10 (Makalah II) - IO Antineoplastic [PDF]

Citation preview

RENCANA TUGAS MAHASISWA (RTM) INTERAKSI OBAT INTERAKSI OBAT ANTINEOPLASTIK DENGAN OBAT LAINNYA



Oleh: Kelompok X (A4B)



1. Ngakan Made Gede Dwi Suputra



(19021037)



2. Ni Kadek Anggita Putri



(19021038)



3. Ni Kadek Ani Susilawati



(19021039)



4. Ni Kadek Anita



(19021040)



5. Ni Kadek Arinda Jayanthi



(19021041)



Dosen Pengampu: apt. Ni Made Maharianingsih., S.Farm., M.Farm. apt. Dewa Ayu Putu Satrya Dewi, S.Farm., M.Sc.



PROGRAM STUDI FARMASI KLINIS FAKULTAS ILMU ILMU KESEHATAN UNIVERSITAS BALI INTERNASIONAL DENPASAR 2022



KATA PENGANTAR



Puja dan puji syukur penulis haturkan kepada Tuhan Yang Maha Esa, karena atas berkat dan rahmatNya, sehingga penulis dapat menyelesaikan tulisan ini sesuai dengan yang diharapkan yaitu tepat waktu. Tulisan ini disusun dalam rangka memenuhi tugas dan salah satu syarat mata kuliah Interaksi Obat yang diampu oleh ibu apt. Ni Made Maharianingsih., S.Farm., M.Farm. dan apt. Dewa Ayu Putu Satrya Dewi, S.Farm., M.Sc. Tulisan ini berjudul: “ Interaksi Obat Antineoplastik dengan Obat lainnya”. Tulisan yang amat sederhana ini tidak akan terselesaikan tanpa adanya bimbingan dan bantuan serta masukan dari berbagai pihak. Terkait hal itu, penulis mengucapkan rasa terima kasih yang setulus tulusnya kepada: 1. Ibu apt. Ni Made Maharianingsih., S.Farm., M.Farm. dan apt. Dewa Ayu Putu Satrya Dewi, S.Farm., M.Sc., selaku dosen pengampu mata kuliah Interaksi Obat pada Program Studi S1 Farmasi Klinis Universitas Bali Internasional. 2. Semua pihak terkait yang telah membantu yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu. Penulis menyadari bahwa adanya tulisan ini masih sangat sederhana dan jauh dari yang sempurna. Oleh karena itu, penulis mengharapkan kritik dan saran yang membangun, sehingga dapat digunakan sebagai pedoman dalam penyusunan tulisan selanjutnya. Akhir kata yang dapat penulis sampaikan yaitu semoga tulisan ini dapat memberikan manfaat bagi pembaca.



Penulis,



ii



DAFTAR ISI



HALAMAN JUDUL ....................................................................................................................... i KATA PENGANTAR ...................................................................................................................ii DAFTAR ISI ................................................................................................................................ iii BAB I. PENDAHULUAN ............................................................................................................. 1 1.1 Latar Belakang .................................................................................................................. 1 1.2 Rumusan Masalah ............................................................................................................ 2 1.3 Tujuan ............................................................................................................................... 3 BAB II. TINJAUAN PUSTAKA .................................................................................................. 4 2.1 Definisi dan Jenis-Jenis Interaksi Obat ............................................................................ 4 2.2 Definisi dan Klasifikasi Obat Antineoplastik ................................................................... 9 2.3 Contoh Kasus Interaksi Obat Antineoplastik dengan Obat Lain .................................... 13 BAB III. INTERAKSI OBAT .................................................................................................... 16 3.1 Mekanisme Interaksi Obat Antineoplastik dengan Obat Lain........................................ 16 BAB IV. PENUTUP..................................................................................................................... 26 4.1 Kesimpulan ..................................................................................................................... 26 4.2 Saran ............................................................................................................................... 28 DAFTAR PUSTAKA LAMPIRAN



iii



BAB I PENDAHULUAN



1.1 Latar Belakang Obat merupakan suatu bahan dan produk biologi yang dapat digunakan dalam menyelidiki terkait adanya suatu keadaan patologi atau sistem fisiologi tubuh untuk menentukan diagnosis, proses penyembuhan, peningkatan kesehatan, dan terkait juga dengan tindakan pencegahan untuk manusia. Penggunaan obat-obatan saat ini semakin meningkat sehingga diperlukan adanya perhatian khusus untuk mengatasi masalah-masalah dalam penggunaan obat (Ayu dkk, 2014). Menurut Yasin, et al. (2009) Drug Related Problem (DRP) adalah terjadinya kejadian/insiden yang tidak diharapkan, dimana diduga sebagai dampak dari terapi obat yang bersifat potensial sehingga dapat menyebabkan terganggunya keberhasilan proses dalam terapi obat itu sendiri. Salah satu kejadian dari DRP yang mungkin dapat terjadi yaitu adanya interaksi obat. Interaksi obat merupakan suatu interaksi yang dapat terjadi ketika efek dari suatu obat diubah oleh adanya kehadiranatau kemunculan obat lain, obat herbal, makanan atau agen kimia lainnya dalam lingkungannya. Definisi interaksi obat yang lebih bermakna ketika menginformasikan kepada pasien yaitu saat suatu obat berlawanan/bersaing satu dengan yang lainnya atau kejadian apa yang terjadi ketika suatu obat diminum bersamaan dengan satu obat atau makanan yang lainnya (Baxter, 2008). Menurut Aslam, dkk. (2003) dijelaskan bahwa mekanisme interaksi obat dapat diklasifikasikan menjadi dua yaitu interaksi secara farmakokinetika, dimana interaksi ini biasanya terjadi pada tahapan proses ADME absorbsi, distribusi, metabolisme atau ekskresi atau yang disingkat (ADME), dan yang kedua yaitu interaksi obat secara farmakodinamika, dimana interaksi ini biasanya terjadi ketika efek obat dapat diubah oleh suatu obat lain di tempat aksi (Aslam dkk, 2003). Mengumpulkan data dari Data Global Cancer Observatory tahun 2018 yang menyatakan bahwa angka kejadian/insiden terkait adanya penyakit kanker di Indonesia yaitu sejumlah (136,2/100.000 penduduk), dimana angka ini berada pada urutan kedelapan di Asia Tenggara, sedangkan di Asia beaada pada urutan ke 23. Prevalensi tumor/kanker di Indonesia mengalami adanya peningkatan dari 1,4 per 1.000 penduduk pada tahun 2013 menjadi 1,79 1



per 1.000 penduduk pada tahun 2018. Dengan adanya peningkatan ini, penggunaan obatobatan antineoplastik menjadi meningkat, dimana pada pasien kanker tentu saja tidak hanya mengkonsumsi obat-obat antineoplastik saja melainkan ada beberapa pasien yang mungkin menderita penyakit lain yang menyertainya, maka pasien tersebut harus mengkonsumsi obat antineoplastik bersamaan dengan obat-obatan lain yang diperlukan untuk terapi riwayat penyakit lain yang diderita pasien tersebut. Adanya hal tersebut mungkin saja dapat menyebabkan adanya DRP yaitu interaksi obat. Pada kesempatan kali ini, penulis akan membahas mengenai interaksi obat antineoplastik dengan obat-obat lain beserta kasus-kasusnya, dimana obat anineoplastik atau dikenal juga dalam istilah lain seperti obat antikanker, obat sitostatik atau obat sitotoksik yang secara luas digunakan dalam pengobatan kanker. Adanya interaksi obat antara obat antineoplastik dengan obat-obat lain, maka akan dapat menyebabkan terjadinya penurunan efek obat dari salah satu obat itu sendiri sehingga akan memperoleh hasil terapi yang tidak maksimal atau efek yang tidak diharapkan. Masalah atau kasus-kasus mengenai interaksi obat ini seharusnya menjadi perhatian lebih bagi tenaga kesehatan terutama bagi seorang farmasis/apoteker. Oleh karena itu, melalui tulisan ini akan dilakukan identifikasi interaksi obat antineoplastik dengan obat-obat lain dengan tujuan dapat mencegah timbulnya risiko morbiditas dan mortalitas dalam masa terapi obat pada pasien, dimna nantinya hal ini diharapkan dapat memberikan manfaat yaitu dapat meningkatkan pengetahuan dan kesadaran seorang farmasis/apoteker untuk melakukan monitoring terkait adanya interaksi obat, sehingga dapat meningkatkan taraf/kualitas hidup pasien.



1.2 Rumusan Masalah Berdasarkan latar belakang yang telah dipaparkan di atas, perumusan masalahnya yaitu sebagai berikut. 1. Apa definisi dan jenis-jenis nteraksi obat? 2. Apa definisi dan klasifikasi obat antineoplastik? 3. Apa saja contoh kasus interaksi obat antineoplastik dengan obat lain?



2



1.3 Tujuan Berdasarkan rumusan masalah di atas, tujuan penulisan tulisan ini yaitu sebagai berikut. 1. Untuk mengetahui definisi dan jenis-jenis interaksi obat. 2. Untuk mengetahui definisi dan klasifikasi obat antineoplastik. 3. Untuk mengetahui contoh kasus interaksi obat antineoplastik dengan obat lain.



3



BAB II TINJAUAN PUSTAKA



2.1 Definisi dan Jenis-Jenis Interaksi Obat Interaksi obat merupakan suatu efek yang dapat ditimbulkan dari obat yang disebabkan ketika adanya dua atau lebih obat yang berinteraksi, sehingga dapat mempengaruhi respon tubuh pada saat dilakukannya terapi pengobatan. Hal ini dapat mengakibatkan peningkatan atau penurunan efek dari obat itu sendiri yang dapat mempengaruhi hasil dari terapi pengobatan pada pasien (Yasin et al., 2005). Interaksi obat merupakan suatu interaksi yang dapat terjadi ketika efek dari suatu obat diubah oleh adanya kehadiranatau kemunculan obat lain, obat herbal, makanan atau agen kimia lainnya dalam lingkungannya. Definisi interaksi obat yang lebih bermakna ketika menginformasikan kepada pasien yaitu saat suatu obat berlawanan/bersaing satu dengan yang lainnya atau kejadian apa yang terjadi ketika suatu obat diminum bersamaan dengan satu obat atau makanan yang lainnya (Baxter, 2008). Mekanisme interaksi obat dapat dibedakan menjadi tiga yaitu secara farmasetika, farmakokinetik dan farmakodinamik : 1. Interaksi Farmasetik Interaksi farmasetika atau inkompatibilitas adalah suatu interaksi yang tidak dapat bercampur (incompatible) antar obat yang terjadi secara in vitro (sebelum pemberian). Adanya kejadian pencampuran obat yang demikian dapat menyebabkan terjadinya interaksi langsung secara fisik ataupun kimiawi, yang hasilnya mungkin akan terlihat sebagai pembentukan endapan, perubahan warna, dan lain–lain. Interaksi ini biasanya menyebabkan inaktivasi obat (Sinaga, 2010). 2. Interaksi farmakokinetik Interaksi farmakokinetik merupakan suatu interaksi yang dapat terjadi dalam beberapa tahapan proses, seperti: absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi. Ketika suatu obat mempengaruhi tahap absorpsi, distribusi, metabolisme, atau ekskresi obat kedua, maka akan menyebabkan kadar plasma obat kedua akan meningkat atau menurun. Akibatnya, toksisitas obat meningkat atau efektivitasnya menurun (Sinaga, 2010). 4



a. Absorbsi Suatu Proses penyerapan obat oral biasanya diserap dari saluran pencernaan lalu ke dalam sistem peredaran darah. Selama obat melewati saluran cerna maka akan banyak kemungkinan interaksi yang terjadi (Nuryati, 2017). Absorbsi merupakan proses/tahapan berupa transfer obat dari tempat pemberian obat ke dalam darah (Harvey dan Champe, 2014). Penyerapan obat ini dapat terjadi melalui adanya transpor pasif atau aktif, Sebagian besar obat diserap secara pasif. Difusi obat terjadi dari daerah di mana konsentrasi obat tinggi ke daerah di mana konsentrasi obat rendah. Dalam transpor aktif, obat bergerak melawan gradien konsentrasi (seperti ion dan molekul yang larut dalam air), dan proses ini membutuhkan energi. Obat yang diangkut secara aktif diserap lebih cepat daripada yang diangkut secara pasif. Bentuk obat nonionik larut dalam lemak dan mudah berdifusi melintasi membran sel, sedangkan obat bentuk ionik tidak larut dalam lemak dan tidak dapat berdifusi. Ketika laju absorpsi berubah, interaksi obat lebih mungkin terjadi, terutama ketika obat dengan waktu paruh pendek atau perlu cepat mencapai kadar plasma puncak agar dapat bekerja (Nuryati, 2017). Kecepatan dan efisiensi absorpsi tergantung pada rute pemberian. Pada pemberian secara intravena, dimana proses absorpsi selesai, hal ini terjadi karena dosis total obat akan segera mencapai sirkulasi sistemik. Sedangkan administrasi absorbs melalui rute lain hanya dapat menyebabkan penyerapan parsial, sehingga akan mengurangi bioavailabilitas. Bioavailabilitas itu sendiri adalah bagian obat yang masuk ke dalam sirkulasi sistemik setelah pemberian obat tanpa disertai adanya perubahan kimia (Harvey dan Champe, 2014). b. Distribusi Pada fase ini tahapan proses setelah obat diserap ke dalam sirkulasi sistemik, maka obat akan didistribusikan ke seluruh tubuh melalui sirkulasi darah (Sinaga, 2010). Proses transfer obat ini terjadi secara reversibel yaitu dari sirkulasi darah ke interstitium (cairan ekstraseluler) dan/atau sel jaringan yang disebut distribusi obat. Setelah obat diserap atau diinjeksikan ke dalam darah, maka obat tersebut akan didistribusikan ke berbagai macam jaringan 5



tubuh. Interaksi obat dapat terjadi selama fase dispensing. Proses distribusi obat berbeda-beda, tergantung pada faktor-faktor seperti kelarutan lemak dan aliran darah di jaringan tertentu. Organ-organ yang menerima aliran darah tinggi seperti: hati, jantung, dan ginjal, menerima lebih banyak obat, dan jaringan perifer lebih cepat daripada organ dengan aliran darah rendah, seperti: otot dan lemak. Adapun faktor yang mempengaruhi distribusi obat itu sendiri yaiu berdasarkan sejauh mana obat tersebut berikatan dengan protein plasma dan jaringan (Scott et al., 2013). Ada dua macam bentuk obat di dalam tubuh, yaitu obat yang bentuk bebasnya bebas atau tidak trikat dengan apapun dan obat bentuk yang terikat dengan protein. Obat bentuk bebas ini memmiliki aktivitas farmakologis dan dapat berdifusi keluar dari sirkulasi sistemik dengan cara pendistribusian yang lebih luas, sedangkan obat yang terikat dengan protein plasma tidak mempunyai aktivitas farmakologis dan tidak dapat berdifusi keluar dari sirkulasi sistemik, sehingga mengakibatkan sebagian besar berada dalam sirkulasi dengan pendistribusian yang terbatas. Satu obat dapat berinteraksi dengan obat lainnya selama proses pengeluaran untuk menempati situs pengikatan pada protein plasma. Pembentukan kompleks obat-protein disebut pengikatan protein, yang merupakan proses reversibel atau ireversibel. Ikatan obat-protein yang ireversibel karena menyebabkan toksisitas. Umumnya, obat mengikat protein atau membentuk adanya kompleks melalui proses reversibel. Pengikatan obat-protein secara bergantian yang berarti bahwa obat tersebut mengikat protein dengan ikatan kimia yang lemah, seperti ikatan ionik dan ikatan hidrogen (Sinaga, 2010). c. Metabolisme Ketika penyerapan dan distribusi obat masih berlangsung, obat memulai proses metabolismenya. Eliminasi obat yang paling umum adalah melalui biotransformasi atau ekskresi ke dalam urin atau empedu. Pada Proses metabolisme ini mengubah obat lipofilik menjadi produk yang lebih polar dan lebih mudah diekskresikan. Tempat utama metabolisme obat adalah hati, tetapi pada beberapa obat, proses metabolisme ini dapat dibiotransformasi di 6



jaringan lain, seperti ginjal dan usus (Harvey dan Champe, 2014). Penghambatan atau induksi enzim selama metabolisme obat sangat cocok untuk obat atau zat yang merupakan substrat enzim mikrosomal hati sitokrom P450 (CYP). Beberapa isoenzim CYP penting dalam metabolisme obat, termasuk CYP2D6, yang juga disebut isobutadiena hidroksilase, dan merupakan isoenzim CYP pertama yang diketahui.Aktivitasnya dipengaruhi oleh quinidine, paroxetine, Penghambatan terbinafine dan obat lain. Obat CYP3A yang banyak digunakan yang memetabolisme lebih dari 50% terdapat di usus kecil dan ginjal selain hati, dan dihambat oleh ketoconazole, itraconazole, dan erythromycin. CYP1A2 adalah enzim metabolik penting dari teofilin, kafein, clozapine dan R-warfarin di hati, yang dihambat oleh obatobatan seperti ciprofloxacin dan fluvoxamine. Interaksi inhibitor CYP dengan substratnya menyebabkan peningkatan kadar plasma atau peningkatan bioavailabilitas, sehingga meningkatkan aktivitas substrat sampai terjadi efek samping yang tidak diinginkan. Interaksi



CYP dengan substratnya



menyebabkan peningkatan laju metabolisme obat (substrat), sehingga mengurangi levelnya, dan efektivitas obat akan menurun, dan sebaliknya. pembentukan metabolit reaktif memungkinkan risiko toksisitas (Gitawati, 2008). d. Ekskresi Obat dikeluarkan dari tubuh melalui berbagai cara, yang terpenting diekskresikan dalam bentuk urin melalui ginjal. Ketika terjadinya proses ekskresi melalui ginjal, dimana akan melibatkan tiga proses, yaitu proses filtrasi glomerulus, proses sekresi aktif tubulus proksimal, dan proses reabsorpsi pasif terjadi di sepanjang tubulus ginjal. Filtrasi glomerulus menghasilkan ultrafiltrat, yaitu protein minus plasma, sehingga semua obat bebas akan dikeluarkan dari ultrafiltrat, sedangkan obat yang terikat protein tetap berada di dalam darah. Melalui protein transpor membran P-glikoprotein (P-gp) dan MRP (multidrug protein) yang ada pada membran sel epitel, keduanya disekresikan secara aktif dari darah ke lumen tubulus proksimal ginjal dengan selektivitas yang berbeda. Reabsorpsi pasif terjadi di sepanjang 7



tubulus ginjal, sehingga membentuk ion zat aktif lipofilik.Karena pengasaman dan alkalisasi paksa (4,5-7,5), obat yang relatif kuat asam (pKa 2) dan obat yang relatif kuat basa (pKa 12) benar-benar terionisasi pada pH urin yang ekstrim. Obat yang sangat asam lemah (pKa> 8, seperti fenitoin) dan obat yang sangat basa lemah (pKa 6, seperti propoksifen) tidak akan terionisasi pada semua nilai pH urin. Hanya obat asam dengan nilai pKa 3,0-7,5 dan obat basa dengan nilai pKa 6-12 yang dipengaruhi oleh pH urin (Gunawan, 2007). 1. Interaksi farmakodinamik Interaksi farmakodinamik memiliki perbedaan dengan interaksi farmakokinetik, yaitu dimana interaksi farmakodinamik ini terjadi ketika antara obat yang satu dengan obat yang lain, diberikan bersamaan maka salah satu obat yang bekerja pada sistem reseptor, tempat kerja atau sistem fisiologik yang sama, sehingga akan mengakibatkan terjadi efek yang aditif, ada juga efek sinergis atau antagonis. Interaksi farmakodinamik tidak mengakibatkan perubahan kadar obat dalam plasma, atau sering kali interaksi obat ini terjadi untuk obat yang secara langsung bersaing dengan reseptor (Sa’adah, et al., 2016). a. Interaksi sinergis Interaksi sinergis dapat terjadi apabila dua obat yang mempunyai efek farmakologis yang sama, saat pemberian obat secara bersamaan ini, maka akan dapat menyebabkan efek aditif, dimana interaksi sinergis ini dapat terjadi saat pemberian beberapa macam jenis obat yang walaupun bekerja pada reseptor yang berbeda, tetapi memiliki efek yang sama sehingga akan menyebabkan saling memperlambat efek satu sama lain. Mekanisme ini sering berkontribusi terhadap adanya interaksi obat yang merugikan, contoh interaksi yang merugikan ini yaitu ketika penggunaan obat bersamaan dengan efek depresi CNS, antidepresan, hipnotik, obat antiepilepsi, antihistamin, dll dapat menyebabkan kantuk yang berlebihan (Nidhi, 2012). b. Interaksi antagonis Interaksi antagonis merupakan interaksi obat yang dapat menimbulkan efek aksi antagonis, dimana hal ini terjadi pada tipe reseptor tertentu yang akan berinteraksi dengan antagonis pada reseptor (Nidhi, 2012). Interaksi antagonis 8



atau sering disebut dengan interaksi yang berlawanan yaitu berbeda dengan interaksi aditif, dimana pada interaksi ini ada beberapa pasang obat dengan kegiatan/cara kerja obat yang bertentangan satu sama lainnya (Sa’adah et al., 2016).



2.2 Definisi dan Klasifikasi Obat Antineoplastik Obat antineoplastik (juga disebut sitotoksik atau kadang-kadang sitostatika) digunakan dalam pengobatan penyakit ganas, sendiri atau bersama dengan radioterapi, pembedahan, atau imunosupresan. Mereka juga menemukan aplikasi di pengobatan sejumlah gangguan autoimun seperti rheumatoid ar thritis dan psoriasis, dan beberapa digunakan dengan obat imunosupresan lainnya (siklosporin, kortikosteroid) untuk mencegah penolakan transplantasi (Baxter, 2010). Kemoterapi antineoplastik adalah salah satu pengobatan sistemik untuk kanker yang bertujuan untuk mengobati neoplasma ganas dan terdiri dari penggunaan zat kimia sendiri atau dalam kombinasi, menonjol sebagai pengobatan preferensial baik untuk sistem hematopoietik dan tumor padat, yang mungkin menunjukkan regional atau jauh. metastasis. Obat antineoplastik atau kemoterapi mengganggu mekanisme kelangsungan hidup sel, proliferasi, dan migrasi, namun, mereka bertindak dengan cara yang tidak spesifik, dapat membahayakan sel ganas dan jinak. Kemoterapi, serta modalitas pengobatan kanker lainnya, dapat menimbulkan efek samping bagi pasien, dan ototoksisitas menonjol (Silva, 2007). Obat antineoplastik adalah obat-obatan yang biasa digunakan untuk mengobati kanker (dan beberapa penyakit non neoplastik), yang umumnya disebut sebagai 'kemoterapi'. Antineoplastik obat mendapatkan namanya dari fakta bahwa mereka mengganggu atau mencegah pertumbuhan dan perkembangan sel-sel ganas dan neoplasma. Mereka juga dapat disebut sitotoksik atau sitostatik karena memiliki kemampuan untuk mencegah pertumbuhan dan proliferasi sel. Sekitar 60 obat antineoplastik yang berbeda saat ini tersedia secara komersial, dan dapat dikelompokkan berdasarkan mekanisme kerjanya menjadi: alkilasi, anti-metabolit, inhibitor mitosis, dan antibiotik (Fransman, 2006). Agen ntineoplastik banyak digunakan dalam terapi kanker karena dapat menghambat pertumbuhan dengan mengganggu pembelahan sel dan membunuh sel yang sedang tumbuh



9



secara aktif. Agen ini juga dapat menyebabkan efek kesehatan di antara petugas kesehatan yang bekerja dengan mereka (Departemen Of Health and Human Services, 2004) Daftar berikut berisi agen antineoplastik yang umum digunakan dan beberapa kanker yang diobati dengan agen ini (McFarland dkk., 2001): a. Agen alkilasi Agen alkilasi adalah golongan obat anti tumor yang bekerja dengan menghambat transkripsi DNA menjadi RNA, sehingga menghambat proses sintesis protein. Gugus alkil dari agen alkilasi ini menggantikan atom hidrogen DNA, menyebabkan ikatan silang dengan untai DNA, menghasilkan efek sitotoksik dan mutagenik. Hasilnya mungkin kegagalan membaca kode DNA (salah membaca), menghambat sintesis protein dan memicu apoptosis sel. Agen alkilasi bekerja pada sel yang membelah dengan cepat dan tidak memiliki waktu untuk memperbaiki (termasuk sel kanker). contoh obat yang termasuk dalam golongan ini: •



Klorambusil (Leukeran®)— kanker payudara, paru-paru, ovarium, dan testis; penyakit Hodgkin



•



Siklofosfamid (Sitoksana)®) —mieloma multipel; kanker payudara, paruparu, dan ovarium



•



Carmustine (BiCNU®)—melanoma ganas, tumor otak



b. Antimetabolit Antimetabolit mempunyai mekanisme kerja dengan cara menginduksi sitotoksisitas dengan cara berlaku sebagai substrat palsu dalam jalur biokimia, sehingga mengganggu proses vital dalam sel. Obat golongan ini mempunyai sifat aktif-siklus-sel dan merupakan obat yang spesifik terutama pada fase-S. Banyak antimetabolit adalah analog nukleosida yang berintegrasi ke dalam DNA atau RNA dan dengan demikian menghambat sintesis asam nukleat. Obat lain di kelas ini terlibat dalam biosintesis nukleosida. Adapun yang termasuk ke dalam golongan ini: •



Metotreksat (Meksat®)—leukemia, kanker payudara, dan paru-paru



•



Fluorourasil (Adrucil®)—kanker kandung kemih, hati, pankreas, paru-paru, dan payudara



•



Mercaptopurine (Purinethol®)—leukimia akut 10



c. Antibiotik Golongan anti tumor antibiotik ini umumnya merupakan obat yang dihasilkan oleh suatu mikroorganisme, yang umumnya bersifat sel non spesifik, terutama berguna untuk tumor yang tumbuh dengan lambat. Mekanisme kerja utamanya yaitu dengan cara menghambat sintesa DNA dan RNA. Adapun yang termasuk ke dalam golongan ini: •



Aktinomisin D (Cosmegen®)—Sarkoma Kaposi, rhabdomyosarcoma



•



Doksorubisin (Adriamycin)®)—leukimia akut, kanker payudara



•



Bleomisin (Bleo®)— Limfoma Hodgkins/non-Hodgkins, kanker testi



d. Produk alami (agen antimitotik) Adapun mekanisme kerja dari golongan ini yaitu dengan cara memblokir mitosis dan menghasilkan penangkapan metafase. Adapun yang termasuk ke dalam golongan ini: •



Vinblastin (Velban®)—limfoma non-Hodgkin, kanker payudara dan testis



•



Vincristine (Oncovin®)—kanker paru-paru sel kecil, limfoma non-Hodgkin



•



Paclitaxel (Taxol®)—kanker ovarium dan payudara



e. Agen lain-lain Adapun yang termasuk golongan ini: •



Hidroksiurea (Hidrea®)—bertindak sebagai antimetabolit dalam fase S; melanoma maligna, kanker ovarium metastatik



•



Estrogen—mengganggu reseptor hormon dan protein di semua fase siklus sel; kanker prostat, kanker payudara stadium lanjut pascamenopause



Beberapa agen antineoplastik ini juga digunakan untuk tujuan lain seperti pengobatan penyakit tidak ganas. Contohnya termasuk penggunaan metotreksat untuk rheumatoid arthritis, siklofosfamid 2 untuk multiple sclerosis, dan 5- fluorouracil untuk psoriasis (Fransman, 2006).



11



Gambar 1. Tabel Golongan Obat-Obat Antineoplastik



12



2.3 Contoh Interaksi Obat Antineoplastik dengan Obat Lain Berikut adalah contoh interaksi obat antineoplastik dengan obat lain berdasarkan Stokley’s Drug Interactions (2010). 1. Interaksi Obat Antineoplastik dengan Vaksin



Gambar 2. Interaksi Obat Methotrexate dengan Vaksin Berdasarkan Stockley’s Drug Interactions Pocket Companion 2015. Respon imun tubuh ditekan oleh antineoplastik sitotoksik. Sebab itu efektivitas vaksin mungkin menjadi buruk dan infeksi umum dapat terjadi pada pasien diimunisasi dengan vaksin hidup. Dalam satu studi respon antibodi terhadap pneumokokus vaksinasi berkurang 60% pada pasien yang menerima antineoplastik, dan suboptimal tanggapan terhadap vaksin influenza dan campak telah dilaporkan. 2. Interaksi Obat Antineoplastik dengan Obat Antikoagulan



Gambar 3. Interaksi Obat Etoposide dengan Warfarin dan Antikoagulan Oral Berdasarkan Stockley’s Drug Interactions Pocket Companion 2015.



13



Sejumlah laporan kasus menggambarkan peningkatan efek warfarin, disertai dengan perdarahan dalam beberapa kasus, yang disebabkan oleh: rejimen antineoplastik



termasuk



carboplatin,



chlormethine,



cyclophosphamide,



doxorubicin, etoposide, ifosfamide dengan mesna, metotreksat, paclitaxel, procarbazine, vincristine atau vindesine, dan gemcitabine saja. Sebaliknya, penurunan efek warfarin telah terlihat pada kasus individu dengan cyclophospha mide saja dan mitotane saja, dan tidak ada perubahan efek warfarin telah terlihat pada satu pasien saat menerima busulfan, cyclophosphamide, cytarabine, dan melphalan masing-masing diberikan sendiri. 3. Interaksi Obat Antineoplastik (Cyclophosphamide) dengan Digoxin



Gambar 4. Interaksi Obat Cyclophosphamide dengan Digoxin Berdasarkan Stockley’s Drug Interactions Pocket Companion 2015. Pengobatan



dengan



siklofosfamid



(sebagai



bagian



dari



rejimen



antineoplastik) tampaknya merusak lapisan usus sehingga digoxin kurang mudah diserap ketika diberikan dalam bentuk tablet. 4. Interaksi Obat Antineoplastik (Cyclophosphamide) dengan Prasugrel



Gambar 5. Interaksi Obat Cyclophosphamide dengan Prasugrel Berdasarkan Stockley’s Drug Interactions Pocket Companion 2015. 14



Prasugrel mungkin sedikit menghambat metabolisme bupropion oleh CYP2B6 dan menurunkan kadar metabolitnya sebesar 23%. Oleh karena itu produsen menyarankan bahwa metabolisme substrat lain CYP2B6, seperti siklofosfamid, mungkin juga terpengaruh.



15



BAB III INTERAKSI OBAT



3.1 Mekanisme Interaksi Obat Antieoplastik dengan Obat Lain 1. Interaksi Obat Antineoplastik dengan Obat Antikoagulan A. Case Report Sejumlah laporan kasus menggambarkan peningkatan efek warfarin, disertai dengan perdarahan dalam beberapa kasus, yang disebabkan oleh: rejimen antineoplastik termasuk carboplatin, chlormethine, cy clophosphamide, doxorubicin, etoposide, ifosfamide dengan mesna, metotreksat, paclitaxel, procarbazine, vincristine atau vindesine, dan gemcitabine saja. Sebaliknya, penurunan efek warfarin telah terlihat pada kasus individu dengan cyclophospha mide saja dan mitotane saja, dan tidak ada perubahan efek warfarin telah terlihat pada satu pasien saat menerima busulfan, cyclophosphamide, cytarabine, dan melphalan masing-masing diberikan sendiri.



Gambar 6. Interaksi Obat Atineoplastik dengan Antikoagulan Berdasarkan Stokley’s Drug Interactions (2010).



16



Gambar 7. Interaksi Obat Etoposide dengan Warfarin (Antikoagulan Oral) Berdasarkan Stockley’s Drug Interactions Pocket Companion 2015. B. Pembahasan Case Report Pembahasan case report dapat dianalisis dengan menggunakan 5 role interaksi obat. 1. Apakah interaksi itu terjalin atau tidak? Jawab: Ya, terjadi interaksi secara farmakokinetik 2. Bagaimana insidensinya? Jawab : Antineoplastik yang digunakan adalah cyclophosphamide, cytarabine, daunorubicin, doxorubicin, mitoxantrone dan vincristine. Seorang wanita yang memakai warfarin mengalami peningkatan yang nyata dalam waktu protrombinnya ketika pengobatannya dengan cyclophosphamide dihentikan, menyarankan bahwa



cyclophosphamide



mengurangi respons antikoagulan. Pasien lain mengalami peningkatan efek antikoagulan



warfarin



saat



mengambil



rejimen



kombinasi



yang



mengandung cyclophosphamide. Pada pasien pria tua lain yang menggunakan warfarin memiliki peningkatan waktu protrombin yang nyata (perpanjangan 8 hingga 15 detik) pada dua kesempatan ketika dia menggunakan etoposide 500 mg dan vindesine 5 mg. Pasien lain mengalami peningkatan efek antikoagulan warfarin sementara mengambil rejimen kombinasi yang mengandung cyclophosphamide. Kontrol koagulasi dapat diubah oleh banyak faktor pada pasien kanker yang sakit parah termasuk perubahan pola makan karena kurangnya nafsu 17



makan, dan mual dan muntah yang disebabkan oleh antineoplastik. Antineoplastik yang menyebabkan toksisitas gastrointestinal juga dapat mengubah penyerapan war farin. Penulis laporan kasus interaksi dengan paclitaxel menyarankan bahwa kemungkinan mekanisme aksi adalah perpindahan warfarin dari situs pengikatan protein oleh paclitaxel. Namun, ikatan protein yang berubah memiliki tidak jelas terbukti menjadi mekanisme penting dalam interaksi warfarin, karena efek apa pun biasanya bersifat sementara. 3. Seberapa penting itu? Jawab: Interaksi ini tergolong minor. Karena pada kasus di stockley ditandai dengan tanda tanya (?). Untuk interaksi ini di mana ada beberapa keraguan tentang hasil dari penggunaan bersamaan, dan oleh karena itu mungkin perlu untuk memberi pasien beberapa panduan tentang kemungkinan efek samping dan/atau mempertimbangkan beberapa pemantauan. 4. Bagaimana cara mengelolanya? Jawab: Ini adalah kasus yang terisolasi, dan tidak ada interaksi obat spesifik yang ditetapkan untuk salah satu antineoplastik sitotoksik yang dibahas di sini. Namun demikian, faktor lain karena penyakit atau pasien mungkin mengubah respons terhadap antikoagulan. Oleh karena itu, dosis antikoagulan mungkin perlu disesuaikan. Perhatikan bahwa, dari perspektif penyakit, ketika mengobati penyakit tromboemboli vena di pasien dengan kanker, warfarin umumnya memiliki risiko lebih tinggi dari perdarahan dan trombosis berulang. Sehingga perlu dilakukan pemantauan atau monitoring. 5. Jika tidak ada alternatif lain, tetapi kedua obat tersebut harus digunakan, apa yang perlu dilakukan? Jawab: Penggunaan obat warfarin dapat diganti menjadi heparin dengan berat molekul rendah.



18



2. Interaksi Obat Antineoplastic dengan Vaksin A. Case Report Respon imun tubuh ditekan oleh antineoplastik sitotoksik. Sebab itu efektivitas vaksin mungkin menjadi buruk dan infeksi umum dapat terjadi pada pasien diimunisasi dengan vaksin hidup. Dalam satu studi respon antibodi terhadap pneumokokus vaksinasi berkurang 60% pada pasien yang menerima antineoplastik, dan suboptimal tanggapan terhadap vaksin influenza dan campak telah dilaporkan.



Gambar 8. Interaksi Obat Antineoplastik dengan Vaksin Berdasarkan Stokley’s Drug Interactions (2010).



Gambar 9. Interaksi Obat Methotrexate dengan Vaksin Berdasarkan Stockley’s Drug Interactions Pocket Companion 2015.



19



Gambar 10. Interaksi Obat Cyclophosphamide dengan Vaksin Berdasarkan Stockley’s Drug Interactions Pocket Companion 2015. B. Pembahasan Case Report Pembahasan case report dapat dianalisis dengan menggunakan 5 role interaksi obat. 1. Apakah interaksi itu terjalin atau tidak? Jawab: Ya, terjadi interaksi secara farmakodinamik 2. Bagaimana insidensinya? Jawab : Karena antineoplastik sitotoksik adalah imunosupresan, mereka mengurangi respons tubuh terhadap imunisasi. Sebuah studi



pada 53



pasien dengan penyakit Limfoma Hodgkin menemukan bahwa kemoterapi mengurangi respons antibodi terhadap vaksin pneumokokus sebesar 60% bila diukur 3 minggu setelah imunisasi. Para pasien menggunakan chlormethine (mechlorethamine), vincris tine, prednison dan procarbazine. Beberapa dari mereka juga telah diberikan bleomisin, vinblastin atau siklofosfamid. Radioterapi subtotal mengurangi respons sebesar 15% lebih lanjut. Respon terhadap imunisasi influenza pada anak dengan berbagai keganasan juga sangat ditekan oleh kemoterapi. Regimen termasuk prednison dan obat sitotoksik mercaptopurine, met otreksat, dan vincristine. Beberapa dari mereka juga diberikan dactinomycin dan siklofosfamid. 2 Dalam penelitian lain hanya 9 dari 17 anak-anak dengan leukemia atau penyakit ganas lainnya dan penggunaan methotrexate, cyclophosphamide, mercaptopurine dan prednison mengembangkan 20



signifikan respon terhadap imunisasi dengan vaksin campak yang tidak aktif Selanjutnya, imunisasi dengan vaksin hidup dapat mengakibatkan infeksi yang berpotensi mengancam jiwa. Pada kasus lain, seorang wanita yang menggunakan metotreksat 15 mg sebulan sekali untuk psoriasis berkembang menjadi infeksi vaksin umum setelah vaksinasi cacar. 4 Studi pada hewan yang diberi vaksin cacar menegaskan bahwa mereka lebih rentan terhadap infeksi jika mereka: telah diberikan metotreksat, merkaptopurin atau cyclophosphamide. 3. Seberapa penting itu? Jawab: Interaksi ini tergolong major. Karena interaksi ini memiliki hasil yang



mengancam



jiwa,



atau



di



mana



penggunaan



bersamaan



dikontraindikasikan oleh produsen dan pada kasus di stockley ditandai dengan tanda silang (X). 4. Bagaimana cara mengelolanya? Jawab: Departemen Inggris Kesehatan menyatakan bahwa vaksin hidup tidak boleh diberikan selama atau dalam waktu setidaknya 6 bulan pengobatan dengan kemoterapi imunosupresif atau radioterapi untuk penyakit ganas. Vaksin yang dilemahkan juga tidak mungkin untuk digunakan selama kemoterapi sitotoksik, tetapi perlu diingat bahwa jika tetap diberikan bersamaan mungkin telah mengurangi kemanjuran jika harus diberikan. 5. Jika tidak ada alternatif lain, tetapi kedua obat tersebut harus digunakan, apa yang perlu dilakukan? Jawab: 3. Interaksi Interaksi Obat Antineoplastic (Fluorouracil) dengan Phenytoin A. Case Report Seorang pria berkulit putih 66 tahun dengan riwayat skizofrenia kronis, epilepsi, dan arthritis menjalani operasi (hemikolektomi kiri) pada 13 Maret 2000, untuk



karsinoma



ulserasi



pada



fleksura



limpa.



Histologi



menunjukkan



adenokarsinoma berdiferensiasi sedang, yang diklasifikasikan sebagai kanker usus 21



besar stadium III. Pasien memulai kemoterapi ajuvan dengan fluorouracil 750 mg (425 mg/m2) dan kalsium leucovorin 35 mg (20 mg/m2) pada tanggal 4 April. Regimen ini diberikan setiap minggu melalui suntikan intravena bolus selama 26 minggu. Metoclopramide diberikan sebagai antiemetik sebelum pengobatan dan bila diperlukan. Obat lainnya adalah doxepin oral 50 mg/hari, haloperidol 7,5 mg/hari, ranitidine 300 mg/hari, fenitoin natrium 300 mg/hari, dan fluphenazine decanoate intramuskular 25 mg yang diberikan setiap bulan. Obat dan dosis ini tetap stabil selama lebih dari empat tahun. Dia mengonsumsi acetaminophen, dioctyl dan senna, dan metoclopramide sesuai kebutuhan dan MaxEPA, kapsul minyak ikan untuk arthritis (Gilbar and Brodribb, 2001). Pada tanggal 29 Juni, saudara laki-laki pasien melaporkan kepada staf unit onkologi bahwa kakinya tidak stabil dan telah jatuh beberapa kali, di panti jompo tempat dia tinggal, hal ini terjadi selama seminggu terakhir. Tidak ada gejala yang dicatat oleh staf unit kemoterapi pada kunjungan sebelumnya. Penyelidikan mengungkapkan patah tulang di pangkal ibu jari kiri. Kemoterapi dihentikan dan konsentrasi fenitoin serum diperoleh, yaitu 36 g/mL (normal 10-20). Konsentrasi terakhir yang tercatat (28 Januari 2000) adalah 10,6 g/mL. Dia tidak mengalami kejang atau tanda-tanda keracunan selama periode intervensi. Karena ataksia, dosis fenitoin diturunkan menjadi 200 mg/hari, doxepin dibagi dua menjadi 25 mg/hari, dan haloperidol dikurangi menjadi 3 mg/hari dalam situasi yang tidak memungkinkan dapat terjadi kantuk atau gejala ekstrapiramidal mungkin menjadi faktor penyebabnya. Computed tomography of head menunjukkan atrofi serebral dan serebelum, tetapi tidak ada bukti penyakit metastasis (Gilbar and Brodribb, 2001). Pada 12 Juli, konsentrasi fenitoin telah turun menjadi 13 g/mL, tetapi gaya berjalan pasien masih lambat dan jelas- jelas ataksia. Kemoterapi dimulai kembali dan gejalanya mereda dalam beberapa minggu kemudian. Konsentrasi fenitoin dipantau dan dosis diubah sesuai (gambar 1). Dosis haloperidol ditingkatkan menjadi 6 mg/hari. Kemoterapi selesai pada tanggal 26 Oktober, saat konsentrasi fenitoin adalah 15 mg/L dan dengan dosis 160 mg/hari. Dosis tidak diubah, dan pada 22 Desember konsentrasi fenitoin telah menurun menjadi