Akılcıl Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji 1-2 [1, 13 ed.] 9786055270100 [PDF]

Citation preview

III



ÖNSÖZ Kitap bu 13. Baskısıyla 35. yılına girmiş bulunmaktadır. Yerleşmiş standartlara, özellikle Türkiyedekilere göre büyük boyuttai olan, işlediği konuların farmakolojik cephesi yanında fizyolojik, fızyopatolojik ve klinik temelleri hakkın­ da da elverdiğince yeterli bilgilerle donatılmış bu kitabı otuzbeşinci yılına ulaştırmanın mutluluğu içindeyim. Kitap şim­ diye kadar on iki kez yenilenmiştir ve öğretici olma niteliğini yitirmemesine çalışılmıştır. Diğer bir mutluluk ve aynı zamanda onurlanma nedenim bu baskıda kitabıma yazar veya ortak yazar olarak katkıda bulunan değerli meslektaşlarımın sayısının 36'ya yükselmiş olmasıdır. Kendilerine teşekkür ediyorum. Bu süre içinde sürekli çaba göstermem ve zamanı­ mın büyükçe bir kısmını Kitabı güncel tutmak için bilimsel yazılı kaynaklardan, toplantılardan ve internete bağlı ağ site­ lerinden materyel toplamam ve onları özümsemem için ayırmam gerekmiştir. Bu amaçla desteğini kullandığım TÜBA Başkanlığına teşekkürlerimi sunuyorum. En büyük Ödülüm, değerli farmakolog meslektaşlarım, öğrenciler, doktorlar, ecza­ cılar ve diğer sağlık ya da ilaç mesleği mensuplarından aldığım duygulandırıcı, takdir ve teşvik edici mesajlar olmuştur. Kitabın boyutunu daha da artırmadan, yenileme ve geliştirme çalışmalarını giderek daha çok sayıda meslektaşıma bırakma çabalarım, yukarıda belirtildiği gibi önemli bir düzeye erişmiştir. Sonunda işin tümü katılımcılara kalacaktır. Otuzbeş yıl ve ondan önceki yıllarda çabalarımı kesintisiz sürdürebilmem için gereken enerji ve dayancı verdiği için Allaha şükrediyor, evde çoğu zaman masa başında kağıtlara yumulmuş bir eş, baba veya dede görmeye gösterdikleri sabır, anla­ yış ve özveri için eşim Türkan Kayaalp'e, çocuklarım Ali, Altan ve Oya'ya, gelinim Yeşim’e ve torunum Ekin’e teşekkür ediyorum. Daha önceki baskılarda da yaptığım gibi, iki noktanın vurgulanmasında yarar görüyorum. Bu kitap, esas olarak lisans düzeyindeki öğrencilere hitap etmekle beraber, daha üst düzeyde farmakoloji ve uygulamalı veya o anlamda klinik farmakoloji bilgisi edinmek isteyen okuyucu kesimlerinin gereksinimleri ve beklentileri de dikkate alınarak hazırlanmıştır. Bir yandan mezuniyet-öncesi ve -sonrası eğitim görenlerin öğrenim gereksinimini ve öte yandan mesleğini yürüten hekim­ lerin , eczacıların ve ilacı meslek edinen diğer kişilerin ilaç grupları, farmakoloji ve farmakoterapinin temel kavramları ve uygulamaları hakkında yeterince etraflı, aynı zamanda özlü güncel bilgi gereksinimini karşılamaya ağırlık verilmiştir. Bu durumu gözönünde tutarak, eğitimi ve öğretimi gerektirdiği için bu kitabı kullanacak öğrencilere, kitabın bir yılda veya bir dönemde okunup bitirilecek klasik bir ders kitap olmadığını bilerek kullanmalarını Özellikle hatırlatırım. Kitap, daha kullanışlı olması için, bu baskıda da hem tek cilt ve hem de İki cilt halinde çıkarılmıştır. Okucuya iki seçenek sunulmuştur. Kitabın iki cild i, ayrılması tavsiye edilmeyen bir bütündür ve kitabın indeksi toplu olarak 2. cildin sonuna konulmuştur. Kitabın hacmini ve fiziksel ağırlığını elverdiğince artırmamak için Konuların referanslarını ayrı ayrı göste­ ren 94 sayfalık Kaynaklar bölümü internetten ücretsiz erişilmek üzere, elektronik ortama (www.pelikankitabevi.org'a) konulmuştur. Bu sitenin çalışmaması durumunda erişim için Kitabevinin kitap üzerindeki telefon numarasından bilgi alı­ nabilir. Kitabın Konularının çoğunda ilaçların büyük sayıda hastada yapılmış klinik deneme sonuçlarına eskiden beri deği­ nilmektedir. Bu yaklaşım belki bazılarınca yadırganabilir. Ancak, çoğu deney hayvanlarındaki araştırmalara dayanan temel bilgiyle ilaca indikasyon "biçme" veya terapötik "çıkarsama” ile indikasyon bulma gibi geçen yüzyılın ortasına kadar baş­ vurulan yaklaşımlar artık demode olmuştur. Batı tıbbında kanıta-dayalı ilaç ve tıp uygulaması ("evidence-based" medicine) giderek önem kazanmakta ve ilaçların indikasyonları o ilacı içeren ürünü ruhsatlandırırken ülkenin yetkili sağlık oto­ ritesi tarafmdan, sözü edilen kanıtlara dayanılarak belirlenmekte ve böylece standartlaştınlmaktadır. Ancak resmi otorite tarafından onaylanmamış ve ilacm tedavi değerinin henüz tam olarak kanıtlanmadığı kısıtlı sayıda "etiket-dışı" ("offlabel") veya "onaylanmamış" indikasyonlara artık formülerlerde bile yer verilmektedir. Bu kanıtların önemli bir bölümü, söz konu­ su denemelerden ve bazen de birçok denemenin meta-analizinden çıkan bulgulardır. Bu denemelerin, içerdikleri kavram, yaklaşım ve kullanılan teknikler bakımından daha iyi anlaşılabilmesi için "Klinik Farmakolojinin Esasları ve Temel Düzenlemeler" adlı kitabımın Genişletilmiş 4. Baskısına (2008) bakılabilir. İndikasyonlar bakımından sağlam bir zemin bulmak için bu süreci bilimsel ve profesyonel bir enstitü marifetiyle yapan British National Formulary’den yararlanılmış­ tır. Bu kaynağın Türkçe baskısı Editörü olduğum ve 12 meslektaşımın katkılarıyla hazırladığımız TİK-6 Türkiye İlaçla Tedavi Kılavuzu 2011-2012 Formüleri adı ile 2011’de yayımlanmıştır. Her Konu ile ilgili kaynaklar listesi yukarıdaki ağ sitesinde belirtildiği için, isteyen okuyucu bunlara internetten eri­ şip daha etraflı bilgi sağlayabilir ve onlardan daha başka kaynaklara atlayabilir. Ancak kaynaklar listesi, esas olarak yer darlığı ve ulaşma kısıtlılıkları nedeniyle minimum düzeyde tutulmuştur. İnternetten erişilecek kaynaklar çoğu zaman İngilizce olduğu için, okuyucunun uygun anahtarı sözcük kullanmasına yardım etmek için Kitapta Türkçe terimlerin kul­ lanılmasına ağırlık verilirken onların İngilizce karşılıkları da sık olarak belirtilmiştir. Ayrıca ilaçların olağan dozları, indikasyonları, yan tesirleri, onların kullanımına ilişkin uyanlar, ihtiyatlı kullanılması gereken haller, varsa çocuk ve bebek dozları ile yaşlılardaki ya da diğer özel durumlardaki doz ayarlanması, etkileşmeler, karaciğer ve böbrek bozukluklarında, gebelerde ve emzirenlerde ilaç kullanımı ve intravenöz eklentiler ile ilgili ayrıntılar için TİK-6’ya başvurulabilir. Oradaki indikasyonlar ve dozlarla ilgili bilgilerin Türkiyede onaylanmış olanlarla bazı ilaçlar için aynı olmadığı görülür; ancak bun­ ların formülerde, genellikle, aslında olması gerektiği gibi olduğuna inanıyorum. Sözü edilen ayrıntılı bilgilerin bir tıbbi far­ makoloji kitabında bulunması beklenmez. Kitapta ilaç müstahzarlan (ilaç ürünleri)'nin bir kısmı her konunun sonunda örnek olarak verilmiştir; tam bir liste olarak algılanmamalıdır. Kitabın dizgisinin ve basımının kaliteli olması için özen gös­ teren Ertem Matbaasına, dizgicim İbrahim Yıkılmaz'a, bu kitabın baskı ve dağıtımını üstlenen Pelikan Tıp ve Teknik Kitapçılık sahibi Aziz Çelik’e teşekkür ederim. Prof. Dr. S. Oğuz Kayaalp 15 Mayıs 2012



IV



KATILAN YAZARLAR VE ORTAK-YAZARLAR Prof. Dr. Ahmet Akıcı Marmara Ü. Tıp Fakültesi Farmakoloji Ab. D., İstanbul



Prof. Dr. Murat Akova Hacettepe Ü. Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ab. D. Enfeksiyon Hastalıkları Ünitesi, Ankara



Doç. Dr. Deniz Kaleli Duman İstanbul Ü. Eczacılık Fakültesi Farmakoloji Ab. D., İstanbul



Prof. Dr. İnci .Erdemli Hacettepe Ü. Eczacılık Fakültesi Farmakoloji Ab. D., Ankara



Prof. Dr. Melih Ö. Babaoğlu Hacettepe Ü. Tıp Fakültesi Farmakoloji ve Toksikoloji Ab. D., Ankara



Prof. Dr. Mustafa Birincioğlu Adnan Menderes Ü. Tıp Fakültesi Farmakoloji Ab. D., Aydın



Prof. Dr. Atilla Bozkurt Hacettepe Ü. Tıp Fakültesi Farmakoloji ve Toksikoloji Ab. D., Ankara



Prof. Dr. Turgay Dalkara Hacettepe U. Tıp Fakültesi Nöroloji Ab. D., Ankara



Prof. Dr. Gül, Dülger Marmara Ü. Eczacılık Fakültesi Farmakoloji Ab. D., Haydarpaşa, İstanbul



Prof. Dr. Esat Eşkazan İstanbul Bilim U. Farmakoloji Ab. D. Esentepe Kampüsü, İstanbul



Prof. Dr. Sibel Göksel



Ege Ü. Tıp Fakültesi Farmakoloji Ab. D., İzmir



Prof. Dr. Bülent Gümüşel H.Ü. Eczacılık Fakültesi Farmakoloji Ab. D., Ankara



Prof. Dr. Hakan Gürdal Ankara Ü. Tıp Fakültesi Farmakoloji ve Klinik Farmakolojisi Ab. D., Ankara



Prof. Dr. Alper Gürlek Hacettepe Ü. Tıp Fakültesi Endokrinoloji Ab. D., Ankara



Prof. Dr. Hülya Güven Dokuzeylül Ü. Tıp Fakültesi Farmakoloji Ab. D., Emekli Öğretim Üyesi, İzmir



Prof. Dr. Alper İskit Hacettepe Ü. Tıp Fakültesi Farmakoloji ve Toksikoloji Ab. D., Ankara



Prof. Dr. Nuri Kalyoncu Karadeniz Teknik U. Tıp Fakültesi Farmakoloji Ab. D., Trabzon



Doç. Dr. Zeliha Pala Kara İstanbul Ü. Eczacılık Fakültesi Farmakoloji Ab. D., İstanbul



Prof. Dr. Mehmet Melli



Ankara Ü. Tıp Fakültesi Farmakoloji ve Klinik Farmakoloji Ab. D., Ankara



Prof. Dr. Şule Oktay Marmara Ü. Tıp Fakültesi Farmakoloji Ab. D. Emekli Öğretim Üyesi, Haydarpaşa İstanbul



Prof. Dr. Ongun Onaran Ankara Ü. Tıp Fakültesi Farmakoloji ve Klinik Farmakoloji Ab. D., Ankara



Prof. Dr. Hakan S. Örer Hacettepe Ü. Tıp Fakültesi Farmakoloji ve Toksikoloji Ab. D., Ankara



Prof. Dr. Cemil Özcan Celal Bayar Ü. Tıp Fakültesi Halk Sağlığı Ab. D., Manisa



Prof. Dr. Osman Özdemir Uluslararası Kıbrıs Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmakoloji Ab. D., KKTC



Prof. Dr. İsmail H. Ulus Acıbadem Ü. Tıp Fakültesi Farmakoloji ve Klinik Farmakoloji Ab. D., İstanbul



Prof. Dr. Ferda Taşar Hacettepe Ü. Dişhekimliği Fakültesi Cerrahi Ab.D., Ankara



Doç. Dr. Gökçe Topal İstanbul Ü. Eczacılık Fakültesi Farmakoloji Ab. D., İstanbul



Prof. Dr. Arzu Topeli-İskit Hacettepe Ü. Tıp Fakültesi Genel Dahiliye ve Yoğun Bakım Üniteleri Başkanı, Ankara



Prof. Dr. Meral Tuncer Başkent Ü. Tıp Fakültesi Farmakoloji ve Toksikoloji Ab. D., Ankara



Prof. Dr. Yeşim T\ınçok Dokuzeylül Ü. Tıp Fakültesi Farmakoloji Ab. D., İzmir



Prof. Dr. R. Kazım Türker Ankara Ü. Tıp Fakültesi Farmakoloji ve Klinik Farmakoloji Ab. D. Emekli Öğretim Üyesi, Ankara Hocamız 02.04.2006’da vefat etmiştir.



Prof. Dr. F. Alev Türker Hacettepe Ü. Tıp Fakültesi Onkoloji Ab. D., Ankara



Prof. Dr. İ. Tayfun Uzbay GATA Tıp Fakültesi, Farmakoloji Ab. D., Ankara



Prof. Dr. Ümit Yaşar Hacettepe Ü. Tıp Fakültesi Farmakoloji ve Toksikoloji Ab. D., Ankara



Prof. Dr. Ersin Yarış Karadeniz Teknik Ü. Tıp Fakültesi Farmakoloji Ab. D., Trabzon



Prof. Dr. Emine Demirel Yılmaz Ankara Ü. Tıp Fakültesi Farmakoloji ve Klinik Farmakoloji Ab. D., Ankara



Doç. Dr. İlkay Alp Yıldırım İstanbul Ü. Eczacılık Fakültesi Farmakoloji Ab. D., İstanbul



V



İÇİNDEKİLER 1. BÖLÜM : GENEL FARM AKOLOJİ, FARM AKOKİNETİK VE TO K SİK O LO Jİ KONU



SAYFA



1.



Farmakolojiye Giriş...................................................................................................................................................................................................



3-9



2.



İlaçların Biyolojik Membranlardan Geçişi ve Absorpsiyon O layı.......................................................................................................................



10-15



3.



İlaç Uygulama Yollan ve Uygulama Yerinden Absorpsiyon Şule Oktay ve S. Oğuz K a y a a lp ....................................................................



16-31



4.



İlaçların Dağılım ı.......................................................................................................................................................................................................



32-39



5.



İlaçların Biyotransformasyonu Ümit Yaşar ve S. Oğuz K a y a a lp ......................................................................................................................



40-52



6.



7.



İlaçların Hepatik Klirensi ve Kürensin Karaciğer Hastalıklarında Değişimi.........................................................................................



51



İlaçların İtrahı ve Eliminasyon Kinetiği...................................................................................................................................................................



53-64



İlaç Eliminasyonunun Kinetiği.......................................................................................................................................................................



59



Böbrek Yetmezliği Durumunda Doz Ayarlanması........................................................................................................................................



61



Doza-bağımlı Kinetik (Non-lineer Kinetik)................................................................................................................ ...............................



62



Doz-Konsantrasyon-Etki İlişkisi.............................................................................................................................................................................



65-76



I.



Doz-Konsantrasyon ilişkisi...........................................................................................................................................................................



II.



Doz—Etki ve Konsantrasyon-Etki İlişkileri...................................................................................................................................................



72



8.



İlaçların Etki Mekanizmaları.........................................................................................i..........................................................................................



77-79



9.



Reseptörler ve llaç-Reseptör İlişkisi Ongun O naran ve S. Oğuz K ay aa lp .....................................................................................................



80-89



10.



İlaçların Etkisini Değiştiren Faktörler A lper İskit ve S. Oğuz K ay aa lp ...........................................................................................................



90-103



İlaçlar Arasındaki E tkileşm eler...............................................................................................................................................................................



104-113



11.



12.



13.



65



I.



Farmakodinamik Etkileşmeler O ngun O n a ra n ............................................................................................................................. ............



104



II.



Farmakokinetik Etkileşmeler G ül D ülger....................................................................................................................................................



106



İlaçların Toksik Tesirleri ve Toksikoloj inin Temel Kavranılan S. Oğuz K ayaalp ve Ahm et A kıcı..............................................................



114-122



I. Yalın Toksik Tesirler...............................................................................................................................................................................................



114



II. Özel Toksik E tkiler................................................................................................................................................................................................



115



1. Mutajenik (Genotoksik) e tk i.............................................................................................................................................................. .......



115



2. Karsinojenik (Onkojenik) etki (Kimyasal karsinojenezis)........................................................................... .........................................



116



3. Teratojenik e tk i...........................................................................................................................................................................................



117



III. İlaç a le r jis i..........................................................................................................................................................................................................



118



Tıp / (anafilaktik) reaksiyonlar.....................................................................................................................................................................



119



Tıp II (sitotoksik) reaksiyonlar.............. ........................................................................................................................................................



119



Tıp III (toksik immün kompleks çökmesine bağlı) reaksiyonlar................................................................................................................



119



Tıp IV (gecikmiş tipteki) reaksiyonlar..........................................................................................................................................................



119



IV. Dayanıksızlık veya aşırı-duyarlık reaksiyonları..............................................................................................................................................



119



V..İdiyosenkrazi ve Genetik Farklılığa Bağlı R eaksiyonlar..................................................................................................................................



120



VI. İlaç Toksisitesinin Pazarlama-sonrası Araştırılması ve Değerlendirilm esi................................................................................................



120



VII. İlaç Toksisitesinin Deneysel olarak Ölçümü ve Terapötik İ n d e k s ...............................................................................................................



122



Farmakogenetik: Genetik Farklılığa Göre İlaçlann Metabolizma ve Etkilerinin Bireyler Arasında Değişmesi Atila B ozkurt ve Melih B abaoğlu.........................................................................................................................................................................



123-133



14.



Akut İlaç Zehirlenmesi Tedavisinde Genel İlkeler Yeşim Tunçok ve S. Oğuz K ay a a lp ................................................................................



134-139



15.



Reçete Yazma Kuralları ve Akılcıl İlaç Kullanımı Ahm et Akıcı, Şule O ktay ve S. Oğuz K ayaalp.............................................................



140-154



16.



Kemoterapötiklere Giriş. İnfeksiyon Tedavisinin Farmakolojik ve Farmakokinetik Esaslan M ehm et M d l i ..............................................



157-181



17.



Beta-Laktam Antibiyotikler I: Penisilinler M u rat Akova ve S. Oğuz K ayaalp..............................................................................................



182-202



Beta-Laktam Antibiyotikler II: Sefalosporinler ve Diğerleri M u rat Akova ve S. Oğuz K ayaalp...............................................................



203-216



II. BÖLÜM : A N TİB İY O TİK LER VE D İĞ E R KEM O T ER A PÖ TİK LE R



18.



19.



20.



I.



Sefalosporinler...'..............................................................................................................................................................................................



II.



Diğer Beta-Laktam Antibiyotikler.................................................................................................................................................................



203 213



Makrolid, Linkozamid ve Streptogramin Antibiyotikler ve Linczolid.................................................................................................................



217-224



I.



Makrolidler.......................................................................................................................................................................................................



II.



Linkozamidler...................................................................................................................................................................................................



217 221



III.



Streptograminler...............................................................................................................................................................................................



223



IV.



Linezolid............................................................................................................................................................................................................



223



Tetrasiklinler................................................................................................................................................................................................................



225-230



VI



21.



Amfenikollar...............................................................................................................................................................................................................



231-232



22.



Aminoglikozidler........................................................................................................................................................................................................



233-241



23.



Dar Spektrumlu Antistafilokokal ve Antianaerobik İlaçlar ve Polipeptid Yapılı Antibiyotikler.......................................................................



242-249



24.



Fluorokinolonlar.........................................................................................................................................................................................................



250-255



25.



Sulfonamidler, Ko-trimoksazol ve Trimetoprim....................................................................................................................................................



256-258



26.



Antifungal Antibiyotikler vc Diğer Antifungal İlaçlar...........................................................................................................................................



259-267



27.



Antimikrobik İlaçlar Arasındaki Etkileşmeler ve Kombinasyonlar......................................................................................................................



268-270



28.



Tüberküloz ve Diğer Mikobakteri Infeksiyonlannda Kullanılan İlaçlar.............................................................................................................



271-282



29.



Üriner bıfeksiyonların Tedavisine özgü İlaçlar......................................................................................................................................................



283-285



30.



Antiamibik İlaçlar ve Diğer Antiprotozoal İlaçlar..................................................................................................................................................



286-292



31.



Antimalaryal İlaçlar....................................................................................................................................................................................................



293-301



32.



Antihelmintik İlaçlar............................................................................................................................................................................. ....................



302-307



33.



Ektoparazitlerc Karşı Kullanılan İlaçlar...................................................................................................................................................................



308-310



34.



Antiviral İlaçlar........................................................................................................................................................ ..................................................



311-323



35.



Antiseptikler ve Dezenfektanlar................................................................................................................................................................................



324-331



36.



Kanser Kemoterapisinin Esasları ve Antineoplastik İlaçlar F. Alev T ü rk er ve S. Oğuz K a y a a lp ............................................................. .



332-362



37.



/.



Kanser Kemoterapisi ile İlgili Temel Bilgi ve Kavramlar..........................................................................................................................



332



II.



Antineoplastik İlaçlar......................................................................................................................................................................................



340



İmmün Sistem Bozuklukları ve İmmünomodülatör İlaçlar..................................................................................................................................



363-375



I.



İmmünosüpresifİlaçlar...................................................................................................................................................................................



364



II.



İmmünostimülan İlaçlar..................................................................................................................................................................................



373



III. BÖLÜM: KALP-DAM AR SÎSTEM İ İLAÇLARI 38.



Antihipertansif İlaçlar................................................................................................................................................................................................



379-410



39.



Pcriferik Vazodilatörler M ustafa Birincioğlu vc S. Oğuz K a y a a lp ..................................................................................................................



411-417



40.



Antianginal İlaçlar......................................................................................................................................................................................................



418-437



41.



Antiaritmik İlaçlar......................................................................................................................................................................................................



438-458



42.



I.



Taşiaritmilerin Tedavisinde Kullanılan İlaçlar............................................................................................................................................



II.



Bradiaritmilerin Tedavisinde Kullanılan İlaçlar.........................................................................................................................................



447 457



Kalp Yetmezliğine Karşı Kullanılan ilaçlar............................................................................................................................................................



459-476



I.



Anjiotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitÖrleri ve Reseptör Blokörleri......................................................................................................



464



II.



Diüretikler........................................................................................................................................................................................................



466



III.



KonjestifKalp Yetmezliğinin Vazodilatörlerle Tedavisi..............................................................................................................................



467



IV.



Kalp Glikozidleri (Dijitaller).........................................................................................................................................................................



469



V.



Dijtal-dışı İnotropik İlaçlar...........................................................................................................................................................................



474



VI.



Beta-adrenerjik Reseptör Blokörleri............................................................................................................................................................



4 75



43.



Beta-Adrenerjik Reseptör Blokörleri H akan G ürdal vc S. Oğuz K ay a a lp ....................................................................................................



477-489



44.



Hipolipidemik İlaçlar.................................................................................................................................................................................................



490-508



45.



Antitrombotik İlaçlar: Antikoagülan İlaçlar, Antİtrombositik İlaçlar ve Tronıbolitikİlaçlar.................. ;.........................................................



509-536



I. II.



III.



Antikoagülan İlaçlar.......................................................................................................................................................................................



512



Heparin ve Oral Antikoagülanların Klinik Farmakolojisi......................................................................................................................



521



Antİtrombositik İlaçlar....................................................................................................................................................................................



523



Antİtrombositik İlaçların Klinik Farmakolojisi...........................................................................................................................................



527



Trombolitik (fibrinolitik) ilaçlar.....................................................................................................................................................................



531



46.



Hemostatik İlaçlar ve Replasman İçin Kullanılan Hemostatik Kan Ürünleri Ersin Yarış, N uri Kalyoncu ve S.Oğuz K a y a a lp .............



537-548



47.



Plazma Hacmini Genişleten Solüsyonlar, Kan ve Plazma Ürünleri Arzu Topeli-İskit ve S. Oğuz K a y a a lp .............................................



549-556



48.



Diüretik İlaçlar H akan S. Ö rer ve S. Oğuz K ay aa lp ..........................................................................................................................................



559-583



49.



Su ve Elektrolit Dengesi Bozukluklarında Kullanılan Diğer İlaçlar S. Oğuz K ayaalp ve Hakan S. Ö r e r ..................................................



584-598



50.



Asid-Baz Dengesi Bozukluklarında Kullanılan İlaçlar H akan S. Ö rer ve S. Oğuz K ayaalp.......................................................................



599-605



51.



Antitusif İlaçlar, Ekspektoranlar, Mukolitik İlaçlar ve Surfaktanlar....................................................................................................................



IV. BÖLÜM: SU, TUZ ve ASİD-BAZ DENGESİNİ ETK İLEY EN İLAÇLAR



V. BÖLÜM: SOLUNUM SİSTEM İ İL E İL G İL İ BAZI İLAÇLAR 609-618



I.



A ntitusif ila çla r................................................................................................................................................................................................



611



II.



Ekspektoran İlaçlar.........................................................................................................................................................................................



613



VII



III.



M ukolitikler......................................................................................................................................................................................................



IV.



Suıfaktanlar......................................................................................................................................................................................................



615 616



52.



Bronkodilatör ilaçlar ve Diğer Anti-astmatik İlaçlar............................................................................................................................................



619-640



53.



Oksijen ve Diğer Tedavi Gazlan A rzu Topeli-İskit ve S. Oğuz K ayaalp .......................................................................................................



641-648



VI. BÖLÜM : SANTRAL SİN İR SİSTEM İN İ ETK İLEY EN İLAÇLAR ve A N ESTEZİYOLO JİDE KULLANILAN D İĞ ER BAZI İLAÇLAR 54.



55.



56.



57.



58. 59.



Santral Sinir Sistemi Farmakolojisinin Temelleri S. Oğuz K ayaalp ve İ.Tayfun U zbay ...............................................................................



651-689



Nöromediyatörler, ilaçlar ve Sinaptik Aşırım Hakkında Genel Bilgiler..............................................................................................................



651



SSS'dekiNöromediyatörler........................................................................................................................................................................................



655



1.



Amin Yapılı Nöromediyatörler.......................................................................................................................................................................



655



2.



Amino A sid Nöromediyatörler......................................................................................................................................................................



672



3.



Peptid Yapılı Nöromediyatörler.....................................................................................................................................................................



678



4.



Diğer Nöromediyatör Sistemler.....................................................................................................................................................................



685



Genel Anestezinin Farmakolojik Yönü ve Genel Anestezikler............................................................................................................................



690-709



1.



Inhalasyon Anestezikleri.................................................................................................................................................................................



2.



İntravenöz Genel Anestezikler........................................................................................................................................................................



694 702



3.



Özel Kombinasyon Anestezileri......................................................................................................................................................................



707



4.



Genel Anesteziye Yardımcı Medikasyon........................................................................................................................................................



707



Lokal Anestezikler F erda T aşar ve S. Oğuz K a y a a lp ........................................................................................................................................



710-723



Lokal Anestezi Şekilleri..............................................................................................................................................................................................



717



Sınıflandırma ve İla ç la r...........................................................................................................................................................................................



720



Nöromüsküler Bloke Edici İlaçlar............................................................................................................................................................................



724-734



1.



Depolarizasyonsuz Blok Yapan İlaçlar.........................................................................................................................................................



728



2.



Depolarizasyonlu Blok Yapan İla ç la r..........................................................................................................................................................



730



Botulinum Toksini.......................................................................................................................................................................................................



733



Santral Etkili Kas Gevşeticiler..................................................................................................................................................................................



735-740



Hipnosedatif İlaçlar I: Genel özellikleri ve Benzodiazepinler.............................................................................................................................



741-760



Anksiyolitik İlaçların Klinik Farm akolojisi.............................................................................................................................................................



757



1



• •



• •



I. BOLUM GENEL FARMAKOLOJİ, FARMAKOKİNETİK VE TOKSİKOLOJİ



2



1. KONU 2. KONU 3. KONU 4. KONU 5. KONU 6. KONU 7. KONU 8. KONU 9. KONU 10. KONU 11. KONU 12. KONU 13. KONU 14. KONU 15. KONU



FARMAKOLOJİYE GİRİŞ, 3 İLAÇLARIN BİYOLOJİK MEMBRANLARDAN GEÇİŞİ VE ABSORPSİYON OLAYI, 10 İLAÇ UYGULAMA YOLLARI VE UYGULAMA YERİNDEN ABSORPSİYON, 16 İLAÇLARIN DAĞILIMI, 32 İLAÇLARIN BİYOTRANSFORMASYONU, 40 İLAÇLARIN İTRAHI VE ELİMİNASYON KİNETİĞİ, 53 DOZ-KONSANTRASYON- ETKİ İLİŞKİSİ, 65 İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARİ, 77 RESEPTÖRLER VE İLAÇ-RESEPTÖR İLİŞKİSİ, 80 İLAÇLARIN ETKİSİNİ DEĞİŞTİREN FAKTÖRLER, 90 İLAÇLARIN ARASINDA ETKİLEŞMELER, 104 İLAÇLARIN TOKSİK TESİRLERİ VE TOKSİKOLOJİNİN TEMEL KAVRAMLARI, 114 FARMAKOGENETİK: GENETİK FARKLILIĞA GÖRE İLAÇLARIN ELİMİNASYON VE ETKİLERİNİN BİREYLER ARASINDA DEĞİŞMESİ, 123 AKUT İLAÇ ZEHİRLENMESİ TEDAVİSİNDE GENEL İLKELER, 134 REÇETE YAZMA KURALLARI VE RASYONEL İLAÇ KULLANIMI, 140



3



1. Konu FARMAKOLOJİYE GİRİŞ



I



Tanım ve Temel Kavramlar* İlaç Etkisinin TemelÖzellikleri • Farmakolojinin Dallan • İlaçların Kaynaklan • İlaçlann Sınıflandınlması • İlaçlann Adlan • Yeni İlaç Geliştirme • İlaç Müstahzarlan ve Eşdeğerlikleri • Esas olarak benzexen müstahzarlar»



Tanım ve temel kavram lar: Farm akoloji, sözcük uygulanmaları (dozlanmaları) güçtür, hasta tarafından olarak ilaç (farmakon) bilimi demektir. Farmakolojinin uğ­ alınmaları zordur ve bazen olanaksızdır. Bazen de ilaç, ol­ raşı alanını ilaçlar, ilaç ürünleri (preparasyonlar), ilaç ola­ duğu gibi kullanılırsa, etkililiği az olur. Bu nedenlerle bi­ bilecek kimyasal maddeler, doğal ürünler, rekombinasyon yoaktif madde yani o anlamdaki ilaç, yanına etkin olmayan ürünleri, ayrıca geniş ve çok cepheli bir çalışma alanı olan belirli yardımcı maddeler (eksipiyan’lar) katılarak özel bir ilaç ile biyolojik veya fizyolojik sistemlerin etkileşmesinin formülasyon yapılır ve bu formülasyona göre ilaç insana incelenmesi yani farm akodinam i ve ilacın vücuttaki yaz­ kolayca uygulanabilen özel sunum şekilleri olan farm asögısının araştırılması olan farm akokinetik oluşturur. Bu in­ tik şekillere ya da diğer adıyla dozlam şekillerine (örne­ celeme amaca, duruma ve olanaklara göre hücre, subselü- ğin tablet, süspansiyon, injeksiyonluk solüsyon gibi) soku­ ler yapılar, biyoaktif moleküller, dokular ve organlar üze­ lur. Bu işlemler esas olarak eczacılık (farmasötik) bilim­ rinde in vitro olarak veya deney hayvanı ya da gönüllü in­ lerinin uğraşım alanına girer. sanlar üzerinde in vivo olarak yapılır. Son yıllarda bilgisa­ Endüstriyel kuruluşlarda veya günümüzde seyrek de yar modelleri üzerinde de reseptör ve enzim molekülleri olsa ufak ölçekte eczanelerde yapılan özel sunum şekline gibi fonksiyonel önemi olan protein molekülleri ile ilaç sokulmuş ürüne de ilaç adı verilir. Bu anlamdaki ilaç, ço­ molekülünün etkileşmesi İncelenmekte ve bunlara in sili- ğu kez endüstriyel kuruluşlarca, standart bir şekil ve amba­ ko incelemeler denilmektedir. İncelemelerin son amacı, laj içinde ve yapanın koyduğu özel bir adla pazarlanmış bir esas olarak, hastalıkların tedavisi, tanısı, profilaksisi ve di­ tıbbi m üstahzar’dır; bu deyim yerine giderek artan bir şe­ ğer tıbbi amaçlar için hekimin yararlanacağı en uygun kilde ilaç ürünü (drug product, medicinal* product) deyi­ kimyasal maddenin veya ürünün saptanması ve ilaç olarak mi kullanılmaktadır. Müstahzara, preparat veya preparasgeliştirilmesidir. İlaç geliştirme, farmakoloji yanında diğer yon da denebilir. Yaklaşık 60 yıl öncesine kadar, daha zi­ birçok bilimsel disiplinin ortak çabası ile yürütülen çok yade, hekimin reçetesine yazdığı formüllere göre ufak çap­ yönlü bir süreçtir. Bu işle uğraşan kuruluşların laboratuvar, ta eczanelerde yapılan bu işlemler, modem teknolojinin klinik ve ilaç araştırma ve geliştirme (ar-ge) merkezlerinde gelişmesi ile ilaç üretim yerlerinde veya fabrikalarında bü­ yapılır. Aynca bunların dışında kalan belirli konularda yük ölçekte yapılır olmuştur. uzmanlaşmış yerlerden hizmet satın alınır (“outsourcing”). Dünya Sağlık Örgütü ilacı, “fizyolojik sistemleri veya Bu ortak çabanın tamamlayıcı bir parçası olan farmakolo­ patolojik durumları, alanın yararı İçin değiştirmek veya injik ve klinik incelemelerin yapıldığı başlıca yerler üniver­ . celemek amacıyla kullanılan veya kullanılması öngörülen sitelerin ve özellikle ilaç endüstrisinin farmakoloji labora- bir madde ya da ürün olarak tanımlar. Hastalıkların ilaçla tuvarlan ile üniversite ve diğer araştırma kuruluşlarının tedavisinde ilaçtan beklenen, esas olarak, onun fizyolojik hastaneleridir. Klinik deneme dönemine erişmiş ilaçlann sistemleri veya patolojik durumlan insanın yaranna olacak gönüllü hastalar ve sağlıklı insanlar üzerinde incelenmesi, şekilde değiştirmesidir. İlaçlar bu yararlı değişiklikleri baş­ klinik farmakolojinin konusuna girer; bu dönemde ince­ lıca üç şekilde meydana getirirler: (i) somatik veya psişik leme yükünün büyük kısmı deneyimli uzman hekimlerin işlevlerle ve bozukluklarla ilgili altta yatan olaylan etkiler­ çabasını gerektirir. Klinik-öncesi incelemeler ve geliştir­ ler, (ii) insan vücudunda üretilen veya dışardan alınması me çalışmalannın büyük bir kısmı deney hayvanları, onla- gereken ve eksikliği sonucu hastalık oluşturan aktif mad­ nn vücut dışında fizyolojik sıvılar içinde yaşatılan izole or­ deleri, tuzlan ve sıvıları yerine koyarlar, (iii) vücuda girip ganları, hücreleri, hücre kültürleri ve hücre homojenatlan hastalık yapan patojenik mikrop ve parazitlerin veya vü­ ile bu homojenatların fraksiyonlan üzerinde yapılır. Tıp cutta oluşan tümörlerin yokedilmelerİni veya zararlı mad­ uygulamasına girmiş ve yerleşmiş ilaçlann etkililik (effi- delerin dışan atılmalannı sağlarlar. cacy) ve güvenlilik (safety) bakımından izlenmesi ve kar­ Tıpta ilaç, hastalıklann tedavisi, önlenilmesi (profilak­ şılaştırmalı olarak değerlendirilmesi de klinik farmakoloji­ sisi), tamsı ve daha kısıtlı ölçüde olmak üzere diğer tıbbi nin önemli çalışma alanlarından birini oluşturur. amaçlar (gebeliğin önlenmesi gibi) için kullanılır ve ilacın Farmakolojinin ana konusunu oluşturan ilaç, geniş an­ tanımı bu çerçeve İçinde de yapılabilir. Hastalıkların teda­ lamlı bir terimdir. İlaç, bir anlamıyla, tıpta kullanılan ve bi­ visi, ilaçlann kullanılma amaçlarının en kapsamlısını oluş­ yolojik etkinliği olan (biyoaktif) saf bir kimyasal maddeyi turur. Hastalık tedavisinde iki durumu ayırdetmek gerekir. ya da ona eşdeğer olan bitkisel veya hayvansal kaynaklı, Bazı ilaçlar hastalığın nedenini tamamiyle ortadan kaldıStandard miktarda aktif madde içeren bir doğal kanşımı nrlar; bu şekildeki tedaviye radikal (kökten) tedavi adı ifade eder. Bitkisel veya hayvansal ilaç ürünleri veya eski verilir. Diğer bazı ilaçlar ise hastalığın nedenini ortadan deyimiyle droglar diye bilinen bu kanşımlann sayısı, saf kaldıramazlar. Hastalığın nedenini oluşturan patolojik ola­ madde şeklindeki ilaçlann sayısı yanında çok az kalır. Saf yı veya etkeni alındıklan süre ile sınırlı olmak üzere kıs­ biyoaktif maddeler ve droglar tıpta, kural olarak, olduğu men baskılarlar; böylece hastalığın gelişmesini yavaşlatır­ gibi kullanılmazlar; çünkü hastalara belirli bir miktarda lar veya hafif geçmesini sağlarlar. Aynı şekilde, ilaçlarla *



Bu İngilizce deyim deki m edicinal’in yıllar önce Sağlık Bakanlığınca yanlış olarak m edical gibi çevirilmesi sonucu türkçe karşılığı resm i m etin­ lerde tıbbi ürün diye geçm ektedir; bu yanlışlığın düzeltilm esi gerekir. İngilizcede m edicıne hem tıp hem de ilaç (“deva”) anlam ına geldiği unutulmamalıdır.



4



hastalığın nedenini ortadan kaldırmadan semptom ve işa­ retlerini (belirtilerini) tamamen düzeltmek mümkün olabi­ lir. Son iki durumdaki tedaviye palyatif tedavi veya semptomatik tedavi adı verilir. Bazı hastalıklar kendini-kısıtlayıcı (self-limiting) ni­ teliktedir; bunlar bir süre devam ettikten sonra kendiliğin­ den geçerler veya kronikleştiler, fakat ölümcül bir sonuca doğru ilerlemezler. Bunlar için radikal tedavi tercih edilir, ama çoğu zaman palyatif ilaçlar da yeterli bulunabilir. Di­ ğer bazı hastalıklar ise ilerleyici (progresif) niteliktedir ya­ ni hastalık etkeninin oluşturduğu patolojik proçes giderek artar ve sonuçta ölümle biter. Bunlarda yapılması gereken tedavi şekli, eğer olanaklıysa, radikal tedavidir; palyatif te­ davi proçesin gelişmesini geciktirebilir, fakat sonunu de­ ğiştirmez. Ne yazık ki bugün kullandığımız ilaçların büyük bir kısmı, sadece palyatif tedaviye olanak veren ilaçlardır. Eskiden ölüm nedenlerinin başında gelen infeksiyon hastalıklarının pek çoğuna karşı radikal tedavi yapılması, bundan yaklaşık yetmiş yıl öncesine kadar mümkün değil­ di. Bugün ise radikal tedavisi mümkün olmayan pek az in­ feksiyon türü kalmıştır. Ölüm nedenlerinin başında yer alan neoplastik hastalıkların (kanserler gibi) çoğuna, yaş­ lanmaya bağlı kalp-damar hastalıklarına, yaşlanma sonucu organların ve işlevsel dokuların geri-dönüşsüz olarak çök­ mesine bağlı diğer hastalıklara ve bu arada demansa ve önemli yetiyitimİ nedeni olan şizofreni ve benzeri bazı psi­ kozlara karşı radikal tedaviye olanak veren bir ilaç henüz yoktur. Sayılan durumlardan bazılarında halen önemi teo­ rik düzeyde kalan kök hücre (“stern celi”) tedavisi gibi rejeneratif ve restoratif ilaç-dışı tedaviler uygulamaya henüz fazla girmemiştir ve büyük kısmı itibariyle araştır­ ma dönemindedir. İlaç etkisinin temel özellikleri: İlacın etki bakımın­ dan en önemli özelliği seçicilik (selektivite)’dir. Bundan, ilacın vücutta sadece kullanılış amacı ile ilgili hücre veya yapılara ve oralardaki belirli biyolojik olaylara etki yapma­ sı, fakat bu yerlerdeki diğer olaylara ve vücuttaki diğer ya­ pılara ve işlevlere hiç dokunmaması anlaşılır. Bu özellik ilaçlarda genellikle tam olarak değil, göreli olarak bulunur. İlaç etkisinin ikinci önemli özelliği, etkinin geçici olması ve ilaç verilmesi kesilince ilaç etkisinin kısa bir süre sonra ortadan kalkmasıdır. Vücuttaki çeşitli yapılarda devamlı etki yapma ve biyolojik olayları kalıcı biçimde etkileme, genellikle zehirlerin bir özelliğidir. İlaç etkisinin üçüncü önemli özelliği, uygulanan miktara yani doza-bağımlı ol­ masıdır. Doz, hastada bir kezde verilen ilaç miktarıdır; bir gün boyunca verilmesi tavsiye edilen miktar günlük doz diye adlandırılır. Doz aşırı düzeyde olursa, ilaç verirken daima amaçlanması gereken yarar öğesi, ortadan kalkar; ilaç zararlı olur. İlaçlar bazen sadece bir kez verilir; fakat çoğu zaman, kısa veya uzun bir süre boyunca sabit aralık­ larla sürekli verilirler. Sürekli verilişte etki, doz yanında, dozlar arasındaki zaman aralığına (interval’e) de bağım­ lıdır; ilacın dozlamını oluşturan bu iki öğe ilacın hekim ta­ rafından değiştirilebilen ve alanın durumuna göre ayarlan­ ması gereken özellikleridir. Farmakolojinin dalları: Farmakolojinin çeşitli dalla­ rı vardır. Ancak bu dallar son yıllarda, diğer bilimlerde ol­ duğu gibi o kadar gelişme göstermiş ve içerikleri o kadar çeşitlenmiş ve derinleşmiştir ki bazıları ayrı birer bilim kimliği kazanmışlardır. Bu nedenle, bir yoruma göre, artık farmakolojinin yerini farmakolojik bilimler almaktadır. Aşağıdaki ayırımlar, giderek önem kazanan bu yorumu da dikkate alarak değerlendirilmelidir.



1. Konu



Farmakolojinin dallarından en eski ve en kapsamlı iki­ sinden biri farmakodinamidir (“pharmacodynamics”), di­ ğeri ise toksikolojidir. Bazı kaynaklarda farmakoloji ve farmakodinami eş anlamlı olarak kullanılır. Farmakodina­ mi, esas itibariyle, deney hayvanları ve insanlarda ilaçların fizyolojik, biyokimyasal ve patolojik olaylar üzerindeki et­ kilerinin incelenmesi ile uğraşan farmakoloji dalıdır. İlaç­ ların çeşitli organ ve yapılardaki etkilerinin tümü anlamına gelen etki kalıbının (diğer bir deyişle etki profilinin) ay­ dınlatılması, etki yelpazesi ile etki yerlerinin ve etki meka­ nizmalarının saptanması ve ilacın kimyasal yapısındaki değişiklikler sonucu etki kalıbında meydana gelen değiş­ melerin (yapı-etki ilişkisinin) belirlenmesi farmakodina­ minin çalışma alanına giren ana konuları oluşturur. Farmakolojinin dallarından bir diğeri farmakokine­ tik’tir (“pharmacokinetics”). Farmakoloji kısaca, ilaç ile vücut arasındaki etkileşmeyi inceleyen bilim alanı diye ta­ nımlanırsa, onun farmakodinami dalının ilacın vücuda ne yaptığını, farmakokinetik dalının ise vücudun ilaca ne yap­ tığım incelediği söylenebilir. Şöyle ki farmakokinetik, ilaçların vücutta başlarına gelen absorpsiyon (emilim), da­ ğılım, biyotransformasyon (metabolize olma) ve itrah (atılım) olaylarını kantitatif olarak ve özellikle zaman bo­ yutları içinde inceler. Bu olayların kompleks bir fonksiyo­ nu olan ve ilaç kan (veya plazma) düzeyinin zamana göre seyrini gösteren kan veya plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi, ilacın farmakokinetik profilini ortaya koyar. İlacın etkisinin boyutu ve süresi bakımından önemli olan, onun etki yerindeki konsantrasyonudur; ancak, bu konsantrasyonu ölçmek pratik yönden olanaksız veya zor­ dur. Onun İçİn farmakokinetik incelemelerde etki yerinde­ ki konsantrasyonu yansıtan (başka bir deyişle onun aynası olan, fakat aynısı olmayan) plazmadaki ilaç konsantrasyo­ nu üzerinden değerlendirme yapılır. Etki yerindeki kon­ santrasyon ile ilişkili olması nedeniyle ilacın plazma kon­ santrasyonu-zaman eğrisi, onun farmakodinamik etki şid­ detini ve etkisinin başlama ve devam süresini belirler. Söz konusu eğriyi tanımlamaya ve öngörmeye yarayan model­ lerin ve matematiksel formüllerin geliştirilmesi de farmakokinetiğin uğraşı alanına girer. Farmakolojinin diğer bir dalı olan kemoterapi, insan vücudunu istila eden bakteri ve diğer mikroorganizmalarla çeşitli parazitlerin yaptığı hastalıkların tedavisi ile uğraşır. Başka bir deyişle, kemoterapi esas olarak ilacın vücuda (konağa) ne yaptığını değil, ona yerleşen konuğa ne yaptı­ ğını İnceler. Kemoterapide kullanılan ilaçların yani kemoterapötiklerin etki yapması istenilen yer, vücut üzerinde değil, fakat istila eden organizma üzerindedir. İyi bir kemoterapötik ilaç, konak üzerinde hiçbir etki yapmaksızın ya da sadece minimum bir etki yaparak hastalık etkeni olan organizmayı vücutta yok edebilmelidir. Oysaki, kemotera­ pi dışında kullanılan ilaçların, yukarıda belirtildiği gibi, in­ san vücudunda belirli yerleri etkilemeleri öngörülür. Vücu­ dun herhangi bir kısmı üzerindeki etki yani farmakodina­ mik etki, kemoterapötik ilaçlarda istenmiyen bir etki sayı­ lır. O halde kemoterapötik ilaçlar bağlamında selektiflik, sadece hastalık etkeni yabancı organizma üzerinde etkili olmaktır. Toksikoloji sözcük olarak zehir (toksikon) bilimi de­ mektir ve farmakolojinin önemli bir bölümünü oluşturur. Toksikoloji ilaçların ve günlük yaşamımızda veya tarım, endüstri ve diğer uğraşı alanlarında kullanılan kimyasal maddelerin zehirli (toksik) etkilerini inceler. İlaç ile zehir arasindaki fark sanaldır, izafidir. Bütün ilaçların olağan olarak kullanılan miktardan (dozlardan) daha yukarı mik­



Farmakolojiye Giriş



tarda kullanılmaları ile zehirlenmeye neden olabilecekleri söylenebilir. Aynca, ilaçlar olağan (alışıldık) dozlarda kul­ lanıldıkları zaman bile, istenilen tesirlerine* ilave olarak istenmiyen tesirler de yapabilirler. Bu sonuncu tesirlere yan tesirler veya ters (“adverse”) etki ya da ters reaksi­ yon denilir ki onlar da geniş anlamda toksik tesir olarak kabul edilebilirler. Halk arasında ters etkiye “aksi tesir”de denir. Toksik tesir hasta için hoş olmayan, rahatsızlık ve huzursuzluk yaratan, onu işinden alıkoyan, duruma göre hastaneye yatırılmasını gerektiren, bazen hastanm yaşamı­ nı tehlikeye sokan ve hatta ölümüne yol açan bir tesirdir. İlaçlar olağan (mutad) dozlarda kullanılmaları halinde bile toksik tesirler oluşturabildiklerine göre ilaçla tedavide da­ ima göz önünde tutulması gereken bir nokta ilaç kullanıl­ ması ile sağlanacak yararın aynı zamanda meydana gelebi­ lecek zarara (riske) göre üstünlüğünün (yarar/risk oranı­ nın veya yarar/risk dengesinin) saptanmasıdır. Yabancı dilde bu terimler için “benefit to risk ratio” veya “benefit to risk balance” deyimleri kullanılır. Bu noktadan hareket­ le, kanser gibi genellikle radikal tedavisi yapılamayan ve “tedavi” edilemeyen, hastanın kesinkes kaybedildiği hasta­ lıklarda, yaran kadar toksik tesiri de oldukça fazla olan ilaçların kullanılması uygun görülebilir. Aynı yaklaşım nezle, migren, dermatitler vb. gibi selim hastalıkların teda­ visi için geçerli değildir. Toksik tesir, çoğu kez (fakat her zaman değil) ilacın fazla miktarda alınması nedeniyle etki yerinde farmakodinamik etkisinin şiddetlenmesinin bir so­ nucudur. Örneğin, bir uyku ilacı ufak dozda alındığında in­ sanda bir sakinleşme veya “uyuşukluk” (drowsiness) mey­ dana getirdiği halde, çok yüksek dozda alındığında sinir sisteminde yaygın ve derin bir inhibisyon yaparak kişiyi komaya sokabilir ve solunum merkezini felcedip kişiyi öl­ dürebilir. Bazen zehirlenme, yüksek dozdaki ilacın, yarar­ lı farmakodinamik etkilerinin şiddetlenmesine ilave ola­ rak, fakat ondan ayrı bir şekilde, vücutta daha başka yapı­ lan ve fonksiyonlan etkilemesine bağlı olabilir. Bu son durum vücutta bazı yapı ve fonksiyonlann ilaca duyarlılı­ ğının diğerlerininkinden daha az olmasına ve onlann ilacın dozu yükseldiğinde etkilenmelerine bağlıdır. Yukarda değinilenlerden anlaşılacağı üzere her ilaç gerçekte bir zehir olarak kabul edilebilir. Bazı ilaçları içe­ ren ham ürünlerin (örneğin Güney Amerika yerlileri tara­ fından ok zehiri olarak kullanılan kürar adlı bitkisel ekstre gibi) başlangıçta halk arasında zehir olarak kullanıldıkları görülmüş ve daha sonra bunların aktif maddeleri izole edi­ lerek ilaç olarak kullanılmaya başlanılmıştır. Dar anlamın­ da zehir deyimi, ilaç olarak kullanılamayacak derecede seçiciliği düşük (nonselektif) ve/veya kalıcı etkiye sahip bir kimyasal maddeyi ifade eder. Bunlara örnek olarak tetanus toksini, difteri toksini, tetrodotoksin, siyanürler, pestisidlerin çoğu, dinitrofenol ve fluoroasetik asid ile venomlar verilebilir. Amfibiler, sürüngenler, böcekler ve diğer ba­ zı hayvanlar tarafından salgılanan toksik maddelere venom adı verilir. İlaçlar zehir özelliği gösterebildikleri gibi besin maddesi olan bazı maddeler de (su, sodyum klorür, A vita­ mini ve D vitamini gibi) fazla miktarda alındıklarında tok­ sik belirtiler meydana getirebilirler. İlaç olarak kullanılan kimyasal maddelerin çoğu toz halindeki organik katı maddelerdir. Daha önce belirtildiği gibi, ilaçlar insana genellikle, olduğu gibi (örneğin katı bir maddenin toz halinde kaşıkla verilmesi veya yemek üzeri­ ne tuzluktan dökülmesi gibi) verilmezler; insana verilebilir hale gelmeleri için ilaçlann, tek dozunu veya birçok dozu­ *



5



nu bir arada içeren özel farmasötik şekillere (tablet, hap, kapsül, eliksir, oral süspansiyon, süpozituvar, oral solüs­ yon [şurup veya eliksir vb. gibi)], injeksiyonluk solüsyon içeren ampul veya flakon [viyal] gibi)‘sokulmalan gerekir. İlacın, uygun farmasötik şekillere sokulması ile eczacılık bilim dallarından farmasötik teknoloji veya endüstriyel eczacılık uğraşır. Farmakoloji ile ilgili diğer bir dal terapötik veya te­ davi bilim i’dir. Bu dal, yukarıda sayılan diğer dallann ço­ ğu gibi farmakolojinin dayanağım oluşturmaz, fakat far­ makolojinin hastalık tedavisine ve hasta bakımına yönelik diğer tıbbi yaklaşımlara uygulanmasını konu alması nede­ niyle onun amacını oluşturur. Bu dala farm akoterapi ve­ ya uygulamalı farm akoloji adı da verilebilir. Bazı kay­ naklarda tedavi dalı ile klinik farmakoloji dalı eş anlamlı olarak kullanılır. Bu, aslında yanlış bir yaklaşımdır. Klinik farmakoloji, yeni ilaçların bulunmasını ve geliştirilmesini amaçlar; deney hayvanlarında yeterli derecede incelenmiş kimyasal maddelerin normal ve hasta insanlarda denenme­ si, izlenmesi, değerlendirilmesi ve karşılaştırılması ile uğ­ raşır. Deney hayvanlannda yapılan tarama ve incelemele­ rin sonuçlanna dayanarak, kimyasal maddelerin insanlar­ daki etki kalıbının ve farmakokinetik özelliklerinin öngö­ rülmesi (öngörüsel farmakoloji), pazarlanmış ilaçlann güvenlilik yönünden izlenip değerlendirilmesi (farmakovijilans), tedavinin etkililiğine karşı maliyetinin analizi ve diğer farmakoekonomik değerlendirmeler de bu dalın ça­ lışma alanına girer. ABD'de 1990'larda başlatılan ve insan hücresindeki tüm genlerin (insan genomunun) özelliklerini aydınlatma­ ya yönelik İnsan Genom Projesinin sona ermesiyle bu pro­ jenin bulgulan farm akogenom ik adlı yeni bilim dalının kimlik kazanmasını sağlamıştır. Farmakogenomik, ilaca verilen terapötik ve toksikolojik yanıtın genetik bağlamda moleküler temelinin aydınlatılması, bireylerin genetiğin­ deki değişkenliğin ilaçlara yanıttaki bireylerarası değiş­ kenliğe yansıması ve genler ve gen ürünleri üzerinde yeni ilaçlar için hedef noktalar bulunması ile uğraşır. GenombiIim (“genomics”) ile yakından ilişkilidir. İlaçların kaynakları: İlaçlar daha önce belirtildiği gi­ bi sentez suretiyle veya doğal kaynaklardan elde edilirler. İlaç sentezinde kullanılan organik ön maddeleri endüstri­ yel ölçekte sağlama bakımından petrol ve kömür kaynaklı distilasyon ürünlerinin önemi büyüktür. İlaç elde edilen doğal kaynaklar arasında: (İ) bitkiler, (ii) hayvanlar, (iii) mikroorganizmalar ve (iv) madenler (mineraller) bulunur. Kimya biliminde son yüzelli yılda meydana gelen bü­ yük gelişmeler sayesinde, eskiden doğal kaynaklardan el­ de edilen ilaçlann pek çoğunu sentez suretiyle üretmek mümkün olmuştur. Sentezinin mümkün olmasına karşın, bazı ilaçlar, daha ucuza geldiği için, günümüzde de doğal kaynaklardan elde edilmektedirler (tıpta kullanılan insülin türlerinin çoğu gibi). Sentez suretiyle hazırlanan ilaçlann sayısı doğal kaynaklardan elde edilenlere göre çok daha fazladır. Yüzelli yıl öncesine kadar hekimlikte kullanılan ilaçların hemen hemen hepsi doğal kaynaklı idi. Etkili maddeler genellikle bitkilerin belirli bir kısmın­ da (Özsuyu, yaprak, rizom, kök, tohum veya kabuk gibi) bulunurlar; buralardan ekstraksiyon suretiyle saf madde halinde elde edilirler. Bitkisel kaynaklı etkin maddeler kimyaca, amin grubu içeren bazik maddeler (alkaloidler), sabit yağlar, gomlar, karbonhidratlar, glikozidler ve diğer­ leri gibi farklı yapılara sahiptirler. Bazen, bitkiden etkili



ileride 7. K onunun başında etraflı olarak açıklandığı gibi bu K itapta etki ve tesir terim leri birbiriyle ilişkili, fakat farklı anlam larda kullanılmıştır.



6



maddenin saf halde izole edilmesi pratik ve ekonomik ba­ kımdan uygun olmaz; bu takdirde etkili maddeyi standart miktarda içerecek şekilde hazırlanmış bitki kısmı olduğu gibi kullanılır veya çoğu zaman yapıldığı gibi etkili mad­ deyi konsantre olarak içeren ekstraktif şekiller (ekstre, sıvı ekstre, tentür vb. gibi) hazırlanır. Bu tür preparatlara galenik preparatlar (“galenicals”) adı verilir. Hayvansal kaynaklı ilaçlar da, tıpkı bitkisel kaynaklı ilaçlarda olduğu gibi, ya saf halde elde edilirler, veya kon­ santre edilmiş etkili madde içeren ekstraktif şekiller halin­ de hazırlanırlar. Hayvansal kaynaklı ilaçların başlıcalan, başta insülin olmak üzere bazı hormonlar ve enzimlerdir. Bunların üretimi için geniş boyutlu ve ekonomik bir kay­ nak mezbahalarda kasaplık hayvanların besin değeri olma­ dığı için atılan organlarıdır. Çeşitli mikroorganizmalar özellikle, antibiyotik ilaç­ ların kaynağını oluştururlar. Az sayıdaki bazı ilaçlar (sod­ yum klorür, mağnezyum tuzları, potasyum klorür ve kaolin gibi) doğadaki madenlerden (minerallerden) saflaştırmak suretiyle elde edilirler. İlaç yapımı için geliştirilen ilginç bir teknoloji, DNA rekombinasyonu (recombinant DNA) teknolojisidir. Bu yaklaşımın esası: (i) insan veya deney hayvanında protein veya peptid yapılı belirli bir etkin maddeyi ribozomlarında sentez eden hücrelerden, bu sentezi mRNA'lar aracılığı ile kontrol eden geni çıkarmak, (ii) bunu virüs, plazmid ve benzeri vektörlerin (taşıyıcıların) DNA zinciri üzerine “monte” etmek ve sonra (iii) vektörü E. coli gibi çabuk üreyen bir bakterinin veya başka tür bir mikroorganiz­ manın içine sokmaktan ibarettir; buna gen klonlama deni­ lir. Bu şekilde klonlanmış bir mikroorganizmadan üreyen yeni suş büyük hacimli özel kültür ortamlarında sözkonusu maddeyi görece ucuz bir şekilde endüstriyel çapta sen­ tez etmeye başlar. DNA rekombinasyonu teknolojisinin başlangıç maddesi olan özel geni, tersinden giderek elde etmek de mümkündür. Şöyle ki insan hücresinden o genin ekspresyon (transkripsiyon) ürünü olan mRNA izole edilir. Daha sonra mRNA’yı kalıp olarak kullanıp ters (reverse) transkriptaz enzimi ile tamamlayıcı DNA (cDNA) yapılır; onu prob olarak kullanılarak hücreden özel gen elde edilir. Bir diğer yöntem baz ardışımına (sequence) göre özel ge­ nin sentezle yapılmasıdır. Sözkonusu yöntemle şimdiye kadar çok sayıda, peptid veya glikoprotein yapılı hormon, büyüme fökterleri, benzeri faktörler veya diğer tür endojen etkin maddeler üretilmiştir. Bu şekilde elde edilen rekombinant biyoteknoloji ürünü ilaçlardan (kısa adıyla “biyofarmasötikler”den) halen tıbbi kullanıma girmiş olanlar arasında, insan interferonları, interlökinleri, insülini, büyüme hormonu, gonadotropinleri, somatostatini, epidermal büyüme faktörü, eritropoietini ve koloni stimüle edici faktörleri, doku plazminojen aktivatörü, özgül immün globülinleri ve bazı aşılar (immünojenler) bulunur. Biyoteknoloji ürünü ilaçların diğer bir grubu monoklonal antikor niteliğindeki ilaçlardır (bunların adlarının sonun­ da monoclonal antibody deyiminin kısaltılmış şekli olan “mab” soneki bulunur, örneğin rituksumab ve omalizumab gibi). Bunlar vücutta hastalık oluşmasında rol oynayan doğal patojenik peptid ve protein moleküllerini (immüno­ loji deyimiyle “antijeni”) bağlayarak onları inaktif hale getirerek hastalığı tedavi ederler. İlaçların sınıflandırılması: Farmakolojinin toplu ve özlü bir şekilde anlatımının sağlayacağı pratik yarar ve ko­ laylıklar gözününe alınarak, farmakolojide ilaçlar çeşitli kriterlere göre sınıflandırılırlar.



1. Konu



Bir kriter, ilaçların kimyasal yapısıdır. Genellikle kimyasal yapı ile farmakolojik etki arasında yakın bir iliş­ ki vardır. Bu bakımdan belirli bir yapıdan türeyen ilaçlar genellikle belirli bir ortak etki profilini gösterirler. Bundan dolayı ilaçlar ortak kimyasal yapıya göre gruplandırılabilirler (kolin esterleri, organik nitratlar, organik fosfatlar, fenotiazin türevleri ve sübstitüe benzamid türevleri, tetrasiklinler, beta-laktam antibiyotikler gibi). İkinci kriter, ilaçların etki yeridir. Örneğin otonom si­ nir sistemini ve onun innerve ettiği efektör hücreleri etki­ leyen ilaçlara otonom sinir sistemi ilaçları veya kısaca otonomik ilaçlar adı verilir. Aynı şekilde, eritrositlerin yapım yeri olan kemik iliğini ve buradaki hematopoiez olayını et­ kileyen ilaçlara hematopoietik ilaçlar ve kalbi etkileyen ilaçlara kalp ilaçlan adı verilir. İlaçların sınıflandırılmasında üçüncü kriter, ilaçların kullanıldığı klinik durumlar ve kullanılma amaçlandır. Uygulamada yararlı olmasından ve kullanıldığı hastalıkla­ rı anımsatmasından dolayı, böyle bir sınıflandırma, hekim­ likte ve ilaç öğretiminde oldukça sık kullanılır. Bu tip sı­ nıflandırmaya ait birkaç örnek verilecektir. Hipertansiyon tedavisinde kullanılan ilaçlara antihipertansif ilaçlar adı verilir. Ateş (pirezis) denilen durumda yükselmiş olan vü­ cut sıcaklığını düşürmek için kullanılan ilaçlar antipiretik İlaçlar, bulantı ve kusmaya (emezis’e) karşı kullanılan ilaç­ lar antiemetik ilaçlar, öksürüğe karşı kullanılan ilaçlar antitusif (firansızcada öksürük anlamına gelen toux [tu] söz­ cüğünden gelir) ilaçlar ve diyareye karşı kullanılanlar antİdiyareik ilaçlar başlıkları altında sınıflandırılırlar. İlaçların kullanılma amaçlarının da sınıflandırmaya temel oluştur­ masına ilişkin örnekler şunlardır: ağrı kesmek için kullanı­ lan ilaçlar analjezikler (analjezi, ağrı duyumsamama de­ mektir), diürez (idrar hacminde artma) yapmak için kulla­ nılan “idrar söktürücü” ilaçlar diüretikler, cerrahi girişime elverişli tam bir duyusuzluk durumu oluşturmak için kul­ lanılan ilaçlar genel anestezikler başlığı altında sınıflandı­ rılırlar. Çeşitli biçimlerde yapılan sınıflandırma sonucu ortaya çıkan ilaç grupları öğrencilere anlatılırken, pratik neden­ lerden ötürü bu grubu temsil eden ve en fazla tanınmış olan bir tek İlaçtan ayrıntılı olarak söz etmek, diğerlerinin ise bundan ayrılan kalitatif ve kantitatif farklarım belirtmek adet olmuştur. Bu duruma göre grubu temsil eden ilaç bir prototip oluşturmaktadır. Örneğin atropin parasempatolitik ilaçların, adrenalin ise sempatomimetik ilaçların proto­ tipidir. Bir ilaç sınıfındaki ilaçların ortak etkilerine “sınıf etkisi” (class effect) denilir. İlaçların adları: Belirli bir ilacın en az üç türlü adı bulunur: (i) Genel ad (jenerik ad): Tıp, eczacılık ve sağlıkla il­ gili diğer alanlarda ilaçlarla ilgili etkinliklerde, ilaçlarla il­ gili öğretimde ve bilimsel yayınlarda, ülke düzeyinde ve uluslararası düzeyde iletişimin kolaylaştırılması ve stan­ dartlaştırılması ve böylece yanlışlık ya da yanılmaların ön­ lenmesi amacıyla ilaçların esas olarak genel adı kullanılır. Buna sahipsiz (nonproprietary) ad da denilir. Belirli bir genel adı olan ilacın piyasada, herbirinin ayrı adları olan az veya çok sayıda ilaç ürünleri (preparatları veya müstah­ zarları) vardır. Reçete yazarken, pratik nedenlerle çoğu zaman müstahzar adının kullanıldığı görülmektedir. Genel etkinliklerde ilaçların müstahzar adları üzerin­ den işlem yapılırsa veya ilaç, müstahzar adlarından biri ile öğretilirse, ilgili kişilerin birbirlerini anlamasında ortaya çıkacak zorluk, karışıklık ve tereddüt hali kolayca tahmin edilebilir. İlaçların genel adlarının dünya çapında standar­ dizasyonu Dünya Sağlık Örgütünün (DSÖ) çabasıyla sağ­ lanmaktadır.



Farmakolojiye Giriş



(ii) Sahipli ad (m arka, ticari ad veya ü rü n ya m üstahzar adı): İlacı ilk kez bulan (innovatör/yenilikçi) firmanın veya o ilacı içeren müstahzarlan üreten diğer fîrmalann kendi ürünlerine verdikleri özel addır. Tek bir ila­ cın genellikle çok sayıda müstahzarlan bulunduğundan o oranda çok ticari adlan vardır. Birçok ülkede ilaç pazarla­ yan çok-uluslu ilaç fırmalan, bazen aynı ilacı içeren müstahzarlannı bu ülkelerde farklı adlarla piyasaya çıkarmış olabilirler. Çeşitli ülkelerin, mevcut müstahzarlarını smıflandınlmış halde gösteren ilaç formülerleri veya kılavuzlan ya da rehberleri vardır. İlacın genel adını bilen bir öğren­ ci veya sağlık mesleği mensubu onu içeren müstahzarların adını bu yayınlardan kolayca bulabilir. Bu Kitapta ilaçlar genel adlan ile okuyucuya sunulmuşlardır; ancak, onların farmakolojisi ile ilgili bölümlerin arkasına onlan içeren Türkiye’de pazarlanmış müstahzarlann kısa bir listesi ko­ nulmuş ve her bir müstahzarın var olan farmasötik şekille­ ri, onlann yitilikleri (farmasötik şekil içindeki etkin madde miktan, “strength”) ve ambalajları (kutulan) içindeki katı farmasötik şekillerin sayısı (ambalajın kaçlığı) ya da ilaç sıvı şekildeyse hacmi, o müstahzar reçetelenirken dikkate alınması için belirtilmiştir. Yer kısıtlılığı nedeniyle listeye bütün müstahzarlar dahil edilmemiştir. Reçete yazarken başvuru için kapsamlı ve eğitici bir kaynak iki yılda bir yi­ nelenen TİK-6 Türkiye İlaç ve Tedavi Kılavuzu 2011-12 Formülerindir (Kayaalp, 2011). Kim yasal ad: Uluslararası Kimya Birliğinin (IUPAC, International Union o f Pure and Applied Chemistry) sapta­ dığı nomenklatür kurallanna göre verilen ve kimyasal ya­ pıyı tanımlayan addır. Genellikle uzun ve kompleks oldu­ ğundan tıpta ve eczacılıkta kullanılması pratik değildir.



Yeni ilaç geliştirme Tıbbın henüz karşılanmamış tedavi aracı gereksinimi­ ni karşılamak için veya daha iyi (daha etkili ve/veya daha güvenli) bir ilaç bulmak için ilaç üreticileri ve diğer araş­ tırma kuruluşlan sürekli çaba gösterirler. Üretici kuruluşlan n laboratuvarlannda her yıl binlerce yeni madde sentez edilir ve aynca doğal kaynaklardan madde üretilmeye ça­ lışılır. Sentez sırasında, gelecekteki ilacın vücutta etkile­ mesi öngörülen hedef işlevsel molekül yapısının (enzim, reseptör ve benzeri fonksiyonel makromoleküller gibi) ve­ ya biyolojik mekanizmanın moleküler özelliklerine göre “biçilmiş” (tailored) ilaç molekülü tasarımına ve ilacın molekül yapısı ile etkisi arasındaki ilişkiye (“yapı-etki iliş­ kisi”) elverdiğince önem verilir. Sentez edilen veya doğal kaynaklardan çıkanlan mad­ deler ya da rekombinant ürünler önce taram a testlerinden geçirilir. Bu dönemde, geliştirilen ilacın öngörülen terapötik etkisine uyan temel etkilerini veya toksisitesini ortaya koyan basit in vitro deney sistemleri veya taram a model­ leri kullanılır. Uygun görülen maddeler sonra in vivo de­ ney hayvanı modellerinde, başka bir deyişle, varsa, hay­ vanlardaki “hastalık modellerinde”, öngörülen etki bakı­ mından etraflı şekilde incelenir. Aynı zamanda maddenin toksisitesi, terapötik indeksi ve farmakokinetik özellikleri deney hayvanlannda etraflı olarak değerlendirilir. Bu ldinik-öncesi incelemelerde etkili ve geliştirme amacına uygun bulunan ve toksisitesinin düşük oluşu ne­ deniyle güvenli gözüken maddelerin insanda klinik dene­ melerinin (“clinical trial”) yapılması için protokol hazırla­ nır; protokol insanda denemeye başlayabilmek için kurum­ sal veya bölgesel “araştırma etik kurullan”nın ve genellik­ le resmi ilaç düzenleme makamının (“regulatory authority”) değerlendirme ve onayına sunulur; bu makam Türki­ ye’de Sağlık Bakanlığı İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlü­ ğüdür. Bu aşamaya gelmiş olan ilaç adayı madde, “yeni



7



da araştırma ilacı” (“new investigational drug”) adını alır. Araştırma onayı alındıktan sonra klinik denemenin faz F i başlar; ilacın her bir fazda başanlı ve elverişli bulunması koşuluyla faz I’i faz II ve faz III denemeleri izler. Yeni araştırma ilacı, bu fazlardan birinde elverişsiz, yetersiz ve­ ya riskli bulunmuşsa denemeye son verilir, ilaç adayı molekül ileride ilaç olma şansını kaybeder. Faz I incelemeleri ilacın türüne göre değişmek üzere 20-80 kadar, genellikle sağlıklı gönüllü öznelerde (“subject”, denek) yapılır. Bu fazda ilaç artan dozlarda verilerek insanın deneme konusu araştırma ilacına dayancı/toleransı, başka bir deyimle dayanabilirliği (veya ilacın dayanılabilirliği/tolerabilitesi), ilacın güvenliliği, güvenli doz aralı­ ğı, insandaki farmakokinetiği ve plazma düzeyi ile farmakodinamik etki arasındaki ilişki (farmakokinetik/farmakodinamik ilişki, FK/FD ilişkisi) saptanır. Faz II denemeler kısıtlı sayıda (genellikle 150-300 ka­ dar) ilacın geliştirilme hedefi olan hastalığı bulunan hasta­ larda yapılır. İlacın optimal dozu ve terapötik doz aralığı, terapötik etkisinin derecesi ve yan tesir profili saptanır. Faz III denemeleri çok sayıda hastada, yeni araştırma ilacmın terapötik etkililiğini çoğu zaman, aynı hastalıkta eskiden beri kullanılan yerleşmiş ilaç karşısında ve bazen de ilaç içermeyen fakat ilacın farmasötik şeklinin görünü­ şünü aynen taklit eden bir ürün olan plasebo karşısında de­ ğerlendirmek, yarar/zarar oranını saptamak ve onu yerleş­ miş ilaçlarla bu İki kriter açısmdan karşılaştırmak amacıy­ la yapılır. Bu fazdaki çalışmalar için gereken ve protokoldaİci seçme ölçütlerine uyan çok sayıda (genellikle binler­ ce) hasta, öngörülen süre boyunca ilaç verilerek genellikle 2-3 yıl içinde bir hastanede, hatta bu kadar hasta bir ülke­ de bulunamayacağından aynı protokola göre birçok tıp merkezinde “çok-merkezli”, genellikle birçok ülkeyi kap­ sayan “çok-uluslu”, eşgüdümlü denemeler yapılır. Klinik deneme için en çok kullanılan deneme tekniği, ileride açık­ lanan rastgellenmiş kontrollü denemeler (RKD/RCT, randomized controlled trials)’dır. Faz III denemelerinde uygun bulunan yeni araştırma ilacının ülkenin ilaç ve tıbbi cihaz düzenleme makamı (“regulatory authority”) tarafından ruhsatlandırılm ası (li­ sans verilmesi, “licensing/registration”) ve/veya pazarlama yetkisi (marketing authorisation) verilmesi için başvuru dosyası hazırlanarak bu makamdan (Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu ve eski adı, İlaç Genel Eczacılık Müdürlüğü) istemde bulunulur, özel deyimiyle ruhsat başvurusu yapılır. Bu dosyaya yeni araştırma ilacının kli­ nik—Öncesi inceleme döneminde ve klinik deneme dönem­ lerinde elde edilen bütün araştırma verileri konulur. Dos­ yanın düzenlenmesi, AB normlanna uygun olması için 2004’ten beri O rtak Teknik Belge (OTB/CTD, Common Technical Document) formatına göre yapılmaktadır. Ruh­ sat başvurusu yapıldıktan sonra faz III denemeler devam edebilir. Bu nedenle faz III iki alt-döneme aynlır; bu fazm ruhsat başvurusu yapılana kadar geçen kısmına faz Ula ve ruhsat başvurusu yapılması ile ruhsat alma arasında ka­ lan kısmına faz Illb denilir. Başvurusu onaylanıp ruhsat alan ilaç, ilaç-ürünü (“drug product”), diğer adıyla müstah­ zar şeklinde, eczaneler aracılığı ile tıbbi kullanıma sunulur (pazarlanır); bunun için ilaç ürünün ruhsatının alınmasın­ dan sonra pazarlam a izni’nin/yetkisinin alınması da ge­ rekir. Faz II ve III denemeler sırasında yeni araştırma ilacı­ nın terapötik etkililiği ve güvenliliği (yan tesirleri), yukanda belirtildiği gibi, genellikle yerleşmiş bir ilaçla ve/veya plaseboyla karşılaştırmak suretiyle kontrollü olarak sapta­ nır. Kontrollü çalışmalarda rastgelleme (randomisation) yöntemi ile oluşturulmuş iki hasta grubundan hasta grubu­



1. Konu



8



na yeni araştırma ilacı ve diğer gruba yerleşmiş ilaç veya plasebo verilir. Bu çalışmalarda paralel inceleme, çapraz-geçişli inceleme ve diğer inceleme teknikleri kullanı­ lır. Hastaların gruplara rastgelleme (“randomization”) su­ retiyle yerleştirilmesi seçme yanlılığını (“bias”) önlemek bakımından önemlidir. Diğer bir yanlılık türü değerlendir­ me yanlılığıdır; bunu ortadan kaldırmak için tedaviyi de­ ğerlendiren hekimin ve ilacı alan hastanın araştırma ilacını mı, yoksa plasebo veya yerleşmiş ilacı mı aldığını bilme­ mesi gerekir. Bu değerlendirme yaklaşımına çift-kör (double-blind) veya çift maskeleme yöntemi adı verilir. Ruhsatlandırılıp pazarlanmış ve hekimler tarafından reçetelenmeye başlanmış ilaçların, daha önceki fazlarda olduğu gibi seçilerek ayıklanmış ve görece kısıtlı sayıda hastalarda değil de rutin tıbbi kullanım ("gerçek ya­ şam”) koşulları altında klinik etkililik (“efficacy”, efikasite) ve yan tesirleri (ters ilaç reaksiyonları) yani güvenlilik (“safety”) bakımından izlenmesi (pazarlama-sonrası gözetim/sürveyans çalışması) gerekir. Aynca ilacın klinik etkililik, yan tesir profili ve farmakoekonomi (maliyet et­ kililiği gibi) açılarından aynı indikasyonlarda kullanılan diğer ilaçlarla karşılaştırılmasına yönelik denemeler ve epidemiyolojik çalışmalar yapılır. İlaç ürününün ruhsatının alınmasından sonra yapılan bütün bu tür denemelere ve gözlemsel çalışmalara faz IV çalışmaları denilir. İlaç tıbbi kullanıma sunulduktan sonra, onun daha baş­ ka indikasyonlarda veya yüksek dozda veya daha önce in­ celenmemiş bir yaş grubunda (çocuklar ve yaşlılarda) ya da yeni bir veriliş yolundan (Örneğin parenteral veriş) bu yola uyan farmasötik şekilde ya da eliminasyon organları bozuk olanlarda denenmesi çoğu ilaç için gerekir. Böyle durumlarda, bu amaçlara kısıtlı faz III denemeleri yapılır; hatta bu faz III denemelerin yapılabilmesi için gerekiyor­ sa, ilaç yeniden faz II düzeyindeki kısıtlı çalışmalara tabi tutulur. Yeni geliştirilen “yenilikçi” veya “innovatif’ bir ilacın faz III ile sona eren denemeleri, genellikle 6-10 yıl alır ve yaklaşık 250-500 milyon dolarlık, bazı ilaçlarla daha da fazla bir masraf gerektirir. Yenilikçi bir ilacın pazarlanma hakkı, belirli süreler için patent, veri koruma (“data protection”) ve veri tekellenmişliği (münhasiriyet/“data exclusivity”) gibi hukuksal yöntemlerle koruma altına alın­ mıştır; bu süre esnasında, koruma altındaki ilacı içeren ürünler başka firmalar tarafından üretilip pazarlanamaz. Türkiyede ilaç bağlamında patentleme uygulaması 1.01.1999'dan itibaren yürürlüğe girmiştir. Yeni ilaçlann geliştirilmesi, denenmesi ve müstahzar şekline getirilmesi ile ilgili daha ayrıntılı bilgi, “Klinik Farmakolojinin Esaslan ve Temel Düzenlemeler adlı ki­ tapta (Kayaalp, 2008) bulunabilir.



ilaç ürünleri (müstahzarları)} eşdeğerlikleri, jenerik ilaçlar ve gen ödeme İlaçların bir üretici kuruluş tarafından standart bir forraülasyona göre belirli bir farmasötik şekle sokularak bü­ yük ölçekte üretilen, özel olarak ambalajlanıp onu benzer ürünlerden ayırt ettirmek için üreticinin koyduğu özel bir ad altında pazarlanmış endüstriyel ürün şekline yukarıda değinildiği gibi o ilacın, ürünü/müstahzarı (başka bir adıyla preparatı veya preparasyonu) denilir. Eczanelerde satılan ilaçlann tama yakını genellikle müstahzar halinde­ dir.



Müstahzarlar her ne kadar tek bir ad taşırlarsa da onla­ rın yarıya yakın bir kısmı birden fazla ilaç içerir, başka bir deyişle ilaç, benzer etkili başka bir ilaçla kombine edil­ miştir. Hekimin bu noktayı hatırda tutması ve reçeteleyeceği her bir kombine müstahzarın farmasötik şeklinde kaç ilaç olduğunu, bunların neler olduğunu ve her birinin mik­ tarını bilmesi gerekir. Bunlara sabit doz-oranlı (“fixedratio”) ilaç kombinasyonları denilir. Serbest piyasa ekonomisi uygulayan Türkiye gibi ül­ kelerde belirli bir ilacı veya ilaç kombinasyonunu içeren, farklı üretici firmalar tarafından yapılmış, adı farklı genel­ likle birçok müstahzar vardır. Sık kullanılan, cirosu yüksek ve üreticisi bakımından ticari çekiciliği fazla olan ve patent süresi bitmiş belirli bir ilacı aynı miktarda içeren müstahzarlann sayısı (ağn kesici parasetamol, antihistaminik, antihipertansif ve bazı antibiyotik müstahzarları gibi) Tür­ kiye’de 10’u, bazılan yirmiyi geçer. Bunlara jenerik müs­ tahzarlar veya daha resmi bir adla çoklu-kaynaklı (“multi-source”) ilaç ürünleri denilir. Bunlara firmalar açısından “me too” (benim de olsun) ilaç adı verilir. Aynı ilacı veya ilaç kombinasyonunu içeren müstah­ zarlar reçetelenirken, onlann eşdeğer olup olmadıkları dikkate alınmalıdır. Üç türlü eşdeğerlik* ayırt edilir: (i) Farmasötik eş­ değerlik: İki farklı müstahzar, aynı etkin maddenin veya maddelerin (ilaçlann) aynı molar miktarını, aynı veya kar­ şılaştırılabilir standartlara uyan (örneğin tablet ve kapsül ya da ampul ve flakon/viyal gibi) farmasötik şekiller için­ de içermesi halinde farmasötik eşdeğerdir, (ii) Biyoeşdeğerlik, farmasötik eşdeğer olan iki müstahzarın, aynı mo­ lar dozda verilişinden sonra biyoyararlanımlarının (absorpsiyon hızı ve derecesi boyutlarıyla) ve böylece terapö­ tik etkilerinin, hem etkililik (“efficacy”) hem de güvenlilik (“safety”) bakımından aynı olmasını sağlayacak dere­ cede benzer olmasıdır. Biyoeşdeğerliğin klinik bakım­ dan önemi fazladır; çünkü hekimin üzerinde özellikle dur­ duğu nokta olan, aynı İlacın farklı müstahzarlarının terapö­ tik eşdeğer olmasının, aşağıda açıklandığı gibi, temel ko­ şulu biyoeşdeğerliktİr. Biyoeşdeğerlik çalışmalarının hede­ fi jenerik ilaç ürününün, o ilacı ilk kez geliştiren, en kap­ samlı şekilde araştırdıktan sonra, Sağlık Bakanlığına özel deyimiyle “tam dosya” ile başvuran pazarlayan yenilikçi ilaç firmasının orijinal, diğer adıyla yenilikçi (innovatif) ürünü ile biyoeşdeğer olduğunun kanıtlanmasıdır. Bu kanıtlama yapılmadan jenerik İlaç ürününün pazarlanmasına izin verilmez. Farmasötik eşdeğer olan her bir jenerik ürünün, orijinal ürün ile biyoeşdeğer olduğu için kendi ara­ larında da biyoeşdeğer olduklan kabul edilir. Orijinal ürüne biyoeşdeğerlik araştırmaları bağlamında referans ürün adı da verilir. Uygulandığı yerden fiziksel değişime uğramadan emilen ürünler için (oral veya injeksiyonluk sulu solüsyon şeklindeki ürünler gibi) biyoeşdeğerliğin kanıtlanması istenmez, (iii) Terapötik eşdeğerlik: Bir müstahzann, etkililiği ve güvenliliği daha önce saptanmış olan başka bir müstahzar (referans müstahzar) ile önşart olarak aynı etkin maddeyi (ilacı veya terapötik molekül kısmını/”moiety”) içermesi, farmasötik eşdeğer ve biyoeş­ değer olması ve böylece aynı etkililik ile güvenliliği klinik olarak göstermesi halidir. Farmasötik bakımdan eşdeğer olan iki müstahzann terapötik eşdeğerliğini kanıtlamak, biyoeşdeğerliğini kanıtlamaya göre çok daha zordur; çün­ kü genellikle çok daha fazla sayıdaki hasta üzerinde, uzun



* Bazı meslektaşlarımız eşdeğerlik yerine eşdeğerlilik (örneğin biyoeşdeğerlik yerine biyodeğerlilik) demektedir. Bu Türkçe hatasından sakınmak gerekir; çünkü eşdeğer sözcüğü gramer bakımından isim değil sıfattır ve sonuna-li sonekiyle tekrar sıfat yapmaya çalışmak gereksiz bir hatadır. Eşdeğer sıfatı sonuna -lik soneki eklenerek doğrudan isim şekline getirilir.



Farmakolojiye Giriş



süreli, çok yönlü etraflı klinik denemeler yapılmasını ve görece çok fazla masraf ve emeği gerektirir. Aslında pratik bakımdan terapötik eşdeğerlik çalışması yapılmasının her zaman gereği de yoktur. Bu nedenle terapötik eşdeğerliğin göstergesi veya yerini tutucusu olarak çoğu zaman biyoeşdeğerlik esas alınır ve farmasötik eşdeğer olan iki ilaç-ürünü biyoeşdeğer ise, aynı zamanda terapötik eşde­ ğer olduğu kabul edilir ve hastalıkların tedavisinde birbi­ rinin yerini tutabilir ve biri yerine diğeri kullanılabilir. İlaçların biyoyararlanıralarının incelenmesi ve ilaç müstahzarlarının (ilaç-ürünlerinin) biyoeşdeğerliğinin de­ ğerlendirilmesi ile ilgili ayrıntılı bilgi, Kayaalp, 2008 için­ de 21. ve 22. Konularında bulunabilir. Yukarıdaki tanımlarda ilaçların m olar m iktarları üze­ rinde durulmuştur. Bunun nedeni ilacın, yani aktif madde­ nin veya düzenleme kılavuzlarındaki adıyla “ilaç maddesi­ nin (“drug substance”) farklı müstahzarlarında farklı tuzlar veya esterler halinde bulunabilmesi ve bunların molekü­ lünde aktif ilaç molekülü yanında bulunan inaktif tuz veya ester oluşturan kısmın (örneğin hidroklorür, metilsülfat ve­ ya tartrat kısımları gibi) farklı molekül ağırlığına sahip ol­ masıdır. İlacın bunlarla birleşmiş etkin kısmının molar ağırlığı değil de mg cinsinden toplam ağırlığı miktar eşitli­ ği için esas alınırsa, etkin ilaç kısmının bu eşit miktarlar içindeki değeri farklı olur. Örneğin kodein fosfatın 10 mg’ı içinde 7.5. mg kodein, kodein sülfatın 10 m g’ı içinde ise 4.2 mg kodein bulunur; geri kalan miktar (sırasıyla 2.5 mg ve 5.8 mg), etkisiz fosfat ve sülfat kısmına aittir. Farklı kodein tuzlarınının, aynı molar miktarları içindeki kodein miktarı aynıdır fakat tuzun mg cinsinden miktarı farklıdır. Bazen aynı hastalığın tedavisinde farklı farmakolojik nitelikte olan ve farklı mekanizmalarla terapötik etki yapan ilaçlar veya ilaç gruplan kullanılır. Bunlar İçin eşdeğerlik anlamına gelen bir deyim kullanılmaz. Bunlara terapötik alternatifler denilir; örneğin hipertansiyon tedavisinde kullanılan diüretikler, beta-blokörler, ADE inhibİtörlerİ, anjiotensin reseptör blokörleri ve benzerleri gibi. Jenerik İlaçlar: Yeni bir ilaç (başka bir deyişle yeni bir molekül) içeren ilaç ürünü onu geliştiren ilaç firması (innovatör/yenilikçi firma) tarafından ilaç bazında, yukanda kısaca değinildiği gibi, belirli bir süre patent koruması altına alınır. Böyle bir müstahzara, yukarıda açıklandığı gibi uygulamada innovatif veya orijinal ilaç ya da refe­ rans ilaç gibi adlar verilir. Bu patent süresi içinde ilaç üre­ ticisi başka firmalar o ilacı içeren herhangi bir müstahzan yapamaz ve pazarlayamaz. Patent süresi sona erdikten sonra ilacın hukuken korunma süresi son yıllarda veri ko­ rum a (data protection), veri tekellenmişliği/veri mühasiriyeti (data exclusivity) ve pazarlam a korum a (marketing protection) süreçleri ile daha uzatılmıştır. Patent koruması yirmi yıl ise de patent, yeni ilacın daha klinik-öncesi ince­ lemeleri başlarken alındığından bu sürenin büyük kısmı ilaç daha pazarlanmadan önce, klinik-öncesi araştırmalar ve klinik denemeler sırasında tüketilmiş olabilir. Veri koru­ ma AB’de patentin bittiği tarihten başlayarak 8 yıldır (Tür­ kiye’de 6 yıl); pazarlama koruma ise aynı tarihten başlaya­ rak 10 yıldır yani AB’de veri korumanın 2 yıl ötesine ka­ dar uzanır; Türkiye bu ikinci tür korumayı halen uygula­ maz. Bu koruma süresi içinde de başka üreticiler o ilacı pa­ zarlamak için ilgili makama başvuramaz, dolayısıyla onun farmasötik eşdeğerlerini veya başka türlü benzerlerini üre­ temez. Koruma süreleri bittikten sonra orijinal ilacın benzer­ leri yapılıp pazarlanabilir. Bu benzer ilaçların fiyatı, oriji­ nal ilacınkinden genellikle daha düşüktür. Benzer ilaçların büyük bir kısmı, orijinal ilacın tıbbi kullanımda yerini tu­



9



tabilen jenerik ilaç müstahzarlarıdır. Jenerik ilaç (daha doğrusu jenerik müstahzar/ilaç-ürünü) aşağıdaki şekilde tanımlanır: Aktif madde veya maddeler bakımından oriji­ nal ilaç ürünü ile aynı nitel ve nicel bileşime sahip olan, aynı veya benzer (tablet ve kapsül gibi) farmasötik şekilde bulunan ve gereken durumlarda uygun karşılaştırmalı (“comparative”) biyoyararlanım çalışmaları ile biyoeşde­ ğer olduğu gösterilmiş bir ilaç ürünüdür. Başka bir deyişle jenerik ilaç ürünü, orijinal İlaç ürününün gereken durum­ larda biyoeşdeğerliği kanıtlanmış farmasötik eşdeğerleri­ dir. Jenerik ilaç terimi, AB tarafından daha önceki yıllarda tanımı yapılmış olan ve Kitabın 10. Baskısında (bkz.s.7) açıklanan "esas olarak benzeşen" müstahzarlar (ilaç ürün­ leri) teriminin yerini almıştır. Farmasötik eşdeğer olan müstahzarların biyoeşdeğerliğini kanıtlama için sağlam gönüllülerde yapılan çalışma­ larda karşılaştırma tabanı veya özel deyimiyle referans ola­ rak yukarıda değinildiği gibi genellikle orijinal ilaç ürünü kullanılır. Farmasötik bakımdan eşdeğer ilaç ürünlerinin b irbiri­ nin yerini tutabilirliği, reçete yazan hekim, reçeteyi “ya­ pan” eczacı, halk sağlığı, hastaların İlaca güvenci ve ulusal düzeyde toplumun ilaç gereksinimini karşılama politikası ve geri-Ödeme kuruluşları açısından da önemli bir konu­ dur. Geri Ödeme: Türkiyede geri-ödeme kuruluşlarının ba­ şında, kurumsal sağlık güvencesi sağlayan resmi kuruluş­ lar ve daha sonra özel sağlık sigortası fırmalan gelir. Bazı ülkelerde (ABD gibi) özel sağlık sigortası firmaları iş ha­ cimleri yani sigortaladıkları kişi sayısı bakımından resmi kuruluşların önünde yer alır; Türkiyede durum tersinedir. Türkiyede eczanelerden alınan ilaçların yaklaşık %70’inin bedeli, hastanın katkı payı (%10 veya %20) düşüldükten sonra, hasta yerine, sağlık güvencesi sağlayan resmi kuru­ luşlar veya özel sigortalar tarafından eczanelere ödenir; bu ödeme sistemine geri-ödeme ("reimbursement") adı verilir. Bu kuruluşlar ilaç dışındaki sağlık bakım masraflarını da karşılarlar. Özel sigortalar hastadan katkı payı istemeyebi­ lir. Devletin kurumsal sağlık güvencesi altındaki nüfus kesimi (toplam olarak Türkiye nüfusunun yaklaşık %71’i) ve bunlara güvence sağlayan kuruluşlar (başka bir deyişle geri-ödeme kuruluşlan) şunlardır: (i) Sağlık bakım masrafları çalıştığı kuruluşlarca (do­ layısıyla Maliye Bakanlığınca) ödenen devlet memurları, (ii) Emekli Sandığına bağlı memur emeklileri, (iii) Masrafları Sosyal Sigortalar Kurumu (SSK) tara­ fından ödenen resmi ve özel işyerlerinde çalışan işçiler ve­ ya işçi statüsündeki personel ile bunlann emekli olanları, (iv) Bağkur sistemine bağlı (masraflan Bağkur tarafın­ dan ödenen) serbest meslek mensupları ve emeklileri, (v) "Yeşil kart" taşıyan ve sağlık bakım masraflan Sağlık Bakanlığınca ödenen yoksullar, (vi) Bütün bu kategorilere giren çalışanlann ve emek­ lilerin bakmakla yükümlü oldukları aile bireyleri. Türkiye’de çalışanlann ve emekliler ile bunların bak­ makla yükümlü oldukları aile bireylerinin ilaç, tıbbi mal­ zeme ve diğer sağlık bakım masraflarını karşılayan Emekli Sandığı Genel Müdürlüğü, Sosyal Sigortalar ve Bağkur Genel Müdürlükleri artık Sosyal Güvenlik K urum u (SGK) çatısı altında bir araya toplanmışlardır ve yukarıda­ ki altı kategoriye ayrılan ödemelerin hepsi adı geçen kuru­ luşlar yerine artık tek elden SGK tarafından yapılmaktadır.



2. Konu İLAÇLARIN BİYOLOJİK MEMBRANLARDAN GEÇİŞİ VE ABSORPSİYON OLAYI



I



Giriş • Absoıpsiyonun hızı • Membranlardan geçişle ilgili olaylar • İlaçlann iyonizasyonu • Absorpsiyon sürecinin kinetiği • Birinci dere­ ce kinetiği • Sıfır derece kinetiği • Michaelis-Menten kinetiği * Mide-barsak kanalından absorpsiyonun kinetiği • ka’nın hesaplanması • Wagner-Nelson yöntemi



İlaçlann belirli bir organı veya dokuyu etkiliyebilmeleri için o etki yerine belirli bir konsantrasyon eşiğini aşa­ cak miktarda ulaşmaları gerekir. Etki yerine ulaşımın ilk kademesini ilacın, vücuda uygulandığı yerden (örneğin ağızdan yutulduktan sonra içine girdiği mide-barsak boşlu­ ğundan) absorpsiyonu yani emilmesi, ikinci kademesini ise ilacın dolaşan kandan dokulara dağılımı oluşturur. Far­ makolojideki anlamı ile absorpsiyon, ilaçların uygulandık­ ları yerlerden kan dolaşımına geçmeleri şeklinde tanımla­ nabilir. Absorpsiyon ve dağılım esas itibariyle ilaçlann çe­ şitli hücre tabakalannı (mide-barsak epitel tabakası ve kapiler damarlarının endotel tabakası gibi) ve bunlann içinde yer alan hücrelerin hücre membranlannı geçmesi olayıdır. Doku içine verilişte (örneğin injeksiyonla) absorpsi­ yon için aşılması gereken engel, uygulandığı dokudaki kapilerlerin endotel tabakasıdır. Vücut boşluklanna (gastrointestinal kanal, ağız ve burun boşluğu, trakeobronşial ka­ nal ve periton gibi) ilaç verilişi halinde, damarların endotelyumundan önce müköz veya seröz membranın epitel ta­ bakasının aşılması gerekir. İlaçlann damar içine verilişi halinde yukardaki tanıma göre bir absorpsiyon olayından söz edilmez. Bu durumda ilaç injektör iğnesinin ucundan çıkar çıkmaz absorbe edilmiş olmaktadır. Absorpsiyonun hızı: Absorpsiyon olayının hızı yani birim zaman zarfında absorbe edilen ilaç miktarı ilaçla il­ gili bazı faktörlere ve veriliş yeri ile ilgili bazı biyolojik faktörlere bağlıdır.



laşan kanda ve karaciğerde hidrolize uğrarlar ve böylece serbest kalan ilaç molekülleri etki yerine ulaşır, (b) Lipofiliklik: Lipofilik oluşun yani ilacın hücre membranının lipid ortamında çözünme eğiliminin ölçüsü lipid/su partis­ yon katsayısıdır. Bu; denge halinde, yağ fazında çözünen ilaç konsantrasyonunun su fazında çözünen ilaç konsant­ rasyonuna oranıdır. İlacın lipid/su partisyon katsayısı ne kadar büyükse hücre membranından difuzyon ve dolayı­ sıyla absorpsiyon hızı o kadar fazladır. Açıklanan iki özel­ lik ilacın geçirilgenliğini (drug "permeability") belirler. İlaçların lipid/su partisyon katsayısı, onlan, su ve oktanol veya zeytinyağından ibaret iki fazlı bir sistem içinde den­ ge olana kadar çalkalayıp çözerek saptanabilir. Sulu fazın pH’sinin vücut sıvılannın pH ’sine yani 7.4’e eşit olması gerekir. Bundan sonraki kısımda açıklandığı gibi ilaçlar sulu ortamda iyonize ve iyonize-olmamış iki fraksiyon ha­ linde bulunurlar. Bunlar birbiri ile denge halindedir. Lipofilik olan fraksiyon, esas itibariyle iyonize-olmamış olan­ dır. İlaçların İyonize olmamış fraksiyonlarının lipid/su par­ tisyon katsayısı saptanmak istenirse sulu faz olarak, asid ilaçlar için güçlü bir mineral asid solüsyonu (hidroklorik asid gibi) ve bazik ilaçlar için güçlü bir mineral baz solüs­ yonu (sodyum hidroksid gibi) kullanılır ki ilaçlar bunlann sırasıyla çok düşük veya çok yüksek pH’Ierinde tümüyle non-iyonize durumda olsunlar.



İyonize olan ilaç molekülleri lipidlerde pek çözünmez­ ler; dolayısıyla absorbe edilmezler veya güç absorbe edilir­ ler. İlaçların biyolojik membranlardan geçiş hızı, sulu bir ortamda iyonize olma oranlan ile ters orantılıdır. Eğer ila­ 1. İlaçla ilgili faktörler: Bunların başlıcalan dört cın büyük bir kısmı iyonize olmuşsa o takdirde ortamda grupta toplanabilir: geçiş için elverişli az miktarda ilaç molekülü var demektir; bu (i) İlaç m olekülünün fîzikokimyasal özellikleri: durumda geçiş hızı düşer. (ii) İlacın farm asötik şeklinin ve çözücüsünün fizik­ İlaçların çoğu pasif difiizyon olayı ile absorbe edilirler (bkz.s. 9). İlaç moleküllerinin bu olayla hücre tabakalannı sel özellikleri: İlaç moleküllerinin veya iyonlarının çözü­ aşmasında iki fîzikokimyasal özellik önemlidir: (a) Mole­ cü içinde tek başlarına ayn halde bulunduklan solüsyon­ lar içinden ilacın absorpsiyonu, süspansiyon veya emülsi­ kül büyüklüğü: Molekülü cüsseli olan ilaçlann absorpsi­ yonlar içinden olana göre daha hızlı olur. Bazen absorpsi­ yon hızı, ufak moleküllü ilaçlara göre genellikle daha ya­ yonu yavaşlatıp etki süresini uzatmak için suda çözünen vaştır. Bazen, ilaç yapımı sırasında, ufak moleküllü ve gö­ ilaçlar suda çözünmeyen esterleri haline getirilirler ve su­ rece kolay absorbe edilen bir ilaç, bir inert madde ile kim­ da süspansiyon şeklinde veya bitkisel sıvı yağlar (susam yasal olarak birleştirilerek absorpsiyonu yavaşlatılır. Bu iş­ yağı ve fıstık yağı vb. gibi) içinde çözünmüş olarak hazır­ lem çoğu zaman doku içine (örneğin intramüsküler yani lanırlar; o şekilde doku içine (genellikle kas içine) uygula­ kas içine) verilen ilacın etki süresini uzatmak için yapılır nırlar (prokainli penisilin ve benzatin penisilin ve bazı steroid yapılı hormonlann esterleri gibi). Bazen de , injeksi(bazı ilaçlann özellikle belirli hormonal ilaçların dekanoat, yonluk solüsyonun içindeki görece kuvvetli asidik veya enantat, siklopentilpropionat yani sipionat, sikloheksılpro- bazik pH ’de suda çözünmüş olan ilacın, doku içine uygu­ pionat, izoheksanoat esterlerini yapmak gibi). Bu ester tü­ landığında interstisyel sıvının pH ’sinde çökmesi sonucu, revleri kas içine injekte edildiklerinde oradan yavaş veya istenmediği halde absorpsiyon hızı ve derecesi ileri derece­ çok yavaş absorbe edilirler; absorbe edilen moleküller do­ de azalabilir. Seyrek görülen bir durum, injeksiyonluk so­



İlaçların Biyolojik Membranlardan Geçişi ve Absorpsiyon Olayı



11



lüsyonlarda sudan başka sıvıların (propilen glikol gibi) çö­ yon oldukça hızlı olur. İnhalasyon sonucu akciğer alveolzücü olarak kullanılmasıdır. Bu şekildeki solüsyonlar doku lerine erişen gaz veya buhar şeklindeki ilaçlar alveolleri içine injekte edildikleri zaman çözücü çabuk absorbe edi­ çevreleyen membranlann, inceliğinden doğan yüksek ge­ lir ve geri kalan ilaç interstisyel sıvıda çöker, absorpsiyonu çirgenliği ve ilacı absorbe eden toplam alveol yüzeyinin yavaşlar. Yağlı solüsyon içinden ilacın absorpsiyonu, ila­ çok geniş olması nedeniyle çok hızlı absorbe edilirler. cın, sulu solüsyon içinde olmasına göre daha yavaş olur. Membranlardan Geçişle İlgili Olaylar Tablet, draje ve benzeri katı farmasötik şekiller içinde uygulanan ilacın absorpsiyonundan önce, bu şeklin parça­ Absorpsiyon ve ondan başka, dağılım, biyotransforlanması (disintegrasyon olayı) ve parçalar içindeki ilacın masyon ve itrah gibi diğer farmakokinetik olaylar ilaç mo­ çözünmesi (dissolüsyon olayı) gerekir (bkz. 3. Konu Şekil leküllerinin belirli hücrelerin içine girişini ve hücre kat­ 3.1). Bu ön olayların hızı, ilacın absorpsiyon hızını etkiler. manlarından (tabakalanndan) geçişini gerektirir. İlaçlann Son zamanlarda pazarlanmaya başlanılan hız-kontrol- hücre katmanlarından geçmesi ilaç moleküllerinin, esas lu dozlam şekilleri içindeki ilaç, sabit hızda salıverilir; bu­ olarak o katmanları oluşturan hücrelerin içinden (transna bağlı olarak ilacın uygulandığı yerden absorpsiyonu ön­ selüler) geçmesi suretiyle olur; hücreler arasından (paceden saptanmış bir biçimde sabit hızda ve yavaş olur. raselüler veya interselüler) geçme daha az olur. Hücre (iii) İlaç konsantrasyonu: İlacın, uygulandığı yerde­ içine ve oradan dışanya geçişte aşılması gereken yapı, ki konsantrasyonu yüksek olursa absorpsiyonu genellikle hücreriin sitoplazma membranıdır. hızlı olur. İlacın belirli bir miktarı birkaç ml’lik solüsyon Sitoplazma membranı, yan yana sıkı şekilde iki sıra içinde doku içine injekte edilirse, o yerdeki konsantrasyo­ (çift katman) halinde dizilmiş ve uzun zincirli yağ asidi es­ nu yüksek ve oradan absorpsiyonu hızlı olur. Aynı miktar- teri veya kolesterol esteri gibi amfıpatik lipid molekülle­ veya hacimdeki ilaç ağızdan uygulandığında, mide ve bar­ rinden oluşur. Lipid moleküllerinin yağ asidi zincirlerin­ sak suyu içinde seyrelir (dilüe olur) ve absorpsiyonu yavaş den ibaret olan hidrofobik kuyruk kısmı ve onların bağlan­ olur; bunun nedenlerinden biri, uygulanma yerinde ilaç dığı kısmen iyonize olabilen hidrofilik kafa kısımları var­ konsantrasyonunun düşük olmasıdır. Aç kama alkollü içki dır. Lipid çift-katmanında (“lipid bilayer”) kuyruklar alındığında alkol etkisinin, aynı miktar içkinin tok kama membranın içine yönelmiştir ve kafalar hücre-içi ve hücalınmasına göre daha çabuk başlaması ve daha çarpıcı ol­ re-dışı sıvıya temas eden membranın iç ve dış yüzünü ması da aynı esasa dayanır. oluştururlar. Lipid çift-katmanı içine yer yer, hücrelerara­ (iv) İlacın farm akolojik özelliği: Az sayıda bazı ilaç­ sı iletişimde ve hücresel ilaç etkisinde fonksiyonel önemi lann belirli farmakolojik özellikleri absorpsiyon hızını et­ olan protein molekülleri (reseptör, iyon kanalı, G-proteinkiler. Örneğin vazokonstriktör ilaçlar doku İçine uygulan­ leri, transport ve enzim molekülleri gibi) kakılmıştır (Şekil dıkları yerden geçen kan akımını azaltarak kendi absorpsi- 2 . 1). yonlarını ve başka ilaçların solüsyonlanna katılarak uygu­ Hücre membranı veya hücre katmanını veya katmanlanmışlarsa onların absorpsiyonunu yavaşlatırlar. Vazodilannı aşmada rol oynayan olaylar: (i) pasif (basit) difüzlatör ilaçlar ise aksine hızlı absorbe olurlar ve birlikte uy­ yon, (ii) taşıyıcı-aracılı (“carrier-mediated”) transport ve gulanmışlarsa diğer ilaçlann absorpsiyonunu da hızlandı­ (iii) diğer olaylardır. rırlar. Pasif difüzyon: Bu olayda ilaç moleküllerinin transse2. Veriliş yeri ile ilgili biyolojik faktörler: Aşağıda lüler ve paraselüler şekilde hücre katmanlarını fizik kuralbelirtilen iki faktör ilacın veriliş yerinden absorpsiyon hı­ lanna göre geçmesi söz konusudur. Olay, Fick’in difüz­ zını etkiler: yon yasasına (bkz. s. 13) uyar. Geçişin yön ve hızını sap­ (i) İlacın uygulandığı doku içinden veya vücut boş­ tayan faktör, hücre tabakasmın ayırdığı iki ortamdaki ilaç luğunun çeperinden (m ide-barsak mukozası gibi) ge­ konsantrasyonu farkıdır., Transselüler geçişte, hücre çen kan akım ının hızı. Kan akımının azalmasına neden membranı içinden geçiş sözkonusu olduğundan ilacın liolan durumlarda (şok, hipotansiyon, konjestif kalp yet­ pid/su partisyon katsayısı (lipofilikliği) de rol oynar. mezliği, miksödem ve arter tıkamklıklan gibi) absorpsiyon Damar kapiler endoteli gibi tek katlı hücre katmanla­ hızı azalır. Bazen ilaç kalp debisini azaltmak veya dokular arasında kan dağılımını değiştirmek suretiyle de uygulan­ rından geçişte (santral sinir sistemi kapilerleri hariç) hüc­ reler arasındaki pofuslardan ve sıkı kavşaklardan paraselü­ ma yerindeki kan akımı azaltabilir. (ii) Absorbe eden yüzeyin genişliği ve geçirgenliği.* ler geçiş, transselüler geçiş yanmda, ikinci derecede katkı­ İlaç ne kadar geniş bir yüzeye uygulanmışsa ve bu yüzeyin da bulunur. Kapilerlerin çeperinde olduğu gibi, hücre kat­ geçirgenliği (permeabilitesi) ne kadar fazla ise absorpsiyon manının iki yüzü arasında hidrostatik ve/veya osmotik (ono kadar hızlı olur. Cilt, mukozalara göre daha az geçirgen­ kotik) basınç farkı varsa, bu durum hücreler arasındaki podir. İnce barsak mukozası; ağız mukozası, mide ve rektum ruslar içinden su kitlesinin, içinde çözünmüş moleküllerle mukozasına göre ilaca daha geniş bir yüzey arzeder ve ora­ beraber akmasına (“bulk flow”) neden olur. Lipofılik veva dan absorpsiyon daha hızlı ve daha büyük çapta olur. Do­ hidrofilik olsun suda çözünmüş bütün moleküller paraselü­ ku içine injekte edilen bir ilaç solüsyonu, kısıtlı bir hacme ler geçişe katılır. Su ve suda çözünmüş İyonize maddelerin yayılır, fakat oradaki kapilerlerin çeper geçirgenliğinin çok sınırlı bir ölçüde transselüler geçişi de olabilir; bu olay fazla olması ve kapiler içine geçen ilaç moleküllerinin do­ hücre membramndaki mikrokanallar (membran içi ufak laşan kan içinde hızla uzaklaştınlması nedeniyle absorpsi- poruslar) içinden olur. *



Bu kitapta yabancı dillerdeki perm eabilite sözcüğü için iki Türkçe terim kullanılmıştır, birbiriyle karıştırılm amalıdır. Geçirgenlik, biyolojik m em branların bir özelliği, geçirilgenlik ise ilacın bir özelliğidir.



12



2. Konu



#



0



0



9



0



Şekil 2.1. İlaç moleküllerinin iki sıra lipid molekülü tabakasından oluşan hücre membranından pasif difüzyonla transmembranal (TG) veya membranal porus içinden (PG) geçişinin ve T taşıyıcı (transportör) molekülü aracılığı ile aktif transportla (AT) geçişinin şematik gösterilişi.



Taşıyıcı-aracıh tra n sp o rt olayları: Bunlar aktif transport ve kolaylaştırılmış difîizyon (transport) olayları­ dır. Taşınacak maddeye özgül bir taşıyıcı molekülün (transportör), aşılacak membran içinde bulunması gere­ kir. Taşıyıcı molekül membranın bir yüzüne ulaşan taşına­ cak molekülü bu yüzde bağlar, onunla birlikte membranın lipid fazından geçer ve diğer yüzde, taşman molekülü salı­ verir. Taşıyıcı, membranın içinde iki yüz arasında sürekli “mekik dokur.” Taşıyıcı-aracılı transport ile bir molekül dışardan hücre içine aktarılıyorsa içe-alım (“uptake veya influx”) olayı sözkonusudur; aksine, molekül hücre için­ den dışarıya aktarılıyorsa dışa-atım (“efflux”)'dan söz edi­ lir. Aktif transport ile ilaç veya diğer bir madde molekülü, düşük konsantrasyonda bulunduğu ortamdan yüksek kon­ santrasyonda olduğu ortama doğru (konsantrasyon gradientine veya yokuşuna karşı) veya iyonize atom veya mole­ kül, kendisini çeken elektriksel alandan iten alana doğru (elektrokimyasal gradiente karşı) taşınır. Aktif transportun diğer özellikleri şunlardır: (i) Taşı­ yıcı, belirli yapı ve konformasyondaki maddeleri selektif şekilde bağlar; bu nedenle benzer maddeler arasında, taşın­ ma için yarışma (kompetisyon) vardır, (ii) Enerji gerekti­ ren bir olaydır; iskemi gibi ençıjj metabolizmasını bozan durumlar vgya oksidatif-fosforilasyonu bozan olaylar aktif transportu durdurabilir, (iii) Membrandaki taşıyıcı sayısı ve bir taşıyıcıdaki bağlama yeri sayısı sınırlı olduğu için belirli bir ilaç konsantrasyonundan (transport maksimu­ mundan) sonra taşıma doygunluğa erjşir (doyurulabilme özelliği). Bu olay belirli maddelerin barsak epitelinden absorbe edilmesinde, metabolize edilmek veya safraya salgı­ lanmak üzere hepatositlere girmesinde, böbrek tübüllerinden salgılanmasında ya da onlar tarafından reabsorbe edil­ mesinde, koroid pleksustan geçmesinde ve nöronlara gir­ mesinde rol oynar. Kolaylaştırılmış diffüzyon, aşağıdaki iki Özelliği dı­ şında aktif transportun bütün özelliklerini tagır: i) Konsant­ rasyon veya elektrokimyasal gradiente (yokuşa) karşı de­ ğil, yokuş aşağı (örneğin yüksek konsantrasyondan düşük olana) geçiş vardır ye ii) Enerji tüketimi gerektirmez. Mo­ leküller, kolaylaştırılmış difüzyonla, pasif difüzyon ile ol­ duğundan çok daha hızlı bir şekilde membram geçerler.



Taşıyıcı aracılığı ile yapılan transportta bir maddenin transportu tek başına oluyorsa (başka bir maddenin transportuna kenetlenmemişse) bu olaya üniport ve taşıyıcıya üniportör adı verilir. Transport diğer maddenin aynı yönde­ ki transportu ile kenetlenmişse böyle bir olaya ko-transport veya simport, aksi yöndeki bir transportla kenetlenmişse buna kontra-transport (counter-transport) veya antiport adı verilir. Örneğin barsak epitelinde şekerler veya amino asidler ile Na+ ko-transportla absorbe edilirler; eritrosit ve bazı eksitabl hücrelerin membranında (kalp ve düz kas hücreleri gibi) Ca2+,un hücreden çıkışı, Na+,un içeri girişi ile kontra-transport şeklinde kenetlenmiştir. Diğer olaylar; Membranlann aşılmasında rol oynayan diğer olaylar pinositoz ve reseptör-aracılı endositozdur; özel durumlar dışında ilaç absorpsiyonuna ve vücutta difüzyonuna katkıları kısıtlıdır. Pinositoz, yüksek molekül ağırlıklı maddeler, kolloidal tanecikler veya ilaç taşıyan lipozomlann hücre içine girmesinde rol oynar. Bunlar hücre membranının dış yü­ zünde oluşan bir çukur içine girerler, çevresindeki memb­ ran kısmı tarafından tamamiyle sarılırlar; böylece oluşan kesecik (pinositotik vezikül) membrandan kopar ve içinde­ ki madde ile birlikte sitoplazma içine girer. Pinositoza benzeyen fagositoz olayı apayrı bir olaydır. Şöyle ki bu olay esas olarak, makrofajlar ve nötrofıller gi­ bi özgülleşmiş hücreler ve bazen de fıbroblastlar gibi öz­ gülleşmemiş hücreler tarafından yapılır. Reseptör-aracılı endositoz olayında da cüsseli mole­ küller (düşük dansiteli lipoprotein veya onunla birleşmiş siklosporin molekülleri gibi), üzerinde onları tanıyan özgül reseptör proteinleri (DDL reseptörü gibi) olan hücreler içi­ ne bu reseptörlerle bağlandıktan sonra girerler. Bu resep­ törler hücre membram üzerinde “kaplanmış çukur” (coated pits) adı verilen özel çukurlarda kümelenmişlerdir. Bu çu­ kurları oluşturan hücre membranının iç yüzü klatrin adı ve­ rilen elektron yoğun bir protein ile kaplanmıştır. Adıgeçen iki olayla hücre içine giren molekül veya ta­ necikler orada değişikliğe uğrayabilir veya pek değişme­ den ekzositoz olayı ile hücreden dışarı atılabilirler. Pinosi­ toz veya endositoza ekzositoz eşlik ederse bu olaya transsitoz denilir; bazı maddelerin ve taneciklerin kapiler endotelini aşmalarında rol oynayabilir. Pasif difüzyon dahil yukarda yazılı 5 olaydan burada absorpsiyon bağlamında söz edilmiştir. Yanlış anlamayı önlemek için bu olayların, özellikle ilk ikisinin, sadece ab­ sorpsiyon olayında değil, fakat ilaçların veya onların metabolitlerinin vücuttaki dağılmalarında, biyotransformasyon yapan hücreye girmelerinde ve böbrekten itrahlarında (atılmalarında) da rol oynadığını belirtmek gerekir.



İlaçların iyonizasyonu İlaçların çoğu kimyaca zayıf asid veya zayıf baz nite­ liğinde olan organik maddelerdir. İlacın bazikliği çoğu kez molekülündeki bir amino (-NH2) grubuna, asidliği ise ço­ ğu kez bir karboksil (-COOH) grubuna bağlıdır. Aşağıda



İlaçlann Biyolojik Membranlardan Geçişi ve Absorpsiyon Olayı



13



Şekil 2.2. pH partisyon teorisine göre, pasif difüzyona elverişli bir membranla ayrılmış A ve B ortamlarında (kompartmanlannda) denge halinde asidik bir ilacın (pKa=5) toplam miktarının partis­ yonu. Kompartmanlann hacmi eşit kabul edildiğin­ den konsantrasyonlar arasındaki oran, miktarlar ara­ sındaki oranın aynıdır. Her bir kompartmandaki oranlar Henderson-Hasselbach denklemi ile hesap­ lanmıştır. İlaç 100 kez daha fazla iyonize olduğu B ortamında, 100 kez daha fazla toplanır.



amin türevi bir bazik ilacın ve karboksilli bir asidin iyonizasyonuna ilişkin genel kimyasal formül gösterilmiştir: R - NH2 +H+ Cjç ise ilaç içeri doğru difUzyona uğrar ve Cdış= Cjç olunca denge haline erişilir ve ilacın içeriye net trans­ feri sıfır olur. Denge halinde gerçekte difüzyon durmaz, fa­ kat birim zaman zarfında içerden dışarı ve dışardan içeri difuzyona uğrayan moleküllerin sayısı birbirine eşittir. Vücuttaki absorpsiyon olaylarında çoğu zaman denge oluşmaz. Bunun nedenleri şunlardır: İlaç küçük bir hacim­ den büyük bir hacime difuze olur (örneğin injeksiyon ye­ rinden ya da ince barsaktan kan dolaşımına geçişte olduğu gibi) ve absorbe eden membranın iç yüzüne ulaşan ilaç, dolaşan kan tarafından süratle uzaklaştırılır. Böylece Ciç değeri, Cdış ile mukayese edilemeyecek kadar ufak kalır. İlaç difüzyonunun böyle durumlarda tek yönde olduğu ka­ bul edilir. Ciç yani plazmadaki konsantrasyon, Cdış’a yani uygulanma yerindeki konsantrasyona göre ihmal edilebile­ cek kadar ufak bir değer olduğundan yukardaki formül:



Difüzyon hızı= D x Cdış, şeklini alır. Yukardaki ifadelerden, içeri transfer hızının dışta ka­ lan ilaç konsantrasyonu ile orantılı olarak azalacağı sonu­ cu çıkartılabilir. Bu özelliğin de gösterdiği gibi ilacın difüzyonu birinci derece kinetiğine uyar. Birinci derece kinetiği: İlaçlann uygulandıklan yer­ den (doku içi veya gastrointestinal kanal gibi) pasif difuz­ yon suretiyle absorpsiyonlarında absorpsiyon hızı yukanda belirtildiği şekilde uygulanma yerindeki konsantrasyon (C) ile doğru orantılıdır ve aşağıdaki denkleme uyar: Absorpsiyon hızı = ka x C Burada ka absorpsiyon hız sabitidir; absorbe edilen ila­ cın kapiler kanındaki konsantrasyonu, uygulanma yerindekine (kapiler çevresindekine ya da barsaktakine) göre çok düşük olduğu için, sıfır olarak kabul edilip ihmal edilmiş­ tir. C değeri, matematiksel üs kavramına göre, C’nin birin­ ci üssüne eşittir(C=C1). Olayın hızı C 1 ile orantılı olduğun­ dan, olayın birinci derece kinetiğine uyduğu söylenir. Uy­ gulama yerindeki ilaç miktannın veya konsantrasyonunun zamana göre azalması üssel (eksponensiyel) şekilde olur ve aşağıda gösterilen denkleme uyar. Başlangıçta (t0’da), ilacın uygulanma yerindeki konsantrasyonu C0 ise difuz­ yon başladıktan t süre sonraki konsantrasyon (C): C=C0 x c ^ ’dir (yeni simgelemeyle= C0x exp(-ka.t) Belirli bir anda ortamda kalan ilaç konsantrasyon frak­ siyonu veya fraksiyonel konsantrasyon (C/C0) başlangıçta­ ki konsantrasyondan bağımsızdır ve e ^a,t ye eşittir; doğal logaritması yani In’si ise ~ka x t’ye eşittir. İlk denklemin 10 tabanına göre logaritması alınırsa: ■ logC = l o g C „ - | ^ t Yukarıda konsantrasyonun zamana göre seyrini göste­ ren ilk denklemde, her iki tarafı, ilacın uygulandığı yerde dağıldığı hacmi simgeleyen V ile çarpıp logaritması alınır­ sa t anında ortamda kalan ilaç miktannı (A’yı) gösteren aşağıdaki logaritmik formül bulunur: (V x C=A ve V x C0=A0’dır):



B



Konsantrasyon



Zaman (t)



Şekil 2.3. A) Pasif difuzyon ve aktif transport suretiyle biyolo­ jik membranlardan geçişte, ge­ çiş hızı ile konsantrasyon ara­ sındaki ilişki. Pasif difuzyona uğrayan ilacın girdiği kompartmandan hemen kaybolduğu ve birikmediği yani oradaki konsantrasyonun kabaca sıfır olduğu kabul edil­ miştir (TM: transport maksi­ mumu). B) Doku içine veya vücut boşluklarına uygulanan ilacın orada kalan miktannın veya konsantrasyonunun loga­ ritmik değerinin birinci derece kinetiğine göre azalması.



İlaçların Biyolojik Membranlardan Geçişi ve Absorpsiyon Olayı



Bu formüllere göre, uygulanma yerinde henüz absorpsiyona uğramamış ilaç konsantrasyonunu veya kalan ilaç miktarını ordinatta ve zamanı absiste göstererek grafik çi­ zilirse log C veya log A’nın zamana göre azalmasının line­ er (doğru çizgi şeklinde) olduğu görülür (Şekil 2.3B). Bu çizgiye göre, birim zaman zarfında absorpsiyona uğrayan ilaç miktarının kalan ilaç miktarına oranı (yani fraksiyonel absorpsiyon) sabittir. Örneğin eğim (-ka/2.3), - 0.1 bulunmuşsa saatte ilacm %23’ünün absorpsiyona uğ­ radığı söylenebilir (k^O.23). Yukarıdaki formüllerden ilaç konsantrasyonunun veya kalan ilaç miktarının başlangıç değerinin yansına inmesi için geçen zaman (bu zamana absorpsiyonun yarılanm a öm rü denilir ve tj/2a simgesiyle gösterilir) hesaplanabilir: tl/2a = 0-693/ka Sıfır derece kinetiği: Eğer farmakokinetik bir olay, örneğin ilaçların membrandan geçişi konsantrasyondan bağımsız olarak, sabit bir hız (k) ile meydana geliyorsa aşağıdaki eşitlik geçerlidir: Hız = k Cebirsel olarak bir sayının 0 (sıfır) üssü, 1’e eşit oldu­ ğundan (C° =1) yukandaki ifade: Hız = k . C° şeklinde ya­ zılabilir. Olayın hızı konsantrasyonun yani değişkenin 0 üssü ile “orantılı” olduğundan, olayın sıfır derece kinetiği­ ne göre meydana geldiği söylenilir. Sıfır derece kinetiğine göre absorpsiyon başlıca iki du­ rumda olur: (i) Aktif transport ve kolaylaştınlmış difüzyon olayında aşağıda belirtildiği şekilde doygunluk olmuşsa ve (ii) İlaç, sabit hızda salıveren (salan) özel farmasötik şekil­ ler halinde uygulanmışsa. Bu ikinci durumda absorpsiyon yapan yüzeye ilaç sunulması sıfır derece kinetiğine göre olduğundan, absorpsiyon süreci esasında birinci derece ki­ netiğine göre olduğu halde salıvermenin kinetiğine uyar. Yoksa sıfır derece kinetiği, pasif difüzyona uyan bir kine­ tik değildir. Aktif transport suretiyle geçişte İlaç konsantrasyonu, taşıyıcının doygunluk konsantrasyonunun üzerinde İse ge­ çiş sıfır derecede kinetiğine göre olur. Konsantrasyon aza­ lıp doygunluk hali kalkarsa geçiş aşağıda açıklandığı gibi, Michaelis -M enten kinetiğine uymaya başlar. Michaelis-Menten kinetiği: Yukanda belirtildiği gi­ bi, aktif transport olayı Michaelis-Menten kinetiğine göre olur. Bu nedenle aktif transport suretiyle olan absorpsiyo­ nun hızı (V) aşağıdaki formüle uyar: y _ “



Vm aks____ t -G ÎS n + C



Burada Vmaks aktif transportun maksimum hızını, K ^ Michaelis-Menten sabitini ve C absorbe eden yüzeye su­ nulan ilaç konsantrasyonunu gösterir. Eğer C, K ^ ’ye oran­ la çok düşükse, yukandaki formül şu duruma gelir:



15



Bu, düşük ilaç konsantrasyonunda aktif transport sure­ tiyle absorpsiyonun birinci derece kinetiğine uyduğunu gösterir; çünkü denklemin sağ tarafındaki Vmaks/Km oranı sabittir. C’nin K ^ ’ye oranla çok yüksek olması halinde (doygunluk halinde) ise C^K^+C) oranı yaklaşık 1 olur ve V=Vmaks olur ki bu, doygunluk halinde absorpsiyonun sı­ fır derece kinetiğine göre meydana geldiğini gösterir.



Ağızdan alınan ilacın mide-barsak kanalından absorpsiyonunun kinetiği Ağızdan (oral) alman ilaçlar mide-barsak kanalından absorbe edilerek kan dolaşımına katılır. Mide-barsak kana­ lından ilaç absorpsiyonu bağlamında ilaçla tedavi uygulamalan bakımından önemli 2 farmakokinetik parametre (i) absorpsiyon hızı ve (ii) absorpsiyon derecesi yani ağızdan alınan ilaç dozunun yüzde kaçının sistemik kan dolaşımı­ na geçebildiğidir. Oral ilaç biyoyararlanımının temel belir­ leyicileri olan bu iki parametre’ye 3. Konuda aynntılı ola­ rak değinilmiştir. Absorpsiyon süreci, 4., 5. ve 6. Konularda ele alman eliminasyon süreci ile birlikte vücuttaki ilaç dengesinin ve bunun bir göstergesi olan ilacm dolaşan kandaki (örneğin plazmadaki) konsantrasyonunun oluşumunda iki temel be­ lirleyicidir. Bu iki süreçle ilgili iki kritik parametre ab­ sorpsiyon hız sabiti (ka) ve total eliminasyon hız sabiti (kel)’dİr. Sonuncu parametre 6. Konunun sonunda değer­ lendirilmiştir. Ağızdan alınan bir ilacın mide-barsak kanalından ab­ sorpsiyonu sonucu oluşturduğu logaritmik plazma konsantrasyonu-zaman eğrisine dayanarak absorpsiyon hızı­ nın göstergesi olan k a’nın hesaplanması için başlıca 2 yaklaşım vardır: (i) Rezidüel konsantrasyon zaman çizgisi­ ne dayanan rezidüeller yöntemi: Bu yöntemin aynntılanna gİrilmiyecektir. Yöntemin esası 4. Konunun sonunda Şekil 4.3’te intravenöz ilaç verilişinden sonraki log plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi bağlamında bulunan “rezi­ düel sanal konsantrasyon-zaman eğrisi”ne dayanan yönte­ me benzer, (ii) Wagner-Nelson yöntemi: Önceki yönte­ min aksine absorpsiyon ve elimİnasyonun birinci derece kinetiğine uyması ve ka’mn, ke(’den en az 5 kat büyük ol­ ması yani absorpsiyon (vücuda giriş) hızının eliminasyson (vücuttan çıkış) hızına kıyasla çok yüksek olması varsayımlannın geçerli olması gibi kısıtlamalardan bağımsız bir yöntemdir. Aynntılan için Boume, 2002 ve Rowland ve Tozer, 1995’e bakılabilir.



16



3. Konu İLAÇ UYGULAMA YOLLARI VE UYGULAMA YERİNDEN ABSORPSİYON Şule OKTAY ve S. Oğuz KAYAALP Giriş* Uygulama Yerine Özgü Farmasötik Şekiller • I. Lokal Uygulama Yerleri • II. Sistemik Etki İçin Kullanılan Uygulama Yollan • A. Enteral Veriş • 1. Oral Veriş, İlaçlann Gastrointestinal Absorpsiyonu ve Oral Biyoyararlanım • Oral farmasötik şekiller • Biyoyararlanım • Absorpsiyon yeri • Mide-barsak Kanalından Absorpsiyonu Etkileyen Farmasötik Şekil veya İlacın Kendisi ile İlgili Faktörler »İlacın yağ­ da ve suda çözünürlüğü • Tuz halinde olma • Partikül büyüklüğü • Kristal şekli • Solvasyon durumu • Kompleks oluşumu* Mide-barsak Kanalından Absorpsiyonu Etkileyen Fizyolojik Faktörler • Malabsorpsiyon durumlarında ilaç absorpsiyonu • Besinlerin İlaç Absorpsiyonuna Etkisi • Besinlerin absorpsiyonu etkilemesinde rol oynayan faktörler • Besinle birlikte ilaç alınışının absorpsiyonu etkileme dışında­ ki önemi • Absorpsiyon Yerini, Süresini ve Hızını Kontrol Eden özel Farmasötik Şekiller • Barsakta açılan kaplamalı tablet, draje veya kapsül • Modifıye salıveren (uzatılmış etkili) farmasötik şekiller • Hız kontrollü farmasötik şekiller • İlacın, Mide-barsak Kanalından Ab­ sorpsiyonu ile Sistemik Dolaşıma Girişi Arasında Meydana Gelen Olaylar • İlk geçişte eliminasyon (presistemik eliminasyon) • Enterohepatik siklus • Oral Biyoralanımm Ölçülmesi, Mutlak ve Nisbi Biyoyararlanım • 2. Sublingual ve Bukal Veriş • 3. Rektal Veriş • B. Parenteral Veriş • 1. Damar içine injeksiyon • întravenöz injeksiyon ve infüzyon • İntraarteriyel injeksiyon • Kemik iliği içine injeksiyon • 2. Ciltaltına injeksiyon • 3. İntramüsküler injeksiyon • C. Transdermal Veriş • Transdermal terapötik sistem (TTS) • D. İnhalasyon Suretiyle Veriş • Intranazal veriş • Endotrakeal uygulama • Çeşitli Yollardan İlaç Uygulama Konusunda Pratik Bilgiler •



İlaçlann uygulanma yollan (yerleri) ilaç vermekle hedef alınan amaca ve ilacın etkilemesi istenilen yerin durumuna göre esas itibariyle iki grupta toplanırlar: (i) Lokal uygulama yolları: Eğer ilacın etkilemesi istenilen yer, vücudun yüzeyinde ise ya da injektör iğnesi ile erişilmesi mümkün bir derinlikte ise ilaç lokal olarak uygulanır. Bu durumda ilacın uygulama yerinde yüksek konsantrasyonda ve uzun süre kalması için sistemik dola­ şıma geçmesi, yani uygulama yerinden absorpsiyonu engellenmelidir. Bu amaçla, lokal anestezi yapmak için kullanılan ilaç solüsyonlanna, adrenalin gibi bazı vazokonstriktör ilaçlar düşük bir oranda katılırlar. (ii) Sistemik etki için kullanılan uygulama yolları: Vücutta yaygın bir etki elde edilmek isteniyorsa veya çoğu kez olduğu gibi lokal bir etki arzu edilmekle beraber etki yerine ilacın lokal uygulanması mümkün değilse, ilaç mukozal boşluklara (çoğu zaman ağızdan yutulmak sure­ tiyle mide-barsak kanalı içine) uygulanır ya da uygun bir yerde doku içine (örneğin kas içine veya ciltaltına) injekte edilir ve buralardan absorpsiyona bırakılır. Böylece ilaç kan dolaşımı aracılığı ile etki yerine ulaşmış olur. O halde bu ikinci kategoriye giren uygulama yollannda ilacın absorpsiyonunun hızlı ve tam olması genellikle arzu edilen bir durumdur. Bu yoldan ilaç uygulamanın istenmiyen, fakat önüne geçilemeyen bir sonucu, ilacm öngörülen etki yerine ilave olarak vücudun her tarafına ulaşabilmesi, bu nedenle asıl etki yeri dışındaki doku ve organları da etkile­ mesi ve bazı istenmeyen etkilere yol açmasıdır. İlaçların, ileride belirtilen çeşitli yollardan lokal veya sistemik etki elde etmek amacıyla verilebilmeleri için o yola özgü farm asötik şekle sokulmuş olm aları gerekir. Bu nedenle ilacın farmasötik şekli, uygulama yoluna özgü­ dür ve yola göre değişir. Uygulama yollan ile bunlara uyan farmasötik şekiller Tablo 3. l ’de toplu olarak gösterilmiş ve ileride her bir yoldan ayrıntılı olarak söz ederken farmasö­ tik şekillere kısaca değinilmiştir. Son yıllarda kanser tedavisinde önemli gelişmeler olmuştur. Hedeflendirilmiş kemoterapötiklerin (“targeted chemotherapeutics”) tasanmlanması bunlardan birisidir. Pek çok kanser olgusunda kullanılması gereken sitotoksik



kemoterapötikler yalnızca kanser hücrelerini değil, sağlık­ lı hücreleri de etkilerler. Aynca sistemik yoldan uygulanan ilacın ancak ufak bir fraksiyonu kanser dokusuna ulaşabi­ leceğinden, gereksinilenden daha yüksek dozda ilaç kulla­ nılması mecburiyeti sistemik toksisiteyi artıran ve bu nedenle kanser dokusuna yeterli miktarda ilaç sunabilmeyi engelleyen bir durumdur. Bu durumu ortadan kaldırabil­ mek amacıyla antikanser ilaçlann tümöre spesifik hale getirilmesi çalışmalan sonucunda hedeflendirilmiş kemo­ terapötikler geliştirilmiştir. Denenen yaklaşımlardan biri ilacı seçici olarak kanser hücresine yönlendirecek bir şekil­ de işaretlemek; diğer bir yaklaşım ise ilaç molekülünü bir şekilde sarmalayarak karaciğer ya da böbrekler yoluyla dolaşımdan hızla uzaklaşmasını engellemektir. Bu iki yak­ laşımın birlikte uygulanması sonucunda hazırlanmış hedeflendirilmiş kemoterapötikler de vardır. Örneğin, kan­ ser İlacının Hpozom adı verilen eritrositlerden daha küçük mikroskopik baloncuklara yüklenmesi halinde lipozom hücre içine almana kadar ilacın hücrelerle teması söz konusu olmaz. Bu lipozomlar, özellikle kanser hücrelerin­ de bulunan bir hücre komponentine yönlendirilecek şekil­ de işaretlenirse, ilaç yüklü lipozomlann seçici olarak kan­ ser hücreleri tarafından tutulması ve böylece sistemik toksisitenin azaltılması ve antikanser etkililiğin artınlması başanlabilir. Bir örnek olarak, meme kanseri hücrelerinin yüzeyinde CD44 denen şeker bağlayan moleküller bulu­ nur. Hyaluranlar olarak anılan, şeker içeren moleküller CD44’e bağlanırlar. CD44’e afinitesi yükseltilmiş hyaluranla işaretlenmiş lipozomlara yüklenmiş antikanser ilaç seçici olarak meme kanseri hücreleri tarafından yakalanır; lipozom hücre içinde parçalanır ve içindeki İlaç hücre içine dökülerek antitümör etkisini gösterebilir. I. LOKAL İLAÇ UYGULAMA YOLLARI Bunlar aşağıda açıklanmıştır. Ancak bu yollardan bazıları (örneğin intranazal, bukkal, rektal), kullanılma nedenine ve kullanılan ilaca bağlı olmak üzere sistemik etki elde edilmesine de olanak sağlar. Öte yandan, en sık kullanılan sistemik ilaç uygulama yolu olan oral (ağızdan) uygulama bazı durumlarda (örneğin antasid ilaçlarla, laksatif ve purgatif ilaçlarla ya da ince barsakta fosfat bağla-



İlaç Uygulama Yollan



17



TABLO 3.1 İlaçlann uygulanma yerleri ve bu yerlere özgü farmasötik şekiller Uygulanma yeri Lokal: Epidermal (cilt üzerine) Konjonktiva kesesi İntranazal İntravajinal Bukal (ağız içine) Rektal Kolon Dış kulak yolu Sistemik: Oral (ağızdan)



Rektal Parenteral (subkütan, intramüsküler, intravenöz) İnhalasyon Transdermal Diğerleri



Bu yere özgü başlıca farmasötik şekiller Merhem (pomad), krem, losyon, pat, pudra (toz), solüsyon, süspansiyon, mikstür Göz damlası (oftalmik solüsyon), göz merhemi (oftalmik merhem) Burun damlası (nazal solüsyon), nazal sprey (lokal uygulamaya özgü) Övül (vajinal süpozituvar), vajinal tablet, vajinal krem, jel ve köpük Pastil (“lozenge”), ağız solüsyonu Merhem, süpozituvar, enema Lavman Kulak damlası (otik solüsyon veya otik süspansiyon) Katı şekiller: tablet, draje, kapsül, film kaplı tablet, barsakta açılan kaplamalı (etıterik) tablet, çiğneme tableti, efervesan (köpüren) tablet, granül, kaşe, pilül (hap), modifıye salimli tablet veya kapsüller, toz (poşetçik yani saşe veya paket içinde tek dozluk ya da şişe içinde çoklu/mültipl dozluk) Sıvı şekiller: Şurup, eliksir, oral solüsyon veya oral süspansiyon, damla (konsantre solüsyon), posyon, emülsiyon (bazıları şişe içinde kullanılırken sulandırılacak kuru toz halinde bulunur) Süpozituvar İnjeksiyonluk solüsyon veya süspansiyon ya da emülsiyon (ampul, flakon/viyal veya büyük şişe içinde ve bazıları kullanılırken sulandırılacak kuru toz halinde), implantasyon peleti (implant) Gaz, buhar, aerosol, inhalatör, nebülizör, disk Flaster veya yama (“patch”) (TTS, transdermal terapötik sistem), merhem Nazal sprey (sistemik uygulamaya özgü), intratrakeal solüsyon



yan bazı kalsiyum tuzlanyla yapıldığı gibi) lokal etki elde etmek için kullanılabilir.



Lipidde çözünür maddelerin ciltten absorpsiyonu tok­ sikoloji bakımından da önemlidir. 1. Epiderm al (cilt üzerine veya perkütan) uygula­ İleride sistemik uygulama şekilleri arasında sözü edi­ m a: Çeşitli cilt hastalıklannm tedavisinde, ilaçlar merhem len transdermal uygulamada da ilaç cilt üzerinde uygula­ (pomad), krem, solüsyon, süspansiyon, losyon, pudra nır, ancak buradan sistemik dolaşıma absorbe edilmesi için (toz), mikstür ve pat (macun) şeklinde, doğrudan lezyon uygun bir formda hazırlanmıştır ve bu tür uygulama epi­ veya hastalık bölgesinde cilt üzerine sürülür. Cilt, lipidde dermal uygulama ile kanştmlmamalıdır.



çözünür olmayan maddelere karşı geçirgen değildir. Lipidde çözünür maddeler ciltten absorbe edilebilirler; fakat ciltten bunların absorpsiyonu mukozalara göre daha yavaş ve genellikle daha düşük orandadır. Bu nedenle, cilt­ teki patolojik olay epidermisin derin tabakalannda, der­ mişte veya ciltaltında ise ilacı sistemik olarak ağızdan veya injeksiyonla vermek gerekir. Örneğin cilt altındaki abselerin veya cildin derin tabakalanna kadar nüfuz etmiş man­ tar (fungus) infeksiyonlannın tedavisi için cilt üzerine antİbakteriyel veya antifungal İlaç uygulanması etkisiz ve gereksizdir. İlaçlann cilt içine nüfuzu ve sistemik dolaşıma absorpsiyonu için önemli bir engel oluşturan tabaka esas itibariyle stratum korneum’dm. Sıynk, yanık ve yara sonu­ cu bu tabaka veya onunla birlikte epidermis kalkmışsa cilt­ ten absorpsiyon ileri derecede artar. Böyle durumlarda cilt aşağı yukan mukozalar kadar absorpsiyona elverişli hale gelebilir. Stratum komeum’un özellikleri 10. Baskıda açık­ lanmıştır (bkz. s. 16). Cilt içine ilaç moleküllerinin nüfiız etmesinde kıl folikülleri ve yağ bezlerinin delikleri de elverişli giriş yerleri­ ni oluştururlar. Bölgelere göre cildin geçirgenliğinin değiş­ mesinde stratum'korneum>un kalınlığı, kıllann ve kıl foliküllerine açılan yağ bezlerinin sıklığı ve diğer bazı faktör­ ler rol oynarlar. Yapılan incelemeler, bölgelere göre geçir­ genliğin aşağıdaki sıraya göre azaldığını göstermiştir: Skrotum > kulak arkası (mastoid bölge) > koltuk altı > saçlı deri > göğüs > ön kol > bacak.



2. Cilt içine (intrakütan) injeksiyon: Steril injeksi­ yonluk solüsyonlar veya test serumlan cilt içine injekte edilerek çeşitli alerji veya bakteriyoloji testleri yapılabilir. Lokal anestezikler de cilt içine verilebilirler. Bu yolla injekte edilecek solüsyonların hacmi 0.1 mİ’den fazla olmamalıdır. 3. K onjonktiva üzerine uygulama: Göz ve göz kapaklannın konjonktival kısmındaki iltihaplarda veya çeşitli amaçlarla miyozis ya da midriyazis yapmak için bu yoldan ilaç uygulaması yapılır. Göze uygulamaya özgü preparatlara oftalmik preparatlar veya “kolir” adı verilir. Bunlar genellikle solüsyon veya süspansiyon (göz damla­ sı) ya da pomad (göz merhemi) şeklinde hazırlanırlar. Kolirlerin aseptik olarak hazırlanmalan ve steril olmalan gerekir. 4. İntranazal uygulama: Bazı burun mukozası ve paranazal sinüs hastalıklarında antibakteriyel, vazokonstriktör, antiinflamatuvar veya lokal anestezik ilaç solüsyonlan burun mukozasma uygulanırlar. Bunun dışında, oksitosin, vazopresin ve türevleri ile GnRH (gonadotropin salıverici hormon) analoglannın solüsyonları, sistemik tesir elde etmek için, burun mukozası üzerine püskürtüle­ rek (sprey şeklinde) uygulanabilir ve buradan absorpsiyonlan sağlanabilir. Pomadlar ve yağlı solüsyonlann intrana­ zal uygulanmaması tavsiye edilir; bunlar çeşitli diğer sakıncalarından başka, alt solunum yollarına aspire edile­ rek lipid pnömonisine (özellikle bebeklerde) neden olabi­ lirler.



18



5. Dış kulak yoluna: Dış kulak yolunun veya kulak zarının bazı hastalıklarında (örneğin ekstemal otit, otitis media vb) bu yoldan ilaç uygulaması yapılır. Kulağa uygu­ lamaya özgü preparatlara otik preparatlar adı verilir. Bunlar genellikle solüsyon veya süspansiyon (kulak dam­ lası) şeklinde hazırlanırlar. 6. Bukkal (ağız-içi) uygulama: Ağız mukozasının ve dişetinin (gingiva) bazı yüzeyel iltihaplarında ve diğer lezyonlannda ilaçlar bukkal tablet, pastil, ağız solüsyonu (gargara, ağız yıkama suyu ya da oral sprey) ve atuşman şeklinde lokal uygulanabilirler. Tonsilit, diş absesi ve retrofarengeal abse gibi derin yapıların infeksiyonunda bu tür uygulamanın yararı yoktur. Bazı ilaçlar sistemik etki için ağızdan absorpsiyona bırakma amacıyla oral sprey, sublingual tablet, gingivaya yapıştırılan mukoadezif tablet şek­ linde bukkal uygulanabilir. 7. İn tratekal uygulama: Meninksler (beyin zarları) veya spinal sinir kökleri üzerinde lokal etki oluşturmak için steril antibiyotik veya lokal anestezik solüsyonları subaraknoid aralığa injekte edilebilirler. Bunun için orta hat üzerinde genellikle 3.-4. lomber vertebralar arasındaki aralıktan, kalınca ve uzun bir iğne ile subaraknoid aralığa girilir (bu işleme lomber ponksiyon, “spinal puncture” denilir). İnjekte edilecek solüsyonun hacmine eşit hacimde serebrospinal sıvı dışarı çekilir ve sonra injeksiyon yapılır. Omurilik ve meninkslerin tümörlerinde veya tümör metaztazlannda bazı antineoplastik ilaçlar da intratekal uygula­ nabilirler.



3. Konu



11. İntrauterin injeksiyon: Sezaryen ameliyatından sonra uterusun büzülmesini çabuklaştırmak ve büzülmenin yaptığı mekanik tesirle kanamayı azaltmak için oksitosik hormon miyometrium içine injekte edilebilir. İntrauterin uygulamanın değişik bir örneği uterus boşluğuna projesteron veya benzeri steroid ilaç salıveren veya bakır tel sarıl­ mış spiral (intrauterin yani rahim içi alet, RİA) yerleştiril­ mesidir. Bunların salıverdiği projesteron veya bakır iyonu endometriyum üzerindeki lokal etkisiyle gebe kalmayı önler. Gebelerde tıbbi aborsiyon yapmak için oksitosik prostaglandinler ekstraamniyotik ya da serviks dokusu içine (intramural) injekte edilebilirler. Ayrıca doğum eyle­ minin başlangıcında serviksi olgunlaştırmak için prostag­ landinler serviks kanalı içine uygulanabilirler. 12. İntraartiküler injeksiyon: Bazı eklem iltihapla­ rında kortikosteroid veya antibakteriyel ilaçların solüsyon ve süspansiyonları eklem içine injekte edilebilir. 13. Rektum içine (rektal) ve kolon içine uygulama: Anus ve rektum hastalıklarında (örneğin hemoroid, anal fisur, polip vb.) ilaçlar süpozituvar, enema, lavman veya merhem şeklinde rektuma uygulanırlar. Kolonun bazı has­ talıklarında ise ilaçlar büyük hacimde sıvı içinde verilerek lavman şeklinde uygulanabilir. Bazı pürgatif ilaçlar süpo­ zituvar, enema ve boşaltıcı lavman şeklinde kabızlığı gidermek için kullanılabilirler. Rektal uygulama sistemik etki elde etmek için de (örneğin bebeklerde antipiretik ilaç uygulaması) kullanılabilir.



8. İntravajinal uygulama: Vajina ve uterus serviksinin iltihaplarında ilaçlar övül (vajinal süpozituvar), vajinal tablet, vajinal krem veya jel şeklinde vajina içine uygula­ nabilirler. Bu tür preparatlann çoğunun kutusunda bir aplikatör bulunur. Ayrıca gebe kalmayı önlemek için bu farmasötik şekillerdeki veya köpük şeklindeki spermisid İlaç­ lar da koituştan önce vajinaya uygulanabilirler. Bazı özel durumlarda ilaç solüsyonları vajina lavajı veya atuşman şeklinde ya da toz şeklindeki ilaçlar püskürtülerek (insüflasyonla) vajinaya uygulanabilirler.



14. Lezyon içine uygulama: Seyrek olarak kısıtlı sayıdaki özel durumlarda başvurulan bir uygulama şekli­ dir. Bazı tümöral veya iltihabi yüzeyel lezyonlann tedavi­ si için uygun ilaçlar lezyon içine injekte edilebilirler. Aynı şekilde kistik hidatid ameliyatlarında kiste dokunmadan önce içindeki parazitleri öldürmek için hipertonik tuz solüsyonu veya düşük yitilikli formaldehid solüsyonu kist içine injekte edilebilir.



9. İntraplevral ve intraperitoneal uygulama: Plevra ve periton iltihabı veya tümörlerinin tedavisinde lokal etki elde etmek amacıyla, antibakteriyel ve antineoplastik ilaç­ lar bu boşluklar içine uygulanabilirler. Karın boşluğuna injeksiyon, genellikle linea alba üzerinde ve göbek-pubis mesafesinin 1/3 ’ü kadar altındaki bir noktadan yapılır (abdominal parasentez). Bunu yapmadan önce, delinme­ sini önlemek için mesanenin boşaltılması gerekir. Plevra boşluğuna injeksiyon (torasentez) genellikle 7. interkostal aralıkta ve arka aksiler çizgi üzerinde skapula köşesi hiza­ sında bir noktadan yapılır.



Sistemik etki elde edebilmek için verilen ilacın uygu­ lama yerinden emilerek kan dolaşımına karışması ve bu yolla etki yerine ulaşması gerekir. Başlıca sistemik ilaç uygulama yollan enteral, parenteral, transderm al ve inhalasyonla uygulamadır. İlk ikisi hekimlikte en çok baş­ vurulan ilaç uygulama şekillerini oluştururlar. Transdermal uygulama az sayıdaki belirli ilaçlar için olanaklıdır. İnhalasyon suretiyle ilaç uygulanmasına özellikle anesteziyoloji ve göğüs hastalıklarında başvurulur. Öte yandan, astım (astma) ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı gibi solunum yolu hastalıklannda bronkodilatör ve antiinflamatuvar ilaçlar, inhalasyon yoluyla, lokal etki elde etmek amacıyla uygulanırlar.



10. İn trak ard iak injeksiyon: Acil durumlarda ve kalp cerrahisi esnasında kardiyak resusitasyon amacıyla, adrenalin gibi bazı stimülan ilaçlar miyokard içine injekte edilerek ilacın kalbi doğrudan uyarması veya kalp boşluk­ larından birine verilerek dolaşıma hızla girmesi sağlanabi­ lir. İnjeksiyon kalın ve uzun bir özel iğne ile sol 4. inter­ kostal aralıkta stemumun hemen yanından, daha seyrek olarak da processus xiphoideus’\m yanından girilerek yapı­ lır.



II. SİSTEM İK İLAÇ UYGULAMA YOLLARI



A. ENTERAL İLAÇ UYGULAMA YOLLARI İlacm sindirim kanalı içine verilmesi ve böylece bu kanalın mukozasından absorpsiyona bırakılması demektir. Bu yoldan ilaç uygulanması üç şekilde yapılır: (i) oral (ağızdan, per os), (ii) sublingual (dilaltı) ve bukkal ve (iii)



İlaç Uygulama Yollan



rektal. Sublingual, bukkal ve rektal ilaç uygulanması kısıt­ lı sayıda ilaç için geçerlidir ve bu tür uygulamalara özel durumlarda başvurulur. Oral uygulama ise bütün uygulama yollan içinde en sık kullanılan yoldur. 1. O ral yoldan ilaç uygulama, ilaçların gastrointestinal sistemden absorpsiyonu ve oral biyoyararlanım İlacm ağıza konulup yutturulmak suretiyle verilmesi­ ne oral ilaç verilişi denir. En doğal olan ve tıpta en sık kul­ lanılan ilaç veriş yöntemidir. Bu yoldan ilaç verilişinin pra­ tik ve ekonomik oluşu, özellikle sık olarak (Örneğin günde birkaç kez) ve uzun süre (bazen hayat boyu) verilmesi gereken ilaçlar için önem kazanır. Bugün kullanılan tıbbi müstahzarlann aşağı yukan yüzde 80’i oral veriliş içindir. Aynca kendi başına ilaç kullanmaya (self-medikasyona) en uygun olan sistemik ilaç veriliş yoludur. Oral uygulamanın parenteral verilişe göre bazı sorun­ ları ve sakıncaları vardır. Bunlann başlıcalan şunlardır: Oral verilen ilaçların, absorpsiyondan sonra, sistemik dolaşıma girmeden önce mutlaka karaciğer gibi yıkıcı enzimatik etkinliği yüksek olan bir organın içinden geç­ meleri gerektiğinden, bu yoldan verilme bazı ilaçların önemli ölçüde ve kişiden kişiye değişebilen derecede inaktivasyonuna (ilk geçişte eliminasyon, presistemik elimi­ nasyon) yol açar. Ayrıca ilaçlann çoğu mide-barsak kana­ lından tamamiyle absorbe edilmez. Bazı ilaçlann fizikokimyasal özellikleri ya da sindirim enzimleri veya mide asiditesi tarafından yıkılmalan nedeniyle bu yoldan veril­ diklerinde absorbe edilebilme olanaklan düşüktür. Aynca besinler ve/veya birlikte kullanılan ilaçlar, bazı ilaçların absorpsiyonunu bozabilir. Mide-barsak mukozasını tahriş ederek bulantı-kusma veya ishal yapan ilaçlann oral yol­ dan verilmesi mümkün olmaz. Son olarak, ilaçlann ağıza alınarak yutulması hastanın işbirliğini (kooperasyonunu) gerektirdiğinden, hasta bilinçsizse veya diğer bazı neden­ lerle kooperatif değilse oral yoldan ilaç verilemez. O ral farm asötik şekiller Ağızdan verilecek ilaçlar, katı veya sıvı farmasötik şekiller halinde hazırlanırlar. K atı farm asötik şekillerin en sık kullanılanlan tablet, film kaplı tablet, draje ve kap­ süldür. Eskiden beri kullanılan bu olağan farm asötik şekiller üretilirken mide-barsak kanalında salıverme hızı­ nı yavaşlatacak özel bir işleme tabi tutulmazlar; bu neden­ le bunlara farmakokinetikte hem en-salan* (“immediate-release”) tablet ve benzeri adlar verilir. Tablet ve kap­ süllerin mide-barsak kanalında salıverme hızını yavaşlat­ mak suretiyle, absorpsiyon süresini uzatmak için modifiye-salan** (“modifîed release”) şekilleri yapılmıştır. Bunlann iki türü kontrollü salan (uzatılmış salan***) ve hız kontrollü farm asötik şekillerdir (bkz. s. 24). Katı far­ masötik şekillerin daha az kullanılan türleri barsakta açılan (enterik) kaplamalı tablet (“enteric coted tablet”), çiğneme tableti, jelül, pilül, granül, yığın toz (çok dozlu), tek dozlu toz (poşet, diğer adıyla saşe, veya paket içinde), efervesan (köpüren) tablet veya efervesan granüldür. Sıvı farm asö­



19



tik şekiller, şurup, eliksir, oral solüsyon veya oral süspan­ siyon, damla (konsantre oral solüsyon), posyon ve emülsi­ yondur. Çok özel durumlarda ilaç solüsyonu veya besleyi­ ci madde solüsyonu, ağızdan veya burundan mideye özel bir kateter sokulmak suretiyle verilir; bu yönteme gavaj denir. Biyoyararlanım Biyoyararlanım, sistemik etki yapması için verilen bir ilaçtan vücudun ne kadar “yararlandığını” gösteren somut bir Ölçüdür. Biyoyararlanım, geniş anlamıyla, “farmasötik şekil içinden aktif maddenin absorbe edilme ve vücuttaki etki yerine erişebilme hızı ve derecesi” olarak tanımlana­ bilir. İlaç ağız yolundan verildiği zaman “oral biyoyararIanım”dan söz edilir. Tedavi bakımından, ağızdan verilen ilacm absorpsiyonuyla ilgili iki önemli parametre: (i) absorpsiyon hızı ve (ii) absorpsiyon derecesi (oranı), yani verilen dozun absorbe edilip sistemik dolaşıma ulaş­ ma oranıdır (%), Esasen, bu iki ölçüt o müstahzann (“ilaç ürününün”) içinden ilacm “biyoyararlanım”ım belirler ve her iki ölçüt de ayn ayn önemlidir. Örneğin, eğer aynı ilacı eşit miktarda içeren iki müstahzarın belirli bir farmasötik şeklinden (örneğin tabletinden) ilaç aynı derecede absorbe ediliyor, fakat bunlardan birinden absorpsiyonu belirgin derecede yavaş, diğerinden hızlı ise, absorpsiyonu yavaş olan ilaç kan ve diğer vücut sıvılannda (en önemlisi, etki yerinde) daha düşük bir konsantrasyon oluşturur veya etki için gerekli olan konsantrasyona erişemeyebilir. O halde bu sonuncu müstahzardaki ilacın biyoyararlanımı, absorp­ siyon derecesi aynı olsa bile, diğer müstahzannkinden düşüktür. İlaçların çoğu ağız yolundan alındıklarında, mide-bar­ sak kanalından yüksek oranda absorbe edilirler; fakat bu oranın %100 olması olağan değildir. Oral uygulanan ilaç­ ların biyoyararlammını belirleyen önemli bir faktör, mide-barsak mukozasından portal kan dolaşımına geçtik­ ten sonra karaciğeri aşıp vena cava inferior'a. erişen ve oradan arteriyel kan dolaşımına ulaşan ilaç miktarıdır. Sistemik dolaşıma geçen ilaç miktannın ağızdan alman doza oranına (başka bir deyişle sistemik dolaşıma geçen fraksiyonel ilaç miktanna) sistemik biyoyararlanım adı verilir. F simgesiyle gösterilen bu değer, farmakokinetik ölçümlerde biyoyararlanım ile eş anlamlı olarak kullanılır. (F, yabancı dillerdeki fraksiyon sözcüğünden gelir). İlerideki sayfalarda açıklanan presistemik eliminasyonu (bkz. s.24-25) yüksek olan ilaçlar, mide-barsak kanalından % 100 veya buna yakın yüksek bir oranda absorbe edilseler bile sistemik biyoyararlanımlan düşüktür; örneğin bu özelliği olan propranolol ve morfinin sistemik biyoyararlammı %10 (F=0.1) dolayındadır. İlaçlann oral bİyoyararlammlannın ölçülmesine bu kısmın sonunda değinilmiştir. Absorpsiyon yeri Oral alman ilaçlann başlıca absorpsiyon yeri ince barsaklardır. Bunun iki ana nedeni vardır. Birinci neden, ince barsak mukozasının anatomik özelliğidir. İnce barsak uzun boru şeklinde bir organdır; mukozasında enine kıvnm lar (Kerckring kıvrımlan), villuslar ve villuslar üzerin-



hızlı salimli veya hemen-salıveren de denilebilir. modifiye salimli, modifiye salıveren veya salımı değiştirilmiş de denilebilir. *** kontrollü salimli, uzatılmış salimli da denilebilir. **



3. Konu



20



deki tek katlı silindirik epitel hücrelerinin lumene bakan yüzünde mikrovillus adı verilen çıkıntılar vardır. Bu durum, nisbeten ufak bir boşluğun çevresinde geometrik yüzey ile kıyaslanamayacak kadar geniş bir absorpsiyon yüzeyi sağlar. Şöyle ki yaklaşık 3 m boyunda ve 4 cm çapında olan ince barsağın kıvrımlar ve yüzey artıran diğer oluşumlar yok farzedilirse iç yüzey alanı 0.4 m2 kadardır; bu alan kıvrımlar sayesinde 4 m2’ye ve villuslarla mikrovilluslar sayesinde yaklaşık 200 m2’ye çıkar. İkinci neden, ilacın ince barsakta kalış (transit) süresinin görece uzun oluşudur. Ağızdan alman ilaç veya besinin ince barsağın sonuna (ileoçekal valfe) erişmesi için ortalama 5 saat geçer. Bunun ortalama 1/2-1 saati midede, kalan kısmı ince barsakta geçer. İlacın kalış süresinin kısa ve mide mukoza yüzeyinin küçük oluşu nedeniyle mide, absorpsiyona genellikle çok daha az elverişlidir. Ancak midenin bazik ilaçlann absorpsiyonuna dolaylı bir katkısı vardır. Katı farmasötik şekil halinde alınan bu tür ilaçlar (örneğin tablet şeklinde tetrasiklin hidroklorür), pH’si daha yüksek olan barsak suyun­ da iyi çözünemedikleri halde, asidik olan mide suyunda çabucak çözünürler ve esas absorpsiyon yeri olan ince barsağa çözünmüş ve absorpsiyona hazır durumda gelirler. İlaçlar kalın barsak mukozasından da absorbe edile­ bilirler; ancak buradaki absorpsiyonun hızı ve derecesi ince barsağa göre, ilaçların çoğu için çok düşüktür. Bunun ana nedenlerinden biri, kalın barsak mukozasında villuslarm ve mikrovilluslann bulunmamasıdır; diğeri İse kalın barsakta içeriğin iyice koyulaşması ve ilaç moleküllerinin mukoza yüzeyine temas şansının azalmasıdır. Aslında, su ve tuz dışında kalan besin maddeleri için de kaim barsak verimli bir absorpsiyon yeri değildir. Ağızdan alınan ilaçlar ince barsağın yukarı kısmından tam olarak absorbe edilmemişlerse, barsakta kalan kısım­ ları aşağı doğru ilerledikçe, barsak mikroflorası tarafın­ dan salgılanan enzimlerin etkisine, artan bir oranda maruz kalır. Normal durumda duodenum, jejunum ve ileumum yukarı kısmının lumeninde mikroorganizmalar hiç bulun­ maz veya çok seyrektir, fakat ileumun alt kısmından itiba­ TABLET



GRANULLER



ren lumendeki mikroorganizma popülasyonu artar ve kolonda maksimuma erişir. Feçesin kitlesinin yaklaşık %20’sini canlı bakteriler ve diğer mikroorganizmalar oluş­ turur. Barsak mikroflorası, barsağın yukarı kısmında absorbe edilmeyen bazı ilaçlan metabolize ederek onları ile um ve kolonda absorbe hale getirip absorpsiyona yar­ dım edebilir. İlaçların mide-barsak kanalından absorpsiyonunu etkileyen fizikokimyasal özellikleri 1. Farmasötik şeklin katı veya sıvı oluşu: Katı far­ masötik şekil halindeki ilaçların absorpsiyonundan önce mide ve barsak lumeninde iki önemli fiziksel olayın mey­ dana gelmesi gerekir: (i) Farmasötik şeklin (örneğin table­ tin) ufak taneciklere parçalanması (ufalanma veya dişintegrasyon). (ii) Tanecikler içindeki ilacın moleküllerinin mide ve/veya barsak suyunda çözünmesi (dissolüsyon). Bu olaylar şematik olarak Şekil 3.1’de gösterilmiştir. Midede bazı besinlerin bulunması, ilaç etkisine veya has­ talıklara ya da geçirilmiş mide ameliyatına bağlı olarak mide boşalmasının hızlanması gibi durumlarda veya far­ masötik şeklin üretimindeki bir değişiklik ya da hata nede­ niyle bu aşamaların yavaşlaması veya gerçekleşememesi halinde ilacın absorpsiyonunda gecikme, bazen de azalma olabilir. Absorpsiyonu hızlı olan ilaçlar için katı farmasö­ tik şeklin disintegrasyon ve dissolüsyon hızı, genellikle absorpsiyon hızından daha düşüktür. Bu durumda absorp­ siyon hızı, dissolüsyon hızına bağımlı olur. Yavaş absor­ be edilen ilaçlar için tersi geçerlidir. Farklı katı farmasötik şekillerin disintegrasyon ve dis­ solüsyon hızları farklı olabileceği gibi, sıvı farmasötik şekiller içindeki ilaçlar, süspansiyon veya mikrokristaller halinde değillerse, yukarıdaki aşamalardan geçmeksizin doğrudan doğruya absorbe edilebilirler. Bu nedenle, ilaç sıvı farmasötik şekil halinde verildiğinde, katı farmasötik şekil halinde verilmesine göre gastrointestinal kanaldan daha hızlı ve bazen daha fazla absorbe edilir ve bu da etkisinin daha erken başlamasını sağlar. Ancak, ağızdan verilen ilaçların sıvı farmasötik şekiller içinde olmasının,



UFAK PARTİKÜLLER



©



O



ABSORPSİYON



Şekil 3.1. Tablet ve benzeri bir katı farmasötik şekildeki ilaçlann disintegrasyon, dissolüsyon ve absorpsiyonunun şematik gösterilişi. Disintegrasyonun granüllerden ufak partiküller haline geçişle ilgili ikinci fazına deagregasyon adı da verilir.



İlaç Uygulama Yollan



21



biyoyararlanım bakımından istenilir bir durura olmasına kuvatemer amin türevleri ve bazı guanidin türevleri gibi), karşın, farmasötik yönden bazı sakıncaları vardır: (i) İlacm ortamın pH ’sinden bağımsız olarak daima iyonize durum­ sıvı farmasötik şekilde hazırlanması halinde, hacminin art­ da olduklarından, gastrointestinal kanal mukozasından ması nedeniyle ambalajlanması ve dağıtım için taşınması düşük oranda, genellikle % 10’un altında, absorbe edilebi­ daha masraflı olur, (ii) Bazı ilaçlann su içinde bozunmala- lirler. n kolay olduğundan stabilitelerini (bozunmadan korunma­ 3. T\ız halinde olma: Zayıf asid niteliğindeki ilaçların larını) sağlamak zor ve masraflı olabilir, (iii) Sıvı ilaçlar sodyum, potasyum, ve kalsiyum tuzları, serbest asid şekil­ kaşık veya damla gibi değişken birimlerle alındığından lerine göre suda daha hızlı ve daha fazla çözünürler ve diskatı şekilde alınmalarına göre daha fazla dozlam hatası solüsyonun artmasından dolayı daha hızlı absorbe edilirler. yapılır, (iv) İlacın hoşa gitmeyen tadını veya kokusunu sıvı Aynı nedenlerle zayıf baz niteliğindeki ilaçların serbest şekilde maskelemek daha zordur. baz şekillerinden ziyade, suda daha fazla çözünebilen hidroklorür, hidrobromür, metilsülfat, ve benzeri tuzlan kulla­ 2. İlacın yağda ve suda çözünürlüğü (geçirilgenliği): İlaçlann mide ve barsak mukozasından absorpsiyonla- nılır. n genellikle pasif difüzyon suretiyle olmaktadır. Bu neden­ 4. P artikül büyüklüğü: İlacın kristal veya partikül le mide-barsak çeperinin ilaç moleküllerine geçirgenliği büyüklüğü de, dissolüsyon hızını etkilemesi nedeniyle (“permeabilitesi”) absorpsiyon hız ve derecesinde önemli mide-barsak kanalından absorpsiyonun hız ve derecesini rol oynar. İlaçlar mide-barsak kanalı boyunca ilerlerken değiştirir. Kristal veya partikül çapının azaltılması (mikortamın pH ’si onların non-iyonize (lipofılik) olarak kalan rokristalizasyon veya mikronizasyon), suda az çözünen fraksiyonunun artmasına ne kadar elverişli ise teorik ola­ ilaçların dissolüsyon hızını ve absorpsiyonunu belirgin rak oradan o kadar fazla absorbe edilmeleri beklenir. Mide derecede artırır. Ancak, ilacın partikül büyüklüğünün fazla suyunun pH ’si, kişiden kişiye değişebilmekle beraber, aç azaltılması ağızdan ilaç uygulanmasında her zaman isteni­ kamına 1.1- 1.8 kadardır; yemekten sonra mide içeriğinin len bir husus değildir; bazı durumlarda sakıncalıdır. (kimusun) pH ’si 3 -4 ’e yükselir. Zayıf asid tabiatındaki Bunun başlıca örnekleri şunlardır: (i) Nitrofurantoin ufak ilaçlann (asetilsalisilik asid gibi), mide sıvısı gibi düşük partiküllü tozdan yapılmış müstahzar şeklinde uygulanırsa pH ’li bir ortamda daha ziyade non-iyonize olarak bulun- mide-barsak kanalında çabuk çözünmesi nedeniyle daha malan nedeniyle, mideden daha fazla absorbe edilmeleri fazla İrritasyon yapar, (ii) Penisilin G ve eritromisin gibi beklenir. Ancak bu öngörme aşağıda belirtilen iki neden­ midenin asid ortamında çabuk yıkılan ilaçlar ufak partikül den ötürü gerçeğe uym am akta ve bu ilaçlar da mideden halinde uygulanırlarsa mideden geçerken fazla çözünecek­ değil, barsaktan oldukça fazla bir oranda absorbe edilebil­ leri için orada yıkılma olasılıkları artar, (iii) Hidrofobik mektedirler: (i) Non-iyonize şekilde bulunma difüzyon ilaçlann ufak partikülleri sulu ortamda dağılınca termodi­ hızını artırır, fakat öte yandan non-iyonize ilaç fraksiyo­ namik itme nedeniyle emilimi zor olan daha büyük küme­ nunun mide suyunda çözünme hız ve derecesi, iyonize ler (miseller) haline geçerler. 5. K ristal şekli: Bazı ilaçlar birkaç kristal şekline fraksiyonununkine göre düşüktür; bu durum, dissolüsyonu olumsuz etkileyerek mideden absorpsiyonun yavaş ve az sahiptirler. Bu özelliğin, kristalize olan organik maddelerin olmasına neden olur, (ii) Her ne kadar ince barsağın yük­ % 40 kadannda bulunduğu bildirilmiştir. Kristal içindeki sek pH’sinde (4.2-6.8) asid niteliğindeki ilaçlar yüksek molekül veya iyonlann düzenindeki değişikliğe bağlı ola­ oranda iyonize olurlarsa da bu fîzikokimyasal nedenden rak aynı kimyasal maddenin farklı kristal şekillerinde olu­ dolayı meydana gelmesi beklenen absorpsiyon azalması, şuna kristal polimorfîzmi denilir. Aynı maddenin kristal ince barsaktan geçiş süresinin uzunluğu ve ince barsakta polİmorfları dış görünüşleri bakımından farklı olmayabi­ absorpsiyona elverişli yüzeyin midedekine göre çok geniş lirler. Her bir şekil, belirli bir kristal—içi termodinamik olması gibi absorpsiyonu artırıcı faktörler tarafından fazla­ enerji düzeyini temsil eder. Belirli bir temperatür ve basınç altında bir polimorf diğerlerine göre daha stabildir. Stabil sı ile telafi edilir. olmayıp yavaş veya hızlı bir biçimde stabil forma dönüşen Bazik ilaçlar iyonizasyon durumları nedeniyle mide­ kristal şekillerine metastabil şekiller denilir. Belirli bir ila­ den absorbe edilmeye elverişli gözükmezler. Bunların iyo­ cın kristal halinde bulunan şekillerinden başka am orf nizasyon oranları barsağa geçtikten sonra azalır ve fîziko­ şekilleri de bulunur. İlaçların kristal şekilleri kimyasal kimyasal açıdan absorpsiyona daha uygun hale gelirler. bakımdan fark göstermedikleri halde, fiziksel özellikler, Ancak mide suyu bazik ilaçların iyonize olup suda çözü- bu arada suda çözünme hızları ve dereceleri, bakımından nebilmeleri için barsak suyundan daha elverişli bir ortam­ fark gösterirler. Polimorf şekiller suda çözünme hızlarına dır. Bu nedenle mideden geçme, daha önce kısaca değinil­ göre şu şekilde sıralanırlar: Amorf > metastabil > stabil. diği gibi, bazik ilaçları çözünür durum a getirm ek bakı­ ilacın dissolüsyon hızı düşükse ve bu durum absorpsiyonu mından önemlidir. Suda çözünürlüğü az olan bazı bazik kısıtlıyorsa, onun uygun bir metastabil formunun veya ilaçlar midede tümüyle çözünür hale gelememişse çözün­ amorf şeklinin müstahzar yapımında kullanılması gerekir. meden kalan kısımlarının, barsakta daha fazla çözüneme- Bazen müstahzar yapımında amorf şekil kullanılmışsa yip, feçesle olduğu gibi atılma olasılığı vardır. Mide suyu­ onun kristalize olmaması için veya uygun bir metastabil nun asiditesini azaltan etkenler (antasid ilaçlar ve simetidin şekil kullanılmışsa onun elverişsiz diğer bir şekle dönüş­ gibi), sözkonusu ilaçların dissolüsyon ve dolayısıyla memesi için farmasötik şekil içine katkı maddesi konul­ absorpsiyon derecesini önemli ölçüde azaltabilirler. ması gerekir. Bir çok incelemede çeşitli ilaçlann (aspirin, Yağ/su partisyon katsayısı 0.01-0.1 arasında olan yani sulfonamidler, kloramfenikol palmitat, eritromisin, meprolipofilikliği düşük olan ilaçlar barsaktan genellikle kısmen bamat ve klordiazepoksid hidroklorür gibi) farklı poliabsorbe edilirler. Katsayısı 0.01 ’in altında olan kuvvetli morflarının biyoyararlammlarının değişik derecelerde organik bazlar (heksametonyum, neostigmin ve diğer olduğu bulunmuştur.



22



6. Solvasyon durumu: İlaç molekülleri solventin uçurulması sonucu solüsyon içinden kristal haline geçerler­ ken, içinde bulundukları soivent moleküllerini (çoğu zaman su molekülleri) kristal yapısı içinde düzenli bir oranda hapsederler. Bu tür kristallere genel bir adla solvatlar ve eğer soivent su ise hidratlar denilir. Solvatlar değişik kristal şekilleri halinde bulunurlar ve bu şekillere psödopolimorflar denilir. Aynı ilacın çeşitli psödopolimorflarının sudaki çözünürlükleri ve bu nedenle m ide-barsak kanalından biyoyararlanımları farklıdır. Genellikle bir ilacın, varsa, hidrat şekli anhidrat şekline göre daha hızlı ve daha fazla çözünür. Diğer tür solvatlarda (alkolatlar gibi) sözkonusu ilişki çok daha karmaşıktır. 7. Kompleks oluşumu: Absorpsiyonu etkileyen diğer bir fızikokimyasal faktör kompleks oluşumudur. Suda yavaş ve az çözünmesi nedeniyle biyoyararlanım sorunu oluşturan ilaçları başka ilaç veya maddelerle kompleks haline getirmek suretiyle biyoyararlanımları artırılabilir. Söz konusu komplekslerde genellikle iki molekülün zayıf bağlarla (hidrojen bağları gibi) reversibl bir şekilde bir araya getirilmesi öngörülür. Kompleks oluşturma suretiyle ilaç absorpsiyonunun artırılmasına bir örnek kafein ile kompleks yapılan ergotamin tartratın biyoyararlanımının artırılmasıdır. Ayrıca ilaçların barsakta safra asidleriyle veya tablet içine “ıslatıcı” olarak katılmış surfaktan mad­ delerle oluşturdukları kompleksler onların çözünürlük ve absorpsiyonlarını artırabilir. İlaçların mide-barsak kanalında, suda çözünmeyen partikül şeklindeki ilaçlarla (aktif kömür, kaolin, vb.) veya makromoleküllerle ya da bazı çok değerlikli metal iyonla­ rı (Ca2+ ve Al3+ gibi) ile kompleks yapması onların absorpsiyonlarını azaltabilir. Kalsiyum, aluminyuın ve magnezyum bileşiği veya sukralfat gibi antasidler, süt ve yoğurt gibi kalsiyumdan zengin besinler veya demir bileşi­ ği antianemik ilaçlar tetrasiklinlerle şelat yaparak onların absorpsiyonunu azaltırlar. Benzer şekilde sukralfat, demir ve çinko bileşikleri ile fluorokinolon türevi antibakteriyel ilaçlar arasında da şelat oluşumu söz konusudur. İlaçların mide-barsak kanalından absorpsiyonunu etkileyen fizyolojik faktörler İnce barsaktan absorbe edilen ilaçlann etkisinin başla­ ma süresi, midenin boşalma süresine göre azalıp artabilmektedir. Bunun nedeni boşalma süresindeki değişmenin ilacın esas absorpsiyon yeri olan ince barsağa erişme süre­ sini etkilemesidir. Yemekten sonra midenin boşalması eksponensiyel bir biçimde gelişmekte ve normal olarak mide boşalmasının yarılanma ömrü (mide içeriğinin hacminin yarıya inmesi için geçen süre) 20-60 dakika arasında değişmektedir. Mide boşalmasının gecikmesi sonucu ilacın asid ortamda fazla kalması, asidik ilaçların dissolüsyonunu geciktirir, bazik ilaçların dissolüsyonunu ise artırır; böy­ lece birinci tür ilaçların absorpsiyonu azalabilir, İkincilerin absorpsiyonu ise artabilir. Boşalmanın gecikmesi, asid ortamda veya mide suyundaki enzimler tarafından parça­ lanan ilaçların da biyoyararlammını azaltır. Çeşitli faktörler midenin boşalma hızını etkileyebilir­ ler. Mide içeriğinin hacminin artması, yağlı besinler, sıcak besinler, heyecan, fazla efor, yüksek konsantrasyonda elektrolit ve hidrojen iyonu, fazla viskoz sıvılar, bazı ilaç­



3. Konu



lar (Örneğin antikolineıjik ilaçlar, gangliyon blokörleri, nikotin, morfin ve diğer opioidler, levodopa, beta-adrener­ jik agonistler ve amfetaminler), ayakta durma, mide ülseri (fakat duodenum ülseri değil), hipokalemi, hiperglisemi ve diabetik gastroparezi midenin boşalmasını geciktirir. Öte yandan, açlık, soğuk besinler, dilüe solüsyonlar, hafif egzersiz, yatma (özellikle sağ yan üzerine), duodenum ülseri, Zollinger-Ellison sendromu ve vagotomi midenin boşalmasını hızlandırır. Barsak motilitesi (hareketliliği, peristaltik hareket­ ler), barsaktan ilaç absorpsiyonunu etkilemesi beklenen bir diğer faktördür. İshal halinde olduğu gibi barsaktan geçişin hızlanması absorpsiyonu azaltır. Buna karşılık barsak motilitesinin azalmasının (bazı hastalık hallerinde veya antikolinerjik ya da gangliyon blokörü ilaçların alınması halinde olduğu gibi), barsaktan geçiş süresini uzatması nedeniyle absorpsiyon oranım artıracağı düşünülebilir. Ancak, bu durumda barsak içeriğinin çalkalanması azalmış olduğundan katı farmasötik şekilde verilen ilacın disintegrasyonu, dissolüsyonu ve ayrıca ilaç moleküllerinin muko­ za yüzeyi ile temas olanağı azalmıştır. Bu nedenlerle, özel­ likle katı farmasötik şekil içinde verilen ilaçların absorpsi­ yon oranı, motilite azalması halinde normal durumdakinden bazen daha düşük olabilir. Bazı ilaçlar, özellikle aktif transport veya kolaylaştınlmış difüzyon suretiyle absorbe olanlar, ince barsağın sadece belirli ve kısa bir segmentinden geçerken absorbe edilirler. Örneğin demir veya tiamin ve rİboflavin gibi vitaminler ince barsağın yukarı kısmın­ dan absorbe edilirler. B 12 vitamini ise ileumda absorbe edi­ lir. Barsak motilitesinin artması özellikle bu tür ilaçların absorpsiyonunu büyük ölçüde azaltır. Bazı İlaçlar (alkol, atropin, klasik antihistaminikler ve kloramfenikol gibi) gastrointestinal kanal mukozasından kolayca ve tam olarak absorbe edildiklerinden yukarda sayılan çeşitli faktörler tarafından fazla etkilenmezler; fakat ilaçların çoğu mide-barsak kanalından normalde bile yavaş ve ancak kısmen absorpsiyona uğrarlar ve kalan kısınılan feçesle atılır. Bu son gruptaki ilaçların absorpsi­ yon hız ve oranlan yukarıda sayılan çeşitli faktörler tara­ fından daha çok etkilenir. Bazı ilaçlar için, mide-barsak kanalından absorpsiyon hızı ve oranı bakımından, kişiler arasında önemli farklar bulunmaktadır. Bu durum bazen, yukarıda absorpsiyonu etkilediği belirtilen fizyolojik faktörler yönünden kişiler arasında varolan farktan ileri gelir. Bazı ilaçlar (oral anti­ koagülan ilaçlar gibi) absorpsiyon oranlarının kişiler ara­ sında büyük ölçüde değişmesi ile tanınmışlardır. M ide-barsak mukozasından geçen kan akımının dolaşım şoku ve konjestif kalp yetmezliği gibi durumlarda azalması, ağızdan alınan İlaçlann absorpsiyonunu gecikti­ rebilir ve azaltabilir. Son olarak, barsak epitel hücresinin apikal membranmda bulunan ve ATP’ye bağımlı bir aktif transport proteini veya işlevsel bir adla dışa-atım (“efflux”) pompası olan P-glikoprotein ve benzeri transportörler hücre içine giren bazı ilaç moleküllerini barsak lumenine atmak suretiyle onların absorpsiyonunu önler (örneğin siklosporin ile olduğu gibi). Malabsorpsiyon durumlarında ilaç absorpsiyonu: İnce barsaktan besin öğelerinin absorpsiyonunun bozulma­ sına bağlı bir semptom kompleksi diye tanımlanan malab­ sorpsiyon sendromunda ilaçlardan bazılarının absorpsiyo-



İlaç Uygulama Yollan___________________________________________________________________________________________ 23



Tablo 3.2 Optimal derecede absorbe edilebilmesi için aç karna veya yemekte ya da yemeğe göre sabit bir zamanda alınması gereken ilaçlar1 Aç karna alınması gerekenler Penisilinler Tetrasiklinler Izoniazid Levodopa Midazolam



Yemekte veya yemeğe göre sabit bir zamanda alınması gerekenler Klorambusil Melfalan Merkaptopurin Metotreksat Bifosfonatlar



Nitrofurantoin Griseofulvin Klorokin Retinoidler Metoksalen



Dikumarol Fenitoin Lovastatin Siklosporin



1. Neuvonen ve KivistÖ, 1989’dan değiştirilerek alınmıştır.



nu değişikliğe uğrayabilir. Aynı değişiklik esas olarak ter­ minal ileumun hastalığı olan Crobn hastalığında da oluşur. Ayrıca total gastrektomi ve ince barsak rezeksiyonlan gibi mide-barsak kanalının fizyolojisinde önemli değişiklikler yaratan durumlarda da bazı ilaçlann absorpsiyonu azalabi­ lir. Besinlerin ilaç absorpsiyonuna etkisi Ağızdan alınan ilaçlann çoğunun, besinler gibi, yemek sırasında alınmalan adet olmuştur. İlacın, yemek zamanı ve gerektiğinde gece yatma saati gibi belirli zamanlarda alınması hastanın uyuncunu artınr ve dozların atlanmaksızın alınmasına yardım eder. Bebeklerde ağızdan ilaç veri­ lişinin süt ve mama ile birlikte olması çoğu zaman bir zorunluluktur. Bazı ilaçlann ise mide-barsak mukozası üzerine tahriş edici etki yapmalan, onlann yemekle birlik­ te alınmalannı gerektirir. Yukarıda belirtilen durum, ilaç absorpsiyonunun besinler tarafından değiştirilip değiştirilmediğinin bilinme­ sinin önemini ortaya koyar. Bazı ilaçlar, özellikle yeni çıkan bazılan, insanlarda bu yönden incelenmiştir; fakat pek çoğu halen incelenmemiş durumdadır. Bu İnceleme­ lerde, yemekte veya aç kama ilaç alan kişilerde, ilacm absorpsiyon hızı ve derecesi plazma konsantrasyonu zaman eğrisindeki değişmeye bakarak karşılaştırılır. Genel bir kural olarak son yemekten iki saat sonra başlayan ve gelecek yemekten b ir saat önce biten süre içinde ilaç alınması aç kama alınma olarak kabul edilir. Yemeğe belir­ tilen sınırlardan daha yakın olan bir zamanda ilaç alınırsa, absorpsiyon yemek sırasındaki kadar olmasa bile besinden etkilenebilir. Kural olarak aç kama veya tok kama ilaç alınması ila­ cm absorpsiyon oranını (bu anlamdaki biyoyararlanımını) genellikle değiştirmez; fakat absorpsiyonun hızını değiştirebilir. Aç kama alman ilaç midede uzun süre kal­ madan barsağa geçtiği için daha hızlı absorbe edilir, plaz­ ma düzeyi daha hızlı yükselir ve daha yüksek doruk kon­ santrasyon oluşturur. Bu nedenle etkisi daha çabuk başlar; etki şiddetinde artma olabilir. Ek olarak, aç kama ilaç alın­ dığında, tokken ilaç alınması haline kıyasla, ilaç molekül­ lerinin midede bulunan besin parçacıklan ve mide muko­ zasını kaplayan musin tabakası tarafından adsorpsiyon veya kompleks oluşması suretiyle tutulması az veya hiçtir. Bu durumda bazı ilaçların absorpsiyonu daha erken başla­ yabilir ve nadiren de absorpsiyon oranı biraz artabilir. Öte yandan yemeğin çok az sayıda ilacm absorpsiyon oranını artırdığı saptanmıştır. Ancak absorpsiyon oranı artması çoğu zaman sanal bir durumdur; gerçekte yemek, ilacm karaciğerde presistemik eliminasyonunu azalttığı için sonuçta sistemik biyoyararlanımım artırmış olur.



Vurgulanması gereken diğer bir nokta, absorpsiyonun çabuk olması ve etkinin çabuk başlamasının sadece tek doz halinde ilaç alındığında önemli olmasıdır. Örneğin baş ağnsı ve benzeri akut ağnlar için veya uyumak için ilaç alındığında bu nokta önemlidir. Birçok hastalıkta ilaç­ lar günlerce, haftalarca veya aylarca hergün belirli aralarla tekrarlanan dozlarda alınırlar. Bu durumda, ilacın plazma­ da plato konsantrasyonu (bkz. 7. Konu) oluşturmasından sonra, bireysel dozların absorpsiyonunun yavaşlaması veya hızlanması olayı, absorpsiyon oranı değişmediği sürece ortalama plato konsantrasyonunu ve ilacın etki şid­ detini değiştirmez. Absorpsiyon gecikmesinin, ilacın etki şiddetine yan­ sımasının derecesi eliminasyon yanlanma ömrüne bağlı­ dır. Gecikme eliminasyon yanlanma ömrü kısa olan ilaçla­ rın terapötik etkilerini azaltır; yanlanma ömrü orta veya uzun olan ilaçların ise terapötik etkilerinin başlamasını geciktirmekten başka bir sakıncaya neden olmaz. Ancak, doz-yamt eğrisi dik olan ilaçlar ve terapötik indeksi veya diğer bir deyişle terapötik penceresi dar olan ilaçlann kul­ lanımı sırasında, absorpsiyonunun besinlerle azalması veya artması önemli klinik sorunlara neden olabilir. Besinin ilaç absorpsiyonunda yaptığı değişikliğe yönelik incelemelerden bazılannın sonuçlan Kitabın 4. Baskısının 1. Cildinde gösterilmiştir (bkz. s. 49). Besinlerin ilaç absorpsiyonunu etkilemesinde rol oynayan faktörler: Besinlerin ilacm absorpsiyonunun hızını veya derecesini değiştirmesinde birçok faktör rol oynar. (i) Mide boşalması: Besinler tarafından mide boşal­ ması geciktirilir. Bu gecikmenin ilaçlann absorpsiyonu üzerine etkilerinden yukanda ayrıntılı olarak söz edilmiş­ tir. (ii) Mide salgısı ve safra salgısı: Yemek sırasında midenin asid ve enzim salgısı artar. Bu durum anılan sal­ gılara dayanıksız ilaçlann yemekle birlikte alındıklannda biyoyararlanımlannın azalmasının diğer bir nedenini oluş­ turur. Yemekten bir süre sonra midenin boşalmaya başla­ ması, duodenum içine safra salgılanmasını artırır. Safra asidleri, sürfaktan etkileriyle suda az çözünen bazı ilaçla­ nn ince barsakta dissolüsyon ve absorpsiyonunu artırabi­ lirler. (iii) İlaçla birlikte alınan sıvı m iktarı: Bol su ile b ir­ likte alınm a genellikle absorpsiyonu çabuklaştırır ve artınr. Bunun başlıca d ö rt nedeni vardır: (i) Dilüe durumda olan yani fazla hacimde bulunan solüsyon, midede gerilim reseptörlerini uyararak mide boşalmasını kolaylaştınr; hipertonik sıvı ise mide boşalmasını geciktirir, (ii) Osmolalitesi düşük olan solüsyon ile kana net su (solvent) transferi artar ve su ile birlikte ilaç absorpsiyonu da hızla­



24



3. Konu



nır. (iii) Bol su ile birlikte alınma, suda az çözünen ve dis­ çevre koşullarından korumak veya kötü lezzetini saklamak solüsyon sorunu olan ilaçların dissolüsyonunu ve sonuçta için yapılır ve kaplama maddesi olarak genellikle metilseabsorpsiyonunu artırır. Bu nedenle aspirin, ampisilin, tet- lüloz ve karboksimetilselüloz kullanılır. Bazı müstahzar­ rasiklinler ve demir tuzlarının fazla su ile alınması tavsiye larda kaplama, tabletin veya kapsülün etrafına değil onla­ edilir, (iv) Bol su, midenin asiditesini biraz olsun dilüe rın içine konulan yüzlerce granül veya partikülün etrafına ederek ve mide boşalmasını hızlandırarak aside görece yapılmıştır (mikrokapsüller). dayanıksız ilaçların (örneğin kloksasilin, ampisilin, eritro­ Modifiye-salan (modifiye salimli veya salımı misin ve eritromisin stearat ve özellikle penisilin G gibi) değiştirilmiş) farmasötik şekiller: Ağızdan alınan kısa absorbe olma olanağını artırır. Ancak, genel olarak tüm etki süreli ilaçların etki süresini uzatmak, onların daha ilaçları alırken su yerine meyve suyu veya gazlı (C 02’li) uzun (en az 2 kat daha uzun) aralıklarla, tercihan günde bir içkiler (kola, gazoz vb.) gibi asid nitelikte sıvılar kullanıl­ kez alınmasını sağlamak ve hemen salan olağan farmasö­ tik şekillerde günde birkaç kez alındıkları zaman ilaç kan mamalıdır. (iv) Besin ve besin öğeleri ile fiziksel etkileşme: düzeyinde meydana gelen büyük genlikli dalgalanmaları Besin içindeki çok değerlikli metal iyonlarıyla veya prote­ önlemek için, mide-barsak kanalında ilacı yavaş salıveren in parçalanma ürünleriyle ya da sindirilmeyen makromole- ve diğer adıyla uzatılmış etkili tablet ve kapsül şekilleri küllerle ilaç molekülleri kompleks oluşturabilirler. Bu yapılır. İlacın daha uzun aralıklarla alınması, hastanın durum absorpsiyonu azaltır. Ayrıca mide ve barsakta besin uyuncunu artırır ve doz aralarında (özellikle uyku sırasın­ maddeleri ve posaları, ilaç moleküllerinin mide veya bar­ da) vücuttaki ilaç konsantrasyonunun subterapötik düzeye sak mukoza yüzeyine erişme şanslarını kitleleri ile engel­ düşmesini önler. Bu tür farmasötik şekillere yabancı litera­ lerler. Bunun sonucu ilaçların gerek pasif difüzyon ve türde sürekli salan (sürekli salimli, sustained release), gerekse aktif transport suretiyle absorpsiyonları azalabilir. yavaş salan (yavaş salimli, slow release, SR) ve gecik­ meli (retard)* tablet, kapsül veya draje gibi adlar verildi­ (v) Splanknik kan akımı: Yemek sırasında, verilen ği gibi, “extentab”, “spansule” vb. gibi patentli adlar da besinlerin türüne göre değişen bir ölçüde, splanknik (mide- kullanılır. barsak kanalı ve karaciğer) kan akımının genellikle arttığı Yukarıda değinildiği gibi ilaçların mide-barsak kana­ bulunmuştur. Proteinlerden zengin sıvı besinler, kan akı­ lından absorpsiyon hızı, kısmen onların farmasötik şekille­ mını artırdıkları halde, glukozdan zengin sıvı besinlerin rinin dİsintegrasyon ve dissolüsyon hızına bağlıdır. splanknik kan akımında geçici bir azalma yaptığı saptan­ mıştır. Ancak söz konusu kan akımını, besin alınmasından Modifiye salıveren şekillerin yapılmasında bu ilkeden yararlanılır ve çeşitli farmasötik teknoloji yöntemleri ile başka, yemek sırasındaki ve yemekten sonraki fiziksel ve farmasötik şeklin dİsintegrasyon ve dissolüsyon hızı ruhsal durum da (istirahat halinde ve gevşemiş olma gibi) azaltılır; böylece ilacın barsaktan absorpsiyon süresi ve etkiler. Splanknik kan akımının hızlanması, absorbe edilip bunun sonucunda etki süresi uzatılır. Hasta uyuncunu artır­ karaciğerden geçen ilaçların lıepatik ekstraksiyon oranı­ ma avantajına karşın, modifiye salıveren şekillerde absorp­ nı azaltır. Bu durum, ilk geçişte eliminasyon oram yüksek siyon oranındaki, dolayısıyla biyoyararlanımdaki değiş­ olan ilaçlann biyoyararlanımını artırır. kenlik Önemli derecede olabilir. Bunlar, hemen-salıveren Besinle birlikte ilaç alınışının absorpsiyonu etkile­ olağan tablet veya kapsüllere göre daha seyrek alındıkları me dışındaki önemi: Mide mukozasını tahriş eden veya için onlara göre içlerine daha fazla (bazen 2-3 katı) İlaç bulantı, kusma ya da mide ile ilgili diğer bozukluklara konulmuştur; bu nedenle olağan-dışı olarak yapım hatası neden olan bazı ilaçların besinle alındığında absorpsiyonu sonucu ilacı çabuk salıverirlerse (doz dampingi olayı), biraz azalsa ve gecikse bile, tahrişi önlemek için yemekte akut ilaç zehirlenmesine neden olabilirler. alınması tavsiye edilir. Bu tür ilaçlara örnek olarak aspirin, Modifiye salan farmasötik şekillerin gereği ve yararı, diğer antiinflamatuvar analjezikler, sulfonamidler, sulfoni- İlacın eliminasyon yarılanma ömrüne ve dolayısıyla ola­ lüreler, glukokortikoidler, metronidazol, tetrasiklinler, ğan şekillerinin günlük alınma sıklığına göre değişir. nalidiksik asid, klorpromazin, etakrinik asid, hidrokloroGünde 3 kez veya daha sık alınması gereken ve eliminas­ tiazid, klorotiazid, triamteren, demir tuzları, potasyum klo- yon yarılanma ömrü 4 saatin altında olan ilaçların modifırür, bromokriptin, allopurinol, levodopa ve karbamazepin ye-salan farmasötik şekilleri genellikle gerekli ve yararlı­ sayılabilir. dır. Hız kontrollü farmasötik şekiller: İçindeki ilacı Absorpsiyon yerini, süresini ve hızını kontrol önceden saptanmış sabit bir hızda (sıfır derece kinetiğine eden özel farmasötik şekiller göre) ve belirli bir süre boyunca salıveren farmasötik şekil­ Barsakta açılan kaplamalı tablet, draje veya kap­ lerdir; bu farmasötik şekillere “terapötik sistemler” adı sül: Mide suyunda pepsin veya asid etkisi altında parçala­ verilir. Bunların ağızdan verilenlerine gastrointestinal nan ya da mide mukozasını tahriş eden ilaçlar, mide orta­ terapötik sistemler (GÎTS) adı verilir. Oral uygulananla­ mında ayrışmayan, fakat barsakta çözünüp ortadan kalkan rın çoğu OROS simgesi ile adlandırılan oral osmotik tera­ bir maddeden (keratin, jelatin, stearat türevleri, selüloz pötik sistemlerdir. Tablet şeklindeki bu sistemde ilaç özel asetat ftalat ve lak gibi) yapılmış kapsül içinde veya bu bir ozmotik (suda çok çözünen) madde ile karıştırılmış ve maddelerden oluşan film ile kaplanmış tabletler veya draje yarı-geçirgen bir membran özelliği gösteren sert bir filmle şeklinde hazırlanırlar. Bunlar, barsakta pH’nin 5 ’ten yuka­ kaplanmıştır. Bu kaplama üzerinde ilacm salıverildİğİ ufak rı olduğu bölgede parçalanarak içlerindeki ilacı salıverir­ bir delik bulunur. Bronkodilatör bir ilaç olan salbutamolun ler. Bu tür farmasötik şekiller barsakta açılan (enterik) kap­ bu şekilde etkisi uzatılmış tableti (Volmax tablet) ve ben­ lamalı veya mideye-dirençli (gastrorezistan) tablet, draje zer nitelikteki bir nifedipin tableti (Adalat Chrono) veya kapsül olarak anılırlar. Ancak her film kaplamalı tab­ Türkiye’de pazarlanmıştır. let, barsakta açılan kaplamalı değildir. Film kaplama, şeker kaplama (draje) veya ilacı kapsül içine koyma, çoğu zaman etkin maddeyi nem ve güneş ışığı gibi bozucu * Rötar diye okunur,



İlaç Uygulama Yollan



25



İlacın mide-barsak kanalından absorpsiyonu ile sistemik dolaşıma girişi arasında meydana gelen olaylar İlk geçişte eliminasyon (presistemik eliminasyon): Mide-barsak mukozasından absorbe edilme sırasında ilaç molekülleri mukozanın kapilerlerinden portal dolaşıma girerler. Mide-barsak mukozası içinden ve özellikle, portal kan içinde karaciğer lobüllerinin sinusoidleri içinden geçerken çoğu ilaç, mukoza epitel hücreleri veya karaciğer hücreleri içine alınırlar ve bu hücreler içindeki enzimler tarafından önemli ölçüde metabolize edilip inaktif metabolitlere dönüştürülürler; bazı ilaçlann değişmemiş şekli ve/veya metabolizma ürünleri (metabolitleri) safraya itrah edilirler. Barsak epitel hücreleri ilaç yıkan bazı enzimler (örneğin glüküronat, sülfat, metil ve glutation konjügasyonu yapan veya ilaçlan oksidleyen inaktive edici enzimler) içerir, hatta bazıları bu hücrelerde (örneğin ilaçların pekçoğunun metabolizmasına katkıda bulunan CYP3 A4 enzi­ mi) karaciğer hücresindekine yakın düzeyde bulunur. Aynca barsak epiteli ve karaciğer hücreleri üzerinde bulu­ nan P-glikoproteini (P-gp) ve diğer dışa-atım (efflux) transportörleri (bkz. 6. Konu) ilaçlann sırasıyla barsak lumenine ve safraya atılmasını artırarak eliminasyonu artınrlar. Absorbe edilen ilacı sistemik kan dolaşımına ulaştı­ ran yol üzerinde, sözü edilen olaylara maruz kalmalan sonucu ilaç moleküllerinin tümü sistemik dolaşıma (vena cava inferior'a) ulaşamaz. Bu olaya ilk geçişte eliminas­ yon, presistemik eliminasyon ve ilk geçiş tesiri gibi adlar verilir. İlaçlann çoğu için presistemik eliminasyon önemli ölçüde meydana gelmez. Ancak bu olaya önemli ölçüde maruz kalanlar, yani oral biyoyararlanımları bu nedenle çok düşük olan ilaçlar, vücuda ilk girişlerinde karaciğerden geçmeyi gerektirmeyen diğer yollardan (parenteral, sublingual gibi) kullanılırlarsa bu sakıncadan kurtulunabilir. İlk geçişte önemli ölçüde eliminasyona uğrayan bir ilacm karaciğerde eliminasyonunu sağlayan enzimin veya transportörün inhibe edilmesi, o ilacm sistemik dolaşıma daha fazla girmesine ve toksisitesinin artmasına neden ola­ bilir; bu durum statin türü ilaçlar (pravastatin gibi) ve metformin ile gözlemlenmiştin İlk geçişte fazla eliminasyona uğrayan ilaçlar genel­ likle fazla lipofiliktirler; bundan dolayı absorpsiyonlan %



100’e yakın oranda olur; fakat sistemik biyoyararlanımları, çoğu zaman % 50’nin altındadır. Bu nedenle oral ve parenteral dozları arasında büyük fark vardır. İlk geçişte eliminasyon gösteren ilaçların diğer özelliklerine Kitabın 10. Baskısında değinilmiştir (bkz. s.26). Enterohepatik döngü: Karaciğer lobülleri içindeki sinusoidlerden geçerken, karaciğer hücreleri tarafından kısmen yakalanan ilaçlardan bazılan, metabolize edildik­ ten sonra, safra içinde itrah edilirler. Karaciğer hücresin­ de ilaçtan oluşan glüküronat ve sülfat metabolitleri (konjügatları) safra içinde ince barsak lumenine geldiğin­ de orada bulunan beta-glüküronidaz ve sülfataz enzimleri tarafından hidroliz edilin Glüküronat veya sülfat metaboliti absorbe edilmediği halde, hidroliz sonucu oluşan serbest şekildeki ilaç absorbe edilerek tekrar karaciğere gelir. İlacm bir kısmı sistemik dolaşıma geçerken kalanı tekrar safraya itrah edilin İlacm bir kısmının, giderek azalan bir şekilde, ince barsakla karaciğer arasında bu şekilde dolan­ masına enterohepatik döngü (siklus) adı verilin Bu olay ağızdan alman ilaçlann etki sürelerinin uzamasına neden olur. Kloramfenikol, klorpromazin, dijitoksin ve steroid yapılı bazı ilaçlar bu olaya maruz kalan ilaçlara Örnektirler. İlacın konjügat şeklindeki inaktif metabolitlerinin hid­ rolizini sağlayan yukanda belirtilen enzimler kısmen bar­ sak mikroflorasındaki mikroorganizmalar tarafından barsak lumenine salgılanırlar. Bazı antibiyotiklerle tedavi sırasında mikroflora azalmış olduğundan, enterohepatik döngüye uğrayan İlaçların barsakta hidrolizi ve geri alın­ ması ve dolayısıyla ilacın etkinliği azalır. Ampisilin ve tetrasiklin gibi antibiyotiklerin, oral kontraseptif steroidlerin etkinliğini azaltabilmeleri bu şekilde açıklanır. Oral biyoyararlanımın ölçülmesi, mutlak ve göreli biyoyararlanım J Oral yoldan verilen bir ilacm bİyoyararlanımının ölçülmesi için 1963’de Dost adlı bir araştırıcı ilacın plaz­ ma konsantrasyonu - zaman eğrisinin çizilmesine dayanan basit bir yöntem geliştirdi. Bu yöntemin dayandığı orijinal gözlem, bir ilacın belirli bir öznede i.v. yoldan injeksiyonundan sonra belirli aralıklarla kan nümunesi alınıp plaz­ madaki ilaç-düzeyİ ölçüldükten sonra çizilen plazma kon-



N C E B A R S A K LÜMEN



CEPEFA



Şekil 3.2 İnce barsaktan kısmen absorbe edilip vena porta içinde karaciğere ulaşan ve önemli ölçüde ilk-geçişte eliminasyona uğrayan bîr ilacm absorpsi­ yonunun ve absorpsiyondan sonra barsak çeperi ve karaciğerde meydana gelen değişmelerin şematik gösterilişi. Sistemik biyoyararlanım, karaciğeri aşan ve vena cava inferior üze­ rinden sistemik dolaşıma giren değişmemiş ilaç miktannın alman oral doza oranıdır.



3. Konu



26



santrasyonu-zaman eğrisi altında kalan alanın (EAA’nın) (bkz. 6. Konu) doz ile orantılı olmasıdır; örne­ ğin doz % 50 artırılırsa, E AA da % 50 artar. Bu duruma göre i.v. doz (Div) ile eğri altında kalan alan (EAAİV) ara­ sındaki ilişki matematiksel olarak şöyledir: Div = K x EAAİV Burada K, orantı sabitidir (ileride 6. Konu’da açıklan­ dığı gibi bu sabite ilacın total klirensine eşittir). İntravenöz injeksiyonla ortaya konulan yukarıdaki ilişki, EAA’nın sistemik kan dolaşımına giren ilaç miktarı ile orantılı olması şeklinde ifade edilebilir. Oral yoldan verilen ilaçlar için ise, ilacın sistemik biyoyararlanımının göstergesi olan “F değeri” oral doz (Dpo) ile çarpılırsa, dolaşıma giren ilaç miktan ortaya çıkar ve aşağıdaki eşitlik geçerlidir (F’nin anlamı s.l9 ’da açık­ lanmıştır). Burada EAAp0 ilacm D dozunda ağızdan alın­ masından sonra çizilen plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinin altında kalan alandır: F x D po = K x E A A po Aynı kişide aynı ilaç için K değişmeyeceğinden yuka­ rıdaki iki denklem, eşitliğin bir tarafı K olacak şekilde yeniden düzenlenirse diğer taraflar arasında aşağıdaki iliş­ ki vardır: F * Dro EAAp0



Di» EAAİV



Buna göre F (biyoyararlanım) aşağıdaki formülle bulunur: E AA D. F = ------ ^ x - ^ e a a İV d po Yukanda belirtilen yaklaşıma göre, gönüllülerde ilacı belirli bir dozda bir seferinde i.v. injeksiyon ve infüzyonla ve diğer seferinde oral vermek suretiyle toplam İki kez plazma konsantrasyonu-zaman profili incelemesi yapmak ve E AA’lan hesaplamak suretiyle o ilacın biyoyararlanımı belirlenir. Aynı yaklaşımla sadece oral biyoyararlanım değil ilacın rektal, transdermal, ciltaltı, intramüsküler vb. intravenöz-dışı yollardan uygulanmasına ait biyoyararlanımı da belirlenebilir. Bu biçimde, oral veya başka intravenöz-dışı bir yoldan verilen ilaç için, onun sistemik dola­ şıma ulaşan miktarının, yüzde yüz absorpsiyona olanak veren intravenöz yoldan, mümkünse aynı dozda, ilaç veril­ mesi ile sistemik dolaşıma giren ilaç miktarına oranlanma­ sı ile bulunan biyoyararlanıma mutlak (“absolute”) biyoyararlanım denir. Eğer ilacın suda yeterince çözünmeme­ si, fazla toksik olması vb. nedenlerle intravenöz uygulan­ ması olanaksız ise, bu durumda mutlak biyoyararlanım belirlenemez. Bunun yerine, ilacm intravenöz yol dışında en yüksek biyoyararlanım göstermesi beklenen parenteral yollardan biri ile, bu da olanaksızsa oral solüsyon şekline uygulanması halinde elde edilen biyoyararlanım değeri referans olarak kabul edilir. Bu şekilde hesaplanan biyoyararlanıma göreli (“relative”) biyoyararlanım denir. Aynı ilacı içeren müstahzarlann veya farklı ilaçlann biyoyararlanımlarınm değerlendirilmesinde, plazma kon­ santrasyonu-zaman eğrisinin EAA değeri yanında, diğer



iki değeri daha ölçülür. Bunlar plazmadaki doruk (mak­ simum) İlaç konsantrasyonu (Cmaks) ve ilaç verilişinden sonra doruk konsantrasyona erişmek için geçen zaman (tmaks)’tır- S°n iki parametreden sonuncusu esas olarak absorpsiyon hızını yansıtır; ilki ise hem bu hızı ve hem de özellikle absorpsiyon derecesini yansıtır. İki farklı üretici­ nin imal ettiği farmasötik eşdeğer (bkz. s.8) iki oral müs­ tahzar içinde aynı miktarda bulunan bir ilacın bunlar için­ den biyoyararlanımlarınm pratik bakımdan “aynı” olması (başka deyişle müstahzarların biyoeşdeğer olması) gere­ kir. Biyoeşdeğerlik hakkında daha fazla bilgi için Kayaalp, 2008’e bakılması tavsiye edilir. 2. Sublingual ve bukkal ilaç uygulama Ağız boşluğu mukozası, kan kapilerlerinden ve lenf damarlarından zengin bir yapıdır. Ağız içi ortamının pH ’si 6.2-7.4 arasındadır. İlaçlar buradan belirli koşullarda oldukça hızlı bir şekilde absorbe edilebilirler. Ancak, absorpsiyon yönünden bazı sakıncalar da vardır: (i) Ağız boşluğu mukozasının yüzeyi küçüktür (200 cm2) ve (ii) Salya akışı ve salyanın devamlı yutulması nedeniyle ilacm ağız boşluğunda yeterli miktarda emilimine izin verecek süre tutulması olanaksızdır. Bu nedenle, bu yoldan verilen ilaçlar, genellikle ufak miktarları ile (bir mg’dan az veya bir ya da birkaç mg gibi) etki oluşturan yani gravimetrik etki gücü (“potency”) yüksek, ayrıca fazla lipofılik veya daha iyi bir deyişle geçirilgenliği (“permeability”) yük­ sek ve böylece çok kısa sürede absorbe edilebilen ilaçlar­ dır. Sublingual (dil altına) veya bukkal (ağız içine) veriliş­ te ilacm sistemik dolaşıma girebilmesi için karaciğerden geçmesi gerekmediğinden, etkisi çabuk başlar ve absorpsi­ yon kısa sürede tamamlandığından etki güçlü olur. Yukanda sayılan özelliklere uyan, fakat fazla presistemik eliminasyona uğraması nedeniyle oral verilemeyen kısıtlı sayıda ilaç bu yoldan verilir. Böyle bir ilaç olan nitrogli­ serinin sistemik etkisi, uygulamadan yarım ile bir dakika sonra başlar. Diğer bazı organik nitratlar (izosorbid dinitrat gibi), izoprenalin, buprenorfin, nifedipin, bazı ergot alkaloidleri, steroid yapılı seks hormonları (metiltestosteron gibi) ve piroksikam da bu yoldan verilebilirler. Sublingual veya bukkal uygulamaya özgü ilaçlar, genellikle çabuk çözünen küçük tablet şeklinde hazırlanır­ lar. Sublingual tablet dil altına (sublingual) yerleştirilerek oradan absorpsiyona bırakılır. Mukoadezif tablet, ön dişle­ rin gingivası ile dudak mukozası arasına sokulduktan sonra 30 saniye kadar üstüne bastmlarak diş etine yapıştınlır. Hastada ağız kuruluğu varsa, sublingual tabletin çözünme­ si yavaşlar ve ilacın etkisi gecikebilir; önceden ağzı ıslat­ mak suretiyle bu durum önlenebilir. İlaçlann basınçlı aerosolları (nitrogliserin ve ergotamin aerosolları gibi) ağız içine püskürtülerek ya da ilaç solüsyonu (midazolam gibi) ağız boşluğuna damlatılarak oradan absorpsiyona bırakıla­ bilir. İlaç solüsyon halinde ise bunu bir kesme şeker par­ çası üzerine damlattıktan sonra şekeri ağızda erimeye bıra­ karak uygulamak da mümkündür. 3. Rektal ilaç uygulama İlaçlar rektuma, ya lokal etki elde etmek için (hemoroid gibi anus hastalıklarında ve rektum hastalıklannda oldu­ ğu gibi) veya ağız yolundan ilaç vermenin güç ya da ola-



İlaç Uygulama Yollan



nakşız olduğu durumlarda rektum mukozasından absorbe edilmeye bırakılarak sistemik etki elde etmek için uygula­ nırlar. Sistemik etki elde etmek amacıyla rektal ilaç uygu­ lanmasına, genellikle bebeklerde (ağızdan ilaç vermek zor­ dur) veya bulantı ve kusma hallerinde ya da mideyi tahriş eden (aminofılin, steroid olmayan antiinflamatuvarlar ve benzerleri gibi) ilaçlann verilmesi için başvurulabilir. İlaçlar rektuma genellikle süpozituvar (“fitil”) şeklin­ de, bazen de merhem veya solüsyon halinde uygulanırlar. Süpozituvarların katı olan sıvağmm (taşıyıcısının) vücut sıcaklığında erime süresi, bileşimi, ilaç partikülünün büyüklüğü ve ilacın dissolüsyon hızı, absorpsiyonun hızı­ nı ve etkinin başlama süresini etkileyen faktörleri oluştu­ rur. Rektal yoldan uygulanan ilaç solüsyonu veya süspan­ siyonuna enema adı verilir; bu sıvı şekil, tahriş yapacak kadar hipertonik olmamalı ve ufak hacimli (1-75 mİ) olmalıdır. Aksi takdirde solüsyon, defekasyon refleksini uyararak çabuk atılır. Hacmi 1-20 mİ arasında olan ene­ malara mikroenema, 100 m l’nin üstünde olan enemalara m akroenem a (lavman) denilir. Lavman ilacı absorbe ettirmek için değil, rektum ve kalın barsağı boşaltmak için (barsağın radyolojik incelemelerinden önce veya kabızlık tedavisinde bazen yapıldığı gibi) kullanılır. Rektum, ilaç absorpsiyonu için ince barsağa göre çok daha az elverişlidir; ampulla rectVnm uzunluğu yaklaşık 15-20 cm’dir ve mukozanın yüzünde villus ve mikrovilluslar bulunmadığı için absorbe eden yüzey yaklaşık 0.05 m 2’dir. Eğer kişide konstipasyon yoksa, rektum genellikle boş durumdadır. Belirtilen anatomik özelikleri nedeniyle rektal mukozadan ilaçlann absorpsiyonu genellikle az olur ve değişkenlik gösterir. Bu durum, rektal ilaç uygu­ lanmasının sakıncalanndan birini oluşturur. Öte yandan, kolay absorbe edilebilen bir ilaç, alt ve orta hemoroidal venlerin vena porta yerine vena cava inferior’a katılmalan nedeniyle, karaciğere uğramadan sistemik dolaşıma gireceği için karaciğerin ilk geçiş (yıkıcı) etkisinden kurtu­ lur, etkisi çabuk başlar ve güçlü olur (ancak üst hemoroi­ dal ven, portal dolaşıma katıldığı için absorbe edilen ilacın bir kısmı karaciğerden geçer). Rektumdan absorbe edilen ilacın ortalama yaklaşık % 60 oranındaki bir kısmının karaciğere uğram adan sistemik dolaşıma girdiği kestiril­ miştir. Rektal ilaç uygulanmasından sonra defekasyon ne kadar geç yapılabilirse, ilaç rektumda o kadar uzun kalır ve absorpsiyon şansı o kadar artar. Rektumdan ilaç absorpsiyonunun az oluşunun iki nedeni daha vardır. Bunlar rektumda su miktarının azlığı nedeniyle, süpozituvar içinde verilen katı ilacm dissolüsyonunun zor olması ve bazı ilaçlann feçes florası tarafın­ dan kısmen yıkılabilmeleridir. Rektal yoldan uygulandığında önemli oranda absorbe edildiği gösterilen ilaçlann bazılan şunlardır: genel anestezikler (tiopental ve metoheksital gibi), benzodiazepinler (diazepam, nitrazepam ve flunitrazepam gibi), analjezikler (aspirin, parasetamol, sodyum salisilat, indometasin, naproksen, ketoprofen, pentazosin ve ketobemıdon gibi), teofılin ve propranolol. *



27



B. PARENTERAL İLAÇ UYGULAMA YOLLARI Sistemik etki elde etmek üzere oral yoldan uygulandı­ ğında gastrointestinal kanaldan yeterince absorbe olmayan veya orada parçalanan ya da çok yoğun ilk geçiş etkisine maruz kalan ilaçlan steril solüsyon (injeksiyonluk solüs­ yon) şeklinde dam ar veya doku içine, sterilize edilmiş bir injektör ve iğne ile vermek gerekir. İlacm çabuk tesir etme­ si istenilen acil durumlarda da parenteral yol tercih edilir. Hastanm bilinçsiz durumda olması, ilaç yutamaması, diğer nedenlerle kooperatif olmaması veya bulantı, kusma ve ishal mevcut olması gibi hallerde de bu yolla ilaç vermek gerekebilir. İlaçlar parenteral verildikleri zaman biyoyararlanım ları genellikle (fakat her zaman değil) tam (yani %100) veya tama yakındır. Bu nedenle parenteral dozlar genellikle oral dozlanndan daha düşüktür. Çok az sayıda bazı ilaçların parenteral verilişinde sistemik biyoyararlanımm tam olmayışı, ilacm doku içindeki injeksiyon yerinde veya akciğerden ilk geçişte kısmen yıkılmasına bağlıdır. Uygulama yerine iğne batırmayı ve asepsiyi gerektir­ mesi, ağnlı bir yöntem olması, psikolojik strese neden ola­ bilmesi, hastanın çoğu zaman kendi kendine injeksiyon yapamaması nedeniyle injeksiyonu yapacak birinin yardı­ mına gerek göstermesi, kullanılan farmasötik şekillerin görece pahalı olması ve bazen damar ya da doku zedelen­ mesine neden olması veya doku içine verilmek istenirken yanlışlıkla damar içine ilaç verilmesine yol açabilmesi gibi sakıncaları vardır.Anafilaktik reaksiyonlar bu yoldan ilaç uygulandığında, diğer yollardan olana oranla çok daha sık oluşur. Parenteral verilecek ilaçlar genellikler solüsyon şek­ linde hazırlanmıştır. Bazı ilaçlar ise süspansiyon veya emülsiyon halinde hazırlanırlar. Solüsyon ve süspansiyonlann sıvağı (taşıyıcısı) genellikle sudur. Sayılan fiziksel şekillerde hazırlanan ilaçlar camdan yapılmış özel kaplar­ da bulunurlar. Bunlardan en sık kullanılanı am pul’dür ve tek dozluk ilaç içerir. Flakon (viyal)* ağzı kauçuk bir tıpa İle kapatılmış ufak şişedir, içinde tek dozda veya çoklu (mültipl) dozda ilaç bulunur. Büyük hacimdeki ilaç solüs­ yonları (100 mİ veya daha fazla), ağzı kauçuk tıpa ile kapatılmış büyük şişeler, bazen de plastik poşetler içinde bulunur. Sulu ortamda çabuk bozunan bazı ilaçlar ampul veya flakon İçinde k u ru toz halinde bulunurlar, kullanıla­ cakları zaman su veya fizyolojik tuzlu su İle solüsyon veya süspansiyon haline getirilirler. Parenteral verilecek ilaç solüsyonlannın veya süspansiyonlannın steril, kan pH ’sine eşit (7.4) veya buna yakın pH ’de, tercihan izotonik ve aynca pirojensiz olmalan gerekir. Pirojen, injeksiyonluk solüsyona sudan bulaşabilen bakteri kaynaklı lipopolisakkarid maddelerdir; ateş, üşüme-titreme, kınklık gibi pirojen reaksiyonu yapa­ bilir. Sterilite parenteral uygulamaya özgü bütün İlaçlarda kesinlikle bulunması gereken bir özelliktir. Büyük hacim­ de ve intravenöz verilecek ilaç solüsyonları için özellikle önemli olmak üzere, injeksiyonluk solüsyonda m ikropartikül veya m akropartikül bulunmamalıdır.



Viyal İngilizce’den alınm a bir sözcüktür; Türkçede bunun yerine Fransızca şişe anlam ına gelen denilebilir.



flakon sözcüğü kullanılmaktadır. Vİyale, şişecik



28



3. Konu



1. Damar içine injeksiyon* İntravenöz injeksiyon ve intravenöz infüzyon: En çok başvurulan damar içine ilaç uygulama yöntemi ven içine (intravenöz) injeksiyondur. Bu şekilde verilen ilacın etkisi hemen başlar. Biyoyararlanım genellikle %100 olur; fakat intravenöz verilen ilaç, zorunlu olarak geçmesi gere­ ken akciğer dolaşımından ilk geçişi sırasında yıkılırsa veya akciğerlerde tutulursa arteriyel dolaşıma ulaşan miktan azalacağından sistemik biyoyararlanım % 100’ün altına düşebilir. İntravenöz injeksiyon için, genellikle kolda dirseğin ön yüzündeki antekubital ven gibi içinden fazla kan geçen ve çevresine sıkıca yapıştığı için iğneyi sokmak isterken oynamayan büyükçe yüzeyel venler kullanılır. İntravenöz yolun diğer parenteral yollara göre önemli bir avantajı, büyük hacimdeki solüsyonların bu yolla verilebilmesidir. Ayrıca doku içine injeksiyonu ağrı yapan veya nekroza neden olabilen bazı irritan ilaçları, intravenöz olarak ağrı oluşturmaksızın vermek mümkündür (örneğin kanser teda­ visinde kullanılan bazı ilaçlar ve noradrenalin gibi); çünkü damar çeperi ağrılı uyaranlara duyarsızdır ve ayrıca ilaç iğne ucundan çıkar çıkmaz kan ile dilüe olur. Ancak, bu nitelikteki ilaçlan verirken solüsyonun damar dışındaki doku içine kaçınlmamasına dikkat edilmelidir. Ayrıca tah­ riş edici veya vazokonstriktör ilaçlar, ufak venler (el sırtı veya ayak sırtındakiler gibi) içine verilirlerse bunlarda kan akışı az olduğu için verilen sıvı, kanla yeterince dilüe ola­ maz; damar büzülmesinden dolayı akışın durması veaynca tromboflebit oluşması olasılığı artar. İntravenöz yoldan uygulanacak ilaçlar genellikle suda solüsyonlar halinde hazırlanırlar; su ile kanşabilir “(water miscible”) sistemler halinde hazırlanmış suda-yağ (“oil-in-water”) tipi besleyici emülsiyonlar da bu yoldan kullanılabilir. Fenitoin ve diazepam ampullerinde olduğu gibi bazen ilacı su ile kanşabilir duruma getirmek için solüsyona propilen glikol ve etanol gibi çözücüler katılır; bu şekilde hazırlanmış solüsyonların intravenöz injeksiyonundan sonra içindeki soivent kan ile dilüe olunca ender de olsa ilaç çökebilir ve akciğerde mikroembolilere neden olabilir. Bu yolla ilaç verilmesi iki şekilde yapılır: (i) ufak hacimdeki (genellikle 10 ml’ye kadar) ilaç solüsyonunun kısa zamanda (bir veya birkaç dakika içinde) injeksiyonu, (ii) büyük hacimdeki izoosmotik sıvılara (genellikle fizyo­ lojik tuzlu su veya % 5 ’lik glukoz solüsyonuna) karıştmlmış ilaç solüsyonunun yavaş olarak (dakikada bir veya bir­ kaç mİ sıvı damar içine gidecek şekilde), uzun sürede, genellikle sabit hızda verilmesi. Bu yöntemlerden ilki intravenöz bolus injeksiyon veya sadece intravenöz injeksiyon ve İkincisi intravenöz infüzyon veya venokliz adını alır. Bolus injeksiyon 5 dakikaya kadar sürecek şekil­ de yavaş da yapılabilir. Bolus injeksiyon ve infüzyon ile verilmede kanda oluşan ilaç konsantrasyonunun zamana göre seyri (grafiği) farklı olur (bkz. 7. Konu). İntravenöz injeksiyon, injektör ile yapılır; bu tür uygulamanın mümkün olduğu kadar yavaş (bir veya bir kaç dakikada) ve hastanın reaksiyonu gözetilerek yapılma­ *



sı gerekir. Bazı ilaçların hızlı injeksiyonu, dolaşımı ve solunumu deprese edip tehlikeli durumlara yol açabilir. İntravenöz infüzyon yapmak için genellikle, verilecek sıvının şişesi ile ven arasına yerleştirilen ve infüzyon takı­ mı (seti) diye adlandırılan bir plastik boru sistemine gerek­ sinim vardır. İlaç solüsyonu vücuda göre yükseğe yerleş­ tirilmiş şişeden yerçekimi sayesinde boru içinden geçmek suretiyle ven içine istenilen hızda sevkedilir. Boru sistemi üzerinde şişenin altına rastlayan kısımda damla saymaya olanak veren şeffaf bir damla odacığı bulunur. Bu odacı­ ğın altındaki kısımda bulunan kıskaç yardımıyla sıvının akış hızı (dakikadaki damla sayısı) ayarlanır. İnfüzyon esnasında, intravenöz ilaç injeksiyonu yapmak gerekirse, infüzyon takımının ven içindeki iğneye yakın kısmında bulunan kauçuk segmenti içine injeksiyon yapılır. İnfüzyon için, solüsyonu yerçekimi yardımı ile sevketme yerine özel infüzyon pompası veya iticili (motorize) injektör kullanılabilir. İntraarteriyel injeksiyon: Sistemik ilaç uygulama yolu değildir, ilacın belirli bir organı etkilemesi veya görüntülemesi istenilen hallerde kullanılır. Örneğin anjiyografi şeklindeki incelemeler için radyoopak maddeler bu yolla injekte edilir. Aynı şekilde belirli bir ekstremiteye veya organa lokalize olmuş neoplazmaların tedavisinde ilaç o ekstremitenin veya organın arterine verilebilir. Kasıkta femoral arter içine sokulan koroner arterlerin giri­ şine kadar uzatılan bir kateterle radyoopak madde koroner arter içine injekte edilerek koroner anjiografi yapılabilir veya trombusla tıkanmış arteri açmak için pıhtıyı eriten ilaç (trombolitik ilaç) koroner arter içine verilebilir. Kemik iliği içine (intraosseous) injeksiyon: Bebeklerde venler küçük olduğundan ve yetişkinlerde de venlerin büzülmesi ya da kalın bir yağ dokusu içine gömülmüş olması gibi hallerde intravenöz injeksiyon güç olduğundan, ilaçlar kemik iliği içine injekte edilebilir. İntravenöz İnjeksiyonda olduğu gibi ilaç hızla kana geçer. Acil durumlarda, çok nadir başvurulan bir yöntemdir. Genellikle stemum içine injeksiyon yapılır. Bu yoldan ilaç verilmesi için son yıllarda çeşitli cihazlar geliştirilmiştir. 2. Ciltatma injeksiyon Ciltaltına (subkütan) injekte edilen solüsyonlar bura­ daki gevşek yağ dokusu içine yayılıp absorbe edilirler. Ciltaltına injeksiyon için sıklıkla ekstremiteler (humerus bölgesinin dış yüzü ve kendi kendine injeksiyonda femur bölgesinin dış yüzü) tercih edilir. Ciltte gerilme ve ağn oluşturmaması için ciltaltına verilecek ilaç solüsyonunun hacmi 2 m i’yi geçmemelidir. İnjekte edilecek solüsyonun hacmi fazla ise (örneğin 5-10 mİ gibi) injeksiyon göbek altındaki bölgede karın derisi altına yapılabilir ve fazla bir gerilme olmaz. İrritan ilaçlann solüsyonlan ciltaltına uygulandıklarında ağnya neden olur; bu durumda intramüsküler veya intravenöz uygulamaya başvurulabilir. Ciltaltına injeksiyon, genelde kas içine olandan fazla ağrı­ lıdır. Çünkü ciltte daha yoğun bir biçimde ağrı sinir lifleri vardır. Yağlı solüsyon veya bazı suda süspansiyon şeklin­ deki ilaçlar ciltaltına injekte edilmemelidirler, absorpsiyonları yavaş ve değişken olur, lokal reaksiyona ve steril abselere neden olabilirler; bunlar intramüsküler injekte edilirler.



İnjeksiyon, Fransızcadan dilim ize ve İngilizceye girmiştir, bu dilin kurallanna göre “in” ile başlayan sözcüklerde bu hece arkadan gelen hecenin durum una göre en veya in okunur. Türkçede buna uyulm ası anlam sız ve gereksizdir. İngilizcede yapıldığı gibi bu kitapta injeksiyon şeklinde okunm uş ve yazılmışıtr.



İlaç Uygulama Yollan



Hastanede yatan hastalarda bazı ilaçların küçük hacimli standart injeksiyonluk solüsyonu, saatte 0.1-0.3 mİ hızında sürekli ciltaltı infüzyon ile verilir; bunun için özel infüzyon pompası veya iticili injektör (“syringe driver”) kullanılır. Bu sayede ilacın günde birkaç kez injekte edilerek hastanın rahatsız edilmesinin önüne geçilir. Bir günde verilen solüsyon hacmi 10-20 ml’yi genellikle geç­ mez. Bu uygulama, injeksiyonla kronik tedavi uygulanma­ sı gereken hastalarda yapılır. Bazı ilaçlar sıkıştırılmış tablet ya da benzeri şekillerde (im plant veya pelet) cilde ufak bir insizyon yapmak sure­ tiyle cilt altma yerleştirilir; buna “im plant koyma” veya “pelet im plantasyonu” denir. Böylece ilacm yavaş ve görece düzenli bir hızda salıverilmesi ve uzun bir süre boyunca (bazen aylarca) absorbe edilmesi ve etkisini sür­ dürmesi sağlanmış olur. Artık pek kullanılmayan bir yön• tem, ilacın bir gaz bezine emdirilerek cilt yüzeyine solüs­ yon halinde uygulanması ve cilt üzerine yerleştirilen elektrodlarla akım uygulanarak iyonize ilaç moleküllerinin cilt içinden cilt altına geçirilmesidir. Bu yönteme iyontoforez adı verilir. İyonize ilaç cildi kıl folikülleri ve ter bezleri gibi cilt içindeki deliklerden geçer ve ciltaltına ulaşınca absorbe edilir. Böyle bir uygulama aslında transdermal uygulama sayılır. Görece fazla hacimdeki ilaç solüsyonla­ rı veya fizyolojik sıvılar (500-1000 mİ) içlerine, ciltaltına yayılmayı artıran hyalüronidaz enzimi (1500 ünite) katıl­ mak suretiyle yavaş olarak ciltaltına infuze edilebilir. Bu yönteme “hipodermokliz” denir ve çok seyrek kullanılır. 3. İntram üsküler injeksiyon Genellikle gluteal kasın veya gerektiğinde deltoid kasın ya da vastus lateralis (uyluk dış yüzü) kasının içine injeksiyon yapılır. Doku (ciltaltı veya kas) içine verilen ilaç molekülleri lokal olarak oradaki interstisyel sıvıya dağılırlar» Küçük moleküllü ilaçlar (molekül ağırlığı 3000’den az) kapilerlerden, pasif difuzyon suretiyle kana geçerler. Daha büyük moleküllü maddeler ise kısmen lenf damarları yoluyla absorbe edilirler. Molekül ağırlığı 20.000’in üzerinde olan ilaçlar ise tümüyle lenf damarları yoluyla absorbe edilirler. Dokularda lenf akımının hızı, kan akımının yaklaşık % 0.1’i kadar olduğundan lenf yoluyla absorpsiyon çok yavaş olur. Kas içine injekte edilecek ilaç solüsyonunun hacminin 5 m l’yi geçmemesi tavsiye edilir; ancak 10 ml’lik bir solüsyon ikiye bölünerek sağ ve sol taraftaki kaslar içine injekte edilebilir. Doku içine (ciltaltına veya kas içine) ilaç injekte edildiğinde absorpsiyonun hızını kısıtlayan en önemli faktör ilaç molekülünün fîzikokimyasal özelliğin­ den ziyade, ilaç verilen bölgedeki kan akımıdır. İstirahat halindeki kas içinden geçen kan akımının hızı ciltaltı dokusundakinden pek farklı değildir. Genellikle etki, bu iki yol­ dan injeksiyondan yaklaşık olarak aynı süre (10-30 daki­ ka) soiıra başlar. Friksiyon ve masaj kas içinden ve ciltaltından absorpsiyonu hızlandırır. Egzersiz kas içinden olan absorpsiyonu artırır. Şişman kimselerde (özellikle kadın­ larda) gluteal gölgede ciltaltı yağ dokusu çok kalın oldu­ ğundan yeterince uzun iğne kullanılmazsa injeksiyon kas yerine ciltaltına yapılmış olabilir. İrritan etkisi nedeniyle fazlaca ağrı yapan ilaçlar kas içine lokal anestezik ilaç ile birlikte verilebilirler. Tahriş edici ilaçlar kas içinde steril abse, doku nekrozu ve fibrozis yapabilirler. İlaç süspansi­ yonları (örneğin prokainli penisilin), sıvı yağlar içinde



29



çözülmüş ilaçlar (örneğin A, D, E ve K vitaminleri ve bazı steroid hormon esterleri) kas içine verilince burada bir depo oluştururlar ve oradan yavaş olarak absorbe edilirler. Böylece uzun süreli (bazı ilaçlarla 3 aya kadar süren) etki elde edilir ve daha seyrek injeksiyon yapmak suretiyle tedavi sağlanır. C. TRANSDERMAL İLAÇ UYGULAMA İlacın özel bir farmasötik şekil içinde ve ciltten absor­ be edilerek dolaşıma girmesini sağlamak amacıyla cilt üze­ rine uygulanmasına, transdermal uygulama denilir. Fazla lipofilik ve bir veya birkaç miligram dolayındaki miktan ile etkili olabilen (bu anlamda güçlü etkili) az sayıda ilaç halen bu şekilde uygulanabilmektedir. Transdermal uygulama, oral uygulamanın sakıncalannı ve kısıtlılıklannı göstermemesi bakımından, genelde p aren tera l uygulam aya benzemekle birlikte ağrısız uygulanması ve hastanın kolayca kendi kendine uygulaya­ bilmesi gibi, parenteral uygulamada bulunmayan üstünlük­ lere sahiptir. İstenildiği zaman, örneğin toksik reaksiyon meydana geldiğinde, ciltten farmasötik şekli kaldırmak suretiyle uygulamanın hemen kesilebilmesi bakımından intravenöz infüzyona benzer. Kısa etki süreli ilaçlan uzun aralıklarla (bu arada hastayı gece uyandırmadan) uygula­ maya olanak vermesi, avantajlarının diğer biridir. Transdermal uygulama için transdermal terapötik sistem olarak anılan özel bir farmasötik şekil veya merhem ya da jel şekli kullanılabilir. TVansdermal terapötik sistem (TTS): Transdermal uygulamaya özgü ve önceden saptanmış sabit hızda ve sabit süre boyunca ilaç salan (salıveren) farmasötik şekillere, transdermal terapötik sistem (veya yama ya da flaster) adı verilir. Bu sistemler 5-30 cm2 kare yüzey alanı olan flaster, diğer adıyla yama (“patch”) şeklindedir. Plasterin yaklaşık 1-2 mm tutan enine kesitinde başlıca 4 tabakası vardır (Şekil 3.3): (i) Geçirgen olmayan dış örtü, (ii) îlaç rezervuarı: Süspansiyon veya jel ya da silikon polimer filmi içinde ilaç içerir, (iii) Hızı kontrol eden mikroporöz geçirgen m em bran: Rezervuardan ilacın pasif difüzyonla ve sabit hızda cilt üzerine salıverilmesini sağ­ lar. (iv) Zamk tabakası: Cilde yapışmayı sağlar ve az mik­ tarda ilaç içerir. Zamk tabakasının altında ince bir plastik bant bulunur ve flaster uygulanacağı zaman çıkartılıp atı­ lır. Transdermal uygulama ilaç içeren jel veya merhemi cilde sürmek suretiyle de yapılabilir. Ancak, TTS, merhe­ min estetik ve pratik (sıklıkla dozlam hatası yapılması, giysilerin altına uygulanamama gibi) sakıncalarını göster­ mez. Günde 1 kez veya daha uzun aralarla uygulanabilir. Uygulama göğüs ve kulak arkası gibi elbise veya saçla kapatılmış görünmeyen bir yere yapılır. Bazı ilaçlann (fentanil gibi) ilkTTS’sinin uygulanmasından sonra ilacın kan düzeyi yavaş yükselir; bu nedenle etkinin başlaması geç olabilir. Ancak kan düzeyi kararlı duruma ulaştıktan sonra, süresi bittiği için çıkartılan flasterin yerine yenisi takıldığı sürece düzey oldukça sabit kalır. Bu nedenle TTS uygula­ ması, ilacm kan düzeyine yansıması bakımından intrave­ nöz infüzyona benzer; ilacm plazma konsantras­ yonu-zaman eğrisinin profili iki durumda birbirine benzer şekildedir (bkz. 7. Konu). Halen nitrogliserin, skopolamin, klonidin, fentanil, testosteron ve estradiol ve türevleri ve



30



3. Konu



projestinler gibi görece ufak miktarlarda kullanılan fazla lipolifık ilaçlar bu şekilde uygulanmaktadır. Transdermal uygulanacak jel, tek dozluk veya çoklu dozluk tüp (diş macunu tüpü gibi) içinde bulunur. Tüp sıkıldıktan sonra çıkan bir dozluk jel parmak ucuna veya el ayasına yerleştirilir. Omuz, üst kol, alt karın veya uyluğun iç yüzü üzerinde kuru, temiz, sağlıklı cilde sürülüp ovala­ nır, kuruduktan sonra üstü örtülebilir veya çamaşır giyile­ bilir. O bölgenin en az 6 saat yıkanmaması gerekir. Merhem uygulaması da benzer şekilde yapılır. Jel veya merhem uygulandıktan sonra elin iyice yıkanması gerekir. D. İNHALASYONLA İLAÇ UYGULAMA İndikasyona ve kullanılan ilaca bağlı olarak, inhalasyon yoluyla uygulanan ilaçlar lokal veya sistemik etki oluştururlar. Gaz veya oda sıcaklığında yeterince buharla­ şan uçucu sıvı halindeki lipofılik ilaçlar (Örneğin azot protoksid gazı veya halotan, izofluran ve sevofluran gibi uçucu sıvı genel anestezikler) solundukları zaman akciğer­ de alveol membranım aşmak suretiyle hızlı bir şekilde kan dolaşımına geçerler. Inhalasyon suretiyle sistemik etki oluşturmak için uygulanan ilaçların lipid/su partisyon kat­ sayıları büyüttür ve molekülleri görece ufaktır. Bu neden­ lerden dolayı alveollerden hızla bir şekilde absorbe edilir­ ler ve etkileri çok çabuk başlayabilir. İnhalasyonla uygulanabilen ve solunum havası İçinde alveol boşluklarına ulaşabilen ilaçlar için akciğerler en verimli absorpsiyon yerini oluştururlar. Bunun nedenleri şunlardır: (i) Akciğerlerde yaklaşık 300-400 milyon alve­ ol vardır ve bunların çeperinin toplam yüzeyi 200 m2 ’yi bulur; aynı şekilde akciğerler kapilerlerden de zengindir ve bunların çeperinin toplam yüzeyi 90 m2’yi bulur. (İi) Alveol çeperinde alveol membranı ve perialveoler kapiler çeperi birbirine bitişiktir ve incedir; alveol havası ile kapi­ ler kanı arasındaki mesafe 0.5-1 jam’dir. Oysaki barsakta lumen ile mukozadaki kapilerler arasındaki mesafe çok daha uzundur (40-100 p.m). (iii) Akciğerler en yüksek kan akım hızına sahip organlardır; bir dakikada akciğerlerden geçen kan miktarı kalp debisine ve başka bir deyişle vücu­ dun geri kalan kısımlarının tümünden geçen kan miktarına eşittir. İnhalasyon suretiyle uygulanan gaz veya buhar şek­ lindeki ilaçlann alveollerden absorpsiyon hızım etkileyen fizyolojik ve fızikokimyasal faktörlere ve bu tür uygula­ manın kinetiğine genel anestezikler bölümünde değinil­ miştir (bkz.55. Konu). Astma ve kronik obstrüktif akciğer hastalıklarının tedavisinde bronkodilatör ilaçlar ve antiinflamatuvar amaçla kullanılan kortikosteroidler aerosol (solüsyon)



dış örtü .y i_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ v hız kontrol



\ \ 71 \\e d e n membran \ \ \ \ \ \ ■! n â ç ! r e z e i y ü a h ; \ \ f • V .................................................................... tabaka



/ i yapışkan



^ koruyucu band .................................. ......... "" (kullanırken sıyrılıp atılır) Şekil 3.3. Bir transdermal terapötik sistemin ("flasterin") üstten alta kesisi ve katmanlarının şematik gösterilişi (toplam kalınlık yaklaşık 0.5 mm'dir).



veya ince toz şeklinde inhalasyonla lokal etki elde etmek üzere uygulanırlar. Bu tipte ilaç vermenin bir avantajı, çok ufak miktarda ilacm etki yerine (bronş ve bronşiyollerin düz kas tabakası gibi) doğrudan ulaştırılmasıdır. Böylece, istenmeyen sistemik etkiler en aza indirilmiş olur. İlacın aerosol veya ince toz şeklinde (bkz. 52. Konu) inhalasyon yoluyla uygulanması halinde ilacın alveollere ve oradan sistemik dolaşıma emilimi genellikle çok azdır. Ancak bu avantajlarına karşın, ilacın hatasız ve etkin biçimde uygu­ lanması güç olabildiğinden hastaların özellikle eğitilmele­ ri tavsiye edilir. İnhalasyondan farklı, ancak onun gibi solunum yoluna ilaç uygulamaya yarayan diğer iki uygulama şekli in tra­ nazal ve endotrakeal uygulamadır. Bazı ilaçlann solüs­ yonu (nazal sprey), burun boşluğuna püskürtülerek oradan absorpsiyona bırakılabilir; nazal sprey şeklinde sistemik etki için verilebilen ilaç örneklerine s .l8’de değinilmiştir. Bu yoldan ilaç ince toz halinde püskürtülerek de verilebi­ lir (nazal insüflasyon). Bağımlılık yapıcı ilaçları kötüye kullananlar kokain ve heroin gibi toz ilaçları burunlarına çekerek oradan absorpsiyona bırakırlar. Bunlann ve diğer lipofılik ilaçlann burun mukozasından absorpsiyonu çabuk olur ve etkileri birkaç dakikada başlayabilir. Endotrakeal boru (tüp) takılmış hastalarda (kardiyopülmoner resusitasyon veya ameliyat sırasında olduğu gibi), ilaç solüsyonu bu boru içinden geçirilen ince bir kateterden trakea muko­ za yüzeyine uygulanarak oradan absorpsiyona bırakılabi­ lirse de endotrakeal ilaç uygulama çok nadir başvurulan bir yöntemdir. ÇEŞİTLİ YOLLARDAN İLAÇ UYGULAMA KONUSUNDA PRATİK BİLGİLER Tedavinin başarısını önemli Ölçüde etkileyen faktör­ lerden biri ilaçlann doğru uygulanmasıdır. Bu nedenle ilaçları uygulayan hekim ve hemşire gibi sağlık personeli­ nin bu konuda gerekli bilgi ve becerileri eksiksiz edinmiş olması esastır. Aynca çoğu durumda hastaların ilaçlannı kendi kendilerine uygulamalan söz konusu olduğundan, bu konuda yeterince bilgilendirilmeli ve eğitilmelidirler. Burada esas dikkat edilmesi gereken husus hastalara anla­ yacakları bir dille açıklama yapılması ve eğer hastanın eği­ tim durumu yeterli değilse, ilaç kullanımı ile ilgili talimat ve uyanlann reçeteden ayn bir kağıda yazılarak veya basit şekillerle gösterilmek suretiyle hastaya verilmesidir. Aşağıda ilaç uygulama İle ilgili bazı pratik bilgiler verile­ cektir. 1. Lokal ilaç uygulamasından önce ve sonra uygula­ mayı yapan kişinin elini yıkaması gerektiği mutlaka anla­ tılmalıdır. 2. Göze ilaç damlatılması için (konjonktival uygula­ ma) hastanın yukan doğru bakması İstenir ve alt göz kapa­ ğı aşağı çekilerek kese oluşturup ilaç buraya damlatılır. Bu şekilde uygulanan ilaç solüsyonları, istenmediği halde, nazolakrimal kanaldan buruna geçip daha geniş bir muko­ za yüzeyine yayılabilirler; böylece absorpsiyon yüzeyi artacağından dolaşıma geçen ilaç miktan artar. Bu nedenle atropin ve timolol gibi bazı ilaçlann uygulanması halinde sistemik yan tesirler meydana gelebilir. Bu tür ilaçlar uygulanırken solüsyonun buruna sızmasını önlemek için



İlaç Uygulama Yolları



gözün iç köşesine parmakla basmak suretiyle nazolakrimal kanal ağızlarının kapanması tavsiye edilir. 3. Eğer göze birden fazla çeşit damla uygulanacaksa, sonraki damlayı uygulamadan önce en az 5 dakika beklen­ melidir. 4. Göz damlaları gözde yanma hissine neden olabilir, ancak bu birkaç dakikadan uzun sürmemelidir. Daha uzun sürerse bir doktora veya eczacıya başvurulmalıdır. 5. Çocuklara göz damlası uygulamak için çocuk kafa­ sını düz tutacak şekilde yatırılıp, gözleri kapalı iken ilaç gözün iç köşesine damlatılır. Zorla çocuğun gözünün açıl­ maya çalışılması gereksizdir. 6. Kulak damlası uygulanacaksa ilaç avuç içinde bir­ kaç dakika tutularak ısıtılmalıdır. Aksi takdirde soğuk bir damlanın özellikle de inflaraasyonlu kulak zarına uygulan­ ması çok ağrılı olacaktır. 7. Kulak damlasının zara kadar ulaşabilmesi için ilaç uygulanırken kulak kepçesinin yetişkinlerde yukarı, çocuklarda dışa doğru çekilmesi gerekir. 8. Göz damlalarına benzer şekilde kulak damlaları da birkaç dakikadan daha uzun süre yanma veya kaşıntıya neden olmamalıdır. Böyle bir durumda hastaya hekime başvurması söylenmelidir. 9. Burnuna ilaç solüsyonu damlatılan kişinin sırtüstü (yastıksız) yatması, başını iyice geriye doğru ve biraz da damlatma yapılan tarafa doğru eğmesi gerekir. Damlatmadan sonra birkaç dakika bu durumu muhafaza etmelidir. Sonra gerekirse diğer burun deliğine aynı şekil­ de ilaç damlatılır. 10. Damlatılan ilacın burun mukozası ile yeterince temas edebilmesi için ilaç uygulamadan önce burun temizlenmelidir. 11. Buruna damlatılan ilacm tüm sinüs ağızlarına ulaş­ ması isteniyorsa, ilaç uygulandıktan sonra baş dizlerin ara­ sına gelecek şekilde hızla öne eğilmeli ve birkaç saniye bu pozisyonda kalmmalıdır. 12. Transdermal flaster berelenmiş, hasarlı cilde, deri katlantılannın üzerine veya sıkı giysilerin altına uygulan­ mamalıdır. 13. İnhalasyon yoluyla ilaç uygulanacaksa, önce öksü­ rerek olabildiğince balgam çıkartılmalı ve havayolu açıl­ malıdır. Aksi halde ilaç partikülleri bronşiyollere kadar ulaşamaz. 14. Aerosol kullanılmadan önce mutlaka çalkalanma­ lıdır. 15. İnhalasyonla ilaç uygulandıktan sonra, ağız içinde kalan moleküllerin buradan sistemik dolaşıma emilmesini engellemek için hastanın ağzını ılık suyla çalkalaması tav­ siye edilmelidir. 16. Supozituvar ve vajinal övül / tablet uygulaması için uygun pozisyon hastaya mutlaka anlatılmalıdır. 17. Supozituvar oda sıcaklığında katı olup, vücut sıcaklığında eriyen bir farmasötik şekildir (bkz. s.28). Esasen buzdolabında tutulması tavsiye edilir. Ancak uygu­ lamadan önce eğer supozituvar çok yumuşaksa, kağıdını açmadan soğutularak (buzdolabına koyarak veya akan soğuk suyun altına tutarak) sertleştirilmesi gereklidir.



31



18. Uygulama sırasında rektum veya vajina mukozası­ nın tahrişini önlemek amacıya supozituvar veya vajinal övülün / tabletin soğuk suyla ıslatılması önerilir. Uygulamadan sonra birkaç dakika yatar pozisyonda kalınmalıdır. 19. Rektal ve vajinal ilaç uygulamada el temizliğine özellikle dikkat edilmelidir. Parenteral injeksiyonlar: Bu yoldan uygulanan ilaç­ lann terapötik etkileri gibi istenmeyen etkileri de oral ve lokal uygulamaya göre daha çabuk ortaya çıkar ve enisiIinler verildiğinde onlara penisilinlere bağlı anafılaktik şok gibi görece daha sık ortaya çıkabilir. Aynca injeksiyonun uygun biçimde yapılmaması da bazı istenmeyen sonuçlara yol açabilir. İnjeksiyonu yapan kişi bunlann neler olduğu­ nu ve birşeyler yanlış giderse ne yapılacağını biliyor olma­ lıdır. Ek olarak, bazen gereksiz derecede tehlikeli ve uygunsuz injeksiyonlar reçete edilebilmektedir. İlaçlann injeksiyona uygun (ampul veya viyal) şekilleri hemen daima tablet, kapsül ve diğer oral dozlam şekillerinden daha pahalıdır. Bu nedenle, hekim her injeksiyon için tıbbi gereksinim ile istenmeyen etki riski, uygunsuz olma ve maliyet arasında denge kurmalıdır. Yalnızca acil durumlar için değil, diğer durumlarda da bazen diğer sağlık perso­ neline (örneğin hemşire) veya hastanın kendisine eğitim vermesi gerekebileceğinden, hekim injeksiyon yapmayı iyi biliyor olmalıdır. İnjeksiyon sokumlu (invazif) bir girişim olduğundan özellikle çocuklarda hastanın korku duyması injeksiyon işlemim zorlaştınr. İnjeksiyon yapm a ile ilgili genel p ratik bilgiler 1. İnjeksiyon için hazırlık yapılırken öncelikle müs­ tahzarın son kullanma tarihine balalmalı ve son kullanma tarihi geçmiş ürünler kesinlikle uygulanmamalıdır. 2. Şişenin veya ampulün doğru ilacı, doğru miktarda içerdiğinden emin olunmalıdır. 3. Steril koşullarda işlemi gerçekleştirmenin önemi unutulmamalıdır. 4. İnjektörde hiç hava kabarcığı kalmamasına dikkat edilmelidir. Bu intravenöz injeksiyonda daha önemlidir. 5. İnjeksiyona başlamadan önce gerekli malzemenin hazır olduğundan emin olunmalıdır. Bunlar arasında en başta gelen steril injektörün, uygulanacak hacımdan ne çok küçük, ne de çok büyük olmamasına dikkat edilmesidir. 6. Ayrıca kontamine atıklann güvenli biçimde atıldıklanndan emin olmak da hekimin sorumluluğundadır. Gerek lokal uygulama biçimleri, gerekse injeksiyonlarla ilgili daha ayrıntılı pratik bilgiler için Dünya Sağlık Örgütü tarafından bastırılmış olan “İyi Reçete Yazma Kılavuzu (Guide to Good Prescribİng)”nun ekleri yol gös­ terici bir kaynak olarak tavsiye edilir. Her hekimin elinin altında bulunması tavsiye edilen bu kaynağın Türkçe çevi­ risine adresinden ulaşılabilmektedir. Kılavuzun İngilizce oıjinali için web’de herhangi bir arama motorunda “WHO Guide to Good Prescribing” söz­ cükleri ile arama yapıldığında doküman pdf formatında indirilebilmektedir.



32



4. Konu İLAÇLARIN DAĞILIMI Giriş ■İlaçların dağıldığı fizyolojik sıvı kompartmanları • Kan İçindeki Dağılım • Plazmada bağlı ve serbest ilaç fraksiyonlarının özellik­ leri • Plazma proteinlerine bağlanmanın ilaç eliminasyonuna etkisi • Plazma proteinlerine bağlanmanın hastalık hallerinde değişmesi • Plazma ilaç düzeyinin tedavinin etkinliği yönünden değerlendirilmesi • Dağılım Hızı ve Dağılımla İlgili Özel Durumlar • İlaçlann santral sinir sistemine geçişi • İlaçların BOS’a geçişi • Sekestrasyon ve dokuda depolanma • Redistribüsyon • İyon tuzağı • İlaçların plasentadan fötusa geçişi • Sanal Dağılım Hacmi • Dağılımın Kinetiği •



Absorpsiyon sonucu dolaşan kana giren ilaç molekül­ leri dokularda kapilerlerden damar dışma çıkmak suretiyle önce interstisyel sıvıya girerek dokulara dağılırlar. Bazı ilaçlar oradan hücrelerin içine de geçerler. İlaçların kandan dokuların veya organların içine dağılmasına farmakokinetik dilinde yayılma (invasion) adı da verilir. Dağılımda en önemli basamağı oluşturan kapilerler­ den dışarı geçme, genellikle pasif difüzyon ile olur. Oksijen ve besin öğelerinin kandan dokuya dağılmaları da aynı şekilde olur. Kapiler endoteli (SSS’dekiler hariç), fîzi­ kokimyasal yönden, genellikle çok geçirgen bir membran sayılır. İlaç molekülleri konsantrasyon gradiyentine göre endotel hücreleri içinden ve hücrelerarası poruslardan geç­ mek suretiyle kapiler dışına çıkarlar. Ayrıca aşağıda açık­ lanan perikapiler sıvı dolanımı da çıkışa ve girişe yardım eder: Kapilerlerin arteriyollere yakın kısmında hidrostatik basınç (kapiler kan basıncı), onkotik basınçtan daha fazla olduğu için plazma suyu dışarı sızar; venüllere yakın kısımda ise bu basınçlar arasındaki ilişki tersinedir ve bu kısımda interstisyel sıvı kapiler içine döner; böylece kapi­ ler çevresinde devamlı bir sıvı dolanımı vardır. Bu durum, plazma suyunda çözünmüş iyonize veya noniyonize ilaç moleküllerinin, kapiler çeperinden dışarı ve içeri difüzyonunu kolaylaştıran mekanik bir etkeni oluşturur (bkz. s. 10).



İlaçların dokularda kapiler damar ağındaki kandan interstisyel sıvıya geçişleri, organın veya yapının içinden geçen kan akımının hızına göre değişen bir hızda olur. Şöyle ki: kalp, akciğerler, böbrekler ve karaciğer gibi fazla kanlanan organlara geçiş ve bunların oluşturduğu kompartman ile plazma arasında ilaç dağılımının dengelenme­ si hızlı bir şekilde olur. Beyinde, kan-beyin engelini aşabi­ len maddeler için de aynı durum geçerlidir. Buna karşılık yağ dokusu, cilt, kemikler ve istirahat halindeki iskelet kasları gibi yapıların kanlanması (kan dolaşımı) düşük hızda olduğundan bu yerlere geçiş ve dengelenme, yavaş ve geç olur. Hatta bazen, organlarda denge ve kararlı kon­ santrasyona erişmek mümkün olmayabilir. İlacın dağıldığı fizyolojik sıvı kompartmanları: Fizyolojik sıvı kompartmanları üç tanedir: (i) Plazma: Kan hacminin aşağı yukarı yarısını ve vücut ağırlığının %4’ünü oluşturur; 70 kg ağırlığındaki erişkinde 3-3.5 litre kadardır (yaklaşık 0.05 L/kg vücut ağırlığı) (ii) İnterstisyel sıvı kompartmanı: Hücrelerarası (interstis­ yel) aralığı dolduran sıvı ile BOS ve diğer vücut boşlukla­ rındaki sıvılardan ibarettir. Vücut ağırlığının %13’ünü oluşturur; 9 litre kadardır. Plazma ve interstisyel sıvı kom-



partmanı birlikte ekstraselüler sıvı kompartmanını oluştu­ rur; yaklaşık 0.2 L/kg’lık bir hacme eşdeğerdir, (iii) İntraselüler sıvı kompartmanı: Vücut ağırlığının %41’ini oluşturur; 29 litre kadardır. İlaç molekülleri, başta plazma proteinleri olmak üzere plazmada ya da dokularda hücre dışında ve hücre içinde çeşitli makromoleküllere ve diğer yapılara bağlandıkların­ dan dağılım pek çok ilaç için homojen bir şekilde olmaz; bağlandığı kompartmanda ilaç daha fazla tutulur. Çok az sayıdaki bazı ilaçlar sadece plazma kompartmanında dağı­ lırlar; bu ilaçlara örnek, yüksek molekül ağırlıklı polisakkaridler olan dekstranlar ve heparinler’dir. Öte yandan, alkol, antipirin, üre gibi görece ufak ve iyonize-olmayan moleküle sahip ve plazma proteinlerine hiç bağlanmayan veya çok az bağlanan bazı ilaçlar, tüm sıvı kompartmanlanna kolayca geçip bunlar içinde eşit konsantrasyonlu (homojen) bir dağılım gösterirler.



Kan içindeki dağılım Kandaki ilaç molekülleri genellikle, her ilaç için deği­ şen bir oranda plazma proteinlerine bağlanırlar. İlaçlan bağlayan protein fraksiyonu, ilaçların çoğu için albümin molekülleridir; özellikle asidik ilaçlar plazma albüminine yüksek bir oranda bağlanırlar. Albümin, plazma protein fraksiyonunun ağırlık itibariyle yaklaşık %50’sİni oluştu­ rur. Albümin makromoleküllerİ üzerinde ilaçlann bağlana­ bileceği kısıtlı sayıda bağlanma noktaları vardır; bu bağ­ lanma noktalan halen, onlann özelliklerini ve oralara bağ­ lanan ilaçları tanımlayan araştırıcıların adlarına atıf yapa­ rak belirtilirler (Sudlow ve Birkett; Sjöholm; O seki; Maruyama bağlanma noktalan gibi). İlaç moleküllerinin albümin makromoleküllerine bağlanması selektif değildir; şu anlamda kİ belirli bir noktaya yapıları pek benzerlik göstermeyen birçok ilacın molekülleri bağlanabilir. Aynı noktaya veya alana bağlanabilen ilaçlar vücutta aynı zamanda bir arada bulunurlarsa, bağlanma yerine afinitesi yüksek olan ilaç, afinitesi düşük olanı bağlanma yerinden söküp serbest hale getirir (bağlanmanın kompetitif inhibisyonu). Plazmada ilaç moleküllerini bağlayan İkinci önemli makromolekül, Oj-asid glikoproteindir. Bir akut faz pro­ teini olan ve karaciğerde yapılan bu madde bazik nitelikte­ ki ilaçları (dipiridamol, kinidin, imipramin, klorpromazin ve propranolol gibi) bağlayan başlıca proteindir. Anılan glikoprotein’in plazma düzeyi bireyler arasında görece fazla değişkenlik gösterir ve bu durum buna fazla bağlanan ilaçlann dağılımının ve metabolizma hızının bireyler ara­ sında değişken olmasına yol açabilir. Ayrıca sözkonusu



İlaçların Dağılımı



proteinin düzeyi; infeksiyon, ağır inflamasyon (romatoid artrit, ülseratif kolit ve Crohn hastalığı gibi), yanık, myokard infarktusu, kanser, travma ve organ transplantasyonu gibi stres hallerinde artar (örneğin böbrek transplantasyo­ nu yapılmış veya hemodiyaliz yapılmakta olan son dönem böbrek hastalarında normal kişilerdeki düzeyin 3 katına kadar çıkabilir). Doğaldır ki anılan ilaçlar aynı zamanda az veya çok albümine de bağlanırlar. Az sayıdaki bazı ilaçlar plazmada a veya P-lipoproteinler, globülin, serüloplazmin ve diğer makromoleküllere de bağlanırlar; örneğin immünosüpresan bir ilaç olan siklosporin düşük dansiteli lipoproteine (DDL’ye) bağlanır. Bağlanmanın fizikokimyasal yönü: İlaç molekülleri, albümin ve diğer protein makromoleküllerine geri-dönüşlü (reversibl) olarak bağlanırlar; bağlanmada, hidrojen bağla­ rı, iyonik bağlar ve van der Waals bağlan gibi görece zayıf bağlann bir veya birkaçı rol oynar. Plazmada bağlı ilaç fraksiyonu ile serbest fraksiyonu arasındaki denge, kitle etkisi yasasına (“mass action law”) göre oluşur. Eğer her bir albümin molekülü üzerinde bir bağlanma yeri varsa denge hali aşağıdaki formülle gösteri­ lebilir: kı [Serbest ilaç] + [Albümin] ç± [ilaç-albümin kompleksi] ^2 kj ve k2 sırasıyla ileri ve geri reaksiyonun hız sabitleridir. İlacm proteine bağlanmasının önemli bir kantitatif parametresi olan afînitenin, afinite sabiti (Ka) ile değil, Kd (dısosiyasyon/aynşma sabiti) ile ifade edilmesi adet olmuştur. Kd, k2/kj ’e eşittir yani afinite sabitinin tersidir d /K a). Bağlanma ile ilgili önemli bir parametre, bağlanma oranıdır. İlaçların bağlanma oranı protein konsantrasyonu­ na, ilaç konsantrasyonuna, protein molekülleri üzerinde ilaç bağlayan yerlerin sayısına ve bu yerlerin ilaca karşı afînitesine bağımlıdır. Plazmadaki normal albümin kon­ santrasyonu yaklaşık 0.6 mM kadardır. Protein molekülle­ ri üzerinde ilaç bağlayan noktalann sayısı kısıtlı olduğun­ dan plazmada ilaç konsantrasyonu yükseldiğinde bağlan­ ma, doygunluğa ulaşır. Ancak plazmada ilaç bağlanması, terapötik konsantrasyonlardaki ilaç varlığında doygunluk tan hayli uzaktır; genellikle doygunluk düzeyinin % Tinin bile altındadır. Bu durumda ilacm bağlanma oranı kon­ santrasyondan bağımsızdır. Plazmadaki ilaç konsantras­ yonu, proteine bağlanma ile ilgili disosiyasyon sabitinin üstüne çıkarsa, bağlanma oranı ilaç konsantrasyonu arttık­ ça, belirgin derecede artar. İlaçlann bağlanma oranı, ilacın terapötik plazma düzeyindeki bağlanma esas alınarak ifade edilir ve yukarıda sözü edilen durum nedeniyle oldukça sabit bir değerdir. Ancak az sayıdaki ilaçlann (aspirin, dizopiramid, kinidin, prednizolon, valproik asid ve sulfonamidler gibi), plazma albümini üzerindeki bağlanma yer­ leri terapötik plazma konsantrasyonlannda önemli derece­ de (yaklaşık %50-60 oranında) doyurulmuştur. Böyle ilaç­ lar için dozun artırılması plazmadaki bağlı ilaç miktannda fazla artma yapmaz, fakat serbest ilaç miktannı fazla artınr. Plazmada bağlı ve serbest ilaç fraksiyonlarının özellikleri: İlaçlann sadece plazmadaki bağlanmamış, ser­



33



best molekülleri kapillerden ekstraselüler sıvıya (bu arada etki yerine) geçebilir. İnterstisyel sıvıya pasif difüzyonla geçen serbest ilaç fraksiyonu ve plazmada kalan serbest ilaç fraksiyonu arasında denge vardır. Bu iki fraksiyonun konsantrasyonu denge oluştuğu zaman genellikle birbirine eşittir. İnterstisyel sıvıda protein oranı çok düşük olduğun­ dan (plazmadakinin 1/ 10’u), plazmadaki toplam ilaç kon­ santrasyonu plazma proteinlerine bağlanma oranı ile oran­ tılı olarak artan bir ölçüde, dokudaki toplam ilaç konsant­ rasyonundan daha yüksektir. Dokuda ilacm depolanması durumunda bu kural geçerli değildir. Etkilediği hücrele­ rin çevresindeki yani “biyofaz”daki ilaç konsantrasyo­ nunun ve dolayısıyla ilaç etkinliğinin ölçüsü, plazmadaki total ilaç konsantrasyonu değil, serbest ilaç fraksiyonu­ nun konsantrasyonudur. Bazı ilaçlar plazma albüminine yüksek oranda bağla­ nırlar. Bunlar genellikle fazla lipofilik organik asid veya baz niteliğindeki ilaçlardır. En fazla bağlanan ilaçlar ara­ sında dikumarol, varfarin, uzun etkili sülfonamidler, tolbutamid, furosemid, fenitoin, dijitoksin, diazepam, imİpramin ve vücutta aspirinden oluşan salisilik asid bulunur. Bunlardan ilki %99.6 oranmda bağlıdır; başka birdeyişle plazmada mevcut her bin dikumarol molekülünün 996’sı albümin makromolekülleri üzerine yapışmış durumda olup ancak 4 molekül plazma suyunda serbest durumdadır. Bağlı kısmı dolaşan kandan pasif difüzyonla çıkama­ dığı için eliminasyon yapan olaylar (metabolizma ve glomerüler filtrasyon gibi) tarafından kolayca etkilenmez ve kanda genellikle ilaç deposu veya ilaç rezervuarı görevi yapar. Serbest ilaç molekülleri plazmadan uzaklaştıkça denge gereği, bağlı İlaç plazma suyuna salıverilir ve ilacın etki süresini uzatır. Eğer ilaçlar plazma proteinlerine bağlanmasalardı, vücutta kalış süreleri, dolayısıyla etki yerin­ de kalış süreleri ve bununla orantılı olan etki süreleri çok kısa olurdu. Etkilerini sürdürmek için onlann çok daha sık verilmeleri gerekirdi. Plazma proteinlerine bağlanmanın ilaç eliminasyonuna etkisi: Plazma proteinlerine bağlı ilaç fraksiyonu böbreklerde glomerüler filtrasyona uğrayıp idrar içine ah­ lamaz; glomerüllerden sadece serbest ilaç fraksiyonu süzülür. Bu süzülme sırasında su da süzüldüğü için glomerüllerden geçerken plazmanın serbest ilaç konsantras­ yonu azalmaz ve bağlı fraksiyon disosiyasyona uğramaz. O nedenle, bağlı fraksiyonun filtrasyona katkısı olmaz. İlaçlann glomerüler filtrasyon hızı, onların plazma albü­ minine bağlanma oranlan ile ters orantılıdır. Öte yandan böbrekte tubuluslardan salgılanma suretiyle olan itrahta (atılmada), bağlı fraksiyon itraha indirekt olarak katkıda bulunur ve itrahı artırır. Şöyle ki, kan peritübüler kapilerlerden geçerken serbest fraksiyon aktif transportla lumene atılır, buna su atılımı eşlik etmez. Bu nedenle plazmadaki serbest ilaç konsantrasyonu düşer; bağlı fraksiyon hemen disosiyasyona uğrar ve yeni salıve­ rilen ilaç molekülleri tubulus içine salgılanır. O halde plaz­ mada proteine bağlanmış olma ilacın böbrek glomerüllerinden filtrasyonla itrahını kısıtladığı halde, tubulus­ lardan salgılanma suretiyle olan itrahını kısıtlamaz; aksine, itrah yeri olan tubulus hücrelerine bol miktarda ilaç sunulmasını sağlayarak, itrahı artırır.



34



4. Konu



Şekil 4.1. Yüzde 99 oranında albümine bağlanan bir ilacın plazma ve interstisyel sıvı arasında dağılımının konsantrasyon bakımından karşılaştırılması (her iki sıvıda serbest ilaç konsantrasyonu aynı olduğu halde, total ilaç konsantrasy­ onunun plazmada interstisyel sıvıdakinden 100 kez yüksek olduğuna dikkat ediniz).



ilaçların karaciğerde, biyotransformasyon veya safra­ ya itrah şeklindeki eliminasyonlannm hızı da böbrekten itrahta olduğu gibi, proteine bağlanma oram tarafından karmaşık bir biçimde etkilenir. Plazma proteinlerine bağlanmanın hastalık halle­ rinde değişmesi: Kronik karaciğer hastalıkları (siroz gibi), kronik böbrek yetmezliği ve ağır beslenme bozuklukları hipoalbüminemi yaparak veya albüminin bağlama özelli­ ğini bozarak plazmada serbest ilaç fraksiyonunun toplam ilaç konsantrasyonunun yüzdesi olarak değerini artırır yani bağlanma oranını düşürürler. Bu durum akut ilaç tedavi­ sinde dozun azaltılmasını gerektirir. Ancak, ilaçla kronik tedavi sırasında, hipoalbümineminin yukarıdaki şekilde oluşması yavaş bir olay olduğu için ilacm itrah hızında gelişen artma nedeniyle serbest ilaç yüzdesi normal değe­ re döndürülür ve doz ayarlanması gerekmeyebilir. Üremide albümin molekülüne bağlanmanın azalması, kısmen albümin molekülünün ilaç bağlayan gruplarının yapısının veya konformasyonunun bozulması sonucu İlaca afınitesinin düşmesine ve kısmen de bağlanma yerine karşı ilaçla yarışmaya giren endojen maddelerin birikmesine bağlıdır. Hipoalbüminemi, albümine yüksek oranda bağla­ nan ilaçlardan özellikle az lipofılik olanların sanal dağılım hacmini artırır. Plazma ilaç düzeyinin tedavinin etkinliği yönünden değerlendirilmesi: Daha önce belirtildiği gibi ekstraselüler sıvıdaki ve özellikle ilacm etkilediği yapıdaki ilaç kon­ santrasyonunun yakın göstergesi, plazmadaki total ilaç konsantrasyonu değil, sadece serbest ilaç fraksiyonunun konsantrasyonudur. Oysaki bazı ilaçlarla tedavi esnasında terapötik etkinliği izlerken kimyasal yöntemlerle ölçülen konsantrasyon, plazma veya kandaki total ilaç konsantras­ yonudur. Serbest ilaç konsantrasyonunun, total konsantrasyo­ nun sabit bir yüzdesini oluşturduğu normal durumlarda, etkin olan ve ölçülen konsantrasyonların farklı şeyler olması sorun oluşturmaz. Fakat kronik böbrek hastalığı veya hipoalbüminemi yapan diğer hastalıklar gibi serbest ilaç fraksiyonunun yüzdesini artıran durumlarda, ilaç dozunun, onun total plazma düzeyine bakarak ayarlanma­ sında İsrar edilmesi tehlikeli sonuçlara neden olabilir (bkz. 10. Baskı, s.37).



Dağılım hızı ve dağılımla ilgili özel durumlar Dağılım hızı: İlacm belirli bir organa veya sanal bir farmakokinetik “kompartmana” dağılmasının veya sokul­ masının hızı ilaç veya doku ile ilgili dört faktöre bağlı-



dır: (i) Difüzyon hızı: İlaç pasif difüzyona elverişli ise yani ne kadar fazla lipofîlik, ne kadar az iyonize olmuş ve molekülü ne kadar ufak ise kandan dokuya difüzyon hızı o kadar yüksek olur. Bu özelliklere uymayan az lipofılik ve molekülü büyük ilaçların dağılımı, düşük olan difüzyon hızlan tarafından kısıtlanmıştır, (ii) Doku perfüzyon hızı veya başka bir deyişle dokudan geçen kan akımının hızı: Kan akımı hızının yüksek olduğu yerde dağılım kural olarak hızlı olur. Fazla lipofîlik ilaçlar çok çabuk difüz­ yona uğradıklan için dağılım hızlan kan akım hızını yakın­ dan izler; özel bir deyişle bunlann dağılımı perfüzyon hızı yani kan akımı ile kısıtlanmıştır. Onların dokuya sunum hızı (kan akımı hızı ile plazmadaki serbest ilaç konsantras­ yonunun çarpımı) ne kadar fazlaysa dokuya geçiş o kadar çabuk ve fazla olur. Oysaki dağılım hızı perfüzyon hızı tarafından kısıtlanmamış olan az lipofîlik ilaçlarda, akım hızı artsa bile dağılımın hızı buna ayak uyduramaz. Kan akımı hızının düşüklüğünün ve yüksekliğinin farmakoki­ netik yönüne ileride değinilmiştir, (ili) İlacın doku komponentlerine karşı afinitesi: Bu parametre dokunun intrinsik (içsel) bir özelliğidir ve onun, içinden geçen kan­ dan ilacı çekme (ekstraksiyon) kapasitesini (ekstraksiyon oranını) ve hızını belirler. Ekstraksiyon oranına hepatik klirens vesilesiyle ileride 5. Konuda değinilmiştir, (iv) Plazma proteinlerine bağlanma: Yukarıda belirtildiği gibi bağlanan ilaç molekülleri pasif difüzyona uğramadı­ ğından bu faktör kandan dokuya geçişi ve vücutta dağılı­ mı azaltır. Az sayıdaki bazı ilaçların dağılım hızı çok yüksektir ve ilaç konsantrasyonu plazma ile kan akım hızı yüksek olan organlar arasında hemen sanal bir dengeye erişir; örneğin intravenöz veya inhalasyonla uygulanan genel anesteziklerin verilmesinden sonra onların plazmadan bey­ nine geçişi çok hızlıdır ve plazmadaki ve beyindeki kon­ santrasyon arasında hemen sanal bir denge meydana gelir. Ancak pek çok ilaç için plazma ile dokular arasındaki denge hemen oluşmaz ve gecikme gösterir. İlaçların santral sinir sistemine geçişi: Santral sinir sistemi, kitlesine kıyasla birim zaman zarfında içinden fazla kan geçen organlardan biridir. Beyin korteksi (gri cevher) kesitlerinde 1 mm2,lik yüzeye aşağı yukan 1000 kapiler düşer, bu sayı beyaz cevherde 300 kadardır. Beyin vücut ağırlığının %2 ’sini oluşturduğu halde, kalp debisinin ortalama %16’sma eşit hacimde (0.65-1.3 litre) kan bir dakikada beyinden geçer. Bu duruma göre kana geçen ilaç moleküllerinin hızlı bir biçimde beyine girmesi ve onu etkilemesi gerekir.



İlaçlann Dağılımı



Ancak beyin kapilerlerinin perraeabilitesi (geçirgenliği) diğer dokulardaki kapilerlerinkinden farklıdır ve bunların yapısal özellikleri nedeniyle beyin kapiler damarları çepe­ rinde kan-beyin engeli bulunduğu kabul edilir. SSS kapilerlerlerinin beyin ve omurilik dokusuna kan­ dan girişi engelleyen yapısal özellikleri şunlardır: (i) Endotel hücreleri arasında, diğer yerlerdeki kapilerlerden farklı olarak, aralık veya porus bulunmaz; bu hücre katma­ nı sıkı kavşaklı ("tight junction") tipte endoteldir. Bu nedenle ilaçlann endotel hücrelerinin arasından (sulu faz­ dan) geçmesine pek olanak yoktur; sadece hücre içinden (transselüler) geçiş olur. İlaç molekülleri, endotelin lipid yapılı sitoplazmik membranınm lumene bakan (luminal) kısmından geçip sitoplazmaya girer ve sonra endotelin dış yüzündeki sitoplazmik membran kısmını aşar. O halde ilaç molekülleri, kandan beyinin ekstraselüler sıvısına ve etki yerine ulaşabilmek için iki lipid membrandan geçerler, (ii) Beyin kapilerlerinde endotelin altmdaki bazal m em bran deliksizdir, (iii) Vücudun diğer yerlerindeki kapilerlerden farklı olarak beyin kapilerleri, tek sıra astrosit hücrelerin­ den oluşan bir glia katm anı ile sarılmışlardır ve bu hücre­ ler birbirlerine sıkı bir şekilde kenetlenmişlerdir. İlaç moleküllerinin kapiler çeperinden sonra bu tabakayı da geçmeleri gerekir. Astrositler, ilaç ve endojen maddeleri inaktive eden çeşitli enzimleri (MAO gibi) içerirler, bu nedenle hem geçiş engeli ve hem de metabolik engel oluş­ tururlar. (iv) Beyin kapiler endotel hücrelerinin lumene bakan membranında, endotel hücresine geçen ilaçlan kapiler içine yani endotel hücresi dışına geri pom pala­ yan (efluks yapan) ve P-glikoprotein ve benzeri protein­ lerden oluşan bir dışa-atım (efflux) yapan b ir transportö r protein sisteminin (bkz. 6. Konu) bulunduğu gösteril­ miştir. P-glikoprotein aşağıda açıklanan üç pompaya göre aksi yönde çalışır ve toksik maddelerin beyne girmemesi­ ni ve girmişse kana atılmasını sağlar. Heksoz yapısındaki şekerler (D-glukoz gibi), bazı amino asidler, purinler ve monokarboksilli asidler gibi çeşitli endojen maddeler veya yapıca bunlara benzeyen ilaçlar beyin kapilerlerini aktif transport veya kolaylaştırıl­ mış difuzyon suretiyle geçerler. Beyin kapiler endoteli membranında: (i) D-glukoza ve belirli heksozlara, (ii) büyük moleküllü nötral amino asidlere ve (iii) asidik ve bazik amino asidlere özgü üç ayrı transportör (taşıyıcı) sisteminin varlığı gösterilmiştir. SSS dokulan böylece, enerji, protein ve nörotransmiter üretebilmeleri için gerek­ li besin öğelerini dolaşan kandan alırlar. Ufak moleküllü nötral amino asidler (glisin gibi) kan-beyin engelini aşa­ mazlar, fakat beyinde sentez edilirler. Beyin kapiler endotelinın diğer bir özelliği, bu hücrelerde pinositoz etkinliği­ nin diğer yerlerdekîlerden farklı olarak düşük olmasıdır. Bu nedenle beyin kapilerleri pinositozla geçişe de elveriş­ li değildir. Kan-beyin engelinin varlık nedeni, esas olarak SSS’nin kendi içindeki homeostazın periferdeki değişik­ lerden etkilenmesini önlemek ve nöronal devreler gibi fazla duyarlı ve nazik dengeli yapılan periferde etkili endojen maddelerin veya vücuda dışardan giren zararlı maddelerin ve diğer ksenobiyotiklerin* sataşmasından



35



korumaktır. İyonize olmayan ufak moleküllü etil alkol, genel anestezikler (desfluran gibi) ve fazla iyonize olma­ yan ve/veya iyonize şekilleri görece lipofilik olan bazı ilaçlar (tiopental, diğer intravenöz genel anestezikler ve tütün dumanı içinde alman nikotin gibi) kan dolaşımından SSS’ne çok hızlı bir şekilde girerler; intravenöz genel anesteziklerin bu sistemdeki etkileri genellikle bir dakika içinde başlar ve kişi bu süre içinde bilincini kaybedebilir. SSS’ni etkileyen ilaçlar kural olarak fazla lipofilik bileşik­ lerdir; bunların bazılan klor ve flüor gibi halojenli türevler şeklindedir. Bu türevlerin lipofilikliği, halojensiz benzerlerininkinden daha fazladır. Beyin dokusunun ve menenjlerin infeksiyonu (ensefalit ve menenjit olgularında olduğu gibi), beyne radyoterapi uygulanması, beyin arteri içine hipertonik solüsyon (glukoz, manitol ve üre solüsyonlan gibi) injeksiyonu, yüksek konsantrasyonda alkol, sitotoksik kanser ilaçları gibi etkenler ve olaylar kan-beyin engelini gevşetirler ve kapilerlerin ilaçlara geçirgenliğini (permeabilitesini) artı­ rırlar. Buna karşılık glukokortikoid ilaçlar, artmış olan geçirgenliği azaltırlar. Beynin çok az sayıda bazı bölgelerinde kan-beyin engeli bulunmaz. Buralarda endotel hücreleri arasında poruslar bulunur; kavşak sıkı değildir ve hücrelerde belir­ gin derecede pinositotik veziküller bulunur. Bu yerler. 4. ventrikül tabanındaki area postrema ve hipotalamusta 3. ventrikül çevresinde bulunan eminentia media ve subfomikal organ, nörohİpofiz, supraoptik krista (bunun üzerinde­ ki lamina terminalisin “organum vasculosum”u) ve epİfizdir. Bu yerlerin çoğunun ortak özellikleri, nöroendokrin düzenlemeyle veya dışardan vücuda maddelerin girişini kontrol etmekle görevli olmalandır. Örneğin area postrema’da bulunan “chemoreceptor trigger zone” ve kusma merkezi kan bileşimini devamlı “izler"; eğer ağızdan zararlı bir madde alınmışsa, bunların hiç olmazsa bazı tür­ lerinin kana geçmeden kusma suretiyle mideden atılmasını sağlar. İlaçların BOS’a geçişi: BOS (beyin-omurilik sıvısı, liquor cerebrospinalis) beyin içindeki ventrikülleri, om urilikteki ependimal kanalı ve beyin ile omuriliğin çevresindeki subaraknoid aralığı doldurur; hacmi yakla­ şık 150 m l’dir. Beyin ventrikülleri İçindeki koroid pleksuslardan salgılanır; oluşma hızı 0.35-0.4 ml/dak (günde 500-600 ml)’dir; drenaj hızı da buna eşittir. Bu duruma göre BOS günde 'S-A kez yenilenir. İlaçlann beyin ve omuriliğin interstisyel sıvısındaki konsantrasyonu ile BOS’taki konsantrasyonu yaklaşık olarak eşittir. BOS’un oluştuğu koroid pleksusların çeperi, sıkı kavşaklı ve tek sıralı koroid epitel hücrelerinden oluşur. Beyin kapilerleri gibi koroid pleksuslar da, içlerinden geçen kandaki mad­ delerden sadece lipofilik olanların geçişine elverişlidir. Bu nedenle kan-liquor engeli veya diğer adıyla kan-BO S engelinden söz edilir. Lipofilik ilaçlann plazmadaki ser­ best fraksiyonu pasif difüzyonla, bazı iyonize ilaçlar ise * V ücutta yapılm ayan, vücuda dışardan giren bütün kim yasal m addelere “vücuda yabancı” anlam ına gelen bu ad verilir.



36



aktif transport suretiyle koroid pleksusun çeperini aşarak BOS içine girerler. Koroid pleksus epitel hücrelerinde de dışa-atım pompası görevi yapan P-glikoprotein ve benzeri transportör proteinleri bulunur ve belirli maddelerin BOS’a geçmesini engeller ve geçmiş olanları BOS'tan kana geri atar. M enenjlerin iltihap hallerinde ve diğer lezyonlarında lezyonlu bölgede koroid pleksusun ve beynin pia taba­ kasındaki kapilerlerin permeabilitesi artar; bu nedenle ilaç­ lar BOS’a daha fazla geçerler. Bu durumun menenjitlerin antibakteriyel ilaçlarla tedavisinde yararı vardır. Ancak menenjitin akut dönemi geçtikten sonra hastalık kronikleş­ miş ise permeabilitedeki artma azalır ve ilacm BOS’a giri­ şi zorlaşır. Böyle durumlarda ilacı intratekal olarak (lomber ponksiyonla) veya intraventriküler olarak (kafatası­ na Ommaya rezervuarı koymak suretiyle) BOS içine doğ­ rudan vermek gerekebilir. BOS içine geçen ilaçların veya beyin dokusundan sızan metabolitlerin buradan uzaklaştırılması aşağıdaki şekillerde olur): (i) BOS’un araknoid villuslardan kafatası­ nın iç yüzeyindeki venöz sinuslara akan (kan dolaşımına geri dönen) kitlesi içinde mekanik olarak, (ii) Koroid pleksuslardan kan içine aktif transportla taşınmak suretiyle (iyodürler, serotonin ve katekolamınler bu şekilde uzaklaş­ tırılır) ve (iii) Subaraknoid, subependimal ve pial kapilerlerden kana geçmek suretiyle. Sekestrasyon ve dokuda depolanma: İlaçların doku­ larda bazı hücre içi veya hücre dışı yapılara sıkı bir şekil­ de bağlanıp oralarda depo edilmeleri şeklinde tanımlanan sekestrasyon olayı onların dokular arasında eşitsiz dağılı­ mına yol açar. Bağlanma, söz konusu yapıların genellikle protein, fosfolipid ve nükleoprotein molekülleri üzerine olur. İlaçların bazı hücrelerde depolanması, bazen sekes­ trasyon sonucu değil, hücre içine aktif transportla taşına­ rak orada konsantre edilmesi sonucu meydane gelir. Belirli bir yerde birikme bazen de, aşağıda sözü edilen iyon tuza­ ğı olayı sonucunda meydana gelir. Yağ dokusu içinde birikm e çoğu zaman lipositler içindeki yağda çözünmeye bağlıdır; yağ dokusu, kan akım hızının düşük olduğu stabil bir depo işlevi yapabilir. Yağ dokusunun, vücut ağırlığına oranı aşırı şişmanlarda %50’ye kadar çıkabilir. Bağlanmanın derecesi ilacın yukarıda sayılan mole­ küllere karşı afınitesine bağlıdır. İlaçların dokudaki depo­ ları, ilaç rezervuarı görevi yapabilir; böylece ilacın tera­ pötik tesirinin veya yan tesirlerinin uzamasına neden ola­ bilir. Ayrıca, rezervuar büyük kapasiteli ise ve çabuk doy­ muyorsa, tedavinin başlangıcında, verilen ilacın büyük bir kısmı etki yerinden ziyade, depoya gideceğinden terapötik etkinliğin ortaya çıkması gecikebilir (amiodaron ile olduğu gibi); depoların doyurulması için bu tür ilaçların başlan­ gıçta yükleme dozunda verilmesi gerekebilir. Sekestrasyona uğrayan ilaçların sayısı görece azdır. Bu olay sonucu bazı ilaçlar belirli organ veya dokularda diğerlerinden daha fazla toplanırlar. Kısa ve çok kısa etki­ li barbitüratlar (örneğin tiopental) yağda fazla çözünen maddelerdir, vücutta SSS ve yağ dokusu gibi lipidden zen­



4. Konu



gin yapılarda toplanırlar. İmipramin ve hücre membranının serotonin geri-alımı (re-uptake’i) yapan taşıyıcı proteinine bağlanan diğer bazı antidepresan ilaçlar akciğerde depola­ nırlar. Tetrasiklinler kemikteki kalsiyum tuzu kristallerinin yüzeyinde ve içindeki kalsiyumla şelasyon yapmak sure­ tiyle kemiklerde ve dişlerde birikebilirler. Osteoporoz tedavisinde kemiklerden kalsiyum kaybını Önlemek için kullanılan bifosfonat türü ilaçlar kemikler tarafından bağ­ lanarak orada çok uzun süre, tutulur. Kurşun gibi ağır metaller de kemikte birikir. Bir sıtma ilacı olan klorokin retina, karaciğer, cilt ve iris gibi melanin içeren dokularda birikir. İyod ve iyodürler tercihan tiroid bezi içinde birikip burada plazmadakinden çok daha yüksek konsantrasyonda bulunur. Redistribüsyon: Fazla lipidde-çözünür ilaçlar (örne­ ğin genel anestezik etkili uçucu sıvılar ve gazlar), inhalasyon suretiyle verildikleri zaman veya tiopental i.v. olarak hızlı bir şekilde verildiği zaman başlangıçta, beyinde ve fazla kanlanan diğer organlarda (kalp ve böbrekler gibi) yüksek konsantrasyonda toplanırlar. Bu sırada yağ dokusu gibi lipidde-çözünür maddeleri tutabilen, fakat az kanla­ nan yani içinden kan geçişi yavaş ve az olan bir doku içine dağılımları önemsiz derecededir. Aradan geçen birkaç saat zarfında, dolaşan kan içindeki ilaç bu dokuya da yeterli derecede sunulmuş olduğundan beyin, kalp ve böbrek gibi organlara kıyasla daha geniş bir hacim oluşturan yağ doku­ sunda ilaç daha fazla toplanma olanağı bulur. Böylece ilaç için başlangıçtakinden farklı yeni bir dağılım kalıbı ortaya çıkar. Örneğin tiopental (lipid/su partisyon katsayısı 10), İ.v. verildiğinde, ilk dakikalarda görece büyükçe bir kısmı lipidden zengin olan beyinde toplanır, 3 saat sonra ise vücuttaki İlacm %70 kadarı yağ dokusuna transfer edil­ miştir; bu ilaç ayrıca çizgili kaslar içine de transfer edilir. Yeniden dağılım (redistribüsyon) adı verilen bu olay, söz konusu ilaçlann etki yerinden (yukanda sayılan ilaçlar için beyin) kısa zamanda uzaklaşmasına ve etkinin çabuk sona ermesine neden olur. Redistribüsyon ilacın metabolizması ve itrahı gibi İlaç etkisini sona erdirme mekanizmalarından biridir. İyon tuzağı: Pasif difüzyona elverişli bir membranla birbirinden ayrılmış olan iki kompartmanda dağılan bir ila­ cm, herbir kompartman içinde denge halindeki konsantras­ yonu, eğer pH farkı mevcutsa eşit değildir (bkz. Şekil 2.2). İlaç daha fazla iyonize olmasına elverişli kompartmanda daha fazla toplanır. Buna iyon tuzağı fenomeni denir. Söz konusu durum, pH ’ye göre partisyon (paylaşılma) olayı­ na göre oluşur (bkz.s.13). Böylece asidik ilaçlar pH ’si daha yüksek olan tarafta konsantre olurlar. Bazik ilaçlar ise pH ’si daha düşük olan tarafta toplanırlar. Vücutta, intraselüler sıvı kompartmanı ekstraselüler kompartmana göre daha asidiktir (pH, sırasıyla 7.0 ve 7.4). Bundan dolayı bazik ilaçlar hücre içinde hücre dışına göre biraz daha yüksek konsantrasyonda bulunurlar. Aynı şekil­ de, bazik ilaçlar mide suyunda toplanma eğilimi gösterir­ ler. Bu durum, bazik ilacın mide mukozasından salgılandı­ ğı izlenimini verebilir. Ayrıca mide boşalması gecikmiş veya durmuş bir kimsede bazik bir ilaç (morfin ve heroin



İlaçlann Dağılımı



37



gibi) i.v. verilmişse mide suyunda toplanır ve bu durum ilacm ağızdan alındığı izlenimini verebilir ve adli olaylar­ da yanlış karar vermeye neden olabilir. İlaçlann plasentadan fötusa geçişi: İlaçlann gebe kadının dolaşımından plasentayı aşmak suretiyle fötusun dolaşımına geçişi, lipid membranlar içinden pasif difüz­ yon için söylenilen genel kurallara göre (bkz. 2. Konu) olur. O halde lipidde-çözünür, iyonize olmamış ilaç mole­ külleri kolayca fötus dolaşımına geçebilirler. Genel anastezikler ve opioid analjezikler gibi santral sinir sistemini deprese eden fazla lipofîlik ilaçlar plasentayı kolayca aşar­ lar. Bu ilaçlar doğum eylemi esnasında gebeye uygulandıklannda bebek, solunum depresyonu içinde doğabilir. İlaçların plasentadan geçişi fötus ve bebek üzerinde onlann kalıcı toksik etkileri (bu arada teratojenik etkilerine bağlı şekil bozuklukları ve sakatlık) bakımından da Önem­ lidir. Gebenin dolaşımına giren ilaçlann plasenta ile uterus iç yüzü arasında yer alan kan sinuslarından fötus dolaşı­ mına pasif difüzyonla geçebilmeleri için iki membram aşmaları gerekir: (i) Gebe dolaşımına dahil olan plasenta içindeki kan sinuslannın içinde yüzen villusları örten trofoblast katmanı ve (ii) Villuslar içinde bulunan ve fötusun umbilikal arterlerinden umbilikal venine giden fötus kanı­ nın geçtiği kapilerlerin endotel katmam. Plasenta ilaçlar için bir engel oluşturmadığından, ilaç­ lann gebenin dokulanna geçmeleri ne kadar kolaysa, genellikle plasentadan fötus dolaşımına geçmeleri de o kadar kolaydır. Ancak, plasentada az sayıda ilacın anneden villus kapilerlerine sokulmasını önleyen bir dışa-atım pompası olan P-glikoproteini de bulunur.



Sanal dağılım hacmi İlaç verildikten sonra belirli bir anda vücutta bulunan toplam ilaç miktarının o anda plazmada ölçülen ilaç kon­ santrasyonuna (C) eşit bir konsantrasyonda dağılmasının mümkün olduğu sıvı hacmi o ilacm sanal dağılım hacmi (Vd) olarak tanımlanır: Vd = Vücuttaki ilaç miktan /C Bu denklem Vd'yi tanımlayan en basit denklemdir ve vücu­ du, içinde ilacın homojen olarak dağıtıldığı tek bir kompartman olarak kabul eder. Vd, gerçek bir sıvı kompartmanının hacmi değildir; yukardaki tanıma göre hesapla bulunan sanal bir hacimdir, vücuttaki fizyolojik sıvı kompartmanlarının birini veya birkaçını (çok az sayıdaki istisnalar dışında) temsil etmez. Farmakokinetik incelemelerde dağılım hacminin hesaplanmasında kullanılan standart ilaç plazma kon­ santrasyonu, ilacm i.v. injeksiyonundan sonra farklı zamanlarda çok sayıda plazma numunesi almak suretiyle çizilen ve Şekil 4.3’te gösterilen logaritmik plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinde, lineer eliminasyon döne­ minin geriye (retrograd) ekstrapolasyonu ile bulunan C '0 değeridir. Bu değer i.v. injeksiyonla verilen bir ilacın, eğer verilir verilmez nihai dağılım hacmi içine hemen dağılma­ sı mümkün olsaydı, plazmada meydana getireceği kon­ santrasyonu gösterir. İlacın intravenöz injeksiyonundan



hemen sonra vücuttaki ilaç miktan verilen doza (Dj v) eşit olduğu için böyle bir yöntemle hesaplanan sanal dağılım hacmi: Dozjy/Cg’ye eşittir. Sanal dağılım hacmi, intravenöz verilen ilacın “plaz­ ma konsantrasyon-zaman” eğrisinin altında kalan alan (EAA) üzerinden de hesaplanabilir (Şekil 4.3). Vd = Doz/(EAA x kel). Bu şekilde hesaplanan Vd, VaIan simgesiyle de gösterilebi­ lir. Bu denklemde vücudun Şekil 4.3'te açıklandığı gibi iki kompartmandan ibaret olduğu kabul edilmiştir. kel, ilacm eliminasyon hız sabitidir. Doz/EAA=KL (klirens) oldu­ ğundan (bkz. 6. Konu), Vd=KL/ke{ eşitliği de geçerlidir. Sanal dağılım hacmi ilacm total vücut klirensi (KLt) ve ortalama vücutta kalış süresi (MRT, mean residence time) değerleri arasındaki ilişkiye dayanarak aşağıdaki for­ mülden de hesaplanabilir (Boroujerdi, 2002) ve bu şekilde bulunan Vd ,(Vd)ss simgesi ile gösterilir ve buna kararlı durum sanal dağıbm hacmi adı verilir: (Vd)ss = KLt xM RT Farmakokinetik çalışmalarda sanal dağılım hacminin sağladığı üç önemli yarar şunlardır: (i) Ölçülen plazma konsantrasyonundan vücutta o anda varolan ilaç miktannın (A) bulunmasını sağlar (A = C x Vd) veya bunun tersi olarak, vücutta bilinen miktarda ilaç bulunduğu zaman plazma ilaç konsantrasyonunun kestirilmesine olanak verir, (ii) Belirli bir plazma konsantrasyonunu sağlamak için verilmesi gereken ilaç dozunun kestirilmesine yarar. (İii) İlacın total kürensine dayanarak eliminasyon hızının veya onun göstergesi olan eliminasyon hız sabitinin (kel) kestirilmesini sağlar (kel= Klirens/Vd). Dağılım hacminin büyük olması genellikle (fakat her zaman değil), ya vücuttaki dokulann ilaca yaygın bir şekilde maruz kaldıklarını veya görece selektif bir şekilde (belirli bir dokuda birikme gibi) maruz kaldıkla­ rını gösterir. İlaçlann dağılım hacmi ile yanlanma ömürle­ ri arasındaki ileride değinilecek ilişkiden dolayı sanal dağı­ lım hacminin büyüklüğü ilacın vücutta uzun süre kaldığını ve genellikle etki süresinin uzunluğunu da gösterir. Vücuttaki sıvı hacimlerinin ve ilaçların toplandığı dokulann kitlesinin vücut cüssesi ile olan ilişkisinden dolayı, ilaçlann dağılım hacimleri litre/kg olarak, vücut ağırlığının kg’ı başına düşen hacim şeklinde belirtilir. Bazı ilaçların sanal dağılım hacimleri L/kg olarak aşağıda gösterilm iştir: Dağılım İlaç hacmi (L/kal Antipirin 0.48-0.70 Heparin 0.06 İndometasin 0.93 Parasetamol 0.95 Dıjitoksin 0.51 Dİgoksin 7.2 Furosemid 0.11 Hidroklorotiazid 0.83



İlaç Sefaleksin Gentamisin Ampisilin Amoksisilin Tetrasiklin Teofilin Dİazepam Desipramin



Dağılım hacmi (L/kel 0.26 0.25 0.28 0.41 1.3 0.45 1.1 34



38



4. Konu



DAĞILIMIN KİNETİĞİ Kan ve diğer kompartımanlar içindeki ilaç konsant­ rasyonunun zamana göre seyri (farmakokinetik profil), ilaç etkisinin zamana göre seyrini değerlendirmek için far­ makokinetik çalışmalarda incelenen en önemli bir göster­ geyi oluşturur. Bu arada, bu seyirle ilgili eğriye uyan mate­ matiksel formülün belirlenmesi mümkün olabilir. Bu ince­ lemelerde, insan vücudunun kompleksliğinin yaratacağı zorluklardan kurtulmak için basitleştirilmiş farmakoki­ netik kompartmanlardan oluşan matematiksel model­ ler kurularak, onlar üzerinde çalışılır. Bu modellerde matematiksel formüllerle bulunan değerler, eğer uygun bir model ortaya konulmuşsa, deney hayvanları veya insanlar üzerinde yapılan in vivo farmakokinetik deneylerde bulunan ölçümlere uyar. Modellerin esasını oluşturan kompartmanlar, ilaç veya metabolitlerinin üniform olarak dağıldığı varsayılan hacimlerdir. Bu farmakokinetik kompartmanlann mutlaka vücuttaki anato­ mik kompartmanlara uyması gerekmez. Farmakokinetik kompartmanlar ekseriya varsayımlar üzerine kurulmuş teorik kompartmanlardır. En basit yaklaşım şeklinde, bütün vücut, absorbe edilen ilacın derhal ve üniform bir şekilde dağıldığı tek bir kompartmandan ibaretmiş gibi kabul edilir (tek kompartmanlı model). Ancak çoğu ilaçla yapılan incelemelerde bu modelden hareketle hesaplanan değerler, ilacın belirli bir dozda verilmesinden sonra vücut sıvılarında bulunduğu gözlenen konsantrasyonlara çoğu zaman uygunluk göster­ mez. Çünkü bu modelin esasmı oluşturan, sanal dağılım hacmi içinde derhal ve üniform şekilde dağılma varsa­ yımı, ilaçların (kuvatemer amonyum türevi bazı çizgili kas gevşetici ilaçlar gibi az sayıda ilaç dışında) çoğu için geçerli değildir. İki kompartmanlı dışarıya açık model ise yukarıda­ kinin aksine, ilaçların çoğunun vücutta gözlenen farma­ kokinetik profiline uygunluk gösterin Bu modelin kurul­ masında temel varsayım vücudun şu iki kompartmandan (dağılım hacminden) oluştuğunun kabul edilmesidir: (i) Ufak sanal hacimli santral kompartman ve (ii) Daha büyük hacimli periferik kompartman (Şekil 4.2). Diğer bir varsayım, bundan önceki modelde de olduğu gibi, her bir kompartman içinde, absorbe edilen ilacm dağılımının çabuk ve üniform bir şekilde oluşmasıdır. Denge halindeki ilaç konsantrasyonu, doğaldır ki, bir kompartmanda diğerindekinden farklıdır ve bu denge hemen oluşmaz.



Bu hipotetik kompartmanlara uyan anatomik kompart­ manlara gelince, santral kompartman, “dolaşan kan hacmi + fazla kanlanan (içinden fazla kan geçer) organların (kalp, akciğer, böbrekler, karaciğer ve kan-beyin engelini aşan ilaçlar için beyin gibi) interstisyel sıvı hacminden iba­ rettir. Periferik kompartman ise genellikle az kanlanan organların (cilt, yağ dokusu, iskelet kasları, kemikler gibi) interstisyel sıvı hacminden ibarettir. Dışarıya açık olan sadece santral kompartmandır, ilaç buradan vücuda girer ve buradan elimine edilir. Eliminasyon birinci derece kinetiğine göre olur ve eliminasyon hız sabiti kel'e eşittir. Periferik kompartmandan ilaç dışarı elimine edilmez, bu kompartman rezervuar görevi yapar. İki kompartman arasında ilaç iki yönde serbest difuzyona uğrar; bu difüzyonlar da birinci derece kinetiği­ ne uyar ve hız sabitleri k 12 (santral kompartmandan perifere geçiş için) ve k21 (aksi yöndeki geçiş için)'dir. Bu tür model şematik olarak Şekil 4.2’de gösterilmiştir. Santral kompartmandan periferik kompartmana geçişin hızı, baş­ langıçta santral kompartmandan elimine edilmenin hızına göre daha yüksektir. Dağdım olayının ilacın plazma konsantrasyonuna yansıması: Farmakolojinin temel kurallarından biri, ilacın plazmadaki konsantrasyonunun, (i) ilacın etki yeri olan doku veya organdaki konsantrasyonunu ve (ii) konsantrasyon-etki ilişkisi nedeniyle aynı zamanda ilacın etki derece­ sini (şiddetini) yansıtmasıdır. Bu nedenle ilaç etkisinin, farmakokinetik olayların İlacm plazma konsantrasyonun­ daki yansımalarına bakarak değerlendirilmesi farmako­ lojide sık başvurulan bir yaklaşımdır. Dağılım ilacın kan dolaşımındaki konsantrasyonunda sürekli bir düşmeye neden olur. Dağılım sonucu bir yandan böbrek gibi bir itrah organına ulaşan ilaç molekülleri oradan vücut dışına atılarak kaybolur (itrah) ve öte yandan karaciğer ve diğer metabolizma organlarına ulaşan ilaç molekülleri yıkılarak vücut içinde etkisiz metabolik ürünlere (metabolitlere) dönüşerek kaybolur. İlacın vücut İçinde kimyasal yapısını bozarak kaybol­ masına yol açan metabolizma (biyotransformasyon) olayı ile ilacı vücuttan atarak kaybolmasına yol açan itrah olayı, sonuçlarının aynı olması nedeniyle tek bir adla adlandırılarak eliminasyon adını alırlar. Dağılım olayı da eliminasyon olayı gibi ilacın dola­ şan kandaki miktarını ve dolayısıyla kan veya plazma kon-



Periferik kompartman



Şekil 4.2. İki kompartmanlı dışarıya açık modelin şematik olarak gösterilmesi (pervane işareti kompartmanlar içinde dağılımın hemen meydana geldiğini belirtmek için konulmuştur). Vj ve V2: sırasıyla santral kompartmamn ve periferik kompartmanın sanal hacimleri Cj ve C2: sırasıyla santral ve per­ iferik kompartmandaki ilaç konsantrasyonları ’dır.



İlaçlann Dağılımı



39



şinden t süre sonra alman plazma nümunesindeki konsant­ rasyonu gösteren aşağıdaki denkleme uyar:



(Hg/ml)



Ct = A .e -^ + B.e-P



Dağılım dönemi



Eliminasyon dönemi



Şekil 4.3. İki kompartmanlı bir sisteme ilacm i.v. verilişinden sonra santral kompartmanda (plazmada) ilaç konsantrasyonunun (logaritmik), zamana göre seyri (kesiksiz çizgi). Bu seyir kalıbı veya profili insana i.v. injekte edilen ilaçların çoğu için geçerlidir. Açıklamalar için metne bakmız.



santrasyonunu sürekli düşürdüğünden bu iki olay ortak b ir adla ilaç dispozisyonu diye adlandınlabilir. İlacm dispozisyon kinetiği denilince bütünleşik (integre) dağılım ve eliminasyon kinetiği anlaşılır. İntravenöz ilaç verilişinden sonra ilaç dispozisyonunun plazm a ilaç düzeyine yansıması: Dağılım ve eli­ minasyon olaylannın ilacın plazmadaki konsantrasyonuna yansıması, en açık ve kolay bir biçimde, ilacın intravenöz yoldan verilmesinden sonra belirli zamanlarda (“zaman noktalarında”, “time points”) kan örneği alıp plazmadaki ilaç konsantrasyonunu ölçmek ve konsantrasyonun zam ana karşı grafiğini çizmek suretiyle değerlendirilin İlacm ağızdan verilmesi veya kas içine ya da deri altı­ na injeksiyonu gibi damar-dışı yollardan uygulanmasında ilacm uygulandığı yerde absorbe edilmesi ve buna bağlı olarak başlangıçta plazmada ilaç konsantrasyonunun yük­ selmesi, dağılım olayı ile zamansal olarak çakışır ve dağı­ lımın plazma konsantrasyonuna yansımasını bozar. İntravenöz injeksiyonla uygulamada ise absorpsiyon söz konusu olmaz ve plazmadaki ilaç konsantrasyonu, anında en yüksek düzeye erişir. Bunun ardından, önce dağılıma bağlı hızlı bir düşme ve sonra eliminasyonun belirginleşmesine bağlı daha yavaş bir düşme gösterir. Böylece konsantrasyonun zamana göre grafiği inici nite­ likte iki dönemli b ir eğri şeklinde ortaya çıkar (Şekil 4.3). Bu olay aşağıda kinetik terimler kullanılarak açıklan­ mıştır. İlacın tek dozda i.v. injeksiyonla iki kompartmanlı bir sisteme verilmesi sonucu oluşan plazma konsantrasyonu­ nun, (Cp veya C j’in) zamana (t’ye) göre seyri, ilaç verili­



(1)



Bu, iki üsselli (iki eksponensiyelli, “biexponential”) bir cebirsel fonksiyondur. Başka bir deyişle, gözlenen olay (plazmadaki ilaç konsantrasyonunun azalması), birinci derece kinetiğine uyan iki ayrı olayın kombinasyonundan ibarettir. Bu fonksiyonun, dikey eksende log Ct’yi ve yatay eksende dozun verilişinden sonra geçen zamanı göstermek suretiyle grafiği çizilirse Şekil 4.3’teki eğri elde edilir. Bu eğri, plazma konsantrasyonunun zam ana göre seyrinin yarı-logaritm ik grafiğidir. Eğri, ilki tam lineer olmayan, İkincisi ise lineer olan iki çizginin kombinasyonu olarak kabul edilebilir. Başlangıçtaki hızlı düşüş dağılım döne­ mini (esas olarak, santral kompartmandan periferik kompartmana geçiş sonucu plazmadaki konsantrasyon azalma­ sını), onu izleyen daha yatık çizgi ise eliminasyon döne­ mini temsil eder. İki eğri arasındaki dirsek noktası iki kompartman arasında dengenin başladığı zamana denk gelir (Şekil 4.3’te yaklaşık 2 saat dolayında). Bu zamandan sonra konsantrasyon azalması esas olarak sadece eliminas­ yon sürecine bağlıdır. Dağılım döneminin eğimi a/2 .3 ’e ve eliminasyon döneminin eğimi (3/2.3’e eşittir, p, 6. Konuda açıklanan ve diğer konularda da değinilen, total eliminas­ yon hız sabitinin (kel’in) aynıdır yani p = kel’dir. Dağılım dönemine a dönemi ve eliminasyon dönemine P dönemi adı da verilir. Yukarıda gösterilen denklem ( l ) ’deki B değeri, elimi­ nasyon dönemi çizgisinin dikey ekseni kestiği noktadaki konsantrasyon değeri yani geriye (retrograd) ekstrapolasyonla bulunan başlangıçtaki (yani tQ’daki) hipotetik ilaç konsantrasyonudur (bu değer simgesi ile gösterilir). Şöyle ki: eğer ilaç başlangıçta hemen nihai dağılım hacmi içinde dağılabİlseydi, plazmadaki sanal konsantrasyonu veya B olacaktı (bu nedenle farmakokinetik çalışma­ larda dozdan sanal dağılım hacmini hesaplamak için esas alınır, bkz. s. 37). Bu eğride tQanında (dağılım olayı­ nın başlangıcında) olması beklenen gerçek plazma ilaç konsantrasyonu ise dağılım dönemine ait eğrinin geriye ekstrapolasyonu ile bulunan C0 değeridir. Denklem ( l ) ’de A.e-^ kısmı, dağılım dönemine ait eğrideki gerçek konsantrasyonlardan, eliminasyon dönemi eğrisinin ekstrapolasyonu İle elde edilen ve Şekil 4.3’te noktalı olarak gösterilen çizgi üzerindeki aynı zaman nok­ tasına ait sanal konsantrasyonların çıkanlması (gerçek Cpsanal C farkı) ile bulunan “rezidüel sanal konsantrasyon-zam an eğrisi”ni veya çizgisini (Şekil 4.3’te kesikli çizgiyi) temsil eder. Bu çizginin geriye ekstrapolasyonu ile bulunan, dikey ekseni kesme noktasma uyan konsantras­ yon A’yı verir. Denklem ( l) ’de, kısmı ise, adıgeçen Şekildeki eliminasyon dönemine ait eğriyi (dirsekten son­ raki kesiksiz çizgiyi) temsil eder.



40



5. Konu İLAÇLARIN BİYOTRANSFORMASYONU Ümit Yaşar ve S. Oğuz Kayaalp Giriş • Ön ilaç • Biyotransformasyon olayının ve enzimlerinin temel özellikleri • Biyotransformasyon yapan enzimlerin yerleştikleri yapı­ lar • Enzimatik-olmayan biyotransformasyon • Enzimatik Olay Türleri • 1. Oksidasyon • Sitokrom P450 enzimleri • Sitokrom P450 en­ zimlerinin yaptığı oksidasyon olaylan • Epoksid oluşumu • Mikrozomal-olmayan enzimlerin yaptığı oksidasyon olaylan * 2. İndirgenme • 3. Kopma * 4 Konjügaşyon • Karaciğer Mikrozomal Enzimlerinin İlaç Metabolizmasındaki Rolü • Metabolizma Kalıbının ve Hızının Türe Bağımlılığı • Mikrozomal Enzim İndüksiyonu • Mikrozomal Enzimlerin İlaçlar Tarafından İnhibisyonu • Enzim Aktivasyonu • İlaç­ ların Hepatik Klirensi ve Kürensin Karaciğer Hastalıklarında Değişimi • İlaçların ekstraksiyon oranının biyoyararlanım bakımından önemi • Karaciğer hastalıklarının hepatik kürense etkisi • İlaç geliştirilmesi aşamasında ilaç metabolizma çalışmalarının katkısı •



İlaçlar vücutta, uygulandıkları andan itibaren çeşitli enzimlerin etkisine maruz kalırlar. İlaçların enzimlerin et­ kisi ile vücutta kimyasal değişikliklere uğramasına biyo­ transformasyon (ilacın metabolize edilmesi veya metabolizlenmesi) denilir. Biyotransformasyon sonucu ilaçlar ge­ nellikle daha az etkili veya etkisiz bileşikler haline getiri­ lirler. Bu nedenle biyotransformasyon, etkinliğe yansıması bakımından bir biyoinaktivasyon olayıdır. Biyotransformasyona detoksikasyon (zehirsizlenme) adı da verilir; fa­ kat bu terimin sözcük anlamında ifade ettiği durum her za­ man meydana gelmez. Bazen ilaçlar biyotransformasyon sonucu daha etkili ve/veya daha toksik bileşiklere dönüşürler yani biyoaktivasyon olur (örneğin kodein'in morfin’e ve difenoksİlat’m difenoksin'e dönüşümünde olduğu gibi). Bu olay sonucu ilaçların fazla toksik bileşiklere dönüştürülmesinin örnek­ leri ise mçtil alkol’ün formaldehid ve formik asid’e, asetaminofen'in N-asetil-p-benzokinonimin'e, kloroform'un fosgen'e ve izoniazidin asetilhidrazin’e dönüşümüdür. Ön-ilaç: Bazen, etkisiz bir bileşik vücutta biyotrans­ formasyon sonucu etkili hale getirilir. Bu tür bileşiklere ön-ilaç veya inaktif prekürsör (öncül) ilaç adı verilir. Ön ilaçlann çeşitli örnekleri vardır. Kortizon ve prednizon ad­ lı kortikosteroid ilaçlar cilde lokal uygulandıklarında etki­ sizdirler, fakat sistemik olarak verildiklerinde karaciğerde, sırasıyla hidrokortizon ve prednizolon'a dönüştükten son­ ra, etkinlik kazanırlar, a - ve P-karotenler A vitamininin inaktif öncülleridir (provitamin A). Vücutta aktif A vitami­ nine dönüştürülürler. Bazı ilaçlar belirli fizikokimyasal ve farmakokinetik özelliklerini düzeltmek için maksatlı olarak ön-ilaç şekli­ ne getirilirler. Bununla ilgili amaçlar ve örnekler şunlardır: (i) Gastrointestinal absorpsiyonun artırılması: Bunun bir örneği anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörü birçok ilacm daha lipofilik olan ön-ilaç şeklinde yapılarak biyoyararlanımımn artırılmasıdır, (ii) İlacm uygulanma yerin­ den absorpsiyonunun yavaşlatılması ve dozların etki süre­ sinin uzatılması: Bazı steroid hormonlar ve flufenazin bu amaçla dekanoat, enantat, sipiyonat vb. esterleri haline ge­ tirilirler; bunların yağdaki solüsyonu i.m. injekte edildiğin­ de ester molekülünün büyüklüğüne göre ilaç yavaş veya çok yavaş absorbe edilir. Dolaşan kana geçtikten sonra es­ ter karaciğerde hidroliz olarak serbest ilacı salıverir; bu ne­



denle tek bir dozun etkisi bir veya birkaç hafta sürer, (iii) İlacm ağızdan alınması sırasında hoşa gitmeyen nitelikle­ rinin (acı tat gibi) maskelenmesi: Bu amaçla hazırlanan ilaçlara örnek olan sulfizoksazol asetil ve kloramfenikol palmitat ağızda acı tat bırakmayan etkisiz türevlerdir; bar­ sakta enzimler tarafından hidroliz edilip etkin olan sulfi­ zoksazol ve kloramfenikol'a dönüşürler ve o şekilde absor­ be edilirler. İlaçlann metabolizma sonucu etkinliklerinin nicel yönden değişmesine ait örnekler Tablo 5.1'de ve ilaçların toksik bileşiklere dönüşmesine ait örnekler Tablo 5.2'de gösterilmiştir. Biyotransformasyon olayının ve enzimlerinin temel özellikleri: Biyotransformasyon sonucu ilacm dönüştüğü bileşiklere o ilacın metaboliti adı verilir. İlaçların çoğu, vücutta birkaç çeşit kimyasal reaksiyona maruz kaldıklan için, genellikle birden fazla metabolit oluşur. Bazen ila­ cın metaboliti itrah edilmeden önce tekrar biyotransformasyona uğrar ve diğer bir metabolite dönüşür. Vücutta genellikle ilacm tümü biyotransformasyona uğramaz, alı­ nanın az veya çok bir kısmı değişmeden itrah edilir. Az sa­ yıda bazı İlaçlar (azot protoksid, asetazolamid, amilorid, fiırosemid, aminokaproik asid, kromoglikat ve pentolinium gibi) vücutta pek değişmeden İtrah edilirler. Bazı ilaç­ ların metabolizma kalıbı, stereoizomerine göre değişir; örneğin propranolol'un inaktif R(+) izomeri daha çok hidroksilasyonla, aktif S(-) izomeri ise primer konjügasyonla inaktive edilir. Stereoizomerlerin metabolik inaktivasyon (klirens) hızları da farklılık gösterebilir; örneğin varfarin’in terapötik etkinliğinin büyük kısmından sorumlu olan S izomeri, çok daha az aktif olan R izomerinden daha hızlı metabolize edilir. İlaçların biyotransformasyon sonucu sadece etkinlik­ leri değil, aynı zamanda farmakokinetik özellikleri de değişir. Şöyle ki moleküllerinde daha fazla iyonize olabi­ len veya iyonize olmamakla beraber liposolübiliteyi azal­ tan gruplar oluşur ya da ilaç molekülüne bu nitelikte endo­ jen maddeler katılır. Sonuçta ilaçlar daha "polar" hale ge­ lirler, lipid/su partisyon katsayılan azalır ve suda çözünür­ lükleri artar. Böylece ilaçlar vücuttan daha kolay atılabilir hale sokulmuş olurlar. İlaçların genellikle böbrekten itrah edilen metabolitleri böbrek tubuluslarından geçerken, de­ ğişmemiş ilaca göre daha az reabsorbe olur ve daha kolay



41



İlaçların Biyotransformasyonu



TABLO 5.1.



İlaçlann biyotransformasyon sonucu etkinliğinin değişmesine ait örnekler A) Ön-ilaçlar (biyotransformasyon sonucu etkin hale geçen ilaçlar)



B) Gerek kendisi ve gerekse metaboliti etkin olan ilaçlar



Ö n -İlaç Amitriptilin Kortizon, prednizon



İlaç Aspirin Meperidin İmipramin KJorpromazin



Bekampisilin Enalapril, ramiprii, silazapril vb. Hint yağı Lovastatin Vitamin D3 Sefiıroksim aksetil Kiofibrat Kloralhidrat



E tkin m etabolit Nortriptilin Hidrokortizon, prednizolon Ampisilin



Diazepam Enalaprilat, ramiprilat, silazaprilat vb. Kodein Risinoleik Asid Dijitoksin Losartan Mevilonik asid 1,25-Dibidroksikolekal- Prokainamid Lidokain siferol Nitrogliserin Sefuroksim Klofibrik asid Nitroprusiat Trikloretanol Propranolol



Etkin m etabolit1 Salisilik asid (A) Normeperidin (A) Desmetilmipramin (F) 7-Hidroksiklopromazin (A) Desmetildiazepam (E) Morfin (F) Digoksin (E) EXP3174 (F) N-Asetilprokainamid (E) De-etillidokain (A) Nitrik oksid (F) Nitrik oksid (F) 4-Hidroksipropranolol (E)



C) İlaçlann etkisiz ürünlere dönüşümüne ait örnekler İlaç İlaçlann çoğu



Ester yapısındaki ilaçlann çoğu Fenitoin Katekolaminler Barbitüratlar



E tkin olm ayan m etabolit Konjügasyon metabolitleri (öm. glüküronatlan, N -asetil türevleri vb.) Hidrolitik metabolitler Parahidroksifenitoin VMA, HVA Yan zincirden oksidlenmiş metabolitler



1. (F) metabolitin etkinliğinin ana ilaçtan fazla olduğunu, (B) kabaca eşit olduğunu ve (A) daha az olduğunu gösterir.



atılırlar. Metabolitlerin kandaki yarılanm a Ömrü genellik­ le ana bileşiğinkinden daha kısadır. Bunun bazı istisnaları vardır (örneğin diazepamdan oluşan ve daha uzun ömürlü olan desmetildiazepam gibi). Polar metabolitlere dönüşme aynca ilacın sanal dağılım hacmini de azaltabilir; bu durum da ilacın eliminasyonunu hızlandırır. Biyotransformasyon yapan bazı enzimlerin polimorfizmleri söz konusudur. Aynı enzimin polimorflannın et­ kinlikleri farklılık gösterir. Kişideki enzimin türü, miktarı veya etkinliği büyük oranda genetik olarak belirlenir (bkz. 13. Konu). Bu durum nedeniyle biyotransformasyon yapan enzimlerin etkinliği ve dolayısı ile ilaçların inaktivasyon hızı ve oranı kişiler arasmda belirgin farklar gösterebilir. Pek çok enzim türü için genetik polimorfizm söz konu­ sudur. Bununla birlikte genetik faktörler yanında belirli ilaçlar ve çevresel faktörler de (sigara içme, alkol, bazı besin öğeleri ve kirli hava gibi) ilaç metabolize eden en­ zimleri indükleyerek veya inhibe ederek enzim etkinliği­ nin bireyler arasında farklılık göstermesinden sorumlu ola­ bilir. Biyotransformasyon yapan enzimler sadece ilaçları değil, enzime substrat olabilecek bütün diğer kimyasal maddeleri de metabolize edebilirler. Besinle alınan doğal



bileşikler dışında kalan ve çeşitli yollardan insan vücudu­ na giren kimyasal maddelere, ilaçlar dahil ksenobiyotikler adı verilir. Çağdaş yaşamda ilaçtan başka, her gün insan vücuduna çeşitli şekillerde birçok ksenobiyotik girer; bunlann önemli türleri besin aditifleri, insektisid ve fungisid artıklan (tarımsal besin kontaminantlan), havayı ve suları kirleten atıklar, egzoz ve sigara dumanıdır. Biyotransfor­ masyon enzimleri, genellikle (fakat her zaman değil) ksenobiyotiklerin zararlı etkilerini azaltmaya yönelik et­ kinlikleri ile vücudu onlara karşı korurlar; karaciğerdekiler, ağızdan alınan ve mide-barsak kanalından vücuda gi­ ren çeşitli ksenobiyotiklerin zararlı etkilerine karşı bir kim­ yasal savunma hattı oluştururlar; aynı durum çevre hava­ sından alınan ksenobiyotİklere karşı akciğer dokusunda ve gebe kadınlarda fotusu korumak için plasentada görülür. Bu enzimlerin büyük bir bölümü adaptif değişiklik gös­ termeye elverişlidir; şöyle ki ksenobiyotiklerin vücuda fazla girmesi sonucu kimyasal sataşm a (challenge) artar­ sa enzim sentezi ve etkinliği de artar ve detoksifıkasyon güçlenebilir. Biyotransformasyonda rol oynayan enzimle­ rin büyük bir kısmı vücutta besin öğelerinin ve endojen m addelerin (endobiyotiklerin) metabolizmasında da rol oynarlar. Az bir kısmı için ilaçlar ve diğer sentetik kseno­ biyotikler dışında, eksojen veya endojen doğal bir substrat bulunamamıştır.



TABLO 5.2



İlaçların biyotransformasyon sonucu toksik metabolitlere dönüşmesi İlaç Asetamınofen Dapson Glutetimid Izoniazid Kloroform Lidokain Metoksifluran Metilalkol



Toksik metabolit N-Asetil-p-benzokinonimin (NAPQ) N-Hidroksidapson 4—Hidroksiglutetimid Monoasetilhidrazin Fosgen Glisilheksilidid Flüorür Formaldehid + formik asid



Toksik etki Hepatotoksisite Methemoglobinemi Koma (aşırı dozda) Hepatit Hepatotoksisite, nefrotoksisite Mental depresyon, başağrısı Nefrotoksisite Körlük ve asidoz



42



5. Konu



Biyotransformasyon yapan enzimlerin yerleştikleri yapılar: Biyotransformasyon yapan enzimlerin bazıları az veya çok, bütün hücrelerde bulunurlar. Diğer bazıları selektif olarak, belirli organlarda yerleşmişlerdir. İlaçlan metabolize eden enzimlerin bulunduğu organ­ ların başında, içerdiği enzimlerin çeşitlerinin çokluğu ve et­ kinliğinin fazlalığı nedeniyle karaciğer gelir. Akciğerler, böbrekler, mide-barsak mukozası, kan, diğer yapılar ve barsak florasındaki bakteriler de içerdikleri çeşitli enzim­ lerle biyotransformasyona katkıda bulunurlar. Enzimatik-olmayan biyotransformasyon: Çok az sayıda ilaç kural-dışı olarak, vücutta enzimlerin yardımı olmadan önemli ölçüde kimyasal değişmeye uğrarlar. Bu ilaçlann biyotransformasyon sonucu toksik metabolitlere dönüşmesi esas olarak pH’ye bağımlıdır. Bu tür ilaç ör­ nekleri midenin asid ortamında kısmen parçalanan penisi­ lin G ve kan pH’sinde önemli ölçüde parçalanan bir nöromüsküler bloke edici ilaç olan atrokurium’dur. Son ilaç, kuru toz halinde veya soğukta pH’si 3.5 olan solüsyonda yıllarca hemen hemen hiç parçalanmadan kaldığı halde, i.v. injeksiyondan sonra Hoffman reaksiyonu ile ve kısmen de esterazlar tarafından çabuk parçalanır (tI/2 yaklaşık 20 dakika); parçalanma hızı alkaloz gelişirse daha da hızlanır.



Enzimatik Olay Türleri İlaçlann ve diğer ksenobiyotiklerin vücutta maruz kaldıklan enzimatik olaylar, kimyasal değişmenin türüne gö­ re 4 ana grupta toplanırlar (Tablo 3): 1) Oksidasyon, 2) İn­ dirgenme, 3) Kopma, 4) Konjügasyon. Bunlardan ilk üçüne birinci faz reaksiyonları denilir. İlk ikisinde, moleküldeki bir kimyasal grubun genellikle daha polar bir gruba dönüşmesi söz konusudur. Üçüncüsünde, esterleşme veya eterleşme sonucu maskelenmiş bir polar grup, vücutta kopma sonucu serbest hale gelir. Kon­ jügasyon ise esas itibariyle bir sentez reaksiyonudur, buna ikinci faz reaksiyonu adı da verilir. İkinci faz reaksiyonu, genellikle birinci faz reaksiyonu sonucu molekülün deği­ şen kısmı üzerinde sekonder bir reaksiyon şeklinde, bazen de doğrudan (primer) olur. Bazı ilaçlar sadece birinci faz reaksiyonlarına primer olarak maruz kalıp itrah edilirler İLAÇ



Birinci faz reaksiyonları



İkinci faz reaksiyonları



A"-



+K



+K



M«-K



-* A"-K



1. Oksidasyon Oksidasyon olaylannın büyük bir kısmı, karaciğer parenkim hücresinin (hepatositlerin) mikrozomal sitokrom P450 enzimleri tarafından yapılır. Bu hücrelerde veya vü­ cudun diğer organlannda bulunan mikrozomal-olmayan bazı enzimlerin yaptığı az sayıda oksidasyon olayları da vardır. Sitokrom P450 enzimleri (CYP'ler): Karaciğerin ok­ sidasyon yapan mikrozomal enzimleri, tamamiyle idantifıye edilmemiş bir grup enzimden oluşur. Bunlar sitokrom P450 enzimleri diye adlandırılırlar; karma fonksiyonlu oksidazlar veya monooksijenazlar adını da alırlar. Sözkonusu oksidaz sisteminin, P450 sitokrom enzimleri ya­ nında onunla eşgüdümlü bir şekilde çalışan diğer bir temel öğesi NADPH-sitokrom P450 redüktaz sistemidir. Endoplazmik retikulum membranının iki tabakalı lipid fazın­ da, bu iki öğeden ilkinin yaklaşık 10 molekülüne karşı İkincinin 1 molekülü bulunur. Sitokrom P450 enzimleri, ilaçlardan ve diğer ksenobiyotiklerden başka, steroidler, yağ asidleri, safra asidleri, prostaglandinler ve biyojenik aminler gibi endojen madde­ lerin ve bunlardan bazılarının prekürsörlerinin oksidatif metabolizmasında ve/veya biyosentezinde de rol oynarlar. Sitokrom P450 enzimleri 300'den fazla amino asid rezidüsü ve hem grubu içeren peptidler (hemoproteinler)'dir. Enzimin aktif noktası demir iyonudur. Bu nokta oksidlenmİş (Fe3+) durumda iken substratı bağlar, böylece enzim substrat ile kompleks yapar. Bundan sonra NADPH-sitok­ rom P450 redüktaz enziminin aracılığı ile NADPH'den çı­ kan bir elektron, enzim-substrat kompleksine transfer edi­ lir. Böylece kompleks indirgenir (Fe3+, Fe2+ haline geçer). İndirgenmiş enzim-substrat kompleksi moleküler oksijen­ le birleşir ve bunun ardmdan İkinci bir elektronun transfe­ ri ile kompleks daha da indirgenir (Şekil 5.2). İkinci elekt­ ron sitokrom b5 üzerinden NADH aracılığıyla verilir ve bu olayı NADH-sitokrom b5 redüktaz enzimi katalize eder. İTRAH



A



-> M1



(Şekil 5.1); ancak, ilaçların çoğu peşpeşe birinci ve ikinci faz reaksiyonlanna maruz kalır. İkinci faz reaksiyonu, bi­ rincisi sonucu oluşan polar metaboliti daha da polar yapar.



Değişmemiş ilaç



-► M-j-K



Metabolitin konjugatı



-*• M.,



Oksidasyon, indirgenme veya kopma ürünleri



-> A"-K



İlacın primer konjugatı



Şekil 5.1. Birinci faz ve ikinci faz reaksiyonlarının ilaç metabolizmasındaki yeri (K ilacm konjüge olduğu doğal maddeyi, örneğin glüküronik asidi veya asetik asidi, gösterir).



İlaçların Biyotransformasyonu



Sonuçta “enzim-substrat-oksijen” kompleksi; su, oksidlenmiş substrat ve oksidlenmiş durumdaki serbest sitok­ rom P450 enzimine ayrışır. Sitokrom P450 enzimleri, çok sayıda enzimden ve on­ ların izozimlerinden oluşan geniş bir enzim süperfamilvasi teşkil ederler. Üyelerinin çoğu için onların sentezini kontrol eden bireysel genlerin yapısı, kromozomal ve subkromozomal yerleşimleri belirlenmiştir. Molekülleri arasında en az %40 homoloji vardır. Belirli bir enzim pro­ teini kural olarak belirli bir gen tarafından kodlanır. Bu ne­ denle enzim superfamilyası yanında sitokrom P450 gen­ leri sup er familyasından da söz edilir. Pekçok genin komplemanter geni (cDNA'sı) yapılmıştır. Genler veya cDNA'lar bakteri, maya veya memeli hücrelerine klonla­ narak, deneysel ilaç metabolizması incelemeleri için rekom binant P450 sitokrom enzim türleri üretilmektedir. Halen ökaryot veya prokaryot canlı türlerinde yaklaşık 1000 kadar P450 geninin varlığı gösterilmiştir. Bu genler, kodladıkları enzim proteinlerinin peptid ardışımındaki benzerlik esas alarak familyalara bölünmüşlerdir. Bu fa­ milyalardan 120'si hayvanlarda bulunur ve bunlar yaklaşık 500 alt-familya veya gen kümeleri ("gene cluster") içerir­ ler. Sitokrom P450 enzimleri, iletişimin standardizasyonu için özel bir nomenklatura göre adlandırılırlar (örneğin CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP17, CYP19 vb. gibi). Bu adlandırmada CYP, sitokrom P450'yi ifade eder; ondan sonra gelen sayı familya numarasını gösterir ve bunu izleyen harf alt-familyayı belirler. Daha sonraki sayı bu alt-familya içindeki enzimlerin numarasını yani bi­ reysel enzimleri gösterir. Bazı familyalarda ise tek bir üye bulunduğu için familya numarasından sonra başka bir açıklayıcı işaret bulunmaz (CYP 17 ve CYP19'da olduğu gibi). Sitokrom P450 enzimlerini kodlayan genler de ay­ nı işaretlerle gösterilirler; ancak yazılı metinde genden söz



43



Primer metabolizma organı



Karaciğerdeki metabolizma yolağı



Metabolizmada rol alan CYP



Şekil 5.3. ABD’de en çok reçete edilen 200 ilacın metabolizma profili (Zanger ve ark., 2008’den yararlanılmıştır)



ediliyorsa CYP simgesi italik olarak yazılır (CYP1A2, CYP2C19 gibi). Sitokrom P450 enzimlerinin halen varolan ilaçların metabolizmasına katkıları bakımından en önemlileri 5 en­ zimdir. Bunlardan CYP3A4 ilaçlann yaklaşık %4555'İnin, CYP2D6 %15-20’sinin ve CYP2C grubu (CYP2C8, 9, 18 ve 19) %25-30'unun, CYP1A2 ve CYP2E1 toplam %5'e yakın bir bölümünün oksidasyonuna katkıda bulunur (Şekil 5.3). Aynca, sitokrom P450'ler karaciğerde değişik miktarlarda bulunurlar; bu durum farklı enzimlerle yıkılan ilaçlann metabolizma hızının farklı olmasına yol açan faktörlerden birini oluşturur. Ka­ raciğerde ilaç metabolizmasına katkısı az olan ve miktarı bireyler arasında fazla değişkenlik gösteren CYP3A5 gibi minör enzimler de vardır; bunun substrat özgüllüğü CYP3A4’ünkine benzer. Vurgulanması gereken diğer bir nokta, belirli bir CYP enziminin karaciğerdeki miktarının, kişinin diyetine, m aruz kaldığı çevresel etkenlere, cinsi­ yetine ve beslenme durum una göre bireyler arasında, ba­ zen fazla derecede olmak üzere, değişmesidir. Örneğin ilaç metabolizmasında en kapsamlı role sahip olan CYP3A4 enziminin karaciğerdeki m iktarı bireyler arasında 20 kat­ tan fazla değişkenlik ve bu enzimin eritromisin nefes testi ile ölçülen etkinliği ise 10 kat kadar değişkenlik gösterir. CYP3A4 barsak epitel hücrelerinde de bulunur; burada bi­ reyler arasındaki miktar değişkenliğinin boyutu benzer şekildedir. Aynca bireyler arasında enzim miktan ve etkin­ liği bakımından genetik polimorfîzme bağlı değişkenlik de vardır (bkz. 13. Konu). Sitokrom P450 enzimleri, sadece karaciğerde değil, diğer birçok organ ve dokuda da bulunurlar. Bu enzimler hücrelerin pürüzsüz endoplazmik retikulumu üzerinde yer­ leşmiştir. Karaciğer dokusu homojenize edilirken retikulum membranı parçalanarak mikrozomlar denilen, mikroskopik küreciklere dönüşür. Karaciğerde, sözkonusu enzim­ ler özellikle sentrilobüler bölgedeki karaciğer hücrelerinde yoğun olarak bulunurlar.



CH3



ch3



Şekil 5.2. Sitokrom P450 enzimlerinin (CYP) yaptığı hidroksillenme olaylarının basamakları (İ-CH 3: ilaç molekülü, e: elektron.)



K arbon monoksid, sitokrom P450 enzimlerinin indir­ genmiş şekline kovalent şekilde bağlanır ve oksidasyonu inhibe eder. Bu şekilde oluşan kompleksin absorpsiyon spektrumunda 450 nm'de bir doruk (peak) görülür; enzim adındaki P450 simgesinin kaynağı bu olaydır.



44



5. Konu



Alifatik yan zincirin hidroksillenmesi: R — CH2 —- CH3 -> R— CH—CH3



türleri için özgül değildir. Belirli bir enzim farklı birçok olay türünü katalize eder. Örneğin CYP3A4, alifatik oksid­ lenme, aromatik hidroksillerime, N-alkilsizlenme, O-metilsizlenme, S-metilsizlenme, oksidatif aminsizlenme, N-oksidlenme, N-hidroksillenme, sülfoksid oluşumu ve diğer oksidlenme olaylarını katalize eder.



OH N-alkilsizlenme (N-metilsizlenme/N-demetilasyon): 1/2 0 2



R—NH—CH 3----->[R—NH— CH2—OH] -> R—NH 2 + NCHO Kükürtsüzlenme: 1/2



O,



R— S H ----------- >R—OH N-oksidlenme:



m o2 R2— NH — R2-------- > R, — N — R2



İ



h



Şekil 5.4. Sitokrom P450 enzimlerinin yaptığı oksidlenme reaksiyonlarına ilişkin örnekler



CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ve CYP3A4 izoenzimlerin substratı olan ilaçlar ve bazı ksenobiyotikler aşağıda Tablo 5.4’te gösterilmiştir. Sitokrom P450 enzimlerinin yaptığı oksidlenme olayları: Bu gruptaki enzimlerin yaptığı oksidlenme türle­ ri aromatik halkanın hidroksillenmesi, alifatik yan zincir oksidlenmesi, N-dealkilasyon, S-dealkilasyon, desülfiirasyon (kükürtsüzlenme), a-metilli aminlerin oksidatif deaminasyonu, S-oksidasyon (sülfoksid oluşumu), N-oksidasyon ve N-hidroksilasyon olaylarıdır. Bu olaylar ve P450 sitokrom oksidaz dışı enzimlerin katalize ettiği olay­ lar, ilaç örnekleri ile birlikte Tablo 5.3’te ve bazı kimyasal reaksiyon örnekleri Şekil 5.4’te gösterilmiştir. CYP'lerin olay tü rüne özgül olmayışı: CYP enzim­ leri, yukarıda belirtilen oksidlenmeyle ilgili kimyasal olay



Epoksid oluşumu: Epoksidler bir oksijen atomunun yanyana iki karbon atomu ile köprü yapması suretiyle olu­ şan ve genellikle stabil olmayan bileşiklerdir. Monohalojenli benzen türevleri, polisiklik aromatik hidrokarbonlar, aflatoksinler ve olefinik bileşiklerin (viniklorür gibi) kara­ ciğer veya diğer bazı organlarda hidroksil türevlerine oksidlenmeleri sırasında İlk basamakta ara ürün olarak epoksid türevleri (diğer adıyla aren oksidler) oluşur. Bu dönü­ şümü sitokrom enzimleri yapar. Polisiklik aromatik hidro­ karbonlar, CYP1A1 ve CYP1A2 aracılığı ile epoksidlenirler. Epoksidlerin en önemli fizikokimyasal özellikleri, lipofilik ve özellikle son derece elektrofılik (elektron çeken) olmalarıdır. Biyolojik yönden en önemli özellikleri ise reaktif ara m etabolitler olmalarıdır; bu nedenle dokularda nükleofılik (elektron veren) endojen bileşiklerle (glutation gibi) konjüge edilerek inaktif duruma gelirler. Epoksidle­ rin glutation ile birleşmesi GSH (indirgenmiş glutation) transferaz (diğer adıyla glutation S-transferaz) enzimi tarafından katalize edilir; GSH-epoksid konjügatı böbrek­ ten atılır. Ayrıca, serbest durumdaki epoksidler makromoleküllerin (DNA, RNA, enzimler ve diğer protein molekül­ leri gibi) nükleofilik gruplarına kovalent bağla bağlanarak onları arillerler veya alkillerler; böylece yapılarını bozarlar (Şekil 5.5). Yukarıda belirtilen reaksiyonlara gitmeyip artakalan epoksidler ise, (i) ya moleküllerinin enzimatik olmayan bir mekanizma ile yeniden düzenlenmesi sonucu, ya da (ii) karaciğerde mikrozomal bir enzim olan, fakat vücudun diğer yerlerinde de bulunan epoksid hidrataz (diğer adıyŞekll 5.5. İlaçlann epoksid türevleri­



- C ------ O



\ c/ / E p o ksid



■CH



\



^OH



CH



nin oluşumu ve epoksid türevlerinin



— C-OII



-



\



yazgısı: A) Epoksidlenme ve onu izleyen olaylar. B) Epoksid türevinin



C -O H



/



maruz kaldığı olaylar ve re-epoksidDiol



T -d ih id ro d io l



lenme. KFO: karma fonksiyonlu oksidazlar (CYP’ler yani sitokrom



İL A Ç



P450’ler).



K FO



B



H ü cred ek i m ak ro m o le k ü lle r < -



E P O K S İD T Ü R E V İ



I tra h



re-epoksidlenmc



45



İlaçlann Biyotransformasyonu



Tablo 5.3. İlaçların ve diğer ksenobiyotiklerin vücutta maruz kaldıkları birinci faz enzimatik olayları (oksidlenme, indirgenme ve kopma) ve ilaç örnekleri. Sorum lu olan enzim



A çıklam a



1. Aromatik halkanın hidroksillenmesi



Sitokrom P450 enzimleri CYP1A1 (aril hidrokarbon hidroksilaz, AHH), CYP1A2



Benzen türevleri ve polisiklik aromatik hidrokarbonlar konstitütif nitelikte olmayan bu enzimi indüklerler ve onun tarafından önce epoksid (aren oksid) türevlerine dönüştürülürler; onlardan da fenol veya trans-dihidrodiol türevleri oluşur.



2. Alifatik hidroksilasyon (yan zincir oksidlenmesi)



Sitokrom P450 enzimleri



Alifatik yan zincirlerin uç karbonları üzerinde genellikle hidroksil ve bazen de keto grubu oluşması ya da bunlann karboksil grubuna dönüşmesidir. Barbitüratlar bu tür oksidlenme ile inaktive olurlar. Ara ürün olarak epoksid türevleri oluşabilir.



3. Diğer hidroksilasyonlar



Sitokrom P450 enzimleri



Alisiklik (sikloheksan) ve heterosiklik (piridin, kumarin ve kinolin gibi) bileşikler de mikrozomal oksidazlar tarafından hidroksillenebilirler.



4. N-dealkilasyon 5. O-dealkilasyon 6. S-dealkilasyon



Sitokrom P450 enzimleri



Çeşitli ilaçlann moleküllerindeki azot, oksijen ve kükürt atom lanna bağlı alkil gruplan oksidlenirler. Kodein, O-dem etilasyona uğrayıp morfin'e dönüşür. Morfin ve meperidin gibi bazı narkotik analjezikler vücutta N -dem etilasyona uğrarlar. Kafein N-dem etilasyonla kısmen teofilin ve teobromin'e dönüşür.



7. Desülfürasyon (kükürtsüzlenme)



Sitokrom P450 enzimleri



Tiyo grubunun veya sülfidril grubunun sırasıyla keto veya hidroksil grubuna dönüştürülmesi şeklinde olur (tiopental'in pentobarbital'a ve paration'un paraokson'a dönüştürmesi gibi)



8. a-M etilli aminlerin oksidatif deaminasyonu



Sitokrom P450 enzimleri



Bu olayla primer aminler, kendilerine uyan keto türevlerine dönüşürler ve amino grubu amonyak şeklinde molekülden kopar.



9. S-oksidasyon (sülfoksid oluşumu)



Sitokrom P450 enzimleri



Tiyoeter grubu içeren bileşiklerde (klorpromazin ve diğer fenotiazin türevleri gibi) kükürt atomu oksidlenerek sülfoksid grubuna ya da sülfon türevine dönüşebilir.



10. N -oksidasyon 11. N-hidroksilasyon



Sitokrom P450 enzimleri



Bazı sekonder aminler ve aromatik aminler (örneğin anilin) hidroksilamin türevlerine dönüşür; bu olay sonucu anilinden fenilhidroksilamin ve nitrozobenzen meydana gelir.



12. Sitokrom P450 sınıfı dışında kalan oksidazların yaptığı oksidlenme olayları



Sitoplazmik enzimlerdir. Alkol dehidrojenaz, aldehid dehidrojenaz, monoamin oksidaz, diamin oksidaz veya histaminaz, ksantin oksidaz, tirozin hidroksilaz, peroksidazlar



13. Halojensizlenme



Dehalojenasyon yapan enzimler Halojenli organik maddelerden Cl, Br veya F atomu kopartılır.



E n zim atik olay E n zim atik olay tü rü sınıflam ası I. O ksidlenm e



II. İn d irg en m e



III. K opm a



1. Aldehidlerin alkollere dönüşümü



Bunun bir örneği hipnosedatif bir ilaç olan kloral hidratın vücutta etkin şekli olan trikloretanol’a dönüşümüdür:



2. Azo (N=N) grubunun aminlere dönüşümü



Ö n-ilaç olan prontosil’in sulfanilamid’e dönüşümü bu olaya bir örnektir, (bkz. 24. Konu).



3. Nitro grubunun amin veya hidroksilamin grubuna dönüşümü



Genel olarak nitrobenzen ve türevleri (kloramfenikol gibi) bu tip değişmeye uğrarlar.



1. Hidroliz



Asetilkolinesteraz (özgül kolİnesteraz), psödokolinesteraz (yalancı veya özgül-olmayan kolinesteraz), amidazlar



Karboksil grubu içeren ilaçlar (örneğin, alfa-metildopa) veya endobiyotikler (örn. histidin, L-dopa ve 5-hidroksitriptofan gibi amino asidler) çeşitli dekarboksilaz enzimlerinin etkisi ile karboksil gruplannı kaybederler ve aminlere dönüşürler. Sayılan amino asidlerin dekarboksillenmesi sonucu sırasıyla vücutta histamin, dopamin ve serotonin oluşur.



2. Dekarboksİllenme



3. Glikozidlerin hidrolizi



4. N-dealkİlasyon, 5.0-deaIkilasyon 6. S-dealkilasyon



Asetilkolin ve diğer bazı kolin esterleri kolİnesteraz enzimleri tarafından hidroliz edilirler. Gerçek kolİnesteraz sinir sistemindeki sinapslarda ve kanda alyuvarlarda bulunur. Yalancı kolİnesteraz plazma, cilt ve barsaklarda bulunur. Esterlerin başlıca türleri olan alkol tipi esterler, esterazlar tarafından ve amid tipi esterler amidazlar tarafından hidroliz edilirler.



p-glikozidaz (|3-glüküronidaz)



Dijital glikozİdlerinin ve antrakinon türevi bitkisel kaynaklı bazı pürgatiflerin biyotransformasyonu örnektir. N-dealkilasyon sonucu ilaçlann nor (radikalsiz nitrojen) türevleri oluşur. Yukanda 1.4,1.5 ve 1.6 sayılı oksidlenme olaylan ile başlatılır.



46



5. Konu



la epoksid hidrolaz) enziminin aracılığı ile trans-dihid­ rodiol türevlerine, çoğu kez çok hızlı bir şekilde, dönüştü­ rülürler. Bu arada tek hidroksilli türevler meydana gelebi­ lir. Seyrek olarak “epoksid redüktaz” enzimi tarafından epoksid, ana bileşiğe indirgenebilir.



A lkol



A ldehid



CH3— CH2— O H -------------- > CH3— CHO -------------- > Etil alkol



dehidrojenaz



A setaldehid



dehidrojenaz



CH3— CO O H ----------- > C 0 2+H20 A setik asid



Epoksidler genellikle çok kısa ömürlü ara metabolitler olmalarına karşın, yukarıda belirtilen reaktiflikleri nede­ niyle bazı ilaç ve zehirli maddelerin karsinojenik, mutajenik, teratojenik, hepatotoksik ve diğer bazı toksik etkilerin­ den sorumludurlar.



Bu reaksiyonun ilk basamağını CYP2E1 ile birlikte ka­ talize eden, mikrozomal-olmayan alkol dehidrojenaz si­ toplazmik bir enzimdir. Yukarıda gösterilen reaksiyon zin­ cirindeki aldehid dehidrojenaz, disulfiram tarafından bloke edilir ve sonuçta vücutta toksik bir madde olan asetaldehid birikir. Disulfiram ile birlikte alkol alındığında asetaldehid Epoksidlerin trans-dihidrodiol türevleri, genellikle sendromu denilen nahoş belirtiler oluşur. Bu nedenle adı glüküronik asid veya sülfat ile konjüge edilerek itrah edi­ geçen ilaç alkolizmin tedavisinde kişiyi alkolden caydır­ lirler. Bazen trans-dihidrodiol türevi, sitokrom P450 en­ mak için kullanılır. Normalde alkol alındığında vücutta ase­ zimleri tarafından molekülün başka bir yerinde tekrar taldehid birikmez, süratle asetik aside dönüştürülür. Aynı epoksidlenebilir (Şekil 5.5B, re-epoksidlenme). Bu çift enzimler, metil alkolü sırasıyla formaldehİd ve formik asi­ epoksidlenme olayı, tütün dumanı ve otomobil egzos gaz­ de dönüştürür; bunlar toksik bileşiklerdir. Fomepizol bu ları içindeki karsinojenik maddelerden biri olan benzo (a) dönüşümü bloke eder ve akut metil alkol zehirlenmesinde piren bileşiğinin vücuttaki metabolizması sırasında aşağı­ antidot olarak kullanılır. daki şekilde oluşur: İlaç metabolizmasında önemi bulunan ve mikrozo­ mal-olmayan diğer enzimler monoamin oksidaz (MAO), Benzo(a)piren —> benzopiren-7,8-epoksid —> benzodiamin oksidaz veya histaminaz (DAO), ksantin oksi­ piren-7,8-dihidrodiol benzopiren-7,8-dioI~9,10 daz, tirozin hidroksilaz, diğer bazı hidroksilaz enzimleri -epoksid (karsinojenik madde). ve çeşitli hem peroksidazlardır. Mikrozomal-olmayan Mikrozomal-olmayan enzimlerin yaptığı oksidas­ oksidazlann diğer bir şekli halojenli bileşiklerin (halotan, yon olayları: Bu tür enzimlerin bir örneği alkol ve aldehid metoksİfluran, karbon tetraklorür gibi) karbon-halojen ba­ ğım kırarak halojensizleme (dehalojenasyon) yapan en­ dehidrojenazlar’dır. Etil alkolün oksidasyonu karaciğerde zimlerdir. büyük ölçüde bir mikrozomal oksidaz (CYP2E1) tarafın­ Monoamin oksidaz enzimi en fazla karaciğer hücre­ dan ve daha düşük ölçüde mikrozomal-olmayan dehidro- leri, barsak mukozası, akciğerler, trombositler ve adrenerjenaz enzimleri tarafından aşağıda gösterilen şekilde yapı­ jik, dopaminerjik ve serotoneıjik sinir uçlarında bulunan lır. mitokondriyel bir enzimdir. Bu enzimin MAO A ve MAO



TABLO 5.4. Metabolize ettikleri ilaç veya ksenobiyotik sayısının fazlalığı nedeniyle önemli olan belirli sitokrom P450 enzimlerinin substratları1 Enzim



S ubstratlar



CYP1A2



Antidepresanlar (imipramin, klomipramin), klozapin, ksantinler (kafein, teofilin), olanzapin, polisiklik aromatik hidrokarbonlar, parasetamol, propranolol, (R)varfarin



CYP2C9



Fenitoin, fluvastatin, lozartan, irbesartan, oral antidiabetikler (glipizid, glibenklamid, tolbutamid), non-steroidal antiinflamatuvar analjezikler (diklofenak, fiurbiprofen, ibuprofen, indometasin, naproksen, piroksikam), (S)varfarin



CYP2C19



Antidepresanlar (amitriptilin, imipramin, klomipramin), diazepam, proton pompası inhibitörleri (lansoprazol, omeprazol), propranolol, (S)mefenitoin



CYP2D6



Trisiklik antiaritmikler (meksiletin, propafenon), çeşitli antidepresanlar (amitriptilin, fluoksetin, fluvoksamin, imipramin, klomipramin, maprotilin, trazodon, venlafaksin), beta-blokörler (metoprolol, propranolol, tİmolol), nöroleptikler (haloperidol, tioridazin), opioid analjezikler (dekstrometorfan, kodein, tramadol), nikotin, debrizokin



CYP3A4



Antiandroj enler (fınasterid, flutamid), antiaritmikler (amiodaron, dizopiramid, kinidin, lidokain), antihistaminikler (astemizol, loratadin, terfenadin), antineoplastikler (siklofosfamid, doksorubisin, etopozid, ifosfamıd, paklitaksel, vinblastin, vinkristin), azol antifungaller (itrakonazol, ketokonazol, mikonazol), benzodiazepinler (alprazolam, diazepam, midazolam, triazolam), eritromisinler (eritromisin, klaritromisin), ergot bileşikleri (bromokriptin, ergotamin), dapson, etinil estradiol, glitazonlar, glukokortikoidler (deksametazon, metilprednizolon, prednizolon, prednizon), hipolipidemik ilaçlar (atorvastatin, lovastatin, simvastatin), kalsiyum kanal blokörleri (amlodipin, nimodipin, nifedipin, nikardipin, nimodipin, nitrendipin, nizoldipin, verapamil), karbamazepin, kinin, kinidin, losartan, nefazodon, opioid analjezikler (alfentanil, fentanil), busipron, indinavir ve diğer HİV proteaz inhibitörleri, siklosporin, sisaprid, buspiron, tamoksifen, testosteron, varfarin, zolpidem



1. Hansten ve Hom, 1997 ve Bertram G. Katzung, Susan B. Masters, ve Anthony J. Trevor, 2009’den yararlanarak hazırlanmıştır.



İlaçlann Biyotransformasyonu



-O H +



Üridin difosfoglüküronik asid



47



UDP - glükoronozil



---------------------------- >



transferaz



COCT ~ \y A o h /o h OH



+ UDP



H



Eter glüküronat - GOOH +



Uridin difosfoglüküronik asid



UDP - glükoronozil



---------------------------- >



transferaz



Ester glüküronat Şekil 5.6. Alkol ve karboksil grubu içeren maddelerden sırasıyla eter ve ester glüküronatlann oluşması



B tipleri (izozimleri) vardır. Bunlar birbirinden, özgül ola­ rak etkiledikleri substratlar bakımından ve belirli inhibitör ilaçlarla etkilenme dereceleri bakımından ayırt edilirler (bkz. 63. Konu). 2. İndirgenme Oksidlenmeye oranla ilaç metabolizmasında daha az meydana gelen bir olaydır. NADPH ile birlikte FAD (flavin adenin dinükleotid) veya diğer flavinlerin yardımıyla olur. İlaç metabolizması bakımından en önemli olan türle­ ri aşağıda gösterilmiştir. Bunlardan başka ketonların primer ve sekonder alkollere dönüşümü, disülfür (-S -S -) gruplarının sülfidril (-SH) gruplarına dönüşümü, aldehidlerin alkollere dönüşümü ve çift bağların doyurulması da indirgenmeye örnektir. 3. Kopma Bu tür biyotransformasyon ya ilaç molekülünden bir grubun koparılması ya da ilaç molekülünün (esterler ve eterler gibi) kendini oluşturan daha ufak iki moleküle ay­ rılması, özel bir deyimle yarılması (cleavage) suretiyle olur. Bunun çeşitli şekilleri hidroliz, dekarboksillenme, glikozidlerin hidrolizi, O-dealkillenme, N-dealkillenme ve S-dealkillenme vardır. Son üç reaksiyona oksidlenme de katkıda bulunur. 4. Konjügasyon Konjügasyon, ilaç veya onun bir metabolitinin mole­ külüne bir radikalin ya da başka endojen bir madde mole­ külünün kovalent bağlarla bağlanması ile oluşur. Konjü­ gasyon başlıca 8 şekilde olur; bunlardan ilki hariç diğerle­ ri mikrozomal-olmayan enzimler tarafından yapılır:



a) Glüküronik asidle birleşme: Fenoller, hidroksilli steroidler, alkoller ve karboksilli asidler glüküronik asid ile konjüge edilerek inaktive edilirler. Glüküronat donörü uri­ din difosfat’ın (UDP’nin) glüküronik asid esteri olan üridin difosfoglüküronik asid (UDPGA)’dır. Reaksiyon, UDP-glüküronozil transferaz enzimi tarafından katalize edilir. Bu enzim karaciğer hücrelerinin endoplazmik retikulumunda bulunur; bu nedenle mikrozomal bir enzimdir. Kloramfenikol, salisilik asid ve morfin gibi ilaçlar, steroid hormonlar ve bilirubin gibi vücutta doğal olarak oluşan maddeler glüküronik asid ile konjüge edilirler. Glüküronik asid fazla hidrofilik bir maddedir ve bağlandığı madde mo­ lekülünün lipofilikliğini ileri derecede azaltarak vücuttan atılmasını kolaylaştırır. İlaçlar, glüküronik asid ile ester ya da eter türünde ol­ mak üzere iki biçimde birleşirler (Şekil 5.6). Karboksilli asidler, ester-glüküronatlar yaparlar. Hidroksil gruplan aracılığı ile birleşen fenoller ve alifatik alkoller ise eter-glüküronatlar oluştururlar. Eter-glüküronatlar, enzimatik ve non-enzimatik hidrolize karşı ester-glüküronatlardan daha dayanıklıdırlar. Glüküronatlar daima P konfıgürasyonu gösterirler. Glüküronik asid ile birleşmek sure­ tiyle oluşan konjügatlar kısmen böbreklerden itrah edilir­ ler; kısmen de karaciğer hücreleri tarafından safra içine it­ rah edilirler. Safra içinde barsağa gelen konjügatlar barsak lumeninde (î-glüküronidaz (P-glikozidaz) enzimi tarafın­ dan hidroliz edilir ve serbest hale geçen ilaç absorbe edilip portal dolaşım içinde karaciğer hücrelerine tekrar erişebi­ lir. Böylece enterohepatik siklus oluşur. b) N-metillenme: N-metil transferaz enzimleri tara­ fından yapılır. Bu enzimler metil donörü olan aktiflenmiş metioninden aldığı metil grubunu ilacm azot atomuna bağlar. Noradrenalin’in kromafm hücrelerde metillenmesi sonucu adrenalin oluşur; bunu katalize ederi enzim feniletanolamin N-metil transferaz enzimidir. Histamin, N -m e­ tillenme sonucu inaktive edilir. c) O-metillenme: O-metil transferaz enzimleri tara­ fından yapılır. Metil donörü, bu olayda da aktiflenmiş metionindir. Fenolik hidroksil içeren aromatik veya polisiklik maddeler O-metilasyona uğrarlar. Bunun örneği katekolaminlerdir. Adrenalin ve noradrenalin katekol O-metil transferaz enzimi tarafından metillenerek inaktive edilirler. d) N-asetilIenme: N-asetil transferaz (NAT) enzimle:ri tarafından katalize edilir. Asetil grubu asetil koenzim A(KoA)’dan sağlanır. Çeşitli aril ve alkil aminler vücutta asetillenebilirler. Histamin, izoniazid, sulfonamidler ve hidralazin gibi arilaminler, arilamin asetil transferaz (NAT-2) tarafından N-asetilli türevlere dönüştürülürler. O /



K oA -S-C



Ö /



+ R .N H 2->R .N H 2- C \



+KoA-SH \



ch3 ch3 e) Sülfat ile konjügasyon (sülfatlanma/sülfasyon): Genellikle, fenolik hidroksil grubu içeren ilaçlar (örneğin hidroksillenmiş steroidler) sülfat ile konjüge olabilirler. Aktif sülfat, 3-fosfoadenozin 5-fosfosülfat, (PAPS)’tan sağlanır ve konjügasyonu sülfotransferaz enzimi katalize eder. Fenolik bileşiklerden başka alifatik alkoller ve aro­ matik aminler de sülfatlanabilirler. Sülfatlanma da, glükü-



48



5. Konu



ronatlanmada olduğu gibi, ilaç molekülünün lipofilikliğini azaltır ve vücuttan atılmasını kolaylaştırır. 3-fosfoadcnozin OH+ 5-fosfosûIfat



f) Glutation ile konjügasyon: Aromatik hidrokarbon­ lardan ve diğer bazı bileşiklerden oluşan epoksidler, yuka­ nda belirtildiği gibi karaciğerde indirgenmiş glutation ile konjüge edilerek inaktive edilirler. Glutation, glisin-sistein-glutamat’tan oluşan bir tripeptiddir. Glutatyonla kon­ jügasyon, glutation -S-transferaz enzimi tarafından ka­ talize edilir. Glutation konjügatlan, glutationun peptid bağlarının hidrolizi ile molekülünden glisinil ve glutamil rezidülerinin kopması sonucu sistein konjügatı haline ge­ çer; o da sistein’in amino grubunun asetillenmesi ile son metabolit olan N-asetilsistein türevine, diğer adıyla merkaptürik asid türevine dönüşür. Glutation, ilacm kendisi ile genellikle birleşmez; fakat ondan oluşan reaktif metabolitlerin detoksifikasyonunda rol oynar. Glutation molekülündeki sulfıdril (~SH) grubu, güçlü bir nükleofîlik grup gibi hareket eder ve bazı toksik bile­ şiklerin veya metabolitlerin elektrofılik (elektron çeken) merkezlerine bağlanarak onları nötralize (detoksifıye) eder (“nucleophilic attack”). Bu şekildeki glutation konjügasyonu, bazen enzim aracılığı olmaksızın meydana ge­ lebilir. Aromatik hidrokarbonlar, aromatik nitro bileşikleri, aril epoksidler, alkil epoksidler, alkil halürler (halidler), aril halürler (halidler) ve alkenler, glutation ile konjüge edilebilirler ve toksik-olmayan merkaptürİk asid türevleri şeklinde böbrekten itrah edilirler. Karaciğer hücreleri için­ deki çeşitli biyotransformasyon 'reaksiyonları sonucunda oluşan reaktif elektrofılik metabolitlerin sitotoksik etkisin­ den bu hücrelerin korunmasında, hücre içinde üretilen glutatyonun önemli bir koruyucu veya savunucu rolü vardır. g) Amino asidler ile konjügasyon: Bazı ilaçlar kara­ ciğerde glisin veya glutamin ile konjüge edilirler. Benzoik asidin glisin ile konjügasyonu sonucu hipürik asid olu­ şur; bu metabolit böbreklerde proksimal tubuluslardan sal­ gılanmak suretiyle çabuk itrah edilir. Nadiren omitin ve taurin ile konjügasyon olur. h) Diğer konjügasyon olayları: Pürin ve pirimidin analoğu ilaçlar, riboz ve riboz fosfatlarla konjüge edilebi­ lirler ve böylece sırasıyla ribonukleozid ve ribonukleotid konjügatlarına dönüştürülürler. Karaciğer mikrozomal enzimlerinin ilaç metabolizmasındaki rolü Karaciğer hücrelerindeki enzimlerin önemli bir bölü­ mü enzimatik çalışmalar için karaciğer dokusu homojenize edilirken mikrozomlar içine geçerler. Hücre membranı, sitoplazma (sitosol) ve mitokondrilerde de çeşitli enzimler bulunursa da bunlar birçok ilacın metabolizmasında mik­ rozomal enzimler kadar rol oynamazlar (Şekil 5.3). İntakt bir hücrede mikrozom bulunmaz. Bunlar, homojenizasyon sırasında hücrenin endoplazmik retikulum membranının parçalanması ve kürecikler şekline geçmesi sonucu oluşan artifakt’lardır ve genellikle şöyle elde edilir­ ler:



Karaciğer hücreleri homojenize edilir ve homojenat 30 dakika süre ile 9.000-12.000 g hızında santrifüj edilerek nukleus, mitokondri ve kaba membran parçacıklan çöktü­ rülür ve atılır. Çökmeden kalan sıvı kısım (süpematant) aynlır ve 105.000 g ’de bir saat santrifüj edilir. Dipte çöken kısım, karaciğer hücrelerinin mikrozomlarını veya daha doğru bir deyimle “mikrozomal fraksiyonu”nu oluşturur. Mikrozomlarla in vitro ilaç metabolizması incelemeleri yapılabilir. Endoplazmik retikulum, karaciğer hücrelerinde nukle­ us membranından hücre sitoplazmik membramna kadar bir ağ şeklinde uzanan bir kanal şebekesidir. Hücre içinde madde taşınmasını sağlar. Büyük bir bölümünde kanallar üzerinde ribozomlar yerleşmiş olup bu kısım, yüzeyi pü­ rüzlü retikulumu oluşturur; mikrozomal enzimler ise pü­ rüzsüz kısımda yerleşmişlerdir. Ribozomlar, mikrozomal enzimler dahil çeşitli hücre proteinlerinin sentezinin (mRNA’ların çevirisinin) yapıldığı yerlerdir. Metabolizma kalıbının ve hızının türe bağımlılığı İlaçların biyotransformasyon kalıbı (metabolitlerin çe­ şidi) ve biyotranformasyon hızı, hayvan türleri arasında değişkenlik gösterir. Örneğin insanda efedrin’in büyük bir kısmı biyotransformasyona uğramadan itrah edilir; köpek ve kobaylarda ise bu ilacın büyük kısmı N-demetilasyona uğrar ve norefedrine dönüşür. Sıçanda efedrin’in bi­ yotransformasyonu kısmen aromatik halkanın hidroksillenmesi ve kısmen de N-metilsizlenme suretiyle olur; so­ nuçta p-hidroksiefedrin ve p-hidroksinorefedrin oluşur. Biyotransformasyonun farklı hızda olmasına Örnek olarak fenilbutazon alınabilir. Bu ilacın eliminasyon yanlanma ömrü tavşanda 3 saat kadar olduğu halde, insanda 3 gün kadardır. Bunun nedeni fenilbutazon’un insandaki biyot­ ransformasyon ve itrahının tavşandakinden çok daha yavaş olmasıdır. Bu örnekler ilaçlann biyotransformasyon şekli ve hızı hakkında deney hayvanlarından elde edilen verilerin insan için her zaman geçerli olmayacağını gösterir. MİKROZOMAL ENZİM İNDÜKSİYONU Mikrozomal enzimlerin indüklenmesi (indüksiyonu, MEİ), mikrozomal bir enzimin substratı olan bir madde ta­ rafından, bu enzimin ve çoğu kez benzer enzimlerin sente­ zinin (de novo yani yeni sentezin) artırılması ya da en­ zimin yıkımının yavaşlatılması sonucu, enzimin dokudaki miktarının, dolayısıyla etkinliğinin artırılması olayıdır. Mikrozomal sitokrom P450 enzimleri kimyasal etkenler tarafından en sık ve en fazla indüksiyona uğratılan enzim­ lerdir. Glüküronozil transferazların ve diğer bazı mikrozo­ mal enzimlerin de indüklendiği gösterilmiştir. Mikrozomal enzim indüksiyonunun karaciğerde, barsak mukozasında, akciğerde, plasentada ve kandaki lenfositlerde meydana geldiği gösterilmiştir. Belirli bir mikrozomal enzimin fark­ lı yerlerdeki şekillerinin indüklenebilirliği farklı olabilir. Mikrozomal-olmayan enzimler, ilaçlar ve diğer kimyasal etkenler tarafından indüklenmeye genellikle dirençlidirler. Barsak mikroflorasındaki mikroorganizmalann enzim sis­ temleri de indüklenebilirler. Yukarıda belirtildiği gibi çeşitli sitokrom P450 enzim­ lerinin değişik maddeler tarafından indüklenebilirlikleri de farklıdır. Önemli sitokrom P450 izoenzimlerini indükleyen



İlaçlann Biyotransformasyonu____________________________________________________________________________________ 49



ilaçlar, Tablo 5.5’te gösterilmiştir. Bu enzimler tarafından metabolize edilen substrat ilaçlar ise Tablo 5.4'te gösteril­ miştir. CY PlA 2’yi indükleyen ksenobiyotikler C Y P lA l’i de indüklerler. Bu iki enzim adı geçen Tablodaki madde­ lerden başka, tarımsal savaşım aracı (herbisid şeklinde) olarak kullanılan poliklorlanmış bifenillerle de indüklenir. CYP1 A l enzimi konstitütif olmadığmdan normalde doku­ larda eksprese edilmez; polisiklik aromatik hidrokarbonla­ ra (sigara dumanı dahil) ve dioksin ve diğer poliklorlamış bifenillere bir süre maruz kalınca indüklenme sonucu mey­ dana gelir. CYP2E1 etil alkolle indüklenir. CYP4A alt-familyasındakiler ise peroksizom proliferasyonu yapan (peroksizom proliferatörü) ilaçlar olan hipolipidemik etkili fibrik asid türevleri ile indüklenirler. Karbonhidrattan fakir, proteinden zengin diyetin gö­ nüllü deneklerde antipirin ve teofilin gibi test ilaçlarının mikrozomal oksidasyonla inaktivasyonunu yaklaşık %50’ ye varan bir oranda hızlandırdığı gösterilmiştir. Bunun ter­ si olan bir diyçt, insanda oksidatif biyotransformasyonu yavaşlatır. Uzun süren açlık, mikrozomal enzim etkinliğin­ de azalmaya neden olur. İnsanlarda günde iki kez olmak üzere birkaç gün süre ile 150 gram Brüksel lahanası veya 100 gram bayağı lahana yenilmesinin oksidatif alkilsizlenme olaylarını (fenasetin’in asetaminofene dönüştürülmesi gibi) hızlandırdığı gösterilmiştir. Bu olay adı geçen sebze­ ler içindeki indol- 3-asetonitril’in ve diğer indol türevleri­ nin yaptığı mikrozomal enzim indüklenmesine bağlıdır. Si­ gara dumanı, egzos gazlan ve diğer şekillerde kirlenmiş hava içinde alman polisiklik aromatik hidrokarbonlar teofilinin oksidatif biyotransformasyonunu yapan C Y PlA 2’yi indüklediklerinden teofılin’in sigara tiryakile­ rinde, içmeyenlere göre daha yüksek dozda kullanılması gerekir. İlginç olarak, çıplak kömür alevinde ızgara yapılan etlere, yanan kömürden geçen benzo(a)piren maddesi ne­ deniyle, bu ızgara etleri yiyenlerde veya tütsülenmiş et yi­ yenlerde ya da brokoli yiyenlerde, antipirin, teofilin ve di­ ğer bazı ilaçlann oksidatif biyotransformasyonunun belir­ gin derecede hızlandığı saptanmıştır. İnsanda diyette prote­ in/karbonhidrat oranının veya yağın artmasına bağlı olarak



gelişen mikrozomal enzim indüklenmesinin boyutu (dere­ cesi) bakımından bireyler arasında geniş değişkenlik vardır. MEİ, genellikle ilacın alınmaya başlamasından sonra birkaç gün içinde belirginleşir ve indükleyici ilaç uzun süre kullanılmamışsa, ilaç kesildikten sonra aynı şekilde birkaç gün içinde kaybolur. îndükleyicİ ilaç yıllarca kulla­ nılmışsa indüklenmenin kaybolması haftalarca sürer. Enzim indüklenmesinin pratik Önemi, artmış olan en­ zim etkinliği sonucu, bu enzimler tarafından inaktive edilen ilaçlann vücutta yıkımının artması ve etkinliğinin azaltılma­ sıdır. Enzim indüksiyonu sadece ilaç metabolizması bağla­ mında değil, fakat aynca biyolojide canlıların çevreye adaptasyonu ve çevredeki zararlı kimyasal maddelerin sa­ taşmasına karşı kendilerini savunmaları bakımından da önemli bir olaydır. Böylece canlı, bu kimyasal maddeleri da­ ha fazla .detoksifiye ederek sağkalımını sağlayabilir. İlaçlar tarafından mikrozomal enzimlerin indüklenmesi; klinikte sadece, istenmeyen ilaç etkileşmeleri yönün­ den değil, fakat aynca karaciğerle ilgili bazı hastalıklann tedavisinde yararlı olması yönünden de önemlidir. Yenidoğanda kemikterus (bilirubin ensefalopatisi) durumunda, fenobarbital profîlaksi ve tedavi için kullanılır; karaciğer­ de glüküronozil transferazı indükliyerek bilirubin’in konjügasyonunu artırır, böylece beyne girmesini engeller ve itrahını hızlandınr. Bu ilaç neonatal hiperbilirubinemili be­ bek doğurması beklenen gebelere doğumdan önce uygula­ narak fotal glüküronozil transferazın önceden indüklenmesini de sağlayabilir; ilaç yeni doğanlara verildiğinde etki­ nin oluşması, birkaç günlük uygulamadan sonra başladı­ ğından böylece zaman kazanılır. Klinik, yönden önemli olan diğer bir nokta fenobarbital, fenitoin ve glutetimid’i kronik olarak kullanan hastalarda, karaciğerde D vitamini yıkılmasının hızlanması sonucu, D vitamini eksikliği belir­ tileri (hipokalsemi ve osteomalasi gibi) oluşabilmesidir. Kendilerini inaktive eden enzimleri indükliyen (otoindükleme yapan) ilaçlar, kendi inaktivasyonlarını hızlandı­ rırlar: bu tür İlaçlar bir süre devamlı uygulanırlarsa farma­



TABLO 5.5 Metabolize ettikleri ilaç veya ksenobiyotik sayısının fazlalığı nedeniyle önemli olan belirli sitokrom P450 enzimlerini indükliyen ve inhibe eden ilaçlar veya m addeler1 İnhibe ediciler İndükleyiciler



Enzim CYP1A2 Sigara dumanı, kömürde kızarmış et, omeprazol, polisiklik aromatik, hidrokarbonlar, fenitoin



Fluvoksamin, furafılin, galangin, simetidin, siprofloksasin



CYP2C9 Barbitüratlar, fenitoin, rifampin



Amiodaron, flukonazol, fluoksetin, fluvoksamin, izoniazid, ko-trimoksazol, metronidazol, simetidin, sulfafenazol, tiklopidin, tielinik asid, voriconazole



CYP2C19 Karbamezapin, rifampin, prednizon



Flukonazol, fluoksetin, fluvoksamin, proton pompa inhibitörleri (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol), tiklopidin Amiodaron, antidepresanlar (fluoksetin, paroksetin, sertralin), kinidin, mibefradil. nöroleptikler (haloperidol. tioridazin), klasik antihistaminikler (difenhidramin, klorfeniramin, klemastin, hidfoksizin, prometazin, tripelenamin), simetidin, terbinafın, metoksalen



CYP2D6 Bilinmiyor



CYP3A4 Aminoglutetimid, barbitüratlar, * deksametazon ve diğer bazı kortikosteroidler, fenitoin, grizeofulvin, karbamazepin, pioglitazon, rifampisin, rifabutin



Antidepresanlar (fluvoksamin. nefazodon), azol antifungaller (itrakonazol, ketokonazol, mikonazol, oksikonazol, daha az olmak üzere flukonazol), danazol, eritromisinler (eritromisin, klaritromisin, troleandomisin), etinil estradiol, bazı kortikosteroidler (metilprednizolon, prednizolon, prednizon), greyfrut suyu, kırmızı şarap, izoniazid, kalsiyum, kanal blokörleri (nifedipin, nikardipin ve ola­ sılıkla diğer dihidropiridinler, diltiazem, verapamil), kinin, norfloksasin



1. Hansten ve Hom, 1997 ve Bertram G. Katzung, Susan B. Masters, ve Anthony J. Trevor, 2009’den yararlanarak hazırlanmıştır.



50



kolojik etkilerine karşı vücutta tolerans oluşur (biyokim­ yasal tolerans). Bunlara örnek barbitüratlar karbamazepin ve alkoldür. Vücutta etil alkolün büyük kısmı karaciğerde CYP2E1 tarafından asetaldehide oksidlenir; etil alkol uzun süre alındığında bu enzimi indükler. İndükleme mekanizmaları: Yeni enzim sentezinin artması, ilaçların ya DNA üzerinde o enzimin sentezi ile il­ gili genin ekspresyonunu yani özgül mRNA sentezini artır­ masına veya endoplazmik retikulum üzerindeki ribozomlarda o enzimin sentezini yaptıran mRNA’nın çevirisini ar­ tırmasına bağlı olabilir. Üçüncü bir mekanizma ilacm, en­ dojen bir indükleyiciyi yıkan bir mikrozomal oksidazı in­ hibe ederek bu indükleyicinin etkinliğini artırmasıdır. C YP3 A4 enzimini indükleyici bazı ilaçlar karaciğer hücre­ si ve barsak epitel hücrelerinde sadece enzimleri değil, hücreden ilacı elimine eden bir dışa-atım (effluks) meka­ nizması olan P-glikoproteini de indükler (bkz. 11. Konu II. Bölüm). Bu durumda ilacm barsaktan absorpsiyonu azalır ve safraya itrahı artar. Polisiklik aromatik hidrokarbonlar (PAH’ler), hüc­ rede kendilerine özgü sitoplazmik Ah reseptörü aracılığı ile belirli enzimlerin (CYP1A1 ve 2 gibi) sentezi ile ilgili genleri aktive ederek o enzimlerle ilgili mRNA transkrip­ siyonunu artırırlar. Ah reseptörleri, yapı ve davranış bakı­ mından steroid hormon reseptörlerine benzerler (bkz. 76. Konu). Ah reseptörü PAH molekülü ile kombine olduktan sonra sitoplazmadan nukleusa transfer edilir; bu olaya Ah reseptörü nükleer translokatörü (ARNT) adlı özel bir proteinin katkısı vardır. Reseptör-PAH kompleksi, ilgili genin körükleyici (promoter) bölgesinin yukarı (upstream) kısmındaki Ah yanıt elementi (AhRE) adı verilen özel bir DNA segmentine bağlanarak gende enzimle ilgili transk­ ripsiyonu artırır. BÖylece mRNA sentezini artırılması so­ nucu ribozomlarda ilgili enzimin sentezi artar. Ah reseptö­ rünün aktivasyonu CYPlA'lar dışında, iki enzimin daha (UDP-glukuronozil transferaz ve glutation-S-transferaz) indüklenmesine de neden olur. Bu olaya "ko-indüksiyon" (birlikte indüklenme) denir. Deksametazon ve benzeri glukokortikoid ilaçlar, hüc­ relerin sitoplazması içindeki glukokortikoid reseptörleri aracılığı ile CYP3A4 enziminde indüklenme yaparlar. Fenobarbital, fenitoin ve benzeri antiepileptik ilaçlar, rifampin, rifabutin ve bazı kortikosteroidler de CYP3A alt-familyasındaki enzimlerin indüklenmesini yukarıdakilere benzer mekanizmalarla pregnan X reseptörü adlı steroid reseptörü üzerinden gende transkripsiyonu artırarak yapar. CYP2A, CYP2B ve CYP2C enzimlerinin indüklenmesinde de benzer mekanizmalar rol oynayabilir. Farmakolojide peroksizom proliferatörleri diye adlandırılan kan lipid düzeyini düşürmek için kullanılan bazı fıbrik asid türevi ilaçlar ve ftalatlar da kendilerine özgü sitoplazmik resep­ törler aracılığı ile ilgili geni etkileyerek CYP4A alt-familyasındaki enzimlerin sentezini artırırlar. Bu reseptörlere “peroksizom proliferatörlerince aktive edilen reseptör­ ler” (PPAR, peroxisome proliferator activated receptors) denilir. İlaçlar, transkripsiyon-dışı mekanizmalarla da en­ zim indüklenmesi oluşturabilir. Eritromisin türevi bir ilaç olan troleandomisin CY3A4 enziminin proteolitik yıkımı­ nı inhibe ederek, bu enzimin dokudaki düzeyini, sentezini artırmaksızın yükseltir. Alkol, aseton ve izoniazidin



5. Konu



CYP2E1 enzimini, onun sentezini düzenleyen mRNA'yı stabilize edip mRNA yıkımını azaltmak suretiyle indükledikleri sanılmaktadır. Flavonoid bileşikler de çeviri-sonrası (post-translasyonel) veya başka bir deyişle postribozomal düzeydeki et­ kileri ile sitokrom P450 enzimlerini aktive ederler. Bu ola­ yın, flavonoid moleküllerinin, enzim molekülünün “hem” kısmı üzerindeki özel bir aktivatör noktaya bağlanarak en­ zimin aktif noktasının konformasyonunu değiştirmesine bağlı olduğuna inanılmaktadır. Sonuçta, enzimin substratı olan ilaç, onun tarafından daha hızlı metabolize edilir. MİKROZOMAL ENZİMLERİN İLAÇLAR TARAFINDAN İNHİBİSYONU Mikrozomal enzimler, çeşitli ilaçlar ve diğer ksenobiyotikler tarafından inhibe edilebilirler. Bu bakımdan klinik önemi olan ilaçlann başında, MAO inhibitörleri gelir. Bu ilaçlar mitokondriyel bir enzim olan MAO enziminden başka, mikrozomal enzimler dahil, diğer bazı enzimleri de güçlü bir şekilde ve genellikle irreversibl olarak inhibe ederler. Bu nedenle, birçok ilacm inaktivasyonunu önle­ mek suretiyle çok sayıda ilaçla etkileşirler, onların farma­ kolojik etkilerini güçlendirirler ve plazmadaki ilaç düzeyi­ ni toksik düzeye çıkarabilirler. Bazı ilaçlar, görece selektif bir şekilde, mikrozomal enzimlerden sadece bir veya birkaç türünü inhibe ederler; bunun sonucu o tür mikrozomal enzimle inaktive edilen ilaçların etkinliğini artırırlar. Bunlara ilişkin ilaç etkileş­ melerine 11. Konuda değinilmiştir. Önemli sitokrom P450 izoenzimlerini inhibe eden ilaçlardan bazılan Tablo 5.5’te gösterilmiştir. Bu enzimler tarafından metabolize edilen ilaçlar Tablo 5.4'te belirtilmiştir. Enzim inhibisyonunun çeşitli mekanizmaları vardır. Bunlardan farmakolojide sık görülen biri aynı enzimle me­ tabolize edilen ilaçlann (substratların) enzimin aktif nokta­ sına karşı yarışmaya girmeleridir; bu noktaya afınitesi fazla olan İlaç, az olanın metabolize edilmesini engeller (kompetitif inhibisyon). Bunun örneği CYP2D6 enzimine yüksek afinite gösteren perfenazin, flufenazin ve diğer bazı nöroleptik ilaçların, daha düşük afinite gösteren imipramin ve benzeri trisiklik antidepresanlann metaboliz­ masını açıklanan substrat inhibisyonu olayıyla inhibe et­ mesidir. Bazı ilaçlar gerçek anlamda enzim inhibitörüdür ve substratı olmadıkları enzimleri inhibe ederler; örneğin kinidin adlı antiaritmik ilaç CYP2D6'ya yüksek afinite gösterir, fakat kendisi bu enzimin substratı değildir; bu en­ zimle metabolize edilen çok sayıda İlacm metabolizması kinidin tarafından inhibe edilir. Bazı ilaçlar substratı olduklan enzimleri non-kompetitif şekilde de inhibe edebi­ lirler. Bunun tipik örneği CYP3A4 enzimini inhibe eden ketokonazol ve itrakonazol ile eritromisin, klaritromisin, roksitromisin ve benzeri makrolid antibiyotiklerdir. Bunlardan oluşan nitrozo türevi ara metabolitler, kendile­ rini oluşturan P450 sitokrom türünün (CYP3A4) hem gru­ buna bağlanarak stabil "ferro-hem -metabolik ara ürün kompleksi” oluşturmak suretiyle enzimi inhibe ederler. İl­ ginç olarak bu ilaçlar uzun süre verilirlerse aynı enzimde indükleme de yapabilirler. Bazı ilaçlar bir CYP enzimi tarafından reaktif bir ara ürüne oksidlendikten sonra enzimin prostetik hem grubu­



İlaçlann Biyotransformasyonu



51



na veya onun yakınındaki protein kısmına kovalent bağla bağlanırlar. Böylece enzimi geri-dönüşsüz (irreversibl) bi­ çimde inaktive ederler. Bunlara, enzimin inaktive edilme­ sinden önce kendilerinin reaktif metabolitlere dönüşerek aktive edilmeleri gerektiği için "intihar eden inhibitörler" (suicidal inhibitors) veya "mekanizm aya dayalı inhibitörler" adı verilir. Bunlann örnekleri CYP3A4 enzi­ mini bu şekilde inhibe eden etinil estradiol, birçok CYP enzimini inhibe eden kloramfenikol ve sarmısağın özel tadım veren komponentlerden biri olan ve CYP2El'i inhi­ be eden dialilsulfîd'dir. Bazı ilaçlar yüksek konsantrasyonda verildiklerinde kendi metabolizmalannı inhibe edebilirler: bazen de ilacın bir metaboliti onun başka yoldan biyotransformasyonunu inhibe edebilir. Konjügasyonla ilaçlan metabolize eden en­ zimlerin inhibitörleri genellikle enzim molekülüne dokun­ mazlar; enzimin kofaktörünü tüketerek dolaylı inhibisyon yaparlar. CYP3A4 enzimini inhibe eden ilaçlann çoğu (kinidin, siklosporin, itrakonazol, verapamil ve klaritromisin gibi) barsak epitel hücrelerindeki P-glikoprotein dışa-atım pompasını da inhibe ederek bu enzim ve pompanın ortak substratı olan ilaçların vücuttaki konsantrasyonunu ikili bir mekanizma ile artırabilirler (bkz. 11. Konu II. Bölüm). İlacm, karaciğerde diğer bir ilacm metabolizmasını azaltması sadece enzim inhibisyonuna değil, bazen k a ra ­ ciğer kan akımının ilaç tarafından azaltılmasına da bağlı olabilir. Örneğin histam in H 2 reseptör blokörü simetidin, hem mikrozomal enzim inhibisyonu yaparak ve hem de hepatik arterin ve vena porta’nm kan akımım azaltarak ve propranolol ve diğer beta-blokörler ise sadece kan akımını azaltarak belirli ilaçlann hepatik eliminasyonunu yavaşlatırlar ve eliminasyon yanlanma ömürlerini uzatır­ lar. İlaçlardan başka bazı besin öğeleri de CYP enzimleri­ ni inhibe ederler. Bunun tipik örneği barsak mukozasında CYP3A4'ü inhibe eden greyfurt suyu ve aynca kırmızı şa­ raptır. Enzim aktivasyonu İlaç tarafından yeni enzim sentezi artınlmaksızm da enzim etkinliği artırılabilir. Buna bir örnek piridoksin’in L-DOPA’yı dopamin’e dönüştüren L-amino asid dekarboksilaz enzimini aktive etmesidir. Bu enzim koenzim ola­ rak piridoksal-5- fosfatı kullanılır. Ortamda piridoksin’in bulunması koenzimi çoğaltarak enzim etkinliğini artınr. Bundan dolayı Parkinson hastalannın tedavisinde levodopa (L-DOPA) kullanılırken bu ilacm beyne geçecek miktannın periferde yıkılarak azaltılmaması için, hastalara vitamin olarak piridoksin verilmemesi tavsiye edilir.



itrah edilmesi sonucu birim zaman zarfında ilaçtan temiz­ lenen sanal kan hacmi diye tanımlanır ve aşağıdaki for­ müle uyar (ml/dak):*



İLAÇLARIN HEPATİK KLİREN Sİ VE KLİRENSİN KARACİĞER HASTALIKLARINDA DEĞİŞİM İ İlaçların hepatik klirensi, böbrek klirensinde (bkz. 6. Konu) olduğu gibi, ilacm karaciğerden geçen kandan alı­ narak geri-dönüşsüz (irreversibl) bir şekilde elimine edil­ mesi hızının bir ölçüsüdür. Hepatik klirens (KLhep), ilacm karaciğer tarafından metabolize edilmesi ve/veya safraya



Karaciğer hücresinden eliminasyon çoğu zaman enzi­ matik yıkılma şeklinde olduğu için, eliminasyon hızı en­ zim kinetiğine (Michaelis-Menten kinetiğine) uyar:



K V = Q*



Ca



C> ■ 0) > M



Eliminasyon hızı = klirens. Ct’dir veya klirens yerine keı.Vd değerini koyarak (bkz. s.55):



c(M



Elimine edilen toplam ilaç miktarı - k d •Vd C( -d t olur.



Şekil 6.2. İlacın i.v. verilişinden sonraki plazma konsantrasyo­ nu-zaman eğrisinin ve dt süresi boyunca elimine edilen ilaç miktannın (taranmış alan) gösterilişi ve eğrinin altındaki yüzey alanının (EAA’nın) matematiksel olarak hesaplanması.



İlaçlann İtrahı



61



Zam an (saat)



Şekil 6.3. Logaritmik plazma konsantrasyonunun (Cp) elimi­ nasyon döneminde zamana göre lineer olarak azalması ve yarılanma-ömrünün (t1/2) şematik olarak gösterilmesi. İlacm intra­ venöz uygulandığı ve sistemik iki kompartmanlı modele (bkz. 4. Konu) uyduğu varsayılmıştır. Yarı 1anma-ömrünün, konsant­ rasyonun mutlak değerinden bağımsız olduğuna dikkat ediniz.



nucu ilacm plazmadaki konsantrasyonunun yarıya inmesi için geçen süredir (Şekil 6.3). Yukarıda açıklandığı gibi eliminasyon, genellikle birinci derecede kinetiğine göre (üssel/eksponensiyel) olduğundan, yanlanma ömrü, yarı-, lanması öngörülen başlangıç konsantrasyonundan ba­ ğımsızdır. Örneğin plazmadaki ilaç konsantrasyonu elimi­ nasyon sonucu 4 pg/ml’den 2|ig/ml’ye 3 saatte inmişse, 2pg/ml’den 1 ng/ml’ye de 3 saatte İner; böyle bir ilacın ya­ nlanma ömrü 3 saattir. Yarılanma ömrü: (i) Eliminasyona uğrayacak total ilaç kitlesinin "dağıldığı" sanal hacim (Vd, sanal dağılım hacmi) ile doğru orantılıdır, (ii) İlacın total klirensi ile ters orantılıdır. Nasıl elde edildiği 4. Konuda açıklanan aşağı­ daki formül bu iki parametre ile 11/2 arasındaki ilişkiyi gös­ terir: total klirens İlaçlann çoğunun vücuttaki kinetiğine uyan iki kompartmanlı modelde, plazmadaki ilaç konsantrasyonunun logaritmasının zamana göre seyrini gösteren eğrinin (bkz. 4. Konu), dağılma dönemi (a dönemi)’nin ve eliminas­ yon dönemi (P dönemi)’nin her biri için ayrı bir yarılan­ ma ömrü vardır. Bunlar ty 2 ^ ve tj/2 p simgeleri ile göste­ rilir. Eliminasyon yanlanma ömrünün simgesi olarak, özel durumlar hariç, sadece t 1/2 simgesi kullanılır ve t 1/2 p‘nin aynısıdır; buna terminal yarılanma ömrü adı da verilir. Az sayıda bazı ilaçlann plazma konsantrasyonlannın, MEK (minimum etkin konsantrasyon) düzeyinin altına in­ mesi, dağılma olayı sonucu olur (redistribüsyon olayı gös­ teren tiopental ile olduğu gibi); bu durumda ilacın 11/2 a de­ ğeri, kinetik incelemeler açısından, eliminasyon yanlanma ömrüne göre daha fazla önem kazanır. Bir ilacın kandaki veya plazmadaki konsantras­ yonunun dağılım olayı sonucu azalması, zamana göre seyri bakımından, eliminasyon sonucu olan azalmaya ben­ zer; ilacm plazma konsantrasyonunun veya kandaki mikta­ rının dağılma sonucu azalması olayına ilacın eliminasyonu değil, ilacm dispozisyonu denilir. İlacın plazma düzeyin­



deki değişmeye yansıması bakımından bir birine benzeyen bu iki olayı birbiriyle karıştırmamak gerekir. Eliminasyon yarılanma ömrü ile eliminasyon hız sabiti arasındaki ilişki: Eliminasyon yanlanma ömrü (t1/2) ile total eliminasyon hız sabiti (kel) arasında aşağıda­ ki ilişki vardır: tj/2 = 0.693/keI Bu formülde pay ve payda 100 ile çarpılırsa eşitlik bo­ zulmaz ve eliminasyon yanlanma ömrü ile %K (100 x kel) yani aşağıda açıklanan yüzde cinsinden kel arasındaki iliş­ kiyi veren aşağıdaki formül ortaya çıkar: t 1/2 = 69.3/%K Eliminasyon hız sabiti (kçl) genellikle birden küçük ondalık bir kesirdir ve l/saat veya saat-1 olarak birimlendirilir. Bu sabitin 100 ile çarpımı, ilacm vücuttaki miktannm, birinci derece kinetiğine uyarak birim zaman zarfında (örneğin bir saat boyunca) yüzde kaç oranında azaldığı» m gösteren sayıyı verir. Bu sayı %K simgesi ile belirlenir. Örneğin kel değeri 0.15 olarak bulunmuşsa % K = 0.15 x 100 = 15’tir. O halde ilaç saatte %15 oranında vücuttan eli­ mine edilmektedir. BÖBREK YETMEZLİĞİ DURUMUNDA DOZ AYARLANMASI Konunun kuramsal temeli Böbrek yetmezliği hastalarında doz ayarlaması yapıla­ cak ilaçlar, vücutta fazla metabolizma edilmeyen, büyük kısım itibariyle vücutta değişmeden böbreklerden itrah yoluyla elimine edilen ilaçlardır. Ayarlamadan önce hasta­ da böbrek itrah fonksiyonunun ne kadar azalmış olduğu saptanır. Bu saptama aşağıdaki iki parametreye göre yapı­ lır. -Tahmin edilen (“estimated”) kreatinin klirensi (tKI^.) ve tahmin edilen glomerüler filtrasyon hızı (tGFH). İlacın dozu, bu parametrelerde meydana gelmiş olan eksilmeye göre doz azaltılmak ve aşağıdaki kriterler dikkate alınmak suretiyle yapılır. Bu parametrelerin nasıl ölçüleceği aşağı­ da açıklanmıştır. Kreatinin klirensinin (KLkr) ölçülmesi ve klinik yorumu Hastalann bu değerleri (KL^), yukarıda kısaca deği­ nildiği gibi, genellikle doğrudan doğruya saptanmaz; has­ tanın serum kreatinin konsantrasyonu ölçülür ve insanda kreatinin klirensi (ml/dak) ile serum kreatinin konsantras­ yonu (mg/100 mİ) arasındaki ilişkiyi erkekler ve kadınlar için gösteren grafiklerden veya formüllerden kreatinin klirensi (KLkr) dolaylı olarak bulunur. Böbrek fonksi­ yonu normal olan bir erişkinde kreatinin klirensi 100-130 ml/dak’dır. İnsanın kreatinin klirensi, normal durumda yaş ve vücut ağırlığına göre değişme gösterir. Burada sözü edi­ len vücut ağırlığı, kreatinin vücuttaki başta gelen kaynağı olan çizgili kas kitlesini en iyi şekilde yansıtan yağsız ve­ ya ideal vücut ağırlığı (İVA) (bkz. 10. Konu) olarak algı­ lanmalıdır. Kişinin, serum kreatinin konsantrasyonu ve İVA'sına göre KL^r değerinin hesaplanması aşağıdaki Cockcroft ve Gault formülüne göre, “tahmin edilen kreatinin kli­ rensi” (tKLkr) olarak ölçülür (Kayaalp, 2011): [(140-yaş) x İVA x katsayı] tKLj^ (ml/dakika) = --------------------------------serum kreatinin düzeyi



6. Konu



62



Bu formüle yaş, yıl olarak; İVAkg olarak; serum kreatinin düzeyi mmol/litre olarak sokulur ve katsayı erkeklerde 1.23, kadınlarda 1.04’tür. Böbrek Hastalığında Diyet Modifikasyonu (Modification of Diet in Renal Disease, MDRD) Çalışma Grubuna göre tGFH serum kreatinin konsantrasyonu (SK, mg/100 mİ) ve yaş girilerek aşağıdaki formüle göre hesaplanır (Levey ve diğ., 1999): tGFH = 186 x SK' 1•154 x Yaş'°>203 Bulunan değer kadınlarda 0.72 ile çarpılır. SK mmol/litre olarak girilecekse formülde 186 yerine 32788 konulur. Bulunan değer 1.73’e bölünerek vücut yüzey alanına (1.73 m2) göre normalize edilmiş tGFH bulunur ve “tGFH /1 .7 3 ” şeklinde gösterilir. Böbrek yetmezliğinin derecesi, normalize edilmiş tGFH’ye göre aşağıdaki listeye dayanarak değerlendirile­ bilir: Yetmezlik derecesi



tGFH ml/dak/1,73m2



Normal (Evre 1)



90 < (diğer bir böbrek haşan kanıtı ile bir­ likte) 60-89 (diğer bir böbrek haşan kanıtı ile birlikte) 30-59 15-28 15 >



Hafif (Evre 2) Orta (Evre 3) Ağır (Evre 4) Kalıcı böbrek yetmezliği



Böbrek bozukluklarında böbrek fonksiyonunu durumu tK L ^’ye göre aşağıdaki listeye göre de değerlendirilebilir. Böbrek fonksiyonunun durumu



Kreatinin klirensi fml/dak)



Hafif bozukluk Orta bozukluk Ağır bozukluk Fonksiyon durmuş



80-51 50-10



10> 2>



Böbrek bozukluklarında doz ayarlanmasının önemi ve gerekliliği, eliminasyonun görece az bir kısmının böbrek­ lerden atılma suretiyle olduğu ilaçlar ve yan tesirleri hafif ve dozdan bağımsız olan ilaçlar için görece düşüktür. Böbreğin itrah fonksiyonu yaşla azaldığından söz konusu ayarlama yaşlılarda önem kazanır. Yaşlılarda böbrek itrah fonksiyonunu doğal olarak azalması yanında, böbrek fonk­ siyonunu azaltan böbrek hastalıklarının bulunma olasılığı artar. Yaşlılarda gelişen böbrek itrah fonksiyonundaki azal­ ma, vücutta kreatinin oluşmasının ana kaynağı olan çizgili kas kitlesinin ufalması nedeniyle serum kreatinin konsantrasyonunundaki artma üzerine tam olarak yansıyamayabilir. Bu nedenle yaşlılara reçete yazarken onlarda hafif bir böbrek yetmezliği olduğunun kabul edilmesi ihtiyatlı bir yaklaşım olur. Vücut ağırlığı normal aralığın uçlarında olan yani vücut kitle indeksi (VKI) 18.5 kg/m2’den küçük ve 30 kg/m2’de büyük olan hastalarda da söz konusu doz ayarlamasının önemi artar. İlacın terapötik indeksinin (tok­ sik doz/terapötik doz oranınm) düşük olması da ayarlama­ nın önemini artırır. Nefrotoksik ilaçların doz ayarlanmadı­ ğı takdirde böbrek bozukluğu olanlarda yaratacağı olum­ suz sonuçlar daha ağır olduğu için, eğer alternatifleri varsa,



böbrek bozukluğu olan hastalarda onlar yerine böbrekler­ den atılma oranı düşük olan ilaçlar kullanılmalı veya onla­ rın dozları sıkı ayarlanmalı ya da onlar hiç kullanılmama­ lıdır. Etkililiğinin ve toksisitesinin plazma ilaç konsantras­ yonuna yakından bağlı olduğu bilinen ilaçlan uzun süre kullanırken, tavsiye edilen doz şeması tedavinin başlangı­ cındaki doz için yol gösterici olarak işe yarar, sonraki doz­ lar alman yanıta veya Ölçülen plazma konsantrasyonuna göre ayarlanır. Böbrek bozukluğu olan hastalarda gerekir­ se terapötik ilaç izleme (Tİİ/TDM, therapeutic drug monitoring) programı uygulanabilir. İlaç uzun süreli kullanılacaksa başlangıçta birkaç gün boyunca verilen dozlar böbrek yetmezlikli hastalarda plaz­ ma ilaç düzeyini etkili kararlı durum (“steady state”) düze­ yine çıkarmaz, ilaç daha uzun bir süre uygulamaya devam edildikten sonra bu düzeye ulaşır. Bu süre kural olarak ila­ cın eliminasyon yanlanma ömrünün 5 katma eşit bir süre­ dir. Birçok ilacın böbrek yetmezliğinde eliminasyon yan­ lanma ömrü uzadığından, bu hastalarda etkili düzeye ulaş­ ma, böbrek fonksiyonu normal olan hastalardakinden daha uzun süre alır. Bu nedenle, böbrek fonksiyonu normal has­ talarda tedavi başlangıcında yükleme dozunda (bkz. 7. Konu) verilmeyen bir ilaç, böbrek yetmezliği olan bir hastada etkisinin gecikmeden başlaması için bu hasta­ larda yükleme dozunda verilir. Bu doz ilacın tedavinin başında tavsiye edilen başlangıç dozu olabilir ve daha son­ raki azaltılması genellikle gerekmez, ancak başlangıç dozundan sonra gelen idame dozu yukandaki esaslara göre azaltılır. Böbrek işlevi, tahmin edilen glomerüler filtrasyon hızı, tGFH (eGFR, estimated glomerülar filtration rate) ile de değerlendirilebilir. Sözü edilen iki parametre (tKL^ ve tGFH) böbrek bozukluklannda böbrek işlevindeki azal­ mayı değerlendirmek için kabaca birbirinin yerini tutabilir. DOZA-BAĞIMLI KİNETİK (NON-LİNEER KİNETİK) İlaçlann absorpsiyonu, dağılımı, itrahı ve kendilerini metabolize eden hücrelere girmeleri gibi farmakokinetik olaylar, genellikle pasif difüzyonla birinci derece kineti­ ğine (dozdan bağımsız kinetiğe) göre meydana gelir. An­ cak bazı ilaçlar barsaktan absorpsiyon, plazmada ve doku­ da dağılım, karaciğer hücresine girip metabolize edilme, oradan safraya itrah ve böbrekten salgılanma gibi olaylar sırasında protein moleküllerine (transportör proteini veya plazma proteinleri ya da enzimler gibi) bağlanmak zorun­ dadır. Protein molekülleri üzerinde kısıtlı sayıda bağlan­ ma noktalan bulunduğundan, sözkonusu olaylar doyurulabilir niteliktedir. Yükselen ilaç konsantrasyonu belirli bir sınıra (doygunluk sınırına) eriştikten sonra olayın hı­ zı sabit duruma gelir. Çünkü vücuda giren ilaç miktannın ve ona uyan plazma konsantrasyonunun artması, ilaç-protein etkileşmesine dayanan ve ilacın plazmadaki konsant­ rasyon düzeyini azaltmaya çalışan olayların (karaciğerde metabolize edilerek inaktive edilme, idrara veya safraya aktif transport ile salgılanma gibi) hızını artık hiç artır­ maz; bunun sonucu olarak vücuda giren ilaç miktarının artması plazma ilaç konsantrasyonunda Şekil 6.4’te göste­ rildiği gibi daha fazla ve daha uzun süreli veya Şekil 6.5’te



İlaçlann İtrahı



63



Cp



Şekil 6.4. Karaciğerde metabolize edilmesi bakımından terapötik doz aralığında doza-bağımlı (non-lineer) kinetik gösteren ve göster­ meyen ilaçlann dozlan iki katına çıkanldığında plazma konsantrasyon-zaman eğrisinde meydana gelen değişmenin şematik olarak gösterilişi. --------- Doza-bağımlı kinetik gösteren ilaç. ------D o z a -b a ğ ım lı k in etik g ö ste rm ey en ilaç.



gösterildiği gibi ilacın eğri altındaki alanında, dolayısıyla plazma konsantrasyonunda daha dik bir yükselme yapar. Non-lineer kinetiğe neden olan olaylardan altısı Tablo 6.3’te ilaç örnekleri ile birlikte gösterilmiş ve bunlardan bazıları aşağıda açıklanmıştır. Bazı ilaçların barsaktan absorpsiyonunda, absorp­ siyon yapan barsak segmentinin absorbe etme kapasitesi­ nin kısıtlı olması veya absorpsiyonun taşıyıcı-aracılı trans­ port olaylan ile olması ya da ilacm dissolüsyon oranının ya da dissolüsyon hızının düşük olması gibi etkenler, absorp­ siyon ile ilgili non-lineer kinetiğe yol açarlar (klorotİazid, B 12 vitamini ve demir tuzlan ile olduğu gibi). Bu durum­ da dozun artması ilacın vücuda girişini (biyoyararlammını) artırmaz ve biyoyararlanım oranım düşürür ve plazma ilaç düzeyini artırmaz. Öte yandan karaciğerdeki ilaç metabolizmasının doyu­ rulması ilk geçişte eliminasyona uğrayan ilaçlann sistemik biyoyararlammını artınr. Böyle bir ilacm artan dozlarda verilmesi ile her doz için plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi çizilir ve eğri altında kalan alan EAA hesaplanırsa ilacın doz-EAA ilişkisini gösteren eğrinin doğru çizgi şek­ linde değil, hiperbol-benzeri bir eğri şeklinde olduğu görü­ lür (Şekil 6.5). Bu eğrinin düşük dozlara ve yüksek dozla-



Şekil 6.5. Bundan önceki şekilde olduğu gibi karaciğerde metabo­ lize edilmesi bağlamında terapötik doz aralığında doza-bağımlı (non-lineer) kinetik gösteren bir ilacm dozundaki sabit (aynı) artmanın düşük doz durumunda ve yüksek doz (karaciğer enzi­ minin doyurulmuş olması) durumunda o ilaca ait eğri-altındaki alanda (EAA’da), başka bir deyişle biyoyararlanımda (fark 1 ve fark 2) farklı boyutta artma yapması (Lineer kinetik gösteren bir ilaç İçin eğri düz çizgi şeklinde olacaktı ve dozdaki sabit artma EAA' da sabit bir artma yapacaktı). Soldaki durumda metabolize eden enzimin doyurulmadığı, sağdakinde ise doyurulduğu varsayılmıştır.



ra uyan kısımlarında dozdaki sabit bir artma EAA’da fark­ lı oranda artma yapar. Yüksek dozlarda, dozdaki aynı mik­ tarda artma, EAA’da, düşük dozlarda yaptığından çok da­ ha fazla artma yapar. Non-lineer kinetiğin vücuttaki ilaç düzeyine ve plaz­ ma ilaç konsantrasyonuna yansıması, bu tür kinetiğe yol açan farmakokinetik olayın ilaç absorpsiyonu veya eliminasyonu ile ilişkili olmasına göre farklı yönlerde olur. Olay absorpsiyonla ilişkili ise ilaç dozunun artması, vücu­ da ilaç girişindeki artmayı azaltır, olay elirainasyonla özel­ likle karaciğerden ilk geçişle ilgili ise doz artması Şekil 6.5’te açıklandığı gibi, vücuttaki ilaç düzeyini doz artma­ sından beklenene göre daha fazla artırır. Dozun artması ile ilacm uğradığı farmakokinetik ola­ yın hızı ve boyutundaki değişmeler arasındaki lineer ilişki­ nin, olayın doygunluğa erişmesi sonucu kaybolmasına,



TABLO 6.3 Non-lineer ilaç metabolizmasının ve itrahının nedenleri ve terapötik doz aralığında bu durumu gösteren ilaç örnekleri



Neden________________________________________ _Örnekler______________________________ 1. Absorpsiyon ile ilgili olaylar Demir, kalsiyum, B12 vitamini, klorotiazid (taşıyıcı-aracılı transportla absorpsiyon, dissolüsyon hızı düşüklüğü) 2. Metabolizma ile ilgili olaylar - enzimin doyurulm ası...........................................................Fenitoin, teofilin, alkol - kofaktör sağlanmasında kısıtlılık ................................. .....Salisilamid - son ürün tarafından inhibisyon ......................................... Lidokain 3. Enzim indüksiyonu ...................................................................Karbamazepin 4. Plazma proteinine bağlanmanın doygunluğa erişm esi.... Prednizolon, kinidin, dizopiramid 5. Karaciğer kan akımının ilaç tarafından azaltılm ası.......... .... Propranolol 6. Renal salgılanmanın doygunluğa erişmesi ....................... .....Penisilin G, eritromisin, probenesid, metotreksat



64



6. Konu



başka bir deyişle non-lineer hale gelmesine non-lineer veya doza-bağımlı kinetik denir. Sadece plazma proteinlerine bağlanmanın doyurulma­ sı sözkonusu ise, artan ilaç miktan, plazmadaki serbest ilaç fraksiyonu konsantrasyonunu orantısız bir şekilde artınr. Ancak bu durum pasif difüzyonla elimine edilen bir ilacın klirensini (ve eliminasyon hızını) ve bazen de sanal dağı­ lım hacmini (Vd’yi) artırdığından genellikle eliminasyon yarılanma-ömrünü (t1/2’yi) artırmaz. İlaç, kendini yıkan enzimi indükliyorsa bu durum da non-lineer kinetiğe yol açar. Şöyle ki ilaç dozunun artma­ sı, indüksiyon hızını da artırdığından, ilacın plazma kon­ santrasyonunun artmasını negatif olarak etkiler; dozun art­ ması plazma ilaç konsantrasyonunda giderek azalan bir oranda artma yapar. Şurası da belirtilmelidir ki ilaçlar olağan tedavi dozlannda verildiklerinde, yukarıda sayılan m ekanizm alar ilaçların çoğu için doyma noktasından uzaktır ve birin­ ci derece kinetiğine uyarlar; bu nedenle eliminasyon hız­ ları, plazmadaki konsantrasyon ile orantılı (lineer) olarak artar. Bu aralık içinde ilaç dozu hangi oranda artarsa bu dozlarla ilgili E A A’lar (ve Cmaks*) aynı oranda artar yani doz ile EAA veya Cmaks arasında oransal (“proportİonal”) ilişki vardır. Onun için non-lineer kinetik, ilaçların tera­ pötik doz aralığı içinde verilmesi halinde seyrek görülen bir durumdur. Fakat aşın doz halinde bu tür kinetik göste­ ren ilaçlann sayısı artar. Az sayıdaki bazı ilaçlar için eliminasyon ile ilgili proçeslerin doygunluğa erişmesi olayı, terapötik dozlarla plazmada oluşan konsantrasyon aralığında meydana gelir. Bu ilaçların örnekleri arasında fenitoin, dikumarol, lidoka­ in, karbamazepin, prednizolon, teofilin, alkol, probenesid, metotreksat, propranolol (oral dozda) ve salisilatlar (artrit veya romatik ateş tedavisinde kullanılan yüksek dozda) bulunur. Bunlann dozlarının artırılması dikkatli bir şekilde ve klinik yanıt veya plazma ilaç, konsantrasyonu Ölçümü izlenerek yapılmalıdır. Doza-bağımlı kinetik akut zehir­ lenmelerin oluşumunda rol oynar ve zehirlenme hallerinde etki şiddetinin aşın derecede artmasına ve ilacm eliminas­ yon yanlanma ömrünün (dolayısıyla vücutta kalma süresi­ nin), aşağıda değinildiği gibi aşırı derecede uzun olmasına yol açar. Pasif difüzyonla olan eliminasyon olaylannda dozun, dolayısıyla vücuttaki ilaç miktarının artması, t ^ ’yi ar*11madiği halde, doyurulabilir nitelikteki olaylarla elimine edilen ilaçların t 1/2’sini artırır. Bunun artırmasının bir örneği aspirindir. Bu İlaç ağız yolundan 300 mg dozunda verildiğinde eliminasyon yanlanma ömrü 3 saat kadar ol­ duğu halde 10 g dozunda alındığında 19 saatir.



*



Cm aks, doruk (m aksim um ) konsantrasyon (bkz. 7. Konu)



65



7. Konu DOZ-KONSANTRASYON-ETKİ İLİŞKİSİ Genel kavram olarak tesir ve etki. I. Doz-Konsantrasyon İlişkisi A.İlacın Tek Doz Verilmesi Durumunda Plazma Konsantrasyonu-Zaman Eğrisi • İlacın tek dozda oral veya doku içine verilmesi durumunda plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinin analizi • B. Yinelenen Dozlann Verilmesi Durumunda Plazma Konsantrasyonu-Zaman Eğrisi • Yinelenen İlaç verilişine ait önemli parametreler • 1. Kararlı durumdaki (plato) konsantrasyon • 2. Kararlı durumdaki konsantrasyona erişme hızı (birikme hızı) • Yükleme Dozu • C. İlacın İntravenöz İnfuzyonla Verilmesi Durumunda Plazma Konsantrasyonu • II. Doz-Etki ve Konsantrasyon-Etki İlişkileri Dozun veya Konsantrasyonun Etki ile İlişkisinin Kantitatif İncelenmesi • Kademeli Doz-Etki İlişkisi • Kuvantal Doz-Etki İlişkisi • DozEtki İlişkilerine Dayanarak İlacın Gücünün ve Etki Maksimumunun (Etkililiğinin) Değerlendirilmesi • İlacm Minimum Etkin Konsantrasyonu, Etki Derecesi ve Seçiciliği • Etki Süresi ile Doz Arasmdaki İlişki



Genel kavram olarak tesir ve etki Etki ve tesir dilimizde eş anlamlı olarak kullanılır; an­ cak farmakolojide ilacm etkisi (action) ve tesiri (effect), birbiri ile ile yalandan ilişki ve çakışıklık göstermekle be­ raber, tanım gereği birbirinden ayırt edilmelidir. Batı dille­ rinde bu iki kavram için yukanda gösterildiği gibi ayn söz­ cükler kullanılır. Böylece Türkçedeki yan tesir deyimi için “side action” denilmez, “side effect” denilir. Ne yazık kİ Türkçede tesiri, dilimize çevirirken etki diye kısıtladığımız yan etki denilir ve bu kavramsal bakımdan hatalıdır. Etki, ilacın esas olarak, hücre, doku ve organ (özellikle izole or­ gan) gibi görece yalın sistemlerin işlevinde, genellikle di­ rekt olarak oluşturduğu temel nitelikte olan ve dışandan bakıldığında tek başına genellikle farkedilmeyen değişik­ likleri gösterir. Örneğin bir ilacın ciltteki damar ağım genişletmesi sonucu dışandan görülen kızarma bir tesirdir. Altta yatan etki olan genişlemiş damar ağını gözle göre­ meyiz. Tesir ise, ilaca bağlı olarak vücuttaki bir organda veya tüm organizma (hasta, sağlam insan, deney hayvanı gibi) üzerinde meydana gelen ve dışardan gözle doğrudan doğruya görülebilen ya da basit inceleme veya ölçüm yön­ temleri ile (kan basıncı ölçülmesi gibi) izlenebilen değişik­ liklerdir. Tesir, genellikle, aynı zamanda oluşan birden faz­ la etkinin cebirsel toplamı olarak ortaya çıkan bir olay şek­ linde yorumlanabilecek bir değişikliktir. Örneğin, antihipertansif bir ilaç ile tedavi edilen hastada meydana gelen arteriyel kan basıncı düşmesi ve ortostatik hipotansiyon bir tesirdir ve ilacın yaptığı arteriyoler vazodilatasyon, venüllerin vazodilatasyonu ve kalp debisinin düşmesi gibi etki­ lere bağlı olabilir; bunlar damar düz kasının direkt olarak gevşetilmesi, damarlar ve kalp üzerindeki sempatik tonu­ sun azaltılması, kalbe kan dönüşünün azaltılması gibi altta-yatan, temel nitelikteki etkilere bağlıdır. İlacm yaptığı değişikliğin etki tanımına mı yoksa tesir tanımına mı gire­ ceğine karar vermek, bazı durumlarda zordur. Bu nedenle ilaçla ilgili çevrelerde bu iki terim birbirinin yerine bazen fark gözetmeden kullanılır. Hem etki ve hem de tesir kav­ ramını içine alan bir terim yanıt’tır. İlaçla tedavi sırasında hastada meydana gelen, istenmiyen değişiklikler, özellikleri bakımından, etkiden ziya­ de, tesir kavramına uyarlar; bu nedenle bu tür yanıtlara yan • etki değil, yan tesir denilmesi gerekir. Aşağıda ilacın orga­ nizmada oluşturduğu yanıt ile ilgili anlatımlar etki üzerin­ den sunulmuşlardır; bu anlatımlar, etki ile tesirin yakın



ilişkisi ve içiçe oluşu nedeniyle genellikle tesir için de geçerlidirler. Bu konunun birinci bölümünde doz-konsantrasyon ilişkisine ve ikinci bölümünde doz veya konsantrasyonla etki arasındaki ilişkiye ve aynca bu ilişkiye dayanarak ila­ cın etki gücünün, etkililiğinin (efıkasitesinin) ve seçiciliği­ nin (selektifliğinin) değerlendirilmesine değinilmiştir.



I. Doz-Konsantrasyon İlişkisi İlaçlann etki oluşturabilmeleri için vücuttaki etki ye­ rinde belirli bir minimum konsantrasyonun üstünde bulun­ malarının gerektiği daha önce belirtilmişti. Konsantrasyon bu değerin altma düştüğünde etki ortadan kalkar. İlacın do­ zu giderek artınlırsa, etki doza—bağımlı olarak artar; kon­ santrasyon belirli bir sınıra ulaştığında, etki maksimuma erişir. Konsantrasyonun bu sınmn üzerine çıkması, etkide artık daha fazla bir artmaya neden olmaz. Bu sınınn altın­ da İlacm etki şiddeti, etki yerindeki konsantrasyonu ile orantılıdır. İlacm dozu o şekilde ayarlanmalıdır ki ilaç etki yerinde yeterli bir süre optimal konsantrasyon aralığında bulunsun. Plazm a konsantrasyonu-zam an eğrisi: İlaç veril­ dikten sonra, uygun bir venden belirli aralarla (örneğin 5, 15, 30, 60 dakika, 2, 3, 5, 10, 18, 24, 36 ve 48 saat sonra) kan numunesi alarak ilacm belirli zamanlarda plazmadaki konsantrasyonunu ölçmek mümkündür. Bu şekilde yapılan inceleme ile elde edilen değerler, dikey eksende plazmada­ ki ilaç konsantrasyonunu, yatay eksende ise ilacm verili­ şinden (t =0) itibaren geçen zamanı gösterecek şekilde grafiklenirse bunlann aralarını birleştirmek suretiyle ya da özel bir bilgisayar programıyla bu noktalara en İyi uyan eğriyi belirlemek suretiyle bir eğri çizilebilir. Bu eğriye plazm a konsantrasyonu - zam an eğrisi denilir. Eğer plazmadaki konsantrasyon ile değil de serum ya da kanda­ ki konsantrasyon ile eğri çizilirse, eğrinin adı sırasiyle se­ rum konsantrasyonu - zaman eğrisi ve kan konsantrasyo­ nu - zaman eğrisi olur. Bu eğriler arasmda esas bakımın­ dan kalitatitif bir fark yoktur. Bu nedenle aşağıda bunlar­ dan biri için söylenilenler genellikle diğerleri için de ge­ çerlidir. İlacm plazm adaki konsantrasyonunun zam ana gö­ re seyrini veya başka bir deyimle konsantrasyon profili­ ni gösteren söz konusu eğrinin şekli esas olarak: (i) ilacm tek doz halinde verilmesine veya (ii) uzun süren tedavide olduğu şekilde, sabit aralarla yinelenen dozlar halinde ve­



66



7. Konu



rilmesine göre ve aynca (iii) ilacın veriliş yoluna ve dozu­ na göre değişir. Tek doz halinde verilişte en önemli deği­ şiklik i.v. injeksiyon ile diğer veriliş şekilleri arasında gö­ rülür. Ayrıca i.v. verilişte, i.v. injeksiyon (bolus injeksiyon) ile i.v. infüzyon farklı biçimde plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi oluşturur. A.



İLACIN TEK DOZ VERİLM ESİ DURUMUNDA PLAZMA KONSANTRASYONU-ZAMAN EĞRİSİ İlacm tek doz halinde intravenöz injeksiyonla veril­ mesi halinde plazma konsantrasyonu başlangıçta en yük­ sek düzeydedir, sonra konsantrasyon üssel (eksponensiyel) olarak azalır. En basit yaklaşımla ilacm vücutta tek bir kompartmanda dağıldığı ve dispozisyonunun (dağılım+eliminasyon) lineer kinetik gösterdiği varsayılırsa plazm a konsantrasyonunun zam ana göre seyri aşağıdaki denk­ leme uyar: C^ =e- keit Burada C * , injeksiyondan sonraki ilerleyen t süreleri so-



nundaki plazma ilaç konsantrasyonudur ve kel, eliminas­ yon, daha doğrusu dispozisyon (deyim için bkz. 39. sayfa), hız sabitidir. Denkleme doğal logaritmik (İn) dönüştürme uygulanırsa: 1° Cp = - k e, t eşitliği elde edilir. Bu duruma göre C* nin yan-logaritmik grafiği* inici düz çizgi şeklindedir ve çizginin eğimi kel’e eşittir. Grafik aritmik skalaya göre çizilirse Şekil 7.1B’de gösterilen (kesiksiz çizgi) hiperbolik eğri elde edilir. İlaç doku içine (örneğin kas içine) injekte edilirse ve­ ya ağız yolundan verilirse ilaç verildiği anda ve ondan son­ raki birkaç dakika, plazmadaki ilaç konsantrasyonu sıfırdır ya da kullanılan nicel analiz yönteminin duyarlık sınırı (ni­ celeme alt sının) altında kaldığı için sıfır sayılır. Absorpsi­ yon ilerledikçe konsantrasyon yükselir ve nihayet bir mak­ simum (doruk) değere erişir. Bundan sonra konsantrasyon giderek azalmaya başlar. Elde edilen eğrinin (Şekil 7.1.A) çıkıcı kısmında “absorpsiyon hızı > eliminasyon hızı’” dır. Doruk noktasında bu iki olayın hızı birbirine kısa bir süre eşit olur. Eğrinin inici kısmında ise “eliminasyon hızı > ab­ sorpsiyon hızı”’dır. Şurası da belirtilmelidir ki eliminasyon, ilaç kanda be­ lirir belirmez başlar ve bu nedenle eğrinin çıkıcı fazına denk gelen süre zarfında bir yandan absorpsiyon olurken, diğer yandan eliminasyon da olmaktadır. İnici faza rastla­ yan süre zarfında absorpsiyon herhangi bir anda biter ve eliminasyon, tek başına görece uzun bir süre daha devam eder. İlacın uygulama yerinden absorpsiyonu ve vücuttan eliminasyonu genellikle basit difuzyonla yani birinci dere­ ce kinetiğine göre üssel bir şekilde olur. Bu nedenle ilacm plazmadaki konsantrasyonunun veya vücuttaki miktannın zamana göre seyri, üssel b ir artm a ile üssel b ir azalma­ nın cebirsel toplamı şeklinde düşünülebilir. Söz konusu farmakokinetik durum, nükleer fizikte ana radyoaktif mad­ deden üssel bir şekilde oluşan ve gene üssel şekilde ikinci bir ara-ürüne dönüşen radyoaktif ara-ürünün (sister nuclide) durumuna benzer. Fizikte böyle bir ara-ürünün mikta­ rının veya solüsyondaki konsantrasyonunun zamana göre seyri için ortaya atılan Batem an fonksiyonu veya denkle­ mi ana hatları ile sözkonusu farmakokinetik durumda da geçerlidir. Bu nedenle Şekil 7.1 A ve B ’de oral veya doku içine ilaç verilişine ait plazma konsantrasyonu-zaman eğ­ risi Bateman fonksiyonunun eğrisine yakın benzerlik gös­ terir. Hem oluşumu ve hem de kaybolması üssel şekilde olan diğer bazı farmakokinetik parametrelerin zamana gö­ re değişimi de genelde Bateman fonksiyonuna uyar. Bu konuya Kitabın 7. Baskı 1. Cildinde daha ayrıntılı değinil­ miştir (bkz. s. 162).



Şekil 7.1. A. Oral veya doku içine ilaç verilişinde plazma kon­ santrasyonu-zaman eğrisinde (konsantrasyon profilinde), ab­ sorpsiyon (AH) ve eliminasyon (EH) hızlarının karşılaştırılması. B. i.v. yoldan ve oral yoldan ilaç verilişinde plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinden etki süresinin bulunması.



İlaç oral ya da damar-dışı diğer yollardan (kas-içi ve­ ya cilt-altı gibi) tek doz halinde verildiğinde plazm a ilaç konsantrasyonunun (C*) zam ana göre yukarıda betim­ lenen seyri, aşağıdaki denkleme uyar: *



D ikey eksende logaritm ik skalada konsantrasyonu, başka bir deyişle konsantrasyonun logaritm ik değerini ve yatay eksendeki aritmetik skalada zam anı (süreyi) gösterm ek suretiyle çizilen grafik.



67



D oz-Kons antrasyon-Etki İlişkisi



C! =



•İ^OZ-Ka , _ke|.t _ F*Doz*k



(K -K ^



k>.t \



"



}



Burada, ka: absorpsiyon (emilim) hız sabiti, kel: eliminas­ yon hız sabiti, F: biyoyararlanım oranı (bkz. 3. Konu) ve Vd: sanal dağılım hacmidir. Yukandaki denklemde parantez dışında kalan baştaki kesir belirli bir ilaç verilen belirli bir kişide sabit bir değerdir ve A simgesiyle gösterilir: A=F.Doz.ka/Vd(ka- k el) Damar-dışı yollardan ilaç verildiğinde plazma-konsantrasyonu-zaman profilinin aritmetik skalada grafiği çi­ zilirse yukanda betimlenen ve Şekil 7.1 A ve B’de gösteri­ len asimetrik parabolumsu bir eğri elde edilir. Profil yanlogaritmik biçimde grafiklenirse Şekil 7.3’te gösterilene benzeyen bir eğri elde edilir. Bu eğrinin inici kısmı (elimi­ nasyon dönemi) doğru çizgi şeklindedir. Gastrointestinal kanaldan veya doku içinden (örneğin i.m. verilişte) absorpsiyon hız sabiti (kg) ile plazma (sant­ ral kompartman)'dan eliminasyonun hız sabiti (kel) arasın­ daki orana göre plazma konsantrasyon eğrisinin şekli fark­ lı olur. ka, ke’ye göre ne kadar büyükse (ka genellikle keI’den 5 kez veya daha büyüktür), çıkıcı fazın eğimi o ka­ dar yüksek olur ve doruk düzeye o kadar çabuk erişilir. ka, ke’den küçükse eğri yatıklaşır ve doruk konsantrasyon aza­ lır. Plazma konsantrasyonu-zaman eğrilerinin kantitatif olarak değerlendirilmelerinde ve karşılaştırılmalannda far­ makokinetik ve biyofarmasötik bakımından önemli olan üç param etre vardır: (i) D oruk (maksimum) konsant­ rasyon değeri (Cmaks), (ii) D oruk süresi (ilaç verilişinden (daha doğrusu absorpsiyonun başlamasından) itibaren konsantrasyonun doruğa erişmesi için geçen süre, t maks) ve (iii) Eğri altındaki alanın yüzölçümü* (EAA değe­ ri)’dir.



D oruk konsantrasyon ve doruk süresi: Doruk kon­ santrasyon, ilacm etki şiddetinin maksimumu ve doruk sü­ resi ilacm verilmesinden sonra etki şiddetinin maksimuma ulaşması için geçecek süre olarak tanımlanır. Plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinin, doruk düze­ ye eriştiği zaman noktasında, yukanda değinildiği gibi, ab­ sorpsiyon hızı ile eliminasyon hızı kısa bir süre için birbi­ rine eşit olur. Yukandaki C * denkleminden plazma konsantrasyo­ nunun değişme hızı (dC/dt) iki tarafın türevini alarak el­ de edilen aşağıdaki denklemle hesaplanabilir: (dC/dt)=[lnA+ln(-kel.e-kel-t)]-[lnA+ln(ka.e“ka t)] dC/dt=0 olduğunda t=tmak. olur ve denklemin sağ ta­ rafındaki ifadenin eksi işareti ile aynlmış iki öğesi eşitlen­ miş olur. Bu eşitlikten İnA’yı iki taraftan kaldırdıktan son­ ra denklemi t’ye göre yeniden düzenlersek t maks hesapla­ masına yarayan aşağıdaki denklem elde edilir: t



=



1 •In k„ -k „ V^el



Denklemden anlaşılacağı üzere tmaks, sadece ka’ya (dolayısıyla absoıpsiyon hızına) değil, fakat aynı zamanda k e l’e (dolayısıyla eliminasyon hızına) bağımlı bir paramet­ redir. İlacm eliminasyon hızı değişmediği sürece absorpsi­ yon hızının artması (denklemde logaritmik parametreden çok, başlangıçtaki logaritmik olmayan ifade sonucu etkile­ diğinden) doruk süresini kısaltır. ka’nın sabit kalması koşu­ luyla kel’in artması doruk süresini uzatır ve doruğun yük­ sekliğini azaltır. tmaks’1 ölçerken başlangıç noktası, aslında ilacm vü­ cuttaki uygulama yerinden absorpsiyonunun başlama anı­ dır. Bu nokta genelde ilacın veriliş zamanına yaklaşık ola­ rak eşit ise de ağızdan alınan ilaçlar için farmasötik şeklin, içindeki ilacı salıverme hızına ve bazen de ilacm absorpsi­ yonunun barsağın belirli bir segmentinden olmasına göre ilacm verilişi ile absorpsiyonun başlaması, başka bir deyiş­ le ilacın plazmada belirmesi arasında kayde değer bir za­ man geçer (gecikme). Bu durumda ilaç verilişi ile doruğa ulaşma arasında geçen süre “gecikme süresi + tmaks”a eşittir.



Zaman (saat)



Şekil 7.2. Absorpsiyon hızının ilacm doruk konsantrasyonuna ve etki süresine etkisi. İlaçlarının, dağılım hacmi ve klerensinin ay­ nı olduğu ve aynı dozda verildiği kabul edilmiştir. A ilacı i.m., B ilacı oral yoldan hızlı salimli ve C ilacı yavaş salimli farmasötik şekilde ağızdan verilmiştir. “Eğri altındaki alan” / “ area under the curve (AUC).



Zaman (saat)



Şekil 7.3. Ağızdan veya diğer damar-dışı yollardan uygulanan bir ilacm plazma konsantrasyonu-zaman profilinin yan-logaritmik grafiklenmesi (eğrinin inici kısmının eliminasyon dönemi­ nin) lineer olarak azaldığına dikkat ediniz).



68



Bir ilaç belirli bir yoldan gittikçe artan dozlarda veril­ diğinde (doza bağımlı kinetik değişmesi olmaması koşu­ luyla), doruk konsantrasyon süresi pek değişmeksizin do­ ruk konsantrasyon yükselir. İlaçların etki süresi: İlacın etki süresi, vücutta etki yerindeki ilaç konsantrasyonu aşağıda Şekil 7.11 ’de göste­ rilen belirli bir minimum etkin konsantrasyon (MEK) düzeyine eriştiği zaman başlar ve bu düzeyin üstünde kal­ dığı sürece devam eder. İlacın etki yerinden doku numune­ si veya sıvı alıp oradaki konsantrasyonu ölçmeye olanak yoktur. Fakat kural olarak ilacın plazmada ölçülen kon­ santrasyonu dokudaki konsantrasyonu yansıttığından dokudaki MEK’e denk gelen (çoğu zaman ona eşit olma­ yan) bir plazmada minimum etkin konsantrasyon değeri deneysel olarak belirlenebilir. Plazma ilaç konsantrasyonuzaman eğrisi grafiğinde plazmadaki MEK’e uyan nokta­ dan bir yatay çizgi çizmek ve bu çizginin eğrinin çıkıcı ve inici kısmını kesme noktaşmın (sırasıyla etkininin başlama ve bitme noktası) zaman ekseni üzerindeki izdüşümünü almak suretiyle bulunan noktalar arasında kalan zamandan etki süresi hesaplanabilir (Şekil 7.1B) B. SABİT ARALARLA YİNELENEN DOZLARIN VERİLMESİ DURUMUNDA PLAZMA KONSANTRASYONU- ZAMAN EĞRİSİ İlaçlar, kullanıldıkları tıbbi indikasyonların çoğunda, belirli dozlarda ve belirli aralarla (intervallerle), örneğin altı saatte bir, günde üç kez vb. gibi, uzun süre verilerek sürekli tesir elde etmek amacıyla uygulanırlar. Bu durum­ da ilaç, ilk dozu veya ilk birkaç dozu ile, etkin plazma kon­ santrasyonuna ulaşamaz. Yinelenen uygulama, ilk bir veya birkaç gün içinde ilacm plazma konsantrasyonunu isteni­ len düzeye çıkartır. Böylece terapötik etki, ilaç birçok kez uyguladıktan sonra başlar. Yinelenen uygulamada, ilk dozdan sonraki dozlar, kendisinden önceki dozun sağladığı plazma düzeyinin, bu dozun başlangıcındaki düzeye inmesinden çok önce verilir. Bu nedenle, plazmadaki ilaç konsantrasyonu yinelenen doz sayısı arttığında, giderek yükselir. İlacın eliminasyon hızı (kelxC), konsantrasyon ile orantılı olarak arttığından nihayet öyle bir konsantrasyon düzeyine ulaşılır ki bunda, iki doz arasındaki T (veya t , tau) intervali* esnasında vü­ cuttan elimine edilen ilaç miktan ilacm dozuna eşittir. Baş­ ka bir deyişle bu konsantrasyonda, T intervali içinde vücu­ da giren ilaç miktarı ile vücuttan çıkan ilaç miktan aşağı yukan birbirine eşittir. Bu plazma konsantrasyonuna pla­ to** veya kararlı durum konsantrasyonu (Css, steady state concentration) denir. Böyle bir durumda, ilacm plazma düzeyinin “plato”ya eriştiği söylenir. Kararlı du­ rumda plazma konsantrasyonu minimum bir değer (Cs£ in) ile maksimum bir değer (Cs^ aks) arasında değişir (flüktüasyon gösterir) (Şekil 7.4). Csj^aks’a doruk (İngilizce “peak”) ve Cssmin’e çukur (İngilizce “trough”, traf okunur)



7. Konu



konsantrasyon denilir. Yinelenen dozlar halinde verilen ilacm plato konsantrasyonu ve buna erişmek için geçen sü­ re, ilaç tek bir doz halinde verilerek yapılan denemelere ve böylece bulunan farmakokinetik parametrelere dayanarak, uygun formüllerle hesaplanıp öngörülebilir. Yinelenen ilaç verilişine ait önemli parametreler: Yinelenen ilaç verilişinde pratik yönden önemli olan iki parametre, kararlı durumdaki konsantrasyonun büyüklüğü ve bu konsantrasyona erişmek için geçen süredir. 1. Kararlı durumdaki (plato) konsantrasyon: Bu konsantrasyon, ilacın MEK değerinin üstünde olmalıdır; fakat toksik konsantrasyon düzeyine fazla yaklaşmamalıdır. Yukarıda açıklandığı gibi kararlı durumda plazma­ daki ilaç konsantrasyonu sabit bir seyir izlemez, sabit bir ortalama kararlı durum konsantrasyonu etrafında düzenli bir flüktüasyon (dalgalanma) gösterir. Böylece konsantrasyon-zaman eğrisi profili, testere dişi dizisi gö­ rünüşü alır. Kararlı durum koşullannda ilaç dozunun veril­ mesinden sonra, “absorpsiyon hızı > eliminasyon hızı” olur ve konsantrasyon, minimum kararlı durum konsant­ rasyonu değerinden maksimum değere doğru yükselir. Da­ ha sonra “eliminasyon hızı > absorpsiyon hızı” olduğun­ dan konsantrasyon minimuma düşmeye başlar. Minimuma eriştiği anda, yeni doz biraz önce verilmiş ve absorpsiyon başlamıştır, bu anda absorpsiyon hızı eliminasyon hızına eşit durumdadır. Yeni doz plazmadaki ilaç konsantrasyo­ nunda yukanda tanımlanan değişiklikleri tekrar oluşturur.



t/a



ZAMAN (tj/2 nin katlan cinsinden) * Yinelenerek ilaç verme durumunda doz aralığım simgesi t (yunanca tau harfi)’dir. Burada pratik nedenlerle T diye gösterilmiştir. ** Yayla anlamına gelen fransızca bir sözcüktür (plateau), İngi­ lizcede de kullanılır.



Şekil 7.4. İntravenöz yoldan yinelenen ilaç verilişinde doz inter­ vali ile ilacın eliminasyon yarılanma ömrü (t)/2) arasındaki orana göre konsantrasyon profilinin flüktüasyonu (ilacın i.v. verildiği ve dozun yukardaki üç durumda, günlük doz sabit kalmak üzere değiştiği varsayılmıştır).



Doz-Konsantrasyon-Etki İlişkisi



69



Ortalama konsantrasyon etrafındaki flüktüasyonlann genliği, ilacın dozu yanında, doz intervali (T) ile ilacın eliminasyon yarılanma ömrü (t1/2) arasındaki orana göre değişir (Şekil 7.4). T, eliminasyon yanlanma ömrüne göre uzun olursa flüktüasyonlar artar. T ’nin ve buna para­ lel olarak bir kezlik dozun azaltılması, flüktüasyonlann genliğini azaltır. T süresi eliminasyon yanlanma ömründen daha uzun olmazsa flüktüasyonlar genellikle ufak sayılır. Klinik uygulamada doz intervali öyle seçilmelidir ki ne T hastayı taciz edecek kadar kısa olsun ve ne de dozlar arasmdaki interval sırasında flüktüasyon büyük olsun; aksi takdirde konsantrasyon her bir interval sırasında bir süre MEK’in altına düşebilir ve etki, bu süre esnasında kaybolur. Flüktüasyonlann genliği büyükse, ayrıca, kon­ santrasyonun MTK (minimum toksik konsantrasyon)’a erişme olasılığı artar. Bir ilacın, toksik/terapötik konsantrasyonlan arasmdaki oran ile ifade edilen güvenlilik ora­ nı veya terapötik indeksi küçük ise flüktüasyonlann bü­ yüklüğü tehlike yaratır. Böyle bir durumda etkiyi sürdür­ mek için ilacın devamlı i.v.infüzyonla verilmesi yoluna gi­ dilebilir. Tedavi sırasında erişilen plato konsantrasyonu hakkın­ da bilgi edinmek ve yeterli düzeye çıkılıp çıkılmadığını kontrol etmek için, kan nümunesi alınarak içindeki ilaç konsantrasyonunu saptamak bazı ilaçlarla tedavide sık ya­ pılan bir işlemdir; buna terapötik ilaç izleme ("therapeutic drug monitoring", TDM) denilir. İlacın plato konsant­ rasyonu flüktüasyon gösterdiği için, kan numunesinin alın­ ma zamanına göre konsantrasyon değişme gösterecektir. Bu tür testlerde ölçümlerin standardizasyonu için numune standart bir zamanda alınır. Bu zaman, yinelenen dozlann verilmesinden hemen öncedir; alınan numunedeki kon­ santrasyon aşağı yukan Cs^ n’i yani "çukur konsantras­ yon’^ gösterir ve buna dozr-öncesi konsantrasyon da de­ nilir.



Başlangıçtaki konsantrasyonun doz aralığının sonun­ da plazmada kalan fraksiyonu yani oranı, ila­ cm her bir doz aralığı sonundaki birikme oranını belirler. Buna birikme parametresi adı verilir ve R simgesi ile gösterilir. R ’nin değeri (1) sayılı denklemi kullanarak yukandaki bölmeyi yaptıktan sonra ortaya çıkan aşağıdaki eşitlikten hesaplanır: R = ç-kel-T



Yukarıda gösterilen (1) sayılı denklem aşağıdaki şekil­ de de yazılabilir: (CTpı) = C°p l .R İkinci dozdan hemen sonraki konsantrasyon, birinci dozdan kalan konsantrasyon ile ikinci dozun tek başına ve­ rilseydi başlangıçta oluşturacağı konsantrasyonun (bu, dozlar eşit olduğu için Cpj demektir) toplamına eşittir:



c°P2= c0 plR+ c»pl n tane doz, T aralan ile injekte edildiğinde elde edilen n’in­ ci dozun injeksiyonundan hemen sonraki (aralığın başın­ daki) konsantrasyon: c °pn=c°pi+ C°plR+ C °,R 2+C °,R 3+..... +C°pl.R”-> n ’inci doz aralığının sonundaki konsantrasyon İse:



CpiR+CpiR2+Cp|R3+.....H-C^R" R, daima 1’den küçük bir değer (örneğin 0.4, 0.5 gibi) olduğu için n arttıkça Rn’in değeri giderek küçülür; Örne­ ğin R=0.5 ise R IO=0.001 olur. Bu nedenle C ^n’ler (n=l,2,...n) arasmdaki fark ileri derecede küçülür, dolayı­ sıyla ilave dozlar plato döneminde bu değerlerde çok az değişme yapar. Plato (kararlı durum) sırasında n’inci doz aralığının başındaki konsantrasyon (Cssmaks) ve sonundaki konsant­ rasyon (Cs^ in), n=co olduğu zaman aşağıdaki değerleri alır: pSS maks



_



c° s» 1 -R



a) İlacm i.v. yoldan yinelenerek verilmesi duru­ munda vücutta biriken ilaç miktarı ve erişilen plato C°R konsantrasyonu: Bu değerlerin hesaplanması için önce p s s ,_ p s s t p — pi mİn maks ^ ^ ilacın ilk dozunun verilmesinden sonra uygun aralarla alı­ nan kan örneklerinde ilaç konsantrasyonu ölçülerek çizilen b) İlacın oral veya doku içine (Örneğin i.m.) veril­ log plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinden ekstrapolasyonla başlangıçtaki (t=0 anındaki) plazma konsantrasyonu mesi halinde erişilen plato konsantrasyonu: Bu durum­ bulunur. Bu işlem için 4. Konuda Şekil 4.3’te gösterildiği da, 5. Konuda açıklandığı gibi ilk dozdan (D) sonra plaz­ gibi log plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinin düz çizgi ma ilaç konsantrasyonunun (yani Cp’nin) zamana (t’ye) şeklindeki inici kısmının (eliminasyon döneminin) sola göre seyri aşağıdaki denkleme uyar: ekstrapolasyonu yapılır. Ekstrapolasyon çizgisinin dikey ekseni kestiği noktaya denk gelen konsantrasyon, C ^ ’e eşittir. Bu konsantrasyon yani 1. doza ait başlangıç kon­ santrasyonu, simgesi ile gösterilir ve aslmda sanal bir konsantrasyondur. Sabit doz aralığı (intervali) olan T ’nin* sonundaki (t=T) plazma ilaç konsantrasyonu (C L ) ise bu konunun başlangıcında açıklandığı gibi aşağıdaki değere eşittir: (c î ı ) = Cp lx e ' kelT



(!)



p vd ka- 0



;



Bu doz T ’ye eşit aralarla n kez ağızdan veya diğer damar dışı yollardan verildiğinde n ’inci dozdan t' ’ne eşit bir sürenin sonundaki (t', en fazla T kadar olabilir) plazma ilaç konsantrasyonu (Cp) aşağıdaki denklemden hesaplanır. Plazma konsantrasyonu plato durumuna eriştiğinde n ’nin artması nedeniyle e-nkel-T ve e"‘nkaT terimleri gözardı



70



7. Konu



edilebilecek kadar küçülür ve yukandaki denklem aşağıda­ ki şekilde basitleştirilir: t'= tmax (doruk süresi) olduğunda Cp=Cs^ aks olur ve bu değer aşağıdaki denklemden bulunur: J "*rru F -D 1- e "



p«SS _ maks



%



k a - k cl



l - e " kcrl



santrasyona eşit olur: F-D Vd



k„



1



1



k a ~ k e) L1- e k“'T 1- e k,'T



F-D c = P Vd k a - k cl



l - e -nk"'T 1 - e cl



-nk. -T



1- e - k , ’T



■e-14*'1’



^ Smaksve Cs^ıin’in hesaplanması için başka yaklaşım­ lara dayanan formüller de vardır. 1970’li yıllarda geliştiri­ len formüllere Kitabın daha önceki baskılarında 7. Konuda değinilmiştir. C„ =



F-D Vd



k a - k el



krf-t’ 1- e — cl_______ l - e " kc,T 1-e "



Kararlı durumda ortalama ilaç konsantrasyonu (Cs0srt): Kararlı durumdaki ortalama ilaç konsantrasyonu, doz aralığı boyunca vücuttaki ortalama ilaç miktarı (A*srt) değerinden türetilen sanal bir parametredir. Bu de­ ğer, kararlı durumda doz aralığı boyunca ilacın vücuda gi­ riş hızı (içe hız, “rate in”) ile vücuttan elimine edilme hızı­ nın (dışa hız, “rate out”) eşit olması kavramından hareket­ le aşağıdaki şekilde hesaplanır: Damar-dışı bir yoldan verilen ilacm giriş hızı F.Doz/T’ye eşittir. Eliminasyon hızı ise doz aralığı boyun­ ca vücuttaki ortalama ilaç miktan A ^ ya da ortalama ilaç konsantrasyonu (Cj^) üzerinden aşağıdaki şekilde hesapla­ nır: (i) eliminasyon hızı = kel.As0srt veya (ii) eliminasyon hızı = KL.C®^ (burada KL ilacm klirensidir, bkz. 6. Konu) Bunlara göre aşağıdaki eşitlikler elde edilir: F.Doz/T=kel.Aj£t



(1)



veya F.Doz/T=KL.qsrt



(2)



Yukarıda gösterilen 2 sayılı denklem Cs0srt’a göre yeniden düzenlenirse ortalama kararlı durum konsantrasyonunu he­ saplamaya olanak veren aşağıdaki formül bulunur: Css ort



F kl



Denklemi A®^’a göre yeniden düzenlersek: A^srt =1.44.F.Doz.(t1/2/T) (burada 1.44, 1/0.693 yerine konulmuştur)



1-e "



t'=Û olduğu zaman Cn=Cs®in olur yani C çukur kon­



Css. mm =



(1) sayılı denklemde kgl yerine ona eşit olan 0.693/t1/2 değerini (bkz. 6. Konu, ilaç Eliminasyonunun Kinetiği kısmı) koyarsak bu denklem aşağıdaki şekli alır: F.Doz/T= (0.693/t1/2).A^srt



Doz T



Biyoeşdeğerlik çalışmalan sırasında yapıldığı gibi ka­ rarlı durumdaki plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi­ nin çizilmesi halinde C®srt, doz aralığını kapsayan eğri al­ tındaki alan (EAAq_t ) değerinden aşağıdaki formülle de hesaplanabilir: c^ eaa^ / t



İlaç sabit bir dozda yinelenerek eşit T aralıklan ile ve­ rildiğinde ilacın vücutta birikmesinin göstergesi olarak As0srt’nın boyutu, T ’nin t 1/2’ye kıyaslanan değerine göre de­ ğişir. Bu denkleme göre T, 1.44.t1/2’ye eşit veya ondan bü­ yükse ilaç vücutta birikmez; örneğin T=1.44xtI/2 olduğun­ da A^srt, ilk dozdan sonra vücuda giren (biyoyararlanıma uğrayan) ilaç miktarından fazla değildir. İlacın vücutta bi­ riktiğini söyleyebilmek için, A ^ değerinin biyoyararlanıma uğrayan ilaç miktarından (veya F=1 yani %100 ise alı­ nan dozdan) büyük olması gerekir. T ’nin bu sınınn altında küçültülmesi ile ters orantılı olarak birikme (A s0srt) artar. Belirtilen durum: birikmenin, ilacın kendisine bağlı bir özellik olmadığını, veriliş hızına (doz sıklığına) ve doz sabitse T’nin t1/2’ye kıyaslanan değerine (T B > D . C ilacının etkililiği A, B ve D’ninkinden düşüktür, fakat bu ilaç D ilacından daha güçlü ve A’dan daha az güçlüdür. İlacm minimum etkin konsantrasyonu (MEK), etki derecesi ve seçiciliği İlaçların, hangi yoldan verilirlerse verilsinler plazma­ daki konsantrasyonu minim um etkin konsantrasyon (M EK)’nin üzerine çıkmalıdır. Bir ilacın genellikle tek bir çeşit etkisi değil, birkaç çeşit etkisi vardır. Her bir etki için genellikle ayrı bir MEK sınırı bulunur ve bazen bu MEK’ler arasmdaki fark belirgindir. Şekil 7.11’de belirtil­ diği üzere bir İlacm farklı etkilerinin başlama süresi ve de­ vam süresi de farklı olur. İlacın etki süresinin grafik üzeŞekil 7.11. İlacın farklı iki terapötik etkisi (ETKİj ve ETKİ2) için gerekli M EK yani m inimum etki konsantrasyonlarının sırasıyla (MEKj ve MEK2), farklı iki tok­ sik etki için gereken minimum toksik etki M TK konsantras­ yonlarının sırasıyla (MTKj ve MTK2), etkilerin devam süreleri­ nin ve diğer kavram ların plaz­ ma konsantrasyonu-zaman eğri­ si üzerinde şematik olarak göste­ rilişi (dikey eksen plazma kon­ santrasyonunu ve yatay eksen ilaç verilişinden sonra geçen za­ manı gösterir.)



İ



E tkij’in devam süresi



BS: etkinin başlama süresi



*Fransızca bir sözcüktür (efficacite); İngilizcesi efficacy’dir. Efikasite (etkililik) klinik farmakolojide farklı bir anlamda kullanılır ve ilacın klinik deneme koşullarında ölçülen hastalar üzerindeki etki derecesi anlamına gelir (Kayaalp, 2008).



76



7. Konu



rinden belirlenmesine bu Konunun baş kısmında değinil­ miştir (bkz. Şekil 7.1B). İlacm doruk konsantrasyonu (Cmaks) MEK düzeyinin ne kadar üstünde ise ilacın etki derecesi veya şiddeti o kadar fazla olur.



nişlemesine neden olur; ilacın etki süresinde uzama yapar. Ancak etki süresi direkt olarak dozla (D) değil, fakat onun logaritması ile ilişkilidir. İlacın D dozunun etki süresi (td), aşağıdaki formüle uyar:



İlaç konsantrasyonu çok yüksek olursa ilaç toksik te­ sirler oluşturur. Bu toksik tesirler ilacın terapötik etki ye­ rindeki tesirinin şiddetlenmesine bağlı olabileceği gibi, ar­ tan konsantrasyonda, ilacm vücutta sakınılması gereken yeni yerleri etkilemesine de bağlı olabilir. Böylece ilaçla­ nn minimum toksik konsantrasyon düzeyi (MTK) de vardır. İlacın farklı yerlere olan toksik etkisi ile ilgili MTK değerleri de farklı olabilir. Şekil 7.11’de görüldüğü gibi farklı toksik etkiler için güvenlilik aralığı da farklı büyük­ lüktedir.



td = (2.3/kel).lo g (D /D min) Buna göre ilacm etki süresinin, dozun kendisinin lo­ garitması ile değil, fakat bu dozun, “ancak etkili” veya “minimum etkin” doza (Dmin) oranının logaritması ile orantılı olarak değiştiği söylenebilir. Dmin; aşağıda belirtil­ diği gibi saptanması zaman alan bir değerdir. Bunun yeri­ ne, plazma konsantrasyonu MEK’e eşit olduğu zaman vücutta bulunan total ilaç miktan (Amin) değeri kulla­ nılabilir ve Amin = Vd x MEK’tir. Bir ilaç için keI değeri (bkz. 6. Konu), 0.46/saat ise ve ilaç 10 x Dmin dozunda verilmişse etki süresi 5 saat olacak­ tır. İlacm dozu üç kat daha artırılırsa süre yaklaşık %50 ar­ tarak 7.4 saat olur. Bu ilacm etki süresinin, iki katma (ya­ ni on saate) çıkartılması için dozunun 10 kat artınlması gerekir ki bu, toksik belirtiler meydana gelmesine neden olabilir. Bundan dolayı ilaçla tedavide süreyi artırmak için, kural olarak, dozu artırmaktan ziyade, belirli intervallerle ayni dozu tekrar etmek yoluna gidilir veya ilaç preparatının, içindeki ilacı barsakta yavaş salıveren modi­ fiye salimli şekli (MS/MR, “modifıed release” tableti veya kapsülü) kullanılır. Eğer belirli bir ilacm i.v. verildiği zamanki etki süresi çeşitli dozlar için tek tek saptanırsa ve bulunan sürele­ rin, dozun logaritmasına göre grafiği çizilirse, bunun düz çizgi olduğu görülür (Şekil 7.12). Çizginin yatay ekse­ ni kesme noktası Dmin değerini verir. Bu durum, eliminasyonu birinci derece kinetiğine uyan ilaçlar için geçerlidir; doza-bağımlı kinetik gösteren ilaçlar için geçerli değildir. Doz ile etki süresi arasında bu bölümde belirtilen kantitatif ifadeler, i.v. yoldan ilaç verilişi halinde geçerlidir. Diğer yollardan ilaç verilişi halinde bu iki değer arasında­ ki ilişki, absorpsiyonun tam ve çabuk olması koşuluyla, yukanda belirtilen genel kurallara ancak kabaca uyar.



İlacın seçiciliği (selektifliği), kural olarak klinik kul­ lanılışına esas teşkil eden (istenilen) etkiyi oluşturan dozu veya kan konsantrasyonu ile toksik (istenmiyen) bir etkiyi oluşturan dozu veya kan konsantrasyonu arasındaki farka (daha doğrusu orana) bakarak belirlenir. Eğer istenilen et­ ki ile istenmiyen etki, ilaç tarafından farklı reseptörlerin veya yerlerin etkilenmesine bağlı ise, bu iki tür etkiye ait doz-etki ilişkileri farklı olur. İlacm istenilen etkisi İle ilgi­ li ECS0 değeri veya ED50 değeri, istenmiyen etkisi ile ilgi­ li aynı değerlerden ne kadar küçük ise ilaç o kadar selektiftir. Selektiflik, kısmen ilacm etki yerine özgüllüğünü (spesifikliğini) de yansıtır. Etki yeri bağlamında selektiflik ilacm farklı etki yer­ lerini hangi doz veya konsantrasyon düzeyinde etkilediği­ ne bakarak belirlenir. İlaç, birinci etki yerini, ikinci yere göre daha küçük dozda veya konsantrasyonda etkiliyorsa ilacın birinci etki yerine selektif (seçici) veya spesifik (özgül) olduğu söylenir. Seçiciliğin derecesi veya boyutu dozlar veya konsantrasyonlar arasındaki farka göre belirlenir. Birinci yeri etkileyen doz (veya konsantrasyon), ikinci yeri etkileyenin 1/ 100’ü ise selektiflitlik bu oranın 1/10 olmasına göre çok daha yüksektir. Bazen toksik etki ilacın, istenilen etkisinin sadece şid­ detlenmiş şeklidir. Bu durumda istenilen etki, ilacm doz-etki eğrisinin alt kısmını, toksik etki ise üst kısmını temsil eder; doz-etki eğrisi yatıksa böyle bir ilaç oldukça selektif olma şansına sahiptir. Terapötik indeks (“terapötik pencere”): İlacm plaz­ madaki konsantrasyonunun MEK ve MTK arasındaki alanda kalması gerekir. Bu alan, ilacm terapötik indeksi’ne (bkz. 12. Konu) uyan güvenlilik aralığıdır ve tera­ pötik pencere (“therapeutic window”) diye de adlandırı­ lır. Bazı ilaçlarda bu alan dardır. Bunlann dozunun iyi sap­ tanması özel bir önem arzeder; böyle ilaçlar kolayca doz aşımına (overdose) bağlı zehirlenmeye neden olabilirler. Örneğin bir kalp ilacı olan digoksin terapötik dozunun 2 katına eşit bir dozda belirgin toksisite gösterir ve ölüm teh­ likesi yaratabilir. Etki süresi ile doz arasındaki ilişki Dozun artırılması, her bir doza ait plazma konsant­ rasyonu-zaman eğrisinin, eni ve yüksekliği yönünde ge­



Şekil 7.12. İntravenöz verilişte logaritmik doz ile etki süresi arasındaki ilişki ve minimum etkin dozun (Dmin) çizimle bulunması.



77



8. Konu İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI



I



Giriş • Etki mekanizmaları: 1. Etki hücrelerde nöromediyatörlerin ve diğer endojen etkin maddelerin reseptörlerinin ilaç tarafından etk­ ilenmesi sonucu oluşabilir • Diğer etki mekanizmaları •



İlaçların belirli bir biyolojik yapıdaki etkisinin nasıl oluştuğunun bilinmesi, insanda o etkiyi elde etmek için ila­ cın hekim tarafından rasyonel ve bilinçli bir şekilde kulla­ nılmasına olanak verir. Etki mekanizması sırasıyla sistem, organ, doku, hücre ve subselüler yapı düzeylerinde ve ni­ hayet hücrelerdeki fonksiyonel moleküller (reseptör iyon kanalı enzim ve transportör proteinleri gibi) düzeyinde ol­ mak üzere değişik derinlikte incelenebilir. İlaçların pek ço­ ğunun hücre düzeyine kadar olan yerlerle ilgili ve “makro” düzeyde diye nitelendirilebilen etki mekanizmaları iyice aydınlatılmıştır. Fakat subselüler yapılar ve özellikle biyo­ lojik moleküller düzeyindeki ilaç etkisinin mekanizması­ nın aydınlatılması halen kısıtlı sayıdaki ilaç veya ilaç grup­ ları için mümkün olmuştur. Bununla beraber, giderek artan bir şekilde uygulamaya giren moleküler biyoloji yöntemle­ ri (geni silinmiş/knock out fare, rekombinant reseptör vb. gibi) ile ilaçlann etki mekanizmalarına ilişkin bilgilerin derinliği, giderek artmaktadır. Böylece ilaçların etki meka­ nizmalarına İlişkin bazı hipotetik kavramlar, somut ve öl­ çülebilir olaylar ve parametreler haline dönüşmektedir. İlaçlann etkileri ve etki mekanizmaları in vivo veya in vitro olarak incelenir. İn vitro yöntemlerde izole organ, do­ ku, hücre kültürü, ham doku veya hücre homojenatları, bu homojenatların fraksiyonları veya kısmen ya da tamamen arıtılmış enzimler, reseptörler ve diğer fonksiyonel makromoleküller kullanılır. Organ düzeyinde ilaçlann etkisi in vivo deneylerde (intakt organizmada) ve in vitro deneylerde farklı buluna­ bilir. Bunun başlıca iki nedeni vardır: (i) İn vivo durumda organ, homeostazı sürdürmeye çalışan fizyolojik sinirsel ve/veya hümoral düzenleme mekanizmalannın etkisi altın­ dadır; ilacm organda veya başka bir yerde oluşturduğu di­ rekt (primer) etki, bu mekanizmalan aktive veya deaktive ederek ikincil etkilerin doğmasına ve primer etkinin modifiye edilmesine ya da maskelenmesine neden olabilir. İn vitro durumda (vücuttan dışan çıkartılmış canlı organda), homeostatik mekanizmalarla kontrol sözkonusu değildir ve ilacın dolaysız (direkt) etkisi, bozulmaksızın ortaya çı­ kar. Sözkonusu farklılığa bir Örnek, kalp üzerinde noradrenalin’in bazı etkilerinin in vivo ve in vitro durumda deği­ şiklik göstermesidir. Noradrenalin injeksiyonu in vivo de­ neyde kalp atış hızını genellikle azaltır; bu, ilacın yaptığı kan basıncı yükselmesine bağlı refleks ikincil bir etkidir. Bu ilacın kalpteki direkt etkisi ise atış hızının artırılması­ dır; izole kalpte noradrenalin uygulanırsa bu etki görülür, (ii) İn vivo durumda bazı organlar ve diğer yapılar, sinirsel veya humoral faktörlerin (hormonlar gibi) tonik etkisi ya­ ni sürekli baskısı altındadırlar. İn vitro durumda, organ anı­ lan bazal tonik etkilerden kurtulmuştur. Bu iki durumda ilaca karşı organın davranışı farklı olabilir. Örneğin alfa-adrenerjik reseptör blokörleri in vivo deneylerde damarlan genişletirler, fakat in vitro damar preparatlarında bunu yapmazlar; çünkü bu durumda organlar üzerinde si­ nirsel veya hormonal, büzücü nitelikteki bazal sempatik



tonus bulunmaz. Ancak, damar önceden, bir alfa-adrenerjik agonistle (noradrenalin gibi) kasılırsa blokör ilaç gev­ şeme (damar genişlemesi) yapabilir. İki ilacm etki mekanizmasının aynı olması onların her zaman aynı etki kalıbını oluşturmalarını gerektirmez. Bu durumun başlıca nedeni ilaçların vücutta dağılım kalıplannın farklı olmasıdır. Örneğin belirli bir reseptör türünü et­ kilemek suretiyle belirli tesirler yapan iki ilaçtan biri sant­ ral sinir sistemi (SSS) içine girebiliyor, diğeri giremiyorsa ve bu reseptör türü hem SSS hem de periferik dokularda bulunuyorsa, ikinci ilacın santral etkileri bulunmayacağın­ dan etki kalıbı birincininkinden farklı olacaktır. O halde, aynı mekanizmayla etki yapan ilaçlann yapılannı değiştir­ mek suretiyle dağılım kalıplannı değiştirmek ve böylece etki kalıplannm farklı olmasını sağlamak mümkündür. Burada ilaçlann genel etki mekanizmalannın sadece başlıcaları ele alınmıştır ve özet veya sadece başlık olarak (İlki hariç) belirtilmiştir. Ancak yeni bir farmakolojik etki mekanizması olarak giderek önem kazanan gen ve mikro­ zomal protein sentezi ile ilgili mekanizmaya en sonda ay­ nca değinilmiştir. Aynca ilaç gruplanndan sözederken onlann etki mekanizmalan Kitabın ilgili bölümlerinde ayrın­ tılarıyla açıklanmıştır. 1. Etki, hücrelerde nöromediyatörlerin hormonlann, diğer fizyolojik mediyatörlerin ve diğer endojen etkin maddelerin reseptörlerinin ya da reseptör-altı olayların ilaç tarafından etkilenmesi sonucu oluşabilir. Reseptörlerin moleküler yapıları, hücrede yerleşimle­ ri, işlevsel özellikleri ve sınıflandınlmalarından bundan sonraki bölümde (bkz. 9. Konu) ayrıntılı olarak söz edil­ miştir. Hücrede reseptörler sitoplazma (hücre) membranının yüzeyinde veya sitoplazma içinde ya da nukleus içinde yerleşmişlerdir; yapıca genellikle protein veya glikoproteindirler. Reseptörlerin büyük bir kısmı, hücre yüzeyinde yer­ leşmiş olan membranal reseptörlerdir. Bunlardan ilaçlann çoğunun etkisine aracılık eden reseptör tipi G-proteini ile kenetlenen reseptörler (GPKR’ler)’dir. Bunlar agonist ilaç­ larla veya agonist endojen etkin maddelerle (örneğin asetilkolin, adrenalin ve noradrenalin gibi nöromediyatör maddelerle) aktive edildikleri zaman, kendileri gibi hücre membranında bulunan (i) özel enzimler, (ii) iyon kanalları ve (iii) aktif transport sistemleri (pompalar) gibi efektör makromolekülleri stimüle ya da inhibe ederler. Ancak, ak­ tive edilmiş reseptör proteini, sayılan fonksiyonel makro­ molekülleri doğrudan değil, membranda yerleşmiş G pro­ teinleri (GTP’ye-bağımlı düzenleyici proteinler) aracılığı ile etkiler. Reseptör-G proteini etkileşmesi 9. Konuda kısaca ve 70. Konunun başlangıç kısmında aynntılı olarak açıklanmıştır. G proteinlerinin birçok çeşidi vardır. Resep­ törün agonist tarafından aktivasyonu, G proteini aracılığı ile efektör makromoleküllerin (belirli enzimler gibi) uya­ rılmasına ve bazen de baskılanmasına neden olur. Bu etki­ leşme sonucu agonistin reseptöre aktardığı kimyasal sin­



t



78



8. Konu



yal, transdüklenir başka bir deyişle transdüksiyona uğrar yani kimyasal sinyal, bir enzim kaskadmın (silsilesinin) aktivasyonu veya iyon kanalının açılması gibi başka türlü (biyolojik) bir sinyale dönüşür; transdükleme sırasında sinyal amplifiye edilir yani reseptörün aktivasyonu hücre içinde onlarca hedef molekülün etkilenmesine neden olur. Enzimlerin aktivasyonu sitoplazma içinde ikinci ulaklar adı verilen kimyasal aracıların oluşmasına yol açar. Reseptörlerle etkilenen membran enzimlerinden en yaygın bulunanı ve en fazla İnceleneni adenilil siklaz (di­ ğer adıyla adenilat siklaz)’dır. Aktive edilmiş reseptör, bu enzimi bir G proteini aracılığı ile etkiler; bu proteinin, adı geçen enzimi aktive eden stimülatör tipi (Gs) ve enzimi inhibe eden inhibitör tipi (Gf) vardır (bkz. 70. Konu Şekil 70.9). Kendine özgü reseptörü (beta-adrenerjik reseptörle­ ri) aktive ettikten sonra Gs aracılığı ile adenilil siklazı akti­ ve eden bir ilaç (aynı zamanda vücutta hormon görevi yapan) adrenalindir. Adı geçen enzim aktive edildikten sonra bu enzimin ATP’yi yıkması sonucu oluşan ikinci ulak, siklik AMP (sAMP, siklik adenozin-monofosfat)’tır. sAMP sitoplazmik bir enzim olan protein kinaz A ’yı aktive eder; o da aracı proteinleri fosforile ederek myokardın kasılmasını artırır ve damar düz kaslarını gev­ şetir. Adrenalin’in kalbi uyarıcı ve damar genişletici etkisi bu mekanizma ile meydana gelir. Membranda reseptörlerle etkileşebilen, yaygın bir şe­ kilde bulunan ve reseptör aktivasyonuna bağlı sinyalin transdüklenmesini sağlayan diğer bir enzim fosfoinozitidaz (fosfolipaz C )’dir; bunun aktivasyonu fosfoinozitid hidrolizini hızlandırır, başka bir deyişle membrandaki bir polifosfoinozitid türü olan fosfatidilinozitol 4,5-bifosfat’ın (PİP2) hidrolizine neden olur. Bu olay sonucu iki kimyasal ulak oluşur; bunlar diasilgliserol (DAG) ve inozitoi trifosfat (İP3) ve benzerleridir. İlki sitoplazmada protein kinaz C ’yi aktive ederek bir dizi fosforilasyon re­ aksiyonunu başlatır, İkincisi ise endoplazmik retikulum dan Ca2+ salıverilmesini artırarak onun aracılığı ile etki yapar. Bu sistemin çalışması şematik olarak Şekil 8.1’de gösterilmiştir. Bir nöromediyatör olan asetilkolin’in ve onun etkilediği (ligand’ı olduğu) muskarinik tipteki kolinerji reseptörleri aktive eden, başka bir deyişle onlar üze­ rinde asetilkolin etkisini taklit eden muskarinik tipteki kolinomimetik ilaçlar (örneğin betanekol) barsak düz kas­ larını ve mesane detrusor kasım bu mekanizma ile kasar. Membranda bulunan guanilil siklaz ve onun oluşturduğu



ikinci ulak olan siklik guanozin monofosfat (sGMP) de bazı reseptör türlerinin hücredeki etkisinin oluşmasında aracılık eder. Bu enzime guanilat siklaz da denilir. Hücre yüzeyindeki reseptörlerin ilaçlar veya endojen etkin maddeler tarafından aktivasyonu sonucu çeşitli nihai (son) etkilerin (kasılma, salgılama vb. gibi) oluşturulma­ sında ve bazı fizyolojik olayların modülasyonunda, çeşitli protein kinazların (sAMP’ye bağımlı protein kinaz A, Ca2+ - kalmoduline bağımlı protein kinazlar, protein kinaz C ve sGMP’ye bağımlı protein kinaz ve Rho kinaz gibi) başlattığı bir dizi fosforilasyon (bazen de defosforilasyon) reaksiyonları önemli rol oynar. Hücre yüzeyindeki reseptörlerin membranlarda kenet­ lendikleri iyon kanalları, Na+, Ca2+, Cl" ve K+ kanalla­ rıdır. Kalpte beta-reseptör aktivasyonunun neden olduğu fizyolojik ve farmakolojik etkilere kısmen Na+ ve Ca2+ ka­ nalların açılması aracılık eder. Diazepam ve diğer benzodiazepinlerin nöronları inhibe etmesi, “benzodiazepin re­ septörü - GABAa reseptörü-klorür kanallından oluşan üçlü protein kompleksinde reseptör aktivasyonu sonucu klorür kanalının açılmasına ve böylece hücrenin hiperpolarizasyonuna bağlıdır. Hücre yüzeyindeki reseptörün aktivasyonunun memb­ randaki aktif transport sistemini aktive ederek etki yap­ masının örneği, bazı hücre türlerinde (hedef hücrelerde) insülinin kendi reseptörünü aktive ederek hedef hücre membranındaki glukoz transportörü (GLUT) molekülleri­ ni uyarması sonucu hücre içine glukoz transportunu artır­ masıdır. Hedef hücre membranındaki insülin reseptörü “reseptörle ilişkili tirozin kinaz” tipi bir reseptördür. Bazı İlaçlar ve diğer kimyasal etkenler reseptör akti­ vasyonu ile başlatılan ve hücrenin farmakolojik yanıtı ile son bulan olaylar zincirini, reseptör-altı (subreseptör) dü­ zeyde etkilerler; böylece reseptörü aktive eden ilaçların hücrede oluşturduğu yanıtı taklit ederler; bunun örnekleri (i) sAMP’ye bağımlı fosfodiesterazlan inhibe edip tıpkı beta-adreneıjik reseptör agonisti ilaçlar (örneğin adrena­ lin) gibi hücrede sAMP düzeyini yükselten papaverin ve teofilin gibi ilaçlar, (ii) adenilil siklazı direkt olarak stimüle eden forskolin adlı bitkisel kaynaklı madde ve (iii) Gs’yi uyaran kolera toksinidir. Diğer bir örnek peniste ereksiyon olayını uyaran nitrerjik sinir uçlarından salıverilen bir nöromediyatör olan nitrik oksidin (NO) etkisini reseptöraltı düzeydeki etki mekanizmasıyla pekiştiren ve erkekler­



AGONİST Şekil 8.1. Hücre membramnda reseptörlerin agonist maddeler tarafından aktivasyonunun, “fosfoinozitid hidrolizi” üzerinden transdüklenmesinin şematik ola­ rak gösterilmesi. Aktive edilmiş reseptör, Gq/1j prote­ ini aracılığı ile membrandaki fosfolipaz C (FL-C) en­ zimini aktive eder; o da fosfatİdilinozitol-4,5-difosfatı hidroliz ederek iki tane ikinci ulak oluşturur (inozitol trifosfat ve benzerleri ve diasilgliserol). İlk ikinci ulak hücrenin endoplazmik retikulumundan açığa çı­ kardığı Ca2+ aracılığı ile, İkincisi ise protein kinaz C'yi aktive ederek hücrenin son yanıtı ile sonuçlanan bir post-reseptör olaylar dizisini başlatır. Diasilglise­ rol tekrar fosfatlanarak fosfatidik aside dönüşür; o da inozitolla birleşip polifosfatlanarak fosfoniozitidlere dönüşür.



İlaçlann Etki Mekanizmaları



de ereksiyon bozukluğunun tedavisinde kullanılan sildenafıldir. NO penis damarlarının düz kas hücrelerinde solübl guanilil siklazı aktive ederek bu hücrelerde sGMP düzeyini yükseltir. Sildenafıl, sGMP’yi yıkan fosfodiesteraz-5 enziminin inhibitörüdür. Bu mekanizma ile sildenafil sözü edilen düz kas hücrelerinde sGMP düzeyini yükselte­ rek ereksiyonun güçlenmesini sağlayacak şekilde etki mey­ dana getirir. 2. Farmakolojik etki ilacın fiziksel veya kimyasal özgül-olmayan b ir özelliğine bağlı olabilir, (antasid ilaçlann midede hidroklorik asidi nötralize etmesi gibi). 3. İlaçlar, vücutta çeşitli yapılarda belirli fizyolojik fonksiyonlann veya patolojik olaylann oluşmasında aracı­ lık eden enzimleri inhibe veya aktive ederek bu fonksi­ yonlann veya olaylann değişmesi sonucu etki oluşturabi­ lirler (anjiotensin dönüştürücü enzimi inhibe eden ilaçlann antihipertansif etki ve guanilil siklazı aktive eden ilaçlann vazodilatör etki yapması gibi). 4. İlaç, antim etabolit (vücuttaki doğal bir metabolitin ters etkili analogu yani yapıca benzeri) olması nedeniyle etki oluşturabilir (karaciğerde pıhtılaşma faktörü sentezin­ de rol oynayan K vitam ininin antim etaboliti olan varfarinin antikoagülan etki ve bazı bakterilerin çoğalmak için ihtiyacı olan paraaminobenzoik asidin antimetaboliti olan sulfonamidlerin antibakteriyel etki yapması gibi). 5. İlaçlar transm em branal aktif transport sistemle­ rinin inhibisyonu veya aktivasyonu sonucu etki oluştura­ bilirler (myokard hücresi membranında Na+, K+-ATPazı inhibe eden dijital glikozidlerinin pozitif inotrop etki ve beyindeki nöronlarda serotonin, noradrenalin ve dopamin gibi monoamin nörotransmiterlerin geri-ahm m ı (re-uptake'ini) inhibe eden ilaçların antidepresif etki yap­ ması gibi). 6. İlaçlar eksitabl hücrelerde, barsak epiteli veya böb­ rek tubulus hücrelerinde transm em branal iyon kanalla­ rını açm ak veya kapam ak suretiyle hücreleri etkileyebi­ lirler (sinir liflerinde Na+ kanallannı kapatan ilaçlann lo­ kal anestezik etki ve damar düz kaslannm voltaj a-bağımlı Ca2+ kanallarını bloke eden ilaçlann vazodilatör etki yap­ ması gibi). 7. İlaç, vücutta eksilmesi sonucu hastalığa neden olan bir endojen etkin maddenin (vitamin, hormon, nöromediyatör ve enzim gibi) yerini alıp eksikliği gidererek etkili olabilir (vitamin eksikliği sendromlannda vitamin verilmesi ve kadınlarda postmenopozal yakınmalarda ve osteoporozda hormon replasm an tedavisi için estroj enle­ rin kullanılması gibi). 8. Farmakolojik etki, ilacın vücutta normalde bağlı du­ rumda olduğu için in ak tif olan b ir maddeyi açığa çıkar­ masına ve böylece aktif hale getirmesine ya da açığa çık­ m anın engellemesine bağlı alabilir (sempatik sinir uçlanndan noradrenalinin salıverilmesini artıran efedrin'in vazokonstriktör ve midriyatik etki ve sinirsel uyan sonucu noradrenalin salıverilmesini bloke eden guanetidin'in sempatolitik etki yapması gibi). 9. Farmakolojik etki ilacın hastalık etkeni olan, vücut­ ta oluşan veya dışandan giren maddeyi bağlayıp onu etki­ siz kılmasına bağlı olabilir. Bazı rekom binant monoklonal antikorlar, resep­ törleri, enzim ve diğer fonksiyonel proteinleri veya onların



79



fonksiyonel grubunu antijen olarak kullanmak suretiyle im­ münolojik yöntemlerle üretilmiştir. Bu özgül antikorlar hedef fonksiyonel proteinlere antijen-antikor bağlanması esasına göre bağlanıp onlann işlevini bloke ederek etki ya­ pabilirler. Kanser tedavisinde kullanılan veya sitokin inhibitörü olmalan nedeniyle antiinflamatuvar etki yapan mono­ klonal antikorlar bu şekilde etki yaparlar (absiksimab, infliksimab trastuzumab vb. gibi). Ağır metal zehirlenmelerinin (civa, arsenik, kurşun, demir vb. gibi) tedavisinde kullanılan bazı antidotlar (dimerkaprol, penisilamin ve desferrioksamin gibi) bu metalleri selasyon olayı ile bağlayarak onlan etkisiz hale getirirler ve zehirlenmeyi bu şekilde tedavi ederler. 10. Gen transkripsiyonu ve mRNA ekspresyonunu değiştirme: Hastalıklann ve bazı hastalık belirtilerinin oluşmasında rol oynayan patolojik önemi olan kritik prote­ inlerin (reseptör, enzim, transportör proteini veya yapısal proteinler gibi) sentezi ile ilişkili bir genin transkripsiyo­ nunu ya da onun yaptığı mRNA'nın ribozomlarda ekspres­ yonunu (çevirisini) seçici olarak bozan sentetik oligonukleotidler geliştirilmiştir. Ancak bu yaklaşım halen deneme dönemindedir. Bu amaçla 4 ayrı yöntem kullanılır: (i) Birincisi "antisense" yöntemidir. "Antisense'' oligonukleotid (kısa zincirli bir nukleotid), mRNA'nın veya vi­ rüs (örneğin HİV) RNA'sının üzerinde kendine uyan ta­ mamlayıcı baz ardışımına, Watson-Crick baz çiftlerinin oluşması suretiyle bağlanır ve çeviriyi bozar. Çevirinin bo­ zulması dört şekilde gerçekleştirilir. - RNaz H adlı bir enzim aracılığı ile RNA zincirinin kopartılması, - Oligonukleotidin mRNA'ya AUG başlama kodonundan ya da 5 '- çevirilmeyen bölgesinden bağlanması sonu­ cu çevirinin başlatılmasının engellenmesi, - mRNA'nın sekonder ve tersiyer yapısının değiştiril­ mesi sonucu hücre ribonükleazları tarafından daha çabuk yıkılmasının sağlanması ve son olarak, - oligonükleotidin ön-mRNA’da ekson ve introna denk gelen segmentler arasındaki kavşak noktalanna bağ­ lanması sonucu “kesip bitiştirme (splicing) olayı”nın bo­ zulması (bu olaya kesip yapıştırma da denebilir). (ii) İkinci yöntemde ribozim adı verilen özel oligoribonukleotid tipleri kullanılır ve bunlar hem hedef mRNA'ya bağlanmak ve hem de bağlanma yerinden zinci­ ri koparmak suretiyle çeviriyi bozarlar. (iii) Üçüncü yöntem antigen yöntemi (antijen diye okumayın!) diye bilinir. Oligonukleotid, DNA çift heliksine tamamlayıcı baz ardışımı üzerinden boylu boyunca bağ­ lanır ve bağlanma bölgesinde üçlü heliks oluşur; böylece genin transkripsiyonunu engeller. (iv) Dördüncü yöntem "sense" yaklaşımını kullanır. Tek iplik veya çift iplik halindeki oligonükleotid, transk­ ripsiyon faktörleri gibi genin transkripsiyonu için kritik önemi olan proteinlere bağlanarak transkripsiyonu bozar ya da tek iplik şeklindeki RNA oligonükleotidleri transaktivatör proteinlere bağlanarak mRNA'nm çevirisini bozar. Sentetik oligonükleotidlerle, patolojik önemi olan pro­ teinlerin sentezinin yukanda belirtildiği şekilde etkilenme­ si suretiyle yapılan tedavi başlangıçta da belirtildiği halen potansiyel öneme sahiptir.



80



9. Konu R e s e p t ö r l e r ve î l a ç - r e s e p t ö r İ lİ ş k İ s î Ongun Onaran ve S. Oğuz Kayaalp



I



Giriş • Reseptörlerin izolasyonu, saflaştırılması ve moleküler biyolojisi • Reseptör aktivasyonu, sinyal transdüksiyonu ve reseptör son­ rası olaylar • Reseptörün ligand bağlama Özellikleri ve seçicilik • Reseptör kuramı ve agonizma •



Bazı ilaçlar gözlemlenen etkilerini hedef hücrelerde fonksiyonel önemi olan Özgül protein molekülleri üzerinde bulunan ve hormonları, nöromediyatörleri ve diğer endo­ jen etkin maddeleri “tanıyan” özel yerleri veya bölgeleri etkileyerek oluştururlar. Etkin endojen maddeleri ya da on­ lara yapıca benzeyen ilaç moleküllerini yüksek afinite ile (yani seçici olarak) bağlayıp hücresel etkinin başlamasına aracılık eden bu moleküllere reseptör denir. Protein yapı­ sındaki bu reseptörler endojen maddeler için genellikle çok seçici olmakla birlikte bu seçicilikleri ilaç molekülleri kar­ şısında sınırlı olabilir. Şöyle ki ilaç olarak bir reseptör türü­ nü etkileyen ve aralarında üç boyutlu yapılan bağlamında yapı benzerliği gösteren çok sayıda molekül sentez edilip tıbbi kullanıma sunulmuş olabilir. Bu nedenle aynı resep­ tör birçok madde ile etkileşebilir. Belirli bir reseptör türüne yüksek afiniteli olarak bağ­ lanan ve onu seçici şekilde etkileyen maddelere, işlevsel niteliği (örneğin endojen etkin madde, hormon, nöromediyatör veya lokal hormon, sitokin vb. ya da sentetik ilaçlar) bakımından ayırım yapılmadan ortak bir adla ligand deni­ lir. Reseptör molekülleri hücrenin değişik yerlerinde bu­ lunabilirler. Örneğin katekolaminlerin ve peptid yapılı et­ kin maddelerin reseptörleri hücre membranında (zarında, diğer bir adla plazmalemmada) yerleşmişken, başka resep­ törler (örneğin steroid hormon, tiroid hormonu ve retinoik asit reseptörleri) sitoplazmada ya da çekirdekte bulunabi­ lirler (bkz. 76. Konu). Plazmalemmal reseptörlerden bazılannın yapılan ile membran içindeki yerleşimlerine 70. Konuda (bkz. Şekil 70.2), steroid hormon reseptörlerinin yapısal özelliklerine ise 76. Konuda aynntılı olarak deği­ nilmiştir. Reseptörler tanıdıklan sinyalin cinsine göre (örn. kolineıjik, adrenerjik, dopamineıjik reseptörler ya da insülin, anjiyotensin reseptörü gibi) adlandırılırlar ve harekete geçirdikleri biyokimyasal-yolaklara (yollara), çalışma me­ kanizmalarına ya da yapılanna göre sınıflandınlırlar. Bu sınıflandırma yapısal ortaklıklan da gösterir çünkü resep­ törün yapısıyla işleyiş biçimi arasında sıkı bir ilişki vardır. Reseptörlerin ana işlevi (genellikle hücresel olan) bi­ yolojik kompartmanlar arasında iletişim sağlamaktır. Bun­ lar arasında en dikkate değer olanı hücre dışından hücre içine doğru olan “bilgi iletimidir”. Burada bilgi iletimin­ den kasıt, hücre içine giremeyen bazı kimyasal habercile­ rin (nöromediyatör, hormon, otakoid vb.) hücre dışındaki varlığının ve konsantrasyonunun hücre içindeki metabolik şebekeye “bildirilmesidir”. Kabaca bu olay, kimyasal bir sinyal olan hücre dışındaki etkin madde moleküllerinin görece çok daha büyük cüsseli, karmaşık yapılı bir protein olan reseptör molekülüne bağlanarak hücre içine doğru ya­ yılan bir dizi biyokimyasal reaksiyonu başlatmasıyla ger­ çekleşir. Başlayan bu reaksiyon hücre tarafından integre edilir ve belirli bir biyolojik yanıta (kasılma, salgılama gi­ bi) dönüştürülür. Bu sürece transm em branal sinyaUeme



veya transm em branal sinyal transdüklenm esi denir (transmembranal signalling, transmembranal signal transduction). Bu sürecin ayrıntılanna aşağıda değinilecektir. Şimdilik şunu söylemekle yetineceğiz: Bu reseptörlerin aktivasyonuyla başlayan süreç sayesinde hücreler dış or­ tamdaki değişiklikleri algılayıp durumlannı ona göre ayar­ larlar. Hücrelerin dış ortam ile olan bu ilişkisi tek hücreli­ lerde hücrenin dışarıdaki değişiklikleri kaydedip durumu­ nu belirlemesi için gereklidir (kemotaksis, fototaksis gibi). Buna karşılık çok hücrelilerde hücrelerin dış ortamın duru­ mundan haberdar olmaları, organizmayı oluşturan değişik hücrelerin kendi aralarında iletişimi ile eşgüdümü (koordi­ nasyonu) açısından özel bir anlam taşır. Çünkü, homeostatik denge, hatta organizmanın kendisi, akıl almaz derecede karmaşık olan bu “sinyalizasyon şebekesinin” sağladığı eşgüdüm üzerine kuruludur. Bu reseptörlere ilaçla müdahele edilmesi de doğal olarak hem hücrenin davranışını, hem de o hücrenin içinde yer aldığı biyolojik sistemin (“kontekst”in yani dokunun, organın, organizmanın) işle­ vini etkiler. Bu nedenle endojen habercileri tanıyan bu re­ septörler, İlaç moleküllerinin etkilemesi istenilen farmako­ lojik hedeflerin hep başında gelmiştir. Bütün proteinler gibi reseptör proteinleri de hücre ta­ rafından belli hızlarda sentezlenir ve yıkılırlar (birbirini izleyen bu iki olaya tek bir adla reseptör “tumover”i de­ nir). Çeşitli reseptörlerin yapım ve yıkım hızlan çok çeşit­ li mekanizmaların kontrolü altındadır ve organizmadaki hücre türleri arasında heterojendir. Reseptörlerin yapım ile yıkım hızlan arasındaki dinamik denge hücrenin hangi tür reseptörden ne zaman, ne kadar bulunduracağını belirler. Bu da hangi hücrelerin hangi kimyasal sinyallere hangi ko­ şullarda ne kadar duyarlı (ya da duyarsız) olacağını belir­ ler. Organizmanın hücrelerindeki bu heteroj enliğin iyi ta­ nınması hem daha seçici hem de hedefe yönelik ilaçlann tasarlanmasına öncülük etmiştir (histamin H2-reseptör antagonistlerinin mide asid salgısını azaltmakta ve kardiyoselektif p-adrenoseptör antagonistlerİnin kardiyovasküler sorunlarda kullanılması gibi). Reseptör-ligand etkileşmesinin, tetikledİği organ veya doku yanıtı bazında kantitatif olarak incelenmesi, vücut içindeki organda (in vivo) değil, daha basit ve daha az değişkenli bir ortam olan ve vücut dışında fizyolojik sıvı­ lar içinde yaşatılan izole organlar üzerinde in vitro olarak yapılır. İlaç (ligand) moleküllerinin, reseptör molekülleri ile etkileşmesinin kantitatif olarak incelenmesi ise resep­ törleri taşıyan hücrelerden oluşan dokuların homojenatlan üzerinde fizyolojik sıvı ortamında yapılır. Bu tür inceleme­ lerde kullanılan düşük ligand konsantrasyonlanm kimya­ sal olarak ölçmek zor oludğu için radyoaktif izotopla (örneğin 3H yani tritiumla) işaretlenmiş ligand molekülle­ ri kullanılır. Bu yönteme radyoligand bağlam a yöntemi denilir. Bu yöntemle reseptör-ligand etkileşmesinde afiniteyi yansıtan ligand-reseptör disosiyasyon (ayrışma) sabiti



81



Reseptörler ve İlaç - Reseptör İlişkisi



GPKR



RESEPTÖR



LİGANDLA ÇALIŞTIRILAN



Şekil 9.1. Çeşitli reseptör tiplerinde reseptör proteininin (peptid zincirinin) hücre membranmdan geçişinin (transmembranal segmentlerin), hücre-dışı ve hücre-içi kangallar ve ligand bağlanma bölgesi ile diğer kritik bağlanma bölgelerinin şematik gösterilişi iyon kanalı tipi reseptörlerin 4 transmembranal segmentli bir alt-birimi gösterilmiştir. Bunlar; genellikle toplam 5-altbirimden oluşan pentamerik yapı gösterirler.



(“radioligand dissociation constant”) ölçülebilir. Aynca dokudaki reseptör sayısı (maksimum bağlanm a, Cmakl) hakkında bilgi edinilebilir. Reseptörlerin moleküler yapıları, hücrede yerle­ şimleri, işlevsel özellikleri ve sınıflandırılm aları Reseptörler moleküler yapılarına, aldıklan kimyasal sinyali hücredeki nihai etki yerine ulaştırmak için yakınla­ rındaki efektör moleküllere aktarma (transdükleme) meka­ nizmalarına ve hücredeki yerleşme yerlerine göre dört tipte olurlar. (1) G -proteini ile kenetlenen reseptörler (G PK R ’Ier/GPCRs, “G-protein coupled receptors”): Tek bir uzun peptid zincirinden oluşan proteinlerdir. Peptid zinciri reseptör türüne göre farklı uzunluktadır. İçerdikleri amino asid rezidülerinin sayısı 1100’e kadar varabilir. Peptid zinciri hücre membranım bir yüzünden diğerine 7 defa geçerek membranm iç ve dış yüzünde kıvnmlar (“loops”) oluşturur. Bu nedenle 7 transmembranal seg­ mentli (7-TM) reseptörler diye de adlandınlır. Bu segmentlere denk gelen membran içine gömülmüş amino asid zinciri bölgeleri alfa-heliks konformasyonundadır. Onun için heptahelikal (7-heliksli) reseptörler adı da verilir. Bu tür reseptörlerin tipik örnekleri adrenerjik reseptörler (noradrenalin ve adrenalin ile aktive edilir) ve muskarinik tipteki kolineıjik reseptörlerdir (bu sonuncular asetilkolin ve muskarin adlı toksin ile aktive edilir). 7-TM reseptörle­ rin temel yapısı şematik olarak Şekil 9.1’de ve daha ayrın­ tılı olarak 70. Konuda gösterilmiştir (bkz. Şekil 70.3). Kendilerini etkileyen özgül ligand moleküllerini bağlamak için reseptör proteininin bir hücre-dışı bağlanm a bölgesi, diğer bir adla alan’ı (“domain”) vardır. Peptid mediyatörler gibi cüsseli ligandlar molekülün bu alanına bağlanır. Küçük moleküllü ligandlar (noradrenalin ve asetilkolin gibi) membran içinde transmembranal segmentler arasın­ *



daki dış yüze yakın olarak yerleşmiş bağlanma bölgelerine bağlanırlar. Protein molekülünün C-ucu hücre içine (sitoplazmaya) uzanır. N ucu ise hücre dışındadır. GPKRTer ilişkili olduklan efektör moleküllerle Gproteinleri (GTP’ye bağımlı proteinler) aracılığı ile ilişki kurarlar. Santral ve periferik sinir sisteminin nöromediyatörleri, bazı hormonlar ve sitokinler* hedef hücreleri bu reseptörler aracılığı ile etkilerler. Membran içindeki segmentler arasında kalan zincir bölümleri hücre-içi (sitoplazmik) ve hücre-dışı kangallar­ dan üçüncü sitoplazmik kangal görece diğerlerinden uzun­ dur ve reseptör proteininin G-proteini ile kenetlenen böl­ gesi bu kangal üzerindedir. GPKR’ler en fazla sayıda üyesi bulunan reseptör süperfamilyasını oluştururlar ve üyeleri molekülleri ara­ sındaki homolojiye ve N-uçlannın uzunluğuna göre üç familya içinde toplanmıştır (Rang ve diğ., 2007): (i) Rodopsin familyası: Rodopsin retinada çomak hüc­ relerde bulunan, ışığa-duyarlı (fotosensitİf) reseptör tipidir. Kimyasal ligandlar tarafından değil, fotonlar tarafından fiziksel olarak aktive edilir. Retinanın çomak hücreleri tarafından ışığın algılanmasına aracılık eder. Retinada bol miktarda bulunduğundan yapısı en fazla incelenmiş bir GPKR’dir (bu nedenle familya ona göre adlandınlmıştır). Birçok amin yapılı nöromodülatörün, nöropeptidlerin, prostanoidlerin ve purinlerin hücresel etkisine aracılık eden reseptörler (adreneıjik, kolineıjik muskarinik ve bazı serotoneıjik reseptörler gibi) bu familyadadır; ancak bun­ lar fotonlar tarafından değil, adı geçen endojen kimyasal etkenler tarafından aktive edilirler. (ii) Sekretin/glukagon reseptör familyası: Adı geçen peptid hormonlann etkilediği GPKR’lerdir. (iii) Metabotropik glutamat reseptörleri ve kalsiyum sensörü reseptörler familyası: En küçük familyadır.



İmmün sistem hücreleri tarafından salgılanan ve bu sistem ile ilgili diğer hücreleri etkileyen küçük peptid mediyatörlere sitokinler denir.



82



Adında geçen iki reseptör türünden başka GABA b resep­ törünü de içerir. Hücre dışında kalan N-ucu en uzun olan reseptörlerdir ve ligand bağlanma bölgeleri bu kısımda bulunur. G-proteini ile kenetlenen reseptörlerin etkisine aracılık eden G-proteinleri, membran içinde yerleşmiş, çok sayı­ da alt-tipi olan bir protein familyasıdır, a , P ve y alt-birimlerinin bağlanması ile oluşan bir trim er (Gagy) yapısına sahiptir. Yanındaki ilişkili olduğu reseptör aktive edilince Ga alt-birimi, Gpy alt-birimi kompleksinden ayrılır. Serbest kalan Ga, G proteininin membranda ilişkili olduğu efektör molekülü (örneğin adenilil siklaz enzimini veya fosfolipaz C enzimini) aktive eder. Ga alt-birimi üzerinde GTP (guanilil trifosfat) bağlanma yeri vardır. Ga ’nm transdükleme işlemini başlatabilmesi için GTP ile bağlanarak aktive edilmesi gerekir. Bu alt-birim GTPaz aktivitesine sahiptir ve GTP’nin bu enzimle GDP’ye hidrolizi sonucu Ga inak­ tif duruma geçer. İlişkili olduğu reseptörün aktivasyonu sonucu Ga, GTP ile tekrar bağlanarak yeniden aktive edi­ lir. Ortamda reseptörü aktive eden ligand molekülleri bulunduğu sürece bu döngü devam ettirilir. G-proteinlerinin başlıca alt-tipleri Gs, Gj5 Gç ve Gq’dür. Yukanda açıklandığı gibi bunlann aktif şekilleri G„s> Gai, Ga0 ve G ^ ’dür. Ga alt-biriminin şimdiye kadar 20’den fazla alt-tipi belirlenmiştir. Yukarıda yazılan s, i, o (sıfır değil o harfi gibi okunur) ve q alt-simgeleri ile göste­ rilen bu önemli Ga alt-tiplerinin ilk ikisi adenilil siklazı sırasıyla stimüle ve inhibe eder, o alt-tipi daha çok sinir sis­ temi hücrelerinde bulunur ve işlevi bakımından s alt-tipİne benzer, q alt-tipi ise fosfolipaz C enzimini aktive eder. Ayrışmadan kalan Gp alt-birimleri ilişkili olduklan Ga altbiriminkine benzer etkinlik gösterir; ancak etkinlik kazan­ maları için GPKR’lerin aşırı derecede uyanlmaları gerekir. Ga alt-biriminin etkilediği efektör molekül aslında çok basamaklı bir efektör sisteminin veya özel adıyla trandükleme sisteminin başlangıcıdır. Örneğin düz kas hücrelerin­ de GPKR’lerin ligandlar tarafından uyarılması ile oluşan aktive Ga alt-biriminin başlattığı bir transdükleme sistemi­ nin basamakları kısaca aşağıdaki gibidir: Ga -» Adenilil siklaz —>sAMP (ikinci ulak) —»Protein kinaz A —> Fosfoproteinler (Protein fosforilasyon kaskadı) Myozin hafif zincir kinazı (MHZK) -» Myozin fosforilasyonu —>Düz kasın kasılması (Hücre yanıtı) Ayrıca bkz. 70. Konu Şekil 70.10 ve 76. Konu Şekil 76.8B. Fosfolipaz C’nin aktivasyonu hücre membranında bulunan fosfatidilinozitol 4,5-bifosfatı (PÎP2) hidroliz ede­ rek iki tane farklı ikinci ulak (DAG/ diasilgliserol ve İP3/ inozitol 1,4,5-trifosfat) meydana getirir. Bu ikinci ulaklar (“second messengers”) da protein fosforilasyonu yapan bir dizi kinazları aktive ederek fonksiyonel protein­ lerin ardarda fosforilasyonu sonucu hücre yanıtmı oluştu­ rur (bkz. Şekil 8.1). G proteinlerinin, dolayısıyla G proteinine kenetli reseptörlerin hücrede etkiledikleri hedef proteinlerin (efektörlerin) başlıcalan şunlardır: (i) adenilil siklaz enzimi (sAMP oluşması), (ii) fosfolipaz C enzimi (inozitol trifos­ fat ve disasilgliserol oluşması), (iii) iyon kanalları (özel­ likle Ca2+ ve K+ kanalları) ve (iv) Rh0 A/Rh0 kinaz sistemi (bazı GPKR’ler G12/ 13 alt-tipi G proteini üzerinden Rh0 adlı küçük bir GTPaz’ı ve Rh0 kinaz sistemini aktive eder, bkz. 76. Konu).



9. Konu



(2) İntrinsik (içsel) kinaz etkinliği gösteren resep­ törler ve ekstrinsik (dışsal) kinaziarla ilişkili reseptör­ ler ve benzerleri: Birinci türdeki reseptörler, GPKR’ler gibi zincir şek­ linde büyük moleküllü proteinlerdir; onlardan farklı olarak molekülleri hücre membranı içinden bir kez geçer (Şekil 9.1). Tek bir transmembranal segmentleri ve ligand tanı­ m a (bağlanma) bölgesini taşıyan uzun bir hücre-dışı zin­ cirleri vardır. K atalitik bölgeleri yani kinaz kısmı sito­ plazma içindeki kuyruk kısımlarında yerleşmiştir. Ligandla aktive edilince iki reseptör proteini birbiriyle birleşerek dim er oluşturur. İnsülin reseptörleri istirahat halin­ deyken de dimerik yapıdadır (bkz. 77. Konu, Şekil 77.3). Bu tür reseptörler, büyüme faktörleri, mitojenler ve sitokinler gibi peptid ligandların genomik (gen transkripsi­ yonunu artırıcı nitelikteki) etkilerine aracılık ederler. Büyüme faktörü reseptörü olanlar hücre-içi kısımlannda genellikle tirozin kinaz etkinliği gösterirler; bu tür kinazlara, “reseptör tirozin kinazlar” denilir (reseptörlü tirozin kinazlar da denilebilir). Bu sınıftaki reseptörlerin az sayı­ daki türleri ise hücre-içi kısımlarında tirozin kinaz değil, serin/treonin kinaz etkinliği gösterir. Sitokin reseptörü olanlar ise intrinsik (içsel) enzim etkinliği göstermezler; fakat ligandla aktive edildiklerinde sitoplazma içindeki belirli dışsal kinazları (jak yani janus kinazı gibi) ve ben­ zeri kinazları aktive ederler. Bu tür reseptörlerle ilişkili hücre-içi transdükleme sis­ temlerinin çalışması, bu sistemlerde (hiyerarşide) yer alan proteinlerin bir önceki kinaz tarafından fosforile edilmesi (ve daha sonra fosforilazlar tarafından defosforile edilerek istirahat haline getirilmesi) esasına dayanır. Bu nedenle transdükleme, kinaz kaskadı denilen kinaz dizilerinin veya ardışımlarının (“sequence”) peşpeşe aktive edilmesi suretiyle sağlanır. Büyüme faktörü reseptörleri ile ilişkili bir kinaz kaskadı, ilk basamağı oluşturan Ras adlı kinazla başlayan ve Ras —» Raf —» MEK —> MAP basamaklarını İçeren mitojenle aktive edilen protein (MAP) kaskadıdvc, Sitokin reseptörü ile ilişkili kinaz kaskadı ise Jak ile baş­ lar. Her iki kaskadın da sonunda belirli transkripsiyon fak­ törleri aktive edilerek çekirdeğe geçerler. Jak ile ilişkili sitokin reseptörleri üzerinden uyarılan kaskadın aktive etti­ ği transkripsiyon faktörlerine stat’lar denilir ve bu kaskada Jak/stat yolağı adı verilir. Bu reseptör sınıfında atriyal natriüretik faktör (ANF)’nin aktive ettiği guanilil siklazla iliş­ kili özel bir reseptör de bulunur. İlave bilgi için ayrıca bkz. 70. Konu, bölüm lA’da f) alt-bölümü. (3) Nükleer reseptörler: Bundan önceki reseptörler gibi gen transkripsiyonunu hedef alan (yani transkripsi­ yonu aktive eden veya baskılayan), fakat hücre membramnda değil de hücre sitoplazmasında ve/veya hücre çekir­ değinde yerleşmiş olan reseptörlerdir. Ligandları lipofilik nitelikte olan maddelerdir ve hücre membranını aşarak kolayca sitoplazma ve çekirdek içine girerler. Nükleer reseptör proteinin temel yapısı Şekil 9.1’de gösterilmiştir. İlk bulunan örnekleri steroid hormon resep­ törleridir. Bu hormonlann nükleer reseptörlerle etkileşme­ leri, reseptörün DNA’ya ve liganda bağlanma bölgeleri, aktive edilmiş reseptör dimerinin hedef gen ve onun düzenleyici bölgesi ile etkileşmeleri 76. Konuda açıklan­ mıştır (bkz. Şekil 76.10).



Reseptörler ve İlaç - Reseptör İlişkisi



83



Nükleer reseptörler ikisi ana sınıf ve biri ara (hibrid) yüzü arasındaki elektrokimyasal gradiente (iyon kon­ sınıf olmak üzere 3 sınıfa ayrılırlar. Sınıf I ’de estrojen, santrasyonu veya elektriksel yük farkına) ve membranın progesteron ve diğer hormon reseptörleri bulunur. Bunlar depolarizasyon derecesine bağlıdır. Voltaj klamp tekniği ortamda ligand (örneğin hormon) yokken hücrenin sito- denilen teknikle bir eksitabl hücrede membranın depolari­ plazması içinde yerleşmişlerdir. Ligandla birleşince aktive zasyon durumuna göre iyon kanallannın açılıp kapanma edilirler ve iki reseptör proteini birleşerek dimer haline olayları incelenebilir. Bir mikropipetin ucuna sıkıca geçip sitoplazmadan çekirdek içine taşınırlar (translokas- “yamanmış” bir membran parçası içindeki tek bir iyon yon olayı); böyle bir dimerİ oluşturan iki monomer prote­ kanalının iyon geçirgenliği (kondüktansı), yam a (“patch”) klam p tekniği ile pikosiemens birimi kullanıla­ in aynı olduğu için oluşan yapı bir homodimerdir. Sınıf I l ’deki reseptörler, ortamda ligand yokken yani rak ölçülebilir. Kanal, açık (veya aktif) durumda bir veya istirahat halinde iken de çekirdek içinde yerleşmişlerdir. birkaç milisaniye gibi çok kısa süre kalır, sonra kapanır Ligandla aktive edilince liganda özgül reseptör proteini, (inaktif duruma geçer). Koşullara göre değişen bir sıklıkta genellikle liganda özgül olmayan retinoid reseptör proteini (frekansta) açılma ve kapanma olaylan birbirini izler. Kısa (RXR) ile birleşerek etkin heterodimer haline geçer. Bu süren açık kalma süresi (bir veya birkaç milisaniye) içinde sınıfta, “peroksizom proliferatörü (PP) ile aktive edilen nikotinik asetilkolin reseptörü tipi bir kanaldan saniye üze­ reseptörler” (PPAR’ler), kolesterolü tanıyan ve onun rinden standardize edilen Na+ iyonu geçişi 10 milyon sensörü işlevi yapan karaciğer oksisterol reseptörü (LXR, iyona erişebilir ve bu sının geçebilir (Rang ve diğ., 2007). Üzerinde bir reseptör bölge taşıyan iyon kanallannın liver oxysterol receptor), famesoid (safra asidi) reseptörü (FXR) ve ilaçlar dahil vücuda dışarıdan giren yabancı kim­ ilk bulunanı ve en fazla incelenmiş olanı, bir nörotransmiyasallan (ksenobiyotikleri) tanıyan ksenobiyotik reseptörü ter olan asetilkolin tarafından ve sigara dumanında bulu­ (SXR)* ve işlevi bakımından SXR’ye benzeyen androstan nan nikotin tarafından aktive edilen nikotinik asetilkolin reseptörü (CAR/constitutive androstane receptor) bulunur; reseptörü dür. Bu reseptör, hücre membranının bir yüzün­ sonuncu reseptör türü sadece androstanı değil, SXR’nin den diğerine ulaşan 5 protein alt-biriminin, ortasında sıvı yaptığı gibi bazı ilaçları da tanır. Karaciğer hücrelerindeki ile dolu bir kanal meydana getirecek şekilde bir araya gel­ SXR (PXR) ve CAR gibi nükleer reseptörlerin ilaçlar ve mesi ile oluşur; alt-birimler a , P, y ve 5 simgesi ile göste­ diğer ksenobiyotikler tarafından aktivasyonu, genomda rilir. İçinde kanal bulunan bu reseptör genellikle iki alfa ve CYPA34, CYP2D6 ve CYP2C9 gibi ilaç metabolizmasın­ birer p, y ve 8 alt-birimi içerdiği için pentam erik bir yapı­ da rol oynayan enzimlerin sentezini kontrol eden genlerin ya sahiptir. Asetilkolin ve benzeri ligandları bağlayan transkripsiyonunu a rtırır ve bu enzimleri indükler (bkz. bölge (“domain”), alfa alt-birimleri ile ona bitişik diğer alt5. Konu) yani bu karaciğer enzimlerinin sentezini artırır. birimler arasına gelecek şekilde kanalın dış deliğine yakın Böylece bu reseptörler, bu kimyasalların zararlı etkisine bir yerleşim gösterir (bkz. 70. Konu, Şekil 70.6). Bu tür karşı organizmanın korunmasına aracılık ederler. Özgül reseptörlerin diğer bir örneği, GABA tarafından çalıştınlan reseptör proteini ve RXR’dan oluşan heterodimerlerin bazı GABAa reseptörüdür. Bu reseptörün temel yapısı ve çalış­ türleri (permisif türler), hem Özgül reseptörün hem de ma mekanizması 59. Konuda açıklanmıştır (bkz. Şekil RXR’ın ligandları ile aktive edilir, bazı türleri ise sadece 59.2). Konumuz dışında kalan reseptörsüz kanalların yapı­ RXR’ın ligandları (retinoidler gibi) ile aktive edilir. sal özellikleri ve çalışma mekanizmaları 56. Konuda açık­ A ra sınıfta tiroid hormon reseptörleri (TR), D vitami­ lanmıştır (bkz. Şekil 56.1). ni reseptörü (VDR) ve retinoik asid (A vitamininin vücut­ Bugün hem membran reseptörlerinin hem de hücre-içi taki aktif şekli) reseptörü (RAR) bulunur. Bunlann II. reseptörlerin çoğu saflaştınlabilmiş, reseptörleri.kodlayan sınıftaki reseptörlerden farla, genomu etkileyebilmeleri cDNA’lar klonlanmış, amino asid dizileri saptanmış, hatta için RXR ile mutlaka birleşmiş olmalannın gerekmesidir. X-ışını kristalografisi ile moleküler dinamik simülasyon teknikleri birleştirilerek bazı reseptörlerin üç boyutlu yapı­ (4) Ligandla çalıştırılan iyon kanalı tipi reseptörler (İigand-gated reseptors): Bunlara reseptörlü iyon kanal­ lan bile aydınlatılmıştır. Çeşitli reseptörlerin yapısal ve iş­ ları da denilebilir. Eksitabl hücrelerde (nöronlar ve kas levsel özellikleriyle ilgili aynntılar kitabın ilgili konulannhücreleri gibi) eksitasyon olayı hücre içine belirli bir da ele alınmıştır. Radiyoaktif izotoplarla işaretli reseptör düzene göre Na+ ve Ca2+ iyonlannm girişi ile ve ikincil ligandlan kullanılarak reseptörlerin ilaç ya da endojen ha­ olarak K+ iyonlannm hareketi ile sağlanır. İki lipid tabaka­ bercileri tanım a ve bağlam a özellikleri, çeşitli moleküler lı hücre membram lipofılik oluşu nedeniyle elektriksel biyolojik-biyokimyasal teknikler kullanılarak bu reseptör­ yükü olan iyonların doğrudan geçişine elverişli değildir. lerin sinyal transdüklem e özellikleri ve pozitron emisyon Bu nedenle söz konusu iyonlar eğer özel taşıyıcılan (trans- tomografisi (PET) ya da otoradİyografik teknikler kullanı­ portörleri) yoksa membranda bulunan ve onun iç yüzünden larak reseptörlerin dokular ile organlardaki dağıbmı dış yüzüne kadar uzanan, içi su dolu iyon kanallanndan saptanabilmiştir. Farmakolojinin gelişiminde çok Önemli geçmek suretiyle hücreye girerler ve oradan dışan çıkarlar. yeri olan bu önemli tekniklere bu kadar değinmekle yeti­ Eksitabl hücre membranında yerleşmiş iyon kanallannın neceğiz çünkü bu araçların ilkeleri ile ayrıntıları kitabın bir bölümü, bir reseptörle ilişkili değildir, elektriksel uya­ hem amacı hem de kapsamı dışındadır. rıla r (m em bran depolarizasyonu) tarafından doğrudan Reseptörün ligand bağlama etkilenmek suretiyle açılıp kapatılırlar. özellikleri ve seçicilik Bu kanallar açık veya kapalı iki durumda, bulunur. Reseptör proteinleri üzerindeki fizyolojik mediyatör Kanal açılınca içinden sözü edilen iyonların geçiş yönü (dışandan içeriye veya içeriden dışanya) membranın iki (aracı) moleküllerini ya da ilaç molekülünü bağlama böl*



Kemiricilerdeki eşdeğeri PXR simgesiyle gösterilen pregnan X reseptörüdür (PXR).



84



9. Konu



geleri, proteinlerin üç boyutlu yapısındaki karmaşık zen­ ginlik sayesinde şaşırtıcı bir seçicilik gösterir. Aslında bu seçicilik bütün proteinlerin birbirleriyle ya da küçük mole­ küllerle etkileşiminde karşılaştığımız genel bir özelliktir (antijenin antikora, substratın enzime bağlanmasında, ya da iyon kanallarının, hemoglobinin ve birçok enzim prote­ ininin alt-birimlerinin bir arada tutulmasında olduğu gibi). Ama biz burada yalnız reseptör proteinleri üzerinde dura­ cağız. Reseptörler de bütün proteinler gibi bazı kimyasal maddeleri diğerlerine göre daha kolay bağlama eğilimin­ dedirler. Bugün çok ayrıntılı Ölçüm verilerine dayanan geçerli kuramsal hesaplamalara karşın bu seçiciliğin te­ melleri fızokokimyasal düzeyde tümüyle anlaşılamamıştır. Öte yandan bu seçicilik tahmin edilebilecek nedenlerle far­ makolojik bakımdan çok önemli olduğundan bu konuda olağanüstü bir ampirik bilgi birikimi vardır. Bu birikimi burada özetlemek doğal olarak mümkün değildir. Biz bu­ rada yalnızca bazı temel ilkelere değinmek ve birkaç ör­ nek vermekle yetineceğiz: 1) Seçicilik sınırsız değildir. Bir reseptöre Özgül olan (endojen ya da eksojen) bir ligand yüksek konsantrasyon­ larda özgünlüğünü koruyamayabilir. Örneğin izoproterenol (3-adr enerjik reseptörlere özgül olarak bağlanır, ama yüksek konsantrasyonlarda a-adrenerjik reseptörlere de bağlanabilir. Farmakolojide bu örneklerin binlercesini bul­ mak mümkündür. Seçicilik ligandların görece düşük kon­ santrasyonlarında bu arada fizyolojik aracıların fizyolojik konsantrasyonlarında belirgindir. 2) Ligandların kimyasal olarak birbirlerine benzeme­ mesi reseptörün onlar arasında seçim yapacağı anlamına gelmez. Örneğin, opioid reseptörlerin endojen peptid İİgandlarından kimyasal olarak çok farklı olan non-peptid li­ gandlar (nalokson gibi) bu reseptörlere en az endojen li­ gandlar kadar iyi bağlanabilir. Farmakoloji literatürü buna benzer bir çok örnekle doludur. 3) İki maddenin birbirine çok benzemesi de reseptö­ rün onları ayırt edemeyeceği anlamına gelmez. Örneğin dopamin reseptörleri, birbirine çok benzeyen iki katekolamin olan noradrenalin ve dopaminİ çok iyi ayırt eder. Bu­ na çok çarpıcı bir örnek de reseptörün neredeyse her za­ man ligandların stereoizomerlerinden birini ötekine göre çok daha iyi tanımasıdır. Oysa stereoizomerler (bunlara enantiyom er de denir) kimyasal olarak birbirlerinin tam aynısıdır. Tek farkları, yapılarındaki asimetrik bağ yapmış karbon atomları nedeniyle moleküllerin üç boyutlu yapısı­ nın birbirinin ayna üzerindeki simetriği olmalarıdır. Ligandın reseptöre bağlanmasında mümkün bütün kimyasal bağ çeşitleri rol oynayabilir (kovalent, elektrosta­ tik [iyonik ya da dipol], hidrojen, hidrofobik, van der Waals ağlan vb.). Ama çoğunlukla ligand-reseptör bağlanma­ sı geri-dönüşlü yani reversibl’dir. Dolayısıyla bağlanmada kovalent bağ dışındaki, enerjisi düşük bağlara çok daha sık rastlanır. Kovalent bağ yaparak geri-dönüşsüz bağlanma farmakolojide olağandışı bir durumdur, rastlandığında özellikle belirtilir (geri-dönüşlü reseptör antagonistleri ya da geri-dönüşsüz enzim inhibitörleri gibi). * **



RESEPTÖR KURAMI ve AGONIZMA* Reseptörlere bağlanarak reseptörleri aktive eden ve onlarla ilişkili süreçleri başlatan, dolayısıyla gözlemlene­ bilir bir dolaysız (direkt) biyolojik yanıta yol açan madde­ lere agonist dendiği yukarıda belirtilmişti. Agonistler, re­ septörlerin vücuttaki endojen ligandları olabildikleri gibi organizmaya yabancı, sentetik ya da doğal kaynaklı kim­ yasal maddeler de olabilirler. Bu bölümde farmakolojinin en genel ve gelişkin kuramlarından biri olan reseptör ve agonizma kuramını ana çizgileriyle ele alacağız. Bir agonistin oluşturduğu biyolojik yanıtın şiddetinin, agonistin reseptörleri işgal etme oranıyla ilişkili olduğu düşünülür. Bu düşünce, 20. yüzyılın başında konsantrasyon-yanıt ilişkilerinin ilk formülasyonuna Öncülük etmiş­ tir. Daha önce de sözettiğimiz gibi reseptörle agonist ara­ smdaki ilişki tersinir bir kimyasal bağlanmadır. Dolayısıy­ la herhangi geri-dönüşlü kimyasal tepkime (reaksiyon) gibi gösterilebilir: A + R- K *A R Burada R, reseptörü A, agonisti AR de agonist-reseptör kompleksini simgeler. K ise bu tepkimenin denge sabi­ tidir. Başlangıç koşullan ne olursa olsun bu koşullar sabit kaldığı sürece böyle bir tepkime, sonunda belli bir denge­ ye ulaşır (yani agoinst ile reseptörün birleşerek kompleks oluşturma (“association”) hızı, agonist-reseptör komplek­ sinin ayrışma (“dissociation”) hızına eşit olur). Bu durum­ da tepkimeye giren bileşenlerin konsantrasyonları hep sa­ bit kalır ve tepkimenin denge sabiti olan K (disosiyasyon denge sabiti), sözkonusu üç bileşeninin konsantrasyonu ([A], [R], [AR]**) cinsinden şöyle tanımlanır: K=



[A][R] [AR]



Başka bir deyişle, böyle bir tepkimede bileşenlerin başlangıç konsantrasyonları ne olursa olsun, tepkime den­ gelendiğinde üç bileşenin denge konsantrasyonu sabit bir K değerini sağlayacak biçimde dağılır. K nın değeri ise or­ tamla ilgili bir çok parametrenin yanı sıra agonist ile resep­ törün kimliğine bağlıdır. Dolayısıyla K, belirli bir agonistreseptör çiftinin bağlanma tepkimesi için karakteristik bir değerdir. Tepkimeye giren kütleler korunduğu sürece toplam re­ septör konsantrasyonu (Rt) her zaman bağlı (AR) ve ser­ best (R) reseptörlerin toplamına eşit olacaktır: Rt = (R)+(AR). Kütle korunum ilkesini K ’nin yukarıdaki tanımı ile birleştirerek bağlı reseptör konsantrasyonu (ya da bağlanma veya işgal oranı, p) şöyle gösterilebilir: fA R İ-^ l v e l^ - İ ^ L L J [A ]+ K Rt [A ]+ K



(1) ()



Bu ilişki bize, denge sabiti K olan bir agonistin hangi kon­ santrasyonda ne kadar (ya da ne oranda) reseptör bağlaya­ cağını gösterir. Örneğin agonist konsantrasyonu sıfır oldu­ ğunda işgal oranı da sıfırdır, ya da agonist konsantrasyonu, disosiyasyon sabitinden çok daha büyük olduğunda işgal



Bu konu Kitabın 10. Baskısının 11. Bölümünde daha yalın olarak açıklanmıştır, ek bilgi için oraya da bakılabilir Köşeli parantez, içindeki nesnenin molar konsantrasyon değerini gösterir.



Reseptörler ve İlaç - Reseptör İlişkisi



85



Şekil 9.2. Açıklamalar için metne bakınız.



oranı %100 e yakındır ([AR]/Rt «1), yani neredeyse hücre YANIT _ [A] üzerinde bulunan o agoniste özgü bütün reseptörler agonistle bağlıdır. Dikkat edilirse agonist konsantrasyonu K Maksimum YANIT [A] +K ya eşit olduğunda [AR]/Rt=l/2 dir yani işgal oranı %50 dir. Başka bir deyişle agonistin disosiyasyon sabiti resep­ Bu formülasyon üstü örtük olarak konsantrasyon-yanıt törlerin %50 sini işgal etmek için gerekli agonist konsant­ ilişkilerinden ölçülen ECS0 değeriyle, agonist bağlanması­ rasyonu olarak düşünülebilir. Yani bu değer agonistin han­ nın disosiyasyon sabitinin (K) aynı şey olduğunu, maksi­ gi konsantrasyonlarının reseptörleri bağlamak için yeterli mum biyolojik yanıtın bütün reseptörlerin işgaliyle oluştu­ olduğu konusunda bilgi verir. Ligand molekülünün bağ­ ğunu ileri sürer. Ama sonra yeni agonistlerin bulunması ve lanm a gücünün (“potens”inin) bir ölçüsü olarak kullanı­ araştınlmasıyla ve agonistlerin reseptörlerine bağlanma lan afinite de 1/K dan başka birşey değildir. Yani yüksek oranın doğrudan ölçülebilmesini sağlayan tekniklerin ge­ afıniteli bir agonist, bağlanma potensi yüksek, disosiyas­ lişmesiyle durumun pek de öyle olmadığı anlaşılmıştır. yon sabiti küçük ve düşük konsantrasyonlarında reseptörü­ Yüzyılın ikinci yansındaki gözlemler yüksek etkililikli ba­ ne bağlanabilen agonist demektir. Bu durum aynı zamanda zı agonistlerin, reseptörlerin küçük bir bölümünü işgal et­ moleküler seçiciliğin de temelini oluşturur. Örneğin, çe­ mekle maksimum yanıtı oluşturabildiklerini, bazılannınsa şitli reseptörlere bağlanabilen bir agonist bu reseptörlere bütün reseptörleri işgal etmelerine karşın maksimum yanı­ değişik afiniteler gösteriyorsa, bu agonist belli bir konsant­ tı oluşturamadıklannı ortaya koymuştur. Bu gözlemler ye­ rasyonda belli bir reseptöre diğerlerine göre çok daha yük­ dek reseptörler kavramının da ortaya çıkmasına yol açmış­ sek oranda bağlanabilecektir ve böylece o reseptöre seçici tır. Bir dokuda yüksek etkililik (efıkasite*) gösteren bir olarak bağlanmış sayılabilecektir. Bu durum kuşkusuz be­ agonistin maksimum etki oluşturan en düşük konsantras­ lirli konsantrasyonlar için geçerlidir: Agonistin konsant­ yonu uygulandığı zaman dokuda işgal edilmeden kalan re­ rasyonu arttıkça afinite gösterdiği bütün reseptörleri septörlere yedek reseptörler veya reseptör rezervi adı (düşük afinite gösterdikleri de dahil) er geç doyuracaktır. verilir. Dolayısıyla ligandlann reseptörler için gösterdiği seçicilik Böylece reseptör işgalinin, yanıt büyüklüğünü belir­ yukanda da belirttiğimiz gibi göreli bir kavramdır. Tüm bu leyen yegane parametre olmadığı anlaşılmıştır. Sonuçta, kavramlar Şekil 9.2’de grafiklerle özetlenmiştir: birinci eski düşüncenin yerine, reseptör-agonist kompleksinin grafikte disosiyasyon sabiti K olan bir ligandın konsantras­ hücrede uyarı oluşturm a yeteneği diyebileceğimiz bir pa­ yonu ile (x ekseni) reseptöre bağlanması (y ekseni) arasın­ rametrenin de hesaba katıldığı yeni bir teori geliştirilmiştir. daki ilişki görülmektedir. İkinci grafikte ise iki farklı tip Bu düşünceye göre aynı reseptörün değişik agonistlerle reseptöre 100 kat farklı afinite gösteren bir ligandın bu re­ yaptığı komplekslerin hücreyi uyarabilme yetenekleri septörleri bağlama özellikleri gösterilmiştir; bu grafikte li­ farklıdır. Agonistler arasındaki bu fark, onlar arasında EFİgand konsantrasyonu örneğin K j’in 10 katı olduğunda bi­ KASİTE (etkililik) bakımından var olan farkm göstergesi­ rinci tip reseptörlerin %85’ini doyururken ikinci tip resep­ törlerin yalnızca %10’unu işgal edebilmektedir. Yani bu dir. Yani, bir agonistin reseptöre olan afinitesinin yanı sıra, konsantrasyonlarda ligand, birinci reseptörü seçiyormuş reseptörle yaptığı kompleksin uyarı oluşturma verimini an­ gibi görünmektedir. Oysa aynı grafikte ligand konsantras­ latan bir de efıkasitesi (etkililiği) vardır. Agonistin potensiyonu İOOK^ olduğunda her iki reseptörün de neredeyse ni (gravimetrik etki gücünü) bu iki değer birlikte belirler. %100’ünü işgal edebilmektedir. Yani artık reseptörleri se- Stephenson’un ortaya attığı, sonra da Furchgott’ın parlattı^ ğı bu teori gelişerek ve değişerek bugüne kadar gelmiş, ge­ çememektedir. nel geçerliliğini koruyan yegane teoridir. Bu nedenle bu teYukanda agonist konsantrasyonu ve reseptör işgali rorinin ana hatlannı anlamakta yarar vardır: için verdiğimiz ilişki, konsantrasyon-yanıt ilişkisine o 1) Biyolojik yanıt (y), agonist-reseptör kompleksinin kadar çok benzer ki 20, yüzyılın başında bu benzerlik re­ S). septör işgali ile yanıt büyüklüğü arasındaki ilişkinin doğru yarattığı uyannın (S) doyurulabilir bir işlevidir (f).y orantılı olduğu düşüncesine yol açmıştır. Buna dayanarak / , hücrenin özelliklerine bağlıdır ama işlevsel biçimi belir­ yanıt oranının da (yanıt / maksimum yanıt oranının) yuka­ sizdir. /hakkm daki tek varsayım monoton olmasıdır, yani ndaki bağlanma oranı gibi yazılabileceği ileri sürülmüştür: X S {) = S l = S2. Buna “yokluk (null) hipotezi” denir ve *



Efıkasite (efficacît6) Fransızca bir sözcüktür İngilizcesi “efficacy”dir.



9. Konu



86



birçok deneysel tasanmda çok önemli yeri vardır (aşağıda yeniden değinilecektir). 2) Uyarı (S), hücre membram üzerinde bulunan her bir agonist-reseptör kompleksinden gelen bağımsız bireysel uyarıların toplamıdır. 3) Her bir agonist-reseptör kompleksi, agonistin efikasitesi kadar stimulus oluşturur. Yani bu teori çerçevesinde agonist efıkasitesi (e) bir molekül agonist-reseptör komp­ leksinin oluşturduğu birim uyarı olarak tanımlanmıştır. . 4) Dolayısıyla toplam uyarı, agonist-reseptör komp­ leksinin miktarı [AR] ile birim uyarı olan efıkasitenin çar­ pımı kadardır: S=e[AR]. 5) Agonist-reseptör kompleksinin miktarı ise toplam reseptör miktarı (Rt) ile işgal oranının (p) çarpımına eşittir. İşgal oranı da agonist konsantrasyonuna ve agonist-reseptör kompleksinin disosiyasyon sabitine bağlıdır [yukanda agonistin reseptöre bağlanmasıyla ilgili verilen analize ba­ kınız: y=f(e.Rt.p) ve p = [A]/([A]+K)]. 6) Sonuç olarak gözlemlenen yanıt, agonistin konsant­ rasyonuna, reseptöre olan afınitesine, efikasitesine, toplam reseptör miktarına ve hücreye özgü olan uyarıyı yanıta dö­ nüştürme “makinasına”, y a n i/y e bağlıdır. Belli bir reseptör için, bir agonistin afinitesi ne olursa olsun efıkasitesi bir diğer agonistten daha düşükse bu agoniste PARSİYEL AGONİST, o reseptörün bilinen agonistleri içinde en yüksek efıkasiteye sahip olanlanna da TAM



•- 0.5.



ss 0.5.



a tO



O 0



Parsiyel agonist



2



| ^



Kompetitif Antagonist



0.5



1



Göreli reseptör işgali



Şekil 9.3. Açıklamalar için metne bakınız.



Ligcuıt k o n sa n tra sy o n u (lo g a ritm ik )



AGONİST denir. Bir agonistin efıkasitesi sıfır ise, bu ta­ nım gereği agonist olamaz çünkü bunun anlamı şudur: o li­ gand reseptöre belli bir afıniteyle bağlanıyordur ama uyarı oluşturma yeteneği yoktur, yani yanıt oluşturmuyordun Bu maddeler de en az agonistler kadar önemlidir, çünkü, yanıt oluşturmamalanna karşın reseptöre bağlanarak efektif agonistlerin bağlanma şansını ve etkililiğini azaltırlar, böy­ lece agonistlerin yanıt oluşturmalarını engellerler. Bundan dolayı bu maddelere yarışan/rekabet eden anlamında KOMPETİTİF ANTAGONİST denir. Şekil 9.3’te tüm bu ligandlann davranışıları grafikler­ le özetlenmiştir. Verilen örnekte tam agonist de, parsiyel agonistler de, kompetitif antagonist de reseptöre aynı afıniteyle bağlanmaktadır. Sol sütundaki grafikler işgal-yanıt ilişkisini gösteriyor. Grafiklerdeki bütün ligandlann afinitesi aynı olduğundan aynı konsantrasyonlarda aynı oranda reseptör bağlamaktadırlar. Bu grafikler incelediğinde şun­ lar görülür: (i) tam agonist, reseptörlerin küçük bir bölü­ münü (% 10) işgal etmekle maksimum yanıtı oluşturmak­ tadır, (ii) tam agonistin yanıt oluşturma potensi (yani 1/EC50), bağlanma potensinden (yani 1/K olan afınitesinden) çok daha büyüktür, (iii) ilk parsiyel agonist maksi­ mum yanıtı ancak reseptörlerin yaklaşık % 80’ini işgal etti­ ğinde oluşturabilmektedir, (iv) ikinci parsiyel agonist re­ septörlerin tümünü işgal etse bile maksimum yanıtın ancak yarısını oluşturabilmektedir ve (v) kompetitif antagonist reseptöre bağlanmakta ama hiç yanıt oluşturmamaktadır. Kompetitif antagonistlerin agonistle birlikte bulunduklan zaman agonistin yanıtını nasıl değiştirdikleri, kompetitif antagonizma denen olgunun özellikleri, kompetitif antagonizmanm nasıl ölçüldüğü ve antagonizma potensinin nasıl belirlendiği aşağıda tekrar ele alınacaktır. Parsiyel agonistlerle ilgili ilginç bir özelliği burada vurgulamakta yarar vardır; bu ligandlar duruma göre tam agonistlerin etkilerini engelleyerek antagonistmiş gibi dav­ ranabilirler. Bunun nasıl olacağı şu somut örnekle anlaşıla­ bilir: Reseptörlerin büyük bir bölümünün bir tam agonist ile işgal edildiğini varsayalım. Bu durumda hücre (ya da doku) bu reseptörün uyanlmasıyla ulaşılabilecek maksi­ mum yanıtı vermiş olsun. Şimdi ortama artan konsantras­ yonlarda bir parsiyel agonist eklendiğini düşünelim. Bu parsiyel agonist öyle olsun ki bütün reseptörleri işgal etti­ ğinde maksimum yanıtın %30’unu oluşturabilsin. Bu ligandın ortamdaki konsantrasyonu arttıkça tam agonistle yanşarak reseptörlere kendisi bağlanacak, sonunda resep­ törlerin tümünü bağlayacaktır. Böylece yanıt da maksi­ mumdan %30’a düşecek, yani parsiyel agonist tam agonis­ tin yanıtını inhibe etmiş olacaktır. Oysa aynı parsiyel ago­ nist ortamda hiç tam agonistin olmadığı (yani yanıtın baş­ langıçta sıfır olduğu) bir durumda ortama eklenirse bu kez yanıtı sıfırdan maksimum yanıtın %30’u kadar bir değere çıkaracak ve zayıf yanıt oluşturan bir agonist gibi davrana­ caktır. Bu nedenle geçmişte bu ligandlara agonist-antagonist anlamında dualist de denmiştir (ama bu terim artık terk edilmiştir). Son yirmi yıl içinde önce iyon kanalı tipindeki resep­ törlerin, sonra da G proteinine kenetli reseptörlerin, ago­ nistle bağlı olmadıklarında bile bir miktar etkinlik göste­ rebildikleri anlaşılmıştır. Yani reseptörlerin agonistle uyanlmadıklarında bile hücre içinde bir miktar sinyal oluşturabildikleri saptanmıştır. Uyarı yokluğunda reseptörün



Reseptörler ve İlaç - Reseptör İlişkisi



A +



A +



87



R 0



R*



----



;ı



A



aK



K



R*



AR*



aJ



H. T_ [R*] [R] K=



Serbest Reseptör



[A][R]



aj= i ^ * L [AR] aK=



[A][R*]



Bağlı Reseptör



~K aJ



a< l



gösterdiği bu kendiliğinden etkinliğe, reseptörün yapısal (konstitütif) etkinliği denir. Bu gerçeğin anlaşılması, yu­ kanda saydığımız ligand çeşitlerinin (tam ya da parsiyel agonistlerin ve kompetitif antagonistlerin) yanı sıra bugün ■ ters (invers) agonistler olarak adlandırdığımız, reseptö­ rün konstitütif aktivitesini inhibe eden yeni bir ligand gru­ bunun varlığını ortaya çıkarmıştır. Bu ligandlar aslında antagonistik özellik göstermelerine karşın agonist olarak ad­ landırm ışlardır, çünkü kompetitif antagonistlerin tersine reseptör üzerinde kendi başlarına bir çeşit efikasite göste­ rirler. Ama bu efikasite ters (invers) yöndededir; reseptörü aktive etmektense reseptörün konstitütif aktivitesini orta­ dan kaldınr. Oysa kompetitif antagonistlerin hiç efikasitesi yoktur; reseptöre bağlandıklannda reseptörü ne aktive ederler ne de konstitütif etkinliğini etkilerler. Dolayısıyla bekleneceği gibi ters agonistlerin etkilerini de kompetitif olarak engellerler.



Şekil 9.4. Açıklamalar için metne bakınız.



rumlar birbirlerinden hem konformasyonel hem de işlevsel olarak farklıdır. Genellikle durumu basitleştirmek için birbiriyle dengede olan iki allosterik durum varsayılır. Ör­ neğin bu düşünceye göre reseptörün R ve R* simgeleriyle gösterilen sırasıyla inaktif ve aktif durum ları, denge sa­ biti J olan b ir denge reaksiyonuyla birbirine dönüşebilir (Şekil 9.4’ün sol panelinde gri çerçeveye alınmış reaksi­ yon). Reseptörün aktif durumu her reseptör tipi için farklı anlama gelir, örneğin iyon kanalı tipi reseptörler için iyon iletebilen ve G proteinine kenetli reseptörler için G prote­ ini ile etkileşip onu aktive etme yeteneği olan reseptörü ifade eder. Reseptöre ligand bağlı değilken J’nin değerine göre reseptör popülasyonu aktif ve inaktif durumlar arasın­ da belli bir dağılım gösterir. Buna paralel olarak, reseptö­ rün belli bir spontan etkinliği vardır. Ligandın reseptöre bağlanması bu dengeyi R (inaktif durum) ya da R* (aktif durum) lehine değiştirebilir. Yani ligandla bağlı reseptörün R ile R* arasında ne oranda dağılacağını belirten denge sa­ Moleküler etkililik (efikasite) biti, J’den farklı olabilir. Şekil 9.4’te a J ile gösterilen bu ve iki durumlu reseptör modeli farklı denge sabiti, J ’den büyük, J ’ye eşit ya da J ’den kü­ İster ters olsun ister düz, efîkasitesi olan bir ligand re­ çük olabilir. Bunu a sembolüyle gösterilen parametrenin septöre bağlandığında reseptör molekülünde bir konfor- değeri belirler. Bu değer reseptör ile ligandın kimliğine masyon değişikliğine yol açar. Bu değişiklik reseptörün iş-. bağlıdır. Başka bir deyişle, a >1 veya a < l ya da a = l dulevsel durumunu etkiler (örneğin iyon kanalı tipi bir resep­ rumlan, reseptöre ligand bağlanmasının, R-R* dengesini tör iyon geçirmezken geçirir duruma gelir, G proteinine sırasıyla R* lehine veya R lehine değiştirmesini ya da hiç kenetli bir reseptör G proteini ile etkileşmezken etkileşir değiştirmemesini ifade eder. Dolayısıyla bu ligandlar sıra­ duruma gelir ve enzimle ilişkili tipteki bir reseptör enzima­ sıyla reseptörü aktive edecek veya spontan aktivitesini bas­ tik etkinlik göstermezken gösterir duruma gelir). Ligandm kılayacak ya da reseptör üzerinde hiç bir işlevsel sonuç reseptör proteini üzerinde oluşturduğu bu değişikliğin nite­ oluşturmayacaktır. Başka bir deyişle bu ligandlar sırasıyla liği ile niceliği moleküler efikasitenin temelidir. Bununla agonist veya invers agonist ya da kompetitif antagonist birlikte bugün protein konformasyonuyla işlev arasmdaki olacaktır. Sonuç olarak efikasite ile parallelliği apaçık olan ya da ligand bağlanmasıyla konformasyon değişikliği ara­ a param etresi moleküler efikasite olarak tanımlanmıştır. smdaki ilişki ne reseptör ne de başka bir protein için iyi bi­ Tüm bu düşüncenin standart kimyasal formülasyonu Şekil lindiğinden, moleküler efikasitenin fiziko-kimyasal temel­ 9.4’ün sol panelinde verilmiştir. Aynı şeklin sağ panelinde leri hâlâ karanlıktır. ise bu düşünce bir mekanik analojiyle anlatılmıştır: Bir Bu ve benzeri olgulann formülasyonu için 20. yüzyı­ destek üzerinde duran bir çubuğun iki ucuna R ve R*, çu­ lın ortalannda Wyman tarafından ortaya atılan, farmakolo­ buk dengede duracak biçimde dağıtılmıştır. Bu dağılımın jide ve fizyolojide Del Castilo ile Katz tarafından nikotinik nasıl olacağı desteğin konumuna (yani J’nin değerine) bağ­ asetilkolin reseptörü gibi iyon kanalı tipi reseptörlere hipo­ lıdır. Bu örnekte ligand bağlı değilken reseptörlerin çoğu tetik olarak uygulanan, sonra da bugüne kadar çeşitli re­ inaktif durumdadır. Bir agonist ligand, reseptöre bağlandı­ septörler için geliştirilen “allosterik” modeller kullanıl­ ğında bu destek sağa doğru kaymış ve çubuğun dengede mıştır. Bu düşüncenin özü şudur: Bir protein, bu arada re­ kalabilmesi için R* miktan artmıştır. Ligand bağlıyken septör proteini, çeşitli allosterik durum larda bulunabilir. desteğin ne yöne ve ne kadar kaydığı da a ’nın analoğu Birbirlerine belli olasılıklarla dönüşebilen bu allosterik du­ olan bir niceliktir.



9. Konu



88



Kompetitif antagonizma ve antagonizma gücü (potensi, pA2) Kompetitif antagonistlerin, reseptöre agonist gibi bağ­ lanan, ama herhangi bir biyokimyasal mekanizmayı tetiklemeyen, yani yanıt oluşturmayan maddeler olduğuna bir önceki bölümde değinmiştik. Şimdi bu antagonistlerin, agonist yanıtlarını nicel olarak nasıl etkilediği üzerinde du­ racağız ve antagonizma potensini açıklamaya çalışacağız. Önce, antagonistin varlığı agonist bağlanma oranını nasıl etkiliyor, onu görelim. Kompetitif antagonistler de agonistler gibi reseptöre geri-dönüşlü olarak bağlanırlar. Dolayısıyla bir önceki bölümde agonist için verdiğimiz formülasyon, antagonistler için de geçerlidir:



(ii) Antagonistin belli bir konsantrasyonda varlığı, agonistin bağlanma ilişkisinde yalnız K ’yı etkiler. Yani K(l+[B]/KB)’ye K' (yani K üssü) denilirse antagonist var­ lığında agonist-reseptör kompleksinin miktan şöyle yazı­ labilir: [a r ]=



R t[A ] [A ]+ K '



(3)



(iii) (K)’nin değeri antagonist konsantrasyonu arttıkça büyür, yani agonistin bağlanma potensi düşer. (iv) Antagonistin konsantrasyonu ne olursa olsun, ago­ nist konsantrasyonu, (K ')’nün çok üzerine çıktığında bü­ tün reseptörler işgal edilebilir. (v) Antagonist konsantrasyonu kendi disosiyasyon sa­ B + RBR bitine (Kg’ye) eşit olduğunda, K ' = 2K olur. Yani agonis­ tin %50 reseptör işgali oluşturm ak için gerekli kon­ [B][R] santrasyonu 2 katına çıkmıştır. Aynı zamanda antagonis­ K et [BR] tin disosiyasyon sabiti olan bu antagonist konsantrasyonu­ nun negatif logaritmasına (afinitenin logaritmasıyla aynı Burada antagonist B ile, antagonistin disosiyasyon sabiti şeydir), pA2 değeri denir ve kom petitif antagonistin KB ile gösterilmiştir (bir önceki bölümü de dikkate alınız). gücünün (potensinin) göstergesi olarak kullanılır. Antagonist ile agonist bir arada bulunduğunda reaksiyon Antagonistli ve antagonistsiz koşullar için verilen yu­ şu şekilde gösterilebilir: kardaki İlişkiler biraz daha dikkatle incelendiğinde, (v) sa­ yılı şıkta %50 işgal oranı için söylenilenlerin aslında bü­ B R < K b >B + R + A < K b >AR tün işgal oranları için geçerli olduğu kolayca görülebilir. Bu kez toplam resepör konsantrasyonu Rt = [R] + [AR] + Dolayısıyla pA2 basitçe, belli bir değerdeki (örneğin %30, [BR] olacaktır. Disosiyasyon sabitlerinin tanımlarıyla bu %65 vb. gibi) aynı işgal oranını elde edebilmek için gerek­ eşitlik bir araya konduğunda agonist bağlanma oranının li agonist konsantrasyonunu iki katma çıkaran antagonist konsantrasyonunun negatif logaritması olarak düşünülebi­ aşağıdaki gibi olduğu kolayca gösterilebir. lir. [AR] [A] Şimdiye kadar hep agonist ve antagonistin reseptöre (2) Rt bağlanması düzeyinde ele aldığımız bu durum acaba yanı­ [B] [A]+K 1+ ta nasıl yansır? Aynen yansır. Çünkü işgal ile yanıt arasın­ K daki ilişki ne olursa olsun, bir çok durumda aynı oranda Daha önce (bkz. s. 84) yalnız başına agonist için verdi- agonist bağlanmasının (başka bir deyişle aynı miktardaki ğimiz ilişkiyle ilgili (1) numaralı eşitlik, yukarıdaki ilişki­ toplam reseptör stimulusunun) aynı büyüklükte yanıta yi gösteren (2) numaralı eşitlikle karşılaştırılırsa şunlar gö­ yol açtığı kabul edilir (yokluk/null hipotezi). Bu durumda rülür: antagonist, agonistin işgal oranını nasıl etkiliyorsa yanıt oranını da öyle etkileyecektir. Sonuçta antagonist varlığın­ (i) Bu ilişki, antagonist konsantrasyonu sıfır iken ([B] = 0), yalnız başına agonist için verilen ( 1) numaralı ilişki­ da agonist, maksimum yanıt dahil oluşturabildiği tüm ya­ ye dönüşür: [AR]/Rt=[A]/ ( [A]+K) nıtları aynı biçimde oluşturabilecektir. Değişen tek şey



[A] [A'], [A '], [A'L



[A'],



Şekil 9.5. Açıklamalar için metne bakınız.



Reseptörler ve İlaç - Reseptör İlişkisi



agonistin potensi olacaktır. Başka bir deyişle, agonist aynı konsantrasyon-yanıt ilişkisini daha yüksek konsantrasyon­ larda gösterecektir. Bu konsantrasyonların ne kadar daha yüksek olacağı, yani agonistin konsantrasyon-yanıt eğrisi­ nin konsantrasyon skalasında ne kadar sağa kayacağı anta­ gonist konsantrasyonuna bağlıdır. Gerçekten de kompetitif antagonistin varlığı maksimum yanıtı değiştirmeksizin agonistin konsantrasyon-yanıt eğrisini paralel olarak sağa kaydırır. Ne kadar kaydıracağı da ortamdaki antagonist konsantrasyonuna bağlıdır. Bu durum bir antagonistin pA2 değerinin doku ya da hücresel yanıtlar kullanılarak saptan­ ması tekniğinin alt yapısmı oluşturur. Schild adb araştırıcı tarafından geliştirilen bu tek­ nik şöyle özetlenebilir: Bir dokuda hem antagonist yoklu­ ğunda hem de antagonistin değişik konsantrasyonlarının varlığında agonistin konsantrasyon-yanıt eğrileri elde edil­ diğinde (bu eğriler yukarıda da belirtildiği gibi birbirine paralel könsantrasyon-yanıt eğrileri olacaktır, bkz. Şekil 9.5, 1. panel), antagonist konsantrasyonu arttıkça aynı ya­ nıtı elde etmek için gereken agonist konsantrasyonunun da artacağı görülür. Yukanda yapılan değerlendirme bu artış ile antagonist konsantrasyonu arasındaki kesin ilişkinin bulunmasını sağlar: Yukarıda açıklanan ‘yokluk/null hipo­ tezi’ aynı büyüklükteki yanıtın ancak aynı reseptör stimulusuyla oluşabileceğini ileri sürer. Antagonist yokken ago­ nistin [A] konsantrasyonunun oluşturduğu stimulusun e.Rt./?([A]) olduğu yukanda belirtilmişti. Antagonist varlı­ ğında ise aynı yanıt farklı bir [A’] agonist konsantrasyo­ nuyla oluşacaktır. Ama iki yanıt birbirine eşit olduğundan bu stimuluslar da eşit olacaktır: e.Rt./?([A])= e.Rt./?([A’]). Bu yamt, aynı dokuda aynı agonist ile oluşturulduğu için efikasite (e) ve reseptör sayısı (Rt) sabittir, dolayısıyla bu eşitlik /?([A])=/>([A’]) olarak sadeleşir. İşgal oranını gösteren /?’nin p



- - M [A ]+ K



olduğu (yukanda bu bölümün başmda yazılı 1 numaralı eşitlik), antagonist varlığında agonistin görünür disosiyasyon sabitinin de K ' = K f 1+ ^M V



B



olduğu (yukarıda yazılı 2 numaralı eşitlik) göz önüne alı­ narak: />([A])=jo([A']) eşitliği birkaç cebirsel işlemle ilginç bir bi­ çime sokulabilir:



=



- M



A ' H A] K ' = [A ][A ']+ [A']K



89



Schild denklemi olarak bilinen son satırda ikinci oktan sonraki eşitlik çok öğretici ve yararlıdır. Şöyle ki bu denklem: (i) Antagonistin varlığı ile yokluğunda aynı yanıtı oluştu­ ran agonist konsantrasyonlannın oranının ([A’]/[A]), 1 ek­ siğinin logaritmasıyla antagonist konsantrasyonunun loga­ ritması arasında doğrusal bir ilişki olduğunu, (ii) Değişik antagonist konsantrasyonlannda elde edilen bu değer, antagonistin logaritmasına karşı grafiklendiğinde eğimi 1, y eksenini -log[KB] değerinde kesen bir doğru el­ de edildiğini (bu ilişki -log[KB]’yi biyolojik yanıt kullanı­ larak ölçme yönteminin temelidir), (iii) Aynı yanıtı oluşturmak için agonist konsantrasyonunu 2 katma çıkartmayı gerektiren ([A’]/[A]=2) antagonist konsantrasyonunun logaritmasının logKB’e eşit olduğunu, (iv) Dolayısıyla pA2 nin -logKB’ye eşit olduğunu söyler. Tüm bunlar, KB değeri 0.1 nanomolar olan bir antago­ nistin örnek olarak kullanıldığı Şekil 9.5’te grafiklerle özetlenmiştir: Antagonist yokluğunda ya da antagonistin belirtilen konsantrasyonlarının varlığında elde edilen ago­ nist konsantrasyon-yanıt eğrileri şeklin solundaki ilk pa­ nelde Schild formatında gösterilmiştir. Kompetitif antagonizma, antagonizmamn tek meka­ nizması değildir. Aslında antagonizma, sinyallerin etkisini azaltmaya verilen genel bir addır, çok çeşitli mekanizma­ larla oluşabilir. Kompetitif antagonizma dışındaki bütün antagonizmalara ilke olarak nonkom petitif antagonizma diyoruz. Zaman zaman bu antagonistlerin, agonist yanıtla­ rına etkileri kompetitif antagonizmayı taklit edebilmekle birlikte, non-kompetitif antagonistler genellikle agonistin maksimum yanıtını azaltırlar. Bu durumda pA2 antagoniz­ ma potensinin bir ölçüsü olarak kullanılamaz. Non-kompe­ titif antagonistler için genel bir potens ölçüsü yoktur. Ayrı­ ca yukanda açıklandığı gibi, bir antagonistin agonist konsantrasyon-yanıt eğrisini paralel olarak sağa kaydırması her zaman antagonistin kompetitif olduğunu kanıtlamaz. Antagonizma, en genel biçimiyle ve mekanizmasından ba­ ğımsız olarak ilaç-ilaç etkileşmeleri konusunda tekrar ele alınmıştır (bkz. 11. Konu).



90



10. Konu İLAÇLARIN ETKİSİNİ DEĞİŞTİREN FAKTÖRLER Alper İskit ve S.Oğuz Kayaalp Giriş • 1. Vücut ağırlığı ve dağılım hacmi • 2. Yaş • Pediyatrik hastalarda ilaç farmakokinetiğinin ve ilaca duyarlığın durumu * Çocuklar­ da dozun hesaplanması • Yaşlılarda İlaç Kinetiğinin ve İlaca Duyarlığın Değişmesi • 3. Absorpsiyon azalması ve eliminasyon organlarının hastalıkları • 4. Seks * 5. Veriliş yolu * 6. Veriliş zamanı (gün-içi ritm ve diğer biyoritmler) • 7. Çevresel faktörler ve diyet • 8. Genetik faktörler • 9. Önceden varolan hastalık hali veya özel durumlar • Atopi * Gebelik • 10. Biyolojik değişkenlik • Kirallik *11. İlaç etkisini tamponlayan ikincil olaylar • 12. Tolerans, taşiflaksi ve desensitizasyon * 13. Sosyal çevre ve ruhsal durum * 14. Plasebo ve ilacın plasebo etkisi • 14. Diğer ilaçların vücutta bulunması • Uyunç •



İlaçlann vücuttaki etkisi çok çeşitli faktörler tarafın­ dan değiştirilebilir. Bu faktörlerden bazıları ilacın farmakokinetiğini bozmak suretiyle, onun etki yerindeki kon­ santrasyonunu değiştirirler; etkideki değişme buna bağlı­ dır. Diğer bazı faktörler ise ilacın farmakokinetiği üzerin­ de bir değişme yapmaksızın hedef organ veya hücrelerin yanıt verme yeteneğini değiştirir. Radyoligand bağlama yöntemi ile reseptörlerin işaretlenmesi suretiyle, onlann dokudaki sıklıklannı (dansitelerini) ve afınitelerini ölçmek mümkün olduğundan, etkiyi değiştiren bazı faktörlerin re­ septörlerle ilgili bu parametreleri (özellikle dokudaki re­ septör sıklığını) etkiledikleri anlaşılmıştır. Aşağıda sayılan faktörler, genellikle dozlamda* değişiklik yapılmasını zo­ runlu kılarlar. Klinikte rasyonel ve yeterli bir tedavi yap­ mak için ilaç etkisini değiştiren faktörleri hatırda tutmak, bu faktörlerin hastada bulunup bulunmadığını araştırmak ve dozlamı hastanın durumuna göre ayarlamak gerekir. Bu faktörlerin ilaç etkisini bireyler arasında değiştir­ mesi, genellikle aynı dozdaki ilacı alan kişilerde ilacm plazma ve dolayısıyla etki yerindeki düzeyinin bireyler arasmdaki değişikliğinden ileri gelir. Aynı dozda ilaç (100 mg sertralin) alan yaşlan 20-45 yaş arasında değişen 27 gönüllüde plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinin olduk­ ça belirgin farklılık gösterdiği Şekil 10.1’de binİşİk olarak gösterilen 27 bireysel eğrinin seyrinin incelenmesiyle an­ laşılabilir. İlaç etkisini değiştiren aşağıda yazılı ve önem derece­ leri farklı faktörlere değinmeden önce bir noktanın vurgu­ lanması gerekir. Sözkonusu faktörlerin bir bölümü, birbi­



rinden bağımsız değildir; bir faktör, diğerlerinden birini veya birkaçını etkileyebilir. Buna karşın, konunun daha açık bir biçimde sunulması amacıyla bazı faktörler aşağıda ayrı ayrı belirtilmişlerdir; bu yaklaşımın sonucu olarak ka­ çınılması mümkün olmayan bazı tekrarlamalar olmuştur, ilaca yanıtı etkileyen faktörler toplu halde Şekil 10.2’de gösterilmiştir. 1. Vücut ağırlığı, dağılım hacmi ve ilacın klirensi: Vücut ağırlığı (kişinin cüssesi), ilacm dağıldığı sıvı kompartmanlarının ve dokuların hacmini yansıtır. Bu ha­ cimlerin büyüklüğüne göre ilacın dağıldığı yerlerdeki, bu arada kandaki ve etki yerindeki, konsantrasyonu farklı olur. İlaçların çoğu interstisyel sıvı içinde dağılırlar. Ödemli hastalarda bu sıvı kompartmanı genişlemiştir; bu­ na karşılık, dehidrate hastalarda bu kompartman küçül­ müştür. İlacın vücuttan itrah (atılma) veya metabolizma suretiyle kaybolmasının hızının bir göstergesi olan klirens değeri de ilacm kandaki ve etki yerindeki konsantrasyonu­ nu ve konsantrasyonun zamana göre seyrini belirler. Bu değer de vücut ağırlığı ile aşağıda açıklandığı gibi ilişki gösterir. Fazla şişman kimselerde yağ dokusu vücut ağırlığının önemlice bir kısmını (aşırı şişman kimselerde %50’ye ka­ dar varan bir kısmını) oluşturur. Yağ dokusu, fazla kanlan­ madığından, başka bir deyişle birim zaman süresi zarfında içinden geçen kan hacmi görece az olduğundan ilaçlann dağılımı için, redistribüsyon olayı (bkz. 4. Konu) ve uzun süre ilaç kullanılması durumu hariç, önemli bir ortam sa­ yılmaz. Şekil 10.1. Aynı ilacı aynı dozda (sertralin 100 mg) alan 27 gönüllüde bireysel plazma konsantrasyonu-za­ man eğrilerinin seyrinde farklılığı veya değişkenliği göstermek için bu eğriler aynı grafikte binişik olarak sunulmuştur. Doruk düzey, doruğa erişme süresi ve devam süresi bakımından olan değişkenliğe dikkat ediniz. Ortada kalan kesikli kalın çizgi ve ge­ ometrik ortalamayı gös­ terir; n=27 (çalışmanın destekleyicisinin izniyle alınmıştır).



*



Dozlam veya dozaj, dozun m iktan ile dozlar arasındaki aralığı (intervali) başka bir deyişle dozu m iktar ve zam ana yayılm a boyutlarıyla ifade eden bir parametredir.



İlaçlann Etkisini Değiştiren Faktörler



İlaçlann tek dozunun veya kısa bir süre içinde birkaç dozunun verilmesi halinde, vücut ağırlığına göre doz he­ sap ederken kişinin gerçek ağırlığının değil, "yağsız” (ide­ al) ağırlığının esas alınması uygun olur. Bu durum, aminoglıkozid antibiyotikler gibi suda fazla çözünen, lipidde çözünürlüğü düşük olan yani hidrofilik nitelikteki ilaçlar için özellikle önemlidir; çünkü bunlann yağ dokusu içine girme yeteneği düşüktür. Kişinin vücut ağırlığından yağsız vücut ağırlığı (YVA) aşağıdaki formüle göre hesaplanabilir : YVA = (1 - yağ fraksiyonu) x vücut ağırlığı. Burada yazılı yağ fraksiyonu (YF) aşağıdaki formülle bu­ lunarak yerine konulur: YF =



9 0 -0 .8 (b o y ,cm -b el çevresi,cm) 100



Bel çevresi (“waist circumference”), mezura göbek üstün­ den geçecek şekilde, bel bölgesi çıplak durumda iken ekspirasyon sonunda ölçülmelidir. Yağsız vücut ağırlığı yerine daha kolay hesaplanabilen ideal vücut ağırlığı da kullanılabilir (bkz. 22. Konu). Ancak tedavi uzarsa (bir hafta veya daha uzun) veya ilaç fazla yağda-çözünür olduğu takdirde, yağ dokusu ta­ rafından tutulma önem kazanacağından şişmanlarda (obezlerde) ilacı gerçek kilosuna uyan dozda vermek gerekebi­ lir. Öte yandan, şişmanlarda yağda-çözünür ilaçlarla yapı­ lan uzunca bir tedavinin ardından ilaç kesildiğinde, yağ dokusunda birikmiş olan ilacm oradan yavaş olarak salıve­ rilmesi, yağ dokusunun büyüklüğünden dolayı, etkisinin bir süre daha devam etmesine neden olur. Zayıf kimsede ise ilacm kesilmesinin ardından etki daha çabuk geçer. İlacın eliminasyonunun hızlı veya yavaş olması onun kandaki ve etki yerindeki konsantrasyonunun (ve dolayı­ sıyla etki şiddetinin) hızlı veya yavaş olarak azalmasına yol açar. Eliminasyon hızını belirleyen önemli bir paramet­ re olan klirens, vücut ağırlığı fazla planlarda, düşük ağır­ lıkta olanlara göre daha fazladır. İlacın dozunun vücut ağırlığına göre ayarlanmasının gerekmesinin nedeni, ağır­ lığa göre sadece dağılım hacminin değişmesi değil, fakat aynı zamanda ilacm klirensinin (deyim için bkz. 5. ve 6. Konu) de değişmesidir. İlacın klirensi (K L )ile vücut ağırlığı arasındaki ilişki aşağıdaki formüle yakından uyar:



91



KL = KL



YA YA..,



Burada VAstd, standart vücut ağırlığı yani 70 kg’dır. KLstd ise standart vücut ağırlığındaki bir kişide ilacm klirensı yani standart klirenstir. Farmakoloji kitaplannda bildirilen erişkin dozu, vücut ağırlığı standart yani 70 kg olan orta boyda ve şişman ol­ mayan bir kişide verilmesi öngörülen dozdur. Bu doz eriş­ kin vücut ağırlığına göre azaltılır veya çoğaltılır. Hiç bir zaman 100 kg ağırlığındaki bir kişi ile 50 kg ağırlığındaki bir diğerine ilaç aynı miktarda verilmemelidir. Örneğin, bir ilacm erişkindeki mutad dozu 140 mg ise, bu ilaç 100 kg ağırlığındaki erişkine 140x100/70 = 200 mg dozunda, 50 kg ağırlığındaki ufak tefek bir kişiye ise 140x50/70 = 100 mg dozunda, verilmelidir. Ancak kişinin cüssesi şişmanlı­ ğından İleri geliyorsa doz hesabında kişinin bu özelliği de yukanda belirtildiği gibi, dikkate alınmalıdır. İlacm etki şiddeti ile yakından ilgili olan bir paramet­ re, plazm adaki ilaç konsantrasyonudur. Günümüzde ilaçla tedavide dozun ayarlanması için bu kritere gittikçe artan bir önem verilmektedir. Vücut ağırlıklan farklı kişi­ lerde doz o şekilde ayarlanmalıdır ki plazmada elde edilen konsantrasyon bireyler arasında fazla farklılık gösterme­ sin. Bu amaçla dozun vücut ağırlığının kg’ı hesabiyle sap­ tanması yönüne gidilebilir (örneğin mg/kg hesabiyle). Ay­ nı şekilde, dozun (mg) vücut yüzey alanına (m2) göre (ör­ neğin mg/m2 hesabiyle) saptanması da mümkündür. Özel­ likle, terapötik indeksi düşük, güvenlilik aralığı dar olan toksik ilaçlann (kanser ilaçlan gibi) dozunun insan vücut ağırlığına veya tercihan vücut yüzey alanına göre saptan­ ması tavsiye edilir. Bazı İlaçlann dozu vücut yüzeyine göre saptandığında aynı dozun çeşitli deney hayvanlannda ve insanda oluştur­ duğu plazma düzeylerinin birbirine çok yakın olduğu gö­ rülmüştür. Kişinin vücut ağırlığına (A, kg) ve boyuna (B, cm) da­ yanarak, vücut yüzey alanı (rcr), Du Bois ve Du Bois’nın tanımladığı aşağıdaki formülle bir hesap makinesi yardı­ mıyla bulunabilir:



Şekil 10.2. İlaca yanıtı etkileyen faktörler.



92



10. Konu



b) Dağılma: Yenidoğanda ve bebekte ilaçlann dağılı­ mı da erişkinlerdekinden farklı olabilir. Bunun başlıca ne­ denleri; total vücut sıvısının, ekstraselüler sıvının ve kan hacminin vücudun cüssesine oranla erişkinlerdekinden da­ ha fazla olması, ciltaltı yağ dokusu ve iskelet kası gibi ba­ zı ilaçları bağlayabilen dokuların göreceli kitlesinin düşük olması ve ilaçlann plazma proteinlerine bağlanma oranının daha düşük olmasıdır. Ancak, yağ dokusunun göreli kitle­ sindeki düşme dokuzuncu ayda başlar ve yaklaşık altıncı Bireysel doz - ^ cut yüzey alanı (m ) x ortalama erişkin dozu yaşa kadar sürer ve sonra yeniden yükselmeye başlar. Bu değişiklikler yağda-çözünür ilaçlann dağılımını etkiler. 2. Yaş: Yaşın ilaç etkisini değiştirmesi esas itibariyle, Yenidoğan ve bebekte salisilat, penisilinler, sulfonamidler, yaşa göre vücut cüssesinin farklı olmasından ve kısmen de fenitoin, fenobarbital ve imipramin’in plazma proteinine “uç” yaşlarda (yenidoğan, bebekler ve yaşlılarda) daha be­ bağlanma oranı düşüktür; bu düşüklük bebeklik dönemi lirgin olmak üzere, ilacın eliminasyon hızının yaşa göre sonunda ortadan kalkar. Ancak diazepam ve digoksin’in değişkenlik göstermesinden ileri gelir. Yenidoğan ve be­ bağlanma oranı bebeklerde erişkindeki kadardır, azalma­ beklerde eliminasyon mekanizmaları henüz olgunlaşma­ mıştır. Kalp debisi ve kan akım hızının vücut ağırlığının mıştır, yaşlılarda ise etkinlikleri azalmıştır. Eliminasyon kg’ı başına değerleri erişkinlerdekinden yüksektir; bu ne­ organlarının kapasitesi üzerinde cüssenin katkısı, kapasite­ denle ilaçların dağılım hızı çocuklarda daha yüksektir ve yi vücudun kg’ı başına veya vücut yüzeyinin m2’si başına dağılım dengeye daha çabuk erişir. Yenidoğanda kan-beifade etmek suretiyle ortadan kaldırıldığı zaman bile, yu­ yin engelinin henüz olgunlaşmamış olması, santral sinir kandaki çağlarda ilaç eliminasyonu hızı genç erişkinlerde- sistemini etkileyen ilaçlara karşı aşın duyarlık yaratır. kine göre önemli fark gösterir. c) Metabolizma: Karaciğerin birim kitlesi başına ilaç­ Pediyatrik hastalarda ilaç farmakokinetiğitıin ve lan metabolize etme kapasitesi yenidoğanda düşüktür; bu ilaca duyarlığın durumu: Çocuklar hiçbir zaman küçük düşüklük azalmış olarak bebeklikte de devam eder. Önem­ erişkinler olarak algılanmamalıdır. Pediyatride çocuğun li bir nokta kapasitedeki düşüklüğün ilacı metabolize eden yaşına göre 3 çağ ayırt edilir: Yçnidoğan, doğumdan son­ enzim türüne göre değişmesidir. raki ilk 4 hafta içindekileri, bebek, 5. haftadan 52. hafta­ Yenidoğanda henüz yeterli miktarda oluşmamış nın sonuna kadar olan dönemdekileri ve çocuk, 1. yaştan olan enzimler sitokrom P450 enzimleri ve sitokrom C re16. yaşın sonuna kadar olanları ifade eder (12-16 yaşlardadüktaz gibi mikrozomal oksidazlar, glüküronozil transfekiler ergen veya adolesan diye adlandırılırlar). razlar ve glüküronik asid sentezini yapan enzimlerdir. İlaçların etki yerindeki konsantrasyonunu ve dolayı­ Bundan dolayı hidroksillenme, demetilasyon ve glüküro­ sıyla ilacın etkinliğini değiştiren aşağıdaki farmakokinetik nat konjügasyonu gibi biyotransformasyon olayları ye­ olaylarla ilgili özellikler pediyatik hastalara ilaç verirken terli hızda olmaz. Bazı ilaçların (örneğin diazepam, digözönünde tutulmalıdır. Bu olayların 16 yaş altındakiler- goksin, asetaminofen [parasetamol], aspirin, indometasin, deki durumu aşağıda kısaca belirtilmiştir. nalidiksik asid ve nortriptilin) eliminasyon yarılanma ömürleri yenidoğanda, çocuklardakinden ve erişkinlerde­ a) Absorpsiyon: Ağızdan alınan ilaçlann absorpsiyonunda değişikliklere yol açan gastrointestinal fonksiyon­ kinden uzundur; bu tür ilaçlar yenidoğanda ve küçük be­ lardaki farklılıklar en belirgin şekilde yenidoğan ve bebek­ beklerde birikebilirler ve daha kolay akut zehirlenmeye ne­ lerde görülür; çocukluk çağındakilerle erişkinler arasında den olurlar; bu nedenle doz araları uzatılmalıdır. Bunlann bu bakımdan fazla bir fark yoktur. Mide boşalma süresi bir diğer örneği kloramfenikoldur; eğer bu ilaç yenidoyaklaşık 6. - 12. aylara kadar uzamış durumdadır; yenido- ğanlara ve prematürelere vücut ağırlığının kg’ı başına, ğanda 8-10 saat kadardır (erişkinlerde ortalama 1 saat do­ erişkin dozuna oranlanarak verilirse solunum güçlüğü ve layında). Barsak peristaltizmi yaşamın ilk haftalannda dolaşım kolapsı gibi belirtilerle kendini gösteren bir sendyavaş ve düzensizdir. Mide asid salgısı yenidoğanda ye­ roma ve ölüme neden olabilir (gri bebek sendromu). Bu tersizdir ve mide suyu nötraldir. Mide suyu asiditesi ancak ilacın normal durumda yaklaşık %90’ı glüküronik asid 3. yaşta erişkinlerdeki değere erişir. Bu belirtilen fizyolo­ konjügatı şeklinde elimine edilir. Diğer bir örnek teofîlinjik değişiklikler nedeniyle yenidoğanda oral asetaminofen, dir; bu ilaç apne ile doğan bebeklere solunumu stimüle et­ fenitoin ve nalidiksik asidin absorpsiyonu geç olur; feno- mek için verilir; çocuklarda ve erişkinlerde eliminasyon barbitalin absorpsiyonu ilk iki haftalık dönemde hem geç yanlanma ömrü 3.5 saat kadar olduğu halde, yeni doğan­ larda 20 saat dolayındadır. Teofilin’in kararlı durum kon­ olur hem de azalmıştır. Mide asidinin azlığı nedeniyle ilk üç yaştakilerde asi- santrasyonuna çabuk erişebilmesi için yenidoğanda tedavi­ de-dayanıksız oral penisilinlerin sistemik biyoyararlanımı nin başlangıcında yükleme dozunda verilmesi gerekir yüksektir. Büyük bebeklerde ve çocuklarda fenobarbital, (bkz. 7. Konu). Öte yandan kural-dışı olarak, teofılin’in valproik asid, klonazepam ve etosuksimid gibi antiepilep- ve fenitoin dışındaki birçok antikovülsan ilacm metaboliz­ tik ilaçlann, diazepam ve imipramin’in absorpsiyonu art­ ması büyük bebeklerde erişkinlerdekinden daha hızlıdır. mıştır; daha uzun aralarla verilmeleri gerekebilir. Bebek­ Anne, gebeliğinde enzim indükleyici bir ilacı uzun lerde intramüsküler injeksiyon yerinden ilaç absorpsiyonu süre almışsa, yenidoğanda bazı ilaçlann eliminasyon yarı­ azalmış ve düzensiz olabilir. Cildin inceliği nedeniyle ye­ lanma ömrü kısalmış olabilir, örneğin fenitoin ve karbamanidoğan ve bebekte cilde sürülen ilaçların absorpsiyon hız zepin gibi antiepileptik ilaçları alan epilepsili annenin yeve derecesi erişkinlerdekinden daha fazladır ve bu durum nidoğanında bu ilaçların ve diğer bazı ilaçların yarılanma lokal uygulanan ilaçla sistemik zehirlenme olasılığını artı­ ömrü kısalmıştır; ancak kısalma doğumdan sonra kısa za­ manda geçer. rır. Alan = A0,425 x B0-725 x 71.84 x 10"4 Ayrıca bu formüle göre düzenlenen nomogramlardan ya­ rarlanmak suretiyle de vücut yüzey alanı saptanabilir. Kişinin vücut yüzey alanı (m2) belirlendikten sonra aşağı­ daki formüle göre bireysel doz hesaplanabilir (70 kg ağır­ lığında normal bir erişkinin vücut yüzey alanı yaklaşık 1.7 n r ’dir.):



İlaçların Etkisini Değiştiren Faktörler



93



TABLO 10.1 Vücut yüzey alanı esas alınarak erişkin dozu üzerinden çocuk dozunun bulunması1 Yaş



Ağırlık2 (kg)



Vücut yüzey alanı (mz)



Erişkin dozunun . fraksiyonu3



0.15 Prematüre 2.0 0.09 0.12 0.21 Doğumda 3.4 0.14 3 haftalık 0.25 4.0 0.17 3 aylık 0.29 5.7 0.21 0.36 6 aylık 7.4 0.25 0.44 9 aylık 9.1 10 0.27 1 yıl 0.46 0.50 1 1/2 yıl 11 0.29 0.31 0.54 12 2 yıl 0.35 0.60 14 3 yıl 0.68 16 0.39 4 yıl 0.42 0.73 19 5 yıl 0.47 0.82 21 6 yıl 24 0.52 0.90 7 yıl 0.97 27 0.56 8 yıl 0.61 1.05 29 9 yıl 1.12 32 0.65 10 yıl 1.20 36 0.70 11 yıl 0.74 1.28 39 12 yıl 1. AMA, 1986’dan alınmıştır. 2. 0 yaş için kestirilen yaklaşık ortalama ağırlıktan gösterir; ilave bilgi olarak konulmuştur. 3. Erişkin dozunun, bu sütundaki katsayıyla çarpılması gerekir; örneğin erişkin dozu 50 mg olan bir ilacm üç yaşındaki çocuğa 0.35 x 50 = 17.5 mg dozunda verilmesi gerekir.



Bu formüle göre, çocuk dozu vücut ağırlığının lineer bir fonksiyonu olarak kabul edilmiştir: fakat çocuk dozu ile il­ gili klinik incelemeler, arada basit bir lineer ilişki bulun­ madığını göstermiştir (doz, ağırlığın 1. üssü ile değil, 0.7. üssü ile orantı gösterir); bu formüle göre hesaplanan doz hatalı olabilir. Çocuk dozunun hesabında en az hataya yol açan ve en tercih edilen yöntem vücut yüzey alanmm m2’si başına yaklaşımıyla hesaplanan dozdur: ^ Çocuğun vücut yüzey alanı (m2) ... , Çocuk dozu = ------ ----------- ---- ---------------- -x enşkın dozu



Bu esasa göre çocuklarda doz saptanması ile ilgili bir cet­ vel Tablo 10.1’de gösterilmiştir. Şurası da belirtilmelidir ki bu yaklaşım prematüreler ve yenidoğan için uygun değil­ dir. Doz hesabında kullanılan çeşitli yöntemlerle bulunan dozlar arasındaki farklılık karşılaştırmalı olarak Kitabın 3. Baskısında belirtilmiştir (bkz. s. 212). Son olarak şurası da vurgulanmalıdır ki, ideal olan du­ rum, çocuklarda dozlann etraflı klinik incelemelerde alı­ nan yanıta ve kan düzeyi ölçümlerine göre belirlenmesidir. Bu şimdiye kadar yeterli ölçekte yapılmadığı için yukandaki yaklaşımlar ve onlarla ilgili formül ve cetvellerle kes­ tirilen doz kullanılır. Eğer referans kitaplannda bir ilacm klinik araştırma ile saptanmış çocuk dozu zikredilmişse o doz esas alınır; dozun kestirilmesine gerek kalmaz. Bazı yeni pazarlanan ilaçlar çocuklarda denenmediği için ço­ cuklardaki güvenliliği ve dozu belli değildir; o nedenle yapımcısı tarafından çocuklarda kullanılmaması tavsiye d) İtrah (atılma): Yenidoğanda ve bebeklerde, böb­ reklerde glomerüler filtrasyon ve tübüler salgılama fonksi­ edilir. yonları da yetersizdir. Vücut yüzeyinin m2,si başına hesap­ lanan glomerüler filtrasyon hızı yenidoğanda, erişkinleYaşlılarda İlaç Kinetiğinin ve rinkine göre %30-50 oranında, tübüler salgılama hızı ise İlaca Duyarlığın Değişmesi %20-30 oranında daha düşüktür. Bu düşüklük 6.-12. aylar Yaşlı diye nitelendirilen grubun yaş sınırı kesin olarak arasında kaybolur ve belirtilen şekilde hesaplanan hız, erişkindeki düzeye yaklaşır. Bu nedenle yenidoğanda ve belirlenmemiştir. Kural olarak 65 yaşın üzerindeki bireyler bebekte penisilinler ve aminoglikozidler gibi böbreklerden bu gruba sokulur. Ancak ilaç kinetiğinin ve duyarlığının değişmeden itrah edilen ilaçların eliminasyon yarılanma değişmesinde önemli olan, yaşlının kronolojik yaşı değil, ömrü uzamıştır ve dozlarının ayarlanması gerekir. Bunlar­ biyolojik yaşıdır ve bu iki tür yaş çoğu kişide birbirine uy­ da aspirin (salisilatlar), *indometasin ve asetaminofenin maz. Bu nedenle, genelde vücut fonksiyonlan yaşlılarda, (parasetamolun) itrah hızı da azalmıştır. Vücut yüzeyinin yaşla orantılı bir şekilde azalmış olmakla beraber, aynı m2’si başına ifade edilen digoksin klirensi yenidoğanda ve yaştaki kişilerde azalma aynı derecede olmaz. Bu bakım­ küçük bebeklerde düşüktür; fakat 6 aylıkta erişkindeki de­ dan aynı yaştaki kişiler arasında önemli olabilecek derece­ ğerine yaklaşır. de farklar vardır ve bunlar arasındaki ilaca duyarlık değiş­ Çocuklarda dozun hesaplanması; Yenidoğan, bebek kenliğinin boyutu, daha alt yaş gruplarında olduğundan da­ ve çocuklarda dozun hesaplanması yaşa göre ve cüsseye ha fazladır. O nedenle hastanın bireysel olarak değerlen­ göre (vücut ağırlığının kg’ı veya yüzeyinin m2’si başına) dirilmesi kavramı, bu yaş grubunda daha bir önem kaza­ yapılabilir. Yaşa göre doz hesaplanması ile ilgili formüller nır. Kitabın 3. Baskısında gösterilmiştir (bkz. 1. Cilt, s. 211 — Yaşlı hastalarda uyuncun azalması (unutkanlık vb. 212). Bunlardan en gerçekçi doz hesabına olanak veren nedenlerle), diğer yaştaki kişilere göre daha fazla sayıda Augsberger formülü aşağıda belirtilmiştir: ilaç kullanılması, bundan doğan ilaç etkileşimleri, elimi­ nasyon organları ile ilgili hastalık insidensinin artması Çocuk dozu _ ^ x Ya§(yrt) + x erişkin dozu gibi faktörler de tedavinin etkinliğini, alman yanıtın niteli­ ğini ve boyutlannı değiştirebilir. Yaşlı hastalar ilacın fazla Ancak aynı yaştaki çocukların cüsseleri arasındaki bü­ alınmasıyla hastalığın daha çabuk iyileşeceği şeklinde yük değişkenlikten dolayı, yaş esasına göre çocuk dozu yanlış bir inanç içerisinde olabilirler. Yaşlılar en fazla ilaç saptanması genellikle iyi bir yöntem değildir ve terapötik kullanan yaş grubunu oluştururlar ve en fazla yan tesir bu indeksi düşük ilaçlar için (örneğin digoksin ve fenitoin gi­ çağda görülür. bi) sakıncalıdır. Bu nedenle vücut ağırlığına göre doz he­ Yaşlılarda ilaca karşı duyarlığın artması, esas olarak saplanması, daha fazla tercih edilen yöntemdir. Bununla il­ ilacm farmakokinetiğinin değişmesinden ileri gelir. Ger­ gili bir formül aşağıda belirtilen Clark formülüdür: çekte çeşitli vücut fonksiyonlan ve bu arada ilacın farmakokinetiği ile ilgili fonksiyonlar (ilaç meabolizması ve glo­ ç ocuk d02u = Ç°oujunağırl,g l(kg)x ^ ^ merüler filtrasyon gibi) 25 yaştan sonra her yıl belirli bir oranda, ufak ölçüde de olsa fizyolojik olarak azalır (bkz. 7. Baskı 1. Cilt, s. 228). Bu düşük hızlı kümülatif sürekli



94



azalma, yaşlılık çağına erişildiğinde belirgin bir dereceye varır. Yaşlılarda duyarlığın farklı olmasında, ilaçlann etkile­ diği reseptörlerin sayısının ve afmitesinin değişmesi ve reseptör-sonrası olayların değişmesi gibi farmakodinamikle ilgili değişmeler de rol oynayabilir. Bunların yaşlılarda incelenmesi, farmakokinetikle ilgili değişikliklerin ince­ lenmesine göre daha zordur. Bu nedenle yaşlılarda farmakokinetikle ilgili değişmeler konusunda pek çok veri bu­ lunduğu halde, farmakodinamikle ilgili değişmelere ait ve­ riler azdır. Yaşlılarda ilaç farmakokinetiğinin değişmesi: Yaş­ lılıkta farmakokinetikle ilgili parametrelerde meydana gelen ve ilaç dozlammı etkileyen değişiklikler aşağıda gös­ terilmiştir. a) Absorpsiyon: Yaşlılarda midenin asid salgısı azalır, mide boşalma süresi uzar, mide-barsak kanalında peristaltik hareketler yavaşlar ve ince barsakta villusların atrofîye uğraması nedeniyle absorpsiyon yüzeyi azalır. Mide ve barsak çeperinden geçen kan akımı azalır. Bu değişiklikler ağızdan alman ilaçlann mide-barsak kanalından absorpsi­ yonunun hızını yavaşlatır; absorbe edilen ilacm metabo­ lizması ve itrahı için daha fazla zaman sağlar ve eliminas­ yon hızındaki yavaşlamanın, kan ilaç düzeyini yükseltici yöndeki etkisini hiç olmazsa kısmen frenler. Öte yandan, yukanda sayılan fonksiyonel değişiklikler yaşlılarda mi­ de-barsak kanalından pasif difüzyonla absorbe edilen pek çok ilacın absorpsiyon derecesini pek değiştirmez. Ancak aktif transport veya kolaylaştırılmış difuzyon gibi taşıyıcı-aracılı olaylarla absorbe edilen demir, kalsiyum, tiamin, riboflavin, B,2 vitamini, galaktoz ve 3-metilglukoz gibi maddelerin absorpsiyonu azalır ve yükseltilmiş dozda ve­ rilmeleri gerekebilir. b) Dağılma: Yaşlılarda ilaçlann dağılması ile ilgili ba­ zı parametrelerde de değişiklik olur (çizgili kas kitlesinin azalması, yağ kitlesinin artması, plazma albümininin azal­ ması ve doku kan akımının azalması gibi). Yağ dokusu­ nun yağsız vücut ağırlığına oranı erkeklerde, genç eriş­ kinlerdeki ortalama %18 değerinden %30’a ve kadınlarda, %35’ten %48’e kadar çıkar. Bu nedenlerle ilaçlann dağı­ lım hacimleri yaşlılarda değişebilir. Lipidde çözünürlüğü düşük olan ilaçların (digoksin, asetaminofen ve alkol gibi dağılım hacimleri azaldığı halde, lipidde çözünürlüğü da­ ha yüksek olan ilaçların (diazepam ve lidokain gibi) da­ ğılım hacmi genellikle artar. Dokularda kan akım hızı azaldığı için dağılım yavaşlar ve dağılımın dengesi gecikir. Plazmada albümin düzeyi düşer; bu nedenle albümine yüksek oranda bağlanan ilaçların (varfarin ve diğer oral antikoagülanlar gibi) serbest fraksiyonlarının oranı artar ve etkileri şiddetlenebilir; tedavinin yakından izlenmesi gere­ kir. Buna karşılık az sayıda bazı ilaçlann bağlandığı plaz­ ma lipoproteinlerinin ve gama-globülinlerin konsantras­ yonu artar. Hipoalbüminemi sonucu serbest ilaç fraksiyonunun konsantrasyonunun artması, eğer ilacın sanal dağılım hac­ mi ufaksa yaşlılarda ilacın metabolizma ve itrahını hızlan­ dırıp eliminasyon yanlanma ömründe kısalmaya yol açabi­ lir; bunun örnekleri varfarin ve fenitoin alanlarda görül­ müştür. Bu durum serbest ilaç konsantrasyonunda hipoalbüminemiye bağlı artmayı ve toksisite potansiyelini kıs­ men tamponlayabilir. İlacın sanal dağılım hacmi büyükse, tamponlama onun tarafından da sağlanabilir. c) Metabolizma: İlaç farmakokinetiği ile ilgili deği­ şikliklerden, yaşlılarda ilaca yanıtı en fazla değiştirenler



10. Konu



eliminasyon hızı ile ilgili olanlardır. Yaşlanmanın hepa­ tik enzimlerin etkinliğine yansıması karmaşık bir biçim­ de olur ve biyotransformasyon reaksiyonunun türüne ve cinsiyete bağlıdır; aynca kısmen karaciğer kan akım hızı­ nın (substrat sunum hızının) azalması ile ilgilidir. Sitok­ rom P450 (CYP) enzimlerinin yaptığı oksidasyon olay­ larının etkinliği yaşlılarda azalmıştır ve azalma yaşlı er­ kekte, yaşlı kadındakinden fazladır; aynca azalma bireyler arasında önemli ölçekte değişkenlik gösterir. 70-77 yaşlar arasındaki deneklerde, 20-30 yaşlar arasındakilere göre fenobarbitalin yanlanma ömrünün %100 oranında uzadığı saptanmıştır. Yaşlılarda dijital glikozidleri, fenotiazinler, fenilbutazon ve metoprolol gibi ilaçlann da karaciğerde metabolize olma hızlannın azaldığı ve eliminasyon yarı­ lanma ömürlerinin uzadığı gösterilmiştir. Yaşlı kimselerde ağızdan alınan ilaçlann ilk geçişte eliminasyon hızları ve oranları da (deyim için bkz. 3. Konu) azalır; örneğin ilk geçişte yüksek eliminasyon gösteren propranololun eliminasyonu yaşlılarda belirgin şekilde yavaşlar ve aynı doz yinelenerek verilirse daha yüksek plato konsantrasyonu oluşturur. Ancak, izoniazidin asetillenmesi yaşla belirgin bir azalma göstermez. İlaçlann veya metabolitlerinin glüküronik asidle konjügasyonunun hızı ve diğer konjügasyon olaylannın hızı yaşlanma ile genellikle değişmez. Ör­ neğin indometasinin glüküronat metaboliti haline dönüşü­ mü yaşla azalma göstermez; fakat asetaminofen (parasetamol) ile yapılan deneylerde, bu ilacın glüküronatının olu­ şumunun yaşla azaldığı görülmüştür. Aynca ilaçların ve metabolitlerinin safra içine itrah hızı yaşlanma sonucu düşer; bu nedenle bromosulfoftalein retansiyon zamanı 60 yaştan sonra uzar. Aynı miktarda alkolün genç kişilere ve 65 yaşını geçmiş kişilere verilmesi sonucu oluşan plazma­ daki alkol konsantrasyonunun, yaşlılarda daha fazla ol­ duğu saptanmıştır. Bu durumun, yaşlılarda alkol dehidroje­ naz etkinliğindeki azalmadan çok, su kompartmanlannın büzülmesi nedeniyle dağılım hacminin azalmasına bağlı olduğu ileri sürülmüştür. d) İtrah (atılma): Karaciğerdeki duruma benzer şekil­ de eliminasyonla ilgili olarak böbreklerde glomerüler filtrasyon ve tübüler salgılama fonksiyonları da yaşlılarda belirgin derecede azalır. Örneğin 80-90 yaşlar arasmdakilerde glomerüler fıltrasyon hızı yaklaşık %50 oranında, tübüler salgılanma hızı İse yaklaşık %35~50 oranında azal­ mış durumdadır. Bu nedenle digoksin, heparin ve tiazid grubu diüretikler gibi böbreklerden önemli ölçüde değiş­ meden itrah edilen ilaçların eliminasyon yanlanma ömür­ leri yaşlılarda artar; dozlannın azaltılması gerekir. Bu ilaç­ lardan digoksin gibi terapötik indeksi düşük olanların do­ zu ayarlanmazsa kolayca akut zehirlenmeler olur. Ancak bazı yaşlı hastalarda genel kuralın aksine, böbrek itrah fonksiyonu görece normal kalabilir; bunlarda doz azaltıl­ ması yetersiz tedaviye neden olabilir. Yaşlı hastalarda böb­ rek fonksiyonunda fizyolojik azalma yanında, böbrek pa­ tolojisine bağlı azalma da görece sık olur. Yaşlılarda etki yerinde ilaca duyarbğın ve yanıtuı değişmesi: Yaşlılarda ilaca karşı yanıtın değişkenlik gös­ termesinin diğer bir ana nedeni, yukanda kısaca belirtildi­ ği gibi, reseptörlerin sayı ve duyarlığının, reseptör-efektör makromolekül (örneğin reseptör-G proteini-enzim) kenetlenmesindeki verimliliğin ve reseptör-sonrası olayların etkinliğinin değişmesidir. Yaşlılar­ da reseptör sayısının azaldığını gösteren etraflı deneyler insanda ve hayvanlarda beta-adrenerjik reseptörlerle ilgili olarak yapılmıştır. Bu deneylerde, yaşlanma sonucu beyin­ de beta-reseptörlerde, denervasyon ve diğer olaylar sonu­



İlaçlann Etkisini Değiştiren Faktörler



cu meydana gelen adaptif değişmenin de yavaşladığı sap­ tanmıştır. Yaşlılarda birçok hormon reseptörünün hedef hücrelerdeki sıklığında azalma olur (beta-adrenerjik ve insülin reseptörlerinde olduğu gibi). Beta-reseptör agonisti ilaçlara yanıtın yaşlılarda küntleştiği bulunmuştur. Sözkonusu agonistlere yanıtın azalmasında post-reseptör olay zincirinin bir halkasını teşkil eden sAMP’ye -bağım lı protein kinazın etkinliğindeki zayıflamanın da rol oyna­ dığı saptanmıştır. Yaşlılarda beta-adreneıjik reseptörlerin sıklığının azalmasında ve kısmi bir reseptör desensitizasyonu oluşmasında hiç olmazsa kısmen, plazmada katekolamin düzeyinin sürekli yükselmesi rol oynar. Yaşlılarda bazı fonksiyonlar giderek yavaşlamış du­ rumda olduğundan, bu fonksiyonların fizyolojik rezervle­ ri azalmıştır. Bu nedenle, ilaçların bu fonksiyonlar üzerin­ deki inhibitör etkisi, daha güçlü bir şekilde ortaya çıkar. Örneğin yaşlılarda bütün oral antikoagülanlara duyarlık artmıştır ve bu ilaçlar, protrombin sentezini gençlerdekine göre daha fazla inhibe ederler. Yaşlılarda kardiyovasküler, hormonal ve diğer sistemlerle ilgili homeostaz mekaniz­ m aları da gençlerdeki k adar aktif değildir; örneğin baroreseptör mekanizmanın duyarlığı yaşlılarda azalır. Verapamil gençlerde refleks taşikardi yaptığı halde yaşlılarda bradikardi oluşturur. Homeostaz mekanizmalannm küntleşmesi bazen ilaç etkisinin abartılm ış olarak ortaya çıkmasına neden olabilir. Yaşlıların belirli bazı ilaçlara karşı duyarlığı a rt­ mıştır. Buna ait başlıca örnekler şunlardır: (İ) Uyku ilaç­ larına (barbitüratlar gibi) ve anksiyolitik ilaçlara (diaze­ pam, alprazolam vb. gibi) duyarlık artmıştır. Bunlann do­ zu yaşlılarda yarı yarıya ve bazen daha fazla düşürülme­ lidir. Bu ilaçlar, yaşlıda zaten var olabilen konftizyon, bel­ lek zayıflığı ve dezoriyantasyonu artırabilirler; barbitürat­ lar özellikle yaşlılarda paradoksik eksitasyon yapabilirler. Bunlar ve diğer SSS ilaçlarına duyarlığın artmasında far­ makokinetik faktörler yanında beyinde nöromediyatör dü­ zeyindeki ve/veya reseptör sıklığındaki değişmeler ve du­ yusal inputtaki genel azalma da rol oynayabilir, (ii) M or­ fin ve meperidinin analjezik etkisi artmıştır; aynca, bu ilaçla daha fazla mental depresyon oluşabilir, (iii) Fenotiazinlere ve benzeri nöroleptik ilaçlara bağlı ekstrapiramidal bozukluklar ve ortostatik hipotansiyon yaşlılarda da­ ha sık görülür; bu, olasılıkla kompanse edici mekanizmalann zayıflamasına bağlıdır, (iv) Antikolinerjik ilaçlar: Yaşlılıkta en fazla dejeneratif değişikliğe uğrayan beyin bölümü, dikkat ve kognitif fonksiyonların normal düzeyde sürdürülmesinde rol oynayan kolinerjik sistemdir. Bu ne­ denle antikolinerjik ilaçlann santral etkilerine duyarlık art­ mıştır ve dezoriyantasyon yaparlar, bu durum adıgeçen ilaçlann santral antikolineıjik etkilerine duyarlığın artma­ sına bağlı olabilir, (v) Tiazid diüretiklerin yaptığı hipokalemi ve potasyum -tutucu diüretiklerin yaptığı hiperkalemi yaşlılarda daha belirgin olur; bu durum kalemideki değişikliği kompanse eden adrenal ve renal mekanizmalan n zayıflamasına bağlı olabilir, (vi) Yaşlılar, sülfonilüre türevi antidiyabetik ilaçların yaptığı hipoglisemiye daha duyarlıdırlar. Aspirin ve diğer non-steroidal antiinflam atu v ar analjezik ilaçlar (NSAİİ’ler) bu grupta daha sık gastrointestinal kanama, erozyon ve ülserasyon yapar; bu durum demir eksikliği anemisine yol açabilir. Yaşlılarda, bu grup ilaçlardan sözkonusu yan tesiri olmayan asetami­ nofen (parasetamol) ve belirli koşullarda COX-2 inhibitörleri, aspirin ve benzeri ilaçlara tercih edilebilir. Aneminin tedavisi için kullanılan demirli ilaçların, barsaktan absorpsiyonunun azalması nedeniyle yükseltilmiş dozda ve­



95



rilmesi gerekebilir, (vii) Yaşlılarda ilaçlann kemik iliğini deprese edici yan tesirleri daha sık ortaya çıkar. Özet olarak belirtmek gerekirse, yaşlanma sonucu özellikle ilaç eliminasyonu mekanizmalannda ve farmakodinamik mekanizmalarda meydana gelen değişiklikler, ba­ zı ilaçlara karşı organizmanın yanıtını karmaşık bir şekilde değiştirilebilir. 3. Absorpsiyon azalması ve eliminasyon organları­ nın hastalıkları: Şok ve konjestif kalp yetmezliği halle­ rinde dokulardan geçen kan akımı azaldığından parenteral uygulama yerlerinden veya gastrointestinal kanaldan ilaç­ ların absorpsiyonu ileri derecede azalır, kandaki ilaç düze­ yi azalma eğilimi gösterir. Ancak bu durumlarda, eliminas­ yon organlarından geçen kan akımının dâ azalmış olması, plazmadaki ilaç düzeyini yükseltici yönde çalışır ve düş­ meyi kısmen telafi (kompanse) edebilir. Ödemli doku içi­ ne injeksiyon yapıldığında absorpsiyon yavaşlar. Gastroenterit gibi barsak pasajının hızlanmasına neden olan has­ talıklarda, malabsorpsiyon sendromunda ve yaygın ödemlilerde olduğu gibi, barsak çeperinin ödemi durumunda gastrointestinal kanaldan absorpsiyon yavaşlar; ağızdan alınan ilaçlann etkinliği azalabilir. Mukus salgılayan bez­ lerin genetik bozukluk sonucu bol, viskoz ve glikoproteİnli salgı yapması şeklinde kendini gösteren mucoviscidosis'te klindamisin ve sefaleksin absorpsİyonunda belirgin bir azalma meydana geldiği gösterilmiştir. Özellikle steatore (feçesten aşırı yağlı madde atılması) lipofılik mole­ küllerin absorpsİyonunda önemli ölçüde azalmaya yol açmaktadır. Böbrek hastalıkları, ilaçların renal itrah hızlannın azalması nedeniyle, değişmeden böbreklerden itrah sure­ tiyle elimine edilen ilaçların etkinliğinde artmaya yol açar. Ayrıca, bu hastalıklar ikincil nedenlerle de ilacın farmakokinetiğinde ve dolayısıyla etkinliğinde değişikliklere ned­ en olurlar. Şöyle kİ: (i) bazı böbrek hastalıklannda (nefroz gibi) plazmada yağ asidlerinin düzeyi yükselir, bunlar ba­ zı asidik ilaçları plazma albümin molekülleri üzerindeki bağlanma yerlerinden kovup plazmadaki serbest ilaç frak­ siyonu konsantrasyonunun yükselmesine yol açarlar; (ii) bazı durumlarda (kronik glomerülonefrit, nefroz ve ye­ tersiz beslenme gibi) hipoalbüminemi vardır, bu nedenle ilaçlann plazma albüminine bağlanma oranı düşer ve plaz­ mada serbest ilaç konsantrasyonu, normal kimselerdekine oranla yüksek olabilir. Hastada renal kürensin azalmasından dolayı itrahı yavaşlayan ilaçlann başında, İyonize olan ve yağda-çözünürlüğü düşük olan antibiyotikler gelir. Örneğin, gentamisin’in eliminasyon yanlanma ömrü normal bir kimsede 2 saat kadar olduğu halde, anürik bir hastada 30-60 saate ka­ dar çıkar. Kalp yetmezliği tedavisinde kullanılan digoksin de böbrek yetmezliğinden fazla etkilenen ilaçlar arasında­ dır. Böbrek yetmezliği olgularında bu ilacın total vücut klirensi, hastanın kreatinin klirensi (KJL.r) değerinden şu formüle göre hesaplanabilir. Digoksinin total vücut klirensi =1.3. K L ^ + 40 Böbrek yetmezliği halinde ilaç dozunun ayarlanması­ na 6. Konuda değilmiştir. Böbrek hastalannda itrahları be­ lirgin derecede azalıp toksisitesi önemli şekilde artan toksik ilaçlardan bazılarının dozlannı hafif böbrek yet­ mezliği olanlarda bile azaltmak gerekir; bu ilaçlann antibi­ yotik ilaç grubundan seçilen örnekleri şunlardır: Amfoterisin B Etambutol Aminoglikozidler Sefaleksin Asiklovir Vankomisin



96



Buna karşılık aşağıdaki antibiyotiklerin dozlarını sadece ağır böbrek yetmezliği olanlarda azaltmak gerekir: Karbenesilin Norfloksasin Kotrimaksazol Sefotaksim Metronidazol Siprofloksasin



10. Konu



Karaciğer bozukluğu bazı ön-ilaçların aktif şekle dö­ nüşümünü azaltacağından, bu ilaçlann karaciğer hastala­ rında etkisi azalmış olabilir. Böyle hastalarda kortizon (hidrokortizona dönüşür), prednizon (prednizolon’a dönü­ şür) ve primidon (fenobarbital’e dönüşür) gibi ön-ilaçlann kullanılması tavsiye edilmez. Karaciğer hastalıklarında dozu ayarlanacak veya sakını­ lacak ilaçlar için Kayaalp 2007'de Ek 2 ’ye bakılabilir. Antibiyotikler dışında kalan aşağıdaki ilaçların da 4. Seks: İlaç metabolizmasının sekse bağlı olarak de­ böbrek yetmezliği olanlarda toksisitesi önemli derecede ğişimi konusunda insanlarda yapılan incelemeler erkekler­ artabileceği için dozlann azaltılması gerekir. le kadınlar arasında eliminasyon hızı bakım ından ilaçla­ Böbrek yetmezliğinde dozu ayarlanacak veya sakınıla­ rın çoğu için belirgin bir fark olmadığını ortaya koymuş­ cak ilaçlar için Kayaalp, 2007'de Ek 3’e bakılabilir. tur. Ancak kadınların antipirini erkeklere göre daha hızlı Eğer bir hastada böbrek yetmezliği var, fakat karaciğer elimine ettikleri saptanmıştır. Buna karşılık, erkekler sükfonksiyonları normalse, bu durumda ayni yönde etki yapan sinilkolin, asetilkolin ve diğer bazı kolin esterleri ile proilaçlar arasında seçim yaparken, eliminasyonu karaci­ kaini kadınlardan daha hızlı inaktive ederler. Genellikle ğerde olan ilacı tercih etmek gerekir. Eğer hastanın karaci­ kadınların bazı ilaçlara (örneğin SSS depresanlanna) karşı ğer fonksiyonlan bozulmuş, fakat böbrekleri normal çalı­ daha fazla duyarlı oldukları iddia edilmiş ise de bu, tartış­ şıyorsa, seçim, eliminasyonu, metabolize edilmeksizin ma konusudur. Fenobarbital, primidon ve fenitoin gibi epi­ böbreklerden atılmak suretiyle olan ilaçlar arasından yapı­ lepsi ilaçlannı kadınlar daha hızlı metabolize ederler. Er­ lır. Ancak ilaçların büyükçe bir kısmının eliminasyonu kıs­ kekler, trisiklik antidepresanlara kadınlara göre daha az men karaciğerde, kısmen de böbrekte olur; yukarda sayılan duyarlıdırlar. Daha önce belirtildiği gibi, yaşlılarda sitok­ çeşitli ilaçlar gibi böbrek yetmezliğinde eliminasyon hızı rom P 450 (CYP) enzimlerinin yaptığı oksidasyonda belirgin bir farklılık gösteren ilaçların sayısı azdır. m eydana gelen azalma, erkeklerde, kadınlardakinden da­ Bazı klinik durum larda ise ilaçların eliminasyon ha fazla olur. Verapamil'in ince barsak epitelindeki hızı artar, etki şiddetleri ve süreleri azalır, Alkaloz zayıf CYP3A4/5 ile yıkılması kadınlarda daha yavaştır ve oral asidik ilaçların (örneğin fenobarbital, salisilik asid ve sül- biyoyararlanımı daha yüksektir. fonamidler) böbreklerden itrahını hızlandırır; asidoz ise Bazı ilaçların yan tesirlerinin insidensi sekse göre bunun tersini yapar. Zayıf bazik ilaçların (örneğin antihis- değişiklik gösterir. Örneğin nöroleptiklerin bir yan tesiri taminikler ve amfetaminler) itrahı ise asidoz halinde hızla­ olan tardif diskineziler ve süksinilkolin’in yaptığı miyalji nır. Asid idrar çıkaranlarda rasemik amfetaminİn eliminas­ kadınlarda erkeklerden daha sık oluşur. yon yarılanma ömrü 4 saat kadar olduğu halde, idrann ka­ Deney hayvanı türleri arasında sadece sıçanlarda sek­ levileştirilmesi halinde bu değerin 13 saate çıktığı bulun­ se bağlı yanıt değişikliği belirgin derecededir. Bu fark, muştur. seks hormonlarının karaciğer mikrozomal enzimleri üze­ K araciğer hastalıklarında ilaçların hepatik klirensle- rindeki etkisi ile İlgili olabilir. Şöyle ki androjenler bu en­ rinin azalması ile ilgili temel kavramlara 5. Konuda deği­ zimleri indüklerler; buna karşılık estrojenler ve projesteron nilmiştir. Burada bazı ana noktalar vurgulanacaktır. inhibe ederler. Karaciğerde biyotransformasyonu ve/veya safra içine 5. Veriliş yolu: İlaçların çeşitli veriliş yerlerinden abitrahı yavaş olan, başka bir deyişle hepatik klirensi düşük sorpsiyonlanmn hız ve dereceleri yani biyoyararlanım la(genellikle 300 ml/dak’dan aşağı) olan ilaçlar, bu organdan rı farklı olduğundan, dozun, veriliş yoluna göre ayarlan­ geçen kan akımının azalmasından pek etkilenmezler (bkz. ması gerekir. Genellikle gastrointestinal kanaldan absorp­ 5. Konu). Bu tür ilaçların hepatik eliminasyon hızını kısıt­ siyon tam olmadığından ve ilacm absorpsiyondan sonra, layan faktör karaciğer parenkim hücrelerindeki enzimlerin tümüyle karaciğerden geçip inaktive edilme şansı daha göreli etkinlikleridir; karaciğer parankimasındaki dejene­ fazla olduğundan, ilacın oral verildiğinde parenteral uygu­ rasyon, iltihap ve neoplastik harabiyet hallerinde bu ilaçla­ lamaya oranla daha yüksek dozda verilmesi gerekir. Bu rın eliminasyon yarılanma ömürleri ve etkinlikleri artar. ilaçlann oral ve parenteral dozları arasında büyük bir fark Bunlara örnek olan ve esas olarak hepatik mikrozomal ok- vardır. Örneğin ağrı kesici etkisi için morfin intramüsküler sidazlar tarafından yıkılan bir test ilacı olan antipirin’in çe­ veya ciltaltı İnjeksiyonla 10 mg verildiği halde, aynı dere­ şitli karaciğer hastalıklarında yaklaşık eliminasyon yarı­ cede bir etki elde etmek için ağızdan 30-60 mg verilir. lanma ömrü aşağıda belirtilmiştir; norm al: 12 saat; siroz­ Beta-blokör ilaçlar olan metoprolol ve propranolol injeksi­ da : 34 saat; kronik aktif hepatitte: 26 saat; akut hepatitte : yonla sırasıyla 5-10 mg ve 1-10 mg dozunda verildiği 20 saat ve obstrüktif sanlıkta; 18 saat. halde ağızdan 50-100 ve 80 mg verilir. Karaciğerde ekstraksiyon oranı yüksek (deyim için İntravenöz yoldan verilişte İlaç etkisi hemen başlar, bkz. 5. Konu) olup da akımla kısıtlı eliminasyon gösteren daha güçlü olur, fakat daha kısa sürebilir; ayrıca kardiyoilaçlar genellikle yağda-çözünürlüğü fazla olan ilaçlardır vasküler sistem, solunum ve beyin ile ilgili yan tesirleri da­ (SSS’ni etkileyen bazı ilaçlar gibi). Karaciğer kan akımı­ ha belirgin olabilir. nın azalması, bu ilaçların eliminasyonunu yavaşlatır ve et­ İki ilacm veriliş yollannın farklı olması etkileşimleri­ ki sürelerini uzatır. Bu ilaçlardan bazıları şunlardır: lidokani de etkilemektedir. Örneğin, ağızdan verilen ve bu şekil­ in, morfin, meperidin, dekstropropoksifen, pentazosin, propranolol, nortriptilin ve organik nitratlar. Örneğin lido- de verildiğinde etkileşen iki ilaçtan birisi parenteral yoldan kain’ın total vücut klirensi değeri normalde 700 ml/dak ol­ uygulanırsa, etkileşme riski ortadan kalkar. 6. Veriliş zamanı, gün-içi ritm ve diğer biyoritmler: duğu halde karaciğer hastalıklannda veya konjestif kalp yetmezliği halinde karaciğer kan akımı azaldığında bunun İlaçların absorpsiyon, dağılım, metabolizma ve itrahını et­ yaklaşık olarak yarısına düşer. Bu durumda adı geçen ila­ kileyen çeşitli fizyolojik fonksiyonların (örneğin plazma cın i.v. infuzyonla veriliş hızını normaldekinin yansına dü­ protein düzeyi, midecin asid salgılama ve boşalma hızı, karaciğer kan akımı, böbrek kan akımı, glomerüler filtrasşürmek gerekir.



97



İlaçların Etkisini Değiştiren Faktörler



yon hızı ve idrar pH'si gibi) gün-içi (sirkadiyen) ritm gösterdikleri bilinmektedir (Tablo 10.2). Buna bağlı olarak bazı ilaçlann absorpsiyonu, dağılı­ mı, klirensi ve eliminasyon yanlanma ömürleri gün içinde veriliş zamanına göre değişebilir. Bir ağn kesici olan asetaminofenin (parasetamolun) eliminasyon yanlanma öm­ rünün saat 14’te verilmesi halinde, sabah saat 6'da verilme­ sine göre %15 azaldığı görülmüştür. Aminopirinin saat 20'de verilmesi halinde klirensi, saat 08'de verilmesine gö­ re %20 azalmıştır. Parasetam ol ve am inopirin ile yapı­ lan denemelerde, belirtilen değişimler bakımından birey­ ler arasında oldukça fazla değişkenlik gözlemlenmiştir. İlacm eliminasyon hızının gün-içi değişim göstermesi nedeniyle uzun süre sabit hızda i.v. infüzyonla verilen bir ilacm oluşturduğu plazma konsantrasyonu sabit olmayabi­ lir ve gün içindeki uygulama zamanına göre değişebilir. İntravenöz infüzyonla verilen kanser ilacı oksaliplatin'in de klinik etkinliği ve toksitesi gün içinde veriliş zamanına göre değişir. Bundan dolayı bu ilacın her gün 12 saatlik i.v. infuzyonu sabit hızda değil de saat 01'de (gece yansından sonra) doruk hıza ulaşacak şekilde artıp sonra azalan bir hızda verilirse antitümoral etkililiği daha fazla ve yan tesi­ ri daha az olur; saat 01 dolayında bu ilacın eliminasyon hı­ zı artmıştır. Absorpsiyonunun daha fazla olması nedeniyle ketoprofenin, sabah saat 07'de verilmesi ile bulunan doruk kon­ santrasyonu ve eğri' altında kalan alanı (EAA'sı), gece 01'de verilmesi ile bulunandan %50-60 daha fazla olmuş­ tur. Ağızdan verilen lorazepam eğer saat 22’de verilirse, saat 07’de verilmesine göre yaklaşık 2 kez daha çabuk ab­ sorbe edilir; bu fark diğer bir benzodiazepin olan triazolam verildiğinde 3 keze çıkar. Bu incelemelerde absorpsiyon hızı farkının, aç olma ve postür gibi karıştırıcı (“confounding”) faktörlere bağlı olmadığı anlaşılmıştır. Öte yan­ dan diazepam, nifedipin, propranolol ve nitrovazodilatörler gibi diğer lipofilik ilaçlann sabah verildikleri zaman barsaktan absorpsiyonlan, sabahleyin mide boşalma hızı­ nın ve barsak kan akım hızının gecekine göre daha yüksek olması sonucu, daha hızlı ve bazen daha fazla olur. Yalproik asid, tek dozda sabah verildiğinde akşam verilmesine göre daha hızlı absorbe edilir; ancak sabah ve akşam ye­ meklerinin içeriğinin aynı olması ya da ilacın rektal veril­ mesi halinde bu fark kaybolur. İlacın plazm a, proteinlerine bağlanm ası ile ilişkili gün-içi ritm fenitoin, valproik asid, diazepam ve sisplatin ile gözlemlenmiştir; bu ilaçlann plazmadaki serbest fraksi­ yonu sabahleyin veya sabaha yakın saatlerde artar. Vücutta sadece ilacm kinetiğini etkileyen biyolojik sistemler değil, fakat aynı zamanda, ilaçlar tarafından et­ kilenen biyolojik sistemler de gün-içi ritm gösterir. Bu­ nun en tipik örneği, Ön hipofizden ACTH salgılanmasıdır; salgı hızı gece yansından sonra sabahın erken saatlerine kadar yükselir ve sonra azalır. Bu nedenle, glukokortikoid ilaçların ACTH salgısını yükselme fazında iken baskı­ lamaması amacıyla bu ilaçlann günlük dozunun salgının azalmaya başladığı şurada (sabah 7-8 arası) verilmesi ter­ cih edilir; böylece glukokortikoidlerin adrenal kortekste yapacaklan atrofi olasılığı azaltılır. Yukanda sözü edilen bulgular insanlarda yapılan ve klinik bakımdan anlamlı olabilecek denemelere dayanır. Farmakoloji literatüründe, ilacm kinetiğinin ve etkinliğinin gün içinde veriliş zamanına göre değişmesi konusunda de­ ney hayvanlarında yapılmış çok sayıda yayın vardır. Bunlann çoğunun insanlardaki durumu yansıtma bakımından anlamlılığı yetersizdir veya yoktur.



TABLO 10.2 Vücutta ilaç farmakokinetiğini etkileyebilecek başlıca sirkadiyen ritmler1 Fonksiyon



Maksimum zamanı



Minimum zamanı



Kan Plazma proteini Hematokrit Koagülasyon Eritrosit membran viskozitesi Kan viskozitesi



08.00-18.00 10.00 08.00-12.00 6.00 08.00-10.00



02.00-04.000 18.00 16.00-22.00 18.00 03.00-04.00



Dolaşım Karaciğer kan akımı Periferik rezistans Kapiler rezistansı Mide asid salgısı, boşalma hızı



02.00-08.00 07.00-09.00 12.00-16.00 18.00-02.00 Sabah



14.00 17.00-21.00 00.00-04.00 8.00-16.00 Gece



Böbrek 12.00-16.00 Glomerüler filtrasyon hızı 00.00-04.00 1. Prichard (1994) ve Levi ve diğ., 2000’den alınmıştır.



Çeşitli hedef organların ilaca duyarlığı ilacm farma­ kokinetik özelliklerindeki değişkenlikten bağımsız bir şe­ kilde gün-içi değişkenlik gösterir. Örneğin ağn kesici bir ilaç olan meperidin bu etkisi gece verildiğinde plazma dü­ zeyi daha yüksek olmasına karşın, sabah verilmesine göre daha az olur. Fare ve sıçanlarda çok sayıda kanser ilacının toksisitesinin belirgin gün-içi ritm gösterdiği saptanmıştır. Uyku ilaçlarının ve alkolün, etkilerinin niteliği gere­ ği, verildikleri zamana göre etki dereceleri değişik olur. Sabahleyin uykusunu almış bir kimseye hipnotik dozda verilen bir uyku ilacı onu sadece sakinleştirdiği halde, ay­ nı dozun akşam verilmesi kişiyi uyutabilir. Santral sinir sistemini uyaran ve uykusuzluk yapabilen bazı ilaçlann (örneğin kafein, efedrin ve iştah kesici sempatomimetik aminlerin) akşam üstü veya gece alınmaları tavsiye edil­ mez. Uyuşukluk sedasyon, hipotansiyon, baş dönmesi ve motor inkoordİnasyon gibi kişinin günlük çalışmasını bozabilen yan tesirleri olan İlaçlann, mümkün olan durumlar­ da, günde tek doz halinde gece yatarken alınm aları uy­ gun olur. İlacın ağızdan alınma saatinin, yemek saatine göre konumu, onun gastrointestinal absorpsiyonunu değiştire­ rek etkinliğini değiştirebilir. Yemeğin ilaç absorpsiyonunu etkilemesine 3. Konuda değinilmiştir. İlaç etkisinin gün-içi doğal ritmin dönemlerine göre değişmesi, yeni kavram ların ve inceleme alanlarının or­ taya çıkmasına neden olmuştur (kronofarmakoloji gibi); bunlara Kitabın 9. Baskı 1. Cildinde değinilmiştir (bkz. s. 104). 7. Çevresel faktörler ve diyet: Çevre kirlenmesine neden olan çeşitli maddelerin, biyotransformasyon yapan enzimleri etkileyerek ilaç etkisinde değişiklik yapması mümkündür. Bu maddelerden tanmsal savaşım aracı ola­ rak kullanılan poliklorlu bifeniller, DDT ve benzeri or­ ganik klorlu insektisidler ve kömür ile petrol ürünlerinin yanması sonucu havaya kanşan benzopiren ve benzeri polisiklik arom atik hidrokarbonlar belirli mikrozomal enzimleri indüklerler. DDT ve lindan’a maruz kalan fab­ rika işçilerinde antipirin metabolizmasının, bunlara maruz kalmayan kişilerdekine göre iki kez daha hızlı olduğu sap­ tanmıştır.



98



10. Konu



Sigara dumanında bulunan veya motorlu taşıtların ediciler bireylerde, CYP2D6 enzimini kodlayan gendeki egzoslanndan çıkan karbon monoksid, sitokrom P450 dizi/ardışım (sekans) değişikleri nedeniyle protein yapısı sitokrom (CYP) enzimlerini inhibe eder. Ancak sigara du­ bozulur. Çok-hızlı metabolize edici olan bireylerde ise manında karbon monoksid yanında bulunan polisiklik hid­ genom üzerinde CYP2D6 geninin ikiden çok kopyası bulu­ rokarbonlar, biyotransformasyon yapan belirli enzimleri nur. CYP2D6 aktivitesi açısından yavaş metabolize edici (özellikle sitokrom P450 enzimlerinden CYP1A1 ve fenotipindeki bireylerde kodein, ağn kesici etkililiği daha CYP1 A2’yi) indükler. Buna bağlı olarak tütün tiryakilerin­ üstün olan morfine dönüştürülemez. Dolayısıyla bu kişi­ de aşağıdaki maddelerin etkinliğinin tütün içmeyenlerde- lerde yüksek kodein dozlarında bile yeterli ağrı kesici etki kinden daha düşük olduğu saptanmıştır; klorpromazin, oluşamaz. C YP2D6 ile metabolize edilen ilaçlara bir başka teofılin, imipramin, pentazosin, fenasetin, antipirin ve örnek olarak tamoksifen verilebilir. Kanser tedavisinde dekstropropoksifen. Ayrıca, tiryakiler nikotini tütün içme­ kullanılan tamoksifen insanda endoksifen adlı daha aktif yenlere göre daha çabuk inaktive etmektedirler. Tütün olan metabolitine CYP2D6 enzimi tarafından dönüştürü­ içenlerin, bronşlarında oluşan kronik bronşit hali nedeniy­ lür. Yavaş metabolize edici bireylerde tamoksifen tedavisi le propranolol ve benzeri ilaçların bronkokonstriktör yan ile kanserli hastalarda elde edilen sağkalım oranı, hızlı ve tesirine ise daha duyarlı oldukları saptanmıştır. Çevre kir­ çok hızlı metabolize edici bireylerdekine göre daha düşük lenmesine yol açan faktörlerden birini oluşturan kurşun, bulunmuştur. sitokrom P450 enzimlerinin biyosentezini inhibe eder. Farmakogenetik bilgi, bazı durumlarda tedavi yanıtı­ Kişinin aldığı besinlerin içinde bulunan doğal mad­ nın öngörülmesine bazen de tedavi dozunun ya da kullanı­ delerin, katkı maddelerinin, beslenme yetersizliğinin, lacak ilaç türünün belirlenmesine, yani tedavinin birey­ alkol ve kahve gibi içkilerin ilaca karşı kişinin reaksiyo­ selleştirilmesine olanak verebilir. Genetik polimorfızmnunda değişiklik yapması mümkündür (bkz. 5. Konu). lerin varlığını tedavi öncesinde saptayarak verilecek ilaç Besinlerde doğal olarak bulunan sterollerin peroksid- tedavisini ona göre düzenleme dünyada bazı merkezlerde leri, flavonlar, flavonoidler, safrol, ksantinler, indoller, or­ uygulanmaktadır. Örneğin, çocukluk yaşı kanser hastalaganik peroksidler ve p-iyonon’un sıçanlarda ilaç metabo­ nnda 6-merkaptopurin veya azatioprin tedavisi verilme­ lizmasını hızlandırdığı bulunmuştur. Lahana, kamıbahar den Önce bu ilaçlan yıkan tiopurin metiltransferaz (TPMT) ve brüksel lahanası ile beslenen insanlarda ve sıçanlarda aktivitesi ölçülmekte ve genotipleme yapılmaktadır. Beyaz CYP 1A l ve 2 enzimlerinin etkinliği artar. Sayılan sebzeler ırkta yaklaşık her 300 bireyden birinde bu enzimin homoiçinde bulunan indol-3-asetonitril ve diğer bazı indol bile­ zigot eksikliği görülür. Diğer bireylerin %90’ı ise yabanıl şikleri bu enzimlerin indüklenmesinden sorumludurlar. aleller bakımından homozigot, % 10’u ise heterozigottur. Greyfrut suyunda bulunan belirli flavonoidler CYP3A4 Türk toplumunda da bu genetik varyantların oranlan diğer enzimini inhibe ederek bu enzimle önemli ölçüde yıkılan beyaz toplumlardakine benzer bulunmuştur. Enzim aktiviilaçlardan bazılarının (terfenadin ve astemizol adlı antihistesİnin düşük olduğu hastalarda tedavi, rutin dozdan çok taminikler gibi) toksisitesini artırır (bkz. 5. Konu). daha düşük bir kemoterapotik dozu ile yapılır. Böylece Gönüllü insanlarda 4-5 gün süre ile, açık kömür alevi azatioprin ve 6-merkaptopurine bağlı kemik iliği toksisiteüzerinde ızgara yapılan etle beslenme veya brokoli yenil­ si riski ve uzun süreli tedavi sırasında ikincil tümör oluşu­ mesi CYP1A2 enzimini indükler (bkz. 5. Konu). mu riski önlenebilir. Diğer incelemelerde, bol proteinli diyetle beslenen UDP-glukuronoziltransferaz İA Î (UGT1A1) geninde­ insanlarda antipirin ve teofilin’in metabolizmasının hızlan­ ki polimorfizmler Crigler-Najjar sendromunda hafif hiperdığı, karbonhidrattan zengin diyetle beslenenlerde ise bilirubinemiden sorumludur. UGT1A1 geninin körükleyici yavaşladığı bulunmuştur. (promoter) bölgesindeki TA tekrar sayısı, bu önemli glu8. Genetik faktörler*: Bazı bireylerde, genetik yapı­ kuronozil transferazın karaciğerdeki ifade (ekspresyon) nın değişikliğine bağlı olarak ilaçlann etkisi de değişebilir. düzeyini etkiler; 6 veya 7 tekrar en sık görülen alellerdir. Bu değişkenlik çoğunlukla ilaçlann metabolizması ile iliş­ UGT1A1 enziminin bir polimorfık varyantı olan kili olsa da ilacm absorpsiyon, dağılım, itrah özelliklerini UGT1A128 geni körükleyici bölgesinde fazladan bir TA de etkileyebilir. Bazı durumlarda ise ilaçlann farmakoki­ tekran daha içerir. Bu varyasyon, UGT1AJ transkripsiyon netik özelliklerinde bir değişiklik olmaksızın ilaçlann etki miktarında ve enzim aktivitesinde azalmaya yol açar. yeri olan hedef moleküllerin yapılarındaki genetik değiş­ Aktivitedeki azalma nedeniyle bir kanser ilacı olan irinotekenlik nedeniyle de ilaç yanıtı bireyler arasında farklılık kanın aktif metaboliti olan SN38 adlı maddenin yıkılması gösterir. İlaç yanıtında bireyler arasındaki değişkenliğin, yavaşlar plazma düzeyi artar. SN38 toksisiteden sorumlu en az % 20-40’ından ve istenmiyen etkiler arasındaki olduğu için kalıtsal olarak düşük UGTİAI aktivitesine değişkliğin ise yaklaşık % 50’sinden genetik faktörlerin sahip bireylerde irinotekanın toksisİte riski artabilir. sorumlu olduğu bildirilmiştir. Bireyler ya da toplumlar ara­ Tümör hücrelerinde çoğu kez hastanın kalıtsal olarak sındaki genetik değişkenlikler nedeniyle ilaç etkisinin farklılık göstermesi farmakogenetik çalışmalarla incelenir. taşıdığı genetik polimorfizmlerden başka, sonradan kaza­ Farmakogenetik ve farmakogenomik kavramlan Kitabın nılmış mutasyonlar da bulunur. Örneğin, küçük hücreli13. Konusunda geniş olarak belirtilmiştir, burada bazı olmayan akciğer kanserinde epidermal büyüme faktörü reseptörünü (EGFR) kodlayan genin tirozin kinaz bölge­ örnekler verilecektir. Sitokrom P450 (CYP) enzimlerinden CYP2D6’nın sinde aktive edici mutasyonlar bulunuyorsa hastalann ilaçları metabolize etme hızı açısından toplumdaki bireyler gefinitib ve benzeri tirozin kinaz inhibitörü ilaçlara daha yavaş (YM), hızlı (HM) ve çok-hızlı metabolize ediciler iyi yanıt verdiği gösterilmiştir. Farmakogenomik yaklaşımların yeni ilaçlar geliştiri­ (ÇHM) olarak üç farklı fenotipe ayrılabilir. Bu üç fenotipi belirleyen asıl etmen diğer fizyolojik etmenler değil, birey­ lirken ilaç hedefleri ortaya koyması ve bu tür etkinlikleri ler arasındaki genetik varyasyonlardır. Yavaş metabolize kolaylaştırma potansiyeli vardır. Bireyler arasındaki gene­ tik değişkenlikler belirlenerek genotipe özgül yeni ilaç geliştirilmesi ya da genotipe özgül doz uygulaması müm­ * Bu kısım Melih Babaoğlu’nun katkısıyla hazırlanmıştır. kün olabilir. Son yıllarda mikrodizin teknolojisi kullanıla-



İlaçlann Etkisini Değiştiren Faktörler



99



rak yapılan genomik incelemeler ışığında yeni ilaç hedef­ benzeri ilaçlann etkinliği buna paralel olarak azalır; hipoleri saptama çalışmaları yoğunluk kazanmaktadır. volemi gibi kalp-damar sisteminin renin-anjiotensin siste­ ileri derecede bağımlı olduğu ve renin-anjiotensin 9. Önceden varolan hastalık hali veya özel durummine ­ lar: Karaciğer ve böbrekler gibi eliminasyon organları dı­ sisteminin etkinliğinin arttığı durumlarda ise bu ilaçlar kan şında, diğer organları ilgilendiren hastalıklar da ilaçla­ basıncını fazla düşürürler. rın etkinliğini değiştirebilirler, bu nedenle bazı ilaçlann et­ Böbrek ve karaciğer yetmezliği, tiroid fonksiyon kileri normal kişilerde ve belirli bir hastalığı olanlarda ni­ bozukluklan gibi sistemik nedenler mikrozomal ilaç meta­ telik ve/veya nicelik bakımından farklı olabilir. Bunun çe­ bolizma hızına ve böbrekten eliminasyon üzerine et­ şitli örneklerinden bazıları şunlardır: (i) Trisiklik antidep- kileriyle, ilaçların farmakokinetiklerini değiştirebilmekte­ resan ilaçlar normal kimselerde daima sedasyon yapar ve dir. Örneğin hipotiroidili hastalann dijitallere aşın duyarlı bu, hemen başlar; depresif hastalığı olanlarda ise uygu­ olduğu bilinmektedir. Bunun tersine hipertiroidili atriyal lamaya başlandıktan birkaç hafta sonra depresyonu düzel­ fibrilasyon hastalannda ventriküler hızı kontrol altına ala­ tir ve psişik eksitasyon yapmaya başlayabilirler, (ii) Neos- bilmek için dijital'in yüksek dozlarının uygulanması gerek­ tigmin ve benzeri antikolinesteraz ilaçlar myastenia mektedir (bkz. 42. Konu). gravis’li hastalarda azalmış olan çizgili kas gücünü artıSolunum yollanmn ağır ve kronik hastalıklan, hiponrlar, normal kimselerde ise çizgili kaslann performansını ksemi, hiperkapni, asit-baz dengesizliği ve bunlara eşlik etkilemezler, (iii) Kalp glikozidleri ve diüretikler, konjes- eden kalp, karaciğer ve böbrek yetmezlikleri dolaylı yol­ tif kalp yetmezliği olan hastalarda kalbin çalışma gücü­ lardan ilaç farmakokinetiğini oldukça etkilemektedir. Bu nü direkt veya indirekt etkileri ile artırırlar ve belirgin di- durumlarda örneğin teofilin'in klirensi bozulmaktadır. Asıl ürez yaparlar. Normal kimselerde bu etkiler pek belirgin sorun teofilin'in üst solunum yolu enfeksiyonu varlığında değildir, (iv) Beta-adreneıjik reseptör blokörleri ve kolieritromisin gibi ilaçlarla beraber kullanımında gözlenmek­ nerjik ilaçlar bronşiyal astmalı hastalarda belirgin brontedir. Eritromisin teofilin metabolizmasını inhibe ederek kospazm oluştururlar; normal kimselere mutad dozlarda teofilin toksisitesine neden olabilir. Bu ilaçlar birlikte kul­ verildiklerinde ise genellikle böyle bir etkileri ortaya çık­ lanıldığında plazma teofilin düzeylerinin izlenmesi gerek­ maz. (v) Alyuvarlarında glukoz-6-fosfat dehidrojenaz lidir. enziminde eksiklik olan veya anormal hemoglobinleri bu­ Daha önce verilen bir ilaçla veya hastalık nedeniyle lunan kimselerde, bazı ilaçlar akut hemoliz yaparlar; böy­ le bir durumu olmayan kimselerde aynı ilaçlar hemoliz vücutta biyokimyasal ortam ın (“milieu”nün) değiştiril­ mesi, bazı ilaçlara verilen yanıtlan değiştirebilir. Örneğin, oluşturmazlar (bkz. 13. Konu). Bazı hastalık hallerinde İlaca verilen yanıtın değişme­ hiponatremi gelişmiş olması lityumun, hipokalemi geliş­ sinde, hücrelerde reseptör sıklığının azalmasının veya ço­ mesi ise digoksin ve bazı antiaritmik ilaçlann toksisitesini ğalmasının ya da reseptörlere karşı vücutta otoantikor artınr. Atopi: Bazı kimselerde ilaçlara bağlı tipik alerjik re­ oluşmasının rol oynadığı gösterilmiştir. Hipertiroidizm ha­ linde kalpteki p-adrenerjik reseptörlerin sayısının arttığı, aksiyonlar, diğer kimselere göre daha sık görülür. Bunlann hipotiroidizm halinde ise azaldığı deneysel incelemelerle çoğu aynı zamanda bronşiyal astma, saman nezlesi ve be­ gösterilmiştir. Bronşiyal astmalılann bir kısmında bronş sin alerjisi gibi patolojik durumları olan kimselerdir. Atopi düz kaslannda, beta-reseptörlerin sayısı azalmıştır. Myas­ denilen bu durumun en önemli nedeni, böyle kişilerin im~ tenia gravis’lilerin çoğunda çizgili kasların asetilkolin re­ münoglobülin E tipi antikor oluşturmaya genetik predisposeptörlerine karşı ve acanthosis nigricans denilen nadir bir zİsyonlanmn bulunmasıdır. Normal kimselerde IgE tipi hastalıkta çeşitli hedef organlann insulin reseptörlerine antikorlar plazmada düşük miktarda bulunduklan halde, karşı otoantikor oluştuğu ve reseptörlerin bu antikorlar ta­ atopililerde kronik olarak yüksek miktarda bulunurlar. rafından kısmen inaktive edildiği saptanmıştır. Bu nedenle Gebelik: Gebelik uzun süren geçici bir fizyolojik du­ myastenia’lı hastalann nöromüsküler kavşakları asetilkoli- rumdur. Dolaşım, böbrek ve karaciğer fonksiyonlannda, ne az duyarlıdır; ikinci hastalıkta ise hedef organlarda in- ilaç kinetiği ile ilgili diğer bazı parametrelerde önemli de­ suline karşı duyarlık azalmıştır. Myokardda iskemi oluştu­ ğişikliklere neden olur. Fenitoin, fenobarbital ve diğer ba­ ğunda, kısmi iskemi olan bölgede myokard hücrelerinin zı antİepileptik ilaçlarla yapılan farmakokinetik inceleme­ P-adreneıjik reseptör sayısı fazlalaşır; katekolaminlere ler, gebelerde ilaç kinetiği ile İlgili aşağıdaki değişmele­ (adrenalin gibi) duyarlık artar ve bu ilaçlar uygulandığında rin m eydana geldiğini göstermiştir: (i) Mide suyunun bi­ kalpte kolayca ritm bozukluklan oluşur. leşiminin değişmesi ve mide-barsak kanalının motilitesiEndojen etkin madde miktannda ve buna bağlı olarak nin azalması (bu arada mide boşalma süresinin uzaması) organların tonusunda m eydana gelen değişiklikler de sonucu ilaçların absorpsiyonu gecikebilir ve azalabilir, (ii) ilaca karşı verilen yanıtı nicel yönden değiştirirler. Bazı Karaciğerde biyotransformasyon yapan enzimlerin etkinli­ hastalıklarda belirli reseptör sistemlerini etkileyen endojen ği artar ve karaciğerde önemli ölçüde metabolize edilen ligandlann (hormon, nöromediyatör veya otakoidler gibi) bazı ilaçlann hepatik klirensi fazlalaşır; örneğin parasetaetkinliği artmıştır. Bu durumda söz konusu reseptörleri molun glüküronatlanma hızı artmıştır ve normal dozu ile bloke ederek etki yapan antagonist niteliğindeki ilaçlann yeterli ağn kesici etki oluşmayabilir, (iii) Böbrek kan akı­ etkinliği artar. Örneğin kalpteki beta-reseptörleri bloke mının ve glomerüler filtrasyon hızının artması sonucu be­ eden propranolol sağlıklı bir kimsede (özellikle sporcular­ lirli ilaçlann (örneğin primidon) renal klirensi artar, (iv) da) kalp atış sayısında ufak bir azalma yapar; fakat konjes- Dolaşan kan ve interstisyel sıvı hacminin artması ve fötüs tif kalp yetmezliği olan hastalarda kalp üzerindeki sempa- içine dağılım nedeniyle ilaçlann gerçek ve sanal dağılım toadrenal tonus arttığı için propranolol kalp atış sayısında hacimleri artar, (v) Plazmada protein konsantrasyonunda büyük bir azalma yapar. Eğer endojen etkin madde düze­ giderek artan bir şekilde meydana gelen azalma, ilaçlann yinde hastalık nedeniyle bir azalma varsa, bu maddenin re­ proteine bağlanma oranını düşürür ve sanal dağılım hacmi­ septörünü bloke eden ilacın etkinliği azalır. Örneğin hipo- nin artmasına katkıda bulunur. Bütün bu olaylann sonucu renineminin eşlik ettiği durumlarda anjiotensin oluşumu antİepileptik ilaçların belirli dozları ile gebelerde plazma­ azalmıştır ve anjiotensin antagonisti losartan, kaptopril ve da oluşan konsantrasyonlarının, gebe olmayan kontrol de-



100



neklerdekine göre azaldığı saptanmıştır. Bu durum gebe­ lerde ilaç etkinliğinde azalmaya yol açar. 10. İlaç etkisini tam ponlayan ikincil olaylar: İlacın vücutta belirli sistemlerde yaptığı değişme (etki), bu sis­ temlerle ilgili nöral veya hormonal homeostaz mekaniz­ malarını aktive ederek etkiyi azaltmaya yönelik ayarlama­ lara neden olabilir; böylece ilacın etkinliği bir süre sonra azalır. Örneğin antihipertansif ilaçların çoğu, kan basıncını düşürerek ve böbrek kan akımını azaltarak vücutta su ve tuz tutulmasına neden olurlar; bunun sonucu kan basıncını düşürücü etkilerinde (eğer birlikte diüretik bir ilaç veril­ mezse) azalma olur. Spironolakton adlı diüretik ilaç böb­ rekte aldosteronu antagonize eder ve böbrekten potasyum itrahını azaltarak hiperkalemi oluşturur; hiperkalemi aldosteron salgılanmasını artırarak spironolaktonun etkisini tamponlar. Diüretik ilaçlar etki süreleri boyunca böbrekten su ve tuz atılmasını artırırlar; bunun sonucu vücutta hacim deplesyonu (hipovolemi) yaparlar. Bu son durum, böbrek­ te su ve Na+ reabsorpsiyonunu artırarak diüretik etkiyi “frenler”. 11. Biyolojik değişkenlik: Yukarıda sayılan ve ilaç et­ kisini değiştirdiği belirtilen çeşitli faktörler bakımından aralarında görünüşe göre fark bulunmayan (örneğin, aynı cinsten, aynı ağırlıkta, benzer genetik yapıda, aynı çevresel koşullar altındaki) insan veya deney hayvanı popülasyonunda belirli bir dozda ilaç verildiği zaman meydana ge­ len etkinin derecesi bütün bireylerde aynı olmaz, bireylerarası fark gösterir. Eğer oluşan etki hep veya hiç şeklinde bir yanıtsa (örneğin uyuma gibi) ilaç optimal, özellikle suboptimal dozda verildiğinde, populasyondaki bireylerin bir kısmında etki oluşur, geri kalanlarda ise oluşmaz. Bireyler arasında gözlenen bu tür etki değişkenliğine biyolojik de­ ğişkenlik adı verilir. Konuya kuvantal doz-etki ilişkisi bağlamında daha önce değinilmiştir (bkz. 7. Konu). 12. K irallik (kiralite): İlaçların çoğunun asimetrik bağ taşıyan karbon atomu (kiral merkez) içermeleri nede­ niyle R (sağ) ve S (sol) izomerleri (enantiomerleri) vardır (bkz. 9. Konu). Kiral ilaçlar genelllikle rasemat (%50 R ve %50 S izomeri karışımı) olarak üretilirler. Bazı ilaçlann iki izomerinin farmakokinetik ve/veya farmakodinamik özel­ liği farklı olur ve ilacm terapötik etkisinden büyük ölçüde sadece bir izomer sorumludur. Bunun önemli bir nedeni ilaç metabolize eden enzimlerin aktif noktasının ve özel­ likle ilaç reseptörlerinin izomerlerden birine daha yüksek afinite göstermesidir. İlaç molekülü ele ve reseptör mole­ külü eldivene benzetilirse, elverişsiz izomerin reseptöre et­ ki yapamaması sol ele sağ el eldiveni giydirmeye benzeti­ lebilir. Birer hormon olan adrenalin ve tiroksinin reseptör­ lerine uyan ve daha etkin olan izomerleri 1 (levo) izomer­ leridir. Çok sayıdaki örneklerden bazılarına 9. Konuda de­ ğinilmiştir. 13. Tolerans, taşifılaksi ve desensitizasyon: Bazı ilaçlar uzun süre devamlı kullanıldıkları zaman, başlangıç­ taki dozun etki şiddetinin giderek azaldığı ve etki süresinin kısaldığı görülür. Aynı tesiri sürdürmek için dozu gittikçe artırmak zorunda kalınır. Bu duruma tolerans adı verilir. Vücutta etkisine karşı tolerans oluşan ilaçların birçok ör­ nekleri vardır. Bir örnek opioid analjeziklerdir; bu ilaçların kesintisiz bir şekilde yinelenerek verilmeleri halinde ağn kesici etkiyi sürdürebilmek için dozun giderek artınlması gerekir. Aynı farmakolojik sınıftan olan ilaçlardan birine tolerans kazanan bir kimse, diğerine karşı da tolerans ka­ zanmıştır; buna çapraz-tolerans adı verilir. Tipik bir ör­ neği, alkoliklerin, alkol gibi santral sinir sisteminin genel depresanı olan uyku ilaçları, genel anestezikler ve anksiyo-



10. Konu



litik ilaçlar gibi alkol dışı ilaçlara veya etkin maddelere de tolerans gösterebilmeleridir. Çok nadir olarak kişi bir ilacı daha önce almadığı hal­ de ona karşı diğer kişilere göre tolerans gösterebilir; bu du­ rum herediter olabilir. Örneğin, genetik özellik nedeniyle nadiren varfarin ve benzeri oral antikoagülanlara karşı to­ lerans gösteren insanlar bildirilmiştir; bunlarda terapötik etki için normal dozun 20 mislini kullanmak gerekmiştir. Buna bireysel tolerans adı verilir. Bireysel tolerans bazen hedef hücrelerde reseptörlerin herediter olarak azalmasına bağlı olabilir. Bir de türe Özgü tolerans durumu vardır. Örneğin tavşanlar atropine ve fareler İnsüline karşı diğer memeli türlerinden daha fazla dayanıklıdırlar. Tolerans, oluşumuna göre, genellikle iki tipte olur: (i) Biyokimyasal veya farm akokinetik tolerans: İlaç, yine­ lenen dozlarda sürekli verildiğinde, kendini vücutta inaktive eden enzim sistemini iridükler (otoindüksiyon). Böyle­ ce ilacın eliminasyonu zamanla giderek artar; plazmadaki ilaç konsantrasyonu ve dolayısyıla etkinliği giderek azalır. Bu tür toleransa, plazmadaki ilaç düzeyinin azalmasının eşlik etmesi karakteristik bir özelliktir. Biyokimyasal tole­ rans gelişmesi ile ilgili özel bir mekanizma, organik nitrat­ lara (nitrovazodilatörlere) gelişen toleransta rol oynar (bkz. 40. Konu), (ii) Farm akodinam ik veya hücresel to­ lerans: Hücrelerin, özellikle nöronların ve o hücrelerdeki reseptörlerin ilaca devamlı olarak maruz kalmaları halinde bu hücrelerde o ilaca adaptasyon gelişir. Böylece resep­ törlerin sayısı ve/veya ilaca duyarlığı ve diğer subselüler yapıların ilaca yanıt verme yeteneği giderek azalır. Bu tür toleransta, ilacın belirli bir dozunun plazmada sağladığı konsantrasyon düzeyinde bir azalma olmaz. Bazı ilaçlara karşı tolerans gelişmesinde her iki meka­ nizma da geçerlidir (örneğin alkol, barbitüratlar ve diğer bazı uyku ilaçlarına karşı gelişen toleransta olduğu gibi). Diğer bazı ilaçlara karşı gelişen tolerans ise esas itibariyle hücresel tiptedir (morfin ve diğer opioid analjezik ilaçlara, benzodiazepinlere ve amfetaminlere karşı gelişen tolerans­ ta olduğu gibi). Kokain, heroin ve benzeri bağımlılık-yapıcı maddele­ re karşı oluşan toleranstan öğrenilmiş tolerans tipinde ila­ cın uygulandığı çevrenin aynı olması da tolerans oluşma­ sında rol oynar. Bu durumda aynı ilaç yeni bir çevrede uygulanırsa toleransın azaldığı ve ilaç etkilsinin arttığı görülür (bkz. 65. Konu). Hücresel tipteki tolerans genellikle bir ilacın bütün et­ kilerine karşı oluşmaz, sadece bir kısmına karşı oluşur. Eğer ilacın terapötik etkisine karşı tolerans oluşuyor, fakat toksik etkilerine karşı oluşmuyorsa terapötik indeks azalır; bu istenmiyen bir durumdun Bazen bunun tersi olur, ilacm terapötik etkisine karşı belirgin bir tolerans oluşmadan tok­ sik etkilerinden birine veya bir kısmına karşı tolerans olu­ şur. Örneğin angina pektoris tedavisinde nitrogliserin ve­ rilmeye başlandıktan sonra ilk birkaç gün boyunca hasta başağrısmdan şikayet eder; başağnsı, bu istenmeyen etki­ ye karşı tolerans oluşması sonucu birkaç gün sonra kaybo­ lur. Benzer şekilde, kan basıncı üzerinde düşürücü etki yapan alfa-adrenerjik reseptör bloke edici ilaçlar, ilk gün­ lerde belirgin ortostatik hipotansiyon ve ona bağlı senkop (bayılma) yapabilirler. Birkaç günlük uygulamadan sonra ilacm bu etkisine karşı tolerans gelişir ve artık hipotansi­ yon oluşmaz. Bu olaya “ilk koz senkopu” adı verilir. İlaç devamlı olarak, kısa aralıklarla veriliyorsa ve bir doz uygulandığında, önceki doz vücuttan tamamen eli­ mine edilmemişse, tolerans daha çabuk gelişir. İlaç seyrek olarak verildiğinde, intervalin uzunluğuna göre, tolerans gelişmesi hafif derecede olur veya hiç tolerans gelişmeye­



İlaçlann Etkisini Değiştiren Faktörler



bilir. Tolerans oluşması için, ilacm kesintisiz olarak, ye­ terli bir süre vücutta az veya çok bulunması ve böylece re­ septörlerin ilaca sürekli maruz kalması esastır. Radyoligand bağlama yöntemleri (bkz. 9. Konu) ile yapılan deneylerde, bazı agonist ilaçlann uzun süre uygu­ lanmaları halinde etkiledikleri hücrelerde reseptör sıklığı­ nın (dansitesinin) giderek azaldığı saptanmış ve bu durum farmakodinamik tolerans oluşumu ile ilişkili bulunmuştur. Böyle bir durum reseptörlerin azaltılması (“down-regulation”) suretiyle hücrelerin ilacın devamlı etkisine (veya “sataşmasna”) karşı kendilerini savunmalan olarak yorum­ lanabilir. Hücrede membran reseptörlerinin sayısının azal­ tılması, genellikle reseptörün hücre yüzeyinden hücre içi­ ne alınması (intemalizasyon) ve/veya reseptör proteini sentezinin azaltılması suretiyle yapılır. Agonist ilaç bir süre kesildikten sonra hücre içine alınan reseptörler tekrar sitoplazma membranında konuşlandınlırlar ve ilaca duyar­ lık geri döner. Antagonist ilaçların devamlı verilmesi ise reseptör sıklığında azalma oluşturmaz, aksine reseptör sık­ lığında artma (“up-regulation”) yapar. Bazı ilaçlara karşı tolerans gelişmesinde reseptör-ndışı yapı veya basamaklar­ daki adaptif değişmeler rol oynar. Örneğin, insüline karşı gelişen toleransta, hedef hücrelerin reseptörlerinin down-regulation’u yanında postreseptör olay zincirinin basamaklarındaki adaptif değişmeler de rol oynarlar. Kazanılan toleransın derecesi ilacın türüne göre deği­ şir. Kişide ilaca karşı gelişen toleransın derecesi, o kişinin aldığı günlük ilaç miktan ile o ilaca tolerans kazanmamış normal bir kişideki normal günlük doz arasındaki orana göre belirlenir. Bazı ilaçlara karşı tolerans gelişmesi orta derecede olur; şöyle ki tolerans kazanmış kişi bunların günlük dozunun azami 5-10 katma dayanabilir (Örneğin sürekli alkol kullanan “alkolik” kişilerde olduğu gibi). Di­ ğer bazı ilaçlara karşı ise tolerans gelişmesi İleri derecede olur; kişi, ilacın mutad günlük dozunun birkaç yüz katını hergün rahatlıkla kullanabilir (örneğin keyif verici bir madde olan lizeıjik asid dietilamid, LSD ve amfetaminlere ilaçlanna bağımlı olanlarda olduğu gibi bkz. 65. Konu). Toleransın gelişme hızı (gelişme süresi) de ilacm türüne göre farklı olur. Örneğin morfin ve benzeri ilaçlara karşı ileri derecede ve görece çabuk (günler ve haftalar içinde) tolerans gelişebilir; alkole karşı ise düşük derecede ve ya­ vaş (bir veya birkaç yılda) tolerans gelişir. Tolerans kazanan kimsede ilaç kesilirse, ilacın vücut­ tan tamamen eliminasyonunun ardından tolerans hali kısa zamanda kaybolur. Kişi başlangıçtaki duyarlığını kazanır; böyle bir kişiye tolerans halinde iken aldığı dozda ilaç ve­ rilirse ciddi toksik belirtiler ve ölüm meydana gelebilir. İlaçların çoğuna karşı, ne kadar uzun süre kullanılır­ sa kullanılsınlar tolerans oluşmaz. Etkilerine karşı vücut­ ta tolerans gelişen ilaçlar görece az sayıdadır. İnfeksiyon hastalıklannın tedavisinde kullanılan anti­ biyotik ve diğer kemoterapötik ilaçlar hastaya bir süre uy­ gulandıktan sonra bakterilerde veya diğer infeksiyon et­ kenlerinde ilacm çoğalmayı durdurucu ve öldürücü etkisi­ ne karşı tolerans oluşur. Konakçı hücresini ilgilendirmeyen ve infeksiyon etkeni olan mikroorganizmada gelişen bu duruma rezistans adı verilir. Tolerans ile rezistansı karış­ tırmamak gerekir. Ancak, çok seyrek de olsa, kural-dışı olarak bazen rezistans ve tolerans eşanlamlı bir şekilde kullanılır (insüline rezistansta olduğu gibi). Taşifîlaksi: Toleransın çok çabuk oluşan bir şekli var­ dır ki, buna taşifîlaksi denilir. İn vivo koşullarda agonist ilaçlann verilmesi sırasında çabuk gelişen tolerans yani akut tolerans için genellikle bu deyim kullanılır. Bir dozun etkisi geçtikten sonra peşpeşe diğer dozlan uygulamak su: retiyle ilaca karşı dakika veya saatle ifade edilebilecek ka­



101



dar kısa bir süre içinde taşifîlaksi gelişmesi sonucu etki şiddetinin giderek azaldığı, hatta etkinin tamamen kaybol­ duğu görülebilir. Taşifîlaksi oluşturan ilaçların bir grubu, dokuda bağlı durumda bulunan bir endojen maddeyi salıvermek suretiy­ le etki yapan ilaçlardır. Bunlar arasında efedrin, tiramin ve amfetamin gibi sempatomimetik aminler ile histamin salıverici bazı ilaçlar bulunur. Sayılan sempatomimetik amin­ ler bir deney hayvanına kısa aralarla sabit bir dozda veri­ lirse, yaptıkları kan basıncı yükselmesi giderek azalır ve nihayet tamamiyle ortadan kalkabilir. Aynı şekilde verilen histamin salıverici ilaçlann yaptığı kan basıncı düşmesi de giderek azalır ve nihayet tamamiyle kaybolabilir. Bu du­ rumda taşifîlaksi oluşması, ilacın dozlannın sık tekrar edil­ mesi sonucu salıverilmeye elverişli endojen madde depo­ sunun giderek tükenmesine bağlanabilir. Ancak vazopresine, nikotine ve 5-HT3 tipi serotonerjik reseptörler üzerinden stimülan etki yapan serotonin-benzeri ilaçlar gibi bazı maddelere karşı da taşifîlaksi oluşur ki, bu ilaçlar endojen bir madde aracılığı ile değil, kendilerine özgü reseptörleri doğrudan doğruya etkileye­ rek tesir ederler. Aşağıda belirtilen desensitizasyon olayı adı geçen ilaçlara taşifîlaksi oluşmasında rol oynar. Desensitizasyon (duyarsızlama): Bu deyim, genel­ likle, in vitro (vücut dışında, oksijenlenen fizyolojik sıvılar içinde) yaşatılan izole organlarda agonist ilaç uygulanma­ sı sonucu bir saniyeden birkaç saate kadar değişen kısa bir süre içinde hedef hücrelerin yanıt verirliğinin (dolayısıyla ilaç etkisinin) hızlı bir şekilde azalmasmı ifade eder. Bu olay sırasında genellikle hücrede reseptör sıklığında (sayı­ sında) azalma yani “down-regulation” olmaz. Bazı resep­ törlerde desensitizasyon saniyeden az sürede ya da bir ve­ ya birkaç saniye içinde gelişir (nikotinik kolinerjik resep­ törler ve ligandla açılıp kapanan iyon kanalı tipi diğer ba­ zı reseptörler gibi). Hızlı gelişen desensitizasyonu, daha yavaş gelişen ikinci dönem desensitizasyon izleyebilir. G proteini ile kenetlenen reseptör tiplerinde (beta-adreneıjik ve opioid reseptörler gibi) veya tirozin kinaz etkinliği olan reseptörlerde (insülin reseptörleri gibi) desensitizasyon ge­ nellikle yavaş gelişir. İn vivo durumda, tonik stimülasyon altında olan reseptörler (beyindeki dopamin D^ reseptörle­ ri gibi) desensitizasyon geliştirmeye fazla yatkın değildir­ ler. Bazen desensitizasyon gelişmesine reseptör down-re~ gulation’u eşlik eder veya desensitizasyonu reseptör down-regulation’u izler. Desensitizasyon olayı, ilk olarak 1957’de nöromüsküler kavşakta (çizgili kaslarda) mikropipetle asetilkolin uy­ gulayarak yapılan elektrofızyolojİk incelemeler sonunda Katz ve Thesleff tarafından tanımlanmış bir olaydır. Ase­ tilkolin’in kavşağa lokal uygulanması kolinerjik nikotinik reseptörleri taşıyan membran kısmı olan kas taban plağın­ da, (deyim İçin bkz. 57. Konu) belirli büyüklükte ve birkaç milisaniye süren depolarİzasyon yapar; bu, kolineıjik re­ septörlerin aktivasyonu sonucu membranın sodyuma ge­ çirgenliğinin artmasına bağlıdır. Bu şekilde uygulamalar birkaç yüz milisaniyelik veya daha uzun aralarla yinelenir­ se reseptör desensitizasyonu gelişir, kas taban plağındaki depolarİzasyon azalır ve sonra kaybolur. Bu olayın, resep­ törlerin agonist (asetilkolin) ile temas sonucu aktif konformasyondan (R konformasyonu) asetilkolin’e yanıt verme­ yen inaktif (R’) konformasyona dönüştürülmelerine bağlı olduğu bir varsayım olarak ileri sürülmüştür. Desensitizasyonun oluşma hızı uygulanan “doza”, başka bir deyişle or­ tamdaki agonist konsantrasyonuna bağımlı olduğu halde, ilaç uygulanmasını kestikten sonra desensitizasyonun orta­ dan kalkma hızı dozdan veya konsantrasyondan bağımsız­ dır; bu son durum, gerek “asetilkolin-R kompleksi”nin aynşm a hızının ve gerekse R’ konformasyonunun R’ye dö­



102



10. Konu



nüşüm hızının yavaş olmasına bağlıdır. Olayın tümünün kinetik yönü şematik olarak, aşağıda basitleştirilmiş şekil­ de gösterilmiştir: Hızlı AsetilkoIin+R->- Asetilkolin-R kompleksi



Depolarizasyon



Yavaş * t Yavaş Asetilkolin+R’ Asetilkolin-R’ kompleksi (etkisiz) Hızlı



de iken alındıklarında duygudurum üzerinde meydana ge­ tirdikleri etkiler nitelik ve nicelik bakımından farklılık gös­ terebilir. Çevrenin durumuna bağlı olan bu farklılık alkol, esrar vb. keyif verici maddeleri alanlarda gözlenmiştir. Deney hayvanlannda belirli bazı ilaçların hep aynı or­ tamda verilmesi, ilaç uygulamadan önce bu ortama getiri­ len hayvanda beklentisel olarak, ilaç etkisine zıt yönde adaptif reaksiyona neden olarak ilacın biyolojik etkisini azaltabilir ve böylece tolerans oluşmasına yol açabilir. İlaç uygulanması yeni bir ortamda yapılırsa etkinin azalmamış olduğu görülür (bkz. 65. Konu). 15. Diğer ilaçların vücutta bulunması: Bu konu, far­ makodinamik ve farmakokinetik etkileşmeler bölümünde aynntılı olarak belirtilmiştir (bkz. 11. Konu). 16. Plasebo ve ilacın plasebo etkisi: İlaçlar, sadece farmakolojik etkileri nedeniyle değil, fakat ilaç niyetiyle ve şifa beklentisiyle alman bir madde olmalarından dolayı da hastalann bazı semptomlannı hafifletebilirler veya on­ ların hasta tarafından yorumunu olumlu yönde değiştirebi­ lirler. Aynca ilaç tamamiyle etkisiz olsa bile, onun uygu­ landığı günler veya haftalar boyunca hastalığın ve ona yol açan patolojik proçesin şiddeti, doğal seyri nedeniyle azal­ ma veya hafifleme gösterebilir; bu durum yanlış olarak, İlacın yaptığı bir düzelme şeklinde yorumlanabilir. Bu ne­ denlerle plasebo* denilen ve karşılaştmlacak ilacınki ile aynı görünüşte olan bir farmasötik şekle sokulan, fakat gerçekte ilaç değil inert bir madde içeren preparatlar bir dereceye kadar ve genellikle geçici bir süre için terapötik etkililik gösterebilirler. Örneğin ağrılı veya anksiyeteli hastalara plasebo verilmesi, hastalann önemli bir bölü­ münde bu belirtileri düzeltebilir. Bazı incelemelerde plasebonun ağn kesici etkisinin, tıpkı morfinin aynı etkisi gibi, bir morfin antagonisti olan nalokson tarafından antagonize edildiği bulunmuştur. Bir süre plasebo uygulanan peptik ülserli hastalann %40 kadannda, hastalık belirtilerinde dü­ zelme gözlenmiştir; bu olay, esas olarak ülserin bu süre içinde doğal seyri gereği hafiflemesi veya nedbeleşmesine bağlıdır. Bu gözlemler modem farmakolojik teknikler ile daha sonra etkisiz olduğu hükmüne varılan bazı eski ilaçların ve bitkisel ürünlerin niçin yıllarca, hatta yüzyıllarca insanlar tarafından ilaç olarak kullanıldıklarını açıklar. Sözkonusu gözlemlere dayanarak İlaçlann plasebo etkisinin, onların farmakolojik etkinliğini bazı durumlarda artırabileceği söylenebilir. Plasebolarla yapılan diğer incelemeler, plase­ bo tablet veya kapsülünün rengindeki farkın bile etki dere­ cesini değiştirdiğini göstermiştir; örneğin tabletin yeşil ol­ masının anksiyetede, san olmasının depresif belirtilerde ve mavi olmasının sedatif etki istenilen durumlarda, kırmızı olmasının İse ağrılı durumlarda plasebo etkinliğini artırdı­ ğı bulunmuştur. Hastanın duygudurumunun, davranışının, heyecan de­ recesinin algılama ve yorumlamasının rol oynadığı ağn, anksiyete, ekzojen depresyon ve iştahsızlık gibi olaylar ve­ ya otonom sinir sistemi ile ilgili bazı bozukluklar plaseboya iyi yanıt verdiği halde, ateş, organik bozukluklar, tümoral veya iltihabı lezyonlar, midriyazis ve benzeri somatik belirtiler (işaretler) veya durumlar genellikle plaseboya ya­ nıt vermez. Ancak bu durumlardan bazılannın doğal seyir­ leri sırasında zaten meydana gelmesi beklenen azalmalar veya ortadan kalkmalar, daha önce değinildiği gibi, kullanı­ lan plaseboya yanlış olarak yorulmuş (atfedilmiş) olabilir.



Yukanda belirtilen gözlemlerden sonra, diğer izole or­ gan preparatlannda ve aynca hücre kültürlerinde, sadece nikotinik kolineıjik reseptörler düzeyinde değil, fakat di­ ğer tür belirli reseptörler düzeyinde de desensitizasyon meydana geldiği gösterilmiştir. Agonist ilaçlar iki tür desensitizasyon yapabilirler: (i) Homolog desensitizasyon: Bir agonistin yaptığı desensi­ tizasyon sonucu, hücrede aynı reseptör aracılığı ile etki ya­ pan diğer agonistlere karşı desensitizasyon gelişmesidir, (ii) Heterolog desensitizasyon: Belirli bir reseptör türü veya reseptör sınıfı aracılığı ile hedef hücreyi etkileyen ilaçlann yaptığı desensitizasyonun, aynı hücreyi başka tür reseptörler veya reseptör sınıflan aracılığı ile etkileyen ilaçlara karşı da desensitizasyon gelişmesine yol açması olayıdır; genellikle, homolog desensitizasyona göre daha yavaş gelişir. Heterolog desensitizasyonda, reseptörde bir değişme değil, transmembranal sinyal transdükleme sis­ temlerinde veya diğer post-reseptör olaylarda değişme vardır ve böyle bir durum aynı efektör sistemi (örneğin Gs veya Gj aracılığı ile adenilil siklazı) kullanan farklı resep­ tör türleri üzerinden oluşan hücre yanıtının azalmasına yol açar. Desensitizasyon gelişmesi için agonistin sürekli ola­ rak ortamda bulunması gerekir. Bu olay başlıca aşağı­ daki mekanizmalarla oluşur: (i) Reseptör konformasyonunun bozulması: Bu olay yukanda belirtilen nikotinik re­ septörlerde oluşan desensitizasyonda olduğu gibi reseptö­ rün yüksek afiniteli durumdan düşük afmiteli duruma geç­ mesine yol açar. Bu değişme bazen aşağıdaki olaylara sekonder olarak da meydana gelir, (ii) Reseptör molekülü­ nün kovalent modifikasyonu: Bu olaya bağlı desensiti­ zasyonun p-adrenerjik reseptörlerde meydana geldiği gös­ terilmiştir. Şöyle ki, ilacın yaptığı beta-reseptör aktivas­ yonu, hücredeki etkisini başlatmak için bir yandan Gs pro­ teini aracılığı ile adenilil siklazı aktive ederken, öte yandan beta-adrenerjik reseptör kinaz (p-ARK) adlı enzimi ve bir G proteinine-kenetli reseptör kinaz (GRK) enzimini ak­ tive eder; bu enzimler, reseptör proteini molekülünün sitop­ lazmik kısmındaki bir peptid segmentini fosforile ederek ve reseptöre p-arrestin’in bağlamasına neden olarak reseptör fonksiyonunu azaltırlar, (iii) Sekestrasyon: Agonist tara­ fından aktive edilen komşu reseptör molekülleri birbiri ile birleşerek kümelenirler; bu durum reseptörlerin sinyal transdükleme etkinliğini azaltır, (iv) Reseptörlerin G pro­ teini ile kenetlenmesinin bozulması veya GTP’nin G proteini ile etkileşmesinin bozulması: Bu olay sonucu de­ sensitizasyon gelişmesi morfin ve benzeri ilaçların nöron­ lardaki etkisine aracılık eden opioid reseptörlerde gösteril­ miştir. (v) İkinci ulak düzeyindeki adaptif değişmeler: Bu olaya bağlı desensitizasyon, agonist etkisinin sAMP aracılığı oluştuğu reseptör türlerinde gözlemlenmiştir. Ago­ nist’in sAMP düzeyini artırması, onu yıkan sAMP’ye-bağımlı fosfodiesterazda indüklenmeye (adaptif değişmeye) yol açar; bunun sonucu agonistin etkisi azalır, bu durum da heterolog desensitizasyona yol açar. 14. Sosyal çevre ve ruhsal durum: Bazı psikotrop ilaçlann, kişi tek başına iken veya bir arkadaş grubu için­ *



Latince “m em nun edeceğim ” demektir.



İlaçların Etkisini Değiştiren Faktörler



Plasebo uygulandığında, görünüşe göre objektif bir değişme olmadığı halde yakınmalarının düzeldiğini, soma­ tik ve/veya ruhsal durumunda değişiklik olduğunu ifade eden kişilere plaseboya tepki-verici (placebo reactor) adı verilir. Bazı kimseler olumsuz tepki-vericidir. (negative reactor); bunlar plasebo aldıklarında yan tesir oluştuğunu ifade ederler. Plaseboya tepki-verici kişiler genellikle tel­ kine elverişli olanlardır. Yapılan psikolojik testlerde bunla­ rın, genellikle ekstrovert, kendine-güveni az, başkalarına tabi olmayı tercih eden, çevresi ile kolayca ilişki kuran, kendine söylenenlere veya okuduklarına kolay inanan ve nörotik kişiler olduğu görülmüştür. Bu gibi kimselerde pek çok ilaç plasebo etkisi nedeniyle farmakolojik etkinliğin­ den beklenene göre daha fazla etki yapabilir. Plaseboya tepki verme, aynı kişide, zamana göre ve içinde bulunulan koşullara göre değişme gösterebilir; sabit bir durum değil­ dir. Plasebo olayının kimyasal bir maddeye etki kazandır­ ması veya onun mevcut etkinliğini artırabilmesi dışında aşağıdaki durumlarda da (örneğin kontrollü ilaç denemele­ rinde değerlendirme yanlılığını ortadan kaldırmak için) karşılaştırma tabanı (“comparator”) olarak da pratik önemi vardır (bkz. Kayaalp 2008, 6. Konu). Hekimin hastaya davranışı, ilacın yaran hakkındaki inandırıcılığı ve kararlılığı, hastaya verdiği güven ve sami­ miliği, verdiği ilacın plasebo etkinliğini artırabilir. Bunun tersi yani hekimin kararsızlığı, soğukluğu ve ilgisizliği, ba­ zı durumlarda, verdiği ilacm hastadaki etkinliğini azaltabi­ lir. Bazı hekimler, özellikle psikiyatrik hastalarda, kişilik­ leri, uygun tutum ve davranışları nedeniyle “plasebo etkin­ liği” gösterebilirler. Plasebo olarak kullanılabilecek tabletler veya diğer farmasötik şekiller eczanelerde özel olarak bulunmaz; ila­ cm üreticisine Özel olarak yaptmlır. Ancak ilaç denemele­ ri dışında, hekimlik pratiği ile ilgili durumlarda, vitamin içeriği düşük vitamin müstahzarlan, “tonik” şuruplar veya fizyolojik şalin ampulu gibi ucuz preparatlar gerektiğinde “plasebo” yerine kullanılabilirler.



UYUNÇ Uyunç, yukandaki faktörler gibi vücutta etki yapan, bi­ yolojik bir faktör değildir; fakat bulunmadığı takdirde, teda­ vinin başansızlıkla sonuçlanmasına neden olan önemli bir faktör olduğu için buraya alınmıştır. Farmakoloji yönünden uyunç (compliance), hastanın, reçetede yazılan ilaçlar hak­ kında hekim tarafından kendisine yapılan tavsiyelere uyma isteği ve uyma derecesidir. Hasta bazen total uyunçsuzluk gösterir ve hekimin verdiği reçeteyi yaptırmadığı için ilaçla­ rım hiç kullanmaz. Çeşitli ülkelerde yapılan epidemiyolojik incelemeler, kültür düzeyi yüksek olanlar da dahil, hastalann %50’yi bulan bir kısmının uyunçsuzluk gösterdiğini or­ taya koymuştur. Uyuncun tam olmayışının çok çeşitli ne­ denleri vardır. Bunlardan başlıcaları, hastanın ruhsal du­ rumu, zihinsel yetenekleri, kültür düzeyi, sağlığı ve hastalı­ ğı üzerinde gösterdiği titizlik, çevresinde hastalığı ile ilgile­ nen bir yakınının bulunup bulunmaması, kullandığı ilaç çe­ şidi sayısı, ilacm alınış sıklığı ve zamanı, ilacı uygulamanın kolaylığı veya zahmetli oluşu, ilacm yan tesirleri, hekime olan güveni, ilacın nasıl alınacağı hakkında kendisine yapı­ lan açıklamanın yeterlilik derecesi, hastalığın sıkıntıya (ağn gibi) neden olup olmadığı, yaşamını tehdit edip etmediği ve hastanın yaşı gibi faktörlerdir. Entellektüel düzeyi düşük toplumlarda hastaların, hekimlerin yazdıklan reçetelere ve önerilerine uymamalan sık olarak gözlemlenebilir. Bu top­ lumlarda ilaçtan korkma, yan etkiden korkma ve ilaç kul­ lanmama isteği yaygındır. Eş, dost, arkadaş tavsiyeleri gibi



103



nedenlerden ilaç değiştirme veya kesme şeklinde uyunçsuzluklar da önemli boyutlardadır. Hastanın aldığı ilaçlann sa­ yısının fazla olması, uyunçsuzluğu artıran ilaçla ilgili faktör­ lerin başında gelir. Hipertansiyonun başlangıç döneminde olduğu gibi be­ lirgin bir semptom vermeyen hastalıklarda veya profilaksi amacıyla sağlam kimseler tarafından ilaç kullanıl­ ması halinde uyunçsuzluk görece sık görülür; oysaki şid­ detli ağn, ateş, dispne, bulantı ve kusma gibi sıkıntı yaratan çarpıcı belirtileri olan hastalıklann ilaçla tedavisinde uyunçsuzluk daha ufak çapta ve daha seyrek olur. Hastalık­ la ilgili diğer bir durum psikiyatrik hastalıklarda, uyunçsuzluğun diğer hastalık gruplarında olduğundan daha sık olma­ sıdır. Çocuklarda ve yaşlı hastalarda, onların ilaç alimim gö­ zeten yakınlan yoksa uyunçsuzluk önemli boyutlara erişebi­ lir. Ülkelerle ilgili özel bir durum Türkiye ve diğer İslam ül­ kelerinde ramazanda oruç tutan hastalardaki uyunçsuzIuktur; günde bir kezden daha sık kullanılan ilaçlann çoğu­ nun oruç tutanlar tarafından ağızdan alınması olanaksızdır. Bu durumda hastanın oruç veya ilaçtan birini seçmesi gere­ kir; ilacın sadece iftar ve sahurda alınması ile yeterli bir ilaç tedavisi (günde bir veya iki kez alman uzun etkili ilaçlar ya da ilacın günde bir veya iki kez alınmasına olanak veren modifıye salimli farmasötik şekildeki ilaçlar hariç) genellikle yapılamaz ve ilaç boşuna kullanılmış olur. Gözden kaçan di­ ğer bir durum, içinde özel kaşığı bulunmayan şurup ve ben­ zeri sıvı şeklindeki müstahzarlann, evlerde her birinin deği­ şik hacimli türleri bulunan yemek, tatlı veya çay kaşığı ile alınmasına bağlı uyunçsuzluktur. Ancak bu tür müstahzarla­ nn hemen hemen hepsine artık plastik kaşık (genellikle 5 ml'lik ölçek), imalcileri tarafından konulmaktadır. Bebekler­ de ve küçük çocuklarda olduğu gibi 5 ml’den az ilaç verile­ ceği zaman, ilaç hacminin 5 ml’lik plastik oral şırıngalar (injektörler) ile ölçülmesi gerekir. İyi bir hekim, hastasına gerekli olan ilaçlan verir­ ken hastanın öngörülen tedavi rejimine ne derece uya­ cağını da kestirebilmeli ve uyuncu mümkün olduğu ka­ dar artırmak için her türlü olanağı kullanmalıdır. İlaç­ la tedavinin başansım değerlendirirken ve özellikle insan­ lar üzerinde yapılan ilaç denemelerinde tedavi başansız bulunmuşsa, bunun uyunç eksikliğine bağlı olup olmadığı araştırılmalıdır; hastanın uyunç gösterip göstermediğini belirlemek için gerekirse, idrarında, diğer atıklannda ve kanında ilaç aranabilir.



104



11. Konu İLAÇLAR ARASINDAKİ ETKİLEŞMELER Giriş • Farmasötik Etkileşmeler • I. Farmakodinamik Etkileşmeler • A. Antagonizma • 1. Kimyasal Antagonizma • 2. Fizyolojik Antagonizma (Bağımsız Antagonizma) • 3. Farmakolojik Antagonizma • Kompetitif Antagonizma • Parsiyel agonist niteliğindeki kompetitif antagonistler • Kompetitif-olmayan Antagonizma • Kompetitif Antagonizmanın Kinetiği • B. Sinerjizma • 1. Sumasyon (Aditif-Etkileşme) • 2. Potansiyalizasyon • İlaçlar Arasmdaki Etkileşme Türünün Saptanması ile İlgili İzobol Kavramı • II. Farmakokinetik Etkileşmeler • Et­ kileşmelerin klinik önemini artıran faktörler • A. Absorpsiyon Düzeyindeki Farmakokinetik Etkileşmeler • B. Dağılım Düzeyindeki Far­ makokinetik Etkileşmeler»C. Metabolizma (Biyotransformasyon) Düzeyindeki Farmakokinetik Etkileşmeler • D. İtrah Düzeyindeki Far­ makokinetik Etkileşmeler •



Bir ilaç başka bir ilacın etkisini nitel ya da nicel olarak değiştiriyorsa bu iki ilaç etkileşiyor denir. Etkileşmenin olabilmesi için ilke olarak iki ilacm vücutta (özellikle de etkileşme yerinde) aynı anda bulunmaları gerekerekir. Ama ilaç vücutta örneğin tersinmez enzim inhibisyonu gi­ bi kalıcı bir etki bırakıyorsa, etkileşme ilaç vücuttan atıl­ dıktan sonra da olabilir (monoamin oksidaz inhibitörleri ya da organofosfat insektisitler ile olan etkileşmelerde olduğu gibi). Etkileşme bazen bir ilacın terapötik etkisini diğer bir ilaçla arttırmak ya da yan etkisini azaltmak için istenerek oluşturulur. Bazı durumlarda ise etkileşme, ilaçların bilgi­ sizce kullanılması ya da hastanın kullandığı başka ilaçların dikkate alınmaması sonucu istenmeden olabilir. Bunlar genellikle hasta için zararlı, kimi zaman da ciddi tehlikeler yaratabilen etkileşmelerdir. Bazen de yeni ilaçlara bağlı öngörülemeyen etkileşmeler ortaya çıkabilir çünkü yeni ilaçlarla ilgili bazı etkileşmelerin ilaç piyasaya çıkmadan önce yapılan klinik denemelerde farkına varılma olasılığı genellikle düşüktür. Dolayısıyla ilaçların, özellikle de ye­ ni ilaçların uygulanması sırasında ortaya çıkan yan et­ kilerin, yalnız ilacın “etkisine” değil, hastanın kullandı­ ğı başka ilaçlarla (bu ilaç bazen tezgah-üstü ilaç, hatta halk ilacı olabilir) ya da bir besinle etkileşmesine bağlı olabiliceği unutulmamalıdır. Etkileşmeler mekanizmalarına göre üç ana grupta top­ lanırlar: a) Farm akodinam ik etkileşmeler: Bir ilaç diğerinin etkisini: (i) etki mekanizması düzeyinde etkileşerek; (İİ) farklı bir mekanizmayla da olsa ters ya da aynı yönde bir etki oluşturarak ya da (iii) seyrek de olsa onunla kimyasal olarak etkileşerek (ağır metal iyonlarım yüksek afiniteyle bağlayıp proteinlerle etkileşmesini engelleyen dimerkaprolün ağır metal zehirlenmelerinde aritidot olarak kullanıl­ ması gibi) değiştiriyorsa, bu iki ilacm farmakodinamik dü­ zeyde etkileştiği söylenir. Üçüncü şıkta verdiğimiz etkileş­ me türü duruma göre aşağıda açıklanan farmakokinetik ya da farmasötik etkileşme gruplarına da girebilir çünkü far­ makodinamik etkileşmelerde ilke olarak ilaçlar birbirleri­ nin vücut sıvılarındaki derişimlerini ya da dağılımlarını et­ kilemezler. Dokuzuncu bölümde ayrıntılarıyla anlatılan kompetitif antagonistlerin agonistlerle reseptör düzeyinde­ ki etkileşimleri farmakodinamik etkileşmeye iyi bir örnek­ tir. b) Farm akokinetik etkileşmeler: Bir ilaç diğerinin farmakokinetiğini, yani absorpsiyon, dağılım, metaboliz­ ma (biyotransformasyon) ve ekskresyonunu (itrahını) de­ ğiştiriyorsa buna farmakokinetik etkileşme denir (ADME tipi etkileşmeler). Farmakokinetik etkileşmeler genellikle ilacın etki yerinden uzakta olur. Vücut sıvılarındaki (bu arada etki yerindeki) ilaç derişiminin değişmesine paralel olarak da ilaç etkisi hem nicel hem de nitel olarak değişe­ bilir. Etkileşmenin farmakokinetik olduğunu söyleyebil­



mek için bir ilacm diğerinin farmakokinetik parametrele­ rinden birini ya da birkaçını değiştirdiğini deneysel olarak gözlemek gerekir. Enzim indüksiyonu ya da inhibisyonu yaparak başka ilaçların metabolizmasını değiştiren barbituratlar ya da simetidin (H2-reseptör antagonisti), plazma proteinlerine bağlanmada yarışan kumarin türevi antikoagülanlar, ya da böbrekteki anyon değiştiricileri ya da taşı­ yıcıları inhibe ederek ilaçlann atılımım etkileyen probenesit gibi ilaçlann yarattığı etkileşimler bu guruba örnektir. c) Farm asötik etkileşmeler: Bazen etkileşme ilaçlar vücuda girmeden önce başlayabilir. Vücut dışında oluşan etkileşmelere farmasötik etkileşmeler (geçimsizlik, inkompatibilite) denir. İlaçların ticari preparatlan hazırlanırken bu tür etkileşimler (örneğin kombine ilaç preparatlannda) hep dikkate alınır. Ama ilaçlann özellikle çözelti biçimin­ de uygulanması sırasında (Örneğin çeşitli ilaç çözeltilerinin karıştırılarak intravenöz uygulandığı durumlarda) bu tür etkileşimlere sık karşılaşılır. Bu etkileşimlerin bilincinde olup kontrol etmek hekimin sorumluluğudur. Aminoglikozit antibiyotikler ile asilüreidopenisilinler arasındaki, ampisilin İle i.v. sıvıdaki glukoz ya da laktat arasındaki, tetrasiklinler ile kanamisin ya da kloramfenikol arasındaki exvivo etkileşimler bu gruba örnektir. İlaçlann, uygulama araçlanndaki cam ya da çeşitli plastikler gibi malzemeler­ le etkileşmesi de bu grupta sayılır (örneğin insülinin serum setlerindeki plastik borulann yüzeyine bağlanarak bir mik­ tar kayba uğraması gibi). Hangi düzeyde olursa olsun ilaç etkileşmelerine ilaçla­ rın özelinde bakıldığında o kadar çeşitli ve değişkendir ki bunlan burada sistematik olarak sunmak mümkün değildir. Bu kitapta bunların bir kısmına her gurup ilaçla ilgili özel bölümlerde ayrı ayrı değinilmiştir. Öte yandan bu etkile­ şimleri belirli veri tabanlarında toplama çalışmaları tüm dünyada sürmektedir. Dolayısıyla kitabın bu bölümü bu et­ kileşimleri ömeklemektense bu etkileşmeleri saptamanın ve sınıflandırmanın ana ilkelerini anlatmaya adanmıştır.



I. Farmakodinamik Etkileşmeler Ongun Onaran Bu gruba giren etkileşmelerde bir ilacm diğerinin etki­ sini azaltmasına ya da arttırmasına göre antagonizma ya da sineıjizma diye adlandınlan iki durum ayırt edilir. İki ilaç birbirinden farklı nitelikte yanıtlar oluşturuyorsa antago­ nizma ya da sinerjizmayı saptamak kolaydır. Örneğin, ilaç­ lardan biri vazodilatör diğeri antiagregan ise, iki ilaç bir­ likte uygulandığında birinci ilacm vazodilatör etkisinin ya da İkincisinin anti agregan etkisinin değişip değişmediği kolayca ölçülebilir. Ama iki ilaç aynı niyelikte yanıt oluş­ turuyorsa, örneğin ikisi de vazodilatör ya da biri vazokonstirktor öteki vazodilatör ise durum biraz daha kanşıktır. Çünkü bu durumda ilaçlar birlikte uygulandıklarında mutlaka birbirlerinin etkisini değiştireceklerdir. Ama göz­ lenen yanıtın, iki ilacın toplam etkisinden farklı olup olma­



İlaçlar Arasındaki Etkileşmeler



105



dığını saptamak kolay değildir. Örneğin iki vazodilatör ilaç birlikte uygulandığında, tek başlarına uygulandıktan duru­ ma göre biraz daha fazla vazodilatasyon gözlenebilir. Burada soru şudur: gözlenen bu fazladan etki iki ilacın etkisinin toplamı kadar mıdır, yoksa beklenenden az ya da çok mudur? Çok ise iki ilaç arasında sinerjik, az ise antagonistik etkileşme var denecektir. İki ilacm birlikte göster­ dikleri etki, ayn ayrı oluşturduklan etkinin toplamı kadar ise de buna aditif etki denir. Bu şekilde tanımlanan aditif etki aslında bir tür sineıjizmadır çünkü iki ilaç öyle ya da böyle birbirinin etkisini arttırmaktadır. Dolayısıyla iki ilaç aynı nitelikte biyolojik yanıt oluşturduğunda sinerjizma iki biçimde olabilir 1) gözlenen etki iki ilacın etkilerinin top­ lamı kadar ya da 2) toplamından fazladır. İki durumu ayırt etmek için birincisine aditif, İkincisine potansiyatif etkileş­ me denmiştir. İkinci olguya potansiyasyon (supra-aditif etkileşme) de denir. Potansiyasyon (buna Fransızcadan gelen bir terimle potansiyalizasyon da denilebilir) genel­ likle bir ilacm diğerinin metabolizmasını ya da itrahını azaltmasıyla (ya da dağılımını biyofaza yönlendirmesiyle) oluşur. Dolayısıyla potansiyasyon çoğunlukla farm akoki­ netik etkileşmelere bağlıdır: Kolinesteraz enzimini inhibe eden antikolinesterazların asetilkolin-benzeri kolin esterle­ rinin etkisini potansiye etmesi ya da kokainin, katekolaminlerin sinir ucuna alınmasını engelleyerek etkilerini potansiye etmesi buna örnektir. Buradaki kritik soru şudur: Aynı nitelikte yanıt oluştu­ ran iki ilaç birlikte uygulandığında oluşturmaları beklenen toplam etki ne kadardır? Çünkü iki ilaç arasındaki etkileş­ menin antagonistik, aditif ya da potansiyatif olarak sapta­ nabilmesi bu sorunun yanıtına bağlıdır; ilaçların birlikte oluşturduğu etki beklenen toplamdan az, çok ya da ona eşit ise iki ilaç arasındaki etkileşme sırasıyla antagonistik, potansiyatif ya da aditif olarak değerlendirilecektir. İlk bakışta bu soruyu yanıtlamak kolay gibi görünür; iki ilacm ayn ayn oluşturdukları etkilerin büyüklüğü biliniyorsa toplam etki de bu etkilerin cebirsel toplamı kadardır diye düşünülebilir ama öyle değildir. İlaçlann derişim-yanıt ilişkilerinin doğrusal olmamasından kaynaklanan bu duru­ mu açıklamak için şöyle bir örnek verilebilir: Aditif etki­ nin en anlaşılabilir örneği aynı ilacm kendi etkisinin aditif olmasıdır. Yani ilacm dozu ya da derişimi arttırıldığında, ilacm etkisi kendisi üzerine toplanıyormuş gibi düşünüle­ bilir. Başka bir deyişle bir ilaç dozu aym anda, örneğin iki kez uygulandığında (yani ilaç dozu iki katına çıkarıldığın­ da), tek dozun oluşturduğu etki kendi üzerine iki kez top­ lanacaktır. Bu, doz-yanıt ilişkisine bir başka gözle bakmak olarak da düşünülebilir. Doz yanıt ilişkisi Şekil 11.1'de



3



go On 1



0.9 0.8 0.7 ts



gösterildiği gibi olan bir ilacı ele alalım. Bu gafıkte 1, 2, 3 olarak numaralandınlmış üç durum gösterilmiştir. Her üç durumda da ilaç iki dozda uygulanmıştır ve ilk doz ile İkin­ cisi arasında iki kat fark vardır. Birinci durumda İlaç dozu iki katma çıkarıldığında yanıt da iki katına çıkmıştır (0.07 birim yanıt 0.14 birime çıkmıştır), yani bu durumda tek dozun oluşturduğu yanıtlar toplanarak iki dozun oluşturdu­ ğu yanıt bulunabilmiştir. Öte yandan ikinci durumda doz iki katına çıkanldığında oluşan yanıtın ilk dozla oluşanın iki katından az olduğu görülmektedir. Üçüncü durumda ise (daha da yüksek bir doz düzeyinde) ilaç dozu iki katına çıkanldığında yanıtta neredeyse artış olmamaktadır. Oysa her üç durumda da ilacın yanıtı kendi üzerine aditif olarak eklenmektedir. Ama dozun, doz-yanıt ilişkisinin neresinde seçildiğine bağlı olarak yanıtlar farklı kurallarla toplan­ maktadır. Yanıtların toplanma işleminin basit bir cebirsel toplama işlemi olmamasından kasıt budur. Bu sorunun üstesinden gelmek için geliştirilen izobol tekniği aşağıda açıklanacaktır. Farmakodinamik düzeyde, mekanizması bakımından üç tü r antagonizma ayırt edilir. 1. KİMYASAL ANTAGONİZMA Bir ilacın başka bir ilaç tarafından kimyasal olarak bağlanması sonucu etkisiz hale getirilmesidir. Metal iyon­ ları ile şelatörlerin etkileşmesi, heparin ile protamin sülfa­ tın etkileşmesi, antidot ya da tedavi amacıyla geliştirilmiş ve kullanılan antikorların hedefleriyle etkileşmesi bu tür antagonizmaya örnektir. 2. FİZYOLOJİK ANTAGONİZMA (BAĞIMSIZ ANTAGONİZMA) Bir İlacın etkisinin, ayn bir reseptör ya da mekanizma aracılığı ile ters yönde .etki yapan başka bir ilaç tarafından azaltılması ya da ortadan kaldırılmasıdır. Örneğin farklı mekanizmalarla vazodilatasyon ve vazokontriksiyon yapan ilaçların (nitratlar İle noradrenalin gibi) birbirlerinin tekİlerini azaltması bu tür bir antagonİzmadır. Yine barbitüratlar ile narkotik analjeziklerin solunum merkezinde yaptığı hafif depresyonun, bu merkezi stimüle eden doksapram ya da kafein gibi analeptikler tarafından antagonize edilmesi fizyolojik antagonizma sayılır. Bazı ilaçlar vücuttaki endojen aktif maddelerin (nöromediyatörler, otakoidler ve hormonlar gibi) sentezini ya da salıverilmesini arttırarak dolaylı etki gösterirler. Bu endojen maddelerin sentez, depolanma ya da salıverilmesini bozan ilaçlann, dolaylı etld gösteren İlaçlann etkilerini engellemesi de fiz­ yolojik antagonizma sayılır. Örneğin aspirin benzeri nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar, propranolol'un antihipertansif etkisini azaltırlar; aynı ilaçlar tİazidlerin ve furosemidin diüretik, natriüretİk ve antihipertansif etkilerini de azaltırlar. Bu etkiler propranolol ile furosemidin damarlar­ da ve böbreklerde vazodilatör prostaglandin sentezini artırmalanna bağlıdır ve aspirin ve benzeri ilaçlar dokular­ da prostaglandin sentezini inhibe ederler.



0 6



§ 0.5 0.4 0.3 0.2



0.1



o yİ x2 x2 Logaritmik skalada doz



Şekil 11.1. Açıklamalar için metne bakınız.



3. FARMAKOLOJİK ANTAGONİZMA Aynı reseptöre bağlanabilen iki ilaç ya da bir endojen agonist ile bir ilaç arasındaki antagonizma şeklidir. Bu tür antagonizma kompetitif ya da non-kompetitif olabilir. Bu konuya 9. Bölümde aynntılanyla değinilmiştir. Antagonistlerle ilgili bu sınıflandırma genel değildir. Bu sınıflardan hiç birine sokulamayacak çok daha karma­ şık antagonizma biçimlerine rastlanabilir. Bu nedenle kita-



106



11. Konu



Isobollcr Özerindeki doz kombinasyonları aynı büyüklükte yanıt oluşturur



A ’nın eşdeğer dozunun fraksiyonları



Şekil 11.2. Açıklamalar için metne bakınız.



bm bu bölümünde antagonizma en genel biçimiyle ele alınmış ve ayrıntılar özel konulara bırakılmıştır. İlaçlar arasındaki etkileşimlerin saptanm asında izobol tekniği Yukarıda açıklandığı gibi ilaçlar arasındaki etkileşme farmakokinetik ya da farmakodinamik nedenlerden kay­ naklanan çok çeşitli mekanizmayla ortaya çıkabilir. Bunların ayrıntılarına kitabın özel konularında değinilmiş­ tir. Bununla birlikte bu etkileşmelerin varlığı ile niteliğinin saptanması, çoğunlukla mekanizmasının anlaşılmasından önce gelir. Çünkü mekanizmaların ayrıntılarının anlaşıl­ ması zaman alabilir, oysa uygulama ile ilgili pratik sorun­ lar bu etkileşmelerin valırlığı ile niteliğinin bir an önce bilinmesini gerektirebilir. Dolayısıyla bu bölümde etkileş­ meleri mekanizmasından bağımsız olarak saptamak, sınıf­ landırmak ve ölçmek için kullanılan izobol tekniği ile bu tekniğin altyapısını oluturan kavramlar üzerinde durula­ caktır. Yukarıda belirtildiği gibi etkileşmesi araştırılan ilaç­ lar farklı nitelikte yanıtlar oluşturuyor, ya da ilaçlardan biri diğerinin oluşturduğu yanıtı hiç oluşturmuyorsa bu durum­ da etkileşmeyi saptamak ya da ölçmek özel bir teknik gerektirmez. Çünükü bu durumda iki ilacm yanıtı birbiri üzerine zaten toplanamaz (bir antihipertansif ilacm kan basıncını düşürücü etkisinin, peptik ülser tedavisinde kul­ lanılan bir H2-reseptör blokörü tarafından arttırılması gibi). Sorun, etkileşmesi incelenecek ilaçlann aynı nitelikte yanıt oluşturduğu durumlarda ortaya çıkar. Dolayısıyla burada açıklanan izobol tekniğine aynı nitelikte yanıt oluşturan ilaçlann etkileşmesini saptamak için başvurulur. Bu teknik ve altında yatan mantık şöyle açıklanabilir: Etkileşmeleri saptanmak istenen ilaçlar A ile B olsun. Bu ilaçların belirli bir büyüklükte yanıt oluşturan (bu yanıta Y diyelim) konsantrasyonlarına ya da dozlarına da "a" ile "b" diyelim. A ile B ilaçlarının aynı büyüklükte "Y" yamtıtmı oluşturan bu konsantrasyonlarına ya da dozlarına (yani "a" ile "b" ye) eşdeğer konsantrasyonlar ya da dozlar denir. Şimdi ilaçlardan birinin (örneğin A ilacının) eşdeğer dozu­ nun çeşitli fraksiyonlarıyla (örneğin 3/4'ü, yarısı ve 1/4'üyle) oluşan yanıtları (bu yanıtlar doğal olarak Y den küçük olacaktır), B ilacım vererek Y yanıtına tamamlama­ ya çalışalım ve yanıtı bu düzeye ulaştıran B dozlarını kay­ dedelim. Bu şekilde kaydedilen ve yanıtı Y'ye ulaştıran "a" ile "b" dozlarının fraksiyonları birbirlerine karşı grafıklendiğinde elde edilen eğrilere izobol denir (Şekil 11.2).



Elde edilen izobol doğrusal (yani düz çizgi şeklinde) ise etkileşme aditiftir: Dörtte üç "a" ile oluşturduğumuz yanıtı Y'ye tamamlamak için (l/4)b, ya da (l/2)a ile oluşan yanıtı Y’ye tamamlamak için (l/2)b gerekiyorsa bunun anlamı şudur: B ilacı yerine A ilacı kullansaydık aynı şey olurdu [(l/n)a'nm oluşturduğu yanıtı Y'ye tamamlamak (1l/n)a'nın gerektiği açıktır], çünkü a'nın Y'yi oluşturduğunu baştan biliyoruz. Bu durumda olduğu gibi eşdeğer dozların birbirini tamamlayan fraksiyonlarını kullanmak beklediği­ miz etkiyi oluşturuyorsa iki ilacm etkisinin aditif olduğu açıktır. Bu izobolün doğrusal olacağı şöyle gösterilebilir: sıfır ile 1 arasında değerler alabilen fraksiyonları "p" ile gösterirsek bu durumda p.a (1 -p).b, yani birbirine karşılık gelen koordinatlar p ile (1-p) olur, dolayısıyla bu ilişki eğimi -1 olan ve eksenleri de l'de kesen bir doğruyu tanım­ lar (Şekil 11.2'deki 1 numaralı izobol). Öte yandan, Örneğin %40 a'nın oluşturduğu yanıtı Y'ye tamamlamak için %60 b den daha fazla B gerekiyorsa bunun anlamı da şudur: B ile A nın bir arada bulunması halinde beklenenden daha az yanıt oluşuyordur, çünkü bu durumda Y'ye ulaşabilmek için aditivite varsayımıyla he­ saplanandan fazla B ye gereksinim vardır. Bu durumda çizilen izobol konveks olacaktır ve antagonizma anlamına gelecektir (Şekil 11.2'deki 2 numaralı izobol). Tersi durumda ise, örneğin %40 a ile oluşan yanıtı Y'ye tamam­ lamak için %60 b den daha az B gerekiyorsa, A ile B bir arada bulunduğunda beklenenden daha fazla yanıt oluşturuyorlardır. Bu durumda çizilen izobol konkavdır ve iki ilaç arasında potansiyatif etkileşme veya başka bir deyişle potansiyasyon ("potentiation") vardır (Şekil 11.2'de 3 numaralı izobol). Bu yöntem bize, neyin neyi etkilediğini söylememek­ le birlikte, etkileşmenin var olup olmadığını ve hangi yönde gerçekleştiğini mekanizmasından bağımsız olarak göstermektedir.



II. Farmakokinetik Etkileşmeler G ül D ülger Farmakokinetik ilaç etkileşmeleri absorpsiyon, dağı­ lım, metabolizma ve itrah düzeyinde meydana gelen etki­ leşmelerdir ve bu tür etkileşmeler, bu sözcüklerin baş harf­ lerinden oluşan bir adla, ADME tipi etkileşmeler olarak da anılırlar. Bu etkileşmeler sonucunda bir ilaç diğer bir ilacm plazma ve diğer vücut sıvılarındaki düzeylerini, yani vücuttaki kinetiğini değiştirir ve sonuçta ilaçların etkinliği ve/veya toksisitesi değişebilir. Bazı faktörler etkileşmenin klinik önemini artırır. Bu faktörlerden bazıları ilacm özellikleri, bazıları ise hasta ile ilgilidir. İlaçla ilgili özellikler: Tedavi indeksi dar ilaçlar için bu tür etkileşme istenmez, çünkü etkileşme sonucunda ila­ cın plazma düzeylerinin, dolayısı ile dokudaki konsantras­ yonlarının artması akut zehirlenmelere neden olabilir. Digoksin, lityum ve varfarin (ve diğer oral antikoagülanlar), tedavi indeksi dar ilaçların başlıca örnekleridir ve diğer ilaçlarla etkileşmeleri sonucunda kolayca toksisite gösterebilirler. Genel olarak doz-yanıt eğrisi dik olan tüm ilaçların etki yerindeki konsantrasyonlarındaki ufak artış­ lar etkide ciddi artışlara veya konsantrasyondaki azalma etkide ciddi düşüşe yol açabilir. Bir de teofıllin, fenitoin gibi hepatik metabolizması kolayca doyurulabilen (tedavi dozlarında non-lineer kinetik gösteren) ilaçlar enzim inhibisyonu tarzındaki etkileşmelere fazla duyarlıdır.



İlaçlar Arasındaki Etkileşmeler



107



Etkilenen ilacın farmakokinetik özellikleri de farmakoki­ değiştirecek etkileşmeler, tedavisi veya baskılanması netik etkileşmenin karakterini belirler. Şöyle ki: Iidokain öngörülen durumun tekrar ortaya çıkmasına neden olabilir ve fentanil CYP3A tarafından metabolize edilen ilaçlar (tehlikeli immün reaksiyon oluşması veya Addison hastalı­ olmakla birlikte, i.v. verilmelerinin ardından klirensleri bir ğı belirtilerinin şiddetlenmesi ya da istenmeyen gebelik CYP3A inhibitörü olan itrakonazol tarafından etkilenmez; gibi). Bilinmeden ilaç kullanımı, ya da farklı doktorlann çünkü i.v. klirensleri, karaciğer kan akımı ile kısıtlıdır ve birbirinden habersiz reçete yazması da istenmiyen ilaç ekstraksiyon oranlan çok yüksek olduğu için metabolik etkileşmelerine yol açabilir. inhibisyona pek duyarlı değildir. Diğer taraftan, her ikisi A. ABSORPSİYON DÜZEYİNDEKİ de benzodiazepin türevi ve CYP3A substratı olan alprazoFARM AKOKİNETİK ETKİLEŞM ELER lam ve triazolamın farmakokinetikleri, itrakonazol benzeri bir enzim inhibitörü olan ketokonazol tarafından farklı Bir ilaç diğer bir ilacın uygulama yerinden absorpsiyon şekilde etkilenir. İlaçla ilgili diğer bir özellik de şudur: ila­ (emilim) hızını ve/veya derecesini, kısaca biyoyararlanıcın tedavi edici dozu, doz-yanıt eğrisinin orta kısımlanna mını çeşitli mekanizmalarla artırabilir ya da azaltabilir ve uyuyorsa etkileşme sonucunda ilacın etki yerindeki kon­ bunun sonucu etkinliğini değiştirebilir. Bazı hallerde ise santrasyonunun azalması etkinliğin daha fazla azalmasına bir ilaç diğer ilacın absorpsiyonunda sadece yavaşlama veya kaybolmasına yol açar; sonuçta tedavi altındaki has­ meydana getirebilir, fakat absorpsiyon oranını değiştirmez. Bu tür etkileşmeler özellikle ilaçlann oral yoldan uygulantalık alevlenebilir. malan sırasında görülmekle beraber, diğer yollardan uygu­ Hasta ile ilgili özellikler: Ağır böbrek veya karaciğer lama sırasında da benzer etkileşmeler gözlenebilir; örne­ hastalığında olduğu gibi, eliminasyon organlanndaki belir­ ğin, lokal anestezik çözeltiler içine adrenalin veya diğer gin yetmezlik etkileşme olasılığını artıracağı gibi, etkileş­ sempatomimetikler katılarak vazokonstriksiyon oluşturul­ menin ciddi sonuçlar vermesine de yol açabilir. Genelde mak suretiyle ilacm o bölgede absorpsiyonunu yavaşlat­ yaşlı hastalarda ortaya çıkan dejeneratif bozukluklar, kommak ve lokal etkinliğini artırmak ve kana toksik miktarda panse edici homeostatik mekanizmalann zayıflaması ve geçmesini önlemek mümkündür. fazla sayıda ilaç kullanılması da bu yaş grubunda etkileş­ Oral en sık başvurulan ilaç uygulama yolu olduğu için me görülme olasılığım artınr. Sol ventrikül yetmezliği, ağır anemi, pnömoni, hepatik prekoma gibi ağır hastalık bu şekilde verilen ilaçlar arasında absorpsiyon düzeyinde hallerinde de kişinin etkileşme sonuçlarına duyarlığı art­ etkileşme daha sık görülür. Daha çok mide-barsak kanalı mıştır ve istenmeyen sonlanımlar görülebilir. Addison has­ hastalıklarının, Özellikle de peptik ülserin tedavisinde kul­ talığı, immünosüpresyon gerektiren haller ve gebeliği lanılan ilaçlar bu tür etkileşmelere neden olmaktadır. önleyici ilaç kullanımı gibi durumlarda vücuttaki ilaç Absorpsiyon düzeyinde etkileşmeler çeşitli şekillerde düzeylerinin stabil kalması gerekir ve ilaç düzeylerini meydana gelebilir: TABLO 11.1 Mide-barsak kanalından absorpsiyon düzeyindeki ilaç etkileşmesi mekanizmaları ve ilaç örnekleri Etkileşme Mekanizması



Etkileyen îlaç



Absorpsiyondaki değişme



Etkilenen ilaç



Mide boşalma hızını yavaşlatma



Propantelin (antikolinerjik) Antihistaminikler Trisiklik antidepresanlar



Absorpsiyon hızı azalması



Sülfonamidler, fenilbutazon, parasetamol, vb.



Opioidler, b-agonistler



Absorpsiyon hızı artması



Klorotiazid, riboflavin



Mide boşalma hızını artırma



Prokinetik ilaçlar: metoklopramid ve domperidon



Absorpsiyon hızı artması



Parasetamol Siklosporin



Barsak motilitesini hızlandırma



Magnezyumlu antiasidler, proton pompası inhibitörleri, H2-reseptör antagonistleri



Azalma ■



Çeşitli İlaçlar



Mide suyu pH sinde artma



Proton pompası inhibitörleri H2 reseptör antagonistleri



Absorpsiyon hızı ve derecesinde azalma



Atervidin, ketakonazol, itrakona­ zol, Bj2 vitamini, demir preparatlan



Antasıdler, sukralfat



Absorpsiyonda artma



Enterik kaplı preparatlar, prazikuantel, digoksin, disopiramid



Antiasidler, demir sülfat, sukralfat



Absorpsiyonda azalma



Fluorokinolonlar, tetrasiklinler, İzoniazid, kinidin, fenotiazinler, digoksin, H2-reseptör antagonist­ leri



Kolestiramin, kaolin, pektin



Absorpsiyonda azalma



Pravastatin, varfarin, piroksikam, linkomisin



Barsak çeperinde enzim inhibisyonu



Flukonazol, eritromisin, kalsiyum kanal blokörleri



Absorpsiyon artması



Midazolam, siklosporin, terfenadin



Gİ kanala toksik etki (malabsorpsiyon sendromu)



PAS, neomisin, kolşisin



Absoıpsiyon azalması



Penisilin, rifamisin, izoniazid



Şelasyon yapma



Bağlama



108



U. Konu



a) Mide boşalma hızını ve barsak geçiş (transit) süresi­ yinin ilaçla (örneğin sukralfatla) örtülmesi de diğer ilaçla­ ni etkileyen bir ilaç diğer bir ilacın absorpsiyon hızını rın emiliminin bozulmasına neden olabilir. Bu etkileşmele­ değiştirebilir: İlaçların esas emilim yeri ince barsaklar rin ne kadar önemli olacağı, etkilenen ilacm tedavi indek­ olduğu için, mide boşalma hızını değiştiren ilaçlar, kendi­ si ve etkileşmenin derecesi tarafından belirlenir. Katyon leri ile eş zamanlı kullanılan diğer ilaçlann mideden boşal­ şeklindeki bileşikler lumende iyonize halde bulunan ilaç­ ma hızını, dolayısıyla barsağa geçme ve oradan emilme larla zor emilen kompleksler oluşturabilirler. Bu nedenle hızını değiştirebilirler. İlaçlar farmakolojik etkileri nedeni siprofloksasin, pefloksasin gibi fluorokinolon grubu veya ile doğrudan, veya mide pH'sini değiştirerek dolaylı biçim­ tetrasiklin grubu ya da izoniazid gibi antibakteriyel ilaçla­ de bu etkiyi oluşturabilirler. Özellikle antikolineıjik etkin­ nn, demir tuzlarının ve kinidin, digoksin gibi kalp ilaçları­ liği olan çeşitli ilaçlar (antikolinerjikler, trisiklik antidepre- nın katyon içeren ilaçlarla birlikte verilmemeleri gerekir. sanlar, antihistaminikler gibi) ve opioid analjezikler mide Peptik ülser tedavisinde sık kullanılan H2-reseptör blokörboşalmasını geciktirerek kendileri ile eş zamanlı verilen lerinin de emilimi antiasidlerle veya sukralfatla aynı diğer ilaçlann emilimini geciktirirler. Aksine, metoklopra- zamanda verilmeleri halinde %25-30 oranında azalmakta­ mid ve domperidon gibi prokinetik ilaçlar ise, mide boşal­ dır ki, bu da tedavinin beklenen sonucu vermemesine yol masını hızlandırdıklan için diğer ilaçlann emilimini hız­ açabilir. Genel kural olarak antiasidler gibi midede disosilandırırlar. Antiasidler ile mide asid salgısını azaltan H2- ye olan ilaçlann ve minerallerin, ya da sukralfat gibi mide reseptör antagonistleri ve proton pompası inhibitörleri gibi yüzeyini örten ilaçlann, diğer ilaçlardan 2 saat önce veya ilaçlann da mide pH'sini artırmalan nedeniyle, açken alın­ sonra verilmeleri tavsiye edilmektedir. dıklarında mide boşalmasını hızlandırdıkları bildirilmiştir. d) Mide-barsak epitelinde absorpsiyonla ilgili meka­ b) Mide pH'sini değiştiren bir ilaç, katı farmasötik nizmaları veya epitelin yapısını bozan bir ilaç diğer ilaçla­ şekildeki diğer ilacm farmasötik şeklinin parçalanmasını, nn emilimini etkileyebilir: Aktif transport veya kolaylaştı­ ilacın çözünme ve sonuçta absorpsiyon hızını değiştirebi­ rılmış difüzyon gibi mekanizmalarla ince barsaktan emilen lir: Peptik ülser tedavisinde kullanılan çeşitli ilaçlar mide birden fazla ilaç bir arada verildiğinde, bunlar arasında pH'sini yükselttikleri (asiditeyi azalttıkları) için aside taşıyıcı için yarışma olabilir ve ilaçlardan biri diğerinin dayanıksız ilaçlardan biyoyararlanımını artırırken, asid ya emilimini azaltabilir. Örneğin, fenitoin folik asidin, yüksek da baz yapısındaki ilaçların iyonizasyon derecesini değiş­ doz E vitamininin ve K vitamininin, proteinden zengin tirecekleri için çözünme ve emilim hızlarını değiştirebilir­ besinler ise amino asidleri taşıyan taşıyıcılar aracılığı ile ler; zayıf baz yapısındaki ilaçların çözünmesi ve dolayısıy­ emilen metildopanın barsaklardan emilimini azaltırlar. la emilimi azalırken zayıf asid yapısındaki ilaçlardan Neomisin gibi bazı aminoglikozidler ise geri-dönüşlü yararlanım artabilir. Örneğin, ketakonazol zayıf baz yapı­ (tersinir) bir mekanizma ile barsak epitel dokusunu bozar sında bir ilaç olup, H2-reseptör antagonistleri gibi ortam pH'sini yükselten ilaçlar bu grup antifungallerin emilimini ve malabsorpsiyon sendromuna neden olarak penisilinin, azaltırlar. Benzer şekilde, B12 vitamininin besinden disosi- ayrıca glukoz, tiamin, B 12vitamini, demir gibi besin Öğele­ ye olup intrinsik faktöre bağlanması ve emilmesi ortamın rinin emilimini bozar. Kolşisin villuslan zedeleyerek ben­ asiditesi ile ilişkilidir ve pH'nin yükselmesi halinde emilim zer bir etki oluşturur. e) Barsak çeperinde P-glikoprotein ve CYP3A düze­ azalır. Aynı durum demir ve diğer iki değerlikli katyonlar için de geçerlidir. Diazepam, aspirin ya da furosemid gibi yinde etkileşmeler: Son yıllarda intestinal ilaç metaboliz­ asid ilaçlar içinse tersi geçerlidir. Bu tür etkileşmenin masının ve ilaçların barsak epitel hücrelerinden (enterositçeşitli örnekleri Tablo 11.1'de verilmiştir. Diğer yandan, lerden) aktif olarak lumene atılmasından sorumlu dışamide pH'sinin yükselmesi çözünürlükleri ortam pH'sine atım (efluks) sistemlerinin, oral yoldan verilen ilaçlardan bağlı olan enterik kaplı tabletlerin dağılmasını hızlandıra­ biyoyararlanımı etkileyen önemli faktörler olduğu anlaşıl­ cağı için bu şekilde uygulanan müstahzarlardan yararlanım mıştır. Mide-barsak kanalı enterositlerinin villuslu uçları, da değişebilir, emilme hızı artabilir. Hatta enterik kaplı başta P-glikoproteinler (Pgp) olmak üzere ATP bağlayıcı tabletlerin ince barsaklar yerine midede dağılıp çözünmesi kaset (ATP binding casette ([ABC]) superfamilyasından söz konusu olabilir. Omeprazol gibi proton pompası inhi- çeşitli taşıyıcı proteinler (transportörler) ve aynca CYP3A bitörlerinin asid salgısını baskılayıcı etkileri geri-dÖnüşsüz enzimleri açısından çok zengindir. Enerjiye bağımlı bir ve dolayısıyla mide suyunun pH'sini yükseltici etkileri ilaç dışa-atım pompası olan P-glikoproteinler (bkz. 3. uzun süreli olduğu için bunları kullanan hastalarda bu tür Konu) İntraselüler ilaç konsantrasyonlarının azaltılmasın­ etkileşme görülme olasılığı H2-reseptör blokörlerini ve dan sorumludur. İnsanda faz I reaksiyonlarından sorumlu antiasidleri kullananlara göre daha fazladır ve daha geniş en önemli enzimler olan CYP3A isoformları ise (bkz. bir zaman dilimi için geçerlidir. Örneğin, antiasidler ve H2- C.Biyotransformasyon Düzeyinde Etkileşmeler ve 5. reseptör antagonistleri pH'yi sırasıyla bir ve birkaç saat Konu) barsak epitelindeki İlaç metabolize edici enzimler artırdıkları halde, proton pompası inhibitörlerinin bu etkisi içinde en önemli grubu oluşturur. Barsak epitelindeki ve gün boyu devam edebilir. karaciğerdeki CYP3A enzimlerinin substratları ve bunlan c) Mide ya da barsak lumeninde bir ilaç diğer ilacı bağ­ indükliyen ya da inhibe eden bileşikler genelde aynı layabilir veya onunla kompleks oluşturarak emilimini olmakla birlikte, barsak enzimlerinin bazı indükleyici yavaşlatabilir veya tamamen engelleyebilir: Çözelti halin­ (rifampisin gibi) ya da inhibe edici (azol grubu antifungaldeyken elektriksel yüklü iyonlara ayrışan bileşikler diğer ler gibi) ilaçlara duyarlığının daha fazla olduğu ve bu ilaçlarla çözünmeyen kompleksler oluşturabilirler. Bu, nedenle oral yoldan alınan ilaçlar için bu enzimler düze­ özellikle aluminyum ve magnezyum içeren antiasid ilaç­ yindeki etkileşmenin esas olarak barsakta absorpsiyon larla gözlenen bir durumdur ve Tablo 11.1'de görüldüğü düzeyinde meydana geldiği bildirilmektedir. Pgp'lerin ve gibi, antiasidler çeşitli ilaçlann absorpsiyonunu bozabilir­ CYP3A grubu enzimlerin ince barsak enterositlerinde bir­ ler. Demir, kalsiyum ya da çinko içeren ürünler için de aynı likte ve fazla miktarda bulunmalan, aynca substratlarınm durum geçerlidir. İnce barsaklarm absorplayıcı epitel yüze­ hemen hemen aynı olması, bunların oral yoldan verilen



İlaçlar Arasındaki Etkileşmeler



109



TABLO 11.2



Kan dolaşımında plazma proteinine bağlanma düzeyindeki ilaç etkileşimleri Etkilenen (serbest fraksiyonu artan) ilaç Etkileyen ilaç Varfarin ............................................................................. Fenilbutazon, oksifenbutazon, klofibrat, salisilat, triklorasetik asid (triklofos metaboliti) Tolbutamid.................................................... ..................... Salisilat, fenilbutazon, oksifenbutazon Klorpropamid ................................................................... Fenilbutazon M etotreksat........................................................................Salisilat, sulfonamidler Fenitoin.............................................................................. Salisilat, fenilbutazon Tiopental............................................................................ Sulfafurazol Bilirubin ............................................................................ Salisilat, sulfonamidler



ilaçlann emilimini sınırlamak için birlikte çalışan faktörler etkileşebilirler: Tetrasiklinler ve ampisilin gibi bazı geniş olduğunu düşündürmektedir. Diğer yandan, bu proteinler spektrumlu antibakteriyel ilaçların uzun süreli kullanımına hemen hemen aynı maddeler tarafından indüklenir veya bağlı olarak barsak florası bozulur. Oral kontraseptif kulla­ inhibe edilirler ve bu maddeler sözü edilen ikili mekaniz­ nan kadınlarda safra içinde barsağa atılan estrojenler ve manın substratı olan diğer bazı ilaçlann emilimini, sırasıy­ projestinler gibi steroidlerin konjüge şekilleri, floranın la azaltabilir veya artırabilirler. Son yıllarda insanda ve azalması sonucu hidrolize uğrayamazlar, sonuçta serbest­ hayvan çalışmalarında bu tür etkileşmelerin çeşitli örnek­ leşemeyen bu steroidler tekrar absorbe edilemeyecekleri leri gösterilmiştir. İlginç olarak da, Tablo 11.3 'de de görül­ için etkinlikleri azalır. Az sayıda ilaç için geçerli olan bir düğü gibi bu enzimlerden birini etkileyen bir ilaç genelde etkileşme şeklidir. diğerini de etkilediği için, diğer ilaçlann emilimini her iki mekanizma ile de değiştirmektedir. Greypfrut suyu (son B. DAĞILIM DÜZEYİNDEKİ çalışmalara göre kısmen portakal ve diğer meyva suları da) FARMAKOKİNETİK ETKİLEŞMELER da gene bu enzimleri etkilemek suretiyle ilaçlarla etkileş­ İlaçlar arasında dağılım düzeyinde etkileşme denince meye girmektedir. Greypfrut suyunun bazı ilaçların biyo- ilk akla gelen plazma proteinlerine ileri derecede bağlanan yararlanımını belirgin biçimde artırdığı gözlemlenmiştir. İki ilacm bağlanma noktalan için birbiri ile yanşması ile Tedavi indeksi dar ilaçlar için bu etkileşme istenmeyen ortaya çıkması olası etkileşmelerdir. Bu tür etkileşme daha sonuçlar yaratabilir. İlaçların diğer içeceklerle alınmaları çok plazma proteinlerine fazla bağlanan asid ilaçlar arasın­ halinde de olumlu ya da olumsuz etkileşmeler görülebile­ da görülür, şöyle ki, proteine afinitesi fazla olan ilaç, afiniceğinden hastalara oral yoldan aldıkları ilaçlannı daima tesi daha düşük olan diğer ilacı bağlanma yerinden kova­ içme suyu ile yutmaları tavsiye edilmelidir. rak proteine kendisi bağlanır; böylece proteinden ayrılan Son yıllarda bitkisel kaynaklı bazı ürünlein "alternatif İlacın serbest fraksiyonunun artmasına neden olur. İlacın tıp" uygulamalannda ilaç yerine kullanımı çok yaygınlaş­ sadece serbest fraksiyonu dolaşım dışına çıkarak diğer mıştır. ilginç olarak toplumda "bunlar ilaç değil, dolayısıy­ vücut sıvılarında dağıldığı ve bu arada etki yerine ulaştığı la zararsız" gibi yanlış bir düşünce vardır. Ayrıca, hastalar için, sonuçta ikinci ilacm dağılım hacmi artar ve bunun bu tür preparatları kullandıklarını doktorlanna bildİrme- sonucunda etkisinde de artma beklenebilir. Ancak total mektedirler. Oysa bunlar da bilinen ve bilinmeyen çeşitli vücut sıvısı hacmi, plazma sıvısı hacmine göre çok büyük etkin maddeler içermektedirler ve aşın miktarda kullanıl- olduğu için, proteinden aynlan ilacın plazmada bulunan malan halinde zararlı, hatta toksik olabilecekleri gibi, has­ serbest fraksiyonunda önemli bir artma meydana gelse tanın kullanmakta olduğu diğer ilaçlarla da etkileşme ola­ bile, serbest ilaç total vücut sıvı hacminde dağılarak sey­ sılıkları vardır. Bunun çarpıcı bir Örneği, antidepresan ilaç reldiği için önemini yitirecek ve etkide beklendiği kadar olarak yaygın biçimde kullanılmakta olan St John's wort fazla bir artma olmayacaktır. Örneğin, serbest fraksiyon (SJW) olarak bilinen Hypericum perforatum ekstreleri %1 den %3'e çıktığı zaman aslında 3 katı bir artma bek­ (bkz. 63. Konu) ile görülen etkileşmelerdir. SJVV'nin kro­ lense de, bu artış vücut sıvılanna daha düşük oranda yan­ nik kullanımının, beraberinde kullanılan indinavir, siklos- sıyacak ve etkide çok belirgin bir değişme meydana gel­ porin ve digoksin gibi çeşitli ilaçlann biyoyararlammını meyecektir. Aynca, serbest fraksiyondaki artma, ilacm eliazalttığı bidirilmiştir. Bu etki, SJW'nin düşük dozlarda minasyonunda da hızlanma meydana getireceği için ser­ düzenli kullanılmasının ince barsaklarda P-glikoprotein best fraksiyondaki artışın sonuçlan çok kısa süreli olacak­ ekspresyonunu anlamlı düzeyde indüklemesi ile açık- tır ve etkileşmenin ardından dengeye ulaşıldıktan sonra lanmaktadır. SJW aynı zamanda CYP3A4 indüksiyonuna plazmadaki total (bağlı + serbest) ilaç konsantrasyonu da neden olur. etkileşmeden öncesine göre daha düşük bulunacaktır. Özellikle doku transplantasyonundan sonra immünoBu tür etkileşme sık görülebilmekle birlikte, sadece süpresif ilaç (örneğin siklosporin, takrolimus gibi) kulla­ plazma proteinlerine çok yüksek oranda bağlanan ve sanal nan hastalarda Pgp ve/veya CYP3A4 enzimlerinin SJW dağılım hacmi küçük ve tedavi indeksi dar olan bazı ilaç­ veya başka ilaçlarla indüksiyonu sonucu, ilaç biyoyararla- lar (örneğin oral antikoagülanlar ve oral antidiyabetİkler) nımınm ileri derecede azalması ile tedavinin yetersiz kal­ için klinik sonuçlan bakımından önemlidir. Varfarin dığım ve hastada doku reddi görüldüğünü bildiren çok (%99.6 bağlanır), bishidroksikumarin (%97.0 bağlanır) sayıda yayın bulunmaktadır; bu hastalar bu tür ilaç etkileş­ gibi oral antikoagülanlan kullanan bir hastaya salisilat, meleri bakımından izlenmelidirler. sulfonamid, fenilbutazon gibi asid bir ilaç verilmesi antif) Bazı ilaçlar ise (antibakteriyeller gibi) barsak flora­koagülanın serbest fraksiyonunda kısa süreli de olsa artış sını bozacaklanndan ienterohepatik dolanıma giren ilaçla­ meydana getirerek ilacın etkisini potansiyalize eder ve nn reabsorpsiyonlannı bozarak o ilaçlarla dolaylı biçimde kanamalara yol açabilir. Benzer şekilde, oral antidiyabetik-



110



lerin serbest fraksiyonundaki artış hipoglisemik reaksiyo­ na neden olabilir (Tablo 11.2). Bu tür etkileşme bir de yenidoğan için önemlidir. Bilirubin de albümin üzerinde anyon bağlayıcı noktalara bağlanır. Yaşamın ilk günleri doğal olarak meydana gelen sarılığı devam etmekte olan bir yenidoğana sulfonamidler gibi asid ilaçların verilmesi (veya doğumdan önce annenin aldığı böyle bir ilacın bebe­ ğe geçmesi) bilirubinin serbest fraksiyonunu artırır ve yenidoğanda kan-beyin engeli gelişmemiş olduğundan kemikterusa yol açabilir. Son yıllarda dikkat çeken diğer bir dağılım düzeyinde etkileşme, ilaçlann santral sinir sistemi, testis, göz, plasen­ ta gibi organlardan uzaklaştınlmasmda görev alan ve orga­ nın kapiler endotelinde bulunan Pgp ve benzeri dışa-atım (efluks) proteinleri (transportörleri) düzeyindeki etkileş­ melerdir. İlaçların SSS ve yukarıda sayılan diğer organlara geçişinin kısıtlanmasında dışa-atım proteinlerinin önemli rol aldığı bilinmektedir. Normal koşullarda ilaçlar bu organlara, örneğin SSS'e girseler bile dışa-atım proteinleri tarafından dışarı atılırlar ve dokuda bulunmaz ya da çok düşük düzeyde bulunurlar. Bugün bazı hastalıkların teda­ visinde uygun inhibitörler kullanılarak dışa-atım proteinle­ rinin fonksiyonlarının modüle edilmesi ile tedavi amaçlı kullanılan ilaçların beyin, testis gibi dokularda istenen konsantrasyonlara ulaşması sağlanabilmektedir. Zidovudin, didanosin, valproik asit, etoposid gibi ilaçlann beyinde dışa-atımımn probenesid tarafından engellenebil­ diği gösterilmiştir. Bunun en iyi örneklerinden biri immünosüpresif etkisi olmayan bir siklosporin analogu olan valspodar olup Pgp'nin spesifik inhibitörüdür. Vinblastin, vinkristin, siklosporin gibi çeşitli ilaçlann beyine geçişini artırır. Ritonavir gibi proteaz inhibitörleri ve nukleozİdolmayan ters transkriptaz inhibitörleri (NNRTI) hem Pgp hem de CYP450 enzimlerinin substratı olduklarından bu düzeyde çeşitli ilaçlarla etkileşmeleri söz konusudur. Pgp inhibitörü ilaçlann bu etkilerinden HIV tedavisinde, antiretroviral ilacm testis, beyin gibi HIV replikasyonu için uygun dokularda yeterli düzeylere ulaşmasını sağlamak amacı ile de yararlanılmaktadır. Örneğin ritonavir-lopinavir kombinasyonunda olduğu gibi. C. M ETABOLİZMA (BİYOTRANSFORMASYON) DÜZEYİNDEKİ FARMAKOKİNETİK ETKİLEŞM ELER Farmakokinetik ilaç etkileşmeleri arasında en sık görü­ lenler biyotransformasyon düzeyinde meydana gelen etki­ leşmelerdir ve bu tür etkileşme genelde bir ilacm biyotransformasyonundan sorumlu bir enzimin diğer bir ilaç tarafından indüksiyonu veya inhibisyonu sonucunda, ilk ilacm biyotransformasyon hızının değiştirilmesi ile ortaya çıkar (bkz. 5. Konu ) ve etkilenen ilacın vücut sıvılan ve etki yerindeki konsantrasyonu değişeceği için etki şiddeti ve/veya süresi de değişir. Ancak, bu enzimler karaciğerden başka barsak çeperi ve böbrekler gibi diğer dokularda da bulundukları için indüksiyon veya inhibisyon sonucu göz­ lemlenen olay, enzimin bulunduğu yere göre farklılık gös­ terir. Yukarıda değinildiği gibi, böyle bir etkileşme oral yoldan verilen ilaçlar için biyoyararlanımda değişme ola­ rak ortaya çıkabileceği gibi, hepatik klirenste ya da reaktif metabolitlerin oluşma hızlarında değişme şeklinde de görülebilir. Etkilenen enzimler genellikle sitokrom P450 (CYP) grubu enzimlerdir. Belli bir metabolik süreçte belir­ gin ilaç etkileşmelerinin meydana gelip gelmeyeceğini kestirebilmek için, belli bir enzimin ilacm toplam metabo­



11. Konu



lizmasına katkı payının bilinmesi gerekir. Bu düzeydeki etkileşmenin terapötik önemi, etkileşen ilaçlann (enzi­ matik olayla ilgili Michaelis-Menten sabitesi) ve K; (inhi­ bisyon sabitesi) değerleri, farmakolojik etki yerindeki ana ilaç ve/veya metabolitinin konsantrasyonlarındaki göreli değişme derecesi ve ilaçların terapötik indeksleri tarafın­ dan belirlenir. Enzim inhibisyonu: Her bir CYP izoformu geniş bir substrat grubu üzerinde katalitik etkinlik gösterir (bkz. 5. Konu Tablo 5.3); dolayısıyla aynı enzimin substratı olan çeşitli ilaçlar enzimin katalitik bölgesi için birbirleri ile yarışabilirler ve bir ilaç diğerinin metabolizmasını inhibe edebilir. Bu nedenle aynı CYP tarafından metabolize edi­ len iki veya daha fazla sayıda ilaç bir arada verildiğinde, metabolizma düzeyinde etkileşme görülmesi olasılığı her zaman vardır. Ancak, bazı ilaçlar, kendi biyotransformasyonundan sorumlu olan enzimin dışında başka bir CYP izoformunu da inhibe ederek (ya da indükliyerek) diğer ilaçların biyotransformasyonunu etkileyebilir, yani böyle bir etkileşme için ilacm inhibe ettiği veya indüklediği izoform tarafından metabolize edilmesi şart değildir. Örneğin, kinidin CYP2D6'nın güçlü bir inhibitörü olduğu halde, kendisi CYP3A4 tarafından metabolize edilir. CYP inhibisyonuna bağlı ilaç etkileşmelerinin çeşitli örnekleri bildirilmiştir (bkz. 5. Konu Tablo 5.5). CYP inhibitörlerinin çoğu imidazoller (simetidin, ketakonazol ve azol grubu taşıyan diğer antifungaller), piridin türevleri (metirapon, indinavir ve benzeri antivİral ilaçlar) ve kinolinler (kinin, kinidin) gibi azot içeren bileşiklerdir. Bir ilacm biyotransformasyonu diğer bir ilaç tarafın­ dan engellenirse, İlk ilacm klirensi azalarak plazma düzey­ lerinde istenmeyen artışlar meydana gelebilir ve buna bağlı olarak ilacm etkisi şiddetlenebilir; aynca toksik etkiler görülebilir. Etkileşmenin belirgin olması için, yukarıda değinildiği gibi, o enzimin aracılık ettiği reaksiyonun o ila­ cm başta gelen eliminasyon yolaklarından birini oluştur­ ması gerekir. İnsanda ilaç metabolizmasında rol oynayan en önemli enzimlerden birisi olan CYP3A4, birkaç metabolik süreç aracılığı ile çok çeşitli ilaçları okside eder ve karaciğerden başka, enterositlerde yani İnce barsak epitel hücrelerinde de yüksek oranda bulunur. Bu nedenle enzimin inhibis­ yonu, yukarda da belirtildiği gibi, sadece diğer ilacın eliminasyonunu yavaşlatarak değil, yüksek oranda “ilk-geçiş etkisine uğrayan” ilaçlann (bkz. 3. Konu) biyoyararlanımını artırarak da diğer ilacm farmakokinetiğini etkiler. Dolayısıyla bu enzimin inhibe edilmesi çok sayıda ilaç etkileşmelerine neden olur (bkz. 5. Konu). Örneğin, terfenadin kullanan hastalara ketakonazol verilmesi ile fatal ventriküler aritmiler meydana gelmiştir. Terfenadin nor­ malde ileri derecede ilk geçiş etkisine uğrar ve plazmada eser düzeyde bulunur; etkin şekli feksofenadin adlı metabolitidir. Ama ketakonazol gibi CYP3A4 inhibitörü bir ilaçla birlikte alınması halinde plazma terfenadin düzeyle­ ri yüksek olacağından bu ilacın kinidin-benzeri etkisi belir­ ginleşir ve kardiyotoksisitesi artar. Benzer bir etkileşim kullanımdan kaldırılmış prokinetik bir ilaç olan sisaprid ile ketakonazol arasında da gözlenebilir. Aslında sisaprid tek başına da kardiyotoksiktir. CYP3A4 inhibitörleri, statinler ile birlikte kullanıldıkları takdirde statinlerin toksik etkisi olan rabdomyolize neden olabilirler; aynca dihidropiridin grubu kalsiyum kanal blokörlerinden bazılarının hipotansif etkisini şiddetlendirebilirler ya da midazolam ve diğer bazı hipnosedatiflerin aşırı sedasyon yapmasına yol açabilirler. Bu örnekleri artırmak mümkündür.



İlaçlar Arasındaki Etkileşmeler



Bir ilacın enzim inhibisyonu yapıcı etkisinin, yani bu tür bir etkileşimin, sona ermesi inhibisyon yapan ilacın eli­ minasyon yanlanma ömrü ( t 1/2) ile ilgili bir durumdur; yanlanma ömrü 8 saat gibi kısa olan bir ilacın inhibitör etkisi 1-2 günde sona erdiği halde, itrakonazol gibi yavaş elimine edilen ( t 1/2 36 saat) ilaçlann inhibisyon yapıcı etki­ si uzun süre devam eder. İlaçlann biyotransformasyon hızının bireyler arasında değişkenlik göstermesi, ilaçla tedavi sırasında hatırlanma­ sı gereken önemli bir konudur. Değişkenliğin en önemli nedenlerinden biri genetik farklılıklar olup, buna bağlı ola­ rak belirli bazı CYP izoformlarınm karaciğer ve diğer yer­ lerdeki miktan, dolayısıyla enzimatik etkinliği bireyler arasında önemli oranda değişkenlik gösterir (bkz. 13. Konu). Genetik polimorfizm nedeni ile bireyler, bazı metabolik yolaklar için hızlı- ve yavaş-metabolize ediciler ola­ rak sınıflandırılabilirler ve yavaş metabolize edenlerde enzim düzeyleri zaten çok düşük olduğu ya da enzim bulunmadığı için bunlar enzim inhibisyonundan fazla etki­ lenmezler. Hızlı-metabolize edicilerde etkileşmenin sonuç­ lan daha belirgindir. Benzer şekilde farklı etnik gruplann da enzim inhibisyonu (ve indüksiyonuna) duyarlıklan farklı olabilir. İnhibisyon yapan ilacm kinetiği doza ve zamana bağlı olarak değiştiği için, etkileşmenin görülme olasılığı, iki ilacm birbirlerine göre veriliş zamanlan ile de değişme gösterebilir. Olası ilaç etkileşmelerinin iyi değerlendirilmesi için, ilaçla meydana gelen inhibisyonun mekanizmasının, ilacm metabolik yazgısının ve aynca herbir yolakta rol alan en­ zimlerin metabolizma içindeki payının iyi tanımlanması gerekir. Daha önce değinildiği gibi, tedavi indeksi ne kadar darsa etkileşmenin klinik sonucu da o derecede ciddi ola­ caktır. Enzim inhibisyonu sadece CYP enzimleri düzeyinde değil, diğer enzimler için de söz konusu olabilir (bkz. 5. Konu). Antikoagülan, antidepresan veya kardiyovasküler sis­ temi etkileyen bir ilaç alan hasta, bu ilaçların tedavi indek­ si genellikle dar olduğu için enzim inhibisyonu ile daha fazla risk altına girer. İlaç etkileşmesi ortaya çıktığı takdir­ de, genelde doz ayarlaması ile tedavi düzenini düzeltmek mümkün olmakla beraber adı geçen ilaçlarla bazen yaşamı tehdit eden durumlar görülebilir. Öte yandan bu tür etki­ leşmeden tedavi sırasında yararlanmak da olasıdır. Örne­ ğin siklosporin oldukça pahalı bir immünosüpresif ilaçtır, ketakonazol bunun eliminasyonunu yavaşlatıp etki süresi­ ni uzattığı için birlikte verilmeleri halinde daha az siklosporinle, dolayısıyla daha düşük maliyetle uzun süreli immünosüpressif etki sağlamak mümkün olmuştur. Özellikle antiflıngal tedavi ve peptik ülser tedavisi gibi uzun süreli (bazen aylar süren) ilaç tedavisi gerektiren hal­ lerde kullanılan ilaçlara bağlı enzim inhibiyonu nedeni ile diğer ilaçlarla etkileşme daha fazla önem kazanmaktadır. Örneğin, tedaviye ilk giren H2-reseptör antagonisti olan simetidin enzim inhibisyonu yapması nedeniyle beta-blokörler^ prokainamid, verapamil, varfarin ve teofilin gibi çok çeşitli ilaçlann klirenslerini azaltmakta ve bunlara ait istenmeyen etkilerin görülme sıklığını artırmaktadır. Simetidinin klinik kullanımındaki azalmanın veya gözden düşmesinin en önemli nedenlerinden biri de bu özelliğidir. Daha sonra kullanıma giren ranitidin ve famotidin gibi H2antagonistlerinin enzim inhibisyonu yapıcı etkileri daha zayıftır



111



İnfeksiyon tedavisinde kullanılan ilaçlann neden ol­ duğu etkileşmeler de özellikle yoğun bakım ünitelerindeki hastalar açısından Önem taşımaktadır. Makrolid antibi­ yotikler (troleandomisin ve eritromisin başta olmak üzere), fluorokinolonlar (enoksasin, siprofloksasin ve norfloksasin) ve azol antifiıngaller (flukonazol, ketakonazol ve itra­ konazol) biyotransformasyon olaylannı inhibe ettikleri için bu tür etkileşme yaparlar ve beraberlerinde verilen diğer ilaçlann vücutta birikerek toksik etki göstermelerine neden olabilirler. Bu tür etkileşmeye maruz kalan ilaçlar arasında benzodiazepinler (midazolam ve triazolam), immünosüpresif ilaçlar (siklosporin ve takrolimus), antiastmatik ilaçlar (teofilin), opioid analjezikler (alfentanil), antikonvülsanlar (fenitoin, karbamazepin), kalsiyum kanal blokörleri (verapamil, nifedipin, felodipin) ve antikoagülanlar (varfarin) sayılabilir. Enzim indüksiyonu: Bazı ilaçlarla uzun süreli tedavi sonucunda belirli mikrozomal enzimlerin indüklenmesi (enzim sentezinin artması) ile de ilaç etkileşmeleri görüle­ bilir. İnhibisyon hemen görülen bir durum olduğu halde indüksiyon yavaş gerçekleşir ve indüksiyon sonucu ilacın eliminasyonu hızlanıp plazma ilaç düzeyleri azalacağı için, zamanla ilaç etkinliğinde azalma gözlenir; çünkü genellik­ le metabolitlerin farmakolojik etkinliği ana ilaca göre daha düşüktür. Enzim indüksiyonu yapan ilaçlar sadece indüklenen enzim tarafından metabolize edilen diğer ilaçlann değil, kendilerinin de eliminasyonunu hızlandırabilirler (otoindüksiyon) ve böylece o ilaca karşı biyokimyasal tolerans gelişmiş olur (bkz. 10. Konu). Diğer bir özellik de rifampisin gibi bazı ilaçlann non-spesifık indükleyici olmalandır; yani çok çeşitli CYP enzimlerini indükleyebilîr ve bu nedenle de çok sayıda ilaçla etkileşmeye girerek onlann terapötik etkinliğini azaltabilirler. Biyolojik yönden değerlendirildiğinde indüksiyon, detoksifikasyon etkinliğini artırarak hücreleri toksik ksenobiyotiklere karşı koruyan adaptif bir yanıt sayılır. Genelde indüksiyon sırasında indüklenen enzimin geninin transkripsiyonu arttığı halde, bazen farklı bir mekanizma da söz konusu olabilir (bkz. 5. Konu). İlaçla tedavi sırasında CYP indüksiyonu iki nedenle önemlidir. Herşeyden önce, ilaç metabolizmasının artması farmakolojik etkide azalmaya neden olur. İkincisi, detoksi­ fikasyon ile toksifikasyon arasındaki denge bozulur. Yani, ilacın etkinliğini yitirmesi hızlanacağı gibi reaktif metabo­ litlerin oluşmasının artmasına bağlı olarak toksisİtede artma da gözlenebilir. Buna göre de indüksiyon yararlı ya da zararlı bir yanıt olarak karşımıza çıkar. Çeşitli CYP izozimlerini indükliyen ilaçlar 5. Konuda Tablo 5.5’te göste­ rilmiştir. Enzim inhibisyonunda olduğu gibi enzim indüksiyonu da hızlı-metabolize edicilerde yavaş-metabolize edicilere göre daha belirgindir. Örneğin rifampisin uygulanması, CYP2C19 enzimi için yavaş-metabolize edici olanlarda Smefenitoin metabolizmasını etkilemediği halde hızlı metabolize-edicilerde S-mefenitoin metabolizmasını artırır. Bunun nedeni, S-mefenitoin'in CYP2C19 tarafından meta­ bolize edilmesi ve yavaş-metabolize edicilerde bu enzimin olmamasıdır. Enzim indüksiyonunda bazen bunun tersi bir durum görülür; ilaç kendisinin eliminasyonunu da indükliyor ise hızlı-metabolize edicilerde indükleyici etken hızlı elimine edildiği için indükleyici etkinliği daha düşük olur. Yavaş metabolize edicilerde ise söz konusu durumda indüksiyon olayı görece daha belirgin olabilir.



112



11. Konu



İndüksiyon olayında hastanın yaşı da önemlidir; genel­ de yaşlılar enzim indüksiyonuna gençlere göre daha az duyarlıdırlar. D. İTRAH DÜZEYİNDEKİ FARMAKOKİNETİK ETKİLEŞMELER Böbrekler özellikle değişmeden atılan ilaç fraksiyonu­ nun ve ayrıca metabolitlerin itrahında (atılımında) rol oynayan en önemli organlar olmaları nedeni ile, önemli oranda değişmeden böbreklerden atılan bir ilacm itrahını değiştiren olaylar o ilacın kinetiğini, dolayısıyla da etkisi­ ni önemli derecede değiştirebilir. Böbreklerden ilaç itrahında rol alan başlıca mekanizmalar glomerüler fıltrasyon, tübüler salgılama ve tübüllerden reabsorpsiyondur. İlaçlann plazma proteinlerine bağlanmalan, böbrek kan akım hızı, renal klirens düzeyinde etkileşme ve idrar pH'si gibi çeşitli faktörler ilacm itrah hızını, dolayısıyla kinetiği­ ni değiştirir. Bir de barsak epitelinde olduğu gibi, karaci­ ğerde hepatobilier kanaliküller ve böbreklerde proksimal tübüllerin epiteli de P-gpler ve benzeri ATP-bağlayıcı transport proteinlerinden (transportörlerden) zengindir. Bu proteinler organik iyonlar yanında peptid ve nukleozidleri de taşırlar. Bütün bu maddelerin, reabsorpsiyonunu (geriemilmesini) engelleyip itrahını artırırlar. Bu proteinlerin substratları arasında da taşınma için yarışma olabilir ve ilaçlar arasında itrah düzeyinde etkileşmeye yol açar. Bu dışa-atım proteinlerinin fonksiyonlannın indükleyici veya inhibe edici bileşikler tarafında değiştirilmesi de ilaçlann eliminasyonlannı önemli derecede etkileyebilir. Glomerüler fıltrasyon pasif difiizyonla meydana geldi­ ği için bu düzeyde direkt farmakokinetik etkileşme görül­ mez. Ancak böbrek kan akımını, dolayısıyla glomerüler fıltrasyon hızını azaltan ilaçlar bu şekilde itrah edilen ilaç­ ların eliminasyonunu dolaylı olarak azaltabilirler. İtrahın azalması plazma ilaç düzeylerinin artmasına neden olaca­ ğından etkide de şiddetlenmeye yol açabilir. Öte yandan, dopamin, dobutamin, fiırosemid gibi kalp debisini ve/veya böbrek kan akımını artıran ilaçlar, sefalosporinler veya aminoglikozidlerin renal klirensini artırarak bu antibiyotik ilaçlarla tedavinin başansız olmasına yol açabilirler. Böbrekten itrah düzeyinde meydana gelen ilaç etkileş­ melerinde en sık görülen durum, ilaçlann tübüler salgılan­ ma sırasında proksimal tübül hücresindeki taşıyıcı sistem (transportör molekül) için aralarında yarışmalarıdır. Burada genellikle kompetitif (yanşmalı) inhibisyon görü­ lür, bazı hallerde ise inhibisyon non-kompetitiftir. Bu etki­ leşme sonunda ilacm böbrekten atılan miktan azalır ve



sonuçta ilacın plazma düzeyleri artar, İlacı peritübüler ara­ lıktan tübül lumenine taşıyan başlıca iki transport meka­ nizması vardır (bkz. 6. Konu). Prokainamid, sisplatin, simetidin, trimetoprim, TEA (tetraetil amonyum) katyon transport sistemi aracılığı ile tubulus lumenine salgılanırlar ve bu düzeyde aralannda yanş görülebilir. Taşıyıcıya afınitesi fazla olan ilaç, afınitesi düşük olanın taşınmasını engelleyerek onun plazma düzeyinde artmaya neden olur. Örneğin, simetidinin TEA veya sisplatinin renal klirensini anlamlı derecede azalttığı ve trimetoprimin prokainamid gibi katyonik ilaçlann itrahını azaltarak yan etkilerinde art­ maya neden olduğu bildirilmiştir. PAH (paraamino-hippurat), penisilin G, probenesid, siprofloksasin, sefalosporin­ ler ve riboflavin anyon transport sistemi ile taşınan bile­ şiklere örnektir. Non-steroidal antiinflamatuvar (NSAİ) ilaçlar, metotreksatla birlikte verilmeleri halinde metotreksatın aktif transport yolu ile itrahını engelliyecekleri için toksik etki­ lerin görülmesine neden olabilir. Kinidin, klaritromisin, ritonavir gibi ilaçlar digoksinin tübüler salgılanma suretiyle itrahını inhibe ederek digoksin plazma düzeylerinde artmaya ve toksisiteye yol açabilirler. Aynı taşıyıcı sistem tübüllerden hem salgılanma hem de geri-emilmede rol oynadığı için yanşan bileşiklerin kulla­ nılan konsantrasyonuna göre sonuç değişebilir. Şöyle ki, düşük dozda aspirinin (1-2 g/gün) ürat itrahını azaltarak plazma ürat düzeylerini artırdığı, yüksek dozlarda ise (günde 5gA 342193435» Vf A 3421T3435 Şekljn-



de belirlenir. Bazı durumlarda, tek başlanna varyantlar veya aleller bazen de haplotip şeklindeki birliktelikler fonksiyonel olarak önemli olur ve ilaç yanıtını değiştirebi­ lir. İnaktive edici enzim polimorfizminin incelenmesi: Fenotipin belirlenmesi amacıyla öznelere belirteç ("prob") ilaç, genellikle ağız yolundan verilerek polimorfızm göste­ ren enzimin ürünü olan metabolitin miktarı ve total ilaç miktanna oranı, genellikle idrarda (bazen plazmada) kim­ yasal analizler yapılarak saptanır (bkz. 8. Baskı, 1. Cilt, s. 149). Genotip ise genellikle öznenin lökosit DNA'sının izolasyonunu takiben polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ve restriksiyon enzimleri kullanılarak elektroforezde sap­ tanır. Son yıllarda restriksiyon enzimlerine alternatif ola­ rak fluoresans belirteç ile işaretleme yöntemleri de kulla­ nılmaktadır (örneğin; microarray ve Taq-Man). GENETİK FAKTÖRLERE BAĞLI ETKİ DEĞİŞİK­ LİĞİNİN ÜÇ ANA TÜRÜ Genetik durumlar bazı ilaçların, yukanda kısaca deği­ nildiği gibi, farmakokinetiğini ve/veya farmakodinamiğini etkiler ve monojenik geçiş gösterir. İlaç etkisinin bireyler



13. Konu



arasında değişiklik göstermesine yol açan bu durumların bir kısmı polimorfizmler, bir kısmı da nadir fenotipler şeklinde tanımlanır. Genetik polimorfızm, normal popülasyonda en az iki fenotipin bulunduğu ve fenotiplerden biri­ sinin frekansının %1’den fazla olduğu monojenik bir özel­ liktir; bu, genetik polimorfızmin dar anlamda bir tanımıdır. İlaç etkisinin genetik polimorfizme göre değişiklik göstermesi ile ilgili başlıca aşağıda sayılan iki durum ayırt edilir. Aynca ilaç etkileşmesi (enzim indüksiyona ve inhibisyona yatkınlık) bağlamında da genetik değişkenlik olur; bu konuya aşağıda aynca değinilmiştir. I. İLA Ç FA R M A K O K İN ETİĞ İN D E G E N E T İK FAK TÖ RLERE BA Ğ LI D E Ğ İŞİK L İK L E R



İlaç metabolize edici enzimlerin genetik polimorlızmi İlacm eliminasyon hızının genetik yapıya göre değiş­ mesinin ana nedeni, ilaç metabolizmasında rol alan enzim­ lerin sentez hızının ve/veya niteliğinin genetik polimorfızm göstermesidir. Enzim polimorfizmi, o enzimi sentez ettiren genin noksan veya inaktif olması şeklindeyse bu enzim üzerinden olan ilaç metabolizması meydana gelmez. Eğer enzim azalmış olarak kısmen sentez ediliyorsa meta­ bolizma hızı azalmıştır. Diğer bir durum genetik polimorfizmin sentez hızına dokunmaksızın sentez edilen enzimde fonksiyonel bozukluğa yol açmasıdır; bu durumda ilacın substrata özgüllüğü değişir, ilaçlann metabolizmasından sorumlu olan enzimlerin sentezinin veya yapısının bozul­ muş olduğu fenotipe yavaş metabolizör, normal olduğu fenotipe ise hızb metabolizör adı verilir. Yavaş metabolizörlerde İlaç eliminasyon hızı azalır, genellikle ilacın etki­ si şiddetlenir ve toksik belirtiler ortaya çıkabilir. Bazen de gen duplikasyonu sonucu enzim aşın miktarda oluşur ve substrat ilacın yıkılması çok hızlanır; bu özelliği gösteren bireylere çok hızlı metabolizör denilir. İlacm polimorf enzim varyantı ile metabolizma hızının azalması genellikle etkinin şiddetlenmesi ve toksik belirti­ lerin ortaya çıkması ile sonuçlanır. Bunun örnekleri aşağı­ da belirtilmiştir. Asetilasyon polimorfizmi: İzoniazid, hidralazin, prokaİnamid, fenelzin, sulfonamidler ve diğer bazı ilaçlar karaciğerde N-asetiltransferaz 2 (NAT-2) enzimi tarafın­ dan asetillenmek suretiyle inaktive edilirler. Bu enzim indüklenmeyen bir enzimdir. Bazı kimselerde genetik polimorfizm nedeniyle karaciğer hücrelerinde enzimin miktarı azalmıştır; fakat enzim tipi veya substrata afinitesi değiş­ memiştir. Bu kimselere farmakokinetik deyimiyle yavaş asetilleyiciler denilir. Onlar- söz konusu ilaçları aldıklannda ilacm plazma düzeyi, normal (hızlı asetilleyici) kim­ selerde olduğundan daha yüksek olur; bu, eliminasyon yarılanma ömründeki uzamaya bağlıdır. Yavaş asetilleyici­ lerde izoniazid'e bağlı periferik nöropati ve SLE, hızlı asetilleyicilerde ise hepatotoksik yan tesir daha sık görülür. Hızlı asetilleyicilerde izoniazidin tüberküloza karşı etkinli­ ği azalır. Boyar maddelerle uğraşan kimselerde mesane kanseri yavaş asetilleyicilerde daha sık ortaya çıkar. Yavaş asetilleyici fenotipi NAT-2 genindeki inaktive edici mutasyonlar sonucunda ortaya çıkar. Yavaş metabolizörlerin NAT-2 geninde 190,191, 282, 341,411,481, 590, 803,834, 838, 845 ve 857 sayılı pozisyonlardaki nükleotid sübstitüsyonlan sonucu oluşan mutasyonların varlığı bildi­ rilmiştir. Bu mutasyonlan içeren halen 50'den fazla alelik varyant bildirilmiştir. Bireyler bu mutasyonların kombi­ nasyonlarına göre genotipleme ile de yavaş ve hızlı asetil­ leyici olarak sınıflandırılabilir.



Parmakogenetik



125



Hızlı asetilleyici geni dominant kalıtım gösterir; hızlı enzimlerin yaptığı toplam biyoinaktivasyon (veya biyoakasetilleyici bireyler, bu gen bakımından homozigot olanlar tivasyon) olayları içindeki payına bağlıdır. Örneğin adı ve heterozigotlardır. Bu tür farmakogenetik karakter, geçen enzim, çok sayıda beta-adrenerjik reseptör blokörüpopülasyonda bimodal dağılım gösterir. Türkiye'de yavaş nün inaktivasyonuna katkıda bulunur; fakat katkı payı, asetilleyici oranı yaklaşık % 60'tır. ABD. ve Avrupa ülke­ propranolol dahil birçok beta-blokörün inaktivasyonunda lerinde nüfusun yaklaşık yarısı (İngiltere'de % 45'i, rol oynayan diğer enzim yolaklarının katkısı yanında ABD'de % 45-65'i) yavaş asetilleyicidir. Mısırda yavaş küçük kalır. Öte yandan halen kullanılan iki beta-blokörün asetilleyicilerin oranı yaklaşık % 80'dir. Eskimolarda % 5- (metoprolol ve timolol) inaktivasyonunda, CYP2D6 enzi­ 10, Japonlarda ise yavaş asetilleyiciler %10'dan düşük bir minin katkısı fazladır. Bundan dolayı, bu iki ilacın belirli bir dozu, yavaş metabolize edenlerde daha yüksek plazma orandadır. CYP2D6 polimorfizmi: CYP2D6 türü sitokrom P450 konsantrasyonu oluşturur, kalp üzerinde daha belirgin ve enzimi kardiyovasküler ve psikiyatrik hastalıklarda ve daha uzun süren depresan etki yapar ve daha fazla yan tesir diğer bazı hastalıklarda tedavi için kullanılan çok sayıda meydana getirebilir. Bu kural, diğer enzimlerle ilgili ilacı oksidasyon suretiyle inaktive eder (bkz. Tablo 5.4). genetik polimorfizmin, ilaç metabolizmasını bozmasının Söz konusu polimorfizm ilk kez, debrizokin adlı guanidin boyutu ve klinik Önemi bakımından da geçerlidir. Propafenon adlı antiaritmik İlacm, nöroleptik ilaçlar türevi antihipertansif ilacın etkilerine duyarlığın bireyler arasında ileri derecede değişkenlik gösterdiğinin bulunma­ olan tioridazin ve perfenazin'in ve öksürük kesici bir ilaç sı üzerine yapılan kinetik incelemeler sonucu ortaya çıka­ olan dekstrometorfan'ın yavaş metabolize edicilerde daha rılmıştır. Bu ilaç adı geçen enzim (diğer adıyla debrizokin yüksek plazma konsantrasyonu ve daha fazla yan tesir yap­ hidroksilaz) tarafından 4-hidroksidebrizokine oksidlenir. tığı bulunmuştur. Fenformin adlı oral antidiyabetik ilaç Bu tür polimorfizmi İncelemek için dekstrom etorfan ve bazı kimselerde ağır laktik asidoz yaptığı için ve perheksispartein de test maddesi olarak kullanılabilir. Bu tür gene­ lin adlı antianginal ilaç ciddi hepatotoksisite ve periferik tik polimorfizm otozomal resesif kalıtım gösterir. Bozkurt nöropati yaptığı için çok yıllar önce terk edilmiştir; daha ve diğ. (1993)'ün, 323 özne üzerinde bir TÜBİTAK proje­ sonra bu yan tesirlerin oluştuğu hastaların çoğunun si çerçevesinde yaptığı geniş çaplı bir incelemede Türk CYP2D6 bakımından yavaş metabolize edici olduklan popülasyonunda debrizokini yavaş metabolize edenlerin anlaşılmıştır. Öte yandan CYP2D6 ile karaciğerde, daha (hidroksilleyenlerin) oranı % 3.4 olarak bulunmuştur. etkin bir madde olan morfine dönüşerek analjezik etki Avrupa ve Amerikanın bazı ülkelerinde yapılan inceleme­ yapan kodein'in bu etkisi yavaş metabolize edicilerde azal­ ler beyazların % 7-9'unun bu ilaçlan yavaş inaktive ettik­ mıştır veya hiç ortaya çıkmaz. Adı geçen enzim, enkainid lerini ortaya koymuştur; bu oran Mısır'da % 2 ve Çinliler­ adlı antiaritmik ilacın biyoaktivasyonunda da rol oynar. Bu ilacın O-desmetilenkainid (ODE) metaboliti ana bileşiğe de % 0.7 olarak bulunmuştur. göre 10 kez daha güçlü etkinlik gösterir. Bu nedenle yavaş CYP2D6 enzimi esas olarak karaciğerde bulunur. metabolize edicilerde bu ilacın terapötik etkinliği daha Sözü edilen gen 22 sayılı kromozom içinde yerleşmiştir. zayıf olur. Benzer şekilde tamoksifen adlı ilaç güçlü antiDebrizokini yavaş metabolize edenlerin genomik DNA'sı eströjenik etkisi olan metaboliti endoksifene adı geçen üzerinde yapılan DNA ardışımlama (sequencing) incele­ enzim tarafından dönüştürülür. CYP2D6 yavaş metabolimeleri, yavaş metabolize edici fenotipinden, mutasyona zörü olan meme kanserli hastalarda tamoksifen aktif metauğramış en az 80 alelik varyantın sorumlu olduğunu gös­ bolitine dönüşemeyeceğİ için, etkinliği azalır. termiştir. CYP2D6*3, CYP2D6*4, ve CYP2D6*6 aileleri CYP2D6 ile metabolize edilen ilaçların tekrarlanan için homozigot olan bireylerde enzim inaktiftir. CYP2D6*10 ve CYP2D6*41 aleller için homozigot olan dozlarda bir süre alınmaları sonucu meydana gelen plazma kişilerde enzim aktivitesi azalmıştır. CYP2D6*5 varyan­ plato düzeyleri bireyler arasında büyük fark gösterir; örne­ ğin imipramin ve benzeri İlaçlarla tedavi edilen depresif tında ise gen mevcut değildir. psikiyatri hastalarında bireyler arasında bu bakımdan 50 Bir diğer durum gen duplikasyonu veya amplifikas- kezlik bir fark bulunmuştur yani en yüksek düzey gösteren yonudur. Bunlarda, alellerin normal (yaban, "wild") bireyle en düşük düzey gösterenin plazmadaki ilaç kon­ CYP2D6*1 tipinin yanında onun bir veya daha fazla kop­ santrasyonu arasında 50:1 oranı bulunmuştur. Yavaş meta­ yası bulunur ve çok hızlı m etabolizör ("ultrarapid meta- bolize edicilerde İmipramİn'in ve onun aktif metaboliti bolizer") durumu ortaya çıkar. Çok-hızlı metabolize edici olan desipramin'in inaktif metabolitleri olan 2-OH türevle­ bireylerde CYP2D6 enzimi ile metabolize olan ilaçlann rine dönüşümleri (bkz. 63. Konu) azaldığı için bu iki ilacın etkinliği azalır, Avrupa toplumlannda CYP2D6 gen dupli- antidepresan terapötik etkinliği ve toksisitesi artar. kasyon frekansı % 2-3 olarak bulunmuştur. Bu oran Yavaş metabolizörlerin çevresel toksinlere duyarlığı Etopya'da % 29, Suudi Arabistan'da % 21 ve Türkiye'de da farklı olur. Şöyle ki: i) Bunlar aflatoksin'in karsinojenik yaklaşık % 9'dir (Aynacıoğlu ve diğ., 1999). etkisine daha az duyarlıdırlar; çünkü bu madde karaciğer­ Bir antiaritmik ilaç olan kinidin, CYP2D6 enzimini de oksitlendiğinde inaktive değil, aktive edilir, ii) terapötik dozlarda belirgin şekilde inhibe eder ve bu ilacı Nijeryalılar'da olasılıkla çevresel toksinlere bağlı olan alan hızlı metabolize edici bireyler ilaç vücutta olduğu endemik primer karaciğer kanseri yavaş metabolizör olan­ sürece, Tablo 5.4'te substrat gösterilen ilaçlara karşı yavaş larda daha seyrek görülür. metabolize edici imişler gibi davranırlar. Paroksetin de CYP2C19 polimorfizmi: S-mefenitoin'in hidroksilasgüçlü bir inhibitördür. Diğer inhibitörler Tablo 5.4'te gös­ yonu CYP2C19 enzimi tarafından yapılır. Çeşitli toplumterilmiştir. larda, etnik kaynak farkına bağlı olarak öznelerin % 2CYP2D6 polimorfizminin klinik yönden önemi'nin 23'ünün S-mefenitoin'i hidroksilleyemediği saptanmıştır. boyutu, bu enzim ile yapılan biyoinaktivasyonun (veya ön Sözü edilen fenotip doğu Asya ırklannda, beyaz ırka göre ilaçlar için biyoaktivasyonun), o ilacı etkileyen bütün daha yüksek oranda bulunur; örneğin Japonlarda % 18-23 * Debrizokin polimorfizmini göstermek için yapılan testte bireylere ağızdan 10 mg ilaç verilir ve 8 saat toplanan idrardaki “değişmemiş debrizokin/4-hidroksi metaboliti” oranı ölçülür. 15-2000 değeri kişinin çok yavaş inaktivatör olduğunu 0.1-10 oranı ise yeterli hızda inaktive ettiğini gösterir.



126



oranındadır. Türk popülasyonunda % 0.9-3 oranında bulunmuştur. CYP2C19 geninin bugüne kadar 25 tane mutasyonu saptanmıştır. Uzun süreli mefenitoin tedavisi gören epilepsili hastalarda görülen bazı ciddi yan tesirlerin S-mefenitoin’in hidroksillenmesindeki gen defekti ile iliş­ kili olması olasıdır. Aynı enzim, heksobarbital, mefobarbital ve proton pom pası inhibitörlerinin hidroksilasyonu, diazepam'ın N-demetilasyonu ve böylece oluşan demetildiazepamın hidroksilasyonu ve bir sıtma ilacı olan proguanil'in aktif şekli olan siİcloguanil'e dönüşümü gibi oksidasyon olaylarını da katalize eder. Aynca imipramin'in Ndemetilasyon sonucu aktif desipramin metabolitine dönü­ şümüne katkıda bulunan enzimlerden biridir. CYP2C19 polimorfızminin omeprazol gibi proton pompası inhibitör­ lerinin farmakokinetiğini ve farmakodinamik etkilerini değiştirdiği gösterilmiştir. Bir diğer durum CYP2C*17 aleli için homozigot olan bireylerde CYP2C19 gen trans­ kripsiyonunun çok fazla artmasıdır. Bu bireyler çok hızlı metabolizor olarak tanımlanır. Çok hızlı metabolizörlerde mefenitoin, omeprazol ve vorikonazolün metabolizması hızlanır ve etkinliği azalır. CYP2C9 polimorfizmi: CYP2C alt-familyası ile ilgi­ li olarak tanımlanan bir diğer polimorfizm tolbutam id adlı oral antidiyabetik ilacın ve bir oral antikoagülan olan varfarin'in (S-stereoizomeri'nin) hidroksillenmesinin polimorfizmidir. Bu olay CYP2C9 enzimi sentezinin bireylerarası değişkenliğine bağlıdır. CYP2C9 geninin 34 var­ yant aleli tanımlanmıştır. Beyaz ırkta CYP2C9*2 ve CYP2C9*3 frekanslarının sırasıyla %11 ve %7 olduğu saptanmıştır. Diğer varyantlar özellikle Afrika ve Uzak Doğu toplumlannda bulunmuştur. Adı geçen sitokrom P450 enzimi yukardakilerden başka fenitoin ve glipizid gibi yaygın olarak kullanılan ve terapötik penceresi dar olan ilaçlan inaktive eder. Ayrıca losartan, diklofenak ve bir çok nonsteroidal antiinflamatuvar ilacın metabolizma­ sından sorumludur. Tolbutamidin eliminasyon yanlanma ömrünün geniş bir aralıkta (3-25 saat arasında) değişme gösterdiği saptanmıştır. Bu ilacm potansiyel kardİyotoksik etkisinin ve bazı bireylerde yaptığı ağır hipoglisemi krizi­ nin yavaş inaktive edicilerde oluşması olasıdır. CYP2C9 polimorfizmi varfarin tedavisi sırasında görülebilen hemorajinin risk faktörlerinden biridir. Varfarin vitamin K epoksit redüktaz (VKORC1) enzi­ mini inhibe ederek vitamin K epoksitten vitamin K oluşu­ munu azaltır. VKORC1 genindeki (özellikle -1639G>A) tek nükleotid polimorfîzmleri varfarin doz gereksinimde azalmaya neden olur. Yapılan çalışmalar varfarin dozunda­ ki varyasyonun yaklaşık %30'u sadece VKORC1 geninde­ ki ve varfarin dozundaki varyasyonun yaklaşık %40'ı ise VKORC1 ve CYP2C9 genlerindeki vaıyasyona bağlı olduğunu göstermiştir. CYP2C8 polimorfizmi: CYP2C alt-familyası enzim­ lerinden olan CYP2C8 de genetik polimorfizm gösterir. CYP2C8 geninin 14 varyant aleli tanımlanmıştır. CYP2C8*3 aleli esas olarak beyazlarda görülür ve frekan­ sı %132dür. Repaglinid, rosiglitazon, troglitazon, pioglitazon, paklitaksel, all-trans retinoık asit, amodiakin, klorokin, amiodaron ve dapson CYP2C8 enzimi ile metabolize edilir. CYP2A6 polimorfizmi: CYP2A6 (kumarin 7-hidroksilaz) nikotin metabolizmasından sorumlu olan en­ zimlerden biridir. Aynca trombosit aktive eden faktör reseptör antagonisti SM-12502'inin metabolizmasından sorumlu olan ana yolaktır. Bu enzim nitrozaminler ve aflatoksin B1 gibi prokarsinojenlerin aktivasyonuna ve metoksifluran, halotan, valproik asit ve disulfiram gibi klinikte



13. Konu



kullanılan çeşitli ilaçların metabolizmasına da katkıda bulunur. CYP2A6 geninin polimorfizmi nedeniyle CYP2A6 düzeyi ve aktivitesi bireylerarası ve interetnik farklılıklar gösterir. CYP2A&mm 34 varyant aleli tanım­ lanmıştır. Yavaş metabolizor frekansı Avrupalı toplumlarda düşük olmasına karşın Asyalı toplumlarda bu oranın yüksek olduğu, Örneğin, gen delesyonu frekansının % 1520 olduğu gösterilmiştir. CYP2A6 enziminin nikotin meta­ bolizmasındaki önemi nedeniyle, CYP2A6 genotipinin sigara içme davranışında ve akciğer kanserine yatkınlıkta katkısı olabileceği ileri sürülmüştür. CYP1A2 polimorfizmi: Kafein'in ve fenasetin'in 0deetilasyonundan sorumlu CYP1A2 enziminin incelenen İngiliz popülasyonunun yaklaşık %10'unda eksik olduğu bulunmuştur. Kafeini, belirteç ilaç olarak kullanmak sure­ tiyle daha sonra yapılan incelemelerde kafein metabolizma hızının trimodal dağılım gösterdiği (yavaş, orta ve hızlı metabolize ediciler) ve çeşitli etnik gruplarda yavaş meta­ bolize edici oranının %12-13 olduğu saptanmıştır. CYP1A2 geninin 16 tane mutant varyantı belirlenmiştir. CYP2B6 polimorfizmi: Önce ilaç metabolizmasında katkısını olmadığı düşünülen bu enzimin, son zamanlarda siklofosfamid, ifosfamid, efavirenz ve nevirapin metabo­ lizmasında önemli yeri olduğu gösterilmiştir. CYP2B6 enziminin 29 varyant olduğu belirlenmiştir. Bunlardan çeşitli toplumlarda en sık görülen varyantı CYP2B6*6'dır ve frekansı %20'dir. Zencilerde daha daha sık görülen CYP2B6*16 and CYP2B6*18 varyantlarının frekansının İse %7-9 olduğu saptanmıştır. CYP2B6 polimorfızminin klinik önemi halen belirlenmemiştir. CYP3A polimorfizmi: İlaçların metabolizmasında önemli bir yer tutan (bak Tablo 5.4) CYP3A alt-familyasında 4 enzim vardır. Bunlardan CYP3A4 için 19 ve CYP3A5 için 10 varyant alel belirlenmiştir. Ancak işlevsel önemleri konusunda yeterli çalışma yoktur. D ihidropirim idin dehidrojenaz polim orfizm i: Dihidropirimidin dehidrojenaz (DPD) 5-fluorourasilin (%FU) %80'den fazlasını inaktif dihidrourasile dönüştürür. DPD enzimi aktİvitesinin azaldığı hastalarda 5-FU'e bağlı ciddi yan tesirler oluşur. Alkole bağlı reaksiyonlar: Etanolun metabolizma hızının genetik özelliğe bağlı olarak bireyler arasında değişkenlik gösterdiği, ikizlerde yapılan incelemelerle kanıtlanmıştır. Bu nedenle ilk kez alkol kullananların alkole duyarlığı farklılık gösterir; kullanma süresi uzayın­ ca farklılık azalır. Duyarlık farkı, alkolü inaktive eden dehidrojenazlann en önemlisi olan hepatik alkol dehidrojenazın alkolü hızlı ve yavaş yıkan farklı alelik şekillerinin bulunmasından ileri gelir. ABD'de yapılan incelemeler beyazlann yaklaşık %90'mın karaciğerinde bulunan alkol dehidrojenazın, İn vitro deneylerde etanolu yavaş metabo­ lize eden şekilde olduğunu, oysaki Doğu Asya kaynaklıla­ rın (Çin ve Japonlar asıllılar gibi) %90'mda etanolu hızlı metabolize eden şekil bulunduğunu göstermiştir. Ancak in vivo durumda, kompanse edici faktörler nedeniyle, etano­ lun dehidrojenasyonla asetaldehide dönüşme hızı bakımın­ dan in vitro bulunana göre daha az fark vardır. Etanol metabolizması ile ilgili diğer bir polimorfizm ve ırksal farklılık çeşidi, asetaldehidi inaktive eden aldehid dehid­ rojenaz bakımındandır. Japonlar'da, diğer Doğu Asya ırk­ larında ve Amerika kızılderililerinde, alkol alındığında yüzde ve boyunda hemen başlayan kızarıklık oluşur; bun­ lar asetaldehidi daha yavaş yıkarlar; fakat alkolden, daha hızlı bir şekilde asetaldehid oluştururlar. Söz konusu kim­ seler alkol aldıklannda başlangıçta, kanda asetaldehid biri­ kir, ciltteki kızarmaya ve asetaldehid sendromunun (bkz.



Farmakogenetik



61. Konu) diğer belirtilerine neden olur. Daha sonra NADPP+/NADPH oranmda değişme olması sonucu (bkz. 61. Konu) alkolün asetaldehide dönüşümü yavaşlar ve kızarma geçer. Genetik özellikle ilgili olarak oluşan diğer bir reaksi­ yon, klorpropamid, metronidazol ve az sayıdaki diğer ilaç­ lan almakta olan kimselerden bazılannın, alkol aldıkların­ da yüzde kızarma ve diğer bazı asetaldehid sendromu belirtileri ile kendini gösteren, fakat hafif seyreden bir reaksiyon göstermeleridir. Bu etkileşme otozomal domi­ nant kalıtım gösterir. Böyle kimselerde aldehid dehidroje­ naz enziminin, asetaldehidi yavaş inaktive eden tipte oldu­ ğu saptanmıştır. Söz konusu ilaçlar bu enzimi hafif inhibe ederler; yavaş inaktivatör bireylerde bu kadarlık bir inhibisyon bile hafif asetaldehid reaksiyonu oluşturmaya yeterlidir. Tiopurin S-m etiltransferaz polimorfizmi: Tiopurin ’S-metil transferaz (TPMT) enzimi, 6-merkaptopurin ve tioguanin gibi tiopurinleri S-metilasyonla inaktif metabolitlerine dönüştürür. TPMT geni genetik polimorfızm gös­ terir. Alyuvarlarda ölçülen TPMT etkinliğinin popülasyonda ’trimodal dağılım gösterdiği saptanmıştır. Otozomal resesif kalıtım gösteren TPMT yetersizliğinin görülüş sık­ lığı 300'de l ’dir. Bireylerin yaklaşık % 10'ununda orta derecede enzim etkinliği vardır. En az 8 TPMT varyant alleli saptanmıştır. TPMT*2, TPMT*3A, ve TPMT*3C aileleri orta ve düşük enzim aktiviteli olgulann %90'dan fazlasını oluşturur. İki inaktif TPMT aleli taşıyan bireyle­ rin frekansı beyaz toplumlarda %0.03'dür. Enzim yetmezliği olan hastalara normal dozlarda tiopurinler verilirse, tioguanin nükleotidler hematopoetik dokularda birikir ve şiddetli hematopoetik toksisite gözlenir. Ayrıca TPMT yet­ mezliği olan akut lenfoblastik lösemili hastalarda sekonder kanser olasılığı daha fazladır. Akatalazia: Eritrositlerde ve dokuda bulunan katalaz enziminin ileri derecede azalması (normalin %1'ine İnme­ si) durumudur. Bunlarda yaraya oksijenli su uygulandığın­ da içindeki H20 2’den oksijen çıkmayacağı için köpürme olmaz. Daha çok Japonya ve İsviçre'de görülen, bu ülkele­ rin bazı bölgelerinde nüfusun %1'inde saptanmış olan bir bozukluktur. Otozomal resesif kalıtım gösterir, sadece homozigotlarda ortaya çıkar. Paraoksonaz polimorfizmi: Paraokson ve diğer bazı organofosfatlann paraoksonazla inaktivasyonu beyaz ırkta bireylerin % 41-53’ünde, zencilerin % 0-26'sında ve doğu Asya ırklannda bireylerin % 10-20'sinde yavaş bulunmuş­ tur. Glüküronozil transferaz (UGT-1A1) polimorfizmi: UGT-1A1 bilirubin eliminasyonunda hız kısıtlayıcı enzim­ dir. UGT-1A1 genindeki bozukluklar konjüge-olmayan hiperbilirubinemiye neden olabilir Gilbert sendromu hastalannda hepatik glüküronidasyon akti vitesi %70 azalmak­ tadır Bu azalma UGT-1AÎ geninin promoter bölgesindeki TATA kutusunda timin-adenin nükleotidlerinden oluşan TA dizisinin 6 kez yerine, 7 veya 8 kez tekrarlanmasından kaynaklanmaktadır. Daha nadir görülen G rigler-N ajjar sendrom u da UGT-1AÎ geni mutasyonlanna bağlı olarak gelişir. Bu sendromlann geliştiği kişilerde çeşitli ilaçların etkinlik ve toksisitesi artabilir. Örneğin irinotekan karboksilesteraz ile aktif metaboliti SN38'e dönüşür. UGT-1A1 enzimi ise SN38'i inaktif formuna konjüge eder. Hastalann %12-16'sı TA7/TA7 (UGT1A1*28) genotipi için homozigottur ve bu bireyler irinotekan uygulamasın­ dan sonra lökopeni ve diyare olma olasılığı daha fazladır.



127



G lutatyon S -transferaz (GST) polim orfizm i: Karaciğerde ve eritrositlerde bulunan GST-teta'mn poli­ morfizmi Türk toplumunda eritrositler üzerinden fenotipleme yapmak suretiyle incelenmiş ve %14 oranmda enzim yokluğu belirlenmiştir (İşcan ve diğ., 2000). Bu ve diğer GST familyalan, çeşitli substratlann, kükürt atomlan üze­ rinden glutatyonla konjügasyonunu sağlar. Enzimin bulun­ mayışı, glutatyonla konjügasyon yapılamamasına yol açar. Flavin m onooksijenaz (FMO)-3 polim orfizm i: Karaciğerde bulunan ve CYP enzimlerine kıyasla minör bir enzim sayılan flavin monooksijenazın 5 tipi vardır. Bunlardan FMO-3 tipi ilaçlann amin gruplannın N-oksidasyonunu katalize eder. Çok değişik mutasyonlara bağlı polimorfizm gösterir; bunun fenotipe yansıması enzim etkinliğinin bireylerde değişik derecede azalmasına yol açar. Diyetle alınan triraetUamin'in oksitlenmeden vücut­ ta birikmesi, dış salgı bezleri ve böbreklerden aşırı salgı­ lanması sonucu nefes, ter ve idrarda bozuk balık kokusu oluşur. Bu olaya bozuk balık kokusu sendromu ("fish malodour syndrome")denilir. Ayrıca vücutta monohaloalkilaminlerin (metilklorür gibi), yeterince inaktive edileme­ mesi sonucu toksisiteleri artar. KOMT enziminin polimorfizmi: Alyüvarlar, akciğer­ ler ve böbreklerdeki KOMT (katekol-O-metiltransferaz) etkinliğinin monojenik kontrol altında olduğu saptanmıştır. İncelenen popülasyonda bireylerin %50'si düşük etkinlik ile ilgili alel bakımından homozigot bulunmuştur. Bu durum levodopa, izoproterenol, metildopa ve diğer katekolamİn türevi ilaçların metabolizmasının bireyler arasında değişiklik göstermesine katkıda bulunabilir. Uzun süren süksinilkolin apnesi: Süksİnilkolin plaz­ madaki psödokolinesteraz (butirilkolinesteraz) tarafından süksinilmonokoline hidroliz edilmek suretiyle inaktive edilen çizgili kas felç edici bir ilaçtır. Yıkımı çabuk oldu­ ğundan normal i.v. dozunun yaptığı kas felci ve buna bağlı apne 2-10 dakika (ortalama 5 dakika) kadar sürer. Bazı kişilerde plazmadaki psödokolinesteraz atipik şekildedir ve süksinilkolin’in etki süresi uzamıştır. Atipik enzimlerin amino asit ardışımı normal enzimdekinden farklıdır, substratı olan süksinilkoline ve bu enzimi inhibe eden bir madde olan dibukaİne karşı bunlann afinitesi düşüktür. Plazma psödokolinesterazı karaciğerde sentez edilir ve sentez, aynı lokusta yerleşmiş 4 tip gen tarafından kontrol edilir. Bu genler otozomal ko-dom inant kalıtım gösterir­ ler. Söz konusu dört gen şunlardır: i) Normal ("usual") enzim geni (u), ii) Atipik (dibukain ile inhibisyona rezistan) enzim geni (a), İii) Sessiz enzim geni (s) ve iv) Flüorüre rezistan enzim geni (/). İngiltere'de yapılan ince­ lemelerde nüfusun %95'inin normal enzim geni bakımın­ dan homozigot (uu) olduğu saptanmıştır. Bunlarda psödokolinesterazın etkinliği tamdır. Atipik gen bakımından homozigotlarda (aa) enzim etkinliği %50’ye düşmüştür ve bu genotipi gösteren bireylerde süksinilkolin'in etkisi belirgin derecede uzamıştır; bu duruma 2500 kişiden birin­ de rastlanmıştır. Sessiz gen bakımından homozigot olan­ larda (ss) psödokolinesteraz etkinliği hemen hemen kay­ bolmuştur (% 0-5) ve süksinilkolin etkisi ileri derecede uzamıştır. Bu durum yüzbin kişiden birinde görülmüştür, f f şeklindeki homozigotluk çok nadir görülür, bunlarda enzim etkinliği normalin % 55'ine eşit bir düzeydedir. Kodominant kalıtım söz konusu olduğundan u geni içeren çeşitli heterozigotlarda bu gen egemendir ve enzim etkin­ liği % 60-85 sınırlan arasında değişir, m şeklindeki heterozigotluk en sık rastlanılan heterozigotluk şeklidir; %4 oranmda görülmüştür ve bunlarda enzim etkinliği. aşağı yukan normal sayılır (%75). Psödokolinesteraz eksikliği kokain, prokain gibi lokal anesteziklerin hidrolizle yıkımı­ nı da azaltır.



128



13. Konu



Propranolol'a duyarlığın ve propranolol inaktivasyon hızının ırksal değişimi: CYP2D6 polimorfizmi, yukarıda açıklandığı gibi propranolol'un, daha az etkin metaboliti olan 4-hidroksipropranolol'a dönüşümünün hızında bireylerarası değişkenliğe yol açar. Bu olaydan ayrı bir biçimde, propranolol'a duyarlığın ve onun genel yıkım hızının ırklar arasında belirgin farklılık gösterdiği bulunmuştur. Propranolol'un metabolik inaktivasyon hızı Çin asıllı Amerikalılarda, beyaz Amerikalılara göre %80’e yakın bir derecede daha yüksektir; buna karşılık ve paradoksik olarak Çin asıllı olanlar propranolol'un beta-blokör (kalbi yavaşlatıcı ve kan basıncını düşürücü) etkilerine beyazlardan en az iki kez daha duyarlıdırlar (Zhou ve diğ., 1989). Propranolol inaktivasyonunun hızlı olması, Çin asıllılarda onun 2-3 yolaktan birden metabolize edilmesine bağlanmıştır. Duyarlık farkının mekanizması ise tam ola­ rak bilinmemektedir. Propranolol'a duyarlığın ırksal değiş­ mesi ile ilgili diğer bir gözlem, esansiyel hipertansiyon olgularında bu ilacın antihipertansif etkisinin Afro-amerikalılarda beyazlardan daha az olmasıdır. Bu farkın kısmen propranolol metabolizmasindaki farklılıktan ve kısmen de siyahlardaki hipertansiyonda renin-anjiotensin sisteminin hipertansiyona katkısının daha az (düşük reninli) olmasın­ dan ileri geldiği bildirilmiştir. Yukarıda belirtilen durum nedeniyle propranolol Çin'de, ABD'dekine göre daha düşük dozda kullanılır. Nöroleptiklerin de Doğu Asya asıl­ lılarda, beyazlara göre belirgin derecede daha düşük dozda etkili olduğu bulunmuştur.



İlaç taşıyıcı (transportör} proteinlerin farmakogenetiği İlaç taşıyıcı proteinler (transportörler), sitokrom P450 enzimleri, diğer oksidazlar, redüktazlar ve transferazlar insanda ilaç ve diğer yabancı maddelerin (ksenobiyotik) detoksifıkasyon sisteminin parçalarıdır. Bu enzim meka­ nizmaları ilaç eliminasyonunda sinerji içinde çalışır. Taşıyıcı proteinlerden dışa-atım (efluks) ile ilgili olanlar ksenobiyotiklerin hücre içinden hücre dışına atılmasından sorumludur. Bu tür taşıyıcılar içinde ATP-bağlayan kaset (ABC) protein ailesi önemli yer tutar. Efluks proteinlerinin temel fonksiyonu beyin ve testisler gibi dokulara toksik maddeler ve ilaçların geçişini engellemek, böylece toksik etkilerden bu dokuların olumsuz etkilenmesini önlemektir. Bunun aksine, ilaç taşıyıcılarından içe-alım (uptake) ile ilgili olanlar ise ksenobiyotiklerin absorpsiyonunu, doku içine girişini ve böylece metabolize edilmesini kolaylaştı­ rır. Bu grup içinde organik anyon taşıyıcı polipeptid (OATP; SLCOl, SLC02) ailesi, organik anyon taşıyıcısı (OAT), organik katyon taşıyıcısı (OCT) ve peptid taşıyıcı­ sı (PepT) aileleri yer alır. İnsandaki başlıca ilaç taşıyıcı proteinler, doku yerleşimleri ve bazı substratları 6'ncı Konuda anlatılmıştır. İlaç taşıyıcı proteinlerdeki bazı mutasyonlar ender genetik hastalıkların etiyolojik nedeni olarak saptanmıştır. Transportörlerin bir kısmı ilaçlann yanısıra, fizyolojik ola­ rak endojen lipidlerin ve diğer moleküllerin taşınmasından da sorumludur. Örneğin, ABCA1 transportörünün geninde gözlenen nadir mutasyonlar Tangier hastalığı ile ilişkili bulunmuştur. Bu hastalıkta makrofajlarda ve periferik dokularda patolojik kolesterol birikimi ve yüksek dansiteli lipoprotein (HDL) eksikliği gözlenir. ABCA3 akciğerlerde yüksek miktarlarda ekspresyona uğrar ve bazı mutasyonlan yenidoğanda sürfaktan eksikliği ve ölüme yol açar. ABCA4 geni fotoreseptörlerde ekspresyona uğrar ve reti­ nada fosfatidiletanolamin komplekslerinin taşınmasından sorumludur. Bu genin kalıtsal bozukluklannda retinal deje­ nerasyon ve maküler distrofi gelişir. ABCG5 ve ABCG8 genlerinin ekspresyonu özellikle karaciğerde ve barsaklar-



da fazladır ve bu genler üzerindeki mutasyonlar dokularda kolesterol ve sterol birikimi ile karakterize olan sitosterolemiye yol açar. İlaç taşıyıcı proteinlerin genetik polimorfizmlerinin ve bunların oluşturduğu haplotiplerin ilaçlann vücutta taşın­ ması ile ilgili ne tür fonksiyonel sonuçlara yol açtığı son yıllarda yoğun biçimde araştınlmaktadır. Bulunan her genetik varyasyonun ilaç dispozisyonu ve klinik ilaç yanı­ tı üzerinde anlamlı etkisi olması beklenmez. Genetik polimorfizmlerin etkileri çoğunlukla in vitro veya bazı hayvan modellerinde in vivo olarak çalışıldıktan sonra insan üze­ rinde de incelenebilir. Transport proteinlerindeki genetik varyasyonların ilaç yanıtındaki bireysel değişkenliği ne derece etkilediğini gösteren çalışmalar da giderek artmak­ tadır. Efluks trasportörlerinin farmakogenetiği: Üzerinde en fazla farmakogenetik çalışma yapılan efluks transportörü P-glikoprotein (P-gp) olagelmiştir. İlk olarak kolşisinin hücre girişini engellemesi ve kanser hücrelerindeki çoklu ilaç direncinden sorumlu olmasıyla gündeme gelen bu pro­ tein, ABCB1 (MDR1) geni tarafından kodlanır. ABCBÎ insanda 7. kromozomun kısa kolu üzerinde (q21) yerleş­ miştir. Bu genin toplam 28 ekzonu, 1280 amino asid uzun­ luğundaki proteini kodlar. ABCB1 üzerinde protein fonksi­ yonunu veya ekspresyonunu (ifadesini) değiştiren yüzden fazla tek nükleotid polimorfizmi (SNP) tanımlanmıştır. Bu genetik varyasyonların fonksiyonel etkileri, rodamin gibi bazı substratların birikmesi ölçülerek rekombinan protein­ leri içeren hücrelerde in vitro, ya da çoğunlukla hayvan deneylerinde in vivo yöntemlerle incelenmiştir. İnsanda farmakokinetik parametreleri Önemli derecede etkileyip etkilemediği substrat ilaçlar verilerek ölçülmüştür. Bunların yanısıra, insanda ABCB1 genetik polmorfızmleri tedavi sonuçlan ile ilişkilendirilmiştir. Buna ait bazı örnek­ ler Tablo 13.1'de verilmiştir. ABCBÎ üzerindeki SNP'lerden çoğu intronlarda ve kodlama bölgeleri dışında yer aldığı için P-gp'in amino asit dizilimini değiştirmezler. İnsanda P-gp transport aktivitesini değiştirdiği gösterilen ilk polimorfik varyasyon (C3435T) da aslında böyle bir sessiz mutasyondur. Sessiz mutasyonların amino asid dizilimini değiştirmediği halde, ribozomlarda RNA çeviri (translasyon) kinetiğini değişti­ rerek farklı protein konformasyonlarına yol açabildiği 2007 yılında Kimchi-Sarfaty ve diğ. (2007) tarafından moleküler yöntemler kullanılarak gösterilmiştir. İnsanda ilk klinik çalışma olarak yapılan ve Hoffmeyer ve diğ. tara­ fından 2000 yılında yayımlanan çalışmada 3435T aleli, sağlıklı bireylerde duodenumda P-gp ekspresyonunun yan yarıya düşüşü ve plazmada digoksin (substrat) konsantras­ yonunun iki kata yakın artışı ile ilişkili bulunmuştur. Bu ilk çalışmadan sonra genotİp-fenotip ilişkisini inceleyen kli­ nik çalışmalar daha çok fonksiyonel önemi gösterilmiş olan C3435T, G2677T (Ala893Ser), G2677A (Ala893Thr) ve C1236T polimorfizmleri üzerine odaklanmıştır. ABCBÎ geninin polimorfik varyasyonlarının ilaç farmakokinetiği üzerindeki etkisi çok sayıda substrat ilaç üzerinde incelen­ miştir. Bunlar arasında siklosporin ve takrolimus gibi gibi bağışıklık sistemini baskılayıcı ilaçlar, digoksin, dosetaksel, feksofenadin, fenitoin, kolşisin, loperamid, midazolam ve nelfınavir ile irinotekan ve vinkristin gibi kanser kemoterapötikleri bulunur. İlaç kinetiğini inceleyen çalışmalar­ da her zaman birbiriyle tutarlı sonuçlara ulaşılamaz ve bir­ birine zıt farmakokinetik sonuçlar alman çalışmalar az sayıda değildir. Aynı ilaç ve aynı polimorfizm için incele­ nen farmakokinetik parametrelerin beyazlarda ve Uzakdoğu sarı ırkında birbirine ters çıkması sıkça karşıla­ şılan bir durumdur. O nedenle genotip-farmakokinetik



Farmakogenetik



129



Tablo 13.1



ABCB1 genetik polimorfizmlerinin ilaç yanıtını değiştirmesine örnekler Polim orflk alel/haplotip



İlaç yanıtındaki değişim



Populasyon tipi, hasta



Anti-HIV tedavisi Yüksek aktiviteli antiretroviral tedavi (HAART) sonrasında daha etkili immun yanıt (yüksek CD4 hücre sayısı) Heterozigot çocuklarda HAART ile daha erken antivirolojik yanıt 3435T 3435T Efavirenz ile tedavide daha yüksek etkililik ve daha az direnç Proteaz inhibitörleri ile daha yüksek etkililik (G2677T ve C3435T etk­ 1236T ililik ile ilişkili bulunmamıştır) AML (akut myelojenik lösemi) tedavisi Sağkalımda azalma 1236C/2677G/3435C H iperüpidem i tedavisi Atorvastatine artmış yanıt 2677C/3435T Anti-em etik tedavi 3435T 5-HT3 reseptör antagonistleri ile daha yüksek etkililik Ailesel Akdeniz ateşi tedavisi Kolşisin ile daha yüksek etkililik ve daha az doz gereksinimi 3435T Toksisite/advers etkiler 3435T Siklosporin toksisitesi Nortriptiline bağlı postural hipotansiyon 3435T Böbrek nakli sonrası gelişen steroide bağlı osteonekroz riskinde azalma 3435T/2677T 3435T



değişim ilişkisi incelenirken, çalışmanın hangi ırk ve populasyonda, hangi tür hastalarda veya sağlıklı gönüllü­ lerde yapıldığı ve eşlik eden diğer polimorfizmler ve dozlam şekli, uygulama yolu, ömeldem büyüklüğü, diğer genetik varyasyonlar gibi karıştırıcı faktörlerin göz önün­ de bulundurulması gerekir. ABC ailesinden ABCC (MRP, multidrug resistancerelated proteins) grubundaki proteinler de çok sayıda ilacı substrat olarak tanır. ABCCl, ABCC2 ve ABCC3 birçok kemoterapötiğin yanısıra ilaçlann glutatyon, glüküronat ve sülfat konjügatlarınm da transportunu sağlarlar. ABCC2'de fonksiyon kaybına yol açan bazı nadir mutasyonlann, hafif konjüge hiperbilirubinemi ile karakterize olan DubinJohnson sendromuna yol açtığı bilinmektedir. ABCC gru­ bunda sık görülen nadir mutasyonlann aksine, polimor­ fizm tanımına uyan (toplumda %1'den fazla sıklıkta rastla­ nan) ve amino asit dizisinde değişikliğe yol açan genetik varyasyonlan az sayıdadır. ABCC grubundaki transportörler çok sayıda ortak substrat için birbirlerinin aktivitesini üstlenebildikleri için polimorfik varyantlann etkilerini far­



Beyaz ırk,123 Beyaz ırk, 71 Beyaz ve siyah ırk, 340 Sarı ırk, 79



Beyaz ırk, 405 San ırk, 344 Beyaz ırk (Türk), 216 Beyaz ırk (Türk), 120 Beyaz ırk, 97 Beyaz ırk, 78 San ırk, 136



makokinetik düzeyde incelemek güçtür ve bu konuda sınırlı sayıda çalışma vardır. Uptake trasportörlerinin farmakogenetiği: Uptake transportörlerinin çoğunun gen yapısı ortaya konmuştur. Bu proteinlerle ilgili farmakogenetik çalışmalar giderek artmakta ve klinik açıdan önemli bulgular literatürde yer almaktadır. Karaciğerdeki en önemli OATP'lerden OATP1B1 (SLC01B1), OATP1B3 (SLC01B3) ve OATP2B1 ( SLC02B1) portal venöz kandan HMG-KoA redüktaz inhibitörleri pravastatin, atorvastatin ve rosuvastatini uptake mekanizması ile hepatositler içine alırlar. Bu proteinleri kodlayan genler üzerinde statin farmakokinetiğini etkileyen çok sayıda SNP tanımlanmıştır. Bu grupta farmakogenetik açıdan üzerinde en fazla çalışılan protein OATP1B1 olmuştur. Çok sayıda araştırma, bu taşıyıcının polimorfizmleri ile statin farmakokinetiğinin değiştiğini göstermiştir. 2008 yılında "SEARCH Collaborative" grubu tarafından yapılan çalışma bu konuda konkluzif bulgular vermiştir. Bu çalışmada tüm SLCOIBI geni baştan sona mikroerey teknikleriyle taranmış ve simvastatin kullanan



Tablo 13.2 İnsanda uptake ile ilgili taşıyıcı proteinlerin genetik polimorfizmleri ile tran sp o rt aktivitesinde değişmeye örnekler Protein



Polimorfizm



E tki



OCT1



A1222G (Arg488Met)



Karaciğerde metformin uptake artışı



OCT2



Çok sayıda polimorfizm



1-metil 1-4 fenilpiridinyum ve tetraetilamonyum bromür transportunımun azalması



OATP1BI



T521C (Vall74Ala)



İn vitro ve in vivo statin uptake'inde değişme Rifampin uptake'inde değişme Estron-3-sülfat transportunda değişme



OATP1B3



G1564T (Gly522Cys)



Bromosulfofitalein ve koliltaurin transportunda azalma Paklitaksel ve estron-3-sülfat transportunda değişiklik olmaması



OATİ



G 1361A (Arg454Gln)



Metotreksat, p-aminohippurat ve okratoksin-A transportunun azalması



OAT3



A913T (İle305Phe)



Estron-3-sülfat transportunda uptake azalması Simetidin uptake artışı



130



hastalarda miyopati gelişme riski ile SNP'ler arasındaki ilişki incelenmiştir. Genetik varyasyonlar ile miyopati gelişmesi arasındaki en güçlü ilişki, protein kodlama böl­ gesi dışındaki (11. intron) rs4363657 kodlu C ile T yer değişiminin olduğu saptanmıştır. Bu sessiz mutasyon ile ekzon bölgelerindeki SNP'lerin bağlantısı araştırıldığında, 6. ekzondaki rs4149056 (Vall74Ala) polimorfizminin intron varyasyonu ile birlikte taşındığı bulunmuştur. Homozigot CC genotipindeki bireyler ile TT genotipindeki bireyler karşılaştırıldığında miyopati gelişmesi için hesaplanan odds (olup olmamasılık) oranı oldukça yüksek (16.9, %95 güvenlik aralığı 4.7 - 61.1) bulunmuştur, insanda diğer uptake proteinlerindeki bazı genetik polimorfızmler ile bunların fonksiyonel etkileri Tablo 13.2'de gösterilmiştir.



II. İLAÇ FARMAKODİNAMİĞİNDE GENE­ TİK FAKTÖRLERE BAĞLI DEĞİŞİKLİKLER Alyuvarlarda glukoz 6-fosfat dehidrojenaz (G6PD) eksikliği olan kimselerde bazı ilaçların yaptığı hemolitik anemiler: Alyuvarlarında adı geçen enzimin eksik bulunduğu kişilerde, başta anilin, nitrobenzen ve hidrazin türevi ilaçlar olmak üzere, kendisi veya vücutta oluşan metaboliti oksitleyici özellik gösteren birçok ilaç akut masif hemolize neden olur. İlacın alınmasına devam edil­ diğinde hemoliz devam etmez; çünkü sadece yaşlı (55 gün­ den daha fazla) eritrositler hemolize uğrarlar. G6PD eksikliği olanlarda hemoliz yapan ilaçlar veya metabolitleri, alyuvarların içinde bulunan ve hemolize karşı dayanıklılığı sağlayan indirgenmiş glutatyonu (GSH'yi oksidleyerek onu inaktive ederler (2 GSH GSSG). Bunun sonucu, alyuvarın belirli komponentlerinin oksidlenmeye karşı korunması mümkün olmaz ve hemoliz mey­ dana gelir. G6PD enzimi normal düzeyde olanlarda, aynı oksidleyici ilaçların veya metabolitlerinin sataşmasından sonra glutatyon yeniden hızlı bir şekilde indirgenmiş hale geçebildiğinden hemoliz olmaz. Söz konusu durum sekse bağlı (X-kromozomunda) kalıtım gösterir. Bu bozukluğun, alyuvarlardaki enzim eksikliğinin derecesinin bireyler arasında değişiklik göstermesine dayanan çeşitli varyantları vardır ve bunların oksidleyici ilaçlara duyarlığı farklılık gösterir. ABD'de Afro-amerikahlann duyarlık göstermediği kloramfenikol, PAS ve fava baklasına (özellikle pişmemiş baklaya) beyaz ırktan olan bazı olguların duyarlık gösterdiği bildirilmiştir. Seyrek görülen bazı varyantları taşıyan kimselerde aspirin ile de hemoliz olur; diğer olgularda ise aspirin güvenilir ilaçtır. G6PD eksikliği esas olarak Afrika ve Akdeniz bölgesi halklarında ve onların soyundan gelenlerde olur. Say (1964) tarafından Çukurova'daki "Eti" Türkleri'nde %11.4 oranında (örnek büyüklüğü 105) ve Kıbnslılarda % 3.5 oranında, (örnek büyüklüğü 200) G6PD eksikliği bulun­ muştur; Ege bölgesinde %1 oranında olduğu saptanmıştır. En yüksek insidens Kürt asıllı Musevilerde (erkeklerin % 62'si) bulunmuştur. Suudilerde % 13 ve A.B.D.'de Afroamerikalılarda % 10-13 oranında görüldüğü bildirilmiştir. İlk olarak primakin alan olgularda incelendiğinden bu genetik defekte primakin duyarlığı adı da verilir; fava (bakla) yenildiğinde de meydana geldiğinden diğer bir adı favizm'dir. Söz konusu kişilerde bazı infeksiyon hastalık­ ları da hemolitik anemiye yol açabilir. İlginç olarak Afrika'da Plasmodium falciparum sıtmasının endemik olduğu bölgelerde görece sık görüldüğü saptanmış ve bu koinsidensin, söz konusu defektin plazmodyuma karşı dayanıklılık sağlaması ile ilgili bir seleksiyon olayına



13. Konu



(defekti olmayanların sıtmadan ölerek ayıklanmasına) bağlı olduğu ileri sürülmüştür. G6PD eksikliği olanlarda hemoliz yapan bazı ilaç veya maddeler: bazı sıtma ilaçları (primakin gibi), analje­ zik ilaçlar (aminopirin, dipiron, profenazon gibi), sulfona­ midler ve ko-trimoksazoi, fluorokinolonlar, sulfonlar, nitrofurantoin (nitrofurazon, furozolidon gibi) ve dimerkaprol, nalidiksik asit, kinidin, kloramfenikol ve probenesiddir; evlerde güveye karşı kullanılan naftalin de hemoli­ ze neden olur. Varfarin'e tolerans: Varfarin karaciğer hücrelerinde bazı pıhtılaşma faktörlerini sentez ettiren enzimlerde, K vitamininin kompetitörüdür. Bazı kişilerde genetik özellik nedeniyle, K vitamininin enzimin aktif noktasına afinitesi çok fazla olduğu için varfarin onun yerini alıp etkisini antagonize edemez. Bunlarda, antikoagülan etki varfarin'in normal dozunun çok üstünde (bazılarında 20 kat) verilme­ siyle elde edilir. Nadir görülen ve otozomal dominant kalı­ tım gösteren bir fenotiptir. Katılsal methemoglobinemi ve hemoglobinopatiIer: Alyuvarlarında bir methemoglobin redüktaz enzimi (NADPH'ye-bağımlı methemoglobin redüktaz, diğer adıy­ la diaforaz II) bulunmayan bazı kimseler, hemoglobini methemoglobine çevirme özelliği olan ilaçları (nitritler, asetaminofen ve diğer anilin grubu analjezikler ve nitro­ benzen türevleri gibi) aldıklarında, kolayca methemoglobi­ nemi ve buna bağlı siyanoz oluşur. Bu genetik bozukluğun adı kalıtsal methemoglobinemidir. Hastalık otozomal resesif kalıtım gösterir; sadece homozigotlarda ortaya çıkar. Bu gibi kimseler, siyanozlu olarak doğmuş olmaları İle tanınabilirler. Yukandakine bazı bakımlardan benzeyen, fakat niteliği itibariyle tamamiyle farklı olan diğer bir durum, alyuvarlarda anormal hemoglobin (hemoglobin M ve hemoglobin Zürich gibi) bulunması halidir. Yukarda sayılan İlaçlar, bu nadir durumlarda da methemoglobinemi yaparlar hemoliz de gelişebilir. Bu ilaçlardan bazıları direkt oksidleyici etki yaparlar (nitritler gibi); diğerleri ise vücutta oksitleyici metabolitlere dönüşürler yani indirekt oksidleyici etki yaparlar (anilin ve nitrobenzen türevleri gibi). Kortikosteroidlere bağlı glokom krizi: Bazı kimse­ lerde kortikosteroid ilaçlar sistemik olarak veya göze lokal uygulandıklarında, göz-içi basmcmı anormal olarak yük­ seltirler ve glokom krizine neden olurlar. Mekanizması tam bilinmemektedir. ABD'de nüfusun aşağı yukarı %5'inde görüldüğü ve otozomal resesif kalıtım gösterdiği saptanmıştır. Bu yan tesiri gösteren bireylerin ailelerinde geniş-açılı glokom hastalığı daha sık görülür. Feniltioüre ve feniltiokarbamid'in acı tadını alama­ ma (tad körlüğü) ve koku körlüğü: Beyaz ırktan olan kimselerin aşağı yukarı % 30-40'ının, bu acı lezzetli bile­ şikleri tatsız olarak duyumsadıkları saptanmıştır. Otozomal resesif kalıtımla geçer. Bu kişiler, N-C= S grubu içeren diğer acı maddelerin de (metil-ve propİltiourasil gibi) tadı­ nı alamazlar. Bu bileşikler guvatrojen etki yapmaktadırlar ve bu genetik bozukluğu gösteren kişilerde nodüler guvatr insidensi acı lezzet alanlara göre daha yüksektir. Bu koin­ sidensin nodüler toksik guvatr hastalığının oluşumu bakı­ mından önemi tartışma konusudur. Kuşkonmaz yiyenlerde oluşan ve idrara özel bir koku veren bir metabolitin kokusu bazı kimseler tarafından duyumsanmaz. D vitaminine-rezistan raşitizm: Bazı bebeklerde, günlük diyetlerinde normal miktarda D vitamini ve kalsi­



Farmakogenetik_______________________________________________________________________________________________ D İ



yum alsalar bile, raşitizm gelişir. Bu durum, D vitamininin, günlük gereksiniminin 1000 katından daha yüksek dozda verilmesi ile tedavi edilir. Sekse-bağh dominant kalıtımla geçer. Bu olgularda D vitamininin vücuttaki biyoaktivasyonu bozulmuş veya hedef organlardaki reseptörleri azal­ mıştır (bkz. 80. Konu). M aliyn hiperterm i ve kas rijiditesi: Halotan ve diğer inhalasyon genel anestezikler ve süksinilkolin verilmesi halinde, bazı kimselerde vücut sıcaklığı ileri derecede yük­ selir ve kaslarda rijidıte olur (girişim yapılmazsa ölümle sonuçlanır). Hastalık çizgili kaşların T tübül sarkoplazm ik retikulum m em branı arasındaki triad kavşaklardaki ryanodin reseptölerinm genetik polimorfizmi sonucu, retikulumdan sitoplazmaya aşın Ca2+ salıverilmesi ile ilişkili olduğu sanılmaktadır. Belirli bazı ilaçlar, bu genetik bozukluğu aşikar hale getirirler. Kas hücresinin sitoplazması içinde giderek artan bir şekilde biriken Ca2+ hücrede hipermetabolik durum oluşturur ve aşın ısı üretimi olur. Anestezi yapılan erişkinlerde yaklaşık 1:40.000 oranında ve pediyatrik cerrahi olgulannda 1:15.000 oranında ortaya çıktığı bildirilmiş olan nadir bir durumdur. Hormon reseptörlerinin bozulduğu herediter endokrin hastalıklar: Nadir görülen aşağıdaki herediter endokrin hastalıklarda hedef hücrelerdeki hormon reseptörlerinin eksildiği veya reseptörlerin hücre membranındaki efektör alt-birimlerle (adenilat siklaz enzimi gibi) kenetlenme mekanizmasının bozulduğu saptanmıştır:



Hastalık Nefrojenik diabetes insipidus Psödohipoparatiroidizm Testiküler feminizasyon



Bozulan veva eksilen reseptör Vazopresin reseptörü (böbreklerde) Paratiroid hormon reseptörü (böbreklerde) Testosteron reseptörü (erkek jenital organlarında)



Bu hastalıklarda hormonun veya sentetik hormonomimetik ilaçların uygulanması, belirgin bir etki oluşturmaz; bu ilaçlara karşı rezistans vardır. N örotransm iterlerle ilişkili reseptörlerin ve diğer fonksiyonel moleküllerin polimorfızmleri: Son yıllarda nörotransmiterlerin sentezinde veya inaktivasyonunda rol oynayan enzimlerin, adreneıjik, dopaminetjik ve serotoneıjik reseptörlerin, sinir ucu membranındaki dopamin ve serotonin taşıyıcılannın ("transporter") ve ayrıca iyon kanallannın da genetik polimorfızm gösterdiği belirlen­ miştir (Tablo 13.3). Reseptör üzerinden oluşan ilaç etkisi­ ne aracılık eden G proteinlerinin de genetik varyantlan tanımlanmıştır. Reseptörlerde ve diğer ilaç hedef molekül­ lerinde gözlenen bu genetik varyantların, tedavinin birey­ selleştirilmesinde, ilaç metabolizmasının genetik polimor­ fizmi durumunda olduğu gibi, önemli sonuçları olabilir. Aynca belirtilen kalıtsal mutant gen taşıyıcılıklannın sap­ tanması, depresyon, şizofreni, ilaç bağımlılığı gibi genetik katkının bir dereceye kadar belirgin olduğu ve genetik açı­ dan kompleks hastalıklann tanı ve etiolojilerinin aydınla­ tılmasında yardımcı olabilir. Bu durum hastalıklara riski



Tablo 13.3 K linik önemi gösterilen farm akogenetik d u ru m lar Molekül Faz I enzimleri



Gen



Polimorfizm



İlaçlar



Sonuç



2A6 C YP2C 9



Gen silinmesi Gen inaktivasyonu (YM)



C Y P 2 C İ9



Gen inaktivasyonu (YM)



C YP2D 6



Gen inaktivasyonu (YM)



Nikotin Varfarin Losartan Omeprazol Diazepam Antiaritmikler Trisiklik antidepresanlar Kodein Kodein Nortriptilin Fluorourasil



Bağımlılık Hemoraji Antihipertansif etkinin azalması Terapötik etkinin artması Artmış sedasyon Toksik etkiler Toksik etkiler



Gen duplikasyonu (ÇHM) Dihidropirimidin dehidrojenaz N-asetiltransferaz 2



Gen inaktivasyonu (YM)



Taşıyıcılar



A B C B Î (M D R 1 )



Ala893Ser



Sulfonamid Hidralazin Merkaptopurin Azotİoprin İrinotekan Bilirubin Birçok ilaç



Reseptörler



p padrenoseptör p2-adrenoseptör



Arg389Gly ArglöGly ve Thrl 6411e His452Tyr AlallöVal SP-1 bağlanma motifi



İzoproterenol Reseptör agonistleri Klozapin Antibiyotikler Zilöton



5’ yukarı bölgesinde mutasyon Aşın ekspresyonu



Takrin



Faz II enzimleri



Tiopürin metiltransferaz Uridin difosfat-glukuronil transferazlAl



5-HT2a reseptörü MiRPl Lipooksijenaz A Belirteç (marker)



A P O E -4 H E R 2 neu



Gen inaktivasyonu (YM) Gen İnaktivasyonu (YM) TATA



Trastuzumab



Etki oluşmaması Toksik etkiler Etki oluşmaması Myelo- ve nörotoksisite Hipersensitivite ve toksisite Mİyelotoksisite İlaç etkisinin artması Gilbert sendromu İlaç transportunun değişmesi Afmite azalması Afınite azalması Azalmış yanıt Aritmi oluşması İlaç etkisinin oluşmaması Alzheimer hastalığında yanıtın azalması Meme kanserinde yanıt



1. Ingelman-Sundberg M, 2001,2004 veTolmachev V 2008'den alınmıştır. Parantez içindeki kısaltmalar: YM, yavaş metabolizör; ÇHM, çok hızlı metabolizör.



132



diğer çevresel ya da diğer kalıtsal faktörlerle aynı yönde veya ters yönde etkileşerek artırabilir. Genetik enzim ve reseptör varyantları belirli bazı hastalıklar için belirteç ola­ rak kullanılabilirler. Nörotransmiter reseptör polimorfizmleri ile ilgili çalışmaların sonuçları halen rutin tıbbi pratiğe girmiş değildir. T üm ör dokusundaki somatik gen varyasyonların kanser tedavisi sonucunu değiştirmesi: Kanser farmakogenetiği bazı durumlarda diğer farmakogenetik örnekler­ den farklı bir özellik gösterir. Çünkü tümör hücrelerinde çoğu kez hastanın kalıtsal olarak taşıdığı (germline) gene­ tik polimorfizmlerin yanısıra sonradan kazanılmış (soma­ tik) mutasyonlar da bulunabilir. Bu konuda en güncel örneklerden biri küçük hücreli olmayan akciğer kanserinin epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) inhibitörü olan gefitinib ile tedavisidir. Tümör hücrelerinde bu resep­ törü kodlayan genin tirozin kinaz bölgesinde aktive edici mutasyonlar bulunuyorsa hastaların gefitinib yanıtı daha iyidir (Lynch TJ ve diğ, 1994). Aktive edici mutasyonları olan hastalar bu kanserin tedavisinde ayrı bir grup olarak değerlendirilebilir. Benzer şekilde, meme kanseri doku­ sunda Her2 antijeni bulunan kişilerde trastuzumab tedavi yanıtı meme dokusunda Her2 olmayan kişilere göre daha iyidir. Son yıllarda melanoma tedavisinde kullanılmaya başlayan vemurafenib, büyüme faktörleri ile uyarılan sin­ yal yolağındaki BRAF (serin-treonin protein kinaz) protei­ nini inhibe ederek etki gösterir. BRAF, Raf kinaz ailesi içinde yer alan bir sinyal transdüksiyonu proteinidir. BRAF yapısında V600E polimorfizminin varlığında, yani 600. konumdaki aminoasit olan valinin yerini glutamatın alması durumunda MAPK-ERK transdüksiyon yolağı reseptör uyarılmasına gerek kalmadan aktive olur ve tümö­ rün proliferasyon ve metastaz yapma yeteneği artar. BRAF V600E polimorfizmi melanomalarm %30-60’ında bulu­ nur. Bu genetik varyasyonu içeren melanomalarda vemu­ rafenib BRAF proteinini daha güçlü inhibe eder. V600E varyasyonunu taşıyan melanoma hastalarında vemurafenib ile tedavi başarısının taşımayan hastalara göre daha yüksek olduğu gösterilmiştir (Chapman ve diğ., 2011 ve Sosman ve diğ., 2012). III. E N Z İM L ER İN İN D Ü K LEN M E VEYA İN H İB İSY O N E Ğ İL İM L E R İN İN G E N ET İK FA RK LILIĞ IN A BA Ğ LI D U R U M L A R (İLAÇ E T K İL E ŞM ESİN İN G ENETİĞ E GÖRE D EĞ İŞM ESİ)



13. Konu



ğın mekanizması oldukça etraflı bir şekilde aydınlatılmış­ tır. Bu tür indükleyici maddelerin hiç olmazsa bir kısmı hücre sitoplazmasındaki Ah reseptörlerinin belirli türleri­ ni aktive etmek suretiyle belirli enzimlerde indüksiyon yaparlar. Belirli enzimlerin indüklenebilirliğinin genetik farklılık göstermesinin temelinde yatan neden, Ah reseptö­ rü sentezinin çekirdekte Ah lokusundaki bir dizi gen tara­ fından kontrol edilmesidir. Buna göre insanların Ah genotipi ve dolayısıyla fenotipi farklı olmaktadır. Deneysel çalışmalarda Ah fenotipini saptamak için duyarlı bir biyo­ lojik gösterge olarak aril hidrokarbon hidroksilaz (AHH) (CYP1A1 ve CYP1A2) enziminin indüklenebilirliği kulla­ nılır. İnsanda bazı ilaçların metabolizmasının bireyler ara­ sındaki farklılığı, bunların Ah fenotipi ile ilgili bulunmuş­ tur. Ah fenotipine göre, Ah'ye yanıt-veren (AHH enzimi indüklenebilir) ve Ah'ye yanıt-vermez (AHH enzimi indüklenmez veya zor indüklenebilir) bireyler ayırt edile­ bilir. Kişilerde AHH indüklenebilirliği bakımından varolan farkın gizli durumdan açık duruma gelebilmesi için onların sigara dumanı, kirli şehir havası, ekzos gazları ve kömür alevinde ızgara yapılan besinler gibi polisiklik aromatik hidrokarbon (PAH) kaynakları ile devamlı temas halinde bulunmaları gerekir. Böyle bir durum yoksa, PAH'lar ile İndüklenen enzimler tarafından inaktive edilen ilaçların metabolizma hızı bakımından bireyler arasında varolan farklılık gizli kalır. Fenotipi belirlemek için belirteç ilaç olarak kafeinin kullanıldığı bir çalışmada CYP1A2 geni­ nin mutant alellerinden CYP1 A2*1F (-164C>A)'in normal alele göre daha fazla indüklendiği bulunmuştur. Söz konu­ su mutant alelin incelenen bir beyaz toplumdaki sıklığının % 68 olduğu belirlenmiştir. Son olarak şurası da vurgulanmalıdır ki sitokrom P450 enzimlerinin birçok tipi Ah Yokuşundaki genler tarafından kontrol edilmez ve PAH'lar tarafından indüklenmez. Enzimin indüklenme eğiliminin genetik faktörlere bağlı olarak artması olayının diğer bir örneği hepatik porfiria hastalığıdır. Bu hastalıkta porfirin ve hem sentez zin­ cirinde hız kısıtlayıcı kademeyi oluşturan delta-aminolevülinik asit (S-ALA) sentetaz enzimi karaciğer hücrele­ rinde fazla miktarda oluşur ve ilaçla indüklenmeye aşın eğilim gösterir. Hepatik porfiria herediter bir hastalıktır. Bu hastalarda, adı geçen enzimi indükleyen barbitüratlar, etilalkol, dipiron, klorokin, sulfonamidler, griseofulvin ve Tablo 13.4 A.B.D.'de F.D.A tarafından onaylanmış farm akogenetik testler



Karaciğerde mikrozomal enzimleri yaygın bir şekilde indükliyen fenobarbital ile 14 gün kadar tedavi edilen insanlarda mikrozomal enzimlerin indüklenme derecesinin ve buna bağlı olarak antipirin gibi test ilaçlarının eliminas­ yon yarılanma ömründeki kısalmanın kişiler arasında fazla fark gösterdiği saptanmıştır. İkizlerde yapılan çalışmalarda bu durumun genetik faktörlerden ileri geldiği anlaşılmıştır. İndükleyici ilaçtan önce antipirin yarılanma ömrünün yük­ sekliği ile indüksiyondan sonraki azalmanın derecesi ara­ sında doğru orantılı olduğu bulunmuştur. Söz konusu durum, enzim indüksiyonuna bağlı etkileşmelere, bazı kişilerin diğerlerinden daha yatkın olduklarını ortaya koyar. Belirli bir enzimin sentezinin indüklenebilirliğinin genetik polimorfizminin o enzimi sentez ettiren genin kod­ lama yapmayan regülatör bölgesindeki mutasyonlarla iliş­ kili olduğu sanılmaktadır. Bir polisiklik aromatik hidro karbon bileşiği olan metilkolantren (bkz. 5. Konu) tarafından belirli mikrozo­ mal enzimlerin indüklenmesinde de indüklenebilirlik, genetik olarak belirlenmiş farklılık gösterir ve bu farklılı­



Genomik Biyomarker HER2/neu aşın ekspresyonu EGFR ekspresyonu C YP2C 9 VKORCÎ U G T1A1 TPM T G 6PD H L A -B * 1 5 0 2 G 6PD DPD C YP2C 19 C YP2D 6 DPD NAT2



Testx İlaç: 1 1 2 2 2 2 2 2* 3 3 3 3 3 3



Trastuzumab Setuksimab Varfarin Varfarin İrinotekan Azatioprin, 6-MP Rasburikaz, dapson Karbazepin Primakin, klorokin Kapesitabin, 5-FU Vorikonazol, PPİ Atomoksetin, fluoksetin Kapesitabin, 5-FU İzoniazid, rifapisin, pirazinamid



X: 1, gerekli; 2, tavsiye edilir; 2*, riskli toplumlarda; 3, bilgi için.



133



Farmakogenetik



kontraseptif steroidler, benzodiazepinler, izoniazid ve diğer bazıları gibi ilaçları aldıklarında, enzim aşın indüklendiği için porfirin ve prekürsörlerinin sentezi artar, has­ talık belirtileri gizli halden belirgin hale geçer ve daha önceden varsa şiddetlenir. 5-ALA sentetaz üzerinde hem'in represör etkisi vardır. 8-ALA sentetazın ilaçlar tarafından indüklenmesi, enzimin sentezini artıncı direkt bir etkinin sonucu olabileceği gibi, ilacın hücrede hem düzeyini düşü­ rüp onun enzim sentezi üzerindeki bastıncı etkisini azalt­ masına da bağımlı olabilir. 8-ALA'dan hem oluşumu ve bunun represör etkisi aşağıdaki şemada gösterilmiştir: S-ALA -



Süksinil KoA + glisin t 5-ALA sentetaz



-»



Porfobilinojen



4



Tablo 13.4 Kısa ürün bilgisinde (KÜB, prospektus) farmakogenomik bilgi bulunan ilaçlar



Gen



İlaç



CY2C19



Klopidogrel, vorikonazol, omepra­ zol, pantoprazol, esomeprazol, dia­ zepam, nelfinavir, rabeprazol Selekoksib, varfarin Atomoksetin, venlafaksin, risperidon, tiotropium bromür inhalasyon, tamoksifen, timolol maleat, fluoksetine, sevimelin, tolterodin, terbinafın, tramadol, klozapin, arİpiprazol, metoprolol, propranolol, karvedilol, propafenon, tioridazin, protriptilin, tetrabenazİn, kodein Kapesitabin, fluorourasil Setuksimab, erlotİnib, gefıtinib, Busulfan, imatinİb Rasburikaz, dapson, primakin, klorokin Trastuzumab, lapatinib Karbamazepin, fenitoin Abakavir Rifampin, izoniazid, pirazinamid, izosorbid dinitrat hidralazin hidroklorür Azatioprin, tioguanin, merkaptopurin İrinotekan, nilotinib Valproik asid Varfarin



CYP2C9 CYP2D6



Üroporfirinojenler



X Porfirinler



A .... .. .



i



+



Fe2+



Hem Negatif feedback inhibisyon (represör etki)



Heksaklorobenzen adlı bir fungisid madde de adı geçen enzimi indükleyebilir. Bu madde tohumluk buğda­ yın silolarda saklanması için kullanılıyordu. Halkın tohumluk buğdayı tarlaya atmayıp yıkamadan öğüttürüp yemesi sonucu ona kronik bir şekilde maruz kalması 1950'lerde ülkemizin güneydoğu bölgesinde toksik porfiria epidemisi (porphyria turcica) meydana gelmesine neden olmuştur. Bu maddenin tanmsal savaşım aracı ola­ rak kullanılmasının yasaklanması ile epidemi sönmüştür. İlaçlann biyotransformasyon yapan enzimleri inhibe etme derecesinin de genetik faktörlere bağlı olarak kişiler arasında çok fazla fark gösterdiği saptanmıştır. İnsanda allopurinol, levodopa ve nortriptilin gibi bazı ilaçların, antipirin ve bishidroksikumarin gibi diğer ilaçlan İnaktive eden enzimleri inhibe ettikleri gösterilmiştir. Bu inhibisyona bağlı olarak son iki ilacm eliminasyon yanlanma ömründe meydana getirilen uzamanın kişiden kişiye 10 kata kadar varan fark gösterdiği bulunmuştur. İlaç etkileşmeleri ile ilgili bu farmakogenetik durum­ lar olasılıkla, incelenmemiş diğer bazı ilaçlar için de geçer­ li olabilir. K O N U N U N PR A TİK Ö N E M İ Farmakogenetik durumların hekim tarafından bilin­ mesi çeşitli bakımlardan önemlidir. Bunlardan bir tanesi, farmakogenetik bir anormallik ailenin bir bireyinde sap­ tanmışsa, aynı ilacm veya benzerlerinin ailenin diğer bireylerinde de aynı reaksiyonu yapma olasılığının yüksek olmasıdır. Bu nedenle dikkatli olmak ve ailenin diğer bireylerinde, o ilacm yerine mümkünse, uygun olan diğer bir ilacı kullanmak gerekir. Başka bir nokta, eliminasyon hızının genetik faktörlere bağlı olarak değiştiği bilinen var­ farin, bishidroksikumarin, fenitoin, metoprolol, bazı nöroleptikler, antidepresanlar ve antiaritmikler gibi ilaçlar teda­ vide kullanılırken bunlann dozunun hastanın gereksinimi­ ne göre ayarlanmasının yani bireyselleştirilmesinin (individüalize edilmesinin) gerekebilmesidir. Bu gibi ilaçlar kullanılırken uygulama yönünden mümkün olan hallerde ilacın plazmadaki düzeyinin veya etki ile ilgili klinik veya biyokimyasal parametrelerin ölçülmesi ve dozun buna göre ayarlanması gerekir. Böylece aşırı dozla zehirlenmeye neden olunması veya eksik dozla yetersiz tedavi yapılması olasılığı ortadan kaldınlmış olur. Bu bağlamda kullanmak üzere son yıllarda ilaç metabolize edici enzimlerindeki ve genetik polimorfızmleri saptamak için tanısal testler piyasaya çıkanlmıştır.



DPYD EGFR Fi. Kromozomu G6PD HER2/neu HLA-B*1502 HLA-B*5701 NAT



TPMT UGT1A1 USH VCORC1



Aynca A.B.D Gıda ve İlaç Kurumu (FDA) 110’dan fazla İlacm kısa ürün bilgisine (KÜB ve hasta kullanma talima­ tına (prospektüs)) farmakogenomik bilgi ilave edilmesini onaylamıştır (Tablo 13.4). Bu farmakogenomik durumla­ rın %67’si ilaç metabolize edici enzimlerle ilgilidir. Diğer durumlann büyük kısmı onkolojide ve antiinfektif olarak kullanılan ilaçlarlann etkinliği ile ilgidir. Giderek artan sayıda farmakogenetik etkiler ilaç prospekturlannda yer almasına rağmen, az sayıda farmakoge­ netik test rutin olarak kulanılmaktadır. Çeşitli faktörlerin farmakogenetik testlerin klinik uygulamaya girmesini engellediği ileri sürülmüştür. Bunlar arasında geri ödeme­ nin olmayışı, yetersiz tıbbi eğitim ve aşın bilgi yüklenme­ si sayılabilir. Bu sorunlann çözülmesi için farmakogenetik testler hakkında kanıta dayalı klinik uygulama kılavuzlanna gereksinim vardır. ABD’de Pratikte ve Korumada Genomik Uygulamaları Değerlendirme (EGAPP) çalışma grubu son yıllarda irinotekan ile tedavi edilen kolon kan­ serli hastalann UGT1A1 ve serotonin reuptake inhibitörle­ ri ile tedavi edilen hastalarda CYP450 testinin kullanılma­ sıyla ilgili iki kılavuz yayınlamışdır. Her iki durumda da EGAPP var olan kanıtlann farmakogenetik testin veya genotip temelli tedavi ayarlamasının tavsiye edilmesi için yeterli olmadığı sonucuna varmıştır.



134



14. Konu A k u t îl a ç İLKELER



z e h îr l e n m e s İ t e d a v îs în d e g e n e l



Yeşim Tımçok ve S. Oğuz Kayaalp



I



Giriş • 1. Absorpsiyonun Engellenmesi • Kusturma ve mide y>kama • Barsaklardaki zehiri uzaklaştırma • 2. Sistemik Antidotla Tedavi • 3. Absorbe Edilmiş İlacın Eliminasyonunun Hızlandırılması • 4. Semptomatik veya Destekleyici Tedavi Yöntemleri •



İlaçlar, endüstri, tarım ve diğer iş kollarında kulandan çeşitli kimyasallar, evde temizlik, eşya bakımı ya da diğer amaçlarla kullanılan maddeler, kişisel sağlık ve bakım ürünleri, bazı bitki ve hayvan zehirleri gibi biyolojik mad­ delere maruz kalım insanda akut ya da kronik zehirlenme­ ye neden olmaktadır. Akut zehirlenmeler, acil servislere başvuran tüm olguların %0.3-5’ini oluşturmaktadır. Ülke­ mizde, Z ehir Danışma M erkezleri ve acil servislere baş­ vuran olgu serilerinin sonuçlarına göre akut zehirlenme­ lerin çoğu ilaçlarla (% 55-70) oluşmakta, bölgelere göre değişen oranlarda tarım ilaçlan (% 4-34), temizlik ürünle­ ri (% 5-7) ve karbonmonoksid (% 3-8) başlıca zehirlenme etkenleri olarak karşımıza çıkmaktadır. Akut zehirlenmeye neden olan ilaçların da büyük bir çoğunluğunu ağrı kesici­ ler, sedatif-hipnotikler ve antidepresanlar oluşturmaktadır. İlaçlar içinde siklik antidepresanlar, tanm ilaçlan arasında ise organofosfatlı ve organoklorlu böcek öldürücüler ciddi ve Öldürücü zehirlenmelere neden olmaktadır. Akut zehir­ lenmelerin büyük bir bölümü (% 89) ağız yoluyla oluş­ maktadır. Kadınlar erkeklere göre 1.5 kat daha fazla zehir­ lenmektedir. Çocuklarda 0-6 yaş grubunda kaza İle zehir­ lenmeler sık görülürken 7-18 yaş arası çocuklar ve 19-39 yaş arası yetişkinlerde özkıyım girişimi ile akut zehirlen­ meler sıktır. Türkiye Adli Tıp Kurum unun 1997-2001 verilerine göre zehirlenmeye bağlı ölüm oranı 100 000 kişi başına 0.17 olarak saptanmıştır. Zehirlenmeye bağlı en yüksek ölüm oranı gösteren kentler İstanbul ve Gaziantep’tir. Son yıllarda zehirlenen hastaya yaklaşım konusunda kanıta dayalı tıp ilkeleri kapsamında yeni kılavuzlar geliş­ tirilmiş olmasına karşın kullanılan bilimsel kanıtlann çoğu geriye yönelik olgu serileri, olgu sunumlan ya da labora­ tuar çalışmalanna dayanmaktadır. Zehirlenmeler konusun­ da insanlarda randomize klinik araştırmaların yapılması zordur ve bu nedenle de sayısı azdır. Akut zehirlenme kuş­ kusu ile gelen hastaya yaklaşımda unutulmaması gereken­ ler “Zehiri değil hastayı tedavi et!” ve Hipokrat’ın “Önce zarar verme!” ilkeleridir. Akut zehirlenmeye yaklaşımda tanı ve tedavi girişimleri eş zamanlı yürütülür(Şekil 14.1). Bu bölümde akut zehirlenmenin tedavisinin farmakolojik ilkeleri üzerinde durulacaktır. Bu ilkelerin bir kısmı kronik zehirlenmenin tedavisi için de geçerlidir.



şekilleri, alman miktar, maruz kalma yolu ve zamanı, sor­ gulanmalıdır. Kuşkulanılan ilaç ya da diğer maddelerin kutuları, varsa, sağlık kuruluşuna getirilmelidir. Ağız yoluyla alım söz konusu ise doz, en kötü durum göz önüne alınarak hesaplanmalıdır. Maruz kalmadan sonra geçen zaman, olası toksik etkilerin öngörülmesi ve bazı toksik maddelerin kan veya idrar düzeyi ölçümü için yararlıdır. Yetersiz ya da doğru olmayan bilgilendirme durumunda hekim, hastanın tam ve tedavisinde fizik muayene ve labo­ ratuar bulgulannı dikkate almak zorundadır. 2. Fizik muayene ve toksik sendrom iar: Hastanın fizik muayenesi sırasında üzerinden çıkan giysilerin ceple­ ri olası madde (esrar, eroin ve haplar gibi) saptanması açı­ sından kontrol edilmelidir. Otonom sinir sisteminin etkile­ diği deri, pupiller, mukoza, üriner sistem, gastrointestinal sistem, akciğerler gibi organ ve sistemler daha dikkatli değerlendirilmelidir. Vital bulgular değerlendirilirken ateş ölçülmeli, aynca bilinç durumu ve reflekslerin değerlendi­ rilmesini içeren nörolojik muayene de yapılmalıdır. Fizik muayene tamamlandıktan sonra hastanın durumunu her­ hangi bir toksik sendroma göre sınıflandınlabilmek olası­ dır. Toksik sendrom aynı farmakolojik etkiyi yapan ilaç gruplarının oluşturduğu belirti ve bulgular topluluğudur (Tablo 14.1). 3. Tanısal testler: Zehirlenme etkeninin bilinmesi tedavinin düzenlenmesinde yol göstericidir. Bununla bir­ likte çoğu zaman hastanın neyi, ne kadar aldığını öğren­ mek olanaksızdır. Bugün dünyada gelişmiş merkezlerde ilaç ve kimyasal maddelerin çoğu kısa süre içinde biyolo­ jik sıvılarda saptanabilmektedİr. Zehirlenme kuşkusu olan ve etkenin bilinmediği durumda, hastada aynı bulgulara neden olan diğer hastalıklann dışlanmasında toksikolojik testler yol göstericidir. Aynca toksik maddelerin serum ya da idrar düzeyleri ile toksisite riski arasında korelasyonun olduğu ve hastanın tedavisinin düzenlenmesini etkilediği durumlarda ilaç ya da zehirin düzey ölçümü yararlı olmak­ tadır (Tablo 14.2). Bununla birlikte laboratuvar testlerinin sonuçlannın yorumlanmasında farmakokinetik ve toksikokinetik farklılıklar gözönüne alınmalı, laboratuvar değerle­ ri klinik bulgularla birlikte değerlendirilmelidir. Glukoz ve elektrolitler, ozmolal açık ve anyon açığı dikkatle değer­ lendirilmelidir (Tablo 14.3). Etanol, propranolol, salisilat, oral antidiyabetik ve valproik asid zehirlenmelerinde hipo­ TANI glisemi görülür. 1. Zehirlenm e öyküsü: Zehirlenen hastadan her zaman tam ve doğru öykü alınması zor olsa da öykünün TEDAVİ YAKLAŞIMLARI tanı ve tedavinin düzenlenmesindeki yeri yadsınamaz. 1. Havayolu, solunum ve dolaşımın sağlanması Bilgi alınması gereken kişiler, hastayı getiren sağlık ekibi, olayın tanıklan, akraba ya da arkadaşları ve varsa aile Zehirlenmiş hastaya yaklaşımda hava yolu açıklığının, hekimidir. Maruz kalman maddeler, ilaçlann farmasötik solunumun ve dolaşımın sağlanması önce gelir. Eş zaman­



135



Akut İlaç Zehirlenmesi Tedavisinde Genel İlkeler



Tablo 14.1. Toksik Sendromlar Solunum . Bilinç Pupiller Mukoza Barsak Sayısı Hareketleri Durumu Deri



Refleksler Diğer



Toksik Sendrom



Ateş



Kan Nabız Basıncı



Antikolineıjik (antrmuskarinik)



t



-t



ÎT



I



Delirium |



Kuru



i



Mırıldanarak konuşma, toplama hareketi



I



t



-î



Değişken



Islak



TT



SLUDGE sendromu, miyozis, bronş salgısında artış



Nemli/terli



Kolineıjik



Nöroleptik malign sendromu



t



I



t



-T



Değişken ...



Opioid



-i



-i



-1



U



Depresyon!



Sedatif-hipnotik



-i



-ı



-i



-i



Depresyon-!



Yoksunluk



r



t



tî



î



T



Serotonin sendromu -t



t



t



-T



Değişken t



Sempatomimetik t = a rtm ıs : t t



=



T



e n le ıartmış: -



t



i



Boru rijiditesi



1



i



Bazı opioidler (meperidin) miyozise neden olmaz.



-i



-4



Nemli/terli -T



T



Aijiyasyon sık



Nemli/terli



T



Alt ekstremitelerde klonus ve rijidite



-T



Nemli/terli - î Ajitasyon sık t t T T = d e e ı s ildik vok va da artmış: - 1 = deeisıklik vok va da azalmış: I ==azalmış: i = anmış va da azalmış: ı-ı = derişiklik



T



î



T



yok; SLUDGE = salivasyon, lakrimasyon, urinasyon, defekasyon, GI (dıyare), emezis



lı olarak olarak hastanın izlenerek (monitörize edilerek) gerekiyorsa damar yolunun açılması, oksijen verilmesi ve vital bulgularının belirlenmesi gerekir (Şekil 14.1). Hastanın yaşamsal fonksiyonları güvence altına alındıktan sonra absorpsiyonun (emilimin) engellenmesi (dekontaminasyon), itrahın (atılımın) artırılması ve antidot uygulama­ sı aşamaları gelmektedir. 2. Destekleyici tedavi Yenidoğan ve küçük çocuklar glikojen depolan olma­ dığından, alkol bağımlılan ise karaciğer haşan nedeniyle toksik maddelere bağlı hipoglisemiye daha duyarlıdır. Bilinç bozukluğu ve solunum baskılanması ile gelen her olguya, özellikle opioid aşın doz alimim düşündüren kli­ nik bulgulan varsa (kolda antekübital alanda enjeksiyon izleri, toplu iğne başı büyüklüğünde pupil, bradikardi ve yüzeyel solunum gibi) 1-2 mg intravenöz nalokson veril­ melidir. Propoksifen, fentanil, meperidin ve metadon gibi sentetik opioidlerle zehirlenme kuşkusu olan hastalarda naloksonun daha yüksek dozlarına gereksinim olabilir. Zehirlenmeye bağlı konvülsiyonlann tedavisinde kullanı­ lan en güvenli ilaçlar benzodiazepin grubundan diazepam, Tablo 14.2. Tedavinin düzenlenmesinde yol gösterici serum düzeyleri Parasetamol Karbamazepin Karboksihemoglobin, methemoglobin, sulfhemoglobin Digoksin Ağır metaller (kurşun, cıva, demir) Lityum Fenitoin Salisilat Teofilin Alkoller (etil alkol, methanol, etien glikol) Psödokolinesteraz aktivitesi



lorazepam ve midazolam’dır. Benzodiazepinlere dirençli konvülsiyonlann tedavisinde fenitoin ve fenobarbital gibi diğer antikonvülzanlar uygulanabilir. Bilinç bozukluğu ve solunum baskılanması ile gelen hastalarda bir diğer uygu­ lama da yatak-başı kan glukoz düzeyi ölçme olanağının olmadığı durumda konsantre dekstroz solüsyonlarının yetişkinde %30’luk çözeltiden 80 mL ya da %50’lik çözel­ tiden 50 mL; çocukta % 10’luk dekstroz çözeltisinden 2,55 mL/kg ya da % 20’lİk çözeltiden 2-4 mL/kg intravenöz yolla verilmesidir. Dekstroz verilmesi önceden alkol bağımlılığı olan hastalarda Wemicke ensefalopatisini tetikleyebİleceği için birlikte 100 mg tiamin parenteral uygula­ nır, ancak yaran tam olarak gösterilememiştir. Zehirli örümcek, yılan ısırmalan ve akrep sokmalannda temel ve ileri yaşam desteği ilkeleri uygulandıktan sonra yara yeri temizliği ve tetanoz profîlaksisi yapılmalı, uygun analjezik ile ağn kesilmelidir. Isırma/sokma bölge­ sine kesi atıp kanatma ve turnike uygulama, yararsız oldu­ ğu gibi zaman kaybına ve enfeksiyon için uygun koşulla­ rın yaratılmasına neden olduğundan önerilmez. Ağrının giderilmesi amacıyla kısa süreli soğuk uygulaması yapıla­ bilir. Kortikosteroid ve antihistaminik ilaçlann profılaktik uygulaması bu durumlarda yararsızdır. Tablo 14.3. Anyon açıklı metabolik asidoza neden olan durumlar (MUDPILES akronimi) Metanol, metformin zehirlenmesi Üremi Diyabetik ketoasidoz Paraldehid, propilen glikol, propofol zehirlenmesi İzoniazid, ibuprofen, iron (demir) zehirlenmesi Laktik asidoz Etanol, etilen glikol zehirlenmesi Salisilat zehirlenmesi



136



14. Konu



Tablo 14.4. Zehirlenen hastada emilimin engellenmesi ve atılımın artırılmasında kullanılan yöntemler Antidot



Zehirlenme



Atropin sülfat Biperiden hidroklorür Bromokriptin Botulinum Antitoksin, (A, B ve E tipleri) Dantrolen Deferoksamin Digoksin özgül antikoru Difenhidramin Dimerkaprol (BAL) Dimerkapto süksinik asid (DMSA) Etil alkol Fomepizol Flumazenil Glukagon Hidroksikobalamin Hiperbarik oksijen İnsülin/dekstroz Kalsiyum disodyum EDTA Kalsiyum glukonat ya da klorür K vitamini Levokamitin Lökovorin Metilen mavisi N-asetilsistein Nalokson Okreotid Penisillamin Pral idoksi m(2-PAM) Piridoksin hidroklorür(B6 vitamini) Polivalan yılan antivenomu Polivalan Yılan Antivenomu Silibinin



Organofosfath ve karbamatlı tarım ilaçlan İlaca bağlı distonik reaksiyon Nöroleptik malign sendrom Botulismus Nöroleptik malign sendrom, malign hipertermi Demir Kardiyak glikozidler İlaca bağlı distonik reaksiyon Kurşun, cıva, arsenik Kurşun, cıva, arsenik Metanol, etilen glikol Metanol, etilen glikol Benzodiazepinler Beta blokörler, kalsiyum kanal blokörleri Siyanür Karbonmonoksid Kalsiyum kanal blokörleri Kurşun Kalsiyum kanal blokörleri, hidroflorik asid Kumadin grubu rodentisidler Valproik aside bağlı hiperammonemi Metotreksat Methemoglobinemiye neden olan zehirlenmeler Parasetamol Opioidler Sülfonilüre grubu hipoglisemikler Kurşun, cıva, bakır Organofosfath tanm ilaçları İzoniazide bağlı konvülziyon Engerek yılan ısırması Engerek türü yılan ısırması Amatoksİn içeren mantar zehirlenmesi



Elektrolit bozuklukları da tedavi edilmelidir. Aritmileri, hipotansiyon ve kardiyovasküler kolaps ve şoku önleme, konvülsiyonun önlenmesi ve tedavisi, asid-baz dengesinin düzeltilmesi, beyin ödeminin önlen­ mesi ve hipertermi- hipoterminin önlenmesi semptoma yönelik destekleyici tedavilerdir. 3. Emilimin engellenmesi (dekontaminasyon) a. Deri, göz ve solunum yoluyla bulaşta dekontam i­ nasyon: Zehirlenme etkeni deriye bulaşmışsa; hastanın tüm giysileri çıkartılır ve tüm vücut su ve sabunla yıkanır. Göze bulaşma varsa kontakt lensler çıkanlır, Laktatlı Ringer, serum fizyolojik ya da çeşme suyu ile her göz için en az İL sıvı kullanılarak yıkanır ve hasta bir göz hastalıklan uzmanına gönderilir. Solunum yoluyla bulaş varsa; hasta ortamdan uzaklaştırılıp hemen oksijen verilmeye başlanır. İlerleyici hava yolu tıkanıklığı bulguları varsa erken entübasyon düşünülür. b. Gastrointestinal dekontaminasyon: Zehirlenme­ lerde zehirlenme etkeni çoğu zaman ağızdan alındığından gastrointestinal kanaldan emilimin (absorpsiyonun) önlen­ mesi büyük önem taşır. Ancak buna yönelik yöntemlerin



uygulanmasının morbidite ve mortaliteyi azalttığı, kontrol­ lü klinik araştırmalarla kesinleştirilmemiştir. K usturm a: Evde görülen veya zehirlenme etkeni içil­ dikten hemen sonra hastaneye getirilen hastalara ilk yanm saat içinde İpeka şurubu içirilerek uygulanan bir dekonta­ minasyon yöntemidir. Orogastrik mekanik irritasyon, bakır sülfat, tuzlu su, hardallı su, apomorfin ve diğer emetikler gibi yaklaşımlar kullanılarak kusma refleksini uyarma güvenli olmadığından kullanılmamalıdır. İpeka şurubu, ağız yoluyla verilen, kusmayı 15-30 dakika sonra başlatan bir ilaçtır. İçinde bulunan emetin ve sefalin ile gastrointes­ tinal kanalda lokal irritan etki yaparak ve merkezi sinir sis­ teminde kemoreseptor trigger zone’u (bkz. 98. Konu) uya­ rarak emetik etki yapmaktadır. Türkiye’de çoğu sağlık kuruluşunda bulunmamaktadır. Zehirlenme tedavisinde sağlık kuruşunda hastaya ipeka şurubu uygulaması, etkiliğini gösteren kanıt olmadığından artık kullanılmamaktadır. Ayrıca, daha önce kusmuş olanlar, asid ya da alkali içeren kostik maddelerle zehirlenmeler, 6 aydan küçük çocuklar, koma, stupor ya da deliryum hali, merkezi sinir sistemini stimüle eden maddelerle zehirlenmeler, petrol distilasyon ürünleri ile zehirlenmeler, öğürme refleksi kaybolanlar,



137



Akut İlaç Zehirlenmesi Tedavisinde Genel İlkeler



pıhtılaşma bozukluğu olanlar ve konvülsiyon geçirenler kusturulmamalıdır. Mide yıkaması: Mide yıkaması yetişkinler için 36-44 French, çocuklar için 22-24 French çapındaki orogastrik borular (Gaucher borusu gibi) ile yapılmaktadır. Nazogastrik tüpün çapı çok küçük olduğundan etkili yıka­ ma sağlayamaz. Deneysel araştırmalarda mide yıkaması ile çıkarılan işaretlenmiş madde miktarlarının çok değiş­ ken olduğu (% 35-56) ve zehirlenme etkeninin alınmasın­ dan sonra geçen zamanla azaldığı bulunmuştur. Amerika ve Avrupa Klinik Toksikoloji ve Zehir Danışma Merkezleri Demeklerinin yayınladıkları raporda, mide yıkamasının yaşamı tehdit eden miktarda zehiri ağız yoluyla almış ve semptomu olan hastalarda ilk 1 saat için­ de uygulanabileceği belirtilmiştir. Emİlimi geciktiren ilaç­ lann alınması, çok miktarda ilaç alınması ve barsak sesle­ rinin yokluğu daha geç başvuran hastalarda da mide yıka­ masının etkin olabileceğini düşündürebilir; ancak etkinliği kesin olarak kanıtlanmamıştır. Mide yıkaması, tedavideki etkililiği tartışmalı olduğundan, ağız yoluyla zehirlenen her hastada uygulanmamalıdır. Zehirlenme etkeninin az miktarda alındığı ve aktif kömüre iyi bağlandığı biliniyor­ sa mideyi boşaltmaksızın sadece kömür uygulanabilir. Kostik maddelerle zehirlenmelerde yalnızca nazogas­ trik mide kateteri aracılığıyla aspire etmek suretiyle boşaltmaya, bazen başvurulabilir. Özellikle metabolik asidoza neden olabilen asid niteliğindeki kostik zehirler alın­ dığında en az travmatik girişim olduğu için tercih edilebi­ lir. Mide yıkamasının en önemli komplikasyonu yıkama tüpünün yanlışlıkla trakea veya ana bronşlardan birine yer­ leştirilmesidir. Özefagusta hasar, hipotermi, hiponatremi, su zehirlenmesi, kalp atım hızında artış ve ciddi EKG deği­ şiklikleri mide yıkaması için Önemli komplikasyonlandır. Mide yıkamasının donanımlı sağlık kuruluşlannda uygula­ nabilecek bir yöntem olduğu akıldan çıkartılmamalıdır. Ayrıca mide yıkaması için küçük çocuklar ve yenidoğanda fazla miktarda sıvı ve özellikle çeşme suyu kullanımı hipo­ termi ve elektrolit denge bozukluğuna neden olabilmekte­ dir. A ktif köm ür: Odun ve çeşitli organik maddelerin distilasyonu ve daha sonra yüksek ısıda aktive edici maddlerle adsorpsiyon kapasitesinin artınlması sonucu elde edilen bir antidottur. Partikülleri oldukça küçük olmasına karşın toksik maddelerin adsorpsiyonu için çok geniş yüzey ala­ nına (1000-3500 m2/g) sahiptir. Aynca tekrarlanan dozlar­ da verildiğinde trisiklik antidepresanlar, teofilin ve feno­ barbital gibi ilaçlann enterohepatik dolaşımını engelleye­ rek de eliminasyonlannı artırabilir. Çok sayıda ilaç ve tok­ sini bağlayabilmesine karşın demir, kurşun, arsenik, lit­ yum, etanol, kostik maddeleri ve hidrokarbonlan bağla­ maz. Zehirlenen hastalara 1 g/kg (100 grama kadar) veya aktif kömünilaç oranı 10:1 olacak şekilde ağız yoluyla veya nazogastrik sonda yoluyla bir kezde verilir. Aktif kömür enterohepatik dolaşıma giren ilaçlarla, barsakta açı­ lan veya yavaş salimli tabletler ya da kapsüllerle veya yan­ lanma ömrü uzun ilaçlarla olan zehirlenmelerde 4 saat ara­ lıklarla tek rarlan an dozlarda verilebilir. Ülkemizde hekimler tarafından kolay bulunması nedeniyle aktif kömür olarak uygulanan “Eucarbon” çok az



miktarda aktif kömür ve yanı sıra pek çok katkı maddesini de içermesi nedeniyle kullanılmamalıdır. Zehirlenmelerde kullanılmak amacıyla pazarlanan aktif kömür eczanelerde bulunmaktadır. Aktif kömür uygulaması ile ilişkili en önemli kompli­ kasyon pnömotoraks ve ampiyem ile sonuçlanabilen aspirasyondur. Aktif kömür genellikle inert bir madde olarak kabul edilmesine karşın deneysel araştırmalar aspire edilen aktif kömürün akciğerlerde parankima hasarı veya bronşiolitis obliterans’a neden olabildiğini göstermiştir. Bu nedenle zehirlenme tedavisinde rutin olarak uygulanma­ malı, etkenin toksik dozda alındığı durumda tercihan ilk 1 saat içinde verilmelidir. Kolestiram in: Anyon değiştirici bir reçine olan kolestiramin kardiyak glikozidlerden dijitoksinin eliminasyonunu artınr. Aynca aspirin, parasetamol gibi zayıf asidik ilaç­ lan adsorbe ederek emilimini azaltır. K atartikler (müshiller): Magnezyum sülfat, magnez­ yum sİtrat ve sorbitol gibi katartikler özellikle çocukluk yaş grubu ve yaşlılarda kolayca sıvı-elektrolit denge bozukluğuna neden olduklarından zehirlenmelerde katartik kullanımı önerilmemektedir. Aynca magnezyum tuzu şeklinde olanlann santral sinir sistemi depresyonu varsa onu artırma riski vardır. TÜm barsak irrigasyonu: Polietilen glikol-elektrolit lavaj solüsyonunun (PEG-ELS) oral veya nazogastrik sonda aracılığı ile 500 ml/şaat hızında ve rektumdan temiz sıvı gelinceye kadar verilerek yapılan mekanik bir dekontaminasyon yöntemidir. Çok miktarda içilen toksik madde­ lerle, geciktirilmiş salan farmasötik şekildeki ilaçlarla veya demir, lityum ve kurşun gibi aktif kömürün adsorbe ede­ mediği toksik maddelerle zehirlenmelerde etkili olduğu bildirilmektedir. 4. Eliminasyonun (itrahın) artırılm ası Pek çok ilaç ve toksik maddenin hızlı eliminasyonu çoğu zaman pratik ve güvenli değildir. Ayrıca zehiri uygun bir şekilde elimine etmek için farmakokinetik bilgisinin toksikokİnetiğe uyarlanması gerekmektedir. Eliminasyonu artırm a yöntemleri a. İd rarın alkalileştirilmesi: Zayıf asid yapısındaki salisilat ve fenobarbital gibi İlaçlarla zehirlenmelerde intravenöz yolla sodyum bikarbonat verilerek iyon tuzağı mekanizması (bak 2. Konu) ile bu ilaçlann böbrekten atı­ lımı artınlmaktadır. Zayıf baz karakterindeki ilaçlarla zehirlenmelerde idrann asidleştirilmesi ise oluşabilecek metabolik asidozun ciddi komplikasyonlan nedeniyle kul­ lanılmamaktadır. b. Hemodiyaliz, hemoperfüzyon ve hemofıltrasyon: Bu invaziv yöntemlerin uygulama koşullan, zehirlenmenin ciddiliği ve komplikasyonlan ile toksik maddenin dozuna, fizikokimyasal özelliği ve kinetiğine bağlıdır. Uygulanan yöntem toksik maddenin total klerensini % 30 ya da daha fazla oranda artmyorsa değer taşımaktadır. Bu yöntemler özellikle endojen klerensi düşük olan alkoller (etanol, metanol, etilen glikol gibi), lityum, salisilat ve teofilin zehirlenmelerinde uygulanabilmektedir. Kan hacimleri



138



14. Konu



düşük olan küçük çocuklarda hemodiyaliz ve hemoperfuzyon uygulanması teknik olarak zor yöntemlerdir. c. K an değiştirme (değiştokuşlu [exchange] transfüzyon): Total kan hacminin değiştirildiği bu yöntem özel­ likle yenidoğanda diğer yöntemlerin uygulanamadığı veya toksik maddelerin kanda bulunduğu durumlarda yararlıdır. Kan değiştirmenin yenidoğanda teofilin zehirlenmesinde başarıyla uygulandığı bildirilmektedir. d. Yinelenen dozda aktif köm ür uygulaması: İlacın veya toksik maddenin enterohepatik veya enteroenterik dolanımmı engeller. Kolay ve invaziv olmayan bir yön­ temdir. Fenobarbital, teofilin, fenitoin, dijitoksin, salisilat ve karbamazepin gibi ilaçlann yanlanma ömrünü kısalttığı gösterilmiştir. İleus veya barsak tıkanması olan hastalarda uygulanmamalıdır. e. MARS (Moleküler adsorban resirkülasyon siste­ mi): Bu yöntemin diltiazem, fenitoin ve teofilin gibi pro­ teine bağlanma oranı yüksek toksik maddelerin atılımınm artınlmasında etkili olduğu olgu sunumlannda gösteril­ miştir. Bununla birlikte pahalı olması ve teknik olarak uygulama zorluğu nedeniyle kullanımı kısıtlıdır.



asidoz ve hiperglisemi oluşmaktadır. Yüksek dozda insülin tedavisinin glukozun yağ ve kas dokusuna alınmasını artır­ dığı, sitozoldeki kalsiyum düzeyini düşürdüğü ve hücre içi potasyum hareketini artırdığı saptanmıştır. Hiperinsü­ linemik öglisemi uygulanmasından 30 dakika sonra kalsi­ yum kanal blokörleri ile zehirlenmenin belirtilerini düzelt­ tiği saptanmıştır. İnsülinin lU/kg intravenöz bolus uygula­ ması 0.1-1 U/kg/saat infuzyonla sürdürülür. Kan şekeri 250 mg/dL altında olan hastalarda 25-50 mL konsantre dektroz (%30-50) bolusu 0.5g/kg/saat infuzyonla sürdürü­ lür. Kan şekeri 100-200 mg/dL olacak biçimde doz ayarla­ nır. Sistolik kan basıncı 90-100 mmHg arasında tutulur. İntravenöz lipid emülsiyonu İntravenöz lipid emülsiyonu(ILE) tedavisinin lokal anesteziklere bağlı nörotoksisite ve kardiyotoksisİtenin tedavisinde etkili olduğu biliniyordu. Son yıllarda deney­ sel hayvan çalışmalannda bupivakain, klomipramin, verapamil ve propranolol zehirlenmesinde ILE’un yararlı oldu­ ğu gösterilmiştir. ILE’un kesin etki mekanizması bilinme­ mekle birlikte lipofîlik toksinlerin sanal dağılım hacmini toksinleri damar kompartmanına kaydırarak azalttığı ve böylece hedef doku konsantrasyonunu sınırladığı düşünül­ mektedir. Yağlann mitokondrideki metabolizmasının inhi­ bisyonu, mitokondriye yağ asidi alımında bozukluk ve lokal anestezik toksisitesiyle ilişkili potasyum ve kalsiyum kanallarının aktivasyonu İle de etki ettiği ileri sürülmekte­ dir. İLE, standart tedaviye yanıt vermeyen lipofılik ilaçlar­ la ciddi zehirlenmede kullanılmaktadır. İLE %10-30’luk solüsyonlarda bulunmaktadır. Tedaviye %20’lik ILE’nin 1.5 ml/kg intravenöz bolus ile başlanır, 0.25 mL/kg/dakika hızda 60 dakikalık infuzyonla devam edilir. Hipotansiyon devam ederse infüzyon hızı 0.5 mL/kg/dakika’ya çıkanlır.



5. Özgül antidotla tedavi Akut zehirlenmelere neden olan kimyasal etkenlerin ancak bazılanna karşı özgül antidotlar vardır. Antidotlar toksik maddelerin etkilerini önleyen veya ortadan kaldıran kimyasal, fizyolojik veya farmakolojik antagonistlerdir. Antidotlar, yerinde kullanıldığında zehirlenen hastanın tedavisinde yaşam kurtancı olabilmektedir. Türkiye’de antidotlar Sağlık Bakanlığı Halk Sağlığı Kurumu Zehir Araştırmaları Müdürlüğü tarafından bölgesel hastanelerde stoklanmakta ve İl Sağlık Müdürlükleri eşgüdümüyle bu hastanelerden temin edilebilmektedir (Tablo 14.4). Son yıllarda zehirlenme tedavisinde hiperinsülinemik öglisemi ve lipid emülsiyonlannın etkililiğini değerlendiren araştır­ malar yapılmaktadır. Hiperinsülinem ik öglisemi Kalsiyum kanal blokörleri ile zehirlenmede hipotansi­ yon, hipopotasemi, kalpte ritim bozukluklan, metabolik



6. Zehir danışma m erkezinden danışm anlık alınması Türkiye’de hizmet veren Zehir Danışma Merkezleri (ZDM)’ler toplumda bireylere ve sağlık personeline zehir­ lenmeler konusunda doğru ve hızlı bilgi kaynağı olarak yarar sağlamaktadır (Şekil 14.1). Ayrıca ZDM’ler zehir-



Şekil 14.1. Zehirlenen hastada eş zamanlı olarak uygulanması gereken tanı ve tedavi çizelgesi •



Zehirlenm eler



1f



1t Tanı



Tedavi



1. Zehirlenme öyküsü 2. Fizik muayene, toksik sendromlar ve ayırıcı tanı 3. Tanısal testler



1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.



Havayolu, Solunum ve Dolaşım Destekleyici tedavi Dekontaminasyon (arındırma) Eliminasyonun artırılması Özgül antidotlar Zehir Danışma Merkezinden Danışmanlık alınması* Gözlem ve medikolegal yaklaşım



* Zehir Danışma Merkezleri * Refik Saydam Hıfzıssıhha İlaç ve Zehir D anışm a M erkezi: U ZEM (114) » D okuz Eylül Ü niversitesi Tıp Fakültesi İlaç ve Z ehir D anışm a M erkezi: 0-232-4123939



Akut İlaç Zehirlenmesi Tedavisinde Genel İlkeler



lenme nedeniyle başvuruların önemli bir bölümünü hasta­ neye gelmeden çözümleyerek acil servislerin yükünü azaltmaktadır. 7. Gözlem ve medikolegal yaklaşım Akut zehirlenme olguları hava yolu açıklığı, solunum ve dolaşımı sağlandıktan sonra vital bulguların izlenebile­ ceği sağlık kuruluşlarına sevkedilmelidir. Tedavi için daha önce ilaç verilmiş veya başka bir girişim yapılmışsa hasta­ ya veya yalanma verilecek bir yazı ile bu, belirtilmelidir. İlaçlann yavaş-salan haplan alınmışsa zehirlenme belirti­ leri geç ortaya çıkar; bu şekilde almmasalar bile bazı ilaç­ ların ya da maddelerin de zehirlenme belirtileri absorpsiyonları görece hızlı olsa bile geç ortaya çıkar (aspirin, parasetamol, trisiklik antidepresanlar, atropin-difenoksilat kanşımı, demir tuzlan ve parakuvat gibi). Zehirlenmenin bunlarla olduğu biliniyorsa hastaneye sevk için belirtilerin ortaya çıkması beklenmemelidir. Semptomu olmayan hastalar, zehirlenme etkeni olan toksik maddelerin türüne, farmakokinetik ve farmakodina­ mik özelliklerine bağlı olarak değişen sürelerde izlenmeli­ dir. Semptomu olan hastalar ise klinik bulgular ortadan kalkıncaya kadar gözlem altında tutulmalıdır, örümcek, akrep ve yılan gibi hayvan ısırma ve sokmalarında 10 yaşın altındaki çocuklar ve 65 yaş üzeri hastalar daha fazla risk altında olduklanndan gözlem süresi en az 24 saat olmalıdır. Zehirlenme olgularının adli olgular olduğu unu­ tulmamalıdır.



139



140



15. Konu R eçete yazm a k urallari AKILCIL İLAÇ KULLANIMI



ve



Ahmet Akıcı, Şule Oktay ve S. Oğuz Kayaalp Giriş • I. Reçete Yazma Kuralları • Müstahzar ve Formülasyon Şeklindeki İlaç Reçeteleri * Bir İlaç İçin Yazılmış Reçetenin Bölümleri • Reçetede İlaçlar Arasındaki Geçimsizlik • Kontrol Altındaki Narkotik ve Psikotrop İlaçlara Ait Reçeteler • Reçetelerin Tekrarlanması • Reçetedeki Kısaltmalar • Reçete Örnekleri • Reçetesiz İlaçlar • Elektronik Ortamda Yazılan Reçete • II. Akılcıl İlaç Kullanımı • Türkiye’de Akılcıl Olmayan İlaç Tedavisi Örnekleri • Akılcıl Olmayan Reçete Yazma ve İlaç Kullanımının Nedenleri ve Sonuçlan • Çözüm Önerileri • Akılcıl İlaç Tedavisi İçin Uygulama İlkeleri •



Tıpta kullanılan ilaçlar genellikle ilaç ürünleri (“drug product”) şeklinde hazırlanmış olarak, ilgili yasa hükümle­ rine göre kurulmuş eczanelerde eczacının denetimi ve gözetimi altında kullanıma sunulurlar. İlaç ürünlerine “müstahzar” adı da verilir. İlacm eczaneden sağlanması özel ilaç kategorileri dışında, mutlaka reçete karşılığında olur. Reçete yazma (düzenleme) yetkisi, tıp doktorlarına ve diş hekimliğinde kullanılan kısıtlı sayıda ilaçlar için diş hekimlerine verilmiştir: Veteriner hekimliğinde kullanılan ilaçlar veteriner hekimler tarafından reçetelenir. Reçete yazma genellikle şekille ilgili belirli kalıplara ve standart kurallara uyularak yapılır. Ancak reçeteye yazı­ lacak ilaçlann hastanın gereksinimine ve içinde bulunduğu koşullara uygun olarak seçilmesinde daima akılcıl ilaç kul­ lanımı ile ilgili kavram ve kurallar dikkate alınır. Aralarındaki yakın ilişki nedeniyle bu iki konu birlikte ele alınmış ve aşağıda ilk bölümde reçete yazma kurallarına ve ikinci bölümde akılcıl ilaç kullanımı ile ilgili esaslara deği­ nilmiştir.



I. REÇETE YAZMA KURALLARI Reçete, reçeteyi yazan hekimden, ilacı verecek kişiye (eczacıya) yazılan bir talimattır. Ancak tedavinin başarısız­ lığında hastanın tedaviye uyunçsuzluğunun çok önemli bir payı olduğundan, reçete hastanın da anlayacağı biçimde yazılmalıdır. Reçete yazarken belirli kalıplara ve kurallara uymak gerekirse de esas yönünden en Önemli'nokta heki­ min yeterli bir farmakoloji bilgisine sahip olmasıdır. İlaçlann etkileri, etkileşmeleri, bazı farmakokinetik özel­ likleri, dozları ve toksikolojik özellikleri iyi bilinmeden sadece belirli kalıpları bilmekle hastanın gereksinimine yanıt veren akılcıl bir reçete yazılamaz. Hastada iyi bir tedavi yapabilmek için gereken diğer bir nokta, hekimin farmakoloji bilgisini klinik durumlara uygulayabilme yete­ neğini kazanmış olmasıdır. Kısaca “akılcıl reçete yazma”, doğru tanı koyma önkoşulu ile başlayan ve bu Konunun ikinci bölümünde sözü edilen ilkelere uyulmasını gerekti­ ren bir süreçtir. Reçetede bulunması gereken minimum bilgiler ile ilgi­ li olarak her ülkenin kendi standartları ve hangi ilaçların reçeteli satılması gerektiğine, bunları kimlerin reçete ede­ bileceğine dair yasa ve düzenlemeleri vardır. Reçete



yazma her hekimin mesleki hakkıdır; ancak özel indikasyonlarda kullanılan az sayıda ilacm ilgili uzmanlar tarafın­ dan yazılması veya bazı ilaçlann sadece hastanede yatan hastalarda kullanılması şartı söz konusu olabilir. Hastanın tedavisi ile ilgili geçerli bir uzman raporu varsa bu tür ilaç­ ların reçetesinin tekrarlanması aile hekimleri tarafından yapılabilir. Türkiye’de halen sınırlı sayıda bazı ilaçlar dışında, tüm ilaçlann reçeteyle satılması yasalarla zorun­ lu kılınmıştır; başta değinildiği gibi insanda kullanılan ilaçları (özel resmi adıyla “beşeri” ilaçları) yalnızca hekimlerin ve diş hekimliğinde kullanılan kısıtlı sayıda ilaç için diş hekimlerinin reçeteye yazma yetkisi vardır. İlaçlann hangilerinin reçeteli ya da reçetesiz kullanıla­ bileceği, hangilerinin kontrole tabi reçeteye yazılma zorunluluğunun olduğu, hangilerinin ne oranda geriödeme kapsamında işlem gördüğü vb. konularda ülkelerin sağlık otoritelerinin ve geri-Ödeme* kurumlarının farklı tasarrufları bulunabilir. Son yıllarda Türkiye’de sağlık kuruluşları ve sosyal güvenlik sistemleri ile ilgili alt-yapı düzenlemelerini takiben, reçetelerin yazıldığı kuruluşları ve geri-ödeme sistemlerini ilgilendiren bir dizi köklü deği­ şiklik olmuştur. Eskiden Sosyal Sigortalar K urum u (SSK), Bağ-Kur, Emekli Sandığı gibi farklı çatılar altında verilen sağlık hizmetleri Sosyal G üvenlik K urum u (SGK) adı altında bir çatıda toplanmıştır. 2012 yılı itibari ile Zorunlu Genel Sağlık Sigortası (GSS) uygulamasına geçilmiştir. Bu alanda verilen sağlık hizmetlerinin bilhassa alım gücü düşük Yeşil Kart sahiplerini ilgilendiren yeni düzenlemeleri ise halen sürmektedir. Bu düzenlemeler tamamlandığında tüm T.C. vatandaşlarının sağlık sigorta­ sına kavuşması planlanmaktadır. Türkiye’de halen SGK kapsamında hak sahiplerine yazılan reçeteler kısmi geriödemeye tabidir; reçete bedelinin büyük kısmı SGK tara­ fından karşılanır (bkz. 1. Konu). Özel sağlık sigortası hak sahiplerinin reçetelerindeki geri-ödeme İşlemleri ise yapı­ lan sözleşme kapsamında belirtilen oranlar üzerinden yürütülür. Geri-ödemesi SGK tarafından yapılan reçeteler­ de ilaç bedelinin kurum tarafından ödenmeyen az bir kısmı Maliye Bakanlığı tarafından “katılım payı” adı altında değişik usullerle hastadan tahsil edilir. Maliye Bakanlığı bu reçeteler için uygulanacak geri-ödeme koşullarını (hangi ilaçların geri-ödemesinin yapılacağı, hangi kısıtla­ yıcı tedbirlerin uygulanacağı, bunlan hangi hekimlerin



* Geri-ödeme deyimi İngilizce ve Fransızcadaki “reimbursement” sözcüğünün karşılığıdır. Uygulama Türkiye’de aslında “geri-ödemesiz” biçimde yapılmaktadır, fakat adı değiştirilmemiştir. Batı ülkelerinde sağlık sigortası kapsamındaki kimseler eczanede reçetesini yaptınrken ilacın bedelini eczaneye cepten öder ve sonra faturayı sigorta kuruluşuna vererek ilaç bedelini geri ödetir. Türkiye’de ilaç bedeli sigortalı tarafından ödenmez, bunu sigorta kuruluşundan eczacı tahsil eder. Dolayısıyla Türkiye’de bu şekilde ödemeye tabi olan ilaçlan “bedeli ödenecek ilaçlar” olarak adlandırmak daha isabetli olabilir. Reçete yazma bağlamında geri-ödemeden fazla söz edilmesinin nedeni ülkemizde geri-ödemeye tabi reçeteyle ilaç tüketiminin, toplam ilaç tüketiminin çok büyük bir kısmım oluşturmasıdır.



Reçete Yazma ve Rasyonel İlaç Kullanımı



yazabileceği, bir reçetedeki ilaç sayısının ve miktarının üst limitleri vb.) daha önce kendisi belirlerken, 2010 yılı itiba­ riyle bu konularda SGK tarafından yayımlanan “Sağlık Uygulama Tebliğlerini (SUT) esas almaktadır. Geri-ödemeye tabi ilaçlardan bazılarının (örneğin bifosfonatlar, kilo kaybettirici ilaçlar, glokom ilaçlan, kanser ilaçları vb. gibi) reçetesi ile birlikte eczaneye ilgili uzmanlar tarafından yazılmış bir raporun da verilmesi gerekir. Yataklı sağlık kuruluşlarında yatarak tedavi gören hastaların ilaçlan ise hastane eczanesinden temin edilmek üzere “yatan hasta ilaç istem tabelası/elektronik sistemi”ne yazılır. Hastane eczanesinde o sırada bulunmayan ilaçlar ise reçeteye yazıl­ mak ve “yatan hasta olduğu, ilacın hastane eczanesinde bulunmadığı” matbu bilgileri reçete üzerine yazılmak suretiyle serbest eczanelerden temin edilebilir. Geri-ödemeye tabi belirli kan ürünleri gibi pahalı, az sayıda ilaç için mor ve turuncu reçete uygulaması getirilmiştir. Özel sağlık sigortası yapan şirketler, sigortaladıklannm ilaç ve diğer sağlık bakım masraflannın geri ödenmesi ile ilgili kendi koşullarım belirler ve bunu sigorta edilen kişilere bildirir­ ler. Hastanın durumuna göre bu koşullara uygun reçete yazılmalıdır. Bunları dikkate almadan yazılan reçetelerin, hastanm geri-ödeme sistemlerinden yararlanma avantajını azaltabileceği hatta da tümüyle ortan kaldırabileceği göz önünde tutulmalıdır. Reçete kağıt üzerine ya da günümüzde giderek yay­ gınlaştığı üzere elektronik ortama yazılabilir. Üzerinde yasal olarak bulunması gereken bilgiler bulunmak koşu­ luyla, reçete herhangi b ir kağıt üzerine yazılabilir. Ancak genellikle üzerinde hastane ve/veya hekim ile ilgili bilgilerin basılı olarak bulunduğu özel reçete formları kul­ lanılır. Yazılan bir reçetenin en önemli özelliği okunaklı ve anlaşılır olmasıdır ve verilmesi gereken ilaç ürününü tam olarak tanımlamalıdır. Kötü el yazısı yanlış anlam a­ lara neden olur ve okunaklı yazmak hekimin yasal sorumluluğudur. Yukanda da belirtildiği gibi, hem ilacı hastaya verecek kişinin, hem de hastanm reçeteyi okuyup anlayabilmesi için, reçetedeki açıklamalar Türkçe yazıl­ malıdır, Latince veya diğer yabancı dillerdeki sözcükler ve kısaltmalardan kaçınılmalıdır. Reçete silinemeyen m ürek­ kepli kalemle yazılmalıdır. Aşağıdaki bilgiler reçetede bulunursa, hastanm tedavisi ile ilgili olarak ortaya çıkabi­ lecek pek çok tıbbi hata önlenmiş olacaktır. Reçetede bulunm ası gereken bilgiler Reçeteyi yazan hekim ile ilgili bilgiler: Boş bir reçe­ te formu üzerinde, genellikle önceden basılmış olarak aşa­ ğıdaki bilgiler bulunmalıdır: Hekimin adı ve soyadı, unvanı (Dr/Uzman), diploma tescil num arası, adresi, hasta ve/veya eczacının kendisine ulaşabileceği telefon num arası ya da bu amaçla tahsis ettiği e-posta adresi vb. erişim bilgisi. İlaçlan hastaya vermeden önce eczacının bu bilgileri kontrol edip, reçete ile ilgili herhangi bir sorusu varsa hekime ulaşabilmesi gerekir. Sağlık bakım kuruluşlannda çalışan hekimler, o kuruluşun adını taşıyan basılı reçete formlannı kullanabilir ve kendi kişisel bilgilerini taşıyan kaşeyi (mührü) reçete yazmayı tamamladıktan sonra altına basar, tarih atıp imzalar. Reçetede hekimin imzası mutlaka bulunmalıdır. Elektronik ortamda yazıla­ cak reçetelerde de bu bilgilerin standart bir yazılımla ve şifre yoluyla uygulanması mümkündür.



141



Reçetenin yazıldığı tarih: Reçete formunun üst kıs­ mında bulunmalıdır. Çoğu ülkede reçetenin geçerli sayıl­ ması için bir zaman sınırlaması yoktur. Ancak reçetenin yasal önemi bulunduğundan, eczacı eski tarihli reçeteleri vermeme hakkına sahiptir. Bazı ülkelerde eczacı 3-6 aydan daha eski reçetelerde yazılı ilaçlan vermez. Bilindiği gibi çoğu kez hastalar reçete tekrarı için hekime başvururlar. Hekimin özellikle hasta kendi kontrolunda değilse, birkaç aydan eski reçeteleri, hastayı yeniden değerlendirmeden tekrar etmesi, hastanm tıbbi durumunda değişiklik olmuş olma olasılığı nedeniyle, sakıncalıdır. Reçetenin tanzim tarihi bu açıdan da önem taşır. Aynca reçete tarihi geriödeme koşullan açısından da önemli olabilir. Örneğin SGK önceden kendisi ile anlaşma yapmış olan eczaneler­ den reçetenin tanzim tarihinden itibaren dört iş günü için­ de temin edilen ilaçlar için geri ödeme yapar. H asta ile ilgili bilgiler: H astanın adı ve soyadı, yaşı (çocuklar ve yaşlı kişiler için bilhassa önemlidir), cinsiye­ ti, adresi reçetede bulunmalıdır. Bazı ülkelerde reçete üze­ rine tanının da yazılması zorunluluğu vardır. Türkiye’de geri-ödemeye tabi reçeteler dışında böyle bir zorunluluk olmamakla birlikte, istisnai haller dışında tanının reçeteye yazılmasına özen gösterilmelidir. Geri-ödemeye tabi reçe­ telerde bunlara ek olarak hastanm T.C. kimlik (vatandaş­ lık) numarasının yazılması da zorunludur. Reçetede yer alması istenen hastanın adres bilgisi olarak kendisiyle en kolay iletişime geçilebilecek ikametgah adresi/telefon/eposta bilgilerinden kendi tercihi olan iletişim bilgisiyle yetinilebilinir. İlaçla ilgili bilgiler Bir ilaç veya ilaç ürünü (müstahzar) reçetelenmek istendiği zaman, reçete üzerinde ilaçla ilgili olarak yazıl­ ması gereken ifade ve bilgiler 4 bölüme ayrılır. Bunlar: 1. Superskripsiyon, 2. İnskripsiyon, 3. Subskripsiyon ve 4. înstruksiyon diye adlandınlır. Bu bölümlere ayırma reçete yazma işlemini öğretme bağlamında ve hekime alışkanlık kazandırma bakımından önemlidir. 1. Süperskripsiyon: Geleneksel olarak reçetenin başı­ na Latince “alınız" anlamına gelen Recipe kelimesini tem­ sil eden R veya Rp (Rx değil) harfleri veya simgeleri yazı­ lır. Süperskripsipyon adı verilen bu kısım bir formaliteden ibarettir. 2. İnskripsiyon: İlacm veya ilaç ürününün adının, far­ masötik şeklinin ve varsa yitiUğinin yazıldığı kısımdır. İlacın/ilaç ürününün adı: Günümüzde ilaçların pekçoğu müstahzar şeklinde özel adlarla ve belirli sayıda far­ masötik şekil içeren özel ve bölünemez ambalajlar içinde eczanelerde satışa sunulmuşlardır. Ancak hekimin, aktif madde anlamındaki ilaçlan kendine özgü veya yerleşmiş bir formülasyon şeklinde de reçeteye yazması mümkün­ dür; bu şekildeki formülasyona m ajistral ilaç veya majistra l formülasyon ve bu şekildeki reçetelere m ajistral reçete adı verilir. Majistral reçetedeki ilaç, reçete eczane­ ye geldikten sonra, yazılı formülasyona göre eczacı tara­ fından galenik farmasi yöntemlerine uyularak hazırlanır (aynntılı bilgi için bkz. 9. Baskı 1. Cilt 15. Konu). Reçeteye ilaç ürünü şeklinde ilaç yazılmasının hekim, eczacı ve hastaya sağladığı kolaylık ve rahatlık nedeniyle, günümüzde reçeteye ilaçlar çoğu kez müstahzar şeklinde yazılırlar ve eczanelerde majistral ilaç yaptırılması seyrek



142



görülen bir durumdur. Ayrıca eczanelerin nerdeyse hiçbi­ rinde majistral reçetedeki formülasyonu yapmak için gere­ ken bileşenler (ilaç maddesi ve eksipiyanlar) bulundurul­ maz. İlaç ürünü şeklindeki ilaçlar için bazı ülkelerde jenerik ad, yani etkin maddenin adı reçeteye yazılır. Ülke­ mizdeki genel uygulama ise ilaçlann ticari adlan ile reçe­ te edilmesidir. Ancak hekim isterse jenerik adı yani etkin maddenin standart adını da (bkz. 1. Konu) reçeteye yaza­ bilir. Böyle bir durumda, ilacı taşıyan genellikle çok sayı­ daki eşdeğer ilaç ürününden eczanede bulunan hangisini vereceği hakkında eczacının karar verme yetkisi vardır. Reçeteye ticari adlar yazılmışsa ve geçerli tıbbi nedenler­ le, eczacının diğer bir ticari ürünü vermesi istenmiyorsa, reçetenin üzerine “benzerini vermeyiniz” veya “yazılan ilaç ürününü veriniz” şeklinde uyan konulması gerekir. Aksi halde eczacı reçetede yazılı ilacın farmasötik eşdeğe­ rini verme hakkına sahiptir. Hekimin “reçetede ticari ismi­ ni yazdığı ilacın değiştirilmemesi”ne yönelik tasarrufu günümüzde sadece geri-ödeme sisteminden yararlanma­ yan hastalara ait reçeteler için geçerlidir. Son yıllarda geriödemesi yapılan ilaçlara SUT çerçevesinde “eşdeğer (veya benzer)” ilaç uygulaması getirilmiştir. Bu sayede eczacının reçetede ticari ismi yazılı ilacı değiştirmesi işlemi çok kolaylaşmıştır. Bu uygulama birçok bakımdan eleştiril­ mekle birlikte “ucuz ilaç” tercihi bağlamında sürdürülme­ ye devam etmektedir. SGK’nın kullandığı Medula Eczane Provizyon Sistemi reçeteye yazılı ilacm elektronik ortam­ da eşdeğerlerini göstermekte ve eczacı bu eşdeğer preparatlardan geri-ödeme şartlarına uyan herhangi birisini has­ taya verebilmektedir. Sağlık Bakanlığının ilaç ürünlerinin ruhsatlanması ve pazarlanması ile ilgili yönetmeliğe göre farmasötik eşdeğer ilaç ürünlerinin gereken durumlarda, biyoeşdeğer olduğu kanıtlanmadan piyasaya çıkmasına izin verilmez. Farmasötik eşdeğer müstahzarlann biyoeşdeğerliği kanıtlanmamışsa bir müstahzar yerine farmasötik eşdeğerinin kullanılması, aynı tedaviyi sağlamayabilir. İlaçlann jenerik adlarının yazımında Türkçe’deki okunuşlan esas alınmalıdır. Türk Farmakopesi bu bakımdan standart bir kaynak işlevi görebilirse de 1974’den beri basılmış bir farmakopemiz yoktur. Ulusal farmakope ola­ rak resmen Avrupa Farmakopesi kabul edilmiş, fakat Türkçe’ye çevirisi tamamlanıp bastırılmamıştır. Türkiye’de pazarlanmış ilaçlann Türkçe’de okunduklan şekilde yazımmı gösteren resmi bir başvuru kitabı halen yoktur. Bu konuda farmakoloji kitaplarından ve formüler­ lerden yararlanılabilir. Türkçe okunuşa esas alman yaban­ cı dildeki genel (jenerik) ilaç adları, az sayıda ilaç için çeşitli batı ülkelerinde az veya çok fark gösterebilir; örne­ ğin aynı ilaca Fransa’da ve ABD’de “phenobarbital”, İngiltere’de ise “phenobarbitone” denmesi gibi. Ancak ilaç ürünü adlan ambalajının üzerinde belirtildiği gibi aynen yazılır. Türkçe okunuşa göre değiştirilemez. Reçetede müstahzar adlarının ve jenerik ilaç adlarının okunaklı bir şekilde yazılması gerekir. Günümüzde kullanılan ilaçlann ve ilaç ürünlerinin ad benzerliği nedeniyle yanlışlığa yol açanlarının sayısı küçümsenemeyecek kadar fazladır. *



15. Konu



Farmasötik şekil: Aynı etkin maddenin ya da aynı ilaç ürününün aynı ticari ad taşıyan birden fazla farmasö­ tik şekilde üretilmiş ürünü olabilir. Bu nedenle reçetede verilen ilacm tablet, draje, süspansiyon, ampul vb. farma­ sötik şekli belirtilmelidir. Bunun için kısaltma yapılması yanlış anlamalara neden olabileceğinden, farmasötik şekil açıkça ve Türkçe olarak yazılmalıdır. Birim farmasötik şekil içindeki etkin madde mikta­ rı (yitilik*): İlacm farmasötik şekli birden fazla yitiklikte ise (örneğin 1 mg, 2 mg ve 5 mg gibi farklı yitiklikte tab­ letleri varsa) her bir tablet, draje, kapsül, supozituvar, vb. formunda ne kadar etkin madde bulunduğu yani yitiliği reçetede belirtilmelidir. Oral yoldan alınacak sıvı farmasö­ tik şekiller için genellikle 5 mİ’deki miktar, parenteral yol­ dan uygulanacak şekiller için 1 m l’deki veya 1 ampul ya da viyal (şişe) içindeki miktar belirtilir. Miktar ölçüsü ola­ rak metrik sistem birimleri kullanılmalıdır. Kabul edilen uluslararası kısaltmalar gram için g, mililitre için m l’dir. Kesirli ifadelerden kaçınmalı, gerekiyorsa yanlış anlamaya meydan vermemek için miktar yazıyla yazılmalıdır. Bir gram ve üstündeki miktarlar gram (g) cinsinden, 1 milig­ ram ve üstünde olup 1 gram’dan az miktarlar miligram (mg) cinsinden, 1 miligramdan düşük miktarlar İse uygun şekilde mikrogram veya nanogram cinsinden ifade edilme­ lidir. Örneğin, 0.050 mg yerine 50 mikrogram (50 jxg değil) yazılması daha uygundur. Bazı solüsyon veya mer­ hem şeklindeki ilaç ürünlerinde yitiliğin göstergesi kon­ santrasyondur ve % olarak da belirtilebilir; örneğin, % 20’lik solüsyonu, % 5’lik pomad vb. gibi. 3. Subskripsiyon: Hastanın eczaneden alacağı toplam ilaç miktannm yani farmasötik şekil ya da çoğu zaman olduğu gibi ambalaj (kutu) sayısının ve ambalaj farklı boyutlarda ise ambalajın kaçlığının ya da hacminin yazıl­ dığı kısımdır. Türkiye’de ilaç ürünleri belirli sayıda farmasötik şekil içeren ambalajlar (şişe, tüp, kutu vb.) içinde pazarlanmıştır. Bu orijinal ambalajlar bölünerek verilemez. Bu neden­ le, hastaya verilecek ürününün miktarı, reçetede farmasö­ tik şekil sayısı üzerinden değil, ambalaj (kutu) sayısı üze­ rinden belirtilir. Bir ilaç ürünü içindeki oral katı farmasö­ tik şekiller (tablet, kapsül ve draje gibi) cam şişe veya plas­ tik ya da aluminyum tüp veya blister yaprak (folio) içine ve oral sıvı farmasötik şekiller genellikle cam şişe içine konulmuşlardır. Blister ambalaj, yararlan nedeniyle oldukça yaygın olarak kullanılır; bu tür ambalajda tablet veya kapsül, genellikle biri aluminyum ve diğeri plastik (örneğin polivinilklorür), birbirine sıkıca preslenmiş iki yaprak araşma konulmuştur. Farmasötik şekiller ne içine konulmuş olurlarsa olsun dış ambalaj karton kutudur. Bu nedenle ilaç ürünü şeklindeki ilaçların miktan reçetede kutu birimi üzerinden belirlenir (1 kutu, 2 kutu vb. gibi). Dikkat edilmesi gereken bir nokta, belirli bir ilaç ürünü­ nün bazen farklı sayıda farmasötik şekil içeren kutularının bulunmasıdır; bu durumda, kutu sayısı ile birlikte kaçlık kutu istenildiği reçetede belirtilmelidir. Benzer şekilde, fakat daha seyrek olarak sıvı farmasötik şekildeki müstah­ zarların içindeki sıvı ilaç hacmi iki farklı boyutta olabilir



Yitilik sözcüğü burada, İngilizce’deki “strength” sözcüğünün karşılığı olarak kullanılm aktadır, yiti sıfatından türetilmiştir. H er ne kadar m asa ba­ şında hazırlanan sözlüklere girmemişse de yiti, A nadolu’da bazı bölgelerde halk tarafından çay, sirke vb. sıvı m addelerin koyuluğunu veya kes­ kinliğini ifade etm ek için kullanılan öz Türkçe bir sözcüktür. Aynı bağlam da katı şekiller için de kullanılm asında sakınca yoktur.



Reçete Yazma ve Rasyonel İlaç Kullanımı



(örneğin 40 mİ ve 70 mİ gibi). Majistral bir formülasyon yazılmışsa bu kısımda onun farmasötik şekli, farmasötik şekil sayısı ve gerekirse yapılışına ilişkin kısa bilgi yazılır. Reçete edilecek ilaç miktan hesaplanırken tedavinin süresi, maliyeti, kötüye kullanılma olasılığı, potansiyel toksisite veya aşın dozla ilgili olası sorunlar ve hastanın hekimle temasını sürdürme gerekliliği göz önünde bulun­ durulmalıdır. Örneğin bir streptokokal (streptokoksik) tonsilitin etkin tedavisi için 10 gün gerekliyse, 10 gün için yetecek miktarda ilaç yazılmalıdır. Sürekli kullanılan ilaç­ lar ise, sonraki hekim ziyaretine kadar yetecek miktarda yazılmalıdır. Ülkemizde geri-ödeme sistemindeki sınırlamalann fazla olması nedeniyle bazı tedavi protokollerinde sıkıntı yaşanabilmektedir. Hasta mağduriyetinin önüne geçmek için hekimin bu konudaki güncel uygulamalan bil­ mesi ve bunlara uygun hareket etmesi, hastayı da doğru yönlendirmesi gerekir. Kronik kullanımı tavsiye edilen bir ilaç, hastaya ilk kez veriliyorsa, düşük miktarda ilaç veril­ meli ve hastanın ilacı tolere edip edemeyeceğinin belirlen­ mesi amacıyla hasta yakın bir tarihte görüşmeye çağnlmalıdır. Hastanın ilacı iyi tolere ettiği ve ilacm istenen etkili­ liği gösterdiği anlaşıldıktan sonraki reçetelerde daha fazla miktarda ilaç yazılabilir. Ancak bu hesabı doğru yapabil­ mek için hekim, reçete edeceği ilacm ambalaj şeklini (kutunun kaçlığı, bir şişede bulunan süspansiyonun/solüsyonun hacmi vb. gibi) ve bir tablette ya da süspansiyo­ nun/solüsyonun 5 ml’inde bulunan etkin madde miktannı biliyor olmalıdır. îlaç ürünleri kutu birimine göre reçetede yazıldıkları için yukandaki hesaba göre bulunan toplam farmasötik şekil sayısına tam uyan sayıda kutu yazmak çoğu zaman mümkün değildir. Bu nedenle farmasötik şekil sayısı veya ilaç hacmi genellikle, gereksinİlenden fazla verilmiş olur. Eczanelerde hastanın gereksindiği farmasötik şekil sayısı­ na veya hacme göre ilaç verilememesi karşısında bu, kaçı­ nılmaz bir durumdur. Ancak hastanın gereksindiğinden fazla sayıda kutu yazılması, sakınılması gereken bir durumdur. İlaç ürünlerinin kutu olarak değil de farmasötik şekil sayısına göre verilmesi ilaç israfını önleyen bir uygulama­ dır; fakat ülkemizdeki koşullar altında böyle bir uygula­ manın yararı yanında, bazı sakıncaları da vardır. Koşulların daha elverişli olduğu Avrupa ülkelerinde bile böyle bir uygulama ancak kısıtlı bir ölçüde yapılmaktadır. Hastane eczaneleri, ilaç ürünlerini ilaç üreticilerin­ den veya çoğu zaman ecza depolanndan büyük ambalaj yani hastane am balajı içinde alırlar (örneğin 1000 kapsüllük şişeler şeklinde). Bu nedenle, hastanelerde ilaç ürünleri hasta ilaç istem tabelasma farmasötik şekil sayısı üzerinden yazılır. Yukanda kısmen değinildiği gibi diğer bir önemli fak­ tör de hastanın sağlık güvencesine ait bazı sınırlamalann bulunmasıdır. Hastanın özel sağlık sigortası varsa, bunun koşullannın hastanın beyanına göre dikkate alınması uygun olur. SGK’nm konuyla ilgili tasarrufları Sağlık Uygulama Tebliği (SUT) ile belirlenir. SUT’un 8 Mart 2012’de yürürlüğe giren son değişikliği doğrultusunda tedavi gideri devletçe karşılanan hastalardan ayaktan veya evde tedavi edilenlerin reçetelerinde “ilaç kutu sayısı 1 ile 3 arasında ise, reçete başına 3 TL standart katılım payının



143



hastadan tahsil edilmesi ve 3 kutu ilaçtan fazla ilaç içeren reçeteler için ise 4. kutu ilaçtan geçerli olmak kaydıyla her bir kutu ilaç için 1 TL ilave katılım payının hastadan tahsil edilmesi” uygulamasına geçilmiştir. Bu düzenlemeden önce de geri-ödeme kapsamında uzun yıllar “reçeteye en fazla 4 kalem ilaç yazılabilmesi” gibi başka kısıtlamalar bulunmakta idi. Önceden belirlenmiş bazı ilaçlar için rapor düzenlenmesi halinde bu sınırlar esnetilebilmektedir. Bütün bu sınırlamalar tedavi giderlerini azaltmaya, ilaç israfım engellemeye yönelik olsa da uygulamada çeşitli sıkıntılara yol açabilmektedir. Olası hasta mağduriyetini engellemek için hekimler reçeteye yazdığı ilacın dozunu, ilaç kutusunun içerdiği hacim/adet bilgilerini, ilacm yitiliğini iyi bilmeli ve reçete yazarken konunun tüm yönlerini dikkate almalıdırlar. Kronik hastalığı bulunan ve sürekli ilaç kullanması hekimi tarafından gerekli görülen kişiler İçin heyet raporu düzenlenmesi halinde bu kuralların çoğu işletilmez. Kronik hastalıklarda uzun süre ve bazen hayat boyu ilaç kullanılır. Bu durumda reçeteye yazılacak ilaç miktarının hastanın bir aylık gereksiniminden fazla olmaması kuralı SGK geri-Ödeme sisteminde geçerlidir. Bu süre eskiden devlet tarafından yapılan ödemelerde olduğu gibi ya da başka geri-ödeme sistemlerinde olduğu gibi daha da uzun (örneğin, 3 ay) tutulabilir. Geri-ödeme tahdidi bulunsun ya da bulunmasın bu sürenin bazı olumsuzluklara yol açacak derecede çok daha uzun da tutulmaması gerekir. Çünkü bu sayede hastanın belirli aralarla Tıekime başvurması ve yeni durumuna göre ilaç verilmesi veya eskiden verilen ilaçla­ nn dozlannın ayarlanması sağlanabilir. Uyunçsuzluk gös­ termesi ihtimali olan hastalara verilen ilaçların veya kötü­ ye kullanımı sözkonusu olan ilaçlann reçetedeki miktan mümkün olduğu kadar düşük tutulmalıdır. Kötüye kullanı­ labilecek ilaç içeren reçetelerin eczanede tekrarlanması veya hekim tarafından tekrar yazılması durumunda da dik­ katli olunmalıdır. Şurası da belirtilmelidir ki kötüye kulla­ nılabilecek ilaçlann çoğu kontrol altındaki ilaçlar olduğu için özel reçetelere yazılmalan gerekir ve bu reçeteler zaten tekrarlanamaz (her seferinde ayn reçete gereklidir). SGK’nm SUT’la saptanan geri-ödeme kurallarına göre, geri-ödemeye tabi reçetede ambalaj şekli, farmasötik şekil ve birim farmasötik şekil içindeki ilaç miktan hekim tarafından belirtilmediyse, eczacı hastanın yaşını, durumu­ nu gözönüne alarak tedaviyi sağlayabilecek en küçük yitilik ve ambalaj içinde olan ilaç ürününü verebilin Ancak bu durum bazen yetersiz tedaviye nçden olabileceğinden, bu bilgilerin hekim tarafından reçetede açıkça ve okunaklı biçimde belirtilmesi çok önemlidir. Ülkemizde hekimlerin sık görülen bir alışkanlığı, veri­ lecek ilaç miktannı belirtirken subskripsiyon kısmının başına Fransızca veriniz anlamına gelen "donnez"nin D harfini, adet için Romen rakamı ve Fransızca kutu anla­ mındaki “boite”ın kısaltması olarak “B” harfini kullanmalandır. Örneğin bir ilaçtan iki kutu verilecekse reçeteye şu şekilde yazılır: “D: II B”. Bu gereksiz bir uygulamadır. Örnekteki durumda "2 kutu" yazılması yeterlidir. Romen rakamının kolay tahrif edilebileceği düşünülerek geri-ödemeye tabi reçetelerde rakamın yanına parantez içinde sayı­ nın sözcük olarak (bir, iki vb.) yazılması zorunluluğu geti­ rilmiştir. Artık reçetelerde olabildiğince kısaltma yapılma­ sından kaçınılması tavsiye edilmektedir. Özellikle kontrol-



144



lu veya kötüye kullanılan ilaçlar reçete edilirken, tahrif edilme olasılığını bertaraf etmek için, gerek birim farma­ sötik şekilde bulunan etkin madde miktan, gerekse reçete edilen toplam ilaç miktan mutlaka yazıyla yazılmalıdır.



15. Konu



den tercih edilmemelidir. Antibiyotik kullanımında olduğu gibi kan düzeyindeki iniş-çıkışlann terapötik pencere dışı­ na çıkmasının özellikle sakıncalı olabildiği durumlarda dikkatli olunmalıdır. 4. Kullanım talimatı (İnstrüksiyon): Bu bölümün Gerekiyorsa, reçetenin tekrar edilmemesi veya kaç kez başma “S” harfi konulur ve bu, Latince’de “yaz, etiketle” ya da hangi tarihe kadar tekrar edilebileceği hakkında reçe­ anlamına gelen “Signa”yı temsil eder. Bu bölümde yazı­ te üzerinde eczacıya bilgi verilmelidir. lanlar eczacı tarafından ilaç kutusunun üzerine aktanlmalı2009’dan başlayarak Sağlık Bakanlığı tarafından ilaç dır. Bu bilgiler ilacm hangi dozda, hangi yoldan ve ne sık­ kutulanna, eskiden beri konulan ve hastaya değil, hekime lıkta alınacağını ve varsa herhangi bir özel uyarı veya tali­ hitap eden prospektüs adlı bilgilendirme materyeli yerine matı içerir ve özellikle hastanın anlayacağı biçimde ve hastaya hitap eden ve onun anlayabileceği bir dilde yazıl­ Türkçe yazılmalıdır. Ancak yine de, hekim ve eczacılann mış “kullanma talimatı” metni konulması uygulamaya bilgi edinmesi için ekte geçmişte sık kullanılan Latince sokulmuştur. Bu uygulama, hastalann alacaklan ilacın kısaltmalar tablosu verilmiştir (Tablo 15.1). Bazen “kul­ özellikleri ve nasıl kullanılacağı hakkında ilave bilgi alma­ lanmadan önce şişeyi iyice çalkalayınız”, “aç kamına alı­ sına yardım etmektedir. nız”, “alkolle birlikte kullanmayınız”, “sütle birlikte kul­ Hastaya ilaç verilirken kullanılan bazı miktar ölçü­ lanmayınız” şeklinde bazı talimat ve uyanlann da bu leri: Reçetede sıvı farmasötik şekil halindeki ilaç ürünleri­ bölümde yer alması gerekebilir. Ancak talimat ve uyanlar nin hastaya verilecek dozu aşağıdaki ölçülere göre belirle­ çok uzun yer kaplayacaksa, bu bilgilerin ayn bir kağıda nir: çoğaltılarak hastanm eline verilmesi önerilir. Eczanede ilaç Damla: Az miktarda verilmesi gereken ve etkin verilirken eklenecek 32 standart uyarma ve bilgilendirme madde konsantrasyonu yüksek olan solüsyonlar (oral etiketi örneği, Kayaalp (2007)’te ve onun 2011 baskısında solüsyonlar) hastaya damla ile verilirler. Damla büyüklüğü gösterilmiştir (bkz. Ek 3). Eczacılar bunlardan yararlanabi­ çeşitli faktörlere, bu arada damlalığın dış çapma bağlıdır. lirler. Bunun için farmakopeler standart bir damlalık kabul Tedavi başansızlığımn en önemli nedenlerinden biri etmiştir. Buna “normal damlalık” adı verilir. Ucunun dış hasta uyunçsuzluğu olduğu için, mümkün olduğunca çapı 3 mm ve iç çapı 0.6 mm olan bir damlalıktır. 15°C’de basit kullanım rejimleri tercih edilmelidir. Hastanın ilacını böyle bir damlalıkla damlatılan suyun 20 damlası 1 mİ (1 alması gerektiğini hatırlamasını kolaylaştırmak amacıyla g) gelir. Pratikte suda çözünmüş ilaçların 20-25 damlası 1 ilaç alım zamanlan yemek Öğünleri, yatma zamanı, vb. mİ olarak kabul edilir. Soivent alkolse bunun 50-60 dam­ olağan günlük etkinliklerle eşleştirilebilir. Ancak bunun lası 1 g gelir. için hastanın alışkanlıkları (örn. yemek zamanlan, diyet Kaşık: Doz ölçeği olarak kaşık kullanılabilir. Çorba alışkanlıklan, uyku zamanlan vb.) hakkında bilgi edinil- kaşığı, tatlı kaşığı ve çay kaşığının sırasıyla 15,10 ve 5 mİ melidir. Aksi halde, düzenli aralıklarla alınması gereken hacminde olduğu söylenirse de evlerde bu adlar altında bir ilacın yemeklerde alınması öğütlendiğinde, hasta gece kullanılan çeşitli kaşıkların hacmi çok farklılık gösterdi­ boyunca uzun süre ilaçsız kalacak ve bu sürede ilaç düze­ ğinden ve bu nedenle doz belirlemede hatalara neden oldu­ yi kanda ve dolayısıyla etki yerinde terapötik eşik düzeyi­ ğundan, bu amaçla Özel ölçekli kaşıklar kullanılmalıdır. nin altına inecektir. Oral yoldan uygulanacak sıvı farmasötik şekil halindeki İlacm nasıl ve ne zaman kullanılacağı, tedavi süresi ve ilaç ürünlerinin ambalajı içine özel plastik kaşıklar konul­ bu ilacm kullanılma amacı hastaya hem hekim, hem de muştur. Bunlar genellikle 5 mriiktir; bazılannın içlerinde eczacı tarafından anlatılmalıdır. Bu görevi hekim “eczacı yanm kaşıklık (2.5 ml’lik) hacmi belirleyen bir hiza çizgi­ yapar”, eczacı da “hekim yapmıştır” diye birbirlerine si bulunur. Oral injektör: Ağızdan alman sıvı şekildeki ilaç 5 bırakmamalıdırlar. Aynca bu bilgiler ilaç kutusunun üzeri­ ne eczacı tarafından mutlaka yazılmalıdır; ama uygulama­ m l’den az bir hacimde verilecekse bir plastik injektör (iğnesiz) ile de hacim belirlenebilir ve bu injektör ilaç ürü­ da buna pek uyulmaz. nünün ambalajı içine konulabilir. Bu, bebekler veya küçük İlacm uygulama yolu anlaşılır bir dille belirtilmelidir. çocuklara uygun miktarda ilaç verilmesinde kolaylık sağ­ Örneğin, “gece yatarken bir tablet vajen içine yerleştirile­ lar. cek” veya “8 saat arayla birer tablet yutulacak” gibi. “Tarif Reçete örnekleri: Az sayıda reçete örneği Şekil 15.1 üzerine alınız” şeklinde bir ifade reçeteyi yazan kişiye ve 15.2'de gösterilmiştir. biraz zaman kazandınrsa da, genellikle hastanm kafasının karışmasına neden olur ve tedaviye uyuncunu bozar, tıbbi Sık karşılaşılan reçete hataları hatalara yol açar. Kullanım talimatlan açık ve anlaşılır Bütün reçeteler okunaklı, belirsizliğe yol açmayacak olmalıdır; tedavi, toksisite riskini azaltacak ve maksimum yaran elde edecek biçimde düzenlenmelidir. Belirli ilaçlar şekilde anlaşıhr, tarihli ve imzalı olmalıdır. Gerekli ve için “Gerektiğinde” ifadesi kullanıldığında, maksimum yeterli bilginin reçeteye yazılmaması, ilaç ürününün adı, doz ve minimum doz aralığı belirtilmelidir. Bu bölümde, 6 doz ve doz aralığı konusunda hatalı uygulamaya neden saat veya 8 saat arayla yerine kısaca 4x1 veya 3x1 yazıl­ olabilecek derecede okunaksız el yazısı kullanma ve ması, ilaç alma aralığının hasta tarafından belirlenmesine uygunsuz ilaç seçimi en sık karşılaşılan reçete hatalandır. (ki genellikle yemekler ve yatma zamanı seçilir) ve böyle­ (i) Gerekli bilginin reçeteye yazılmaması: Sık kar­ ce gün içinde düzensiz ilaç kullanımına yol açabileceğin­ şılaşılan bazı örnekler şunlardır: İlacm kullanım talimatla-



Reçete Yazma ve Rasyonel İlaç Kullanımı



145



n bölümüne “tarif üzere” yazılması veya ilaç uygulama birbirine benzemektedir. Buna ek olarak, ilaç yitiliğinin yolunun yazılmaması (örneğin, supozituvarın rektal rakamla, özellikle kesirli sayılarla belirtilmesi halinde ve (makattan) uygulanacağının yazılmaması) ve hastaya yete­ bu miktarlann birimleri (mg, g, mikrogram, ünite vb.) rince açıklanmaması bilhassa sosyokültürel seviyesi düşük konusunda çok yaygın olarak hatalı yazımlar görülmekte­ hastalarda tedavinin başarısını önemli derecede etkiler. dir. Bunlara engel olmanın tek yolu, kağıda yazılan reçete­ Düzenli olarak 6 saat arayla alınması gereken bir ilaç lerde miktarlan ve birimleri yazıyla belirtmektir. (iii) Uygunsuz ilaç seçimi: Kontrindikasyonlar ve ilaç (örneğin, bir antibiyotik) için “4x1” yazılması halinde has­ talar genellikle sabah, öğle, akşam yemeklerinde ve yatar­ etkileşmeleri hakkında eksik bilgi nedeniyle de uygun ken ilacı alırlar. Bu şekilde kullanıldığında doz aralan olmayan reçeteler az denemeyecek sayıdadır. Bunu önle­ düzensiz olacağmdan zaman zaman kanda ilaç düzeyi tera­ menin en temel yolu hekimlerin bu konuda daha iyi eğitil­ pötik eşiğin altına düşebilir veya toksik düzeylere çıkabi­ meleri ve duyarlı davranmalan, gerekirse ve ulaşılması lir. Örneğin bir hastanın yemek saatleri 8:00, 13:00 ve mümkünse, bu konuda farmakolog/klinik farmakologdan 18:00, yatma saati ise 23:00 ise, doz aralıklan sırasıyla 5, yardım alması veya farmakoloji kitaplarından, formüler­ lerden ve varsa ilaç bilgi bankalanndan yararlanmasıdır. 5, 5 ve 9 saat olacak ve böylece gece boyunca hasta ilaçsız Reçete yazarken, ek olarak hasta mutlaka diğer nedenlerle kalacaktır. Bunun yerine reçeteye “6 saat arayla alınacak” kullanmakta olduğu ilaçlar hakkında da sorgulanmalıdır. şeklinde yazılması veya ilacın alınacağı saatlere hastanın Bu tipte hatalan önlemenin yolu, hekimlerin akılcıl tedavi günlük alışkanlıklanna dikkat edilerek karar verilip, reçe­ düzenleme süreci içinde yukanda sözü edilen ilkeleri teye bu saatlerin yazılması çok daha uygundur. Örneğin benimsemeleri ve onlara uyma gayreti içinde olmalandır. “saat 7:00, 13:00, 19:00 ve 24:00’de birer tablet ağızdan alınacak” şeklinde yazıldığında, hasta, uyku saatini fazla Reçetede ilaçlar arasındaki geçimsizlik bozmadan olabildiğince birbirine yakın aralıklarla ilaç Bazı ilaçlar bir reçetede veya bir majistral formülde almış olacaktır. bir arada verildikleri zaman, çeşitli nedenlerle birbirinin (ii) Okunaksız el yazısı: Okunaksız el yazısı çok yay­ terapötik etkisini azaltırlar, ortadan kaldınrlar veya bazen gındır ve hatta, halk arasında okunaksız yazılar “doktor de yeni ve zehirli bir bileşik oluşumuna neden olabilirler. yazısı gibi” şeklinde nitelenir. Reçeteye ilaç adının değil Bu duruma geçimsizlik veya inkompatibİlite adı verilir. de ilaç ürünü adlannın yazıldığı ülkemizde, okunaklı yaz­ Geçimsizlik başlıca iki şekilde olur: Farmasötik (fiziksel manın önemi daha da fazladır. Çünkü ilaçlann ticari adlan ve kimyasal) ve terapötik. genellikle Türkçe değildir ve çoğu zaman birbirinden çok Farm asötik geçimsizlik: Bir majistral formülasyonfarklı etkin maddeler içeren müstahzarlann ticari adları daki iki ilaç birbiri ile kimyasal veya fiziksel bir reaksiyoTablo 15.1. Reçetelerde ve hastane ilaç istem tabelalarında sık karşılaşılan Latince kısaltmalar Kısaltma



Açıklaması



â â ............... ..... herbirinden (Latince ana) ac ....................... yemeklerden önce bid....................... günde iki kez c .................... .....ile k a p ............... .....kapsül D5W, D5W.... .....su içinde % 5 dekstroz d il................. ..... çözündür, sulandır, seyrelt disp, dis ....... ..... ver e lix ............... ..... eliksir ext................. ..... ekstrakt g ................... ..... gram gr................... ..... granül g tt.................. .....damla hs ................. .....yatarken LA, i.a.................. intraarteriyel IM, i.m.......... ..... intramüsküler IV, i.v.................. intravenöz k g .................. ..... kilogram mEq, m eq..... ..... miliekivalan (mEq, konsantrasyonu ve meq miktan gösterir) mg................. ..... miligram mcg, p.g...............mikrogram ( d a i m a y a z ı y l a b e l i r t i n i z .) no.........................sayı, adet non re p ......... ......tekrar etmeyiniz OD ............... .....sağ göz OS, O L ......... .....sol göz O U ............... .....her iki göz P .................... .....sonra p c .................. .....yemeklerden sonra PO, po........... .....ağızdan



Kısaltma Açıklaması PR.................... rektal, rektum İçine pm, PRN.......... gerektiğinde q .................. ....her qam, o m ......... .....her sabah qd veya o d ..... .....günde bir qh, q l h ........... .....saatte bir q2h, q3h, v.b. ......,2 saatte bir, 3 saatte bir vb. ....her gece yatarken qid.................... ....günde 4 kez q o d ................. ....gün aşın q s .................... ....yeterli miktarda rept, repet....... ....tekrar edilebilir SC, sc, sq, s.k. ,....subkütan, cilt altına Sig» S .............. ....etikete yazınız ....gereksinim olursa ss, s s ....................yanm s ta t......................bir kezde sup,supp..............supozituvar, fitil ....süspansiyon ...tablet ....yemek kaşığı ( b u n u n y e r i n e d a i m a 1 5 m i y a z ı n ı z ) ....günde 3 kez tr, tinct ................tentür tsp.................... ....çay kaşığı ( b u n u n y e r i n e d a i m a 5 m l y a z ı n ı z ) U ..........................ünite ( b u k ı s a l t m a y ı k u l l a n m a y ı n ı z , y e r i n e d a i m a ü n ite .y a z ın ız )



v a g ................. ....vajinal



146



15. Konu



T.C. MARMARA ÜNİVERSİTESİ HASTANESİ KOŞUYOLU CADDESİ, ALTUNİZADE - İSTANBUL TEL: 0216-327 10 10



HASTANIN ADI-SOYADI: Münevver Kaxxxxx TARİH: 10.4.2012 YAŞI: 46 CİNSİYETİ: K PR O TO K O L NO.: 349876 ADRES/c-posta ve TLF NO.: Yazıcıbaşı sok. 36/4, Suadiye, İstanbul, 0216-348 xx 12 TANI: MİGREN Rp 1) Mctoklopramid 10 mg tablet Bir kutu veriniz. S: Migren nöbetinin başlayacağı hissedildiğinde bir tablet yutulacak 2) Parasetamol 500 mg tablet Bir kutu veriniz. S: Metoklopramidden en az 20 dakika sonra iki tablet yutulacak (günde en fazla 8 tablet alınabilir.)



İMZA HEKİMİN ADI, SOYADI: Dr. Ayxxx Sönxxx Xxxxxx UZMANI DİPLOMA TESCİL NO: 76xxl8 “M uayene kuruntum uzda yapılm ıştır.” ....................... no’lu i)nç(lnr)ın farm asötik eşdeğerini verebilirsiniz. ....................... no’lu i!aç(lar)m farm asötik eşdeğerini vermeyiniz. R EÇ ET E T E K R A R I: .......... K EZ : 10/7/2012’YE KADAR Reçetenin te k ra r gelişte getirilmesi rica olunur.



Şekil 15.1. Tavsiye edilen reçete formu ve jenerik isimlerle yazılmış bir örnek reçete (Türkiye’de genel uygulamada ilaçlar reçeteye çoğu zaman ticari adlan ile yazılmaktadır, burada genel adlar yazılmıştır). Basılı olması önerilen kısımlar koyu harflerle yazılmıştır.



na girerek etkili veya etkisiz yeni bir bileşik meydana geti­ rebilir veya formülün fiziksel özelliğinde değişikliğe yol açabilir. Sonuçta ilacın etkinliği azalabilir ve/veya yan tesir yapma olasılığı artabilir. Bu bağlamda kimyasal ve fiziksel nitelikteki farmasötik geçimsizlik örneklerine Kitabın 9. Baskı 1. Cildinde değinilmiştir (bkz. s. 167). Farmasötik geçimsizliklerin, bir bölümü, i.v. sıvı teda­ visi sırasında bu sıvıya karıştınlan eklenti (i.v. aditif) ilaçla sıvıdaki ilacm, kendi aralannda veya sıvının bir öğesi ile fiziksel veya kimyasal bir reaksiyona girmeleri sonucu oluşur ve genellikle çökme şeklindedirler (bkz. 11. Konu). Çökme, bazen gözle görülebilecek derecede bir bulanıklık oluşmaksızın da meydana gelebilir. Geçimsizlik olasılığının fazlalığı nedeniyle ilaç solüsyonlannın infüze edilen kan ve kan ürünlerine katılarak verilmesi genellikle tavsiye edilmez. Terapötik geçimsizlik: Biri diğerinin fizyolojik veya farmakolojik antagonisti olan ilaçların ya da biri diğerini akut zehirlenmeye veya ölüme neden olacak derecede potansiyalize eden ilaçlann aynı reçetede (genel olarak aynı tedavi programında) bulunması sonucu olur. Birinci durumda bir ilaç diğerinin terapötik etkisini kısmen veya tamamen ortadan kaldırır (örneğin bir formülde veya reçe­ tede hem atropin veya başka bir antikolinerjik etkili ya da yan etkili bir ilacın ve hem de pilokarpin’in bir arada bulunması, antihipertansif amaçla reçete edilen anjiotensin



Ağızdan veya dıştan kollanılacak ilaçlara ait birer örnek Antitusif ve ekspektoran bir posyon Rp Kodein fosfat 0.50 Potasyum iyodür 5.0 Turunç kabuğu şurubu 80 Distile su ad 250 S : günde 4 kez bir çorba kaşığı (15 mİ) içilecek



g g g g



Dıştan (lokal) kullanılacak formüllere ait bir örnek: Kaşıntı için kullanılacak bir cilt solüsyonu Rp Mentol Fenol Gliserin Alkol S : cilt üzerine sürülecek



ââ qsp



1g 15 g 240 g



Şekil 15.2. Majistral bir reçetenin ilaçla ilgili yazılması gereken bölümlerini yansıtan reçete örnekleri.



dönüştürücü enzim inhibitörü ile birlikte steroid olmayan antiinflamatuvar ilaç verilmesi gibi). İkinci durumun örnekleri, bir reçetede kalp glikozidleri ile parenteral kal­ siyum preparatlannın veya bir monoamin oksidaz inhibitö­ rü ile fenilpropanolamin, efedrin veya benzeri sempatomimetik aminlerin ya da trisiklik antidepresanlann bir arada bulunmalarıdır. K ontrol altındaki narkotik ve psikotrop ilaçlara ait reçeteler Keyif artmcı etkileri nedeniyle insanlar tarafından kötüye kullanılan, ilaç bağımlılığı yapabilen ve önemli bireysel ve sosyal sorunlar yaratan ilaçların üretimi ve tüketimi uluslararası düzeyde ve ulusal düzeyde kontrol ve kısıtlama altına alınmıştır. Bu konuda uluslararası düzeyde ilk olarak Şanghay’da 1909’da toplanan Uluslararası Opyum Komisyonundan beri çok sayıda sözleşme (kon­ vansiyon) yapılmıştır. Halen yürürlükte olan ve Türkiye’nin de kabul ettiği en son sözleşmeler, 1961 tarih­ li N arkotik İlaçlar Tek Sözleşmesi (Single Convention on Narcotİc Drugs) ve 1971 tarihli Psikotrop M addeler Sözleşmesi (Convention on Psychotropic Substances) baş­ lıklı sözleşmelerdir. Ayrıca ilaç veya diğer sanayi kollannda kullanılan kimyasalları kapsayan ve ilaçlann tıbbi kul­ lanımına yansımayan 1988 Sözleşmesi vardır. İlk iki söz­ leşmeye göre, bağımlılık yapan veya kötüye kullanım riski olan ilaçlar, risklerinin önem derecelerine göre 4 listeye aynlmışlardır; ancak iki sözleşmenin kapsamına giren ilaçlar farklıdır ve bu nedenle listeleri arasında farklar var­ dır. Söz konusu uluslararası sözleşmeler Birleşmiş Milletler Örgütü öncülüğünde, Dünya Sağlık Örgütü’nün (DSÖ) yardımıyla yapılmıştır ve uygulanmaları onlann gözetimi altında sürdürülmektedir. Bu sözleşmelerde adı geçen psikotrop madde deyimi bu sözleşmelerin metninde ve onların uygulanmasında özel anlamda kullanılmıştır. Farmakolojik anlamda psikotrop, psikoaktif ile eşanlamlı­ dır. Sözleşmelerde “narkotik” denilenlerden bazılan da farmakolojik yönden psikotrop madde veya ilaç sayılabilir. Türkiye’de Sağlık Bakanlığı tarafından “uyuşturucu (narkotik) madde” listesine alınmış olan ilaçlar, özel



Reçete Yazma ve Rasyonel İlaç Kullanımı



147



Birinci listedeki uyuşturucu ilaçların, özel şekilde bas“uyuşturucu reçetesi”ne yazılır. Bu tür ilaçlar esas olarak bağımlılık yapma riski yüksek olan narkotik analjezikler tınlmış, seri numaralı, bir asıl ve iki kopyalı kırm ızı reçe­ (morfin, meperidin, dekstromoramid vb.) ve kokain’dir. teye yazılmaları gerekir. İkinci listedeki ilaçlann ise gene Opyum (afyon)’un galenik preparatlarından, safranlı bir asıl ve iki kopyalı olan yeşil reçeteye yazılmalan gere­ opyum tentürü ve Dover tozu hariç, % 0.2’den fazla kir. Bu özel reçetelere ilacı yazdıktan sonra hekim bir kop­ anhidr morfin içerenler uyuşturucu maddeler hakkındaki yasını kendi dosyasında saklar ve aslı ile diğer kopyasını hükümlere tabidir. Uyuşturucu ilaçlar reçeteye ancak kısıt­ hastaya verir. Eczanede reçetenin kopyası tutulur ve aslı lı miktarda yazılabilir; bir reçete ile verilen miktarları az ertesi ayın 20’sine kadar Sağlık Bakanlığına gönderilmek sayıdaki istisnalar dışında 5 günlük tedavi dozunu geçe­ üzere İl Sağlık Müdürlüğüne teslim edilir. Boş reçeteler mez; günlük tedavi dozu standardı ilacm bir günlük mak­ serbest hekimler veya hastanelerce İl Sağlık simum dozunun yansıdır (örneğin morfin için günlük stan­ Müdürlüğünden ücreti karşılığı temin edilir. Kırmızı ve dart doz 25 mg ve bir reçetede yazılabilecek toplam mik­ yeşil reçeteler tekrarlanmazlar, her seferinde yeniden tan 125 mg veya 10 m g’lık 12 ampuldur). Ancak terminal yazılmaları gerekir. kanser ağnsmın ağızdan tedavisinde sık olarak kullanılan İkinci listedeki ilaçlann, kötüye kullanım olasılığını morfin, petidin ve kodein’in reçetedeki oral toplam dozla­ önleyen “caydırıcı” ilaç veya ilaçlar içeren kombine ilaç rı ile akut ağnlı durumlarda kullanılan parenteral toplam ürünleri de, o listedeki üç opioid ilacın belirli bir sınınn dozlannm tavanı yükseltilmiştir. Örneğin oral morfin için altındaki miktarda ilaç içeren ilaç ürünleri gibi, yeşil reçe­ toplam miktar sının 2700 mg’dır; buna göre içinde 30 te uygulaması dışında bırakılmıştır. Örneğin, kontrola tabi mg’lık 14 morfin tableti bulunan kutulardan 6 tanedir. bir opioid ilaç olan difenoksilatın belirli miktarda atropin Uyuşturucu ilaçlann bir reçetede yazılabilecek maksimum ile kombine edilmiş ilaç ürünü özel reçete uygulaması miktarı, Sağlık Bakanlığı İlaç ve Eczacılık Genel dışındadır. Ancak bu tür müstahzarlardan bazıları son yıl­ Müdürlüğünün 3.7.1986 günlü genelgesinin Yüksek larda gereksiz yere ve yeterli bir neden olmaksızın kontro­ Sağlık Şurası’nın Kasım 1997 tarihli karan ile değiştiril­ la tabi tutulmaya başlanılmışlardır. miş şekline göre hazırlanan aşağıdaki listede toplu halde Narkotik ve psikotrop ilaçlann kontrol önlemlerine gösterilmiştir. Bu reçetelerde miktar bilgileri rakamla ve tabi tutulması, onlann kötüye kullanımının önlenmesini ve aynı zamanda yazıyla yazılır. yasal üretim ve dağıtım yollanndan “sokak” piyasasına 1983 yılından itibaren Sağlık Bakanlığı, “uyuşturucu kaydınlmalannın engellenmesini hedefler. Bu uygulama, listesi” dışında kalan ve o tarihe kadar normal reçete ile ülkelerin ilgili makamlan İçin hem doğal ve insani bir satılan, uluslararası kontrol altındaki diğer bazı bağımlılık görev ve hem de uluslararası sözleşmelere taraf olan ülke­ yapıcı ilaçlar (yasal deyimiyle psikotrop maddeler) için de lerde bu sözleşmelerin, yerine getirilmesini istediği bir kısıtlama getirmiştir; bu deyim resmi olarak kullanılma­ yükümlülüktür. Kontrol önlemleri gereksiz yere sıkı tutu­ makla beraber kontrol altındaki psikotrop ilaçlar için lursa ilgililer açısından başarı gibi gözükürse de ilaca “ikinci liste” oluşturulmuştur. Bu duruma göre “uyuşturu­ gereksinimi olan hastalar açısından ve onlara ilacı bulması cu madde listesi” birinci liste sayılabilir. Türkiye’deki gereken hasta yakınlan açısından büyük sıkıntılar yarata­ uygulamaya göre, kontrol altındaki ilaçlan uluslararası ter­ bilir ve hastanın ilaçtan yararlanmasını engelleyebilir. minolojiye dayanarak narkotik ilaçlar ve psikotrop madde­ Ayrıca, aşın kontrol önlemleri; ilaç düzenleme mekaniz­ ler diye ayırmak uygun olmadığından bu kitapta, birinci malan gelişmemiş veya tüketiciden kopuk bazı ülkelerde liste ve ikinci liste diye ayınm yapılmıştır. Birinci liste çeşitli nedenlerle ilacm pazardan kalkmasına yol açabil­ yakın zamana kadar sadece, uluslararası kontrol sistemin­ mektedir. Türkiye’de de bu durum bazen gözlenmektedir. de Narkotik İlaçlar Tek Sözleşmesi kapsamına giren nar­ Bu, sakınılması gereken bir durumdur. kotik analjezikleri (opioid ilaçlan) ve kokaini içeriyordu; sonra buna “psikotrop maddeler” olan metilfenidat ve flunitrazepam ve daha R eçetedeki U yuşturucu U yuşturucu Reçetedeki sonra fenetilin (Captagon vb.) sokulmuş­ ilaçlar m aksim um m iktan ilaçlar m aksim um m iktar1 tur. İkinci liste esas olarak, uluslararası Dionin M orfin sülfat (oral)* 2700 m g 375 m g kontrol sisteminde Psikotrop Maddeler Dekstrom oram id M orfin hkl (parenteral) 300 mg 300 mg Sözleşmesi kapsamına giren psikotrop (oral) Petidin hkl (oral)* 6000 m g ilaçlan içerir; fakat bu listeye konulmuş Dekstrom oram id Petidin hkl (parenteral) 1500 m g 100 mg olan kodein ve dionin “narkotik ilaç”tır. (parenteral) K odein (oral)* 1000 m g Dekstrometorfan ise farmakoloji yönün­ Fentanil K odein fosfat (1/2.H20 )* 1400 m g 1500 mikrogram( 1.5mg) den opioid ilaç olmakla beraber, uluslar­ Oksim orfon 25 m g Alfentanil 7 mg arası kontrola tabi değildir yani uluslar­ Hidrom orfon Dekstropropoksifen 1000 m g arası uygulama bakımından ne narkotik 35 m g ve ne de psikotroptur ve Batı ülkelerinde T ilidin O pyum tentürü 12.5 gram 1000 m g tezgah-üstü ilaç olarak reçetesiz de kulla­ O ksikodon D ifenoksilat 50 mg 125 m g nılır. İkinci listedeki diğer psikotrop ilaç­ Hidrokodon 110 mg M etadon 38 mg lara örnek, barbitüratlar ve diğer bazı hipD ihidrokodein Norm etadon 600 mg 112 m g nosedatif ilaçlar, benzodiazepinler, amfeKokain 225 mg taminler ve amfetamin-benzeri ilaçlardır. Kodein ve dionin’in düşük yitilikli şekil­ * Asterikle işaretli üç ilacm oral verilişi ile ilgili reçeteler, özel durum lar hariç 10 günden önce aynı hastaya tekrar yazılam az; bu ilaçlann parenteral şekilleri ile diğer ilaçlann tüm leri normal reçete ile eczaneden alınabilir. reçeteleri veriliş yoluna bakılm aksızın 5 günden önce yeniden yazılamaz.



148



15. Konu



Tablo 15.2. U yuşturucu ilaçların reçeteye yazılabilecek m aksimum m iktarları U yuşturucu ilaçlar



Reçetedeki m aksimum m iktarı Uyuşturucu ilaçlar



Reçetedeki maksimum m iktarı



Alfentanil



7 mg



Kokain



225 mg



Dekstromoramid (oral)



300 mg



Metadon



38 mg



Dekstromoramid (parenteral) 100 mg



Morfin hidroklorür (parenteral) 300 mg



Dekstropropoksifen



1000 mg



Morfin sülfat (oral)*



2700 mg



Difenoksilat



125 mg



Normetadon



112 mg



Dihidrokodein Dionin Fentanil



600 mg 375 mg 1500 mikrogram (1.5 mg)



Oksikodon Oksimorfon Opyum tentürü



50 mg 25 mg 12.5 gram



Hidrokodon



110 mg



Petidin hidroklorür (oral)*



600 mg



Hidromorfon



35 mg



Petidin hkl (parenteral)



1500 mg



Kodein fosfat (1/2.H20)*



1400 mg



Tilidin



1000 mg



Kodein (oral)*



1000 mg



*Asterikle işaretli üç ilacm oral verilişi ile ilgili reçeteler, özel durumlar hariç 10 günden önce aynı hastaya tekrar yazılamaz; bu ilaçlann parenteral şekilleri ile diğer ilaçlann tüm reçeteleri veriliş yoluna bakılmaksızın 5 günden önce yeniden yazılamaz.



M or ve turuncu reçeteler Sağlık Bakanlığı 2001 yılından itibaren eczaneden kan ürünlerinin alınması durumunda şeri-ödeme kapsamında işlem görebilmesi için “K an Ü rünleri Reçetesi ve Hemofili Takip K arnesi” uygulamasını başlatmıştır. Bu uygulama kapsamında turuncu ve mor reçeteler tıpkı “kır­ mızı/yeşil reçetelerde olduğu gibi İl Sağlık Müdürlük­ lerinden temin edilir. Buna göre pıhtılaşma faktörleri, nor­ mal ve özel immünoglobülinler, insan albümini ve cerrahi­ de kullanılan doku yapıştırıcılar, özel “turuncu reçete”ye yazılır ve hemofili hastalarına, pıhtılaşma faktörü reçetele­ rinin kaydedileceği “takip karnesi” verilir. Acil durumlar­ da söz konusu preparatlar, sadece tek seferlik olmak şar­ tıyla “m or reçete”ye yazılarak da temin edilebilir. Risk yönetim planı dahilinde bazı sınırlam alara tabi ilaçlara ait reçeteler İlaç güvenliliği ile ilgili son yıllarda önleyici tedbirle­ re ağırlık verilmesinin bir sonucu olarak ruhsat alan çok sayıdaki yeni ilaç için risk yönetimi planlan uygulanmaya başlanmıştır. Bu çerçevede bazı ilaçlann kullanımına çeşit­ li sınırlamalar getirilmiştir. Bu sınırlamaların önemli bolü­ mü geri-ödemeyi de yakından ilgilendirmektedir. Örneğin TNF-alfa antagonisti antiromatizmal veya immün baskıla­ yıcı ilaç kullanacak hastaların bu ilaçlar için “bilgilendiril­ miş olur formu” imzalı belgesini sunmaları, bazı yüksek risk taşıyan ilaçlar için web tabanlı izlem yöntemlerine hasta kaydının yapılması, klozapin kullanan hastalarda reçete tekrarına gidilirken eczaneye kan lökosit sayımını içeren test sonucunun sunulması vb. önlemler istenmekte­ dir. Bu uygulamaların gerekliliklerine uyulmaması reçeteleme hatası olarak kabul edileceği gibi, hastanın ilacı ala­ maması, yazılan ilacm geri-ödemeden yararlanamaması, ilaca bağlı güvenlilik sorunu yaşaması vb. sorunlara da yol açabilir. İlaç güvenliliğinin dışında, bazı geri-ödeme kurumlan ilaç israfını önlemek vb. başka nedenlerle de bazı ilaçların kullanımına sınırlama getirebilmektedir. Örneğin statin içeren reçetelerde kanda LDL değerlerinin 160 mg/dl’nin üzerinde olması şartı, bu ilaçlan belirli uzmanlık alanı



mensubu hekimlerin reçeteye yazması gibi şartlar SGK tarafından geri-ödemede aranmaktadır. Dolayısıyla söz konusu sınırlamalara tabi ilaçlan yazan hekimlerin bütün bu sınırlamalardan haberdar olması ve bunlann gerekleri­ ne uyması beklenir. Reçetesiz satılan ilaçlar Bağımlılık yapıcı olsun veya olmasın bütün tıbbi ilaç­ ların reçete ile satılması esastır. Ancak sık görülen ve çoğu kez kişinin sağlığını tehdit etmeyen ve kısa sürüp kendili­ ğinden geçen bazı hastalık veya rahatsızlık durumlarında kullanılan ilaçlar kişinin bunları kolayca alıp kendi başına kullanması (kendi-kendine tedavi; “self-m edication”) için reçetesiz satılabilirler. Böylece bu durumlarda kişinin hekime gitmesi, masrafa ve zahmete girmesi ve hekimin zamanını kaybettirmesi önlenmiş olur. Reçetesiz satılan veya satılması uygun plan ilaçlar arasında şunlar sayılabi­ lir: asetil salisilik asit, parasetamol (asetaminofen) ve ibuprofen gibi uzun yıllar denenmiş ağrı kesici ilaçlar, yara ve birinci derecede (hafif) yanık gibi durumlarda dışardan kullanılan antiseptik ilaç ürünleri, bağımlılık yapmayan sentetik öksürük kesici ilaç müstahzarlan, hafif aleıjik reaksiyonlara karşı oral veya dıştan kullanılan antihistaminik ilaç ürünleri, soğuk algınlığına veya alerjiye karşı kul­ lanılan bazı vazokonstriktör ve antihistaminik ilaç kombinasyonlan, bazı oftalmİk merhem ve solüsyonlar, bazı burun damlaları veya spreyleri, antiseptik kulak damlaları, günlük tavsiye edilen rasyon miktarını aşmayan dozda vitamin içeren mültivitamin müstahzarları. Bu ilaçlara tezgah-üstü (“over-the-counter”, OTC) ilaçlar adı verilir. Halen ülkemizde reçetesiz satılması öngörülen ilaç ürünlerinin sayısı çok azdır. Buna karşılık, yukanda belir­ tilen kontrol altındaki özel ilaçlar dışında, reçete ile satıl­ ması gereken ilaçlann tüme yakınım eczanelerden reçete­ siz almak mümkündür. Yasaya aykın bu eylemli durum karşısında Türkiye’de ilacm eczaneden reçete ile alınm a­ sını zorunlu kılan iki neden vardır: (i) SGK ya da özel sağlık sigortası kapsamında yazılan reçeteler geri-ödeme sistemine tabidir. Geri-ödeme için reçetenin eczaneye tes­ limi gerekir (ii) Sağlık Bakanlığı son yıllarda belirli ilaç ürünlerinin m utlaka reçete ile eczaneden alınmasını



Reçete Yazma ve Rasyonel İlaç Kullanımı



öngören bir liste yayımlamıştır. Bu listedeki ilaçlar geri ödeme söz konusu olsun veya olmasın sadece reçete ile alı­ nabilirler. Sonuç olarak, Türkiye’de halen eczanelerde reçete zorunluluğuna uyulmamakta ise de, bölgeler arasın­ da farklılıklar göstermekle birlikte, ilaçlann bedelce yakla­ şık %70’i geri-Ödemeden yararlanmak için zorunlu olarak reçete ile alınmaktadır. 2012 yılında zorunlu GSS’ye geçme süreci tamamlandığında bu oranın daha da artacağı öngörülebilir. E lektronik ortam da yazılan reçete Reçetelerin elektronik ortamda yazılması, gelişmiş ülkelerde daha belirgin olmakla birlikte giderek artış gös­ termektedir. Basit yazılımlardan yararlanarak bilgisayar ortamında yazılan reçetenin kağıt çıktısının alınması yoluyla işlem gören reçeteler de kimi yerlerde bu adla anılabilmektedir. Gerçek anlamda elektronik reçeteler, ilgili tüm format bilgilerinin ve işlemlerinin (geri-ödeme ve izlem de dahil) özel yazılımlar ve özel iletişim ağları saye­ sinde tümüyle elektronik ortamda yapıldığı reçeteleri kap­ sar. Yakın bir zamanda Türkiye’de de bu uygulamanın yay­ gınlaştırılması hedeflenmektedir. Özel bir yazılımla, bir kağıt reçetede olması istenen tüm bilgiler kolaylıkla bu reçetede yer bulmaktadır. Veri tabanına da bağlı olması ve işletim sistemi sayesinde her reçete yazımında bazı bilgile­ ri tekrarlamaya gerek duyulmaması, bu reçetelerin yazım ve kullanım kolaylığını artırır. Yazılım kapsamında reçete­ si yazılan hastanın adı soyadı, yaşı, cinsiyeti, mevcut has­ talıkları, kullanmakta olduğu ilaçlanna kolay ve doğru eri­ şim imkanı, reçeteye yazılan ilaçlan arasındaki olası ve önemli etkileşimleri, seçilen ilacın indikasyon özelinde uygunluğu, olağan doz şeması vb. ayrıntıları, hastaya ile­ tilmesi gereken uyarılan, tedavi süresi, seçilen ilacın adı­ nın, yitiliğinin, farmasötik formunun doğru yazılması, geri-ödeme durumunun şartlan, ilaç kullanımı ile ilgili ve güvenlilik takibi vb. gibi birçok konuda elektronik reçete uygulaması kullanım kolaylığı sağlamaktadır. Bu yolla ilaçların güncel güvenlilik uyanlan, fiyatlandırmaları ya da ilaçla ilgili diğer güncel tasarruflar konusunda reçeteyi yazan hekime ve ilacı veren eczacıya kolay erişme imkanı da bulunmaktadır. İlaçların reçete ile satılma sürecinde pek çok şeye yeni bakış açısı getiren bu uygulamanın tüm dün­ yada kısa sürede yaygınlaşacağına ve akılcıl ilaç kullanı­ mına önemli katkılar sunacağma inanılmaktadır.



II. AKILCIL (RASYONEL) İLAÇ KULLANIMI Son elli yıl içinde, eskiden tedavisi mümkün olmayan bazı hastalıklarda etkili ilaçlann tıbbi kullanıma girmesi, daha etkili ve daha güvenli olan bazı yenilerinin geliştiril­ mesi ile çok sayıda yeni ilaç piyasaya sunulmuştur. Ancak yeni bir etki mekanizmasına sahip ya da istenmeyen etki­ lerinden anndınlmış yeni ilaç sayısı görece az olduğu gibi, kanser ve immün yetmezlik sendromlan gibi ilaçla radikal tedavisi olmayan hastalıklara çare olabilecek ilaç geliştir­ me çalışmalan henüz arzu edilen düzeyde sonuç verme­ miştir. Dolayısıyla yeni çıkan ilaçlann önemli bir kısmı piyasadaki benzerlerine fazla bir üstünlük taşımamaktadır. Öte yandan ülkemizdeki sınırlı parasal kaynaklara karşın, ilaca ayrılan payın büyüklüğü de göz önünde bulunduru­ lursa hastalığın ve hastanın durumuna uygun, akılcıl teda­ vi yaklaşımlannın gerekliliği bir kez daha ortaya çıkacak­



149



tır. Ülkemizde aynntılı olarak belgelenmemiş de olsa, akılcıl olmayan reçete yazma alışkanlıktan ve standart tedavi şemalarını uygulamada yetersizlikler göz ardı edilmeyecek düzeydedir. Hastasının durumunu etraflı bir şekilde incele­ yip tanı koyduktan sonra mevcut ilaçlar arasından en uygu­ nunu seçecek ve buna göre reçete yazacak olan sorumlu kişi hekim olduğundan, hekimin yükümlülüğü ve davranı­ şı akılcıl ilaç kullanımının birincil önemdeki öğesini oluş­ turur. Hekimin bu işlevinin tam olarak yerine getirilip has­ taya yansıtılmasında, reçetesini yaptırmak için ya da reçe­ tesiz satılan bir ilacı almak için eczaneye gelen hastanın bilgilendirilmesi açısından en kolay danışabileceği kişi olarak eczacıya da akılcıl ilaç kullanımında önemli görev düşer. Hastane içinde ilaç kullanımında ve polikliniklerde reçete ile ilgili olarak hekimin hastaya verdiği bilginin pekiştirilmesinde hemşire ve diğer sağlık hizmeti perso­ nelinin de katkısı vardır. Bu nedenlerle, yalnızca hekimle­ rin değil, yukanda sözü edilen tüm sağlık mesleği men­ suplarının gerek mezuniyet-öncesi, gerekse mezuniyet-sonrası dönemlerde, akılcıl ilaç kullanımı ilkeleri ve kendilerine düşen rol açısından eğitilmeleri esastır. Türkiye’de İlaç harcamalarının her geçen gün artış kaydettiği görülmektedir. Örneğin SGK’nın yıllık toplam ilaç harcamasının 2005 yılından 2009 yılına kadar her yıl artış kaydettiği (sırasıyla; 8,7 milyar TL, 10,1 milyar TL, 11,1 milyar TL, 13 milyar TL ve 16,1 milyar TL) ve 2010 yılında ise 15,3 milyar TL olarak gerçekleştiği bildirilmiş­ tir. Sınırlı kaynak kullanımında adalet ilkesi gereğince bu kaynağın akılcıl bir biçimde paylaştınlmasmın gerekli olduğu da açıktır. Akılcıl ilaç tedavisi açısından en önemli sorumluluğu yüklenen hekimler tarafından ilacın akılcıl bir şekilde seçilmesi, onun genel tıp bilgisi ve deneyimine ilave olarak İlaçlar hakkındaki bilgisinin de yeterli ve gün­ cel olmasına dayanır. Bunun yanında bütün bu bilgi ve deneyimlerin hasta karşısında onun durum ve özelliklerine göre uyarlanması da önemlidir. Sözü edilen bilgi, deneyim, beceri ve yeteneklerin geliştirilmesi ve değişen İlaç repertuvanna göre sürdürülmesi: (i) mezuniyet-öncesi eğitimde temel farmakoloji bilgisinin verilmesini izleyen dönemler­ de akılcıl ilaç kullanımına yönelik klinik farmakoloji eğiti­ minin uygulamalı olarak ve kanıta-dayalı tıp kavramına uyularak verilmesine ve (ii) iyi örgütlenmiş ve belirli yap­ tırımlara bağlanmış mezuniyet-sonrası sürekli eğitime dayanır. Öte yandan, “akılcıl ilaç kullanımı” tanımı içinde hastaların, yani ilaç kullanıcısının rolü unutulmamalıdır. 2010 yılından beri akılcıl ilaç kullanımının yaygınlaştırıl­ masına yönelik ulusal program kapsamında bir dizi eylem planı oluşturulmuştur. Ülkemizde halkın sağlık eğitimi hala yetersizdir ve bunu gidermek için yapılmakta olan çalışmalar, halen nitelik ve nicelik bakımından sorunu çöz­ mekten uzaktır. Dolayısıyla Sağlık Bakanlığı tarafından başlatılan bu yeni programın halkı bilgilendirici yönlerine hız kazandmlmalıdır. Türkiye’de akılcıl-olmayan ilaç tedavisi örnekleri “Reçete yazma”, bazı ilaçlann temiz bir kağıt parçası üzerine yazılmasından ibaret basit bir eylem değildir. Hastanın tanısını koyma ve ona uygun ilaç tedavisi kararı verme süreçlerini içerir. Bu yazıda geçen “akılcıl” ya da “akılcıl-olmayan” reçete yazma ifadesi bu anlamda algı­ lanmalıdır. Akılcıl-olmayan (irrasyonel) reçete yazma,



150



gelişmiş ve gelişmekte olan tüm ülkelerde görülen küresel bir sorundur. En sık karşılaşılan örnekleri gereksiz yere fazla ilaç yazılması (polifarmasi), tanıyla ilişkisi olmayan ilaç kullanımı, uygunsuz antibiyotik kullanımı, gereksiz pahalı ilaç kullanımı, halkın reçetesiz satılan ya da Türkiye’de olduğu gibi reçeteli olduğu halde reçetesiz alı­ nabilen ilaçlarla kendi kendini uygunsuz tedavisi (uygun­ suz “self-medication”) ve yeni çıkan ilaçlan kullanmada aceleci davranılması gibi durumlardır. Ne yazık ki Türkiye’deki akılcıl-olmayan ilaç tedavisi örnekleri, iyi planlanmış, kapsamlı araştırmalarla pek fazla incelenebil­ miş değildir. Oysa bir sorunun çözülebilmesi için öncelik­ le sorunun iyi tanımlanmış ve değerlendirilmiş olması gereklidir. Ülkemizdeki, az sayıda çalışmaya ve yüzeyel gözleme dayalı örnekler şu şekilde sıralanabilir: Çocuk ishallerin­ de antibiyotik tedavisi; fonksiyonel kabızlıkta laksatif alış­ kanlığı; soğuk algınlığı vb. üst solunum yolunun viral enfeksiyonlannda antibiyotik kullanımı; astımda uzun etki süreli beta-2-reseptör agonistlerinin uygun olmayan biçimde kullanımı; yeni çıkan ilaçların gelişigüzel kullanı­ mı; her türlü dispepsi hallerinde proton pompası inhibitör­ leri ve/veya H2-reseptör blokörlerinin kullanılması; peptik ülserde proton pompası inhibitörleri ve H2-reseptör blo­ körlerinin birlikte kullanılması; esansiyel hipertansiyonda tek ilaçla tedavi denenmeden 2, 3, hatta 4 ilaçla tedavi; gereksiz aşılama (örneğin 65 yaşın altındaki sağlıklı eriş­ kinlerde grip aşısı); analjeziklerin kötüye kullanımı (örne­ ğin aynı reçetede birden fazla steroid olmayan antiinflamatuvar ilacm bulunması); vitamin kötüye kullanımı (örneğin her antibiyotikle birlikte ve soğuk algınlığı, nezle, grip gibi durumlarda vitamin alma alışkanlığı); ayıncı tanı yapmadan, ayıncı tanı koyma olanağı olan yerlerde bile, olası birkaç tanıyı hedef alan gereksiz ilaç kombinasyonlannın kullanılması; yaşlılarda ilaç kullanımın yeterince akılcı yapılmaması; hastaya tedavisi hakkında verilmesi gereken bilgilerin yeterince verilmemesi; ilaçsız tedavinin de yerine göre ilaçla tedavi kadar Önemli olduğunun yete­ ri kadar anlatılmaması vb. sorunlar sıralanabilir. Akılcıl ilaç tedavisi sürecinin önemli bir bileşeni de hastayı gerek hastalığı, gerekse tedavisi ile ilgili olarak bilgilendirmektir. Tedavinin başarısı hastanm tedavi süre­ cine katılmasına bağlıdır. Bu nedenle, hasta, başına gele­ cekler ve bununla ilgili olarak kendisine düşen sorumlu­ luklar konusunda bilgilendirilmeli ve eğitilmelidir. Bu konuda ülkemizdeki durum, yine çok fazla araştınlmamış olmakla birlikte, saptamalar oldukça olumsuzdur. Genellikle hekimlerimiz hastayı bilgilendirmek konusunda isteksiz veya cimri davranmaktadırlar. 1999 yılında bir Genel Cerrahi Kliniği hekimleri tarafından yapılmış bir çalışmada, hastaların çoğunluğunun ne ameliyatı olacakla­ rını dahi bilmedikleri ortaya çıkmıştır. Hastanm hastalığı hakkında yeterli bilgi almaması ve/veya tedavisi hakkında bilgi ve eğitim eksikliği hasta hakları kavramına aykırıdır ve bu durum başka hekimlere yönelmesine, yetersiz tedavi edilmesine veya tamamen yanlış uygulamalara yol açmak­ tadır. İstanbul’da hekimlerin gerek sahadaki, gerekse yazı­ lı simüle olgulann tedavisindeki performanslannı değer­ lendiren 2000’li yıllarda yapılmış araştırmalar, hekimlerin hastalarını hastalığı ve tedavisi konusunda yeterince bilgi­ lendirmediğini ortaya koymuştur. *



15. Konu



Akılcıl-olmayan reçete yazma ve ilaç kullanımının nedenleri ve sonuçları Akılcıl-olmayan ilaç tedavisi sorununun temel neden­ lerinden biri eğitim yetersizliğidir. Her ne kadar son yıl­ larda tıp fakültelerinin müfredatlannda iyileştirme çalışmalan başlatıldıysa da, ülkemizdeki tıp fakültelerinin bir kısmında halen farmakoloji dersleri 2. ve 3. sınıflarda, tümüyle pasif eğitim yöntemiyle, ilaç-merkezli olarak verilmektedir. Sonraki yıllarda uygun klinik farmakoloji eğitimi giderek daha fazla sayıdaki fakültede verilmeye başlanmıştır. Bu umut verici gelişmeye rağmen bu eğitim konusunda henüz ülke genelinde standart bir uygulamadan söz etmek mümkün değildir. Bu eğitimin genel olarak önemli sayıda fakültede halen verilemiyor olması ve uygu­ lamaya geçmiş yerlerin bazılannda da istenen kalitede verilemiyor olması, çeşitli sorunları beraberinde getirmek­ tedir. Öğrenci klinik-Öncesi dönemde edindiği ilaç bilgileri­ ni klinik bilgilerle birleştirememektedir. Klinik stajlarda eğitim, ağırlıklı olarak tanı koymaya yönelik bilgi ve bece­ rilerin kazandınlmasma odaklanmış olup, tedaviler hakkındaki bilgiler genellikle derslerin son 10 dakikasına sığdınlmaktadır. Bu nedenle, öğrenciler, daha önce gördükle­ ri farmakoloji derslerinde verilen bilgiler içinden, tanısı konmuş hastalara uygun tedavi seçeneklerini çekip çıkar­ makta güçlük çekmektedirler. Akılcıl tedavi kriterleri, iyi ve doğru reçete yazma, maliyet etkililiği (“cost effectiveness”) yaklaşımı üzerinde durma, hastayı hastalığı ve teda­ visi hakkında bilgilendirme gibi konularda öğrenciye bilgi ve beceri kazandırmaya yönelik eğitim programlarına pek az yer verilmektedir. Öte yandan klinik farmakoloji* DSO’ye göre uygulamalı farmakoloji bağlamında, “ilaçla­ nn akılcıl kullanılmalarını sağlamayı hedefleyen ve farma­ kolojik, klinik ve epidemıyolojik bilgileri birleştiren bir bilim dalı” olarak tanımlanmaktadır. Gelişmiş ve geliş­ mekte olan pek çok ülkede gelişmiş bir disiplin olduğu halde, Türkiye’de klinik farmakoloji henüz yeterince kurumsallaşamamıştır. Ülkemizde, sürekli tıp eğitimi (STE) kapsamında akılcıl farmakoterapi eğitimi ile ilgili sorunlann boyutlan yeterince araştınlmadığından bu eksikliğin yarattığı olum­ suzluk ve zararlar tam anlamıyla ortaya konulm am akta­ dır. Aynca ülkemizde yaygın ve etkin bir STE programı ve örgütlenmesi ve en önemlisi bununla ilgili yaptınm bulun­ mamaktadır. Başta aile hekimleri olmak üzere, hekimlerin yeni bilgi ve beceriye ulaşma inisiyatifleri sınırlıdır. Çoğu yerde hekimler ilaçlara, özellikle de yeni ilaçlara ilişkin bilgileri esas olarak ilaç üreticisi (pazarlayıcısı) firmaların satış temsilcilerinden almaktadırlar; bu da ilaçların hekim­ lere kısıtlı ölçekte ve yanlı tanıtımına yol açmaktadır. Bu nedenle akılcıl ilaç tedavisi hakkında STE etkinlikleri özellikle önem kazanmaktadır. Türkiye’de geleneksel komşuluk ve akrabalık ilişkile­ ri, kişilerin birbirlerine ilaç tavsiye etmeleri, hekimine yakınlan için kendi üzerinden reçete yazdırma ve hekimin meslek etiğine uymadığı halde buna ses çıkarmaması gibi faktörler soruna katkıda bulunmaktadır. Aynca, yasal ola­ rak reçeteyle satılması gereken ilaçlann, geri-ödeme için zorunlu olarak reçete ile alınanlar dışında kalanlannın



Bu bağlam da klinik farm akolojiye uygulam alı farm akoloji denilm esi daha uygun olur. K linik farm akoloji aynı zam anda yeni ilaçlann geliştirilm esi, insanlar üzerinde araştırılması ve değerlendirilm esine yönelik bilim in de adıdır.



151



Reçete Yazma ve Rasyonel İlaç Kullanımı



eczanelerden rahatlıkla reçetesiz alınabilmesi böylece has­ tanın kendi inisiyatifi veya yetkisiz kişilerin veya medya­ nın tavsiyeleriyle ilaç kullanması akılcıl-olmayan ilaç tedavisinin önemli nedenlerinden biridir. Yukanda tıp eğitimi ile ilgili olarak sözü edilen temel sıkıntılar eczacılık eğitimi için de geçerlidir. Gerek hekim­ lerin düzenlediği ilaç tedavisinin başansında, gerekse reçe­ tesiz satılan ilaçların hastalar tarafından akılcıl kullanımı­ nın yönlendirilmesinde eczacının önemli bir rolü vardır. Akılcıl ilaç kullanımı ilkeleri ve bu süreçte eczacının sorumluluklan konusunda iyi eğitilmemiş eczacıların ülkemizde yaygın olarak karşımıza çıkan akılcıl-olmayan ilaç kullanımı örneklerine potansiyel katkılan göz ardı edilmemelidir. Ülkemiz özelinde eczacılan ilgilendiren bir diğer durum da serbest çalışan eczacılann eczanelerinde sürekli bulunmamalan ve reçetede bulunan ilaçlann kulla­ nım talimatlannın hasta ya da yakınına anlatılması ve hatta ilaç tavsiye edilmesi sürecinin halen resmi bir eczacılık eğitimi almamış “eczacı .kalfalan/çırakları” tarafından yerine getirilmesidir. Türkiye’de eczacılık fakültelerinde akılcıl ilaç kullanımı eğitimlerine 2008-2009 yıllarında başlanmış olup, bunun ülke genelinde giderek yaygmlaştınlmaya çalışılması sevindirici bir gelişmedir. Akılcıl-olmayan ilaç tedavisi karan verme alışkanlığı­ nın hasta düzeyinde istenmeyen sonuçları kısaca (i) has­ talığın tedavisinde yetersiz kalınması; (ii) istenmeyen etki riskinde artış; (iii) ilaç etkileşmeleri olasılığında artış ve (iv) gereksiz tedavi maliyeti, işten kalma ve kazanç kaybı gibi ekonomik zararlar şeklinde özetlenebilir. Aynca akılcıl-olmayan tedavilerin toplum sağlığı açısından da zarar­ lı sonuçlan olabileceği göz ardı edilmemelidir. Örneğin enfeksiyon hastalıklarının yetersiz tedavisi sonucu dirençli mikroorganizmaların üremesi ve yayılması aym toplumda yaşayan diğer kişilerin sağlığını da olumsuz yönde etkile­ yecektir. Akılcıl-olm ayan ilaç kullanım ının önlenmesi DSÖ, 2002 yılında ilaçlann akılcıl kullanımını teşvik etmek amacıyla yayımladığı raporunda, akılcıl-olmayan ilaç kullanımının önlenmesine yönelik etraflı başlıklan ortaya koymuştur. 2011 yılında DSÖ’nün bir başka rapo­ runda dünya genelinde akılcıl-olmayan uygulamaların sür­ düğünden aynntılı söz edilmiştir. Aym yıl Avrupa İlaç Ajansı (European Medicines Agency, EMA) da, gelecek 5 yıllık yol haritasında; İlaçlann akılcıl kullanımını en iyi şekilde hayata geçirmeyi hedefleri arasında beyan etmiştir. Aradan geçen 10 yıla rağmen 2002 yılına ait raporun gün­ celliğini haİa koruduğu göze çarpmaktadır. Aralannda Türkiye’nin de bulunduğu pek çok ülke ulusal akılcıl ilaç kullanımını yaygınlaştırma programında bu rapordan yararlanmaktadır. Raporda dünya genelinde, hastalann yansının ilaçlannı yanlış şekilde kullandığı; ilaçların yan­ sının uygun olmayan şekilde reçetelendiği, dağıtıldığı ya da satıldığı ve dünya nüfusunun yaklaşık olarak üçte biri­ nin temel ilaçlara erişimden yoksun olduğu bildirilmekte­ dir. İlaç kullanımının izlenmesi ve akılcıl-olmayan ilaç kullanımın azaltılması için “ulusal program” dahilinde stratejiler geliştirmenin ve bunları hayata geçirmenin önemi vurgulanmıştır. Bu bağlamda ilaçlann daha akılcıl kullammlannı teşvik etmeye yönelik aşağıda sıralanan “ 12 temel girişim”den bahsedilmiştir:



1.



İlaç politikalannı düzenlemek için yetkilendiril­ miş multi-disipliner ulusal bir yapılanma, 2. Klinik rehberlerden yararlanma, 3. İlk seçenek tedavileri esas alan temel ilaç listesi oluşturma, 4. Bölgelerde ve hastanelerde ilaç ve tedavi komite­ leri kurma, 5. Probleme dayalı akılcıl ilaç kullanımı eğitimini mezuniyet-öncesi dönemde vermeyi sağlama, 6. Hizmet-içi sürekli tıp eğitimleri düzenlenme, 7. Kurumsal çerçevede gözetim, denetim ve geri bil­ dirim (“feedback”) sistemlerini geliştirme, 8. İlaçlar hakkında bağımsız bilgi kaynaklannı kul­ lanma, 9. İlaçlar ve ilaçla tedavi hakkında halk eğitimi yapma, 10. Etik-olmayan mali teşviklerden kaçınma, 11. Uygun ve zorunlu düzenlemeleri hayata geçirme, 12. İlaç tedarikini ve personel istihdamını güvence altına almaya yönelik yeterli devlet harcamaları sağlama. Türkiye için bütün bu konularda başanlı olunabilmesi için alınması gereken önlemler aşağıda açıklanmıştır. Sorunun tanım lanm ası ve alm an önlemlerin sonuç­ larının izlenmesi: Ülkemizde var olduğunu bildiğimiz akılcıl-olmayan ilaç kullanımı sorununun çözümü için öncelikle sorunun tüm boyutları ile iyi tanımlanması gere­ kir. Bu amaçla iyi tasarlanmış, geniş kapsamlı araştırmalar yapılmalı, soruna hekimlerin, eczacılann, diğer sağlık per­ sonelinin, hastaların yani halkın, sağlık ve bakım hizmet­ lerinden sorumlu makamın yani Sağlık Bakanlığının, SGK’nm, Türk Tabipleri Birliği (TTB), Türk Eczacılan Birliği (TEB) vb. meslek örgütlerinin, Tıp ve Eczacılık Fakültelerinin katkılan nicelik ve nitelik açısından belir­ lenmelidir. Bir ülkede akılcıl-olmayan ilaç kullanımının ortaya çıkanlması ve daha sonra da alınan önlemlerin sonuçlarının izlenmesi için INRUD (“International Netvvork for Rational Use o f Drugs”) ve WHO-DAP (“WHO Action Program on Essential Drugs”) tarafından belirlenen belli başlı ölçüm param etreleri birkaç katego­ ride İncelenebilir: (i) Reçeteleme belirteçleri: Reçete başına ortalama İlaç sayısı, jenerik ad taşıyan/reçete yüz­ desi, antibiyotik ilaç taşıyan/reçete yüzdesi, injeksiyonluk ilaç taşıyan/reçete yüzdesi, formülerde bulunan ilaçlann reçetelenme yüzdesi. (ii) H asta bakım ı belirteçleri: Ortalama konsültasyon zamanı, eczanede ortalama ilaç verme zamanı, reçetede bulunan ilaçlann eczane tarafın­ dan sağlanabilme yüzdesi, eczacı tarafından uygun etiket­ leme yüzdesi, hastanın dozajı doğru bilme yüzdesi. (iii) Sağlık kurum veya kuruluşu belirteçleri: Formüler veya ilaç listesinin bulunabilirliği, anahtar (temel) ilaçlann bulunabilirliği. Bu ve benzeri belirteçler kullanılarak ülke­ mizin nitelik ve nicelik açısından akılcıl-olmayan ilaç kullanımı profilinin bilinmesi, çözüm önerilerine ilişkin yakın ve uzak vadeli eylem planı oluşturulması için temel teşkil edecektir. Eğitim: Türkiyede mezuniyet-öncesi ve sonrası eği­ timdeki aksaklık ve eksikliklere başlangıç kısmında deği­ nilmişti. DSÖ ile Sağlık Bakanlığı arasındaki 1998/99 Orta



152



Vadeli İşbirliği Programı kapsamında, İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğünün koordinatörlüğünde, Tıp Fakültele­ rinde bulunan Farmakoloji Anabilim Dallarının katılımı ile gerçekleştirilen bir toplantının sonuç raporunda özetle şöyle denmektedir: 1. Tıp fakültelerinde mezuniyet-öncesi akılcıl farmakoterapi eğitimine kesinlikle gereksinim vardır. Mevcut farmakoloji eğitimine ek olarak, klinik stajların yapıldığı dördüncü ve beşinci sınıflara akılcıl farm akoterapi bece­ rilerinin kazandırılacağı ders ve/veya stajların eklenerek yaygınlaştırılması gereklidir. İkinci ve üçüncü sınıflarda verilmekte olan tıbbi farmakoloji dersleri de yukanda söz edilen anlayışa uygun olarak yeni baştan düzenlenmelidir. 2. Gerek tıbbi farmakoloji gerekse akılcıl farmakoterapi eğitimi ile ilgili olarak çekirdek eğitim program ı hazırlanmalı, eğitim materyali geliştirilmeli (örneğin iyi reçete yazma kılavuzu, ilaç formülerleri, hasta senaryolan, video kayıtlan, interaktif bilgisayar programları vb.) ve eğiticilerin eğitimi için kurslar düzenlenmelidir. Ayrıca ilaç formüleri kullanma alışkanlığı tıp fakültesi öğrencile­ rine erken sınıflardan itibaren kazandırılmalıdır. 3. Farmakoterapi programları bilgi ve beceri kazan­ dırm a ve tutum değiştirmeye uygun biçimde tasarlanma­ lıdır. Akılcıl tedavi kararlan verilebilmesi ve doğru reçete yazm a becerilerinin geliştirilebilmesi için, eğitimin uygun modem yöntemler kullanarak, öğrenci-merkezli ve küçük gruplarda problem çözmeye yönelik şekilde yapıl­ ması gereklidir. Ayrıca uygun ölçme-değerlendirme sis­ temleri kullanarak, eğitimin etkililiği artırılmalıdır; örne­ ğin, reçete yazma becerisi, objektif yapılandırılmış klinik sınavlarla (“objective structured clinİcal examİnatİon”, OSCE) ölçülmelidir. Uygulanan eğitimin kalitesi ve öğrenme hedeflerine ulaşıp ulaşmadığı da periyodik ola­ rak denetlenmelidir. 4. Mezuniyet-sonrası dönemde sürekli tıp eğitimi kap­ samında hekimlere akılcıl ilaç kullanımı uygulamalannda yararlanacakları bilgi ve becerileri kazandıracak ve onlan toplumda sık görülen hastalıklar konusunda daha dona­ nımlı kılacak eğitim programları düzenlenmelidir. STE sonuçlarının, hem hekimlerin akılcıl ilaç uygulamasına yaptığı katkılar açısından sağladığı başan, hem de eğitim etkinliklerinin yöntemsel başarıları yönünden sürekli izlenmesi ve değerlendirilmesi gereklidir. Bu raporun hazırlanması ve ilgili kişi ve kuruluşlara gönderilmesinden sonra özellikle tıp fakültelerinin müfre­ datlarına akılcıl farmakoterapi eğitimi verilen dersler/staj­ lar koyulmaya başlanmış ve Türk Farmakoloji Demeği tarafından tıp fakültelerinde akılcıl farmakoterapi eğitimi verecek farmakologların eğitimi etkinlikleri başlatılmıştır. Bu Demeğin mezuniyet-sonrası akılcıl farmakoterapi alış­ kanlığı kazandırmaya yönelik etkinlikleri de sürmektedir. Bunlar umut verici gelişmeler olmakla birlikte yeterli değildir ve bu konudaki çabaların artarak sürmesi gerekli­ dir. Bu arada uygun ve uygulanabilir yaptırımlar getirilme­ si önemlidir. Son yıllarda hayata geçirilen akılcıl ilaç kul­ lanımını yaygınlaştırma ulusal programı bu bakımdan umut vaat etmektedir. Bu program kapsamında Sağlık Bakanlığı bünyesinde “Akılcı İlaç Şube Müdürlüğü” kurulmuş, hastanelerde konuyla ilgili birimlerin oluşturul­ ması, bilimsel toplantılar, sempozyumlar, kongreler ve diğer bilimsel faaliyetlerde akılcıl ilaç konusuna yer veril­ mesi, halka yönelik bilgilendirici faaliyetlerde bulunulma­



15. Konu



sı gibi bazı düzenlemeler yapılmaya çalışılmaktadır. Bununla birlikte, geçen 2 yılı aşkın süre zarfında sürecin beklenenden çok daha yavaş ilerleme kaydettiği söylenebi­ lir. Temel ilaç listesi veya ulusal / bölgesel / kurum sal ilaç form ülerleri: DSÖ verilerine göre bir ülkede bulunan hastalann büyük bir kısmının tedavisi yaklaşık 300-400 ilaç (Ulusal Temel İlaç Listesi) ile gerçekleştirilebilir. Buna ek olarak özel durumlar için ek listeler hazırlanır. DSÖ, temel ilaç listesi kavramını esas olarak ilaç sağlama için fonları yetersiz, ilaç dağıtımı, kontrolü ve hastaya ulaştırma olanakları kısıtlı, gelişmekte olan ülkelerin ilaç sorununu çözmek için tavsiye etmiş ve listeyi oldukça kısıtlı tutmuştur. Bu listelerin serbest pazar ekonomisi uygulayan, ilaç üretim ve dağıtım sistemleri gelişmiş Türkiye gibi ülkeler için geçerliliği ve gerekliliği kısıtlıdır ve tartışmalıdır. Temel ilaç listesine alternatif ve bütün ülkeler için geçerli bir kavram ise Ulusal İlaç Formüleridir. İlaç for­ müleri hekimlerin ve diğer uzmanlann sağlığın korunma­ sı, hastalıkların tanı ve tedavisi ile ilgili olarak en son görüşlerini temsil eden ve sürekli güncelleştirilen ilaç lis­ tesi olarak tanımlanmaktadır. Formülerlerin birincil amacı, marjinal ilaç ve tedavilerin kullanımını sınırlandırmaktır. Formülerler açık formüler, kapalı formüler veya kısmen ya da seçici olarak kapalı formüler olarak hazırlanabilirler. 1999’da TTB ve TEB’in manevi desteğiyle yayımlan­ maya başlanan ve Sağlık Bakanlığınca hekim ve eczacıla­ ra tavsiye edilmesi uygun görülen Türkiye İlaç Kılavuzu/Formüleri, İngiliz Ulusal Formülerinden yararla­ nılarak Türkiye’ye uyarlanmak suretiyle hazırlanmıştır; o tarihten 2007 yılına değin 2 yılda bir güncelleştirilerek düzenli yayımlanmaya çalışılmıştır. Basım sürecinde yaşa­ nan sorunlann çözüme kavuşmasının ardından bu formüle­ rin 2011’deki güncelleştirilmiş 6. Baskısı “Türkiye İlaçla Tedavi Kılavuzu TİK-6, 2011-2012 Form üleri” adı altında yayımlanmıştır (TİK-6, bkz. Kayaalp, 2011). Reçete yazarken veya eczanede reçete yaparken başvuru­ labilecek bilimsel değeri olan bir masaüstü kitabıdır. Ulusal formülerlere ek olarak bölge hastaneleri için düzenlenen formülerlerde 150-200 kadar ilaç bulunur. Birinci basamak sağlık kuruluşlan için hazırlanmış formü­ lerler 40-50 ilaçtan oluşur. Dispanser formülerlerinde ise 20-30 ilaç bulunması yeterlidir. Gelişmiş ülkelerdeki has­ tanelerde yönetim organizasyon şemasının önemli bir bile­ şeni olan “İlaç ve Tedavi Komiteleri” (“Drugs & Therapeutics Committee / Pharmacy & Therapeutics Committee”) yerel formüler hazırlanmasından ve kullanı­ mının izlenmesinden sorumludur. Bu komiteler, hazırla­ dıkları formüleri düzenli olarak güncelleştirirler. Geriödeme yapan resmi sağlık güvencesi kurumlan veya sağ­ lık sigortası sağlayan özel kuruluşlar tarafından, bunların kapsamına giren hastaların tanı ve tedavisinde, bu kılavuz­ lara uyulması, uygun istisna koşullan belirtilerek reçete yazan hekimlerden istenir. S tandart tanı/tedavi kılavuzları: Özellikle ülkemiz­ de sık görülen hastalıklarla ilgili olarak standart tanı/teda­ vi kılavuzlan, özellikle birinci basamak sağlık hizmetle­ rinde çalışan hekimler için bilimsel kanıtlara dayandırıla­ rak ve ilgili dalların uzmanları tarafından hazırlanmalıdır. Bu kılavuzların birinci basamak sağlık hizmetleri kapsa­ mında yapılması gereken tedavilere özellikle işaret etmesi



Reçete Yazma ve Rasyonel İlaç Kullanımı



gereklidir. Ayrıca hazırlanan rehberlerin kullanımının yay­ gınlaştırılması ve hekimler tarafından benimsenmesi için gerekli düzenlemeler yapılmalıdır. Bunlar yapılırken, hekimlerin, özellikle serbest çalışan hekimlerin, ilaç seçme ve mesleğini icra etme özgürlüğü kısıtlanmamalıdır. 2002 yılında birinci basamağa yönelik tanı ve tedavi rehberleri yayımlama deneyimi kazanan Sağlık Bakanlığı, bir yıl sonra ilk revizyonunu hayata geçirmiş, ancak aradan geçen uzun zamanda birinci basamak için hazırlamış olduğu bu rehberleri güncellemede maalesef yetersiz kalmıştır. Oysa bu tür rehberlerin en geç 2 yılda bir güncellenmesi Önem­ lidir. 2012 yılı itibariyle bu rehberlerde kısmi revizyon başlatılmış olması, beklentilerin çok gerisinde olmakla bir­ likte sevindirici bir gelişmedir. İlaç bültenleri: Sağlık Bakanlığı, TTB, TEB, Türk Farmakoloji Demeği ve Klinik Farmakoloji Demeği dahil klinik uzmanlık demekleri gibi kuruluşların aktif katılımı ile oluşan, şeffaf, hesap verebilir bir işleyiş düzeni ve yön­ temi, etik kılavuzu bulunan, idari yargının denetimine açık bir kurum tarafından yayımlanacak bağımsız ilaç bültenle­ ri aracılığıyla piyasaya yeni sunulan ilaçlann tanıtımının yapılması yararlı olacaktır. Yazılı materyalin eğitim aracı olarak kullanılması: Formülerler, standart tanı/tedavi kılavuzları, ilaç bültenleri gibi akılcıl ilaç tedavisi için destek yazılı materyalin eğitim ve sınav aracı olarak kullanılmaması halinde, bunların sorunun çözümüne oldukça düşük bir katkı yapabildiği bil­ dirilmektedir. Bu nedenle bu malzemenin gerek mezuniyet-Öncesi, gerekse mezuniyet-sonrası eğitim programla­ rında kullanılmalarının sağlanması, harcanacak emek, zaman ve paranın boşa gitmemesi açısından çok önemlidir. Hekim ve eczacıların ilaç sanayisi ile ilişkilerinin düzenlenmesi: Yeni ilaç geliştirilmesi ve kaliteli ilaç üre­ terek halkın sağlığını korumak ve düzeltmek amacıyla hekimlerin kullanımına sunulması süreçlerinde uluslarara­ sı ve ulusal ilaç sanayisinin önemi ve katkısı büyüktür. Ayrıca ilaç sanayisi ülkemizde özellikle birinci basamakta sağlık hizmeti vermekte olan hekimler için eylemli olarak ilaçlarla ilgili en önemli bilgi kaynağı olma işlevini de taşı­ maktadır. Ancak bu önemli bilgi kaynağı ister istemez yanlı bir kaynak sayılır. Tanıtım dışındaki .yansız ve kap­ samlı destekleriyle Türkiye’de eğitim kuruluşları ile işbir­ liği yaparak hekimler ve eczacılar için ilave katkıda bulun­ ması beklenir. İlaç sanayisi ilaç tanıtım etkinliklerinin uluslararası etik normlarda olması için Özen göstermeye çalışmaktadır. Bu konuda Sağlık Bakanlığının yürürlüğe koyduğu Yönetmelik ve ilaç Endüstrisi İşverenler Sendikası’nm üyelerine uyguladığı "İEİS Tıbbi ilaç Tanı­ tım İlkeleri Kılavuzu" ve Araştırıcı İlaç Firmalan Deme­ ğinin (AİFD) kendi üyeleri için çıkardığı diğer bir kılavuz akılcıl tedavinin tanıtımla ilgili gereklerini önemli ölçüde yerine getirmektedir. Ancak bu kurallara uyumun sürekli izlenmesi ve yeterli yaptınm uygulanarak aksi davranışlann etkin şekilde engellenmesi önemlidir. 2011 yılında yeni versiyonu yayımlanan “Beşeri Tıbbi Ürünlerin Tanıtım Faaliyetleri Hakkında Yönetmelik” ve bu Yönetmelik doğ­ rultusunda hazırlanan “Akılcı İlaç Kullanımı Oturumları Hakkında Kılavuz” söz konusu faaliyetlerin başansını artırması bakımından umut vaat etmektedir. Reçetesiz ilaç satılmasının kontrol altına alınması: Yukanda da değinildiği gibi, soğuk algınlığı, baş ağnsı, kas ve eklem ağnları, dispepsi halleri, basit aleıjik deri döküntüleri vb. gibi sık olarak ortaya çıkan durumlarda



153



kişiler hekime gitmeden de kendi kendilerini tedavi edebi­ lirler. Bu durum akılcıl ölçüler içinde kişisel özgürlüğün ve hasta haklarının bir öğesi olarak kabul edilir. Bu gibi durumlarda reçetesiz satın alınabilecek tezgah-üstü (“over-the-counter”, OTC) ilaçlar ve dozaj formlan tıp otoriteleri tarafından belirlenir ve sağlık otoritesinin (ülke­ mizde Sağlık Bakanlığı) ilgili organları tarafından onayla­ nır. Bunun dışındaki ilaçlann reçetesiz olarak, hekim kont­ rolü dışında alınması sakıncalı durumlara yol açar. Bunlann başında hastalıklann yetersiz tedavisi, semptomlann maskelenerek hekimin tanı koymasını geciktirme, bazen tehlikeli olabilecek istenmeyen ilaç etkilerinin ve ilaç etkileşmelerinin fark edilmemesi gibi durumlar gelir. Bu nedenle, reçetesiz satılmak üzere ruhsatlandınlmış ilaç­ lar dışında, eczanelerde ilaçların reçetesiz satılmasına izin verilmemeli, eczanelerin bu amaçla sürekli kontrolü ve aksine davrananlar hakkında yasal işlem yapılması gerek­ lidir. Bu konuyla çok yakından ilgili bir durum da tıbbi amaçla bitkisel ürünlerin kullanımı konusunda yaşanan sıkıntılardır. Geleneksel ve bitkisel ürünlerin gelişigüzel kullanılması birçok yönden akılcıl olmayan ilaç/ürün kul­ lanımı sorununu önemli oranda körükler. Dolayısıyla bu ürünlerin üretim, pazarlama ve tanıtımları çok sıkı denetlenmeli ve kullanımlan sınırlandınlmalıdır. Pek çok ülke­ de kullanımı giderek yaygınlaşan bu ürünlerin tedavideki İddialan çok iyi araştırılmalı, kullanımına izin verilen alanlannın sınırlan net olarak çizilmeli, ilaçla boy ölçüş­ meye kalkışmalarının önüne geçilmelidir. Ürünün kaynağı, üretim teknolojisi, kullanım şartları, saklama koşulları, olası etkileşmeleri ve yan etkileri gibi hassas konular mut­ laka uzmanlar tarafından değerlendirildikten sonra, iddia­ sını bilimsel yollarla kanıtlayanların sınırlı kullanımlanna izin verilmelidir. Türkiye’de uzun yıllar bu ürünlerin piya­ saya sunumu ile ilgili “İzin verme” konusunda kurumsal düzeyde yetki karmaşası sürmekte idi. Alt yapı eksiklikle­ rine ilaveten bu kanşıklıktan da yararlanan bazı çevreler, İnsanların bu tür ürünlere olan talebini akılcıl-olmayan yönde etkiledi. Bu ürünlerle ilgili olarak 2010 yılında yayımlanan Yönetmelik ve ardından Sağlık Bakanlığı ile Gıda, Tanm ve Hayvancılık Bakanlığı arasında vanlan mutabakat bu konuda yetki karmaşasının giderilmesinin önü açmıştır. 2012 yılı itibariyle nihayet, bu tür ürünlerin “gıda takviyesi olabilecek ve olamayacaklarına dair ayırımlannı içeren aynntılı resmi liste” oluşturulmaya çalışıl­ maktadır. Bu düzenleme sayesinde “tıbbi kullanım İddiası” taşıyanlar ancak Sağlık Bakanlığına yapılacak beyanlanmn kabulü halinde, iddialann kabul gördüğü oranda tıbbi kullanım için pazarlanma İmkanına kavuşacaklardır. Bitkisel ürünlerin bilinçsiz kullanımlanna engel olacak bu tür düzenlemelerin akılcıl ilaç kullanımına doğrudan ya da dolaylı çok önemli katkılan olacaktır. Hasta uyuncunun artırüması ve halkın sağlık eğiti­ mi: Akılcıl ilaç kullanımında değişik önem ve katkı düzey­ lerine sahip olan çeşitli öğelerden biri olan “hasta”nın tedaviye uyuncu, yani reçetelenen ilaçlan tavsiye edilen dozda, zamanda, sürede ve uyarılara uygun şekilde kullan­ ması (bkz. 10. Konu), tedavinin başansını doğrudan etki­ lemektedir. Bu faktörün atlanması akılcıl tedavi ile ilgili olarak diğer açılardan gösterilen çabalann verimliliğini ileri derecede düşürebilir. Uyuncun artınlmasında hastanm eğitilmesi, hekimin hastasına daha fazla zaman ayırması, hastaya ilacın kullanımı ile ilgili açık seçik kaleme alınmış broşürlerin, notlann ve doz cetvellerinin verilmesi ve ilaç­



154



la ilgili olarak hekimin yaptığı bilgilendirmenin eczanede eczacı ve klinikte hemşire tarafından pekiştirilmesi önem­ li gerekliliklerdir. Hekim tanı koymada ve akılcıl tedavi kararı vermede ne kadar yetkin olursa olsun, tedavinin başarısı, hastanın hekimin söylediklerim anlaması ve doğru uygulamasına bağlıdır. Gerek hekim tarafından reçete edilen ilaçların doğru kullanımı, gerekse kendi kendini tedavi (“self-medication”) uygulamalarının akılcıl bir biçimde yapılabilmesi için halkın sağlık eğitimine önem verilmelidir. Halkın, sağlığın korunması için alınacak temel önlemlerin, hastalıkların tanınması ve zamanında hekime başvurulmasının önemi ve ilaç kullanırken dikkat edilmesi gereken genel kurallar gibi temel bilgilerle donatılması gereklidir. Bu amaçla Sağlık Bakanlığı, meslek birlikleri ve ayrıca tıp, eczacılık, diş hekimliği fakülteleri gibi sağlıkla ilgili yüksek eğitim kuramlarının, gerek yazılı basın, gerekse radyo, televizyon ve internet aracılığıyla halkın sağlık eğitimine örgütlenmiş bir şekilde katkıda bulunmaları gerekir. Akılcıl ilaç kulla­ nımını yaygınlaştırma ulusal programı kapsamında Sağlık otoritesinin son yıllarda kamuya açık yerlerde afiş vb. yazılı-görsel materyal sergiletmesi, kitle iletişim araçları vasıtasıyla kısa film gösterimi, uzman görüşü sunulması gibi kamuoyunu bilgilendirmeye yönelik etkinliklere giriş­ miş olması önemlidir. Ancak bütün bu etkinliklerin düzen­ li ve sürdürülebilir olması çok daha önem arz eder, dolayı­ sıyla işin bu yönü için azami çaba sarf edilmelidir. Diğer önlemler: Akılcıl ilaç tedavisi açısından önem­ li sonuçlan olabilecek bir diğer girişim de İlaç hasta kul­ lanma talimatlarının, ilaç prospektüslerinİn kolay okuna­ cak büyüklükteki harfler ve olabildiğince şekiller kullanı­ larak, halkın anlayabileceği bir dille hazırlanmasıdır. 2009 yılından başlayarak Türkiye’de ilaç ürünü kutularına prospektüs adlı hekimlere hitap eden bilgi notu yerine hastaya hitap eden onun anlayacağı bir dilde yazılmış “kullanma talimatı” adlı bilgi notu konulmaya başlanmıştır. Prospektüslerin kaldırılmasıyla ortaya çıkan boşluğu dol­ durmak için ilaç ürünü üreticileri tarafından hekimlere ilaç ürünlerinin çeşitli özellikleri ve kullanımı ile ilgili en az prospektüs kadar bilgi içeren “kısa ürün bilgisi” adlı belge, ilaç tanıtım malzemeleriyle birlikte ya da elektronik ortam­ da ilaç bilgilendirme araçlarıyla sunulmaktadır. Hekimlere tanıtım amacıyla verilen bedelsiz ilaç nümunesinin onun kısa ürün bilgisi ile birlikte verilmesi şart koşulmuştur. Türkiye’de ilaç ruhsatlandırılması işlemlerinin gittik­ çe artan bir şekilde Avrupa Birliği normlarına yaklaştırıla­ rak güncelleştirilmesi ve böylece ilaç piyasasına kaliteli, etkili ve güvenli ilaçların sunulması, ayrıca ilaç ürünlerinin terapötik eşdeğerliğinin ön-koşulu olarak jenerik ilaçlarda biyoeşdeğerlik uygulamasının başlatılması akılcıl ilaç kul­ lanımının altyapısı ile ilgili önemli noktalardır. Akılcıl ilaç tedavisi için uygulama ilkeleri Klinik eğitimlerinin başlangıcında tıp öğrencilerinin çoğu hastalan için nasıl ilaç reçete edeceklerine ya da hangi bilgileri vermeleri gerektiğine dair belirgin bir fikir­ leri olmadığının farkına vanrlar. Bu genellikle daha önce­ ki farmakoloji eğitimlerinin hasta merkezli değil, ilaç-merkezli olmasından ve uygulama yerine teori üzerine yoğun­ laşmasından kaynaklanmaktadır. Ancak klinik uygulamada tanıdan ilaca giden tam tersi bir yaklaşım benimsenmelidir.



15. Konu



Üstelik hastalann yaşı, cinsiyeti, vücut ölçüleri ve sosyo­ kültürel özellikleri gibi kimi faktörler tedavi seçeneklerini etkileyebilir. Uygun tedavi konusunda hastalann kendi anlayışlan ve beklentileri de vardır ve bu nedenle de has­ talar tedavinin bilgilendirilmiş ortak katılımcısı sayılmalı­ dır. Akılcıl ilaç tedavisi kararı verirken en temel noktalar­ dan biri, tanının doğru konmasıdır. Hastanın hekime baş­ vurma nedeni, altta yatan hastalığa ait bir belirti, psikososyal veya sosyal bir sorun, anksiyete, ilaç yan etkisi, yeni­ den ilaç yazdırma isteği, tedaviye uyunçsuzluk, koruyucu tedavi isteği veya bunlann kombinasyonu olabilir. İlaç tedavisine karar vermeden önce mutlaka ilaç-dışı tedavi seçenekleri gözden geçirilmeli ve hemen daima ilaç teda­ visi ile birlikte diyet, egzersiz gibi gerekli yaşam biçimi değişiklikleri konusunda hasta uyanlmalıdır. Akılcıl ilaç tedavisi kararının başanya ulaşması, daha Önce de belirtil­ diği gibi hastanın tedaviye uyuncu ile doğrudan ilişkilidir ve bunun sağlanması da hasta ve/veya yakınlan ile hekim arasında iyi bir iletişimi gerektirir. Hastanın tanısının konması, akılcıl reçete yazma, teda­ vi alternatifleri arasından kendisine en uygun olanın seçil­ mesi ve tedaviye başlanması süreci, herhangi bir problem çözme sürecine benzetilebilir. Bu süreç problemin tanım­ lanmasını, çözümüne yönelik bir hipotez kurulmasını, bu hipotezin bir deneyle sınanmasını ve sonucun gözlenmesi­ ni, gerekirse doğrulanmasını içerir. Hekimi tedavi hedefle­ rine ulaştırabilecek ilaç alternatifleri, etkililik (effıcacy), güvenlilik (safety), uygunluk (suitability) ve maliyet (cost) açısından birbiriyle karşılaştınlmalı ve en iyi seçenek belirlenmelidir. Pratikte sık karşılaştığı indikasyonlann tedavisi için hekimin önceden hazırlıklı olması, kendisine olan güvenini artırır ve bu süreci daha hızlı işletmesini kolaylaştırır. Sık karşılaşılan indikasyonlann tedavisinde söz konusu bu 4 seçim ölçütünden yararlanılarak önceden belirlenen tedaviye kişisel (k) tedavi, bu yolla belirlenmiş olan ilaç(lar)a da kişisel (k) ilaç(lar) adı verilir. Problem çözme basamaklan hatırlanacak olursa, sonraki basamağın deney yapmayı gerektirdiği, dolayısıyla bir hastanın teda­ visinin hekim tarafından kurulan tedavi hipotezinin doğru­ lanmasına yönelik bir deney olduğu fark edilecektir. Ancak deneye başlamadan önce hastanın hastalığı ve tedavisi konusunda bilgilendirilmesi, kullanacağı ilaçlarla ilgili açık ve anlaşılır açıklamalar yapılması ve gerekli uyarılann yapılması, sonra da okunaklı, doğru ve yeterli bilgileri içeren bir reçete yazılması esastır. Hipotezin doğruluğunun anlaşılması için deneyin, yani tedavinin, sonuçlarının ardı­ na düşülmesi; bunun için de hastanın belli aralıklarla izlen­ mesi gerekir. Bu izleme sırasında eğer problem çözümlen­ miş ve hastalık geçmiş ise tedavi sonlandınlabilir; problem çözümlenmemişse bütün basamaklar yeniden gözden geçi­ rilmelidir. DSÖ İlap Eylem Programı (WHO-DAP) çerçevesinde Groningen Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Farmakoloji Anabilim Dalı ile ortak olarak Türkiye’de Sağlık Bakanlı­ ğınca bir Akılcıl İlaç Tedavisi Eğitim Program ı Modeli geliştirilmiştir. Bu modelde DSÖ tarafından bastırılmış olan “İyi Reçete Yazma Rehberi” (“Guide to Good Prescribing”) temel alınmaktadır. Her hekimin elinin altında bulunması tavsiye edilen bu kaynağa internet aracılığı ile Türkçe çevirisi için: site­ sinden ve İngilizcesi için: sitesinden ulaşılabilmektedir.



II. BÖLÜM a n t ib iy o t ik l e r



VE DİĞER KEMOTERAPÖTİKLER



156



16. KONU



KEMOTERAPÖTİKLERE GİRİŞ, İNFEKSİYON TEDAVİSİNİN FARMAKOLOJİK VE FAR­ MAKOKİNETİK ESASLARI, 157



17. KONU



BETA-LAKTAM ANTİBİYOTİKLER I: PENİSİLİNLER, 182



18. KONU



BETA-LAKTAM ANTİBİYOTİKLER II: SEFALOSPORİNLER VE DİĞERLERİ, 203 I. SEFALOSPORİNLER, 203 II. DİĞER BETA-LAKTAM ANTİBİYOTİKLER, 213



19. KONU



MAKROLİD, LİNKOZAMİD, STREPTOGRAMİN ANTİBİYOTİKLER VE LİNEZOLİD, 217 I. MAKROLİDLER, 217 II. LİNKOZAMİDLER, 221 III. STREPTOGRAMİNLER, 223 IV. LİNEZOLİD, 223



20. KONU



TETRASİKLİNLER, 225



21. KONU



AMFENİKOLLER, 231



22. KONU



AMİNOGLİKOZİDLER, 233



23. KONU



DAR SPEKTRUMLU ANTİSTAFİLOKOKAL VE ANTİANAEROBİK İLAÇLAR VE POLİPEPTİD YAPILI ANTİBİYOTİKLER, 242 I. ANTİSTAFİLOKOKAL İLAÇLAR, 242 II. ANTİANAEROBİK İLAÇLAR, 245 III. POLİPEPTİD YAPILI ANTİBİYOTİKLER, 248



24. KONU



FLUOROKİNOLONLAR, 250



25. KONU



SULFONAMİDLER, KO-TRİMOKSAZOL VE TRİMETOPRİM 256



26. KONU



ANTİFUNGAL ANTİBİYOTİKLER VE DİĞER ANTİFUNGAL İLAÇLAR, 259



27. KONU



ANTİMİKROBİK İLAÇLAR ARASINDAKİ ETKİLEŞMELER VE KOMBİNASYONLAR, 268



28. KONU



TÜBERKÜLOZ VE DİĞER MİKOBAKTERİ İNFEKSİYONLARINDA KULLANILAN İLAÇLAR, 271



29. KONU



ÜRİNER İNFEKSİY ONLARIN TEDAVİSİNE ÖZGÜ İLAÇLAR, 283



30. KONU



ANTİAMİBİK İLAÇLAR VE DİĞER ANTİPROTOZOAL İLAÇLAR, 286



31. KONU



ANTİMALARYAL İLAÇLAR, 293



32. KONU



ANTHELMİNTİK İLAÇLAR, 302



33. KONU



EKTOPARAZİTLERE KARŞI KULLANILAN İLAÇLAR, 308



34. KONU



ANTİVİRAL İLAÇLAR, 311



35. KONU



ANTİSEPTİKLER VE DEZENFEKTANLAR, 324



36. KONU



KANSER KEMOTERAPİSİNİN ESASLARI VE ANTİNEOPLASTİK İLAÇLAR, 332 I. KANSER KEMOTERAPİSİ İLE İLGİLİ TEMEL BİLGİ VE KAVRAMLAR, 332 II. ANTİNEOPLASTİK İLAÇLAR, 340



37. KONU



İMMÜN SİSTEM BOZUKLUKLARI VE İMMÜNOMODÜLATÖR İLAÇLAR, 363 I. İMMÜNOSÜPRESİF İLAÇLAR, 364 II. İMMÜNOSTİMÜLAN İLAÇLAR, 373



157



16. Konu KEMOTERAPÖTİKLERE GİRİŞ İNFEKSİYON TEDAVİSİNİN FARMAKOLOJİK VE FARMAKOKİNETİK ESASLARI M ehm et M elli ve S. Oğuz K ayaalp Giriş • Kemoterapinin ana ilkesi • Antibakteriyel etki derecesi • Antimikrobik spektrum • Antibakteriyel Kemoterapötiklerin Etki Mekanizmalan • Direnç • Kemoterapötik İlaçlann Seçimi ve Klinik Etkinlikleri ile İlgili Bazı Yöntemler ve Kavramlar * İnfeksiyon etkenlerine göre antimikrobik ilaçlann tercih sırası (Tablo) • Klinik Etkililiğin Zamana-Bağımlı veya Konsantrasyona-Bağımlı Oluşu • Antimikrobik Tedavide Başlıca Başarısızlık Nedenleri • Kemoterapötiklerin Profılaktik Olarak Kullanılışı (Kemoprofilaksi) • Kemoterapötik İlaçlann Veriliş Yolu ve Dozları • Eliminasyon Organlarının Yetmezliği Durumunda Antibakteriyel İlaç Kullanılışı •



Giriş Kemoterapi, 19 uncu yüzyılın sonunda Paul Ehrlich tarafından ortaya atılmış bir deyimdir. Vücudu istila eden mikroorganizmaları veya parazitleri konakçıya zarar ver­ meksizin öldürebilen ilaçlarla yapılan tedavi şekli demek­ tir. Vücuda giren ve hastalık etkeni olan organizmalar çok çeşitli oldukları için (bakteriler; funguslar; viruslar; klamidyalar ve riketsiyalar; amip, plazmodi, layşmanya ve di­ ğer protozoonlar; helmintler gibi), kemoterapide kullanılan ilaçlar da yapıca ve etki yelpazesi bakımından o oranda çe­ şitlilik gösterirler. Vücut için malinyite göstermesi, çabuk çoğalması ve normal vücut hücresinden kısmen farklı bi­ yokimyasal özelliklere sahip olması bakımından neoplastik hücreler de bakteri ve diğer patojen mikroorganizma­ lara benzetilebilirler. Bu noktadan hareketle farmakoloji­ de, kanser ve diğer neoplazmalann kemoterapisİnden bir başka deyişle antineoplastik kemoterapiden söz edilir. Ke­ moterapide kullanılan ilaçlar, genellikle kullanıldığı pato­ jen etkenin cinsine göre sınıflara ayrılırlar: antibakteriyel ilaçlar, antiviral ilaçlar, antihelmintik ilaçlar, antimalaryal ilaçlar, antiamibik ilaçlar ve antineoplastik ilaçlar gibi. Antibakteriyel ilaçlar içinde özel bir yer tutan önemli bir ilaç grubu olan antibiyotikler, bakteriler, funguslar ve aktinomisetler gibi çeşitli mikroorganizma türleri tarafın­ dan biyosentez edilen ve diğer mikroorganizmaların geliş­ mesini önleyen ya da onları öldüren kimyasal maddelerdir. Eskiden antibiyotikler, genellikle sentez suretiyle yapılan kemoterapötiklerden ayrı bir ilaç grubu olarak kabul edilir­ di. Antibiyotiklerden bir kısmının da diğer kemoterapötikler gibi sentez suretiyle elde edilmelerine başlanılmasıyla aradaki kaynağa ilişkin ufak fark kaybolmaya yüz tutmuş­ tur. Bundan dolayı bugün antibiyotikler ve antibakteriyel kemoterapötikler eşanlamlı sözcükler olarak kullanılmak­ tadır. Kemoterapötik ilaçlar alanındaki ilerlemeler infeksi­ yon hastalıklarının etkenleri hakkmdaki bilgilerin gelişme­ sine paralel olarak 19. yüzyılın ikinci yarısında başlamış­ tır. Ondan önce başarı ile kullanılan iki önemli madde var­ dı: (i) Sıtma tedavisinde kullanılan, kinin ve diğer kınakı­ na alkaloidlerini içeren kınakına ağacının kabuklan, (ii) Yüzeyel sifiliz lezyonlannm tedavisinde dıştan merhem şeklinde kullanılan cıva. İlk bulunan antibakteriyel maddeler metal tuzları, iyod ve fenoller olmuştur. Fakat bu maddeler, bakteriler kadar insan ve hayvan hücrelerine de toksik etki gösterdiklerin­ den bakterileri öldürmek üzere ancak cilt üzerine uygulan­ mak suretiyle yani antiseptik olarak veya cerrahi aletlerin ve malzemelerin sterilizasyonu için yani dezenfektan ola­ rak kullamlabilmiştir. Antibiyozis yani bakterilerin ve diğer mikroorganizmalann sentez edip kültür ortamına salıverdikleri madde­



lerle diğer mikroorganizmalara! gelişmesini durdurmalan ve hatta onlan öldürmeleri olayı Pasteur tarafından 1871 yılında tanımlanmıştır. Ancak Pasteur, bu olayın infeksi­ yon hastalıklarının tedavisindeki önemine işaret etmekle beraber, kemoterapiden ziyade im m ünoterapi üzerinde çalışmış ve çeşitli aşılan ve immün serumları araştırmış ve üretmiştir. Kemoterapötiklerin sistemik olarak uygulanması ile il­ gili ilk başarılı sonuçlar Ehrlich tarafından 20. yüzyılın başlannda alınmıştır. Histoloji ve mikrobiyolojide kullanı­ lan boyaların ancak belirli hücre tiplerini boyayıp diğerle­ rini boyamamalan veya hastalık etkeni mikroorganizmalan boyayıp memeli hücrelerini boyamamalan şeklindeki gözlemler, bu araştırıcıyı hastalık etkeni mikroorganizma­ lara zarar veren, fakat konak hayvan ve insan hücrelerine pek zararı olmayan kimyasal maddelerin sentez edilebile­ ceği hükmüne vardırmıştır. Bu inanış noktasından hareket­ le Ehrlich, ilk sistemik modem kemoterapötikler olan tripan mavisi, atoksİl, triparsamid (Tripanosoma’lara karşı etkili), salvarsan ve neosalvarsan (sifiliz etkeni olan Treponema pallidum'a. etkili) gibi ilaçları keşfetmiştir. Bunlan, protozoonlar ve parazitler tarafından oluşturulan, diğer hastalıklann tedavisine olanak veren diğer ilaçlar izlemiş­ tir. B akteri infeksiyonlarmın sistemik verilen kemoterapötiklerle tedavisi, 1932’de Domagk tarafından bir azo bo­ yası olan Prontosil’in sıçanlarda deneysel sistemik strepto­ kok infeksiyonlanna karşı etkinliğinin bulunması ile başla­ mıştır. 1937’de Trefouel ve çalışma grubu tarafından Pron­ tosİl’in vücutta esas etkin bileşik olan sulfanilam id’e dö­ nüşmek suretiyle etkin hale geldiğinin bulunması, antibak­ teriyel etkisi çok daha güçlü, buna karşılık toksisitesi dü­ şük olan sulfanilamid türevlerinin yani sulfonamidierin yapılmasına yol açmıştır. 1939’da Oxford’da Florey’in başkanlık ettiği bir grup araştırıcı, Peniciîlium notatum ad­ lı yeşil küf mantanndan penisilin adını verdikleri antibak­ teriyel bir maddeyi izole etmişler, bunun deney hayvanlanndaki ve insandaki bazı infeksiyon modellerinde tedavi edici etkinliğini göstermişlerdir. Bu küf mantarının katı kültür ortamında üretilen stafilokok kolonilerine karşı öl­ dürücü etkinlik gösterdiği daha önce 1929’da Fleming ta­ rafından bildirilmiştir. Penisilin’in bulunuşu antibakteriyel kemoterapide en önemli aşamayı oluşturan antibiyotik ça­ ğının açılmasına yol açmıştır. Çeşitli bakterileri, aktinomisetleri ve fungusları içine alan binlerce mikroorganizma türü üzerinde yeni antibiyotik ilaçlar bulmak için yapılan daha sonraki çalışmalar, farklı etki spektrumlanna sahip diğer birçok antibiyotiğin bu kaynaklardan elde edilmesini sağlamıştır. K em oterapinin ana ilkesi: Kemoterapide ana ilke, konakçıda hiç veya çok az toksik etki yapan bir kimyasal madde ile hastalık etkeni organizma üzerinde yeteri kadar



158



16. Konu



toksik veya letal (öldürücü) etki oluşturmaktır. Kemotera­ pötik ilaçlar, vücutta kimyasal maddelerin selektif etkisi için tipik birer örnektirler. Bu selektif etki, patojen mikro­ organizma hücresi ile insan veya genel olarak memeli hüc­ resi arasında, yapı ve biyokimyasal mekanizmalar bakı­ mından varolan farklar sayesinde mümkün olmaktadır. Selektifliğin derecesi çeşitli kemoterapötik ilaç gruplarında değişiklik gösterir; bazı ilaç gruplarında selektiflik görece düşük derecededir. Penisilinler en çok selektiflik gösteren ilaçlardır. Güç­ lü bakterisid etki gösterdikleri halde memeli hücresi üze­ rindeki yalın toksik etkileri çok zayıftır. Buna karşılık, sitoplazma membranına veya nukleusta DNA ve mRNA sen­ tezine ya da mRNA’nın ribozomlarda çevirisine etki yap­ mak suretiyle antibakteriyel etki gösteren bazı kemotera­ pötik ilaçlann selektifliği düşüktür; genellikle bakteri ya­ nında memeli hücresi üzerine de toksik etki yaparlar. Çe­ şitli bakteri hücrelerinin, konak hücresinden farkına neden oluşturan yapısal ve biyokimyasal özelliklerine, kemoterapötiklerin etki mekanizmalanndan sözederken ayrıntılı olarak değinilecektir. Bu konuda bir örnek olarak penisi­ linlerin etki mekanizması gösterilebilir. Bakterilerde; memeli hücrelerinde de bulunan lipid yapısındaki hücre sitoplazma membranına ilave olarak, bir de onun dış tarafın­ da hücre duvarı denilen daha sağlam rijid bir kapsül var­ dır. Bu duvar sayesinde bakteri, sitoplazmasının osmotik basıncı ortamınkine göre çok yüksek değere ulaştığı zaman bile, bütünlüğünü ve şeklini koruyabilir. Penisilinler; hüc­ re duvarının esasını oluşturan uzun polimer molekül zin­ cirlerinin yan dallarla birbirine kenetlenmelerini engeller­ ler; böylece hücre duvarının oluşmasını önler ve sonuçta bakterinin ölümüne yol açarlar. Memeli hücresinde böyle bir yapı bulunmağından onun üzerine penisilinlerin belir­ gin bir toksik etkisi yoktur. Antibakteriyel etki derecesi: Kemoterapötikler, vü­ cut sıvılarında oluşturdukları konsantrasyonlarda mik­ roorganizmalar üzerinde yaptıklan etkinin derecesine göre iki gruba ayrılırlar: (i) Bakteriyostatik olanlar: Bunlar bakteri hücrelerinin gelişmesini ve üremesini önlerler, bak­ teriyi doğrudan doğruya öldüremezler (örneğin, sulfonamidler ve tetrasiklinler). Gelişme ve üremesi duran bakte­ riler vücudun hümoral ve hücresel savunma mekanizmala­ rı tarafından kolaylıkla yok edilebilirler. Bakteriyostatik etkili bazı antibiyotikler, antibakteriyel spektrumları içinde bulunan bazı bakterilere bakterisid etki gösterebilmektedir, (ii) Bakterisid olanlar: Bunlar bakteri hücresini dolaysız olarak öldürürler (örneğin, penisilinler ve aminoglikozid antibiyotikler). Doğaldır ki infeksiyon hastalıklarının teda­ visinde bakterisid özelliği olan kemoterapötikler tercih edilir. Bazı infeksiyon hallerinde hastanın genel durumun­ daki düşüklük ile birlikte immünolojik savunma mekaniz­ malarında zayıflama olabilir. Örneğin agranülositozlu veya nötropenili hastalarda böyle bir durum söz konusudur. Bu durumda, bakterilerin yok edilmesi için immün mekaniz­ maların yardımını gerektiren bakteriyostatik ilaçlar yeter­ siz kalabilirler; bunun dışında aralarında klinik kullanım bakımından genellikle fazla bir fark yoktur. Bakterisid ve bakteriyostatik ilaç örneklerinden bazı­ ları aşağıdaki toplu halde gösterilmiştir. Bakterisid Penisilinler Sefalosporinler İmipenem ve benzerleri Aminoglikozidler Vankomisin Amfoterisin B (fungisid) Rifampisin Fluorokinolonlar



Bakteriyostatik Tetrasiklinler Sulfonamidler Kloramfenikol Eritromisin ve diğer içten makrolidler Metronidazol Mikonazol (fungistatik)



Antimikrobik ilaçlann bakteriyostatik etki gücünün bir kantitatif göstergesi, sıvı kültür ortamında yapılan du­ yarlık testleri ile ölçülen minimum inhibitör konsantras­ yon (MIK) değeridir ve bakteri türüne özgüldür; bu değer ne kadar küçükse ilacın bakteriyostatik etki gücü o kadar fazladır. MİK değeri, antimikrobik ilacm bir bakteri veya mikroorganizma türünün çok sayıda duyarlı suşları üzerin­ de yapılan deneylerde bu suşların %90'ını inhibe eden ilaç konsantrasyonu olan M IK go şeklinde standartlaştırılmıştır. Bakterisid etki gücünün göstergesi ise minimum bakterisid konsantrasyon (MBK)’dir; bu değer sıvı kül­ tür ortamında standart koşullarda bakterilerin % 99.9’dan fazlasını öldüren minimum ilaç konsantrasyonudur. Bakterisid ilaçlar için de MİK değeri vardır; bu değer MBK’den daha küçüktür. Başka bir dey işli bakterisid ilaç­ lar bakterisid etkinlik için yeterli olmayan düşük konsant­ rasyonlarda, bakterileri öldürmeksizin onlann üremesini inhibe ederler. Genel bir kural olarak ilaçların klinikte kul­ lanılan dozları ile plazmada oluşan konsantrasyonlan (özellikle serbest fraksiyonlarının konsantrasyonları), bak­ teriyostatik ilaçlar için MİK’in ve bakterisid ilaçlar için MBK’nin üstünde olmalıdır. Antimikrobik spektrum: Belirli bir kemoterapötiğin terapötik doz düzeyinde plazmada oluşturduğuna eşit kon­ santrasyonlarına in vitro test ortamında duyarlı olan mik­ roorganizma türlerinin tümüne o ilacın antimikrobik spektrumu adı verilir: Bir kısım kemoterapötik ilaçlar sadece bir bakteri türüne veya birkaçına karşı etkilidirler; bunlara dar spektrumlu kemoterapötikler denilir. Örnekleri sadece mikobakterilere karşı etkili olan izoniazid, sadece maya mantarlarına etkili olan nistatin, sadece kısıtlı sayıda gram-negatif veya -pozitif kokuşlar, gram-pozitif bazı basiller ve spiroketler üzerine etkili olan penisilin G ve benzeri doğal penisilinlerdir. Diğer bazı kemoterapötikler ise fazla sayıda bakteri ve diğer mikroorganizma türlerine karşı etkilidirler. Bunlara geniş spektrumlu kemoterapötikler adı verilir (örneğin tetrasiklinler, kloramfenikol, ureidopenisilinler ve imipe­ nem gibi). Bu gruptaki ilaçlar tıp pratiğinde bazı koşullar­ da elverişli ilaçlardır; çünkü infeksiyon etkeni mikroorga­ nizmanın türünün saptanması ve çeşitli ilaçlara duyarlık derecesinin araştırılması olanağı bulunmayan durumlarda başanlı bir tedavi sağlayabilirler. Buna karşılık normalde barsakta veya cilt üzerinde bulunan saprofit bakterilerle gelişmesi frenlenmiş Candida cinsi mantarlann, bazı stafilokoklann ve diğer bazı bakterilerin aşırı gelişmesine yol açıp ciddi süperinfeksiyonlara neden olabilirler. Aynca bir­ çok bakteri türünde gereksiz yere direnç gelişmesine yol açabilirler. Bazı kemoterapötikler vücutta pek metabolize edilme­ den böbreklerden itrah edilirler ve İdrarda konsantre edi­ lirler. İlacm idrardaki konsantrasyonu plazma ve interstis­ yel sıvıdakinin birkaç yüz katına çıkabilir. Bu durumda spektrumda genişleme olabilir. Şöyle ki mutad dozlarda belirli bir bakterinin yaptığı sistemik infeksiyonda etkisiz olan bir kemoterapötik, aynı bakterinin yaptığı idrar yolla­ rı infeksiyonuna karşı etkili olabilir. Belirli bir kemoterapötik ilacm spektrumuna giren bakteri türlerinin bazı suşları, bu ilaç tarafından etkilenme­ yebilirler. Bunun tersi de daha seyrek de olsa doğru olabi­ lir yani belirli bir kemoterapötiğin spektrumuna girmediği belirtilen bir mikroorganizma türünün bazı suşlan o ilaca duyarlı bulunabilirler.



Kemoterapötiklere Giriş



159



Hücre duvarı Sitoplazma membram Periplazmik aralık Genetik materyel (nukleoid) Plazmid Ribozomlar



Şekil 16.1. Bakteri hücresinin kemoterapötik ilaç etkisi ile ilgili yapılan.



Antibakteriyel Kemoterapötiklerin Etki Mekanizmaları Yukanda belirtildiği gibi, bakteri infeksiyonlannda kullanılan antibiyotik ve diğer antibakteriyel ilaçlann etki mekanizmalan aşağıda beş grup halinde belirtilmiştir. 1. B akteri hücre duvarının sentezini inhibe etmek ve litik enzimleri aktive etm ek suretiyle etki. Bakteri hücresi bütün hücrelerde bulunan lipid yapı­ sındaki sitoplazma membranına ilave olarak bu membranın dış yüzünü örten rijid bir hücre duvarına sahiptir. (Şe­ kil 16.1). G ram -negatif bakterilerde hücre duvarı, gram-pozitif olanlardakinden daha incedir, fakat dış tara­ fında lipopolisakkarid-lipoprotein yapılı bir ikinci duvar (dış duvar) bulunur (Şekil 16.2.). Gram-pozitİf bakteriler­ de hücre duvannı oluşturan murein maddesi 50-100 peptidoglikan molekül tabakasından oluştuğu halde, gram-ne­ gatif bakterilerde 1-2 molekül tabakasından oluşur. Bakte­ riler dış ortamdan aktif transport suretiyle, suda çözünmüş birçok maddeyi alarak sitoplazmalarında konsantre ederler ve bunun sonucu olarak hücre-içi osmotik basınçlan yük­ selir. Hücre duvarının görevi bakteri sitoplazmasının için­ deki yüksek osmotik basınca (yaklaşık 25 atmosfer’e ka­ dar) direnmek suretiyle, hücrenin bütünlüğünü korumakta­ dır. Eğer bu duvar herhangi bir nedenle zayıflayacak olur­ sa veya oluşmazsa hücre şişer ve parçalanır. Eğer duvan oluşmamış bakteri hipertonik bir ortamda bulunuyorsa, bu takdirde parçalanma olmaz ve bakteri sferoplast, L şekli ya da protoplast denilen özel bir şekle dönüşür. Bazı antibiyo­ tikler, bakteri hücre duvannın sentezi ile ilgili biyokimya­ sal reaksiyonlan bozarlar. Sonuçta hücre duvan oluşamı-



yacağı için bakteri hücresi ölür. Bu tip ilaçlar, gelişmesini tamamlamış bakteriler üzerine etkisizdirler; çünkü bunlar­ da bakteri hücre duvarının oluşumu zaten tamamlanmış durumdadır. Bu ilaçlar özellikle gelişmekte ve üremekte olan bakteriler üzerinde bakterisid etki gösterirler. Hücre duvannın ana maddesi olan murein, yapıca insektlerdeki kitin maddesine benzeyen rijid bir polimer bi­ leşiktir, Bu madde, bir mukopolisakkarid olan lineer pep­ tidoglikan zincirlerinin yan dallarla birbirine bağlanması sonucu üç boyutlu bir polimer yapı meydana getirmeleri ile oluşur. Mureini oluşturan paralel peptidoglikan zincir­ lerinin yapıtaşı glikan adlı maddedir ve münavebe ile bir­ birine bağlanmış N - asetilglukozamin ve N - asetilmuramik asid (3—0—laktil - N - asetilglukozamin) adlı aminli iki monoksakkaridden yapılmıştır. Murein, gram-pozitif bak­ terilerde duvar kalınlığının yaklaşık %50’sini oluşturur ve bu duvann mekanik sağlamlığını sağlayan esas öğedir. Hücre duvannda bulunan diğer Öğeler mureine dış yüzün­ den bağlanmış olan teikoik asid ve onun bir değişme ürü­ nü olan teikuronik asid adlı asidik polimerlerdir. Murein sentezi en az 30 çeşit enzimin yardımıyla dört basam akta yapılır. (Şekil 16.3) (i) Heksozların öncül (prekürsör) nukleotidlere dö­ nüştürülm ek suretiyle aktive edilmesi: Bu basamakta si­ toplazmik enzimlerin yardımıyla heksozlardan UDP-N-asetilglukozamİn ve ondan da U D P-N - asetilmuramik asid adlı ikinci bir prekürsör nükleotid oluşur, (ii) Pentapeptid yan dallarının oluşumu ve N -asetil m uram ik aside eklenmesi: Bu basamakta muramik asidin kar­ boksil grubuna bağlı olarak beş amino asidden oluşan pen­ tapeptid yan dalı (L-alaniI-D-glutam il-L-lizil-D-alanil-D-alanin gibi) üretilir. Bu üretim sırasında yan dalın ucundaki D-alanil D-alanin rezidüsü ayn bir dipeptid ola­ rak meydana geldikten sonra, daha önce oluşmuş olan üç amino asidlik segmentin ucuna blok halinde oturtulur. So­ nuçta U D P-N -asetilm uram ilpentapeptid maddesi mey­ dana gelir, (iii) Peptidoglikan zincirinin oluşm ası (transglikozilasyon) ve pentaglisin köprüsünün bir uç­ tan bağlanması. Yukanda belirtilen iki prekürsör nükle­ otid, UDP gruplannı kaybederek birbiri ile bağlanırlar. Böylece uzun bir polimer (glikopeptid) olan lineer pepti­ doglikan zincirleri oluşur. Bu zincirde iki modifıye nukleotid molekülleri münavebe ile yer alırlar. Söz konusu olay bakteri sitoplazma membram içinde onun fosfolipid molekülleri ile etkileşmek suretiyle olur ve sonunda pepti­ doglikan zinciri membranın periplazmik aralığa bakan yü­ züne transfer edilir, sonra zincir fosfolipidlerden kopanlır.



Porin DIŞ DUYAR



0



a ÎÇ DUVAR Periplazmik aralık . SİTOPLAZMA MEMBRANI



—. Lİpid A (lipopolisakkarid)



â d M



Fosfolipid —♦ Murein



f 9 99CS9,^V 9 f S M M



9 9 - “■*Fosfolipid



Protein Şekil 16.2. Gram-negatif bakterilerin çeperini oluşturan dış duvar, duvar (iç duvar) ve sitoplazma membram ile bunlann kimyasal yapılannın şematik olarak gösterilmesi. Mureinden oluşan iç duvar, bu tür bakterilerde total hücre çeperi kalınlığının ancak % 5’ini oluş­ turur; fakat bakteri çeperinin mekanik sağlamlığı esas olarak iç duvardan ileri gelir. Dış duvar iki tabakalıdır; iç tabaka fosfolipidler­ den ve dış tabaka lipid A adlı lipopolisakkaridlerden oluşur; bu duvar ayrıca lipoprotein ve protein de içerir. Dış duvann bir yüzün­ den diğerine uzanan poruslar, porin adı verilen protein moleküllerinin içinde bulunurlar ve doğal maddeler ile antimikrobik ilaçlann hücre çeperine ve sitoplazmasına sokulmasında rol oynarlar.



16. Konu



160



| URİDİN



N -A G Â ]



| URİDIN



f ^ H ' N-AMA



UDPS> y ^



Pentapeptid ’ N-AMA ı| N-AGA | N-AMA



\



N-AGA f *



.. -i D-Alanil2 1 / 6-alanlrı.



D-Atanlf>L



(Glllşln)5_________ (GIİ5tn)5



W §=



D-Alanlni I n ü —— j.



L.-------ı (GUsInlş________' (Gl^sln)t



•|



I



I



(G1[sln)s



U—



1_L T r



V _ " D-Alanin t -------|



i



ia j5 ln )5



-L ’ f



n



i



M U R E İN İ



Şekil 16.3. Peptidoglikan zincirlerinin oluşumu ve murein sen­ tezi. N-AGA: N-asetilglukozamin; N-AMA: N-Asetilmuramik asid.



Kopma, vankomisin adlı penisilin benzeri etkili bir antibi­ yotik tarafından inhibe edilir. Polimer oluşumuna eşlik eden bir olay, pentapeptid yan dalındaki üçüncü amino asi­ de (L-lizil rezidüsüne) pentaglisin köprüsünün bir ucun­ dan bağlanmasıdır; böylece köprünün bir ayağı yerine ko­ nulmuş olur, (iv) Transpeptidasyon (çapraz bağlanma): Boylu boyunca yanyana gelen pepdİdoglİkan zincirleri üzerindeki N-asetilmuramilpentapeptid rezidülerine bir ucundan bağlanmış olan pentaglisin köprüleri, diğer zin­ cirdeki pentapeptid yan dallarının dördüncü amino asid re­ zidüsüne (D-alanin rezidüsü) serbest olan diğer uçlarıyla bağlanırlar. Böylece peptidoglikan zincirleri arasına giren pentaglisin köprülerinin ikinci ayaklan da oluşmuş olur. Bu sırada yan dalın ucundaki beşinci amino asid (D-ala­ nin) koparak aynlır. Yan yana gelen uzun peptidoglikan zincirlerinin pek çok noktadan çapraz bağlanmasını sağla­ yan bu olay transpeptidazlar tarafından katalize edilir; so­ nuçta lineer polimer demetinden oluşan üç boyutlu bir polimer olan murein tabakası oluşur. Penisilinler ve sefalosporinler, henüz bağlanmamış pentapeptid yandalmın ucundaki asil-D alanil D-alanin grubunun yapısal analoğu (antimetaboliti) olduklanndan, transpeptidaz enzimlerini geri-dönüşsüz (irreversibl) ola­ rak inhibe ederler; enzim inhibisyonunda daha başka kar­ maşık mekanizmaların rol oynayabileceği de ileri sürül­ müştür. Sonuçta peptidoglikanlardan murein oluşması bo­ zulur. Murein sentezi bozulunca ortamda polimerize ola­ mamış nukleotidler birikir. Adıgeçen enzimler hücre duva-



H H R -N -C —



H H H - N - C — CH3



ÇH



\ \



#0— °



NH



CH3



^C H I COOH



D-Alanil — D-alanin



CH3



•< /



i



\



c h



3



/



CH COOH



Penisilinler



Şekil 16.4. Penisilinler ile D -alanil-D-alanin arasındaki yapı benzerliği



rının altında sitoplazma membranının dış yüzünde periplazmik aralıkta bulunurlar; penisilinleri yüksek afiniteli bir şekilde bağlarlar. Transpeptidazlann çeşitli türleri var­ dır; penisilinle birleşmek suretiyle inhibe edilen transpeptidazlara ve diğer bazı enzimlere (bazı karboksipeptidazlar gibi) penisilin bağlayan proteinler (PBP) adı verilir. Bunların çeşitli tipleri vardır. PBP la ve lb peptidoglikan zincirinin oluşmasını sağlayan transpeptidazlardır. PBP 2 ve PBP 3, bakteriyel hücre çeperinin sırasıyla belirli bir şekle girmesini ve ara bölmelerinin oluşmasını (septation) sağlarlar. PBP’lerin inhibisyonu bakterilerde karakteristik morfolojik bozukluklara (sferoplast, ovoid veya fılament şekillerinin oluşumu gibi) ve sonuçta onların lizisine neden olur. E. colV den elde edilen üç PBP tipi (PBP 4, 5 ve 6) da­ ha vardır ve bunlar penisilinlerin etkisi bakımından önem­ li değildir. Penisilinler, genellikle PBP 1 ve PBP 3’e bağ­ lanırlar. Penisilinlere duyarlı bakterilerde, otolizin’ler veya murein hidrolazlar denilen litik enzimler bulunur. Penisi­ linler ve sefalosporinler doğal otolizin inhibitörlerini bloke etmek suretiyle otolizinlerin etkinliğini artırırlar; bu olay da anılan ilaçlar tarafından hücrenin lizis suretiyle öldürülmesinde rol oynar. Bazı Staph. aureus ve Strep. pneumoniae suşlarında otolizin bulunmadığı ve anılan iki tür antibiyotiğin bu suşların büyümesini durdurdukları, fa­ kat lizise neden olmadıkları saptanmıştır; bu suşlara “peni­ silin’e toleran” suşlar adı verilir. Sikloserin adlı antibiyotik, ortamda mevcut L-alanin’in, D-alanin haline dönüşümünü sağlayan alanin rasemaz enzimini ve ayrıca iki D-alanin molekülünden D-alanil -D -alanin oluşmasına sağlayan dipeptidil sentetaz enzimini inhibe etmek suretiyle pentapeptid yan dalı­ nın oluşmasını bozar. Sikloserin, alanin’in bakteride bir antimetabolİtidir. 2. Sitoplazma membranının permeabilitesini artır­ mak suretiyle etki: Sitoplazma membram, osmotik bir ba­ riyer (engel) görevi yapar. Bakteri için gerekli maddeler ortamdan, pasif difüzyon veya taşıyıcı-aracılı transport ile bu membran içinden geçmek suretiyle alınırlar. Bakteri sitoplazma membranında çeşitli transportör moleküllerinin varlığı gösterilmiştir. Deterjan özelliğine sahip (yüzeyde aktif) antibiyotik­ ler ve bazı antiseptikler sitoplazma membranının perme­ abilitesini artırarak, sitoplazma İçindeki, fonksiyonel öne­ mi bulunan görece ufak moleküllü bileşiklerin (amino asidler, nukleotidler ve potasyum gibi) hücreden dışarı sız­ malarına neden olurlar ve böylece bakterisid etki oluştu­ rurlar. Bunların etkisi, hücre duvarının sentezini bozan an­ tibiyotiklerin aksine, bakterinin gelişme ve üreme döne­ minde olup olmaması ile ilişki göstermez; gelişmesini ta­ mamlamış bakterileri de Öldürürler. Bu gruptaki antibiyo­ tiklere örnek polimiksİnler, gramisidin, amfoterisin B, nistatin ve diğer bazı antifungal İlaçlar ve siklosporin A’dır. Heksaklorofen, diğer fenolik antiseptikler ve katyonik deteıjan antiseptikler de aynı mekanizma ile bakterileri öldü­ rürler. 3. Bakteri ribozomlarında protein sentezini inhibe etmek suretiyle etki: Bu tip ilaçlann antibakteriyel spektrumları genellikle geniştir. Gerek gram-negatİf ve gerekse gram -pozitif mikroorganizmaların gelişmesini inhibe ederler. Çoğu bakteriyostatiktir; bazılan ise bakterisid etki yapabilirler (aminoglikozidler gibi) Bu şekilde etki yapan ilaçların bazılan bakterilerin ribozomları ile kombine olurlar ve ribozomlar içinde, bakte­ rinin genetik materyalinde kodlanmış bir transkript olan ulak RNA (messenger RNA, mRNA) tarafından yönetilen



Kemoterapötiklere Giriş



161



TABLO 16.1 Kem oterapötiklerin etki m ekanizm alarına göre gruplandırılm ası ve bazı örnekler 1. Bakteri hücre duvarının sen­ tezini bozanlar: Penisilinler Sefalosporinler Aztreonam İmipenem Basitrasin Vankomisin Teikoplanin 2. Sitoplazma membranmın permeabilitesini bozanlar (deterjan etkisi yapanlar): Polimiksinler, gramisidin Nistatin Amfoterisin B Ketokonazol ve diğer antifungal imidazollar Flukonazol ve diğer antifungal triazollar



3. Ribozomlarda protein sentezi­ ni bozanlar: Kloramfenikol Eritromisin ve diğer makrolidler Tetrasiklinler Kuinupristin-dalfopristin Linezolid Aminoglikozidler 4. Bakteri genetik materyeli üze­ rine etki yapanlar: Rifampisin ve diğer rifamisinler Nalidiksik asid Fluorokinolonlar Metronidazol (kısmen) 5. İntcrmediyer metabolizmayı bozanlar (baktcriyel antimetabolitler): Sulfonamidler, trimetoprim Sulfonlar İzoniazid, etambutol, PAS



(ii) Başlama (inisiasyon): Bu basamakta 70 S ribozo­ mu, inisiyasyon faktörlerinin yardımıyla 30 S ve 50 S ribo­ zomal alt-birimlerine ayrılır; mRNA, 30S alt-birimine ke­ netlenir ve özgül başlatıcı tRNA (formilmetionil tRNA), başlatıcı kodona tutunur. Daha sonra alt-birİmler ortaları­ na mRNA zincirini almış olarak tekrar birleşirler. Böylece 70 S ribozomu tekrar çatılmış (“assembled”) olur ve prote­ in sentezine hazır durumu geçer. (iii) Peptid bağı sentezi ve zincir uzaması (elongasyon): 70S ribozomu çeviride rol oynayan iki bağlanma ye­ ri (P veya peptidil noktası ve A veya aminoasil, diğer adıy­ la akseptör noktası) içerir. Aminoasil-tRNA’nm ilk olarak bağlandığı yer A noktasıdır. Bağlanan kısım tRNA'nın aminoasil ucudur. Ribozomun, ATP hidrolizinin oluşturdu­ ğu enerjiyle mRNA zinciri üzerinde bir kodonluk atlama­ lar yaparak kaymasıyla tRNA’nm aminoasil ucu A nokta­ sından P noktasına yer değiştirir (Şekil 16.5). Bitişik kodo­ na kendine uyan diğer bir tRNA yapışır, bunun aminoasil ucu serbest kalan A noktasına bağlanır. Daha sonra P nok­ tasındaki aminoasil grubu kendini taşıyan tRNA’dan ayrı­ lır ve A noktasındaki diğer aminoasil grubuna, bir peptidil transferaz enziminin yardımıyla, peptid bağı ile bağlanır. Bunun sonucu A noktasındaki aminoasil-tRNA, dipeptidil-tRNA (daha sonraki basamaklarda polipeptidil-tRNA veya kısaca peptidil-tRNA) durumuna gelmiş olur. Amino­ asil grubunu kaybeden P noktasındaki ilk tRNA görevini bitirdiği için yeniden aktive edilmek üzere ribozomdan uzaklaşır. Dipeptidil-tRNA, A noktasından, boşalan P nok­ tasına kayar (translokasyon), bunu yeni bir aminoasil-tRNA’nın A noktasına bağlanması izler ve aminoasil transferi olaylan (kısaca, "translokasyon-peptid bağı oluşumu" keneti) devam eder. P noktasına tutunmuş olan peptid zinciri giderek uzar (Şekil 16.5). (iv) Protein sentezinin sonlanması ve proteinin ri­ bozomdan ayrUması: mRNA’nın 3' ucundaki sonlandırıcı veya “saçma kodon” A noktasına geldiği zaman, tamam­ lanmış olan peptid zinciri salıverici faktörlerin (release factors) yardımıyla ribozomdan koparak aynlır. Peptid zin­ cirinin öbür ucundaki formilmetionil rezidüsü kopanlır. Görevi biten mRNA, ribozomdan aynlır. Kem oterapötiklerin etkilediği olaylar: Kemoterapö­ tikler, yukarıda Özetlenen ve protein sentezi yani mRNA’nm çevirisi (tercüme edilmesi) olayı ile ilgili çeşit­ li basamakları bozabilirler. Böylece bakteri hücresinin fonksiyonlarını yapabilmesi ve canlı kalabilmesi için ge­ rekli belirli proteinlerin, bu arada belirli enzimlerin, sente­ zini engellerler.



protein sentezini (çeviri olayını) bozarlar. Bunlar genellik­ le memeli hücrelerindeki protein sentezini bozmazlar. Me­ meli hücrelerindeki ribozomlar, bakterilerde bulunanlar­ dan, özellikle ribozomal RNA (rRNA) moleküllerinin sa­ yısı ve bileşimi bakımından, böylece ilaçlara duyarlığı açı­ sından fark gösterirler. Bakteri ribozomunun sedimantas­ yon katsayısı 70S’dir; bü nedenle 7DS ribozomu diye ad­ landırılır ve bir SOS alt-birimi ve bir 30S alt-biriminden oluşur. SOS alt-birimi iki rRNA molekülünden (20S rRNA ve 5S rRNA) ibarettir. 30S alt-birimi ise tekbir 16S rRNA molekülü ile 21 tane farklı protein molekülünden oluşur. mRNA’daki kodlanmış mesajın çevirilmesi sonucu özgül proteinin (peptid zincirinin) oluşturulmasından 30S alt-bi­ rimi sorumludur, 50S alt-birimi ise peptid bağı oluşmasmı katalize eder. B akteri ribozom larında protein sentezi: Ribozom­ larda protein sentezi, DNA’daki genler tarafından kodla­ nan ve çok sayıda bitişik kodonlardan oluşan özgül mRNA molekülleri (özel bir deyimle kalıp, "template") üzerinde 30S-50S ribomal alt-birim kompleksinin (kısaca ribozomun) 5'*den 3 ''yönüne doğru bir kodondan ondan sonraki­ ne atlayarak kayması (okunması ve çevirilmesi) suretiyle yapılır. Her bir kodon bir amino asid türüne ait mesajı ta­ şır. Kodonlar okundukça ribozomal kompleks üzerindeki polipeptid zincirine o kodonun kodladığı amino asid türü eklenir. Bu duruma göre, ribozomlann yaptığı protein sen­ tezi, okunan kodonun amino aside tercüme edilmesi, bu anlamda çevirilmesi olayıdır. Protein sentezi üç basamakta yapılır: (i) Aminoasil transfer RNA oluşumu (tRNA akti­ vasyonu): Transfer RNA (tRNA)’lar görece ufak molekül­ lerdir; hücrede her bir amino asid türüne özgü ayn bir tRNA çeşidi vardır. Bunların moleküllerinin bir ucunu, mRNA’nm kodonlanndaki üç nükleotidin tamamlayıcısı olan üç nükleotidden oluşan antikodon teşkil eder. Diğer ucuna sitoplazmada mevcut amino asidlerden o tRNA’ya özgü olanı karboksil grubundan bağlanır (ayrıca amino asi­ din amino grubu bir formil grubu ile kapatılır). Sonuçta, tRNA aktive edilmiş olur; başka bir deyişle aminoasil-tRNA haline geçer. tRNA’nm aminoasil ucu, peptid bağının oluştuğu 50 S ribozomu üzerine, antikodon ucu ise Şekil 16.5. mRNA ile birleştikten sonra çatılmış 70S ribozomu­ 30 S ribozomuna bağlı mRNA’daki kodon üzerine bağla­ nun 50S ve 30S alt birimlerinin, iki önemli bağlanma noktasının ve temel öğelerin şematik gösterilişi nır.



162



16. Konu



Çatılmış (aktive edilmiş) 70S ribozomunun alt-birim- enzimlerini inhibe ederler. DNA’nm süpersarmal (supercoleri üzerine bağlanarak antibakteriyel etki yapan antibiyo­ il) durumunda kalması için gerekli olan bu enzimlerin inhibisyonu, DNA fonksiyonlanm bozar ve bakterinin ölümü­ tikler aşağıda toplu olarak gösterilmiştir: (i) 30S alt-birimine bağlananlar: aminoglikozidler, tetra- ne neden olur (bkz. 24. konu). Memeli (ökaryot) topoizosiklinler ve spektinomisin. (ii) 50S alt-birimine bağlanan­ merazlan farklı bir yapıda olduklan için etkilenmezler, iii) lar: Kloramfenikol, linkozamidler, makrolidler, streptogra- Mitomisinler ve benzerleri, dialkilleme suretiyle DNA çift-ipliğindeki iki DNA molekülünün çapraz bağlanmasına min türevleri ve oksazolidinon türevleri neden olurlar (intercalation) ve birbirinden aynlmasmı ola­ Bu ilaçların ribozomlardaki etki türleri şunlardır: (i) naksız hale getirirler. Böylece DNA replikasyonu engellen­ Amino asidlerin aktivasyonunu yani tRNA’ya bağlanması­ miş olurlar. nı inhibe edebilirler, (ii) mRNA’nm ribozomlara bağlan­ 5. İntermediyer metabolizmayı bozmak suretiyle masını veya aminoasil-tRNA kompleksinin riboetki:Bu şekilde antibakteriyel etki yapan ilaçlara örnek zom-mRNA kompleksine bağlanmasını inhibe edebilirler, sulfonamidler, sulfonlar, trimetoprim, izoniazid ve p-ami(iii) Peptidil transferaz etkinliğini azaltarak amino asidle­ nosalisilik asiddir. Bunlar bakterinin metabolizması için rin “transfer RNA” dan büyüyen peptid zincirine aktarıl­ gerekli bazı maddelerin (“metabolitler”in) sentezini önler­ masını (peptid bağları oluşumunu) inhibe edebilirler, (iv) ler. Bakteriler için antimetabolit niteliğinde olan madde­ mRNA üzerindeki kodonlann, tRNA’lar tarafından yanlış lerdir. Etki mekanizmalarının ayrmtılanndan ileride söze“okunmasına” neden olabilirler. dilecektir (bkz. 24. ve 28. Konu). Streptomisin ve diğer aminoglikozidler, bakterilerin 30S ribozomlanna geri-dönüşsüz bir şekilde bağlanırlar; Direnç böylece mRNA’nın, 30S ribozomuna bağlanmasını bozar­ Direnç (rezistans) bakteri ve diğer mikroorganizmala- ■ lar ve onun üzerindeki kodonlann tRNA’lar tarafından rın bir özelliği olup genel anlamıyla onların kemoterapötik yanlış okunmasına neden olurlar. Sonuç olarak protein ilaç tarafından etkilenmemesi demektir. Klinikte kullanılan sentezi yavaşlar ve anormal polipeptidler meydana gelir. anlamıyla, patojen mikroorganizma veya suşunun, kemo­ Tetrasiklinler, eritromisin ve klindamisin 30S ribozomterapötik ilacın kullanıldığı doz aralığında serumda mey­ larına bağlanırlar; böylece A noktasına aminoasil dana getirdiği konsantrasyon düzeyinde, ilaç tarafından et­ tRNA’nm bağlanmasını kompetitif bir şekilde engellerler kilenmemesi demektir. Bazı bakteri türleri, belirli bir ke­ ve büyüyen peptid zincirine amino asid ilavesini olanaksız moterapötik ilaca doğal olarak dirençlidir yani o ilaç tara­ duruma getirirler. Kloramfenikol, 50S ribozomunda A fından etkilenmezler (doğal direnç); örneğin Proteus tür­ noktasını etkileyerek peptidil transferaz etkinliğini azaltır; leri ve Pseudomonas aeruginosa penisilin G, tetrasiklinler, bu nedenle peptid bağı oluşumu ile ribozomun translokaskloramfenikol, streptomisin ve sulfonamidler dahil, yonu (mRNA üzerindeki kayması) olayı arasındaki kenet­ 1960’lardan önce tedaviye girmiş olan kemoterapötiklere lenmeyi bozar. Sonuç olarak, peptid bağı oluşamaz. Aynca doğal direnç gösterirler. M. tubercuîosis de yukarıda sayı­ mRNA’nm bakteri ribozomlanna bağlanmasını inhibe ede­ lan ilaçlara (streptomisin hariç) doğal olarak dirençlidir. bilir. Makrolidler 50S ribozomuna bağlanarak peptid zinci­ Bazı bakteriler belirli kemoterapötiklere bölünme ve geliş­ rinin hareketini (translokasyon olayını) bozarlar. Linkoza­ me dönemlerinde duyarlı olduklan halde, bu dönemi izle­ midler 50S ribozomuna bağlanarak A ve P noktalarını etki­ yen “durgunluk” döneminde dirençlidirler. Kural olarak, ler ve peptid bağı oluşumunu bozar. antimikrobik ilaçların spektrumlan dışında kalan patojen Bu gruptaki antibiyotikler, memeli hücrelerinin mito- mikroorganizmalar onlara doğal olarak dirençlidir mikro­ kondrilerinde 55 S ribozomlan tarafından yapılan protein organizmalardır. Bu nedenle doğal direnç öngörülebilir ni­ sentezini de inhibe edebilirler; fakat sitoplazmik ribozom­ teliktedir ve klinik bakımdan sorun yaratmaz. lardaki (80 S ribozomlan) protein sentezine dokunmazlar. Direncin ikinci şekli kazanılmış direnç’tir. Burada Mitokondriyel protein sentezini en fazla bozan, memeli bakteri popülasyonunun kemoterapötik ilaç ile ilk temasa hücresine kolay girebilen bir ilaç olan kloramfenikoldur. gelişinde (başlangıçta), ilaç bakteriler üzerinde etkilidir; Aminoglikozidler memelinin iç kulak kıl hücrelerinde ve ancak, temas süresi boyunca veya yinelenen temaslar sıra­ böbrek proksimal tübuluslannda birikerek mitokondriyel sında bakteri popülasyonunda ilacın antibakteriyel etkisine ribozomlarda protein sentezini bozarlar. Memeli hücrele­ karşı adaptif olarak direnç gelişir. Hemen her antimikrobik rinde tetrasiklinleri aktif transportla hücre içine alan bir ilaca karşı er veya geç direnç gelişebilir. sistem bulunmadığı için bunlar, ancak yüksek plazma kon­ Direnç gelişmesinin göstergesi, ilacm o mikroorganiz­ santrasyonlarında memelilerin protein sentezini bozabilir­ madaki MIK ve MBK değerlerinin giderek yükselmesidir. ler. Bu değerler bazen yüzlerce, hatta binlerce kez yükselir. 4. Genetik materyel içinde DNA sentezinin veya Direnç, bakterinin kemoterapötiklere in vitro koşullar al­ DNA kontrolü altında yapılan mRNA sentezinin tında maruz kalması sonucu gelişebileceği gibi in vivo ola­ (transkripsiyonun) bozulması ile oluşan etki: Rifami- rak yani vücut içinde de gelişebilir. İnfeksiyon hastalığının sinler, kinolonlar, mitomisinler ve benzerleri aşağıda açık­ tedavisi sırasında, kullanılan antibakteriyel ilaca karşı landığı gibi bu mekanizma ile antibakteriyel etki yaparlar. direnç gelişmesi tüberküloz tedavisi gibi uzun süren teda­ (i) Rifamisinler (rifampisin ve rifabutin gibi) DNA’nm vi sırasında olabileceği gibi, belirli bazı bakterilerin (Pse­ oluşturduğu kalıba göre, genetik materyelde yapılan udomonas aeruginosa, Serratia türleri ve Enterobacter clomRNA sentezini yani transkripsiyonu engellerler. Bu etki­ acae gibi) yaptığı infeksiyonlarda kısa süreli tedavi sıra­ yi, sözkonusu olayı katalize eden DNA’ya bağımlı RNA sında da meydana gelebilir. Bir kemoterapötik çeşidine polimeraz enzimi ile stabil kompleks yaparak onu inhibe karşı duyarlığını kaybeden bakteri türü, buna yakın kimya­ etmek suretiyle yaparlar. Memeli (ökaıyot) RNA polimera- sal yapıda olan veya farklı yapıda, fakat benzer etki meka­ zı yapı ve ilaçlara duyarlık bakımından bakteri (prokaryot) nizmasına sahip bulunan diğer bir kemoterapötiğe de enziminden oldukça farklıdır, (ii) Kinolonlar (nalidiksik direnç kazanabilir. Bu olaya çapraz-direnç denir. Örne­ asid, oksolinik asid ve fluorokinolonlar) bakterinin türüne ğin, oksitetrasiklin’e direnç kazanan bir bakteri bu madde­ göre DNA jiraz (topoizomeraz II) veya topoizomeraz IV ye benzer kimyasal yapıya sahip tetrasiklin, klortetrasiklin



Kemoterapötiklere Giriş



ve doksisiklin’e karşı da direnç kazanmış olur; aynca tetrasiklinlere direnç kazanmış gram-negatif bakteriler, ben­ zer bir antibakteriyel etki mekanizmasına sahip olan kloramfenikol’a da genellikle direnç gösterirler. Bakterilerin birden fazla ilaca direnç kazanmasının diğer bir şekli çok­ lu (multipl) direnç’tir; bu, bakterilerin, yapısı ve antibak­ teriyel etki mekanizması farklı birçok ilaca karşı kazandı­ ğı direnç durumudur. Çoklu direnç, genellikle bakterinin kromozomlarında ve özelikle plazmidlerinde birden fazla türde direnç geninin bulunmasına bağlıdır; örneğin rezistan Enterobacteriaceae türlerinde 10 veya daha fazla anti­ bakteriyel ilaç çeşidine karşı direnç oluşmasına yol açan genleri taşıyan plazmidlerin varlığı gösterilmiştir. Çoklu direnç bazen bir tek genin birçok ilaç türünün antibakteri­ yel etkinliğine katkıda bulunan ortak bir mekanizmayı kontrol etmesine dayanır; örneğin bakterinin dış duvanndaki porin proteininin (Omp’nin) sentezini düzenleyen gendeki mutasyon, porin molekülü içindeki kanaldan bak­ teri içine giren birçok antibakteriyel ilaç türünün içeri gir­ mesini engeller ve onlara karşı direnç oluşmasına yol açar. Direnç gelişmesi ile ilgili fenotipik m ekanizm aları (penisilin ve benzeri antibiyotikleri yıkan bakteriyel beta-laktamaz enzimlerinin üretimi gibi) kodlayan genlerden bazılan belirlenmiş ve adlandınlmıştır. Bazı bakterilerde direnç ile ilgili gen her zaman fonksiyonel değildir; başka bir deyişle her zaman ekspresyona uğramaz. Bazı çevresel koşullar bu geni aktive ederek yani indükliyerek fenotipik direnç oluşmasına neden olurlar. Bunun tipik bir örneği ba­ zı bakteri türlerindeki beta-laktamaz genlerinin ortamda beta-laktam antibiyotiklar varken indüklenerek bakterinin beta-laktamaz salgılanmasına yol açmalandır. Bu tür beta-laktamazlara indüklenebilir beta-laktam azlar adı ve­ rilir. Diğer bazı bakteri türlerinde ise beta-laktamazlar de­ vamlı üretilir yani bu enzimler indüklenebilir değil, yapı­ sal (konstitütif) niteliktedir. Kazanılmış direnç, (i) bakterinin kromozomlannda oluşan mutasyon sonucu veya (ii) bakterinin ortamdan ya da diğer bakterilerden, transdüksiyon, transformasyon ve konjügasyon olaylanndan biri vasıtasiyle, direnç yapan gen paketini alması (yani R plazmidleri veya transpozonlar aracılığı ile olan direnç) sonucu meydana gelir. Kromozomal m utasyonla olan direnç: Bu şekil dirence yol açan mutasyon olayı bakterinin kemoterapötik ilaç ile temasına bağlı değildir (ilacın nadiren mutajen Özelliği olması hali hariç) ve arada bir neden-sonuç ilişki­ si bulunmaz. Kemoterapötikler mutasyon yapmayan bile­ şiklerdir. Mutasyon bakteride genellikle spontan olarak oluşmaktadır. Yaklaşık otuzbin yıllık buzullardan elde edi­ len örneklerde beta laktam antibiyotikler, tektrasiklin ve glikopeptid antibiyotiklere dirençle ilgili genlerin bulun­ ması; direnç oluşumunun antibiyotiklerin tedaviye girme­ sinden çok önce ortaya çıkan bir olay olduğunu göster­ mektedir. İlaçla temasta olan ve olmayan iki bakteri popülasyonunda mutasyon sıklığının genellikle aynı olduğunu gösteren gözlemler vardır. Spontan mutasyonun bakteride bir kuşak boyunca hücre başına sıklığı (olasılığı) 10-5 10-10 oranmdadır. İlacın etkisi altında gelişme ve üremele­ rine devam eden dirençli mutant bakteriler, popülasyondan ilaç etkisi altında kaybolan duyarlı bakteri suşlannın veya suş içindeki duyarlı bireylerin yerini alırlar; bu durum yan­ lış olarak direncin ilaçla temastan sonra oluştuğu sanısını verir. Kromozomal mutasyonla olan kazanılmış direnç, bir aşamada veya çok aşamada oluşabilir : (i) Bir aşamalı mutasyon (one-step m u tatio n ): Antibak­ teriyel ilaçla bir veya birkaç temastan sonra birden ve ileri derecede bir direnç oluşur. Buna streptom isin-tipi direnç



163



adı da verilir. Rifampisin’e karşı is. coli ve Staph. aureus'>ta bu tipte bir direnç oluşur. Streptomisin, bakterilerde kolay­ ca direnç oluşması ile tanınan bir antibiyotiktir. Bu ilaçla tedaviye başlandıktan 3-4 gün gibi kısa bir süre sonra, Haemophilus influenzae ve üriner kanalda iltihaba neden olan bazı bakterilerin, streptomisine karşı ileri derecede rezistan hale geldiği saptanmıştır. Enterobacter türleri, Serratia tür­ leri, indol-pozitif Proteus türleri, Pseudomonas aeruginosa ve az sayıdaki diğer bazı bakterilerde sefalosporinlere karşı tek-basamaklı mutasyonla direnç gelişebilir. Mutas­ yon adı geçen bakterilerin, sefalosporinleri yıkan beta-laktamaz salgılamasında artmaya yol açar. (ii) Çok aşamalı mutasyon (m ultiple-step m utation) : Direnç yavaş olarak, derecesi gittikçe artan bir biçimde oluşur. Buna penisilin-tipi direnç adı da verilir. Kabul edildiğine göre bu tipteki direncin gelişmesi için DNA mo­ lekülünde farklı yerlerdeki genlerde birbirini izleyen (ardı­ şık) bir dizi mutasyon olayının meydana gelmesi gerek­ mektedir. Penisilinlere ve tetrasiklinlere karşı bu tip direnç oluşabilir. Kromozomal mutasyonla olan direnç, plazmidler veya transpozonlar aracılığı ile olana göre daha seyrektir. Çün­ kü: (i) Direncin yayılması hücre bölünmesi ile kısıtlanmış­ tır yani dirençli bir bakteriden onun bölünmesi sonucu olu­ şan yeni bakteriye geçer ve aynı türden veya farklı türden bakteri bireyleri arasında "atlama” ile saçılma mümkün de­ ğildir. (İİ) Mutasyon ekseriya hücrenin metabolizmasında da değişikliğe neden olur ve onun çoğalma yeteneğini azaltır. Sadece kromozomal mutasyonla meydana gelen diren­ cin terapötik sorun oluşturan başlıca örnekleri şunlardır: Rifampisin, izoniazid veya nalidiksik aside direnç ve Staph. aureus’ta metisilin’e direnç. R plazmidleri ve transpozonlar aracılığı ile olan direnç: Aktanlabİlen direncin oluşmasında dirençli birey­ den dirençli olmayana geçen ve yeni bireyin direnç kazan­ masından sıklıkla sorumlu olan bir faktör, plazmidler (ve­ ya epizomlar) üzerinde yerleşmiş olan bir gen veya birçok gendir. Plazmidler bakterinin kromozomlan dışında kalan (ekstrakromozomal) ufak DNA parçalarıdır; kromozom­ lardan bağımsız olarak replikasyona uğrarlar. Söz konusu genleri taşıyan plazmidlere direnç plazm idleri (R plaz­ midleri) adı verilir. Direncin taşınmasında rol oynayan di­ ğer bir özel DNA parçası çeşidi transpozon’dur; bunlar, hem kromozomal DNA üzerine ve hem de plazmidler üze­ rine sokulabilen (rekombine olan) daha ufak ve hareketli DNA parçacıklandır. R plazmidleri, santrifügasyon yöntemi ile saptanan dansitelerine ve boyutlanna (molekül ağırlıklarına) göre, çok sayıda (30 kadar) tipe aynlırlar. Bu oluşumlarda, DNA zinciri kovalent olarak kapanmış bir halka şeklindedir; plazmidlerin molekül ağırlığı 1-200 milyon dalton arasın­ da değişir. Buna göre kromozomlannkinin yaklaşık % 0.03-2’sine eşit bir kitleleri vardır. Geçimlilik (kompatibilite) durumu uygunsa, bir hücrede birden fazla tipte plaz­ mid bulunabilir. Daha önce belirtildiği gibi kromozom aracılığı ile olan dirence göre plazmid aracılığı ile olan direnç, çok daha sık görülür, bakteriler ya da diğer mikroorganizmalar ara­ sında aktanlabilir (transfer edilebilir) ve çok çabuk yayıla­ bilir. Ancak belirli bir bakteri her plazmid türünü, içine al­ maz. Plazmidlerin başka bir bakteriden veya ortamdan bak­ teri hücresine transferinde rol oynayan, 3 mekanizma var­



164



dır: (i) Bunlardan birini oluşturan transdüksiyon olayın­ da, bakteriyofajlar yani bakteri viruslan, direnç plazmidinin taşıyıcılığını (vektörlüğünü) yapar. Bakteri içine giren bakteriyofaj onun R plazmidini, kendisinin viral protein kı­ lıfı içine alır ve bölünerek plazmidin kopyasını içeren çok sayıda yavru bakteriyofaj oluşturur. Sonuçta bakteri hücre­ si patlar ve ortama R plazmidi içeren yüzlerce yeni bakte­ riyofaj saçılır. Bunlar da aynı veya farklı türden diğer bak­ terileri infekte ederler ve onları dirençli duruma getirirler, (ii) İkinci mekanizmayı oluşturan konjügasyon olayında dirençli bakteri, duyarlı bakteriye yanaşır ve arada bir si­ toplazma köprüsü oluşur; dirençli bakterideki R plazmidlerinden biri duyarlı hücreye geçer ve onu da dirençli ya­ par. (iii) Üçüncü mekanizma olan transformasyon olayın­ da diğer bakterilerin lizisi sonucu ortama dökülmüş R plazmidleri veya DNA kırıntıları duyarlı bakteri tarafından sitoplazması içine doğrudan doğruya alınırlar; plazmidler veya kırıntılar bakteri kromozomuna eklenirler ve orada transkripsiyona uğratılırlar. Sonuçta duyarlı bakteri diren­ çli duruma geçer. R plazmidleri bakteride sadece bir kemoterapötik ila­ ca veya onun yapıca benzerine karşı değil, fakat yapıca farklı diğer bir veya birkaç ilaca karşı da direnç oluşturabi­ lirler. Böylece çoklu-direnç oluşmuş olur. Çoklu- direnç transpozonlar aracılığı ile olan direnç olayında da görülür. Diğer bir önemli nokta, R plazmidlerinin ve transpozonlann sadece bir bakterinden aynı türden diğer bir bakteriye değil, fakat başka türden bir bakteriye de geçebilmeleridir. Örneğin penisilinaz salgılaması nedeniyle penisiline direnç gösteren gonokoklarda bu durumdan sorumlu olan R plazmidlerinin, gonokoklardan Haemophilus infîuenzae türü bakterilere de geçebildikleri gösterilmiştir. Sonuçta H. infîuenzae bireyleri de penisilinaz salgılar duruma geçer­ ler. Aynı şekilde Shigella türü bakterilerde tetrasiklinlere, kloramfenikola, streptomisine ve ampisiline karşı direnç­ ten sorumlu olan plasmid, E. coli türlerine geçebilir. R plazmidleri sadece patojen bakterilere değil, komensal ve­ ya oportunistik bakterilere de geçebilirler ve bu hücreler R plazmidi rezervuarı görevi yapabilirler. Bakterilerin direnç oluşturma mekanizmaları: Direncin ortaya çıkmasında aşağıda sayılan fenotipik mekanizmalar rol oynarlar: (i) Dirençli bakteri kemoterapötik ilacı parçalayan bir enzim salgılar. Örneğin penisilinlere ve sefalosporinlere karşı direnç oluşması, çoğu zaman bakterinin hücre membramnda beta-laktamaz sentezinin artmasına bağlıdır. Gram-pozitif bakterilerden beta-laktamazlar hücre dışına salgılanırlar ve ilacı hücre dışında yıkarlar. Gram-negatif bakterilerde ise bu enzimler, sitoplazmik membranla hüc­ renin iç duvarı arasmdaki periplazmik aralığa salgılanır­ lar ve ilacı bu aralıkta yıkarlar. Diğer bir örnek kloramfe­ nikola karşı gelişen dirençtir; bu olayda dirençli bakteri, O-asetilasyon yapan enzim (kloramfenikol aseltiltransferaz) salgılayarak kloramfenikolu kalıcı şekilde inaktive eder. (ii) İlacın bakteri hücresi içinde enzimatik modifi­ kasyonu sonucu etkinliğinin azaltılması: Bu tür direnç oluşmasının örneği aminoglikozid antibiyotiklerde görü­ lür. Bu ilaçlara dirençli bakteriler, ilaç molekülünü belirli noktalarından asetilasyona, nukleotidilasyona ve fosforilasyona uğratan birçok enzim sentez ederler; bu enzimler tarafından değiştirilmiş moleküller, bakteri ribozomlarında protein sentezini inhibe edemezler ve ayrıca değişmemiş (etkin) ilaç moleküllerinin inhibisyon yapmasını engeller­ ler (dual etki).



16. Konu



(iii) Dirençli bakteride ilaç moleküllerinin hücre içindeki hedefine yani etki yerine bağlanmasının azal­ ması ve enzim sübstitüsyonu: Aminoglikozid antibiyo­ tiklere direnç oluşmasında bu mekanizma da rol oynar. Bu­ nun diğer bir örneği, eritromisin, linkomisin ve streptogramine karşı çapraz direnç oluşmasıdır; bu durumda, 30S ribozomal alt-birimi üzerinde yerleşmiş 23 S ribozomal pro­ teininin metilasyona uğramış olması, sayılan ilaçların ribozoma bağlanmasını ve dolayısıyla etkinliğini azaltır. Diğer bir örnek penisilinlere direnç oluşmasının özel bir tipidir; bu tipte, dirençli bireylerin hücre membranmda, penisilin­ lerle inhibe edilen penisilin bağlayan proteinlerin (PBP’lerin) türleri değişmiş ve ilaca afmiteleri azalmıştır. Örneğin stafilokoklarda metisiline dirence mutant bir PBP türü olan PBP 2a oluşması rol oynar. Aynı şekilde fluorokinolonlara, rifampisine, sulfonamidlere ve trimetoprime direnç geliş­ mesinde bu ilaçların hedef molekülü olan sırasıyla bakteriyel DNA jiraz, RNA polimeraz, dihidropteorat sentaz ve dihidrofolat redüktaz enzimlerinin, ilaca afinitesi düşük mutantlarmın oluşması (enzim sübstitüsyonu) rol oynar. (v) Bakteri hücre çeperinin ilaca permeabilitesinin ve ilacı içine almasının (uptake yapmasının) azaltılması : Penisilinlere ve kloramfenikola direnç oluşmasının bazı şekilleri bu mekanizma ile olur. Gram-pozitif bakterilerde, dış duvar bulunmaması nedeniyle hücre çeperi gram-ne­ gatif olanlardakinden daha yalın olduğu için permeabilite bozulması zordur. Bu nedenle bu tür direnç gram-negatif bakterilerde daha sık görülür; onlarda önemli bir perme­ abilite bariyeri dış duvardaki (bkz. Şekil 16.2) poruslar yani içinden maddeler geçen kanallardır. Dirençli bireyler­ de, içinde porus taşıyan porin adlı proteinlerin sentezinin bozulması ve membranda sayısının azalması permeabilite azalmasının mekanizmalarından biri olabilir (Ps. aeruginosa ve K. pneumoniae’de, tetrasiklin, sefotaksim, kloram­ fenikol, siprofloksasin’e karşı çoklu direnç oluşmasında olduğu gibi). Dirençli bakteri türünde antibakteriyel ilacm ortamdan alımı (uptake’i) azalabilir. Bu olay; bakteride enerji meta­ bolizmasının bozulması sonucu, ilacı içeri pompalayan ak­ tif transport mekanizmasının (transportörlerin) blokajına bağlı olabilir. Aminoglikozİdler ve tetrasiklinler gibi, pri­ mer etki yeri ribozomlar olan ilaçların sitoplazmaya gire­ bilmeleri için sitoplazmik membram aktif transportla aş­ maları gerekir. (vi) Bazı durumlarda ilacm bakteri içindeki konsant­ rasyonunun azalması veya içerde birikmemesi, ilacı bakte­ ri çeperinden içeri sokmayan ve girmiş olan ilacı bakteri hücresi içinden dışarı pompalayan bir aktif eflüks pro­ teininin (P-glikoprotein gibi) oluşmasına bağlıdır. Bu pro­ teinin sentezi çoklu ilaç direnci genleri (MDRl) tarafından düzenlenir. Bu olay penisilin ve diğer beta-laktamlara, tetrasikİinlere, fluorokinolonlara ve eritromisine dirençte gösterilmiştir. Kromozomal mutasyon sonucu oluşan dirençte esas olarak 1, 3 ve 4 numaralı mekanizmalar rol oynar. Tolerans: Bakterilerde tolerans gelişmesi,_bakterisid etkili ilaçlara karşı oluşan özel bir durumdur. İn yitro du­ yarlık testlerinde antimikrobik ilaçların MBK/MİK oranı­ nın artmasını ifade eder. Örneğin penisiline tolerans kazan­ mış stafilokok ve streptokokların çoğalması, penisilinlerin düşük konsantrasyonları ile inhibe edilir ve MİK artma­ mıştır; bu nedenle direnç oluştuğu söylenemez. Ancak MBK artmıştır, adıgeçen bakterileri öldürmek için çok da­ ha yüksek konsantrasyonda penisilin gerekir ve MBK/MİK oranı genellikle 32’nin üstüne çıkmıştır (bu de­ ğer normal olarak 2 -4 ’tür). Penisilinlere karşı tolerans



Kemoterapötiklere Giriş



oluşmasının, bakteri duvarında otolizinlerin etkinliğinin azalmasına bağlı olduğu ve bunun da bakteriden otolizin inhibitörü olan lipoteikoik asid salgılanmasına bağlı oldu­ ğu ileri sürülmüştür. Tolerans, laboratuvar testleri ile saptanabilen bir du­ rumdur; kokuşlara bağlı endokardit olguları dışında klinik önemi belli değildir. Klinik uygulama yönünden ilaca karşı direnç Direnç ile ilgili olarak belirtilmesi gereken pratik bir nokta, kemoterapide, kazanılmış direnç durumunun izafili­ ğidir. Şöyle ki dirençli bakteri, ilacm mutad dozları ile plazma ve diğer vücut sıvılarında kolayca elde edilen kon­ santrasyonlarda, ilaç tarafından etkilenmez; fakat in vitro ortamda erişilmesi mümkün olan daha yüksek konsantras­ yonlarda ilaç tarafından etkilenir; hatta yok edilebilir. İn vitro testlerde, yukarıdaki anlama göre etkisiz bulunan bir kemoterapötik ilaç, aynı bakteriye bağlı idrar yollan infeksiyonunda bazen etkili olabilir; bunun nedeni, bazı kemo­ terapötik ilaçların konsantrasyonlannın, idrarda plazmadakine göre çok daha yüksek olabilmesidir. Direnç ile ilgili diğer bir izafi nokta, belirli bir bakte­ rinin dirençli suşlarının sıklığının ülkeden ülkeye veya aynı ülkenin bölgeleri arasında ya da aynı bölgede has­ taneler ile hastane-dışı yerler arasında değişiklik göster­ mesidir. Kemoterapötiklerin yoğun bir şekilde kullanıldığı hastaneler ve bu ilaçların gelişigüzel kullanıldığı geliş­ mekte olan ülkeler dirençli suşlann “cenneti”dir. Belirli bir bakteri türünün dirençli suşlannın sıklığı hastanelerde, hastane dışından elde edilen izolatlardakine göre genellik­ le daha fazladır, aynı kentte hastaneler arasında da sıklık farkı bulunabilir. Çeşitli ülkelerde yapılan incelemeler bir ülkede veya bölgede kullanılan toplam kemoterapötik miktan ile direnç sıklığı arasında korrelasyon olduğunu göstermiştir. Buna tipik bir Örnek İndonezya ve A.B.D.’de kloramfenikola dirençli Salmonella typhi sıklığıdır; birinci ülkede kloramfenikol diyare tedavisinde yaygın kullanılır ve direnç oranı %35-50 bulunmuştur; İkincide kullanım ileri derecede kısıtlanmıştır ve direnç nadir bir durumdur. Günümüzde ulaşım araçlarının hızlı oluşu ve yolcu trafiği­ nin fazlalığı ve yaygınlığı dirençli bakteri suşunun dünya üzerinde yayılmasını kolaylaştırır. Bunun tipik bir örneği penisilınaz salgılayan (penisiline dirençli) N. gonorrhoeae'dir. Bu bakterinin dirençli suşlan ilk olarak 1976’da Güneydoğu Asya’da (Tayland, Vietnam ve çevresinde) gö­ rülmüş ve kısa zamanda Singapur üstünden A.B.D ve In­ giltere’ye geçmiş ve 1982’de 40’tan fazla ülkeye yayıldığı saptanmıştır. 1980'lerde Streptococcus pneumoniae'dt pandemik bir düzeyde direnç gelişmiş ve buna bağlı pnömoni ve menenjitin tedavisinde başansızlık oranı artmıştır. Aynı yıllarda tüberküloz New York'ta epidemi boyutunu almış ve bunun direnç gelişmesi ile ilişkili olduğu bulun­ muştur. Kemoterapötiklerin birkaçının bir arada kullanılması bakterilerde resiztans oluşum hızını azaltır. Bundan dolayı tüberküloz ve AİDS gibi tedavisi aylarca süren ve bu ne­ denle direnç olasılığının arttığı durumlarda genellikle 2, 3 ve hatta 4 antimikrobik ilaç birlikte kullanılır. Resistans gelişmesinin sakıncaları: Kemoterapötik ilaçlara karşı bakterilerde direnç oluşmasmın hekimlik pratiği yönünden başlıca sakıncaları şunlardır: (i) Alışıldık ilaçlarla yapılan tedavinin başansız kalmasma neden olur, bu durum hastaneye yatırma zorunluluğunu ve orada kalış süresini artınr. Aynca, mortaliteyi de artırabilir, (ii) Alışıldık dozlar etkin olmadığı için dozun artınlmasına



165



ve tedavi süresinin uzamasına yol açar; sonuçta hastada yan tesir olasılığı artar ve tedavinin parasal maliyeti yük­ selir. (iii) Henüz direnç oluşmamış, pahalı ve bazen de da­ ha toksik olan yeni ilaçlann kullanılmasını veya birçok ila­ cm kombine olarak kullanılmasını gerektirir; bu da tedavi­ nin maliyetini artınr. A.B.D’de antimikrobik ilaç direnci­ nin görünmeyen parasal zararı 1990’larda yılda 100.000.000 dolar olarak kestirilmiştir. Direnç gelişmesinin önlenmesi: Bakterilerin direnç kazanması olasılığını azaltmak için kemoterapötik ilaçla­ rı kullanırken aşağıdaki noktalara dikkat etmek gerekir: (i) Eğer infeksiyon etkeni ilaca duyarlı ise veya duyarlı olacağma inamlılıyorsa ilaç kullanılmalıdır. Soğjuk algınlı­ ğı gibi özellikle kışm sık görülen, viruslardan ileri gelen ve kemoterapötiklerin etkinlik göstermediği durumlarda ke­ moterapötik ilaçlann kullanılması sık görülen bir ilaç kötü­ ye kullanım şeklidir ve çevredeki ve vücuttaki patojen ol­ ma potansiyeli olan bakterilerde direnç gelişmesine yol açar, (ii) İlaç yeterli dozda ve mümkün olduğu kadar kısa bir süre uygulanmalıdır. Etkisiz dozda ve/veya gerektiğin­ den daha uzun bir süre ilaç verilmesi, bakterinin direnç ka­ zanmasını kolaylaştınr. (iii) Birinci koşulun yerine getiril­ mesi amacıyla, olanak bulunan yerlerde ilaç uygulamadan önce hastalardan İzole edilen bakteri İle duyarlık testleri yapılarak bu testlerin sonucuna göre, kullanılacak ilaç sap­ tanır. Türkiye’nin çoğu yerinde olduğu gibi, duyarlık testi olanağı yoksa, belirli bir infeksiyonu yapma olasılığı en yüksek olan bakteri türleri iyi bilinmelidir, (iv) Aynı amaç­ la, bölgedeki çeşitli bakterilerde direnç prevalansı iyi bi­ linmelidir; bu amaca yönelik araştırmalara Önem verilme­ lidir. Bakterilerin direnç prevalansı devamlı izlenmeli ve sonuçlar hekimlere devamlı iletilmelidir, (v) Kemoterapö­ tik ilaçların yoğun olarak kullanıldığı ve direnç oluşması­ na katkısı fazla bulunan yerler olan hastanelerde kemotera­ pötik ilaçlann kullanılışı belirli esaslara bağlanmalı (özel deyimiyle antibiyotik politikası oluşturulmab) ve bu ko­ nuda bir yönerge yapılarak titiz bir şekilde uygulanmalıdır, (vi) Mümkün olduğu kadar dar spektrumlu kemoterapötik­ ler kullanılmalıdır, vii) Salmonella ve Shigella türleri gibi bazı bakteriler insana kısmen hayvanlardan geçtiğinden kemoterapötiklerin hayvanlarda kullanılması da kısıtlanmalıdır. Bazı ilaçlar hayvanlarda (kümes hayvanlan dahil) çoğu zaman infeksiyon tedavisi için değil, et verimi­ ni artırmak (büyümeyi hızlandırmak) için genellikle yeme veya içme suyuna katılarak kullanılır. Bu nedenle profilaktik olarak antimikrobik ilaç kullanımı hayvanlarda, insanlardakinden daha sık yapılır. Bu amaçla, insanda terapötik değeri olan kemoterapötik ilaçlar ve bu ilaçlarla çapraz-direnç ilişkisi gösteren ilaçlar kullanılmamalıdır.



Kemoterapötik ilaçların seçimi ve klinik etkililiklerinin belirlenmesi ile ilgili bazı yöntemler ve kavramlar Duyarlık testlerine göre ilaç seçilmesi: İnfeksiyon hastalıklannın tedavisinde kemoterapötikleri kullanmadan önce, infeksiyon etkeni olan bakterinin hastanm kan veya diğer vücut sıvılanndan ya da salgı ve atıklarından ve ge­ reken durumlarda dokulanndan izole edilmesi gerekir. Böylece vücut dışmda üretilen bakterinin hangi ilaçlara ve onlann en az hangi konsantrasyonlanna duyarlı olduğu saptanır. Bu amaçla laboratuvarda yapılan testlere anti­ mikrobik duyarlık testleri adı verilir. Bu testler sonucun­ da bakterinin antibiyogramı saptanmış olur. İlacın ampirik olarak seçilmesi: Ülkemizde çoğu yerde duyarlık testi yapma olanağı bulunmadığına göre in­ feksiyon tedavisinde ilaç seçimi ne şekilde yapılmalıdır? Her zaman olduğu gibi tedavi doğru bir tanıya dayanmalı-



16. Konu



166



TABLO 16.2 Bazı infeksiyon hastalıklarında antibakteriyel tedavide ilaç seçimine ilişkin örnekler (Kayaalp, 2011’den telif hakkı sahibinin izni ile alınmıştır.) İnfeksiyon Gastrointestinal sistem



İlaç seçimi



Gastroenterit



Antibiyotik genellikle endike değildir Sıklıkla kendiliğinden geçer ve etiyolojisi bakteriyel olmayabilir Siprofloksasin ya da eritromisin Sıklıkla kendiliğinden geçer; ağır infeksiyon tedavi edilir Siprofloksasin ya da sefotaksim Invazif ya da ağır infeksiyonlar tedavi edilir, invazif infeksiyon gelişme riski yoksa ağır olmayan infek­ siyon tedavi edilmez (Öm. immün yetmezliği olan hastalar, hemoglobinopatiti hastalar, yaşlılar ya da 6 aydan küçük bebekler) Siprofloksasin ya da azitromisin [onaysız endikasyon] Hafif vakalarda antibiyotik endike değildir. Hastalık etkeni duyarlı ise amoksisilin ya da trimetoprim kullanılabilir Siprofloksasin ya da sefotaksim ya da kloramfenikol Hindistan, Pakistan, Bangladeş, Ortadoğu ve Güneydoğu Asya’dan kaynaklanan infeksiyonlar çoklu dirençli olabileceğinden duyarlılık testi yapılmalıdır, çoklu antibakteriyel dirençli organizmaların neden olduğu hafif ya da orta şiddetli hastalıkta azitromisin [onaysız endikasyon] seçenek olabilir Oral metronidazol ya da oral vankomisin 10-14 gün tedavi edilmeli. Vankomisin infeksiyonun üçüncü ya da takibeden bölümünde, ağır infeksiyonlarda, metronidazole cevap vermeyen ya da metronidazolü tolere edemeyen hastalarda kullanılır. Vankomisine cevap vermeyen ya da hayatı tehdit eden infeksiyon varlığında ya da ileus gelişen hastalar­ da oral vankomisin + i.v. metronidazol kullanılır Siprofloksasin ya da gentamisin ya da bir sefalosporin Bir sefalosporin + metronidazol ya da gentamisin + metronidazol ya da gentamisin + klindamisin ya da tazobaktam İle birlikte olan piperasilin tek başına Vankomisin1 + seftazidim, diyaliz sıvısına katılarak ya da diyaliz sıvısına katılmış vankomisin + oral siprofloksasin Tedavi 14 gün ya da daha uzun sürdürülür



Campylobacter enteriti Salmonella (tifoid olmayan)



Şigelloz Tifo



Clostridium diffıcile infeksiyonu



Safra yolu infeksiyonu Peritonit Periton diyalizi ile ilişkili peritonit



Kardiyovasküler sistem Endokardit: başlangıç “ampirik” tedavi



Stafılokoklann neden olduğu endokardit



Streptokokların (örn. Streptococcus viridans) neden olduğu endokardit



Enterokoklann (öm. Enterecoccusfaecalis) neden olduğu endokardit



Flukloksasilin (ya da semptomlar daha az ağır ise benzilpenisilin) + gentamisin Hastanın kardiyak protezi varsa ya da penisilin alerjisi varsa ya da metisilin dirençli Staphylococcus aureus'tan şüpheleniliyorsa flukloksasilin (ya da benzilpenisilin) yerine vankomisin + rifampisin kullanılır Flukloksasilin (ya da penisiline aleıji ya da metisiline dirençli stafilokoklar varsa vankomisin + rifamp­ isin) Tedavi 4 hafta sürdürülür; prostetik kapak endokarditi en az 6 hafta tedavi edilmelidir ve flukloksasilin kullanılıyorsa rifampisin en az 2 hafta eklenmelidir Benzilpenisilin (ya da penisiline alerji varsa ya da penisiline direnç söz konusu ise vankomisinl) + gentamisin Endokardit tamamen duyarlı streptokok suşlanndan oluşmuşsa benzilpenisilin ya da vankomisin tek başına 4 hafta ya da (aşın bir büyüme, kalp içi abse, ya da infekte emboli yoksa) benzilpenisilin + gen­ tamisin 2 hafta kullanılır. Daha dirençli organizmalar 4-6 hafta tedavi edilmelidir (penisiline hafif duyarlılığı olan organizmalarda gentamisin 2 hafta sonra kesilir); eğer aminoglikozid kul lanı lamıyorsa ve eğer streptokok penisiline hafif duyarlı ise benzilpenisilin ile tek başına 4 hafta tedavi edilir. Prostetik kapak endokarditi en az 6 hafta tedavi edilmelidir (eğer organizma penisiline tamamen duyarlı ise gentamisin 2 hafta sonra kesilir). Amoksisilin2 (ya da penisiline aleıji ya da penisilin direnci varsa vankomisin) + gentamisin Tedavi en az 4 hafta sürdürülür (prostetik kalp endokarditi varsa tedavi en az 6 hafta) gentamisine direnç varsa, gentamisin yerine streptomisin kullanılır Haemophilus, actinobacillus, cardiobacterium, eikenella ve kingella türleri (“HACEK” organizmaları) Amoksisilin2 (amoksisilin direnci varsa seftriakson) + düşük doz gentamisin Tedavi 4 hafta sürdürülür (prostetik kalp endokarditi varsa tedavi en az 6 hafta); gentamisin 2 hafta sonra kesilir



Solunum sistemi Sefotaksim3 ya da kloramfenikol İntravenöz uygulanır Amoksisilin2 ya da tetrasiklİn (ya da klaritromisin4 ) Kronik bronşit alevlenmeleri Dİspne ya da balgam hacmi artışı, balgamın pürülan olması ile birlikte ise tedavi edilir. 5 günlük tedavi uygulanır; ağır hastalarda daha uzun tedavi uygulanabilir. Bazı pnömokoklar ve Haemophilus infîuenzae türleri tetrasikline dirençlidir; yaklaşık olarak H, infîuenzae türlerinin %20’si amoksisiline dirençlidir. Amoksisilin2 (ya da doksisiklin ya da klaritromisin4) Hafif şiddetli toplumda edinilmiş pnömoni Atipik patojenlerden şüpheleni lirse klaritromisin amoksisiline eklenir. Stafilokoklardan şüphelen itiyorsa amoksisiline flukloksasilin eklenir, öm. influenza ya da kızamıkta. Metisilin dirençli Staphylococcus aureus'tan şüpheleniliyorsa vankomisin2 eklenir. Tedavi 7 gün sürer (stafılokoklann neden olduğu infeksiyonlarda 14-21 gün tedavi). Penisilin duyarlılığı azalmış pnömokok suşlan izole edilmiştir. Amoksisilin2 + klaritromisin4 (ya da tek başına doksisiklin) Orta şiddetli toplumda edinilmiş pnömoni Metisilin dirençli Staphylococcus aureus' tan şüpheleni liyorsa vankomisin2 eklenir. Tedavi 7 gün sürer (stafılokoklann neden olduğu infeksiyonlarda 14-21 gün tedavi). Penisilin duyarlılığı azalmış pnömokok suşlan izole edilmiştir. Etiyolojisi bilinmeyen ağır şiddetli toplumda edinilmiş pnömoni Ko-amoksiklav + klaritromisin4 (ya da sefuroksim + klaritromisin ya da sefotaksim3 + klaritromisin) Metisilin dirençli Staphylococcus aureus’tan şüpheleni liyorsa vankomisin eklenir. Tedavi 7 gün sürer (stafılokoklann ya da Gram negatif enterik basillerin neden olduğu infeksiyonlarda 14-21 gün tedavi). Klaritromisin4 Atipik patojenlerin neden olması mümkün pnömoni Klamidyal ve mikoplazma infeksiyonlannm tedavisinde doksisiklin bir alternatif olabilir. Legionella infeks iyonundan şüpheleni liyorsa kinolonlar bir alternatif olabilir (ağır legionella infeksiyonlannda tedavinin ilk birkaç günü için klaritromisin eklenir; ya da kinolona rifampisin ya da klaritromisine rifamp­ isin eklenir). Tedavi 14 gün sürer (legionella için genellikle 7-10 gün). Erken oluşan (hastaneye yatın lan hastada ilk 5 gün içerisinde gelişen) Hastanede edinilmiş pnömoni Ko-amoksiklav ya da sefiıroksim Tedavi 7 gün sürer. Hayatı tehdit edici bir infeksiyonsa, yakın zamanda antibiyotik kullanma öyküsü varsa, dirençli organizmalardan şüpheleni liyorsa geç oluşan hastanede edinilmiş pnömoni gibi tedavi edilir. Haemophilus infîuenzae epiglotiti



167



Kemoterapötiklere Giriş



TABLO 16.2 (devamı) İnfeksiyon



İlaç seçimi



Antipsödomonal bir penisilin (öm. tazobaktam piperasilin kombinasyonu) Tedavi 7 gün sürer (Pseudomonas aeruginosa tanısı kesinleşirse daha uzun).



Geç oluşan (hastaneye yatırılan hastada S günden sonra gelişen) ya da geniş spektrumlu sefalosporin (öm. seftazidim) ya da diğer antipsödomonal beta-laktam ya da bir kinolon (öm. siprofloksasin) MRSA şüphesi varsa vankomisin eklenir. Pseudomonas aertıginosa'nm neden olduğu hastalık ağırsa bir aminoglikozid eklenebilir



Merkezi sinir sistemi Menenjit: Başlangıçta “ampirik” tedavi



Meningokoksik menenjit



Pnömokoksik menenjit



Haemophilus influenzae menenjiti



Listeria menenjiti



Hasta acil olarak hastaneye nakledilmelidir Bakteriye! menenjit ve özellikle meningokoksik hastalık kuşkusu varsa, hastayı acil olarak hastaneye nakletmeden önce benzilpenisilin verilmelidir (bkz. Kayaalp, 2011, bölüm 5.1.1); penisiline aletji varsa sefotaksim (bkz. Kayaalp, 2011, bölüm 5.1.2) bir seçenek olabilir; penisilin ya da sefalosporine karşı anafılaksi öyküsü varsa, kloramfenikol (bkz. Kayaalp, 2011, bölüm 5.1.7) kullanılabilir Antibakteriyel ilaçtan önce ya da onun ilk dozu ile birlikte verilmek üzere yardımcı tedavi olarak deksametazon düşünülür (Özellikle erişkinlerde pnömokoksik menenjit kuşkusu varsa bkz. Kayaalp, 2011, bölüm 6.3.2) septik şokta, meningokoksik hastalıkta veya bağışıklık sistemi bozuksa ya da cerrahi girişimin ardından gelişen menenjitte deksametazondan kaçınılmalıdır Benzilpenisilin ya da sefotaksim Tedavi süresi 7 gündür; penisilin ya da sefalosporine karşı aşın duyarlılık öyküsü bulunanlara onlar yer­ ine kloramfenikol verilir; nazofarengeal taşıyıcılığı ortadan kaldırmak için 2 gün rifampisin verilir (bkz. Kayaalp, 2011, bölüm 5.1). Sefotaksim3 14 gün tedavi edilir; mikroorganizma penisiline duyarlıysa bunun yerine benzilpenisilin verilir; mikroor­ ganizma penisiline ve sefalosporine yüksek düzeyde dirençliyse onun yerine vankomisin ve gerekirse rifampisin eklenir; deksametazonla erken yardımcı tedavi düşünülmelidir (ancak vankomisinin serebrospinal sıvıya girmesini azaltabilir; (bkz. Kayaalp, 2011, bölüm 6.3.2) Sefotaksim3 10 gün tedavi edilir; penisilin ya da sefalosporinlere aşın duyarlılık öyküsü bulunuyorsa veya sefotaksime dirençliyse kloramfenikol verilir; antibiyotik tedavisinden önce ve ilk dozu ile birlikte deksametazonla erken yardımcı tedavi düşünülmelidir (bkz. Kayaalp, 2011, bölüm 6.3.2); H. influenzae tip b için hastaneden çıkarmadan önce 4 gün rifampisin verilir. Amoksisilin2 + gentamisin 21 gün tedavi edilir; bir hafta sonra gentamisin kesilmesi göz önünde tutulmalıdır



İdrar yolları Akut piyelonefrit Akut prostatit “Alt” idrar yolu infeksiyonu



Geniş spektrumlu sefalosporin ya da bir kinolon 10 -1 4 günlük tedavi uygulanır; komplİkasyonlu piyelonefritte daha uzun tedavi gerekebilir Siprofloksasin ya da ofloksasİn (ya da trimetoprim) 23 günlük tedavi uygulanır Trimetoprim ya da nitrofurantoin ya da amoksisilin2 ya da oral sefalosporin 7 günlük tedavi uygulanır; ancak kadınlarda komplikasyonsuz idrar yolu infeksiyonlannda kısa bir kür (öm. 3 gün) genellikle yeterlidir (bkz. Kayaalp, 2011, bölüm 5.1.13).



Genital sistem Sifıliz



Komplikasy onsuz gonore



Komplikasy onsuz genital klamidya infeksiyonu, gonokok dışı üretrit veözgül olmayan genital infeksiyon Pelvik inflamatuvar hastalık



Bakteriyel vajinoz



Benzatin benzilpenisilin (onaysız) ya da doksisiklİn ya da eritromisin Erken sifîlİzde (2 yıldan daha az süreli infeksiyon) tedavi tek doz benzatin benzilpenisilindir (3. Trimester gebelerde 7 gün sonra doz tekrarlanır) ya da doksisiklin ya da eritromisin ile 14 gün tedavi. Geç latent sifilizde (asemptomatik infeksiyonun 2 yıldan uzun sürdüğü) doksisiklin 28 gün ya da benzatin ben­ zilpenisilin haftada bir kez 2 hafta uygulanır. Hastaların ilişkide bulunduğu asemptomatik kişiler 14 gün doksİsİklİnle tedavi edilir. Temastann izini sürdürme tavsiye edilir Sefıksim [onaysız endikasyon] ya da Siprofloksasin Komplikasydnsuz infeksiyonda tek doz tedavi; seçim, İnfeksiyonun edinildiği yere bağlıdır, faringcal infeksiyon seftriakson İle tedavi edilmelidir; Siprofloksasin yalnızca mikroorganizma duyarlıysa kullanılmalıdır; temasların izini sürdürme tavsiye edilir, klamidya göz ardı edilmemelidir Azitromisin ya da doksisiklin tek doz azitromisin ya da 7 gün doksisiklin tedavisi uygulanır; seçenek olarak 14 gün eritromisin tedavisi uygulanabilir, temasların izini sürdürme tavsiye edilir Doksisiklin + metronidazol + İM seftriakson ya da ofloksasin + metronidazol Tedavisi 14 gün sürdürülür (İM seftriakson tek doz verilir); ağır durumdaki hastalarda başlangıçta yukarıdakiler yerine doksisiklin + ÎV seftriakson (tek doz) + İV metronidazol kullanılır, daha sonra tedaviyi 14 güne tamamlamak için doksisiklin + metronidazol ile oral tedaviye geçilir, temasların izini sürdürme tavsiye edilir Oral ya da topikal metronidazol veya topikal klindamİsin Oral tedavi 5-7 gün (ya da yüksek dozda metronidazol tek doz); topikal tedavi 5 gün (klindamisin ile 7 gün)



Kan Toplumda edinilmiş septisemi



Hastanede edinilmiş septisemi



Damar kateterine bağlı septisemi



Meningokoksik septisemi



Geniş spektrumlu bir antipsödomonal penisilin (öm. piperasilin + tazobaktam kombinasyonu, tikarsilin + klavulanik asit kombinasyonu) ya da geniş spektrumlu bir sefalosporin (öm. sefuroksim) Metisiline dirençli Staphylococcus aureus kuşkusu varsa vankomisin eklenir; anaerobik infeksiyondan kuşkulanmıyorsa geniş spektrumlu sefalosporine metronidazol eklenir. Diğer dirençli organizmalardan şüpheleniliyorsa antipsödomonal beta laktam antibiyotikler (öm. meropenem) kullanılır. Geniş spektrumlu bir antipsödomonal beta laktam antibiyotik (öm. piperasilin + tazobaktam kombinasy­ onu veya tikarsilin + klavulanik asit kombinasyonu, seftazidim, imipenem + sılastatin kombinasyonu ya da meropenem) Metisilin dirençli Staphylococcus aureus şüphesi varsa vankomisin3 eklenir. Anaerobik infeksiyon kuşkusu varsa metronidazole bir geniş spektrumlu sefalosporin eklenir. Vankomisin1 Gram-negatif sepsisten kuşkulanılıyorsa, özellikle bağışıklığı yetersiz kişilerde, geniş spektrumlu bir antipsödomonal beta laktam antibiyotik eklenmelidir; özelikle infeksiyon nedeni Staphylococcus aureus, psödomonas ya da kandida ise damar kateterini çıkartmak düşünülmelidir Benzilpenisilin ya da sefotaksim Meningokok hastalığı kuşkusu varsa hastayı acil olarak hastaneye nakletmeden önce tek doz ben­ zilpenisilin verilmesi önerilir (bkz. Kayaalp, 2011, bölüm 5.1.1); penisilin alerjisi varsa sefotaksim (bkz. Kayaalp, 2011, bölüm 5.1.2) alternatif olabilir; penisiline ya da sefalosporinlere anafılaksi öyküsü varsa kloramfenikol kullanılabilir; nazofarengeal taşıyıcılığı ortadan kaldırmak için 2 gün rifampisin verilir



168



16. Konu



TABLO 16.2 (devamı) İnfeksiyon



İlaç seçimi (bkz. Kayaalp, 2011, Tablo 2, bölüm 5.1).



Kas ve iskelet sistemi Osteomiyelit



Septik artrit



Göz Pürü lan konjunktivit



Flukloksasilin (penisiline aleıjisi varsa klindamisin), (ya da metisiline dirençli Staphylococcus aureus varsa vankomisin1) Akut infeksiyon 6 hafta tedavi edilmelidir; başlangıçta ilk iki haftada fusidik asit ya da rifampisin eklenmesi düşünülmelidir; kronik infeksiyon ya da protez varlığında bir uzman görüşü istenmelidir Flukloksasilin (penisiline alerjisi varsa klindamisin), (ya da metisiline dirençli Staphylococcus aureus varsa vankomisin 1), (ya da gonakokal artrit ya da Gram-ncgatif infeksiyon şüphesi varsa sefotaksim) Tedavi 4-6 hafta sürer (infeksiyon komplike ise daha uzun sürebilir; gonokokal infeksiyonlar için 2 hafta). Protez varlığında bir uzman görüşü istenmelidir Kloramfenikol göz damlaları (bkz. Kayaalp, 2011, bölüm 11.3.1)



Kulak, burun ve orofarenks Perikoronit



Akut nekrotizan ülseratif jinjivit Periapikal ya da periodontal apse Periodontit Boğaz infcksiyonlan



Sinüzit



Otitis ekstema



Otitis media



Metronidazol ya da amoksisilin Ancak infeksiyona ait sistemik belirtiler varsa ya da trısmus veya lokal tedaviye karşın inatçı şişme varsa antibakteriyel ilaç gerekir; tedavi 3 gün ya da semptomlar geçene kadar sürdürülür Metronidazol ya da amoksisilin Ancak infeksiyona ait sistemik belirtiler varsa antibakteriyel ilaç gerekir; tedavi 3 gün ya da semptomlar geçene kadar sürdürülür Amoksisilin2 ya da metronidazol Ancak selülitle birlikte ağır hastalık ya da infeksiyona ait sistemik belittiler varsa antibakteriyel ilaç gerekir; tedavi 5 gün sürdürülür. Metronidazol ya da doksisiklin Hastalık ağırsa ya da lokal tedaviye yanıt vermiyorsa antibakteriyel tedavi gerekir Fenoksimetilpenisilin (penisilin alerjisi varsa klaritromisin) Çoğu boğaz İnfeksİyonu virüsler tarafından oluşturulmaktadır ve çoğu antibakteriyel tedavi gerektirmez. Eğer valvüler kalp hastalığı, aşın sistemik rahatsızlık, peritonsiller selülit ya da apse, akut infeksiyon riskinde artma varsa (öm. immün sistemin baskılandığı durumlar, kistik fibrozis) antibiyotik kullanımı düşünülebilir. Beta hemolitik streptekok farinjiti için antibiyotik reçete edilir; tedavi 10 gün sürdürülür. İnfeksiyoz mononükleozis olasılığı varsa, amoksisilin kullanılmamalıdır (bkz. Kayaalp, 2011, bölüm 5.1.1.3). Ağır infeksİyonda parenteral benzilpenisilin ile tedaviye başlanır daha sonra oral fenok­ simetilpenisilin ya da amoksisilin2 ile devam edilir. Amoksisilin2 ya da doksisiklin ya da klaritromisin4 Antibakteriyel tedavi sadece semptomların uzun sürmesi ve pürülan akıntının en az 7 gün ya da semptomların ağır olduğu durumda uygulanmalıdır. Aynca antibakteriyel tedavi ağır komplikasyonların gelişimi açısından yüksek riskli gruplarda da (immün sistemin baskılandığı durumlar, kistik fibrozis) uygulanabilir. 7 gün tedavi uygulanır. 48 saat sonra bir iyileşme gözlenmezse oral koamoksiklav kullanımı düşünülmelidir. Ağır infeksiyon!arda tedavi başlangıcında parenteral koamoksiklav ya da sefiıroksim gerekebilir. Flukloksasilin (ya da penisilin aleıjisi varsa klaritromisin4) Yayılan selülit varsa ya da hasta sistemik olarak İyi değilse sistemik antibiyotik kullanımı düşünülebilir. Psödomonastan kuşkulanılırsa siprofloksasin (ya da aminoglikozid) kulllamlır. Topikal prcparatlar için bkz. Kayaalp, 2011, bolüm 12.1.1. Amoksisilin2 ya da doksisiklin ya da klaritromisin4 Pek çok infeksİyonda etken virüslerdir ve komplikasyonsuz vakaların çoğu antibakteriyel tedavi yapmaksızın geçer; sistemik bulgulann olmadığı çocuklarda, antibakteriyel tedaviye, düzelme olmaması durumunda 72 saat sonra başlanabilir Tedaviye erken başlanması; durumun kötüleştiği, sistemik bulgulann olduğu olgularda, ciddi komplikasyonların oluşma riski olanlarda (bağışıklık bozukluğu ve kistik fibrozis), mastoidit gelişenlerde, bilatcral otitis mediası olan 2 yaşın altındaki çocuklarda düşünülebilir. Tedavi 5 gündür (ağır hastalıkta daha uzun); tedaviye başladıktan sonra 48 saat içinde iyileşme olmazsa koamoksiklav kullanımı düşünülmelidir; ağır infeksiyonlarda başlangıçta parenteral koamoksiklav ya da sefuroksim düşünülmelidir



Deri İmpetigo



Erizipel Selülit



Hayvan ve insan ısırıkları



Akne



Topİkal fusİdİk asit (metisiline dirençli Staphylococcus aureus dirençli durumlarda mupirosin); oral fluk­ loksasilin ya da yaygın ise klaritromisin Yedi günlük topikal tedavi genellikle yeterlidir; topikal tedavi en fazla 10 gün sürdürülür; hastanede top­ ikal tedaviye başlamadan önce mikrobiyolojik yönden danışılmalıdır; oral tedavi 7 gün sürdürülür; streptokoksik infeksiyon kuşkusu varsa flukloksasİline fenoksimetilpenisilin eklenir Fenoksimetilpenisilin ya da benzilpenisilin (penisilin aleıjisi varsa klindamisin ya da klaritromisin4) Tedavi en az 7 gün sürdürülür; stafılokoklardan kuşkulanılıyorsa, fenoksimetilpenisilin ya da ben­ zilpenisilin yerine flukloksasilin kullanılır Hafif ya da orta selülit Flukloksasilin (penisilin aleıjisi varsa klindamisin ya da klaritromisin4) Streptokokal infeksiyon kanıtlanmışsa flukloksasilin yerine fenoksimetilpenisilin ya da benzilpenisilin kullanılır. Gram negatif ya da anaerobik bakterilerden şüpheleniliyorsa geniş spektrumlu antibiyotikler kullanılır. Ağır selülit Benzilpenisilin + flukloksasilin (penisilin alerjisi varsa tek başına klindamisin ya da tek başına klaritromisin4) Oral tedavi gerekiyorsa benzilpenisilin yerine fenoksimetilpenisilin kullanılır. Streptokokal infeksiyon kanıtlanmışsa flukloksasilin kesilir. Gram negatif ya da anaerobik bakterilerden şüpheleniliyorsa geniş spektrumlu antibiyotikler kullanılır. Tek başına koamoksiklav (ya da penisilin aleıjisi varsa doksisiklin + metronidazol) Yara iyice tem izlenmeli dir; tetanoz olasılığı olan yaralarda insan tetanoz immün globülini (bağışıklanma öyküsüne ve infeksiyon riskine göre gerekirse tetanoz aşısı ile birlikte) verilir, (bkz. Kayaalp, 2011, Tetanoz Aşıları, bölüm 14.4). Türkiye gibi kuduzun endemik olduğu ülkelerde hayvan ısınğına karşı kuduz profılaksisi düşünülmelidir; kanla bulaşan virüsler bakımından değerlendirme yapılır, bkz. Kayaalp, 2011, Bölüm 13.6.



1.Vankomisinin önerildiği durumda teikoplanin kullanılabilir. 2. Amoksisilin önerildiği durumlarda ampisilin kullanılabilir. 3.Sefotaksim önerildiği durumlarda seftriakson kullanılabilir. 4.Klaritromisin önerildiği durumlarda azitromisin ya da eritromisin kullanılabilir.



Kemoterapötiklere Giriş



169



TABLO 16.3



İnfeksiyon etkenlerine göre antimikrobik ilaçlann tercih sırası (kısaltmalar için tablonun sonundaki dipnotlara bakınız.) İnfeksiyon etkeni I. GRAM-POZİTİF KOKUŞLAR *Slap)ı. aureus ve epididimis ■penisilin G’ye duyarlı (seyrek) (penisilinaz üretmeyen) • penisilin G’ye duyarsız, metisiline-duyaılı (penisilinaz üreten) • metisiline-rezistan



Birinci tercih2



İkinci tercih2



Penisilin G veya V3 (MİKMİK). iii) İlacın kararb durumdaki plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinin MİK üstünde kalan kısmının ala­ nı: EAAkd (AUCSS) simgesi ile gösterilen bu gösterge vü­ cuttaki bakterinin, kararlı durumda ilaca maruz kalma de­ recesini şiddet ve süre boyutlan ile en anlamlı şekilde yan­ sıtır. Sözkonusu alan ya 24 saat boyunca konsantrasyonun MİK üzerinde kaldığı alanın toplam değeri olarak veya to­ tal EAA'nm yüzdesi olarak belirtilir. Buna benzeyen diğer bir gösterge, şiddet indeksidir. Daha önce açıklanan inhi­ bitör oranını, ilaç konsantrasyonunun MİK üzerinde kaldı­ ğı süre ile çarpmak suretiyle bulunur: Şiddet indeksi=(Cssmaks/MİK) x (t>MİK) Klinik etkililiğin zamana-b ağımlı veya konsantras­ yona bağımlı oluşu: Yukanda bakterisid etkinin hızı ile ilgili kısımda etki hızının konsantrasyona bağımlılığından söz edilmişti. Antimikrobik ilaçlann klinik etkililiği açı­ sından konsantrasyona-bağımlıİık ve zamana-bağımlılık durumlan ayırt edilir. Birinci durumu gösteren ilaçların verilişinden sonra vücut sıvılarında oluşan doruk (maksi­ mum) konsantrasyon ne kadar yüksekse ilacın klinik etki­ liliği o kadar fazla olur. Konsantrasyona bağımlılıkta rol oynayan Önemli bir faktör bu tür ilaçların postantibiyotik etki süresinin uzun olmasıdır. Bu tür ilaçlann örnekleri aminoglikozidler, fluorokinolonlar, ketolidler ve daptomisindir. Klinik etkililiği zamana bağımlı olan ilaç örnekleri ise beta-laktam antibiyotikler, vankomisin, eritromisin, azitromisin, klindamisin, linezolid ve tetrasiklinlerdir. Bu ilaçlann etkililiği, ilacın vücutta belirli bir eşik konsantras­ yonun üstünde sürekli olarak bulunmasına bağlıdır; etkili konsantrasyonun belirli bir tavan değerin üstünde artması klinik etkililikte belirgin bir artma yapmaz. Bu tür ilaçların postantibiyotik etkileri genellikle belirgin değildir. Ancak klindamisin, azitromisin, vankomisin ve tetrasiklinler gibi ilaçlann zamana-bağımlı etkililik göstermelerine karşın orta derecede veya uzamış postantibiyotik etkileri bulun­ maktadır. Fluorokinonlar ise, bakteri türüne göre her iki tip kinetik gösterebilirler. Konsantrasyona bağımlı antimikrobik etki yapan anti­ biyotiklerin günde tek doz verilmek suretiyle anlık bir yük-



* Deyim için bkz. 7. Konu, İngilizce “steady State”) ** Deyim için bkz. 7. Konu, İngilizce “area under the curve”, AUC.



Kemoterapötiklere Giriş



sek konsantrasyon oluşturacak şekilde kullanılması, teda­ vide etkililiğini artırmakta, toksisitesini azaltmaktadır. Buna karşılık zamana-bağımlı etki gösteren antibiyotikle­ rin günde tek doz kullanılması yerine i.v. infüzyon şeklin­ de uzun süre uygulanması veya sık aralarla kullanılması, tedavi etkililiğini artırmakta ve toksisitesini azaltmaktadır. Bu nedenle antibiyotiklerin etkililiğini değerlendirir­ ken, sadece “farmakodinamik” bir parametre olan MİK veya MBK değerleri yerine, hem farmakokinetik, hem far­ makodinamik parametreleri birlikte değerlendiren yeni parametrelerin kullanılması önerilmektedir. Bu kapsamda konsantrasyona-bağımlı etkililik gösteren aminoglikozidler için Cmaks/MİK veya 24 saatlik EAA/MİK parametre­ lerinin, oysa ki zamana-bağımlı etkilik gösteren ve mini­ mal postantibiyotik etkileri bulunan beta-laktam antibiyo­ tikler, eritromisin gibi ilaçlar için T>MİK (antibiyotik kon­ santrasyonunun MİK değerinin üstünde kaldığı zaman dilimi) parametrelerinin kullanılması önerilmektedir. Klindamisin, azitromisin, vankomisin gibi zamana bağım­ lı olarak etki göstermelerine karşın, orta derecede veya uzamış post antibiyotik etkileri bulunan antibiyotikler için 24 saatlik EAA/MİK parametrelerinin kullanılması daha uygun bulunmuştur. Antibiyotiklerin farmakokinetik/ far­ makodinamik parametreleri göz önüne alınarak kullanıl­ masının, gerek in vitro etkinliği ve gerekse klinik etkililiği artırdığına ve aynı zamanda istenmeyen etkileri azalttığına dair birçok çalışma bulunmaktadır.



ANTİMİKROBİK TEDAVİDE BAŞLICA BAŞARISIZLIK NEDENLERİ İlacm iyi şekilde seçilmesine ve duyarlık testlerinin patojen bakterinin ilaca duyarlı olduğunu göstermesine karşın tedavi başarısız kalabilir. Bu başarısızlığın çeşitli şekilleri ve pek çok nedenleri vardır. Bunlar dört grupta toplanabilir. 1. Yalancı başarısızlık : Bu durumda, uygulanan ila­ cm başarısızlığı gerçekte sözkonusu değildir, sanal olarak başarısızlık vardır. Bu durum aşağıdaki şekillerde olabilir: (i) Tam yanlıştır. Hatta bazen infeksiyon yoktur ve ateş, infeksiyon-dışı nedenlere bağlıdır, (ii) Hastada ikinci bir hastalık vardır; infeksiyon tedavi edildiği halde kalan rezidüel belirti infeksiyona değil, ikinci hastalığa bağlıdır (pnömoni gelişen akciğer kanserli hastada, akciğerdeki opasitenin pnömoni tedavi edildiği halde tamamiyle geç­ memesi gibi), (iii) Hekim sabırsızlık göstermektedir ve ilaçla tedavinin çeşitli belirtiler üzerindeki düzeltici etkisi­ nin belirmesi için doğal olarak minimum bir sürenin geç­ mesi gerekmektedir; tedavi bu kadar sürdürülmemiştir. Ba­ zı infeksiyonlarda tedavi için tavsiye edilen minimum ve­ ya ortalam a ilaç uygulama süreleri 10. Baskı 16. Konu Tablo 16.5’te gösterilmiştir, (iv) İlacın, infeksiyon belirtile­ rini taklit eden yan tesirleri vardır ve bunlar ilaçla düzelen belirtilerin yerini almıştır (ilaç ateşi, bazı ilaçların yaptığı lökositoz veya sedimentasyon hızlanması gibi), (v) İlacın miadı geçmiştir veya antibakteriyel ilaç, konulduğu infüz­ yon şişesinde başka bir ilaçla etkileşerek inaktive olmuştur (aminoglikozid antibiyotiklerle antipsödomonal penisilin­ ler veya heparin arasındaki etkileşme gibi). 2. H asta ile ilgili başarısızlık durum ları: Bunların çeşitli örnekleri vardır: (i) Hastada ilacın biyoyararlanımı bozulmuştur (emezisli veya ishalli hastalara ağızdan ilaç verilişi halinde ya da şoklu veya akut konjestif kalp yetmezlikli hastalara ağızdan veya doku içine ilaç verilişi ha­ linde olduğu gibi), (ii) Hastada immün yetmezlik durumla­ rının bulunması (nötropeni ve AİDS gibi): İmmün yetmez­ lik, ilacm başarısını sadece direkt olarak değil, fakat indi-



175



rekt olarak da olumsuz etkiler (atipik ve ilaca duyarlı ol­ mayan çoklu (multipl) infeksiyonlara yol açması ve süperinfeksiyon olasılığının artması gibi), (iii) İnfeksiyonun protez veya yabancı cisim çevresinde oluşması: Dışarıdan kaza veya yaralanma sonucu vücuda girmiş olan yabancı cisimler ya da takılmış protezler, çevrelerindeki dokuda hücresel savunma mekanizmalarının etkinliğini bozarlar. Bu durumda, antimikrobik ilaçlar ile gelişmesi durdurul­ muş olan mikropların infeksiyon yerinde yok edilmeleri zorlaşır; ayrıca nüks olasılığı artar. Fatal olma eğilimi gös­ teren infeksiyonlann tedavisi için bazen protezin çıkartıl­ ması gerekebilir, (iv) İnfeksiyonun bulunduğu yerle ilgili tıkanıklık (obstrüksiyon) bulunması: Taşla veya tümörle tı­ kanmış kanallarda (havayolu, idrar yolu veya safra kanalı gibi) veya vücut boşluklarında meydana gelen infeksiyonlar ve abse, antimikrobik ilaçlarla tedaviye dayanıklıdır. Bunda ilacın infeksiyon odağına penetrasyonunun zorluğu, orada pH’nin ve oksidoredüksiyon potansiyelinin düşüklü­ ğü, cerahat (pü) birikmesi veya yabancı cisim faktörü (taş) gibi nedenler ve belki de bilinmeyen diğer bazı faktörler rol oynar. 3. İlaçla ilgili (farmakolojik) başarısızlık durum la­ rı: İlacın özellikle farmakokinetiği ile ilgili bazı faktörler başarısızlığa yol açabilir: (i) İlacın etki yerine penetrasyonunun azlığı: Ufak moleküllü ve lipofılik nitelikteki ilaçların dokular ve vücut sıvıları içine nüfuz etme yeteneği yüksektir; bu ilaçlara ör­ nek : kloramfenikol, sulfonamidler, trimetoprim, rifampi­ sin, doksisiklin, minoksiklin, 5-fluorositozin, ko-trimoksa­ zol, metronidazol, sikloserin, fluorokmolonlar, vidarabin, etambutol, etionamid ve pirazinamid’dir. Bu İlaçlar kan-beyin ve kan-BOS engellerini kolayca aşarlar ve ilti­ hapsız durumlarda bile BOS içine yeterli derecede girerler. Aşağıdaki ilaçlann ise meninkslerin iltihaplı durumlannda BOS içine geçmeleri kolaylaşır ve ancak o zaman orada ye­ terli bir konsantrasyon oluştururlar: ampisilin, penisilin G, metisİHn, amikasin, karbenisilin, 3. kuşak sefalosporinler, tetrasiklin, kanamisin. Bazı ilaçlar (aminoglikozidlerin ço­ ğu, eritromisin, 1. ve 2. kuşak sefalosporinler gibi) iltihap halinde bile BOS içine yeterli miktarda geçemezler. Aşağı­ daki ilaçlar hangi durumda olursa olsun BOS içine pratik olarak hiç geçemezler: amfoterisin B, kolistin, polimiksin B, klindamisin, basitrasin. Menengokoklara karşı penisilinler etkili bulunduklan halde, menengokok portörlüğünün ve menenjitinin profilaksisi için yetersiz bulunmuşlardır; çünkü bakterinin vücu­ da giriş yeri olan üst solunum yollannı örten tükrük ve mukus salgısı içine az miktarda geçerler. Minosiklin, rifampi­ sin ve kloramfenikol gibi lipofilik ilaçlar hem menengo­ koklara karşı etkilidirler ve hem de sayılan salgılar içine nü­ fuz ederler ve kemoprofilaksi için tercih edilirler. Kemoterapötiklerin göz küresi içindeki İnfeksiyonlar­ da göz içine girmesi de sorun oluşturur. Plazmadaki kon­ santrasyonuna oldukça yakın bir düzey oluşturacak kadar aköz hümör içine geçebilen az sayıdaki kemoterapotiklere örnek: kloramfenikol, rifampisin, ko-trimoksazol, fluorokinolonlar ve daha az derecede olmak üzere ampisilin’dir. Bazı infeksiyon etkenleri fagosit hücrelerin içinde yerleşirler (intraselüler parazitler). Bu tür mikroplar; ke­ moterapötiklerin çoğu, memeli hücrelerine güç girdikleri için ilaçla tedaviye direnç gösterirler. Bunlann örnekleri arasmda Brucella; Mycobacterium, Salmonella ve Toxoplasma türleri sayılabilir. Bazen, Staph. aureus da intraselü­ ler yerleşme gösterir. Hücre içine görece kolay giren lipo­ filik kemoterapötiklerin başında rifampisin, kloramfenikol ve fluorokmolonlar yer alır.



176



16. Konu



(ii) İlacm infeksiyonun bulunduğu bölgede inakti- veya dormant bakterilerle olan infeksiyonlar: Belirli bir vasyonu (in situ inaktivasyon): Abse (cerahat ile dolu) ve bakteri, hızlı büyüme döneminde bir antibakteriyel ilaca hematom (kan ile dolu) içindeki bakteriler ilaç tarafından çok duyarlı olduğu halde, persistant veya dormant duruma kolay etkilenmezler; bu durumlarda cerrahi drenaj yapıl­ geçtiğinde ona karşı aldırmaz olabilir. Örneğin hızlı çoğa­ maksızın başarılı bir antimikrobik tedavi yapılamaz. Cera­ lan N. meningitidis 0.01 fig/ml penisilin G karştsında birkaç hat (pü) ölü fagositler, hücre döküntüleri, fibrin ve prote­ saatte yokedildiği halde, dormant durumda iken 100 (jg/ml inden oluşur; aminoglikozidleri, polimiksinleri ve vanko- penisilin G bulunan ortamda en az bir hafta yaşayabilir. Kli­ misini bağlayıp onların etkinliğini azaltır. İnfekte hema- nikte dormant bakteriler yavaş gelişen kronik osteomyelit, tomlarda açığa çıkan fazla miktardaki hemoglobin, penisi­ kronik pyelonefrit ve endokarditler gibi infeksiyonlara eş­ linleri ve tetrasiklinleri bağlar ve onların etkilerini azaltır. lik ederler; bu infeksiyonlarda tedavinin başansızlığında ve Cerahatin pH ’si belirgin şekilde asidik tarafta olduğu için nükslerde rol oynarlar. abse içinde ve infekte vücut boşluklarında genellikle pH Tedavisi zor infeksiyonlar: Bakteri ve/veya hasta ile düşüktür; bu durumda aminoglikozidlerin, makrolid anti­ ilgili bazı faktörler, yukanda açıklandığı gibi, infeksiyon biyotiklerin ve linkozamidlerin etkinliği belirgin derecede tedavisini zorlaştınrlar ve başansızlık oranım artınrlar. Bu azalır. Aminoglikozid antibiyotiklerin, bakteri sitoplazma durumlarda en etkin bakterisid ilaçlan veya ilaç kombinas­ membranını aktif transportla aşıp sitoplazma içindeki etki yonlarını kullanmak ve onları yüksek dozda ve genellikle yerine ulaşması için enerjiye, dolayısıyla oksijene gerek parenteral yoldan vermek gerekir. Tedavisi zor (“diffivardır. Bu nedenle abse veya iskemik dokulardaki anaero­ cult-to-treat”) ve çoğu zaman yaşamı tehdit edici nitelikte bik koşullar aminoglikozidlerin etkinliğinde azalmaya yol olan infeksiyonlann başlıca örnekleri şunlardır: açar. İdrarın pH değişikliği de idrar yolu infeksiyonlann(i) İmmün yetmezlikli hastalardaki infeksiyonlar (kan­ da bazı antibakteriyel ilaçlann etkinliğinde değiştirebilir. ser kemoterapisi yapılanlar, immünosüpresif ve/veya gluÖrneğin nitrofiırantoin ve tetrasiklinler, metisilin, kloksa- kokortikoid uygulanan organ transplantasyonlu hastalar, silin ve metenamİn, asid pH ’de daha fazla etkilidir; buna radyoterapi görenler ve diğer nedenlere bağlı nötropenik karşılık, aminoglikozidler, eritromisin, sefalosporinler, hastalar ve AİDS’liler gibi), (ii) Sepsisli (bakteremili) in­ klindamisin ve linkomisin bazik pH’de daha etkilidir. Bu feksiyonlar. (iii) Daha önce yapılan tedavilerin başansız nedenle üriner infeksiyonlann adıgeçen ilaçlarla tedavisin­ kaldığı infeksiyonlar. (iv) Çoklu dirençli gram-negatif ba­ de idrann asidleştirilmesi veya kalevileştirilmesi tavsiye sillerin neden olduğu infeksiyonlar. (v) Antibakteriyel ilaç­ edilebilir. Yara infeksiyonlannda ve yanıkta çevredeki lann sokulmasının zor olduğu yerlerdeki infeksiyonlar (os­ nekrotik doku sağlam dokunun immün reaksiyonunu za­ teomyelit, menenjit, beyin absesi ve endokardit gibi), (vi) yıflatır; nekrotik kısmın debridman yapılarak çıkartılması Çoklu dirençli bakterilerin, idrar yolunda yapısal anomali­ gerekir. lerin bulunduğu hastalarda yaptığı kronik idrar yolu infek­ (iii) Absorpsiyonu azaltan etkileşmeler: Bivalent ve siyonlan. (vii) ICateterle—ilişkili infeksiyonlar (nörojenik trivalent katyonlar (ülser tedavisinde kullanılan antasid mesane veya prostat hipertrofrsi nedeniyle kronik kateter ilaçlar olan kalsiyum, magnezyum ve alüminyum bileşik­ yerleştirilen hastalarda gelişen infeksiyonlar gibi) ve doku leri gibi) ve anemi tedavisinde kullanılan demir bileşikleri, içine yerleştirilen protezlerin çevresinde meydana gelen ağızdan birlikte alınan bazı tetrasiklinlerin ve bazı fluoro- infeksiyonlar. kinolonların biyoyararlammını önemli ölçüde azaltırlar. Yukanda sayılan ve tedavisi mutlak zorluk arzeden in­ 4. Mikropla ilişkili başansızbk durumları: Bunların feksiyonlar dışında, tedavisi görece zorluk arzeden bir in­ başlıca örnekleri şunlardır: (i) Tedavi süresi içinde bakteri­ feksiyon türü nozokomiyal infeksiyonlardır. Vücutta be­ de ve diğer etkenlerde görece çabuk direnç gelişmesi: Bu lirli bir organda veya bölgede gelişen infeksiyonlar, nozo­ durum bazı infeksiyonlarda (tüberküloz veya Enîerobacter, komiyal diye de nitelendirilen hastanede alınmış “hospiPseudomonas aeruginosa, Serratia türleri, Citrobacter fre- tal-acquired” (hastaneye yattıktan 48 saat veya daha sonra undii ve Acinetobacter infeksiyonlan gibi) bazı ilaçlarla te­ başlayan) infeksiyonlar ise, aynı yerde ve aynı bakteri türü davi sırasında (günümüzde seyrek kullanılan nalidiksik asid ile oluşan, fakat çevreden (hastane-dışından) alınmış olan ve novobiosın gibi) ve HİV infeksiyonu olan AIDS’in anti- (“community-acquired”) infeksiyonlara göre daha zor te­ viral ilaçlarla tedavisi sırasında görece sık görülür, (ii) Sü- davi edilirler. Bunda kısmen, nozokomiyal infeksiyon et­ perinfeksiyon ve flora substitüsyonu : Tedavinin cilt, ko­ kenlerinin dirençli suşlannın daha çok olması ve bu infek­ lon, vajina ve diğer yerlerdeki normal flora içindeki mikro­ siyonlann ilaca doğal olarak dirençli bakteri türlerine (Ps. organizmalar arasındaki dengeyi bozması sonucu, normal aeruginosa gibi) bağlı olması rol oynar. A.B.D. istatistik­ durumda çoğalmalan baskılanmış bakteriler (Staph. aureus, lerine göre bu ülkede hastaneye yatan hastaların Candida ve Clostridium difficile gibi) baskıdan kurtulup in­ %3.5 -5 ’inde nozokomiyal infeksiyon geliştiği kestirilmiş­ feksiyona yol açarlar. Denge bozulması patojen bakterilerin tir. Bunlann en sık görülenleri İdrar yolu infeksiyonlan, kolonizasyonuna da neden olabilir, (iii) Bakteride ilaca to­ yara infeksiyonlan ve alt solunum yolu infeksiyonlarıdır. lerans gelişmesi (bakterisid etkinliğin düşmesi): Bu olaya KEMOTERAPÖTİKLERİN PROFİLAKTİK bu Konunun baş tarafında değinilmiştir. Ancak klinik bakı­ OLARAK KULLANILIŞI mından önemi yeterli derecede incelenmemiştir, (iv) İno(KEMOPROFİLAKSİ) kulum tesiri: İlk olarak in vitro testlerde farkedilmiştir. Şöyle ki sıvı kültür ortamlarında yapılan duyarlık testlerin­ Bazı kemoterapötikler, belirli infeksiyon türlerine kar­ de ekilen bakteri sayrsı (inokulum) artarsa ilaca duyarlık şı etkin bir profilaksi sağlarlar ve infeksiyon insidensini be­ azalır. Klinik uygulama yönünden önemi fazla incelenme­ lirgin şekilde azaltırlar. Öte yandan profilaktik etki göster­ miştir. Ancak vücutta çok yüksek sayıda patojen bakteri mediği saptanan veya bu etkinliği tartışmalı olan durumlar­ oluşmasının eşlik ettiği İ d azı infeksiyonlann (kolon kaynak­ da kullamlmalan sonucu, kemoterapötik ilaçlann profılaklı intraabdominal pürülan iltihaplar gibi) tedavisindeki ba- si amacıyla kötüye kullanılmalanna sık rastlanır. Profilaksi, şansızlık kısmen bu faktöre bağlı olabilir, (v) Persistant gerçekte bakterilerde direnç oluşturma pahasına yapılan



Kemoterapötiklere Giriş________________________________________________________________________________________ 177



TABLO 16.4



Sağlam kişilerde yapılan profîlaksi örnekleri1(kısmen Kayaalp, 2011’den yararlanılarak hazırlanmıştır.) İnfeksiyon______________________________________________ ___________Profılaktik ilaç, alternatifleri ve dozlam__________________________



Antraks (maruziyet sonrası profîlaksi) Seksüel temasla geçen gonokok ve chlamydia infeksiyonlan -sifıliz şüphesi varsa Gonokokal veya klamidyal oflalmi (oftalmia neonatorum)



Otitis media (rekurrent akut)



E. co îi



bakteriürisi (özellikle gebelerde ve idrar yolu infeksiyonunda)



Kolera Turist ishali Sıtma AİDS’li hastanın kanı, diğer sıvıları veya dokuları ile temas veya iğne batması İnvazif Grup A streptotoksik infeksiyonda ikincil olgunun önlenmesi



ikincil meningokoksik menenjit vakalarının önlenmesi



İkincil Haemophilus infîuenzae tip b hastalığı vakalarının önlenmesi



Bağışıklığı olmayan (aşılanmamış) hastada ikincil difteri vakalarının önlenmesi



Bağışıklığı tam olmayan ya da parsiyel olan hastada ikincil boğmaca vakalarının önlenmesi Splenektomi yapılmış ya da orak hücre hastalığı olan hastalarda pnömokok infeksiyonunun önlenmesi



İnfeksiyona elverişli olan yakın temasta bulunmuş ya da tüberkülin pozitif, olmuş kişilerde tüberkülozun önlenmesi3



Amoksisilin 500 mg po tid Siprofloksasin 500 mg po bid 1) Tetrasiklin, 0.5 g po qd x 7 gün 2) Doksisiklin, 100 mg po bid x 7 gün Erken sifıliz tedavisi gibi 1) Eritromisin (% 0.5 lokal) 2) Tetrasiklin (% 1 lokal) 3) % 1’lik gümüş nitrat solüsyonu 1) Amoksisilin, 20 mg/kg po, yatarken 2) Ko-trimoksazol, yarım tablet/10 kg hesabıyla po, yatarken 3) Sulfızoksazol, 50 mg/kg po, yatarken 1) Ampisilin, 0.5 g po. yatarken x 14 gün (bakteriüri de) 2) Ko-trimoksazol, 1/2 tablet gece yatarken, haftada 3 gün x 6 ay (rekurrent infeksiyon profılaksisinde) 3) Sulfızoksazol, 50 mg/kg po yatarken x 14 gün (bakteriüride) Tetrasiklin, 250 mg po qid x 5 gün 1) Siprofloksasin, 500 mg po 2) Ko-trimoksazol, günde 1 çift— yitilikli tablet gezinin başından eve dönene kadar Klorokin fosfat ve diğer ilaçlar (bkz. 31. Konu) İki nükleozid ters transkriptaz inhibitörü kombinasyonu Örneğin zidovudin+lamivudin ağızdan verilir. Yüksek risk varsa bir proteaz inhibitörü eklenir (bkz. Konu 35). 10 gün süre ile 6 saatte bir 250-500 mg fenoksimetilpenisilin, 1yaşın akındaki ÇOCUKLARDA, 6 saatte bir 62.5 mg, 1-5 yaş arası 6 saatte bir 125 mg, 6-12 yaş arası 6 saatte bir 250 mg Penisilin aleıjisi olan hastalarda ya eritromisin ERİŞKİNLER ve 8 yaşın üzerindeki ÇOCUKLARDA 10 gün süreyle 6 saatle bir 250-500 mg; 2 yaşın altında 6 saatte bir 125 mg; 2-8 yaş 6 saatte bir 250 mg ya da 5 gün süreyle günde bir kez 500 mg azitromisin [onaysız endikasyon]; 6 yaşın üzerindeki ÇOCUKLARDA günde bir kez 12 mg/kg (en fazla 500 mg) İki gün boyunca 12 saatte bir 600 mg rifampisin; ÇOCUKLARDA, 2 gün boyunca 12 saatte bir 10 mg/kg (1 yaşın altında, 5 mg/kg) ya da tek doz halinde 500 mg siprofloksasin [onaysız endikasyon]; ÇOCUKLARDA, 5-12 yaş, 250 mg ya da tek doz halinde intramüsküler 250 mg seftriakson [onaysız endikasyon]; 12 yaşın altında, 125 mg 4 gün boyunca günde bir kez 600 mg rifampisin (erişkinler için en önerilen tedavi rejimi); ÇOCUKLARDA, 1-3 aylık, 4 gün boyunca günde bir kez 10 mg/kg, 3 aylıktan büyük, 4 gün boyunca günde bir kez 20 mg/kg (günde en fazla 600 mg) 7 gün boyunca 6 saatte bir 500 mg eritromisin; ÇOCUKLARDA, 2 yaşına dek, 6 saatte bir 125 mg, 2-8 yaş, 6 saatte bir 250 mg İlk 7 günlük tedaviden sonra nazofarenks sürüntüleri pozitif çıkarsa 10 gün daha tedavi edilir. ERİŞKİNLERDE ve 8 yaşından büyük ÇOCUKLARDA, 7-14 gün boyunca günde 250 - 500 mg eritromisin24 doza bölünerek 7 gün boyunca, 2-8 yaş arası ÇOCUKLARDA 250 mg her 6 saatte bir verilir. 12 saatte bir 500 mg fenoksimetilpenisilin; ÇOCUKLARDA, 5 yaşın altında, 12 saatte bir 125 mg; 6-12 yaş, 12 saatle bir 250 mg; ÇOCUKLARDA, H. influenzae’yı da kapsaması isteniyorsa, bunun yerine amoksisilin verilir (5 yaşın altında, 12 saatte bir 125 mg; 5 yaşın üstünde, 12 saatte bir 250 mg) Dikkat. Antibiyotikle profilaksiye tam olarak güvenilmez 6 ay boyunca günde 300 mg izoniazid; ÇOCUKLARDA, günde 5 mg/kg izoniazid (günde en fazla 300 mg) ya da 3 ay boyunca günde 300 mg izoniazid + günde 600 mg rifampisin (50 kg’ın altındakilerde 450 mg); ÇOCUKLARDA, günde 5 mg/kg izoniazid (günde en fazla 300 mg) + günde 10 mg/kg rifampisin (vücut ağırlığı 50 kg’ın altında ise günde en fazla 450 mg, 50 kg’ın üzerinde ise en fazla 600 mg)



1. Kısaltmalar: qd: günde bir; bid: günde 2 kez; tid: günde 3 kez, qid: günde 4 kez. 2. Eritromisin önerildiği yerde diğer birmakrolid (öm. azitromisin ya da klaritromisin) kullanılabilir. Kemoprofılaksi uygulanması gereken bireylerin aynntılan için bir infeksiyon hastalıkîan uzmanına ya da yerel halk sağlığı laboratuvarına danışılmalıdır. Genellikle ağızdan ağıza temas yoksa ya da meningokoksik menenjitli bir hastanın havaya saçtığı damlacıklara doğrudan manız kalınmamışsa, hastane çalışanlanna kemoprofilaksi uygulanması gerekmez. 3.Profîlaksi alacak olanlarla ilgili daha fazla detay için yerel tüberküloz ya da bulaşıcı hastalalıklar birimleri ile iletişime geçilmelidir. Bağışıklık sistemi baskılanmış olanlarda tüberküloz önlenmesi için aynca bkz. bölüm 5.1.9.



178



bir uygulamadır; ileride aynı bakteri suşu ile infeksiyon oluştuğunda tedavinin başarı şansını azaltabilir. Profılaksinin başarı olasılığının düşük olduğu durumlarda hiç yapıl­ maması yeğlenir; çünkü uygulamanın yaran, doğuracağı direncin sakıncasına değmez. 1. En sık başvurulan profılaksi yaklaşımı sağlam kişi­ leri, maruz kaldıkları veya kalacakları infeksiyon etkenle­ rinden korumak ve bu etkenlerin vücuda yerleşmelerini önlemek amacıyla yapılanıdır. Genellikle olduğu gibi in­ feksiyon tehdidi kısa süreli ise, kemoterapötikler kısa süre (bazen tek doz) kullanılırlar ve genellikle başarılı sonuç verirler. Bu tür proflaksinin örnekleri Tablo 16.4’te belirtil­ miştir. 2. Diğer bir kemoprofılaksi yaklaşımı, infeksiyona yatkınlık yaratan infeksiyon-dışı hastalığı olan kişilerde bakteriyel infeksiyon gelişmesini önlemek amacıyla ya­ pılanıdır. Bu tür profılaksi yatkınlık yaratan hastalığın durumuna göre kısa veya uzun bir süre (bazen yaşam bo­ yu) devam eder. Profılaksinin başarı şansı genellikle, ilk durumda olduğu kadar fazla değildir. Uzun süre ilaç kulla­ nılması süperinfeksiyon ve direnç oluşması gibi sorunlar yaratır. Bu tür profılaksi yaklaşımına ilişkin örnekler Tab­ lo 16.5’da gösterilmiştir: 3. Cerrahi girişimlerle ilgili kemoprofilaksi: Belirli bazı girişimlerden hemen önce veya girişim sırasında, da­ ha sonra gelişme potansiyeli olan postoperatif infeksiyonları önlemek için kemoprofılaksiye başvurulabilir; bu­ na perioperatif profılaksi denir (Tablo 16.6). Postoperatif infeksiyon (postoperatif sepsis) genel­ likle yara infeksiyonu, intra-abdominal veya pelvik abse ya da septisemi şeklinde olur; Sonuçta tromboembolik olaylara, malnütrisyona, ameliyat yarasının açılmasına ve damar anastomozu varsa bunun patlamasına neden olabilir. En sık postoperatif sepsis görülen ameliyatlar, gastrointes­ tinal kanal ve jenitoüriner kanal gibi doğal olarak bakteri florası bulunan yerlerde yapılanlardır. Cerrahi girişimlerle ilgili kemoprofılaksinin örnekleri Kitabın 7. Baskı 1. Cil­ dinde gösterilmiştir (bkz. s. 570-72) Perioperatif profılaksinin hedefi, infeksiyon yapma olasılığı en fazla olan bakteri türlerini yoketmek veya sayı­ larını infeksiyon oluşturmaları için gereken kritik düzeyin altına düşürmektir; potansiyel patojenlerin hepsini eradike etmek mutlaka gerekmez. Bu tür profilakside tercih edilen ilaçlar birinci kuşaktaki parenteral sefalosporinlerdir. Bun­ lar arasında eliminasyon yarılanma ömrü uzun olan ve in­ jeksiyon yerinde daha az ağrı yapan sefazolin, diğerlerine tercih edilir. Kolorektal cerrahide ve apendektomide bar­ sak anaeroblanna (Bacteroides fragilis dahil) karşı da etki­ li olan sefoksitin tercih edilir, ikinci kuşak sefalosporinlerin cerrahi profilakside birincilere göre bir üstünlüğü yok­ tur. Üçüncü kuşak sefalosporinler ise, pahalı olmalarından dolayı ve ağır infeksiyonlarda potansiyel önemlerinin faz­ la olması nedeniyle rezerv olarak tutulması gerekir ve bu ilaçlara karşı direnç oluşmasını önlemek amacıyla profilaksi için kullanılmaları tavsiye edilmez. Perioperatif profilakside kemoterapötik ilacm ilk dozu olguların çoğunda hasta ameliyathaneye giderken veya anesteziye başlarken (indüksiyon sırasında) i.v. verilir; ge­ nellikle tek doz yeterlidir; bazen ameliyat bittikten sonra ikinci doz uygulanır. Preoperatif uygulamanın amacı, ame­ liyat sırasında bakteri yayılması olduğunda dokularda ve kanda yeterli derecede yüksek konsantrasyonda kemotera­ pötik bulundurmak ve bakterilerin yerleşip gelişmelerinin önüne geçmektedir.



16. Konu



Kontaminasyon olasılığı düşük bulunan (temiz) cerra­ hi girişimlerde kemoprofılaksi genellikle gereksizdir; an­ cak bu tür girişimlerde postoperatif infeksiyon riski düşük olmakla beraber, meydana geldiği takdirde yaşamsal tehli­ ke yaratacaksa kemoprofılaksi yapılır (örneğin prostetik materyel implantasyonu, iskemik bacak amputasyonu ve kalp cenahisi gibi). Kolorektal rezeksiyondan önceki gün, kalın barsak mikroflorasını azaltmak için ağızdan kemote­ rapötik ilaç verilmesi özel bir kemoprofılaksi şekli veya preoperatif hazırlık sayılır. Abdominal viskuslann (gastrointestinal kanal gibi) perforasyonu, açık kınk ve insan veya hayvan ısınğı gibi durumlarda İnfeksiyon gelişmesi olasılığı yüksektir. Bu durumlarda antibakteriyel ilaç uygulanması gerekir; ancak bu uygulama profılaksi değil, tedavi sayılır ve ameliyattan veya olaydan sonra günlerce sürdürülür. Profılaksinin yararının kanıtlanamadığı durum­ lar: Aşağıdaki durumlarda kemoprofılaksinin belirgin şe­ kilde başarılı olduğu gösterilmemiştir ve yapılması tavsiye edilmez: 1. Kalp kateterizasyonu, gastrointestinal endoskopi, torasentez, basit laserasyonların onanmı ve ayaktan tedavi edilen yanıklar. 2. Akut glomerülonefritin tekrar oluşmasının Önlenmesi. 3. Üst solunum yollarının viral infeksİyonlannda sekonder pnömoninin önlenmesi. 4. Kro­ nik bronşitte akut alevlenmelerin önlenmesi. 5. Koma, so­ lunum yetmezliği ve konjestif kalp yetmezliği dahil, çeşit­ li ciddi tıbbi durumlarda pnömoni ve septik komplikasyon­ ların önlenmesi. 6. Doğal veya iyatrojenik immün yetmez­ liği olan hastaların infeksiyona karşı korunması (yetmezlik durumunun kısa süreli olması ve hastanın kesin izolasyo­ nunu sağlayan steril oda gibi olanakların bulunması hariç).



ANTİMİKROBİK İLAÇLARIN VERİLİŞ YOL­ LARI, DOZLARI VE TEDAVİ SÜRELERİ Tuttukları organ sistemlerine göre sınıflandınlmış baş­ lıca İnfeksiyon hastalıklarında antimikrobik ilaçlarla teda­ vi özet olarak Tablo 16.3 ’te gösterilmiştir. Antimikrobik ilaçların bazılan hem oral ve hem de pa­ renteral verilebilirler. Diğer bazılan ise sadece veya genel­ likle parenteral verilir (aminoglikozidler, bazı sefalospo­ rinler ve penisilin G gibi). Az sayıda ilacın ise, sadece oral yoldan verilmeye özgü müstahzarları vardır. Ağır infeksiyonlarda veya immün yetmezliği olan has­ taların ağır veya orta derecedeki infeksiyonlarında paren­ teral yol ve parenteral verilebilen ilaç tercih edilir. Anti­ mikrobik ilaçlann çoğu ağızdan kısmen absorbe edilirler ve absorpsiyon dereceleri değişkenlik gösterir; bunun bir istisnası bu yoldan tam absorbe edilen kloramfenikol ve bazı fluorokinolonlardır. Parenteral veriliş i.m. veya i.v. olarak yapılır. İntravenöz uygulama genellikle i.v. infüz­ yon şeklinde yapılır. Günde 6 kez veya daha sık injeksiyon gerekiyorsa i.m. uygulama yerine i.v. infüzyon tercih edi­ lir. Seçilmiş bazı ilaçların ve bu arada antimikrobik ilaçla­ rın her birinin i.v. infuzyonla verilişiyle ilgili pratik tavsi­ yeler için Kayaalp (201 l)'ye başvurulabilir (bkz. Ek 2). İn­ feksiyonun ağır dönemi geçtikten sonra oral uygulamaya başlanabilir. Penisilinler ve sefalosporinler gibi sık kullanılan anti­ biyotiklerin terapötik indeksi geniştir ve bunlar erişkin­ lerde vücut ağırlığına bakılmaksızın standart dozlarda uy­ gulanabilirler. Buna karşılık aminoglikozidler gibi bazı ilaçların terapötik dozu toksik dozlanna yakındır ve bunlar hastanın vücut ağırlığının kilogramı başına belirli dozda (örneğin gentamisin günde 5 mg/kg dozunda) verilirler.



Kemoterapötiklere Giriş



179



TABLO 16.5 İnfeksiyona yatkınlık yaratan belirli hastalık durumlarında yapılan profîlaksi örnekleri (Kayaalp 2011’den yararlanılarak hazırlanmıştır.) Prim er hastalık Konjenital, romatik ve diğer nedenlere bağlı kalp kapakçığı hastalıkları, prostetik kalp kapakçığı takılmış olması, sistemik-pülmoner şant, hipertrofık kardiyomyopati (sekonder profîlaksi)



Önlenilecek infeksivon Endokardit



Romatik ateş (sekonder profîlaksi)



Nüksün önlenilmesi (Grup A strep. infeksiyonu)



Lenfödem Splenektomili çocuk veya ergen (fonksiyonel olarak asplenik sayılan orak hücre hastalığı dahil)



Selülit (Grup A strep.’e bağlı) Pnömokokal pnömoni (pnömokok aşısı da vardır)



Lösemi indüksiyon tedavisi sırasında uygulama



Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Funguslar, Stafİlokoklar



Ağır infeksiyonlarda maksimal dozun kullanılması gere­ kir ve ilaç hangi yoldan verilirse verilsin, etkin kan düze­ yine çabuk erişilmesi için başlangıçta yükleme dozunda verilmesi gerekir. Böbrek ve karaciğer bozukluğuna bağlı olarak dozun ayarlanmasına aşağıda ayrı bir bölümde de­ ğinilmiştir. Ciddi alerjik reaksiyon durum unda, yapıca farklı alternatif ilaca geçilmesi gerekir. Antimikrobik ilaç­ ların çoğunun yapıca farklı alternatifi vardır ve bunlann neler olduğu iyi bilinmelidir. İlke olarak, tedavi; infeksiyon etkeninin eradikasyonuna olanak verecek kadar uzun olmalı, fakat direnç olu­ şumunun teşvik edilmemesi için bu süre gerekenden daha uzun olmamalıdır. Belirli bazı infeksiyon hastalıklannda tavsiye edilen tedavi süreleri Kitabın 10. Baskısında gös­ terilmiştir. (bkz. Tablo 16.5) Antibakteriyel parenteral müstahzarlarda ilaç, viyal (flakon) içinde genellikle kuru toz halinde bulunur ve kul­ lanılmadan önce viyal içinde sulandırılarak süspansiyon veya solüsyon haline getirilir. Sulu ortamda bu ilaçlann çoğu stabil değildir ve antibakteriyel etkinliklerini giderek yitirirler. Viyal içindeki ilaç solüsyonu (fakat süspansiyo­ nu değil) i.v. infüzyon için % 0.9’luk sodyum klorür solüs­ yonuna veya % 5 ’lik dekstroz (glukoz) solüsyonuna ya da başka bir fizyolojik parenteral sıvıya katılır. Sıvının bileşi­ mi ve sıvı içindeki ilaç konsantrasyonu ilacm bozunma hı­ zını etkiler. Sulandırılmış antibiyotiklerin oda temperatüründe ve buzdolabında (0-5 °C) saklanma süreleri Kitabın 3. Baskısının 1. Cildinde gösterilmiştir (bkz. s.508). Paren­ teral sıvılar içinde verilecek ilaçlann bu sıvılann bileşenle­ riyle ve bu sıvılar içinde birbirleriyle geçimsizliği (“incompatibility”) için Kayaalp (2011)’de Tablo 2. “İntravenöz eklentiler” kısmına bakılabilir.



İlac. alternatifler ve dozlam Dental işlemlerden önce endokardite karşı antibakteriyel profîlaksi tavsiye edilmemektedir. Alt ve üst solunum yolu (kulak, burun ve boğaz işlemleri ve bronkoskopi dahil), jenitoüriner sistem (ürolojik, jinekolojik ve doğum işlemleri dahil) ve alt ve üst gastrointestinal kanal işlemleri sırasında bakteriyemi olabilir, fakat bu işlemlerle endokardit gelişmesi arasında net bir ilişki bulunmamaktadır. Ancak girişim yapılacak bölgede infeksiyon varsa hasta endokardite yol açması olası organizmaları da içine alan uygun bir antimikrobik ilaçla tedavi edilmeden önce işlem yapılmamalıdır (Ayrıntılı bilgi için bkz. Kayaalp 2011, sayfa 359). Penisilin V, 250 mg günde 2 kez veya sulfadiazin 1 g günde 1 kez (çocuklarda 0.5 g) sürekli Benzatin-penisilin G, 1.2 milyon Ü im, 4 haftada bir Benzatin-penisilin G, 1.2 milyon Ü im, 4 haftada bir. 1) Penisilin V, 250 mg (çocuklarda 125 mg) po bid 2) Amoksisilin, günde 20 mg/ kg po x uzun süre (veya ampisilin 25-50 mg/kg), (H. influenzae’ye karşı da koruma gerekiyorsa) 3) Benzatin-penisilin G, 1.2 milyon Ü im, 4 haftada bir Gentamisin, + Vankomisin + Nistatin veya Amfoterisin B



ELİMİNASYON ORGANLARININ YETMEZLİĞİ DURUMUNDA ANTİBAKTERİYEL İLAÇ KULLANILIŞI Antibakteriyel ilaçlann çoğu böbreklerden İtrah sure­ tiyle elimine edilirler. Primer böbrek hastalığına bağlı ola­ rak veya kronik idrar yolu infeksiyonu sonucu böbrek yet­ mezliği oluşmuş hastalarda bu tür ilaçlar sorun yaratabilir­ ler. Bu nedenlerle antibakteriyel ilaçlarla tedavi yaparken böbrek fonksiyonlannın gözönünde tutulması özel bir önem arzeder. Kemoterapötikler, eliminasyonlannda böbrekten itrahın katkısına ve nefrotoksik etkilerinin derecesine göre üç grupta toplanabilirler: (i) Eliminasyonları büyük kısmı itibariyle karaciğerden olan ve böbrek fonksiyon bo­ zukluğunda doz ayarlam ası gerekmeyen ilaçlar: Bunlar arasında kloramfenikol, eritromisinler, linkomisin, klinda­ misin, rifampin, sefalotin ve sefoperazon, izoniazid (hızlı asetilleyicilerde), sulfadimidin, pefloksasin ve tetrasiklinlerden doksisiklin ile minosiklin ve penilisinlerden kloksasilin, dikloksasilin ve nafsilin bulunur, (ii) Eliminasyonları büyük kısmı itibariyle böbreklerden itrah şeklinde olan, fakat nefrotoksik etkisi olmayan veya düşük olan ilaçlar: Bu ilaçlar iki alt-gruba aynlırlar. Şöyle ki bîr kıs­ mının sadece ağır böbrek yetmezliği olgulannda dozlannm ayarlanması gerekir. Bunlar : penisilin G, amoksisilin, ampisilin, linkomisin, izoniazid (yavaş asetilleyicilerde), ofloksasin, etambutol, ko-trim oksazol’dur. İkinci alt-grupta olan ilaçlann böbrek yetmezliği olan bütün ol­ gularda, yetmezliğin derecesi ile orantılı bir şekilde dozu­ nun ayarlanması gerekir. Bu ilaçlar şunlardır: karbenisilin, tikarsilin, sefazolin, moksalaktam, polimiksin B, kolistin, vankomisin ve flusitozin. (iii) Eliminasyonları büyük



16. Konu



180



TABLO 16.6 Cerrahi girişimler ve tıbbi girişimsel prosedürler (işlemler) ile ilgili profilaksi (kısmen Kayaalp, 2011’den yararlanılarak hazırlanmıştır.) İnfeksiyon



Profilaktik ilaç, alternatifleri ve dozlam



Gastrointestinal girişimlerde infeksiyonun önlenmesi



Mide ve özofagus karsinomu ameliyatlan1 Açık safra cerrahisi Karsinom nedeniyle kolon ve rektum rezeksiyonunda ve inflamatuvar barsak hastalığında yapılan rezeksiyonlarda ve apendiscktomide Endoskopik retrograd kolanjiyopankreatografıde Perkütan endoskopik gastrostomi ya da jejunostomi5 Yüksek bacak ampütasyonlarında ya da majör travmanın ardından gazlı gangrenin önlenmesi



Tek doz2 İV gentamisin ya da İV sefuroksim ya da İV koamiklosiklav Metisiline dirençli S ta p hylococcus aureus riski varsa İV teikoplanin3 eklenmelidir, Tek doz2 İV sefuroksim + IV metronidazol4 ya da İV gentamisin + İV metronida­ zol4 Metisiline dirençli S ta p hylococcus aureus riski varsa İV teikoplanin3 eklenmelidir. Tek doz2 İV gentamisin + IV metronidazol4 ya da İV sefuroksim + İV metronidazol4 ya da İV koamoksiklav tek başına Metisiline dirençli S ta p hylococcus aureus riski varsa İV teikoplanin3 eklenmelidir. Tek doz2 İV gentamisin ya da oral veya İV siprofloksasin Pankreas psödokisti, immün yetmezlik, karaciğer transplantasyon öyküsü, ya da tam olmayan safra drenajı riski varsa profilaksi tavsiye edilir Tek doz2 İV koamiklosiklav ya da İV sefuroksim Penisilin ya da sefalosporinlere aleıji öyküsü, metisiline dirençli S taphylococcus a ureus riski varsa tek doz* İV teikoplanin3 kullanılmalıdır. 5 gün boyunca 6 saatte bir 300-600 mg parenteral benzilpenisilin ya da penisilin aleıjisi varsa 8 saatte bir 400-500 mg metronidazol4



Ortopedik cerrahide infeksiyonun Önlenmesi



Kalça ve diz dahil eklem replasmanı Kapalı kınklar Açık kırıklar



Tek doz2 İV sefuroksim tek başına ya da İV flukloksasilin + İV gentamisin Penisilin ya da sefalosporinlere aleıji öyküsü, metisiline dirençli Sta p h ylo co ccu s a u reu s riski varsa tek doz İV teikoplanin3 + İV gentamisin kullanılmalıdır. Tek doz2 İV sefuroksim ya da İV flukloksasilin Penisilin ya da sefalosporinlere aleıji öyküsü, metisiline dirençli Sta p h ylo co ccu s aureus riski varsa tek doz İV teikoplanin3 kullanılmalıdır. İV koamiklosiklav ya da İV sefiıroksim (penisilin ya da sefalosporinlere alerji öyküsü varsa İV klindamisin) Profilaksi yaralanmanın ilk 3 saatinde başlanmalıdır ve yumuşak dokunun kapanmasına kadar (maksimum 72 saat) devam etmelidir; ilk debridman sırasında da tek doz2 İV sefuroksim + İV gentamisin ya da İV koamiklosiklav + İV gen­ tamisin ya da penisilin ya da sefalosporinlere alerji öyküsü varsa İV klindamisin + İV gentamisin kullanılmalıdır. İskelet stabilizasyonu ve kesin yumuşak doku kapanması sırasındal tek doz İV gentamisin + İV teikoplanin3 kullanılır.



Ürolojik girişimlerde infeksiyonun önlenmesi



Transrektal prostat biyopsisi Transiiretral prostat rezeksiyonu



Tek doz2 oral siprofloksasin + oral metronidazol4 ya da İV gentamisin + İV metro­ nidazol4 Tek doz2 oral siprofloksasin ya da İV gentamisin ya da İV sefiıroksim



Obstretrik ve jinekolojik cerrahide infeksiyonun önlenmesi



Sezaryen ameliyatı Histerektomide Gebeliğe son vermede



Göbek kordonuna kıskaç konduktan sonra hemen tek doz İV sefuroksim verilir Umblikal kord klemplendikten hemen sonra verilir; penisilin ya da sefalosporinlere aleıji öyküsü varsa İV klindamisin Tek doz2 İV sefuroksim + İV metronidazol4 ya da İV gentamisin + İV metronida­ zol4 ya da tek başına İV koamoksiklav Tek doz2 oral metronidazol4 Genital klamidya infeksiyonu dışlanamıyorsa ameliyattan sonra doksisiklinverilir.



Kardiyojik işlemlerde infeksiyonun önlenmesi



Kalp pili takılması



Vasküler cerrahide infeksiyonun önlenmesi



Tek doz2 tek başına İV sefiıroksim ya da İV flukloksasilin + İV gentamisin ya da İV teikoplanin3 + İV gentamisin Metisilin dirençli S ta p hylococcus aureus riski varsa tek doz İV teikoplanin3 + İV sefiıroksim ya da İV teikoplanin3+ İV gentamisin kullanılmalıdır. Kann, pelvis ve bacak rekonstriktif arter cerrahisi Tek doz2 tek başına İV sefuroksim ya da İV flukloksasilin + İV gentamisin Diyabet, gangren ya da amputasyonu da içeren anaerobik infeksiyon riskinin olan hastalarda İV metronidazol4 eklenir. Penisilin ya da sefalosporinlere aleıji öyküsü, metisiline dirençli S taphylococcus aureus riski varsa tek doz İV teikoplanin3 + İV gentamisin kullanılmalıdır.



1.İntravenöz antibakteriyel profilaksi işlemden 30 dakika önce uygulanmalıdır. 2.İşlem uzarsa ya da aşın kan kaybı varsa cerrahi sırasında ya da sonrasında ek antibiyotik dozuna gerek olabilir. 3.Teikoplanin önerilen yerde vankomisin de kullanılabilir. 4.Alternatif uygulama şekli olarak metronidazol süpozituar da verilebilir; bu durumda yeterli emilimin sağlanması için işlemden 2 saat önce uygulanmalıdır. 5.Eritromisin önerildiği yerde diğer bir makrolid (örn. azitromisin ya da klaritromisin) kullanılabilir. 6-Profilaksi alacak olanlarla ilgili daha fazla detay için yerel tüberküloz ya da bulaşıcı hastalalıklar birimleri ile iletişime geçilmelidir.



Kemoterapötiklere Giriş



kısmı itibariyle böbreklerden itrah şeklinde olan fazla nefrotoksik ilaçlar: Bunlar aminoglikozidler (gentamisin, kanamisin, streptomisin vb.), yukanda sayılan iki ilaç dı­ şında kalan tetrasiklinler (tetrasiklin ve oksitetrasiklin gi­ bi), nitrofurantoin, sefaloridin, metenamin, uzun etkili sulfonamidler ve para-aminosalisilik asid’dir. Böbrek yet­ mezliğinde aminoglikozidler için göreceli bir kontrindikasyon vardır; diğer ilaçlar genelde seyrek kullanılan ilaç­ lardır ve böbrek yetmezliği olanlarda kullanılması tavsiye edilmez. Böbrek yetmezliği olan hastalarda antibakteriyel teda­ vi yapılırken, birinci ve ikinci gruptaki ilaçlar tercih edilir­ ler. Bunlardan birinci grupta olanların dozunu değiştirme­ ye gerek yoktur. İkinci grupta olanlann dozlan, böbrek yetmezliğinin göstergesi sayılan, hastanın üremi düzeyine ve daha iyisi kreatinin klerens değerindeki azalmaya gö­ re azaltılır. Hastanın serum kreatinin konsantrasyonuna ba­ karak kreatinin klerensinin hesaplanması 6. Konunun so­ nunda gösterilen şekilde yapılır. Böbrek yetmezliği hastalannda doz azaltılması, ya bir kezlik alışıldık dozun azaltılması şeklinde yapılır veya ona dokunmaksızm doz intervalinin uzatılması şeklinde yapılır. Doz azaltılırken ilacın ilk dozunun azaltılmasına gerek yoktur; azaltma ikinci ve daha sonraki dozlarda yapılır. Bir kezlik dozun azaltılması için pratik bir yakla­ şım, hastanın kreatinin klerens (ml/dak) değerini, normal değerin yüzdesi imiş gibi kabul etme esasına dayanır. Ör­ neğin hastanın kreatinin klerensi 40 ml/dak ise hastanın böbrek fonksiyonu normalin %40’i olarak kabul edilir. Bu yaklaşımdan hareketle ilacm normal kimsedeki dozunun o kadarhk yüzdesine eşit olan kısmı hastaya uygulanacak dozu verir. Örneğin normal dozu 100 mg olan bir ilacm yu­ kanda belirtilen hastadaki dozu 40 m g’dir. Doz aralığının uzatılması suretiyle doz ayarlaması yapmak için 6. Konu­ nun sonundaki formülden yararlanılır. İşlemi basitleştir­ mek için bu formüldeki normal % K değeri yerine % 100, hastadaki % K değeri yerine de yukanda belirtilen yakla­ şımla bulunan yüzde değeri yazılır. Bu basitleştirilmiş ku­ rala göre, önceki örnekte belirtilen hastada (% K=% 40) doz intervali normal kimsedeki intervalin 100:40 = 2.5 ka­ tı kadar olacaktır. Üçüncü gruptaki ilaçlardan aminoglikozidleri, mecbur kalmadıkça böbrek yetmezliği olan hasta­ larda kullanmamak gerekir. Bu gruptaki ilaçlar böbrek fonksiyonu normal olan hastalarda nefrotoksik etkileri so­ nucu ilaca bağlı yetmezlik oluşturabilirler veya daha önce­ den yetmezlik varsa bunu ağırlaştırabilirler. Ayrıca, yuka­ ndaki gruplara girmeyen, böbrek dışındaki yollardan eli­ mine edilen ve güçlü nefrotoksik etkiye sahip olan amfoterisin B adlı antibiyotik ilaç vardır. Bu ilacm kullanılış yö­ nünden durumu üçüncü gruptakilere benzer. Anefrik diye nitelendirilebilen ve hemodiyalizle ya­ şatılan son dönem böbrek yetmezlikli hastalarda, ilaç her bir hemodiyalizin bitiminden hemen sonra verilir. Bu hastalarda hemodiyaliz genellikle 72-96 saatlik aralarla yapıldığı için ilacın mutad dozunun her bir hemodiyaliz se­ ansından sonra verilmesi 72-96 saatlik bir intervalle yapı­ lan bir uygulama demektir. Aminoglikozidler ve penisilin­ lerin çoğu gibi böbreklerden itrah suretiyle elimine edilen ve vücutta pek metabolize edilmeyen ilaçlar için böyle bir uygulama ekseriya yeterli olabilir; karaciğerde önemli öl­ çüde metabolize edilen ilaçlar için ise yeterli olmaz, bun­ lann arada da verilmeleri gerekir. Anefrik hastalarda ilaç dozlarının yeterliliğini saptama bakımından ilacın serum düzeyinin izlenmesi (TDM, terapötik ilaç izleme) büyük önem arzeder. Böbrek hastalannda karaciğer bozukluğu da varsa ilaç dozu daha da azaltılmalıdır. Karaciğer sirozu, kronik



181



hepatit ve daha ufak bir ölçüde olmak üzere infeksiyoz hepatit gibi karaciğer fonksiyon yetmezliğine yol açan du­ rumlarda birinci gruptaki ilaçlar vücutta kolayca birikebi­ lirler. Böyle durumlarda antibakteriyel ilaç olarak ikinci gruptan bir ilaç tercih edilmelidir; onlar etkisizse birinci gruptan etkili bir ilaç azaltılmış dozda ve hasta yalandan izlenerek kullanılabilir. Ancak rifampisin ve izoniazid’in karaciğer hastalannda kullanılmaması gerekir. Eritromisinin eskiden kullanılan estolat esteri hepatotoksisitesi nede­ niyle kullanımdan kaldmlmıştır. Kronik karaciğer hastalı­ ğı ve obstrüktif sanlık durumlannda, ampisilin, nafsilin, tetrasiklinler ve rifampisin gibi önemli ölçüde safra içinde itrah edilen ilaçların safradaki konsantrasyonları düşer; ay­ nı zamanda safra yollan infeksiyonu varsa bu duruma kar­ şı etkinlikleri azalır. Şok halinde ve karaciğerden ve Özellikle böbreklerden geçen kan akımı azalmış olduğundan ilaçlann bu organlar­ dan eliminasyonu azalmıştır. Bu durumun şoklu hastalarda (örneğin gram-negatif infeksiyonlarda görece sık görülebi­ len septik şokta) yapılacak antibakteriyel tedavi sırasında hatırda tutulması gerekir.



17. Konu



BETA-LAKTAM ANTİBİYOTİKLER I: PENİSİLİNLER M urat A kova ve S. O ğuz Kayaalp Beta-laktam Antibiyotiklerin Kimyası Hakkında Genel bilgiler • Penisilinler • Penisilinlerin kimyasal yapılarına göre sınıflandırılması • Antibakteriyel Etki Mekanizmaları ve Spektrumları • Penisilinlere Direnç • Farmakokinetik Özellikleri • Penisilin Türleri • 1. Penisilin G ve Depo Türevleri • 2. Aside-dayanıklı Penisilinler • 3. Beta-laktamazlara-dayanıklı Penisilinler • 4. Geniş Spektrumlu Penisilinler • 5. Antipsödomonal Penisilinler * Beta-Laktamaz İnhibitörleri ve Penisilinlerle Kombine Preparatlan • Penisilinlerin Kullanılışı • Tedavi için Kullanışları • Profîlaksi için Kullanılışları • Penisilinlerin Yan Etkileri • Müstahzar Örnekleri •



Beta-Laktam Antibiyotikler



Penisilinler



Genel Bilgiler Yapısında biri azot, üçü karbon olan dört üyeli heterosiklik beta-laktam halkası içeren antibiyotiklere beta-lak­ tam antibiyotikler veya kısaca beta-laktamlar adı verilir. Beta-laktam halkası. Beta-laktam antibiyotiklerin 5 grubu Tablo 17.l ’de gösterilmiştir. TABLO 1 Beta-laktam antibiyotiklerin sınıflandırılması



I. PENİSİLİNLER



III. KARBAPENEMLER



II.SEFALOSPORİNLER



IV. MONOBAKTAMLAR



V. BETA-LAKTAMAZ İNHİBİTÖRLERİ



Bunlardan monobaktamlar hariç diğerlerinde molekü­ lün çekirdeği bisiklik yapı gösterir ve beta-laktam halkası, beş veya altı üyeli ikinci bir halka ile kaynaşmıştır . İkinci halka karbapenemler hariç heterosikliktir. Karbapenemlerde 5 üyeli ikinci halkada penisilin ve sefalosporin mole­ külünde yer alan sülfür atomu yerine bir karbon atomu bulunur. Monobaktamlarda beta-laktam halkası tek başına bulunur. Her bir grupta molekülün bisiklik veya monosiklik olan çekirdeğine çeşitli alifatik ve siklik yan zincirler bağlanarak elde edilen ve farklı özellikler gösteren çeşitli üyeler bulunur. Monobaktam grubu içinde günümüzde kli­ nikte kullanılan bir antibiyotik varken, karbapenem türev­ leri içinde günümüzde kullanımda olan toplam 4 antibiyo­ tik mevcuttur, Beta-laktamaz inhibitörlerinin antibakteri­ yel etkinliği sulbaktam için bazı istisnalar hariç çok zayıf­ tır veya hiç yoktur; bunlar genellikle, uygun bir beta-laktamla kombine halde kullanılır. Beta-laktam antibiyotikle­ rin çeşitli türlerinin molekülünün temel kısmını teşkil eden, çekirdek kısmı Şekil l'de gösterilmiştir.



„E Û



.C D



PENAM



PENEM



oEO KLAVAM



oCO SEFEM



otO KARBAPENEM



Penisilinler, güçlü bakterisidal etkileri yanında toksisiteleri görece düşük olan ve sık kullanılan doğal veya yansentetik antibiyotiklerdir. İlk bulunan ve kısa aralıklarla yeni türevlerinin tıbbi kullanıma sunulması nedeniyle en hızlı gelişme göstermiş olan antibiyotik grubunu oluşturur­ lar. Birçok infeksiyon türünde en tercih edilen ilaçlardır. Başta Penicillium notatum ve P. chrysogenum olmak üzere çeşitli Penicillium (yeşil renkli küf mantarlan) türlerinden ekstraksiyon ve saflaştırma suretiyle elde edilirler. Penisilin adı, Penicillium türlerinin antibakteriyel etkisini ilk kez bulan Fleming tarafından bu bakterinin kültürlerin­ de varlığı gösterilen, ancak kimyaca ne olduğu o zaman için bilinmeyen etkin madde veya maddeler için 1929'da kullanılmıştır. Kültür ortamına, özel substratlar (prekürsörler) katarak doğal olarak üretilen çeşitli penisilin türlerin­ den sadece iki tanesi, penisilin G (benzilpenisilin) ve peni­ silin V (fenoksimetilpenisilin) klinikte kullanılmaya elve­ rişli olarak değerlerini korumuşlardır; diğerleri klinik kul­ lanıma girmemiştir. Doğal penisilinleri, onların çeşitli sakıncalarını düzel­ ten yarı-sentetik penisilinlerin geliştirilmesi izlemiştir. Yan-sentetik penisilinler, ya doğal penisilin'in yapısını çeşitli kimyasal işlemlerle değiştirmek suretiyle ya da, çoğu zaman olduğu gibi, penisilin molekülünde ana iske­ leti oluşturan 6- am inopenisilanik asid (6 - APA) endüs­ tri çapındaki sıvı kültür ortamlarında üretildikten sonra bu moleküle, uygun bir yan zincir eklemek suretiyle elde edi­ lirler. 1957'de Chain ve diğerleri tarafından 6-APA’nm Penicillium chrisogenum'dan büyük miktarda üretimine olanak veren yöntemler geliştirilmiştir. Bu buluş yarı-sentetik penisilinlerin endüstriyel ölçüde sentezine hız katmış­ tır. Başlıca gelişmeler, kronolojik sıraya göre aşağıdaki yönlerde olmuştur: (i) Aside-dayanıklı (ağızdan alınabilen) penisilinlerin yapılması, (ii) Beta-laktamazlara dayanıklı



.Ç Û OKSASEFEM



R H-CO-NH-j—i



o=L-n s o 3h



MONOBAKTAM



Şekil 17.1. Beta-laktam antibiyotiklerin moleküllerindeki temel yapılar (çekirdek moleküller). Penisilinler, penam sefalosporinlerin çoğu, sefem ve bazıları oksasefem, klavulanik asid klavam türevidirler. Daha yeni beta-laktamlar olan imipenem, karbapenem ’den, aztreo­ nam, m onobaktam ’dan türemişlerdir. Halen klinik kulla­ nımda olan penem türevi bir ilaç yoktur.



Beta-Laktam Antibiyotikler-I: Penisilinler



183



penisilinlerin yapılması, (iii) Antibakteriyel spektrumu daha geniş olan, gram-negatif basilleri de etkileyen ampi­ silin ve benzeri ilaçların, daha sonra Pseudomonas aerugi­ nosa ve Proteus türlerini de spektrumu içine alan karboksipenisilinlerin (karbenisilin ve benzerleri), üreidopenisilinlerin (mezlosilin ve benzerleri) ve piperazin penisilinle­ rin yapılması, (iv) Beta-laktamazlan inhibe eden ve ampi­ silin, amoksisilin ve diğer bazı penisilinler veya sefalosorinlerle kombine edilerek kullanılan beta-laktamlarm yapılması (beta-laktamaz inhibitörü klavulanik asid, sulbaktam ve tazobaktam gibi). Kimyasal özellikleri: Bütün penisilinlerde temel yapı 6-APA’dır. 6-APA bir tiazolidin halkası ile buna bağlı dört­ lü bir beta-laktam halkasından oluşur. Tiazolidin halkasına bir karboksil (-COOH) ve beta-laktam halkasına bir amin (NH2) grubu bağlanmıştır. Penisilinlerin pek çoğunda kar­ boksil grubu serbesttir, dolayısıyla penisilinler asidik bile­ şiklerdir. Çeşitli yan-sentetik penisilinler, beta-laktam hal­ kasının amino grubuna, amid oluşturacak şekilde asidik radikallerin (yan zincirlerin) takılması sonucu oluşmuşlar­ dır; örneğin penisilin G'de radikal benzilasetik asiddir ve bu penisilin türevine benzilpenisilin adı da verilir. Radikalin türüne göre penisilinlerin antibakteriyel özellik­ leri önemli farklar gösterir. Antibakteriyel etki için 6-APA halkasının bütünlüğünü koruması gerekir. Eğer 6-APA'nın beta-laktam halkası, beta-laktam azlar adı verilen enzim­ ler tarafından açılırsa bu maddeden penisiloik asid mey­ dana gelir; böylece penisilinler, adı geçen bakteriyel enzimler tarafından kendilerine uyan penisiloik asid türevlerine yıkılırlar. Bu maddeler antibakteriyel etki gös­ termezler, fakat vücutta hapten rolü oynarlar; plazma ve doku proteinleriyle birleşmeleri sonucu antijen özelliği kazanırlar. Penisiloik asid türevleri, penisilinler'e karşı vücutta antikor oluşmasının ve buna bağlı olarak alerjik reaksiyon meydana gelmesinin baş sorumlusudur. Penisiloik asidin bazı peptidlerle yaptığı bileşikler (örne­ ğin penisiloilpolilizin), cilt testi materyeli olarak kullanılır. Asid ortam veya bazı bakterilerin salgıladığı am idazlar penisilin molekülündeki amid bağını koparır; sonuçta 6APA, kendisine bağlı asidik yan zincirlerle birlikte serbest hale geçer. Penisilinlerde 6-APA'nın serbest karboksil grubu genellikle K+ veya Na+ ile tuz oluşturmuştur. Potasyum penisilin G'nİn bir milyon ünitesi 1.7 mEq K+ içerir. Sodyum penisilin G'nin bir milyon ünitesinin sodsA \ / CH33



R -C O -N H -C H -C H



M I,



C .„u



l CH’



0 = C — N — CH-COOH



^



Penisilin



1: Beta-laktam halkası 2: Tiazolidin halkası



t| ' t/i I



i



„S



R -C O -N H -C H -C H



I



I



CH C



| ^ h3



COOHNH—CH-COOH



Penisiloik asid



O NHj -Ç H -Ç H 0 = C — N ------ CH— COOH



H



6- Aminopenisilanik asid



Şekil 17.2. Penisilinlerin penisilinaz (beta-laktamaz) ve amidazla sırasıyla 6-aminopenisilanik asid ve penisiloik asid türevle­ rine dönüşümü



yum içeriği de yaklaşık olarak bu değere eşittir. Prokainpenisilin G'de bu grup prokain ile tuz oluşturmuştur. Benzatin-penisilin G'de ise iki molekül penisilin G, kar­ boksil gruplarıyla bir molekül benzatin (dibenziletilendiamin)'e amid oluşturmak suretiyle kovalent bağlanmıştır. Bu biçim bağlanma kuvvetlidir ve kopmaya daha dayanık­ lıdır. Bundan dolayı sonuncu madde, prokain-penisilin G'ye göre vücutta daha uzun bir süre etkisini sürdürür. Penisilinler kuru toz halinde, bozunmadan uzun süre kalabilirler; fakat sudaki solüsyonları oda sıcaklığında bozunur ve etkinliklerini kısa zamanda yitirirler; örneğin oda sıcaklığında tamponsuz penisilin G solüsyonu 24 saat, tamponlusu ise 72 saat saklanabilir. Bu nedenle, injeksiyonluk penisilin müstahzarlan flakon (viyal) içinde kuru toz halinde bulunurlar; injekte edileceği zaman su ile kanştmlıp fazla bekletilmeden kullanılırlar. Sudaki penisilin solüsyonlan veya süspansiyonları buz dolabında saklandıklannda bile, etkinlikleri genellikle 1 haftadan sonra önemli oranda azalır. Penisilinlerin kimyasal yapılarına göre sınıflandı­ rılması: Penisilinler, esas olarak beta-laktam halkasının amino grubu üzerindeki yan zincirin türüne göre aşağıdaki tiplere aynlırlar: (i) Benzilpenisilin (penisilin G), tuzları ve esterleri: Yapısal özelliklerine yukanda değinilmiştir, (ii) Fenoksipenisilinler: Benzilpenisilin gibi doğal olarak elde edilirler. Yan zincirleri, fenoksi grubudur; bu türevler midedeki aside-dayanıklı olduklanndan ağızdan alınabilir­ ler. Fenoksi grubunun -karbonu üzerindeki alkil grubu metil olan fenoksimetilpenisilin (penisilin V) bu grubun klinikte kullanılan tek üyesidir, (iii) Stafllokokal betalaktam azlara dayanıklı penisilinler: Yan zincirleri, büyük birer aril grubu olan naftil veya halojenli izoksazolil grubu olan penisilin türevleridir. Bu gruplar, sterik engelleme nedeniyle, beta-laktam bağım esas olarak stafilokoklann beta-laktamaz enzimlerine karşı korur. Bu grubu temsil eden moleküller metisilin, nafsilin ve izoksazolil penisilinler olan oksasilin, kloksasilin, dikloksasilin ve flukloksasilin’dir. (iv) Aminopenisilinler: Benzilpenisilinin yan zincirinin -karbonu üzerine amino grubu getirilmesi sonucu oluşan türevlerdir. Örnekleri ampisilin, amoksisilin ve ampisilin esterleri olan bakampisilin ve pivampisilin’dir Daha önceki tiplere göre daha geniş spektrumludurlar. (v) Karboksipenisîlinler: Benzilpenisilin'in yan zincirinin -karbonu üzerine karboksil grubu getirilme­ si sonucu oluşurlar. Antibakteriyel spektrumları, aminopenisilinlerinkinden daha geniştir. Örnekleri karbenisilin, tikarsilin ve karbenisilin’in indanil esteri olan indanil karbenisilin (karindasilin)'dir. (vi) Asilüreidopenisilinler: Ampisilin'in amino grubunun yerine asilüre grubunun gelmesiyle oluşurlar. Antibakteriyel spektrumlan karboksipenisilinlerinkine benzer; onlara göre daha güçlü antipsödomonal etki gösterirler. Örnekleri mezlosilin, piperasi­ lin ve azlosîlindir. Piperasilin gerçek bir asilüreidopenisilin değildir; ampisilin ana-yapısının yan zinciri üzerinde piperazin grubu bulunur. Bu nedenle piperasilin’e pipera­ zin penisilin adı da verilir, (vii) Diğer penisilinler: Bunlar arasında bir amidinopenisilin olan amdinosilin (mesilinam) ve temosilin bulunur. Yukanda belirtilen aminopenisilinler, karboksipenisilinler, asilüreidopenisilinler ve amidinopenisilinler, yan



184



17. Konu



zincirin fizikokimyasal özelliği nedeniyle, ilk üç tip peni­ silinlere göre daha hidrofîlik bileşiklerdir. Bunlann spektrumlannm geniş olmasının nedeni, bu fizikokimyasal özel­ liklerinden dolayı gram-negatif basiller üzerindeki etkileri­ nin güçlendirilmiş olmasıdır. Sözkonusu hidrofîlik penisi­ linler, gram-negatif basillerin lipopolisakkaridlerden zen­ gin dış duvarında yer alan porinlerden kolay geçerler ve bakteri hücresindeki etki yerleri olan periplazmik aralığa görece yüksek konsantrasyonda sokulabilirler. Antibakteriyel etki m ekanizm aları ve spektrum ları Penisilinler bakterisidal etki gösterirler. Duyarlı bak­ terilerin murein'den oluşan hücre duvarının: (i) sentezini, transpeptidasyon basamağında inhibe ederler ve (ii) hücre çeperinde bulunan ve murein'i parçalama potansiye­ li bulunan murein hidrolazlar adı verilen otolitik enzim­ leri baskı altında tutan inhibitör faktörleri inaktive ederek otolizle hücre duvarının erimesine neden olurlar. M urein, bir heteropolimerik bileşik olan lineer pepti­ doglikan moleküllerinin kısa peptid zincirleri (köprüleri) ile çapraz-bağlanması sonucu oluşan bir süperpolimerdir; gram-pozitif bakterilerde hücre duvarının enine kesitinde 50-100 sıra peptidoglikan molekülü bulunur; gram-negatif bakterilerde ise murein çok incedir ve bir veya bir kaç sıra­ lı peptidoglikan molekülü katmanından oluşur. Penisilinler ve diğer beta-laktam antibiyotikler sitoplazmik membran üzerinde yerleşmiş olan penisilin bağlayan protein o



S



R .-C -N H -H C -C H



I I



(PBP)leri inhibe ederler. Bakteriler yapısal olarak birbiri- O C H . CO -



O -



M etisilin



Na+



Ç - ÇOksasİlin V ' CH3



Na+



c-c-



Na+



Beta-laktamaza dayanıklı



Cl Dikloksasilin



cı



O -



CHNH.



Ampisilin Amoksisilin



NO \ —



V



N İL



(p-hidroksiampisilitı)



Na+



Beta-laktamaza ve aside dayanıklı Genişçe spektrumlu, betalaktamaza dayanıksız Şekil 17.3. Aminopenisilanik asid çekirdeği, çeşitli penisilin türlerinin kimyasal yapılan ve önemli özellikleri.



Beta-Laktam Antibiyotikler-I: Penisilinler



185



TABLO 17.2. Doğal penisilinlerin antim ikrobiyal spektrum u G ram (+) koklar S tr e p to c o c c u s p y o g e n e s V irid a n s s tr e p to k o k la r S. p n e u m o n ia e



Enterokoklar* • G ram (-) koklar N e is s e r ia m e n in g itis N . g o n o rrh o ea e



• G ram (+) basiller B a c illu s a n th r a c is C o r y n e b a c te r iu m d ip h te r ia L is te r ia m o n o c y to g e n e s



• Anaerob bakteriler Peptostreptokoklar A c tin o m y c e s is r a e lii C lo s tr id iu m p e r fr in g e n s



ve diğer klostridialar (C.



d iffic ile



hariç)



• Diğerleri



Penisilin G ve V'ye duyarlığı azalmış olan gonokok suşlarının sayısındaki artış ciddi boyutlara ulaşmıştır. Ülkemizde bu rakamın %70'lere ulaştığına dair yayınlar mevcuttur.



E r y s ip e lo th r ix r h u s io p a îh ia e P a s te u r e lla m u lto c id a S tr e p to b a c illu s m o n ilifo r m is S p ir illu m m in u s T re p o n e m a p a llid u m B o r r e lia b u r g d o r fe r i



•



Dar spektrumlu penisilinlerden sadece penisilin G, enterokoklara (Strep. faecalis’e) etkilidir; diğerleri değildir.



direnci tammlanmamıştır. Grup B streptokoklar duyarlı olmakla birlikte pensilinin minimal inhibitör konsantras­ yon (MİK) değerleri önceki gruba kıyasla en az 10 kat daha yüksektir. Pnömokok suşlan içinde penisilin direnci geçtiğimiz yıllarda tüm dünyada ciddi oranda artış göster­ miştir. 2008 yılma dek geçerli olan kriterlere göre duyarlı kabul edilen pnömokoklar için penisilin MİK düzeyleri 0.1 g/ml'den daha düşük iken, orta düzeyde dirençli suşlar için bu değer 0.1-2 g/ml arasında, yüksek düzeyde dirençli suşlar içinse >2 g/ml olarak kabul edilmekte idi. Ancak 2008 yılında ABD'deki "Clinical and Laboratory Standards Institute" (CLSI) tarafından pnömokokların penisilin duyarlılığına ilişkin yeni kriterler belirlenmiştir (Tablo 17.3). Bu sınıflama menenjite neden olan veya menenjit dışı hastalık yapan pnömokok suşlannda intravenöz yol­



S tr e p to c o c c u s p n e u m o n ia e



dan verilen penisilin için, ek olarak menejit dışı hastalık suşlannda oral yoldan kullanılan penisilin için duyarlılık düzeylerine göre yapılmıştır, suşlarda intravenöz 2000'li yıllann başından bu yana ülkemizde yapılan çalışmalarda izole edilen klinik olarak anlamlı pnömokok suşlan arasın­ da, yeni sınıflamada oral pensilinler için verilen orta düzeyde dirençli suşlann (MİK 0,12-1) oram %8-35 ara­ sında değişirken, yüksek düzeyde dirençli suşlar (MİK >2) %0-4.2 arasında rapor edilmiştir. Çalışmaların büyük çoğunluğunda suşlann menenjit veya diğer hastalık etken­ leri olarak ayırdedilmemesinden ötürü yeni sınıflamaya göre dağılımı saptamak mümkün olmazken, rapor edilen suşlann MİKg0 değerlerinin 1.0 mcg/ml düzeyinde oldu­ ğunu akılda tutmak gerekir. Bu verilere göre pnömokoklann neden olduğu menenjit dışı ciddi infeksiyonlann (örne­ ğin pnömoni) tedavisinde, ülkemizde intravenöz penisilin türevlerinin hala güçlü bir tedavi olduğu ortaya çıkmakta­ dır.



Meningokoklar için belirlenen duyarlılık düzeyleri pnömokoklarda oral penisilinler için belirtilenlerle aynıdır. Meningokoklarda penisilin direnci değişik ülkelere göre farklılık göstermektedir. Örneğin, Avrupa'da İspanya ve Romanya'da penisilin için MİK düzeyi 0.06-1 mcg/ml ara­ sında olan suşlann oranı >%50 olarak bildirilmiştir. Türkiye'de ilkokul çocuklannda yapılan bir taşıyıcılık çalışmasında orta düzeyde (MİK 0.06-1 mcg/ml) direnç oranı %22,5 olarak rapor edilmiştir. 2) Antistafilokokal (penisilinaza dirençli) penisilin­ ler*: Staphylococcus aureus'un beta-laktamaz (penisili­ naz) üretmeyen suşlarma doğal penisilinlerin hepsi etkili­ dir; Beta-laktamaz üreten suşlara ise (metisiline-dirençli suşlar hariç), sadece beta-laktamazlara dayanıklı antistafilokokal penisilinler etkilidir. Bu nedenle, klinikte infeksiyona neden olan S. aureus suşlannın tamama yakını günü­ müzde penisilin G'ye dirençlidir. Bu gruptaki penisilinlerin streptokok, gonokok ve meningokoklara etkisi doğal peni­ silinlere kıyasla daha zayıf olup, enterokoklara karşı etki-



TABLO 17.3. için eski ve yeni penisilin M İK duyarlılık değerlerinin kıyaslaması (CLSI, 2008) D uyarlılık derecesi, M İK (mcg/ml)



Eski sınıflama (tüm hastalıklar ve tüm penisilin veriliş yollan için)



Duyarlı



O rta duyarlı



Dirençli



2



0.12



8



2



Yeni sınıflama (hastalıklara ve penisilin veriliş yoluna göre) Menenjit, iv penisilin Menenjit dışı hastalık, iv penisilin Menenjit dışı hastalık, oral penisilin * Ayrıntılı bilgi için aynca bkz. 23.Konu. E ditörün Notu: Yan yatmış V şeklindeki belirli bir değere göre büyüklük/küçüklük işareti, İngilizce’de more than/less than ifadesi rakamın önüne geldiği için bu tabloda­



ki gibi öne gelir. Türkçe’de 'den küçük ve ’den büyük ifadeleri rakamdan sonraya geldiğinden bu işaretler rakamdan sonraya gelmelidir ve bu kitapta çoğu yerde buna uyulmuştur.



17. Konu



186



sîzdirler. Enterik gram-negatif basiller (Escherichia coli vd), Haemophiius influenzae ve anaerobik bakteriler üzeri­ ne de bu grup antibiyotiğin etkisi yoktur. Stafilokok suşları içinde metisiline direnç oranı özellikle hastanede gelişen infeksiyonlarda oldukça yüksek olup, ülkemizde bazı mer­ kezlerde bu rakam %70-80'lere ulaşmış olarak rapor edil­ miştir. Öte yandan son 5 yıl içinde gerek ABD’de gerekse Avrupa’da yapılan çok merkezli çalışmalarda hastane kökenli metisilen dirençli S. aureus (MRSA) oranlarında görece bir azalma rapor edilmektedir. Ülkemizde de bu verileri doğrulayan gözlemler rapor edilmiştir. Hastane infeksiyonuna neden olan koagülaz-üretmeyen stafilokok suşlarında metisilin direnci %90'lar civarındadır. Hastane dışında S. aureus ile infekte hastalarda giderek artan oran­ da metisiline dirençli suşlarla meydana gelen infeksiyon rapor edilmektedir. Bu tür suşlar tüm beta-laktam antibi­ yotiklere çapraz-direnç göstermekle birlikte, klindamisin, trimetoprim-sulfametoksazol ve tetrasiklinler gibi betalaktam dışı antibiyotiklere duyarlılıklarını sürdürmektedir­ ler. Bu suşlar özel bir genetik yapıya sahip olup, özellikle hastane dışında gelişen cilt ve yumuşak doku infeksiyonlarmda, daha az oranda ise pnömoni olgularında etken olarak karşımıza çıkmaktadırar. 3) Geniş spektrum lu penisilinler: Bu gruptaki aminopenisilinler (amoksisilin ve ampisilin gibi) doğal penisi­ linlerin etkili olduğu bakterilere ilave olarak, H. influen­ zae, ve Enterobacteriaceae (enterik gram-negatifler) türü gram-negatif aerobik basillerin bir kısmına da etkilidirler. Bu gruptaki antibiyotiklerin listeria ve enterokoklara etkinliği penisilin G'den daha yüksektir. Bu gruptaki penisilinler beta-laktamazlara dayanıksız­ dırlar. E. coli suşlannın büyük çoğunluğu, H.influenzae suşlarının %15-35'i ampisiline dirençlidir. M. catarrhalis suşlannın %90'dan fazlası ürettikleri beta-laktamazlar nedeniyle aminopenisilinlere dirençli hale gelmişlerdir. Klebsielîa ve Enterobacter suşlannın da çoğu aminopeni­ silinlere dirençlidirler. Bu grup antibiyotikler Heİicobacter pylori'ye karşı da etkilidir, ancak bu bakteride aminopeni­ silinlere primer direnç rapor edilmiştir. Salmonella ve Shigella suşlannda ise ciddi boyutta direnç söz konusudur. 4) Antipsödomonal penisilinler: Bunlar karboksipenisilinler (karbenisilin, tikarsilin) ve asilüreidopenisilinler (mezlosilin, piperasilin ve azlosilin)’dir. Bu antibiyotikler aminopenisilinlerin etkiledikleri bakteri türlerine ek ola­ rak aşağıdaki türlere de etkilidirler : Pseudomonas aeruginosa İndol-pozitif Proteus türlerinden bazıları Bacteroides fragiîis suşlannın çoğu Serratia türleri Enterobacter türleri Klebsielîa (mezlosilin ve piperasilin etkilidir) Aminopenisilinlere oranla, Enterobacter suşlannın çok daha fazlasına karşı ve daha güçlü etkinlik gösterirler. Karbenisilin, tikarsilin ve azlosilin Klebsiella'ya etkili olmadığı halde mezlosilin ve piperasilin etkilidir Bu grup antibiyotikler beta-laktamazlara dayanıksızdırlar. Beta-



laktamaz salgılayan S. aureus'?ı etkisizdirler. Klinikte ente­ rik gram-negatif izolatlarda beta-laktamaz üretimine bağlı olarak bu tür antibiyotiklere direnç, özellikle hastane kökenli infeksiyonlarda ciddi bir sorun oluşturmaktadır. Antipsödomonal penisilinler, penisilin G ve ampisiline kıyasla gram-pozitif bakterilere daha az etkilidirler. Bu durumun tek istisnasını üreidopenisilinlerin enterokoklara karşı ampisiline benzer etki göstermesi oluşturur. Penisilin'e duyarlı bakteri suşları üzerinde, farklı tipte­ ki penisilinlerin veya aynı tipten farklı üyelerin in vitro etki güçleri ve dolayısıyla M İK ve MBK değerleri fark­ lılık gösterir. Bunun başlıca nedenleri şunlardır: (i) Değişik penisilin türevlerinin PBP'lere afınitelerinin farklı olması (ii) Penisilin moleküllerinin, periplazmik aralığa ulaşmak için, hücre çeperinde geçmeleri gereken tabaka­ lardan (örneğin gram-negatif basillerde bulunan lipopolisakarid yapılı dış duvardan) geçme yeteneklerinin farklı olması, (iii) Bakterilerin ürettikleri beta-laktamaz türlerine karşı afinitelerinin farklı olması. İyi bir penisilin veya diğer beta-laktam ilacın PBP'lere afmitesi yüksek, betalaktamazlara afınitesi ise düşük olmalı veya hiç olmamalı­ dır. İn vivo koşullarda etki gücünün farklı olmasında, ilaç­ lann farmakokinetiklerindeki farklar da rol oynar. Geniş spektrumlu veya antipsödomonal penisilinlerin gramnegatif basillere etkili olmalan, bunlardaki dış duvann bu tür penisilinler tarafından, dar spektrumlu olanlardakine kıyasla daha kolay aşılmasına bağlıdır. Ünitelendirme: Penisilin G preparasyonlannın dozu, mg olarak değil, ünite ile ifade edilir. Ancak yan-sentetik penisilin preparasyonlannın dozu mg hesabıyla ifade edil­ mektedir. Standart preparasyon, saf benzilpenisilin'in sod­ yum tuzundan ibarettir ve bunun 0.598 jıg'ı (yaklaşık ola­ rak 0.6 jıg'ı) bir penisilin ünitesidir. Çeşitli penisilinlerin belirli bir ağırlıkları (örneğin 1 mg'ı) başına gösterdikleri antibakteriyel etkinlik (ünite sayısı) az veya çok farklılık gösterir. Diğer bir deyişle penisilinler arasında bazı bakte­ ri türlerine karşı etkinlik yönünden sadece kalitatif değil, fakat kantitatif farklar da bulunabilir. Ağırlık başına etkin­ lik yani in vitro gravim etrik etki gücü yönünden en etkin penisilin türü penisilin G'dir ve saf penisilin G sodyumun 1 mg'ı 1667 üniteye eşittir. Penisilinlere direnç gelişme m ekanizm aları Penisilinlere karşı direnç kazanılması başlıca dört mekanizma ile gelişir: (i) Penisilin bağlayan proteinlerde modifikasyon: Penisilinler ve diğer beta-laktam antibiyotikler, peptidogli­ kan sentezi sırasında çapraz-bağlanmayı katalize eden bir dizi transpeptidazı inaktive ederek bakteri hücresinin ölü­ müne neden olurlar. Penisilin bu enzimleri inhibe ederken enzimin doğal substratının bir yapısal analoğu gibi davra­ nır. Bu sayede normal transpeptidasyon işlemi sırasında oluşan açil-enzim kompleksini taklid eder biçimde penisiloil-enzim kompleksi oluşturur. Mutasyona bağlı yapısal değişiklikler sonrası bir ya da birden fazla normal PBP yerine, penisiline ve diğer beta-laktamlara afmitesi düşük, yüksek molekül ağırlıklı yeni PBP'ler ortaya çıkar. PBP aracılığıyla olan direnç gram-negatif bakterilerden H. influenzae ve N. gonorrhoeae'da., gram-pozitif bakteriler­



Beta-Laktam Antibiyotikler-I: Penisilinler



den ise S. pneumoniae, viridans streptokoklar, enterokoklar, S. aureus ve S. epidermidis'te gösterilmiştir. Klinik ve epidemiyolojik açıdan bu tür direnç, metisiline-dirençli stafilokoklar ve penisiline-dirençli pnömokoklar açısından son derecede önemlidir. Metisiline-dirençli stafilokoklar taşıdıkları PBP 2a'nın tüm beta-laktam antibiyotiklere düşük afinite göstermesi nedeniyle bu antibiyotiklerin hep­ sine çapraz-dirençlidirler. (ii) G ram -negatif bakteri dış m em branında per­ meabilite azalması: Gram-pozitif bakterilerde hücrenin etrafında bulunan kalın peptidoglikan tabakası (bakteri duvarı [gram negatiflerde iç duvar adını alır]), yapısal örgüsündeki geniş "delikler" nedeniyle antibiyotikler gibi küçük molekülllerin diffiizyonuna engel olmaz. Buna kar­ şılık, gram-negatif bakteri duvarının en dış komponenti olan dış duvar ("outer wall") çift-tabakalı lipid yapısında olup, antibiyotiklerin bakteri hücresi içine girişinde ciddi bir engel teşkil eder. Bu lipid yapı içinde yer alan ve porin adı verilen proteinlerin oluşturdukları non-spesifik, içi su dolu diffüzyon kanalcıklar (poruslar) bir yandan bakteri hücresinin dış ortamdan besin alışverişini sağlarken, öte yandan da çoğu hidrofilik yapıya sahip beta-laktam antibi­ yotiklerin hücre içine girmelerine olanak verir. Poruslann bakteri çeperindeki sayısı ve iç çapı bakteri türleri arasın­ da değişkenlik gösterir. Bu nedenle poruslardan geçerek periplazmik aralığa giren beta-laktam antibiyotiklere karşı permeabilite (geçirgenlik) farklılıkları söz konusudur. Permeabilite azalmasına bağlı direnç mekanizmalan ilacı bakteri hücresi dışına pompalayan, çoklu ilaç dışa-atım ("multi-drug efflux") sistemleri ile birlikte dirence neden olabilir. Benzer şekilde porinlerden azalmış miktarda peri­ plazmik boşluğa ulaşan beta-laktam antibiyotiğin buradaki beta-laktamazlar tarafından daha kolay inaktive edilmesi biçiminde kombine bir mekanizma da dirence yol açar. (iii) G ram -negatif bakterilerde antibiyotiği hücre dışına atan pom pa ('efflux') m ekanizm alarının varlığı: Bu mekanizmalar en iyi biçimde P. aeruginosa'da tanım­ lanmıştır. Bunlar içinde de en iyi bilineni MexA-MexBOprM dışa-atım ("efflux") sistemidir. Burada MexB pro­ teini sitoplazmik membran içinde yer alan geniş spektrum­ lu bir pompa, OprM proteini dış duvarda porus oluşturan bir protein, MexA ise bu iki komponenti birbirine bağlayan bir proteindir. Bu sistemin aktivasyonu bir karbapenem türevi olan meropenemin yanısıra ureido- ve karboksipenislinler, seftazidim ve kinolonlara karşı psödomonası dirençli hale getirir. Buna karşm lipofilik yan zincirleri olmayan imipenem bu mekanizmadan etkilenmez ve antipsödomonal aktivitesini sürdürür. (iv) Beta-laktam az üretim i: Klinikte, özellikle gramnegatif bakterilerde beta-laktam antibiyotiklere direnç gelişiminde rol oynayan en önemli mekanizma budur. Sözkonusu enzimler, beta-laktam halkasının siklik amid bağını hidroliz sonucu kopararak halkayı açarlar. Bu olay sonucu penisilin türevleri penisiloik asid türevlerine dön­ üştürülür. Bazı penisilinlerin bu enzimlere karşı afinitesi, transpeptidazlara karşı afinitelerinden daha fazladır. Beta-laktamazlar çok sayıda türü olan bir bakteriyel enzim grubu'dur. Günümüzde 1000’e yakın değişik türde beta-laktamaz enzimi tanımlanmış olup, bu sayı her geçen gün artmaktadır (güncellenmiş bilgi internette



187



http://www.lahey.org/studies/webt.htm adresinde buluna­ bilir). Gram-pozitif bakteriler, beta-laktamazlannı fazla miktarda üretirler ve hücre dışına salgılarlar. Bu grup için klasik örnek olan stafilokokal penisilinaz günümüzde %90'dan fazla stafilokok suşu tarafından salgılanır ve penisilin direncinden sorumludur. Gram-negatif bakteriler, çok daha fazla sayıda fakat daha az miktarda, beta-lakta­ maz türü üretirler ve onları bakteri çeperinin periplazm ik arabğı içine (hücre dışına değil) salgılarlar. Bunlann sal­ gıladığı az miktardaki enzim, periplazmik aralıkta biriktiği için orada görece yüksek bir enzim konsantrasyonu oluştu­ rur ve bu nedenle gram-pozitif bakterilerin çok miktarda salgıladığı enzime göre daha fazla etkinlik gösterir. Gramnegatif bakterilerin enzimleri plazmid veya kromozomlar tarafından kodlanır. Beta-laktamazlar, (i) aminoasid dizilerine, (ii) kendile­ ri ile ilgili genetik kodlan taşıyan hücresel yapıya (kromo­ zom veya plazmid aracılığı ile oluştuklanna), (iii) substrat profiline ve (iv) inhibitör profiline göre çeşitli biçimlerde sınıflandırılmışlardır. Günümüzde bu sınıflandırmalar içinde en yaygın olarak kullanılanı, enzimleri amino asid dizilimlerinin (ardışımlanmn, "sequence") benzerliklerine ve moleküler yapılanna göre sınıflayan Ambler sınıflama­ sıdır. Am bler sınıflamasına göre beta Iaktam azlar A, B, C ve D olarak 4 sınıfa aynlırlar. Bunlar içinde bakteriler­ de en yaygın bulunanları A ve C gruplarıdır. A sınıfı enzimler esas olarak penisilinaz aktivitesine sahiptir, bunlardan bazıları sefalosporinleri de hidrolize ederler. Bu enzimler beta-laktamaz inhibitörleri tarafından İnaktive edilirler. Bu grup enzimlerde oluşan nokta mutasyonlan 3. ve 4. kuşak sefalosporinler ve aztreonamı hidro­ lize edebilen 'genişlemiş spektrum lu beta-laktam az' (GSBL/ESBL, "extended beta-lactam ase")'lann ortaya çıkmasına neden olur. GSBL'ler aynca birinci kuşak sefa­ losporinleri ve geniş spektrumlu olanlar dahil penisilinleri de hidrolize uğratırlar. Ancak bu enzimlerin, sefamisin grubu sefalosorinlere (sefoksitin ve sefotetan) karşı etkisi yoktur. Sefamisinlere etkili olmamaları, GSBL'leri C sını­ fı beta-laktamazlardan ayıran önemli karakteristik özellik­ leridir Bu grup içinde CTX-M tipi beta-laktamazlar özel­ likle sefotaksime olan afiniteleri ön planda olan enzimler olup, son yıllarda enterik gram-negatif bakterilerde en yay­ gın ESBL haline gelmişlerdir. Bu grup enzim içinde seftazidim'e karşı hidrolitik aktivite gösteren beta-laktamazlar da tanımlanmıştır. CTX-M tipi enzimleri taşıyan bakteri­ ler, özellikle de E. coli suşları giderek artan oranda hasta­ ne dışı infeksiyonlarda etken olarak karşımıza çıkmakta­ dırlar. Bu bakterilerde farklı direnç mekanizmalan ile florokinolon türevleri ve trimetoprim-sulfametoksazore karşı da çapraz direnç gelişimi söz konusudur. Bu nedenle CTXM türevi enzim taşıyan E. coli infeksiyonlannda çoğu kere karbapenemler dışmda güvenilir tedavi seçeneği kalma­ maktadır. Bu bakteri ile hastane dışmda gelişen üriner infeksiyonlarda bu türden bir direnç tablosunun ortaya çık­ ması, çoğu kere hastalann hastaneye yatınlarak parenteral karbapenem türevleri ile tedavisini gerektirir hale gelmiş­ tir. Bu grup içinde yer alan PER tipi enzimlerden PER-1 ülkemizde önce S. typhimurium, daha sonra P. aeruginosa ve A. baumanii izolatlannda tanımlanmıştır. Yapılan epi­ demiyolojik çalış- malarda P. aeruginosa ve A. baumanii



188



izolatlanmn yarıya yakının bu enzimi taşıyarak seftazidime direnç gösterdikleri saptanmıştır. Bu bakterilerle nozokomiyal infeksiyon geliştiren hastalarda, bakterinin PER-1 enzimini taşıyor olması mortalite açısmdan istatistiksel olarak anlamlı ölçü- de bir belirleyici olarak saptanmıştır. PER grubu enzimler, seftazidim başta olmak üzere aminotiazolil sefalosporinle- re direnç sağlarlar. Penisilinler bu enzimler için zayıf birer substrat olup, piperasilin in vitro olarak PER enzimlerine karşı etkinliğini korur. Beta-lakta­ maz inhibitörleri, sefami- sinler ve karbapenemler de bu enzimlere karşı etkinlik gösterirler. C sınıfı enzimler, gram-negatif bakterilerde bulunan ve sıklıkla kromozomlar tarafından, ancak bazen de plazmidler aracılığıyla sentezlenen enzimler olup, beta-lakta­ maz inhibitörleri tarafından inhibe edilmezler. Bu grup beta-laktamazlar esas substrat olarak sefalosporinleri seç­ mekle birlikte, karbapenemler dışında tüm beta-laktam antibiyotiklere karşı direnç gelişimini sağlar. İndüklenebilir özelliğe sahip olan bu enzimlerin sentezi sefoksitin ve ampisilin gibi güçlü indükleyiciler tarafından artırılır. Beta-laktamaz indüksiyonu sırasında, normalde bakteri tarafından az (bazal) miktarda sentezlenen enzim ortamda bulunan bir indükleyicinin etkisiyle fazla miktarda sentezlenmeye başlar. Ancak normalde indüksiyon geçici ve geri-dönüşlü bir olay olup, indükleyicinin (yani beta-laktamın) ortadan kalkmasıyla bakteri tekrar eski bazal betalaktamaz sentez düzeyine geri döner. Dolayısıyla bu meka­ nizmanın klinikte kalıcı bir dirence yol açması söz konusu değildir . Asıl sorun bu enzimleri doğal olarak fazla mik­ tarda sentezleyen, baskıdan kurtulmuş/"dereprese" mutant suşlar nedeniyle ortaya çıkar. Bu mutantlar bakte­ ri topluluklarında normalde 10"5 ile 10‘8 arasında bir sık­ lıkta bulunurlar. Öte yandan, çoğu 2. kuşak ve tüm 3. kuşak sefalosporinler, üreidopenisilinler ve aztreonam, C sınfı beta-laktamazlar için zayıf birer indükleyicidirler; fakat ortamda her hangi bir nedenle fazla miktarda oluşan bu enzimlerin etkisine karşı son derece duyarlıdırlar. Dolayısıyla indüklenebilir beta-laktamaz taşıyan bakteri­ lerle oluşan bir infeksiyonun tedavisinde tek başına kulla­ nılmaları halinde, duyarlı olan bakterilerin ortadan kalk­ masının ardından, antibiyotiğin etkisine dirençli doğal mutantlann çoğalması sonucu tedavi başarısız kalabilir. Bu grup enzimlerden bazıları plazmid aracılığı ile de sentezlenebilir. Bu tipte enzim sentezleyen suşlara özellikle E. coli, Klebsieîia ve Salmonella türleri arasında giderek artan sıklıkta rastlanmaktadır. B sınıfı enzimler en geniş spektruma sahip olanlarıdır. Bu enzimler aztreonam hariç tüm beta-laktam antibiyotik­ leri hidrolize uğratabilirler. Son yıllarda giderek önem kazanan metallo beta-laktamazlar bu sınıfta yer almakta­ dır. D sınıfı enzimler diğerlerine kıyasla daha az bilinirler. Ancak bu sınıf içinde ülkemiz açısmdan önemli OXA türü enzimler yer almaktadır. OXA grubu oksasilin'e yük­ sek afınite göstermeleri nedeniyle bu adı almışlardır. Betalaktamaz inhibitörleri tarafından zayıf bir biçimde inhibe edilirler. OXA-48 ülkemizde K. pneumoniae izolatları içinde en yaygın bulunan karbapenemazdır. Bu enzim pensilin ve karbapenemleri parçalarken, geniş spektrumlu sefalosporinler üzerine etki etmemektedir. Klebsieîia dışında diğer enterik patojenlerde de daha az sıklıkta



17. Konu



olmak üzere tanımlanmıştır. OXA türü enzimler A. baumannii izolatlarında da tanımlanmıştır. OXA-23 ve OXA58 ülkemizde Acinetobacter izolatlarında en sık rastlanan karbapenemazlar arasındadır. FARM AKOKİNETİK Ö ZELLİK LER İ Penisilin türlerinin çoğunun mide-barsak kanalından absorpsiyonu önemsiz derecededir ve ağızdan kullanıla­ mazlar. Geri kalanlar ise ağızdan kullanılabilirler, fakat biyoyararlanımları genellikle tam değildir. Penisilin G tamponlanmış şekilde verilse bile midede aside dayanık­ sızlığı nedeniyle parçalanır; barsağa erişebilen kısmının ise absorpsiyonu değişkenlik gösterir ve tam değildir; veri­ len dozun en fazla % 30’u absorbe edilir. Aynı kan düzeyi­ ni elde etmek için oral dozu, intramüsküler dozunun 4-5 katı olmalıdır. Besin varlığında absorpsiyonu daha da aza­ lır. Fenoksipenisilinler aside dayanıklıdırlar ve absorpsiyonları aç kamına alındığında en iyidir. Beta-laktamazlara dayanıklı penisilinlerden, metisilin hariç diğerleri aside dayanıklıdırlar ve mide-barsak kanalından yeterli derecede absorbe edilirler; fakat besin varlığında absorpsiyonlan azalır. Aminopenisilinler aside dayanıklıdırlar. Amok­ sisilin mide-barsak kanalından yeterli derecede absorbe edilir ve absorpsiyon derecesi besinler tarafından pek etki­ lenmez. Ampisilin'in yarısından azı absorbe edilir; pivampisilin ve diğer ampisilin esterleri daha fazla absorbe edi­ lir; besinlerden etkilenmezler. Oral verilen aminopenisilin­ ler kandaki doruk konsantrasyonlarını genellikle verilişten 1-2 saat sonra oluştururlar. Ampisilin'in absorpsiyonu besinler tarafından, olasılıkla adsorpsiyon sonucu azaltılır; bu nedenle ağızdan alındığında yemeklerden en az 1 saat önce veya 2 saat sonra alınmalıdır. Karboksipenisilinler ve asilüreidopenisilinler aside dayanıksızdırlar ve barsaktan çok az absorbe edilirler (indanilkarbenisilin hariç). Penisillinlerin parenteral uygulanması i.m. veya i.v. olarak yapılır. Aşağıdaki türler oral verilmezler, sadece parenteral verilirler: prokain-penisilin G, benzatin-penisilin G, metisilin, tikarsilin ve asilüreidopenisilinler. Aşağıdaki penisilinler ise parenteral verilmezler sadece oral verilirler: fenoksipenisilinler ve kloksasilinler. Penisilin G'nin oral absorpsiyon derecesi, yukarıda açık­ landığı gibi, düşük olduğu için oral verilmesi tavsiye edil­ mez ve Türkiye'de oral müstahzarı yoktur. Penisilinler asidik irrİtan bileşikler oldukları için, i.m. injeksiyon yerinde ağrı yaparlar. Yanlışlıkla sinir üzerine injekte edildiklerinde, sinirde geçici disfonksiyona neden olurlar. Çoğunun etki süresi kısa olduğu için 4-6 saatte bir yani günde 4 veya 6 kez injekte edilmeleri gerekir. Bu kadar sık şekilde injeksiyonun i.m. yapılması özellikle yüksek dozda penisilin uygulanıyorsa, sorun yaratır. Bu nedenle bu durumda i.v. yoldan verilmesi tercih edilir ve uygulama genellikle i.v. infüzyon şeklinde yapılır. Penisilin G'nin indike olduğu durumlarda, bu ilaçlara çok duyarlı Streptococcus pyogenes farenjitinde olduğu gibi, kan düzeyinin yüksek olmasından çok, sürekli olması iste­ niyorsa, veya penisilin G profîlaksi amacıyla kullanılıyor­ sa günde 2 kez uygulanması yeterli olan prokain-penisilin G, i.m. uygulanır; daha uzun bir etki isteniyorsa benzatinpenisilin G aynı yoldan uygulanır. Bu iki türev suda süs­ pansiyon yaptıkları için i.v. uygulanmazlar.



Beta-Laktam Antibiyotikler-I: Penisilinler__________________________________________________________________________189



Absorpsiyondan sonra penisilinler vücut sıvıları ve dokuları içine (beyin dokusu, beyin omurilik sıvısı yani BOS, göz ve eklemler hariç) serbestçe dağılırlar. Penisilin G, metisilin, amoksisilin, ampisilin, karboksipenisilinler plazma proteinlerine orta derecede bağlanırlar (% 20-62), izoksazolil penisilinler ise yüksek oranda bağlanırlar (% 90 - 96). Sonuncuların antibakteriyel kan düzeyleri yakla­ şık olarak öncekilerinki kadar devam eder. Sadece serbest penisilin fraksiyonunun antibakteriyel etkinliği vardır ve sadece bu fraksiyon dokuya geçebilir. Ekstraselüler sıvıda­ ki penisilin konsantrasyonu plazmadaki serbest fraksiyo­ nun konsantrasyonuna eşittir. Parenteral yoldan, bölünmüş olarak günde 6 gram dozunda (10.000.000 Ü penisilin G'ye eşdeğer) verilen penisilinler, serumda 1 - 1 0 Ü/ml arasında değişen bir konsantrasyon sağlayabilirler. Prokain-penisilin G, 600.000 Ü i.m. injekte edildiğinde doruk serum konsantrasyonu 1 - 3 |u.g/ml olur. Ağızdan 250 mg potasyum penisilin V veya ampisilin uygulandığı zaman elde edilen ortalama doruk düzey 2.0 jııg/ml dola­ yındadır. Santral sinir sistemi, göz, eklemler ve prostatta penisi­ lin konsantrasyonu düşüktür. Fagositlerin ve diğer hücrele­ rin içine pek geçmezler. BOS'taki konsantrasyonları düşüktür (plazmadakinin %1'inden az) ve değişkendir. Bakteriyel menenjit hallerinde iltihaplı meninkslerin geçir­ genliği artar ve penisilinler BOS'ta normaldakİnden daha yüksek konsantrasyonda toplanırlar; konsantrasyon plaz­ madakinin % 5'ine kadar yükselebilir. Ampisilin için bu oran % 10'a kadar çıkabilir. Pnömokokal ve meningokokal menenjitler sistemik penisilin tedavisine iyi yanıt verirler. Ancak pnömokoklarda son yıllarda ortaya çıkan penisilin direnci bu indikasyonda penisilinlerin empirik olarak uygulamasına önemli ölçüde sınır getirmiştir. İrritan etki­ leri ve konvülsiyon yapabilmeleri nedeniyle ufak miktarda olsa bile penisilinlerin intratekal uygulanmaları sakıncalı­ dır. İltihap hallerinde penisilinlerin yukarıda sayılan diğer yerlere girişi de artar. Penisilinlerin pekçok türünün eliminasyonu büyük ölçüde böbreklerden itrah suretiyle olur, bunların vücuda



giren miktarının ancak % 10 - 20'si karaciğerde metaboli­ ze edilir. Kalan kısmı idrar içinde değişmeden çıkar. İdrardaki konsantrasyonları, plazmadakinin yaklaşık yüz katından birkaç yüz katına kadar değişir; örneğin günde 6 g (yaklaşık 10.000.000 Ü) i.m. penisilin G uygulandığında idrardaki konsantrasyon 500 - 3.000 ^ıg/ml olur. Renal itrahla, büyük ölçüde elimine edilen penisilinler şunlardır: Penisilin G, metisilin, kloksasilin, dikloksasilin, flukloksasilin, aminopenisilinler, karboksipenisilinler ve asilüreidopenisilinler. İtrah proksimal tubuluslardan salgılanma sure­ tiyle olduğundan, çok hızlıdır. Böbreklerden atılan penisi­ linlerin ancak %10 kadarlık bir kısmı glomerüler fıltrasyonla filtrata geçer. Erişkinlerde böbreklerden saatte 2 g kadar penisilin itrah edilebilir. Kİirenslerinin yüksekliği nedeniyle penisilinlerin eliminasyon yarılanm a Ömrü kısa olup, yarım saat ile bir saat arasında değişir. Çeşitli böbrek hastalıklarında olduğu gibi tubuluslardan salgılanmayı bozan durumlarda, itrah yavaşlar ve sözkonusu peni­ silinler vücutta birikebilirler. Yenidoğanlarda renal küren­ sin düşük olması nedeniyle, vücutta yüksek bir penisilin düzeyi uzun süre idame ettirilebilir. Nafsilin, oksasilin ve penisilin V eliminasyon şekli bakımından yukanda sayılan penisilinlerden ayrılırlar. Bunlar yaklaşık yarı yarıya metabolize edilmek ve/veya safraya itrah edilmek suretiyle karaciğerden elimine edilir­ ler. Nafsilin büyük ölçüde safra içinde itrah edilir ve safra/serum oranı çok yüksektir (40 - 400). Sözü edilen penisilinlerin eliminasyon yarılanma ömrü böbrek yetmez­ liği halinde fazla uzamaz. Ampisilin, amoksisilin ve asilüreidopenisilinler safra içinde serum değerlerinin 10-100 katı konsantrasyonlarda bulunurlar. Penisilinler gibi anyonik bir ilaç olan probenesid, aynı aktif transport mekanizması ile renal tubuluslardan salgılandığından penisilinlerin itrahını yarışmalı olarak azaltır. Probenesid, yan tesirlerinin fazlalığı ve bulunması­ nın zorluğu nedeniyle penisilin düzeyini yükseltmek için özel durumlar dışında günümüzde kullanılmaz. Türkiyede pazarlanmamıştır.



TABLO 17.3 Penisilinlerin bazı farmakokinetik parametreleri1 G—İ absorpsiyon %



Doruk serum düzeyi (pg/ml)2 Total



Doğal penisilinler: Penisilin G Penisilin V Penisilinaza-dayanıklı: Kloksasilin Dikloksasilin Metisilin Nafsilin Genişçe spektrumlu: Ampisilin Amoksisilin Geniş spektrumlu: Karbenisilin Tikarsilin Mezlosilin Azlosilin



Proteine bağlanma Metabolize olan (%) oranı (%)



fm



(saat)



Serbest



15-30 60



1.5-2.7 3-5



0.6-1.0 0.8



60 80



19 56



0.5-0.7 0.5



50 37 0 0



7-14 15-18



0.6 0.6



93 96 40 90



22 10 8



0.5 0.8 0.43 0.5-1.0



30-62 74-80 0 0 0 0



—



—



—



—



2-6 7 -8



1.6-5.0 6



—



—



—



—



—



—



—



20 20



12-20 28



0.5-1.0 1.0



50 60 16-42 20-40



2 10-15 10-15 15



1.0 1.2 0.8-1.3 1.1



1. Barza, 1979’dan yararlanılarak ve kısmen değiştirilerek hazırlanmıştır. 2. 500 mg’lık oral tek dozdan sonra



17. Konu



190



PENİSİLİN TÜRLERİ Günümüzde tıpta kullanılan penisilin türleri antimik­ robik spektrumlan, farmakokinetik ve kimyasal özellikleri bakımından beş grupta toplanabilir. Bu bölümün sonunda beta-laktamaz inhibitörlerine ve onlar ile penisilinlerin kombinasyonu şeklindeki preparatlara ayrı bir grup ola­ rak değinilmiştir. 1. Penisilin G ve depo türevleri Penisilin G'nin ilaç olarak kullanılan yalın şekli onun potasyum veya sodyum tuzudur; bunlar kristal şeklinde olduklarından kristalize penisilin G adını alırlar. Suda fazla çözündüklerinden suda solüsyon halinde kullanılır­ lar; bu nedenle aköz kristalize penisilin G diye de adlan­ dırılırlar. Penisilin G, benzilpenisilin diye de adlandırılır . Penisilin G'nin depo türevleri, tiazolidin halkasına bağlı karboksil grubunun, organik bazlar olan prokain ile tuz yapması suretiyle veya benzatin ile esterleştirilmesi suretiyle oluşan ve suda pek çözünmeyen prokain-penisi­ lin G ve benzatin-penisilin G'dir. Penisilin G: Penisilinlerin en eskisidir. 1940'ların başından beri kullanılmaktadır. Belirli bazı bakterilerin yaptığı infeksiyonlarda başlangıçtaki etkinliğini ve değeri­ ni hala korumaktadır. Aşağadaki bakteri türlerinin yaptığı infeksiyonlarda en tercih edilen antibiyotiktir veya antibi­ yotiklerden biridir, (i) Streptococcus pneumoniae, (ii) Grup A streptokoklar (S. pyogenes), (iii) Neisseria meningitidis, (iv) Gram-pozitif basiller (Clostridium perfringens ve C. tetani, Corynebacterium diphteriae, Bacillus antracis), (v) Treponema pallidum (sifiliz etkeni), Borrelia burgdorferii (Lyme hastalığı etkeni) ve Leptospira icterohaemorragica. Grup B streptokoklar, Grup A türüne göre yaklaşık 10 kez daha az duyarlıdırlar. S. pneumoniae'nin orta düzeyde dirençli suşlannın (MİK > 0.1 g/ml) sayısı yukarıda da belirtildiği üzere, giderek yükselmektedir. Viridans streptokoklar genellikle çok duyarlı dır; ancak hasta yakın geçmişte penisilin tedavisi görmüşse duyarlık azalabilir. Enterococcus faecalis'in penisilin G'ye duyarlı­ ğı yukarıda sayılan türlerinkinden azdır; bu bakterinin yap­ tığı ciddi infeksiyonlarda (özellikle endokardit'te), penisi­



lin G'nin gentamisin gibi bir aminoglikozid antibiyotikle birlikte ve yüksek dozda kullanılması gerekir. Neisseria gonorhoeae'dd. beta-laktamaz salgılayan dirençli suşların sayısı Önemli ölçüde artmıştır. S. aureus suşlarınm % 90'dan fazlası (hastane içinden izole edilen, yani nozokomiyal kökenli olanlarda daha fazla olmak üzere) penisilin G'ye dirençlidir; bunun başta gelen nedeni sözkonusu türlerin beta-laktamaz (penisilinaz) salgılama­ sıdır. Aktinomiçetlerden Actinomyces israelii duyarlıdır, fakat Nocardia asteroides dirençlidir. Gram-negatif basil­ ler (az sayıda ve önemsiz istisnalar dışında) penisilin G'ye dirençlidirler. Penisilin G'nin kullanılışıyla ilgili iki önemli sakınca­ sı, bazı bakterilerin salgıladığı beta-laktamazlara dayanık­ lı olmaması ve aside dayanıklı olmamasıdır. Midenin asi­ dik içeriği içinde çok çabuk parçalanır; pH'si 1.0 - 2.0 olan ortamda 20 dakikada % 50 oranında yıkıldığı gözlemlen­ miştir. Oral dozunun ancak 1/3'ten daha azı absorbe edilir. Bu nedenle ağız yolundan kullanılması tavsiye edilmez. Sudaki solüsyonu şeklinde sadece i.m. veya tercihan i.v. kullanılır. Penisilin G; müstahzarlarında flakon (viyal) İçinde steril kuru toz halinde bulunur ve bu durumda uzun süre bozunmadan kalır. Sulandırıldıktan sonra çabuk par­ çalanır; tamponlanmamışsa oda temperatüründe 24 saatten sonra inaktivasyon belirginleşir. Ayrıca daha kısa bir süre­ de bile, alerjen niteliği olan parçalanma veya dönüşme ürünleri meydana gelir. Bu nedenle penisilin G'nin injekte edileceği zaman sulandırılması ve bekletilmeden injekte edilmesi yeğlenir. İntravenöz yoldan tercihan injeksiyon şeklinde veya bir saati geçmeyen bir süre boyunca infüz­ yon şeklinde verilmesi tavsiye edilir. Penisilin G'nin 1 milyon ünitesi yaklaşık 0.6 g'dır. Sodyum penisilin G, bir milyon ünite başına 1.7 mEq (39 mg) sodyum içerir; potasyum penisilin G ise aynı miktar başına 1.7 mEq (66 mg) potasyum içerir. Sodyum yüklen­ mesine neden olmadığı için potasyum tuzu rutin olarak kullanılır. Ancak böbrek yetmezliği olgularında potasyum retansİyonu tehlikesi nedeniyle, sodyum penisilin G yeğle­ nir.



Zaman (saat)



Beta-Laktam Antibiyotikler-I: Penisilinler



Intramüsküler injeksiyondan sonra, doruk plazma konsantrasyonuna 15-30 dakikada erişilir. Uygulanan dozun büyüklüğüne göre plazmadan 3 - 6 saat içinde kay­ bolur. Yanlanma ömrü normal olarak 30 dakika kadardır; böbrek yetmezliği olgulannda artma gösterir, anürik hasta­ larda 100 saattir. Plazma proteinlerine yaklaşık % 60 ora­ nında bağlanır. Büyük kısmı böbreklerden itrah edilerek (% 90'ı tübüler salgılanma ve % 10'u glomerüler filtrasyon suretiyle) elimine edilir. Kalan kısmı karaciğerden safra içine atılır. Böbrekte tübüler salgılanma suretiyle olan itrahta hız maksimumu, erişkinde yaklaşık 3 milyon Ü/saat'tir. İdrarda penisilin G'nin büyük kısmı değişmemiş şekilde bulunur. Penisilin G, i.m. veya i.v. olarak genellikle günde 25.000-50.000 Ü/kg verilir; bu miktar 4-6 doza bölünmüş olarak uygun aralıklarla uygulanır. Beyin ve BOS'a girişi­ nin kısıtlı olması nedeniyle meningokokal menenjitte top­ lam günlük erişkin dozu 24 milyon Ü'dir. İnfeksiyon etke­ ninin duyarlığının görece az olması nedeniyle, enterokokal endokarditte, daha önce belirtildiği gibi, bir aminoglikozid ile birlikte ve günde toplam 20 milyon Ü dozunda kullanı­ lır. Prokain-penisilin G ve özellikle benzatin-penisilin G suda çok az çözünür. Bu nedenle suda süt görünüşünde süspansiyon oluştururlar. Sadece i.m. injeksiyon suretiyle kullanılırlar. Etkilerinin uzun sürmesinin nedeni kas için­ deki injeksiyon yerinde, süspansiyonu oluşturan partiküllerden kombine bileşiğin yavaş salıverilmesi (yavaş dissolüsyonu) ve orada penisilin G’nin, türevinden (özellikle benzatin esterinden) yavaş olarak serbest hale geçmesi, bu nedenle absorpsiyon süresinin uzamış olmasıdır. Ester tür­ evinin az bir kısmı olduğu gibi absorbe edilir, kanda hid­ roliz edilir ve penisilin G serbest (aktif) hale gelir. Prokainpenisilin G’nin tek başına ya da kristalize penisilin G ile kombine (takviyeli) olmak üzere iki tür müstahzan bulu­ nur; Türkiye’de sadece takviyeli müstahzarları vardır. Prokain-penisilin G: Uzun etki süreli bir penisilin G etkisinin istenildiği ve yüksek kan düzeyinin gerekmediği çok duyarlı bakterilerden olan infeksiyonların tedavisinde kullanılır. Başlıca indikasyonlan pnömokokal pnömoni, streptokokal anjin ve gonoredir. Bir milyon Ü'si yaklaşık 1 g gelir. 600.000 Ü dozunda i.m. injeksiyonundan sonra doruk kan düzeyine yavaş olarak yaklaşık 2 saat içinde eri­ şilir, bu düzey 1.0 Ü/ml dolayındadır; 24 saat boyunca yeterli antibakteriyel etkinlik yapabilir. Günde bir kez veya 12 saat ara ile 2 kez uygulanır. Kanda penisilin G düzeyi­ nin yüksek olması arzu edilen ciddi ve/veya az duyarlı bakterilerden olan infeksiyonlarda kristalize penisilin G, prokain-penisilin G’ye tercih edilir. Akut genitoüriner gonorede, etken suşun beta-laktamaz üretmemesi koşuluy­ la, 4.8 milyon Ü dozunda prokain-penisilin G bir kezde verilir; bu yüksek doz ikiye bölünerek iki yanda kas içine injekte edilir. Prokain içermesi nedeniyle, kristalize penisi­ lin G’ye göre daha sık aleıjik reaksiyona neden olur. Takviyeli prokain-penisilin G: Bir kısım kristalize penisilin G ve 3 kısım prokain-penisilin G içeren bir karı­ şımdır. Bileşiminin bu özelliği nedeniyle i.m. injeksiyo­ nundan sonra birkaç saat süre ile kanda yüksek penisilin G düzeyi oluşturur. Kullanılış amacı yönünden bu olayın



191



fazla bir pratik önemi yoktur; bu nedenle karışımının saf prokain-penisilin G'ye belirgin bir üstünlüğü yoktur. Ancak, Türkiye'de prokain-penisilin G’nin sadece bu şekli vardır. Benzatin-penisilin G: İki molekül penisilin G ile dibazik bir madde olan benzatin'in bir molekülünün amid biçi­ minde bağlanması suretiyle elde edilen türevdir. Suda çok az (1:5000 oranında) çözünür. Bu nedenle su ile kanştınldığı zaman süspansiyon oluşturur. Sudaki süspansiyonu, suda daha fazla çözünen (1:250 oranında) prokain-penisi­ lin G'ninkine göre çok daha stabildir. Kas içindeki injeksi­ yon yerinden çok daha yavaş absorbe edilir ve etkisi prokain-penisilininkine göre çok daha uzun (yaklaşık 4 hafta) sürer. Buna karşılık, meydana getirdiği kan düzeyi aynı dozdaki prokain-penisilin G'nin yaptığına göre çok düşük­ tür. 1.2 milyon Ü’lik dozu ile maksimum 0.02 - 0.12 Ü/ml'lik bir kan konsantrasyonu oluşturur ve bu düzeyi en az on gün kadar sürdürebilir. Benzatin-penisilin G, prokain-penisilin G gibi sadece i.m. injeksiyon suretiyle uygula­ nır. Benzatin-penisilin G streptokokal anjin (farenjit) ve sifıliz tedavisinde kullanılır. Streptokokal anjinde 1.2 mil­ yon Ü'lik tek doz yeterlidir, 27 kg’dan aşağı çocuklara 600.000 Ü dozunda injekte edilir. İnjeksiyon yerinde ağn yaptığı için bunu azaltmak amacıyla erişkinlerde, 900.000 Ü benzatin-penisilin G, 300.000 Ü prokain-penisilin G ile kanştınlarak injekte edilebilir (prokain lokal anestetik bir ilaçtır ve ağnyı lokal olarak giderir); aynı uygulama, dozlan yanya indirmek suretiyle çocuklarda da yapılabilir. Vücut sıvılannda oluşturduğu konsantrasyon gonore etke­ ninin birçok suşlan için düşük geldiğinden bu hastalığın tedavisinde kullanılmamalıdır. Profilaktik olarak, romatizmal ateş geçirmiş hastalarda nüksleri önlemek için benza­ tin penisilin G 4 haftada bir injeksiyon suretiyle sürekli kullanılır. Mutad dozu 1.2 milyon Ü'dir. 2. Aside-dayanıklı penisilinler Penisilin G'ye göre aside daha fazla dayanıklıdırlar. Bu nedenle ağız yolundan alındıklannda biyoyararlanımlan, oral penisilin G'ninkinden daha yüksektir. Ağız yolun­ dan verildiklerinde eşit dozda verilen penisilin G'ye oranla daha yüksek kan düzeyi oluştururlar. Bu grupta bulunan penisilinler, penisilin V (fenoksi­ metilpenisilin), fenetisilin (fenoksietilpenisilin), propisilin (fenoksipropİlpenisilin)’dir. Gerçekte bir fenoksipenisilin olmayan azidosilin (a-azidobenzilpenisilİn) de bu gruba sokulur. Aside dayanıklı penisilinlerden Türkiye'de üreti­ len sadece penisilin V'dir. Penisilin V (fenoksimetilpenisilin): Bu grup ilaçlar içinde en güçlü olanıdır; fakat mide-barsak kanalından en az absorbe edilenidir. Doğal bir penisilindir. Gram-pozitif koklar ve diğer bazı aerobik bakteriler üzerinde, in vitro testlerde penisilin G'ninkine yaklaşık olarak eşit etkinlik gösterir. Gram-negatif koklar ve anaerob bakteriler üzerin­ deki etki gücü ise penisilin G'ninkinden 5-10 kez daha düşüktür; bunların yaptığı infeksiyonlara karşı tavsiye edilmez. Ağızdan almdıktan sonra, doruk kan düzeyine 3060 dakikada erişilir; etkinliğini 4 saat kadar sürdürür. Plazma proteinlerine % 80 oranmda bağlanır. Büyük kısmı



192



karaciğerde metabolize edilmek suretiyle elimine edilir; az bir kısmı değişmeksizin (yaklaşık 1/3'ü) böbreklerden itrah edilir. Bu ilacm müstahzarlarının prospektusunda tavsiye edilen dozları, gereğinden düşük ve seyrektir. Optimal terapötik etki için erişkinlere ağızdan 250-500 mg dozun­ da 6 saatte bir (yani günde l-2g) verilmesi tavsiye edilir. Erişkinlere 500 mg dozunda verilmesi i.m. yoldan 600.000 ünite uygulanan prokain penisiline benzer kan düzeyleri oluşturur. Ağır böbrek yetmezliği bulunan olgularda (krea­ tinin klerensi < 10 ml/dak), 6 saatte bir 250 mg'dan fazla verilmemelidir. Çocuklarda günlük doz 25-50 mg/kg'dır; dörde bölünerek 6 saatte bir verilir. 650 mg'ı yaklaşık ola­ rak 1 milyon üniteye eşdeğerdir. Penisilin V, hafif seyreden solunum yolu ve yumuşak doku infeksiyonlarmın tedavisi için kullanılabilir; çocuk­ larda streptokokal anjin tedavisinde 10 gün süre ile günde iki kez 250 mg penisilin V verilmesi, tek doz i.m. benzatin-penisilin G injeksiyonu ile yapılan klasik tedavi kadar başarılı bulunmuştur. Ancak ihtiyatlı hekimler bu indikasyonda penisilin V'yi günde 3 veya 4 kez kullanır. Penisilin V günde 2 kez 250 mg (çocuklarda 125 mg) dozunda romatizmal ateş'in kemoprofilaksisi amacıyla kullanılabi­ lir.



17. Konu



linde uygulanır. Çocuklarda günlük dozu 150 mg/kg'dir ve dörde bölünerek 6 saatte bir uygulanır. İzoksazolil penisilinler: Bunlar oksasilin, kloksasi­ lin, dikloksasilin ve flukloksasilin'dir. Aralarında lipofıllikleri ve buna bağlı olarak oral absorpsiyon oranlan bakı­ mından fark vardır; bu oran yukarıdaki sıraya göre % 30, 50, 50 ve 50 - 70'tir. Oksasilin dışında diğerlerinin absorp­ siyon oranlan besinle azalmaz. Ağızdan en fazla absorbe edilen flukloksasilin, diğerlerine tercih edilir. Oksasilin ve flukloksasilin dışında diğerleri parenteral uygulanmazlar. Hepsi de plazma proteinlerine % 90'dan fazla bağlanırlar. Flukloksasilin'in diğerlerine tercih edilmesinin diğer bir nedeni, eliminasyonunun (büyük kısmı böbrekten itrah suretiyle) yavaş ve etki süresinin en uzun olmasıdır. Eliminasyon yarılanma Ömürleri 0.4-0.8. saattir. Flukloksasilin, ağızdan erişkinlerde 8 saatte bir 0.5 1 g dozunda verilir. Çocuklarda günlük oral doz 40 - 100 mg/kg'dır. Parenteral (i.m. veya i.v. olarak) erişkinlerde 8 saatte bir 1 g veya 6 saatte bir 0.5 uygulanır. 6-14 yaş ara­ sındaki çocuklarda günlük parenteral doz 40 mg/kg’dir. Eğer hastalık etkeni olan S. aureus suşu penisilin G'ye duyarlı yani beta-laktamaz üretmiyen tipte ise, penisilin G yukandaki ilaçlara tercih edilir; çünkü daha etkindir, daha az toksiktir ve daha ucuzdur.



3. Ântistafilokokal penisilinler Ülkemizde antistafilokokal penisilin olarak sadece Beta-laktamazlara-dayanıklı (antistafilokokal) penisi­ flukloksasilin'in flakon şekli piyasada mevcuttur. linler metisilin, nafsilin ve izoksazolil penisilinler diye 4. Geniş spektrumlu penisilinler adlandırılan oksasilin, kloksasilin, dıkloksasilin ve flukBunlar ampisilin, amoksisilin ile ampisilin'in ön ilaç loksasilin'dir. Metisilin dışındakiler aside dayanıklıdırlar şeklinde ester türevleri olan bakampisilin ve pivampisive nafsilin hariç diğerleri ağız yolundan kullanılabilirler. lin’dir. Kimyaca amİnopenisiliriler diye adlandınlırlar. İnjeksiyon suretiyle (i.m. veya i.v.) kullanılanlar metisilin, Pivampisilin dışında diğerleri halen Türkiye'de ruhsatlannafsilin ve oksasilin'dir. Flukloksasilinin biyoyararlanımı dırılmışlardır. en yüksek olduğu için ağızdan kullanılışta diğerlerine ter­ Genel olarak, bu grup penisilinler, gram-pozitif ve cih edilir. Besin, absorpsiyon oranlarını azalttığından aç negatif koklara karşı, penisilin G'ye eşit veya yakın dere­ kama alınmalıdırlar. cede etkin, fakat antistafilokokal penisilinlere göre çok S. aureus suşlarının salgıladığı beta-laktamazlara dayanıklıdırlar; fakat enterik gram-negatif bazı basillerin daha fazla etkin olan ilaçlardır. Beta-laktamaz enzimleri­ (E.coli gibi) salgıladığı beta-laktamazlara dayanıklılıkları nin bazı türlerine dayanaksızdırlar. Penisilin G'den farklı yeterli değildir . Hemolitik streptokoklara, pnömokoklara olarak, sık bir şekilde hastalık etkeni olan H. infîuenzae, ve Neisseria'lara karşı etkilidirler; fakat etki güçleri penisi­ (tip b olanlar hariç), E. coli ve Proteus mirabilis, Shigella lin G'ninkine göre 10-20 kez daha düşüktür. Bu nedenle ve Salmoneîİa türleri gibi gram-negatif basillerin birçok sadece penisilin G'ye dirençli (beta-laktamaz üreten) S. suçlarına karşı etkilidirler. Ancak bu bakteri türlerinde aureus ve S. epidenrâdis infeksiyonlarına karşı kullanıl­ giderek artan beta-laktamaz sentezi nedeniyle aminopenimaları tavsiye edilir. Daha önceden de belirtildiği üzere silinlerin tedavideki rolü oldukça kısıtlanmıştır. Ampisilin metisiline dirençli suşlar bütün diğer beta-laktam antibiyo­ ile amoksisilin arasındaki fark, esas olarak absorpsiyonla tiklere de dirençlidirler. Ayrıca bu suşlar farklı mekaniz­ ilgili farmakokinetik özelliklerinden kaynaklanır. Bu grup­ malarla etki yapan diğer antistafilokokal ilaçlar olan ami- taki ilaçların hepsi yan-sentetiktirler. Aside dayanıklıdır­ noglikozidlere, makrolid türevlerine, tetrasiklinlere ve lar. klindamisine de genellikle dirençlidirler. Metisilinin, bir süre önce üretimine son verilmiştir. Nafsilin sodyum: Grubun diğer üyelerinden farklı olarak büyük kısmı böbrekten değil, karaciğerden elimine edilir; bu, daha çok safra içinde itrah şeklinde olur. Safra içinde yüksek konsantrasyonda bulunur. Ancak % 10'u, idrar içinde çıkar. Plazma proteinlerine % 87 - 90 oranmda bağlanır. İntramüsküler olarak erişkinlerde 500 mg dozun­ da 4-6 saatte bir uygulanır. İntravenöz olarak ise 0.5 - 2 g dozunda 4 saatte bir yavaş injeksiyon veya infüzyon şek­



Barsakta basit difüzyonla değil, olasılıkla aktif transportla, kısıtlı kapasite gösteren transportör-aracılı bir mekanizma ile absorbe olurlar. Ağızdan aşırı dozda alınır­ larsa, absorpsiyon kapasitesi doyurulmuş olacağı, için absorbe edilen miktar artmaz, absorbe edilmeyip kalın bar­ sağa geçen miktar artar; bu da oradaki yan tesirleri (ishal gibi) artırır. Ampisilin: Hem ağızdan ve hem de parenteral uygu­ lanabilir. Grup A streptokoklara, pnömokoklara, Neisseria'\axâ ve Clostridium'lara karşı in vitro etki gücü



Beta-Laktam Antibiyotikler-I: Penisilinler



penisilin G’ye göre biraz daha düşüktür; fakat enterokokla­ ra, viridans grubu streptokoklara ve Listeria monocytogenes'e karşı ondan biraz daha fazla etkilidir. Haemophilus influenzae, E. coli, Salmonella, Shigella, Proteus mirabilis gibi gram - negatif basillerin suşlanndan beta-laktamaz sentezlemeyenlere karşı etkilidir. Ülkemizde izole edilen E. coli suşlannın yaklaşık % 25-30'nun ampisilin'e dirençli olduğu bulunmuştur. Klebsielîa ve Enterobacter suşlannm çoğu, P mirabilis dışındaki Proteus türleri, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides türleri ve beta-laktamaz salgıla­ yan S. aureus suşlan ampisiline dirençlidirler. Ampisilin mide-barsak kanalından kısmen (ortalama % 40) absorbe edilir: absorpsiyonu besinler tarafından kıs­ men azaltılır. Oral uygulandığında doruk plazma konsant­ rasyonuna yaklaşık 2 saatte erişilir; optimal dozdan sonra bu konsantrasyon nadiren 3 [ig/ml'i geçer. Oysaki i.m. injeksiyonla verildiğinde doruk konsantrasyona 1 saatte erişilir; düzey daha yüksek olur ve daha uzun sürer. Ciddi infeksiyonlarda yüksek dozda ve parenteral (genellikle i.v.) verilmesi gerekir. Plazma proteinlerine çok az (ortala­ ma % 20) bağlanır. Absorbe edilen dozun yaklaşık yarısı böbreklerden esas olarak tübüler salgılanma suretiyle itrah edilir; idrardaki konsantrasyonu yüksektir. Kalan kısmının büyük bölümü karaciğerde safra içine itrah edilir ve az bir kısmı metabolize edilir. Tıkanıklık olmadığı takdirde saf­ radaki konsantrasyonu plazmadakinin 100 katma çıkabilir. Tübüler salgılanmasını inhibe eden probenesid adlı ilaç ampisilin'in böbrekten itrahını bloke eder, kandaki kon­ santrasyonu yükseltir ve uzatır. Bundan ampisilinle gonore tedavisinde yararlanılır; bu indikasyonda iki ilaç birlik­ te verilebilir. Ampisilin'in yarılanma ömrü 80 dakika kadardır. Ampisilin, kronik bronşitlerin akut alevlenmelerinde (özellikle H. injluenzae'mn eradikasyonu için), ayrıca bu bakterinin diğer duyarlı bakterilerle birlikte çocuklarda ve bebeklerde etken olduğu akut otitis media'da, E. coli ve duyarlı diğer bakterilere (P. mirabilis ve enterococcus'lar gibi) bağlı üriner infeksiyonlarda kullanılır. H. influenzae menenjitinde ve Shigella dizanterisinde kullanımı direnç gelişimi nedeniyle oldukça kısıtlanmıştır. Bakteriyel menenjit olgulannda, etken olan bakteri türü belli değilse başlangıçta ampisilin veya kloramfenikolle kombinasyo­ nunun verilmesi artık tercih edilmemektedir. Bu kombi­ nasyon yerine günümüzde daha çok 3. kuşak sefalosporinlerden sefotaksim veya seftriakson yeğlenmektedir. Bu durumdan sorumlu olan en önemli etken olan H. influen­ zae suşlannda giderek artan oranda beta-laktamaz sentezi­ ne rastlanmaktadır. Bakteriyel menenjitin diğer etkenleri olan pnömokoklara ve meningokoklara karşı ampisilin'in klinik etkinliği penisilin G'ninkine yaklaşık olarak eşit derecede bulunmuştur. Ancak, bakteri türü belirlenebilmiş ve adı geçen iki türden biri bulunmuş ise o taktirde penisi­ lin G tercih edilir. Ampisilin'in menenjit tedavisinde yük­ sek dozda (günde 400 mg/kg) ve i.v. kullanılması tavsiye edilmektedir; bu durumda toksisitesi ve tedavinin maliyeti penisilin G'ye göre yüksektir. Enterokokal endokardit olgularında bir aminoglikozid antibiyotikle kombine ola­ rak yüksek dozda i.v. kullanılır.



193



Yukanda sayılan bakterilere bağlı idrar yolu infeksiyonlarında bakteremi varsa, ampisilin'in gene yüksek' dozda (genellikle günde 6 - 12 g) ve i.v. kullanılması tav­ siye edilir. Tifoda ampisilin kullanımı Salmonella suşlarında beta-laktamaz sentezindeki artış nedeniyle oldukça kısıtlanmıştır. Ancak bakterinin izole edilip duyarlık testle­ rinin belli olmasından sonra kullanılabilir. Ampisilin'in tavsiye edilen dozu genelde İnfeksiyonun ciddiliğine göre 50 - 400 mg/kg'dır; dörde bölünerek 6 saatte bir verilir. Bu aralıkta doz yükseltildiği takdirde ampisilin ağızdan değil, parenteral (tercihan i.v.) kullanıl­ malıdır. Ampisilin'in sık görülen özel bir yan tesiri infeksiyöz mononükleozlu hastalarda ve kronik lenfatik lösemi, böb­ rek yetmezliği ve hiperürisemi olgulannda ve allopurinol adlı ürisemiyi düşürücü ilaç alanlarda sık olarak ciltte makülopapüler döküntü oluşturmasıdır. Amoksisilin: Ampisilin'in fenil yan zinciri üzerine bir hidroksil grubu ilavesi ile elde edilen türevidir. Ondan en önemli farkı mide-barsak kanalmdan yaklaşık iki kez daha fazla bir oranda (% 90) ve daha hızlı absorbe edilmesi, aynı dozda oluşturduğu doruk kan düzeyinin ampisilin'inkinin yaklaşık iki katı olması ve daha uzun sürmesidir.. Besinlerin, amoksisilin'in mide ve barsaktan absorpsiyonu üzerine çok az azaltıcı etkisi vardır. Amoksisilin vücutta ampisiline dönüşmez. Plazma proteinlerine, penisilin G ve V'ye (% 80 veya daha fazla) göre çok az, ampisilininkine yaklaşık olarak eşit bir oran­ da (ortalama % 20) bağlanır. Absorbe edilen dozun yakla­ şık % 50 - 70'i değişmeden böbreklerden (özellikle tübüler salgılanma suretiyle) itrah edilir. Kalan kısmının büyük bölümü, ampisilin ile olduğu gibi, karaciğerden elimine edilir. Bu iki antibiyotik eşit dozda alındıklarında amoksisilin'in safra İçindeki konsantrasyonu, ampisilin'inkinden daha yüksektir. Amoksisilin'in yanlanma ömrü 1 saat kadardır; bu değer ağır böbrek yetmezliğinde 8 saate çıkar. Amoksisilin interstisyel sıvıya, balgama, orta kulak sıvısı­ na ve nazal sinüs salgısına, ampisilin'e göre daha fazla geçer ve daha fazla konsantre olur. Balgamdaki konsant­ rasyonunun, aynı dozda ampisilin ile olanın beş katına kadar çıkabildiği bildirilmiştir. Ancak balgamdaki kon­ santrasyonu, gene de kandakinden önemli ölçüde düşük kalır, Şöyle kİ ortalama bir değer olarak amoksisilin'in bal­ gamdaki konsantrasyonu kandakinin l/5'idir;ampisilin için ise bu oran 1/20 dolayındadır. Amoksisilin, duyarlı bakterilere bağlı solunum yolu infeksiyonlan, akut otitis media, üriner infeksiyonlar ile diğer indikasyonlarda ampisilin kadar etkinlik gösterir. Çocuklarda otitis medıa tedavisinde, beta-laktamaz salgı­ layan rezistan H. influenzae'ye bağlı olgular hariç, penisi­ lin V ve eritromisin'den daha etkili bulunmuştur. Grup A streptokoklara karşı etki gücü penisilin V'ninkine yaklaşık olarak eşittir. 2009 yılında yayınlanan Amerikan Kalp Birliği ("American Heart Association") kılavuzunda, ço­ cuklarda streptokokal farenjitin tedavisinde günde 50 mg/kg veya maksimum 1 gram, günlük tek doz amoksisi­ lin'in 10 gün süreyle kullanımı öneriler arasında yer almaktadır.



194



17. Konu



Amoksisilin'in tavsiye edilen optimal günlük dozu 2550 mg/kg'dır; bölünerek 8 saatte bir uygulanır. Genellikle ağızdan verilir; i.v. veya i.m. injeksiyonla veya i.v. infuzyonla da uygulanabilir. Üriner infeksiyonlarda erişkinde 10-12 saat ara iki kez 3 g, gonorede 1 g probenesid ile tek doz halinde 2-3 g ve akut otitis media'lı çocuklarda (3-10 yaş) iki gün günde 2 kez 750 mg verilir. Yan tesirleri bakımından ampisiline benzer; onun gibi görece sık olarak cilt döküntülerine neden olabilir. Ancak bu ilacı alanlarda diyare, ampisilin alanlara göre daha sey­ rek görülür; bunun nedeni amoksisilin'in absorpsiyonunun çok fazla olması nedeniyle feçeste fazla kalmaması ve kolona fazla erişmemesidir. Ampisilin esterleri: Ampisilin'in tiazolidin halkası üzerindeki serbest karboksil grubunun uygun organik baz­ larla esterleştirilmesi sonucu oluşan bakampisilin pivampisilin, Ienampisilin ve telampisilin, ampisiline göre daha lipofilik bileşiklerdir ve mide-barsak kanalından ona göre çok daha fazla bir oranda absorbe edilirler ve absorpsiyonları birlikte alınan besinlerle etkilenmez. Barsak çeperi ve karaciğerden geçerken ampisilin'e hidroliz edilerek etkin­ lik kazanırlar. Kan düzeyleri, eşdeğer dozda ağızdan veri­ len ampisilin'inkine göre yaklaşık 2 kez daha yüksektir. Ampisilin'in biyoyararlanımı daha yüksek bir benzeri olan amoksisilin'in varlığı ve gastrointestinal yan tesirlerinin (özellikle diyare) ampisilin'inkinden daha sık oluşması, aynca fiyatlarının yüksekliği nedeniyle ampisilin esterleri fazla ilgi bulmamışlardır. Bakampisilin Türkiye'de pazarlanmıştır. Bakampisilin: Ampisilin'in 1-etoksikarboniloksietil esteridir. Ön-ilaçtır, kendisinin antibakteriyel etkinliği yok denilecek kadar düşüktür. Mide-barsak kanalından ampisi­ line göre daha çabuk ve daha fazla (%95) absorbe edilir. 1.4 mg bakampisilin yaklaşık 1 mg ampisiline eşdeğerdir. Günlük olağan dozu 0.8-1.6 g'dır; ikiye bölünerek 12 saat ara ile verilir. 5. Antipsödomonal penisilinler Bunlar, karboksipenisilinler olan karbenisilin ve tikarsilin ile asilüreidopensilinler olan mezlosilin, piperasilin ve azlosilin'dir. Hepsi de sadece parenteral kullanılırlar; mide-barsak kanalından absorpsiyon oranlan çok düşük olduğu için ağızdan kullanılmazlar. Ancak karbenisilin'in daha fazla lipofilik olan ve ağızdan alınabilen iki esteri yapılmıştır; bunlar karindasilin (indanil karbenisilin) ve karfesilin'dir. Bu gruptaki ilaçlann ampisilin ve benzeri ilaçlardan antibakteriyel spektrumları bakımından farklan, Grup 1 kromozomal beta-laktamaz sentezleyerek onlara dirençli olan P.aeruginosa, indol-pozitif Proteus türleri, Enterobacter türleri ile Bacteroides fragilis'e karşı etkili olmalarıdır. Ancak Grup 1 (sınıf I) beta-laktamazları yük­ sek oranda sentezleyen "baskıdan kurtulmuş/dereprese" suşlara karşı etkinlikleri yoktur. Diğer penisilinler gibi bakterisid etkinlik gösterirler. Bu tür penisilinler plazmid aracılığıyla sentezlenen beta-laktamazlar tarafından kolay­ ca yıkılırlar.



Pseudomonas aeruginosa'ya karşı etki gücü en düşük olan karbenisilindir. Tikarsilin ve mezlosilin bu bakteriye karşı karbenisiline göre dört kez ve azlosilin ve piperasi­ lin 8 kez daha güçlü etkilidir. Son ikisi halen en güçlü antipsödomonal etkinlik gösteren penisilinlerdir. Ancak, ampisilin ve benzeri penisilinlerin etkilediği diğer enterik gram-negatif basillere karşı azlosilin'in etkinliği (fakat piperasilin'inki değil); tikarsilin ve mezlosilin'inkinden daha düşüktür. Sözkonusu penisilinler pahalı ilaçlar oldukları için esas olarak, sadece diğer gruplardaki penisi­ linlerin etkilemediği yukarıda sayılan bakterilere bağlı infeksiyonlann tedavisi için kullanılmalıdır. Aynı bakteri­ lere karşı etkili olan gentamisin ve diğer aminoglikozidlerle kombine olarak kullanılmaları gerekebilir. Hatırda tutulması gereken bir nokta, antipsödomonal penisilinlerle aminoglikozidler arasında kimyasal geçimsizlik (İnkompatibilite) bulunmasıdır. Bu nedenle aynı injektör veya aynı parenteral sıvı içinde karıştırıldıklan zaman biri diğe­ rini kimyasal kompleks oluşturmak suretiyle inaktive eder. Bundan ötürü farklı yerlere veya farklı zamanda uygulanmalan gerekir. Sözkonusu kimyasal etkileşme vücutta, kan ve diğer vücut sıvılarında oluşan konsantrasyonlarda (böb­ rek yetmezliğine bağlı düşük itrah durumu hariç) belirgin derecede olmaz ve tedavi sorunu oluşturmaz. Bu ilaçlardan ilk bulunanlar karboksipenisilinler olan karbenisilin ve tikarsilin'dir. Bunlar disodyum tuzu şeklin­ de yapılmışlardır; bu nedenle yüksek dozda verildiklerinde önemli ölçüde sodyum yüklenmesine neden olurlar. Karbenisilin artık kullanılmamaktadır. Asilüreidopenisilinler ise monokarboksilik bileşiklerdir, monosodyum tuzu şeklinde yapılmışlardır; bu nedenle sodyum içerikleri düşüktür. Asilüreidopenisilin'ler: Penisilinlerin antibakteriyel spekturumunu genişletmek ve daha güçlü antipsödomonal etkili ve aminoglikozidlerden daha az toksik bir ilaç bul­ mak için yapılan incelemeler sonucu geliştirilmişlerdir. Gram-negatif bakterilere karşı etkinliklerinin yüksek olmasının nedeni, hücre çeperine sokulma yeteneklerinin ve penisilinlerin periplazmik aralıktaki hedef enzimlerine afinitelerinin yüksek olmasıdır. Ancak moleküler yapılannm bu üstünlüğü yanında, beta-laktamazlara karşı daha duyarlı olmak gibi istenmiyen özellikleri de vardır. Karbe­ nisilin ve benzerlerine göre, plazma proteinlerine daha az bağlanırlar; onlar gibi çok az metabolize edilirler. Büyük ölçüde böbreklerden ve değişmeksizin itrah edilirler; ancak onlara göre daha fazla bir oranda safra içinde itrah edilirler. Bu yoldan da itrah edilmeleri nedeniyle böbrek yetmezliği olgularında eliminasyon yanlanma ömürleri görece az uzar; yaklaşık 1 saatlik normal değerinden, en fazla 4 saate kadar çıkar. Bu durumda vücutta önemli ölçü­ de birikme olmaz. Diğer bir özellikleri, doza-bağımlı kinetik göstermeleridir. Bu nedenle dozlanm, tavsiye edi­ len doz aralığının ötesinde artırmaktan sakınmak gerekir. Belirli bir dozdan sonra ekstrarenal itrah (safra içine olan) doygunluğa erişir ve ufak bir doz artması vücuttaki ilaç konsantrasyonunu orantısız derecede fazla artınr. Penisilin G'nin etkili olduğu bakteri türlerine karşı genellikle ondan daha etkili değillerdir. Aşağıdaki gramnegatif bakterilere karşı aminopenisilinler ve karboksipenisilinlerden daha güçlüdürler: Klebsiella, E. coli,



Beta-Laktam Antibiyotikler-I: Penisilinler



Serratia, indol-pozitif Proteus, Enterobacter ve Citrobacter türleri. En başta gelen üstünlükleri P. aeruginosa ve Klebsiella'ya en etkin penisilinler olmalarıdır. Ancak Klebsiella'da "genişlemiş spektrumlıT beta-lakta­ maz sentezi, P. aeruginosa'da. ise yüksek oranda sentezle­ nen kromozomal beta-laktamazlar nedeniyle direnç geliş­ mesi söz konusudur. Bu nedenle bu antibiyotiklerin kulla­ nımı sırasında yerel antimikrobiyal direnç verilerinin göz önünde bulundurulması gereklidir. Azlosilin'in Klebsiella'ya. karşı etkinliği diğer ikisininkinden düşüktür. Enterobacteriaceae grubunun türlerine karşı in vitro etki güçlerinin sırası aşağıdaki şekildedir : Piperasilin > Mezlosilin > Azlosilin. P. aeruginosa'ya karşı in vitro etkinlik sırası ise Piperasilin > Azlosilin > Mezlosilin şek­ lindedir; ancak bunun klinik (in vivo) uygulamadaki önemi gösterilmemiştir. İn vitro incelemelerde antibakteriyel etkinlik yönünden belirgin üstünlüklerine karşın, tedavide karbenisilin ve tikarsiline göre üstünlüklerini (özellikle Pseudomonas ve Klebsieîia infeksiyonlan dışında) belirliyen klinik incelemeler fazla değildir. Asilüreidopenisilinlerin ağır infeksiyonlarda (özellikle Pseudomonas ve E. cloacae suşlanyla gelişen) tek başlarına değil, bir aminoglikozid ile birlikte kullanılmaları tavsiye edilir. Asilüreidopenisilinler, ampisilin ve benzerlerine göre oldukça yüksek fiyatlıdır. Klinik incelemelerde açıkça ortaya konulmamakla beraber, aşağıdaki noktalarda da karbenisilin ve tikarsilin'e potansiyel olarak üstünlük gösterebilirler: (i) sodyum yükleri daha düşüktür, (ii) bu nedenle daha seyrek hipokalemi yaparlar, (iii) trombosit fonksiyonunu daha az bozar­ lar, (iv) böbrek yetmezliği olgularında daha az birikirler. Asilüreidopenisilinlerden piperasilin halen Türkiye'de pazarlanmıştır. Mezlosilin sistemik infeksiyonlarda günde 225-300 mg/kg dozunda parenteral (i.m. veya i.v.) uygula­ nır. Bu dozlar dörde veya altıya bölünerek 4 veya 6 saatte bir injekte edilir. İntravenöz uygulama yavaş (5 dakikada) injeksiyon veya i.v. infüzyon şeklinde yapılmalıdır. Bir tarafa 2 g'den fazla i.m. injeksiyon yapılmamalıdır. Piperasilin'in günlük dozu ve uygulama şekli mezlosilininkine benzer. Her iki ilacm da i.m. injeksiyonlan derin yapılmalıdır. Tikarsilin: Karbenisilin'den daha güçlü antipsödomo­ nal etkinlik gösteren bir karboksipenisilindir. Sadece parenteral olarak ve yukardaki indikasyonlarda kullanılır. Mutad dozu, 6-8 saate bir ve ağır infeksiyonlarda 4 saatte bir 3 g'dır; bu doz 2 saat süren i.v. infuzyonla verilir. Çocuk dozu 6-8 saatte bir ve yeni doğanda 12 saatte bir 80 mg/kg'dır. Bir dönem Türkiye'de potasyum klavulanat katılmak suretiyle güçlendirilmiş preparatı (Timentin) pazarlanmıştır. Ancak bu preparat halen piyasadan çekil­ miş durumdadır. B eta-laktam az inhibitörleri ve penisilinlerle kombine p rep aratları Bakterilerde beta-laktamaz enzimlerinin üretimi, peni­ silinlere karşı doğal ve kazanılmış dirençte en önemli ve en yaygın bir faktör olduğu için, penisilinlerin etki gücünün artırılması ve spektrumun genişletilmesi amacıyla ilaç yapımcıları iki yaklaşıma başvurmuştur: (i) Beta-laktamaza dayanıklı penisilinlerin geliştirilmesi: Bunun örnekleri



195



daha önce belirtilmiştir, (ii) Beta-laktamazlan inhibe eden enzim inhibitörlerinin geliştirilmesi: Bunların örnekleri, aşağıda belirtilen klavulanik asid, sulbaktam ve tazobaktamdır. Bu maddeler, beta-laktamazların "intihar ettiren" (suicidal) inhibitörüdürler. Bu kavrama göre inhibitörler ve beta-laktam molekülleri enzime yarışmalı olarak bağla­ nır, ardından enzim ve inhibitör arasında kalıcı kovalan bir bağ oluşur. Bu şekilde meydana gelen enzim-inhibitör kompleksi içinde her iki molekül de etkisiz hale gelir. Ufak bazı aktivite ve farmakolojik özellik farklılıkları dışında her üç beta-laktamaz inhibitörü de klinik açıdan birbirine eşdeğer aktiviteye sahiptir. Başlangıçta beta-laktamaz inhibitörleri özellikle plazmid aracılığıyla sentezlenen beta-laktamazlan olan bakte­ rilere karşı yüksek aktivite gösterirken, günümüzde bakte­ riler değişik mekanizmalarla bu maddelere karşı direnç geliştirmeye başlamışlardır. Kromozomlar aracılığıyla sen­ tezlenen C sınıfı beta-laktamazlara karşı beta-laktamaz inhibitörlerinin, az sayıda istisna dışında, bir etkinliği yok­ tur. İnhibitörlere direnç gelişimine neden olan başlıca mekanizmalar şunlardır: (i) bakteride birden fazla türde beta-laktamaz sentezlenmesi, (ii) plazmidler aracılığıyla etkinliği yüksek fazla miktarda beta-laktamaz sentezlen­ mesi ve (iii) inhibitöre rezistan TEM-tipi (IRT) beta-laktamaz varlığı. Aslında penisilinler, sefalosporinler ve aztreo­ nam da beta-laktamazları inhibe ederler; fakat hem "kötü" substrat olmalarından dolayı yarışmalı ve geri-dönüşlü inhibitörlerdir ve hem de bunlardan bazıları (ampisilin ve sefoksitin gibi) aynı zamanda enzim indüksiyonu da yapar. Klavulanik asid ve sulbaktam : Bu iki geri-dönüşsüz beta-laktamaz inhibitöründen ilki, Streptomyces clavuligeris'den elde edilen klavam türevi bir antibiyotiktir. İkincisi penisilanik asidin sulfon türevidir. İkisi de tuz (sodyum veya potasyum klavulanat ve sulbaktam sodyum) şeklinde kullanılır. Her İki inhibitör de çeşitli gram-pozitif ve gramnegatif aerobik ve anaerobik mikroroganizmalar tarafın­ dan üretilen beta-laktamazların spesifik inhibitörüdür. Bu inhibitörler başta Bacteroides türleri olmak üzere, Citrobacter diversus, Klebsieîia türleri, Proteus vulgaris'in kromozomal enzimlerini, stafilokoklann sentezlediği betalaktamazlan, TEM-1, SHV-1 gibi genişlemiş spektrumlu beta-laktamazlan (GSBL) inhibe eder. Bazı D smıfı betalaktamazlann yanısıra, Morganella morganii'nin C smıfı kromozomal beta-laktamazı da sulbaktam tarafından inhi­ be edilir. Sulbaktam'ın önemli özelliklerinden biri Bacteroides fragilis ve Acinetobacter türleri üzerine anti­ bakteriyel etki göstermesidir. Bu İnhibitör ayrıca bazı C sınıfı kromozomal beta-laktamazlara karşı da etkili olmak­ la birlikte, bu etkinlik plazmid aracılığıyla sentezlenen beta-laktamazlara kıyasla daha düşüktür ve klinik açıdan anlamlı bir yarar sağlamaz. Penisilinler ve çoğu sefalosporinler bakterilerde PBP1 ve PBP3'ü inhibe ederek antibakteriyel etkinliklerini gös­ terirler. Sulbaktam gram-negatif bakterilerde PBP2'ye bağ­ lanarak inhibisyona yol açar. Bu özellik tek başına anti­ bakteriyel etkinliğe yol açmamakla birlikte, sefalosporin veya penisilinlerle kombine edildiğinde antibakteriyel etkinliğin güçlenmesine neden olur. Sulbaktam bakteriler­ de kromozomal beta-laktamaz indüksiyonuna neden olmaz. Klavulanik asid, özellikle yaşlılarda ve erkeklerde, kolestatik sanlık yapabilir.



196



17. Konu



Sulbaktam mide-barsak kanalından, klavulanik aside ve 250 mg/5ml'lik oral süspansiyon) pazarlanmıştır. Dozu, göre daha az absorbe edilir; ancak sulbaktam + ampisilin içindeki ampisiline göre belirtilir. Bu kombinasyonun oral içeren kombinasyon, kompleks yapılarak ön-ilaç (sultami- biyoyararlanımı sorgulanmaktadır. silin) şekline getirildiğinden absorpsiyonu artırılmıştır ve Tikarsilin + klavulanat kombinasyonu (Timentin): oral kullanılabilir. Sulbaktam BOS içine diğerine göre Dünyada ilk pazarlanan parenteral penisilin ve beta-lakta­ daha fazla girer. Sulbaktam sulu ortamda diğerine göre maz inhibitör kombinasyonudur. Diğer inihibitör kombi­ daha stabildir. Klavulanik asid bazı bakterilerin nasyonlarında olduğu gibi tikarsiline karşı duyarlı bakteri­ (Morganella morganii ve Citrobacter freundii gibi) beta- lerde bu kombinasyonun kullanımı ek bir avantaj sağla­ laktamazlarım indükler; bunu sonucu kendilerinin yıkımı maz. Antibakteriyel etkinliği beta-laktamaz sentezleyen S. artabilir ve etkinlikleri azalabilir. Ancak inhibisyon, çoğu aureus, N. gonorrhoeae, H. influenzae, M. catarrhalis, zaman indüksiyona egemen olduğu için bu durum klinikte Klebsielîa, Proteus ve Bacteroides suşlarma karşıdır. C genellikle bir sorun yaratmaz. Eliminasyon yanlanma sınıf beta-laktamaz sentezleyen gram-negatif bakterilere ve metisiline-dirençli S. aureus suşlarına etkinliği yoktur. ömürleri 1 saat kadardır. Tazobaktam: Triazolilmetilpenisİlanik asidin sulfon Farmakolojik özellikleri tikarsiline benzer. Kombinasyon türevidir. S. aureus'un salgıladığı beta-laktamazlar, içindeki her iki antibiyotiğin de serum yarılanma ömürleri Enterobacteriaceae türleri, H. influenzae ve N. gonor- 1 saat dolayındadır. Klinikte bakteremi, üriner infeksiyon, rhoeae'nin salgıladığı plazmid-aracılı TEM-1 enzimi ve intraabdominal ve pelvik infeksiyonlar, osteomyelit, ve cilt Klebsielîa, Bacteroides fragilis ve Citrobacter diversus ve yumuşak doku infeksiyonlarmm tedavisinde kullanılır. tarafından salgılanan kromozom-aracılı enzimler gibi kli­ Aminoglikozidlerle kombinasyonu febril nötropenik has­ nik önemi fazla olan birçok beta-laktamaz türünü güçlü bir talarda ampirik tedavide kullanılır. Klinik müstahzarların­ şekilde inhibe eder. İn vitro etki gücü sulbaktam'ınkinden da tikarsilin/klavulanat oranı yaklaşık 15/1 veya 30/1 şek­ lindedir. 3.1 veya 3.2 gram'lık kombinasyonlar içinde 0.1 daha fazla ve klavulanik asidinki ile kıyaslanabilir derece­ veya 0.2 gram klavulanik asid bulunur. dedir. Kromozomal beta-laktamazları indüklemez. Piperasilin-tazobaktam kombinasyonu (Tazosin): Piperasilin ile kombine edilmiş müstahzarları (Tazocin) En son kullanıma giren kombinasyondur. Diğer inhibitörkullanılır. Bu kombinasyon, piperasilin’in geniş olan spektlerde olduğu gibi C sınıfı beta-laktamazlara karşı etkisiz, rumunu Enterobacteriaceae türlerinin, S. aureus ve Bacteroides'lerin beta-laktamaz salgılayan birçok suşunu buna karşın S. aureus tarafından sentezlenen, aynca TEM ve SHV türevi genişlemiş spektrumlu enzimler dahil plazkapsayacak şekilde genişletir. mid-aracılığıyla sentezlenen beta-laktamazlara etkilidir. Amoksisilin + klavulanik asid kombinasyonu (ko- CTX-M tipi ESBL'ler üzerine diğer inhibitör kombinas­ amoksiklav), Augmentin, Bioment ve benzerleri): yonlarına kıyasla daha etkilidir. B. fragilis üzerine de etki­ Amoksisilin'in antibakteriyel etkinliğini, beta-laktamaz si vardır. Ticari müstahzan içinde piperasilin/tazobaktam üretmeleri nedeniyle ona rezistan olan, yukandaki bakteri oranı 8/1 dir. Etki spektrumu tüm inhibitör kombinasyon­ türlerini kapsayacak şekilde genişletir. Bu bakterilere bağlı ları içinde en geniş olanıdır. Klinik kullanım alanı tikarsi­ otit, sinüzit ve diğer yukarı solunum yolu infeksiyonları, lin + klavulanat kombinasyonuna benzer şekildedir. akciğer infeksiyonları, cilt, yumuşak doku (selülit gibi), Nozokomiyal pnömoni, intraabdominal infeksiyonlar, cilt dental ve kemik infeksiyonları, gonokokal uretrit, intrapel- ve yumuşak doku infeksiyonları, polimikrobiyal diğer vik ve intraabdominal infeksiyonların ve hayvan ısırığının infeksiyonlar ve febril nötropeni tedavisinde tek başına tedavisinde kullanılır. Müstahzarlannda amoksisilin/kla- veya aminoglikozidlerle kombine halde kullanılabilir. vulanik asid oranı değişiktir. Bunlar arasında 4/1, 5/1, Günlük toplam olağan dozu erişkinlerde 12 gram piperasi7/1 ve son zamanlarda çıkartılan 16/1'lik olanlar sayılabi­ ’lin/l .5 gram tazobaktam'dır ve üç veya dört eşit doza bölü­ lir. Kombinasyon içindeki amoksisilin oranının artınlması nerek verilir. özellikle penisiline dirençli pnömokok suşlannın eradikasyonu ve ilacın günde iki kez kullanımına olanak sağlamak PENİSİLİNLERİN KULLANILIŞI içindir. Bazı ülkelerde 2:1 oranlı şekilleri de vardır. Halen Penisilinler, güçlü bakterisid ilaçlar olmaları, alerjik Türkiye'de tablet, süspansiyon, intravenöz kullanıma özgü flakon şekli ve çift yitilikli (fort) süspansiyon şekilleri olmayan kimselerde toksisitelerinin çok düşük olması ve, pazarlanmıştır. Dozu, içindeki amoksisiline göre belirtilir. yeni çıkanlar hariç, düşük fiyatlı olmalan nedeniyle infeksiyonların tedavisi için ve kısıtlı sayıda indikasyonda proAmpisilin + sulbaktam kombinasyonu (Duocid, filaksi için en sık kullanılan antibiyotiklerdir. Alfasid ve benzerleri): Ampisilin'in antibakteriyel etkinli­ ğini beta-laktamaz üretmeleri nedeniyle ona karşı direnç Tedavi için kullanıbşları kazanmış ve böyle olmasaydı duyarlı olabilecek olan, Penisilinler aşağıdaki İnfeksiyonların tedavisinde kul­ yukardaki bakteri türlerini kapsayacak şekilde genişletir. lanılırlar: Bu bakterilere bağlı otit, sinüzit ve diğer yukarı solunum 1) Üst solunum yolu infeksiyonları: Bakteriyel tonyolu infeksiyonları, akciğer infeksiyonlan, cilt, yumuşak doku, dental ve kemik infeksiyonları, gonokokal uretrit, silit olgularının çoğu grup A beta hemolitik streptokoka (S. pelvik inflamatuvar hastalık ve intraabdominal infeksiyon- pyogenes'e) bağlıdır. Ancak bu tür infeksiyonların tüm lann tedavisinde kullanılır. Müstahzarlannda ampisilin/ akut tonsillit olgulannın ancak %15 kadarını oluşturduğu, sulbaktam oranı 2/1'dir. Türkiye'de i.m. veya i.v. kulla­ geri kalan olgulann çoğunda ise etkenlerin viral kökenli nılmaya özgü 0.25, 0.5 g ve 1 g ampisilin içeren şekilleri olduğu unutulmamalıdır. Oral penisilin V ile 10 gün süren ve ayrıca kombinasyonu bir ön-ilaç olan sultamisilin şek­ tedavi yapılır. Bunun yerine 1.200.000 Ü. tek doz halinde linde içeren oral şekilleri (375 mg'lık ve 750 mg'lık tablet benzatin-penisilin G veya 10 gün boyunca günde 600.000



Beta-Laktam Antibiyotikler-I: Penisilinler



Ü i.m. prokain-penisilin G injeksiyonu uygulanabilir. İnfeksiyöz mononükleoz olasılığı dışlanmak koşuluyla, ağızdan penisilin V yerine amoksisilin veya ampisilin kul­ lanılabilir. A kut sinüzitte, infeksiyon etkeni sıklıkla S. pneumoniae veya H. influenzae olduğundan amoksisilin ve ampisilin ile tedavi tercih edilir. Alternatif tedavide oral beta-laktamaz inhibitörü kombinasyonları ve 2. kuşak sefalosorinler kullanılabilir. Difteride parenteral penisilin G uygulanır; alternatifi eritromisindir. Taşıyıcıların tedavi­ sinde benzatin penisilin, veya oral eritromisin kullanılır. Epiglottitis'te infeksiyon etkeni genellikle H. influenzae'dir. Tedavi için i.v. ampisilin kullanılabilir. Bakteri suşu ampisiline dirençli ise 3. kuşak sefalosporin tercih edilmelidir. Ancak H, influenzae tip b'ye karşı etkin bir aşı­ nın kullanıma girmesiyle bu bakteriye bağlı epiglottit olgu­ ları belirgin derecede azalmıştır. A kut otitis media genel­ likle S. pneumoniae, H. influenzae ve Moraxella catarrha//s'e bağlıdır. Amoksisilin ile tedavi edilebilir; ancak olgu­ ların yaklaşık 1/3'ünde bakteriyel bir etken bulunmadığı hatırda tutulmalıdır. 2) Alt solunum yolu infeksiyonlan: Penisilin G'ye duyarlı (MİK4 İki ay H + R + Z + E2 İkiayH + R + Z + E + S Dört ay H + R + E Beş ay İ + R + E İlk bir ay H + R + Z + E İkiayH + R + P + E Yedi-on ay H + R veya H + R + P + S İki ay H + R + P Dört ay H + R Dirençli TB tedavisi yapan bir merkezde6 ikinci seçenek ilaçlarla tedavi edilir.7



Çocukluk çağı tüberkülozu (primer tüberküloz)5 Tedavi başarısızlığından gelen veya kronikleşmiş olgular



İdame Donemi (günlük)



TAVSİYE EDİLEN İLAÇ DOZLARI İntermitent rejimde bir gündeki dozlar



İlacın adı İzoniazid (İ) Rifampisin (R) Pirazİnamid (P) Morfazinamid (M) Etambutol (E) Streptomisin (S)



Günlük rejimde günlük dozlar____________ Haftada üç gün____________ Haftada iki gün Çocuk Maks. £rişkin Çocuk Maks. Erişkin Çocuk Maks. Erişkin mg/kg mg mg/kg mg/kg mg mg/kg mg/kg mg mg/kg 15 20-40 900 5 (4-6) 10-15 300 10 10-20 600 10-15 600 10 10-20 600 10 10-20 600 10 (8-15) 40-60 50-70 4000 25 (20-30) 15-30 2000 30-40 50-70 3000 25-45 3000 Genellikle P’nin 1,5-2 katı Genellikle P’nin 1.5--2 katı .40 45 50 20(15-20) 15-20 1500 30 25-30 15-30 1000 15 20-30 1000 15 20-30 1000 15(12-18)



H: İzoniazid, R: Rifampisin, Z: Pirazİnamid, M: Mofozinamid, E: Etambutol, S: Streptomisin 1. Yeni olgularda başlangıç döneminin sonunda (2. ayda) balgam yaymasında, ARB (aside rezistan bakteri) pozitif ise, başlangıç dönemi aynı ilaçlar­ la 1 ay uzatılır. 3. ay sonunda da ARB pozitif ise hasta ilaç rejimi değiştirilmeden dirençli TB tedavisi yapan bir merkeze sevkedilir. Tedaviyi terkedip dönen ve nüks eden olgularda 3. ayın sonunda balgam yaymasında ARB pozitif ise tedavi rejimi değiştirilmeden hasta dirençli TB tedavisi yapan bir merkeze sevkedilir. 2. Başlangıç döneminde HRZE tedavisi, HRZS tedavisine tercih edilmelidir. 3,4.Akciğer ve akciğer-dışı tüberküloz olguları aynı tedavi rejimleri ile tedavi edilir. Bazı uzmanlar ciddi maluliyet ve mortalite riski olduğu için tüberküloz menenjitin toplam 9-12 ay tedavi edilmesini, tedavi yanıtını değerlendirmedeki zorluklar nedeniyle kemik-cldem tüberkülozunun toplam 9 ay tedavi edilmesini önermektedir. 5. Çocukluk çağı tüberkülozunda tedavi şeması için bkz. SB Tüberküloz Tanı ve Tedavi Rehberi, 2011, s. 79, Tablo 15 ve 16. 6. Ankara Atatürk, İstanbul Yedikule, İstanbul Süreyyapaşa, İzmir Suat Seren Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastaneleri. 7. İkinci sıra ilaçlar amikasin, kapreomisin, kanamisin, etionamid, protionamid, paraminosalisilik asid (PAS), sikloserin, terizidon, ofloksasin, siprofloksasin, moksifloksasin, levofloksasin, rifabutin, klofazimin ve tiasetazon’dur.



Tüberküloz ve Diğer Mikobakteri İnfeksiyonlannda Kullanılan İlaçlar



Gebe kadınlarda ve emzirenlerde tedavi rejimleri esas olarak aynen uygulanır; yalnız gebelerde streptomisin kontrindikedir; pirazinamid ve morfazinamid tavsiye edil­ mez. Bu gruptaki hastalarda izoniazid yanında piridoksin verilmesi özellikle önem kazanır. Dünyanın çeşitli ülkelerinde yapılan kontrollü ve teda­ vi - sonrası izlemeli yayınlar da dikkate alınarak, antitüber­ küloz ilaçlarla tüberküloz tedavisi ve profilaksisinde uygu­ lanan başbca yaklaşımlar aşağıda gösterilmiştir:



279



namid ve 15 mg / kg streptomisin (veya 15 mg/kg etambu­ tol) verilir. Son 4 ay hergün sadece ilk iki ilaç verilir, (ii) İntermitent (haftada üç günlük) rejim: İlk 2 ay haftada üç gün 10 mg/kg izoniazid + 10 mg/kg rifampisin + 35 mg/kg pirazinamid ve 15 mg/kg streptomisin veya onun yerine 30 mg/kg etambutol verilir. Son 4 ay ilk iki ilaç haf­ tada üç kez verilmeye devam edilir, diğerleri kesilir.



5. Çoklu-rezistan tüberkülozun tedavisi: Çoklu re­ zistan tüberküloz olgularmm tedavisi, başlangıç kısmında değinildiği gibi mikobakterinin rezistan olmadığı birinci A. Tedavi rejimleri: Günümüzde uygulanan tedavi rejimlerinin süresi genellikle kısadır (6 - 12 ay). Uzun sü­ sıra ilaç yanında ikinci sıra ilaç verilerek yapılır. İkinci sı­ reli, 18 aylık tedavi rejimi (bkz. 8. Baskı, 1. Cilt s.314) ra ilaçlar ve günlük doz uygulamaları aşağıda gösterilmiş­ özel durumlar dışında pek kullanılmaz. Diğer bazı tipik ör­ tir: kanamisin (15 mg/kg i.m.), amikasin (15 mg/kg i.m.), kapreomisin (15 mg/kg i.m.), etionamid (iki veya üç kez nekleri şunlardır: 250 mg ağızdan), siprofloksasin (iki kez 750 mg ağızdan), 1. Türkiyede standartlaştırılmış tedavi rejimi: Bu­ ofloksasin (iki kez 400 mg ağızdan), sikloserin (iki veya üç na aşağıda ayrı başlık altında ayrıntılı olarak değinilmiştir. kez 250 mg ağızdan), para-aminosalisilik asid (iki kez 5-6 2. Gözetimsiz dokuz aylık “izoniazid + rifampisin” g ağızdan). tabanlı tedavi rejimi: İngiltere’de denenmiş ve bir süre Çoklu-rezistan tüberküloz olgulannın tedavisi uzun kullanılmıştır. Artık pek kullanılmamaktadır. Bu rejimde sürer (toplam 2-2.5 yıl): (i) Tedavinin başlangıç dönemi, dokuz ay süre ile günlük “izoniazid (300 mg) + rifampin 3-4 ay veya balgam kültürleri bu sürede ARB negatif ol­ (600mg)” uygulanır. mamışsa daha uzun sürer. Bu dönemde yukanda belirtilen Aşağıdaki durumlarda kısa süreli uygulama yapılması kontrindike olduğundan, sadece uzun süreli uygulama yapılır: (i) akciğer-dışı tüberküloz şekillerinin bazıları (menenjit, milyer, kemik/eklem tüberkülozunda 12 ay, fa­ kat böbrek ve izole servikal adenit şekillerinde 6 aylık kı­ sa rejim yeterli olabilir), (ii) ilaçlara rezistan mikobakterilerle olan infeksiyonlar ve (iii) diabetes mellitus, silikozis, immünosüpresyon ve AİDS gibi diğer patolojik du­ rumları olan'tüberküloz hastaları. Birinci sıra ilaçlara çoklu-rezistan M.tuberculosis ile olan akciğer veya akciğer dışı tüberküloz olgularının te­ davisinde intermitent rejim kontrendikedir ve Standard dörtlü rejime bir enjeksiyonluk ilaç (amikasin, fakat streptomisin değil) +fluorokinolon (siprofloksasin veya ofloksasin) +siklozerin (veya etionamid ya da PAS) ekle­ nir; rifampisin yerine rifabutinin kullanılması da tavsi­ ye edilir. 3. Kısa süreli (6 aylık) intermitent rejimler: İlk ola­ rak Honkong’ta akciğer tüberkülozunda denenmiş ve ya­ rarlı bulunmuştur. İzoniazid (15 mg / kg) + rifampisin (600 mg) yanında: ya (i) streptomisin (1 g i.m.) + pirazinamid (2 veya 2.5 g), veya (ii) etambutol (30 mg / kg) + pirazina­ mid (2 veya 2.5 g) içeren dörtlü kombinasyon uygulanır. Uygulama, gözetim altında haftada üç kez 6 ay süre ile yapılır. Tedavinin bitiminden sonra 12 ay süre ile yapılan izlemede nüks oranı % 2 veya daha az bulunmuştur. Dört­ lü kombinasyondan pirazinamid çıkartıldığında nüks oranı % 8’e yükselmiştir. 4. DSÖ’nün tavsiye ettiği altı aylık rejimler: Bu re­ jimlerin ilk 2 ayı kapsayan 1. döneminde dört ilaç, son 4 ayı kapsayan 2. döneminde iki ilaç (izoniazid + rifampi­ sin) verilir. Uygulama sürekli veya intermitent olarak iki farklı şekilde yapılır: (i) Sürekli rejim: İlk 2 ay hergün 5 mg/kg izoniazid +10 mg/kg rifampin + 25 mg / kg pirazi­



nitelikte 5 ilaç birlikte kullanılır, (ii) İdame dönemi 18-24 ay kadar sürer. Bu dönemde belirtilen nitelikte üç ilaç ve bazen pirazinamid de eklenerek dört ilaç birlikte kullanı­ lır. Çoklu-rezistan tüberküloza karşı sağlam kimselerin profilaksisine aşağıda değinilmiştir. B. Tüberkülozun kemoprofîlaksisi: Tüberküloza karşı, (i) BCC aşısı ile immünoprofilaksi veya (ii) ilaçla kemoprofılaksi yapılır. Türkiyede ucuz oluşu ve uyunç sorunu göstermemesi nedeniyle BCC aşısı ile yapılan pro­ filaksi Önemlidir. Batı ülkelerinde primer infeksiyon geçir­ miş sağlıklı kişiler, genel nüfus içinde düşük oranda bulun­ duğundan ve kişilerin tüberküloz bakımından izlenmesin­ de PPD’ye (tüberküline) reaksiyonun (Mantoux testinin) pozitifleşmesine önem verildiğinden, BCG aşısının yaran sakıncasına göre düşük kabul edilir. Bu nedenle sözü edi­ len ülkelerde profilaksi esas olarak ilaçla yapılır. Primer tüberküloz infeksiyonu PPD cilt testini pozitif yapar; fakat genellikle hastalığa neden olmaz. Primer in­ feksiyon geçirenlerin, ancak az bir kısmında aktif tüberkü­ loz hastalığı herhangi bir zamanda gelişebilir. Bunun ola­ sılığı çeşitli risk faktörlerine sahip olanlarda fazladır. Böyle kimselerde ilaçla tüberküloz profilaksisi yapı­ lır. Bu amaçla risk durumuna göre 6-12 ay günde 5 mg/kg (maksimum 300 mg) ağızdan izoniazid verilir; bazı du­ rumlarda süre 6 aya indirilebilir. Doğrudan gözetim altın­ da tutulabilen kişilerde haftada iki kez 15 mg/kg (maksi­ mum 900 mg) izoniazid ile profilaksi yapılabilir. Yüksek risk gruplannda izoniazide -dirençli suşa maruz kalma halinde izoniazid yerine 6-12 ay ağızdan rifampisin veri­ lir. Çoklu-rezistan suşlara maruz kalma halinde risk de­ recesine göre 6-12 ay kadar ağızdan pirazinamid (25 30 mg/kg/gün) +fluorokinolon (örneğin günde 2 kez 750 siprofloksasin veya günde 2 kez 400 mg oflaksasin) kom­



280



binasyonu verilir. Diğer bir seçenek, pirazinamid (yukardaki dozda) + etambutol (15-25 mg/kg/gün) kombinasyo­ nudur. Pirazinamid ve ofloksasine gastrointestinal sistemin dayancı kötüdür. Aktif tüberküloz gelişmesi bakımından yüksek risk altında olup öncelikle profîlaksi yapılması gerekenler şunlardır: (i) Açık tüberkülozlu hasta ile aynı konutu pay­ laşan yenidoğanlar veya 5 yaşından küçük PPD-negatif çocuklar ve gerekirse büyükler, (ii) Son 12 - 24 ay içinde PPD cilt testinin, negatif durumdan pozitif duruma geçtiği bilinenler. Primer infeksiyonun ilk 12 ayında, aktif tüber­ küloz oluşması oranı yüksek olduğu için, yeni “dönme­ ler” yüksek risk grubuna sokulurlar. Aynca, son iki yılda ciltte PPD reaksiyonunun çapındaki artma derecesinin fazlalığı da risk faktörü olarak değerlendirilir, (iii) Geç­ mişte aktif tüberküloz geçirmiş, fakat yeterli tedavi görmemiş kişiler, (iv) Primer infeksiyon geçirmiş olup da aktif tüberküloz gelişmesi riski orta derecede olan ve profîlaksi yapılması uygun olan kimseler: Bunlar, glukokortikoidlerle veya diğer immünosüpresif ilaçlarla tedavi edilen ya da hematolojik veya retiküloendotelial hastalığı nedeniyle immün savunma mekanizmaları yetersiz olan hastalar, diabetes mellitus’lu hastalar, silikozlu hastalar ve gastrektomi yapılmış hastalardır (bu ameliyattan sonra bi­ linmeyen nedenlerle primer infeksiyonun alevlenme olası­ lığı yüksektir), (v) BCG aşısı yapılması sonucu PPD pozitif olanlardan PPD indürasyonunun (dokudaki sert kit­ lenin) 20 mm veya daha geniş olduğu kimseler, (vi) 0 3 yaşında BCG’siz PPD - pozitif bebeklerden indürasyonu 10 mm veya daha geniş olanlar (vii) PPD - reaksiyonu en az 5 mm olan AİDS’li veya AİDS kuşkusu olan kişi­ ler.



28. Konu



Hastanın durumunun değerlendirilmesi ve katego­ rilere ayrılması: Tüberküloz tanısı kesinleşen hastadan iyi bir öykü alınarak ve önceki tıbbi kayıt ve belgeleri incele­ nerek aşağıdaki kategorilerden hangisine girdiği değer­ lendirilir ve buna göre nasıl tedavi edileceğine karar veri­ lir. (i) Yeni olgu: Daha önce tüberküloz tedavisi görmemiş ya da bir aydan daha az süre tedavi almış hastalardır, (ii) Nüks ("relapse") olgu: Daha önce tüberküloz tanısı ko­ nup tedavisini başarıyla tamamlamış olan hastada yeniden tüberküloz tanısı konulursa, yani balgamda basil pozitifli­ ği saptanırsa nüks olgu kabul edilir. Daha önce tüberküloz tedavisi görmüş hastanın yaymasında ARB (aside-rezistan bakter) negatif ise, fakat klinik ve radyolojik bulgulan ile tüberküloz düşünülüyorsa ayırıcı tanı olanakları olan bir üst merkeze gönderilir, (iii) Tedavi başarısızlığı ("failure"): Yeni tanı konulmuş ve tedavinin başlangıcından beş ay ya da daha sonra alman balgam örneklerinde yayma ya da kültür ile mikobakteri gösterilen hastadır, (iv) Tedaviye ara verip dönen olgu: Tedaviye iki ay ya da daha uzun sü­ re ara verip basil (mikobakteri)-pozitif olarak yeniden baş­ vuran hastalardır. Hastalann tedaviye ara vermemelerini sağlamak esastır. Bir kez ara veren hastanın tedavisini sür­ dürürken tekrar ara vermemesi için özel çaba gösterilmeli­ dir. (v) Kronikleşmiş olgu: Nüks, ara verme ya da tedavi başarısızlığı nedeniyle uygulanan yeniden tedavi rejiminin sonunda hala mikobakteri pozitif olan hastalardır, (vi) Ya­ tırılarak tedavisi gereken hastalar: Tüm hastalar, müm­ kün olduğu takdirde, tedavinin başlangıcında hastaneye yatınlır. Tedavinin başlangıç döneminde hastanede yatma­ ları, basil saçtıkları dönemde izolasyonlannı sağlamak ya­ nında, hem eğitilmelerine hem de ilaçlarını gözetim altın­ da almalarına olanak sağlamaktadır.



Hastaneye özellikle yatırılması gereken hastalar şunlardır: Genel durumu bozuk olanlar, hastalığı çok iler­ lemiş olanlar, ağır ya da sık hemoptizisi olanlar, diyabeti olanlar, kronik böbrek ya da kronik karaciğer hastalığı olanlar, ilaç aleıjisi ve ilaca bağlı hepatiti olanlar ve uyunç ve iletişim zorluğu olanlar. Tedavi başarısızlığı olan has­ C. Gebelerde ilaçla tedavi: Gebelerde aktif tüberkü­ lozun tedavisi için, izoniazid + rifampin + etambutol kom­ talarla, kronik tüberkülozlu hastaların bu konuda uz­ binasyonu uygulanır. Bu üç ilacm insanda teratojenik ol­ manlaşmış merkezlerde ikinci grup ilaçlarla tedavisi ge­ madığına inanılmaktadır. Risk yüksekse uygulamaya birin­ reklidir. Otuz beş yaşından küçük ve PPD-pozitif olması dışın­ da bir sorunu olmayan kimseler düşük risk grubunu oluş­ tururlar, bunlarda profîlaksi rejimi uygulanması duruma bağlıdır. Aynı durumda olan, fakat 35 yaşını geçmiş bulu­ nanlarda profîlaksi yapılmaz.



ci trimestrede başlanabilir. Tedavi süresi 9 aydır. Strepto­ misin fötüs üzerinde içkulakla ilgili toksik etkisi nedeniy­ le teratojeniktir. Pirazinamid ve etionamidin teratojenik ol­ ması olasıdır.



Uygulanacak rejimler: Bunlar hergün ilaç verilmesi­ ni öngören gözetimsiz rejim ve haftada 2 veya 3 gün (in­ termitent) ilaç verilmesini öngören doğrudan gözetimli re­ jimlerdir.



Türkiyede standartlaştırılmış tüberküloz tedavisi: Ülkemizde Verem Savaş Dispanserlerinde ve Göğüs Has­ talıkları Hastanelerinde tüberküloz tedavisi ile ilgili uygu­ lamalar, oldukça ayrıntılı bir şekilde standardize edilmiş ve SSYB Verem Savaşı Daire Başkanlığının 2011 tarihli "Tüberküloz Tanı ve Tedavi Rehberi” adlı 172 sayfalık kitapta gösterilmiştir. Aşağıdaki metin ufak değişikliklerle bu kitaptan ve onun 1998 tarihli kısa versiyonundan alın­ mıştır. Verem Savaş Daire Başkanlığının hasta kategorile­ rine göre standart tedavi rejimleri ve ilaç dozlamlan Tablo 28.1’de gösterilmiştir.



Özel durumlarda tedavi rejiminde yapılacak deği­ şiklikler: Aşağıdaki durumlarda, tedavi rejimlerinde, be­ lirtilen değişiklikler yapılır ve diğer önlemler alınır: (i) Ge­ beler: Streptomisin dışında diğer ilaçlann fetüse bir zaran yoktur. Streptomisin yerine etambutol kullanılabilir. İzo­ niazid alan gebelerin piridoksin kullanmaları özellikle tav­ siye edilir, (ii) Emziren kadınlar: Bütün ilaçlar güvenli bir şekilde kullanılabilir; ancak izoniazidle birlikte piri­ doksin verilmesi önemlidir. Anne bebeği emzirmeye de­ vam etmelidir. Tüberküloz ilaçları anne sütünde düşük konsantrasyonlarda bulunmaktadır. Bebeğe toksik etkisi



Tüberküloz ve Diğer Mikobakteri İnfeksiyonlannda Kullanılan İlaçlar



olmadığı gibi koruyucu etkisi de bulunmamaktadır. Anne ARB (-) oluncaya kadar bebeğe koruyucu olarak izoniazid verilir. Anne ARB (-) olunca bebeğe tüberkülin testi yapı­ lır. Test (-) ise BCG yapılır; izoniazid kesilir. Test (+) ise bebek incelenmelidir; hasta değilse, ilaçla korunmasına 6 ay devam edilir, hasta ise başka ilaçlar da eklenerek teda­ visine başlanır. Doğum yaptığı sırada ARB (-) olan anne­ lerin bebekleri hemen aşılanır, (iii) Oral kontraseptif alan kadınlar: Rifampisin oral kontraseptifin etkisini azaltır. Bu nedenle, ya başka bir aile planlaması yöntemi, ya da östrojeni yüksek (50 mikrogram) olan bir kontraseptif alma­ sı söylenir, (iv) Kronik karaciğer hastalığı olanların te­ davisi (hastanede tedavi edilir): İzoniazid+rifampisin+streptomisin ve etambutol sekiz aylık bir süreyle kul­ lanılabilir. Bir başka seçenek; başlangıç döneminde streptomisin+izoniazid+etambutol ve idame döneminde etambutol+izoniazid (toplam 12 ay) olabilir. Karaciğer bozuk­ luğu olanlara pirazinamid verilmemelidir, (v) İlaca bağlı hepatit gelişmesi halinde yaklaşım (hastanede tedavi edilir): Karaciğere en çok toksik etki yapan ilaçlar izoni­ azid, pirazinamid ve rifampisindir. Toksisite ya da yan et­ ki, hastada bulantı, kusma, sarılık görülmesi ve karaciğer enzimlerinin normal üst sınınnın beş katı veya daha faz­ la yükselmesi ile ya da bilirubin yükselmesi ile anlaşılır. Tüberküloz tedavisi alan bir hastada ortaya çıkan hepatit tüberküloz ilaçlarına veya başka bir nedene bağlı olabilir. Bunu ayırdetmek gerekir. Eğer neden ilaçlar ise hemen ke­ silir. Hasta düzeldikten sonra aynı ilaçlara tekrar başlana­ bilir. İkinci kez hepatotoksisite görülen hastalarda kullanı­ lacak en uygun rejim 2 ay streptomisin+izoniazid+etambutol, daha sonra 10 ay izoniazid+etambutol’dür. (vi) Böbrek yetmezliği olanların tedavisi (hastanede tedavi edilir): Safra yoluyla itrah edildikleri ve metabolitlerinin nefrotok­ sik olmaması nedeniyle izoniazid+rifampisin ve pirazinamid normal dozlarda kullanılabilir. Ağır yetmezlik durumlannda, periferik nöropatinin önlenmesi için izoniazidle beraber piridoksin de vermek gerekir. Streptomisin ve etambutol böbrek yoluyla atılır; böbrek fonksiyonlannın izlenebildiği yerlerde, düşük dozlarda kullanılabilir. En güvenli rejim, 2 ay izoniazid+rifampisin+pirazinamid ve sonra 6 ay izoniazid+rifampisindir. İlaçla koruma: İlaçla koruma Sağlık Bakanlığı tali­ matına göre Türkiye'de aşağıdaki durumlarda yapılmalıdır: (i) 6 yaşından küçük PPD (+) çocuklar (bir hastayla ya­ kın temasta olsun veya olmasın), (ii) ARB (+) bir hasta ile aynı evde oturan, 15 yaşından küçük olanlar, PPD (-) olsa da korumaya alınır. Bu çocuklarda 3 ay sonra PPD tekrarlanır. PPD (+) ise radyolojik ve bakteriyolojik ince­ lemeler yapılır. Hasta değilse ilaçla koruma 6 aya tamam­ lanır. PPD (-) ise BCG yapılır, (iii) Daha önce PPD(-) olup, son 12 ay içinde pozitifleşenler. (iv) ARB (+) bir hastayla yakın temasta olup, immün sistemi bir neden­ le baskılanmış kimseler (kızamık, boğmaca, HIV infeksi­ yonu, AIDS, diabet ve lenfoma ve lösemi gibi hematolojik malign hastalıklar, kronik peptik ülser, kronik malabsorpsiyon sendromlan, orofarenks ve üst gastrointestinal sis­



281



tem karsinomlan, gastrektomi, barsak rezeksiyonu, kronik alkolizm, silikozis, pnömokonyozis, kronik böbrek yet­ mezliği, uzun süre yüksek doz kortikosteroid ve diğer immünosupresif tedavi gerektiren durumlar) Kemoproflaksi için izoniazid erişkinlerde günde 300 mg, çocuklarda 10 mg/kg/gün hesabıyla 300 mg'ı geçme­ yecek şekilde 6 ay süreyle verilir. Kaynak olgu izoniazi­ de dirençli ise rifampisin 10 mg/kg/gün (maksimum 600 mg/gün) kullanılır. BCG aşısı ile koruma: Sağlık Bakanlığı biri doğum­ dan 2 ay sonra, diğeri ilkokul birinci sınıfta olmak üzere, çocuklarda iki kez BCG yapılmasını kararlaştırmıştır. Sağ­ lık Bakanlığı verilerine göre BCG'nin Türkiye'de koruyu­ culuğu %80 civarındadır. Doğumdan hemen sonra BCG yapılabilir, fakat bebeğin cildi çok ince olduğu için teknik zorluklan vardır. Ayrıca komplikasyonların daha fazla ol­ ması ve immün yanıtın yeterli gelişmemesi nedeniyle pek tercih edilmez. BCG diğer bakteri aşılarıyla aynı anda ya­ pılabilir. Virüs aşılarından polio ile de aynı anda uygulana­ bilir; diğer virüs aşılan ile arasında en az bir ay olmalıdır. İmmün yetmezliği olan çocuklara BCG yapılmaz. BCG dozu 12 aylıktan büyük çocuklarda 0.1 ml'dir. Bebeklerde ise bu dozun yansı uygulanır. BCG, üç aylıktan büyük her­ kese, tüberkülin testi yapıldıktan sonra uygulanmalıdır. BCG'nin tüberkülin testi yapılmaksızın, direkt olarak ya­ pıldığı durumlarda ailenin erken aşı reaksiyonu açısmdan uyarılması gerekir. Aşıdan sonraki bir hafta içinde aşı yerinde akıntı, yara ve şişlik oluşması, çocuğun tüberküloz basili ile daha önce karşılaştığı (yani PPD (+) olduğu) an­ lamına gelir. Bu durumlarda tüberküloz hastalığı araştmlır. Hastalık yoksa çocuk ilaçla korumaya alınır ve kaynak ol­ gu aranır. BCG, yan etkileri açısından en güvenli aşılardan biri­ dir. Bazı çocuklarda aşıdan genellikle 2-3 ay sonra görülen aksiler ve/veya servikal adenopatiler zararsız oluşumlardır. Bunlara karşı herhangi bir ilaç tedavisinin yararı gösterile­ memiştir. Flüktüasyon vermeyen (süpüre olmayan) adeno­ patiler için bir şey yapmak gerekmez. Süpüre olanlar ise iğne ile aspire edilir ve drenaj sağlanır. LEPRA TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR Halen lepra tedavisinde kullanılan bütün ilaçlara karşı (klofazimin hariç), özellikle bunlar tek başlanna kullanılır­ sa er veya geç rezistans gelişir. Bu nedenle ve aynca teda­ vi süresini kısaltmak ve primer rezistans varsa onu aşmak için lepra ilaçlan genellikle kombinasyon şeklinde kulla­ nırlar. Sık kullanılan bir üçlü kombinasyon ağızdan günde 100 mg dapson + günde 100 mg klofazimin + ayda bir 600 mg rifampisin (günlük dozu 450 mg’a kadar indirilebilir) kombinasyonudur. Lepra tedavisinde rutin olarak kullanılan ilaçlar şunlardır: 1. Sulfonlar, (dapson, asedapson ve sulfokson sodyum), 2. Klofazimin ve 3. Rifampisin. Bu ilaçlara ve



28. Konu



282



lepraya karşı kullanılan ilaç kombinasyonlarına Kitabın 5. Baskı 1. Cildinde değinilmiştir (bkz. s. 852-857). Fluorokinolonlar (örneğin levofloksasin ve ofloksasin) makrolidlerden klaritromisin ve bir penisilin kombinasyonu olan ko-amoksiklav da M. leprae’ye karşı etkilidir. Lepranın ciddi bir komplikasyonu olan eritema nodozum leprozum talidomid ile tedavi edilir. MÜSTAHZAR ÖRNEKLERİ 1.



İZONİAZİD MÜSTAHZARLARI: I.N.H. Tablet (Koçak): 100 mg izoniazid, 100,500 ve 1000 tablet/kutu; 300 mg izoniazid, 50 ve 500 tablet/kutu. Isovit Tablet (Deva): 100 mg izoniazid ve 25 mg piridok­ sin hidroklorür, 100 tablet/kutu. 2. RİFAMPİSİN MÜSTAHZARLARI: Rifadin Kapsül (Sanofi Aventis): 150 mg rifampisin, 16 kapsül/kutu; 300 mg rifampisin, 16 kapsül/kutu. Rifadin Oral Süspansiyon (Sanofi Aventis): 100 mg rifampisin/5 ml, 80 ml şise/kutu. Rifcap Kapsül (Koçak): 150 mg rifampisin,!6 ve 1000 kapsül/kutu; 300 mg rifampisin, 16, 60 ve 500 kapsül/kutu. Rifcap Süspansiyon (Koçak): 100 mg rifampisin/5 ml, 80 ml şise/kutu. 3. ETAMBUTOL MÜSTAHZARLARI: Miambutol Tablet (Koçak): 500 mg etambutol hidroklorür, 50 ve 500 tablet/kutu. Tambutol Tablet (Atabay): 500 mg etambutol hidroklorür, 50 tablet/kutu. 4. STREPTOMİSİN MÜSTAHZARLARI: Bak.: 22. Konunun sonu. 5. PİRAZİNAMİD MÜSTAHZARLARI: Pirazinid Tablet (Koçak): 500 mg pirazinid, 50 ve 500 tab­ let/kutu. 6. MORFAZİNAMİD MÜSTAHZARLARI: Morfozid Tablet (Koçak): 500 mg morfazinamid hidroklo­ rür, 50 ve 500 tablet /kutu. 7. TİASETAZON (AMİTİOZON) MÜSTAHZARLARI: Citazon Tablet (Koçak): 150 mg tiasetazon, 50 tablet/kutu. 8. ETİONAMİD MÜSTAHZARLARI: Etyomid Draje (Koçak): 250 mg etiyonamid, 50 draje/kutu. 9. PROTİONAMİD MÜSTAHZARLARI: Tionamid Draje (Koçak): 250 mg protiyonamid, 50 ve 500 draje/kutu. 10. SİKLOSERİN MÜSTAHZARLARI: Siklocap Kapsül (Koçak): 250 mg sikloserin, 40 ve 500 kapsül/kutu. 11. PAS MÜSTAHZARLARI: PAS Tablet (Koçak): 1 g para-aminosalisilat, 50 ve 100 tab­ let/kutu. KOMBİNE MÜSTAHZARLAR a) İzoniazid + rifampin içerenler: Türkiye’de müstahzarı şu anda pazarlanmamaktadır. b) İzoniazid + etambutol içerenler: Türkiye’de müstahzarı şu anda pazarlanmamaktadır. c) İzoniazid + tiasetazon içerenler: Türkiye’de müstahzarı şu anda pazarlanmamaktadır.



1. Bu kombinasyonların tablet şekilleri DSÖ Temel İlaçlar Listesi (1995)’e dahil edilmiştir.



29. Konu ÜRİNER İNFEKSİYONLARIN TEDAVİSİNE ÖZGÜ İLAÇLAR |



Giriş • 1. Nitrofuranlar • Nitrofiırantoin • 2. Metenamin (Heksamin) • 3. Nalidiksik Asid ve Benzerleri • Müstahzar örnekleri •



Üriner kanal infeksiyonlannm en sık görülen etkeni E.coli’dir. Proteus ve Klebsieîia türleri daha seyrek görü­ len etkenlerdir. Seksüel bakımdan aktif genç kadınlarda Staphyloccus saprophyticus görece sık görülen bir etken­ dir. Bazı bakteriler risk yaratan durumlarda ortaya çıkan infeksiyonlarda rol oynarlar; örneğin üst idrar yollarında fonksiyonel veya anatomik bir anormallik varsa etken sık­ lıkla Pseudomonas aeruginosa’dır. Kateter takılmış hasta­ larda veya üriner kanala aletli girişim yapılanlarda Staphy­ lococcus epidermidis ve Enterococcus faecalis’in infeksi­ yon etkeni olma olasılığı artar. İnfeksiyon, uretranm kısa olması nedeniyle kadınlarda sık görülür. Erkeklerde üriner kanalda bir anormallik yok­ sa üriner kanal infeksiyonu seyrek görülür. Üriner kanalın çeşitli kısımlarında yerleşen bakterile­ rin yaptığı infeksiyonlann tedavisi için genellikle belirli antibiyotikler [örneğin penisilinler (ampisilin ve ko-amok­ siklav gibi), sefalosporinler (sefaleksin, sefuroksim, sefadroksil, seftazidim ve sefoksitin gibi), aminoglikozidler, tet­ rasiklinler ve polimiksinler], fluorokinolonlar (norfloksa­ sin, siprofloksasin, levofloksasin ve ofloksasin gibi), sulfo­ namidler, ko-trimoksazol ve trimetoprim kullanılır. Aşağıda yazılı ilaçlar esas olarak sadece üriner kana­ lın infeksiyonlarında kullanılanlardır. Bu ilaçlar, genel bir kural olarak, vücutta fazla inaktive edilmeyip değişmeksizin, böbreklerden çabuk itrah edilen ve dolayısıyla renal klerensleri yüksek olan ilaçlardır; bunlara idrar yolu antiseptikleri adı da verilir. Diğer tür ilaçlar gibi, çeşitli kemoterapötikler de idrar içinde konsantre olurlar ve idrar­ daki konsantrasyonlan plazmadakinden çok daha yüksek­ tir. Böylece belirli bir dozda verildiğinde vücut sıvılannda yeterli bir antibakteriyel etkinlik göstermeyen bir ilaç (nit­ rofuranlar gibi), idrarda güçlü bir antibakteriyel etkinlik gösterebilir. Vücut sıvılannda genellikle bakteriyostatik et­ ki gösteren sulfonamidler, İdrarda konsantre olmalannın bir sonucu olarak üriner kanalda bakterisid etki gösterebi­ lirler. Bazı ilaçlar (fluorokinolonlar, aztreonam ve bazı se­ falosporinler gibi), E. coli ve Ps. aeruginosa gibi bakterile­ rin üropatojenik suşlarının idrar yolu epiteline bağlan­ masını sağlayan adezin (adhesin) adı verilen bakteriyel proteinlerin sentezini ve böylece bakterilerin epitele tutun­ ma ve istila etme yeteneğini azaltabilirler. Bu bölümün konusunu oluşturan aşağıda yazılı ilaçlar görece dar antibakteriyel spektrumu olan ilaçlardır. Üriner infeksiyonlann tedavisinde, antimikrobik ilacm idrardaki konsantrasyonunun öneminden ötürü, bazı ilaç gruplanndaki renal klerensi düşük türevler, üriner infek­



siyonlann tedavisi için tercih edilmezler. Örneğin tetrasiklinlerden doksisiklin ve minosiklin gibi renal klerensi dü­ şük türevler yerine oksitetrasiklin ve tetrasiklin, fluorokinolonlardan siprofloksasin yerine oflaksasin ve norfloksa­ sin ve sulfonamidlerden, sülfadiazin, sulfızoksazol veya trisulfapirimidin preparatlan tercih edilir. Diğer önemli bir nokta, mevcut tıkanıklık ve infeksiyon nedeniyle üriner in­ feksiyonlarda böbrek fonksiyonlarının da bozulmuş ola­ bilmesidir. Bu nedenle üriner infeksiyon olgulannda kul­ lanılacak antimikrobik ilacın seçiminde nefrotoksik etkisi az olan veya hiç olmayan ilaçları tercih etmek gerekir. Böbrek fonksiyonlannın yetersizliği halinde ister idrar yo­ lu antiseptiği bir ilaç olsun, isterse başka bir gruptan olsun, ilaçlann vücutta birikebilecekleri ve toksik etki olasılığı­ nın artacağını daima hatırda tutmak gerekir. İdrar pH’sinİn dışardan ilaç verilmesi suretiyle değiş­ tirilmesi bazı antibakteriyel ilaçların etkinliğini artınr. Aşağıdaki ilaçlar asid idrarda daha fazla etkilidirler: tet­ rasiklinler, metisilin, kloksasilin, metenamin ve nitrofurantoin. Buna karşılık idrarın kalevileştirilmesi gentamisin, klindamisin, linkomisin, sefalosporinler ve eritromisin’in etkinliğini artınr. Kloramfenikol, penisilin G, kolistin, vankomisin ve nalidiksik asid’in etkinliği idrar pH’sine göre değişme göstermez. İdrar yolu İnfeksiyonunun tedavisi için idrarı asidleştirmek gerekirse, amonyum klorür, sodyum asid fosfat veya askorbik asid verilir. Bunlardan en ucuzu ve en etki­ ni amonyum klorürdür; ağızdan 1 g dozunda günde 4 - 6 kez verilebilir. Doz idrar pH’sini izleyerek ayarlanmalıdır. Ancak üç günlük uygulamadan sonra tolerans geliştiğin­ den 3 - 4 gün ara verip periyodik olarak uygulanması gerekir. Böbrek ve karaciğer fonksiyon bozukluğu olanlar­ da kontrindikedir. Sodyum asid fosfat 6 saatte bir 1 g do­ zunda ve askorbik asid (C vitamini) 4 saatte bir 1 - 2 g do­ zunda verilir. Ancak askorbik asid tedavinin maliyetini yükselttiğinden bu amaç için genellikle kullanılmaz. İdrarı kalevileştirmek için ise sodyum bikarbonat kullanılır; ağızdan 0.3 - 1.8 g dozunda günde 4 kez, (yemeklerden önce ve yatarken) verilir. Uzun süre kullanıldığında siste­ mik alkaloz yapabilir. Sodyum tuzu olan iki ilaç hipertansiyonlularda ve sodyum retansiyonu eğilimi olan kalp ve böbrek hastalıklannda kontrindikedir. Tedavi bakımından özellik arzeden infeksiyon du­ rumları şunlardır: (i) Komplikasyonsuz alt üriner kanal infeksiyonlarında amoksisilin, nitrofiırantoin, nalidiksik asid ve trimetoprim (Türkiyede tek başına preparatı yoktur, yerine ko-trimoksazol kullanılabilir) ile tedavi tavsiye edi­



29. Konu



284



lir. Olağan tedavi süresi erkeklerde 7 gündür, kadınlarda amoksisilin veya trimetoprim ile üç günlük, hatta etken fazla duyarlı ise (günde 3 g amoksisilin ile iki günlük) te­ davi yeterli olabilir (Kayaalp, 2005). (ii) Sık nüks gösteren ve özellikle belirgin böbrek komplikasyonu gelişmiş olan olgularda düşük doz ilaçla önleyici tedavi gerekir. Bu ol­ gularda yatkınlık yaratan bir patoloji olup olmadığının rad­ yolojik inceleme ile araştırılması tavsiye edilir, (iii) Septi­ semiyi düşündüren klinik belirtilerin ortaya çıkması akut pyelonefriti düşündürür ve bu durumda sefuroksim veya bir fluorokinolonla parenteral tedaviye başlanır; bunlar ye­ rine gentamisin de uygulanabilir, (iv) Kalıcı kateter takıl­ mış hastalarda gelişen lokalize idrar yolu infeksiyonunda rutin antibakteriyel tedavi sonuç vermezse mesane infeksiyonunun tedavisi için %0.02’lik klorheksidin (antiseptik) solüsyonu ile mesane instilasyonu yapılır (Pseudomonas’a etkisizdir), (v) Gebelerde üriner kanal infeksiyonu görece sıktır ve semptom vermeyebilir. Akut pyelonefrit gelişme­ sine yatkınlık olduğundan infeksiyonun gecikmeden teda­ visi gerekir. Gebelikte üriner infeksiyonun tedavisi için pe­ nisilinler, sefalosporinler ve nitrofurantoin (bu ilaç doğu­ ma yakın günlerde kullanılmamalıdır) kullanılabilir. Sulfonamidler, fluorokmolonlar, tetrasiklinler ve genellikle tri­ metoprim kontrindikedir, (vi) Prostatit tedavisi zor bir in­ feksiyon sayılır. Prostat dokusuna yeterince giren bazı fluorokinolonlar (siprofloksasin ve ofloksasin gibi) ve trime­ toprim ile en az 28 gün ağızdan tedavi yapılır, (vii) Çocuk­ larda üriner kanal infeksiyonunun böbrek hasarını önle­ mek için gecikmeden tedavisi gerekir. Önceden oluşmuş böbrek hasarı veya mesaneden üretere röflü (reflux) varsa uzun süreli profılaksi yapılır, (viii) Kalp kapakçığı lezyonlan olan hastalarda üriner kanalda cerrahi veya aletli giri­ şim yapıldığında bakteremi ve onun yol açacağı olası endokarditi önlemek için girişimden önce i.v. amoksisilin + i.v. gentamisin ile profılaksi yapılır. Üriner infeksiyon var­ sa kullanılan ilaç, etkene yönelik olmalıdır. 1. N İT R O FU R A N L A R Furan halkasının 5 numaralı karbon atomu üzerinde nitro grubu içeren bazı bileşikler gram-negatif basiller ve gram-pozitif kokuşlar üzerinde antibakteriyel etki göste­ rirler. Bu etkileri nedeniyle kullanılan türevler nifrofurantoin, furazolidon, nitrofurazon ve nifuroksim’dir. Üri­ ner infeksiyonlarda bunlardan sadece nitrofurantoin kul­ lanılır. Furazolidon barsak antiseptiği olarak ve diğerleri cilt ve mukozalara lokal uygulama suretiyle cilt antiseptiği olarak kullanılırlar. Furan türevleri 10-20 ng/ml konsantrasyonlarında yu­ kanda sayılan ve üriner kanal infeksiyonu yaptığı belirtilen



0,N



O ıı C' N -H CH=N-N 'O'



W



H, ''o



Nitrofurantoin



bakteriler üzerine bakteriyostatik etki yaparlar. Konsant­ rasyon birkaç kat artırıldığında bakterisid etki oluştururlar. Antibakteriyel etkilerinin mekanizması kesinlikle bilinme­ mektedir. Bir görüşe göre, bakteride enerji meydana geti­ ren aşağıdaki biyokimyasal olay zincirini bloke ederek bakteriyi etkilerler: Glukoz



Hcksoz fosfatlar



Triyoz fosfatlar



.



P ırııv a t



AsetilkoK rebs . * —> enzim A —> siklusu



Bu yolak üzerinde nitrofuranlar, piruvat’tan aseltilkoenzim A oluşmasını engellerler. Başka bir görüşe göre, nitrofu­ ranlar duyarlı bakteriler içinde hızlı bir şekilde reaktif me­ tabolitlere indirgenirler ve bunlar bakterinin DNA’sını bo­ zarlar. Ortamda kan, serum, cerahat veya PABA bulunma­ sı nitrofuran türevlerinin antibakteriyel etkisinin azalması­ na yol açar. 1. Nitrofurantoin Ağız yolundan verilmek suretiyle üriner kanal antisep­ tiği olarak kullanılan bir fîıran türevidir. Genellikle, antibi­ yotikler ve sulfonamidlere resiztan bakterilere bağlı infek­ siyonlarda tercih edilir. İdrar yolları infeksiyonu yapan gram-negatif ve -pozitif bakterilerin çoğuna (bazı Klebsiella türleri, Proteus vulgaris suşlannın çoğu ve Pseudomo­ nas hariç) karşı etkilidir. Mide-barsak kanalından çabuk ve tam olarak absorbe edilir. Alınan dozun aşağı yukarı % 40’ı vücutta değişmeden böbreklerden itrah edilir; itrahı hızlıdır. Mutad dozları ile idrarda oluşturduğu konsantras­ yon 200 |ag/ml dolayındadır. Bu konsantrasyonda, duyarlı bakteriler üzerine bakterisid etki yapar; birçok bakteri tü­ rü İçin MİK değeri 32 |ig/ml veya daha düşüktür. İdrar pH’sinin düşürülmesi antibakteriyel etkinliğini artınr. pH, 8’e veya daha yukarıya çıkarsa nitrofurantoin’in etkin­ liği önemli ölçüde azalır. İdrar ve böbrek dışındaki doku­ larda ve vücut sıvılarında, antibakteriyel etki (sistemik et­ ki) oluşturacak bir konsantrasyona çıkamaz. Nitrofurantoin akut komplikasyonsuz üriner infeksi­ yon tedavisi İçin 7 gün süreyle 6 saatte bir 50 mg dozunda tok kama verilir; verme zamanı 3 yemek zamanı ve yatarken şeklinde değiştirilebilir. Üç aylıktan büyük çocuklarda gün­ lük doz 3 mg/kg’dır; 4 doza bölünerek yukandaki gibi veri­ lir. Ağır kronik nükseden üriner infeksiyonda doz 6 saat­ te bir 100 mg’dir (bu doz düzeyinde bulantı-kusma sorun olabilir). İkinci bir kür yapılacaksa 4 haftalık bir aradan son­ ra yapılmalıdır. Üriner infeksiyon profilaksisi için akşam yemeğinde 50-100 mg verilir (3 aylıktan büyük çocuklarda 1mg/kg). Jenitoüriner cerrahi girişimlerde ameliyat-sonrası infeksiyona karşı profilaksi için ameliyat günü ve sonra 3 gün, günde 2 kez 100 mg verilir. Nitrofurantoin’in en sık görülen yan tesiri bulantı ve kusmadır. En önemli yan tesiri ise sinirler ve akciğer üze­ rinde olanlardır. Sinir liflerinde demyelinizasyon ve deje­ nerasyon yapar. Buna bağlı olarak motor ve duyu sinirleri­ ni ilgilendiren polinörit yaptığı bildirilmiştir. Bu durum, parasteziler, ağrı, çizgili kaslarda parezi, paralizi ve atrofı



Üriner İnfeksiyonlann Tedavisine Özgü İlaçlar



ile kendini gösterir. Parestezi meydana geldiğinde tedaviyi kesmek tavsiye edilir. Uzun süreli tedavide interstisyel pnömoni, akciğerlerde infiltrasyon ve fibrozis yapabilir; bazen akut reaksiyon oluşturabilir. Glukoz-6-fosfat dehid­ rojenaz enzimi eksikliği olanlarda hemoliz riski nedeniyle kontrindikedir. Kemik iliğini baskılayabilir. İdrarı san ve­ ya kahverengine boyayabilir. Nitrofurantoin böbrek yet­ mezliğinde kontrindikedir. Nalidiksik asidin etkisini antagonize ettiğinden onunla birlikte kullanılmamalıdır. Nit­ rofurantoin ile birlikte antasid ilaç alınmamalıdır; mide asiditesinin azalması absorpsiyonunu azaltır. Diğer indikasyonlarda kullanılan nitrofuranlar: Bunlar barsak infeksiyonlannda kullanılan furazolidon ve nifuroksazid, cilt antiseptiği olarak kullanılan nitrofurazon ve mükokütanöz Candida infeksiyonuna karşı lokal kullanılan nifuroksimdir. Bunlara Kitabın 7. Baskı 1. Cil­ dinde değinilmiştir, (bkz. s. 897- 98)



285



MÜSTAHZAR ÖRNEKLERİ 1.



2.



3.



4.



2. M etenam in (Heksamin) Amonyak ve formaldehid’in kondensasyon ürünüdür. Asid ortamda formaldehid salıverir. Ayrışmaksızın anti­ bakteriyel etki yapamaz. Ağız yolundan alındığında mi­ de-barsak kanalından kolayca absorbe edilir. Midenin asid ortamında formaldehid açığa çıkabilir ve tahriş yapabilir; bundan dolayı barsakta açılan kaplam alı tabletleri ter­ cih edilmelidir. Preparatlarında hipürat, mandelat ve sitrat tuzu şeklinde de bulunabilir. Vücutta değişikliğe uğrama­ dan böbreklerden itrah edilir. Antibakteriyel etkisi asidik idrarda salıverdiği formaldehide bağlıdır. Bu aynşmanm olabilmesi için idrar pH ’sinin 5.5 veya daha aşağı olması gerekir. Mandelik asidin idran asidleştirmesi nedeniyle metenamin, mandelat tuzu halinde de kullanılabilir. For­ maldehide karşı patojen bakterilerde rezistans gelişmesi mümkün olmadığından metenamin, yüksek derecede re­ zistan gram -negatif bakterilere ve maya m antarlarına bağlı olarak alt üriner kanalda gelişen kronik veya nükse­ den infeksiyonun tedavisi için günde iki kez 1 g dozunda kullanılır. Üst idrar yolu infeksiyonlannda etkisizdir. Me­ sane kateteri konulmuş hastalarda günde 3 kez 1 gr dozun­ da kateter infeksiyonu profilaksisi için kullanılabilir. Mete­ namin günümüzde yukanda belirtilen klinik durumlar dı­ şında terapötik önemini kaybetmiştir.



5.



6.



NİTROFURANTOİN MÜSTAHZARLARI: Piyeloseptyl Kapsül (Biofarma): 50 mg nitrofurantoin, 30 kapsül/kutu. Piyeloseptyl Oral Süspansiyon (Biofarma): 25 mg nitrofurantoin/5 ml, 100 ve 300 ml şişe/kutu. NİTROFURAZON (NİTROFURAL) MÜSTAHZARLARI (Üriner antiseptik olarak kullanılmaz, cilt antiseptiği olarak kul­ lanılır): Furacin Soluble Dressing Pomad (Zentiva): % 0,2 nitrofiırazon, 56 g tüp/kutu. Furaderm Pomad (Toprak): % 0,2 nitrofurazon, 56 g tüp/kutu. FURAZOLİDON MÜSTAHZARLARI (Üriner antiseptik olarak kullanılmaz, barsak antiseptiği olarak kullanılır): Türkiye’de müstahzan şu anda pazarlanmamaktadır. NİFUROKSAZİD MÜSTAHZARLARI (Üriner antiseptik olarak kullanılmaz, barsak antiseptiği olarak kullanılır). Diafuryl Kapsül (Abdi İbrahim): 100 mg nifuroksazid, 12 kapsül/kutu. Diafuryl Forte Kapsül (Abdi İbrahim): 200 mg nifuroksa­ zid, 16 kapsül/kutu. Diafuryl Süspansiyon (Abdi İbrahim): 200 mg nifuroksazid/5 ml, 60 ml şişe/kutu. Ercefiıryl Kapsül (Sanofı Aventis): 100 mg nifuroksazid, 12 kapsül/kutu. Ercefiıryl Oral Süspansiyon (SanofıAventis): 200 mg nifuroksazid/5 ml, 60 ml şişe/kutu. METENAMİN MÜSTAHZARLARI: Purinol Effervesan Granüle (Yeni Recordati İlaç): 500 mg metenamin/ölçek, 70g şişe/kutu. AMPİSİLİN veya SULFONAMİD + FENAZOPİRİDİN Hkl MÜSTAHZARLARI: Azosilin (Yavuz İlaç): 500 mg ampisilin ve 50 mg fenazopiridin hidroklorür, 30 tablet/kutu.



3. Nalidiksik asid ve benzerleri Yapıca 4-kinolon türevi olan nalidiksik asid, oksolinik asid ve sinoksasin, fluorokinolonlann (bkz. 25. Konu) çıkmasıyla idrar yolu infeksiyonlanndaki önemini kaybet­ miştir. Nalidiksik asid komplikasyonsuz akut üriner infek­ siyonlarda 7 gün süreyle 6 saatte bir 1 g ağızdan verilir; kronik infeksiyonlarda doz yanya indirilir. Üç aylıktan bü­ yük çocuklarda kullanılabilir, günlük doz 30-50 mg/kg’dir. Yan tesirleri fluorokinolonlarınkine benzer (bkz. 25. Ko­ nu).



* Fenazopiridin’in böbrekten değişmeden itrah edilerek sistit ve üretrit olgularında lokal “analjezik etki” yaptığı ve idrar yolu mukozasında tahrişi azalttığı ileri sürülmektedir.



286



30. Konu ANTİAMİBİK İLAÇLAR VE DİĞER ANTİPROTOZOAL İLAÇLAR Amibiyazis Hakkında Genel Bilgi • E. histolytica’nın yaşam siklusu • Amibiyazisin klinik tipleri • I. Antiamibik İlaçlar * 1. Metronidazol ve Diğer 5-Nitroimidazollar • Metranidazol • Ornidazol ve tinidazol • Seknidazol • 2. Klorokin Fosfat • 3. Emetin • 4. Halojenli 8Hidroksikinolinler • 5. Antibiyotikler • 6. Diloksanid furoat • II. Çeşitli Antiprotozoal İlaçlar • 1. 5-DeğerIi Organik Antimon Bileşikleri • Meglumin antimonyat (Glucantime) • Sodyum stiboglukonat (Pentostam) • 2. Pentamidin İzetionat (Lomidine) • 3. Amfoterisin B ve ketokonazol • 4. Atovakuon • 5. Trimetreksat • 6. Diğerleri • Müstahzar Örnekleri •



AMİBİYAZİS HAKKINDA GENEL BİLGİ Amibiyazis, Entamoeba histolytica adlı, duruma gö­ re patojen olabilen, bir protozoon’un yaptığı kalın barsak (kolon) iltihabıdır. Dünya nüfusunun yaklaşık 1/10’unun E. histolytica ile infekte olduğu kestirilmiştir. (Knight, 1980); bazı tropik ülkelerde infeksiyon prevalensi %30’u geçebilir. İnfekte olanların çoğunda invazif infeksiyon ge­ lişmemiştir ve bunlar semptomsuz portör olarak kalırlar. Ancak herhangi bir zamanda (genellikle infekte olunduk­ tan sonra ilk üç ay içinde), amipler mukozayı istila edebi­ lir, orada ülserasyon yaparlar ve bazen sekonder olarak ka­ raciğeri tutabilirler. İnfeksiyonun semptomsuz (non-invazif) olduğu kimselerde amipler kolon lumeninde yerleş­ mişlerdir; orada mikroflora içindeki bakterilerle ve epitel döküntüleri ile beslenirler ve böylece komensal olarak ya­ şayan bir amip kolonisi oluştururlar. İnfeksiyon yıllarca devam eder; barsak lümenine yerleşen amiplerin yanlan­ ma ömrü yaklaşık 2 yıldır. Kolonda yaşayan non-invazif amipler dokuyu istila edenlere göre daha ufaktırlar ve da­ ha az hareketlidirler. Mukoza dokusundaki invazif amip­ ler, çoğu zaman eritrositleri “yerler” (içlerine alırlar) ve kist haline geçmezler. Non-invazif amipler ise feçes için­ de kalın barsak boyunca aşağıya inerken genellikle kist haline geçer ve vücudu o şekilde terkederler. Ancak hasta­ larda olduğu gibi, ishal varsa geçiş hızlı olur ve feçeste ha­ reketli amipler çıkar. Bunlar vücut dışında uzun süre yaşa­ ma olanağına sahip değildirler. Bu nedenle dizanterili has­ tanın amibi yayma olanağı, kist çıkaran portörlere oranla düşüktür. İnfeksiyonun yayılmasında feçes içinde çıkan ve dış etkenlere dayanıklı olan kistler rol oynarlar. E. histolytica’nm yaşam siklusu: Bulaşmış besin ve su içinde alman kistler ince barsaktan geçerken aseksüel çoğalma suretiyle bölünürler. Kistin 4 nukleusunun ikiye bölünmesi sonucu her bir kistten 8 tane genç trofozoit meydana gelir. Trofozoitler kolon lümenine, özellikle çekum ve proksimal kolon kısmında yerleşirler. Lumende mikroflora içinde gelişip hareketli (motil) olgun amip ha­ line geçerler. Amibin virulans kazanması veya konağın di­ rencinin kırılması, amibin kolon mukozasına geçmesine, orayı yer yer istila ederek iltihap, nekroz, abse ve ülseras­ yon oluşturmasına neden olur. Bu akut kolit durumu çe­ şitli belirtilerle kendini gösteren intestinal invazif amibi­ yazis denilen klinik tablonun ortaya çıkmasına neden olur. Kolonik amibiyazis, hafiften ağıra kadar değişen bir şid­



dette ortaya çıkar. Ağır olgularda kanlı, mukuslu ve şid­ detli ağrılı ishal diye tanımlanan dizanteri durumu vardır. Hafif ve orta şiddetteki olgularda ishal vardır, fakat dizan­ teri niteliğinde değildir. Kronikleşen kolonik amibiyazis olgularında, kolon mukozasındaki ülserin nedbeleşmesine, kolon duvarındaki amibomaya veya intususepsiyona bağlı barsak tıkanıklığı tablosu ortaya çıkabilir. Amiboma, ami­ bin yerleştiği yerde (barsak duvan veya diğer dokular) yaptığı granuloma şeklidir. Kolonik amibiyazisli hastalann bazılarında mukoza damarlan içine giren amip portal dolaşım içinde karaciğe­ re taşınır ve orada başlangıçta hepatit, sonra karaciğer absesi yapar (hepatik amibiyazis). Amip kan dolaşımı için­ de nadiren akciğer, beyin ve diğer organlara da taşınıp ora­ larda lezyon oluşturabilir; ayrıca perianal bölgede ve dış jenital organlarda cildi tutabilir. Amibiyazisin bu kolon-dışı (ekstrakolonik) şekilleri, kolonik şekline oranla seyrek görülür. Amibiyazisin çeşitli şekilleri, tedavi edil­ medikleri takdirde yıllarca süren ve duruma göre fatal ola­ bilen kronik durumlardır. Başarılı bir kemoprofîlaksi yön­ temi yoktur. Amibiyazisin klinik tipleri: Yukarıda ana hatlan ile belirtilen duruma göre amibiyazisin aşağıdaki beş klinik ti­ pi ayırt edilir: (i) Semptomsuz barsak infeksiyonu (portör­ lük), (ii) Hafif barsak infeksiyonu (non-dizanterik kolit), (iii) Orta şiddette veya ağır barsak infeksiyonu (amipli di­ zanteri veya akut invazif amipli dizanteri), (iv) Karaci­ ğer absesi (hepatik amibiyazis) ve diğer ekstrakolonik şe­ killer, (v) Kolonik amiboma (granülomatöz tümör) ve di­ ğer postinfektif sekeller. Yukarıda sayılan durumlardan birincisi en sık görülen amibiyazis şeklidir; ikinci ve üçün­ cü durumlar daha seyrek ve diğerleri onlardan da seyrek görülür.



I. Antiamibik İlaçlar Antiamibik ilaçlar kimyasal yapılarına göre 4 gruba ayrılırlar: (i) Metronidazol ve diğer 5-nitroimidazollar, (ii) Klorokin, (iii) Diloksanid furoat ve (iv) Halojenli 8hidroksikinolinler. Eskiden kullanılan emetin ve dehidroemetin, bazı antibiyotikler ve organik arsenik bileşikleri yeterince etkili ve daha az toksik ilaçlann çıkmasıyla bu indikasyonda yerlerini koruyamamışlardır. Emetin ve dehidroemetine Kitabın 9. Baskı 1. Cildinde değinilmiştir (bkz. s.321)



Antiamibik ve Çeşitli Antiprotozoal İlaçlar



Antiamibik ilaçlar etki gösterdikleri yere göre üçe ay­ rılırlar: (i) Sadece dokularda yerleşmiş amipleri öldüren doku am ibisidleri: Bunlar barsak lumenindeki amiplere etkisizdirler; sadece barsak dokusu, karaciğer ve diğer do­ kularda yerleşmiş (invazif) amiplere karşı etkilidirler. Bu grupta klorokin ve benzerleri ile eskiden parenteral yoldan verilerek kullanılan emetin ve dehidroemetin bulunur. Klo­ rokin karaciğerde biriktiğinden sadece karaciğerdeki amipleri öldürür (hepatik amibisid). (ii) Lum ende etkili (“Iuminal”) am ibisidler: Esas olarak barsak lumenindeki amiplere ve bazıları ilave olarak kistlere etkilidirler. Bunlar halojenli hidroksikinolinler ve diloksanid furoattır. Lumendeki amiplere etkili olan arsenik türevleri de bu grupta ol­ makla beraber toksisitelerinin fazlalığı nedeniyle artık kulla­ nılmazlar. (iii) Hem doku ve hem de lumende etkili ami­ bisidler: Bunlar arasında, metronidazol ve diğer 5-nitroimidazollar bulunur; bu ilaçlar amibiyazisin bütün şekille­ rinde kullanılılırlar. Çeşitli antiamibik ilaçlann portörler ve barsak ve barsak-dışı amibiyazis olgulannda etkililik dere­ celeri karşılaştırmalı olarak Şekil 30.1’de gösterilmiştin 1. M ETRONİDAZOL VE D İĞ ER 5-NİTROİM İDA ZOLLAR M etronidazol Metronidazol amibiyazisin hem kolonik ve hem de ekstrakolonik tüm doku şekillerinin tedavisinde en fazla kullanılan ilaçtır; ancak lumendeki amiplere ve kistlere fazla etkili olmadığından bir Iuminal amibisid ilaçla bir­ likte kullanılmalıdır. E. histolytica’dan başka Trichomonas vaginalis ve Giardia intestinalis gibi diğer anerobik protozoonlar üzerinde de öldürücü etki yapar. Aynca Bacte­ roides fragilis ve Gardnerella (Hemophilus) vaginalis dahil anaerob bakterilere ve Campylobacter fetus’a karşı güçlü antibakteriyel etkinlik gösterir. Bakteriyel infeksiyonlann tedavisinde antianaerobik ilaç olarak yerine ve özellikle­ rine 23. Konuda değinilmiştir. Genel farmakokinetik özel­ likleri de orada belirtilmiştir. Metronidazol ve diğer nitroimidazolların çıkmasıyla amibiyazisin kemoterapisi görece basitleşmiş ve kolaylaş­ mıştır. Ancak onlarla yapılan bir kürden* sonra, bir luminal amibisidin kistleri tümüyle yoketmek için bir süre da­ ha kullanılması gerekir. Bazı ağır durumlarda iki doku amibisidinin, aynı zamanda birlikte kullanılması gerekebi­ lir. Ağızdan alınan metronidazorun ince barsaktan tama­ miyle absorbe edilmesi nedeniyle, kalın barsaktaki hasta­ lıklı bölgeye nasıl eriştiği ilgi çekmiştir. Sıçanlarda 14C ile işaretli metronidazol kullanmak suretiyle yapılan deneyler, dolaşan kan içinde gelen ilacm kalın barsak mukozasında yüksek konsantrasyonda toplandığını ve oradan lumen içi­ ne salgılandığını göstermiştir. în vitro olarak 1-2 p.g/ml konsantrasyonundaki metronidazol, amibi 24 saat içinde öldürür. Amibisid ve trikomonasid etkisini; kısmen, ana­



287



erob protozoonlarda hücre içinde piruvattan H2 üretimini azaltmak ve bunun sonucu intraselüler NADH ve NADPH havuzunu boşaltmak suretiyle oluşturur. Bu olay metronidazolun çok düşük redoks potansiyeli nedeniyle, anaerobik hücredeki elektron akış zincirinden elektronları kendine çekmesine bağlıdır. Sonuçta hücrenin eneği üretimi bozu­ lur. Diğer bir mekanizma, yukandaki olay sonucu, metronidazolun indirgenerek nitro grubunu kaybetmesi ve böy­ lece oluşan elektrofilik hidroksilamin türevi bir sitotoksik metabolitin DNA’ya kovalent bağlanarak onun yapısını ve fonksiyonunu bozmasıdır. Bu mekanizmalar anaerobik bakterilerin öldürülmesinde de rol oynar (bkz. 23. Konu). A kut invazif barsak amibiyazisinin (dizanterinin) te­ davisi için erişkinlerde ağızdan günde 3 kez 750 mg do­ zunda 5 gün süre ile verilir; olgulann yaklaşık % 90’ında tam şifa (eradikasyon) sağlar. Bu durumda 2 g’lık tek doz halinde iki veya üç gün peşpeşe verilmesi de yeterli dere­ cede terapötik etki sağlayabilir. Çocuk dozu 1-3 yaşlarda 8 saat ara ile 200 mg, 3-7 yaş arası 6 saatte bir 200 mg ve 710 yaşlarda 8 saat ara ile 400 mg’dır. K araciğer amibiyazisi ve semptomsuz portörlerin tedavisinde 8 saatte bir, sı­ rasıyla 400 ve 800 mg 5-10 gün kullanılır; çocuklarda gün­ lük doz yukandakine benzer. Hepatik absede gerekirse 2 hafta sonra ikinci bir kür yapılır ve aspirasyon da düşünü­ lür (özellikle metronidazol tedavisine 72 saatte yanıt alın­ mamışsa). Metronidazolun alternatifi tinidazol ve omidazoldur. M etronidazol, güçlü trikomonasid etkisi nedeniyle erkek ve kadınlarda Trichomonas vaginalis infeksiyonunun tedavisinde uzun bir süreden beri ağız yolundan veril­ mek suretiyle başan ile kullanılmaktadır. Trichomonas’lara karşı in vivo ve in vitro ortamda en etkili öldürücü ilaç­ tır. Trichomonas vajinitinin tedavisi için üç türlü rejim uygulanabilir: (i) günde 3 kez 250 mg metronidazol ağız­ dan 7 gün süre ile verilir veya (ii) 5-7 gün süreyle günde 2 kez 400-500 mg verilir ya da (iii) tek doz halinde 2 g met­ ronidazol verilir. Her üç tedavi rejiminin de aynı derecede etkili olduğu ve yaklaşık % 90 oranında tam şifa sağladığı bildirilmiştir. Daha pratik ve daha ucuz olması nedeniyle üçüncü yaklaşım tercih edilir. Beşyüz mg’lık ovülleri var­ sa da sistemik tedavi başarılı olduğundan kullanılmasına genellikle gerek yoktur. Vajinal trikomoniyazisli kadınlann eşlerinin % 30 kadannda urojenital kanalda trikomonas yerleştiği bulunmuştur; bu nedenle kadında re-infeksiyonu önlemek için, onun tedavisi sırasında eşine de günde 3 kez 250 mg metronidazol 7 gün süre ile verilir; bunun yerine 2 gr’lık tek dozun da etkili olduğu bulunmuştur. Gebe has­ talarda metronidazol tedavisi ilk trimestrin sonuna ertelen­ melidir. G ardneralla vaginalis’e bağlı vajinitte, günde 2 kez ağızdan 500 mg dozunda 7 gün süre ile kullanılır. Jiardiyaziste erişkinlerde ya 3 gün günde 2 g veya 5 gün sü­ reyle günde 3 kez 400.mg ya da 7-10 gün süreyle günde 2 kez 500 mg ağızdan verilir. Çocuklarda 3 günlük tedavi yapılır; günlük doz 1-3 yaş arası 500 mg, 3-7 yaşlarda 600-



* Fransızca bir sözcük olan “kür”, tıpta iki farklı anlamda kullanılır; bir anlamı tedavi rejimi (veya programı), diğeri ise radikal tedavi (tam şifa)’dır. Burada birinci anlamında kullanılmıştır.



30. Konu



288



800 mg ve 7 yaşın üstünde 1 g ’dir. 10 yaşm üstünde eriş­ kinlerdeki gibi tedavi yapılır. Gebe kadınlarda, trikomoniyazis’in tedavisi için geniş Ölçüde kullanılmış fotusta zararlı bir etkisi gözlenmemiştir. (Peterson ve diğ., 1966). Ancak gebelerde ve emzirenlerde ihtiyatlı kullanılmalıdır. Yan tesirleri 23. Konuda belirtil­ miştir. Ornidazol ve tinidazol ' Metronidazol gibi nitroimidazol türevidirler. İnvazif nitelikteki amibiyazis olgunlarında güçlü etkinlik gösterir­ ler. Kimyasal yapılarının özelliği nedeniyle metronidazoldan daha lipofiliktirler ve karaciğerde enzimatik inaktivasyonları daha yavaştır. Mide-barsak kanalından çabuk ve tam absorbe edilir­ ler; kanda aynı dozdaki metronidazolun yaptığına oranla daha yüksek konsantrasyon oluştururlar. Kullanılış yerleri metonidazolunkilerle aynıdır. O r­ nidazol barsak amibiyazisi ve jiardiyaziste erişkinlere ağızdan günde iki kez 500 mg dozunda verilir ve 5-10 gün devam edilir. Karaciğer amibiyazisinde ve ağır amipli di­ zanteride i.v. infüzyonla başlangıçta 0.5-1 g, sonra 12 sa­ atte bir 0.5 g, 3-6 gün verilir. Çocuk dozu 1 yaşından kü­ çüklerde erişkin dozunun 1/4’ü, 1-6 yaş arasındakilerde 1/2’si ve 7-12 yaş arasındakilerde 3/4’ü dür. Trikomonİyaziste genellikle, ağızdan 1 veya 1.5 g ’lık tez doz ile birlik­ te 0.5 g intravajinal uygulanır. Beş gün, günde 1 g olarak da verilebilir. Tinidazol barsak amibiyazisinde günde ağızdan 2 g, üç gün süreyle verilir; karaciğer amibiyazisin­ de 5 gün süre ile günde 1.5-2 g verilir. Çocuk dozu günde 50-60 mg/kg'dır. Trikomoniyaziste ve jiardiyaziste günde 2 kez 150 mg yedi gün süre ile kullanılır. Yan tesirleri metronidazolunkilere benzer. Seknidazol: En uzun etki süreli nitroimidazol türevi­ dir. Mide-barsak kanalından kısmen ve hızlı bir şekilde ab­ sorbe edilir. Eliminasyon yanlanma ömrü, metronidazolunkinin yaklaşık iki katı kadardır. Anaerobik infeksiyonlann tedavisinde kullanılmaz; sadece antiprotozoal olarak ami­ biyazis, jiardiyazis ve trikomoniyazisin tedavisinde ve tek doz kullanılır. Diğer özelliklerine Kitabın 9. Baskı 1. Cil­ dinde değinilmiştir (bkz. s. 320). 2. KLOROKİN FOSFAT Sıtma tedavisinde kullanılan 4—aminokinolin türevi ilaçtır. Protozoonlarda DNA’ya, baz çiftleri arasında kova­ lent bağlanarak (intercalation) DNA’nın kalıp (template) fonksiyonunu bozar ve hücrenin ölümüne neden olur. İn vitro olarak amibisid etkisi emetin’inkinden çok düşüktür. Ancak bu ilacın karaciğerde, plazmadaki konsantrasyo­ nunun 200-700 katma varan bir konsantrasyonda toplan­ ması nedeniyle am ibik hepatit ve abse olgularında teda­ vi değeri emetininkine eşittir. Eliminasyon yarılanma öm­ rü uzun (6-7 gün) olduğundan böbrek ve akciğerler gibi diğer organlarda da birikir ve başlangıçta yükleme dozun­ da verilmesi gerekir.



TABLO 30.1



Amibiyazisin türüne göre antiamibik ilaçların etkililik dere­ celeri1 İlaç



Barsak (Kolon) Kolon-dışı Portörler (kist çıkaranlar) amibiyazisi amibiyazisi



Metronidazol ve diğer nitroimidazollar ± Klorokin fosfat — Halojenli 5-hidroksikinolinler + Diloksanid ++ Emetin ve dehidroemetin ± Arsenik bileşikler +



++ ++



-t- + —



± —



— —



_ .



±



++ —



1. + + : Güçlü etki. + : Orta derecede etki. ±: Zayıf etki (uygulama yö­ nünden yetersiz). — : Etkisiz.



Buna karşılık tedavi dozlarında ağızdan alındığında, kalın barbak mukozasındaki konsantrasyonu düşüktür; in­ ce barsaklardan tam olarak absorbe edildiğinden kolon lu­ menine erişemez ve kolonik amibiyaziste tedavi değeri yoktur. Klorokin fosfat karaciğer amibiyazisinde ilk 2 gün ağızdan günde 2 kez 500 mg dozunda verilir; bunun ardın­ dan günde İki kez 250 mg dozunda verilerek tedaviye 14-21 gün devam edilir. Karaciğer amibiyazisinin tedavi­ sinden başka, tanısında da yararlı olabilir. Şüpheli olgular­ da karaciğer belirtileri, amibiyazisten ileri geliyorlarsa klo­ rokin tedavisine başlandıktan sonra çabucak düzelir. Klorokin’in yan tesirlerinden antimalaryal ilaçlar konusunda sözedilmiştir (bkz. 31. Konu). 3. DİLOKSANİD FUROAT Dİkloroasetanilid türevidir; yapısı bakımından kloramfenikol’a benzer. Diloksanİd, fîıroat esteri şeklinde kullanılır. Etki mekanizmasının kloramfenikolun yaptığına benzer şekilde ribozomlarda protein sentezini bozmak su­ retiyle olduğu sanılmaktadır. Direkt etkili güçlü bir luminal amibisiddir. Mide-barsak kanalından az absorbe edilir. Bu nedenle ağızdan alman dozun büyük kısmı kolon lumenine ulaşır. Orada diloksanid (aktif öğe) ve furoik aside hidroliz edile­ rek etkinlik kazanır. Feçesinde kist ve trofozoit çıkaran semptomsuz olgularda tek başına, İnmendeki amipleri yok etmek için kullanılır. Semptomsuz olguların % 90-95‘inde eradikasyon sağladığı bildirilmiştir. Barsak amibiyazisinde (amipli dizanteride) ve barsak-dışı siste­ mik amibiyaziste tek başma etkisizdir. Akut amipli dizan­ teride metronidazol ve benzeri bir ilaçla yapılan temel te­ daviye yardımcı olarak ve kronik amibiyaziste kullanılır. Ağızdan 500 mg dozunda günde 3 kez on gün süre ile kul­ lanılır. Çocuk dozu 20 mg/kg/gün’dür; üç kezde verilir. Türkiyede pazarlanmamıştır. Ciddi bir yan tesiri bildiril­ memiştir; bazen flatulans gibi hafif gastrointestinal bozuk­ luklar ve ciltte döküntüler yapar.



Antiamibik ve Çeşitli Antiprotozoal İlaçlar



II. Çeşitli Antiprotozoal İlaçlar E. histolytica ve 31. Konuda değinilecek olan sıtma etkeni Plasm odium ’lardan başka diğer birçok protozoon da insanda sistemik veya lokal infeksiyon yaparlar. Bun­ lardan hastalık etkeni olarak önemli olanlar arkadaki say­ fada gösterilmişlerdir. Söz konusu infeksiyonlarda kullanılan ilaçlardan bir kısmı, antiamibik ilaçlar (metronidazol ve benzerleri), antimalaryal ilaçlar (mepakrin, klorokin fosfat ve pirimetamin), sulfonamidler, bazı antibiyotikler (tetrasiklinler ve spiramisin) ve jiardiyaziste kullanılan mepakrin ve furazolidondur. Bu ilaçlara ilgili bölümlerde değinilmiştir. Bun­ la r dışında kalan diğer antiprotozoal ilaçlar aşağıda gösterilmiştir. Yukarıda sayılan protozoon infeksiyonlann­ da tercih edilen ilaçlar ve dozlam ları Tablo 30.3’te belir­ tilmiştir.



289



kisi nedeniyle ve vajinanın mantar ve özgül olmayan bak­ teriyel infeksiyonlannda genel antiseptik etkisi nedeniyle vajina içine uygulanarak lokal kullanılır. Yukarıda belirtilen vajina infeksiyonlarında 100 mg’lık vajinal tablet şeklinde vajinaya yerleştirilir. Gece yatarken bir kezde 2 tablet veya her gün sabah ve akşam birer tablet şeklinde konulur. Antiprotozoal etkisi ile ilgiliolmayan bir kullanılış yeri, çocuklarda akroderm atitis enteropatika’mn tedavisidir; halojenli hidroksikinolinlerin bu indikasyondaki başarısı barsakta çinko absorpsiyo­ nunun artırmalarına bağlıdır. İyodokinol’un İyodizm (kronik iyod zehirlenmesi) yapma potansiyeli diğer halojenli hidroksikinolinlere göre daha yüksektir. Yüksek dozlarda uzun süre (aylarca) kulla­ nılırsa optik sinir atrofisi ve görme kaybı yapabilir. Türkiyede pazarlanmamıştır.



1. Halojenli 8-hidroksikinolinler: Artık sistemik yol­ Klorkinaldol: İyod içermiyen klorlu 8-hidroksikino­ dan antiprotozoal ilaç olarak kullanılmazlar. Eskiden ağız­ lin türevidir; zayıf antibakteriyel ve fungistatik etkinlik dan verilerek barsak amibiyazisi, Giardia lamblia ve Ba- gösterir. Cilt antiseptiği olarak kullanılır, (bkz. 35. Konu) lantidium coli infeksiyonlarında kullanılmışlardır. Yüksek 2. 5-Değerli organik antim on bileşikleri: Organik dozda ciddi nörotoksik etki (optik atrofi gibi) potansiyeli­ antimon bileşiklerinden 5-değerli olanlar in vivo koşullar­ ne sahip olmaları, ilaç olarak değerlerini azaltmıştır. Triko- da güçlü layşmanisid etki gösterirler. İn vitro durumda et­ monas vajinitine karşı lokal olarak ve aynca antibakteriyel kinlikleri çok düşüktür. Memeli hücrelerinde 3-değerli an­ etkileri nedeniyle antiseptik olarak kullanılırlar. Kimyasal timon türevlerine dönüşmek suretiyle hücre içindeki para­ yapılan Şekil 30.1’de gösterilmiştir. zite karşı etkinlik kazandıklan sanılmaktadır. Üç değerli İyodoklorhidroksikin (kliokinol): Klorlu ve İyotlu 8-hidroksikinolin türevidir. Aşağı yukarı % 40 oranında iyot içerir. Mide-barsak kanalından görece fazla (yaklaşık % 25) absorbe edilir; halojenli oksikinolinler içinde en çok absorbe edilen ilaçtır. Akrodermatitis enteropatika tedavisinde olduğu gibi yüksek dozda ve uzun süre ağızdan verildiğinde optik atrofi yaptığı bildirilmiştir. Aynca Japonya’da görece sık bir şekil­ de optik nörit (bunun sonucu körlük) ve myelit yaptığı da bildirilmiştir. Bu sendroma subakut m yelo-optik nöropati (SMON) adı verilir. Türkiye’de oral müstahzarlarının ruhsa­ tı iptal edilmiştir. Zayıf antibakteriyel ve antifungal etkinliği nedeniyle cilt antiseptiği olarak solüsyon, krem ve mer­ hem şeklinde kullanılabilir; bazı preparatlan bir glukokortikoid de içerir. İyodokinol (diiyodohidroksikin): Molekülünde iki iyod atomu bulunduğu için iyod içeriği yüksektir (% 64), klor içermez. Farmakolojik özellikleri bundan önceki ilaca benzer. Mide-barsak kanalından daha az absorbe edilir; ab­ sorpsiyon oranı % 5 kadardır. Eskiden amibiyaziste kulla­ nılmıştır. Günümüzde Trichomonas vajinitinde sistemik metronidazol tedavisine yardımcı olarak trikomonosid et­ OH R2



İLAÇ



İ î



İyodoklorhidroksikin Diyodohidroksikin



Rı Şekil 30.1. Halojenli hidroksikinolin türevlerinin kimyasal yapılan.



antimon türevi ilaçlann da layşmanisid etkinliği vardır, fa­ kat daha toksik olduklanndan Leishmania infeksiyonlann­ da doğrudan kullanılmazlar; Bunlar güçlü şistozomisid et­ kileri nedeniyle Schistosoma infeksiyonlannm tedavisinde re kullanılmışlardır; fakat prazikuantelin çıkmasıyla önem­ lerini kaybetmişlerdir (bkz. 32. Konu). Beş-değerli anti­ mon bileşikleri belirgin bir şistozomisid etkinlik göster­ mezler. Organik antimon bileşiklerinin moleküler yapıları tam olarak aydınlatılmamıştır; nisbeten stabil-olmayan bi­ leşiklerdir. Bu nedenle zamanla müstahzarlann bileşimi değişebilir. Leishmania’lann ilaca karşı duyarlığı coğrafi bölgeye göre farklılık gösterebilir. Hastalann bu bileşikle­ re dayancı da oldukça fazla değişkenlik gösterebilmekte­ dir. Organik antimon bileşiklerinin layşmanisid etkilerinin mekanizması tam olarak aydınlatılmamıştır. Bu bileşikler, kısmen sulfhidril (-SH gruplarına) bağlanmak suretiyle çe­ şitli enzimleri inhibe ederler. Glikolizde hız kısıtlayıcı basa­ mağı oluşturan ve sentezi fosfofruktokinaz enzimi tarafın­ dan katalize edilen fruktoz-6-fosfatın, fruktoz -1 , 6 - difosfata dönüşümünü inhibe ederler. Glikolizin diğer basa­ maklarındaki enzimleri de inhibe edebilirler. Parazitin ribozomlannda protein sentezini bozabilirler. Sözkonusu ilaçlar mide-barsak kanalı mukozasını aşın derecede tahriş ettikleri için güçlü kusturucu etki göste­ rirler, bu nedenle ağız yolundan verilemezler. Beş değerli organik antimon bileşiklerinin toksik etkileri, üç değerli olanlannkinden nitelik yönünden fark göstermez. Her iki tür antimon bileşiği de kardiyotoksik etki ve diğer bazı ciddi toksik etkiler yapar.



290



30. Konu



Meglumin antimonyat (Glucantime): Meglumin antimonyat Leishmania tropica’nın yaptığı cilt layşmanyazisinin (Doğu çıbanının) ve viseral laymanyazisin (kala azar hastalığının) tedavisinde aşağıda belirtilen sodyum stiboglukonat ile birlikte en tercih edilen ilaçtır. Layşmanyazis tedavisinde günde bir kez 60-70 mg/kg (maksimum 6 g) dozunda i.m. injekte edilir. Tedavi süresi mutad olarak 12-15 gündür. Akdeniz çevresindeki ülke­ lerde Leishmania’ların antimon bileşiklerine karşı görece rezistan olduklan bildirildiğinden tedavi süresi bölgesel duruma göre daha uzun olabilir. Hastanm dayancını anla­ yabilmek için birinci dozun ikiye bölünerek iki günde ve­ rilmesi tavsiye edilir. İlk kür (tedavi rejimi) başansız bu­ lunmuşsa 4-6 hafta sonra ikinci bir kür yapılır. Akdeniz çevresindeki ülkelerde kala-azar tedavisinin tam şifa ile sonuçlanması için üç kür yapmak gerektiği bildirilmiştir. Bu durum bundan sonraki ilaçla tedavi için de geçerlidir. Sodyum stiboglukonat (Pentostam): Yaklaşık 1/3 oranında antimon içeren bir bileşiktir. Bundan önceki ila­ cm kullanıldığı indikasyonlarda kullanılır. Layşmanyazis olgularında günde 600 mg dozunda i.m. veya yavaş İ.v. olarak injekte edilir. Bu uygulamaya 6-10 gün devam edi­ lir. Cilt layşmanyazisinde % 33’lük steril solüsyonundan 1-2 ml cilt lezyonunun yakın çevresine infîltre edilerek lo­ kal uygulama da yapılabilir. Ciltte bir veya birkaç lezyon varsa bu şekilde veya diğer şekillerde (bkz. Tablo 30.3) ya­ pılan lokal tedavi ile yetinilebilir; sistemik uygulama yapılmayabilir.



diğer bir Trypanosoma türü olan T. cruzi’ye karşı etkisiz­ dir. Viseral layşmanyazis (kala azar hastalığı), Afrika tripanozomiyazisi ve P. carinii pnömonisinde, daha etki­ li veya daha az toksik olan diğer ilaçlann (ilk ikisinde et­ kili antimon bileşikleri ve sonuncuda etkili ko-trimoksazol gibi ilaçların) alternatifi olarak kullanılır. Duyarlı prozoonlarda, kinetoplast DNA’sının replikasyonunu ve glikftliz’i bozmak suretiyle öldürücü etki oluşturduğu sanıl­ maktadır. Trypanosoma’lann bu ilacı aktif transportla or­ tamdan aldıkları ve sitoplazmalannda yaklaşık 1500 kez konsantre ettikleri saptanmıştır. Öldürücü etkisi Leish­ mania’larda çabuk, Tıypanosoma’larda ise geç başlar. Mide-barsak kanalından yetersiz derecede absorbe edilir; bu nedenle sadece parenteral kullanılır. Karaciğer, dalak, böbrekler ve adrenal bezi tarafından dolaşımdan ça­ buk bir şekilde alınıp biriktirilir. Bu yerlerden salıverilme­ si yavaştır. SSS’ne çok az geçer; plasentadan kolay geçer. Yukanda belirtilen kullanılma yerlerinde, genellikle 12 dozluk bir uygulama, tam şifa sağlar. Dozlan hastalı­ ğın türüne göre her gün veya 1-2 gün ara ile sadece i.m. injeksiyonla uygulanır. Ampul içeriği steril suda çözül­ dükten sonra bekletilmeden injekte edilmelidir. Dozlamı Tablo 30.3’te gösterilmiştir. AIDS’li hastalan, bu hastalı­ ğın öldürücü bir komplikasyonu olan P. carinii infeksiyonundan korumak için inhalasyon yoluyla lokal uygulanan aerosol (nebülizör) şekli de vardır.



İnjeksiyon yerinde ağrı yapar. Belirgin nefrotoksik et­ kisi vardır; daha az derecede olmak üzere hepatotoksik et­ ki de gösterir. 3. Pentamidin izetionat (Lomidine): Diamidin türe­ 4. Amfoterisin B ve ketokonazol: Antifungal olarak vi bir antiprotozoal ilaçtır. Yapıca, antifungal bir ilaç olan hidroksistilbamidin’e (bkz. 26. Konu) benzer. Leishma­ kullanılan ilaçlardır (bkz. 26. Konu). Amfoterisin tek başına nia donovani, Pneumocystis carinii ve Trypanosoma gam- uygulanan antimon bileşiğine yanıt vermeyen viseral layş­ biense ve rhodesiense’ye karşı güçlü öldürücü etki yapar; manyazis olgularında onunla birlikte ya da ondan sonra kul­ lanılır. Günde 1-3 mg/kg dozunda İ.v. infüzyonla verilerek Yerleşme yeri Hastalık . Protozoon1 10-21 günlük tedavi yapılır (kümülatif dozun 21-30 mg/kg olması hedeflenir). Lipozomal şekli tercih edilir (bkz. 26. Her iki sekste jenitoTrikomoniyazis Trichomonas vaginalis üriner kanal (özel­ Konu). Ketokonazolun ağızdan günde 400 mg dozunda 4-6 likle kadınlarda hafta verilmesi ile cilt layşmanyazisinde düzelme yaptığı bil­ vajina) Jiardiyazis (lambjiyadirilmiştir. İnce barsak Giardia lamblia zis) Barsak balantidiyazisi



Balantidium coli



Kalın barsak



Leishmania donovani



Retiküloendoteliyal sistem (özellikle dalak ve karaciğer)



Viseral layşmanyazis (Kala azar hastalığı)



Leishmania tropica



Cilt



Toxoplasma gondii Pneumocystis carinii



Dissemine ve SSS Akciğer



Cilt layşmanyazisi (Doğu çıbanı, Halep çıbanı) Toksoplazmozis P. carinii pnömonisi



Trypanosoma brucei var. gambiense ve rhodesiense Trypanosoma cruzi



Dissemine Dissemine



Afrika tripanozomiyazisi (Afrika uyku hastalığı) Güney Amerika tripa­ nozomiyazisi (Chagas hastalığı)



1. Bu protozoon infeksiyonlarından son ikisi Türkiye’de görülmez.



5. Atovakuon: Mitokondriyel elektron transportunda önemli rol oynayan ubikinon’un antimetaboliti olan ye­ ni bir ilaçtır; hidroksinaftokinon türevidir. Çok fazla lipofılik olup suda çözünürlüğü düşük olduğundan mide-bar­ sak kanalından absorpsiyonu az ve değişkendir; yağlı be­ sinlerle artınlır. Plazma proteinlerine % 99’dan fazla bağ­ lanır; diğer bazı ilaçlan bağlanma yerinden kovarak isten­ meyen etkileşmeler yapabilir. Eliminasyon yanlanma öm­ rü 2-3 gündür. Duyarlı protozoonlarda mitokondriyel elektron transportunu inhibe ederek ATP ve pirimidin sentezini bozar. Halen AÎDS hastalarında ortaya çıkan hafif ve orta şid­ detteki oportü niştik Pneumocystis carinii infeksiyonlarında, daha etkili olan ko-trimoksazolun alternatifi ola­ rak kullanılır; ağır infeksiyonlarda veya profilaksi için tav-



Antiamibik ve Çeşitli Antiprotozoal İlaçlar_________________________________________________________________________291



siye edilm ez. G ünde 2 kez ağızdan 750 m g dozunda veri-



6. T rim etre k sat: Yapıca, b ir kanser ilacı olan metotrek-



lerek 3 haftalık kür yapılır; to k k am a alınır. Toxoplasm a gondii infeksiyonlannda denenm ektedir. E n sık görülen y an tesirleri ciltte m akülopapüler döküntüler, b u lan tı-k u sm a, diyare, ateş ve başağnsıdır. K araciğeri bozabilir. G ebelerde ve çocuklarda güvenliliği halen belli değildir.



sat’a benzer. G üçlü b ir d ih id ro fo lat re d ü k ta z in h ib itö rü dür. K em ik iliği üzerinde güçlü süpresif etki yaptığı için birlikte m utlaka k alsiy u m fo lin at verilerek kullanılır. A İD S ’li hastalarda gelişen P neum ocystis infeksiyonu, ko-trim oksazol veya pentam idin izetionata yanıt verm iyorsa ya da hasta



TABLO 30.2 Bazı patojen protozoon infeksiyonlarında kullanılan ilaçlar ve olağan dozlam ları1»2 A lternatif ilaç



Etken



Birinci ilaç



Trichomonas vaginalis



Metronidazol 5 mg/kg (maks 250 mg) po x 7 gün veya 2 g’lık tek doz po



Giardia lamblia



Mepakrin (kİnakrin) 2 mg/kg (maks 100 mg) po tid x 5 gün (yemekten sonra) (Türkiye'de bulunmaz onun için alternatif ilaç kullanılır)



Metronidazol 5 mg/kg (maks 250 mg) po tid x 5 gün Furazolidon 1.25 mg/kg (maks 100 mg) po qid x 7-10 gün



Balantidium coli



Tetrasiklin 10 mg/kg (maks 500 mg) po qİd x 10 gün



Diiyodohidroksikin 13 mg/kg (maks 650 mg) po tid x 20 gün Metronidazol 12-16 mg/kg (maks 750 mg) po tid x 10 gün



Leishmania donovani



Meglumin antimonyat3 20 mg/kg/gün (maks 800 mg/gün) im x 20 gün (yinelenebilir) veya Sodyum stiboglukonat3 20 mg/kg/gün (maks 800 mg/gün) im veya İv x 20 gün (yinelenebilir)



Pentamidin 2 -4 mg/kg/gün im x 12-15 doz (hergün veya 1-2 gün ara ile)



Leishmania tropica



L. donovani için olduğu gibi



Lokal tedavi (eğer lezyon tek veya az sayıda ise ilk tedavi olarak yapılır)4



Toxoplasma gondii



Pirimetamin5 1 mg/kg/gün (maks 25 mg/gün) po tek doz x 3-4 hafta (ilk 3 gün 2 mg/kg, maks 100 mg)



Spiramisin 50-100 mg/kg/gün (maks 4 g/gün) po x 3-4 hafta



Kısa etkili sulfonamidler (sulfapİrimidinler gibi) 100-200 mg/kg/gün (maks 4—6 g/gün) po x 3-4 hafta Pneumocystis carinii



Ko-trimoksazol (trimetoprim 5 mg/kg + sulfametoksazol 25 mg/kg) po qid x 14 gün6



Atovakuon 750 mg po bİdx 21 gün Pentamidin izetionat 4 mg/kg/gün im x 12-14 gün.



1. Dozlar mg/kg olarak gösterilmiştir ve çocuklar için de geçerlidir. Bu şekilde gösterilen dozun yanında parantez içinde maksimum (maks) doz gös­ terilmişse, bu, en yüksek erişkin dozunu ifade eder. Çocuk dozu erişkin dozunu geçemez. Bu tablodaki indikasyonlarda metronidazol yerine orni­ dazol, tinidazol ve seknidazol da kullanılabilir. 2. Dozlamla ilgili kısaltmaların anlamı: po, ağızdan (per oral); bid, günde 2 kez (bis in die); tid, günde 3 kez (ter in die); qid, günde 4 kez (quarter in die). 3. Dozlar elementel antimon eşdeğeri olarak verilmiştir. Akdeniz bölgesi ülkelerindeki kala azar olgulannda kürün üç kez tekrarlanması tavsiye edi­ lir. 4. Cilt layşmanyazisinde lokal tedavi esas itibariyle aşağıdaki şekillerde yapılır: (i) Birinci tercih olarak belirtilen ilaçlann uygun konsantrasyondaki injeksiyonluk solüsyonlannın cilt lezyonunun yakın çevresinde ciltaltma infıltrasyonu. (ii) Lokal uygulanan kızıl-ötesi veya X- ışını ile ışınlama tedavisi veya C02 kan ile dondurma, (iii) %10-20’lik steril mepakrin solüsyonunun (i)’de olduğu gibi lokal injeksiyonu. (iv) L. tropica minör’a bağlı infeksiyonda lezyon üzerine 10-12 gün boyunca toplam 20-32 saat süre ile 39-42 °C sıcaklık uygulanması da düzelme sağlayabilir. 5. Çocuklarda pirimetamin ilk üç gün yüksek dozda verilerek yükleme yapılır; bunun için her gün 2 mg/kg (maks 25 mg/gün) uygulanır. 6. AİDS hastalannda gelişen infeksiyonlarda i.v. verilebilir ve daha uzun süre uygulama yapılması gerekebilir. Ko-trimoksazola ve pentamidin’e aşınduyarlık veya rezistans gösteren AİDS’li olgularda bunlar yerine trimetreksat, kalsiyum folinat ile birlikte kullanılabilir. Diğer bir alternatif dapson + trimetoprim kombinasyonudur. Pentamidin’in aerosol şekli profılaksi için kullanılmaktadır.



30. Konu



292



bu ilaçlara dayanamıyorsa, onlar yerine trimetreksat günde 45 mg/m2 dozunda i.v. infüzyonla 21 gün verilir; bu süre içinde kemik iliğini korumak için 6 saatte bir ağızdan veya yavaş i.v. infeksiyonla 20 mg/m2 kalsiyum folinat verilir ve trimetreksat kesildikten sonra 3 gün daha sürdürülür. İki ilaç arasında farmasötik geçimsizlik vardır. 7. Diğerleri: Pirimetamin (bkz. 31. Konu), toksoplazmozisin tedavisinde kullanılır. Üç değerli arsenik bileşiği olan melarsaprol (arsobal), onun beş değerli benzeri olan triparsam id, omitin türevi bir geri-dönüşsüz omitin dekarboksilaz inhibitörü olan eflornitin ve tripan mavisi türevi olan suramin (Germanin), Afrika tripanozomiyazisinin te­ davisinde kullanılır; sonuncu ilaç profîlaksi için de yararlıdır. Bir nitrofuran türevi olan nifurtimoks (Lampit) Güney Amerika tripanozomiyazisinin (Chagas hastalığının) ve Le­ ishmania braziliensis’in yaptığı mükokütanöz layşmanyazisin tedavisi için kullanılır. Bu ilaçların farmakolojik özellik­ lerine Kitabın 3. Baskısının 1. Cildinde değinilmiştir (bkz. s. 806-7). L. braziliensis’e karşı, bir antifungal ilaç olan amfo­ terisin B de etkilidir. M epakrin ’in jiardiyaziste kullanılışına Tablo 30.2’de değinilmiştir; bu ilaç bir zamanlar antimalaryal ilaç olarak kullanılmıştır (bkz. 31. Konu). Aynca diskoid lupus eritematozus’a karşı da kullanılır. MÜSTAHZAR ÖRNEKLERİ ANTİAMİBİK İLAÇLAR a) b)



c)



d) e) f)



Metronidazol, tinidazol ve ordinazol müstahzarları: Bak: 23. Konunun sonu. Seknidazol müstahzarları: Flagentyl Tablet (Eczacıbaşı): 500 mg seknidazol, 4 tab­ let/kutu. Klorokin fosfat müstahzarları Kutlu Tablet (Keymen): 250 mg klorokin fosfat, 10 tab­ let/kutu. İyodoklorhidroksikin (kliokinol) müstahzarları: Türkiye'de oral müstahzarlan piyasadan kaldırılmıştır. Diloksanid furoat müstahzarları: Türkiye’de müstahzarı şu anda pazarlanmamaktadır. Tetrasiklin müstahzarlan: Bak.: 20. Konunun sonu. DİĞER ANTİPROTOZOAL İLAÇLAR



a) b)



c) d) e) f) g)



Meglumin antimonyat müstahzarlan: Türkiye’de müstahzarı şu anda pazarlanmamaktadır. Pentamidin izetionat müstahzarları: Türkiye’de müstahzarı şu anda pazarlanmamaktadır. Mepakrin hidroklorür müstahzarları: Türkiye’de müstahzarı şu anda pazarlanmamaktadır. Pirimetamin müstahzarları: Türkiye’de müstahzarı şu anda pazarlanmamaktadır. Sülfadiazin ve trisulfapirimidin müstahzarları: Bak.: 25. Konunun sonu. Ko-trimoksazol müstahzarları: Bak.: 25. Konunun sonu. Spiramisin müstahzarlan: Bak. 23. Konunun sonu.



293



31. Konu



ANTİMALARYAL İLAÇLAR Giriş • Plasmodium’lann Yaşara Siklusu • İlaçlann Etki Yerleri ve Etki Yerlerine Göre Sınıflandırılması • Sıtmada Temel Tedavi ve Profılaksi Yaklaşımları • Kozal (nedene dönük) profilaksi * Süpresif tedavi (profılaksi) • Radikal tedavi • Antigametositik tedavi • Antimalaryal İlaçlann Etki Mekanizmalan • Klorokin fosfat • Hidroksiklorokin sülfat • 2. Kinin • 3. Primakin • 4. Pirimetamin ve Fansidar * 5. Sul­ fonamidler ve Sulfonlar *6. Proguanil ve Malarone • 7. Artemeter ve lumefantrin kombinasyonu • 8. Meflokin • 9. Doksisiklin ve klindamisin • 10. Artemisin ve Türevleri • Müstahzar örnekleri •



Sıtma (malarya), Plasmodium türü protozoonlar tara­ fından meydana getirilen ve nöbet şeklinde rekurent ateş yükselmesi ile kendini gösteren bir infeksiyon hastalığıdır. Malarya, re-infeksiyona karşı etkin bir koruyucu immünite sağlamaz. Bunda plasmodyumlann antijenik polimofîzminin katkısı vardır. Ancak malaryalı bölgelerde uzun sü­ re yaşayanlarda malarya parazitine karşı kısmi ve yetersiz bir immünite gelişebilir. Hastalığın yayılmasında anofel tü rü sivrisinekler rol oynarlar; ayrıca kan transfüzyonu ve kirli şırıngalarla in­ jeksiyon yapılmasıyla hastalığın aktarıldığı bilinmektedir. İnsanda infeksiyon yapan türler: (i) P. vİvax, (ii) P. falciparum, (iii) P. malariae ve (iv) P. ovale’dir. P. falciparum'un yaptığı sıtma, malign sıtma diye de adlandırılır. Diğer üçünün yaptığı sıtmaya ise selim sıtma denilir; bun­ lardan en fazla görüleni P. vivax’tır ve diğer ikisine bağlı sıtma genelde seyrek görülür. Plasmodyum türleri içinde ülkemizde en yaygın olan parazit P. vivax’tır; 1967 yılın­ da, mevcut olguların % 97.5’inin etkenini teşkil etmiştir. Sağlık Bakanlığı Sıtma Savaş Daire Başkanlığının sıtma tedavi şeması P. vivax sıtmasına yöneliktir (Tablo 31.1). Güneydoğu illerimizde az sayıda P. falciparum’a bağlı sıt­ ma olguları saptanmıştır. P. malariae sıtması ise çok nadir görülmektedir (1967’de sadece 3 olgu görülmüştür). P. ovale’nin Türkiye’de bulunmadığı bildirilmiştir (Adana Sıtma Enstitüsü Neşriyatı, no. 17, 1968). P. ovale dünyada



nadir rastlanan bir parazit türüdür. Türkiyede yakın zaman­ larda 30.000 kadar sıtmalı olduğu kestirilmiştir. Bu sayı 1970’lerde 150.000’e kadar çıkmıştır. Türkiyenin büyük bir kısmında sıtma riski çok düşüktür; Çukurova, Side ve Güneydoğu Anadoluda Marttan Kasıma kadar risk artar, ancak gene de düşük sayılır (Kayaalp, 2005). Dünya Sağlık Örgütü'nün 1999 sonunda yayımlanan bir yayınına göre o zamanki Avrupa Birliği ülkelerinde sıt­ ma eradike edilmiş durumdadır. Örgütün Avrupa Bölgesi alanına giren Türkiye ve eski Sovyetler Birliği cumhuri­ yetleri olan Azerbaycan ve Tacikistanda büyük ve Erme­ nistan ile Türkmenistanda küçük çapta epidemiler son yıl­ larda meydana gelmiştir (WHO Drug Information, 1999). Bu bölgede 1997'de 77985 olgu bildirilmiştir. Bunlann ne­ redeyse tümü P.vivax'a bağlıdır. Tacikistanda az sayıda P. falciparum sıtması vardır. Dünyada halen 200 milyon sıt­ malı olduğu ve her yıl, çoğu 5 yaşmdan aşağı çocuklar ol­ mak üzere, yaklaşık 2 milyon kişinin sıtmadan öldüğü bil­ dirilmiştir, Sıtma esas itibariyle dünyanın tropik ve subtropik bölgelerinde yerleşmiştir. Plasmodium türleri arasında en fazla komplikasyon ve ölüm riski gösteren P. falciparum ’dur. Bu tür, görece sık bir şekilde klorokine ve diğer bazı ilaçlara rezistans gös­ termesi nedeniyle de sorun oluşturur. Klorokine-rezistan P. falciparum halen Güneydoğu Asya ve Güney Amerikaya yerleşmiş durumdadır ve son zamanlarda Afrikada Ken-



İNSAN DIB ER ALYUVARLAR Erkek ve dişi gametositler



Aşağıdaki olayların tekrar oluşumu ALYUVARLAR Trofozoitler___ SIVRISINEK



t Merozoitler



Olgun eritrositik şekiller (Şizontlar)



Zigot



•l Ovokist



l Sporozoit,



KARACÎDER



j



'Preeritrositik dönem -» Eksoeritrositik dönem (Primer doku dönemi) (Sekonder doku dönemi



Şekil 31.1. Plasmodium parazitlerinin yaşam siklusu.



294



31. Konu



ya ve Tanzania’dan doğru batı yönünden yayılma göster­ miştir; Ortadoğuda da bulunur.



Plasmodium’ların yaşam siklusu Anofel türü dişi sivrisinekler sıtmalı bir hastayı sok­ tukları zaman emdikleri kan içinde bulunan erkek ve dişi plasmodium gametositlerini alırlar ve infeksiyonun sağ­ lam kimselere aktarılmasında aracı (vektör) rolü oynarlar. Anofel’in barsağında erkek ve dişi gametositler birleşir­ ler, oluşan zigot barsak çeperindeki hücrelere girerek ovokist haline dönüşür. Ovokist bölünerek sporozoit adı veri­ len infektif şekilleri oluşturur. Sporozoitler sivrisineğin tükrük bezlerine yerleşirler. Sivrisinek insanı soktuğu za­ man, sporozoitler kapillerden dolaşan kan içine girme ola­ nağını bulurlar. İnsanda sporozoitler önce alyuvarlara değil, karaciğer parenkim hücreleri içine girerler ve orada gelişirler (Şe­ kil 31.1). Bu, plasmodium’un yaşam siklusunun pre-eritrositik doku dönemini teşkil eder. Bu döneme primer ekso-eritrositik dönem ya da primer (veya geçici) doku dönemi adı verilir. Karaciğer hücreleri içinde sporozoitler aseksüel bölünme suretiyle çoğalırlar. Burada oluşan şekil­ ler merozoit adını alır ve olgunlaşınca karaciğer hücreleri­ ni parçalayarak kana dökülürler ve eritrositlere girerler. Primer doku döneminin anofel’in insanı sokuşundan itiba­ ren devam süresi, Plasmodium türüne göre değişkenlik gösterir. Bir haftadan bir aya kadar değişebilir. P. falciparum hariç, diğer türlerin karaciğer hücrelerinden çıkan merozoitleri infekte olmamış diğer karaciğer hücrelerine de girerler. Eritrositlere giren merozoitler, trofozoit denilen hüc­ relere dönüşürler; başlangıçta eritrosit içindeki tek trofozo­ it halka şeklinde görülür ve eritrosit içindeki bu ilk döne­ me halka dönemi adı verilebilir. Trofozoitler eritrositler içinde aseksüel olarak çoğalırlar. Karaciğer hücrelerinde de olduğu yukarda belirtilen bu şekildeki çoğalmaya şizogoni denilir. Şizogoni sonucu eritrositlerde oluşan parazite şizont adı verilir. Şızontlar belirli bir sayıya kadar çoğalın­ ca içinde bulundukları eritrositi parçalarlar, merozoit ha­ linde kana dökülürler ve yeni eritrositleri infekte ederler. Eritrositler içindeki gelişme ve bunun sonucu kana dökül­ me belirli sürede olur. Dökülme sırasında kana karışan hücre ürünleri ve yabancı proteinler üşüme ve titreme ile başlayan ateş yükselmesine neden olurlar. Buna sıtma nö­ beti denilir. Sıtma nöbeti, P. malariae ile olan infeksiyon­ larda yaklaşık olarak 72 saatte bir, P. vivax, P. falciparum ve P. ovale ile olan infeksiyonlarda 48 saatte bir tekrarlar. P. malariae’nin yaptığı sıtmada nöbet üç gün ara ile 1. ve 4. günlerde olduğundan buna kuvartana sıtması adı veri­ lir. Parazitin diğer türlerinin yaptığı sıtmaya ise tersiyana sıtması adı verilir. En ciddi ve öldürücü sıtmayı P. falcipa­ rum yapar; bu nedenle onun yaptığı sıtmaya malign tersi­ yana sıtması denir. Sıtmanın klinik seyrini, Plasmodi­ um ’un türü yanında, kişinin sıtmaya karşı doğal immünitesinin derecesi önemli ölçüde etkiler. Ayrıca eritrositlerde glukoz-6-fosfat dehidrojenaz (G6PD) eksikliği ve hemog­ lobin bozuklukları, kişide sıtmaya karşı tolerans sağlar.



Alyuvarlarda bu olaylar olurken parazitin karaciğer­ deki doku dönemi, sekonder (devamlı) doku dönemi şeklinde devam eder. Buna sekonder ekso-eritrositik dö­ nem adı da verilir. P. falciparum primer doku dönemin­ den sonra karaciğerden aynlır ve sadece kanda eritrosİtik dönem ile devam edir. P. falciparum ile olan infeksiyonlarda diğer türler ile olan infeksiyonlardan farklı olarak: (i) İleri derecede parazitemi vardır ve beyin gibi önemli organlara yerleşme ne­ deniyle tehlikeli komplikasyonlar sık oluşur, (ii) Primer doku dönemi çok kısadır ve karaciğerde sekonder doku dönemi bulunmaz, (iii) Tedavide kullanılan çeşitli ilaçla­ rın çoğuna özellikle sentetik ilaçlara karşı çabuk rezistans gelişir. Sıtma nöbetinin meydana gelmesinde sıtma parazitle­ ri tarafından makrofajlann ve diğer bazı hücrelerin akti­ vasyonu sonucu salıverilen ve güçlü inflamatuvar sitokinler olan TN F-a (tümör nekroz faktörü-alfa), İL—1 ve İL-2 gibi hümoral faktörlerin rol oynadığı bulunmuştur. İlaçların etki yerleri ve ona göre sınıflandırılması: Vücutta parazitin, normal yaşam siklusunun dönemlerini oluşturan ve yukarda açıklanan çeşitli şekilleri bulundu­ ğundan, antimalaryal ilaçlar için çeşitli etki yerleri söz ko­ nusudur. Buna göre antimalaryal ilaçlar aşağıdaki şekilde sınıflandınlabilirler: 1) Primer doku şizontosidleri: Bunlar infeksiyondan hemen sonra karaciğerde oluşan pre-eritrositik (primer) doku şizontlarını yok ederler ve kozal profilaksi için kulla­ nılırlar (primakin ve proguanil gibi). 2) Kan şizontosidleri (“kemosüpresif’ler veya “kli­ nik bakımdan küratif gözüken” ilaçlar): Bunlar eritrosit­ ler içindeki şizontları ve merozoitleri öldürerek sıtmanın klinik semptomlarını baskılarlar (süprese ederler); kli­ nik kür veya baskılayıcı (süpresif) kür İçin kullanılırlar (ki­ nin, klorokin, meflokin, pirimetamin, Fansidar, Iumefantrinli artemeter ve doksisiklin gibi). 3) Sekonder doku şizontosidleri (radikal küratif ilaçlar): Bunlar P. vivax, P.malariae ve P. ovale’nin karaci­ ğerde gelişen sekonder (ekso-eritrositik) doku şizontlarını öldürerek vücutta eradikasyon sağlarlar. Terminal profilak­ si veya radikal tedavi İçin kullanılırlar (primakin gibi). 4) Gametositosidler: Kandaki erkek ve dişi gametosit hücreleri öldürerek sivrisineklerin infekte olmasını ve do­ layısıyla sıtmanın yayılmasını önlerler (primakin gibi). 5) Sporontosidler: Sıtmalı İnsanın kanını emen sivri­ sineklerde zigotun sporozoitlere dönüşmesini ve sivrisinek vücudunda sporozoitlerin çoğalmasını önleyerek sıtmanın yayılmasını engellerler (proguanil ve pirimetamin gibi).



SITMADA TEMEL TEDAVİ VE PROFİLAKSİ YAKLAŞIMLARI Sıtmaya karşı kullanılan ilaçların bundan önceki bö­ lümde belirtilen özellikleri dikkate alınarak sıtmanın ilaçla tedavisinde aşağıda belirtilen tedavi şekilleri veya yakla­ şımları ayırt edilir.



Antimalaryal İlaçlar



295



Kozal (nedene-dönük) profîlaksi: Anofelden gelen sporozoitlerin ve pre-eritrositik parazitlerin yok edilmesi­ ni amaçlar. Primakin kozal profîlaksi (özellikle falciparum malaryasında) sağlayabilir; ancak ciddi yan tesirlerinin oluşu bu bakımdan değerini azaltır. Proguanil ve pirimeta­ min, falciparum malaryasında başarılı bir kozal profîlaksiye olanak verirler; fakat vivax malaryasında etkinlikleri düşüktür.



de rezistans kazanmış olması nedeniyle bu ilaç falsiparum sıtmasının, karma infeksiyonlann ve etkenin türünün belli olmadığı sıtma olgularının radikal tedavisinde artık tavsi­ ye edilmemektedir. Böyle durumlarda onun yerine kinin veya meflokin kullanılır. Ancak P. falciparum dışındaki pazitlerin yaptığı selim sıtmanın radikal tedavisinde klo­ rokin, primakin ile birlikte kullanılarak en etkili tedaviyi sağlar.



Baskılayıcı (süpresif) tedavi (profîlaksi): Bu, eritrositik dönemdeki parazitlerin yok edilmesini amaçlayan te­ davi şeklidir. Hastalığın nöbetlerini ortadan kaldırır. Kişi endemik bölgeye girmeden önce, veya girdikten sonra, fa­ kat sivrisi-tarafından inokülasyondan önce ilaca başlanır­ sa klinik belirtilerin ortaya çıkmasını önler. Ancak, bu şe­ kildeki tedavi ile sekonder doku dönemindeki parazitler etkilenmediklerinden, bunlar gelişmelerine devam eder­ ler. İlaç kesilince belirli bir süre sonra doku dönemindeki parazitler tekrar eritrositlere geçerek nöbetleri yeniden başlatırlar. Falciparum sıtmasında karaciğerde sekonder doku dönemi genellikle olmadığından baskılayıcı tedavi, parazitin eradikasyonunu sağlayabilir.



Yukarda belirtilen nedenlerle sıtmalı bölgede yaşayan kimselerde radikal tedavi rasyonel değildir. Falciparum malaryasında radikal tedavi oldukça kolaydır; süpresif te­ davinin süresinin uzatılması radikal tedaviyi sağlayabilir.



Endemik bölgede yaşayanlarda re-infeksiyon kolayca meydana geldiğinden parazitin eradikasyonundan ziyade, baskılayıcı tedavi yapılarak nöbetlerin önlenmesiyle ye­ tinmek yaklaşımı tercih edilir. Buna klinik kür adı veri­ lir. Kişi endemik bölgeden ayrıldığı takdirde radikal teda­ vi yapılır. Bazen uzun süre, devamlı baskılayıcı tedavi ya­ pılması, parazitin vücuttan eradikasyonuna neden olabilir; bu duruma baskılayıcı kür denilir. Bundan dolayı hasta sıtmalı bölgeyi terkettikten sonra hemen radikal tedaviye geçmek gerekmez, baskılayıcı tedaviyi birkaç ay daha de­ vam ettirmek yoluna gidilebilir. Pirimetaminle yapılan baskılayıcı tedavide baskılayıcı kür sağlama olasılığı faz­ ladır. Baskılayıcı tedavi için kullanılan ilaçlar, kan şizontosidi ilaçlar’dır. Bunlar 4—aminokinolin türevleri (kloro­ kin), kinin, meflokin, proguanil (tek başına veya Malarone şeklinde kombine) ve pirimetamindir. Profilaksinin üçüncü bir şekli terminal profîlaksidir; kişinin endemik bölgeyi terketmeden kısa bir süre önce ve­ ya terkettikten sonra doku şizontosidi bir ilaç alması sure­ tiyle yapılır; endemik bölgeye tekrar dönecek olan kişiler için uygundur. Profılaktik tedavi, kişi endemik bölgede kaldığı süre boyunca devam eder. Bu durumda yapılan uzun süreli profilakside klorokin ve proguanil 5 yıl, meflokin 3 yıla kadar, doksisiklin 2 yıla kadar ve Malarone 1 yıla kadar (hatta daha uzun) verilebilir (BNF56, 2008). Radikal tedavi: Sadece eritrositik dönemdeki değil, fakat ilave olarak doku dönemindeki parazitlerin yok edil­ mesi ile sıtma etkeninden vücudun tamamiyle temizlenme­ sidir. Falsiparum sıtmasında sekonder doku döneminin ol­ maması nedeniyle kan dışında parazit bulunmadığından sadece şizontosid bir ilaçla (örneğin klorokin ile) yapıla­ bilir. Ancak P. falciparum'un artık klorokine yaygın şekil­



Antigametositik tedavi: İnsan kanındaki gametositlerin yok edilmesini ya da onların sivrisinekte döllenme ye­ teneklerini ortadan kaldırmayı amaçlayan tedavidir. Çeşit­ li antimalaryal ilaçların antigametositik etkisi varsa da bu tür tedavinin pratikte uygulaması ve önemi yoktur (daha fazla bilgi için bkz. 8. Baskı 1. Cilt, s.332). Sivrisinek sokmasına karşı korunma: Antimalaryal ilaçlann profilaktik etkinliği %100 değildir. Seyrek de ol­ sa ilaca karşın sıtma ortaya çıkabilir. Bu nedenle sıtmanın endemik olduğu bölgelerde sokmaya karşı kişisel korun­ ma önem kazanır. Losyon, sprey veya vücuda sürmek su­ retiyle uygulanan sinek kaçırıcı bir ilaç olan dietiltoluamidin losyonlarının cilde uygulanması sokmayı önler; ancak etkisi birkaç saatten fazla sürmez. Sivrisinekler gün battıktan sonra çıktığı için gece uygulanır. Uzun kollu giy­ si ve pantolon giyerek sivrisineğe açık cilt yüzeyinin azal­ tılması da tavsiye edilir. Oturulan veya yatılan mekan için­ de insektisid (örneğin permetrin) sürülmüş helezonların veya plakalann takılması ya da bu ilaçlann prize takılan özel aygıtlarla sürekli oda havasına buharlaştırılmaları da yararlı olabilir. En etkin bir araç, insektisid ile imprenye edilmiş tül cibinlik kullanılmasıdır. Rekombinant sıtma aşıları: Sıtma vektörü anofelle­ rin insektisid ilaçlara rezistansının artması, plazmodyumlann ilaçlara duyarlığının azalması ve modem immünoloji ve gen mühendisliğindeki gelişmeler sıtma profılaksisinde aşılann geliştirilmesi konusunda son yıllarda yoğun araş­ tırmalar yapılmasına yol açmıştır. Ancak, sıtma aşıları ha­ len deneme dönemidedir. Bunlardan özel adjuvantlara kombine edilmiş “RTS,S” adlı aşı pre-eritrositik dönemde­ ki Plazmadiumları yok eder. Halen faz III deneme döne­ mindedir. Yakında genel kullanıma girmesi mümkündür.



ANTİMALARYAL İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI ve REZİSTANS GELİŞMESİ Antimalaryal ilaçlar, Plasmodium’lan, ilaca göre fark gösteren aşağıdaki mekanizmalar ile yokederler. (i) Kinin, 4-aminokinolin türevleri, 8- aminokinolin türevleri ve akridin türevleri hücre çekirdeğine etki yapar­ lar ve orada DNA metabolizmasını bozarlar. Bunlann etki­ lerinin selektif oluşu, Plasmodium hücresi içinde selektif olarak birikmelerine (akümülasyona) bağlıdır. Gerçekte,



296



31. Konu



memeli hücre çekirdeğindeki DNA’yı etkileme eğlimleri de vardır. Bu gruptaki ilaçlar hızlı şizontosid etki gösterir­ ler, parazitte rezistans gelişmesi olasılığı azdır. Kinin ve klorokin’in, plazmodium’larda hemoglo­ bin’in sindirilmesi sonucu oluşan ferriprotoporfm IX ile kompleks yaptıkları ve bu toksik kompleksin plazmodium hücre membranını parçalayarak hücrenin ölümüne neden olduğu bulunmuştur. Halofantrin’in plazmodiumların mitokondrilerini ve hematozoin veziküllerini bozarak onları öldürdüğü ileri sürülmüştür. (ii) Proguanil ve pirimetamin’in etki mekanizması karda sayılan ilaçlarınkinden farklıdır. Bu ilaçlar plasmodium’da PABA’dan tetrahidrofolat sentezi ile ilgili biyo­ kimyasal olay zincirini etkilerler. Dihidrofolat redüktaz enzimini inhibe ederek dihidrofolik asidin tetrahidrofolik aside dönüşmesini engellerler. Bu ilaçların şizontosid et­ kisi yavaştır ve etkilerine karşı rezistans gelişmesi olasılı­ ğı fazladır. Tetrahidrofolat sentezini, PABA’nın folik asid molekülüne katılması basamağında rol oynayan dihidropteorat sentetazı inhibe ederek bozan sulfonamidlerin ve sulfonların da antimalaryal ilaç olarak değerleri vardır; di­ ğer ilaçlara rezistan falciparum sıtmasının tedavisinde pirimetaminle birlikte kullanılırlar (ardışık blok, bkz. 24. Ko­ nu). Sıtma tedavisinde kullanılan ilaçlar kimyasal yapıları­ na göre aşağıda dokuz grup halinde incelenmişlerdir. Günümüzde klorokine-rezistan P. falciparum dünya çapında bir sorun olmuştur; Güney Asya (İran dahil) ve Güneydoğu Asya, Sahranın güneyindeki tüm Afrika ülke­ leri ve Güney Amerika’ya yayılmıştır. Türkiye, Mısır. Su­ udi Arabistan, Suriye ve Irakta belirgin bir klorokin rezis­ tansı yoktur. Türkiye halen bu bakımdan çok düşük riskli ülkeler kategorisindedir. 1. KLOROKİN FOSFAT 4—Aminokinolin türevidir. Fosfat tuzu tablet şeklinde, hidroklorür tuzu ise injeksiyonluk solüsyon şeklinde kulla­ nılır. Şizontosid bir ilaçtır. P. vivax’ın eritrositik şekilleri­ ne karşı kinin ve mepakrinden daha güçlü etki yapar. Klorokine duyarlı falsiparum suşlarına karşı da yukarıda sayı­ lan ilaçlardan daha etkilidir. Ancak P.falciparum’da klorokine karşı dünyanın birçok bölgesinde rezistans geliştiği son yıllarda anlaşıldığından artık falsiparum sıtmasında tedavi için kullanılmaz. İnfeksiyon yapan türün bilinme­ mesi ve karma olması durumunda da kullanılmamalıdır. Ancak Türkiyede klorokine-rezistan P.falciparum riski çok düşük olduğundan bu kuralların Türkiye için geçerliliği olmaması gerekir. Klorokine-rezistan falsiparum sıtması­ nın tedavisinde klorokinin alternatifleri meflokin veya doksisiklin ya da Malarone, eğer bu ilaçlar uygun değilse klorokin + proguanil kombinasyonudur (Joint Formulary Committee, 2011). Doksisiklin gerekirse kininle kom­ bine olarak da kullanılır (Tablo 31.2). Selim sıtmanın tedavisinde ve hem selim hem de fal­ siparum sıtmasına karşı profilakside kullanılır. P. vivax’ın gametositlerini de yok edebilir, parazitin doku şekilleri üzerinde etkisizdir.



Antimalaryal etkisi, parazitin DNA’sında baz-çiftleri arasına bağlanmak (intercalation) suretiyle replikasyonu bozmasına bağlıdır. Parazitli eritrositlerde birikme eğilimi gösterir. Klorokine-rezistan P. falciparum suşlarında, bu ilacm parazit hücresinden membranal P glikoprotein pompası aracılığı ile dışarı atılması (effluks’u) arttığı için birikme azalır. Bu suşlarda artan effluksun kalsiyum kanal blokörleri (verapamil gibi) ile azaltıldığı deneysel olarak gösterilmiştir. Antimalaryal etkisinden başka etkileri de olan çok yu­ yönlü bir ilaçtır. Antiamibik ilaç olarak (bkz. 30. Konu) ve antiinflamatuvar ilaç olarak da (bkz. 66. Konu) kullanılır. Kinidin benzeri antiaritmik etkisi de vardır. Alkol dehid­ rojenaz enzimini inhibe ettiğinden ve bu enzimin retina fizyolojisinde önemi bulunduğundan bir yan tesir olarak retinopati yapabilir. Farmakokinetik: Ağız yolundan alındığında mi­ de-barsak kanalından tama yakın bir derecede ve çabuk absorbe edilir. Karaciğer ve ayrıca dalak, böbrek, akciğer­ ler ve lökositlerde de depolanır. İtrahı böbreklerden ve yavaş bir şekilde olur. Verilen dozun 48 saatte 1/10’u ve bir haftanın sonunda ise ancak yarısı vücuttan elimine edi­ lir. Birikici bir ilaçtır. Kullanılış: Akut vivax sıtması ve diğer selim sıtma türlerinin tedavisi için kullanılır (Tablo 31.1 ve 2). Bunun için klorokin fosfat ağızdan önce 1 g ve 6 - 8 saat sonra 0.5 g, daha sonra ikinci ve üçüncü günde 0.5 Tik tek doz halin­ de verilir. Vivax sıtmasında haftada bir kez 0.5 g vermek suretiyle baskılayıcı tedaviye devam etmek gerekir. Baskı­ layıcı tedavi hasta endemik bölgeden ayrıldığı takdirde 4 hafta daha devam etmelidir. Sağlık Bakanlığı Sıtma Savaş Daire Başkanlığınca tavsiye edilen klorokinle tedavi doz­ ları Tablo 31.1’de gösterilmiştir. Falsiparum sıtmasının tedavisinde klorokin’in yerini yukanda belirtilen diğer ilaçlar almıştır. Yan tesirleri: Ağız yolundan alındığında sık olarak başağrısı ve gastrointestinal dayanıksızlık belirtileri yapar (bulantı, kusma ve diyare gibi). Kusma bazen tedaviyi en­ gelleyecek kadar şiddetli olabilir. Ayrıca ciltte pruritus, dö­ küntüler, saç ve kıllarda depigmentasyon (ağarma), kısmi alopesi, ekstraoküler kaslarda felç ve diplopi, hepatit, kan tablosunda bozukluk yapabilir. Pruritus, siyah ırkta % 50-60 oranında görüldüğü halde, beyaz ırkta seyrek görü­ lür. Gözde, korneada opasite ve uzun süreli tedavi sonucu (özellikle total doz 100 g ’ı geçerse) irreversİbl retinopati yapabilir. Son durum körlükle sonuçlanabilir. Konvülsiyon yapabilir; epilepsililerde kullanılmamalıdır. İlacm teratojen etkisi vardır; fötusun işitme-denge sinirini bozabilir. Yüksek dozda klorokin fosfat seyrek de olsa tonik-klonik konvülsiyon yapabilir; bunun glutamat karboksilazı inhibe edip beyinde GABA düzeyini azaltmasına bağlı olabilece­ ği ileri sürülmüştür. EKG’de bozulma yapabilir. G6PD ek­ sikliği olanlarda hemolize neden olabilir. Magnezyum trisilikat, kaolin ve olasılıkla diğer adsorban ve antasid ilaç­ lar klorokin’in barsaktan absorpsiyonunu azaltırlar. Zehir­



Antimalaryal İlaçlar



297



lenme hallerinde amonyum klorür verilerek idrarın asitleştirilmesi ilacın itrahını artınr. Gebelerde anneye olan potansiyel yararı, fötusa olabilecek potansiyel riskine ağır basarsa kullanılabilir. Hidroksiklorokin sülfat: Klorokin kadar güçlü anti­ malaryal etkiye sahiptir ve ondan daha az toksiktir. Malar­ yadan ziyade kolaj en hastalıklarının tedavisinde (romatoid artrit ve lupııs eritematosus gibi) antiinflamatuvar ilaç ola­ rak kullanılır. Klorokin de bu indikasyonlarda kullanıla­ bilir. Antimalaryal etkinlik bakımından 400 mg hidroksik­ lorokin sülfat, 500 mg klorokin fosfata eşdeğerdir; malar­ ya tedavisinde onun yerine kullanılabilir. Yan tesirleri klorokininkilere benzer; daha az toksiktir. Diğer bir klorokin benzeri ilaç piperakin’dir, klorokin kadar yaygın kullanıl­ mamaktadır. 2. KİNİN Kinin, kınakına (quinquina) alkaloidi olan doğal kay­ naklı bir ilaçtır. Rubiacea familyasından kınakına (Cinchona) ve Cuprea türü ağaçların kabuklarında antimalaryal et­ kinin bulunduğu, bu tür bitkilerin yetiştiği Peru’nun yerli halkı tarafından bilinmekte idi. Bu kabuklar oraya giden misyonerler tarafından 17. yüzyılda Avrupa’ya getirilmiş ve sıtma tedavisinde kullanılmaya başlanılmıştır. Kınakı­ na alkaloidlerinin en önemlileri kinin, kinidin, çinkonin ve çinkonidin’dir. Kinidin, kinin’in dekstro stereoizomeridir ve esas olarak antiaritmik olarak kullanılır (bkz. 41. Konu); antimalaryal etkinliği bakımından kininden daha güçlüdür. Kinin kınakına kabuklannda en bol bulunan al­ kaloidi temsil eder. Ortalama olarak % 5 oranında bulunur. Kinin molekülünde bir kinolin ve bir de kinüklidin çekir­ deği vardır. Antimalaryal ilaçlar içinde en eskidir. Klorokin gibi şizontosid bir ilaçtır; bu etkisi klorokininkinden daha zayıftır. Parazitlerin sporozoitleri veya do­ ku şekilleri üzerinde etkisizdir. P. vivax ve P. malariae gametositlerini yok edebilir; fakat P. falciparum gametositleri üzerinde etkisizdir. Hastalar kinin’e yukarda sayılan iki ilaca göre daha fazla dayanıksızlık gösterirler. Bugün kinin’in malarya tedavisindeki tek önemi, klorokine-rezistan P. falciparum sıtmasının tedavisinde bazı ilaçlarla birlikte ağızdan veya bu tip sıtmalı ağır olguların tedavi­ sinde intravenöz yoldan kullanılmasıdır. Sıtmada profilak­ si için uygun değildir. Sıtma dışında, ağız yolundan barsak-dışı amibiyaziste, gece gelen bacak kramplarına karşın kullanılabilir. Diğer etkileri: Kinin’in antimalaryal etkisinden başka insanda sistemik etkileri de vardır. Bu arada oksitosik (uterus kasını büzücü) ve çizgili kas hücresi membranım etki­ leyerek hafif çizgili kas gevşetici etki yapar. Bunlara ve di­ ğer etkilerine Kitabın 7. Baskı 1. Cildinde değinilmiştir (bkz. s. 925-26). Gece gelen bacak kramplarının tedavisin­ de de kullanılır.



Cin-tonik yapmak için kullanılan tonik suyu litrede 25 mg kadar kinin içerir; sıtmalı hastalar tarafından fazla içilirse kanda parazitleri azaltır ve kan yaymalarını negatif yapabilir; sonuç olarak sıtma tanısını geciktirebilir. Aynı durum ko-trimoksazol, sulfonamidler, tetrasiklinler ve klindamisin gibi ilaçları alanlarda da olur. Farmakokinetik: Kinin mide-barsak kanalından hız­ lı ve tam olarak absorbe edilir. Maksimum kan düzeyine, iki saatte erişir. Plazma proteinlerine bağlanır. Serebrospi­ nal sıvıya geçmez. Akciğer, böbrek ve dalakta toplanır. İtrahı böbreklerden ve oldukça hızlı olur. İdrarda büyük bir kısmı, hidroksillenmiş metaboliti şeklinde bulunur. Kullanılış: Kinin sülfat antimalaryal olarak, rezistan-falciparum sıtmasının tedavisinde ağızdan günde üç kez 600 mg dozunda 5 - 7 gün süre ile kullanılır; onunla birlikte ağızdan ya 7 gün süre ile günde 100 mg doksisik­ lin veya 7 gün süre ile 8 saatte bir ağızdan klindamisin verilir. Eğer etkenin duyarlı olma olasılığı varsa doksisik­ lin veya klindamisin yerine tek doz halinde ağızdan “75 mg pirimetamin + 1.5 g sulfadoksin” verilir. Kinine ek ola­ rak verilen 3 tür ilaç kininle birlikte verileceği gibi 5-7 günlük kinin uygulamasının ardından verilebilir. Klorokin + kinin’e rezistans veya bu iki ilaçla birlikte Fansidar’a rezistans varsa, kinin’in doksisiklin ile kombine verilmesi rezistansı kırıp etkili olabilir (bkz. Tablo 31.2). Falcipa­ rum sıtmasının komasında, kinin dihidroklorür 20 mg/kg (maks. 1.4g) yükleme dozunda 300 ml fizyolojik şalin içinde seyreltilerek i.v. infüzyonla 4-6 saat sürecek şekil­ de verilir.* Hasta ağızdan İlaç alabilene kadar bu uygula­ ma 8 saatte bir 10 mg/kg’lık (maks. 700 mg) idame dozun­ da tekrar edilir. Hasta düzelmeye başlayınca tedaviye ağız yolundan devam edilir (toplam tedavi süresi 7 gündür). İntravenöz uygulamaya hastanın ağızdan ilaç alamadığı di­ ğer durumlarda veya paraziteminin yüksek olduğu (100.000/mm3) ağır olgularda da başvurulur. Yedi günlük tedavinin ardından, kinine rezistanstan kuşkulanılıyorsa tek seferde 3 tablet Fansidar ağızdan ve­ rilir. Fansidara rezistans varsa en az 7 gün ağızdan günde 200 mg (bir veya 2 kezde) doksisiklin verilir. Söz konusu indikasyonda kininin alternatifleri, Malarone veya Riamet’tir. Bu üç kinin alternatifinden sonra Fansidar veya doksisikline gerek yoktur Yan tesirleri: İşitme ve görme organlarını etkileyebi­ lir; işitmede ufak dozlarda artma, büyük dozlarda azalma, görmede azalma (ambliyopi), renk görmede bozukluk ve göz önünde “sinek uçması” yapabilir. Deliryum ve halüsinasyonlara neden olabilir. Kinin ambliyopisi nadiren kör­ lükle sonuçlanabilir. Kinin i.m. injeksiyon yerinde steril abse ve i.v. injeksiyon yapılan damarda tromboz yapabilir. Kan diskrazileri (hemolitik anemi, immünoaleıjik trombositopeni, nadiren agranülositoz) ve hipoprotrombinemi yaptığı bilinmektedir. Kinin içeren tonikler (Schweppes



* Kinin ampulü bulunamazsa (Türkiyede yoktur) ve mutlaka gerekiyorsa onun yerine son çare olarak EKG kontrolü altında aynı dozda kinidin ampulu kullanılabilir. Kinidin glukonat 10 mg/kg (maks. 600 mg) yükleme dozunda fizyolojik şalin içinde 1 saat boyunca i.v. infüzyonla verilir; sonra infüzyon hızı 0.02 mg/kg/dak’a düşürülerek devamlı 3 gün verilir; kalp üzerindeki istenmiyen etkileri bakımından dikkatli olunmalıdır.



31. Konu



298



Tonic gibi), içildiğinde de trombositopeni olabilir. Trombositopeni nedeniyle purpura veya dişeti kanamaları yapa­ bilir ve bunlar duyarlı kılınmış kimselerde kinin alınmasın­ dan sonra 1-2 saat içinde meydana gelebilir; trombositope­ ni nadiren hematüri, hemoptizi ve serebral kanama yapa­ cak kadar ciddi olabilir ve fatal sonuçlanabilir. Kinin bu­ lantı ve baş ağrısı yapabilir. Kinin’in myokard üzerine olan depresan etkisinden ve yan tesire yol açan diğer etkileri de vardır. G6PD eksikliği olanlarda hemoliz yapabilir. Kinin için belirtilen yan tesirler, kinin izomeri olan kinidin ile de meydana gelebilir. Kinin idiyosenkrazisi: Bazı kimseler bilinmeyen ne­ denlerden ötürü, kinine aşırı duyarlık gösterirler. Bunlarda kinin ufak dozda alındığında bile çinkonizm denilen geçi­ ci bir sendroma neden olur. Bunun belirtileri ciltte dökün­ tü, kaşıntı ve kızarma (flushing), kulak çınlaması ve İşitme bozukluğu, renk görmede bozukluk, kann ağnsı, ateş yük­ selmesi ve dispnedir. 3. PRİMAKİN 8-Aminokinofın türevidir. Bu grupta bulunan ilaçlar primakin, pamakin, pentakin ve izopentakin’dir. Bunlar içinde en çok kullanılan primakin’dir. 8-Aminokinolin türevlerinin eritrositik şekiller üzerindeki etkileri genellik­ le yetersizdir yani şizontosid olarak değerleri yoktur. Buna karşılık primakin, P. vivax ve P. malariae’nin primer ve sekonder doku şekillerini ve P. falciparum’un primer doku şeklini yok eder. Aynca plasmodiumlann, sivrisinek­ lerle bulaştınlmasından sorumlu olan şeksüel dönemini oluşturan olgun gametositleri öldürür. Bu nedenle hastalı­ ğın bulaştınlmasını önleyen halen tek ilaçtır. Yan tesirleri santral sinir sistemi, hematopoietik sistem ve alyuvarlarla ilgilidir. Bu gruptaki ilaçlar arasında en az toksik olanı pri­ makin’dir. Primakin'in tek klinik kullanılış yeri P.vivax ve P.ovale sıtmasında klorokin ile yapılan şizontosid tedavi­ den sonra bu plasmodyumlann karaciğerdeki ekso-eritrositik şekillerinin eradikasyonudur. Bunun için ağız yo­ lundan günde 26.3 mg primakin fosfatı (15 mg baza eşde­ ğer) 14-21 gün süre ile vermek yeterlidir. Bu uygulamadan önce, 3 gün içinde 2.5 g klorokin fosfat uygulanır. Böyle bir kombine uygulamayla radikal tedavi sağlanır. Sağlık Bakanlığı Sıtma Savaş Daire Başkanlığının P.vivax sıtma­ sına yönelik tedavi şeması Tablo 31.1’de gösterilmiştir. Falsiparum sıtmasında ekso-eritrositik şekiller bulunma­ dığı için primakin kullanılmaz.



Primakin ağız yolundan alındığında mide-barsak ka­ nalından hızlı absorbe edilir. Vücutta çabuk metabolize edilir. Metabolik ürünleri idrarla itrah edilir. Primakin ve diğer 8-aminokinolin’ler, özellikle alyuvarlannda G6PD eksikliği olan kimselerde, akut hemolitik anemiye neden olabilirler. Günde 30 mg (baz)’ın üstün­ deki dozlarda hemoliz olasılığı fazladır. Bu yan tesir gün­ de 15 mg/gün (baz) dozunda oldukça seyrek görülür. Primakin methemoglobinemi ve siyanoz yapabilir. Granülositopeni ve nadiren agranülositoz yaptığı bildiril­ miştir. Bazen bulantı, kusma ve kann krampları yapabilir. Nadiren aritmi ve hipertansiyon oluşturur. Primakin’in benzeri ilaçlardan farklı olarak santral sinir sistemi üzerin­ de toksik etkisi nadir görülür. Gebelerde kullanılmamalı­ dır. 4. PİRİMETAMİN ve FANSİDAR Pirimetamin, diaminopirimindin türevdir. Yapıca, anti­ bakteriyel bir ilaç olan trimetoprim’e (24. Konu) benzer. Pirimetamin antimalaryal etkisi bakımından progu­ anil ’e benzer; P. vivax’ın duyarlı suşlarının eritrositik şe­ killeri üzerinde etkilidir, güçlü bir şizontosid olarak kabul edilebilir, fakat doku şekilleri üzerinde etkisizdir. P. falci­ parum’un duyarlı suşlarının eritrositik şekilleri ile pri­ mer doku şekillerini yok edebilir. Olgun gametositler üze­ rinde etkilidir; ancak, onları öldürmez, fakat sivrisinekte gelişme yeteneklerini engeller. Şizontosid etkisi yavaş ge­ liştiğinden gerek vivax ve gerekse klorokine-duyarlı fal­ ciparum sıtmasında akut hecmelerin tedavisinde klorokine bir üstünlüğü yoktur. Toksoplazmozisin tedavisi için de kullanılır (bkz. 30. Konu). Sulfonamidler ve sulfonlar eritrositik parazitler üze­ rinde pirimetamin’in öldürücü etkisini potansiyalize eder­ ler ve onunla kombine halde kullanılırlar. Bu potansiyalizasyonun nedeni, plasmodiumlarda PABA’dan tetrahidrofolat sentezinin, kombinasyon tarafından iki noktada bloke edilmesidir. Şöyle ki sulfonamidler veya sulfonlar dihidropteroat sentetazı, pirimetamin ise dihidrofolat redüktazı inhibe eder. Bundan dolayı, kombinasyonun plasmodium ’lardaki etkisi, bakterilerde ko-trimoksazol adlı kombi­ nasyonun yaptığına benzer (bkz. 24. Konu). Kombinasyon şeklinde uygulama, P. falcİparum’da pirimetamin’e rezis­ tans gelişmesini önleme yönünden de yararlıdır. Primetamin, antimalaryal ilaç olarak artık tek başına kullanılmaz. Bir sulfonamid veya sulfon ile kombine preparat şeklinde kullanılır. En sık kullanılan kombinas-



Tablo 31.1: Türkiyede Sağlık Bakanlığı Sıtma Savaş D aire Başkanlığının Sıtm a Tedavi Şeması (Türkiye’de bütün olgular P.vivax’a bağlı) (2004) A rdından prim akin K lorokin fosfat (14-21 gün) 1. gün 2. gün 3. gün Yaş Kontrindike 37.5 mg 37.5 mg 37.5 mg 0-5 ay 3.75 mg/gün 75 mg 75 mg 75 mg 6-11 ay 3.75 mg/gün 75 mg 150 mg 75 mg 1-4 yaş 7.5 mg/gün 150 mg 150 mg 300 mg 5-9 yaş 15 mg/gün 150 mg 450 mg 150 mg 10-14 yaş 15 yaş üstü çocuk ve erişkin________ 600+300 mg_________300 mg________ 300 mg____________ 15mg/gün



Antimalaryal İlaçlar__________________________________•__________________________________________________________299



yon, tablet içinde 25 mg pirimetamin ve 500 mg sulfadoksin (ıızun etkili bir sulfonamid) içeren F ansidar’dır Diğer bir. kombine preparat 12.5 mg pirimetamin ve 100 mg dapson içeren M aloprim ’dir. Fansidar malarya profilaksisinde tek başına tavsiye edilmez. P. falciparum sıtmasının tedavisinde kullanılır; parazit klorokine-rezistan ise kininle aynı zamanda ya da ondan sonra kullanılır. Fansidar'a rezistans varsa onun yerine en az 7 gün günde 200 mg doksisiklin verilir.



5. SULFONAMİDLER VE SULFONLAR Antimalaryal olarak sulfonamidlerden sulfadoksin ve sülfadiazin ve sulfonlardan dapson kullanılır. Bunlar, Plasmodium’larda tetrahidrofolat sentezinde ardışık blok (bkz. 24. Konu) yapmak için pirimetaminle kombine edilirler; kombinasyona giren ilaçlar sinerjistik etkileşirler, Sulfonamidlerin ve sulfonlann tek başlarına hiçbir türde ekso-eritrositik parazitlere veya gametositlere etkisi yoktur; sadece eritrositik şekillere etkilidirler.



Pirimetamin yan tesiri çok az olan bir antimalaryaldır. Yüksek dozlarda verildiğinde, folik asid eksikliğinde olduğu şekilde makrositik anemi yaptığı bildirilmiştir. Bu yan tesirine karşı folinik asid kullanılabilir. Teratojen ve abortif etkisi olduğundan gebelerde veya gebe olmasmdan kuşkulanılanlarda kullanılmamalıdır.



Sulfonamidlerin ve sulfonlann pirimetamin ile kombinasyonlannın en önemli kullanılış yerine yukarıda değinilmiştir. En sık görülen yan tesirleri gastrointestinal bozukhıklardır. Sulfonamidlerin ve sulfonlann farmakolojisine 24. Konuda değinilmiştir. Fansidar gebelerde ve yenidoğanlarda kontrindikedir.



TABLO 31.2 Sıtma ile ilgili çeşitli durumlarda mutad olarak uygulanan kür şemaları1,5 Durum



Etken



İlaç



Dozla m



Akut hccmelerin tedavisi



P. vivax P. malariae



Klorokin fosfat +



1. gün: 0.6-1 g, 6-9 saat sonra 0,3-0.5 g 2. ve 3. gün: 0,3-0.5 g/gün (total doz 1.5-2.5 g)



P. ovale



Primakin fosfat2



26.3 mg (15 mg baz eşdeğeri)/gün x 14-21 gün



P. falciparum (tedavi açısından daima klorokine rezistan kabul edilmektedir)



A. Kinin sülfat (ağır durumlarda i.v. infüzyonla, bkz. s.280) birlikte veya ardından: Fansidar (kinine rezistan varsa)



600 mg po tid x7 gün



3 tablet bir kezde



Doksisiklin (Fansidara rezistans varsa) 200 mg/gün veya x7 gün 450 mg, 8 saat ara ile, 7 gün Klindamisin B (alternatif). Kinin yerine: Matarone 4 tablet (1 kezde) x 3 gün veya Riamet Başlangıçta 4 tablet, sonra 8., 24., 36., 48. ve ardından: 60. saatlerde dörder tablet (toplam 24 tablet) doksisiklin, klindamisin veya Fansidar’a gerek yoktur. Akut hecmelerin tedavisi



Klorokin + kinin + Fansidara-rezistarı (yani çoklu-rezistan) P. falciparum3



Kinin sülfat + Doksisiklin



850 mg po tid x 10 gün 200 mg günde bir x 10 gün



Klorokin fosfat



0.5 g haftada bir (bölgeye gelmeden 1 hafta önce başlanır)4



- O bölgeyi terkettikten sonra tedavi



Klorokin fosfat



0.5 g haftada bir (4 hafta)



- Klorokin-rezistansı olan bölgede tedavi



Klorokin fosfat +



Yukandaki klorokinli profılaksi gibi



Proguanil veya Doksisiklin veya Malarone tablet (Tek başına klorokin kullanılmaz.)



200 mg/gün (ayrıldıktan sonra 4 hafta daha) 100 mg günde bir 1 tablet/gün



Klorokine rezistan falsiparum sıtması riskinin düşük olduğu bölgelerde profılaksi ve - Sağlam kişilerin sıtmalı bölgede iken profilaksisi



Bütün Plasmodium türleri



1. Sanford (1986), Anonim (1990) ve Joint Fomıulary Committee: British National Formulary 62, September 2011, BMA&RPS, Londra’dan yararlanarak hazırlanmıştır. Bütün ilaçlar başka türlü belirtilmediği takdirde ağızdan alınırlar. Kısaltmalar: po: ağızdan, qid: günde 4 kez, tid: günde 3 kez 2. Sağlık Bakanlığı Sıtma Savaş Daire Başkanlığının Türkiyede tavsiye ettiği tedavi şeması Tablo 31.1’de gösterilmiştir; bu şema P.vivax’a yöneliktir. P. falciparum sıt­ masında sekonder doku dönemi (ekzo-eritrositik dönem) bulunmadığı için primakin fosfata gerek yoktur. Kinin sülfat ampulu bulunmadığı takdirde, antiaritmik ilaç olan, kinin izomeri kinidin glukonat ampulu kullanılabilir (bkz. s.280). 3. Fansidar’a da rezistans gösteren P. falciparum Güneydoğu Asyanın bir bölümünde bildirilmiştir. 4. Klorokin fosfatın toplam dozu 100 g’ı geçerse (belirtilen dozlama göre profilaksi 2.S yılı aşarsa) retinopati tehlikesi artar. Bu durumda alternatif uygulama yapılır: Maloprim 1 tablet (haftada bir), ,



31. Konu



300



6. PROGUANİL ve MALARONE Proguanil (kloroguanid), biguanid türevleri arasında en çok kullanılan ilaçtır. Bir ön-ilaç olup karaciğerde CYP2C19 adlı sitokrom P450 enzimi tarafından etkin şek­ li olan sikloguanil’e dönüştürülür. Sikloguanil güçlü bir şizontosiddir. Bu enzim, genetik polimorfizm gösterdiğin­ den (bkz. 13. Konu), proguanil alanlarda plazma siklogu­ anil düzeyi bireyler-arası ve inter-etnik geniş değişkenlik gösterebilir. Doğu Afrikalıların proguanili yavaş metaboli­ ze ettikleri gösterilmiş ve bunlarda ilacın antimalaryal et­ kinliğinin düşük olabileceği bildirilmiştir. Proguanili yavaş-metabolize edenlerin oranı Türkiyede % 3 dolayında­ dır. Falsiparum sıtmasına karşı genellikle klorokin ile birlikte sadece profilaksi için kullanılır. Bu amaçla kloro­ kine-rezistan falsiparumun bulunduğu bölgelerde hafta­ da 300 mg (baz eşdeğeri) klorokin ile birlikte haftada 200 mg ağızdan verilebilir; onun etkinliğini güçlendirir ve re­ zistansı kırar. Klorokine rezistans olmayan bölgelerde tek başına onun yerine profilaksi için aynı dozda kullanı­ labilir. Sıtmanın tedavisi için tek başına kullanılmaz, ye­ tersizdir. Atovakuan (bkz. 30. Konu) ile kombinasyonu (preparat adı Malarone) akut komplikasyonsuz falsiparum sıtmasının tedavisi ve falsiparum sıtmasına karşı profılaksi için, özellikle diğer sıtma ilaçlanna (klorokin, meflokin ve kinin gibi) rezistanstan kuşkulanmıyorsa, kullanılır. Bu preparatın tableti içinde 100 mg proguanil hidroklorür ve 250 mg atovakuon vardır. Profilaksi için endemik bölge­ ye girmeden 1-2 gün önce başlanarak, o bölgeden çıktıktan 1 hafta sonraya kadar günde bir tablet alınır; vücut ağırlığı 40 kg’ın altında olanlarda profilaksi için kullanılmaz. Pro­ filaksi için 6 ay, hatta daha uzun süre güvenli kullanılabil­ diği gözlemlenmiştir. Falsiparum sıtmasının tedavisi için 3 gün süreyle günde bir kez 4 tablet alınır. Günlük ço­ cuk dozu kilosu 11-20 kg olanlarda 1 tablet, 21-30 kg olan­ larda 2 tablet ve 31-40 kg olanlarda 3 tablettir, bunun üs­ tünde erişkin dozu kullanılır. Proguanilin etkililiği bölgesel olarak değişir. Şöyle ki Afrikanın Sahranın güneyinde ka­ lan büyük bölümündeki olgularda etkili olduğu halde, Gü­ neydoğu Asya ve Yeni Ginedeki denemelerde yeterli profi­ laksi sağlamadığı bulunmuştur. Başlıca yan tesirleri mide bozukluğu, diyare ve daha seyrek olarak ağız ülserleri ve stomatittir. Cilt reaksiyonları ve saç dökülmesi bildirilmiş­ tir. Gebelerde yapılacak profilaksinin anneye yararı, fötusa olabilecek potansiyel riske ağır basarsa kullanılabilir; gebelerde koruyucu olarak ağızdan günde 5 mg folik asidle birlikte verilir. 7. MEFLOKİN Rezistan P. falciparum suşlarına karşı etkili, kinolin-metanol türevi bir sıtma ilacıdır. Yapıca kinin’e kısmen benzer. Şizontosid bir ilaçtır. Terapötik etki profili klorokininkine benzer. Falsiparum malaryasının radikal tedavisi için, rezis­ tans gelişmiş olmasının artması nedeniyle artık nadiren



kullanılır. Daha iyi tolere edilen alternatiflerinin çıkmış olması nedeniyle selim sıtmanın tedavisinde de nadiren kullanılır. Klorokine-rezistan P. falciparum sıtması riski­ nin yüksek olduğu bölgelerde profilaksi için kullanılır. Mide-barsak kanalından iyi absorbe edilir. Plazmada proteinlere yüksek oranda bağlanır. Parazitli eritrositler ile karaciğer ve akciğerde birikir. Bu nedenle, sıtmalılardaki kan konsantrasyonu, normal kimselerdekinden birkaç kat yüksek olur. İtrahı çok yavaştır ve eliminasyon yanlanma ömrü 6-33 gün (ortalama iki hafta) kadardır. Kişinin ilaca dayancmı görmek ve İlacı alma alışkan­ lığı oluşturmak için meflokine endemik bölgeye varmadan 2-3 hafta önce haftada 250 mg'lik dozla başlanması tavsi­ ye edilir; bölgeden aynldıktan sonra 4 hafta daha uygula­ maya devam edilir. Meflokin 3 aylık ve daha yukan yaşta­ ki çocuklara azaltılmış dozlarda verilebilir. Tedavi amacıy­ la erişkinlerde 20-25 mg/kg (en fazla 1.5 g)'lık tek dozda verilir; ancak bu dozun ikiye bölünerek 6-8 saat ara ile alınması tercih edilir. Klorokini tolere edemeyen veya onun kontrindike olduğu hastalarda da kullanılabilir. Vivax'a karşı kullanılmışsa ardından primakin de verilir. Meflokine karşı rezistans geliştiği Tayland’da ve Orta Af­ rika’da bildirilmiştir. Vücutta kalış süresinin çok uzun ol­ masının, teorik olarak rezistans gelişmesini kolaylaştırma­ sı beklenir. Meflokin, daha önce profilaksi için kullanıl­ mışsa tedavi için kullanılmamalıdır. En sık görülen yan te­ sirleri, bulantı, kusma, başdönmesi, uyku bozuklukları ve sinirliliktir; toksik psikoz ve konvülsiyon yapabilir. Epi­ lepsililerde kullanılmamalıdır. Kinin, kinidin veya beta-blokör ilaçlar gibi kalbi deprese eden ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır; bu durumda aritmi ve arrest yapabilir. Meflokin vücutta uzun süre kaldığından, adıgeçen ilaçları verirken hastanm bir süre önce de meflokin almamış olma­ sı gerekir. 8. DOKSİSİKLİN VE KLİNDAMİSİN Doksisiklin (bkz. 20. Konu), plazmodyumlann primer doku dönemindeki şekillerini öldürür. Ancak bu etkisi geç ortaya çıkar. Bu nedenle çabuk etki yapan kinin ile kombi­ ne edilerek çoklu-rezistan P. falciparum sıtmasının akut hecmelerinin tedavisinde kinine yardımcı olarak kullanı­ labilir. Başlangıçtaki kinin tedavisinden sonra (bkz. Tablo 31.2) en az 7 gün süreyle (tercihan 10 gün) günde 200 mg (bir kezde veya 2 doza bölünerek) ağızdan doksisiklin ve­ rilir. P.falciparum, Fansidar’a rezistan ise onun yerine kul­ lanılabilir. Klorokine-rezistan falciparum sıtmasına kar­ şı profilaksi için doksisiklin günde 100 mg dozunda ende­ mik bölgede kalman süre boyunca (2 yıla kadar) ve aynca oradan ayrıldıktan sonra 1 hafta boyunca verilir. Doksisik­ lin 12 yaşındaki veya daha büyük çocuklarda günde 2 mg/kg verilir. 12 yaşın altında ve gebelerde tetrasiklinler kontrindikedir (bkz. 20. Konu). Tetrasiklinler için belirti­ len indikasyonlarda diğer bir antibiyotik olan (bkz. 23. Ko­ nu) klindamisin’in de kullanılabileceği bildirilmişse de tavsiye edilmez. Gebelerde kontrindikedir. Gebelerde, özellikle ilk trimestirde mutlaka gerekmiyorsa kullanıl­



Antimalaryal İlaçlar



mamalıdır. Üreticisi kullanıldığı süre boyunca üç ay sonra­ ya kadar etkin bir kontraseptif önlem alınmasını tavsiye eder. 9. ARTEM İSİNİN VE TÜREVLERİ Artemisinin ve türevleri, Çinde yetişen Artemisia annua adlı bitkiden 1970’lerde izole edilmiş olan yeni bir antimalaryal ilaç sınıfının üyeleridir. Artemisinin kimyaca bir terpen lakton endoperoksid türevidir. Plasmodium fal­ ciparum’un kandaki yaşam siklusunun trofozoit ve onu izleyen şizont döneminden önce gelen halka-dönemindeki (“ring-stage”) parazitler üzerinde çok güçlü ve çok hızlı etki yapar ve 2 gün içinde parazitleri kandan temizler. İki günden daha kısa bir süre içinde kanı parazitlerden tümüy­ le temizler. 1990’lardan başlayarak malaryaya karşı geliş­ tirilen “artem isinin-tem elli kombinasyon tedavileri”, malarya sorunu olan birçok ülkenin (bazı Afrika ülkeleri de dahil) malarya mücadesi programlarını, malaryayı kont­ rol altında tutma aşamasından malaryayı elimine etme yani yok etme hedefine yükseltmiştir (Dondorp ve diğ., 2011). Artemisinin vücutta eliminasyon yanlanma ömrü çok kısa­ dır; ancak çok hızlı etkisi nedeniyle kısa sürede parazitleri temizlediği için, bu durum sakınca teşkil etmez. Artemisinin-temelli kombinasyonlar, çoklu-rezistans gös­ teren falciparum ve vivax sıtmasına karşı başlangıçta “vurucu” tedavisi olarak genellikle 3 gün süreyle her gün verilerek ağızdan ve gerekirse parenteral kullanılırlar. Artemisinin’e karşı rezistans gelişmeye başladığı Güneydoğu Asya ülkelerinde gözlemlenmiştir. Yan sentetik türevleri olan dihidroartemisinin, artesunat ve artem eter çok güçlü şizontosid etkinlik göste­ rirler ve klorokin ve türevleri (piperakin gibi) ile çapraz rezistans göstermedikten başka onlann aynı yöndeki etkinliğini potansiyalize ederler. Rezistans gelişmesi ve nüks olasılığının fazlalığı nedeniyle, tek başlanna değil diğer antimalaryal ilaçlarla kombine edilerek kullanılırlar. Artemeterin lumefantrin ile kombinasyonuna (Riamet), daha önce değinilmiştir. Diğer kombinasyonlar, artesunat + sulfadoksin-pirimetamin ve dihidroartemisinin + pipe­ rakin kombinasyonudur. 10. ARTEM ETER ve LUMEFANTRİN KOMBİNASYONU (RİAMET) Bu kombinasyona lum efantrinli artem eter adı da ve­ rilir. Akut komplikasyonsuz falsiparum sıtmasının tedavi­ sinde kinin’in alternatifidir. Kinine yeterli yanıt alınamıyorsa ya da tolere edilemiyorsa onun yerine kullanılır. Ki­ ninin bu indikasyonda diğer alternatifleri Malarone ve meflokin’dir. Kinin’e rezistans olasılığı nedeniyle, söz ko­ nusu indikasyonda ilk ilaç olarak kullanılan kininden son­ ra Fansidar veya doksisiklin kullanılması gerektiği halde lumefantrinli artemeterden veya kinin alternatifi olan diğer iki ilaçtan sonra buna gerek yoktur. Ayrıca selim sıtmanın (vivax sıtması gibi) tedavisinde de kullanılır. Kombinasyon 20 mg artemeter ve 120 mg lumefantrin içeren tablet şeklindeki R iam et adlı preparat olarak pazar-



301



lanmıştır. Vücut ağırlığı 35 kg’ın üstünde olan erişkinlerde başlangıçta ağızdan bir kezde 4 tablet ve sonra 8., 24, 36., 48. ve 60. saatlerde dörder tablet (60 saat içinde toplam 24 tablet) verilir. Sersemlik, elektrolit bozukluğu, myokard hiperpolarizasyonunda yavaşlama (EKG’de QT uzaması) ve mide-barsak bozukluğu, iştahsızlık, bulantı ve kusma yapabilir. Ailesinde ani ölüm öyküsü olanlarda veya QT uzaması yapan diğer ilaçlarla birlikte ya da konjestif kalp yetmezliği ya da bradikardi olanlarda kontrindikedir. MÜSTAHZAR ÖRNEKLERİ 1.



2. 3. 4. 5. 6.



Türkiye'de sıtmaya karşı, Sağlık Bakanlığının ilgili kuruluşla­ rınca sağlanan klorokin fosfat, pirimetamin ve primakin kullanı­ lır. Bunlar Bakanlıkça hazırlatılır. Hastanın Sıtma Savaş Bölge Başkanlıklarına başvurarak kuruluşlarca tedavisi gerekir. Piyasa eczanelerine ilaç verilmez. Bakanlıktan sağlanamadığı takdirde dış kaynaktan ilaç sağlanarak bir uzman gözetiminde tedavi yapılabilir; sıtma olgulannın yerel Sağlık Bakanlığı kuruluşuna bildirilmesi zorunludur. Klorokin fosfat müstahzarları: Bak.: Yukarıdaki not. Pirimetamin müstahzarları: Bak.: 31. Konunun sonu. Kinin müstahzarları: Türkiye’de müstahzarı şu anda pazarlanmamaktadır. Primakin fosfat müstahzarları: Türkiye’de müstahzarı şu anda pazarlanmamaktadır. Proguanil müstahzarları: Türkiye’de müstahzarı şu anda pazarlanmamaktadır.



302



32. Konu ANTİHELMİNTİK İLAÇLAR Helmintler ve helmintiyazis hakkında genel bilgi • I. Nematodlara karşı kullanılan ilaçlar • Pirantel pamoat • Mebendazol ve Albendazol • Piperazin • Levamizol • Filaryalara Karşı Kullanılan İlaçlar • İvermektin«Dietilkarbamazin sitrat • Metronidazol • II. Sestodlara Karşı Kullanılan İlaçlar • Niklozamid • Prazikuantel • Albendazolun Hidatik Kist Hastalığında Kullanılışı • III. Trematodlara Karşı Kullanılan İlaçlar • Prazikuantel • Metrifonat • Oksamnikin • Müstahzar Örnekleri •



Helmintler ve helmintiyazis hakkında genel bilgi Helmint sınıfı çeşitli organizmalar (Tablo 32.1), insan vücudunda parazit olarak gastrointestinal kanal lumeninde, kan ve lenf damarları içinde ve bazı dokularda yerleşirler; toplu olarak helmintiyazis adı verilen bir dizi hastalığa ne­ den olurlar. Helmintler gibi çok hücreli parazitlerin insan vücudunda yerleşmesi için infeksiyon deyimi kullanılabi­ lir; eşdeğer bir deyim infestasyondur. Gastrointestinal ka­ nala yerleşen nematod ve sestod infeksiyonlanna (diğer bir deyimle infestasyonlarına) yani barsak helmintiyazisine ülkemizde, özellikle çocuklarda, sık rastlanır; bu tür helmintiyazislerin çoğu, genellikle ciddi bir komplikasyon yapmadığından konak tarafından pek önemsenmez. Çoğu zaman, özellikle infeksiyon yapan parazit sayısı fazla de­ ğilse semptom yoktur veya hafiftir. Ancak barsak helmintleri çocuklarda beslenme ve büyüme bozukluğu ve bilişsel fonksiyon geriliği yapabilir. Trichuris ve kancalı kurtlar görece sık dizanteri-benzeri sendrom ve anemi yaparlar. Bazen bir kimsede birden fazla tipte helmint İnfestasyonu­ na rastlanır. Barsak helminti olan nematodların vücuda girişleri, helmintiyazisli insanların feçesleri ile atılan yumurtaların çevre sağlığının yetersiz olduğu ortamlarda su ve besinler içinde ağız yolundan, doğrudan doğruya veya dışarda lar­ vaya dönüştükten sonra alınmaları suretiyle olur. Bazı bar­ sak helmintlerinin larvaları cildi delerek dolaşıma girerler (kancalı kurtlarda olduğu gibi) ve sonunda barsağa yerle­ şirler. Barsak helmintiyazisine karşı kullanılan ilaçlar esas itibariyle ya helminti öldürerek (hemintisid ilaç) ya da TABLO 32.1 İnsanda helmintiyazis’e neden olan bazı Önemli parazitler I.N e m a to d la r



II. S e sto d la r



Ascaris lumbricoides Enterobius (Oxyuris) vermicularis



Tania saginata Taenia solium



Ancylostoma duodenale Necator americanus Trichuris trichiura Strongyloides stercoralis Trichinella spiralis Trichostrongylus türleri Larva migrans



Hymenolepis nana Diphyllobotrium latum Echinococcus granulosus



F ila r ia ’la r:



Oncocerca volvulus Wuchereria bancrofti Dracunculus medinensis Brugia malayi Loa loa



III. T re m a to d la r



Schistosoma haematobium Schistosoma mansoni Schistosoma japonicum Fasciola hepatica



onu felç edip barsak çeperinden ayrılmasını sağlayarak (helmintifüj ilaç), hastalık etkenini dışarı atarlar. Bu ilaç­ lar ağız yolundan alınırlar. Bunların mide-barsak kanalın­ dan absorbe edilmeden barsak içeriği içinde kalmalan ve böylece sistemik etkilerinin (yan tesirlerinin) bulunmama­ sı arzu edilir; fakat bu ideal koşullara uyan ilaçlann sayısı fazla değildir. İlacın barsak lumeninde absorbe edilmeden kalması, buradaki helmint ile yüksek konsantrasyonda te­ masa gelmesine olanak verir. Eskiden barsak helmintiyazi­ sine karşı kullanılan ilaçlar fazla toksik oldukları için ilaç­ tan belirli bir süre sonra müshil verilmesi tavsiye edilirdi; yeni ilaçlarla buna genellikle gerek yoktur. Müshil gerek­ tiğinde tuzlu müshiller olan magnezyum sülfat veya sod­ yum sülfat kullanılır. Majistral reçete ile eczaneden alınıp erişkinde 15-30 g dozunda ve çocuklarda 0.2-0.4 g/kg do­ zunda, bir bardak suda çözülerek ağızdan alınırlar. Gebe­ lerde antihelmintik ilaçlann bir kısmı kontrindike olduğu gibi, müshil verilmesi de kontrindikedir. Magnezyum sül­ fat böbrek yetmezliği olanlarda, sodyum sülfat ise konjestif kalp yetmezliği olanlarda ve kontrol altına alınmamış hipertansiyonlarda kullanılmamalıdır. Helmintin veya onun larva ve diğer şekillerinin damar­ lar veya dokularda yerleşmesi durumu, sistemik helminti­ yazis diye adlandınlır. Bu durumda çeşitli komplikasyonlann meydana gelmesi ve klinik belirtilerin ortaya çıkması olağandır. Sistemik helmintiyazis, barsak helmintiyazisi ka­ dar sık görülen bir durum değildir. Türkiye’de görülen ve nisbeten yaygın olan sistemik helmintiyazis, kistik hidatid hastalığı (hidatidoz) ve alveoler hidatid hastalığıdır. Güney­ doğu bölgemizde nehir boylannda endemik olarak Schisto­ soma hematobium infeksİyonuna rastlanır. Ülkemizde helmintiyazis, genelde en sık görülen has­ talık türü sayılabilir; kapsamlı prevalens incelemesi yapıl­ mamıştır. Helmintiyazis özellikle dünyanın tropikal ve subtropikal bölgelerinde yer alan ülkelerde yaygındır. Yer­ yüzünde yaklaşık bir milyar insanın Ascaris ile, yaklaşık aynı sayıda insanın Ancylostoma-Necator ile, 300 - 500 milyon kişinin Enterobius (0xyurİs) İle, 180 milyonun Schistosoma ile, 60 milyonun tenya türleri ile ve 20 milyo­ nun Onchocerca ile infekte olduğu kestirilmiştir. Helmintlerin ve anthelmmtik ilaçların sınıflandırıl­ ması: Helmintler zoolojik sınıflandırmada nematod’lar (filaryalar dahil), sestod’lar ve trematod’lar olmak üzere alt-gruplara aynlırlar; Anthelmintik ilaçlar (antihelmintik şeklinde de yazılabilir), göreceli selektif etkileri nedeniyle bu alt gruplara uyan bir özgüllük gösterirler. Onun için, kullanıldıktan alt-gruplara göre sınıflandırılırlar. Ancak, bazen bir alt-gruptaki helmintleri öldüren bir ilacın diğer



Antihelmintik İlaçlar



alt-gruptakine karşı da etkili olduğunu hatırda tutmak ge­ rekir. İnsanda helmintiyazis yapan organizmalar Tablo 32.1 ’de gösterilmişlerdir.



I. NEMATODLARA KARŞI KULLANILAN İLAÇLAR Pirantel pam oat (pirantel embonat): Ascaris, Oxyuris, ve Trichostrongylus infestasyonlannda en tercih edilen iki ilaçtan biridir (diğeri mebendazol). Tek doz halinde kullanılması, etkinliğinin yüksekliği ve ayn tesirlerinin seyrek ve hafif oluşu, ayni parazitlere karşı etkili diğer ilaçlara tercih edilmesinin nedenleridir. Trichuris ve Strongyloides’lere etkisizdir. Kimyaca tetrahidroprimidin türevidir. Helmintlerin çizgili kaslarında nikotinik kolineıjik reseptörleri aktive ederek ve antikolinesteraz etkinliği ile depolarizasyon ya­ par ve buna bağlı olarak kontraktür şeklinde kasılma ve spastik felç oluşturur. Bu etki pirerazin’inkinin tersidir. Pi­ rantel pamoat’m çizgili kastaki etkilerini piperazin antagonize eder. Bu nedenle, iki ilacın bir arada kullanılması tav­ siye edilmez. Ağız yolundan alındığında az absorbe edilir; verilen dozun yandan fazlası feçeste kalır; absorbe edilen, dolayı­ sıyla idrarda çıkan değişmemiş ilaç ve metabolitlerinin miktan verilen dozun ancak % 7 ’si dolayındadır. A skariyazis’te ağızdan 11 mg (baz eşdeğeri)/kg (en fazla 1 g) tek doz verilir. Çiğneme tableti veya oral süs­ pansiyon şeklinde preparatlan vardır. Kür (tam şifa) oranı % 85 - 100 olarak bildirilmiştir. Oksiyuriyazis’te aynı doz verilir ve 2-3 hafta sonra tekrarlanır; kür oranı % 95’ten fazla bulunmuştur. Ancylostoma duodenale infes­ tasyonlannda da aynı dozda bir kez verilir; kür oranı % 90’ı geçer. N ecator am ericanus’a karşı etkinliği düşüktür; ancak bu dozda üç gün peşpeşe verildiğinde kür oranının % 95’a yaklaştığı bildirilmiştir. Kancalı kurt ve askaris k arm a infeksiyonu varsa helminti eksite edip hareketlili­ ğini başlangıçta artıran pirantel, onlann apendiks lumenini veya koledok kanalını tıkamasına ve bazen barsak perforasyonuna neden olabildiğinden tavsiye edilmez. İlacın oksiyur yumurtalan üzerine etkisi bulunmadı­ ğından, tedaviden sonra otoinfeksiyon olasılığı vardır; bu­ nun önüne geçmek için ilk uygulamanın ardından 2-3 haf­ talık (3 haftayı aşmayan) bir aradan sonra oksiyuriyazis’te ikinci bir uygulamanın daha yapılması tavsiye edilir. Çün­ kü ilk kürle bütün oksiyurlar kaim barsaktan atılmış olsa bile, tedavi gününden önce ağız yolundan alınan yumurta­ lar veya tedaviden sonra perine bölgesinde kalıp elle ağıza taşman yumurtalar barsakta açılarak kalın barsakta yeni­ den ufak ölçüde bir infeksiyona neden olabilirler. İkinci uygulama bu kalmtılann temizlenmesi için yapılır. Diğer ilaçlarla oksiyuriyazis tedavisinde de aynı şekilde hareket edilir. Oksiyur barsakta en fazla 6 hafta yaşar ve ölür. Ye­ ni oksiyurler ağızdan yeniden alman yumurtalann açılma­ sı ile oluşur. En sık görülen yan tesirleri, bulantı, kusma, diyare, kann krampı, başdönmesi, başağnsı ve uyuşukluktur. Daha seyrek olarak uykusuzluk, ciltte döküntü, ateş, kesiklik ve serum hepatik transaminazlannın düzeyinde yükselme ya­



303



par. Piperazine göre daha sık yan tesir oluşturur. Gebeler­ de kullanılabilmesi, mebendazol, albendazol ve tiabendazol gibi benzimidazol türevi ilaçlara göre üstünlük sağlar. 2 yaşından küçük çocuklarda güvenliliği belli değildir; on­ lara verilmemelidir. Karaciğer bozukluğu olanlarda da kontrindikedir. Mebendazol ve albendazol: Mebendazol ve albenda­ zol benzimidazol karbamat türevi, geniş spektrumlu ve gü­ çlü antihelmintik etkinlik gösteren ilaçlardır. Mebendazol, kancalı kurt ve Trichuris trichiura infestasyonlannın tedavisinde en fazla tercih edilen ilaçtır. As­ caris, Oxyuris ve Trichostrongylus infestasyonlannda en fazla tercih edilen iki ilaçtan biridir (diğeri pirantel pamo­ at). Karma infestasyonların tedavisinde de tercih edilir. Bir incelemede Trichuris infestasyonlannda % 68 oranında tam şifa (% 98 oranında, yumurta sayısında azalma) yap­ mıştır; farklı incelemelerde askariyazis’te tam şifa oranı % 99 ve oksiyuriyaziste % 96 olarak bulunmuştur. Daha lipofilik olması nedeniyle, mide-barsak kanalın­ dan daha fazla absorbe edilen albendazol, dokularda yer­ leşen helmintlere bağlı trişinozda, köpek ve kedi kancalı kurtlannın migrant şeklinin yaptığı viseral ve kutanöz lar­ va migransta, ekinokokozda ve T.soliumun yaptığı nörosistiserkozda mebendazola tercih edilir. Aynca barsak lumenindeki Strongyloides'lere ve kancalı kurtlara (çocuk­ larda) daha etkilidir. Helmintlerin örtü (tegumental) ve intestinal hücrele­ rinde sitoplazmik m ikrotübülleri yok ederler, asetilkolinesteraz salgılanmasını, mitokondriyel fumarat redüktaz enzimini, glukoz transportunu ve alimini (uptake’ini) in­ hibe ederler; glikojen boşalması ve oksidasyon-fosforilasyon kenefinde bozulma yaparlar. Helmİntin birkaç gün içinde ölümüne neden olurlar. Anthelmintik etkisi, duyarlı helmintlerin beta-tübülini'ne yüksek afıniteli bir şekilde bağlanarak m ikrotübül oluşmasını (polimerizasyonunu) bozmalanna bağlıdır. Memeli hücrelerinin mikrotübülünü etkilemezler. Bu iki ilacın öldürücü etkisine, özellikle yu­ murtadan yeni çıkan larvalar duyarlıdır. Askaris ve Trichu­ ris yumurtalannı öldürebilirler (ovisidal etki) Bazı filarya türlerine karşı da etkilidirler. Tenyalara karşı etkinlikleri yetersiz derecedir. Mebendazol mide-barsak kanalından yaklaşık olarak % 20 oranında absorbe edilir. Kanda büyük oranda prote­ inlere bağlanır ve karaciğerde hızlı metabolize edilir. Askariyazİs, kancalı kurt, trikuriyazis ve trİkostrongiliyazis infestasyonlannda ağızdan günde iki kez (sabah ve akşam) 100 mg dozunda 3 - 4 gün süre ile verilir. 100 mg’lık tablet şeklinde çiğnenerek yutulur. Oksiyuriyazis tedavisinde tek doz halinde 100 mg verilir ve 2-3 hafta sonra bu doz tekrarlanır; nedeni yukanda açıklanmıştır. Çocuklara da aynı dozlarda verilir; 2 yaşından küçüklerde kullanılmamalıdır. Absorpsiyon oram düşük olduğundan sistemik toksisi­ tesi önemsizdir. Mide-barsak kanalının tahrişine bağlı ola­ rak bulantı, kusma, ishal ve kann ağnsı yapabilir. Küçük çocuklarda ağızdan askaris atılmasına neden olduğu nadir de olsa bildirilmiştir. Gebelere verilmemelidir; deney hayvanlannda embriyotoksik ve teratojenik etkisi olduğu saptanmıştır.



32. Konu



304



Mebendazol



Albendazol, mebendazolun 5 numaralı pozisyonunda benzoyl grubu yerine propiltiyo grubu içeren bir analogudur. Antihelmintik spektrumu, etki mekanizması ve kulla­ nılış yerleri bakımından mebendazola benzer. Ondan daha fazla lipofılik olduğu için mide-barsak kanalından daha yüksek bir oranda absorbe edilir. Bu iki ilaç aynı miktarda ağızdan alındıklarında, albendazolun kanda yaptığı etkin ilaç ve metabolit konsantrasyonu, mebendazolunkine göre çok daha yüksek olur. Karaciğerde, albendazol sulfokside dönüşür; bu metabolitin de antinematodal etkisi vardır ve enterohepatik dolanıma girdiği için ilacm etki süresini uza­ tır. Absorpsiyonunun fazla olması nedeniyle, albendazol, duyarlı sistemik helmint infeksiyonlarında mebendazola tercih edilir. Ascaris, Oxyuris, Trichuris ve kancalı kurt.infeksiyonlarında tercih edilmez. Bir sestod türü olan Echinococcus granulosus’un yaptığı kistik hidatid hastalığında ve Echinococccus multilocularis’in gene karaciğerde yaptığı alveoler hidatid hastalığında en tercih edilen ilaçtır; kulla­ nılışına sestodlarla ilgili bölümde değinilmiştir. Tenİaziste ortaya çıkan sistiserkozis’in tedavisinde en tercih edilen iki ilaçtan biridir (diğer prazikuantel). Ciltteki larva migrans’m tedavisinde de kullanılır. Sistiserkozis tedavisinde günde 15 mg/kg dozunda ve üçe bölünerek 30 gün süre ile verilir; gerekirse kür tekrar­ lanır. Strongyloides stercoralis infeksiyonunda tiabendazola alternatif olarak günde 2 kez 400 mg üç gün kullanı­ lır. Bu infeksiyonda otoinfeksiyon riski bulunması nede­ niyle gerekirse üç hafta sonra ikinci bir kür yapılır. Seyrek olarak diyare ve kann ağnsı yapar; nadiren lökopeni, alopesi ve serum transaminazlannda artma yapar. Mebendazol gibi embriyotoksik ve teratoj eniktir. Pirerazin: Ascaris lumbricoides ve Enterobius (Ox~ yuris) vermicularis’e karşı çok etkilidir. Kimyaca heksahidrat şeklinde bulunur (bunun % 44’ü piperazin’dir) ve tıpta kullanılan piperazin tuzlarının miktarı heksahidrat eş­ değeri olarak ifade edilir. Başlıca tuzlan, sitrat, fosfat, tartrat ve kalsiyum edetat’ıdır. Piperazin tuzları ağız yolundan alınırlar; ince barsak­ tan piperazin çabuk ve tam bir şekilde absorbe edilir. Bu özelliğe sahip bir ilacm nasıl olup da kalın barsakta yerle­ şen helmintleri etkilediği henüz anlaşılmamıştır. Vücutta kısmen biyotransformasyona uğrar ve kısmen de değişme­ den böbreklerden itrah edilir. Piperazin, askaris ve oksiyurlarda nöromüsküler kav­ şakta iyon kanallarını bozarak kas membranını hiperpolarize eder ve impuls aşınmım bloke eder. Bu kavşaklarda asetilkolin’in kasıcı etkisini azaltır. Sözkonusu etki sonucu piperazin askaris ve oksiyurlarda gevşek felç yaparak on­ ların, barsağın peristaltik hareketleri ile canlı olarak dışarı atılmasını sağlar. Memeli nöromüsküler kavşağında da za­ yıf bloke edici etkisi olduğu deneysel olarak gösterilmiştir.



Piperazin tuzları askariyazise karşı çocuklar ve eriş­ kinlerde ağızdan günde bir kez 75 mg/kg dozunda (en faz­ la 3.5 g), iki gün peşpeşe verilir. Bu şekildeki bir dozlamla % 100’e yakın bir oranda şifa elde edildiği bildirilmiştir. Oksiyuriyazis’e karşı, günde tek doz halinde 65 mg/kg dozunda (en fazla 2.5 g), 8 gün süreyle verilir; son dozdan 2 - 3 hafta sonra bu 8 günlük uygulamanın tekrarı gerekir. Ancak pirantel ve mebendazol gibi tek dozla tedaviye ola­ nak veren ilaçların çıkmasıyla bu indikasyonda önemini kaybetmiştir. Sadece askariyaziste kullanılması tavsiye edilir. Piperazin yan tesiri az olan ilaçlardan biridir. Seyrek olarak bulantı, kusma, baş dönmesi, ürtiker ve kaslarda güçsüzlük yapar. Nadiren, aleıjik hepatit, ateş, artralji ve serum hastalığı yapar; ataksi ve görme bozukluğu oluştu­ rur; grand mal veya petit mal epilepsili hastalarda nöbeti sıklaştırabilir. Böbrek yetmezliği olanlarda birikerek nörotoksik etki yapabilir. Gebelerde kullanılabilir. Levamizol: Kimyaca bir imidazotiazol türevidir; D, L-tetramizol’un etkili olan L-izomeridir. Ascaris ve Trichostrongylus’a karşı tek doz halinde verildiğinde bile güç­ lü etkinlik gösterir. Oxyuris ve kancalı kurtlara karşı da .et­ kili ise de daha etkin diğer ilaçlann varlığı nedeniyle tercih edilmez. Etki mekanizması pirantelinkine benzer; helmintte spastik felç yapar; helmintlere özgü bir mitokondriyel enzim olan fum arat redüktazı inhibe etmesi de an­ tihelmintik etkisine katkı yapar. Antihelmintik etkisinden başka, im m ünostim ülan etkisi de vardır; İmmünostimülan ilaç olarak kullanılışına 37. Konuda değinilmiştir. Mi­ de-barsak kanalından ileri derecede ve çabuk absorbe edilir. SSS dahil bütün dokulara dağılır; karaciğerde kon­ santre edilir. Ascaris ve Trichostrongylus infestasyonlarında erişkinlerde ağızdan 120-150 mg tek doz şeklinde verilir. Ascaris tedavisinde % 86-100 oranmda ve Tric­ hostrongylus tedavisinde % 95’in üstünde kür (tam şifa) sağlar. Yan tesirleri genellikle hafiftir. Alanların yaklaşık % 10’unda bulantı, kusma, kramp biçiminde kann ağnsı, başağnsı, baş dönmesi, kesiklik ve cilt döküntüsü yapar. îmmünostimülan olarak uzun süre kullanıldığında daha sık ve daha ciddi bazı yan tesirler oluşturur. Fatal agranulositoz yapabilir. Tiabendazol: Suda hemen hemen hiç çözünmeyen benzimidazol türevi bir ilaçtır. Antihelmintik etkisi yanın­ da antiinflamatuvar etkisi de vardır. F u m arat redüktazı inhibe ederek helmint üzerinde toksik etki yapar. Bazı tür­ lerde sitoplazmik m ikrotübülleri yok eder. Viseral larva migrans (toksokariyazis) İle ciltteki larva migrans’a karşı ve Strongyloides stercoralis infeksiyonunda en fazla tercih edilen ilaç olan albendazolun alternatifidir. Kullanılışına ve diğer özelliklerine Kitabın 8. Baskı 1. Cilt s.342'de de­ ğinilmiştin FİLARYALARA KARŞI KULLANILAN İLAÇLAR Nematod sınıfına giren helmintler olan filaryalara kar­ şı kullanılan ilaçlar ivermektin ve m etronidazoldur. Bazı filaryalara karşı, nefrotoksik bir ilaç olan ve sadece i.v. ve­ rilebilen suram in de etkilidir.



Antihelmintik İlaçlar



İverm ektin: Semisentetik bir makrosiklik laktan’dur. Streptomyces avermitilis’ten elde edilen avermektin B ’nin dihidro türevidir; bu maddenin sek-butil ve propil homo­ loglarının karışımından ibarettir. Veteriner hekimlikte hay­ vanların helmintıyazislerinm ve ayrıca ektoparazit olan artropod (böcek) türlerinin çoğunda etkili bulunmuştur. Geniş spektrum lu bir antihelmintik ilaçtır. Filaryalara ve Strongyloides, Ascaris, Trichuris ve Oxyuris gibi barsak nem atodlarına karşı etkilidir. Barsak nematodlanndan en fazla Strongyloides stercoralis’i etkiler. Oxyuris’e karşı pirantel pamoat ve mebendazol’un alternatifidir. Başlan­ gıçta, filaryalara karşı geliştirilmiştir ve daha sonra barsak nematodlarına da etkili olduğu görülmüştür. Bir filarya tü­ rü olan Oncocerca volvulus’a karşı en tercih edilen ilaçtır ve dietilkarbamazin’in yerini almıştır. Güçlü m ikrofîlarisid etkisi vardır ve Oncocerca’nın cilt ve gözdeki mikrofilaryalannı, hızlı bir şekilde yok eder. Erişkin mikrofilaryalara karşı etkinliği zayıftır. Onkoserkiyaziste ağızdan 150 Hg/kg’lık tek doz halinde verilir ve mikrofilarya sayısın­ da yaptığı ileri derecedeki düşme aylarca devam ettiğin­ den, bu doz 6-12 ayda bir tekrarlanır. Lenfatik filaryazis etkeni olan filaryalara karşı 400 |ug/kg tek doz verilir. Strongyloides infeksiyonuna karşı ağızdan günde 200 M.g/kg dozunda 2 gün verilir, Etki mekanizması memelilerde bulunmayan, fakat pa­ razit kas hücrelerinde bulunan glutamatla açılan membranal klorür kanallarım bloke etmesi ile ilişkilidir. Bunun so­ nucu olarak parazitte tonik kasılma yapar, onları hareketsiz hale getirir ve yeme fonksiyonlarını bozar. Duyarlı helmintlerde GABAeıjik sinaplarda* GABA’nın etkinliğini artırm asının ve embriyojenezi bozmasının antİnematodal etkide rol oynadığı da ileri sürülmüştür. GABAerjik si­ nir uçlarından GABA (gama-amİnobutirik asid) salıveril­ mesine neden olur. Yan tesirleri dieltilkarbamazinkilere göre daha seyrek ve daha hafiftir. Ateş, pruritus, başağnsı, eklem ve kemik ağnsı ve lenf düğümlerinde duyarlık yapabilir; nadiren hi­ potansiyona neden olur. Dietilkarbamazin sitrat: Piperazin türevi filarisid bir ilaçtır. Wuchereria bancrofti, W. malayi ve Loa loa’nm kan­ da bulunan mikrofilaryalanm süratle yokeder. Olgun fi laryalar üzerine etkisi yetersizdir. Dracunculus medinenensis infestasyonuna ve onkoserkiyazis’e karşı da etkilidir. Yan tesirleri nisbeten fazladır; en ciddi olanları gözde korioretinal zedelenme ve optik nörittir. Bu ilaç hakkında ayrıntılı bilgi Kitabın 3. Basfosınm 1. Cildinde vardır (bkz. s. 845). M etronidazol (bak 23. Konu): Dracunculus medinensis’e (Medine filaryasına) karşı ağızdan günde 3 kez 500 mg dozunda 5-7 gün uygulanır.



n. SESTODLARA KARŞI KULLANILAN İLAÇLAR Bunlar: niklozamid ve prazikuanteldir. Bir sıtma ilacı olan ve belirgin tenyasid etkisi olan mepakrin hidroklorür bazı ülkelerde kullanılır. Türkiyede yan tesirlerinin fazlalı­ ğı nedeniyle terk edilmiştir. Niklozamid: Klorosalisilamid türevi ve suda (çözün­ meyen tenyasid bir ilaçtır. Taenia saginata ve Hymenolepis



305



nana’ya karşı en fazla tercih edilen iki ilaçtan biri veya ikinci ilaçtır (diğeri prazikuantel). T. solium’a karşı tavsi­ ye edilmez; sistiserkoz yapma riski daha düşük olan prazi­ kuantel bu indikasyonda niklozamide tercih edilir. Ancak T.solium taşıyanlarda niklozamidin sistiserkoz riskinin sa­ nıldığı kadar fazla olmadığı anlaşılmıştır. Türkiyede do­ muz besiciliği önemsiz düzeyde olduğu için T.solium in­ feksiyonu olağan dışıdır. Niklozamidin tenya tedavisinde kür (tam şifa) oram % 90’ın üstündedir. H. nana’da biraz daha düşüktür (% 75 dolayında). Mide-barsak kanalından görünüşe göre hiç absorbe edilmez; bu ilacı ağızdan alan­ ların kan ve idrarında, halen varolan kimyasal yöntemlerle niklozamidin veya metabolitinin varlığı gösterilememiştir. Olasılıkla, sestodlann, anaerobik metabolizmasını in­ hibe etmek ve hücreye glükoz alimim (uptake’ini) ve mitoOH



Cl CONH — ^



N 02



Cl Niklozamid



kondrilerde ADP’den ATP sentezlenmesini bozmak suretiy­ le ölümlerine neden olur. Barsakta bu ilacın etkisi altında ölen tenyalar kolayca parçalanırlar ve skoleks (baş) ve proglotidleri (segmentleri), kolayca proteolizle sindirime uğrayabilir. Bundan dolayı bu ilaçla tedaviden sonra skoleksin feçeste çıkıp çıkmadığını araştırmak anlamsız olur (skoleks tedaviden sonra barsakta kalmışsa birkaç ayda ye­ niden erişkin tenya oluşur). Eğer tedaviden sonra üç ay için­ de hasta, segment çıkarmazsa skoleksin çıkmış olduğuna ve tedavinin başarılı olduğuna hükmedilir. Erişkinler tarafından, sabah aç kama bir kezde 0.5 gramlık 4 tabletini (2 g ’lık tek doza eşit) iyice çiğnedikten sonra su ile yutmak suretiyle alınır. 2 - 8 yaşlar arasında­ ki çocuklara 1 g, 2 yaşından küçüklere 0.5 g dozunda veri­ lir. Belirtilen toplam dozlar iki eşit kısma bölünerek 1 saat ara ile verilebilir. T. solium olguları hariç, ilacın arkasın­ dan müshil verilmesi zorunlu değildir; ancak skoleks’in sindirime uğramadan çıkmasını sağlamak ve böylece teda­ vinin başarı İle sonuçlandığına emin olabilmek için feçes­ te skoleks aramak amacıyla, ilaç verilmesi bittikten 3^1 sa­ at sonra bir müshil verilebilir; müshil uygulanmasına kar­ şın skoleks kısmen sindirilmiş olabilir. Tabletlerin çiğnen­ meden alınması başarı oranını düşürür. Küçük çocuklara tableti, ezilip toz edildikten sonra su ile karıştırılarak veri­ lir. İlaç alındıktan 2 saat sonra yemek yenebilir. Ancak o gün ve ertesi gün alkol alınmamalıdır; barsakta kalan ila­ cın absorpsiyonunu artırabilir. Kronik kabızlık çeken kim­ selerin ilaçtan iki saat sonra müshil alması gerekir. Hymenolepis nana’nm, barsak villuslannda yerleş­ miş olan sistiserkoidlerine etkili değildir; sadece barsak lu­ menindeki olgun parazite etkilidir. Sistiserkoidlerin tümü­ nün gelişerek kaybolması için yaklaşık 4 gün gerekir; bu nedenle niklozamid bu parazite karşı tenyia için yukanda belirtilen dozda her gün bir kezde verilerek 5-7 gün süre



32. Konu



306



ile kullanılır. Beş günlük aradan sonra ikinci bir 5-7 gün­ lük uygulama yapılmasını tavsiye edenler de vardır. Yan tesirleri nadir olan az sayıdaki ilaçlardan biridir. Gebelerde ve yaşlı düşkün hastalarda kötü bir etkisi olma­ dığı bildirilmiştir. Nadiren bulantı, kusma ve karın ağrısı yapar. Niklozamid sestod yumurtaları üzerine etkisizdir; bu nedenle T. solium infestasyonlannda zaten doğal olarak var olan sistiserkoz riski, niklozamidle zedelenmiş gebe tenyalardan barsakta bol miktarda yumurta açığa çıkması ve larvaya dönüşmesi sonucu artabilir. Bu parazite karşı prazikuantelin kullanılamadığı durumlarda, niklozamid kullanma zorunda kalınırsa ilaçtan iki saat sonra tuzlu bir müshil verilmesi şarttır; böylece tenyanın kısa zamanda atılması, sistiserkoz riskini azaltır. Kusma, duodenumdan mideye ters periltaltizmle geçişi ve böyle sistiserkoz riski­ ni artırabildiği için bulantı olduğunda antiemetik ilaç da verilebilir. Doku ve özellikle beyin sistiserkozu, ilaçla te­ davisi zor bir durumdur. Prazikuantel: Geniş spektrumlu bir antihelmintiktir. Şistozomiyazisin tedavisi için geliştirilmiştir. Farmakolojik özelliklerine ileride değinilmiştir. Niklozamidin aksine mi­ de-barsak kanalından % 80 gibi yüksek bir oranda absorbe edilmesine karşın barsaktaki tenyalara onun kadar ve H. nana’ya karşı ondan da güçlü etkilidir. H. nana infestasyonlarmın tedavisi için tek doz halinde ağızdan 25 mg/kg verilir; başarı oranı 5 gün verilen niklozamid ile elde edilene aşağı yukarı eşittir. T. saginata ve T. solium’a karşı hafif bir kahvaltıdan sonra 1 0 -2 0 mg/kg’lık tek dozda verilir. T. solium’a karşı ilaç verildikten 2 saat sonra tuzlu müshil veri­ lerek ölmüş tenyanın barsaktan hemen uzaklaştırılması ge­ rekir. T. solium’a bağlı sistiserkozun tedavisi için de kulla­ nılır; halen sistiserkoza karşı en etkili antihelmintik ilaçtır. Bu amaçla günde 50 mg/kg 14 gün verilir; bu günlük doz 3 eşit kısma bölünerek 4 - 6 saat ara ile verilir. Sistiserkin tam veya kısmen yok olmasına neden olur; yeterli sonuç alınmadı ise kür 3 - 6 ay sonra tekrarlanır. Serebral sisti­ serkoz varsa, ölen sistiserkin beyinde yapacağı tehlikeli il­ tihabi reaksiyonu baskılamak için, birlikte glukokortikoid de verilir (14 gün süre ile ağızdan günde 3 0 - 4 0 mg pred­ nizon veya eşdeğeri gibi). Oküler ve spinal sistiserkozda kullanılmamalıdır; bu durumlarda metrifonat veya albenda­ zol ile tedavi yapılabilir. Diphyllobotrium (balık) tenyasına karşı da etkilidir. Dört yaşındaki veya daha küçük çocuklarda güvenlili­ ği saptanmadığından kullanılmamalıdır. Gebelerde, gere­ kirse kullanılabilir. Süte belirgin derecede geçtiği için ilaç alan annelerin 72 saat emzirmemesi tavsiye edilir. Yan te­ sirlerine ileride değinilmiştir. Albendazolun hidatid hastalığında kullanılışı: Hidatid hastalığının iki tipinde de (i) cerrahi girişime yardım­ cı olarak ve (ii) girişimden sonra nüksü Önlemek için veya (iii) cerrahi girişim mümkün olmayan olgularda tek başına birincil tedavi olarak uygulanır. K istik hidatidde 60 kg'dan yukarı ağırlıktaki erişkinlerde günde 800 mg 2-3 doza bölünerek 28 günlük kür halinde verilir; 14 gün ara­ dan sonra 1 veya 2 kür daha (toplam 2 veya 3 kür) uygu­



lanır. Cerrahi girişime yardımcı olarak veriliyorsa girişim­ den önce iki kür uygulanır. Girişim sırasında buna karşın canlı parazit görülmüşse veya cerrahi girişimden önce uy­ gulama yapılmamış ya da kısa süre yapılmışsa girişimden sonra iki kür uygulanır. Alveoler hidatidde aynı şekilde cerrahi girişime yar­ dımcı olarak kullanılır. Ancak bu durumda hastanm inoperabl olma olasılığı kistik hidatiddekinden daha yüksektir ve bu durumda kürler halinde bir yıl veya daha uzun süre vermek gerekir. Çocuk dozu günde 10 mg/kg’dır. Hidatid hastalığında kullanılan yüksek dozlardaki albendazola hastalann dayancının görece iyi olduğu saptan­ mıştır. Mide tahrişine bağlı bulantı ve kusma ile öksürük yapabilir. Karaciğerde geçici fonksiyon bozukluğu ve se­ rum AST düzeyinde artma olabilir. Olgulann % 5’e kadar varan bir bölümünde nötropeni olur. Nadiren glomerülonefrit ve agranülositoz yaptığı bildirilmiştir. Ayrıca kist rüptürüne ve antijen salıverilmesine bağlı kaşıntı, cilt dö­ küntüleri, ateş, eozinofili ve kist bölgesinde ağrı gibi yan tesirler de oluşabilir.



III. TREMATODLARA KARŞI KULLANILAN İLAÇLAR İnsanda hastalık yapan trematodların başlıcaları, Schistosoma haematobium , S. mansoni ve S. japonicum ’dur. Bunlardan sadece birincisine bağlı infeksiyon (mesane şistozomiyazisi) ülkemizde Güneydoğu illerinde nehir (Dicle ve Fırat) kenarlannda yaşayanlarda görülmüş­ tür. Fasciola hepatica esas olarak kasaplık hayvanlarda bulunur; insanda nadiren infestasyon yapar. Buna karşı bitionol (30 - 50 mg/kg, gün aşırı, 10-15 doz) veya emetin (günde 20-65 mg, i.m. veya s.k., 8-10 gün), dehidroemetin (günde 1 mg/kg, i.m. veya s.k., 10 gün) veya klorokin (günde 2 kez 250 mg 6 hafta) kullanılır. Heterophyes heterophyes adlı trematod Türkiye’de hayvanlarda bulunur, fakat insanlarda bulunduğu bildirilmemiştir. Bunun bar­ sakta yaptığı infestasyona karşı tetrakloretilen ve nikloza­ mid kullanılabilir. Paragonimus westermani ve Clonorchis sinensİs gibi trematodlar ülkemizde ve yakın çevremizde bulunmaz. Şistozomiyaziste kullanılan başlıca ilaçlar olan üç ilaca aşağıda değinilmiştir. Prazikuantel: Prazinoizokinolin türevi olan bir ilaçtır. Geniş spektrum lu yeni b ir şistozomisiddir. İlk olarak ve­ teriner hekimlikte tenyasid olarak kullanılmak üzere çıkar­ tılmıştır; insandaki tenya infestasyonlannm tedavisinde de yararlı bulunmuştur. Her üç Schistosoma türüne ve aynca T. saginata ve solium dahil sestodlara karşı en tercih edi­ len ilaçtır (Tablo 32.3). Her üç Schistosoma türüne karşı da etkili olması ve İn­ sanda yan tesirlerinin görece az olması bakımından üstün­ lük gösteren bir şistozomisid’dir. Gerek erkek ve gerekse dişi bireylerin hem erişkin ve hem de olgunlaşmamış şekil­ lerine etkilidir. Duyarlı helmintlerin kas hücrelerinde, dü­ şük konsantrasyonlarda önce kasılmalan artırır ve sonra spastik felç yapar; bunun sonucu şistozomalar gibi ven çe­ perine tutunan helmintler tutunma yerlerinden koparak ön­



Antihelmintik İlaçlar



lerindeki organlara (örneğin şistozomalar mezenterik yen­ lerden karaciğere ve mesane venlerinden akciğere) sürük­ lenirler veya sestodlar gibi barsak çeperine tutunan helmintler barsaktan dışan atılırlar. Prazikuantel hızlı gelişen bu etkisine ilave olarak, duyarlı parazitlerin dış yüzünü ör­ ten tegumental hücreleri bozar, bu hücreler içinden parazi­ tin içine Ca2+ iyonlannın geçişini artınr ve helmintleri im­ m ünolojik sataşm aya elverişli hale getirir; böylece doku­ daki helmintlerin konağın immün savunma hücreleri tara­ fından fagositozla yokedilmesi mümkün olur. Bağışıklığı baskılanmış (immünsüpresyon yapılmış), deney hayvanla­ nnda anthelmintik etkilerinin azaldığı görülmüştür. Mide-barsak kanalından % 80 oranmda ve hızlı bir şe­ kilde absorbe edilir. Biyotranformasyonu da hızlıdır; kara­ ciğerde ilk geçiş olayına maruz kalır. Eliminasyon yanlan­ ma ömrü 1-1.5 saat olarak bulunmuştur. Schistosoma’lara karşı 40-60 mg/kg’lık toplam dozda tek doz halinde ağızdan verilebilir. S. mansoni ve haematobium infestasyonlannda bu toplam doz 4-6 saat ara ile iki kez 20 mg/kg şeklinde uygulanır. S. japonicum’da bölünmüş dozlar 30 mg/kg’dır.Prazikuantelin toplam dozunun bir kez yerine 4 -6 saat ara ile iki kezde verilmesi halinde daha az oranda yan tesir yaptığı ve etkililiğinin değişmediği bildirilmiştir. Sestod infestasyonlannda ve sistiserkozda kullanılışına, il­ gili kısımda daha önce değinilmiştir. Prazikuantel klonor kiyazis, opistorkiyazis, paragonimiyazis ve fasioliyazis’in tedavisinde de kullanılır. Yan tesirlerinin başlıcalan başağnsı, başdönmesi, bu­ lantı ve kusma, iştahsızlık, kesiklik, uyuşukluk, sedasyon, kann ağrısı, feçesin yumuşaması, kaşıntı, ürtiker, artralji, myalgi ve hafif ateştir. İlacın yemeklerden sonra alınması gastrointestinal yan tesirlerini azaltır. Sedatif etkisi nede­ niyle prazikuantel alanlann o gün motorlu araç kullanmamalan tavsiye edilir. Deneysel incelemelerde teratojenik ve karsinojenik olmadığı bulunmuştur; ancak Salmonella testi (Ames testi)’nde ko-mutajenik etkisi olduğu görül­ müştür. Gebelerde, mutlaka gerekiyorsa kullanılabilir. Em­ ziren annelerin ilacı aldıktan sonra 72 saat süt vermemesi tavsiye edilir. Dört yaşındaki veya daha küçük yaştaki ço­ cuklarda güvenliliği saptanmadığından kullanılmaması tavsiye edilir. M etrifonat: Organik fosfatlı bir antikolinsterazdır. Uzun yıllar pestisid olarak evlerde böcek savaşımı için ve veteriner hekimlikte ektoparazitlere karşı kullanılmıştır. Vücutta non-enzimatik bir reaksiyona uğrayarak etkin şekli olan diklorvos’a dönüşür; bu metabolit güçlü bir antikolinesteraz etki gösterir. Sistiserkoz’a karşı da etkili bu­ lunmuştur. S. haematobium’a karşı etkilidir. Prazikuantelin’in çıkmasıyla bu indikasyonda ikinci sıraya düşmüştür. Farmakolojisine Kitabın 4. Baskısının 1. Cildinde değinilmitir (bkz. s. 897). O ksam nikin: Aminometiltetrahidrokinolin türevi bir ilaçtır; S. m ansoni’ye karşı etkili bir şistozomisiddir. Me­ zenterik venlerde yerleşmiş olan bu parazitin, olasılıkla nöromüsküler aşınınım bozarak hareketliliğini azaltır; ka­ raciğere sürüklenmesine ve orada tahrip edilmesine neden olur. Görece toksik bir ilaçtır.



307



MÜSTAHZAR ÖRNEKLERİ A. NEMATODLARA KARŞI KULLANILANLAR 1.



2.



3.



4.



5.



PİRANTEL PAMOAT MÜSTAHZARLARI Kontil Çiğneme Tableti (Hüsnü Arsan): 250 mg pirantel pamoat, 6 tablet/kutu. Kontil Süspansiyon (Hüsnü Arsan): 250 mg pirantel pamo­ at 15 ml, 15 ml şişe/kutu. MEBENDAZOL MÜSTAHZARLARI 1 Vermazol Çiğneme Tableti (İ.E.Ulagay): 100 mg mebenda­ zol, 30 tablet/kutu. ALBENDAZOL MÜSTAHZARLARI1 Andazol Film Tablet (Biofarma): 200 mg albendazol, 6 ve 40 tablet/kutu; 400 mg albendazol, 3 ve 60 tablet/kutu. Andazol Süspansiyon (Biofarma): 200 mg albendazol/10 ml, 60 ml şişe/kutu. PİPERAZİN MÜSTAHZARLARI2 Oksiaskaril Şurup (Aroma): 600 mg piperazin heksahidrat/5 ml, 100 ml şişe/kutu. Siropar Şurup (Adeka): 500 mg piperazin heksahidrat/5 ml, 100 ml şişe/kutu. LEVAMİZOL MÜSTAHZARLARI: Sitrax Draje (Sanofi Aventis): 40 mg levazimol, 6 draje/kutu. Sitrax Şurup (Sanofi Aventis): 40 mg levamizol/5 ml, 30 ml şişe/kutu.



FİLARYALARA KARŞI KULLANILANLAR 1. İVERMEKTİN MÜSTAHZARLARI: Türkiye’de müstahzarı şu anda pazarlanmamaktadır. B. SESTODLARA KARŞI KULLANILANLAR 1.



2. 3.



NİKLOZAMİD MÜSTAHZARLARI: Yomesan Çiğneme Tableti (Bayer): 500 mg niklozamid, 4 tablet/kutu. PRAZİKUANTEL MÜSTAHZARLARI: Türkiye’de müstahzarı şu anda pazarlanmamaktadır. ALBENDAZOL MÜSTAHZARLARI: Bak. A.3 C. TREMATODLARA KARŞI KULLANILANLAR



1. 2. 3.



PRAZİKUANTEL MÜSTAHZARLARI: Türkiye’de müstahzarı şu anda pazarlanmamaktadır. METRİFONAT MÜSTAHZARLARI: Türkiye’de müstahzarı şu anda pazarlanmamaktadır. OKSAMNİKİN MÜSTAHZARLARI: Türkiye’de müstahzarı şu anda pazarlanmamaktadır.



1. Miktarlar baz eşdeğerini gösterir. 2. Miktarlar veya yüzdeler piperazin heksahidrat eşdeğerini gösterir.



308



33. Konu EKTOPARAZİTLERE KARŞI KULLANILAN İLAÇLAR



I



Giriş • İlaçlar hakkında genel bilgi • Piretrinler ve piretroidler • Lindan (gama benzen heksaklorür) • Malation ve karbaril • Diğer pedikulosidler ve skabisidler • Benzil benzoat • Krotamiton • Kükürtlü merhemler • DDT • İnorganik cıva bileşikleri • Müstahzar örnekleri •



Ektoparazitler cilt üzerine veya cildin stratum korneumu içine yerleşen böcekler (insektler)’dir. Bunlar yer­ leştikleri cilt bölgelerinde yaptıkları tahriş sonucu sekon­ der dermatite neden olurlar. Bu dermatitin Önemli ve hasta için sıkıcı olan belirtilerinden biri kaşıntıdır. İnsanda has­ talık yapan iki önemli ektoparazit uyuz etkeni (Sarcoptes scabiei) ve bit (Pediculus)’tın. Dişi Sarcoptes, yumurtalarını cildin stratum komeum ’u içine açtığı tünellere yerleştirir. Yumurtadan çıkan larvalar kıl foliküllerinin etrafında toplanırlar, Sarcoptes vücudun belirli bölgelerini seçer ve oralarda yerleşir (el­ de parmak aralan, bileğin fleksor yüzü, dirsekler, koltukal­ tı, gluteal bölgenin alt kısmı, erkeklerde jenital bölge ve kadınlarda meme areolası). Sarcoptes’in ömrü cilt üzerin­ de 2 ay kadardır, vücut dışında 2-3 gün yaşar. Yaşamı bo­ yunca birkaç yüz yumurta çıkartır; bunlardan insanda an­ cak % 1 kadarı gelişir. Yumurtalar birkaç günde açılır; çı­ kan larvalar 10-12 günde erişkin hale gelir. Uyuz pekçok ülkede endemik olarak bulunan bir hastalıktır. Özellikle toplu ve sıkışık yaşama yerlerinde (okullar, yurtlar, kışlalar ve hapisaneler gibi) ortaya çıkar. 1970’lerİn ortasında ya­ pılan bir araştırmada A.B.D.’de dermatolojistlere başvuran hastaların % 2-4’ünün uyuzlular olduğu saptanmıştır. Tür­ kiyede de endemik olarak bulunur ve bir sağlık sorunu oluşturur. Uyuz zaman zaman epidemilere neden olur; Batı ülkelerinde 1970’lerin sonuna doğru bir epidemi (bel­ ki pandemi) görüldüğü bildirilmiştir. Uyuz epidemileri özellikle savaş zamanı ve göçler sırasında büyük boyutla­ ra erişir. Uyuzun 25-30 yıllık aralarda epidemi yaptığı ile­ ri sürülmüşse de böyle bir periyodik spontan uyuz epide­ misinin varlığı tartışmalıdır. İnsan vücudu üzerinde yerleşen üç tü r bit ayırt edilir: (i) Pediculus humanus capitis (baş biti); (ii) Pediculus humanus corporis (vücut biti) ve (iii) Phthirus pubis (genel­ likle pubis’te ve anojenital bölgenin diğer kıllı kısımların­ da yerleşen pubis biti). Baş biti ve pubis biti anılan yerler­ de vücut üzerinde yaşadığı halde, vücut biti giyilen iç ça­ maşırlar üzerinde yaşar. Pedikulozis (bitlenme) dünyanın pek çok ülkelerinde en yaygın görülen ektoparaziter hasta­ lıktır. Pubis biti infestasyonu seyrek görülür ve genellikle seksüel temas sırasında bulaşır. Dişi bit vücut üzerinde 3-4 hafta yaşar ve 300’e kadar varabilen bir sayıda yumurta çıkartır. Yumurtalar vücut dı­ şında 1 aya kadar yaşayabilir. En sık görülen pedikulozis şekli olan baş biti infes­ tasyonu, gelişmemiş ülkelerde daha sık görülmekle bera­ ber, gelişmiş ülkelerde de sağlık sorunu oluşturacak dere­ cede görülür. 1970’lerde çeşitli Avrupa ülkelerinde geniş boyutlu baş biti epidemileri olmuştur. Bu sırada Fransa ve



o zamanki Sovyetler Birliğinde bazı bölgelerde okul ço­ cuklarının yarıya yakınında bitlenme görüldüğü bildiril­ miştir. Ülkemizde büyük şehirlerde ve kırsal bölgelerde, özellikle okul öğrencilerinde, toplu yaşayan diğer kişilerde ve temizlik olanak ve alışkanlığı kısıtlı olan ailelerde baş ve/veya vücut biti endemik olarak bulunur. Vücut biti, eğer çevrede tifüs, rekürrent ateş ve siper ateşi gibi infeksiyonlarm odağı varsa bu infeksiyonlann vektörüdür ve infeksiyonun yayılmasından sorumludur. Baş bitinin herhangi bir infeksiyon etkeninin vektörü olup olmadığı bilinmemektedir. İlaçlar hakkında genel bilgi: Sarcoptes ve bitleri öl­ dürmek için belirli ilaçlar vücuda dıştan uygulanırlar. Bun­ lar insektisid (böcek öldürücü) ilaçlardır. Lipofilik madde­ ler oldukları için parazitin kitin örtüsünü kolayca geçerler. Uyuz etkenini öldüren ilaçlara skabisid veya akarisid, bit­ leri öldürenlere ise pedikulisid adı verilir. Sarcoptes’lerde insektisid ilaçlara karşı rezistans oluşmaz; fakat bitlerde rezistans oluşur ve tedavi yönünden sorun teşkil eder. Bit­ lerin İngiltere, Fransa, A.B.D. ve diğer birçok ülkede orga­ nik klorlu (organoklorlu) pedikulisidlere (DDT ve lindan’a) karşı rezistans gösterdikleri bildirilmiştir. Anılan iki ilaca karşı bitler, çapraz-rezistans gösterirler. Rezistans sorunu ve daha toksik oluşları nedeniyle organoklorlu pedikulisidler terkedilm iştir; onların yerine sentetik piret­ rinler ve bazı ülkelerde ayrıca, malation ve karbaril gibi antikolinesteraz insektisidler kullanılır.Ancak antikolinesteraz ilaçlara karşı da bitlerde bazı bölgelerde rezistans ge­ liştiği bildirilmiştir. Ektoparazitlere karşı kullanılan ilaçlar cilt üzerine uy­ gulanırlar. Sarcoptes kısmen cilt içine yerleştiği için uyu­ zun ilaçla tedavisine başlamadan önce hastaya, bol sabun ve kese kullanarak sıcak su ile banyo yapması tavsiye edi­ lir. Gerek uyuz ve gerekse bitlenme (özellikle vücut biti) tedavisinde hastanın çamaşırları, giysileri ve yatak örtüleri kaynatılarak yıkanmak, ütülenmek veya etüvden geçiril­ mek suretiyle parazitten ve yumurtalardan temizlenmelidir (dezenfeksiyon). Tedaviden sonra hastaya yeni veya te­ mizlenmiş çamaşır ve giysi vermek gerekir. Vücut biti vü­ cudun üzerinde değil de çamaşırlann üzerinde yerleştiğin­ den, kişiye ilaç uygulamaksızın çamaşırların yukarıda be­ lirtilen şekilde temizlenmesi veya değiştirilmesi bitlenme­ yi ortadan kaldırabilir; zorunlu durumlarda çamaşır temiz­ lenemiyor veya değiştirilemiyorsa tüm vücuda insektisid ilacın losyonu, kremi veya pudrası sürülür. Baş biti ve pubis bitinin ortadan kaldırılması için, sıra­ sıyla başa ve pubise (tercihen pubise ilave olarak bütün vücuda) pedikulisid ilaç uygulanması gerekir. Pedikulisid ilaçların (antikolinesteraz olanları hariç) ovisidal (yumurta



Ektoparazitlere Karşı Kullanılan İlaçlar



309



öldürücü) etkileri yeterli olmadığından, ilk uygulamadan 7 lırlar. Evlerde böcek savaşımı için kullanılan bazı insekti­ - 10 gün sonra ikinci kez uygulanırlar. Böylece ilk uygu­ sid sprey (basınçlı aerosol) müstahzarlann bileşimine gi­ lamada etkilenmeyen yumurtalardan çıkan yeni bitler ikin­ rerler. Aynca tanm ve veteriner hekimlikte de kullanılırlar. ci uygulamada öldürülür. Bu interval 10 günü geçmemeli­ Uçakların dezenfeksiyonu için tercih edilirler. Uyuza kar­ dir; aksi takdirde yeni çıkan bitler yumurtlamaya başlarlar şı kullanılmazlar. ve yapılan ikinci uygulama bu nedenle başarısız kalabilir. Permetrin’in %1’lik saç kremi veya şampuanı ve İlaç uygulamasından sonra saçlı veya kıllı bölge temizle­ %5'lik losyonu baş bitine ve pubis bitine karşı gayet et­ nirken sıkı dişli bir tarakla saçlara yapışmış bit yumur­ kilidir ve en tercih edilen ilaçlardan biridir. Saçlı veya kıl­ talarının (sirkelerin) uzaklaştırılması gerekir. Pubis biti lı bölge normal bir şampuan ile yıkanıp kurutulduktan son­ nadiren kirpiklere yerleşebilir; bunun tedavisi için özel göz ra, losyon uygulanır ve 8-12 saat sonra iyice yıkanarak merhemleri kullanılır. Uyuz ve bitlenmenin tedavisinde ki­ losyon uzaklaştınlır. Sıkı bir tarakla taranarak saçlara ya­ şinin yakın temasta bulunduğu kişilerin de birlikte teda­ pışmış ölü yumurtalar (sirkeler) mekanik olarak uzaklaştıvisi gerekir. Baş bitine karşı korunmak için bu tür biti ka­ nlır. Yıkamaya karşın en az 10 gün kadar insektisid etki çırıcı bir ilaç olan piperonal'ın %2'lik preparatı saçlı deri­ yapabilecek miktarda rezidüel (kalıntı) permetrin saçlarda ye sürülebilir. kalır. Rezidüel ilaç bir hafta içinde, saçta kalan yumurta­ Uyuza karşı etkili ilaçlar, piretrinler, piretroidler, ben- dan çıkan bitleri öldürür. Bu nedenle permetrin losyonu­ zilbenzoat, krotamiton ve kükürttür. Pedikulozise karşı et­ nun bir kez uygulanması genellikle yeterli olur. Permetkili ilaçlar ise piretroidler, piperonil butoksid ile güçlendi­ rin'in %5'lik cilt kremi veya %5'lik losyonu uyuz teda­ rilmiş piretrinler, antikolinesteraz ilaçlar (malation ve karba- visi için baş ve boyun hariç bütün vücuda sürülmek ve 8-12 saat sonra yıkanmak suretiyle kullanılır. ril)’dir. PİRETRİNLER ve PİRETROİDLER: Piretrinler Permetrin, mutlaka gerekiyorsa gebelerde kullanılabi­ (piretrum ekstresi), Chrysanthemum cinerariaefolium bit­ lir. Gebe rodentlerde yüksek dozda, teratojenik olmadığı kisinin çiçeklerinin kurutulması ile elde edilen Piretrum bulunmuştur. Bu bakımdan B kategorisindedir (bkz. 12. çiçeği adlı drogdan hazırlanan ,bir ekstredir. Etkin madde­ Konu). Emziren kadınlann ilacı uyguladıktan sonra 2-3 leri krizantemik asid esteri olan piretrin I ve II ile piretrik gün başka bir besleme seçeneği kullanması uygun olur. İki asid esteri olan sinerin I ve II*dir. Ekstre, bir karışım olma­ yaşın altındaki çocuklarda güvenliliği belli değildir. Bu pa­ sı nedeniyle piretrinler diye çoğul olarak adlandırılabilir. ragrafta belirtilen durumlar diğer piretroidler için de geçer­ Piretrum ekstresi %25 oranmda total piretrin içerecek ve li olarak kabul edilebilir. bunun en az yansı piretrin I olacak şekilde standardize Sumitrin (fenotrin)’in gravimetrik-etki gücü permetedilmiştir. Piretrum ekstresi, malation gibi etkisi çabuk rininkinden fazladır. Yüzde 0.5’lik su bazlı sıvı şekli ve başlayan, fakat kısa süren bir insektisiddir. Sentetik piret- %0.2’lik losyonu baş biti ve pubis bitine karşı yukanda roidlerin çıkması ile ekstre, kullanımdan kaldmlmıştır. permetrin losyonu için açıklandığı şekilde kullanılır; uygu­ Piretrinler organoklorlu insektisidlerden ve malation- landığı yerde sıvı şekli 12 saat ve losyon şekli 2 saat tutu­ dan daha fazla toksiktir. Göz ve mukozalı yapılarda tahriş lur. Sonra normal şampuan ile yıkanır ve ıslakken taranır. edici etkisi vardır. Piretrinler, insektlerin sinir ve kas hüc­ Aynca köpük şekli de vardır ve saçlar üzerinde otuz daki­ relerinde hücre membranmın sodyum kanallanmn kapan­ ka tutulur. masını engelleyerek devamlı depolarizasyon yaparlar. MALATİON ve KARBARİL: Malation, organik Böylece insektleri felç ederek öldürürler. Piretrinler ve pi­ fosfatlı bir insektisiddir. Organik fosfatlar sistemik olarak peronil butoksid, insektlerin kitinden oluşan dış-iskeleti kullanılmayacak kadar toksik ilaçlardır. Malation tanmda içinden pasif difüzyonla kolayca geçerler ve sinir sistemi­ ve evlerde insektisid olarak fazla kullanılan bir maddedir. ne sokulurlar. İnsan ve diğer memelilerin cildi üzerine uy­ Böceklerde kolİnesteraz enzimlerini irreversibl olarak in­ gulandıklarında az absorbe edilirler; vücuda giren ilaç hibe eder ve bu nörotoksİk etkisiyle onları hemen öldürür. plazma ve diğer yerlerdeki esterazlar tarafından hızlı bir Organik fosfatlı antikolinesterazlar İçinde memeliler için şekilde hidroliz edilerek inaktif metabolitlere dönüştü- toksisitesi en az olanıdır. Yüzde 0.5’lik losyonu veya su lür. bazlı sıvı şekli baş biti ve pubis biti olgulannda başa veya Aktif piretrin bileşiklerine yapıca ve insektisid etkile­ pubise sürülmek suretiyle dışardan kullanılır; iyice ovala­ ri bakımından benzeyen sentetik maddelere, piretroidler nır ve yıkamadan 12 saat beklenir; sonra normal şampu­ denilir. Piretroidler kimyasal bakımdan daha stabil olduk­ an ile yıkanarak ilaç uygulandığı bölgeden uzaklaştınlır. larından pedikulisid ve skabisid olarak piretrinlere tercih Pubis bitinde bütün vücuda sürülmesi tercih edilir. Malati­ edilirler. Halen iki piretroid ilaç, pedikulisid olarak kulla­ on sadece bitleri öldürmekle kalmaz, yumurtalan da öldü­ nılır; bunlar permetrin ve sumitrin’dır; ovisidal etki de rür (ovisidal etki). Ölen yumurtalann uzaklaştınlması için gösterirler. Bu ilaçlar ve diğer piretroidler (alletrin, bioal- . şampuan ile yıkama sırasında saçlar veya kıllar sık bir ta­ letrin, siflutrin, sipermetrin, deltametrin, esdepalletrin, flu- rakla taranmalıdır. Bir hafta sonra bir kez daha uygulanır. metrin, resmetrin ve tetrametrin vb. gibi) sivrisineklere Malation’un inert bir tozla kanştınlmış % l ’lik pudra karşı ve larva ve erişkin dönemindeki karasineklere karşı şeklindeki preparatı vücuda sürülmek suretiyle vücut biti­ evlerde püskürtme (sprey) ve bazen tütsü şeklinde kullanı­ ne karşı kullanılabilir. Malation’un % l ’lik şampuan şek-



33. Konu



310



İi de yapılmıştır. Malation'un losyon veya sıvı şekli bütün vücuda sürülmek ve 24 saat bırakıldıktan sonra yıkanmak suretiyle uyuz tedavisinde de kullanılır. Karbamat türevi reversibl kolinesteraz inhibitörü bir insektisid olan karbaril (Sevin) de %0.5'lik losyon veya veya % 1'lik su bazlı sıvı şeklinde bazı ülkelerde baş ve pubis bitine karşı, malation için belirtilen şekilde kullanılır. Deney hayvanlarında uzun süre kullanıldığında karsinoje­ nik etki gösterdiği bulunmuştur; ancak bunun insandaki uygulama bakımından önemi yoktur. LLNDAN (G am a-benzenheksaklorür): Suda çözün­ meyen katı bir insektisiddir. DDT gibi poliklorlu organik bir bileşiktir. Ticari kalitedeki benzenheksaklorür en az 5 izomerin karışımından ibarettir. Bu izomerler alfa, beta, gama ve diğer izomerlerdir. İzomerler içinde en güçlü in­ sektisid olan gama izomeridir ve % 10-13 oranında bulu­ nur. Lindan, % 99 gama izomer içeren benzenheksaklorür şeklidir. DDT gibi temas veya insekt tarafından yenilmek suretiyle onun vücuduna girer ve sinir sistemini, DDT gi­ bi, felcederek insekti öldürür. Ovisidal etkisi yoktur. Daha az toksik diğer ilaçlann çıkması sonucu artık terkedilmiş­ tir. Diğer pedikulisidler ve skabisidler Benzil benzoat: Benzil alkolün benzoik asid ile yaptı­ ğı esterdir; yağ kıvamında, renksiz, suda çözünmeyen bir sıvıdır. Güçlü skabisid etkisi vardır. Yumurtalan öldürücü etkisi yeterince güçlü değildir. Lokal anestezik etkisi nede­ niyle ciltteki kaşıntıyı azaltabilir. Pedikulisid etkisi varsa da bu amaçla tercih edilmez. Benzil benzoat, genellikle % 25’lik emülsiyon (los­ yon) halinde kullanılır. Emülsiyon haline getirmek için trietanolamin ve oleik asid katılmıştır. Uygulamadan önce ki­ şinin 10 dakika süre ile sıcak su ve sabunla banyo yapma­ sı tavsiye edilir. Kurulandıktan sonra, boyundan aşağı bü­ tün vücut üzerine benzil benzoat losyonu sürülür. İlacm uretral meatus’a ve başa sürmek zorunda kalındığı takdir­ de, göze temas etmemesine dikkat edilmelidir. Kuruduktan sonra hemen veya 12 saat sonra ikinci bir uygulama yapı­ lır. Bundan 24 saat sonra banyo yapılarak ilaç ciltten uzak­ laştırılır. Benzil benzoatın ciltten absorpsiyonu ve sistemik toksisitesi yoktur. Ciltte ve mukozada tahriş yapar. Ciltteki tahriş yanma ve iğnelenme duyumsama ile kendini göste­ rir. Deney hayvanlarına sistemik olarak yeterli dozda veril­ diğinde SSS’de eksitasyon, koordinasyon bozukluğu, kon­ vülsiyon ve ölüme neden olur. Benzil benzoat, alkali maddeler (örneğin sabun) ile geçimsizlik gösterir. Alkali ortamda hidrolize uğrar ve et­ kinliğini kaybeder.Kokusuz olması, çamaşırları boyama­ ması ve cildi tahriş etmemesi bu ilacın değerini artınr. Krotam iton: Renksiz, kokusuz ve suda çözünmeyen bir sıvıdır. Skabisid olarak kullanılır. Aynca antipruritik etkisi de vardır. Uyuzlu cilt bölgelerine % 10’luk losyon veya krem halinde ovularak sürülür. 24 saat sonra tekrar uygulanır. Son sürüşten 48 saat sonra banyo yapılır, etkin­



liği fazla değildir; uyuz geçmedi ise bir hafta sonra ikinci bir kür yapılır. Kükürtlü merhemler: Kükürdün skabisid etkisi yu­ karda sayılan ilaçlara göre oldukça zayıftır; fakat onlardan çok daha az toksiktir. Kokusu hasta ve çevresindekiler için rahatsız edicidir. Kükürt erişkinlerde skabisid olarak presipite kükürtün, vazelin içindeki % 10’luk ve çocuklarda % 5’lik merhemi halinde uygulanır. Ardıç katranı (huile de cade) ve kükürt içeren Wilkinson pomadı şeklinde de kullanılır. Sayılan merhemler uyuz olgulannda 24 saat ara ile iki veya üç kez gece yatarken vücuda sürülerek uygula­ nır. Her bir uygulamadan hemen önce ve son uygulamadan 24 saat sonra sıcak su ve sabunla banyo yapılarak cilt te­ mizlenir. Toksisitesinin azlığı ve dayanılmasının kolaylığı nedeniyle kükürtlü merhemler bebekler, küçük çocuklar ve gebelerde tercih edilir. Nadiren irritasyon ve dermatit ya­ pabilir. Kükürt pedikulisid olarak kullanılmaz. MÜSTAHZAR ÖRNEKLERİ 1. PİRETROİD MÜSTAHZARLARI: a) Fermetrin müstahzarları: Kwellada Shampoo (Ali Raif): % 1 permetrin, 60 ml ve 120 ml şişe/kutu. Kwellada Lotion (Ali Raif): % 5 permetrin, 120 ml şişe/kutu. Metrin Tıbbi Şampuan (Bikar): % 0,6 permetrin, 100 ml şişe/kutu. Metrin Deri Kremi (Bikar): % 5 permetrin, 30 g tüp/kutu. Zalvor Deri Kremi (GlaxoSmithKline): % 5 permetrin, 30 g tüp/kutu. b) Sumitrin (d-fenotrin) müstahzarları: Antİ-Bİt Şampuan (Zentiva): % 0,4 sumitrin, 150 ml şişe/kutu. 2. MALATİON MÜSTAHZARLARI: Türkiye’de müstahzarı şu anda pazarlanmamaktadır. 3. KARBARİL MÜSTAHZARLARI: Türkiye’de müstahzarı şu anda pazarlanmamaktadır. 4. BENZİL BENZOAT MÜSTAHZARLARI: Türkiye’de müstahzarı şu anda pazarlanmamaktadır.



311



34. Konu ANTİVİRAL İLAÇLAR Giriş • Viruslann yaşam siklusu • Viruslarda ilaca karşı rezistans gelişmesi • Antiviral ilaçlarla tedavinin genel durumu * Sınıflandırma • 1. Herpesviruslara Etkili İlaçlar • Asiklovir, ve Valasiklovir • Famsiklovir ve pensiklovir • Gansiklovir • Foskamet • Vidarabin ■İdoksuridin • Sidofovir • 2. immün Yetmezlik Vırusuna Etkili İlaçlar (Antiretroviral İlaçlar) • Ters transkriptaz (TT) inhibitörleri • Zidovudin • Lamivudin ■ Didanozin • Zalsitabin • Stavudin • Proteaz inhibitörleri • 3. İnfluenza Virusıraa Etkili Sentetik İlaçlar • Nöraminidaz inhibitörleri • Oseltamivir • Zanamivir • Amantadin • Rimantadin • Ribavirin • 4. İmmün Faktörler • İnsan İmmün Serum Globülinleri (İm­ mün Globülinler) • Spesifik antiviral immün globülinler • İnsan İnterferonlan • Müstahzar Örnekleri •



Virüs infeksiyonlannm ilaçla tedavisi bakteriyel infeksiyonlannkine göre tarihsel balamdan geç başlamıştır. Son yirmibeş yılda antiviral ilaçlar alanında önemli gelişmeler olmuş ve kısıtlı sayıda bazı virüs türlerinin yaptığı sistemik infeksiyonlann, etkin antiviral ilaçlarla tedavisi mümkün olmuştur. Ancak insanda çeşitli infeksiyonlardan sorumlu 200’den fazla virüs olduğu düşünülürse daha birçok antivi­ ral ilacın geliştirilmesinin gerektiği söylenebilir. Antiviral kemoterapinin, antibakteriyel kemoterapiye göre daha ağır gelişmesinin; çoğu viruslann biyolojisi ve ilaç deneme yöntemleri ile ilgili çeşitli nedenleri vardır. Bunlara Kitabın 5. Baskı 1. Cildinde değinilmiştir (bkz. s. 930). İnsanı infekte edebilen çok sayıda virüsün az b ir kıs­ mı, virulans gösterir ve onlarla olan infeksiyon değişen şiddette hastalık haline neden olur. Bunlann çoğunu, aktif immünizasyon (bağışıklama, aşı) ile önlemek ve bazılannı pasif immünizasyonla tedavi etmek, böylece bu hastalıkla­ rı kontrol altında tutmak mümkün olmuştur. İnsanı infekte eden, fakat normal durumda patojenik olmayan oportunistik viruslar genellikle immün yetmezlik veya immünosupresyon (bağışıklığın baskılanması) hallerinde hastalığa neden olabilirler. Kanser tedavisinde kullanılan ilaçlann çoğunun immünosüpresyon yapması, allojeneik organ (böbrek, kemik iliği, karaciğer, kalp vb.) transplantasyonu yapılanlarda organ reddini önlemek için ilaçlarla yoğun ve uzun süreli immünosüpresyon yapılması ve immün yet­ mezlik sendromunun (AİDS) Türkiye dahil çok sayıda ül­ kelerde giderek artan bir boyutta ortaya çıkması oportunistik virüs infeksiyonlarının insidensini artırmıştır. Bu du­ rum antiviral ilaç geliştirme çalışmaları üzerinde teşvik edici bir faktör olmuştur. Viruslar yalın yapıda olan ve sadece insan, hayvan, bitki, bakteri ve benzeri organizmalarda onların daha kompleks ve daha gelişmiş olan hücreleri içinde çoğalabi­ len en ufak infeksiyon etkenleridir. Viruslar kendi genetik materyellerini ve yeni viral proteinleri sentez etmek için içine girdikleri hücrelerin biyokimyasal mekanizmalannı kullanmak zorundadırlar. Virüs, üzerine glikoprotein mole­ külleri (gp 120 glikoproteini gibi) saplanmış iki katlı bir li­ pid m em bran (zarf) ile onun içindeki protein tabakasın­ dan ve öz kısmını (çekirdek, “core”) teşkil eden genetik m ateryel (genom)’dan oluşur. Bazı viruslarda en dıştaki zarf tabakası bulunmaz. Genetik materyel DNA’dan veya RNA’den ibarettir; buna göre viruslar DNA virusları ve RNA virusları diye iki ana gruba ayrılırlar (bkz. Tablo 39.1). DNA ve RNA ya tek iplik (zincir) veya çift -iplik şeklinde bulunur. Bu iplikler üzerinde virüsün çoğalması ve içine girdiği konak hücresi ile etkileşmesi için gerekli yapısal proteinlerin veya enzimlerin sentezini sağlayan az sayıda gen bulunur. Bu genlerin transkripsiyonu ve çeviri­



si için viruslar, konak hücrenin aynı işlevle görevli biyo­ kimyasal mekanizmalannı kullanırlar. Etraflannı saran iki katlı lipid tabakasını, yeni (yavru) viruslar konak hücrenin sitoplazma membranından alırlar. Konak hücreye bu den­ li fazla bağım lıdırlar. Lipid ve protein tabakalan virüsün kabuk (kapsül) kısmını teşkil eder. V iruslann yaşam siklusu: DNA viruslan’nın siklusu aşağıdaki şekilde özetlenebilir: (i) Virüs konak hücrenin membranı üzerine elektrostatik etkileşme ile adsorbe edi­ lerek ya da influenza ve polio viruslannda olduğu gibi ken­ dilerine özgü membran reseptörlerine yapışarak, kendileri­ ne afinite gösteren hücrelere bağlanır (tutunm a ve füz­ yon), (ii) Pinositoz olayı ile membranı geçip sitoplazmaya erişir ve kabuğunu kaybeder; virüs DNA’sı serbest hale gi­ rer (sokulma ve soyunma), (iii) Virüs DNA’sı (genomu) hücre çekirdeğine girer ve orada okunur, yeni DNA sente­ zi (virüs replikasyonu) için gerekli enzimleri konak hücre­ de sentez ettirecek mRNA’lar hazırlanır (viral genomun transkripsiyonu), (iv) mRNA’ların aracılığı ile konak hücrede düzenleyici proteinler olan sözü edilen enzimler sentez edilir (erken protein sentezi) ve bunların yardımıy­ la yavru viruslar için yeni DNA sentez edilir, (v) Daha sonra yeni virüs DNA’sından, yavru viruslann yapısına gi­ ren yapısal proteinleri sentez ettirecek mRNA’lar yapılır (geç mRNA sentezi ve geç protein sentezi) (son iki döne­ me ortak bir adla viral proteinlerin çevirisi adı verilir), (vi) Geç mRNA’nın kontrolü altında konak hücrede yapı­ lan proteinler, proteazlar tarafından daha ufak parçalara ayrılmak ve diğer enzimler tarafından glikozillenmek ve miristoyllenmek suretiyle postranslasyonel (çeviri -so n ­ rası) modifikasyona uğrarlar ve yavru virüsün yapısını ve kabuğunu tamamlarlar; böylece virion denilen yavru vi­ ruslar oluşur ve olgunlaşır (montaj ve olgunlaşma döne­ mi). Olgun viruslar diğer hücrelere girmek üzere hücreden ya ekzositozla (tomurcuklanma) veya hücrenin lizisi sonu­ cu dışarı atılırlar. RNA viruslarm ın yaşam siklusunda, ilk iki donem aynen yukandaki gibidir, daha sonraki dönemler yukandakilere sadece ana hatlan ile benzerler. Bu viruslar hücrele­ rin çekirdeğine girmeksizin sİtoplazmada çoğalırlar ve hücre ribozomlannı, ya doğrudan doğruya ya da, retroviruslarda olduğu gibi, ters (reverse) transkriptaz aracılı­ ğı ile oluşan DNA kopyaları üzerinden dolaylı bir şekilde etkilerler. Böylece konak hücrenin ribozomlanna, kendile­ ri için gerekli az sayıdaki enzim ve yapısal protein türleri­ ni sentez ettirirler. V iruslann yaptığı temel infeksiyon tipleri: Virüs türlerinin hepsi yukanda sayılan yaşam siklusunun ilk basamaklannı gösterdikleri halde, bunlann bir kısmı siklusun replikasyon ve çoğalmaya yol açan daha ileri basamaklannı gösteremezler. Bu nedenle viruslarla insanda olan infek-



312



34. Konu



siyonlarda üç temel infeksiyon tipi ayırt edilir: (i) Litik tipte infeksiyonlar: DNA ve RNA viruslannm çoğu (kıza­ mık, polio, nezle vb. gibi) yukarıda sayılan basamakların hepsinden geçerek hücre içinde çok sayıda yavru virüs ta­ necikleri (virion) oluştururlar ve sonuçta hücreyi patlatırlar veya başka bir deyimle hücrenin lizisine neden olurlar. Bu tür infeksiyonlar elverişli hücre popülasyonu içinde hızlı bir şekilde yayılırlar, ve infeksiyonun tedavisi için müm­ kün olduğu kadar erken ilaç verilmesi esastır, (ii) Sürege­ len (persistent) tipte infeksiyonlar: Bu tür infeksiyonlar­ da infekte konak hücreleri genellikle yaşamlarını yitirmez­ ler, içlerinde virüs çoğalması yavaş olur. Bir yandan hücre çoğalırken, öte yandan hücrede yavaş çoğalan viruslar hücre dışına salıverilir. Ancak hücre fonksiyonlarında hafif bozukluklar ve bazen de litik “alevlenmeler” olur. Bu tip infeksiyonların örneği kronik hepatit B infeksiyonu ve AIDS’tir, (iii) Latent tipte infeksiyonlar: Bu tip infeksi­ yonlarda virüs hücre içinde çoğalmadan kalır. Vücutta far­ kına varılması ve tam konulması zordur. Aynca latent virüs biyokimyasal bakımdan inaktif olduğu için halen varolan antiviral ilaçlarla etkilenmez. Bazen latent virüsün genetik materyeli konakçının kromozomuna spontan olarak integre olabilir (HİV ile olduğu gibi) ve hücre bölündükçe, bu şekilde klonlanmış hücre sayısı giderek artar. întegre viral genoma provirus adı da verilir; provirus duruma göre ak­ tif virusa dönüşebilir. Diğer önemli bir nokta, latent virüs infeksiyonlannın belli bazı koşullarda aktif replikasyon dönemine geçmeleridir, böylece latent infeksiyon litik ve­ ya süregelen infeksiyon haline geçer. Bu olay herpesvirus infeksiyonlannın çoğunda dönüşümlü olarak meydana ge­ lir (dudak herpesijenital herpes, zona, ve Epstein-Barr vi­ rüsü veya sitomegalovirus infeksiyonlarında olduğu gibi). TABLO 39.1 Virüs infeksiyonlarımn tedavisi ve profilaksisi için kullanılan çeşitli yöntem ler1 İnfeksiyon etkeni



Spesifik



Spesifik



Aşı ile



antiviral ilaç



im m ün globiiiin



profilaksi



DNA VİRUSLARI: Herpes sımpleks virusu



+



Varisella-zoster vinısu



+



Sitomegalovirus



+



Epstein-Barr virusu



—



RNA VİRUSLARI: İnfluenza virusu



+



Rinovirus’lar (nezle)



±



Poliovirus’lar



—



Kızamık, kızamıkçık, kabakulak



—



Hepatit B



+



Hepatit C



+



HIV2



+



Solunsal sinsisyel virüs



+



Kuduz virusu



—



1. +: Var, —: yok, ±: deneme döneminde 2. HİV, human immunodeficicncy virüs (insan immün yetmezlik virusu)’dur (genellikle HIV-1). AİDS (acquired immunodefıciency syndrome, kazanılmış immun yetmezlik sendromu) ve belirli bir dizi semptomdan oluşan AİDS ile ilgili kompleks (ARC) hastalığının etkenidir. AİDS infeksiyonu olan­ larda mutlaka AİDS hastalığı gelişmesi gerekmez.



Aynı durum latent AİDS olgularında da görülebilir. Antivi­ ral ilaçlar, sözkonusu dönüşümlü (altemating) infeksiyon­ larda akut replikasyon dönemindeki virusları yokedebilirler; fakat latent virusları ve dolayısıyla infeksiyon odağını yok edemezler. Viruslarda ilaca karşı rezistans gelişmesi: Antiviral ilaçların artması ve kullanılmalarının yaygınlaşması ile bunlara karşı rezistan olan mutant viruslar ortaya çıkmaya başlamıştır. Rezistan mutantlar sadece tedavi edilen hasta­ lardan değil, ilaçla temasa gelmemiş hastalardan da izole edilmiştir. Ayrıca herpesvirus ve diğer virusları hücre kül­ türlerinde kültür ortamına katılmış antiviral ilaç eşliğinde üretmek suretiyle yapılan deneyler sırasında, rezistan virüs suşlan ortaya çıkabilir. Viruslarda, antiviral ilaçlara karşı rezistans gelişmesi ile ilgili incelemelerin ve gözlemlerin çoğu asiklovirle her­ pesvirus infeksiyonlarında yapılmıştır. Rezistans gelişmesi virüsün genetik materyelinde meydana gelen mutasyonlara bağlıdır. Fenotipte üç mekanizmanın rol oynadığı gö­ rülmüştür: (i) Viral timidin kin azın asiklovire afinitesinin azalması: Bunun sonucu, infekte hücrelerde asiklovir fosforile edilemeyeceği için aktif şekle dönüşemez. Sito­ megalovirus ve Epstein-Barr virusu gibi viruslarda bu en­ zim bulunmadığından, bunlar asiklovire doğal olarak rezistandırlar. (ii) Viral DNA polimerazın asiklovir trifosfata afinitesinin azalması: Bunun sonucu asiklovirin rep­ likasyon halindeki DNA’ya eklenmesi ve virüs replikasyonunu İnhibe etmesi engellenir. Bu şekildeki mutantlar, ila­ ca duyarlı virüs kadar patojeniktir; bu nedenle bu tür rezis­ tans oluşması olasığılığını azaltmak için asiklovirin profılaksi amacıyla veya hafif infeksiyonlarda kullanılması, özel durumlar dışında, tavsiye edilmez, (iii) Timidin kinaz yapımının azalması sonucu viral timidin kinaz eksikliği: Herpesviruslarda asiklovir’e rezistans gelişmesinde en faz­ la rol aynadığı gözlenen bir mekanizmadır. Bu şekilde re­ zistans kazanan herpesviruslar, aktivasyonları için fosforilasyona gerek göstermeyen vidarabin ve foskamet’e duyadıdırlar. AİDS ve diğer tür immün yetmezlikli hastalarda geli­ şen sitomegalovirus infeksiyonlannın gansiklovir ile teda­ visi arasında bu İlaca rezistan suşların ortaya çıktığı bulun­ muş ise de rezistansın hücresel düzeydeki mekanizması halen belli değildir. Çeşitli viruslarm rezistan mutantlarının patojen olma yeteneklerinin (virulanslarmın) azalma veya çoğalma yönünde değişme gösterdiğini kanıtlayan bulgular elde edilmiştir. Antiviral ilaçlarla tedavinin genel durumu: Litik tipteki virüs infeksiyonlarında hastalık belirtileri ortaya çıkmadan önce virüsün çoğalması maksimum dereceye erişmiş durumdadır. Bu nedenle tanı erken yapılmalı ve ilaçla tedaviye erken başlanılmalıdır. Aynı nedenle, has­ talık belirtileri ortaya çıktıktan sonra verilmeye başlanılan ilaçla yukandaki siklusun etkilenmesi, hastalığın gelişme­ sini fazla değiştiremez; fakat belirtiler ortaya çıkmadan ön­ ce inkübasyon dönemi sırasında ilaç tarafından bu siklusun inhibisyonu, hastalığın oluşmasını engeller veya hafif sey­ retmesini sağlar. O halde viral hastalıklarda ilaçlarla profi­ laksi yapmak, tedavi yapmaktan daha verimli bir yakla­ şımdır. Bunun bir istisnası herpes simpleks virüsüdür; herpes’lide belirtiler ortaya çıktığında replikasyon hala geliş­ me halindedir; onun için, bu hastalığa karşı kullanılan



Antiviral İlaçlar



asiklovir, ve diğer ilaçların belirgin terapötik etkinliği var­ dır. Virüs infeksiyonlannm tedavisinde kullanılan sentetik ilaçların sayısı giderek artmaktadır. İnsan interferonlarının DNA rekombinasyonu teknolojisi ile elde edilmeye başla­ nılması, bu maddelerin antiviral ilaç olarak kullanılmasına yönelik çalışmaları hızlandırmıştır. Bütün bu gelişmelere karşın kuduz virusu ve arboviruslar gibi etkenlerin yaptığı öldürücü beyin infeksiyonlannm ilaçla tedavisi halen mümkün değildir. Aynı şekilde, bazı coğrafî bölgelerde bakterilerin yaptığından daha fazla bir oranda diyare yapan rotaviruslara karşı bir ilaç halen yoktur. Çeşitli tipte viral hepatit yapan viruslara karşı ve AİDS’e karşı etkili birçok antiviral ilaç geliştirilmiştir. Viral infeksiyonlann bir kıs­ mına karşı aşı veya spesifik immünoglobülin ya da antiserum preparatları ile profîlaksi yapılması mümkündür. Sınıflandırma: Viral infeksiyonlann profîlaksi ve te­ davisi için halen kullanılan ilaçlar beş gruba ayrılırlar: 1. Herpesviruslar grubuna etkili ilaçlar, 2. immün yetmezlik virusuna (HİV’e) etkili ilaçlar (antiretroviral ilaçlar), 3. İnfluenza virusuna ve diğer solunum yolu viruslarına etki­ li ilaçlar, 4. Hepatit B ve C viruslanna etkili ilaçlar, 5. İm­ mün faktörler (insan immün globülini preparatlan). Bun­ lardan ilk 4 gruptakiler sentetik ilaçlardır.



I. HERPESVİRUSLAR GRUBUNA ETKİLİ İLAÇLAR Herpesviruslar (Herpetoviridae familyası virusları, HSV’ler) DNA viruslarıdır ve insanda hastalık yapan baş­ lıca dört tü rü vardır: (i) Herpes simpleks (HSV) tip 1 ve tip 2 (herpes labialis, herpes genitalis ve herpes keratitı infeksiyonlarının etkenleri), (ii) Varisella-zoster (V-Z) vi­ rusu (su çiçeği ve herpes zoster etkeni), (iii) Sitomegalovirüs (SMV) (immün yetmezlik durumu bulunan hastalar hariç asemptomatik infeksiyon yapar), (iv) E pstein-B arr virusu (infeksiyöz mononükleoz etkenidir ve Burkitt lenfoma’sı gibi bazı tümoral hastalıklara eşlik eden onkojen bir virüstür). Herpesviruslar yukanda sayılan infeksiyonlardan başka, çeşitli nedenlere bağlı im mün yetmezlik ol­ gularında ensefalit veya yaşamı tehdit eden diğer tür sis­ temik infeksiyonlara neden olurlar. Ayrıca, herpes simp­ leks virusu, dissemine neonatal herpese neden olabilir. Şimdiye kadar bulunan herpesviruslara etkili ilaçlar olan asiklovir, famsiklovir, valasiklovir, foskamet sodyum ve sadece lokal kullanılan gansiklovir, pensiklovir ve idoksuridin gibi ilaçlar yukanda yazılı türlerden sadece herpes simpleks ve /veya varisella-zoster viruslannm yaptığı in­ feksiyonlara karşı etkilidirler. SMV’ye etkili ilaçlar gansiklovir, valgansiklovir (ön­ ceki ilacın ön-ilaç şekli), valasiklovir, foskamet sodyum ve sidofovirdir. Bunlar genellikle AİDS hastalannda orta­ ya çıkan ciddi bir komplikasyon olan SMV retinitinin te­ davisinde veya profîlaksisinde intravenöz infuzyonla kul­ lanılırlar. Valgansiklovir ağızdan alınır ve vücutta gansiklovire dönüşür. Epstein-Barr virusuna etkili bir ilaç halen yoktur. Herpesviruslara etkili ilaçların antiviral etkileri kona­ ğın hücreleri içinde viral DNA replikasyonunu inhibe et­ melerine bağlıdır; bu ilaçlar pirim idin ve purin nukleozidierinin analoglarıdır.



313



1. HERPES SİMPLEKS ve VARİSELLA-ZOSTER VİRUSLARINA ETK İLİ İLAÇLAR Asiklovir ve valasiklovir Asiklovir, belirgin antiviral etkinliği yanında, konak hücreleri üzerinde minimum toksik etki gösteren ve halen varolanlar içinde hepesviruslara etkili en selektif ilaçtın Hem lokal ve hem de sistemik (oral ve i.v.) uygulanabilir. Kimyasal yapısı bakımından, doğal guanin nukleozid’in asiklik bir analoğudur. Viral infeksiyonun başlangıcında tedaviye başlanıldığı takdirde etkilidir. Eradikasyon yap­ maz. Asiklovir antiviral etkisi bakımından bir ön-ilaçtır. İn­ fekte konak hücreleri içinde, viral DNA tarafından kodla­ nan bir enzim olan HSV timidin kinaz’ın aracılığı ile ön­ ce asiklovir monofosfat’a dönüştürülür. Asiklovirin, HSV timidin kinaza afinitesi memeli hücresinin aynı enzi­ mine olan afînitesine göre yaklaşık 200 kez daha fazladır; bu nedenle infekte olmayan hücrelerde asiklovir memeli enzimi tarafından etkin şekle dönüştürülemez. Bu durum ve infekte olmayan hücrelerde viral timidin kinaz bulun­ maması asiklovirin selektif oluşunun ana nedenleridir. Me­ meli hücrelerinin çoğalmasının inhibisyonu için yaklaşık 3000 kez daha yüksek ilaç konsantrasyonu gerekir. İnfekte hücrelerde asiklovir monofosfat, konak hücresinin kinazları tarafından, antiviral etkinlik gösteren esas metabolit olan asiklovir trifosfat’a (diğer adıyla asikloGTP’ye) dö­ nüştürülür. Asiklovir



Viral Hücresel ----------> Asiklovir monofosfat ----------> Asiklovir trifosfat timidin kinaz kinazlar



Asiklovir trifosfat, viral DNA polim erazlann yalan­ cı substratıdır ve doğal substrat olan endojen deoksiguanozin trifosfat (dGTP) ile yanşmaya girerek adı geçen vi­ ral enzimleri bloke eder. Konakçı hücresinin aynı enzimle­ rini pek etkilemez. Aynca, asiklovir trifosfat viral DNA polimeraz tarafından, uzayan DNA zincirine sokulur ve so­ nuçta bu enzimin “intiharına” (intiharlı inaktivasyonuna) neden olur. Şöyle ki asiklovir, DNA zincirine bağlanınca DNA zincirinin uzaması durur ve ucuna asiklovir bağlı yanm kalmış DNA zinciri, enzime geri-dönüşsüz şekilde bağlanarak DNA polİmerazı çalışamaz duruma getirir. So­ nuçta viral DNA sentezi inhibe edilir. Asiklovir doku kültürlerinde herpes simpleks virusuna karşı, benzeri ilaçlar olan vidarabin, trifluridin ve idoksuridin’den daha güçlü etkilidir. Herpes simpleks tip 1 ve tip 2 viruslarına karşı EC50 değeri 9.1 fiM dolayındadır; varisella zoster virusuna karşı ise 3.5 p-M’dur. tedavi doz­ lan ile vücutta oluşan konsantrasyon bu konsantrasyonla­ rın üstündedir. Epstein-Barr virüsü ve sitomegalovirusa karşı yeterli derecede etkili değildir; bu viruslarda asiklo­ virin etkinliği için gerekli timidin kinaz enzimi bulunmaz. Herpes simpleks ve varisella-zoster viruslannm, asiklovire doğal olarak rezistan suşlan bulunmuştur. Rezis­ tansın nedenleri giriş kısmında açıklanmıştır. Bu ilacın ve benzerlerinin bir süre kullanılması sonucu, kazanılmış re­ zistans oluştuğu görülmüştür. Asiklovire rezistan suşlar vidarabin’e veya foskamete duyarlı olabilirler; fakat bunun tersi genellikle geçerli değildir. Asiklovire doğal rezistan­ sın özel bir çeşidi,herpesviruslann vücutta belirli yerlerde



314



(herpes simpleks ve varisella-zoster viruslan için nöral gangliyonlarda) uzun süre saklanan ve nükse neden olan latent virüs şekillerinin bu ilaç ve diğer ilaçlar tarafından etkilenmemesidir. Bu durumun, rezistans kazanan virüsün daha kolay latent duruma geçmesi ile ilgili olabileceği ak­ la gelmekle beraber, rezistans oluşumunun ganliyonik latentliği kolaylaştırıp kolaylaştırmadığı halen bilinmemek­ tedir. Asiklovir, mide-barsak kanalından % 10-20 oranında absorbe edilir; yemekte alınırsa oran biraz azalır. Büyük kısmı metabolize edilmeden böbrekten tübüler salgılanma suretiyle itrah edilir. Eliminasyon yarılanma ömrü ortala­ ma 2.5 saat kadardır. L-valil ester analoğu olan valasiklo­ vir şeklinde ağız yolundan verilmesi, asiklovirin oral biyoyararlanımını % 50’ye çıkarır. Valosiklovir barsak muko­ zasından ve karaciğerden geçerken ilk geçişte hidroliz edi­ lerek aktif asiklovire dönüştürülür. Kullanılış: Asiklovir, immün yetmezliği olan veya immünosüpresyon yapılmış hastalarda meydana gelen mükokütanöz herpes simpleks infeksiyonlannm (her­ pes labialis ve herpes genitalis gibi) ve varisella-zoster infeksiyonlannm yayılmasını önlemek için ve raortalitesi yüksek, yayılmış infeksiyonlann (herpes ensefaliti gibi) te­ davisi için yaşamsal bir öneme ve yarara sahiptir, immün sistemi normal (immünokompetent) kimselerdeki benzer infeksiyonlarda da kullanılır; ancak bunlara yararı kısıtlı derecededir. Asiklovir, herpesvirus infeksiyonunun yerine ve tipine göre sistemik olarak (ağızdan tablet şeklinde veya i.v. infıizyonla) ya da lokal olarak (merhem şeklinde) uygulanır. Asiklovir ağızdan günde 5 kez 200-400 mg verilir. Tedavi süresi 5-7 gündür. Profilaksi için günde 2-3 kez 200-400 mg verilir. Ağır sistemik infeksiyonlarda i.v. infüzyonla uygulanır; bir kezlik dozu 5-10 mg/kg’dır ve 1 saatten kısa olmayacak şekilde infîize edilir; bu dozlar 8 saatte bir tek­ rarlanır. İntravenöz injeksiyonu veya doku içine injeksiyonu kontrindikedir. Yüzeyel infeksiyonlann lokal tedavisi için % 2.5’lik krem veya merhemi kullanılır. Asiklovir te­ davisinin önemli bir eksikliği, ister lokal, ister sistemik kul­ lanılsın bu ilaçla infeksiyonun klinik seyrinin düzeltilmesi­ ne karşın nüks oranının düşürülmemesidir. Bu durum, herpes simpleks ve varisella-zoster infeksiyonlannm daha önce belirtilen özelliğinden (latentlikten) ileri gelir. Asiklovirin kullanıldığı herpesvirus infeksiyonlan şunlardır: (i) Jenital herpes simpleks infeksiyonu: Asiklovir merhemi jenital herpesin ilk (primer) olgula­ rında lokal ağrı ve pruritusu azalttığı için 14 gün süre ile kullanılabilir. Ayrıca ağız yolundan 10 gün süre ile verile­ bilir. Ancak rekurrent olguların tedavisi için merhem şekli etkili değildir; oral uygulanması etkilidir. Yukanda belirtilen oral tedavi dozuna göre daha düşük dozda (gün­ de 2 kez 400 mg veya 3 kez 200 mg) uzun süre verilmesi nüksü erteleyebilir. İmmün yetmezlikli olgularda gelişen jenital herpeste, diğer müköz ve kütanöz herpes simpleks infeksiyonlannda olduğu gibi, 7 gün süre ile i.v. infüz­ yonla verilmesi tavsiye edilir; ağız yolundan da verilebi­ lir. (ii) Herpes labialis: İmmün sistemi normal (immüno­ kompetent) olgularda dudak uçuğu ciddi bir sorun yarat­ maz. Süresini kısaltmak veya nüksü önlemek için, erken dönemde (veziküller çıkmadan önce dudakta prodromal duyumsama değişiklikleri ortaya çıktığında) başlanmak koşuluyla asiklovir kremi dudağa 4 saat ara ile günde 5 kez



34. Konu



sürülebilir; tedavi süresi 5-10 gündür. Onun yerine daha sık (2 saat arayla) sürülmek suretiyle 4-5 gün pensiklovir kremi de kullanılabilir. İmmün yetmezliği olan olgularda sistemik yayılmayı önlemek için 7 gün i.v. infüzyonla uy­ gulanabilir. Ağız boşluğunu tutan herpeste (primer herpetik gingivostomatit gibi) hafif olgularda yumuşak diyet, yeterli sıvı alımı, lokal analjezik etki yapan benzidamin so­ lüsyonu ile gargara veya spreyini uygulama ve diş macunu kullanma ağnlı ise plak gelişmesini önlemek için klorheksidirı (antiseptik) solüsyonu ile gargara gibi ağnyı ve se­ konder bakteriyel stomatiti Önleyici girişimler yapılır. Ağır olgularda siklovir ağızdan verilerek sistemik tedavi yapılır. Stomatitte antiviral ilaçlar lokal uygulanmaz, (iii) Oftal­ mik herpes simpleks infeksiyonu: Bu virusa bağlı keratokonjonktivitin (dendritik kornea ülseri dahil) tedavisi için %3’lük asiklovir göz merhemi yararlı olur. Gansiklovir göz damlası da kullanılabilir, (iv) Varisella-zoster infeksiyonları: Su çiçeği (varisella), immün sistemi normal kimselerde antiviral ilaç tedavisi gerektirmez; ancak pnö­ moni gibi bir komplikasyon yapmışsa veya immün yet­ mezlikli olgularda oluşmuşsa intravenöz asiklovir ile teda­ vi gerekir. Oral (veya intravenöz) asiklovir ciltteki zona zoster lezyonlarının ve ağrının devam süresini kısaltır; postherpetik nöralji gelişmesini önler. Birlikte glukokortikoid verilirse daha etkili olabilir. Postherpetik nöralji, zo­ na zosterin, özellikle 50 yaşın üstündeki hastalarda gelişen bir komplikasyonudur. Nöralji gelişmişse asiklovirin bir yaran yoktur. İmmün yetmezlikli hastalarda lokal zoster İnfeksiyonunun sistemik yayılması 7 gün süre ile yapılan asiklovir tedavisi ile önlenir, (v) Diğer infeksiyonlar: İnt­ ravenöz asiklovir uygulanması herpes simpleks ensefali­ ti’nde yararlıdır; bu ilaç sayesinde söz konusu ensefalit ti­ pinde eskiden yüksek olan mortalite ileri derecede azaltıl­ mıştır. Aynı şekilde, immün yetmezlikli hastalarda olası bir herpes simpleks ve varisella-zoster infeksiyonuna karşı profilaksi amacıyla kullanılabilir. Valasiklovir, asiklovirin ön-ilaç şeklidir. Ağızdan uy­ gulanır, vücuda girdiği zaman aktif şekli olan asiklovire dönüştürülür. Lokal uygulandığında etkisizdir. Herpes zos­ ter tedavisinde 7 gün süreyle günde 3 kez 1 g verilir. Jeni­ tal herpes ve herpes stomatiti dahil cilt ve mukozaların her­ pes simpleks infeksiyonunun başlangıç tedavisinde ve nükslerin baskılanmasında 5 gün ağızdan günde 2 kez 500 mg verilir; ağır olgulann tedavisinde süre, 10 güne kadar uzatılır. Valasiklovir aynca sitomegalovirus infeksiyonu­ nun önlenmesi için yararlıdır. Yan tesirleri asiklovirinkine benzer, yüksek dozda daha sık nörolojik yan tesir yapabi­ lir. Yan tesirleri: Asiklovir i.v. uygulandığında bile ge­ nellikle ciddi bir yan tesir oluşturmaz. Kanda üre azotu ve kreatinin düzeyini yükseltir; bu etkisi olasılıkla renal tubuluslarda kristalize olarak çökmesine bağlıdır. Dehidrate hastalarda ve böbrek fonksiyonu bozuk olanlarda özellikle dikkatli olunmalıdır. Sık kullanılan bir immünosüpresan ilaç olan siklosporin, aditif etkileşme ile asiklovinin nefro­ toksik etki potansiyelini artırır. İnfüzyon yapılan vende tromboflebit oluşturabilir. Nadiren deliryuma neden olabi­ lir. Lokal olarak uygulanması durumunda, sürüldüğü yerde yanma, iğnelenme ve bazen ağn yapabilir. Döküntü, kaşın­ tı ve jenital bölgeye sürülmüşse vulvit yapabilir; bu lokal etkiler, hiç olmazsa kısmen, merhemin sıvağına bağlı ola­ bilir.



Antiviral İlaçlar



Deney hayvanlarında teratojenik olmamakla beraber, gebe kadınlarda güvenliliği saptanmamıştır. Onlarda an­ cak, yaran zarannı haklı gösterecekse kullanılabilir. Fam siklovir ve pensiklovir: Famsiklovir, pensiklovir’in ön-ilaç şeklidir. Onun diasetil türevidir. Pensiklovir, gastrointestinal kanaldan absorpsiyonunun yani oral biyoyararlanmamın artınlması için ön-ilaç şekline getirilmiştir. Famsiklovir, asiklik guanin nukleozid analoglan için­ de oral biyoyararlanımı en yüksek (%65-67) olan ilaçtır. Lokal olarak uygulandığında etkisizdir. Yedi gün süreyle ağızdan günde 3 kez 250 mg (immün yetmezliği olanlarda 750 mg) verilerek akut zona zosterin ve akut jenital herpes simpleks infeksiyonunun tedavisi ve nükseden jenital her­ pes infeksiyonunun baskı altında tutulması için kullanılır. Pensiklovir sadece lokal uygulanır. Yüzde l ’lik kremi herpes labialiste kullanılır, asiklovir kremine göre daha sık (2 saatte bir) sürülür. Foskarnet: Sitomegalovirus infeksiyonlanna karşı da kullanıldığından özelliklerine orada değinilmiştir. îdoksuridin: Kimyaca 2 ’-deoksi-5-iyodouridin’dir; iyodlu timidin türevi olan bir pirimidin nukleozid analogudur. Esas olarak herpes simpleks virusıma karşı etkilidir. Asiklovir için yukanda tanımlanan şekilde konak hücreleri içinde trifosfat türevine dönüştürülerek etkinlik kazanır. Se­ çiciliği fazla olmadığından ve fazla toksik olduğundan sade­ ce lokal uygulanır; sistemik uygulanmaz. îdoksuridin, herpes simpleks keratiti’nin yüzeyel epitelyal şekillerinin tedavisinde göze lokal uygulama su­ retiyle kullanılır. Derin (stromal) keratit şeklinde etkisiz­ dir. Konjonktiva kesesine % 0.5’lik merheminden günde 4—6 kez veya % 0.1’Iik solüsyonundan 1-2 saatte bir uy­ gulanır. Uygulanma yerinde iritasyon belirtilerine neden olabilir. 2. SİTOM EGALOVİRUSA ET K İL İ İLAÇLAR Gansiklovir sodyum: Asiklovir gibi asiklik guanin nükleozid analoğudur. Sitomegalovirus üzerinde in vitro etkinliği, asiklovirinkine göre yaklaşık 50 kez daha güçlü­ dür. AİDS’li hastalar ve immünosüpresif tedavi uygulanan kemik iliği veya solid organ transplantasyonu yapılmış hastalar gibi immün yetmezlikli kimselerde önemli bir morbidite ve mortalite nedeni olan sitom egalovirus (SMV) infeksiyonlannın bazı şekillerinde etkilidir. İnt­ ravenöz yoldan uygulanır. AİDS’li hastalann % 90’dan fazlasında yerleştiği saptanan sitomegaloviruslann bazı hastalarda neden olduğu ve körlüğe yol açan sitomegalo­ virus retinitinin tedavisinde yararlı bulunmuştur. Viremiyi 4—5 günde giderir. Beyin, karaciğer veya gastrointestinal kanalda yerleşen viruslara etkisizdir. Bazı ülkelerde göz içine cerrahi girişimle yerleştirilen im plant şekli de pazarlanmıştır. Virusta bu ilaca karşı rezistans gelişebilir. Kemik iliği transplantasyonu yapılan hastalarda önemli bir ölüm nedeni olan SMV’ye bağlı interstisyel pnömoninin profi­ laksisi için de yararlı bulunmuştur. Bu hastalıkta i.v. immünoglobülinle birlikte tedavi için de kullanılabilir. SMV infeksiyonlannda rezistans nedeniyle gansikovir etkisizse, alternatifi foskamettir. Gerekirse bu iki ilaç kombine kul­ lanılabilir. Benzeri ilaçlar gibi gansiklovir’in de myelotoksik ve nefrotoksik etkisi vardır. En sık görülen yan tesiri nötropenidir. Teratoj eniktir.



315



Valgansiklovir: Gansiklovirin ön-ilaç şeklidir, vücut­ ta ona dönüşür. Lokal olarak uygulandığında etkili değil­ dir. AİDS’li hastalarda gelişen sitomegalovirus retinitinin başlangıç tedavisinde, tedavinin idamesinde ve aynca SMV-pozitif vericilerden alman solid organ transplantas­ yonu yapılan hastalarda sitomegalovirus infeksiyonunun gelişmesini önlemek için kullanılır. Günlük dozu tedavide ilk 21 gün ağızdan günde 2 kez 900 mg ve idame ya da ön­ lemede günde 1 kez 900 mg’dir. Yan tesirleri gansiklovirinkilere benzer. Foskarnet sodyum: Kimyaca fosfonoformik asidin sodyum tuzudur. Viral DNA polimerazı inhibe ederek baş­ ta sitomegalovirus olm ak üzere bütün insan herpesvirus türlerinde DNA sentezini inhibe eder. Yukanda adıgeçen viral enzim molekülü üzerinde foskarnet’in etkilediği yer asiklovirinkinden farklıdır. Bu nedenle foskarnet, asiklovi­ re rezistans kazanmış viruslara karşı da etkilidir. Asiklovir ve benzeri ilaçların aksine, olduğu gibi etkinlik gösterir, hücre içinde fosfat türevlerine dönüşmesi gerekmez. Ko­ nak hücrelerinin DNA polimerazını çok az inhibe eder ve­ ya hiç dokunmaz. Mide-barsak kanalından % 12-22 ora­ nında absorbe edilir, böbreklerde büyük kısmı, değişmeksizin itrah suretiyle elimine edilir; terminal eliminasyon yarılanma ömrü 18-42 saat kadardır. Pirofosfat analoğu ol­ ması nedeniyle foskarnet kısmen kemik ve kıkırdak doku­ sunda toplanır. Kullanılış yerleri: (İ) AİDS’li hastalarde gelişen sito­ megalovirus retinitinin tedavisi ve (ii) immün yetmezlik bulunan olgularda asiklovire yanıt vermeyen, cilt ve mu­ kozalardaki (mukokütanöz) herpes simpleks virüs infeksiyonlannm tedavisi ve önlenmesidir. Tedavi İçin başlangıç­ ta i.v. infüzyonla 12 saatte bir 5 mg/kg 14-21 gün verilir; önleme için 7-14 günlük uygulama yapılır. İdame için yu­ kanda belirtilen doz günde 1 kez verilir ve hastanın immün bozukluğu düzelene kadar ya hergün ya da haftada 5 gün verilir. En sık görülen yan tesiri böbrek fonksiyonlarını bozmasıdır; akut tübüler nekroz yapabilir. Birçok antiviral ilaçtan farklı olarak belirgin bir myelotoksik etkisi yoktur. Serum kalsiyum ve fosfat düzeyinde sıklıkla değişme ya­ par. Bu hiperkalsemi veya hipokalsemi ve hiperfostatemi veya hipofosfatemi şeklinde olur. Aynca flebit, anemi, kı­ rıklık, yorgunluk, gastrointestinal bozukluklar, tremor, konvülsiyon, iritabilite ve ve halusinoz yapabilir. Sidofovir: Kimyaca asiklik nukleozid fosfonat türevi olan bir sitozin nukleotid analoğu’dur. Diğer ilaçlara göre daha toksiktir. Diğer ilaçlann uygun bulunmadığı, AİDS’e eşlik eden sitomegalovirus retinitine karşı önce 2 hafta sü­ re ile haftada bir 5 mg/kg i.v. İnfüzyonla verilir; sonra doz aralığı 2 haftaya çıkanlır. nefrotoksisitesi belirgindir. Teratojeniktir, gebelerde kullanılmadıktan başka erkeklerin te­ davi sırasında ve tedavi bittikten 3 ay sonraya kadar çocuk sahibi olmaya girişmemesi gerekir. Böbrek fonksiyonunda orta derecede ya da ağır bozukluk varsa kullanılmamalıdır. Valasiklovır: Herpes simpleks virusuna karşı da etki­ li olduğundan özelliklerine o bölümde değinilmiştir (bkz. s.298).



II. İMMÜN YETMEZLİK VİRUSUNA ETKİLİ İLAÇLAR (ANTİRETROVİRAL İLAÇLAR) İlk olarak 1981 yılında farkına vanlan AİDS’li hasta­ lann ve ARC’li (AİDS-related complex, AİDS ile ilişkili kompleksli) hastalann tedavisi için, hastalık etkeni olan



316



HİV’i (human immunodeficiency virüs, genellikle HİV-1 tipi) öldürebilen veya inhibe edebilen sentetik antiviral ilaçlann geliştirilmesine yönelik yoğun çalışmalar yapıl­ maktadır. Türkiyede HIV ile infekte olmuş kişi sayısı Sağlık Bakanlığının 2004 yılındaki verilerine göre 1992’dir. Bunlardan 551’inde AİDS (edinilmiş immun ek­ siklik sendromu) gelişmiştir; diğerleri ise sendrom geliş­ mesi için adaydır. Aynı yıl ABD’deki olgu sayısı yaklaşık 415.000’dir. Dünyadaki olgu sayısı 30 milyonun üstünde­ dir. HİV, retrovirus tipinde bir RNA virüsüdür; kan ve lenfoid dokudaki CD4+ T lenfositleri (diğer adıyla yardım-edici/ indükleyici, "helper-inducer" T lenfositler veya kısa Th lenfositler) tutar. Bunun nedeni, virüsün sözkonu­ su T lenfositlerin yüzeyindeki CD4 reseptörlerine yüksek afıniteli bir şekilde bağlanması ve lenfositler içine bu re­ septörler aracılığı ile girebilmesidir. Virusla infekte edilen lenfositler yüzeylerinde iki glikoprotein eksprese ederler (gp 120 Env ve gp 41 Env T proteinleri). CD4 proteini ta­ şıyan normal T lenfositler, infekte T lenfositlerle temas et­ tiklerinde, onların yüzeylerindeki adıgeçen iki protein ara­ cılığı ile onlarla kaynaşırlar (füzyon). İn vitro incelemeler­ de bu kaynaşma sonucu meydana gelen çok-nukleuslu hücrelerin (sinsisyum), sonunda öldükleri bulunmuştur. Bu olay, virüsün sözü edilen özel T lenfositleri öldürmesinin önemli mekanizmalanndan biridir. HİV virusu duruma göre latent veya litik tipte infeksi­ yon yapar; son tipinde, sözkonusu lenfositler kısmen yuka­ rıda belirtilen mekanizma ile ve belki de bilinmeyen diğer mekanizmalarla yıkılırlar ve sonuçta ağır immün yetmez­ lik gelişir. AİDS tedavisinde sorun yaratan iki durumdan biri hastanın immün yetmezliği nedeniyle ilacın antiviral etkinliğine konak immünitesinin yardım edememesidir. Diğer sorun, virüsün beyini de infekte edebilmesi ve ilaca karşı kan-beyin engeli nedeniyle, buradaki İnfeksiyonun tedavisinin zorluk arzetmesidir. Antiretroviral ilaçlann etki mekanizmalarına ilaç gruplan bağlamında ileride değinilmiştir. Bu grup ilaçlann çoğu çeşitli mekanizmalarla virüs DNA polimerazmı veya ters transkriptazmı inhibe ederek viral DNA (genom) replikasyonunu bozar. Bu ilaçlann AİDS hastalarındaki terapö­ tik etkinliğinin başlıca objektif göstergeleri şunlardır: (i) hastanın ömrünü uzatmalan, (ii) kanda düşmüş olan CD4 + lenfosit sayısmı yükseltmeleri, (iii) hastanın virüs yükünü (serumun mililitresindeki viral mRNA kopyalannın RP PCR yöntemiyle ölçülen sayısını) azaltmalan, (iv) oportünistik infeksiyon ve diğer komplikasyonlann insidensini azaltma­ lan, (v) hastanın genel durumunu düzeltmeleri, (vi) cildin kaybolmuş olan gecikmiş-tipteki aşm-duyarlık reaksiyonlannı geri getirmeleri, (vü) serumda HİV p24 antijeni titre­ şim (p24 antijenemisini) azaltmalan ve (viü) vücut ağırlı­ ğında artma yapmalan, HİV infeksiyonu tedavisinde rezistans gelişmesi so­ runu: H İV -l'in antiretroviral ilaçlara rezistans geliştirme­ si, viral genlerdeki mutasyon nedeniyle viral ters transkriptaz ve proteaz enzimlerinin, ilaç tarafından inhibe edilme yeteneklerinin azalmasına bağlıdır. H İV -l'in genlerinde spontan mutasyon hızı oldukça yüksektir. Bu konuda aynntılı bilgi Kitabın 11. Baskısında 34. Konuda verilmiş­ tir. Rezistans gelişmesini önlemek için antiretroviral ilaç­ lar üçlü veya dörtlü kombinasyonlar halinde yeterli doz­ da, uzun süre kullanılmalı ve hasta tedaviye, yeterli dere­



34. Konu



cede uyunç göstermelidir. Tedaviden önce ve tedavi sıra­ sında rezistansın test edilmesi için fenotipik ve genotipik testler vardır. Antiretroviral ilaçlar arasındaki etkileşmeler: Önemli bir etkileşme düzeyi konak hücresi içindeki fosfo­ rilasyon olayıdır. Zidovudin + stavudin ve olasılıkla zalsitabin + lamivudin kombinasyonlarından sakınılmalıdır. Bu ilaçlardan biri diğerinin hücre içinde etkin türevine fosforile edilmesini yanşma suretiyle inhibe eder. Diğer bir et­ kileşme düzeyi ilacın karaciğerdeki metabolizmasıdır. Proteaz inhibitörleri CYP3A4 enzimi ile metabolize edilir ve diğer ilaçlann bu enzimle metabolizmasını inhibe eder. En güçlü inhibitör ritonavir ve en zayıfı sakinavirdir. Nevirapin ve efavirenz gibi nukleozid-olmayan TT inhibitör­ leri adı geçen P450 sitokrom enzimini indükleyerek prote­ az inhibitörlerinin plazma konsantrasyonunu düşürürler. Nukleozid analoglarımn, proteaz inhibitörleri ile etkileş­ mesi beklenmez. CYP3A4 enzimi diğer tür ilaçlar tarafın­ dan da inhibe edilebilir ve indüklenebilir (bkz. 5. Konu). Antiretroviral ilaç kombinasyonlan ve ilaç dozlan saptanırken klinik yönden anlamlı etkileşmelerin dikkate alınması gerekir. Sınıflandırma: Antiretroviral ilaçlar etki mekanizma­ larına göre üç ana gruba ve ilk grup da iki alt-gruba ayrı­ lır. Bu gruplar ve alt-gruplardaki ilaçlardan bazılannın özelliklerine aşağıda aynntılı değinilmiştir. 1. Ters transkriptaz (TT) inhibitörleri: HİV, konak T hücreleri içine girdikten sonra erken dönemde meydana gelen viral genomik RNA, hücrenin kendi genomik DNA’sına eklenecek olan viral çift-iplİkli DNA kopyası haline dönüştürülür; dönüşüm viral ters transkriptaz (di­ ğer adıyla RNA’ya bağımlı DNA polimeraz) enzimi tara­ fından katalize edilir. Bu enzimi inhibe eden ilaçlar virü­ sün yaşam siklusunu bu basamakta yanm bıraktırarak hüc­ reler içindeki akut infeksiyonu önlerler; kronik infeksi­ yonu pek etkilemezler. Bu gruptaki ilaçlar nukleozid ve nukleozid olmayan ters transkriptaz inhibitörü ilaçlar olarak iki alt-gruba aynlır. Nükleozid TT inhibitörlerinden (NTTİ'lerden) halen klinik kullanımda olanlar aşağıdakilerdir ve ortak özellik­ leri 2 ’,3’-dideoksinukleozid analogu olmalarıdır: aba­ kavir, didanozin, emtrisitabin, lamivudin, stavudin, tenofovir disoproksil, zalsitabin ve zidovudin. Ters transkriptaz enzimi üzerinde ilacın bağlandığı yer çevre­ sindeki amino asidlerde sık mutasyon olması nedeniyle et­ kilerine çabuk rezistans oluşur. Bu nedenle bir nukleozid TT inhibitörü, ya bir nukleozid-olmayan TT inhibitörü ile veya çoğu zaman bir proteaz inhibitörü ile kombine kulla­ nılır. Nukleozid-olmayan (non-nukleozid) TT inhibitör­ leri (NNTTÎ'ler) klinik kullanıma daha sonra girmiştir: bunlardan halen kullanılanlar efavirenz, etravirin ve nevirapin'dir. Zidovudin (azidotimidin, AZT): AİD S’li veya ARC’li hastaların tedavisi için kullanılmaya başlanılan ilk antiviral ilaçtır. Kimyaca 3’-azido-3’ -deoksitimidin’dir. Bir retrovirus olan HİV’in çoğalmasını inhibe eder; timi­ din nukleozidinin antimetaboliti ve analogudur. Virusla in­ fekte hücrelerin içinde timidin kinaz enzimi tarafından önce azidotimidin monofosfat’a ve sonra diğer kinazlarla trifosfata dönüştürülerek etkinlik kazanır. HİV’in ters transkriptazına görece selektif bir şekilde afinite gösterir



Antiviral İlaçlar



ve bu enzim tarafından, sentez edilmekte olan virüs DNA zincirine sokulur ve böylece viral DNA sentezini bloke ederek sentezi durdurur. İnsan hücre çekirdeğinde DNA sentezini yapan, DNA polimeraz-alfa enzimine karşı bu ilacın afinitesi düşüktür; fakat, virustaki analoğu kadar ol­ masa bile, bu enzimi de inhibe edebildiğinden myelotoksik etkinlik gösterir ve kemik iliğini baskılayabilir. Ağız yolundan alınır ve mide-barsak kanalından iyi (% 60 - 70) absorbe edilir. Aynca 0.9-1.4 mg/kg/saat hı­ zında i.v. infüzyonla verilebilir. Kan-beyin engelini aşar; BOS’ta plazmadakinin % 50-60’ma eşit bir konsantrasyon oluşturur. Karaciğerde glukuronik asidle konjugasyon su­ retiyle ve hızlı bir şekilde inaktive edilir; eliminasyon ya­ nlanma ömrü kısadır (1 saat kadar). Aktif trifosfat şeklinin hücre içindeki yanlanma ömrü ise 3-4 saattir. Zidovudin’in glukuronik asidle konjügasyonunu inhibe eden pro­ benesid, bu ilacın vücuttan atılmasını engelleyerek etkinli­ ğini artırır ve doz intervalinin uzatılmasına olanak verir. Kanda CD4+ lenfosit sayısı 500/mm3’ün altında olan HİV infeksiyonunun tedavisi için başlangıçta halen en ter­ cih edilen ilaçtır. T lenfositler içinde HİV üremesini inhibe ettiği için, kanda düşmüş olan CD4+ T lenfositlerin düze­ yini yükseltir ve kanda HİV antijeni düzeyini düşürür. Aneıjik hastalarda kaybolmuş olan cildin gecikmiş-tiptekİ aşırıAîuyarlık reaksiyonlarının yeniden belirlemesine ne­ den olur. Hastaların kilo almasına yol açar. Çok-merkezli klinik denemeler ağır AİDS’lilerde mortaliteyi belirgin şe­ kilde azalttığını ve hastanın ömrünü uzattığım göstermiştir. Yan tesirlerinin ciddiliği nedeniyle semptomsuz (latent) HİV virusu taşıyıcılannda kullanılması tavsiye edilmez; bunlarda myelotoksik etkisi sonucu immün dengeyi bozup hastalığı başlatabilir. Ağız yolundan erişkinlere 4 saatte bir (gece dahil) 200-300 mg (veya 3.5 mg/kg) uzun süre (mümkünse ömür boyu) verilir. HİV’li kanla temas etmiş iğnenin veya bisturinin sağ­ lam kimseye batması sonucu infeksiyonun bulaştırılması­ nı önlemek için de kullanılır. Hastanın virüs yükü, batma­ nın derinliği ve batanın ven veya arter içine kadar sokul­ ması riski artınr. Bu durumda batmayı izleyen 24 saat, en iyisi 2 saat, içinde başlatılan 4 haftalık zidovudin tedavisi­ nin infeksiyon riskini % 80 azalttığı bulunmuştur. Riskin fazla olduğu durumlarda zidovudin-lamivudin kombinas­ yonu kullanılır; buna bir proteaz inhibitörü de eklenebilir. HİV’li kanın cilde yalnızca teması halinde infeksiyon riski % 0.3 olarak kestirilmiştir; bu durumda tedavi gereği, ila­ cm yan tesirlerine bağlı riski dikkate alarak belirlenir. İnfekte gebe kadınlara gebeliğin ortasından itibaren ağızdan ve doğum eylemi sırasında i.v. olarak, ayrıca yenidoğanda 6 hafta zidovudin verilmesinin yenidoğanlann 2/3’ünde infeksiyonu önlediği bulunmuştur. Tedavi süresi uzadıkça zidovudin ve diğer nukleozid analoglanna, HİV’in resistans kazanma olasılığı artar. Bu nedenle iki nukleozid ilacın veya bir proteaz inhibitörünün ya da nukleozid-olmayan nevirapinin kombine edilmesine giderek artan bir şekilde başvurulmaktadır. Halen en yer­ leşmiş olan bir kombinasyon, tek müstahzar halinde kom­ bine edilmiş olan zidovudin ve lamivudin kombinasyo­ nudur (Combivir). Myelotoksik etkisi nedeniyle anemi ve lökopeni (özel­ likle nötropeni) yapar; genellikle trombositopeni yapmaz. Tedavi sırasında kan tablosu periyodik olarak izlenmelidir. Başağnsı,.konfiizyon ve lokal tutarık gibi SSS ile ilgili yan tesirler ve bulantı ve kusma zidovudin alanlarda görece sık görülür.



317



Lamivudin (3TC): Zalsitabin’in kükürtlü analogudur. Ters transkriptazı inhibe edici etkinliği bakımından ondan daha az güçlüdür; ancak konak hücresindeki toksisitesi de düşüktür, zalsitabinin aksine periferik nöropati yapmaz. Oral biyoyararlanımı % 90’a yakındır. HİV çabuk rezis­ tans kazandığı için tek başına kullanılması tavsiye edil­ mez. AİDS’te diğer antiretroviral ilaçlarla kombine edile­ rek ağızdan günde 2 kez 150 mg verilir. Hepatit B virusuna karşı da etkili olduğundan kronik hepatit B'nin tedavisinde de kullanılır; interferon alfamn aksine dekompanse dönemdeki olgularda etkilidir. Genel­ likle interferon-alfanın kullanılamadığı ya da onun tek ba­ şına kullanılması sonucu serokonversiyon beklenmeyen hastalara saklanır. Etkililik azalmadığı sürece veya sero­ konversiyon olana kadar tedavi sürdürülür. Zamanla rezis­ tans gelişebilir. Hastada aynı zamanda AIDS varsa, lami­ vudin, HİV rezistansını önlemek için diğer antiretroviral ilaçlarla kombine verilmelidir. Hepatit C virusuna karşı da etkilidir; ancak bu infeksİyonda ribavirin tercih edilir. Kronik hepatit C olgularında haftada 3 kez i.m. veya s.k. 16-24 hafta uygulanan interferon-alfa’ya ek olarak 1 yıla kadar bir süre ağızdan günde 100 mg lamivudin verilmesi, İnterferonun etkililiğini artırır. Yan tesirleri diğer ilaçlara göre azdır ve ciddi değildir. Didanozin, zalsitabin ve stavudin: Bunlara Kitabın 9. Baskı 1. Cildinde değinilmiştir (bkz. s.355). 2. Proteaz inhibitörleri: Virüsün yaşam siklusunun ileri döneminde viral proteinlerin çevirisi basamağında meydana gelen düzenleyici ve yapısal prekürsör prote­ inlerin (ters transkriptazın prekürsör şekli dahil) çeviri-sonrası modifikasyonla aktif proteinlere dönüştürül­ mesini sağlayan viral aspartat polimerazı inhibe eden ilaçlardır. Virüsün yaşam siklusunu, ilerlemiş olgunlaşma döneminde durduklan için hem akut ve hem de kronik olarak infekte edilmiş konak T hücrelerinde etkilidirler. Bu ilaçlar çeviri-sonrası protein modifikasyonları sırasında oluşan geçiş halindeki peptid substratlarmm analogu olan peptidomimetik inhibitörlerdir. Nukleozid-olma­ yan TT inhibitörü ilaçlar gibi bunlara karşı da HİV’de gö­ rece çabuk rezistans geliştiği için bunların NTTİ'lerle kombinasyonları kullanılır. Proteaz inhibitörü (Pİ) ilaçla­ ra örnek, amprenavir, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakinavir, tipranavir ve lopinavir'dir. Lopinavİr tek başına etkili değildir, ritonavir ile kombinasyon halinde (“ritanavirli lopinavir”) kullanılır ve onun antiretroviral etkinliğini artınr. Antiretroviral ilaçların ortak yan tesirleri: Proteaz inhibitörlerinin ve nukleozid analoglarınm ortak bir yan te­ sirleri lipodistrofi sendromudur. Bunun üç komponenti yağ dağılımının bozulması (yeniden dağılım), insüline re­ zistans (hiperglisemi) ve kolesterol metabolizmasının bo­ zulması (dislipidemi)’dir. Karında yağ toplanması (santral adipozite), sırtta yağ toplanması (“buffalo hörgücü”), ka­ dınlarda yağ toplanmasına bağlı meme büyümesi, periferde (diğer yerlerde) yağ dokusu azalması, hiperlİpidemi ve insulin rezistansı ve yatkınlığı olanlarda tip II diyabet geli­ şir. Bu bozuklukların, HİV proteazının ilacı bağlayan böl­ gesinin insanda lipid metabolizmasını düzenleyen iki pro­ teinle ileri derecede (yaklaşık %60) homoloji göstermesi ile ilişkili olduğu ileri sürülmüştür (Carr ve diğ., 1998). Yağ dağılımındaki bozukluk stavudin ile tedavide (özellik­ le didanozin ile kombine edilirse) fazladır ve nukleozid-ol­ mayan ters transkriptaz inhibitörleri ile pek olmaz. Ancak bunlan veya proteaz inhibitörlerini alanlarda dislipidemi



318



34. Konu



belirgindir. Sözü edilen ilaçlan kullananlarda plazma lipid III. İNFLUENZA VE DİĞER SOLUNUM ve glukoz düzeylerindeki değişikliklerin tedavi boyunca YOLU VİRUSLARINA ETKİLİ İLAÇLAR izlenmesi tavsiye edilir. Nukleozid ters transkriptaz inhibiİnfluenza (grip) virusu, esas olarak solunum sistemin­ törlerinin seyrek görülen, bir ciddi yan tesiri laktik asidoz- de yerleşen ve oldukça çabuk rezistan suşlar oluşturan bir dur; bununla birlikte hepatomegali ve karaciğerde yağlan­ mikroorganizmadır. Rezervuarının domuzlar ve su kuşlan ma olabilir. Viral hepatit ve diğer karaciğer bozukluğu ile kümes hayvanlan olduğu bildirilmiştir. Her yıl kış aylaolanlarda ihtiyatlı kullanılmalıdırlar. Laktik asidoz semp- nnda dünya nüfusunun %5-20'sini infekte ettiği kestiril­ tomatik duruma gelirse tedavi kesilir. miştir. Kış aylannda hastaneye yatma sayısını, ölüm hızını Kombine tedavi: HİV'in ilaçlara karşı çabuk rezistans arttıran ve önemli ekonomik zararlara yol açan bir etkendir. geliştirmesi nedeniyle HİV tedavisinde antiretroviral ilaç­ Sadece ABD’de influenzaya bağlı yıllık hastaneye yatma lar genellikle üçlü veya dörtlü kombinasyonlar halinde sayısının 172.000, Ölüm sayısının 20.000 ve işgünü kaybı­ kullanılır. Üçlü kombinasyon genellikle iki nukleozid TT nın en az 15 milyon ve dolaylı ya da dolaysız ekonomik kainhibitörü ve bir proteaz inhibitörü (Pİ) (2 NTTİ + İPİ) yıplann bedelinin 3-5 milyar dolar olduğu kestirilmiştir. veya iki nukleozid TT inhibitörü ve bir nukleozid-olma- Son yıllarda Güneydoğu Asya kaynaklı kuş (kümes hay­ yan TT inhibitörü ("2NTTİ+1NNTTİ") ya da 2 nukleozid vanlan gibi) gribi (“avian flu”) tipi influenza A virüsünün TT inhibitörü ve bir proteaz inhibitörü ("2NNTTİ + İPİ") patojenik suşlannın (H5N1 gibi) yol açtığı bir influenza ti­ içerir. Bunlara yeterli yanıt vermeyenlerde üçüncü sırada pi ortaya çıkmıştır. Son olarak 2009 yılı başında domuz alternatif olarak "1NTTİ+1NNTTİ +1Pİ" den oluşan üçlü gribi (“swine flu”) Meksika’dan başlayarak ortaya çıkmış­ kombinasyon denenir. Dörtlü kombinasyon iki nukleozid tır; etkeni influenza A H İN İ virüs suşudur. TT inhibitörü ile bir nukleozid-olmayan TT inhibitörü ve Ciltaltına injekte edilen inaktive aşılar influenza inbir proteaz inhibitörü içerir. Üçlü ve dörtlü kombinasyon­ feksiyonuna karşı kısmi koruma sağlar; son yıllarda intralar ile tedavi virüs replikasyonunun sürekli baskılanmasını ve sürekli klinik düzelmeyi sağlar; serumda viral RNA nazal sprey şeklinde canlı-attenüe (zayıflatılmış) aşı da çık­ kopya sayısı, saptama sınınnın altına iner. Ancak bu radi­ mıştır. Aşının başansı, İçindeki virüs suşlannın epidemi ya­ kal tedavi değildin Tedavi kesilirse replikasyon ve klinik pan suşlara ne kadar uyduğuna bağlıdır. Virüsün antijenik belirtiler yeniden başlar. Bu tür kombinasyonlarla yapılan bileşiminin çabuk değişmesi ve yüksek riskli hastalarda im­ tedaviye yüksek etkili antiretroviral tedavi (HAART, mün sistem etkinliğinin düşük olması da başarısızlıkta rol highly active antiretroviral therapy) denilir. Böyle bir teda­ oynar. Virüsün antijen bileşimi her yıl küçük değişikliklere vinin maliyeti oldukça yüksektir. Aynca hastanın uyuncu- (antijen oynaması, antigenic drift) ve yaklaşık on yılda bir nun sağlanması da sorun yaratır. Bazı ilaçların kombine önemli değişmelere (antijen kayması, antigenic shift) uğrar. tablet veya kapsül şekilleri pazarlanmıştır (lamivudin + Son olay büyük boyutlu epidemilerden ve 1918 yılından zidovudin tableti [Combivir], abacavir + lamivudin + zido- beri ortaya çıkmış olan üç pandemiden sorumludur. vudin tableti [Trizivir] ve emtrisitabm + efavirenz + tenoİnfluenzaya karşı yakın zamana kadar kullanılan ilaç­ fovir tableti [Atripla] gibi). 2NTTİ içeren kombinasyonlar­ lar amantadin ve rimantadin idi. Son yıllarda hem influen­ da birlikte zidovudin ve stavudin veya herhangi bir kombi­ za A ve hem de influenza B virusuna etkili, viral nöramininasyonda birlikte didanozin, lamivudin ve zalsitabin kulla­ daz inhibitörü ilaçlar kullanıma girmiş ve ilk iki ilacın ye­ nılmaz. rini almıştır. Tedavi için kullanılabilen influenza ilaçları, influenza olduğunda ciddi komplikasyon riski olan (kısaca 3. Diğer antiretroviral ilaçlar: Bu alt gruba etki me­ kanizması yukarıdaki alt-gruplardaki ilaçlardan farklı olan "risk altındaki") daha önce aşılanmamış kişilerde kul­ ilaçlar konulur. Halen enfuvirtid, maravirok ve raltegravir lanılmalıdır. Bu kişiler şunlardır: (i) Yaşı 65’i geçenler ve­ adlı üç ilaç vardır. Diğer antiretroviral ilaçlara rezistans ya (ii) Daha düşük yaşta olup da astma ve diğer kronik gösteren veya onları tolere edemeyen hastalarda uygun bir obstrüktif akciğer hastalıklan dahil kronik solunum yolu diğer antiretroviral ilaçla kombine edilerek kullanılırlar, hastalıklan olanlar ve tedavi altındaki hipertansiyon hariç önemli kardİyovasküler hastalığı olanlar, diabetliler ve imtek başlarına kullanılmazlar. Enfuvirtid: Antiretroviral etki mekanizması, diğer munosüpresif hastalığı ya da immünosüpresif ilaçla teda­ AİDS ilaçlannınkinden farklıdır. HİV’in lenfosit membra- viye bağlı böyle bir durumu olanlar. İnaktive aşıyla bağı­ mna bağlandıktan sonra içeri girebilmesi için gerekli olan şıklık sağlananlarda, epidemi aşıdan sonra 15 gün içinde virüs ve hücre membranlannın kaynaşması (füzyon) olayı­ ortaya çıkmışsa ya da epidemi yapan suş aşı içindekilerden nı inhibe eder. Bu ilaç söz konusu olayda aracılık eden farklıysa ilaçla profilaksi yapılabilir. gp41 adlı HİV proteininin bir segmentine yapıca benzedi­ Diğer bir solunsal virüs olan ve nadir görülen bir in­ ği için, sözü edilen olayda gp41’in işlevini bozarak hücre feksiyona yol açan solunsal sinsisyel virusa karşı ribaviiçine virüs girişini engeller. rin kullanılır. Diğer antiretroviral tedavi rejimlerine yanıt vermeyen Nöraminidaz inhibitörleri: Bu grupta halen sialik veya onlan tolere edemeyen hastalarda diğer antiretroviral asid analoğu olan iki ilaç, oseltamivir ve zanamivir bulu­ ilaçlarla kombine edilerek HİV infeksiyonunun tedavisin­ nur. İnfluenza virüsünün nöraminidaz enziminin güçlü ve de kullanılır. Günde 2 kez 90 mg ciltaltına injekte edilir. selektif inhibitörleridir. Virüsün hem A ve hem de B tipine Ciddi aşırı duyarlık reaksiyonu yapabilir. karşı etkilidirler. Konak hücre içinde çoğalan ve olgun ha­ Maravirok, CCR5 kemokin reseptörü antagonistidir. le gelen virion, konak hücre membranındaki glikoproteinSadece CCR5-tropik HİV infeksiyonunda, daha önce anti­ lerin sialik asid grubuna bağlanır, bu bağlanma viral retroviral ilaçlarla tedavi edilmiş hastalarda diğer antiret- membrandaki nöraminidaz tarafından kmlmadığı takdirde roviral ilaçlarla kombine edilerek kullanılır. Raltegravir, virüs hücreden çıkıp etrafa dağılamaz. Nöraminidaz inhi­ HİV integraz enziminin inhibitörüdür. Çoklu-dirençli bitörü ilaçlar, moleküllerinin sialik aside benzemesi nede­ infeksiyonda diğer antiretroviral ilaçlar ile kombinasyon niyle bu enzimi inhibe eder ve virüsün hücreden çıkarak diğer hücreleri infekte etmesini engeller. halinde kullanılır.



Antiviral İlaçlar



Nöraminidaz influenza virüsünün hava yolunda mukus tarafından inaktive edilmesini de önler ve olasılıkla ha­ va yolu mukozasına virüsün yerleşmesini kolaylaştırır. En­ zimin ilaçlarla inhibisyonu, virüs taneciklerinin hücre yü­ zeyinde yapışıp kalmak ve birbirleriyle birleşmek suretiy­ le küme oluşturmasına neden olarak vücutta yayılmalarını engeller. Tedaviye semptomların başlamasından itibaren 48 sa­ at içinde başlanılmalıdır. Yararları kısıtlıdır. Hastalığın ateş ve diğer belirtilerinin devam süresini 1-1.5 gün kısaltırlar. İnfluenzaya tutulan yaşlı hastalarda ve KOAH, astma veya diğer kronik hastalığı olanlarda, influenza’nın komplikas­ yonlarını (alt solunum yolu komplikasyonları dahil) ve hastaneye yatırma gereğini azalttıkları gösterilmiştir. Oseltamivir, sialik asid analogu olan bir aktif madde­ nin etil esteri olan bir ön-ilaçtır. Bu maddenin barsaktan biyoyararlanımı düşük olduğu halde, oseltamivirinki yeterlidir. Karaciğerde enzimatik dönüşümle hızlı şekilde aktif maddeye dönüşür. Aktif maddenin eliminasyon yanlanma ömrü ilacm günde iki kez verilmesine olanak verecek ka­ dar uzundur. Oseltamivir influenza A ve B infeksiyonlannm hem önlenmesi ve hem de tedavisinde yararlı bulunmuştur. Bu indikasyonlar için, geliştirildiği ülkede 1999'da onaylanıp pazarlanmıştır. Risk altındaki hastalarda tavsiye edilir. Te­ davi için beş gün süre ile ağızdan günde iki kez 75 mg ve­ rilir. Kreatinin klerensi 30 ml/dak altına inmiş böbrek hastalannda günlük dozun günde bir kez 75 mg olarak veril­ mesi gerekir. Profîlaksi için (kuş gribi ve domuz gribi profilaksisi dahil) günde bir kez 75 mg 7 gün süre İle verilir. Pediyatrik doz şemasına göre tedavi ve profîlaksi için ço­ cuklarda da kullanılır. En sık görülen yan tesirleri bulantı ve kusmadır; hastalann bu ilaca genellikle iki dayandığı bu­ lunmuştur. Çocuklarda ve ergenlerde nöropsikiyatrik bozukluklar yaptığı bildirilmiştir. Rezistans gelişmesi bağı­ şıklık bozukluğu olmayanlarda seyrek görülür. Zanam ivir, ağızdan verildiğinde yeterli antiviral etki göstermez. Geliştirildiği ABD'de ve ayrıca İngiltere’de epi­ demi sırasında sadece risk altındaki kişilerin influenza A ve B infeksiyonunun tedavisi için onaylanmıştır; profîlaksi için kullanılmaz. Risk altında olmayan, influenza dışında sağlam sayılanlarda kullanılmaz. Özel bir inhalatörle toz halinde ağız boşluğuna günde 2 kez 5-10 mg püskürtüp inhale edilmek suretiyle uygulanır. Tedaviye, semptomların başlamasından sonra 48 saat içinde başlanılmalıdır ve 5 gün devam edilmelidir. Hastalığın devam süresini ortalama 2.5 gün kadar kısalttığı (plasebo verilenlerde 7.5, ilaç alanlarda 5 gün) bulunmuştur. Gastrointestinal bozukluklar ve nadir olarak bronkospazm ve ciltte döküntü yapabilir. A m antadin ve rim antadin: Sadece influenza A vi­ rüsünün çeşitli suşlanna (Asya nezlesi virusu gibi) karşı profîlaktik etkili olan sentetik ilaçlardır. Bu virusa yakın­ dan benzeyen influenza B virusuna karşı etkili değildirler (İlave bilgi için bkz. 11. Baskı 34. Konu). Ribavirin (tribavirin) ve palivizumab: Ribavirin, purin (guanozin) nukleozid analogudur; in vitro olarak hem RNA viruslanna ve hem de DNA viruslanna etkili geniş spektrumlu bir antiviral ilaçtır. Ancak klinikte, özellikle be­ bekler ve çocuklarda tehlikeli pnömoni ve bronşiolit yapan solunsal sinsisyel virüs infeksiyonlannm ve Afrikada en­ demik olarak bulunan Lassa ateşinin tedavisi için yararlı­ dır. Antiviral etkisi iki mekanizmaya dayanır: (i) Hücrede



319



fosforile edilmiş ribavirin (ribavirin 5’-monofosfat ve riba­ virin 5’-trifosfat), viral DNA’nın ve DNA’nın yapımında kullanılan guanozin prekürsörlerinin sentezini bozar, (ii) Ribavirin 5’-trifosfat, viral mRNA’nın konak hücresinin ribozomuna bağlanmasını (“capping” olayını) inhibe ederek hücrede viral protein sentezini durdurur. Sinsisyel virüs infeksiyonu tedavisinde sistemik toksik etkisinden sakınmak için aerosol şeklinde solunum yoluna lokal uygulanır. Bunun için ml'de 20 mg ilaç içeren (300 ml steril su içinde 6 g ribavini çözerek hazırlanan) solüsyonu yapılır ve ufak tanecikli aerosol şeklinde respiratör, maske veya çadır ile günde 18 saat inhale ettirilir; uygulama 3-7 gün sürer. Ribavirin Lassa ateşinin tedavisinde i.v. infuz­ yonla uygulanır. Palivizumab: Solunsal sinsisyel virusa bağlı ciddi alt solunum yolu infeksiyonu için yüksek risk altındaki bebekleri ve küçük çocukları SVS bronşiolitine karşı korumak için hastalık sezonu boyunca profîlaksi amacıyla kullanılan bir monoklonal antikordur. Ayda bir 15 mg i.m. uygulanır. Özellikle hastalık riski yüksek konjenital kalp hastalığı veya immün sistem bozukluğu olan çocuk­ larda ve prematüre küçük çocuklarda tavsiye edilir. Bu ilaç yerine seçenek olarak solunsal sinsisyel virüs immünglobülini (ayda bir i.v. 750 mg/kg) verilebilir. Ayrıca pali­ vizumab, aerosol inhalasyonu veya nebülizasyon suretiyle lokal olarak da uygulanabilir. Ribavirin ileride değinildiği gibi, kronik hepatit C hastalarında da kullanılır, tek başına klinik belirtileri bas­ kılar, fakat vİremİye etkisizdir. Onun için tek başma değil interferonlarla birlikte kullanılır. Ağızdan günde 2 kez 500-600 mg ribavirin verildiğinde 6 aylık kombine uygu­ lamadan sonra hastaların %40-60’ında viruslann yok ol­ masını sağlamıştır. Ribavirin önemli bir sakıncası, sık olarak hemoliz yapması ve anemiye neden olmasıdır. Kemik iliğini baskı­ layabilir. Fötusu öldürebilir veya malformasyonlar yapabi­ lir. Gebelerde kullanılmamalıdır.



IV. HEPATİT B ve C VİRUSLARINA ETKİLİ İLAÇLAR Bu iki virusa karşı kullanılan ilaçlar interferon-alfa, peginterferon-alfa, lamivudin, ribavirin, adefovir dipivoksil, entekavir ve telbivudin’dir. Akut viral hepatit tedavisinde bir komplikasyon yoksa genellikle semptomatik tedavi uygulanır; bu yaklaşım has­ talığın kronikleşmeden geçmesini sağlıyabilir. Aşağıda be­ lirtilen ilaçlar akut hepatit B veya C’de etkisizdirler, kulla­ nılmazlar, hatta kronikleşmeyi kolaylaştırabilirler. Sayılan ilaçlar kronik hepatit B ve C ’nin tedavisinde kullanılır. Vücuttaki viruslan büyük ölçüde azaltabilirler (özel deyi­ miyle virüs yükünü ileri derecede düşürebilirler). Karaci­ ğer parenkimasındaki bozukluğu düzeltebilir, karaciğer iş­ levinin dekompanse duruma gelmesini geciktirebilir ve önleyebilir, Ancak tedaviye yanıt verenlerin oranı %50’den azdır ve düzelmeden sonra nüks görece sık görü­ lür. Hepatit A’ya karşı etkili bir ilaç yoktur. Hepatit A ve B ’ye karşı aşı ile etkili koruma sağlanabilir. İnterferon alfa’lann hepatit B ve C virusuna özgül an­ tiviral etkinliği virüsün memeli hücresinde replikasyonunu inhibe etmelerine ve konağın immün yanıtını olumlu yön­ de değiştirmelerine bağlıdır. Aynca interferon alfalar, be­ lirli tümör hücrelerinin çoğalmasını inhibe ettiklerinden



320



(antiproliferatif etki) belirli malignitelerin tedavisinde kul­ lanılırlar. İnterferonlar hakkında genel bilgi: İnterferonlar, RNA ve DNA viruslannın ve çeşitli sitokinlerin (interlökin- 1 ve -2 ve tümör nekroz faktörü-alfa gibi) sataşması sonucu insan ve diğer memeli türlerinin hücreleri tarafın­ dan üretilen ve o türün diğer hücrelerini birçok viruslara ve diğer infeksiyon etkenlerine karşı koruyabilen, 165-187 aminoasid ardışımından oluşan, suda çözünen, 17-25 kilodalton molekül ağırlığında glikoprotein yapılı endojen maddelerdir. Viruslardan başka, bakteriler ve hücre içine yerleşen çeşitli mikroorganizmalar da interferon sentezine ve salıverilmesine neden olurlar. İnterferonlar hücreyi isti­ la eden virüs için özgül değildir; diğer viruslann da geliş­ me ve çoğalmasını inhibe ederler. Bu nedenle antiviral spektrumlan geniştir, hem DNA ve hem de RNA viruslannı öldürülebilirler. Öte yandan interferonlar, konağın tü­ rüne özgüldür. Şöyle ki bir memeli türünün interferonu, diğer bir türde fazla etkili değildir. Bu nedenle insanda kul­ lanılacak interferonun insan hücresi kaynaklı olması ge­ rekir. İnterferonlann üç tipi vardır. Bunlar interferon-alfa (İFN-alfa), interferon-beta (İFN-beta) ve interferon-gama (İFN-gama)’dır. İFN-alfa alt—tipleri arasında insan vücudunda en yüksek oranda meydana gelen İFN-alfa 2 ’dir. İFN-beta ve İFN-gama biyosentezi farklı birer gen tarafından kontrol edilir ve bunlar farklı, fakat tek bir proteinden ibarettir; oysaki IFN-alfa’nın hücre çe­ kirdeğinde kodlanması en az 24 farklı gen tarafından yapı­ lır ve bu genlerin 15 fonksiyonel protein kodladıkları sap­ tanmıştır. İFN-alfa ve beta üretimi viruslara maruz kalan hücre türlerinin hemen hemen hepsinde indüklenir; oysaki İFN -gam a üretimi sadece T lenfositlerde olur ve antijen­ ler, mitoj enler ve belirli özgül sitokinler tarafından indük­ lenir. İFN-alfa ’nın çok sayıda alt-tipinin olmasının biyo­ lojik anlam ve öneminin ne olduğu henüz bilinmemektedir. Ancak, bu alt-tiplerin ve bunların oluşturduğu doğal kanşımın klinik etkililiği aynıdır. Antiviral etki mekanizmalan ileride açıklanmıştır. İnterferon-beta ve interferon-gama; antiviral ya da antineoplastik olarak kullanılmaz; bunlardan ilki mültipl skleroz tedavisinde ve İkincisi kronik granülomatöz hasta­ lıkta ciddi ikincil infeksiyon sıklığım azaltmak için kulla­ nılır. İnterferon-alfa’lar ve peginterferon alfa’lar İnterferon alfa’nın İFN alfa-2 alt-tipinin her biri farklı bir İFN alfa geni tarafından kodlanan interferon alfa-2a (İFN alfa-2a) ve interferon alfa-2b (İFN alfa-2b) türleri DNA rekombinasyonu teknolojisi ile E.coli kültürlerinden elde edilerek saflaştırılmıştır. Rekombinant İFN alfa-2a proteini (Roferon A) 165 aminoasid rezidülü yaklaşık 19.000 dalton molekül ağırlıklı bir proteindir. Bir mg’ınm özgül etkinliği 270.000.000 uluslararası ünite (İÜ)’dür. 3, 6, 9, 18 ve 36 milyon İU (MİU) ilaç içeren injeksiyonluk solüsyonu, flakon veya hazır injektör şeklinde pazarlanmıştır. Rekombinant İFN alfa-2b yapıca, İFN alfa-2a’ya ben­ zer, ondan 1 amino asid daha fazla içerir, molekül ağırlığı 19.271 dalton olan bir proteindir. 3, 5, 10, 18, 30 ve 60



34. Konu



MİÜ ilaç içeren injeksiyonluk solüsyonu flakon veya ka­ lem (pen) şeklinde pazarlanmıştır. İFN alfa-2a’nın ve İFN alfa-2b’nin bir polietilenglikol türü ile konjüge edilmiş şekli olan sırasıyla peginterferon alfa-2a (Pegasys) ve peginterferon alfa-2b’nin (PEG-Intron) molekül ağırlığı yaklaşık 31.000 daltondur; bunun yaklaşık 12.000 daltonu PEG (polietilen glikol)’a aittir. PEG-interferon alfa’larm farmasötik şekli içindeki ilaç miktarı uluslararası ünite üzerinden değil, (ig (mikrogram) ağırlık üzerinden belirtilir. İnterferon alfa’lar, intravenöz uygulandıklarında dola­ şımdan çabuk kaybolurlar. BOS’a geçemezler. Ağızdan et­ kisizdirler. İnterferon alfa’lar ve pegillenmiş türevleri böb­ reklerden glomerüler fîltrasyonla atılırlar. Filtrasyona uğrayan moleküller proksimal tübüllerden geri emilir ve bu esnada proteolitik enzimlerle inaktif ürünlere parçala­ nırlar. Cilt altından veya intramüsküler uygulanan interfe­ ron alfa’lar yavaş absorbe edildikleri için vücutta daha uzun süre kalırlar. Cilt altından uygulanan İFN alfa-2a’nın eliminasyon yarılanma ömrü ortalama 5.1 saattir (aralık 3.7-8.5 saat). İFN alfa-2b ’ninki buna çok yakındır. Pegil­ lenmiş interferon alfa’lar böbreklerden çok daha yavaş it­ rah edilir. PEG-İFN alfa 2a’nın eliminasyon yarılanma ömrü ortalama 80 saattir (aralık 50-140 saat); PEG-İFN alfa-2b’ninki ise 40 saattir (aralık 22-60 saat). İFN alfa’lar olasılıkla hücrelerde tutulduklan için etki­ leri farmakokinetik eliminasyon yarılanma ömürlerinden beklenene göre uzun sürer. Kandaki mononükleer hücreler içindeki viruslar üzerinden izlenen antiviral etkileri bu yol­ lardan verilen tek dozdan sonra yaklaşık 4 gün sürer. Rekombinant interferon alfa-2a ve -2b preparatları antiviral ilaç olarak halen kronik hepatit B’ye karşı kullanılır. Kronik hepatit C’de peginterferon-alfa, interferon-alfadan daha etkilidir ve ona tercih edilir. Kronik hepatit B ve C’de yüksek dozda interferon alfa’ların uzun süreli uygulanması hastalığın viral, immüno­ lojik, biyokimyasal ve histolojik göstergelerinde tedavi sü­ resince ve tedaviyi izleyen birkaç yıl boyunca devam eden düzelme yapar. Tedavide virüs yükünün, tedavinin başlan­ gıcındaki düzeyin % 1’in altına düşmesi hedeflenir, öngö­ rülen sürede (48 haftaya kadar uzayabilir) bunun gerçek­ leşmemesi tedavinin başansız olduğunu ve kesilmesi ge­ rektiğini gösterir. İFN alfa-2a’nm onaylanmış indikasyonlan özgül anti­ viral etkisi nedeniyle kronik hepatit B ve C’nin tedavisi ve antitümoral etkileri nedeniyle saçaklı (tüylü) hücreli löse­ mi, AİDS ile ilişkili Kaposi sarkomu ve Ph (Philadelphia kromozomu)-pozitİf kronik myeloid lösemidir. İFN-2b’nin onaylanmış indikasyonlan kronik hepatit B ve C, tüylü hücreli lösemi, malign melanoma, foliküler lenfoma, kondilomata acuminata (insan papillomavirusuna/HPV’ye bağlı bir tümöral hastalık) ve AİDS ile ilişkili Kaposi sar­ komudur. Pegillenmiş İFN alfa-2a tek başına veya ribavirin ile kombine edilerek kompanse karaciğer hastalığı bu­ lunan (siroz belirtileri bulunabilir), daha önce interferon alfa’larla tedavi görmemiş veya onlarla tedaviye yanıt ver­ miş, fakat nüksetmiş 18 yaş veya üstündeki orta ve ağır şiddetteki hepatit C olgularında kullanılır. Hastalığa kara­ ciğer biyopsisi ile veya biyopsi riskli ise klinik bulgularla tanı konmuş olmalıdır. Tedavinin uygulanmasında hasta­ daki hepatit C virüsünün genotipi (1 ’den 6 ’ya kadar numa­ ralanmış genotip vardır) dikkate alınır.



Antiviral İlaçlar



Dekompanse olmuş karaciğer hastalığı gelişmiş olgu­ larda veya immünosüpresif tedavi yapılanlarda ya da kısa bir süre önce yapılmış olanlarda interferon alfa’lar kontrin­ dikedir. Ancak dekompanse karaciğer hastalığı bulunan hastalarda ufak dozlarda ihtiyatlı bir şekilde denenebilirler. K ronik hepatit B ’nin tedavisinde interferon-alfa’lara yeterli yanıt veren hastalann oranı %50'den azdır ve te­ daviyi kesince, bazen de tedavi sırasında nüks oranı yük­ sektir. Eğer 3^4 aylık bir uygulama ile hastada düzelme ol­ mazsa tedavi kesilir. İmmünosüpresif ilaç almakta olan ya da kısa bir süre önce almış olan hastalarda kontrindikedir. Kronik hepatit B tedavisinde interferon-alfa'lann al­ ternatifi daha Önce başka bir bağlamda değinilen lamivudindir; karaciğer fonksiyonu dekompanse durumdaki has­ talarda da kullanılabilir. Lamivudin genellikle interferonla kombine kullanılır; bu kombinasyona daha önce tedavi edilmemiş ya da tek başına interferon tedavisine yanıt ve­ rip de sonradan nüks etmiş, 18 yaş üstündeki orta ve ağır olgularda başvurulur. Hafif olgularda interferon tek başına yeterli olabilir. Kronik hepatit B’de lamivudinin alternatifleri, daha yeni ilaçlar olan adefovir dipivoksil, entekavir, telbivudin ve tenofovir’dir. Lamivudine yanıt vermeyen olgularda et­ kili olabilirler. Adefovir dipivoksil ya virüs replikasyonunun sürdüğünü gösteren kanıtlar olan ve biyopside aktif karaciğer iltihabı ve fibrozis saptanan kompanse olgular­ daki ya da dekompanse olmuş karaciğer hastalığı gelişmiş olgulardaki kronik hepatit B infeksiyonunun tedavisinde kullanılır. Tedavi, ilacın etkililiğinin devam ettiği sürece, yeterli bir serokonversiyon olana kadar sürdürülür. Yan te­ sirleri hafiftir; ancak böbrek yetmezliği yapabilir. Entekavir, kompanse durumda karaciğer hastalığı, viral replikasyon kanıtı ve histolojik olarak kanıtlanmış aktif karaciğer inflamasyonu veya fibrozisi bulunan kronik hepatit B hastalannda indikedir. Telbivudin, çapraz-rezistans olasılığı nedeniyle lamivudine rezistan olmayan kro­ nik hepatit B tedavisinde kullanılır, Tenofovir, adefovİrden farklı olarak HİV’e karşı etkisizdir. HİV infeksiyonu olan kronik hepatit B ’lilerde tek başına değil, emtrisitabin veya lamivudin gibi bir antiretroviral ilaçla kombine kulla­ nılır (BNF56, 2008). Yukanda değinilen beş sentetik antiviral ilaçla tedavi, toksisite görülmediği takdirde ilacm etkililiği devam ettiği sürece, yeterli bir serokonversiyon olana kadar sürdürülür. Nefrotoksik ve hepatotoksik etki potansiyelleri vardır. Böbrek ve karaciğer fonksiyonları izlenmelidir. K ronik hepatit C tedavisinde virüsün ilaca yanıtında ve tedavi süresinin belirlenmesinde virüsün genotipi rol oynadığı için tedaviye başlamadan önce hastada infeksi­ yon etkeni olan virüsün genotipi saptanmalıdır; aynca has­ tadaki virüs yükü (“viral load”) ölçülmelidir. Genotip 1 he­ patit C virusuna bağlı olgular peginterferon alfa’lara daha düşük bir oranda yanıt verirler. Kronik hepatit C’de tercih edilen interferon çeşidi peginterferon alfa-2a ’dır. R ibavirin, kronik hepatit C tedavisinde peginterferon alfa-2a veya interferon alfa-2a ile kombine şekilde kullanı­ lır. Tek başına interferon tedavisi, ribavirin kontrindike ise veya toleranssızlık varsa düşünülür. Lamivudin'in hepatit B'deki durumunun aksine, ribavirin hepatit C'ye karşı tek başına etkili değildir. İnterferon alfa, lâonik hepatit C’ye karşı peginterferon alfa’ya göre daha az etkilidir.



321



İnterferon alfa-2a ve 2b i.m. veya s.k. haftada 3 kez 310 MİU veya hergün 5 MİU dozunda kullanılır. Kronik he­ patit C’de peginterferon alfa-2b haftada 0.5-1.5 mg/kg tek başına veya günde ağızdan 800-1200 mg ribavirin ile bir­ likte kullanılır. Ayrıntılı dozlam için ürün prospektüsüne bakılmalıdır. Kronik hepatit B ve C’nin antiviral İlaçlarla tedavisi bu konuda deneyimli uzmanlar tarafından yapıl­ malıdır. İnterferonların antiviral etki m ekanizm aları: İnterferon-alfa molekülleri reseptör-aracılı endositozla hedef hücrelerin içine girdikten sonra genomik etkileriyle çok sa­ yıda özgül proteinlerin (belirli protein kinazlar ve 2’- 5 ’ oligoadenilat sentaz gibi) sentezini indüklerler. Viruslann hücrelerde çoğalmalan için sentezini tetikledikleri viral RNA’lar ve onların çeviri ürünleri olan viral proteinler, interferonlann bu hücrelerde sentezini indükledikleri hüc­ resel enzimler tarafından yıkılırlar veya inaktive edilir­ ler. Böylece konak hücreleri içinde viruslann yaşam siklu­ su; viral proteinlerin çevirisi ve virion komponentlerinin montajı basamaklarında kesilir. Sonuçta viruslann hücre içinde çoğalmalan engellenir. Bu direkt antiviral etkilerine ek olarak, konağın viral infeksiyona karşı immünolojik re­ aksiyonunu güçlendirerek indirekt antiviral etki de gös­ terirler. Bu arada virüsün yol açtığı immünolojik doku ze­ delenmesini engellerler; majör histokompatibilite antijen­ lerinin üretimini İndükliyerek onlar aracılığı ile sitotoksik T lenfositlerin sitotoksik etkilerini güçlendirirler. Yan tesirleri: İnterferon preparatlarının injeksiyonu grip-benzeri belirtilere (ateş yükselmesi, bazen 40°C’ye kadar, üşüme ve titreme gibi) neden olabilir; aynca myalji, başağnsı, bulantı ve kusma ve diyare oluştururlar. Bu belirtiler antipiretik ilaçlarla (asetaminofen gibi) hafifleti­ lebilir. Kemik iliğini deprese ederler ve yavaş gelişen nötropeni ve trombositopeni yapabilirler. Serum transam inazlarmm düzeyini genellikle yükseltirler. Uyuşukluk, konfüzyon, davranışsal değişiklikler, EEG değişiklikleri ve bazen konvülsiyonlar gibi, nörotoksik etkinliklerine bağlı yan tesirler yapabilirler. Aynca yaşamı tehdit eden veya ölümcül nöropsikiyatrik, otoimmün ve infeksİyöz bo­ zukluklara neden olabilirler ya da böyle bozukluklar varsa onlan kötüleştİrebilirler. Uzun süre alınmaları kesiklik, iş­ tahsızlık ve kilo kaybma neden olabilir. İntravenöz veriliş­ lerinde hipotansiyon ve lokal uygulandıklannda ağn ve doku reaksiyonuna neden olabilirler. Nadiren kalp ve böb­ rek fonksiyonlarını bozarlar. Karaciğerde P450 sitokrom enzimlerini inhibe ederek birlikte alman bazı ilaçların (teofilin gibi) metabolizmasını yavaşlatırlar. jn terfero jen ilaçlar: Vücutta interferon alfa, beta ve gama interferonlann sentezini indükleyen sentetik veya doğal kaynaklı, bir kısmı çift-iplikli RNA şeklinde ve makromolekül niteliğinde ilaçlar 1980’lerde Rusyada ve Doğu Avrupa ülkelerinde geliştirilmiştir (Larifan, Ridostin ve Amizon vd. gibi). Bu ilaçlar immünomodülatör etkinlik gösterirler. Hücrelerde interferon düzeyini artırdıklanndan interferonlann kullanıldıklan indikasyonlarda kullanılırlar. Bunlara interferon indükleyici ilaçlar da denilir (Silin ve diğ., 2009). Geliştirildiği ülkelerde yaygın şekilde kullanılmalanna rağmen henüz batı ülkelerine geçmemişlerdir. Klinik etkililikleri interferonlannki ile klinik denemelerde yeterince karşılaştırılmamıştır. İnterferonlardan farklı ola­ rak etkileri, türe-özgü değildir. Düşük fiyatlı ilaçlardır.



322



34. Konu



V. İMMÜN FAKTÖRLER (İNSAN İMMÜN GLOBÜLİNİ PREPARATLARI)



ma-globülin’in, yenidoğanların rotavirusa bağlı diyaresine karşı profîlaksi sağladığı bulunmuştur, (iv) Kronik lenfositik lösemili hastalarda düzenli olarak verilmesi, bakte­ 1. İnsan normal immün globülini (HNIG, gama riyel infeksiyonlara karşı koruma sağlar; viral ve fiıngal in­ globülin): Yaklaşık altmış yıl önce Cohn yöntemine göre, harmanlanmış plazmadan ilaç olarak hazırlanmıştır. feksiyonlara karşı koruyucu etkinliği daha düşük bulun­ 1970’lere kadar kullanılan gama-globülin preparatları sa­ muştur. (v) Patojenik otoantikorlar veya immün kompleks­ dece intramüsküler olarak kullamlabilmişlerdir (intramüs­ ler aracılığı ile oluşan otoimmün hastalıkların (Guillaküler immün globülin G, İMİG). 1970’lerde antikomple- in-Barre sendromu, kronik inflamatuvar myelinsizleyici man etkinliğini ve agregat oluşumunu ortadan kaldırmaya polinöropatiler, idiyopatik trombositopenik purpura ve yönelik ikincil yöntemlerin uygulanması ile intravenöz myastenia gravis gibi) tedavisinde İVIG, plazmaferezin olarak verilebilecek nitelikte, geliştirilmiş immün globülin alternatifidir. İmmün globülinin otoimmün hastalıklardaki terapötik G preparatları (İVİG) yapılmıştır. İntramüsküler preparatlar, İVİG’lere göre çok daha ucuzdur, ancak daha az et­ etkisi kısmen, fagositler ve antikora-bağımlı sitotoksisitekilidirler, i.m. uygulamada verilebilecek hacim üzerindeki nin hücresel efektörleri üzerindeki Fc reseptörleri (Y şek­ doğal kısıtlılık nedeniyle bazı klinik durumlarda yeterli lindeki İgG molekülünün normalde sapında Fc bölgesine dozda verilemezler ve viral hepatit veya AİDS bulaştırma bağlanan reseptörleri) bloke etmesine 5
-0H 1 ' Dihidrofolik asid------- >Tetrahidrofolat redüktaz redüktaz Metotreksat, dihidrofolat redüktaz (DHFR) enzimine bağlanarak enzimi geri-dönüşlü bir şekilde inhibe eder. Tetrahidrofolat sentezinin inhibisyonu, pirimidin timidilat ve purin nükleotidlerinin biyosentezinin durmasına yol açar. Bu yapı-taşlannm üretilmemesi hücre çoğalması için gerekli olan DNA ve RNA’nın sentezini ve enerji için ge­ rekli olan ATP yapımını inhibe eder. Ayrıca FH4’e dönüşemeden kalan FH2, dihidrofolatpoliglutam atlar (FH2Glun) ve metotreksatın poliglutam at türevleri (me­ totreksat Glun) şeklinde hücrede birikir; kanser hücresi içinde timidilat sentetaz ve transformilaz enzimlerinin inhibisyonundan poliglutamat metabolitleri sorumludur. Metotreksatın hücrelerdeki toksik etkileri folinik asid (N5formiltetrahidrofolat) tarafından antagonize edilir. Folik asidin kendisi, tetrahidrofolata dönüşemediğinden antidot olarak kullanılamaz. Metotreksat ağız yoluyla olağan dozda, 10 mg/m2 ve­ rildiğine tama yakın bir oranda absorbe edilir. Plazma pro­ teinlerine %50 gibi görece düşük oranda ve zayıf bir şekil­ de bağlanır. Sulfonamidler ve salisilatlar, bu ilaçla birlikte verilirlerse bağlanma oranını azaltırlar ve metotreksatın toksisitesini artırabilirler. Metotreksat tümör hücrelerinde uzun süre bağlı kalır. Antimetabolitlerin istirahat halindeki hücrelerde sitotoksik etkisi olmamakla birlikte, hücrede uzun süre kalan metotreksatın latent sitotoksik etkisi hücre bölünmeye başladığı zaman belirgin hale gelir ve hücreyi öldürür. Standart dozda kan-beyin bariyerini geçemez ve terapötik konsantrasyonlara ulaşamaz. Ancak yüksek doz uygulamalarında BOS’ta terapötik konsantrasyonlara ula­ şır. Meningeal tutuluma karşı proflaktik amaçla veya teda­ vi için yüksek dozda i.v. veya intratekal yolla verilebilir. Böbrek yoluyla atılır ve eliminasyon yanlanma ömrü 8 sa­ attir.



347



Metotreksat, birçok solid ve hematolojik neoplazinin tedavisinde kullanılan bir ajandır. Özellikle yüksek derece­ li lenfoma, osteosarkom, akut lenfoblastik lösemi gibi has­ talıklarda etkilidir, Aynca meme, testis, baş ve boyun kan­ seri ve mikozis fiıngoidesm tedavisinde de kullanılabilir. Düşük dozlar hariç oral yolla kullanımı önerilmez. Tü­ mörün türüne göre değişmek üzere 5 mg/m2 ile 12 g/m2’ye kadar değişen doz aralığında ve hergün ile 3 haftada bir de­ ğişen sıklıkta kullanılabilir. Metotraksat dozu 500 mg/m2 ve üstünde uygulandığı zaman i.v. hidratasyon, idrar alkalinizasyonu, ilaç kan düzeyinin izlenmesi ve yeterli doz ve sürede folinik asit uygulanmasına özen gösterilmelidir. Kalsiyum folinat ile k urtarm a tedavisi (“leucovorine rescue”), metotreksat infîizyonun sona ermesinden sonra 15 mg/m2 kalsiyum folinatın oral veya i.v. yolla 6 saatte bir 8 veya 10 kez verilmesi olarak tanımlanır. Rasemik bir ilaç olan kalsiyum folinatın levo izomeri olan kalsiyum levofolinat da aynı endikasyonda yan dozda kullanılabilir. Metotreksat, lösemi ve lenfomanın meningeal tutulumuna karşı profîlaktik ve tedavi edici olarak ve menengiyal karsinomatoziste tedavi amacıyla 12 mg/m2 (maksimum 15 mg) intratekal yolla uygulanır. Metotreksat, BOS tümör hücrelerinden temizlenene kadar 2-5 günde bir intratekal yolla verilir ve daha sonra iki doz daha verilerek pekiştir­ me uygulaması yapılır. Kemik iliği baskılanması ve mukozit en sık görülen yan tesirlerdir. Hepatotoksik ve nefrotok­ sik etkileri vardır, akciğerlerde İnfiltrasyona neden olabilir. Rezistans oluşması: Tümör hücrelerinde mutasyon sonucu dihidrofolat redüktaz enziminin metotreksata afinitesinin azalması, rezistans gelişmesinde rol oynar. Rezis­ tan hücrelerde metotreksata afinitesi düşük DHFR mutantlannın oluştuğu da gösterilmiştir. Aynca DHFR geninin aşın ekspresyonu (gen amplifıkasyonu) da rezistansta rol oynar. Metotreksat, hücrelere aktif transportla taşınır, bu mekanizmanın bozulmasının da rezistansta rol oynadığı deneysel çalışmalarda gösterilmiştir. Diğer bir rezistans mekanizması, kanser hücresinde metotreksat poliglutamasyonunun azalmasıdır. Raltitreksed: Bir kinazolon bileşiğidir ve timidilat sentaz enzimini inhibe eder. Tıpkı metotreksat gibi poliglutamatlar üzerinden etki yapar ve daha etkilidir. Böbrek­ ten atılır. Rezistans mekanizmalan da metotreksat ile ben­ zerlik gösterir. Etki spektrumu geniştir ve ileri evre kolon kanseri, över ve meme kanseri ve malign plevral mezotelyoma gibi tümörlerde kullanılır. İyi tolere edilir. Yan tesir­ leri arasında iştahsızlık, halsizlik, diyare gibi belirgin gast­ rointestinal bozukluklar ve miyelosüpresyon bulunur.



ch 3



! 3



Metotreksat



A



OH O



Şekil 36.6. Folik asid ile metotreksat arasmdaki yapı benzerliği.



348



36. Konu



Pemetreksed: Bir pirolopirimidin analoğudur. Başta timidilat sentaz olmak üzere folat metabolizmasında etkin birçok enzimi hedef alır ve bu nedenle çoklu-hedefli antifolat (“multitargeted antifolate”) olarak adlandırılır. Eliminasyonu metotreksata benzer, böbrek işlev bozukluğu olan olgularda dikkatle uygulanmalıdır. Yan tesirleri arasında raltireksedde olduğu gibi gastrointestinal bozukluklar, miyelosüpresyon ve deri döküntüsü sayılabilir. Bu yan tesir­ leri azaltmaya yönelik olarak oral folik asid ve parenteral B |2 vitamininin kullanılması tavsiye edilmektedir. Birçok solid tümörde etkili olmakla birlikte malign plevral mezotelyomada ve akciğerin adenokanserinde sisplatinle birlik­ te kullanımı önerilmektedir.



Purin antimetabolitleri Bu grupta merkaptopurin, tioguanin, fludarabin ve kladribin vardır. Birinci ilaca yapı itibariyle benzeyen bir ilaç olan azatioprin antineoplastik değil, immünosüpresif olarak kullanılır (bkz. 37. Konu). M erkaptopurin: Bir ön-ilaçtır. Hücre içinde hipoksantin-guanin-fosforibozil transferaz (HGPRT) aracılığıyla nükleotid şekli olan 6-tioinozin-5’-fosfata (T-İMP) dönü­ şür. Bu ara ürün, guanozin monofosfatı, difosfat haline ge­ tiren guanilil kinazın substratı olmadığı için hücrede biri­ kir. T-İMP, antimetabolit özelliği nedeniyle, inozinatın (inozin monofosfat, İMP) adenin ve guanin nükleotidlerine dönüşümünü engeller. Membran glikoproteinlerinin sentezinin bozulması ve m em bran permeabilitesinin a rt­ ması sonucu doğal guanozin difosfat türevleri hücre dışına kaçarlar. Sonuç olarak, 6-MP ve benzeri İlaçlar çeşitli te­ mel etki mekanizmaları ile kanser hücresinde DNA ve RNA sentezini bozarak sitotoksik etki yaparlar. İmmunosüpresif bir ilaç olan azotioprin vücutta merkaptopurine metabolize edilirse de antineoplastik ilaç olarak kullanıl­ maz. Mide-barsak kanalından kısmen absorbe edilir ve ab­ sorpsiyon derecesi bireyler arasında farklılık gösterir. Ka­ raciğerde ksantin oksidaz enzimi tarafından tiyoürik asi­ de metabolize olur, az bir kısmı ise değişmeksizin böbrek­ lerden atılır. Eliminasyon yarılanma ömrü 20-60 dakikadır. Ksantin oksidaz enziminin inhibitörü olan ve yapıca söz konusu ilaca benzeyen allopurinol, 6-merkaptopurinin inaktivasyonunu inhibe eder. Bu nedenle 6-Merkaptopurin, allopurinol ile birlikte kullanıldığında, dozunun 2/33/4 oranında azaltılması gerekir. Allopurinol, ürik asid olu­ şumunu azaltarak antineoplastik ilaçlar ile yapılan hücum tedavisinde hücre yıkımına bağlı olarak ortaya çıkabilen hiperürisemiyi önlemek için sıklıkla kullanılır (bkz. 66. Konu). 6-Merkaptopurin ağızdan günde 75-100 mg/m2 (2.02.5 mg/kg/m2) verilir. Genellikle bir siklus esnasında beş gün peşpeşe uygulanır. En önemli kullanım yeri akut löse­ milerin tedavisidir. Ayrıca immünosüpresif ilaç olarak ülseratif kolit ve Crohn hastalığında kullanılır. En önemli toksik etkisi miyelosüpresyondur. Mukozite yol açabilir. Rezistans oluşması: Kanser hücrelerinde purin metabolitlerine karşı rezistans gelişmesinin en yaygın mekaniz­ ması, bu ilaçları aktif metabolitlerine dönüştüren HGPRT enziminin üretiminin azalması veya durmasıdır. Mutant enzim oluştuğu ve bunun substrata afinitesinin azaldığı da gözlenmiştir. Diğer bir mekanizma, hücrenin alkalen fosfataz düzeyinin yükselmesi, böylece fosfatlı doğal nükleotidlerin ve ilaçtan oluşan aktif nükleotidin hücredeki dü­



zeyinin düşürülmesidir. Minör nitelikte başka mekanizma­ lar da rezistans kazanılmasında rol oynar. Tioguanin: Etki mekanizması merkaptopurin ile ben­ zerlik gösterir. Hücrede, aktif metaboliti olan 6-tioguanin5’-fosfat (6-tioGMP)’ye dönüştürülür. Ara metabolit, ya­ şamsal önemi olan yolakları bozar. Ayrıca DNA ve RNA’nın yapısına katılır. Böylece tioguanin çeşitli meka­ nizmalarla sitotoksik etki yapar. Farmakokinetik özellikle­ ri ve toksik tesirleri merkaptopurininkiler gibidir. Akut myelositik lösemide (AML) remisyon indüksiyonu için kullanılan antrasiklin ve sitarabin kombinasyonuna üçüncü ilaç olarak eklenebilir. Sindirim kanalı mukozasında daha az toksiktir. Fludarabin: Bir adenin analoğudur. Diğer antimetabolitlerden farklı olarak bölünmeyen hücrelerde etkilidir. Apoptozu indükler. Kronik lenfositik löseminin yanı sıra düşük dereceli lenfoproliferatif hastalıklarda tek başına ve­ ya farklı ajanlarla kombine olarak kullanılır. Kronik lenfo­ sitik löseminin tedavisinde ilk seçenekler arasında yer alır; özellikle B hücreli kronik lenfositik lösemi tedavisinde kullanılır. AML’de de bazı protokollerin içinde özellikle sitarabin modülatörü olarak yer alır. Solid tümörlerde etki­ li değildir. En önemli yan etkileri arasında miyelosüpresyon ve uzun süreli güçlü immünosüpresyon yapması yer almaktadır. Fludarabin kullanımı nedeniyle hücresel immünite baskılanır ve fırsatçı infeksiyonlann ortaya çıkışı riski artar. K ladribin: Bir deoksiadenozin analoğudur. Tıpkı flu­ darabin gibi bölünmeyen hücrelerde ve apoptozu indükleyerek etki gösterir. Saçaklı hücreli lösemide kullanımı uzun süreli tam remisyon sağlar. Kronik lenfositik lösemi ve düşük dereceli lenfoproliferatif hastalıklarda etkinliği azdır. Miyelotoksik etkisi güçlüdür ve uzun süreli olabilir. Hücresel tipte İmmün yetmezlik durumuna yol açması, fır­ satçı infeksiyonların görülmesine neden olabilir. Akut böb­ rek yetmezliği yapabilir.



Pirimidin antimetabolitleri Bu grupta 5-fluorourasil, urasilli tegafur, kapesitabİn, gemsitabin, sitarabin, klofarabin ve nelarabin bulunur. Fluorourasil: Fluorlanmış bir pirimidin analoğudur. Tümör hücrelerinin, normal pirimidin bazı olan urasili nor­ mal vücut hücrelerine göre daha fazla kullandığının göz­ lemlenmesi üzerine sentezlenmiş bir ilaçtır. Vücutta önce fluorouridilata ve daha sonra bir deoksinükleotid olan fluorodeoksiuridilata (5-flüoro-2 ’-deoksiuridin-5 ’-mo­ nofosfat [FdUMP]) dönüştükten sonra etkinlik kazanır. Bu aktif metabolit, folatlı kofaktör olan N5' l0-metilentetrahidrofolat ile birlikte tim idilat sentaz ile üçlü kompleks ya­ parak birleşir ve onu inhibe eder. Bu enzimin katalize etti­ ği uridilatın (deoksiuridin-5 ’-monofosfatın, dUMP) timidilata çevrilmesi reaksiyonu böylece engellenmiş olur: Uridilat (dUMP) + CH3 Timidilat (dTMP) Timidilat oluşumu azalınca, hücrede timin sentezi bozulur ve DNA sentezi duraklar. Ayrıca fluorourasİlden oluşan fluorouridilat (FUMP), RNA yapısına katılır ve böylece protein sentezini bozar. Fluorourasil çoğalan hücreler için daha toksiktir. Oral yolla alındığında biyoyararlanım %75’i geçmez ve değişkendir. Önemli ölçüde ilk-geçiş eliminasyonuna uğrar. Karaciğerdeki metabolizması doyurulduğunda biyoyararlanımı artar. Oral biyoyararlanımının değişkenliği ne­ deniyle, i.v. injeksiyon veya infüzyon şeklinde uygulanır.



Kanser Kemoterapisinin Esasları ve Antineoplastik İlaçlar



Eliminasyon yarılanma ömrü 0.3 saattir. Vücutta dağılımı iyidir. Olağan doz, 425 mg/m2 i.v. injeksiyonla 5 gün üstüste 3-4 haftada bir uygulama şeklindedir. Daha yüksek dozlar­ da Örneğin günde 800-1200 mg/m2 5 gün boyunca devam­ lı i.v. infüzyon şeklinde de verilebilir. Bazı ilaçlar 5-FU’in etki ve yan etkilerinin artmasına neden olurlar. 5-FU’in et­ kisini potansiyalize etmek amacıyla en sık kullanılan ilaç folinik asittir. İki ilaç birlikte gerek metastatik, gerekse adjuvan olarak kolon kanseri için uygulanmaktadır. Bu du­ rumda, 5-FU 425 mg/m2 ve folinik asit 20 mg/m2 şeklinde ve genellikle 5 gün süre ile 28 günde bir verilmektedir. Ka­ raciğer metastazlarına yönelik olarak hepatik arter kateterizasyonu ile 12-15 mg/kg/gün dozunda 5-FU veya daha az yan etkisi olması nedeniyle fluoksuridin (FudR) 0.2 mg/kg/gün dozunda 14 güne kadar varan sürelerle uygula­ nabilir. Bu yöntem karaciğer dokusunda yüksek konsant­ rasyon sağlar ve ilk-geçişte eliminasyonu yüksek olduğu için ilacm az bir kısmı karaciğerin ötesine, sistemik dola­ şıma geçer. Fluorourasil, mide-barsak kanalı ve meme kanserleri dahil birçok solid tümör çeşidinin tedavisinde kullanılır. Kolorektal kanser ve meme kanserinde hem adjuvan ola­ rak hem de metastatik hastalığın tedavisinde diğer ilaçlar­ la kombine edilerek yararlanılır. Ayrıca över, mesane, uterus serviksi, endometriyum, prostat, baş ve boyun, pankre­ as, mide ve karaciğer kanserinin tedavisinde yararlı olabi­ lir. İntravenöz injeksiyon veya intravenöz infüzyon ve duruma göre intraarteriyel injeksiyonla uygulanır. Cildin bazal hücreli kanserinde, cildin premalign lezyonlarında ve aktinik keratozda % 2-5 oranında ilaç İçeren merhem şeklinde lokal uygulanır. Duyarlı tümör hücreleri, fluorourasile rezistans kaza­ nabilirler. İlacın aktif metabolitine dönüşümünün azalma­ sı, RNA’ya bağlanması için gerekli pirimidin monofosfat kinazın azalması, timidilat sentaz geninin amplifîkasyonu veya bu enzimin afinitesinin bozulması ve tetrahidrofolatlı kofaktörün eksikliği gibi nedenler rezistansta rol oynaya­ bilir. Fluorourasilin başlıca yan etkileri gastrointestinal sis­ temde görülür. Görece az toksik bir kanser ilacı sayılır. Anoreksi, bulantı ve kusmanın yanı sıra mukozit doz kısıt­ layıcı olabilir. Kemik iliği baskılanması görülebilir. İntra­ venöz infüzyon sırasında akut koroner sendroma neden olabilir. Alopesi, onkolizis, dermatit, pigmentasyon, deskuvamatif el-ayak sendromu gibi cilt toksisiteleri de görü­ lebilir. Somnolens, serebellar ataksi ve yukarı motor nöron belirtileri gibi nörotoksik yan tesirleri ve blefarit, konjonktivit, sikatrisyel ektropion, nazolakrimal kanal stenozu gi­ bi oküler toksisite belirtilerine neden olabildiği bildirilmiş­ tir. Sitarabin: Deoksisitidinin nükleozid analoğudur. Vü­ cutta deoksisitidin kinaz ve diğer nükleotid kinazların ardı­ şık etkimesiyle aktif metaboliti olan sitozin arabinozid trifosfata (ara-CTP) dönüşür. Temel etkisini nükleer DNA sentezini bozarak yapar. Ara-CTP doğal substratla yarışır ve DNA ipliği içine katılır. Bu metabolit DNA polimeraz a , P ve S’yı inhibe eder, böylece hem DNA zincir uzama­ sı hem de DNA onanmı bozulur. Döneme-özgü bir ilaçtır.En çok S dönemindeki hücreleri etkiler. Sitarabine’ye karşı kanser hücrelerinde rezistans gelişebilir. Resistans oluşmasında ara-CTP’yi oluşturan kinazların, özellikle de­ oksisitidin kinazın azalması ve bu aktif metaboliti yıkan



349



enzimlerin üretiminin artması rol oynar. Mide-barsak ka­ nalından yeterince absorbe edilmez. Karaciğerde inaktive edilir; eliminasyon yarılanma ömrü 2.5 saat kadardır. Akut myeloblastik lösemide (AML) remisyonu indüklemek için kullanılır. Cilt altına veya intravenöz uygulanır. Lenfomatöz menenjit tedavisi için intratekal (BOS) içine verilir. Kemik iliğini güçlü bir şekilde baskılar. Kullanılırken kan tablosunun izlenmesi gerekir. AML’de remisyon indüksiyonunda 12 saatte bir 100200 mg/m2 devamlı infüzyon veya i.v. injeksiyonla verilir. Yüksek doz uygulamasında, 2000-3000 mg/m2 dozunda 12 saatte bir 1-3 saat boyunca i.v. infüzyonla 6-8 doz veri­ lir. AML’de remisyon indüksiyonunun yanı sıra pekiştir­ me (konsolidasyon) tedavisinde, kronik miyeloid lösemi­ nin blastik krizinde ve akut lenfositik lösemi ve bazı malign lenfomaların tedavisinde kullanımı önerilmektedir. Bulantı ve kusma veya özellikle yüksek dozlarda ciddi mu­ kozit ile konjonktivite yol açar. İnjeksiyon yerinde flebit görülebilir. Miyelotoksisite, hepatotoksisite ve serebeller ve serebral disfonksiyon meydana getirebilir. K lofarabin: Reflakter akut lenfoblastik lösemi olgula­ rında i.v. infüzyonla kullanılır. Kardiyovasküler yan tesir­ ler, nöropati, öksürük, nefes darlığı, kaşıntı, ciltte döküntü ve terleme yapabilir. Nelarabin: Refrakter T-hücreli akut lenfoblastik löse­ mi ve T-hücreli lenfoblastik lenfoma tedavisinde kullanılır. Nörotoksik nitelikte yan tesirler yapar. Urasilli tegafur: Fluorourasilin oral yolla kullanımı İle ilgili sorunları ortadan kaldıran ve tegafur-urasil kom­ binasyonu olan bir ön-ilaçtır. Fluorourasilinkilere benzer İndikasyonlarda kullanılmaktadır. Kapesitabin: Oral yolla kullanılan bir fluoropirimidİndİr. Bir ön-ilaçtır, vücutta fluorourasile dönüşerek etkinlik kazanır. İnfüzyon suretiyle yapılan 5-FU tedavisi ile benzer etkinliktedir. Aktif metabolitin oluşabilmesi için gerekli olan timidin ve üridin fosforilaz aktivitesi sağlık­ lı dokuya oranla tümör dokusunda daha yüksektir. Bu ne­ denle tümörde ilaç aktivasyonu, sağlıklı dokuya kıyasla daha yüksek düzeylerde gerçekleşir. Standart dozu 14 gün süreyle ağızdan günde 2500 mg/m2 şeklindedir; 2 doza bölünerek sabah akşam verilir. Toksisite profili, 5-FU ile benzerlik gösterir, diyare, mukozit ve el-ayak sendromu doz kısıtlayıcı olabilir. Gemsitabin: Bir deoksisitidin analoğudur. Bu ilacm küçük hücreli ve küçük hücreli-dışı akciğer kanseri, pank­ reas, mesane, över ve meme kanserlerinde etkinliği göste­ rilmiştir. Tıpkı ara-C gibi hücre içinde aktif metabolitlerine dönüşmesi gerekir, yani bir ön-ilaçtır. Hücre İçi metabo­ lit düzeyi ilacm eliminasyon yolunu belirler. Metabolit dü­ zeyi düşükken deaminasyon ön plandayken yüksek kon­ santrasyonlarda defosforilasyon ve idrarla atılım söz konu­ sudur. Ön-ilacın hücre içine taşınma sistemlerinde ortaya çıkan değişiklikler ve ilaç metabolizmasında rol oynayan enzimlerin düzeylerinde değişiklikler bu İlaca rezistans ge­ lişmesine yol açabilir. İlaç dozlarının karaciğer ve böbrek yetmezliğinde azaltılması gerekebilir. Doz ve uygulama aralıkları tümöre göre değişmekle birlikte sisplatinle bir­ likte uygulamalarda 1250 mg/m2, 1. ve 8. günlerde, 28 günde bir uygulanır. Doz kısıtlayıcı yan tesirleri arasında kemik iliği toksisitesi vardır. Halsizlik, ateş, başağnsı gibi yan tesirlerin yanı sıra nadir de olsa akut respiratuvar distres sendromuna benzer bir tabloya kadar gidebilen akciğer toksisitesi ve hemolitik üremik sendrom görülebilir.



350



4. VİNKA ALKALOİDLERİ ve ETOPOZİD Bu grupta bulunan antineoplastik ilaçlar Vinca rosea bitkisinin dimerik alkaloidleri olan vinkristin, vinblastin ve onların yan sentetik türevleri olan vindesin ve vinorelbin ve Podophyllum bitkilerinden elde edilen podofilotoksin’in yarı-sentetik türevi olan etopozid’dir. Etopozid hariç bu gruptaki ilaçların primer etkileri, mitozun metafaz döneminde, mikrotübüllerden ibaret olan mitoz iğciklerinin oluşmasını önlenmektir. Mikrotübüllerin yapıtaşı olan tübülin moleküllerine bağlanarak onlan çöktürürler ve mikrotübülleri oluşturmak üzere bir araya gelmelerini bo­ zarlar. Sonuçta hücre bölünmesi metafazda durur ve hücre ölür. Mitoz dönemine-özgü ilaçlardır ve DNA sentezini ve­ ya yapısını bozmazlar. Nöronların mikrotübüllerinin oluş­ masını da bozduklanndan nörotoksik tesirleri de vardır. Vezikan ve teratoj eniktirler. Vinblastin sülfat: Ağız yolundan verildiğinde pek ab­ sorbe olmayan, uzun eliminasyon yarılanma ömürlü bir alkaloiddir. Testis kanseri, lenfoma gibi tümörlerin tedavi­ sinde kullanılmaktadır. Ayrıca koryokarsinoma, meme kanseri, baş ve boyun kanseri, nöroblastoma, mikozis 1ungoides ve histiositozis X ’de de etkilidir. En sık oluşan yan tesir lökopeni, bulantı ve kusma ve alopesidir. Vinkristine oranla periferik ve santral nöropati daha az oranda görülür. Vinkristin sülfat: Diğer bir dimerik Vinka alkaloidİdir. Antineoplastik etki spektrumu vinblastininkinden ol­ dukça farklıdır. Lenfoma, Ewing sarkomu, nöroblastoma, embryonal rabdomyosarkom, küçük-hücreli akciğer kan­ seri, akut lenfoblastik lösemi, kronik lenfositik lösemi, me­ me kanseri, serviks kanseri ve mültipl myelomada etkilidir. İntravenöz yolla haftada bir 1.4 mg/m2, maksimum 2 mg dozunda uygulanır. Vinblastinin ve diğer birçok antineop­ lastik ilacın aksine, belirgin kemik iliği toksisitesine yol açmaz. En önemli doz kısıtlayıcı etkisi periferik ve otonomik nöropatidir. Alopesi, bulantı ve kusma görülebilir. Ve­ zikan olması nedeniyle damar dışına kaçması halinde cid­ di sellülit ve nekroza neden olur, flebite yol açabilir. Vindesin sülfat: Yarı-sentetik bir vinka alkaloididir. Etki mekanizması ve farmakokinetik özellikleri aynı grup­ taki diğer ilaçlara benzer. Akut lenfoblastik lösemi, Hodg­ kin hastalığı, Hodgkin-dışı lenfomalar, meme kanseri, kü­ çük hücreli-dışı akciğer kanseri ve malign melanomada et­ kilidir. İntravenöz yolla uygulanır. Yan tesirleri açısmdan vinblastine benzerlik gösterir. Vinorelbin: Yarı-sentetik vinka alkaloididir. Meme kanseri ve küçük hücreli-dışı akciğer kanserinde etkilidir. Belirgin miyelotoksik etkisi vardır. Etopozid: Podophyllum türü bitkilerden elde edilen bir alkaloid olan podofilotoksin’in yarı-sentetik türevidir. Mitoz zehiri değildir, hücrenin siklusunu geç S veya G2 döneminde durdurur. DNA hasarına yol açar. Oldukça lipofîlik bir bileşiktir; gastrointestinal kanaldan yaklaşık % 50 absorbe edilir. Küçük hücreli ve küçük hücreli-dışı ak­ ciğer kanserinde etkilidir. Testis kanseri, lenfomalar, kor­ yokarsinoma, akut lösemiler ve nöroblastoma gibi tümör­ lerde de etkilidir. Bu tümör türlerinin dışında, primer nede­ ni bilinmeyen metastatik tümörlerde ve çeşitli epitelyal tü­ mörlerde kombine kemoterapi şemaları içinde yer alır. Günde 50-100 mg/m2 dozunda 3-5 günlük rejim halinde i.v. yolla veya ağızdan 50 mg/m2/gün şeklinde verilebilir. Başlıca yan tesirleri arasında kemik iliği baskılanması, len­ foid hipoplazi, bulantı ve kusma, alopesi, ateş, periferik nöropati, flebit, mukozit ve kardiyotoksisite vardır.



36. Konu



5. PLATİN BİLEŞİKLERİ Yapısı bakımından diğer antineoplastik ilaçlara berizeyemeyen organik platin türevi ilaçlardır. Bu gruptaki ilaçlardan tedaviye ilk giren sisplatin, kimyaca platin diamminodiklorür’dür. Sıvı ortamda platin elektrodlannın oluşturduğu elektriksel alanın E. coli’nin çoğalması üze­ rindeki etkisini incelemek üzere yapılan deneyler sırasın­ da, elektroddan sıvıya geçen platin türevlerinin antibakte­ riyel ve antineoplastik etki yaptıkları farkedilmiş ve bu gözlem sayesinde sisplatin bulunmuştur. Sisplatin: DNA çift-ipliğinde, iplikler-arası ve iplikiçi çapraz bağlanma yapar; bu nedenle etki mekanizması bifonksiyonel alkilleyici ilaçlarınkine benzer. Sadece sis izomeri sitotoksiktir. Döneme özgü-olmayan bir ilaçtır. Mide-barsak kanalından absorbe edilmez; sadece i.v. uygulanır. Dokulara, plazma proteinlerine % 90 oranmda ve kısmen geri-dönüşsüz olarak bağlanır. Verilişinden son­ ra 4 ay süre ile böbrek dokusunda platin saptanabilir. Eli­ minasyon yarılanma ömrü 60 saat kadardır. Geniş spektrumlu bir antineoplastik ilaçtır. Testis, över, mesane, prostat, serviks, özofagus ve küçük-hücreli ve küçük hücreli-olmayan akciğer kanserleri, baş ve boyun kanserleri, osteojenik osteosarkom ve nöroblastoma gibi solid tümörlerin tedavisinde kullanılır. Miyelosüpresif etkinliği orta derecede olduğu için kombinasyonlar için elverişli bir ilaçtır. Alkilleyici ilaçlar, antimetabolitler ve bazı bitkisel kaynaklı ilaçlarla sinerjistik etkileşme göste­ rir. İntravenöz infüzyon şeklinde tek bir gün 100 mg/m2 dozunda veya 5 gün süreyle günde 20 mg/m2 dozunda uy­ gulanır. En ciddi yan tesirleri doza-bağımlı olarak akut böbrek yetmezliği yapmasıdır. Glomerüler fıltrasyonu bozması nedeniyle hastanın tedavi öncesinde renal fonksiyonlarının yeterli olması ve yoğun hidratasyon sağlanması gereklidir, ilaç uygulandığı sırada ve uygulanmadan sonra, diürez sa­ atte 150 m l’nin üzerinde olmalı, diürezi artırmak için mannitol infüzyonu veya bir diüretik verilmelidir. Aminogliko­ zid İlaçlar, sisplatin’in nefrotoksisitesini artırırlar. Sisplatin ototoksiktir. Periferik nöropati yapabilir. Ateş ve hemoliz gibi alerjik reaksiyonlara neden olabilir. Hipomagnezemi ve buna bağlı hipokalsemi yapabilir ve tetaniye yol açabi­ lir. Hipomagnezemi ve hipokalsemi, i.v. magnezyum sülfat solüsyonu uygulanarak düzeltilir. Kemik iliği üzerindeki baskılayıcı etkisi diğer birçok antineoplastik ilacınkine oranla düşüktür. Doza-bağımlı bulantı ve kusma yapar. Antineoplastik ilaçlar içinde en çok bulantı ve kusma ya­ panlardan biridir. Bu reaksiyon fenotiazin türevi antiemetiklerle kontrol altına alınamayabilir. Yüksek emetojenik ilaçlar uygulandığında hastalara serotonin 5-HT3 reseptör antagonistleri, deksametazon, aprepitant ve birlikte benzodiazepin türevi bir hipnosedatİf verilmesi önerilir. Sisplatin, mutajenik, teratojenik ve olasılıkla karsinojenik bir ilaçtır. Daha önce tedavi edilenlerde ilacm ikinci kez uygu­ lanması hemen başlayan anafilaktik reaksiyona neden ola­ bilir. Karboplatin: Sisplatin kadar güçlü antineoplastik et­ kinliğe sahip olan, fakat emetik etkisi, renal toksisite, ototoksisite ve nörotoksisitesi daha düşük olan bir sisplatin analoğudur. Miyelosüpresif etkisi sisplatinden fazladır, özellikle trombositopeniye yol açar. İlaç dozu hastanın glomerüler filtrasyon hızına ve ilacın kan düzeyi izlenen hastalarda önerilen eğri altındaki alan (EAA/AUC) (deyim için bkz. 6. Konu) düzeyine göre hesaplanır. Sisplatinin et­ kili olduğu tümörlerde kullanılabilir.



Kanser Kemoterapisinin Esasları ve Antineoplastik İlaçlar



Oksaliplatin: Toksisitesi azaltılmış daha yeni bir sisplatin analoğudur. Metastatik kolorektal kansere etkili ilk platin türevidir ve bu indikasyonda iki haftada bir 85-135 mg/m2 dozunda ve fluorourasil ile birlikte verilir. Nefro­ toksik ve miyelosüpresif etkisi diğer iki platin türevininkine göre zayıftır. Kümülatif dozunu kısıtlayan başlıca yan tesiri periferik duyusal nöropatidir. Diyare, kusma ve larengospazm da dahil olmak üzere çizgili kas spazmı yapa­ bilir. Karboplatin gibi, bu ilacm da eliminasyon yanlanma ömrü sisplatinden kısadır. 6. TAKSANLAR Taxus brevifolia bitkisin den elde edilmiş olan, taksan türevi kompleks diterpen esterleridir. Tedaviye ilk giren taksan grubu ilaç, paklitakseldir. Taksanlar, tümör hücrele­ rinde, tübülin sentezinin temel taşları olan oligomerik ve­ ya polimerik substratlara bağlanarak tübülin polimerizasyonunu hızlandırarak tübülin sentezini arttırırlar. Böyle­ ce hücrede mikrotübül oluşumu artar. Oluşan ilave mikrotübüller mevcut olan normal mikrotübüllere bağlanarak onlan stabilize eder. Sonuçta tübülin-mikrotübül denge­ si bozulur ve sitotoksik etki ortaya çıkar. Dosetaksel: Diğer antineoplastik ilaçlara dirençli lokal olarak ilerlemiş veya metastaz yapmış meme kanseri ile küçük hücreli-dışı meme kanseri tedavisinde kullanılır. Bu iki hastalıkta diğer antineoplastik ilaçlarla kombine edile­ rek başlangıç tedavisi için de kullanılabilir. Diğer kullanı­ lış yerleri şunlardır: (i) .hormon tedavisine yanıt vermeyen prostat kanseri, (ii) diğer antineoplastik ilaçlarla kombine edilerek mide adenokarsinomu ve baş-boyun kanseri ve (iii) cerrahi olarak çıkarılabilen, lenf düğümü-pozitif meme kanserinde ameliyattan sonra yapılacak adjuvant tedavi. İntravenöz infüzyonla 75-100 mg/m2 dozunda 21 gün arayla kullanılır. Yan tesirleri paklitaksele benzer, aynca belirgin sıvı retansiyonu ve bacaklarda ödeme yol açar, ve­ rilmeden önceki 3 gün ağızdan deksametason verilerek kullanılması tavsiye edilir. Paklitaksel, sisplatin veya karboplatinle birlikte över kanserinin tedavisinde inoperabl olgular dahil birinci sıra ilaç olarak kullanılır. İlerlemiş över kanserinde topotekan ve lipozomal doksorubisin ile birlikte, ikinci sıra veya daha sonraki ilaç olarak da kullanılabilir. Metastatik veya erken evre meme kanserinde kullanılır. Tümörün türüne göre değişmek üzere paklitaksel, 135175 mg/m2 dozunda üç veya yirmİdört saatlik infüzyon te­ davisi şeklinde 21 günde bir uygulanır. Görece toksik bir ilaçtır. Anafîlaktoid tipte aşırı duyar­ lık reaksiyonu oluşturabildiğinden uygulama öncesinde bir kortikosteroid, bir antihistaminik (histamin Hj reseptör blokörü) ve bir histamin H2-bIokörü ile premedikasyon yapılması gereklidir. Doz-kısıtlayıcı yan tesiri miyelotoksisitedir. Alopesi, periferik nöropati, kalpte iletim bozuklu­ ğu, kas ağnsı ve hafif bulantı, kusma yapabilir. Kabazitaksel: Daha önce dosetaksel içeren bir rejimle tedavi edilmiş hormonal tedaviye yanıt vermeyen prostat kanseri hastalarında kullanılır; birlikte prednizon veya prednizolon verilir. Tedaviye başlamadan önce paklitaksel için belirtildiği gibi antihistaminikler ve bir kortikosteroid ile premedikasyon yapılması gerekir. Aksi takdirde aşın duyarlık reaksiyonu sık görülür. Mide-barsak bozukluğu, böbrek bozukluğu, kalpte ritm bozukluğu, periferik nöro­



351



pati, hipotansiyon, dehidratasyon, elektrolit bozukluklan ve hiperglisemi yapabilir. 7. PROTEİN KİNAZ İNHİBİTÖRLERİ Normal durumda hücre siklusunun sürdürülmesinde ve hücre çoğalmasında çeşitli büyüme faktörlerinin kendileri­ ne özgül reseptörler üzerinden yaptıkları uyarıcı etki önemli rol oynar. Bu reseptörlerin çoğu, reseptör tirozin kinaz adı verilen reseptörlerdir (bkz.9.Konu). Bunlara daha kapsamlı bir deyimle protein tirozin kinaz (PTK) adı verilir. Protinleri tirozin rezidüleri üzerinden fosforile ederler, bu Özellikleri ile protein treonin kinazlardan aynlırlar. Bu tür reseptör molekülleri hücrenin sitoplazma membranı üzerinde konuşlandınlmıştır, dışan doğru taşan, ligandı (büyüme faktörünü) tanıyan ligand bağlama böl­ gesi ve hücre içine doğru uzanan içsel (intrinsik) tirozin kinaz etkinliği gösteren bir katalitik bölgesi vardır. Bunlara örnek epidermal büyüme faktörü veya dönüştürü­ cü (“transforming”) büyüme faktörü -alfa (TGF-alfa) tara­ fından aktive edilen epidermal büyüme faktörü reseptö­ rü (EGFR, diğer adıyla ErbBl) ve onun gibi ErbB prote­ in familyası üyesi olan HER-2/neu (ErbB2) ve diğer ErbB reseptörleridir. ErbB grubu dışında kalan diğer bir­ çok reseptör tirozin kinaz örnekleri de vardır (c-KİT, PDGFR, FGFR3, FLT-3, RET ve c-METgibi) (Golan ve diğ. 2008). Hücre sitoplazma membranı üzerinde yerleşmiş olan bazı reseptör türlerinin molekülleri üzerinde protein kinaz etkinliği olan bir bölge yoktur , fakat bunlann yanı başın­ da bazen sitoplazmik yerleşim gösteren ve reseptörle iliş­ kili olarak etkileşme gösteren bir serbest PTK molekülü vardır. Bu tip reseptörlere gelen uyarının hücre içine transdüklenmesi veya sinyallenmesi de bu sözü edilen serbest PTK molekülü aracılığı ile olur. Reseptörle ilişkili tirozin kinaz örneği JAK’lar (JAK2 ve diğer Janus kinazlar)’dır. Aynca hücre çoğalması ile ilişkili olan, fakat reseptörle İlişkili olmayan (“non-receptor”) birçok sitoplazmik tiro­ zin kinaz türleri bulunur. Bunlara örnek her biri bir protoonkogen ürünü olan ABL ve SRC gibi tirozin kinazlar ve bir füzyon geni olan BCR-ABL geninin ürünü bir füzyon proteini olan BCR-ABL adlı protein tirozin kinazdır (Şekil 36.7). Ön bilgi bölümünde değinilen, tirozin kinaz ve diğer tür protein kinaz etkinliği gösteren ve hücre çoğalması ile ilgili uyanlann hücre membranındaki reseptörlerden hücre çekirdeğindeki gen transkripsiyonu ile ilgili süreçlere akta­ rılmasını (uyarının transdüklenmesİni) sağlayan trans­ dükleme yolaklarında protein kinaz dizileri veya basa­ makları rol alırlar (Ras-MAP kinaz yolağı, fosfatidilinozitol 3-kinaz [Pİ-3K]-AKT yolağı ve JAK-STAT yolağında olduğu gibi). Ras-MAP kinaz yolağına ERK yolağı da denilir). Birçok reseptör tirozin kinaz türünde veya serbest pro­ tein kinazlarla ilişkili büyüme faktörü reseptörlerinde ya da transdükleme yolaklannda rol alan biyokimyasal fak­ törlerin genlerinde aktive edici mutasyonların meydana gelmiş olduğu ve bunun sonucu bu işlevsel öğelerin gen ekspresyonunun arttığı veya reseptörlerin ortamda ligand bulunmamasına karşın konstitütif (yapısal) şekilde ken­ diliğinden aktive edildiği kanser hücrelerinde gösterilmiş­ tir.



352



Protein kinaz inhibitörü ilaçların kanser tedavisine gir­ mesi, bu enzimlerin rol aldığı hücre çoğalmasının uyarıl­ ması ile ilgili biyokimyasal yolaklar hakkındaki bilgimizin artmasıyla son 20 yıl içinde olmuştur. Sorafenib ve sunitib direkt antineoplastik etkinlikten başka, vasküler endotelyal büyüme faktörü ve trombositten-türeyen büyüme faktörü reseptörlerini (VEGFR ve PDGFR’leri) bloke ederek anjiojenez inhibitörü etkinlik de gösterir. Tümör dokusunda yeni damar oluşumu yani anjiojenez olayının inhibisyonu, tümör dokusu yaşamını sürdürmek için ihti­ yacı olan oksijen ve besleyici maddeleri alamayacağı için tümör hücrelerinin yok olmasına neden olur. Bu ilişki nedeniyle belirli ilaçların antianjiojenik etkisi antineo­ plastik etkiye dönüşür. Reseptör tirozin kinaz inhibitörü ve benzeri diğer pro­ tein tirozin kinazların inhibitörü olan ilaçları kapsayan protein kinaz inhibitörü ilaçlar sınıfının, ilk kullanıma giren üyesi, im atinib adlı küçük moleküllü bir protein tiro­ zin kinaz inhibitörüdür. Daha sonra dasatinib, erlotinib, nilotinib, sorafenib ve sunitib FDA onayı almış ve tıbbi kullanıma girmiştir. Bunlardan sonra ponatinib, çoklu hedeflere yönelik (“multi-targeted”) protein tirozin kinaz inhibitörü olarak geliştirilmiş ve faz 2 klinik dene­ meleri tamamlanmak üzeredir. Ponatibin değerlendirilme­ si aşağıda yapılacaktır. Etki mekanizmaları ve kullanış yerleri: Protein kinaz inhibitörü ilaçların kanser hücresini öldürme meka­ nizmaları klinikte kullanılma yerine göre imatinib bağla­ mında açıklanacaktır. Bu ilaç kronik myeloid lösemi (KML) ve “t(9;22) kromozom translokasyonu” taşıyan akut lenfoblastik löseminin (ALL) tedavisinde kullanılır. “t(9;22)”, 9 ve 22. kromozomlar arasındaki resiprokal tran­ slokasyonu tarif eder. Bu translokasyon sonucunda Philadelphia kromozomu üzerinde yani 22. kromozomun uzun kolunda BCR-ABL füzyon geni ortaya çıkar. Bunun sonucu olarak lösemi hücrelerinde artmış tirozin kinaz aktivitesine sahip BCR-ABL füzyon proteini aşın derece­ de eksprese olur ve hücrelerin çoğalması, ölmemesi gibi süreçlere yol açar. İmatinib, BCR-ABL proteinini eksprese eden lösemi hücrelerinin çoğalmasını, bu proteinin tirozin kinaz etkinliğini güçlü ve özgül bir şekilde inhibe ederek durdurur. Diğer hücreler üzerinde zararlı etkisi yoktur veya minimal derecededir. İmatinib ile tedavi edilen KML’de olguların hemen tamamında hem hematolojik hem de genetik düzeyde tam remisyon elde edilir. ALL’de ise kemoterapi ile birlikte'kullanımı söz konusudur. Bu ilaç aynca kök hücre faktörü reseptörü olan c-KİT adlı reseptör tirozin kinazı da inhibe eder. Gastrointestinal stromal tümörler (GİST) c-KİT genindeki mutasyon sonucu, ortamda ligand (büyüme faktörü) bulunmaksızın, bu genin konstitütif olarak akti­ ve edilmesi sonucu ortaya çıkarlar. İmatinib bu reseptör kinazı güçlü ve özgül bir şekilde inhibe ederek hastalığın adjuvan tedavisinde gerekse ileri evrelerinde kullanılır. İmatinib, trombositten-türeyen büyüme faktörü (PDGF, platelet-derived growth factor) reseptör geni mutasyonu bulunan myelodisplastik, myeloproliferatif hastalıkların tedavisinde ve ilerlemiş hipereozinofilik sendrom ve kro­ nik eozinofilik lösemi türlerinin de tedavisinde kullanılır. Protein kinaz inhibitörleri başta gastrointestinal bozuk­ luklar olmak üzere ödem, nörolojik ve ciltle ilgili bozuk­ luklar, kanama ve diğer çeşitli yan tesirler yaparlar.



36. Konu



Ponatinib: Yeni kuşak (üçüncü kuşak) PTK inhibitö­ rüdür. Daha önceki PTK inhibitörü ilaçlara göre etki spekt­ rumu daha geniş olduğu, onların etkilemediği ilaca-rezistan protein kinaz türlerini ve bu türlerin mutant formlannı etkilediği için “çoklu hedeflere yönelik (“multi-targeted”) PK inhibitörü” adı verilmiştir. Ayrıca akut lenfoblastik lösemi ve kronik myeloid lösemi patojenezinde baş rolü oynayan ve lösemi hücrelerinde Philadelphia kromozomu oluşması sonucu aşırı bir şekilde üretilen BCR-ABL adlı protein kinazın bütün mutant formlanna karşı (ilaca rezis­ tansta önemli yeri olan T3151 mutantı da dahil) etkili oldu­ ğu için ponatinibe “pan-BCR-ABL inhibitörü” veya kısaca pan-PTK inhibitörü adı da verilir. Etkili olduğu lösemi şekillerinde hastalann sadece, Philadelphia kromo­ zomu taşıyan (Ph+) anormal kan hücrelerini öldürür, nor­ mal hücrelere dokunmaz. BCR-ABL’nin test edilen bütün mutantlanndan başka, BCR-ABL dışında kalan ve daha önceki kuşaktaki, PTK inhibitörü ilaçlann etkilemediği mutant PTK türlerini de (tümör dokusu içinde anjioj eneze yani yeni damar oluşumuna katkıda bulunanlar dahil) inhi­ be eder. Büyük kısmı, Ph+ lösemililerden oluşan ve daha Önce uygulanan en az iki PTK inhibitörü ilaçla tedavinin başansız olduğu kronik fazdaki hasta grubunda ponatinib ile tedavi, hastaların, %50’sinde sitogenetik yanıt (CCyr) oluşturmuştur. Pan-rezistan (daha önceki PTK inhibitörü ilaçlann hepsine rezistan) olan T3151 mutasyonu taşıyan hastalarda bu oran % 100’e yaklaşmıştır (Eiring et al; 2011). Ponatinib Aurora kinazları familyasındaki kinazlara ve tedavi bakımından anlamlı olan FLT3, FGF, VEGF, PDFF, c-kit gibi kinazlara karşı da güçlü inhibitör etkinlik gösterir. Kan hücrelerini tutan PTK mutasyonlarından başka, hormon reseptörü -pozitif meme kanseri, endometriyum kanseri, myeloma gibi solid tümör hücrelerinde oluşan PTK mutant formları da, potaninibin hedef aldığı ve etkili bulunduğu mutant formlar arasındadır. Tirozin kinazların fîbroblast büyüme faktörü familya­ sının üyeleri olan dört kinazın da (FGFR1, 2, 3 ve 4) bir­ çok kanser çeşidinde kontrolden kaçtığı (“disregüle oldu­ ğu”) saptanmıştır. Bu bozukluğu gösteren endometriyum, mesane, mide, meme, akciğer ve kolon kanserleri gibi kan­ serleri temsil eden 14 hücre hattından (“celi lines”) oluşan bir deney panelinde ponatinibİn normal Ba/F3 hücrelerine dokunmadan, adı geçen kanser hücrelerinin çoğalmasını güçlü ve selektif bir şekilde inhibe ettiği bulunmuştur (Gozgit et al., 2012). Ponatinibİn bir diğer üstünlüğü eli­ minasyon yarılanma Ömrünün uzunluğu (16-20 saat) ve bu nedenle ağızdan günde bir doz ilaç vererek tedaviye olanak vermesidir. Protein reseptör kinaz inhibitörleri solid tümörlerde de etkili olmaktadır. Örneğin erlotinib ve gefitinib akciğer adenokanseri olup EGFR mutasyonu taşıyanlarda 1. basa­ mak tedavi olarak yer bulmaktadır. Lapatinib HER2 pozi­ tif metastatik meme kanserinde, sunitinib metastatik renal hücreli karsinoma ve imatinibe dirençli GIST’de ,sorafe­ nib ise metastatik renal hücreli karsinom ve hepatosellüler karsinomda endikasyon almıştır. 8. TOPOİZOMERAZ I İNHİBİTÖRLERİ Bu grupta Campotheca acuminata bitkismâm. elde edi­ len bir alkaloid olan kam potesin’in yan-sentetik türevleri



Kanser Kemoterapisinin Esasları ve Antineoplastik İlaçlar



©



Hücre dışı



BFR dimeri



Hücre membram iM iıa ıu ııv



i © ( tir o z în kinaz) S ito p la z m a



\



ABL ----- ► RA S -*----- SRC



P-3K-A K T yolağı



I



RAF ©



I I



JAK -STA T yolağı



M EK©



M A PK



Translokasyon



M A PK



Nukleus



Transkripsiyon faktörleri {MYC, JU N , FO S gibi)



Onkogen T ranskripsiyonu



İlaçlar ve etki yerleri 1: Setuksimab ve trastuzumab 2: Gefitinib ve erlotinib 3: İmatinib ve dasatinib 4: Sorafenib 5: MEK inhibitörleri (deneme döneminde) Şekil 36.7. Büyüme faktörlerinin hücre membram içindeki bir transmembranal segmentli büyüme faktörü reseptörü (BFR), örneğin epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGRF) üzerinde yaptığı uyarının R A S - M A P ( m i t o j e n l e a k t i v e e d i l e n p r o t e i n ) y o l a ğ ı n m aktivasyonu ile çekirdekte gen transkripsiyonu sürecine aktarılm ası (transdüklenmesi). ABL ve SRC reseptörsüz sitoplazmik protein kinazlardır ve RAS’ı uyararak RASMAP yolağının aktivasyonuna katkıda bulunur. Ayrıca RAS hücre çoğalması ile ilgili paralel diğer transdükleme yolaklarından Pİ-3-AKT yolağını ve SRC JAK-STAT yolağını aktive eder. Oklar aktivasyonu (fosforilasyon) ve (-) inhibisy­ onu gösterir. (Golan ve diğ., 2008’den yararlanılarak hazırlanmıştır).



olan iki ilaç, irinotekan ve topotekan bulunur. Bu iki ilaç hücre çekirdeğinde, mitoz-arası dönemde süpersarmal (superhelix) şeklinde birbirine dolanmış halde bulunan iki DNA ipliğini mitoz öncesi, replikasyona (her bir iplikten birer kopya oluşmasına) hazırlamakla görevli iki topoizomeraz enzimden biri olan topoizomeraz I*e bağlanarak onu inhibe eder. Topoizomeraz I iki iplikten birini koparta­ rak supersarmalın sarmallığını geçici olarak düzeltir, böy­ lece DNA’nın kopyasını çıkartan replikasyon enzimlerinin ipliğe yanaşmasını ve işlevini yapmasını mümkün kılar. Koplayama tamamlandıkça, kopan DNA ipliğinin kopma sonucu oluşan iki ucu birbiri ile bitiştirilir (“splicing, kesip bitiştirme olayı), iplikler tekrar birbirine dolanarak normal süpersarmal durumlarına geçerler. Topoizomeraz I ve I I ’nin işlevleri birbirine esas olarak benzer. Topoizomeraz iki DNA ipliğini birden kırar ve işlevine, topoizomeraz



353



inhibitörü antibakteriyel ilaçlar bağlamında 16. Konuda değinilmiştir. İrinotekan ve topotekan topoizomeraz I enzi­ mini inhibe ederek tümör hücrelerinin bölünmesini ve çoğalmasını durdurarak tümörü küçültür. İrinotekan, metastatik kolorektal kanserde tek başına veya fluorourasil/folinik asidle kombine edildiğinde etkili­ dir. Epidermal büyüme faktörü reseptörü eksprese eden metastatik tümörlerin tedavisinde setuksimab ile de kom­ bine edilebilir. Aynca fluorourasil/folinik asid ve bevasizumab ile birlikte metastatik kolon veya rektum kanserinin ilk sıra tedavisi için de kullanılabilir. Standard dozu 3 haf­ tada bir 350 mg/m2 olarak bildirilmekte ise de birlikte ve­ rilen kemoterapötiklere ve tedavi aralıklanna göre değişen dozlarda intravenöz infüzyonla uygulanabilir. Doz-kısıtlayıcı yan tesirleri arasında nötropeninin Ön planda olduğu miyelosüpresyon ve gecikmiş ishal bulunur. Asteni, anoreksi, alopesi, bulantı ve kusma da görülebilir. Akut kolinerjik sendromla birlikte erken dönemdeki ishal atropin premedikasyonu ile önlenebilir. Özellikle hiperbiluribinemi ile seyreden hepatik disfonksiyon durumlarında doz ayarlanması gerekir. Glioblastoma multiformenin tedavi­ sinde bevasizumab ile birlikte, küçük hücreli akciğer kan­ serinde sisplatin ile veya tek ajan olarak kullanılır. Topotekan, ilk sıra veya daha sonraki tedavi başansız kalınca metastatik över kanserinde kullanılır. İlerlemiş TABLO 36.3 Protein kinaz inhibitörlerinin kullanıldığı yerler* İlaç



İn d ik a sy o n la n



D asatinib



İm atinib dahil daha önceki tedavilere dirençli olan veya dayanıksızlık gösteren kronik myeloid lösemi tedavisi D aha önceki tedavilere dirençli olan veya dayanıksızlık gösteren akut lenfoblastik lösemi tedavisi



Erlotinib



Gem sitabin ile kom bine edilerek m etastatik pankreas kan­ seri tedavisi E G FR m utasyonu taşıyan, lokal olarak ilerlemiş veya m etastatik küçük h ü c re - dışı akciğer kanserinin 1. sıra tedavisinde Daha önce yapılan tedavilerin başarısız kalm asından sonra, lokal olarak ilerlem iş veya m etastatik küçük h ü credışı akciğer kanseri tedavisi (dosetaksel alternatifi olarak)



Gefîtinib



Epiderm al büyüm e faktörü reseptörlerinde aktive edici m utasyonlar olan ilerlem iş veya m etastatik küçük hücrelidışı akciğer kanseri tedavisi



Lapatinib



İnsan epiderm al büyüm e faktörü reseptör 2 ’sini (H ER 2’yi) aşın eksprese eden ilerlemiş veya m etastatik m em e kanseri tedavisi (sitotoksik veya arom ataz inhibitörleriyle birlikte)



NİIotinib



İm atinib dahil önceki PTK inhibitörü tedavilerine direnç kazanm ış olan veya dayanıksızlık gösteren kronik m yelo­ id lösem inin tedavisi



Pazopanib



İlerlem iş renal hücreli kanserli hastalann birinci sıra teda­ visi ve ilerlemiş kanser için daha önce sitokin tedavisi görm üş renal hücreli kanser hastalannın tedavisi



Sorafenib



İnterferon alfa veya interlökin ile tedavinin başansız kaldığı ya da kontrindike olduğu ilerlemiş renal hücreli kanserin tedavisi H epatoselüler kanser tedavisi



Sunitib



İlerlem iş veya m etastatik renal hücreli kanserin tedavisi İm atinibin başansız kalm asından sonra cerrahi rezeksiyon yapılam ayan veya metastaz yapmış m align gastrointesti­ nal strom al tüm örlerin (G İST ’lerin) tedavisi Rezeksiyon yapılam ayan veya m etastatik nöroendokrin pankreas kanseri



* İmatinibin kullanılış yerleri için metne bakınız.



354



över kanserinde paklitaksel ve lipozomal doksorubisin ile kombine edilir. Ayrıca küçük hücreli akciğer kanserinde de ikinci sıra tedavide kullanılır. En önemli doz-kısıtlayıcı yan tesiri, kemik iliği baskılanmasıdır. Ağır nötropeni ve trombositopeniye yol açabilir. İrinotekanla görülen diğer yan tesirler bu ilaçla da daha az oranda da olsa görülebil­ mektedir. 9. MONOKLONAL ANTİKORLAR Büyüme faktörlerini (BF’leri) veya onların reseptörle­ rini antijen olarak kullanmak suretiyle biyoteknoloji yön­ temleriyle üretilen “anti-BF” veya “aııti-BF reseptörü” monoklonal antikorları ilaç olarak uygulandığında vücutta onlarla bağlanarak onları bloke eder. Böylece antitümoral etki oluşturur. Farmakoloji bakımından immünojik antagonist sayılırlar. İntravenöz infüzyonla verilirler. Yüksek fiyatlı ilaçlardır. Bevasizumab: Vasküler endoteliyal büyüme faktörü­ nü (VEGF) bağlayarak onu inhibe eden monoklonal antik­ ordur. Tümör dokusunda anjiojenezi (neovaskülarizasyonu) inhibe eder. Aşağıdaki durumların tedavisinde kul­ lanılır: Metastatik meme kanseri, metastatik kolorektal kanser, skuamöz hücre olmayan küçük hücreli-dışı akciğer kanserinde endikasyona uygun olarak kullanılır ve meta­ statik renal hücreli kanser ve yüksek dereceli glial tümör­ lerde de endikasyon-dışı (onaysız) kullanılabilir. Barsak perforasyonu ve tıkanması dahil ciddi gastrointestinal bozukluklar, hipertansiyon ve pulmoner hipertansiyon dahil kardiyovasküler bozukluklar, nöropati ve ciltte kuru­ ma, diskolorasyon ve diğer bozukluklar yapabilir. Panitumumab: Epidermal büyüme faktörü reseptörü­ nü bağlayıp bloke eden bir monoklonal antikordur. Daha önce yapılan kombine kemoterapinin başarısız kaldığı, EGFR eksprese eden, KRAS geni mutasyonsuz, metastaz yapmış kolorektal kanser tedavisinde kullanılır. İnfüzyonu sırasında aşırı duyarlık reaksiyonuna neden olabilir. Rituksimab: B tipi lenfositlerin CD20 antijenine bağ­ lanarak bu hücreleri lizis yapmak suretiyle yok eden Bhücrelerine özgül bir monoklonal antikordur. Tümör yükü fazla olan hastalarda tümör lizis sendromu yapabilir. Foliküler Hodgkin-dışı lenfomada tek başına veya rad­ yoterapi ya da kombine kemoterapiyle ile birlikte kullanı­ lır. Ayrıca diffüz büyük B-hücreli Hodgkin-dışı lenfomada diğer kemoterapötiklerle ile birlikte etkilidir. Özellikle ilk kez infüzyonu sırasında sitokin salıverilmesi sendromu (ateş, üşüme-titreme, ciltte aleıjik döküntü ve kaşınma, anjioödem, bronkospazm, nefes darlığı, bulantı ve kusma, yüzde kızarma gibi belirtiler eşlik eder) oluşturabilir. Resusitasyon olanağı olan hastanelerde kullanılmalıdır. Setuksimab: Epidermal büyüme faktörü reseptörüne (EGFR’ye) karşı geliştirilmiş bir monoklonal antikordur. EGFR eksprese eden, diğer ilaçlara refrakter metastatik kolorektal kanserde irinotekanla birlikte ve lokal olarak ilerlemiş skuamöz hücreli baş ve boyun kanserinde radyo­ terapi ile birlikte kullanılır. Akut anafilaktik reaksiyon yapabildiğinden resusitasyon olanağı olan yerlerde kulla­ nılmalıdır. İnfüzyondan önce hastaya antihistaminik verilmelidir. Trastuzumab: İnsan epidermal büyüme faktörü-2 (HER2)’ye bağlanarak onu bloke eder. HER2’yi aşırı mik­ tarda eksprese eden ve belirli koşulları taşıyan meme kan­ serinde gerek adjuvan tedavide gerekse metastatik hasta­ lıkta duruma göre bir taksanla veya bir aromataz inhibitörüyle birlikte ya da tek başına kullanılır. İntravenöz infüz­



36. Konu



yonla verilir. Resusitasyon olanağı olan yerlerde uygulan­ ması gerekir. Antrasiklin türevi kanser ilaçlarıyla kombine edilmemelidir, miyokardi üzerindeki toksisiteyi arttırır. Radyoimmünokonjügatlar: Radyoizotopla işaret­ lenmiş monoklonal antikorlardır. Tümör hücrelerini yok edecek radyoizotopun bu hücrelere bağlanmasını yani radyoizotopun hedefe yöneltilmesini sağlarlar. Bu amaçla iki ilaç kullanılır. İbritumomab, yttrium 90 ile işaretlenmiş anti-CD20 monoklonal antikordur. Özellikle düşük dereceli Hodgkindışı lenfomanın tedavisinde etkindir. Tositumomab, iyot 131 ile işaretlenmiş anti-CD20 monoklonal antikordur. Önceki ilaç gibi, özellikle düşük dereceli Hodgkin-dışı lenfomanın tedavisinde etkilidir. 10. DİĞER SİTOTOKSİK ANTİNEOPLASTİK İLAÇLAR Altretamin: Diğer tedavi rejimlerinin etkisiz kaldığı ilerlemiş över kanserinin tedavisi için kullanılan bir ilaç­ tır. Ağızdan verilir. Sık bulantı-kusma yaptığı için antiemetik profilaksi gerekir. Periferik ve santral nöropatiye yol açar. Böbrek ve karaciğer toksisitesine yol açabilir. Amsakrin: Aminoakridin türevi bir ilaçtır. DNA’nın interkalasyonu yoluyla yeni DNA sentezini inhibe eder. Esas olarak döneme özgü-olmayan bir ilaçtır. Tedaviye yanıt vermeyen akut myeloid lösemide remisyon elde et­ mek amacıyla kullanılır. İntravenöz infüzyon şeklinde uy­ gulanır. Doz kısıtlayıcı yan tesiri kemik iliği baskılanmasıdır. Arsenik trioksid: Bir inorganik arsenik bileşiğidir. Akut promyelositik lösemide daha önce uygulanan retinoid İçeren kombine kemoterapinin başarısız kaldığı veya bu tedaviden sonra nükseden olgularda intravenöz infüzyonla kullanılır. Kardİyotoksik bir ilaçtır ve EKG’de QT aralığı­ nı uzatır. Beksaroten: Hücrelerde hücre farklılaşması ve çoğal­ masında rol oynayan sitoplazmik bir transkripsiyon faktö­ rü olan retinoid X reseptörünü aktive eder (agonist etki yapar). Cildin T-hücreli lenfomasının cilt belirtilerinin tedavisinde daha önce yapılan sistemik tedaviye yanıt ver­ meyen olgularda ağız yolundan kullanılır. Kemik iliği ve immün sistemi minimal derecede baskılar. Hiperlipidemi, hipotİroİdizm, başağrısı ve cilt döküntüleri yapar. Bortezomib: Bir boronik asid türevidir. Hücrelerde hücre siklusu, apoptoz ve malign hücreye dönüşümle ilgi­ li diğer süreçlerin düzenlenmesinde rol oynayan proteazom-aracılı protein yıkımını, inhibe eder. Proteazomun 20S katalitik altbirimine bağlanarak onu bloke eder. Mültipl myeloma hücrelerinde çoğalmayı inhibe eder ve apop­ tozu indükler. Diğer tedavilere refrakter mültipl myelomanm tedavisinde intravenöz injeksiyonla kullanılır. Ciddi yan tesirleri görece azdır. Periferik nöropati, trombo­ sitopeni, gastrointestinal bozukluklar, pireksİ (ateş), yor­ gunluk ve postüral hipotansiyon yapar. Klinik araştırmalar düzeyinde hematolojik malignitelerin yanı sıra bazı solid tümörlerde de denenmektedir. Dakarbazin ve temozolomid: Dakarbazin atipik bir alkilleyici ilaçtır ve temozolomid ona yapıca benzeyen bir ilaçtır. Dakarbazin intravenöz infüzyonla verilir ve meta­ statik melanomun ve kombinasyon içinde yumuşak doku sarkomlarının tedavisinde kullanılır. Hodgkin hastalığı te­ davisinde kullanılan ABVD kombinasyonunun (doksoru­ bisin [Adriamycin], bleomisin, vinblastin ve dakarbazin) öğesidir. Belirgin kemik iliği süpresyonu yapar ve güçlü emetojenik etkisi vardır. Nadiren karaciğer ven trombozu ve buna bağlı karaciğer nekrozu yapabilir.



Kanser Kemoterapisinin Esasları ve Antineoplastik İlaçlar



Temozolomid lipofılik bir ilaçtır ve beyin dokusuna girer. Radyoterapi ile birlikte glioblastoma multiforme’nin başlangıç tedavisinde ve ayrıca malign glioraanın ikincisıra tedavisinde ağızdan kullanılır. Hidroksikarbamid (hidroksiüre): Yapıca üreye ben­ zeyen bir ilaçtır. DNA sentezinin ön basamaklarında rol oynayan ribonükleozid redüktaz enzimini inhibe ederek deoksinükleotid oluşumunu engeller. S dönemine-özgü antineoplastik etki gösterir. Kronik miyeloid lösemide kullanılır. Bu endikasyonu dışında polisitemia vera ve di­ ğer myeloproliferatif hastalıklarda da yararlıdır. Ağız yo­ lundan verilir. En önemli yan tesirleri kemik iliği baskılanması ve sindirim sistemi ile ilgili olanlardır. Seyrek olarak bulantı, kusma, stomatit ve alopesi yapar. Krisantaspas (asparajinaz): E. coli ve Erwinia chrysanthemi kültürlerinden hazırlanan bir enzimdir. Asparajin amino asidinin, aspartik asid ve amonyağa hidroli­ zini katalizler. Böylece vücutta asparajin stoğunu azaltır. Bazı lösemi türlerinde malign hücrede aspartik asidi asparajine dönüştüren asparajin sentaz enzimi azaldığından, bu hücreler canlılıklarını korumak için gerekli asparajini kan­ dan almak zorundadırlar. Asparajinaz parenteral yolla veri­ lir ve plazma kompartmam içinde günlerce yeterli düzey­ de kalır. Bu süre içinde plazmanın asparajini, bu enzim tarafından aspartik aside dönüştürülerek ortadan kaldırılır. Sonuçta, canlılık ve DNA ve RNA, protein sentezi İçin kandaki asparajine bağımlı olan tümör hücreleri yok edilir. Asparajinaz döneme-özgü bir ilaçtır ve etkinliğini Gj dö­ neminde gösterir. Normal doku hücrelerinden bazıları için de, tümör hücresi derecesinde değilse bile, asparajin gerek­ lidir. Krisantaspas, akut lenfoblastik lösemi tedavisinde kullanılır. Aynca lenfoblastik lenfoma tedavisinde de yeri vardır. Diğer ilaçlara göre önemli bir üstünlüğü kemik ili­ ğini baskılamamasıdır. Genellikle prednizon ve vinkristin gibi diğer antineoplastik ilaçlarla kombine edilir. En sık görülen yan tesirleri pıhtılaşma faktörlerinin ve antitrombotik faktörlerin sentezinin inhibisyonuna bağlı pıhtılaşma bozuklukları, tromboz ve kanama, pankreatit, insulin sen­ tezinin bozulmasına bağlı hiperglisemi ve albümin sentezi­ nin bozulmasına bağlı hipoalbüminemi ve aleıjik ve anaflaktik reaksiyonlardır. Mitotan: İnsektisid bir ilaç olan DDT’nin iki klorlu tü­ revidir. Adrenal korteks hücrelerinde selektif sitotoksik et­ ki yapar. Sadece ilerlemiş veya inoperabl adrenokortikal kanserlerde ve Cushing sendromunun tedavisinde kullanı­ lır. Fazla toksik bir ilaçtır. Ağız yolundan verilir. Tedavinin etkinliği idrarda serbest kortizol atılımınm izlenmesiyle yapılır. Kortizol düzeyi düştükten sonra eksikliği gidermek için dışardan ilaç olarak hidrokortizon verilir. En önemli yan tesirleri bulantı, kusma, iştahsızlık, nörotoksisite, hipogonadizm ve tiroid bozukluklan yapar. Pentostatîn: Bir nükleozid analoğudur. Adenozin deaminazın güçlü bir inhibitörüdür. Purin metabolizması ile ilgili olan adıgeçen enzim, bütün lenfoid hücrelerde bulun­ makla birlikte en yüksek düzeyde T hücrelerinde saptan­ mıştır. Enzimin inhibisyonu, tümör hücrelerinde deoksiadenozin trifosfat (dATP)molekülünün birikmesine yol açarak hücre proliferasyonunu inhibe eder. Saçaklı hücreli lösemide intravenöz yoldan kullanılır. Fazla toksik bir ilaç­ tır. Porfimer sodyum ve temoporfin: Bu iki ilaç malign tümör dokusunda birikir. Lazer ışınıyla aktive edilince si­ totoksik etki yapar ve tümör hücrelerini öldürür. Bu tür te­ daviye fotodinamik tedavi denilir. İlki küçük hücreli-dışı



355



akciğer kanseri ve İkincisi ilerlemiş baş ve boyun skuamöz hücreli kanseri ve tıkayıcı özofagus kanserinin tedavisinde kullanılır. İkisi de intravenöz injeksiyonla kullanılır. Prokarbazin: Dakarbazin’in metilhidrazin türevidir. Dakarbazin gibi atipik bir alkilleyicidir. Onun gibi Hodgkin hastalığı tedavisinde ağız yolundan kullanılır. Lipofilik bir ilaçtır ve beyine girebilir. Görece fazla toksik bir ilaçtır. Vücutta oluşan bir metaboliti monoamin oksidaz enzimini bloke eder; bu nedenle fermante edilmiş peynir­ ler gibi fazla tiramin içeren besinlerin tiramin reaksiyonu yapmasına ve alkolün yıkımını yavaşlatarak alkol alındı­ ğında disülfıram benzeri reaksiyona neden olur. Talidomid: 1950’lerde hipnosedatif ilaç olarak çıkar­ tılmış ve sonra talidomid faciası diye nitelenen ciddi teratojenezis olayındaki rolü nedeniyle yasaklanmıştır (bkz. 14. Konu). Ancak aşağıdaki indikasyonlarda yaran zaranna ağır bastığı için antineoplastik olarak son zamanlarda kullanıma girmiştir. 65 veya daha yukarı yaştaki hastalar­ daki tedavi edilmemiş multipl myelomamn veya bu hasta­ lığı taşıyan ve kalple ilgili risk faktörleri gibi diğer hasta­ lıkların bulunması nedeniyle yüksek dozlu kemoterapiye uygun olmayan hastaların birinci sıra tedavisi olarak melfalan ve prednizolonla kombine edilerek ağızdan kullanılır. Prelösemik bir durum olan miyelodisplastik sendrom teda­ visinde de yararlı olabilir. Aynca akut eritema nodosum leprosum adlı lepra tipinin tedavisinde yararlıdır. Belirtilen hastalıklarda olasılıkla anti-TNF-alfa etkinliği, lökosit migrasyonu ile ilgili hücre yüzeyi adezyon moleküllerini azaltması ve lezyonlu bölgede anjioj enezi engellemesi ne­ deniyle antineoplastik, immünomodülatör ve antiinflamatuvar etkinlik gösterir. Periferik nöropati ve tromboembolizm yapabilir. Güçlü teratojenik etkinliği vardır. Gebelerde kullanılmaz ve üretkenlik çağındaki kadınlarda ihtiyatlı olunmalı ve önlem alınmalıdır. Lenalidomid: Yapıca talidomide benzeyen immüno­ modülatör, antineoplastik ve antianjiojenik etkili bir ilaçtır. Deksametazon ile kombine edilerek talidomid gibi multipl myeloma tedavisinde kullanılır. Venöz tromboembolizm ve ağır nötropeni yapabilir. Teratojenik etkisi de vardır. Trabektedin: Antrasiklinler ve İfosfamid ile yapılan bİrinci-sıra tedavinin başansız kaldığı veya kontrindike olduğu ilerlemiş yumuşak doku sarkomunun tedavisinde intravenöz infüzyonla kullanılır. Hepatotoksik ve güçlü emetojenik etkisi olduğu için bunlan önlemek amacıyla deksametazonla birlikte İnfüze edilir. Tretinoin: Güçlü bir A vitamini analoğu retinoiddir; kimyaca A vitaminin asid türevidir (bkz. 91. Konu). A vi­ tamini eksikliğinin deney hayvanlarında ve doku kültürle­ rinde metaplazi ve neoplazma oluşmasına yol açtığının gözlenmesi, güçlü A vitamini analoglarınm antineoplastik ilaç olarak geliştirilmesine yol açmıştır. Halen varolanlann en güçlüsü olan tretionin akut promiyelositik löseminin tedavisinde remisyon indüksiyonunda tek başına veya ke­ moterapi ile birlikte oral yolla kullanılır. Bu şekilde kulla­ nımı ile gerek remisyon oranı gerekse hastalıksız sağkalım, standart AML tedavisindekinden belirgin olarak üstün bulunmuştur. Bu hastalıkta farklı kromozomlarda bulunan “promiyelositik lösemi geni” ile “retinoik asid reseptör a geni”, resiprokal translokasyon ile bir araya gelerek yeni birfüzyon geni oluşturmuşlardır. Miyeloid dokuda retinoik asid reseptörleri yetersiz kaldığı için miyeloid hücre olgun­ laşması promiyelosit evresinde durur. Bu şekilde akut pro­ miyelositik lösemi klinik tablosu ortaya çıkar. İlaç şeklin­ de tretinoin verilerek yetersiz sayıdaki reseptörlerin daha



356



36. Konu



fazla uyarılması bu bozukluğu gidererek promiyelositlerin farklılaşıp olgunlaşmasını sağlar. Kanserde, zemindeki ge­ netik anomaliye yönelik bir tedavi yaklaşımının başarılı olduğunu göstermesi bakımından tretinoin tedavisi önemli bir aşamayı temsil eder.



II. HORMONLAR ve HORMON ANTAGONİSTLERİ Hormonal faktörler hedef dokularda bazen baskılayıcı, çoğu zaman da uyarıcı özellik gösterirler. Normal dokula­ rın bu özelliği neoplastik süreçlere de yansır ve kanser te­ davisinde etkin bir yaklaşım olan hormonal tedavinin kul­ lanılmasının rasyonelini oluşturur. Bu amaçla tümörün ba­ ğımlı olduğu hormonu salgılayan organ çıkartı lab ilir ve bu yöntem cerrahi ablasyon olarak adlandırılır. Meme kan­ serinde överlerin, prostat kanserinde testislerin çıkartılma­ sı buna örnek olarak verilebilir. Endokrin bezin ablasyonu, kimyasal ablasyon şeklinde de yapılabilir. Örneğin adre­ nal korteks tümörlerinde mitotan veya eskiden aminoglutetimid kullanılması adrenal korteks hormonlarının salgı­ lanmasını ortadan kaldırır. Bazı ilaçlar hormon sentez eden organ veya dokuda hasar yaratmadan sadece hormon sen­ tezini inhibe edebilir; över ve diğer dokularda estradiol sentezini katalizleyen aromataz enzimini inhibe eden ilaç­ lar formestan, anastrozol ve letrozol buna örnek olarak ve­ rilebilir. Hormona-bağımlı tümör dokusunda hormon re­ septörünün kompetitif antagonistleri veya parsiyel agonistleri olan ilaçlarla da tedavi yapılabilir (örneğin östrojen reseptör antagonisti tamoksifen ve androjen reseptör antagonisti flutamid veya bikalutamid ile). Ayrıca meme kanserinde kullanılan androjenik steroidler ve prostat kan­ serinde kullanılan östrojenik steroidler gibi fizyolojik antagonistler de tedavide etkin olabilir. Tümörlü dokuyu sti­ müle eden hormonu salgılayan ön hipofız hücrelerinde desensitizasyonla blok yapan GnRH analogları gibi ilaçlar da tedavide kullanılır (örneğin meme ve prostat kanserin­ de). Hormon veya hormon antagonisti niteliğindeki antine­ oplastik ilaçlar sitotoksik etki değil, sitostatik etki yapar­ lar ve uzun süreli uygulanmaları önerilir. Diğer antineo- plastik ilaçlarla çapraz-rezistans ilişkileri yoktur. Yan tesir­ leri diğer antineoplastiklere göre oldukça farklı ve görece selimdir. Bu elverişli özellikleri nedeniyle, hormon veya hormon antagonisti ilaçlar, bazen diğer antineoplastik ilaçlarla kombine olarak kullanılırlar ve başlangıç tedavi­ si için tercih edilirler. Glukokortikoidler: Lenfoid dokuda proliferasyonu inhibe ederler ve böylece lenfolitik etki yaparlar; ayrıca mezenkimal dokunun proliferasyonunu engellerler. Gluko­ kortikoidler, akut lenfoblastik veya akut farklılaşmamış (diferansiye olmamış) lösemiler, Hodgkin ve Hodgkin-dışı lenfomalar ve multipl miyelomada tedavi amacıyla kulla­ nılırlar. Bunun dışında diğer ilaçların yol açtığı yan tesirle­ rin azaltılması, örneğin kemoterapiye bağlı kusmalarda antiemetik ilaçlarla olan sinerjistik etki veya trombositopeniye bağlı kanamalarda damar duvan stabilizasyonu sağlan­ ması ya da hepatotoksik ilaçlarla birlikte karaciğeri koru­ ma amaçlarıyla kullanılırlar. Radyoterapi sırasında veya tanı anında tümöre bağlı ödemin sorun yarattığı bölgelerde (örneğin beyin ve mediastende) ödem oluşmasının önlen­ mesi veya ödemin giderilmesi, paraneoplastik veya kemik metastazlanna bağlı hiperkalseminin tedavisi, hipofiz ön lobunun baskılanması, kimyasal adrenalektomi nedeniyle



ortaya çıkan glukokortikoid hormon eksikliğinin düzeltil­ mesi ve antineoplastik ilaçlara bağlı aleıjik-anafılaktik re­ aksiyonların veya fibrozisin önlenmesi ve tedavisi amacıy­ la da kullanılırlar. Bu gruptaki ilaçlar içinde en sık kullanılanı prednizondur. Antineoplastik tedavide bu ilaçlan yüksek dozda kul­ lanmak gerekir, örneğin prednizon 50-100 mg/gün ve ba­ zen daha yüksek dozlarda uygulanır. Kortikosteroidlerin tümör tedavisinde yüksek dozda kullanılmaları yan tesirle­ rinin daha fazla olmasına yol açar. Su ve tuz tutulması, hiperglisemi, gastrik irritasyon, aydede yüzü, hipertansiyon, osteoporoz, immünosüpresif etkilerinden dolayı infeksiyo­ na eğilim, bu yan tesirlerden bazılanm teşkil eder. Ciddi sonuçlar doğurabilen adrenal korteks atrofısi yaparlar. Glukokortikoid ilaçlardan 78. Konuda ayrıntılı olarak söz edilmiştir. Estrojenler: Geçmişte dietilstilbesterol postmenopozal kadınlarda meme kanserinin ve erkekte prostat kanse­ rinin tedavisinde kullanılırdı. Bugün özellikle meme kan­ serinin tedavisinde tamoksifen ve selektif aromataz inhi­ bitörleri ve prostat kanserinde GnRH analoglan kullanıl­ maktadır. Prostat kanseri tedavisinde palyatif tedavi için etinil estradiol hala onaylıdır. Projestojenler (projestinler): Projesteron benzeri et­ kisi olan sentetik hormonal ilaçlardır. Antiestrojenik etkile­ ri nedeniyle, endometriyum kanserinin tedavisinde kulla­ nılırlar. Endometriyumda estrojenler proliferatif etki yap­ tıkları halde, projestinler proliferasyonu inhibe ederler ve hücrelerin olgunlaşmasını ve apoptozu teşvik ederler. En­ dometriyum kanseri oluşmasında aşırı östrojenik etkinliğin rol oynadığını gösteren kanıtlar vardır. Meme ve prostat kanserlerinde kısıtlı bir etkinlik gösterirler. Hipemefromaya karşı projestinlerin etkili olduklan ileri sürülmüşse de etkinlikleri kısıtlıdır. Kanser tedavisinde en sık kullanılan projestinler, ağız yolundan verilen mejestrol asetat, noretisteron ve i.m. uygulanan medroksiprojesteron aseta t’tır. Bu projestinlerin antiandrojenik etkisi de vardır. Aynca kansere bağlı anoreksi ve kaşeksinin tedavisinde de yararlı olabilirler. Antiestrojenler: Bunlar hedef hücrelerde estrojen re­ septörlerini kompetitif olarak bloke eden ve selektif estro­ jen reseptör modulatörleri olarak da adlandırılan tamoksi­ fen sitrat ve toremifen ile över ve over-dışı dokularda androjenik nitelikteki estradiol prekürsörlerinin estradiole dönüşümünü katalize eden aromataz enzimini inhibe eden formestan, eksemestan, anastrozol ve letrozoldur. Bunlar esas olarak kadınlarda meme kanseri tedavisinde kullanılırlar. Farmakolojik ve farmakokinetik özellikleri ile meme kanseri ve diğer kullanılış yerlerine ayrıntılı ola* rak 82. Konuda değinilmiştir. Gonadorelin (GnRH) analogları: Dekapeptid yapılı bir hormon olan gonadotropin salıverici hormon (GnRH), hipotalamustan pulsatil bir şekilde salıverilir ve ön hipofize taşınarak oradan gonadotropinlerin yani FSH ve LH’nin salıverilmesine neden olur. Uzun etki süreli sentetik GnRH analogları uygulamada geçici stimülasyondan sonra, hipofizde desensitizasyona yol açarak go­ nadotropin salgılanmasının durmasına neden olurlar (bkz. 84. Konu). Prostat kanseri tedavisinde kullanılırlar. Gonadotrofin salıverici hormon (GnRH) antago­ nistleri: Bu grupta halen degareliks adlı bir hormon anta­ gonisti vardır. İlerlemiş prostat kanserlerinin tedavisinde kullanılır. GnRH analoglarının aksine başlangıçta gona­ dotropinlerin salıverilmesini stimüle etmediği için testos­



Kanser Kemoterapisinin Esasları ve Antineoplastik İlaçlar



357



teron düzeyinde geçici artma ve tümörde alevlenme (“flare”) yapmaz. Karın bölgesinde cilt altına 28 günde bir injeksiyonla kullanılır. Antiandrojenler: Bunlar siproteron asetat, flutamid, bikalutamid ve nilutamid’dur (bkz. 81. Konu). He­ def hücrelerde testosteron reseptörlerini bloke ederek testis veya adrenal kaynaklı androj enlerin hedef hücreler­ deki etkisini ortadan kaldırırlar. Son üçü non-steroidal ya­ pılıdır. İlerlemiş prostat kanseri tedavisinde tek başları­ na ya da GnRH analogları ile tedavinin ilk haftasında ortaya çıkabilecek alevlenmeyi önlemek için birlikte kul­ lanılırlar. İçlerinde gravimetrik etki gücü en yüksek olan ve testosteron reseptörleri için en selektif olan nilutamiddir. Somatostatin analogları: Ön hipofızden büyüme hormonu salgılanmasını inhibe eden bir hipotalamik hor­ mon olan somatostatin’in analogları olan lanreotid ve oktreotid, büyüme hormonu salgılayan hipofız tümörleri­ nin (akromegalide olduğu gibi) tedavisinde ve karsinoid tümör gibi nöroendokrin tümörlerin tedavisinde kullanılır. Ayrıca lanreotid, tiroid tümörlerinin tedavisinde intrave­ nöz infüzyonla veya depo jel preparatını cilt altına derin injekte etmek suretiyle kullanılır. Oktreotidin diğer indikasyonları arasında pankreas cerrahisinde komplikasyon­ ların önlenmesi, özofagus varisi kanamalarının ve yaşlılar­ da palyatif bakımda kusmaların tedavisi bulunur.



Stronsyum 89: Çoklu kemik metastazı olan prostat kanserinde radyoterapi yerine kullanılır, ağn için palyatif bir yaklaşımdır. İmmünoterapi Antineoplastik tedavi alanında minör bir tedavi yak­ laşımı, vücutta kansere karşı immün savunma mekanizma­ sının güçlendirilmesidir. Bu, aktif immünoterapi veya pasif immünoterapi ya da adoptif immünoterapi şeklin­ de yapılır. Sonuncu yaklaşımda hastaya tümörisid etkinliği artırılmış immün sistem hücreleri verilir. Kanser immünoterapisi, kemoterapiden sonra uygulamaya girmiştir. Bu­ nun için ilk zamanlar BCG aşısı ve Corynebacterium parvum aşısı kullanılmıştır. Son zamanlarda DNA rekombinasyonu teknolojisi ile hazırlanan insan interferon-alfa, interlökin-2, tümör nekroz faktörü -alfa (TNF-a), anti-T an­ tikor ve otolog LAK hücresi süspansiyonu belirli kanser türlerinde denenmeye başlanılmıştır. Bunlardan interfe­ ron-alfa, saçaklı hücreli löseminin rutin tedavisine girmiş­ tir. Aynca son yıllarda belirli bazı tümör çeşitlerine karşı (kütanöz T hücresi lenfomalan gibi) monoklonal antikor­ larla ve diğer bazılarına karşı antiidiyotip antikorlarla te­ davi denenmektedir. Tümör hücresine özgü monoklonal antikorları, İlaç moleküllerine bağlamak suretiyle ilacın se­ lektif olarak tümör dokusunda toplanmasına yönelik araş­ tırmalar da vardır. Kanser immünoterapisinde denenmekte veya kullanılmakta olan bazı biyolojik maddeler aşağıda belirtilmiştir.



C. KANSER TEDAVİSİNDE KULLANILAN DİĞER YAKLAŞIMLAR



Biyolojik yanıt modifiye ediciler ve diğer immünoterapötikler Sitokinler, monoklonal antikor ve antikor konjügatlan kanser tedavisinde kullanılmak üzere bazı ülkelerde ruhsatlandınlmış ve diğerleri de araştırma ilacı olarak denen­ mektedir. Sitokinler: Monositler, makrofajlar ve lenfositler tara­ fından salgılanan ve immün sistem hücrelerinin proliferasyonunda ve farklılaşmasında rol oynayan, hücrelerarası iletişimi sağlayan maddelere sitokinler adı verilir. Bunlar­ dan lenfositler tarafından üretilip salgılananlara lenfokinler ve monositler ile makrofajlar tarafından üretilip salgı­ lananlara monokinler denilir. Lenfositler, monositler, makrofajlar ve/veya fibroblastlar, damar endotel hücreleri, kemik iliğinin stromal hücreleri tarafından üretilip salgıla­ nan belirli sitokinlere interlökinler adı verilir. Şimdiye ka­ dar en az 22 interlökin tanımlanmıştır. Rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen ve ilaç olarak kullanılan veya de­ nenmekte olan sitokinlere biyolojik yanıt modifiye edici­ ler (“biological response modifıers”) adı verilir. Bunlar arasında interlökinler, tümör nekroz faktörü-alfa, lenfotoksin ve koloni stimüle edici faktörler bulunur. Bun­ lardan koloni stimüle edici faktörlerin kanser tedavisinde yerine başlangıçta değinilmiştir. Diğerlerinin özellikleri ve kanser tedavisindeki yeri aşağıda kısaca açıklanmıştır. İnterferon alfa: Antiviral etkileri nedeniyle bu ilaca 34. Konuda değinilmiştir. Rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen interferon alfa-2a ve alfa-2b alt-tipleri belirli kanser türlerinde kullanılır. Yapıca, aralannda bir amino­ asid farkı vardır. İnterferon-alfa’nın, bazı tümör hücreleri­ nin proliferasyonunu direkt sitotoksik etkisiyle inhibe etti­ ği ve öldürdüğü bulunmuştur. Bu etkinin mekanizması tam olarak saptanamamıştır. Aynca interferonlann, doğal öldü­ rücü hücrelerin ve makrofajlann proliferasyonunu ve et­ kinliğini artırdıkları, böylece tümör hücresine karşı hücre­ sel immün savunmayı güçlendirdikleri gösterilmiştir. Son olayın da antineoplastik etkiye katkısı vardır.



Radyoizotoplar Radyoaktif fosfor (32P): Sodyum fosfat solüsyonu şeklinde hazırlanır. Polisitemia vera ile diğer myeloproliferatif hastalıkların ve kronik lenfositik löseminin tedavisin­ de kullanılır. 32P ’nin radyoaktif yanlanma ömrü yaklaşık 14 gündür. Yaydığı beta ışınları ile hücreleri tahrip eder. Bu ışınlar doku içinde ortalama 2 mm’lik bir mesafeye ka­ dar nüfuz ederler. 32P’li fosfat, vücutta stabil fosfatmış gi­ bi işlem görür. Özellikle neoplastik hücreler ve normal ke­ mik iliği hücreleri gibi proliferasyonun hızlı olduğu hücre­ lerde ve kemikte toplanır. Bu yerlerde fosfat tumover’ı yüksektir. Radyoaktif fosfat beş gün süre ile günde yakla­ şık 3 miliküri dozunda ağızdan veya intravenöz yoldan ve­ rilir. Aşırı dozda verilirse kemik iliğinde belirgin depres­ yon yapar. Bunun dışında özellikle sekonder lösemi geliş­ me riskini çok arttıran bir tedavi yaklaşımı olması açısın­ dan tedavi alternatifleri arasında son sıralarda yer alır. Radyoaktif iyod (132I): Sodyum iyodür solüsyonu şeklinde hazırlanır. Soğuk iyod gibi normal veya malign ti­ roid hücreleri tarafından tutulur ve konsantre edilir. Tiro­ id folikülleri içindeki kolloidde toplanır. Tiroid kanseri metastazlan da aynı şekilde iyot tutar. 132I yaydığı beta ışınları ile tiroid veya tümör dokusunun tahribine neden olur. Radyoaktif yanlanma ömrü 8 gündür. Tiroid kanse­ ri olgulannda ağızdan veya intravenöz yoldan kullanılır. Bu radyoizotop yerine aynı endikasyonlarda 125I de kulla­ nılabilir. Adı geçen radyoaktif izotoplar antineoplastik etkinliği olan beta-ışınlan yanında, gama-ışmlan (radyoaktif iyot) ve X-ışmları da (radyoaktif fosfat) yayarlar. Gama-ışınlan yayanlann uygulanması sırasında, sağlık personelini bu ışınlardan koruyucu önlemlerin alınması gerekir.



358



İnterferon-alfa-2a, saçaklı hücreli löseminin tedavisin­ de kullanılır, bu endikasyonda terapötik etkililiği güçlüdür. Ciltaltı veya i.m. injeksiyonla günde 3 milyon ünite dozun­ da veya daha fazla verilir. Kronik miyelositik lösemi, kro­ nik lenfositik lösemi, Hodgkin-dışı lenfoma ve derinin T hücresi lenfoması gibi hematolojik neoplazmalarda ve ma­ lign melanom, multipl miyelom, AIDS ile ilişkili Kaposi sarkomu, renal hücreli kanser ve karsinoid tümör gibi so­ lid tümörlerde etkili bulunmuştur. Condylomata acuminata içine haftada üç kez 1 milyon ünite (MÜ) injeksiyonu ile yapılan üç haftalık uygulamadan sonra lezyonlar küçülür. İnterferon alfa-2a’nm eliminasyon yanlanma ömrü ortala­ ma 5 saattir. Kullananların yaklaşık % 90’ında influenzabenzeri yan tesirler görülür. Diğer yan tesirleri 34. Konuda belirtilmiştir. Saçaklı hücreli lösemide 1 yıllık uygulama sonunda %90’lara varan yanıt ortaya çıkmaktadır. Kronik miyelosi­ tik lösemide 3-5 MÜ/m2 dozlarda, günlük kullanımı olgu­ ların %60-80’inde hematolojik tam yanıt, %20-30 kadar olguda da majör sitogenetik yanıt sağlar; sitogenetik yanıt elde edilemeyen olgularda bile yaşam süresini interferon kullanmayan hastalara oranla anlamlı bir şekilde uzatır. İn­ terferon, beta veya gama tümör tedavisinde kullanılmaz. Aldeslökin (IL-2): Olgun T lenfositler tarafından sal­ gılanan ve diğer T lenfositlerin proliferasyonunu sağlayan 15 kilodalton molekül ağırlığında bir proteindir. İlk bulun­ duğu zaman T hücresi aktivasyon faktörü adı verilmiştir. Yardımcı (helper) ve sitotoksik T hücreleri yanında, özel bir lenfosit türü olan doğal öldürücü (natural killer, NK) hücreleri de aktive eder. Aynca non-T non-B “null” lenfo­ sitleri, lenfokinle aktive edilmiş öldürücü hücrelere dönüş­ türür. NK hücreleri otolog ve allojeneik hedef hücrelere karşı spontan öldürücü etki yaparlar; önceden duyarlı kı­ lınmalarına ve majör histokompatibilite antijenlerinin ara­ cılığına gerek göstermeksizin hedef hücreleri lizisle yok ederler. Sitolitik etkileri IL-3 veya IgG antikorlan tarafın­ dan stimüle edilir. Aynca kendileri, immünoregülasyonda rol oynayan çeşitli lenfokinleri salgılatırlar. Normal hücre­ lere dokunmazlar. Aldeslökinin olağan hedef hücreleri, malign değişmeye uğramış hücreler ve vinısla infekte hüc­ relerdir. Bu nedenle malign transformasyon ve metastaz odaklarını yok etmek için immün gözetim “immune surveillance” yaparlar ve virüs infeksiyonlanna karşı immün reaksiyonun önemli bir öğesini oluştururlar. DNA rekombinasyonu teknolojisi ile elde edilen IL-2 halen metastatik renal hücreli kanser ve metastatik malign melanomda kullanılır. Uygulama 30.000-100.000 ünite/kg dozunda 8 saat ara ile i.v. yolla yapılır. Optimal tedavi sü­ resi 5 gündür. Bu şekildeki uygulamalar dışında 5 günlük 18 milyon ünite (MÜ)/m2 24 saatlik iv infüzyon şemaları da tanımlanmıştır. Hastaların bir kısmında tümörü küçül­ tür; fakat sağkalımı uzatmaz. Toksisitesi yüksektir. Sık gö­ rülen ciddi yan tesirleri kapiler permeabiliteyi artırması ne­ deniyle kapiler sızma sendromu yani hipovolemi, hipo­ tansiyon ve akciğer ve diğer dokularda ödemdir. Ayrıca prerenal azotemiye, akut solunum sıkıntısı sendromuna (ARDS) ve bazen kritik organlara aşın lenfosit infiltrasyonu sonucu onların fonksiyonunun bozulmasına neden olur. Otolog LAK hücresi + aldeslökin injeksiyonu: Bir adoptif immünoterapi yöntemidir. Hastadan aferez yo­ luyla alman lenfositler vücut dışında, aldeslökin ile inkübe edilerek LAK hücrelerine dönüştürülür. Beş gün süreyle



36. Konu



IL-3 verilen hastaya hazırlanan otolog LAK hücreleri infüze edilir. Klasik tedaviye yeterli yanıt vermeyen metasta­ tik solid tümörlerin tedavisinde “kurtarıcı” olarak denen­ mektedir. Görece toksik bir uygulamadır. Ağır sıvı retansiyonu ve akciğer ödemine yol açabilir. Diğer bir adoptif immünoterapi yöntemi, tümöre infiltre olmuş lenfositleri (TIL, tümör infıltrating lymphocytes), cerrahi olarak çıkanlmış tümör dokusundan izole edip çoğaltmak ve sonra hastaya i.v. infüzyonla ver­ mektir.



D. ANTİNEOPLASTİK İLAÇLARIN UYGULAMALI FARMAKOLOJİSİ Neoplastik hastalıkların tedavisinde üç ana yaklaşım vardır: (i) Cerrahi girişim: Metastatik hastalığın olmadığı, primer tümörün tam olarak çıkartılabildiği durumlarda ter­ cih edilen tedavi yaklaşımıdır. Tümör türü ve evresi gibi faktörlerle değişmekle birlikte, cerrahi tedaviye diğer teda­ vi yöntemlerinin eklenmesi birçok tümör türünde sağkalımı uzatır, (ii) Radyoterapi: Tek başına uygulandığında özellikle bazı tümörlerde küratif olabilir. Çoğu zaman diğer iki tedavi yönteminden biri veya ikisiyle birlikte uygulanır ve Özellikle lokal kontrolün sağlanması açısın­ dan çok önemli bir tedavi yaklaşımıdır. Geçmişte erken evre Hodgkin lenfomada tek başına radyoterapi ile tedavi yaklaşımı uygulanırdı. Ancak geç dönem yan etkilerin azaltılabilmesi amacıyla bu grup hastada kısa dönem kemoterapi ve tutulmuş alan radyoterapisi güncel yakla­ şımdır. (iü) Antineoplastik kemoterapi. Aşağıda açıklanmaktadır.



Antineoplastik kemoterapi Antineoplastik ilaçların kanser tedavisindeki yeri, ilaç tedavisinin uygulanma stratejilerine daha önce değinilmiş­ tir. Neoplaziler kemoterapiye verdikleri yanıta göre farklı gruplarda incelenebilirler. Primer kemoterapi ile iyi yanıt elde edilen tümörlere ömek olarak akut lösemiler, Hodgkin lenfoma, Hodgkin-dışı (non-Hodgkin) lenfomalar, testis kanseri, koryokarsinoma, Burkitt lenfoması, Wilms tümörü, embriyonal rabdomyosarkom verilebilir. Bu tümörlerde kemoterapi ile şifa elde etmek mümkündür. Antineoplastik ilaçlarla tümör kontrolünün sağlanabildiği, iyi bir palyasyon elde edilebilen ve bazen de sağkalımı uzatmanın mümkün olduğu hastalıklar arasında kronik mi­ yeloid lösemi, düşük dereceli Hodgkin-dışı lenfoma, mul­ tipl miyeloma, metastatik meme kanseri, küçük hücreli ak­ ciğer kanseri, metastatik prostat, över ve endometriyum kanserleri sayılabilir. Gerçekte bu şekilde tümörleri gruplamak yeterli bir yaklaşım değildir. Kemoterapi ile küratif olma olasılığı %90’lara varan testis tümörlerinde, tedavi uygulanan hastanın tümörü ilaç tedavisine dirençli olabilir ve o hastanın palyasyonunu dahi sağlamak müm­ kün olmayabilir. Antineoplastik ilaçlar genellikle tolere edilebilir maksimum dozlarda, yan etki profilleri farklı olan ilaç­ ların kombinasyonu şeklinde, bir veya birkaç günlük kürler halinde uygulanırlar. Kemik iliği baskılanmasımn geçmesi için kürler arasında genellikle 3-6 haftalık din­ lenme dönemi bırakılır. Bazı tümörlerde uzun süreli oral tedaviler söz konusu olabilir. Kronik miyelositik lösemide



Kanser Kemoterapisinin Esaslan ve Antineoplastik İlaçlar



359



imatinib ve benzeri protein kinaz inhibitörleri bu şekilde metotreksat, sisplatin, vinkristin ve doksorubisin gelir. Bazılan ise daha kısıtlı indikasyonda kullanılan dar spektuygulanır. Primer kemoterapi ile şifa sağlanabilen tümörlerde ör­ rumlu antineoplastik ilaçlardır. Spektrumun dar olmasının neğin akut lösemilerde, tedavi birkaç aşam ada yürütü­ başta gelen nedeni ilacın etkisinin dokuya özgü olması (ör­ lür. Birinci aşama remisyonun oluşturulması (indüksi­ neğin hormon veya hormon antagonisti ilaçlann endokrin yonu), ikinci aşama remisyonun pekiştirilmesi (konsoli- hedef organlardan kaynaklanan tümörlerde kullanılması dasyonu) veya güçlendirilmesi (intensifikasyonu) ve ba­ gibi) ve ilaca doğal rezistanstır. Toksisitesi yüksek olan zı malign hastalıklarda, örneğin akut lenfoblastik lösemi­ ilaçlar, örneğin mekloretamin ve plikamisin de bu özellik­ de, üçüncü aşama idam e tedavisidir. Birinci ve ikinci aşa­ leri nedeniyle kısıtlı endikasyonlarda kullanılmaktadır. İlaç seçiminde tümörle ilgili faktörler, özellikle çoğalma frak­ malarda hastalığa karşı etkin olduğu bilinen ilaçlar genel­ siyonu, ilacın farmakolojisi ve farmakokinetiği, rezistans, likle kombine halde kullanılırlar. Bu aşamalar genellikle hasta ile ilgili faktörler ve ilaçlann yan tesirleri gözönüne hastanede gerçekleştirilir. Bundan sonraki aşamada kümü­ alınır. latif toksik etkileri daha düşük olan ilaçlan belirli intervalAntineoplastik ilaç kombinasyonları: Kanser kemo­ lerle uzun süre vererek, ilk aşamada elde edilen remisyon terapisinde ilaç kombinasyonu ile tedavi olağan bir yakla­ sürdürülmeye çalışılır. Bazı malign hastalıklarda aynca şımdır. Daha lasıtlı indikasyonlarda uygulanan tek ilaçla proflaktik tedavi de söz konusudur; bu yaklaşımda amaç, tedavi (monoterapİ) daha az toksiktir ve gerektiğinde daha remisyonun elde edildiği olgularda hastalık tanışma göre fazla ilacm denenmesine olanak bırakır. en sık nüks bölgesinin kemoterapi ve/veya radyoterapi ile Kombine tedavinin iyi yönleri şunlardır: (i) Daha güç­ korunmasıdır. Örneğin akut lenfoblastik lösemide hastalık lü bir hücum tedavisine olanak verir. Kombinasyon için­ nüksü izole olarak santral sinir sisteminde veya kemik ili­ deki ilaçlar aşağıda belirtildiği gibi, genellikle farklı tipte ği ile birlikte santral sinir sisteminde olur. Bu nedenle re­ toksisite gösteren ilaçlar arasından seçildikleri için aditif misyon elde edilen olgularda profilaktik olarak intratekal veya sinerj istik antineoplastik etkileşme gösterirler; fa­ kemoterapi ile birlikte kraniyal ve bazen de kraniyospinal kat toksisiteleri genellikle aditif değildir, (ii) Daha uzun radyoterapi uygulanır. Yine sınırlı evre küçük hücreli akci­ süren bir iyileşme yapma olasılığı yüksektir, (iii) Tümör ğer kanserinde remisyon elde edildiğinde profilaktik kran- hücrelerinin rezistans kazanması riskini azaltır, (iv) Kür (eradikasyon) yapma potansiyeli daha yüksektir. yal ışınlama yapılır. Belirli bir tümör türüne karşı ilaçları kombine eder­ Antineoplastik ilaçların döneme-özgü olan ve -olmaken aşağıdaki ilkeler gözönünde tutulur: yanlanndan ve bunlann kullanılış yerleri ile ilgili bir kural­ (İ) Her bir ilaç öngörülen indikasyonda, yeterli sayıda has­ dan bu konunun başlangıcında söz edilmiştir. Döneme-öz­ tada daha önce tek başma denenmiş ve etkili bulunmuş ol­ gü etki yapan ilaçlann etkinliğini artırmak için bazı klinik­ malıdır. Bunların içinden en etkili olanlar seçilmelidir. lerde bu ilaçlardan önce senkronizasyon tedavisi yapıl­ (ii) İlaçlann tümör hücresini öldürme mekanizmalan fark­ maktadır. Kanser hücrelerinin dönemlerini senkronize et­ lı olmalıdır. Bunun yaran, tümör hücresinde rezistans ge­ mek için genellikle antimitotik ilaç olan vinkristin kullanı­ lişmesi olasılığının azaltılması ve terapötik etkililiğin polır. Deney hayvanlannda kesinlikle saptanan ve insanlarda tansiyalizasyonudur. Antineoplastik kombinasyonlarda ge­ son zamanlarda incelenen bir yaklaşım, önceden alkilleyi­ nellikle klasik alkilleyiciler, antibiyotik türü ilaçlar, sispla­ ci ilaçlar gibi döneme-özgü olmayan ilaçların verilmesi ve tin, dakarbazin ve prokarbazin gibi özel bir alkilleyici, bir böylece döneme özgü ilaçların etkinliğinin artırılmasıdır. antimetabolit ve bir mitoz zehiri ilaç bulunur. Lösemilerde İlginç bir olay, tümör büyüdükçe, başka bir deyişle, içinde­ ve lenfomalarda buna çoğu kez prednizon gibi bir gluko­ ki hücre sayısı arttıkça hücrelerin giderek artan bir fraksi­ kortikoid bir ilaç da eklenir. yonunun istirahat (G0) durumuna geçmesidir. Bunun sonu­ (İii) Her bir ilacın toksisitesi, özellikle doz kısıtlayan tok­ cu hücrelerin ilaca rezistanstan artar. Bunlan tekrar proli- sisitesi, aynı sistem üzerine olmamalıdır. Bu durum her bir ferasyona zorlayıp uygulanacak esas ilaca duyarlıklannı ilacm tam dozda verilmesine ve güçlü bir etki elde edilme­ artırmak için ışınlama, alkilleyici ilaçla tedavi ya da cerra­ sine olanak sağlaması ve rezistans gelişme olasılığını hi olarak kitle küçültme (debulking) ve mobilizasyon yapı­ azaltması bakımından önemlidir. Vinkristin, bleomisin, altlır. ' retamin, krisantaspas, kalsiyum folinat ile birlikte uygula­ nan yüksek doz metotreksat, glukokortikoidler ve diğer ba­ zı ilaçlann kemik iliği üzerine toksik etkisi pratik olarak İlaç seçimi Kanser kemoterapisinde ilaç seçimi, tümör türünün öz­ yoktur, bu nedenle kemik iliğini baskılayıcı (miyelosüpre­ gül ilaçlara yanıt verirliği hakkında daha önce kazanılmış sif) ilaçlarla kombinasyona elverişlidirler. deneyimlere ve klinik araştırmalarla elde edilen verilere (iv) Her bir siklus içinde, kombinasyona giren ilaçlann ve­ göre yapılır. Antibakteriyel kemoterapideki durumun aksi­ rilişi optimal bir şekilde zamanlanmalıdır. Siklus içindeki ne, rutin in vitro duyarlık testleri ile kanser hücresinin ilaç­ ilaçlann zamanlanmasında veya sıralanmasında döneme lara duyarlığını tedavi öncesinde saptamak pratik değildir özgü-olmayan ilaca öncelik verilir ve siklusa onunla başla­ ve yapılsa bile tümör heteroj enliği nedeniyle gerçekçi bir nır. Böylece onlann etkisi geçtikten sonra tümör hücreleri­ nin mobilizasyonu (ayrıca tümörün küçültülmesi) sağlanır sonuç elde etmek mümkün değildir. Bazı antineoplastik ilaçlar geniş spektrumludurlar ve ve aym siklus içinde verilecek döneme-özgü ilaçlara du­ hem hematolojik ve hem de solid kanser türlerine karşı et­ yarlık artınlır. Zamanlama ile ilgili diğer bir yaklaşım, kilidirler. Örnek verilecek ilaçlar arasında siklofosfamid, miyelotoksik ilaç dozlan arasında kalan istirahat dönemin­ 1.



A ntineoplastik ilaç m üstahzarlarının çoğu T ürkiye’de üretilm ez, ithal suretiyle getirilerek pazarlanır. Pazarlanm ayanlar, reçeteleri SB İlaç ve Ec­ zacılık G enel M üdürlüğünde (yeni adıyla Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurum unda) onaylatılarak kişiler tarafından Türk Eczacılar Birliği aracılığı ile getirtilir.



360



36. Konu



TABLO 36.4 Lenfom alarda kullanılan kem oterapötik kombinasyonlarının siklus (tekrarlanm a) süresi ve bireysel ilaçların zam anlam ası1



Kısaltılmış adı CHOP



CHOP-bleo



MACOP-B



İlaçlar Siklofosfamid Doksorubisin Vinkristin Prednizon



Günlük doz(mg/m2) 750 50 1.4 (maks 2 mg) 100 po



I 1 1 I. ve 5. günler



15



1. ve 5. günler



Yukandaki gibi + bleomisin Metotreksat Doksorubisin Siklofosfamid Vinkristin Prednizon



400 50 350 1.4 (maks 2 mg) 75 (total)



Bleomisin COPP2



ABVD



Siklol fosfamid Vinkristin Prokarbazin Prednizon



Kaçıncı günde verildiği



10 650 1.4 (maks. 2 mg) 100 po 100 po



Doksorubisin Bleomisin Vinblastin Dakarbazin



25 10 6 375



8, 36 ve 64 1, 15, 29,43, 57 ve 71 1, 15,29, 43, 57 ve 71 8, 22, 36, 50, 64 ve 78



Siklus süresi (gün)



21



Tek siklus



22, 50 ve 78 1 ve 8 1 ve 8 1 ve 14 1 ve 14 1 ve 1 ve 1 ve 1 ve



15 15 15 15



28



28



1. Finley ve Fortner, 1992’den kısmen değiştirilerek alınmıştır. İlk üç kom binasyon Hodgkin-dışı lenfomalarda ve son ikisi Hodgkin lenfomada kullanılır. İlaçlann tüme yakını i.v. infüzyon veya injeksiyonla verilir. Ağızdan alınanlar po simgesi ile belirtilmiştir. Prednizon’un dozu total günlük dozu gösterir. 2. Siklofosfamid yerine mekloretamin içeren şekline MOPP denilir, mekloretamin günde 6 mg/m1 dozunda 1. ve 8. günde verilir.



de bleomisin, vinkristin, prednizon veya kalsiyum folinatla birlikte yüksek doz metotreksat verilerek tümör proliferasyonunun baskılanmasıdır. Diğer sitokinetik düşünceler de siklus içindeki ilaç sıralamasını etkileyebilir. Örneğin S dönemine özgü ilaçlar olan sitorabin ve metotreksatın, ilk dozlarının ardından yaklaşık 10 gün sonra belirginleşen DNA sentezindeki artış ikinci dozların uygulanması için en elverişli dönemdir. (v) Antineoplastik ilaçlar, bu Konunun başlangıç kısmında açıklandığı gibi, fraksiyonel veya üssel (eksponansiyel) hücre Ölümüne neden olurlar. Bu nedenle kemoterapi belli aralıklarla tekrarlanmalıdır. İlaçsız dönem, kombinasyona giren ilaçlann toksisitesine en duyarlı organın yani çoğu zaman kemik iliğinin ilaçlann etkisinden kurtulma süresi­ ne göre ayarlanmaktadır. Otolog kök hücre uygulaması ve hematopoietik büyüme faktörlerinin verilmesi kemoterapi sikluslannm gecikme olmaksızın zamanında verilmesini sağlar. (vi) Kombinasyonlann tasanmında ilaçlar arasındaki ya­ rarlı ve zararlı etkileşmeler dikkate alınmalıdır. Farmako­ kinetik, sitokinetik ve biyokimyasal etkileşmeler nedeniy­ le bir ilacın diğerinin etkisini bozması engellenmelidir. Farm akokinetik etkileşim açısından bir örnek, elimi­ nasyonu böbrekten olan bir ilaçla nefrotoksik olan bir baş­ ka ilacm kombine edilmesinden elverdiğince kaçınılması, zorunlu durumlarda da hastanm böbrek fonksiyonları açı­ sından dikkatle izlenilmesi, nefrotoksik ilacı vermeden ön­ ce bir sakınca yoksa hastanm hidrate edilmesi ve böbrek­ ten atılan ilacın dozunun, olanak varsa, plazma düzeyi öl­ çülerek ayarlanmasıdır.



Metotreksat, fluorourasilden en az 1 saat önce verilir­ se tümör hücresinde fluorourasilin aktif nukleotid şekline dönüşmesini ve etkinliğini arttırır. Buna karşılık fluorourasil önce verilirse antagonİstik etkileşme olur, timidilat sentaz yolağı bloke olur ve intrasellüler folatlar hücre içinde tetrahidrafolat olarak birikir ve metotreksat etkin olamaz. Bu, biyokimyasal etkileşim için bir örnek teşkil eder. Bu ilkelerin uygulanmasını b ir örnekle ele alabiliriz. MOPP (mekloretamin + vinkristin + prokarbazin + predni­ zon) kombinasyonuna giren ilaçların hepsi tek başına Hodgkin hastalığına karşı etkilidir. Ancak tek ilaç olarak kullanıldıklannda tedaviye yanıt oranlan düşüktür. Oysa ki kombinasyonla hastaların yaklaşık % 80’inde tam remis­ yon ve % 50’sinden fazlasında şifa elde edilir. İlaçlann hem etki mekanizmalan, hem de doz kısıtlayıcı toksik et­ kileri farklıdır. Mekloretamin ve prokarbazinin miyelotoksik etkileri ön plandayken vinkristin ve prednizon kemik iliğini baskılamaz. Antineoplastik ilaç kombinasyonlarının siklus süresi ve siklus içindeki ilaçların zam anlam ası hakkında bilgi vermek için Tablo 36.4’te lenfomaların tedavisinde kulla­ nılan kombinasyonlar örnek olarak gösterilmiştir. Diğer in­ dikasyonlarda kullanılan kombinasyonlardan bazıları aşa­ ğıda belirtilmiştir: (i) CMF: Siklofosfamid + metotreksat + fluorourasil veya CAF: Siklofosfamid + doksorubisin + fluorourasil (meme kanserinde adjuvant tedavi). (ii) VAMP: Vinkristin + metotreksat (ametopterin) + merkaptopurin + prednizon (akut lenfoblastik lösemide kullanılan ve başanlı sonuç veren ilk kombinasyondur).



361



Kanser Kemoterapisinin Esasları ve Antineoplastik İlaçlar



(iii) Daunorubisin + sitarabin ± tioguanin (AML). (iv) Sisplatin + etoposid veya doksorubisin + siklofosfamid + vinkristin veya siklofosfamid + lomustin + metotreksat (küçük-hücreli akciğer kanseri). (v) Taksan ± antrasiklin veya mitomisin ± vinorelbin (ilerlemiş meme kanserinin palyatif tedavisi). (vi) FAM: Fluorourasil + doksorubisin (Adriamycin) + mitomisin (mide kanseri) (vii) PVB: Sisplatin + vinblastin + bleomisin (testis kanseri).



-



c) d) e)



MÜSTAHZAR ÖRNEKLERİ1 1. a)



ALKİLLEYİCİ İLAÇLAR: Mekloretamin (mustin) müstahzarı: Türkiye’de müstahzarı şu anda pazarlanmamaktadır. b) Siklofosfamid müstahzarları: Endoxan Draje (Eczacıbaşı-Baxter): 50 mg siklofosfamid, 50 draje/kutu. Endoxan Flakon İ.V. (Eczacıbaşı-Baxter): 500 mg ve 1000 mg siklofosfamid, 1 flakon/kutu. c) Klorambusil müstahzarları: Leukeran Film Tablet (GlaxoSmitbKline): 2 mg klorambu­ sil, 25 tablet/kutu. d) Melfalan müstahzarları: Alkeran Film Tablet (GlaxoSmithKline): 2 mg melfalan, 25 tablet/kutu. e) İfosfamid müstahzarları: Holoxan Flakon İ.V. (Eczacıbaşı-Baxter): 500 mg, 1OOOmg ve 2000 mg ifosfamid, 1 flakon/kutu f) Aziridin (tiotepa) müstahzarlan: Türkiye’de müstahzarı şu anda pazarlanmamaktadır. g) Busulfan müstahzarları: Busilvex Flakon İ.V. (Pierre Fabre): 6 mg busulfan/ ml, 1 ml x 1 flakon/kutu. Myleran Film Tablet (GlaxoSmithKline): 2 mg busulfan, 100 tablet/kutu. h) Karmustin müstahzarları: Türkiye’de müstahzarı şu anda pazarlanmamaktadır. i) Lomustin müstahzarları: Türkiye’de müstahzarı şu anda pazarlanmamaktadır. k) Prokarbazin müstahzarlan: Türkiye’de müstahzarı şu anda pazarlanmamaktadır. 1) Dakarbazin müstahzarları: Deticene Flakon İ.V. (Sanofi Aventis): 100 mg ve 200 mg dakarbazin, 10 flakon/kutu. m) Mesna (siklofosfamid'in ürotoksisitesine karşı anti d ot) müs­ tahzarları: Uromitexan Flakon İ.V. (Eczacıbaşı-Baxter): 400 mg mesna/4 ml, 4 ml x 15 ampul/kutu. 2. ANTİMETABOLİTLER: a) Metotreksat müstahzarlan: Emthexate Tablet (Med-İlaç): 2,5 mg metotreksat, 100 tab­ let/kutu. Emthexate-S Flakon İ.A./İ.M./Î.T./LV. (Med-îlaç): 50 mg metotreksat/2 mi, 2 ml x 1 flakon/kutu; 500 mg metotreksat/20 ml, 20 ml x 1 flakon/kutu. ~ Methotrexate EBEWE Tablet (EBV): 2,5 mg metotreksat, 50 tablet/kutu. Methotrexate Flakon İ.A./LM./Î.T./İ.V. (EBV): 50 mg metotreksat/5 ml, 5 ml x 1 flakon/kutu; 500 mg metotreksat/5 ml, 5 ml x 1 flakon/kutu. Methotrexate DBL Flakon İ.A./Î.M./İ.T./İ.V. (Oma): 50 mg metotreksat/2 ml, 2 ml x 1 flakon/kutu; 500 mg metotreksat/20 ml, 20 ml x 1 flakon/kutu; 5000 mg metotreksat/5 0 ml, 50 ml x 1 flakon/kutu. b) Kalsiyum folinat (folinik asid, lökovorin) müstahzarları (metotreksatın yüksek dozu ile birlikte kullanılır): Antrex Tablet (Atafarm): 15 mg kalsiyum folinat, 100 tab­ let/kutu. Leucoverin-Teva Tablet (Med-İlaç): 15 mg kalsiyum foli­ nat, 10 tablet/kutu.



f)



g)



h)



i) 3. a) b)



c) d)



e) f)



g)



Leucoverin-Teva Flakon İ.V./İ.M. (Med-İlaç): 50 mg kalsi­ yum folinat /5 ml, 5 ml x 1 flakon; 100 mg kalsiyum foli­ nat /10 ml, 10 ml x 1 flakon; 300 mg kalsiyum folinat /30 ml, 30 ml x 1 flakon. 6-Merkaptopurin müstahzarları: Puri-nethol Tablet (GlaxoSmithKline): 50 mg merkaptopürin, 25 tablet/kutu. Tioguanin müstahzarları: Lanvis Tablet (GlaxoSmithKline): 40 mg tiyoguanin, 25 tablet/kutu. Fluorourasil müstahzarlan: 5-Fluorouracil Biosyn (Oma): 250 mg 5-fluororasil /5 ml, 5 ml x 10 ampul/kutu; 500 mg 5-fluororasil/10 ml, 10 ml x 1 ampul/kutu; 1000 mg 5-fluororasil/20 ml, 20 ml x 1 ampul/kutu. 5-Fluorouracil “EBEWE” Flakon İ.V. (EBV): 500 mg 5fluororasil/10 ml, 10 ml x 1 flakon/kutu; 1000 mg 5-fluororasil/20 ml, 20 ml x 1 flakon/kutu; 5000 mg 5-fluororasil/100 ml, 100 ml x 1 flakon/kutu. - Fluorouracil-Koçak Flakon İ.V. (Koçak): 250 mg 5-fluoro­ rasil /5 ml, 5 ml x 10 flakon/kutu; 500 mg 5-fluororasil/10 ml, 10 ml x 1 flakon/kutu; 1000 mg 5-fluororasil/20 ml, 20 ml x 1 flakon/kutu. Sitarabin müstahzarlan: Alexan Flakon S.C./İ.T./İ.V. (EBV): 40 mg sitarabin/2 ml, 2 ml x 30 flakon/kutu; 100 mg sitarabin/5 ml, 5 ml x 10 fla­ kon/kutu ve 1000. mg sitarabin/20 ml, 20 ml x 1flakon/kutu. Cytarabine Flakon S.C./İ.V. (Oma): 100 mg sitarabin/ ml, 1 ml x 10 flakon/kutu ve 1000 mg sitarabin/10 ml, 10 ml x 1 flakon/kutu. Fludarabin müstahzarlan: Fludara Tablet (Genzyme): 10 mg fludarabin, 15 ve 20 tab­ let/kutu. Fludara Flakon İ.V (Genzyme): 50 mg fludarabin, 5 fla­ kon/kutu. Pemetreksed müstahzarlan: Alimta Flakon İ.V. (Lilly): 100 mg permetreksed, 1 fla­ kon/kutu; 500 mg permetreksed, 1 flakon/kutu. Pemtrex Flakon I.V.(Koçak): 100 mg permetreksed, 1 fla­ kon /kutu; 500 mg permetreksed, 1 flakon / kutu. Raltitreksed müstahzarları: Tomudex Flakon İ.V. (Oma): 2 mg raltitreksed, 1 flakon/kutu. VİNKA ALKALOİDLERİ ve DİĞER BİTKİSEL KAY­ NAKLI İLAÇLAR: Vinblastin sülfat müstahzarları: Vincristine Flakon İ.V. (Koçak): 1 mg vinblastin sülfat/ ml, 10 ml x 1 flakon/kutu. Vinkristin sülfat müstahzarlan: Vincristine Flakon İ.V. (Koçak): 1 mg vinkristin sülfat, 1 flakon/kutu; 2 mg vinkristin. sülfat, 1 flakon/kutu. Vincristine Sulfate DBL Flakon İ.V. (Oma): lmg vinkristin sülfat, 1 flakon/kutu; 2 mg vinkristin sülfat, 1 flakon/kutu. Vindesin sülfat müstahzarları: Türkiye’de müstahzarı şu anda pazarlanmamaktadır. Vinorelbin ditartrat müstahzarlan: Novelbine Yumuşak Kapsül (Pierre Fabre): 20 mg vinorel­ bin ditartrat, 1 kapsül/kutu; 30 mg vinorelbin ditartrat, 1 kapsül/kutu. Novelbine Flakon İ.V. (Pierre Fabre): 10 mg vinorelbin ditartrat / ml, 1 ml x 1 flakon/kutu; 50 mg vinorelbin ditart­ rat /5 ml, 5 ml x 1 flakon/kutu. Tenipozîd müstahzarları: Türkiye’de müstahzarı şu anda pazarlanmamaktadır. Etopozid müstahzarlan: Etopex Flakon İ.V. (Deva): 100 mg etopozid/5 ml, 5 ml x 1 flakon/kutu. Lastet Kapsül (Onko): 25 mg etopozid, 40 kapsül/kutu; 50 mg etopozid, 20 kapsül/kutu; 100 mg etopozid, 10 kap­ sül/kutu. Sintopozid Flakon İ.V. (Actavis): 100 mg etopozid/5 ml, 5 ml x 1flakon/kutu. Dosetaksel müstahzarları: Doxel Flakon İ.V. (Mustafa Nevzat): 20 mg dosetaksel/0,5 ml, 1 flakon/kutu; 80 mg dosetaksel /2 ml, 1 flakon/kutu.



362



36. Konu



-



h)



4. a) b)



c) d) e) f) g)



5. a) b) c)



6. a)



b)



Taxotere Flakon İ.V. (Sanofi Aventis): 20 mg dosetaksel/1,5 ml, 1 flakon/kutu; 80 mg dosetaksel 16 ml, 1 fla­ kon/kutu. Paklitaksel müstahzarları: Ataxil Flakon İ.V. (Deva): 30 mg paklitaksel/5 ml, 5 ml x 1 flakon/kutu; 100 mg paklitaksel/16,7 ml, 16,7 ml x 1 fla­ kon/kutu; 300 mg paklitaksel/50 ml, 50 ml x 1 flakon/kutu. Taxen Flakon İ.V. (Koçak): 30 mg paklitaksel/5 ml, 5 ml x 1flakon/kutu; 100 mg paklitaksel/17 ml, 17 ml x 1fla­ kon/kutu; 150 mg paklitaksel/25 ml, 25 ml x lflakon/kutu; 300 mg paklitaksel/50 ml, 50 ml xlflakon/kutu Taxol Flakon İ.V. (Bristol-Myers Squibb): 30 mg paklitak­ sel/5 ml, 5 ml xlflakon/kutu; 100 mg paklitaksel/17 ml, 17 ml xlflakon/kutu. ANTİBİYOTİKLER: Daktinomisin müstahzarları: Türkiye'de müstahzarı şu an da pazarlanmamaktadır. Doksorubisin ve epirubisin müstahzarlan; Adriblastina Flakon İ.V. (Deva): 10 mg ve 50 mg doksorubusin hidroklorür, 1 flakon/kutu. Doxo-Teva Flakon İ.V. (Med-İlaç): 10 mg ve 50 mg doksonıbusin hidroklorür, 1 flakon/kutu. Doxorubucin Flakon İ.V. (Famnar): 10 mg doksorubusin hidroklorür/5 ml, 1 flakon/kutu; 50 mg doksorubusin hidroklorür/25 ml, 1 flakon/kutu Daunorubisin müstahzarları: Daunomicina Flakon İ.V. (Deva): 20 mg daunorubusin hid­ roklorür, 1 flakon/kutu. Bleomisin müstahzarları: Bleocin-S Liyofilize Flakon I.M./I.V./S.C. (Onko): 15 mg bleomisin sülfat, 1 flakon/kutu. Mitramisin müstahzarları: Türkiye’de müstahzarı şu anda pazarlanmamaktadır. Mitomisin müstahzarları: Mitomycin -C Kyowo Flakon İ.V. (Onko): 10 mg ve 20 mg mitomisin-C, 1 flakon/kutu. Mitoksantron dihidroklorür müstahzarları: Mitoxantrone Baxter Flakon İ.V. (Eczacıbaşı-Baxter): 20 mg mitoksantron hidroklorür/10 mİ, 10 ml x lflakon/kutu. Mitoxantrone EBEWE Flakon İ.V. (EBV): 20 mg mitok­ santron hidroklorür/10 ml,10 ml xl flakon/kutu. Mitoxantrone Koçak Flakon İ.V. (Koçak): 20 mg mitok­ santron hidroklorür/10 ml,10 ml x 1 flakon/kutu. TİROZİN KİNAZ İNHİBİTÖRLERİ: İmatinib müstahzarları: Glivec Tablet (Novartis): 100 mg imatinib mezilat, 120 tablet/kutu; 400 mg imatinib mezilat, 30 tablet/kutu. Dasatinib müstahzarları: Sprycel Tablet (Bristol-Myers Squibb): 20 mg, 50 mg ve 70 mg dasatinib, 60 tablet/kutu. Sunitinib müstahzarlan: Sutent Kapsül (Pfizer): 12,5mg sunitinib malat, 28 kap­ sül/kutu; 25mg sunitinib malat, 28 kapsül/kutu; 50mg suni­ tinib malat, 14 kapsül/kutu. DİĞER KEMOTERAPÖTİKLER: Sisplatin müstahzarlan: CisPlatin EBEWE Flakon İ.V. (EBV): 10 mg sısplatin/20 ml,l flakon/kutu; 25 mg sisplatin/50 ml,l flakon/kutu; 50 mg sisplatin/100 ml,l flakon/kutu; 100 mg sisplatin/100 ml,l flakon/kutu. Kemoplat Flakon İ.V. (Farmar): 10 mg sisplatin/20 ml,l flakon/kutu; 50 mg sisplatin/100 ml,l flakon/kutu. Platosin-S Flakon İ.V. (Med-İlaç): 10 mg sisplatin/20 ml,l flakon/kutu; 50 mg sisplatin/100 ml,l flakon/kutu. Karboplatin müstahzarları: Carbodex Flakon İ.V. (Deva): 50 mg karboplatin/5 ml, 1 flakon/kutu; 150 mg karboplatin/15 ml, 1 flakon/kutu; 450 mg karboplatin/45 ml, 1 flakon/kutu; 600 mg karboplatin/60 ml, 1 flakon/kutu; 1000 mg karboplatin/100 ml, 1 flakon/kutu. Carboplatin Flakon İ.V. (Koçak): 50 mg karboplatin/5 ml, 1 flakon/kutu; 150 mg karboplatin/15 ml, 1 flakon/kutu; 450 mg karboplatin/45 ml, 1 flakon/kutu.



-



c)



d) e) f)



Carboplatin-Ebewe (EBV): 50 mg karboplatin/5 ml, 1 fla­ kon/kutu; 150 mg karboplatin/15 ml, 1 flakon/kutu; 450 mg karboplatin/45 ml, 1 flakon/kutu. Oksaliplatin müstahzarları: Eloxatin Flakon İ.V. (Sanofi Aventis): 50 mg oksaliplatin/10 ml, 1 flakon/kutu; 100 mg oksaliplatin/20 ml, 1 fla­ kon/kutu; 200 mg oksaliplatin/40 ml, 1 flakon/kutu. Linoxa Flakon İ.V. (Mustafa Nevzat): 50 mg oksaliplatin/10 ml, 1 flakon/kutu; 100 mg oksaliplatin/20 ml, 1 fla­ kon/kutu; 200 mg oksaliplatin/40 ml, 1 flakon/kutu. Oxatpin Flakon İ.V. (Deva): 50 mg oksaliplatin/10 ml, 1 flakon/kutu; 100 mg oksaliplatin/20 ml, 1 flakon/kutu. Bevasizumab müstahzarları: Altuzan Flakon İ.V. (Roche): 100 mg bevasizumab/4 ml, 1 flakon/kutu; 400 mg bevasizumab /I flakon/kutu. Bortezomib müstahzarları: Velcade Flakon İ.V. (Janssen-Cilag): 3,5 mg bortezomib, 1 flakon/kutu. Temozolomid müstahzarları: Temodal Kapsül (Merck Sharp Dohme): 5 mg, 20 mg, 100 mg ve 250 mg temozolamid, 5 kapsül/kutu. Temomid Kapsül (Koçak): 5 mg, 20 mg, 100 mg ve 250 mg temozolamid, 5 kapsül/kutu.



g) L-Asparajinaz müstahzarları: Türkiye’de müstahzarı şu anda pazarlanmamaktadır. Hidroksiüre müstahzarları: ~ Hydrea Kapsül (Deva): 500 mg hidroksiüre, 100 kapsül/kutu. i) Altretamin (heksametilmelamin) müstahzarları: Türkiye’de müstahzarı şu anda pazarlanmamaktadır. j) Mıtotan müstahzarları: Türkiye’de müstahzarı şu anda pazarlanmamaktadır. k) Amsakrin müstahzarları: Türkiye’de müstahzarı şu anda pazarlanmamaktadır. h)



1) 7. a) b) c) d) e)



f) g) h)



İnterferon-alfa müstahzarları: Bak.: 34. Konunun sonu. HORMONLAR VE HORMON ANTAGONİSTLERİ: Glukokortikoid müstahzarlan: Bak.: 78. Konunun sonu. Estrojen ve projestin müstahzarları: Bak.: 82. Konunun sonu. Androjen müstahzarları: Bak.: 81. Konunun sonu. Aminoglutetimid müstahzarlan: Türkiye’de müstahzarı şu anda pazarlanmamaktadır. Tamoksifen sitrat müstahzarları: Nolvadex Tablet (AstraZeneca): 10 mg tamoksifen sitrat, 30 ve 250 tablet/kutu; 20 mg tamoksifen sitrat, 30 tablet/kutu. Tadex (Tamoksifen) Tablet (Atafarm): 10 mg tamoksifen sitrat, 250 tablet/kutu. Tamoksifen-BP Tablet (Hemat): 10 mg tamoksifen sitrat, 30 tablet/kutu; 20 mg tamoksifen sitrat, 30 tablet/kutu. Toremifen sitrat müstahzarları: Türkiye’de müstahzarı şu anda pazarlanmamaktadır. GnRH analogları (buserelin asetat, goserelin asetat, löproreIin asetat ve triptorelin asetat müstahzarlan: Bak.: 84. Konunun sonu. Antiandrojen müstahzarları: i)



i)



Siproteron asetat müstahzarlan: Bak.: 81. Konunun sonu. ii) Nilutamid, flutamid ve bikalutamİd müstahzarları: Bak.: 81. Konunun sonu. Aromataz inhibitörleri: Arimidex Tablet (AstraZeneca): 1 mg anastrozol, 28 tab­ let/kutu. Santra Tablet (Sandoz): 1 mg anastrozol, 28 tablet/kutu. Aromasin Draje (Pfizer): 25 mg eksemestan, 30 draje/kutu. Femara Tablet (Novartis): 2,5 mg letrozol, 30 tablet/kutu. Letroks Tablet (Biem): 2,5 mg letrozol, 30 tablet/kutu.



363



37. Konu İMMÜN SİSTEM BOZUKLUKLARI VE İMMÜNOMODÜLATÖR İLAÇLAR İmmün Reaksiyon Hakkında Genel Bilgiler • Sitokinler ve İmmün Yanıt Hakkında Genel Bilgi • İmmünomodülatör İlaçlar • I. İmmünosüpresif İlaçlar * İmmün Sistemin Uygunsuz Etkinliğine Bağlı Hastalıklar Hakkında Genel Bilgi • İmmünosüpresif ilaçlann sınıflandırılması • 1. İnterlökin-2 (İL-2) Üretimini ve Etkinliğini İnhibe Edenler • Siklosporin • Takrolimus • Sirolimus (Rapamisin) • 2. Sitokin Genlerinin Ekspresyonunun İnhibe Edenler (Glukokortiroidler) • 3. Purin ve Pirimidin Sentezini Selektif Olarak İnhibe Edenler • 4. Anti-Sitokin Etkili Biyoteknoloji Ürünleri • 5. Diğer İmmünosüpresifler • II. İmmünostimülan İlaçlar • Müstahzar Örnekleri



İmmün reaksiyon hakkında genel bilgiler



İmmünomodülatör ilaçlann önemli bir bölümü immün yanıtı baskılayan immünosüpresif ilaçlardır. Bunların çoğunun ortak bir özelliği immün yanıtın önemli bir kom­ ponenti olan immüniteyle ilişkili akut ve kronik iltihap (inflamasyon) olayını engellemeleri ve oluşmuşsa ortadan kaldırmalarıdır. Sözü edilen tipteki iltihap olayının birincil



aracılan (mediyatörleri) interlökin- 1 ve tümör nekroz faktörü-a (TNF-a) gibi inflamatuvar sitokinler ve bunlann yaptığı uyanlarla sentezleri indüklenen diğer (ikincil) smo­ kinlerdir. İmmünomodülatör ilaçların diğer bir bölümü immün baskılama değil, immün stimulasyon yapar ve yukanda sözü edilen sitokinlerin sentezini veya etkinliğini artınrlar veya bu sitokinlerden bazılan immünostimülan ilaç ola­ rak kullanılırlar. Bu nedenle ilaçlarla ilgili bölüme geçme­ den önce sitokinler ve onlann immün yanıt olaylanndaki yeri hakkında kısa bir açıklama yapılması uygun görülm­ üştür. Sitokinler, immün sistem hücreleri tarafından iltihap olayı sırasında sentez edilip çevrelerine salgılanan lokal etkili özel peptid veya protein yapılı iltihap mediyatörleri (aracılan)’dır. Lokal etkileriyle salgılandıktan hücreleri etkilerler (otokrin etki) ve/veya yakın çevrelerindeki diğer hücreleri etkilerler (parakrin etki). Bu nedenle endojen etkin maddelerin otakoidler grubuna sokulabilirler (bkz. X. Bölümün başı). Bu grupta histamin, serotonin, bradikinin ve diğer kininler, prostaglandinler ve lökotrienler gibi diğer iltihap mediyatörleri de bulunur. Sitokinler hedef hücreleri bu hücrelerin yüzeyindeki kendilerine özgü reseptörleri uyararak etkilerler. Bu sito­ kin reseptörleri, kinazla ilişkili reseptör tipindedirler (bkz. 9. Konu), Sitokinler bu membranal reseptörleri akti­ ve ederek hedef hücrelerde belirli genlerin (diğer sitokin­ lerin sentezini veya sitokin reseptörlerinin sentezini düzen­ leyen genler gibi) ekspresyonunu artırarak iltihap olayında diğer sitokinlerle sineıjistik etkileşme yaparlar. Bazen de gen ekspresyonunu azaltarak antagonistik etkileşme yapar­ lar. Sitokinler yapı özelliklerine ve işlevlerine göre aşağı­ daki sınıflara ayrılırlar (i) interlökinler, (ii) kemokinler, (iii) interferonlar, (iv) koloni stimüle edici faktörler (KSF/CSF’ler, colony stimulatİng factors) ve (v) büyüme faktörleri (BF/GF’ler) ve tümör nekroz faktörleri (TNFalfa gibi). İmmünomodülatör ilaçlar, klinik yanıtlannı sitokinle­ rin etkisinde değişme (modülasyon) yaparak oluştururlar. Bu bağlamda sitokinler iki ana gruba ayrılırlar: (i) İmmün yanıtın indüklenme döneminde antijenin, MHC molekülleri eşliğinde, yönlenmemiş (toy/naif) CD4+ ve CD8+ yardım edici T lenfositlere (Th’lere) sunulması, Thl hücreleri üzerinden İL-2, TNF-p ve interferon y’nm etkisiyle hücre-aracılı immün yanıtın meydana gelme­ sinde ve Th2 hücreleri üzerinden antikor-aracılı immün yanıtın meydana gelmesinde rol oynayanlar.



* Aslında İL-1 tek bir madde değildir, iki agonist interlökin olan İL-la



; İL-lp ve bir reseptör antagonisti olan İL-lra’dan oluşur.



Vücudun immünolojik savunma mekanizmalarının hümoral ve hücresel elemanlarına, alerjik reaksiyon bağla­ mında 12. Konuda değinilmiştir. B ve T hücreler (bunlara B ve T lenfositler de denilir) ile diğer özel hücrelerin (öl­ dürücü hücreler ve makrofajlar gibi) ve onların salıverdik­ leri faktörlerin oluşturduğu immün reaksiyon (immün yanıt) iki kenarı keskin bir kılıca benzetilir. Dokuyu istila etmeye çalışan çeşitli mikroorganizmalara karşı savunma yapması bu reaksiyonun yararlı yönüdür. İlaç aleıjisinin ve diğer alerjik olayların, immün iltihabi (raflamatuvar) yanı­ tın ve immün sistemle ilgili aşağıda belirtilen bazı hastalık­ ların esasını oluşturması ise immün reaksiyonun tıbbi so­ run oluşturan zarar verici yönleri olarak kabul edilir. Yabancı antijenin sataşması sonucu oluşan immün ya­ nıtın peşpeşe gelen (ardışık) 5 dönemi vardır: (i) Antije­ nin makrofajlara alınışı ve işlenmesi (processing), (ii) immün mesajın immün sistemin efektör hücreleri olan T ve B lenfositlere transferi ve onların o antijene özgü alt-popülasyonunun (klonunun) tetiklenmesi, (iii) bu özgül lenfosit klonunun proliferasyonu, farklılaşması ve olgunlaşması, (iv) özel antikorların, interlökinlerin ve diğer immünite mediyatörlerinin (bkz. 12. Konu) salı­ verilmesi, (v) dokularda antikorlara, diğer mediyatörlere ve aktive edilmiş T hücrelerine reaksiyon oluşması. Anti­ jenin sataşmasına kadar o antijene özgü efektör lenfositler istirahat halindedir; antijenin sataşması ile yukandaki olaylar zinciri başlatılır. İmmünomodülatör ilaçlann etkisi­ ne en duyarlı basamak, 3. basamak yani hücre proliferasyonudur. Bu nedenle antiproliferatif yani antineoplastik ilaçların bir kısmı aynı zamanda, immünosüpresif (bağı­ şıklık baskılayıcı) tipteki en önemli baskılayıcı ilaçlardır. İmmünofarmakoloji: İlaçlar ve diğer ksenobiyotiklerle immün sistem arasındaki etkileşmeleri inceleyen far­ makoloji dalıdır. Başlıca konulan, bu bölümde belirtilecek olan ilaçlarla yapılan immünomodülasyon ve 12. Konuda belirtilen ilaç alerjisidir.



Sitokinler ve immün yanıt hakkında genel bilgi



364



37. Konu



Verici (”atlo”) antijeni



T hücresi , reseptörü,



Monos it/makrofaj aktivasyonu



CD8 T hücresi



+



alıcı hücresi 1. Sitotoksik etkiyle hücre ölümü



Alıcı ("self”) MHC sınıf II molekülü + allopeptid (yabancı peptid)



B hücresi aktivasyonu



3. Gecikmiş tip aşırı-duyarlık



2. Ailo-antikor (vericiye yönelik) üretimi



Şekil 37.1: Allogreft reddi olayında vericinin antijen sunan hücrelerinin ve yabancı ("allo") antijenin, alıcının CD4 tipi T lenfositleri tarafından "tanınması", bu lenfositlerin aktivasyonu ve bunun üç sonucu (siyah kare antijen molekülünü temsil eder.)



(ii) immün yanıtın akut ve kronik inflamatuvar reaksi­ immünosüpresif ilaçla yapılan baskılama durumunda oldu­ yonların geliştiği efektör döneminde rol oynayan proinfla- ğu gibi zayıflatılmış değildir. Küçük dozlarda antijen ve­ m atuvar (iltihap yapan) sitokinler (birincil proinflama- rerek yapılan desensitizasyon alerjik reaksiyonlann teda­ tuvar sitokinler olan İL-1* ve TNF-a ile ikincil sitokinler visi için alerji kliniklerinde sık uygulanan bir yöntemdir. olan kemokinler (kemoatraktan sitokinler) ve kronik infla- Antikorun pasif transferi ile yapılan desensitizasyonun ya­ masyonun onarım aşamasının aktörleri olan sitokin tipi ni immünotolerans oluşturmanın örneği, ileride belirtilen büyüme faktörleri yani trombositten türeyen büyüme anti-Rh0 antikor uygulanmasıdır. İmmünotolerans suretiy­ faktörü (TTBF/PDGF, platelet-derived growth factor)), le immün baskılama yapan ilaçlara toleroj enler adı verilir. vasküler endoteliyal büyüme faktörü (VEBF/VEGF) ve İmmünopotansiyatizasyon veya İngilizce kaynaklı daha fibroblast büyüme faktörü (FBF/FGF). kısa bir terimle immünopotansiyasyon (immunopotentiation), immün reaksiyonun hızlandınlması, güçlendirilmesi veya amplifikasyonudur; bunun mümkün olması için im­ îmmünomodülatör İlaçlar İmmünomodülatör ilaçlar, yukarıda ana hatları ile be­ mün sistemin uygulamadan Önce yetkin (kompetan) lirtilen immünolojik durumları ve immünopatolojik reak­ durumda olması (im m ünokompetans/immün yetkinlik) siyonları (yanıtları), aşağıdaki d ö rt mekanizmadan biri veya subnormal durumdaysa fazla deprese olmaması gere­ aracılığı ile istenilen etkinlik düzeyine getiren (duruma kir. Bu amaçla halen levamizol, inozipleks, adjuvantlar, digöre azaltan veya artıran) ilaçlardır: ( i) İmmünosüpres- yalizabl transfer faktörü, timus hormonlan, interferonlar yon (bağışıklığı baskılama), (ii) Antijenlere karşı tolerans ve İnterlökin-2 kullanılmakta veya denenmektedir. İm m ü­ oluşturma (immünotolerans veya duyarsızlama/desensiti- nolojik replasm an, İmmün yetmezlik durumunda yetersiz zasyon), (iii) İmmünopotansiyalizasyon ve (iv) İmmüno­ çalışan immünojenik yapıların transplantasyonu (kemik iliği ve timus transplantasyonu gibi) veya eksilmiş olan lojik replasman (yerine koyma). faktörlerin (gama-globülin ve hiperimmün özgül immün İmm ünosüpresyon yapan ilaçların yani immünosüp- globülinler gibi) uygulanması suretiyle yapılan eksik olanı resiflerin başlıcaları, interlökin üretimini ve etkinliğini yerine koyma işlemidir. inhibe eden ilaçlar, glukokortikoidler ve antiproliferatif İmmünosüpresyon yapmak için başvurulan ilaç—dışı ilaçlardır. İm m ünotolerans, özgül antijeni küçük dozlarda bir yöntem plazmaferezis (plazma değiştirmezdir; otoimözel desensitizasyon yöntemlerine göre uygulamak sure­ münite ve immün kompleks hastalıklarında immünopato­ tiyle sağlanabilir; bu tür uygulama, olasılıkla özgül lenfo­ lojik plazma komponentini kandan uzaklaştırmak amacıy­ sit klonunun tüketilmesi veya immün sistemin düzenleyici la yapılır. mekanizmalarının aktive edilmesi nedeniyle sonuçta imİmmünomodülatör ilaçların farmakoloji yönünden münosüpresyona yol açar. Aynca vücut dışında hazırlan­ mış özgül antikoru hastaya uygulamak (pasif transfer) önemli olanları, aşağıda konuyu basite indirgemek için im­ suretiyle, vücutta antijene özgü aktif antikor üretimi bir ne­ münosüpresif ilaçlar ve immünostimülan ilaçlar diye iki gatif feedback mekanizmayla veya antijenin dışardan veri­ ana gruba ayrılarak sunulmuştur. len antikorla nötralizasyonu sonucu inhibe edilir; bu şekil­ I. İmmünosüpresif İlaçlar de yapılan immünotolerans da sonuçta immünosüpresyona yol açar. İmmünotolerans oluşturmak suretiyle yapılan İmmünosüpresif ilaçlann çoğu, CD4+ tipi T lenfositle­ immün baskılama durumunda, vücudun infeksiyona ve rin aracılığı ile oluşturulan red (rejeksiyon) reaksiyonunun, habis hücre gelişmesine yönelik doğal savunma sistemi, otoimmünite gelişmesine yol açan hastalıklann (romatoid



İmmün Sistem Bozuklukları İmmünomodülatör İlaçlar



artrit, sistemik lupus eritematosus, psöriyazis ve atopik dermatit gibi) tedavisinde kullanılır. Akut allogreft reddi reaksiyonunu güçlü bir şekilde önlerler; organ transplan­ tasyonunda başarı oranını ileri derece artırmışlar ve bu tür girişimin son 40 yıl içinde rutin hale gelmesine olanak sağ­ lamışlardır. Ancak geç gelişen kronik red reaksiyonu üzerindeki etkinlikleri düşüktür. Red reaksiyonunu önlemek için red riskinin en yük­ sek olduğu başlangıç döneminde yüksek dozda ve sonra bir veya birkaç yıl, daha düşük idame dozunda kullanılır­ lar. İdame döneminde akut red epizodları ortaya çıktığın­ da tedaviyi geçici olarak yoğunlaştırmak gerekir. Immünosüpresif ilaçların en önemli sakıncaları infek­ siyona ve malignite gelişmesine karşı vücudun bir gözetim mekanizması olan im mün savunm a sistemini kırmaları, bunun sonucu olarak vücuttaki latent infeksiyon odakları­ nı alevlendirmeleri, oportünistik infeksiyonlara neden olmalan ve uzun süre kullananlarda ileride neoplazma ge­ lişmesi riskini (transplantasyon yapılanlarda 30 yıl içinde %30-40) artırmalarıdır. Red reaksiyonunun önlenmesinde ve otoimmün hasta­ lıkların tedavisinde kullanılan ilaçlann temel etki yeri CD4+ tipi T lenfositlerdir. Bu hücrelerde antijenik uya­ rının eş-uyarı ile birlikte başlattığı, sinyalleme kaskadı (“signaling cascade”) ve ilaçlann etki yerleri Şekil 37.2 de gösterilmiştir. A nti-R h0 immünoglobülin ve norm al insan immün globülini gibi ilaçlar gerçekte immünosüp­ resyon değil, immünotolerans yaparlar.



İmmün Sistemin Uygunsuz Etkinliğine Bağlı Hastalıklar Hakkında Genel Bilgi İmmünomodülatör ilaçların tıbbi önemlerinin anlaşıla­ bilmesi ve tedavide rasyonel bir şekilde kullanılabilmeleri için, immün sistemin olağan-dışı veya aşırı (kısaca uygun­



365



suz) etkinliğine bağlı hastalık durumlannın başlıca özellik­ lerinin bilinmesinde yarar vardır. Bu nedenle aşağıda immünosüpresif ilaçlann iki önemli indikasyonunu teşkil eden red reaksiyonu ve otoimmün hastalıklar hakkında kısa genel bilgi verilmiştir. Red reaksiyonu: Başka bir kişinin organının nakledil­ diği (transplante edildiği) kimsede, (alıcıda, “recipient”) vücuduna girmiş olan yabancı dokuya yani allogrefte (genel adıyla transplanta) karşı hücresel nitelikte şiddet­ li akut im mün reaksiyon gelişir. Bunun sonucu nakledi­ len doku yokedilmeye çalışılır, sonuçta organ “reddedilir.” Allogrefte karşı gelişen red reaksiyonunun hücresel me­ kanizması aşağıda açıklanmıştır: CD4+ tipi (diğer adıyla indükleyici/yardım edici) T hücreler red reaksiyonunun başlatılmasında ve koordineli bir şekilde geliştirilmesinde temel rol oynarlar. Reaksiyo­ nun başlatılması için T hücrelerin allogreftten kaynaklanan yabancı antijenleri tanım aları (“recognition”) gerekir. Transplantasyon bağlamında tanım a (allo-tanım a yani yabancı antijeni tanıma) iki şekilde olur: (i) T hücreler, ve­ ricinin allogreft hücreleri üzerindeki, bu hücrelerin 6. kro­ mozomunda m ajö r histokom patibilite kom pleksi (MHC) lokuslarına yerleşmiş polimorfîk genlerin sentezlettirdiği yabancı MHC moleküllerini tanırlar (dolaysız allo-tanım a). (ii) T hücreler, yabancı MHC moleküllerin­ den kopup alıcının dolaşımına girdikten sonra onun ("self') antijen sunan hücreleri tarafından tutulup işlenen ve bu hücrelerin yüzeyinde alıcının ("self*) sınıf II MHC molekülleri ile kombine edilmiş yabancı peptidleri (an­ tijenleri) tanır (dolaylı allo-tanım a). Dolaysız tanıma çok fazla sayıda CD4+ tipi T hücreyini aktive eder ve akut red olayındaki şiddetli immün reak­ siyona neden olur. Dolaylı tanıma ise çok daha az oranda T hücreyi aktive eder, kronik red olayında görülen yavaş gelişen, sinsi bir immün reaksiyona yol açar.



Şekil 37.2: CD4 tipi T hücrenin sunulan antijenle ve eş uyan ile uyanlması, uyannın transdüklenmesi ve sinyalleme kaskadı ile İL-2 üretiminin artması ve İL-2'nin otokrin etkisi. İL-2:interlökin-2; NFAT: aktive edilmiş T hücresi nükleer faktörü; Th Res.: T hücre reseptörü; İL-2 res.: İL-2 reseptörü. (1) siklosporin ve takrolimusun etki yeri; (2) glukokortikoidlerin etki yeri; (3) interlökin-2 re­ septör blokörlerinin etki yeri; (4) sirolimusun etki yeri; (5) mikofenolat mofetil ve azatioprin’in etki yeri.



366



Ancak yukarıdaki iki türlü antijen tanıma olayı CD4+ tipi T hücrelerin tam olarak aktivasyonunu sağlayamaz. Onun yanında ikinci bir uyarmaya (eş-uyarm aya/kostimülasyona) gerek vardır. Antijen sunan hücreler üzerle­ rinde MHC molekülleri (ligandları) yanında ko-stimülatö r ligand molekülleri de taşırlar. Bu hücreler T lenfosit­ lere yanaştıkları (“docking”) zaman, kendi MHC molekül­ leri ile T hücreler üzerindeki T hücresi (TC) reseptörleri ni (bkz. Şekil 37.1) ve ko-stimülatör ligand molekülleriyle T hücrelerin ko-stim ülatör reseptörlerini uyarırlar. Bu iki uyarının birlikte etkimesi ile T hücresi yeterli derecede uyarılır; bunun sonucu otokrin bir büyüme faktörü olan interlökin-2 (İL-2) salgılar. İL-2 hem kendini salgılayan ve hem de çevredeki diğer CD4+ tipi T hücrelerde proliferasyona, klon genişlemesine ve sitokin üretimine neden olur. En iyi tanımlanmış eş uyarılar, T hücresi yüzeyindeki CD28 ve CD154 türü moleküllerin, antijen sunan hücre yüzeyindeki kendilerine özgü sırasıyla B7 ve CD4D mole­ küllerine bağlanmasına bağlı uyarılar veya etkileşmelerdir. Yabancı antijen ve MHC molekülleri İkilisi ile böyle­ ce aktive edilen CD4+ T hücreler, hücre-hücre teması ve sitokin salgılama suretiyle: (i) antikor salgılayan B hücre­ leri aktive ederek yabancı antijene karşı antikor (allo-antikor) üretiminin artmasına, (ii) sitotoksik CD8+ tipi T hücreleri aktive ederek antijene özgül hücre lizisine ve (iii) m onosit/m akrofajlan aktive ederek gecikmiş tipte aşırı-d u y a rlık reaksiyonlarına neden olurlar (Şekil 37.1). Aktive edilmiş CD4+ T hücreleri tetiklediği yukan­ daki üç olay en sonunda greft'in parçalanıp yıkılması ile sonuçlanan üç efektör mekanizmayı oluşturur. İmmünosüpresifler, organ transplantasyonu sırasında red reaksiyonunu baskılamadan başka kemik iliği transp­ lantasyonu yapılanlarda graft versus host hastahğmı bas­ kılamak için de kullanılırlar. İmmünosüpresif ilaçlardan bazıları koroner ve diğer arter bozukluklarında tıkanıklık olan bölgeye tıkanıklığı gidermek için arter içine yerleştirilen stentlerin yapıldığı materyele önceden emdirilerek ilaç salan (drug eluted) stent yapılmasında da kullanılırlar. Stent yerleştirilenlerde önemli bir sorun stente karşı damar çeperinde gelişen doku proliferasyonu ile stentin tıkanmasıdır. İlaç salan stentler yavaş olarak (aylarca süren) salıverdikleri çok küçük mik­ tardaki ilaçla stentin tıkanmasını, önemli derecede gecikti­ rirler. O toim m ün h astalık lar ve diğer bozukluklar: Patoj enezinde otoimmünitenin (organizmanın kendi hüc­ resine ve dokusuna karşı immün yanıt/inflamasyon oluş­ turmasının) rol oynadığı hastalıklar, immünosüpresif ilaç­ ların ikinci önemli indikasyon grubunu oluşturur. Bu ilaçlar söz konusu hastalıkları baskı altında tutarak hafifle­ tirler, düzeltirler ve nükslerini önleyebilirler. Bu hastalık­ lar arasında atopik ekzema ve plak psoriyazis gibi cilt has­ talıkları, romatoid artrit, Crohn hastalığı, ülseratif kolit, diffiiz toksik guvatr, idiyopatik trombotik purpura, bazı hemolitik anemiler, çoklu belirti veren Behçet hastalığı, bazı glomerülonefrit tipleri, ülseratif kolit, myastenia gravis ve sistemik lupus eritematosus bulunur. Aynca nefrotik sendrom tedavisinde de kullanılırlar. İmmünosüpresif ilaçlar, kural olarak daha güvenli ve daha düşük fiyatlı baskılayıcı ilaçlara yanıt vermeyen ağır



37. Konu



olgularda ve bu ilaçlarla deneyim kazanmış uzmanlann ve transplantasyon uzmanlarının tavsiyesiyle ve onların göze­ timi altında kullanılmalıdırlar.



İmmünosüpresif ilaçların sınıflandırılması İmmünosüpresif etki mekanizmalanna göre bu grup ilaçlar 5 sınıfa ayrılırlar: 1. İnterlökin-2 (İL-2) üretimini ve etkinliğini inhibe edenler, 2. Sitokin genlerinin ekspresyonunu baskılayanlar (glukokortikoidler), 3. Purin veya pirimidin sentezini selektif olarak inhibe edenler (antiproliferatif ilaçlar), 4. Sitokin modülatörü biyoteknoloji ürünleri, 5. Diğer immünosüpresifler. 1. İNTERLÖKİN-2 (İL-2) ÜRETİM İNİ ve ETKİNLİ­ ĞİNİ İNHİBE EDENLER Bu sınıftaki ilaçlar T lenfositlerdeki İL-2 ile ilişkili etkilerini bu hücrelerde kalsinörini inhibe etmek suretiyle yaparlar (Şekil 37.2). Bunlara kalsinörin inhibitörleri de denilir.



Siklosporin Beauveria nivea adlı fungustan elde edilen 11 amino asidli siklik bir polipeptid (undekapeptid)’dir. Halen kulla­ nılan immünosüpresif ilaçlann etkililiği (efkasitesi) en yüksek olanıdır. Antijenin tanınmasını izleyen otoimmün yanıtın erken basamaklannı önleyerek immünosüpresyon yapar. Gelişmiş bir otoimmün yanıtı veya gelişmiş red re­ aksiyonunu tedavi edemez, fakat gelişmeden önce verile­ rek yanıtın veya reaksiyonun oluşmasını engeller. Tıbbi kullanıma girmesiyle böbrek transplantının sağkalımmı uzatmış ve başarı oranını yükseltmiştir. Kalp ve karaciğer transplantasyonu yapılmasını mümkün kılmıştır. CD4+ tipi T lenfositlerde, T lenfosit reseptörünün an­ tijenle uyanlması ile başlatılan sinyalleme kaskadı basa­ maklarından birini oluşturan ve C a2+’a bağımh bir fosfataz enzimi olan kalsinörin’i selektif olarak inhibe eder, onun fosfataz etkinliğini azaltır. Siklosporin kalsinörin’i doğrudan etkilemez. Kalsinörin’i, sitoplazmik bir reseptör (immünofilin) olan siklofîlin molekülü ile birleştikten sonra inhibe eder. Bu enzimin yaptığı defosforilasyon reaksiyonu, inaktif durumda iken sitoplazmada bulunan ve “aktive edilmiş T lenfositlerin nükleer faktörü” (NFAT) adı verilen faktörün hücre çekirdeğine transferi için gerek­ lidir. Defosforilasyona uğramış durumdaki NFAT çekir­ dekte interlökin-2 (İL-2) dahil birçok sitokin geninin körükleyici (promoter) bölgesindeki bağlanma yerine bağ­ lanarak bu genlerin transkripsiyonunu ve başta İL-2 olmak üzere T lenfositleri de birçok sitokinin türünün üretimini azaltır. İL-2, T lenfositler için bir büyüme ve farklılaşma faktörü işlevi yapan bir lokal hormondur. Bu olay zincirinin, siklosporinle kalsinörün düzeyinde kesilmesi, İL~2 üretimini engelleyerek antijenik uyarının İL-2 aracılığı ile T lenfositlerde etkinlik artması ve proliferasyon yapmasını önler. Böylece CD4+ tipi lenfosit aktivasyonunun Şekil 37.1'de gösterilen üç önemli sonucu ön­ lenmiş olur. Siklosporin, ayrıca, CD4+ tipi T hücrelerin hücre siklusunun istirahat döneminde kalmasına neden olur ve olgunlaşmasını önler. Olgun T lenfositler üzerinde etkisizdir; bu nedenle antijen sataşmasından (örneğin allojeneik transplantasyondan) sonra m üm kün olduğu kadar



İmmün Sistem Bozuklukları İmmünomodülatör İlaçlar



erken, tercihan 24 saat içinde uygulanmaya başlanılma­ lıdır. İmmünosüpresif etkisinin üç önemli özelliği vardır: (i) Süpresör T lenfositlerin fonksiyonunu bozmaz; CD4+ tipi (indükleyici/yardım edici) T lenfositler tarafından ya­ pılan ve süpresör hücreleri indükleyen lenfokinlerin üreti­ mine dokunmaz, (ii) Benzeri diğer ilaçların aksine rayelosüpresyon (kemik iliği baskılanması) yapmaz ve (iii) Do­ ğal öldürücü lenfositleri inhibe etmez. Makrofajlar üzerin­ deki inhibitör etkinliği yetersiz derecede olduğundan, bu hücreleri de baskılamak için prednizon ile birlikte kulla­ nılır. T hücrelere bağlı antijenlerin yaptığı mitojenik etkin­ liği ve interlökin-2 (İL-2), İL-2 reseptörü, İL-3, İL-4, T N F-a ve interferon-gama gibi immün sistemin önemli birçok düzenleyici proteininin üretimini azaltır; geç oluşan aşırı duyarlık reaksiyonlarını güçlü bir şekilde in­ hibe eder. Ancak, transplantasyon olgulannda kullanıldığı zaman akut red reaksiyonunu güçlü şekilde önleyebildi­ ği halde, geç gelişen kronik red reaksiyonuna karşı etkin­ liği düşüktür. B lenfositlerin antikor üretimini ve kemik ili­ ğinde granülosit-koloni stimüle edici faktör üretimini azaltır. İn vitro deneylerde duyarlı T lenfositlerin baskılanması için siklosporin’in; lenfosit, aktive edici uyanya (an­ tijen gibi) maruz kaldıktan sonra erken (en fazla 3 saat içinde) ortama konulmasının gerektiği bulunmuştur. Red reaksiyonuna karşı genellikle diğer immünosüpresan ilaçlarla, özellikle glukokortikoidler veya azatioprin ya da mikofenolat mofetille kombine edilerek kullanılır. Sirolimusla da kombine edilebilir. Siklosporin mide-barsak kanalından kısmen absorbe edilir. Bu nedenle ağızdan alınabilir; fakat biyoyararlammı az ve fazla değişkendir. Özel bir formülasyona göre mikroemülsiyon şeklinde hazırlanan oral şekillerinin (örneğin Neoral adlı kapsül veya oral solüsyon müstahzarının) biyoyararlanımı % 30-35 kadardır ve fazla değişkenlik göster­ mez. Barsak epitel hücrelerinden geçerken bu hücrelerin membranında yerleşmiş olan bir dışa-atım (efflux) pompa­ sı olan P-glikoprotein tarafından kısmen geri (lumene) atı­ lır. Plazmada lipoproteinlere (DDL ve YDL’ye) bağlanmış olarak taşınır; reseptör-aracılı endositozla DDL reseptörü taşıyan hücrelere girer. Dokularda dağılımı DDL reseptör­ lerinin dağılımına uyar; bu nedenle karaciğer, endokrin bezler, böbrekler ve yağ dokusu hücrelerinde toplanır. Bar­ sak ve beyinde çok az toplanır. Karaciğer transplantasyonu­ nu izleyen günlerde ve plazmada DDL düzeyinin düştüğü diğer durumlarda toksisitesi artar; bu durumlarda beyine gi­ rişi arttığından psikiyatrik yan tesirleri de artar. Karaciğer­ de P450 sitokrom oksidazlar (özellikle CYP3A4) tarafın­ dan metabolize edilmek suretiyle elimine edilir; metabolitleri büyük ölçüde safra ile itrah edilir. Eliminasyon hızı bi­ reyler arasmda fazla değişkenlik gösterir. Eliminasyon ya­ nlanma ömrü uzundur (ortalama 27 saat kadar). Siklosporin, aşağıdaki ilk iki indikasyonda başlan­ gıçta hastanın durumuna göre 1-2 hafta günde 1 0 - 1 5 mg/kg dozunda (bir veya iki kezde) ağızdan verilir; daha sonra doz azaltılabilir. Organ transplantasyonunda uygu­ lamaya transplantasyondan 4-12 saat önce başlanır. İntravenöz dozu, oral dozun yaklaşık 1/3’ü kadardır (günde i.v. infüzyonla 2 -6 saat boyunca 3-5 mg/kg). İnt­ ravenöz uygulama ameliyattan sonra 2 hafta sürer, son­



367



ra doz azaltılarak oral idame dozuna geçilir. İdame dozu 1 yıla kadar sürdürülebilir. Siklosporin klinikte başlıca üç indikasyon grubunda kullanılır: (i) Böbrek, kemik iliği, karaciğer, kalp ve kalp-akciğer ile yapılan allojeneik transplantların (allogreftlerin) red reaksiyonunun önlenmesi: Bu indikasyonda siklos­ porin + prednizon ile yapılan yeni uygulamanın, eskidenberi kullanılan azatioprin + prednizon kombinasyonuna göre, reddi önleyip allogreftin ömrünü uzatmada daha başanlı olduğu saptanmıştır. Allogreftin ömründeki uzama derecesi, organa göre değişmek üzere % 50 - 100 arasında olmuştur, (ii) Kemik iliği transplantasyonundan sonra orta­ ya çıkan graft-versus-host reaksiyonunun önlenmesi ve oluşmuşsa tedavisi, (iii) Otoimmün hastalıkların teda­ visi: Ağır aktif romatoid artrit, diffiiz toksik guvatr (Graves hastalığı), buna bağlı oftalmopati, uveit, bilyer siroz, ağır psöriazis, sistemik lupus eritematozus, Behçet hastalığı, tip I diyabet, myastenia gravis, mültipl skleroz, otoimmün tip­ teki aplastik anemi, dermatomyozit, polimyozit, Crohn hastalığı, ülseratif kolit ve pemfîgus’un tedavisinde kulla­ nılabilir. Otoimmün hastalıklann tedavisinde önceki iki in­ dikasyonda olduğundan daha ufak dozda (ağızdan günde 2.5-7.5 mg/kg gibi) verilir. En ciddi yan tesirleri nefrotoksisite, nörotoksisite, tromboembolizm, hepatotoksisite ve hipertansiyondur. Da­ ha az ciddi olanlar gingiva hiperplazisi ve hipertrikozis (kıllarıma)’dır. En sık görülen (% 25-75) ciddi yan tesiri böbrek bozukluğudur. Nefrotoksik etkisi doz-kısıtlayıcı niteliktedir; bu nedenle siklosporin tedavisi sırasında se­ rum kreatinin düzeyinin yakından izlenmesi gerekir. Akut nefrotoksik etkisi geri-dönüşlüdür. Ürik asidin renal itrahını azalttığı için hiperürisemi yapar. Kanda total koles­ terol ve LDL kolesterolü düzeyini yükselterek hiperlipidemi yapar; bu olay, olasılıkla karaciğerde kolesterolün safra asidlerine dönüşümünde rol oynayan 26-hidroksilazın inhibisiyonuna bağlıdır. Hipertansif etkisi, kısmen, damar endotelini bozmasına ve endotelde nitrik oksid olu­ şumunu azaltmasına bağlı damar büzülmesinden ileri gelir. Endotelle ilgili böyle bir toksik etki, renal kan akımını azaltmasına ve nefrotoksik etkiye de katkıda bulunabilir. Biyoyararlanım ve eliminasyonun değişkenliği nede­ niyle, mümkün olan durumlarda özellikle idame dönemin­ de siklosporin* in kan düzeyinin izlenmesi tavsiye edilir. Hastanın yeterli derecede hidratasyonu ve i.v. mannitol so­ lüsyonu ile diürez yapmak suretiyle nefrotoksik etkisi azal­ tılabilir. Beyinde piramidal sistemde ve serebellumda disfonksiyona, periferik nöropatiye ve görece sık olarak konfüzyon ve dezoriyantasyon gibi psikiyatrik bozukluklara neden olur. Başağnsı, kulak çınlaması, konjonktivit ve, prolaktin salgılanmasını artırdığı için, jinekomasti yapabi­ lir. İnjeksiyonluk şeklinin çözücüsü anafilaktoid reaksiyo­ na (ürtiker, kaşıntı, anjiyoödem, hipotansiyon gibi) neden olduğu için mümkün olduğu kadar ağızdan kullanılmalıdır. Diğer immünosüpresif ilaçlar gibi, uzun süre kullanıldığın­ da iyatrojenik kanser riskini az da olsa artınr; özellikle ma­ lign lenfoma yapabilir. İlaç etkileşmeleri: Karaciğerde. CYP3A4 enzimini indükliyen bazı ilaçlar (karbamazepin, fenitoin ve feno­ barbital ve rifampisin gibi) siklosporin’in kan düzeyini ve etkinliğini azaltırlar; bu etkileşmeler sonucu, siklosporin



37. Konu



368



TABLO 37.1 Siklosporin ile ilgili ilaç etkileşmeleri1 Siklosporin’in serum düzeyini azaltan Barbitüratlar Rifampisin Ko-trimoksazol ve benzeri kombinasyonlar Karbamazepin Fenitoin



Siklosporin’in serum düzeyini artıran Glukokortikoidler Ketokonazol, itrakonazol Oral kontraseptifler Androjenik steroidler Doksisiklin Makrolid antibiyotikler (eritromisin gibi) 1. Bos ve diğ., 1989’da kısmen değiştirerek alınmıştır.



ile kontrol altına alınmış transplantlı hastalarda red reaksi­ yonunun ortaya çıktığı bildirilmiştir. Bazı ilaçlar (ketoko­ nazol, itrakonazol, eritromisin ve olasılıkla diğer makro­ lidler ve dihidropiridin türevi kalsiyum kanal blokörleri gi­ bi) CYP3A4 enzimini inhibe ederek siklosporin’in kan düzeyini ve toksisitesini artırırlar. İnhibitör ilaçlar barsak epitelinde bu enzimle yakın ilişkili bir dışa-atım pompası olan P-glikoproteini inhibe ederek de siklosporinin kan düzeyini arttırıcı yönde etkileşme gösterirler (bkz. 11. Ko­ nu II. Bölüm). Belirtilen bu ilaçlardan bazılarının siklospo­ rin ile birlikte kullanılması gerekebilir; bu durumda siklos­ porinin kan düzeyinin izlenerek dozunun ayarlanması tav­ siye edilir. Siklosporin’in ketokonazol ile birlikte azaltıl­ mış dozda verilmesi ile siklosporin tedavisinin maliyeti düşürülebilir. Nefrotoksik ilaçlar (aminoglikozidler, am­ foterisin ve fluorokinolonlar gibi), siklosporin ile bu toksik etki bakımından aditif etkileşme gösterirler. Belirtilen üç tür etkileşmeye yol açan ilaç örnekleri Tablo 37.1’de gös­ terilmiştir. Siklosporin böbrekte glomerüler filtrasyon hızı­ nı azalttığı için digoksin’in toksisitesini artırabilir. Aynı en­ zimle (CYP3A4) metabolize edilen simvastatin ve lovastatin’in rabdomyoliz yapıcı etkinliğini artırır. Takrolimus Streptomyces tsukubanensis’ten elde edilen bir mak­ rolid antibiyotiktir. Yapıca siklosporinden farklıdır. CD4+ tipi T lenfositler üzerindeki inhibitör etkisinin in vitro test­ lerde siklosporininkinden 50-100 kez daha güçlü olduğu bulunmuştur. Siklosporin gibi kalsinörin inhibitörüdür ve aynı me­ kanizma ile CD4+ tipi (indükleyici/yardımcı edici) T len­ fositleri selektif bir şekilde inhibe eder. Kalsinörini etkile­ yebilmesi için, siklosporini bağlayan siklofılinden ayn bir sitoplazmik reseptör (immünofilin) olan FK -bağlayan protein 12 (FKBP-12) molekülü ile kompleks yapması gerekir. Takrolimus karaciğer transplantasyonunda özellik­ le tercih edilir. Bu ameliyattan sonra karaciğerde başlan­ gıçta hipofonksiyon bulunuşu nedeniyle barsağa safra sal­ gılanması azalır ve yağ absorpsiyonu yavaşlar. Takrolimus, siklosporine göre suda daha fazla çözünür ve absorpsiyonu safra tuzu reabsorpsiyonuna bağımlı olmadığı için ağızdan verilen dozunun bu durumda biyoyarlammı, siklosporininkinin aksine azalmaz. B öbrek transplantasyonunda önemli bir yararı, hasta siklosporine refrakter duruma gel­ miş ve akut red reaksiyonu riski ortaya çıkmışsa " k u rta r­ m a" (“salvation”) tedavisi için kullanılmasıdır. Bu durum­ da akla gelebilecek siklosporin dozunu artırma yaklaşımı akut red reaksiyonu riskini ortadan kaldırmaz. Günde ağızdan 100-300 ng dozunda (ikiye bölünerek) verilir; i.v. infuzyonla 24 saat boyunca 10-100 (ig/kg uygu­



Aditif nefrotoksisite riski yaratan Aminoglikozidler Amfoterisin Meifalan Ko-trimoksazol



lanır. Uygulama transplantasyondan önce başlatılır. Hipertansif yan tesiri daha azdır; fakat nörotoksisitesi ve nefrotoksisitesi daha fazla gözükmektedir. Duygudurum bozuk­ lukları, gastrointestinal bozukluklar, elektrolit ve kan bozukluklan, tromboembolik ve iskemik olaylar yapabilir. Çocuklarda kardiyomyopati yapabilir. Glukoz metaboliz­ masını bozarak diyabet yapabilir. %0.1’lik kremi, lokal olarak günde 2 kez sürülerek or­ ta veya ağır atopik egzamanın tedavisinde kullanılır. Bu in­ dikasyonda birinci sıra ilaç olan lokal kortikosteroid preparatlannm uygulanamadığı olgularda kullanılır. Pimekrolimus: Takrolimus benzeri bir immünosüpresif ilaçtır. Hafif ve orta derecede atopik egzamanın belirti­ lerinin tedavisi ve nükslerini önlemek için aralıklı olarak % riik krem şeklinde lokal kullanılır. Sistemik olarak (or­ gan transplantasyonunda) kullanılmaz. Uygulandığı yerde malign cilt lezyonu yapabildiği bildirilmiştir.



Sirolimus (Rapamisin) Önceki İki ilacm aksine T lenfositlerin İL-2 üretimini engellemez; üretilen İL-2'nin, diğer CD4+ tipi lenfositle­ rin ve diğer immün sistem hücrelerinin membram üzerin­ deki İL-2 reseptörlerini uyarması sonucu başlatılan reseptör-sonrası olayları (“transükleme kaskadım”) inhibe eder. Kalsinörin inhibitörü değildir. Etki yapabilmesi için, takrolimus gibi, hücre içinde FKBP-12 molekülüne bağ­ lanması gerekir. “FKBP-12+sirolimus kompleksi” İL-2 reseptörü ile ilişkili transdükleme kaskadının bir basama­ ğını teşkil eden ve T hücresi proliferasyonu için kritik bir protein kinaz enzimi olan mTOR enzimini inhibe eder. Böbrek transplantasyonu yapılanlarda ameliyat yarası nedbeleştikten sonra verilmeye başlanarak ağızdan kullanılır. Siklosporin ve/veya glukokortikoidlerle kombine edilir. Venöz tromboembolizm, gastrointestinal ve kan bozukluk­ ları, hiperlipidemİ ve akciğer bozukluklan yapabilir. 2. SİTOKİN GENLERİNİN EKSPRESYONUNU İNHİBE EDENLER (GLUKOKORTİKOİDLER) Bu sınıfta sitokinlerin üretimini düzenleyen genlerin ekspresyonunu inhibe etmek suretiyle immün reaksiyonun gerek iltihap-öncesi dönemini ve gerekse iltihabi reaksi­ yon dönemini non-spesifık bir şekilde baskılayan glukokortiköid ilaçlar bulunur. Bu ilaçlar, immünolojik neden­ lere dayanmayan iltihabi reaksiyonu da inhibe ederler. Ge­ niş spektrumlu ve güçlü immünosüpresif etkinlik gösterir­ ler. T ve B lenfositlerin, antijeni tanımasını önlemezler. Fa­ kat glukokortikoidler (i) T lenfositlerin sitokin (interlökin-1, -2 , -3 , -5, tümör nekroz faktörü-a ve interferon-gama gibi) salgılamasını ve böylece hücresel immü­



İmmün Sistem Bozuklukları İmmünomodülatör İlaçlar



nolojik reaksiyonu başlatmasını önlerler. Bu etkinin mole­ küler temeli glukokortikoidlerin hücrede kendilerine özgü sitoplazmik glukokortikoid reseptörlerine bağlandıktan sonra çekirdeğe geçmesi, orada sitokin genlerinin körükleyici (proraoter) bölgesindeki bağlanm a yerine bağla­ n a ra k genin transkripsiyonunu inhibe etmesi ve aynca nükleer faktör kappa B'nin aktivasyonunu inhibe etmesidir, (ii) B lenfositlerin antikor oluşturma yeteneğini inhibe ederler, (iii) Makrofajlann ve onların öncülü olan monositlerin ve aynca polimorfonükleer lökositlerin migrasyon ve fagositoz yeteneğini inhibe ederler; bu hücrelerin lizozomlarını stabilize ederler, (iv) Lenfositlerin dolaşımdan lenf düğümlerine ve kemik iliğine yani ekstravasküler kompartmana kaymalannı artınrlar; dolaşımdaki lenfosit düze­ yini azaltırlar. T ’lerde yaptıklan lenfositopeni B ’lerdekinden daha fazladır. Lenfosit yıkımını artınrlar ve lenfatik dokuyu ufaltırlar (lenfolitik etki), (v) İmmünolojik iltiha­ bi reaksiyon oluşmasına katkıda bulunan kompleman sis­ teminin aktivasyonunu engellerler. Glukokortikoidler, immün hastalıkların tedavisinde, immünosüpresyon yapıp hastalığın altında yatan immüno­ lojik ve inflamatuvar olaylan baskı altında tutmak için, ilk sıra ilaç olarak ve yüksek dozda kullanılırlar. Bazı indi­ kasyonlarda daha etkin olan siklosporin ve benzeri ilaçlar ile kombine edilirler. Bunlara yeterli derecede yanıt ver­ meyen olgularda daha toksik olan diğer ilaçlara yani antiproliteratif ilaçlara başvurulur. Glukokortikoid ilaçlardan immünosüpresif olarak genellikle prednizon ve prednizolon kullanılır. Prednizon bu amaçla tedavinin başlangıcın­ da uzunca bir süre (örneğin 6 - 1 0 hafta) günde 3 - 5 mg/kg (erişkinde 200-400 mg) dozunda genellikle ağızdan verilir; daha sonra iki günde bir verilen daha ufak dozlara (40 mg gibi) inilir ve prednizona ilave olarak, fazla toksik olmayan ufak dozlarda antiproliferatif ilaçlar da verilebilir. İmmünosüpresif olarak diğer glukokortikoid İlaçlar da prednizona eşdeğer dozda kullanılabilirler (bkz. 78. Ko­ nu). Başlangıç dozunun, belirtilen smınn üstüne çıkarılma­ sı immünosüpresif etkinliği daha artırmaz; fakat tavsiye edilen yüksek doz düzeyinde bir kısmı zaten ortaya çıkmış olan yan tesirleri ve riskleri daha da artırır. Organ transplantasyonlannda allograftın reddini önlemek için gluko­ kortikoid ilaç başlangıçtan itibaren siklosporin ve benzeri ilaçlar ile birlikte verilir. Diğer glukokortikoid ilaçlara ve bu grup ilaçlann yan tesirlerine kitabın 78. Konuda değinilmiştir. Burada vur­ gulanm ası gereken nokta, prednizon ve diğer glukokorti­ koid ilaçlann uzun süre yüksek dozda uygulanmalan sonu­ cu belirgin Cushing-benzeri belirtiler (örneğin aydede yü­ zü, şişmanlama), adrenal korteks atrofisi, infeksiyona ve diğer stres yaratan durumlara dayanıksızlık ve gastrointes­ tinal kanalda mukoza ülserleri ve kanama meydana gelme­ sidir. Yan tesirler nedeniyle, yüksek dozla tedavi edilen hastanm infeksiyon gelişmesi, feçes veya kusmukta kan, davranış bozukluğu, diyabet ve diğer metabolizma bozukluklan ve diğer yan tesirler bakımından devamlı izlenmesi gerekir. Bu komplikasyonların önlenmesi, tedavisinden daha kolaydır. Komplikasyon oluştuğunda doz mümkün olan minimum düzeye indirilir. Belirli bazı komplikasyon­ lan önlemek için nistatin ve diğer antibiyotikler, aşılar ve antasid ilaçlar profilaktik olarak uygulanabilirler.



369



3. PIJRİN ve PİRİM İDİN SENTEZİNİ SELEKTİF OLARAK İNHİBE EDENLER Bu sınıfta antineoplastik olarak da kullanılan antipro­ liferatif (hücre proliferasyonunu önleyen) alkilleyici ve antim etabolit türü ilaçlar bulunur. Bunlann bazılarından neoplazm alara karşı kullanılan dozlarına oranla daha düşük dozlarda verilerek immünosüpresyon yapmak için yararlanılır. Sitotoksik im m ünosüpresif ilaçlar diye de adlandınlırlar. Bu iki tür ilacm ortak etkisi T hücreleri dahil bütün hücrelerin bölünmelerini (proliferasyonlarını), onlann bölünme hızlan ile orantılı bir etki gücüyle inhibe etmeleridir. Etki mekanizmalanna kanser ilaçlan ile ilgili 36. Konuda aynntılı olarak değinilmiştir. Alkilleyici olan­ lar purin ve pirimidin sentezine dokunmadan DNA’yı dolaysız etkileri ile bozarlar, antimetabolit türü ilaçlardan daha toksiktirler ve daha az kullanılırlar. Bunlarla tedaviye, 36. Konuda belirtilen ciddi yan te­ sirleri nedeniyle, esas olarak, glukokortikoidlerle kontrol altına alınam ayan durum larda başvurulur. İmmüno­ süpresif etkinlik göstermeleri, esas ölarak, immün reaksi­ yonlarda rol oynayan lenfositlerin, m akrofajlann ve polim orf nukleuslu lökositlerin üretim ini inhibe etmeleri­ ne bağlıdır. Hayvanlarda deneysel olarak yapılan gecikmiş (hücresel) tipteki immün reaksiyonlarda ve sitotoksik tip­ teki immün reaksiyonlarda, bu grubun antimetabolit tipte­ ki ilaçlannın, antikora bağlı reaksiyonlarda olduğundan daha fazla immünosüpresif etkinlik gösterdikleri saptan­ mıştır. Bu nedenle allogreft reddi gibi CD4+ tipi T lenfo­ sitlerin birinci planda rol aldıklan hücresel immünite re­ aksiyonlarında antimetabolit tipi antiproliferatif ilaçlar alkilleyicilere tercih edilirler ve daha sık kullanılırlar. Antiproliferatif ilaçlar, böbrek ve diğer organ transp­ lantasyonlarda allogreftin reddini önlemek için gluko­ kortikoidlerle kombine olarak kullanılabilirler; ancak bu indikasyonda onların yerini büyük ölçüde (fakat tamamiyle değil) siklosporin ve takrolimus almıştır. Bu ilaçlar ayn­ ca, daha az toksik ilaçlara yanıt vermeyen aşağıdaki otoimmün hastalıkların tedavisinde de yararlı olabilirler: romatoid artrit, Behçet hastalığı inflamatuvar barsak hastalıklan (Crohn hastalığı vb.), sistemik lupus eritematozus, kronik aktif hepatit, otoimmün hemolitik anemi, immün trombositopeni, nefrotik sendrom, sistemik nekrotizan vaskülit, ağır psöriyazis, Wegener granulomatozu, dolaşan antikoagülanlar ve Goodpasture sendromu. Bu ilaçlann immünosüpresif ilaç olarak, kanser-dışı hastalıkların tedavisinde kullanılmaları halinde, hastanın kalan ömrü, çoğu ileri yaşta yakalanmış kanser hastalarına göre genellikle uzundur ve hastalık, çoğu zaman, öldürücü nitelikte bir hastalık değildir. Bu nedenle söz konusu ilaç­ lann bir süre sonra iyatrojenik neoplazm alara neden ol­ m aları, belirtilen indikasyonlarda önemli bir sorun oluştu­ rur (bkz. 7. Baskı. 1. Cilt s. 1086). Antiproliferatif ilaçlann teratojenik etkisi vardır. Al­ killeyici ilaçlarda bu etki, antimetabolit ilaçlarda olduğun­ dan daha güçlüdür. Bu nedenle sözkonusu ilaçlann tümü­ nün gebelik sırasında kullanam am aları gerekir; ancak tedavinin yararının zaranna göre fazla olacağına inanılan özel durumlarda, tercihan gebeliğin ilk üç ayından sonra olmak koşuluyla, azatioprin kullanılabilir. Siklosporinin gebelikte kullanılması ile ilgili olarak azatioprin ile olduğu



370



kadar deneyim yoksa da azatioprinden daha zararlı olma­ dığı gözükmektedir. İmmünosüpresif olarak kullanılmaları sırasında, bu ilaçların erkeklerde azoospermi ve buna bağ­ lı kalıcı kısırlık yapmaları da genç hastalarda sorun teşkil eder. Bu sorunu önlemek için, tedaviye başlamadan önce hastadan yeterli miktarda sperma alınıp dondurularak, ile­ ride gerekebilecek yapay dölleme için saklanılması yolu­ na başvurulmaktadır. Azatioprin: Purin antimetaboliti (bkz. 36. Konu) olan bir ilaçtır. Vücutta yavaş olarak 6-merkaptopurin’e ve daha sonra bir ribonukleotid türevine dönüşmek suretiyle etkinlik kazanır. Azatioprin, 6-merkaptopurin ve diğer si­ totoksik ilaçlara oranla en hafif yan tesir oluşturması nede­ niyle antiproliferatif ilaçlann immünosüpresif olarak en sık kullanılanıdır. Başta CD4 tipi T hücreler olmak üzere çeşitli immün sistem hücrelerinde yeni purin nukleotidi sentezini inhibe ederek onların proliferasyonunu engeller. Yan tesirleri kalitatif yönden diğer purin antimetabolitlerininkinden pek farklı değildir. En sık görülenleri kusma, ateş, ciltte esmerleşme ve kemik iliği depresyonuna bağlı olan lökopeni, trombositopeni ve anemidir. Hepatotoksik etkisi de vardır, pankreatit de yapabilir. Tedavinin başlan­ gıcında ağızdan veya parenteral (i.v.) günde 3 - 5 mg/kg dozunda kullanılır. Klinik belirtilerde yaptığı düzelme 2 4 haftalık tedaviden sonra başlar. Daha sonra günde 1-3 mg/kg dozunda ilaç uygulanarak yapılan idame tedavisine geçilir. Transplantasyon olgularında uygulamaya, ameliyat gününden itibaren başlanılır. Allopurinol bu ilacın etkisini potansiyalize eder. Mikofenolat mofetil: Fungal kaynaklı bir antibi­ yotiğin yarı-sentetik türevidir. Ön-ilaçtır ve vücutta mikofenolik aside dönüşerek etkinlik kazanır. Temel etkisi T ve B lenfositlerde de novo (en baştan) purin sentezinde rol oynayan inozin monofosfat dehidrojenaz enzimini inhibe etmesidir. Böylece hem T ve hem de B lenfositlerin proli­ ferasyonunu baskılar ve sitotoksik T lenfositi üretimini azaltır. Vücuttaki diğer hücreler DNA ve RNA sentezinde kullanılan purinleri başka yollardan ürettikleri için T ve B hücreleri dışındaki hücrelere dokunmaz; bu nedenle T ’lere ve B ’lere selektif baskılama yapar. Etki mekanizması bakı­ mından bir purin antimetaboliti olan azatioprin’e yakından benzer; ona göre daha selektif ve daha güçlü etkilidir. Transplantasyonla ilgili kullanımda giderek onun yerini al­ maktadır. Böbrek, karaciğer ve kalp transplantasyonunda siklosporin ve glukokortikoidlerle kombine edilerek red reaksiyonunu önlemek için kullanılır. Böbrek transplan­ tasyonunda başlangıçta ağızdan veya i.v. infüzyonla günde 1 g ve kalp transplantasyonunda günde 2 kez 1.5 g verilir; uygulamaya ameliyattan sonra en geç 72 saat içinde başla­ nır. Bu ilacı kullananlarda oportünistik infeksiyon ve löko­ peni riski azatioprine göre daha yüksektir. Başlıca yan te­ sirleri kemik iliği baskılanması ve bazen dozu kısıtlayacak kadar şiddetli diyaredir. Metotreksat: Folat antimetabolitidir. Özelliklerine 36. Konuda değinilmiştir. Alkilleyici ilaçlara göre daha az toksiktir. Antimetabolit türü ilaçlar arasında immünosüpresan olarak en fazla tercih edilen ve en fazla kullanılan ilaçtır. İmmünosüpresif ilaç olarak hastalık modifiye edici ilaçlara yanıt vermeyen otoimmün hastalıklarda kullanılır. Düzelme meydana gelene kadar haftada bir 25 50 mg dozunda i.v., i.m. veya ağızdan verilir; daha sonra aynı dozda ayda bir uygulanır.



37. Konu



Siklofosfamid: Alkilleyici tipte bir antineoplastik ilaçtır. Sitotoksik immünosüpresif ilaçların en güçlüsü ol­ duğu kabul edilir; ancak toksisitesinin fazlalığı nedeniyle immünosüpresif ilaç olarak kısıtlı sayıdaki indikasyonda kullanılır (bazı granülomatoz hastalık veya vaskülit tiple­ ri, immünolojik böbrek hastalıklan ve diğer ilaçlara refrakter romatoid artrit vb. gibi). Bazen süpresör T lenfositleri baskılamak suretiyle paradoksik olarak immünostimülasyon yapar. B lenfositler üzerinde, T ’lerde olduğundan da­ ha etkilidir. Klorambusil: Alkilleyici tipte bir antineoplastik ilaç­ tır. Siklofosfamid’e göre toksisitesi daha düşüktür; kemik iliğini daha az baskılar. Ancak yavaş tesir eder ve bu ne­ denle indüksiyon süresi daha uzundur; klinik etkinliği an­ cak 2 - 3 haftalık bir uygulamadan sonra belirmeye başlar. Behçet hastalığı, sistemik lupus eritematozus ve Wegener granulomatozunda yararlı bulunmuştur. Ağızdan günde 0.05-0.1 mg/kg dozunda verilir. Kümülatif doz 400 mg’ın üstüne çıktığında erkeklerde azoospermi yapma olasılığı artar. Leflunomid: Ön-ilaçtır. Vücutta etkin metabolitine dönüşerek onun aracılığı ile dihidrooratat dehidrojenaz enzimini inhibe etmek suretiyle de novo (en baştan) piri­ midin bazlan sentezini inhibe eder. Aktive edilmiş T len­ fositler üzerinde görece özgül inhibitör etki yapar. Gastrointestinal kanaldan iyi absorbe edildiğinden ağız yoluyla verilir. Aktif romatoid artrit tedavisinde kullanılır; bu bağlamda hastalık modifiye edici ilaç sınıfına girer. Bu hastalıkta semptom ve bulguları azaltır, eklemlerdeki yıkımı yavaşlatır ve fiziksel işlevleri düzeltir. Aktif metabolitinin eliminasyon yanlanma ömrü uzundur (15 gün dolayında); önemli ölçekte enterohepatik dolanıma girer. Kümülatif toksisite oluşturma eğilimi vardır. Başlangıçta 3 gün günde bir kez 100 mg verilir; sonra günlük doz 20 mg’a, daha sonra 10 mg’a düşürüle­ bilir. En sık görülen yan etkileri diyare, diğer gastrointesti­ nal yan tesirler ve hipertansiyondur. İnfeksiyon ve uzun süreli tedavide kanser gelişmesi riskini artırır. Serumda karaciğer enzimi düzeylerini yükseltir. Anemi, iştahsızlık ve kilo kaybı yapabilir. 4. SİTOKİN MODÜLATÖRLERİ Bu grupta bulunan ilaçlar, yapı ve kaynaklan bakı­ mından monoklonal antikor (mab) olarak hazırlanmışlar­ dır. T hücrelerin (T lenfositlerin) sitoplazma membranında yerleşmiş olan sitokin reseptörleri üzerinde bu hücrelerin çalışmasını kontrol eden sitokinlerin yaptığı uyarıların hücre içine transdüklenmesini bozarlar ve böylece bu uya­ nları bloke ederler. Bu ilaçlar immün İnflamasyonda, (oto­ immün hastalıklann altında yatan inflamasyon) baş rolü oynayan T hücreleri ve diğer iltihap hücreleri ile ilişkili kritik önem arzeden fonksiyonel molekülleri (sitokinler, ve sitokin reseptörleri gibi) bloke etmek üzere hedeflenmiş ve genellikle bu hedefi vurmak üzere önceden tasarımlan­ mış ilaçlardır. İmmünosüpresif ilaçlar bağlamında immün inflamatuvar reaksiyonda rol alan hücrelerin moleküler temelini ve antineoplastik ilaçlar bağlamında kanser hüc­ relerinin biyolojisinin moleküler temelini aydınlatmaya yönelik yoğun araştırmalar yapılmıştır. Onlann ortaya çıkardığı bilgilerin artması, yukanda kısaca açıklanan



İmmün Sistem Bozukluklan İmmünomodülatör İlaçlar



hedeflenmiş tedavilerin (“targeted therapy”) klinik uygu­ lamaya rutin olarak girmesine olanak vermiştir. Bu bölümdeki monoklonal antikorlar, sitokin reseptör­ lerine ve diğer işlevsel protein moleküllerine veya doğru­ dan sitokin moleküllerine bağlanarak onları çalışamaz duruma getirirler. DNA rekombinasyonu teknolojisi ile üretilmeleri nedeniyle biyoteknoloji ürünleri veya biyofarmasötikler adı verilen ilaç grubuna giren ilaçlardır. Pahalı ilaçlar oldukları için diğer ilaçlara yeterli yanıt ver­ meyen veya onlan tolere edemeyen ya da onların kontrindike oldukları hastalarda uzman gözetimi altında kullanı­ lırlar. Sitokinlere veya T lenfositlerin yüzeyindeki işlevsel proteinlere antijen-antikor etkileşmesi esasına göre bağla­ narak bu hücreleri inaktive ettikleri için farmakoloji bakı­ mından immünolojik, antagonist sayılırlar. İndikasyonlarina giren hastalıkları kapsayan uzmanlık alanında çalışan ve bu ilaçlarla ilgili deneyime sahip hekimler tarafından reçetelenmeleri ve onların gözetimi altında kullanılmaları tavsiye edilir. Bu gruptaki ilaçlardan beşi (adalimumab, sertolizumab pegol, etanersept, golimumab ve infliksimab) immü­ nolojik iltihap gelişmesinde mediyatör (aracı) rolü oyna­ yan tüm ör nekroz faktörü-alfa (TNF-a) adlı sitokinin etkinliğini inhibe ederek terapötik etkilerini oluştururlar. Bunlara anti-TN F-a ilaçlar denilir. Sitokin modülatörü monoklonal antikorlar ve benzer­ lerinin indikasyonlan büyük ölçüde ortaktır ve başta romatoid artrit olmak üzere otoimmün nitelikteki artritlerin (spondilit ve psoriatik artrit dahil) tedavisinde ve daha düşük maliyetli ve genellikle daha az toksik olan “hasta­ lık modifiye edici ilaçlara” (metotreksat dahil) yeterli yanıt vermeyen veya onlan tolere edemeyen ya da onlann kontrindike olduğu orta şiddetteki veya ağır aktif olgu­ lard a kullanılırlar. Hafif olgularda veya aktif dönem dışında kullanılmazlar. Görece toksik ilaçlardır. İnfeksiyona yatkınlık yaratırlar. Vücut içinde latent kalmış infeksiyonlan (tüber­ küloz ve viral hepatit gibi) alevlendirebilirler. Ağır aşm duyarlık reaksiyonu, anafilaksi dahil, yapabilirler. Adalim um ab: Vücut sıvılannda çözünmüş (serbest) veya hücrelere yapışmış TNF-a ile bağlanarak onun etkin­ liğini antagonize eder. Ağır seyreden aktif romatoid artrit te ve poliartiküler jüvenil idiyopatik artritte, tek başına verilen metotreksat dahil diğer “hastalık modifiye edici ilaçlara” yetersiz yanıt veren hastalarda metotreksatla kombine edilerek kullanılır. Bu iki hastalıkta metotreksat verilmesi uygun değilse, adalimumab tek başma da kullanılır. Aynca, kortikosteroidlere ve diğer immünomodülatör ilaçlara (infliksimab dahil) yeterli yanıt vermeyen ya da onlan tolere edemeyen, ağır seyreden aktif Crohn hastalığında da kortikosteroidlerle kombine edilerek veya kortikosteroidler uygun değil­ se tek başına kullanılır. Plaklı psoriyazis’te ve diğer “has­ talık modifiye edici” antiromatizmal ilaçlara yeterli yanıt vermeyen aktif ve ilerleyici (progresif) psoriyatik artritte ve ağır seyreden, aktif ankilozan spondilitte de indikedir. Sertolizum ab pegol: T N F -a’ya karşı geliştirilen monoklonal antikorun Fab segmentidir. Bu faktöre bağla­ narak onun etkinliğini yok eder. Hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaçlara metotreksat dahil, yeterli yanıt ver­



371



meyen, orta şiddette veya ağır seyreden aktif romatoid art­ ritte, metotreksatla kombine edilerek ve o uygun değilse tek başına kullanılır. Etanersept: Yapıca insan TNF-a reseptörü molekülü­ nün ligand bağlayan bölgesi ile immünoglobülin G t mole­ külünün Fc kısmının birleştirilmesi ile oluşan bir rekombinant füzyon proteinidir. Vücut sıvılannda çözünmüş (serbest) veya hücre membranlanna bağlı TNF-a molekül­ lerine bağlanarak TNF-a antagonisti etkinlik gösterir. Daha önce metotreksatla tedavi edilmemiş ve diğer hasta­ lık modifiye edici antiromatizmal ilaçlara yeterli yanıt ver­ meyen, ağır seyreden aktif romatoid artrit olgulannda tek başına veya metotreksatla kombine kullanılır. Çocuklarda­ ki, metotreksata yeterli yanıt vermeyen ya da onun uygun olmadığı aktif poliartiküler jüvenil idiyopatik artritte ve hastalık modifiye edici ilaçlara veya standart tedaviye yanıt vermeyen, sırasıyla ilerleyici aktif psoriyatik artrit ve ağır seyreden ankilozan spondilit olgulannda da yararlıdır. Aynca standart sistemik tedaviye ve fotokemoterapiye yanıt vermeyen ya da standart tedavinin uygun olmadığı plaklı psoriyazis olgulannda da indikedir. Golimumab: Adalimumab gibi TNF-a molekülüne bağlanarak onun etkinliğini antagonize eder. Diğer hastalık modifiye edici ilaçlara (metotreksat dahil) ya da standart tedaviye yeterli yanıt vermeyen orta şiddetteki veya ağır aktif romatoit artrit ve daha önce metotreksatla tedavi edil­ memiş, ağır seyreden aktif ve ilerleyici romatoid artrit olgulannda metotreksatla kombine kullanılır. Ayrıca diğer hastalık modifiye edici ilaçlara yeterli yanıt vermeyen aktif ve ilerleyici psoriyatik artritte tek başına veya metotrek­ satla kombine uygulanır. Standart tedaviye yeterli yanıt vermeyen, aktif ağır ankilozan spondilitte de indikedir. İnfliksimab: TNF-a reseptörünün TN F-a’yı bağla­ yan bölgesi ile immünglobülin G ’nin uygun bir bölgesini birleştirmek suretiyle elde edilen rekom binant b ir füzyon proteinidir. TNF-a moleküllerine bağlanarak onlan anta­ gonize eder. Bu gruptaki diğer ilaçlara benzer şekilde, diğer hastalık modifiye edici ilaçlara (metotreksat dahil) yeterli yanıt vermeyen aktif romatoid artriûn tedavisinde ya da daha önce tedavi görmemiş ağır seyreden, aktif ve ilerleyici romatoid artritte metotreksatla kombine edilerek kullanılır. Aynca standart tedaviye yeterli yanıt vermeyen ve ağır aksİyel semptomlar gösteren ankilozan spondilitte ve benzer nitelikteki psoriyatik artritte de indikedir. R ituksim ab: B lenfosit taşıyan tümörlerde bu hücre­ lerin membram üzerinde eksprese edilen CD20 kodlu B hücre antijenine bağlanarak bu hücreleri yok eden kimerik bir monoklonal antikordur. Diğer ilaçlann çoğu gibi, has­ talık modifiye eden ilaçlara yeterli yanıt vermeyen ağır, aktif romatoid artriûn tedavisinde metotreksatla kombine edilerek kullanılır. Malign hastalık tedavisindeki kullanılışına 38. Konuda değinilmiştir. Abatasept: İmmün reaksiyonda temel rol oynayan, antijen sunan hücreler üzerindeki B7 proteinine bağlana­ rak T hücrenin eş-uyanlmasım (ko-stimülasyonunu) inhibe eden bir monoklonal antikordur (ko-stimülasyon olayı için bkz. bu Konunun başlangıç kısmı). Bu hücrelerin tam ola­ rak aktive edilmesini önler. Yukarıda değinilen TNF-a inhibitörü ilaçlara ve metotreksat dahil hastalık modifiye edici ilaçlara yeterli yanıt vermeyen orta şiddetteki veya



372



ağır aktif romatoid artrit ve ağır aktif poliartiküler juvenil idiyopatik artrit olgularının tedavisinde metotreksatla kombine edilerek kullanılır. Anakinra: İL-Tin T lenfositleri uyarmasını engelle­ yerek antiinflamatuvar etkinlik gösterir. Romatoid artritin rutin tedavisinde tavsiye edilmez. Tek başına metotreksata yanıt vermeyen olguların tedavisinde onunla kombine edi­ lerek kullanılır. Tosilizumab: İnterlökin-6 antagonistidir. En az bir hastalık modifiye edici ilaca veya TNF-a inhibitörüne ya da rituksimaba yeterli yanıt vermeyen ya da onların uygun olmadığı orta şiddette veya ağır romatoid artrit tedavisin­ de metotreksatla kombine edilerek veya onun uygun olma­ dığı (metotreksatı tolere edemeyen ya da onun kontrindike olduğu) hastalarda tek başına kullanılır. Basiliksimab ve daklizumab, yardım edici T lenfo­ sitlerin (Th hücrelerin) yüzeyindeki İL-2 reseptörlerinin alfa-zincirlerine bağlanmak suretiyle bu reseptörleri bloke eder; İL-2’nin Th hücreleri aktive etmesini engeller. Kullanışları: Bu gruptaki ilaçlar genellikle, diğer ilaçlara yeterli yanıt vermeyen şiddetli ve ilerleyici belirli romatizmal hastalıkların (romatoid artrit ve benzerleri gibi) veya otoimmüniteyle ilişkili hastalıkların tedavisinde ya da organ transplantasyonunda akut red reaksiyonunu önlemekte kullanılırlar. Bazıları genellikle red reaksiyonunun önlenmesi için ve diğer immünosüpresan ilaçlarla (Örneğin metotreksat, glukokortikoidler, siklosporin ve benzeri ilaçlarlar gibi) birlikte kullanılır. Protein yapısında olduklan için ağız yolundan uygula­ nılm azlar. İntravenöz injeksiyon veya infüzyonla ya da cilt altına injeksiyonla uygulanırlar. Dozları burada belirtilmeyecektir, ilacın müstahzar kutulan içindeki hasta kul­ lanma talimatına bakılabilir. Sitokinler konağın savunma sistemlerinin düzenlen­ mesinde ve immünolojik sataşmalara (“challenge”) karşı sürekli aktif durumda tutulmasında önemli rol oyna­ dıklarından, sitokin inhibitörü ilaçlar vücut içine yerleşmiş latent bir infeksiyonun (tüberküloz ve viral hepatit gibi) alevlenmesine, oportünistik infeksiyonlara ve uzun süre kullanıldıklarında dokularda habis hücre gelişmesi sonucu iyatrojenik neoplazmaların ortaya çıkmasına neden olabi­ lirler. Kan bozuklukları ve demiyelinizasyona bağlı santral sinir sistemi bozuklukları yapabilirler. Anjiyoödem ve anafilaksi dahil ağır aşırı duyarlık reaksiyonu oluşturabilirler. Bazılarının, resüsitasyon olanakları olan hastanelerde gözetim altında uygulanmaları gerekir. Etanersept ve anakinranın yan tesirleri genellikle azdır. Bu gruptaki ilaçlar uzun süre kullanıldıklarında kendilerine karşı antikor geliştiğinden etkileri azalabilir. 5. DİĞER İMMÜNOSÜPRESİFLER Sulfasalazin ve diğer salazinler: Ülseratif kolit ve Crohn hastalığı (granulomatöz ileokolit) gibi idiyopatik inflamatuvar kabn barsak hastalıklarının ve ağır olma­ yan romatoid artritin tedavisinde kullamlanılırlar. Periferik eklemleri tutan psoriyatik artrite karşı da etkilidir. Sulfasalazin, sulfonamid türevi olan sulfapiridin'in anti­ inflamatuvar etkili bir salisilat türevi olan 5-amınosalisi-



37. Konu



lat ile kimyasal olarak birleştirilmesi suretiyle sentez edi­ lir. Sulfasalazin ve 5-aminosalisilat (mesalazin) iltihap mediyatörü lökotrienlerin (LTBj ve kükürtlü lökotrienler gibi) ve diğer lipoksijenaz ürünlerinin (bkz. 89. Konu) biyosentezini inhibe eder; böylece immünosüpresif ve anti­ inflamatuvar etki yapar. Sulfasalazin, günde bölünmüş dozlar halinde 2-4 g ağızdan alınır. İnce barsakta absorbe edilmez; Kaim bar­ sakta, barsak florasını oluşturan bakterilerin salgıladıklan enzimler tarafından sulfapiridin ve 5.-aminosalisilat'a aynlır. Böylece iki madde kalın barsak mukozasına yüksek konsantrasyonda erişmiş olur. İlacm bu yerdeki etkinliği sulfapiridin'in antibakteriyel etkisi ile 5- aminosalisilat'ın antiinflamatuvar etkisine bağlıdır. Sulfapiridin kalın bar­ saktan az da olsa absorbe edilir. İki aydan daha uzun alan erkeklerde infertilite yapabilir; bu, sulfapiridin komponentine bağlıdır. Alanların yaklaşık %20'sinde bulantı, dispepsi, başağnsı ve ciltte döküntü ve diğer bazı yan tesirler ya­ par. Özellikle yavaş asetilleyicilerde (bkz. 13. Konu) ke­ mik iliğini deprese edebilir. Sulfapiridin'in toksik etkilerinden kurtulmak için, aynı indikasyonlarda sulfazalazin yerine kullanılmak üzere 5aminosalisilatın kendisi (genel ilaç adı mesalazin) veya azo-bağı içeren türevleri (olsalazin ve balsalazin gibi) müstahzar olarak çıkarılmıştır. Mesalazin tabletleri kalın barsakta veya yakınında (pH>7’de) parçalanan bir madde ile kaplanmıştır ve içle­ rindeki ilacı yavaş salıverirler. Ağızdan günde 1.5 - 2 g do­ zunda 3-6 hafta kullanılır. Ayrıca kalın barsağın distal kıs­ mında, sigmoid veya rektumda yerleşmiş ülseratif kolitte rektumdan enema şeklinde lokal uygulanabilir. Eneması genellikle 60 ml’de 4 g İlaç İçerir ve günde bir kez uygula­ nır. Mesalazin eneması, kalınbarsak mukozasını temasla lokal etkileyerek antİinfamatuvar etki yapar. Crohn hasta­ lığı distal kolona kadar inmiyorsa rektal mesalazin etkisiz­ dir. Azo bağı içeren, fakat sulfapiridin içermeyen olsalazin sodyum (iki mesalazin molekülünün azo bağı ile bağlan­ mış şekli) ve balsalazin, ağızdan kaplamasız tablet şeklin­ de verilir, tıpkı sulfasalazin gibi kalın barsağa erişince azo bağının enzimatik indirgenmesi ile 5-aminosalisilatı orada salıverir. Anti-Rh0 immünoglobülin: Gerçekte Rh0 antijeni­ ne özgü immünotolerans sağlayan ve böylece dolaylı ola­ rak bu antijene kısıtlı İmmünosüpresyon yapan bir ilaçtır. RhQ-negatİf bir kadınm, Rh0-pozitif bir erkek tarafın­ dan döllenmesiyle oluşan fötusun alyuvarları Rh0-pozitif olursa, doğum esnasında fotustan annenin dolaşımına ge­ çen alyuvarlar onda anti-Rh0 (diğer adıyla anti-D) anti­ korların oluşumuna neden olur. Fötusun alyuvarları gebe­ lik sırasında anneye geçmez; fakat doğum eyleminde pla­ sentanın ayrılması sırasında az sayıdaki fötus alyuvarlan anne dolaşımına geçer. Gebenin duyarlık kazanması sa­ dece doğumda değil, fakat düşük veya ektopik gebelik sırasında da olabilir. Böylece duyarlı kılınmış kadının ikinci ve daha sonraki gebeliğinde, onun Rh-pozitif al­ yuvarlara yönelik antikorları, gebeliğin son trimestrinde fötal dolaşıma geçerek fötusta eritroblastozis fötalis deni­ len yenidoğanın hemolitik hastalığım oluşturur. Bebeğin alyuvarları Rh0-negatif ise bu hastalık oluşmaz. Eğer ka­ dın daha önce düşük, ektopik gebelik ve benzeri durumla-



İmmün Sistem Bozuklukları İmmünomodülatör İlaçlar



n geçirmemişse, ilk doğumunda bebekte eritroblastozis fotalis olmaz. Rh0-negatif anneye ilk doğumdan (veya düşükten ya da ektopik fötusun çıkartılmasından) sonra 72 saat içinde yani fotal alyuvar antijenleri ile annede henüz izoimmünizasyon oluşmadan önce, i.m. yoldan 250 fig anti-Rh0 immünoglobülin injekte edilirse dışardan verilen bu anti­ korlar kadında Rh0 antijenine karşı antikor oluşumunu ön­ lerler. Bu ilacın kullanılması ile ilgili diğer açıklamalar Ki­ tabın 7. baskı 1. Cildinde bulunabilir (bkz, s. 1091). İnsan normal immün globülini: İntravenöz yoldan verilen İgG preparatı (İVİG), patojenik otoantikorlar veya immün kompleksler aracılığı ile oluşan otoimmün hastalık­ ların (Guillain-Barre sendromu, kronik inflamatuvar myelinsizleyici polinöropatiler, idiyopatik trombositopenik purpura ve myastenia gravis gibi) tedavisinde plazmaferezin etkili bir alternatifidir. Bu kullanılış yerlerindeki terapötik etkisinin mekanizmasına 34. Konuda değinilmiştir. Lenfosit immün globülini (antitimosit globülin, antilenfositik globülin): Timus ve ductus thoracicus’tan el­ de edilen insan T lenfositleri ile immünize edilmiş atlardan elde edilen at serum immünoglobülinleri ile hazırlanan bir poliklonal antikor preparatıdır. Graft reddinden kısmen so­ rumlu olan timusa-bağımlı T hücrelerin kan dolaşımında­ ki sayısını azaltır; böylece selektif immünosüpresyon ya­ par. B lenfositleri üzerine etkisi azdır. Organ transplantas­ yonunda red etme riski yüksek hastalarda (çocuklar dahil) ilk 7-14 gün boyunca kullanılır. Tolere edilebilirliğini artırmak için önceden i.v. kortikosteroid ve antihistaminik verilir. Ateş düşürücü olarak parasetamol da verilebilir. Antitimosit immunoglobülin (antilenfositik globülin): Timositlerle immünize edilmiş tavşanların serumundan elde edilen bir poliklonal antilenfositik anti­ kor preparatıdır. Böbrek veya kalp allograftı transplante edilen, red etme riski yüksek hastalarda akut red reaksiyo­ nunu Önlemek için profılaksi amacıyla kullanılır. Aynca, böbrek transplantasyonu yapılanlarda gelişen kortikosteroidlere dirençli allograft reddinin tedavisinde kullanılır. Hastanın ilaca dayancını artırmak için önceden i.v. korti­ kosteroid ve antihistaminik verilmesi tavsiye edilir. Ateşe karşı parasetamol da verilebililir. Muromonab CD3 (Orthoclone OKT3): Olgun T len­ fositlerin yüzeyinde bulunan ve antijenlerin tanınmasını sağlayan CD3 (veya OKT3) reseptörlerine bağlanıp onlan kapatan, bu reseptörlere Özgü bir monoklonal antikordur (immünoantagonist). Alerjik immünoterapi (desensitizasyon): Tip I aler­ jiye dayanan aleıjik hastalıkların tedavisi için hastaya ufak dozda özgül antijen (alerjen) uygulamak suretiyle yapılır. İmmünotolerans oluşturduğu için immün alerjik yamtı baskılar. Bu tür uygulama alerji bilim dalının alanına girer.



II. İmmünostimülan İlaçlar İmmün yetmezlik durumlannın tedavisinde kullanılan ilaçlar: (i) immünite ile ilgili hücreleri veya sistemleri stimüle eden Ievamizol, çeşitli adjuvant’lar, interferonlar, interlökin-2, hematopoietik büyüme faktörleri (diğer adıyla koloni stimüle edici faktörler) ve aşağıda belirtilen diğer maddeler ve (ii) eksik olan hümoral immünite faktörlerini yerine koyan (yani pasif immünite sağlayan), insan nor­ mal immün globülini (gama-globülin veya diğer adıyla



373



HNÎG, human normal immünoglobülin) ve özel hiperimmün globülin preparatlarıdır (bkz. 34. Konu). İmmün yetmezlik hastalıkları: Bunlann doğal birin­ cil şekilleri lenfoid sistemin veya hematopoietik sistemin myeloid hücreleri üreten bölümünün herediter kaynaklı özgül bir eksikliğine bağlı olan hastalıklardır. Bunlar arasındaX-kromozomuna bağlı agamaglobülinemi (B lenfosit yetmezliği), timik hipoplazi (T lenfosit yetmezliği), ağır kombine immün yetmezlik (B ve T lenfositlerin yetmezli­ ği) ve hematopoietik hipoplazi (kemik iliği yetmezliği yani myeloid yetmezlik) bulunur. Sayılan doğal yetmezliklerin tedavisi için esas olarak eksik olan hücrelerin veya onun salgıladığı faktörün yerine konulmasına yönelik tedavi ya­ pılır (fötal timus transplantasyonu, timozin tedavisi, immün globülin tedavisi, kemik iliği transplantasyonu ve adenozin deaminaz eksikliğine bağlı kombine yetmezlikte olduğu gi­ bi bu enzimi içeren normal eritrosit transfüzyonu vb. gibi). İmmün yetmezliğin ikincil şekillerinin bir bölümü, protein kalorisi malnütrisyonu, kronik ağır infeksiyon hastalıklan ve neoplastik hastalıklar gibi katabolizmayı (pro­ tein veya doku yıkılmasını) artıran hastalıklar sırasında gelişebilir. Bu durumlarda özgül tedavi yanında hiperalimantasyon (yoğun besleme) ile protein dengesinin düzel­ tilmesi lenfoid sistemin etkinliği üzerinde olumlu etki ya­ par. İmmün yetmezliğin ikincil şekillerinin diğer bir bö­ lümü, neoplastik hastalıklan olanlarda radyoterapi ve ke­ moterapiye bağlı olarak meydana gelebilir, bunlara iyatrojenik immün yetmezlik veya immünosüpresyon adı ve­ rilir. 1980’lerin başında farkına vanlan ve etyolojik etkeni bir retrovirus (HİV, human immunodefıciency virüs, insan immün yetmezlik virusu) olan kazanılmış immün yet­ mezlik sendromu (acquired immunodeficiency syndrome, AIDS) immün yetmezliğin dünyada yıldan yıla giderek artan bir sıklıkla görülen ölümcül bir türüdür. Levamizol: Antihelmintik olarak nematodlara karşı uzun zamandan beri kullanılan fenilimidotiazol türevi sen­ tetik bir ilaçtır. 1972’de immünostimülan etkinliği farkedilmiştir. Lenfositleri, makrofajlan ve granülositleri direkt olarak stimüle eder; onlann salgılarını, hareketliliğini ve/veya proliferasyonunu artırır. Hücresel immünite üze­ rinde, hümoral iramüniteye göre daha fazla etkilidir (bkz. 12. Baskı, s. 353). immünostimülan etkinliğinin belirgin olması için, antijen gibi primer bir stimulus eşliğinde veril­ mesi gerekir; bu nedenle immünostimülan olmaktan ziya­ de immünopotansiyatördür. Kolon kanserinde tümörüün cerrahi olarak çıkartılmasından sonra fluorourasille birlik­ te adjuvant tedavisi için indikasyonu vardır. Türkiye’de anthelmintik olaark kullanılır. ABD’de fatal agranülositoz yapabilmesi nedeniyle yasaklanmıştır. Adjuvantlar’lar*: Kendileri ile birlikte dışardan uy­ gulanan veya vücutta oluşan antijenlerin immünojenisitesini artıran doğal veya sentetik maddelerdir. İlk bulunduklannda difteri ve tetanus toksoid aşılannın antikor oluştur­ ma kapasitesini artırmak için bu aşılara katılarak kullanıl­ mışlardır. Daha sonra tüberkülozlu kobaylarda antijenle­ rin, normal kobaylarda olduğundan daha fazla antikor oluşturdukları gözlenmiştir; bu gözlem sayesinde tüberkü­ loz etkeni mikobakterilerin adjuvant rolü oynadıklan farkedilmiştir. Yukanda belirtilen temel etkilerine göre adju* Acuvan diye okunur.



37. Konu



374



vantlar esas olarak immünopotansiyasyon (“immunopotentiation”) yapan maddelerdir. Bazen, supresör T lenfosit­ lerin etkinliğini diğer alt-tiplere göre daha fazla artırırlar ve immünostimülasyon yerine, paradoksik olarak immü­ nosüpresyon yapabilirler. Halen kullanılan veya denenen adjuvantların başlıcaları, BCG (bkz. 28. Konu) ve Corynebacterium parvum (CP) adjuvantları, muramil dipeptid (MDP), loroyl tetrapeptid (LTP), aluminyum tuzları (aluminyum fosfat gibi), sentetik polinukleotidler, bakteri endotoksinleri ve Freund adjuvantları’dır. BCG ve CP adjuvantlan bazı neoplazmalara karşı klinik denemeye alınmışlar, fakat immünostimülan etkilerinin yetersizliği nedeniyle birkaç özel durum dışında klinik kullanıma girememişler­ dir. Adjuvantların etki mekanizmaları oldukça karmaşık­ tır; bu konuda Kitabın 7. Baskı 1. Cildinde bilgi verilmiş­ tir (bkz. s. 1094-95). Talidomid: 1950’li yılların sonunda Almanya’da sedatif hipnotik ilaç olarak çıkarılmış bir ilaçtır. Daha sonra güçlü teratojenik etki yaptığı anlaşılınca (bkz. 12. Konu) uzun süre kullanımdan kaldırılmıştır. Antineo­ plastik ilaç olarak kullanılışına 36. Konuda değinilmiştir. îmmün sistem üzerindeki etkisi karmaşıktır ve etki mekanizması tam olarak belli değildir. Duruma göre immünostimülan etki veya immünosüpresan etki yapabilir. HİV-seropozitif AIDS hastalarında vücutta tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-a) türetimini artırır ve immünostimülan etki yapar. Bir lepra türü olan eritema nodosum leprosum hastalarında yükselmiş olan TNF-a düzeyini düşürür ve iltihabi lezyonlan düzeltir; bu hastalığın tedavisinde ve antineoplastik etkisi nedeniyle multipl myeloma tedavisin­ de kullanılması sağlık otoriteleri tarafından onaylanmıştır. Tüberküloz gibi lepra dışındaki mikobakteri infeksiyonlarında, AIDS’li hastalarda meydana gelebilen aşırı zayıflamanın (kaşeksinin) tedavisinde ve HİV ile ilişkili bir klinik durum olan Kaposi sarkomunun tedavisinde immünostimülan etkisi nedeniyle kullanılabilir. Anjİoj enezi inhibe edici etkisi de vardır. Ağır romatoid artrit tedavisinde etkili olabilir. Talidomid, gebelerde ve gebe kalması olasılığı bulunan kadınlarda kullanılması kesinlik­ le yasak olan bir ilaçtır. BCG Aşısı: Tübeküloz etkeni olabilecek Myco­ bacterium bovis’in virulansı azaltılmış canlı suşlarından (Bacille Calmette-Guerin) elde edilen bir aşıdır. İmmün sistemi stimüle eder. Bilinmeyen bir mekanizmayla antitümöral etki yapar ve mesane kanserinin tedavisi ve profılaksisi için kullanılabilir (bkz. 36 Konu). İnsan interferonları (İFN): Rekombinant DNA tek­ nolojisi ile elde edilen ve immünostimülan olarak kullanı­ lan interferonlar interferon alfa ve interferon beta’dır. Bunlardan en fazla denenen interferon alfa~2a ve interfe­ ron alfa-2b ruhsatlandırılarak pazarlanmıştır. Genel özel­ liklerine ve antiviral veya antineoplastik ilaç olarak kulla­ nılmalarına 34. ve 36. Konularda değinilmiştir. İnterferonların immünomodülatör etkinliği karmaşıktır ve henüz ye­ terli derecede incelenmemiştir. Lenfositlerin proliferasyo­ nunu ve antikor sentezini, gecikmiş tipteki hipersensitiviteyi ve graft-versus-host hastalığını inhibe ederler; öte yandan, sitolitik T lenfositleri ile doğal öldürücü (NK) hücrelerin etkinliğini, lenfositlerdeki ve kanser hücrelerin­ deki HLA antijenlerinin (bkz. 12. Konu, III. kısım) eksp­



resyonunu ve makrofajlarm tümörisidal ve fagositik etkin­ liğini artırırlar. İnterferon beta-la ve lb görece sık nüks gösteren multipl skleroz olgularının tedavisinde kullanılır, interferon gam a-lb kronik granülomatöz hastalıkta infeksiyona karşı immünostimülan olarak kullanılır. Hematopoetik büyüme faktörleri: Kemik iliğindeki kök (projenitor) hücrelerin proliferasyonunu ve onlardan oluşan tamamiyle farklılaşmış kan hücrelerinin fonksiyon­ larını stimüle eden doğal glikoproteinlerdir. Bunlar granulosit koloni stimüle edici faktör (G-CSF), granülosit-monosit (veya makrofaj) koloni stimüle edici faktör (GM-CSF), eritropoietin ve interlökin-l, -3 ve - 6’dır. Bunlardan G-CSF kemik iliğinde nötrofülerin üretimini ve onların vücuttaki fonksiyonlarını stimüle eder; GM-CSF ise bütün granülositlerin ve monositlerin üreti­ mini stimüle eder ve diğerinden daha toksiktir. Bu iki fak­ tör immünostimülan faktör sayılırlar. Eritropoietin kemik iliğinde eritroid serinin üretimini stimüle eder ve antianemik ilaç olarak kullanılır (bkz. 92. Konu). rhG-CSF* (glikozillenmemiş şekline filgrastim ve glikozillenmiş şekline lenograstim adı verilir; etkinlikleri aynıdır) ve rhGM-CSF (molgramostim)’in önemli bir kullanılış yeri myelotoksik kanser ve lösemi (kronik myeloid lösemi ve myelodisplastik sendromlar hariç) ilaçları­ nın uygulanması sırasında gelişen ve gram-negatif sepsisi gibi öldürücü komplikasyonlara neden olabilen nötropeninin hafifletilmesidir. Bu iki faktör sayesinde hem komp­ likasyonlar önlenir ve hem de kanser ilacının daha yüksek dozda ve daha kısa aralıklarla verilmesi yani “doz şiddet­ lendirilmesin (“dose intensification chemotherapy”) (bkz. 36. Konu) mümkün olur. Kullanılış yerlerinin ve et­ kinliklerinin benzerliği nedeniyle, daha az güvenli olan molgramostim kullanımdan kaldırılmıştır. Filgrastimin pegillenmiş şekli olan daha uzun etkili pegfîlgrastim kulla­ nıma girmiştir; vücutta yavaş olarak filgrastime dönüşmek suretiyle etki gösterir. Filgrastim ve pegfîlgrastim sayesin­ de, antineoplastik ilaçlarla yoğun kemoterapi yapılarak ilacın terapötik etkinliği artılır ve rezistan tümörlerin rezis­ tansı kırılabilir. Bu İki ilaç kemoterapi rejimi tamamlan­ dıktan sonraki 1. günden 14. güne kadar günde bir kez uy­ gulanır. Nötropeninin hem şiddetini ve hem de devam sü­ resini azaltırlar. Trombosİtopeniyi de düzeltirler. Filgras­ tim kemik iliği transplantasyonunda da yardımcı ilaç olarak kullanılır; bu indikasyonda transplantasyondan he­ men önce yapılan myeloablatif tedaviden (sitotoksik ilaç­ larla alıcının kemik iliğinin yok edilmesinden) sonra uygu­ lanır, aynca vericide kök hücrelerin kemik iliğinden peri­ ferik kana mobilizasyonu için filgrastim kullanılır. Filgrastim’İn mutad dozu günde bir kez s.k. 1 milyon ünite/kg’dır; pegfîlgrastim, kemoterapiden 24 saat sonra başlanarak her bir kemoterapi siklusunda s.k. injeksiyonla 6 mg verilir. Filgrastim ’İn en sık görülen yan tesiri (% 20), içinde kemik iliği bulunan kemiklerde olan kemik ağ­ rısıdır. Ateş, döküntü, başağnsı ve artralji, alopesi ve akci­ ğer infiltrasyonu yapabilir. Sıvı retansiyonu, endotelin bo­ zulmasına bağlı kapiller sızma (capillary leak) sendromu ve yüksek dozda, aktive ettiği nötrofıllerin agregasyonuna bağlı trom boz yapabilir. Sayılan yan tesirlerden bazıları bu faktörün İL-2 ve TNF~alfa salıverilmesini artırmasına bağlıdır. * rekombinant insan tipi (recombinant human) G-CSF.



İmmün Sistem Bozuklukları İmmünomodülatör İlaçlar



Aldeslökin (İL-2): Aktive edilmiş indükleyici/yardım edici (CD4+) lenfositlerin ve doğal öldürücü (NK) hücrelerin salgıladığı bir lenfokin olan interlökin-2 (İL2)’nin ilaç olarak hazırlanmış şeklinin adı aldeslökin’dir. İL-2 reseptörü taşıyan T lenfositlerine bağlanarak onların proliferasyonunu ve sitotoksik hücrelere farklılaşmasını indükler; NK ve LAK hücrelerini stimüle eder ve interferon-gama yapımını artırır. İL -2’ye T hücresinin büyüme hormonu adı da verilir. Kanser tedavisinde adoptif immü­ noterapi şeklinde kullanılmasına 36. Konuda değinilmiştir. Üremiye bağlı immün yetmezliği düzelttiği ve hepatit B aşısına yanıt vermeyen hastalarda 250.000 ünite doğal in­ san İL -2’sinin aşıya eklenmesinin HBsAg’ye (hepatit B virusu yüzey antijeni) karşı sistemik immün yanıtın geliş­ mesini sağladığı görülmüştür. Yan tesirlerine 36. Konuda değinilmiştir. Timosin (timus hormonları karışımı): Timosin, timus epitel hücreleri tarafından salgılanan ve T lenfositleri­ nin proliferasyonunda, farklılaşmasında ve fonksiyonları­ nın düzenlenmesinde önemli rol oynayan hormon-benzeri ufak moleküllü peptidlerden oluşan bir ekstredir. Farmako­ lojik özelliklerine Kitabm 5. Baskı 1. Cildinde değinilmiş­ tir (bkz. s. 1051). Diyalizabl transfer faktörü (TFd): İnsan lökositlerinin peşpeşe ile dondurulup çözülmesi ve bu suretle meyda­ na gelen süspansiyonun diyalizi ile elde edilen bir ekstre­ dir. Hücre-aracılı immüniteyi bir kişiden diğerine iletebilen ufak molekül ağırlıklı poliribonukleotid-peptid kompleksidir. Halen klinikte bazı mantar infeksiyonlann­ da, hastanm mantara karşı hücresel immünitesİnin pekişti­ rilmesi için kullanılır; ancak terapötik değeri tam olarak değerlendirilmemi ştir. Hiperimmün (yüksek titreii) globülinler ve aşılar: İnsan plazmasından elde edilen, antikorlardan zengin normal insan immün globülini (gama-globülin) fraksi­ yonu preparatlan ve belirli bir antikordan zengin özgül hi­ perimmün globülinler bakteriyel ve viral hastalıkların te­ davisinde hümoral immüniteyi güçlendirmek için kullanı­ lırlar. Bu bir yerine koyma (replasman) yaklaşımıdır. Bunlara 34. Konuda değinilmiştir. Belirli bakteriyel veya viral etkenlerin yaptığı hastalıklara karşı koruma amacıyla rutin olarak kullanılan bakteriyel veya viral aşılar konu­ muzun dışında tutulmuşlardır. Aslında bunlar da özel immünostimülanlar sayılır. Glatiramer asetat: Alanin, lizin, glutamat ve tirozinden oluşan 40-100 aminoasidden ibaret sentetik bir poli­ peptid veya pölimerdir. Th2 lenfositleri stimüle eder. Görece sık nüks gösteren multipl skleroz tedavisinde kulla­ nılır. Ubenimeks (bestatin): Bir mikroorganizma türünden elde edilen bir dipeptiddir. Farmakolojik Özelliklerine Ki­ tabm 5. Baskı 1. Cildinde değinilmiştir (bkz. s. 1052).



375



-



b) c) d) e)



f)



g) 3. a)



b)



4.



5.



6.



7. a)



MÜSTAHZAR ÖRNEKLERİ İMMÜNOSÜPRESİF İLAÇLAR İMMÜNOSÜPRESİF İLAÇLAR 1. GLUKOKORTİKOİD MÜSTAHZARLARI: Bak.: 78. Konu. 2. SİTOTOKSİK İLAÇ MÜSTAHZARLARI: a) Azatioprin müstahzarları: Azathioprine Tablet (Atafarm): 50 mg azatioprin, 100 tab­ let/kutu. Azathioprine-PCH Tablet (Med-İlaç): 50 mg azatiop­ rin, 100 tablet/kutu. İmuran Tablet (VLD): 25 mg azatioprin, 100 tablet/kutu; 50 mg azatioprin,!00 tablet/kutu.



1. 2. a)



İmuran Flakon İ.V. (VLD): 50 mg azatioprin, 1 flakon/kutu. Metotreksat müstahzarları: Bak.: 36. Konunun sonu. Siklofosfamid müstahzarları: Bak.: 36. Konunun sonu. Klorambusil müstahzarları: Bak. 36. Konunun sonu. Mikofenolat mofetil müstahzarları: CellCept Kapsül (Roche): 250 mg mikofenolat mofetil, 100 kapsül/kutu. CellCept Tablet (Roche): 500 mg mikofenolat mofetil, 50 tablet/kutu. Mofecept Tablet (Koçak): 250 mg mikofenolat mofetil, 100 ve 300 tablet/kutu; 500 mg mikofenolat mofetil, 50 ve 150 tablet/kutu. Takrolimus müstahzarları: Prograf Kapsül (Astellas Pharma): 0,5 mg, 1 mg ve 5 mg takrolimus, 50 kapsül/kutu. Prograf Ampul İ.V. (Astellas Pharma): 5 mg takrolimus/ ml, 1 ml x 10 ampul/kutu. Protopic Pomad (Astellas Pharma): % 0,1 ve % 0,03 takro­ limus hidrat, 30 g tüp/kutu. Pimekrolimus müstahzarları: Elidel Krem (Meda Pharma): %1 pimekrolimus, 30 g tüp/kutu. KALSİNÖRİN İNHİBİTÖRÜ MÜSTAHZARLARI: Siklosporin müstahzarları: Sandimmun Neoral Oral Solüsyon (Novartis): 100 mg sik­ losporin/ ml, 50 ml şişe/kutu. Sandimmun Neoral Yumuşak Jelatin Kapsül (Novartis): 25 mg siklosporin, 50 kapsül/kutu; 25 mg siklosporin, 50 kap­ sül/kutu. Sandimmun Ampul İ.V. (Novartis): 50 mg siklosporin/ ml, 1 ml xl0 ampul/kutu. Takrolimus müstahzarları: Prograf Kapsül (Astellas Pharma): 0,5 mg, 1 mg ve 5 mg takrolimus, 50 kajpsül/kutu. Prograf Ampul İ.V. (Astellas Pharma): 5 mg takrolimus/ ml, 1 ml x 10 ampul/kutu. SİROLİMUS MÜSTAHZARLARI: Rapamune Tablet (Pfizer): 1 mg sirolimus,100 tablet/kutu. Rapamune Oral Solüsyon (Pfizer): 1 mg sirolimus/ ml, 60 ml şişe/kutu. BASİLİKSİMAB ve DAKLİZUMAB MÜSTAHZARLARI: Simulect Flakon İ.M. (Novartis): 20 mg basiliksimab, 1 flakon/kutu. Türkiye'de şu anda daklizumab müstahzarı bulunmamak­ tadır. ANTİ-D İMMÜNOGLOBÜLİN MÜSTAHZARLARI: Anti-D İmmünglobulin Grifols Hazır Enjektör İ.M. (DEM): 1500 I.U. insan antİ-D (Rh) immunglobulin, 1 enjektör/kutu. Rhogam Ultra-Filtered Hazır Enjektör İ.M. (Hemat): 1500 I.U. Rho(D) immunglobulin, 1 enjektör/kutu. ANTİLENFOSİTİK SERUM ve GLOBÜLİN MÜSTAHZARLARI: Anti Human T Lenfosit Globülini müstahzarları (tavşan immunoglobulini): ATG-Fresenius S Flakon İ.V, (Fresenius Medikal): lOOmg tavşan immünoglobulİnİ/5 ml, 5 ml x 1 flakon/kutu. Türkiye'de şu anda at immünoglobulin müstahzarı bulun­ mamaktadır. İMMÜNOSTİMÜLAN İLAÇLAR LEVAMİZOL MÜSTAHZARLARI: Bak.: 32. Konunun sonu. KOLONİ STİMÜLE EDİCİ FAKTÖRLER Filgrastim (glikozillenmemiş granülosit-koloni stimüle edici faktör) müstahzarları: Leucostim Flakon S.C./İ.V. (DEM): 15 MİÜ filgrastim, I ve 5 flakon flakon/kutu; 30MİÜ filgrastim, 1 ve 5 flakon flakon/kutu. Neupogen Enjeksiyona Hazır Şınnga S.C./İ.V. (Roche): 30 MÎU filgrastim, 1 ve 5 flakon flakon/kutu; 48MİÜ filgras­ tim, 1 ve 5 flakon flakon/kutu.



377



III. BOLUM KALP-DAMAR SİSTEMİ İLAÇLARI



378



38. KONU



ANTİHİPERTANSİF İLAÇLAR, 379 I. DİÜRETİKLER, 380 II. ANJİOTENSİN DÖNÜŞTÜRÜCÜ ENZİM İNHİBİTÖRLERİ (ADEİ’ler), ANJİOTENSİN RESEPTÖR BLOKÖRLERİ, (ARB’ler) ve RENİN İNHİBİTÖRLERİ 383 III. KALSİYUM KANAL BLOKÖRLERİ, 390 IV. ADRENERJİK RESEPTÖR BLOKÖRLERİ, 394 V. ADRENERJİK NÖRON BLOKÖRLERİ, 398 VI. SANTRAL ETKİLİ SEMPATOLİTİK İLAÇLAR VE DİĞER SEMPATOLİTİKLER, 399 VII. DİREKT ETKİLİ VAZODİLATÖRLER VE POTASYUM KANALI AÇICI İLAÇLAR, 400 VIII. SADECE HİPERTANSİF KRİZ TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR, 402



39. KONU



PERİFERİK VAZODİLATÖRLER, 411



40. KONU



ANTİANGİNAL İLAÇLAR, 418



41. KONU



ANTİARİTMİK İLAÇLAR, 438



42. KONU



KALP YETMEZLİĞİNE KARŞI KULLANILAN İLAÇLAR, 459 I.



ANJİOTENSİN DÖNÜŞTÜRÜCÜ ENZİM İNHİBİTÖRLERİ VE ANJİOTENSİN RESEPTÖR BLOKÖRLERİ, 464



II. DİÜRETİKLER, 466 III. KONJESTİF KALP YETMEZLİĞİNİN VAZODİLATÖRLERLE TEDAVİSİ, 467 IV. KALP GLİKOZİDLERİ (DİJİTALLER), 469 V. DİJİTAL-DIŞIİNOTROPİK İLAÇLAR, 474 VI. BETA-RESEPTÖR BLOKÖRLERİ, 475 43. KONU



BETA-ADRENERJİK RESEPTÖR BLOKÖRLERİ, 477



44. KONU



HİPOLİPİDEMİK İLAÇLAR, 490



45. KONU



ANTİTROMBOTİK İLAÇLAR, 509 I.



ANTİKOAGÜLAN İLAÇLAR, 512



II. ANTİTROMBOSİTİK İLAÇLAR, 523 III. TROMBOLİTİK (FİBRİNOLİTİK) İLAÇLAR, 531 46. KONU



HEMOSTATİK İLAÇLAR VE REPLASMAN İÇİN KULLANILAN HEMOSTATİK KAN ÜRÜNLERİ, 537



47. KONU



PLAZMA HACMİNİ GENİŞLETEN SOLÜSYONLAR, KAN VE PLAZMA ÜRÜNLERİ, 549



379



38. Konu ANTİHİPERTANSİF İLAÇLAR Giriş • Hipertansiyon Hakkında Genel Bilgiler • Antihipertansif ilaçların Smıflandınlması • I. Diüretikler • II. Anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ve anjiotensin reseptör blokörleri • III. Kalsiyum kanal blokörleri • A. Dihidropiridin (DHP) Türevi Vazoselektif İlaçlar • Diğer Kalsiyum Kanal Blokörleri • IV. Adreneıjik Reseptör Blokörleri • A. Beta-Adreneıjik Reseptör Blokörleri • B. Alfa- Adreneıjik Reseptör Blokörleri • V. Adreneıjik nöron blokörleri • VI. Santral etkili sempatolitik ilaçlar ve diğer sempatolitikler • Diğer Sempatolitik Haçlar • VII. Direkt etkili vazodilatörler ve potasyum kanalı açıcı ilaçlar • VIII. Sadece Hipertansif Kriz Tedavisinde Kullanılan İlaçlar • Pülraoner arteriyel hipertansiyonda kullanılan ilaçlar • Antihipertansilf İlaçlann Klinik Far­ makolojisi • Hipertansiyon ile ilgili Sınırlar ve Sınıflandırmalar • Antihipertansif Tedavinin Etkinliğini Değerlendiren Epidemiyolojik İncelemeler • Esansiyel Hipertansiyonda İlaçla Tedavinin Niteliği ve Amacı, • Müstahzar örnekleri •



Hipertansiyon, sistemik arteriyel kan basıncının de­ vamlı yükselmesi ile kendini gösteren bir kalp-damar has­ talığıdır. Hipertansiyon, zamanla kalpte ve arterlerde geridönüşsüz (irreversibl) değişiklikler yaparak ciddi kardiyovasküler komplikasyonlara yol açması (akut myokard infarktusu, diğer koroner hastalıkları, sol ventrikül hipertrofısi, konjestif kalp yetmezliği, inme, progresif böbrek yet­ mezliği, retinopati, disekan aort anevrizması vb. gibi) ve görece sık görülmesi nedeniyle önemli bir klinik sorun ve sağlığı bozucu önemli bir etken sayılır. Kardiyovasküler riske sistolik ve diyastolik basınçtaki yükselmenin katkısı, yaşa göre, bir dereceye kadar fark gösterir. Şöyle kİ yaşlı hipertansiyonlularda kardiyovasküler morbidite ve mortalite diyastolik basınçtaki yükselmeden ziyade sistolik ba­ sınçtaki yükselme ile daha yakından ilişkilidir. Yaşlı-olmayan olgularda ise bunun tersi geçerlidir. Hipertansiyon esansiyel (veya primer) ve sekonder olarak ikiye ayrılır. Temel nedeni belli olmayan esansiyel hipertansiyon, olguların yaklaşık % 95’ini oluşturur. Olgu­ ların geri kalan % 5’inde, hipertansiyon; başta bazı böbrek hastalıkları, renovasküler hastalıklar ve bazı endokrin has­ talıklar (bazı tiroid, adrenal, paratiroid ve ön hipofiz hasta­ lıkları gibi) olmak üzere arteriyel kan basıncını yükselttiği bilinen primer patolojik bozukluklara bağlıdır. Kombinas­ yon tipi oral kontraseptif haplar, kortikosteroidler, siklos­ porin, MAO inhibitörleri, eritropoietin ve sempatomimetik ilaçlara veya efervesan haplar içinde aşın sodyum alınma­ sına bağlı olarak ilaca-bağımlı geçici sekonder hipertansi­ yon da gelişebilir. Esansiyel hipertansiyonda kan basıncı yükselmesi to­ tal periferik d am ar rezistansının yükselmesine bağlıdır; ancak az sayıdaki bazı olgularda kalp debisi veya dolaşan kan hacmi de yükselmiş olabilir. Esansiyel hipertansiyo­ nun patoj enezinde, heredite; olgulann yarıya yakın bir bö­ lümünde rol oynar. Esansiyel hipertansiyon uzun yıllar semptomsuz ve­ ya komplikasyonsuz olarak seyreder ve hasta tarafından fark edilmez. Bu sırada hastalığın tek göstergesi diyastolik ve/veya sistolik kan basıncının yükselmiş olmasıdır. Daha sonra, uzun süren kan basıncı yüksekliğinin uç-organların (kalp, böbrek ve beyin gibi) arterleri, diğer yapılar ve myokard üzerindeki zararlı etkisine bağlı olarak yukanda sayılan ciddi komplikasyonlar ortaya çıkmaya başlar. Hi­ pertansiyonun gelişme hızı bireyler arasında büyük değiş­ kenlik gösterir. Semptomsuz dönemde hastaya tedaviyi be­ nimsetmek güç olur; bu nedenle hipertansiyon tedavisinde uyunç sorunu önem kazanır.



HİPERTANSİYON HAKKINDA GENEL BİLGİLER Çeşitli ülkelerde arteriyel hipertansiyonun erişkinlerde nüfus İçinde görülme sıklığı (prevalansı) % 15-30 kadar­ dır. 40 yaşın altında seyrek görülür; 40 yaşın üstünde prevalans yaş ile orantılı bir şekilde artar ve 65 yaşın üstün­ de %50’yi geçer. Bazı ırklarda (amerikan siyahlan gibi) 65 yaşından sonra insidens % 70’i geçer. Yaklaşık 50 yaşa ka­ dar prevalans erkeklerde kadınlardan yüksektir; daha son­ ra kadınlarda daha yüksek olur. 1993 yılında Türkiye ça­ pında Hipertansiyon ve Ateroskleroz Derneği ve Pfizer İlaçlan A.Ş. tarafından 25-65 yaş. grubunda 4.034 kişide yaptırılan bir taramada 46 yaşın üstündekilerde diyastolik basınç yükselmesi (91 mm Hg veya daha fazla) % 22 ora­ nmda ve sistolik kan basıncı yükselmesi (145 mm Hg ve­ ya daha fazla) 45-56 yaşlar arasında % 30 ve ve 56 yaşın üstünde % 55 oranmda bulunmuştur (Erdine, 1993). Bu veriler iyi bir kestirime olanak vermemekle beraber ülke genelinde hipertansiyonlu olgu sayısının 10.000.000’un üstünde olduğu kestirilebilir. 2000'li yıllann başındaki ve­ rilere göre A.B.D.’de nüfusun yaklaşık % 20’sini teşkil eden 50 milyona yakın (bazı kestirimlere göre 50-60 mil­ yon) kişinin arteriyel kan basıncının, 140/90 mm Hg düze­ yinin üstünde olduğu ve bunlann ancak yaklaşık 2/3'ünün hipertansiyonlu olduklannı bildikleri ve kan basıncının, hİpertansiyonlulann ancak yarıdan daha azında yeterli dere­ cede kontrol altına alınmış olduğu kestirilmiştir. Bu ülkede hipertansiyon prevalansı erişkin beyazlarda %10-15 oldu­ ğu halde siyahlarda %20-30 olduğu saptanmıştır; bu ırksal farklılığın nedeni halen tam olarak bilinmemektedir. Adıgeçen ülkede kullanılan antihipertansif ilaç maliyeti yılda 15.5 milyar dolar olarak kestirilmiştir. Hipertansiyonun en yaygın görülen klinik durumlar­ dan biri olması ve medikososyal ve klinik önemi nedeniy­ le bu kitapta antihipertansif ilaçların çeşitli yönleri üzerin­ de fazla durulmuştur ve ilaçlann sunulmasından sonra hi­ pertansiyonun klinik farmakolojisine değinilmiştir. Esansiyel hipertansiyonun patoj enezi çok faktörlü ve karmaşıktır. Genetik faktörler, dolayısıyla kalıtımın önemi vardır. Patoj enezde rol oynayan diğer faktörler kısaca şun­ lardır: (i) Renin-anjiotensin sisteminin aşın etkinliği (an­ cak düşük etkinlik durumu yani hiporeninemi halinde de hipertansiyon gelişebilir), (ii) Sempatoadrenal sistemin aşın etkinliği (çok özel durumlarda rol oynayabilir), (iii) Sodyum atılımının (natriürezis’in) bozulması (arteriyel kan basıncının yükselmesi ve vücutta sodyumun ve sıvı



380



38. K onu



hacminin artması normalde böbrekten sodyum atılımını ar­ tırarak kan basıncım normal düzeyde tuttuğu halde bazı hipertansiyonlularda bu durumda natriurezis yeterince art­ maz), (iv) Baroreseptörlerin basınca duyarlığının azalması sonucu “barostat”in (termostata benzetilerek konulmuş bir addır) yüksek basınç düzeyine ayarlanmış olması (bu durumda kan basıncı fazla yüksek olmayan bir düzeye çık­ tığında baroreseptör refleks mekanizmayla kontrol altına alınması mümkün olmaz), (v) Damar düz kas hücrelerinde intraselüler Na+ ve Ca2+ düzeyinin artması: bu hücrelerde Na+-C a2+ değiştokusunun ve ayrıca Na+-K + değiştokuşunun bozulması hücre içinde Na+ ve Ca2+ düzeyini artırarak arteriyolleri sürekli büzülme durumuna sokabilir, (v) Obezite, insüline rezistans ve hiperinsülinemi, metabolik sendrom (sendrom X), potasyum aliminin azalması, diyette sodyum aliminin artması (bazı hastalarda) kan basıncı yük­ selmesine yatkınlık yaratabilir. Esansiyel hipertansiyonun patojenezine, kan basıncını etkileyen faktörlere ve düzen­ lenmesi ile İlgili mekanizmalara da ayrıntılı olarak Kitabın 7. Baskı 2. Cildinde değinilmiştir. ANTİHİPERTANSİF İLAÇLARIN SINIFLANDIRILMASI Antihipertansif ilaçlar, vazodilatör etkilerini oluşturma mekanizmalarını ve primer etki yerlerini dikkate alarak aşağıda belirtilen 8 gruba ayrılırlar: 1.Diüretikler, 2. Anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ve anjiotensin re­ septör blokörleri, 3. Kalsiyum kanal blokörleri, 4. Adrenerjik reseptör blokörleri, 5. Adreneıjik nöron blokörleri, 6. Santral etkili sempatolitik ilaçlar ve diğer sempatolitikler, 7. Direkt etkili vazodilatörler ve potasyum kanalı açıcı ilaçlar, 8. Sadece hipertansif kriz tedavisinde kullanılan ilaçlar. Yukandaki sınıflandırmada 4., 5. ve 6. gruplardaki ilaçlar kalp-damar sistemi üzerindeki sempatoadrenal nöroendokrin sistemin etkinliğini azaltan sempatolitik ilaç­ lardır; ancak temel etki yerleri ve kalp-damar sistemi üze­ rindeki sempatik sinir sistemi tonusunu düşürme mekanizmalan farklıdır. 2., 3., ve 7. gruplardaki ilaçlar sempatik tonusu primer olarak etkilememeleri anjiotensin antagonisti olarak veya damar düz kaslannı doğrudan etkilemele­ rine dayanan başka mekanizmalarla gevşetmeleri yönün­ den birbirine benzerler.Birinci gruptaki diüretik ilaçlar, özellikle diğer ilaçlarla kombine edilerek en yaygın olarak kullanılan antihipertansif ilaçlardır. Sekizinci gruptaki ilaçlar hipertansiyonun rutin tedavisinde kullanılmazlar. Konunun sonunda pulm oner arteriyel hipertansiyon tedavisinde kullanılan ilaçlara da değinilmiştir.



I. DİÜRETİKLER Böbrek tubuluslan üzerine olan etkileriyle Na+ ve su kaybını artıran ilaçlardır. Çeşitli türlerinin farmakolojik özelliklerine 53. Konuda değinilmiştir. Antihipertansif ola­ rak daha ziyade tiazid tü rü diüretikler kullanılır; kıvrım diüretikleri veya potasyum-tutucu diüretikler daha az kul­ lanılır. Bütün hipertansiyon şekillerinde gerek sistolik ve ge­ rekse diyastolik kan basıncını düşürürler. Hafif hipertansi­ yon olgulannda tek başlanna kullanıldıklarında, yaptıklan kan basıncı düşmesi genellikle yeterli derecede olur ve



başka bir antihipertansif ilaç kullanılmasına gerek kalma­ yabilir. Orta ve ağır hipertansiyon olgulannda, diğer bir sınıftan bir antihipertansif ilaçla kombine kullanılırlar. Esansiyel hipertansiyon tedavisinde tiazidler ve kronik böbrek yetmezliğine eşlik eden hipertansiyonda kıvnm di­ üretikleri (furosemid gibi) tercih edilir; bu son durumda tiazidlerin etkinliği azalmıştır. Yeterli yanıt veren olgularda diüretiklerin antihipertansif etkililiği beta-blokörlerinkine yaklaşık olarak eşit ve kalsiyum kanal blokörlerininkinden biraz daha azdır. Diüretiklerin, özellikle tiazid grubundan olanların, hi­ pertansiyon tedavisinde yaygın olarak kullanılm alarının başlıca nedenleri şunlardır: (i) Antihipertansif etkililikleri 1958’den beri denenmiş ve tedavideki temel ilaç olarak önemlerinden birşey kaybetmemişlerdir, (ii) Günde bir kez verilmeleri yeterlidir ve görece ucuz ilaçlardır, (iii) Uzun süre kullanılmaları sonucu hipertansiyonun ilerlemesini yavaşlattıkları ve inme, konjestif kalp yetmezliği ve böb­ rek yetmezliği gibi komplikasyonlann insidensini azalttıklan epidemiyolojik incelemelerle kanıtlanmıştır, (iv) Ciddi bir akut yan tesire neden olmazlar, (v) Hipertansiyona eş­ lik etme olasılığı görece fazla olan konjestif kalp yetmez­ liğinde ve aynca yaşlılıkta, özellikle kadınlarda, sık görü­ len osteoporozda dolaylı yararları vardır, (vi) Diğer grup­ lardaki ilaçlarla antihipertansif etkililik bakımından aditif etkileşme gösterdiklerinden ve onlardan bazılannın (sem­ patolitik ilaçlann çoğu ve 7. gruptakiler gibi) yaptığı su ve tuz retansiyonunu önleyerek onların etkilerine karşı tole­ rans (psödotolerans) gelişmesini engellediklerinden dolayı onlarla birlikte kullanılırlar. Plazma renin düzeyi düşük (dolayısıyla kaptopril testi­ ne düşük veya hiç yanıt veren) hipertansiyonlularda, tek başlanna verildiklerinde belirgin düşme yaparlar.Hastalann yaklaşık %20’sinİ oluşturan yüksek reninli esansiyel hipertansiyonlular ve renovasküler hipertansiyonlular diüretiklere daha düşük yanıt verirler ve bunlarda diüretik tedavisi plazma renin düzeyini daha da artırabilir. A ntihipertansif etki mekanizması: Diüretiklerin an­ tihipertansif etki yapmalannda esas olarak su ve tuz kay­ bına, hipovolemi ve ekstrasellüler sıvı hacmi azalmasına (hacim deplesyonuna) neden olmaları ve daha uzun sürede gelişen vazodilatasyon rol oynar. Klorotİazid uygulanmaya başlanan ödemsiz hipertansiyonlu hastalarda ilk 48 saat içinde ortalama 2 litre eks­ trasellüler sıvı kaybı olduğu ve bunun 300 mFsinin plazma hacmindeki azalmadan ileri geldiği bulunmuştur. Bu kadarlık sıvı kaybı yaklaşık 250-300 mEq sodyum kaybı de­ mektir (Freis, 1983). Sodyum kaybı, ekstraselüler sodyum deposundan olur. Başlangıçtaki bu kayıptan sonra, sodyum alımı ile kaybı arasındaki denge yeniden kurulur ve tiazid­ ler depolara pek dokunmadan alınan günlük sodyumun kaybını ve depolara eklenmemesini sağlarlar. Hacim deplesyonu venöz dönüşü ve dolayısı ile kalp debisini azalta­ rak kan basıncını düşmesine katkıda bulunur. Ancak tedavi 6-8 hafta sürdürülürse total periferik da­ mar rezistansının düşmeye başladığı görülür. Bu sırada kalp debisindeki azalma ortadan kalktığı ve ekstraselüler sıvı hacmi tedaviden öncekine yakın bir düzeye döndüğü halde bu ilaçların yaptığı hipotansif etki, yavaş olarak ge­ lişen vazodilatasyon nedeniyle devam eder. Vazodilatasyo-



Antihipertansif İlaçlar



nun ve buna bağlı periferik damar rezistansı düşmesinin mekanizması kesinlikle bilinmemektedir. Ekstraselüler sodyum düzeyinin düşmesine paralel olarak intraselüler Na+ azalır, bu durum, damar düz kas hücresi membranmdaki sodyum-kalsiyum değiştokuş mekanizması (bkz. 42. Konu) aracılığı ile intraselüler Ca2+ düzeyini düşürür. Bu­ na bağlı olarak damar düz kaslarının doğal vazokonstriktör uyaranlara (noradrenalin,adrenalin ve anjiotensin gibi) karşı duyarlığının azaldığı ve böylece vazodilatasyon oluş­ tuğu sanılmaktadır. Çeşitli diüretikler, başlangıçta, hipovolemiye bağlı hi­ potansiyonu diüretik güçlerinin derecesi ile doğru orantılı bir şekilde oluştururlar; fakat daha sonraki dönemde vazodilatasyona bağlı olarak gelişen hipotansif etki, ilacın diü­ retik etki gücü ile yakından ilişki göstermez; örneğin furosemid gibi daha güçlü diüretiklerin geç hipotansif etkinli­ ği, tiazid türevi ilaçlannkinden pek fazla değildir. Diüretik ilaçlann günlük dozunun artırılması antihipertansif etkinin derecesinde, dozdaki artmaya uygun bir oranda artma yap­ maz; çünkü bu ilaçların doz-antihipertansif etki eğrisi yatıktır. Dozun artırılması, öte yandan hipokalemi ve di­ ğer yan tesirlerin şiddet ve sıklığında gereksiz yere artma­ ya neden olur.Hafif hipertansiyonlu hastalarda diüretik ilaçlann küçük dozlarda bile yeterli derecede kan basıncı düşmesi yaptıkları saptanmıştır. Kural olarak, antihipertan­ sif olarak kullanıldıklarında, bu ilaçlann diürez yapmak için hipertansiyon dışındaki indikasyonlarda tavsiye edilen doz aralığının alt sınırına uyan ufak dozda (örneğin 25 mg veya kombinasyonlar içinde 12.5 mg hidroklorotiazid gibi) verilmeleri tavsiye edilir. Şurası vurgulanmalıdır ki diüre­ tik ilaçlann antihipertansif etkileri, diüretik (natrİüretik) etkilerinden tamamiyle bağımsız değildir; bunun en inandıncı kanıtı anefrik (iki böbreği çıkartılmış) deney hayvan­ larında diüretik ilaçların vasküler etki oluşturmamalandır. İlaçlar ve kullanılışları: Antihipertansif tedavide en çok kullanılan diüretik ilaç türleri tiazid türevi hidrokloro­ tiazid ile ftalimidin türevi klortalidon’dur. Bunlar orta dere­ cede diüretik ve natriüretik etkinlik gösteren, ucuz ve gü­ venli ilaçlardır; indapamid de rutin olarak kullanılabilir. Daha etkili, fakat etki süresi daha kısa olan furosemid ve benzeri kıvrım diüretikleri hipertansiyon tedavisinde rutin olarak kullanılmaz. Bu son ilaçlar kreatinin klerensi, 30 ml/dak’m altında olan böbrek yetmezliği hastalannda tiazidler ve klortalidon etkisiz olduğundan onların yerine kullanılırlar; aynca siroz ve konjestif kalp yetmezliği gibi su ve tuz retansiyonunun aşın derecede olduğu durumlarda kullanılabilirler. En sık kullanılan ve en eski tiazid türevi hidroklorotiaziddir; ancak Türkiyede tekli (tek başına) müstahzarlan bulunmaz, kombine müstahzarlan vardır; bu durum ülke­ mizdeki ilaç piyasasının düzensizliğini ve tutarsızlığını gösterir (sabit kombinasyon şeklindeki bir ilaca geçmeden Önce onun komponentlerinin her biri tekli müstahzarlar yani monoterapi halinde denenmeli ve tek başlanna yeter­ siz kaldıklan görülmelidir, Türkiyede belirtilen durum nedeniyle bunu yapmak imkansızdır). Ağızdan alındığında biyoyararlanımı %70 dolayındadır. Vücutta çok az metabo­ lize edilir ve %95’i değişmeksizin böbreklerden atılır; eleminasyon yanlanma ömrü 8 saat kadardır. ABD’de 1994-2002 yılları arasında 30 bin’den fazla hastada yapılan ALLHAT Denemesi tiazid tipi diüretikle­



381



rin hipertansiyon tedavisinde birinci basamak ilaç olarak tercih edilmesi gereken ucuz bir alternatif ilaç olduğunu vurgulamıştır. ABD’de yayımlanan yeni OUK/JNC 7 Ra­ porunda da (Chobanian ve diğ., 2003) hipertansiyonlu has­ talann pekçoğu için aynı tavsiye yapılmıştır. Diüretik ilaçlar antihipertansif olarak ağızdan günde bir kez sabahleyin verilmek üzere her gün kullanılırlar. Ba­ zı olgularda gün aşın verilmeleri de yeterli olabilir. Genç hastalara oranla yaşlı hastalarda daha fazla kan basıncı düş­ mesi yaparlar. Kullanılan dozun antihipertansif etki yapıp yapmadığı konusunda karar verebilmek için ilacm o dozda en az 3-4 hafta kullanılmış olması gerekir; daha erken karâr vermek doğru değildir. Antihipertansif olarak sık kullanılan diüretikler ve dozlan Tablo 38.1'de gösterilmiştir. Bu ilaç­ lar ödemli hastalıklann tedavisinde kısa süreli ve daha yük­ sek günlük dozda kullanılırlar (bkz. 48. Konu). Tablodaki dozlar antihipertansif olarak kullanılışlanna aittir. Belirtilen doz aralıklarının üst sınırlannda verildikle­ rinde etkileri yeterli bulunmamışsa, hipokalemi olasılığını artırmamak için doz daha da artınlmaz, klinik etkililik baş­ ka gruptan bir ilaç eklenmek suretiyle artırılır. Ancak ikili veya üçlü ilaç kombinasyonuna bile yanıt vermeyen refrakter hastalarda daha yüksek doz gerekir. Yan tesirleri: Tiazidler ödemli hastalıklann tedavisin­ de olduğu gibi akut şekilde ve özellikle yüksek dozda kullanıldıklannda sıvı ve elektrolit dengesini belirgin şekilde bozarlar. Antihipertansif olarak daha düşük dozda ve kronik olarak kullanıldıklannda, eğer predispozisyon yapan başka bir durum yoksa sözkonusu bozukluklar belirgin olmaz.Çeşitli yan tesirlerine, diüretik ilaçlann ayrıntılı olarak ele alındığı 48. Konuda değinilmiştir.Tiazidlerin ve tiazid-benzeri ilaçlann antihipertansif tedavide olduğu gibi kronik olarak verilmeleri halinde belirginleşen yan tesirlerine aşağıda aynntılı olarak belirtilmiştir: (i) Hipokalemi ve elektrolitlerle ilgili diğer yan te­ sirler: Hipokalemi (kaleminin 3.5 mEq/litre’nin altına düşmesi) tiazidlerin ve kıvnm diüretiklerinin doza-bağımlı olarak gelişen bir yan tesiridir. Bu ilaçları yeterli bir sü­ re kullanan hipertansif hastaların % 10-36’sında ortaya çıktığı bildirilmiştir. Bu durum, adıgeçen diüretiklerin di­ rekt ve indirekt (“postdiüretik”) etkilerine bağlıdır. PotasTABLO 38.1 Diüretiklerin antihipertansif dozları İlaç



Günlük doz (mg)



Tiazidler: Hidroklorotiazid1 Metoklorotiazid (Enduron) Politiazid (Renese) Hidroflumetiazid (Bristal) Klopamid (Brinaldix) Bendrofluazid Siklopentiazid Tiazid benzeri ilaçlar: Klortalidon2 İndapamid3 1. 2. 3.



12.5-25 2.5-5 0.5-1 25-50 20-40 2.5-5 0.5 12.5-25 2.5



A m ilorid ve diğer diüretik ya da antihipertansif ilaçlarla kombine şekilleri de vardır (bkz. M üstahzar Örnekleri). Türkiye’de rezerpin (0.25 mg) ve atenolol (50 ve 100 mg) ile kom ­ bine tablet şeklinde bulunur. Türkiyede bu grup ilaçlardan halen tek başına preparatı pazarlanmış tek ila ç ta



382



yum atılımını artırıcı (kaliüretik) direkt etkileri, proksimal nefronda Na+ reabsorpsiyonunu azaltmalan nedeniyle da­ ha distalde kalan tubulus bölümüne ve kortikal toplayıcı kanallara artan miktarda Na+ sunulması sonucu buralarda Na+ ile K+ değiştokuşunun hızlandırılmasına bağlı olarak idrara K+ salgılanmasının fazlalaşması ile ilişkilidir. İndirekt etkileri, Na+ ve su kaybının neden olduğu hacim bü­ zülmesi (hipovolemi) sonucu renin-anjiotensin sisteminin refleks olarak aktivasyonu ile aldosteron salgılanmasının stimüle edilmesine bağlıdır. Hacim büzülmesinin direkt ve indirekt sonucu olarak gelişen alkaloz da potasyum atılımını ve hipokalemi gelişmesine katkıda bulunur. Bu ilaçlar gereksiz yere yüksek dozda kullanılmıyorsa ve hipokalemiye yol açan başka bir neden yoksa, belirgin bir hipokalemi ve vücutta hücre-içi potasyum deposunun boşalması nadir görülen bir durumdur. Kalp glikozidleriyle, belirli antiaritmik ilaçlarla ve kalbin repolarizasyonunu bozup EKG'de QT segmentini uzatan bir ilaçla tedavi al­ tındaki hastalarda hipokalemi, tehlikeli ventriküler aritmi­ leri tetiklemesi nedeniyle izlenmesi ve önlenmesi gereken bir durumdur. Kalpte iskemik durum oluşmasının da hipokaleminin tehlikeli aritmi yapmasına zemin hazırladığı unutulmamalıdır. Bu durumlarda tek başına tiazid yerine tiazid+potasyum tutucu diüretik (amilorid veya triamteren ya da spironolakton) kombinasyonu kullanılır. Bu iki farklı gruptan ilaç, birbirlerinin antihipertansif ve diüretik etkinliklerini aditif etkileşme ile artırdıklarından birlikte daha küçük dozlarda verilirler. Potasyum-tutucu diüretiklerin diüretik ve antihipertansif etkileri, tek başlarına veril­ diği zaman tiazidlerinkinden zayıftır; ayrıca bu ilaçlar an­ tihipertansif olarak tiazidler kadar fazla incelenmemişler­ dir. Anjiotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörü veya anjiotensin reseptör blokörü ilaçlar da tiazidlerin hipokale­ mi yapıcı etkisini engellerler. “Multiple Risk Factor İntervention Trial” adlı epidemiyolojik incelemede, EKG bozukluğu bulunan hastalarda yıllarca süren yoğun diüretik tedavisinin kardiyak ölüm insidensini artırdığı saptanmıştır; bunun hipokaleminin yolaçtığı tehlikeli ventriküler aritmilere bağlı olduğu bir var­ sayım olarak ileri sürülmüştür. Hipokalemiye bağlı ektopik ventriküler atışlar istirahat halinde bulunmayabilir; fakat hasta ekzersiz yaptığında ortaya çıkabilir. Ayrıca, Ön­ ceden kalp hastalığı (iskemik kap hastalığı, sol ventrikül hipertrofisi veya EKG’de asemptomatik bozukluklar gibi) bulunan kişilerde, diüretik tedavisinin yaptığı hipokalemi ve ona eşlik eden hipomagnezemi ve hiponatremi ventri­ küler ektopik atış olasılığını artırır; yaşlılarda da olasılık artar ve bunların belirgin derecede hipokalemiye maruz kalmalan önlenmelidir. Hastanın diyette fazla tuz alımı, böbrekte nefronun distal bölümüne erişen sodyum klorür miktan ile potasyum salgılanması arasındaki yakın ilişkiden dolayı, potasyum kaybını daha da artırır; bu nedenle diüretik tedavisi altında­ ki hastanın tuz alımı optimal düzeye düşürülmezse (günde 70-100 mmol) hipokalemi belirginleşebilir. Hipokalemi, belirginleştiğinde, çizgili kaslarda güçsüzlük ve çabuk yo­ rulmaya neden olabilir. Aşın sodyum kısıtlanması tavsiye edilmez ve sakıncalı olabilir; çünkü bu durum da aldosteron salgılanmasını artırarak hipokalemiyi artırabilir. Bir çalış­ mada (Licht ve diğ., 1983), günde 25 mg hidroklorotiazid alanların ancak % 2.2’sinde hipokalemi gelişmiştir. Çoğu



38. K onu



zaman, hipokalemi bir risk faktörü yoksa semptom verecek derecede olmaz. Uzun süreli tiazid verilenlerde hiponatrem i de gelişir ve buna bağlı olarak kesiklik, konfüzyon, baş dönmesi, düşme ve kaslarda çekilmeler olur. Hiponatremi, hipokalemiden daha sık bir oranda ortaya çıkar. Hiponatreminin yaşlılarda yaklaşık % 20 oranında meydana geldiği bildi­ rilmiştir. Orta yaşlardakilerde daha seyrek olur. Tiazidler sodyum ve potasyumdan başka magnezyumun da itrahını artınriar ve hipomagnezemiye yol açabilirler. Hipomag­ nezemi de aritmi oluşmasına katkıda bulunabilir. Tiazidler, yukanda belirtilen üç elektrolit ile ilgili etki­ lerin aksine renal kalsiyum itrahını azaltırlar. Bu şekilde kalsiyum kaybını azaltmalarının yaşlı hastalarda, özel­ likle kadınlarda, gelişen osteoporozu önleme yönünden ya­ rarı olabilir; uzun süreli epidemiyolojik incelemelerin ba­ zıları bunu doğrulamıştır (LaCroix, 1990). (ii) Hiperglisemi: Uzun süreli tedavide hiperglisemi ve glukoza toleranssızlık (intolerans), hipokalemiye göre daha seyrek (bir çalışmada 45 ayda yaklaşık %3) görülen bir yan tesirdir. Hiperglisemi esas olarak hipokalemi sonu­ cu pankreastan insülin salgılanmasının azalmasına bağlı­ dır. Çeşitli incelemelerde hipokalemi ile glisemi arasında ters orantı bulunduğu ve hipokaleminin düzeltilmesi ile, yükselmiş gliseminin normale döndürüldüğü gösterilmiş­ tir. Bazı tiazid türevlerinin intrinsik (direkt) hiperglisemik etkisi vardır; bu şekilde de dokulann glukoz ütilizasyonunu bozabilirler. Diyabete genetik predispozisyonu olanlarda diyabet ortaya çıkabilir. Hasta diyabetli ise diyabet ağırlaşabilir. Bu ilaçların açlık glisemisini artırmaksızın da gliseminin uzun süreli seyrinin bir göstergesi olan glikozillenmiş he­ moglobin düzeyini artırdıkları bulunmuştur. Bu gözleme göre, tiazidlerin bazı kimselerde açlıktaki (postabsorptif) glisemiye pek dokunmadan, postprandiyal (absorptif) glisemiyi yükseltmeleri mümkündür. Hiperglisemi ve gluko­ za toleranssızlık genelde geri-dönüşlü durumlardır; mey­ dana gelmişlerse ilacm kesilmesinden sonra ortadan kal­ karlar. (iii) H iper lipide mi: Tiazidler, klortalidon ve kıvrım diüretikleri plazmada düşük dansiteli lipoprotein (DDL) ve çok düşük dansiteli lipoprotein (ÇDDL) düzeyinde genel­ likle %10’u geçmeyen bir artma yaparlar. Yüksek dansite­ li lipoprotein (YDL) düzeyini genellikle değiştirmezler. Total kolesterol düzeyini ve total kolesterol/YDL koleste­ rolü oranını yükseltirler. Lipid düzeyindeki bu değişmeler tedavinin ilk 12 ayında belirginleşir; sonra azalır, fakat kontrol grubundakilere göre gene de yüksek kalır. Hiperlipidemi erkeklerde ve postmenopozal kadınlarda ortaya çıktığı halde premenopozal kadınlarda belirgin olmaz. Dü­ şük lipid diyeti hiperlipidemi oluşmasını önleyebilir. Sözü edilen diüretiklerin hiperlipidemik ve aterojenik etkinliğinin mekanizması tam olarak belli değildir. İnsülin salgılanmasının azalmasının, insüline dokularda resistans gelişmesinin, yüksek dozlarda sekonder olarak sempatik sinir sistemi aktivitesinde hafif de olsa artma yapmalarının ve plazma noradrenalin ve anjiotensin düzeyini artırmala­ rının katkısı olduğu ileri sürülmüştür. Hiperlipideminin aterojenezi hızlandırması beklendi­ ğinden, diüretik ilaçlarla hipertansiyon tedavisinin; bir yandan koroner damar hastalığının bir risk faktörünü (yük­



Antihipertansif İlaçlar



383



sek kan basıncı) düzeltirken, öte yandan diğer bir risk fak­ tihipertansif ilaçlarla tedavi edilen hastalar söz konusu törü (hiperlipidemi) yaratabileceği düşünülmüştür. Ancak analjezikleri kullanmaya başlarlarsa kan basınçlan, antihi­ uzun süreli izlemeler, uzun yıllar diüretik ilaç kullanan pertansif ilacm dozunun yeterliliği bakımmdan daha sık hastalarda aterosklerotik kalp hastalıkları insidensinin kontrol edilmeli ve gerekirse doz artınlmalıdır. Diüretikler, genelikle artmadığını göstermiştir. Şöyle ki; hastaların bü­ lityumun böbrekten itrahını azaltıp toksisitesini artırırlar. yük bir bölümünün, tiazid-benzeri klortalidon’un düşük Diüretikler dolaylı olarak plazma renin düzeyini yük­ dozu (günde 12.5-25 mg) ile ortalama 4.5 yıl süre ile teda­ selttiklerinden ve hipovolemi yaptıklarından kan basıncı­ vi edildiği SHEP incelemesinde (1991) myokard infarktusu ve tüm kardiyovasküler olay riskinin artmayıp azaldığı nın idamesini anjiotensine yüksek derecede bağımlı du­ ve STOP incelemesinde (1991) benzer sonuçlar alındığı ruma getirirler. Bu nedenle diüretik ilaç kullanmakta olan­ bulunmuştur. Daha sonra (1994-2002 yıllan arası) 30 bin­ larda tedaviye ADE inhibitörü ya da anjiotensin reseptör den fazla hipertansiyonlu hastada yapılan ALLHAT Dene­ blokörü ilaç eklenmesi ilk 1-2 gün kan basıncında fazla mesinde klortalidonla tedavi edilen grupta koroner kalp düşme yapar, bu günlerde dikkatli olanmalıdır. hastalığı (infarktus dahil) gibi aterosklerotik kalp hastalı­ İndapam id: Yapıca tiazidlere ve klortalidona kısmen ğından ölüm ve infarktus gelişmesi 6 yıllık tedavi sırasın­ benzer; onlar gibi molekülünde sulfonamid grubu içerir, fa­ da amlodipin (kalsiyum kanal blokörü) veya lizinopril kat onlardan farklı olarak bir metilindolin grubu vardır. (ADE inhibitörü) ile tedavi edilen gruplardakine göre daha Subdiüretik dozlarda bile vazodilatör etki yapması ile tifazla olmamıştır. Hiperlipidemi bu ilaçlarla tedavi kesil­ azidlerden aynlır. Bu etkisinin damar düz kas hücresine dikten bir süre sonra ortadan kalkar; geri-dönüşsüz nitelik­ kalsiyum girişini azaltmasına ve vasküler reaktiviteyi dü­ te değildir. şürmesine bağlı olduğu ileri sürülmüştür. Doz artınldığmda (iv) Hiperürisem i: Bu yan tesir, kısa süreli tiazid diüretik etkisi belirginleşir ve bunun mekanizması tiazidletedavisi durumunda, tiazidlerin böbrek proksimal tubulus- rinkine benzer. Dozunun artmlması tiazidlerinkine benze­ larında ürik asidi taşıyan taşıyıcı (anyonik transportör) yen metabolik yan tesirlerini de belirginleştirir. Periferik aracılığı ile salgılanmalanna ve bu nedenle ürik asid it- damar resistansını tiazidlerin yaptığına göre (yaklaşık % rahını kompetisyonla azaltmalarına bağlıdır. Uzun süre 10), daha fazla (yaklaşık %20-25 oranında) düşürebilir. kullanılmalan durumunda ise, gelişen hipovolemi proksi­ Fazla lipofılik bir madde olduğundan mide-barsak ka­ mal tübüllerden Na+ reabsorpsiyonunu artınr; böylece nalından hızlı ve tam olarak absorbe edilir; halbuki tiazid N a+ -ürik asid ko-transportunun hızlanması nedeniyle türevleri kısmen absorbe edilirler. Kanda önemli ölçüde bu durum ürik asid reabsorpsiyonunu artınr, atılımını azal­ eritrositlere bağlanır. Ayrıca damar düz kas hücrelerinde tır. Hiperürisemi hipertansiyonlu hastalarda özel bir önem toplanır. Büyük ölçüde karaciğerde metabolize edilmek arzeder; çünkü bu hastaların büyükçe bir kısmında ürisemi suretiyle elimine edilir Eliminasyon yan ömrü 16-18 saat­ doğal olarak yükselme eğilimi gösterir ve bunun nedeninin böbrek kan akımının azalması olduğu sanılmaktadır; hi- tir. Bu nedenle uzun etkilidir. Hafif hipertansiyon olgulannda günde bir kez 2.5 mg pertansiyonluda böbrek yetmezliği oluşmuşsa ürisemi be­ lirgin bir şekilde yükselmiştir. Hiperüriseminin, genetik bir dozunda ağızdan verilir. Uzatılmış salimli tableti şeklinde predispozisyon yoksa, gerçek bir gut artritine dönüşmesi İse günde 1 kez 1.5 mg verilir. Hipotansif etkisi çabuk baş­ seyrek görülen bir durumdur; ancak yeni gut olgularının lar. Tiazidlerin aksine belirgin böbrek yetmezliği bulunan yansının diüretiklere bağlı olduğu kestirilmiştir. Gutlu has­ olgularda da hipotansif etki yapar. Tek başına etkili olma­ talarda veya buna eğilimi olanlarda diüretik olarak spİro- dığı olgularda diğer tüm antihipertansif ilaçlarla (diğer di­ nolaktonun kullanılması tavsiye edilir. üretikler hariç) kombine olarak verilebilir. Tek başına uy­ Diğer yan tesirler: Tiazidler uzun süre kullanıldıklan gulandığında tiazidlere oranla daha seyrek (olgulann yak­ zaman ruhsal depresyon yapabilirler.îngiltere’de Medical laşık % 5’İnde) ve daha ufak derecede hipokalemi yapar. Research Council tarafmdan düzenlenen bir incelemede ti­ Glisemi ve ürisemiyi hafif yükseltebilir. Plazma lipid dü­ azidler ile uzun süre tedavi edilen hipertansiyonlu erkek zeyini yükseltmez, tiazidler gibi İdrarda kalsiyum itrahını hastalarda seksüel impotensin, kontrol grubundakine göre azaltır. Bulantı, başağnsı, uyuşukluk ve kesiklik yapabilir. belirgin derecede sık oluştuğu saptanmıştır. Safra taşı olan Ağır karaciğer ve böbrek yetmezliği olanlarda dikkatli hastalarda akut kolesistit gelişme riskini artmrlar. kullanılmalıdır. Gebelerde kontrindikedir. Gebelerde başlangıçta yapabildikleri belirgin hacim II. A N JİO T E N SİN D Ö N Ü ŞT Ü R Ü C Ü deplesyonu nedeniyle plasenta hipoperfüzyonuna neden E N Z İM İN H İB İT Ö R L E R İ (A D E İ’Ier), olabilirler; bu nedenle onlarda, ancak, anne için umulan yarar fötus üzerindeki potansiyel riskten fazlaysa kullanı­ A N JİO T E N SİN R E SE PT Ö R B LO K Ö R L ER İ labilirler. Süte geçebilirler; emziren kadınlarda kullanılma(A R B ’ler) VE R E N İN İN H İB İTÖ R L E R İ lan tavsiye edilmez. İlk iki grup ilaca ortak bir adla anjiotensin antago­ Etkileşm eler: Aspirin ve benzeri bazı non-steroidal nistleri adı verilir. Renin-anjiotensin-aldosteron (RAA) antiinflamatuar (NSAİ) analjezikler (yeni çıkan COX-2 in­ sisteminin, arteriyel kan basıncının fizyolojik homeostahibitörleri dahil) tiazidlerin, kıvrım diüretiklerinin ve po­ zındaki önemli katkısını (bkz. 88. Konu) gözönünde tuta­ tasyum tutucu diüretiklerin diüretik, natriüretik ve antihi­ rak anjiotensin’in kalp-damar sistemi üzerindeki ve su ve pertansif etkilerini bazı hastalarda azaltabilirler; bu durum, tuz tutucu hormon olan aldosteron salgılanması üzerindeki böbrekte vazodilatör ve natriüretik etkili prostaglandinle- tonik etkisini azaltmak ve böylece kan basıncım düşürmek rin sentezinin azaltılmasına bağlıdır. Bu nedenle, bu tür an­ için aşağıdaki iki grup ilaç geliştirilmiştir. Son yıllarda



384



bunlara vücutta anjiotensin üretimini artırması nedeniyle güçlü bir vazokonstriktör etkili hormon ve lokal hormon olan renin’in inhibitörü olan aliskiren de eklenmiştir. ADE İNHİBİTÖRLERİ Renal kaynaklı (endokrin) renin’in plazmada oluştur­ duğu ve damar çeperindeki doku renin-anjiotensin siste­ minin (DRAS) damar çeperinde oluşturduğu inaktif bir prekürsör olan anjiotensin Tin etkin olan anjiotensin I l’ye dönüştürülmesi, damar endotelindeki ve damar çeperinin diğer dokularındaki anjiotensin dönüştürücü enzim (ADE) tarafından katalize edilir. Bu enzimin inhibisyonu, anjiotensin* (A ll)’nin plazma ve dokulardaki düzeyini azaltarak damarları genişletir. ADE, vazodilatör birer kinin peptid olan bradikinin ve kalidin’i yıkarak etkisiz hale getirir; ADE inhibisyonu bu nedenle ikinci bir etki türü olarak vazodilatör etkili kinin peptidlerinin düzeyini yük­ seltir. DRAS’ın özel bir bölümü beyindeki lokal RAS’dir; bu sistemin, sempatik sinir sistemi üzerinden kardiyovas­ küler sistemin ve hacım homeostazmın santral kontroluna katkısı olduğuna inanılmaktadır. ADE inhibitörlerinin bir deneysel hipertansiyon modeli olan spontan hipertansif sı­ çanda, periferdeki RAS ile ilgili fonksiyonel parametreleri değiştirmeyen ufak miktarlarda intraserebroventriküler (i.s.v.) injeksiyonu, kan basıncını düşürür ve baroreseptör fonksiyonunu daha düşük basınca ayarlar. ADE İnhibitör­ leri yukarıda sayılan temel etkileriyle arteriyollerde vazodilatasyon yaparak total periferik damar rezistansını azal­ tırlar ve arteriyel kan basıncını düşürürler. Böbrek kan akımını artırırlar; bu nedenle ve aldoste­ ron salgılanmasını azaltıklan için diüretik ve natriüretik etki yaparlar. Böbrek üzerindeki aldosteron etkinliğinin azalması hiperkalemi eğilimi yaratır. Glomerüler filtrasyon hızında (GFH’de) genellikle belirgin bir artma yapmazlar. Bunun nedeni eferent (postglomerüler) arteriyolıı, aferent (preglomerüler) arteriyoldan daha fazla genişletme­ leridir. Normal durumda GFH’de hafif bir azalma yaparlar. Renovasküler hipertansiyonda, glomerüler filtrasyon, anjiotensin’in eferent arteriyolde yaptığı aşın büzülme ve ar­ tan intraglomerüler basınç sayesinde sağlandığından, renal renovasküler hipertansiyon hastalarında arter stenozlu böbrekte ADE inhibitörleri filtrasyonu fazla azaltırlar ve durdurabilirler; bu nedenle iki taraflı renovasküler hiper­ tansiyonlu hastalarda kontrindikedirler. Öte yandan, artmış olan intraglomerüler basıncı düşürmeleri nedeniyle diyabetik böbrek hastalığında (diyabetik nefropatide) böbrek fonksiyonunu stabilize ederler ve proteinüriyi düşürürler. Proteinlerin glomerüllerden süzülmelerini azaltmalan glomerül membranın permeabilitesinin seçiciliğini artırmala­ rına bağlıdır. Bunun sonucu glomerül mezanjiyumunun toksik protein faktörlere maruz kalması ve buna bağlı ha­ sar azalır. Kalp ve diğer yapılar üzerindeki olumlu etkileri­ ne ileride üstünlükleri bağlamında değinilmiştir. Antihipertansif etkinin özellikleri: Hastada kan ba­ sıncının sürdürülmesi, RAA sistemine ne kadar büyük öl­ çüde bağımlı ise, ADE inhibitörü ilaçların tedavinin baş­ langıcında yaptığı basınç düşmesi o kadar belirgin olur. Bu *



Sadece anjiotensin yazılınca anjiotensin II anlaşılır.



38. K onu



nedenle hastanın başlangıçtaki plazma renin etkinliği de­ ğeri ile ADE inhibitörlerinin akut verilişlerinde oluşan hipotansif etkileri doğru orantılıdır, fakat bu ilişki uzun süre verildiklerinde geçerli değildir. Gerçekte, renin düzeyi ne olursa olsun bütün hipertansiyon şekillerinde kan basıncı­ nı düşürürler. Hastanın sodyum dengesi ve dolaşan kan hacminin durumu da yanıtın büyüklüğünde rol oynar. ADE inhibitörlerine başlangıçta yeterli yanıt vermeyen hastalarda düşük sodyum diyeti uygulanırsa veya tedaviye diüretik ilaç eklenirse, kan basıncını düşürücü etkinlik artar. Genel ola­ rak ADE inhibitörleri ile tedavinin ilk aylarından sonra an­ tihipertansif etkililikleri, özellikle ilerlemiş hipertansiyon olgularında azalma gösterebilir; bu durumda başlangıçtaki yeterli yanıtın sürdürülmesi için diüretik ilaçlar veya diğer antihipertansif ilaçlarla kombinasyon yapmak gerekir. Bu ilaçlarla yapılan uzun süreli tedavide kan basıncındaki düşme ile dolaşan kandaki renin ve anjiotensin düzeyinde­ ki değişmeler arasmdaki ilişkinin pek belirgin olmaması, ADE inhibitörlerinin uzun süreli antihipertansif etkinliğin­ de, sistemik (endokrin) renin-anjiotensin sistemindeki inhibisyon yanında, belki de daha yüksek bir derecede, doku ADE’indeki inhibisyona bağlı olarak lokal (parakrin) re­ nin-anjiotensin sistemindeki hipoaktivitenin rol oyna­ dığını düşündürmektedir (endokrin ve lokal renin-anjio­ tensin sistemi için bkz. 88. A .l. Konu). Hafif hipertansiyonlularda monoterapi olarak kul­ lanılabilirler; hafif olguların yaklaşık % 50’sinde kan ba­ sıncını yeterli derecede kontrol edebilirler; bir diüretikle birlikte verilirlerse bu oran %85’e kadar yükselebilir. Si­ yah ırkta beyazlara göre daha az etkilidirler. Nefropatisi olan tip 2 diyabetililerdeki hipertansiyonda tercihan kulla­ nılırlar. Orta ve ağır olgularda diüretikler ve/veya diğer ilaçlarla kombine kullanılırlar. Konjestif kalp yetmezliğin­ de kullanılmalarına 42. Konuda değinilmiştir. Diğer lokal hormonlara etkileri: Bu ilaçların kan ba­ sıncını düşürmesinde, ADE inhibisyonuna bağlı anjioten­ sin düzeyi azalması yanında, İkincil olarak vazodilatör en­ dojen bir madde (kinin) olan bradikinin düzeyinin art­ masının katkısı vardır. ADE diğer adıyla kinin az II’dir; kininlerin (bradikinin ve kalidin) yıkımını sağlayan bir en­ zimdir (bkz. 88.A.1. Konu). ADE inhibitörlerinin, damar endotel kültürlerinde, endojen bradikinin’in yıkılmasını in­ hibe ederek düzeyini artırdıkları bulunmuştur. Öte yandan, ADE inhibitörü ilaç alan kimselerde plazma bradikinin konsantrasyonunun değişmediği veya arttığı bulunmuştur. Bradikinin (Aktif)



Anjiotensin I (inaktif)



| — ade—► |



İnaktif ürünler



Anjiotensin II (aktif)



Şekil 38.1. ADE’nin katalize ettiği iki farklı dönüşüm reaksiyonu



Antihipertansif İlaçlar



Bradikinin damar çeperinde sentez edilebildiğinden bu ilaçlan alanlarda damar çeperindeki bradikinin düzeyinin yükselmesi lokal etkisiyle plazmadaki kinin konsantrasyo­ nu yükselmeden de vazodilatasyona katkıda bulunabilir. ADE inhibitörlerinin endotel hücrelerinde nitrik oksid (NO) ve prostasiklin (PGİ2) üretimini artırdıkları göste­ rilmiştir; bu olayın, düzeyi artan bradikinin’in NO ve PGİ2 sentezini stimüle etmesine bağlı olduğu sanılmaktadır (bkz. 89. Konu). PGİ2 sentezini katalize eden siklooksijenazı inhibe eden indometasin ve benzeri NSAli'lerin ADE inhibitörlerinin hipotansif etkisini az da olsa hafiflettikleri bulunmuştur. Bu bulgulara dayanarak sözü edilen endojen maddelerin, ADE inhibitörlerinin antihipertansif etkinliği­ ne katkısının olduğu ileri sürülmüştür. Diüretiklerle kombinasyon: Hafif hipertansiyon ol­ gularında, monoterapi ile yeterli sonuç alınamazsa, ADE inhibitörü ilaç, yukarıda değinildiği gibi, bir diüretik ilaçla (genellikle hidroklotiazidle) kombine edilir; hiperkalemiyi artırması nedeniyle potasyum-tutucu bir diüretikle kombi­ ne edilmemelidir. Yukanda değinildiği gibi, diüretik al­ makta olan hastalarda kan basıncı anjiotensine yüksek de­ recede bağımlı duruma geldiği için hastalann ADE inhibi­ törlerinin kan basıncını düşürücü etkinliğine duyarlığı ar­ tar. Önceden diüretik almakta olan bir hastada tedaviye ADE inhibitörü eklenecekse, aşırı kan basıncı düşmesi­ ni önlemek için diüretik ilaca üç gün ara verilir ve/veya ADE inhibitörü ilaca mutad dozunun 1/2’sine ve hatta 1/4’üne eşit düşük dozla başlanır (6.25 mg kaptopril gibi); sonraki günlerde doz giderek artmlır. Doz azaltılmazsa, veya diüretik kısa bir süre kesilmezse, ADE inhibitörü ilaç kısa bir süre için de olsa aşırı derecede b ir hipotansiyon yapabilir. Sıkı sodyum diyeti uygulanan veya dehidrate ya da diyaliz yapılan hastalar gibi intravasküler hacim azal­ ması olan durumlarda veya konjestif kalp yetmezliği hastalannda da ilk dozlar aşırı hipotansiyon yapabileceği için hasta diüretik ilaç almasa bile dikkatli olunmalıdır. Hasta­ ların böyle durumlarda da ilk dozu aldıktan sonra yatması ve en az 2 saat gözaltında tutulması uygun olur.



385



bozmazlar, hatta düzeltebilirler. Serebral kan akımının otoregülasyonunun alt sınınnı daha düşük kan basıncı düzeyi­ ne kaydınrlar. Baroreseptör kontrol mekanizmasının kan basıncına duyarlığını olumlu şekilde ayarlarlar. Bu neden­ le bu ilaçlann yaptığı kan basıncı düşmesi; taşikardi ve plazma noradrenalin düzeyinde artma gibi refleks sempatoadrenal tonus artrriasma bağlı semptomlara genellikle neden olmaz. Bu ilaçlan alanlarda ekzersiz ve ortostaz (yatar durumdan ayakta duruma geçme) esnasında kan ba­ sıncı homeostazmı sağlayan mekanizmalar pek bozulmadığı için ekzersize toleransı azaltmazlar ve yaptıklan hipo­ tansiyon ortostatik nitelikte değildir. Diğer ilaçların bir kıs­ mının yaptığı uyuşukluk, zihinsel depresyon, glukoz ve li­ pid metabolizmasının bozulması, ekzersiz kapasitesinde azalma ve hipovolemi gibi yan tesirler oluşturmazlar. Er­ keklerde seksüel fonksiyon üzerinde belirgin bir bozucu etkileri yoktur. Hipokalemi yapmazlar; aldosteron düzeyi­ ni düşürdüklerinden toplayıcı tübüllerde Na+ / K+ değiştokuşunu azaltırlar,buna bağlı olarak Na+ itrahında hafif art­ ma yaparlar ve K+ dengesini pozitifleştirirler; hiperkale­ mi yapabilirler. Böbrekte proksimal tübüllerde Na+ reabsorpsiyonundaki azalmaya parelel olarak ürik asid reab­ sorpsiyonunu da azaltırlar ve ü rik asid itrahını artırırlar, serum düzeyini düşürürler. Koroner hastalıklan, diabetes mellitus, periferik damar hastalıklan, bronşiyal astma ve gutta kontrindike değillerdir. Hastanın kendini iyi hisset­ mesine neden olduklan ve bazen öfori yaptıklan saptan­ mıştır; bu psişik etkinin mekanizması belli değildir.



Ü stünlükleri: ADE inhibitörlerinin, diğer sınıftan antihipertansif ilaçlar olan diüretiklere, beta-blokörlere ve diğer sempatolitik ilaçlara göre, hemodmamik etkilerinin özelliği ve yan tesirlerinin görece az oluşu bakımından üs­ tünlükleri vardır. Ancak, hafif ve orta derecedeki hipertansiyonlularda klinik etkililikleri (“efficacy’Vefıkasiteleri), yukarda sayılan ilaçlannkinden fazla değildir; genellikle tek başlarına onlardan daha fazla basınç düşmesi yapmaz­ lar.



Hipertansiyonun böbrek üzerindeki olumsuz sonlanımlanna karşı böbreği koruyabilirler. Bu etkileri diğer gruptaki antihİpertansiflerle de meydana gelen sadece kan basıncı düşmesinden beklenen koruyucu etkiye göre daha fazladır. İlave korucuyu etkileri, yukarıda açıklandığı şe­ kilde, glomerüler hipertansiyonu ve hipertrofıyi düzeltme­ leri ile ilişkili olabilir. Bu bağlamda olmak üzere, hipertansiyonlulardaki glomerüler hiperfiltrasyonu, olasılıkla efFerent arteriyol vazodilatasyonuna bağlı olarak azaltırlar. Diyabetik nefropatililerde ve deneysel diyabette gelişen proteinüriyi azaltırlar. Tedavi edilmeyen diyabetlide gelişen glomerüler fıltrasyon azalmasının hızını yavaşlatırlar. Diyabetik nefropatiye karşı koruyucu etkinlik gösterirler. Kontrindikasyon bulunmaması koşuluyla yerleşmiş mikroproteinürinin eşlik ettiği nefropatili olan bütün diyabetli­ lerin, kan basıncı yüksek olmasa bile ADE dönüştürücü enzim inhibitörleri veya anjiotensin reseptör blokörleri ile tedavisi tavsiye edilir. ADE inhibitörlerinin insülin ve oral diyabetiklerin hipoglisemik etkisini artırdıkları özellikle uygulamanın başlangıcında ve böbrek bozukluğu olan has­ talarda gösterilmiştir.



Kalp debisini düşürmezler; kalp hızında belirgin bir değişme yapmazlar.Diğer tür ilaçların çoğu ile kan basıncı düşmesi, genellikle vital organlann kan akımında azalma pahasına oluşur ve bu, istenmeyen bir durumdur. ADE in­ hibitörleri, kalp, beyin ve böbrek kan akımım azaltmaz­ lar,fakat artırabilirler. Glomerüler fıltrasyon hızını (yuka­ nda açıklandığı gibi renovasküler hipertansiyon hariç) azaltmazlar. Kardiyovasküler hemodinamiğin düzenlen­ mesine katkıda bulunan lokal ve refleks mekanizmaları



Bulgulan 2000 yılı başında yayımlanan HOPE (Heart Outcome Prevention Evaluation Study) çalışmasında koro­ ner arter hastalığı, inme ve periferik arter bozukluğu öykü­ sü bulunan 55 yaş üstündeki 3500'den fazla diyabetli has­ tada 4.5 yıl uygulanan ADE inhibitörü ramipril'in myokard infaktusu riskini ortalama %22, inme riskini %33, kardiyo­ vasküler hastalıktan ölümü %37 ve belirgin nefropati riski­ ni %24 oranında azalttığı bulunmuştur. Bu olaylan önleme bakımından yararı, kan basıncını düşürmesinden beklene­



386



ne göre daha fazla olmuştur. Bu ve benzeri çalışmalar, in­ celenen ADE inhibitörlerinin, özellikle diyabetli hastalar­ da, damar-koruyucu ve böbrek koruyucu etkinliği ol­ duğunu kanıtlamıştır. Gerek ADEİ’ler ve gerekse ARB’ler, renin-anjiotensin sisteminin etkinliğini inhibe ederek glukoza toleransı ve dokulann insüline duyarlığını artırırlar. Bu ilaçların, onla­ rı 3-6 yıl kullanan hastalarda tip 2 diyabet gelişmesini, ti­ azid diüretiklere, beta-blokörlere ve kalsiyum kanal blokörlerine kıyasla %14 ile 34 arasında değişen oranlarda azalttıkları ve hastalan diyabete bağlı kardiyovasküler komplikasyonlara karşı da koruduklan kaptopril, ramipril, lisinopril, kandesartan, losartan ve valsartan kullanılarak yapılan büyük boyutlu 6 denemede de (sırasıyla CAPP, HOPE, ALLHAT, SCOPE, LIFE ve VALUE denemeleri) tutarlı bir şekilde gösterilmiştir (Scheen, 2004). Sonuçlan 2005’de yayımlanan ASCOT-BPLA çalışmasında da ben­ zer sonuçlar alınmıştır (Dahlöf ve diğ., 2005). Deney hayvanlarında bazı ADE inhibitörleri ile yapı­ lan deneyler, onların hiperkolesterolemiye bağlı endotel disfonksiyonunu ve damar çeperinde aterosklerotik değiş­ melere yol açan hiperplastik reaksiyonu yavaşlattıkları­ nı göstermiştir (Chobanian ve diğ., 1990). Anjiotensin’in büyüme faktörü özelliğine 88.1. Konuda değinilmiştir. RAS’ın, hipertansiyonun uzun vadedeki adaptif komplikasyonlan olan damarlarda media kalınlaşması (vasküler hipertrofi) ve sol ventrikül hipertrofısi gelişmesine katkısı olduğunu gösteren birçok kanıt elde edilmiştir (Ganten,1993). Bu patolojik olaylara anjiotensinin büyüme fak­ törü etkinliğinin katkısı vardır. ADE inhibitörlerinin hiper­ tansiyonlu deney hayvanlarında, antihipertansif etkilerin­ den bağımsız olarak kardiyovasküler hipertrofıyi önledik­ leri gösterilmiştir. Bu gözlemlere dayanarak sözkonusu ilaçların myokardı koruyucu ve diyabet dışında da damar koruyucu etkileri olduğu belirtilmiştir. Bu etkiler anjioten­ sin reseptör blokörleri için de geçerlidir. Bu gözlemler İn­ sanlar üzerinde yapılan klinik denemelerle doğrulanmıştır. ADE inhibitörlerinin iki ana indikasyonu olan hiper­ tansiyon ve konjestif kalp yetmezliği (bkz. 42. Konu) yanında diğer bir indikasyonu kardiyovasküler hastalık riski yüksek olan 55 yaşm üstündeki kişilerde inmeyi, kar­ diyovasküler olayları ve revaskülarizasyon (baypas ameliyatı gibi) gerektirecek klinik durumlan önleme için ve myokardın yapısının bozulmasını önleme için kullanılmalandır. ADE inhibitörleri, diyabetik nefropati ve ona bağlı proteinürinin tedavisinde hasta ister normotansif, isterse hipertansif olsun yararlıdırlar. Bu komplikasyon insüli­ ne—bağımlı (tip I) diyabeti olan hastalarda sık olarak (olgu­ ların yaklaşık 1/3’inde) gelişir ve zamanla son dönem böb­ rek yetmezliğine götürür. ADE inhibitörleri proteinüriyi belirgin derecede azaltırlar ve nefropatinin gelişmesini ya­ vaşlatırlar. Hastada hipertansiyon varsa, diğer antihiper­ tansif ilaçlar gibi, kan basıncını düşürerek de bu indikas­ yonda yararlı olurlar. Nefropatisi olmayan diyabetli hasta­ ların hipertansiyonununda da diğer ilaçlara tercih edilirler. Ayrıca diyabet dışı nedenlere bağlı proteinürili nefropatilerde de proteinüriyi azaltabilirler. ADE inhibitörlerinin akut myokard infarktusu sıra­ sında hastada hipotansiyon yoksa, mümkün olduğu kadar



38. K onu



erken verilmesi (ilk 24 saat içinde) ve en az 5-6 hafta sür­ dürülmesi, mortaliteyi ve sol ventrikül disfonksiyonu, kon­ jestif kalp yetmezliği, sol ventrikülde global bir genişleme ve infarktuslu bölgede genişleme meydana gelmesi riskle­ rini azaltır. Hastanın sistolik kan basıncı düşükse (örneğin 100 mm Hg>) uygulama geciktirilir. Akut myokard infark­ tuslu hastalarda denenen ADE inhibitörlerinin terapötik etkinliği, infarktus alanının genişlemesinin önlenmesine ve nekrotik alanda ve çevresinde anjiotensin’in büyüme faktörü etkinliği ile oluşturulma olasılığı bulunan “remodelling” olayının (global sol ventrikül dilatasyonunun) ön­ lenmesine bağlanmaktadır. Myokard infarktusu geçirenler­ de ikincil profilaksi sağlamak amacıyla ADE inhibitörlerine, bir yan tesir gelişmezse yaşam boyu devam edilmesi tavsiye edilmektedir. İkincil profılaksinin özellikle geniş bir alanda infarktus olan ve kalp yetmezliği gelişen hasta­ larda kullanılması uygun görülmektedir. Diğer özellikleri ve yan tesirleri: Diğer antihipertansif ilaçlara göre genellikle daha pahalı ilaçlardır ve tedavinin maliyetini yükseltirler. Yan tesir sıklığı ve profili bakımın­ dan diğer antihipertansif ilaç guruplanna göre daha elveriş­ lidirler; hastanın yaşam kalitesini pek bozmazlar. ADE inhi­ bitörlerinin gruba (sınıfa) özel en sık görülen ortak yan tesirleri, kuru Öksürük yapmalandır.Bu ilaçlar ilk çıktıklan zaman bu yan tesirin seyrek görüldüğü bildirilmişse de da­ ha sonra kaptopril ve diğer bazı ADE inhibitörleri ile yapı­ lan incemeler, kullananlann % 5 - 13’ ünde ve bir inceleme­ de % 25’İnde öksürük ortaya çıktığı bildirilmiştir, eğer ök­ sürüğe yol açan başka bir durum varsa bu oran artabilir. Kadınlarda erkeklerden daha sık görülür. Genellikle tedavi­ ye başlandıktan 1 hafta ile 6 ay arasında ortaya çıkar. Bu ola­ yın hiç olmazsa kısmen, dokuda kinin ve P maddesi gibi proinflamatuvar peptid faktörlerin etkinliğinin artmasına ve prostaglandin üretiminin artmlmasma bağlı olduğu sanıl­ maktadır. Japonya’da yapılan incelemeler ADE geni poli­ morfizminin öksürük gelişmesinde rol oynadığını göster­ miş; fakat söz konusu yan tesire genetik predispozisyon Av­ rupa’daki incelemelerde bulunmamıştır. Sulfıdril grubu içe­ ren kaptopril’in bu yapısal özelliğinden ileri gelen kendine özel yan tesirlerine ilerde değinilmiştir. Seyrek görülen, fa­ kat yerine göre ciddi sonuçlara götürebilen yan tesirleri anjioödemdir; daha ziyade geç dönemde (ortalama 36 ay son­ ra) ortaya çıktığı ve olgulann çoğunda C-reaktif protein dü­ zeyinde artma olduğu bulunmuştur (Bas ve diğ., 2005). Ödem, dilde, glotiste veya larenkste olduğu takdirde s.k. 0.3-0.5 mg adrenalin İnjeksiyonu ile hemen düzeltilmelidir. Aksi takdirde solunum zorluğu yapabilir. Anjiotensin resep­ tör blokörleri ile öksürük ve anjiyoödem çok daha seyrek olur. ADE inhibitörlerinin, hiperkalemi yapıcı ilaç veya po­ tasyum tuzu alanlarda ya da hiperkalemi eğilimi yaratan bir hastalığı bulunanlarda hiperkalemik etkileri belirginleşir. Bu ilaçlar özellikle tedavinin ilk haftasında insülin ve oral antidiyabetiklerin hipoglisemik etkisini artırabilirler. İlaçlar: Tedaviye ilk giren ADE inhibitörü kaptopril’dir; bu ilacin sulfîdril grubu içermesine bağlı özel yan tesirleri bulunduğundan, ondan kısa bir süre sonra, sulfıdril grubu içermeyen enalapril uygulamaya girmiştir. Bu grup ilaçlar başlangıçda sadece renovasküler hipertansiyo­ nun tedavisinde ve esansiyel hipertansiyonun 3. basamak tedavisinde kullanılmışlardır. Sonra güvenliliklerinin ve



Antihipertansif İlaçlar



387



geleneksel antihipertansif ilaçlara göre üstünlüklerinin be­ lirlenmesi sonucu, esansiyel hipertansiyonun birinci basa­ mak tedavisinde monoterapi şeklinde kullanılmalarına başlanılmıştır. Bu olay, ilaçlann sürümünü ileri derecede artırmış ve birçok firma kendi ilacını geliştirmiştir. Son yıllarda Türkiye’de ADE inhibitörü ilaç pazarlanması, “proliferasyon” göstermiştir. Yukarda adı geçen iki ilaçtan sonra benazepril, fosinopril, kinapril, lizinopril, moeksipril, perindopril, ram ipril, silazapril ve trandolapril Türkiye’de pazarlanmıştır. Enalapril ve son sayılan ilaçlar­ dan lizinopril hariç diğerleri Ön-ilaçlardır; ağız yolundan verilip barsaktan absorbe edildikten sonra karaciğerden geçerken aktif şekillerine (örneğin enalaprilat, silazaprilat, benazeprilat, perindoprilat ve ramiprilat gibi) dönüşürler. Ön-ilaç şeklinde hazırlanmalannın nedeni, barsaktan ab­ sorpsiyon oranlannı artırmak ve birlikte besin alındığında absorpsiyonun azalmasını önlemektir. Kaptopril hariç di­ ğer ilaçların veya aktif şekillerinin eliminasyon yanlanma ömrü uzundur; bu nedenle, yaptıklan ADE inhibisyonu yaklaşık 12-24 saat kadar veya daha uzun sürer ve günde genellikle bir doz kullanılırlar. K ontrindikasyonları: ADE inhibitörlerinin spesifik etkileri ile ilgili önemli bir kontrindikasyonu, nadir görü­ len bir durum olan bilateral renal arter stenozudur. Bu durumda; stenoza bağlı olarak düşen glomerül-içi basınç ve glomerüler filtrasyon hızı (G FH ), efferent glomerüler arteriyollerde anjiotensine bağımlı olarak gelişen vazokonstriksiyonla sürdürülür. Bunları genişleten ADE İnhibi­ törleri, GFH’ yi ileri derecede düşürerek akut böbrek yet­ mezliği yapabilirler, bu durum ilacı kesince düzelir. Tek böbreklide gelişen renal stenozda ve iki böbrekli fakat bir böbreği stenozlu olan ve diğeri onu gerektiğinde kompanse edemeyecek kadar fonksiyon bozukluğu gösteren hasta­ larda da kontrindikedirler. ADE inhibitörlerinin teratojenik etkinliği deney hay­ vanlarında gösterilmiştir. Gebeliği sırasında bu ilaçları alan kadınlarda yapılan az sayıdaki incelemeler, oligohidramnios, fötusta kafatası kemiklerinde defekt oluştuğunu ve düşük, fotal ölüm, ölü doğum, büyüme geriliği, yenido­ ğanda hipotansiyon ve neonatal ölüm sıklığının arttığını göstermiştir. Bu nedenle gebelikte mutlak bir gerek yoksa kullanılmamalıdır. Özellikle gebeliğin 2. ve 3. trimestirlerinde kullanılmamaları tavsiye edilir. Gebelik risk faktör­ leri (deyim için bkz. 12. II. Konu) 1. trimestir için C ve 2. ve 3. trimestir için D ’dir. Teratojenik etkinlik plasenta kan dolaşımının bozulması ile ilişkili bulunmuştur. Emziren kadınlar tarafından kullanılmalan süt emen yenidoğanda ve bebeklerde özellikle prematürelerde belir­ gin hipotansiyona neden olabilir, kan basıncı izlenmelidir.



ğerde inaktive edilir; değişmemiş kısmı ve metabolitleri böbreklerden itrah edilir ; böbrek yetmezliği etki süresini uzatır. Eliminasyon yarılanma ömrü 1-2 saattir. Kaptopril hipertansiyon tedavisinde günde 25-100 mg dozunda ağızdan kullanılır; bu doz ikiye veya üçe bölüne­ rek verilir. Bazı hastalarda daha düşük dozla da yeterli so­ nuç alındığı için başlangıçtaki bir kezlik dozun 6.25 mg ol­ ması tavsiye edilir. Gerektiğinde tiazidlerle kombine edilir. Bu ilaçlar kaptopril’in antihipertansif etkisini potansiyalize ederler; kaptopril ise onların hipokalemik etkisini önler. Hipertansiyondan başka konjestif kalp yetmezliği tedavi­ sinde ve diyabetik nefropatinin profîlaksi ve tedavisinde de kullanılır. Akut myokard infarktusunda ilk 24 saatte başla­ narak ileride ortaya çıkacabilecek kardiyak komplikasyon­ ların önlenmesinde kullanılabilir (bkz. 40. Konu). En sık görülen özel yan tesirleri ciltte morbiliform ve makülopapüler döküntüler (yaklaşık % 10 olguda) ve tat duyumsa­ manın geçici olarak kaybı yani aguzia’dır (yaklaşık % 7 olguda). Tedavi edilenlerin % 1 kadannda günde 1 g’ın üstüne çıkan miktarda bir proteinüri yaptığı saptanmıştır. Seyrek olarak böbrek fonksiyon bozukluğu ve nefrotik sendrom oluşturduğu bildirilmiştir. Daha seyrek olarak nötropeni yapar. Bu renal ve hematolojik yan tesirler D-penisilamin ve metimazol gibi sülfıdril grubu içeren ilaçlarınkine benzediğinden onların oluşmasında, kaptopril molekülünün sülfıdril grubunun rol oynadığı ileri sürül­ müştür. Belirtilen yan tesirler yüksek doz verildiğinde ve böbrek yetmezliği olanlarda daha sık görülür. Kaptopril hiperkalemi oluşturabilir; bu durum ciddi böbrek yetmezliği olanlarda veya potasyum tutucu diüretik alanlarda sorun oluşturacak boyutlara varabilir. Nadiren anjioödem yapa­ bilir; larinkste olduğu takdirde tehlikeli olur. Non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar, hipotansif etkinliğini azaltır­ lar. Enalapril maleat: Kaptoprile göre farklı yapıda ve onun aksine sülfidril grubu içermeyen bir ADE inhibitörü­ dür. Gerçekte bir ön-ilaçtır; vücütta hidroliz sonucu etil grubunu kaybederek etkin şekli olan enalaprilat’a dönüşür. Ön-ilaç şeklinde verilmesinin nedeni enalaprilatın mi­ de-barsak kanalından iyi absorbe edilmemesidir. Mide-barsak kanalından yaklaşık % 70 oranında ab­ sorbe edilir; besinle birlikte alınması biyoyararlanımını azaltmaz. Karaciğerde aktif şekline dönüşmesinin gerek­ mesi nedeniyle ADE ve kan basıncı üzerindeki etkisi, tek dozdan sonra, kaptoprilinkinin aksine geç ( 1-2 saat sonra) başlar; fakat daha uzun (12-16 saat) sürer. Enalaprilat, de­ ğişmemiş şekilde böbreklerden itrah edilir; böbrek yet­ mezliği olgulannda birikebilir ve etki süresi uzayabilir. Enalaprilin, enalaprilata dönüşmesi hızlı olur; fakat ena­ laprilat yavaş elimine edilir (yarılanma ömrü 35 saat).



K aptopril: İlk bulunan oral ADE inhibitörüdür. Kim­ yaca peptid-benzeri sentetik bir maddedir (D-3-merkapto-metilpropanolil-l-prolin). Ön-ilaç şeklinde olmayan bir ADE inhibitörüdür.



Enalapril esasansiyel hipertansiyonun ağır olguları ya­ nında, hafif ve orta olgulannda da kullanılabilir. Hafif ol­ gularda tek ilaç olarak kullanılışı yeterli olabilir. Ağızdan günde genellikle 20 mg dozunda verilir. Bu bir kezde veya ikiye bölünerek verilebilir. Doz günde 5-40 mg arasında değiştirilebilir. Ağır olgularda tiazidler ile kombine edilir; onların hipokalemi yapıcı etkisini düzeltir. Renovasküler hipertansiyonun cerrahi girişime elverişli olmayan olgula­ nnda veya cerrahi girişimden önce kullanılır.



Mide-barsak kanalından % 70 oranmda absorbe edilir; besinler biyoyararlanımını azaltır. ADE ‘nin etkinliğindeki ve kan basıncındaki düşme,bu ilacm ağızdan alınışından 15-30 dakika sonra başlar, 60-90 dakikada maksimuma ulaşır; etkisi 6-8 saat sürer. Yaklaşık 2/3 oranmda karaci­



388



38. K onu



Kaptopril gibi ciltte döküntü, tat kaybı ve proteinüri yapabilir; fakat bu yan tesirlerin enalapril alanlarda daha seyrek olduğu saptanmıştır. Nötropeni yapabilir; alyuvar yapımını azaltabilir. İndikasyonlan, kontrindikasyonları ve etkileşmeleri yönünden kaptoprile benzer. Lizinopril: Doğrudan etki yapar; ön-ilaç değildir. Eli­ minasyon yarılanma ömrü uzundur (12-13 saat kadar); fa­ kat aşağıda yazdı ilaçlarınkine göre kısadır. Absorpsiyo­ nu besinler tarafından azaltılmaz. Sülfidril grubu içermedi­ ği için nefrotik sendrom, agranülositoz ve aguzia gibi yan tesirleri nadiren oluşturur. Hipertansiyon tedavisi için baş­ langıçta günde 10 mg’lık tez doz halinde ağız yolundan ve­ rilir, daha sonra doz 20-40-m g’a kadar artırılabilir. Böb­ rek yetmezliği olgularında (kreatinin klerensi 30 ml/dak’ın altındaysa) doz yarıya veya 1/4’e düşürülür. Diğer ADE inhibitörleri: Bunlar yukardaki ilaçlardan sonra çıkan, eliminasyon yanlanma ömrü ve etki süresi on­ larınkinden daha uzun olan aşağıdaki listede yazılı ilaçlar­ dır: İndikasyonlan kaptopril için belirtilenlerdir. Oral biyoyararlanımlannı artırmak için ön-ilaç şeklinde yapılmış­ lardır; mide-barsak kanalından absorbe edildikten sonra karaciğerde, daha önce belirtilen etkin şekillerine dönüşür­ ler. Etkilerinin uzun süreli oluşu nedeniyle genellikle gün­ de tek doz halinde kullanılırlar. Ancak optimal doz aralı­ ğının yukarı kısmındaki dozlarda günlük dozun iki kezde verilmesi tavsiye edilir. Tedaviye alt sınırdaki dozla başla­ nır, alman yanıta göre doz, birkaç haftalık aralarla basa­ maklı olarak artınlır. Diüretiklerle kullanıldıklarında veya yaşlılarda ya da böbrek veya karaciğer yetmezliği olanlar­ da dozun yarısı kullanılır. Günlük antihipertansif dozları aşağıda gösterilmiştir: İlaç Benazepril



Günlük doz (mg)* 10-20



Fosinopril



10^0



Imidapril Kinapril Lizinopril



5-10 10-40 2.5-20



İlaç



Günlük doz (mg)*



Moeksipril



7.5-30



Perindopril



5-10



arginİn Perindopril erbumin Ramipril Silazapril Trandolapril



4-8 1.25-10 1-5 0.5-4



* Diüretikle kullanıldığında dozlam yazılanın genellikle yansı ka­ dardır.



Farmakolojik etki profilleri nitelik bakımından enalapri linkine benzer. Spesifik yan tesirleri de onunkine benzer. Günde bir kez alınarak etkili olmaları bu ilaçların ilk çıkan daha kısa etkili ADE inhibitörlerine karşı üstünlüğünü teşkil eder. ANJİOTENSİN RESEPTÖR BLOKÖRLERİ Ağızdan alınabilen peptid yapılı olmayan anjiotensin reseptör blokörleri hipertansiyon tedavisine 1990'ların ba­ şında girmiştir. Halen yedi ilaç klinik kullanıma girmiş ve bunlardan hepsi de (eprosartan, irbesartan, kandesartan, losartan, olmesartan, telmisartan ve valsartan) Türkiye'de pazarlanmıştır. ADE’ye paralel olarak vücutta anjiotensin I'i



anjiotensin Il'ye dönüştüren düşük etkili de olsa başka en­ zimlerin bulunuşu nedeniyle, ADE inhibitörlerinin, renin-anjiotensin sistemine özgüllüğü ve etkinliği tam değil­ dir; bu nedenle ADE inhibisyonu anjiotensin üretimini sıfırlamaz. Sistemi, özgül olarak daha fazla bloke eden ilaçların bulunması yönündeki çabalar anjiotensin reseptör blokorlerinin geliştirilmesine yol açmıştır. Anjiotensin (All)'nin kardiyovasküler ve diğer yapı­ lardaki etkisine aracılık eden başlıca 2 tür reseptörü vardır (bkz. 88.1. Konu). Kardiyovasküler sistemdeki ve diğer birçok etkilerine ATj reseptörler aracılık eder. Bu arada Ali'nin kalp ile damar dokusunda hipertrofı yapıcı etkin­ likleri tamamiyle veya esas olarak bu tür reseptörler aracı­ lığı ile oluşur. Bunlar kalp, damar düz kası, böbrek glomerülleri ve tubulusları, adrenal korteks, trombositler, adipositler ve plasentada bulunur. Halen tedavide kullanılan anjiotensin reseptör blokörleri ATj reseptörlerin selektif antagonistleridir. Anjiotensinle yarışmaya girerek onun reseptöre bağlanmasını ve dolayısıyla etkilerini terapötik konsantrasyon aralığında yarışmalı (kompetitif) şekilde antagonize ederler. ADE inhibitörlerinin aksine, endojen bradikinin ve diğer kinin peptidlerin yıkımını inhibe et­ mezler, düzeylerinde veya etkilerinde belirgin bir artma yapmazlar. Bu nedenle öksürük ve anjioödem yapma ola­ sılıkları ADEİ’lerinkinden düşüktür. Hipertansiyon, konjestif kalp yetmezliği ve diyabetik nefropatide ADE inhibitörleri kadar etkilidirler; bunlar ve diğer indikasyonlarda onların alternatifidirler. Böbrek kan akımını artırırlar ve ADE inhibitörleri gibi diyabetik nefropati ve kronik böbrek yetmezliğindeki proteinüriyi azaltır­ lar. Tedavi edilmeyen hipertansiyonlu hastalarda gelişen sol ventrikül hipertrofisinin gelişmesini önledikleri veya azalttıklan gösterilmiştir. Terapötik etkililikleri ve farmakolojik etkileri bakı­ mından ADE inhibitörleri ile anjiotensin reseptör blokörle­ ri arasında (sonuncuların, olası uzun süredeki etkilerinin henüz yeterince incelenmemiş olması dışmda) pek fark yoktur. Ancak yan tesir profilleri bakımından önemli fark vardır. Şöyle ki reseptör blokorlerinin yan tesirleri, ADE inhibitörlerininkine göre daha azdır ve bazı denemelerde plasebo verilendeki eşit veya yakın bulunmuştur. ADE in­ hibitörlerinin sınıfa-özel sayılan kuru öksürük ve anjiyoödem gibi yan tesirleri, anjiotensin reseptör blokörleri ile çok daha seyrek olarak ortaya çıkar. ADE inhibitörleri ile öksürük ve anjiyoödem oluşan hastaların anjiotensin re­ septör blokörlerine geçtikleri zaman bu olaylar pek meyda­ na gelmez. Döküntü ve kaşınma, nöropsikİyatrik bozuk­ luklar (uykusuzluk, depresyon, konfüzyon, kabus ve ajitasyon gibi), hiperglisemi ve karaciğer işlev bozukluğu sey­ rek de olsa bildirilmiştir. Bazen hiperkalemi yapabilirler. Gebelikte kullanılmaları ADE inhibitörleri için belirti­ len aynı zararlı tesirleri yapabilir. Gebeliğin 2. ve 3. trimestirlerinde gebeye olan yararlarının fotustaki potansiyel risklerine ağır basması dışında kullanılmaları tavsiye edil­ mez. Bu iki trimestir için gebelik risk faktörleri, ADE inhibitörlerininki gibidir (bkz. s. 387). Kanda renin düzeyini ve ayrıca, ADE inhibitörlerinden farklı olarak anjiotensin düzeyini yükseltirler; bunun



Antihipertansif İlaçlar



389



TABLO 38.2 Anjiotensin reseptör blokörü ilaçların farm akokinetik özellikleri ve dozları1 Biyoyararlanım (% ) 33 Losartan Valsartan 25 70 İrbesartan Kandesartan sileksetil 15 Olmesartan medoksomil 26 Telmisartan 43 15 Eprosartan İlaç



1.



Besinle etkilenme Hayır Evet (%40) Hayır Hayır Hayır Hayır Evet (%25)



Ön -ilaç Evet Hayır Hayır Evet Evet Hayır Hayır



Eliminasyon yolu B, K K, B K, B B, K B K K



Yarılanma öm rü (saat) 6-9 9 11-15 3-11 13 24 5-7



G ünlük doz (mg) 50-100 80-320 150-300 4-32 20-40 40-80 400-800



B u m ier ve Brunner, 2000’den yararlanılarak hazırlanmıştır. Besinle etkilenenlerin yanındaki sayı, absorpsiyonun yüzde kaç azaltıldığını gösterir. B: böbrek, K: karaciğer (safraya itrah); harfler önem derecesine göre sıralanmıştır.



nedeni böbrekte renin salgılayan hücreler üzerinde anjiotensinin AT, reseptörler aracılığı ile yaptığı baskıyı (feedback inhibisyonu) ortadan kaldırmalarıdır. Ancak, kesil­ meleri sırasında rebound hipertansiyon halen bildirilme­ miştir; bu durum, AT, reseptörlerine sıkı bağlanmaları ve onlardan ilaç kesilince yavaş ayrılmaları ile açıklanmaktadır. Klinik denemelerde antihipertansif etkilerinin, kalsi­ yum kanal blokörleri, beta-blokörler ve diüretiklerinkine yaklaşık olarak eşit derece olduğu saptanmıştır. Anjioten­ sin reseptör blokörleri ile tedavi sırasında renin-anjiotensin sistemi bloke olduğu için kan basıncı sodyuma fazla bağımlı hale gelmiştir. Bu nedenle kanda sodyum düzeyi­ nin düşük olması veya düşük sodyum diyeti, antihipertan­ sif etkinliklerini artınr. Bundan dolayı diüretiklerle, sık olarak, kombine edilerek kullanılırlar. Kendilerinin de tek başına verildikleride n atriüretik ve diüretik etkisi vardır. Kombinasyonla kan basıncı düşmesi ilaçlar tek başına ve­ rildiğinden daha fazla olur. Çoğunun düşük doz hidroklorotiazid (12.5, 20 veya 25 mg) ile kombine preparatı çıka­ rılmıştır. Anjiotensin reseptör blokörlerinin, ADE inhibitörleri­ nin aksine, tedavinin ilk 1-2 günü ve özellikle diüretik al­ makta olan hastalarda aşın kan basıncı düşmesi yapma olasılıklan düşüktür. Bu durum, etkilerinin ADE inhibitörlerine göre geç başlaması ile açıklanmaktadır. Anjiotensin reseptör blokörleri halen hipertansiyon tedavisinde kullanılırlar. Kandesartan ve valsartan konjes­ tif kalp yetmezliği tedavisinde yeterince denenmiş ve indikasyon almıştır. Valsartan sol ventrikül sistolik disfonksiyonu veya yetmezliği gelişen myokard infarktusunun tedavisinde de kullanılır. Diyabetik nefropatide böbre­ ği koruyabilirler; bu indikasyonda halen losartan ve irbesartan yeterince denenmiş ve onaylanmıştır. ADE inhibitö­ rü ilaçlann öksürük yaptığı hastalarda onlar yerine kullanı­ labilirler. Konjestif kalp yetmezliği tedavisinde ADE inhibitörleriyle kombine kullanılabilirler. Gebelerde ve emzi­ renlerde kontrindikedirler. ADE inhibitörleri ile olduğu gi­ bi, bu ilaçlar da renal arter stenozu (özellikle iki taraflı) ve­ ya yaygın böbrek-içi stenozu olan hastalara verilerlerse akut böbrek yetmezliği yaparlar; kullanılmamalıdırlar. Çeşitli anjiotensin reseptör blokörleri arasında farma­ kolojik etkilerden çok, farm akokinetik özellikleri bakı­ m ından fark vardır.



Aşağıda, ilk çıkan anjiotensin reseptör blokörü olan losartana kısaca değinilmiş ve diğer ilaçlann başlıca özel­ likleri losartanla karşılaştırılmalı olarak Tablo 38.4'te gös­ terilmiştir. Hepsi de uzun etkilidir ve günde bir kez verilir. Losartan: Mide-barsak kanalından iyi absorbe edilir ye karaciğerde aktif b ir metabolit olan Exp 3174 mad­ desine dönüşür. Absorpsiyonu besinle birlikte alandığmda azalmaz. Diğer anjiotensin reseptör blokörleri gibi plasma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (%99) ve diyaliz uy­ gulananlarda diyalizata pek geçmez. Eliminasyon yanlan­ ma ömrü benzeri diğer ilaçlarınkinden kısadır (6-9 saat). Böbrekten salgılanmak ve karaciğerden safraya itrah sure­ tiyle elimine edilir. Ürik asid itrahını azalttığı için hiperü­ risemi yapabilir. Hem hipertansif ve hem de normotansif hastalarda, arteriyel kan basıncını, tedavinin başlangıcın­ da, varolan anjiotensin etkinliğinin büyüklüğü ile orantılı bir derecede düşürür. ADE inhibitörlerinin aksine, bradikininler veya nörokininler gibi vazodilatör kinin peptidlerle etkileşmez. Kanda renin ve anjiyotensin düzeyini belirgin şekilde yükseltir. Günde 1 kez başlangıçta 50 mg verilir; sonra birkaç hafta içinde 100 mg’a çıkartılır. İntravasküler hacim deplesyonu olanlarda veya 75 yaşın yukansındakilerde başlangıç dozu 25 m g’dır. Başlıca yan tesirleri, sersemlik, semptomatik hipotan­ siyon (özellikle diüretik almakta olduğu için hipovolemi gelişmiş hastalarda) ve tad duyusunda bozulmadır. Losar­ tan diğer anjiotensin reseptör blokörleri gibi seyrek de ol­ sa hiperkalemi ve anjiyoödem yapabilir. Gebelikte ve bilateral renal arter stenozunda kontrindikedir. Tek böbreği olanlarda da renal arter stenozu, kontrindikasyon nedeni­ dir. Valsartan, irbesartan, kandesartan sileksetil, telmisartan, olm esartan medoksomil ve eprosartan: Losartan benzeri daha yeni ilaçlardır. Farmakolojik özellikleri losartanınkilere benzer; onun gibi anjiotensin AT, reseptörleri­ ni selektif olarak bloke ederler. Bazı özellikleri Tablo 38.2'te gösterilmiştir. Renin inhibitörleri Çeşitli kimyasal maddeler renini inhibe ederek anjiotensinojen ve dolayısıyla anjiotensin üretimini azaltırlar (bkz. 88. Konu). Bunlardan aliskiren antihipertansif ilaç olarak geliştirilmiş ve klinik kullanıma son zamanlarda girmiştir. Etki mekanizması dışında farmakolojik etki pro­ fili ana hatlanyla yukarıda açıklanan iki anjiotensin antagonisti ilaç alt-grubununkine benzer.



390



38. Konu



Aliskiren tek başına veya diğer antihipertansif ilaçlar­ la kombine edilerek hipertansiyon tedavisinde kullanılır. Diüretiklerle kombine edilirken yukarıda diğer anjiotensin antagonistleri için belirtilen ihtiyat önlemlerine uyulması gerekir. Böbrek yetmezliği olanlarda hiperkalemi yapabi­ lir, plazma potasyum düzeyi izlenmelidir. Diyabetlilerde ve kalp yetmezliği olgulannda böbrek fonksiyonlan izlen­ melidir. Gebeler tarafından kullanıldığında anjiotensin antagonistleri gibi neonatal morbidite ve mortaliteyi artınr. Gebelerde ve emzirenlerde kontrindikedir. Ağız yolundan günde bir kez 150 mg dozunda kullanılır, gerekirse 300 mg’a çıkılır. Sık görülen yan tesiri diyaredir. Seyrek olarak ciltte döküntü, anemi, anjioödem ve periferik ödem ve hiperkalemi yapabilir.



III. KALSİYUM KANAL BLOKÖRLERİ Elektriksel olarak uyarılabilen (eksitabl) hücrelerin uyanlmasını izleyen depolarizasyon sırasında ekstrasellüler kalsiyum iyonlan hücre membram içinde yerleşmiş voltaja bağımlı (“voltajla çalıştırılan’7”voltage gated”*) yavaş kalsiyum kanallarının açılması sonucu hücre içine girer ve myokard depolarizasyonunun yavaş fazına katkı­ da bulunur. Kalsiyumun eksitasyon-depolarizasyon kenetine (“excitation-depolarization coupling”) katkısı düz kas hücrelerinde ve kalbin nodal hücrelerinde, diğer eksi­ tabl hücrelerde olduğundan daha fazladır (bkz. 41. Konu). Ayrıca, kalsiyum iyonları gerek kalp kası (myokard) ve ge­ rekse damar düz kas hücrelerinde eksitasyon-kontraksiyon kenetini oluştururlar. Çizgili kaslarda ise eksitasyona bağlı intrasellüler Ca2+ düzeyi artması kas hücresi membranındaki kanallardan giren kalsiyuma değil, hücre içinde sarkoplazmik retikulumdan salıverilene bağlı olduğu için kalsiyum kanal blokörü ilaçların, çizgili kas kasılması ve tonusu üzerinde bir etkisi yoktur. Kalsiyum kanallannın fizyolojik ve farmakolojik özelliklerine 40. Konuda deği­ nilmiştir. Kalsiyum kanal blokörleri, sitoplazma membranındaki voltaja-bağımlı kalsiyum kanal proteini veya oligomerik kompleksi üzerindeki özel bağlanma yerleri olan, ken­ dilerine özgü reseptörlere yüksek afiniteli bir şekilde bağ­ lanarak Ca2+ girişini (konduktansım) azaltırlar. Bu etkiler damar düz kası ve kalp hücreleri düzeyinde oluşur. Bunun sonucu olarak damarları gevşetirler ve myokardı ve diğer kalp hücrelerini deprese edebilirler. Kalsiyum kanal blokörlerinin halen kardiyovasküler hastalıkların tedavisinde kullanılanları, yapıca farklı üç alt-gruba ayrılırlar: (i) Dihidropiridin (DHP) türevleri (nifedipin, amlodipin ve diğer ilaçlar gibi), (ii) Fenilalkilamin türevleri (verapamil ve gallopamil gibi), (iii) Benzotiazepin türevleri (diltiazem gibi). Sayılan ilaçlar kalsi­ yum kanallarının L tipine yüksek afinite gösterirler ve L tipi kanalın, kanalı içeren ana alt-biriminde (alfa-1 alt—bi­ rimi), yapıca farklı bu üç grup ilaç için ayrı bağlanma yerleri bulunur ve bu bağlanma yerleri kendi aralarında ve *



“voltage - gated” terimi “voltajla açılıp kapanan” şeklinde de çevrilebilir. Yukarıdaki deyim “voltage - operated”in karşılığıdır.



kendileri ile kalsiyum kanalı arasında allosterik etkileşme gösterirler (bkz. Şekil 40.6). Bu alt gruptaki ilaçlann damar-dışı düz kas hücrelerinin kalsiyum kanallanna afıniteleri ve bunlar üzerindeki etkinliği düşüktür. DHP türevi blokörlerle yukarıda belirtilen diğer iki grup ilaç arasında, farmakolojik etki profili bakımından fark vardır. Bu farklılık damar düz kaslarındaki ve kalp kasındaki etki güçleri arasındaki farka dayanır. Şöyle ki DHP türevleri vazoselektif’tirler; damarlan gevşeten doz ve konsantrasyonlarda kalp kası ve diğer kalp hücreleri üzerinde genellikle belirgin bir depresan etki yapmazlar. Fenilalkilamin türevleri ve benzotiazepin türevleri vazodi­ latör etki yapan doz düzeylerinde kalpte myokard hücrele­ ri ve özellikle nodal hücreler üzerinde belirgin depresyon yaparlar; fenilalkilamin türevlerinin kardiyak depresan et­ kileri, benzotiazepin türevlerine göre daha belirgindir. Da­ mar yataklannın kalsiyum kanal blokörlerine duyarlığı bölgesel ve segmental fark gösterir. Vazoselektif etki gös­ teren DHP türevi ilaçlar arasında vazoselektifliğin derece­ si bakımından fark vardır; bu grubun ilk bulunan üyesi olan nifedipin diğerlerine göre daha az ve daha yeni ilaçlar olan amlodipin, felodipin, lasidipin ve lerkanidipin en fazla vazoselektiflik gösteren ilaçlardır. Vazoselektifliğin derecesi çeşitli in vitro test preparatlarmda kantitatif olarak belirlenebilir; bunun için sık kullanılan bîr preparat çifti, izole portal ven ve izole kalp papiler kası preparatlandır. Bir ilacın bu iki preparatta K+ ile veya elektriksel alan stimülasyonu ile oluşturulan kasılmalan gevşetici etkisine ait ortanca etkin molar konsant­ rasyon (EC50) değerleri arasındaki fark ne kadar fazla ise vazoselektiflik o kadar fazladır. Çeşitli kalsiyum kanal blo­ körü ilaç gruplannın temel kardiyovasküler etkiler bakı­ mından karşılaştırılması Tablo 38.3’te gösterilmiştir. Kalsiyum kanal blokörlerinin damar genişletici etkisi arteriyollerde belirgindir; venüller üzerindeki gevşetici etkileri önemsiz derecededir. Hipertansiyon ne kadar ağır­ sa bu ilaçların vazodilatör etkileri o kadar fazla belirgin olur. Arteriyel kan basmcını düşürmelerine karşın böbrek ve serebral kan akımında azalma yapmazlar. Böbrekte GFH’de yaptıklan belirgin artmanın aferent arteriyolü eferent arteriyole göre daha fazla genişletmelerine bağlı ol­ ması olasıdır. Vazodilator etkilerinde kısmen damar endotelinden nitrik oksid (NO) salıverilmesini artırmaları rol oynayabilir. Kalpte de NO üretimini artırdıkları gösteril­ miştir. Nifedipin ve diğer bazı dihidropiridin türevleri za­ yıf natriüretik ve diüretik etki de gösterirler (bkz. 11. Baskı, s.369). Bu etki klinik bakımdan önemli olacak kadar belirgin değildir. Kalsiyum kanal blokörü ilaçlar, hafif ve orta derece­ deki esansiyel hipertansiyonun tedavisinde tek ilaç ola­ rak kullanılabilirler. Düşük reninli, plazma Ca2+ düzeyi düşük ve tuza duyarlı esansiyel hipertansiyonlularda, di­ ğerlerine göre daha fazla etkili olabilirler. Düşük renin dü­ zeyinin sık görüldüğü yaşlı hastalardaki ve siyahlardaki hi­ pertansiyonda, görece fazla başarılı olurlar. Yaşlılarda da­ ha sık görülen izole sistolik hipertansiyonda da yararlıdır­ lar. Kalp ile ilgili bir durumu olmayan komplikasyonsuz olgularda, vazoselektif olmaları nedeniyle DHP türevi



Antihipertansif İlaçlar



391



TABLO 38.3 Vazoselektif dihidropiridin türevi kalsiyum antagonistleri ile diğer kalsiyum antagonistlerinin temel kardiyovas­ küler etkileri bakım ından genel karşılaştırılm ası1 P aram etre



D ihidropiridin



Diltiazem



Verapamil



0 +++ +



türevleri2 Vazoselektivite



-H-+



+



Antianginal etkinlik Sistemik vazodilatör etki



+++ -H-



+++ +



Myokard depresyonu (negatif inotrop etki)



o,+ 0



+ +



0



+



A -V iletimi yavaşlatma (P-R uzaması) Damar-dışı düz kas gevşetici etki



+++ ++ -H-h



(konstipasyon gibi) 1. 0, etkinin olm adığını, +++, en fazla olduğunu gösterir. 2. Vazoselektiflik bakım ından üyeler arasında pek fark yoktur. 2. Tetrolol türevi olan m ibefradil de vazoselektiftir, ancak verapam il gibi kalp hızını azaltır, fakat onun aksine negatif inotrop etki yapmaz.



ilaçlar, diğer iki alt-gruptakilere tercih edilir. Angına veya belirli taşiaritmileri (kronik atriyum fibrilasyonu veya pa~ roksismal supraventriküler taşikardi nöbetleri gibi) olan hipertansiyonlularda ise verapamil ve diltiazem tercih edi­ lir. DHP türevlerinin antianginal etkinliği diğer iki grup­ taki ilaçlannki ile kıyaslanabilir derecededir, ancak anti­ aritm ik etkinlik göstermezler. Nifedipin ve diğer DHP tü­ revleri ağır hipertansiyon tedavisinde de yararlıdırlar. Va­ zoselektif ilaçlar pülmoner arter basıncını ve veç basıncını düşürürler; bu nedenle primer pülmoner hipertansiyonun tedavisi için de kullanılırlar. Trombosit agregasyonunu ha­ fif derecede de olsa inhibe ederler; ancak antiagregant ilaç olarak kullanılmazlar. Kombine kullanılm aları: Kalsiyum kanal blokörlerinin hepsi hipertansiyon tedavisinde, diüretikler veya anji­ otensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri ya da anji­ otensin reseptör blokörleri (ARB’ler) ile birlikte kullanıla­ bilirler; verapamil dışındaki ilaçlar beta-blokörlerle de bir­ likte kullanılabilirler. Kardiyak depresan etkisi belirgin olan verapamil’in beta-blokörlerle kombinasyonu özel du­ rumlar dışında tavsiye edilmez (bkz. 40. Konu). Sayılan ilaçlar arasında aditif etkileşme vardır; kombinasyon, bile­ şenlerin tek başına yapacakları antihipertansif etkiden da­ ha fazlasını yapar. Ancak bu fazlalık diüretik ilaçla olan kombinasyonda diğerlerindeki kadar büyük olmaz. Amlodipinle bir statin türevi ilacı (atorvastatin gibi) sabit kom­ binasyon halinde içeren preparatlar da pazarlanmaya baş­ lanmıştır (Caduet tablet gibi). Aynca amlodipinin anjioten­ sin reseptör blokörü valsartanla sabit kombinasyonu pazarlanmıştır. Bunlar hipertansiyonda kullanılırlar. Sonuçlan, son yıllarda yayımlanan ACCOMPLISH dene­ mesinde (Jamerson ve diğ., 2008) benazepril + amlodipin kombinasyonu ile benazepril + hidroklorotiazid kombinas­ yonu, kardiyovasküler olay riski yüksek olan toplam 11.506 hipertansiyonlu hastada karşılaştmlmış ve kardiyo­ vasküler olay insidensini (kardiyovasküler ölüm, fatalolmayan myokard infarktusu ve inme, koroner revaskülarizasyon yapılması [örneğin baypas ameliyatı], stabilolmayan angina gibi) amlodipin + benazepril kombinas­



yonu, diğer kombinasyona göre %19.6 oranında daha fazla azaltmıştır. ADE inhibitörü + amlodipin kombinas­ yonunun laboratuvar hayvanlannda aterosklerotik lezyonlann ilerlemesini yavaşlattığı da gösterilmiştir. Diğer antihipertansif ilaçlarla kıyaslama: Kalsiyum kanal blokorlerinin antihipertansif olarak klinik etkililiği diüretiklerinkine, beta-blokörlerin ve anjiotensin antagonistlerininkine yaklaşık olarak eşittir. Diüretiklerin ve be­ ta-blokörlerin aksine kalp, beyin ve böbrek kan akımını ve diğer yerlerdeki doku perfüzyonunu azaltmazlar; onlann aksine karbonhidrat ve lipid metabolizmasını olumsuz yönde etkilemezler; hatta lipid metabolizması üzerinde olumlu etki yapabilirler. Sempatolitik ilaçlara göre daha seyrek ve daha az ortostatik hipotansiyon yaparlar. Ekzersize toleransı azaltmazlar. Dihidropiridin türevleri kalp de­ bisini artınrlar; verapamil ve diltiazem genellikle belirgin bir değişme yapmazlar. Nifedipin ve diğer vazoselektif dihidropiridinler hipertansiyonlu hastalarda sol ventrikülün sistolİk ve diyastolik fonksiyonlarında düzelme yapabilir­ ler. Kalsiyum kanal blokörleri ile tedavi edilen hipertansi­ yonlu hastalarda myokard infarktusu riskinin, bu ilaçlarla tedavi edilen akut koroner sendromlu hastalarda mortalitenin ve diyabetli hastalarda konjestif kalp yetmezliği (KKY) ve myokard infarktusu riskinin arttığı ileri sürül­ müştür. Ancak daha sonra (1994-2002) yapılan ALLHAT Denemesinde incelenen amlodipinin, klortalidon (diüretik) veya lizinoprile (ADE inhibitörü) kıyasla, ölümle sonuçla­ nan koroner kalp hastalığı ve non-fatal myokard infarktu­ su riskini artırmadığı görülmüştür. Ancak 6 yıllık KKY ris­ ki amlodipin alanlarda daha yüksek bulunmuştur (klortali­ don alanlarda %7.7, amlodipin alanlarda %10.2). Beş yıl sonunda amlodipin alan grupta sistolik kan basıncı lizinop­ ril alanlardakine göre 2 mm Hg ve klortalidon alanlardakine göre 0.8 mm Hg yüksek bulunmuştur; diyastolik kan basıncı ise kalsiyum kanal blokörü alan grupta en düşük olmuştur. Uzun etkili dihidropiridinler, verapamil ve diltia­ zem, diyabetik nefropatililerde, proteinüriyi azaltıcı etki gösterirler; ancak bu bakımdan klinik etkililikleri, ADE in­ hibitörleri ve ARB’ler gibi anjiotensin antagonistlerininki



392



38. Konu



kadar fazla değildir. Hipertansiyona bağlı olarak sol ventrikülde hipertrofi ve diyastolik disfonksiyon gelişmesi ris­ kini kalsiyum kanal blokörleri ADE inhibitörleri veya ARB’ler kadar olmasa bile azaltırlar. Çok merkezli İnfarktus-sonrası Diltiazem Deneme­ sinde (1988) hastaların sistolik ventrikül işlev bozukluğu bulunan alt-grubunda diltiazem mortaliteyi azaltmıştır. An­ cak denemenin bu kısmı yöntem bakımından hatalı bulun­ muştur. Dihidropiridin türevi ilaçlann, infarktus geçirmiş hastalarda kullanıldıklarında mortaliteyi azaltmadıkları görülmüştür. İlacın kesilmesi: İskemik kalp hastalığı olan hastalar­ da uzun süreli tedaviden sonra kalsiyum antagonisti ilacm birden kesilmesinin bazı hastalarda ağır iskemik nöbete, hatta akut myokard infarktusuna neden olabildiği bildiril­ miştir. Diğer bazı incelemeler ise böyle bir ilaç kesilmesi sendromunun olmadığını göstermiştir. Ancak, ilaç kesil­ mesinin insan damarlannda noradrenaline veya K+ ile depolarizasyona karşı vasküler reaktiviteyi artırdığı deneysel olarak kanıtlanmıştır. Bu reaksiyonun hastalann ancak bir kısmında gözlenmiş olmasına karşın, kronik tedaviden sonra ilaç kesmek gerekirse, özellikle anginalı hastalarda dozu giderek azaltmak suretiyle kesmek uygun olur. A. DİHİDROPİRİDİN (DHP) TÜREVİ VAZOSELEKTİF İLAÇLAR Bu grup ilaçlann klinik kullanıma ilk gireni nifedipindir. DHP türevi ilaçların prototipi olarak kabul edilir. Daha sonra çıkan ve ikinci kuşak kalsiyum antagonistleri de denilen amlodipin, felodipin, lasidipin, nikardipin, isradipin ve lerkanidipin, nifedipine oranla daha fazla vazoselektif ve çok daha uzun etkilidir; genellikle günde 1 kez kullanılırlar ve nifedipine tercih edilirler. Dihidropiridin türevi vazoselektif kalsiyum kanal blokörlerinin başlıca indikasyonları hipertansiyon ve/veya stabil anginadır; ağız yolundan kullanılırlar. Antiangİnal ilaç olarak kullanılışlarına 40. Konuda değinilmiştir. Dihidropiridin türevi ilaçlann koroner dilatörü olarak akut myokard infarktusunun tedavisinde yeri yoktur; bu durumTABLO 38.4 Dihidropiridin türevi kalsiyum kanal blokörlerinin başlıca indikasyonları1 İlaçl Amplodipin Felodipin İsradipin Lasidipin Lerkanidipin Nikardipin Nifedipin Nizoldipin



Hipertansiyon



Stabil angina



+ + + + + + + +



+ + + + +



1. Nimodipin yukandaki iki indikasyonda kullanılmaz. Serebral arter anevrizmaların yırtılmasının ardından beyinde bölgesel olarak oluşan iskemik nörolojik bozuklukların önlenmesi ve oluşmuşsa tedavisi için kullanılır. Nifedipin Raynaud sendromunun tedavisi için de kullanılır (bkz. 39. Konu).



da kullanıldıkları zaman sağkalımı uzatmazlar. Nimodipin, bu iki durumda değil, Özel bir indikasyonda intravenöz olarak kullanılır (Tablo 38.4 ve 39. Konu). Nifedipin: Kan basıncını çabuk düşüren kısa etkili bir ilaçtır. Bu özelliği nedeniyle, yinelenen dozlarda verildi­ ğinde kan basıncında belirgin flüktüasyonlar ve buna bağ­ lı refleks kalp stimülasyonu yapar. Bu nedenle nifedipin ve kısa etki süreli birinci kuşak kalsiyum kanal blokörlerinin hemen-salan (hızlı salimli) farmasötik şekilleri hipertansi­ yon tedavisinde tercih edilmez. Bu şekildeki nifedipinle infarktus geçirmiş hastalarda yapılan uzun süreli İnceleme­ ler, böyle bir uygulamanın mortaliteyi kontrol grubuna gö­ re artırdığını göstermiştir. Bu olumsuz durumun kan basın­ cında sık olarak meydana gelen flüktüasyonlara eşlik eden refleks sempatoadrenal stimülasyona bağlı olduğu sanıl­ maktadır. Modifiye (diğer adıyla uzatılmış veya yavaş) sa­ limli nifedipin tabletleri veya uzun etki süreli amlodipin ve benzeri ilaçlarla böyle bir olumsuzluk olasılığı düşüktür. Bunlar verildiğinde kan basıncı yavaş düştüğü için refleks sempatoadrenal stimülasyon azalır. Belirtilen durum nede­ niyle nifedipin ve diğer kısa etkili dihidropiridin türevi ilaçların (modifîye-salımlı şekilleri hariç) hipertansiyon te­ davisinde Önemi ve kullanılışı azalmıştır. Nifedipin, oral verilişten sonra mide-barsak kanalın­ dan çabuk ve tam a yakın bir derecede absorbe edilir. Sublingual verilişten sonra daha hızlı absorbe edildiği ile­ ri sürülmüşse de ağız boşlığundan hızlı absorbe edilmedi­ ği saptanmıştır. Mide-barsak kanalından absorpsiyondan sonra karaciğerden ilk—geç işteki eliminasyonu, fazla ol­ maz ve sistemik biyoyararlanım yaklaşık %65’tir. Esas olarak, karaciğerde polar metabolitlere dönüştürülmek su­ retiyle inaktive edilir. Eliminasyon yarılanma ömrü yakla­ şık 5 saattir. Modifıye-salımlı tablet şeklindeki nifedipin 20 mg günde bir kez veya preparatına göre 10 mg günde 2 kez ve­ rilir. Gerekirse günlük doz 40 mg’a kadar artırılabilir. Kan basıncının aşırı yükseldiği acil durumlarda kan basıncını hızlı düşürmek için nifedipin'in hızlı salimli şekli 10-20 mg dozunda çiğnenip yutulmak suretiyle kullanılabilir. Nifedipinİn görece sık görülen yan tesirleri, başağrısı, palpitasyon, yüzde ve bacaklarda cilt damarlarının vazodilatasyonuna bağlı olarak yanma duyumsama baş ağnsı, kesiklik burun tıkanıklığı ve yüz kızarması ve ayak bi­ leği ödemidir. Uzun süre kullanıldığında diş etlerinde hiperplazi yapabilir. Aynca hafif hiperkalemi yapabilir. Daha seyrek olarak başdönmesi, ağız kuruluğu, bacak krampı, bulantı ve sporadik ventriküler prematür atış yapa­ bilir. Ciltte vazodilatasyona bağlı yan tesirler ve baş dön­ mesi nifedipinin modifıye-salan şekilleri veya amlodipin ve benzeri uzun etkili ilaçlarla daha az belirgin olur; bu, vazodilatasyon ve kan basıncı düşmesinin bu durumda da­ ha yavaş gelişmesine bağlıdır. Nifedipin, postüral hipotan­ siyon ve nadiren ürtiker oluşturabilir. Uzun süreli tedavi sı­ rasında bu yan tesirlerin çoğu kendiliğinden ortadan kalka­ bilir veya azalır. Ventrikül disfonksiyonu olan olgularda konjestif kalp yetmezliğini belirgin hale getirebilir. Nadi­ ren hiperprolaktinemi ve jinekomasti yapabilir. Aşırı sod­ yum kısıtlanmasının kalsiyum kanal blokörleri ile tedavi



Antihipertansif İlaçlar



393



TABLO 38.5 Dihidropiridin türevi kalsiyum kanal blokörlerinin hipertansiyon tedavisi için dozlamları1 İlaçlar



Dozlam (mg/gün)



Uzun etkililer Amplodipin Lasidipin Lerkanidipin Felodipin



5-10 mg qd 2-6 mg qd 10-20 mg qd 5-10 mg qd



Kısa etkililer2 Nifedipin (modifıye salimli) İsradipin (modifıye salimli) Nikardipin Nisoldipin Nitrendipin



20-40 mg qd, bid 2.5-5 mg bid 20—40 mg tid 10-40 mg qd 20 mg qd veya 10 mg bid



1. Doz aralığının alt sınırındaki dozla başlanır; genellikle 2-4 hafta­ lık uygulamadan sonra gerekirse artırılır. İlk doz veya günlük tek doz sabahleyin alınır. Yaşlılarda genellikle, belirtilen dozun yansı ile baş­ lanması tavsiye edilir. 2. Kısa etkili kalsiyum kanal blokörleri (modifıye-salan şekilleri hariç) hipertansiyon tedavisinde artık tavsiye edilmemektedir. K ı s a l t m a l a r : qd: günde bir kez, bid: günde 2 kez, tid: günde 3 kez



edilen hipertansiyonlularda kan basıncını bazen paradoksik olarak artırabildiği bildirilmiştir. Ayak bileği ödemi, uzun süre ayakta kalındığında do­ ğal olarak gelişen yerçekimi ("gravitational") ödemine benzer; bu olay DHP türevi ilaçlann sınıfa özel bir yan te­ siridir. Bu ilaçlar genellikle su ve tuz tutulması yapmadık­ ları için onunla ilişkili değildir. Olasılıkla, ilacın dolaysız etkisiyle yaptığı prekapiler damar (arteriyol) genişlemesi­ ne ve refleks olarak postkapiler damar (venül) büzülmesi sonucu kapiler-içi basıncın bacakların alt kısmında yerçe­ kiminin de katkısıyla fazla artmasına bağlı olabilir. Nifedipin ve diğer dihidropiridin türevleri, kalp glikozidleri, beta-blokörler, diüretikler, antikoagülanlar ve nit­ ratlar dahil, diğer ilaçlarla klinik önemi olan bir etkileşme göstermez. Diğer kısa etkili dihidropiridinler Kısa etki süreli kalsiyum kanal blokörlerinden isradipin sadece hipertansiyon tedavisinde kullanılır. Yan tesir­ leri nifedipininkilere benzer. Nikardipin, nitrendipin ve nizoldipin hem hipertansiyon ve hem de stabil angina teda­ visinde kullanılır. îsradipin dahil bu ilaçlann yan tesirleri esas olarak nifedipininkilere benzer. Dihidropiridin türev­ lerinin hipertansiyon tedavisi için kullanılan dozlan Tablo 38.5’de gösterilmiştir. Nikardipin: Myokard üzerindeki depresan etkisi nifedipininkinden düşüktür. Nifedipine göre daha vazoselektiftir. Nifedipin koroner kalp hastalığında sol ventrikülün kontraktilitesini ve diyastolde gevşemesini azaltabildiği halde nikardipin’in böyle bir etki göstermediği bildirilmiş­ tir. Bu özellik nikardipine konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda üstünlük sağlayabilir. Kalbin iletim sistemi ve elektrofîzyolojik parametreleri üzerinde belirgin bir depre­ san etkisi yoktur. Tedavinin başlangıcında kalp hızını artı­ rabilir; fakat zamanla bu etkisi ortadan kalkar.



Oral alınışından sonra karaciğerde önemli ölçüde pre­ sistemik eliminasyona uğrar. Eliminasyon yarılanma ömrü 1-2 saattir. Böbrek hastalarında eliminasyon hızı pek de­ ğişmez. Karaciğer fonksiyon yetmezliği olanlarda eliminasyonun yavaşlaması olasıdır. Stabil anginada ağızdan günde 3 kez 20 mg dozunda verilir. Gerekirse bir kezlik doz 40 mg’a kadar artırılabilir. Başlıca yan tesirleri esas itibanyla vazodilatasyona bağlı olan yüz kızarması (flushing), palpitasyon, başağrısı, ayak bileği ödemi ve bacaklarda sıcaklıktır; bunlar doza bağım­ lıdırlar, genellikle tedavinin başlangıcında belirgindirler ve zamanla kaybolabilirler. Nitrendipin: Farmakolojik etki kalıbı nifedipin’inkine benzer. Onun gibi kalpte hafif refleks stimülasyona ve hiperdinamik dolaşıma neden olabilir. Ancak eliminasyon yanlanma ömrü ortalama 15 (10- 20) saat kadardır ve nife­ dipin ve nikardipin’inkinden daha uzundur. Bu nedenle et­ kisi onlarınkinden uzun sürer. Diğer dihidropiridin türevle­ ri gibi karaciğerde metabolize edilerek elimine edilir. Mi­ de-barsak kanalından hızlı absorbe edilir; oral dozdan son­ ra vazodilatör ve hipotansif etkisi 30 dakika sonra başlar, 1.5-4 saatte doruğa erişir ve 8-24 saat kadar sürer. Elimi­ nasyon hızı ve etki süresi bireyler arasında belirgin değiş­ kenlik gösterir. Hipertansiyon tedavisinde günde 20-40 mg dozunda kullanılır; bu doz bir kezde veya iki keze bölünerek verilir. Başlıca yan tesirleri taşikardi, palpitasyon, hiperdinamik dolaşım, başağnsı, ayak bileği ödemi, flushing ve soluk­ luk, başdönmesi, kesiklik ve serum alkalin fosfataz düze­ yinin yükselmesidir. Nizoldipin: Halen tıpta kullanılan dihidropiridin tü­ revleri arasında, kalsiyum kanallannm DHP bağlanma ye­ rine en yüksek afinite gösteren çok selektif bir ilaçtır. Bu özelliği dışında farmakolojik ve farmakokinetik özellikleri nitrendipininkİlere benzer. Plazma proteinlerine % 99’dan fazla bağlanır. Hipertansiyon ve stabil angina tedavisinde günde bir kez 10 mg’dır. Gerektiğinde günlük doz 40 mg’a kadar artınlabilîr. Yan tesirleri nitrendipininkİlere benzer. Nadir olarak serum transaminazlannda artma yapar ve uzun süre kullanıldığında reversibl gingiva hiperplazİsi ya­ par. Amlodipin beziiat ve diğer uzun etkili DHP’ler Yukanda açıklanan kısa etkili ilk kuşak DHP türevleri hipertansiyon tedavisinde artık fazla kullanılmazlar. Onların yerini bu indikasyonda, daha uzun etkili olan amlodipin ve benzeri ilaçlar almıştır. Amlodipin beziiat, molekülünde aminoetoksimetil grubu gibi iyonize olabilen bir grup içermesi nedeniyle; ni­ kardipin hariç, iyonize olmayan nötral DHP türevlerinin çoğundan farklılık gösterir. İyonize (bazik) olması nede­ niyle kalsiyum kanallan içindeki DHP reseptörü ile etki­ leşmesi de nötral türevlerinkinden farklıdır. Diğer DHP tü­ revlerinin çoğundan farklı olarak nitro (N 02) grubu içer­ mez; ışığa duyarlı değildir. Nötral DHP türevleri kalsiyum kanallarında sadece voltaja bağımlı blok yaptıkları halde, amlodipin hem voltaja ve hem de frekansa bağımlı blok



394



38. Konu



yapar (deyim için bkz. 40. Konu). Diğer dihidropiridinlerden farklı olarak, kalsiyum kanallarının sadece DHP bağ­ lanma yerlerine değil, fakat verapamil ve diltiazem bağla­ yan yerlerine de bağlanır. Uzun süre kullananlarda diş et­ lerinde hiperplazi yapar. Amlodipin, uzun etki süreli bir DHP türevidir. Etki süresinin uzun oluşu hem eliminasyon yarılanma ömrünün uzun oluşuna (ortalama 34 saat) ve hem de kalsiyum ka­ nallarındaki reseptörlere bağlanmasının ve onlardan ayrıl­ masının yavaş olmasına bağlıdır. Yarılanma ömrünün uzunluğu, ayrıca sanal dağılım hacminin büyüklüğüne de bağlıdır. Oral biyoyararlanımı diğer dihidropiridinkilere göre yüksektir (ortalama % 64). İlk geçişte eliminasyon olayına, diğer DHP türevlerine göre daha az maruz kalır. Diğer DHP türevleri gibi plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (% 98). Karaciğerde ileri derecede ve ya­ vaş olarak metabolize edilir. Eliminasyon yarılanma ömrü­ nün uzunluğu nedeniyle, yinelenerek verildiğinde etkin (plato) konsantrasyonuna erişmesi bir haftalık uygulama­ dan sonra olur. Bu nedenle ve reseptörlerine bağlanması­ nın yavaş olması nedeniyle, terapötik etkinliği yavaş geli­ şir. Hipertansiyon ve angina pektoris tedavisinde günde bir kez 5-10 mg dozunda kullanılır. Başağnsı, yüzde kızar­ ma, baş dönmesi, sersemlik, ayak bileği ödemi ve yorgun­ luk gibi DHP türevlerinin ortak yan tesirlerini oluşturabilir. Nifedipin gibi fakat daha hafif refleks taşikardi yapabilir. Amlodipin benzeri uzun etkili diğer ilaçlar: Bunlar felodipin, lasidipin ve Ierkanidipin’dir. Son iki ilaç sade­ ce antihipertansif olarak kullanılır. DİĞER KALSİYUM KANAL BLOKÖRLERİ Diltiazem: Benzotiazepin türevi bir kalsiyum kanal antagonistidir. Verapamil’den daha zayıf kardiyak negatif inotropik etkinlik gösterir. Verapamil gibi atriyoventriküler (A-V) düğümün refrakter periyodunu uzatır ve A -V ileti­ mi deprese eder, bu bakımdan eşit etkinlik gösterirler. Akut myokard infarktusu geçirmiş kimselerde uzun süre kulla­ nılmasının kardiyoprotektif etkinlik gösterdiği ve kardiyo­ vasküler mortaliteyi azalttığı bulunmuştur; ancak infarktus sırasında pülmoner konjestiyon gelişmiş olanlarda mortali­ teyi olumsuz etkiler. Pülmoner konjestiyon bulunan infarktuslu veya sol ventrikül yetmezliği olan hastalarda kulla­ nılması kontrindikedir. Hipertansiyon tedavisinde başlangıçta günde 3 kez 20 mg dozunda verilir, alınan yanıta göre günlük doz 360 mg’a kadar artırılabilir. Modifıye-salımlı şekilleri günde bir kez 180, 240 veya 360 mg verilir; bu günlük doz iki kezde de alınabilir. En sık görülen yan tesirleri ödem, başağnsı, başdönmesi, yorgunluk (asteni), sinüs bradikardisi, flushing, konstipasyon ve 1. derece A -V bloktur. Karaci­ ğer transaminazlarınm plazma düzeyini yükseltebilir. Antianginal ilaç (bkz. 40. Konu) olarak da kullanılır. Verapamil: Nifedipinden yapısı ve farmakolojik pro­ fili bakımından aynlır; fenilalkilamin türevidir. Nifedipin­



den farklı olarak belirgin kardiyak etkinlik gösterir (bkz.41. Konu); negatif inotrop, negatif kronotrop ve negatif dromotrop etkileri kan basıncı düşmesine bağlı refleks sempatik stimülasyonla tam olarak baskılanamayacak kadar belirgindir. Damar düz kasları üzerindeki gevşetici etkisi bakımından nifedipinden daha az güçlüdür. Antihipertansif etkinliği beta-blokörlerinkine yakın bir de­ recededir. Hipertansiyonla birlikte supraventriküler taşi­ kardi veya hipertrofîk kardiyomyopati gösteren hastalarda diğer kalsiyum antagonistlerine tercih edilir.Kardiyak etki­ lerinin aynı yönde oluşu nedeniyle hipertansiyon tedavi­ sinde beta-blokörlerle kombinasyonu ciddi yan tesirlere neden olabilir (bkz. 45. Konu). Hipertansiyon tedavisinde ağızdan günde 2-3 kez 120-160 mg dozunda kullanılır. 240 mg ilaç içeren modifiye-salımlı (rötar) tablet şeklinde günde 1 veya 2 kez ve­ rilebilir. Yan tesirlerine 41. Konuda değinilmiştir. Antianginal (bkz. 40. Konu) ve antiaritmik (bkz. 41. Konu) ilaç olarak da kullanılır.



IV. ADRENERJİK RESEPTÖR BLOKÖRLERİ A. BETA-ADRENERJİK RESEPTÖR BLOKÖRLERİ Propranolol ve diğer beta-blokör ilaçlar ilk çıktıkla­ rında antianginal ve antiaritmik olarak kullanılmışlardır ve antihipertansif tedaviye daha sonra girmişlerdir. Çok sayıda hasta üzerinde propranolol ve diğer ilaç­ larla yapılan kontrollü incelemeler beta-reseptör blokörlerİnin antihipertansif İlaç olarak değerlerini ortaya koymuş­ tur. Hastada belirli kontrindikasyonlar bulunmadığı taktir­ de esansiyel hipertansiyonun bütün şekillerinde yararlı olabildikleri saptanmıştır. Beta-adrenerjik reseptör blokorlerinin farmakolojik ve farmakokinetik özelliklerine 48. Konuda değinilmiştir.Burada hipertansiyona karşı kullanılmaları ile ilgili far­ makolojik özelliklerinden söz edilecektir.Bu ilaçlardan ba­ zıları selektif-olmayan blokörlerdİr; şöyle ki hem kalp hücrelerinde bulunan ve sempatik etkinliğin kalbe ulaşma­ sından sorumlu olan beta-1 tipi reseptörleri ve hem de da­ mar, bronş ve diğer bazı yerlerde bulunan ve düz kasların gevşemesinde rol oynayan beta-2 tipi adrenerjik reseptör­ leri kolaylıkla bloke ederler (propranolol, oksprenolol, pindolol ve diğer birçokları gibi). Diğer bazıları ise kalpte beta-1 reseptörleri görece selektif bir şekilde bloke ederler (metoprolol, atenolol, bisoprolol, nebivolol, asebutolol gi­ bi). Selektif-olmayanlarla selektif etkili olanlar arasında antihipertansif etkinlik yönünden belirgin bir fark yoktur. Kardiyoselektif olan metoprolol ve asebutolol; propranolol-benzeri selektif-olmayan ilaçlar kadar antihipertansif etkililik gösterirler. İster b eta-l’e selektif olsun, isterse ol­ masın, beta-blokörlerin antihipertansif etkinliğinin beta1-reseptörlerin bloke edilmesi ile ilgili olduğu kabul edil­ mektedir. Çeşitli beta-blokörlerin antihipertansif etkileri­ nin gücü, onların beta-l-reseptörleri bloke etme gücü ile paralellik gösterir. Karvedilol, seliprolol, nebivolol ve labetolol beta-blokör etkilerinden bağımsız olarak da arteriyoler vazodilatasyon yaparlar ve periferik damar rezistasını düşürülürler; ancak bunların hipertansiyon tedavisinde



Antihipertansif İlaçlar



395



diğer beta-blokörlere göre önemli bir avantajı olduğuna masının (resetting) rol oynayabileceği giriş kısmında belir­ dair bir kanıt yoktur (BNF62,2011). Beta-blokörlerden bi­ tilmişti. Beta-blokörlerin sinüs caroticus ve baroreseptörrine karşı dirençli olan bir hastada onun yerine diğerinin ler içeren diğer arter çeperlerinde, niteliği henüz aydınlatı­ denenmesi, sonucu değiştirmez; fakat beta-blokajla ilgili lm ayan bir lokal etkileriyle, bu yapıların distansibiliteleolmayan ve özellikle beta-l-reseptor blokajı ile ilgili ol­ rini (gerilebilirliklerini) artırdıklan ve onların kan basıncı­ mayan bir yan tesir nedeniyle doz artınlamıyorsa, o yan te­ na duyarlıklarını yükselttikleri ileri sürülmüştür. Duyarlı­ siri olmayan diğer bir beta-blokörün denenmesi, doğaldır ğın yükselmesi, baroreseptörlerin, belirli kan basıncı (ger­ ki yararlı olur. ginlik) düzeyinde vazomotor merkezi daha yoğun "bom­ bardıman” etmesi sonucu bu merkezi daha fazla inhibe et­ E tki m ekanizm aları: Beta-blokörlerin hipertansi­ yonlu hastalarda kan basıncını düşürmelerinin mekaniz­ mesine yol açar. ması tam olarak aydınlatılmış değildir. Çoğu, hipertansi­ (iii) Sem patik adrenerjik sinir uçlarından noradre­ yonlu veya normal deney hayvanlarındaki sonuçlara daya­ nalin salıverilmesinin azalması: Uzun süre beta-blokör nan çeşitli varsayımlar yapılmıştır. Beta-blokörlerin anti­ ilaç uygulanmasının periferde adrenerjik sinir uçlarından hipertansif etki mekanizmasının kompleks olduğu ve has­ salıverilen noradrenalin miktarını azaltarak damarlarda va­ talara göre değişiklik gösterebildiği sanılmaktadır. zodilatasyon yapabileceği deney hayvanlarında kanıtlan­ Beta-blokör ilaçlara başlandığı zaman akut etki olarak mıştır. Bu azalma ne şekilde olabilir? Adrenerjik sinir uç­ kalbin atış hızında, atış hacmi ve kalp debisinde hemen larında nörotransmiter salıverilmesinin frenleyen a 2-reazalma olur. Bununla beraber, kısmen refleks sonucu ve septörler yanında, salıverilmeyi artıran (fasilitatör) beta-2 kısmen de damar yataklarında sempatoadrenal tonusun adreneıjik reseptörlerin bulunduğu deneysel olarak göste­ maske edilmiş vazodilatör (damarların beta-reseptörleri- rilmiştir. Adrenal medulladan kana salıverilen adrenalin, nin uyarılmasına bağlı) komponentinin ortadan kalkması sempatik sinir ucundan salıverilen noradrenaline göre da­ sonucu total periferik damar rezistansı (TPDR) artar. Bu ha güçlü bir şekilde bu fasilitatör mekanizmayı aktive et­ durum, kalp debisindeki azalmadan beklenen arteriyel kan mektedir. Beta-blokörler, kanda dolaşan hormon adrena­ basıncı azalmasını önler veya bu azalmanın beklenenden lin’İn bu etkisini bloke ederek damarların adrenerjik nörodaha az olmasına neden olur. Beta-blokör ilacm 1-2 hafta efektör kavşaklarında daha az noradrenalin salıverilmesine sürekli uygulanmasından sonra damarlarda vazodilatasyon neden olabilirler. gelişir ve TPDR, ilaçtan önceki düzeye veya onun altına (iv) Beyin sapındaki sem patik m erkezlerin inhibis­ düşer; buna bağlı olarak arteriyel kan basıncı belirgin şe­ yonu: İntrasistemal olarak injekte edilen propranolol, atekilde azalır. Bu latent süre, beta-blokör ilacın türüne göre nolol ve diğer bazı beta-blokörlerin hipertansif veya nordeğişkenlik gösterir. Başlangıçta hemen gelişen kalp atış motansif deney hayvanlarında kan basıncını düşürdüğü ve hızı ve kalp debisi azalması, TPDR’nin düşmüş olduğu da­ bradikardi yaptığı saptanmıştır. Bu etkinin beyin sapında ha sonraki dönemde de devam eder. Kalp debisindeki azal­ vazomotor merkez bölgesindeki noradreneıjik uçlardan manın genellikle % 15-20 kadar olduğu bildirilmiştir. An­ noradrenalin salıverilmesini artırmalarına ve onun da o cak uygulamanın başlangıç döneminden sonra, kalp debi­ bölgedeki santral sempatik nöronların postsinaptik a 2-resindeki azalmanın seyri ile antihipertansif etkinin gelişme­ septörlerini aktive ederek kardiyovasküler sempatik tonusi arasında paralellik olmayışı, bu olaym kronik tedavi sı­ su düşürmesine bağlı olduğu sanılmaktadır. Bu duruma gö­ rasında gelişen antihipertansif etkide baş rolü oynamadığı­ re, beta-blokörlerin santral hipotansif etkisi klonidin-bennı gösterir. zeri (bkz. s.399) bir etkinin sonucudur. Beta-blokörlerin vazodilatasyon yapm alarını ve Sonuç olarak beta-blokörlerin antihipertansif etkinli­ böylece TPD R ’nı düşürm elerini açıklamak için ileri sü­ ğine katkıda bulunan çeşitli mekanizmaların varlığına da­ rülen etki m ekanizm aları aşağıda belirtilmiştir. yanarak, onların kan basıncını karm aşık b ir şekilde dü­ (i) Renin salgılanmasının inhibisyonu: Sempatik si­ şürdüğü söylenebilir. nir sistemi böbrekten renin salgılanmasını kontrol eder ve A ntihipertansif etkinin özelliği: Propranolol ve ben­ bu sistemin böbrekteki jükstaglomerüler hücrelerin be- zeri ilaçlar rezerpin, metildopa, klonidin ve diüretiklerinkita-reseptörleri düzeyinde blokajı renin salgılanmasının in- ne yaklaşık olarak eşit derecede antihipertansif etki göste­ hibisyonuna neden olur.Bu varsayımın lehine olarak ileri rirler. Ancak beta-blokörlerin dışında kalan diğer bazı antisürülen bir klinik gözlem beta-blokörlerin antihipertansif hipertansifler hipertansiyonlu hatalarda İnme, myokard etkilerinin, plazma renin düzeyleri yükselmiş hastalarda infarktusu ve kardiyovasküler mortalite insidensini düşür­ daha fazla olmasıdır. Propranolol uygulanmasından sonra me bakımından özellikle yaşlılarda genellikle daha etkili­ renin düzeyindeki azalmanın hemen başlaması, fakat vazo- dirler (Joint Formulary Committee, 2011). Bu nedenle dilatasyonun çok daha geç belirmesi, klinikte bu ilacın komplikasyonsuz hiperansiyonun rutin tedavisinde, ikili plazma renin etkinliği (PRE) değeri normal kimselerde de yarar durumu yoksa (bkz. 40. Konu ve Tablo 38.10) diğer önemli derecede hipotansif etki gösterdiğinin saptanması antihipertansif ilaçlar tercih edilir. Beta-blokörler, sistolik ve intrinsik etkinliği olan pindolol’ım plazma renin etkin­ kan basıncını, diyastolik kan basıncından daha fazla düşü­ liğini (PRE’yi) azaltmaksızın kan basıncını düşürmesi gibi rürler. Fiziksel ekzersiz esnasında kan basıncında fizyolo­ gözlemler renin hipotezinin değerini azaltmıştır. jik olarak meydana gelen artmayı azaltırlar. Diğer sempa­ (ii) B aroreseptör duyarlığının artırılm ası: Esansiyel tolitik ilaçlar ile tedavide sorun oluşturan ortostatik nite­ hipertansiyon oluşmasında, baroreseptörlerin duyarlığının likteki hipotansiyon, seksüel fonksiyonlardaki bozukluklar azalması sonucu, onların daha yüksek bir düzeye ayarlan­ ve belirgin bir mental yavaşlama bu ilaçlarla tedavi esna­



396



38. Konu



TABLO 38.6 Bazı beta-blokörlerin günlük olağan antihipertansif dozları İlaç Propranolol Atenolol Betaksolol Bisoprolol Metoprolol Asebutolol Karvedilol Labetolol Oksprenolol Seliprolol Tertatolol Timolol Pindolol Nadolol Nebivolol Labetolol



G ünlük doz (mg)



K aç kezde verileceği



160-320 25-50 20-40 5-20 100^00 400-800 12.5-25 50-100 80-320 200-400 5-10 10-60 10-30 80-320 2.5-5 200-800



2 1 1 1 1 veya 2 1 veya 2 1 2 2 veya 3 1 1 veya 2 1 veya 2 2 1 1 2



sında görece az görülür. Diğer antihipertansif ilaçlann ço­ ğunun yaptığından farklı olarak, kan basıncındaki düşme hem ayakta ve hem de yatar durumda belirgindir. Uzun sü­ re kullanıldıklan zaman hipotansif etkilerine karşı tolerans gelişmez. Esansiyel hipertansiyon yanında renal kaynaklı sekonder hipertansiyon olgularında da etkilidirler. Farmakokinetik özellikleri: 48. Konuda belirtilmiş­ tir. Kullanılış Beta-blokörler 60 yaşın altındaki hafif veya orta şid­ detteki hipertansiyon olgularında kullanılırlar. Hafif hiper­ tansiyon olgularında tek ilaç olarak verilmeleri ile olgula­ rın çoğunda kan basıncı yeterli derecede kontrol altına alı­ nabilir. Yeterli sonuç alınmazsa diüretik bir ilaç ile ya da dihidropridin türevi kalsiyum kanal blokörü ile kombi­ ne edilirler; duruma göre hidralazin, prazosin ve benzeri ilaçlarla da kombine edilebilirler. Karşılıklı antagonizma nedeniyle ve rebound hipertansiyonu şiddetlendirdiklerin­ den klonidin ve benzeri ilaçlarla birlikte kullanılmalıdırlar. Esansiyel hipertansiyonun bütün şekillerinde etkilidirler. Ancak A.B.D.’de yapılan incelemeler renin düzeyi beyaz­ lara göre düşük olan siyahlarda beta-blokörlerin beyazlardakine göre daha düşük antihipertansif etkililik gös­ terdiğini ortaya çıkarmıştır. Stabil anginası olanlarda, myokard infarktusu geçirenlerde, supraventriküler aritmisi olanlarda ve migrenli hastalarda ikili-yarar (bkz. s. 385X) nedeniyle özellikle tercih edilirler. Öte yandan, varyant ve­ ya stabil-olmayan anginası olanlarda ve Raynaud sendro­ mu veya intermitent klodikasyonu olanlarda, bradiaritmisi, diyabeti veya bronşiyal astması bulunanlarda ve kalp yet­ mezliği olanlarda (özel durumlar dışında, bkz. 42. Konu) kullanılmazlar. Yaşlı hastalarda, yukanda sayılan durumlardan kar­ diyovasküler sistemle ilgili olanlar görece sık bulunduğun­



dan ve ayrıca onlann beta-blokörlerin antihipertansif etki­ sine karşı duyarlıkları azalmış olduğundan bu yaş grubun­ da kullamlmalan pek tavsiye edilmez. Esansiyel hipertan­ siyon dışında kalan feokromositoma, sempatomimetik ilaç zehirlenmeleri, hipoglisemi ve klonidin kesilmesi gibi du­ rumlarda ortaya çıkan ve kanda katekolamin düzeyinin yükselmesinin eşlik ettiği sekonder hipertansiyon olgu­ larında tek başlarına kontrindikedirler; çünkü bu du­ rumlarda kan basıncmı düşürmezler, aksine daha da artırır­ lar. Bu durumlann tedavisi için mutlaka bir alfa-blokör ilaç ile kombine kullamlmalan gerekir. Beta-blokörlerle hipertansiyon tedavisine başlandı­ ğında kan basıncındaki düşme geç olarak gelişir ve 1-2 haftada maksimuma erişir. Bu nedenle tedavinin başlangı­ cında bu kadarlık bir süre geçmeden ve doz ayarlaması sı­ rasında belirli bir doz 1-2 hafta denenmeden daha yukan doza geçmemek gerekir. Bu ilaçlara karşı hastalann duyarlığı oldukça fazla bireylerarası değişkenlik göstermektedir. Bu nedenle teda­ viye ufak dozlarda başlanır, giderek artırılan dozlarda kan basıncının verdiği yanıt izlenerek doz titre edilir. Değiş­ kenliğin esas olarak ilaç metabolizmasındaki bireysel de­ ğişkenlikle ilgili olduğu sanılmaktadır. Nitekim karaciğer­ de ilk geçişi sırasında fazla metabolize edildiği bilinen propranolol’un etkin dozu bireyler arasında fazla değiş­ kenlik gösterir ve doz ayarlaması bu ilaçla daha uzun za­ man alabilir. Metoprolol ve atenolol gibi fazla metabolize edilmeyen ilaçlarla yanıttaki bireysel değişkenlik daha az­ dır ve doz ayarlama daha çabuk yapılabilir. Beta-blokörle­ rin etkinliğini klinik yönden ölçmeye ve izlemeye olanak veren bir gösterge, bu ilaçlann yaptığı bradikardinin de­ recesi veya standart bir ekzersizle kalp hızında oluşturulan artmada yaptıklan azalmanın derecesidir.Tedavi sırasında, istirahat halindeki hastada bradikardinin dakikada 60 (hat­ ta 50) düzeyine inmesi arzu edilir. Irklar-arası değişkenlik



Antihipertansif İlaçlar



de gözlemlenmiştir. ABD’de siyahlarda beyazlara göre kan basıncı düşürücü etkileri daha az bulunmuştur. Tedavide sık kullanılan beta-blokörlerin günlük anti­ hipertansif dozları Tablo 38.6’da gösterilmiştir. Antihiper­ tansif olarak bireysel ilaçların klinik etkililikleri arasında genellikle belirgin bir fark yoktur. Beta blokörlerin çoğu için bir tavan doz vardır ve dozu bunun ötesinde artırma ile kan basıncında daha fazla bir düşme elde edilemez. Be­ ta-blokör ilaçlann tavan dozuna ulaşıldığında bile yeterli bir kan basıncı düşmesi elde edilmemişse tedaviye diüretik bir ilaç katılır; gerekiyorsa üçüncü bir ilaç eklenir (dihid­ ropiridin türevi bir kalsiyum antagonisti gibi). Beta-blokörlerin çoğu karaciğerde metabolize edile­ rek elimine edildiklerinden karaciğer fonksiyon yetmezli­ ğinde (atenolol ve pindolol hariç) dozları azaltılmalıdır. Propranolol seliprolol ve atenolol gibi ilaçlann dozunu böbrek yetmezliğinde de azaltmak gerekir. Yan tesirleri: Bunlara 48. Konuda değinilmiştir. İlaç kesilmesi sendromu: Kronik olarak beta-blokör ilaçlarla tedavi edilen stabil angina’lı hastalarda bu ilaçla­ rın birden kesilmesi sonucu bazı olgularda oluşan tehlikeli duruma 45. Konuda değinilmiştir. Uzun süren beta-blokör tedavisine son verilmek isteniyorsa, ilacın dozu 8-10 gün içinde basamaklı olarak azaltılmak (yamuklamak) suretiy­ le ilaç yavaş kesilmelidir. Beta-blokörlerin kesilmesine bağlı reaksiyonlar esas olarak bir sempatik hiperaktivite durumudur; fakat katekolaminlerin salıverilmesinin artması genellikle söz konusu değildir.Büyük bir olasılıkla, bu reaksiyon uzun süren be­ ta-blokör tedavisinin, nöroefektör kavşaklarda (özellikle kalptekilerde) beta-reseptörlerin sıklığını ve duyarlığım artırmasına bağlıdır. Uzun süre beta-blokör ilaç verilmesi sonucu dokularda beta-reseptörlerin sıklığının arttığı (re­ septör “up-regulation”u), deney hayvanlannda gösteril­ miştir. Labetolol: Hem alfa- ve hem de beta-adrenerjik re­ septörleri bloke eden karma etkili bir ilaç olması nedeniy­ le klasik beta-blokörlerden ayrılır. Bu nedenle burada üze­ rinde ayrıca durulmuştur. Sözü edilen bu iki farklı etkinlik aynı molekül üzerinde değil, labetololün içindeki farklı stereoizomerlerinde bulunur. Ağızdan alındığında, karaciğerden ilk geçişte belirgin derecede inaktive edilir. Sistemik biyoyararlanımı yaklaşık % 25’tir. İnaktivasyonunun derecesi bireyler arasında fark­ lılık gösterdiğinden dozu başlangıçta düşük tutulur ve her gün giderek artırılarak dozu titre edilir. Karaciğer hastalıklannda dozu azaltılmalıdır. Besinler mide-barsak kanalın­ dan absorpsiyonunu artırır. Labetolol hafiften ağıra kadar bütün hipertansiyon şe­ killerinde ağızdan rutin tedavi için kullanılabilir. Başlan­ gıçta günde 2 kez 100 mg verilir ve günlük doz giderek 800-1200 m g’a kadar artırılabilir. Ağır hipertansiyon ve hipertansif krizin acil tedavisi için i.v. injeksiyon veya in­ füzyonla verilir. H ipertansif kriz tedavisinde kullanılışına ileride değinilmiştir. Gebelikteki hipertansiyonun acil te­ davisinde de kullanılabilir. İskemik kalp hastalığı olan hipertansiyonlularda ve akut myokard infarktusundan sonra gelişen hipertansiyonda tercih edilir. Türkiye’de pazarlanmamıştır.



397



Labetololün yan tesirleri ve kontrindikasyonlan be­ ta-blokör ilaçlannkine benzer. Alfa-blokör etkisi nedeniy­ le ortostatik hipotansiyon, ejakülasyon bozukluğu ve impotens oluşturabilir. Otoimmün bozukluk ve gözde koroid tabakasında toplandığından görme bozukluğu yapabilir. B. A LFA -A D R EN ER JİK RESEPTÖR BLOKÖRLERİ Fenoksibenzamin ve fentolamin gibi selektif-olmayan alfa-adrenerjik reseptör blokörleri ortostatik tipte belirgin bir hipotansiyon oluştururlar, ayrıca bulantı, kus­ ma, başağnsı, taşikardi ve palpitasyon gibi yan tesirleri sık olarak meydana getirdikleri ve hipotansif etkilerine karşı görece kısa sürede tolerans geliştiği için esansiyel hiper­ tansiyonun rutin tedavisinde kullanılmazlar (bkz. 74.1. Konu). Taşikardi yapmalan hem hipotansiyonun yaptığı refleks sempatik hiperaktivasyona ve hem de kalpteki adreneıjik sinir uçlannda alfa-2 adrenerjik reseptörleri bloke ederek sinir ucundan noradrenalin salıverilmesini artırabil­ melerine bağlıdır. Aynı etkiler böbrekte jükstaglomerüler aparatta da oluşur; anılan ikili ekileriyle, selektif-olmayan ilaçlar renin salgılanmasını fazla artınrlar. Su ve tuz tutul­ masına neden olurlar. Tolerans gelişmesinde bu son etkinin katkısı vardır. Hipertansiyon tedavisinde aşağıda belirtilen selektif a^-reseptör blokörleri kullanılır. Prazosin Adreneıjik sinir ucu ile ilişkili nöroefektör kavşaklar­ da kavşak-sonrası (postsinaptik) (Xj-reseptörleri selektif olarak bloke eder, presinaptik a 2-reseptörleri pek etkile­ mez. Kinazolin türevidir. Prazosin hem arteriyolleri ve hem de venüllerİ geniş­ letir. Periferik damar rezistansını azaltır. Ortostatik nitelik­ te hipotansiyon oluşturur. Kalbin hem preşaıjım (art-yükünü yani venöz dönüşünü) ve hem de postşaıjını (ön-yükünü) azaltır. Presinaptik a 2-reseptörleri bloke etmediği için kalp atış hızını tek doz verildiğinde çok az (yaklaşık % 5) artırır, ancak sık olarak palpitasyon (çarpıntı) yapabilir. Uzun süre verildiğinde kalp hızında ufak bir azalma yapa­ bilir. Kan basıncını düşürmesine karşın belirgin bir refleks taşikardi yapmaması, beyin sapındaki nöronların a ^ r e ­ septörlerini bloke ederek baroreseptör refleks yolağını (refleks yay’ını) inhibe etmesi ile açıklanır. Plazma renin düzeyinde hafif bir artma yapabilir. Kronik tedavi halinde su ve tuz tutulmasına ve kalp debisinde artmaya neden olur; bundan dolayı etkisine karşı zamanla tolerans gelişir. Gastrointestinal kanaldan çabuk, fakat kısmen absorbe edilir. Biyoyararlanım oranı sağlıklı deneklerde % 44—70 (ortalama % 57’dir). Karaciğerden ilk geçişte önemli dere­ cede metabolize edilir. Eliminasyon yanlanma ömrü orta­ lama 3 saat kadardır. Oslo incelemesinde prazosin ile yapılan monoterapi (tek ilaç tedavisi)’nin lipid metabolizmasını olumlu yönde etkilediği görülmüştür; şöyle ki plazma trigliserid düzeyi­ ni, ÇDDL ve DDL kolesterolü düzeylerini düşürmüş ve to­ tal kolesterol/YDL kolesterolü oranını azaltmıştır (antiaterojenik etki potansiyeli). Başka bir incelemede prazosin, beta-blokör ve/veya tiazidler ile yapılan tedaviye eklendi­ ğinde bu ilaçlann lipid metabolizması üzerindeki olumsuz etkilerini azaltmış veya düzeltmiştir.



38. Konu



398



Prazosin ile tedaviye başlarken birkaç gün doz düşük tutulur (ağızdan 2-3 kez 0.5 mg) ve dozun büyük kısmı ge­ ce yatarken verilir; böylece ilacm ilk-doz senkopu olayına yol açan aşırı ortostatik hipotansif etkisine karşı kısmi to­ lerans oluşması sağlanır. Doz 3-7 gün sonra günde 2-3 kez 1 mg'a çıkarılabilir. Alman yanıta göre günlük doz yavaş bir şekilde artırılarak günde toplam 16 m g’a yükseltilebi­ lir. Prazosin’in en önemli yan tesirlerinden biri ilk-doz senkopu denilen olaydır. İlk doz yüksekse kan basıncı ile­ ri derecede düşebilir ve kısa süren bilinç kaybı olabilir. Ço­ ğu zaman, ayakta duran hastada ortaya çıkan bu bayılma durumunun başlayacağını duyumsayan hastanın, hemen oturması veya yere uzanması tavsiye edilir. Bu durum te­ daviye başlanılan ilk günden başka, dozun artırıldığı veya ilacm birkaç gün kesilip tekrar başlandığı günlerde de ola­ bilir. Onun için, belirtilen zamanlarda hastaya aşırı postural hipotansiyonun veya bayılmanın tehlikeli sonuçlara yol açabileceği işlerden (araba kullanmak dahil) 24 saat kaçın­ ılması tavsiye edilir. Bazı hastalar, özellikle yaşlılar, düşük sodyum diyeti uygulayanlar veya kalsiyum antagonisti (özellikle verapamil) ya da beta-blokör ilaç almakta olan­ lar, prazosin ve benzeri ilaçların bu etkisine daha duyarlıdırlar. Uyuşukluk, başağrısı, güçsüzlük, palpitasyon ve taşikardi, burun tıkanıklığı, başdönmesi ve ödem oluşturabilir. Erkeklerde seksüel fonksiyonu bozması diğer sempatolitik ilaç alt-sınıflarında olduğundan daha seyrek olur; ejaküslasyonu bozabilir; ereksiyonda başlangıçta bozukluk yap­ maz. Doksazosin mezilat: Prazosin gibi kinazolin türevi bir selektif a ,-reseptör blokörüdür. Kardiyovasküler ve diğer farmakolojik etkileri (lipid metabolizması üzerine olanlar dahil) bakımından prazosine yakından benzer. Ondan en önemli farkı, eliminasyon yanlanma ömrünün daha uzun (17-22 saat) olması, buna bağlı olarak etkisinin uzun sür­ mesi ve günde tek doz halinde verilebilmesidir. Tek doz­ dan sonra hipotansif etkisi, prazosininkine göre daha yavaş ve geç gelişir; bu nedenle prazosine göre daha az çarpıntı yapar. Oral biyoyararlanımı % 62-69 kadardır. Esas olarak karaciğerde metabolize edilerek elimine edilir ve metabo­ litleri büyük oranda safraya atılır ve feçeste çıkar. İlk doz senkopu olasılığını önlemek için başlangıçta günde 1 mg dozunda gece yatarken verilir. Alınan yanıta göre günlük doz 2 haftada bir birer miligramlık artınmlarla 4-8 ve hat­ ta 16 mg’a kadar yükseltilebilir. Hastaların ekserisinde günde 2—4 mg’lık idame dozunun yeterli olduğu bildiril­ miştir. En sık görülen yan tesirleri bulantı, başdönmesi, letarj i/yorgunluktur. ABD’de 1994-2002 yıllan arasında 30.000’den fazla hastada yapılan ALLHAT Denemesinde olguların yaklaşık 1/3’ünde sadece doksazosin verilmiştir. Ancak doksazosin ile tedavi edilen grupta konjestif kalp yetmezliği ve inme insidensi, diüretik veya ADE inhibitörü alan gruba göre belirgin derecede yüksek olduğundan bu ilaçla tedaviye son verilmiştir. Büyük çaptaki denemenin bu sonuçları a jreseptor blokörleri ile tedavinin hipertansiyon tedavisinde



kullanılışını olumsuz etkilemiştir. Uzun etkili ilaçlar hiper­ tansiyonla birlikte selim prostat hipertrofısi varsa, hiper­ tansiyon tedavisinde ikili yarar (deyim için bkz. s. 386) nedeniyle kullanılabilirler. Aksi takdirde bu grup ilaçların hipertansiyonun başlangıç tedavisinde kullamlmalan tav­ siye edilmez. Doksazosin ve aşağıdaki uzun etkili diğer cij-blökörlerinin hipertansiyon-dışı bir kullanılış yeri, erkek­ lerde selim prostat hipertrofîsinin (hiperplazisinin) semptomatik tedavisidir. Prazosin ve benzeri selektif a ^blokörleri (doksazosin, terazosin ve alfuzosin), hafif ve orta derecede semptomlar gösteren komplikasyonsuz se­ lim prostat hipertrofisinde prostattaki düz kasların a 1 reseptörlerini bloke ederek büyümüş olan prostat kitlesi­ nin, içinden geçen üretra üzerine yaptığı baskıyı ve buna bağlı olarak idrar akışındaki kısmi tıkanıklığı azaltırlar. Hastalann miksiyonla ilgili şikayetlerini azaltırlar. Terazosin: Yapıca ve farmakolojik etki kalıbı bakı­ mından prazosine benzeyen selektif a j-reseptör blokörü­ dür. Ondan en önemli farkı eliminasyonunun daha yavaş olması nedeniyle, etki süresinin daha uzun olması ve gün­ de bir kez verilebilmesidir. Selim prostat hipertrofisinde, uretra üzerindeki baskıyı ve idrar akışındaki azalmayı dü­ zeltmek için tavsiye edilir. Günlük dozu, ilk doz senkopunu önlemek için başlangıçta 1 mg’dır ve gece yatarken ve­ rilir. Alınan yanıt yeterli değilse günlük doz her basamak­ ta 1-2 hafta kalmak üzere 1 mg’lık ilavelerle 5 mg’a kadar artırılır. Seyrek olarak günde 20 mg’a kadar vermek gere­ kebilir; yüksek doz düzeyine çıkıldığında günlük dozun 2 kezde verilmesi gerekir. Tamsulosin ve alfuzosin: Yukandaki benzeri ilaçlar gibi hipotansif etkisi vardır. Ancak, selim prostat hipertrofısinin tedavisi İçin çıkarılmışlardır. Bu indikasyonda tamsulosinin günlük dozu ağızdan 400 mikrogram ve alfuzosininki ağızdan 5-10 m g’dır. Hipertansiyon tedavisinde kul­ lanılmazlar. Yan tesirleri doksazosininkilere benzer selim prostat hipertrofîsinin tedavisi için tamsulosinin, antiandrojenik etkili bir ilaç sabit kombinasyon preparatıda yapıl­ mıştır. V. A D R E N E R JİK N Ö R O N B LO K Ö R L ER İ Rezerpin Bu grup İlaçlar Rauvvolfia serpentina bitkisinin kö­ künden ve Rubeceae türü ağaçlardan elde edilen bir alkaloiddir. 1950’lerin başında hipertansiyon tedavisine gir­ miştir. Günümüzde pek kullanılmaz. Ucuz tedaviye olanak veren bir ilaçtır. Yeterince etkili olduğu sonradan anlaşılan küçük dozlarda yan tesirleri fazla değildir. Rezerpin adrenerjik sinir uçlarında sitoplazma içinde binlercesi bir arada bulunan ve nörotransmiter noradrenalini depolayan veziküllerin membranını etkileyerek; sitoplazmadan veziküllerin içine noradrenalini ve onun prekürsörü dopamini pompalayan veziküler amin pompasını (bkz. 70. Konu) geri-dönüşlü biçimde bloke eder. Bunun sonucu olarak depo vezikülleri içindeki noradrenalini bo­



Antihipertansif İlaçlar



399



şaltır ve adreneıjik sinir ucunda tutulan noradrenalin mik­ tarını azaltır. Böylece kalp-damar sistemi üzerindeki sem­ patik tonusu azaltarak kan basıncını düşürür. Adrenal medulladaki adrenalin ve noradrenalin depolarını tedavi doz­ larında pek etkilemez. Beyindeki sinir uçlarının nodradrenalin, dopamin ve serotonin içeriğini de azaltır. Rezerpin hafif ve orta derecede hipertansiyon olgula­ nnda tiazid grubu diüretiklerle veya beta-blokör ilaçlarla birlikte kullanılır. Günde bir 0.05-0.25 mg’lık tez dozlar halinde ağızdan verilir. Bu dozlarda etkisinin başlaması için genellikle 3-6 gün geçmesi gerekir. Türkiyede 50 mg klortalidon (diüretik) ile 0.25 mg rezerpin içeren kombine tablet şeklinde (Regroton) bulunur; bu preparat günde 1 kez yanm tablet ile haftada 3 kez yanm veya 1 tablet veri­ lir. Yan tesirleri diğer sempatolitik ilaçlannkine benzer (ayrıca, bkz. Kitabın 11. Baskısı, s.366). G uanetidin ve guanadrel: İleri derecede iyonize olan guanidin grubu içermesi nedeniyle SSS’ne nüfuz etmeyen ve rezerpin ve santral etkili sempatolitik ilaçlardan farklı olarak SSS ile ilgili yan tesirleri bulunmayan daha güçlü ilaçlardır. Sayılan ilaçlara göre daha belirgin ve daha sık postüral hipotansiyona neden olur. Orta ve ağır derecede­ ki hipertansiyon olgulannda kullanılırlar. Türkiye'de pazarlanmamışlardır. Guanetidine 5. Baskı 2. Ciltte etraflı olarak değinilmiştir (bak s. 1088).



VI. SANTRAL ETKİLİ SEMPATOLİTİK İLAÇLAR (SANTRAL ALFA-AGONİSTLER) VE DİĞER SEMPATOLİTİKLER Santral sempatolitik ilaçlar a 2-reseptörleri aktive eden klonidin, guanfasin, guanabenz ve adreneıjik sinir uçlarında, a 2-agonist bir madde olan alfa-metilnoradrenaline dönüşen prekürsör ilaç olan m etildopa’dır. Söz konu­ su ilaçlar santral sinir sistemi (SSS)’ne kolayca geçebilir­ ler ve antihipertansif olarak kullanılan ufak miktarlarda ve­ rildiklerinde periferde alfa-mimetik nitelikte bir etki (vazokonstriksiyon gibi) yapmaksızın, sadece santral alfa-agonist etkinlik gösterirler. Şöyle ki beyin sapında nucleus tractus solitarii ve vazomotor merkezdeki veya çevrelerindeki nöronların postsinaptik a 2-tipindeki alfa-adrenerjik reseptörlerini selektif bir şekilde uyararak vazomo­ tor merkezi inhibe ederler ve böylece santral kaynaklı sempatolitik etki yaparlar; santral etkileriyle aynı zaman­ da, kalp üzerindeki vagal tonusu artmrlar. Bu bölümün so­ nunda diğer sempatolitik ilaçlara kısaca değinilmiştir. Klonidin İmidazolin türevi bir antihipertansif ilaçtır. Tedavide pek kullanılmaz; aşağıda farmakolojik etkilerinin ilginçli­ ği nedeniyle üzerinde durulmuştur. Yüksek dozda verildiği zaman, periferde adrenerjik si­ nir uçlan üzerinde bulunan ve sinir stimülasyonuna bağlı noradrenalin salıverilmesini frenliyen presinaptik a 2-tipi alfa-adrenerjik reseptörleri selektif olarak uyanr. Sinir sti­



mülasyonuna bağlı noradrenalin salıverilmesini azaltır. Böylece periferik adreneıjik sinapslar veya kavşaklarda adrenerjik aşınmı inhibe eder. Deney hayvanlannda beyin sapı etrafındaki cistema magna içine injeksiyonla veya be­ yin sapını kanlandıran vertebral arterler içine infüzyonla ufak dozda uygulandığı zaman, kan basıncında yükselme yapmaksızın santral sempatolitik etkisiyle sadece hipotan­ siyon oluşturur. Klonidin’in santral kaynaklı olan bu etkisi esas olarak, beyin sapında vazomotor merkezi içine alan ro stra l v entrolateral m edulla o b langata’nm (RVLMO’nun) sempatoeksitatör nöronlanndaki postsi­ naptik otj-ad ren erjik reseptörleri aktive ederek santral sempatik inhibisyon yapmasına bağlıdır. Bu yerlerden biri, nucleus reticularis gigantocellularis olabilir. İnsanda tera­ pötik dozda, kan basıncını bu ana etkisi ile düşürür. Ay­ rıca vagusun dorsal motor çekirdeğinin uyanlmasma ne­ den olarak bradikardi oluşturur. Beyin sapında etkilediği a 2-adreneıjik reseptörlerin, periferik sinirlerdeki durumun aksine, presinaptik tarafta değil, fakat postsinaptik tara f­ ta olduğu deney hayvanlarında kanıtlanmıştır (bkz. 9. Bas­ kı 1. Cilt, s.493). Klonidin’in sözü edilen etkisine RVLMO’daki nöronların imidazolin İj reseptörlerinin de katkısı vardır, fakat katkı düşüktür. Omurilikte intermedyolateral boynuz ve arka boynuz­ da da a 2-adreneıjik reseptörlerin yoğun olduğu bulunmuş­ tur; intermedyolateral boynuzdaki reseptörleri aktive ede­ rek sempatik nöronları (bkz. 70. Konu) inhibe etmesi klo­ nidin’in sempatolitik etkisine ikincil katkıda bulunabilir. Arka boynuzdaki reseptörler ise klonidin’in m orfin-benzeri anti-nosiseptif (ağrı kesici) etkisinde rol oynayabi­ lirler. Deney hayvanlarında ve insanlarda omuriliğin etra­ fındaki epidural aralığa klonidin injeksiyonu analjezik etki yapar ve bu etki oral klonidin ile idame ettirilebilir. Kloni­ din analjezik etkisine İmidazolin I2 reseptörlerinin aracılık ettiğini gösteren kanıtlar vardır. Bu grup ilaçların ikinci kuşağını oluşturan moksonidin ve klinik kullanıma girmemiş bir madde olan rilmenidin ise a 2-adreneıjik reseptörlerden çok imidazolin İj re­ septörlerine afinite gösterir. Bu reseptörler, RVLM O'daki nöronlarla sinaps yapan santral noradrenerjik sinir uçla­ rında bulunan presinaptik uyarıcı reseptörlerdir. Adı geçen iki ilaç bu reseptörleri stimüle ederek noradrenalin salıve­ rilmesine neden olurlar. Böylece sempatoinhibitör nöron­ lar üzerinde klonidinin direkt olarak yaptığı postsinaptik a 2-reseptör stimülasyonunu bu iki ilaç salıverdikleri en­ dojen noradrenalin aracılığı ile dolaylı olarak meydana getirir. Yukanda değinildiği şekilde RVLMO'daki noradreneıjik sinir uçlannın tahribi postsinaptik etki yapan kloni­ din ve alfa-metildopamn hipotansif etkisine dokunmadığı halde primer etkisi presinaptik tarafta olan moksonidin ve rilmenidin'in etkisini yok eder. Moksonidin ve rilmenidinin a 2-adreneıjik reseptörler üzerinde terapötik dozlarda­ ki etkinliği önemsiz derecede olduğundan, klonidinin aksi­ ne bu iki ilaç sedasyon ve ağız kuruluğu pek yapmaz. İmidazolin reseptörlerinin beyindeki endojen ligandınm dekarboksillenmiş arginin olan agmatin veya bir be­



400



ta-karbolin olan harm an adlı madde olabileceği bildiril­ miştir. Agmatin, İ reseptörlerine karşı, a 2-adreneıjik re­ septörlere karşı olduğundan daha yüksek afinite gösterir. Harman, esas olarak imidazolin İ1 agonistidir, Klonidin’in hipotansif etkisine, ikincil olarak, bu ilacın beynin opioid sistemini (bkz. 64. Konu) etkilemesi katkıda bulunabilir. İnsanlarda opioid antagonisti nalokson, klonidin zehirlen­ mesinde antidotal etkinlik gösterir. Klonidin, Türkiyede pazarlanmamıştır. Farmakolojik özelliklerinin ilginç oluşu nedeniyle bu ilaca burada fazla yer verilmiştir. Hipertansiyon tedavisinde sık kullanılan bir ilaç değildir. Migren, nöbetlerinin nüksünü önlemek için kullanılırsa da bu indikasyonda tercih edilen bir ilaç değil­ dir. Kadınlarda menopozla ilişkili sıcak basması gibi vazomotor semptomları düzeltebilir; ancak bu indikasyonda yan tesirleri nedeniyle tercih edilmez. Klonidinin dozlamma ve yan tesirlerine Kitabın 11. Baskısında değinilmiştir (bkz. s.367). Klonidin uygulanması bağımlılarda opioid ilacm ke­ silmesi sonucu ortaya çıkan yoksunluk (abstinens) sendrom unun belirtilerini azaltır veya ortadan kaldırabi­ lir. Bu etkinliği, opioid ilacm kesilmesiyle beyinde noradrenerjik hiperaktivite ve periferde sempatik hiperaktİvİte oluşması ve opioid yoksunluğu belirtilerinin hiç olmazsa bir kısmından bu hiperaktivitenin sorumlu olması ile açık­ lanır. Bu tür kullanılışta en önemli yan tesiri hipotansiyon­ dur. Bu indikasyonda, daha az hipotansiyon yapan lofeksidin adlı klonidin-benzeri ilaç klonidine tercih edilir. Etkileşme: Alfa-adrenerjik reseptör blokörleri kloni­ din’in hipotansif etkisini antagonize ederler. Beta-adrener­ jik reseptör blokörleri ise, klonidin kesilmesine bağlı hi­ pertansif krizi potansiyalize ederler. Trisiklik antidepresan ilaçlar presinaptik tx2-reseptÖrlerin duyarlığını azaltmak suretiyle klonidin’in hipotansif etkisini kısmen antagonize edebilirler. Moksonidin: Farmakolojik etki profili bakımından klonidine benzeyen, fakat ondan daha uzun etkili bir antihipertansiftir. Sedatif ve diğer SSS etkileri ve yaptığı ağız kuruluğu klonidininkinden hafiftir. Hafif ve orta şiddetteki hipertansiyonda ağızdan günde 200 mikrogram bir kez ve­ rilir; 3 hafta sonra günde 400 mikrograma çıkılır. Uzun süren tedaviden sonra birden kesilmemelidir. M etildopa: Metildopa, SSS ve periferde adreneıjik si­ nir uçlarında noradrenalin sentezinde kullanılan prekürsör doğal madde olan L-dopa’mn alfa-metil türevidir. Perifer­ de ve beyinde noradreneıjik sinir uçlarına girer ve orada noradrenalin sentez yolağına katılarak sonuçta selektif bir a 2~adrenerjik reseptör agonisti olan alfa-m etilnoradrenalin’e dönüştürürlür. Bu madde bir yalancı nörotransmiterdir ve sinir uçlarından noradrenalin ile birlikte salı­ verilir; beyin sapında nücleus tractus solitarii ile onun çev­ resindeki inhibitör nöronları a 2-adrenerjik reseptörler ara­ cılığı ile uyarır. Sonuçta vazomotor merkezi inhibe eder. Böylece klonidin-benzeri santral sempatolitik etki gös­ terir.



38. Konu



Metildopa hafif ve orta hipertansiyon olgularında, ge­ nellikle bir tiazid diüretikle kombine edilerek kullanılabi­ lirse de günümüzde sadece gebelerdeki hipertansiyonda kullanılması tavsiye edilmektedir. Gebelikte gelişen hiper­ tansiyonda tavsiye edilen 3 antihipertansif ilaçtan biridir. Diğerleri labetolol ve yavaş salimli tablet şeklindeki nifedipin’dir. Metildopa bu indikasyonda yeterli derecede etki­ li ve gebelerde güvenlidir. Ağız yolundan başlangıçta gün­ de 2-3 kez 250 mg dozunda verilir; günlük doz giderek 3 g’a kadar artırılabilir. Günde 1 g ’ın üstünde yan tesirleri artar. Hipotansif etkisi, rezerpinle olduğu gibi birkaç gün­ lük tedaviden sonra başlar. Türkiyede halen pazarlanmamıştır. Bu ilacm en sık görülen yan tesirleri ortostatik hipo­ tansiyon, yorgunluk duyumsama, sedasyon ve erkeklerde seksüel işlev bozukluğudur. Sedasyon; somnolens oluştu­ racak ve zihinsel etkinliği küntleştirecek kadar fazla olabi­ lir. Metildopamn yukarıda sayılan santral ve sempatolitik yan tesirlerinden başka hepatotoksik ve hematolojik yan tesirleri de vardır. Diğer özelliklerine kitabın 4. Baskısının 2. Cildinde ve 10. Baskısında (bkz. s.442) ayrıntılı olarak değinilmiştir. DİĞ ER SEMPATOLİTİK İLAÇLAR: Bu grupta monoamin oksidaz (MAO) inhibitörleri (pargilin gibi), veratrum alkaloidleri (protoveratrin A ve B) ve gangliyon blokörleri gibi yan tesirlerinin fazlalığı nedeniyle günü­ müzde antihipertansif olarak genellikle kullanılmayan ilaçlar bulunur. MAO inhibitörlerinin sempatolitik hipo­ tansif etki mekanizmalarına 70. Konuda değinilmiştir. Ve­ ratru m alkaloidleri baroreseptörleri stimüle ederek be­ yin sapındaki vazomotor merkezi inhibe ve kalp ile ilgili vagus çekirdeğini aktive ederler; böylece bradikardinin eş­ lik ettiği bir hipotansiyon oluştururlar (bu olaya Bezold-Jarisch fenomeni veya tesiri denilir). Veratrum alkaloidlerinin -farmakolojisine Kitabın 3. Baskı 2. Cildinde değinilmiştir (bkz. s. 1045-46). Gangliyon blokörleri sempatik gangüyonlardaki aşırımı inhibe ederek kan ba­ sıncını düşürürler; bu ilaçlara 75. Konuda değinilmiştir. Adıgeçen ilaçlar yeni İlaçlann çıkmasıyla uzun bir süreden beri hipertansiyon tedavisi için kullanılmayan ilaçlardır.



VII. DİREKT ETKİLİ VAZODİLATÖRLER VE POTASYUM KANAL AÇICI İLAÇLAR Yukarıda sayılan sempatolitik veya kalsiyum antago­ nisti ya da ADE inhibitörü niteliğindeki vazodilatör ilaçlar dışında kalan ve antihipertansif olarak kullanılan vazodila­ tör ilaçlar bu grupta toplanırlar. 'Direkt' deyiminin tarihsel bir önemi vardır; çünkü bu deyim antihipertansif olarak sa­ dece sempatolitik vazodilatörlerin bulunduğu dönemde, sempatolitik-olmayan vazodilatörler için direkt yani sem­ patik sistem aracılığı olmaksızın etki yapmalan nedeniyle kullanılmıştır. Aşağıdaki ilaçlardan başka, kullanılış yerle­ rinin özelliği nedeniyle antihipertansif ilaçlann smıflandınlmasında 8. gruba konulan sodyum nitroprusiat ve diazoksid de esasında bu gruptadır. Ortak özellikleri güçlü vazodilatör etkinlik göstermeleri yanında aşırı refleks sempatik stimülasyon yapabilmeleri ve renin salgısını artı­ rarak belirgin su ve tuz tutulması yapmalarıdır. Bu özellik­



Antihipertansif İlaçlar



401



leri onların antihipertansif etkinliğini frenler ve belirgin yan tesirlere yol açar. H idralazin Direkt etkili vazodilatör ilaçlar içinde en uzun zaman­ dan beri kullanılandır; hipertansiyon tedavisinde ikinci sıra bir ilaç olarak yaklaşık elli yıldır yerini korumaktadır. Damar düz kas hücresinde hiperpolarizasyon yapar; bunun potasyum kanallarının açılmasına bağlıdır. İntraselüler depolardan sitoplazma içine C a2+ salıveril­ mesini azaltmasının da vazodilatör etkisine'katkısı vardır. İlginç olarak damar dışındaki yapıların düz kasları üzerin­ de belirgin bir gevşetici etki yapmaz. Arteriyollerin düz kaslarını gevşeterek periferik damar rezistansını Önemli ölçüde (% 50-75) azaltır; venüller üze­ rinde belirgin bir gevşetici etkisi yoktur ve bu nedenle yap­ tığı hipotansiyon ortostatik nitelikte değildir. Vazodilatasyonun derecesi damar yatağına göre değişir. Böbrek ve ko­ roner damar yataklarında kan basıncını ileri derecede dü­ şürme durumu hariç kan akımını artınr. Antihipertansif ilaçlann çoğu renal kan akımında azalma oluşturduğundan veya belirgin bir değişme yapmadığından hidralazin’in re­ nal kan akımında oldukça fazla artma yapabilmesi onun sempatolitik ilaçlara göre bir üstünlüğü olarak kabul edilir. Yaptığı kan basıncı düşmesi sonucu refleks olarak kal­ bi stimüle etmesi, fakat venöz kapasitansı artırmaması, kalp debisinin aşın derecede artmasına neden olur, böyle­ ce kalbin yaptığı işi fazla artınr. Bu arada belirgin taşikardi ve palpitasyon (çarpıntı) yapar. Bu etkisi önlenmediği takdirde koroner damar yetmezliği olan kimselerde angina krizine ve hatta myokard infarktusu gelişmesine neden ola­ bilir. Aynı reflekse bağlı olarak böbrekten renin salgılan­ masını da aşın derecede stimüle eder; su ve tuz tutulması yapar. Bu olaylar antihipertansif etkisine karşı tolerans gelişmesine de yol açar. Bu yan tesirleri beta-blokör ve/ve­



ya diüretik bir ilaçla kullanıldığı zaman azalır; ayrıca hidralazine tolerans gelişmesi önlenir ve daha güçlü antihi­ pertansif etki elde edilir. Hidralazin antihipertansif ilaç olarak tek başına kullanılmaz. Hidralazin, mide-barsak kanalından çabuk bir biçim­ de ve tama yakın bir derecede absorbe edilir; fakat ince barsak mukozasında ve karaciğerde N-asetillenmek sure­ tiyle önemli ölçüde ilk geçiş-eliminasyonuna uğradığı için oral biyoyararlanımı hızlı asetilleyicilerde % 16 ve yavaş asetilleyicilerde % 35 dolayındadır. Genetik özellik­ leri nedeniyle yavaş asetilleyen kimselerde,belirli bir dozu, hızlı asetilleyici deneklerde olduğundan daha yüksek plaz­ ma konsantrasyonu oluşturur. Türk toplumunda yavaş asetilleyicilerin oranı yaklaşık % 60’tır. Yalm toksik etkileri daha çok, yavaş asetilleyicilerde görülür. Karaciğerden ge­ çip sistemik dolaşıma girdikten sonra ekstrahepatik olarak da inaktive edilir. Hidralazin’in sistemik eliminasyonunun yanlanma ömrü kısadır (ortalama 1 saat kadar) ve ilginç olarak kişinin asetilleme durumundan bağımsızdır. Fakat tam olarak bilinmeyen nedenlerle antihipertansif etkisinin yanlanma ömrü çok daha uzundur. Bu nedenle ağızdan günde 2 kez kullanılması yeterli antihipertansif etkinlik sağlar. Hidralazin esansiyel hipertansiyon tedavisinde ilk ilaç olarak kullanılmaz. O rta veya ağır hipertansiyon olgu­ larında yardım cı ilaç olarak genellikle, bir diüretik ile b ir beta-blokör ilacm kombinasyonuna yeterli derece­ de yanıt vermeyen olgularda, onlara kombine edilmek suretiyle kullanılır. Başlangıçta günde ağızdan günde 2 kez 25 mg verilir. Alman yanıta göre, doz giderek günde 2 kez 50 mg’a kadar artırılabilir. Hipertansif krizde, böbrek komplikasyonlan olan hipertansiyonlularda ve gebelik sı­ rasında gelişen pre-eklampsi veya eklampsi olgulannda 5-10 mg dozunda yavaş i.v. injeksiyon ve duruma göre i.v. infüzyonla uygulanır. Konjestif kalp yetmezliği teda­ visinde de kullanılabilir, tedavinin hastanede başlatılması



Kalbin yaptığı iş (02 sarfı) T



Aldosteron salgısı T DİÜRETİK İLAÇLAR



SODYUM ve SU TUTULMASI



Şekil 38.1. Direkt vazodilatör et­ kili (sempatolitİk-olmayan) anti­ hipertansif İlaçlann yaptığı vazodilatasyondan kaynaklanan kalp ve böbreklerle İlgili yan tesirlerinin oluşum mekanizma­ ları ve bu mekanizmalar üzerin­ de diüretikler ve beta-blokörle­ rin düzeltici etkisinin yerleri (çe­ şitli parametrelerin yanına ko­ nulmuş olan oklar aşağı yönel­ mişse azalmayı, yukarı yönel­ mişse artmayı gösterir).



402



38. Konu



tavsiye edilir. Bu indikasyonda başlangıçta ağızdan günde 3-4 kez ağızdan 25 mg verilir, günlük doz 4 kez 50-75 mg’a kadar artırılabilir (bkz. 42. Konu). Bu indikasyonda tek başına değil, izosorbid dinitrat gibi uzun etkili bir nit­ ratla birlikte kullanılmalıdır. Türkiyede halen pazarlanmamaktadır. Hidralazin görece fazla yan tesir oluşturan bir ilaçtır. Günlük doz 100 mg’ı geçmiyorsa yan tesir insidensi göre­ ce düşüktür. Tek başına kullanıldığında kalpte yaptığı aşın uyarıya bağlı yan tesirleri yukarda belirtilmiştir. En sık gö­ rülen diğer yan tesirleri bulantı, kusma, başağrısı, iştahsız­ lık, diyare, taşikardi ve palpitasyondur. Belirgin derecede postural hipotansiyon yapmaz. Myokard iskemisine bağlı olarak EKG’de S-T segmentinde depresyon yapabilir. Bu­ run tıkanıklığı, uyuşukluk hali, tremorlar ve ruhsal depres­ yon oluşturabilir. Hidralazin’in uzun süre ve yüksek dozda kullanılması, sistemik lupus eritematosusu (SLE) taklit eden bir iyatrojenik lupus sendromu ve ayrıca polinörit oluşturur (bkz. 11. Baskı, s.380).



Diğer potasyum kanal açıcı ilaçlar Minoksidil: Hiperpolarizasyona yol açan membran potasyum kanalların ATP’ye bağımlı olanları açıp damar düz kas hücrelerini hiperpolarize etmek suretiyle arteriyollerin düz kaslarını gevşetir, fakat venüller üzerinde belirgin bir genişletici etki yapmaz. Karaciğerde minoksidil sülfat konjugatına dönüştükten sonra etkinlik kazanır. Farmako­ lojik etki kalıbı nitelik bakımından hidralazin’inkine ben­ zer; fakat etkililiği daha fazladır. Hidralazin’inkinden daha fazla ve daha uzun bir arteriyoler vazodilatasyon yapar. Bir diüretik ve bir beta-blokör ilaçla birlikte ağır hipertansiyon hastalarının tedavisinde kullanılır. Ağızdan günde 4-50 mg dozunda verilir. Losyon şeklinde saçlı deri­ ye sürülerek alopesi tedavisinde kullanılır. Diğer özellikle­ rine ve kullanılışına Kitabın 6. Baskı 3. Cildinde değinil­ miştir (bkz. s. 1137).



VIII. SADECE HİPERTANSİF KRİZ TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR Aşağıdaki iki ilaç (sodyum nitroprusiat ve diazoksid) hipertansiyonun rutin teadvisinde kullanılmazlar; sadece hipertansif krizin acil tedavisinde kan basıncını kısa za­ manda ve kontrollü bir şekilde çabuk düşürmek için kulla­ nılırlar Hipertansif kriz, arteriyel kan basıncının aşırı de­ recede yükselmesinin eşlik ettiği ve girişim yapılmadığı taktirde hipertansif ensefalopati, intrakranial kanama ve akut sol kalp yetmezliği ile ona bağlı akciğer ödeminin beklendiği acil durumdur. Ağır esansiyel hipertansiyonlularda ve malign hipertansiyonda meydana gelme olasılığı yüksektir. Tedavinin amacı yukarda belirtilen akut hedef (uç) organ zedelenmelerini önlemek veya kısıtlamaktır. Kan basıncı ölçümlerine dayanan yerleşmiş bir tanı kriteri yoktur; ancak bu durumda diyastolik kan basıncı 115 mm Hg veya daha yüksek bir düzeyde ve sistolik kan basıncı 200 mm Hg’nin üstündedir. Yukarda sayılan ve intravenöz verilen iki ilaçtan başka,hipertansiyonun rutin tedavisinde oral yoldan verilen ilaçlar da gene oral yoldan verilmek üzere hipertansif kriz tedavisinde kullanılabilirler. Bunla­



nn bu indikasyonda kullanılışına bu kısmın sonunda, Tür­ kiye’deki özel önemi nedeniyle kısaca değinilmiştir; şöyle ki sadece hipertansif kriz tedavisinde kullanılan ilaçlar ül­ kemizde eczanelerde genellikle bulunmaz, onlar yerine oral ilaçlan kullanma zorunluluğu vardır. Sodyum nitroprusiat: Kimyaca disodyum nitroferrisyanür’dür; molekülünde bir demir iyonuna bağlı bir nitrozo ( -N O ) ve 5 syanür ( -C N ) grubu içerir,vücutta NO ve siyanür iyonu (CN-) salıverir. Damar düz kasları üzerindeki çok mekanizmalı bir etki ile hem arteriyolleri ve hem de venülleri genişleterek kan basmcında belirgin düşme yapar. Damar dışı düz kasları da gevşetir. Vazodilatör etkisinde birçok mekanizma rol oynar. Po­ tasyum kanallarını açmak suretiyle ve aynca membranda elektrojenik sodyum pompasını aktive etmek suretiyle düz kas hücrelerinde hiperpolarizasyon yapar. Reseptörle çalış­ tırılan kalsiyum kanallarından Ca*+ girişini inhibe eder. Ayrıca hücre içine geçtikten sonra nitrik oksid ( NO ) salı­ vermek suretiyle sitoplazmadaki solübl guanilat siklaz -sGM P sistemini aktive eder. Sodyum nitroprusiat vücutta hızlı bir şekilde syanüre yıkılır. Syanür kısmen hemoglobin ile birleşerek onu syanomethemoglobin’e çevirir. Difüzyonla plazmaya ve do­ kulara geçer. Syanür, beyin dahil tüm dokularda sitokrom oksidaz etkinliğini inhibe ederek sitotoksik tipte hipoksi yapar. Syanür iyonu karaciğerde rodanaz enzimi tarafın­ dan tİyosyanat’a dönüştürülmek suretiyle yavaş bir şekilde detoksifiye edilir. Bu olayda kükürt donörü olarak, sistem­ den oluşan tiyosülfata gereksinme vardır. Sodyum nitrop­ rusiat uygulananlarda plazma syanür düzeyinin 3 jxmol/L ve tiyosyanat düzeyinin 10 mg/dL düzeyini geçmemesi ge­ rekir. Sodyum nitroprusiat sadece intravenöz infüzyon su­ retiyle uygulanır. Hipertansif kriz olgulannın sodyum nit­ roprusiat İnfuzyonu ile tedavisi yoğun bakım ünitelerinde kan basıncı ve kan kimyası devamlı olarak izlenmek sure­ tiyle yapılmalıdır. Dozlamına ve yan tesirleri ile diğer özel­ liklerine Kitabın 11. Baskısında değinilmiştir (bkz. s.381). Sodyum nitroprusiat uygulanmasına, antihipertansif kriz tedavisi dışında refrakter akut konjestif kalp yet­ mezliğinin tedavisi için, cerrahi girişimler sırasında kont­ rollü hipotansiyon yapmak için, postoperatif kanamala­ rın kontrol altına alınması için, disekan aort anevrizmalannın kontrol altına alınması için ve ergot alkaloidleri gi­ bi vazokonstriktör ilaçlarla oluşan akut zehirlenmele­ rin tedavisi için de başvurulabilir. Diazoksid: Yapısı bakımından tiazid grubu diüretiklere benzeyen, fakat diüretik olmayan bir ilaçtır. Direkt etki­ siyle arteriyolleri gevşetir. İntravenöz injeksiyonla verildi­ ğinde belirgin ve uzun süren bir kan basıncı düşmesi yapar (Diğer özellikleri için bkz. 12. Baskı 38. Konu). Hipertansiyonun rutin tedavisinde kullanılan ilaçların hipertansif kriz tedavisinde kullanılışı Kaptopril, nifedipin, labetolol, ve klonidin yüksek dozlamda ağızdan yerilerek hipertansif kriz tedavisinde denen­ mişler ve yararlı bulunmuşlardır. Kaptopril ağızdan 25 mg dozunda verilir ve bu doz 1-2 saat ara ile, gerekirse tekrar­ lanır. Etkisi yaklaşık yanm saatte başlar ve bir saatte doru­ ğa erişir, son dozdan sonra 6 saat içinde etkisi geçer. Nife-



Antihipertansif İlaçlar



dipinin hızlı salimli tableti 10-20 mg dozunda çiğnenip su ile yutulmak suretiyle alınır; etkisi yaklaşık yanm saatte başlar ve bir saatte doruğa erişir. Bir-iki saat sonra tekrar­ lanır, etkisi son dozdan sonra 3-5 saat içinde geçer. Labe­ tolol hipertansif kriz tedavisi için 50 mg yavaş i.v. injeksi­ yonla en az bir dakikada verilir; gerekirse 5 dakika sonun­ da tekrarlanır. Aşın bradikardi olmuşsa 0.6 mg atropin sül­ fat injekte edilir; gerekirse 3 kez daha tekrarlanır. Labetolol 2 mg/dakika hızında i.v. infüzyonla toplam 50-200 mg do­ zuna kadar verilebilir. Türkiyede halen pazarlanmamıştır. Diğer özelliklerine Kitabın 10. Baskısında değinilmiştir. Klonidin de aynı amaçla kullanılabilir (bkz. 9. Baskı 1 Cilt, s.450). PÜLM ONER ARTERİYEL HİPERTANSİYONDA KULLANILAN İLAÇLAR Kanı kalbin sağ ventrikülünden akciğer kapilerine ta­ şıyan pülmoner arter içinde düşük basınçlı (sistolik 25, di­ yastolik 8 mmHg ve ortalama kan basıncı 12 mmHg), dü­ şük rezistanslı ve yüksek akım hızlı bir dolaşım vardır. Pülmoner hipertansiyon, esansiyel hipertansiyona göre seyrek görülen bir durumdur. Primer şekli nadir görülür; olgulann çoğu ikincil (sekonder) pülmoner hipertansiyon­ dur ve akciğer bozukluklanna (amfizem, fibrozis, vaskülit, akciğer rezeksiyonu gibi) bağlı olarak kronik hipoksi ve asidoz sonucu akciğer kapilerlerinde vazokonstriksiyon gelişmesine bağlıdır. Ayrıca pülmoner ven basıncının, sol ventrikülün yetmezliği veya uyuncunun azalması, mitral stenozu, pülmoner veno-oklüzif hastalık, konstriktif perikardit veya mediyastinin basınç yapması sonucu artmasına bağlı “post-kapiler” pülmoner hipertansiyon şeklinde ya da pülmoner embolizm (tromboembolizm ya da tümör embolisi gibi) sonucu gelişebilir. Tedavisi için halen beş vazodilatör ilaç (iloprost ve bozentan, sildenatil, sitaksentan ve epoprostenol) onaylan­ mıştır. İloprost, prostaglandin türevi prostasiklinin stabil bir analoğudur (bkz. 89. Konu). Akciğer arteriyollerinde ve kapilerlerinde güçlü bir vazodilatasyon yapar ve artmış olan vasküler rezistansı düşürür. Primer pülmoner hiper­ tansiyonda nebülize edilmiş solüsyon içinde günde 6-9 kez 2.5-5 mikrogram dozunda inhale edilmek suretiyle uygula­ nır. Hipotansiyon, ciltte vazodilatasyon, senkop, baş ağnsı ve trizmus (çene kilitlenmesi) yapar. Çok pahalı bir ilaçtır. Bozentan, güçlü vazokonstriktör etkili bir lokal hor­ mon (otakoid) olan endotelin’in ETA ve ETB reseptörleri­ ni bloke ederek vazodilatasyon yapar. Pülmoner arteriyel hipertansiyonda ağızdan günde 2 kez 62.5-125 mg dozun­ da verilir. Dispepsi, hipotansiyon, kızarma, çarpıntı ve ka­ şıntı yapar. Karaciğeri bozabilir. Çok pahaİı bir ilaçtır. Diğer ilaçlar: Tip 5 fosfodiesteraz inhibitörü sildenafll ve tadalafil’den (bkz. 39. Konu) ilki pülmoner hiper­ tansiyonda ağızdan günde 3 kez 20 mg dozunda ve İkinci­ si günde bir kez 40 mg dozunda kullanılır. Bosentan ben­ zeri bir endotelin antagonisti bir ilaç olan am brisentan sodyum günde bir kez ağızdan 10 mg verilir. Epoprostenol (prostasiklin) (bkz. 89. Konu) hızlı yıkılan bir ilaçtır (eli­ minasyon yanlanma ömrü 3 dakika), i.v. diğer ilaçlara yanıt vermeyen olgularda infüzyonla acil durumlarda uygulanır. ■*sistol îk/diyastol ik



403



Antihipertansif İlaçların Klinik Farmakolojisi Hipertansiyon ile ilgili sınırlar ve sınıflandırm alar Hipertansiyon ile norm al arteriyel kan basıncı (normotansiyon) arasındaki sınır ve hipertansiyonun sınıf­ landırılması: Nüfus içinde bireylerin arteriyel kan basıncı­ nın dağılımı, normal Gauss eğrisine uyar. Bu nedenle hiper­ tansiyon ile normotansİyon arasındaki sınır, esas olarak iti­ baridir. Hipertansiyon tanısı koymak için sistolik veya di­ yastolik basınçtan mutlaka ikisinin birden sınır değerlerin üstüne çıkması gerekmez. Diyastolik basınçtaki yükselme genellikle daha önce ortaya çıkar. Arteriyel kan basıncı yaşla paralel olarak normal bir yükselme gösterdiğinden eskiden yaşa göre ayarlanmış sı­ nırlar esas alınmaktaydı. A.B.D'de YKBÖOT-OUK (Yüksek Kan Basıncının Ortaya Çıkarılması, Eğitim ve Değerlendirilmesi Ortak Ulusal Kurulu’nun (Joint National Committee on Detection, Education and Treatment of High Blood Pressure) en son, 2003’te yayımlanan yedinci raporunda (OUK/JNC 7) yaş durumu dikkate alınmamaktadır. Bu rapora göre ki­ şiler, kan basıncı durumuna göre 4 gruba ayrılm aktadır. Bu raporda belirtilen norm al tansiyon ve hipertansiyonun ön-hipertansiyon/“prehypertension” dönemi, evre 1 ve evre 2 (ağır) şekillerinin sınırları ile tedavi yaklaşım ları Tablo 38.6’da gösterilmiştir (Chobanian, 2003). Bu sınıf­ landırmada hastanın sistolik ve diyastolik basınçları farklı kategoriye düşerse hastanın kan basıncını sınıflandırmak için yüksek olanın kategorisi esas alınır. Ancak, diyastolik basınç 90 mm Hg'nin altında olduğu halde sistolik basınç 140 mm Hg'nin üstünde ise izole sistolik hipertansiyon tanısı konur. Tedavi gereği: Avrupa Hipertansiyon Derneği ve Avrupa K ardi­ yoloji Derneği’nin Kılavuzunun hipertansiyon sınıf­ landırm ası (Guidelines Committee, 2003), JNC 7’ninkinden biraz farklıdır. Hipertansiyonsuz durum : (i) optimal (120/80 mmHg>)* (ii) norm al (120-129/80-84) ve (iii) yüksek norm al kan basıncı (130-139/85-89) olarak üç basam ağa ayrılmıştır. Hipertansiyon OUK/JNC7 rapo­ rundaki gibi 2 değil, 3 basamağa (evreye) bölünm üştür: “1. basam ak (hafif) hipertansiyon” (140-159/90-99), “2. basam ak (orta derecede) hipertansiyon” (160-179/100109) ve “3. basam ak hipertansiyon” (180 80-89 90-99



Tavsiye edilir Gerekir Gerekir



Evre 2 hipertansiyon



160S



veya



I0(K



Gerekir



Sınıflandırma



Yaşam biçimini değiştirme



Başlangıçtaki ilaç tedavisi Gerektiren yan indikasyon yok Gerektiren yan indikasyon var -



-



Antihipertansif ilaca gerek yok Olguların pek çoğunda tiazid tipi diüretik; ADEİ, ARB, beta-blokör, KKB veya kombinasyon düşünülebilir. Pek çok olguda iki ilaç kombinasyonu (genellikle tiazid-tipi diüretik ve ADEİ veya ARB veya beta-blokör veya KKB



Yan indikasyona yararlı ılaç(lar) Yan indikasyonlara yararlı antihipertansif ilaç ve gerekirse diğer antihipertansif ilaçlar (diüretikler, ADEİ, ARB, beta-blokör, KKB) Yan indikasyonlara yararlı antihipertansif ilaç ve gerekirse diğer antihipertansif ilaçlar (diüretikler, ADEİ, ARB, beta-blokör, KKB)



ADEİ: anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörü; ARB: anjiotensin reseptör blokörü; KKB: kalsiyum kanal blokörü.



da JNC 7’deki ön-hipertansiyon kategorisindekine benzer bir şekilde Avrupa Kılavuzu standart olarak yaşambiçimi değişikliği tavsiye eder. Yüksek ya da çok yüksek risk varsa ilaç tedavisi tavsiye edilir, JNC T ye göre evre 1 ve evre 2 ’de risk faktörleri bu­ lunsun veya bulunmasın ilaçla tedavi gerekir. Risk fak­ törü (Tablo 38.8) bulunup bulunmaması, sadece ön-hipertansiyon dönemindeki hastalarda ilaçla tedaviye gerek olup olmadığını saptarken önemlidir ve bu durumda risk faktörü yoksa ön-hipertansiyonlularda ilaçla tedavi, sa­ dece, antihipertansif ilacın diğer bir terapötik etkisine (ör­ neğin antianginal veya antiaritmik etki, hipolipidemik etki, anti-migren etki, konjestif kalp yetmezliğini düzeltici etki vb. gibi) yanıt veren diğer bir klinik durum, özel deyimiy­ le tedavi gerektiren yan indikasyon varsa yapılır ve yan indikasyonun yanıt verdiği antihipertansif ilaç kullanılır. Yan indikasyon yoksa, ilave risk faktörü olmayan ön-hipertansiyonlu bir hastada ilaçla tedaviye geçilmez, JNC 7’ye göre ön-hipertansiyonlu hastada hipertan­ siyon dışında en az ilave bir risk faktörü varsa, kan ba­ sıncı sistolik 130 mmHg ve diyastolik basınç 80 mmHg’nin üstünde olduğu takdirde tedavi uygulanır ve kan basıncının bu sınırların altına düşürülmesi hedeflenir. Antihipertansif tedavinin etkililiğini değerlendiren epidemiyolik incelemeler Esansiyel hipertansiyon çok cepheli bir kardiyovaskü­ ler hastalıktır ve arteriyel kan basıncının yükselmesi hasta­ lığın dışardan gözüken tek temel belirtisidir. îlaçla kan basın­ cının düşürülmesi, klinik bakımdan yarar potansiyeli olan bir farmakolojik etkidir, ancak hastalığın gelişmesinin yavaşla­ tılması veya durdurulması anlamına gelmeyebilir. Dolayısıy­ la yükselmiş olan kan basıncının düşürülmesi, tedavinin, "yerini tutucu" (surrogate) lıedef-noktasıdır (end-point). Başka bir deyişle, antihipertansif tedavinin, nihai amacın gerçekleşmesini (klinik hedef-noktayı) sağladığı yani uç-organ hasarının ve ikincil klinik kardiyovasküler hastalık­ ların önlenmesini ve bunlara bağlı ölümün azaltılmasını sağladığı kanıtlanmalıdır. Bu nedenle antihipertansif ilaç te­ davisinin, hastalığın gelişmesine bağlı komplikasyonları ya­ ni morbiditeyi ve bu komplikasyonlara bağlı mortaliteyi *sistolik/diyastolik



düşürüp düşürmediği çok sayıda epidemiyolojik inceleme­ lerle araştırılmıştır. Bu incelemeler, ilaçla tedavinin esansiyel hipertansiyon­ da morbidite ve mortaliteyi düşürdüğünü açık bir şekilde göstermiştir; ancak hafif hipertansiyon olgulannda tedavinin böyle bir yaran olduğu bazı incelemelerde gösterilememiştir. Aynca çok sayıda incelemede hipertansiyonun komplikas­ yonlarının çoğu, ilaçla tedavi ile azaltıldığı halde, bunlardan bazılarında, örneğin koroner kalp hastalığına bağlı olay insidensinde (myokard infarktusu dahil) azalma görülmemiştir; bu durumun, antihipertansif ilaçlann bazılarının (diüretikler gibi), kan basıncım düşürmelerine bağlı yararlan yanmda zıt yönde etkinlik gösteren zararlı metabolik yan tesirler (lipid ve glukoz metabolizması üzerindekiler gibi) yapmalarına bağlı olduğu ileri sürülmüştür. Ayrıca, koroner arter hastalı­ ğının çok faktörlü bir etiyolojiye dayanması ve kronik bir hastalık oluşu da rol oynayabilir. Bu konuda büyük sayıda hasta üzerinde çoğu, rastgellenmiş (“randomize”) olarak plasebo-kontrollu klinik deneme (randomized, placebo-controlled clinical trial) şeklinde binlerce hastada yapılan başlıca çalışmalar ve so­ nuçlan Kitabın 6. Baskı 2. Cildinde ayrıntılı olarak belir­ tilmiştir. Daha yeni çıkan ilaçlar olan ADE inhibitörleri ve özellikle anjiotensin reseptör blokörlerini de kapsayan bü­ yük çaplı yeni denemelerin adları s.361-363’te belirtilmiş­ tir. Esansiyel hipertansiyonda ilaçla tedavinin niteliği ve amacı Esansiyel hipertansiyonda tedavinin, antihipertansif ilaçlarla yapılması esastır. Hastalığın arteriyel kan basıncı­ nın yüksekliğinden başka bir belirtisinin bulunmadığı ve ba­ zen uzun yıllar süren komplikasyonsuz döneminde bir şika­ yet ve semptom yok diye tedaviye başlamamak hatadır. Bu noktanın vurgulanmasının nedeni, belirti olmaması kar­ şısında hastanm tedaviye önem vermemek istemesi ve uyuncunun düşük olmasıdır; ancak hafif hipertansiyonlu olgular­ da ilaçla tedaviye başlanmayabilir. Tedavi gereğini gösteren sistolik/diyastolik basınç düzeyleri yukanda belirtilmiştir. Esansiyel hipertansiyon olgusunun, hekime ilk başvurusun­ daki ilk kan basıncı ölçümünden sonra üç hafta içinde belir-



Antihipertansif İlaçlar



405



TABLO 38.8 Kardiyovasküler morbidite ve mortalite için risk faktörleri (Chobanian ve diğ., 2003’e göre) M aiö r risk faktörleri



Uc-organ hasarı



-



- Kalpte • Sol ventrikül hipeıtrofisi • Stabil angına veya Önceden Mİ3 geçirmiş olma • önceden koroner revaskülarizasyon4 yapılmış olması • Kalp yetmezliği - Beyin • İnme veya geçici iskemik atak - Kronik böbrek hastalığı - Periferik arter hastalığı - Retinopati



Hipertansiyon* Obezite (BMİ'^30)* Dislipidemi* Diabetes mellihıs* Sigara içme Fiziksel etkinlik azalması Mikroalbüminüri veya tahmin edilen tGFH2 Aktif s.g.siklaz s.g.siklaz sGMP



424



40. Konu



yüksek tutularak biyoyararlanım düşüklüğünün olumsuz etkisi telafi edilir.



kard infarktusundan sonra ikincil profilaksi için beta-blo­ kör kullanm a uygun değildin



Çeşitli koroner kalp hastalığı türlerinde terapötik değerleri: Stabil angina krizini geçirm ek için birinci sı­ ra ilaç olarak kullanılırlar; profilaktik olarak düzenli şe­ kilde alındıklarında nöbetlerin sıklığını azaltırlar, ekzersize toleransı artırırlar ve efor testinde ST segmenti depres­ yonuna ve ağrı oluşmasına kadar geçen süreyi uzatırlar. Angina ile birlikte belirgin sol ventrikül dilatasyonu veya sol ventrikülün sistolik fonksiyonunda azalma ya da konjestif kalp yetmezliği olan hastalar, kronik nitrat tedavisi için en uygun olan kimselerdir. Angina ile birlikte hiper­ tansiyon varsa, kronik tedavi (angina profilaksisi) için be­ ta-blokörler veya kalsiyum antagonistleri tercih edilir. Kı­ sa bir süre önce myokard infarktusu geçirenlerde genellik­ le beta-blokörler tercih edilmelidir.



Vazospastik angina (variant angina)’da nitratların profilaktik ve terapötik değeri vardır; nadir görülen bu tür angina üzerinde yapılan incelemelerde nitratların ve kalsi­ yum kanal blokorlerinin aynı derecede etkili olduğu bulun­ muştur.



Stabil-olm ayan angina nöbetine ve ST-yükselmesiz m yokard infarktusuna eşlik eden bölgesel myokard iskemisinin ve ona bağlı göğüs ağrısının giderilmesinde nitrat­ lar birinci sıra ilaçlardır. Bu indikasyonda, sublingual, oral veya transdermal nitrat uygulanması kısıtlı bir yarar sağla­ yabilir. Bunlarla kontrol altına alınamayan olgularda i.v. nitrogliserin’e geçilir. Nitratların yaptığı refleks kalp stimülasyonunun angina üzerinde olumsuz etkisini ortadan kaldırmak için nitratlarla birlikte beta-blokör ilaç tedavi­ si yapılır. Sözkonusu indikasyonda bu ilaçlar yanında rutin olarak kullanılan ilaçlar aspirin veya benzeri antitrombo­ sitik ilaçlar (klopidogrel gibi) ve heparin’dir (bkz. 50. Ko­ nu). Anjioplasti yapılması da gerekebilir.



“Sessiz” miyokard iskemisi denilen ve görece sık meydana geldiği son zamanlarda anlaşılan bir klinik du­ rumda antianginal ilaçların Önleyici ve düzeltici ilaç olarak değeri vardır. Sınıflandırma: Nitratlar sublingual veya oral uygu­ landıklarında yaptıkları etkinin devam süresine göre kısa etkili nitratlar ve uzun etkili n itratlar olarak iki alt-gruba ayrılırlar. Kısa etkili nitratlar nitrogliserin ve günümüz­ de pek kullanılmayan ve inhalasyon suretiyle verilen amilnitrit’tir. Nitrogliserin, stabil angina nöbetinin akut profılaksisi için, nöbete yol açması beklenen efor ve benzeri du­ rumlardan hemen önce alınarak kullanılır veya meydana gelmiş bir nöbetin geçirilmesi için kullanılır. Ancak nitrog­ liserin’in flaster (TTS, transdermal terapötik sistem) veya diğer adıyla yama (“patch”) şeklinin yapılması ve aynca i.v. infüzyonla uygulanmaya başlanması onun “uzun etki” oluşturmasını sağlamış ve diğer alt-gruptaki nitratlar gibi kullanılmasına olanak vermiştir. Uzun etkili nitratlar izosorbid dinitrat, izosorbid mononitrat ve daha seyrek kulla­ nılan pentaeritritol tetranitrat, eritritil tetranitrat ve mannitol heksanitrattır. Bunlar angina nöbetlerinin kronik profilaksisı İçin devamlı olarak kullanılırlar. İzosorbid dinitrat nöbete neden olabilecek durumlardan hemen önce alınarak akut profilaksi amacıyla da kullanılabilir.



A kut m yokard infarktusu tedavisinde iskemiyi azaltmak ve ona bağlı ağrıyı gidermek için, antitrombotik ilaçlara ve morfine ek olarak, nitratlar ilk sırada kullanıla­ cak ilaçlardır; ancak sistolik kan basıncı 90 mmHg veya daha düşükse kullanılmamalıdırlar. Hemodinamik para­ metrelerin oynak olduğu bu indikasyonda nitrogliserin gi­ bi çabuk başlayan, kısa süreli etki yapan ve istenmiyen bir hemodinamik değişme halinde kesildikten sonra etkisi ça­ buk kaybolan bir ilaç, uzun etkili nitratlara tercih edilir. Sağ ventrikülü de tutan alt-duvar infarktusunda kontrindikedirler; bu durumda kalp debisi oldukça düşük olup hipo­ tansiyon gelişmiştir ve nitratlar ufak dozda bile sistolik ba­ sıncı daha da düşürebilirler. Nitrogliserinin bu indikasyondaki dozlamına aşağıda değinilmiştir.



Gliserol’un 3 molekül nitrik asidle yaptığı esterdir. Uçucu bir sıvıdır. Özellikle sıcak ortamda, hidroliz suretiy­ le kolayca bozunur. Bu bakımdan nitrogliserin müstahzar­ larının stabilitesi farmasötik yönden zorluk arzeder ve bu müstahzarlar uzun süre saklanamazlar. Nitrogliserin, özel eksıpiyanlara adsorbe ettirilerek ve stabilizatör madde ka­ tılarak sublingual tablet haline getirilir. Bu tabletler ışıktan ve aşın ısıdan korunmalıdırlar; tablet müstahzarları cam şi­ şelerde ve pamuksuz olarak ambalajlanmalıdır. Saf nitrog­ liserin patlayıcı bir maddedir.



Atenolol ve metoprolol gibi beta-blokör ilaçların da akut myokard infarktusunda akut dönemde önce intrave­ nöz ve sonra oral kullanılmalarının erken dönemdeki mortaliteyi azaltabildiği bulunm uştun İyileşmeye başlamış infaktuslu hastalarda erken dönemde asebutolol, metopro­ lol, propranolol ve timolol komplikasyonlara karşı koru­ ma sağlar. Diğer beta-blokörler bu dönemlerde fazla ince­ lenmemişlerdir. Myokard infarktusu geçirmiş hastalarda yukanda sayılanlar gibi bazı beta-blokörlerin ikincil profîlakside yararlı oldukları ve yineleme oranın düşürdükle­ ri bulunmuştur. Ancak hipotansiyonu, bradiaritmileri, astma ve KOAH gibi obstrüktif akciğer hastalığı ve kont­ rol altına alınmamış kalp yetmezliği olan hastalarda myo­



Nitrogliserin sublingual uygulandığında ağız muko­ zasında çabuk absorbe edilir ve antianginal etkisi 1-1.5 da­ kika içinde başlar. Plazmadaki yanlanma ömrü 7 dakika kadardır. Etkisi 30-60 dakika kadar devam eder. Sublingu­ al olarak 0.3-0.6 mg kullanılır. Nöbet esnasında veya nö­ betin prodrom belirtileri ortaya çıkınca ya da nöbete neden olması beklenen bir efor yapılmadan önce alınır. Oturur durumda alınması tavsiye edilir. Ayakta iken alındığında ortostatik hipotansiyon gelişebilmesi nedeniyle ilk birkaç dakika içinde senkop (bayılma) yapabilir. Halen Türkiyede sublingual tableti pazarlanmamıştır. Onun yerine izosorbid dinitrat sublingual tableti veya görece pahalı olan nitrogli­ serin sprey preparatı kullanılabilir.



Nitrogliserin



Antianginal İlaçlar



Angina nöbeti esnasında uygulanan ilk sublingual tab­ letten sonra ağrı çoğu zaman geçer, geçmezse üç dakika sonra ikinci bir tablet uygulanır; ağn geçene kadar bu şe­ kilde birkaç tablet daha uygulanabilir. Ağız boşluğu içine püskürtme (sprey) suretiyle bukal yani ağız-içi uygulanan basınçlı aerosol şeklindeki nitrogliserin müstahzarlan da vardır ve Türkiyede pazarlanmıştır. Aerosolun içine konul­ duğu ölçülü inhilatörün valfine basıldığında her seferinde 0.4 mg nitrogliserin ağız boşluğuna püskürtülür. Nitrogliserin’in sublingual, bukal veya ağızdan uygu­ lanan yeni farm asötik şekilleri, bu ilacın kronik profîlak­ si için kullanılması olanağını artırmıştır. Bunlardan biri transm ukozal kontrollu-salan* nitrogliserin tabletleri­ dir (Nitrogard gibi). Bir diğer farmasötik şekil oral (yutul­ mak suretiyle) alınan modifiye (uzatılmış veya yavaş)-saIan nitrogliserin kapsülleri veya tabletleridir. Nitroglise­ rin’in sözkonusu iki farmasötik şekli hakkında 10. Baskıda bilgi verilmiştir. Bunlar halen Türkiye’de pazarlanmamıştır. Nitrogliserin’in transdermal (cilt üzerine) uygulamaya özgü iki farmasötik şekli de kronik profîlaksi için kullanı­ lır. Bunlardan biri, transderm al terapötik sistem (TTS) veya “flaster”d ir (genel bilgi için bkz. 3. Konu). 5-20 mg arasında değişen miktarda nitrogliserin içeren ve cilt üze­ rine yapıştırıldığında, içindeki ilacı sabit hızda 24 saat bo­ yunca salıveren nitrogliserin flasterleri Türkiye’de de pazarlanmıştır. Salıverilen nitrogliserin ciltten çabuk ve tam absorbe edilir. Nitrogliserin flasterlerinin etkisi, uygulan­ dıktan 3^4 saat sonra belirginleşir ve flasterden nitroglise­ rin salıverildiği sürece (24 saat) etki devam eder. Flaster kaldınldığında, daha önce absorbe edilmiş olan nitroglise­ rin vücutta çok çabuk parçalandığından, etki kısa zamanda ortadan kalkar. Flaster içinde 10 mg veya daha düşük mik­ tarda nitrogliserin uygulandığında klinik etkililiğin yeterli olmadığı gösterilmiştir. Bu nedenle flaster içinde anginalı hastalarda 15-25 mg/24 saat ve konjestif kalp yetmezliğin­ de 20-60 mg/24 saat dozunda nitrogliserin kullanılması tavsiye edilmektedir. Nitrogliserin flasteri uygulanmasının aşağıda belirtil­ diği şekilde akut tolerans gelişmesine neden olmasından dolayı, flasterin günde 12-16 saat kadar uygulanması ve böylece her gün 8-12 saatlik nitratsız interval bırakılması gerekir. Bu şekildeki interm itent uygulamanın bir yolu, hastanın gece yatarken flasteri çıkarması ve nitrogliserin yokluğunu telafi için bu sırada ağızdan bir kalsiyum kanal blokörü gibi diğer gruptan bir koroner dilatörü alması ve ertesi gün kalktığında yeni bir flaster yapıştırmasıdır. Cilt üzerine uygulanan diğer bir nitrogliserin preparatı % 2 ’lik nitrogliserin m erhem i’dir, fazla kullanılmaz; buna Kita­ bın 6. Baskı 2. Cildinde değinilmiştir (bkz. s. 1193). Nit­ rogliserin merhemi Türkiye’de pazarlanmamıştır. Merhem Raynaud sendromu gibi yüzeyel vazospazm durumlannda spazmı çözmek için de kullanılabilir. A kut m yokard infarktusunda ağnyı geçirmek için başlangıçta 5 dakika ara ile üç doz sublingual nitrogliserin * Salan yerine salimli sözcüğü de kullanılabilir.



425



verilir; ağn geçmezse ve belirgin sistemik hipertansiyon ve/veya pülmonerkonjestiyon varsa 10 ng/dak hızı ile baş­ layarak i.v. nitrogliserin infüzyonu yapılır. İnfüzyon hızı ağndaki düzelmeye ve/veya sistolik kan basmcındaki düş­ meye göre 3-5 dakikalık aralarla artınlarak 200 fig/dakika hızına kadar çıkılabilir. Normotansif hastalarda sistolik ba­ sıncın % 10’dan ve hipertansif hastalarda % 30’dan daha fazla düşmemesine dikkat edilir. Bu uygulamanın tolerans gelişmesi nedeniyle 48-72 saatten uzun olması tavsiye edilmez; infüzyon hızı 40 (.ıg/dak veya daha fazlaysa tole­ rans daha çabuk gelişir. Toleransı önlemek için, 12 saatlik uygulamadan sonra 12 saat ara verilerek uygulama inter­ mitent (periyodik) şekilde yapılabilir. Stabii-olm ayan anginada ve ST yükselmesiz m yokard infarktusunda da yukarıdakine benzer şekilde nitrogliserin uygulanabilir. Nitrogliserin uygulamasının bu durumlardaki başlıca kontrindikasyonları ileride belirtilmiştir. Nitrogliserin’in i.v. infüzyonu için cam şişe içinde, fizyolojik steril bir solüsyon ile 100-400 (ig/ml konsantrasyonunda infüzyon solüsyonu hazırlanır; infüzyon borusu olarak polietilen boru (“tüp”) kullanılır; polivinilklorürden yapılmış, olağan infüzyon borulan kullanılırsa nitrogliserin borunun çeperine yapışa­ cağı için (sorpsiyon olayı) damar içine giden ilaç miktarı ve etkinlik azalır. Nitrogliserin yukanda belirtilen farmasötik şekillerde verilmek suretiyle akut ve kronik konjestif kalp yetmez­ liğinin tedavisinde de kullanılabilir (bkz. 42. Konu), fakat bu indikasyonda, kronik kullanılışta izosorbid dinitrat ve izosorbid mononitrat genellikle tercih edilir. İzosorbid dinitrat Farmakolojik etki kalıbı bakımından nitrogliserine benzer; ancak vücutta hidroliz yapan enzimlere karşı on­ dan daha dayanıklıdır. Eliminasyon yarılanma ömrü nitrogliserinİnkinden çok daha uzundur. Karaciğerde hidro­ lizle izosorbid mononitratlara dönüşür; dönüşümün yan­ lanma ömrü 45 dakika kadardır. İzosorbid 5-nitrat ana metabolitidir ve etki gücü izosorbid dinitrata göre daha fazla­ dır; eliminasyon yarılanma ömrü 5 saattir. İzosorbid dinit­ rat nöbet sırasında ve nöbeti başlatması muhtemel durum­ larda, sublingual olarak 5-15 mg dozunda alınır. Etkisi nitrogliserinden biraz daha geç (3-3.5 dakikada) başlar; fa­ kat daha uzun sürer (1 saate kadar). Dayanıksızlık gösteren hastalarda, 2.5 mg dozunda verilebilir. Ağızdan günde 2-3 kez 20 mg veya 2 kez 40 mg dozunda yutularak alınmak suretiyle kronik profîlaksi için de kullanılabilir; başlangıç­ ta bir kezlik dozlar 10 mg olmalı ve sonra giderek artınlmalıdır. Daha sık kullanılması tolerans oluşmasını hızlan­ dırabilir. Bu dozda günde 4 kez bir hafta verilmesi sonucu hemodinamik etkilerinin ve antianginal etkililiğinin belir­ gin derecede azaldığı ve etki süresinin kısaldığı bulunmuş­ tur. İlaç kesilirse tolerans kısa zamanda geçer ve hasta uy­ gulamanın başındaki kadar duyarlı hale gelir. Ağızdan alı­ nan izosorbid dinitratın etkisi 15-45 dakikada başlar, 45-120 dakikada maksimuma ulaşır ve toplam 2-6 saat kadar sürer. Modifiye (yavaş) salan tableti şeklinde günde



40. Konu



426



bir kez 40-60 mg alınır. Bazı ülkelerde ağıza püskürtmek suretiyle uygulanan sprey şekli de bulunur. Bir basışta 1.25 mg ilaç püskürtür; bir seferde 1-3 kez püskürtme ya­ pılabilir. Cilde günde bir kez 30 mg püskürtülerek uygula­ nan transdermal sprey şekli de yapılmıştır. İntravenöz infüzyonla verilmek üzere injeksiyonluk şekli Türkiye dahil çeşitli ülkelerde pazarlanmıştır; saatte 2-10 mg hızında infüze edilir, gerekirse hız 20 m g’a çıka­ rılabilir. Akut myokard infarktusu, stabil-olmayan angina ve akut sol kalp yetmezliği tedavisinde kullanılır. İzosorbid mononitrat: Antianginal etkisi kalitatif yönden izosorbid dinitratınkine benzer; ona göre bir üstün­ lüğü yoktur. Oral verildiğinde sistemik biyoyararlanımı ta­ ma yakındır. Daha uzun etkilidir. İlaç olarak kullanılan bu madde, izosorbid dinitratın kısmi hidrolizi sonucu, ondan vücutta bir metabolit olarak da oluşur. İzosorbid mononit­ rat günde 2 veya 3 kez ağızdan (yutularak) 20-40 mg veri­ lir. Tolerans gelişmesi ve kesilme sendromu Nitratlar uzun süre devamlı olarak kullanıldıklarında, vazodilatör ve diğer bazı hemodinamik etkilerine karşı to­ lerans gelişebilir. Nitrogliserin flasteri uygulanması, izo­ sorbid dinitrat veya mononitratm modifiye salan şekilleri­ nin uygulanması ve devamlı intravenöz nitrogliserin uygu­ lanması gibi durumlarda damar düz kaslarının nitratlara kesintisiz bir şekilde maruz kalması, 24 saat içinde bile kısmi bir toleransa ve buna bağlı olarak vazodilatör ve an­ tianginal etkinliğin azalmasına neden olabilir. Yüksek doz, tolerans gelişmesini hızlandırır. Tolerans genellikle kısmi­ dir; etkinliğin tamamiyle kaybolması nadir görülen bir du­ rumdur. Toleransın diğer bir özelliği bütün hastalarda gö­ rülmemesi ve kişiler arasında toleransın derecesinin farklı olmasıdır. Toleransın önlenmesi için nitratların etkili olan en küçük dozda verilmesi, günlük veriliş sıklığının müm­ kün olduğu kadar azaltılması ve dozlar arasında vücutta nitratsız intervaller bırakılması yani intermitent uygula­ ma yapılması gerekir. Tolerans oluşmasını Önlemek için nitrogliserin TTS’sinin cilt üzerinde kalma süresinin veya i.v. infüzyon süresi­ nin, daha önce belirtildiği gibi, günde 12-16 saati geçme­ mesi, oral izosorbid dinitrat veya mononitrat tabletinin günde 3 kezden fazla verilmemesi ve bunların modifiye (yavaş)-salan şekillerinin saat 8’de ve 14’te olmak üzere “asimetrik” şekilde uygulanması tavsiye edilir. İntermi­ tent uygulamada günün nitratsız geçen süresi içinde angi­ na nöbetlerinin sıklaşması gibi sakıncalı bir durumun ge­ nellikle görülmediği bulunmuştur. Gene de, nitratsız geçen süre içinde koruma sağlamak üzere nitratın beta-blokörler veya kalsiyum kanal blokörleri ile birlikte ikili kombinas­ yon şeklinde kullanılması tavsiye edilir. Ancak üçlü (tripl) bir kombinasyon tavsiye edilmez; böyle bir kombinasyo­ nun, “nifedipin + nitrat” veya “nitrat + beta-blokör” ikili kombinasyonlarına göre ekzersize dayancı artırmak bakı­ mından ilave bir yararının olmadığı saptanmıştır.



Uzun süreli nitrat tedavisi sırasında veya organik nit­ rat işleyen patlayıcı madde endüstrisi işçilerinde olduğu gi­ bi, nitratlara uzun süre maruz kalma, bir tür “bağımlılık” oluşturabilir. Bu işçilerden bazılarında, işlerinden ayrılıp nitratsız ortamda yaşamaya başlamalarından sonra, kısa bir süre içinde, “rebound” vazokonstriksiyona bağlı olarak is­ tirahat sırasında gelen angina ağrıları ve hatta akut myo­ kard infarktusu oluştuğu saptanmıştır. O nedenle, uzun sü­ re süreli nitrat uygulanan hastalarda ilacın kesilmesi gere­ kirse, bunu birden değil, dozu giderek azaltmak (yamuklamak) suretiyle yavaş yapmak tavsiye edilir. Nitratlara toleransın mekanizması: Nitratların de­ vamlı uygulanması sırasında, hücre sitoplazması içindeki indirgenmiş — SH grubu içeren maddelerin bu gruplarının azaldığı saptanmıştır; hücre içinde nitratlarla etkileşme so­ nucu oluşan oksidlenmiş kükürt içeren disülfür bileşikle­ rinin (R -S -S -R ), serbest —SH grubu içeren bileşiklere rejenerasyonu kısıtlı bir hızda olur. Bu nedenle uzun süre nitratlara maruz kalma, hücrede serbest — SH grubu içeren bileşikleri tüketir (—SH deplesyonu). Bu durumun nit­ ratlara tolerans gelişmesinin nedeni olduğu varsayılmış­ tır. Ancak yukanda sözü edilen, nitrogliserin verilmesin­ den sonra tavşanlarda solunum havasında atılan NO mik­ tarım izlemeye dayanan deneylerde tekrarlanan nitroglise­ rin injeksiyonları ile atılan NO miktarının giderek düştüğü ve bu olayın İlacın hipotansif etkisinin giderek azalması yani tolerans gelişmesi ile paralellik gösterdiği bulunmuş­ tur. Fakat glutation ve benzeri tiollü bileşiklerin yüklenme­ si ile, NO atılmasındaki azalma ve tolerans gelişmesi önle­ nememiştir. Bu, yukandaki varsayıma aykırı bir gözlem­ dir. Bu gözlemlere dayanarak organik nitratlara tolerans gelişmesinin, — SH deplesyonuna (tükenmesine) değil, organik nitratlann NO’ya biyotransformasyonunun metabolit inhibisyonu olayı ile giderek azalmasına bağ­ lı olduğu ileri sürülmüştür. Nitratlann vazodilatör etkileri­ ne tolerans oluşmasında, damar endotelinden salıverilme­ sine neden oldukları endojen NO'nun azalması da kısmen rol oynayabilir. Endotel hücrelerine, endojen NO’nun ön-maddesi olan L-argininİn girişinin başlangıçta organik nitratlar tarafmdan artmldığı, sonra bunun giderek azaldı­ ğı bulunmuştur. Ortama L-arginin katılmasının vazodila­ tör etkiye karşı gelişen toleransı kısmen ortadan kaldırdığı gösterilmiştir. Nitratlara karşı tolerans gelişen düz kaslı ya­ pılar, sodyum nitroprusiat gibi doğrudan doğruya NO salı­ veren maddelere ve endotelial NO’ya çapraz tolerans gös­ termezler. Kombine tedavi Angina pektoris tedavisinde, beta-adrenerjik blokörler ile nitrogliserin veya diğer nitratlar kombine kulla­ nılabilirler. Bu iki tür ilaç, angina nöbetini önlemek bakı­ mından sinerjistik biçimde etkileşirler ve birbirlerinin anti­ anginal etkililik yönünden olumsuz sayılan bazı kardiyak etkilerini nötralize ederek düzeltirler. Beta-blokör ilaç de­ vamlı alınır ve bazal profilaksi yapar; nitrat ise ya akut te­ davi için nöbet sırasında uygulanır veya kronik profilaksi



Antianginal İlaçlar



için oral ya da transdermal yoldan intermitent şekilde uy­ gulanır. Beta-blokör ilaçlar, nitratlar gibi kalbin oksijen tüke­ timini azaltırlar, ayrıca nitratların yaptığı refleks taşikardiyi önlerler. Nitratlar da beta-blokörlerin ventrikül diyastol-sonu basıncında yapabilecekleri artmayı düzeltirler; aynca refleks sempatoadrenal stimülasyon yapmaları so­ nucu, beta-blokörlerin diğer olumsuz etkileri olan kontraktilite azalmasını ve ejeksiyon süresindeki uzamayı da düzeltirler. Diğer kullanılış yerleri Tek doz nitrogliserin ile geçmesi, anginal ağrının patognomonik bir özelliğidir. Göğüsteki bir ağrının, koroner kalp hastalığına mı ya da kalple ilgili olmayan nedenlere mi bağlı olduğunu anlamak için tanı amacıyla, ağrılı hasta­ ya sublingual nitrogliserin verilebilir. Anginal ağn ile myokard infarktusuna bağlı ağrının ayırt edilmesi için de bu yöntemlerden yararlanılabilir. İnfarktusa bağlı ağn tek doz nitrogliserin ile azalmaz; ancak angina ağrısının da seyrek de olsa tek doz nitrogliserin ile azalmayabileceği gözönünde tutulmalıdır. İntravenöz nitrogliserin infüzyonu, bazı ameliyatlarda (nöroşirüıji, kalp-damar ve ortopedi ameliyatlan gibi) ka­ namayı azaltmak için başvurulan kontrollü hipotansiyon yönteminde, hipertansif kriz tedavisinde ve vazokonstriktör ilaçların aşırı dozuna bağlı akut kan basıncı yüksel­ mesinin tedavisinde kullanılabilir. Ağır pülmoner hipertan­ siyon olgulannın bazılarında nitrat tedavisinin yararlı ol­ duğu bildirilmiştir. Nitrogliserin merhemi, intravenöz ilaç injeksiyonu yapılacak hastalarda, ince ve iğne sokulması zor yüzeyel venleri genişletmek İçin kullanılabilir. Kronik konjestif kalp yetmezliği tedavisinde kullanılmalarına 42. Konuda değinilmiştir. K alp üfürüm lerinin lokalizasyonunu ayırt etmek için tanı amacıyla hastaya amilnitrit koklatılarak, üffîrümlerde oluşan değişmeler incelenebilir. Mitral yetmezliğine bağlı üfürüm bu sırada azalır, aorta kapakçıklanndaki da­ ralmaya ve hipertrofık obstrüktif kardiyomyopatiye bağlı üfürümler ile triküspid yetmezliğine bağlı olanlar ise şid­ detlenir. N itratların yan tesirleri ve kontrindikasyonları Nitratlar, kan basıncında ileri derecede düşme ve bunun sonucu senkop yapabilirler. Refleks olarak taşikar­ di oluştururlar. Nabız basıncını düşürüp nabzın filiform ha­ le geçmesine neden olabilirler. Organik nitratlar yüz ve bo­ yundaki cilt damarlannda vazodilatasyon sonucu kızarm a (flushing) meydana getirirler. Menenj damarlannı genişle­ tirler ve koroid pleksuslann genişlemesi sonucu BOS sal­ gılanmasını artırıp kafa-içi basıncım yükseltirler; böylece zonklayıcı tipte başağrısı yaparlar. Aköz hümör salgısını artırıp göz-içi basıncını yükseltebilirler; bunun sonucu glokomlularda nöbeti davet edebilirler. Devamlı olarak



427



kullanıldıklannda nitratlann vazodilatasyonla ilgili yan te­ sirlerine karşı bir kaç haftada tolerans oluşur. Sodyum nitrit ile ve amilnitrit gibi vücutta çabuk nitrit iyonuna dönü­ şen nitratlar ile daha fazla olmak üzere, bütün nitratlar vü­ cutta oluşturduklan nitrit iyonunun hemoglobini methemoglobine oksidlemesi nedeniyle yüksek dozlarda veril­ diklerinde methemoglobinemi yapabilirler; buna bağlı olarak syanoz gelişebilir. Hipertrofık obstrüktif kardiyomyopatide, kalbe venöz dönüşü azaltarak kanın aortaya çıkışındaki tıkanıklığı artı­ rabilirler. Bu hastalarda kullanılmamalıdırlar. Kor pulmonale ve diğer nedenlere bağlı arteriyel hipoksemi olgula­ rında hipoksemiyi artırdıklanndan kullamlmamalan tavsi­ ye edilir. Alkolle birlikte alınmamalıdır, alkol mide-barsak ka­ nalından nitrogliserin absorpsiyonunu artırır; aynca onun hipotansif etkisini potansiyalize eder. Nikorandil Nitrat benzeri etki yapan potasyum kanalı açıcı bir ilaçtır. Nitratlar gibi hem arteriyolleri ve hem de venülleri gevşetir. Yan tesirleri bakımından da nitratlara benzer. An­ gina pektoriste nöbetlerin profîlaksisi için ağız yolundan başlangıçta günde 2 kez 10 mg verilir; doz giderek günde 2 kez 30 mg'a kadar artırılabilir. Başağrısı sorun oluşturu­ yorsa günde 2 kez 5 mg ile başlanır. Birkaç günde başağnsı yapıcı etkisine tolerans gelişir ve ağn azalarak kaybolur. 2. B E T A -A D R E N E R JİK R E SE PT Ö R B LO K Ö R L ER İ (B E T A -B L O K Ö R L E R ) Kalbin beta (13^-adrenerjik reseptörlerini bloke ede­ rek kalp üzerindeki sempatoadrenal kamçılayıcı tonusu azaltırlar veya kaldınrlar. Böylece kalbin atış hızını, kontraktilitesinİ, debisini ve aynca bazen arteriyel kan basıncı­ nı da düşürerek myokardın oksijen gereksinimini önemli derecede azaltırlar; kalp hızındaki azalma sonucu koroner­ lerin diyastolde dolma süresini uzatırlar ve myokardın perfüzyon olanağını artırırlar. Bu temel etkiler sonucu stabil angina’da nöbet sıklığını azaltırlar; normal bir kimsede ek­ zersiz kapasitesini kısıtladıklan halde, anginalı hastada ekzersize dayancı artınrlar. Bu olumlu etkilerine karşılık,an­ tianginal etkinlikleri yönünden olumsuz sayılan etkileri de vardır. Şöyle ki damarların 132 reseptörlerini de bloke ettik­ lerinden onlar üzerindeki genişletici sempatoadrenal tonu­ su da kaldırırlar; bu nedenle koroner damar yatağında va­ zodilatasyon yapmadıktan başka dolaylı vazokonstiktör et­ ki potansiyelleri nedeniyle arteriyoler rezistansı artırırlar, stenozlu arter segmentinde büzülmeye neden olabilirler ve sonuçta koroner kan akımını azaltabilirler. Sol ventrikülün diyastol-sonu basıncını artırabilirler; ejeksiyon süresini uzatırlar. Nitratlar ve diğer koroner dilatorleri ile beta-blokörler arasındaki çeşitli kardiyovasküler parametreler üzerine et­ kileri yönünden varolan farklar Tablo 40.1’de gösteril-



40. Konu



428



TABLO 40.1 O rganik n itrat ve kalsiyum kanal blokörü koroner dilatörü ilaçlarla b eta-ad ren erjik reseptör blokörü ilaçların kardiyovasküler sistemle ilgili çeşitli param etrelere etkileri yönünden karşılaştırılm ası1 P aram etre



K oroner dilatörleri



Beta-blokörler



0 veya T



0 veya 40 0 veya -l (hafif) 0 veya t



Koroner kan akımı Venöz dönüş Ortalama kan basıncı Total periferik damar rezistansı Kontraktilite Sol ventrikül büyüklüğü Sol ventrikül diyastol-sonu basıncı Myokard-içi sistolik gerilim Atış hızı Debi Kalbin yaptığı iş Oksijen tüketimi A -V iletim hızı 1. 2. 3.



i o2



t t



I t 4



4, O3



ı ı 4i



Aşağı dönük oklar azalmayı, yukarı dönük olanlar artmayı ve O belirgin bir değişme olmadığını gösterir. Verapamil ve diltiazem gibi kalsiyum kanal blokörleri hafif negatif inotrop etkili gösterirler, fakat nitratlar ve dihidropiridin türevi kan basıncını düşüren koroner dilatörleri refleks sempatik etkileriyle kontraktİliteyi hafif artırabilirler. Verapamil A-V iletimi önemli derecede deprese edebilir. Diğer koroner dilatörler bu iletime etkisizdir.



miştir. Stabil anginanın tedavisinde, beta-blokörler nitratlar­ dan sonra ikinci sırayı alan Önemli ilaçlardır. Bu amaçla, devamlı alınmak suretiyle, nöbetlerin kronik profîlaksisi için kullanılırlar. Onlara ilave olarak, akut profîlaksi için veya oluşmuş bulunan nöbetin geçirilmesi için kısa etki sü­ reli nitratlar uygulanır (sublingual nitrogliserin gibi). Uzun etkili nitrogliserin veya izosorbid dinitrat ya da mononitrat preparatları ile de kombine edilebilirler. Ayrıca, nifedipin, diğer dihidropiridin türevleri ve diltiazem ile de kombine kullanılabilirler; fakat verapamil gibi kalp üzerindeki dep­ resan etkisi belirgin olan kalsiyum antagonisti ilaçlar ile kombinasyonları sorun yaratabilir; beta-blokör kullanan­ larda parenteral verpam il uygulanmamalıdır. Angina ol­ gularının % 20 kadannda beta-blokörlerin etkisiz bulun­ duğu görülmüştür; bu olgularda nitratlarla veya kalsiyum kanal blokörleri ile kombinasyonları başarılı sonuç alın­ masını sağlar. Stabil-olmayan angina’da, myokard oksijen tüketi­ mini, kalp atış hızını ve kontraktilitesini ve duvar gerilimini azaltmalan nedeniyle terapötik yarar sağlarlar. Çok sa­ yıda hasta üzerinde yapılan Holland Interuniversity Nifedipine/Metoprolol Trial (HİNT) adlı plasebo kontrollü çift-kör bir denemede, günde 2 kez ağızdan metoprolol ve­ rilmesinin stabil-olmayan anginalı hastalarda 48 saat için­ deki iskemik nüksleri ve myokard infarktusu riskini azalt­ tığını göstermiştir (Prisant ve diğ., 1994). Bu durumda be­ ta-blokör ilaçlann ilk dozu i.v, olarak da verilebilir (i.v. metoprolol veya atenolol gibi); ancak çok kısa etki süreli olan esmolol injeksiyonu başlangıç tedavisi için diğer beta-blokörlere tercih edilir. Bradikardi, hipotansiyon, kalp bloku vb. gibi istenmiyen bir durum geliştiğinde esmolo-



lun kesilmesi ile etkisi çok kısa zamanda geçtiği için du­ rum hemen düzelir. Esmolol’un ilk dakikalarda 2 mg/dak hızında i.v. injeksiyonu ve sonra dozun giderek artınlarak “kan basıncı x kalp hızı” çarpımında % 25’lik bir azalma sağlanana kadar en fazla 24 mg/dak hızına çıkılması tavsi­ ye edilir. Sözkonusu indikasyonda beta-blokörlere nifedi­ pin gibi kısa süreli dihidropiridin türevi kalsiyum kanal blokörlerinin eklenmesi başan oranını artırmaz. Beta-blokörlerle birlikte, antitrombositik ilaçlar ve heparin (bkz. 45. Konu) rutin olarak kullanılır. Nadir görülen vazospastik angina’da (variant angi­ na’da) spazmı artırmaları nedeniyle, genellikle (fakat olgulann hepsinde değil) etkisizdirler ve nöbetleri sıklaştırabi­ lirler; onun için bu tür angina’da kontrindikedirler. Akut miyokard infarktusunun tedavisi için erken dönemde intravenöz atenolol veye metaprolol kullanılabi­ lir; bu indikasyonda beta-blokörlerin İkincil profîlaksi için kullanılışına İleride değinilmiştir (bkz. 43. Konu, “Be­ ta-blokör ilaçların kullanıldığı yerler” kısmı). İkincil pro­ fîlaksi için yararlı olduklan, reinfarksiyon insidensini azalttıklan ve ilk infarktustan sonra geçirilen ömrü (sağkalımı) uzattıklan birçok epidemiyolojik incelemede göste­ rilmiştir. Beta-blokör ilaçlar bu bakımdan kalsiyum kanal blokörlerine göre üstünlük gösterirler. Diltiazem kullanı­ larak yapılan çok-merkezli klinik denemelerde kalsiyum kanal blokörü uygulanmasının, reinfarksiyon oranını (hızı­ nı) ve mortaliteyi plasebo alan gruptakine göre azaltmadı­ ğının bulunmuş olması bu üstünlük lehine bir gözlemdir. Beta-blokörlerin kardiyovasküler etkinlikleri her iki du­ rumda da aynı olduğundan, anginalı hastalann ilk akut myokard infarktusuna karşı korunmasında (birincil profilakside) de, ikincil profilaksideki kadar etkili oldukla­ rına inanılmaktadır.



Antianginal İlaçlar



Beta-blokörlerin stabil angina olgulannda kullanılma­ sı tavsiye edilen dozları ve veriliş sıklıkları, 43. Konuda Tablo 43.3 ve 43.4’te gösterilmiştir. Antianginal etkililikle­ ri ve yararlan bakımından kardiyoselektif (p j-reseptörlere-selektif) beta-blokör ilaçlarla (metoprolol, atenolol ve asebutolol gibi), non-selektif olanlar (propranolol gibi) arasında belirgin bir fark yoktur; ancak p2-reseptörlerin,, blokajından ileri gelen yan tesirleri (bronkokonstriksiyon ve periferik perfüzyonun azalması gibi) biraz daha az oluşturmalan nedeniyle kardiyoselektif olanlar belirli bazı du­ rumlarda (astma ve periferik arter hastalıkları gibi) daha az sakıncalı olabilirler. Beta-blokörlerle yapılan uzun süreli stabil angina te­ davisine birden son verilmemelidir. Bu, angina nöbetleri­ nin sıklaşmasına, ventriküler aritmilere ve hatta infarktus oluşmasına neden olabilir. Bu olay bir “rebound” fenome­ ni olabileceği gibi, tedavi sırasında beta-blokör ilaç “şem­ siyesi” altında koroner damarlardaki patolojik proçesin do­ ğal olarak ilerlemiş olmasına da bağlı olabilir. Aynca uzun süre beta-blokör uygulanması kalpteki beta-reseptörlerin sıklığını artırır (up-regulation) ve kalbin ilaç kesilince sempatoadrenal stimülasyona duyarlığını yükseltir. Beta-blokör ilaçların genel farmakolojik ve farma­ kokinetik özellikleri ile yan tesir ve kontrindikasyonlarına 43. Konuda değinilmiştir. Beta-blokörlerin diğer antianginal ilaçlarla kombinasyonu Beta-blokörler, sinerjistik antianginal etkileşme ve birbirlerinin yan tesirlerini düzeltme nedeniyle nitratlarla birlikte ikili kombinasyon şeklinde kullanılabilirler; buna s. 426'da değinilmiştir. Sadece beta-blokörlerle veya sadece kalsiyum kanal blokörleri ile yeterli derecede kontrol altına alınamayan stabil anginada bu iki ilaç, belirli koşullar geçerliyse, kom­ bine olarak kullanılabilir. Ancak dikkatli farmakolojik in­ celemeler ve klinik denemeler, bu iki grup ilacm birlikte kullanıldıklarında her zaman yararlı bir sinerjistik etkileş­ me göstermediğini ve bazı durumlarda sakıncalı olabildik­ lerini göstermiştir. Kombinasyonun anginal nöbet sıklığını azaltmak ve ekzersize dayancı artırmak bakımından ya­ rarlı olması, ventrikül fonksiyonu normal veya hafif bo­ zulmuş (ejeksiyon fraksiyonu % 40’un üstünde) olan has­ talarda saptanmıştır; bu hastalarda iki grup ilaçtan biri tek başına klinik düzelme sağlamıyorsa birlikte kullanılmalan tavsiye edilir. Ancak kombinasyonun yararını, belirtilen koşula uyan her hastada öngörmek mümkün değildir ve ayrıca, tek bir İlaçla yapılan tedavide diğer ilaçla kombi­ nasyona gitmeden önce ilacm dozunu hastanın dayanabile­ ceği maksimal düzeye çıkarma da iyi sonuç verir. Kombi1, ne tedavinin yan tesirleri sıklık ve çeşit bakımından, tek ilaçla olana göre daha fazladır. Sözkonusu kombinasyonun yararlarından en önemlileri kalsiyum kanal blokörlerinin, beta-blokörlerin myokarda kan sunumu üzerinde yaptıkla­ rı olumsuz etkilerini (stenozun büzülmesi ve koroner arteriyol rezistansının artınlması gibi) ve sol ventrikülün di­



429



yastolik uyuncunun azalmasını düzeltmeleridir. Öte yan­ dan beta-blokörler, kalsiyum kanal blokörlerinin hipotan­ sif etkilerini ve verapamil ile diltiazemin kalbin çeşitli fonksiyonlan üzerindeki depresan etkilerini artırırlar. Kal­ siyum kanal blokörlerini, beta-blokörlerle kombine kullanılmalan açısından değerlendirirken kardiyak depresan et­ kinliği hiç veya az olan dihidropiridin türevi kanal blokör­ leri ile kardiyak depresan etkileri belirgin olan verapamil ve diltiazem arasında ayırım yapmak gerekir. Kardiyak depresan etkisi diltiazeminkine göre fazla olan verapamil’in beta-blokörlerle kombine kullanüması genellik­ le tavsiye edilmez; özellikle, beta-blokör ilaç alanlarda parenteral (i.v.) verapamil kullanılmamalıdır. Diltiazem + beta-blokör kombinasyonu daha az sakıncalıdır; nifedipin veya dihidropiridin türevi diğer bir ilaç + beta-blokör kombinasyonu ise en az sakıncalıdır. Beta-blokör + kalsiyum kanal blokörü kombinasyonu kalpte iletim sistemi bozukluğu veya sol ventrikülde orta ve ağır derecede fonksiyon bozukluğu olan (ejeksiyon fraksiyonu % 40’m altındaki) hastalarda kullanılmamalı­ dır; aksi takdirde bradiaritmiler, A-V blok, kalp yetmezli­ ği belirtilerinin şiddetlenmesi ve hipotansiyon olasılığı ar­ tar. İkili kombinasyona nitratlann eklenmesi daha önce be­ lirtildiği gibi ilave bir yarar sağlamaz. İkili kombinasyonla anginal nöbetleri kontrol altına alınamayan hastalarda ko­ roner anjiyoplastisİ ve baypası düşünülür. 3. K A L SİY U M K A N A L B LO K Ö R L ER İ Gerek koroner damar düz kas hücrelerinin ve gerekse myokard hücrelerinin membranındaki voltaj a-bağımlı kalsiyum kanallarından ekstraselüler Ca2+,un, depolarizasyon sırasında hücre içine girişini bloke eden ilaçlardır. Bunlara kalsiyum giriş blokörleri adı da verilir. Sözkonu­ su ilaçlann hücre membram içinden geçen kalsiyum kanal­ larım tıkayıcı etkileri dışında kalsiyumla ilişkili başka bir direkt etkileri yoktur. Damarların, özellikle arteriyollerin düz kaslannın gevşeterek güçlü vazodilatör etki yaparlar. Bu etkilerinin ve kalp üzerindeki etkilerinin özelliklerine 38. Konuda aynntılı olarak değinilmiştir. Kalsiyum kanalları ve ilaçlarla blokajı hakkında genel bilgiler Eksitabl hücrelerdeki Ca2+ dengesi: Eksitabl (elekt­ riksel olarak uyanlabilir) hücreler, istirahat halinde kalsi­ yuma pek geçirgen değildir; böylece Ca2+ iyonu gibi hüc­ re fonksiyonlarında önemli ve kapsamlı etkileri olan ve dışarda hücre içindekinden yaklaşık 10.000 kez daha yüksek (yaklaşık 1 mM) konsantrasyonda bulunan bir iyonun hüc­ re içine girmesi önlenir. İstirahat halindeki hücrede sitop“lazma içindeki serbest Ca2+ konsantrasyonu yaklaşık 0.1 jıM’dır. Ca2+, hücre içine esas olarak membrandaki voltaja-bağımlı kalsiyum kanallarının eksitasyon sırasında açılması (aktivasyonu) sonucu, konsantrasyon gradiyentine uyarak pasif bir şekilde girer; aynca membrandaki Na+/Ca2+ değiş-tokuş mekanizması da hücre içine Ca2+ girişine ikincil katkıda bulunur. Ancak, bu değiş-tokuş sa­



430



dece giriş yönünde, olmaz, membran potansiyeline ve Na+ ve Ca2+’un konsantrasyon gradiyentine göre Ca2+ dışarı da atılabilir; örneğin hücre depolarize ise Ca2+ içeri girer, polarize ise dışarı çıkar. Hücre içinde aşın Ca2+ birikmesinin önlenmesi, iç ve dış arasındaki 10.000 kezlik konsantras­ yon gradiyentinin sürdürülmesi ve hücrenin aşırı kalsiyu­ mun sitotoksik etkisinden korunması, esas olarak sarkolemmal (membranal) Ca2+ pompası yani Ca2+/Mg2+-ATPaz (Ca2+,u dışan pompalar) ile endoplazmik (sarkotübüler) Ca2+ pompası tarafından sağlanır. Sonuncu pompa, sitoplazmadaki Ca2+,u endoplazmik retikulum içine pompalar; bu retikulum, çizgili kas ve myokard hücrelerinde sarkoplazmik retikulum adını alır. Hücre membranında bulunan çok düşük kondüktanslı kapasitatif Ca2+ kanalları retikulumdaki depoların boşal­ ması halinde açılır ve depoların dolması için hücreye Ca2+ girişi için ek bir yol oluşturur. Damar ve diğer düz kas hücrelerinde Ca2+, depolarizasyondan sorumlu katyondur; sinir ve çizgili kas hücre­ lerinde ise depolarizasyondan sorumlu katyon esas itiba­ riyle Na+’dur. Düz kasın bu özelliği nedeniyle sinir hücre­ lerinde depolarizasyonu önleyen sodyum kanalı inhibitörü tetradotoksin düz kaslarda depolarizasyon ve kasılmayı önleyemez. Myokard hücresinde, depolarizasyonu tetiklemede Na+, sürdürmede Ca2+ Önemlidir (bkz. 41. Konu); aksiyon potansiyelinin faz 0 ’ından Na+, plato fazından (faz 2) Ca2+ sorumludur. Depolarizasyondan sorumlu içe yöne­ lik kalsiyum akımında deneysel izole organ çalışmalannda Ba2+ ve Sr2+, kalsiyumun yerini tutabilir; Mn2+ ve Cd2+ ise kalsiyum kanalını bloke eder. Hücre içine dışardan gi­ ren Ca2+ (kalsiyum influksu), sarkoplazmik retikulumdaki depodan ve sitoplazma membranınm iç yüzüne bağlı kalsi­ yum havuzundan kalsiyum salıverilmesini tetikler. Böyle­ ce, eksitasyon sırasında, dışardan giren ve içerden salıveri­ len kalsiyum sayesinde, sitoplazmada kalsiyum düzeyi bir an için görece çok yüksek bir düzeye fırlar (yaklaşık 10 |j.M olur) ve kontraksiyon mekanizması aktive edilir (eksitasyon-kontraksiyon-keneti, “coupling” olayı). Bundan sonra hücre istirahat dönemine geçerken girişin durması sonucu ve aynca sitoplazma membranı ile endop­ lazmik retikulum membranındaki kalsiyum pompaları­ nın aktivasyonu ve elektrojenik Na+/Ca2+ değiş-tokuşu sonucu, sitosoldeki Ca2+ tekrar 0.1 jıM’lik istirahat düze­ yine döner. Ca2+ homeostazını sağlamada sitoplazma membranındaki Na+/Ca2+ değiş-tokuş mekanizması ile membranal Ca2+ pompasının kapasite ve önemleri kalp hücrelerinde ve damar düz kaslarında farklıdır; şöyle ki kalpte birinci mekanizma, düz kasta ise ikinci mekanizma daha önemlidir. Çizgili kaslar ve myokardda sarkotübüler pompanın da büyük önemi vardır. Damar düz kası ve myokard hücrelerinde eksitasyon-kontraksiyon kenetinde temel öneme sahip olan, hüc­ re membranı içinden Ca2+ girişini sağlayan kalsiyum ka­ nallarının başlıca iki şekli vardır: voltaja-bağımlı (veya voltajla çalıştırılan) kalsiyum kanalları (“voltage-operated calcium channels”) ve reseptöre-bağımlı (veya reseptörle



40. Konu



çalıştırılan) kalsiyum kanalları (“receptor-operated calci­ um channels”). Voltaja-bağımlı kalsiyum kanalları: Bunlar, istira­ hat halindeki hücre depolarize olurken, transmembranal potansiyel -50 - -4 0 mV düzeyine erişince ve yavaş olarak açılırlar. İzole myokard veya damar şeritlerinin yüksek K+ içeren ortamda depolarize edilmeleri de açılmalarına ne­ den olur ve K+’un bu yapılarda yaptığı kontraksiyondan bu olay sorumludur. Myokard hücrelerindeki kalsiyum kanallarının diğer yerlerdekilerden farklı bir alt-tipi temsil ettikleri sanıl­ maktadır. Kalp hücrelerinin membranlarmda reseptöre-bağımlı kalsiyum kanallanndan ziyade, voltaja -bağımlı kal­ siyum kanalları vardır. Kalpte hızlı (Na+) kanalların, ya­ vaş (Ca2+) kanallara oranı dokuya göre değişir. Hızlı kanaldan zengin yapılarda (atriyum ve ventrikül myokardı ile His-Purkinje sistemi) kalsiyum kanal blokörleri, eksitasyon-depolarizasyon kenetsizlenmesinden ("uncoupling") ziyade eksitasyon-kontraksiyon kenetsizlenmesi yaparlar yani aksiyon potansiyeline pek dokunmadıkları halde kontraksiyonu (myokardda) ve biraz da depolarizas­ yonu (His-Purkinje sisteminde) azaltırlar. Yavaş kanallar­ dan zengin yapılarda ise (sinoatrial ve atriyoventriküler düğüm gibi), depolarizasyonu daha fazla inhibe ederler, impuls üretimi ve iletimini bozarlar. Buralarda depolari­ zasyon yavaş olur ve aksiyon potansiyelinin çıkan kısmı yavaş yükselir. Ca2+ kanalları, myokard hücresinde kısmen Na+ iyonunu da geçirirler. Bu kanalların myokard hücresi membranındaki beta-adrenerjik reseptörlerle ilişkileri indirekt bir şekildedir; şöyle ki beta-reseptörlerin sem­ patik nöromediyatör (noradrenalin) ve adrenal medulladan salgılanan adrenalin tarafından aktivasyonu, hücre içinde sAMP yapımını artırır ve bunun aracılığı ile membrandaki kalsiyum kanallarının sitoplazmaya yakın kısmı fosforilasyona uğrar; böylece kanalın daha fazla açılması, görece daha uzun açık kalması ve kalsiyumun daha hızlı girmesi sağlanır. O halde, kardiyak beta-reseptörler kalp hücreleri­ ne Ca2+ girişini modüle ederler; bu etkinlik beta-blokörler tarafından önlenir. Teofilin ve amrinon gibi fosfodiesterazı inhibe eden ilaçlar da hücre-içi sAMP düzeyini artmp kalsiyum kanal proteinlerini fosforİle ederek Ca2+ influksunu artırırlar ve kalsiyum kanal blokorlerinin yaptığı bloku tersine çevirebilirler. Kültürü yapılan sıçan kalp hücre­ lerinin her birinde, 2.000- 10.000 tane fonksiyonel kalsi­ yum kanalı olduğu ve bunlann her birinden saniyede 300.000 tane Ca2+ iyonunun hücre içine akabildiği kestiril­ miştir. Voltaj a-bağımlı kalsiyum kanallarının sınıflandı­ rılması: Aktive edilmeleri için erişilmesi gereken trans­ membranal voltaj eşiğinin değeri (başka bir deyişle uygu­ lanması gereken stimulus voltajının büyüklüğü), kanal kondüktansının (bir kanal içinden geçen akımın) büyüklü­ ğü ve inaktivasyon hızları gibi biyofizik özellikleri ve ay­ nca, belirteç maddelerle blokaja duyarlıkları dikkate alına­ rak yakın zamana kadar voltaja bağımlı kalsiyum kanalla­ rı üç ana tipe ayrıbrlardı; bunlar L (“long-lasting”),



Antianginal İlaçlar



T(“transient”) ve N (neither T nor L) tipi kanallardır. Bu sı­ nıflandırma yeni bulgular ve özellikle bazı tiplere selektif nörotoksİnlerin bulunması ile modifıye edilmiştir. Yeni sınıflandırmaya göre, sözkonusu kalsiyum ka­ nalları, aktive edilmeleri için, istirahat halindeki eksitabl hücreye uygulanması gereken voltajın büyüklüğüne göre iki ana gruba ayrılırlar: düşük voltajla aktive edilen (LVA, “lo>v-voltage activated”) ve yüksek voltajla akti­ ve edilen (HVA, “high-voltage activated”) kalsiyum ka­ nalları (bunlara sırasıyla düşük eşikli ve yüksek eşikli kanallar da denilebilir). Düşük voltajla aktive edilen grup, önceki sınıflandırmadaki T kanallarını kapsar. Bu kanal­ ların açılması için, membran potansiyelinin istirahat düze­ yinden (yaklaşık -80 mV), en fazla -7 0 mV gibi düşük bir eşik düzeye yükseltilmesi yeterlidir. Bu kanallar diüretik olarak da kullanılan amilorid ile bloke edilirler. Yüksek voltajla aktive edilen kalsiyum kanalları, L-tipi, N-tipi, P-tipi R-tipi ve Q—tipi kanallardır. N-tipi kanallar santral ve periferik sinir sisteminde akson uçlarında (presinaptik) yerleşmiş olan ve bu uçlar­ dan nöromediyatör salıverilmesi için Ca2+,un içeri girişini sağlayan kanallardır. R - ve Q—tipi kanallar esas olarak santral sinir sistemindeki nöronlarda bulunur. P-tipi ka­ nallar yerleşme yerleri ve fonksiyonları bakımından N -ti­ pi kanallara benzer (P-tipi kanallar ilk kez beyincik Purkinje hücrelerinde bulunduğu için bu şekilde adlandırıl­ mıştır). Santral ve periferik sinir sisteminde bazı yerlerde presinaptik uçtan nöromediyatör salıverilmesine P-tipi ka­ nallar aracılık ederler. N-tipi kanallar, omega-konotoksin-GVİA (co-CgTx) adlı bir toksin tarafından selektif olarak bloke edilirler. Yirmiyedi aminoasidli bir peptid olan bu toksin Conus geographus adlı deniz salyangozun­ dan elde edilir. P-tipi kanallar bu toksine duyarsızdır; on­ lar bir huni-ağlı örümcek (funnel web spider) türü olan Agelenopsıs aperta venomundan elde edilen 2 toksin ile bloke edilirler. Bunlar, bir non-aromatik poliamin olan huni-ağ toksini (FTX, funnel web toxin) ve bir peptid olan omega-agatoksin-İVA (co-AGA-ÎVA)'dir, bu iki toksin N-tipi kanallara etkisizdir. P-tipi kanallar memeli çizgili kaslarında motor sinir uçlarında ve adrenal medulla kromafın hücrelerinde de bulunur. Antianginal ilaç olarak kullanılan dihidropiridinler ve diğer kalsiyum kanal blokörü ilaçlar, sadece Lr-tipi kanalları bloke ederler. Bu kanallar, T tipi kanallarla bir­ likte damar düz kaslarının, myokard ve kalbin özelleşmiş iletim sistemi hücrelerinin ve tempo tutucu hücrelerinin dı­ şardan giren Ca2+ ile aktive edilmelerini sağlayan ve kar­ diyovasküler sistemde fonksiyonel önemi büyük olan ka­ nallardır. Aktive edilmeleri (açılmaları) için istirahat halin­ deki hücreye transmembranal potansiyeli 0 mV’a çıkarma­ ya yetecek kadar görece yüksek voltajlı stimulus uygulan­ ması gerekir. Transmembranal potansiyel farkı -1 0 mV ve­ ya daha aşağıya inince bu kanallar inaktive olurlar. L-tipi kanalların konduktansı en yüksek (ortalama 25 pS, pikosiemens) ve inaktivasyon (kapanma) süreleri en uzundur (500 milisaniyeden fazla). Kalsiyum kanalı aktive edilince



431



(açılınca), hücre dışındaki Ca2+ konsantrasyonu içindekine göre yaklaşık 10.000 kez daha yüksek olduğu için Ca2+, kanal açık kaldığı süre boyunca hızla hücre içine girer. Sözkonusu kalsiyum antagonisti ilaçlar T -, N - ve P-tipi kalsiyum kanallarına etkisizdirler. T-tipi kanallar anti­ hipertansif ve antianginal bir ilaç olarak çıkarılan ve toksi­ sitesi nedeniyle geri çekilen mibefradil tarafından oldukça selektif bir şekilde bloke edilir. Kalsiyum kanallarından inaktivasyonu yavaş olanla­ rın; aktivasyon (açılma) hızı da yavaştır. Açılıp kapanma hızları yukanda, tiplerin kendi aralannda kıyaslanması ile belirlenmiştir. Esasında, en hızlı açılıp kapanan T tipi kal­ siyum kanallan bile hızlı sodyum kanallarına göre 20-30 kez daha yavaş çalışır. Kanal tiplerinin ilaçlara karşı duyarlığı da farklıdır; aynca aynı tipin alt-tıpleri arasında da farklılık vardır. En çok üyeli olan ve klinikte en sık kullanılan dihidropiridin türevi ilaçlara (nifedipin ve benzerleri gibi), yukanda be­ lirtildiği gibi, sadece L tipi kanallar duyarlıdır. Çizgili kas hücresi membramnda T tübüllerinin sarkoplazmik retiku­ lum membram ile birleşme yerleri olan triad noktalarda yoğun şekilde bulunan L tipi kanallar ise dihidropiridinlere ve diğer iki tür kalsiyum kanal blokörüne duyarsızdır; düşük molekül ağırlıklı (170 kilodalton) olan bu atipik ka­ nallar gerçekte kanal değil, voltaj duyargası (sensor) göre­ vi yaparlar ve çizgili kas hücresinin membram (dolayısıy­ la T tübülleri) depolarize olunca hücre içine sarkoplazmik retikulumdaki depodan Ca2+ deşarjını tetiklerler. L tipi kanalların moleküler yapısı ve kinetik du­ rumları: Kardiyovasküler sistemin efektör hücrelerinin esas Ca2+ kanallarını oluşturan L tipi kalsiyum kanalları beş alt-birimden oluşan heterooligomerik bir proteindir. Bu alt-bİrimler: alfal5 alfaj, beta, gama ve delta alt-birimleridir. Bütün alt-birimlerin cDNA’sı yapılmış ve klonlanmıştır. Kanal fonksiyonu yapan ve ilaçları bağlayan alt-birim alfaj alt-birimidir. L-tipi kalsiyum kanalının alfaj alt-birimi üzerinde, kanalın açılıp kapanma meka­ nizmasını allosterik bir şekilde ve genellikle olumsuz (ka­ patıcı) yönde etkileyen en az dört stereoselektif bağlan­ ma yeri vardır (Şekil 40.6). Bu grup ilaçların kalsiyum kanallarında yaptığı blo­ ğun derecesi kullanıma- veya frekansa-bağımlı olarak artar (“u se- or frequency-dependent” blok). Myokard hüc­ relerinde istirahat potansiyeli -80 mV dolayında, oysaki damar düz kaslarında -5 0 mV kadardır; damar düz kasının daha depolarize durumda olmasının bu ilaçların vazoselektifliklerinde rol oynadığı ileri sürülmüştür. Reseptöre-bağımlı kalsiyum kanalları: Bunlar hücre membramnda özel bir G proteini aracılığı ile bir reseptöre kenetlenmiş bulunan ve reseptörün kendine uyan agonist madde molekülleri tarafından aktivasyonu sonucu açılan ya da kapanan kanallardır. Bunlara kitabın 6. Baskı 3. Cil­ dinde değinilmiştir (bkz. s. 1207). Kalsiyum kanallarının myokardın elektrofızyolojisin­ deki yerine ve önemine 41. Konuda değinilmiştir.



432



40. Konu



o



o



o



o



OOOOO



o Gama



üüüüü I



Bei



Alfa,



S



Kalsiyum kanal blokörlerinin selektifliği ve sınıflandırılması Kalsiyum kanal blokörleri selektif ve non-selektif an­ tagonistler diye iki ana gruba ayrılırlar. Selektif olanlar kimyasal yapılarına ve diğer özelliklerine göre iki gruba ayrılırlar: I. Gruptaki ilaçlar nifedipin, nikardipin, nizoldipin, isradipİn, lerkanidipin, nitrendipin, amlodipin ve felo­ dipin gibi vazoselektif 1,4-dihidropiridi illerdir. II. Grup­ takiler verapamil ve gallopamil (metoksiverapamil) adlı fenilalkilaminler ile benzotiazepin türevi olan diltiazemdir. Grupların kullanılış bakımından önemli bir genel özel­ liği, I. Gruptaki ilaçların vasküler düz kaslar üzerinde etki­ li olması, II. Gruptaki ilaçlann ise, kalbin kası, özelleşmiş iletim sistemi ve tempocu hücrelerinde ve vasküler düz kasta benzer derecede inhibitör etkinlik göstermesidir. Kalsiyum kanal blokörü ilaçlann iyon kanallanna se­ lektiflikleri yanında, klinik uygulama bakımından daha da önemli olan diğer bir selektiflik kriterleri vazoselektiflikleridir. Dihidropiridinler vazoselektif ilaçlardır; bunla­ rın kardiyak etkileri (kontraktiliteyi, iletim hızını ve atış hızını azaltmalan) zayıftır veya pratik bakımdan yok kabul edilir. Kalsiyum kanal blokörlerinin vazoselektif oluşlan hi­ pertansiyon ve periferik damar hastalıkları tedavisinde önem kazanan bir özellikleri olduğu halde bu özelliğin an­ tianginal etkinlik bakımından fazla önemi yoktur. Va­ zoselektif olmayan kalsiyum kanal blokörleri de vazose­ lektif olanlar kadar güçlü antianginal etkinlik gösterir. Bu­ na karşılık lasidipin, lerkanidipin ve isradipin gibi fazla va­



O O OO Ü Sitoplazma



Şekil 40.6. A) L tipi heterooligomerik kalsiyum ka­ nalı proteinini oluşturan 5 alt-birimin hipotetik ko­ numları. B) Alfal alt—biri­ mindeki DHP (dihidropi­ ridin), fenilalkilamin (ve­ rapamil) ve benzotiazepin (diltiazem) bağlanma'yerleri ve kendi aralarındaki ve Ca2+ kanalı çeperi ile allosterik ekileşmeler. (-) inhibe edici (bağlanmayı azaltan veya kapanmaya yolaçan) etki. (+) artırıcı etki (daha fazla bilgi için bkz. Kitabın 1. Baskısı, Antianginal İlaçlar bölü­ mü).



zoselektif ilaçlar hipertansiyon tedavisinde kullanılırlar; fakat angina profilaksisinde indike değildirler. Kalsiyum kanalları ve kanal blokörleri hakkında daha fazla bilgi için bkz. Kitabın 12. Baskısı, s. 408-409. Antianginal etki mekanizmaları Kalsiyum kanal blokörleri stabil anginada, angina nö­ betlerinin profilaksisi için kullanılırlar. Antianginal ilaçla­ rın etki mekanizmaları s. 398-99’da toplu olarak gösteril­ miştir. Kalsiyum kanal blokörlerinin antianginal etkisi esas olarak bu mekanizmalardan İlk üçü ile ilgilidir. Ayrıca di­ hidropiridin türevi dışındaki ilaçlarda belirgin olan inotrop etkinin de katkısı vardır. (i) Myokardın oksijen tüketiminin hemodinamik olarak azaltüması: Bu İlaçlar periferik arteriyolleri gev­ şeterek kan basıncını düşürürler. Böylece sol ventrikülün önündeki yükü yanı ön-yükünü (post-şarjı, afterload) azal­ tırlar; myokardın oksijen tüketiminin bir göstergesi olan ikili çarpımı (bkz. s. 399) düşürürler. Verapamil’in kalp atış hızını azaltması da ikili çarpımı azaltmasına katkıda bulunur. İn vitro deneylerde bütün kalsiyum antagonistleri izole kalbin atış sayısını azaltırlar. İn vivo durumda kan basıncı düşmesine bağlı refleks kalp stimülasyonu, bu di­ rekt etkiyi azaltır veya yenebilir. Venüller bu ilaçların gevşetici etkisine arteriyollerden daha az duyarlıdırlar. Bu ne­ denle kalbe venöz dönüşün (kalbin art-yükünün, pre-şaıjının) azalması, oksijen tüketiminin azaltılmasına nitratların yaptığına göre daha az ölçüde katkıda bulunur.



Antianginal İlaçlar



433



TABLO 40.2 Üç tür kalsiyum antagonistinin göreli kardiyovasküler etkileri



İlaç



Antianginal etki



Periferik vazodilatör etki



Antiaritmik etki1



Nifedipin, amlodipin ve diğer dihidropiridinler



+++



+++



0



Verapamil



+++



+



-H-+



Diltiazem



+++



++



++



1. Antianginal olarak kullanılışta aritmojenik yan tesirlerin esasını oluşturur.



Stabil anginası olan hastalarda uygulanan ekzersize to­ lerans testlerinde, kalsiyum kanal blokorlerinin ekzersiz kapasitesini artırdıkları halde hastanın dayanç gösterdiği maksimum ikili-çarpım değerini; plasebo verildiğinde el­ de edilen değerden daha fazla artırmadıkları saptanmıştır. Bu gözlem sözkonusu ilaçlann, belirtilen test koşullarında, koroner akımını artırmadan ziyade m yokardın oksijen gereksinimini azaltarak ekzersiz kapasitesini artırdıklannı gösterir. (ii) K oroner dilatörü etki: Vazodilatör etkileri ile ko­ roner damarları genişletirler ve böylece iskemik myokardm kanlanmasını artınrlar. Ancak daha önce açıklanan ne­ denlerle bu olayın antianginal etkiye katkısı fazla olmaz. (iii) Negatif inotrop etki: Kalsiyum kanal blokörlerinin myokard üzerindeki direkt depresan etkisi de, kalbin işini azaltarak oksijen tüketimini düşürür. İn vivo durumda bu ilaçlann kalbin ön-yükünü azaltmalan ve kısmen de refleks sempatik aktivasyon yapmaları, myokardın sistolik performansını bozmalannı engeller; ancak kalp yetmezli­ ğine eğilim varsa, negatif inotropik etki sorun yaratabilir. Dihidropiridin türevi blokörlerin negatif inotrop etkinliği verapamil veya diltiazeminkinden daha düşüktür. Diğer etkiler: DHP türevleri kan basıncını düşürme­ leri nedeniyle baroreseptör refleksini uyararak sempatoad­ renal stimülasyon ve taşikardi yapabilirler; ancak bu etki reseptörlerin adaptasyonu ile zamanla azalır. Diltiazem, ve özellikle verapamil kalbi yavaşlatır. Verapamil ve dilti­ azem A -V iletimi yavaşlatırlar (negatif dromotrop etki). Bu etki dihidropiridin türevi ilaçlarda belirgin değildir. Nifedipin, diğer dihidropiridin türevleri ve diltiazem anjiotensin’in ve potasyum’un aldosteron salgılanmasında doğal olarak yaptığı artmayı azaltırlar. Hiperkalemiye eğilim yaratabilirler. Kalsiyum kanal blokorlerinin başka bir etkisi, iskemik myokard bölgesinde metabolik bozulmaya, reperfüzyon aritmileri ve diğer aritmilerinin oluşmasına karşı m yokardı korum alarıdır. Akut myokard iskemisi, myokard hüc­ resinde oksidatif fosforilasyonu zayıflatarak hücrede ATP ve kreatin fosfat gibi yüksek eneıjili fosfatlann düzeyini düşürür; buna bağlı olarak sitoplazma içinden dışanya, mitokondrilere ve sarkoplazmik retikuluma kalsiyum pom ­ palanm ası bozulur. İntraselüler kalsiyum yükü artar. Böy­ lece, iskemi sonucu hücrede fazla kalsiyum birikmesi, arit­ mojenik etki yapar ve aynca mitokondrilerin fonksiyonu­ nu bozarak nekroza yol açar. Akut myokard infarktusunda tıkalı koroner damann trombolitik ilaçla açılması ve iskeminin ortadan kalkması reperfüzyon aritm ilerine yol



açar. Reperfüzyonun oksijenlenmeyi düzeltmesi, iskemik bölgedeki zedelenmeyi paradoksik olarak hızlandınr ve ar­ tırır. Buna “oksijen paradoksu” adı da verilir. Oksijen pa­ radoksuna bağlı zedelenme artması, deneysel olarak Ca2+,suz bırakılmış myokarda yeniden Ca2+ sunulması sı­ rasında meydana gelen zedelenmeye yani kalsiyum para­ doksuna benzer. Kalsiyum kanal blokörleri hücreye kalsi­ yum girişini azaltarak ve diğer mekanizmalarla tehlikeli reperfüzyon aritm ilerine karşı kalbi koruyabilirler. Ancak, verapamil ve diltiazemin antiaritmik etkisi belirgin olduğu halde, dihidropiridin türevi ilaçlar antiaritmik et­ kinlik göstermez. Kalsiyum kanal blokorlerinin deney hayvanlarında uzun süre verilmesinin ateroskleroz gelişmesini yavaşlattı­ ğı gösterilmiştir (antiaterojenik etki). Bunun olası mekanizmalanna Kitabın 9. Baskı 1. Cildinde değinilmiştir (bkz. s.486). Farm akokinetik özellikleri Kalsiyum kanal blokorlerinin angina pektoris tedavi­ sinde kullanılan farklı yapıdaki üç grubunda bulunan ilaç­ lann hepsi ağız yolundan alındıklannda iyi absorbe edilir­ ler ve absorpsiyon oranlan % 90’ın üstündedir. Ancak, uzun etkili olanlar hariç diğerleri, absorpsiyondan sonra karaciğerde ilk geçişte belirgin derecede biyoinaktivasyona uğradıklanndan sistemik biyoyararlanımları düşük­ tür (nifedipininki % 30-60). Kronik olarak verildiklerinde sistemik biyoyararlanım oranları yükselir. Hepsi de plazma proteinlerine % 90’dan fazla bağlanırlar. Renal itrahın, eliminasyonlanna katkısı önemsiz derecededir. Bu nedenle ağır böbrek yetmezliğinde bile dozlannın ayarlanması ge­ nellikle gerekmez. Karaciğerde esas olarak CYP3A4 enzi­ mi ile metabolize edilirler. Kalsiyum kanal blokorlerinin birçoğunun kinetiği karaciğer yetmezliği olan (sirozlu) hastalarda incelenmiş ve eliminasyon yanlanma ömürleri­ nin uzadığı görülmüştür. Birçok ilaçla farm akokinetik etkileşme gösterirler. Bunlardan klinik bakımdan en yaygın önemi olanı, digok­ sin alan hastalarda digoksin plazm a düzeyini bazı kalsi­ yum kanal blokorlerinin artırmalandır. Nitrendİpin’in, dü­ zeyi iki kez artırdığı, verapamilin ise % 40-90 oranında ar­ tırdığı bildirilmiştir; diğer blokörlerle artma önemli dere­ cede olmaz. Bu etkileşmenin digoksin’in renal ve non-renal klerensinin azaltılmasına bağlı olduğu sanılmakta ise de tam mekanizması belli değildir. Prazosin ve diğer alfa-adreneıjik bloke edici ilaçlann ve kinidin’in hipotansif etkinliğinin verapamil, diltiazem ve/veya dihidropiridin-



434



40. Konu



lerle artırıldığı bulunmuştur; bu etkileşmenin esas olarak farmakodinamik nitelikte olması olasıdır. CYP3A4 enzimini inhibe eden azol türevi antifungal ilaçlar, makrolid antibiyotikler, simetidin ve greyfurt suyu bazı dihidropiridin türevlerinin plazma konsantrasyonları­ nı ve etkinliklerini artırırlar. Fenobarbital, fenitoin ve karbamazegin gibi CYP3A4'ü indükliyen ilaçlar ise bunun tersini yaparlar; bunlar verapamil ve diltiazemin de etkin­ liğini azaltırlar. Nifedipin, diltiazem ve verapamil CYP3A4 üzerindeki inhibitör etkileriyle siklosporin ve takrolimus gibi immünosüpresan ilaçların plazma düzeyini ve toksisitesini artırabilir. Mibefradil, etkileşmelerinin faz­ la olması nedeniyle, üreticisi tarafmdan piyasadan çekil­ miştir. D ihidropiridin türevi ilaçlann farmakolojisi Dihidropiridin türevi kanal blokörleri kardiyovasküler sisteme etkileri bakımından organik nitratlara benzer. Bu etkiler, beta-blokörlerinki ile karşılaştırmalı olarak Tablo 40.2’de belirtilmiştir. Bu gruptan ilk tıbbi kullanıma giren ilaç nifedipindir. Daha sonra uzun etkili amlodipin ve di­ ğer ilaçlar kullanıma girmiş ve nifedipin ve benzeri kısa etki süreli dihidropridinlerin yerini birçok indikasyonda al­ mıştır. Nifedipin artık, daha ziyade uzatılmış/yavaş salimli tablet veya küpsül şeklinde kullanılır. Dihidropiridin türevlerinin kalp üzerindeki etkileri verapamilinkinden zayıftır; fakat damarlar üzerindeki gevşetici etkileri daha güçlüdür. Gerçekte, izole kalpte nifedipi­ nin direkt depresan etkisi verapamilinkinden pek düşük de­ ğildir; in vivo durumda kan basıncını daha belirgin derece­ de düşürmesine bağlı olarak sempatoadrenal etkinlikte da­ ha güçlü refleks artma yapması, kardiyak depresan etkinli­ ğini bastırır, hatta ona üstün gelir. Bu nedenle kalp hızında artma yapar ve palpitasyona neden olabilir. Bu durum etki­ si çabuk başlayan kısa etkili bütün dihidropiridin türevi ilaçlar için de geçerlidir. Sempatoadrenal stimülasyon ve hız artması, amlodipin, felodipin ve lasidipin gibi vazodi­ latör etkisi yavaş gelişen uzun etkili ilaçlarla ve nifedipinin etkisi yavaşlatılmış modifıye-salımlı preparatları ile daha az olur. Dihidropiridinler arteriyoller üzerindeki güçlü ve venüller üzerindeki daha az güçlü vazodilatör etkiler nede­ niyle arteriyel kan basıncını düşürürler. Antihipertansif ilaç olarak esansiyel hipertansiyonun bütün derecelerinde ve aynca hipertansif kriz tedavisinde kullanılırlar; buna 38. Konuda, değinilmiştir. Verapamilden daha güçlü koroner dilatörü etkileri vardır; sol ventrikülün Önündeki yükü da­ ha belirgin şekilde düşürürler. Primer pülmoner hipertansi­ yon tedavisinde de yararlı olabilirler. Sinoatriyal düğüm ve A -V düğüm üzerinde in vivo durumda depresan etki gös­ termezler; antiaritm ik ilaç olarak kullanılmazlar. Aynı şekilde negatif inotrop etkileri de in vivo durumda belirgin değildir, ancak konjestif kalp yetmezliği veya aorta steno­ zu gibi durumlarda belirginleşebilir. Sinüs düğümü üzerin­ deki refleks sempatik etkinliği artırmasına bağlı kalp hızı­ nı ve debisini artırıcı etkileri, aynı zamanda kan basmcmm düşük olması nedeniyle kalbin ön-yükü azalmış olduğun­ dan, kalbin oksijen gereksinimindeki azalmayı önemli öl­ çüde bozmaz. Ancak bazı stabil angina olgularında para-



doksik olarak angina krizini artırdıkları seyrek de olsa gö­ rülmüştür. Stabil angina ve vazospastik angina olgularında an­ gina nöbetlerinin profilaksisi için kullanılırlar; anginal kriz sıklığını ve sublingual nitrat kullanma gereksinimini azal­ tırlar; hastanın ekzersize toleransını artınr. Vazospastik an­ gina olgulannda, ergonovin injeksiyonuna ve soğuk testi­ ne bağlı spazmları güçlü bir şekilde önlerler. Tek bir anti­ anginal ilaca yeterli yanıt vermeyen refrakter hastalarda dihidropiridinler; beta-blokörler ile veya n itratlarla kombine edilebilirler. Dihidropiridin türevleri; kalp üze­ rindeki depresan etkinliklerinin düşük oluşu nedeniyle, be­ ta-blokörlerle kombinasyona en elverişli gözüken kalsi­ yum kanal blokörleridir. Beta-blokör ve kalsiyum kanal blokörü kombinasyonu, ventrikül fonksiyonu bozuksa konjestif kalp yetmezliği yaratabilir. Dihidropiridin türev­ lerinin stabil-olm ayan anginada terapötik değerlerine ile­ ride değinilmiştir. Nifedipin angina tedavisinde modifiye salimli tablet veya kapsül şeklinde iki kez 10-40 mg verilir. Nifedipinin hızlı salimli tableti dilaltından uygulandığında da çabuk absorbe edilir. Vazodilatör etkisi dilaltından verilişte 5 da­ kika, ağızdan verilişte ise 20 dakikada başlar. Eliminasyon yarılanma-ömrü 5 saat kadardır. Dilaltından uygulandığın­ da salya ile yutularak ağız mukozasından çok, mideden ab­ sorbe edildiğini bildiren yayınlar da vardır. Nifedipin’in hızlı salimli (hemen-salan) tablet veya kapsülünün kulla­ nıldığı uzun süreli bir denemede kalple ilgili olay insidensİ ve mortalite artmış bulunduğundan (HİNT Denemesi) ve bu durum refleks sempatik stimülasyon ile ilişkili görül­ düğünden artık nifedipinin modifiye (yavaş)-salan preparatmın kullanılması tercih edilmektedir. Nifedipin gibi görece kısa etkili dihidropiridin türevi ilaçlann antihipertansif ilaç olarak kullanılmalarına 38. Konuda değinilmiştir. Bunlardan nikardipin ve nizoldipin, sadece angina nöbetlerinin profilaksisi için kullanılır. Eli­ minasyon yarılanma ömrü ve etkisi uzun olan amlodipin ve felodipin stabil anginada ağızdan günde bir sabahları 5 mg verilir, gerekirse 10 mg'a çıkarılır. Bu iki ilaç antihiper­ tansif olarak da kullanıldıklarından farmakolojik özellikle­ rine 38. Konuda değinilmiştir. Bu ilaçlara benzeyen uzun etkili DHP türevleri olan lasidipin ve lerkanidipin ve kısa etkili nifedipin benzeri ilaçlar olan, fakat modifiye salan (uzun etkili) kapsül şeklinde üretilen isradipin ve nilvadipin esas olarak sadece hipertansiyon tedavisinde kullanı­ lırlar (bkz. 38. Konu). Yan tesirleri: DHP türevleri yukarıda belirtilen ve ila­ cm kan basıncını düşürücü etkisinin hız ve derecesine gö­ re değişen bir şiddette oluşan refleks sempatik stimülasyona bağlı kalp ve damar sistemindeki yan tesirlerinden baş­ ka ters olaylara da neden olabilirler. Bunlar arasında başağrısı, kesiklik, yüzde ve boyunda kızarma, terleme, ka­ şıntı ve bazen ürtiker, uyuşukluk, sersemlik, ayak bilekle­ rinde ödem, myalji, artralji, parestezi ve diş eti hiperplazisi bulunur. Erkeklerde sempatolitik etkili vazodilatör ilaç­ lara kıyasla daha seyrek seksüel işlev bozukluğu yaparlar, nadiren jinekomasti yapabilirler. Gruba özel bir yan tesir olan ayak bileği ödeminin mekanizması 38. Konuda açık­ lanmıştır.



Antianginal İlaçlar



Diğer kalsiyum kanal blokörleri Verapamil: Koroner dilatörü olarak çıkarılan ilk kal­ siyum kanal blokörüdür. Daha sonra A -V düğüm üzerinde depresyon yapıcı etkisi bulunmuş ve antiaritmik ilaç olarak i.v. yoldan da kullanılmaya başlanılmıştır; paroksismal supraventriküler taşikardi ve atriyum fibrilasyonu ve flaterinin tedavisinde kullanılmasına 41. Konuda ve hipertansi­ yon tedavisinde kullanılmasına 38. Konuda değinilmiştir. Yapıca papaverine benzer. Verapamil koroner dilatörü ve periferik vazodilatör et­ kili bir ilaçtır; vazodilatör etkinliği dihidropiridin türevlerininki kadar güçlü değildir. Kan basıncında daha az düş­ me yapar. Buna karşılık kalp üzerindeki depresyon yapıcı etkileri in vivo durumda dihidropiridin türevlerine göre daha güçlüdür. Koroner kan akımını artırır ve myokardın oksijen gereksinimini düşürür. Negatif inotrop etkisi, kan basıncını düşürmesinden doğan refleks sempatik stimülan etkisi ile ancak kısmen tamponlanır. Genellikle, sinoatrial düğümü deprese eder ve bradikardi yapar. A -V iletimi ya­ vaşlatır; yüksek dozda A -V blok oluşturabilir. Verapam il’in zayıf alfa-adreneıjik reseptör blokörü etkisi vardır; bu etkinin kan basıncını düşürücü etkisine katkısı vardır. Verapamil, mide-barsak kanalından çabuk ve tam ola­ rak absorbe edilir; fakat ağızdan verilen verapamilin siste­ mik biyoyararlanımı oldukça düşüktür (% 10-20). Çünkü karaciğerden ilk geçişi sırasında ileri derecede inaktive edilir. Bu nedenle antiaritmik olarak parenteral yoldan kul­ lanılan dozu, oral dozunun yaklaşık 1/10’udur. Akut veri­ lişten sonra eliminasyon yanlanma ömrü 3-6 saattir; kro­ nik tedavi ile 9 saatin üstüne çıkar. Sirozlu hastalarda biyoyararlanımı ve yanlanma ömrü belirgin şekilde artar. Norverapamil metaboliti ana bileşiğin 1/5 ’i kadar etkinlik gös­ terir. Verapamil plazma proteinlerine % 90 oranmda bağla­ nır. Verapamil stabil anginada ve vazospastik angina ol­ gularında angina krizlerinin sayısını azaltır,ekzersize tole­ ransı artırır ve sublingual nitrat alma gereğini azaltır. Tera­ pötik etkililiği, nifedipininJkine yaklaşık olarak eşit derece­ dedir. Stabil anginada beta-blokörlerden daha etkili oldu­ ğunu gösteren incelemeler vardır. Stabil-olmayan angi­ nada kısıtlı da olsa terapötik değeri vardır. Verapamil an­ ginada profîlaksi için ağızdan günde 3 kez 80-120 mg ve­ rilir. Modifîye-salımlı tablet veya kapsülü şeklinde günde 1-2 kez 240 mg dozunda kullanılır. Hipertansiyonda ağız yolundan ve antiaritmik olarak yavaş i.v. injeksiyonla kul­ lanılır dozlamı sırasıyla 38. ve 41. Konularda belirtilmiştir. Sinüs bradikardisİ, A -V blok, kardiyomegali, kardiyojenik şok, kalp yetmezliği ve hasta sinüs sendromunda kontrindikedir. Verapamil, digoksin alan hastalarda bu ilacın serum düzeyini yükseltir. Verapamilin en sık görülen yan tesiri konstipasyondur. Nifedipin gibi ciltte vazodılatasyon, yüzde kızarma, başağnsı, başdönmesi, ayak bileğinde ödem ve ortostatik hipotansiyon yapar. Ondan farklı olarak bradikardi ve A -V blok (2. ve 3. derece) oluşturabilir. Aynca mide bo­ zukluğu ve pruritus yapabilir. Pankreas beta-hücrelerinden insülin salıverilmesinde rol oynayan Ca2+,un girişini az da



435



olsa inhibe edebildiklerinden verapamil ve diğer kalsiyum kanal blokörleri glukoza toleransı azaltabilirler. Verapamil nadiren hiperprolaktinemi yapabilir. Köpeklerde uzun süre yüksek dozda verildiğinde katarakt oluşturmuştur; insanda böyle bir yan tesiri gözlenmemiştir. İskemik kalp hastalığı olan hastalarda uzun süreli te­ daviden sonra ilacm birden kesilmesinin, rebound olayı sonucu, ağır iskemik nöbete, hatta akut myokard infarktusuna neden olabileceği yukarıda belirtilmiştir. Bu riski ne­ deniyle, kronik tedaviden sonra ilacı kesmek gerekirse do­ zu giderek azaltmak suretiyle kesme tavsiye edilir. Bu ön­ lem diğer kalsiyum kanal blokörleri ile yapılan uzun süre­ li tedavilerde de dikkate alınmalıdır. Diltiazem: Benzotiazepin türevi bir kalsiyum kanal blokörüdür. Farmakolojik etki profili, yan tesirleri ve kontrindikasyonları bakımından dihidropiridin türevleri ile ve­ rapamil arasında yer alır. Negatif inotropik etkisi verapamİlinkine göre azdır. Sinoatriyal düğüm ve AV iletimi dep­ rese etme bakımından onun kadar etkilidir. Beta-blokörlerle kombine etme bakımından onun kadar etkilidir. Betablokörlerle kombine etmek gerekirse ihtiyatlı olunmalıdır. Mİde-barsak kanalından düşük oranda absorbe edilir. Eliminasyon yanlanma ömrü 4 saat kadardır. Stabil angina’ya karşı ağızdan günde 3 kez 60 mg verilir; yaşlılarda günde 2 kezle başlanır. Gerekirse doz günde 3 kez 120 mg’a kadar artırılır. Modifıye salimli şekli başlangıçta günde 2 kez 120 mg veya bir kez 240 mg kullanılır. Gerekirse günlük doz 480 mg’a kadar artırılabilir. Hipertansiyon tedavisinde de benzer dozda kullanılır (38. Konu). Antiaritmik olarak kullanılmaz. Kalsiyum kanal blokörlerinin koroner kalp hastalıklarında klinik kullanılışları Kalsiyum kanal blokörleri stabil anginada güçlü tera­ pötik etkililiği olan ilaçlardır. İsradipin, lasidipin ve lerkanidipin sadece hipertansiyonda kullanılır, anginada indike değildir. Kalsiyum kanal blokörleri tek başma veya nitrat­ larla kombine olarak kullanılabilirler; dihidropiridin türe­ vi olanlar, beta-blokör ilaçlarla da kombine edilebilirler. Kombinasyonun antianginal etkinliği iki tür ilacm tek ba­ şına gösterdiği etkinlikten daha fazladır. Ancak verapamil’in ve diltiazemin sinoatriyal düğüm ve AV düğümdeki iletim üzerine olan depresan etkileri ve negatif inotrop et­ kileri nedeniyle, bu iki İlacın aynı etkileri gösteren beta-blokörlerle birlikte kullanılmaları bazı olgularda tehlike yaratabilir. Kalsiyum kanal blokörlerinin nadir görülen varyant (vazospastik) anginada da terapötik değeri vardır. Stabil-olmayan angina tedavisinde kalsiyum kanal blokörleri beta-blokör ilaçlannki kadar fazla terapötik et­ kililik göstermezler ve myokard infarktusuna dönüşme ris­ kini azaltmazlar. Bu durumda, kalpte direkt depresyon ya­ pan ve myokard oksijen tüketimini azaltan verapamil ve bazen de diltiazem tercih edilir. Bunlar iskemiyi azaltarak ona bağlı göğüs ağnsmı geçirebilir. Refleks kalp stimülasyonu yapan ve kalp atış hızını artırabilen kısa etkili dihid­ ropiridin türevi kalsiyum kanal blokörleri kullanılmaz. Stabil-olmayan anginada verapamil ve diltiazem gibi kal­



40. Konu



436



siyum kanal blokörlerinin yeri nitratlar ve beta-blokörlerden sonra gelir. Bu iki ilaç söz konusu indikasyonda hasta beta-blokörlere yeterli yanıt vermiyorsa, onlann yerine kullanılabilir. Koroner trombozuna ilave olarak spazm var­ sa terapötik etkinlikleri artar. Akut myokard infarktusu (AMI) tedavisinde de kalsiyum kanal blokörlerinin yeri ve önemi genelde nitrat­ ların ve beta-blokörlerin gerisindedir. Verapamil ve dilti­ azem gibi kanal blokörleri myokard oksijen tüketimini azaltırlar ve koronerleri genişletirler. Bu temel etkiler AMI tedavisinde yararlı olma potansiyeli gösterirse de bu ilaç­ larla yapılan 22 klinik denemenin meta-analizi, kalsiyum kanal blokörlerinin AMİ’li hastalarda mortalite hızı, in­ farktus bölgesinin büyüklüğü ve reinfarksiyon oram gibi parametrelerde düzelme yapmadıklarını göstermiştir. Bu nedenlerle kalsiyum kanal blokörlerinin ST yükselmeli akut myokard infarktusunda kullanılması genellikle tavsiye edilmez; ancak koroner arter dalının tam ka­ panmadığı ST yükselmesiz, eski adıyla Q dalgasız, infarktusta bir kontrindikasyon yoksa verapamil veya diltiazem kullanılır. Öte yandan AMİ’nin akut dönemi geçtikten sonra ikincil profilaksi için, dihidropiridin türevi kalsiyum ka­ nal blokörleri (amlodipin, felodipin, yavaş salan nifedipin, nikardipin ve nizoldipin preparatları) kullanılabilir. Aynı amaçla konjestif kalp yetmezliği veya ejeksiyon fraksiyo­ nunun % 40’m altına düşmesi gibi kontrindikasyon teşkil eden durumları olmayanlarda, verapamil ve diltiazem de kullanılabilir. İkincil profilaksi için, en fazla incelenen kalsiyum ka­ nal blokörü, diltiazem olmuştur; bu ilaçla yapılan uzun sü­ reli denemelerin çoğu, mortaliteyi azaltma bağlamındaki etkililiğinin her zaman görülmeyişi hariç olumlu sonuç vermiştir. Şöyle ki çok-merkezli “Diltiazem Post-infarction Trial” adlı denemede ağız yolundan hergün diltiazem verilmesinin 2 ve 3 yıllık mortaliteyi azaltmadığı bulun­ muştur. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun infarktustan kısa bir süre sonra % 40’ın altına indiği veya radyolojik in­ celemede akciğer konjestiyonu görülen hastalarda dilti­ azem verilmesi, konjestif kalp yetmezliği gelişmesi insidensini ve mortaliteyi artırmıştır. Ancak, bu iki risk faktö­ rü bulunmayan ve özellikle ST yükselmesiz (Q dalgasız) myokard infarktusu geçirmiş hastalarda diltiazem ile yapı­ lan profılaksinin mortaliteyi azalttığı bulunmuştur. ST yükselmesiz olgular akut myokard infarktuslu hastalann yaklaşık 1/4-1/3’ünü teşkil ederler, bunlarda akut mortali­ te ST yükselmeli (Q dalgalı) olgulardakine göre daha dü­ şüktür. ST yükselmesiz infarktus geçirenlere sekonder pro­ filaksi için diltiazem (günde 240-360 mg) ve aspirin (gün­ de 75-150 mg) tavsiye edilebilir. Kalsiyum kanal blokörlerinin koroner kalp hastalığı dışındaki indikasyonları: Kalsiyum kanal blo­ körleri yukanda belirtilen kalp ve damar sistemi ile ilgili yerleşmiş indikasyonlardan başka diğer bazı indikasyon­ larda da yararlı bulunmuşlardır. Bu onaylanmamış indikasyonlara Kitabın 10 Baskısında kısaca değinilmiştir (s.495).



A kut zehirlenm elerin tedavisi Kalsiyum kanal blokörleri kaza sonucu veya intihar girişimi gibi durumlarda aşırı dozda alındıklarında belir­ gin hipotansiyon ve myokard ve kalp iletim sistemi üze­ rinde depresyon yapabilirler. Bunun sonucu, bradikardi, asistoli, aritmiler ve kardiyojenik şok ortaya çıkabilir. Dihidropiridinler gibi vazoselektif ilaçlarla zehirlenmelerde kan basmcmm fazla düşmesine bağlı aşırı refleks taşikardi gelişebilir; kalpteki depresyon fazla olmayabilir. Erken olgularda mide yıkanır ve aktif kömür verilir. Kalsiyum kanal blokörlerinin antidotu, kalsiyum iyonudur; bunun için i.v. infüzyonla 10-20 ml % 10’luk kalsiyum glukonat solüsyonu yavaş olarak uygulanır. Bu yetersiz kalırsa, atriyoventriküler bloku düzeltmek için EKG ile gözetim altında beta-mimetik bir ilaç i.v. infüzyonla verilir (ör­ neğin 5 jag/dak izoproterenol infuzyonu gibi). Beta-m i­ metik ilaçlar yavaş i.v. injeksiyonla da verilebilirler. Aynı amaçla atropin de injeksiyonla kullanılabilir. Kalp debisi ve sistemik kan basıncındaki artış yetersizse i.v. dopamin veya noradrenalin infüzyonu yapılır; Şok varsa onu dü­ zeltmek için diğer semptomatik tedavi yöntemleri uygula­ nır. 4—Aminopiridin ile tedavi, deneme dönemindedir. 4. D İĞ E R İL A Ç L A R Ranolazin: Yukanda açıklanan standart antianginal ilaçlarınkinden farklı bir mekanizmayla etki gösteren yeni bir ilaçtır. Birinci sıra antianginal ilaçlara (kalsiyum kanal blokörleri, nitratlar ve beta-blokörlere) yeterli yanıt ver­ meyen veya onları tolere edemeyen hastalarda onlara ekle­ nerek yardımcı ilaç olarak kullanılır. Akut angina nöbet­ lerini düzeltmez. Kronik profilakside kullanılır. Yağ asİdlerinin myokard dokusunda oksidasyonunu inhibe eder. Myokardın ATP sentez etmesi için gereken enerji metabolizmasını yağ asidlerinden glukoza yönlendirir. Böylece antİİskemik etkinlik gösterir, koroner damarlar veya kalbin hemodinamiği üzerinde doğrudan etkisi yoktur. Hipotansiyon, taşikardi, sersemlik, QT-uzaması, bulantı, kusma, kabızlık, kas gücünde azalma yapabilir. Başlangıçta ağızdan günde iki kez 375 mg veri­ lir. İvabradin: Antianginal etki mekanizması diğer ilaçlarınkine benzemeyen yeni bir İlaçtır. Sinoatriyal düğüm hücrelerinde diyastolik depolarizasyona ve dolayısıyla düğümün deşarj hızı ve kalp ritminin oluşmasına katkıda bulunan İf akımını selektif olarak inhibe eder. Böylece kalp atış hızının azaltılması kalbin yaptığı İşi ve oksijen tüketimini azaltır ve ekzersiz sırasında artmasını bir dere­ ceye kadar frenlar. Angİnalı hastanın ekzersize toleransını artırır. Etkisi bu bağlamda beta-blokörlerinkine benzer. Mide-barsak kanalından tama yakın absorbe edilir; ancak karaciğerde yüksek oranda ilk-geçiş eliminasyonuna uğra­ dığı için biyoyararlammı %50’nin altındadır. Normal sinüs ritmi olan ve beta-blokörler için bir kontrindikasyon bulu­ nan ya da onları tolere edemeyen stabil anginalı hastalarda ağızdan başlangıçta günde 2 kez 5 mg dozunda verilir, gerekirse doz bir süre sonra günde 2 kez 7.5 mg’a yüksel­ tilir. Kalp hızı dikakada 50 atışın altına düşerse dozu günde 2 kez 2.5 mg indirilir ve bu durum devam ederse tedavi



Antianginal İlaçlar



kesilir. Atış sayısı 60’ın altında olan veya hiportansiyonu ya da kalpte iletim bozukluğu olanlarda kullanılmaz. Yan tesirleri bradikardi, hipotansiyon, görme alanının bir kıs­ mını parlak görme, görme bulanıklığı, mide-barsak bozuk­ luğu, sersemlik, baş dönmesi ve baş ağrısıdır. CY3A4 enzimi ile yıkıldığından onu inhibitörü olan ilaçlar ve greypfrut suyuyla birlikte alınmamalıdır. Yardımcı ilaçlar: Yukarıdaki ilaçlara ek olarak stabil anginalı hastalarda ve myokard infarktusunun birincil profılaksisi ve akut myokard infarktusu geçirenlerde ikincil profilaksi için düşük doz aspirin ve duruma göre diğer antitrombositik ilaçlar (bkz. 45. Konu) ve altta yatan ate­ rosklerotik sürecin ilerlemesini yavaşlatmak için kolesterolemisi yüksek hastalarda statinler (bkz. 44. konu) veri­ lir. MÜSTAHZAR ÖRNEKLERİ 1. a)



b)



c)



2. 3. a)



NİTRATLAR: Nitrogliserin (N) müstahzarları: i) Tablet şeklinde olanlar: Türkiye’de preparatı halen pazarlanmamaktadır ii) Transdermal terapötik sistem (flaster) şeklinde olanlar (24 saat etkili): Nitroderm TTS 5 flaster (Novartis): 25mg gliserol trinitrat /flaster, 5 ve 30 flaster/kutu Nitroderm TTs 10 flaster (Novartis): 50 mg gliserol trinit­ rat /flaster, 5 ve 30 flaster/kutu iii) Nitrogliserin aerosolü (bukal spreyi): Nitrolingual Pump Sprey Oral sprey (Farma-Tek): 0.4 mg gliserol trinitrat /püskürtme, 15.4 ml şişe/kutu iv) Ampul şeklinde olanlar (dilüe edildikten sonra i.v. infüz­ yon için): Nitronal Ampul (i.v infüzyon için) (Farma-Tek): 5mg gli­ serol trinitrat/5 ml, 10x5 ml ampul/kutu; lOmg gliserol trinitrat/10 ml, 10x10 ml ampul/kutu Perlinganit Ampul (i.v) (Adeka): lOmg gliserol trinitrat /10 ml, 10x10 ml ampul/kutu İzosorbid dinitrat müstahzarları: İsordil Tablet (Fako): 10 mg izosorbid dinitrat, 50 tablet/kutu İsordil Sublingual tablet (Fako): 5 mg izosorbid dinitrat, 50 tablet/kutu Cardioket Tablet(Adeka): 5 mg izosorbid dinitrat, 40 tab­ let/kutu Cardioket Retard tablet (Adeka): 20 mg izosorbid dinitrat, 20 tablet/kutu; 40 mg izosorbid dinitrat, 50 tablet/kutu Cardioket Ampul (i.v) (Adeka): % 0.riik izosorbid dinit­ rat, 10x10 ml ampul/kutu İzosorbid mononitrat müstahzarları: Monodur Uzatılmış etkili tablet (Astrazeneca): 60 mg izo­ sorbid mononitrat, 30 tablet/kutu Monoket Tablet (Adeka): 20 mg izosorbid mononitrat, 20 tablet/kutu; 40 mg izosorbid mononitrat, 20 tablet/kutu Monoket Retard kapsül (Adeka): 50 mg izosorbid mono­ nitrat, 20 kapsül/kutu Monolong SR mikropellet kapsül (Ali Raif): 40 mg ve 60 mg izosorbid mononitrat, her biri 30 kapsül/kutu BETA-BLOKÖRLER: Bak.: 43. Konunun sonu. KALSİYUM KANAL BLOKÖRLERİ (sadece antianginal olarak kullanılanlar): Nifedipin müstahzarları: AdalatCrono Kontrollü salım tablet (Bayer): 30 mg ve 60 mg nifedipin, her biri 20 tablet/kutu Nidicard Yumuşak jelatin kapsül (Koçak): 10 mg nifedi- . pin, 30 kapsül/kutu



437



-



Nidilat Yumuşak jelatin kapsül (Sanofı Avensis): 10 mg nifedipin, 30 kapsül/kutu b) Nikardipin müstahzarları: Türkiye’de müstahzarı şu anda pazarlanmamaktadır. c) Nitrendipin müstahzarlan: Türkiye’de müstahzarı şu anda pazarlanmamaktadır. Nitrendipin-enalapril içeren kombine müstahzarlar: Eneas Tablet (Ferrer Adeka): 10 mg enarapril maleat ve 20 mg nitrendipin, 30 tablet/kutu Enit Tablet (Adeka): 10 mg enarapril maleat ve 20 mg nit­ rendipin, 30 tablet/kutu d) Nizolpidin müstahzarlan; Türkiye’de müstahzarı şu anda pazarlanmamaktadır. e) Nilvadipin müstahzarları: Türkiye’de müstahzarı şu anda pazarlanmamaktadır. f) A ml opidin müstahzarları: Norvasc Tablet (Pfizer): 5 mg ve 10 mg a ml odipin bezilat, her biri 30 ve 90 tablet/kutu Monovas Tablet (Mustafa Nevzat): 5 mg ve 10 mg a ml odipin bezilat, her biri 30 ve 90 tablet/kutu Vasocard Tablet (Actavis): 5 mg ve 10 mg a ml odipin bezilat, her biri 20, 30 ve 90 tablet/kutu Vazkor Tablet (Deva): 5 mg ve 10 mg a ml odipin bezilat, her biri 20, 30 ve 90 tablet/kutu Normopres Tablet (Ali Raif): 5 mg ve 10 mg a ml odipin bezilat, her biri 20 ve 30 tablet/kutu Norvadin Tablet (Abdi İbrahim): 5 mg ve 10 mg a ml odi­ pin bezilat, her biri 20 tablet/kutu g) Felodipin müstahzarları: Plendil Uzun Etkili Film Tablet (Astrazeneca): 2.5 mg, 5 mg've 10 mg felodipin, her biri 20 tablet/kutu h) Lasidipin müstahzarları: Lacipil Film Tablet (GIaxosmithkline): 4 mg lasipidin, 28 tablet/kutu i) Lerkanidipin müstahzarları: Lercadip Film Tablet (Yeni Recordati îlaç): 10 mg ve 20 mg lerkanidipin HCİ, her biri 30 tablet/kutu j) Verapamil müstahzarları: İsoptin Ampul (i.v) (Abbott): 5 mg verapamil HC1/2 ml, 5x2 ml ampul/kutu İsoptin Fİlm Tablet (Abbott): 40 mg verapamil HCİ, 30 tablet/kutu; 80 mg verapamil HCİ, 50 tablet/kutu İsoptin KKH Yavaş Salı ml ı Tablet (Abbott): 120 mg verapamil HCİ, 50 tablet/kutu İsoptin SR Tablet (Abbott): 240 mg verapamil HCİ, 50 tablet/kutu Ormil Tablet (Atabay): 40 mg verapamil HCİ, 30 tablet/kutu k) Diltiazem müstahzarlan: Diltizem Sürekli Salı ml ı Tablet (Mustafa Nevzat): 30 mg ve 60 mg diltiazem HCİ, her biri 48 tablet/kutu Diltizem SR 12 saat salım sağlayan tablet (Mustafa Nevzat): 90 mg ve 120 mg diltiazem HCİ, her biri 48 tab­ let/kutu; 240 mg diltiazem HCİ, 16 tablet/kutu Diltizem Ampul (i.v) (Mustafa Nevzat): 25 mg diltiazem HCİ, 1 ampul/kutu Altizem SR Mikropellet Kapsül (Nobel): 60 mg ve 120 mg diltiazem HCİ, her biri 30 kapül/kutu Progor Kontollü Salı ml ı Kapsül (Galepharma): 180 mg ve 240 mg diltiazem HCİ, her biri 28 kapsül/kutu 4. DİĞER İLAÇLAR a) İvabradin müstahzarları: Coralan Tablet (Servier): 5 mg ivabradin, 56 tablet/kutu; 7.5 mg ivabradin, 56 tablet/kutu



438



41. Konu ANTİARİTMİK İLAÇLAR Giriş »Kalbin Elektrofızyolojisi ve Aritmilerin Patojenezi Hakkında Genel Bilgiler • Kalpteki Eksitabl Hücre Çeşitlerinin Temel Elektrofizyolojik Özellikleri • Normal Kalp Ritminin Sürdürülmesi ve Aritmi Oluşmasının Mekanizmaları • 1. Otomatisitenin veya İmpuls Üre­ timinin Bozulması • 2. İletim Bozulması • EKG Üzerindeki Etkileri • Antiaritmik İlaçlann Sınıflandırılması • I. Taşiaritmilerin Tedavi­ sinde Kullanılan İlaçlar • Sınıf I Antiaritmik İlaçlar • A. Ia Alt - grubu, • B. Ib Alt-grubu • C. Ic Alt-grubu • SınıflI Antiaritmik İlaçlar ♦ Sı­ nıf III Antiaritmik İlaçlar • Sınıf IV Antiaritmik İlaçlar • Adenozin • Magnezyum sülfat • II. Bradiaritmilerin Tedavisinde Kullanılan İlaç­ lar • Müstahzar Örnekleri*



Kalbin iki önemli özelliği mekanik işlevinin (pompa­ lama) olması ve elektriksel bir organ olmasıdır. Elektriksel olaylar myokard hücrelerinin (myositlerin) senkron bir şe­ kilde çalışmasını ve çalışma ritminin vücudun gereksini­ mine göre ayarlanmasını sağlar. Elektriksel işlevin bozul­ ması myositlerin kasılmasındaki senkroniyi bozduğu için kalbin pompalama işlevini de aksatır. Kalpteki çeşitli aritmilerin (ritm bozukluklarının) Ön­ lenmesi, ortadan kaldırılması veya kontrol altında tutulma­ sı için kullanılan ilaçlardır. Aritmi, kompleks bir patolojik bozukluk olup, çeşitli türleri vardır; bu türlerden bazıları­ nın elektrofizyolojik nitelikleri birbirine zıt yöndedir. Bu nedenle belirli aritmi türlerinde antiaritmik etkinlik göste­ ren bir ilaç, diğer türlerden bazılarını kötüleştirebilir veya bir tip aritmiyi düzeltirken başka tipte yeni aritmilerin oluşmasına neden olabilir; kısaca, antiaritmik ilaçlar duru­ ma göre aritmojenik (proaritmik) olabilirler. Aritmilerin ortaya çıkarılması, izlenmesi ve çeşitlerinin ayırt edilmesi ile ilgili yöntemlerde önemli ilerlemeler olmuştur. Bu iler­ lemeler ve ayrıca koroner bakım ünitelerinin gelişmesiyle akut infarktus epizodunu veya tehlikeli ventriküler aritmi­ leri atlatan hastaların çoğalması kardiyologlara başvuran aritmili hasta sayısını artırmıştır. Antiaritmik ilacm yerine göre proaritmik olabilmesi, bu ilaçlann güvenlilik marjının dar olması ve aritmilerin kompleksliği, onlann yaşamı teh­ dit eden tehlikeli aritmiler veya semptom veren ya da ya­ şam kalitesini bozan aritmiler dışında mümkün olduğu ka­ dar kullanılmaması ve ayrıca pratisyenlerden ziyade kar­ diyologlar tarafından kullanılması gereğini ortaya koy­ muştur. Antiaritmik ilaçların aynı zamanda aritmi oluşturma özelliği gösterdikleri dikkate alındığında, bu ilaçlarla teda­ vinin hiç olmazsa kısmen, Türkçedeki “çivi çiviyi” söker deyimine uyduğu söylenebilir. KALBİN ELEKTROFİZYOLOJİSİ VE ARİTMİLERİN PATOJENEZİ HAKKINDA GENEL BİLGİLER Kalpte fizyolojik impuls üretimi ve iletimi: Kalp, normal durumda sinoatriyal düğümde düzenli olarak olu­ şan impulsların atriyum myokardına ve oradan sırasıyla atriyoventriküler (A-V) düğüm, His demeti, sağ ve sol dal­ lar ile Purkinje lif şebekesinden oluşan özelleşmiş (spesialize) iletim (conduction) sistemi üzerinden ventrikül myokardına yayılması sonucu ritmik kontraksiyonlar ya­ par. Sinoatriyal düğüm hücreleri otomatisiteye (otomatiz-



maya) sahiptir. Otomatisite, hücrelerin kendi kendine de­ polarize olabilme (self-depolarizasyon) özelliğinin bir so­ nucudur. Otomatik hücrelerin membranları, istirahat halin­ de hücre içine sodyum iyonlannı sızdırır. Bundan dolayı böyle bir hücrede, repolarizasyon olduktan sonra istirahat periyodu sırasmda hücre-içi potansiyel sabit kalmaz ve spontan olarak giderek yükselir. Normalde kalp hücreleri­ nin çoğunun (ventrikül myokardı ve Purkinje lifleri gibi) istirahat membran potansiyeli —90 mV dolayındadır. Elektriksel veya kimyasal stimülasyon sonucu ya da sino­ atriyal düğüm hücresinde olduğu gibi spontan olarak, isti­ rahat membran potansiyeli aşağı yukarı —65 mV düzeyi­ ne yükselirse sinir hücresinde olduğu gibi, aksiyon (spayk) potansiyeli gelişir. Kalpte sinoatriyal düğümden başka diğer bazı yerlerdeki hücrelerin de otomatisite özel­ liği bulunan tempocu (pacemaker) hücrelerdir. Bunlar, atriyoventriküler düğüm ve çevresindeki atriyum kısmı, His demeti, bu demetin 2 dalı ve Purkinje lifleridir. Ancak nor­ malde sinoatriyal düğüm, bu yerlere göre, daha çabuk self-depolarizasyona uğradığı için kalp ona bağlı olarak çalışır ve diğer yerlerdeki otomatik hücreler deşarj olanağı bulamazlar. Bu odaklara latent tempocu odaklar adı veri­ lir ve bunlann yukanda belirtildiği şekilde, daha hızlı im­ puls üreten sİmoatriyal düğüm tarafındanbaskılanmasına aşırı-sürme (“overdrive”) supresyonu denilir. Bazı pa­ tolojik durumlarda (iskemi gibi), atriyum ve ventrikül myokard hücreleri de otomatisite gösterebilirler. Sinoatrial düğüm yavaşladığında veya oradan çıkan impulsların kalpte yayılması bozulduğunda, latent odaklar supresyondan kurtulurlar ve ateşlemeye (“fıring”) başlarlar. Kalpteki eksitabl hücre çeşitlerinin temel elektrofizyolojik özellikleri Son elli yıl içinde kalp elektrofîzyoloj isinde önemli ilerlemeler olmuştur. Bunda, önceleri sinir uyarılması sıra­ sında gelişen iyonik akımlan incelemek için kullanılan voltaj kıskacı (voltage clamp) tekniğinin kalp hücrelerine uygulanması önemli rol oynamıştır. Bu yöntemin esası, myokard hücresinin transmembranal potansiyelini istirahat potansiyelinin üstünde, fakat aksiyon potansiyeli aralığı içinde kalan belirli voltaj düzeylerinde sabit olarak tutmak ve bu sırada gelişen içe ya da dışa yönelik membran akımlarını kaydetmektir. Böylece myokardın çeşitli kısımlanndaki hücrelerde aksiyon potansiyelini oluşturan ve voltaja ya da zamana bağımlı olan iyonik akımlann niteli­ ği ile ilaçlara verdiği yanıtlar incelenebilir. Bu akımları oluşturan iyonların membrandan kendilerine özgü kanallar



Antiaritmik İlaçlar



veya kapıcıklar ("gates") içinden geçtikleri varsayılır. Ak­ siyon potansiyeli süresi içinde belirli bir iyona ait (özgül) kanallar açıldığında (yani o iyona karşı membranın geçir­ genliği arttığında) akımın yönünü, Nemst denklemine gö­ re iyonun membranının iki yüzü arasındaki konsantrasyon farkı (konsantrasyon gradiyenti) belirler. Özgül bir kanal geçici olarak kısa bir süre açıldığında içinde hücre içine veya dışına akan iyonlar birkaç yüz tanedir ve bunun sonu­ cu hücre içi ve dışı arasındaki iyon gradienti pek değişmez. Adıgeçen yöntemden sonra, membranın ufak bir bölü­ münde inceleme yapmaya olanak veren yama kıskacı (patch clamp) tekniği geliştirilmiştir; bununla tek bir iyon kanalından geçen akım bile incelenebilmekte, kanalların konduktansınm pS (pikosimens) olarak değeri ölçülmekte ve kinetiği belirlenebilmektedir. Kalpte hücrelerin ve liflerin morfolojisi voltaj kıskacı yönetiminin, sinir liflerinde olduğu kadar kolay uygulan­ masına olanak vermez. Bunun bir ayncası Purkinje lifleri­ dir. Kalpte en fazla incelenen bir yapı olan Purkinje lifle­ rinde, aksiyon potansiyeli süresi içinde membran volta­ jına ve zamana bağımlı olarak açılıp kapanan belirli kanal­ lardan geçen ve bu potansiyelin şeklini veren, başka bir de­ yimle fazlarının oluşmasına katkıda bulunan öğe-akım türlerinin başlıcaları aşağıda belirtilmiştir. Antiaritmik ilaçlar genellikle bu kanalları etkileyerek hedef kalp hücre­ lerinin eksitabilitesini değiştirirler:



439



temi hücreleri gibi spontan impuls üretebilen (tempocu) hücrelerde bulunur ve bu hücrelere Ca+2 girişine katkıda bulunurlar; fakat normal myokardda bulunmazlar. (iii) İçe yönelik devamlı (taban) akım ve istirahat fazı­ na özel İf akımı: Membrandan az da olsa devamlı Na+ (ve biraz da Ca2+) sızmasına bağlı ve bütün fazlarda varolan zayıf bir akımdır. Tempocu hücrelerde diyastolik (yavaş) depolarizasyondan, istirahat esnasında giderek deaktive edilen İ ^ ile birlikte sorumludur. Son zamanlarda, sinüs düğümü ve diğer tempocu hücrelerde diyastolik depolari­ zasyonun, bu depolarİzasyon sırasında sabit kalan dışa yö­ nelik taban akımına karşı İf adı verilen içe yönelik sod­ yum akımının giderek artmasına bağlı olduğu gösterilmiş­ tir. İf’ye içe yönelik tempocu akımı adı verilir, selektif ol­ mayan bi katyon kanalıdır, akımın büyük kısmı Na+ iyonu ile taşınır.



b) Dışa yönelik katyon akımları (kalp potasyum akımları): Bunlar aşağıda açıklandığı gibi hem içe-yönelik (“invvard rectifying”) ve hem de dışa-yönelik (“outward rectifying”) doğrultma (rektifikasyon) yapan po­ tasyum akımlarıdır. Doğrultma, iyon kanalının rezistansı­ nın transmembranal potansiyel farkındaki değişmeye göre değişmesini ifade eder; başka bir deyişle iyon kanalının akım geçirme yeteneğinin transmembranal voltaj farkına bağımlı olarak değişmesi demektir. Bütün normal mem­ bran potasyum akımlarının, ister içe-yönelik, isterse dışa-yönelik doğrultma yapsınlar, yönleri dışa-doğrudur. a) İçe yönelik katyon akımları: Membranın depolarizasyonundan sorumludurlar. Aşağıdaki tipleri vardır. Bu akımlar farklı potasyum kanalları içinden geçer­ (i) Hızlı sodyum akımı (İNa): Depolarizasyonun başlangı­ ler ve tipleri şunlardır: cında sodyum kanallannın çok kısa bir süre (bir milisani­ (i) Dışa-yönelik doğrultucu potasyum akımları (İK, es­ ye) açılmasına bağlı olan ve aksiyon potansiyelinin faz ki simgesiyle ix): Bu akım Ca2+ ile aktive edilen potasyum O’ını (fırlama fazını) oluşturan çok kısa süren görece şid­ kanalları tarafmdan taşınır. Kalp depolarize edilince, bu detli bir akımdır. Şiddeti dV/dt değeri ile ölçülür. Geçici kanallar aksiyon potansiyelinin faz 2’sinin başında açılma­ dışa yönelik akımları (İT01 ve İT02) ve içe yönelik ikinci ya başlarlar; bu nedenle dışa yönelik doğrultma yaparlar. yavaş akımı (Ca2+ akımını) tetikler. Sinir hücrelerinde ol­ Bu akım, depolarizasyondan sonra yavaş olarak gelişir, bu duğu gibi tetrodotoksin (TTX) ile bloke edilir. Çok zayıf nedenle gecikmiş (“delayed”) doğrultucu adı da verilir. rezidüel bir sodyum akımı faz II ve ve III boyunca devam Bu akımı taşıyan kanalların yavaş açılması, repolarizaseder. yonun yani aksiyon potansiyelinin faz 3 ’ünün fizyolojik (ii) içe yönelik ikinci yavaş akım (İsi, second invvard olarak yavaş gelişmesine yol açar; bu durum EKG’deki current): Aksiyon potansiyelinin faz O’ı sırasında aktive QT intervalinin büyük bir kısmından sorumludur. Bu edilen, yavaş olarak yükselen, faz 2 ’nin başında maksimu­ akımlar gelişme (potasyum kanallannın aktive edilme) hı­ ma erişen, birkaç yüz milisaniye süren, çok yavaş azalarak zına göre, aslında 3 komponentten ibarettir. Birinci komfaz IH'ün sonunda biten bir kalsiyum akımıdır. Faz O’dan ponent, yavaş gelişir faz 3'ün ortasında maksimum düzeye sonra depolarizasyonun sürdürülmesinden ve böylece pla­ ulaşır; bu komponente İKs (yavaş İK) denilir (bu simgede­ to fazının (faz 2) oluşmasından sorumludur. Voltaja-ba- ki s, İngilizcedeki "slow" sözcüğünden gelir). İkinci komğımh L tipi ve bazı kalp hücrelerinde T tipi kalsiyum ponent hızlı yükselir ve birinci komponente göre daha er­ kanallarından hücre içine giren Ca2+ tarafmdan taşınır. T ken (faz 3'ün sonunda) sona erer; bu komponente İ ^ (hız­ tipi kanallar kısa sürede kapanır. L tipi kanallardan ventri­ lı İK) denilir (bu simgedeki r, İngilizcedeki "rapid" sözcü­ kül miyositlerine giren Ca2+ akımının uzun olması sistol ğünden gelir). Üçüncü komponent birden, çok hızlı yükse­ sırasında ventriküllerin yeterince uzun kasılı kalmasını lir. İkinci komponentten de kısa sürer ve çabuk sona erer; sağlar. Sinoatriyal düğüm ve atriyoventriküler düğüm bu komponente İKur (çok hızlı İK) denilir (bu simgedeki hücrelerinde hızlı sodyum akımı yoktur; buralarda de- ur, İngilizcedeki "ultrarapid" sözcüğünden gelir). Tehlikeli polarizasyondan sorumlu biricik akım, esas olarak T kanal­ bir ventriküler aritmi türüne (torsades de pointes, torsad ları ile taşman yavaş kalsiyum akımıdır. TTX’e dayanıklı­ dö puent okunur) yol açan konjenital repolarizasyon bo­ dır. Kalsiyum kanalları verapamil, diltiazem, adenozin ve zukluğunun halen aydınlatılmış üç tipinden ikisi İ ^ ve İKs olasılıkla Mg2+ ile bloke edilir. T tipi kalsiyum kanalları, L kanal proteinlerindeki mutasyon sonucu bunlarla ilgili tipi kanallar yanında sinoatriyal düğüm ve A -V iletim sis­ akımlann (dolayısıyla repolarizasyonun) uzamasına bağlı-



440



41. Konu



ıçc dışa



içe dışa



-50



içe dışa



Şekil 41.1. a. Sinoatriyal düğüm (sinüs düğümü), Purkinje lifi ve ventrikül myo­ kard hücrelerinden kaydedilen aksiyon potansiyellerinin profili (solda), b. Ventrikül myokard hücresinde aksiyon potansiyeli sırasında gelişen başlıca iyon akımları (sağda). Simgelerin anlamı için metne bakınız (Gargouİl, 1981,ve Yost, 1991'de yararlanarak çizilmiştir). dır. Üçüncü tip, hızlı sodyum akımını (İNa) taşıyan sodyum kanal proteininin mutasyonu sonucu bu akımın uzaması ile ilişkilidir. (ii) Kısa süreli (“transient”) dışa-yönelik potasyum akımı: İT0 simgesi ile gösterilir (burada TO, İngilizce "transient outward" deyiminden gelir). İki türü vardır. Bir türü (İTOı) aksiyon potansiyelinin fırlama fazı yani faz 0 ’da sodyum kanallarının açılmasından hemen sonra ça­ buk açılan fakat çok kısa süre açık kalan bir potasyum ka­ nalı türü tarafından taşman bir akımdır. Erken repolarizasyona (faz l ’e) katkıda bulunur. İkinci türü (îTo 2)> kalsi­ yum ile aktive edilen bir potasyum akımıdır. Bu akımı ta­ şıyan K+ kanalları faz 2’nin başında sitoplazma içindeki Ca2+ konsantrasyonunun artması ile açılır; açılması, bu sı­ rada meydana gelen kontraksiyon ile eş-zamanlıdır. Bu akım, plato fazına eşlik eden depolarizasyonun süresinin kısıtlanmasına ve repolarizasyonun hızlanmasına akım­ larıyla birlikte katkıda bulunur. Hücreye aşın Ca2* yük­ lenmesini ve bunun sonucu hücrenin zedelemesini engel­ ler. 4-aminopiridin tarafından bloke edilir. (iii) İçe-yönelik doğrultucu potasyum akımı (eski sim­ gesi ile ix2): İstirahat durumundaki myokard hücrelerinde açılan potasyum kanallan tarafından taşman ve bu durum­ da potasyuma karşı ileri derecede permeabilite gelişmesi­ ne eşlik eden akımdır. İstirahat potansiyelinin sürdürülme­ sini sağlar. Bu akımı taşıyan kanallar kalp depolarize oldu­ ğu zaman kapandıklarından içe-yönelik doğrultma yapar­ lar. Söz konusu akıma anormal doğrultucu akım da denilir. (iv) Dışa-yönelik plato potasyum akımı (İKp): Faz l'in sonunda birden başlayan ve aksiyon potansiyelinin platosu (faz 2) boyunca devam eder. İK'lerle birlikte plato sırasın­ daki uzun depolarizasyonu dengeler ve faz 3'teki repolari­ zasyonun başlangıç kısmına katkıda bulunur.



U?-



ATQ1



Ventrikül myokard hücresi aksiyon potansiyeli



Transmembranal voltaj o



200



400



600



„zaman (msaniye)



(v) Tempocu (pacemaker) içe-yönelik akım (İxl): Tem­ pocu olma (spontan deşarj yapma) özelliği olan sinoatriyal düğüm ve AV-iletim sistemi hücrelerinde hücrenin tam repolarize olduğu, faz 3'ün sonunda birden başlar; söz konu­ su hücrelerde meydana gelen diyastolik yavaş depolarizasyona katkıda bulunur. Potasyum akımı olması nedeniyle buraya konulmuştur. (vi) ATP-ye duyarlı potasyum akımı: Hücrede ATP dü­ zeyi yeterli derecede yüksek olduğu zaman kapanan bir potasyum kanalı türü (KATP kanallan) ile ilişkili akımdır. Kalpte eneıji üretiminin bozulması halinde olduğu gibi, hücre-içi ATP düzeyi düşünce (ATP deplesyonu olunca) bu kanallar açılır, repolarizasyonu tetikleyerek kontraktilitenin azalmasına ve sistol süresinin kısalmasına yol açar. Koroner arter tıkanmasından sonra gelişen sistolik disfonksiyona ve akut kalp yetmezliğine katkıda bulunur. Ay­ nca hücrede azalmış olan ATP’nin daha ekonomik kulla­ nılmasını sağlar. İntraselüler asidifıkasyon (iskemi halinde olduğu gibi) ATP’nin söz konusu K+ kanallan üzerindeki bloke edici etkinliğini zayıflatır. Deneysel preparatlarda sulfonilüre türevi ilaçlarla bloke edilir. c) İçe yönelik anyon (Cl-) akımı (İc ,, eski simgesiy­ le İqr): Purkinje liflerinde faz 0 ile plato fazı arasında yer alan hızlı repolarizasyon (faz l ) ’den sorumlu olan ve çok kısa süren bir akımdır. Klorür iyonu tarafından taşınır. Ventrikül hücrelerinde bulunmaz. İçe yönelik anyon akı­ mının, dışa yönelik katyon akımı gibi repolarizasyon yap­ tığı hatırlanırsa, bu akımın belirtilen etkisi kolay anlaşılır. Elektriksel yanıtın hızına göre hücrelerin ikiye ay­ rılması: Hücre membramnda varolan çeşitli iyon kanalla­ rının dağılımındaki farklılıklar (dolayısıyla öğe-akımlardaki farklılıklar) nedeniyle aksiyon potansiyeli profili



Antiaritmik İlaçlar



kalbin çeşitli bölgelerinde belirgin değişiklikler göste­ r ir (Şekil 46.1). Buna bağlı olarak kalpteki yapılar iki grupta toplanabilirler: (i) Hızlı elektriksel yanıt veren yapılar: Bunlar Purkinje lifleri ve ventrikül ve atriyum myokard hücreleridir. Bu hücrelerde (hızlı hücreler) faz 0 çok kısa ve belirgin­ dir ve depolarizasyon Na+ tarafından tetiklenir ve Ca2+ girişi ile sürdürülür. Eksitabl hücrelerde faz O’ın amplitüdü ve yükselme hızı (dV/dt) ile iletim hızı arasında doğ­ ru orantı vardır. Bu nedenle sözkonusu yapılarda impuls iletimi görece hızlıdır (0.3-3 m/san) ve güvenlilik faktörü yüksek olduğundan iletim sırasında aksiyon potansiyeli, amplitidünden kaybetmeksizin ilerler. Ventrikül hücresi ve Purkinje lifinin aksiyon potansi­ yeli profili birbirine çok benzer; aralarındaki fark Purkinje lifinde aksiyon potansiyeli süresinin daha uzun olması, is­ tirahat sırasında yavaş depolarizasyon gelişmesi ve faz 1 ile faz 2 arasında belirgin bir çentik bulunmasıdır. Atriyum hücresinin aksiyon potansiyeli ile ventrikül hücresininki arasında bulunan fark ise atriyum hücresinin aksiyon po­ tansiyelinin çok daha kısa sürmesidir. Atriyum hücresinde depolarizasyonun başlatılması ve sürdürülmesi Ca2+ ile yapılır; ventrikül hücresinde ise hızlı sodyum akımı depo­ larizasyonu başlatılır ve yavaş Ca2+ akımı sürdürür. (ii) Yavaş elektriksel yanıt veren yapılar: Bunlar sinoatrial düğüm ve A -V düğüm hücreleri gibi nodal hüc­ reler ile özel bazı myokard hücreleridir (atriyoventriküler halka ve mitral ve triküspid kaçakçıklar içindekiler gibi). Depolarizasyon (faz 0) yavaş olarak gelişir ve esas olarak, Na+’un değil, Ca2+’un girişine (îsi’ye) bağlıdır. Bu tür ya­ nıt gösteren hücrelerin (yavaş hücreler) istirahat membran potansiyeli, hızlı hücrelere göre daha az negatiftir (—70 —60 mV), aksiyon potansiyelinin amplitüdü düşüktür (te­ pesi ancak 0 - +15 düzeyine erişir). Bu yapılar impulsu ya­ vaş (0.01- 0.1 m/san) iletirler ve elektriksel yanıt bir hücre­ den diğerine geçerken şiddetinden kaybeder ve kolayca bloke edilebilir. Yavaş yanıtlar, Na+ kanallarını bloke eden tetrodotoksin ile inhibe edilmezler; fakat kalsiyum kanal blokörleri ile inhibe edilebilirler. Hızlı yanıt veren hücrelerde aksiyon potansiyelinin fazları: Yukanda iyonik akımlarla ilişkileri yönünden be­ lirtilen ve faz 0 , 1, 2,3 ve 4 olarak adlandırılan aksiyon po­ tansiyelinin çeşitli segmentleri ventrikül myokard hücre­ sinden veya Purkinje liflerinden kaydedilen potansiyel traselerinde belirgin bir şekilde ortaya çıkarlar. Bu fazların ni­ teliği aşağıdaki şekilde özetlenebilir (Şekil 41.1b): (i) Faz 0: Bir-iki milisaniye içinde transmembranal potansiyelin istirahat değerinden (—90 ------80 mV) pozitif değerlere (+20 - +30 m V’a) fırladığı fazdır. Fırlam a (upstroke) fa­ zı da denilin Hızlı sodyum kanallarının açılmasına bağlı­ dır. En kısa süren fazdır, (ii) Faz 1: Yükselmiş membran potansiyelinin biraz düşmesi (kısa repolarizasyon) sonucu ortaya çıkar. Sodyum kanallarının faz 0 sonunda hızlı bir şekilde inaktivasyonuna ve aynca kısa süreli K+ kanalları­ nın açılmasına (İT0 akımına) bağlıdır. Faz 0 ve 1 EKG’de QRS dalgasına denk gelir, (iii) Faz 2: Aksiyon potansiye­ linin en uzun süren fazıdır; plato fazı diye de adlandırılır.



441



Esas olarak, yavaş açılıp yavaş kapanan kalsiyum kanallannın açılmasına ve bu kanallardan içeri geçen kalsiyum akımına bağlıdır. EKG’de ST segmentine denk gelen faz­ dır. (iv) Faz 3: İK'yi taşıyan ana potasyum kanallannın açılmasına ve kalsiyum akımının zayıflamasına bağlı esas repolarizasyon fazıdır. EKG’de T dalgasına denk gelir, (v) Faz 4: Aksiyon potansiyelinin kaybolduğu istirahat fazıdır. Bu fazda tempocu (pacemaker) özelliği olan hücrelerde di­ yastolik yavaş depolarizasyon gelişir. Normal kalp ritm inin sürdürülm esi ve aritm i oluşmasının m ekanizm aları Normal kalp ritm inin sürdürülm esi aşağıdaki olay­ lar sayesinde olur: (i) Sinoatriyal düğümün, otomatisite gösteren diğer tempocu odaklardan faz 4 sırasında daha er­ ken spontan depolarizasyona uğraması ve böylece daha ya­ vaş deşaıj yapma potansiyeline sahip odaklara egemen ol­ ması. (ii) Sinoatriyal düğümden ventrikül myokardına gi­ den özelleşmiş İletim impulsun belirli b ir özelleşmiş ile­ tim yolağı üzerinden yeterli derecede hızlı ve üniform bir şekilde iletilmesi, (iii) Yanaşık durumdaki özel iletim sis­ temi veya myokard liflerinin aynı zam anda ve üniform b ir biçimde depolarize ve repolarize olması, başka bir deyişle bu liflerin aynı anda refrakter periyoda girmeleri ve aynı anda ondan çıkmaları, (iv) Purkinje liflerinin aksi­ yon potansiyeli süresinin ventrikül myokardı liflerininkinden daha fazla sürmesi. Bu düzenin bozulması (Örneğin, sinoatriyal düğümün otomatisitesinin yavaşlaması, çeşitli yerlerde aksiyon po­ tansiyellerinin ve dolayısıyla refrakter periyodun kısalma­ sı, komşu liflerde bu periyodun asenkron bir şekilde mey­ dana gelmesi, böylece bir lifteki aksiyon potansiyelinin o esnada eksitabl durumda olan komşu lifi elektrotonik ola­ rak veya “re-entry” ile uyarma olanağının ortaya çıkması, İletimin yavaşlaması veya yolunun değişmesi gibi) aritm i oluşmasına yol açar. Aritm i oluşumunun m ekanizmaları: Aritmi oluşma­ sına yol açan olaylar: (i) kalpte impuls üretiminin yani otom atisitenin bozulması ve (ii) kalpteki impuls iletiminin, hız veya izlenen yol bakım ından, bozulması gibi iki ana grupta toplanabilirler. Ayrıca bu iki tür bozukluğun kalpte aynı yerde veya farklı yerlerde meydana gelmesi de (diji­ tal zehirlenmesine eşlik eden aritmilerde olduğu gibi) arit­ miye neden olabilir. Son yıllarda moleküler biyoloji yön­ temleri ile yapılan İncelemeler, seyrek görülen bazı konjenital QT dalgası anormalliklerinin (familyal uzun-QT sen­ dromu gibi) veya gerilme ya da strese bağlı, edinsel T dal­ gası anormalliğinin eşlik ettiği bazı aritmilerin, kalp hücre­ lerinin potasyum kanalı alt-birimlerinİn sentezini düzenle­ yen protein genlerinin ekspresyonundaki bozukluğa bağlı olduğunu göstermiştir. 1. Otom atisitenin veya impuls üretim inin bozulması: Bazı aritmilere neden olan impuls üretimindeki bozuk­ luklar şunlardır: normal otomatisitedeki değişiklikler, anormal otomatisite oluşması ve art-depolarizasyona bağ­ lı tetiklenmiş etkinlik. İmpuls üretiminin bozulmasına bağ­ lı aritm iler arasında atriyal taşikardi (blokla birlikte veya



442



onsuz), hızlanmış kavşaksal ritm, non-paroksismal AV kavşaksal taşikardi, hızlanmış idiyoventriküler ritm ve parasistol bulunur. Atriyal, kavşaksal veya ventriküler ekstrasistollerde, flater ve fıbrilasyonda ve ventriküler taşıkardide impuls üretimi bozulması ya da iletim bozukluğu tek başlarına veya birlikte rol oynayabilir. Bu sözü edilen te­ mel olaylara aşağıda değinilmiştir. Normal otomatisitedeki değişiklikler: Normal otomatisiteden sorumlu olan sinoatriyal düğümde, aksiyon potansiyeli esas olarak yavaş kalsiyum akımına bağlı ya­ vaş yanıt biçimindedir. Vagal stimülasyon, sempatik stimülasyon, kolinerjik ilaçlar veya sempatomimetik ilaçlar dışarı yönelik potas­ yum akımını ve devamlı sodyum akımını etkilemek sure­ tiyle, maksimum diyastolik repolarizasyon düzeyini ve is­ tirahat halindeki spontan depolarizasyonun veya başka bir deyimle diyastolik depolarizasyonun hızını (eğimini) değiştirmek suretiyle deşarj hızını veya düzeyini bozabi­ lirler. Anormal otomatisite: Sinoatriyal düğüm ileri derece­ de inhibe olduğu veya oradan atriyuma impuls iletimi ya­ vaşladığı veya durduğu takdirde, istirahat halinde depola­ rize olma yeteneği bulunan A-V düğüm ve çevresindeki dokular ve His-Purkinje sistemindeki latent odaklar yani sinoatriyal düğüm dışındaki otomatik hücreler aktif duru­ ma geçerler. Bu odaklar normal durumda istirahat halinde iken yeterli derecede hiperpolarize oldukları (istirahat po­ tansiyeli — 9 0 ----- 80 mV) için, intrinsik deşarj hızları dü­ şüktür. Patolojik durumlarda otomatik hücrelerin istirahat membran potansiyeli yaklaşık —60 mV’ye veya daha yu­ karı çıktığında otomatik ritmin hızı artar. Ayrıca bu durumda.kalbin, sinoatriyal düğüm dışında­ ki odaktan kalkan anormal ritm ile hızlı çalışmasına yol açan iki önemli olay daha ortaya çıkar: (i) Latent odakla­ rın aşırı-sürme supresyonundan kurtulmaları (bkz. s. 438) ve (ii) Normalde otomatik özelliği bulunmayan atriyum ve ventrikül myokard hücrelerinin otomatisite (diyastolik depolarizasyon özelliği) kazanmaları. Bu şekilde ortaya çı­ kan anormal otomatisiteye tabi olarak çalışan kalpte atış hızı aşağıdaki üç parametreye bağlıdır: (i) en düşük ya­



41. Konu



ni faz 4 ’ün başlangıcındaki diyastolik potansiyel (“maksi­ mum” diyastolik potansiyel, MDP), (ii) aksiyon potansi­ yelinin tetiklenmesi için erişilmesi gereken eşik potansi­ yel ve (iii) diyastolik spontan depolarizasyonun eğimi (Şe­ kil 41.2). Antiaritmik ilaçların anormal otomatisiteye bağlı taşiaritmileri düzeltmeleri, aşağıdaki temel etkileri saye­ sinde gerçekleşir: (i) En düşük diyastolik potansiyelin dü­ şürülmesi (hücrenin istirahat halinde daha fazla hiperpola­ rize edilmesi): Lidokain, propranolol ve fenitoin bu şekil­ de etki yapar, (ii) Eşik potansiyelin yükseltilmesi (daha az negatif yapılması): Kinidin bu şekilde etki yapar, (iii) Di­ yastolik depolarizasyonun eğiminin azaltılması: Kinidin, lidokain ve katekolaminlerin etkinliğine bağlı aritmilerde beta-blokörler bu şekilde terapötik etki yaparlar. Art-depolarizasyon (tetiklenmiş etkinlik): Art-depolarizasyon, aksiyon potansiyelinin repolarizasyonu (faz 3) esnasında veya repolarizasyonun tamamlanmasından sonra meydana gelen ikinci ve eşikaltı bir depolarizasyondur. Art-depolarizasyonlar tarafından impuls üretilmesine ve bu impulslara bağlı aritmilere tetiklenmiş etkinlik de­ nilir. Tetiklenmiş etkinliğe bağlı ritmler, otomatik ritmlere bağlı olanlardan farklı olarak, kendi başlarına gelişemez­ ler; kendilerine öncelik eden aksiyon potansiyellerine ke­ netli (bağımlı) bir şekilde meydana gelirler. Myokard veya iletim dokusundaki bazı patolojik bozukluklar ve dijital te­ davisi genellikle hücrenin istirahat potansiyelini azaltmak (daha az negatifleştirmek) ve iyon dengesini bozmak sure­ tiyle art-depolarizasyona neden olurlar. Art-depolarizasyonun erken ve geç tipleri vardır. Erken tipinde, ektopik odak, egemen odaktan gelen uyan ile oluşan faz 2 sı­ rasındaki depolarizasyondan henüz kurtulmuşken, daha re­ polarizasyon (faz 3) sırasında yeniden depolarize olur; ba­ zen daha da erken yani faz2 ’nin, platonun son kısmı esna­ sında oluşur. Erken tipteki art-depolarizasyon, uzamış QT İntervalinin eşlik ettiği aritmilerin (torsades de pointes gi­ bi) oluşmasında önemlidir. Geç tipinde ise, ikinci depolarizasyon yani art-depolarizasyon, ilk depolarizasyonu izle­ yen repolarizasyon tamamladıktan sonra yani istirahat fa­ zında (faz 4 ’te) veya depolarizasyon tamamlanmak üzere iken ortaya çıkar. Geç art-depolarizasyon, normal depolaŞekil 41.2. Anormal otomatisiteye bağlı kalp atış hızının aşağıdaki üç param etreye bağlı olarak değiş­ mesi. 1: Maksimum diyastolik po­ tansiyelin (MDP’nin) daha fazla ne­ gatifleşmesi sonucu yavaşlama (MDP daha az negatifleşirse hızlan­ ma olur). 2: Diyastolik (faz 4) spon­ tan depolarizasyonun eğiminin azal­ ması sonucu yavaşlama (eğim artar­ sa hızlanma olur). 3: Aksiyon potan­ siyelinin tetiklenmesi için erişilmesi gereken eşik potansiyelinin (EP’nin) yükselmesi sonucu yavaşlama (EP alçalırsa hızlanma olur). Antiaritmik ilaçlar bu parametrelerden sadece birini değil, daha fazlasını değiştire­ rek de atış hızını değiştirebilirler.



Antiaritmik İlaçlar



rizasyonu izleyen tek veya ikili atışlar şeklinde olabileceği gibi, transmembranal potansiyelin devamlı ve hızlı osilasyonu sonucu sürekli atışlar şeklinde de ortaya çıkabilir, bi­ rinci durumda her normal atıştan sonra ventrikülde bir ve­ ya iki ektopik atış olur (bigemini ve trigemini olayı), ikin­ ci durumda ise ventriküler veya supraventriküler taşıkardiler meydana gelir. Osilasyon şeklinde olan sürekli art-depolarizasyon sırasında; membran potansiyelinin, teş­ vik edici etkenlerin yardımı ile, plato düzeyinin altında, ona yakm ikinci bir stabil istirahat potansiyeli düzeyinde bir süre için takılı kalması sözkonusudur. Geç art-depola­ rizasyon akut infarktus geçtikten sonra gelişen (post-infarksiyon) aritmilerin ve dijitale bağlı aritmilerin oluşmasında rol oynar. Tetiklenmiş etkinlik; myokardın yüksek hızda çalışması halinde, elektrojenik sodyum pom­ pasının yani Na+/K+ değiştokuşunun (bkz. 42. Konu) hız­ lanması veya başka bir deyişle Na+ efluksunun artması so­ nucu hücre hiperpolarize hale geçtiği için kendiliğinden durabilir. Ancak normal hızda çalışırken pompanın etkinli­ ği azaldığından, hücrenin hipeıpolarizasyonu azalır ve te­ tiklenmiş etkinlik yeniden başlayabilir. Art-depolarizasyonun ve buna bağlı ektopik atışla­ rın veya taşikardilerin gelişmesini aşağıdaki altı etken kolaylaştırır:



443



konsantrasyonunda etkilenir. Son üç durumda hücre-içi Ca2+ konsantrasyonu artar ve geç art-depolarizasyona bağlı anormal otomatisite gelişir, (vi) Deneysel olarak myokardın soğutulması, gerilmesi, akonitin ve veratrin gibi deney aracı olan ilaçlann uygulanması da anormal otomatisiteye neden olur. Daha önce de belirtildiği gibi, is­ tirahat membran potansiyeli azalmış hücrelerde oluşan ya­ vaş cevap şeklindeki aksiyon potansiyelinin iletimi, düşük hızda ve kolayca sönmeye elverişli bir şekilde olur. Bu ne­ denle anormal otomatisite ikincil olarak iletimin bozulma­ sma yol açabilir. Art-depolarizasyona bağlı taşiaritmilerin antiaritmik ilaçlar tarafından düzeltilmesi aşağıdaki mekanizma­ lar aracılığı ile olur: (i) Hücrenin repolarizasyonunun artınlması, başka bir deyişle repolarizasyon yapan K+ akım­ larının güçlendirilmesi: Lidokain ve prokainamid sözko­ nusu aritmileri bu şekilde düzeltebilir, (ii) İçe yönelik sod­ yum ve kalsiyum akımlannm azaltılması: Kalsiyum kanal blokörleri ve (katekolaminlerin katkısıyla oluşan tetiklen­ miş etkinlikte ve dijital zehirlenmesinde olduğu gibi) be­ ta-blokörler sözkonusu aritmileri bu şekilde düzeltirler. Lidokain ve Na+ kanallannı bloke eden diğer sınıf I ilaçla­ nn terapötik etkinliği de kısmen bu şekilde oluşur.



2. İletim bozulması: (i) İskemi, hipoksi ve PC02’mn yükselmesi: Anginal İletim bozukluğuna bağlı aritmiler, çeşitli kalp nöbetler ve akut myokard infarktusu sırasında oluşan arit­ blokları ve re-entry’ye bağlı aritmiler olarak iki ana miler erken art-depolarizasyon sonucu anormal otomatisi­ gruba ayrdır. te gelişmesine bağlı olabilir. İskemiye bağlı ventrikül taşİBloklar: İletim bozukluğunun basit şekilleri kendile­ aritmilerinde (ventriküler fîbrilasyon dahil), myokard hüc­ releri içinden potasyum kaybı rol oynayabilir. Bunun ne­ rini A -V düğümde blok şeklinde gösterebilirler. Bu blok­ denlerinden biri ATP’ye bağlı K+ kanallarının açılması lar; P -R mesafesini uzaması, Wenckebach periyodu, inter­ sonucu olarak dışa yönelik potasyum akımının (efluks’un) mitent blok (2 ,3 ,4 veya 5 atriyum atışından sadece birinin artmasıdır; iskemi ve hipoksi sonucu hücre içi ATP düze­ ventriküle iletilmesi gibi) veya tam blok şeklinde olabilir. yinin düşmesi, sözkonusu kanalların açılmasına yol açar. Re-entry olayı: Çeşitli ektopik atışlar, atriyum flater İskemi sırasında artan membran fosfolipidi parçalanması ve fibrilasyonu, supraventriküler taşikardi, AV nodal sonucu biriken araşidonik asidin de, K+ kanallarının açıl­ re-entrant taşikardi, ventrikül taşikardisi ve fibrilasyonu masına katkıda bulunabileceği ileri sürülmüştür. Deneysel gibi görece sık görülen aritmi şekillerinin oluşmasında ve preparatlarda, ATP’ye bağımlı K+ kanallarının selektif blo­ aksesuvar yolağı kullanan resiproklanmış taşikardi (Wolff körü olan glibenklamid (oral antidiabetik bir ilaç) K+ kay­ -Parkinson-White sendromu)’nda önemli rol oynayan bir bını azaltarak myokard iskemisinin erken periyodunda ta- mekanizma re-entry olayıdır. Bu olay, esas olarak, impuls şiaritmi gelişmesini engeller. K+ kaybının yol açtığı refirak- iletiminin anormal duruma geçmesi sonucu, bazı koşullar­ ter periyod kısalması, re-entry olayını fasilite etmek sure­ da, kalpte yayılan bir impulsun kalbin tümünün aktivasyotiyle de ventrikül fibrilasyonu ve diğer taşiaritmilerin olu­ nundan sonra sönmemesi olayıdır; böylece aynı impuls şumuna yol açabilir, (ii) Ekstraselüler K+ düzeyinin düş­ refrakter periyod geçtikten sonra atriyum veya ventrikül mesi: Bunun sonucu, hücreyi hiperpolarize durumda tut­ myokardım tekrar tekrar re-eksite etmekte devam eder; maya çalışan dışa yönelik potasyum akımlan zayıflar ve buna “re-entrant” eksitasyon da denilebilir. Flater, fıbriyavaşlar. Bu durum veya repolarizasyonu yavaşlatan sotalasyon ve ventriküler taşikardide iletim bozukluğu ile bir­ Iol ve N-asetilprokainamid gibi ilaçlar da erken art - delikte veya tek başına impuls üretimi bozulması da rol oy­ polarizasyona neden olarak anormal otomatisite oluştura­ nayabilir. bilirler. (iii) Ekstraselüler kalsiyum düzeyinin yüksel­ Anatomik olarak belirlenebilen tipteki re-entry mesi: Yavaş kalsiyum akımını artırarak etki yapar, (iv) Kaolayının seyri, basitçe aşağıdaki şekilde özetlenebilir: tekolaminlerin ve benzeri beta-mimetik ilaçların uygu­ Lokal zedelenme, iskemi ve diğer bazı faktörler, myo­ lanması: Bunlar da esas olarak yavaş kalsiyum akımını aktive ederek ve böylece onu artırarak etki yapar, (v) Diji­ kard dokusu içinde belirli bir yerde, distalinde ve proksital verilmesi: Hücre içine kalsiyum girişini artırarak ve çı­ malinde birbiri ile birleşen, fakat lezyonlu bölgede bir­ kışını azaltarak etki yapar. Dijitalin anormal otomatisite birinden ayrılmış iki yolak oluşmasına neden olur. Yo­ geliştirici etkisine His-Purkinje sistemi özellikle duyarlı- laklardan birine uyan atriyum veya ventrikül myokardmda dır. Atriyum ve ventrikül myokardı ise daha yüksek dijital kısmi depolarizasyona uğramış bir bölge oluşmuştur. Kıs-



444



41. Konu



zinde kalsiyum kanallarının bozulmasından ziyade,sod­ yum kanallarının bozulması rol oynadığı için bu tür aritmi üzerinde kalsiyum kanal blokorlerinin düzeltici etkinliği düşüktür.



Şekil 41.3. Ventrikül myokard hücresinde erken ve geç art-d epolarizasyon (afterdepolarization) ve tetiklenmiş etkinlik (ek­ topik atış) oluşmasının şematik olarak gösterilişi. Normal depo­ larizasyondan sonra membran potansiyelinin geçici olarak ikin­ ci istirahat potansiyeli düzeyinde “takılı” kaldığına dikkat edi­



mi depolarize olmuş bölgede, normaldeki yönde impuls yayılması ileri derecede zayıflamış veya durmuştur (tek yönlü blok). Çünkü kalp dokusunda impuls iletim hızı; kalp hücrelerinin faz O sırasında maksimum depolarizas­ yon hızına (dV/dtmaks’a) ve aksiyon potansiyelinin amplitüdüne (boyuna) bağımlıdır. Bu değişkenler hücre membranmdaki hızlı sodyum kanallarının durumuna göre deği­ şirler. Myokard iskemisi hücrede kısmi bir depolarizasyon yaptığı için sodyum kanallarının çalışmasını ve ona bağlı yukardaki iki parametreyi bozar. Tek yönlü blok oluşması nedeniyle, yayılan aksiyon potansiyeli normaldeki yolunu izleyemez ve çevreden dolaşmak suretiyle zedelenmiş böl­ geye gecikmiş olarak erişir ve onu ters yönde geçerek tek­ rar normal myokard bölgesine gelir; bu olaya tek yönlü blok veya ters yönlü iletim sonucu meydana gelen dü­ zenli (“ordered”) reentry olayı denilir ve sonuçta düz­ enli re-entrant aritmiler ortaya çıkar. Bunun patoj ene­



Bu durum; normal ve zedelenmiş bölgenin konumu ve iletim hızı ile refrakter periyodun süresi arasındaki oran el­ verişli ise, normal atışa ilave olarak ektopik bir atışın mey­ dana gelmesine ya da dairesel dolanıma (circus movement) neden olur. Dairesel dolanımın sürdürülebilmesi için “iletim hızı x refrakter periyod” değerinin, impulsun içinde dolaştığı yolun boyundan kısa olması gerekir. Bu­ nun sonucu olarak, yayılan depolarizasyon dalgasının Ön­ cü (baş) kısmının önünde bir uyarılabilir aralık (excitable gap) oluşmuştur. Dolanım olayına benzeyen bir durum deniz anasının baş kısmında Mayer adlı bir araştırıcı tara­ fından 1908’de deneysel olarak gösterilmiştir. Daha sonra kaplumbağa atriyum veya ventrikülünden kesilen halka şeklindeki myokard dokusunda gösterilmiştir. Ayrıca göğ­ sü açılmış anesteziye köpekte atriyum üzerinde bir bölge (örneğin vena kavaların açıldıkları deliklerin çevresi) bir pensle ezilip, ezilen bölgenin yanı elektriksel olarak uyarı­ lırsa deneysel olarak atriyum fibrilasyonu meydana getire­ bilir; bu manipülasyonun fıbrilasyon olayını, dairesel dola­ nıma neden olarak oluşturması olasıdır. Konjenital bir has­ talık olan Wolff-Parkinson-White sendromunda bu tip re-entry oluşur. Bu hastalıkta atriyumdan ventriküle im­ puls ulaşımı normal AV sistem üzerinden yavaş olarak ve aksesuvar (anormal) yolak üzerinde hızlı olarak meydana gelir. Klinik koşullarda meydana gelen re-entry’nin ikinci tipinde anatomik bir zemin ve uyarılabilir aralık yok­ tur. Buna fonksiyonel olarak belirlenen veya rastgele (random) veya düzensiz re-entry denilir. Düzenli (birin­ ci) tipte, impuls görece belirli ve sabit bir yol üzerinde do­ landığı halde, rastgele tipteki re-entry’de impuls çok sayı­ da düzensiz yollar üzerinde dolanır ve yol sürekli olarak değişir; böylece öngörülemez ve “kaotik” bir iletim kalı­



Şekil 41.4. Purkinje lifi ile ventrikül myokard hücresi arasında oluşan re-entry olayının şematik olarak gösterilişi ve ilaçlardan sonra tek yönlü blok ile ters yönlü iletimde meydana gelen değişmeler.



Antiaritmik İlaçlar



bı söz konusudur. Bu kalıbın meydana gelmesinde, myo­ kard iskemisine bağlı olarak hücrelerin aksiyon potansiye­ li süresinin değişmesinin yani (elektriksel “altemans”m) ve dolayısıyla refrakter periyodun devamlı ve düzensiz bir şekilde değişmesinin (aksiyon potansiyellerinin üniformitesinin bozulmasının) katkısı vardır. Elektriksel altemans ve ona bağlı rastgele re-entry oluşmasında hücrelerin kal­ siyum akımlarının amplitüdünün düzensizliğinin rol oyna­ dığı bulunmuştur. Bu nedenle bu tür aritmiler kalsiyum kanal blokörlerine genellikle iyi yanıt verirler. Atriyum ve ventrikül fibrilasyonunundan, sıklıkla, rastgele re-entry sorumludur. Düzenli re-entry ise fîbrilasyonlar dışında kalan bazı aritmilerin oluşmasında rol oy­ nar. Yukarıdaki iki re-entry tipinin belirtilen farklarına karşın, re-entry’nin ve ona bağlı taşiaritmilerin ortaya çı­ kabilmesi için patolojik durumun myokardda oluşturması gereken temel koşullar aynıdır. Bu koşulların başlıcaları aşağıdaki şekilde özetlenebilir: (i) İmpuls iletiminin nor­ mal yolak üzerinden yayılmasının anatomik bir engel ta­ rafından (iskemik doku, nedbe dokusu veya fıbrotik doku gibi) bloke edilmiş olması (bu durum özellikle, düzenli re-entry gelişmesinde rol oynar), (ii) İmpulsun alternatif bir yolak üzerinden ve yavaşlamış olarak yayılmaya baş­ laması. (iii) Blokun ötesindeki dokunun gecikmiş olarak aktivasyonu. (iv) Blokun proksimalinde bulunan dokunun re-eksitasyonu. (v) Belirli bir myokard bölgesinde birbiri­ ne komşu myokard liflerindeki aksiyon potansiyeli devam süresinin ve dolayısıyla refrakter periyodun sürekli değiş­ mesi (elektriksel alternans denilen bu olay, yukarıda açıklandığı gibi, özellikle, fonksiyonel olarak tanımlanmış rastgele re-entry’nin oluşmasında rol oynar), (vi) Kalp ka­ sının genelinde anizotropik özellik göstermesi (lifin myo­ kard sinsisyumundaki yönüne göre uzunluğuna ve enine iletim hızının değişmesi). Örnek: Bu koşulların oluşturulmasında iletim hızı yavaşlamasının ve refrakter periyod kısalmasının öne­ mi, şu örnekle belirtilebilir. Normal durumda iletimin ventrikülde ortalama hızı 2 m/san kadar ve Purkinje lifleri ile myokard liflerinin aksiyon potansiyelinin veya efektif ref­ rakter periyodunun süresi 0.4 san kadardır. Bu süre içinde impuls 2 x 0.4 = 0.8 m yol alır; başka bir deyişle 80 cm uzunluğunda bir yolak eksite durumda kalır. Re-entry ola­ bilmesi için impulsun 80 cm’den daha uzun, bir halka şeklindeki yolak üzerinde dolanması gerekir. Doğaldır ki kalbin anatomisi böyle bir yolağın oluşmasına elverişli de­ ğildir. Buna karşılık Purkinje lifi-ventrikül myokard lifi şebekesinde patolojik bozukluk sonucu iletim hızı 0.025 m/san düzeyine ve aksiyon potansiyeli süresi 0.2 san’ye düşmüşse eksite durumdaki segmentin boyu 0.025 x 0.2 = 0.005 m (5 mm) olacaktır. Dairesel dolanıma olanak veren 5 mm’den fazla uzunlukta halka şeklindeki bir yolağın sözkonusu sistemde ortaya çıkması daima mümkündür. Sözkonusu parametrelerin daha da azalması sonucu, re-entry “mikro” düzeyde de oluşabilir. Patolojik olayların iletim hızını yavaşlatmasının önemli bir nedeni, daha önce belirtilen art-depolarizasyona bağlı taşiaritmilerin oluşma­ sında da rol oynayan, myokard hücresinin istirahat potan­



445



siyelinin küçülmesi (yaklaşık — 60 mV’ın üstüne çıkması yani sıfıra daha yaklaşması) olayıdır. Şöyle ki kural olarak bir impulsun iletim hızı, onun oluşturduğu depolarizasyo­ nun (içe yönelik sodyum akımının) büyüklüğüne ve doru­ ğa erişme hızına (maksimum dV/dt’ye) bağlıdır; bu para­ metreler de eksitabl hücrenin istirahat membran potansi­ yelinin büyüklüğü (negatifliği) ile doğru orantılıdır. İsti­ rahat membran potansiyelinin azaldığı (daha az negatifleştiği) durumlarda oluşan düşük ve yavaşlamış voltajlı aksi­ yon potansiyellerinin iletimi yavaş olur; bu tür potansiyel­ ler kolayca bloke edilebilirler. İlaçlar tarafından re-entry’nin ve dolayısıyla ona bağlı aritminin ortadan kaldırılması: Bu, aşağıdaki te­ mel etkiler sayesinde gerçekleştirilebilir: (i) Aksiyon potansiyeli süresinin ve/veya refrakter pe­ riyodun uzatılması. (ii) İletimin hızlandırılması: Bu, hücreyi normal istira­ hat potansiyeli düzeyine kadar hiperpolarize etmek ve böy­ lece daha hızlı ve daha büyük sodyum akımının ortaya çık­ masına olanak vermek suretiyle yapılır. Aksiyon potansi­ yelinin faz O’ı ne kadar yüksek ve fırlamanın maksimum hızı (dV/dtmaks) ne kadar büyük olursa impulsun yayılma hızı o kadar fazla olur. Hücrede hiperpolarizasyonun artı­ rılmasının ve bundan önceki şıkta belirtilen refrakter peri­ yodu uzatmanın bir yolu, dışa yönelik potasyum akımları­ nın güçlendirilmesidir. Fırlama fazının güçlendirilmesi tek yönlü blokun kalkmasına da yol açar. Lidokain ve fenito­ in’in antiaritmik tesirlerini kısmen bu şekilde yaptıkları ileri sürülmüşse de bu nokta tartışmalıdır. (iii) Komşu myokard ve Purkinje liflerinin farklı za­ manlarda depolarize ve repolarize olmalarının engellen­ mesi. (iv) Kalsiyum kanallarının lezyonlu bölgede ters yön­ lü iletimi durduracak derecede bloke edilmesi: Verapamil, diltiazem İle kinidin ve benzeri ilaçların kısmen bu şekilde antiaritmik etki yaptığı sanılmaktadır. Re-entry olayı sonucu oluşan ventriküler ekstrasistol veya taşikardiyi, kinidin, prokainamıdin ve benzeri sınıf I ilaçlann tek (ters) yönlü iletimi bloke etmek suretiyle ge­ çirdikleri kabul edilmektedir. Atriyum ve ventrikül myokard hücrelerinin elektriksel aktivitesinin EKG’yc yansıması Klinikte kalbin elektriksel aktivitesİ elektrokardiyogram (EKG) şeklinde, vücudun belirli noktalanna yerleştiri­ len elektrodlar aracılığı ile elektrokardiyografi aygıtı kul­ lanılarak toplam elektriksel aktivite olarak değerlendirilir. EKG çizgisinin belirli kısımları, myokardın senkron olarak kasılan belirli bölgelerindeki binlerce myokard hücresinin her birinin oluşturduğu bireysel aksiyon potansiyellerinin birbiri üzerine binmesi ile oluşur. Aritmilerin tanısı anti­ aritmik ilaçlann kullanılmasında hastanın EKG’sinin de­ ğerlendirilmesi önemli yer tutar. EKG çizgisi esas olarak 3 dalga (P dalgası, QRS kompleksi ve T dalgası), iki interval (ara) (PR ve QT intervalleri) ve bir segmentten (ST segmenti) oluşur (Şekil 41.5). P dalgası atriyumlann depolarizasyonunu temsil eder. Q, R ve S dalgalanndan oluşan



41. Konu



446



sım atriyoventriküler iletimin hızına göre kısalabilir veya uzayabilir. QT intervali Q dalgasının başlangıcından T dal­ gasının sonuna kadar geçen süreyi temsil eder. Böylece ventriküllerin depolarizasyon ve repolarizasyonu toplam olarak yansıtır. ST segmenti, S dalgasının sonundan T dal­ gasının başlangıcına kadar olan süreyi gösterir. Bundan dolayı S dalgası ventriküllerin depolarize kaldığı süreyi (ventrikül hücresi aksiyon potansiyelinin faz 2’si veya pla­ to) gösterir.



QT



€



s



\



Şekil 41.5. Elektrokardiyogramın dalgalan, intervalleri (aralıkları) ve segmenti. QRS kompleksi ventrikülün depolarizasyonunu (ventrikül aksiyon potansiyelinin faz 0, 1 ve 2 ’sini) ve T dalgası ven­ trikülün repolarizasyonunu (faz 3’ü) yansıtır. Atriyumun repolarizasyonu QRS kompleksi tarafından kapatıldığın­ dan EKG’de seçilmez. PR intervali P dalgasının (atriyum depolarizasyonunun başlangıcından Q dalgasının (ventri­ kül depolarizasyonunun) başlangıcına kadar sürer. Bu kı­



Antiaritmiklerin EKG üzerindeki etkileri EKG kayıtları, atriyum ve ventrikül myokard hücrele­ rinin individüel aksiyon potansiyellerinin elektrodların kalbi görüş açısına göre değişen toplamını temsil eder. Taşiaritmi tedavisinde kullanılan ilaçlar, myokard ve Purkin­ je hücrelerinin individüel aksiyon potansiyellerinin belirli fazlannı, A-V iletimi ve ventrikül-içi iletimi değiştirmele­ rinden dolayı EKG’de bunlara uyan dalga ve segmentlerde de değişmeye yol açarlar. Her bir sınıf ilacın ve sınıf I’in



TABLO 41.1. Taşiaritnıilerin tedavisinde kullanılan antiaritm ik ilaçlann H arrison (1983) ve Vaughan WiIIiams (1984)’e göre sınıflandırılması1 E tki mekanizması



Temel etkileri



S ın ıfl (Sodyum kanal blokörleri) IA. Orta veya belirgin derecede Na+ kanal blokajı, A P’nin faz O’ını orta derecede deprese birçok K+ kanalı türünün bolkajı sonucu refrakter eder, repolarizasyonu yavaşlatır periyodun uzaması. (QT’yi uzatır), iletimi orta derecede yavaşlatır.



İlaç örnekleri Kinidin Prokainamid Dizopiramid



IB. Hafif veya orta derecede Na+ kanalı blokajı, genellikle K+ kanallarının bloke etmediklerinden refrakter periyodun pek değişmemesi



AP’nin faz O’ına hafif etkilidir, repolarizasyonu kısaltır, fibrilasyon eşiğini yükseltir, iskemik dokudaki iletimi oldukça selektif deprese eder, normal dokudaki iletime etkisi zayıftır, refrakter periyodu değiştirmez veya kısaltır



Lidokain Fenitoin Meksiletin Tokainid



IC. Belirgin Na+ kanalı blokajı, dışa-yönelik doğrultucu K+ kanallarının bloke edilmesine bağlı refrakter periyod uzaması



A P’nin faz O’ını en fazla deprese eder, AP’nin süresine ve repolarizasyona etkisi zayıftır, gerek A -V ve gerekse ventrikül-içi iletimi fazla yavaşlatır



Fiekainid Enkainid Propafenon



Sınıf II (B eta-adrenerjik reseptör blokörleri) Adrenerjik tonusun azaltılması ve bunun sonucu Sinoatrial düğümde ve Purkinije kalsiyum kanalının açılmasımnn indirekt lifinde otomatiseyi baskılar. A -V inhibisyonu düğümde refrakter periyodu uza­ tır, myokard art-depolarizasyonunu genellikle azaltır, propranolol ve asebutolol kinidin-benzeri etki yapar Sınıf III (Potasyum kanal blokörleri) Belirgin K+ kanalı blokajı sonucu repolarizasyonun Yüksek antifibrilatuvar etki, geç gecikmesi ve refrakter periyodun uzaması, hafif art-depolarizasyonun baskılanması, QT-uzaması Ca2+ kanalı blokajı Sınıf IV (Kalsiyum kanal blokörleri) Direkt Ca2+ kanalı blokajı sonucu sinoatriyal düğüm Geç art-depolarizasyonun inhibisyonu temposunun ve A -V iletimin inhibisyonu A -V düğümde refrakter periyodun uzaması, supraventriküler aritmilerin geçirilmesi



Propranolol Metoprolol Atenolol Esmolol Timolol Asebutolol Amiodaron, dronedaron, sotalol, bretilyum, dofetilid, ibutilid Verapamil Diltiazem



1. Bazı kaynaklarda yazılı sınıflandırmada sınıf V de vardır ve kalp glikozidlerini kapsar. AP: aksiyon potansiyeli.



Antiaritmik İlaçlar



447



alt-sınıflannın EKG’de yaptıkları değişmeler Tablo 41.3’te gösterilmiştir. A ntiaritm ik ilaçların sınıflandırılması Antiaritmik ilaçlar kullanılış yerlerine göre taşiaritmilere karşı kullanılanlar ve bradiaritmilere karşı kullanılan­ lar olmak üzere iki ana gruba ayrılabilirler. Antiaritmik ilaçlann büyük kısmım oluşturan taşiaritm ilere karşı kullanılan ilaçlar kalp hücrelerinin elektrofizyolojisi üzerindeki etkilerine göre 4 sınıfa ayrdırlar (Tablo 46.1). Vaughan Williams adlı araştırıcı tarafmdan ortaya atılan bu sınıflandırma deney hayvanlarının, in vit­ ro veya in vivo olarak incelenen kalplerinde elde edilen bulgulara göre yapılmıştır. Bu deneylerde genellikle nor­ mal kalp dokusu kullanılmıştır; iskemik veya diğer anor­ mal koşullar altındaki myokardda, ilaç etkisinin normal myokarddakinden farklı olabileceği bilinmektedir. Bu ne­ denle aym sınıftan olan ilaçlar arasında klinikteki etkinlik spektrumu bakımından önemli farklar bulunabilmektedir. Aym nedenle, taşiaritmilere karşı kullanılan ilaçlann söz­ konusu sınıflandırılmalarının, onların klinik kullanılışını öngörme bakım ından genellikle fazla önemi yoktur. Sı­ n ıfı ilaçlar konusunda daha sonra meydana gelen gelişme­ ler sonucu bu sınıfı üç alt-gruba ayırmak gereği doğmuş­ tur (la, Ib ve Ic alt-gruplan). Bu sınıflann ve alt-sınıflann kalbin elektrofızyolojisi üzerindeki temel etkileri Tablo



41.2’de ve elektrokardiyogram üzerindeki etkileri Tablo 41.3’te gösterilmiştir. Bu sınıflandırmaya girmeyen ve tedavi amacıyla sade­ ce paroksismal supraventriküler taşikardinin sinüs ritmine çabuk döndürülmesi için kullanılan adenozin’e ileride de­ ğinilmiştir. I. T a şia ritm ile rin T edavisinde K u lla n ıla n İla ç la r Taşiaritmilerin tedavisinde kullanılan ilaçların 4 sınıfı­ nın ve sınıf I’in alt-sınıflannın temel etkileri ve etki meka­ nizmaları Tablo 41.1’de özet olarak belirtilmiştir. Kalbin çeşitli bölgelerinde impuls üretimini ve iletimi­ ni bloke ettiklerinden i.v. yoldan kullanımlannın EKG kontrolü altında ve hastaned yapılması tavsiye edilir. SINIF I ANTİARİTM İK İLAÇLAR Sınıf I ilaçlar’ın ayırtettirici özellikleri kalp hücrele­ rinde faz 0 sırasında hücreye Na+ girişini yavaşlatmaları ve böylece faz O’ın maksimum hızını (dV/dtmaks) ve doruk düzeyini (“overshoot”u) düşürüp aksiyon potansiyeli amplitüdünü azalmalandır. Buna ilave olarak; bu ilaçların etki­ si altında repolarizasyonun daha uzun süre devam etmesi gerektiği için, hızlı yanıt veren kalp hücrelerinin efektif refrakter periyodu uzar. Sınıf I ilaçlar, sinoatriyal düğüm



TABLO 41.2 A ntiaritm ik ilaç gruplarının temel elektrofizyolojik etkileri1 dV/dt ve



IA IB IC II III



Faz 4



o tom ati-



depolarizas-



iletim



K ullanım a-



APD2



hızı



bağımlılık3



ERP4



ERP/APD



sitesi



t t i t veya i i t t



i i i i i i 0 veya i 0 veya i



Orta



t t i t 0 veya i t t



t t t t t



0 0 0 veya i i i



İlaç sınıfı



Sinüs düğüm ü



Hızlı Yavaş VY7 Orta



yon hızı i i i i i



VFT5 t t t t VY7



MSA6 + + + + 0



t Artmış, t t Görece fazla artmış, 4 Azalmış, ü i Görece fazla azalmış, 444 İleri derecede azalmış 1. Naccarelli ve diğ., 1988’den alınmıştır, 2. APD: Aksiyon potansiyelinin devam süresi, 3. Deyimin anlamı için 61. Konuya bakınız, 4. ERP: Efektif refrakter periyod, 5. VFT: Ventriküler fıbrilasyon eşiği; 6. MSA: Membran stabilize edici etkinlik, 7. VY: Veri yok TABLO 41.31 A ntiaritm ik ilaçların elektrokardiyogram üzerindeki etkileri Sınıf



PR



QRS



QTC2



j 3- t



IA



t 0 t t t t t



t 0 t t 0 t 0



t t 0 veya i t 0 veya i tt 0



tt 0 veya t 0 0 .t t 0



IB



IC II III4



IV



t: Uzar, 11: Görece fazla uzar, i : Kısalır, -i4- Görece fazla kısalır, 0: Etkisiz. 1. Naccarelli ve diğ., 1988’den alınmıştır, 2. Kalbin atış hızına göre, özel formülü kullanılarak düzeltilmiş (“corrected”) QT mesafesi, 3. QRS kom­ pleksinin sonundaki S dalgasının ST segmentine kavuştuğu noktayı (kavşak, junction) ifade eder. 4. Sadece amiodaron ve olasılıkla dronedaron için geçerlidir.



41. Konu



448



ve diğer nodal hücreler gibi yavaş yanıt veren ve Na+’dan ziyade Ca2+ aracılığı ile depolarize olan hücrelerin otomatisitesine pek dokunmadan, hızlı yapılardan kaynakla­ nan anormal otomatisiteyi selektif olarak baskılarlar (suprese ederler). Aynca, yayılan aksiyon potansiyeli oluşması için faz O’daki depolarizasyon hızının minimum bir düzeyi geçmesi gerektiğinden; bu grup ilaçlar, anormal otomatisiteyi deprese etmese bile onun çevreye yayılması­ nı bloke ederler. “Re-entry”ye bağlı bir ektopik atış söz­ konusu ise, kısmen-depolarize olmuş bölgede zaten yavaş­ lamış olan iletimi daha da yavaşlatarak, tek yönlü bloku, iki yönlü bloka dönüştürürler ve böylece re-entry’yi orta­ dan kaldırırlar. S ınıfl ilaçların diğer bir ortak özellikleri, yukarıda be­ lirtilen ve klinik antiaritmik etkinliğe yol açan temel elek­ trofizyolojik etkileri meydana getiren terapötik dozdan da­ ha yüksek dozlarda, sinirler üzerinde lokal anestezik etki yapmaları ve ayrıca myokardın kontraktil gücünü deprese etmeleridir. Bu grup ilaçlann prototipi ve en eskiden beri kullanılan üyesi kinidindir. Hepsi yukarıda belirtilen temel özellikleri göstermekle beraber, ikincil nitelikteki bazı et­ kilerine dayanarak sınıf la, Ib ve Ic alt-gruplarına ayrı­ lırlar (Tablo 41.1). Morizisin adlı bir fenotiazin türevi ilaç bu sınıfa aittir, fakat belirli bir alt-gruba konamaz. A. Ia ALT - GRUBU Kinidin Antimalaryal bir ilaç olan kinin’in dekstro izomeridir. Kinidin’in antimalaryal ve antipiretik etkisi kinin’inkine göre zayıfdır. Kinin’in de antiaritmik etkisi mevcuttur; fa­ kat kinidin’inki kadar güçlü değildir. Kinidin, kinin gibi kı­ nakına ağacının kabuklarından elde edilen bir alkaloİddir. Kinidin, kalp üzerine olan etkisinin daha güçlü olması ne­ deniyle, kinidinden daha toksik bir ilaçtır. Kinidinin genel­ likle sülfat, glükonat ve poligalaktüronat tuzlan kullanılır; bunların baz kinidin içeriği sırasıyla % 83, % 62 ve % 80’dir. Elektrofizyolojik etkileri: Kinidin, otomatisite özel­ liğine sahip hücrelerde, olasılıkla taban sodyum akımını azaltmak suretiyle, diyastolik depolarizasyon hızını azaltır. Bu etkisi sinoatriyal düğüm hücrelerinde, Purkinje liflerindekine oranla daha zayıftır. İstirahat potansiyeli düzeyini etkilemez, fakat eşik potansiyeli yükseltir ve böylece eksitabiliteyi azaltır. Bu nedenlerle kinidin negatif kronotrop etki yapar. Ancak antikolinerjik nitelikteki dolaylı etki­ si nedeniyle sinoatriyal düğüm üzerindeki vagal tonusu azaltır; bu etki direkt etkisine göre ters yönde çalışır. Kinidin hızlı sodyum akımını taşıyan kanalları kısmen bloke eder, faz O’ın hızını belirgin şekilde düşürür ve bu fa­ zın sonunda membran potansiyelinin eriştiği düzeyi alçal­ tır. Bu özellik kinidin ve benzeri lokal anestezik ilaçlar için karakteristiktir. Faz 0 ile ilgili bu dolaysız etkiler nedeniy­ le kinidin kalpte impuls iletim hızını düşürür. Myokard hücrelerindeki repolarizasyonu (faz 3)’ü uzatarak aksiyon potansiyeli süresini ve QTC (hıza göre düzeltilmiş QT) mesafesini diğer la alt-grubu ilaçlar gibi



uzatır. Bu nedenle kinidin ve benzeri ilaçların tehlikeli bir ventriküler aritmi türü olan torsades de pointes adı veri­ len polimorfık ventriküler taşikardi yapma özelliği vardır; bu bakımdan sınıf III ilaçlara benzerler. Efektif refrakter periyodu, bu uzamadan beklenenden fazla uzatır. Re-entry olayını, ters yönlü iletimi bloke etmek sure­ tiyle, durdurabilir. Bu etkisi nedeniyle atriyum ve ventrikül fıbrilasyonunu ortadan kaldırabilir (antiflbrilatuvar etki). Refrakter periyodu uzatması, dairesel dolanımı durdurma­ ya yönelik bir etkidir. Vagal tonus ve kolinerjik ilaçlar, at­ riyum myokardında refrakter periyodu kısaltarak, fıbrilasyonu pekiştirici etki yaparlar; kinidin ise antikolinerjik et­ kisiyle refrakter periyod üzerindeki dolaysız etkisini pekiş­ tirir; fakat aynı zamanda impuls iletimini yavaşlatması, atriyumda dairesel dolanımın durdurulmasını engelleyici bir faktör sayılır. Diğer etkiler: Kinidin yüksek dozda verildiğinde, si­ noatriyal düğümdeki direkt etkisi genellikle antikolinerjik etkisine üstün gelir ve bradikardi ortaya çıkar. Ufak doz­ larda ise bunun aksi olur ve kinidinden sonra taşikardi ge­ lişir. Kinidin’in etkisi altındaki kalpte, vagal stimülasyonun veya dışardan verilen kolinerjik ilaçların atış hızı­ nı yavaşlatıcı tesirleri oluşmaz. Sinoatriyal düğümden kalkan impulsun atriyum kasın­ daki iletim hızı, kinidin’in gerek direkt ve gerekse antiko­ linerjik etkisi nedeniyle, azaltılır. Atriyoventriküler dü­ ğümde ise, yavaşlatıcı direkt etki antikolinerjik etkiden beklenen iletim hızı artmasını kısmen antagonize edebilir. Atriyum flater ve fıbrilasyonunda, A-V düğümde antikolineıjik etki egemen duruma geçerse blok oranı azalır ve ventrikül atış sayısında tehlikeli artmalar meydana gelebi­ lir. Kinidin’in zayıf a-adrenerjik reseptör bloke edici etkisi vardır. Bunun hipotansiyon oluşmasında katkısı var­ dır. Kinidin bu nedenle refleks olarak kalpteki sempatik et­ kinliği artırabilir. EK G ’de kinidin etkisi altında PR intervali, QRS kompleksi ve QT intervali biraz uzar. QRS kompleksi üze­ rindeki etkisi verilen doza yakından bağımlıdır ve kinidin dozunun etkinliğinin izlenmesinde işe yarar. ST segmenti üzerinde kalp glikozidlerinin aksine, belirgin bir etkisi yoktur. Farmakokinetik özellikleri: Kinidin sülfat mi­ de-barsak kanalından çabuk, fakat değişken bir derecede absorbe edilir; karaciğerden geçerken ilk-geçiş eliminas­ yonuna uğrar; ortalama biyoyararlanım! % 70 kadardır ve bireylerarası değişkenlik nedeniyle % 45 ile % 100 arasın­ da oynadığı bulunmuştur. Ağız yolundan alındığında kan düzeyi 1-2 saat içinde maksimuma çıkar ve 6-8 saat için­ de etkisi geçer. Glukonat tuzunun absorpsiyonu daha yavaş olur ve ağızdan verildiğinde kan düzeyi 3-4 saatte maksi­ muma çıkar. Plazmada % 80-90 oranında albümine ve cij-asid glikoproteine bağlanır. Kinidin’in eliminasyonu esas olarak, karaciğerde metabolize edilmek suretiyle olur; orada kısmen 3-hidroksikinidin’e dönüşür. Bu, kini­ din kadar etkili bir metabolittir. Kinidin karaciğerde esas olarak CYP3 A4 enzimi tarafından yıkılır. Eliminasyon ya­ nlanma ömrü 6 saat kadardır.



Antiaritmik İlaçlar



Kinidinin farmakokinetiği ve digoksinle etkileşmesi hakkında ilave bilgi Kitabın 11. Baskısından alınabilir (bkz. s.425). Kullanılış: Kinidin mutad olarak sülfat veya poligalaktüronat tuzu şeklinde ağız yolundan verilir. Glukonat tuzunun solüsyonu i.m. ve i.v. uygulanabilir. Atriyum flateri, fîbrilasyonu, ekstrasistolleri, supraventriküler taşikar­ di ve ventriküler taşikardi hallerinde kullanılır. Geniş spektrum lu bir antiaritm ik olarak kabul edilebilir. Ven­ triküler aritmilerde, lidokain, meksiletin, amiodaron ve prokainamid, kinidine tercih edilir. Kinidin ve la alt-grubu diğer ilaçlar, prematür ventriküler atış ve süreksiz (non-sustained) ventriküler taşikardi olgularının % 60-65 kadarında aritmiyi düzeltebilirler; sürekli ventriküler taşi­ kardi veya ventrikül fibrilasyonunda ise olguların ancak % 20 kadarında baskılama (supresyon) sağlarlar. Ayrıca, ventriküler aritmilerin kontraşokla yapılan elektriksel konversiyonu, günümüzde en iyi antiaritmik te­ davi yöntemini teşkil etmekte olup, kinidin’in değerini azaltmıştır. Fakat elektriksel konversiyonun yaptığı düzel­ meyi sürdürmek ve aritmilerin yeniden oluşumunu önle­ mek için kinidin kullanılması gerekir. Tedaviye mutad olarak ağızdan 0.2-0.3 g dozunda vermek suretiyle başlanır. Bazıları, hastanın duyarlığını kontrol için bir gün Önce 0.2 g ’lık tek deneme dozu veril­ mesini tavsiye ederler. Doz intervali kasten kısa tutulur ve ilacın vücutta birikerek etkili plazma düzeyine erişmesi te­ min edilir. Yukanda belirtilen doz 3-4 saat ara ile tekrarla­ nır. Günlük mutad dozu sülfat tuzu üzerinden 1.2-1.6 g’dir ve 3 -4 kezde verilir; rötar şekli ise günde 2 kezde verilir. Genellikle günde 2 g ’lık total doz sının geçilmemelidir. Hastayı EKG ile kontrol altında tutmak olanağı varsa 4 g’a kadar çıkılabilir. Günde 2 g dozunda beşgün süre ile veri­ lebilir. Aritmi kaybolup normal sinüs ritmi geri geldikten sonra, günde 3-4 kez 0.2-0.3 g dozunda verilerek baskıla­ yıcı etki idame ettirilir. Kinidin’in etkili olabilmesi için plazmada 4—B (ig/ml konsantrasyonuna erişmesi gerekmektedir. Atriyum fîbrilasyonunun oral yolla tedavisi için,t yukarıda belirtilenden farklı kür şemalan da kullanılmaktadır. Kinidin, acil du­ rumlarda 10 m l’de 0.8 gram kinidin glukonat içeren injek­ siyonluk solüsyonlardan 5-10 ml i.m. uygulanarak kulla­ nılabilir (injeksiyonluk şekli halen Türkiyede pazarlanmamıştır). Kinidin tuzlannın (sülfat, laktat veya glukonat) so­ lüsyonu bazen yavaş olarak i.v. verilirse de bu, tehlikeli ve çok ihtiyatlı olmayı gerektiren bir yöntemdir. İntravenöz injeksiyon mutlaka EKG ve kan basıncı kontrolü altında yapılmalıdır. İnjeksiyon hızı glukonat tuzu üzerinden 0.5 mg/kg/dakika’yı ve total doz 10 mg/kg’ı geçmemelidir. Yan tesirleri: Kinidin yan tesirleri oldukça fazla olan bir ilaçtır. Bazı incelemelerde kinidin verilen hastalann, başlangıçta % 30 kadarında yan tesir oluştuğu saptanmış­ tır. Sıklıkla bulantı, kusma, diyare ve karın krampı yapar. Uzun süren kinidin tedavisi alerjik trombositopenik purpuraya neden olur. Bu reaksiyonu gösterenlerde, ortamda ki­ nidin bulunduğu zaman trombosit agregasyonu yapan antikorlann plazmada bulunduğu gösterilmiştir; agregasyona



449



uğrayan trombositler kolayca parçalanırlar. Yüksek dozlar­ da alındığında çinkonizm yapar (bkz. 31. Konu). Özellik­ le i.v. verildiğinde, astmatik reaksiyon, hipotansiyon ve dolaşım kolapsı yapabilir. Atriyum fîbrilasyonu kinidinle ortadan kaldınlınca, kasılmaya başlayan atriyumlann çe­ perinde taze trombuslar kopar ve emboliye neden olabilir­ ler. Kinidin, atriyum flater ve fibrilasyonunda A -V düğü­ me etkisiyle yukarda belirtilen paradoksik taşikardiye (ventrikülde) neden olabilir. Bunu önlemek için belirtilen hastalık hallerinde kinidin kürüne başlamadan önce dijitalleme yapılır ve böylece A -V düğümdeki iletim baskı altı­ na alınır. Ancak son zamanlarda gözlenen ve yukanda be­ lirtilen digoksin-kinidin etkileşmesi nedeniyle, bu şekilde bir kombinasyonun dikkatli uygulanması gerekir. Kinidin digoksin’in etkisini potansiyalize edeceğinden, supraventriküler taşiaritmiyi düzeltirken, onun yerine digoksin’e bağlı gerçek bir ventriküler taşikardi meydana gelmesi ola­ sılığı vardır. Kinidin ve diğer la alt-grubu antiaritmik ilaçlar myo­ kard hücrelerinin repolarizasyonunu yavaşlattıklan için QT mesafesini uzatırlar. Repolarizasyonun ve buna bağlı olarak aksiyon potansiyeli süresinin uzaması bütün hücre­ lerde aynı derecede olmaz, değişken derecede olur; sonuç­ ta refrakter periyodda, belirgin fakat yerine göre değişen derecede uzama (mekansal dispersiyon) olur. Bu ortam, “re-entry” olayının ortaya çıkmasını kolaylaştırır ve so­ nuçta polimorfik ventrikül taşikardisi meydana gelir. İlaçlann repolarizasyonu uzatması sonucu meydana gelen bu tür ventrikül taşikardi ve fıbrilasyonuna fransızca bir deyimle “torsade de pointes” adı verilir. Bu tür aritmi kendiliğinden geçen kısa epizodlar halinde olabileceği gi­ bi bazen uzayabilir ve senkopa yol açabilir; aynca ventri­ kül fîbrilasyonuna dönüşebilir. Hipokalemi ve bradiaritmiler, “torsades” gelişmesi riskini artınr. Sözkonusu du­ rum eskiden beri kinidin senkopu diye bilinen olayın ne­ denlerinden birini teşkil eder. “Torsade de pointes” sotalol ile % 5-10 oranında görülür. Bu durum, QT intervalini uzatan diğer ilaçlar olan dizopiramid, prokainamid ve da­ ha seyrek olarak amiodaron alanlarda da gelişir. Kalpteki İK tipi potasyum kanallanndakİ genetik bozukluğa bağlı konjenital repolarizasyon bozukluğu (uzun-QT sendromu) bulunan kimseler bu tür aritmi oluşması için yatkınlık gös­ terirler. Tedavisi için amiodaron kullanılabilir. Bu yan tesi­ rin kinidin alan hastalann % 1- 8’inde oluştuğu bildirilmiş­ tir. Kinidin, atriyoventriküler tam blok hallerinde,hasta si­ nüs sendromunda ve trombositopenik purpura öyküsü olanlarda kesin olarak kontrindikedir. Kısmi A -V blok hal­ lerinde kinidin kullanmak gerekirse dikkatli olunmalıdır. Prokainam id Prokainamid’in kalpteki çeşitli hücrelerin elektrofizyolojik özellikleri üzerine olan etkisi aynı kinidin’inkiler gibidir. Diğer özelliklerine Kitabın 8. ve 11. Baskıla­ rın 1. Cildinde değinilmiştir (bk. 509).



41. Konu



450



Dizopiramid Farmakolojik etki profili yönünden kinidin ve prokainamid’e benzer. Normal myokard hücrelerinde aksiyon potansiyelinin fırlama hızını azaltır, aksiyon potansiye­ linin süresini ve refrakter periyodu uzatır. Bu uzama ventrikül kasında fazla belirgindir. Otomatisite özelliğine sahip hücrelerde diyastolik spontan depolarizasyonun hızını yavaşlatır; bu etkisi terapötik konsantrasyonlarda sinoatriyal düğümde belirgin değildir. A-V düğümde iletimi direkt etkisiyle yavaşlatır, fakat oldukça güçlü olan antikolineıjik etkisi bu direkt etkiyi antagonize eder; bu nedenle dizopiramid net etki olarak A-V İletimde önemli bir değişme yapmaz. Terapötik dozlarda EKG’de PR ve QT mesafelerinde veya QRS süresinde be­ lirgin bir uzama yapmaz. Belirgin derecede negatif inotrop etkisi vardır. İntravenöz yoldan verildiğinde daha belirgin olmak üzere myokard kontraktilitesinin depresyonuna bağlı olarak kalp debisini düşürür ve hipotansiyon yapar. Konjestif kalp yetmezliği geçirmiş olan hastalann % 50’ye yakınında dizopiramid tedavisinin yetmezliğin nüksetme­ sine neden olduğu görülmüştür. Dizopiramid mide-barsak kanalından hızlı bir şekilde tama yakın bir oranda absorbe edilir. Verilen dozun büyük bir kısmı değişmeksizin böbreklerden itrah suretiyle elimi­ ne edilir; böbrek yetmezliği olanlarda dozu azaltılmalıdır. Kısmen karaciğerde metabolize edilmek suretiyle inaktive edilir ve karaciğer yetmezliği halinde de dozunun azaltıl­ ması gerekir. Normal deneklerde eliminasyon yanlanma ömrü 5-8 saat kadardır. Dizopiramid ağız yolundan önce 200-300 mg’lık yük­ leme dozunda verilir ve sonra 6 saatte bir 100-200 mg ve­ rilerek etkisi idame ettirilir. İntravenöz yoldan 2 mg/kg (150 mg’ı geçmemek koşuluyla) 5-10 dakika süre ile ya­ vaş injekte edilebilir; fakat bu yoldan verilişinin riskli ol­ duğu hatırda tutulmalıdır. Türkiyede injeksiyonluk preparatı pazarlanmış olan tek sınıf I ilaçtır. Dizopiramid ventriküler ektopik atışların ve ventrikül taşikardisinin önlenmesi için ağız yolundan ve tedavisi için i.v. yoldan kullanılır.Bu indikasyonda kinidin kadar etkin­ dir; ona üstünlüğü daha az yan tesire neden olmasıdır. Myokard infarktusu sırasında oluşan, özellikle lidokaine yanıt vermeyen ventriküler aritmilerin tedavisinde yararlı olur. Supraventriküler taşikardiye karşı kullanılabilir; fakat atriyum kaynaklı ektopik atışlara, flater ve fibrilasyona karşı etkinliği daha zayıftır. Yan tesirleri: Dizopiramidin oldukça güçlü antikoli­ nerjik etkisi vardır; atropin-benzeri yan tesirler oluşturur. Hipotansiyon, kalp bloku ve taşiaritmilere neden olabilir. Eğilimi olan hastalarda görece sık konjestif kalp yetmezli­ ği oluşturur. Böyle hastalarda dizopiramid kullanmak ge­ rekli ise önceden hastaya dijital ve diüretik verilmesi uy­ gun olur. * İngiltere çıkışlı kaynaklarda jenerik adı “lignocaine” olarak geçer, Xylocaine ticari addır.



Kardiyojenik şoku veya ikinci ya da üçüncü derece bloku olan hastalarda dizopiramid kullanılmamalıdır. Be­ ta-blokör ilaçlar dizopiramidin negatif inotrop etkisini ar­ tırırlar; bu tür ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır. EKG’de QRS kompleksinin % 25’ten fazla genişleme­ si veya QT intervalinin uzaması, bradikardi veya iletim bo­ zukluklarının ortaya çıkması kalp üzerindeki toksik etkile­ rin başladığını gösteren işaretlerdir. B. Ib ALT-GRUBU Özellikle ventriküler taşiaritmilerin tedavisinde kulla­ nılırlar; prematür ventriküler atış ve süreksiz (non-sustained) ventriküler taşikardi olgulannın % 50’sini düzeltebi­ lirler. Sürekli ventriküler taşikardi ve ventriküler fıbrilasyon olgularındaki etkinlikleri düşüktür (olgulann en fazla % 15-20’sinde baskılama [supresyon]) sağlarlar. Lidokain (XyIocaine)* Başlangıçta lokal anestezik olarak çıkanlmış ve sonra­ dan antiaritmik olarak da kullanılmaya başlanılmış olan bir ilaçtır. Kalp cerrahisi, kalp kateterizasyonu ve akut myo­ kard infarktusu sırasında gelişen akut ventriküler aritmile­ rin önlenmesinde ve ortadan kaldınlmasında intravenöz yoldan verilmek suretiyle başarı ile ve sık kullanılan bir antiarİtmiktir. Atriyum ve AV düğüm kaynaklı aritmile­ re karşı etkisizdir. Dijital zehirlenmesine bağlı ventrikü­ ler aritmilere karşı kinidin ve prokainamidden fazla etkili­ dir. Akut myokard infarktusunda kullanılışına aşağıda ay­ rıntılı olarak değinilmiştir. Lidokain’in otomatisite ile ilgili önemli bir elektrofizyolojik etkisi kinidin ve prokainamid gibi, spontan diyas­ tolik depolarizasyonun hızını yavaşlatmasıdır. Bunun, taban sodyum akımını azaltmasına ve potasyum akımını artırmasına bağlı olduğu sanılmaktadır. Bu etki sinoatriyal düğüm hücrelerinde belirgin değildir. Re-entry olayı üze­ rindeki etkisi tartışmalıdır. İskemi ve hipoksi durumunda kısmen depolarize olmuş myokard hücrelerini selektif ola­ rak deprese eder ve Purkinje liflerinde art-depolarizas­ yon ve osilasyon biçimindeki elektriksel etkinliği inhibe eder. Bu olayın lidokain’in potasyum akımlarını artırması­ na bağlı olması olasıdır. Aksiyon potansiyeli süresini atriyum myokardmda de­ ğiştirmez. Purkinje lifleri ve ventrikül myokardmda çok belirgin biçimde kısaltır; son iki yerde refrakter periyodu daha az derecede kısaltır. Bu etki sonucu, patolojik durum­ larda, anılan iki yerde depolarizasyon-repolarizasyon olaylarında gelişen asenkronluğu kısmen düzeltir. EKG’de QT mesafesini kısaltır. Normal yolaklarda impuls iletimini azaltmaz. Otonom sinir sistemi ile ilgili dolaylı bir etki göstermez. Lidokain’in önemli bir farmakokinetik özelliği kara­ ciğerden ilk geçişi sırasında fazla (% 70) inaktive edil­ mesidir. Ağızdan etkisizdir. Vücutta geniş bir sıvı hacmine dağılır. Etkisi kısa sürer. Karaciğer fonksiyonu azalmış (si­ rozlular gibi) veya karaciğer kan akımı azalmış (konjestif



Antiaritmik İlaçlar



kalp yetmezliğinde ve akut myokard infarktusunda olduğu gibi) hastalar ile 70 yaşını geçmiş olanlarda, lidokain’in yükleme dozu yarıya indirilmeli ve idame dozu da uygun bir şekilde azaltılmalıdır. Etkin plazma konsantrasyonu 2-6 jig/ml’dir. Bu sınır aşılırsa Önce SSS ile ilgili yan te­ sirleri ve sonra da kalp ile ilgili yan tesirleri ortaya çıkar. 24 saatten daha uzun bir süre uygulanırsa hepatik eliminas­ yonu yavaşlar ve dozunun azaltılması gerekir. Normal du­ rumda uzun süren infüzyondan sonra eliminasyon yanlan­ ma ömrü 90 dakika kadardır. Ancak tek doz halinde kısa sürede injekte edilmişse redistribüsyon nedeniyle plazma­ dan, bu yarılanma ömrü değerinden beklenene göre çok daha çabuk kaybolur. Lidokain başlangıçta yükleme dozunda verilir. Bunun için ya 200 mg dozunda 10 dakikada yavaş i.v. uygulanır veya 100 mg iki dakikada injekte edilir ve bu doz 10 daki­ ka sonra tekrarlanır. İdame dozunda uygulanmasına yükle­ me ile birlikte başlanılabileceği gibi, onun sonunda da başlanılabilir. İdame dozu i.v. infüzyon şeklinde 2-4 mg/dak hızında uygulanır; duruma göre 24—30 saat kadar sürebilir. Etkisi infüzyonu kestikten sonra 1/2-1 saat içinde geçer. Lidokain 300 mg dozunda intramüsküler olarak da verile­ bilir. İnjeksiyon deltoid kası içine yapılırsa, gluteal injeksiyona göre etkisi daha çabuk başlar. Kliniklerde bu yoldan vermeye gerek yoktur. Lokal anestezik olarak kullanıl­ ması gereken ve adrenalin veya diğer bir vazokonstriktö r ilaç içeren lidokain m üstahzarları antiaritm ik ola­ ra k kullanılmamalıdır. Lidokain d a r spektrum lu b ir antiaritm ik ilaçtır. Akut myokard infarktusunda ventriküler kaynaklı aritmiler önemli bir komplikasyondurlar ve ölüme neden olurlar. Bu hastalıkta lidokain infüzyonu ventriküler taşikardiyi baskı­ lar ve ventrikül fibrilasyonu riskini azaltır; ancak ventrikül fibrilasyonunu önleme bakımından sınıf III ilaçlar kadar etkili olmamakla beraber lidokain ventriküler aritmilerde, güvenli oluşu nedeniyle acil durumlarda ilk kullanılacak ilaç sayılır. Akut myokard infarktusunda mortaliteyi azal­ tabilir. Ancak multifokal ventriküler prematür atışlara kar­ şı etkisi zayıftır. Akut myokard İnfarktusunda ventriküler taşikardiyi önlemek için kullanılması tavsiye edilmez ve bu şekilde kullanılışı mortaliteyi azaltmaz. Günümüzde li­ dokain infuzyonunun infarktuslu hastalarda profilaktik olarak değil, ventriküler ektopi veya taşikardi gösterenler­ de tedavi amacıyla kullanılması tavsiye edilir. Lidokain i.v. infuzyonla dijital zehirlenmesine bağlı ventriküler aritmi­ lerin tedavisinde yararlıdır. Kinidin ve prokainamide göre üstünlüğü, kalp ile ilgi­ li yan tesirlerinin daha az olması, intravenöz verilişte etki­ sinin hemen başlaması ve infüzyon kesilince kısa zamanda geçmesidir. Bu durumun sağladığı dozaj fleksibilitesi, sa­ dece parenteral verilebilmesinden doğan sakıncasını azal­ tır. Yan tesirleri: Dozu iyi ayarlandığı takdirde yan tesir­ leri azdır. Dozu fazla gelirse başlangıçta uyuşukluk, paresteziler, ataksi, dizartri, nistagmus, dezoriyantasyon ve ajitasyon gibi nisbeten hafif SSS belirtilerine neden olur. Bunlar ortaya çıktığında doz azaltılmazsa konvülsiyonlar,



451



solunum depresyonu ve koma gelişebilir. Özellikle karaci­ ğer bozukluğu olanlarda ve kalp debisinin düşük olduğu durumlarda doz azaltılmazsa, eliminasyonun yavaşlaması nedeniyle, intoksikasyon belirtileri kolay ortaya çıkar. Li­ dokain uygulaması sırasında konvülsiyonlara karşı kulla­ nılmaya hazır durumda tiopental ve benzeri ilaçlar el altın­ da bulundurulmalıdır. Meksiletin Yapıca ve eletrofizyolojik etkileri yönünden lidokaine benzer; ondan farklı olarak ağız yolundan da etkilidir. Ventriküllerde otomatisiteyi deprese eder; atriyum ve A -V düğüm üzerinde belirgin bir depresyon yapmaz. Mide-bar­ sak kanalından yaklaşık % 90 oranmda absorbe edilir. Ka­ raciğerde büyük ölçüde inaktive edilir; eliminasyon yarılanma-ömrü 8-12 saattir, myokard infarktusunda daha uzundur. Ventriküler taşiaritmilerin, özellikle akut m yokard infarktusu sırasında oluşanların, tedavisinde lidokain et­ kisiz bulunmuşsa i.v. meksiletin injeksiyonu ile tedavi ya­ pılır, sonra oral meksiletine geçilebilir. Tek başma etkisi yetersizse la alt-grubundan bir ilaçla kombine edilebilir. EKG ve kan basıncı izlenmek suretiyle i.v. yavaş injeksi­ yonla 100-250 mg verilir. Sonra infüzyon şeklinde de uy­ gulanabilir. Ağızdan 8 saatte bir 200-300 mg dozunda ve­ rilir. Kardiyak ve ekstrakardiyak yan tesirleri lidokain’inkilere benzerler; parenteral verilişte daha sık yan tesir gö­ rülür. Konjestif kalp yetmezliği, kardiyojenik şok ve ağır bradiaritmilerde kontrindikedir. C. Ic ALT-GRUBU Ventriküler prematür atışlara ve ventriküler süreksiz (non-sustained) taşikardilere karşı kullanılırlar. Olgulann yaklaşık % 75’inde düzeltme yaparlar. Sürekli ventriküler taşikardi ve fibrilasyon olgularının ancak % 25 kadannda supresyon sağlayabilirler. Bu alt-gruptaki ilaçlar Purkinje liflerinin ve ventrikü­ ler myokard hücrelerinin esas itibariyle depolarizasyon (faz 0) hızını azaltırlar ve buna bağlı olarak iletimi yavaş­ latırlar. Gerek A -V ve gerekse ventrikül-içi iletimi fazla yavaşlatırlar; fakat repolarizasyonu hafif etkilerler (bkz. Tablo 46.1). Bunlar enkainid, flekainid, lorkainid ve propafenon’dur. Propafenon Karma etkili bir antıaritmiktir. Ic alt-grubuna özgü kalple ilgili esas etkilerinden başka, propranolol’a yapıca benzerliği nedeniyle zayıf beta-blokör etki, zayıf kalsiyum kanal antagonisti ve amiodaron-benzeri etkinlik gösterir. Ventriküler taşikardilerin, paroksismat supraventriküler ta­ şiaritmilerin (atriyal, kavşaksal ve A -V nodal olanlar bu arada atriyum flater ve fibrilasyonu dahil) ve Wolff-Parkinson-White sendromuna eşlik eden aritmilerin ortadan kaldınlmasında kullanılır.



452



Farmakokinetik yönü karmaşıktır. Gastrointestinal ab­ sorpsiyonu tamdır; fakat oral verilişten sonra karaciğerde ileri derecede ilk-geçiş eliminasyonuna uğrar ve bunun hı­ zı bireyler arasında fazla değişkenlik gösterir. Hepatik eliminasyonu CYP2D6 enzimi tarafından hidroksillenmek suretiyle olur. Bu enzim genetik polimorfizm gösterdiği için (Türkiye’de yavaş inaktivatör kişilerin oranı % 3.4’tür) propafenonun metabolizma hızı genetik yapıya göre değişir. Eliminasyon yarılanma ömrü de fazla değiş­ kendir. Aktif şekli, 5-hidroksi metabolitidir. Ağız yolun­ dan erişkinlerde günde 450-600 mg verilir; bu günlük doz 2 veya 3 kezde uygulanır. Çocuklarda günlük oral dozu 10-20 mg/kg’dir. Acil durumlarda 0.5-1 mg/kg yavaş i.v. injeksiyonla (3-5 dakika içinde) verilebilir. İnjeksiyon 90-120 dakika sonra tekrarlanabilir. % 5’lik glukoz içinde dilüe edilerek 0.5-1 mg/dak hızında 1-3 saat boyunca i.v. infüzyonla da verilebilir. İnjeksiyon ve infüzyon sırasında EKG ve kan basıncı izlenmeli ve QRS kompleksinin süre­ sinin % 25’ten fazla uzamamasına dikkat edilmelidir. Diğer sınıf I antiaritmik ilaçlar gibi aritmojenik (proaritmik) potansiyeli vardır. 2. derece blok ve diğer iletim bozuklukları yapabilir. Negatif inotropik etkisi nedeniyle konjestif kalp yetmezliğini artırabilir. Kardiyak ve diğer yan tesirleri yavaş-metabolize edici kimselerde daha sık ortaya çıkar. Kalp-dışı yan tesirleri arasında görece sık gö­ rülenler gastrointestinal ve nörolojik bozukluklardır (iştah azalması, ağızda metalik tat duyumsama, bulantı,kusma, konstipasyon baş dönmesi, paresteziler, görme bozukluğu vb. gibi). Diğerleri Flekainid ve enkainid, gerek supraventriküler ve ge­ rekse ventriküler taşiaritmileri güçlü bir şekilde baskılar­ lar. Aşağıda belirtilen nedenlerle; myokard infarktusu ge­ çirmiş olanlarda gelişen veya hafif ya da hiç semptomsuz ventriküler prematür atışlarda kontrindikedirler. Belirgin negatif inotrop etki gösterirler. Bunlardan halen flekainid kullanılmaktadır. Enkainid artık kullanılmaz. Flekainid, ciddi ve ventriküler taşikardİlerde, resiprok AV nodal taşikardide, aksesuvar iletim yo­ lağı oluşmasına bağlı aritmilerde (Wolf-Parkinson-White sendromu gibi), paroksimal atriyum fîbrilasyonunda yarar­ lıdır. Farmakolojik etki profili ve kullanılış yeri bakımın­ dan lidokaine benzer. Kavşaksal re-entry'ye bağlı taşikardilerde ve paroksismal atriyum fîbrilasyonunda da indikedir. Eğilimi olanlarda torsades de pointes oluşturabilir. Ventriküler aristmilerde ağızdan günde 2 kez 100-200 mg, supraventriküler aritmilerde günde 2 kez 50-150 mg veri­ lir. Ciddi durumlarda yavaş i.v. injeksiyon veya i.v. infuzyonla EKG kontrolü altında uygulanır. Enkainid'e Kitabın 9. Baskı 1. Cildinde değinilmiştir (bkz. s. 508). SINIF II ANTİARİTM İK İLAÇLAR BETA-ADRENERJİK RESEPTÖR BLOKÖRLERİ Propranolol, bu grup blokör ilaçlar içinde, antiaritmik olarak en fazla kullanılanıdır. Propranolol’un antiaritmik etkinliğinin ilk zamanlar lokal anestezik etkisine bağlı ol­ duğu ve gerçekte kinidin-benzeri bir etkiden ileri geldiği ileri sürülmüşse de etkinliğin esas olarak beta-reseptörleri



41. Konu



bloke etmesine bağlı olduğu anlaşılmıştır. Sözkonusu etki nedeniyle propranolol ve diğer beta-blokörler kalbin çeşit­ li kısımları üzerinde sempatoadrenal sistemin etkinliğini azaltırlar. Başka bir deyişle bu ilaçlar, adrenerjik sinir ucundan salıverilen noradrenalin ile adrenal medulladan salgılanan adrenalin’in kalp üzerindeki etkisini antagonize ederek antiaritmik etki yaparlar. Adrenalin ve noradrenalinin kalpte impuls üretimi ve iletimi üzerindeki etkilerine 73. Konuda değinilmiştir. Propranolol, A -V düğümde sempatoadrenal tonusu kaldırması nedeniyle, refrakter periyodu önemli derecede uzatır. Bu yerde ve çevresinde oluşan re-entry’nin rol oy­ nadığı supraventriküler taşikardilerde gelişen dairesel do­ lanımı, refrakter periyodun uzamasına bağlı olarak ortadan kaldırır. Atriyoventriküler iletim hızını azaltır. Ventri­ kül-içi iletimi mutad dozlarda etkilemez. Aksiyon potansi­ yelinin süresini Purkinje lifinde belirgin şekilde, fakat ven­ trikül myokardmda ancak biraz kısaltır. Bunun repolarizasyonun hızlanması ile ilgisi vardır. Sinüs düğümünü yavaş­ latır. EKG’de PR mesafesini uzatır. QRS’yi değiştirmez ve QT’yi kısaltır. Yüksek dozda, sodyum kanallarını bloke eder ve kinidin-benzeri etki yapar. Propranolol, ağız yolundan 6 saatte bir 10-80 mg dozunda kullanılır. Acil durumlarda i.v. yoldan dakikada 1 m g’ı geçmeyecek şekilde (total 1-5 mg dozunda) uygula­ nır. Oral dozu ile parenteral dozu arasında bu kadar büyük fark bulunmasının nedeni, mide-barsak kanalından absor­ be edildiğinde, verilen dozun tümünün karaciğerden geç­ mek suretiyle vücuda girmesi ve bu organdan ilk geçişi sı­ rasında önemli ölçüde inaktive edilmesidir. Ağızdan alman dozunun etkinliği bireylerarası değişkenlik gösterir. Propranololun en önemli kullanılış yeri supraventri­ küler taşikardilerdir. İntravenöz injeksiyonu bu tür taşikardİlerİ geçirebilir ve daha sonra ağızdan verilerek bunla­ rın tekrar oluşması önlenebilir. A triyum flater ve fibrilasyonunu normala döndüremez; fakat A -V düğümde iletimi inhibe ettiği için ventrikül atış hızım düşürür ve böylece hastanın şikayetlerinde kısmi bir iyileşme yapar. Aynı amaçla kullanılan dİjital’in A-V düğüm üzerindeki etkisi­ ni artırır. Diğer bir kullanılış yeri uzun-Q T sendrom u’dur; bu indikasyonda alternatif bir İlaç i.v. magnezyum sülfat infüzyonudur. Bu klinik durum myokarddaki repolarizasyondan sorumlu K+ kanallannın genetik bozukluğu sonu­ cu konjenital olarak nöbetler şeklinde veya QT'yi uzatan ilaçlarla (astemizol, terfenadin, eritromisin, trisiklik ve tetrasiklik antidepresanlar, fenotiazİnler ve pimozİd gibi) ze­ hirlenme sırasında ya da kinidin, prokainamid, dizopira­ mid gibi sınıfla, sınıf Ic ve sınıf III antiaritmiklerin yan te­ siri olarak, özellikle hipokalemi/hipomagnezemİ, açlık, ventrikül hipertrofisi, mitral kapakçık prolapsı, bradikardi ve akut serebal lezyon zemini üzerinde ortaya çıkar. Dü­ zeltilmiş QT (QTC) 460 msan’den daha fazla uzamıştır. Propranolol heyecan, stres, ekzersiz ve hipertiroidizm gibi sempatoadrenal aktivitenin arttığı durumlarda ortaya çıkan aritmilere karşı da etkilidir. Stabil iskemik kalp has­



Antiaritmik İlaçlar



talığı bulunan ve daha önce myokard infarktusu geçirmiş kimselerde, ventriküler ektopik artışları önleyebilir. Söz­ konusu durumda antiaritmik etkinin kısmen, myokardın oksjien gereksiniminin azaltılmasına bağlı olması olasıdır. Propranolol’un akut myokard infarktusundaki aritmi­ lere karşı kullanılması pek tavsiye edilmez; negatif inotrop etkisi nedeniyle konjestif kalp yetmezliğine götürme tehli­ kesi vardır. Özellikle i.v. verildiğinde, eğilimi olanlarda, propranolol kolayca konjestif kalp yetmezliğini ortaya çı­ karabilir. Yukanda belirtilen indikasyonlarda propranolol yerine asebutolol ve diğer beta-blokörler de kullanılabilir. Diğer beta-blokör ilaçlann aritmi tedavisi için tavsiye edilen dozlan 43. Konuda Tablo 43.2 ve 43.3’te gösterilmiştir. Be­ ta-blokör ilaçlann yan tesirleri ve kontrindikasyonlarına 43. Konuda değinilmiştir. Esmolol: Etki süresi en kısa olan ve kardiyoselektif etkinlik gösteren bir beta-blokördür. İntrinsik sempatomimetik etkisi veya membran stabilize edici özelliği yoktur. Kanda alyuvarların asetilkolinesterazı tarafından hızlı inaktive edilir; eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 8-9,5 dakikadır. Atriyum fîbrilasyonu veya flateri bulunan hastalarda, ameliyat sırasında veya sonrasında ventrikül hızının kontrolü ve dekompansasyona yol açan sinüs taşikardisinin kontrolü gibi acil durumlarda kısa süreli beta-blokaj için kullanılır. Stabil-olmayan angina’nın baş­ langıç tedavisinde de kullanılabilir. Rutin beta-blokör te­ davisi için kullanılmaz. Ameliyat sırasında oluşan kan ba­ sıncı yükselmesine karşı da uygulanabilir. Başlangıçta 1 dakika boyunca 500 ng/kg dozunda i.v. verilir; sonra 50 |j.g/kg/dak hızında 4 dakika süren i.v. infüzyonlar yapılarak hasta istenilen sonuç almana kadar “titre” edilir. Etkisi çok çabuk başlar ve ilaç kesildikten sonra 10-20 dakika içinde önemli ölçüde kaybolur. Bu özelliği nedeniyle, yukanda sözü edilen durumlarda i.v. verilebilen uzun etkili beta-blokörlere (propranolol ve metoprolol gibi) üstünlük gösterir. En sık görülen yan tesiri semptom veren veya ver­ meyen hipotansiyondur. SINIF UI ANTİARİTMİK İLAÇLAR Bu sınıfta amiodaron, dronedaron, sotalol, dofetilid ve bretilyum bulunur. Sınıf III ilaçlann ortak özellikleri, optimal terapötik dozlarda faz 0’m hızına ve amplitüdüne ve istirahat membran potansiyeline dokunmadan hızlı hücrelerde (Purkinje lifleri ve ventrikül myokard hüc­ releri gibi), aksiyon potansiyelinin devam süresini ve efektif refrakter periyodu uzatmalandır. Uzama esas olarak repolarizasyon fazının (faz 3) yavaşlatılmasından ileri ge­ lir. QT süresini uzatırlar. Bu olay myokard dokusunda ge­ cikmeli doğrultucu potasyum akımının, hızlı komponen­ ti olan ij^j. akımını voltaja ve zamana bağımlı bir biçimde selektif olarak bloke etmelerine bağlıdır. Efektif refrakter periyodun uzatılması myokard dokusunda aritminin kay­ nağını teşkil eden ve sürekli dolanan "re-entrant" depolari­ zasyon dalgasının öncü kısmının dolanım yolu üzerindeki



453



myokard dokusunu refrakter fazda bulma olasılığını artı­ rır; böylece aritmi ortadan kaldınlır. Bu gruptaki ilaçlar, sınıf I ilaçlann aksine sodyum kanallanna dokunmazlar ve bu nedenle iletimi bozmazlar ve QRS süresini ancak hafif derecede uzatırlar. Ayrıca ikincil özel etkileri de bulunur; örneğin, bretilyum adreneıjik nö­ ron blokörüdür ve sotalol beta-adreneıjik reseptör blokörüdür. Bu sınıf ilaçlar, diğer antiaritmik ilaçlara yeterli yanıt vermeyen ventriküler taşikardi ve ventrikül fibrilasyonunun tedavisi için birinci sıra ilaç olarak kullanılır­ lar. Aynca, bu tür aritmileri önleyebildiklerinden, onlara bağlı ani kardiyak ölüm riski altındaki kişilerin bakımında önemli yerleri vardır. Ancak kendilerinin proaritmik etkin­ likleri de vardır; repolarizasyon süresini uzatmalan nede­ niyle "torsades de pointes" şeklindeki tehlikeli polimor­ fik ventriküler aritmi riskini artınrlar (fransızcadır, torsad dö puvent okunur). Amiodaron Benzofuran türevi iyodlu bir ilaçtır; iyod içerir ve ya­ pıca tiroksine benzer. Bazı etkilerini nükleer tiroid hormon reseptörünü uyarmak suretiyle yapar. Geniş spektrumlu bir antiaritmiktir. Pek çok taşiaritmi tipinin tedavisi ve önlenmesinde kullanılabilir. Ventrikül fibrilasyonunu önle­ yebilir ve tedavi edebilir (antifıbrilatuvar etki). Yararının fazlalığına karşın yan tesirlerinin de fazla oluşu ve diğer bazı sakıncalan nedeniyle; ancak, diğer antiaritmik ilaçla­ ra yanıt vermeyen ve yaşamı tehdit eden ventriküler taşiaritmilerin tedavisi İçin tavsiye edilir. Amiodaron’un repolarizasyonu yavaşlatıp refrakter periyodu uzatmasında, yukanda değinildiği gibi dışa-yönelik doğrultucu potasyum akımım bloke etmesi, ATP’ye duyarlı K+ kanallannın açılmasını bozması da rol oynaya­ bilir. Bu kanallar myokard iskemisi sırasında hücre-içi ATP düzeyinin düşmesi sonucu açılırlar ve iskemiye bağlı hiperpolarizasyon hızlanmasında ve aksiyon potansiyeli süresi ve ona bağlı refrakter periyod kısalmasında rol oy­ narlar. İskeminin bu sonuçları ventrikül fîbrilasyonu oluş­ masını kolaylaştırır. Amiodaron söz konusu kanallan ka­ patarak iskemiye bağlı bu olaylan tersine çevirir (normale döndürür). Bu durum amiodaronun, antifıbrilatuvar etkin­ liğine katkıda bulunabilir. Sınıf III’e konulmuş olmakla beraber, yüksek dozlarda Sınıf I ilaçlar gibi hızlı sodyum akımını (faz O’ı) kısmen inhibe edebilir ve Sınıf IV ilaçlar gibi yavaş kalsiyum ka­ nallarını kısmen bloke edebilir. Bu dozlarda beta-adrener­ jik reseptörleri kompetitif-olmayan şekilde de olsa bloke eder. Vazodilatör etkisi de vardır; bu nedenle parenteral ve­ rildiğinde kan basıncını düşürebilir. Olağanüstü farmakokinetik özellikleri vardır. Ağızdan alındığında, biyoyararlanımı geniş ölçüde değişkenlik gös­ terir (% 20 - % 80). Vücutta dokulara (yağ dokusu, akci­ ğerler, çizgili kaslar, karaciğer ve dalak gibi) büyük ölçüde bağlanır; Sanal dağılım hacmi 5000 litre olarak hesaplan­ mıştır. Etkisi yavaş gelişir. Eliminasyon yarılanma-öm-



454



rü son derece uzundur (ortalama 40-63 gün). Bu neden­ le ağızdan verildiğinde etkisi geç başlar; intravenöz yoldan verildiğinde ise akut etkisi çabuk başlar. Vücutta enterohepatik döngüye girer; ağızdan kolestiramin verilerek, zehir­ lenme ve aşırı-doz durumlarında itrahı hızlandırabilir. Aşağıdaki aritmilerde etkilidir: (i) Prematür ventriküler atışlara ve süreksiz ventriküler taşikardilere karşı en etkili olan, halen mevcut 4 ilaçtan biridir (diğerleri dronedaron, enkainid ve flekainiddir); bu indikasyonda da olguların yaklaşık % 75’inde düzelme sağlar. Diğer ilaçlara yanıt ver­ meyen, nüksler gösteren (“recurrent”) ventriküler taşikardi ve fibrilasyonda ağızdan tedaviye olanak verir, (ii) Sürekli ven­ triküler taşikardiye ve ventriküler fibrilasyona karşı da en etkili ilaçtır; bu indikasyonda da olguların yaklaşık % 75’in­ de baskılama (supresyon) sağlar. Ventriküler taşikardi veya fibrilasyonun akut olarak sona erdirilmesi için i.v. injeksiyon­ la kullanılır, (iii) Myokard infarktusu geçirmiş hastalarda yukanda belirtilen tehlikeli ventriküler taşiaritmilere karşı profîlaksi için kullanılır; mortaliteyi azalttığı gösterilmiştir. Hastane dışında oluşan kardiyak arestin tedavisinde birinci sıra ilaç olarak lidokainin yerini almaktadır, (iv) Paroksimal supraventriküler taşikardi, nodal taşikardi, atriyum flater ve fibrilasyonunun sinüs ritmine döndürülmesi ve bu rit­ min sürdürülmesi için de kullanılır. Atriyum fibrilasyonu­ nun nüksünü önleyip sinüs ritmini sürdürmede propafenon ve sotaloldan daha etkilidir. Ancak bu grup ilaçlann aksiyon potansiyeli süresini uzatıcı etkilerinin derecesi kalp hızı yükseldiğinde görece azalır (bu olaya ters hıza-bağımlıhk denilir). Bu özellikleri, atriyum flater ve fibrilasyonu gibi myokard dokusunda deşaıj hızının yükselmiş olduğu durum­ larda amiodoranın terapötik etkinliğini olumsuz etkileme po­ tansiyeline sahiptir. Bu olumsuzluk sotalol ile daha belirgin olur. Yüksek hızdan sinüs ritmine dönüldüğünde hız yavaşla­ mış olduğu için bu ritmin sürdürülmesi bağlamında terapötik etkinliği olumsuz etkilenmez, (v) Kardiyak arest durumunda ventrikül fibrilasyonu defibrilasyona yanıt vermiyorsa i.v. ad­ renalinden sonra 20 ml izotonik glukoz solüsyonu içinde 300 mg veya 5 mg/kg amiodaron yavaş i.v. injeksiyonla verilir. Gerekirse bu uygulama yanm dozla tekrarlanır. Hastane dışında oluşan kardiyak arest’in tedavisinde birinci sıra ilaç olarak lidokainin yerini almaktadır, (vi) Amiodaronun ken­ disi de bu aritmiyi yapabildiği halde, la alt-grubu ilaçların yaptığı torsades de pointes’i geçirir. Bunun nedeni ami­ odaronun onlar gibi repolarizasyonu uzatması yanında, on­ lardan farklı olarak Ca2+ akımını da bloke etmesi ve böy­ lece art-depolarizasyonu önleyebilmesidir. Daha önce be­ lirtildiği gibi, daha az sakıncalı diğer antiaritmik ilaçlara yanıt vermeyen ve yaşamı tehdit eden tehlikeli ventriküler aritmilerin tedavisinde kullanılır. Ağız yolundan verildiğinde etkisi geç başladığı için bu yoldan bu durumların tedavisi için değil, profilaksisi için kul­ lanılır. Bu klinik durumlarda fibrilasyon veya taşikardinin sonlandınlması (tedavisi) için ise i.v. infüzyonla verilir. Plazmada plato konsantrasyonuna erişmesindeki ge­ cikmeyi önlemek için çeşitli dozlam şemaları ileri sürül­ müştür. Bunlardan en sık kullanılanına göre ilk hafta ağız­



41. Konu



dan günde 3 kez 200 mg verilir; böylece ilacm vücuttaki depolanma yerlerini doyurmak için yükleme yapılır. Sonra günde 2 kez 200 mg'a düşürülür ve 4-8 hafta devam edilir. İdame dozu aritmiyi kontrol altmda tutmaya yeterli dozdur (genellikle günde 200 mg). Antiaritmik etkinliği, kullanı­ lan günlük doz ile ters orantılı bir süre içinde, ilaca başla­ dıktan yaklaşık 10-15 gün sonra belirginleşir. Acil durum­ larda vena kava kateteriyle i.v. infüzyon şeklinde ve EKG ile izlenerek 20-120 dakika boyunca toplam 5 mg/kg veri­ lir. Yirmi dört saatlik maksimal doz bu yoldan 1200 mg'dır. Olumsuz farmakokinetik özellikleri yanında amioda­ ron’un diğer bir sakıncası, yan tesirlerinin ciddi oluşudur. Bu sakıncalar olmasaydı amiodaron halen var olan en de­ ğerli antiaritmik ilaç sayılabilirdi. Kardiyovasküler yan te­ sirleri hipotansiyon (i.v. verildiğinde belirgin olur), bradi­ kardi, sinoatriyal blok ve A-V bloktur; son üç etki be­ ta-blokörler ve verapamil ile kombine verilirse şiddetlenir. Amiodaron’un yaptığı A -V blok atropine dirençlidir. Na­ diren “torsade de pointes”, ventriküler taşikardi ve kardiyojenik şok oluşturur. Kalp-dışı yan tesirleri ciltte fototoksik nitelikteki ışık duyarlığı, uyku bozuklukları, istirahat halinde gelen tremorlar, tiroid fonksiyon bozukluğu (hipertiroidİzm veya hipotiroidizm), ciltte gri veya mavimsi diskolorasyon, serum ALT düzeyinin yükselmesi ve karaci­ ğerde yağ infiltrasyonu, pülmoner alveolit ve korneada mikroopasİteler oluşmasıdır. Bu ilaçla tedaviye başlanma­ dan Önce tiroid fonksiyonunun değerlendirilmesi tavsiye edilir. Hipotiroid veya hipertiroid hastalara verilmemelidir. Bu ilacın hipotiroidizm ve hipertiroidizmden hangisine daha fazla neden olacağı ülkeye göre değişir Amiodaron’a bağlı hipertiroidizmde Graves hastalığından farklı olarak tiroidde difuz bir hipetplazi görülmez; makrofraj infiltras­ yonu ve foliküllerde parçalanma vardır. Tiroid bozukluğu yapması amiodaronun iyod içermesine bağlıdır. Tedavi sı­ rasında tiroid ve karaciğer işlevleri 6 ayda bir test yapıla­ rak izlenmelidir.Korneada mikroopasite (microdeposit) yapması görmeyi nadiren bozar; ancak gece trafikte karşı­ dan gelen arabanın farı görüşü engelleyebilir. Amiodaron bazı ilaçlarla etkileşir. Beta-blokörlerin ve verapamilin kalp üzerindeki depresan etkilerini artırır. Digoksin düzeyini yükseltir. Varfarin’in antikoagülan et­ kinliğini artırır; dozunun yanya indirilmesini gerektirir. İn­ travenöz İnfüzyonla verilen sıvılara ilave edildiğinde dam­ la büyüklüğünü fîzikokimyasal bir etki ile küçültür ve bu­ na dikkat edilmezse dozlam hatasına yol açabilir. Dronedaron: Amiodarona yapıca benzeyen, fakat iyod içermeyen ve eliminasyon yanlanma-ömrü onunkine göre çok daha kısa olan (13-19 saat) bir ilaçtır. Onun gibi güçlü bir çoklu-iyon kanalı (iyon akımı) blokörüdür. Gecikmiş doğrultucu potasyum akımlarını, içe-yönelik doğrultucu potasyum akımını, doruk Na+ akımını ve L-tipi Ca2+ akımını bloke eder. Amiodarona göre daha güçlü anti-adrenerjik etkisi vardır. Yan tesirleri amiodaronunkilere göre belirgin derecede azdır; ancak sinüs düğümü ritmi­ ni, sürdürücü etkinliği de düşüktür. Esas olarak daha önce atriyum fibrilasyonu geçirmiş veya halen geçirmekte olan



Antiaritmik İlaçlar



klinik bakımdan stabil hastalarda kalıcı-olmayan fibrilasyonun nüksetmesini önlemek ve ventrikül hızını düşürmek için kullanılır. Bu indikasyonda dronedaronun daha az toksik birinci sıra antiaritmik ilaçlara yanıt verme­ yen veya onları tolere edemeyen ya da onların kontrindike olduğu hastalarla kısıtlı olmasını tavsiye edenler vardır; aynca bu hastalarda dronedaronun indike olması için kalp yetmezliği veya ejeksiyon fraksiyonu düşüklüğü (%50 >) ve sol atriyum büyümesi (50 mm > çap) olması ve en az bir kardiyovasküler risk faktörü bulunması şart koşulur. Yüksek riskli atriyum fibrilasyonlu hastalarda morbidite ve mortaliteyi düşürür. Ağızdan günde 2 kez 400 mg verilir. Seyrek de olsa karaciğer haşan, kalp yetmezliği yapabilir, varsa kötüleştirebilir. QT mesafesini uzatabilir ve bradikardi yapabilir. Eliminasyonu böbrekten itrah suretiyle olduğu için böbrek yetmezliği olanlar da dikkatli olunmalıdır. Sotalol: Beta-blokör özelliğine (bkz. 43. Konu) ilave olarak, ondan bağımsız sınıf III antiaritmik etkinlik göste­ rir. Bu son etkinliği, esas olarak kalp hücrelerinde İj^. tipi gecikmiş hızlı doğrultucu ve içe-yönelik doğrultucu (Ix ı ) potasyum akimiannı azaltarak repolarizasyonu uzatmasına bağlıdır; benzer etkili smıf la ve Ic grubu ilaçlardan farklı olarak myokard içindeki iletimi pek deprese etmez. Benzer indikasyonlarda kullanılan sınıf I ilaçlann aksine, ciddi proaritmik etki potansiyelinin ve ani kalp ölümü yapma riskinin düşük olması, sotalol’un adıgeçen ilaçlara göre üs­ tünlüğünü teşkil eder. Bu ilaçlardan farklı olarak yaşamı tehdit eden ventrikül aritmili yüksek riskli hastalarda kalple—ilişkili veya bütün-nedenlere bağlı mortaliteyi azalttığı bulunmuştur. Sotalol beta-blokör etkisiyle sinoatriyal düğüm ve A -V düğümdeki iletimi yavaşlatırken, sınıf III etkisi ile at­ riyum, A -V düğüm, aksesuar A -V yolak ve ventrikül myokard ve Purkinje hücrelerinde repolarizasyonu da ya­ vaşlatır ve refrakter periyodu uzatır. Oral biyoyararlanımı tamdır, Eliminasyonu esas ola- ‘ rak böbreklerden itrah suretiyle olur. Eliminasyon yanlan­ ma ömrü bireyler arasında fazla değişkenlik gösterir ve 6-15 saattir; uygulama uzarsa 10-18 saate çıkar. Böbrek yetmezliği olgulannda ve yaşlılarda dozunun azaltılması gerekir. Az lipofilik olduğu için beyne pek girmez. Başlıca kullanılış yerleri şunlardır: (i) Diğer sınıf ilaçlara dirençli ve yaşamı tehdit eden ventriküler taşiaritmilerin (ventriküler fıbrilasyon gibi), özellikle koroner kalp hastalığına bağlı veya koroner baypas ameliyatından sonra gelişenlerin, tedavisi ve nükslerinin önlenmesi (sürekli/“sustained” ventriküler taşiaritmili hastalarda yapılan ESVEM Çalışmasında etkililik, mortalite azalması ve yan tesir insidensi bakımından Sınıf I ilaçlara üstün bulunmuş­ tur). (ii) Paroksismal supraventriküler taşikardilerin, özel­ likle A -V düğüm veya atriyum kası içindeki “re-entrant” mekanizmalara bağlı olanların tedavisi (bu arada Wolff-Parkinson-White sendromuna bağlı supraventrikü­ ler taşikardilerin ve diğer semptomatik süreksiz taşiaritmi­



455



lerin tedavisi), (iii) Elektrokonversiyondan sonra nüksün önlenmesi (bu indikasyonda supraventriküler taşikardi tedavisindekinden daha az etkilidir). Bu arada, atriyum fib­ rilasyonu ve flateri’nin kardiyoversiyonundan sonra sinüs ritminin idamesinde kullanılır. Sotatol antiaritmik olarak acil durumlarda ve tedavinin başlangıcında i.v. yoldan, EKG ve kan basıncı izlenerek, 1-2 mg/kg verilir. Oral yoldan günde 160 mg ile başlana­ bilir ve alınan yanıta göre 2-3 günden daha kısa olmayan aralarla 480 m g’a kadar çıkılabilir. Günlük oral doz iki kezde verilir. Potasyum kaybı yapan diüretikler ile birlikte kullanılırken dikkatli olunmalı ve hipokalemi önlenmeli­ dir. QT intervalini uzatan diğer ilaçlar ile birlikte kullanıl­ mamalıdır. Torsades de pointes tipi tehlikeli ventriküler taşikardi yapabilir. Böbrek yetmezliği olanlarda dozlararası interval 12 saatten 24—48 saate çıkartılarak dozlam ayar­ lanabilir. En sık görülen yan tesirleri yorgunluk, dispne, bra­ dikardi ve daha seyrek olarak konjestif kalp yetmezliği, hi­ potansiyon ve depresyondur. Repolarizasyonu uzatan diğer ilaçlar gibi torsades de pointes şeklindeki ventriküler taşiaritmilere neden olur. Beta-blokörler için kontrindikas­ yon bulunan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. 48.Konu). Dofetilid: tipi gecikmeli doğrultucu hızlı potas­ yum akımını taşıyan potasyum kanallarına diğer üç ilaçtan daha selektif etki yaptığı için " s a f ’ sınıf III ilaç diye adlandınlan yeni bir antiaritmiktir. Atriyum flater ve fıbrilasyonunun tedavisinde kullanılır. Başlangıç dozu ağızdan günde 2 kez 0.5 mg’dır. Özelliklerine Kitabın 10. Baskı­ sında değinilmiştir (s. 516). îbutilid fum arat: Hem 1 ^ akımını bloke ederek ve hem de hızlı Na+ akımını uzatarak repolarizasyonu uzatır. Dofetilid gibi atriyum flater ve fibrilasyonunun tedavisin­ de 1 mg’lık dozu 10 dakika boyunca EKG kontrolü altın­ da yavaş i.v. injeksiyonla verilir. Gerekirse tekrarlanır. Aritmi düzelince injeksiyon kesilir. Bretilyum: Kuvatemer amonyum türevi adreneıjik nöron bloke edici bir ilaçtır. Türkiye'de pazarlanmamıştır. Başlangıçta antihipertansif ilaç olarak çıkartılmıştır. Anti­ aritmik olarak yoğun bakım birimlerinde EKG ve kan ba­ sıncı yakından izlemek suretiyle uygulanır. Farmakolojik özelliklerine Kitabın 7. Baskı 2. Cildinde değinilmiştir (bkz. s. 1271). SIN IF IV A N T İA R İT M İK İL A Ç L A R KALSİYUM KANAL BLOKÖRLERİ Antiaritmik kalsiyum kanal blokörlerinin prototipi, verap am il’dir. Vazoselektif kalsiyum kanal blokörü olan dihidropiridin türevi ilaçlar (ve diltiazem) belirgin bir antiaritm ik etkinlik göstermezler. Benzotiazepin türevi olan diltiazem de antiaritmik olarak kullanılmaz. Sadece antihipertansif ve antianginal olarak kullanılır. Kalsiyum kanal blokörlerinin farmakolojik ve farmakokinetik özel­ liklerine aynntılı olarak 45. Konuda değinilmiştir.



41. Konu



456



Sınıf IV ilaçlar esas olarak sinoatrial düğüm ve atriyoventriküler düğüm hücreleri gibi yavaş yanıt veren kalp hücrelerini deprese ederler; bu olay, sözkonusu hücrelerde­ ki yavaş depolarizasyondan sorumlu Ca2+ girişini (Isi akı­ mını) bloke etmelerine bağlıdır. Ventriküller ve diğer yer­ lerdeki hızlı yanıt veren hücrelere pek dokunmazlar. Verapamil Yavaş kalsiyum kanallarından kalsiyumun hücre içine girişini bloke eder. Bu nedenle, impuls üretimi ve iletimin­ de kalsiyum akımının önemli rol oynadığı yapılarda, anti­ aritmik etkinliğinden sorumlu olan aşağıdaki etkileri oluş­ turur: (i) A~V düğüm ve çevresinde iletimi yavaşlatır. Supraventriküler taşikardilerin oluşumunda bu bölgede ortaya çıkan re-entry sıklıkla rol oynadığından supraventriküler taşikardiyi genellikle güçlü bir şekilde baskılarlar, (ii) A -V düğümde iletim hızını yavaşlatır ve fonksiyonel ve efek­ tif refrakter periyodu uzatır. Böylece supraventriküler impulslann A -V düğümden geçişini kısmen engeller; bu böl­ gede oluşan re-entry’yi sonlandırır. (iii) Sinoatriyal dü­ ğümde spontan deşarj hızını ve iletimi yavaşlatır. Verapamilin antiaritmik olarak başlıca kullanılış yeri akut (paroksismal) supraventriküler taşikardinin geçi­ rilmesidir. Bu amaçla i.v. olarak 5-10 mg dozunda verilir; injeksiyon yavaş (2 dakika, yaşlılarda 3 dakika sürecek şe­ kilde) yapılmalı ve bu sırada tercihan EKG ve kan basıncı izlenmelidir. Olguların % 80’inde 2-3 dakika İçinde taşi­ kardiyi geçirdiği ve sinüs ritmine dönüşü sağladığı saptan­ mıştır. Gerekirse 5-10 dakika sonra 5 mg daha verilir veya ilk dozdan sonra 0.005 mg/kg/dak hızında i.v. infüzyon ya­ pılarak etki idame ettirilir. İlacın etkisi EKG’de, hasta, si­ nüs ritmine dönmüşse PR mesafesine bakarak, taşikardi devam ediyorsa ventrikül yanıtına bakılarak izlenir. Ço­ cuklarda başlangıç dozu 0.1-0.2 mg/kg’dır. Verapamil rekurrent supraventriküler, taşikardi olgularında profilaksi amacıyla ağızdan günde 240-480 mg dozunda kullanılır; bu doz 3 veya 4 ’e bölünerek verilir. Antihipertansif ve an­ tianginal ilaç olarak kullanılışına 43. ve 45. Konularda de­ ğinilmiştir. A -V iletim ve myokard kontraktîlitesi üzerindeki adi­ tif depresan etkileri nedeniyle verapamilin beta-blokörler ile kombinasyonu tehlikeli olabilir; bu tehlike verapamil i.v. verildiğinde özellikle geçerlidir. Aynı tehlikeli etkileş­ me metildopa ve rezerpin gibi sempatolitik ilaçları alanlar­ da da oluşabilir. Wolff-Parkinson-White sendromu olan hastalarda verapamil ventrikül hızını artırır; bu ve benzeri pre-eksitasyonlu durumlarda kontrindikedir. Yanlışlıkla kullanılıp atriyum fîbrilasyonu oluşmuşsa lidokain veya prokainamid injeksiyonu ile ventrikül yavaşlatılabilir ve kardiyoversiyon uygulanabilir. QRS kompleksi genişlemiş taşiaritmilerde bunların supraventriküler kaynaklı oldukla­ rı kesinlikle saptanmamışsa verapamil kontrindikedir. Ço­ cuklarda uzman görüşü alınmadan kullanılmaz; bazı sup­ raventriküler aritmilerde ventrikül atışını hızlandırarak tehlike yaratabilir.



TAŞİARİTMİLERDE KULLANILAN DİĞ ER İLAÇLAR Adenozin Bütün hücrelerde doğrudan ya da ATP’nin hidrolizi sonucu meydana gelen bir lokal hormondur. Adenozin, Aj reseptörleri aktive ederek kalpte A -V iletimi inhibe eder; yüksek dozda myokardın kontraktilitesini azaltabilir. Aynı reseptörler aracılığı ile bronşları büzebilir. Kalp dahil iske­ mik dokularda ATP yıkımının artmasına bağlı olarak üreti­ mi artar; reaktif hiperemiye (vazodilatasyona) ve aferent sinir uçlarını stimüle ederek iskemik ağrı oluşmasına kat­ kıda bulunabilir. Son iki etkisi A2 reseptörler aracılığı ile olur. Böbrek dolaşımında Aj reseptörler aracılığı ile damar düz kaslarını büzer. ATP ile birlikte sinir ucundan nörotransmiter salıverilmesini inhibe ederek santral ve pe­ riferik sinir sisteminde nöromodülatör görevi yapar (A1 et­ ki) (bkz. 54. Konu). Ayrıca antitrombositik etkisi vardır (A2 etki). Eritrositlere ve damar endotel hücrelerine kandan uptake yapılarak hemen yıkılır; eliminasyon yarılanma Ömrü 8-10 saniye kadardır. Bu nedenle etkisi kısa sürer, dipİridamol alanlarda uzar. Tedavi amacıyla 3 mg/mlMik solüsyon şeklinde, kalp EKG ile izlenerek 1 ml, büyük veya santral ven içine hızlı (2 saniyede) injekte edilerek paroksism al supraventrikü­ ler taşikardiyi (Wolff-Parkinson-White sendromunda ol­ duğu gibi aksesuvar yolaklara bağlı olgular dahil) sinüs rit­ mine çabuk dönüştürmek için kullanılır. Bu amaçla en te r­ cih edilen ilaç sayılır. İlk doz etkisiz bulunmuşsa 1-2 da­ kika sonra 6 mg ve gerekirse 1-2 dakika sonra 12 mg ve­ rilir. Ayrıca geniş veya dar QRS kompleksli supraventrikü­ ler taşikardide tanıya yardım cı olarak kullanılabilir. Vera­ pamilin aksine beta-blokör alanlarda kontrindike değildir. Astmada kontrindikedir. Başlıca yan tesirleri hipotansiyon, kızarma, göğüs ağ­ rısı, bronkospazma bağlı dispne, boğulma hissi, bulantı, sersemlik ve bradikardidir; bunlar çok kısa sürer. Dipiridamol adenozinin çeşitli hücrelere alimim (uptake’ini) önle­ diği için bu ilacı alanlarda başlangıç dozu 0,5-1 mg’dır. Teofilin ve kafein, reseptör blokörü olmaları nedeniyle et­ kisini azaltır. Magnezyum sülfat QT aralığının uzaması sonucu meydana gelen poli­ morfik bir ventriküler taşikardi türü olan torsades de po­ intes'in tedavisi için kullanılır. Bu durumun akut tedavisi için 2 g (8 mmol) magnezyum sülfat (%50’lik solüsyondan 4 ml) 10-15 dakika boyunca i.v. infüzyon şeklinde verilir. Gerekirse bunun ardından infiizyona 0.5-0.75 g/saat hızın­ da 12-24 saat devam edilir. Elektrolit bozukluğu varsa dü­ zeltilir; bradikardi varsa atropin (0.5-1.5 mg) i.v. veya i.m. verilir. Akut m yokard infarktusunun başlangıcında yu-



Antiaritmik İlaçlar



kandaki başlangıç dozunda verildikten sonra, 24 saat bo­ yunca toplam 65-72 mmol Mg2+ infîizyonunun ilk ay şura­ sındaki mortaliteyi, reperfüzyon aritmisi ve sol kalp yet­ mezliği olasılığını azalttığı görülmüştür; ancak bu nokta tartışmalıdır. Magnezyum, böbrek yetmezliği varsa vücutta birikir. Aşın dozu çizgili kas gevşemesi ve SSS depresyonu yapar.



II. Bradiaritmilerin Tedavisinde Kullanılan İlaçlar Atropin: Parasempatolitik bir ilaçtır (bkz. 72. Konu). Sinoatriyal düğüm ve A -V düğüm üzerinden vagal tonusu kaldmr, sinüs ritminin hızlanmasına ve normal atriyoventriküler iletimin hızının artmasına neden olur. Sinüs bradikardisi, sinoatriyal durma, sinoatriyal blok’un ve ikinci derecede A -V blokların 1. tipinin tedavi­ si için kullanılır. Sinoatriyal veya A -V düğüm bölgesinde­ ki iskemi nedeniyle veya refleks olarak ileri derecede bra­ dikardi ve kalp debisi azalması gösteren akut myokard in­ farktusu olgularında da kullanılır. Bir diğer kullanılış yeri dijital zehirlenmesinde ortaya çıkan ağır bradikardilerdir. İntravenöz veya cilt altına 0.6 mg dozunda injekte edilir. Etkisi 3-4 saat sürer. Acil olmayan durumlarda 1 mg do­ zunda ağızdan da verilebilir. Kardiyak resusitasyon sıra­ sında vagal etkinliği bloke etmek için diğer ilaç ve işlem­ lere ilave olarak i.v. injeksiyonla tek doz olarak 3 mg veri­ lir. Doz fazla gelirse kalpte aşırı hızlanma yapar ve oksi­ jen tüketimini fazlalaştırarak iskemiyi artırabilir. Yukarıda belirtilen hemodinamik bozukluklan olmayan akut infarktus olgulannda kullanılmamalıdır. Doğru akımla elektriksel konversiyon (Defibrilasyon ve Kardiyoversiyon) Göğüste kalp bölgesinde cilt üzerine konulan elektrodlarla kısa süreli ve yüksek enerjili doğru akım uygulamak suretiyle yapılan elektriksel konversiyon, birçok aritmi çe­ şidinin tedavisinde ilaçlann yerini aldığı için, burada kısa­ ca belirtilmesi yararlı görülmüştür. Bu yönteme doğru akımh kontraşok adı da verilir. Akım uygulanması, tüm myokard hücrelerinde aynı anda depolarizasyona neden olarak ektopik odaklan ve re-entry’yi ortadan kaldınr. Akımın yaptığı genel depolarizasyon bittikten sonra en hızlı spontan depolarizasyon gösteren sinoatriyal düğüm egemen duruma geçer ve normal ritme geri dönülmüş olur. Bu yöntem atriyum flater ve fıbrilasyonunun, paroksismal supraventriküler taşikardinin, ventriküler taşikardi ve kardiyak arrest (kalp durması) tedavisinde başarı ile uy­ gulanabilir. Acil bir durum olan kardiyak arrest 4 tip ven­ triküler aritmiye bağlı olarak ortaya çıkar: ventrikül fibri­ lasyonu, nabızsız (pulseless) ventrikül taşikardisi, asistol ve elektromekanik aynşma/disosiyasyon, diğer adıyla nabızsız elektriksel etkinlik (pulseless electrical activity).



457



Aritmi nöbetlerinin geri gelmesini önlemek için elektriksel konversiyondan sonra uygun bir antiaritmik ilaç verile­ rek tedavi sürdürülür. Aynca ventrikül fibrilasyonu ve asistol (izoelektrik EKG) durumunda tekrarlanarak yapılan kontraşok uygulamalannda, arada adrenalin, lidokain ve atropin i.v. verilir. Doğru akımla elektriksel konversiyon özellikle ventri­ kül taşikardisi ve fibrilasyonunun acil tedavisi için kulla­ nıldığında bu işleme defibrilasyon ve kullanılan kısa süre­ li yüksek enerjili (200-360 joules) doğru akım veren aygı­ ta defibrilatör denilir; aletin akım veren kepçeleri (elektrodlar) kalp bölgesinde göğüs üzerine konulur. Defibrilas­ yon, sözkonusu durumlarda yapılan kardiyopülmoner resüsitasyonun (K PR ’nin) ana öğesidir. Defibrilasyonun indikasyonlan ventriküler fibrİlasyon ve nabızsız ventri­ küler taşikardidir. Ventriküler fıbrilasyon geliştiğinde endotrakeal intübasyon ve oksijen inhalasyonuyla mekanik ventilasyon eşliğinde, i.v. injeksiyon için venaya kalıcı gi­ riş sağlandıktan sonra, derhal, kısa aralarla üç kez sırasıy­ la 200 J, 200 J ve 300 J’luk şok uygulanır,sonra 1 mg i.v. adrenalin verilir, arkasından 360 J ’luk şok uygulanır ve da­ ha sonra 100 mg i.v. lidokain verilir; 360 J ’luk şoklar tek­ rarlanır. İntravenöz injeksiyon yapılamıyorsa ilaçlar intü­ basyon tübü içinden trakea’ya verilir (bkz. 2. Konu). Resüsitasyon uzarsa adrenalin injeksiyonu 5 dakikada bir tek­ rarlanır; hasta yeterli derecede ventile ediliyorsa % 8.4’lük sodyum bikarbonatsan 50 ml (50 mmol) i.v. verilerek intraselüler asidoz önlenir; ventilasyon yetersizse bikarbonat verilmesi asidozu paradoksik olarak artırabilir, verilmeme­ lidir. Asistol (asistoli) varsa, şok uygulanması başlangıçta ventriküler fibrilasyondaki gibidir; ancak üç kez şok uygu­ landıktan sonra adrenalin ve onun arkasmdan 3 mg i.v. at­ ropin verilir. Düzelme olmadıysa ve olanak varsa “pacing” yapma düşünülür. Defibrilatör, kardiyoversiyon modunda da kullanılabilir; bunun indikasyonlan ventri­ kül fibrilasyonu ve nabızsız taşikardi dışında kalan her tür­ lü hemodinamik kararsız taşiaritmilerdir. Bu konuda ilave bilgi için 11. Baskıda s.434’e bakılabilir. Takılabilir (implantabl) kardiovertör-defibrilatör: Antiaritmik ilaçlara refrakter rekurrent ventrikül taşikardi­ si veya fibrilasyonu riski olan hastalara ani ölümü önlemek için takılabilir otomatik kardiyovertör defibrilatör (AICD) yerleştirilebilir. Göğüse cerrahi girişimle yerleşti­ rilen ve fibrilasyon oluştuğunda otomatik olarak çalışarak onu ortadan kaldınp, normal kalp ritmine dönüşü sağlayan bir cihazdır. Daha önce yaşamı tehdit eden aritmi krizi (ventriküler aritmi, ventrikül fibrilasyonu veya sürekli ventrikül taşikardisi gibi) geçirip resüsitasyonla kurtanlmış kimselerde öldürücü bir ventrikül fibrilasyonunun ge­ lişmesini önlemek için kullanılır. Antiarrhythmics versus Implantable Defibrillators (AVID) Çalışmasında amioda­ ron ve sotalol ile yapılan profilaksiye üstün bulunmuştur. Ancak bradiaritmilere veya asistol nedeniyle oluşan kardi­ yak areste karşı koruyucu değildir.



41. Konu



458



Yapay tempocu (“pil”): Bazı A -V blok ve bradiaritmi, hatta taşiaritmi türleri yapay tempocu (pacemaker) ta­ kılmak suretiyle tedavi edilebilir. Bu yönteme genellikle uygun bir ilaçla yapılan tedavi de eşlik eder. Endokardiyal rezeksiyon: İlaca refrakter ventriküler taşikardilerin veya supraventriküler aritmilerin tedavisi için perkütan translüminal yolla kalp boşluğuna girilip aritmiye katkıda bulunan doku saptandıktan sonra elektriksel lezyon veya radyofrekanslı enerji uygulayarak aritmi odağı veya yolağı tahrip edilebilir (elektriksel veya radyofrekans “ablation” yöntemi). MÜSTAHZAR ÖRNEKLERİ I. TAŞİARİTMİLERİN TEDAVİSİNDE KULLANILANLAR 1. SINIF I ANTİARİTMİK İLAÇLAR A. IA alt-grubu: a) Kinidin sülfat müstahzarları: Türkiye’de müstahzarı şu anda pazarlanmamaktadır. b) Prokainamid hidroklorür müstahzarlan: Türkiye’de müstahzarı şu anda pazarlanmamaktadır. c) Dizopiramid müstahzarlan: Türkiye’de müstahzarı şu anda pazarlanmamaktadır. B. I B alt-grubu: a) Lidokain hidroklorür müstahzarlan: Aritmal Ampul (i.v) (Osel): lOOmg lidokain HC1/5 ml, 5x5 ml ve 100x5 ml ampul/kutu; 500mg lidokain HC1/5 ml, 3x5 ml ve 100x5 ml ampul/kutu Jetmonal Ampul (i.m/i.v) (Adeka): lOOmg lidokain HCİ /5 ml, 5x5 ml ampul/kutu; 200mg lidokain HCİ /10 ml, 10x10 ml ampul/kutu; 500mg lidokain HCİ 15 ml, 3x5 ml ampul/kutu Jetokain Simplex Ampul (im, iv, sc) (Adeka): 40 mg lidokain HC1/2 ml, 10x2 ml ampul/kutu b) Meksiletin müstahzarlan: Türkiye’de müstahzan şu anda pazarlanmamaktadır. C. I C alt-grubu a) Propafenon hidroklorür müstahzarlan: Rytmonorm Film tablet (Abbott): 150 mg propafenon 30 tablet/kutu; 300 mg propafenon, 30 tablet/kutu Rytmonorm Ampul (İ.v.) (Abbott): 70mg propafenon/20 ml, 5x20 ml ampul/kutu b) Fiekainid müstahzarlan: Türkiye’de müstahzarı şu anda pazarlanmamaktadır. 2. SINIF II ANTİARİTMİK İLAÇLAR: A. Beta-blokör müstahzarlan: Bak. 43. Konunun sonu. 3. SINIF III ANTİARİTMİK İLAÇLAR A. Amiodaron müstahzarları: Amidovin Ampul (i.v) (Avicenna Farma): 150mg amioda­ ron HC1/3 ml, 6x3 ml ampul/kutu Cordaron Bölünebilir Tablet (Sanofı Aventis): 200 mg amiodaron HCİ, 30 tablet/kutu Cordaron Ampul (i.v) (Sanofi Aventis): 150mg amiodaron HC1/3 ml, 6x3 ml ampul/kutu B. Sotalol müstahzarlan: Talozİn Tablet (Adeka): 80 mg sotalol HCİ, 50 tablet/kutu Darob Tablet (Abbott): 80 mg sotalol HCİ, 50 tablet/kutu 4. SINIF IV ANTİARİTMİK İLAÇLAR A. Kalsiyum kanal blokörleri: Bak: 40. Konunun sonu. 5. MAGNEZYUM SÜLFAT: Magnezyum Sülfat %15 Ampul (Biofarma): 150 mg mag­ nezyum sülfat/ ml, 10 ml X I0 ve 100 Ampul/kutu.



-



Magnezyum sülfat Ampul (Galen): 150 mg magnezyum sülfat/ ml, 10 ml X I0 ve 100 Ampul/kutu. BRADİARİTMİLERİN TEDAVİSİNDE KULLANILAN­ H' LAR j Atropin müstahzarları: Atropin Ampul: 0.25 mg'lık veya 0.5 mg'lık veya 1 mg'lık ampul (Çeşitli yapımcılann farmakope ampulu). Adrenalin ve efedrin müstahzarları: 2' Bak. 73. Konunun sonu. 3 Orsiprenalin müstahzarları: Türkiye’de müstahzan şu anda pazarlanmamaktadır. 4. İzoproterenol sülfat preparatları: Türkiye’de müstahzan şu anda pazarlanmamaktadır.



459



42. Konu KALP YETMEZLİĞİNE KARŞI KULLANILAN İLAÇLAR Giriş • Konjestif Kalp Yetmezliğinin Kısa Fizyopatolojisi • Diyastolik disfonksiyona bağlı konjestif kalp yetmezliği * Sınıflandırma • I. Kalp Glikozidleri (Dijitaller) • Kimyasal özellikleri ve kaynaklan • Kalp Glikozidlerinin Farmakolojik Etkileri • Pozitif İnotrop Etki • Kalp ile İlgili Diğer Etkileri • Kalp atış hızı ve A-V iletim üzerine etkileri • Kalbin eksitabilitesi, otomatizması ve refrakter periyodu üzerine et­ kileri • Kalbin otonomik sinirsel kontrolü üzerindeki etkileri »Kalbin Elektrofızyolojisi Üzerindeki Etkileri ve Aritmojenik Etki Mekaniz­ maları • EKG Üzerine Etkileri • Kalp-dışı Organlara Etkileri »Kalp Glikozidlerinin Farmakokinetiği * Dozlam • Kalbin dijitale duyarlığı­ nı etkileyen faktörler *Kontrindikasyonları • Başlıca İlaçlar • Dijitoksin, »Digoksin • Yan Tesirleri • Etkileşmeler «Kalp Glikozidlerinin Kli­ nik Farmakolojisi • İlaçlar ve Kullanılışları »II. Diüretikler «III. Anjiotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörleri ve Reseptör Blokörleri • IV Konjestif Kalp Yetmezliğini Vazodilatörlerle Tedavisi * V. Dijital—dışı İnotropik İlaçlar • Fosfodiesteraz İnhibitörü Kardiyotonik İlaçlar • Dobutamin • VI. Beta-Adreneıjik Reseptör Blokörleri* Müstahzar Örnekleri •



Konjestif kalp yetmezliğinin tedavisi için kullanılan temel ilaçlar yakın zamana kadar kalp glikozidleri (veya fransızcadan gelen bir deyişle dijital’ler) ve bazı diüretik (natriüretik) ilaçlar idi. Daha sonra bunlara, bazı vazodila­ tör ilaçlar ve anjiotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibi­ törleri eklenmiştir. Günümüzde ADE inhibitörü ilaçlann tedavideki sırası başa geçmiştir. Ayrıca amrinon ve benzer­ leri gibi, dijital etkisini bir dereceye kadar taklit eden ve kalbin oksijen tüketimini fazla artırmaksızın pozitif İnot­ rop etki yapan bazı sentetik ilaçlar geliştirilmiş ise de bun­ lar beklenen sonucu halen vermemişlerdir. Konjestif kalp yetmezliği tedavisi için özel durumlarda; yukanda sayılan 5 ilaç gurubu dışında kalan ilaçlar, kısıtlı Ölçüde kullanılır. Konjestif kalp yetmezliği genellikle sol ventrikül işlev bozukluğuna (disfonksiyonuna) bağlı özellikle yaşlı kimselerde görülen bir sendromdur. ABD’de prevalansı yaklaşık 5 milyon olgudur, her yıl yaklaşık 500.000 yeni olgu ortaya çıkmaktadır (Bashore ve diğ., 2007). Mevcut ve yeni ortaya çıkan olguların %75’i 65 yaşın üstündeki kimselerdir. Konjestif kalp yetmezliğinde kullanılan ilaçlann teda­ vi edici etkilerinin mekanizmasının iyi anlaşılabilmesi için ilaçlardan önce bu sendromun fizyopatolojisi üzerinde durulmuştur. K ON JESTİF KALP YETM EZLİĞİNİN KISA FİZYOPATOLOJİSİ Konjestif kalp yetmezliği (KKY), başta koroner arter hastalığı ve hipertansiyon olmak üzere çok sayıda kalp ve damar hastalığı türünün ve diabetes mellitusun ilerlemiş döneminde ortak bir komplikasyon olarak meydana gelen myokardın yapısının ve fonksiyonunun çoğu zaman geridönüşsüz bir şekilde bozulmasma bağlı kronik bir klinik sendromdur; arada kalpteki kompansasyonun bozulması­ na (dekompansasyona) bağlı akut nüksler gösterir. KKY sendromunu operasyonel olarak yeterli bir şekil­ de tanımlamak zordur. Klinik yönden temel özellikleri myokard disfonksiyonu, ekzersize (efora) karşı dayancın



(toleransın) azalması, ventriküler aritmilerin insidensinin artması ve Ömrün kısalmasıdır. Myokard disfonksiyonu esas olarak sol ventrikül kası disfonksiyonu şeklindedir. KKY sendromunun fizyopatoloji yönünden 3 tipi ayırt edilir ve bunlardan ilk ikisinde kalp kası disfonksiyo­ nu olduğu halde sonuncusunda böyle bir durum yoktur: (i) Sol ventrikülün sistolik disfonksiyonuna bağlı KKY, (ii) Sol ventrikülün diyastolik disfonksiyonuna bağlı KKY ve iii) Belirli koşullarda, özellikle başlangıç döneminde sol ventrikül fonksiyonu normal olduğu halde meydana gelen KKY sendromu (örneğin mitral reguıjitasyon, aortik regurjitasyon, mitral stenozu, aorta kapağı stenozu, pulmoner arter kapağı stenozu, tirotoksikoz, arteriyovenöz fıstül, be­ riberi, sepsis ve çeşitli tipteki konjenital kalp hastalıklannda olduğu gibi). Konjestif kalp yetmezliği tedavisinde kul­ lanılan ve yukarıda belirtilen ilaç gruplannın, bu üç tür KKY sendromunda etkinlikleri farklı olabilir. Örneğin kalp glikozidlerinin sistolik disfonksiyona bağlı yetmezlikte te­ rapötik değeri vardır, fakat diğerlerinde yoktur. Konjestif kalp yetmezliği; kalbin, dokulara, onların gereksindikleri oksijen ve diğer maddeleri yeterli derecede taşıyacak miktarda kan pompalayamaması durumudur. So­ nuçta dokulardaki kan akımının azalması (hipoperfiizyon) yanında, akciğer ve/veya sistemik dolaşımda konjestiyon oluşur. Primer olarak genellikle sol ventrikülün ve bazen sağ ventrikülün pompalama fonksiyonu bozulmuştur. Sol ventrikül yetmezliği: (i) hipertansiyon ve aorta kapakçığı­ nın daralması gibi kalbin sistolde yenmesi gereken önün­ deki yükün (ön-yük, “afterload”)* arttığı durumlarda veya (ii) hipervolemi veya aorta kapakçığı yetmezliği, mitral yetmezliği, duktus arteriyozus açıklığı, ventriküler septal defektler gibi ventrikülün pompalaması gereken kan hac­ mini artıran durumlarda ya da (iii) kronik koroner yetmez­ liğinin yaptığı iskemiye bağlı olarak gelişir. Mitral stenozu akciğer belirtileri bakımından sol yetmezliği taklit eder; fa­ kat bu durumda gerçekte sol ventrikül yetmezliği yoktur. Sol ventrikül yetmezliğinde kalp indeksinde (debi/m2 vücut yüzeyi) meydana gelen azalma ve debinin organlara



* Bu kitapta ön-yük deyimi kalbin önündeki yükü ifade eder ve batı dillerindeki afterload veya postşarj karşılığıdır. Bu dillerde yapıldığı gibi zamansal sıraya göre de­ ğil, kanın akış yönüne uyan mekansal sıraya göre önek konulmuştur. Aıt-yük kalbe arkadan gelen yükü yani venöz dönüşü ifade eder; preload veya preşarjın karşılığıdır.



42. Konu



460



Şekil 42.1. Normal durumda ve konjestif kalp yetmezliğinde, kalp debisinin kalp indeksi olarak değeri ve çeşitli organlara dağılımı: Kalp indeksi, debinin, m2 olarak vücut yüzölçümüne bölünmesi ile elde edilen değerdir. (Zelis ve diğ., 1975’e göre hazırlanmıştır).



3000



5



■aO O.



2000



"n M



1000



dağılımındaki değişiklikler şematik olarak Şekil 43.1’de gösterilmiştir. Toksik, infeksiyöz, alkolik veya nonspesifik kardiyomyopatiler başlangıçtan itibaren iki ventrikülde de yet­ mezlik yaparlar; bu durumda klinik tabloya sağ ventrikül yetmezliği belirtileri egemendir. Myokard infarktusunun akut döneminde, infarktuslu bölgenin büyüklüğüne ve yerine göre, belirgin bir sol ve bazen sağ yetmezlik akut bir şekilde ortaya çıkabilir. Bunun dışında, kalp yetmezliği eğilimi bulunan kim­ selerde beta-adrenerjik reseptör blokörleri gibi negatif inotrop etkili ilaçlann, özellikle yüksek dozda verilmesi de yetmezlik eğilimini belirgin duruma getirerek akut kalp yetmezliği yapabilir. Sistolik disfonksiyona bağlı temel hemodinamik bozukluklar: Kalbin hemodinamiğine ilişkin Starling ya­ sasına göre ventriküllerin sistolde arterlere pompaladığı kan hacmi yani atış hacmi, ventrikül myokardının diyastol sonundaki gerilme derecesi ile doğru orantılıdır. Bu iki değişkenin ilişkisini gösteren eğri, Starling eğrisi veya ventrikül fonksiyonu eğrisi adıyla bilinir (Şekil 42.2). Ventrikül myokardının gerilme derecesini klinikte dolaysız olarak ölçmek mümkün değildir; onun için bu parametre yerine ventrikülün diyastol-sonu basıncı veya diyastol-sonu hacmi gibi ölçülmesi kolay olan parametreler kullanılır. Deney hayvanlannda toraks açılarak yapılan kalp-akciğer (Starling) preparatında ise diyastolik ge­ rilmenin göstergesi olarak sol ventrikülün dolma basıncı ölçülür. Starling ilişkisinde atış hacmi yerine kalp debisi (“output”) (atış hacmi x hızı) veya onunla paralel olarak değişme gösteren kalbin yaptığı iş esas alınabilir. Konjestif kalp yetmezliğine neden olan durumlar baş­ langıçtan itibaren ventrikül diyastol-sonu hacminin gide­ rek artmasına ve zamanla ventrikül myokardında hipertrofiye neden olurlar; böylece kalp, artan yükü ile başetmeye çalışır ve artmış olan yükü bir süre kompanse eder. Daha soma diyastol-sonu gerilimin artmasına ve hipertro-



fıye rağmen, kalbin sistolik fonksiyonu bozulur ve vent­ rikül sistolde içindeki kanın tümünü pompalayamaz; sistol sonunda rezidüel kan kalır ve atış hacmi ve kalp debisi düşmeye başlar. Ejeksiyon fraksiyonu (atış hacminin di­ yastol-sonu hacme oranı) düşer. Bu durumda kalp dekompansasyona girmiştir. Böylece kalp yetmezliğinin iki ana belirtisi ortaya çıkar: (i) Ventrikülün gerisinde (sol ventrikül yetmezliğinde akciğerde ve sağ ventrikül yet­ mezliğinde sistemik venöz dolaşımda) konjestiyon oluş­ ması ve sırasıyla, pülmoner ve/veya sistemik venöz basın­ cın artması ve (ii) kalbin, dokuların gereksinimini karşıla­ yacak derecede kan pomlayamaması yani debinin düşme­ si ve buna bağlı doku hipoperfüzyonu (azalmış kan akımı) nedeniyle güçsüzlük ve yorgunluk duyumsama ve ekNORMAL KALP



KALP İNDEKSİ (DEBİ/m2) 3.5



3.0



2.5 2.0



1.5



1.0 ŞOK OllgOrl Güçsüzlük Solukluk



Konjestif semptomlar



10



20



30



40



S 0L VE VENTRİKÜL DOLMA BASINCI (mm Hg)



Şekil 42.2. Sol ventrikül dolma basıncı ile kalp indeksi (veya de­ bisi) arasındaki ilişkiyi gösteren Starling eğrisinin normaldeki, yetmezlik halindeki ve yetmezlik halinde dijitallemeden sonraki durumlan. Kalp indeksi belirli bir sınınn (kesik yatay çizgi) altı­ na düştüğünde oligüri ve diğer periferik dolaşım yetmezliği be­ lirtileri ortaya çıkar. Dolma basıncının yetmezlik halindeki kalp­ te aşırı yükselmesi konjestiyon belirtilerine neden olur, bunun ileri derecesi akciğer ödemi ile sonuçlanır. Yetmezlik halinde Starling eğrisinin eğimi azalmıştır.



Kalp Glikozidleri ve Kalp Yetmezliğine Karşı Kullanılan Diğer İlaçlar



zersize toleransın azalması (eforla gelen dispne). Sol ventrikül yetmezliğinde artan akciğer kapiler basıncı, ka­ nın onkotik basıncını aşacak bir boyuta ulaşırsa, akut ak­ ciğer ödemi gelişir. Diyastol-sonu basıncın artmasına kar­ şın atış hacminin ve debinin yeterli derecede artmaması, yetmezlik durumundaki kalpte Starling eğrisinin normal kalptekine göre sağa ve aşağıya kaymasına ve eğiminin azalmasına neden olur; ayrıca diyastol-sonu basıncın aşırı artması, bir noktadan sonra debinin artmasına değil azal­ masına ,yol açar (Şekil 42.2). Yetmezlik halindeki kalpte, ventriküler aritmilerin insidensi genellikle artar. Bazı yetmezlik durumlarında kalbin sistolik fonksiyo­ nu bozulmadığı halde diyastolik fonksiyonunda izole bir bozulma, ventriküllerin diyastolik uyuncunda azalma ve ventrikülün dolmasında gecikme ve kısıtlama olur (ventri­ kül katılaşması, ventricular stiffiıess). İlerlemiş konjestif kalp yetmezliği olgularında genellikle sol ventrikülün diyastolik ve sistolik fonksiyon bozuklukları birlikte bulunur. Tek başma ve ventrikül katılaşması şeklinde di­ yastolik fonksiyon bozukluğu olan ve seyrek görülen du-. rumlarda, sistolu güçlendiren kalp glikozidlerinin terapötik yaran olmaz; ayrıca, vazodilatörler ve diüretikler gibi ventriküllerin dolmasını azaltan ilaçlar da dolması zaten bozulmuş olan ventriküle yararlı olmayabilirler. Diyastolik fonksiyon bozukluğuna bağlı KKY’ye ileride ayrıntılı ola­ rak değinilmiştir. Kalp yetmezliği halinde kalbin rezervi ileri derecede azalmıştır. Kalp rezervi kalbin dokulara kan pompalama kapasitesinin istirahat halinde kullanılmayan kısmı demek­ tir. Bu, Starling ilişkisinde, eğrinin doruk noktası ile nor­ mal kalp debisi düzeyi çizgisi (yatay kesik çizgi) arasında kalan mesafe (yükseklik) şeklinde belirlenir (Şekil 42.2). Dijital tedavisi yetmezlik halindeki kalbin rezervini bir miktar artırır. Kompansasyon mekanizmalarınının aktivasyonu: Kalp yetmezliği gelişirken yetmezliği kompanse etme yönünde çalışan biri nörohormonal ve diğeri hormonal olan iki önemli mekanizma aktive edilir. Bunlardan birin­ cisi sempatoadrenal etkinliktir. Normal durumda Star­ ling ilişkisinin yürütülmesi esas olarak gereksinmeye göre bu etkinliğin çoğaltılması ile olur. Yetmezlik gelişirken do­ laşımın homeostazı için, sempatoadrenal aşın etkinlik olu­ şur. Damarların sempatik tonusu ve adrenal medulladan katekolamin salgılanması artar. Bu nedenle yetmezlik ha­ linde taşikardi ve periferde damarlarda yaygın vazokonstriksiyon vardır. Yetmezlik belirgin hale geldiğinde ortaya çıkan doku hipoksisi refleks olarak sempatik etkin­ liği daha da artınr. Plazmada adrenalin ve noradrenalin dü­ zeyi yükselir. Bu durum gerçekte kalbin preşarjını (venöz dönüş hacmi) ve postşarjını (aorta kan basıncı) görece yüksek düzeyde tutmaya çalıştığından yetmezliğe girmiş kalp üzerinde olumsuz etki yapar. Bu nedenle son zaman­ larda konjestif kalp yetmezliğinin tedavisinde izosorbid dinitrat + hidralazin kombinasyonu gibi direkt vazodilatör ilaçlann önemli yerinin bulunduğu anlaşılmıştır. Kalp üze­ rindeki artmış sempatoadrenal etkinlik, myokarddaki be­



461



ta-adreneıjik reseptörlerde downregulation’a neden olur; böylece aşın adreneıjik etkinliğin kalbe yansıması kısmen tamponlanır. Yetmezlik gelişirken aktive edilen diğer (hormonal) bir mekanizma renin-anjiotensin-aldosteron sistemidir. Kalp debisinin ve buna bağlı olarak böbrek kan akımının azalması ve sempatik sinir etkinliğinin artması bu sistemi aktive eder. Bu durum, renin salgılanmasının artmasını, anjiotensin düzeyinin yükselmesini ve böbrek-üstü bezle­ rinin korteksinden aldosteron salgısının artmasını sağlar. Sonuçta hipervolemi gelişir ve renin salgılanması frenle­ nir. Kronik konjestif kalp yetmezliği olgulannın yaklaşık 1/4’ünde, plazma renin etkinliğinin ve aldosteron düzeyi­ nin yükselmediği bulunmuştur; aynca, bu sistemin aktivasyon derecesi ile myokarddaki disfonksiyonun ağırlığı arasında genellikle bir korrelasyon yoktur. Hipervolemi oluşmasında nörohipofizden vazopresin salgılanmasının artmasının da katkısı vardır. Bazı hastalarda plazma vazop­ resin düzeyi belirgin şekilde yükselmiştir. İntravasküler sıvı hacminin artması (hipervolemi) atri­ yum, ventrikül ve damar endotel hücrelerinden, böbrekten Na+ itrahını artırarak sıvı kaybını artıran natriüretik peptidlerin/hormonlann salgılanmasını artınr. Salgılama art­ ması, artan intravasküler hacmin bu peptidleri salgılayan hücrelerin geriliminin (“stretch”) artması şeklindeki meka­ nik bir olaya bağlıdır. Kanda dolaşan natriüretik peptidlerin A, B ve C tipleri olarak 3 tipi vardır. A tipi natriüretik peptid (ANP) esas olarak atriyum çeperinden, B tipi (BNP) esas olarak kalp ventriküllerinin çeperinden ve C tipi (CNP) damar endotel hücrelerinden salgılanır. Hedef hüc­ relerde membranal reseptörler olan sırasıyla NPR-A, NPRB ve NPR-C reseptörlerini aktive ederek genellikle guanilil siklazı stimüle etmek suretiyle damar düz kaslannı gev1 2 5 —1



HORMAL



DİJİTALLEMEDeH SONRA



YETMEZLİK



100 75—



- ATIŞ . HACMİ



İZOVOLUMİK GEVŞEM E



I



A



■



* ' r



VENTRJk UL-İÇİ



BASIHÇ



i t



(mmHg)



İZOVOLUMİK SİSTOL



50 H



2 5 -



1 I



I



50



10 0



i I 15 0



SVDSB



I I 200



SO L VENTRİKÜL HACMİ (m l)



Şekil 42.3. Diyastol-sistol siklusu sırasında sol ventrikülün hac­ mindeki değişmelerle ventrikül-içi basınç arasındaki ilişkiyi gösteren basınç-hacim kangalının normaldeki, yetmezlik halin­ deki ve yetmezlik halinde dijitallemeden sonraki durumu, Kan­ galın eni atış hacmini ve alanı ventrikülün bir atış sırasındaki yaptığı mekanik işi gösterir. Dijital tedavisi kangalın sola kay­ masına ve alt kenannın aşağıya inmesine neden olur ve enini genişletir. SVDSB: Son ventrikül diyastol-sonu basıncı.



42. Konu



462



TABLO 42.1 K alp -d am ar sisteminde ve dolaşım hacminde konjestif kalp yetmezliğini kompanse etmeye yönelik ad ap tif değişmeler ve onların uzun sürede ortaya çıkan sonuçları1 A daptif değişme



Uzun süredeki sonuç



Kısa süredeki sonuç



Art-yükte (preşaıj’da) artma Vital organların (beyin, kalp, böbrek) perfüzyonu için yeterli kan basıncı düzeyini sağlar. Kardiyak sempatik stimülasyon Kalp hızını ve debisi artınr Kalpte beta-reseptör desentizasyonu Kısa sürede olmaz (dovvnregulation’u) Her bir myokard lifinin Ventrikül hipertrofisi2 ve aşağıdaki öğeler yükünü azaltır Tuz ve su retansiyonu Vazokonstriksiyon



Akciğer konjestiyonu, ödem Sistolik disfonksiyonu ve kardiyak enerji tüketimini artırır



Kardiyak enerji tüketimini artınr Enerji tasarruf sağlar



a) Kalp kapiler ağında yetersizlik b) Mitokondri sayısı (sıklığı)’nda



Aşırı yükleme kardiyomyopatisine (myokard hücrelerinin dejenerasyonu ve ölümüne) neden olur. Myokardda “enerji açlığı” yapar Kısa sürede olmaz Enerji istemini karşılamaya yarar Azalır ve “enerji açlığının” artmasına yol açar.



artış c) Yavaş-myozin oluşması



Kısa sürede olmaz



d) Aksiyon potansiyelinin uzaması3 e) Sarkoplazmik retikulumda, içeri kalsiyum pompalama birimlerinin sayısının azalması f) Myokardda kolaj en artması



Kısa sürede olmaz



Gücü artınr, fakat myokardın kısalma hızını ve kontraktilitesini azaltır; enerji tasarrufu yapar Kontraktiliteyi ve enerji tüketimini artırır



Kısa sürede olmaz



Diyastolik gevşemeyi yavaşlatır ve diyastolik uyuncu azaltır (diyastolik disfonksiyonda artma)



Ventrikül dilatasyonu gelişmesini azaltabilir



Diyastolik gevşemeyi bozar ve uyuncu azaltır (diyastolik disfonksiyonda artma)



1. Katz, 1990’dan kısmen değiştirilerek alınmıştır. 2. Myokard hipertrofısinin diğer adaptif değişmelerde olduğu gibi kısa sürede ortaya çıkan akut ve subakut sonuçlan genellikle yararlıdır. Ancak, hipertrofı uzun sürede aşırı yükleme kardiyomyopatisine dönüşür; sağ sütunda görüldüğü gibi hipertrofınin uzun sürede ortaya çıkan sonuçlan genellikle zararlıdır ve prognozu olumsuz şekilde etkiler. 3. Hipertrofik myokard hücresinde aksiyon potansiyeli süresinin uzaması, yavaş kalsiyum kanallanndan Ca3+girişinin artmasına, bu kanallann inaktivasyonunun yavaşlamasına ve repolarizasyonu sağlayan dışa yönelik potasyum akımlannm zayıflamasına bağlıdır.



şetirler (vazodilatasyon), kapiler permeabilitede artma (plazmadan dokuya sıvı sızması artması) ve böbreklerde glomerüler filtrasyon hızında yükselme ve tübüllerden Na+ reabsorpsiyonunda azalma (böbrekten su ve sodyum kaybında artma) yaparlar. Böylece hipervolemiyi düzeltir­ ler ve kan basıncı yükselmesini engellemeye çalışırlar, CNP beyinde de ve yüksek miktarda oluşur. Kalp yetmez­ liğinde hacim artmasına bağlı olarak natriüretik peptidlerin düzeyi artmışsa da yetmezlik fızyopatolojisindeki yerleri üzerindeki araştırmalar devam etmektedir. Yeni bir bulgu kalpte ventrikül myokardmdan salgılanan beyin natriüre­ tik peptidinin salgılanmasının konjestif kalp yetmezliğin­ de artmasıdır; bu tip natriüretik hormonun plazmadaki dü­ zeyinin artması ile yetmezliğin derecesi arasında yakın bir ilişki olduğu gösterilmiş ve plazmada beyin natriüretik hormon düzeyi ölçümünün ayırıcı tanı yönünden değeri olabileceği ileri sürülmüştür. KKY’deki vazokonstriksiyona hiç olmazsa bazı olgularda katkıda bulunan bir endojen faktör, en d o telin -l’dir (bkz. 88. Konu). Konjestif kalp yetmezliği gelişirken kalpte, damarlar­ da ve dolaşan kan hacminde meydana gelen ve yetmezliği !



kompanse etmeye çalışan adaptif değişmelerin bazıları Tablo 42.1’de gösterilmiştir. Bu değişmelerin kısa vadeli sonuçlan, kalbin dokulara yeterli miktarda kan pompala­ masını sağlama bakımından yararlı olabilir; fakat uzun va­ deli sonuçlar dolaşımı ve myokard hücrelerini olumsuz yönde etkiler; aşırı yükleme kardiyomyopatisine yol açar ve prognozu kötüleştirir. Sol ventrikül basınç-hacim ilişkisindeki değişme­ ler: Kateterizasyon ve ekokardiyografı yöntemleri saye­ sinde elde edilen ve sol ventrikül hacmi ile son ventrikül basıncı arasmdaki ilişkiyi bir atış sırasında gösteren kangal şeklindeki eğrilerle de sol ventrikülün hemodinamiğini değerlendirmek mümkün olur. Bu kangalın başlıca bölüm­ leri Şekil 42.3’te gösterilmiştir. Yetmezlik halinde yetmez­ liğin derecesine göre, kangalın grafikteki konumu, ventri­ külün diyastol başındaki hacminde (veya kabaca kalp bü­ yüklüğünde) meydana gelen artma ile orantılı bir şekilde sağa ve hipertrofik ventrikülde uyuncun azalması sonucu biraz da yukarıya kayar. Dijital tedavisi, ventrikülün di­ yastolik hacmini küçülterek kangalı normal konumuna yaklaştırır. Söz konusu kangalda değerlendirilen diğer bir



Kalp Glikozidleri ve Kalp Yetmezliğine Karşı Kullanılan Diğer İlaçlar



463



Şekil 42.4. Diyastolik disfonksiyona bağlı yetmezlik (“diyastolik yetmez­ lik”) durumunda; sol ventrikülün uyuncunun azalması nedeniyle ventri­ kül diyastolu sırasında ventrikül-içi kan hacminin artması ile bu sırada ge­ lişen ventrikül-içi basınç arasındaki ilişki (basınç-hacim eğrisi) ve normal kalpteki eğri ile karşılaştırılması.



parametre atış hacmi ve ejeksiyon fraksiyonu (atış hacmi/diyastol-sonu kalp hacmi oranı) dır. Atış hacmi kabaca kangalın enine eşittir. Normalde ejeksiyon fraksiyonu % 50’nin üstündedir. Yetmezlik bu oranı ve atım hacmini kü­ çültür; dijital tedavisi bu küçülmeyi azaltır. Diyastolik disfonksiyona bağlı konjestif kalp yet­ mezliği: Ekokardiyografİ veya invazif-olmayan radyonuklid ventrikülografisi gibi görece yeni tekniklerle vent­ rikül hacminin rutin olarak izlenmesi ve aynca ventrikül boşluğunda kardiyak siklus sırasında gelişen basınçla ha­ cim arasındaki ilişkinin saptanabilmesi; bazı KKY olgula­ rında bozukluğun sol ventrikülün sistolik fonksiyonunda değil, diyastolik fonksiyonunda olduğunu göstermiştir. Sö­ zü edilen tekniklerle incelenmesi istenen KKY olgulannm % 30-40 kadannda, diyastolik disfonksiyon bulunduğu gösterilmiştir. Bu durum KKY’de diastolik disfonksiyonun, sistolik disfonksiyona yakın bir derecede rol oynadı­ ğını kanıtlar. Daha önce belirtildiği gibi, sistolik disfonksi­ yon şeklinde başlayan KKY’nin ileri döneminde sekonder olarak diyastolik disfonksiyon da gelişir. Diyastolik disfonksiyon, ventrikülün diyastol sırasın­ daki uyuncunun veya genişleme yeteneğinin azalması ile kendini gösterir. Başka bir deyişle, bu durumda ventrikül çeperinin rijiditesi (“stifftıess”) artmıştır. Bu duruma yol açan başlıca olaylar şunlardır: (i) akut myokard iskemisi (angina nöbeti veya akut infarktus gibi), (ii) daha önce geçirilmiş myokard infarktusu sonucu gelişen kronik myo­ kard fibrozisi, (iii) hipertansiyon ve benzeri nedenlere bağ­ lı olarak gelişen sol ventrikül hipertrofisi, (iv) idiyopatik obstrüktif sol ventrikül hipertrofisi ve (v) konstriktif perikardit. Diyastolik disfonksiyona bağlı yetmezlikte, ventrikül çeperinin rijiditesindeki artma nedeniyle, belirli bir yük veya hacim artışı ventrikül boşluğu içinde aşın derecede basınç artmasına yol açar; başka bir deyişle basınçtaki de­ ğişmenin (dP’nin), hacimdeki değişmeye (dV’ye) oranı yani dP/dV anormal derecede artar. Basınç/hacim eğrisi (Şekil 42.4), diyastolik disfonksiyon durumunda yukarı ve sola kaymıştır. Sol ventrikülün diyastol-sonu hacmi; sisto­



lik disfonksiyona bağlı yetmezlikteki durumdan farklı ola­ rak artmadığı ve kalp genişlemediği halde, diyastol-sonu basınç ileri derecede artmış olabilir. Bu durum dispneye ve hatta akciğer ödemine neden olur. Öte yandan kalbin glo­ bal sistolik fonksiyonu, atış hacmi ve organlarm kan akımı; sistolik disfonksiyona bağlı yetmezlikteki durumun aksine normal düzeydedir. Bu duruma “diyastolik kalp yetmez­ liği” adı da verilir. Sistolik fonksiyonu düzelten ve sistolik kalp yetmezli­ ğinde yararlı olan kalp glikozidleri gibi pozitif inotropik ilaçlar ve sadece arteriyoler vazodilatasyon yapan vazodi­ latör ilaçlar, diyastolik kalp yetmezliğinde genellikle ya­ rarsızdırlar ve hatta zararlı olabilirler. Sodyum nitroprusiat ve organik nitratlar gibi venüllerde dilatasyon (venodilatasyon) yapan ilaçlar, kalsiyum kanal blokörleri ve ADE inhibitörleri diyastolik yetmezliğin tedavisinde ve önlen­ mesinde yararlı olabilirler. Konjestif kalp yetmezliğinin derecesine göre sınıflandırılması ve ilaç seçimi Bu Konuda ileride aynntılı olarak değinilen ilaçlarla bir konjestif kalp yetmezliği olgusunun tedavisine başla­ madan önce hastanın hangi evrede olduğu veya sınıfı dik­ kate alınmalıdır. Bu nedenle aşağıda, evrelendirmeye ve sınıflandırmaya kısaca değinilmiştir. Amerikan Kardiyoloji Koleji ve Kalp Demeği (ACC/AHA) kalp yetmezliğinin gelişimini A, B, C ve D evreleri olmak üzere 4 evreye ayırır (bkz. 11. Baskı s.440). Pratik bakımdan önemli olan bir sınıflandırma şekli hastanın ekzersize (efora) toleransını esas alan New York Kalp Derneği (New York Heart Association) Sınıflan­ dırmasıdır. Bu sınıflandırmada Sınıf I’den Sınıf IV’e ka­ dar değişen sınıfların ana özellikler Tablo 42.2’da gösteril­ miştir. Bu iki sınıflandırma arasında ilişki kurmak iste­ nirse NYHA Sınıf I’in ilk sınıflandırmadaki B Evresine, Sınıf II ve IH’ün C evresine ve Sınıf IV’ün D evresine denk geldiği söylenebilir. Kullanılacak ilaçlar yetmezliğin evresine veya sınıfına



42. Konu



464



TABLO 42.2 Konjestif kalp yetmezliğinin derecesine göre sınıflandırılması1 (NYHA fonksiyonel sınıflandırması) Fonksiyonel sınıf S ınıfl Sınıf II Sınıf III Sınıf IV 1



Orta derecede fiziksel aktivite sırasında semptomsuz olgular Orta derecede fiziksel aktivite sırasında semptom veren olgular Ortanın altındaki fiziksel aktivite sırasında semptom veren olgular İstirahatte semptom veren veya herhangi bir aktivite yapamayan olgular



Rahimtoola 1989’den alınmıştır. NYHA: New York Heart Association.



göre değişir. Başlangıçtan itibaren bunların hepsinde kulla­ nılması tavsiye edilen ilaç grupları anjiotensin dönüştürü­ cü enzim inhibitörleri, anjiotensin reseptör blokörleri ve diüretiklerdir. İlaçların sınıflandırılması Konjestif kalp yetmezliği tedavisindeki ana hedeflere göre ilaç tedavisi aşağıdaki şekilde yapılır: (i) Kalbin önyükünün (afterload) yani sistol sırasında ventrikül myokardınm yenmesi gereken önündeki yükün veya arteriyel kan basıncının düşürülmesi, (ii) Kalbin art-yükünün (preload) yani diyastolde venlerden içine dolan ve arterlere pompa­ lanması gereken kan hacminin, başka bir deyişle diyastolsonu kan hacminin veya diyastol-sonu dolma basıncının (end diastolic fılling pressure) azaltılması ve (iii) Ventrikül kasının kasılma gücünün (“inotropi”nin) artırılması. Kalp ventriküllerinde gelişen yetmezliğe bağlı olarak myokard­ da artmış olan gerilimin (stretch) ilk iki olay sonucu azal­ tılması tedavide önemli rol oynar. Konjestif kalp yetmezliğindeki hemodinamik bozuk­ lukları ve onların sonuçlarını düzeltebilen ilaçlar aşağıdaki beş grupta toplanmıştır: 1. Anjiotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri ve anjiotensin reseptör blokörleri, 2. Diüretikler. 3. Vazodilatör ilaçlar, 4. Kalp glikozidleri (Di­ jitaller). 5. Dijital-dışı inotropik ilaçlar. 6. Belirli beta-adrenerjik reseptör blokörleri Yapılan klinik denemeler diüretiklerin (spironolakton hariç) ve digoksin’in (kalp glikozidi), semptomları düzelt­ melerine karşın uzun vadede mortalitede azalma yapma­ dıklarını göstermiştir.



I.



Anjiotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörleri ve Anjiotensin Reseptör Blokörleri Bu iki grup ilacın konjestif kalp yetmezliği hastaların­ daki etkileri, etki mekanizmaları ve terapötik yararlan bir­ birine yakından benzer. Bunlara ortak bir adla “anjioten­ sin antagonistleri” denilir. Burada antagonist terimi genel anlamda kullanılmıştır. Kaptopril, enalapril, lizinopril, benazepril, silazapril, perindopril, ramipril, kinapril, moeksipril ve trandolapril gibi anjiotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibi­ törleri ağızdan verilmek suretiyle, çoğu zaman diüretik-



lerle birlikte konjestif kalp yetmezliğinin tedavisinde kul­ lanılırlar. Farmakolojik etki profili bu ilaçlarınkine benze­ yen, fakat renin-anjiotensin-aldosteron sisteminin kardi­ yovasküler sistem üzerindeki etkilerini, damar düz kasları­ nın ve myokardın anjiotensin ATj reseptörlerini bloke ede­ rek yapan anjiotensin reseptör blokörleri (bkz. 38. Ko­ nu) konjestif kalp yetmezliğinde genellikle ADE inhibitörlerini tolere edemeyen hastalarda kullanılır. ADE inhibitörleri, kronik konjestif kalp yetmezliği sırasında gelişen renin-anjiotensin-aldosteron sistemi hiperaktivitesini anjiotensin II ve aldosteron oluşumunu azaltarak normale döndürürler. Böylece anjiotensinin yap­ tığı yaygın vazokonstriksiyonu ve aşın aldosterona bağlı su ve tuz tutulmasını ortadan kaldırırlar. Kalp debisi ve ejeksiyon fraksiyonu üzerinde yaptıkları artma orta dere­ cededir. Ekzersize toleransı artınrlar ve varsa solunum zor­ luğunu düzeltirler. Hastaneye yatırma gereksinimini azal­ tırlar. Kompleks ventriküler aritmilerin sıklığını azaltabi­ lirler. Myokardda ve arteriyol çeperinde, hipertansiyon ve konjestif yetmezliğe bağlı olarak gelişen hipertrofiyi dü­ zeltebildikleri gösterilmiştir. Çeşitli ADE inhibitörlerine ve farmakolojik ve farmakokinetik özelliklerine 38. ve 88. Konularda değinilmiştir. CONSENSUS I Denemesinde, dijital ve diüretik teda­ visine ilave olarak alınan enalapril’in; mortalitesi en yük­ sek (ilk yılda % 36) olan ağır (NYHA sınıf IV) kalp yet­ mezliği olgularında mortaliteyi 6 aylık bir süre için % 40 oranında azalttığı bulunmuştur. “Study of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD)” ve “Survival and Left Ventricular Enlargement (SAVE)” Denemelerinde, myokard infarktusundan sonra enalapril ve kaptopril uygulanması ile kalp yetmezliği insidensinin azaltıldığı ve gelişmesinin yavaşlatıldığı bulunmuştur; ayrıca ADE inhibitörlerinin ikinci bir infarktus riskini azalttığı bulunmuştur (Pfeffer ve diğ., 1992). “Second Vasodilator-Heart Failure Trial (V-HeFT II)” denemesinde enalapril ile tedavinin, hidralazin ve or­ ganik nitrat gibi özgül-olmayan vazodilatörlerin kombi­ nasyonu ile yapılan tedaviye olasılıkla üstün olabileceği saptanmıştır. Başka incelemelerde, enalaprilin 2-4 yıllık bir süre boyunca fatal progresif kalp yetmezliği riskini yaklaşık % 20 oranında azalttığı bulunmuştur. Benzer so­ nuçlar daha sonra ramipril, trandolapril ve fosinopril ile yapılan denemelerde de elde edilmiştir.



Kalp Glikozidleri ve Kalp Yetmezliğine Karşı Kullanılan Diğer İlaçlar



Yukanda belirtildiği gibi, ADE inhibitörleri yetmezIikli hastada ömrü uzatır. Ancak, bu ilaçlan ve diüretikleri almakta olan hastalarda digoksin eklenmesinin ilave bir yarar sağlayıp sağlamadığı çoğu hafif ve orta kalp yetmezlikli olan 6800 hastada plasebo kontrollü olarak incelenmiş ve ADE İnhibitörü + digoksin alan grupta tüm kardiyak ne­ denlere bağlı mortalitenin ADE inhibitörü + plasebo alan gruptakinden daha az olmadığı bulunmuştur (Dıgitalis Investigation Group, 1997). Yetmezliğin kötüleşmesi nede­ niyle hastaneye yatırma insidensi digoksin alan grupta da­ ha düşük olmuştur. Daha önce yapılmış kontrollü bir ince­ lemede ADE inhibitörü, diüretik ve digoksin kombinasyo­ nu ile tedavi edilen stabil yetmezlikli hastalarda digoksin’in kesilmesinin hastanın durumunu bozduğu bulun­ muştur (Uretsky ve diğ., 1993). Konjestif kalp yetmezliğindeki terapötik y ararların ­ da, ADE inhibitörlerinin anjiotensin oluşumunu azaltmalanndan ve anjiotensin reseptör blokörlerinin anjiotensin etkisini antagonize etmelerinden doğan çeşitli temel etki­ lerinin rolü vardır. Arteriyolleri ve daha az derecede ol­ mak üzere venülleri genişlettiklerinden kalbin hem postşaıjını ve hem de preşaıjını azaltırlar. Bradikinin düzeyini artırmalan ve anjiotensinin sempatik adrenerjik sinir uçla­ rından noradrenalin salıverilmesi üzerindeki fasİlitatör et­ kisinin ve vazopresin salıverici etkisinin kısmen ortadan kalkması da vazodilatör etkiye katkıda bulunabilir. Bradikinin damar endotelinde NO (nitrik oksid) salıveril­ mesini artırarak damarları genişletir. ADE inhibitörleri pulmoner veç basıncını düşürürler. Ayrıca aldosteron salgı­ lanmasını azaltmak, konjestif kalp yetmezliği olgulannın büyükçe bir bölümünde gelişen sekonder aldosteronizmi düzeltmek ve renal kan akımını artırmak suretiyle dolaylı diüretik ve n atriü retik etki yaparlar; hipervolemiyi azal­ tabilirler. Ancak böbrekte intraglomerüler basıncı azaltıp filtrasyon hızını azaltabildiklerinden bu etkileri belirgin derecede olmaz. Böbrek kan akımını artınrlar. Yetmezlikli hastalarda kalp debisini artınrlar. Hipotansiyona bağlı ref­ leks taşikardi yapmazlar. İkili çarpımı (kan basıncı x kalp hızı) azaltarak, göreli olarak tükenmiş ve iskemik durum­ daki kalbin oksijen gereksinimini azaltırlar. Hastanın ek­ zersiz kapasitesini artınrlar. Kalp yetmezliği sırasında, özellikle myokard infarktusundan sonra, kalp kasında geli­ şen "rem odelling,,i ve bu arada myokard dilatasyonunu önlerler. Ancak kronik konjestif kalp yetmezliği olgulannın bir kısmında (yaklaşık 1/4’ünde) plazmada renin, anjiotensin ve aldosteron etkinliği yükselmemiştir. Fakat olgulann ço­ ğunda yükselme vardır; dönüştürücü enzim inhibitörü ilaç­ lar bu son gruptaki hastalarda daha belirgin terapötik yarar sağlarlar. Renal yetmezliği (serum kreatinin düzeyi 1.5 mg/100 m l’nin üstünde) olan ve sağ atriyum basıncı fazla yükselmiş (12 mm Hg’nin üstünde olan) hastalarda, yarar­ ları kısıtlı derecedededir. Kullanılışları: ADE inhibitörleri konjestif kalp yet­ mezliğinin semptom vermeyen başlangıç döneminde tek başına ve daha sonraki dönemlerde bir tiazid ve spirono-



465



lakton gibi diüretik ilaçlarla birlikte kullanılırlar. Gereken durumlarda bu kombinasyona uygun bir beta-blokör veya anjiotensin reseptör blokörü ve digoksin eklenir. ADE inhibitörlerini tolere edemeyen (örneğin öksürük oluşan) hastalarda onlar yerine anjiotensin reseptör blokörleri kul­ lanılır. Konjestif kalp yetmezliği tedavisinde ADE inhibitör­ leri hipertansiyon tedavisinde kullanılan onaylanmış gün­ lük dozun üstündeki “hedef’ dozlarda kullanılabilirler. Doz başlangıçta küçük tutulur; yakın gözetim altında doz iki haftada bir yavaş olarak artınlmak suretiyle hasta “tit­ re” edilerek maksimum tolere edilebilir doza veya hedef doza çıkılır. Bu ilaçlardan bazılannm konjestif kalp yet­ mezliğindeki başlangıç ve hedef dozlan aşağıdaki gibidir (genellikle günde 1 k ez verilirler): Başlangıç pünlük doz Enalapril 2.5 mg Fosinopril 10 mg 6.25-12.5 mg Kaptopril Kinapril 2.5 mg Lizinopril 2.5 mg Perindopril 2 mg Ramipril 1.25 mg Silazapril 0.5 mg Trandolapril 0.5 mg



Hedef günlük doz 40 mg (2 kezde) 20-40 mg 150 mg (3 kezde) 40 mg (2 kezde) 30-35 mg 8 mg (aç kama) 10 mg (2 kezde) 5 mg 4 mg



İdame dozlan genellikle hedef dozun yansı kadar veya da­ ha azdır. Diüretik almakta olan hastalarda olduğu gibi konjestif yetmezlikli hastalarda intravasküler hacim deplesyonu (yani hipovolemi) ve hiponatremi varsa ADE inhibitörleri­ nin ilk dozu aşın hipotansiyon yapabilir. Onun için ilk doz düşük tutulmalı, hasta gözetime alınmalı ve diüretik ilaç, 1-2 gün önce kesilmelidir. İki gün içinde doz artınlır ve daha sonra diüretiğe yeniden başlanabilir. Bu ilaçlann kon­ jestif kalp yetmezliği olgulannda klasik (direkt) vazodilatörlere ve diüretiklere göre bir üstünlüğü, böbrek kan akı­ mını ve fonksiyonunu genellikle bozmamalarıdır; aksi­ ne böbrek kan akımını ve böbrek fonksiyonunu düzeltme eğilimi gösterirler. Böbrek üzerinde koruyucu etki yapar­ lar. Diabetik nefropatinin tedavisinde kullanılırlar. Ancak renal kan akımının fazla azaldığı ağır konjestif yetmezlik­ li hastalarda intraglomerüler basıncı İdame ettirebilmek için anjiotensine bağımlılık arttığından; ADE İnhibitörleri, bunlarda böbrek yetmezliğine neden olabilirler. Bilateral renal arter stenozu olgulannda da böbrek itrah fonksiyonunun yeterli düzeyde tutulması için adaptif olarak renin salgılanması ve anjiotensin düzeyi fazlalaşmış olup böbrek çalışmasının anjiotensine bağımlılığı artmıştır. Böbrek itrah fonksiyonunun anjiotensine bağımlı olduğu durumlarda, plazmada ve glomerül dokusunda düzeyi artan anjiotensin kendisine fazla duyarlı olan glomerülün efferent arteriyolünü büzüp intraglomerüler kan basıncını yükselterek glomerüler filtrasyon hızını normale yakın düzeyde tutmaya çalışır (bkz. 88. Konu). Bu durumda da



466



ADE inhibitörleri ve anjiotensin reseptör blokörleri böbrek itrah fonksiyonunu kötüleştirirler ve akut böbrek yetmezli­ ği yapabilirler. Böyle bir durumda bu iki tür anjiotensin antagonısti ilaç kontrindikedir; bunlar yerine böbrek kan akımını artıran direkt etkili vazodilatör ilaç kullanılır veya stenoz cerrahi olarak düzeltildikten sonra anjiotensin antagonisti ilaç kullanılmaya başlanır. Aspirin ve benzeri prostaglandin sentez inhibitörü non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar ADE inhibitörlerinin konjestif kalp yetmezliğindeki yararını azaltırlar, mortalite ve morbiditeyi artırabilirler. Bu nedenle söz konusu hasta­ larda antitrombositik tedavi gerektiğinde aspirin pek tavsi­ ye edilmez. Anjiotensin reseptör blokörleri: Bu grup ilaçlann farmakolojik etkileri, ADE inhibitörlerininkine benzer (bkz. 38. ve 88. Konu). ADE inhibitörleri gibi dokuda bra­ dikinin ve diğer iltihap mediyatörü kininlerin yıkımını azal­ tıp bunlann dokudaki düzeyini artırmamalan nedeniyle ök­ sürük ve anjiyoödem yapma potansiyelleri düşüktür. ADEİ’lerle öksürük gelişen hastalarda onlann iyi bir alter­ natifidirler. Konjestif kalp yetmezliği tedavisinde halen ADEİ’ler kadar denenmemişlerse de şimdiye kadar yapılan denemeler bu indikasyonda uygun alternatifler olduklannı göstermiştir. Örneğin ELITE (Evaluation o f Losartan in the Elderly) adlı denemede losartan konjestif kalp yetmezliğin­ de kaptopril ile karşılaştırılmış ve ikisinin klinik etkililiği benzer bulunmuştur (Pitt ve diğ, 1997); ancak losartanla yan tesirler daha azdır. ELITE II çalışmasının bulguları da bunu doğrulamıştır. Sol ventrikül disfonksiyonuna bağlı konjestif kalp yet­ mezliği tedavisinde en fazla denenen bir ilaç kandesartan ve valsartandır. Yeni çıkan “artanlar” henüz bu klinik durum için indikasyon almamıştır, hipertansiyon tedavisin­ de kullanılırlar. Valsartanın akut myokard infarktusuna bağlı olarak gelişen sol ventrikül disfonksiyonunu önleyici ve tedavi edici etkinliği kanıtlanmıştır.



42. Konu



cıyla bu sendromun tedavisi için diğer tür ilaçlar yanında sık olarak kullanılırlar. Hipervolemiyi düzeltip kalbin artyükünü (preload) azaltırlar, vasküler konjestiyonu ve solu­ num zorluğunu düzeltirler. Ancak, aşırı dozda ve çok sık verilmemelidirler; bu takdirde dolaşan kan hacmini fazla azaltıp zaten varolan kalp debisi ve böbrek kan akımı azal­ masını daha da azaltırlar, azotemiyi artırırlar ve sendromun diğer belirtilerini şiddetlendirirler. Sol ventrikül fonksiyon bozukluğu semptom vermeye­ cek kadar hafifse veya semptom veren hafif bir yetmezlik varsa önce ADE inhibitörü düşünülür. Ödem ve aşırı sıvı retansiyonu varsa çoğu zaman onunla birlikte bir tiazid ve­ ya tiazid benzeri diüretik kullanılır. Böbrek fonksiyonu kreatinin klerensi 30 mİ/dakika’nın altına inecek kadar bo­ zulmuşsa tiazid ve benzerleri yeterli diürez/natriürez sağ­ layamaz. Bu durumda furosemid gibi bir kıvrım diüretiği kullanılır. Tiazid benzeri bir diüretik olan metazolon tiazid kullanımı ile ilgili kuralın dışında kalır ve böbrek fonksi­ yonu bozuk olan olgularda da kullanılabilir. Ancak bu ilaç Türkiyede pazarlanmamıştır. Tek başına diüretik veya ADE inhibitörü yetmezlik be­ lirtilerini yeterince düzeltmiyorsa bu iki tür ilaç ihtiyatlı bir şekilde kombine edilir (bkz. 39. ve 48. Konu). Daha güçlü bir diürez ve natriürez sağlanması gerekiyorsa tiazid veya benzeri bir ilaç furosemidle kombine edilir. Ancak bu du­ rumda belirgin hipokaleminin eşlik ettiği sekonder hiperaldosteronizm ve diğer elektrolit bozuklukları oluşması ris­ ki artar. Bu kombinasyonun kullanılması durumunda kre­ atinin klerensi ve plazma potasyum düzeyinin periyodik olarak izlenmesi tavsiye edilir.



ADE inhibitörü ve tiazid (veya benzeri) ve/veya furosemid kullanan ağır yetmezlikli hastalarda su ve sodyum atılmasını daha da artırmak için bunlara, aldosteron antagonisti potasyum tutucu bir diüretik olan spironolakton (günde 25 mg gibi) eklenir. Spironolakton eklenmesi diğer iki diüretiğin yaptığı hipokalemiyi engelleyebilir; ayrıca Konjestif kalp yetmezliğinde kandesartan başlangıçta bu hastalarda mortaliteyi azalttığı da gösterilmiştir. günde 4 mg dozunda verilir ve en az 2 haftalık aralarla doz Spironolaktonun kullanılamadığı hastalarda, özellikle akut alman yanıta göre günde 32 mg’lık hedef doza veya tolere myokard infarktusundan sonra gelişen, sol ventrikül işlev edilebilen maksimal doza kadar artınlır. Valsartana günde bozukluğu olan yetmezlik durumunda spironolakton yeri­ 20 mg dozuyla başlanır ve tolere edildiği ölçüde benzer ara­ ne onun gibi potasyum tutucu bir diüretik olan eplerenon larla doz günde iki kez 160 mg’a kadar yavaş olarak artırı­ kullanılır. ADE inhibitörleri de, spironolakton ve eplere­ lır. non gibi hiperkalemi yapma potansiyeline sahip olduklan Dozlamlan, yan tesirleri ve kontrindikasyonlan 38. için bu iki tür İlaç doğrudan (tiazid veya benzeri olmaksı­ Konuda belirtilmiştir. Aynca ADE inhibitörleri ile anjioten­ zın) kombine edilirse hiperkalemi sorun yaratabilir. Aynı sin reseptör blokorlerinin temel farmakolojisine 88. Konu­ sorun anjiotensin reseptör blokörleri için de geçerlidir. Konjestif kalp yetmezliğinde kalp, Starling eğrisinin (bkz. da aynntılı olarak değinilmiştir. 43.2) plato kısmında olduğu için bu ilaçlann yaptığı hipovolemi ve ona bağlı venöz dönüş (art-yük) azalması kalp II. Diüretikler Diüretik ilaçlar, nefronlarm belirli segmentlerinde Na+ atış hacmini pek düşürmez ve olumsuz bir değişme yap­ ve su reabsorpsiyonunu inhibe ederek böbreklerden su ve maz. Tiazid diüretikler (örneğin hidroklorotiazid) tek başla­ tuz kaybını artıran ilaçlardır (bkz. 53. Konu). Daha önce açıklanan nedenlerle konjestif kalp yetmezliği sırasında rına veya kalp yetmezliğinde kullanılan diğer ilaçlarla bir­ meydana gelen su ve tuz tutulması (aşırı sıvı yükü) ile öde­ likte kullanılabilirler; ADE inhibitörü ve anjiotensin resep­ mi ortadan kaldırmak veya ortaya çıkmasını önlemek ama­ tör blokörü ilaçlarla sıklıkla birlikte kullanıldıklarından bu



Kalp Glikozidleri ve Kalp Yetmezliğine Karşı Kullanılan Diğer İlaçlar



ilaçlan hidroklorotiazid ile birlikte içeren sabit kombinas­ yon halindeki ilaç m üstahzarlan pazarlanmıştır. Diüretiklerin tek başına kullanılmasının kalp yetmezliğin­ de her ne kadar belirtileri düzeltse de mortaliteyi azaltma­ dığı bulunmuştur; ancak spironolaktonla yapılan deneme­ lerde mortalitenin azaldığı görülmüştür (BNF 56, 2008). Sekonder aldosteronizm ve ona bağlı belirgin hipoka­ lemi gelişme riski olan yukandaki durumlarda potasyum tutucu diüretik olarak,spironolakton yerine amilorid günde 5 mg ağızdan) kullanılabilir (Francis ve Cohn, 1990).



III. Konjestif Kalp Yetmezliğinin VazodilatÖrlerle Tedavisi



467



zin esas olarak arteriyol dilatasyonu yapar ve venüllere pek dokunmaz. Periferik damar rezistansını düşürmek suretiyle vazo­ dilatör ilaçlar, kalbin ön-yükünün ölçüsü olan sistolik impedansı azaltır ve böylece kalp debisini artırır. Sistolik impedans, son ventrikülün ejeksiyon dönemi sırasında kar­ şılaştığı dirençtir.Basitçe ejeksiyon sırasında herhangi bir andaki P/Q oranı ile belirlenir; burada P, o andaki aorta ba­ sıncı, Q ise o anda aortaya doğru kan akımıdır. Total peri­ ferik damar rezistansının düşürülmesi P ’yi azaltarak sisto­ lik impedansı azaltır.



Kronik konjestif kalp yetmezliği sırasmda, dolaşımın homeostazmı sağlayan mekanizmalann aktivasyonu sonu­ cu sempatoadrenal hiperaktivite geliştiği ve bunun, azal­ mış olan kalp debisini zaten zedelenmiş olan myokardı sti­ müle etmek pahasına artırmaya çalıştığı bu konunun başın­ da belirtilmişti. Bu olaylar zinciri, damar yataklarını sem­ patoadrenal sistemin ve renin-anjiotensin sisteminin akti­ vasyonu sonucu büzer. Böylece total periferik damar rezis­ tansını artınr; bu olay iki nedenle sakıncalı bir durumdur: (i) zaten azalmış olan kalp debisinin artmlmasmı engeller ve (ii) aynca yorgun olan kalbin işini çoğaltır. Başka bir deyişle kronik konjestif kalp yetmezliğinde vücudun, yet­ mezliği kompanse etmek için aktive ettiği mekanizmalar herzaman uygun yönde çalışmazlar. Bu çelişkili fizyopatolojik durumun düzeltilmesi, vazodilatör ilaçlann kronik konjestif kalp yetmezliğinin tedavisinde kullanılmasının temelini oluşturur. Vazodilatör ilaçlar kalp glikozidlerinden farklı olarak akut kalp yetmezliğinin tedavisinde de yararlıdırlar.



Arteriyel basınç azalmasının ejeksiyonla ilgili fiz­ yolojik param etrelere etkisi: Sistolik impedans azalması­ nın, deneysel kalp-akciğer preparatlarında sol ventrikül fonksiyonuna ilişkin Starling eğrisini dijitalin yaptığına benzer bir şekilde sola ve yukarı kaydırdığı gösterilmiştir (Şekil 42.7). Böylece sabit bir sol ventrikül dolma (diyas­ tol-sonu) basıncı ile elde edilen atış hacmi, impedans dü­ şükse, daha fazla olmaktadır. Aynca daha yüksek bir atış hacmi değeri daha düşük bir dolma basıncı ile (veya başka bir deyişle kalp hacminin küçülmesine karşın) elde edil­ mektedir (Şekil 42.5’te A A’ çizgisine dikkat ediniz). Bu, sistolik impedans azalmasının kalbin daha verimli çalışmasını sağladığını somut bir şekilde gösterir. Ancak şu nokta da gözden uzak tutulmamalıdır ki vazodilatörlerle tedavide aortadaki impedans düşürüldüğü sırada sol ventrikülün dolma basıncı çok fazla düşürülürse impedansm azalması atış hacmini artırmayabilir veya hafif azalta­ bilir (Şekil 42.5’te B —» B ’ çizgisine bakınız). Bu nokta klinik uygulamada vazodilatör ilaç tedavisi sırasmda ba­ zen karşılaşılan başarısızlıkların temelini oluşturur.



Vazodilatör ilaçlann hepsi az veya çok, arteriyoler dilatasyon yaparlar ve böylece periferik damar rezistansını ve kalbin on-yükünü (afterload) düşürürler; başta orga­ nik nitratlar olmak üzere bazılarının (sodyum nitroprusiat ve alfa-adrenerjik blokörler gibi) venüller üzerinde de be­ lirgin dilatör (venodilatör) etkisi vardır ve bunlar kalbin art-yükünü (preload) ve dolayısıyla ventriküllerin diyasto-sonu hacmini ve dolma basıncım da düşürürler. Hidrala­



Aortadaki basmç azalmasının kalbin verimi üzerinde­ ki etkisi, sol ventrikülün basınç-hacim kangalı eğrileri üzerinden de değerlendirilebilir. Bu kangal insanda sol ventriküle balon-uçlu flotasyon kateteri yerleştirerek ventrikül—içi basıncı ve aynca, ekokardiyografi ile ventrikül hacmini izlemek suretiyle belirlenir. Bu kangalın temel ni­ telikleri Şekil 42.3’te gösterilmiştir. Vazodilatör ilaçlann verilmesi sonucu aortadaki basmç düşmesinin, sol ventri-



VAZODİLATÖR TEDAVİDEN



Şekil 42.5. Sol ventrikülün dolma basıncı ile atış hacmi arasın­ daki ilişki şeklinde gösterilen Starling eğrisinin vazodilatör ilaçlarla yapılan tedavi sonucu değişmesi (alttaki eğri tedaviden önceki, üstteki ise sonraki ilişkiyi göstermektedir). Yükselmiş olan dolma basmcmm vazodilatörler tarafından düşürülmesi atış hacmini artırır (A —> A’ okunun durumuna ve onun dikey ek­ sendeki izdüşümüne dikkat ediniz).



SOL VENTRİKÜL DOLMA BASINCI (mm Hg)



Sol ventrikül dolma hacmi düşükse, onun vazodilatörlerle daha da düşürülmesi atış hacmini artırmaz, hatta düşürebilir (B —» B ’ okunun durumuna ve dikey eksendeki izdüşümüne dikkat edi­ niz).



42. Konu



468



külün basınç-hacim kangalı üzerindeki olumlu etkisi, Şe­ kil 42.3’te dijital için gösterilene benzer. İlaçlar ve kullanılışları Konjestif kalp yetmezliğinin bazı şekillerinde vazodi­ latörler, tek başlarına veya sıklıkla diüretiklerle kombi­ ne olarak, “dijitale gerek kalmaksızın” kullanılabilirler ve yetmezliğin hemodinamik bozukluklarını düzeltebilir­ ler. Vazodilatörler daha önce belirtildiği gibi sadece kronik konjestif yetmezlikte değil, akut yetmezlikte de etkilidir­ ler. Akut durumlarda en fazla kullanılan vazodilatörler i.v. infüzyonla verilen nitrogliserin ve sodyum nitroprusiyattır. İkinci ilaç hem venüllerde hem de arteriyollerde dilatasyon yapar; böylece hem art-yükü ve hem de ön-yükü düşürür; nitrogliserin infüzyon hızı düşükse sadece venülleri geniş­ letir ve sadece art-yükte azalma yapar; infüzyon hızı artı­ rıldığında ön-yükü de azaltır. Vazodilatörlere iyi yanıt veren kronik yetmezlikli ol­ gular, istirahat halinde ventriküler sistolik fonksiyonu gö­ rece yeterli derecede olan, fakat diyastolik fonksiyonu bo­ zulmuş ve ventrikül uyuncunun (compliance) azalması so­ nucu ventriküler dolma basıncı belirgin şekilde yükselmiş normal sinüs ritmli olgulardır. Bu hastalarda dijitalin tera­ pötik yaran kısıtlıdır; buna karşılık vazodilatörler ve diüre­ tiklerle kalbin dolma koşullannın düzeltilmesi yani art- ve ön-yükün azaltılması ile bir süre için olsun düzelme sağla­ nabilir. Atriyum fibrilasyon ve flateri varsa veya sistolik ventriküler fonksiyon bozulmuşsa dijital kullanılması esas­ tır. Vazodilatörler ve diüretiklerle yapılan tedavinin, akut myokard infarktusu ve infarktus sonrası dönem gibi kalbin dijitalin terapötik etkisine duyarlığının azaldığı, fakat aritmojenik etkisine duyarlığının arttığı durumlarda gelişen konjestif yetmezliğin tedavisinde de önemi vardır. Ayrıca primer kardiyomyopati, koroner kalp hastalığı, mitral veya aorta kapakçığı yetmezliği ve hipertansiyona bağlı olarak gelişen konjestif kalp yetmezliklerinin tedavisinde de vazo­ dilatör ilaçlarla tedavinin yaran vardır. Bu indikasyonlarda diüretiklerden başka, gerekirse pozitif inotrop etkili, fakat kalbin oksijen tüketimini fazla stimüle etmeyen, bir sempatomimetik ilaçla da (dopamin, dobutamin, salbutamol ve efedrin gibi) kombine edilebilirler. Diüretiklerle kombine edildikleri zaman; böbrek kan akımını artırmak suretiyle, diüretiklere başlangıçta yanıt vermeyen olgularda vazodila­ törler diüretik etkiyi potansiyalize edebilirler. Bir süre vazodilatörler ve diüretiklerle tedavi edilen hastalarda düzelme sürdürülemezse tedavi rejimine anji­ otensin antagonistleri ve dijital de eklenir. Ayrıca başlan­ gıçtan beri dijitalle tedavi edilen hastalarda dijitale karşı refrakterlik geliştiğinde ona ilave olarak vazodilatörler kullanılabilir ve yeniden düzelme yapabilir. Bundan önceki kısımlarda sunulan anjiotensin dö­ nüştürücü enzim inhibitörleri ve anjiotensin reseptör blokörleri (tek bir adla anjiotensin antagonistleri) aynı zamanda vazodilatör ilaç türü sayılırlar. Oral vazodilatörler ile kronik konjestif kalp yetmezli­ ğinin tedavisi yaklaşık 25 yıldır yapılan bir uygulamadır.



Bu tedavinin yararı A.B.D.’de 642 erkek hastada yapılan Vasodilator Heart Failure Trial adlı yaklaşık 3 yıl süren bir denemede incelenmiştir. Sınıf II ve sınıf III kalp yetmezli­ ği kategorisine giren bu hastalarda, hidralazin (günde 300 mg) ve izosorbid dinitrat (günde 160 mg) kombinasyo­ nu ile yapılan tedavinin sol ventrikül ejeksiyon fraksiyo­ nunu belirgin şekilde artırdığı ve 2. ve 3. yıllar arasındaki mortalitenin plasebo alan gruba göre yaklaşık % 35 kadar azaldığı bulunmuştur. Ancak, prazosin (20 mg/gün) alan grupta ejeksiyon fraksiyonu ve mortalitedeki değişme pla­ sebo grubununkinden farklı olmamıştır. Bu denemede bü­ tün gruplardaki hastalar sözü edilen ilaçlar yanında diüre­ tik ve digoksin kombinasyonu almışlardır. Uygulama: Vazodilatör ilaçlar akut konjestif kalp yetmezliğinde, genellikle i.v. infüzyon şeklinde hastanede uygulanırlar; infüzyon duruma göre birkaç gün sürebilir. Bu uygulamanın mutlaka hastanede yapılması gerekir; ay­ rıca hastaya Swan-Ganz kateteri uygulanarak pülmoner ar­ terin diyastolik basıncı aracılığı ile sol ventrikülün dolma basıncının izlenmesi tavsiye edilir. Bu tavsiye, sodyum nitroprusiat gibi venöz dönüşü büyük ölçüde azaltan bir ilaç uygulandığında özellikle önemlidir. Burada vurgulanması gereken diğer bir nokta, akut tedavide intravenöz yoldan kullanılan sodyum nitroprusiat birden kesilirse bazı kimse­ lerde tehlikeli rebound hipertansiyon halinin oluşmasıdır (bkz. 38. Konu). Bu ilaç başlangıçta 10-15 ^ıg/dakika hızın­ da infuze edilir, gerekirse 5-10 dakikada bir hız artınlarak olağan doz aralığı olan 10-200 p.g/dakika düzeyine çıkanlır, en fazla 3 gün infüzyon yapılır. Akut kalp yetmezliğin­ de nitrogliserin uzun etkili bukal tablet şeklinde semptom­ lar düzelene kadar 5 mg dozunda ağızdan yinelenerek veri­ lebilir. Konjestif kalp yetmezliğinin kronik tedavisi için ağız yolundan kullanılan vazodilatörler tercih edilir ve teda­ vi hastanede başlatılır. Bunlardan halen en sık kullanılan izosorbid dinitrat ve hidralazin kombinasyonudur. Hidra­ lazin ağızdan günde 3-4 kez 25 mg verilir, günlük doz ge­ rekirse 2 günde bir artırılarak günde 4 kez 50-75 mg’a yük­ seltilebilir, İzosorbid dinitrat ağızdan tercihan yavaş sa­ lan tablet şeklinde 12 saatte bir 20-80 mg dozunda verilir. Nitrogliserin de uzun etkili bukal tablet şeklinde günde 3 kez 5 mg verilir, günlük doz ağır olgularda 30 mg’a çıka­ rılır (bu tablet şekli halen Türkiyede pazarlanmamıştır). Günde 60 m g’a kadar varabilen dozda nitrogliserin, TTS (flaster) şeklinde de uygulanabilir. Prazosin ve fentolamin gibi alfa-adrenerjik reseptör blokörleri vazodilatör olarak tercih edilmezler. B tipi insan natriüretik peptidi (hBNP) olan nesiritid adlı ilaç, hücre membranı üzerindeki reseptörü aracılığı ile guanilil siklaz-siklik GMP sistemini uyarmak suretiyle damar düz kaslarını gevşeterek güçlü vazodilatasyon yapar, arteriyel kan basıncını ve akciğer veç basıncını düşürür. En sık görülen yan tesiri hipotansiyondur. İstirahat halinde bile dispne gösteren akut dekompansasyonlu ağır konjestif kalp yetmezliği olgularında kullanılır. Sistolik kan basıncı 100 mm Hg'nin altında ise ihtiyatlı



Kalp Glikozidleri ve Kalp Yetmezliğine Karşı Kullanılan Diğer İlaçlar



olunmalı, 90 mm Hg'nin altında hiç kullanılmamalıdır. Başlangıçta i.v. injeksiyonla uygulanır ve sonra i.v. infüz­ yonla devam edilir.



IV. Kalp Glikozidleri (Dijitaller) Tıpta kullanılan kalp glikozidleri, genellikle Digitalis pu rp u rea (erguvani yüksük otu) ve Digitalis lanata (be­ yaz yüksük otu) adlı iki dijital türünün yapraklarından el­ de edilir. İlkinden elde edilen aktif glikozid dijitoksin, İkinciden elde edileni digoksin’dir. Günümüzde kalp glikozidi olarak digoksin ve daha küçük ölçekte olmak üzere dijitoksin kullanılır. Türkiyede halen sadece digoksin pazarlanmıştır. K alp glikozidlerinin farm akolojik etkileri Pozitif İnotrop etki: Kalp glikozidlerinin tedavide başlıca kullanılma yerlerinin kalp yetmezliğinin tedavisi olduğu yukarıda belirtilmiştir. Bu kullanılış yerinde ilacm terapötik değeri ile ilgili en önemli tek özelliği myokardın kontraktilitesini artırması (yani mekanik etkisi) ve bu etki­ yi yaparken myokardın oksijen tüketimini önemli ölçüde fazlalaştırmaması veya duruma göre azaltabilmesidir. Kal­ bin yaptığı mekanik iş ile bu işi yaparken tüketilen oksijen miktan arasmdaki oran diye tanımlanan kalp verimi, kalp glikozidleri tarafından artırılır:



469



Kalbin yaptığı iş Kalp verimi = Tüketilen oksijen Kalp glikozidlerinin kontraktilite üzerine olan etkileri prim er bir etkidir, kalbin atış sayısını azaltmalannın sonu­ cu değildir. Kalbin innervasyonu ile de ilişkisi yoktur. Ke­ di ve benzeri memeli hayvanlann kalbinden çıkanlan izo­ le papiler kaslar, oksijenlenen fizyolojik sıvılar içinde elektriksel stimülasyon altında belirli bir frekansta çalıştınlırken birkaç saat içinde “yetmezliğe” benzer bir durum gösterirler, kontraksiyon amplitüdleri düşer, bu sırada orta­ ma ufak miktarda kalp glikozİdi katılırsa kontraksiyon amplitüdü normale döner. Yan-izole bir preparat diye nitelendirilebilen memeli kalp-akciğer preparatlarında da deneysel olarak meydana getirilen kalp yetmezliği halle­ rinde kalp glikozidleri yetmezliği aynı şekilde düzeltebilir­ ler. Kalp glikozidleri, kontraktilite üzerinde artıncı (pozi­ tif inotrop) etkilerinin sonucu olarak, sistolik disfonksiyona bağlı konjestif kalp yetmezliğinde aşağıdaki düzeltici olaylara neden olurlar: (i) Kalp yetmezliği hastalarının azalmış olan kalp atış hacmini ve debisini artınrlar. (ii) Kalbin tonusunu artınrlar ve yetmezlik halinde büyümüş olan kalbin diyastolik hac-



Şekil 42.6. Myokard hücre membranında (sarkolemmada) bulunan ve kalp glikozidlerinin birincil ve ikincil etki yerlerini teşkil eden iyon transport sis­ temleri (transportörler), 1. Na+, K + -ATPaz: Kalp glikozidlerinin birincil etki yerini teşkil eder. Bazı araştırma­ cılara göre bu proteinin dış yüzündeki bir nokta, “dijital reseptörü”nü teşkil eder. Üç Na+ iyonunun dışarı çıkışına karşı 2 K+ iyonunun içeri girişi şeklin­ deki stokiometri nedeniyle hücreden pozitif yük kaybı olur; elektriksel yük gidiş gelişindeki asimetri nedeniyle, pompa elektrojenik (depolarizasyon yapıcı) etkinlik gösterin 2. Na+ C a2+ değıştokuş (exchanger) sistemi: Bu sistemle yapılan her bir Ca2+ iyonu hareketine ters yönde 3 Na+ hareketi eşlik eder. Bundan önceki sistem gibi asimetrik elektriksel yük hareketine neden olur. Ancak her bir iyon türünün hareketi membranın polarizasyon durumuna göre sürekli yon değiştirdiğinden net elektrojenik etkinliği düşüktür. Hücre depolarize edildiği esnada (sistolde) net (+) yük kaybı artar yani üç Na+ dışan ve Ca2+ içeri gider; hücre içi negatifleştiğinde yani hücre hiperpolarize edildiğinde (diyastolda) net (+) yük girişi olur ya­ ni Na+ içeri ve Ca2+ dışan gider. H ücre içi Na+ düzeyinin artması, Ca2+ gidiş gelişini etkiler ve Ca2+ düzeyinde sekonder yükselme yapar. 3. Na+- H+ değiştokuş sistemi: Hücre içi pH ’nin homeostazına katkıda bulunan bir sistemdir. Bir H+ çıkışına bir Na+ girişi eş­ lik eder. Kalp glikozidlerinin yaptığı Ca2+ düzeyi yükselmesi, hücre-içi H+,yi artırarak bu yoldan Na+ girişini hızlandınr. Bu sistem deneysel peparatlarda bir diüretik olan amilorid ile selektif olarak inhibe edilir. 4. Yavaş Ca2+ k a n a lı: Hızlı sodyum kanalı ile birlik­ te myokard hücresinin depolarizasyonunu sağlayan kanallardır. Voltaja-bağımlı bir şekilde açılıp kapanırlar. Ca2+’un hücre içinden, çok yüksek konsantrasyon gradiyentine karşı dışanya pompalanmasını sağlayan Ca-ATPaz (kalsiyum pompası) ve aynca Ca2+,un de­ polanmasında rol oynayan sarkoplazmik retikulumun kalsiyum pompası bu şemada gösterilmemiştir.



42. Konu



470



mini azaltırlar, (iii) Sistol sonunda ventrikül içinde kalan rezidüel kan hacmini ve ortalama diyastol basıncını azaltır­ lar. Düşmüş olan ejeksiyon fraksiyonunu yükseltirler. Yük­ selmiş olan santral ve periferik venöz basınç ve akciğer veç basıncını azaltırlar. Sonuçta kapilerlerin hidrostatik ba­ sıncı azalacağı için Ödemi ortadan kaldırırlar. Genişlemiş olan interstisyel sıvı kompartmanı mobilize edilir ve diürez meydana gelir, (iv) Myokardın azalmış olan kontraksiyon hızmı (dP/dt oranını) ve amplitüdünü artırırlar, sistol süre­ sini kısaltırlar ve böylece diyastol süresini uzatırlar; ventriküller diyastol esnasında dolmak için daha fazla zaman bulurlar. Bunda ilacm negatif kronotrop etkisinin de katkı­ sı vardır, (v) Glikozidin etkisi altında, artan kalp debisine paralel olarak böbrek kan akımı ve glomerüler filtrasyon hızı artar. Böbrek kan akımının azalması sonucu yetmez­ likli hastada ortaya çıkan renin-anjiotensin-aldosteron sis­ temi üzerindeki stimülasyon kalkar. Tübüllerde sodyum ve su reasorpsiyonu azalır. Sonuçta kan hacmi ve su ve tuz retansiyonu azalır. Bu durum da ödemin ortadan kalkmasına katkıda bulunur, (vi) Yetmezlikli hastada küçülmüş olan diferansiyel kan basıncını artırırlar, (vii) Deneysel kalp-akciğer preparatmda yetmezlik halinde Starling’in kalp yasasını temsil eden eğriyi sola ve yukarı doğru kay­ dırırlar (Şekil 42.2). Normal kalpteki pozitif inotrop etkileri: Kalp gliko­ zidleri normal kalpte de kalbin kontraktilitesİni artırırlar. Sistol süresini kısaltırlar ve sistol esnasında ventrikül-içi basınçta gelişen artmanın hızını (dP/dt) artırırlar. Sistolün kuvvetlenmesine bağlı olarak kalbin sistol sonundaki hac­ mi ufalır. Söz konusu etkiler kalbin sempatik innervasyonundan bağımsızdır. Normal kalp, glikozidlerin kalbin kronotropisi üze­ rindeki etkilerine ve aritmojen etkilerine genellikle yet­ mezlik halindeki kalp kadar duyarlıdır. Pozitif inotrop etkinin hücresel mekanizması: Kontraktilitedeki artma esas olarak, myokard hücre membranındaki Na+, K+,a-bağımlı ATPaz’m inhibisyonu ve bu­ na bağlı olarak intraselüler serbest Ca2+ düzeyinin artması ile ilgilidir. Bu enzim, membranda Na+ ve K+’un birbirine kenetlenmiş olarak zıt yönde aktif transportundan sorumlu sodyum pompasının (diğer adıyla sodyum-potasyum pompası) esasını oluşturur. Böylece konsantrasyon gradiyentine karşı Na+,un hücre dışına atılması ve K+,un hücre içine girişi sağlanır; depolarİzasyon ve repolarizasyon olaylarının, bu iyonların dengesi üzerinde uzun süredeki bozucu etkisi önlenir. Enzimin, hücrenin iç yüzünde ATP’yi hidroliz etmesi ile oluşan enerji, aktif transport için gerekli gücü sağlar (Şekil 42.6). Bu pompa dolaylı olarak Na+ - Ca2+ değiştokuşuna katkıda bulunur. Terapötik dozlarda vücut sıvılarında oluşan konsant­ rasyonlarda kalp glikozidlerinin sözkonusu enzime belir­ gin afinite gösterdikleri ve onu, reversibl ve doyurabilir bir biçimde bağlanmak suretiyle inhibe ettikleri trityumlanmış dijital ile yapılan deneylerle gösterilmiştir. Çeşitli dijital türevlerin Na+, K+’a-bağımlı ATPaz enzimini inhibe etme güçleri ile pozitif inotrop etki oluşturma güçleri arasında



yakın bir korrelasyon vardır. Bunlara ve diğer bazı bulgu­ lara dayanarak dijital reseptörünün sözkonusu enzim mo­ lekülü üzerindeki belirli bir noktadan ibaret olduğu ileri sürülmüştür. Dijitaller tarafından sodyum pompasının inhibisyonu, myokardın kontraktilitesİni, eksitasyon-kontraksiyon kenetini teşkil eden Ca2+ aracılığı ile dolaylı bir şekilde etki­ ler. Önce şurası belirtilmelidir ki myositlerde serbest Ca2+ düzeyi normal olarak sistolde yükselip diyastolde azalarak siklik bir seyir gösterir ve glikozidler sistoldeki artmayı daha da artırırlar; yüksek dozda diyastoldeki düzeyi de ar­ tırılabilirler. İntraselüler Ca2+ düzeyinin artmasında myosit membranmdaki Na+ - Ca2+ değiştokuşunun (Na+ - Ca2+ exchanger), hızlandırılması önemli rol oynar. Ca2+ ve Na+’un eksitabl hücrelere girişi ve çıkışının yollarından sa­ dece biri olan bu voltaj a-bağımlı mekanizma, adı geçen iki iyonun, membran potansiyelinin durumuna göre bir siklus esnasında iki yönlü hareketine neden olur; şöyle ki polarize durumda (diyastolde) Ca2+ dışarı çıkar; depolarize durumda (sistolde) Ca2+ içeri girer; bir Ca2+ iyonunun bir yöndeki hareketine aksi yönde (değiş-tokuş ile) 3 Na+ iyo­ nunun hareketi eşlik eder. Glikozidler tarafından sodyum pompasının inhibisyonu sonucu intraselüler Na+ düzeyinin yükselmesi, Ca2+’un değiştokuş suretiyle içeri girişini artı­ rır ve dışarı çıkışını azaltır. Sonuçta sitoplazmada serbest Ca2+ düzeyi artar ve kontraksiyon güçlenir. Ca2+ düzeyinin belirtilen şekilde artması gerçekte ufak ölçüde olur, fakat diğer bazı mekanizmalarla amplifıye edilir. Şöyle ki: (i) Böyle bir artma bir pozitif feedback sinyali gibi hareket ederek başka bir mekanizmayla (depolarİzasyon sırasında açılan yavaş Ca2+ kanalları içinden) Ca2+ girişini artırarak sistoldeki intraselüler Ca2+ düzeyini daha da artırır, (ii) Ay­ rıca hücre İçi Ca2+ düzeyinin yükselmesi pH’yi düşürür (H+ düzeyini artınr); bunun sonucu olarak, amiloridle inhibe edilme özelliği olan Na+ - H+ değiştokuşu aktive edilir. H+,nın dışarı çıkışı artarken Na+,un içeri girişi artar ve bu da intraselüler Ca2+ düzeyinin daha da yükselmesine yol açar, (iii) Pozitif inotrop etkiye katkı yapan daha az önem­ li myosit-dışı bir olay da vardır; bu, kalp glikozidlerinin kalpteki adreneıjik (sempatik) sinir uçlarında noradrenalin geri-alımım (re-uptake’ini) inhibe etmesi ve bu nörotransmiter’in sinaptik etkinliğini artırmasıdır; noradrenalin ya­ vaş Ca2+ kanallarından myokard hücresine Ca2+ girişini ar­ tırır. Kalp glikozidlerinin kalp ile ilgili temel toksik etkile­ ri eksitabiliteyi artırmaları ve iletimi bozmalarıdır. Bunlar glikozidlerin myokardın elektrofizyoloj İsinde yaptıkları değişikliklerle ilgilidir. Kalp ile ilgili diğer etkileri Kalbin atış hızı ve A -V iletim hızı üzerine etkileri: Kalp glikozidleri gerek kalp yetmezliği olan hastalarda ge­ rekse normal kimselerde kalp atış sayısını azaltırlar (nega­ tif kronotrop etki). Küçük dozlardaki azalma esas itiba­ riyle, glikozidin indirekt etkisine bağlıdır; sinoatriyal düğüm üzerindeki vagal tonusu artırarak atış hızını yavaş­ latırlar. Böylece kalbe özgü parasempatomimetik etki ya­



Kalp Glikozidleri ve Kalp Yetmezliğine Karşı Kullanılan Diğer İlaçlar



parlar. Bu etkileri, atropinle veya deney hayvanında bilateral vagotomi ile ortadan kaldırılır. Daha büyük dozlarda, sinoatriyal düğümde üretilen impulslann sayısını direkt et­ kileri ile azaltırlar; bu, atropinle antagonize edilmez. Kalp yetmezliği halinde kardiyotonik glikozidlerin yaptığı negatif kronotrop etkide katkısı olan ilave bir fak­ tör, yetmezlikte refleks olarak kalp hızlanmasına neden olan bazı hemodinamik bozuklukların tedavi ile ortadan kaldırılmış olmasıdır. Kalp glikozidleri impulsun atriyoventriküler iletim sisteminde akışını yavaşlatırlar (negatif drom otrop etki). Bu durum kendini EKG’de P -R mesafesinin uzaması ile gösterir. İletimin depresyonunda, ilacın A -V düğüm üze­ rindeki vagal indirekt etkisi yanında, direkt etkisinin de (özellikle yüksek dozda) katkısı vardır. Atriyum flateri ve­ ya fîbrilasyonu olgularında, kalp glikozidleri ventriküllerin atış hızını yavaşlatırlar; bu olayda A -V düğümün refrakter periyodunun uzatılması sonucu, atriyumdan gelen yüksek frekanslı impulslann ventriküle geçme oranlarının azaltıl­ ması önemli rol oynar. Glikozidler yüksek dozlarda, sino­ atriyal düğümde ve A -V düğümde tam b ir blok oluştura­ bilirler. Kalbin eksitabilitesi, otomatizması ve refrakter pe­ riyodu üzerine etkileri: Kalp glikozidleri ufak dozlarda kalbin eksitabilitesini artınrlar, büyük dozlarda ise azaltır­ lar. Kalp glikozidleri doz yükseldikçe daha fazla olmak üzere Purkinje liflerinde otomatizmayı artınrlar. Buna bağlı olarak ektopik odaklar etkinlik kazanır ve ventriküler ekstrasistoller (ventriküler ektopik atışlar) meydana gelir. Ekstrasistollerin ortaya çıkması dijital konsantrasyonunun toksik düzeye eriştiğini gösteren ilk belirtilerden birini oluşturur. Bu ilaçlara bağlı tipik bir ekstrasistol şekli bigem inidir; nabızda iki atıştan sonra uzunca süren bir ara ile kendini belli eder (pulpus bigeminus). Bu aritmi şeklinde ventriküller, sinüs düğümünden gelen bir impuls ile kası­ lırlar; fakat, sinüs düğümünden kalkan daha sonraki im­ puls ventriküle erişmeden önce ventriküller, ektopik odak­ tan kalkan impuls ile ikinci (erken) bir kasılma yaparlar. Vücutta glikozid konsantrasyonu daha da artarsa ventrikü­ ler taşikardi meydana gelir; bu durumda ventriküller, vent­ rikül kası ve Purkinje şebekesi içindeki bir veya birkaç ek­



471



topik odakta hızlı bir şekilde üretilen impulslarla kasılırlar. Bu sırada A -V düğümde kısmi ve bazen tam blok gelişmiş olabilir. Nihayet Purkinje liflerinde otomatizmanın daha da artması ve iletimin inhibe edilmesi, ventrikül fibrilasyonuna ve girişim yapılmadığı takdirde ölüme neden olabilir. Dijital intoksikasyonuna bağlı olarak gelişen fibrilasyonda, elektrik akımıyla defibrilasyon zordur. Ektopik atışlar ve ventrikül taşikardisi esas olarak hüc­ re-içi potasyum düzeyinin azalmasından kaynaklanan art-depolarizasyon olayına bağlıdır (bkz. 41. Konu). Kalp glikozidlerinin yüksek dozlarda ventrikülde taşiaritmi ve fıbrilasyon yapmalannda, aynca, bu ilaçlann aşağıda be­ lirtildiği gibi, santral sinir sistemini etkileyerek kalpte aşın bir sempatik uyanma neden olmalarının da katkısı vardır. Kalp glikozidleri, atriyumda refrakter periyodu va­ gal etkileri ile kısaltırlar ve direkt etkileri ile uzatırlar. Net tesir bu iki yöndeki etkinin cebirsel toplamına bağlıdır. Kalbin otonomik sinirsel kontrolü üzerindeki etki­ leri: Kalp glikozidleri otonom sinir sistemi üzerindeki et­ kileri nedeniyle kalbi dolaylı şekilde de etkilerler. Küçük dozlarda uygulandıklannda kalpte parasem patik tonusu artırırlar. Doz yükseldiğinde ve özellikle toksik doz sınınna çıkıldığında ilave olarak sem patik tonusu ve adrenal medulladan katekolamin salıverilmesini artırırlar. Bu ilaçların kalpte parasempatik ve sempatik etkinliği artırmalarının mekanizması sırasıyla 9. Baskıda (bkz. 1. Cilt, s.528) ve 10. Baskıda (bkz. s.530) açıklanmıştır. EKG Üzerine Etkileri: T dalgasının yukarı doğru ol­ duğu EKG türevlerinde dijital T ’yi basıklaştırır, izoelektrik çizgiyle birleştirir veya tersine çevirir. ST segmentini dep­ rese eder; ancak QRS kompleksi aşağı yönelik ise bazen bunun tersi olur. Söz konusu etkiler dijital tedavisi yanın­ da myokard iskemisi için de tipiktir. Hastanm dijital aldığı bilinmiyorsa bu durum yanılmaya neden olabilir. EKG üzerinde kalp glikozidlerinin mutad dozlarda or­ taya çıkan ikinci önemli etkisi PR intervalinın doza ba­ ğımlı bir şekilde uzamasıdır; atropin verildiğinde ortadan tamamiyle veya büyük ölçüde kalkar. Diğer etkilerine 11. Baskı s.449’te değinilmiştir.



TABLO 42.3 Dijitoksin ve digoksin’in başlıca farmakokinetik özellikleri Farmakokinetik özellik



Digoksin



Dijitoksin



Oral biyoyararlanım



% 60-80



% 90-100



Plazma proteinlerine bağlanma oranı



% 27



% 90



Terapötik plazma konsantrasyonu



0.5-2.0 ng/ml



10-35 ng/ml



Başlıca eliminasyon yolu



Böbreklerden itrah



Karaciğerde biyotranformasyon



Eliminasyon yarılanma ömrü



30 saat



7 gün



42. Konu



472



Kalp glikozidlerinin farmakokinetiği ve kullanılışları ile ilgili özellikleri Kalp glikozidlerinin farmakokinetiği: Kalp gliko­ zidlerinin farmakokinetiği ile ilgili başlıca parametreler Tablo 42,3’te gösterilmiştir. Digoksin genellikle ağız yolundan verilir ve % 60-80 oranında ve ince barsağın proksimal kısmından absorbe edilir. Digoksin intramüsküler injeksiyon yerinden, çizgili kas dokusuna afinitesi nedeniyle, mide-barsak kanalından olana göre daha yavaş ve düzensiz absorbe edilir. Bu yol­ dan kullanılması tavsiye edilmez. Parenteral uygulanması intravenöz yoldan yapılmalıdır. Uvabain gibi liposolübilitesi düşük glikozidler gastrointestinal kanaldan absorbe edilmez. Adsorban etkili antasidler (magnezyum ve aluminyum bileşikleri gibi), metoklopramid, kolestiramin, sulfasalazin ve neomisin gibi ilaçlar ve fazla selülozlu bitkisel besinler ağız yolundan alman digoksin*in absorpsiyonunu azaltır­ lar. Kalp glikozidleri plazmada albümine değişik oranda bağlanmış olarak bulunurlar. Digoksin ve diğer kalp gliko­ zidleri kalp ve çizgili kas dokusunda fazla toplanıp birikirler. Myokarddaki digoksin konsantrasyonu plazmadakinin 20- 100, hatta daha yüksek katıdır. Farmakolojik etkinin derecesi plazmadaki digoksin konsantrasyonunu genellikle yakından izlemez. Kalp gli­ kozidleri i.v. yoldan verildiklerinde bile etkilerinin başla­ ması için bir latent periyodun geçmesi gerekir. Digoksin i.v. verildiğinde farkedilebilir bir etki yaklaşık 5-30 daki­ ka başlar ve 1.5-3 saatte maksimuma erişir. Etki ile ilgili bu gecikme ilacm dağılmasındaki ve kalpteki etki yerinde toplanmasındaki gecikme ile veya belki de dokuda etkin bir metabolite dönüşmesinin gerekmesi ile açıklanır. Plazma düzeyi ile farmakolojik veya terapötik etki arasında genellikle uyum olmayışı, sürekli ilaç verilişinde plazma düzeyi platoya eriştiğinde de görülür. Bu nedenle dijital tedavisi sırasında dozun individüalize edilmesi ve, özel deyimi ile, dozun hastadaki terapötik yanıta göre “tit­ re” edilmesi esastır. Kalp glikozidlerinin önemli bir özelliği toksik/terapötik plazma konsantrasyonu oranlarının 1.5-2 kadar olması­ dır. Bu, güvenlik oranlarının çok düşük olduğunu gösterir. Örneğin digoksin’in terapötik plazma konsantrasyonu 0.5-2 ng/ml’dir ve bu konsantrasyon 3 ng/ml’ye çıkarsa deneklerin çoğunda toksik belirtiler ortaya çıkar; bazı kim­ selerde bu durumun 2 ng/ml sınırının üstünde oluştuğu gözlenmiştir. Hastaların çoğunda, digoksin’in % 80’inden fazlası değişmeden böbreklerden itrah edilmek suretiyle elimine edilir. Böbrekten digoksin itrahı, esas olarak glomerüler filtrasyon suretiyle olur; az bir kısmı tubuluslardan salgı­ lanır. Digoksin itrahının önemli bir göstergesi glomerüler itrah fonksiyonunun göstergesi olan kreatinin klirensidir.



Yaşlanma veya böbrek fonksiyon bozukluğu sonucu kre­ atinin klirensinin azaldığı durumlarda digoksin’in elimi­ nasyonu yavaşlar ve eliminasyon yanlanma ömrü uzar. Kreatinin klirensindeki azalmaya göre digoksin dozu­ nun azaltılması aşağıdaki şekilde yapılabilir: Kreatinin klirensi



Günlük digoksin dozu



50-79 ml/dak 26-49 ml/dak 10-25 ml/dak



0.25 mg 0.1875 mg 0.125 mg



Kalbin dijitale duyarlığını etkileyen faktörler: Çe­ şitli faktörler direkt olarak veya ilacm farmakokinetiğini değiştirmek suretiyle myokardın dijitale duyarlığını azal­ tırlar ve çoğaltırlar. Bunlar 11. Baskı 42. Konuda açıklan­ mıştır. İleri yaşlarda böbrek itrah fonksiyonunun yaşlan­ ma ile orantılı bir şekilde azalması, yaşlıların digoksine duyarlığını artırır ve dozun azaltılmasını gerektirir Öte yandan, yenidoğanlarda ve bebeklerde myokardın dijitale duyarlığı azdır; bunun btı yaşlarda myokarddaki reseptör dansitesinin az oluşu İle ilgili olduğu sanılmaktadır. Hipo­ kalemi, kalp glikozidlerinin myokard hücrelerindeki re­ septörlerine bağlanmasını kolaylaştırır ve dijitalin kalp üzerindeki etkinliğini ve kardiyotoksisitesini artırır. Hipo­ magnezemi de, hipokalemi gibi dijital toksisitesini artırır. Hiperkalsemi, dijitale karşı myokardın duyarlığını ar­ tırır; önceki bölümlerde belirtildiği gibi dijitalin hücresel düzeydeki etkilerinin bir kısmında hücre-içi kalsiyum iyo­ nu ve membranda kalsiyuma bağımlı yavaş akım önemli rol oynar. Ülkemizde injeksiyonluk kalsiyum preparatları oldukça sık kullanılır ve dijital almakta olan hastalarda i.v. kalsiyum injeksiyonu sonucu ölüm olayı kaydedilmiştir. Dijitallenmiş hastalara kalsiyum injeksiyonu kontrindike­ dir. Kullanılışları: Furosemİd gibi güçlü diüretiklerin ortaya çıkması, anjiotensin dönüştürücü enzim inhibi­ törleri ile tedavi ve kalp yetmezliğinin vazodilatör ilaç­ la tedavisi yaklaşımları konjestif kalp yetmezliğinin teda­ visinde dijital kullanılmasını azaltmıştır. Bu üç yaklaşım, dijital gibi myokard üzerindeki stİmülasyonu artırmaz, ak­ sine myokardın yükünü azaltır. Ancak şurası da vurgulan­ malıdır ki konjestif kalp yetmezliğinin bazı şekillerinde (atriyum fibrilasyonunun eşlik ettiği konjestif kalp yet­ mezliği gibi) kalp glikozidleri, eski önemlerini halen de korumaktadır. Ancak dijitallerin myokard üzerinde yaptık­ ları stimulus bu Konunun başında belirtildiği gibi her ne kadar görece “en fizyolojik” bir stimulus da olsa, hemodi­ namik kompansasyon için aşırı etkinlik gösteren sempato­ adrenal sistem ve renin-anjiotensin sistemi tarafından te­ tiklenmiş aşırı hemodinamik yük altında uzun süredir çalı­ şan “aşın yükleme kardiyomyopatisi”ne uğramış myokardı daha da stimüle etmenin akılcı bir yaklaşım olup olma­ dığı bazı uzmanlarca tartışılmaktadır.



Kalp Glikozidleri ve Kalp Yetmezliğine Karşı Kullanılan Diğer İlaçlar



Kalp glikozidlerinin terapötik etkililik derecesi, kalp yetmezliğinin etyolojisine ve myokardda mevcut zedelen­ menin ağırlığına göre değişir. Kalp glikozidleri, kural olarak kalp debisinde azal­ manın eşlik ettiği ve ventriküllerin diyastolik fonksiyo­ nunun değil, sistolik fonksiyonunun bozulduğu kronik konjestif kalp yetmezliği tiplerinin kronik tedavisi için yararlı olan ilaçlardır. Bu indikasyonlardan, özellikle fazla kronikleşmiş, sol ventrikül dilatasyonu fazlalaşmış, ejeksiyon fraksiyonu fazla azalmış ve üçüncü kalp sesi or­ taya çıkmış olgularda etkilidirler. Semptomları düzeltirler, ekzersize (efora) toleransı artırırlar ve yetmezliğin alevlen­ mesine bağlı olarak hastaneye yatırma sıklığını azaltırlar; ancak mortaliteyi azaltmazlar. Yukarıda genel niteliği belirtilen konjestif kalp yet­ mezliği tipleri içinde digitalin en fazla etkili olduğu indi­ kasyon, atriyum fîbrilasyonu ile kombine konjestif kalp yetmezliğidir. Dijitalleme bu durumda hem ventriküldeki yetmezliği düzeltir ve hem de direkt ve vagal etkisiyle A -V düğümü inhibe ederek ventrikül üzerindeki hızlı dür­ tüyü azaltıp onu rahatlatır. Koroner skleroz sonucu gelişen koroner (iskemik) kalp hastalığına bağlı düşük debili yetmezlik de dijital tedavisine iyi yanıt verir; fakat hasta­ lık ilerlemişse, myokarddaki zedelenme artacağı için bu­ nun tersi ortaya çıkabilir. Hipertansiyona bağlı olarak ge­ lişen düşük debili kalp yetmezliğinin özelliği dijital tedavi­ sine iyi yanıt vermesidir; doğaldır ki bu durumda önce an­ tihipertansif tedavi ile kan basıncı düşürülür; buna karşın yetmezlik sürüyorsa dijitalleme yapılır. Düşük debili yetmezlik durumlarının bazı tipleri ve çoğu zaman normal sol ventrikül fonksiyonu bozulmadığı halde kalp yetmezliği sendromu belirtilerinin ortaya çıktı­ ğı ve bazılarında kalp debisinin artmış olduğu çeşitli klinik durumlar dijital tedavisine iyi yanıt vermezler (daha fazla bilgi için bkz. 11. Baskı, s.447). Kronik akciğer hastalıklarına bağlı olarak gelişen ve kor pulmonale denilen sağ kalp yetmezliğinde de dijital tedavisi genellikle başarılı olmaz. Kor pulmonale’d e di­ üretik tedavisi yapılır ve gerekirse vazodilatör tedavi dene­ nir. Bunlarla iyi sonuç alınamazsa dijitalleme yapılabilir. Akut myokard infarktusu sırasında gelişen sol ventrikül yetmezliğinde diyastolik disfonksiyona bağlı yetmezlik olasılığı fazladır; bu nedenle ve böyle bir neden yoksa aritmojenik etki olasılığının artması nedeniyle, dijitallemenin yararından çok zararı olabilir. Kalp glikozidleri özel antiaritmik etkinlikleri nedeniy­ le, yukanda belirtildiği gibi, kalp yetmezliği bulunmayan atriyum flater ve atriyum fibrilasyonunun tedavisinde de kullanılırlar. Doz ventrikül atış hızı dakikada 60’m al­ tına inecek şekilde ayarlanır, bunun için yaşlılarda günde 0.125-0.25 mg digoksin dozu yeterli olabilir. Dozlam: Kalp glikozidleri ağızdan günlük dozlar ha­ linde devamlı verilirlerse, plato konsantrasyon düzeyine eliminasyon yarılanma ömürlerinin yaklaşık 4 katı kadar bir süre sonra ulaşırlar. Bu uzun bir süredir (örneğin digok­



473



sin için yaklaşık 7 gün ve dijitoksin için 28 gün). Bu ne­ denle tedavinin başlangıcında, etkin plazma konsantrasyo­ nunu çabuk sağlamaya yeterli yükleme (dijitalleme) do­ zunda uygulanırlar; sonra hergün eliminasyonla kaybola­ na eşdeğer miktardaki idame dozunda verilirler. Dijitalleme için kullanılan doz, hastanın durumu acil tedavi gerektiriyorsa, acil dijitalleme yapılır. Bunun için 0.75-1 mg digoksin en az 2 saat boyunca i.v. infüzyonla verilir; sonra ağızdan idame, dozuna geçilir. Hastanın durumu acil değilse, dijitalleme 24 saat için­ de ağızdan önce 0.5 mg, sonra 8 saat ara ile 3 doz 0.25 mg digoksin verilerek hızlı yapılabilir. Dijitallemenin 3-5 gün gibi görece uzun bir süre içinde yapılması öngörülür; bu durumda toplam yükleme dozu gün sayısına bölerek he­ saplanan günlük doz, her gün bir kez eşit miktarda verilir. Dijitallemeye başlarken araştırılması gereken diğer önem­ li bir nokta, hastanın son günlerde bu ilaçlan alıp almadı­ ğıdır. Acil olmayan durumlarda yükleme yapılmaksızın, her gün bir kez digoksin veya dijitoksin idame dozunda verile­ bilir (idame dozu ile yavaş dijitalleme); bu durumda tera­ pötik digoksin düzeyine 6-7 günde erişilir. Olağan idame dozu ağızdan 0.125-0.250 mg’dır. Etkisi geç başlayan diji­ toksin, artık dijitalleme için değil, digoksinle dijitalleme yaptıktan sonra ağızdan günde 0.1 mg verilerek idame için kullanılır. Kontrindikasyonları: Dijital tedavisinin mutlak kontrindikasyonlannın başında kalp bloklan gelir. İkinci ve üçüncü derece kalp bloklannda dijital kullanılmamalı­ dır. Dijital A -V düğümde iletimi deprese ettiği için ikinci derece bloku, kolayca tam bloka çevirebilir. Birinci derece blok, akut myokard infarktusu veya romatizmal myokarditte olduğu gibi stabil değilse bu durumda da dijital blokun derecesini artırabilir. Hipertrofık obstrüktif kardiyomyopatide, eğer yetmezlikle birlikte atriyum fîbrilasyonuyoksa, dijital kullanılmamalıdır; bu durumda dijital ve di­ ğer pozitif inotrop etkili ilaçlar aort çıkışındaki tıkanıklığı daha da artırırlar. Wolff-Parkinson-White sendromunda dijital tedavisi, bazen anterograd iletimi artırarak, ventri­ küler taşikardiye neden olabilir. Diğer bir mutlak kontrindikasyon olan kardiyoversiyondan yeterli bir süre önce di­ jital kesilmezse hem yöntemin başarı şansı azalır ve hem de kardiyoversiyonu ciddi aritmiler izler. Akut myokarditler ve hipoksinin eşlik ettiği ilerlemiş. kronik akciğer hastalıklan dijitalleme için göreceli kontrindikasyondurlar; bu durumlarda dijitalin kalp debisini ar­ tırıcı yararlı etkisi azalmış, fakat zararlı aritmojenik etkisi artmıştır. Hasta sinüs sendromu da dijitalleme için görece­ li bir kontrindikasyondur. Yan tesirleri: Kalp glikozidlerinin en ciddi yan tesir­ leri kalp ile ilgili olanlardır. Terapötik indeksleri en küçük olan ilaçlardır. Letal do­ zun aşağı yukarı yansına eşit doz düzeyinde, kalpte minör toksik belirtilerin (ventriküler ekstrasistoller ve bigemini



42. Konu



474



gibi) ve letal dozun % 60-80’ine eşit dozlarda ise ventri­ küler taşikardinin ortaya çıktığı söylenebilir.



Fosfodiesteraz inhibitörü kardiyotonik ilaçlar



Dijital zehirlenmesinin en önemli kardiyak belirtisi, kendini taşiaritmiler ve iletim blokları şeklinde göste­ ren çeşitli ritm bozukluklarıdır. En sık görülen, ventri­ küler bigemini ve trigeminidir. Mültifokal ektopik atışlar ve ileri dönemde ventriküler taşikardi oluşur. Ölüm nede­ ni genellikle ventriküler taşikardi veya ventriküler fibrilasyondur.



M ilrinon: Konjestif kalp yetmezliğinde kullanılabile­ cek ve dijitalin sakıncalannı göstermeyen bir ilaç bulmak amacı ile yapılan çalışmalar sırasında ortaya çıkarılmış bipiridin türevi bir ilaçtır. Yapıca glikozidlere veya sempato­ mimetik ilaçlara benzemez.



İlginç olarak çocuklarda aritmiler, erişkinlerde olduğu gibi genellikle ventriküler kaynaklı değil, atriyum kaynak­ lı olur. Kalp glikozidlerinin kalpten başka organlar üzerin­ de de etkileri ve buna bağlı yan tesirleri vardır (bkz. 11. Baskı s.448). Akut dijital zehirlenmesi: Kalp glikozidleri ile mey­ dana gelen tehlikeli aritmilerin ve diğer akut intoksikasyon belirtilerinin tedavisi için yapılacak girişimler 11. Baskıda açıklanmıştır (bkz. s.448) Etkileşmeler: Dijital zehirlenmesi, hipokalemi yapan tiazid türevleri, furosemid ve bumetanid gibi diüretik ilaç­ ları veya glukokortikoid ilaçlan alan hastalarda kolayca gelişir. Bu ilaçlan alan hastalarda ilave olarak ağızdan po­ tasyum klorür verilmesi tavsiye edilir. Ayrıca, sayılan di­ üretik ilaçlar, triamteren, spironolakton veya amilorid gibi vücutta potasyum retansiyonu yapan diğer diüretikler ile birlikte verilerek hipokalemi daha iyi bir şekilde önlenebi­ lir. Nefrotoksik bir ilaç olan amfoterisin B de hipokalemi oluşturur. Dijital tedavisi gören hastaya i.v. glukoz infüzyonu yapılması da hipokalemiye yol açabilir! İlaçlar dışın­ da, hipokalemi yapan diğer durumlar da (devamlı kusma ve ishal gibi) dijital zehirlenmesini kolaylaştınrlar. Müshil ilaçlann yaptığı ishal de aynı duruma neden olur. Dijitalle etkileşip zehirlenme olasılığı yaratan diğer bir ilaç kinidindir. Bu etkileşme digoksin alan hastalarda göz­ lenmiştir ve mekanizmasına 41. Konuda değinilmiştir. Kinidin’in dijitoksin ile etkileşmediği bildirilmiştir. Verapa­ mil, diltiazem, propafenon ve amiodaron da plazma digok­ sin düzeyinde yükselme yapar.



Milrinon, fosfodiesteraz inhibitörü bir vazodilatördür; özellikle fosfodiesteraz tip 3 (FDE-3) izozimini inhibe eder. Böylece myokard hücresinde sAMP düzeyini yüksel­ tir. Bu temel etkinin pozitif inotrop etkiden sorumlu tek et­ ki olup olmadığı belli değildir. Hücrede Ca2+ düzeyini de yükseltir. Pozitif inotropik etkisi yanında, ayrıca myokardın gevşemesini kolaylaştınr. Konjestif kalp yetmeliğinde ekzersize (efora) toleransı artırdığı, kardiyak indeksi yük­ selttiği ve ventrikül dolma basıncını azalttığı halde digoksine göre bir üstünlüğü bulunmamıştır. Propranolol ve di­ ğer beta-blokörlerin yaptığı kardiyovasküler depresyonu tersine çevirebilir; onlarla zehirlenmelerde denenmektedir. Ventriküler aritmileri şiddetlendirebilir. Daha yerleşmiş ilaçlarla yapılan idame tedavisine ya­ nıt vermeyen ağır kalp yetmezliğinin kısa süreli tedavisi ve kalp cerrahisini izleyen akut kalp yetmezliğinin ve di­ ğer düşük debi durumlarının tedavisi için kullanılır. Baş­ langıçta yavaş (10 dakikada) i.v. injeksiyonla 50 jıg/kg ve­ rilir; bunun ardından cerrahi girişimden sonra 12 saate ka­ dar ve konjestif kalp yetmezliğinde 48-72 saate kadar da­ kikada 375-750 nanogram/kg hızında i.v. infüzyonla veri­ lir. Hipertrofik kardiyomyopati veya kalp kapakçıklannda daralma gibi durumlarda dikkatli olunmalıdır. Hipokalemi ve böbrek yetmezliği bu ilacm toksisitesini artırır. Ektopik atışlara ve daha seyrek olarak ventriküler taşikardilere, supraventriküler aritmilere, hipotansiyon, bulantı-kusma, dİyare, ekstremitelerde ağrı, ateş ve oligüriye neden olabi­ lir. Kan basıncı ve kalp hızı izlenmelidir. Enoksimon: Amrinon-benzeri bir ilaçtır. Yukanda milrinon için belirtilen indikasyonlarda i.v. injeksiyon ve i.v. infüzyonla verilir. Yan tesirleri onunkilere benzer.



V. Dijital-dışı İnotropik İlaçlar



İnotropik sempatomimetik ilaçlar



Dijital olmayan çeşitli sentetik ilaçlar pozitif inotropik etkileri nedeniyle konjestif kalp yetmezliğinin (özellikle akut kalp yetmezliğinin) tedavisinde kullanılabilirler. Bunlann bir bölümü fosfodiesteraz inhibitörleridir ve kalbin pompa performansım, dijital gibi, myokard oksijen tüketimini fazla artırmaksızın düzeltilebilirler. Diğer bir bölümü ise myokard beta-adrenerjik reseptörlerini ak­ tive ederek pozitif inotropik etki yaparlar; myokardın ok­ sijen tüketimini dijitale ve birinci bölümdeki ilaçlara göre fazla artırırlar. İkinci gruptaki ilaçlardan dobutamin’e aşa­ ğıda değinilmiştir. Vazodilatör etkinlikleri belirgin olan di­ ğer beta-adrenerjik agonistlere ve dopamin’e vazodilatör tedavisi ile ilgili bölümde değinilmiştir.



Kalpteki beta-adrenerjik reseptörleri uyaran dobutamin, dopamin ve dopeksamin gibi sempatomimetik ilaçlar myokardın kontraktilitesİni güçlendirir (inotropik etki) ve ayrıca periferik dopamin reseptörlerini uyararak böbrek perfüzyonunu artırırlar. Myokard infarktusu ve kalpteki cerrahi girişimler sırasında ortaya çıkan kalp yetmezliğinde kardiyojenik şok, septik şok veya kardi­ yomyopati durumlarında ve diğer ilaçlara yeterli yanıt vermeyen kronik kalp yetmezliği nükslerinde ventrikül myokardını güçlendirmek (inotropik destek vermek) için genellikle kısa süreli olarak intravenöz infüzyonla kulla­ nılırlar. Farmakolojik ve diğer özelliklerine 73. Konuda ayrıntılı olarak değinilmiştir.



Kalp Glikozidleri ve Kalp Yetmezliğine Karşı Kullanılan Diğer İlaçlar



VI. Beta-Adrenerjik Reseptör Blokörleri Beta-blokörler konjestif kalp yetmezliğinde kural ola­ rak kontrindikedirler; bu kontrindikasyon halen devam et­ mektedir. Ancak az sayıda beta-blokör ilaç, özel durumlar­ da tedavi için kullanılmaktadır. Başlangıçta yetmezlik ha­ linde varolan aşın sempatoadrenal stimülasyonun ve plaz­ ma katekolamin düzeyinin sürekli yüksekliğinin myokardda progresif bir bozulmaya neden olabileceği ve bunun beta-blokörlerle Önlenmesinin bazı durumlarda yararlı olabi­ leceği bir varsayım olarak ileri sürülmüş ve yapılan dene­ melerle bu varsayım kanıtlanmıştır. Beta-blokör ilaçlar ilk olarak dilate kardiyomyopatili veya koroner iskemili diyastolik ventrikül disfonksiyonu bulunan ve yerleşmiş ilaçlara yeterli yanıt vermeyen hasta­ larda kısıtlı ölçüde kullanılmışlardır. Bu yaklaşım terkedil­ miş ve sistolik ventrikül disfonksiyonuna bağlı yetmezlik olgularında kullanılmaya başlanmışlardır. K ardiyoselektif etkili bisoprolol, karvedilol ve me­ toprolol p reparatı hafif veya orta şiddette sistolik ventri­ kül disfonksiyonu bulunan (NYHA sım fll ve III) hastalar­ da ve kısmen de daha ağır hastalarda (toplam 7000'e yakın hasta) ADE inhibitörü ilaçlar ve diüretiklere eklenerek 1 yıl veya daha uzun süre denenmişlerdir (CIBIS-II ve MERIT-HF denemeleri, 1999). Bu iki çalışmada adıgeçen be­ ta-blokörlerin eklenmesi ejeksiyon fraksiyonunu (sol ventrikülün pompa fonksiyonunu) belirgin derecede artır­ mış ve total mortaliteyi ve özellikle ani ölümleri %40 do­ layında azaltmıştır. Daha sonra nebivolol da aynı İndikas­ yonlarda kullanılmaya başlanılmıştır (bkz. 43. Konu). Sistolik ventrikül disfonksiyonuna bağlı, hafif veya orta derecedeki (ejeksiyon fraksiyonu>%35), stabil seyre­ den ve ADE inhibitörleri ile diüretiklere yeterli yanıt ver­ meyen konjestif kalp yetmezliği hastalannda, özellikle myokard iskemisi de varsa, bu indikasyonda en fazla de­ nenmiş beta-blokörler olan karvedilol ve bisoprolol, birin­ ci sıra ilaçlara ek olarak ağızdan kullanılır. Bunlarla teda­ viye düşük dozlarda başlayıp duruma göre doz artmlır. Bu uygulama bu ilaçlarla tedavi konusunda deneyimli uz­ manlaşmış hekimlerce yapılmalıdır. Beta-blokörlerin konjestif kalp yetmezliğini düzeltebilmelerinin başlıca m ekanizmaları şunlardır: (i) Aşırı sempatik stimülasyona ve yetmezlik halindeki myokardda­ ki kolaylaştıncı faktörlere bağlı olarak meydana gelen ve öldürücü olabilen tehlikeli ventriküler aritmilerin önlen­ mesi. (ii) Myokard dokusunda kalp yetmezliği oluşması sı­ rasında gelişen ve ventrikül hipertrofisi gelişmesine yol açan yeniden yapılanma (remodelling)'in önlenmesi ve ventrikül hacminin küçültülebilmesi. (iii) Myokard hücre­ lerinde eneıji üretilmesindeki bozukluğu düzeltmeleri ve oksidatif stresi azaltmalan. Karvedilol: Hem direkt etkisine bağlı ve hem de se­ lektif a,-adrenerjik reseptör blokörü olmasına bağlı vazodilatasyon yapan ve aynı zamanda selektif olmayan be­ ta-blokör etkili bir ilaçtır. Aynca anti-oksidan, antiproliferatif ve anti-endotelin etkisinin olduğu hayvan deneyleri



475



ile gösterilmiştir. Sistolik disfonksiyona bağlı konjestif kalp yetmezliğinde terapötik etkililiği esas olarak beta-blo­ kör etkisine ve vazodilatör etkisine bağlıdır. Ağır konjestif kalp yetmezliği olan hastalann da dahil edildiği COPERNICUS Denemesinde karvedilolun mortaliteyi ve hastane­ ye yatırma sıklığını azalttığı ve hastada tedaviye başlarken sıvı retansiyonu bulunmaması koşuluyla iyi tolere edildiği bulunmuştur. Karvedilol ile metoprololu karşılaştıran baş­ ka bir denemede (COMET Denemesi) karvedilolun yet­ mezlikli hastalarda gerek kardiyovasküler nedenlere bağlı ve gerekse bütün nedenlere bağlı mortaliteyi azalttığı ve metoprololdan daha etkili olduğu gösterilmiştir. Karvedilol semptomatik kronik kalp yetmezliğinde di­ üretiklere, anjiotensin antagonistlerine (ADE inhibitörleri ve anjiotensin reseptör blokörleri) ve digoksine yardımcı olarak ağızdan kullanılır. Başlangıçta günde iki kez 3.125 mg tok kama verilir. En az 2 haftalık aralarla günlük doz önce günde 2 kez 6.25 m g’a, sonra günde 2 kez 12.5’a ve daha sonra günde 2 kez 25 mg’a yükseltilir. Ağır olgularda günlük doz 50 mg’dır ve hasta 85 kg’dan fazlaysa 100 mg’a kadar artınlabilir. Karvedilolun diğer indikasyonlan stabil anginanın profilaktik tedavisi ve hipertansiyon tedavisidir. Karvedilol’e başlarken hastada sıvı retansiyonu varsa veya tedaviyi sürdürürken oluşursa bunun diüretikle gide­ rilmesi gerekir. Hastanın kilosunu izlemesi ve artma oldu­ ğunda, sıvı retansiyonu olasılığı nedeniyle hekimine bildir­ mesi istenir. Stabil durumdaki yetmezlikli hastalarda kulla­ nılır, beta-blokörlerin myokard fonksiyonunu kötüleştire­ bilme potansiyeli nedeniyle doz artınlırken hastanın duru­ munun kötüleşip kötüleşmediği dikkatle izlenmelidir. Karvedilolun başlıca yan tesirleri postüral hipotansi­ yon, sersemlik, baş ağrısı, periferik ödem, A-V blok ve mi­ de-barsak bozukluktandır. Diğer karma etkili (hibrid) beta-blokörlere bisoprolol, metoprolol ve nebivolol’a 43. Konuda değinilmiştir. MÜSTAHZAR ÖRNEKLERİ A. KALP GLİKOZİDLERİ 1. Digoksin müstahzarlan: Digoxin-Sandoz Ampul (İ.v.) (Novartis): 0.5mg digoksin/2 ml, 5x2 ml ampul/kutu Digoxin-Sandoz Tablet (Novartis): 1 tablet 0.25 mg digoksin içerir, 50 tablet/kutu Digoxin-Sandoz Da ml a (Novartis): 1 ml ’de 0.5 mg digoksin, 30 ml şişe/kutu 2. Dijital antidotu müstahzarları: Türkiye’de müstahzarı şu anda pazarlanmamaktadır. B. VAZODİLATÖRLER 1. Dopamin müstahzarları: Dopadren Ampul (i.v infüzyon için konsantre solüsyon) (Vem): 200mg dopamin HC1/5 ml, 10x5 ml ampul/kutu ~ Dopamin DBL Ampul (i.v infüzyon için konsantre solüs­ yon) (Oma): 200mg dopamin HC1 /5 ml, 5x5 ml ampul/kutu Predopam Ampul (i.v infîizyon için konsantre solüsyon) (Dem): 50mg dopamin HCl /5 ml, 30x5 ml ve 5x5 ml ampul/kutu



476



2.



Dobutamin müstahzarları: Dobutabag İ.v. infüzyon solusyonu (Eczacıbaşı-Baxter): lOOOmcg dobutamin HCİ/ ml, 2000 mcg dobutamin HCİ / ml ve 4000mcg dobutamin HCİ / ml, 250 ml inf. torba Dobutamin DBL Flakon (i.v. konsantre enj solüsyon içe­ ren) (Oma): 250 mg dobutamin HCİ /20 ml, 1 flakon/kutu 3. Sodyum nitroprusiyat, hidralazin, nifedipin ve prazosin müstahzarları: Bak.: 38. ve 40. Konunun sonu. 4. Nitrogliserin ve izosorbid dinitrat müstahzarları: Sublingual, oral, TTS ve i.v. müstahzarlan için bak.: 40. Konunun sonu. C. DİÜRETİKLER 1. Furosemid müstahzarları: Bak.: 48. Konunun sonu. 2. Diğer diüretik müstahzarları: Bak.: 48. Konunun sonu. D. ANJİOTENSİN DÖNÜŞTÜRÜCÜ ENZİM İNHİBİTÖRLERİ Bak.: 38. Konunun sonu. E. ANJİOTENSİN RESEPTÖR BLOKÖRLERİ: Bak.: 38. Konunun sonu. F. BETA-BLOKÖRLERİ: a) Karvedilol müstahzarları: Arlec Tablet (Ali Raif), 3.125 mg, 6.25 mg, 12.5 mg, ve 20 mg kervedilol, her biri 28 tablet/kutu Carvexal Tablet (Sandoz): 6.25 mg, 12.5 mg, ve 20 mg karvedilol, her biri 30 tablet/kutu Coronis Tablet (Bilim): 6.25 mg, 12.5 mg, ve 20 mg ker­ vedilol, 28 tablet/kutu Dilatrend Tablet (Deva): 6.25 mg, 12.5 mg, ve 20 mg kar­ vedilol, 30 tablet/kutu Kinetra Tablet (Sanovel): 3.125 mg, 6.25 mg, 12.5 mg, ve 20 mg karvedilol, 28 tablet/kutu b) Diğerleri: Bak. 43. Konunun sonu. F. DİJİTAL-DIŞI İNOTROPİK İLAÇLAR 1. Milrinon müstahzarları: Türkiye’de müstahzan şu anda pazarlanmamaktadır. 2. Dobutamin müstahzarlan; Bak. 73. Konunun sonu.



42. Konu



477



43. Konu



B eta -



a d r e n e r j îk r e s e p t ö r b l o k ö r l e r î



Hakan Gürdal ve S. Oğuz Kayaalp



I



Giriş • Temel Farmakolojik Özellikleri • Dozlam * Selektif-olmayan Beta-adreneıjik blokörlerin Farmakolojik Özellikleri • Propranolol ■ Kardiyoselektif Beta-adreneıjik blokörlerin Farmakolojik Özellikleri »Beta-adrenerjik blokörlerin Farmakokinetiği • Beta-adreneıjik blo­ körlerin Kullanıldığı Yerler • Yan Tesirleri • Kontrindikasyonlan • Etkileşmeler • Müstahzar Örnekleri ■



Bu ilaçlar beta-adrenerjik reseptörleri (J3-AR) geridönüşlü (reversibl) bir şekilde bloke ederek sempatoadre­ nal sistem stimülasyonunun veya tonusunun ya da p-A R agonisti ilaçlann, çeşitli yapılar üzerindeki etkilerini kom­ petitif b ir şekilde antagonize ederler. Daha önceki bilgi­ lerimiz bu ilaçlann etkilerinin organlar veya dokular üze­ rinde sempatik sinir sisteminin ve adrenal medulladan sal­ gılanıp kanda dolaşan adrenalinin etkinliğine (tonusuna) bağlı olduğu yönünde olmasına karşın son gelişmeler bu ilaçlann daha başka özgül etkilerinin de olabileceğini gös­ termektedir. Fakat sözkonusu tonik etkinlik ne kadar güç­ lü ise (3-AR’lerin bloke edilmesine bağlı özgül ilaç etkili­ liğinin o kadar fazla olduğu bir gerçektir. Örneğin kalpte, ekzersiz yapıldığında sempatoadrenal etkinlik refleks so­ nucu artar; bu nedenle P~AR blokörlerin etkileri ekzersiz sırasında, istirahat sırasındakine göre daha belirginleşir. AR’lerin kalpte yoğun bulunması nedeni ile sempatoadre­ nal sistemin etkinliği bu dokuda belirgindir (adı geçen sis­ tem kalpte pozitif inotrop, pozitif kronotrop ve pozitif dromotrop etki yapar). Bu ilaçlar kalpte p-ARTerin etkinliği­ ni azalttıkları ya da bloke ettikleri İçin, kalpte inhibitör etki yaparlar (negatif inotrop, negatif kronotrop ve negatif dromotrop etki gibi). Damarlardaki p -A R ’ler aracılığı ile sempatoadrenal sistem genelde vazodilatör etki yapar. Da­ marlarda p -A R yanında yerine göre az veya yoğun alfaadreneıjik reseptörler (ot-ARTer) de vardır. p -A R ’ler blo­ ke edilince vazodilatör etkinlik ortadan kalktığı için ctAR-aracılı vazokonstriksiyon güçlenir. P -A R ’lerin üç ana tipi vardır; bunlar Pt, p2vep 3-a d renerjik reseptörlerdir. Bunlardan sonra varlığı kesin ol­ mayan atipik p 4 adrenerjik reseptörler (kalpte stimülasyona katkıda bulunur) tanımlanmıştır. p-ARTerin, çeşitli agonist ve antagonistlere afiniteleri değişiktir (ayrıntılı bil­ gi için bkz. 73. Konu). Halen bilinen beta-adreneıjik blokör ilaçlann p 3 ve p4 adrenerjik reseptörlere karşı afmitesi genellikle düşüktür ve bunlarla ilgili selektif bir antagonist bulma çalışmaları devam etmektedir. p -A R ’lerin moleküler özelikleri, adaptif değişme­ leri, dağılım ve fonksiyonları: p-AR molekülleri; sitop­ lazma membranında yerleşmiş ve Gs proteini ile kenetle­ nen yedi transmembranal segmentli büyük protein mole­ külleridir. P -A R blokörlerinin çeşitli organ veya yapılar­ daki özgül farmakolojik etkilerinin iyi anlaşılabilmesi için, P -A R ’lerin çeşitli yapılardaki dağılımının ve ne gibi bir etkiye aracılık ettiklerinin hatırda tutulması gerekir. Bu ko­



nuya ve p-ARTerin moleküler özelliklerine 70. Konuda değinilmiştir. TEM EL FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ Bu ilaçların tıpta yaygın olan kardiyovasküler hasta­ lıklarda sık kullanılmalan nedeniyle çok sayıda örnekleri geliştirilmiştir. Bunlar arasındaki temel fark veya benzer­ likler aşağıda sıralanmıştır. 1. Selektiflik (seçicilik): Halen tedavide kullanılan PAR blokörlerinin çoğu, p ,- ve p 2-A R ’lere karşı aynı de­ recede yüksek afinite gösterirler ve bunlann her ikisini de aynı derecede bloke ederler; bunlara selektif-olmayan (non-selektif) ilaçlar adı verilir. Buna karşılık, başta bisoprolol olmak üzere atenolol, asebutolol, betaksolol, metoprolol, nebivolol ve seliprolol ise P -A R T ere karşı, p2-ARTere kıyasla daha yüksek afi­ nite gösterirler yani Pj-A R üzerinde göreceli bir selektif etki gösterirler; bunlann p-A R T eri bloke etme güçleri, P2-ARTeri bloke etme güçlerinden daha fazladır. Bundan dolayı, olağan dozlarda; kalpte P,-A R blokajı nedeniyle yeterli derecede inhibe edici etki oluştururlarken, P2-ARTerin blokajı ile oluşan diğer etkileri (bronkokonstriksiyon, vazokonstriksiyon ve metabolik etkiler gibi) be­ lirgin bir düzeyde oluşturmazlar. Kalpte sempatoadrenal tonusun oluşmasında p -ARTerİn daha önemli rol oynadıklan varsayımı nedeni İle P-A R T ere selektif etki göste­ ren ilaçlara kardiyoselektif ilaçlar adı da verilir. P2-ARTeri selektif olarak bloke eden maddeler de vardır (a-metilpropranolol, ICI 118 551 ve metoksamin türevi N-izopropilmetoksamİn, butoksamin ve dimetil-izopropilmetoksamin gibi). P2-A R blokajı; p-A R blokörü ilaçla­ nn yan tesirleri bakımından önemlidir. Yukarıda adı geçen ICI 118 551 maddesi p 3 ARTeri de bloke eder. Radyoligand bağlama tekniği ile yapılan incelemeler metoprolol ve praktolol’un pj-ARTere olan afinitesinin, P2-ARTere karşı olana göre 10-20 kez daha fazla olduğu­ nu ortaya koymuştur. Atenolol’de ise bu oran yaklaşık 3 ’tür. Kardiyoselektif ilaçlann selektifliklerinin mutlak de­ ğil, göreli olduğu; aşağıdaki sayısal örnekle somut bir şe­ kilde belirtilebilir. Deney hayvanlanndaki in vivo incele­ melerde kardiyoselektif deneysel bir ilaç olan ve artık kli­ nikte kullanılmayan praktolol’un kalpte p-A R blokajı yap­ ma gücü, propranolol’un gücü 1 kabul edilirse, 1/3 1/7’dir; bronkokonstrisiyon oluşturma gücü ise propranololunkine oranla 1/15 - 1/17’dir.



43. Konu



478



Kardiyoselektif ilaçların non-selektif olanlara göre üs­ tünlüklerine ilerde değinilmiştir. 2. İntrinsik (içsel) sempatomimetik etkinlik (İSE): Bazı P-AR blokörü ilaçlar parsiyel agonisttıvler; yani P-A R ’leri duruma göre bloke veya aktive ederler. Bu tip p-A R blokörünün etkisi, varsa intrinsik sempatomimetik etkisine ve çeşitli organlardaki sempatik tonusa ve kanda dolaşan adrenalin ve noradrenalin düzeyine bağlıdır. Kalp­ te ve diğer organlarda sempatoadrenal etkinlik yüksekse blokör etkinlik üstün gelir. Sempatoadrenal tonus düşükse sempatomimetik etki görülür. İSE’si en yüksek olan p-A R blokörü pindolol’dür; diğer iSE’li ilaçlar asebutolol, karteolol, seliprolol ve oksprenolol’dur. Propranolol’un İSE’si yoktur. Bu blokörlerin kalpte myokardı deprese edici, ile­ timi yavaşlatıcı ve bronşları büzücü etkilerinin diğer ilaç­ lara kıyasla daha az olması beklenir. Bu tür ilaçların bronkospazma veya periferik spastik damar hastalıklarına ya da kalp blokuna eğilimi olan kimselerde tercih edilmesi tavsi­ ye edilir; fakat bu ilaçların sözkonusu durumlarda gerçek­ ten terapötik bir üstünlük gösterdikleri tartışmalı bir konu­ dur. Lipid metabolizması üzerindeki istenmiyen etkileri belirgin değildir. Diğer p-A R blokörü ilaçlar böbrek kan akımını genellikle azalttıkları halde, pindolol bunu artırır. 3. Ters (invers) agonizma: p-A R blokorlerinin resep­ tör proteinine bağlanarak herhangi bir etki oluşturmaksızın sadece agonistlerin (katekolaminlerin) bağlanmasını en­ gelledikleri ve etkilerini böyle gösterdikleri düşüncesi, bu ilaçlardan bazılarının reseptör üzerinde, ortamda agonist olmaksızın etki oluşturmalarının gözlemlenmesi ile değiş­ miştir. Bu antagonistler, reseptöre bağlanarak etki oluştur­ mayan sadece agonist bağlanmasını engelleyenler (nötral antagonistler) ve reseptöre bağlanarak agonistin tam tersi yönünde etki yapanlar (ters agonistler veya diğer adıyla negatif antagonistler) olarak ikiye ayrılmışlardır. Metopro­ lol;, bisoprolol, timolol, ICI118 551 gibi antagonistlerin in­ vers agonist oldukları gösterilmiştir. Bu farmakolojik özel­ liğin bu ilaçlann terapötik etkinliklerindeki önemi henüz yeterince bilinmemektedir. 4. Lipofİlikliğin derecesi ve buna bağh farmakoki­ netik farklar: Başta propranolol (lipid/su partisyon katsa­ yısı 1000’den fazla) olmak üzere, P-AR blokörü ilaçların çoğu fazla lipofiliktir. Aşağıdaki tabloda lipofilik olmayan dokuz hidrofilik ilaç sıralanmıştır. Bu ayınmın klinik uy­ gulama yönünden de önemi vardır. Şöyle ki: (i) Hidrofılik ilaçlar mide-barsak kanalından kısmen absorbe edilir­ ler, fakat karaciğerden ilk geçişte fazla metabolize edil­ mezler, plazma proteinlerine daha az bağlanırlar, hemodi­ yalizle vücuttan daha fazla uzaklaştırabilirler, (ii) Bunlar daha çok böbrekten elimine edildikleri için, böbrek hastalıklannda dozlarının azaltılması gerekir. Eliminasyon yan­ lanma ömürleri uzun olduğu için lipofilik ilaçlara göre da­ ha uzun etkilidirler ve bu nedenle günde 1 veya 2 kez ve­ rilirler ve (iii) Beyine az geçtikleri için santral sinir sistemi (SSS) ile ilgili yan tesirlere daha az neden olurlar; bellek bozukluğu olan veya depresyonlu ya da psikozlu hastalar­



da tercihan kullanılabilirler. Buna karşılık, kısa etki süreli olan lipofilik ilaçlar (propranolol gibi), stabil-olmayan an­ gina, aritmiler ve akut myokard infarktusu gibi durumlar­ da tercih edilebilirler; çünkü istenmiyen bir hemodinamik bozukluk oluştuğunda ilacın kesilmesi ile bozukluk daha çabuk düzelir. Çok kısa etkili esmolol böyle durumlarda hepsine tercih edilir. P-AR blokorlerinin (selektif etkili olanlar dahil), li­ pid/su partisyon katsayılarının logaritmik değerine (log P’ye) göre sınıflandınlması aşağıda gösterilmiştir. Lipofilik olanlar



Hidrofilik olanlar



nogP>2)



f l ogP^ D



Asebutolol Karvedilol Metoprolol Propranolol Timolol



Atenolol Betaksolol Bisoprolol Karteolol Tertatolol



Seliprolol Nadolol Pindolol Sotalol



5. Membran stabilizasyonu: Propranolol ve diğer ba­ zı p-A R blokörleri, eksitabl hücrelerin sitoplazma membramndaki Na+ kanallanm bloke ederler; böylece membranı depolarizasyona karşı stabilize ederler. Lokal anestezik et­ ki veya kalpteki etki bağlamında kinidin-benzeri etki deni­ len bu tür etkisi olan ilaçlann kalp üzerinde daha fazla di­ rekt depresyon yaptıklan ve bazı taşiaritmilere karşı daha etkin olduklan ileri sürülmüştür. Ancak klinikte kullanılan dozlarda P~AR blokörü ilaçların bu etkinliği belirgin de­ ğildir. 6. Melez (hibrid) etkinlik: P-AR blokörü etkilerine ilave olarak; kalp-damar hastalıklannın tedavisi bakımın­ dan yararlı olan diğer tür etkileri de olan p-A R blokörler tasarlanıp geliştirilmiştir. Bu grup ilaçlara ilave etkili beta-blokörler adı verilir. Bunlardan seliprolol’un P2-A R agonisti olmasına bağlı vazodilatör ve bronkodilatör etki­ leri yanmda a 2-A R blokörü etkisi vardır. Akut etki olarak periferik damar rezistansında artma değil, azalma yapar. Nebivololun da potansiyeli vazodilatör etki vardır. Karvedilol’un a - A R blokörü etkinliği, buna bağlı vazolidatör etkinliği, aynca antioksidan ve hafif kalsiyum kanal blokö­ rü etkinliği vardır. Labetolol p -A R ’ler yanmda, a - A R İ e r i de bloke eder, buna bağlı vazodilatör etkinlik gösterir; ancak bu iki tür etkinlik aynı molekülde değil, molekülün farklı stereoizomerlerinde bulunduğundan bu ilaç psödohibrid etkili kabul edilir. Tertatolol’un renal va­ zodilatör etkinliği vardır ve bu ilacın ve olasılıkla diğer va­ zodilatör p~AR blokorlerinin su ve tuz retansiyonu yapma potansiyeli yoktur. Nebivolol, damar endotelinde nitrik oksid sentazı stimüle ederek nitrik oksid (NO) salıverilme­ sini artınr ve bu nedenle vazodilatör etkinlik gösterir; bu etkisi 1-izomerine ve beta (P,) blokör etkisi d-izomerine bağlıdır. Nebivolol antioksidan etkisi nedeniyle NO’nun yıkılmasını engeller. P-AR blokörü bir ilacm, sayılan ila­ ve etkileri onun hipertansiyon tedavisindeki değerini artı-



Beta-Adrenerjik Reseptör Blokörleri



479



nr; ancak bu beklentinin kronik uygulamada gerçekleşme ve sürdürülme derecesi, klinik denemelerle p-A R blokörü ilaçlardan sadece karvedilol için gösterilmiştir. Yukanda belirtilen ve vazodilatör etkileri nedeniyle periferik damar rezistansını azaltan ilaçlann hipertansiyon tedavisinde bu tür etkisi olmayan diğer vazodilatörlere göre bir avantajının olduğuna dair bir kanıt yoktur.



Propranolol



SELEKTİF-OLMAYAN P-AR BLOKÖRLERİNİN FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ P-AR blokörü ilaçlann bir kısmı (propranolol, labetalol, nadolol, oksprenolol, pındolol, tertatolol, timolol ve p-A R blokörü ilaç olarak kullanılmayan sotalol gibi), selektif-olmayan blokörlerdir. Bunlar 1960’larda klinik kul­ lanıma giren ilk beta-blokör ilaçlar olduklan için birinci kuşak beta-blokörler diye adlandınlırlar. Bunlann farma­ kolojik özelliklerinden her biri için ayn ayrı sözedilmeyecektir. Selektif-olmayan blokörlerin prototipi olan ve halen tıpta kullanılan p-A R blokörlerinin en eskisi olan propranolol’un farmakolojisinden, diğer ilaçlarla karşılaştırmalı olarak aşağıda aynntılı biçimde söz edilmiştir. P-A R blo­ körlerinin farmakolojik ve farmakokinetik profilleri Tablo 43.1’de özetlenmiştir. ctj-AR reseptör blokörü etkili non-selektif bir p-A R blokörü olan labetalol’a 38. Konu­ da değinilmiştir. Selektif-olmayan P-AR blokörlerinin başlıca kullanı­ lış yerlerindeki dozlamlan Tablo 43.2’te gösterilmiştir. Propranolol ve diğer lipofîlik p-A R blokörlerinin dozlamı



200-239 240 < DDL-k 100 > 100-129 130-159 160-189 190 < YD L-k Erkeklerde: 40>, kadınlarda: 50 > Her iki sekste 60 < Trigliseridler 150 > 150-199 200-499 500
* (opsiyonel hedef 70 mg/dl >)d



100 mg/dl e



130 mg/dl )5



130 mg/dl >



130 mg/dl
Ca2+, ADP, von Willebrand faktörü, fibroPlazmada bulunan antikoagülan faktörlerin başlıcalan nektin, trombospondin gibi agresyon yapıcı maddelerin sa­ antitrom bin III (A IU), protein C ve lipoproteine-eşlik lıverilmesini artınr ve böylece onlann agregasyonunu sti­ eden koagülasyon inhibitörü (lipoprotein-associated comüle eder; trombin, trombosit aktivasyonunun en önem- agulation factor, LACF)’dir. Â III, 58.000 dalton molekül İi tetikleyicisidir ve (iii) damar endotel hücrelerinin yüze­ ağırlıklı lineer bir glikoprotein’dir. A III; trombin, faktör yindeki trombomodulin adlı bir reseptör proteine bağlan­ Xa, IXa ve XÜa ve kalikrein gibi intrinsik ve ortak yolağa dıktan sonra substrat özgüllüğü değişik ve doğal antiko­ katılan pıhtılaşma faktörlerini inaktive eder. AIII tarafından agülan bir faktör olan protein C ’yi aktive eder (protein Ca trombin’in ve faktör Xa’mn hızlı bir şekilde inaktivasyonu oluşturur). Trombin tarafmdan faktör XIIFün aktive edil­ için heparin gereklidir. İnhibisyon; yukanda sayılan fak­ mesi fibrinin stabilizasyonunu artınr. törlerin (proteazlann), A IlI’ün aktif noktasına bağlanmalaEğer pıhtılaşmanın intrinsik yolağında bir defekt var­ n sonucu onunla inaktif kompleks yapmalan suretiyle mey­ sa koagülasyon testlerinden aPTZ uzar, fakat PZ normal­ dana gelir. Protein C, pıhtılaşma faktörlerine yapıca benze­ dir. Ekstrinsik yolakta defekt varsa PZ uzamıştır. Bu değer­ yen ve sentezi için K vitaminine-bağımlı olan bir serin pro­ lerin ikisinin birden uzaması, ortak yolaktaki defekti gös­ teaz zimojendir; onlar gibi N-ucuna yakın kısmında gama terir. karboksiglutamik asid (Gla) rezidüleri içerir. Kofaktörü, İn vitro pıhtılaşma testleri: Plazmanın pıhtılaşma gene K vitaminine-bağımlı olan bir protein olan protein fonksiyonunun yeterli olup olmadığını kestirmek için rutin S'dir, Bir endotel hücresi membran reseptörü olan tromboolarak iki in vitro test kullanılır: (i) Aktive edilmiş parsi­ modulin’in aracılığı ile ve Ca2+,un katkısıyla protein C, yel tromboplastin zamanı (aPTZ): Kalsiyum şelatörü trombin tarafından aktive edilir yani protein Ca’ya dönüş­ (disodyum EDTA veya sodyum sitrat gibi) bir madde ile türülür. pıhtılaşmaz hale getirilmiş kana; tüp içinde rekalsifıye et­ Protein C a (aktive edilmiş protein C), Ca2+,ıuı ve fostikten sonra sefalin veya benzeri negatif yüklü fosfolipid folipidlerin eşliğinde, kofaktör Va ve faktör VlIIa’yı yıka­ ve partiküllü bir madde (kaolin gibi) ilave etmek suretiyle rak inaktive eder; böylece faktör X ve protrombin’in akti­ yapılır. aPTZ, koagülasyonun intrinsik yolağımn ve faktör vasyonunu yavaşlatır. Aynca fibrinolizi stimüle eder. HereXII, HMW-K, prekalikrein, faktör XI, IX ve VHI’in yeter­ diter protein C eksikliği defekti bulunan heterozigotlarda li olup olmadığını gösterir, (ii) Protrombin zamanı (PZ): venöz tromboz riskinin arttığı bulunmuştur. Bu anomali ba­ Bir kalsiyum şelatörü ile pıhtılaşmaz hale getirilmiş kanın kımından 5422 sağlıklı kan donöründe yapılan bir incele­ rekalsifikasyonundan sonra “tromboplastin” ilave edilerek mede 79 deneğin heterozigotluk (defekt) gösterdiği bulun­ yapılır. Tromboplastin, beyinden fizyolojik şalinle ekstrak- muştur (Allaart ve diğ., 1993). İnsan plazmasından hazırla­ te edilmek suretiyle elde edilen bir Standard reaktiftir ve nan protein C konsantratı, heredİter (doğumsal) protein C aktif öğesi doku faktörü ve fosfolipidlerdir. Avrupa ülkele­ eksikliği tedavisi için preparat olarak pazarlanmıştır. rinde insan beyninden ve A.B.D.’de tavşan beyninden ha­ Diğer bir antikoagülan faktör olan lipoproteine-eşlik zırlanan tromboplastin kullanılın Bu nedenle bu iki bölge­ eden koagülasyon inhibitörü, plazmanın lipoprotein frak­ de yapılan testlerin sonuçlan farklıdır. PZ, ekstrinsik yani siyonu içinde bulunur; faktör Xa’yı ve faktör VlII’in akti­ doku faktörüne bağımlı yolağın durumunu yansıtır. Her iki vasyonunu inhibe ederek antikoagülan etkinlik oluşturur. test de ortak yolağı yani faktör X ’un aktivasyonundan son­ raki basamaklan değerlendirmeye yararlar. Tromboz (trombus oluşması) Her iki testte de testin bitim noktası, gevşek pıhtı (jel) Damar içinde tromboz eğiliminin belirmesinde veya oluşmaya başlamasıdır. Klinikte heparin dozunun ayar­ trombozun meydana gelmesinde, damar çeperinin durumu lanması için aPTZ testi ve oral antikoagülan dozunun yanında, trombositlerin aktivasyonu, pıhtılaşma faktörleri ayarlanması için PZ testi kullanılır. ve bazı reolojik faktörler rol oynar. Trombusun oluşumu, Yukandaki iki test ve diğer bazı testler (trombin zama­ daha önce belirtildiği gibi, hemostaz (kanamanın durması) nı, fıbrinojen miktar tayini,trombosit sayımı, kanama za­ olayına benzer, ancak damar içinde olur. Trombusun bile­ manı) klinikte hemostaz bozulmasının eşlik ettiği patolojik şimini belirleyen faktör, onun oluştuğu yerdeki kan akı­ durumlann tanısı ve izlenmesi için de kullanılırlar. mının niteliğidir. Bu nedenle venlerde ve arterlerde oluşan trombuslar arasında, oluşma mekanizması, bileşim ve di­ Doğal antikoagülan mekanizmalar ğer nitelikler bakımmdan önemli farklar vardır; bu farklar Kanda sadece pıhtılaşmaya yol açan faktör ve meka­ nedeniyle tedavi yaklaşımı da bu iki tür trombusa veya nizmalar değil; onları baskılayıp dengeleyen antikoagü­ tromboza karşı fark gösterir. Venöz trombus, kan akımı­ lan mekanizmalar da vardır. Bu sayede normal ve bütün­ nın yavaş olduğu veya primer hastalık nedeniyle daha da



45. Konu



512



yavaşladığı büyük ven dallarının çeperinde, esas olarak pıhtılaşma proteinlerinin aktivasyonuna bağlı olarak geli­ şir. Bu olayda trombositlerin katkısı az önemlidir ve damar çeperi çoğu kez normaldir. Venöz trombusta; fibrinden zengin bir ağ içinde, kan hücreleri kandaki oranlarına uyan miktarda hapsedilmişlerdir. Bu nedenle venöz trombus bol eritrosit içerir ve kırmızıdır; kırmızı trombus diye adlandı­ rılır. Venöz trombusun çepere yapışan kafa kısmından baş­ ka, lumen içinde sallanan kuyruk kısmı vardır; bu kısım kolayca koparak akciğere taşınır ve orada embolus (embo­ li) yapar. Kalp boşluklarının çeperinde oluşan trombuslar venöz tiptekine benzer. Arteriyel trombus (diğer adıyla beyaz trombus) oluşmasında, endotel disfonksiyonu geliş­ mesi ve arter çeperinin ateroskleroza bağlı lezyonlar (ateroskleroz plağının yırtılması ile ülser oluşması gibi) tara­ fından bozulmuş olması kuraldır ve olayın primer nedeni trombosit-doku etkileşmesine bağlı olarak trombositlerin aktivasyonudur. Arteriyel trombus, trombositlerden zen­ gin ve fibrinden fakirdir. Arteriyel trombus, (i) ya bulun­ duğu segmentte kan akımım kısmen veya tamamen tıkaya­ rak, (ii) ya da arter içindeki hızlı kan akımının sürtünme kuvvetiyle kopardığı trombus parçalarının (embolusların) ilerideki bir arter dalını tıkaması sonucu kalıcı veya geçici lokal iskemiye neden olur. Aterosklerozlu hastalarda, ko­ roner arterlerde yerleşmiş aterom plağının yırtılması sonu­ cu orada oluşan trombus, duruma göre stabil-olmayan angina’ya ve myokard infarktusuna yol açar. Embolİ yapma, aterosklerozlu hastalarda serebral arterlerde oluşan trombuslarda sık görülür, bunlardan kopan emboluslar ya geçi­ ci iskemik nöbetlere (geçici monooküler körlük yani amaurosis fugax dahil) veya kalıcı bir nörolojik durum olan in­ meye neden olur. Belirli klinik durumlarda tromboza ve embolizme (emboli oluşmasına) eğilim vardır,ancak bunların çoğunda hemostaz mekanizmalarında bir bozukluk saptanmamıştır. Pretrombotik durumlar denilen ve rekurrent (nükseden) tromboz ve embolizme yol açan bu durumlar şunlardır: (i) cerrahi girişimden sonra hastanın immobilizasyonu (özellikle ortopedik girişimlerden sonra), (ii) kronik kon­ jestif kalp yetmezliği, (iii) aterosklerotik kalp hastalıklan, (iv) neoplastik hastalıklar ve (v) gebelik. Pıhtının erimesi (fibrinoliz) Bu konuya fibrinolitik (trombolitik) ilaçlarla ilgili bö­ lümde değinilmiştir (bkz. s. 531).



I. Antikoagülan İlaçlar Antikoagülan faktör etkinliğini artırarak ve pıhtılaşma faktörlerinin etkinliğini veya sentezini bozarak pıhtılaşma olayını inhibe eden ve böylece kanın koagülasyon yetene­ ğini azaltan ilaçlardır. Özellikle venöz trombuslann oluş­ masını önlerler. Arteriyel tromboza karşı etkinlikleri göre­ ce zayıftır. Antikoagülan ilaçlar etki mekanizmalarındaki farka göre ikiye ayrılırlar: 1. Heparin: Antitrombin III etkinli­ ğini artırarak ve bazı pıhtılaşma faktörlerini inaktive ede­ rek dolaysız etki yapar. 2. Oral antikoagülanlar: Karaci­ ğerde K vitaminine bağımlı olarak yapılan plazma faktör­ lerinin (protrombin, faktör VII, IX ve faktör X) sentezinin esas olarak son basamağını bozarak dolaylı etki yaparlar.



1. HEPARİN Mezbahalarda eti için kesilen sığırların akciğerlerin­ den ve domuzların ince barsak mukozasından ekstraksiyon ve saflaştırma suretiyle elde edilen, lineer zincir yapısında kompleks bir sülfatlanmış polisakkarid ve özel bir terimle glukozaminoglikandır. Hayvanlar aleminde mast hücrele­ ri ve bazofıl lökositlerin içindeki salgı granüllerinde bir proteine kovalent bağlanmış olarak bulunur; bu komplek­ sin fonksiyonel önemi belli değildir ve sisteftıik mastositozis’li hastalar hariç plazmada farkedilebilir bir miktarda bulunmaz. Mast hücrelerinin salgıladığı heparin, ilaç ola­ rak kullanılanlara göre daha büyük moleküllüdür (60.000-100.000 dalton). Vücutta heparin benzeri başka glukozaminoglikanlar bulunur; bunlar çeşitli hücrelerin dış yüzüne ve mezenşimal dokuların matriksine yerleşmiş olan heparan sülfat ve dermatan sülfattır. Bu maddeler do­ ğal olarak antikoagülan etkinlik göstermezler, fakat böyle bir potansiyele sahiptirler. İlaç olarak hazırlanan heparin, ekstraksiyon sırasında glukozaminoglikan zincirlerinin kırılmaları sonucu oluşan 5.000 ile 30.000 dalton arasında değişen (ortalama 12.000 kadar) heparin fragmentlerinin heterojen bir karışımıdır. Heparin fragmentleri içinde bulunan modifiye monosakkaridler şunlardır: (i) N-asetilglukozamin 6-0-sülfat, (ii) N-sülfatlanmış glukozamin 3,6-0-disülfat ve 6-0-sülfat, (iii) glüküronik asid ve (iv) idüronik asid 2-0-sülfat. Bu öğeler heparin molekülünde belirli bir kalıba göre sıralan­ mışlar ve kendi aralarında glikozid tipi bağlar ( - 0- ) ile bir­ leşmişlerdir. Molekülünde sülfat gruplarının yoğun olarak bulunuşu nedeniyle, heparin güçlü bir anyonik maddedir ve vücutta oluşan en asidik madde olarak nitelendirilebilir. Bu Özelliğinden dolayı heparin katyonik nitelikteki ilaçlar­ la veya protein ve diğer doğal maddelerle kolayca birleşip kompleks yapabilir. Vücutta heparan sülfat ve dermatan sülfattan başka yapıca heparine benzeyen kondroitinler ve heparitinler gibi, çok sayıda sülfat grupları içeren heparinoid polisakkaridler de bulunur. Heparin preparatlarının etkinliği, elde edildiği kayna­ ğa ve karışımda bulunan öğelerin molekül ağırlığına göre değişiklik gösterir. Sığır akciğeri kaynaklı heparini nötrali­ ze etmek için, köpek barsağı kaynaklı heparin için gere­ kenden daha çok protamin gerekir; bunun nedeni sığır kay­ naklı olanın, heparin yanında, kondroitin gibi protamini bağlayan, fakat antikoagülan olmayan “bulaşık” madde içermesidir. Antikoagülan etki mekanizması ve özellikleri: Heparin’in antikoagülan etkisi hem in vivo, hem de in vitro koşullarda oluşur ve hemen ortaya çıkar. Bu etki esas ola­ rak heparin’in, inaktif durumda bulunan ve karaciğer K vi­ taminine bağımlı olarak sentez edilen bir a 2-globulin olan antitrombin III'ü (A III, bkz. başlangıç kısmı) aktif du­ ruma getirmesine dayanır. A IH’e heparin ko-faktörü adı da verilir. Plazmada 18-30 mg/dL konsantrasyonunda bulunur ve yanlanma ömrü 24-36 saattir. A III; molekülle­ rinin enzimatik aktif merkezinde reaktif serin rezidüsü bu­ lunan, aktive edilmiş bütün enzimatik (proteaz) pıhtılaşma faktörlerini (trombin, faktör XIIa, XIa, Xa, IXa ve kalikrein gibi) inhibe eder; faktör V lla’yı pek etkilemez. Hepa­ rin’in antikoagülan etkisine en fazla katkıda bulunan, trombin ve faktör Xa,ııın inhibisyonudur. Heparin aktive ettiği A III aracılığı ile, trombin’İn fıbrinojen üzerindeki etkisini hem doğrudan doğruya ve hem de aktif trombin oluşmasını azaltarak inhibe eder; sonuçta



Antitrombotik İlaçlar: Antikoagülan İlaçlar, Antitrombositik İlaçlar ve Trombolitik İlaçlar



fıbrinojenin fibrine dönüşmesi heparin tarafından engel­ lenmiş olur. Heparin’in egemen antikoagülan etkisi tarafından maske edilmiş zayıf koagülan bir etkisi de vardır. Şöyle ki heparin seyrek de olsa, paradoksik tromboz yapar ve bu etki, fraksiyonlanmamış heparinde, düşük molekül ağırlık­ lı olana göre daha belirgindir. Bu beklenmeyen etkinliğin iki nedeni Kitabın 11., Baskısında açıklanmıştır (bkz. s.491). Heparin, fızikokimyasal özelliği ve damar endotelinde fazla oranda birikmesi nedeniyle, damar çeperine güçlü bir elektronegatif yük bindirir. Bu da heparin’in damar endoteli üzerinde pıhtı oluşmasını engellemesine katkıda bulu­ nur. Heparin, antitrombin ile birlikte trombositlerin agregasyonunu önleyebilir. Bu özelliği de onun antikoagülan etkisine ikincil bir katkı yapar. 'Düşük veya çok-düşük dozda uygulanan heparin’in kan pıhtılaşma zamanında belirgin bir uzama yapmadan antitrombotik etki oluşturabildiği gösterilmiştir. Bu duru­ mun nedeni henüz tam olarak aydınlatılmış değildir. Kü­ çük dozda verilen heparin’in belirgin bir antikoagülan etki yapmaksızın, aktive edilmiş faktör X ’u inhibe edebildiği bilinmektedir. Bu doz düzeyinde uygulanan heparin’in postoperatif dönemde trombositlerin yapışkanlığında mey­ dana gelen artmayı önlediği ve bunun olasılıkla lipoprote­ in lipaz’ın aktivasyonu ile ilgili olduğu bildirilmiştir. Sözkonusu iki etkinin, belirgin bir antikoagülan etki yap­ mayan dozlarda uygulanan heparin’in tromboza karşı ko­ ruma yapmasında katkısı olabilir. Düşük molekül ağırlıklı heparin türleri (DMAH): DMAH’ler standart heparinin yararlılığını artırmak ve sa­ kıncalarını azaltmak amacıyla 1980’lerde onun depolimerizasyonu suretiyle yapılmıştır. DMAH’ler, standart (fraksiyonlanmamış) heparin içindeki polisakkarid molekülleri­ nin depolirnerilasyon yöntemleriyle parçalanması sonucu veya standart heparinin fraksiyonlanması suretiyle oluştu­ rulan kısa fragmentlerin (molekül ağırlığı 5000-8000 dal­ ton veya daha az) bir karışımıdır. Düşük molekül ağırlıklı heparin fraksiyonu, damar endotelinden daha az lipoprotein lipaz salıverir. Bu fraksi­ yon, A III tarafından faktör XIIa, faktör Xa ve kalikrein’in inhibe edilmesini potansiyalize eder, fakat faktör IXa ve XIa’mn inhibe edilmesini değiştiremez. Bu duruma göre düşük molekül ağırlıklı heparin fraksiyonu koagülasyon kaskadının başlangıç basamaklarındaki serin proteazlann (pıhtılaşma faktörlerinin) inaktivasyonunu potansiyalize eder, daha ileri basamaklardaki faktörlere dokunmaz. Bu nedenle sözkonusu fraksiyonun, pıhtılaşma zamanım çok az değiştirerek ve olasılıkla kanamaya neden olmaksı­ zın, trombus oluşumunu önlemesi mümkündür. Bu durum DMAH’lere, heparine kıyasla üstünlük sağlar. Heparin üreten ilaç firmalarınca yapılmış halen sekiz tür DMAH preparatı vardır, bunlann ortalama molekül ağırlığı 4000 ile 6500 arasında değişir. Bunlar, dalteparin, enoksaparin, nadroparin, parnaparin, tinzaparin, bemiparin, reviparin ve sertoparindir. Bunlardan son üçü dışında hepsi Türkiye’de pazarlanmıştır. DMAH’lerin antifaktör Xa etkinlikleri güçlü ve anti-faktör ila (yani antit­ rombin) etkinlikleri daha düşüktür. Anti-faktör Xa/anti-faktör ila etkinlik oranı, standart (bayağı) heparin preparatında tanım gereği 1:1 olduğu halde, DMAH’lerde



513



4:1 ile 2:1 arasında değişir. Bu oran nadroparin’de 3 .2 :l’dir. Söz konusu iki parametre üzerindeki etkinlik farkının başlıca nedenleri: (i) bayağı heparinin AT III-trombin kompleksinde hem AT IH’e ve hem de trombine bağlan­ ması ve böylece AT IH’ün trombini inhibe etmesini hızlan­ dırması, buna karşılık DMAH’lerin kısa zincirli oluşları nedeniyle sadece ATIII’e bağlanıp kompleksin trombin kısmına bağlanmamalan ve sonuç olarak, AT IlI’ün trom­ bini inhibe etmesini hızlandıramamalan ve (ii) trombosit yüzeyine bağlanmış faktör Xa moleküllerinin bayağı heparinle inhibisyona dirençli olmalarına karşılık, DMAH’lerle inhibisyona dirençli olmamalandır. Heparin dozunun titre edilmesi (izlenmesi): Kanda heparin’in etkinliği, tam kanın aktive edilmiş parsiyel tromboplastin zamanı (aPTZ, aPT süresi) ve aktive edil­ miş koagülasyon zamanı (aKZ) testi İle değerlendirilir. aPTZ testi, daha duyarlı ve ucuzdur; daha tutarlı bir izle­ meye olanak verir. Bu nedenle heparin etkinliğinin izlen­ mesinde rutin olarak bu test kullanılır. aPTZ’nin normal değeri 24-36 saniye kadardır; heparin tedavisi sırasında bu sürenin 1.5-2.5 misli uzaması amaçlanır. Normalde aKZ, 80-130 saniyedir; kural olarak bu zamanın 2-2.5 katma çıkması heparin dozlamımn yeterli olduğunu gösterir. aKZ testi, aPTZ testi kadar fazla kullanılmaz. Bu testlerle ve oral antikoagülanlarla ilgili protrom­ bin zamanı testi ile hangi pıhtılaşma faktörlerinin etkin­ liğindeki azalmanın ölçüldüğü aşağıda belirtilmiştir: Test Aktive edilmiş koagülasyon zamanı (aKZ) Aktive edilmiş parsiyel trom­ boplastin zamanı (aPTZ) Protrombin zamanı (PZ) Anti-Xa testi



Etkinliği ölçülen faktörler Faktör VII dışında kalan faktörler Faktör VII dışında kalan faktörler



Normal değer



Etkinliği izle­ nen ilaç



80-130 san



Heparin



24-36 san



Faktör II, V, VII ve X



11-12 san



Xa



Test broşürüne bkz.



Heparin ve oral antikoagülan1ar Oral antikoagülan1ar Düşük molekül ağırlıklı heparinter



Koagülasyon zamanı testi aktive edilmemiş tam kanla da yapılabilir (Lee-Whİte testinde olduğu gibi); bu takdir­ de pıhtılaşma yavaş gelişir ve normal pıhtılaşma zamanı 5-15 dakika kadardır ve heparin tedavisi ile 2-2.5 katma çıkartılması öngörülür. Bu şekilde yapılan testin sakıncası uzun zaman alması, değişkenliğinin fazla olması ve aynı hastada bile tekrarlanabilirliğinin (reproducibİlity) düşük olmasıdır. Diğer etkiler: Doğal heparin’in dokularda çok sayıda biyolojik etkilerinin bulunduğu ve antikoagülan etkinin bunlardan sadece biri olduğu sanılmaktadır. Heparin doku­ da kompleman sistemlerini, çeşitli toksinleri ve hormonlan bloke edebilmektedir. Antijen-antikor reaksiyonunda rol oynayan bazı öğeleri bloke etmesinin, heparin’in insanda görece az alerjik reaksiyon yapmasının nedenini oluştur­ duğu bir varsayım olarak ileri sürülmüştür. Heparin bazı hücreleri (T ve B lenfositleri ve osteoblastlar gibi) inhibe eder.



514



Antikoagülan etki yapmayan dozlarda (2 mg i.v. gibi) uygulandığında bile, heparin, damar endotelinden, karaci­ ğerden ve yağ dokusundan lipoprotein lipaz enziminin dolaşıma salıverilmesine neden olur. Yağdan zengin besin yedikten sonra insanda plazmada oluşan bulanıklık, hepa­ rin injekte edildiğinde berraklaşır. Lipidemiyi berraklaş­ tırıcı etki, kilomikronların adı geçen enzim tarafından par­ çalanmasına bağlıdır; sonuçta plazmanın serbest yağ asidi konsantrasyonu yükselir. Bunun hiperlipidemilerin tedavi­ si yönünden pratik bir önemi yoktur. Bu etki tüp içindeki kana heparin ilave edildiğinde oluşmaz. Heparin trombositlerin agregasyonunu, yukanda be­ lirtildiği gibi, koşullara göre azaltabilir veya artırabilir. Agregasyon azalması, hemorajik etkinliği artınr. Yüksek mo­ lekül ağırlıklı heparin molekülü-antitrombin kompleksi, trombositlere kolayca bağlanır ve trombosit fonksiyonunu (agregasyonunu) inhibe eder. Düşük molekül ağırlıklı he­ parin ise böyle bir üçlü bağlanmaya elverişli olmadığı için trombosit fonksiyonunu daha az inhibe eder; onun için hemoraji yapma potansiyeli daha düşüktür. Heparin ünitesi: Heparin’in çeşitli büyüklükteki polisakkaridlerin karışımından ibaret olması ve bu karışımı oluşturan öğelerin antikoagülan etkinliğinin farklılık gös­ termesi nedeniyle, farmasötik müstahzarlar içindeki hepa­ rin etkinliği biyolojik ünite ile belirlenir. Bir heparin ünite­ si, 0°C’de 1 ml kedi kanının pıhtılaşmasını 24 saat önleyen heparin miktandır. Birleşik Devletler Farmakopesi (USP) ünitesi 1 ml sitratlanmış koyun plazmasını % l ’lik kalsi­ yum klorür solüsyonu katılmasından sonra bir saat boyun­ ca pıhtılaşmaktan alıkoyan miktar olarak tanımlanır. Ulus­ lararası heparin standardının 1 mg’ı 130 ünitedir. Standart müstahzarları yapmak için heparinin sodyum veya kalsi­ yum tuzu kullanılır ve bunun 1 m g’ı 100-130 ünite etkin­ lik gösterir. Müstahzarlannda 1 mİ’de 5000 ünite heparin bulunur. USP ünitesi, Avrupa ülkelerinde kullanılan ulusla­ rarası üniteye göre yaklaşık % 10 daha güçlü etkinlik gös­ terir. DMAH’lerin etkinliği heparin ünitesi ile değil, anti-Xa (AXa) ünitesi ile ölçülür. Farmakokinetiği: Heparin sindirim kanalından ab­ sorbe edilmez. Sadece parenteral yoldan kullanılır. Hemen başlayan antikoagülasyon sağlamak için i.v. verilir. Cilt al­ tına injekte edildiğinde, aynı dozun i.v. verilmesine göre etkisi daha az olabilir ve terapötik düzeye 12-24 saatten önce erişilemiyebilir. Ciltaltına uygulama profilaksi için kullanılabilir. Heparin dolaşan kandan hızlı bir şekilde damar endo­ tel hücrelerine ve retiküloendoteliyal sistem hücrelerine geçer. Damar endotelindeki konsantrasyonu plazmadaki­ nin 100 katına kadar çıkabilir. Plazmadaki yarılanma ömrü doyurulabilir kinetik gösterir ve doza-bağımlıdır; dozuna göre 1/2 ile 3 saat arasında değişir. İnsanda heparin’in do­ laşan kandan kaybolmasından sorumlu belirli bir enzimatik mekanizma gösterilmemiştir. Böbreklerden de belirgin bir ölçüde itrah edilmez. Eliminasyonu yukanda sayılan hücreler tarafmdan alınması suretiyle olur. Gebenin dolaşı­ mından fötal dolaşıma geçmez. Bu nedenle gebelerde mut­ laka antikoagülan kullanılması gereken durumlarda hepa­ rin, plasentayı geçen ve teratojenez yapan oral antikoagülanlara tercih edilir.



45. Konu



Preparatlar ve uygulama şekilleri Heparin preparatları: Halen tıpta kullanılan heparin müstahzan üç tür heparin preparatından biri ile hazırlan­ mışlardır: (i) Heparin sodium: Eskiden beri kullanılan ve sığır akciğerinden ve domuz barsak mukozasından çıkarılan ba­ yağı heparindir. (ii) Heparin kalsiyum: Domuz barsağı mukozasından çıkarılan heparin’in kalsiyum tuzudur. Bazı ülkelerde tromboembolizm profilaksisinde kullanılan düşük-doz uy­ gulama için tercih edilir. Heparin sodyuma göre, injeksi­ yon yerinde daha seyrek lokal hematoma neden olduğu bil­ dirilmiştir. (iii) Düşük molekül ağırlıklı heparin (DMAH): Te­ mel özelliklerine yukarıda değinilmiştir. Antitrombin etki­ leri düşük, fakat anti-faktör Xa etkinlikleri buna göre da­ ha güçlüdür. aPTZ’yi uzatma yetenekleri düşüktür. Bu ne­ denle dozunun titre edilmesi için klinikte genellikle aPTZ değil, anti-Xa aktivite testi kullanılır. DMAH’in klinik bakımdan üstünlükleri şunlardır: (a) Antitrombotik etkinlikleri, fraksiyonlanmamış ba­ yağı heparinlerinkine (heparin sodyum ve kalsiyum) yak­ laşık olarak eşit derecede olduğu halde, antihemostatik (kanama yapıcı) etkinlikleri onunkine göre azaltılmış­ tır; bu olayda antitrombin etkinliklerinin daha düşük ol­ ması ve von Willebrand faktör (vWF) ile kompleks yapma eğilimlerinin düşük olması rol oynar. Bayağı heparin vWF’ye yüksek afinite gösterir ve ona fazla bağlanır; vW F-heparin kompleksi, vW F’ye-bağım lı trombosit fonksiyonlarını inhibe eder ve mikrovasküler kanama eği­ limini artırır. Standart profılaktik uygulama sırasında DMAH kullanıldığında izleme testlerine gerek yoktur. (b) Ciltaltından veya i.v. verildiğinde DMAH’lerin biyoyararlanımı, bayağı heparininkinden yüksektir. Şu anlamda ki: DMAH’lerin plazmadaki serbest (aktif) fraksiyonlannın konsantrasyonu daha yüksektir ve plazmada daha uzun süre kalırlar. Bunun nedenleri şunlardır: (i) ba­ yağı heparin molekülleri plazma proteinlerine çok daha fazla afinite gösterirler ve daha yüksek oranda bağlanırlar ve (ii) bayağı heparin molekülleri endotel hücrelerine ve makrofajlara daha fazla bağlandıklarından onların bu hüc­ relerde yıkılmaları, DMAH’lere göre daha hızlı olur. Bu nedenle DMAH’lerin klerensi bayağı heparinin klerensine göre daha düşük ve eliminasyon yanlanma ömrü, bayağı heparine göre 2-4 kez daha uzundur. Bunun sonucu olarak DMAH’ler çok daha uzun etkilidir ve ciltaltına günde bir kez injeksiyonları, postoperatif tromboz profilaksisi için günde 2 veya 3 kez injekte edilen bayağı heparin kadar et­ kili bulunmuştur. (c) Trombositopeni yapma riskleri heparine göre daha azdır. Bu üstünlüklerine karşılık önemli bir sorun, i.v. infüz­ yonla verilen heparinin aşırı dozu sonucu kanama meyda­ na geldiğinde infiizyonun kesilmesi ile heparin etkisi kısa zamanda ortadan kalktığı halde DMAH’ler sadece ciltaltına injekte edildikleri ve etkileri uzun sürdüğü için onlarla böyle bir olanak yoktur. Bu nedenle kanama riski yüksek hastalarda heparin infuzyonu, DMAH injeksiyonuna tercih edilir. Aynca kanama halinde antidot olarak kullanılan protamin sülfat heparinin etkisini tamamiyle nötralize edebil­ diği halde DMAH’lerin etkisini kısmen nötralize eder.



Antitrombotik İlaçlar: Antikoagülan İlaçlar, Antitrombositik İlaçlar ve Trombolitik İlaçlar



Uygulama şekilleri: Derin ven trombozu (DVT) ve ona bağlı akciğer embolizmi ile benzeri tromboembolik olayların tedavisi için genelde, heparin, DMAH’lere ter­ cih edilir. Bu durumlarda heparin başlangıçta 5000 ünitelik yükleme dozunda (ağır olgularda 10000 ünite) i.v. injeksi­ yonla verilir, ardından hemen 15-25 ünite/kg/saat hızında sürekli i.v. infüzyona başlanır ve infüzyon istenilen sürece devam ettirilir. Olanak varsa infüzyon, infüzyon pompası ile yapılır. Alternatif bir yöntem heparinin 12 saatte bir 15.000 ünite dozunda ciltaltına (s.k., subkütan) injekte edilmesidir (s.k. intermitent uygulama). Tedavi sırasında 24 saatte bir veya daha sık aPTZ testi ile kanın koagülabilitesi izlenir. Tedavi için DMAH’ler de kullanılabilir. Bunlar 24 sa­ atte bir s.k. injeksiyonla uygulanır; dozları DMAH’nin tü­ rüne göre biraz değişir, ürünün prospektüsüne bakılmalı­ dır. Örneğin dalteparin derin ven trombozu ve akciğer embolizminin tedavisinde 24 saatte bir hastanın vücut ağırlı­ ğına göre 7500-15000 ünite arasında değişen bir dozda (83 kg’ın üstündekilerde 18000 ünite) s.k. injekte edilerek kul­ lanılır. DMAH’lerle laboratuvar testi ile izlemeye genellik­ le gerek yoktur. Yüksek riskli hastalarda (obezler, DVT veya akciğer embolizmi öyküsü, 40’ını geçmiş hastalar, malign tümör­ lüler, trombofılik hastalıkları olanlar, uzun ve karmaşık ameliyatlar gibi), ameliyat-sonrası DVT’ye karşı (özellik­ le büyük ortopedik ameliyatlarda) profîlaksi için DMAH’ler, standart heparine tercih edilir. DMAH’ler profılaksi için tedavi için kullanılandan daha düşük dozda s.k. injeksiyonla uygulanırlar. İlk doz ameliyattan 1-2 saat ön­ ce verilir, ameliyattan sonra 24 saatte bir ve yüksek riskli hastalarda 8-12 saatte bir injekte edilirler. Süre genellikle 7 gün veya hasta ayağa kaldırılana kadardır. Bir kezlik doz ilaca göre biraz değişir; örneğin dalterapirinin bir kezlik dozu genellikle 2500 ünitedir. Profîlaksi için standart he­ parin kullanılacaksa, ameliyattan 2 saat önce ve sonra 812 saatte bir 5000 ünite s.k. uygulanabilir. Ağır tromboembolik olayların tedavisinde heparin te­ davisine ek olarak heparine başlanırken, varfarine de (oral antikoagülan) başlanır. Heparin tedavisine en az 5 gün de­ vam edilir. Varfarine INR, peşpeşe 2 gün öngörülen aralık­ ta olana kadar devam edilir. Varfarinin dozunun etkinliği protrombin zamanı testi ile izlenir. Heparin, protrombin zamanı testini bozabildiği için testte kullanılacak kan nu­ munesi heparin injeksiyonundan hemen önce alınmalıdır. Heparinle tedavi ve profîlaksi için yukanda belirtilen s.k. intermitent uygulama yerine intravenöz intermitent uygulama da kullanılabilir, fakat tavsiye edilmez. Bu uy­ gulamada erişkinlere başlangıçta i.v. 5.000 ünite heparin injekte edilir, sonra 4 saatte bir 5.000-10,000 ünite injekte edilir. Dissemine intravasküler koagülasyonda uygulanan bir yöntem, erişkinlerde 50 ünite/kg, çocuklarda 25 üni­ te/kg heparin’in 6 saatte bir injekte edilmesidir. Her injek­ siyondan en erken bir saat önce kan numunesi alınarak test yapılmalı ve aşırı doz önlenmelidir. Bu uygulamaya doz ayarlamalı (dose-adjusted) heparin uygulaması adı veri­ lir. Çok-düşük-doz heparin uygulanmasının da (ilerde­ ki sayfalarda açıklandığı gibi), postoperatif venöz tromboembolizme karşı önleyici değerinin bulunduğu saptanmış­ tır.



515



Kullanıldığı yerler: İleride klinik farmakoloji ile ilgi­ li kısımda aynntılı olarak açıklanmıştır. Heparin rezistansı: Seyrek olarak, bazı hastalar hepa­ rine karşı başlangıçtan itibaren rezistans gösterirler; bun­ larda günde 50.000 ünite gibi çok yüksek dozlarda ancak yeterli bir etki elde edilebilir. Heparin rezistansının başlı­ ca tipleri şunlardır: (i) Faktör VIII düzeyinin doğal olarak yüksekliğine bağlı rezistans: Bu özelliği olan hastalarda aPTZ ilaçtan önce, normal bireylerdekine göre çok kısadır, (ii) Heparin klerensinin hızlanması: Masif akciğer embo­ lizmi sırasında görülebilen bir durumdur, (iii) Antitrombin eksikliği: Bunun kalıtsal şeklinde A III düzeyi fazla azal­ mamıştır (düzey normalin % 40-60’ı kadardır) ve hepari­ ne cevap azalmamıştır. Oysaki nefrotik sendrom, siroz ve dissemine intravasküler koagülasyon gibi hastalıklarda plazma A III konsantrasyonu normalin % 25’inin altına in­ miştir ve kazanılmış bir heparin rezistansı gelişir; ancak yüksek doz heparine yanıt verir. Yan tesirleri: Heparin’in en önemli yan tesiri aşın dozda verildiğinde çeşitli yerlerde spontan kanama mey­ dana getirmesidir. Mutad dozlarda kullanıldığında da pur­ pura, ekimoz, melana, hematüri ve diğer şekillerde kanama oluşturur. Aşın dozda, beyin kanaması yaptığı, ameliyat yarasından veya cilt ya da mukoza üzerindeki diğer çeşit yaralardan kanamaya neden olduğu bildirilmiştir. Hematü­ ri, erken ortaya çıkan bir belirtidir; heparin verilen hastada pıhtılaşma zamanı kontrol altında tutulurken bir yandan da idrann hematüri yönünden kontrolü tavsiye edilir. DMAH verilenlerde kanama riski azdır. Heparin, ciltaltına injeksi­ yon yerinde bazen, cilt grefti gerektirecek kadar ciddi nek­ roz yapabilir. Yüksek dozda (2.000 Ü/günt T xA 2 salıverilm esi



527



Trombin oluşması



Trom bosit yüzeyinde G PIIb/IIIa reseptör aktivasyonu



3 Trom bosit agregasyonu



Şekil 45.3. Arter çeperinin yırtılması (aterom plağının patlaması sırasında olduğu gibi) sonucu meydana gelen trombosit agregasyonuna yol açan olaylar zinciri ve antitrombositik ilaçlann etki yerleri. 1: Aspirin'in, 2: Klopidogrel'in, 3: Glikoprotein Ilb/IIIa reseptör antagonistlerinin etki yerleri



A kut koroner sendrom lar hakkında genel bilgi: Genelde antitrombotik ilaçlann, özelde antitrombositik ilaçlann profîlaksi dışında, tedavi amacıyla en yaygın kullanıldıklan klinik durum koroner arterin ateroskleroz plağı üzerinde oluşan taze trombusla tıkanmasına bağlı akut ko­ roner sendromlardır. Bunlar iki gruba ayrılırlar: (i) Stabil-olm ayan angina ve ST segmenti yükselmesiz* m yokard infarktusu (non-ST-segment elevation myocardial infarction, NSTEMİ): Sonuncu sendromda olgulann %90'dan fazlasında EKG'de Q dalgası gelişmemiştir. Bu iki durumda koroner arter dalında oluşan infarktus ar­ terin lumenini tam olarak kapatmadığından (bkz. 40. Konu, Şekil 40.2) myokardın bir yüzünden diğer yüzüne uzanan (transm ural) m yokard nekrozu yoktur. Sta­ bil-olmayan anginada iskemik myokard bölgesinde kalıcı doku hasarı olmadığından kanda myokard kaynaklı enzim­ lerde kural olarak yükselme olmaz. ST yükselmesiz infarktusta ise kanda bu enzimlerin (troponin î ve T, kreatin kinaz MB gibi) ve myoglobulinin düzeyi yükselmiştir. (ii) ST-segm enti yükselmeli* m yokard infarktusu (STsegment elevation myocardial infarction, STEMİ): Bu durumda trombus koroner arter dalını tamamen kapatmış­ * eski adıyla Q-dalgasız



528



45. Konu



tır ve bu dalla beslenen myokard bölgesinde, dalın büyük­ li ve kontrollü birçok denemede, yarar kriteri veya birin­ lüğü ile orantılı bir boyutta transmural nekroz alanı geliş­ cil uç-noktalar (end points) genellikle, tedavinin başla­ miştir. Yukarıda sayılan kalp enzimlerinin kan düzeyi faz­ masından sonra 30 gün içindeki (bazı denemelerde aynca la yükselmiştir. EKG'de ST segmenti yükselmesi yanında, altı aylık, hatta 12 aylık bir süredeki) kardiyovasküler ne­ olguların büyük bir kısmında Q-dalgası ortaya çıkmıştır. denlere bağlı ölüm, nükse bağlı ölümcül olmayan yeniden Kural olarak birinci grup sendromlarda trombusun infarktus veya akut koroner sendrom nedeniyle tekrar has­ büyümesini ve koroner arteri tam olarak kapatmasını önle­ taneye yatma veya revaskülarizasyon (stentleme, balon anmek için antitrombositik ilaçlar ve heparinler kullanılır. jioplastisi veya baypas ameliyatı gibi) gerekmesi gibi olayST yükselmesi olan akut myokard infarktusunda ise koro­ lann insidenslerinden oluşan bileşik uç-noktalar (“comner arter içindeki taze trombusu eritip koroneri açmak (re- posite end-points”) olmuştur. Bazı denemelerde lezyonlu perfuzyon veya rekanalizasyon) için fibrinolitik ilaçlar ve koroner arter dalındaki akım hızında meydana gelen düzel­ me de dikkate alınmıştır. Yüksek riskli stabil-olmayan an­ onlara yardımcı olarak antitrombositik ilaçlar kullanılır. gina ve ST yükselmesiz hastalarda yukanda sözü edilen Aspirin ve diğer antitrombositik ilaçların indikasheparin+aspirin+diğer antitrombositik ilaç tedavisi ve du­ yonları: Bunlar aşağıda ayrıntılı olarak belirtilmiştir. ruma göre perkütan koroner revaskülarizasyon yöntemi a) Akut koroner sendromlann tedavisi: Stabil-ol­ (mekanik reperfüzyon) uygulanması, birincil uç-noktayı mayan anginalı veya EKG'sinde ST-segmenti yükselmeteşkil eden olaylann insidensini, mortalite hariç, belirgin si-olmayan (Q-daigasız) akut myokard infarktuslu has­ derecede azaltmıştır. Ancak 7 günlük, 30 günlük veya da­ talann tedavisinde son on yıl içinde Önemli gelişmeler ol­ ha uzun sürede mortalite azalması az sayıdaki bazı dene­ muştur. Bu durumdaki yüksek riskli hastalann tedavisin­ melerde gözlemlenmiştir (Throckmorton, 2001). de trombozlu koroner arteri açmak için farmakolojik ve Akut myokard infarktusunun yerleşmiş (ST yüksel­ mekanik (diğer adıyla sokumlu veya invazif) yaklaşım ge­ nellikle birlikte kullanılır. Farmakolojik yaklaşımın sık mesi veya duruma göre transmural infarksiyonu gösteren kullanılan bir şekli aspirin, heparin ve glikoprotein Ilb/IIIa Q dalgası gelişmiş) olağan şeklinin tedavisinde de yukan­ reseptör antagonisti ile tedaviye hemen başlamaktır. Böyle da sözü edilen heparin + antitrombositik ilaç tedavisi ve bir durumda hastayla, eğer hastaneye gelmek üzere daha perkütan koroner revaskülarizasyon yöntemleri tercih edil­ evinde iken temas edilmişse hemen ağızdan 150-300 mg mez. Bu durumda, sözü edilen ilaçlarla mevcut trombusun aspirin alması söylenir. Çabuk tesir etmesi için aspirini büyümesini önlemeye ya da mekanik yöntemle damar aç­ çiğneyerek veya efervesan aspirin varsa, onu alması tavsi­ maya yönelik revaskülarizasyon girişimlerinden ziyade ye edilir. Adı geçen reseptör antagonistleri arasında absik- mevcut trombusu eritmeye yönelik fibrinolitik ilaç teda­ simabm tirofıbana göre daha üstün olduğu gösterilmiştir visi ile yapılan yeniden perfüzyon sağlama (reperfüzyon) (TARGET Araştırıcıları, 2001). Ancak ilk ilaçla tedavi, daha önem kazanır. Buna ileride değinilmiştir. ikinci ile olana göre yaklaşık 4 kez daha pahalıdır (350$'a Yanlış anlamayı önlemek için belirtilmesi gereken bir karşı 1350$, TACTICS Araştıncılan 2001). Mekanik yak­ nokta, akut koroner sendromlann tedavisinde sadece antit­ laşım (perkütan koroner revaskülarizasyon yöntemi) de rombotik ilaçlarla tedavi değil, fakat aynı zamanda nitrat uygulanabilir. Bu bağlamda lezyonlu (daha önce koroner ve beta-blokör İlaçlarla anti-iskemik tedavi (bkz. 40. anjiyografı yapılarak belirlenmiş) koroner arter dalına da­ Konu), opioid ilaçlarla analjezi ve 24 saat içinde ADE in­ marın kapanmasını engelleyen ve stent denilen boru şek­ hibitörü verilmeye başlanarak (bkz. 42. Konu) ileride inlinde bir metal tel örgünün (“kafesin”) kateter aracılığı ile faktus bölgesinin yeniden yapılanmasını düzeltmeye ve yerleştirilmesi (stentleme), önceden beri yapılan ve koro­ konjestif kalp yetmezliğini önlemeye yönelik tedavinin de nerdeki aterosklerotik plak hizasında kateterin ucundaki yapılmasıdır. Akut dönem geçtikten sonra statinler de bir baloncuğu şişip plağı patlatarak yok etmekten ibaret önem kazanır. olan balon anjiyoplastisine tercih edilir. Bazı stentler ya­ Yüksek ve orta riskli akut koroner sendrom tedavi­ vaş olarak antitrombotik ilaç veya stent tıkanmasını önle­ sinde kullanılan üçlü kombinasyonun önemli bir sorunu yen diğer tür bir ilaç (immünosüpresif ilaç gibi) salıveren ilaçlı stentlerdir. Belirtilen ilaç kombinasyonu damar çepe­ majör kanama olmasıdır. Ancak bu olay sık görülmez. Ör­ rindeki trombusun büyümesini ve böylece damann tıkan­ neğin en güçlü antitrombositik etki yapan absiksimab veri­ masını önledikten başka, mekanik yöntemin damar çepe­ lerek stent yerleştirilen 149 hastadan sadece birinde majör rinde yapacağı hasara bağlı olarak ilave trombus oluşması­ kanama ortaya çıkmıştır (ADMİRAL Araştıncılan, 2001). nı da önler. Antitrombotik tedavi eşliğinde, erken sokum­ Diğer çalışmalarda da insİdens düşük bulunmuş ve heparin lu (invazif) uygulama yapılmasının, tutucu bir yaklaşım­ ve aspirin eşliğinde absiksimab veya tirofıban verilen la, sokumlu yaklaşımı daha sonraya bırakmaya (geç so­ gruplarda majör kanama insidansı arasında fark bulunma­ kumlu uygulamaya) göre daha yararlı olduğu saptanmıştır mıştır. Aspirin ile birlikte klopidogrel verilen 6259 akut (TACTICS Araştıncılan, 2001). Stabil-olmayan angina ve­ koroner sendromu hastasında majör kanama insidensi ya ST yükselmesiz myokard infarktus şeklindeki akut ko­ %3.7 ve sadece aspirin verilen plasebo grubundaki 6303 roner sendromun başlamasından sonra 24 saat içinde baş­ hastada ise %2.7 olmuştur (göreceli risk 1.38). Bu gruplar­ lanılan aspirin ve klopidogrel kombinasyonu ile yapılan da yaşamı tehdit eden kanama insidensi sırasıyla %2.1 ve farmakolojik tedavinin de yararlı olduğu toplam 12.562 %1.8 olmuştur (fark istatistikçe anlamlı değil). Adı geçen hastayı kapsayan, plasebo (sadece aspirin verilen) kontrol­ meta-analiz çalışmasında majör ekstrakranyal kanama lü "Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent %2.3 oranında görülmüş ve bu nadiren ölümcül olmuştur. Events" Denemesinde (2001) saptanmıştır. Şimdiye kadar Stabil-olmayan anginalı ve ST-yükselmesiz myokard çok sayıda (50.000 den fazla) hastada yapılan rastgelleme- infarktuslu hastalar düşük riskli bulunmuşsa (yani serum­



Antitrombotik İlaçlar: Antikoagülan İlaçlar, Antitrombositik İlaçlar ve Trombolitik İlaçlar



da troponin T veya diğer kalp izoenzimleri düzeyi yüksel­ memiş ve gögüs ağrısı geçmiş hastalarda) sadece aspirin ve heparin veya düşük molekül ağırlıklı heparin ile farm a­ kolojik reperfüzyon sağlanır. Güçlü antitrombositik etki­ li glikoproteİn Ilb/IIIa antagonisti kullanmaya veya meka­ nik reperfuzyona gerek yoktur. Bunlarda farmakolojik et­ kenlerle veya ekzersizle yapılan stres testlerinde iskemi indükleniyorsa tanısal koroner angiyografi yapılır, sonra ge­ rekiyorsa perkütan koroner revaskülarizasyon (stent yer­ leştirme dahil) yapılabilir (Boden ve McKay, 2001). Yük­ sek riskli hastalann tedavisinde ise, heparin ve glikoprote­ İn Ilb/IIIa reseptör antagonistleri gibi parenteral uygulanan güçlü antitrombotik ilaçlar kısa süre, genellikle 72 veya 96 saat kadar uygulanır. Absiksimab daha önce belirtilen özelliği nedeniyle bir kez verilir. Heparinlerin en az 48 sa­ at verilmesi gerekir. Balon anjiyoplastisi yapma veya stent yerleştirme gibi mekanik girişimlerden önce bu ilaçlara başlanmalı, girişim sırasında ve ardından sürdürülmelidir. Aspirin uygulamasına akut dönemden sonra da sekonder profılaksi amacıyla uzun süre devam edilir. Aspirine da­ yanamayan hastalarda onun yerine klopidogrel ile profilaksiye devam .edilir. Tiklopidin hematolojik yan tesir riski nedeniyle, daha önce belirtildiği gibi pek tercih edilmez. b) Elektif perkütan koroner revaskülarizasyon: Bu durumda, yukanda akut koroner sendromlar sırasında ya­ pılana benzer şekilde ve orada belirtilen amaçla heparin ile kombine akut antitrombositik ilaç tedavisi yapılır; buna gi­ rişimden önce başlanması tavsiye edilir. Birçok denemeyi gözden geçiren Antiplatelet Trialists’ Collaboration grubu (1994b)’ye göre, koroner baypas ve koroner anjiyoplasti dahil çeşitli tipte revaskülarizas­ yon girişimi yapılmış hastalarda,antitrombositik ilaç uy­ gulaması arter veya greft tıkanması riskini yaklaşık % 50 azaltmaktadır. Antitrombositik ilaca cerrahi girişimden ön­ ce veya ondan sonra 24 saat içinde başlanması aynı dere­ cede etkili bulunmuştur. c) A kut m yokard infarktusunun ikincil profilaksisi: Akut myokard infarktusu ve diğer iki akut sendromu geçiren hastalarda bu olaylann tekrar meydana gelmesini önlemek bakımından uzun süreli aspirin veya klopidogrel ile yapılan profilaktik uygulamanın yararı pek çok klinik denemede gösterilmiştir ve bu ilaçlar rutin olarak kullanı­ lır. Klopidogrel’e göre daha yeni olan ADP antagonistleri ile deneyim halen fazla değildir. Yukanda belirtilen metaanaliz çalışması da bu durumu teyid etmiştir. Uygulamanın akut sendrom sırasmda mümkün olduğu kadar erken baş­ laması uzun vadedeki yaran artırır. Meta-analiz çalışma­ sında 12 denemenin kapsadığı myokard infarktusu geçir­ miş 18.788 hastada ortalama 27 ay süre ile antitrombositik ilaç kullanılması, ciddi vasküler olaylan (ölümcül olmayan myokart infarktusu, ölümcül olmayan inme ve damar komplikasyonuna bağlı diğer olaylan) yaklaşık %25 ora­ nında azaltmıştır (mutlak azalma ise her bin hastada 36 da­ ha az olaydır). Bu yarara karşılık denemeler boyunca ma­ jör ekstrakranyal kanama insidensinde yaklaşık %0.3'lük (veya yılda 1.000 hasta için 1 olay) bir artma gözlemlen­ miştir. d) A kut m yokard infarktusunun birincil profilaksi­ si: A.B.D.’de son yıllarda koroner hastalığı geçirmemiş 22.000 erkek hekim üzerinde, yaklaşık 5 yıl süre ile gün aşın 325 mg aspirin veya plasebo verilerek yapılan kont­



529



rollü bir denemede, total akut myokard infarktusu sayısı­ nın aspirin ile aşağı yukan yanyanya azaltıldığı bulunmuş­ tur; ancak ağır ve fatal hemorajik inme insidensinde İsta­ tistikçe anlamlı olmasa bile artma gözlenmesi ve total ölüm insidensi ile kardiyovasküler ölüm insidensi bakı­ mından, aspirin ve plasebo alan gruplar arasında pek fark bulunmaması söz konusu çarpıcı sonucu gölgelemiştir (Steering Committee of the Physicians Health Study Rese­ arch Group, 1989). Bu incelemede önemli vasküler olayla­ nn (non-fatal myokard infarktusu + non-fatal inme + bü­ tün nedenlere bağlı kardiyovasküler ölümler) sayısı kom­ bine edildiğinde, aspirin alan grupta riskin % 23 azaldığı bulunmuştur. Aynca bulguların yeniden analizi, aspirin alan grubun çeşitli alt-gruplannda myokard infarktusunda göreceli azalmanın aynı olduğunu; fakat mutlak azalmanın ve yararın, yüksek riskli alt-gruplarda (diyabetli, sigara içen, hiperkolesterolemili, hipertansiyonlu veya soygeçmişinde koroner hastalığı olan alt-gruplarda) en fazla oldu­ ğunu göstermiştir. İnfarktus geçirmemiş stabil angina’lı alt-grupta aspi­ rin, myokard infarktusu riskini en az angina’sız hastalarda­ ki kadar azaltmaktadır. İsveç’te 2035 kronik stabil angina’lı hastada günlük 75 mg aspirin veya plasebo verilerek yapılan bir denemede aspirin myokard infarktusu ve ani ölüm insidensini % 34 oranında düşürmüştür. Sonuçları son zamanlarda yayımlanan ikisi sağlıklı ve üçü vasküler risk faktörlü kişilerde yapılmış beş klinik de­ nemeye dayanan bir m eta-analiz çalışmasında akut myo­ kard infarktusuna karşı aspirinle primer profilaksinin insidenste %4-42 arasında (ortalama %26) azalma sağladığı bulunmuştur (Hart ve diğ., 2000). Bu çalışma 52.251 özne­ ye dayanmaktadır ve günlük doz 75-650 mg'dır. Bu, aspi­ rinin birincil profilaksideki değeri için önemli bir destektir. Sonuç olarak, on yıllık koroner arter hastalığı riski %15 veya daha fazla olan kişilerde, kan basıncının kontrol altında tutulması koşuluyla vasküler olaylara karşı düşük doz aspirinle birincil profilaksi yararlıdır. e) Aortokoroner greftlerin açıklığının korunm ası: Koroner arter bypas greftleme (KABG, kısaca baypas) ameliyatı geçiren hastalarda, kontrollü olarak yapılan iki denemede, ameliyattan önce veya en geç 60 saat içinde ameliyattan sonra başlanmak koşuluyla dipiridamolla bir­ likte aspirin verilmesinin koroner greftin tıkanmasını önle­ diği bulunmuştur (Chesebro ve diğ., 1984 ve Brown ve diğ., 1985). Bu denemelerde, tek başına aspirin ile tıkanma insidensinde istatistiksel anlamlı bir azalma olmamıştır. Bu denemelerde kullanılan dozdaki aspirinin (günde 1-3 kez 325 mg) ve dipiridamolun (günde 3 kez 75 mg) periopera­ tif verilmesinin postoperatif lokal kanamayı artırmadığı görülmüştür. Sözkonusu iki denemenin aksine, diğer bir deneme (Lorens ve diğ., 1984), tek başına günde 100 mg verilen aspirinin koroner greftindaki trombozu önlediğini göstermiştir. f) Geçici iskemik nöbetlerin (“TİA”) ikincil profi­ laksisi: Aspirin veya onun alternatifi olan klopidoprel bu amaçla rutin olarak kullanılır. Geçici iskemik nöbet şüphe edilen hastalara hemen günde 300 mg aspirin verilmeye başlanmalıdır (Kayaalp, 2011). Aspirine aşın duyarlık olanlarda veya bir proton pompası inhibitörü ile verilmesine karşın tolere edemeyen­



530



lerde, alternatif olarak günde 75 mg klopidogrel verilir. Tanı doğrulanırsa başka kardiyovasküler olay gelişmesini önlemek için ikincil önleme tedavisi yapılır. Bunun için günde bir kez 75 mg aspirin ile birlikte, modifiye salimli 200 mg dipiridamol günde 2 kez verilir, hastada aspirin kontrindike ise veya tolere edilemiyorsa sadece dipirida­ mol uygulanır. Benzer durumlar nedeniyle dipiridamol da verilemiyorsa sadece klopidogrel ile tedavi edilir. Daha yeni ADP antagonistleri olan prasugrel ve tikagrelor ile bu indikasyonda yeterli deneyim olmadığı için onlar halen kullanılmazlar. Dipiridamolun hemen salan şeklinin aspiri­ ne eklenmesinin tek başına aspirine göre ilave bir yarar sağlamadığını gösteren klinik denemeler vardır (bkz. Kayaalp ve diğ., 2009, 45. Konu). İnmeli hastada ikincil profîlaksi için aspirin kullanılmadan önce, inmenin hemorajik inme olmadığına emin olunmalıdır. Antitrombotik Denemeciler Ortakçaba meta-analizi (2001) çalışmasında, daha önce akut inme veya TİA geçir­ miş olan hastalarda 2 yıl antitrombositik ilaç profılaksisinin, ciddi vasküler olay sayısında mutlak değer olarak yap­ tığı azalmanın 1.000 hastada 38 olduğu bulunmuş, ölüm­ cül olmayan inmede göreli azalma ise %25 dolayında ol­ muştur. Akut trombotik (iskemik) inme geçiren hastalarda (hemorajik inme değil), ciddi vasküler olay sayısındaki mutlak azalma üç haftalık tedavi sonunda her bin hasta için 9 olmuştur. Bu uygulamalarda antitrombositik ilaç tedavi­ sine bağlı majör ekstrakranyal kanamanın mutlak riski, mutlak yarara göre önemli derecede düşük bulunmuştur. Çok sayıda denemenin sonuçlarını gözden geçiren Antiplatelet Trialists’ Collaboration grubu (1994)’e göre TİA’lı hastalarda yaklaşık 3 yıl antitrombositik İlaç uygu­ lama, fatal-olmayan inme, fatal-olmayan myokard infark­ tusu ve kardiyovasküler nedenlere bağlı ölüm riskini belir­ tilen süre içinde yaklaşık 1/4 oranında azaltmıştır. g) İskemik inmenin birincil profilaksisi: Aspirin uy­ gulanmasının sağlam kimselerde iskemik inmeye karşı birincil profîlaksi sağlayıp sağlamadığı karmaşık bir konu­ dur. Büyük sayıda özneye dayanan ve yukarıda sözü edilen Hart ve diğ. (2000)'in meta-analiz çalışmasında, inme İnsidensinde klinik belirti veren vasküler hastalığı olanlarda belirgin derecede ve vasküler hastalık için majör risk fak­ törü bulunanlarda daha az derecede olmak üzere aspiri­ nin koruma sağladığı bulunmuştur. Ancak sağlıklı kimse­ lerde intrakranyal kanama nedeniyle inme insidensinin bi­ raz artabildiği bildirilmiştir. h) İskemik inmenin tedavisi ve ikincil profilaksisi: İskemik inmeye ilişkin akut semptomlar gösteren hastalar hemen inme tipinin saptanması ve uygun bir tedaviye baş­ lanılması için hastaneye sevk edilmelidir. Akut iskemik inme tanısı doğrulanırsa ve semptomların başlamasından sonra 3 saat içinde verilebilirse alteplaz gibi trombolilitik bir ilaçla tedaviye başlanır. Bu indikasyonda trombolitik tedavinin deneyimli bir uzman tarafından uygulanması tavsiye edilir (BNF62, 2011). Tromboliz sağlanmışsa bun­ dan 48 saat sonra ve tromboliz uygulanmayanlarda semp­ tomların başlamasından sonra 48 içinde mmükütı olduğu kadar erken günde 1 kez 300 mg aspirin verilmeye başlanır. Bir proton pompası inhibitörü ile birlikte verilme­ sine karşın hasta aspirini tolere edemiyorsa veya kontrin­ dike ise aspirine alternatif olarak ağızdan günde bir kez 75



45. Konu



mg klopidogrel verilir. Sinüs ritmi olan, atriyum fibrilas­ yonu bulunmayan hastalarda antitrombositik tedaviye alternatif olarak antikoagülanlar kullanılmaz. Ancak derin ven trombozu veya akciğer embolisi belirtisi olan ya da bunlar için yüksek risk bulunanlarda iskemik inmenin akut dönemi geçtikten sonra intravenöz antikoagülan (heparinler gibi) tedavisine başlanılır, buna uygun bir zamanda oral antikoagülanlarla (varfarin gibi) devam edi­ lir. Atriyum fibrilasyonuna bağlı kardiyoembolik iskemik inme hastalarında önce günde 300 mg aspirin ile antitrom­ bositik tedavi yapıldıktan sonra heparinlerle tedavi düşünülebilir. Hastada hipertansiyon varsa inmenin akut döneminde antihipertansif tedaviye beyin perfüzyonunu olumsuz etkileyeceği için, hipertansiyonla ilgili acil bir durum varsa veya trombolitik tedavi düşünülüyorsa başla­ nabilir. Akut dönemde antihipertansif tedavide kan basın­ cının 130/80 mmHg sınırın altında tutulması hedeflenir. Hastalığın akut fazı geçtikten sonra ikincil profîlaksi için, atriyum fibrilasyonu bulunmayan hastalarda günde 75 mg klopidogrel verilir. Bunun alternatifi yukarıda dozları belirtilen aspirin ve/veya modifıye salimli dipiridamol uygulanmasıdır. i) Diğer indikasyonlar: Yukarıda belirtilen meta-analiz (2001) çalışmasında periferik arter hastalığı olan 9.241 hastada antitrombositik ilaçlarla profılaksinin, ciddi vasküler olay insidensini %23 oranında azalttığı bulun­ muştur. Düşük doz aspirin kullanılması bu indikasyonda yerleşmiş bir uygulamadır. Kalp kapakçığı protezi takı­ lan hastalarda tromboembolik komplikasyonları önlemek için dipiridamol, oral antikoagülanlann önleyici etkisini artırmak ve onların daha düşük dozda ve daha az yan tesir ile yararlı olmasını sağlamak için kullanılır (Sullivan ve diğ., 1971). Bu indikasyonda dipiridamol ile birlikte veri­ len aspirin de önleyici etki gösterir. Halen aspirinin dipiri­ damol ile birlikte kullanılması genellikle sadece bu indi­ kasyonda tavsiye edilmektedir. Kronik hemodiyaliz has­ talarındaki arteriyovenöz şantta tromboz oluşmasını gün­ de 160 mg aspirin önler (Harter ve diğ., 1979). Derin ven trombozunun ve onunla ilgili akciğer embolİzminİn, yatkınlık yaratan cerrahi girişim geçirmiş veya iç hastalığı bulunan hastalarda, aspirin tarafından kısmen önlenebildiğini gösteren İncelemeler vardır. Ancak etkilili­ ği kısıtlıdır. Aspirin’in antitrombositik dozda riski Başta aspirin olmak üzere çeşitli antitrombositik ilaç­ ların kronik uygulama sırasında ortaya çıkan yan tesirleri, birçok denemede incelenmiştir. Aspirin’in analjezik ve antiinflamatuvar dozda kullanıldığında meydana gelen yan tesirleri 70. Konuda belirtilmiştir. Aspirin’in ve diğer non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlann en korkulan, fakat görece seyrek görülen yan te­ sirleri olan yukarı gastrointestinal kanal ülserasyonu, kanaması ve perforasyonunun ve sık görülen, fakat ciddi olmayan diğer semptomlann (karın ağrısı, bulantı ve ekşi­ me gibi) insidensi, 4 yıl günde 300 mg aspirin verilen has­ talarda daha önceki denemelerdekinden daha düşük bulun­ muştur. İngiltere’de yapılan UK-TIA Denemesinde, yuka­ rı gastrointestinal semptom insidensi günde 300 mg aspirin



Antitrombotik İlaçlar: Antikoagülan İlaçlar, Antitrombositik İlaçlar ve Trombolitik İlaçlar



alan grupta % 31, günde 1.200 mg alan grupta % 41 ve pla­ sebo alan grupta % 26 olmuştur (UK-TLA Study Group, 1991). Antitrombositik dozda verilen aspirin ile birlikte gastrointestinal komplikasyonu önlemek için duyarlı kişi­ lerde, mide asid salgısının azaltan bir proton pompası inhi­ bitörü ilaç (bkz. 95. Konu) verilebilir. Trombosis Prevention Trial incelemesinde ortalama 1.1 yıl süre ile izlenen ilk 3.667 hastada 75 mg’lık enterik-kaplanmış aspirin tableti ile yapılan uygulamanın gast­ rointestinal semptomlarda plaseboya göre bir artma yap­ madığı bulunmuştur (Meade ve diğ., 1992) Bir incelemede günde 75 mg aspirin’in konstipasyon insidensini yaklaşık üç kez artırdığı bulunmuştur. Çok sayıda aspirin deneme­ sinin genel değerlendirilmesinde, uzun süre aspirin ve di­ ğer antitrombositik ilaç alanlarda hemorajik inme insidensinde istatistikçe anlamlı olmayan % 20’likbir artma oldu­ ğu bulunmuştur. Aspirin düşük dozda da olsa, birlikte diğer nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar kullanıldığında gastrointestinal yan tesir olasılığı artar. Bu nedenle aspirin kullananlarda ilave bir analjezik gerektiğinde antiinflamatuvar nitelikte olmayan parasetamol ve benzeri analjezikler tercih edil­ melidir. Aspirin renal prostaglandin sentezini, diğer non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlara göre zayıf inhibe eder. Anti­ inflamatuvar dozunun altında kalan ufak dozlarda böbrek fonksiyonunda pratik önemi olan bir bozulduk yapmasına olasılık verilmemektedir. Bununla beraber antitrombositik dozlarda sistolik kan basıncını hafif yükseltebilir. Ayrıca anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinin ve anjiotensin reseptör blokorlerinin terapötik etkinliğini azaltabilir.



III. Trombo)itik (Fibrinolitik) ilaçlar Fibrinoliz, (tromboliz) pıhtılaşma sonucu oluşan fib­ rin’in kimyasal parçalanması suretiyle pıhtının erimesi olayıdır. Fibrinoliz kimyasal bakımdan bir proteoliz olayı­ dır; fibrin’den, önce kısa zincirli fıbrinopeptidler, sonra ufak peptidler ve serbest amino asidler meydana gelir. Fibrin’in eritilmesi, damar endotel hücrelerinde prekürsör ha­ linde sentez edilip salgılanan plazmin (fîbrinolizin) adlı bir proteolitik enzim tarafından yapılır. Bu, özgül-olmayan bir proteazdır; fibrinojen ve diğer pıhtılaşma faktörle­ rini de yıkabilir. Plazmin, normal durumda plazmada, plazminojen (profibrinolizin) adı verilen ve tek zincir halinde 791 amino asidden oluşan bir prekürsör glikoprotein halinde bulunur. Salgılandıktan sonra plazmadan ça­ buk uzaklaştırılır; kalan kısmı plazminojen aktivatör inhibitörü-1 ve -2 adlı proteinle bağlanmıştır. Fibrinolitik ilaçlar ve diğer bazı etkenler, plazminojenin 560 sayılı arginini üzerindeki peptid bağını koparır ve plazminojen’in plazmin’e dönüşmesini aktive ederler; böylece plazmanın fibrinolitik etkinliğinin artmasına neden olurlar. Bu du­ rumda, fibrinolitik ilaç verilmeden önce oluşmuş pıhtılar eriyebilir ve ayrıca, yeni oluşan fibrin’in hemen erimesi nedeniyle pıhtılaşma engellenmiş olur. Plazmin’in normal­ de devamlı olarak oluşması ve dolaşımın yavaş olduğu kü­ çük damarlarda meydana gelen ufak fibrin kümelerini or­ tadan kaldırmak üzere devamlı etkinlik göstermesi olası­



531



dır. Tavşanlara, ufak tanecikler haline getirilmiş fibrin, süs­ pansiyon şeklinde i.v. injekte edildiğinde, bunlann plaz­ min ile eritildikleri saptanmıştır. Fibrinoliz olayı ile onu başlatan ön-olaylar (doku ve plazma proaktivatörlerinin aktivatörlere dönüşümü ve plazminojen aktivatörünün plazminojen’i plazmin’e çevirmesi), plazmin’in fibrinden başka fibrinojen’in parçalanmasını (defibrinasyonu) da ar­ tırması ve diğer olaylar Şekil 45.4’te gösterilmiştir. Vücuttaki iki endojen plazminojen aktivatörü yapılır; bunlar doku plazminojen aktivatörü (tissue plasminogen activator, t-PA) ve urokinazdır. Bunlardan yaygın fonksiyonel önemi olan t-PA’dır ve çeşitli dokularda da­ mar endotel hücreleri tarafından sentez edilir ve salıverildiği yerde lokal olarak etki yapar. Dolaşan kanda çok dü­ şük konsantrasyonda bulunur. Endotelde oluşan t-PA, 72.000 dalton molekül ağırlığında tek zincirli polipeptid şeklindedir; endojen proteazlar (plazmin, doku kalikreini ve aktive edilmiş faktör X) tarafından, bir disülfür köprü­ sü İle birleşmiş hafif ve ağır zincirden oluşan çift zincirli t-PA’ya dönüştürülür. Bu dönüşümün fibrinoliz esnasında meydana geldiğine inanılmaktadır. Bu iki zincir şeklinin katalitik etkinliği arasında ortamda fibrin varsa fark yok­ tur. Gerek t-PA ve gerekse plazminojen, fibrin molekülüne direkt olarak bağlanırlar ve bağlandıktan sonra etkileşirler. Serbest plazmin de fibrine bağlanır. t-PA, plazminojen ve plazmin, daha az ölçüde de olsa fibrinojene de bağlanırlar ve onu parçalayıp fibrinojen deplesyonu (defîbrinasyon) yaparlar; bu istenmiyen bir durumdur. Normalde damar endotelinden t-PA salıverilmesi bir dizi kompleks fiziksel ve humoral faktörün kontrolü altındadır. Damar çeperinde­ ki fibrinolitik sistem sürekli olarak etkinlik gösterir ve ay­ nı yerde zıt yönde etkinlik gösteren pıhtılaşma sistemini dengeler; damar çeperinde oluşan trombuslan eritir ve böylece damarların açıklığını sürdürmeye çalışır. Plazma­ da ve dokularda t-PA’nın plazminojen üzerindeki etkisini inhibe eden faktörler de vardır; bunlar a 2-plazmin inhi­ bitörü ile yukanda sözü edilen plazminojen aktivatörü in­ hibitörü -1 ve -2 (PAİ-1 ve -2 )’dir. Diğer endojen plazminojen aktivatörü olan ürokinaz yapıca t-PA’dan farklıdır; vücutta yaygın bir etkinlik gös­ termez. Sadece böbrek tubulus hücrelerinde oluşur ve id­ rarla itrah edilir. Böbrek ve üriner kanal düzeyindeki fibri­ nolitik etkinliğe katkıda bulunur. Damar içinde oluşmuş trombusu eriten ve böylece trombusla tıkanmış damarı açan ilaçlara trombolitik veya fibrinolitik ilaçlar adı verilir Halen kullanılan beş trom­ bolitik ilaç vardır; bunlar streptokinaz, alteplaz (rekom­ binant doku plazminojen aktivatörü), reteplaz ve tenekteplaz ve ürokinaz’dır; en fazla kullanılan ilk İkisidir. Tenekteplaz en yenisidir. Türkiyede halen alteplaz ve üroki­ naz preparatları pazarlanmıştır. Yukanda sayılan ilaçlardan üçü yani alteplaz, reteplaz ve tenekteploz fibrine özgül (fibrin-specifıc) ilaçlardır; şu anlamda ki trombusta fib­ rine yapışmış durumdaki plazminojeni aktive ederler ve mutad dozlarda verildiklerinde, kanda dolaşan serbest plazminojeni pek aktive etmezler, esas olarak trombusta lokal fibrinoliz yaparlar. Dolaşan kandaki plasminojen’in aktivasyonu, istenmiyen bir durumdur; çünkü böyle bir du­ rum hiperplazminemiye ve artan yaygın fibrinoliz sonucu koagülasyon defektine ve kanamalara neden olur, ayrıca kanda dolaşan fibrinojen’in yıkımı da artar ve fibrinojen



532



45. Konu



Hageman faktörü (XII) V Başlatıcı I uyarı |



& ^



Plazma proaktivatörü



XII a '



\



Doku proaktivatörü



PROFİBRİNOLİZİN



(plazminojen)



Parçalanma. ürünleri



Profibrinolizin aktivatörleri



V



Protrombin Faktör V — Faktör VII



Parçalanma ürünleri



FİBRİNOLİZİN (plazm in)



▲



I-----



- PIHTILAŞM A -



' FİBRİNOJEN



• Fibrin monomeri _________ * _____



►FİBRİN — ► PARÇALANM A x ÜRÜNLERİ



Anormal fibrin polimerleri



A rtıncı etki A.



Endojen inhibitörler



x



Endojen antiplazm inler



deplesyonu olur. Streptokinaz ve bayağı ürokinaz, fibrine özgül değildir ve özgül ilaçlara göre daha sık hemorajik komplikasyonlara yol açarlar; ancak özgül olanlarla olma­ yanlar arasındaki farkın uygulamada fazla belirgin olmadı­ ğı görülmüştür. Trombolitik ilaçların önemli bir sakıncası uygulanma­ larından sonraki 24 saat içinde kanda, paradoksİk olarak, hiperkoagülabl durum yapabilmeleridir. Şöyle ki bu ilaç­ lar trombin’i aktive ederler; Bu şekilde hem koagülasyon mekanizmaları aktive edilir ve hem de trombin, trombosit­ lerin güçlü bir stimülanı olduğu için trombosit agregasyo­ nu artırılır.Bu durum, myokard infarktusunun tedavisi için kullanılan trombolitik ilaçların açtığı arterin, yeniden trombus oluşması ile tıkanmasını (re-oklüzyonu) kolay­ laştırır. Aspirin, trombin ile oluşturulan trombosit agregas­ yonunu önleyemez. Ancak klinik denemeler aspirin uygu­ lanmasının re-oklüzyon insidensini azalttığını göstermiş­ tir. Heparin uygulamasının reoklüzyonu önleme bakımın­ dan yararı tartışmalıdır. Genellikle kullanılmaz. 1. Streptokinaz ve ürokinaz: Trombolitik olarak kullanılan iki ilaç streptokinaz ve ürokinaz’dır. Bunlardan ilki C grubu beta-hemolitik streptokoklar tarafmdan salgı­ lanan ve gerçekte enzimatik özellik taşımayan bir protein­ dir. Bu madde streptokok kültürlerinden elde edilir. İkinci­ si ise insanda ve diğer memelilerde doğal olarak böbrekte parenkima hücreleri tarafından salgılanan ve idrar içinde atılan iki zincirli bir enzimatik proteindir. Fötal insan böb­ reğinden hazırlanan böbrek hücre kültürlerinden elde edil­ miştir. Klinik etki profilleri yakından benzer. Streptokinazın yarılanma ömrü 23 dakikadır. Karaciğer ve böbrekten elimine edilir. Streptokinaz dolaylı bir aktivatördür; etkisini iki kade­ mede oluşturur. Önce plazminojenle bir kompleks yapar; böylece streptokinazın aktif noktası ortaya çıkar. Komp­ leks, serbest (kompleks yapmamış) plazminojen molekül­ lerini, aktif plazmine çevirir. Streptokinaz aşırı dozda veri­ lirse, ilginç olarak fîbrinolitik etkinliği artıracağı yerde azaltır. Çünkü bu durumda ilaç, plazmadaki plazminojen



3_l



Şekil 45.4. Fibrinoliz olayı ve onu başlatan ön olayların şematik olarak gösterilmesi. Siyah oklar dönüşümleri, beyaz oklar ise katalitik etkeni temsil etmektedir. Fibrinolizin (plazmin), bir taraftan fibrini eritirken, öte yandan fibrinojen’in parçalanmasını hızlandırır (defibrinasyon). Fibrinolizin’in etkisi altında fazla miktarda oluşan fibrin ve fibrinojen parçalanma ürünleri, fibrin monomerleri ile birleşerek anormal fibrin oluşumuna neden olurlar ve böylece pıhtının niteliğini bozarlar.



moleküllerinin büyük bir kısmını kompleks halinde bağlar ve geride aktivasyona elverişsiz az sayıda molekül kalır. Streptokinaz; diğer ilaçlara göre daha düşük fiyatlı ol­ ması nedeniyle alteplaza ve diğer ilaçlara tercih edilebilir. Tıkanmış arteri açma ve mortaliteyi azaltma bakımından daha az etkilidir. Ancak ISIS—2 ve ISIS—3 incelemeleri, streptokinazın trombolitik etkililiğinin diğer ilaçlannkine eşit olduğunu göstermiştir. Streptokinazın rekombinant bir insan proteini olan alteplaza göre dezavantajı, fibrine öz­ güllüğünün çok az olması, ateş, alerjik reaksiyon ve hipo­ tansiyon yapmasıdır. Buna karşılık alteplaz, streptokinaza göre daha sık non-serebral kanama yapar ve ayrıca, çoğu serebral kanamaya bağlı, daha fazla sayıda inmeye neden olur. Streptokinaz ile tedavinin bedeli, alteplaz ile ve diğer ilaçlarla yapılana göre çok daha düşüktür. Kullanılış: Streptokinaz, akut myokard infarktusunun tedavisinde 60 dakika boyunca i.v. infüzyonla 1.500.000 ünite dozunda verilir. Aynca koroner-içine de uygulanabi­ lir. Diğer fîbrinolitik ilaçlardan farklı olarak akut myokard infarktusundan başka, aşağıdaki indikasyonlarda da ye­ ilk terince denenmiş ve klinik kullanıma girmiştir; bunlar de­ rin ven trombozu, akciğer embolizmi, periferik arterlerde­ ki akut arter tromboembolizmi ve santral retinal venöz ya da arteriyel trombozdur. Streptokinaz ayrıca trombozla tı­ kanmış arteriyovenöz şantları açmak için de kullanılır. Streptokinaza karşı vücutta onu bağlayıp etkisiz hale getiren antikorlar oluşur. Bunlar tedavinin başlangıcından 4 gün sonra ortaya çıkmaya başlar; bu nedenle 4 günden sonra streptokinaz tekrar kullanılmaz. Ürokinaz, streptokinaz için sayılan indikasyonlarda kullanılır. Onun gibi daha az etkilidir. Dozu için prospektusuna bakılması tavsiye edilir. Aynca fibrin pıhtılan ile tıkanmış ven-içi kateter ve kanüllerin açılması için kulla­ nılır; bunlar içine, 2 ml steril şalinle 5000-25.000 ünite karıştırılarak injekte edilir. Dört saate kadar içerde bırak­ tıktan sonra eriyen pıhtı dışarıya aspire edilir. 2. Alteplaz: Damar endoteli kaynaklı endojen doku plazminojen aktivatörünün (t-PA’nın) rekombinant DNA



Antitrombotik İlaçlar: Antikoagülan İlaçlar, Antitrombositik İlaçlar ve Trombolitik İlaçlar



teknolojisi ile elde edilen şeklidir. Molekül ağırlığı 63.000 - 65.000 daltondur. İlk zamanlar çift zincirli şeklinden zengin preparatları yapılmışsa da son zamanlarda fibrine daha fazla özgül olan tek zincirli (“single chain”) şeklin­ den zengin olan rt-PA preparatları üretilmektedir. Pıhtıda­ ki fibrine doğrudan doğruya bağlanır ve aynı şekilde bağ­ lanmış olan plazminojeni aktive ederek pıhtı içinde trom­ boliz yapar. rt-PA’nm kanda dolaşan plazminojen’e afînitesi düşüktür. Ancak yüksek dozda onu da aktive edebilir ve dolaşan kanda fibrinojen deplesyonu yapabilir; böylece diğer trombolitik ilaçlar gibi, sistemik litik duruma neden olabilir, buna bağlı olarak kanama insidensi artar. İlaç olarak kullanılan alteplaz, vücutta hızlı metaboli­ ze edilir; kanda yarılanma ömrü 3-6 dakika kadardır ve bi­ reyler arasında değişkenlik gösterir. Eliminasyon yanlan­ ma ömrü 5-10 dakikadır; karaciğerde yıkılır. Çabuk yıkıl­ ması nedeniyle i.v. infüzyonla verilir. Alteplaz; akut myokard infarktusu, akciğer embolisi ve akut iskemik inmede kullanılır. En fazla denendiği indi­ kasyon akut myokard infarktusunun tedavisidir ve infarktusun başlamasından sonra 4-6 saat içinde verilmesi tavsi­ ye edilir; daha sonra verildiğinde iskemiye bağlı olarak gelişen geri-dönüşsüz bozukluklar nedeniyle yaran azalır. Alteplaz tedavisi ile ilgili birçok dozlam rejimi kul­ lanılmaktadır; bunlar arasında total doz, dozun vücut ağır­ lığına göre ayarlanması, yükleme dozunun miktan ve uy­ gulamanın süresi bakımından farklar bulunur. Akut myo­ kard infarktusunun tedavisinde hızlandınlmış veya olağan rejim uygulanır. Bunlar Kitabın 11. Baskısında açıklan­ mıştır (bkz. s.511). Alteplaz, akut myokard infarktusundan başka akciğer embolizminin akut tedavisinde de kullanılır. Bunun için önce 1-2 dakika boyunca 10 mg i.v. injeksiyon yapılarak yükleme uygulanır, sonra 2 saat boyunca 90 mg i.v. infüz­ yonla uygulanır (toplam doz 100 mg). Bu indikasyonda 65 kg'dan düşük kilolu hastalara toplam 1.5 mg/kg dozunda verilir. Alteplazın, streptokinaza üstünlüğü, daha az alerjik yan tesir yapmasıdır. Terapötik etkinlikleri eşit derecede­ dir; ancak infarktusun başlangıcı ile ilaca başlama arasm­ daki süreye göre başarı oranının azalması alteplaz ile daha az olur. Fibrine-özgül fîbrinoliz yapması ve sistemik litik duruma daha az neden olması beklenirse de uygulamada hemorajik komplikasyon insidensi diğer trombolitik ilaç­ larla olandan daha az bulunmamıştır. Alteplazdan sonra reperfuzyon aritmileri daha sık olur; bunun nedeni bu ilacm daha yüksek oranda rekanalizasyona (reperfüzyona) neden olmasıdır. Re-oklüzyon oranı bakımından bu iki tür trom­ bolitik tedavi arasında bir fark görülmez; bazı incelemeler­ de tedaviyi izleyen re-oklüzyon oranı % 20’ye kadar çık­ mıştır. Alteplazm streptokinaz göre bir diğer üstünlüğü be­ lirgin bir defıbrinasyon yapmamasıdır. Alteplaz diğer ilaç­ lara göre daha seyrek hipotansiyon oluşturur. En ciddi yan tesiri doza-bağımlı olarak ortaya çıkan intraserebral kana­ ma ve ona bağlı inme ve ölümdür; İlk denemelerde kulla­ nılan 150 mg dozu ile, uygulananlann % 1.5-2.0’sinde meydana gelmiştir. Bu nedenle 100 mg’lık doz sının aşıl­ mamalıdır. Alteplazın önemli bir sakıncası pahalı olma­ sıdır. Bir kür lük dozu, yaklaşık 2600 dolar kadardır. Strep-



533



tokinazın bir kürlük dozunun bedeli ise, bunun yaklaşık % 10’udur. 3. Reteplaz: t-PA'nın glikozillenmemiş mutant şekli­ dir. Yapıca onunla yakın homoloji gösterir ve doğal tPA'nın 527 amino asidinden 355'ini içerir. DNA rekombinasyonu teknolojisi ile elde edilir. Fibrine özgüldür. Elimi­ nasyon yarılanma ömrü 13-16 dakikadır; karaciğer ve böb­ reklerde yıkılır. Etkisi verildikten 30-90 dakika sonra baş­ lar. Akut myokard infarktusunun tedavisinde i.v. injeksi­ yonla (infüzyonla değil) kullanılır. Önce 10 ünite 2 dakika sürecek şekilde yavaş injekte edilir. Otuz dakika sonra 10 ünite daha verilir. 4. Tenekteplaz: Önceki iki ilaç gibi fibrine özgül bir trombolitik İlaçtır. Eliminasyon yanlanma ömrü diğer ilaçlannki gibi kısadır; reteplaz gibi i.v. injeksiyonla akut myokard infarktusunun tedavisinde kullanılır. On saniye içinde 500-600 jag/kg dozunda, hastanın kilosuna göre top­ lam 30-50 mg injekte edilir.



TROMBOLİTİK İLAÇLARIN KLİNİK FARMAKOLOJİSİ Trombolitik ilaçlar rutin olarak i.v. infüzyon ve/veya İnjeksiyon suretiyle kullanılırlar; tıkanan damar içine int­ raarteriyel olarak da verilebilirler. Trombolitik ilaçlar çeşitli indikasyonlardan halen en fazla akut myokard infarktusunun tedavisinde denen­ mişlerdir ve bu uygulamaya koroner tromboliz adı verilir. Aşağıda trombolitik ilaçların uygulanmalan koroner trom­ boliz esas alınarak belirtilmiştir. Koroner tromboliz ve perkütan koroner girişim (PCI, percutaneous coronary intervention): Trombolitik ilaçlar, koroner arteri tamamiyle tıkayan ve akut myokard infarktusuna neden olan trombusu, erken (ilk 12 saat için­ de, ideal olarak ilk saat içinde) uygulanmalan koşuluyla eritebilirler. Böylece tıkanmış arteri açarlar; bu olaya rekanalizasyon denilir. Rekanalizasyon, iskemik kalmış myokard bölgesinde kan akımının tekrar başlamasına yani reperfüzyon’a yol açar. Trombolitik ilaçlarla tedavi böy­ lece, infarkt büyüklüğünü küçültür, sol ventrikül dilatasyo- • nu, disfonksiyonu, anevrizması, tehlikeli ventriküler arit­ miler ve ileride kronik konjestif kalp yetmezliği gelişmesi olasılığını ve sonuçta kısa ve uzun vadedeki mortaliteyi azaltırlar. Bu ilaçlarla birlikte standart olarak ağızdan ilk gün 150-300 mg, sonra günde 75-100 mg aspirin uygula­ nır. Aspirine dayancı olmayanlarda onun yerine klopidog­ rel verilebilir. Koroner trombolizden en fazla yararlananlar in­ farkt alanının büyük olması potansiyeli bulunan ön duvar infarktı olanlar, mültifokal EKG bozukluğu olanlar ve de­ met dalı (“bundle branch”) bloğu şeklinde aritmisi olanlar­ dır. Alt duvar infarktı olanlar da fazla yararlanırlarsa da bunlarda prognoz görece zaten iyidir. Yukanda belirtildiği gibi koroner dalının kısmen tıkanıp, kan akımının azaldığı, fakat durmadığı stabil-olmayan angina ve ST yüksel­ mesiz myokard infarktusu gibi akut koroner sendromlarında genellikle yararlı olmazlar. Bu durumda daha önce belirtildiği gibi heparinler ve antitrombositik ilaçlarla teda­ vi yapılır. Akut myokard infarktusu tedavisinde uzmanlaşmış kli­ nikler trombolitik tedavi yerine, hemen koroner anjiografi



534



yaptıktan sonra zaman kaybetmeden birincil (doğrudan) perkütan koroner girişim (revaskülarizasyon) uygular. Bu uygulama tıkalı koroner artere sokulan özel bir kateterin ucundaki balonu şişirmek suretiyle pıhtının yerleştiği koro­ ner segmentini mekanik olarak açmak (balon anjioplastisi) veya daha ziyade tıkanmış segmentin içine ona uyan çapta kısa bir stent yerleştirmek suretiyle yapılır. Duruma göre tıkanmış damarın distaline damar grefti yerleştirme ope­ rasyonu (baypas) yapılır. Stent yerleştirme işleminden önce yeniden trombus olu­ şumunu önlemek için kuvvetli antitrombositik bir ilaç olan absiksimab uygulanır ve işlem sırasında ve sonra da bir süre daha sürdürülür. Uygulama bittikten sonra yeniden tıkanma­ yı önlemek için heparin ve antitrombositik ilaçlarla koruma yapılır. Aynı koruma trombolitik ilaçlarla rekana­ lizasyon yapıldıktan sonra da uygulanır. Birincil olarak trombolitik ilaç tedavisi uygulanmış, fakat rekanalizasyon gerçekleştirilememişse veya yeniden tıkanma olmuşsa ikin­ cil perkütan koroner girişim yapılabilir. Stentin uygula­ madan sonra daha uzun süre açık kalması ve doku reaksiyo­ nu ile kapanmaması için ilaç (immünosüpresif bir ilaç gibi) sızdıran (drug eiuting) stentler yapılmıştır. Birincil perkütan koroner girişim yaklaşımı, bu konuda uzmanlaşmış kardiyoloji merkezlerinde yapılır. Günümüzde bu kliniklerde trombolitik ilaçla infarktus tedavisi yapılan olgu sayısı azalmıştır Perkütan koroner girişimi, trombolitik tedavinin kontrindike olduğu akut myokard infarktuslu has­ taların kurtarılmasında büyük yarar sağlamıştır. Kardiyoloji kliniklerinde akut myokard infarktusunda trombolitik ilaç tedavisi veya birincil koroner girişim uygu­ lama arasında seçim yapılmasına yardım eden kılavuzlar geliştirilmiştir. Bunlardan Amerikan Kardiyoloji Koleji ve Amerikan Kalp Birliğinin hazırladığı kılavuza aşağıdaki ağ sitesinden ulaşılabilir: http://www.acc.org/clinical/guidelines/stemi/index.htm Koroner trombolizin yukarıda belirtilen yararları ya­ nında aşağıdaki sorunları da vardır. a) Alteplaz, reteplaz ve streptokinazın infarktusun başlamasından sonra 12 saat (ideal olarak 1 saat) için­ de verilmesi gerekir. Daha fazla bir süre geçmişse rekana­ lizasyon olasılığı önemli ölçüde ve geçen süre ile orantılı bir derecede azalır. Bu azalma derecesi alteplaz kullanıldı­ ğında streptokinaz kullanılmasına göre daha azdır. Tenektoplaz mümkün olduğu kadar erken genellikle 6 saat içinde verilmelidir. b) Gecikmeden uygulansalar bile olguların hepsinde rekanalizasyon yapamazlar; rekanalizasyon olguların % 60-80 kadarında gerçekleşir. Ancak, aşağıda açıklandığı gibi alteplaz koroner arteri daha erken açtığı için ilk üç sa­ atin sonundaki rekanalizasyon oranı bu ilaç ile streptokinaza göre daha fazladır; fakat 24 saat sonra bu fark ortadan kalkar. c) İlacm uygulanmaya başlaması ile reperfüzyon he­ men başlamaz; gecikme olur ve aradaki interval hastadan hastaya fazla değişir. Gecikme, alteplaz verildiğinde, streptokinaz verilmesine göre daha kısa olur. Teorik olarak tam tıkanmanın sürdüğü her 30 dakika boyunca risk altın­ daki myokard bölgesinin % 15’inin öldüğü kestirildiğinden, reperfüzyonun gecikmesi istenmiyen bir durumdur.



45. Konu



Bazen reperfüzyon, ilaç uygulanmasına karşın o kadar faz­ la gecikir ki iskemik myokardı kurtarma (“salvage”) müm­ kün olmaz. d) Reperfüzyon olaysız olmaz, reperfüzyona görece uzun süren tehlikeli aritmiler ve myokard "dona kal­ ması" (myokardın kasılma işlevinin bozulması, “stunned myocardium”) eşlik eder. Reperfüzyon aritmilerinin oluşmasında aşağıdaki 3 faktör rol oynar, (i) İskemik dönemde permeabilitesi bozulan myokard hücrelerine ma­ sif miktarda Ca2+ girmesi, (ii) İskemik dönemde ATP yı­ kılması sonucu dokuda fazla miktarda biriken hipoksantin’in ksantin oksidaz tarafından oksidlenmesi ile fazla miktarda superoksid anyonu ve diğer serbest oksijen ra­ dikallerinin oluşması (bkz. 53. Konu) ve (iii) İskemi sırasında myokardda ve onun içine sızan kan şekilli elemanlarında tromboksan A2 oluşumunun artması. Reperfüzyonun iskemik kalmış dokudaki zararlı etkilerinin azaltılması için, trombolitik tedaviye yardımcı olarak be­ lirli beta-blokörler (asebutolol, metoprolol, bisoprolol, propranolol gibi) veya onlar yerine diltiazem ve verapamil gibi kalsiyum kanal blokörü ilaçların kullanılması (bradikardi, hipotansiyon ve sol ventrikül yetmezliği yoksa) tav­ siye edilir. Reperfüzyona eşlik eden diğer olay yani myo­ kard “dona kalması”, ventrikül myokardının genelinin ve özellikle infarktlı segmentinin sistolde kontraktilitesinin ve diyastolde gevşemesinin (uyuncunun) azalması ile ken­ dini gösterir. Eğer reperfüzyon myokardın ölümüne neden olacak kadar gecikmemişse birkaç günde fonksiyon düze­ lir. e) Reperfüzyon sağlansa bile tıkanan koroner segmen­ tinin lumeni tamamen açılmayabilir. Damar içinde teda­ viye dirençli lezyon kalmasının (rezidüel lezyonun) nede­ ni, aterom plakı içine kanama, o bölgede spazm gelişmesi veya trombositten çok zengin trombus oluşması olabilir. Sözkonusu trombuslar plazminojen aktivatörleri ile lizise çok dayanıklıdırlar. f) İlaçla başarılı bir şekilde rekanalizasyon sağlanan koroner arter segmenti kısa bir süre sonra tekrar tıkanabi­ lir (reoklüzyon ve reinfarksiyon). Anjiyografı ile doğru­ lanmış tekrar tıkanma oram yaklaşık % 10- 20’a kadar çı­ kabilir; uygulamadan sonraki ilk saatler içinde olan erken reoklüzyon, alteplaz ile streptokinazdan daha fazla görül­ müşse de daha sonraki reoklüzyon oranı bakımından iki ilaç arasında fark yoktur. Tromboliz sırasında ve sonra he­ parin ile antikoagülasyon yapılması reoklüzyon oranı­ nım her zaman azaltmaz. Second International Study of Infarct Survival (ISIS-2) incelemesi aspirinin reinfark­ siyon oranım düşürdüğünü göstermiştir. Şöyle ki top­ lam 17.000’den fazla hastada yapılan bu incelemede streptokinaz tedavisi görenlerde reinfarksiyon olguların % 2.0’sinde meydana geldiği halde, steptokinaz + aspirin uy­ gulananlarda bu oran % 1.8 olmuştur. Ayrıca bu inceleme­ de aspirin ilavesinin erken ve geç mortaliteyi de azalttığı bulunmuştur. Atriyum fîbrilasyonu nedeniyle sol atriyum fazla genişlediği ve çeperinde pıhtı oluştuğu takdirde tromboliz sonucu atriyumda ortaya çıkan pıhtı parçaları embolik komplikasyonlara neden olur. g) Trombolizle ilgili diğer bir sorun görece sık bir şe­ kilde hemorajik komplikasyonların meydana gelmesidir. Alteplaz tedavisinde majör kanama insidensi % 6.3 ile % 21 arasında, majör ve minör kanamaların toplam insidensi



Antitrombotik İlaçlar: Antikoagülan İlaçlar, Antitrombositik İlaçlar ve Trombolitik İlaçlar



535



ise % 30 ile % 45 arasında bulunmuştur. Kanamaların ço­ basmç varsa) trombolitik tedavi yapılır, (iv) Akut periferik ğu arter ya da vene iğne veya kateter sokulan yerde olmuş­ arter trombozlan (72 saat içinde uygulanmalıdırlar), (v) tur. Kalp kapakçığı protezlerinin trombozu. Yukanda sayılan durumlarda akut myokard infarktusundaki gibi 1-3 saatlik h) Fibrinoliz sistemi ile, plazmanın diğer kaskad sis­ temleri olan koagülasyon sisteminin, kalikrein-kinin sis­ kısa bir uygulama değil de, 12-72 saat süren infüzyon teminin ve kompleman sisteminin aynı aktivatörleri ve in- yapılması gerekir; bu, salanca yaratır. hibitörleri paylaşan bağımlaşık (interdependent) sistem­ Trombolitik ilaç uygulamasının kontrindikasyonlaler olması nedeniyle, alteplaz, streptokinaz ve benzeri rı: Durmuş olan yakın bir süre önceki kanamayı yeniden trombolitik ilaçlar bu sistemleri de aktive edebilirler. Bu­ başlatma olasılığı nedeniyle bu ilaçlar aşağıdaki durumlar­ nun şimdiye kadar gözlenen ve pratik önemi olan bir da kullanılmamalıdırlar: (i) Son 10 gün içinde cerrahi giri­ komplikasyonu doz yükseltilirse plazmada fazla bradiki­ şim, biyopsi, damar içi girişimler, ağır travma, diş çektir­ nin oluşması (ilave bilgi için bkz. 88. Konu A2) sonucu hi­ me ve kardiyopülmoner resüsistasyon yapılmış olması potansiyon gelişebilmesidir. Trombolitik ilaçlar yüksek (göğüste zedelenme olasılığı nedeniyle), (ii) Aorta diseksidozda trombositleri de aktive ederler. Sözkonusu durumun yonu, anevrizma, ağır hipertansiyon, ağır vajinal kanama trombolitik tedaviden sonra reperfüzyonun gecikmesine ve ve serebrovasküler olay öyküsü, akut perikardİt, kaviteli reoklüzyona katkısı olabilir. Bunu önlemek için tromboli­ aktif akciğer hastalığı, akut pankreatit ve aktif peptik ülser, tik ilaç uygulaması ile birlikte hastaya antitrombositik ilaç ağır karaciğer hastalığı, (iii) Son üç ay içinde ciddi gastro­ olarak aspirin verilir. Bu uygulamanın trombolitik ilaç te­ intestinal kanama geçirmiş olma, (iv) Koagülasyon bozuk­ davisinden sonra re-infarksiyon insidensini ve mortaliteyi belirgin derecede azalttığı çeşitli incelemelerde bulunmuş­ lukları ve kanama diyatezi. (v) Dört günden fazla bir süre streptokinaz verilmiş olması (sadece streptokinaz için). At­ tur. riyum fibrilasyonunda olduğu gibi sol atriyumu genişlemiş Koroner trombolizin terapötik etkinliğinin değer­ hastalarda, gebelerde, kısa süre önce venine iğne batınlmış lendirilmesi: Akut myokard infarktusu geçirmekte olan hastalarda ve diyabetik retinopatililerde ihtiyatlı olunmalı­ veya bundan kuşkulanılan onbinlerce hastada yapılan dır. kontrollü ve rastgellenmiş büyük klinik denemeler trom­ Trombolitik ilaçların yaptığı kanamaların tedavisi: bolitik tedavinin genelde mortaliteyi azalttığını göstermiş­ Bunun için, taze dondurulmuş plazma veya tam kan ve­ tir. Trombolitik ilaç uygulanan toplam 58.600 hastayı kap­ rilerek dolaşan kanda azalan faktörler yerine konulur sayan 9 büyük denemede (GISSI-1, ISAM, AIMS, ISIS-2, ASSET, USIM, ISIS—3, EMERAS ve LATE), ilk 5 hafta­ ve/veya antifibinolitik ilaç (aprotinin, aminokaproik asid lık süre içinde, çoğu bu sürenin ilk günlerinde olmak üze­ ve traneksamik asid gibi) verilir. Kan ürünleri verilmediyre, 6177 (% 10.5) ölüm kaydedilmiştir. Belirtilen mortalite se, plazma genişletici solüsyonlar da uygulanır. Taze don­ değeri, trombolitik ilaç uygulanmayan kontrol grubundaki durulmuş plazma veya tam kan yerine, daha kolay bulunan mortaliteden genelde belirgin şekilde düşüktür. Ancak kriyopresipitat kullanılabilir. Bu konuda daha fazla açık­ trombolitik tedavinin ilk 24 saati içindeki mortalite, özel­ lama 11. Baskıda vardır (bkz. s.514). likle infarktus semptomlarının başlaması ile ilaç uygula­ Litik durum ve kanama: Fibrine-özgül olmayan manın başlaması arasında 12 saatten fazla gecikme olan trombolitik ilaçlar verildiğinde daha çabuk ve fibrine-öz­ hasta grubunda, kontrol grubundakinden daha düşük değil gül ilaçlar verildiğinde daha yavaş olmak üzere; kandaki daha fazla olmuştur. Fakat uygulamadan sonraki 2. günden a 2-antiplazmin, plazminle birleşmesi sonucu tüketilir. So­ 35. güne kadar olan belirgin mortalite azalması, ilk günkü nuçta özgül-olmayan bir serin proteaz olan plazmin, antimortalite artmasını fazlası ile telafi etmiştir. plazminin inhibitör etkisinden kurtulur ve önüne gelen di­ Trombolitik ilaçların diğer indikasyonlan: Trom­ ğer proteinleri (fibrinojen, faktör V, faktör VIII ve diğer bolitik ilaçların diğer indikasyonlan aşağıda belirtilmiş­ pıhtılaşma faktörleri gibi) proteolizle yıkar. Fibrin oluşu­ tir. Bu indikasyonlarda en fazla denenmiş ilaç streptoki- mu azalır. Bütün bu olaylann sonucu olarak trombolitik nazdır ve o tavsiye edilir: (i) Akut, masif ve ciddi, yaşa- ilaçların önemli bir yan tesiri olan “litik durum” ile ona mı-tehdit eden akciğer embolisi (embolizmin pülmoner bağlı kanamalar meydana gelir. Litik durumun devam sü­ anjiyografî ile doğrulanması koşuluyla), (ii) İskemik inme: resi, trombolitik ilacın etkisinin devam süresinden çok da­ Beyinde orta serebral arter dalcığının ateroskleroz plağı ha uzundur. üzerinde oluşan trombusla tıkanması sonucu oluşan bu du­ rumun halen nedene yönelik tek tedavi aracı trombolitik MÜSTAHZAR ÖRNEKLERİ ilaçlardır. Semptomların başlamasından itibaren 3 saat içinde verilmeleri gerekir. Hemorajik inmede kontrindikeANTİKOAGÜLANLAR VE ANTİDOTLARI dirler; bu nedenle böyle bir olasılığın kesinlikle dışlanma­ sı gerekir, (iii) Yaşamı tehdit eden derin ven trombozu 1. HEPARİN MÜSTAHZARLARI: (tromboz oluşumundan sonra 72 saat içinde uygulanmalı­ a) Bayağı heparin müstahzarlan: dır): Akciğer embolisi gelişmişse yukarıda belirtildiği gibi Nevparin Flakon (i.v) (Mustafa Nevzat): 25.000İ.Ü./5 ml, trombolitik tedavi indikedir. Bunun dışında trombusun bü­ 1x5 ml flakon/kutu yümemesi için heparin veya özellikle düşük molekül ağır­ Heparine Sodium Panpharma Flakon (i.v) (Vem): lıklı heparin ile tedavi yapılır; heparinler pıhtıyı eritmezler. 25.000İ.Ü./5 ml, 1x5 ml flakon/kutu Ancak, hastanın durumu ağırsa (örneğin bacakta masif b) Düşük molekül ağırlıklı (fraksiyonlanmış) heparin ödem, ağrılı ve morarmış flegmasia veya arterler üzerinde (DMAH) müstahzarları:



536



45. Konu



i)



Dalteparin müstahzarlan: Fragmin Ampul (i.v/s.c) (Pfizer): 10000İÜ dalteparin sod­ yum/ ml, 10x1 ml ampul/kutu; 2500İÜ dalteparin sodyum / ml (4 m l), 10x4 ml ampul/kutu Fragmin Tek doz enjektör (i.v/s.c) (Pfizer): 2500İÜ dalte­ parin sodyum /0.2 ml, 10x0.2 ml enjektör/kutu; 5000İÜ dalteparin sodyum /0.2 rçıl, 10 x0.2 ml enjektör/kutu; 7500İÜ dalteparin sodyum /0.3 ml, 10x0.3 ml enjektör/kutu ii) Enoksaparin sodium müstahzarlan: Clexane Kullanıma hazır enjektör (i.v/s.c) (Sanofi Aventis): 20 mg, 2x0.2 ml enjektör/kutu; 40 mg, 10x0.4 ml enjektör/kutu; 60 mg, 2 x0.6 ml enjektör/kutu; 80 mg, 2 x0.8 ml enjektör/kutu; 10 0 mg, 2 x 1 ml enjektör/kutu; 12 0 mg, 10 x0.8 ml enjektör/kutu iii) Nadroparin müstahzarlan: Fraxiparine (GlaxoSmithKline) s.c. Enjektabl Solüsyon, 2850 İÜ/0.3 ml, 3800 ÎÜ/0.4 ml,5700 İÜ/0.6 ml fraksiyonlanmış heparin kalsiyum içeren kullanıma hazır (ön-doldurmalı) injektörler. 2 İnjektör/kutu iv) Pamaparin müstahzarlan: Fluxum (Gürel), Kullanıma Hazır Enjektör, 3200 İÜ AXa/0.3 ml ’lik, 4250 İÜ AXa/0.4 ml ’lik ve 6400 İÜ AXa/0.6 ml 'lik hazır injektörler. 2 İnjektör/kutu (üçü de). v) Tinzaparin müstahzarlan: İnnohep Flakon (i.v/s.c) (Abdi İbrahim): 10000İÜ/ ml, 10 x2 ml flakon/kutu; 20000 İÜ/ ml, 10 x2 ml flakon/kutu İnnohep Kullanıma hazır enjektör (i.v/s.c) (Abdi İbrahim): 10000İÜ/ ml, 10x0.35 ml enjektör/kutu; 10000İÜ/ ml, 10x0.45 ml enjektör/kutu; 20000İÜ/ ml, 2x0.5 ml enjek­ tör/kutu; 20000İÜ/ ml, 2x0.7 ml enjektör/kutu; 20000İÜ/ ml, 2x0.9 ml enjektör/kutu v i)



-



3.



4. a)



1. 2.



3.



4.



5.



B em ip arin so d y u m m ü stah z arlan



-



Hibor Kullanıma hazır enjektör (s.c) (Dem): 2500 İÜ, ml enjektör/kutu; 3500İÜ, 10 x 0.2 ml enjektör/kutu; 5000İÜ, 2x0.2 ml enjektör/kutu; 7500 İÜ, 2x0.3 ml enjek­ tör/kutu; 10000İÜ, 2x0.4 ml enjektör/kutu vii) Sulodeksit müstahzarlan Anjioflux Ampul (Bio-Gen) 600LRU/2 ml enjektabl çözel­ ti 10X2 ml ampul, Anjioflux 250LRU yumuşak kapsül, 50 kapsül/kutu. ORAL ANTİKOAGÜLAN MÜSTAHZARLARI: Varfarin müstahzarları: Coumadin Tablet (Zentiva): 5 mg ve 10 mg varfarin sod­ yum, her biri 28 tablet/kutu FİTOMENADİON (Oral antikoagülan antagonısti) MÜSTAHZARLARI: Konakion Ampul (Roche): 10 mg fitomenadion/1 ml . 5 Ampul/kutu; pediatrik ampul 2 mgfitomenadion/0.2 ml, 0.2 ml x5 ampul/kutu PROTAMİN SÜLFAT (heparin antagonisti) MÜSTAHZARLARI: Protamin INC Ampul (iv) (Onko): 5000İÜ protamin HC1/5 ml, 1x5 ml ampul/kutu



Ticlocard Tablet (Koçak): 250 mg tiklopidin hidroklorür; 30 tablet/kutu Plavix Film Tablet (Sanofi Aventis): 75 mg klopidogrel, 28 tablet/kutu Diloxol Film Tablet (Bilim): 75 mg klopidogrel, 28 tab­ let/kutu DİPİRİDAMOL MÜSTAHZARLARI: Drisentin Film Tablet (Sanovel): 75 mg dipiridamol, 90 tablet/kutu Tromboliz Draje (Koçak): 75 mg dipiridamol, 50 ve 90 tablet/kutu GLİKOPROTEİN Ilb/IIIa RESEPTÖR ANTAGONİSTİ MÜSTAHZARLARI: Tirofiban müstahzarları: Aggrastat Flakon (i.v. infüzyon için) (Chiesi): 12.5 mg tirofiban/50 ml, 1x50 ml flakon/kutu FİBRİNOLİTİK (TROMBOLİTİK) İLAÇLAR STREPTOKİNAZ MÜSTAHZARLARI: Türkiye’de preparatı halen pazarlanmamaktadır ALTEPLAZ (rt-PA) MÜSTAHZARLARI: Actilyse Flakon (i.v) (Boehringer Ingelheim): 10 mg altep­ laz, 1 flakon/kutu; 50 mg alteplaz, 1 flakon/kutu ÜROKİNAZ MÜSTAHZARLARI: Urokinase-KGCC Flakon (i.v) (Koçsel): 250.000İÜ ve 500.000İÜ, 1 flakon/kutu Drotrekogin Müstahzarları Xİgris Flakon (i.v infiizyon için toz içeren) (Lilly): 5 mg ve 20 mg, l flakon/kutu Tenekteplaz Müstahzarları Metalyse Flakon (i.v) (Boehringer Ingelheim): 10000Ü, 1 flakon/kutu



2 x0.2



2. a)



3.



4.



1.



2.



ANTİTROMBOSİTİK İLAÇLAR ASPİRİN MÜSTAHZARLARI: Coraspin Enterik kaplı tablet (Bayer): 100 mg ve 300 mg asetilsalisilik asit, her biri 30 tablet/kutu Ecopirin Enterik kaplı tablet (Abdi İbrahim): 100 mg ve 150 mg asetilsalisilik asit, her biri 20 ve 30 tablet/kutu; 300 mg asetilsalisilik asit, 20 tablet/kutu Asinpirine Tablet (İ.E. Ulugay): 100 mg ve 300 mg asetil­ salisilik asit, 100 tablet/kutu TİKLOPİDİN ve KLODİDOGREL MÜSTAHZARLARI: Ticlid Tablet (Sanofi-Auentis): 250 mg tiklopidin hidroklo­ rür; 30 tablet/kutu



DİĞER ANTİTROMBOTİK İLAÇLAR Fondaparinuks Müsthazarlan Arixtra Enjeksiyonluk Solüsyon (GlaxoSmithKlein): 2.5 mg/0.5 ml, 10X0.5 ml enjektör/kutu.



1. 2.



ANTİFİBRİNOLİTİK İLAÇLAR APROTİNÎN MÜSTAHZARLARI: Bak. 46. Konunun sonu. AMİNOKAPROÎK ASİD MÜSTAHZARLARI: Bak. 46. Konunun sonu.



537



46. Konu HEMOSTATİK İLAÇLAR VE REPLASMAN İÇİN KULLANILAN HEMOSTATİK KAN ÜRÜNLERİ Ersin Yarış, Nuri Kalyoncu ve S. Oğuz Kayaalp



I



Giriş • Kanamak Hastalıklar Hakkında Genel Bilgiler • İlaçlar • I. Absorbe-edilebilir ve Diğer Lokal Hemostatikler * II. Antifıbrinolitik İlaçlar • Aminokaproik asid • Traneksamik asid • Aprotinin • III. Hemofilide ve Benzer Durumlarda Replasman için Kullanılan Kan Ürün­ leri • IV. Trombosit Bozukluklarında Kullanılan Ürünler • V. Diğer Hemostatik İlaçlar«Desmopresin • Vasopresin ve terlipresin • Etamsilat • K vitamini ve askorbik asid • Müstahzar Örnekleri •



KANAMALI HASTALIKLAR HAKKINDA GENEL BİLG İLER



Bu hastalıklarda kanamanın en sık görüldüğü yerlerden birisi cilt ve mukozalardır. Cilt içine olan kanamalar ortak bir adla p u rp u ra diye adlandırılır. Bunlar boyutlarına ve yayılma durumuna göre peteşiler (cilt içine nokta boyu­ tunda kanamalar), ekimozlar (çürük) veya hem atom lar (doku içine şişkinlik oluşturacak biçimde kanama) şeklin­ de olurlar. Peteşiler trombosit bozukluklarının (ağır trom­ bositopeni gibi) karakteristik bulgulandın Diğer iki durum spontan olabileceği gibi travma sonucu da meydana gele­ bilir. Telenjiektaziye bağlı kanamada ve senil purpurada hemostaz bozukluğundan ziyade damarlann çeperinin ve damar çevresindeki desteğin zayıflaması sözkonusudur. Birincil hemostazın bozulmasına yol açan trom bosit dis­ fonksiyonu durumlarında ciltle ilgili yukarıdaki kanam a tiplerinden başka, hematüri veya burun kanaması gibi mukoza kaynaklı kanamalar, menoraji ve gastrointestinal kanamalar da olabilir.



Spontan kanamalar, aşağıda ayrıntılı olarak değinilen kanamalı hastalıklara çeşitli şekiller altında eşlik ederler.



Kanamalı hastalann bazılarında, plazmanın koagülas­ yon fonksiyonunda (ikincil hemostazda) bir eksiklik vardır



Belirli bazı nedenlere bağlı olarak meydana gelen kanamayı durdurmak amacı ile kullanılan ilaçlara hemo­ statik (kan durdurucu) ilaçlar adı verilir. Kanama olgularının bir kısmında travm a, yaralanm a ve cerrahi girişim nedeniyle damar yırtılması sözkonusudur. Bu durumda yırtılan damarın bağlanması veya dikil­ mesi yoluna gidilir; ancak, ufak damatlardan veya kapiler­ lerden kaynaklanan kanama durumlarında lokal kompresyon ve ilaç uygulanması kanamanın durdurulmasına yar­ dım eder. Sözü edilen durumlarda kanda trombosit fonksi­ yonları, koagülasyon ve fibrinoliz proçesleri normal durumdadır. Bu olayların bozukluğunun ve spontan kana­ maların eşlik ettiği kanamalı hastalıklara aşağıda değinil­ miştir.



TABLO 46.1 Birincil hemostazın bozulmasına (trom bosit bozukluklarına) bağlı kanam alı durum lardan bazıları1 A. TROM BOSİT DİSFONKSİYONLARI a) Trombosit adezyon defektleri Von Willebrand hastalığı b) Trombosit agregasyon defektleri Glanzman trombastenisi (GP ITb-IIIa yokluğu) c) Trombositlerin salıverme defektleri i) Siklooksijenaz etkinliğinde azalma Aspirin ve benzeri ilaçlara bağlı Konjenital ii) Konjenital veya edinsel granül depolama havuzunun defektleri iii) Üremi d) Trombositlerin ilaçlarla kaplanması (penisilin veya paraproteinlerle olduğu gibi) B) TROM BOSİTOPENİYE BAĞLI DURUMLAR a) Kemik iliğinde megakaryosit üretiminin azalması (aplastik veya hipoplastik anemiler, iliğin tümör veya fibrozis İle infıltrasyonunda ve antineoplastik ilaçlann çoğu ile olduğu gibi) b) Dolaşan trombositlerin dalakta sekestrasyonu (bağlanıp tutulması) (dalak hipertrofisi, tümörü veya portal hipertansiyonda olduğu gibi) c) Dolaşan trombosit yıkımının artması i) İmmun-olmayan yıkım (damar veya kalp kapakçığı protezleri, DİK, sepsis ve vaskülit’te olduğu gibi) ii) İmmün yıkım (trombosit-antijenlerine otoantikor gelişmesi, ilaçlann oluşturduğu antikorlar ile veya sistemik lupus eritematozus, viral hastalıklar ve bakteriyel sepsisler sırasında olduğu gibi) 1.



Handin, 1991’den kısmen değiştirilerek alınmıştır.



538



(hemofilide yani faktör VIII ve IX eksikliğinde olduğu gibi). Hemofilide tipik olarak eklem içine kanama (hemartroz) olur. Hemartroz diğer tür koagülasyon faktörü eksikliklerinde sık görülmez; bunlarda diğer tür derin kanamalar olabilir. Birincil veya ikincil hemostazın bozulmasma bağlı hastalıklarda, vücut boşlukları içine (periton içine olduğu gibi) veya dokular içine (retroperitoneal kanama, intraserebral kanama, orofaringeal kanamalar gibi) kanama olabi­ lir. Boşluklarda veya dokuda toplanan kan kitlesi büyük olduğu takdirde, yerine göre sinir basısı, nekroz, psödotümör sendromu ve intrakranyal yerleşim gösteriyorsa, lokal felç veya inme yapabilir. A) Trombositlerin disfonksiyonuna ve trombositopeniye bağlı kanama durumları: Bu durumlarda esas olarak birincil hemostaz bozulur. Trombositlerin normal sayısı 150.000-450.000/mm3,tür. Trombositopeni hafifse, örneğin sayı 100.000'e kadar inmişse birincil hemostaz bozulmaz ve semptom vermez. 50.000-100.000 arasında, kanama süresinde hafif uzama olur ve ancak şiddetli trav­ madan sonra kanama görülür. 20.000 ile 50.000 arasında uzama belirginleşir ve hafif travma ile ciltte kanama olabi­ lir. Trombosit sayısı 20.000/mm3'ün altına düşmüşse spon­ tan kanamalar ortaya çıkar. Bunlar sıklıkla ciltte peteşİler şeklinde olur; fakat intraserebral ve diğer tür kanamalar da olabilir. Trombositopeni olmayan, fakat trombosit disfonksi­ yonu bulunan hastalıklarda da kanama zamanı uzaması vardır. Bunlarda, travmaya bağlı veya disfonksiyon fazlay­ sa spontan kanamalar olabilir. Konjenİtal trombosit dİsfonksiyonunun en sık görülen şekli karma etiyolojili bir hastalık olan von Willebrand hastalığıdır. Aspirin ve ben­ zeri non-steroidal anti-inflamatuvar analjezik ilaçların önemli yan tesirlerinden biri trombosit disfonksiyonu gelişmesidir. Trombositopeni ve trombosit disfonksiyonunun tanı ve izlenmesinde kullanılan standardize edilmiş kanama zamanı testinde, normal değerin üst sınırı 10 dakikadır. Bunun üstünde kanama riski artarken 15 ve özellikle 20 dakikanın üstünde önemli ölçüde artar. Birincil hemostaz bozukluğunun trombosit disfonksiyonunun eşlik ettiği tip­ leri ile trombositopeniye bağlı tipleri Tablo 46.1.'de göste­ rilmiştir. Bu durumlarda, bozukluğun özelliğine göre trom­ bosit konsantratı veya uygun bir plazma fraksiyonu infüzyonu uygulanır veya desmopresin, estroj enler ve glukokortikoidler gibi hormonal ilaçlarla tedavi yapılır. B) Pıhtılaşma faktörlerinin edinsel veya kalıtsal eksikliğine bağlı kanamalar (ikincil hemostazın bozul­ masına bağlı durumlar): Pıhtılaşma faktörlerinin kalıtsal eksikliği oldukça nadir görülür. Faktör I, II, VII, VIII, IX, X, XI, XII ve Xffl'ün, HMWK ve prekalikrein'İn kalıtsal eksikliği bildirilmiştir. Bunlardan en sık görülenler klasik hemofili (hemofili A) ve von Willebrand hastalığıdır; her iki durumda da kanda faktör VIII (antihemofîlik fak­ tör) eksikliği mevcuttur. İkincide ilave olarak, trombositle­ rin adezivitesi için gerekli Willebrand faktörü de eksiktir ve bu hastalık aslında trombosit hastalığıdır; adı geçen fak­



46. Konu



törün eksikliği nedeniyle kanda faktör VIII korunamadı­ ğından ikincil olarak onun da düzeyi düşer. Hemofili A her 10.000-15.000 erkekten birinde görülür. Hemofili B (Christmas hastalığı) ve diğer herediter pıhtılaşma bozuk­ lukları yukarıdakilere oranla daha da nadir görülürler. Hemofili B'de faktör IX eksikliği vardır. Pıhtılaşma faktörlerinin edinsel eksikliklerinin en sık görülen şekli K vitamini eksikliği ve oral antikoagülanlar veya heparin ile tedavi gibi durumlardır (bkz. 45. Konu). Faktör VIII, IX, XI ve XII eksikliğinde ve heparin uygulananlarda aktive edilmiş parsiyel tromboplastin zamanı (aPTZ) uzamıştır. Faktör VII eksikliğinde, prot­ rombin zamanı (PZ) uzamıştır. K vitamini eksikliğinde, oral antikoagülan alanlarda ve faktör II, V ve X eksikliğin­ de hem aPTZ ve hem de PZ uzamıştır. C) Birincil veya ikincil hiperflbrinoliz durumları: 50. Konu'da belirtildiği gibi normal durumda, az da olsa, dolaşan kanda bir plazmin (fibrinolizin) etkinliği vardır; bu etkinliği sağlayan plazmin aktivatörleri bütün dokularda ve özellikle damar endotelinde bulunur. Bu sayede damar çeperinde fibrin çöküntüleri temizlenir ve trombus oluşu­ mu önlenir. Sözkonusu etkinliğin kısıtlanması, plazminojen aktivatörleri ile plazminojen inhibitörleri ve antiplazminler arasındaki dengeye bağlıdır (bkz. Şekil 45.4). Plazmin etkinliğinin artması (hiperfibrinoliz), aşa­ ğıdaki üç olay nedeniyle pıhtılaşmayı engeller ve kana­ malara yol açar: (i) Plazmin, fibrin'in suda çözünen par­ çalanma ürünlerine dönüşümüne ve böylece erimesine neden olur, (ii) Plazmin, fibrinojen'i de parçalar ve fıbrin'den oluşanlara benzeyen parçalanma ürünleri oluşturur; aynca diğer pıhtılaşma faktörlerinin yıkımını da artırır, (iii) Fibrin ve fıbrinojen’in parçalanma ürünleri anti­ koagülan etki yaparlar; heparin gibi, trombin etkisi altın­ da fibrinojen'in fibrine dönüşümünü engellerler ve aynca, azalmış miktarda oluşan fibrin monomerleri ile kombine olarak onların etkin fibrin (fibrin polimeri) haline dönüş­ mesini yavaşlatırlar. Böylece anormal fibrin polimeri oluşmasına neden olurlar. Hiperflbrinoliz halinde trombin pıhtılaşma zamanı testi uzar; aynca fibrinojenin azalmış olması ve fibrin yapısının bozulması nedeniyle, fıbrinoliz (tromboliz) arttığı zaman, bu testte oluşan pıhtının ufak ve gevşek olduğu görülür. Hiperflbrinoliz nedeniyle kanama meydana gelmesi, en çok dissemine intravasküler koagülasyon (DİK) adı verilen sendrom sırasında olur. Bu durumda ilginç olarak kanın koagülasyon yeteneği artmıştır (hiperkoagülabilite) ve hiperfibrinoliz ikincil olarak oluşmuştur. DİK oluşmasmda temel neden, dokulardan tromboplastin etkin­ liği gösteren bazı maddelerin kan dolaşımına geçmesidir. Böylece faktör XII (Hageman faktörü) aktive edilir ve buna bağlı olarak pıhtılaşma ile ilgili zincirleme reaksiyon (pıhtılaşma kaskadı) hızlandırılmış olur. İlk dönemde tromboembolik olaylara bağlı (böbrek, SSS ve ciltte iske­ mik nekrozlar gibi) belirtiler ortaya çıkar. Bu olaylar nede­ niyle, plazmada fibrinojen ve diğer pıhtılaşma faktörleri­ nin miktarı çok azalmıştır; başka bir deyişle plazma damar içinde serum haline gelmiştir. Bu durum ve Hageman fak­ törü aktivasyonunun ikincil bir etki olarak plazminojen'in



Hemostatik İlaçlar ve Replasman İçin Kullanılan Kan Ürünleri



plazmin'e dönüşümünü artırması, ikincil hiperplazminemi oluşturur ve böylece sendromun ikinci döneminde ciddi kanamalar meydana gelir. Doku faktörü ("tromboplastin") (bkz. 45. Konu) etkinliği gösteren maddelerin dokudan dolaşıma salıveril­ mesi ile akut DİK oluşumu aşağıdaki durumlarda görü­ lür : (i) Abruptio placentae, placenta previa ve benzeri doğum komplikasyonları, metastatik karsinoma, yaygın doku iskemisi (dolaşım şokunda olduğu şekilde) ve yaygın kırıklar gibi tromboplastin aktivitesi yüksek oian doku­ ların zedelenmesine yol açan durumlar, (ii) Gram-nega­ tif sepsis ve menengokoksemi gibi endotoksin şoku ve bazen diğer tür şoklar, (iii) Akut ağır hemoliz ve trombositoz gibi kan hücrelerinin parçalanma hızının arttığı parça­ lanma durumları, (bu durumlarda tromboplastik etkinlik gösteren maddeler kan hücrelerinden salıverilirler), (iv) Tip I (anafilaktik şok), tip II (intravasküler sitoliz) ve yay­ gın vaskülit ile karakterize tip III aleıjik reaksiyonlar gibi antijen-antikor birleşmesi sonucu faktör XII aktive edilme­ sine yol açan durumlar, (v) Yanık, yılan sokması ve hemolitik transfüzyon reaksiyonları. Ayrıca viseral tümörler, ağır karaciğer sirozu, toksemi (uterusta ölü fetus dahil) ve malign hipertansiyonda kronik DİK durumu gelişebilir. Birincil hiperfibrinoliz durumu DİK'e oranla daha seyrek görülür. Bu durumda önceden hiperkoagülabilite oluşması söz konusu değildir. Dokudan dolaşıma salıveri­ len bazı doku kinazları, plazmin oluşumunu artırırlar ve kanamalara yol açarlar. Birincil hiperfibrinolize bağh kanamalar yaygın travma veya cerrahi girişimler (özellik­ le prostatektomi) sırasında, doğumdan sonra ve prostat veya pankreas kanseri gibi durumlarda ortaya çıkar. Birincil hiperfibrinoliz aşağıdaki iki kritere dayanıla­ rak DİK'ten ayırt edilebilir: (i) Birincil hiperfibrinoliz sırasında DİK'teki durumun aksine, trombositopeni yoktur veya varsa bile fazla belirgin değildir, (ii) Birincil hiper­ fibrinoliz sırasında oluşan fibrin parçalanma ürünleri X ve Y tipindedirler ve protamin ile koagüle olmazlar (protamin parakoagülasyon testi birincil hiperfibrinoliz'de negatif, DİK'te ise pozitiftir). Söz konusu ayırım, uygulanacak tedavi yöntemi bakımından önemlidir.



539



ekimoz veya hematom oluşur. Aynca diş etlerinde kanama olur (bkz. 92. Konu). Askorbik asid eksikliği hallerinde, ilaç olarak C vita­ mini verilmesi kapiler frajiliteyi düzeltir ve kanamaları durdurur. Diğer nedenlere bağlı kanamalarda bu madde etkisizdir. Uzun bir süreden beri, bazı ilaçlann kapiler fra­ jiliteyi azaltıp kapilerin stabilitesini sağlamalan nedeniyle kapiler kanamalannı özgül-olmayan bir şekilde durdurduklan ileri sürülmüştür. Bu ilaçlar arasında biyoflavonoidler (rutin ve türevleri) gibi bitkisel kaynaklı maddeler ve sodyum alfa-naftilamin sülfonat, adrenokrom monosemikarbazon (karbazokrom) ve naftazon gibi maddeler bulunmaktadır. Ancak, sistemik olarak uygula­ nan bu maddelerin insanlarda kapiler veya ufak damarların zedelenmesine bağlı kanamalan durdurabildikleri inandmcı bir şekilde gösterilmediğinden, kullamlmalan tavsiye edilmez. Aynı şekilde i.v. yoldan konjüge estrojen preparatlarının injekte edilmesinin hemostatik etki yaptığı da birçok klinik durumda tıbben kabul edilmeyen bir iddiadır. £ ) Antikoagülan antikorlara bağlı kanamalı hasta­ lıklar: Bazı durumlarda belirli koagülasyon faktörlerine karşı vücutta antikorlar (inhibitörler) gelişir ve onlan bağlayarak nötralize ederler. Bu durum, sağlıklı gözüken yaşlı kimselerde ortaya çıkabileceği gibi, doğum-sonrası (postpartum) kadınlarda, otoimmün hastalığı olanlarda ve penisilin, streptomisin veya diğer bazı ilaçlan alanlarda görece seyrek de olsa meydana gelebilir. Bir otoimmün hastalık olan sistemik lupus eritematozusta pıhtılaşma faktörlerine yönelik antikor yanında, lupus antikoagülanı denilen ve koagülasyon faktörlerinin membran fosfolipidlerine bağlanmasını bozan özgül-olmayan bir antikoagülan antikor da oluşabilir. Aynca, tedavi için birçok kez plazma infüzyonu yapılan ağır hemofililerin, yaklaşık % 1020'sinde antikoagülan antikorlar oluşur. İL A Ç L A R Aşağıda ciddi kanamalara yol açan klinik durumlarda etkinlik gösteren ilaç gruplan belirtilmiştir.



I. A B SO R B E -E D İL E B İL İR VE Hiperfibrinoliz durumu karaciğer sirozu ve karaciğer D İĞ E R L O K A L H EM O STATİK LER parenkimasının ileri derecede bozulmasının eşlik ettiği diğer ağır karaciğer hastalıklarında da ortaya çıkabilir. Bunlar toz, gaz bezi, sünger, tampon veya yaprak şek­ Bu klinik durumlarda karaciğerin kandan plazminojen linde olan ve kapilerlerin veya ufak damarlann zedelen­ aktivatörlerini alarak inaktive etmesi yeterli derecede mesi sonucu kanama oluşmuş organ ve dokulann yüzeyi­ olmaz; bu olay ve pıhtılaşma faktörlerinin sentezinin azal­ ne lokal olarak uygulanan maddelerdir. Aynca, damar bağ­ ması kanamalara neden olur. lanması veya dikilmesinin güçlük ya da sakınca gösterdiği Yukarıda sayılan hiperfibrinoliz durumlarının hepsin­ yüzeylere de uygulanabilirler. Genellikle cerrahi girişimler de hipofıbrinojenemi vardır. sırasında yararlı olurlar. Sözkonusu durumlarda adrenalin, D) Bazı besinsel faktörlerin eksikliği: K vitaminleri,adrenalon ve vazopresin gibi vazokonstriktör maddelerin karaciğerde protrombin, faktör VII, IX ve X gibi pıhtılaş­ uygun konsantrasyondaki steril solüsyonlarının lokal ma faktörlerinin sentezleri ve sonra etkin duruma getiril­ uygulanması da yararlı olur. Aynca trimetafan kamsilat meleri için gerekli olan enzimlerin koenzimlerini oluştu­ veya sodyum nitroprusiatın i.v. infüzyonu ile kontrollü rurlar. Bu vitaminlerin eksikliği kanamalara yol açar (bkz. hipotansiyon yaparak kanamanın geçici bir süre azaltılma­ sı sağlanabilir. 91. Konu). Absorbe-edilebilir lokal hemostatikler, jelatin sünge­ Askorbik asid (C vitamini) eksikliğinde (skorbüt, "rickets"), mezanşimal kaynaklı dokularda kolajen yapımı­ ri, oksidlenmiş selüloz ve oksidlenmiş rej enere edilmiş nın azalmasına bağlı olarak kapiler frajılite gelişir; peteşi, selüloz, trombin ve mikrofıbriler kolajen hemostattır.



540



Bu maddeler, kanamalı bölgeye, kanı durdurmaya yetişen minimal miktarlarda uygulanmalıdırlar. Jelatin süngeri (Gelfoam): Jelatinden yapılan, sünger görünümünde ve steril olarak hazırlanmış bir maddedir. 3, 7 ve 10 mm kalınlığında düz veya pileli yaprak ya da toz şeklinde bulunur. Prostatektomi sırasında kullanılmaya özgü koni şeklinde de hazırlanmıştır. Suda çözünmez; genellikle steril tuzlu su solüsyonunda veya trombin solüs­ yonunda ıslatıldıktan sonra uygulanır. Hücresel reaksiyon veya aşın bir nedbe dokusu oluşturmaksızın 4-6 hafta için­ de uygulandığı yerden tamamiyle absorbe edilir. Kanayan boşluklar veya doku aralıklarını tıkama için de kullanılabilir; bu şekilde kullanılırken fazla sıkıştınlmamalıdır; çevresindeki dokulardan su çekerek şişebilir ve basınç oluşturabilir. İnfeksiyon insidansmı artırabileceği, granülom oluşturabileceği ve fibrosis yapabileceği akılda tutulmalıdır. Jelatinden ince film şeklinde hazırlanmış süngerimsi olmayan som yapraklar, sinir, kalp ve toraks cerrahisinde plevra veya dura defektlerini kapamak için kullanılabilir­ ler; bunlann kan durdurucu özelliği yoktur. Oksidlenmiş selüloz ve oksidlenmiş rej enere edil­ miş selüloz: Bu maddeler gaz bezi veya pamuk tampon şeklinde kullanılır. Uygulandıklan yerde su çekerek şişer­ ler ve selülozik aside dönüşerek yapay bir pıhtı oluşturur­ lar. Bu, doğal pıhtılaşma olayım teşvik eder. Hücresel reaksiyon veya nedbe oluşumuna neden olmaksızın uygu­ lama yerinden absorbe edilirler. Kesilen kemik yüzeylerin­ de devamlı bırakılmamalıdırlar; yeni kemik oluşumunu engellerler. Absorpsiyonla ortadan kalkma süreleri; uygu­ landıkları bölgeden geçen kan akımı ile ters ve uygulanan kitlenin büyüklüğü ile doğru orantılıdır. Ufak miktarda uygulanmışlarsa 2-7 günde absorbe edilirler; duruma göre absorpsiyon 6 hafta veya daha uzun bir süre alabilir. Sözkonusu absorbe-edilebilir selüloz preparatlarının, trombin solüsyonuna batınlması tavsiye edilmez; böyle bir işlem hemostatik etkinliği artırmadığı gibi oksidlenmiş selülozun oluşturduğu asidik ortamda trombin'in parçalan­ masına neden olur. Oksidlenmiş selüloz (fakat oksidlenmiş rej enere edilmiş olan değil), epitelizasyonu inhibe ettiği için kanayan yüzeyler üzerinde devamlı bırakılmamalıdır. Oksidlenmiş selüloz preparatlan çeşitli cerrahi giri­ şimler sırasında sıklıkla kullanılırlar. Özellikle karaciğer, dalak, böbrek ve pankreas gibi kann organlannın rezeksiyon veya yaralanmalan, sindirim kanalı üzerinde yapılan rezeksiyonlar, meme, tiroid veya prostat rezeksiyonları, safra yolları ameliyatları, kulak-boğaz-burun cerrahisi, ağız cerrahisi, amputasyonlar ve bazı beyin cerrahisi türle­ rinde yararlı olurlar. Trom bin: Sığır veya insan protrombini’nden toz halinde hazırlanmış ve lokal kullanılan bir trombin preparatıdır. İntravenöz olarak sistemik uygulanmamalıdır. Lokal uygulama yerinden dolaşıma absorbe edilmesi bir tehlike oluşturmaz. Kapiler kanama oluşmuş olan yüzeylere, serpilerek veya jelatin süngerine solüsyon halinde emdirilerek lokal uygulanır. Solüsyon, püskürtülerek veya gaz tampona



46. Konu



emdirilerek de uygulanabilir. Oksidlenmiş selüloz preparatları veya mikrofibriler kolajen hemostat ile kombine edilmemelidir. Uygulandığı bölgede fibrinojenin fibrine dönüşmesini hızlandırarak pıhtılaşmayı artırır; bunun için ortamda diğer pıhtılaşma faktörlerinin bulunması gerek­ mez. Heparinlenmiş hastalarda, injeksiyon veya diyaliz için batırılan iğnelerin yerlerinden olan kanamaların dur­ durulmasını da sağlayabilir. Mide kanamalarında, trombin solüsyonunun mide içine instilasyonu tavsiye edilmişse de yararlı olması beklenmez; çünkü trombin asid ortamda (pH 3 veya daha düşük) inaktive edilir ve parçalanır. Toz halinde buzdolabında saklandığı takdirde, trombin preparatlan etkinliğini uzunca bir süre kaybetmez. Fakat solüsyon halinde oda sıcaklığında 24 saat ve buzdolabında 48 saat saklanabilir. 1000, 5000 ve 10.000 ünite toz içeren steril kaplarda bulunur. M ikrofibriler kolajen hem ostat (Avitene): Sığır derisinin dermiş (kösele) kısmından hazırlanan arıtılmış toz halindeki kolajen preparatıdır. Suda çözünmez; su ile temasta yapışkan bir kitle oluşturur. Sığır kaynaklı olduğu İçİn alerjen özellik taşır. Kapiler kanama olan doku yüzeylerine toz doğrudan doğruya uygulanır; orada trombositleri tutar, onların agregasyonunu sağlar ve böylece trombositlerden oluşan bir tıkaç meydana getirir ve daha sonra trombositlerden salgı­ lanan faktörlerle doğal pıhtı oluşmasını sağlar. Uygulandığı yerde bir kalıntı bırakmadan, yedi hafta için­ de absorbe edilir. Oksidlenmiş selüloz preparatlan için sayılan cerrahi girişim şekillerinde uygulanır; damar ameliyatlarında anastomoz yapılan damarlann çevresine ve kemik ameli­ yatlarında kanayan kemik yüzeyine de uygulanabilir Ancak metilmetaakrilatlı yapıştırıcı kullanılacak kemik yüzeylerine uygulanmamalıdır. Mikrofibriler kolajen hemostat, uygulandığı doku yüzeyine iyice yapıştığı için orada fleksibl ince bir film oluşturur. Oluşan film oldukça sağlamdır ve altında meydana gelen bir hematomu gizle­ yebilir ve cerahat toplanmasına neden olabilir. Sağlam organ ve doku yüzeylerine de yapışıp adezyona yol açabi­ lir. Bu nedenle sadece kanamalı bölgeye uygulanmalı ve etrafa yayılmaması için, uygulanmadan önce kuru bir kompresle o bölgedeki sıvı emdirilerek uzaklaştırılmalıdır. Mikrofibriler kolajen hemostat, heparinlenmiş hasta­ larda ve ağır olmamak koşuluyla trombositopenili hasta­ larda etkinliğini korur. Fakat sistemik koagülasyon bozuk­ luğu veya trombasteni bulunan olgularda etkisizdir. Cildin kesilmesine bağlı yara yerlerinde kullanılmamalıdır; yara­ nın dudaklarında nedbeleşmeyi bozarak onun kapanmasını güçleştirir. Fakat epitel oluşumu ve kemiğin nedbeleşmesini bozmaz. Kolajen preparatı sığır aşil tendonundan hazırlanan Gelfix'tir; bu, süngerimsi pet halindedir ve hemostatik ola­ rak değil, cilt üzerindeki ülserleri kapatmak ve granülasyon ve nedbeleşmeyi hızlandırmak için kullanılır. Fibrin yapıştırıcılar Fibrin yapıştırıcılar hem hemostatik hem de doku yapıştmcı özelliğine sahip preparatlar olup iki bileşenden



Hemostatik İlaçlar ve Replasman İçin Kullanılan Kan Ürünleri



oluşur. Bileşenlerden birisi konsantre edilmiş fibrinojen ve faktör XIII solüsyonu, diğeri ise trombin ve kalsiyum solüsyonudur. Bu iki solüsyon karıştırıldığında pıhtılaşma kaskadmın son basamağına benzer bir şekilde saniyeler içerisinde pıhtılaşma oluşur. Pıhtı oluşum hızını yavaşlat­ mak için gerekirse seyreltilmiş trombin solüsyonu kulla­ nılır. Bazı preparatlara oluşan pıhtının erimesini geciktir­ mek için antifibrinolitik (aprotinin) ilave edilmiştir. Çift enjektörlü özel bir sistemle solüsyonlar birleştirilerek uygulanır. Donmuş fibrinojen solüsyonu uygulamadan önce tamamen eritilmelidir. Hemostatik olarak kalp-damar ve göğüs cerrahisinde, solid organ travmalarında (karaci­ ğer, dalak laserasyonu), hemofilik hastalarda diş çekimin­ de, ekstrakorporeal dolaşım sırasında kanül bölgesinde hemostazı sağlamak amacıyla, mide ülseri, damar greftleri ve burun içi operasyonlarda tampon değiştirmede kullanı­ lır. Yapıştırıcı olarak dura sızıntısını kapamada, ortakulak kemiklerini yapıştırmada, yanıklı hastalarda deri greftlerinde, ürolojik cerrahide, bronkoalveolar fistülleri kapama­ da, plastik cerrahide sütur alternatifi olarak ve kemik deformitelerinin onanmında kullanılır. Yan etki olarak sığır kaynaklı trombine bağlı alerjik reaksiyon, faktör V eksikliği ve hipotansiyon görülebilir. însan kaynaklı trom­ bin içeren preparatlarda bu sakıncalar görülmez. Kan ürün­ leri ile bulaşan infeksiyonlann görülme riski vardır. Trom boplastin: Kasaplık hayvanların beyinlerinden hazırlanan antılmış doku tromboplastinı preparatlan, lokal veya parenteral kullanılış için piyasaya çıkartılmışlardır. Ancak tromboplastinler dokularda yeterli miktarda bulunduklanndan ve kanama sırasmda fazla miktarda harcanma­ ları sözkonusu olmadığından, dışardan tromboplastin verilmesinin, kanamaları durdurma yönünden yararlı olması şüphelidir. Bu nedenle kanamalara karşı, lokal veya sistemik (parenteral) kullanılmaya özgü tromboplastin preparatlanna başvurulması tavsiye edilmez. Kemik m um u (bone wax): Balmumu, parafın ve mum-yumuşatıcı ajanlann kanşımıdır. Medyan stemotomi ve ortopedik ve nöroşirüıjik işlemler sırasında kesilen kemik yüzeyinden sızma şeklinde olan kanamaları durdur­ mak için kullanılır. Damarlan fiziksel olarak tıkayarak kemikten kanamayı durdurur. Etkili, ancak pahalıdır. Kesik kemik yüzeyine karşıdan karşıya ince bir tabaka olu­ şacak şekilde uygulanır. İnfeksiyona ve granüloma yol açabilir. Kemik iyileşmesini bozabilir.



Diğer lokal hem ostatikler Adrenalin solüsyonu: Binde l'lik adrenalin solüsyo­ nu mukozalar üzerinde yapılan girişimler sırasında (tonsilektomi ve burun ameliyatlan gibi) kapiler kanama (sızma) olan yerlere lokal olarak steril gaz bezi veya pamukla sürü­ lebilir. Orada esas olarak vazokonstriksiyon yapmak sure­ tiyle kanamayı durdurur. Kullanılan toplam hacim 1 ml’yi (adrenalin olarak 1 mg'ı) geçmemelidir. Uygulama yerin­ den absorbe edilir; bu nedenle fazla kullanılması sistemik yan tesirlere yol açar. Etki süresi kısadır. A strenjan m addeler: Yüzdeki traş bıçağı kesiği gibi ufak sıynk ve yaralara bağlı kanamalar, o bölgede cildi



541



astrenjan maddeler ile koterize etmek suretiyle durdurabi­ lirler. Bu maddeler dokuda proteinleri çöktürerek kanama­ yı durduran bir tıkaç oluştururlar. Bu amaçla kullanılan kalem şeklindeki müstahzar içinde bulunan astrenjan (proteinleri çöktüren) m addeler, şap (Alum, KA1(S04)2), gümüş nitrat, demir-3-klorür, çinko klorür •veya potasyum permanganattır. Tannik asid veya tannik asid içeren hamamelis ekstresi gibi maddeler hemoroidli hastalarda merhem halinde kan durdurucu olarak tavsiye edilmişlerse de bunun terapötik bir önemi yoktur. II. A N T İFİB R İN O L İTİK İL A Ç L A R Aminokaproik asid, traneksamik asid ve klinik yönden daha az incelenmiş diğer bazı ilaçlar plazminojen aktivatörlerini inhibe etmek suretiyle, plazmin oluşumunu azal­ tarak ve aynca plazmin'in etkisini antagonize ederek anti­ fibrinolitik etki oluştururlar. Bunlar esas olarak birincil hiperflbrinoliz hallerinde ve ağır karaciğer hastalıklarında oluşan hiperflbrinoliz hallerinde ortaya çıkan kanamalara karşı başan ile kullanılırlar. Karaciğer hastalıklannda fibrinolitik etkinlik artmasının plazminojen aktivatörlerinin yıkılmasının yavaşlamasına, doğal inhibitörlerin sentezi­ nin azalmasına ve protein C aktivasyonuna bağlı olduğu ileri sürülmüştür. Hiperflbrinoliz hallerinde hipofıbrinojenemi oluşur (bkz. 45. Konu, III). Hiperfibrinolize, hiperkoagülabilitenin eşlik ettiği dissemine intravasküler koa­ gülasyon (DİK) sendrom unda antifibrinolitik ilaçlar kontrindikedirler. DİK'li hastalara antifibrinolitik ilaçlar verildiği zaman ciddi ve ölümle sonuçlanan tromboembolik olaylar sıklıkla ortaya çıkar. Hiperfibrinolize bağlı kanamalar çoğu kez DİK'li has­ talarda ortaya çıktıklanndan, antifibrinolitik ilaç uygulan­ masından önce uygun testler ve ölçümler yapılarak DİK sendromu olasılığı bulunm adığı kesinlikle gösterilmeli­ dir. DİK İle birlikte olan veya ondan bağımsız olarak geli­ şen hiperflbrinoliz hallerinin ikisinde de laboratuvar testle­ ri fîbrinolitik etkinliğin arttığını, trombin ve protrombin zamanlarının uzadığını, hipofıbrinojenemi bulunduğunu ve plazminojen düzeyinin azaldığını gösterir. DİK'in diğer hiperflbrinoliz durumlanndan ayırt edilmesine, bu konu­ nun giriş bölümünde değinilmiştir. Antifibrinolitik ilaçlar travma ve cerrahi girişimler sırasında oluşan ve sadece damar yırtılmasına veya kesil­ mesine bağlı kanamalarda, özel durumlar hariç, kan dur­ durucu etki yapmazlar. Ülkemizde bu ilaçlann müstahzar­ ları eczanelerden gelişi güzel bir şekilde verilmekte ve hekimler tarafından bazen, İndikasyon olmayan durumlar­ da da kullanılabilmektedir. Antifibrinolitik ilaçlar, pıhtılaş­ ma faktörlerinin çoğunun eksikliğine bağlı kanamalarda (hemofili hariç), kan durdurucu etki göstermezler. Bu ilaç­ lar akut myokard infarktusu ve diğer trombotik durumlar­ da kullanılan trom bolitik ilaçların özgül antidotudurlar (bkz. 45. Konu). Am inokaproik asid Lizin analoğu olan bir monoaminokarboksilik asiddir. Epsilon-aminokaproik asid diye de adlandırılır. Lizin anti­ metaboliti gibi davranır ve plazmin molekülünün fibrine



542



bağlanma yeri olan amino asid (N) ucundaki lizinden zen­ gin bölgesini ve plazminojen'in fibrinojen'e bağlanma yeri olan lizin bölgesini kompetisyon suretiyle bloke eder. Ayrıca, doku plazminojen aktivatörü (t-PA) molekülünün fibrine bağlanması da lizinden zengin bağlanma bölgesi aracılığı ile olduğu için bu olayı da önler. Yukanda belirtilen temel etkileri ile plazminojen'in plazmine aktive edilmesini önler; bu aktivasyonu yapan plazminojen aktivatörlerinin antagonistidir. Zayıf dere­ cede olmak üzere plazmin'in etkisini de antagonize eder, yani antiplazmin etkisîde vardır. Hiperkoagülabiliteye neden olduğu için DİK'teki kanamalara karşı kullanılması kontrindikedir. Ağız yolundan verildiğinde mide-barsak kanalından iyi absorbe edilir. Büyük kısmı vücutta metabolize edilme­ den böbreklerden idrar içinde itrah edilir. İdrarda yüksek konsantrasyonda bulunur. Plazmadaki doruk konsant­ rasyonu, ağızdan tek doz halinde verilmesinden yaklaşık 2 saat sonra elde edilir. Yeterli bir antifibrinolitik etki oluş­ turabilmesi için plazmada 13 mg/dl konsantrasyonunda bulunması gerekir. Aminokaproik asidin aşağıdaki kanamalı durumlar­ da kullanılması tavsiye edilir: (i) DİK'in eşlik etmediği aşırı fıbrinolize bağlı kanamalar veya aşın fibrinoliz olayı­ nın eşlik ettiği ve heparin + plazma replasmanı ile kana­ manın durdurulamadığı DİKolguları. (ii) İdrarda fazla konsantre olduğu ve burada bulunan fibrinolitik bir madde olan ürokinazı inhibe ettiği için hematüri olguların­ da kanamayı geçirebilir. Mesane, prostat ve uretra üzerin­ deki cerrahi girişimlerden sonra oluşan kapiller kanamalan durdurabilir. Fakat bu durumlarda aminokaproik asid tedavisinin, toplayıcı kanallar ve idrar yollanndaki pıhtılann erimesini önleyerek idrar yollarının pıhtılar tarafından tıkanmasına neden olabileceği hatırda tutulmalıdır, (iii) Subaraknoid kanamalan ve özellikle intrakranyal ufak anevrizmaların yırtılmasına bağlı kanamalan durdurabilir. Subaraknoid kanamalarda nimodipin ile (bkz. 39. Konu) vazospazma yönelik tedavi de yapılır. İntrakranyal kana­ malarda cerrahi girişimle kanayan anevrizma tabanına küp yerleştirilir veya endovasküler radyolojik erişimle spiral embolizasyonu yapılır; bu hastalıkta kanamanın nüks ola­ sılığı yüksek olduğu için (2 hafta içinde %20), 14 gün ami­ nokaproik asid tedavisi yapılabilirse de iskemik serebral komplikasyonları nedeniyle mortalite ve yeti yitimini azaltmaz, (iv) Hemofilili hastalarda diş çekilmesinden önce veya sonra uygulandığında kanamayı durdurduğu saptanmıştır. Bu hastalarda ağızdaki ağızdan olan diğer travmatik kanamaları durdurabildiği de gözlenmiştir. Bunun nedeni salyadaki ve ağızı çevreleyen dokulardaki plazmin'in inhibe edilmesidir, (v) Daha önce belirtildiği gibi, streptokinaz, alteplaz ve benzeri trombolitik ilaçların aşırı dozda verilmesi sonucu ortaya çıkan kanamalara karşı antidot olarak kullanılabilir (bkz. 45. Konu). Aminokaproik asid kalp cerrahisi sırasında perioperatif kanamayı ve kan transfüzyonu gereksinimini azaltır. Bu kullanımda i.v. infüzyonla 20 dakikadan uzun bir sürede verilecek olan 80 mg/kg yükleme dozundan sonra 30 mg/kg/saat infüzyon hızında ya da 60 mg/kg yükleme



46. Konu



dozundan sonra 30 mg/kg/saat infüzyon hızında uygulan­ ması ve aynca 10 mg/kg dozda pompa içindeki solüsyona katılması önerilmektedir. Cerrahi yaralardan olan kanamalara, gastrointestinal ülser veya varis kanamalarına, hemoptizilere, tonsilektomiden sonra ortaya çıkan kanamalara, trombositopeniye bağlı kanamalara ve fonksiyonel uterus kanamalanna karşı etkisizdir. Aminokaproik asid başlangıçta ağızdan veya yavaş i.v. injeksiyonla 5-6 g dozunda verilir, sonra 6 saatte bir 6 g veya saatte bir 1 g dozunda ağızdan verilir. Aşırı fibrinoliz durumlarında saatte bir i.v. 1 g dozuna kadar verilir. Günlük maksimum dozu 30 g’dir. Böbrek fonksiyon yet­ mezliğinde dozu azaltılır. Çocuklarda 200 mg/ kg yükleme dozundan sonra 6 saatte bir 100 mg/kg dozunda uygulanır. Trombolitik ilaçlann yaptığı kanamalan durdurmak için kullanılışına 45. Konuda değinilmiştir. Sık görülen yan tesirleri bulantı, diyare, dispepsi, cilt­ te döküntüler ve kaşıntı, ejakülasyonun inhibisyonu, kon­ jonktiva hiperemisi, nazal konjestiyon ve ortostatik hipo­ tansiyondur. Konfüzyon deliryum, sersemlik, halusinasyon gibi santral sinir sistemi belirtileri, baş ağrısı ve intrak­ ranyal hipertansiyon yapabilir. En ciddi yan tesiri hiperkoagülabilite yapmasına bağlı tromboembolik olaylardır. Bu nedenle aminokaproik asid uygulanan hastalarda hemostatik mekanizmanın uygun testlerle izlenmesi tavsiye edilir. Ayrıca bu ilacm etkisi altında oluşan pıhtı yıkılmaya dayanıklı olduğu için hematürili hastalarda idrar yolunun pıhtıyla tıkanmasına ve akut böbrek yet­ mezliğine neden olabilir. Bu nedenle özellikle hematüri kaynağının üriner kanalın yukan kısmında olduğu olgular­ da idrar yolu içindeki pıhtılaşma böbrek-içi idrar yolunun tıkanmasına neden olur. Aminokaproik asidin idrar içine vücutta değişmeden etkin şekilde atılması söz konusu riski artınr. İnsanlarda teratojenik etkisi olduğunu gösteren bir bulgu yoksa da gebeliğin ilk ve ikinci trimestirinde kulla­ nılmaması tavsiye edilir. Gebelik risk faktörü C’dir. Hematüri nedeniyle aminokaproik asid ile tedavi edilen hemofililerde, üreterin pıhtı ile tıkandığı ve kalıcı böbrek yetmezliği oluştuğu bildirilmiştir. Faktör IX kompleks konsantratı ile birlikte verildiğinde tromboz riskini artınr. Benzil alkol içermesi nedeniyle Gasping sendromu yaptı­ ğı için parenteral preparatlan prematürelerde kullanılmaz. İnsanlarda teratojenik etkisi olduğunu gösteren bir bulgu yoksa da gebeliğin ilk ve İkinci trimestrİnde kullanılma­ ması tavsiye edilir. Traneksamik asid Aminokaproik asidin siklobenzil analoğudur. Amino­ kaproik asid için belirtilen şekilde lizin antimetaboliti gi­ bi davranarak fibrinolizi inhibe eder. Antifibrinolitik etkin­ liği aminokaproik aside oranla daha güçlüdür ve daha uzun devam eder. Aşırı fibrinoliz durumu dahil, amino­ kaproik asidin kullanıldığı indikasyonlarda kullanılır. Birçok indikasyonda onun yerini almıştır. Aynca mide ve duodenum ülserlerinin kanamasında, yeniden kanama ola­ sılığını ve kan transfüzyonu ve acil cerrahi girişim gerek­ sinimini azaltır. Menorajiye karşı da etkilidir. Herediter ve



Hemostatik İlaçlar ve Replasman İçin Kullanılan Kan Ürünleri



herediter olmayan anjiyoödemde de etkilidir. Kalp cerrahi­ sinde ve çocuklarda kraniosinostozis rekonstrüksiyonunda perioperetif kanamayı ve kan transfiizyonu gereksinimini azaltır ve bu indikasyonda aprotinin kadar etkili ve ondan daha fazla “maliyetçe-etkili” bulunmuştun Ortopedik cer­ rahide, karaciğer transplantasyonunda, prostat ve mesane cerrahisinde kanamayı azalttığı gösterilmiştir. Travmaya bağlı kanamalı hastalarda ölümü azalttığı gösterilmiştir. Ağız yolundan verildiğinde iyi absorbe edilir; plazma­ da doruk konsantrasyonuna yaklaşık 2 saatte ulaşır. Büyük kısmı değişmeden böbreklerden atılır. Eliminasyon yan­ lanma ömrü iki saat kadardır. Lokal fİbrinolizi inhibe etmek için ağızdan günde 2-3 kez 1-1.5 gram veya 15-25 mg/kg ve acil durumlarda yavaş i.v. injeksiyonla günde 3 kez 0.5-1 g verilir. Menorajide kanama başladıktan sonra ağızdan 3 kez 1 g dozunda (günlük maksimum dozu 4 g) 4 günü aşmamak üzere verilir. Oral antikoagülanlarla tedavi edilen hastalarda dişle ilgili cerrahi işlem yapıldığında cerrahi yaraya, sudaki %4.8'lik traneksamik asid solüsyonu sürülmesi ve sonraki günlerde günde 4 kez bu solüsyonla 2 dakika gargara yapılması kanamaları büyük Ölçüde önler. Dişi çekilen hemofilililerde i.v. injeksiyonla da verilebilir. Gastrointestinal bozukluklar ve alerji oluşturabilir. Renk görmeyi bozabilir (bu durumda tedavi kesilir). En ciddi yan tesiri tromboembolik olaylara neden olmasıdır. Serebral iskemiye yol açtığı için subaraknoid kanamalarda kullanılmaz. A protinin (Trasylol) Ellisekiz aminoasidli siklik bir peptiddir. Sığır akci­ ğerlerinden ekstraksiyon ve antma suretiyle elde edilen doğal bir ilaçtır. Plazminojen aktivatörlerini ve plazmin'in etkisini inhibe eder. Aynca kinin peptidlerin oluşumunu sağlayan kalikreini inhibe eder (bkz. 88. Konu). Aprotinin, Hageman faktörünün aktivasyonunu engeller; aynca, fak­ tör VII ve IX’u antagonize ettiği için faktör X'un aktivasyonununu önler ve bunun sonucu olarak protrombin'in trombine dönüşümünü durdurur. Direkt ve indirekt meka­ nizmalarla, trombosit fonksiyonunun normal düzeyini korumasını sağlar ("platelet sparing action"). Trombositlerin trombin ve tripsin tarafından agregasyonunu önler, fakat kolajen ile olan agregasyonuna dokunmaz. Trombositler üzerindeki etkisi, moleküler düzeyde, bu hücrelerin üzerinde bulunan ve adezyon ve agregasyondan sorumlu olan sırasıyla von Willebrand (Gplb) reseptörleri ile fibrinojen reseptörlerinin plazmin tarafından ortadan kaldınlmasmı engellemesine bağlıdır. Aprotinin lökositler üzerinde modülatör etkinlik yapabilir. Plazmadaki yanlan­ ma ömrü 150 dakika kadardır. 1 mg aprotinin 7.140 KİÜ (kalikrein intaktivatör ünitesi) eşdeğeri etkinlik gösterir. Aprotininin, antihemostatik ilaç olarak, başlıca indikasyonları şunlardır: (i) Ekstrakorporeal dolaşım uygula­ nan ve ameliyat sırasında ve sonrasında büyük kanama ris­ kinin yüksek olduğu koroner baypas ve açık kalp cerrahisi yapılan hastalarda ve karaciğer transplantasyonu ve majör ortopedik operasyonlarda kanamayı önlemek ve durdur­ mak için kullanılır. Kan transfiizyonu gereğini ve yapılan



543



transfüzyon hacmini önemli ölçüde azaltır. Trombolitik tedavi sırasında fibrinolitik ilacm aşın dozuna bağlı kana­ maların, akut pankreatit ve karsinoid krizinin tedavisinde de kullanılmıştır (bkz. 88. Konu). Son yıllarda yapılan geriye-dönük meta-analiz çalışmaları ve çok-merkezli bir klinik deneme aprotininin mortaliteyi ve böbrek bozuklu­ ğu riskini artırdığını gösterdiğinden, ilaç 2009’da üretici firma tarafından piyasadan çekilmiştir. Artık birçok ülkede kullanılmamaktadır. ABD’de araştırma ilacı olarak, Önce­ den bir klinik çalışma protokolü hazırlanıp onaylatmak suretiyle, kısıtlı ölçüde kullanımına izin verilmektedir (Skidgel ve diğ., 2011). Aprotinin hakkında ilave bilgi için bkz. Kitabın 12. Baskısı, s. 543, 2009. Aprotinin yüksek dozlarda kendi başma antikoagülan etki yapar ve böylece heparin’in aynı tür etkinliğini artırır. Bu nedenle iki ilaç birlikte kullanılacaksa heparin dozunun ayarlanması gerekir. Yan etkileri aleıjik cilt döküntüleri ve yineleyen uygulamaladan sonra daha sık görüldüğü belirti­ len anaflaksİdir. Tromboz nadirdir. Aminokaproik asid ve traneksamid asid gibi daha güvenilir ve daha ucuz alterna­ tiflerinden dolayı tercih edilmez. III. H E M O FİLİD E VE B E N Z E R D U R U M L A R ­ D A R E PL A SM A N İÇ İN K U L LA N IL A N K A N Ü RÜ N LER İ Pıhtılaşma faktörlerinin herediter eksikliğine bağlı kanam a olgulannın büyük bir kısmını hemofili hastalan oluşturur. Hemofili olgulannın % 90'ı klasik hemofili (hemofili A), % 10'u ise hemofili B (Christmas hastalığı) hastalandır. Birinci durumda faktör VIII (faktör VIII koagülan proteini, faktör VIII :C) İkincide ise faktör IX eksik­ liği vardır. Hemofili tedavisinde ilke, eksik olan faktörü yerine koymaktır. Hemofili tedavisinde 1960'lann ortasına kadar, normal kişilerden alınan tam kan ile ve daha sonraları, plazma ile yapılan İ.v. infüzyonlara başvurulmuştur. Bu hastalıkta anılan sıvılan büyük hacimlerde ve nisbeten sık olarak ver­ mek gerektiğinden, bunlann sağlanmasındaki güçlükler yanında, hipervolemi ve kan infüzyonu halinde hemokromatoz oluşması sorunları ortaya çıkmıştır. Günümüzde antihem ofilik faktörlerden zenginleştirilmiş plazm a fraksiyonları, yukanda sayılan tedavi yöntemlerinin yeri­ ni almıştır. Bu preparatlar ufak hacimde i.v. uygulandıkla­ rında, ağır kanama hallerinde bile antihemofilik faktör eksikliğini ortadan kaldırabilirler. Bütün plazma fraksiyon­ ları, Dünya Sağlık Örgütü'nün koyduğu standardlara (WHO Requirements for the Collection, Processing and Quality Control o f Human Blood and Blood Products, WHO Technical Report Series, No. 626, Annex I, 1978) uygun olmalıdır. Hemofili A olgularında kanamanm profılaksisinde ve tedavisinde dondurarak-çöktürülm üş plazma (kriyopresipitat) veya antihemofilik faktör konsantratı kullanı­ lır. Esas olarak hemofili A'ya benzeyen, damar endoteli kaynaklı von Willebrand faktörünün otozomal kalıtsal eksikliği ile ona bağlı olarak faktör VIII eksikliği olan ve hemofili kadar sık görülen von W illebrand hastalığında



544



tedavi için gereken plazma miktan azdır; bu nedenle taze dondurulmuş plazma veya dondurarak-çöktürülmüş plaz­ ma rahatça kullanılır. Bu iki hastalığın ağır olmayan olgu­ lannda bir vazopresin türevi olan desmopresin asetat da etkilidir. Hemofili B olgularında eksik olan faktör IX'u yerine koymak için, taze dondurulmuş veya dondurarak çöktürme İşleminden sonra arta kalan plazma kullanılır; bu olgular­ da antihemofilik faktör konsantratlan etkisizdir. Hemofili B'de yararlı olan kurutulmuş ve arıtılmış faktör IX kom­ pleksi, ilaç olarak bazı ülkelerde piyasaya çıkarılmıştır. Son zamanlarda faktör VIII, DNA rekombinasyonu tekno­ lojisi ile üretilmiş ve rekombinant faktör VIII pazarlanmıştır, pahalı bir ilaçtır. Bütün bu tedavi etkenleri, hemofililerde spontan veya travmatik kanama başladığı zaman hemen uygulanmalıdır­ lar; aynca çeşitli cerrahi girişimlere hastayı hazırlamak için profilaktik kullanılırlar. Faktör VlII'in güvenlik faktö­ rü oldukça büyüktür; şöyle ki hemofili hastalarında spon­ tan kanama bu faktörün, normal düzeyin % 2-3'ünün altı­ na düşmesi durumunda ortaya çıkar. Faktör VlII'in dolaşan kandaki yanlanma ömrü kısa (8-12 saat) olduğundan, etki­ si uzun sürmez; bu nedenle cerrahi girişimden hemen önce uygulanması ve cerrahi girişimden sonra dozun tekrarlana­ rak en az bir hafta daha kandaki etkin faktör düzeyinin yeterli sınırda tutulması gerekir. Hemofili A'lı hastalarda normal düzeyin % 5'ine eşit bir faktör VIII düzeyi oluştu­ rulması genellikle spontan kanamalan önlemeye yeterlidir. Ancak kanama başladıktan sonra onu durdurmak için, fak­ tör VIII konsantrasyonunun en az % 30 düzeyine çıkarıl­ ması gerekir. Cerrahi girişim sırasında ve ondan sonra ise düzeyin, normalin en az % 50'sine eşit değerde tutulma­ sı gereklidir; büyük ameliyatlarda bu düzey % 80-100 olmalıdır ve postoperatif dönemde düzey iki hafta boyun­ ca % 30'dan aşağı olmamalıdır. Hemofıli'li hastaya yukarıda belirtildiği gibi cerrahi girişimden önce, girişim sırasında ve sonrasında, girişimin büyüklüğüne göre değişen yoğunlukta i.v. faktör VIII uygulaması yapmak gerekir. Verilen faktörün yaklaşık yarısı 12 saat içinde plazmadan elimine edileceği için, 12 saatte bir başlangıç dozun yansının verilmesi gerekir. Bu şekildeki yoğun uygulama; taze plazma ile yapıldığı tak­ dirde, dolaşıma aşırı hacim yüklemesi demektir. Bu neden­ le, sözkonusu durumda, aşağıda belirtilen ve faktörü kon­ santre edilmiş şekilde içeren kryopresipitat ve özellikle hemofilik faktör konsantratı veya rekombinant faktör VIII preparatı tercih edilir. Pıhtılaşma faktörü içeren preparatlar yinelenerek uygulandıklannda, hastaların az bir kısmında bu faktörü inaktive eden inhibitör antikorlar oluşur. Nadiren, daha önce infüzyon yapılmamış hastalarda da inhibitör antikor­ lar bulunur; bunların bir kısmı lupus eritematozus'lu hasta­ lardır. Birincil hemostaz bozukluklarında kullanılan bir ürün, trombosit konsantratıdır. Yukarıda sayılan ve esas olarak üç pıhtılaşma faktörünün kalıtsal eksikliğine bağlı olan hemofili, Christmas hastalığı ve von Willebrand hastalığı



46. Konu



dışında kalan ve diğer pıhtılaşma faktörlerinin eksikliğine bağlı başka kalıtsal pıhtılaşma bozuklukları da vardır. Bunlar belirtilen üç hastalığa göre daha da seyrek görülen nadir hastalıklardır. Bu nedenle sözkonusu nadir hastalık­ larda eksik olan faktörlerin konsantratı (fibrinojen hariç) yapılmamıştır ve bu durumlarda plazma preparatları kul­ lanılır. Taze dondurulmuş plazma Taze dondurulmuş plazma, stabil faktörler yanında labil pıhtılaşma faktörleri olan faktör V ve faktör VIII'i içe­ rir. Esas olarak, koagülasyon faktörlerinin veya diğer plaz­ ma proteinlerinin konsantrasyonlarının veya işlevsel etkin­ liklerinin kritik derecede azaldığı durumlarda yerine koyma (replasman) tedavisi için yararlıdır. Tercih edilmemekle beraber hemofili tedavisinde kul­ lanılabilir. Faktör VIII içeriği 0.6 ünite/ml'dir. Yani faktör VIII içeriği, tam kanın içindekinin yaklaşık % 60'ı kadar­ dır. Ayrıca trombotik trombositopenik purpura'da en tercih edilen plazma preparatıdır. Diğer indikasyonları şunlardır: (i) Karaciğer hastalan veya DİK'li hastalarda olduğu gibi pıhtılaşma faktörlerinin azalmasına bağlı kanamaların önlenmesi veya tedavisi, (ii) Oral antikoagülanların aşın dozuna bağlı kanamalar: Bu durumda K vita­ mini İnjeksiyonu kanamayı 6-12 saat içinde durdurabilir; ancak daha erken durdurma gereken acil durumlarda taze dondurulmuş plazma kullanılır, (iii) Nadir görülen ve tedavisi için özel konsantratlan mevcut olmayan faktör V ve faktör X eksikliğine bağlı kanamalar. Taze dondurulmuş plazma i.v. transfuzyonla (10-15 ml/kg) verilir; verilmeden önce ABO kan grubu uygunlu­ ğuna bakılması arzu edilir; fakat crossmatching yapmaya gerek yoktur. Albümin kaynağı veya basit hacim genişleti­ ci olarak kullanılması önerilmez. Taze dondurulmuş plazma yerel kan bankalanndan sağlanır. Üşüme, titreme, ateş, bronkospazm gibi alerjik reaksiyonlara ve erişkin solunsal sıkıntı sendromuna neden olabilir. Miyadı yaklaşmış taze dondurulmuş plazma, kan ürünleri laboratuvarlarmda faktör VIII ve albümin yapı­ mında kullanılır. Dondurarak-çöktürülmüş plazma (kryopresipitat) Kan bankalarında tek bir donörden alınan plazmanın hızlı bir şekilde dondurulması ve sonra antihemofilik fak­ törden zengin bir fraksiyon oluşturacak şekilde yavaş ola­ rak eritilmesi suretiyle elde edilir ve tekrar dondurularak saklanır. Fibrinojen ve faktör IX'dan da zengindir. Tek bir donörden elde edildiği için viral infeksiyon yapma olasılı­ ğı düşüktür. Diğer bir üstünlüğü hastanelerin kan bankala­ rında hazırlanabilmesi ve bu nedenle ucuza mal olmasıdır. Dondurarak-çöktürülmüş plazma, hemofili A ve B ve von Willebrand hastalığında oluşan kanamaların teda­ visi için kullanılır. Dondurarak çöktürülmüş plazma, faktör VIII ve diğer kryoproteinleri, elde edildiği plazmaya göre yaklaşık 10



Hemostatik İlaçlar ve Replasman İçin Kullanılan Kan Ürünleri



kez daha küçük bir hacimde içerir. Dondurulmuş durumda bir yıla kadar saklanabilir. Kullanılacağı zaman eritilir ve 6 saat içinde uygulanmalıdır. İntravenöz infüzyonla uygula­ nır; filtre içeren infüzyon takımı kullanılmalıdır. K urutulm uş faktör VIII, rekom binant faktör V illa ve benzeri faktörler K urutulm uş faktör V III fraksiyonu, özel bir fraksiyonlama tekniği ile insan plazmasından hazırlanır. Değişik miktarda (genelilkle az) von Willebrand faktörü de içerir. Konjenital faktör VIII eksikliği (hemofili A), edinsel fak­ tör VIII eksikliği, von Willebrand hastalığı durumlarında kanamaların tedavisi ve profilaksisi için kullanılır. Willebrand faktöründen fakir olduğu için hemofili B'de etkisizdir. Hemofilili hastalarda yapılacak cerrahi girişim­ le ilgili perioperatif uygulamada özellikle tercih edilir. Son zamanlarda monoklonal antikor eşliğinde afinite kromatografisi ile ve diğer teknikler ile yüksek derecede arıtılm ış insan kurutulm uş faktör V III konsantratı yapılmış ve pazarlanmıştır. Ayrıca rekombinant DNA tek­ nolojisi ile rekom binant faktör V III preparatı yapılmış olup Türkiye dahil bazı ülkelerde pazarlanmıştır. Faktör VIII ve IX inhibitörü oluşmuş hemofili A ya da B ’li hasta­ lardaki, ayrıca edinsel hemofili, faktör VII eksikliği ya da Glanzman trombastenisi olan hastalardaki kanamaların tedavisi ve profilaksisi için kullanılır. Rekombinant preparat hariç diğerlerinin infeksiyon bulaştırma yönünden daha güvenilir olması tartışmalıdır. Polietilen glikol (PEG) ile pegillenmiş uzun etkili faktör VIII preparatlan deneme aşamasındadır. Faktör VIII veya faktör IX inhibitörleri oluşmuş hemofilili hastalarda faktör VIII etkinliği azaldığından onun yerine rekom binant aktive faktör V lla (rFVIIa) ve faktör V III inhibitörünü baypaslayan fraksiyon kulla­ nılır. Von Willebrand faktörü de üretilip pazarlanmıştır. Bu hastaların yanı sıra rekombinant faktör Vlla (rFVIIa), faktör VII yetersizliği, trombosit bozuklukları, edinsel von Willebrand hastalığı, üremi ve karaciğer hasta­ lığı gibi başka bazı kanama yapan durumlarda da kullanı­ lır. rFVIIa için ileri sürülen etki mekanizması pıhtılaşma kaskadının sistemik aktivasyonuna yol açmaksızın hasarlı bölgeye kısıtlı bir hemostaz artışı yapmasıdır. rFVIIa gibi aktive edilmiş pıhtılaşma faktörlerinin kullanılmasının DİK'i ya da tromboembolik olayları indükleyebileceği ve sepsiste kullanıldığında, monositler içindeki doku faktörü­ nün toksinlerce indüklenebilmesine bağlı olarak damar içinde pıhtı oluşması riski nedeniyle potansiyel bir tehlike yaratabileceği akılda tutulmalıdır. Antihemofilik faktör müstahzarlarının etkinliği ünite ile belirlenir. Bir ünite, bir saatten daha fazla eskimemiş, 1 ml normal insan plazmasındaki antihemofilik faktör miktanna eşdeğerdir. Faktörün plazma yarılanma ömrü 12 saat kadardır. Hemofili A olgularında, spontan kanamaları durdur­ mak için, antihemofilik faktör müstahzarlan steril tuzlu su solüsyonunda çözüldükten sonra, tek doz halinde i.v. yol­



545



dan 10 Ü/kg injekte edilirler. Bu doz, kandaki antihemofılik faktör düzeyini normal bir insandakinin % 15-20’sine kadar yükseltir. Ciddi kanamalar sırasında veya cerrahi girişimden önce, antihemofilik faktör düzeyi daha önce belirtildiği gibi, normalin en az % 50'sine yükseltilmelidir. Bunun için 20-30 Ü/kg dozunda verilmesi gerekir. Cerrahi girişimden sonraki dönemde, düzeyinin normalin % 30'unun altına inmemesi öngörülür. Kanamanın, rutin pro­ filaksisi için faktör VIII düzeyinin daha düşük değerde tutulması yeterli olur. Türkiyede antihemofilik faktör preparatlan, fazla para tutmaları nedeniyle yakın zamanda geri-ödeme kuruluşlan (günümüzde Sosyal Güvenlik Kurumu) üzerinden devletin hortumlanması için özel deyişle "hortumlanması,, için reçeteleyen ve reçete yapan taraflann İşbirliğiyle görece yoğun şekilde kötüye kullanılmıştır. Hemofilinin toplumda görece oldukça seyrek görülmesine (Türkiyede 5000 kadar hemofili hastası bulunduğu kestirilmiştir) karşılık ciddi kanama yapabilen bir hastalık olması nedeniyle Sağlık Bakanlığı tarafından 20 civannda müstahzar için ruhsat verilmiştir. Bu durum ilaç gibi devletin en sıkı kontrolün­ de olan bir ticaret alanında "liberal" ekonominin kötüye kullanımının Türkiyeye özgü dikkat çekici bir örneğidir. Halen, kötüye kullanıma bir önlem olarak başta antihemo­ filik faktörler olmak üzere pıhtılaşma faktörleri, uzmanlar tarafından müstahzarlanna gore mor veya turuncu reçete­ ye yazılır ve hasta ilacını il eczacı odalanndan ya da onla­ rın belirlediği biçimde sırası gelen eczaneden teslim alır. F aktör V III inhibitörünü baypaslayan faktör frak ­ siyonu, konjenital faktör VIII eksikliği (hemofili A) ve faktör VIII inhibitörleri bulunan hatalarda kanamanın teda­ visi ve profilaksisinde ve edinsel faktör ‘V III inhibitörleri bulunan hemofilisiz (non-hemofıliak) hastalardaki kanamalann tedavisinde kullanılır. K urutulm uş F aktör IX Fraksiyonu: İnsan plazma­ sından arıtmak ve kurutmak suretiyle elde edilen faktör II, VII, IX ve X gibi K vitaminine-bağımlı faktörlerden zenginleştirilmiş katı bir preparattır. Hemofili B olgula­ rındaki kanam aların ve kompleks İçindeki diğer faktör­ lerin eksikliğine bağlı kanamaların tedavisi için kullanılır. Hemofili A olgularında ve aşın dozda oral antikoagülan alınmasına bağlı kanamalarda, faktör IX fraksiyonu etkili olmasına karşın tavsiye edilmez. Faktör IX fraksiyonu müstahzarlan bazen kan pıhtı­ laşmasını artırarak tromboembolik olaylara ve DİK'e neden olabilirler. Diğer özelliklerine Kitabın 8. Baskı 1. Cildinde değinilmiştir (bkz. s.629). Plazma kaynaklı Faktör IX preparatlan yanında rekombinant ve pegillenmiş Faktör IX preparatlan bugün tedavide kullanılmaktadır. K urutulm uş fibrinojen: Harmanlanmış insan plaz­ masından Cohn yöntemine göre elde edilen fraksiyon I'e uyan steril insan fibrinojeni preparatıdır. Molekül ağırlığı 330-350 kilodalton kadardır. Fibrinojen plazmada 200-400 mg/dl konsantrasyonunda bulunur. Plazmada eliminasyon yanlanma ömrü 100-150 saattir. Hipofibrinojenemi, afıbrinojenemi ve disfibrinojenemi olgulanndaki kanamalarda



546



46. Konu



ve dissemine intravasküler koagülasyon tedavisinde kulla­ nılır. İlk iki indikasyonda plazma veya dondurarak-çöktürülmüş plazma, fıbrinojene tercih edilir. Kurutulmuş protrombin kompleks konsantresi: Trombin (faktör II) ile birlikte faktör VII, IX gibi K vita­ minine bağımlı pıhtılaşma faktörleri karışımıdır. DİK ve tromboembolik olay riskini en aza indirmek için az mik­ tarda heparin içerir. Konjenital faktör II, VII, IX veya X eksikliği bulunan hastalarda, saflaştırılmış özgül pıhtılaş­ ma faktörlerinin temin edilemediği durumlarda kanamala­ rın tedavisi ve perioperatif profilaksisinde ve adıgeçen fak­ törlerin edınsel eksikliği bulunan hastalarda (varfarin teda­ visi gibi durumlarda) kanamaların tedavisi ve perioperatif profilaksisinde kullanılır. Taze dondurulmuş plazma yerine oral antikoagülanlann etkisini acil bir ameliyat için orta­ dan kaldırmak veya bu ilaçlara bağlı kanamayı tedavi etmek için yavaş i.v. injeksiyonla uygulanır. Kurutulmuş faktör XIII fraksiyonu (kurutulmuş insan fibrin stabliize-edici faktörü): Konjenital faktör XIII eksikliğinde kullanılır. IV. T R O M B O SİT B O Z U K L U K L A R IN D A K U L L A N IL A N Ü R Ü N L E R Trombosit konsantratı Sitratlı tam kanın, donörden alınışından itibaren 4 saat içinde santrifugasyonu ile veya hücre ayırıcıdan ("cellseparator") geçirip trombosit ferezis yapmak suretiyle elde edilir. Bir ünite (500 ml) kandan elde edilen trombosit konsantratı bir konsantrat ünitesi olarak kabul edilir ve genel­ likle 5.5x1010’dan fazla trombosit içerir. Bir ünite trombo­ sit konsantratının hacmi, plazma içinde 20-70 ml’ye ayar­ lanır. Donörden konsantrat hazırlanmak üzere kan alınma­ sından itibaren poliolefin plastik kaplarda 20-24°C'da 5 güne kadar ve buzdolabında daha uzun süre saklanabilir. Trombosit konsantratı infuzyonunun başlıca indikasyonları şunlardır: (i) M asif kan kaybına, depolanmış kanla yapılan kan transfüzyonuna ve çeşitli nedenlere bağlı aşırı trombosit yıkımına bağlı trombositopeniler, (ii) Trombosit üretiminin yetersizliğine bağlı trombositopeniler (antineo­ plastik tedaviye bağlı olan gibi), (iii) Trombosit disfonksiyonlan (kalitatif bozukluklan) ve (iv) Aspirin ve benzeri antitrombositik ilaçlara bağlı kanamalar. Trombosit konsantratı trombositopeniye bağlı kana­ malarda lökosit filtresi takılmış transfüzyon setleri kullanı­ larak i.v. infüzyonla uygulanır. Graft-versus-host reaksiyo­ nunu önlemek için konsantratın daha önceden ışınlanması tavsiye edilir. Trombositlerin 20.000/mm3 düzeyinin altma düşmesi kanamaya neden olduğundan; konsantrat, trombo­ sit sayısını bu düzeyin üstüne ve daha iyisi 50.000100.000/mm3 aralığına çıkaracak dozda verilmelidir. Bir ünite konsantrat 70 kg ağırlığında bir insanda trombosit sayısını yaklaşık 5.000/mm3 kadar artırır. Trombositler antijenik oldukları için histokompatibilite antijeni bakımından uygun olmayan trombositlerin tek­ rarlanarak verilmesi sonucu izoantikorlar gelişir, trombo­ sit yıkımı artar ve hasta refrakter duruma gelir. Trombosit



süspansiyonu az da olsa eritrosit içerdiğinden Rh(+) donörden alman trombosit süspansiyonunun Rh(-) olanla­ ra verilmesi Rh immünizasyonu yapar. Rh(-) kız çocukla­ rında ve doğurganlık çağındaki kadınlarda bu durumun ile­ rideki sakıncasını Önlemek için, Rh(+) donörden alınan trombosit konsantratı verildikten hemen sonra anti-D immünoglobülin injeksiyonu yapılmalıdır; eğer trombo­ sitler Rh(-) bir donörden alınmışlarsa buna gerek yoktur. Konsantrat, hepatit ve AIDS virusları bakımından kontroldan geçirilmiş donörlerden alınan kandan yapılır. Tam kan verilmesi sırasında görülen aleıjik reaksiyonları (bkz. 47. Konu) yapabilir. Trombosit konsantratı Türkiye'de bazı büyük kan bankalannda hazırlanır. Aynı indikasyonda kullanılan taze tam kan ve taze plazmaya üstünlüğü, küçük hacimli olduğu için dolaşıma hacim yüklemeden trombosit düzeyini yük­ seltmesidir. Trombositopeniye bağlı kanamalarda; trombosit konsantratı yoksa, taze kan (donörden alındıktan sonra pıhtı­ laşmaz hale getirilmiş ve en az fazla 24 saat bekletilmiş kan) veya taze plazma i.v. infuzyonla verilebilir. V. D İĞ E R H EM O STATİK İL A Ç L A R Desmopresin: Bir vazopresin (antidiüretik hormon) türevidir; sadece antihemofilik değil, genel sistemik bir hemostatiktir. Normal kimselerde ve hafif veya orta şid­ detli hemofili A olgulannda ve von Willebrand hastalığı olgularında, önceden sentez edilip depolanmış faktör VIII ve von Wİllebrand faktörünün ve doku plazminojen aktivatörünün karaciğer ve endotel hücreleri gibi depo yerle­ rinden salıverilmesini artırarak bu faktörlerin kan düzeyini 3-4 katına yükseltir. Bu salıverici etkinin mekanizması halen belli değildir; ancak desmopresin'in etkisini vazop­ resin V2 reseptörleri aracılığı ile yaptığı nefrojenik diabetes insipidus'lu (V2 reseptörü bulunmayan) hastalarda, pıh­ tılaşma faktörü düzeyini artırmaması ile kanıtlanmıştır. Sözü edilen faktörlerin eksikliğine bağlı kanamaların önlenmesi ve tedavisi için 0.3 ng/kg dozunda i.v. infuz­ yonla verilir. Bu uygulama için verilecek doz 50 ml injeksiyonluk şalin (%0.9’luk sodyum klorür çözeltisi) ile sey­ reltilir ve infüzyon 15-30 dakika sürecek şekilde yapılır. Aynı dozda ciltaltından da injekte edilebilir. Uygulamadan sonra 45-60 dakika içinde faktör VIII düzeyi maksimuma çıkar ve ilacm etkisi 6 saat veya daha fazla sürer. Belirtilen dozda intranazal yoldan da verilebilir. Desmopresin sadece hemofiliye bağlı kanamalarda değil üremililerde, sirozlularda (portal hipertansiyon), trombosit disfonksiyonu olan hastalarda olan kanamalarda, menorajide ve açık kalp ve diğer ameliyatlardan sonraki postoperatif kanamalarda da etkilidir. Yukanda belirtilen dozda kullanılır. Günde bir kez infüzyon yapılması yeterli olur. Günde bir kezden daha sık verilirse hemostatik etki­ sine karşı taşiflaksi oluşabilir. Desmopresin'in yan tesirleri genellikle hafiftir. İntavenöz infüzyondan sonra yüzde hafif kızarma ("flus­ hing"), konjonktival eritem ve diyastolik basınçta düşme yapabilir. Birlikte aşırı su alınmaması koşuluyla hiponatre­ mi ve beyin ödemi nadir olur. Belirgin bir hiperfibrinoliz



Hemostatik İlaçlar ve Replasman İçin Kullanılan Kan Ürünleri



yapmaz. IIB ve III tipi von Willebrand hastalığında kontrindikedir; bunlarda trombosit agregasyonu yapabilir. Yaşlı ve aterosklerotik hastalarda arteriyel tromboza (miyokard infarktüsü gibi) neden olabildiğinden dikkatli olunmalıdır. Vazopresin ve terlipresin: Vazopresin ve onun analo­ ğu terlipresın, hepatik kan akımını ve portal ven basmcını düşürdüğünden portal hipertansiyona bağlı (karaciğer siro­ zunda olduğu gibi) özofagus varisi kanamalarında i.v. infüzyonla veya mümkün olan durumlarda superior mezenterik arter içine infüzyonla kanamayı durdurmak için kullanılır. Sonuçlar değişkendir. Etam silat: Kimyaca dietilamonyum 2,5-dihidroksibenzensulfonat'tır. Trombosit sayısınnı normal olduğu kişilerde kapiler kanamasını azaltır, trombositlerin zede­ lenmiş damar çeperine yapışmasında bozukluk varsa düzeltebilir. Fibrin stabilizasyonu üzerinden etki göster­ mez. Aşın menstrüel kanamaya karşı etkisizdir. Monorajili hastalarda kısa süreli kanamalan durdurabilir. Ağızdan günde 4 kez 500 mg verilir. Bulantı, usma, ishal ve ateş yapabilir. Trombosit sayısının düşmüş olduğu durumlarda etkisi azalır (ilave bilgi için bkz. 8. Baskı 1. Cilt s. 631). Mide-barsak kanalından absorbe edilir. Böbreklerden değişmeden itrah edilir. Menorajide menstrüasyon sırasın­ da ağızdan günde 4 kez 0.5 g verilir. Bulantı, başağrısı ve ciltte döküntü yapabilir. Türkiyede müstahzarı artık üretilmemektedir. K vitamini ve askorbik asid: K vitamini eksikliği hallerinde oluşan kanamalan durdurmak için ağız yolun­ dan veya parenteral olarak K vitamini preparatları uygula­ nır. İyatrojenik K vitamini eksikliğine neden olan aşırı dozda oral antikoagülanlann yaptığı kanamalara karşı K l vitamini (fitomenadion) uygulanır (bkz. 45. Konu). Ancak K vitamini uygulanması, K vitaminine bağımlı pıhtılaşma faktörlerinin düzeyinde 6-12 saatten Önce belirgin bir etki ve kanamada düzelme yapmaz; bu nedenle ciddi kanama hallerinde taze veya taze-dondurulmuş plazma transfüzyonu yapılarak kanama durdurulur. Bunlar elde yoksa taze tam kan transfüzyonu yapılır. Skorbüt olgularında meydana gelen kanamalara karşı askorbik asid uygulanır. K ve C vitaminlerine 91. ve 92. Konularda ayrıntılı olarak değinilmiştir. Somatostatin: Somatostatin mideden pepsin ve asid salgılanmasını ve splanknik kan akımını güçlü bir şekilde azaltır; özel bir intravasküler koagülasyon proçesine katkı­ sı olduğu iddia edilmişse de tartışmalıdır. Bu özellikleri nedeniyle som atostatin ve sentetik somatostatin analoğu oktreotid asetat peptik ülser kanamalan ve portal hiper­ tansiyona bağlı kanamalar gibi özofagus, mide ve ince barsağın üst kısmından olan kanamalara karşı kullanılır. Cerrahi girişim yapılamayan olgularda somatostatin saatte bir 250 (J.g dozunda i.v. injeksiyonla uygulanır; sonra somatostatine 24 saatte 2 kez 3 mg i.v. infüzyonla verile­ rek 24-48 saat kadar devam edilir. Oktreotid 5 gün boyun­ ca 4 saat içinde 0.1 mg sürekli i.v. infüzyonla her gün veri­ lir. Somatostatin ve oktreotidin farmakolojik özelliklerine ve diğer kullanılış yerlerine 84. Konu'da değinilmiştir.



547



M Ü STA H ZAR Ö R N E K LE R İ



1.



2.



3. 4.



5.



6. 7.



Jelatin süngeri müstahzarları: Gelfoam Sterile Powder (Upjohn, A.B.D.): 1 Gra ml ık şişe. Gelfoam Sterile Sponge (çeşitli boylarda), Gelfoam Dental Packs ve Gelfoam Prostatectomy Cones (Upjohn, A.B.D): Ayrıntıları özel yayınlarda bulunabilir. Oksidlenmiş selüloz ve benzerleri müstahzarları: Surgicel (Ethicon, İngiltere): Steril gaz kompres (çeşitli boylarda). Sorbacel (Hartman, Almanya): Selüloz poli(üronik asid)'den yapılmış gaz kompres ve tamponadlar. Trombin müstahzarları: Türkiye’de müstahzarı şu anda pazarlanmamaktadır. Tromboplastin müstahzarları: Tachostyptan Ampul (Adeka): 10 mg/5 ml ampul. İ Ampul/kutu. Traneksamik asid müstahzarlan: Transamine Film Tablet (Actavis): 500 mg traneksamik asid, 50 tablet/kutu. Transamine Ampul (Actavis): 250 mg traneksamik asid /5 ml, 5 ml xl0 ampul/kutu; 250 mg traneksamik asid /2.5 ml 2.5 ml xl0 Ampul/kutu. Aprotinin müstahzarları: Türkiye’de müstahzarı şu anda pazarlanmamaktadır. Hemofilide kullanılan plazma, plazma fraksiyonları ve diğer ilaç müstahzarları: Aimafix D.I. (Onko): 500 İÜ insan plazma kaynaklı fak­ tör IX, 1flakon/kutu. Beriate P Flakon (Pharma-Tek): 500 ve 1000İÜ faktör VIII, 1 flakon/kutu. Berinin P Flakon (Pharma-Tek): İnsan plazma fraksiyonu, 600ÎÜ, 1 flakon/kutu. Betafact Flakon (Er-Kim): İnsan koagülasyon faktörü IX, 500İÜ/10 ml, 1 flakon/kutu. Emoclat D.İ. (Onko): Plazma pıhtılşama faktör VIII, 500 ve 10 0 0 İÜ, 1 flakon/kutu. Factane (Er-Kim): Liyofilize insan koagülasyon faktörü VIII, 500 ve 1000ÎÜ 1 flakon/kutu. Factor VIII-8Y BLP (Sodhan): Faktör VIII farksiyon 8Y, 500İÜ, 1 flakon/kutu., Haemate P (Farma-Tek): faktör VIII aktivitesi, vWFRCof, 500İÜ, 1 flakon/kutu Hemofil (Eczacıbaşı): 500 ve 1000İÜ kurutulmuş antihemfilik faktörler, 1 flakon/kutu İmmunate (Eczacıbaşı-Baxter): 500 ve 1000 İÜ faktör VIII ve vWF, 1 flakon/kutu İmmunine (Eczacıbaşı-Baxter): 600 ve 1200İÜ kan koa­ gülasyon faktörü IX, 1 flakon/kutu Kogenate FS (Biem): 250, 500 ve 1000İÜ antihemofilik faktör, 1 flakon/kutu Novoseven (Novo Nordisk): 1,2 ve 5 mg çözelti için toz faktör Vlla içeren flakonlar. 1 Flakon / kutu. Taze Dondurulmuş Plazma (Kızılay Plasmafraksionasyon Laboratuarı): 250 ml plazma İçeren şişe (-30 veya daha düşük temperatürde saklanır). Dondurularak-Çöktürülmüş Plazma: 250 Ünite faktör VIII içeren (250 ml plazmaya eşdeğer), bu faktörden zengin­ leştirilmiş plazma (Türkiye'deki bazı kan bankalarında zaman zaman yapılır, dondurulmuş durumda saklanır). Antihemofilik Faktör (Kızılay Plasmafraksionasyon Laboratuvarı): 2000 ünite (200 ml plazmadakine eşdeğer) faktör VIII içeren liyofilize (kuru) plazma fraksiyonu + 150 ml çözücü. Minirin Ampul (Ferring): 4 jıg desmopresin diasetat içe­ ren 1 ml ’lik ampul. 10 Ampul/kutu (i.v. injeksiyon için).



I 548



8. 9.



10.



11. 12. 13. a)



b)



46. Konu



Minirin İntranazal Sprey ve Solüsyon (Ferring): Mililitrede 0.1 jug desmopresin diasetat içeren 2.5 ml 'lik şişeler. I ’/zişe/kutu (intranazal uygulanır). Minirin Oral Liyofılizat (Ferring): 60 ve 120 mcg des­ mopresin, her biri 30 tablet/kutu. Etamsilat müstahzarları: Türkiye’de müstahzarı şu anda pazarlanmamaktadır. Fibrinojen müstahzarlan: Fibrinogen Human (Kızılay Plasmafraksionasyon Laboratuvarı): Cohn metoduna göre hazırlanan fraksiyon 1 'e uyan 1 g Iiyofılize (kuru) fibrinojen. 1 g/şişe. Haemocompletan-P (Farma-Tek): 1 g pastörize insan fıbrinojeni içeren flakon. 1 Flakon/kutu. Protrombin kompleks konsantresi müstahzarları: Kaskadil (Er-Kim): 250 ünite insan protrombin kompleks konsantresi/10 ml, 1 Flakon/kutu K vitamini müstahzarlan: Bak. 45. ve 91. Konunun sonu. C vitamini müstahzarları: Bak.: 90. Konunun sonu. Somatostatin ve oktreotid müstahzarları: Somatostatin müstahzarları: Somatosan Flakon (Dem): 3 mg somatostatin, 1 Flakon/kutu. Oktreotid müstahzarları: Sandostatin Ampul (Novartis): 0.1 mg oktreotid /1 ml, 1 ml x5 Ampul/kutu Sandostatin Mikrokapsül içeren flakon (Novartis): 10, 20, 30 mg oktreotid, 1 flakon/kutu



549



47. Konu P la z m a h a c m în î g e n î ş l e t e n s o l ü s y o n l a r , k a n VE PLAZMA ÜRÜNLERİ Arzu Topeli-İskit ve S. Oğuz Kayaalp Giriş • Plazma hacmini genişletici solüsyonların hiovolemik şok tedavisindeki yararlan • Kolloid solüsyonun infüzyon hızı * Plazma hac­ mini genişleten solüsyonların kullanılış yerleri « Kolloid solüsyonların kristaloid solüsyonlara göre avantajları • Kan hücrelerinin eksikli­ ğinde kullanılan preparatlar • I. Plazma Yerini Tutan Modifiye Polisakkaridler ♦ 1. Polijelin (Haemaccel, Gelofusin) • 2. Hidroskietil Ni­ şasta (Hetastarch, Pentastarch, Tetrastarch) (HES) • 3. Dektranlar * II. Kan Kaybının veya Hipovoleminin Düzeltilmesi için Kullanılan Kan ve Plazma Ürünleri *1. Plazma • 2. Normal İnsan Serum Albümini Solüsyonu • 3. Plazma Protein Fraksiyonu Solüsyonu • 4. Tam Kan • 4. Diğerleri • Müstahzar Örnekleri •



Ağır kanama ve buna bağlı hemorajik şokta dolaşan kan hacmini yeterli düzeye döndürmek için kan ve başlan­ gıçta kan bulunana kadar plazma verilmesi gerekir. Kan verilmesinin yaran yanında çeşitli sakıncaları da vardır: bulma zorluğu, fazla saklanamaması, tiplendirme ve matching yapılması sorunu ve hepatit B, hepatit C, AİDS vb. in­ feksiyonlan bulaştırma immünsüpresif etki gibi. Onun ye­ rine normal insan plazması, normal insan serum albümini, plazma protein fraksiyonu kullanılırsa infeksiyon riski (plazma hariç) ileri derecede azaltılır ve diğer sakıncalar bertaraf edilir; fakat bunlar da kan gibi pahalıdırlar ve te­ davinin maliyetini yükseltirler. Bazı sentetik büyük moleküllü m addelerin solüs­ yonlarının, dolaşan kan hacmindeki azalmayı telafi için plazma yerine kullanılabileceği bulunmuştur. Bu maddele­ re, plazma hacmini genişletici (plasma volüme expander) adı verilmiştir. Bunlardan ilki Birinci Dünya savaşında kullanılmaya başlanılan gom arabik (akasya) olmuştur. Bu bitkisel polisakkaridin % 6’lık steril solüsyonu’nun onkotik basıncı, plazmanın onkotik basıncına aşağı yukarı eşit­ tir; fakat çeşitli organlara depo edilerek onlann fonksiyo­ nunu bozması ve sık olarak aleıjik reaksiyonlar oluşturma­ sı nedeniyle onun yerini bir süre sonra dekstranlar (dekstran 40 ve 70), jelatin ve polivinilpirolidon solüsyonlan al­ mıştır. Son maddenin de sakıncalarının fazla olduğu sap­ tandığından kullanılmasından vazgeçilmiştir. Bugün kulla­ nılan plazma yerini tutan polisakkarid solüsyonları polije­ lin, hidroksietil nişasta, jelatin ve dekstran 40 ve 70 ile ha­ zırlanır. K anam a dışındaki çeşitli şok türlerinde meydana gelen hipovoleminin düzeltilmesinde, bu durumlarda erit­ rosit kaybı olmadığı için hemokonsantrasyon olur ve tam kan veya konsantre eritrosit süspansiyonu verilmesi ge­ rekmez. Hipovolemi bulunan şok tablosunda elektrolit so­ lüsyonlan veya diğer adıyla kristaloid solüsyonlar verile­ bilir. Kristalodi solüsyonlar kısa sürede ekstravasküler alana çıkar ve intravasküler alanda yaklaşık %25-30’u bulunur. Bu nedenle etkileri daha kısa surely olabilir. Bu solüsyonların uygulanacak hacmi, hesap edilen kan kaybı­ nın veya plazma hacmi azalmasının 2-3 katı kadar olmalı­ dır. Kristaloid solusyonlann yeterli olmadığı durumlarda duruma ve olanaklara göre iki grup kolloidal solüsyon kullanılır: (i) Plazma ve plazma ürünleri (normal insan se­



rum albümini ve plazma protein fraksiyonu) solüsyonlan, (ii) Plazma yerini tutan yukanda belirtilen polisakkarid so­ lüsyonlan. Plazma hacmini genişletici solüsyonların hipovolem ik şok tedavisindeki y ararları ve o rtak yan tesirleri: Hipovolemİk şok durumlarında, hipovoleminin erken dö­ nemde enerjik bir şekilde ve mümkün olduğu kadar çabuk düzeltilmesi gerekir. Uygun bir kolloidal solüsyon veril­ mesi ile dolaşan kan hacminin normal duruma getirilmesi, şoktaki hemodinamik bozukluklan ve yetersiz durumdaki doku perfüzyonunu düzeltir. Böylece doku hipoksisini ve ona bağlı Öldürücü irreversibl bozukluklan (erişkin respiratuvar distres sendromu, yaşamsal organların akut yet­ mezliği ve/veya dissemine intravasküler koagülasyon gibi) önler. Bu yararlı sonuçların oluşmasında, kolloidal so­ lüsyon infuzyonunun: (i) kalp debisini artırması, (ii) hemodilüsyon yapması ve kan ve plazmanın artmış olan visko­ zitesini azaltması, (iii) kapalı duruma geçmiş kapilerleri açması ve kapalı kapilerler içine hapsedilmiş kan hücresi kümelerini serbestleştirmesi, (iv) eritrositlerin kümelenme eğilimlerini (agregabilitelerİni) Önlemesi, (v) kapiler için­ den eritrositlerin akış hızını artırması ve (vi) periferik da­ mar rezistansını düşürmesi rol oynar. Kolloidal m addeler: Plazma hacmini genişletici diye adlandırılan maddeler, yukanda belirtildiği gibi protein ve­ ya polisakkarid türü makromoleküllü kolloidlerdir. Bu amaçla kullanılan maddelerin aşağıdaki özelliklere sahip olması gerekir: (i) İntravenöz yoldan verildiğinde, dolaşan kanda uzun süre kalıp kan hacmini yeterli düzeyde saatlerce idame et­ tirmelidir. (ii) Toksik tesir oluşturmaksızın ve yavaş ola­ rak, metabolize ve İtrah edilmelidir, (iii) Solüsyonunun viskozite ve onkotik basıncı plazmanınkine benzemelidir, (iv) Antijenik olmamalıdır, (v) Kan grubu testlerini, pıhtı­ laşmayı ve sedimantasyon hızını bozmamalıdır, (vi) maliyet-etkin olmalıdır. Bu solüsyonlar verilirken hematokritin %25-30’un altına düşmemesine dikkat edilmelidir ve hasta kipersensitivite reaksiyonları bakımından izlenmelidir. Kalp hastalığı, karaciğer hastalığı ve böbrek bozukluğu olanlarda ihtiyatlı olunmalıdır. Yukanda sayılan bütün solüsyonlann, gerekenden faz­ la miktarda veya aşırı hızda i.v. infüzyon yapılması sonu­ cu oluşan ortak bir yan tesirleri hipervolemidir. Özelik­



550



le ileri yaştaki hastalarda, bebeklerde ve kalp, akciğer ve böbrek hastalıklannda hipervolemi görece kolay oluşur. Hipervolemi aşırı derecede ise akut akciğer ödemi ve akut konjestif kalp yetmezliği belirtileri ortaya çıkar. Önlenil­ mesi için, fazla miktarda sıvı infüzyonu yapılacak hastalar­ da santral ven basıncının veya pumoner arter kama basın­ cının izlenmesi tavsiye edilir. Semptomatik duruma gelen hipervoleminin tedavisi için i.v. furosemid uygulanır ve/veya ultrafiltrasyon yapılır, Kolloidal solüsyon infüzyonu, plazma öğelerinin in­ terstisyel sıvıya sızmasını geçici olarak yavaşlatır; öte yan­ dan böyle bir uygulamanın daha sonra hipovolemiyi artır­ ma potansiyeli de vardır. Şöyle ki kolloid madde, yukarıda değinildiği gibi, genelde dışarı pek kaçmasa bile uzun sü­ ren uygulamada kendisi de interstisyel sıvıya bir miktar geçip orada birikebilir ve böylece plazmadan interstisiyel aralığa sıvı çekilmesine neden olabilir. Kapiler sızma sendromu denilen patolojik durumda plazma albümini ve diğer proteinlerinin interstisyel aralığa geçme oram, plaz­ ma elektrolitlerinin ve suyunun geçiş oranından daha azdır. Bu nedenle plazma proteinlerindeki azalma pek fazla ol­ mayabilir. Yukandaki paragraflarda belirtilen iki durum aşağıda değinilecek olan yan etkiler, pahalı olmaları ve sağ kalıma belirgin etkilerinin olmaması gibi nedenlerle bazı tıp çev­ releri, kolloid solüsyon infüzyonu kullanma konusunda tu­ tucu davranırlar. Kolloidal solüsyonun infüzyon hızı: İntravasküler kompartmana kolloidal solüsyon infuzyonunun hızı, bu kompartmandan doku içine sıvı sızmasının hızına eşit ve­ ya daha hızlı olmalı ve böylece doku perfuzyonununu nor­ male yakın bir düzeyde sürdürmelidir. Doku perfüzyonunun yeterli düzeyde oluşunun bir göstergesi, böbrek perfüzyonunu yansıtan idrar itrah hızıdır. înfüzyon sırasında idrar itrah hızını saatte en az 0.5 ml/kg (60 kg ağırlığında bir kişide 30 ml) olmalıdır. Diğer göstergeler, kalp atış hı­ zı, santral ven basıncı, pülmoner arter kama basıncı, kalp debisi, kalp atım hacmi, ortalama arteryel kan basıncıdır. Bunlar idrar debisi ile birlikte uygulama sıra­ sında saatte bir veya daha sık ve mümkünse sürekli ölçül­ melidir. Uygulama sırasında ve daha önce ödem gelişmiş olabilir. Dolaşan kan hacminin düzeltilmesi sonucu perfiizyonun artması, dokuya daha önce geçmiş olan sıvıyı dola­ şıma döndürebilir ve ödemi çözebilir. Ödem semptom ve­ recek derecede değilse çözmek için diüretikler tavsiye edilmez, bu ilaçlar İntravasküler hacmi daha da azaltabilir­ ler. Plazma hacmini genişleten solüsyonların kullanılışı ile ilgili açıklamalar: Bu solüsyonlann kullanılabileceği klinik durumlar başlangıçta açıklanan hemorajik şok dahil dolaşan kan hacminin azaldığı hipovolemi ve hipovolemik şok durumlarıdır. Hemorajik şok, akut kan kaybının mik­ tarına göre derecelendirilir (smıflandınlır). Kan hacminin yaklaşık % 15’ine uyan 750 m l’den daha az kanamalı sınıf I olgularda sistolik kan basıncı ve nabız basıncı normal­ dir. Kanama kesilmişse bir elektrolit solüsyon (dengeli elektrolit solüsyonları, bkz. 49. Konu) infüzyonu ile dola­ şan kan hacmi normale döndürülebilir. 750-1500 ml kan



47. Konu



(kan hacminin % 15-30’una eşdeğer) kaybeden sınıf II ol­ gularda kan verilebilir; kan bulunamıyorsa kolloid solüs­ yonlar elektrolit solüsyonlara tercih edilir. Kolloid solüs­ yonların tam kana göre önemli bir eksikliği, periferik do­ kulara oksijen taşınmasına direkt bir katkısının olmaması­ dır. Kanın dokulara oksijen taşıma (veya dokulara sun­ ma) kapasitesi, kalp debisi (atış hızı x atış hacmi) ve kan oksijen içeriğine bağımlıdır. Kan oksijen içeriği de hemog­ lobinin oksijen satürasyonu ile hemoglobin konsantrasyo­ nunun çarpımına bağımlıdır. Kolloid solüsyonlar kan oksi­ jen içeriğini artıramazlar; fakat hipovolemiyi düzeltip düş­ müş olan kalp debisini artırarak dokulara oksijen taşıma hızını dolaylı olarak ve kısıtlı bir ölçüde artırabilirler. 1500-2000 ml kanın (kan hacminin % 30-40’ma eşdeğer) kaybolduğu sınıf III hemorajik şokta ve daha fazla kan kaybının olduğu sınıf IV hemorajik şokta sistolik basınç düşmüş, idrar debisi önemli Ölçüde azalmış (15 mİ/saat’ın altında), kalp atış hızı 120 atış/dakika’nın üstüne ve solu­ num sayısı dakikada 30’un üstüne çıkmıştır; beyin kan akı­ mının ileri derecede azalması nedeniyle konfüzyon (ve sı­ nıf IV olgularda ilave olarak uyuklama yani letarji) vardır. Sınıf III ve sınıf IV olgularda çok azalmış olan dolaşan kan hacminin ve oksijen taşıma kapasitesinin tam kan veya konsantre eritrosit süspansiyonu verilerek düzeltilmesi gerekir. Dolaşan kan hacminin %15 veya daha fazla azalması ve sürmesi, hipotansiyona (sistolik kan basıncının 90 mmHg’nİn altına düşmesi olarak tanımlanır) neden oldu­ ğundan bu durumlarda, sempatoadrenal ve renin-anjiote­ nsin sistemlerinin refleks olarak aktive edilmesi sonucu periferde yaygın vazokonstriksiyon ve doku kan perfüzyonunun azalması sonucu doku hipoksisi olur. Kanama halin­ de kan verilmesi veya su ve elektrolit tedavisi ile birlikte konsantre eritrosit süspansiyonu verilmesi düşmüş olan hematokriti yükseltir ve yukandaki belirtileri, geri-dönüş­ süz doku hasarı yapacak kadar fazla gecikilmemişse, dü­ zeltir. Plazma yerini tutucu kolloidal solüsyonlar, eğer hipo­ volemi ve şok, su ve tuz kaybına (dehidratasyona) bağlıy­ sa pek kullanılmazlar; bu durumda dengeli fizyolojik elektrolit solüsyonlan i.v. infuzyonla dehidratasyon düze­ lene kadar uygulanır. İleri derecede yanık (ilk 48 saatteki şok dönemi hariç) ve peritonit gibi uzun süre su, elektrolit ve plazma proteini kaybı yapan durumlarda da hipovole­ miyi düzeltmek İçin plazma yerini tutucu kolloidal solüs­ yonlar kullanılmazlar. Bu durumlarda da, dengeli elektro­ lit solüsyonlan yanında, plazma, plazma protein fraksiyo­ nu veya albümin solüsyonu infüzyonu uygulanarak prote­ in kaybının telafi edilmesi ön plana geçer. Hipoalbüminemi durumunda kapilerden sıvı hareke­ tini düzenleyen plazmanın onkotik basınç/hidrostatik ba­ sınç dengesinin bozulması sonucu veya kapiler sızma sendromunda kapiler endotelinin zedelenmesi sonucu plazma suyunun, çözünmüş maddelerinin (çözüntüler/ “solutes”) ve başta albümin olmak üzere plazma proteinle­ rinin interstisyel aralığa kaçması, hipovolemik şoka yol açar. Kapiler sızma sendromu; doku iskemisi, travma ve­ ya endotoksemi (gram-negatif bakteri sepsisi) gibi du­



Plazma Hacmini Genişleten Solüsyonlar, Kan ve Plazma Ürünleri



rumlarda ortaya çıkar; endotoksemide genel bir kapiler sız­ ması olur. Diğer durumlarda travmaya (cerrahi girişim da­ hil) veya iskemiye maruz kalan yerlerde lokal olarak sızma olur. Bu durumlarda plazma yerini tutucu kolloidal solüs­ yonların tedavide yeri yoktur; plazma, plazma protein fraksiyonu veya albümin solüsyonu şok tablosu eşlik edi­ yor ise kolloid solüsyonlar kullanılır. Konjestif kalp yetmezliği, kardiyomyopati ve myo­ kard infarktusu gibi durumlarda meydana gelen kardiyojenik şoka eşlik eden hipovolemi, kolloidal sıvı tedavisi ile düzeltilemez. Bu durumda “pompa yetmezliği” nede­ niyle hipovolemi, dolaşımın sadece arteriyel tarafındadır, venöz tarafı (pulmoner dolaşım dahil) hipervolemiktir ve ödem gelişmiş olabilir. Plazma yerini tutan kolloidal solüsyon uygulananlarda hem atokritin % 25'in altına düşmemesine dikkat edil­ meli ve hasta aşırı duyarlık reaksiyonları bakımından iz­ lenmelidir. Bazen kandaki koagülasyon faktörlerinin fazla seyreltilmiş duruma gelmesi sonucu geçici kanamalara ne­ den olabilirler. Kolloidal solüsyonların kristaloid solüsyonlara göre avantajları: Yukarıda belirtildiği gibi plazma hacmi­ ni genişletmek için özel durumlar dışında elektrolit solüs­ yonları (kristaloid solüsyonlar) kullanılmaz. Kristaloid solüsyonların kan hacmini destekleyici etkinliği çok dü­ şüktür. Bu solüsyonlar, kolloid solüsyonların aksine büyük kısmı itibariyle intravasküler kom partm anda kalm az­ lar. Bu kompartmanın yaklaşık 5 katı kadar hacimdeki to­ tal ekstraselüler aralığa da dağılırlar veya başka bir deyiş­ le kaçarlar ve bu olay oldukça hızlı bir şekilde olur. Ayrıca belirgin bir dehidratasyon varsa, çok daha büyük (ekstrase­ lüler mesafenin iki katı) hacimdeki sıvı, dehidrate intrase­ lüler mesafeye de kaçar. Şokta hücre membranında doku hipoksisine bağlı bozukluklar oluşması sonucu hücre-içi suyun azalabilmesi bu kompartmanın kristaloid sıvı tutma kapasitesini artırır. Ancak kristaloid solüsyonlar şokun er­ ken döneminde ekstraselüler sıvıda meydana gelen intra­ vasküler aralığa kayma olayını (azalmayı) çabuk şekilde düzeltebilirler. Yukarıda belirtildiği gibi, şok tedavisinde gerektiği za­ man kullanılacak kristaloid solüsyonun hacmi, plazm a hacmindeki azalm anın üç katı hesabiyle saptanır. De­ neysel çalışmalar; gerçekte normovolemiyi yeniden sağla­ mak için, özellikle stabil ve yüksek idrar itrah hızı hedef alınmışsa, eksikliğin üç katından çok daha fazla hacimde kristaloid solüsyon infuzyonu gerektiğini göstermiştir. Bu kadar fazla kristaloid solüsyon verilmesi, plazmanın onkotik (kolloidoosmotik) basıncında yapacağı azalmadan do­ layı periferik dokularda ve hatta onkotik basınç düşüklüğü­ ne dayanıklı bir yapı olan akciğerlerde ödeme neden olur. Yukarıda kristaloid solüsyon için belirtilen sakıncalar, kolloidal solüsyonlar uygulandığında daha az görülür. Bu solüsyonlar uzun süre intravasküler kompartmanda kalıp dışarı pek kaçmadıklarından kan hacmini daha ufak hacim­ leri ile ve uzun süre desteklerler; destekleyici etkileri he­ men başlar. Görece ufak hacimleri ile normovolemiyi sağ­ ladıklarından aşın sıvı yüklenmesine neden olmazlar. Plaz­



551



manın onkotik basıncını düşürmediklerinden ödem eğilimi yaratmazlar. Ancak klinikte sağkalım açısından kristaloid solüsyonlara üstünlükleri gösterilememiştir. Bazı çalışma­ larda ölüm oranlannı artıncı etkileri dahi gösterilmiştir. Kan hücrelerinin eksikliğinde kullanılan preparatlar: Bazı klinik durumlarda; belirli kan hücrelerinin, yapı­ mının azalması veya yıkımının artması sonucu, kandaki miktarlan ciddi komplikasyonlara neden olacak derecede azalmıştır. Bu durumlarda hastaya tam kan verilebilir; an­ cak bu, gereken kan hücrelerinin yanında gerekmeyen kan hücrelerinin de verilmesi demektir ve kan gibi bulunması zor değerli bir ilacın ziyan edilmesi veya kötüye kullanıl­ ması sayılır. Böyle durumlarda eksilen kan hücresinin konsantratı kullanılır ve uygun şekilde seyreltilerek transfiizyon yapılır. Bunlar dondurulmuş veya soğukta saklanan eritrosit konsantratlan, trom bosit konsantratlan ve lökosit konsantratlarıdır. Trombosit eksikliğinde kritik sı­ nır, 10.000/mikrolitre ve lökosit eksikliğinde 500/mikrolitredir. Sınıflandırma: Plazma hacmini genişleten ilaç ve plazma preparatlan, kanın eksilmesi durumunda kullanılan tam kanı da eklemek suretiyle aşağıda iki grup halinde su­ nulmuşlardır. I. PL A Z M A Y E R İN İ TUTAN M O D İFİY E PO L İSA K K A R İD L E R 1. JELATİNLER (HAEMACCEL, GELOFUSİN) Sığır jelatininin hidrolizinden elde edilen polipeptid yapıda moleküllerdir. Ortalama 30-35 kilodalton molekül ağırlıklı bir polimerdir. Üre bazlı jelatin (Haemaccel) ve suksinile jelatin (Gelofusin) gibi modifiye şekilleri vardır. İntravenöz infüzyonla uygulandıktan sonra böbreklerden glomerüler filtrasyonla yavaş itrah edilir. İnfüzyonun ar­ dından 12 saat içinde yaklaşık % 45’inin itrah edildiği sap­ tanmıştır. İntravasküler yan ömrü 1-3 saattir. Polijelin, litrede 145 mmol Na+, 5.1 mmol K+, 6.26 mmol Ca2+ ve 145 mmol Cl“ içeren % 3.5’luk sulu solüs­ yon halinde pazarlanmıştır. Plazma hacmini artırmak için i.v. infüzyonla hipovolemi tedavisinde kullanılır. Başlan­ gıçta 500-1000 ml i.v. infüzyonla verilir. Aynca cerrahide ekstrakorporeal dolaşıma tabi tutulan hastalarda veya izo­ le organlann perfüzyonu için kullanılır. Başlıca yan tesirleri alleıjik nitelikte olanlardır. Lokal (ürtiker gibi) veya sistemik aleıjik reaksiyon oluşturabilir. Hipotansiyon yapabilir. Nadiren ağır anafilaktoid reaksi­ yon yapabilir. Koagülopatiye nadiren neden olabilir. Nefrotoksik değildirler. 2. HİD RO KSİETİL NİŞASTA (HETASTARCH) (HES) Yan-sentetik bir polisakkariddir; kimyaca %90’dan fazlası hidroksietil gruplan ile eterleştirilmiş amilopektin [(O-2-hidroksietil) nişasta]dır. Çeşitli molekül ağırlıkta (büyük kısmı 10- 2.000 kilodalton arasında) irili ufaklı polimerlerin kanşımmdan ibarettir ve ortalama molekül ağır­ lığı 130, 200 ve 450 kilodalton olan üç fraksiyonu kullanı-



552



47. Konu



lir. Türkiyede bulunan HAES adlı müstahzar 200-250 kilodaltonluk fraksiyonu (pentastarch; %6-10) ve Plasmasteril, 450 kilodaltonluk fraksiyonu (hetastarch; %6), Voluven 130kD fraksiyon içerir. Ortalama molekül ağırlığı 450 kilodalton olanın % 6’lık solüsyonu, fizyolojik konsantras­ yondaki (% 5) plazma albümininin onkotik basıncına eşit bir basınç oluşturur. HES intravasküler kompartmanda uzun süre kalır. Verilen dozun yaklaşık % 40’124 saat için­ de elimine edilir. Yarı ömrü 6 saattir. Plazma hacminde yaptığı artma, i.v. infüzyondan sonra 24-36 saat kadar sü­ rer. Hidroksietil nişasta solüsyonu litrede 130-160 mmol kadar Na+ ve Cl“ içerir. Albümin, plazma ve plazma pro­ tein fraksiyonu gibi doğal kaynaklı kolloid solüsyonlara göre çok daha ucuzdur; aynı durum polijelin solüsyonu için de geçerlidir. Hidroksietil nişasta bu konunun başında ayrıntılı ola­ rak açıklandığı gibi hipovolemik şok tedavisinde ve kan verilemiyorsa veya kan sağlanana kadar hemorajik şokta kalbin dolma basıncını artırmak ve dokuların kan perfüzyonunu yeterli düzeyde sürdürmek için i.v. infüzyonla kul­ lanılır. Başlangıçta 500-1000 ml infüze edilir; %10’luk so­ lüsyonun günde genellikle 1500 ml den fazla verilmesi tavsiye edilmez; bu sınır %6’lık solüsyon için 2500 m l’dİr. Akut hemorajik şokta infüzyon hızı 20 ml/kg/saat olarak ayarlanır. Yanık şoku, travmatik şok veya septik şokta da­ ha yavaş infüze edilir. HES dekstranlara göre daha az anafilaksi yapar ve koagülasyonu daha az bozar. Ancak bazı incelemelerde bu bakımlardan dekstran 70 İle HES arasın­ da fark bulunmamıştır. Hemorajik şokta kan eşdeğeri olarak kabul edilmez. Bulantı, kusma, ateş, üşüme ve ciltte döküntülere ne­ den olabilir. Nadiren anafilaktoid reaksiyon yapabilir. Yüksek dozda koagülasyonu bozabilir ve hematokriti dü­ şürür. Akut böbrek hasarı önemli bir yan etkisidir. Molekül ağırlığı 200 kD’nin üzerinde olanlarda risk daha yüksektir. 3. DEKSTRAN Sakkaroz’un Leuconostoc mesenteroides adlı bir bak­ teri tarafından fermentasyonu sonucu oluşan kompleks bir polisakkariddir. Doğal dekstran çeşitli molekül ağırlıklı ve polimerizasyon derecesi farklı polisakaridlerin bir karışı­ mıdır; asidik parsiyel hidroliz ve bunu takiben kimyasal fraksiyonlandırma proçesi ile, büyük kısmı istenilen mole­ kül ağırlığında olan dekstrandan oluşan fraksiyonlar elde edilir. Tıpta kullanılan fraksiyonlar şunlardır: (i) Dekstan 70: Molekül ağırlığı ortalama 70 kilodalton olan fraksi­ yondur. (ii) D ekstran 40 (Rheomacrodex): Molekül ağırlı­ ğı ortalama 40 kilodalton olan fraksiyondur. Dekstranlar, fizyolojik tuzlu su veya % 55lik glukoz solüsyonu içinde % 6’lık (Dekstran 70) veya % 10’Iuk (Dekstran 40) solüsyon halinde hazırlanmışlardır. Bu so­ lüsyonların ozmotik basıncı 25°C’de 65-70 cm su basıncı kadardır. Dekstranlar intravasküler kompartmanda uzun süre kalırlar. Molekül ağırlığı 55 kilodaltonun üstünde kalan fraksiyon, glomerüllerden süzülemez. Ancak bütün desktranlar, kanda amilaz enzimleri tarafından depolimerize edilerek daha ufak moleküllü dekstranlar haline geçerler,



böylece renal itrahları kolaylaştırılır. Dekstran 70’in dola­ şan kanda kalış süresi yaklaşık 12 saat kadar ve dekstran 40’ınki iki saat kadardır. Dekstran 70, dolaşan plazma hacmini artırdığından şok tedavisinde ve kan verilemiyorsa kanam a hallerin­ de, kalbin dolma basıncım artırmak için kısıtlı bir süre kul­ lanılabilir. Dekstran 40 solüsyonu alt ekstremitein iskemik hastalıklarında periferik kan akımını düzeltmek için kulla­ nılır. Her iki dekstran solüsyonu da cerrahi girişimlerden sonra tromboembolik olayları önlemek için antitrombotik olarak kullanılabilir; ancak daha etkili antitrombotik ilaç­ ların çıkmasıyla bu indikasyonda kullanımları azalmıştır. Dekstran solüsyonlan i.v. infüzyonla bir kezde genel­ likle 500-1000 ml miktarında verilirler. Dekstranlann en önemli yan tesirleri aleıjik nitelikte olanlardır. Kan grubu testlerini ve bazı biyokimyasal test­ leri bozarlar. 4. JELATİN Jelatin hayvansal kaynaklı bir üründür. II. K A N K AYBININ VEYA H İPO V O LE M İN İN DÜZELTİLM ESİ İÇ İN K U L LA N IL A N K A N VE PL A Z M A Ü R Ü N L ER İ 1. PLAZMA Sitratlı tam kandan saklanma süresi içinde santrifügasyonla aynlan plazmadır. CPD’li kandan elde edilmiş ise buzdolabında 26 gün, C PD A -l’li kandan elde edilmiş ise 40 gün saklanır; bu süre plazmanın ayrıldığı tarihten itiba­ ren değil, onun elde edildiği kanın donörden alındığı tarih­ ten itibaren saptanır. Plazma yerine, taze dondurulm uş plazma da kullanılabilir. Plazma, plazma hacmini genişletici sıvı olarak, transfuzyon suretiyle hipovolemik şokların ve ağır yanıklar­ da oluşan oligeminin tedavisi için kullanılır. Akut hemorajilere bağlı kan kaybında tam kan bulunamadı ise onun yerine geçici olarak kullanılabilir. Pıhtılaşm a faktörü ek­ sikliğine veya oral antikoagülanlann aşırı dozuna bağlı ka­ namaların tedavisindeki kullanılışına 45. Konuda değinil­ miştir. Plazma, AB grubu donörlerden alınmamışsa anti-A (0 veya B grubu donörden alınmışsa) ve/veya anti-B (0 veya A grubu donörden alınmışsa) izoaglütininleri içerir. Bu ne­ denle verilirken hastanm kan grubunun uygun olup ol­ madığına bakılmalıdır. Harmanlanmış plazma İle daha faz­ la olmak üzere plazma uygulananlarda viral hepatit ve AİDS riski vardır. Aşağıda yazılı iki plazma ürünü, hazırlanmalan sıra­ sında 10 saat süre ile 60°C’de tutuldukları ve bu sırada he­ patit virusları ve diğer viruslar parçalandığı için viral hepa­ tit veya AİDS yapma olasılıkları çok düşüktür; ayrıca, kan grubu izoaglütininlerini içermezler. Bu nedenle plazma hacmini genişletici olarak normal insan serum albümini ve plazma protein fraksiyonu solüsyonları plazmaya tercih edilirler. Ancak plazma hacmini genişletici olarak, daha ucuz ve yeterli derecede güvenilir olan polisakkaridler (I.



Plazma Hacmini Genişleten Solüsyonlar, Kan ve Plazma Ürünleri



553



bölümdeki ilaçlar) en fazla tercih edilirler; bu amaçla plaz­ ma ve diğer kan ürünlerinin kullanılması israf sayılır.



proteinleri karışımıdır. Karışımın içindeki proteinlerin en az % 83’ü albümin, en fazla % 17’si total globülin ve en fazla % l ’i gama-globülindir.



2. NORMAL İNSAN SERUM ALBÜMİNİ SOLÜSYONU*



Plazma protein fraksiyonu aşağıdaki am açlarla kul­ lanılır: (i) Şoklarda hipovoleminin düzeltilmesi, (ii) Be­ beklerde ve küçük çocuklarda ağır diyare sonucu oluşan dehidratasyon, hemokonsantrasyon ve elektrolit eksik­ liğine bağlı şokun başlangıç tedavisi ve (iii) Hipoproteinemili hastalarda proteineminin normale döndürülmesi. Bu fraksiyon labıl pıhtılaşma faktörlerini içermediği için hemofilililerin kanamasına karşı kullanılmaz.



İnsan plazmasının veya serumunun soğuk alkolle bir dizi presipitasyona (çöktürme ve Cohn proçesine) tabi tu­ tulması ile elde edilen steril normal insan serum/plazma albümini solüsyonudur. Plasentadan da hazırlanabilir. En az % 95’ini plazma albümini oluşturur. Pıhtılaşma faktörleri, kan grubu antikorları ve plazma psödokolinesterazmdan arındırılmıştır. Viral hepatit bulaştırma olasılığı pek yoktur. Sodyum kaprilat ve/veya asetiltriptofanat ile stabilize edil­ miş serum albümin preparatlannın solüsyonlan, şişeleri açılmamak şartıyla 37°C’yi aşmayan temperatürde yakla­ şık 3 yıl kadar saklanabilir. Şişe açıldıktan sonra 4 saat içinde kullanılmalıdır. Solüsyon içinde litre başına 100-160 mmol sodyum bulunur. Albümin solüsyonları genellikle % 5 Tik hazırlanır ve bu konsantrasyonda normal plazma ile izotoniktir; % 25’lik konsantre solüsyonu da vardır. Daha çok izotonik solüsyonu kullanılır. Albümin solüsyonu plazmanın onkotik basıncını nor­ male döndürmek amacıyla ağır yanıklar, kanam alar ve cerrahi girişimler sonucu gelişen hipovoleminin tedavisi için i.v. infüzyonla kullanılır. Plazmaferez ve hemodiya­ liz sırasında kan basıncı düşmesini önlemek için kullanıla­ bilir. R efrakter ödemli hastalarda dokulardaki suyun do­ laşım içine mobilizasyonu için ve yenidoğanlann hiperbilirubinemisinin tedavisi amacıyla yapılan exchange transfüzyona yardımcı olarak uygulanabilir. Bu son indikasyondaki yararı albümin’in kandaki serbest bilİrubin’İ bağlayıp inaktif hale getirmesidir. Koagülasyon faktörü İçermedi­ ğinden bu faktörlerin eksikliğine bağlı kanamalarda yararı yoktur. Nefroz ve karaciğer sirozu (özellikle assit boşaltıl­ dıktan sonra) gibi durumlardaki hipoproteinemiyi acil olarak düzeltm ek için kısa süreli kullanılabilir; uzun sü­ redeki yararı tartışmalıdır. Konsantre albümin solüsyonu siroz gibi hipoalbüminemili olgularda ekstraselüler sıvıyı mobilize edip diürez yapmak için de kullanılabilir. Albümin infüzyonu bazen üşüme-titreme, ateş, ürti­ ker, kan basıncında düşme ve solunum hızı ile kalp atış hı­ zında değişme yapabilir. Proteinemisi normal kimselerde hipervolemi yapabilir. İçerdiği sodyum nedeniyle ve hiper­ volemi riskinden ötürü, özellikle büyük miktarda verilirse eğilimi olanlarda akut akciğer ödemi ve akut konjestif kalp yetmezliği yapabilir. Kalp rezervi düşük olanlarda ve ağır anemililerde kullanılmamalıdır. Kan grubu antikorlan içer­ mediğinden grup uyuşmazlığına bağlı reaksiyona neden olmaz. Bulanık veya çökelti içeren albümin solüsyonlan kullanılmamalıdır.



Yan tesir olarak üşüme-titreme, ateş, ürtiker ve bulantı-kusma yapabilir. İçerdiği prekalikrein aktivatörü nede­ niyle plazma protein fraksiyonu verilen hastalarda oluşan bradikinin (vazodilatör otakoid madde) nedeniyle, özellik­ le hızlı infüzyon yapılırsa, hipotansiyon gelişebilir. Bu ne­ denle prekalikrein aktivatöründen antılmış preparatlar ya­ pılmıştır. Fazla miktarda verildiğinde hipervolemiye bağlı olarak akut akciğer ödemi ve akut kalp yetmezliği yapabi­ lir. Böbrek yetmezliği olanlarda elektrolit dengesini bozup metabolik alkaloz yapabilir. Bulanık veya çökelti içeren solüsyonlar kullanılmamalıdır. Hastaya verilecek miktar ve i.v. infüzyon hızı hastanın durumuna göre ayarlanmalıdır. Genellikle infüzyon 5-10 ml/dak sınırını geçmeyen bir hızda yapılır. 4. TAM KAN Uygun donörlerden aseptik koşullar altında alınan ve ABO ve Rh tiplendirilmesi saptanmış olan kandır. Pıhtılaş­ maması için içine sitrat; genelikle sitrat-fosfat-dekstroz mikstürü (CPD) şeklinde katılmıştır. Soğukta (1-6°C) 21 gün kadar saklanır. Depolanmış veya diğer adıyla bankalanmış (“banked”) kan bunun ötesinde kullanılmaz. An­ cak, sitra t-fo sfa t-“double” dekstroz-adenin (CP2D -adenin) mikstürü ile pıhtılaşmaz duruma getirilen kan 35 gün saklanabilir. Yukandaki mikstürlerle kanştınlarak hazırlanan kan, depolanmaksızın hemen (kural olarak 24 saat içinde) “taze kan” şeklinde de kullanılabilir. Depo­ lanmış kan transfüze edildiği zaman, dolaşımda ilk 24 saat içinde önemli ölçüde eritrosit yıkımı olur. Şöyle ki, kan içindeki eritrositlerin ancak yaklaşık % 70’i transfüzyondan sonraki 24 saat sonunda dolaşımda kalır ve canlıdır. İlk 24 saat sırasında, taze kan, depolanmış kana göre dola­ şımda daha yavaş yıkılır. Bu süreden sonra bu iki tür tam kanın dolaşımdaki yıkım hızları belirgin bir farklılık gös­ termez. Eritrositlerin dolaşımdaki ömürleri normal olarak 110-120 gün kadardır. Bir ünite* tam kan hematokriti yak­ laşık %3 (yüzde puanı anlamında) artınr.



Harmanlanmış normal insan plazmasından soğuk etanolle bir dizi çöktürme işlemi sonucu elde edilen plazma



Türkiye’de tam kan, büyük kısmı Kızılay’a ve Sağlık Bakanlığı Hastanelerine ait olan 270 Kan Merkezi veya is­ tasyonundan temin edilir. Bu yerlerin yıllık üretimi 900.000 ünite (şişe) düzeyindedir. Gönüllülerden alman kanlar AIDS ve hepatit B virusu, sıtma ve sifıliz bakımın­ dan taramadan geçirilir. Ayrıca bazı üniversite hastaneleri­ nin de kan bankası vardır.



* “Normal human senım albümin”



Depolanma süresi boyunca, eritrositler içinde ve kanda bazı değişiklikler olur. Eritrositlerin ATP ve



3. PLAZM A PRO TEİN FRAKSİYONU (PPF) SOLÜSYONU



554



2,3-difosfogliserat (2,3-DPG) içerikleri azalır. 2,3-DPG, eritrositler doku kapilerlerinden geçerken onlardan oksijen ’in ayrılması (disosiyasyonu) için önemlidir. Bu madde­ nin eritrosit içinde azalması, kanm oksijen taşıma fonksi­ yonunu bozar. Yirmibir günlük depolanma sırasında önem­ li ölçüde bir hemoliz olmaz; eritrositlerin ancak % 1 kada­ rı bu süre içinde hemolizle yıkılır. Kan içindeki serbest he­ moglobin, transfüzyonun ardından kandan hemen temizle­ nir. Bu olay, fazla kan verilmişse birkaç gün süren bir hiperbilirubinemi yapabilir. Depolanmış kan içinde ilk 24 sa­ atte çok daha hızlı olmak üzere trombositler yıkılır; bu nedenle depolanmış kan, trombosit kaynağı olarak kulla­ nılmaz. Faktör VIII depolanma sırasında çok çabuk yıkılır. Faktör V, ancak 1-2 hafta kadar yeterli düzeyde kalır. Bu nedenle büyük hacimde depolanmış kan verilmesi, alıcının dolaşımında bu faktörleri seyreltir. Sadece taze kan; fak­ tör VIII veya trombosit preparatı olarak kullanılabilir. Protrombin (faktör II), faktör VII, IX ve XI depolanma sü­ resi içinde fazla yıkılmadan kalan stabil faktörlerdir. Depo­ lanan kanda plazma içindeki (serbest) Na+ düzeyi pek de­ ğişmez, fakat serbest K+ düzeyinde depolanma süresi ile orantılı belirgin artma olur. Bu durum, böbrek yetmezliği (oligürili veya anürili) veya hiperkalemi bulunan hastalar­ da transfüzyondan sonra sorun yaratabilir; bu nedenle söz­ konusu durumlarda taze veya yeni depolanmış kan veya ta­ ze dondurulmuş plazma tercih edilir. Depolama süresi ile orantılı bir şekilde kan içinde amonyak miktan da artar ve bu durum karaciğer yetmezliği olan hastalarda yapılan transfüzyonda sorun yaratır. Depolanma sırasında kan için­ deki serbest laktik asid 6-7 kez artar ve pH biraz düşer; bunun pratik önemi yoktur. Kanı pıhtılaşmaz hale getirmek için eklenen sitrat, büyük hacimde ve kısa sürede transfüzyon yapılırsa, alıcının dolaşımında iyonize kalsiyum düzeyini azaltabilir. Bu durum kemiklerden mobİHze edi­ len Ca2+ ile telafi edilebilse de çocuklarda, karaciğer fonk­ siyonu bozuk olanlarda ve kardiyopülmoner baypas uygu­ lanan hastalarda kalsiyum düzeyindeki düşme belirginleşe­ bilir. Antikoagülan prezervatif olarak sitrat yerine, hepa­ rin kullanılması genellikle uygun değildir. Kan heparinlenmiş ise, alıcıda pıhtılaşmayı bozduğundan rutin transfüzyon için kullanılmaz. Kan transfüzyonundan önce “crossmatching” yapıl­ malıdır ve i.v. infüzyon için filtreli özel infüzyon borulan (set) kullanılmalıdır. İndikasyonları: Taze kan veya depolanan kan; kan kaybının belirgin derecede olduğu durumlarda “kan’ın ye­ rine konulması” (replasman) amacıyla kullanılır. Özgül kan ürünleri elde yoksa, trombosit veya pıhtılaşma faktör­ lerinin eksikliği durumlannda onlann replasmanı amacıyla da kullanılır. Kan kaybı olmaksızın hipovolemi gelişen du­ rumlarda veya kan özelliği normal olanlarda, kan kaybının % 2Û’yi geçmediği durumlarda transfiizyon yapılmaz. İn­ sanda, yatar durumda olmak koşuluyla 1 litre (yaklaşık % 20) kan kaybı, kan basıncında belirgin bir düşme yapmaz. Normal donörlerden 15 dakika içinde 450 ml kan, kan ba* 1 ünite kan bir şişe veya plastik torba içindeki 450-500 ml kandır; kana 70 ml pıhtılaşmayı önleyici miktür eklendiği için toplam hacim 520-570 ml olur.



47. Konu



smcı, kalp atış hızı ve dolaşımla ilgili diğer parametrelerde önemli bir değişme oluşturmaksızm alınabilir. Hastada be­ lirgin anemi varsa, acil bir cerrahi girişimden önce bunun kısa zamanda düzeltilmesi için kan transfüzyonu yapılabi­ lir. Ancak büyük cerrahi girişimlerden önce rutin olarak bir ünite kan verilmesi; tavsiye edilen bir uygulama değildir. Travma sonucu kan kaybeden hastada veya cerrahi gi­ rişim sırasında, kan kaybı ve dolayısıyla gereksinimi; do­ laşan kan hacmine, hematokrit ve hemoglobin düzeyine ba­ kılarak ve girişim sırasında mümkünse kanlı tamponlar tar­ tılarak kestirilir ve ona göre uygun biçimde ve hızda kan verilir. Ancak akut kanamalarda kanamanın, hematok­ rit düzeyini hemen değiştirmediği hatırda tutulmalıdır. Kanm hacimce replasmanı dışında kan transfüzyo­ nu, ağır akut veya kronik anemilerde hacim azalması söz­ konusu olmadığı halde, kanın oksijen taşıma kapasitesini artırmak amacıyla bazen (hastayı büyük cerrahi girişime hazırlamak gibi) kullanılır. Yukanda belirtildiği gibi trombosit veya plazma pıhtı­ laşma faktörlerinin eksikliği durumlannda, bunların replasmanı için tercihen taze kan ve bazen depolanmış kan kullanılabilir. Yan tesirleri: Tam kan inftizyonunun başlıca yan te­ sirleri şunlardır: (i) DonÖr kanında bulunan etkenlere bağ­ lı viral hepatit, AİDS ve diğer infeksiyon hastalıkları: Kan transfüzyonundan sonra oluşan viral hepatitlerin yak­ laşık % 90’ının, A.B.D.’de hepatit C virusuna ve geri ka­ lanların hepatit B virusuna bağlı olduğu bulunmuştur. Anti-HİV antikoru bakımından ve hepatit B yüzey antijeni bakımından taranan donörlerden kan alınması ile, bu tür hepatit ve AİDS bulaştırılması riski ortadan kaldınlır. He­ patit C’ye bağlı akut hepatit, sıklıkla (olgulann en az % 50’sinde) kronik hepatite dönüştüğü, bunlann da en az % 20’sinde siroz oluştuğu ve ayrıca karaciğer kanseri oluşma potansiyeli bulunduğu için en tehlikeli hepatit şeklidir. Türkıyedeki kan bankalarında donörler anti-HİV 1 ve 2, anti HCV antikorları, hepatit B yüzey antijeni ve VDRL testi ile sırasıyla AİDS, hepatit B ve C ve sifiliz taşıyıcılı­ ğı bakımından taramadan geçirildikten sonra kan alınır. Kan ve plazma transfüzyonu ile, hepatit B ve C viruslarından, AİDS virusundan ve sifiliz etkeninden başka, sitome­ galovirus, Epstein-Barr virusu, herpes simpleks virusu ve infeksiyöz mononükleoz, malarya ve bruselloz etkenleri de alıcıya bulaştırılabilir. (ii) Alerjik reaksiyonlar: Kan transfüzyonu yapılan kişilerin % 1-3’ünde meydana gelir. Genellikle ciddi olmayan ve kısa süren anafîlaktoid belir­ tiler (ürtiker ve yaygın kaşıntı gibi) şeklinde ve transfüzyona başladıktan 60-90 dakika sonra ortaya çıkar, nadiren bronkospazm ve anjioödemin eşlik ettiği anafılaktik şok oluşabilir ve ölüme neden olabilir. Alerjik reaksiyonlann ağırlığına göre adrenalin, antihistaminikler, glukokortikoider ve diğer ilaç ve araçlarla tedavi yapılır. Ciddi aleıjik reaksiyon durumunda transfüzyona devam etmek veya onu tekrarlamak gerekiyorsa, lökositten ve trombositten-fakir yıkanmış eritrositler kullanılır. Ateş yükselme­ si durumunda da aynı önleme başvurulabilir, (iii) Ateş yükselmesi: Genellikle transfüzyona başladıktan sonra 15 dakika içinde ortaya çıkar ve bazen 40°C’yi geçebilir. Ate­



555



Plazma Hacmini Genişleten Solüsyonlar, Kan ve Plazma Ürünleri



şe çoğu zaman başağnsı, üşüme-titreme ve malez eşlik eder. Genellikle, belli olmayan nedenlere veya lökositlerin ve trombositlerin HLA ve diğer antijenlerine yönelik anti­ korlara bağlıdır. Hemoliz oluşması veya kan içinde bakte­ ri üremesi de ateşe neden olabilir; ateş başlamışsa transfüzyon kesilir ve bu iki olasılık araştınlır; eğer bunlar sözko­ nusu değilse transfüzyona devam edilir, (iv) Hemoliz: Kan grubu uyuşmazlığına bağlı ciddi bir reaksiyondur. Ateş, bulantı-kusma, hipotansiyon, taşikardi, huzursuzluk, gö­ ğüste ağn ve dispne gibi belirtiler oluşturur. Hemoglobinüriye bağlı olarak oligüriye, akut böbrek yetmezliği ve ölüme neden olabilir. Hemolitik reaksiyonlardan şüphe ediliyor ise transfüzyon kesilir ve furosemid veya osmotik diüretik uygulanarak akut böbrek yetmezliği önlenebilir. Transfüzyon sonucu nadiren dissemine intravasküler koagülasyona bağlı kanamalar oluşabilir. Transfüzyon, nadir olarak geç alerjik reaksiyona bağlı, gecikmiş hemolitik reaksiyona da neden olabilir, (v) Donörden alınan kanın bakteri kontaminasyonuna bağlı sepsis: Kan ve plazma transfüzyonu, bu sıvıların içerdiği bakterilere bağlı olarak septik şoku taklid eden bir klinik tablo oluşturabilir. Bu du­ rum nadir olur; en fazla görülen etkenler, 4°C’teki saklan­ ma koşullarında çoğalmaya devam edebilen Pseudomonas ve koliform bakteriler gibi gram-negatif bakterilerdir. An­ tibiyotiklerle ve sistemik glukokortikoidlerle tedavi edilir, (vi) S itrata bağlı yan tesirler: Tam kanın ve plazmanın içerdiği sitrat nedeniyle bu ürünlerin aşın miktarda trans­ füzyonu, hipokalsemi sonucu bazen, kaslarda tetaniye, dolaşım depresyonuna ve EKG bozukluklanna neden ola­ bilir. (vii) İmmünizasyon: İlk transfüzyon sırasında, alıcı, kan hücreleri veya kan proteini antijenleri tarafından immünize edilebilir ve daha sonraki transfüzyonlarda buna bağlı reaksiyon olabilir. Bu tür olaylardan biri Rh(-) olan kızların ve kadınların Rh antijeni ile immünizasyonudur. Otolog kan hariç, taze tam kan transfüzyonu seyrek de ol­ sa post-transfüzyon “graft-versus-host” hastalığı yapa­ bilir; bu, bağışıklığı baskılanmış olanlarda, erkeklerde ve kalp cenahisi uygulananlarda daha sık olur. Transfüzyondan önce kanın irradiyasyonu bu reaksiyonun olasılığını azaltır, (viii) Tromboflebit: Transfüzyon yapmak için venlere yerleştirilen iğne, kanül veya plastik borular, özellikle uygulama 8 saatin ötesine geçerse yüzeyel tromboflebite neden olabilir. Bunun embolizme neden olması nadir görü­ len bir durumdur. (ix) Hava embolisi: intravenöz transfüz­ yon sırasında nadir görülen bir durumdur. Normal bir eriş­ kin bazen 200 mİ’lik bir hava embolisine dayanabilir; ba­ zen de daha ufak hacimdeki hava ciddi belirtilere ve ölüme neden olabilir. Bu durumda hasta sol yanı üzerine yatınlarak bacaklar yukan ve baş aşağı pozisyona sokulur. (x) Aşırı transfüzyon ve akciğer ödemi: Kısa zamanda ma­ sif transfüzyon yapılması, hipervolemiye, özellikle kalp hastalarında hacim yüklenmesine ve buna bağlı akut sol kalp yetmezliği (akut akciğer ödemi)’ne neden olabilir. Aynı durum plazma genişleticilerin ve diğer parenteral sı­ vıların i.v. infüzyonu sırasında da görülebilir. Bu nedenle aşırı miktarda kan veya sıvı infüze edilenlerde veya kalp hastalarında santral ven basıncının izlenmesi tavsiye edilir. (xi) Hemosideroz: Akut durumlarda kan transfüzyonu ya­ pıldığında sözkonusu değildir. Majör talasemi gibi kronik



ağır anemililerde ve aplastik ve diğer refrakter anemilerde uzun süre kan transfüzyonu yapılmasının bir komplikasyo­ nudur. Ağır hem orajik şoklu (sınıf III ve IV hemorajik şok) hastalarda, fazla miktarda kanı görece hızlı şekilde (örne­ ğin 1-2 saatte vücuttaki normal kan hacminin % 60’ına eşit veya daha fazla kan) vererek yapılan m asif transfüzyonda, yukandaki yan tesirlerin çoğuna ilave olarak aşağı­ daki yan tesirler de m eydana gelebilir: (i) Hipotermi: Verilen kanın ve plazma genişletici solüsyonlann ısıtılma­ dan verilmesine bağlıdır. Şok nedeniyle önceden gelişmiş hipotermi de bulunabilir. Kan bankasından alınan kan 4°-5°C sıcaklığındadır, ısıtılması gerekir, (ii) Koagülopati: M asif transfüzyon için konsantre eritrosit süspansiyonu kullanıldığında kandaki bütün koagülasyon faktörlerinin seyreltilmesine, seyreltmeye bağlı (dilüsyonel) trombositopeniye, hipotermi sonucu trombosit fonksiyonunun bo­ zulmasına ve ağır şokta dissemine intravasküler koagülas­ yon gelişmesine veya karaciğerde koagülasyon faktörleri üretiminin azalmasına bağlıdır. Koagülasyon faktörleri dü­ zeyini artırmak için her 10 konsantre eritrosit solüsyonu ünitesi başına 2 ünite taze dondurulmuş plazma verilebilir. Bu durumlardan en önemlisi dilüsyonel trombositopenidir ve trombosit sayısının 100.000 / mm3’ün üstünde idame ettirilmesi gerekir. Ağır hipotermi varsa (vücut sıcaklığı 33°C> gibi) koagülasyon bozukluğu ancak hasta ısınıldık­ tan sonra tedaviye yanıt vermeye başlar, (iii) Hipokalse­ mi: Bu durum, kan antikoagülanlan olarak genellikle kul­ lanılan sitrat-fosfat-dekstroz kanşımındaki sitratın kanda­ ki iyonize Ca2+’u bağlamasına bağlıdır. Normotermİk has­ talar bir dakikada, 150 ml kan içindeki sitratı metabolize ederler. Hipotermi, şok, karaciğer fonksiyon bozukluğu ve hipokapni nedeniyle sitrat inaktivasyonu yavaşlayabilir ve hipokalsemi olabilir. Buna bağlı ciddi kardiyak aritmiler gelişebilir. Hipokalsemi, iyonize kalsiyum düzeyi üzerin­ den (total kalsiyum üzerinden değil) değerlendirilmelidir. Dilüsyonel hipoalbüminemi nedeniye iyonize fraksiyon azalmaksızm total kalseminin düşmesi sıklıkla görülür, Masif transfüzyon sırasında verilen her 4 ünite kan için 1 g kalsiyum glükonat verilmesi hipokalsemiyi önler, (iv) H iperkalem i ve hemoliz: Yukarıda açıklanmış olan bu yan tesirler masif hemoliz sırasında daha belirgin ve ciddi derecede meydana gelebilir. 4. D İĞ E R L ER İ K onsantre eritrosit süspansiyonu, lökositten ve trom bositten-fakir eritrosit süspansiyonu ve dondurulm uş eritrosit süspansiyonu Pıhtılaşmaz hale getirilmiş kanın içindeki hücrelerin çökmesinden veya kanın santrifüj lenmesinden sonra supematant plazmanın aynlması suretiyle konsantre eritro­ sit süspansiyonu kan bankalarında hazırlanabilir. Hacmi­ nin yaklaşık % 70’ini eritrositler ve % 30 kadarını plazma teşkil eder. Lökosit ve trom bositten-fakir eritrosit süspansiyo­ nu; pıhtılaşmaz hale getirilmiş kanın eritrositlerinin çök­ mesinden veya düşük hızla santrifüj lenmesinden sonra,



556



47. Konu



üstte kalan ve lökosit ile trombositten zengin tabakanın (“buffy coat”) ve supematant plazmanın aspire edilmesi sonucu geride kalan eritrosit tabakası steril izotonik bir so­ lüsyonla yıkanarak hazırlanır. Bu nedenle yıkanmış erit­ rosit preparatı diye de adlandırılır. Tam kan transfüzyonuna ateşli ve alerjik reaksiyon gösteren hastalarda kul­ lanılır. Bu hastalarda dondurulmuş eritrosit süspansiyonu da kullanılabilir. MÜSTAHZAR ÖRNEKLERİ 1.



2.



3. a)



b)



4.



5.



POLİJELİN MÜSTAHZARLARI: Haemaccel Serum (DEM): % 3,5 polijelin, 500 ml infüz­ yon şişesi. HİROKSİETİL NİŞASTA MÜSTAHZARLARI: Bioplazma İntravenöz İnfüzyon Solüsyonu % 6 (Osel): % 6 hidroksietil nişasta ve % 0,9 sodyum klorür, 500 ml infüzyon şişesi, setli ve setsiz. Hemohes % 6 İntravenöz İnfüzyon Solüsyonu (B. Braun): % 6 hidroksietil nişasta ve % 0,9 sodyum klorür, 500 ml infüzyon şişesi, setli ve setsiz. HAES-steril İntravenöz İnfüzyon Solüsyonu (Freseniııs Kabi): % 10 hidroksi etilnişasta ve % 0.9 sodyum klorür, 500 ml infüzyon şişesi DEKSTRAN MÜSTAHZARLARI: Dekstran 70 müstahzarları: Macrodex İnfüzyon Torbası (Eczacıbaşı- Baxter): % 6 dekstran-70 ve % 0,9 sodyum klorür, 500 ml infüzyon torbası, setli ve setsiz. Dekstran 40 müstahzarları: Rheomacrodex İnfüzyon Torbası (Eczacıbaşı-Baxter): %10 dfckstran-40 ve % 0,9 sodyum klorür, 500 ml infüzyon torbası, setli ve setsiz. Rheomacrodex İnfüzyon Şişesi (Eczacıbaşı-Baxter): % 10 dekstran-40 ve % 0,9 sodyum klorür, 500 ml İnfüzyon şişesi, setli ve setsiz KAN VE PLAZMA: Tam kan ve plazma kan bankalarından sağlanır. Plazma hacmini genişletmek amacıyla kullanılan plazma fraksi­ yonlarından sadece normal insan serum albümini solüsyo­ nu Türkiye’de vardır ve Kızılay Plazma Fraksionasyonu Laboratuvannda 70 ml, tuzsuz % 15'lik konsantre çözelti halinde yapılır. CPD-ADENİN MİKSTÜRÜ MÜSTAHZARLARI: CPD-Adenin-1 Antikoagülan Solüsyonlu Fenwal Kan Torbası (Travenol/Eczacıbaşı): 63 ml solüsyon içeren, kan toplamaya özgü 450 ml'lik torba.



IV. BÖLÜM SU, TUZ ve ASİD - BAZ DENGESİNİ ETKİLEYEN İLAÇLAR



558



48. KONU



DİÜRETİK İLAÇLAR, 559



49. KONU



SU VE ELEKTROLİT DENGESİ BOZUKLUKLARINDA KULLANILAN DİĞER İLAÇLAR, 584



50. KONU



ASİD-BAZ DENGESİ BOZUKLUKLARINDA KULLANILAN İLAÇLAR, 599



559,



48. Konu DİÜRETİK İLAÇLAR H akan S. Ö rer ve S. O ğuz K ayaalp Giriş • Diüretik Etki ile İlgili Temel Fizyolojik Kavramlar • Fraksiyonel sodyum itrahı • Postdiüretik sodyum retansiyonu ■Diüretiklerin Etki Yerleri • 1. Karbonik Anhidraz İnhibitörleri • 2. Osmotik Diüretikler • 3. Na+-K+-2ClSimportu İnhibitörleri (Kıvrım Diüretikleri) • Furosemid • Bumetanid • Etakrinik Asid • 4. Na+-ClSimportu İnhibitörleri (Tiazid Grubu Diüretikler) • Tiazid-Benzeri Diüretikler • 5. Potasyum Tutucu Diüretikler • Aldosteron (Mineralokortikoid) Reseptör Antagonistleri • Spironolakton • Na+ Kanalı İnhibitörleri • Amilorid • Triamteren • Diüretiklerin Klinik Farmakolojisi • Ödemli Hastalıklarda Diüretik Kullanılışı • Özel Bazı Durumların Tedavisi • Ödemsiz Durumların Tedavisi • Müstahzar Örnekleri •



Diüretikler idrar hacmini artıran ilaçlardır. Bu ilaçlar çoğunlukla, primer olarak sodyum ve klorür iyonunun böbrek tübüllerinden (tubuluslanndan) geçerken reabsorpsiyonunu azaltarak itrahını artırırlar. Diüretiklerin bu etki­ sine natriüretik etki denir. Ultrafıltrattaki Na+ ve Cliyonlan osmotik basıncın yaklaşık % 90'ı gibi büyük bir hsmından sorumludur. Bu iyonların reabsorpsiyonundaki azalma, peşinden pasif olarak absorbe edilen suyun reabsorpsiyonunda azalmaya neden olur. Böylece, diüretikler ikincil olarak, su reabsorpsiyonunu azaltarak diürez (idrar itrah hızında, dolayısıyla hacminde artma) yaparlar. Sonuçta, net sodyum ve net su itrahı artar, su ve tuz den­ gesini negatifleşir. Fazla su içmek (su yükleme) de, idrar hacmini artırır; ancak atılan miktar alınana eşittir ve net su veya sodyum kaybı olmaz. Dolayısıyla bu durum gerçek bir diüretik etki sayılmaz.



DİÜRETİK ETKİ İLE İLGİLİ TEMEL FİZYO­ LOJİK KAVRAMLAR Böbreklerin fonksiyonel birimi nefrondur. Her bir böbrekte bir milyon kadar nefron vardır. Nefron, birbirini takip eden 4 kısımdan oluşur: (i) Glomerül, (ii) Proksimal tübül, (iii) Henle kıvrımı ve (iv) Distal tübül (Şekil 48.1). Henle kıvrımının inen kalın kısmını proksimal tübüle ve çıkan kalın kısmım distal tübüle dahil eden ve Henle kıv­ rımının inen ve çıkan ince kısmını orta (ara) tübül olarak adlandırılan sınıflandırma da vardır. Bu sınıflandırmaya göre Henle kıvrımı proksimal tübülün son kısmı, orta tübül ve distal tübülün ilk kısmından oluşur. Proksimal tübül içinde 3 segment ve distal tübül içinde 4 segment ayırt edi­ lir. Aynca nefronlardan gelen filtratı böbrek pelvisine taşı­ yan toplayıcı tübüller ve toplayıcı duktuslardan oluşan top­ layıcı kanal sistemi de idrar oluşumuna katkıda bulunur. Farklı nefron bölümlerinde yerleşen epitel hücrelerinin farklı morfolojik ve fizyolojik özellikler taşıması, nefron boyunca sıvı-elektrolit reabsorsiyonu ve sekresyonu mekanizmalannı da farklı kılmaktadır İdrar hacmi ve bileşimini etkileyen üç temel fizyolojik olay vardır. Bunlar: (i) glom erüler filtrasyon, (ii) tübüler reabsorpsiyon ve (iii) tübüler salgılamadır. Kalp debisinin yaklaşık 1/4'ü böbreklere gider. Bu da günde 1500-1800 litre kana karşılık gelmektedir. Glomerüllerden geçen plazma ultrafiltrasyona uğrar. Dakikada süzülen sıvı miktan (glomerüler filtrasyon hızı) yaklaşık 130 ml ve 24 saatte 180 litre kadardır. Yirmidört saatte süzülen sıvı 1600 g'dan fazla sodyum klorür, 500 g kadar sodyum bikarbonat, 180 g glukoz, 100 g askorbik asid içerir. Süzülen sıvı tübüllere geçer ve tübüller boyun­



ca ilerlerken tübül epiteli tarafından su ve içindeki çözün­ müş maddeler kısmen veya tamamen reabsorbe edilir; az sayıdaki bâzı madde ise hiç reabsorbe olmaz ve idrarla atı­ lır. Bu süreç bir anlamda glomerüler filtrasyon ile "kaybe­ dilen" elektrolitlerin aktif transport ile geri kazanılması olduğundan, büyük miktarda eneıji gerektirir; böbrekler oksijen tüketimi açısmdan da en Önde gelen organlardan­ dır. Süzülen sıvının glomerülden böbrek pelvisine kadar %99'u reabsorbe olur. Sodyum, klorür ve bikarbonat da yaklaşık olarak aynı oranda reabsorbe edilir. Glomerül filt­ rasyon hızı sabit kalıp, tübüllerdeki sıvının reabsorpsiyon oranı % 99'dan % 98’e düşse, çıkan idrann hacmi iki kat olur; çünkü reabsorpsiyondan kurtulup dışarı atılan fraksi­ yon %1'den %2'ye çıkar. Bu nedenle tübüllerde suyun (daha doğrusu sodyumun) reabsorpsiyonunu engelleyen ilaçlar güçlü diüretik etki gösterirler. Nefron tübüllerini oluşturan epitel hücrelerinin lümene bakan membran (lüminal veya apikal ya da fırçalı mem­ bran), ve İnterstiyel sıvıya bakan membran (bazolateral membran) kısmı üzerinde yerleşen transm em branal transport sistemleri, sodyum, klorür ve diğer çözüntülerin ("solute") lümen ile interstiyel sıvı arasında ya hücre içinden (transselüler) ya da hücreler arasmdaki sıkı kav­ şaklar içinden geçerek (paraselüler) taşınmasını sağlarlar. Bu taşıma mekanizmalan eneıjiye olan gereksinimleri bakımından aktif ve pasif olmak üzere iki ana gruba aynIır. Pasif taşıma mekanizmalan basit difüzyon (membranın lipid tabakaları İçinden aracısız geçiş), kanal-aracıh difüzyon ve taşıyıcı molekül-aracıh difüzyon (kolaylaştınlmış difüzyon veya uniport) olarak üç çeşittir. Basit difüzyonla geçiş daima çözüntünün yüksek konsantras­ yondan olduğu membran yüzünden düşük konsantrasyon­ da olduğu yüze doğru konsantrasyon gradiyenti ve elektrokimyasal gradiyent boyunca ("yokuş aşağı") olur. Aktif transport m ekanizmaları ise, eneıji kullanarak iyonlann, elektrokimyasal veya konsantrasyon gradiyentlerinin aksi yönünde düşük konsantrasyondan yüksek konsantrasyona doğru ("yokuş yukan") taşınmasını sağlar. Doğrudan ATP yıkımı ile ortaya çıkan kinetik enerjinin yanısıra, bu kine­ tik eneıji sayesinde biriken potansiyel eneıji de aktif taşı­ ma için kullanılabilir. Kinetik eneğinin doğrudan kullanıl­ dığı taşıma prim er, potansiyel enerjinin kullanıldığı taşı­ ma ise sekonder aktif transport olarak tanımlanmıştır. Primer aktif transporttan temel olarak elektrojenik sod­ yum pompası (Na+, K+-ATPaz) sorumludur. Bu pompa aslında vücuttaki tüm hücrelerde bulunur ve bir ATP mole­ külünün hidrolizi ile 3 Na+ iyonunu hücreden dışan atıp, 2 K+ iyonunu içeri alır; esas fonksiyonu hücre içini negatif tutmaktır (bkz. 42. Konu). Tüm nefron boyunca sodyum pompası epitel hücresinin sadece bazolateral membramnda



560



48. Konu



Dlsta! tübül



Proksimal tübül



300 600



700



900



1200 Toplayıcı tübül



Henle kıvrımı



mOsm/kg su



Şekil 48.1. Nefronun çeşitli seğmenlerindeki önemli transport ve difüzyon olaylarının şematik olarak gösterilişi.



yerleşmiştir. Böylece, lüminal ve bazolateral taraflar ara­ sında oluşan elektrokimyasal gradiyent, sekonder aktif transportta potansiyel enerji (itici güç) olarak iş görür. Sodyum pompası kadar önemli olmamakla birlikte kalsi­ yum pompası ve proton pompası gibi başka ATPaz'lar da vardır. Bunlardan fizyolojik önemi olanlara aşağıda deği­ nilmiştir. A ktif tran sp o rt sistemleri birden çok iyon çeşi­ dini birlikte taşıyabilirler: tüm iyonlar aynı yönde taşını­ yorsa, taşıyıcı proteinler kotransport (veya simport); zıt yönlerde taşmıyorsa, değiştokuş (antiport, kontratransport) olarak adlandırılır (Tablo 48.1). Nefron boyunca iyonlar, su reabsorpsiyonunun (lümenden interstisyel sıvı­ ya su akışının) hızlı olduğu yerlerde su ile sürüklenmek ("water/solvent drag") suretiyle de interstisyel aralığa taşı­ nırlar. Nefron boyunca suya geçirgenlik farklılık gösterir. Su, hem paraselüler yoldan osmoz ile, hem de transselüler ola­ rak su porlan (akuaporinler) aracılığıyla reabsorbe edilir. Akuaporinler, altı transmembraner geçiş bölgeli dört monomerin bir araya gelmesi ile oluşan su kanallarıdır. Nefron boyunca en az yedi farklı akuaporin (AQP) tipi olduğu gösterilmiştir. Bunlardan akuaporin 1, 2, 3 ve 4 ’ün fizyolojik görevleri daha iyi bilinmektedir. Proksimal tübül ve Henle kıvrımının inen kolunda hem lüminal hem de bazolateral tarafta yerleşen AQP1 su geçirgenliğini atrırarak idrarın konsantre edilmesinde önemli rol oynar. Distal tübül ve toplayıcı kanallarda ise su geçirgenliği antidiüretik hormon (ADH) olarak da bilinen arj inin-vazopresin (AVP) tarafmdan düzenlenir. Normalde bu segmentler suya geçirgen değildir; ancak, distal tübülün "ana (principal) hücre" sitoplazmasında veziküllerde depolanan AQP2, AVP etkisiyle hızla lüminal membrana yamanır (translokasyon) ve böylece membranın suya geçirgenliği artar. AVP aynca bazolateral membranda yerleşen AQP3



ve AQP4'ün ekspresyonunu da artırır. Nefrojenik diabetes insipidus’un AQP2 geninde bir mutasyon sonucu geliştiği anlaşılmıştır. Böbrekler asit-baz dengesi açısından da önemli roller üstlenirler. Vücut sıvılarının fizyolojik pH'sımn korunabil­ mesi için, metabolik etkinlik sonucu biriken H+ iyonlarının itrahı ve glomerüler fıltrasyonla kaybedilen bikarbonatın geri emilimi gereklidir. Bikarbonatın kaybedilmesi halinde biriken H+,in vücuttan atılması mümkün olmaz. Çünkü, idrardaki her fazla HCO3 molekülü, vücutta fazladan kalan H+ İyonuna karşılık gelmektedir. Lipid ve karbonhidrat metabolizmasında açığa çıkan asit niteliğindeki ürünler daha çok H C 03 /C 0 2 tamponu ile akciğerlerden atılarak temizlenirler. Ancak, başta amino asit metabolizması olmak üzere farklı metabolik yolaklarda oluşan, HCI ve benzeri, non-karbonik asit ürünleri sadece böbrekler yoluyla vücuttan atılabilir. Bu metabolİtlerin güçlü asitler olması nedeniyle, itrah işleminin idrar pH’sini fazla değiş­ tirmeden yapılması da şarttır. Bunun İçin fosfat, kreatinin ve amonyak tamponları kullanılır. Proksimal tübülde, gerek iyonize organik asidin anyonik kısmı gerekse iyoni­ ze organik bazın katyonik kısmını lümene salgılayarak itrah edilmesini sağlayan özelleşmiş taşıma sistemleri bulunur. Asit veya baz yapılı ilaçlann tübüler salgılanması da bu sistemler aracılığıyla olmaktadır. Organik asit kaynaklı anyonik ve organik baz kaynak­ lı katyonik iyonlar birbirleriyle fonksiyonel bakımdan kenetli taşıyıcı sistemlerin eşgüdümlü çalışmasıyla peritübüler masafeden lümene geçirilirler. Anyonlar, aynı zamanda alfa ketoglutaratın hücre içinden dışarıya taşın­ masını da sağlayan bazolateral membrandaki bir değiştokuşçu (antiport) aracılığıyla hücre içine alınarak, lümen tarafında kolaylaştırılmış difüzyon ile salgılanırlar. Gerek alfa ketoglutarat gerekse anyon konsantrasyonları hücre



D iü retik İlaçlar



561



Tablo 48.1: D iüretik etki m ekanizm alarında önemli rol oynayan aktif taşıyıcı moleküller ve başlıca yerleşim yerleri Taşıma türü



Taşıyıcı protein



Taşınan iyonlar



Bulunduğu yer



Epitel üzerinde yerleşim yeri



Primer



Elektrojenik sodyum pompası



Na+, K+



Tüm nefron ve toplayıcı tübül segmentleri



Bazolateral



Proton pompası



H+



Toplayıcı tübül A ve B tipi araya-konmuş hücreler



Lüminal ve bazolateral



Na+, K+, Cl' simportu



Na+, K+, Cl-



Henle kıvnmı çıkan kolu



Lüminal



Na+, H C 0 3* simportu



Na+, H C 03-



Proksimal tübül



Bazolateral



Na+, Cl' simportu



Na+, Cl’



Distal tübül



Lüminal



Na+, H+ antiportu



Na+, H+



Proksimal tübül



Lüminal



Cl", H C 03‘ antiportu



Cl“, h c o 3-



Toplayıcı tübül A ve B tipi



Bazolateral ve lüminal



Sekonder



araya-konmuş hücreler



içinde daha yüksektir. Değiştokuşçu, anyonu konsantras­ yon gradiyentinin aksi yönünde içeri taşımak için ketoglutaratın yarattığı konsantrasyon gradiyentini, yani potansi­ yel enerjiyi kullanır. Alfa ketoglutaratın hücre içinde daha yüksek konsantrasyonda bulunması, sodyum iyonu ile bir­ likte bir simport tarafından hücre içine alınması ile olur. Bu aşamada, peritübüler mesafede daha yüksek olan sod­ yum konsantrasyonunun yarattığı potansiyel enerji, simportun çalışmastnr sağlar. İçeri giren sodyum, bazolateral taraftaki Na+/K+ ATPaz (sodyum pompasr) tarafından hücre dışına atılır. Böylece yukandaki değiştokuş ve sim­ port basamaklannın gerçekleşmesi için gerekli kinetik eneıji (ATP) sodyum pompası tarafından sağlanmış olur. Katyonlar, konsantrasyon gradiyentleri doğrultusunda kolaylaştırılmış difüzyonla bazolateral membrandan epitel hücresine alınıp, lümen tarafındaki bir katyon-H+ değiştokuşçusu ile salgılanırlar. Bu sırada, içeri giren H+, lümen tarafındaki bir başka değiştokuşçu tarafından Na+ ile değiştirierek lümene geri salgılanır. Geri emilen sodyum ise, bazolateral taraftaki sodyum pompası tarafından peri­ tübüler aralığa ulaştınlır. Anyonlarda olduğu gibi, burada da kinetik eneıji bazolateral taraftaki sodyum pompası tarafından sağlanır. Proksim al tübüllerde (Şekil 48.2), glomerüler fîltrat içindeki sodyum ve suyun % 60-70'i, bikarbonatın ise yak­ laşık %90'ı reabsorbe edilir; klorür reabsorpsiyonu ise daha azdır. Bu nedenle ültrafîltrat proksimal tübülü terk ederken, CITHCOj oranı klorür lehine artar. Bikarbonat reabsorpsiyonunda, lüminal membrandaki ve sitoplazmadaki karbonik anhidraz enziminin etkinliği rol oynar. Sodyum iyonu, lüm enden tübül hücresine lüminal mem­ brandaki Na+-H+-değiştokuşçusu ile girer ve bazolateral membranda yerleşmiş olan Na+, K+-ATPaz aracılığı ile interstisyel sıvıya aktarılır, oradan da peritübüler kapilerlere geçer. Antidiüretik hormon etkisinden bağımsız olarak, proksimal tübül hücrelerinin suya geçirgenliği yüksektir; bunun sonucunda su, sodyum ve klorürü izlemek suretiyle serbest şekilde absorbe edilir. Başka bir deyişle su, izoosmotik bir şekilde reabsorpsİyona uğrar ve proksimal tübül boyunca ultrafiltratın izoosmotik durumu bozulmaz, Na+ konsantrasyonu değişmez; fakat bikarbonat konsantrasyo­ nu azalır ve Cl‘'ünki artar. Proksimal tübüllerde K+ reab­ sorpsiyonu da aktif bir işlemdir ve burada glomerülden gelen potasyumun % 80-90'u reabsorbe edilir. Klorür iyonu, Na+,u izleyerek pasif bir şekilde reabsorbe edilir.



Filtrat içindeki glukoz ve amino asidlerin tümü ile fosfatın büyük kısmı özel kotransport mekanizmaları ile (sodyumglukoz, sodyum-amino asid ve sodyum-fosfat kotransportları gibi) proksimal tübüllerde reabsorpsİyona uğrar. Kalsiyumun %70 kadan buradan basit difüzyonla kana geçer. Karbonik anhidraz inhibitörü diüretik ilaçların primer etki yeri proksimal tübüldür; aynca bu segmentin orta kısmı, klinikte kullanılan diüretiklerin çoğunun tübül lümenine aktif transportla salgılandıkları itrah yerlerdir. Diüretiklerin çoğu asidik yapıdadır ve anyonlara özgü taşı­ yıcı (bkz. 6. Konu) tarafından salgılanırlar. Aynı taşıyıcı ile salgılanan organik asidler (birçok ilaç asidik yapıdadır) birbirleri İle yarışarak birbirlerinin salgılanmasını azaltır­ lar. Kural olarak diüretiklerin nefronda etki gösterebil­ meleri içiiı lümene geçmeleri gerekir; bu nedenle diüre­ tik ilaçlarm etki güçleri plazma konsantrasyonlarından çok, tübül lümeni sıvısındaki konsantrasyonlan ile orantı­ lıdır. Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda kanda endojen organik asidlerin konsantrasyonu ve tübüllerden salgılanmalan artar, diüretik ilaçlarm salgılanması yanşma sonucu azalır. Sonuçta ilaçlann diüretik etkinlikleri düşer. Onun için, üremili hastalarda diüretikler daha yüksek dozda verilirler. Primer etki yeri proksimal tübül olan diüretikler, göre­ ce zayıf diüretik etki yaparlar. Bu segmentte sodyum reabsorpsiyonu güçlü bir şekilde inhibe edilse bile, kayıp, nefronun daha aşağı (distal)* segmentleri tarafından kıs­ men veya tamamen kompanse edilir ve nefron boyunca gerçekleşen total reabsorpsiyon miktan pek değişmez. Bunun iki nedeni vardrr: (i) Proksimal tübüllerde sodyum reabsorpsiyonunun inhibisyonu, Henle kıvrımının çıkan kolu ve distal tübüle gelen Na+ ve Cl" miktannda artışa ve oradaki reabsorpsiyonun daha etkin yapılmasına neden olur, (ii) Tübüler sıvıdaki Na+ konsantrasyonunun artması, suyu da lümen içinde tutacağından, tübül içi basınç artar. Bu durum, basınç gradiyentinin azalması nedeniyle glo­ merüler fıltrasyonu yavaşlatabilir (tübüloglomerüler feedback). Henle kıvrım ının inen (ince) kolunda Na+ ve Cl' reabsorpsiyonu olmaz; bu kısımda suya geçirgenlik yük* Distal segmentler deyimini distal tübül ile kanştırmayın; bu deyim proksimal tübülün aşağısında kalan bütün nefron segmentlerini kapsar.



562



48. K onu



Lümen



Şekil 48.2. Proksimal tübül



sektir ve sadece pasif su reabsorpsiyonu olur. Pasif difüzyon için gerekli osmotik gradiyent, üre, Na+ ve Cr'den zengin peritübüler (medüller) interstisyumun, medullamn derinliklerinde giderek daha da hipertonikleşmesi ile sağ­ lanır (bkz. Şekil 48.1). Böbreğin kortikal kısımda osmolalite düşük, medullada ise yüksektir. Ultrafıltrat inen koldan çıkan kola geçtiğinde sodyum klorürden zenginleşmiş durumda, yani hipertoniktir. Henle kıvrım ının çıkan



Ş ekil 48.3. H enle k ıvrım ının çıkan k alın kolu



kolunun ilk kısmı olan ince kısmında, az miktarda pasif Na+ ve C1‘ reabsoıpsiyonu olur. Henle kıvrımının bu kıs­ mından başlayarak toplayıcı tübüUere kadar suya geçir­ genlik ileri derecede azalır. Bu kısımda elektrolitlerin reab­ sorbe olmasına karşın, su lümen içinde kaldığından, osmolalite distal tübüle doğru gittikçe azalır. İdrarın konsantre edilebilmesi için medulla interstisyumunun aşırı hipertonik olması gereklidir. Henle kıvrımının çıkan (ascending)



D iü retik İlaçlar



kolunun kalın kısmı, önce medulla ve sonra da korteks İçinde seyreder, aynı şekilde toplayıcı kanallar da korteksten başlayıp medullaya sokulurlar ve oradan böbrek pelvisine ulaşırlar. Medulla kan akımı hızının düşüklüğü de hipertonikliğin sürdürülmesine katkıda bulunur. Çıkan kolun kalın kısm ında (Şekil 48.3), lüminal membranda yüksek kapasiteli bir elektrolit reabsorpsiyon mekanizması olan sodyum/potasyum/2 klorür (Na+-K+2C1‘) sim portu (kotransportu) bulunur. Simport, iyonlan lümenden hücre içine dört iyon (Na+, K+, 2C1') bir birim olacak şekilde taşır. Hücre içine giren Na+,un interstisyel tarafa aktarılması, diğer segmentlerde olduğu gibi, bazola­ teral m em branda yerleşen sodyum pom pası (Na+, K +ATPaz) ile olur. Toplam Na+ reabsorbsiyonunun yakla­ şık dörtte biri kadarlık (% 22-32) önemli bir bölümü bu segmentte yapılır. Lüminal membranda aynca, üçlü kot­ ransport mekanizmasının optimum ölçülerde çalışması için önem taşıyan K + kanalları bulunur. Lümen sıvısında K+ düzeyi diğer iki iyonun düzeyine göre çok daha düşük olduğundan, kotransportun stokiometrisinin korunması için lümene hücre içinden adeta sürekli bir sızıntı şeklinde K+ salgılanması gereklidir. Lüminal membranda bir de H+'i lümene pompalayan ve karşılığında Na+'u hücre içine alan Na+-KT değiştokuş mekanizması bulunur. Kıvnm diüretikleri, hücre içi Na+ düzeyini düşürerek, Na+-H+ değişkokuşunu stimüle ederler ve hücreden proton kaybını artırarak hücreyi kalevileştirirler; bu durumda H+'in lüme­ ne itrahı yanında K+,un itrahı ve kaybı da artar. Bazolateral taraftaki K+ ve Cl' kanallan ile Cl"'a özgül kotransport mekanizması da bu iyonlann hücre içinden geçerek inters­ tisyel alana taşınmalanm sağlar. Lüminal taraftaki K+ sızıntısı aynca, lümen-pozitif potansiyelin oluşumunda da başrolü oynar. Henle kıvrımı­ nın çıkan kolu boyunca, lüminal kenar ile bazolateral kenar arasında 5-25 mV kadar bir "lümen-pozitif' transepiteliyal potansiyel farkının olması, divalent katyonların (Ca2+ ve Mg2+) basit difüzyonla hücreler arası sıkı bağ­ lantılardan reabsorpsiyonunu kolaylaştıran bir elektrosta­ tik gradiyent yaratır. Filtrattaki Mg2+'nin % 50-60 ve Ca2 un % 20 kadan buradan reabsorbe edilir. Çıkan kolun medüller bölümünün Na+ ve Cl'fü reab­ sorbe etme kapasitesi yüksektir; burası furosemid ve ben­ zeri en güçlü diüretiklerin etki yeridir. Bu bölümün ardın­ dan gelen kortikal bölümün aktif Na+ ve Cl' reabsorpsiyon kapasitesi daha düşüktür. Burayı furosemid ve benzeri ilaçlar yanında tiazidler de etkilerler. Medüller bölümde Na+ ve Cl" reabsorpsiyonu prostaglandin E2 tarafından, kortikal bölümde ise bikarbonat iyonu tarafmdan kısmen azaltılır. Filtratta bikarbonat düzeyini yükselten karbonik anhidraz inhibitörü ilaçlar kortikal kısımda sodyum klorür reabsorpsiyonunu biraz azaltırlar. Henle kıvnmının çıkan kolunun medüller bölümünde fîltrat yukan (kortekse doğru) çıkarken, sodyum klorürün reabsorpsiyonla kaybı nedeniyle osmolalite azalır. Bu bölümün kortikal bölümle birleşme yerinde fîltrat aşağı yukarı izoosmotik hale gelir. Bundan sonra kortikal bölüm boyunca ve distal tübülde onun toplayıcı kanala kavuşma yerine kadar idrar dilüe olmakta devam eder. İdrann tuz içeriğinin giderek azaldığı segmentler olan Henle kıvnmımn çıkan kalın kolu ile distal tübüle nefronun dilüsyon segmenti adı verilir. Henle kıvrımının çıkan kolunun medüller bölümü, hem direkt olarak dilüsyon yapar ve hem de interstisyel dokunun hipertonik olmasını sağlaya­



563



rak dolaylı yoldan idrann konsantre edilebilmesi için gerekli ortamı hazırlar. İdrann konsantre edilmesinde pri­ mer rol oynayan segment toplayıcı tübüller ve duktuslardır. Bu nedenle, Henle kıvnmının kalın çıkan kolunu etki­ leyen diüretik ilaçlar (furosemid gibi) böbreğin hem dilüs­ yon ve hem de konsantrasyon yeteneğini azaltırlar; onun ilerisindeki kortikal dilüsyon segmentine etki yapan ilaçlar ise (tiazidler gibi) sadece dilüsyonu bozarlar. Henle kıvnmının bitiminde "m acula densa" adında özelleşmiş bir grup tübül epitel hücresi bulunur, bu kıs­ mında tübül glomerüle komşudur; bu hücreler tübül sıvı­ sındaki tuz içeriğine duyarlıdır ve eğer tuz konsantrasyonu düşükse hemen yakınından geçen glomerül aferent arteriyolünü (preglomerüler arteriyol) uyararak vazokonstriksiyona neden olurlar (bkz. 88. Konu, Anjiotensinler). Bu şekilde glomerüler filtrasyon hızı bir feedback mekaniz­ mayla azaltılarak su ve tuz kaybı önlenmiş olur. Bu meka­ nizmaya "tüberoglomerüler feedback" denir Distal tübüller (Şekil 48.4), proksimal tübüle ve Henle kıvnmının kollanna göre hayli kısa olan ve sodyum reabsorpsiyon kapasitesi düşük (toplamın yaklaşık %510'u) olan bir nefron bölümüdür. Bu tübüller kortikal dilüs­ yon segmentinin bir parçasıdır. Suya karşı geçirgen değil­ dirler; Na+ ve Cl-ü reabsorbe ederler. Bu iyonlann distal tübüldeki reabsorpsiyonlan lüminal membranda yerleşmiş olan Na+-Cl' simportu (kotransportu) ile sağlanır. Bu mekanizma, insanda aldosterona duyarlı değildir. Na+ hücre içinden interstisyel sıvıya, diğer segmentlerde oldu­ ğu gibi, bazolateral membranda yerleşmiş Na+, K+ATPaz tarafından aktif transportla taşınır ve oradan peritübüler kapilerlere geçer. Bu segment AVP'ye de duyarlı değildir. Distal tübül, aynı zamanda, paratiroid hormonunun etkisi altında Ca2+,un, aktif transportla reabsorbe edildiği yer­ dir; absorpsiyon toplayıcı kanallarda da devam eder. Ancak filtrattaki kalsiyumun bu segmentlere ulaşabilen % 5 kadarlık bir kısmı bu iki yerden kana geçer; büyük kısmı daha önce Henle kıvnmından reabsorbe edilmiştir. Burada sodyum reabsorpsiyonunu azaltan diüretikler (tiazidler gibi), Ca2+ reabsorpsiyonunu artınrlar. Bu segmentte Ca2+ ve Na+ reabsorpsiyonlan arasında ters bir ilişki vardır. Toplayıcı tübüller (Şekil 48.5), fonksiyon yönünden farklı üç bölüme ayrılırlar: kortikal, dış medüller ve papiler (medüller) toplayıcı tübül (sonuncu bölüme toplayıcı duktuslar denir). Diüretik etki bakımından kortikal kısım daha önemlidir. Kortikal kısımdan medüllaya doğru ilerle­ dikçe aldosterona duyarlılık azalır. Korteks-medülla sınmnda (dış medüller kısım) Na+ reabsorpsiyonu ve K+ salgılanması çok sınırlıdır. Ancak H+ salgılanması oldukça fazladır. Papiler bölümdeki olay­ lar, diğer bölümlerdekiler kadar incelenmemiştir; toplayıcı tübüllerin suya geçirgenliği antidiüretik hormon (ADH) tarafından ayarlanır. Bu hormonun yokluğunda geçirgenlik tümüyle ortadan kalkar. Toplayıcı tübüllerde Na+ reabsorpsiyonu aldostero­ na bağımlıdır, klorür onu pasif olarak İzler. Aldosteron böbreklerden reabsorbe edilen toplam sodyumun sadece 1/50 kadarından (yaklaşık 500 mEq) sorumludur (aldosteronun hücre düzeyindeki etkileri için 78. Konu'ya bakınız). Bu segmentte Na+ reabsorpsiyonu ile lümene K+ ve H+ salgılanması birbirlerine karmaşık bir değiştokuş mekaniz­ ması ile kenetlidir. Na+ reabsorpsiyonunu azaltan diüretik­ ler (triamteren ve spironolakton gibi) K+ ve H+ salgılan­ masını da azaltırlar ve bu iyonlann vücutta tutulmasına neden olurlar. Bu segmente ulaşan filtratta Na+ konsant-



564



48. K onu



Şekil 48.4. Distal tübül



rasyonunun artması iyon değiştokuşunu hızlandırır ve K+ ve H+ kaybı artar. Toplayıcı tübüllerde, filtrat klorürden yana iyice fakir­ leşmiş, onun yerini kısmen, fosfat ve sülfat gibi reabsorbe edilmeyen anyonlar almıştır. Bunun sonucunda, epitel hüc­ resinin "lümen tarafında 15 mV daha negatif' bir potansi­ yel farkı oluşur. Bu transtübüler fark, aldosteron salgılan­



ması ve etkinliğine paralel olarak artar; lüminal Na+ kanal­ larını inhibe eden amilorid gibi diüretik ilaçlar ile azalır. Bu segmentte AVP varlığında suya geçirgenlik (permea­ bilite) artar ve onun miktarı ile orantılı olarak su reabsorpsiyonu olur. Toplayıcı kanal tübül hücrelerinin, yukandaki olay­ lara farklı katkısı olan üç türü vardır (Arruda ve Cowell,



İnterstisyel aralık Interseiüleraralık



h 2o + c o 2



^ h+



|K A



H ccvrî



cı-. A Tipi Araya~konmuş Hücre



Şekil 48.5. Toplayıcı tübüldeki simport (kotransport) ve antiport (kontratransport) olayları, iyon kanallan ve pasif difüzyon olayları



Diüretik İlaçlar



1994). Bütün hücrelerin % 60'ını teşkil eden ana ("principal") hücreler, lüminal membranlarındaki Na+ kanalları içinden Na+,u reabsorbe eder ve K+ kanalları içinden lümene K+ salgılarlar; içeri sodyum transportunun artması -bir anlamda transepitelyal elektrokimyasal gradiyenti de azaltarak"lümen-negatif elektriksel potansiyel farkı"nı artırır. Bu hücrelerin bazolateral membranında, tüm nefron segmentlerinde olduğu gibi Na+, K+-ATPaz bulunur. Diğer iki tip hücre ise A ve B tipi araya-konmuş ("intercalated") hücreler olarak adlandırılır. Bu hücrelerde kar­ bonik anhidraz enzimi vardır ve proksimal tübüldeki gibi su ve karbondioksidden karbonik asid (yani H ^H C O p oluşumunu katalizler. A tipi hücreler lüminal membranda H+ pompası (H+-ATPaz) içerirler, bazolateral membranlannda ise CIVHCO3 değiştokuşçusu vardır. Bu hücreler karbonik anhidraz reaksiyonu ile içlerinde oluşan H+,i lüminal membranlannda bulunan H+ pompası ile lümene salgılarlar ve karşılığında lümenden K+ reabsorbe ederler; HCOj'ü ise bazolateral membranlanndan kana verirler, karşılığında Cl'’ü içeri alırlar. Lüminal membranda aynca, Cl“'ün lümene atılarak resirkülasyonunu sağlayan bir klo­ rür kanalı bulunur. Hücre içi klorür konsantrasyonu interstisyel aralığa göre daha yüksektir. B tipi hücreler ise A tipi hücrelerin tersi yönde çalışarak lümene bikarbonat, interstisyel aralığa H salgılarlar (H+ pompası onlarda bazolateral membrandadır). Araya-konmuş hücreler esas olarak asid-baz dengesinin korunması ile görevlidirler; bunlann her iki tipinde de sitoplazmada çok sayıda vakuol veya vezikül bulunur ve bu keseciklerin membranında H+ATPaz yerleşmiştir. Bu hücrelerde asidoz ve alkaloz durumunda vakuoller mobilize edilir, vakuol membranlan ve dolayısıyla H+-ATPaz hücre membranına yamanır. Asidoz halinde yamanma lüminal membrana olur ve lüme­ ne H+ salgılanması artar, alkaloz durumunda ise yamanma bazolateral membrana olur ve böylece hücreden interstis­ yel aralığa H+ transferi artar. Çeşitli diüretik ilaçlann nefronun proksimalde kalan bölümlerine etkileri ile Na+ reabsorpsiyonunu azaltmalan, toplayıcı tübüllere gelen sıvıda Na+ konsantrasyonunu artınr, sonuçta bu kısımdan sodyum reabsorpsiyonu ve buna karşılık K+ kaybı artar. Bu olay diüretik ilaçlann hipokalemi yapmasının temel sebebidir. Kısa etki süreli bir diüretik ilaç verildiğinde toplayıcı kanalın kortikal bölümüne Na+ yüklenmesi kısa süreli olur ve potasyum kaybındaki artma, ilaç etkisinin kaybolduğu dozlar-arası intervalde hiç olmazsa kısmen telafi edilebilir. Uzun etkili süreli ilaçlarla ise telafi olanağı azalır ve K+ kaybı daha fazla olur. Fraksiyonel sodyum itrahı: Yukarıda belirtildiği gibi, ültrafıltrat içindeki sodyum klorürün çok büyük bir kısmı nefronun çeşitli segmentlerinden absorbe edilir (Tablo 48.3). Sodyum alımı, diyete göre değişiklik göste­ rir; oysaki ekstraselüler sıvı kompartmanının Na+ içeriği ve hacmi normal koşullarda sabit tutulur. Bu durum, böb­ reklerden tuz itrahının besinle alınan miktara eşit olacak şekilde yapılması ile sağlanır. Başka bir deyişle, böbrek­ lerde tuzun reabsorpsiyon oranı alınan miktara göre ayar­ lanır; reabsorpsiyondan kurtulup itrah edilen tuz miktan, günlük alınan tuz miktanna bağlıdır. Glomerüllerden süzü­ len sıvı (filtrat) Bowman kapsülü içinde iken sodyum klo­ rür oranı yaklaşık % 0.9 kadardır. O halde, günlük glome­ rüler filtrasyon hacmi 180 litre kabul edilirse, bunun için­ deki tuz miktan yaklaşık 1600 gram kadardır. Kişi günde 10 gram tuz almışsa, böbreklerden 10 gram kadar tuz idrar içinde atılır. Tübüller, fıltrattaki tuzun % 99 kadannı reab­



565



sorbe edebilmektedirler. Bu duruma göre normalde belirli bir süre içindeki " itrah edilen sodyum/filtrasyona uğra­ yan sodyum oranı" yani fraksiyonel sodyum itrahı aşağı yukan %1 kadardır. Diüretik ilaçlar fraksiyonel sod­ yum itrahını artınrlar ve onların bu parametreyi maksi­ mum artırma dereceleri, natriüretik etkililiklerinin (efîkasitelerinin) bir göstergesidir. Bazı güçlü diüretikler, etkilerinin (etki yerindeki konsantrasyonlarının) maksimu­ ma eriştiği esnada bu oranı % 40'a kadar artırabilirler (Tablo 48.3). Diüretik bir ilacın tek bir dozunun itrah edilen sodyum miktannda yaptığı artma, ilacın etkililiği, yani fraksiyonel sodyum itrahında yaptığı artmanın yanında, etki süresine de bağlıdır. Bu nedenle orta güçlü ve uzun etkili bir diüre­ tik ilacın tek dozunun neden olduğu toplam sodyum kaybı, daha güçlü, fakat kısa süreli bir ilacınkinden daha fazla olabilir. Natriüretik etkinin sürece kısıtlılığı: Diüretikler, ödemli hastalıklarda genişlemiş olan ekstraselüler sıvı hac­ mini (ESH) azaltmak, özel bir deyimle aşın hacim yükünü gidermek İçin kullanılırlar. ESH'nin genişlemesi, ödemli hastalıklarda, vücutta total sodyum miktarının artmasının, başka bir deyişle Na+ yüklenmesinin sonucudur. Diüretik ilaç tedavisine başlanıldığında, ilk günlerde Na+ itrah hızı­ nın artması (natriüretik etki) sonucu besinle alınana göre çok daha fazla sodyum atılır ve vücuttan net sodyum kaybı olur. Oluşan negatif sodyum dengesi ile genişlemiş ekstraselüler sıvı hacmi azaltılır, ödem ortadan kalkar, hasta bir miktar kilo kaybeder. Bu durum karşısında kompansatuvar (telafi edici) mekanizmalar aktive olarak böb­ rekten aşın Na+ ve su kaybedilmesini engeller. Bu olaya "diüretik freni" adı verilir. Tedaviye devam edildiğinde, ilk günlerde vücut total sodyum miktannda meydana gelen net azalma korunur. Ancak, kararlı duruma erişildiğinde, diüretik ilacın natriüretik/diüretik etkisi başlangıçtakine göre daha azdır ve günlük Na+ kaybı, besinle almana, eşit bir düzeye inmiştir. Diüretik tedavi kesildiğinde, kompansatuvar mekanizmalann hala aktif olması nedeniyle sod­ yum itrahı azalacağından, negatif sodyum dengesi, ilk anda “pozitif’e döner, zamanla normale gelir. Sözü edilen diüretik etkinin frenlenmesi olayı esas olarak, (i) ESH'nin azalması (hacim büzülmesi) sonucu kan basıncının düşmesine ve bunun sonucu ortalama kan basıncının düşmeden önceki yüksekliğinin böbrekte yaptı­ ğı natriürezin (basınç natriürezinin) azalmasına, (ii) sem­ patik sinir sisteminin refleks olarak aktive edilmesine, (iii) renin-anjiotensin-aldosteron sisteminin etkinliğinin artırıl­ masına ve (iv) böbrek tübül hücrelerinde adaptif genomik mekanizmaların harekete geçirilmesine bağlıdır. Genomik TABLO 48.2 Glomerülden süzülenin yüzdesi olarak nefronun çeşitli segmentlerinde normal durumda reabsorbe edilen yaklaşık Na+ miktarının karşılaştırılması (bölgesel sodyum reabsorpsiyonu) Yer



Reabsorbe olan yaklaşık Na+ miktarı (glomerülden süzülenin yüzdesi olarak)



Proksimal tübül Henle kıvrımının çıkan kolu Distal tübül Toplayıcı tübüller İdrarla çıkan



% 60-70 % 23-32 %4 %3 %1



566



48. Konu



TABLO 48.3 Çeşitli diüretik ilaçların natriüretik etki gücüne göre sınıflandırılması Maksimum etkin dozda verildiğinde fraksiyonel sodyum itrahının 1 yaklaşık doruk değeri



Sınıf



İlaç



Güçlü diüretikler



Furosemid Etakrinik asid Bumetanid Cıvalı diüretikler



% % % %



Orta güçlü diüretikler



Tiazidler



% 10



Zayıf diüretikler



Triamteren Aldosteron antagonistleri Karbonik anhidraz inhibitörleri Osmotik diüretikler ve ksantin türevleri



%2 %2 % 2-4 %2>



40 30 20 20



I. Fraksiyonel sodyum itrahı, itrah edilen sodyum/fıltrasyona uğrayan sodyum oranıdır, ilacın natriüretik etki derecesinin bir göstergesidir.



aktivasyon sonucu tübül hücrelerindeki iyon transport pro­ teinlerinin ekspresyonu ve sentezinin yamsıra bazolateral ve belki lüminal membranın yüzölçümü de artar. Ek bir mekanizma, güçlü kıvrım diüretiklerinin etkile­ rinin frenlenmesinde rol oynar. Henle kıvrımındaki tuz reabsorpsiyonunun azalmasıyla distal tübül ve toplayıcı tübüllere erişen sodyum klorür miktarının artması Na+ ve Cl" transportunda kompansatuvar veya adaptif bir artma yaparak bu iyonların reabsorpsiyonunu artırır. Deney hay­ vanlannda bu özel mekanizma ile, daha yukanda açıkla­ nan kompansatuvar mekanizmalar devreye girmeden, su ve tuz retansiyonunun geliştiği gösterilmiştir.



Diüretiklerin etki yerleri Böbreğin itrahla ilgili çeşitli fonksiyonlannı inceleme­ ye olanak veren yöntemlerin geliştirilmesi sonucu, günü­ müzde diüretik ilaçlann etki yerleri oldukça kesin bir şekilde saptanmıştır. Bu alanda kullanılan yöntemler ara­ sında, özellikle akışı kesme (stop-flow) yöntemi, serbest su klerensi ve osmotik klerensin incelenmesi, mikroponksiyon, in situ mikroperfüzyon ve böbrek dokusu kesitlerinde osmolalite, sodyum ve üre konsantrasyonu ölçümleri bulu­ nur. Diüretik ilaçlar nefronun belirli bir kısmını (primer etki yeri) daha fazla etkileyerek idrar itrahını artınrlarken, aynı zamanda diğer kısımlarda da ikincil derecede etki yaparlar. Primer etki yerlerine göre diüretik ilaçlar aşağı­ daki şekilde gruplandınlabilirler. 1. Primer etkileri proksimal tübül üzerine olanlar: Karbonik anhidraz inhibitörleri, 2. Primer etkileri Henle kıvrımı üzerine olanlar (kıvrım diüretikleri): Furosemid, bumetanid ve eskiden kullanılan etakrinik asid ve cıvalı diüretikler. Bunlar en güçlü diüretiklerdir. Yüksek tavanlı diüretikler diye de adlandırılırlar. Esas olarak Henle kıvrımının çıkan kolunun kalın kısmının medüller ve kortikal bölümlerini etkilerler. Osmotik diüretiklerin primer etki yerlerinin de Henle kıv­ rımı olduğu anlaşılmıştır; ancak bunlar zayıf diüretiklerdir ve kıvnm diüretiği ya da yüksek tavanlı diüretik tanımının kapsamına girmezler. 3. Primer etkileri distal tübül üzerine olanlar: Bunlar tiazid grubu diüretikler ve tiazid-benzeri diüretik­



lerdir. Ayrıca Henle kıvnmının çıkan kolunun kortikal bölümünü etkilerler. 4. Primer etkileri kortikal toplayıcı tübüller üzeri­ ne olanlar: Bunlar aldosteron antagonistleri (spironolakton, eplerenon ve kanrenon) ve triamteren ve amilorid'dir. Bunlara potasyum tutucu diüretikler adı verilir. Distal tübülün son kısmını da etkilerler. Diüretik ilaçlar, böbreğin elektrolit ve su itrahı fonksi­ yonu ile ilgili önemli fizyolojik parametreler olan osmotik klirens'i ve serbest-su klirensi (serbest-su üretimi)'ni etkilerler. Bu değerlerde yaptıkları değişmelerin niteliğine göre diüretik ilaçların nefrondaki etki yerleri kestirilebilir. Bu konuda Kitabın 3. Baskısının 2. Cildinde ayrıntılı bilgi verilmiştir (bkz. s. 1316). Diüretikler yukanda belirtilen primer etki yerlerine veya etki güçlerine (Tablo 48.2) göre sınıflandırılabilirler. Ancak, klinik bakımından daha anlamlı olan; etki mekanizmalanna göre yapılan sınıflandırmadır. Aşağıda diüre­ tik ilaçlar bu şekilde sınıflandırılarak sunulmuşlardır.



DİÜRETİK İLAÇLAR 1. KARBONİK ANHİDRAZ İNHİBİTÖRLERİ Karbonik anhidraz inhibitörlerinin, diüretik ve natriü­ retik etkileri zayıftır. Bu ilaçlar fraksiyonel sodyum itrahı değerini % 2-4'e kadar artırabilirler. Daha etkin ve daha az toksik olan ve tolerans gelişmesi sorunu olmayan yeni diü­ retiklerin çıkması İle terapötik önemlerini yitirmişlerdir; tek başlarına nadiren kullanılırlar. Ancak, ilk modem diü­ retik ilaç grubu olmalan ve böbrek fizyolojisi ve farmako­ lojisinin anlaşılmasındaki önemleri nedeniyle tarihsel ve kavramsal yönden değerlidirler. Bu grup ilaçların bulunu­ şu, en basit yapılı bir antibakteriyel sulfonamid türü olan sulfanilamid'in, metabolik asidoz ve idrarda kalevileşme yaptığının 1940'larda tesadüf sonucu farkedilmesi ile olmuştur. Bugün kullanılan antibakteriyel sulfonamidler, serbest sulfonamid (-S02-NH2) grubu içermediklerinden karbonik anhidrazı inhibe etmezler. Ancak gerek kıvrım diüretiklerinin, gerekse tiazidlerin geliştirilmesinde model olarak asetazolamid kullanıldığından sulfonamid grubu yeni ilaçlarda da korunmuştur. Primer etki yerleri, karbo­ nik anhidrazm en yoğun bulunduğu ve Na+ reabsorpsiyonunda temel rol oynadığı proksimal tübüllerdir.



567



Diüretik İlaçlar



Asetazolamid: Mide-barsak kanalından kolaylıkla absorbe edilir. Salgılama suretiyle proksimal tübüllerden itrah edilerek elimine edilir. Tübül hücrelerini, lümene bakan yüzlerinden etkiler; bu nedenle lümene salgılanma­ sı etkinliği yönünden önemlidir. İdrar hacmini, alınışından kısa bir süre sonra yükseltir; idrar içinde, itrah edilen Na+, K+ ve bikarbonat miktannı artınr ve klorür miktannı azal­ tır. Asetazolamid ağızdan günlük 250-500 mg dozunda kulamlır. Aynı dozda parenteral (i.m. veya i.v.) de uygula­ nabilir. Karbonik anhidraz böbrek korteksinde proksimal ve daha az olmak üzere distal ve toplayıcı tübül hücrelerinin lüminal ve bazolateral membranlan ile sitoplazmasında yerleşmiştir. Aynca eritrositlerde, mide mukozasında ve beyinde bulunur. İnhibitörlere gösterdikleri duyarlık bakı­ mından farklı izoenzimleri bulunmaktadır: izoenzim I mide paryetal hücrelerinde, izoenzim II ise böbrek tübül hücrelerinde ve gözde processus ciliaris'te bulunur. Sitoplazmadaki izoenzim ise tip IV olarak tanımlanmıştır. Karbonik anhidraz çok önemli bir enzimdir, çünkü böbre­ ğin alkalileri tasarruf etmesini, asid idrar çıkarmasını ve böylece ekstraselüler sıvının asid-baz dengesini koruması­ nı sağlar. Gözde processus ciliaris'te aköz hümör üretilme­ sinde ve midede H+ salgılanmasında da görev yapar. Asetazolamid ve benzeri ilaçlar diüretik etkiden başka, gözde aköz hümör salgılanmasında azalmaya da neden olurlar, fakat mide paryetal hücrelerdeki izoenzim farklı olduğundan, ancak çok yüksek dozlarda asit salgılamasına etki ederler. K arbonik anhidraz (KAH) enziminin böbrek fizyo­ lojisindeki yeri: Karbonik anhidraz enzimi aşağıda göste­ rilen kimyasal reaksiyonda karbondioksid ve su molekü­ lünden karbonik asid (H2C 0 3) oluşumunu katalizleyen enzimdir:



Filtrattaki H C 03ün % 90'ının reabsorpsiyonu proksi­ mal tübüllerde, kalan kısmının reabsorpsiyonu ise distal segmentlerde olur. Distal tübüller de yukarıda belirtilen mekanizmalarla net asid kaybını sağlamak ve idrarı bu şekilde asidleştirmek yönünden Önemli görevler yaparlar. KAH enzimini inhibe eden ilaçların temel etkileri: K arbonik anhidraz enziminin ilaçlar tarafından inhi­ bisyonu sonucu, tübül hücrelerinde H+ üretiminin azal­ ması aşağıdaki etkileri doğurur: (i) Sodyum reabsorpsiyonunun H+ değiştokuşu ile olan bölümü azalır; buna bağlı olarak su reabsorpsiyonu da azalır. (ü) Distal tübüllerde değiştokuş için gerekli H+'nin azalması buradan K+ salgılanmasında artmaya neden olur. Bunun sonucu, idrarla potasyum kaybı artar ve hipokalemi gelişebilir. (üi) Filtratta HCOğ'ün karbon diokside dönüşümü ve dolayısıyla reabsorpsiyonu azalır. Bunun sonucu, vücuttan H C 03 kaybı artar, idrar kalevileşir ve hiperkloremik asidoz gelişir. (iv) Amonyakm amonyum haline dönüşümü azalaca­ ğından fıltrattan amonyakm geri alınması artar ve sonuçta amonyak retansiyonu gelişir. Sirozlu hastalarda bu duru­ mun olumsuz etkisi vardır. Bu hastalarda amonieminin art­ ması hepatik komayı tetikleyebileceğinden karbonik anhidraz inhibitörlerinin kullanılması kontrindikedir. Karbonik anhidraz inhibitörleri tolerans gelişmesi nedeniyle kendi etkilerini sınırlarlar. Asidoz meydana gelmesi, karbonik anhidraz inhibitörlerinin böbrek üzerin­ deki etkilerinin kısa zamanda azalıp, ortadan kalkmasına neden olur. Çünkü vücutta biriken H+ iyonu, tübül hücre­ lerinde Na+ ile değiştokuş için yeterli miktarda H+ bulun­ masını sağlar. Aynca hacim deplesyonu (hipovolemi) ve plazma bikarbonat düzeyinin düşmesi sonucu glomerülden C 0 2 + H 20 < ^ - >H 2C 0 3 ------ >H+ + HCOğ süzülüp proksimal tübüle sunulan bikarbonat miktan aza­ H2C 0 3 hücre içinde stabil olmadığından, protondan lır. Bu, karbonik anhidraz için gerekli substrat olan fakir olan hemen tamamı iyonize olur. Böylece, başta C 0 2'nin öncülünün (prekürsörünün) de azalması demektir. proksimal tübül olmak üzere nefron boyunca tübül hücre­ Sonuçta, bikarbonat iyonu KAH olmaksızın da tümüyle lerinde su ve C 0 2'den H+ ve H C 03 oluşur. H +, lüminal reabsorbe edilir, sodyum reabsorpsiyonunda azalma olmaz taraftaki H^-Na değiştokuşçusu ile lümene salgılanır; ve diürez ortadan kalkar. Bundan dolayı, KAH inhibitörü bunun karşılığında Na+ iyonu lümenden hücreye alınır. ilaçlarla ancak ilk 24 saat boyunca istenen şekilde diüretik H C 03 ise hücreden bazolateral membrandaki Na+- H C 03 etki elde edilir. Tedaviye devam etmek için bir iki gün ara simportu ile interstiyel sıvıya aktarılır ve peritübüler kapi- verip, asidozun vücut tarafından düzeltilmesi beklenmeli­ dir. Tolerans gelişmesi karbonik anhidraz inhibitörlerinin lerlere ulaşarak kana geçer. Buna göre tübül hücrelerinden diüretik ilaç olarak değerini azaltmıştır. Günümüzde diüre­ H+ salgılanması, plazmaya, ekivalan miktarda H C 03 tik olarak değil, daha ziyade glokom tedavisinde kullanı­ eklenmesi demektir. Aynca salgılanan H+'nin bir kısmı, lırlar. glomerüler filtrattaki H C 03'ün geri alimim sağlar. Şöyle Diğer karbonik anhidraz İnhibitörleri olan metazolaki, lüminal taraftaki KAH sayesinde, H+, filtrattaki H C 03 mid, etokszolamid ve diklofenamid'in asetazolamide ile birleşerek karbonik asid oluşturur, stabil olmayan kar­ göre bir üstünlüğü yoktur. bonik asid, yüksek miktarda proton içeren lümende hızla Karbonik anhidraz inhibitörleri genellikle ciddi bu­ su ve C 0 2'ye aynşır. Bikarbonat iyonu, elektriksel yükü nedeniyle güç reabsorbe olduğu halde C 0 2 molekülünün yan tesir oluşturmazlar. Anoreksi, kilo kaybı, gastrointestimembrandan geçişi çok kolaydır.' Lümene salgılanan c h 3c o n h ^ ^ s J s o nh H+'nin kalan kısmı lümende NH3 veya HPO^" ve diğer anyonik gruplar tarafmdan bağlanır; böylece tübül lümen ninde birinci olay sonucu amonyum (NH4 ) ve ikinci olay Sulfonamld N ------ N grubu sonucu titre-edilebilir asidite (H2P 0 4 ve benzeri protonlanmış zayıf asidler gibi) oluşturulur. Bu sayede idrarla net H+ kaybı sağlanır. Asetazolamid



2 7



n \



568



48. Konu



nal bozukluklar, güçsüzlük, libido kaybı, impotens ve genel malez (düşkünlük) görülebilir. Malez, sistemik asi­ doz ve hipoglisemik etkilerine bağlıdır; ağızdan bikarbo­ nat verilerek düzeltilebilir. Diabetlilerde dikkatli kullanıl­ malıdır. Yüksek dozda uyuşukluk ve parestezilere neden olabilirler. Böbrek ve üreter taşı yapabilirler. Yapıca ben­ zerlikleri nedeniyle, sulfonamid aleıjisi olanlarda kontrindikedirler. Kullanılış: Yukarıda belirtildiği gibi asetazolamid ve benzeri ilaçlar, tiazidlerin ve diğer yeni ilaçlann çıkmasıy­ la diüretik olarak terapötik önemlerini yitirmişlerdir. Aşağıdaki durumlarda kullanılabilirler: (i) Kalevi diürez oluşturulması istenilen durumlar: Antineoplastik ilaç­ larla tedavi edilen kanserli hastalarda aşın miktarda itrah edilen ürik asidin idrar yolunda çökmesi böylece önlenebi­ lir. (ii) Glokom ve oküler hipertansiyonun tedavisi: Asetazolamid glokom tedavisinde ve glokom ameliyatla­ Şekil 48.6. Tiazid ve tiazid-benzeri diüretiklerle kıvnm diürerında göziçi basıncım düşürmek için ağızdan veya i.v. tiklerinin (furosemid gibi) doz-yanıt eğrisinin eğiminde ve etki injeksiyonla, bölünmüş dozlar halinde günde 0.25-1 g veri­ maksimumundaki (etkililikteki) farkların şematik olarak göste­ lebilir. Asetazolamid gibi ağızdan uygulanan ilaçlardan rilişi. çok, rutin tedavide aşağıda belirtilen lokal kullanılan ilaç­ lar tercih edilir, (iii) Epilepsi tedavisi: KAH inhibitörleri tonik-klonik ve kısmi tutankların tedavisinde ikincİ-sıra ilaçtır, birinci sıra ilaçlara eklenerek kullanılabilirler. Ayrıca kadınlarda menstrüasyonla ilişki gösteren epilepsi Bunlar processus ciliaris'ten aköz hümör salgılanmasını nöbetlerinde ek ilaç olarak yararlı olabilirler. Atİpik absans azaltırlar. Oküler hipertansiyon ve açık-açılı glokomda, (petit mal) ve atonik ve tonik tutarıklarda da diğer ilaçlara lokal beta-blokör tedavisine (bkz. 43. Konu) dirençli olan yardımcı olarak kullanılabilirler (bkz. 68. Konu), (iv) ya da beta-blokörlerin kontrindİke olduğu olgularda tek Kronik metabolik alkaloz: Bu durumda asetazolamid başlanna veya beta-blokör ilaca ek olarak kullanılırlar. böbrekten bikarbonat atılmasını artırarak alkalozu düzelte­ Dorzolamidin % 2’lik, brinzolamidin % l'lik oftalmik bilir. (v) Respiratuvar asidozla seyreden kronik obs­ solüsyonlan günde 3 kez (beta-blokörlerle birlikte kullanı­ trüktif akciğer hastalıkları: Karbonik anhidraz inhibitör­ lıyorsa günde 2 kez) göze damlatılır. Sistemik yan tesirleri leri amfızem ve kronik bronşit gibi hastalıklarda, metabo­ önemsizdir. Seyrek olarak bulantı, sersemlik, tat bozuklu­ lik asidoz yaparak solunumu stimüle ederler ve respiratu­ ğu, parestezi ve sulfonamid duyarlılığı olanlarda nadiren var asidozu düzeltirler, (vi) Akut dağ hastabğı denilen ve sistemik alerjik reaksiyon yapabilirler. Lokal olarak kon3000 m ve üzeri yüksek irtifalı yerlere çıkıldığında akli- jonktivİt, keratit, ön üveit, gözkapağı iltihabı ve lokal tah­ matizasyon olana kadar (ilk 3 gün) gelişen respiratuvar riş, yanma, batma ve kaşıntı yapabilirler. alkaloz ve ona bağlı uykusuzluk, halsizlik, bulantı, başağ2. Na+-Cl‘ SİMPORTU İNHİBİTÖRLERİ nsı, letarji, uyku sırasında kabus, apne veya periyodik (TİAZİD GRUBU DİÜRETİKLER) solunum gibi belirtilerle seyreden klinik durumda asetazo­ lamid yararlı olabilir. Bu amaçla profilaktik olarak, tır­ Bu bileşikler kimyaca, benzendisulfonamid molekü­ manmadan iki gün önce başlamak üzere toplam 7 güne lünden, bir halka oluşması sonucunda meydana gelmiş gibi kadar günde 2 veya 3 kez 250 mg verilir. Dağ hastalığı kabul edilebilirler. Diüretik etki için moleküllerinde C-7'de bazen yaşamı tehdit eden serebral ve pülmoner ödeme serbest bir sulfonamid grubunun bulunması gerekir. neden olur. Bu hastalıkta asetazolamid kan pH'sini azaltıp Aşağıdaki genel formüle sahip çeşitli tiazid grubu diüre­ respiratuvar alkalozu düzeltmek ve BOS oluşumunu azalt­ tiklerin etkileri kalİtatitf bakımdan birbirinin aynıdır; etki mak suretiyle terapötik etkililik gösterir. Dağ hastalığının güçleri, absorpsiyon dereceleri ve metabolizma ve itrah önlenmesi ve tedavisinde deksametazon, asetazolamide hızları farklı olduğundan doz ve etki süresi bakımından üstün bulunmuştur. Tedavi için asetazolamid günde 1.5-2 fark gösterirler. Bir kezlik dozlarda verildiklerinde çeşitli g'a kadar verilir. Deksametazon başlangıçta 8 mg, sonra 6 tiazidlerin oluşturduğu, maksimum natrİürez miktarı fark­ saatte bir 2 mg dozunda ağızdan verilir. Asetazolamid yeri­ lıdır; ancak farkın derecesi fazla değildir. Örneğin klorone ağızdan amonyum klorür verilerek asidotik tedavi de tiazidin yaptığı natriüretik etkinlik 1 kabul edilirse, hidroyapılabilir. klorotiazid'inki 1.6, metiklotiazid, bendroflumetiazid, trikGöze lokal uygulanabilen (topik) karbonik anhid­ lormetiazid ve klortalidon'unki 2.1-2.3 ve politiazİd'inki raz inhibitörleri: Asetazolamid ve metazolamid yan tesir­ 2.5'tur (bundan önceki grupta olan asetazolamidinki ise leri olmasına karşın glokom tedavisinde sistemik olarak 0.3'tür). Diüretik etkilerinin derecesi furosemid, torasemid kullanılabilirler. Topik kullanımda ise bu iki ilacm göz ve bumetanid gibi Henle kıvrımını etkileyen ilaçlarıkinden içine penetrasyonu yetersizdir. Bu indikasyonda kullanıl­ düşük, diğer diüretiklerinkinden ise fazladır. "İtrah edilen mak üzere, gravimetrik etki gücü daha yüksek olan ve sodyum/filtrasyona uğrayan sodyum" oranını ortalama göze lokal uygulandığında processus ciliaris'e yeterince olarak yaklaşık % 10'a kadar çıkartabilirler. Doz-yanıt sokulabilen dorzolamid ve brinzolamid geliştirilmiştir. eğrileri, kıvrım diüretiklerininkine göre yatıktır; ayrıca,



Diüretik İlaçlar



belirli bir düzeyden sonra dozun artırılması diüretik yanıt­ ta pek artma yapmaz (Şekil 48.6). • Tiazidlerin primer etki yeri, esas olarak distal tübüller ve Henle kıvrımının çıkan kalın kolunun kortikal kısmıdır; yeni sınıflandırmada bu kısım da distal tübüle dahil edil­ miştir. Buradaki hücrelerin lüminal membranındaki Na+Cl' simportunu, olasılıkla klorür bağlama yerine karşı CI" ile yarışmaya girmek suretiyle inhibe ederler. Böylece distal tübülde Na+ ve CI" reabsorpsiyonunu azaltırlar. İkincil etki yerleri proksimal tübüllerdir. Ayrıca, distal tübülden PTH bağımlı Ca2+ reabsorpsiyonunu artırarak kalsiyum itrahını azaltırlar. Tiazidlerin birçoğu, asetazolamid gibi, karbonik anhidraz enzimini inhibe eder ve idrarda bikarbonat itrahını artınr. Fakat vücut sıvılannın ve idrarın pH'sinde ase­ tazolamid ve benzeri ilaçlar kadar belirgin bir değişiklik yapmazlar. İdrarda hafif bir kalevileşme yaparlar; fakat sistemik asidoz oluşturmazlar. Çünkü bikarbonat kaybın­ daki artmaya bağlı asidoz eğilimi; hipokloremi ve hipoka­ leminin yapacağı alkaloz tarafından telafi edilir. Karbonik anhidrazı inhibe etmelerinin diüretik etkilerine katkısının bulunmadığı sanılmaktadır. Tiazidler ve benzeri ilaçlar toplayıcı tübüllere, Na+,dan zengin fıltrat gelmesine neden olduklarından orada potasyum salgılanmasını artırırlar. Uzun süren tiazid tedavisi sırasında hipokalemi çabuk başlar ve doza bağımlı olarak artar, ancak dozun artması ile kalemide meydana gelen düşme dik bir seyir göstermez, başka bir deyişle hipokalemiye ait doz-yanıt eğrisi yatıktır. Çeşitli tiazidler arasında hipokalemi yapma potansiyelleri yönün­ den belirgin bir fark bulunmamaktadır. Hipokalemi olasılı­ ğı ve derecesi hastanın durumu ile ilişki gösterir. Şöyle kİ, fazla ödemli ve sıkı tuzsuz diyet uygulanan hastalarda, tia­ zidler ödemsiz hipertansiyonlu hastalara göre daha fazla hipokalemi yaparlar; sıkı bir tuzsuz diyet aldosteron salgı­ lanmasını artırmış olması nedeniyle tiazidlerin hipokalemik etkisini güçlendirir. Alınan sodyum miktarı fazla artınlırsa, o da hipokalemiyi artırır; çünkü bu durumda distal tübül ve toplayıcı tübüllere gelen Na+'un artması bu segmentlerde artan değiştokuşa bağlı olarak K+ kaybını hız­ landırır. Sirozlu hastalarda, tedaviden önce bile hipokalemi eğilimi bulunduğundan, bunlarda tiazide bağlı hipokalemi fazla olabilir, ihtiyatlı olunmalıdır. Tiazid grubu ilaçlann antihipertansif etkisi vardır. Bu etki ikili bir mekanizma ile oluşur. Bunlar 38. Konuda açıklanmıştır. Tiazidlerin antihipertansif etkileri, diüretik etkilerinden kısmen bağımsızdır. Bununla ilgili bir göz­ lem, diüretik etkisi bulunmayan ve yapısı bakımından bir tiazid türevi olan diazoksid adlı ilacın kan basıncını düşür­ mesidir. Diazoksid, tiazid grubu ilaçların diüretik etkisini antagonize eder; tek başına verildiğinde antidiüretik ve antinatriüretik etki gösterir. Buna karşın kan basıncını önemli bir derecede düşürebilir; klinikte hipertansif kriz tedavisinde kullanılmaktadır. Tiazidler özellikle akut verilişleri durumunda daha belirgin olmak üzere, renal kan akımını (RKA) azaltırlar ve glomerüler filtrasyon hızını (GFH) düşürürler. RKA'nın azalması kısmen hipovoleminin bir sonucudur. Kronik verilişlerinde, renin-anjiotensin sistemini refleks olarak aktive ederek sekonder aldosteronizm yapabilirler. Anjiotensin glomerüllerin efferent (postglomerüler) arteri-



569



yollerini büzerek glomerüllerde hidrostatik basıncı artınr. Bu durum glomerüler filtrasyon fraksiyonunu (GFF) artınr (GFF - GFH/RKA). GFF'nin artması glomerüller­ den peritübüler kapilerlere geçen kan hacmini azaltır, kapi­ ler içi basıncı düşürür, fakat peritübüler kanın onkotik basmcını artınr. Peritübüler kapilerlerden geçen kanda meydana gelen bu değişiklikler, proksimal tübüllerden su ve elektrolit reabsorpsiyonunu stimüle eder ve buradan reabsorbe edilen Na+ ve su fraksiyonunu artırır. Bu durum diüretik etkinliği kısmen frenler. Diabetes insipidus'lu has­ talarda tiazidlerin idrar hacmini azaltmaları, bu iki etki ile açıklanır. Distal tubulustan paratİroid hormonuna bağımlı kalsiyum reabsorpsiyonunu artırırlar; bu olayın, hiç olmazsa kısmen tiazidlerin distal tübüldeki "lümen nega­ tif' transepiteliyal potansiyel farkını azaltmaları ile ilişkili olduğu sanılmaktadır. Farmakokinetik özellikleri: Tiazidlerin çoğu, midebarsak kanalından %50-65 oranında absorbe edilir. Hidroklorotiazid aç kama alındığında ortalama % 65, yemek sırasında alındığında ise % 75 oranında absorbe edilir. Hidroklorotiazid absorpsiyon oranı bireyler arasın­ da da değişkenlik gösterir: çok absorbe edenlerde, az absorbe edenlere göre yaklaşık 3 kat fazla absorpsiyon olur. Absorpsiyon oranı hidroflumetiazid ile en az % 50, bendroflumetiazid ve politiazid ile yaklaşık % 100 ve klortalidon ile % 65'tir. Bu ilaçların bir kısmı (hidroklorotiazid, klorotiazid ve metiklotiazid gibi) mide-barsak kanalından oldukça çabuk absorbe edilirler. Etkileri 1-2 saat içinde başlar. Plazmada, plazma proteinlerine değişik oranlarda bağlı olarak bulunurlar. Farklı tiazidlerin eliminasyon hız­ lan geniş ölçüde değişkenlik gösterir. Bazılarının plazma­ daki yaklaşık eliminasyon yanlanma ömürleri (tYi), furosemidinki ile karşılaştırmalı olarak aşağıda gösterilmiştir. Ilac Hidroklorotiazid Bendroflumetiazid Hidroflumetiazid



tlA (saati İlaç



t'A (saati



3-4 3-4 17



26 40-64 0.9



Politiazid Klortalidon Furosemid



Bazı tiazidlerin eliminasyonu, vücutta fazla değişmeksizin böbreklerden itrah suretiyle olur (hidroklorotiazid ve hidroflumetiazid gibi). Bunlann böbreklerden itrahı esas olarak proksimal tübüllerden salgılanma suretiyledir. Politiazidin 1/3 1/2 arasında değişen bir kısmı böbrekler­ den, değişmeden itrah edilir; kalan kısmı metabolize edilir. Bazı tiazidlerin etkilerinin devam süresi, eliminasyon yan­ lanma ömürlerine göre oldukça uzundur. Klorotiazid ve hidroklorotiazidin etkisi 8-12 saat kadar sürer. Bendroflumetiazidinki 12-18 saat ve metiklotiazidinki 24 saattir. Politiazid en uzun etkili tİazidlerden biridir ve etki­ si 24-48 saat sürer. Kullanılış: Tiazidler ağızdan uygulanırlar. Çeşitli tia­ zidlerin ve benzeri ilaçlann diüretik olarak tavsiye edilen olağan dozlamlan aşağıda gösterilmiştir. Hac Hidroklorotiazid B endroflumetiazid Metiklotiazid Politiazid



Günlük olağan dozlam 2 kez 25-50 mg 1 kez 5-10 mg 1 kez 2.5-5 mg 1 kez 1-4 mg



48. Konu



570



Hipertansiyon tedavisinde hepsi tek dozda ve yukarı­ daki günlük dozların genellikle 1/4'ü veya yansı kadar verilir. Tiazidler, (i) Ağız yolundan alınabilmeleri, (ii) Orta derece etkin olmalan yani vücuttaki fazla sodyumu atmalan, fakat aşın hiponatremi ve belirgin dehidratasyon yap­ mamaları, (iii) Toksisitelerinin düşük olması ve (iv) Antihipertansif etki de göstermeleri nedeniyle klinikte yaygın şekilde kullanılan ilaçlardandır. Parenteral kulla­ nımları yoktur. Öğleden sonra veya akşam saatlerinde alın­ ması noktüriye yol açabileceğinden, günlük dozun erken saatlerde alınması tavsiye edilir. Tiazid yerine injeksiyonla başka bir diüretik verilmesi gereken durumlarda furosemid kullanılır. Tiazidlerin indikasyonlan ve klinik kullanım larına Diüretiklerin Klinik Farmakolojisi kısmında değinilmiştir. Yan tesirleri: Tiazidlerin en sık görülen yan tesirle­ rinden biri sıvı ve elektrolit dengesi bozukluklarıdır. Hipokalemi veya hipokalemik (ekstraselüler) alkaloz, hiponatremi, hiperürisemi, hıperglisemi, hiperlipidemi ve hipomagnezemi yapabilirler. Hipertansiyon tedavisi gibi uzun süreli tiazid kullanılmasını gerektiren durumlarda hiperglisemi, hiperürisemi ve hiperlipidemi gibi biyokim­ yasal yan tesirleri belirginleşir; bunlara ayrıntılı olarak 38. Konuda değinilmiştir. Mide-barsak kanalı ile ilgili hafif belirtiler (bulantı gibi) oluşturabilirler. Seyrek olarak postüral hipotansiyon ve impotens yapabilirler. Semptomsuz trombositopeni yapabilirler. Nadir olarak trombositopenik purpura, agranülositoz, ciltte vaskülit ve akut pankreatit yaptıkları bildi­ rilmiştir. Ciltte aleıjik döküntüler ve fotosensitİvite (örne­ ğin hidroklorotiazid ile) yapabilirler. Tiazid tedavisinin akut kolesistit olasılığını yaklaşık iki kez artırdığı bulun­ muştur. Diğer sulfonamid türevi ilaçlar gibi, bilirubini plazma albumininden uzaklaştırarak sanlığı artırabilirler. Tiazidler plasentayı aşıp fötal dolaşıma geçerler; fötus yönünden güvenlilikleri kesinlikle saptanmamıştır. Aynca hipovolemi yapmalan plasenta kan dolaşımını etkileyebi­ lir. Hamile annede doğuma yakın kullanıldıklarında, neonatal sarılığı artırabilirler. Bu nedenle, gebelikte kullanılmalanna karar vermeden önce, elde edilecek yarar bu risk­ lere karşı tartılmalıdır. Emziren kadınlarda süte geçip bebeği etkileyebilirler. Bu nedenle onların tiazid almalan gerekirse, emzirmeyi kesmeleri tavsiye edilir. Kalp glikozidleri alan hastalarda, tiazidlerin hipokale­ mi yapmalan nedeniyle dijital dozunun, mutad dozun yan­ sına indirilmesi; aynca, tiazidin potasyum tutucu bir diüretikle kombine edilmesi gerekebilir. Benzer önlemler antia­ ritmik ilaçlarla tedavi sırasında da gerekebilir. Uzun süreden beri tiazidlerle tedavi edilen hastalara lityum verildiğinde lityumun böbrekten itrahı azalır ve lit­



yum intoksikasyonu olasılığı artar. Bunun nedeni aşağı­ daki şekilde açıklanır: Lityum iyonu esas olarak Na+ gibi böbreklerden itrah edilir ve tübüller lityuma sodyuma ben­ zer şekilde davranır; fakat ondan farklı olarak sadece prok­ simal tübüllerden reabsorbe edilir. Uzun süren tiazid teda­ visi sırasında plazma ve ekstraselüler sıvı hacmi büzüldüğü için, proksimal tübüllerde Na+ reabsorpsiyonu artar. Bunun sonucu lityum reabsorpsiyonu da artar ve sonuçta lityum vücutta birikerek plazmada toksik düzeye erişebilir.



TİAZÎD-BENZERİ DİÜRETİKLER Bunlar tiazidler gibi moleküllerinde bir serbest sulfo­ namid (sulfamoyl) grubu içeren, fakat benzotiadiazin halka sistemi içermeyen ve farmakolojik profili ve yan tesirleri bakımından tiazidlere benzeyen ilaçlardır. Tiazidlerin kullanıldıkları yerlerde kullanılırlar, etkililikle­ ri (efıkasiteleri) onlarınkine yaklaşık olarak eşittir. Etki süreleri uzundur ve günde bir kez verilirler. Bu gruptaki ilaçlar klortalidon, klopam id, kinetazon, m efrusid, metolazon, ksipamid ve indapamiddir. Diüretik olarak tavsiye edilen günlük dozları aşağıda gösterilmiştir. İlaç Günlük olağan dozlam Klortalidon 1 kez veya gün aşırı 50-100 mg Klopamid 1 kez 20-60 mg Kinetazon 1 kez 50-100 mg Mefrusid 1 kez 25-75 mg Metolazon 1 kez 5-20 mg İndapamid 1 kez 2.5 mg Ksipamid 1 kez 20-80 mg K lortalidon içlerinde en uzun etki süreli olanıdır. Kanda alyuvarlara bağlanır ve böbreklerden, değişmeden, yavaş itrah edilir; tek dozunun etkisi 48 saat veya daha fazla devam eder. Metolazon, tiazidlerden farklı olarak böbrek fonksiyonu ileri derecede azalmış böbrek yetmez­ likli (kreatinin klerensi 30 ml/dak veya daha düşük) hasta­ larda etkinliğini korur; ancak bu durumda rutin olarak kul­ lanılan furosemide bir üstünlüğü yoktur ve Türkiye'de pazarlanmamıştır. Olasılıkla proksimal tübüllerden de sod­ yum reabsorpsiyonunu azaltması nedeniyle, furosemidle kombine edildiğinde diüretik etki bu gruptaki diğer ilaçla­ rm yaptığına göre daha fazla artar, indapam id diüretik olarak değil, antihipertansif olarak kullanılır (bkz. 38. Konu).



3. Na+-K+-2Cr SİMPORTU İNHİBİTÖRLERİ (KIVRIM DİÜRETİKLERİ) Bu gruptaki ilaçlann prototipi ve en çok kullanılanı furosemiddir. Diğerleri bumetanid, torsemid, aksosemid, piretanid, tripamid ve artık pek kullanılmayan etakrinik asiddir. Organik civa bileşiği olanlar toksisitelerinin fazla­ lığı nedeniyle çoktan terkedilmiştir. Türkiye’de sadece furosemid pazarlanmıştır.



Cl NH S II o2



H,NOoS



Hidroklorotiazid



jo



Cl



NHCH,



HoNOoS



COOH Furosemid



Diüretik İlaçlar



F U R O SE M İD Ortoklorobenzensulfonamid türevi bir organik asiddir. Serbest sulfonamid grubu içermesi yönünden yapıca tia­ zidlere benzer. Torasemid daha uzun etkili bir türevidir. Halen varolan kıvrım diüretikleri (yüksek tavanlı diüretikler) içinde, furosemid aşağıdaki üstünlükleri nedeniyle en fazla tercih edilen ilaçtır: (i) Doz-yanıt eğrisi fazla dik değildir ve kademeli bir diüretik yanıt elde edilmesine olanak verir, (ii) İntravenöz veriliş için daha elverişlidir, (iii) Daha az ototoksiktir. (iv) Gerek oral ve gerekse i.v. verilişte daha az gastrointestinal yan tesir yapar, (v) Alkaloz yapma eğilimi daha azdır. Primer etki yeri, Henle kıvrımının çıkan kolunun kalın kısmıdır; orada, önceki sayfalarda işlevi açıklanan sodyum/potasyum/2-klorür (Na+-K+-2C1“) simportunu güçlü bir şekilde inhibe eder. Böylece, bu iyonlann reab­ sorpsiyonunu azaltarak net sodyum klorür kaybını belirgin şekilde artınr. Furosemid ve benzeri güçlü diüretikler, çıkan kolun kaim kısmının hem medüller ve hem de korti­ kal bölümlerini etkilerler; oysaki tiazidler sadece kortikal bölümü (ve distal tübülü) etkiler. Karbonik anhidraz üze­ rinde zayıf inhibitör etki gösterir; bunun diüretik etkiye katkısı belirgin değildir. Diürez oluşmasında furosemidin böbrekte hemodinamik değişikliklere neden olmasının ufak ölçüde de olsa katkısı vardır. Furosemid böbrek damarlarında vazodilatasyon yapar, aferent arteriyolleri genişletir ve böbrek kan akımı ile glomerüler filtrasyon hızını artırır. Bu vazodilatör etki, tiazidlerİnkinden farklı olarak, hemen oluşur ve furosemidin böbrekte prostaglan­ din E2 sentezini artırmasına bağlıdır. İntravenöz verilen furosemidin idrarla prostaglandin itrahını artırdığı gösteril­ miştir. İndometasin gibi prostaglandin sentez inhibitörleri furosemidin vazodilatör etkisini antagonize ederler. İndometasin ve benzeri ilaçlar, kısmen proksimal tübüllerden salgılanarak itrah edildikleri için, aynı yerden salgıla­ nan furosemidin tübül lümenine geçmesini azaltırlar ve bu nedenle de furosemidin natriüretik etkisini düşürürler. Furosemid ayrıca, böbrekte kan akımının redistribüsyonuna neden olur; medulladan geçen kan akımını artınr. Bunun diüretik etki yönünden önemi vardır; medullanm kan akımının artması, bu bölgenin interstisyumundaki tuzları ve üreyi kana çekerek hipertonikliği azaltır. Sonuçta, toplayıcı tübüllerden ve Henle kıvrımının inen kolundan su reabsorpsiyonunu sağlayan osmotik gradiyent düşürülmüş olur. Bu medüller etkide de kısmen prostaglandinlerin katkısı vardır. Prostaglandin sentez inhibitörü olan aspirin ve benzeri non-steroidal antiinflamatuvar ilaç­ lar furosemidin diüretik ve natriüretik etkinliğini azaltır (bkz. Tablo 48.4). Furosemid etkisiyle, bu bölümün baş­ langıcında değinilen tübüloglomerüler feedback de inhibe olur, bu da diüretik etkiye karşın glomerüler filtrasyon hızının zamanla düşmemesini sağlayabilir. Yukanda sayılan temel etkileri nedeniyle furosemid, sodyum ve klorür itrahmı ileri derecede artınr. Fraksiyonel sodyum itrahını % 40'a kadar çıkartabilir. Potasyum kaybı­ nı da artınr. Belirgin derecede hipovolemi (hacim deplesyonu), dehidratasyon, hiponatremi, hipokalemi ve hipokloremik alkaloz yapabilir. Furosemid etkisiyle nef­ ronun distal kısmına ulaşan sıvıdaki Na+ konsantrasyonu­ nun artması, potasyum salgılanmasını artınr ve potasyum kaybına katkıda bulunur. Hipovolemi nedeniyle reninanjiotensin aldosteron sistemini indirekt olarak aktive eder. Salgılanması artan aldosteron, toplayıcı kanallardan



571



K+ ve H+ itrahını artırır ve böylece hipokalemi ve alkalozu daha da fazlalaştınr. Potasyum deplesyonu proksimal tubuluslarda amonyak sentezini stimüle ederek bu tamponlayıcı maddenin filtrattaki miktannı artırır; bu olay furose­ midin idrarla H+ kaybını artırıcı etkisinin diğer bir meka­ nizmasını teşkil eder. Bikarbonat kaybını pek artırmaz. Daha önce açıklanan nedenlerle (bkz. s. 541) furosemid ve diğer kıvrım diüretikleri böbreğin hem idran konsantre etme ve hem de dilüe etme kapasitesini belirgin bir biçim­ de azaltırlar. Furosemid ve benzeri ilaçlar tarafından etkilenen Henle kıvnmının çıkan kaim kolu, fîltrat içindeki Ca2+,un ve Mg2+,un büyük kısmının reabsorbe edildiği segmenttİr. Bu ilaçlar, lümen pozitif potansiyeli azalttıklanndan kalsi­ yum ve magnezyum iyonlannm reabsorpsiyonunu inhibe ederek itrahlarmı belirgin şekilde artırırlar. Bu nedenle hiperkalseminin tedavisinde yararlı olabilirler; nefronun daha ileri segmentlerinden kalsiyum reabsorbsiyonu yapı­ labildiğinden kullanımlan sırasında hipokalsemi oluştur­ ma potansiyelleri düşüktür; ancak bazı hastalarda belirgin hİpomagnezemiye yol açabilirler. Ürik asid itrahı tedavinin başlangıcında artsa da kronik tedavi sırasında azaltır. Furosemidin klinik bakımdan önemli direkt kardiyo­ vasküler etkileri de vardır. Sol kalp yetmezliği olan has­ talarda, daha diüretik etki ortaya çıkmadan, periferde venülleri genişleterek venöz dönüşün azalmasına ve pülmoner veç basıncının (pülmoner kapiler basıncın) düşme­ sine neden olduğu saptanmıştır. Bu etkiler anefrik hasta­ larda da görüldüğünden, diüretik etkiye bağlanamaz. Furosemidin damar genişletici etkisini olasılıkla prostaglandinler üzerinden gerçekleştirdiği düşünülmektedir. Bu etkileri nedeniyle furosemid akut sol ventrikül yetmezliği­ nin tedavisinde kullanılır. Bu ilaç da, tiazidler gibi, antihipertansif etki yapar. Bu etki tedavinin başlangıcında esas olarak hipovolemiye ve daha ileri dönemde damar yataklarında gelişen vazodİlatasyona bağlıdır. Her iki ilacm da geç başlayan vazodila­ tör etkisinin benzer mekanizmalarla oluştuğu sanılmakta­ dır. Hipertansiyon tedavisinde tiazidler, furosemide tercih edilir. Tedavi sırasında İlaca bağlı hipovolemi aşırı olursa, refleks olarak aktive olan sempatoadrenal sistem vazodila­ tör etkiyi bastırabilir ve aferent arteriyollerde vazokons­ triksiyon gelişir. Bunun sonucunda, böbrek kan akımı aza­ larak prerenal azotemi gelişebilir. Farmakokinetik özellikleri: Furosemid mide-barsak kanalından yaklaşık % 65 oranında absorbe edilir. Plazmada % 96-98 oranında proteinlere bağlı olarak bulu­ nur. Absorbe edilen miktann yaklaşık yansı, değişmeden böbreklerden tübüler salgılanma suretiyle itrah edilir; diüretik etkiden bu fraksiyonun sorumlu olduğu sanılmak­ tadır. Şöyle ki furosemidin tübül epitelini etkileyebilmesi için onun lümene bakan yüzü ile temasa gelmesi gerekir; tübüllerden lümen içine salgılanması, furosemide bu ola­ nağı verir. Bu nedenle nefrozlu veya diğer tür proteinürili hastalarda furosemidin lümen içindeki proteinlere (çoğu albümin) bağlanması, onun diüretik etkinliğini azaltır. Nefrozlu hastalarda yanlanma ömrü normal deneklerdeki kadardır. Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda veya ağızdan 1 g probenesid alan sağlam öznelerde furosemid plazma düzeyinin yükseldiği, fakat tübül lümeni içine sal­ gılanan miktannın azalması nedeniyle diüretik etkisinin



572



48. Konu



yan yarıya azaldığı bulunmuştur. Probenesid proksimal miktarda elektrolit kaybına neden olabilir; sonuncu etkiye tübül epitelinde furosemid ile yarışarak onun lümene atıl­ bağlı olarak hiponatremi, hipokalemi, hipokloremik alkaloz ve hipotansiyon yapabilir. Bunlardan başka, hiperürisemasını yavaşlatır. mi, hiperglisemi ve ototoksik etkileri de vardır. Vücuttaki furosemid miktarının bir kısmı, karaciğerde metabolize edilerek inaktive edilir. İntravenöz verilen Ototoksisite, iç kulaktaki endolenfin elektrolit bileşiminin furosemidin plazmada yarılanm a öm rü 50-60 dakika ara­ değişmesine bağlıdır ve yüksek dozda parenteral, özellikle sında bulunmuştur. Böbrek yetmezliği, yarılanma ömrünü hızlı i.v. infüzyon şeklinde, verildiğinde meydana gelir. ve etki süresini büyük ölçüde uzatır; fakat yukarıda belir­ Aminoglikozidler gibi diğer ototoksik ilaçların birlikte kullanıldığı olgularda ve böbrek yetmezlikli hastalarda tildiği gibi etki şiddetini azaltır. daha sık görülür. İşitme kaybı genellikle geriyedönüşlüdür Kullanılış: Furosemid ağız yolundan, önce tek doz ancak, kalıcı olması olasılığı olduğu unutulmamalıdır. halinde 20-40 mg dozunda verilir. Bu yoldan uygulandı­ Kısa zamanda geliştirdiği belirgin hipovolemi, özellikle ğında diüretik etkisi, 60 dakika içinde başlar ve 4-6 saat yaşlılarda, dolaşım kolapsına neden olabilir. devam eder. Hastaların bu ilacın diüretik etkisine karşı Sulfonamidlere duyarlı kimselerde kullanılmamalıdır. Gut duyarlığı fazla değişkenlik gösterdiği için ilk dozun 20 mg ve diyabet olgulannda kontrindikedir. Birden başlayan olması genellikle tavsiye edilir. Alman yanıta göre, doz 6ileri derecede diürez, prostat hipertrofıli hastalarda idrar 8 saatlik aralarla artırılır. Uygun bir doz düzeyine eriretansiyonu tehlikesi yaratabilir. şildiğinde, o dozla idame tedavisine geçilir. Genellikle Sirozlu hastalarda ve ağır karaciğer yetmezliği olan günde bir veya iki kez verilen yüksek dozun, daha sık veri­ olgularda furosemid ve diğer kıvrım diüretikleri hepatik len ufak dozlar kadar, hatta bazı olgularda daha fazla etkin ensefalopati oluşmasını kolaylaştırırlar. Bunun mekaniz­ olduğu görülmüştür. Yanıttaki bireysel değişkenlik nede­ ması tam olarak belli değildir; hipokalemi sonucu böbrek­ niyle furosemidin günlük dozu geniş bir aralık içinde deği­ şir, bazılarında 120 mg yeterli olduğu halde, diğerlerinde te amonyak yapımımın artmasına ve potasyum deplesyonu günde 200-250 mg'lık maksimal dozda verilmesi gerekir. nedeniyle gelişen alkaloz sonucu amonyağın hücre içinde Akut veya kronik böbrek yetmezliği olan, böbrek kan tutulmasına bağlı olabilir. akımı ve glomerüler filtrasyon hızı ileri derecede azalmış Kıvrım diüretiklerinin tiazidlerle kombinasyonu: olan ödemli hastalarda veya kronik konjestif kalp yetmez­ Kıvnm diüretikleri gibi en güçlü diüretiklerin olağan mak­ liği hastalarında, yukarıda yazılı dozlarda yanıt alınama­ simal dozlanna (örneğin günde 200-250 mg furosemid) ması olasılığı artar. Daha düşük dozların etkisiz bulunduğu bile yanıt vermeyen ödemli hastalarda, bunların dozunu bu refrakter durum larda, ağızdan günde 500-2000 mg yükseltmenin alternatifi, tiazidlerle kombine edilmeleridir. (i.v. infuzyonla 500-1000 mg) dozunda furosemidle yeter­ Tiazidlerin tek başma kullanıldıklannda ikinci planda li diürez sağlanabilir ve kronik durumlarda bu dozlardaki kalan ve pratik bir önem göstermeyen proksimal tübüllerfurosemid genellikle önemli bir yan tesir oluşmaksızın de sodyum klorür reabsorpsiyonunu azaltıcı etkileri, Henle uzun süre kullanılabilir. kıvnmının çıkan kolundaki reabsorpsiyon kıvnm diüretik­ Ödemli hastalarda günlük furosemid dozu, her gün leri ile bloke edildiği zaman belirginleşir. Bu nedenle kıv­ yerine, gün aşırı veya haftada 2-4 gün peşpeşe ve haftanm rım diüretikleri, tiazidleri potansiyalize ederler ve kombi­ kalan günlerinde ilacı kesmek suretiyle interm itent bir nasyon güçlü bir diüretik etki oluşturur. Kombinasyonun, şekilde uygulanabilir. İlacm diüretik etki gücünün fazla refrakter ödemli hastalarda yapacağı aşırı su ve tuz kaybı olması ve yapabileceği aşırı sıvı ve elektrolit kaybının, ve belirgin hipokalemi potansiyeli nedeniyle, hastanede belirgin hipovolemi, hiponatremi, hipokalemi, hipotansi­ yatan kontrol altındaki hastalarda kullanılması tavsiye edi­ yon ve hipokloremik alkoloza yol açması da furosemid lir. Sözkonusu kombinasyona yanıt vermeyen olgularda dozunun hastanın gereksinimine göre ayarlanmasını furosemid + metolazon kombinasyonunun etkili olabildiği zorunlu kılar. Ödemli hastalarda ödemin hızlı bir şekilde bulunmuştur. Metolazon, proksimal tübülden Na+ reab­ mobilizasyonu gerekirse, serum elektrolit düzeyinin yakın­ sorpsiyonunu tiazid grubu diğer ilaçlara göre daha fazla dan izlenmesi gerekir. Çocuklarda, 1-2 mg/kg dozunda günde bir veya iki kez vermek suretiyle tedaviye başlanır; inhibe eder. Sonuncu İlaç, halen Türkiye'de pazarlanmamıştır. nefroz olgularında 5 mg/kg'a kadar çıkmak gerekebilir. Torasemid: Furosemidin daha yavaş elimine edilen, Furosemid akut akciğer ödemi veya akut böbrek yet­ daha uzun etkili bir türevidir. Eliminasyon yanlanma ömrü mezliği gibi acil durumlarda yavaş i.v. injeksiyonla kulla­ furosemidinkinin yaklaşık 2 katıdır (3-4 saat). Oral biyonılır; gerekirse i.m. olarak da verilebilir. întravenöz yoldan başlangıçta 40 mg dozunda verilmesi ve yeterli yanıt alın­ yararlanımı tamdır; bu nedenle oral ve parenteral dozları mazsa dozun 60-90 dakika sonra tekrarlanması tavsiye edi­ aynıdır. Furosemidin kullanıldığı indikasyonlarda başlan­ lir. Bu yoldan uygulandığında diüretik etkisi 10-15 dakika gıçta ağızdan günde 1 kez 5-10 mg verilir. Yavaş i.v. injek­ içinde başlar ve 2 saat kadar sürer. Oligürik hastalarda siyonla da verilebilir. Kronik böbrek yetmezliğinde günde 250 mg flırosemid 1 saat boyunca i.v. infüzyonla verilir, bir kez 20 mg dozunda kullanılır. Dozu alınan yanıta göre izleyen bir saat içindeki idrar debisi yeterli değilse 4 saat artırılır. Hipertansiyonda günde bir kez 2.5-5 mg verilir. boyunca 1 g daha infüze edilir; etkisiz kalmışsa diyaliz düşünülür. Etkili ise infüzyon günde toplam 1 g dozla tek­ BUM ETANİD rarlanır. Kimyasal yapısı, diüretik etkisinin mekanizması ve K ullanılış yerlerine, Diüretiklerin Klinik farmakolojik ve farmakokinetik profili bakımından furoseFarmakolojisi kısmında değinilmiştir. mide benzer; etki süresi furosemidinki kadar kısa değilse Yan tesirleri: Furosemid yukarıda belirtildiği gibi bile, genelde kısa sayılır. Natriüretik etki gücü furosemi­ hızlı bir şekilde ve ileri derecede dehidratasyona ve fazla dinkinin 40-50 katıdır; fakat bunun, bumetanid dozunun



Diüretik İlaçlar



furosemidinkine göre 40-50 kez daha küçük bir miktarda olmasından başka bir pratik Önemi yoktur. Furosemide göre, tedavi yönünden üstünlük göstermez. Dozlamına ve yan tesirlerine Kitabın 11. Baskısında değinilmiştir (bkz. s.550). 4. PO T A SY U M T U T U C U D İÜ R E T İK L E R Distal tübülün son kısmına ve toplayıcı tübüllerin kortikal bölümlerine etki yaparak sodyum reabsorpsiyonunu azaltırlar. Bu temel etkiye bağlı olarak, sözü edilen yerler­ de transepiteliyal elektriksel potansiyel farkını düşürürler, potasyum ve H+ salgılanmasını azaltırlar. Potasyum retansiyonu ve asidoz yapabilirler. Bu yerlerden sodyum reabsorpsiyonunun, toplam reabsorpsiyondaki payı düşük (% 2-3) olduğundan, bu gruptaki diüretiklerin natriüretik etki derecesi düşüktür; fraksiyonel sodyum itrahını % 2’ye yükseltebilirler. Aşağıda belirtildiği gibi tiazidler ile birlikte veril­ dikleri zaman etkinlikleri artar (potansiyalize edilir); bu nedenle kombine müstahzarları yapılmıştır. Potasyum tutucu diüretiklerin tiazidler ve kıvrım diüretikleri ile kom­ bine edilmelerinin diğer bir nedeni onların yapacağı hipokalemiyi önlemektir. Ancak, potasyum kaybına neden olan diüretiklerin hipertansiyon gibi ödemsiz durumlar için kullanıldıklarında, bazı özel durumlar dışında belirgin hipokalemi yapma riski düşük olduğundan, bu durumlar için kombine preparatlara genellikle gerek yoktur. Ödem­ li hastalarda kullanıldıklarında tiazidler ve kıvrım diüre­ tikleri fazla potasyum kaybı yaparak belirgin bir hipokale­ mi oluşturabilirler; o nedenle potasyum tutucu bir diüretikle birlikte verilmeleri tavsiye edilir. Hasta ödemli olmasa bile, dijital ya da antiaritmik ilaçlarla tedavi görüyorsa adıgeçen diüretiklerin potasyum tutucu diüretikle birlikte verilmeleri uygun olur; bunun nedeni söz konusu durumda kalemideki ufak bir düşmenin bile dijital veya antiaritmik ilacm etkisini artırabilmesi ve tehlikeli aritmilere neden olabilmesidir. Tiazidler veya kıvrım diüretiklerinin potasyum tutucu diüretiklerin zayıf diüretik etkisini potansiyalize etmeleri­ nin bir nedeni, adıgeçen diüretik ilaçlann etkisi altında, toplayıcı tübüle erişen sıvıda sodyum konsantrasyonunun yükselmesidir; bu durumda toplayıcı tübüle etki yapan ilaçlann diüretik etkinliği artar. Aynca, tiazidler ve. güçlü diüretikler bir süre kullanıldıktan sonra, ikincil hiperaldosteronizm oluştururlar, bu durum diüretik ilacın etkinliğini azaltır ve yanıtsızlık ortaya çıkarabilir. Spironolakton veya eplerenon gibi aldosteron antagonisti bir potasyum tutucu ilaç tedaviye eklenirse, artmış olan aldosteron etki­ sini ortadan kaldırarak tek başına yapması beklenenden daha fazla diüretik etki oluşturur. Tiazid grubu ve kıvnm diüretiklerinin hipokalemi yapıcı etkilerini önleme bakı­ mından, potasyum tutucu diüretik eklenmesi, ağızdan potasyum tuzu (potasyum klorür gibi) verilmesine ter­ cih edilin Çünkü bu ilaçlar hipokalemiyi potasyum eklen­ tisine göre daha etkin ve dengeli bir şekilde düzeltirler veya önlerler; ayrıca hasta tarafından alınmalan daha kolaydır. Potasyum tutucu diüretiklerin, tek başlanna kullanıldıklannda sık görülen bir yan tesirleri hiperkalemidir. Bu nedenle söz konucu ilaçlan uzun süre kullanacak hastalar­



573



da kaleminin periyodik olarak izlenmesi tavsiye edilir. Üç durumda hiperkalemi olasdığı artar ve derecesi tehlike­ li boyutlara çıkabilir. Bunlardan birisi böbrek itrah fonksi­ yonunun yetmezliği (bu durumda kan potasyum düzeyi yanmda serum kreatinin düzeyinin de izlenmesi gerekir), İkincisi ADE (anjiotensin dönüştürücü enzim) inhibitörleri veya anjiotensin reseptör blokörleri ile birlikte kullanılmalan ve üçüncüsü orta veya ağır diyabettir. Diyabetli hasta­ larda insülin eksikliği ve renin anjiotensin-aldosteron sis­ teminin güçsüzlüğü hiperkalemi oluşmasını teşvik eder. Bu ilaçlarla birlikte potasyum eklentisi (preparatı) veya potasyumdan zengin "diyet tuzu" şeklinde ek potasyum klorür alınması da hiperkalemi yapabildiğinden kontrindi­ kedir. Potasyum tutucu diüretikler distal tübülün son kısmı ve toplayıcı tübüllerin epitel hücrelerindeki etkilerinin mekanizmasına göre iki alt-gruba ayrılırlar. Bir altgrubu bu hücrelerde aldosteron tarafından uyanlan ve bu hor­ monun etkisine aracılık eden sitoplazmik mineralokortikoid reseptörlerini antagonize eder. Bunlara aldosteron antagonistleri denilir. Diğer alt-grubu adıgeçen hücreler­ de lüminal membran kısmında yerleşmiş amiloride duyarlı Na+ kanalmı inhibe ederek Na+ reabsorpsiyonu­ nu azaltır. A. A L D O STE R O N (M İN ER A LO K O R TİK O İD ) R E SE PT Ö R A NTAG O NİSTLERİ Aldosteron antagonisti diüretik ilaçlar spironolakton, eplerenon ve kanrenondur. Bunlar aldosteron gibi steroid maddelerdir. Aldosteron, renin-anjiotensin sisteminin ve ACTH'nin kontrolü altında adrenal korteksin zona glomerulosa hüc­ relerinden salıverilir. Böbrekte aldosteron, distal tübüllerin son kısmına ve toplayıcı tübüllere etki yaparak oralarda sodyum reabsorpsiyonunu artırır; K+ ve H+ kaybını fazla­ laştım. Aldosteron Na+ reabsorpsiyonunu artırması nede­ niyle bu yerlerde bulunan "lümen-negatif transepiteliyal potansiyel farkının oluşmasını sağlar. Aldosteron, tübül hücreleri üzerindeki primer etkisini sitoplazma içindeki aldosteron reseptörünü etkilemek suretiyle oluşturur. Reseptör-aldosteron kompleksi hücre çekirdeğine taşınır ve oradaki etkisi ile genomik protein sentez mekanizması­ nı etkileyerek, hücrede tuz reabsorpsiyonu ile ilgili transportörlerin ve Na+ kanalı proteinleri ile yapısal protein moleküllerinin sentezini artırır ve bunların konuşlanmasını değiştirir. Bu mekanizma steroid hormonların geneli bağ­ lamında 78. Konuda açıklanmıştır. Aldosteron ayrıca glu­ kokortikoid ile regüle edilen kinaz-1’i aktive ederek lümi­ nal taraftaki sodyum kanallanmn yıkılmak üzere ubikutinlerce işaretlenmelerini engeller, böylece sodyum kanalının ömrü uzatılmış olur. Bu mekanizmanın da aldosteronun sodyum reabsorbe edici etkisine katkı yaptığı bilinmekte­ dir (Rotin ve Staub, 2011). Aldosteron antagonisti ilaçlar, hücrede aldosteron reseptörlerine karşı, bu hormonla yanşırlar ve onu kompe­ titif biçimde antagonize ederler. Aldosteron ile indüklenen proteinlerin sentezini, bu arada hücrenin lüminal membramnda Na+ kanalı ve bazolateral membranda sodyum pom­ pası sentezini azaltırlar; ayrıca bunlann "sessiz" (depo) şekillerinin aktive olarak sitoplazmadan hücre membranı-



48. Konu



574



na transferini engellerler. Na+ reabsorpsiyonunun azalma­ sı, tübülde lümen-negatif transepiteliyal potansiyel farkını düşürür. Bu antagonist ilaçlar ortamda aldosteron yoksa (bilateral adrenalektomili deney hayvanlarında olduğu gibi), diüretik etki yapamazlar. Kortizol de mineralokortikoid reseptörlerine eşit afinite ile bağlanır, ancak tübül hücresinde 11-beta hidroksisteroid dehidrogenaz ile korti­ zona dönüştürüldüğünden belirgin bir mineralokortikoid etki görülmez. Dezoksikortikosteron ve daha zayıf derece­ de olmak üzere antiinflamatuvar olarak kullanılan gluko­ kortikoid ilaçlar da böbrekte aldosteron gibi etki yaparlar. Aldosteron antagonistleri onların renal etkilerini de antagonize eder. Spironolakton Spironolaktonun natriüretik etki derecesi fazla değil­ dir. Bu ilaç triamteren gibi, fraksiyonel sodyum itrahı değerini % 2'ye yükseltebilir. Ancak triamterenden farklı olarak, spironolaktonun natriüretik etkinliği, eğer plazma­ da aldosteron düzeyi yükselmişse artar. Bu nedenle spironölakton, primer ve sekonder aldosteronizm durumlarında yeterli bir natriürez ve diürez oluşturur. Daha güçlü diüretiklerle uzun süreli tedavide karşılaşılan direnç gelişmesi, onlarla kombine edilen veya intermitent olarak verilen spi­ ronolakton ile önlenir. Spironolakton gastrointestinal kanaldan hızlı, fakat kısmen absorbe edilir. Absorpsiyon derecesi ilacın, müs­ tahzardaki partikül büyüklüğüne bağlıdır; bu nedenle biyoyararlanım sorunu gösteren bir ilaçtır. Besinler absorpsiyo­ nunu artınr. Karaciğerde, aktif metaboliti olan kanrenon'a dönüştürülür; spironolaktonun diüretik etkinliği kıs­ men bu metabolite bağlı, kısmen de direkttir. Bu metabolitin eliminasyon yarılanma ömrü uzundur (58 saat); bu nedenle ilaca başladıktan sonra plato konsantrasyonuna bir haftadan önce ulaşılmaz. Bundan dolayı tam etkisi geç başlar. Spironolakton karaciğerde belirgin derecede ilk geçiş eliminasyonuna uğrar, aynca enterohepatik dolanım gösterir. Gerek ana bileşik ve gerekse metaboliti plazmada proteinlere yaklaşık % 90 oranında bağlanır. Yukarıda açıklanan farmakokinetik özelliği nedeniyle ve diüretik etkisi hücre çekirdeği üzerinden oluştuğu için, spironolaktonun tübül hücrelerinde elektrolit giriş çıkışı üzerindeki etkileri tedaviye başladıktan ancak 2-3 gün sonra ortaya çıkmaya başlar. Aynı şekilde, ilaç kesildi­ ğinde diüretik etki geç kaybolur. Bu nedenle siroza bağlı ödem gibi özellik arzeden durumlarda potasyum tutucu ilaç olarak tiazidlerle birlikte kullanılacaktan zaman, has­



"s



A Spironolakton



tada karaciğer yetmezliği ağırsa, spironolaktonun tiazidden 2-3 gün önce verilmeye başlanması istenebilir. Aksi takdirde spironolakton etkisi oturmadan, tiazidin etkisi altında başlayan bir hipokalemi, hepatik koma olasılığını artırır. Spironolakton alanlarda plazma potasyum düzeyinin yükselmesi, adrenal korteksinden aldosteron salgılanması­ nı stimüle eder; bu doğal düzenleme (negatif feedback) mekanizması nedeniyle hiperkaleminin fazlalaşması engellenir. Tiazid ve güçlü diüretiklere dayanıklı ve hiperaldosteronizmin eşlik ettiği ödemli olgularda (assitli karaciğer sirozu, konjestif kalp yetmezliği ve nefroz gibi) veril­ mekte olan diğer ilaçlara ek olarak kullanılır. Kalp yet­ mezliği tedavisinde tercih edilen bir diüretiktir (bkz. 42. Konu). Karaciğer sirozunda en tercih edilen diüretiktir. Belirtilen sekonder aldosteronizme bağlı Ödem durumları tek başına verilen diğer diüretiklere dayanıklı olabilir. Spironolaktonun diğer bir indikasyonu primer aldosteronizmin ve kansere bağlı malign assitin tedavisidir. Primer hiperaldosteronizmde (Conn sendromu), etkili en düşük dozda cerrahi girişimden önce veya girişimin uygun olma­ dığı hastalarda kronik olarak verilir. ADE inhibitörü ve tia­ zid diüretiklerle tedavi edilmekte olan ağır konjestif kalp yetmezlikli hastalarda bu ilaçların etkinliğini artırmak için düşük dozda (günde 25 mg gibi) verilir. Görece pahalı bir İlaçtır, Spironolakton, ağızdan günde 100-200 mg dozunda kullanılır; alman yanıta göre günlük doz 400 mg'a kadar artınlabilir. Spironolakton, aldosteron ile reseptör düzeyin­ de kompetitif bir şekilde etkileştiğinden, vücutta aldoste­ ron düzeyinin yüksekliği ile orantılı bir şekilde dozunun artınlması gerekir. Dozun ayarlanmasının gerekmesinin ana nedeni budur. Spironolakton'un toksİ sitesi düşüktür. Hiponatremi, hiperkalemi, uyuşukluk, ataksi, mental konfüzyon ve cilt belirtilerine neden olabilir. Böbrek fonksiyon bozukluğu varsa, kolayca hiperkalemi oluşturabilir. Hiperglisemi yapabilir, ürik asid itrahını bozmaz. Toplayıcı tübüllerde H+ salgılanmasını azalttığı için idrarda atılan bikarbonat miktannı artırır. Hiperkalemi ve hiponatremi ilaç kesildik­ ten sonra hemen kaybolmaz, üç gün kadar devam eder. Spironolakton antiandrojenik etki yapar; testosteronun sentezini ve reseptörüne bağlanmasını inhibe eder. Erkeklerde jinekomasti, libido azalması ve impotens, kadınlarda zayıf estrojenik etkisi nedeniyle göğüslerde duyarlık, menstrüasyon bozukluğu ve metrorajiye (uterus kaynaklı vajinal kanamaya) neden olur. Öksürük ve ses kısıklığı yapabilir. Gebelerde kullanılmaz. Kanrenon: Spironolakton'un vücuttaki aktif metabolitidir. Potasyum kanrenonat şekli ilaç olarak kullanılır. Günde ağızdan 250 mg dozunda verilir. Ayrıca injeksiyon­ luk şekli de vardır; günde 100-400 mg dozunda yavaş i.v. injeksiyon veya i.v. infüzyon suretiyle uygulanır. Antiandrojenik etkinliği spironolaktonunkine göre zayıftır. Eplerenon: Yapıca ve etki mekanizması bakımından spirinolaktona benzer. Ağız yolundan kullanılır; eliminas­ yon yanlanma ömrü ve etki süresi spironolaktondan daha uzundur ancak, onun kadar denenmemiştir. Bu nedenle indikasyonu daha kısıtlıdır. Halen myokard infarktusunun



575



Diüretik İlaçlar



ardından kalp yetmezliği belirtileri gösteren sol ventrikül disfonksiyonu gelişen stabil hastalarda, ve antihipertansif tedavide kullanılır. Esansiyel hipertansiyonda damar endo­ tel disfonksiyonunu düzelttiği ve artmış olan Rho-ilişkili kinaz aktivitesini inhibe ettiği bildirilmiştir (Fujimura ve diğ., 2012). Ağızdan günde bir kez 25 mg verilir, gerekirse dozu 4 hafta içinde 50 mg'a yükseltilebilir. Görece sık görülen yan tesirleri arasında hiperkalemi, bulantı, hipotansiyon, diya­ re ve sersemlik bulunur. Progesteron ve androjen reseptör­ lerine afinitesi, spironolaktondan daha düşük olduğundan istenmeyen hormonal etkileri daha azdır. B. N a+ K A N A L I İN H İB İT Ö R L E R İ Bu alt-gruptaki ilaçlar, distal tübülün son kısmının ve toplayıcı tübülün epitel hücrelerinin lüminal membranındaki, Na+ reabsorpsiyonundan sorumlu Na+ kanalım inhi­ be ederek Na+ reabsorpsiyonunu azaltırlar. Lümen-negatif transepiteliyal potansiyel farkını düşürürler. K+ ve H+ sal­ gılanmasını inhibe ederler. Aldosteron antagonistleri ile benzer noktalan, bunların Na+ kanalına bağlanarak onu inhibe etmeleri, aldosteron antagonistlerinin ise Na+ kana­ lı proteininin sentezini inhibe ederek membrandaki sayısı­ nı azaltmalarıdır. Natriüretik ve diüretik etkinlikleri spİronolaktonunkine göre düşüktür. Etkileri için ortamda aldos­ teron bulunması gerekmez, diüretik ve natriüretik etkileri aldosterondan bağımsızdır. Kanda potasyum düzeyinden başka ürik asid düzeyini de yükseltebilirler. Spironolakton için yukarıda belirtilen negatif "feedback" mekanizma, bu alt-gruptaki ilaçlar ile meydana gelmediğinden, bunların hiperkalemi yapma olasılığı, spironolakton'dan daha fazla­ dır. A m ilorid Asilguanidin türevidir. Triamterenin aksine suda fazla çözündüğünden deneysel sistemlerde yoğun bir şekilde incelenmiştir. Amiloridin n atriüretik etki derecesi, triam tereninkinden biraz fazladır; fakat tiazidlerinkinden daha düşüktür. Etkisinin fazlalığı, triamteren gibi sadece toplayıcı tübülleri değil, fakat ilave olarak distal tübülleri de etkilemesi ile açıklanmaktadır. Uzun süreli kullanılışın­ da spironolaktona göre daha az natriüretik etki ve daha az potasyum tutucu etki yapar. Mide-barsak kanalından yaklaşık % 60 oranmda absorbe edilir. Besinle birlikte alındığında daha az absorbe edilir. Böbreklerden değişmeden itrah edilin Yarılanma ömrü 6 saat kadardır. Etki süresi triamtereninkinden daha uzundur. Ancak etkisi onunkinden daha çabuk başlar. Amilorid esas olarak tiazidlerle veya kıvrım diüretikleriyle kombine edilerek, bunlann yapacağı hipokalemiyi azaltmak veya önlemek için kullanılır. Tiazidler ve amilorid aynı tablet içinde kombine müstahzar halinde verildiğinde hipokalemiyi önleyici etkinin, ilaçlann ayn olarak aynı dozda verilmesine göre daha az olduğu görülmüştür. Bu durumun, triamteren için belirtildiği şekilde, ilaçlann birbirlerinin absorpsiyon oranlannı azalt­ malarına bağlı olması olasıdır. Amilorid ödemli hastalarda ağızdan günde bir veya iki kez 5 mg dozunda kullanılır. Kombine müstahzarlan tablet içinde 5 mg amilorid + 50 mg hidroklorotiazid içerir ve günde 1-2 tablet verilir.



Triamteren



Amiloridin en sık görülen yan tesiri hiperkalemidir; bu durum böbrek fonksiyonu (kreatin klerensi) azalmış hasta­ larda özellikle önem kazanır. Hiperglisemi, hiperürisemi ve hiperazotemi de yapabilir. Gastrointestinal bozukluklar, başdönmesi, yorgunluk ve kas kramplanna sebep olabilir.



Triamteren Kimyasal bakımdan pteridin türevidir, sulfonamid grubu içermez. Triamteren, insanda distal tübüle etkisizdir ve sadece toplayıcı tübüllerin kortikal bölümündeki tübül epitel hüc­ relerinin lümene bakan yüzünde sitoplazma membranındaki sodyum kanallarını bloke eder. Triamterenin natriüre­ tik etki gücü, spironolaktonunkinden düşüktür. Belirli bir dozda hidroklorotiazid ile birlikte verildiğinde, hipokale­ miyi önleme bakımından, 200 mg triamteren'in 50 mg spi­ ronolaktona eşdeğer olduğu bulunmuştur. Triamteren, mide-barsak kanalından % 60-65 oranmda absorbe edilir. Büyük kısmı karaciğerde metabolize edil­ mek suretiyle elimine edilir. Eliminasyon yanlanma ömrü 2 saat kadardır, Triamteren diüretik etkinliğinin zayıflığı nedeniyle tek başma pek kullanılmaz ve tiazidlerin aksine belirgin bir antihipertansif etki göstermez. Genellikle tia­ zid türevi bir ilaçla kombine müstahzarları şeklinde kulla­ nılır. Kahvaltı ve öğle yemeğinde olmak üzere günde 2 kez ağızdan 25-125 mg dozunda verilir. Parenteral kullanıl­ maz. Tek dozunun diüretik etkisi 2-3 saatte başlar ve 6 saat kadar sürer. Etki tedaviye başladıktan ancak 2-3 gün sonra maksimuma erişir. Konjestif kalp yetmezliği ve karaciğer sirozunda kullanılır. Triamteren'in seyrek olarak bulantı, kusma, hafif diya­ re, başağnsı ve ağız kuruluğu yaptığı bildirilmiştir. Kaşıntılı cilt döküntülerine neden olabilir. Uzun süre kul­ lanıldığında folik asid eksikliği (megaloblastik anemi) yapabilir. Diyabetojenik etkisi yoktur. Suda çok az çözün­ düğünden idrar yollannda çökebilir ve nadir de olsa böb­ rek taşı yapabilir. Hiperkalemi, yaşlılarda ve diyabetli has­ talarda daha kolay gelişir. Uzun süre verildiğinde azotemiyi yükseltebilmesi ve belirgin hiperkalemi yapabilmesin­ den dolayı böbrek hastalıklannda kontrindikedir. Azotemi ile ilgili yan tesiri, glomerüler filtrasyon hızını düşürmesi­ ne bağlıdır. 5. OSMOTİK DİÜRETİKLER Osmotik diüretikler, başlıca iskemi sonrası akut böb­ rek yetmezliği olan "oligürik" hastada, akut tübüler nekroz gelişmesini önlemek amacıyla kullanılırlar. Osmotik diüretikler aşağıdaki özelliklere sahip mad­ delerdir: (i) Plazma proteinlerine ve dokulara bağlanmaz­ lar; böbreklerde glomerüllerden hızlı bir şekilde süzülürler, (ii) Tübüllerden reabsorbe edilmezler (iii) Diğer yerlerde



576



farmakolojik etki yapmadıklarından oldukça yüksek mik­ tarda verilebilirler. Bu ilaçlar su ve daha az derecede olmak üzere sodyum ve potasyum kaybını artırırlar. İntravenöz infüzyonla genellikle hipertonik solüsyon halinde uygulanırlar. Osmotik diüretiklerin etki mekanizmalarını aydınlat­ mak amacıyla daha çok mannitol kullanılmıştır. Mannitol glomerüllerden süzüldükten sonra proksimal tübüllerden geçerken reabsorbe edilmez, filtratın osmolalitesinin yükselmesine ve Na+ konsantrasyonunun düşmesine neden olur, böylece suyun reabsorpsiyonunu azaltır; su ile birlikte Na+ ve Cl" iyonlarının reabsorpsiyonu da azalır. Ancak, mannitolun, proksimal tübülden Herile kıvrımının inen koluna geçen su ve Na+ miktarında az bir artışa yol açtığı bulunmuştur. Bu gözlem, osmotik diüretiklerin pri­ mer etki yerinin proksimal tübül olduğunu göstermeye yet­ mez. Çünkü, mannitol Henle kıvrımının ilerisine geçen Na+ ve Cl' miktannda da belirgin artma yapar; ayrıca büyük kısmı bu segmentte absorbe edilen Mg2+run itrahını artırır. Bu durum, osmotik diüretiklerin henüz bilinmeyen bir mekanizma ile Henle kıvrımının çıkan kalın kolunu etkilediğini ve primer etki yerinin orası olduğunu düşün­ dürmektedir. Osmotik diüretikler böbrek medullasında interstisyumun hipertonikliğini azaltırlar; bunun nedeni bu ajanların böbrek kan akımını artırmaları olabilir. Sözkonusu olay medulladaki osmotik gradiyenti azalttığı için Henle kıvnmının inen kolunda ve toplayıcı tübüllerde su reabsorpsiyonunu yavaşlatır. Osmotik diüretikler dokularda, intraselüler kompart­ mandan ekstraselüler aralığa ve oradan dolaşım içine su çekilmesine neden olurlar; bu durum hİpervolemiye, hemodilüsyona ve kan viskozitesinin azalmasına yol açar. Sonuçta kalp debisini ve buna bağlı olarak renal kan akı­ mını artırdıklan için glomerüler filtrasyon hızı da artar. Öte yandan hipervolemi, kalp yetmezliğini ağırlaştırabilir,, hatta akut akciğer ödemi gelişebilir. Osmotik diüretikler her ne kadar sodyum reabsorpsi­ yonunu ikincil olarak ve belirgin şekilde bozarlarsa da sod­ yum klorür itrahında yaptıkları net artma fazla olmaz. Fraksiyonel sodyum itrahını ancak % 2'ye çıkarabilirler. Bu ilaçlar vücuttan, tuzdan ziyade suyun atılmasını artı­ rırlar. İntrakranyal basıncın yükseldiği durumlarda, mannitol uygulanması beyin interstisyel sıvısı ve BOS'a pek dokun­ madan plazmanın osmotik basıncını yükseltir. Böylece farklı kompartmanlar arasında oluşan osmolalite farkı intrakranyal alandan dolaşıma su çekilmesine yol açar. Bunun için serum osmolalitesinde 5-10 miliosmol/kg'lik bir artma yapmalanmn yeterli olduğu bulunmuştur. Bu özellikleri nedeniyle osmotik diüretikler, beyin ameliyatlanndan önce veya sonra BOS basıncını ve beyin hacmini azaltmak, farklı nedenlerle artmış intrakranyal basıncı düşürmek ve beyin şişmesini tedavi etmek için de kulla­ nılırlar. Osmotik diüretikler böbrek-dışı yollardan aşın sıvı kaybına bağlı olarak gelişen oligüriyi düzeltebilirler. Ancak oligüri, akut veya kronik böbrek yetmezliğine ve özellikle akut tübüler nekrozda olduğu gibi glomerül ve tübüllerin lezyonuna bağlı ise etkinlikleri düşüktür; bu durumda ilk tercih olan furosemid ile birlikte uygulanma-



48. Konu



lan gerekebilir. Ayrıca, sıvı kaybına bağlı böbrek kan akı­ mının azaldığı durumlarda, akut böbrek yetmezliği geliş­ mesini önlemek için i.v. sıvı replasmanı diüretik tedavisin­ den daha etkili bir koruyucu tedavi olabilir. Osmotik diüretikler içinde en fazla tercih edileni mannitoldur. Mannitol: Altı karbonlu ve altı hid­ c h 2- oh roksil içeren basit şekerdir. Vücutta meta­ I bolize edilmez ve plazma proteinlerine OH-CH bağlanmaz. Glisemiyi yükseltmez. I OH-CH Verilen dozun büyük kısmı, plazmadan I ekstraselüler sıvıya pek geçmeksizin böb­ CH-OH rekten glomerüler filtrasyon suretiyle I çabuk itrah edilir. Eliminasyon yarılanma CH-OH I ömrü diğer osmotik diüretiklerinkine göre CHr OH kısadır (0.25-1.7 saat). Böbrek bozuklu­ ğunda uzar (6-36 saat). Mannitol İntravenöz infüzyonla %10 veya %20'lik solüsyonu, 0.125-1 g mannitol/kg hesabıyla doz (hacim) hesaplanarak 15-30 dakika içinde verilir. İntrakranyal basıncı düşürmek için 12 saatte bir (düşük doz veriliyorsa 6 saatte bir) yine­ lenir. Diüretik olarak kullanılması durumunda oligüri düzelmiyorsa yinelenmemelidir. Aksi takdirde aşırı mik­ tarda hiperosmotik sıvı yüklenmesine bağlı olarak konjes­ tif kalp yetmezliği ve akut akciğer ödemi gelişir. Hastada hipovolemi varsa, mannitol vermeden Önce düzeltilmeli­ dir. Yinelenerek kullanılması halinde su kaybı daha fazla olduğundan, hipematremi yapabilir. Belirtilen dozlar idrar debisi yüksek (saatte en az 30 ml) kaldığı sürece 1-2 gün boyunca yinelenerek verilebilir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda hipertonik mannitol vücutta birikebilir. Bu durum, plazma osmolalitesini artırdığı için vasküler kompartmana diğer kompartmanlardan su çekilmesine ve dilüsyonel hiponatremiye yol açabilir. Bu durumda, tedavi, hiponatreminin düzeltilmesinden çok, hiperosmolalitenin düzeltilmesine odaklanmalıdır. Glokom ve diğer göz hipertansiyonu durumlarının acil tedavisi İçin veya bu durumlarda yapılacak cerrahi giri­ şimden önce mannitol solüsyonu göz-içi basınç yeterince düşene kadar yavaş i.v. infüzyonla verilebilir (maksimum 500 ml). Diğer bir alternatif i.v. asetazolamid injeksiyonudur; ancak bu ilacın injeksiyonluk şekli Türkiyede pazarlanmamıştır. Mannitol infüzyon veya injeksiyonundan sonra en sık görülen yan tesirler, bulantı, kusma, başağrısı, başdönmesi, üşüme, polidipsi, göğüste sıkışma hissedilmesi, letaıji ve konfuzyondur. Uzun süre kullanılması halinde tübüller­ de dejenerasyon yapar. Yüksek dozda uygulanmasına bağlı ölüm bildirilmiştir. Diğer osmotik diüretikler: Bunlar arasında izosorbid (izosorbitol), gliserol ve sorbitol bulunur. Mannitol kadar sık kullanılmazlar (bkz. 11. Baskı, s.554-55). 6. VAZO PRESİN A N T A G O N İSTL E R İ Vazopresin reseptör blokörleri, distal tübülde vazopresinin su reabsorbsiyonunu artırıcı etkisini antagonize ede­ rek diüretik etki yapar. Peptid yapılı olmayan antagonistlerden bazılan son yıllarda Avrupa Ülkeleri, Japonya ve ABD’de ilaç olarak kullanılmaya başlanmıştır (Manning ve diğ., 2012).



577



Diüretik İlaçlar



Vazopresinin farmakolojik olarak tanımlanmış Via, V lb ve V2 olarak adlandırılan, G-proteinleri ile kenetli 7 transmembraner geçiş bölgeli, 3 reseptör alttipi bulunmak­ tadır. Klonlama teknikleriyle reseptör tiplerinin daha fazla sayıda olduğu gösterilmiştir. V ia reseptörleri düz kas, santral sinir sistemi, böbrek ve diğer iç organlar olmak üzere vücutta birçok dokuda yaygın olarak bulunur. V lb reseptörleri daha çok adrenal bez, pankreas ve bazı santral sinir sistemi bölgelerinde yerleşmiştir. V2’ler ise başta dis­ tal tübül ana hücreleri olmak üzere nefron boyunca akuaporinlerin bulunduğu segmentlerde ve damar endotelinde bulunurlar. VI reseptörleri fosfolipazlar ile, V2 reseptörle­ ri ise adenil siklaz ile kenetlidir. VI reseptör aktivasyonu erken dönemde vazokonstriksiyon, glikojenoliz, ACTH salgısı ve trombosit agregasyonu gibi etkilere sebep olur­ ken, geç dönemdeki etkileri genomik mekanizmaların katılmasıyla hücre büyümesine yol açar. Ayrıca PLA2 akti­ vasyonu ile arakidonik asit serbestleşmesi ve eikozanoid sentezi ile hücre sinyal mekanizmalarında modülatör etki­ lerde bulunur. V2 reseptörleri ise distal tübül epitelinde akuaporin veziküllerinin ekzositoz yoluyla hücre membranına yamanması ve transselüler su reabsorbsiyonundan sorumludur. V2 reseptör aktivasyonu aynı zamanda mem­ brandaki reseptörlerin endositoz yoluyla hücre içine alına­ rak sekestre olmalarını da inhibe eder. Bu ikili etki mem­ brandaki su kanallarının sayısını artırır. Bunlara ek olarak, V2 reseptörleri üre transporterini aktive ederek medullanm iç kısımlarında interstisyel üre konsantrasyonunun artma­ sına katkıda bulunur ve furosemide duyarlı Na+-K+-2C r simportunun kısa vadede etkinliğini, uzun vadede ise sen­ tezini ve membrana translokasyonunu artırarak böbrekle­ rin su ve tuz tutmasına katkı yapar. Non-peptid vazopresin antagonistleri (vaptan’lar) özellikle hiponatremi ile birlikte seyreden konjestif kalp yetmezliği, siroz ve nefroz gibi olgularda ve uygunsuz ADH salıverilmesi sendromunda işe yararlar. Elektrolit kaybı olmaksızın su itrahı yaptıklarından “akuaretik” ola­ rak adlandırılırlar. M ozavaptan: Klinik kullanıma giren ilk peptid olma­ yan V2 reseptör antagonistidir. Kansere bağlı uygunsuz ADH salıverilmesi sendromunda indikedir. Oral olarak kullanılır. Yan tesirleri ağız kuruluğu ve karaciğer fonksi­ yonlarında bozulmadır. Tolvaptan: V2 reseptörlerine spesifik bir antagonisttir. Hipervolemik olan ya da olmayan hiponatremi tedavi­ sinde kullanılır. Konjestif kalp yetmezliğinde denenmiş ancak mortalite ve morbidite üzerine bir etkisi saptanama­ mıştır. Karaciğerde CYP3A4 enzimiyle metabolize edilir, bu enzim aktivitesinin inhibe olduğu ketakonazol kullanı­ mı gibi durumlarda kontrindikedir. Önemli yan tesirleri arasında gastrointestinal yakınmalar, ateş ve hiperglisemi bulunur. Derin ven trombozundan, dissemine intravasküler koagülasyona kadar giden hematolojik olaylar, diabetik ketoasidoz ve serebrovasküler olay gibi daha seyrek görü­ len, ciddi yan tesirler rapor edilmiştir. K onivaptan: Hem V ia hem de V2 reseptörlerine etki­ li non-spesifik bir antagonisttir. Normo ya da hipervolemik hiponatremide intravenöz infüzyon yoluyla verilir. Karaciğerde CYP3A4 ile metabolize edildikten sonra böb­ reklerden atılır. Hem karaciğer hem de böbrek yetmezli­



ğinde dikkatli kullanılmalıdır. Karaciğerdeki metabolizma­ sı aynı yolla elimine edilen başka ilaçlarla etkileştiğinden, uzun süreli kullanıma yönelik oral preparatları bulunmaz. Yan tesirleri arasında kan basıncı değişiklikleri, ateş, hipo­ kalemi ve başağnsı bulunur. İnfüzyon yerinde lokal tahriş riskinden dolayı, nispeten kalın venler kullanılmalıdır.



Diüretiklerin Klinik Farmakolojisi Ekstraselüler sıvı hacminin genişlemesi, yani ödem, diüretiklerin en yaygın olarak kullanıldığı indikasyondur. Bu durumda, dokularda ve bazen seröz boşluklarda fazla miktarda su toplanır. Ödemin önemli bir nedeni, başta Na+ olmak üzere, elektrolitlerin böbreklerden yeterli derecede itrah edilmemesidir. Ödem oluşumunda böbrekler ve kar­ diyovasküler sistem dışında, santral sinir sisteminden kara­ ciğerdeki protein sentezine kadar birçok sistem ve meka­ nizma işe karışır. Su-tuz dengesini kontrol eden sistemler yukanda da belirtildiği gibi uzun vadede sodyum alımı ile itrahının birbirine eşit olacağı bir durumu sağlamaya çalı­ şırlar. Su aliminin azalması sonucu denge sodyum lehine bozulursa, ekstraselüler kompartmanda artan sodyum kon­ santrasyonu susuzluk hissinde artışa, vazopresin salgılan­ masına ve böbreklerden su itrahının azalmasına neden olur. Ekstraselüler sıvı miktannm artıp azalması doğrudan kalp debisi ve kan basıncını etkileyeceğinden, tuz alımı ile kan basıncı arasında bir ilişki kurulabilir. Bu ilişki, dikey eksen sodyum itrah hızı ve yatay eksen arteriyel kan basın­ cı olacak şekilde bir grafikte gösterilirse, renal basınçnatriürez eğrisi adı verilen parabolik bir eğri elde edilir (bkz. 88. Konu Şekil 88.2). Buna göre, kan basıncı arttık­ ça, sodyum İtrah hızı artar. Kronik böbrek yetmezliği gibi, eğrinin sağa kaydığı durumlarda aynı kan basıncı değerin­ de itrah edilen sodyum miktan azalır ve bunun sonucu zin­ cirleme şekilde ekstraselüler sıvı hacmi ve kan basıncında da artış meydana gelir. Diyetle alman tuz miktarının art­ ması da benzer şekilde renal basınç-natriürez eğrisini sağa kaydırarak yukanda anlatılan mekanizmaların harekete geçmesine neden olur. Ödem oluşması ile, dolaşım siste­ minden ekstraselüler kompartmana geçen sıvı nedeniyle böbrek perfüzyonunun azalması da böbrekler tarafmdan "efektif' kan hacminin azalması olarak algılanır ve su-tuz tutulmasına yol açan olaylan tetikler. Çeşitli ödemli hastalıklarda ödemin patojenezi: Konjestif kalp yetmezliğinde kalp debisi, yeterli doku perfüzyonu yapamayacak kadar azalmıştır. Kalp debisindeki azalma, böbrek kan akımında azalmaya, dolayısıyla glo­ merüler filtrasyon hızında düşmeye sebep olur. Glomerüler filtrasyon hızının düşmesiyle, birim zamanda tübüler sıvı­ ya geçen sodyum miktarının azalmasına karşın, tübüler reabsorpsiyon kapasitesi azalmadığı için, normalden daha fazla sodyum reabsorbe edilir. Bu mekanizma su ve tuz tutulumunun esas sebebidir. Buna ek olarak, olguların bir kısmında renin-anjiotensin-aldosteron sisteminin aktive olması, ve aynca, artan venöz basıncın kapiler hidrostatik basıncı yükseltmesi de ödem patojenezinde rol oynar. Akut glomerülonefrit, kronik böbrek hastalığı ve nefrotik sendrom gibi böbrek hastalıklannda da nefronların itrah ile ilgili fonksiyonlarının yetmezliği ve bunun sonu­ cunda tuz tutulumuna bağlı olarak ödem oluşur. Bu hasta­ lıklardan bazılarında ayrıca hipoproteinemi gelişir. Hipoproteinemi kanm onkotik basıncını düşürür.



578



Kapilerlerin arteriyola yakın kısmında, kanın hidrostatik basıncının onkotik basınca üstün gelmesi nedeniyle kan­ dan kapiler çevresine sızan sıvının, kapilerlerlerin diğer ucundan (venüle yakın kısmından) kana geri dönmesinde kan onkotik basıncının rolü vardır. Bu kısımda onkotik basınç hidrostatik basınçtan daha yüksektir. Onkotik basın­ cın azalması ekstraselüler mesafeye geçen kan sıvısının kana geri dönmesini azaltarak ekstraselüler sıvı hacmini artınr. Bu da ödem oluşumuna katkı yapar. Karaciğer sirozunda kanın önemlice bir kısmı portal ve splanknik ven yatağında tutulduğundan böbrek kan akımı azalır. Karaciğerde protein sentezinin azalması ve assit içine protein kaybı olduğundan, hipoproteinemi olu­ şur ve kanın onkotik basıncı düşer. Bu nedenlerle periferik ödem gelişir ve daha önemlisi, artmış olan portal ven basıncının katkısıyla karaciğerin sinüsoidal damarlarında hidrostatik basınç artar. Disse mesafesinde sıvı toplanması fazlalaşır ve bu sıvı periton boşluğuna sızarak assit oluşur. Karaciğer sirozunda ikincil olarak aldosteron salgılanması da artmıştır (sekonder aldosteronizm). Bu olay da ödem oluşmasına katkı yapar. Primer aldosteronizm de de sodyum ve su tutulmasına bağlı olarak ödem ve hipokalemi gelişir. Primer aldostero­ nizm tedavisinde aldosteron antagonistleri kullanılır. Bu ilaçlar kortikosteroid ilaçlarla tedavi sırasında meydana gelen iyatrojenik ödemlerin tedavisinde de tercih edilirler. 1. Ö D EM Lİ H A STA LIK LA R D A D İÜ R E T İK K U L LA N IL IŞI Ödemli hastalıklarda altta yatan organ bozukluğu genellikle kalıcı nitelikte olduğu için, tuz kısıtlaması ve diüretik tedavisi ile artmış olan ektraselüler sıvı hacminin azaltılması hedeflenir. Tuz kısıtlaması, tedavi planının en önemli öğesi olsa da hastanın uyuncunu tam olarak sağla­ mak çok zordur. Uygun bir diüretik tedavisi ile, plazma hacmini etkilemeden, ekstraselüler kompartmanda birik­ miş sıvı mobilize edilerek böbreklerden atılması sağlanır. Ödemle seyreden sistemik hastalıklarda genellikle su tutulması elektrolit tutulmasına oranla daha fazladır. Bu nedenle çoğu kez hipematremi değil, hiponatremi gelişir ve ekstraselüler sıvı hipoosmotik hale gelir (özellikle kon­ jestif kalp yetmezliği ve karaciğer hastalıklarında). Natriüretik ilaçların hiponatremiyi daha da belirgin hale getirmesi ile glomerüler ültrafiltratta Na+ konsantrasyonu giderek azalır ve diüretik etkiye direnç gelişir. Günlük su kısıtlaması ve intermitent (fasılalı) diüretik uygulaması diüretik etkinliğin yeniden artmasını sağlayabilir. Diüretik direnci geliştiğinde, doz artırılır veya tiazid­ ler veriliyorsa daha güçlü olan kıvnm diüretiğine geçilir ya da nefronda farklı yerlere etki (ardışık blok) yapan ilaçlar kombine edilir (kıvrım diüretikleri ile tiazidlerin veya tia­ zidlerle potasyum tutucu ilaçlann kombinasyonu gibi). Diüretiklerin yemekten kısa süre önce verilmesi, böylece böbreğe yemekten sonra tuz yüklendiği sırada ilacın nefrondaki etki yerinde en yüksek düzeyde olmasının sağlan­ ması veya kıvnm diüretiklerinin küçük dozlarda daha sık ya da i.v. infüzyonla verilmesi gibi ilacın farmakokinetiğini olumlu yönde değiştirmeye yönelik önlemlere baş­ vurulabilir. Hastanın yatak istirahatine alınması da böb­ rek kan akımını artırarak, diüretiklerin etkisini bir derece­ ye kadar fazlalaştırabilir.



48. Konu



Konjestif kalp yetmezliği: Bu hastalığa bağlı ödem­ lerde kalp glikozidleriyle miyokardın performansını artır­ maya veya anjiotensin antagonisti ilaçlarda kalbin bozul­ muş olan hemodinamiğini düzeltmeye yönelik, kalp debi­ sini artırmayı hedefleyen tedavi yapılır (bkz. 42. Konu). Kullanılan diüretik-dışı ilaçlar, ödemi tek başlarına ortadan kaldırabilirler. Ancak terapötik etkililiklerini artırmak için çoğu zaman bir diüretikle birlikte kullanılırlar. Diüretikler konjestif kalp yetmezliğinde gelişen hipervolemiyi düzel­ tirler; böylece kalbin art-yükünü (preşaıjını, "preload") azaltırlar ve sol ventrikül dolma basıncını düşürürler. Arteriyel kan basıncını düşürebilmeleri nedeniyle yetmez­ lik halindeki kalbin ön-yükünü (postşaıjım, "afterload") da düşürebilirler. Kapiler hidrostatik basıncı azaltmaları da periferik ödemin ve akciğerdeki konjestiyonun ortadan kalkmasına katkıda bulunur. Furosemid, direkt vazodilatör etkisiyle venöz kapasitansı artırarak kalbin art-yükünü ve akciğer veç basıncım düşürür. Seçilecek diüretik ilacın türü, hastanın durumuna bağlıdır. Akut akciğer ödeminde i.v. yoldan etkisi güçlü ve çabuk başlayan furosemid hayat kurtancı olabilir. Akut dönem geçtikten sonra, ambulatuvar hastalarda Ödemi önlemek için ağızdan tiazidlerle ve aldosteron antagonistleriyle idame tedavisi yapılabilir. Konjestif kalp yetmezliğinin akut dönem dışında kıvrım diüretikleri ile tedavisi tavsiye edilmez; çünkü bu güçlü ilaçların yaptığı aşın diürez plazma hacmini fazla azalta­ rak, kalp debisinin ve doku perfüzyonunun azalmasına yol açabilir yani ters tepki yapabilir. Bu durum kendini serum kreatinin düzeyinde yükselme ve hiperazotemi ile gösterir; ayrıca kesiklik, mental konfüzyon ve postüral hipotansiyo­ na neden olabilir. Bu nedenle pülmoner konjestiyonu olmayan ve ayaklarında minimal derecede ödemi olan has­ talarda kıvrım diüretiği verilmesine gerek yoktur. Hipokalemiyi önlemek için tiazidler; amilorid veya triam­ teren ya da tercihan spironolaktonla birlikte verilebilirler (bkz. 42. Konu). Çok merkezli klinik araştırmalarda anjio­ tensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ile kombine edilen spironolaktonun iki yıllık izlemede mortaliteyi anlamlı şekilde azalttığı gösterilmiştir. Akut böbrek yetmezliğinin önlenmesi ve tedavisi: Akut böbrek yetmezliği sırasında ortaya çıkan oligüri ya da anüri kıvrım diüretikleri ile, daha hafif olgularda ise bir osmotik diüretik olan mannitol ile önlenebilir veya düzel­ tilebilir. Diüretik tedavisi, çoğu kez anürik hastayı oligürik hale getirerek ve oligürik hastada da oligüriyi kaldırarak idrar itrah hızının kontrol altına alınmasını kolaylaştım. Akut böbrek yetmezliği, nedenine göre üç gruba ayrılır, (i) Prerenal azotemi: Kardiyovasküler bozukluk­ lar sonucu, böbrekte dolaşım yetersizliği (hipoperfüzyon) oluşmasına bağlıdır, (ii) Postrenal azotemi: Böbrekten idrar akışının üst veya alt idrar yollarındaki bir engelle tıkanmasına bağlıdır, (iii) İntrinsik (böbrek-içi) nedenle­ re bağlı akut renal yetmezlik. Olguların yarısını üçüncü grup oluşturur ve başlıca şekilleri akut tübüler nekroz veya hasar (oligürik ve poliürik), akut glomerülonefrit ve akut interstisyel nefrittir. İntrinsik akut böbrek yet­ mezliğinin %85'i ve tüm akut böbrek yetmezliği olguları­ nın yanya yakın kısmı akut tübüler nekrozdan ileri gelir. Tübül epitelinde akut gelişen nekroz, böbrekten atılan endojen ve özellikle eksojen nefrotoksik madde ve ilaçlara ya da böbrek iskemisine (hipoperfüzyona) bağlıdır.



Diüretik İlaçlar



Diüretik ilaçlar, esas olarak intratübüler çözüntü (solute) çökmesine bağlı akut tübüler nekrozda etkilidir; bu tür yetmezlik ekstrakorporeal dolaşım uygulanan ameliyatlar­ da veya akut hemoliz olgularında hemoglobinüriye, rabdomiyoliz durumunda miyoglobinüriye ve lenfoid tümörlerin kemoterapisi sırasında aşırı ürik asid oluşumunun artması sonucu ürik asid itrahının artmasına bağlı olarak gelişir. Diüretikler prerenal azotemi olgularında da glomerüler filtrasyon hızını artırmak için kullanılabilirler. Postrenal akut yetmezlikte, akut glomerülonefrit ve akut interstisyel nefritte ise kullanılmazlar. K ronik böbrek yetmezliği: Kronik böbrek yetmezli­ ğinde nefronların önemli bir bölümü harap olmuştur ve kalan nefronlar da adaptif bir değişime uğrayarak, daha az fraksiyonel sodyum reabsorpsiyonu yapar hale gelir. Böyle bir adaptif değişime uğramış sağlam nefronların varlığı nedeniyle, kronik böbrek yetmezliği olanlarda ağızdan yüksek doz kıvrım diüretiği (günde 250 mg-1 g furosemid) verilmesi yerleşmiş bir uygulamadır. Yetmezlik ileri dere­ cede değilse tiazidler de verilebilir. Diüretiklerle tedavi idrar hacmini ve idrar sodyum içeriğini artırır; kan basın­ cının kontrolünü kolaylaştırır. Hastada izin verilen günlük sıvı miktarının artırılmasını mümkün kılar. Ancak, kronik böbrek yetmezliğinde vücutta endojen organik asidler biri­ kir ve proksimal tübüllerden organik asid salgılanması artar; bunlar aynı taşıyıcı protein (anyon transportorü) ile salgılanan furosemid ve tiazidler ile yarışarak onların sal­ gılanmalarını azaltırlar; böylece bu ilaçların lümene geçe­ rek etki yeri olan nefron segmentlerine ulaşmaları engelle­ nir. Bu nedenle kronik böbrek yetmezliğinde kıvrım diüre­ tiklerinin ve tiazidlerin natriüretik etkinliği azalır ve dozla­ rının artırılması gerekir. Kreatinin klirensinde 30 ml/dak altına düşme yapacak kadar yetmezlik varsa tiazidler etki­ siz kalır, furosemidin etkisi devam eder. Hemodiyaliz veya ambulatuvar peritoneal diyaliz yapılan kronik yetmezlikli hastalarda da diüretik verilmesi gerekebilir; diüretikler diyaliz arası günlerde gelişen ağır­ lık artmasını (su ve tuz tutulmasını) önler. Kronik böbrek yetmezliğinde potasyum tutucu diüretikler, asidoz yapan tuzlar ve üre (eskiden son 2 tür ilaç diüretik olarak kulla­ nılırdı) kontrindikedir. Nefrotik sendrom: Amiloidoz, diyabetik nefropati ve sistemik lupus eritematozus gibi böbreği tutan sistemik hastalıklara ikincil olarak ya da idiyopatik böbrek bozuk­ luğu (minimal değişiklik hastalığı, membranöz nefropati veya fokal segmental glomerüler skleroz) sonucu birincil olarak ortaya çıkan böbrek hastalığıdır. Sodyum tutulması ve böbrekten protein kaybına (proteinüriye) bağlı hipoalbüminemi (30 g/litre'nin altında) nedeniyle yaygm perife­ rik ödem meydana gelir. Glomerüler filtrasyon hızı azalır ya da değişmez. Tedavi için, daha ziyade, kan protein düzeyini yükseltecek ve onkotik basıncı artıracak önlemle­ re başvurulur. Glukokortikoidler ve ACTH en etkili ilaçlar olarak kabul edilirler. Furosemid, torasemid ve benzeri güçlü diüretikler tek başına veya spironolaktonla birlikte ödemi azaltmada ve kan basıncını düşürmede etkili olabi­ lir. Ancak nefrotik sendromda fiırosemide kısmi bir direnç vardır. Bunda aşağıdaki olaylar rol oynar: (i) tübül hücre­ lerinin yanıt verirliğinin azalması, (ii) tübül sıvısı içindeki furosemidin albümine bağlanması sonucu, etki yerinde serbest furosemid fraksiyonunun azalması ve (iii) ödeme



579



bağlı olarak, furosemidin sanal dağılım hacminin artması nedeniyle peritübüler kapilerler içinden proksimal tübül hücrelerine sunulan ilaç miktannın azalması. Bu nedenle bazı merkezlerde 20 g konsantre albümin furosemid ile kanştmlarak, oluşturulan kokteyl 1 saat boyunca i.v. infiizyonla verilir. Albümin miktannın artınlması fiırosemide direnci kırar. Tek başına diüretik verilmesi, hastalık nede­ niyle zaten azalmış olan efektif plazma hacmini (gerçek plazma hacmi artmış olabilir) daha da azaltır; bu da glo­ merüler filtrasyon hızını azaltıcı yönde bir etki oluşturur. Ancak birlikte hipertansiyon varsa efektif plazma hacmi­ nin azalması kan basıncım düşürme bakımından yararlı olur. Bazal metabolizmanın düşük olduğu nefrotik sen­ drom olgularında, üre itrahı bozuk değilse, tiroid preparat­ lan ile tedavi tercih edilir; bunlar özellikle, tiroid yetmez­ liğine bağlı ödemlerin spesifik ilaçlandır. Karaciğer sirozu: Bu hastalıkta meydana gelen assit ve ödemde ve portal hipertansiyona yol açan başka neden­ lere bağlı assitli olgularda, tedavi, düşük sodyum diyeti ve diüretik uygulanması ile sodyum dengesini negatifleştirmeyi hedef alır. İlk kullanılacak diüretik ilaç aldosteron antagonisti spironolaktondur; tedaviye yeterince yanıt vermeyenlerde tiazidler veya kıvrım diüretikleri eklenir. Sirozlu hastalarda, kıvrım diüretikleri veya tiazidlere karşı direnç sık görülür. Bunda toplayıcı kanallarda, hiperaldosteronizm nedeniyle Na+ reabsorpsiyonunun artmasının yanısıra, bu ilaçların proksimal tübülden salgılanmalarının da anlaşılmadık bir nedenle azalması rol oynar. Sirozlu hastada diüretik tedavisi, plazma onkotik basıncının düşüklüğüne bağlı ödemi de düzeltebilir. Ayakta iken, santral venöz basınç düştüğünden renin-anjiotensin sistemi daha da stimüle olur; bu nedenle hastanın yatak istirahati önemlidir ve diüretik tedavisinin etkinliğini artırır. Bazen düşük sodyum diyeti ve yatak istirahati, ilaç vermeksizin, assiti mobilize etmeye yeterli olabilir. Assitin giderilmesi için acele edilmesi ve aşırı diüretik kullanılması zaten fiz­ yolojik dayanma sınırı iyice azalmış olan hastalarda kötü sonuçlara yol açabilir. Diüretik verilmeden önce, serum bilirubin ve albümin düzeyleri kontrol edilerek hastanın tedaviyi tolere edebilecek durumda olup olmadığına bakıl­ malıdır. Assitli hastalarda diüretik tedavisinin yan tesir insi­ densi artar. Hipovolemi, hipotansiyon, hipokalemi, hipo­ natremi ve diğer elektrolit bozukluklanna dikkat etmek gereklidir. Diüretiklerin yaptığı hipovolemi karaciğer hastalannda özel bir önem kazanır. Bu hastalarda var olan hipoproteinemi, diüretiklerden sonra plazmanın rehidrate olmasını geciktirir. Böylece, hipovolemiye ikincil olarak karaciğer perfüzyonunda (kanlanmasında) meydana gelen azalma uzun sürer ve aşın diüretik kullanımıyla kolayca karaciğer koması gelişebilir. Ayrıca diüretiklere bağlı hipo­ kalemi de hepatik ensefalopatİ ve koma oluşumunu kolay­ laştırabilir. Böbreklerde ise, hipotansiyon ve hipovolemiye bağlı perfüzyon bozukluğu sonucu kreatinin klerensinde belirgin azalma, oligüri, hiponatremi ve prerenal azotemi ile seyreden hepatorenal sendrom gelişebilir. Bu sendro­ mun geliştiği hastalarda böbrek kan akımını artırmak ve oligüriyi düzeltmek için tek başına veya fiırosemidle bir­ likte düşük doz dopamin (1-3 (ig/kg/dak) i.v. infüzyonu yapılır. Diğer bir yaklaşım, aynı amaçla uzun etki süreli vazopresin analoğu olan omipresinin (6 İÜ/saat hızında)



580



veya terlipresinin tercihan albüm in solüsyonu ile birlikte i.v. infüzyonudur. Ancak hepatorenal sendromda bu teda­ vilerin başarı şansı düşüktür; iskemik hasar olasılığı fazla­ dır. Assit, ödeme göre geç ve güç mobilize edilir. Assitin giderilmesi hastanede yapılır ve genellikle uzun zaman alır. Komplikasyonları önlemek için diüreze bağlı günlük kilo kaybının 0.5-0.7 kg’dan fazla olmamasına dikkat edil­ mesi özellikle önemlidir; hastaların diüretiklere verdiği yanıt değişkenlik gösterdiği için doz, bu hedefi sağlayacak şekilde ayarlanır. Karaciğer sirozunda, aldosteron antagonistlerinin terapötik öneminin büyük olmasının nedeni, aldosteron düzeyinin artmış olmasıdır. Tek başına spironolakton, kombine kullanıma göre daha düşük etkilidir ve maksi­ mum etkiye iki hafia gibi geç bir sürede ulaşılır. Bu hasta­ lıkta zaten hipokalemi eğilimi bulunduğu için, potasyum kaybı yapan diüretikler hipokalemiyi kolayca belirgin hale getirebilirler; aldosteron antagonistleri, potasyum tutucu oldukları için hipokalemiyi engellerler. Kombine tedaviye genellikle, günde bir kez (sabahleyin) 40 mg furosemid ve 100 mg spironolakton tableti verilerek başlanır. Eğer 2-3 gün içinde vücut ağırlığında azalma veya sodyum itrahında artma olmadıysa iki ilacm da dozu artırılır; örneğin furosemid günde 80 mg, diğeri 200 mg verilir. Hastaların % 90'ının bu tedaviye yanıt verdiği bulunmuştur. Gerekirse furosemid dozu 160 mg'a, spironolakton 400 mg'a çıkartı­ lır. Spironolakton yerine amilorid konulabilir; etkisinin çok daha çabuk başlaması ve ağrılı jinekomastİ yapmama­ sı bu ilacın spironolakton’a göre üstünlüğüdür. Amİloridin başlangıç dozu günde 1 kez 10 mg ve maksimal dozu günde 40 mg’dır. Assitli hastalarda, glomerüler filtrasyon hızında çok fazla düşme yapması nedeniyle intravenöz furosemid tercih edilmez. Aspirin ve benzeri prostaglan­ din sentez inhibitörü ilaçlar gerek natriürezi önledikleri, gerekse assitli azotemi yapabildiklerinden ve ayrıca zaten var olan gastrointestinal kanama riskini artırdıklarından kullanılmamalıdırlar. Diüretiklere dirençli olgularda, solu­ num güçlüğü olması ve aşırı sıvı birikimi gibi zorunlu hal­ lerde sıvı abdominal parasentez ile boşaltılır. Bu durum­ da albümin kaybını önlemek için alınan her 8 litre assite karşı 40 g albümin infüzyonla verilir. Diğer bir alternatif ise girişimsel olarak peritonovenöz şantlama, transjügüler intrahepatik portosistemik stentli şantlama, assit sıvısının ekstrakorporeal ültrafîltrasyonundan sonra reinfüzyon yapılması ve son olarak da karaciğer transplantasyonudur (Runyon, 1994). Gebelik ödemi: Gebelerin yaklaşık % 60-70’inde gebeliğin sonuna doğru meydana gelen ve kan basıncı nor­ mal kaldığı sürece fizyolojik kabul edilen bir durum oldu­ ğundan, ödem için diüretik ilaç kullanılmasına gerek yok­ tur. Ödemin nedeni, gebe uterusun vena cava inferior’a baskısı, gebelerde venöz kapasitansın artması ve kanda kolloid ozmotik basıncın azalmasıdır. Bu durumda tuz kısıtlaması ile yetinebilinir. Bu indikasyonda tiazid grubu diüretikler bir zamanlar oldukça geniş bir ölçüde kullanıl­ mıştır. Diüretik tedavisinin gebelerde belirgin hipovolemi sonucu uteroplasenter. difüzyonu bozmasından korkulur. Ancak diüretiklerin fötusun gelişmesini olumsuz etkileme­ diklerine genellikle inanılmaktadır. Pre-eklampsi duru­ munda veya eklampsi geliştiğinde diüretik tedavisi yapıl­



48. Konu



ması tartışmalı bir konudur. Bu durumda venöz kapasitans azalmış ve kan basıncı yükselmiştir ve tuz retansiyonu var­ dır; ancak dolaşan kan hacmi artmış değil, azalmıştır. Bu nedenle diüretik tedavisinin yarar sağlamaması olasılığı vardır. İdiyopatik siklik Ödem: Selim bir durum olarak kabul edilir ve diüretik tedavisine gerek yoktur; ancak yüz Öde­ minin yarattığı estetik sorun nedeniyle, bu hastalann diü­ retik ilaçları kötüye kullanmalan mümkündür. Bu yüzden bazı hastalarda, diüretik kullanılmasına bağlı hipokalemi ve plazma renin düzeyinde yükselme ile seyreden B artter sendrom u benzeri b ir tablo bildirilmiştir. 2. Ö ZEL BAZI D U R U M L A R IN TEDAVİSİ İn tra k ran y a l basınç yükselm esinin tedavisi: Osmotik diüretiklerden mannitol i.v. infüzyonla, kafa trav­ ması, beyin hipoksisi ve iskemisi, spontan intrakranyal kanama, beyin tümörleri ve infeksiyonlan gibi durumlarda meydana gelen beyin ödemi (şişmesi) ve intrakranyal basınç yükselmesini gidermek için kullanılır. Bu durumda azalmış olan beyin perfüzyon basıncını da yükseltir. Bu olaylann tedavisinde ikinci sıra tercihler arasındadırlar. İlk sıra tıbbi tedavide, hastanın 20°-30° kalkık durumda tutul­ ması, başın yana döndürülmesinin engellenmesi, uyukla­ ma ya da koma halindeki hastanın hemen intübe edilerek mekanik solunum başlatılması, sedasyon ve epileptik tuta­ rıkların tedavisi gibi daha çok destekleyici uygulamalar bulunur. Bu tutucu önlemler, cerrahi tedavinin yerini ala­ maz; mümkün olan durumlarda hematom veya absenin boşaltılması, tümörün çıkartılması ya da BOS’un drene edilmesi gerekir. Beyin tümörü veya absesi, menenjit ya da ensefalit varsa glukokortikoid uygulanır. Bunlarla düzel­ me olmaz ise osmotik diüretikler denenebilir. Yeterli düzelme olmazsa trometamol tampon solüsyonu ile ya da hipervantilasyonla alkaloz yaparak beyin damarlannda vazokonstriksiyon oluşturma gibi intrakranyal basıncı düşürebilecek yaklaşımlara başvurulur ve barbitüratlarla koma oluşturularak beyin fonksiyonları geçici olarak mini­ mum düzeyde tutulur. İntrakranyal hacmin yaklaşık % 80’ini beyin parenkiması, yaklaşık % 10'unu BOS ve geri kalan % 10'unu damarlar içinde dolaşan kan oluşturur. Beyinde ufak bir kitle oluşması ve hafif ya da orta derecede fokal veya glo­ bal ödem olması halinde, bu sayılan hacimlerden BOS ve kan akımı, fizyolojik m ekanizmalarla organizma tarafın­ dan kompanse edilir ve intrakranyal basınçta genellikle belirgin yükselme meydana gelmez. Beyin hacmi (duruma göre lezyonun hacmi dahil) ile intrakranyal basınç arasın­ daki ilişki lineer değildir, basınç-hacim eğrisi, eğimi hacim arttıkça dikleşen bir konkav hiperbol şeklindedir. Bundan dolayı kafa içindeki hacmin (veya kitlenin) belirli bir sınırdan sonra azıcık artması bile intrakranyal basınçta büyük yükselmeye yol açar (dekompanse durum). Olayı tersinden ele alırsak, intrakranyal basıncın arttığı durum­ larda osmotik diüretikler veya diğer araçlarla beyin ve BOS hacminin biraz düşürülmesi, artmış olan basınçta belirgin düşme yapar. Osmotik diüretik ilaç infuzyonunun basmç düşürücü etkisi dozlar yinelendiğinde giderek azalır. İlaçla ilgili kısımda belirtildiği gibi, bu ilaçlar bazen paradoksik



Diüretik İlaçlar



basınç yükselmesi yapabilirler. Beyin ameliyatlanndan önce, şişmiş olan beyin hacmini küçülterek cerrahi girişi­ mi kolaylaştırmak için ve ayrıca beyin cerrahisinden sonra sıklıkla görülebilen postoperatif beyin ödemini önlemek için cerrahi profîlaksi bağlamında da osmotik diüretikler kullanılır. Bunun dışında, intrakranyal basınç yükselmesi beklenen durumlarda profîlaksi amacıyla tavsiye edilmez­ ler. Osmotik diüretiklerin intrakranyal basıncın yükselme­ si durumunda basıncı düşürmeleri kuşkusuz olmakla bera­ ber, bu uygulamanın hastalığın klinik sonlanımım (ölüm, sekel bırakma gibi) olumlu yönde değiştirdiği konusunda yeterli klinik denemeler halen yapılmamıştır. Endolenfatik hidrops (MeniĞre sendromu): İç kulakta endolenfatik sıvı miktarının artmasına bağlı ve genellikle 178 saat süren periyodik vertigo nöbetleri ile seyreden bir hastalıktır. Nöbetler sırasında yükselen endo­ lenfatik basıncı düşürmek için ağızdan günde 50-100 mg hidroklorotiazid verilerek tedavi yapılır. Koruyucu olarak düşük sodyum diyeti (günde 2 g'dan az sodyum eşdeğeri tuz) uygulanır. 3. Ö D E M SİZ D U R U M L A R IN TEDAVİSİ Aşağıda belirtilen ve genellikle ödemsiz seyreden durumlarda diüretikler, kan basıncı, vücut sıvılannın pH'si, Ca2+ ve K+'dengesi ve göz üzerindeki etkileri nedeniyle kullanılır. Hipertansiyon tedavisi: Diüretikler antihipertansif ilaç olarak veya diğer antihipertansif ilaçlara yardımcı ola­ rak yaygın şekilde kullanılırlar. Bu amaçla en fazla kulla­ nılanlar tiazidler ve tiazid-benzeri diüretiklerdir. 38. Konuda bu kullanıma aynntılı olarak değinilmiştir. Metabolik alkaloz ve benzeri durumların tedavisi: Karbonik anhidraz inhibitörleri ve potasyum tutucu diüre­ tikler böbrekten asid itrahını azaltırlar ve plazma bikarbo­ nat düzeyini düşürürler. Hipervolemik (konjestif kalp yet­ mezliği olguları gibi) ve normovolemik olan metabolik alkalozlu hastalarda kullanılırlar. Kronik hiperkapni varsa, önce onun düzeltilmesi gerekir (bkz. 50. Konu). Kusma durumunda olduğu gibi alkaloza hipovolemi eşlik ederse tedavi için sodyum klorür verilmesi tercih edilir. Karbonik anhidraz inhibitörleri idrarla potasyum itrahında hafif ve kısa süreli bir artma yapmakla beraber meta­ bolik sistemik asidoza neden olduklan için potasyum iyonlannın plazmadan İskelet kası hücreleri içine geçişini artınrlar ve hipokalemik periyodik paralizinin belirtilerini düzeltirler. Yüksek irtifalı (3000 m'den yüksek) yerlere çıkıldığında hiperventilasyona bağlı olarak gelişen "akut dağ hastalığı" sendromunun tedavisi için asetazolamid veya asidleştirici bir tuz olan amonyum klorür kullanılır. Bu ilaçlar havanın oksijen düzeyinin azlığının yol açtığı hipoksemiye bağlı solunum merkezi stimülasyonu sonucu oluşan hiperventilasyonu azaltırlar ve respiratuvar alkalozu giderirler. Renal metabolik asidoz tedavisi: Tiazidler ve kıvnm diüretikleri böbrekten asid itrahını artınrlar ve plazma bikarbonat düzeyini yükseltirler ve renal tübüler asidoz dahil belirli bazı metabolik asidoz tiplerinin tedavisinde kullanılabilirler.



581



Hiponatremi tedavisi: Kıvnm diüretikleri, daha önce belirtildiği gibi hiponatremiye yol açarlar; öte yandan, paradoksik gibi gözüken bir yaklaşımla normovolemik ve hipervolemik hipotonik hiponatreminin tedavisinde kul­ lanılırlar. Bunun nedeni bu ilaçlann böbreğin idran kon­ santre etme yeteneğini azaltmalan ve vazopresinin idran konsantre edip plazmayı "dilüe" etmesini önlemeleridir. Bu nedenle kıvrım diüretikleri, uygunsuz antidiüretik hormon salgılanması sendromunda düşmüş olan natremiyi normale döndürebilirler. Ağır konjestif kalp yet­ mezliğinde de hiponatremi ile birlikte vazopresin salgılan­ masında artma vardır; bu durumda da furosemid ve ADE inhibitörleri hiponatremiyi normale döndürebilir. Yeni vazopresin antagonistleri de bu amaçla kullanılabilirler. Nonspesifık antagonist konivaptan, konjestif kalp yemezliği olan övolemik ve hipervolemik hiponatremili hastalar­ da hastane koşullannda kullanılmak üzere ABD Gıda ve İlaç Kurumu (FDA)’dan onay almıştır. Hiponatremiyi düzeltmek için i.v. hipertonik sodyum klorür solüsyonu infüzyonu düşünülebilir (bkz. 49. Konu); ancak dilüsyonel hiponatremi gibi hiponatremiye hipervoleminin eşlik ettiği durumlarda tek başına sodyum klorür solüsyonu verilemez. Bu durumda furosemid ile birlikte hipertonik sodyum klorür solüsyonu uygulanır. Furosemid, sodyum klorürün kabaca izotonik bir idrarla itrahına neden olur; buna karşılık, alman sodyum, fizyolojik su konsant­ rasyonundan daha derişik olduğundan, net olarak su kay­ bedilir. Hiperkalsemi ve hiperkalemi tedavisi: Furosemid ve diğer kıvnm diüretikleri Henle kıvrımının çıkan kaim kolunda kalsiyum reabsorpsiyonunu azalttıkları için hiperkalseminin tedavisinde kullanılırlar (bkz. 80. Konu). Adıgeçen ilaçlar böbrekten potasyum kaybını artırdıkların­ dan hiperkaleminin tedavisinde de kullanılırlar (bkz. 49. Konu). Anyon zehirlenmeleri ve diğer zehirlenmeler: Kıvrım diüretikleri bromür, iyodür ve florür gibi anyonla­ rın reabsorbsiyonunu da engeller ve bu iyonlann neden olduğu zehirlenmelerde zorlu diürez şeklinde uygulanarak vücuttan atılmalarını hızlandırır. Bu uygulamada eş zamanlı olarak fizyolojik şalin infüzyonu yapılarak hasta­ da hacim deplesyonu (kaybı) ve hiponatremi gelişmesine karşı önlem alınmalıdır. Böbreklerden elimine olan toksik maddelerin hızlı olarak atılmasını sağlamak amacıyla osmotik diüretiklerle de zorlu diürez uygulaması yapılabi­ lir. Diabetes insipidus tedavisi: Diabetes insipidus'un sık görülen klasik tipi vazopresin veya türevleri ile tedavi edi­ lir. Fakat hormon eksikliğine değil de toplayıcı tübüllerde hormon reseptörlerinin eksikliğine bağlı olan nefrojenik tipinde vazopresin etkisizdir. Nefrojenik diabetes insipi­ dus, tiazid diüretiklerle tedavi edilir. Bu ilaçlar nefronun suya geçirgen olmayan distal segmentlerinde sodyum klo­ rür reabsorpsiyonunu bloke ederek böbreğin dilüe idrar çıkarma yeteneğini azaltırlar ve izotonik hacim deplesyo­ nu yaparlar. Böylece oluşan hacim deplesyonu da glome­ rüler filtrasyon hızını düşürerek ve proksimal tübüllerden su ve tuz reabsorpsiyonunu artırarak söz konusu hastalıkta artmış olan idrar hacmini azaltır. Tiazidler hastalığın klasik tipinde de idrar hacmini azaltırlar.



582



43. Konu



TABLO 48.4 Diüretiklerin biyokimyasal yan tesirleri bakım ından karşılaştırılm ası Yan tesir Hipokalemi ve hipokalemik alkaloz Hiperkalemi Hiperglisemi Hiperürisemi Azotemi Hiponatremi Hiperkalsemi Hiperlipidemi



Tiazidler +



Furosem id 1 +



0



0



+ + + + + +



Spironolakton



Triam teren



0



0



+



+



+ + + +



+ + +



0



Nadir + + _ + î



0



0



0



?



?



+



1. Etakrinik asid ve bumetanid, furosemidle aynı biyokimyasal yan tesir kalıbını gösterirler; ancak hiperlipidemi yönünden fazla in­ celenmemişlerdir.



Nefrolitiyazis tedavisi: Kıvrım diüretiklerinin aksine tiazidler kalsiyumun tübüllerden reabsorpsiyonunu artıra­ rak idrarla itrahını azaltırlar. Bu nedenle idiopatik hiperkalsiüri’ye bağlı böbrek taşı oluşan hastalann tedavisi için kullanılırlar ve kalsiyum taşı oluşum sıklığım azaltırlar (bkz. 80. Konu). Ancak hiperkalsiürili hastada hiperparatİroidizm ve neoplazma gibi hiperkalsemi yapan bir durum varsa tiazidler hiperkalsemiyi kötüleştirir; bu durumlarda kullanılmamalıdırlar. Osteoporoz tedavisi: Tiazidlerin kalsiyum reabsorbsiyonunu artırıcı etkilerinden post menopozal osteoporoz tedevisinde de yararlanılır. Tiazid kullanan osteoporotik hastalarda kalça kınğı riski, kullanmayanlara göre daha düşük bulunmuştur. Bu etki diğer diüretiklerle görülmez. Glokom tedavisi: Açık-açılı glokom ve sekonder glo­ komda göz-içi basıncı düşürmek için ve aynca dar-açılı glokomda perioperatif dönemde, ağızdan asetazolamid veya diğer karbonik anhidraz inhibitörü ilaçlann uygulan­ ması ile uzun veya kısa süreli profilaksi yapılabilir. Göze lokal uygulanan preparatlar da (dorzolamid ve brinzolamid) vardır; bunlar beta-blokör ilaçlarla tedaviye yeterli yanıt vermeyen olgularda onlarla birlikte ya da beta-blo­ körlerin kontrindike olduğu glokomlularda tek başlarına



kullanılırlar. İntravenöz uygulanan mannitol hipertonik solüsyonlan glokom krizi sırasında artmış olan göz-içi basıncı düşürmek için kullanılabilir.



Diüretiklerin gruba özgü yan tesirleri Diüretikler ve hiponatremi gelişmesi: Diüretiklerin sodyum dengesini negatifleştirmesi ile hiponatremi gelişir. Dikkat edilmezse, hiponatremi yaşamı tehdit eden düzey­ lere ulaşabilir. Tiazidler kıvrım diüretiklerinden daha şid­ detli hiponatremiye yol açarlar. Kortikal "dilüe edici segmentte" etki gösteren tiazid diüretikler medüller hiperosmolaliteyi değiştirmediğinden, toplayıcı duktuslarda idra­ rın konsantre edilmesi için gerekli "ADH aracılı" su reabsorbsiyonunu etkilemezler. Sonuçta, idrardaki toplam sod­ yum ve potasyum, serumdaki toplamdan daha fazla olur ve hastanın su alımından bağımsız olarak hiponatremi geliş­ me riski artar. Kıvnm diüretikleri de hiponatremi yapar. Bu ajanlar, böbrek medüllasınm yanısıra kısmen kortekste de etki göstererek, idrarın hem konsantre hem de dilüe edilme kapasitesini bozarlar. Henle kulpundan reabsorbe edilen sodyum miktannın azalması sonucu medüllanın iç kısım­ larındaki hiperosmolar ortamın zayıflaması, toplayıcı kanallarda ADH aracılı su reabsorbsiyonunu azaltır ve İdrarın konsantre edilme kapasitesini düşürür. ADH'ye



TABLO 48.5. K linik yönden önemli, istenmeyen diüretik ilaç etkileşmeleri1 İlaç



D iüretik



Etkileşme



Glukokortikoidler ve mineralokortikoidler Aminoglikozidler Aminoglikozidler veya sefalosporinler Beta-blokörler



Tiazidler, kıvnm d .2 Kıvnm d. Kıvnm d. Tiazidler



Dijitaller Non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar Lityum Oral antikoagülanlar



Tiazidler, kıvnm d. Tiazidler, kıvnm d. ve K+- tutucular Tiazidler3, kıvnm d .3 Tiazidler3



Hipokalemİde artma Ototoksisitede artma Nefrotoksisitede artma Kan lipid, ürat ve glukoz düzeyleri üzerindeki istenmiyen etkilerin artması Dijital toksİsitesinde artma (hipokalemi olursa) Metne bkz.



Ek potasyum verilmesi Süksinilkolin klorür d-Tubokürarin-benzerleri D vitamini, kalsiyum müstahzarları Tetrasiklinler



K+-tutucular Kıvrım d. Tiazidler, kıvnm d. Tiazidler Olasılıkla hepsi



Plazma lityum düzeyinde artma Pıhtılaşma faktörlerinin konsantre edilmesi sonucu antikoagülan etkide azalma Hiperkalemide artma Kas felcinde artma Kas felcinde artma Hiperkalsemi Önceden böbrek hastalığı varsa azotemide artma



1. Kısmen AMA, 1986’dan alınmıştır. 2. Kıvrım d.: Kıvrım diüretikleri (furosemid, etakrinik asid, bumetanid vb.). 3. Diğer diüretik ilaçlarla da oluşması mümkündür.



583



Diüretik İlaçlar



karşı bir çeşit direnç gelişimi gibi kabul edilebilecek bu durum, hiponatremik etkiyi tamponlar. Ne var ki, hasta eğer kıvrım diüretikleriyle birlikte bol miktarda su içer ve toplayıcı duktuslara gelen fîltrat dilüe olur ise, hiponatremi gelişimi de hızlanır. Volüm deplesyonunun olması da ciddi hiponatremi riskini artınr. Gerek tiazidler, gerekse kıvrım diüretikleri ile tedavi başlangıcından itibaren ilk bir-iki hafta hiponatremik etki bakımından en riskli dönemdir. İlerleyen günlerde, diüretik varlığında oluşan yeni homeostatik denge bu riski azaltır. D iüretikler ve potasyum kaybı: Daha önce belirtilen renal etkileri sonucu diüretiklerin çoğu potasyum kaybını artınrlar ve hipokalemi oluştururlar. Eğer uzun süren uygulamalarda diüretikler kesintisiz değil de intermitent (fasılalı) bir şekilde alınırlarsa (örneğin furosemid veya hidroklorotiazid gibi kısa etkili diüretiklerin günde bir kez veya klortalidon gibi uzun etkili olanlann gün aşın ya da daha seyrek alınması gibi), hipokalemi daha az belirgin olur; böyle bir uygulama hipokalemiyi azaltırken, buna karşılık diüretik etkinlikle genellikte fazla bir azalma yap­ maz. Hipokalemi ağırsa (>3 mEq/L) mutlaka tedavi edilme­ li ve önlenmelidir. Orta derece kronik bir hipokaleminin (3-3.5 mEq/L), eğer hasta dijital veya bazı antiaritmik ilaç­ lan alıyorsa veya diğer bir nedenle aritmiye predispozisyonu varsa, tedavisi ve önlenmesi tavsiye edilir; bunun dışında orta derecedeki bir hipokaleminin rutin olarak tedavi edilmesi gereği tartışmalıdır. Hipokalemi tedavisi için 49. Konu'ya bakınız. Diğer ilaçlarla etkileşmeler: Diüretikler, görece yay­ gın görülen belirli klinik durumlarda sıklıkla kullanılan ilaçlar olduklarından diğer ilaçlarla etkileşmelerine sık rastlanır. Bunlardan klinik önemi olanlar Tablo 48.5'te gös­ terilmiştir. Siklooksijenaz inhibitörü aspirin ve diğer non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAlî'ler), böbrek kan akımı­ nı azalttıklan ve tiazidler ve kıvnm diüretiklerinin prostaglandinler aracılığı ile meydana gelen natriürezi artıncı etkilerini azalttıklan için diüretik etkiyi azaltabilirler. Bu etkileşme diüretik alanlarda, adı geçen ağn kesici ilaçlar verileceği zaman hatırda tutulmalıdır. Ancak indometasin ve ketoralak dışındaki NSAİİ'lerin diüretik etkiyi antagonize edici etkinliği genellikle belirgin olmaz. İndometasin ve olasılıkla diğer NS Alî'ler potasyum tutucu diüretiklerin hiperkalemi yapma risklerini artınrlar. NSAİİ'lerin nefro­ toksik etkinliği, diüretik ilaçlarla birlikte kullanıldıklannda artar. MÜSTAHZAR ÖRNEKLERİ 1. a)



b)



c)



KARBONİK ANHİDRAZ İNHİBİTÖRÜ MÜSTAHZARLARI: Asetazolamid müstahzarları: Dİazomid Tablet (Sanofi Aventis): 250 mg asetazolamid, 10 Tablet/kutu. Brinzolamid müstahzarları: Azopt Oftalmik Solüsyon (Alcon): %1 brinzolamid, 5 ml/şişe. Dorzolamid m üstahzarlan: Cosopt Oftalmik Solüsyon (MSD): % 2 dorzolamid (%0.5 timolol maleat ile kombinedir), 5 ml/şişe.



2. a)



b)



c) 3. a)



b) 4. a)



b)



c)



5. a)



TİAZİD GRUBU VEYA TİAZİD-BENZERİ İLAÇ MÜSTAHZARLARI: Hidroklorotiazid içerenler: i) Sadece hidroklorotiazid içerenler (üretilmiyor): ii) Hidroklorotiazid + Potasyum tutucu diüretik içerenler: Bak.: 4 a, 4 b ve 4 c. K lortalidon m üstahzarları: i) Sadece klortalidon içerenler: Türkiye'de şu anda müstahzarı pazarlanmamaktadır. ii) Klortalidon + beta-blokör içerenler: Atexal Film Tablet (Sandoz): atenolol ve klortalidonu 50 mg/12.5 mg ve 100 mg/25 mg içeren tablet, 30 tablet/kutu Tenoretic Film Tablet (Astrazeneca): atenolol ve klortalidonu 50 mg/12.5 mg ve 100 mg/25 mg içeren tablet, 28 tablet/kutu iii) Klortalidon (K )+ Rezerpin (R) İçerenler (sadece hipertan­ siyon tedavisinde kullanılırlar): Regroton Tablet (Novartis): 1 tablet 50 mg klortalidon ve 0.25 mg rezerpin içerir, 20 tablet/kutu İndapamid müstahzarı: Bak. 38. Konunun sonu. KIVRIM DİÜRETİĞİ MÜSTAHZARLARI: Furosemid müstahzarlan: Lasix Tablet (Sanofi Aventis): 40 mg furosemid,. 12 Tablet/kutu. Lasix Ampul (Sanofi Aventis): 20 mg fiırosemid/2 ml, 5 Ampul/kutu. Desal Tablet (Biofarma): 40 mg furosemid, 50 tablet/kutu Desal Ampul (Biofarma): 20 mg furosemid/2 ml, 5 ve 10 0 x2 ml ampul/kutu Bumetanid müstahzarları: Türkiye'de şu anda müstahzarı pazarlanmamaktadır. POTASYUM TUTUCU DİÜRETİK MÜSTAHZARLARI: Spironolakton müstahzarlan: i) Sadece spironolakton içerenler: Aldactone Tablet (Ali Raif): 100 mg spironolakton, 16 tablet/kutu Aldactone -A Tablet (Ali Raif): 25 mg spironolakton, 20 tablet/kutu ii) Spironolakton (S )+ hidroklorotiazid (H) içerenler: Aldactazid Tablet (Ali Raif): spironolakton ve hidroklorotiyazit 25 mg/25 mg ve 50 mg/50 mg içeren tablet, 30 tablet/kutu Amilorid müstahzarları (kombine): Moduretic Tablet (MSD): 5 mg amilorid ve 50 mg hidro­ klorotiazid içerir, 30 tablet/kutu Triamteren m üstahzarlan (kombine): Triamteril Tablet (Deva): 50 mg triamteren ve 25 mg hid­ roklorotiazid içerir, 20 tablet/kutu OSMOTİK DÜRETİK MÜSTAHZARLARI: Mannitol müstahzarlan: Mediflex %20 mannitol sudaki çözeltisi (EczacıbaşıBaxter): 100 ml, 150 ml ve 500 ml infüzyon torbası Bioflex (Osel) %20 mannitol enjektabl solüsyon, 100 ml ve 150 ml infüzyon torbası; %20 mannitol sudaki çözelti­ si, 500 ml infüzyon şişe Poliflex %20 mannitol sudaki çözeltisi (Polifarma): lOOml, 150ml, 250ml, 500mlve lOOOml



49. Konu SU VE ELEKTROLİT DENGESİ BOZUKLUKLARINDA KULLANILAN DİĞER İLAÇLAR S. Oğuz K ayaalp ve H akan S. Örer Giriş • Sıvı ve Elektrolit İdamesi İçin Gereken Günlük Miktarlar • Dehidratasyon ve Sodyum Dengesi Bozukluklan * Dehidratasyonlu ve Dehidratasyonsuz Hipematremilerde ve Hiponatremilerde Tedavi Yaklaşımları • Perioperatif ve Postoperatif Su ve Tuz Retansiyonu • De­ hidratasyon Durumlarında Kullanılan Sıvılar«Hiperhidratasyon Durumları • Spesifik İyonların Düzeyinin Değişmesi Hallerinde Kullanı­ lan Solüsyonlar • Potasyum Eksikliği ve Tedavisinde Kullanılan Solüsyonlar * Hiperkalemi ve Tedavisinde Kullanılan İlaçlar • Kalsiyum İyonu Eksikliğinde Kullanılan Solüsyonlar • Magnezyum İyonu Eksikliği ve Tedavisinde Kullanılan Solüsyonlar • Hipermagnezemi Du­ rumlarının Tedavisi • Müstahzar Örnekleri •



Vücudun normal hidratasyonu, içecekler ve yiyecekler içinde su alınışı (günde duruma göre 1500-2000 ml veya daha fazla) ve vücuttaki oksidasyon reaksiyonları sonu­ cunda su oluşumu (günde ortalama 350 ml) ile zorunlu su kaybı (idrar, feçes, ter ve duyumsanmayan buharlaşma şeklinde) arasındaki dengeye bağlıdır. Birçok hormonal ve nörojenik mekanizma, total vücut suyunu ve vücut suyu içindeki çözünmüş elektrolit ve diğer maddelerin (çözüntü/ “solute”) konsantrasyonunu (yani osmolaliteyi) dar bir fizyolojik aralıkta idame ettirmekle görevlidir. Bu homeostatik mekanizmaların bozulması veya dışardan fazla su veya elektrolit almakla bu mekanizmaların kapasitelerinin zorlanması, aşırı hidratasyon (hipo-osmolalite) veya de­ hidratasyon (genellikle hiperosmolalite ile birlikte) mey­ dana getirir. Vücut suyu, vücut ağırlığının erişkinlerde ortalama bir değer olarak % 60’ını oluşturur (70 kg ağırlığında bir eriş­ kinde yaklaşık 40 litre veya kg). Vücut suyunun miktarı yaş, cinsiyet ve vücut kas/yağ içeriği oranına göre küçük değişiklikler gösterir. Neonatlarda vücut ağırlığının yakla­ şık % 75’i kadardır, birinci yaş boyunca azalarak erişkinde­ ki düzeye iner. Erkeklerde, aynı yaş ve diğer benzer özellik­ teki kadmlardakine göre yaklaşık % 5 daha fazladır. Şiş­ manlarda, yağ dokusunun su içeriği diğer dokulara ve bu arada kas dokusuna göre daha az olduğu için vücut ağırlığı­ na göre su oranı % 60’tan düşüktür. Total vücut suyunun yaklaşık 2/3’ü (30 litresi) intraselüler kompartmandadır; bu, vücut ağırlığının % 40-45’ini teşkil eder. Vücut suyunun geri kalan 1/3’ü (13 litre) ektraselüler sudur. Ekstraselüler suyun büyük kısmı interstisyel sıvı kompartmanındadır; bu, vücut ağırlığının yaklaşık % 11—15 ’ini teşkil eder. Bu kompartmana üçüncü mekan (“third space”) adı da verilir. Ekstraselüler sıvıya dahil edilen intravasküler kompartmandaki sıvının (plaz­ manın) hacmi, vücut ağırlığının yaklaşık % 5’i (3.5 litre) kadardır. Vücut su içeriği böbreklerin etkinliği, susama meka­ nizması ve böbreklerin etkinliğinin kontrolunda önemli yeri olan ADH (antidiüretik hormon, vazopresin), renin-anjiotensin-aldosteron sistemi ve atriyal natriüretik



faktör ve diğer natriüretik peptidler yardımı ile sabit tutul­ maya çalışılır. Normal durumda ekstraselüler sıvının (plaz­ ma dahil) osmolalitesi* ortalama 290 mOsm/kg su kadar­ dır; 280 ve 300 mOsm/kg arasında ufak değişme göstere­ bilir. Suyun hücre membranından serbest olarak geçişi ne­ deniyle normal durumda intraselüler sıvının osmolalitesi de bu değere eşittir. İntravasküler kompartmandaki sıvının devamlı dolaşı­ mı sayesinde, sıvı kompartmanları kendi aralarında dina­ mik bir denge durumundadırlar. İntravasküler sıvı ile diğer kompartmanlardaki sıvı arasındaki bağlantı kapiler damar şebekesi düzeyinde sağlanır. Kapilerlerin arteriyel tarafın­ da hidrostatik basınç (kapiler kan basıncı), plazma protein­ lerinin sağladığı ve sıvıyı kapiler içinde tutmaya çalışan onkotik basınçtan daha yüksektir; bu nedenle kapilerlerin bu kısmında plazma suyu ve elektrolitler kapiler dışına sı­ zar ve kapilerlerin venöz tarafından kapiler içine döner. Çünkü venöz tarafta hidrostatik basınç düşer ve onkotik basınç ona göre daha yüksektir (bkz. 4. ve 47. Konu). Vü­ cut suyunun üç kompartman arasındaki dağılımı, hidrosta­ tik ve onkotik basınca katkıda bulunan etkenler normal ol­ duğu sürece, normal düzeyde kalır. Total vücut suyu mik­ tarındaki değişmeler klinik bakımdan bu miktarın kompartmanlara dağılımında olabilen değişmeleri de dikkate alarak değerlendirilmelidir. Osmolalite ve onun sağladığı osmotik basınç, üç sıvı kompartmanınm hacminin sabit kalmasını sağlar. İntrase­ lüler sıvıda osmolalite büyük ölçüde potasyum ve fosfat iyonları ile sağlanır. İnterstisyel sıvıda ve intravasküler sı­ vıda ise osmolalite büyük ölçüde, sodyum ve ona eşlik eden klorür iyonları tarafından sağlanır. İntraselüler sıvıda potasyumun ve ekstraselüler sıvıda sodyum iyonunun osmolaliteye katkısı % 50 dolayındadır. Plazmanın osmolalitesinin oluşmasında sodyum (ve ona sabit bir oranda eşlik eden klorür) iyonları yanında, üre ve glukozun da katkısı vardır; ancak bu iki maddenin mol başma osmotik etkinliği, sodyum ve klorürünkine gö­ re düşük veya çok düşüktür. Plazm a osmolalitesinin kaba­ ca aşağıdaki ilişkiye göre oluştuğu ifade edilebilir:



* Sıvıların osmotik durumu suyun kg’t başına düşen osmol sayısı şeklinde ifade edilirse osmolalite deyimi kullanılır; eğer aynı durum suyun litresi içindeki osmol sayısı şeklinde belirtilirse osmolarite deyimi kullanılır. Birinci ifade şeklinde total hacim, “1 litre + çözünmüş maddelerin göreceli ufak hacmi”dir; ikinci şekilde total hacim 1 litredir ve su hacmi bundan çözünmüş madde hacminin çıkarılması ile bulunan değerdir. Plazmanın osmolalitesi ve osmolaritesi yukarıdaki tanıma göre birbirine yakın olan değerlerdir; onun için bu iki deyim bazı kaynaklarda eşanlamlı olarak kul-



Su ve Elektrolit Dengesi Bozukluklarında Kullanılan Diğer İlaçlar



Plazma osmolalitesi (mOsm/kg)=l .86x(Na) +



2,8



^ + ^ ^ ° 2)



18



Burada (Na), plazma Na+ konsantrasyonu (mg/100 ml ola­ rak), (KÜA), kan üre azotu (mg/100 ml) ve (Glukoz), kan glukoz konsantrasyonu (mg/ 100 m l)’dir. Serumdaki Na+ konsantrasyonu ölçülmüşse 1.86 yerine 2 konulur. Plazma veya serumdaki çözüntü konsantrasyonu, osmolalite olarak ifade edilir. Çözünmüş durumdaki her bir partikül (iyon veya molekül osmolalite bakımından bir birimlik bir değere sahiptir. Örneğin glukoz bir birimlik değere sahiptir, sodyum klorür ise sodyum ve klorüre iyo­ nize olduğu için iki birimlik değere sahiptir. 1 mmol glu­ koz, 1 mosm/”kg su” değerinde osmol konsantrasyonuna sahiptir. Bir mmol sodyum klorürün osmol konsantrasyo­ nu ise yaklaşık 2 mosm/kg su’dur. Serumun osmolalitesi normal durumda 285-295 mosm/kg’dur. 1 mosm glukoz litrede 180 mg glukoza, 1 mosm üre nitrojeni litrede 28 m g’a eşittir. Fizyolojik bakımdan aktif, başka bir deyişle osmoz olayı bakımından etkili olan maddeler (osmolitler) hücre mebranınm geçir­ gen olmadığı, hücreye giremeyen osmolitlerdir. Sıvının vücut sıvı kompartmanları arasında yer değiştirmesi, antidiüretik hormon salgılanması veya plazmadaki çözüntülerin hipotalamustaki susama merkezini uyarması gibi fizyo­ lojik olaylarda etil alkol veya üre gibi hücreye kolaylıkla girebilen çözüntülerin bir Önemi yoktur (Fukagawa ve diğ., 2007). Bunlann plazmanın tonisitesine bir katkısı yoktur. TABLO 49.1 V ücut sıvılarının yaklaşık bileşimi (mmol/litre) Plazma İnterstisyel sıvı H ücre içi sıvı Oge 142 144 16 Na+ 150 4.5 4 K+ 0.001 2.5 2.5 Ca2+ 30 2 2 Mg2+ 4 103 114 c ı10 26 30 h c o 3“ 50 1 p o 4/ s o 4 1.5 25 40 6 Protein/asid 304 300 Toplam (yaklaşık) 300



SIVI ve ELEK TR O LİT DENGESİNİN İDAMESİ İÇİN GEREKEN GÜNLÜK MİKTARLAR Günlük su ve elektrolit atılımı (itrahı), yukanda belir­ tilen mekanizmalarla, yaklaşık olarak bu maddelerin gün­ lük alman miktanna eşit düzeyde tutulur. Bu eşitliğin sağ­ lanmasından birinci derecede sorumlu olan efektör organ böbreklerdir. Elektrolit aliminin gününe göre farklılık gös­ termesi nedeniyle, idrar içinde atılan günlük elektrolit mik­ tan fazla değişkenlik gösterir. Normal durumda ve bazı pa­ tolojik durumlarda vücuttan çeşitli şekillerde olan su ve elektrolit kaybı Tablo 49.2’de gösterilmiştir. Su dengesinden birinci derecede sorumlu olan antidiüretık hormon (ADH) ve sodyum dengesinden birinci de­ recede sorumlu olan renin-anjiotensin-aldosteron sistemi,



585



böbreklerden su ve sodyum reabsorpsiyonunu ayarlamak suretiyle ve hipotalamustaki susama merkezi su alimim ayarlamak suretiyle, vücudun total su hacmini ve total sod­ yum düzeyini, günlük alımın duruma göre fazla değişme­ sine karşın, normal düzeyin % l ’den fazla değişmesine olanak vermeksizin sabit tutarlar. Hipovolemik şok sırasın­ da olduğu gibi, plazma hacminin aşırı derecede azalması ADH, renin, anjiotensin ve aldosteron’un aşın derece sal­ gılanmasına yol açar; ADH ve anjiotensin’in yaptığı aşırı vazokonstriksiyon bu durumda renal kan akımım ileri de­ recede azaltır ve akut böbrek yetmezliği ile akut tübüler yetmezliğe neden olabilir. Fizyolojik sıvı yüklenmesi ile intravasküler hacmin normale döndürülmesi bu komplikasyonlan önler ve oluşmuşsa tersine çevirebilir. Bazı ameliyatların postoperatif döneminde veya hasta­ nın yiyecek ve içecekleri reddetmesi ya da benzeri durum­ larda ağızdan günlük su ve tuz alımı kesilirse, vücutta to­ tal su ve tuz miktannın normal düzeyde tutulması için dı­ şardan oral veya intravenöz replasman yapılması gerekir. Bu durumda vücudun günlük idame su ve tuz gereksinimi hesaplanarak uygulama yapılır. G ünlük idame su gerek­ sinimi hesaplanm asında vücut ağırlığı esas alınır. Vücut ağırlığının kg’ı başına verilmesi gereken su miktan: İlk 10 kg için 100 ml/kg İkinci 10 kg için 50 ml/kg ve daha yukansı için 20 ml/kg’dır. Buna göre 60 kg’lık bir insana, 100 x 10 + 50 x 10 + 20 x 40 = 2300 ml su vermek gerekir. İdame elektrolit gereksiniminde esas olarak sod­ yum, potasyum ve klorürün dikkate alınması ve bunların yerine konulması gerekir. Diğer elektrolitlerin eksikliği ya­ vaş gelişir ve birkaç günlük idame tedavisinde bunlann ve­ rilmemesi sorun yaratmaz. Doğaldır ki söz konusu durum­ larda günlük bazal eneıji tüketimini karşılamaya yetecek kadar glukoz verilmesi gerekir. Yukanda sayılan üç elekt­ rolitin 24 saatlik idam e gereksinimi, verilecek su miktan esas alınarak, diğer elektrolitlerin miktan ise vücut ağırlı­ ğı doğrudan doğruya dikkate alınarak aşağıdaki ölçeğe gö­ re saptanır: Na+ 3 mmol/100 ml su gereksinimi (örneğin su gerek­ sinimi 1000 ml ise 30 mmol) K+ 2 mmol/100 ml su gereksinimi Cl“ 2 mmol/100 ml su gereksinimi Ca 0.05-0.1 mmol/kg Mg 0.05 mmol/kg Fosfat 0.1 mmol/kg G ünlük bazal enerji tüketimi (basal energy expenditure) ve dolayısıyla gereksinimi, kabaca 25 kilokalori/kg’dır. Sepsis ve travmalı hastalarda 35 kilokalori/kg dü­ zeyine ve ağır yanıklı hastalarda 45 kilokalori/kg düzeyine çıkartılır. Bu konuda daha dakik hesaplamalar için H arris-B enedict denklemi ve istirahat halindeki eneıji tüketi­ mini hesaplamaya yarayan W eir formülü de kullanılabilir. P arenteral besleme gibi uzun süren uygulamalarda eneıji gereksiniminin glukoz yanında, kısmen proteinle de karşı­ lanması gerekir.



586



49. Konu



TABLO 49.2 Erişkinlerde fizyolojik durum da ve bazı patolojik durum larda günlük su ve elektrolit kaybı Kaybolm a şekli



İdrar



Elektrolit bileşimi veya kaybı (24 sa)



Kaybolan hacim/24 sa



Fizyolojik durum da N a + 75-170 mEq K+ 40-60 mEq CI" 115-145 mEq



Değişkendir; ortalama kayıp: 1000-1500 ml



Ter



Bileşimi: Na+ 50 mEq/L K+ 7 mEq/L CI" 40 mEq/L



Fazla değişkendir



Safra



Bileşimi: Na+ 150 mEq/L K+ 5 mEq/L Cl~ 100 nıEq/L HCO 3 40 mEq/L



Değişkendir



Duyumsanmayan buharlaşma (perspiratio insensibilis)



9-12 ml/kg (erişkinde 650-850 ml) Ateş yükseldiğinde her bir fazla derece için % 10 artar. Bazı patolojik durum larda Feçes içinde kayıp: Na+ 50-100 mEq/L K+ 20-40 mEq/L CI- 40-80 mEq/L



İshal



Aspire edilen veya kusulan mide suyu



Çıkarılan feçesin hacmi Ölçülür.



Na+ 20-116 mEq/L (ortalama: 60) pH ile doğru orantılı olarak değişir. K+ 5-32 mEq/L (ortalama: 9) CI- 50-154 mEq/L (ortalama: 100)



Çıkarılan mide suyu ölçülür.



DEHİDRATASYON ve SODYUM DENGESİ BOZUKLUKLARI



kasyon olduğu için sözü edilen retansiyon durumuna ileri­ de aynntılı olarak değinilmiştir.



Dehidratasyon



Başlıca üç tip dehidratasyon vardır ve bunların teda­ visi için kullanılacak sıvıların özellikleri farklılık gösterir.



Su ve sodyum dengesi bozukluklarının büyük bir bö­ lümü dehidratasyon şeklinde olur. Dehidratasyon vücut su hacminin azalmasıdır ve azalma genellikle üç kompart­ manda birden olur. Su hacminin azalmasma bazı durumlar­ da sodyum düzeyinde artma (hipematremi) veya azalma (hiponatremi) eşlik eder. Su kaybının, su alımından daha fazla olması, dehidratasyona götürür. Erişkinlerde fizyolo­ jik ve bazı patolojik durumlarda çeşitli yollardan günlük su ve elektrolit kaybı Tablo 49.2’de gösterilmiştir. Dehidratasyonun tersi olan hiperhidratasyon (su retansi­ yonu), ödemli hastalıklar sırasında sodyum retansiyonuna bağlı olarak gelişir. Ödemli hastalıklara, genellikle diüretik ilaçlarla tedavi edildikleri için 48. Konuda değinilmiştir; ileride bunlara sadece kısaca değinilecektir. Sık görülen di­ ğer bir durum, cerrahi girişimler sırasında ve ondan son­ ra gelişen, perioperatif ve postoperatif su ve elektrolit retansiyonudur; aynı durum travmaya bağlı olarak da ge­ lişir. Perioperatif ve postoperatif dönem, günümüzde has­ tanelerde sıvı tedavisinin rutin olarak kullanıldığı bir indi­



(i) İzotonik dehidratasyon: Su ve tuz kaybının eşde­ ğer oranlarda olması halinde oluşur. Ekstraselüler sıvının hacmi azalır, fakat osmolalitesi değişmez. İntraselüler sıvı hacmi değişmemiştir. Kusma, diyare ve gastrointestinal fistül gibi durumlarda oluşur. Aynca, kusma halinde meta­ bolik alkaloz ve ishal halinde metabolik asidoz gelişir. (ii) Hipertonik dehidratasyon: Ya elektrolit kaybı ol­ madan veya minimum derecede iken su kaybı (“serbest su kaybı”) olan durumlarda (primer su eksikliği) ya da su ali­ minin yetersiz olduğu durumlarda meydana gelir. Hiperto­ nik dehidratasyona hipernatremi eşlik eder; ancak nadi­ ren hipematremi, dehidratasyonsuz bir şekilde oluşabilir ve bu durum aşırı miktarda tuz alınması halinde ortaya çı­ kar, fakat böbrek fonksiyonları normal bir kimsede fazla tuz aliminin hipematremi, yapması zordur. Hipernatremi seram sodyum konsantrasyonunun 145 mEq/litre’nin üstü­ ne çıkması olarak tanımlanır. Ancak hipernatreminin kli­ nik yönden önemli belirtileri, natremi 160 mEq/litre sınınnın üstüne çıkmadan önce belirmez. Hipernatreminin



Su ve Elektrolit Dengesi Bozukluklarında Kullanılan Diğer İlaçlar



ciddi belirtilerinin altında yatan neden santral sinir siste­ mindeki interstisyel ve/veya intraselüler dehidratasyondur. Bu durumun başlıca belirtileri şunlardır: susama, konfuzyon, halusinasyonlar, akut kilo kaybı, cilt turgorunun azal­ ması, mukozalann kuruması, intrakranyal kanama ve ko­ ma. Bu belirtilerin bir kısmının gösterdiği gibi beyin hipernatremiye (ve ileride belirtildiği gibi hiponatremiye de) fazla duyarlıdır; her iki durum da nörolojik belirtilere yol açar. Hipematremi ve buna eşlik eden dehidratasyon mey­ dana geldiğinde, beyindeki nöronlar, koruyucu bir meka­ nizmayı çalıştırırlar ve idiojenik osmol’Ier ve osmolit’ler denilen yeni intraselüler organik çözüntü maddeler üret­ meye başlarlar. Sonuçta intraselüler osmolalite artınlır ve dehidratasyonun nöronlardan su kaybma neden olması mi­ nimal düzeye indirilir. Böylece, hızlı bir serebral dehidra­ tasyon ve onun beyin damarlarını kafatası kemiklerinin iç yüzünden ayırarak zedelemesi engellenir. Hipertonik dehidratasyona (hipernatremiye) yol açan durumlar Tablo 49.3’te gösterilmiştir. (iii) Hipotonik dehidratasyon: Elektrolit kaybımn kaybına oranla daha fazla olması halinde oluşur. Berabe­ rinde hiponatremi gelişir. Ekstraselüler sıvının hacmi ve osmolalitesi azalır; su hücre içine kaçar. Bu klinik durum aşağıda açıklanan hipovolemik hiponatremiye uyar. Hiponatremi ve tedavisi Hiponatremi serum sodyum konsantrasyonunun 135 mEq/litre’den aşağıya düşmesi olarak tanımlanır. Ancak klinik yönden önemli belirtiler 120 mEq/litre’nin altında ortaya çıkar. Olguların büyük bir kısmında hiponatremi dehidratasyonsuzdur. Hiponatremili olgulann çoğunda serum osmolalitesi azalmıştır, 280 mOsm/kg’ın altına düşmüştür; bu duruma hipotonik hiponatremi denilir. Diğer hiponatremili olgular­ da serum osmolalitesi normaldir (280-295 mosm/kg arasında) veya daha seyrek görülen olgularda serum osmo­ lalitesi artmıştır (295 mosm/kg’ın üstünde). Bu iki durum­ dan ilkine izotonik hiponatremi denilir ve plazmada kilomikron ve trigliserid düzeyinin arttığı hiperlipidemili ve protein konsantrasyonunun arttığı hiperproteinemili (pro­ tein düzeyi 10 g/ 100 ml’nin üstünde) olgularda görülür; bu durum aslında bir psödohiponatremi durumudur, plazma suyundaki Na+ konsantrasyonu normaldir, ikinci duruma hipertonik hiponatremi denilir ve aşağıda belirtilen yapay hiponatremi ile aynıdır. Hiponatreminin en sık görülen tipi olan hipotonik hiponatremi olgularında serum osmolalitesi 280 mOsm/kg sınırının altına düşmüştür; su hücre içine kaçmıştır, dehid­ ratasyon bulunabilir veya bulunmaz. Hipotonik hiponatre­ minin kan hacmi dahil ekstraselüler sıvı hacmindeki değiş­ meye göre 3 tipi ayırt edilir (Fukagawa ve diğ., 2007): (i) Övolemik (“euvolemic”) hipotonik hiponatremi: Dehidratasyon yoktur, ekstraselüler sıvı hacmi değişme­ miştir. Aşağıdaki durumlarda ortaya çıkar: uygunsuz ADH (antidiüretik hormon) salgılanması (UADHS) sendromu, postoperatif hiponatremi, hipotiroidizm, psikojenik poli­ dipsi (aşın su içme), aşın bira içme (bira potomanisi), uzun süren zorlu ekzersiz (triatlon ve maraton gibi), ACTH



587



eksikliği, idiyosenkratik diüretik reaksiyonu (özellikle tia­ zid diüretik alan yaşlılarda görülür, hiponatremi yanında hipovolemi değil, övolemi bulunur), idiyosenkratik ADE inhibitörü reaksiyonu (bundan önceki reaksiyona benzer, ADEİ’nin beyindeki anjiotensin I’in anjiotensin IFye dönüşmesini inhibe etmemesine ve onun da ADH salgılan­ masını artırmasına ve polidipsi oluşmasına bağlıdır), (ii) Hipovolemik hipotonik hiponatremi: Dehidratasyon, diyare ve kusma durumlarında olduğu gibi böbrek-dışı tuz kaybına (idrar Na+ konsantrasyonu 10 mEq/litre’nin altın­ dadır) veya böbrekten (renal) tuz kaybına bağlıdır (bu durumda idrar Na+ konsantrasyonu artmış olup 20 mEq/litre,nin üstüne çıkar). Bu durum diüretik ve ADE inhibitörü tedavisi sırasında, nefropatilerde, mineralokortikoid hormon eksikliğinde, serebral kaynaklı sodyum kaybı sendromunda görülür, (iii) Hipervolemik hipotonik hipo­ natremi: Konjestif kalp yetmezliği, siroz, ileri dönem böbrek yetmezliği ve nadiren nefrotik sendrom gibi ödem­ li hastalıklarda görülür. su UADHS sendromu: Arka hipofizden ADH salgılan­ masının fizyolojik uyancılan olan plazma ozmolalitesinin artması veya kan hacmi azalması gibi durumlar bulunma­ dığı halde gerekli olmadığı ve övolemi (normal sıvı hacmi) olduğu halde ADH (vazopresin) salgılanmasıdır. Bu uyancılardan başka santral sinir sisteminden ve göğüsteki baroreseptörlerden kalkan uyanlar da salgılamada rol oynar. Ayrıca ADH salgılanmasını düzenleyen hipotalamik meka­ nizmanın plazma osmolalitesine duyarlığının artması, başka bir deyişle normalde salgılama yapmayan subnormal osmolalitenin bile salgılamaya neden olması, özel bir deyimle “osmostaf’ın düşük osmolaliteye ayarlanması, ve lösemi, lenfoma ve osteosarkom dahil birçok malignite de UADHS sendromuna neden olur. Bazı psikozlar ve inme dahil SSS bozukluklannda, bazı akciğer hastalıklannda, ameliyat, ağn ve gebelik gibi stres durumlarında ortaya çıkar. Bu sendroma, serum osmolalitesinin azalması, idrar osmolalitesinin artması ve hiponatremi eşlik eder. Birçok ilacm UADHS sendromuna neden olması, farmakoloji açı­ sından birincil derecede önemli bir durumdur. Bu ilaçlar­ dan bazıları ADH üretimi ve salgılanmasını artırarak etki yapar. Bunlara örnek trisİklik ve serotonin gerialım inhibi­ törü antidepresan ilaçlar, monoamin oksidaz inhibitörleri, siklofosfamid ve vinkristin gibi antineoplastik ilaçlar, Ekstazi (MDMA) ve bazı nöroleptiklerdir. Diğer bazı ilaç­ lar ADH’nin böbrek üzerindeki etkinliğinin artınlması yoluyla etki yapar; bunlar arasında nonsteroidal antiinfla­ matuvar ilaçlar (NSAİİ’ler), karbamazepin, amiodaron, somastatin ve analogları ile klorpropamid ve tolbutamid gibi oral antidiabetikler bulunur. İzotonik hiponatremi, plazmada kilomikron ve trigli­ serid düzeyinin arttığı hiperlipidemili ve protein konsant­ rasyonunun arttığı hiperproteinemili (protein düzeyi 10 g /l00 ml’nin üstünde) olgularda görülür; bu durum aslın­ da bir psödohiponatremi durumudur, plazma suyundaki Na+ konsantrasyonu normal seviyelerdedir. Hiponatreminin bir diğer tipi daha seyrek görülen sahte (“factitious”) hiponatremidir. Hipertonik hiponat­ remi olarak da adlandınlır. Bu durum osmotik bakımdan aktif olan glukoz, osmotik diüretikler (örneğin mannitol)



588



ve i.v. radyokontrast ilaçlar gibi maddelerin intravasküler kompartmanda yüksek miktarda toplanmasına bağlıdır. Bu olay, plazmanın osmotik basıncını normale döndürmek için (i) interstisyel sıvının intravasküler kompartmana geç­ mesine ve (ii) plazmada sodyumun dilüe olmasına yol açar. Meydana gelen hiponatremi genellikle hafif derece­ dedir. Örneğin, hiperglisemili hastalarda kan glukozunun 100 mg/dl (5.3 mmol/litre) artması serum sodyum düze­ yinde sadece 1.6 mmol/litre kadarlık bir düşmeye yol açar. Sahte hiponatremide tedavi için, altta yatan bozukluk düzeltilir; direkt olarak hiponatremiyi düzeltmeye yönelik bir tedavi yapılmaz. Hiponatrem inin başlıca belirtileri, santral sinir sis­ teminde gelişen su zehirlenmesine bağlıdır. Apati, konfüzyon, ajitasyon, kesiklik, başağnsı, kas krampları, anoreksi, bulantı, konvülsif tutanklar ve koma görülebilir. Ayrıca dehidratasyonlu hiponatremide oligüri, anüri, şok ve taşikardi gelişir. Hiponatremi, suyun hücre içine çekilme­ sini kısmen engelleyen hücre içi ile dışı arasındaki osmo­ tik gradienti düşürdüğü için hücre ödemine yol açar. Bu, bütün hücrelerde olmakla beraber klinik belirtilerini esas olarak beyin üzerinden verir; çünkü bu organ kemiklerden oluşan rijid bir hazne içine hapsedilmiştir. Hiponatreminin gelişme hızı ile semptomatoloji arasında bir ilişki vardır; yavaş (günler içinde) gelişen hiponatremide vücudun adaptasyonu daha iyi olduğundan belirtiler de hafiftir, aynı miktarda hiponatreminin saatler içinde gelişmesi çok daha ciddi semptomlarla kendini gösterir. Adaptif değişiklikler sonucu intraselüler iyonların (K+ ve amino asidler gibi) kaybının artması, ödemin azalmasına veya ortadan kalk­ masına yol açabilir. H iponatrem i tedavisi: Hiponatremi olgularında serum sodyum düzeylerini yükseltmek için, öncelikle (i) altta yatan hastalığa yönelik tedavi (mümkün olduğunca) ve (ii) su kısıtlaması yapılır; bu önlemlerle birlikte, duru­ ma göre (iii) oral ya da parenteral sodyum klorür ve (İv) vazopresin reseptör antagonistleri verilir. Hiponatremi etiyolojisinden bağımsız olarak, klinik tablo ve hiponatremi­ nin oluş hızı da tedavi kararlannı etkiler. Genel ilke olarak, hiponatreminin hızlı olarak düzeltilmesi doğru değildir. Sodyum klorür solüsyonlarının hızlı i.v. infuzyonla veril­ mesi ve plazma Na+ konsantrasyonunun hızla yükselmesi, beyinde hücre büzülmesi ve nadir olarak osmotik demiyelinizasyon sendromu olarak da adlandırılan pons ve pons-dışı myelinoliz yapar. Menopoz öncesi kadınlar daha büyük risk altındadır. Kalıcı nörolojik bozukluklar gelişe­ bilir. Bu nedenle hipertonik sodyum klorür solüsyonu ile müdahale edilen, ağır kronik hiponatremi olgularında özel­ likle dikkatli olunmalıdır. Serum Na+ düzeyindeki artışın kronik olgularda 12 mmol/litre/gün, akut olgularda 20 mmol/litre/gün hızım geçmemesi ve bu sırada serum Na+ düzeyinin 2-3 saatlik aralarla ölçülmesi tavsiye edilir, Ödemli hastalarda, uygunsuz ADH salgılanması ve kronik böbrek hastalığında görülen övolemik ya da hiper­ volemik hiponatreminin tedavisinde su kısıtlaması en önemli müdahaledir, tike olarak, hasta çıkardığından daha az su tüketmelidir. Bu durumda genellikle günde ortalama 800 ml civarında olacak şekilde su alımı kısıtlanır. Bu has­ talarda hiponatremi genellikle yavaş geliştiğinden semptomatik olmayabilir.



49. Konu



Ödemli olmayan, hipovolemik ya da adrenal yetmez­ likli hastalarda tuz açığını kapatmak için sodyum klorür takviyesi yapılır. Bu amaçla parenteral replasmandan önce diyetle alman tuz artınlır ya da oral tuz tabletleri verilir. Semptomatik hiponatremi tedavisinde fizyolojik şalin infüzyonuyla natremi yükseltilir. Yükseltmenin saatte 1-2 mEq/litre’den ve ilk 2 günde toplam 18 mEq/litre’den daha fazla olmamasına dikkat edilir. Serum sodyum konsantras­ yonunun 125-130 mEq/litre düzeyine çıkarılması hedefle­ nir. Eğer serum osmolalitesi ile idrar osmolalitesi arasın­ daki fark idrar lehine iki katından fazlaysa, şalin infüzyo­ nu ile birlikte furosemid verilir. Sıvı kaybıyla giden hiponatremide şalin infüzyonu sorunu büyük ölçüde çözer. Azalan hacmi yerine koymak için fizyolojik şalin veya %0.45’lik (tuzu yanyarıya azal­ tılmış) şalin ya da laktatlı Ringer solüsyonu) kullanılır. İnfüzyon hızına dikkat edilmelidir. Kaybolan sıvının yeri­ ne konmasıyla ADH salgılanması da baskılanacağmdan, fazla suyun böbreklerden atılması da kolaylaşır. Ani gelişen (48 saatten daha kısa sürede) semptomatik hiponatremide hipertonik şalin infüzyonu yapmak gerekir. Bu tip durumlara genellikle aşırı performans gösteren atletler (örneğin maratoncular, triatloncular), psikiyatrik nitelikte primer polidipsi hastalan, ekstazi (MDMA) kulla­ nanlar ve cerrahi müdahale sonrası uygunsuz ADH salgı­ lanması olanlar gibi kronik zeminde bir hiponatremi öykü­ sü bulunmayanlarda rastlanır. Serum sodyum konsantras­ yonunun 120 mEq/L’nin altına düştüğü ve beyin ödemine sekonder hemiasyona kadar varan ciddi nörolojik semp­ tomlarla seyreden bu tip hastalarda %3’lük hipertonik şalin 100 ml hacimde i.v. bolus şeklinde verilebilir. Bu müdaha­ le ile serum sodyum konsantrasyonu bolus injeksiyon başı­ na 2-3 mEq/L artmlabilir (Stems ve diğ., 2009). Amaç, beyin ödemini geriletmek olduğundan bolus injeksiyon sayısına hastanın semptomları izlenerek karar verilmelidir. Sadece yorgunluk, başdönmesi gibi hafif semptomlarla seyreden hastalarda elektrolit değerlerini izleyerek, yavaş hipertonik (%3) şalin infüzyonu yapılması yeterli olur. Bu hastalarda natremi, miyelinolİz riskine karşı, günde en fazla 10 mEq/L artınlacak şekilde ayarlanır. Özellikle yaşlılarda, asemptomatik seyreden kronik hafif (120-129 mEq/L) hiponatremi durumlarında, natreminin düzeltilmesiyle zihinsel performansın arttığı görülmüştür (Renneboog, B., Musch, W., Vandemergel, X., Manto, M. U., & Decaux, G. (2006). Mild chronic hyponatremia İs associated with falls, unsteadiness, and attention defıcits. The American joumal of medicine, 119(1), 71 e71-78). Uygunsuz ADH salgılanması ile giden bu tip durumlarda vazopresin V2 reseptör antagonisti tolvaptanın etkili olduğu bulunmuştur. Ancak, serum sodium konsantrasyonu 130 mEq/L’nin altında seyreden terminal sirotik ya da konjestif kalp yetmezlikli hastalarda bu teda­ vi stratejisinin fayda etmediği dikkate alınmalıdır (Schrier ve diğ., 2006). Hiponatremi tedavisinde sodyum klorür eksikliğini telafi etmeye yönelik uygulamaya başlamadan önce hasta­ daki sodyum açığı yani eksikliği (defısiti) hesaplanabilir. Bunun için aşağıdaki formül kullanılır. Sodyum eksikliği (mmol) = [İstenen serum sodyum düzeyi-serum sodyum düzeyi (mmol/L)] x Total vücut suyu (kg)



589



Su ve Elektrolit Dengesi Bozukluklarında Kullanılan Diğer İlaçlar



İstenen serum sodyum düzeyi, normal düzey olan 140 mmol/L olarak kabul edilebilir. Toplam vücut suyu erkek­ ler için yağsız vücut ağırlığının %60’ı, kadınlar için %50’si olarak kabul edilir. Ancak, yenidoğanlarda daha fazla, yaşlılarda ise daha az olduğu dikkate alınmalıdır. Hiponatremi genellikle akut olarak meydana gelmediğin­ den eksikliğini yerine konulması, intravasküler aşın hacim yüklenmesini, akciğer ödemini veya akut konjestif kalp yetmezliğini önlemek için duruma göre birkaç gün boyun­ ca yapılabilir. H ipernatrem i ve tedavisi Aşın sodyum alımı ve aşırı su kaybı, eğer yeterince su alımı ile telafi edilemezse hipematremiye neden olur. Normal kişiler, söz konusu durumlarda susayarak su içe­ ceklerinden, hipernatremi gelişmez. Ancak yaşlılarda ve ADH yetmezliği olanlarda susama hissinin de azalmış olduğu unutulmamalıdır. Hipernatremi ile birlikte hiperto­ nik dehidratasyon da oluşabilir; ancak suyun hücrelerden intravasküler mesafeye kayması nedeniyle dehidratasyon geç ortaya çıkar. Ağır hiperosmolalite gelişmişse hipertermi, deliryum ve koma görülebilir (Fukagawa ve diğ., 2007). Aşın ekzersiz ile terleme ve solunumla, ishal halin­ de barsaktan, ya da glikozüriye bağlı böbreklerden su kaybı sonucu gelişen hipematremide idrarın osmolalitesi yükselir, 400 mosm/kg’ın üstüne çıkabilir. Hipernatremi serum sodyum konsantrasyonunun 145 mEq/L’nin üstüne çıkması olarak tanımlanır. Ancak hipernatreminin klinik yönden önemli belirtileri, natremi 160 mEq/L sınırının üstüne çıkmadan görülmez. Hipematreminin ciddi belirtileri santral sinir sistemindeki interstisyel ve/veya intraselüler dehidratasyona bağlı olarak ortaya çıkar. Bunlar arasında başlıca, susama, konfuzyon, halusinasyonlar, akut kilo kaybı, cilt turgorunun azalması, mukozalann kuruması, intrakranyal kanama ve koma bulunur. Beyin, hiponatremiye olduğu gibi hipematremiye de duy arlıdır; her iki durum da nörolojik belirtilere yol açar. Hipernatremi ve buna eşlik eden dehidratasyon meydana geldiğinde, beyindeki nöronlar, koruyucu bir mekanizma­ yı çalıştınrlar ve idiojenik osmol’ler ve osmolit’ler denilen



yeni intraselüler organik çözüntü maddeler üretmeye baş­ larlar. Sonuçta intraselüler osmolalite artırılır ve dehidratasyonun nöronlardan su kaybına neden olması minimal düzeye indirilir. Böylece, hızlı dehidratasyona bağlı sereb­ ral büzüşme sonucunda beyin damarlarının kafatası kemiklerinin iç yüzünden aynlarak zedelenmesi engelle­ nir. Hipertonik dehidratasyona (hipematremiye) yol açan durumlar Tablo 49.3 ’te gösterilmiştir. Hipematreminin düzeltilmesine yönelik tedavi hiper­ natremi ile birlikte hipovolemi veya övolemi ya da hipervolemi bulunmasına göre değişir. Hipovolemik hipematre­ mide i.v. infüzyonla hipoosmotik sıvı verilir ve verilecek sıvı miktarı aşağıdaki formülle bulunan su açığı (su defisiti) değerine göre belirlenir: Type equation here.Su açığı (L)= [(Serum [Na+] (mEq/L)/140)-1 ]xToplam vücut suyu (kg) Hipernatremi durumunda aynca hipovolemi de olabi­ leceğinden ağırlık hesabında % 10’luk bir hata payı dikka­ te alınmalıdır. Su açığının hesaplanması hipematremide kritik bir öneme sahiptir. Hastaların birçoğunda kayıp devam ettiğinden tedavi süresince kaybedilen miktar ve ter, solunum, gaita ve idrarla zorunlu olarak kaybedilen miktar da hesaplanmalıdır. Bir günden daha uzun süren hipernatremi, kronik ola­ rak kabul edilmelidir. Kronik hiponatremide olduğu gibi kronik hipematremide de serum sodyum düzeyleri agresif bir tedavi ile hızla normal düzeye getirilmeye çalışılmaz. Yukarıda açıklanan mekanizmalarla beyin dokusu hipernatremiye karşı adaptasyon geliştirdiği için osmolalitenin aniden düşmesi beyin ödemine yol açabilir. Ne var ki, hipematreminin hızlı düzeltilmesi, hiponatremi gibi mİyelinolİze yol açmadığından daha az tehlikelidir. Serum sod­ yum düzeyinde günde yaklaşık 10 mEq/L’Iik bir azalma hedeflenmelidir. Toplam su açığı ve azaltılması gereken sodyum miktan bilindiğinde, hedefe ulaşmak için günde kaç litre sıvı alınması gerektiği de hesaplanabilir. Hipovolemi ağırsa yani su eksikliği fazlaysa %0.9 sodyum klorür solüsyonu kullanılır. Bu sıvı her ne kadar



TABLO 49.3 Hipertonik dehidratasyona (su eksikliğine bağlı hipematremiye) yol açabilen başlıca durumlar A.



B.



C.



Yetersiz su alınması ile birlikte böbreklerden anormal derecede fazla su kaybolması (su kaybının yani su deplesyonunun sodyum kaybına göre fazla olması) 1. Diahetes insipidus: a) ADH yetmezliği, b) Nefrojenik (ADH’ye duyarsızlık), 2. Osmotik diürez: a) Mannitol ve diğer osmotik diüretiklerle tedavi, b) Aşırı glikozüri, c) Fazla protein, fakat az su alındığında olu­ şan üre diürezi, 3. Akut böbrek yetmezliğinin düzelme dönemi. 4. Hiperkalsemi 5. Hipokalemi 6 . Tedavi edilmeyen ağır diabetes mellitus Böbreklerin su tutma kapasitesinin normal, fakat su aliminin yetersiz olduğu durumlar: 1. Terleme ve duyumsanmayan buharlaşma ile aşın su kaybı (ekseriya bebekler ve komadaki veya dezoriyantasyon halindeki hastalar gibi içecek su sağlama olanağı bulunmayanlarda görülür). 2. Diyare (bazen)* 3. Devamlı kusma (bazen)* 4. Susama mekanizmasının bozulması 5. Aşın terleme Ağızdan aşın miktarda sodyum klorür alınması veya ileri derecede hipertonik tuz solüsyonlarının parenteral infüzyonu (aşırı su ve tuz yüklenmesi) (ödemli)



* Olgulann çoğunda izotonik veya hiponatremik dehidratasyon gelişir.



590



“fizyolojik” diye nitelenirse de hipematremik plazmaya göre nispeten daha hipoozmotiktir (308 mosm/kg). Natremi yeterince azaltılamamışsa bunun ardından yarı yarıya daha hipoosmotik olan %0.45’lik sodyum klorür solüsyonu verilir. Su eksikliği hafifse doğrudan bu hipoos­ motik solüsyon ve %5’lik glukoz solüsyonu uygulanır. Övolemik hipematremide ya ağızdan yeterli miktarda su vererek veya i.v. infüzyonla %5’lik glukoz solüsyonu verilerek Na+ itrahı artırılır. Glomerüler fıltrasyon hızı düşükse, tedaviye diüretik ilaç da eklenir. Bu takdirde diü­ retik tedavi böbrekten su kaybını artıracağı için ağızdan veya i.v. verilen sıvının miktarının artırılması gerekir. Dekstroz infüzyonu hiperglisemiye yol açabilir. Hiperglisemi de elektrolitten bağımsız su itrahını artıraca­ ğı için natremiyi düzeltmeyi geciktirebilir. Bu nedenle infüzyon hızı saatte 250-300 m l’yi geçmeyecek şekilde ayarlanmalıdır. Diabetik hastalarda hiperglisemi ciddi sorun yaratabileceğinden %5 yerine %2.5’luk dekstroz infüzyonu tercih edilir. Bunun için bire bir oranında dekstroz-salin infüzyonu aynı hattan gönderilebilir. Hipervolemik hipematremide, hipematremi ve hipervolemiyi birlikte düşürmek için %5’lik dekstroz infüzyonu ile birlikte i.v. furosemid verilir. Bu uygulama zorlu dıürez olarak da adlandırılır ve aşırı tuz yüklenmesine bağlı hipernatremide de faydalıdır. Hipematremisi olan hastaların çoğunda, özellikle ishal ve kusma ile seyreden olgularda, su açığının yanısıra hipo­ kalemi de bulunur. Zorlu diürez gibi uygulamalarda kulla­ nılan diüretikler de hipokalemiyi artırabilir. Tedavide ser­ best su gereksinimiyle birlikte potasyum takviyesi de düşünülmelidir. Perioperatif ve postoperatif su ve tuz retansiyonu Cerrahi girişimin ve ona eşlik eden anestezinin yaptı­ ğı stres ve benzer bir durum olan travma; nöroendokrin adaptif değişmelere yol açar (vazopresin, katekolamin, renin, anjiotensin, aldosteron, ACTH, kortizol, büyüme hormonu ve prolaktin salgılanmasında artma, sempatik hiperaktivite ve insülin salgılanmasında azalma gibi) (Sweny, 1991). Bu değişiklikler perioperatif ve postopera­ tif su ve tuz retansiyonuna ve oligüriye yol açar; bu durum tek sözcükle peri operatif retansiyon diye de adlandırıla­ bilir. Postoperatif idrar retansiyonu ve oligüriye karşı %0.9’luk şalin, %5’lik glukoz veya glukoz-salin karışımı­ na tercih edilir. Karışım halinde veya tek başına glukoz içeren solüsyon verilmesi, esas olarak su (ve enerji) yükleme demektir; büzülmüş ekstraselüler sıvıyı pek genişletemez, rutin olarak dikkatsizce kullanılırsa tehlikeli olabilir ve ağır postoperatif hiponatrem i gelişmesinin başlıca sorumlusudur. Glukoz solüsyonlan, eğer su kaybı terleme­ ye (ateşli postoperatif hastalar gibi) ve buharlaşmaya bağ­ lıysa tercih edilebilirler. Basit bir cerrahi girişim sırasında erişkin bir hastanın sıvı kaybı (sekestrasyon dahil), eğer replasman yapılma­



49. Konu



mışsa, 1 litre kadardır; büyük girişimlerde ise kayıp çok daha fazla olur. Perioperatif kaybı kestirirken, preoperatif kayıp da dikkate alınmalıdır. Replasman mümkün olduğu kadar erken yapılmalıdır ki nöroendokrin adaptif mekan izmalann harekete geçirilmesi minimum düzeyde tutulsun. Kaybolan sıvının türüne ve miktanna göre, perioperatif fizyolojik şalin gereksinimi 0.5-3 litre kadardır. Böyle bir uygulama ile postoperatif oligüri tümüyle önlenmez, fakat yeterli bir replasman yapılmışsa, oligürinin postoperatif akut böbrek yetmezliğine dönüşmesi önlenir ve önlenmeli­ dir. Plazma hacmini genişletmek için kolloid solüsyon ve­ rilmesi; verilen sıvının sirozlularda peritondaki asside kaç­ ması gibi özel durumlar hariç tavsiye edilmez; bu tür so­ lüsyonun akciğerde interstisyel sıvıyı artırma ve akut res­ piratuvar distres sendromuna eğilim yapma sakıncası var­ dır. Ameliyat sırasmda olan kan kaybının düzeltilmesi do­ ğaldır ki kan transfüzyonu ile yapılır. NATREMİDEKİ BOZUKLUKLARIN VE DEHİDRATASYONUN DÜZELTİLMESİNDE KULLANILAN SIVILAR 1. % 0.9’luk sodyum klorür solüsyonu (şalin): 154 mEq/L sodyum ve 154 mEq/L klorür içerir.* Fizyolojik serum veya fizyolojik şalin diye adlandırı­ lırsa da gerçekte fizyolojik bir sıvı değildir. Na+ ve Cl” içe­ riği plazmamnkinin epey üstündedir; fakat ekstraselüler sı­ vı ve alyuvarlar ile izoosmotiktir. Plazma, litresi başına yaklaşık 140 mEq Na+ ve 100 mEq Cl” içerir. Fazla mik­ tarda ve uzun süre fizyolojik şalin verilirse hiperklorem i ve buna bağlı asidoz gelişir. Böyle durumlarda asidozu ön­ lemek için fizyolojik serumun, hacminin yarısı k adar 1/6 m olar laktat solüsyonu ile karıştırılarak verilmesi tavsi­ ye edilir. İzotonik dehidratasyon hallerinin tedavisi için, özel­ likle Ca2+ ve K+ gibi spesifik iyonlann eksikliğinden veya asid-baz dengesinin bozukluğundan şüphe edilmeyen ol­ gularda, tercih edilir. 2. % 5’lik dekstroz solüsyonu: Hipertonik dehidra­ tasyon hallerinde, Özellikle ağız yolundan su alamayan (komada olduğu gibi) hastalarda, kullanılır. Dekstroz (glu­ koz) vücutta metabolize edilip kaybolur ve serbest kalan su, ekstraselüler ve intraselüler sıvı kompartmanındaki ek­ sikliği tamamlar. Primer su eksikliğinde, eksikliğin derece­ sine göre 3 litre veya daha fazla vermek gerekebilir. 3. % 3 veya 5’lik sodyum klorür solüsyonu: Hiper­ tonik bir solüsyon olduğundan hipotonik tipteki dehidra­ tasyon hallerinde kullanılır. 4. Dengeli solüsyonlar: Dengeli solüsyonlar, vücut sıvılannın elektrolit bileşimini taklit edecek şekilde, sodyum klorüre ilave olarak diğer elektrolitleri de içeren solüsyon­ lardır: Ringer solüsyonu: Sodyum klorür’e ilave olarak “fiz­ yolojik” konsantrasyonlarda K+ ve Ca2+ içerir. Bir litre so­ lüsyonda:



* Bir ekivalan (1000 mEq), atom veya molekül ağırlığının valansa bölünmesiyle bulunur. % mg olarak konsantrasyon değerini mEq/L olarak kon­ santrasyon değerine çevirmek için şu formül kullanılır: _ _ % mgx 10 x valans .... , mEq/L=~—----------------- (burada % mg = mg / 100 ml dır.) atom ağırlığı



Su ve Elektrolit Dengesi Bozukluklarında Kullanılan Diğer İlaçlar



8.6 g sodyum klorür (145 mEq Na+ ve CI") 0.3 g potasyum klorür (4 mEq K+ ve Cl- ) 0.33 g kalsiyum klorür (6 mEq Ca2+ ve CI") bulunur. Ringer solüsyonu her ne kadar elektriksel bakımdan nötr ise de vücut sıvılanndakinden daha yüksek konsant­ rasyonda klorür içerdiği için vücutta hafif asidleştirici etki­ si vardır. L aktatlı Ringer solüsyonu: Normal Ringer solüsyo­ nunun yukarda belirtilen hafif asidleştirici etkisini düzelt­ mek için, sodyum laktat ilave edilmiş şeklidir. Bileşimi aşağıdaki gibidir (litrede): 6.0 g sodyum klorür (103 mEq Na+ ve CI”) 0.3 g potasyum klorür (4 mEq K+ ve Cl~) 0.2 g CaCl2. H20 (2.7 mEq Ca2+ ve CI") 3.1 g sodyum laktat (27.7 mEq Na+ ve 1aktar) Asidoz ve hipokalemi ile birlikte olan şiddetli diyare olgulannda (kolera ve basilli dizanteri gibi) ve diğer asidoz + hipokalemi durumlarında kullanılabilir. Piyasadaki müstahzarlanna % 5 (litrede 50 g) dekstroz katılmıştır. İsolyte ve benzerleri: Magnezyum klorür ve kalevi­ leştirici olarak sodyum sitrat ile sodyum asetat içeren mo­ difiye R inger solüsyonudur. Bileşimi aşağıda belirtildiği gibidir (litrede): 5.0 g sodyum klorür (85 mEq Na+ ve Cl~) 0.75 g potasyum klorür (10 mEq K+ ve CI-) 0.35 g kalsiyum klorür (5 mEq Ca2+ ve Cl") 0.31 g magnezyum klorür (3 mEq Mg2+ ve Cl-) 6.4 g sodyum asetat (47 mEq Na+ ve asetat") 0.75 g sodyum sitrat (8 mEq Na+ ve sitrat-) 5. Dekstroz ve sodyum klorür solüsyonu: Dehidra­ tasyon tedavisi için kullanılmak üzere, dekstrozun, 0.9’luk sodyum klorür solüsyonu içindeki % 5’lik solüsyonu da yapılmıştır. Bu solüsyon alyuvarlarla izotonik değildir. Fa­ kat vücutta dekstroz metabolize olup kaybolacağından ekstraselüler sıvı kompartmanı üzerindeki etkisi % 0.9’luk sodyum klorür solüsyonununki gibidir ve içindeki dekst­ rozdan dolayı besleyici değeri vardır. İntravenöz infüzyon şeklinde uygulanır. Diğer b ir dekstroz ve sodyum klorür solüsyonu, doğrudan doğruya izotoniktir; % 4 dekstroz ve % 0.18 sod­ yum klorür (30 mEq/litre Na+ ve C r ) içerir. Dehidratasyon tedavisinde i.v. infuzyonla kullanılır. Müstahzan pazarlanmamıştır; DSÖ’nün temel ilaçlar listesine dahil edilmiştir. 6. O ral rehidratasyon sıvıları: Esas olarak, bebekler­ de akut diyareye bağlı dehidratasyon halinde kullanılmak üzere çıkanlmış dengeli solüsyonlardır. Dünya Sağlık Ör­ gütü (DSÖ)nün ve UNICEF’in tavsiye ettiği formül aşağı­ daki bileşimdedir (g/L). M adde g/L mmol/L olarak içerdiği iyonlar _______________________ ve glukoz_______________________ NaCl 3.5 Na+ 90 N aH C0 3 2.5 K+ 20 KC1 1.5 H C 03- 30 Glukoz 20 Cl" 80



Glukoz 100



591



Bu formül belirtilen tuzlann ve glukozun, verilmesi öngö­ rülen sıvı hacmine uyan miktarlannın, içme suyunda çö­ zülmesi ile hazırlanır. Bazı modifikasyonlan da yapılmış­ tır; bunlardan birine göre potasyum klorür % 50 artınlarak 2.25 g/L miktannda konulur; bunun hiperkalemi yapma potansiyeli vardır. Diğer modifikasyonlan 102. Konuda belirtilmiştir. Kusma nedeniyle ağızdan sıvı alamayan be­ beklerde oral solüsyon yerine uygun bir i.v. rehidratasyon solüsyonu ile tedavi yapılır. HİPERHİDRATASYON DURUMLARI Dehidratasyonun aksi hiperhidratasyondur. Ekstra­ selüler sıvı hacminin artması ile karakterizedir. Primer hiperhidratasyon (su zehirlenmesi), aşın antidiüretik honnon verilmesi ya da vücutta aşın veya uygunsuz salıverilmesi hallerinde görülür. Bu, hipotonik (hiponatremik) hiperhid­ ratasyondur. Tedavi için su alınması kısıtlanır. Akut serebral belirtiler ortaya çıktığında 50-150 ml % 5’lik sodyum klorür solüsyonu i.v. verilir. Hiperhidratasyonun izotonik şekli kardiyak, hepatik ve bazı renal ödem olgulannda gö­ rülür. Ödemli hastalıklarda hipotonik hiperhidratasyon da gelişebilir. Hiperhidratasyonun hipertonik (hipematremik) şeklî seyrek görülen bir durumdur; ağızdan aşırı miktarda tuz veya i.v. aşırı miktarda hipertonik tuz solüsyonu alın­ ması sonucu ortaya çıkar. Hiperhidratasyonun ilaçla teda­ visi, diüretik ilaçlarla yapılır. ÖZGÜL İYONLARIN DÜZEYİNİN DEĞİŞMESİ HALLERİNDE KULLANILAN SOLÜSYONLAR Potasyum eksikliği ve tedavisinde kullanılan solüsyonlar Potasyum intraselüler sıvıda yüksek, ekstraselüler sı­ vıda İse düşük konsantrasyonda bulunan bir iyondur. Hüc­ re ve doku içindeki potasyum deposunda değişme, plazma potasyum düzeyinde belirgin bir değişiklik olmadan da meydana gelebilir. İntravasküler mesafedeki potasyum, vücuttaki total miktann sadece % 0.4’ünü teşkil eder. Serum potasyum düzeyi düşmeye başlamadan önce, İntrasellüler potasyum deposu genellikle birkaç yüz mEq eksil­ miştir. Potasyumun hücreden dışan çıkması sodyum iyonu­ nun içeri girmesi olayına kenetli olarak aktif transportla oluşur. Ekstraselüler sıvıda hidrojen iyonu konsantras­ yonu arttığında (asidozda), potasyumun hücreden dışarı çıkması fazlalaşır. Bundan dolayı asidoz ile birlikte (kro­ nik böbrek yetmezliğinde olduğu gibi), genellikle hiper­ kalemi oluşur. Bunun aksi de doğrudur; nitekim sodyum bikarbonat veya laktat verildiğinde alkalozla birlikte hipo­ kalemi olur. Aynca vücutta potasyum deplesyonu yapan durumlar; hücrelere, kaybolan K+ yerine H+ girmesi ne­ deniyle metabolik alkaloz yaparlar. Hücre metabolizması da ekstraselüler sıvının potas­ yum düzeyini etkiler. Glikojenoliz (diyabet ketoasidozunda başlangıç döneminden sonra olduğu gibi), potasyumun hücreden dışan çıkmasını artınr ve kalemiyi yükseltir. Glukoz ve insülin aynı zamanda verildiğinde, glukoz kara­ ciğer ve kas hücresinde glikojen halinde toplanırken onun­ la birlikte potasyum iyonu da ekstraselüler sıvıdan hücre



592



içine çekilir; kalemide azalma olur. On gram glikojen olu­ şumuna, aşağı yukarı 3 mEq potasyumun hücre içine gir­ mesi eşlik eder. Protein sentezinde de benzer bir durum gö­ rülür. Şöyle ki protein sentezi sırasında bir gram protein azotuna karşılık 3 mEq potasyum hücre içine girer. Bu ne­ denlerle intravenöz besleme sırasında potasyum gereksini­ mi artar. Vücut potasyum dengesinin ayarlanmasında en önemli rolü böbrekler oynar. Böbreklerden idrar içinde günde aşağı yukarı 50 mEq potasyum atılır. Plazmadaki potasyumun tümü glomerüllerden filtre olur. Ültrafıltrattaki potasyum proksimal tübüllerde tamamen veya tama ya­ kın derecede reabsorbe edilir. Potasyumun kandan uzak­ laştırılması, esas itibariyle distal tübüllerden ve toplayıcı tübüllerden salgılanma suretiyle olmaktadır. Bu olay kıs­ men aldosteron’un kontrolü altındadır. Potasyumun bu tü­ bül segmentlerinden lumene salgılanması, H+ salgılanma­ sı ile birlikte ve lumendeki Na+ ile değiş-tokuş suretiyle olur (bkz. 48. Konu). Bu nedenle K+ ve H+ salgılanmak üzere birbirleriyle yarışırlar ve bundan dolayı potasyum dengesi ile asid-baz dengesi arasında bir etkileşme var­ dır. Şöyle ki: (i) Alkalozda K+ itrahı artar ve proton tasar­ ruf edilir, (ii) Hipokalemi, kendi başına alkaloza yol açabi­ lir; çünkü tübüllerden H+ kaybını artırır ve ayrıca, yukarı­ da belirtildiği gibi, hücre içine H+ kaçışım artırır, (iii) Me­ tabolik asidozda ve geç olarak respiratuvar asidozda böb­ rekte yukardakinin tersi olur yani H+ kaybı artar ve buna karşılık K+ retansiyonu olur. Böbreklerden potasyum itrahı; nefronun potasyum sal­ gılayan kısmının proksimalindeki bölümlerinde Na+ reabsorpsiyonunun azalması (tiazid veya furosemid alanlarda olduğu gibi) veya kişinin aşırı sodyum alması sonucu artar (bkz. 48. Konu). Çünkü potasyum salgılayan segmente aşı­ rı Na+ yüklenmesi değiş-tokuşu hızlandırır. Bu nedenle uzun süreli veya masif miktarda i.v. izotonik potasyumsuz sıvı verilmesi de potasyum gereksinimini artırır. Aşırı düşük sodyum diyetinde olan kimselerde olduğu gibi toplayıcı tübüle erişen filtrattaki sodyum miktarı çok azalırsa veya kaybolursa aldosteron salgılanmasının ref­ leks olarak artmasına karşın, potasyum yeterince salgılanamaz ve potasyum retansiyonu olabilir. Yiyeceklerde alınan potasyum azaltıldığında, böbrek bu duruma çabuk adapte olamaz ve normalde günlük itrah edilen miktardaki kadar potasyumu (özellikle aldosteronizm hallerinde) günlerce itrah etmekte devam eder. Serum potasyum konsantrasyonunun normal sınırları 3.5-5.5 mEq/L olarak kabul edilir. Serumdaki konsantras­ yon 3.5 mEq/L’den azsa hipokalemi ve 5.5 mEq/L’den (plazma konsantrasyonu 5.0 mEq/L'den) fazla ise hiper­ kalemi mevcuttur. Hipokalemi: Genellikle beslenme güçlüklerinde olduğu gibi, ağızdan alışın azaldığı veya böbreklerden ya da gastrointestinal kanaldan kaybın arttığı aşağıdaki durumlarda ortaya çıkar: (i) Potasyum aliminin azal­ ması: Potasyumsuz parenteral sıvılarla uzun süreli veya masif replasman yapılması, vücuttan bir miktar potasyu­ mun (günde 20 mEq veya daha fazla) kaçınılmaz olarak atılmaya devam etmesi nedeniyle hipokalemi yapar. Yaşlılar ve alkoliklerde diyetle potasyum alımı azaldığın­



49. Konu



dan, bunlarda hipokalemi gelişebilir, (ii) Gastrointestinal kanaldan kaybın artması: Uzun süren ve/veya şiddetli ishal barsaktan kaybı artırarak hipokalemi yapabilir, (iii)Alkaloza yol açan çeşitli durumlar: Pilor stenozu ve uzun süren kusmaya neden olan diğer durumlarda mide hidroklorik asidinin uzun süreli kaybı metabolik alkaloza neden olur. Metabolik alkaloz hücre içine K+ girişini artı­ rarak ve böbrekten K+ kaybını artırarak hipokalemi yapar. Aynı durum respiratuvar alkalozda da meydana gelir. Barsak suyu potasyum iyonundan zengin olduğundan (ince barsak salgısında 5-20 mEq/L ve kalın barsak salgı­ sında 30-40 mEq/L), ağır ve/veya kronik ishaller ve kro­ nik olarak laksatif ilaç kullanılması (laksatif ilaç kötüye kullanımı) da hipokalemiye neden olur. Ayrıca uzun süren ishal, ekstraselüler sıvı kompartımanını büzmesi ve buna bağlı olarak ikincil (sekonder) aldosteronizm oluşturması nedeniyle, böbrekten ve hatta kalın barsak mukozasından K+ kaybını artırdığı için de hipokalemiye yol açar, (iv) Renin-anjiotensin-aldosteron etkinliğinin artması sonu­ cu böbrekten potasyum kaybının artması: Dolaşan kan hacminin ve ekstraselüler sıvının azalmasına yol açan durumlar (güçlü diüretiklerle yoğun diüretik tedavisi ve ağızdan diyetle alman sodyumun 75 mmol/gün’ün altına düşecek şekilde azalması gibi durumlar) böbrekte renin salgılanmasını artırıp aldosteron düzeyini yükseltir. Bu da böbrekten K+ kaybını artırır; bu nedenle düşük sodyum diyeti sırasında günlük sodyum alımı 75-100 mEq ara­ sında tutulmalıdır. Aynı durum vücutta aldosteron salgısını artıran hastalıklarda da (primer aldosteronizm, Cushing hastalığı ve karaciğer sirozu gibi) görülür. Ayrıca gluko­ kortikoid ve özellikle mineralokortikoid ilaçlar gibi aldosteron-benzeri etkinlik gösteren ilaçlarla tedavi de aynı mekanizma ile hipokalemi oluşturabilir. İlginç olarak meyan kökü ekstresi, içerdiği glisirizinik asidin endojen kortikosteroid etkinliğini artırması nedeniyle, uzun süreli kullanımda hipokalemi oluşturabilir, (v) Diüretik ilaçlar­ la ve diğer bazı ilaçlarla tedavi sırasında bu ilaçlann direkt renal etkileri sonucu böbrekten potasyum kaybının artırılması: Tiazidler, furosemid ve bumetanid gibi orta veya yüksek güçlü diüretik ilaçlar, yukanda belirtildiği gibi, aldosteron salgılanmasını artırmalarına ilave olarak distal tübül ve toplayıcı kanallar üzerindeki etkileriyle de hipokalemiye yol açarlar. Günde 50 mg veya daha yüksek dozda uzun süre hidroklorotiazid alan hastaların % 20-30’unda 3.0-3.5 mEq/L düzeyinde bir hipokalemi oluştuğu bildirilmiştir (Knochel, 1984); bu hastalann yak­ laşık % 5’inde kalemi 3.0 mEq/L’nin altında bulunmuştur. Tiazid-benzeri bir diüretik olan klortalidonu günde 50 mg dozunda uzun süre alan hastaların yaklaşık yarısında, kale­ mi 3.0-3.5 mEq/L aralığına iner. Diüretik olmayan bazı ilaçlar da (amfoterisin B ve karbenisilin gibi) hipokalemi­ ye neden olabilirler, (vi) Hiponatremiye bağlı sekonder hipokalemi: Hiponatremi durumunda nefronlarda, sodyu­ mu vücutta tutmaya yönelik reabsorpsiyon mekanizmaları aşırı etkinlik haline sokulur; bu durumda sodyumla değiş­ tokuş sonucu potasyum ve hidrojen iyonlarının lumene salgılanması artar. Reabsorbe edilen her bir 3 mEq sodyum için 2 mEq potasyum ve 1 mEq hidrojen vücuttan kaybo­ lur. Sözkonusu değiştokuşun artırılması renal karbonik anhidrazın etkinliğinin artırılmasına bağlıdır. Sonuçta



Su ve Elektrolit Dengesi Bozukluklarında Kullanılan Diğer İlaçlar



bikarbonat vücutta tutulur, klorür kaybı artar ve alkaloz gelişir, (vii) Ayrıca hipokalemi, total vücut potasyum mik­ tannda deplesyon olmaksızın K+’un ekstraselüler mesa­ feden intraselüler mesafeye translokasyonu nedeniyle meydana gelebilir. Bu olay asid-baz bozukluklan sırasın­ da ortaya çıkabilir. Hipokalemi belirtileri: Potasyum, aksiyon potansiye­ li oluşumunda önemli rol oynayan bir iyon olduğu için, eksikliğinde iskelet kası, kalp kası ve diğer kardiyak hüc­ reler ve düz kaslar gibi eksitabl hücrelerin çalışması bozu­ lur. Ekstraselüler potasyumun azalması, intraselüler-ekstraselüler potasyum oranını büyütür. Bu da hücrenin daha hiperpolarize olmasına yol açar, uyarılabilirliğini azaltır. Sonuçta kas kontraktilitesi zayıflar, çizgili kaslarda güç­ süzlük yani “malez” gelişir. Hipokalemi ileri derecede ise gevşek paraliziye, tendon reflekslerinin kaybına ve paralitik ileusa yol açar. Ekzersiz sırasında iskelet kasından salı­ verilen potasyum vazodilatasyona sebep olarak lokal kan akımının artmasını sağlar; hipokalemi durumunda salıveri­ len potasyum azalacağından vazodilatasyon olmaz ve doku perfüzyonu yetersiz kalır. Bunun sonucunda miyopa­ ti ve ileri evrede rabdomyoliz meydana gelir. Hipokalemiden en fazla etkilenen organlardan biri kalptir. Bu durum, myokard ve diğer kalp hücrelerinde isti­ rahat membran potansiyelini düşürür (daha az negatif duruma getirir). Kalbin hiperpolarizasyonunu yavaşlatır ve aksiyon potansiyeli süresi ile refrakter periyodu uzatır. İletimi yavaşlatabilir; böylece “re-entry”ye zemin hazırlar. Otomatisiteyi artırır ve eksitabiliteyi azaltır. Serum düzeyi 3.0 mEq/L’nin altına indiğinde; hipokalemiye bağlı, acil durum yaratan aritmiler ortaya çıkar. Yukarıda belirtilen temel kardiyak etkileri nedeniyle hipokalemi, derecesİne-bağımlı EKG değişiklikleri de yapar. Hipokaleminin yan tesirleri ve yarattığı klinik sorunlar Tablo 49.4’te özet­ lenmiştir. Hipokaleminin tedavisi: Hipokalemi tedavisinde ilk önlem, mümkünse, ona yol açan primer durumun düzeltilmesidir. Ondan sonra potasyum solüsyonları ile tedaviye geçilir. Diyareye bağlı hipokalemi oral rehidratasyon sıvılan ile önlenebilir. Hipokalemi durumunda plazmadaki potasyum eksikli­ ğine hemen hemen daima intraselüler potasyum depo­ sundaki eksiklik eşlik eder. Depodaki eksikliği giderebil­ mek için görece fazla miktarda potasyuma gerek vardır. Serum potasyum düzeyinde 0.3 mEq/LTik bir düşüş, vücut potasyum depolarında kabaca 100 mEq’lık bir azalmaya karşılık gelir. Dışarıdan verilen potasyum, intraselüler kompartmana yavaş girdiği için potasyumun veriliş hızı önemlidir; hızlı verme plazmada geçici fakat tehlikeli ola­ bilen hiperkalemiye neden olabilir. Bu nedenle aşağıda belirtildiği gibi, potasyum, hiperkalemi yapmayacak kadar yavaş bir hızda verilmelidir. Potasyum tuzları i.v. infüzyonla veya ağızdan verilebi­ lir. Oral tedavi tercih edilir. Ancak, kalp hastalığı olanlar­ da, yaşlılarda ve hızlı gelişen ciddi hipokalemide tedavi hızlı şekilde başlatılmalı ve hasta iyi monitorize edilmeli­ dir. İntravenöz infüzyonla K+’un veriliş hızı, akut dijital intoksikasyonu hariç, 10 mEq/saat’i geçmemelidir. Aynca periferik venlere bundan daha hızlı potasyum verilmesi



593



injeksiyon yerinde dayanılmaz derecede ağrıya ve flebite neden olabilir. Uygulama genellikle potasyum tuzunu, % 5’lik dekstroz solüsyonu içinde dilüe etmek suretiyle yapı­ lır. Solüsyon litrede 10 mEq’den fazla K+ içermemelidir. Uygulama, EKG ve serum K4- düzeyi periyodik olarak izlenmek suretiyle ve düzey 3.8-4.0 mEq/L’ye çıkana kadar sürdürülür. Hipokalemi eğer hiponatremiye bağlı ise, tabloya hemen hemen daima alkaloz eşlik eder. Bu durumda, mut­ laka altta yatan hiponatremi ve alkaloz da düzeltilmelidir. Replasman için, alkalozu düzeltici etkisi nedeniyle potas­ yum klorür tuzu tercih edilir. Hipokalemiye bazen hipofosfatemi de eşlik edebilir. Bu durumda tedavide fosfat tuzu tercih edilmelidir. Asidozla giden hipokalemide de bikarbonat ya da laktat tuzları tercih sebebidir. Magnezyum eksikliği sodyum-potasyum ATPaz’ı durdura­ rak hücreden potasyum kaçışına sebep olur. Hipomagnezemi distal tübülden K+ salgılanmasını artıra­ rak da hipokalemi yapabilir. Bu nedenle, magnezyum eksikliğinde potasyum düzeylerinin de izlenmesi gerekli­ dir. Bu durumda, eğer magnezyum eksikliği düzeltilmezse hipokalemi de düzelmez. Hafif olgularda (serum düzeyi 2.5 mEq/L’den fazla) oral yoldan potasyum klorür verilerek hipokalemi düzelti­ lebilir. Ancak, bir kerede 20 mEq’dan ve bir günde 80 mEq’dan fazla potasyum verilmemelidir; aksi takdirde kusma ve diğer gastrointestinal tahriş belirtileri sık olarak ortaya çıkar. Ayrıca potasyum klorür solüsyonunun tadı­ nın, solüsyona tatlandırıcı maddeler katılsa bile, kötü olması sorun oluşturabilir; enterik-kaplı tabletler ya da balmumu matriks içinde yavaş salimli tabletler bu sakınca­ yı ortadan kaldırırsa da bu tabletlerin her birinin yaklaşık 7.7 mEq gibi düşük miktarda potasyum içermesi fazla miktarda replasman yapılacağı zaman pratik yönden zor­ luk yaratır. Potasyum klorür içeren oral preparat Türkiye’de pazarlanmamıştır, majistral reçete olarak ecza­ nelerde toz ya da şurup olarak hazırlatılabilir. Türkiye’de halen, ağızdan potasyum sitrat tablet ve potasyum karbo­ nat ve sitrat kombine tablet şeklinde müstahzarlar bulun­ maktadır. Tablet şeklindeki katı potasyum preparatlannın önemli bir sakıncası, bazen barsak ülseri ve onun nedbeleşmesi sonucu barsak stenozu yapabilmeleridir. Bu nedenle solüsyon halinde kullanılmaları tavsiye edilir. Çeşitli meyveler ve meyve ve sebze suları da oldukça yük­ sek konsantrasyonda potasyum içerirler; domates suyu hariç diğerlerinin sodyum konsantrasyonları düşüktür. Portakal suyunun 100 m l’sinde 5-6 mEq ve bir muzda 15 mEq potasyum bulunur. Meyve suları potasyum klorürü suda çözmek için kullanılabilirler. Sofra tuzu olarak kulla­ nılan bazı ürünlere, içeriğindeki sodyum miktarının azal­ tılması amacıyla potasyum klorür eklenmiştir. Böbrek yet­ mezlikli hastalar, hiperkalemi riski nedeniyle bu ürünler­ den tüketmemelidir. Fazla miktarda potasyumun ağız yoluyla alınması kann krampı ve diyare yapabilir. Potasyum eksikliğinin düzeltilmesi için aşağıdaki sıvılar kullanılır: 1. Potasyum klorür solüsyonları: İzotonik potasyum klorür solüsyonu % 1.14’lüktür. Acil durumlarda 5



594



49. Konu



TABLO 49.4 Potasyum eksikliğinin yol açtığı klinik sorunlar I. Kardiyovasküler sistem: I.



Atrial ve ventriküler aritmiler: Re-entry olaylan, iletimin yavaşlaması, ventriküler “escape” ritmleri, 2. Dijital toksisitesinin artması, 3. Myokard infarktusundan sonra komplikasyon riskinin artması: Ventriküler taşikardi veya fibrilasyon ve iskemi olasılığının artması. 4. Ortostatik hipotansiyon: Postüral değişikliklerin yaptığı refleks kalp uyarılmasının azalması, katekolaminlere ve anjiotensine presör yanıtın azalması.



II. İskelet kası: 1.



Miyalji, 2. Güçsüzlük, 3. Kramplar (ekzersiz sırasında belirginleşir). 4. Felç, 5. Akatizi, 6 . Rabdomyoliz ve myoglobinüri, 7. Serumda kasla ilişkili enzim düzeyinin (kreatin kinaz, AST, aldolaz) yükselmesi.



III. Düz kas: 1. Hipodinamik ileus. 2. Üreter peristaltizminin azalması . IV. Metabolizma: 1. Karbonhidrat metabolizmasında bozukluk: Kas glikojen içeriğinin ve sentezinin azalması, gizli diyabetin meydana çıkması, diya­ betli hastada glukoza dayanıksızlığın (intoleransın) artması, hiperglisemi sırasında refleks insülin salıverilmesinin azalması, 2 . Hiperkalsemi ve hipomagnezemi, 3. Hiperlipidemi, 4. Aklorhidri, 5. Impotens. 6 . Böbrekteki hiperamoniemi sonucu terminal karaciğer hastalarında hepatik ensefalopati ve koma V. Böbrekler: 1. İdrarın konsantre edilme kabiliyetinin bozulması (nefrojenik diabetes insipidus) 2. Amonyak üretiminin artması (protein sen­ tezinde azalma ve negatif azot dengesi) 3. Bikarbonat reabsorbsiyonunun artması 4. Sodyum reabsorbsiyonunda bozulma 5. Hipokalemik nefropati (piyelonefrit riskinin artması) 6 . Renal hipertansiyon (piyelonefrite ikincil)



ml/dakika hızını geçmemek koşuluyla yavaş İntravenöz injekte edilebilir. Potasyum klorür’ün % 5 Tik glukoz solüsyonu içindeki % 0.2 veya % 0.3 Tük solüsyonu da sık kullanılır. Ayrıca 1 litrelik başka bir solüsyona potasyum klorür katmak için kullanılan ve % 15 oranında potasyum klorür içeren 10 ve 20 m l’lik ampulleri de vardır; bunlar hafif asidik solüsyonlardır. 2. Potasyum fosfat solüsyonu: 20 ml’de 60 mEq potasyum içeren ve mono ve dibazik potasyum fosfat karı­ şımı ile hazırlanmış ampul halinde bulunur. 100 mİ % 5 Tik dekstroz solüsyonu içine ilave edilerek kullanılır, Tamponlayıcı etkisi de vardır. Asidoz hallerinde tercih edi­ lir Şişe içinde 5 kısım dibazik ve 1 kısım monobazik potas­ yum karışımından steril olarak toz halinde 2.5 g içeren preparatlar da kullanılabilir.



oligürik veya anürik böbrek yetmezliği hastalarında kolay­ ca hiperkalemi yapabilirler. Hiperkalemi, sadece total vücut potasyumunun yük­ seldiği durumlarda değil, fakat bazen onun normal, hatta düşük olduğu durumlarda da meydana gelir. Hiperkalemi bakımından ve onun kalp ve nöromüsküler fonksiyonlar üzerindeki olumsuz etkileri bakımından önemli olan, eriş­ kinde ortalama 14 litrelik ekstraselüler sıvı kompartmanı İçindeki potasyumdur; bunun miktan 63 mEq (= 4.5 mEq/Lxl4 L)’dır ve büyük kısmı hücre içinde olan total potasyumun çok ufak bir kısmını teşkil eder. Ayrıca, eks­ traselüler potasyumun yenilenme hızı, intraselüler kompartmanınkine göre çok yüksektir. Hiperkalemiye yol açan başlıca du ru m lar şunlar­ dır: (i) Oligürili akut veya kronik böbrek yetmezliğinde 3. Potasyum asetat: 20 ml’de 40 mEq potasyum içe­ olduğu gibi böbreklerden potasyum itrahının azalması, (ii) ren ampul halinde bulunur. 1000 ml % 5 Tik dekstroz içine Doku yıkımına neden olan travma (“crush injury”) ve has­ ilave edilerek kullanılır. Bu solüsyon, fosfat ve klorür talık hallerinde (hemoliz, yanık, büyük cerrahi girişimler ve ağır infeksiyonlar gibi) zedelenen dokulardan veya erit­ retansiyonu olan asidoz hallerinde tercih edilir. rositlerden fazla miktarda potasyumun ekstraselüler sıvı 4. Darrovv solüsyonu: Dengeli bir potasyum solüsyo­ kompartmanma salıverilmesi (bu durumlarda yapılacak nudur. Bir litresinde: cerrahi girişim sırasında kaş gevşetici olarak süksinilkolin 2.7 g potasyum klorür (35 mEq K+ ve C1-) kullanılması hİperkalemİyİ daha da artırır), (iii) Asidoz. (iv)Adrenal korteks yetmezliği ve hİpoaldosteronizm. (v) 4.0 g sodyum klorür (60 mEq Na+ ve C1-) Potasyum dengesini değiştiren ilaçlar (potasyum tutucu 5.9 g sodyum laktat (53 mEq Na+ ve laktat-) bulunur. diüretikler, replasman için aşırı potasyum tuzu verilmesi, Darrow solüsyonu intravenöz yoldan verilir. Potasyum anjiotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri, anjio­ kaybı ile metabolik asidozun bir arada bulunduğu, bebek­ tensin reseptör blokörleri, süksinilkolin). Sodyum-potaslerin diyaresinde tercih edilir. Ringer ve laktatlı Ringer yum ATPaz inhibitörü digoksin de potasyumun hücre içine solüsyonları litrede ancak 4 mEq kadar potasyum içerdik­ girişini engeller. Digoksin zehirlenmesinde, potasyumun lerinden hipokalemi tedavisinde kullanılmazlar. kompartmanlar arası geçişi bozulduğundan hiperkalemi görülür. Hipertonik solüsyonların (glukoz, mannitol, Hiperkalem i ve tedavisinde kullanılan ilaçlar immünglobülin ya da şalin gibi) infüzyonu, hücre içindeki Böbreğin, potasyum düzeyini düzenleyici etkinliği suyu ekstraselüler mesafeye çekerken yanında bir miktar nedeniyle, böbrek fonksiyonu normal olan kimselerde potasyumu da sürükleyeceğinden hiperkalemi ile sonuçla­ belirgin bir hiperkalemi meydana gelme olasılığı düşüktür. nabilir. (vi) Depolanmış kanla masif transfüzyon yapılma­ Öte yandan, plazma potasyum düzeyini yükselten etkenler, sı.



Su ve Elektrolit Dengesi Bozukluklarında Kullanılan Diğer İlaçlar



Hiperkalemi kardiyovasküler ve gastrointestinal sistemleri bozar. Başlıca semptom ve işaretleri şunlar­ dır: kaslarda güçsüzlük, paresteziler, gevşek paralizi, gas­ trointestinal hipermotilite ve EKG bozuklukları (T dalgası­ nın yükselip sivrilmesi, ST segmentinin düşmesi, P dalga­ sının kaybolması ve QRS kompleksinin genişlemesi gibi) (Şekil 49.1). Serum potasyum düzeyi 6 mEq/L’yi geçtiği takdirde hemen kalp bloku ve tehlikeli aritmiler ortaya çıkabilir. T ’ler düzleşir ve diyastolik kalp durması olabilir. Hiperkalemi tedavisi için vakit geçirmeden plazma potasyum düzeyini düşürmek üzere aşağıdaki solüsyonlar uygulanır, mümkünse primer neden düzeltilir ve eğer dışardan potasyum veriliyorsa kesilir. En başta yapılması gereken uygulama, EKG izlenerek i.v. kalsiyum solüsyonu verilmesi ve aşırı potasyumun myokard üzerindeki etkile­ rinin, diğer uygulamalarla kalemi düşürülene kadar geçici bir süre için baskılanmasıdır. Sonra insulinle birlikte glu­ koz infuzyonu yapılarak potasyum düzeyi düşürülür. Kalıcı bir düşme hemodiyalizle veya ağızdan katyon değiştirici reçine tedavisi ile sağlanır.



595



kalsiyum glükonata ve 4.6 mEq kalsiyuma eşdeğerdir. Kalsiyum glükonat veya kalsiyum klorür (13 mEq/gram) i.v. infüzyonla da verilebilir. Kalsiyum damarlarda iritasyon ve eğer damar dışına çıkarsa doku nekrozu yapabile­ ceğinden büyük bir ven yolyla, hatta mümkünse santral ven kateterizasyonu ile verilmelidir. Kalsiyum yüklemesi sırasında kalp EKG ile devamlı izlenmeli ve hiperkalsemiden sakınılmalıdır. Hasta dijitallenmişse kalsiyum %5’lik dekstroz içinde yavaş infüzyon şeklinde ve asla hiperkalsemiye meydan vermeyecek dozda verilmelidir. Hiperkalseminin dijitalin kardiyotoksik etkilerini potansi­ yalize edeceği hatırda tutulmalıdır. Hiperkalemi eğer diji­ tal toksisitesiyle birlikteyse, anti-dijital antikoru tercih edi­ lir. Aşağıdaki diğer tedavi yaklaşımları, hiperkalemiyi ve dolayısıyla toksik belirtilerini daha yavaş olarak düzeltir. Bu nedenle hiperkaleminin ve ona bağlı kalp aritmilerinin akut tedavisi için kalsiyum infuzyonu başta gelen yakla­ şımdır; o yapılırken diğer yöntemlerin uygulanmasına baş­ lanır.



2. H ipertonik glukoz solüsyonu+insülin: % 20’lik solüsyon halinde intravenöz yoldan yavaş olarak (en az bir 1. Kalsiyum solüsyonu: Kalsiyum iyonu, hiperkalesaat içinde) 60-100 g glukoz verilir. Bununla birlikte kan minin kalp üzerindeki toksik tesirlerini hızlı bir şekilde glukoz konsantrasyonunu normal düzeyde tutmak için, antagonize eder. Bundan dolayı, hiperkalemi halinde, kale- ciltaltından veya intravenöz yoldan 20-30 Ü kristalize miyi normale düşürmeye yönelik uygulamalara başlarken, insülin injekte edilir. İnsülin miktan 2-3 g glukoz için 1 bu önlemler etkisini gösterene kadar kalbi korumak veya ünite olarak hesaplanır. İnsülin çizgili kas ve karaciğer aritmileri düzeltmek için, % 10’luk kalsiyum glükonat hücreleri tarafmdan potasyum uptake’ini artırarak, potas­ solüsyonundan 10 ml i.v. injeksiyonla verilir; bu hacim 1 g yumun ektraselüler mesafeden intraselüler mesafeye kay­ masına (translokasyonuna) neden olur. Familiyal hipokalemİk periyodik paralizili hastalarda insulinin bu etkisine duyarlık artmıştır. Glukoz yüklenmesi de insülin salgılan­ masını artırarak hipokalemi eğilimi yaratır; glukoz solüs­ yonu insülinle birlikte verildiğinde onun hipoglisemi yap­ Hiperkalemi 7 mEq/L masını önler. Hiperkalem i tedavisinde kullanılan ilaçlar:



Q



S



Normal 3.5-5 mEq/L



Hipokalemi 3 mEq/L



-A,]



Hipokalemi 2 mEq/L



Şekil 49.1. Kalemıdeki azalma ve çoğalmanın EKG trasesinde çeşitli segmentelerde oluşturduğu değişmelerin temsili resmi. H iperkaleminin T dalgasında, P-R aralığında ve QRS komp­ leksinde yaptığı değişmeye, hipokaleminin ise T dalgası, U dalgası ve ileri derecede olduğunda S-T segmentinde yaptığı değişmeye dikkat ediniz.



3. Sodyum bikarbonat solüsyonu: Alkaloz ile kale­ mi arasındaki yukarıda değinilen ilişkiden dolayı, intrave­ nöz yoldan solüsyon halinde 50 mEq kadar sodyum bikar­ bonat yavaş olarak infuze edilir. Kan pH’sinin her bir 0.1 ’lik yükselmesi kalemiyİ 0.6mEq/L düşürür. Hiperkalemi tedavisinde rutin olarak kullanılmaz ancak, hiperkalemiyle birlikte metabolik asidoz varsa fayda sağ­ layabilir. İçerdiği sodyum nedeniyle hipernatremi oluştur­ ma potansiyeli olduğundan, izotonik ya da hipotonik şalin içinde infüzyon şeklinde verilmesi tavsiye edilir. Kronik böbrek yetmezliği olgularında pek etkili değildir. 4. Beta2 agonistler: Adrenalin ve b2-agonist ilaçlar (albuterol), K+’un kandan çizgili kas hücrelerine geçişini artırarak hiperkalemiyi düşürler. Albuterol nebülizatör ile inhalasyon yoluyla verilir. İlk tercih değidir ancak, glukoz+insülin infüzyonuna eklendiğinde hiperkalemiyi düzeltici etkiyi artırdığı gösterilmiştir. Böbrek yetmezlikli hastalarda adrenalin kullanılmaz. Bu hastalarda adrenali­ nin beta2 etkisine zıt, yani potasyumu hücre içinden eks­ traselüler mesafeye çeken, alfa reseptör aracılı etkileri daha baskındır; üstelik renal fonksiyon bozukluğu nede­ niyle potasyum itrahı da azalmış olduğundan hiperkalemi­ yi düzeltici etkinlik görülmez. Ayrıca, bilinen kalp hastalı­



596



ğı olanlarda b2-agonistlerinin kardiyak yan etkileri nede­ niyle özellikle dikkatli olunmalıdır. 5. Polistiren sülfonat reçineler (PSR): Sodyum ve kalsiyum tuzu şeklinde müstahzar haline getirilmiştir. Oral ya da rektal yoldan (enema) uygulanabilir. Rektal yoldan etki daha hızlı başlar ama oral yol daha etkilidir. Sodyum tuzu şeklinde olanlar, bu tip reçinelerde bulunan asiditeye sahip değildir. Bir gramı, 1 mmol potasyum bağlar ve buna karşılık 2-3 mmol sodyum salıverir. Düşük sodyum diyeti alan hastalarda bu noktayı hatırda tutmak gerekir. Kalsiyum tuzu olanlarda ise hiperkalsemi gelişmesi riski vardır; bu durum özellikle multipl miyeloma, sarkoidoz, metastatik kanserler ve hiperparatioidili hastalarda sorun yaratabilir. Bu nedenle, kalsiyum düzeylerinin yüksek sey­ redebileceği hastalarda kontrindikedir. Sodyum PSR, güçlü konstipasyon yapar; bu nedenle osmotik bir laksatif-pürgatif (laktüloz gibi) ve bol su ile birlikte verilir. İntestinal obstrüksiyon olanlarda kullanılmamalıdır. Başlangıç dozu 30-60 g’dir ve 120-240 ml osmotik laksatif-pürgatif solüsyonu içinde ağızdan verilir; gerekirse 1-2 saatte bir tekrarlanır. Reçine kristallerinin intestinal nekroz yapma potansiyeli bulunduğundan dikkatli kullanılmalıdır. Rektal yolla verilirken rektumda ülserasyon yapabilir. Özellikle çocuklarda dikkatli kullanılmalıdır. Hemo­ diyalizin çok daha etkili bir yöntem olduğu kabul edildi­ ğinden, tedavide tercih edilmemektedirler. Türkiye’de sadece kalsiyum tuzu olan müstahzarları pazarlanmıştır, 6. Kıvrım diüretikleri: Sıvı replasmanı ile birlikte ya da hipervolemik hastalarda böbreklerden potasyum kaybı­ nı artırmak için kullanılırlar. 7. Diyaliz: Potasyumu vücuttan uzaklaştırmak için en etkili yöntemdir. Hemodiyalizin periton diyalizinden çok daha etkin olduğu kabul edilmektedir. Özellikle böbrek yetmezlikli hastada tercih edilir. Vücuttan atılacak potas­ yum miktarını belirlemede hemodiyaliz solüsyonunun seçimi, diyaliz hızı gibi değişkenler iyi hesaplanmalıdır. Diyaliz sonlandığında “rebound” hiperkalemi riski vardır. Bu risk, diyaliz öncesi glukoz+insülin infüzyonu gibi diğer tedavi yöntemleri kullanılan hastalarda daha yüksektir. Kalsiyum iyonu eksikliğinde kullanılan ilaçlar Vücut kalsiyum metabolizması oldukça kompleks bir mekanizma ile düzenlenir. Hiperkalsemi ve hipokalsemi yapan durumlara ve belirtilerine 80. Konuda değinilmiştir. Kalsiyum dengesi diyet, kalsiyum ve D vitamini alınışı, böbrekler, paratiroid aktivitesi ve asid-baz dengesinin durumu gibi çeşitli faktörler tarafından etkilenir. Normal kan kalsiyum düzeyi, kısmen, kullanılan ölçme yöntemine göre değişmek üzere, 8.8 ve 10.4 mg/100 ml (2.2 ve 2.6 mmol/L) sınırları arasında değişir. Bunun yaklaşık % 40’ı plazma proteinlerine bağlanmış, % 50’si iyonize ve % 10’u fosfat ve sitratla kompleks yapmış durumdadır. Asidoz proteine bağlı kalsiyumu azaltır, iyonize kalsiyumu artırır. Alkaloz ise bunun aksini yapar. Kanda iyonize kalsiyumun düşüklüğü hallerinde, sinir liflerinin membranında depola­



49. Konu



rizasyondan sorumlu Na+ kanallarının stabilitesi azaldığı için, çizgili kaslarda tetani ortaya çıkabilir. Kalsiyum eksikliğinde kullanüan bileşikler: 1. Kalsiyum glükonat: Ağızdan veya intramüsküler ya da intravenöz verilebilir. İnjeksiyonluk solüsyonu % 10’luktur. İntravenöz injeksiyonu yavaş olarak yapılma­ lıdır. Kalsiyum solüsyonlarının hızlı i.v. injeksiyonu kalbin sistolde durmasına neden olabilir. İntramüsküler olarak injekte edilirse, injeksiyon yerinde tahriş sonucu ağn yapar. % 10’luk solüsyonundan 30 ml, 1000 mİ’lik diğer bir sıvıya (izotonik glukoz veya sodyum klorür solüsyonları gibi) katılarak onun içinde yavaş i.v. infüzyonla da verile­ bilir. 2. Kalsiyum klorür: Solüsyonu irritandır ve vücutta asitleştirici etki yapar. Sadece ağız yolundan kullanılır, injekte edilmez; ancak özel durumlarda % 5 veya daha düşük konsantrasyondaki solüsyonu dakikada 2 m l’yi aşmayacak bir hızda i.v. verilebilir. Ağızdan günlük dozu 8 g kadardır. Süt içinde verilmesi tercih edilir. Hafif diüretik etkisi de vardır. 3.Kalsiyum fosfat: Dibazik ve tribazik kalsiyum fos­ fat kanşımı veya kalsiyum fosfat ve glükonat kanşımı, ağız yolundan kalsiyum ve fosfat vermek için kullanılır. Aynca kalsiyum fosfatların antasid etkisi vardır. Kalsiyum eksikliğine karşı kullanılan müstahzarlara kalsiyum absorpsiyonunu artırmak için D vitamini de ilave edilebi­ lir. Aynı şekilde, ağız yolundan antasid olarak verilen kal­ siyum karbonat da kalın barsakta suda çözünen bir tuz haline geçer ve absorbe edilerek kalsemiyi yükseltebilir. Hiperkalsemi durumlarından ve tedavisinden 80. Konuda söz edilmiştir. Magnezyum iyonu eksikliği ve tedavisi için kullanılan solüsyonlar Magnezyum büyük kısmı itibariyle intraselüler yerle­ şim gösteren bir katyondur. Miktannın büyüklüğü bakı­ mından intraselüler katyonlar içinde potasyumdan sonra ikinci sırada ve tüm vücut düzeyinde dördüncü sırada yer alır. Magnezyum hücre İçinde, ATP’yi hidroliz ederek pri­ mer aktif transporttan sorumlu birçok ATPaz’ın (sodyum pompası, kalsiyum pompası ve mitokondride ATP üreti­ minde rol oynayan proton pompası dahil) kofaktörüdür. Ayrıca DNA ve protein sentezine, glukozun fosforilasyonuna ve adenilil siklaz etkinliğine katkıda bulunur. Erişkinde vücuttaki toplam magnezyum 1700-2300 mmol (21—28 gram) kadardır. Bunun yaklaşık 2/3’ü kemikte depo edilmiş durumdadır. Diyetle günlük alım 12-15 mmol olarak kestirilmiştir. Yeşil yapraklı sebzeler, baklagiller, ceviz, fındık ve hayvansal protein magnez­ yumdan zengin yiyeceklerdir. Plazmada yaklaşık 1/3’ü albümine bağlıdır ve glomerüllerden filtre olamaz. Filtre olan magnezyumun yaklaşık % 25— 30’u proksimal tübül-



* 1 gram MgS04 veya 2 ml % 50’lik MgS04 solüsyonu yaklaşık 4 mmol Mg’ye eşdeğerdir.



Su ve Elektrolit Dengesi Bozukluklarında Kullanılan Diğer İlaçlar



den, % 50-60’ı Henle kıvrımının çıkan kolundan ve %25’i distal tübülden absorbe edilir. Magnezyum dengesinin sür­ dürülmesinde böbreklerin önemli rolü vardır. Böbrek yet­ mezliğinde vücutta magnezyum retansiyonu olur ve hipermagnezemi gelişir. Vücutta magnezyum homeostazı ile potasyum homeostazı arasında yakın bir ilişki vardır. Bu nedenle hipokalemi ile birlikte çoğu zaman hipomagne­ zemi gelişir. Serum normal magnezyum düzeyi 1.4 ve 2.1 mEq/L arasında değişir. Hipomagnezemi, serum magnezyum düzeyinin 1.4 mEq/L’nin altına düşmesi halinde ortaya çıkar; bu değerlere uyan molar konsantrasyon sırasıyla 0.70 ve 1.05 mmol/l'dir. Hipomagnezemi, genellikle hipo­ kalemi, hipokalsemi ve hipofosfatemi ile birlikte meyda­ na gelir. Bu nedenle hipomagnezemi olgularında bu iyon­ ların serum düzeyi de ölçülmelidir. İntraselüler yerleşim gösteren diğer elektrolitlerin eksikliğinde olduğu gibi, seruma yansıyan bir eksikliğin altında, hücre içi depolar­ daki yaygın bir eksiklik yatar. Bu nedenle serum magnez­ yum düzeyi düşmeye başlamadan önce vücuttaki total magnezyum miktan 50 mEq (25 mmol) kadar düşmüş ola­ bilir. Hipomagnezemi, renal, gastrointestinal, endokrin ve diğer bazı bozukluklar sırasında ortaya çıkar. Hipomagnezemi yapan renal bozukluklar arasında akut tübüler nekroz (diürez fazında) ve postobstrüktif diürez bulunur. Malabsorpsiyon sendromu, laksatif kötüye kulla­ nımı ve şiddetli diyare ve kusma, nazogastrik emme gibi gastrointestinal sistemle ilgili klinik durumlarda ve hipertiroidizm, diabetes mellitus, diyabetik ketoasidoz, hiperaldosteronizm gibi endokrin bozukluklarda hipomagnezemi gelişebilir. Aynca alkolik ketoasidozu, açlık ketoasidozu gibi metabolik ketoasidoz durumlan veya bazı ilaçlarla tedavi (tiazidler, tiazid-benzerleri ve kıvrım diüretikleri, siklosporin, sisplatin, aminoglikozidler, amfoterisin B, tikarsilin ve karbenisilin gibi), böbreklerden magnezyum kaybını artırarak hipomagnezemi yapabilin Magnezyum eksikliğinde meydana gelen temel bir bozukluk magnezyuma bağımlı bir enzim olan Na+, K+-ATPaz’ın etkinliğininin azalması ve bunun sonucu hücresel sodyum/potasyum dengesinin bozulması ve hüc­ renin potasyumu tutma kapasitesinin azalmasıdır. Hipomagnezemi halinde hiperirritabilite, reflekslerde artma, bulantı, kusma, nöromüsküler hiperirritabilite, atri­ yum veya ventrikül kaynaklı aritmiler (prematür atriyal ve ventriküler atışlar ile ağır eksiklik halinde “torsades de point” dahil polimorfık tehlikeli ventrikül taşikardisi ve ventrikül fibrilasyonu), vertigo, konfüzyon, ataksi, disfaji ve konvülsiyonlar meydana gelebilir. Hipomagnezemi kro­ nikse anemiye yol açabilir. Elektrolit bozukluklarının hepsinde olduğu gibi, hipomagnezemide de altta yatan hastalığın tedavisi esastır. Etiyolojiye yönelik tedavi ne kadar başanlı olursa, hipomagnezeminin de düzeltilmesi o kadar kolay olur. Tiazid ve kıvrım diüretikleriyle olan tedavi sırasında ortaya çıkan



597



hipomagnezemide, eğer diüretikler kesilemiyorsa, potas­ yum tutucu diüretik (amilorid gibi) eklenmesi fayda sağlar. Hipomagnezeminin tedavisi için tavsiye edilen mag­ nezyum dozlamı kliniklere göre değişiklik gösterir; opti­ mal doz üzerinde fikir birliği yoktur. Ampirik magnezyum tedavisinde önce, % 50’lik magnezyum sülfat (2.1 mmol Mg2+/ml)** parenteral yoldan (i.m. veya i.v. infüzyonla) verilir; i.m injeksiyonu ağn yapar. Doz şemalarından biri­ ne göre, birinci gün 48 mmol Mg eşdeğeri solüsyon i.m. injekte edilir, daha sonraki 4 gün günde 17-25 mmol injek­ te edilir. Eğer hasta ağır ve konvülsiyon gelişmişse, 16 mmol Mg i.v. verilerek yükleme yapılır ve aynı gün daha sonra 48 mmol i.v. verilerek uygulama sürdürülür. Daha sonraki 4 gün, bölünmüş dozlar halinde günde 25 mmol i.v. Mg verilir; hastaya aynı zamanda i.v. sıvı infüzyonu yapılıyorsa magnezyum sülfat, infüzyon solüsyonuna ilave edilebilir. Hipermagnezemi belirtileri ortaya çıkarsa tedavi sonlandınlır. Hastanın durumu ağır ve ven trik ü ler taşik ard i ve/veya fibrilasyon gelişmişse şu tedavi şeması uygulana­ bilir: Önce % 20’lik M gS04 solüsyonu şeklinde 10-15 ml (8-12 mmol Mg eşdeğeri) 1 dakika sürecek şekilde i.v. injeksiyonla verilir. Bundan sonra % 2’lik magnezyum sül­ fat solüsyonundan 500 ml (40 mmol Mg2+ eşdeğeri) 5 saat süren i.v. infüzyonla uygulanır. Gerekiyorsa ilave bir 500 ml solüsyon 10 saat içinde daha yavaş i.v. infüzyonla tek­ rarlanır. Uygulama sırasında plazma magnezyum düzeyi izlenmelidir. Ağır hastada akut böbrek yetmezliği başlarsa magnezyum uygulaması kesilmelidir. Aşağıdaki durumlar geliştiğinde de uygulama kesilmelidir: hipotansiyon (sisto­ lik basınç ). Ekstraselüler hacim büzülmesi ve genellikle hipokalemi vardır. %0,9 sodyum klorür infuzyonu ile hipovolemiyi düzeltmek ve potasyum klorür veri­ lerek hipokalemiyi düzeltmek suretiyle tedavi edilir. %0.9’luk fizyolojik sodyum klorür solüsyonunun Na+ içeriği (155 mEq/L) ekstraselüler sıvmınkine göre biraz fazla, klorür içeriği aynı değerde (155 mEq/L) olmasına karşın ekstraselüler sıvmınkine göre çok fazladır, (ii) Saline-yanıt vermeyen metabolik alkaloz: Genellikle primer hiperaldosteronizm veya hiperreninizm gibi vücut­ ta mineralokortikoid etkinliğinin arttığı durumlarında görülür. Ekstraselüler sıvı hacmi artmış ve çoğu zaman arteriyel kan basıncı yükselmiştir. Böbrekten sodyum klo­ rür itrahı ve idrarda klorür konsantrasyonu artmıştır (idrar­ da klorür > 20 mEq/L). Glomerüler fıltrasyon hızı azalmış hastalarda ağızdan fazla miktarda bikarbonat alındığında da görülür. Tedavisi için mineralokortikoid salgılayan tümör çıkartılır veya aldosteron salgılanmasını azaltan ADE inhibitörleri ya da aldosteron antagonisti spironolak­ ton verilir. Primer aldosteronizm durumunda tedavi sade­ ce hipokalemi düzeltilerek yapılabilir. Bu olgularda sod­ yum yükünü artırarak ödem oluşumuna yol açacağı için fizyolojik tuz solüsyonu infüzyonu kontrindikedir. Ödem­ le birlikte seyreden bu tip alkalozda böbreklerden bikarbo­ nat iyonlarının itrahını artırmak amacıyla astazolamid (bkz. 4B. Konu) kullanılabilir. Tedavinin etkinliği, idrarın kalevileşme derecesi takip edilerek ölçülebilir. Ancak, (i) asetazolamid toplayıcı kanallarda bikarbonat miktarını artırarak daha fazla potasyum kaybına sebep olabilir (hipo­ kalemiyi ağırlaştmr) ve (ii) kronik respiratuvar asidozlu hastalarda eritrositlerdeki karbonik anhidrazı bloke ederek P C 02’yi hafif miktarda artırır (akciğerlerden C 02 atılması­ nı yavaşlatabilir). Bu durumun klinik olarak önemi olma­ yabilir; fakat solunum pompasına bağlı hastalarda pompa­ da kalış süresini uzatabileceği ya da sınırdaki hipokalemi­ yi agrave edebileceği dikkate alınmalıdır. Respiratuvar alkaloz (hipokapnİ) hipervantilasyon, havadaki oksijen konsantrasyonunun azalması (yüksek irtifaya çıkma gibi) ve hipoksemi gibi durumlarda ve solu­ num merkezi stimülanı ilaçlann aşın dozda verilmesi sıra­ sında meydana gelir. Başlıca belirtileri, konfüzyon, tetani ve bayılmadır. Alkaloz, plazmada Ca2+’un proteinlere bağ­ lanmasını artırarak hipokalsemi yapar; bu nedenle tetani eğilimi yaratır. Respiratuvar alkaloz durumunda kompansasyon için hidrojen iyonları, intraselüler kompartmandan, hücre içinde H2PO’ün HPO2- ’e çevrilmesi suretiyle, ekst­ raselüler sıvıya, bu arada plazmaya kaydınlır. Hücre için­ deki fosfat tamponlama sistemi, düşük kapasitelidir; şöyle ki plazma PaCo2’smin her bir 10 mm Hg’lik düşmesi için plazma H C 03~konsantrasyonunda ancak 3.5 mEq/L:ilik bir azalma yapar. Bu nedenle, söz konusu mekanizma ağır res­ piratuvar alkalozda pH’yi normale döndüremez. Bu duru­ mun tedavisi için dışardan asidleştirici solüsyon verme yoluna gidilmez. Solunum havasında C 02 konsantrasyo­ nunu yükselterek plazma Pacoî’sini yükseltme yaklaşımı­



604



na başvurulur. Anksiyeteye bağlı respiratuvar alkaloz durumlarında, anksiyetenin azaltılması ya da hastanın sakinleştirilmesi alkalozun düzelmesi için yeterli olabilir. Bu bölümde asid-baz dengesi ile ilgili denklem ve kavramlar, temelleri 20. yüzyılın başlarında Henderson ve Hasselbach tarafından atılmış olan klasik (geleneksel) model esas alınarak ele alınmıştır. 1980'lerden itibaren asid-baz bozukluklarının analizi, yorumu ve sınıflandırıl­ ması için Stewart modeli gibi yeni yaklaşımlar gündeme gelmiştir (bu konuda Stewart, 1981 ve 1983'e bakılabilir). Ancak klasik Henderson-Hasselbach yöntemi klinik uygu­ lamada halen daha en yaygın kullanılan yöntemdir.



50. Konu



pH ’sinin yükselmesi plazmadakine göre yavaş olur. Hızlı bikarbonat yüklenmesi, BOS’un ve beyin ekstraselüler sı­ vısının bikarbonat düzeyinin yükselmesine zaman bırak­ madan, kan bikarbonat düzeyini yükseltir ve böylece BOS’ta ve beyinde göreli bir asidoz oluşturur. Bu durum bilinç kaybı, konvülsiyonlar, koma ve hatta ölüme neden olabilir. Aynca sodyum bikarbonat veya benzeri bir madde solüsyonu uygulanırken plazm a K + düzeyinin izlenmesi gerekir. Plazma pH ’sinin yükselmesi ekstraselüler potas­ yumu hücre içine kaydırılabilir ve pH hızlı yükselirse ağır semptomatik hipokalemi oluşabilir. Kronik böbrek yet­ mezliği varsa bikarbonat tedavisi, kalsemide hipokalemiye bağlı düşüklüğü daha da artırabilir ve tetani oluşturabilir; ayrıca, sıvı ve Na+ yüklenmesi nedeniyle sodyum bikarbo­ ASİDOZ DURUMLARININ TEDAVİSİ İÇİN nat, eğilimi bulunan olgularda akut konjestif kalp yetmez­ KULLANILAN SOLÜSYONLAR liği meydana getirebilir. Ancak, kronik böbrek yetmezliği, 1. Sodyum bikarbonat solüsyonu: İzotonik sodyum asidoz yapacak kadar ağırsa hastada zaten, genellikle he­ bikarbonat solüsyonu % 1.3’lüktür. % 2-8.4 oranında sod­ modiyaliz programına başlanılmıştır; hastada kronik sod­ yum bikarbonat içeren hipertonik solüsyonlar genellikle yum ve su yüklenmesi bulunduğu için bu durumda, acil doğrudan doğruya değil, diğer sıvıların içine katılarak i.v. durumlar hariç, bikarbonat solüsyonu verilmez, diyalizatın infüzyonla kullanılabilirler; çökmeye neden olabileceği bikarbonat konsantrasyonu ayarlanarak pH, hemodiyalizle için kalsiyum veya magnezyum içeren solüsyonlara karış­ düşürülür. tırılmamalıdır. % 0.15-0.30 sodyum bikarbonat ve % R espiratuvar asidozda vücutta karbondioksid retan0.3-0.4 sodyum klorür içeren kombine solüsyonlar da kul­ siyonuna yol açan ve alveollerin ventilasyonunu kısıtlayan lanılabilir. akciğer hastalığının düzeltilmesi esastır. Asidozun, sodyum bikarbonat solüsyonu ile tedavisi Diyabetik ketoasidoz ve laktik asidozda ise H+ iyon­ sırasında, plazma bikarbonat düzeyinin normal düzeye de­ larının fazlası dışandan verilen bikarbonat iyonları ile nöt­ ğil, yaklaşık 15 mEq/L’ye çıkarılması ve böylece asidoza ralize edildiğinde, anyonik kısımlar olan beta-hidroksibübağlı olarak gelişen santral sinir sistemi ve kalp bozukluk­ tirat ve laktat birikir. Oysa altta yatan metabolik hastalığın larının düzeltilmesi öngörülür. Asidoz eğer artmış anyon tedavisi ile vücut normal fizyolojik mekanizmalarla daha açıklı tipte ise sadece primer etkenin ortadan kaldırılması fazla bikarbonat üreterek asidozu kendi imkanları ile yene­ ile düzeltilebilir. İster normal ve isterse artmış anyon açık­ bilir. Bu nedenle adı geçen durumlara bağlı asidoz tedavi­ lı tipte olsun plazma bikarbonat düzeyi 10-12 mEq/L’nin sinde pH 7.1’in altına düşmedikçe bikarbonat tedavisi veya kan pH’si 7.1’in altına düşmüşse kalevileştirici bir uygulamaktan kaçınılmalıdır. solüsyon, tercihan sodyum bikarbonat solüsyonu, i.v. yol­ 2. İzotonik (1/6 molar) sodyum laktat solüsyonu: dan verilir. Verilecek bikarbonat m iktarı, bikarbonat Laktat iyonu karaciğerde asetik asid üzerinden karbon didefisitini gösteren aşağıdaki formüle göre hesaplanır: okside ve böylece bikarbonata dönüşür. O halde sodyum Bikarbonat defısiti, mEq = (24 - plazma bikarbonat laktat gerçekte bikarbonat prekürsörüdür. Ancak kanda düzeyi, mEq/L) x 0.5 x vücut ağırlığı (kg) laktik asid düzeyinin yükseldiği laktik asidoz hallerinde, Bu formülden bulunan miktarın yarısının verilmesi, sodyum laktat yerine, sodyum bikarbonat solüsyonu kulla­ plazma bikarbonat düzeyinin yukarıda belirtilen 15 nılmalıdır. Aynı şekilde, karaciğer yetmezliği hallerinde mEq/L’lik hedef düzeye çıkarılmasını sağlar. Dozun geri laktat bikarbonat’a dönüşemez ve laktat verilince asidoz kalan yarısı ise takip eden 24 saat içinde verilir. Yukarıdaki azalmaz, aksine laktik asidoz gelişebilir; bu durumda da formül bikarbonat açığmı tahmin etmekte kullanıldığından sodyum laktat yerine sodyum bikarbonat solüsyonu kul­ parametreler değiştirilerek farklı hesaplamalar yapılabilir. lanmak gerekir. Artık metabolik asidozda i.v. infüzyon Bunlardan birinde 24 (normal plazma bikarbonat konsat- yoluyla kullanılmamaktadır. Türkiye’de infüzyonluk rasyonu) yerine 15 konulmuştur, diğerinde ise vücut ağır­ solüsyou pazarlanmamıştır. Kalevileştirici solüsyonlar, lığı 0.5 ile değil 0.25 ile çarpılır. Bu modifıye formüllerden kinin ve flekainid gibi antiaritmiklerin serum konsantras­ bulunan miktarın tümü verilir. Çarpım faktörü 0.5’in ağır yonlarını artırabieceğinden İlaç etkileşmeleri açısmdan olgularda 0.8’e çıkarılmasını öngören algoritmalar da dikkat edilmelidir. bulunmaktadır. Esas amaç, tedavi sırasında aşırıya gidip Sodyum laktat, sodyum bikarbonatın aksine ısıya da­ alkaloz olmasını önlemektir. Bu nedenle açığın, pH’yi 7.2, yanıklı olduğu için steril solüsyonu, gerekirse hastane bikarbonat konsantrasyonunu da 10 mEq/L civarında tuta­ eczanelerinde kolay hazırlanır ve stabilitesini İyi korur. cak şekilde hesap edilmesi yeterlidir. Ancak sodyum laktat solüsyonu yukarıda değinilen laktik Asidozun bikarbonat solüsyonu ile çok çabuk bir şe­ asidoz riski nedeniyle genellikle bikarbonat solüsyonuna kilde düzeltilmesinden sakınm ak gerekir. Çünkü asidoz tercih edilmez. genellikle yavaş geliştiği için santral sinir sistemi düşük 3. H ipertonik (molar) sodyum laktat solüsyonu: Hi­ pH’ye dengelenmiştir. Bikarbonat solüsyonu verilmeye pertonik laktat solüsyonu, dehidratasyonsuz ve sıvı kısıt­ başlandığında, beyinde ekstraselüler sıvının ve BOS’un lanması öngörülen asidoz hallerinde tercih edilen preparat-



Asid-Baz Dengesi Bozukluklarında Kullanılan İlaçlar



tır. Kullanılmadan önce en az iki kez dilüe edilmesi gere­ kir. 4. Sodyum sitrat ve disodyum hidrojen sitrat: Hafif asidoz hallerinde ağızdan 2-4 saatte bir 1-2 gram dozunda verilebilir. Sitrat anyonu vücutta oksidlenerek bikarbonat oluşturur; Sitrar + 0 2 ---- ►C 0 2 + H20 + HCO35. Sodyum sitrat ve sitrik asid solüsyonu (Shohl so­ lüsyonu): Mİ’de 1 mEq sodyuma ve bikarbonata eşdeğer sodyum sitrat ve sitrik asid içeren solüsyondur. Renal tü­ büler asidoz ve diğer nedenlere bağlı kronik metabolik asi­ doz olgulannda ağızdan kullanılır. Ağır böbrek yetmezli­ ğinde sodyum yükünü artırdığından, ağır karaciğer yet­ mezliğinde ise bikarbonat iyonu dönüşümü bozulduğun­ dan konrindikedir. Geğirme yapmaması nedeniyle sodyum bikarbonata tercih edilir; yüksek dozda bulantı ve diyare yapabilir. 5 m l’lik bir kaşık solüsyonda 500 mg sodyum sitrat dihidrat ve 334 mg sitrik asid monohidrat vardır. 6. Trometamin solüsyonu: Tris-buffer ve THAM adlanyla da bilinir. Hidrojen iyonu akseptörüdür. Respiratu­ var asidoz olgularında 0.3 molar solüsyonu intravenöz yol­ dan kullanılır. Karbon dioksidle kompleks yaparak onu da bağlayabilir. Metabolik asidoz olgularında ise diğer ilaçla­ ra göre bir üstünlüğü yoktur. Halen deneysel bir İlaç sayı­ lır. Kullanılışına Kitabın 11. Baskısında değinilmiştir (bkz. s.581).



605



temi bulguları ortaya çıkabilir; karnı krampları, diyare (oral kullanımda), elektrolit bozuklukları ve asidoz görüle­ bilir. 2. Argının hidroklorür: Karaciğerde metabolize edil­ mesi sonucu, amonyum klorürünkİne benzeyen bir meka­ nizma ile, hidrojen iyonu oluşturur. Alkaloz hallerinde 20 g ilacm 50 ml steril distile suda çözmek suretiyle hazırla­ nan solüsyonu kullanılır. Bu solüsyon 1/2-1 L izotonik dekstroz solüsyonu ile karıştırılarak 4 saatten kısa olmayan bir süre içinde i.v. infüzyon yapılır. Karaciğer yetmezliği olan olgularda kullanılmamalıdır; karaciğer koması geliş­ mesini kolaylaştırır. MÜSTAHZAR ÖRNEKLERİ İ. a)



b)



ALKALOZ DURUMLARININ TEDAVİSİ İÇİN KULLANILAN SOLÜSYONLAR Metabolik alkaloz tedavisinde aşağıdaki asidleştirici solüsyonlar da tedavide fayda sağlayabilir; ancak esas tedavinin altta yatan patolojik sebebin düzeltilmesi olduğu unutulmamalıdır: 1. Amonyum k lo rü r’ün izotonik (1/6 m olar) solüs­ yonu: Metabolik alkalozda intravenöz yoldan verilebilir. 1 g amonyum klorür 70 kg’lık bir erişkinde yedek alkaliyi % 2. 1.1 hacim azaltır. Özellikle (pilor stenozu gibi) belirgin a) klorür kaybı ile birlikte olan ağır alkaloz olgulannda pa­ renteral amonyum klorür verilmesine başvurulur. Fazla ağır olmayan durumlarda amonyum klorür günde 4 g do­ zunda enterik-kaplamalı tablet (0.5 g ’lık) şeklinde ağız­ b) dan verilir. Amonyum klorür karaciğerde metabolize edi­ lerek eşdeğer miktarda H+ oluşturur. Vücutta yaptığı asidleştirmenin mekanizmasına Kitabın 5. Baskısının 2. Cil­ dinde değinilmiştir (bkz. s. 1458). İd ra r yolları infeksîyonlarının kemoterapötiklerle tedavisi sırasında idrarı asidleştirmek için günde 4 kez ağızdan 1-2 g verilmesi ye­ terli olabilir. Karaciğer ve böbrek yetmezliği bulunan has­ talarda vücut, amonyum iyonunu metabolize veya itrah edemediğinden kontrindikedir. Amonyum klorür’ün 1/6 molarlık solüsyonu % 0.9’luk sodyum klorür solüsyonu içinde de hazırlanabilir. Her ne kadar bu solüsyon hipertonik ise de vücutta amon­ yum klorür metabolize edilip üre şeklinde kaybolduğun­ dan, sonuçta izotonik olarak kabul edilebilir. Amonyum klorür solüsyonlan i.v. yoldan dikkatli bir şekilde uygulanmalıdır. Aşın dozda verildiklerinde koma, EEG değişiklikleri ve konvülsiyonlar gibi santral sinir sis­



ASİDOZ TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇ MÜSTAHZARLARI: Sodyum bikarbonat solüsyonu; - Sodyum Bikarbonat Ampul Î.V. (Galen): % 8,4 sodyum bikarbonat, 10 ml x 10 ve 10 0 ampul/kutu. ~ Drogsan Sodyum Bikarbonat Ampul İ.V. (Drogsan): % 8,4 sodyum bikarbonat, 10 mlx 10 ve 100 ampul/kutu. Aynca, hastane eczanelerinde yaptırılabilir. 1/6 Molar sodyum laktat solüsyonu müstahzarları: i) Sadece sodyum laktat içerenler: PF 1/6 Molar Sodyum Laktat Solüsyonu (Polifarma): % 1,87 sodyum laktat, 500 ml ve 1000 ml infüzyon şişesi. İi) Sodyum laktat İçeren dengeli solüsyonlar: % 5 Dekstroz Laktatlı Ringer Solüsyonu (İ.E. Ulagay): % 5 dekstroz, % 0,03 potasyum klorür, % 0,6 sodyum klorür, % 0,31 sodyum laktat ve % 0,02 kalsiyum klorür dihidrat, 500 ve 1000 ml infüzyon şişesi, setli ve setsiz. İzoleks P % 5 Dekstroz Solüsyonu (Osel): % 5 dekstroz monohidrat, % 0,13 potasyum klorür,% 0,26 sodyum lak­ tat, % 0,026 dibazik poatsyum fosfat ve % 0,031 magnez­ yum klorür, 500 ml infüzyon şişesi, setli ve setsiz. ALKALOZ TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇ MÜSTAHZARLARI: Amonyum klorür müstahzarları: İ) Müstahzar olarak Türkiye’de bulunmaz; hastane eczanele­ rinde parenteral solüsyonu yaptırılabilir. Oral şekli eczane­ lerde kaşe İçinde majistral reçete ile yaptırılabilir. Arginin hidroklorür müstahzarları: Türkiye'de halen tek başına müstahzarı pazarlanmamıştır.



607



V. BOLUM SOLUNUM SİSTEMİ İLE İLGİLİ BAZI İLAÇLAR



608



51. KONU



ANTİTUSİF İLAÇLAR, EKSPEKTORANLAR, MUKOLİTİK İLAÇLAR ve SURFAKTANLAR, 609



52. KONU



BRONKODİLATÖR İLAÇLAR ve DİĞER ANTİASTMATİK İLAÇLAR, 619



53. KONU



OKSİJEN ve DİĞER TEDAVİ GAZLARI, 641



609



51. Konu



ANTİTUSİF İLAÇLAR, EKSPEKTORANLAR, MUKOLİTİK İLAÇLAR VE SURFAKTANLAR Giriş • öksürük Olayı • I. Antitusif İlaçlar • 1. Opioidler • Kodein • Dionin • Dekstrometorfan hidrobromür • Diğerleri • 2. Diğer Antitu­ sif İlaçlar • Levodropropizin • Difenhidramin • Klofedianol hidroklorür • Levoproksifen • İzoaminil • Klobutinol hidroklorür • Karbetapentan (pentoksiverin) sitrat • Oksolamin fosfat • Benzonatat • Diğerleri • Demulsent ilaçlar • II. Ekspektoranlar • İpeka (ipekakuanha) * Terpin • Gliseril Gayakolat (Gainfenezin) * Bromheksin klorür • Ambroksol • Tuz Ekspektoranlar • Tole Balsamı (Baume de Tolu) • Poligala ve Scilla (Adasoğanı) • III. Mukolitikler • Asetilsistein • Karbosistein • IV. Surfaktanlar »Surfaktan Preparatlan ■Müstahzar Örnek­ leri •



Antitusif ilaçlar, öksürüğü şiddet ve sıklık bakımından azaltan ilaçlardır. Öksürük normal kimsede de varolan ko­ ruyucu veya savunucu (defansif) fizyolojik bir reflekstir; istek ile veya istek—dışı olarak gerektiği zaman aktive edi­ lir. Tek b ir öksürük eylemi; hızlı ve derin bir insipirasyon, onu izleyen ve glottis kapanmış durumda oluşan zor­ lu bir ekspirasyon ve birden glottisin açılması sonucu ha­ vanın, ve varsa, trakeobronşiyal lumen içeriğinin, hızla dı­ şarı atılmasından ibarettir. Öksürük sırasında glottis kapalı iken bir an için yapılan zorlu ekspirasyon sırasında intratorasik basınç 300 mm Hg’ye çıkabilir. İnsanda bu temel ka­ lıbın modifikasyonuna bağlı belirli bazı patolojik öksü­ rü k tipleri ayırt edilir ve bunlarm tanısal değeri bulunabi­ lir. Öksürük dışında trakeobronşiyal yolun temizlenme­ sine yarayan ve öksürüğün aksine arada bir değil, devamlı etkinlik gösteren diğer bir mekanizma, epitel hücrelerinin lumene bakan yüzlerindeki kirpiklerin larenks yönünde yaptığı süpürme yani mukosiliyer transport mekanizma­ sıdır. Öksürük, trakea, larenks ve büyük bronşların temiz­ lenmesini sağlayan ana mekanizmadır, bunda mukosiliyer transport ikincil rol oynar. Ufak bronşların ve bronşİyollerin temizlenmesinde ise ana mekanizma mukosiliyer transporttur. Epitel hücrelerinin muskarinik (kolinerjik) ve beta-adrenerjik (|32) reseptörlerinin uyarılması bu olayı hız­ landırır. Ö ksürük olayı Öksürük çoğu zaman solunum yollarının, veya onun dışında kalan belirli bazı yerlerin, irritasyonu sonucu olu­ şur. İnsan ve bazı deney hayvanlarında uyarılmaları sonu­ cu kolayca öksürüğe neden olan solunum yolu bölgeleri, solunum yolunun proksimal kısmında yer alan larinks, tra­ kea, karina ve büyük bronşların mukozasıdır. Solunum ağacının daha derin (yani alveollere yakın) distal bölgele­ rinin uyarılması o kadar kolay öksürük oluşturmaz. Plevra, periton, diyafragma, dış kulak yolu ve orta kulak epiteli ve mediastinumun uyarılması da öksürüğe neden olur. Bütün bu sayılan yerlerde bulunan ve uyarılması sonucu aferent sinirlerde, öksürüğe neden olan uyarıyı başlatan reseptör­ ler k em o- ve mekanoreseptörlerdir; başka bir deyişle kimyasal etkenlerle veya mekanik etkenlerle uyarılırlar. Kapsaisin’in seyreltilmiş (0.1-100 p.M) solüsyonunun aerosolu, hava yolu mukozasındaki aferent C sinir lifi uç­ larında nöron membranı içine yerleşmiş olan ve bir reseptör-iyon kanalı kompleksi olan vaniloid reseptörlerinin katyon kanallarını (yeni adıyla geçici reseptör potansiyeli



V p TRPVj ve benzerlerini bkz. s. 610) açarak ve bu uçlar­ dan P maddesi, nörokinin A ve B gibi nöromediyatörleri salıvererek bu sinirleri uyarır ve öksürük refleksini tetikler. Diğer bazı nöromediyatörler ve otakoidler de Öksürüğün doğal olarak tetıklenmesinde rol oynarlar. Distile suyun veya sitrik asidin (1-1000 mM) izotonik solüsyonunun nebülizörle inhale edilmesi, çabuk adapte olan streç reseptör­ lerini stimüle ederek öksürük yapar. Öksürükle ilgili uyarı­ ların büyük kısmı vagus siniri içindeki afferent sinir lifle­ ri ile taşınır. İnsan ve deney hayvanlarında bilateral vagotomi öksürük refleksini büyük ölçüde veya tümüyle orta­ dan kaldırır. Beyin sapında 4. ventrikülün tabanında medulla oblangata ve pons içinde öksürük ile ilgili uyanları taşıyan si­ nir liflerinin sonlandığı nöron topluluklanndan oluşan bir öksürük m erkezi’nin varlığı genellikle kabul edilir. Kedi­ de bu yerlerin, elektriksel olarak stimüle edildiklerinde ök­ sürük yaptıklan gösterilmiştir (Chou ve Wang, 1975). Bu merkez, Öksürük ile ilgili çeşitli kaslann (diyafragma, interkostal kaslar ve kann ön duvan kaslan gibi) eşgüdümlü bir şekilde çalıştırılmasını sağlar. Öksürük merkezindeki nöronlar solunum merkezinin mutad kimyasal stimülanlan olan C 0 2 ve pH’ye duyarlı değildir. Opioid (morfm-benzeri) ilaçlar, morfin dahil, öksürük merkezi üzerinde belirgin inhibisyon yaparlar. Buradaki nöronlarda bu ilaçlann yaptığı inhibisyona opioid resep­ törler aracılık eder. Ancak sözkonusu nöronlarda n resep­ törleri yanmda, opioid reseptörlerin 3 klasik tipi (bkz. 54. Konu) dışında kalan ve varlıklan tartışmalı olan “öksürük -baskılayıcı” (cough supressant) tipteki hipotetik reseptör­ lerin de bulunduğu ileri sürülmüştür. Öksürük-baskılayıcı tipteki reseptörlerin iki önemli özelliği morfin antagonisti nalokson ile bloke edilmemeleri ve diğer opioid reseptör tiplerine göre daha az stereoselektif olmalan ve bu neden­ le opioid ilaçlann hem dekstro izomeri ve hem de levo izo­ meri olan ilaçlar tarafından önemli ölçüde aktive edilmele­ ridir. Oysaki morfinin analjezik etkisinde rol oynayan jx re­ septörler, bu ilaçlann sadece levo izomerleri tarafından et­ kilenirler. Kodein ve dekstrometorfan esas olarak öksürük-kesici tipteki reseptörler üzerinden inhibisyon yapar­ lar ve antitusif etkileri nalokson ile önemli ölçüde bloke edilemez. Morfin ve metadon gibi ilaçlar ji tipi reseptörler üzerinden inhibisyon yaparlar; bunlann antitusif etkisi naloksonla bloke edilir. Bazı opioid ilaçlar kappa alt-tipi re­ septörleri aktive ederek öksürük merkezini inhibe ederler; bunlar naloksonla kısmen bloke edilebilirler.



610



Solunum yollarım veya onun dışında kalan bazı yerle­ ri ilgilendiren bir takım hastalıklarda, öksürük refleksi ak­ tive edilir, istem-dışı olarak ve hastayı taciz edecek şekil­ de öksürük oluşabilir. Bu hastalıklar Kitabın 6. Baskı, 2. Cildinde gösterilmiştir (bkz. s. 1567). Son zamanlarda aşi­ kar bir nedene bağlı olmayan kronik idiyopatik öksürük durumu da tanımlanmıştır; öksürük refleksi ile ilgili duyu­ sal sinirlerin aşın duyarlılığı veya hiperestezisi ile İlişkili olduğu sanılmaktadır. Ö ksürük tedavisinde genel ilke, ona neden olan pri­ mer hastalığın tedavisidir (üst ve alt solunum yolu infeksiyonlarınm antimikrobik tedavisi gibi). Bol balgam çıkar­ manın eşlik ettiği prodüktif öksürük için, eğer hastanın uy­ kusunu bozacak kadar şiddetli değilse, antitusif ilaç kulla­ nılmasından mümkün olduğu kadar kaçınılmalıdır. Böyle bir durumda balgamın atılmasının önlenmesi hastalığın uzamasına neden olabilir. Ö ksürük olayına eşlik eden refleks olaylar: Öksü­ rü k refleksine aşağıdaki iki olay eşlik eder: (i) Bronkokonstriksiyon: Yavaş gelişir ve öksürüğe oranla daha uzun devam eder. Nöromediyatörleri arasında asetilkolin, adenozin, bradikinin, histamin ve diğer bazı otakoidler bulunur. Fizyolojik yaran tartışmalıdır. Öksürük esnasında gelişen basınç ve hava hareketine karşı ufak bronş ve bronşiyollerin dayancım arttırdığı ve dışardan gi­ ren madde partiküllerinin bronş ve bronşiyollerin çeperine çarpmaları (impaksiyon) sonucu tutulmalarını kolaylaştır­ dığı bildirilmiştir. Öte yandan bronkokonstriksiyonun, ök­ sürük refleksinin fasilitasyonuna neden olmak suretiyle, sakınca oluşturduğu da ileri sürülmüştür; bu görüş, kronik obstrüktif akciğer hastalığı veya astma hastalarında öksü­ rük tedavisinde yardımcı olarak bronkodilatör ilaçlann (salbutamol ve ipratrepium bromür gibi) kullanılmasının nedenlerinden birini oluşturur. Aşağıda belirtildiği gibi mikrobik iltihap veya alerji de bronkokonstriksiyona kat­ kıda bulunur. (ii) M ukus salgılanması: Mukus jel niteliğinde viskoelastik bir madde karışımıdır; içinde egemen olan madde, yan dallı zincir şeklinde bir makromoleküle sahip olan bir mukoprotein (glikoprotein) türüdür. Trakeobronşiyal mu­ kozada günde 100 m l’den fazla mukus salgılanır. İlginç olarak solunum yollan mukozasını örten mukus ile vücu­ dun diğer yerlerindeki (sindirim kanalı, uterus serviksi vb. gibi) mukus, yapıca benzer maddelerdir. Solunum yollan mukozasında mukus, esas olarak, mukus bezlerinin hücre­ leri ve mukoza epitelindeki “goblet” hücreleri tarafından salgılanır. Submukozal bezlerde bulunan seröz hücreler su­ lu bir sıvı salgılarlar. Larenks ve trakeobronşiyal sistemin öksürük oluştura­ cak derecede uyarılması refleks yolla trakea mukozasında mukus salgılanmasını artırır. Bunun koruyucu niteliğinin bulunduğu iddia edilmiştir; öte yandan salgının fazlalığı öksürüğe neden olur. Bu durum, bazı olgularda ekspektoran ilaçlann yararının tartışmalı olmasının nedenlerinden birini oluşturur. Refleks mukus salgılanmasının nöromediyatörü olabilecek çeşitli endojen maddelerin hava yollannda salgıyı artırdıklan bildirilmiştir. İnsanda mukus salgı­



5 1. Konu



lanmasının kısmen otonom sinir sistemi tarafından kontrol edildiğine inanılmaktadır (bkz. 7. Baskı 2. Cilt, s. 1552). Diğer etkenler: Yukanda normal durumda aktif olan fizyolojik öksürük refleksi ile ilgili olaylardan ve nöromediyatörlerden söz edilmiştir. Solunum sistemini irrite eden gaz, buhar ve tozlar veya mukozadaki çeşitli nedenlere bağlı iltihap olaylan da kısmen sinirleri etkilemek suretiy­ le ve kısmen de diğer nedenlerle öksürük refleksini aktive ederler. Bu etkenler tarafından mukozada aktive edilen mast hücrelerinden ve iltihap sırasında mukozada toplan­ mış iltihap hücrelerinden histamin, lökotrienler (özellikle LTC4, LTD4 ve LTE4), hİdroksieikozatetraenoik asidler (HETE’ler), prostaglandinler, tromboksan A2, çeşitli kemotaktik faktörler ve serbest oksijen radikalleri salıverilir. Bu maddelerin çoğu ve endotelin-1 güçlü bir bronkokonst­ riksiyon yaparlar, mukus salgılanmasını stimüle ederler ve aferent sinir uçlannı uyarabilirler. Ayrıca bronş çeperi ve akciğer dokusunda damar permeabilitesini artırarak ödem oluşturabilirler. Aynı etkenler, bronşiyal astmada mediyatör görevini yaparlar. Anjiotensin dönüştürücü enzim inhi­ bitörü ilaçlar normal kimselerde ve astmalılarda mukozada bradikinin ve olasılıkla taşikininlerin birikmesine neden olarak öksürük yapıcı (tusojenik) uyarılara karşı duyarlığı artırırlar ve Öksürük refleksini fasilite edebilirler; bir yan tesir olarak spontan kuru öksürüğe neden olabilirler. Tesir olarak spontan kuru Öksürüğe neden olablirler. Son zamanlarda, güçlü öksürtücü etkiye sahip madde­ ler olan bradikinin, kapsaisin (kırmızı biberin acılığını veren alkaloid) ve yükselmiş H+ konsantrasyonu ile aktive edilen duyusal sinir uçlarında yerleşmiş bir reseptör potan­ siyeli familyası bulunmuştur. Eskiden vaniloid reseptörü diye adlandırılan “geçici reseptör potansiyeli (“transient receptor potential”) V I’i (TRPV1) ve benzerlerini inhibe eden TR P antagonistlerinin bu potansiyelleri oluşturan reseptör-iyon kanalı komplekslerini bloke ettikleri ve güçlü antitusif etki yaptıkları gösterilmiştir. Dokuda olu­ şan oksidatif strese veya solunum yolunu tahriş eden mad­ delere karşı bu kanallann duyarlığı iltihap etkeni sitokinler tarafından artırılır. Antitusif etkili bu tür antagonistler ara­ sında baklofen (aynı zamanda GABAb reseptör agonisti, bkz. 54. ve 58. Konu) ve teofilin benzeri bir doğal metilksantin türevi olan teobromin bulunur. Ancak TRPVI anta­ gonisti sentetik ilaçlar ısı düzenini bozdukları ve hiperter­ mi yaptıklan için klinik kullanıma girememişlerdir. Böyle bir riski olmayan maddelerin İlaç olarak geliştirilmesine çalışılmaktadır. Antitusif etkiyi değerlendirm e ve kullanılan deney­ sel yöntemler: Antitusif ilaçlar İnsanlarda denenmeden önce deney hayvanlarında öksürük yapıcı aerosoller inhalasyonla verilerek oluşturulan deneysel öksürüğe karşı de­ ğerlendirilirler. İnsanlardaki değerlendirilmeleri de aynı yöntemle oluşturulan deneysel öksürüğe karşı, klinik far­ makolojide kullanılan bir deyimle yerini-tutucu uç-noktalar üzerinden yapılır. Klinik uç-nokta bakımından yani hastalardaki öksürüğü geçirme bakımından bazı öksürük ilaçları eskiden beri kullanıldıklarından dolayı insanlarda pek denenmemiştir. Sentetik ilaçlardan bazılarının plasebodan daha etkili olduğu yeterince kanıtlanmamıştır. De­ neysel değerlendirme yöntemlerine Kitabın 6. Baskı 2. Cil­



611



Antitusif İlaçlar, Ekspektoran ve Mukolitik İlaçlar ve Sulfaktanlar



dinde değinilmiştir. Ayrıca konu ile ilgili yeni bir referan­ sa bakılabilir (Morice ve diğ., 2001). I. A N T İT U SİF İL A Ç L A R Öksürük refleksini santral ve/veya periferik etkileri ile kısmen inhibe eden ilaçlardır. Öksürük, hava yollarını ve alveolleri koruyan ve savunan bir refleks olduğu için, has­ talarda çoğu kez bunun tamamiyle kaldırılması değil, fakat sıklık ve şiddetinin azaltılması, böylece hastayı taciz etme­ yen duruma getirilmesi hedeflenir. Bütün antitusif ilaçlar ağızdan kullanılırlar. Antitusifler, öksürük refleksini dört mekanizma ile deprese ederler: (i) Öksürük merkezinin inhibisyonu: Her ne kadar yukanda belirtildiği gibi öksürük merkezi anatomik ba­ kımdan iyice tanımlanmış bir yapı değilse de bazı antitusif ilaçlar beyin sapı düzeyindeki etkileri ile öksürük refleksi­ ni baskılarlar. Bazılan bu etkiyi solunum merkezinde belir­ gin bir depresyon yapmadan oluştururlar; genellikle öksü­ rük merkezinin, ilaçların depresyon yapıcı etkisine solu­ num merkezinden daha duyarlı olduğu kabul edilir. İyi bir antitusif ilaç, akciğerin ventilasyonunu bozmaksızın öksü­ rüğü deprese edebilmelidir. (ii) Spazmolitik etki sonucu akciğerlerdeki öksü­ rük reseptörlerinin duyarlığının azaltılması: Periferik etkili ilaçlann bir grubu, bronşlar ve bronşiyoller üzerin­ deki spazmolitik etkileri nedeniyle, akciğerlerde öksürükle ilgili duyusal reseptörlerin duyarlığım dolaylı bir şekilde azaltırlar. Yukarıda belirtildiği gibi öksürüğe, refleks ola­ rak gelişen bronkokonstriksiyon eşlik eder ve bu olay ak­ ciğerlerde, öksürük reseptörlerinin duyarlığının artmasına yol açar. Bronkodilatörler özellikle kronik obstrüktif akci­ ğer hastalığındaki öksürükte etkilidir. (iii) Periferik yani akciğer ve diğer yerlerdeki afe­ rent sinir uçlarının inhibisyonu: Bazı antitusif ilaçlar sis­ temik olarak uygulanabilen lokal anestezik ilaçlardır. Bun­ lann tipik bir örneği günümzde pek kullanılmayan benzonatat’tır; ağız yolundan alınıp absorbe edildikten sonra ak­ ciğerlerdeki streç reseptörlerinin ve olasılıkla diğer duyu­ sal reseptörlerin, lokal anestezik etkisi sayesinde, duyarlı­ ğını azaltır. Aynca lidokainin antiaritmik olarak kullanıl­ ması sırasında yapıldığı gibi, i.v. infüzyonla verilmesi de öksürük refleksini inhibe eder. Lokal anesteziklerin klasik şekilde uygulanması da öksürüğü baskılar; bunun bir örne­ ği tanısal ve terapötik endotrakeal girişimler sırasında veya hava yollanna dokunan neoplazmalılardaki inatçı öksürük­ lerin tedavisinde önceden trakea mukozasına lokal aneste­



zik (lidokain, bupivakain gibi) solüsyonu püskürtülmesidir. (iv) Öksürük refleks yayma ait aferent sinir yola­ ğında sinaptik aşırımın zayıflatılması: Afferent C lifleri­ nin omurilikteki santral uçlannda P maddesi, nörokinin A ve B gibi nöromediyatörlerin salıverilmesini inhibe eden opioidlerin ve aynca olasılıkla bu uçlardan veya daha öte­ deki nöronların uçlanndan nöromediyatör salıverilmesini inhibe eden presinaptik GABAb reseptörlerinin agonisti olan maddelerin (klonazepam ve baklofen gibi) bu şekilde oluşan antitusif etkileri vardır. Yeni bir öksürük ilacı olan levodropropizin, hava yolu mukozasındaki afferent C tipi sinir liflerinin periferik uçlanndan nöropeptid nöromedi­ yatörlerin salıverilmesini inhibe ederek bu liflerin öksürük yapıcı uyanlara duyarlığını azaltır. Solunum yolu mukoza­ sındaki duyusal sinir uçlannın “geçici reseptör potansiyeli Vj” adlı özel iyon kanallannın (eski adıyla kapsasin ile uyanlan vaniloid reseptörlerinin) ve benzerlerinin çeşitli etkenler tarafından aktive edilmesi de, yukanda açıklandı­ ğı gibi öksürük refleksini tetikler. Bu olayı iltihap doku­ sunda oluşan sitokinler fasilite ederler. Antitusif ilaçlar opioidler ve diğer ilaçlar (non-opioıdler) diye iki gruba aynlırlar. 1. OPİOİDLER Morfin ve benzeri bazı güçlü narkotik analjeziklerin (opioidlerin) antitusif etkileri de güçlüdür; ancak bu ilaçla­ nn yan tesirlerinin fazlalığı ve özellikle bağımlılık yapabil­ meleri, onlann antitusif olarak kulanılmalanm sakıncalı kılar. Öksürüğü esas olarak, öksürük merkezini inhibe et­ mek suretiyle azaltırlar. Aynca, öksürük refleks yayının başlangıç kısmım oluşturan akciğer-çıkışlı afferent C lifle­ rinin beyin sapındaki ve omurilik arka boynuzundaki ak­ son uçlanndan, P maddesi ve benzeri nöropeptid mediyatörlerin salıverilmesini inhibe etmelerinin de antitusif etki­ lerine katkısı vardır. Opioidlerden antitusif ilaç olarak, ba­ ğımlılık yapma ve solunum merkezini deprese etme yete­ neği düşük olan bazı ilaçlar kullanılırlar. Bunlar aşağıda belirtilmişler ve bazılarının günlük dozlamları Tablo 51.1’de gösterilmiştir. Kodein Kimyaca metilmorfm (morfin 3-metil eter)’dir. Mor­ fin’in fenolik OH grubunun metillenmesiyle oluşur. Kode­ in afyon (opyum) içinde aşağı yukarı % 0.5 oranında doğal olarak bulunur. Haşhaş kapsülünden veya afyondan ekstraksiyonla elde edilir veya morfinin metillenmesİ ile ya­



TABLO 51.1 A ntitusif ilaçlardan bazılarının dozlamı1 İlaç Kodein Dekstrometorfan hidrobromür Difenhidramin hidroklorür



Erişkin 10-20 mg/4-6 sa ( 1 2 0 mg) 10-20 mg/4 sa veya 30 mg/6-8 sa ( 1 2 0 mg) 25 mg/4 sa (150 mg)



1. Bir günlük maksimum dozlar parantez içinde gösterilmiştir. Sa = saat.



6 -12



yaş



5-10 mg/4-6 sa (60 mg) 5-10 mg/4 sa veya 15 mg/6-8 sa (60 mg) 12.5 mg/4 sa (75 mg)



2 -6 >



yaş



2,5-5 mg/4-6 sa (30 mg) 2.5-5 mg/4 sa veya 7.5 mg/6-8 sa (30 mg) 6.25 mg/4 sa (37.5 mg)



612



rı-sentez suretiyle yapılır. Kontrola tabidir (ikinci listede, bkz. 15. Konu); fakat uluslararası ve Türkiye’deki mevzu­ ata göre belirli bazı müstahzarları “uyuşturucu” sayılmaz. Kodein’in hem levo ve hem de dekstro izomeri anti­ tusif etkinlik gösterir; ancak levo şeklinin gravimetrik et­ ki gücü, dekstro şekline göre yaklaşık 6 kez daha fazladır. Diğer opioid ilaçlar gibi analjezik etkisi de vardır (bkz. 64. Konu). Analjezik etkisi p. reseptörleri üzerinden olur; ök­ sürük kesici etkisinde ise olasılıkla ju. reseptörlerden çok, öksürük-baskılayıcı reseptörler rol oynarlar. Antitusif etki­ si analjezi yapmak için gereken dozdan daha düşük dozlar­ da ortaya çıkar. Dekstro izomerinin analjezik etkinliği yok­ tur. Toksik dozlarda kodein solunum merkezini de depre­ se edebilir; bu olay akut kodein intoksikasyonda ölüm ne­ denini teşkil eder. Nalokson injeksiyonu kodein’in öksürük baskılayıcı etkisi dışında, bütün spesifik etkilerini tam ola­ rak antagonize eder. Kodein gastrointestinal motiliteyi ve barsak mukozasının sıvı salgılamasını inhibe ederek konstipasyon yapar. Bu nedenle kodein antidiyareik ilaç ola­ rak kullanılabilir ve bu amaçla kullanılan difenoksilat ve loperamid gibi ilaçların ucuz bir alternatifi sayılabilir. Ko­ dein’in öforizan (keyif verici) etkisi ve bağımlılık yap­ ma potansiyeli morfininkine göre düşüktür; ancak morfin ve heroin bağımlıları bu ilaçları bulamadıkları zaman, on­ ların yerine kodeini genellikle yüksek dozda ağızdan veya injeksiyonla kullanabilirler. İnjeksiyonluk kodein müstah­ zarları halen Türkiye’de üretilmemektedir. Ağız yolundan alındığında sistemik biyoyararlanım: yaklaşık % 65’tir. Karaciğerde O - ve N-demetilasyona uğrar; böylece, kısmen morfin ve norkodeİne dönüşür. Bu dönüşümü yapan CYP2D6 enzimi genetik polimorfızm gösterir (bkz. 13. Konu). Bu metabolitler ve değişmemiş kodein; glüküronik asid konjügatı şeklînde idrarla atılır. Eliminasyon yarılanma ömrü 3-4 saattir. Adı geçen enzimi eksik olan az sayıda kişilerde kodein’in O-demetilasyonla morfine dönüşümü olmaz; analjezik etkinliği önemli ölçü­ de azalır. Konstipasyon, sedasyon ve uyuşukluk hali kodein alanlarda görece sık görülen yan tesirlerdir. Mast hücre­ lerinden histamin salıverilmesine neden olur. Kodein, di­ ğer opiyatlar* gibi, solunum yolları mukozasındaki bezle­ rin salgısını azaltır ve mukozada kuruluk yapar. Bu olay, havayolu mukozasındaki aferent sinir uçlarından salıveri­ len ve mukus salgılayan hücreleri stimüle eden P maddesi ve benzeri nöropeptidlerin salıverilmesinin inhibisyonuna bağlı olabilir. Ayrıca epitel hücrelerinin siliyumlarının ha­ reketini (raukosilyer transportu) inhibe eder. Aşın mukus salgılanması halinde kurutucu etkisinin yaran olabilir; bronkospazm hallerinde ise zararlı olabilir. Bronşiyal ast­ ma ve amfizem olgularında kullanılmamalıdır; balgamın atılmasını zorlaştırarak onun ötesindeki kısımda infeksi­ yon ve atelektazi tehlikesi yaratabilir. Kodein antitusif olarak ağızdan bir kezde 10-20 mg (baz eşdeğeri) dozunda verilir, 4-6 saatte bir tekrarlanır. Analjezik olarak 30-60 mg dozunda kullanılır; 15 mg’m altında tek başına analjezik etki yapmaz. Kodein fosfat su­



51. Konu



da çözünen şeklini teşkil eder, bunun antitusif dozu 15-30 mg’dır. Kodein fosfatın yaklaşık % 70’i kodeindir; şurup, eliksir vb. sıvı farmasötik şekilleri bununla yapılır. Son za­ manlarda kodein polistreks kompleksi yapılmıştır; bu ilaç, kodeini yavaş salıverdiğinden uzun (12 saat) etkilidir. Bazı ülkelerde kodein fosfatın analjezik olarak kullanılan injeksiyonluk solüsyonu da vardır, ciltaltına injekte edilir. Mast hücrelerinden histamin salıverici etkisi oldukça güç­ lü (morfinden daha güçlü) olduğu için i.v. injekte edilme­ melidir. Dionin Dionin, morfinin yarı-sentetik bir türevidir. Kimyaca etilmorfin hidroklorürdür. Antitusif etki gücü kodein’inkine aşağı yukarı eşittir. Kodein gibi karaciğerde morfine dö­ nüşür. Analjezik etkisi de vardır. Antitusif olarak kodeininkine eşit dozda kullanılır. Dekstrometorfan hidrobrom ür Sentetik bir morfinan türevidir; yapıca morfine benzer. Sentetik antitusif ilaçlar içinde klinik bakımdan etkililiği kanıtlanmış iki ilaçtan biridir (diğeri levodropropizin), D-stereoizomer olması ve diğer yapısal özellikleri nede­ niyle, klasik opioid reseptörlerine afinitesi düşüktür. Mü reseptörleri etkilemediğinden analjezik etki yapmaz, öksürük-baskılayıcı tipteki reseptörleri etkileyerek öksürük merkezini inhibe ettiği ileri sürülmüştür. Ayrıca santral sinir sisteminde NMDA gibi glutamad reseptörlerini de antagonize eder. Antitusif etki gücü kodein’inkine eşittir veya daha fazladır ve biraz daha uzun sürer. Eşit antitusif etki yapan dozlarda bu iki ilaç SSS’de benzer derecede depresyon yapar; fakat dekstrometorfanın, kodeinden fark­ lı olarak analjezik ve konstipasyon yapıcı etkisi yoktur. Mukozayı kurutmaz ve siliyumların hareketini bozmaz, solunum merkezini, yüksek dozlan hariç, deprese etmez. İlaç bağımlılığı yapma potansiyeli çok düşüktür; uluslara­ rası uyuşturucu kontrolü dışında tutulmuştur. Ancak tek başma dekstrometorfan içeren preparatlar Türkiye'de halen yeşil reçete kapsamındadır. Nadir olarak kötüye kullanıldı­ ğı bildirilmiştir. Dekstrometorfan hidroklorür bir kezde 10-20 mg do­ zunda ağızdan kullanılır. Karaciğerde demetilasyon sure­ tiyle inaktive edildiğinden karaciğer hastalarında dikkatli olunmalıdır. Kodeine göre biraz daha yavaş elimine edilir. Morfin ve kodein gibi vücutta histamin açığa çıkaran bir maddedir, bronşiyal astmalılarda kullanılmamalıdır. Monoamin oksidaz inhibitörü ilaç alanlarda, morfin, kodein ve meperidin gibi dekstrometorfan’m da çeşitli et­ kileri potansiyalize edilir ve bu etkileşmeye bağlı ölüm bil­ dirilmiştir. Yan tesirleri seyrek görülür ve hafiftir; hafif uyuşuk­ luk, bulantı ve başdönmesi yapabilir. Aşın dozda alındı­ ğında “acayip” davranışa veya toksik psikoza neden oldu­ ğu bildirilmiştir. Folkodin: Yukarıdaki ilaçlar gibi yarı-sentetik bir opioiddir. Kimyaca morfoliniletilmorfin’dir. Folkodin’in



* Opyum (afyon)’dan elde edilen morfin, kodein ve bunların yarı-sentetik türevlerine opiyatlar adı verilir.



Antitusif İlaçlar, Ekspektoran ve Mukolitik İlaçlar ve Sulfaktanlar



10 m g’ının antitusif etkisi, 15 mg kodeininkine aşağı yuka­ rı eşittir, fakat daha uzun devam eder. Analjezik etkisi çok zayıftır ve bronş salgısını azaltmaz. Bağımlılık yapabilir, ancak bu bakımdan potansiyeli kodeininkinden daha dü­ şüktür. Günde 3-4 kez 5-10 mg dozunda ağızdan verilir. Boğ­ maca öksürüğüne karşı da etkili olduğu bildirilmiştir. Yan tesir insidensi kodein’inkinden belirgin derecede azdır. Dihidrokodein b itartrat, hidrokodon b ita rtra t ve oksikodon hidroklorür: Daha güçlü antitusif ve analjezik etkili kodein ve morfin türevleridir (bkz. 7. Baskı 2 . Cilt, s. 1556). Türkiyede preparatlan pazarlanmamıştır. Klonazepam: Antiepileptik olarak kullanılan bir benzodiazepin türevidir; opioid değildir (bkz. 68. Konu). De­ ney hayvanlarında güçlü antitusif etki yaptığı bulunmuştur. İnsanda antitusif olarak kullanılmaz. Presinaptik GABAb reseptörlerini aktive ederek, santral antitusif etkinlik göste­ rir. 2. DİĞ ER ANTİTUSİF İLAÇLAR Bu gruptaki ilaçlar sentetik ilaçlardır ve genellikle pe­ riferik etkileriyle (spazmolitik ve/veya lokal anestezik etki) öksürük refleksini inhibe ederler. Difenhidramin, levopropoksifen ve klofedianolun spazmolitik etki yanmda öksü­ rük merkezi üzerinde inhibitör etkileri de vardır. Çoğunun etkililiği, özellikle çocuklarda, yeterli klinik denemelerle kanıtlanmamıştır. Levodropropizin: Antitusif etkili rasemik bir ilaç olan dropropizin'in L-izomeridir. Havayolu mukozasındaki afe­ rent C sinir lifi uçlarından P maddesi ve diğer nörokinin ni­ teliğindeki nöromodülatörlerin salıverilmesini inhibe ede­ rek öksürük yapan uyanlara karşı bu uçlann duyarlığını azaltır. Öksürük merkezini etkilemez. Klinik etkililiği bakı­ mından yeterince denenmiş, kodein ve türevlerine eşit ve dekstrometorfana göre daha etkili bulunmuştur. Günde 3 kez 60 mg dozunda kullanılır. Bulantı ve disepsi yapabilir. Opioid ilaçlara göre daha seyrek somnolans yapar. Difenhidramin hidroklorür: Klasik antihistaminik (histamin H,-reseptÖr blokörü) ilaçtır. Aynca öksürük mer­ kezini inhibe etmek suretiyle antitusif etki yapar; bu bakım­ dan antihistaminik ilaçlar içinde en etkili olanıdır. Periferik antitusif etkisinin bulunması da olasıdır, fakat bu nokta he­ nüz aydınlatılmamıştır. Erişkinlerde ağızdan 4 saatte bir 25 mg verilir. Klasik antihistaminik ilaçlann olağan yan tesirle­ ri olan sedasyon ve antikolineıjik (atropin-benzeri) yan te­ sirler oluşturur. Alkol ve hipnosedatif ilaçlann SSS üzerin­ deki depresan etkisini artırır. Klofedianol hidroklorür: Opioid tipte bir ilaç olma­ makla beraber yapıca m etadona benzer. Öksürük refleksi­ ni kısmen santral ve kısmen de periferik spazmolitik ve lo­ kal anestezik etkileri ile baskılar. Etki süresi kodeininki ka­ dardır. Günde 3-5 kez 20-30 mg alınır. En sık görülen yan tesirleri bulantı ve uyuşukluktur. Yüksek dozda antikolinerjik etki ve halüsinasyon yapabilir. Levopropoksifen: Analjezik etkili bir ilaç olan dekstropropoksifen’in levo izomeridir; yapıca metadona benzer. Spazmolitik etkisi vardır. Ayrıca öksürük merkezini inhibe eder. Elli mg’ının antitusif etkisi 15 mg kodeininkine eşit­



613



tir; 50-100 mg dozunda kullanılır. Lezzeti acı olduğundan, süspansiyon şeklindeki müstahzan tatsız olan 2- naftalen sülfonat (napsilat) tuzu ile hazırlanır. Uyuşukluk, başdönmesi, bulantı, kusma, işeme gereksinimi, diyare ve görme bozukluğu yapabilir. İzoaminil: Benzenasetonitril türevidir; yapıca metado­ na benzer. Baz şekli veya sitrat ya da siklamat tuzu kullanı­ lır. Öksürük refleksini bronkodilatör etkisi ile baskılar. Et­ kinlik derecesi ve etki süresi kodeininkine yaklaşık olarak eşittir. Analjezik, sedatif veya solunum merkezini deprese edici etkisi bulunmaz. Dört saatte bir 45-90 mg (baz eşde­ ğeri) dozda verilir. Çocuklarda daha düşük dozda kullanılır. Uluslararası kontrol bakımından adiktif (bağımlılık yapıcı) bir ilaç sayılmamakla beraber, bir ara Türkiye’de yeşil reçe­ te kapsamına alınmış ve sonra bundan kısmen vazgeçilmiş­ tir. Yüksek dozlu preparatlan hariç, normal reçete ile veri­ lir ve reçetelerin eczanede saklanması gerekir. Klobutinol hidroklorür: Yapıca İzoaminiPe benzer. Öksürüğü baskılayıcı etkisi; spazmolitik ve lokal anestezik etkilerine bağlıdır. Günde 3 kez 40-80 mg dozunda verilir. Uyuşukluk, başdönmesi, uykusuzluk, bulantı ve kann sı­ kıntısı yapabilir. Solunum merkezini deprese etmez. K arbetapentan (pentoksiverin) sitrat: Spazmolitik ve lokal anestezik etkinlik gösteren fenilsiklopentankarboksilat türevi bir ilaçtır. Aynca dekstrometorfan benzeri santral etkinlik gösterir. Antitusif etkinliğinin derecesi tartışmalıdır. Antikolineıjik yan tesirlere neden olur; bronş salgısını azal­ tır. Dozunu kontrol etme güçlüğü nedeniyle çocuklar için güvenli bulunmamıştır. Erişkinlerde günde 3-5 kez 15-30 mg dozunda verilir. Bu ilaca yapıca benzeyen karamifen edizilat da antitusif olarak kullanılır; zayıf etkilidir ve antikolineıjik yan tesirler oluşturur. Oksolamin fosfat: Spazmolitik ve bronkodilatör etki­ si vardır. Deney hayvanlarına kronik verilişinin mesane lezyonlarına neden olduğu bildirilmiştir. İnsanlarda belir­ gin bir toksik etkisi yoktur. Günde 3—4 kez 125-200 mg dozunda kullanılır. Benzonatat: Yapısı bakımından lokal anesteziklere, özellikle tetrakain’e benzer; onların çoğu gibi paraaminobenzoik asid esteridir. Sistemik alındığında akciğerlerdeki aferent sinir uçlarında ve öksürük refleksini tetikleyen re­ septörlerde ve katyon kanallarında lokal anestezik etki ya­ par. Türkiye’de pazarlanmamıştır. Diğer antitusifler ve günlük dozları aşağıda gösteril­ miştir: B utam irat dihidrojen sitrat, 15-50 mg Sodyum dibunat, 90-240 mg Pipazetat, 120-160 mg Demulsent ilaçlar: Çeşitli demulsent maddeler (gom arabik şurubu, meyan balı, gliserin gibi) ağız yolundan alındıklannda farenks mukozasını kaplayarak tahrişi azal­ tırlar ve buradan ve larenksten kaynaklanan öksürüğü azal­ tırlar. II. E K SPE K TO R A N İL A Ç L A R Ekspektoran ilaçlar, genellikle ağız yolundan sistemik olarak uygulanan ve solunum yollannda birikmiş balgamı



51. Konu



614



sulandırıp yapışkanlığını azalmak suretiyle öksürükle dışa­ rı atılmasını kolaylaştıran ilaçlardır. Bunlara mukokinetik ilaçlar adı da verilebilir. Mukolitik ilaçlar (asetilsistein, karbosistein, metilsistein, erdostein, bromheksin ve ambroksol) ise ağızdan sistemik olarak verilmek veya inhalas­ yon suretiyle lokal uygulanmak (sadece asetilsistein) sure­ tiyle genellikle proteolitik etkileriyle balgamı fazla yumu­ şatırlar. Ekspektoran ilaçların bir kısmı, daha yüksek dozda alındıklarında kusturucu (emetik) olan ilaçlardır (ipeka, terpin hidrat ve amonyum klorür gibi). Bu emetik ilaçlar mide mukozasını tahriş ederek, refleks yoluyla, akciğerde solunum yollan mukoza bezlerinin salgısını artınrlar. Bun­ lara indirekt etkili ekspektoranlar denilir. Bazı ilaçlar ise direkt etki gösterirler; şöyle ki akciğerde mukoza bezle­ ri tarafmdan lumene salgılanırlar; birlikte su salgılanması­ nı da artırırlar ve balgamın içine katılarak onun sulu kal­ masını sağlarlar (gliseril gayakolat gibi). Diğer bazı eks­ pektoranlar ise karma etkilidir, hem direkt ve hem de in­ direkt etkileriyle balgamı sulandınrlar (iyodürler gibi). De­ ney hayvanlarında mide denervasyonunun, ağızdan verilen iyodürlerin solunum yollarında yaptığı salgı artmasını kıs­ men ortadan kaldırdığı gösterilmiştir; ayrıca iyodürler ağızdan değil de i.v. verildiklerinde sözkonusu etkilerinin pek belirgin olmadığı saptanmıştır. Ekspektoran ilaçların etkili olabilmeleri için hasta­ nın onlarla birlikte mümkün olduğu kadar bol su (veya sulu içecekler) alması gerekir. Buna uyulmadığı takdirde, ilaç etkisiz kalabilir. Su, bronş salgısını artırarak etki ya­ pan iyi bir “ekspektoran”dır. Hastanın bulunduğu odanın havasının kuru olması, ekspektoran İlaçların etkinliğini azaltabilir;bu nedenle bazı durumlarda havaya su tanecik­ leri püskürten oda nemlendiricileriyle odanın havasının nemlendirilmesine de başvurulabilir. Ayrıca bir buhar makinasından çıkan sıcak su buharının inhale edilmesiyle, bu yapılamıyorsa banyoda kapıyı kapatıp sıcak su muslu­ ğunu açıp fıskiyeden çıkan su ile yaratılan buharlı ortamda bir süre kalmakla da balgam yumuşatılabilir. Kombine ök­ sürük müstahzarlannın içinde bulunan antihistaminik ilaç­ ların (difenhidramin, klorfeniramin ve mepiramin gibi), antikolinerjik yan tesirleri (bronş mukozasını kurutmaları) nedeniyle ekspektoranların etkisini engelleyebilecekleri de hatırda tutulmalıdır. Ekspektoran ilaçlann balgamsız kuru öksürükten çok, balgamlı (prodüktif) öksürükte yararlı olduklan genel­ likle kabul edilir; gerçekte bu konu tartışmalıdır. Şöyle ki kuru öksürükte hava yolu mukozasında koruyucu mukus tabakası incelmiş veya ortadan kalkmışsa mukoza, üzerin­ den geçen havanın ve irritan maddelerin etkisine daha du­ yarlı olur. Bu durumda ekspektoran ilaç verilerek mukus tabakasının oluşturulması öksürük refleksinin bastırılması­ na yardımcı olabilir. Prodüktif öksürükte bronş salgısını sulandırmanın, balgamın öksürük ve mukosiliyer transport mekanizması ile atılmasını kolaylaştırma yönünden yaran olması yanında, aşırı salgının öksürük refleksini artırması gibi bir sakıncası da olabilir.



İpeka (ipekakuanha) İpeka, Cephaelis ipecacuanhae bitkisinin kurutulmuş kök ve rizomlarından elde edilen bitkisel bir drogdur. Toz, ekstre, şurup ve sıvı ekstresi kullanılır. İçindeki aktif mad­ deler emetin ve sefaelin alkaloidleridir. İpeka preparatları, içindeki bu alkaloidlerden dolayı, ufak dozlarda ekspekto­ ran ve yüksek dozda verildiklerinde ise kusturucu etki ya­ parlar. Ağızdan alman ipeka’nın yapmış olduğu ekspekto­ ran etki, mide mukozasını stimüle etmesi sonucu, refleks olarak bronş bezlerinin salgısmı artırmasına bağlıdır. İpeka tozunda % 2 oranında total alkaloid bulunur. Toz erişkinlere ağızdan 10-50 mg dozunda verilir. İpeka tozu öksürük tedavisinde, % 10 oranında ipeka tozu ve % 10 oranında afyon tozu ve % 80 inert madde içeren Dover tozu şeklinde daha ziyade kullanılır. Bu en ucuz antitusif/ekspektoran olan preparatın, Türkiyede uyuşturucularla ilgili hükümlere tabi tutularak üretimi dolaylı olarak engel­ lenmiştir. Antitusif ve ekspektoran etkili olan bu kanşım bir kezde 0.2-1 g dozunda verilir. Türk Farmakopesindeki ipeka şurubu (TF), 100 g ’da yaklaşık 22 mg total al­ kaloid içerir ve erişkinlerde 4-8 ml dozunda günde 3-4 kez kullanılır. Yaklaşık 7 kez daha fazla alkaloid içeren A.B.D. Farmakopesindeki ipeka şurubu (USP)’nin bir kezlik ekspektoran erişkin dozu 0.5-1 m l’dir. Kompoze ipeka şurubu (sirop ve Desessartz) bir kezde 20 g dozunda verilir. 6-12 arasındaki çocuklarda yukandaki preparatlar yan-dozda kullanılırlar. 6 yaşından küçük çocuklarda, ipe­ kanın kardiyotoksisitesinin bu yaş grubunda belirginleş­ mesi nedeniyle, ipeka kullanılması tavsiye edilmez. İpeka şurubu (USP), ağızdan alınan ilaç ve diğer toksik maddelere bağlı akut zehirlenmelerde 20-30 ml dozunda ağızdan verilerek mideyi boşaltmak için kusturucu olarak kullanılabilir (bkz. 14. Konu). Terpin Terebentin’in dihidrate kristalize türevidir. Ağızdan 4 saatte bir 0.2 g dozunda kullanılır; bir kezlik dozu 6-12 yaş arasındaki çocuklarda 100 mg ve 2-6 yaş arasındakilerde 50 mg’dır. Etki mekanizması ipekanınki gibidir. Gliseril gayakolat (gaifenezin) Gayakol’un gliserolla yaptığı esterdir. Bronş salgısını, bezler üzerindeki direkt etkisi ile stimüle eder. Ekspekto­ ran olarak erişkinlerde günde 4 kez 200 mg dozunda veril­ mesi tavsiye edilir. Zayıf da olsa antitusif etkisinin de olduğu plasebo kontrollü çalışmalarda bulunmuştur. Yük­ sek dozda bulantı, kusma ve uyuşukluğa neden olabilir ve santral kas gevşetici etkisi de vardır. Onikİ yaşından kü­ çüklerde kullanılması tavsiye edilmez. Bu ilacı alanlarda idrarda 5-HİAA ve VMA testleri yanlış pozitif sonuç verir. ABD’de reçetesiz satılan ekspektoran ilaç müstahzarla­ rının etkililiği literatür üzerinden FDA (Besin ve İlaç İdaresi) tarafından gözden geçirilmiş ve gaifenezin dışında kalan ilaçlann müstahzarlardan çıkartılmasına karar veril­ miştir. Gaifenezin bir antitusif ilaç sayılmamakla beraber üst solunum yolunun viral infeksiyonlanna bağlı öksürüğü hafifletmede plasebodan daha etkili bulunmuştur (Dicpinigaitis ve diğ., 2009).



615



Antitusif İlaçlar, Ekspektoran ve Mukolitik İlaçlar ve Sulfaktanlar



Gayakol da aynı dozda ekspektoran olarak kullanılır. Potasyum gayakolsulfonat (tiokol) ekspektoran olarak kullanılırsa da insanlarda yapılan denemeler, belirgin bir etkisinin olmadığını göstermiştir. Brom heksin klorür Hindistan’da yetişen Adhatoda vasica bitkisinin alkaloidi olan vazisin’in sentetik yapılan bir türevidir. Kimya­ sal bakımdan organik brom bileşiğidir. Bronş salgısını ar­ tırır ve viskositesini azaltır. Bromheksin ve onun metaboliti olan ambroksol halen kullanılmakta olan en güçlü mukokinetik ilaçlardır. Bu iki ilaç mukusun yapısını da bo­ zar; bu nedenle m ukolitik özellikleri de vardır. Bromhek­ sin günde 3-4 kez ağızdan 12-16 mg dozunda verilir. Mi­ de-barsak kanalının mukusunu da bozarak mukozada ülser oluşturabilir. Ambroksol: Bromheksin’in bir metabolitidir; ondan daha etkili bir ekspektorandır. Erişkinlere ekspektoran ola­ rak ağızdan günde 45-120 mg dozunda 2 veya 3 kezde (iki kez değil!) verilir. Alveol çeperindeki tip 2 pnömositler ta­ rafından salgılanan doğal surfaktan maddenin yapımını ve salgılanmasını stimüle eder. Bu özelliğinin anlaşılması üzerine erken doğan bebeklerde bu surfaktan’ın eksikliği sonucu oluşan ve yüksek mortaliteye neden olan akut solu­ num güçlüğü sendromunun (respiratory distress syndrome) profilaksisi için doğumdan önce anneye verilm ek su­ retiyle kullanılabilir. Bebekte yapılan betametazon tedavi­ sinden daha başarılı sonuç verdiği bulunmuştur. Tüz ekspektoranlar Mide mukozasını tahriş etmek suretiyle refleks olarak ve/veya direkt etkileriyle bronş mukoza bezlerinin salgısı­ nı artırırlar. Bunlann adlan ve bir kezlik dozlan aşağıda gösterilmiştir, günde 3-4 kez verilirler: Sodyum iy o d ü r........................................................ 0.3-0.6 g Potasyum iy o d ü r......................................................0.3-0.6 g Amonyum asetat (% 20’lik solüsyon halinde)...........1-2 g Amonyum k lo rü r............................................................ 0.3 g Sodyum sitrat............................ ..................................0.5-1 g



İyodürler öksürük şurubu içinde alınabilecekleri gibi doymuş potasyum iyodür solüsyonu şeklinde günde 3-4 kez 1 ml dozunda da ağızdan kullanılabilirler. Ancak iyo­ dürler kronik yan tesirlerinin fazlalığı nedeniyle uzun süre kullanılmamalıdırlar. Kısa süreli kullamlmalan da eskiye göre azalmış ve piyasada iyodür içeren ekspektoran müstahzan kalmamıştır. İyodürlerin akut yan tesirleri arasın­ da en sık görülenler burun akması (rinore), aşın salya sal­ gılanması, lakrimasyon (bu üç etki iyodürlerin sırasıyla burun, tükrük ve göz yaşı salgı bezlerini de stimüle etme­ lerine bağlıdır); aynca burun tıkanıklığı ve mide irritasyonu yaparlar. Son yan tesir nedeniyle yemekten sonra alınmalan tavsiye edilir; fakat dördüncü doz yatarken verilir. Uzun süre kullanıldıklarında tükrük bezlerinde şişme, akneiform ve bazen hemorajik cilt döküntüleri ve tiroid fonksiyon bozukluğu yaparlar. Tiroid fonksiyon bozukluğu genellikle hipotiroidizm şeklindedir; seyrek olarak hipertiroidizm yapabilirler. Mental depresyon, sinirlilik, uyku­



suzluk, başağnsı, Parkinsonizm ve impotens gibi yan tesir­ lere neden olabilirler. Fötusta tiroidin gelişmesini bozduklan için gebelere verilmemelidirler. Çocuklara, ergenlere ve guvatr hastalanna verilmeleri tavsiye edilmez. Amonyum klorür ve amonyum asetat ağızdan 4 sa­ atte bir verilir. Amonyum klorür erişkinlere bu sıklıkta 300 mg dozunda verilir; çocuk dozu 6-12 yaş arasında 75 mg’dır. Bu madde yukanda belirtilen dozlardan fazla alın­ dığında sistemik asidoz yapar. Böbrek, karaciğer veya kon­ jestif kalp yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır. Amonyum klorür yüksek dozda, alkaloz tedavisi için veya idran asidleştirmek için kullanılır (bkz. 50. Konu). Tolu balsam ı (baume de tolu): Myroxylon balsamum ağacının çizilen gövdesinden çıkan reçine tabiatında bir maddedir. İçinde bulunan aromatik maddelerden dolayı refleks olarak ekspektoran etki yapar. Yüzde 1.25 oranmda balsam içeren tolu şurubu şeklinde kullanılır; ekspektoran etkisi hafiftir, bir kezde 5-10 ml verilir. Foligala ve scilla (adasoğanı): Glikozidik saponin içeren bitkisel droglardır. Bu saponinler mide mukozasın­ da yaptıkları tahriş sonucu refleks ekspektoran etki yapar­ lar. Poligala şurubu ekspektoran olarak ağızdan 20 g do­ zunda verilir; Polygala senaga bitkisinin kurutulmuş kö­ künden hazırlanır. Scilla (adasoğanı), Urginea marİtima bitkisinin kurutulmuş soğanıdır. Bundan hazırlanan bazı galenik preparatlar ekspektoran olarak kullanılır. III. M U K O L ÎT İK L E R Mukus içindeki mukoproteinlerin yapısını kimyasal olarak bozan, bu şekilde balgamın viskositesini ileri dere­ cede düşüren ve balgamı “su” haline getirebilen ilaçlardır. Halen kullanılan üç ilaç N-asetilsistein, karbosistein (S-karboksimetilsistein) ve erdosteindir. Tripsin, kimotripsin ve benzer enzimler de mukolitik etki yaparlar; fakat sakıncalan nedeniyle bu amaçla kullanılmazlar. Asetilsistein ve benzerleri L-Sistein’in N-asetİl türevidir. Mukolitik etkisi, kendi molekülünde bulunan serbest sülfidril (-SH) grubu ile, balgamın mukoprotein moleküllerindeki disülfür (-S -S -) köprülerini kırmasına ve onlan depolimerize etmesine bağlıdır. Ancak karbosİsteinde serbest -S H grubu olmadı­ ğı için etkilerini başka bir şekilde yaptığı sanılmaktadır. Pankreasın kistik fibrozunda bronşlarda oluşan çok koyu ve fazla yapışkan mukusu bile sıvık hale getirip atılmasını kolaylaştırabilir. Kronik bronşit olgulannda, özellikle, yer­ leşmiş mukus tıkaçlan varsa kullanılır. Ağız yolundan verilmeye özgü preparatlan vardır. Bu yoldan günde 3 kez 200 mg dozunda verilir. Ağızdan veril­ diğinde mukolitik etkinliği inhalasyonla verilmesine göre zayıftır. % 10- 20’lik steril solüsyonunun nebülizöre konulup inhalasyonu suretiyle veya endotrakeal instilasyon sure­ tiyle, lokal olarak da kullanılır. Bu tür uygulama sistik fıbroziste gerekebilir, %10’luk solüsyonu 5 ml’yi ve %20’lik 10 m l’yi geçmeyen dozda verilir. Duruma göre bu uygula­ ma günde 3-4 kez tekrar edilebilir. Sıvıklaşıp atılabilir ha­



616



51. Konu



le gelen fazla miktardaki balgamın pompa ile trakeadan emilmesi gerekebilir; ancak rekombinant insan deoksiribonükleaz türevi bir litik enzim olan dornaz alfa’nın nebülizör solüsyonunun inhalasyonu artık, sistik flbrozise bağlı akciğer bozukluğunda asetilsisteine tercih edilir. Asetilsistein solüsyonunun şişesi açıldıktan sonra buzdola­ bında saklanmalı ve 48 saat içinde kullanılmalıdır. Solüs­ yon şeklindeki asetilsistein’in önemli bir sakıncası koku­ sunun kötü ve tiksindirici olmasıdır. Başlıca yan tesirleri bulantı, kusma, bronkospazm, stomatit ve rinoredir. Hemoptizi yapabilir. Nadiren ateş oluşturabilir. Hipersensitivite gösterenlerde, gebelerde ve mide mukozasının mukus bariyerini bozduğu için peptik ülsek öyküsü olanlarda kul­ lanılmamalıdır. Asetilsistein karaciğer hücrelerinde glutatyonun rejenerasyonunu artırdığından asetaminofen zehirlenmesinde i.v. infüzyon veya injeksiyon suretiyle ya da ağızdan antidot olarak da uygulanır; bunun için ml’sinde 200 mg ilaç içeren 10 ml’lik ampulü kullanılır (bkz. 14. Konu). Ayrıca göz yaşı salgısı bozukluklarında (“kuru göz”) %5’lik solüsyonu göze damlatılır. Karbosistein: Kimyaca S-karboksimetilsİsteindir. Ağız yolundan kullanılan bir sistein türevidir. Mukolİtik etkisi sonucu oluşturduğu ekspektoran etkisinin gücü inha­ lasyonla uygulanan asetilsistein’inkinden az, fakat ağızdan verilen bromheksin’inkine eşit veya biraz fazladır. Ağız yolundan günde 3 kez 750 mg dozunda alınır; yeterli bir cevap elde edilmeye başlandıktan sonra bir kezlik doz 250 m g’a düşürülür. 5-12 yaş arasındaki çocuklarda başlangıç dönemindeki bir kezlik doz 250 mg, 2-5 yaş arasındakilerde 62.5 m g’dır. Seyrek olarak bulantı, başağrısı, mide bo­ zukluğu, diyare, ciltte döküntü ve gastrointestinal kanama yapabilir. Aktif peptik ülseri olanlarda ve gebelerde kulla­ nılmamalıdır. Geçirilmiş ülser öyküsü olanlarda dikkatli olunmalıdır. Erdostein: Farmakolojik özellikleri önceki ilaca ben­ zer; ağızdan günde 2 kez 300-350 mg verilir. Vücut ağırlı­ ğı 15 kg’m üstündeki çocuklarda günlük doz 10 mg/kg’dır; iki kezde verilir. IV. SURFAK TANLAR Doğal akciğer surfaktanı, alveol çeperinde tip II pnömositler tarafından prekürsör maddeler şeklinde sentez edilip depolanan, sonra hücre dışına salgılanan ve özel pro­ teinler tarafından alveol çeperini örten tek suali lipid tabaka­ sı (“lipid monolayer”) içine transfer edilen özel fosfoUpid ve lipidler ile onlara eşlik eden az miktardaki (yaklaşık % 10) özel hidrofilik ve hidrofobik glikoproteinlerden iba­ ret bir karışımdır. Alveolün hava ile temas eden yüzünü ince bir film şeklinde örter. Tip II hücrelerin soluk alma sı­ rasında gerilmesi gibi mekanik uyanlar ve purinerjik agonistler salıverilmesini artınr. Doğal surfaktan alveollerin ge­ rilme durumuna göre çeperin yüzey gerilimini (yüzey tansi­ yonunu) siklik olarak değiştirir. İnspirasyon sırasında çepe­ rin gerginliği artınca yüzey gerilimini artınr. Ekspirasyon sı­



rasında ise yüzey gerilimini en aza indirir; böylece bu sıra­ da düşmüş transalveoler basmç altında alveol çeperinin ya­ pışmasını ve boşluğun kapanmasını Önler. Doğal surfaktan prekürsörleri, alveol boşluğunu çevreleyen yassı epitel hücreleri arasına yerleşmiş tip 2 pnömositlerden salgılanır; bunlardan oluşan lipidler, özel proteinler aracılığıyla alveolün surfaktan tabakası içine transfer edilerek oraya yerleştirilirler (bkz. 10. Baskı, s. 696). Adıgeçen hücrelerden surfaktan salgılanması hiperventilasyon sonucu veya beta-adrenerjik agonistler tara­ fından artırılır. Film içindeki surfaktan lipidin ana öğesi dipalmitoylfosfatidilkolin (DPFK, İngilizcesi DPPC)’dir; surfaktanın kitlesinin % 90 kadarını başta bu madde olmak üzere özel lipidler oluşturur. Doğal surfaktan, ayrıca lipi­ din transfer ve metabolizmasında rol oynayan az miktarda protein içerir (SP-B ve SP-C ile hidrofilik glikoproteinler olan SP-A ve SP-D gibi). Surfaktan üretimi eksikliği: Fötusun alveol çeperin­ de surfaktan üretimi gebelik süresince giderek artar ve ge­ beliğin son haftalarında artma hızlanır. Bu olayın düzen­ lenmesinde endojen glukokortikoidler ve tiroid hormonla­ rı rol oynar. Erken doğan bebeklerde, surfaktan sistemi yeterince gelişmemiş olduğu için, erkenlik ne kadar fazla ise, surfaktan üretimi o kadar fazla eksiklik gösterir. Bu durum prematüre bebeklerde önemli bir ölüm nedeni olan akut solunsal sıkıntı (“acute respiratory distress”) send­ romuna (ASSS, İngilizcesi ARDS) yol açar. İlaç olarak kullanılan surfaktan preparatlan: Çe­ şitli surfaktan preraparatları ilaç olarak geliştirilmiş ve ASSS’nin önlenmesinde veya tedavisinde hayat kurtancı olarak kullanılmaya başlanmıştır. Bu şekilde yapılan sur­ faktan ikamesi (replasmanı), son yıllarda neonatalojide kaydedilen en önemli gelişmelerden biri olmuştur. Türkiye’de halen pazarlanmış olan iki surfaktan preparatmdan biri beraktant (beractant, Survanta)’dır; steril şa­ linde süspansiyon halindedir. DPFK içeren Özel bir lipid ve protein karışımıdır. Diğer preparat kolfoseril palmitat (Exosurf)’tür. Surfaktan preparatlan endotrakeal intübasyon yapılmış prematürelerde sadece trakea içine 4-5 ml/kg dozunda uygulanır; trakea İçinden alveoller içine ge­ çerler. Yaşamın ilk 48 saati içinde en az 6 saat ara ile 4 do­ za kadar uygulanabilirler. ASSS profilaksisi için doğumdan hemen sonra uygu­ lanmaya başlanılmalıdırlar. ASSS oluşmuş yenidoğanda er­ ken uygulanırsa terapötik etkinlik gösterebilirler. Gecikmiş uygulamanın terapötik değeri düşüktür. 600 g vücut ağırlı­ ğındaki çok erken doğmuş prematürelerde bile yararlı ola­ bilirler. Vücut ağırlığı 1750 g’ın üstünde olanlarda profılaktik olarak verilmelerine genellikle gerek yoktur. Beraktant’ın en sık görülen yan tesirleri geçici bradikardi ve ok­ sijen doygunluğunda geçici azalma yapmasıdır. Bazen en­ dotrakeal boru tıkanmasına veya hiperoksiye neden olabilir. Surfaktan preparatlan pahalı, fakat maliyetçe-etkili ilaçlar­ dır. Gebeye antenatal glukokortikoid uygulaması: Ge­ beliklerinin 24. ve 34. haftaları arasında olan ve erken do­



Antitusif İlaçlar, Ekspektoran ve Mukolitik İlaçlar ve Sulfaktanlar



ğum yapma olasılığı bulunan kadınlarda antenatal gluko­ kortikoid (kortikosteroid) tedavisi neonatal solunsal sıkın­ tı sendromunu yaklaşık %50 olguda önler; intrakranyal hemorajiyi ve peri ventriküler lökomalasiyi önleme oranı %70 dolaylarındadır. Uygulama mortaliteyi de azaltır. Tek kür veya haftada bir, çoklu-kür şeklinde yapılır. Bazı ülke­ lerde pekçok klinikte çoklu-kür şeklinde uygulama yapıl­ dığı bildirilmiştir. Ancak diğer bazı yerlerde, böyle bir uy­ gulamanın fetusta akciğerlerin genel gelişmesini ve beyin ağırlığını azalttığının gösterilmesi ve bunlann erişkinliğe kadar sürdüğünün gözlemlenmesi nedeniyle söz konusu uygulamaya karşı çekingenlik vardır. Söz konusu yan te­ sirlerde glukokortikoidlerin hücrelerde programlı hücre ölümünü (apoptozu) erken başlatmasının katkısı vardır. MÜSTAHZAR ÖRNEKLERİ A. ANTİTUSİF İLAÇ VEYA KOMBİNE ANTİTUSİF + EKSPEKTORAN İLAÇ MÜSTAHZARLARI (Sıvı müstahzarların kutularında 5 ml lik ölçek bulunur) 1. KODEİN MÜSTAHZARLARI: a) Sadece kodein ve dionin içerenler: Fenokodin Tablet (Adeka): 20 mg kodein ve 10 mg dionin, 20 tablet/kutu. 2. DEKSTROMETORFAN MÜSTAHZARLARI: a) Sadece dekstrometorfan hbr içerenler (halen üretilmiyor) b) Dekstrometorfan ± ekspektoran ± bronkodilatör ± diğer ilaç içerenler: Benical Şurup (Bayer): 5 ml’de 10 mg dekstrometorfan hbr, 20 mg psödoefedrin ve 2 mg klorfeniramin maleat, 10 0 ml/şişe; Benical Cold Tablet (Bayer): 20 mg dekstrometorfan hbr, 30 mg psödoefedrin hkl ve 500 mg parasetamol, 20 Tablet/kutu Actidem Şurup (GlaxoSmithKline): 5 ml’de 10 mg deks­ trometorfan hkl, 30 mg psödoefedrin hkl ve 1.25 mg triprolidin hkl, 10 0 ml/şişe. 3. LEVODROPROPİZİN MÜSTAHZARLARI: Levopront Şurup (Abdi İbrahim): 5 ml'de 30 mg levodropropizin, 150 ml/şişe. 4. DİFENHİDRAMİN VE DİĞER ANTİHİSTAMİNİK MÜSTAHZARLARI: a) Sadece difenhidramin içerenler: Benison Ampul (Biosel): 20 mg difenhidramin HCI/2ml, 2 ml ampulxl00 /kutu. Fenotral Şurup (Münir Şahin): 12,5 mg dİfenhidramin/5ml, 100 ml şişe/kutu b) Difenhidramin + ekspektoran içerenler: Tuseptil Şurup(Münir Şahin): 5 ml'de 15 mg difenhidramin HCI, 100 mg gliseril gayakolat, 100 mg sodyum sitrat ve 7.5 mg fenilpropanolamin HCI ,100 ml şişe/kutu. c) Diğerleri: Artu Şurup (Günsa): 5 ml'de 5 mg prometazin HCI, 2,5 mg efedrin HCI, 175 mg tiokol ve 50 mg sodyum benzoat içe­ ren şurup, 10 0 ml/şişe. 5. OKSOLAMİN MÜSTAHZARLARI: Perebron Şurup (Çınay): 50 mg oksolamin fosfat/5ml, 120 ml şişe/kutu. Oksabron Şurup (Deva): 50 mg oksolamin fosfat/5ml, 120 ml şişe/kutu. Forza Tablet (ARİS): 100 mg oksolamin, 250 mg paraseta­ mol, 2 mg klorfeniramin maleat ve 5 mg fenilefrin HCI, 30 Tablet/kutu.



617



6.



7.



KARBETAPENTAN SİTRAT MÜSTAHZARLARI: Gayaben Şurup (Bilim): 5 ml'de 8.3 mg karbetapentan sit­ rat, 10 mg difenhidramin hkl, 300 mg gliseril gayakolat ve 133 mg tiokol, 150 ml şişe/kutu. BUTAMİRAT SİTRAT MÜSTAHZARLARI: Sinecod DepoTablet (Novartis): 50 mg butamirat sitrat, 10 Tablet/kutu; Sinecod Şurup (Novartis): 7.5 mg butamirat sitrat/5ml, 100 ml şişe/kutu



B. ANTİTUSİFSİZ EKSPEKTORAN İLAÇ VEYA EKSPEK­ TORAN + BRONKODİLATÖR İLAÇ KOMBİNASYONU MÜSTAHZARLARI 1. TEK BAŞINA EKSPEKTORAN İÇEREN MÜSTAHZARLAR: a) Bromheksin müstahzarları: Bromek Tablet (Koçak):, 8 mg bromheksin HCI, 50 Tablet/kutu Bromek Şurup (Koçak): 4 mg bromheksin HCl/5ml, 100 ml şişe/kutu b) Ambroksol müstahzarları: Fluibron Şurup (Santa Farma): 30 mg ambroksol/5ml, 150 ml şişe/kutu Fluibron Ped. Şurup (Santa Farma): 15 mg ambroksol/5ml, 150 ml şişe/kutu Fluibron Tablet (Santa Farma): 30 mg ambroksol, 20 Tablet/kutu. Mukoral Şurup (Biofarma): 30 mg ambroksol/5 ml, 150 ml şişe/kutu Mukoral Ped. Şurup(Biofarma): 15 mg ambroksol/5 ml 150 ml şişe/kutu Mukoral Tablet (Biofarma): 30 mg ambroksol, 20 Tablet/kutu. Sekrol Şurup (Bilim): 30 mg ambroksol/5 ml, 150 ml şişe/kutu Sekrol Ped. Şurup (Bilim): 15 mg ambroksol/5 ml, 150 ml şişe/kutu Sekrol Tablet (Bilim): 30 mg ambroksol, 20 Tablet/kutu. 2. EKSPEKTORAN ± BRONKODİLATÖR ± DİĞER İLAÇ İÇERENLER: Brodil Şurup (Abdi İbrahim): 5 ml'de, 133.3 mg potasyum iyodür, 100 mg gaifenezin ve 6.6 mg efedrin hkl, 150 ml şişe/kutu. Eupnase Şurup (Bilim): 5 ml'de 167 mg potasyum iyodür, 50 mg gaifenezin ve 8.3 mg efedrin hkl, 150 ml şişe/kutu.



1.



2.



C. MUKOLİTİK İLAÇ MÜSTAHZARLARI ASETİLSİSTEİN MÜSTAHZARLARI: Asist Kapsül (H.Arsan): 200 mg asetilsistein, 30 kapsül/kutu Asist Şurup (H.Arsan): 300 mg asetilsistein/5 ml, 150 ml şişe/kutu Asist Ped. Şurup (H.Arsan): 200 mg asetilsistein/5 ml, 150 ml şişe/kutu Asist Saşe (H.Arsan): 600 mg asetilsistein (toz), 30 Saşe/kutu Acetylcystein 600 Trom EfF. Tablet (Adeka): 600 mg asetilsistein, 10 Tablet/kutu. KARBOSİSTEİN MÜSTAHZARLARI: Mukotik Tablet (Koçak): 250 mg karbosistein, 30 ve 50 tablet/kutu Mukotik Forte tablet (Koçak): 375 mg karbosistein, 20 ve 50 tablet/kutu Mukotik Şurup (Koçak): 250 mg karbosistein /5ml, 100 ml şişe/kutu Mukotik Çocuk şurubu (Koçak): 100 mg karbosistein /5ml, 10 0 ml şişe/kutu



618



51. Konu



-



Mukobron Şurup (Rasyonel): 250 mg karbosistein/5ml, 10 0 ml şişe/kutu 3. ERDOSTEİN MÜSTAHZARLARI: Erdostin Kapsül (Sandoz): 300 mg erdostain, 20 kapsül/kutu Erdostin Oral Süspansiyon (Sandoz): 175 mg erdostain/5ml, 200 ml şişe/kutu Erdostin Pediatrik oral süspansiyon (Sandoz): 175 mg erdostain/5ml, 10 0 ml şişe/kutu D. SURFAKTAN MÜSTAHZARLARI Curosurf İntratrekeal Süspansiyon (Chiesi): 120 mg surfaktan/1.5 ml; 1 flakon/kutu; 240 mg surfaktan/3 ml, 1 fla­ kon/kutu.



619



52. Konu BRONKODİLATÖR İLAÇLAR VE DİĞER ANTİASTMATİK İLAÇLAR Giriş 'Bronşiyal Astmanm Patojenizi ve Klinik ve Farmakolojik Yönü • Antiastmatik ilaçlann uygulama ile ilgili temel özellikleri • Sınıf­ landırma * 1. Beta-adrenerjik Reseptör Agonistleri (Beta-mimetikler) • Selektif-olmayan Beta-mimetik BronkodilatÖrler • Adrenalin • İzoproterenol (izoprenalin) • Efedrin • Selektif Etkili Beta-mimetik BronkodilatÖrler (Beta-2 Agonistler) • Salbutamol (Albuterol) • Salmeterol • Formeterol * Fenoterol • Terbutalin • 2. Kortikosteroidler (Glukokortikoidler) • Beklametazon Dipropionat • Flutikazon Propionat • Budesonid »3. Antimuskarinik İlaçlar * İpratropium bromür • 4. Teofilin * 5. Mast Hücresi Stabilizatörleri • Kromolin (Disodyum kromoglikat) • Ketotifen • Nedokromil • Hiposensitizasyon • 6 . Lökotrien antagonistleri • Antiastmatik İlaçlarm Klinik Farmakolojisi •Astma tedavisinde üç basamaklı tedavi • Tedavi yönünden nöbetin ağırlığının değerlendirilmesi • Aerosol inhalasyonu ve tekniği • Do­ ruk akım ölçerleri • Müstahzar Örnekleri •



Bronkodilatör ilaçlar, bronş ve bronşiyollerin düz kas­ larını gevşetmek suretiyle hava yollarının hava akışına kar­ şı rezistansını düşüren ilaçlardır. Eğer bronkospazm varsa, bu ilaçlann bronş ve bronşiyollerin lumeninde yaptığı gö­ receli genişleme (bronkodilatasyon) daha belirgin olur. Bu durumda hava yolunun, rezistansının azalması, inspirasyon ve ekspirasyon sırasında bronş ağacı içinde havanın akışını kolaylaştırır; akış hızı artar ve ventilasyon hacmi fazlalaşır. Bronkodilatör ilaçlann en yaygm kullanılış yeri bronşiyal astm a (astım) dır. Bu hastalığın bazı toplumlarda %5-7 oranında görül­ düğü belirtilmiştir. ABD’de nüfusun yaklaşık %5’inde astma bulunduğu ve her yıl bu hastalık nedeniyle hastane­ ye yatma sayısının 470.000 ve bu hastalıktan ölen hasta sayısının 5.000 olduğu bildirilmiştir. Hastaneye yatış oranı siyah Amerikalılarda ve çocuklarda en yüksek düzeyde olmaktadır (Chesnutt ve Prendergast, 2007) Antiastmatik ilaçlann diğer bir kullanılış yeri olan kronik o b strüktif akciğer hastalığı (KOAH)’tır. Bu has­ talık astmaya göre toplumda daha yaygın ve daha yukan yaşlarda görülür. ABD’de 14 milyon hastada bulunduğu ve bir o kadar kişinin de KOAH’lı olduğu, fakat bunun far­ kında olmadığı kestirilmiştir (Chesnutt ve Prendergast, 2007). KOAH ve astmanm bu ülkede en başta gelen 4. ölüm nedeni olduğu bildirilmiştir. KOAH, astmadan farklı olarak genellikle 40 yaştan sonra ortaya çıkar ve insidens yaş ilerledikçe artar. Bronş lumeninin açıklığı fizyolojik koşullarda esas olarak otonom sinir sistemi tarafından kontrol edilir. Astma ve kronik obstrüktif akciğer hastalıklan gibi patolo­ jik durumlarda İse, hava yolunda toplanmış iltihap hücre­ lerinden salıverilen ve çoğu bronş büzücü etkinlik gösteren iltihap mediyatörü olan lokal hormonlar, otokoidler (sito­ kinler ve interlökinler gibi) hava yollannın açıklığını kont­ rol eden ana etkenlerdir. Bu etkenlerin yaptığı bronkokonstriksiyon astmalı hastalann çoğunda birincil semp­ tomların ortaya çıkmasında önemli rol oynar. Bu durum­ larda sinirsel kontrol geri planda kalır. Astmada rol alan iki temel olaydan biri olan bronkokonstriksiyon fizyolojik koşullarda bronşlan innerve eden kolinerjik (parasempatik) sinir uçlanndan salıverilen asetilkolinin bronş düz kas hücreleri membranı üzerindeki M3 alt-tipi muskarinik reseptörleri aktive etmesine bağlıdır. Aynı yerde bulunan alt-tipi reseptörlerin aktivasyonu düz kas hücrelerini inhibe eder; ancak bu alt-tip reseptör­ ler M3’ler yanmda ikincil derecede önemlidir. Damar düz kasları sempatik sinir sistemi tarafından da etkilenir; bu



sistem P2 alt-tipi adrenerjik reseptörler aracılığı ile bronş düz kaslarını gevşetir ve bronkodilasyon yapar. p2 alt-tipi reseptörlerin doğal uyancısı sempatik hiperaktivite durumlannda ekzersiz sırasında olduğu gibi esas olarak adrenal medülladan salgılanan adrenalindir. p 2 reseptörler özellik­ le adrenaline duyarlıdırlar. İstirahat halindeki bir kimsede bronşlar üzerinde parasempatik etkinlik egemendir ve bu durumda bronşlar hafif büzülmüş durumdadır. Bu nedenle­ dir ki ipratropium, atropin ve benzeri muskarinik agonist ilaçlar bronşlarda gevşeme yaparlar. Ekzersiz ve benzeri sempatik hiperaktivite durumlannda ise sempatik sistem, parasempatik sisteme egemendir ve bronşların tonusu aza­ lır ve bronkodilatasyon gelişir. Otonom sinir sisteminin üçüncü bölümünü teşkil eden non-adrenerjik non-kolinerjik (NANK) sinir sistemi bronş açıklığının kontrolunda ilk iki sisteme göre, ikincil önemde rol oynar. NANK sinir lif­ lerinin ucundan bir kısmı bronkokonstriktör ve diğer kısmı bronkodilatör etki yapan, genellikle peptid yapılı nöromediyatörler (nöropeptidler) salıverilir. Bunların çoğu bronş­ lan büzerler (bradikinin, nörokinin A, taşikinin, P maddesi “kalsitonin geni ile ilişkili peptid” [calcitonin gene-related peptide] ve nöropeptid Y gibi). Nitrik oksid ve vazoaktif İntestinal polipeptid (VİP) İse vazodilatör etkilidir. Astmalı hastalarda oluşan ve hava yollannın hava akı­ mına karşı direncini artıran bronkokonstriksiyon çok boyutlu bir olaydır (Galanter ve Lazarus, 2008). Boyutlardan biri aşırı yanıt-verirlik (hyperresponsiveness)’tir. Astmalı hastanın hava yolları düz kasları, alerj en­ lerin, hava içinde alınan çevresel tahriş edici etkenlerin (tütün dumanı, kükürtdioksid, ozon) ve bronş büzücü etki­ si olan ilaçlarm, normal kimselerde etki yapmayan düşük miktar veya konsantrasyonlanna ve normal kimselerdekinden çok daha fazla boyutta bronkokonstriksiyon ile yanıt verir. Bronkokonstriksiyonun astımlıda ortaya çıkan diğer iki boyutu aşırı-duyarlık (hipersensitivite) ve aşıntepkililik (hiperreaktivite)’dir. A şırı-duyarlık durumu uyarıya verilen yanıtın boyutu artmaksızın, normal kimse­ lerde yanıt oluşturmak için yeterli olmayan hafif uyarıların veya hava içinde düşük konsantrasyondaki uyarıcılann bile bronşlan büzmesi anlamına gelir. Aşırı tepkililik (hiperreaktivite) durumunda normal kimselerde hava yolu direncini etkileyecek kadar güçlü uyancılara yanıt verilir ve hafif uyanlara yanıt yoktur; ancak verilen yanıtın boyu­ tu normal kimselerdekinden aşırı denebilecek derecede daha fazladır. Bu üç durum, uyan şiddeti ile yanıt (bronş büzülmesi, başka bir deyişle hava yolu direncindeki artma) arasındaki ilişkinin grafiklendiği Şekil 52.1’de gösteril­ miştir.



620



52. Konu



Uyan şiddeti (öm. iıava içinde tahriş yapıcı madde konsantrasyonu)



Şekil 52.1. Astmalı hastada ortaya çıkan aşırı yanıt-verirlik (hyperresponsiveness), aşırı duyarlık (hipersensitivite) ve aşırı tepkililik (hiperreaktivite) durumlarının, normal kimsedeki yanıtla uyarı şiddeti ve yanıt şiddeti bakımından karşılaştırılması (Galanter ve Lazarus, 2008’den yararlanılarak hazırlanmıştır).



Yukanda değinilen ve antiastmatik ilaçlann başlıca kullanılış yeri olan iki hastalığın patojenezi ve klinik özel­ likleri aşağıda kısaca belirtilmiştir. BRONŞİYAL ASTMANIN ve KOAH’ın PATOJENEZİ Bronşiyal astma, hava yollannm (bronşlar ve bronşi­ yollerin), başka bir hastalığa bağlı olmayan (primer) geridönüşlü (reversibl) bronkospazmınm neden olduğu zama­ na ve hastaya göre değişen derecede tıkanması halidir; bronkospazm havayolu mukozasındaki iltihap (inflamasyon) zemini üzerinde gelişir. Astma nöbetlerini (epizodlarmı) tetikleyen faktörle­ rin alerjen niteliğinde olup olmamasına göre esas olarak iki tip astma ayırt edilir: alerjik (veya ekstrinsik) astma ve idiyosenkratik (veya intrinsik) astma. Alerjik astmada hastanın özgeçmişinde ve/veya soygeçmişinde rinit, ür­ tiker, ekzema vb. bir alerjik hastalık öyküsü ve alerjik ze­ minle ilgili patolojik kanıtlar bulunur. Bu tip astma genel­ likle çocuklukta başlar. İdiyosenkratik astmada ise hasta­ nın özgeçmişinde alerji öyküsü kural olarak yoktur; hasta­ lık genellikle orta yaşlarda başlar. Bunların % 10 kadarın­ da aspirin ve diğer bazı antiinflamatuvar analjezik ilaçlar alerjik-olmayan bir mekanizma ile astma krizini tetiklerler. Astmanın yukarıda belirtilen şekilde ikiye ayrılması gerçekte pratik amaçlarla yapılmıştır; bütün hastalar bu iki tipten birine uymaz ve hastalann bir bölümü kısmen bir tipin ve kısmen de diğer tipin özelliğini gösterir. Genel bir kural olarak, hastalığın erken yaşta başladığı hastalar­ da genellikle alerjik komponent egemendir, geç başlayan astmada ise alerjik-olmayan komponent veya bu iki komponentin bir karması egemendir. Fizyopatolojik yönden bronşiyal astmanın üç ana bul­ gusu, (i) düz kasların büzülmesi sonucu hava yolu kalib­ resinin azalması, (ii) bronş mukozasının ödemi ve iltiha­ bi infiltrasyonu ve (iii) koyu (viskoz) yapışkan mukus salgılanmasıdır. Hastalık, anatomopatolojik görünüşü ile kronik epitel-dökücü (“desquamating”) eozinofilik bronşit şeklinde tanımlanabilir. Buna ek olarak subbazal



membranda kalınlaşma, epitel tabakasının bütünlüğünün bozulması, bronş lumeninin mukusla dolması ve hastalığın ağır şeklinde, bronş düz kaslarında hipertrofi ve hiperplazi ve mukus salgılayan goblet hücrelerinde hiperplazi görü­ lür. Astma nöbetlerinin semptomları ise dispne, Öksürük ve hışırtı (“wheezing”)’dir. Sonuncu semptom genellikle astmanın “onsuz olmazı” olarak kabul edilir. Bronşiyal ast­ ımlılarda nöbetler arasında devamlı, fakat hafif, bir bron­ kospazm zemini ve akciğerlerde hiperinflasyon (fazla ha­ va tutulmasına bağlı şişme) vardır. Nöbetler sırasında se­ konder olarak genellikle hipoksi gelişir; fakat tipik bir ventilasyon yetmezliği seyrek görülür ve bu, ölüme yol açabilir. Nöbetlerin çoğu dakikalar veya saatlerle ölçüle­ bilecek kadar kısa sürer. Nöbetler arasındaki dönemde has­ tada genellikle belirgin bir semptom bulunmaz. Bazen nö­ bet, hava yollarında şiddetli bir tıkanıklık şeklinde gelişir ve kesilmeden günlerce ve haftalarca sürer; bu duruma status astmatikus denilir. Bronşiyal astmanın vurgulanması gereken bir özelliği olan hava yollannm çeşitli uyaranlara karşı karşı aşın yanıt-verirliliğine, aşırı duyarlığına ve aşırı tepkililiğine yukarıda değinilmiştir. Bu 3 Özellik sadece kimyasal etkenlere karşı değil, fakat soğuk hava, ekzersiz ve üst ve alt solunum yolları infeksiyonuna karşı da geçerlidir. Histamin, metakolin, asetilkolin ve sodyum metabisulfıt gibi maddelerin normal kimsede etkisiz bulunan eşik-altı konsantrasyondaki solüsyonundan hazırlanan aerosollerin solunması astmalılarda bronkospazma neden olurlar; bu maddeler bronkoprovokasyon testleri için kul­ lanılabilirler. Astmalılarda kısa süreli (örneğin 5 dakika dolayında) bir ekzersiz bile ekzersiz bittikten birkaç daki­ ka sonra bronkokonstriksiyon yapar. Ekzersize başlarken bir beta-agonist ilaç İnhale edilirse bu durum önlenir. Ek­ zersiz fazlalaşır ve uzarsa büzülme ekzersiz yapılırken baş­ lar. Ekzersiz sırasında ağız ve burun boşluğundan geçen havanın yeterince ısınmadan ve nemlendirilmeden duyarlı­ ğı artmış alt havayollarına ulaşmasının bu duruma neden olduğu sanılmaktadır. Astmahların alerjene maruz kalmaya yanıtı: Ekst­ rinsik astmalıların aleıjene maruz kalmaya yanıtı yoğun olarak araştırılmıştır. Bu hastalar yeterli miktarda alerjen inhalasyonuna maruz kalırlarsa, bifazik yanıt verirler. Bi­ rinci faz hemen başlayan (“immediate”) erken astmatik yanıttır. Devam süresi 30 dakika ile İki saat arasındadır, ikinci faz geç astmatik yanıttır ve maruz kalmadan yakla­ şık iki saat sonra başlar; bu sırada erken yanıt geçmiştir. Havayolu tıkanıklığı 12 saate kadar sürer; fakat artmış bronş hiperreaktivitesi günlerce veya haftalarca sürer. Bu iki tür yanıt tek başlarına izole bir şekilde meydana gelebi­ lecekleri gibi, birbirini izleyerek kombine şekilde de mey­ dana gelebilirler. Söz konusu yanıtların ilaçlara karşı du­ yarlığı da farklıdır. Şöyle ki: (i) Beta-agonistler sadece erken yanıta eşlik eden bronkokonstriksiyonun gelişmesini önlerler ve ortaya çıkmışsa düzeltirler, (ii) Kromolin sod­ yum hem erken ve hem de geç yanıtı önleyebilir, (iii) Glu­ kokortikoidler kısa süreli verilmeleri halinde sadece geç yanıtın gelişmesini önlerler, (iv) İpratropium, gelişmiş er­ ken veya geç yanıtı tersine çevirmez; fakat alerjene maruz kalmadan önce verilirse kısıtlı ölçüde bir profîlaksi sağlar. Astmalıda hava yolunda immün reaksiyonun hüc­ resel temeli ve bu sistemle ilişkili inflamatuvar bir has­ talık olarak astma: Dokularda immün reaksiyonun ve bu­



Bronkodilatör İlaçlar ve Diğer Antiastmatik İlaçlar



nun sonucu meydana gelen iltihap (inflaraasyon) olayının gerçekleşmesinde baş rolü T lenfositleri oynar. Bu hücreler Tc (sitotoksik) lenfositler, diğer adıyla CD8+ lenfositler ve Th yardım-edici (“helper”) lenfositler, diğer adıyla CD43r lenfositler olarak iki ana gruba ayrılırlar. Th lenfosit­ ler de ürettikleri sitokinlerin türüne göre ikiye ayrılırlar: (a) T h l hücreler: Bunlar hava yollan mukozasında doku içine interferon-gama, interlökin-ip (İL-1(3), İL-1 ve tümör nekroz faktörü alfa (TNF-a) gibi sitokinleri salgılar­ lar. İmmünoglobülin G (İgG) üretimine düşük derecede bir katkı yaparlar. (b) Th2 hücreler, aşağıdaki interlökin türlerini salgı­ layarak astmada havayolu mukozasındaki inflamasyonun oluşmasmı koordine ederler ( Bames, 2010): (i) İL-4 ve İL13 (B hücreleri uyararak onlann daha fazla İgE sentez etmesini sağlarlar), (ii) İL-5 (astmanm tipik özelliği olan eozinofılik inflamasyonun sürdürülmesi için gereklidir), (iii) İL-9 (dokuda mast hücrelerinin çoğalmasını stimüle eder) ve (iv) İL-25 (sitokinlerin salıverilmesini fasilite ede­ rek artınr). Th2 hücrelerin salgıladıktan sitokinlerin her birinin çevresel antijenlere yönelik topyekün immün yanıta ayn ayn katkılan varsa da İL-13’ün katkısının daha kapsamlı olduğuna inanılmaktadır. Şöyle ki İL-13, diğer Th2 smokin­ lerinden bağımsız olarak, aleıjik astmanm, çeşitli belirtile­ rini oluşturmak için tek başına yeterli olabilir; aleıjik olay­ lann patoj enezinde önemli rol oynayan immün globülin E ’lerin (İgE’lerin) üretiminin düzenlenmesinde önemli kat­ kısı vardır. Astma patojenezine çok sayıda sitokin çeşidinin ve TNF-alfa’mn katkıda bulunması ve bunlann etkilerinin kısmen de olsa örtüşmesi ve İL-13 gibi etki kapsamı, geniş faktörlerin iltihap olayına kanşması astma tedavisine yöne­ lik ilaçlann ve bu arada monoklonal antikorlann geliştiril­ mesini zorlaştınr. Bu durum uzun zamandan beri astma tedavisinde çarpıcı bir gelişme sağlayan yeni ilaçlann orta­ ya çıkmamasını da açıklayabilir. Ancak şurası da vurgulanmalıdır ki astma patoj enezin­ de sadece T hücreleri ve diğer iltihap hücreleri olan len­ fositler, mast hücreleri makrofajlar ve dendritik hücreler tarafmdan üretilip salgılanan sitokinler ve diğer iltihap mediyatörü (aracısı) faktörler değil, onlara ilave olarak bronş epitel hücreleri, kapiler endotel hücreleri, bronş düz kasları ve mukus salgılayan hücreler gibi yapısal (strüktürel) hücreler tarafından üretilen sitokinler ve iltihap m ediyatörleri de önemli rol oynar. Patojeneze katkıda bulunan hücre çeşitleri, sitokin çeşitleri ve diğer mediyatörler bağlamında astma, birbiriyle etkileşen çoklu (multipl) sitokinlerin, diğer iltihap faktörlerinin ve çoklu hücre çeşitlerinin katkıda bulunduğu karmaşık bir sen­ dromdur. Astmada önemli bir sitokin kaynağı olan bronş epitel hücreleri aşağıdaki sitokinler aracılığı ile mukozadaki inflamasyon dokusunun koordineli bir şekilde oluşmasını düzenler (Bames, 2010): (i) SCF (kök hücre faktörü/ stem celi factor, mast hücrelerinin havayolu mukozasında tutul­ masını sağlar ve antijene özgül İgE moleküllerinin mast hücreleri üzerindeki yüksek afiniteli Fc-epsilonRCT resep­ törlerine bağlanmasını aktive ederek bu hücreleri antijen tarafmdan parçalanmaya ve içindeki proinflamatuvar fak­ törleri salıvermeye hazırlar), (ii) TSLP (hava yolu muko­ zasında dendritik hücreleri etkileyerek onlann Th2 hücreler’i mukozaya çekmesini sağlar) ve (iii) CCR3’ü aktive etmek suretiyle başta CCL11 olmak üzere eozinofil löko-



621



sitleri mukozaya çeken birçok kemokin türününün salgılan­ masını tetikler. Yukarıda adıgeçen sitokinlerin ve diğer iltihap mediya­ törü proinflamatuvar faktörlerin her biri için, iltihap ola­ yında rol alan efektör hücrelerin sitoplazma membram üze­ rinde özgül reseptörler vardır. Bu reseptörler üzerinde bu faktörlerin yaptığı uyardar, hücre çekirdeğinde inflam atu­ var genler denilen sitokin, kemokin, adezyon molekülü, inflamatuvar reseptör, enzim ve diğer proteinlerin genlerin­ de transkripsiyon faktörlerini (TF’ler ini) aktive ederler; böylece iltihap dokusunun gelişmesini sağlarlar. Astmada bronş çeperindeki iltihapta rol oynayan T F 'ler şunlardır: nükleer-faktör-kappa B (NFKB), aktivatör protein-1 (AP-1), siklik AMP yanıt elementine bağlanan protein (“cAMP response element binding protein’VCREB), aktive edilmiş T hücresi nükleer faktörü ve sinyal transdüklemeyle aktive edilen transkripsiyon faktörleri (STAT’lar). Bu TF'ler, iltihap hücrelerinin sayılan inflamatuvar sitokinleri, kemokinleri, adezyon moleküllerini (AM'lerini) üretmeleri­ ni sağlayan ve iltihabı başlatıp sürdüren diğer proteinleri kodlayan genleri çalıştınrlar. İnsanlar soluduklan hava içinde sürekli olarak çevresel alerjenlere (polenler, ev hayvanlannm çıkardığı tozlar, ev tozu içindeki mikro canlılar [“mites”] ve benzerleri gibi) maruzdurlar. Bu aleıjenler hava yolu epİteli tabakası için­ deki antijen sunan hücreler (dendritik hücreler, makrofajlar ve eozinofiller gibi) tarafmdan fagosite edilirler ve bu hüc­ reler içinde oluşan antijen molekülleri, onlann özgül sınıf IM HC (majör histokompatibilite kompleksi) proteinleri ile yaptıklan özgül “sınıf I MHC protein + antijen kompleksi” şeklinde T lenfositlere sunulur. Normal kimselerde bu len­ fositler bu sunuma az miktarda İgG antikor üreterek fizyo­ lojik nitelikte bir yanıt verirler. Astmalılarda ise lenfositler, aktive edilmiş Th2 lenfositlere dönüştürülür. Bu lenfositler salgıladıklan sitokinlerle aşağıda açıklanan alerjik inflamasyonu tetiklerler (Galanter ve Lazarus, 2008). Buna bağlı olarak astma belirtileri ortaya çıkar. Alerjik infla­ masyon, bronkokonstriksiyon yapar ve aşağıdaki çoğu histolojik nitelikte olan değişmelerle kendini gösterir: (i) hava yollarında ödem, (ii) hava yolu epitelinde mukus sal­ gılayan goblet hücrelerinde hiperplazi, (iii) epitel altında fıbrozis, (İv) mukus salgılanmasında artma ve buna bağlı olarak bronş ve bronşiyollerin lumeninin daralması ve (v) hava yolu dokusu İçinde Th2 lenfositler, antijen sunan hüc­ reler, nötrofil ve eozinofil lökositler ve plazma hücreleri gibi çeşitli iltihap hücrelerinin toplanması. Th2 hücreler yukanda belirtilen sitokinler yanında diğer iltihap mediyatörleri olan kemokinleri (kemotaksis olayında rol oynayan kemoatraktan sitokinler), büyüme faktörlerini ve koloni stimüle edici faktörleri de salgılar ve onlar aracılığı ile iltihabı yönlendirirler. Bu maddeler makrofajlardan da salgılanır. Kemokinlerin başlıcaları, eotaksin 1, onun homologlan olan eotaksin 2 ve 3, RANTES ("regulated upon activation, normal T-cell expressed and secreted" deyiminin ilk harflerinden oluşan kısa ad) ve MCP'ler (monosit kemotaktik proteinleriydin Bu kemokinler eozinofiller, onlann ön şekilleri ile Th2 tipi T lenfositler, bazofıl lökositler ve mast hücreleri gibi iltihap hücrelerinin yüzeyindeki tek bir re­ septör türüne (CCR3 reseptörlerine yani m em bran ECreseptör-3’üne) etki ederek kemotaksis ve inflamasyonu sürdürürler. Eotaksin 1, 2 ve 3'ün kemotaksise ek olarak, eozinofillerde ve bazofil lökositler ile m ast hücrelerinde degranülasyon yapma (yani bu hücrelerin depoladıklan



622



histamin, prostaglandin D2 ve sisteinil lökotrienler gibi proinflamatuvar otakoidleri salgılatma) gibi başka önemli iş­ levleri de vardır. Bütün bu lokal hormonların ve faktörlerin üretimini, etkinliklerini ve onların bir kısmının etkisine aracılık eden CCR3 reseptörlerini hastanın yararına olacak şekilde değiş­ tirmeye yönelik yeni ilaçların, (monoklonal antikorlar, antagonistler ve "antisense" oligonukleotidler gibi) astmanın özgül tedavisi için geliştirilmesi konusunda yoğun çalış­ malar yapılmaktadır* Belirli sitokinler endotelde adezyon moleküllerinin ekspresyonunu indüklemek suretiyle iltihap hücrelerinin kapiler endoteline yapışmasını ve onların dolaşan kandan bronş çeperine ve lumen içine migrasyonunu sağlarlar. Adezyon moleküllerinin çeşitli türleri vardır: interselüler adezyon molekülü-1 (ICAM-1), damar hücresi adezyon molekülü-1 (VCAM-1) ve endotel-lökosit adezyon mole­ külü (ELAM). Eozinofıllerin ve lenfositlerin bronş çeperin­ de kandan dokuya geçmeleri için, onların yüzeyine bağlı olan Pj integrin (çok geç antijen-4/very late antigen-4, [VLA-4] gibi) ve J32 integrin moleküllerinin kapilerlerin endotel hücreleri üzerindeki VCAM-1 moleküllerine bağ­ lanmaları gerekir. İntegrinler eozinoflllerin yüzeyinde ya­ pısal olarak eksprese edilirler, indüklenmeleri sözkonusu değildir. Yukanda sayılan çeşitli sitokinler ve kemokinler, integrinlerin aktive edilmesini sağlarlar. İntegrinlerin VCAM-1 ile bağlanması onların aktive edilme eşiğini dü­ şürür ve aktivasyonlannı kolaylaştırır. Yukanda belirtilen immün mekanizmalar aracılığı ile salgılanan sitokinler, bronş çeperindeki aferent sinir uçla­ rından ve olasılıkla yukanda sözü edilen NANK nöronlar­ dan doğrudan doğruya veya akson reflekslerini tetikleyerek, toplu bir adla taşikininler denilen iltihabı artırıcı (proinflamatuvar) nöropeptidlerin salgılanmasını artırırlar. Böylece sitokinler, bu nöral mekanizma üzerinden de İlti­ hap oluşmasına katkıda bulunurlar. Bu taşikininler P mad­ desi, nörokinin A ve B ve kalsitonin geni ile-ilişkili peptid (CGRP) dir. Bunlar bronkospazm yanında, Lewis’in üçlü yanıtına (bkz. 86 Konu) benzeyen olaylara da (vazodilatasyon, postkapiler venüllerden dokuya plazma sıvısının sız­ ması, ödem ve lökositlerin damar endoteline yapışması gi­ bi) neden olurlar. İlginç olarak, duyarlı kılınmış lenfositle­ rin de nöromediyatör salıverilmesindeki artmaya aracılık edebildikleri bulunmuştur. İltihap hücrelerinden salıverilen bir kinin peptid olan bradikinin, astmatik hastalarda güçlü bir bronkokonstriktördür; ayrıca öksürük ve göğüste sıkışma duygusu oluş­ masına katkıda bulunur. Böylece, solunum yolu üzerinde yaptığı etkilerle doğal olarak meydana gelen astma epizo­ dunu yakından taklit eder. Bradikinin, bronş çeperindeki afferent C-liflerinin güçlü bir aktivatörüdür; bu nedenle akson refleksi ile aferent sinir uçlarından bronş düz kas­ larını kasan proinflamatuvar taşikininlerin salıverilme­ sini artırabilir. Ayrıca; bronş düz kaslarının bradikinin B2 reseptörlerini aktive ederek direkt bronş büzücü etki yapar. Mast hücresi, eozinofil lökosit ve diğer iltihap hüc­ relerinden ve trombositlerden patolojik durumlarda salı­ verilen lokal hormonlar (otakoidler) bronş çeperinde bronş ve damar düz kasları ve salgı bezi hücreleri gibi efektör hücreleri direkt olarak da etkilerler. Şöyle ki bu lokal hormonlardan histamin, lökotrien B4 (LTB4) ve sis­ teinil lökotrienler (LTC4, LTD4 ve LTE4), hidroksieikoza-



52. Konu



tetraenoik asidler (HETE’ler), prostaglandin F2a, PGD2, çeşitli kemotaktik faktörler, tromboksan A2, bradikinin, PAF ve oksijen radikallerinin güçlü bronkokonstriktör etkinlik göstermesine karşılık prostaglandin E ’ler ve prostasiklin bronkodilatör etkinlik gösterirler. Prostaglandinler, prostasiklin ve tromboksan A2, araşidonik asidin sik­ looksijenaz enzimi tarafından etkilenmesi sonucu oluşan ürünlerdir; HETE’ler ve lökotrienler ise lipoksijenaz enzi­ mi tarafından oluşturulan ürünleridir (bkz. 89. Konu). İltihap olayına, dokularda yerleşik (migrasyonla kan­ dan gelmeyen) hücreler olan mast hücrelerinin katkısı ayrıntılı olarak 86. Konuda açıklanmıştır. İltihap oluşmasında önemli rol oynayan diğer anahtar hücreler olan eozinofil lökositler kemik iliğinde üretilir ve üretim lokal Th2 lenfositler ve mast hücrelerinin salgıladı­ ğı İL-3, İL-5 gibi interlökinler ve GM-CSF (granülositmonosit koloni stimüle edici faktör) tarafından stimüle edi­ lir (Galanter ve Lazarus, 2008). Hava yollan ve diğer dokularda damar endotel hücrelerinin adezyon molekülle­ rine (özellikle VCAM-1 ’e) bağlanarak dolaşan kandan ilti­ hap odaklarına geçerler (migrasyon). Astmada eozinofil lökositlerin patojeneze karmaşık ve çoklu işlevli (mültifonksiyonel) önemli katkıları vardır: (i) Aktive edilmiş eozinofiller yerleştikleri dokuda salgıladıkları sitokinler ve kemokinlerle endoteldeki adezyon moleküllerini artırarak dokuya diğer iltihap hücrelerinin migrasyonunu sağlarlar, salgıladıklan sisteinil lökotrienler ve nöropeptidlerle bronkokonstriksiyonu artırırlar, aşırı mukus salgılanması yaparlar ve kapiler permeabilitesini artırırlar, (ii) Ayrıca, lokal doku ve epitel harabiyeti yapan ve remodeling’i İndükleyen sitotoksik granüller salgılarlar. Bu granüller bir dizi katyonik proteinler içerir (majör bazik protein [MBP], eozinofolik katyonik protein [ECP], matriks metaloproteinazlan, eozinofil peroksidazı ve eozinofılden-türeyen nörotoksin gibi), (iii) Bunlardan eozinofil peroksidazı yüksek derecede reaktif oksijen türleri oluşturarak çev­ redeki hücrelerin proteinlerini oksidler ve apoptozu indükleyerek o hücreleri öldürür. Matriks metaloproteinazı kronikleşmiş astmada, ortaya çıkan bir doku reaksiyonu olan bronş ve bronşiyollerdekİ kalınlaşma ve remodeling’e katkıda bulunur, (iv) MBP ve ECP bronş düz kaslarında proliferasyon ve kasılma yaparak astmada önemli bir belir­ ti alan bronş ve bronşiyollerin aşırı yanıt- verirliliğine kat­ kıda bulunur (v) Yukarıda sayılan bireysel etkilerin toplu bir sonucu olarak astmada immün yanıt şiddetlendirilir. Genetik dispozisyon: Genetik predispozisyonun ast­ ma oluşmasına katkısı varsa da bunun katkı derecesi ay­ dınlatılmamıştır. Astma oluşmasında rol oynayan atopi de kalıtsal niteliktedir. Ancak astma ile atopinin bağımsız ka­ lıtım gösterdiği bulunmuştur. İkisinin birlikte olması astma gelişmesini kolaylaştım. Patoj enezle ilgili diğer durumlar: Astma patoj ene­ zinde beta-adrenerjik hipoaktivitenin ve Thl ve Th2 lenfo­ sitlerin etkinliği arasındaki dengenin bozulmasının rol oynadığı varsayım olarak ileri sürülmüştür (bkz. 11. Baskı, s. 596 ve 598). İlaca bağlı astma: Bazı ilaçlar ve diğer kimyasal maddeler aleıjik reaksiyon sonucu astma krizine benzeyen bronkospazm nöbetine neden olabilirler. Bu tür reaksiyon­ lar astmalılarda, astmalı olmayan kişilerdekinden daha sık ve genellikle daha şiddetli olur. Ayrıca, astmalılar, direkt farmakolojik etkileriyle bronkospazm eğilimi oluşturan beta-blokör ilaçlara çok duyarlıdırlar; bunların göz damla­



Bronkodilatör İlaçlar ve Diğer Antiastmatik İlaçlar



sı şeklinde lokal uygulanması bile astmalıda ağır nöbete neden olabilir. Beta-blokör ilaçlara bağlı astma nöbetini beta-mimetik ilaçlar kolayca ortadan kaldıramazlar; fakat teofilin kaldırabilir. Anjiotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörü ilaçlar da astmayı kötüleştirebilirler. Daha önce belirtildiği gibi astmalılarda aspirin ve di­ ğer non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar da nöbete yol açabilir. A spirine-duyarlı astma, genellikle idiyosenkra­ tik astmalı erişkinlerde görülür; alerjik astmalı çocuklarda daha seyrektir. Ancak adı geçen ilaçlara bu şekilde reaksi­ yon veren idiyosenkratik (intrinsik) astmalı olgular, bu tür astmalılann yaklaşık % 10’u kadardır. Bu durumun, alerjen-antikor reaksiyonu veya kalıtımla ilişkisi yoktur. Has­ tada perenial vazomotor rinit ve onun ardından gelişen hiperplastik rinosinuzit ve nazal poliplerin bulunması, bu özel astma türüne predispozisyonu gösterir. Bu tür astması olan hastalar, aspirin dışmda diğer antiinflamatuvar ilaçla­ ra da onların siklooksijenazı (COX'u) inhibe etme güçleri ile orantılı bir derecede duyarlıdırlar. Parasetamol, dekst­ ropropoksifen ve COX-2'ye görece selektif ilaçlar olan meloksikam, nimesulid ve benzerleri gibi analjezik ilaçlar astmalılarda görece güvenlidir. K ronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) patojenezi: Antiastmatik ilaçlar KOAH’ın semptom ve belirti­ lerinin düzeltilmesi için de kullanılırlar. Buna bu Konunun sonundaki Klinik Farmakoloji ile ilgili bölümde değinil­ miştir. Burada bu hastalığın patoj enezine değinilecek ve astma patojenezine göre farklılıkları vurgulanacaktır. Bu farklılığın antiastmatik ilaçlann KOAH tedavisinde kullanıldıklan zaman gösterdikleri kısıtlılığın anlaşılması bakı­ mından önemi vardır. KOAH, genellikle solunan havadaki çevresel zararlı maddelere görece fazla miktarda ve uzun süre maruz kalma sonucu oluşan bir hastalıktır. Olguların yaklaşık %90’ında hastalık nedeni kronik sigara dumanı inhalasyonudur. Bunun sonucu bronş ve bronşiyollarda kronik inflamasyon oluşur. Astmada hava yolundaki inflamasyon dokusu CD4+ T lenfositler, mast hücreleri, B tipi lenfosit­ ler ve eozinofillerden oluştuğu halde, KOAH’da inflamas­ yon dokusu nötrofll lökositler ve monositlerden zengindir (Galanter ve Lazarus, 2008). Adıgeçen iltihap hücrelerinin toplanmasında sigara dumanının ve solunan hava içindeki zararlı maddelerin alveol çeperinde bulunan alveoler makrofajları stimüle etmesi ve bu hücrelerin de nötrofîlleri akciğer dokusuna çeken kemokinleri salgılaması birincil rol oynar. Hava yollanndaki inflamasyonla birlikte KOAH’ta inflamasyon dokusundaki nötrofıllerden ve makrofajlardan salgılanan p roteinazların, Özellikle m atriks protein azlarının lokal etkisiyle, alveol çeperine işlevsel önemi olan elastikliği sağlayan elastin adlı özel protein yıkılır ve onun alveol etrafında oluşturduğu elastik çerçe­ ve çöker, ayrıca akciğer parenkimasını destekleyen matriks yapısının yapı taşlan olan diğer proteinler de yıkılır. Bu olaylar sonucu kaybolan alveollerin yerini daha büyük hava keseleri alır, böylece akciğerde amfizem gelişir. Alveollerin kaybolması ile birlikte akciğer dokusunda fîbrozis ve bronsiyollerde mukus salgılanmasında artma da meydana gelir. (Galanter ve Lazarus, 2008). Astmayla, KOAH arasında, inflamasyon dokusunu oluşturan iltihap hücrelerinin türleri bakımından olan fark­ lar, bu arada mast hücrelerinin KOAH’lı akciğer dokusun­ da fazlalaşmaması nedeniyle bu hücrelerin salgıladığı sısteinil lökotrienler ve bu hücreler üzerinden alerjik reaksi­



623



yon oluşturan İgE’ler KOAH patojenezinde belirgin bir rol oynamazlar. îki hastalık arasındaki önemli diğer b ir fark şudur: astmada hava yollarındaki inflamasyon ve neden olduğu belirtiler genellikle geri-dönüşlü (reversibl) olduğu halde KOAH’ta inflamasyon ve onun yol açtığı belirtiler genel­ likle kalıcıdır ve geriye dönmez. KOAH’ta hava yollannda astmada olduğu gibi aşın tepki-verirlik (hiperreaktivite) vardır. KOAH çoğu zaman birbirine eşlik eden kronik bron­ şit ve emfizem komponentlerinden oluşur. Bazı hastalarda kronik bronşit ve diğerlerinde amfizem klinik tabloya ege­ mendir. İLAÇLAR Sınıflandırma Astma tedavisinde kullanılan ilaçlann başlıcalan altı gruba ayrılırlar: (i) Beta-adrenerjik reseptör agonistleri (beta-mimetikler), (ii) Kortikosteroidler, (iii) Antimuskarinik ilaçlar, (İv) Teofilin, (v) Mast hücresi stabilizatörleri, ve (vi) Lökotrien antagonistleri (lipoksijenaz inhibitörleri ve sisteİnil lökotrien reseptör blokörleri). Astma patojene­ zinde rol oynayan çeşitli patolojik olaylann düzeltilmesi, genellikle bir gruptan ilaçla mümkün değildir. Bu nedenle astmanm kronik tedavisinde ve özellikle nöbetin geçiril­ mesinde genellikle kombine ilaç uygulaması yapılır. 1. B E T A -A D R E N E R JİK r e s e p t ö r A G O N İSTL E R Î Bunlara kısaca beta-agonistler veya beta-m im etikler de denilir. Bu gruptaki ilaçlar, bronş düz kaslannın membranındaki (3^-adrenerjik reseptörleri uyararak bronş ve bronşiyollen genişletirler. Ayrıca bronş mukozasındaki mast hücrelerinden ve astmadaki lokal havayolu iltihabı­ nın karakteristik üyesi olan eozinofil Iökositlerden iltihap yapıcı ve bronkokonstriktör mediyatörlerin salıverilmesini inhibe etmelerinin de bronkodilatör etkilerine katkısı ola­ bilir. Temel farmakolojik özelliklerine 73. Konuda değinil­ miştir. Yeterli dozda verildiklerinde bu gruptaki çeşitli ilaçla­ rın yaptıklan bronş dilatasyonunun derecesi farklı değildir. Bronkodilatör olarak eşit-etkin dozda verildiklerinde aralanndaki fark, esas olarak kardiyak p,-reseptörleri etkile­ me dereceleri dolayısiyle kalple ilgili yan tesirleri bakı­ mındandır. Bazı beta-mimetik ilaçlar (adrenalin ve izoproterenol gibi) bronkodilatör olarak selektif değildirler; şu anlamda ki p ^reseptörleri de belirgin derecede uyarırlar ve sık olarak ve oldukça güçlü bir şekilde başta taşikardi olmak üzere kalp stimülasyonu ile ilgili yan tesirler yapar­ lar; hatta bazılannın ilave olarak a-m im etik etkileri de vardır, böylece kan basıncını yükseltirler (adrenalin ve efedrin gibi). Aralanndaki diğer farklar farmakokinetik özellikleri ve buna bağlı olarak veriliş yolları ve etki süreleri bakı­ mındandır. Beta-agonist ilaçlar ağızdan veya inhalasyonla düzen­ li olarak verilerek nöbetlerin önlenmesine yönelik kronik önleyici tedavi için kullanılırlar; aşağıda açıklandığı şekil­ de uzun sürede antiastmatik etkilerine karşı tolerans geliş­ mesi nedeniyle ve aynca, astmanm iltihabi bir durum oldu­ ğunun kanıtlanması üzerine, kronik nöbet önleyici tedavi­



624



de kronik kortikosteroid inhalasyonu beta2-agonisti te­ davisinin önüne geçmiştir. Beta2-agonistler (özellikle kı­ sa etkili olanlar) nöbet sırasında (gerektikçe) inhale edile­ rek nöbetlerin akut tedavisi (geçirilmesi) için de kullanı­ lırlar; bu amaçla en tercih edilen anti-astmatik ilaçlardır. Hafif ve orta derecedeki astma nöbetleri beta2-agonist inhalasyonuna çabuk yanıt verir; eğer günde birden fazla in­ halasyon gerekiyorsa Tablo 5.2’deki 2. basamaktan başla­ narak basamaklı tedavi uygulanır. Kriz tedavisinde terci­ han inhalasyon yoluyla kullanılırlar. Antiastmatik ilaçların inhalasyonla verilmelerinin sağladığı yararlara ve bu yön­ temlerin ayrıntılarına ileride Klinik Farmakoloji ile ilgili kısımda değinilmiştir. Bronkodilatör olarak klinik etkililiklerinin (efıkasitelerinin) yüksek olması bu ilaçların üstünlüğünü oluşturur; fakat uzun süre (bazen birkaç hafta) kullanılışları halinde, bronkodilatör etkilerine karşı kısmi tolerans gelişmesi bu ilaçların terapötik değerini olumsuz yönde etkiler. Bronş düz kasları üzerindeki gevşetici etkilerine karşı gelişen to­ lerans hafif derecede, fakat mast hücresinden iltihap yapı­ cı bronkokonstriktör madde salıverilmesini inhibe edici et­ kilerine karşı gelişen tolerans fazla derecededir. Tolerans gelişmesinde üç olay rol oynar: (i) Beta-reseptörlere kenetli kinazların ve/veya sAMP’ye -bağımlı protein kinazın (protein kinaz A’nın), bu reseptörü fosforile etmesi sonucu reseptörde desensitizasyon oluşur, (ii) Reseptörün uzun süre agoniste maruz kalması sonucu ha­ vayolu düz kas ve mast hücrelerinde p 2-reseptör sentezi­ nin azalması nedeniyle membrandaki reseptör sıklığı aza­ lır (reseptör down-regulation’u). Tolerans gelişmesi ile, beta-reseptör sentezini kodlayan genin sAMP yanıt ele­ mentine, bir transkripsiyon faktörü olan CREB’in (sAMP yanıt elemanına bağlanan proteinin) bağlanmasının azalması arasında bir ilişki olduğu saptanmıştır. Kortikos­ teroid (glukokortikoid) ilaçlar kendi reseptörleri ile birleş­ tikten sonra adı geçen genin düzenleyici bölgesindeki glu­ kokortikoid yanıt elementi (glucocorticoid response ele­ ment, GRE) adlı DNA segmentine bağlanarak P2-reseptör geninin trankskripsiyonunda beta-agonist ilaçlara maruz kalmanın yaptığı azalmayı ve böylece, ona bağlı p 2-reseptör down-regulation’unu önlerler. Öte yandan beta-agonistlerin de glukokortikoid hormon ve ilaçların antiastma­ tik etkisini önleme potansiyeli vardır, (iii) Fosfodiesteraz enzimlerinin zamanla indüklenmesi sonucu hücrede sAMP’nin yıkımı artar. Beta-agonist bronkodilatörlere karşı gelişen toleran­ sın klinik bakımdan önemli özellikleri şunlardır: (i) Tolerans tam değil, kısmidir; başka bir deyişle bronko­ dilatör yanıtın tamamen veya büyük çapta ortadan kalkma­ sı söz konusu değildir. Yanıtta hafif veya orta derecede bir azalma olur, etki süresi kısalır, (ii) Toleransın gelişme hızı, başlangıçta maksimuma çıktıktan sonra, tedaviye devam edilirse, yanıttaki azalma, artık oldukça yavaş bir şekilde gelişir. Böylece tolerans, tedavinin devamı yönünden ge­ nellikle bir sorun oluşturmaz, (iii) Dozun yükseltilmesi to­ leransı yenebilir, (iv) İlaç yüksek dozda ve kesintisiz kul­ lanılırsa tolerans daha çabuk gelişir ve daha belirgin olur. Bazı araştırıcılar ufak dozda ilaçla (izoproterenol, salbutamol ve terbutalin gibi) yapılan ve bir yıl kadar süren teda­ vide belirgin bir tolerans oluşmadığını gözlemişlerdir. Öte yandan bazı beta-agonistlerin, aleıjene bağlı olarak hava­ yolları mukozasında gelişen inflamasyonu artırdıkları sap­ tanmıştır. (v) Birlikte kortikosteroid ilaç kullanılması, be­



52. Konu



ta-mimetik ilaçlara karşı tolerans gelişmesini yukanda açıklandığı şekilde önler. Tolerans yanında sözkonusu ilaçlann bronkodilatör et­ kinliğini azaltan diğer bir olay daha vardır. Şöyle ki, hasta­ da hipoksiye bağlı olarak gelişmiş asidoz varsa, beta-ago­ nist ilaçların bronkodilatör etkisi azalır, bu durumda teda­ viden önce asidozun düzeltilmesi gerekir. Beta-agonist bronkodilatörlerin kalp ile ilgili yan te­ sirlerinin Önemli olanları, taşikardi, palpitasyon ve aritmi yapmaları ve myokardın oksijen tüketimini artırmalarıdır. Son durum koroner kalp hastalığı olanlarda sorun yaratır. Bronkospazm sırasında gelişen hipoksi, beta-agonist ilaç­ lann aritmojenik etkinliğini potansiyalize eder; bu nedenle hipoksi zemini üstünde, sözkonusu ilaçlar tehlikeli ventri­ küler taşiaritmiler oluşturabilirler. Diğer yan tesirler ara­ sında, tremor oluşturmaları ve alfa-mimetik etkili olanla­ rın kan basıncını yükseltmeleri sayılabilir. Tremor esas olarak beta-agonistlerin periferik etkileri ile çizgili kaslar­ daki nöromüsküler kavşakta aşınmı artırmalanna bağlıdır. Aynca çizgili kas krampı yapabilirler. Kan kimyası ile ilgi­ li yan tesirlerinin en önemlisi hipokalemidir; bundan baş­ ka hiperglisemi, hiperlaktikasidemi ve serbest yağ asidi düzeyinde yükselme yaparlar. Nadir olarak ilacm aşın dozda verilmesi paradoksik bronkokonstriksiyona neden olabilir. Adrenalin gibi ilaç­ larla oluştuğunda, bu yan tesir, bronkokonstriksiyon yap­ ma potansiyeli bulunan alfa-adrenerjik reseptörlerin aşın uyarılmasına bağlı olabilir. Beta-agonist ilaçlann aerosollerinin sık olarak ve aşı­ rı dozda inhalasyonunun seyrek de olsa kalp durması ile ölüm yapabileceği bildirilmiştir. Bu nedenle beta-agonist İlaçlann yüksek dozda, gereğinden daha kısa intervallerle ve gereğinden daha uzun bir süre kullanılmasından kaçın­ mak ve kontrindikasyonlarına dikkat etmek gerekir. SELEKTİF-OLMAYAN BETA-AGONİST BRONKODİLATÖRLER Adrenalin: Farmakolojik etkilerinden aynntılı olarak 73. Konuda sözedilmiştİr. Bronkodilatör etkisinde, bronş ve bronşiyollerin düz kaslannı gevşetmesi yanında, vazokonstriktör etkisiyle bronş mukozasını büzmesi ve mukoza ödemini azaltması da rol oynar. Anafilaktİk şokta gelişen bronkospazma kar­ şı, aym yoldan verildiğinde aynı derecede bronkodilatasyon yapabilen diğer beta-mimetik etkili ilaçlara tercih edi­ lir; çünkü bronkospazma ilave olarak alfa-mimetik etki­ siyle, düşmüş olan kan basıncını ve varsa, larinks ödemini de düzeltir. Yaşamı tehdit edecek derecede ağır olan akut astma krizinde yüksek akışlı oksijen uygulamayla birlikte kısa etkili beta2-agonistlerin nebülizör kullanılarak inhale etti­ rilmesi, bu mümkün değilse bu ilaçlann i.v. uygulanması tavsiye edilir. Bunlar mümkün değilse adrenalinle tedavi düşünülebilir. Adrenalin hidroklorür astma krizinin tedavisi için yukardaki koşullarda erişkinlerde 0.25-0.5 mg dozunda s.k. veya i.m. suretiyle kullanılabilir. Bu dozun etkisi iki saat kadar sürer. Duruma göre, injeksiyon iki saatte bir ye­ teri kadar tekrarlanır. Çocuklarda 0.01 mg/kg dozunda 4 saatte bir injekte edilir. Kriz şiddetli ise yukarda belirtilen dozlar 20 dakika ara ile iki kez daha tekrarlanır. Daha sık veya daha fazla sayıda yapılması etkinliği, artırmadıktan



Bronkodilatör İlaçlar ve Diğer Antiastmatik İlaçlar



625



mesi için kısa etkili ilaçlar ekzersizden önce inhale edilerek kullanılabilir, bu amaçla uzun etkili beta2 agonist inhalas­ yonu da kullanılabilir. Salbutamol (Albuterol): Etkisinin niteliği bakımından terbutaline benzeyen bir selektif bronkodilatördür. Akut bronşiyal astma nöbetlerinin geçirilmesi (tedavisi) için, ölçülü inhalatör içindeki basınçlı aerosolü her seferinde ağız içinden iki kez (toplam 200 jıg) inhale edilir; her bir püf 100 jn.g ilaca eşdeğerdir. Etkisi kısa zamanda (5 dakika­ da) başlar, 30-40 dakikada maksimuma çıkar ve 4-8 saat kadar sürer. Bu şekilde günde 3-4 kez uygulanabilir. Kuru toz halinde inhalasyon yapılmaya özgü müstahzarlan da yapılmıştır, bir kezde 200-400 p.g dozunda inhale edilir. % SELEK TİF ETK İLİ BETA-AGONİST 0.5’lik solüsyonu nebülizör içinden inhale edilebilir. Özel BRONKODİLATÖRLER durumlarda bir ventilatör aracılığı ile intermitent pozitif ba­ (BETA2-A G ONİSTLER) sınçlı ventilasyon yöntemi ile uygulanabilir. Beklometazon Selektif-olmayan beta-agonistlerin kalpteki p j-resepdipropionat veya ipratropium bromür ile kombine aerosol törler üzerinden olan yan tesirleri, hastalar için rahatsız preparatı şeklinde de kullanılabilir. İpratropium ile kombi­ edici olmaları yanında, hekimler için daha fazla bronkodi­ ne nebülizörlük preparatı da vardır. Aynı indikasyonda sal­ latör etki elde etmek amacıyla doz artırılmasını kısıtlayan butamol i.v. injeksiyon veya infüzyonla da kullanılabilir. bir faktör oluşturur. Bu nedenle 1960’lardan başlayarak Duruma göre s.k. veya i.m. injekte edilebilir. bronş ve bronşiyollerin p 2-reseptörlerine karşı afıniteleri, Astma nöbetlerinin önlenmesi için yapılan kronik kalpteki p ^reseptörlerine karşı olandan daha fazla 'olan selektif bronkodilatör ilaçlar çıkarılmıştır. Bu ilaçlarm se- tedavide eskiden ağız yolundan günde normal (hızlılektifliği görelidir; mutad dozlarda uygulandıklarında kal­ salan) tablet şeklinde 3-4 kez 2-4 mg dozunda verilmişse bi uyarma potansiyelleri vardır, fakat adrenalininki kadar de etkisi kısa süreli ve yan tesirleri fazla olduğu için bu şe­ kilde kullanılması artık tercih edilmez. Ancak bu yoldan belirgin kalp stimülasyonu yapmazlar. kullanılmak üzere oral osmotik terapötik sistem (bkz. 3. İn vitro preparatlarda yapılan laboratuvar deneyleri ile Konu) şeklinde yavaş-salan (uzun etkili) tablet içinde gün­ selektif {32-agonistlerin bir deneyde kalp kası (P 2 etki) ve de bir kez 8 mg veya iki kez 4 mg verilebilir. İnhalasyon diğer deneyde trakea düz kası (P2-etki) üzerinde saptanan almakta zorluk çeken hastalarda (özellikle çocuklar ve yaş­ eşik-etkin dozlarını (konsantrasyonlarını) oranlayarak bu lılar gibi) nöbetlerin tedavisi için normal tablet şeklinde ilaçlann selektiflik indeksleri saptanabilir. Bronşiyal astağızdan kullanılabilir. malı hastalarda, ilacın kalp atış hızında ve zorlu ekspiras­ . Yan tesirleri diğer beta-agonistlerinkine benzer. Salyon hacminde yaptığı % artmalar için elde edilen doz-yabutamol’un SSS üzerinde de etkisi vardır. Çocuklarda yan mt eğrileri üzerinde eşit-etkin doz oranını (kalp/akciğer tesir olarak hiperaktivite ve manik davranış oluşturduğu eşit-etkin doz oranı) hesaplamak suretiyle de aynı sapta­ görülmüştür. Salbutamol inhalasyonunun, oluşturduğu ma yapılabilir (bkz. 11, Baskı, s.599). Selektif etkili beta^-agonist bronkodilatör ilaçlann sa­ öfori verici etki nedeniyle astmalı olmayan kişiler tarafın­ yısı giderek artmaktadır. Bunlardan görece fazla denenmiş dan kötüye kullanıldığı bildirilmiştir. Terbutalin: Farmakolojik profili bakımından salbutaolanlar, terbutalin ve salbutamoldur. Bunlar kısa etki süre­ li ilaçlardır. Daha sonra çıkan etki süresi uzun olan salme- mola benzer. Akut astma nöbetlerinin geçirilmesi (teda­ terol ve formoterol bunların yerini almaktadır. Diğer be- visi) için rutin olarak inhalasyonla veya acil durumlarda ta-agonist ilaçlarla olduğu gibi selektif etkili ilaçlann injeksiyon suretiyle kullanılır. İnhalasyon için ölçülü inha­ bronkodilatör etkisine karşı da uzun süre kullanıldıklann- latör içindeki basınçlı aerosolü veya inhalasyonluk toz şekli kullanılır veya % 1’lik solüsyonu nebülizör içinde uy­ da kısmi tolerans oluşur. Selektif beta-agonistler genellikle ağızdan sistemik gulanabilir. İnhalasyon suretiyle uygulandığında ise etkisi olarak değil, aerosol veya kuru toz inhalasyonuyla lokal 4-8 saat kadar devam eder. Acil durumlarda ciltaltından veya intramüsküler 0.25uygulanırlar. 0.5 mg dozunda injekte edilir ve etkisi genellikle 4 saat ka­ (i) K ısa etki süreli olanlar: Astma nöbetinin akut dar sürer. Fakat gerektiği taktirde, ilk injeksiyondan 15-30 tedavisi için nöbet esnasında inhalasyonla (aerosol şeklin­ de, aerosol etkisizse nebülizör solüsyonu şeklinde) ve gere­ dakika sonra aynı doz bir kez daha uygulanabilir. 8-10 sa­ kirse injeksiyonla (i.m., s.k. veya i.v. (yavaş) injeksiyon ya at boyunca 1.5-5 fig/dakika hızında infüzyon yapılabilir. da i.v. infüzyon) kullanılırlar. Astma nöbetlerinin profîlak- Çocuklarda parenteral doz 0.01 mg/kg (maksimum 0.25 sisine yönelik kronik tedavide, kısa etkili agonistlerin ya­ mg)’dır. En sık görülen yan tesiri tremordur. P-agonistlerin vaş-salan* (uzun etkili) tablet şekilleri hariç inhalasyonla verilen kısa etki süreli beta2 agonistleri kullanılmaz; bu yaptığı diğer yan tesirleri de oluşturur. indikasyonda uzun etkili beta2-agonistlerin inhalasyonu Bambuterol ve fenoterol: Bunlar farmakolojik etki tercih edilir. Ancak ekzersize bağlı astma nöbetinin önlen­ kalıbı bakımından salbutamola benzeyen selektif etkili ilaçlardır. Sadece ağız yolundan kullanılırlar (bkz. 11. * yavaş-salımlı da denebilir. Baskı, s.600). Türkiyede pazarlanmamışlardır. başka, kardiyovasküler yan tesirleri tehlikeli dereceye çı­ karabilir, Sık injeksiyon, akut tolerans gelişmesine ve ba­ zen paradoksik bronkokonstriksiyon oluşmasına da neden olabilir. Çok acil durumlarda intravenöz yoldan injekte edilebilir; bunun için ampul içeriği fizyolojik serum ile en az 10 kez seyreltilmeli ve injeksiyon yavaş olarak yapılma­ lıdır, Efedrin: Zayıf beta-mimetik etkisi yanmda alfa-mimetik etki de yapar. Bronkodilatör etkinliği zayıf olduğu için artık bronkodilatör olarak pek kullanılmamaktadır. Özelliklerine 73. Konuda ve Kitabın 8. Baskı 1, Cildinde değinilmiştir (bkz. s.711).



626



(ii) Uzun etki süreli olanlar: Genellikle astma nöbetlerinin (özellikle gece gelen ve ekzersize bağlı) önlenmesi için inhalasyon suretiyle kro­ nik tedavide kullanılırlar; akut nöbetin geçirilmesi için kısa etkili beta2-agonistlerin inhalasyonu tercih edilir, onların etkileri daha çabuk başlar. Ağızdan veya parenteral kullanılmazlar; bu yollardan beta2~agonist verilmesi ge­ rektiğinde kısa etki süreli olan Önceki alt-gruptaki ilaçlar verilir. Salmeterol ksinafoat: Salbutamol’un, daha uzun lipofılik yan zincir içeren uzun etkili bir türevidir. Sistemik verildiğinde plazmadaki eliminasyon yanlanma ömrü, salbutamolunkine yaklaşık olarak eşittir (3—4 saat). İnhalas­ yonla bronş mukozasına lokal uygulandığında ise 10-12 saat kadar süren uzun bir bronkodilatör etki yapar. Bu sü­ re aynı yoldan salbutamol uygulandığında 4-6 saat ve terbutalin uygulandığında 4 saat kadardır. Lokal uygulanan salmeterolun uzun etkili olması, hedef hücre membramnda beta-2 reseptör yakınındaki bir “ekzo-reseptör” noktaya sıkı bir şekilde bağlanarak orada uzun süre kalmasına bağ­ lı olabilir. Aerosol şeklinde günde 2 kez 50-100 ng dozunda inhalasyonla verilir. Bu doz günde 4 kez uygulanan 200 jag salbutamolunkine yaklaşık olarak eşit derecede etkinlik gösterir. Tek başına inhale edildiğinde yaşamı tehdit eden nöbetleri artırabildiğinden birlikte bir kortikosteroid de inhale edilmelidir. Kronik bronşit, amfızemli ve kronik obstrüktif akciğer hastalıklı hastalarda da kullanılabilir. Kaslarda tremor, başağnsı ve başdönmesi yapabilir. Dozu yükseltilirse uykuyu bozabilir. Olağan dozlarda kan basın­ cı ve kalp hızı üzerindeki etkileri minimal derecededir. Ko­ ruyucu etkisine karşı diğer beta-mimetiklerinkine göre da­ ha çabuk tolerans gelişir; klinik denemelerde mortalitede istatistikçe anlamsız' da olsa artma yaptığı bulunmuştur (Castle ve diğ., 1993). Formoterol (Eformoterol): Salm«terol gibi, uzun et­ kili bir selektif p2_reseptör agonistidir. Etkisinin uzun sür­ mesi dokuda yıkımının yavaş olmasına bağlıdır. İnhalas­ yon yoluyla verildiğinde bronkodilatör etkisi yaklaşık 12 saat kadar devam eder. Salmeterol gibi günde 2 kez uygu­ lanması yeterli olmaktadır. Aerosolunun bir püfli 12 |xg ilaç verir. Olağan dozu günde iki kez 12 veya 24 fig (iki püf)’tür. 2. K O R T İK O STE R O İD L E R Kortikosteroidler (glukokortikoidler), astmada ha­ vayollarının çeşitli bronkokonstriktör etkenlere karşı hiperreaktifliğine yol açan ve bazı araştırıcılara göre astma patoj enezinde primer nedeni teşkil eden mukozadaki inflamasyonu baskılarlar (antiinflamatuvar etki). Ayrıca mukozadaki ödemi azaltırlar ve bronş düz kaslanndaki beta-adrenerjik reseptörlerin adrenerjik nörotransmitere ve hormona (noradrenalin ve adrenalin) duyarlığını artırır­ lar; bu reseptörleri aktive ederek bronşları genişleten ve bronkokonstriktör stimuluslara karşı koruyucu etki yapan beta-agonist ilaçlara karşı tolerans gelişmesini önler­ ler. Bu özellikleri nedeniyle, havayolları düz kaslarındaki hiperreaktiviteyi azaltırlar veya ortadan kaldınrlar. Astma nöbetlerinin profilaksisi için kullanılırlar. Bronkodilatör etkileri yoktur. Antiastmatik etkileri, bronkodilatör ilaçlarmkinden farklı olarak hemen başla­ maz. İnhalasyonla da verilseler terapötik etkileri 3-7 gün­



52. Konu



lük bir gecikmeyle başlar. Deney hayvanlarının akciğer homojenatlannda, radyoligand bağlama yöntemi ile yapı­ lan incelemelerde dokuda beta-reseptörlerin dansitesini ve böylece hücrelerin beta-agonist etkenlere reaksiyon yete­ neğini artırdıklan saptanmıştır. Ayrıca, noradrenalin ve adrenalin’in ekstranöronal alimini (uptake’ini) inhibe ederler. KOAH’ta astmada olduğu kadar etkili değildirler. Üçdört haftalık bir tedavi ile semptomlann ortadan kalkması kesin tanı konulamayan durumlarda hastalığın astma olması lehine bir bulgudur. Antiinflamatuvar etki mekanizmalan: Havayolları mukozasındaki antiinflamatuvar etkileri, bu Konunun giriş kısmında açıklandığı gibi iltihaba katkıda bulunan hücrelerin çekirdeğindeki gen transkripsiyonu olaylarını inhibe etmek suretiyle, (i) iltihap mediyatörü olan sitokinlerin ve kemokinlerin sentezini yapan enzimlerin ve (ii) inflamatuvar prostaglandinlerin, tromboksan A^’nin ve lökotrienlerin sentezinde rol oynayan siklooksijenaz-2 (COX-2) ve lipooksijenazın ekspresyonunu azaltmalarına bağlıdır. Kortikosteroidlerin genel etki mekanizması 76. Konuda (bkz. Şekil 76.10) ve 78. Konuda açıklanmıştır. Astma bağlamında hedef hücrelerde yaptıkları antiinfla­ matuvar etkilerin mekanizmasında, oluşması, s. 521’de açıklanan sitokin reseptörlerine gelen iltihabı tetikleyen uyarıların, iltihap hücrelerindeki transdüklenme kaskadında hİston asetiltransferaz etkinliğini artırma basamağını tersine çevirerek histonlarda deasetilasyon yapmalan rol oynar. Deasetilasyon olayında rol oynayan histon deasetilaz 2 (HDAC-2 enzimi) kortikosteroidler tarafından stimü­ le edilir. Son zamanlarda glukortikoid ilaçlann yan tesirleri ile ilgili hücresel mekanizmaları, bu ilaçların terapötik etkile­ rinin yöneltildiği hedef hücrelerdeki mekanizmalara göre daha fazla inhibe eden, “ayrıştırılmış etkili steroid” (“dissociated steroid”) türevlerinin yapılmasına başlanmıştır. Bunlara selektif glukokotikoid reseptör aktivatörleri (SEGRA’lar) adı verilir. Bu gelişme glukokortikoid farma­ kolojisi ile ilgili aşağıdaki gözlemelere dayanır (Bames, 2010 ).



Eskiden beri kullanılan klasik glukokortikoid ilaçların olağan etkileri, esas olarak hücre çekirdeğinde hedef gen­ lerde trans-aktivasyon yapmaları ile meydana getirilir. Bunun için hücrede glukokortikoidler tarafından aktive edilen glukokortikoid reseptörleri (GR’ler) dimer haline geçerler. Bu şekilde oluşan reseptör dimerleri, GR tarafın­ dan etkilenen genlerin körükleyici (promoter) bölgesinde­ ki glukokortikoid yanıt elementi (GRE, glucocorticoid response element, bkz. 70. Konu, Şekil 70.10) adı verilen DNA segmentine bağlanarak transaktİvasyon olayı ile ilgi­ li: (i) histon deasetilaz-2 (HDAC2) enzimini aktive ederler ve (ii) proinflamatuvar bir transkripsiyon faktörü olan nük­ leer faktör kappaB’nın ekspresyonunu inhibe ederler. Böylece hücrede antiinflamatuvar etki yapan MKP-l ve benzeri proteinlerin sentezini artırırlar. Aynı zamanda ilaç yan etki oluşması ile ilgili hücrelerde, glukokortikoidler bu etkilerle ilişkili genleri de etkileyerek bu etkilere aracılık eden işlevsel proteinlerin sentezini de aktive ederler veya baskılarlar. Bu durumda, klasik glukokortikoid ilaçların terapötik etkisi ile yan tesir yapıcı etkisi ayrıştınimış olmaz. Ayrıştırılmış etkili yeni glukokortikoid ilaçlar ise hedef hücrelerde genomik-olmayan bir mekanizmayla trans-represyon (trans-baskılama) yaparlar. Bu olay



Bronkodilatör İlaçlar ve Diğer Antiastmatik İlaçlar



aslında klasik glukokortikoidlerin antiinflamatuvar etki­ sinde de kısmen rol oynar ve transaktivasyon olayına göre daha belirgin bir derecede ortaya çıkar. Trans-represyon, GR dim erleri aracılığı ile değil, hedef hücrelerdeki GR monomerleri aracılığı ile meydana getirilir. Şöyle ki GR’ler glukokortikoidler tarafmdan aktive edilince, aktive reseptör monomerleri, hücrelerde genlere dokunmadan, “reseptör -glukokortikoid molekülü kompleksi”, nükleerfaktör kappaB (NF-KB ) ve histon deasetılaz 2 (HDAC2) molekülleri ile bağlanmak suretiyle sitokinlerin, adezyon molekülleri ve benzerleri gibi inflamasyon yapıcı faktörle­ ri oluşturmasını bloke ederler; bu olaya histon deasetilasyonu eşlik eder. Trans-aktivasyon olayının rol oynadığı antiinflamatu­ var etkide, anti-inflamatuvar proteinlerin sentezinin art­ ması yani dolaylı bir etki rol oynadığı halde, trans-repres­ yon olayında hücrede inflamatuvar proteinlerin sentezinin azaltılması yani direkt bir etki rol oynar. Trans-represyon olayı inflamatuvar etki bağlamında oluştuğu, fakat yan tesirler bağlamında oluşmadığı için bu olayla etki yapan glukokortikoidlerin terapötik indeksi (terapötik etki/ toksik etki oranı) daha yüksek olur. Ancak, glukokortikoidlerin terapötik antiinflamatuvar etkilerinde, kısmen trans-akti­ vasyon olayı da rol oynadığından sadece trans-represyon yapan, etkisi-ayrışmış yeni glukokortikoidlerin klinik etki­ liliği daha az olabilir. Kullanılışları: Kullanılışları bakımından iki tü r kor­ tikosteroid ilaç ayırt edilir: (i) Aerosol şeklinde inhalasyonla uygulananlar (beklometazon, budesonid, flutikazon ve mometazon gibi), (ii) İnhalasyonla kullanımın yeterli olmadığı akut ağır astma tedavisinde oral veya p a­ renteral kullanılanlar (prednizon ve metilprednizolon gi­ bi). Birinci gruptakiler fazla lipofilik bileşiklerdir ve hava yollarına püskürtüldüğünde bronş mukozasına iyi nüfuz ederler ve orada iyi tutulurlar. Etki yerinde yüksek kon­ santrasyon oluştururlar. Küçük dozda verildikleri için sis­ temik yan tesirleri azdır. Bunlara inhale veya inhalasyonluk kortikosteroidler denilir; başka yoldan kullanılmaz­ lar. İkinci gruptaki sistemik kortikosteroidler, astmalıda in­ feksiyon epizodlan sırasında veya inhale kortikosteroidler dahil antiasmatik ilaç kombinasyonuna yeterli yanıt ver­ meyen olgularda onlara eklenerek kullanılırlar. Kortikosteroidlerin farmakolojisine 78. Konuda değinilmiştir. İnhale kortikosteroidler astma nöbetlerinin profi­ laksisi için kullanılırlar. Bronkodilatör etkileri olmadığı için akut nöbetlerinin tedavisi için tek başlarına kulla­ nılmazlar. Ancak bir bronkodilatör ilaca ek olarak kullanı­ labilirler. Glukokortikoid yanında salmeterol ya da formeterol gibi uzun etkili bir beta-agonist içeren sabit dozlu kombinasyon şeklinde üretilen inhalasyon aerosolü veya kuru toz preparatları da pazarlanmıştır. Kronik astma teda­ visinde basamaklı tedavi programına göre inhale kortikosteroidlerin kullanılmasına ve dozlarına Tablo 52.2’de deği­ nilmiştir. Ağır ak u t astm a nöbetlerinin tedavisi için sistemik kortikosteroidler ilk 24-72 saat boyunca i.v. injeksiyonla veya infüzyonla görece yüksek dozda verilirler, sonra oral verilmeye başlanılabilir. Hatırda tutulması gereken bir nok­ ta i.v. verilseler bile etkinlikleri hemen değil, ilk dozdan sonra en az 6 saat gecikme ile başlar. Bu nedenle, birlik­ te beta2-agonist inhalasyonu ve/veya duruma göre teofilin (aminofilin) injeksiyonu yapılır. Prenizolon, ağızdan 40-50 mg dozunda verilir. Başlangıçtaki tedavi için i.v. hidrokor-



627



tizon tercih edilmişse, bu ilaç önce 4 mg/kg yükleme do­ zunda verilir. Birkaç saat sonra 3 mg/kg i.v. infüzyonla ve­ rilerek idameye geçilir ve bu doz 6 saatte bir tekrarlanır. Hidrokortizonun sistemik uygulamaya özgü müstahzarlan Türkiyede pazarlanmamıştır. İlk 24-72 saatten sonra başlayan oral tedavi için günde 30-60 mg (veya 0.5-1 mg/kg) prednizolon veya eşdeğeri, günde bir kez verilir. 3-5 günde bir, doz 1/5—1/3 oranında azaltılarak, sonunda ilaç kesilebilir. Akut durum geçtikten sonra yan tesirleri azaltmak için iki günlük doz gün aşırı verilebilir; bu, glukokortikoidlerin büyüme üzerindeki olumsuz etkilerini önlemek için çocuklarda özellikle tavsi­ ye edilir. Öte yandan bazı kaynaklar, böyle bir uygulamanın ilaç alınmayan günlerde astma nöbeti olasılığını artırdığını bildirmiştir. Sistemik glukokortikoid uygulamasını gerektirebilen diğer bir durum, status astm atikus’tur. Bu durumda, esas ilaç olarak parenteral beta-agonist bir bronkodilatör veya teofilin (aminofilin) verilir. Onun etkinliğini artırmak için 100-200 mg i.v. hıdrokortizon uygulanır; injeksiyonlar du­ ruma göre 2-6 saat ara ile tekrarlanır. Yukandaki iki acil durumda; enerjik bir uygulama yapılması, hipokseminin düzeltilmesi için oksijen verilmesi ve asidozun önlen­ mesi, gelişmişse düzeltilmesi de gerekir. Bunlar yapıl­ mazsa hasta solunum yetmezliğine bağlı hipoksiden ölebi­ lir. Kronik süreğen (persistan, “persistent”) astmanm te­ davisinde diğer antiastmatik ilaçlarla yapılan tedaviye ya­ nıt yetersiz kalıyorsa ağızdan uzun süre sistemik kortikos­ teroidler verilebilir (bkz. Tablo 52.2’de 5. basamak). Oral kortikosteroid dozunu en az düzeyde tutmak için inhalas­ yonla da kortikosteroid vermeye devam edilir ve bunun dozu yüksek tutulur. KOAH hastalarında inhale uzun etkili bir beta2 agonisti İle birlikte inhale kortikosteroid kullanılması hastalı­ ğın akut alevlenmelerini önleyebilir. Aerosol şeklinde inhale edilen kortikosteroidler olan beklometazon dipropionat, fhıtikazon propionat, bude­ sonid ve mometazon furoat’ın standart dozlu ve yüksek dozlu (yani bir püfte 250 fig veya daha fâzla/ilaç veren) aerosolleri de vardır. Aynca hepsinin, salbutamol veya salmetorolla kombine aerosolleri de bulunur. Budesonid ve flutikazonun nebülizörlük süspansiyon şekli de vardır. Bu ilaçlara aşağıda değinilmiştir. İnhalasyonla uygulanan kortikosteroidler ufak dozla güçlü lokal etki yaptıklarından bunların absorpsiyonuna bağh sistemik yan tesirler, ağızdan veya parenteral veri­ len kortikosteroidlerinkine göre belirgin derecede zayıf, sayıca az ve seyrek olur. Uzun süre uygulanan kortikosteroidlerin en ciddi yan tesiri olan adrenal korteksin baskılanması (supresyonu) veya atrofisi inhale kortikosteroidlerin optimal dozlanyla genellikle olmaz. İnhalasyon dozu artarsa (örneğin günde 1.5 mg’dan fazla beklometazon in­ halasyonu gibi), hafif adrenal baskılanması olabilir. Aero­ sol şeklindeki uygulamada en sık görülen yan tesir ses kı­ sıklığı (disfoni)’dir ve inhalasyondan sonra su ile ağız ve boğaz gargarası yapılarak orofarenkse yapışan ilacın uzaklaştınlması bu yan tesirin olasılığını azaltır. Aerosol sıvağı oleik asid içerirse, öksürüğe neden olabilir. Önceden kısa etkili bir beta2-agonist aerosolunun inhale edilmesi öksü­ rüğü önleyebilir.



628



Uzun süre oral kortikosteroid uygulanmasından sonra ilacm kesilmesi gerekirse veya beklometazon aerosoluna geçmek istenirse, ilaç birden kesilmez. Prednizon, bir haf­ talık aralarla, günlük dozu 2.5 mg miktarında (veya diğer ilaçlarla bunun eşdeğeri kadar) azaltılmak suretiyle gide­ rek kesilir. Oral kortikosteroidden inhalasyonla steroid ve­ rilmesine geçilirken, ilacın çabuk kesilmesi yüzünden ölen olgular bildirilmiştir; bunun nedeni, kronik oral tedavi sı­ rasında adrenal korteks yetmezliği oluşmasıdır. Uzun süre sistemik kortikosteroid uygulanmasının yan tesirlerine 78. Konuda değinilmiştir. Kortikosteroidlerin antiinflamatuvar etkisine re­ zistans (tolerans): Astma ve benzerleri gibi kronik infla­ matuvar durumları olan hastalar, kortikosteroidlere iyi ya­ nıt verdikleri halde, az sayıda bazı hastada bu ilaçlann sa­ dece antiinflamatuvar etkilerine karşı konjenital bir rezis­ tans bulunabilir. Bu durumda, glukokortikoid reseptör (GR) proteininin AP-1 ’i bağlayan alanındaki ve olasılık­ la diğer transkripsiyon faktörlerini bağlayan alanındaki bir mutasyon sonucu, AP-1 ’in ve diğer transkripsiyon faktör­ lerinin reseptöre bağlanması bozulmuştur (kortikosteroid­ lerin diğer türü olan mineralokortikoidlerin farklı reseptö­ rü olduğu için burada kortikosteroid reseptörü deyimi kul­ lanılmamıştır). Bunun sonucu olarak bu proinflamatuvar trankripsiyon faktörlerinin, aktive edilmiş glukokortikoid reseptörü (GR) tarafından inhibisyonu mümkün olmaz ve ortamda glukokortikoid bulunmasına karşın iltihap mediyatörü sitokinlerin sentezi devam eder. Bu durumda korti­ kosteroidlerin diğer etkilerine duyarlık bozulmamıştır. Rezistansa yol açan diğer olay proinflamatuvar transkrip­ siyon faktörlerinin hücrelerde aşırı eksprese edilmesi ve bunların glukokortikoid reseptörlerine bağlanarak gluko­ kortikoid moleküllerinin kendi reseptörleriyle etkilişmesini engellemesidir (Lee, 1998). Daha seyrek olarak, GR’nin familyal bozukluğuna bağlı total kortikosteroid rezistansı olguları da bildirilmiştir. Yüksek dozda verilen beta-agonist ilaçlarla korti­ kosteroidlerin etkileşmesi sonucu da kortikosteroid rezis­ tansı gelişebilir. Şöyle ki salbutamol ve benzeri ilaçlar, yüksek dozda verildiklerinde bir nükleer trankripsiyon faktörü olan CREB’in sentezini artırırlar ve bu faktörün hedef genlerde sAMP yanıt elementi (CRE) adlı DNA segmentine bağlanmasını artırırlar. CREB’in fazlalaşması, olasılıkla, CREB ile glukokortikoid reseptörü (GR) arasın­ da bir kompleks (protein-protein kompleksi) oluşması so­ nucu, GR’nin hedef gene bağlanmasını engeller; böylece doğal glukokortikoid hormonun (kortizolun) veya gluko­ kortikoid ilacın etkisinin oluşması inhibe edilmiş olur. Bu olay, yüksek dozda verilen beta-agonist ilaçların anti-astmatik etkisine zamanla rezistans gelişmesini ve onların ha­ vayolu hiperaktivitesini bu durumda inhibe değil, aksine paradoksik olarak artırması olayını açıklayabilir. Beklometazon dipropionat: Güçlü bir kortikosteroid ilaç olan ve sistemik kullanılan betametazon’un klorlu analoğunun dipropiyonat esteridir. Bu yapı değişikliği ilacm lipofılliğini ve etkinliğini artırır; inhalasyonla uygulandı­ ğında bronş mukazasına kolayca nüfuz eder. Bu ilaç ölçülü inhalatör içinde bulunan basınçlı aero­ sol veya kuru toz inhalasyonu şeklinde kullanılır. Beklo­ metazon inhalasyonu uygulanan hastalarda disfoni, boğaz ağrısı, ağızda kuruluk ve bazen oral kandidiyazis gelişir. İnhalasyondan sonra gargara yapılarak ağız boşluğunun te­ mizlenmesi, gerek disfoni ve kandidiyazis ve gerekse ağız­



52. Konu



dan absorpsiyona bağlı sistemik yan tesir olasılığını azal­ tır. Flutikazon propionat: Bundan önceki kortikosteroid ilaç gibi fazla lipofilik ve bronş mukozasına iyi sokulan bir ilaçtır. Glukokortikoid reseptörlerine yüksek afiniteli bir şekilde bağlanır ve reseptör üzerinde uzunca bir süre tutu­ lur; bu nedenle etkisi uzun sürer. Aerosol ve kuru toz şekil­ leri inhalasyonla uygulanır. Standart inhalasyon dozu ve yüksek inhalasyon dozu Tablo 52.2’de gösterilmiştir, bö­ lünmüş dozlar halinde verilir. Budesonid: Bundan önceki ilaç gibi astma tedavisin­ de basınçlı aerosol ya da kuru toz şeklinde inhalasyon su­ retiyle kullanılır. Standart inhalasyon dozu ve yüksek inha­ lasyon dozu beklometazon dipropionatınki gibidir. Mometazon furoat: Sadece kuru toz inhalasyonu şek­ linde kullanılan yeni bir kortikosteroiddir. Kullanılışına ve dozuna Tablo 52.2’de değinilmiştir. Türkiyede halen solu­ num yolu hastalıklarında kullanılan preparatlan pazarlanmamıştır. Siklosenid: Ön-ilaç şeklinde yeni bir glukokortikoid İlaçtır. Alt-havayolları mukozası içinde esteraz enzimleri ile aktif şekline dönüştürülür. Aerosol inhilasyonu halinde günde 1-2 veya 2 kez 80-320 mikrogram uygulanır. Akciğerden sistemik absorpsiyonu azdır. Astma profilaksi­ si İçin kullanılır. Uzun süre inhale edilen kortikosteroidlerin yan te­ sirleri: Kortikosteroidlerin yan tesirlerine 78. Konuda ay­ rıntılı olarak değinilmiştir. Küçük dozda inhalasyon yoluyla verilen kortikostero­ idlerin yan tesirleri sistemik verilenlere göre belirgin dere­ cede daha az sayıda ve genellikle hafiftir. Yüksek dozda verildiğinde yan tesirler güçlenebilir. Yüksek dozda uzun süre verilenlerde yukarıda belirtildiği gibi adrenal korteks baskılanması (süpresyonu) ve hatta atrofısi olasılığı artar; bunlarda stres halinde (örneğin cerrahi girişim, infeksiyon veya ağır travma gibi), adrenal korteksten kortizol salgı­ lanması yeterince artamayacağı için stres süresi boyunca (örneğin yapılacak bir cerrahi girişimin başlangıcında ve sonra 48-72 saat) hidrokortizon desteği (günde 3 kez 2550 mg i.v.) verilmelidir. Beklometazon ve budesonid, inha­ lasyonla günde 1.5 m g’ın altındaki dozlarda (çocuklarda 400 jxg), ACTH salgılanmasının inhibisyonuna bağlı ad­ renal korteks baskılanmasını genellikle oluşturmaz. Ancak günde 500^g'lik dozla bile kemik mineral dansitesini azal­ tabilir ve osteoporoz riski yaratabilir. Aynı durum, diğer kortikosteroidlerin eşdeğer dozları için de geçerlidir. Bu is­ tenmeyen etkiler doza ve kullanım süresine bağımlı olarak artar. Yüksek dozda uzun süre inhalasyonla verilmeleri gözde glokom ve katarakt riskini hafif artırabilir. Çocuk­ larda büyüme hızı azalabilir ve bu bakımdan çocuğun bo­ yunu periyodik olarak izlemek gerekir. Uzun süre ağızdan kortikosteroid vermenin aksine, inhalasyonla vermenin be­ lirgin bir büyüme geriliği riski yoktur. 3. A N T İM U SK A R İN İK İL A Ç L A R Bronş düz kaslarının ve mukoza salgı bezi hücreleri­ nin muskarinik tipteki kolinerjik reseptörlerini bloke ede­ rler (parasempatolitik veya atropin-benzeri etki); böylece bronkodilatasyon yaparlar. Zorlu ekspirasyon hacmini artı­ rırlar. Öte yandan parasempatolitik etkinin mukosiliyer transport hızını yavaşlatması ve hava yolu mukozasını ku­ rutması beklenir.



Bronkodilatör İlaçlar ve Diğer Antiastmatik İlaçlar



Atropin ve ipratropium bromür gibi bronkodilatasyon yapan ilaçlar, selektif-olmayan blokörlerdir ve kolinerjik muskarinik reseptör alt—tipleri bunlara aynı derecede yük­ sek afinite gösterirler. Antimuskarinik ilaçlann, bronkodi­ latör etki yapm aları başlıca üç mekanizma ile olur: (i) Normal kimselerde veya bronkospazmı olan hastalarda bronkokonstriksiyonu destekleyen, bronşlar üzerindeki pa­ rasempatik tonusu kaldınrlar, (ii) Bronkospazm oluşma­ sında rol oynayan vagovagal refleksleri inhibe ederler, (iii) Bronş çeperindeki parasempatik postgangliyonik sinir uç­ larından salıverilen asetilkolin’in, bu uçların yambaşındaki mast hücrelerinin muskarinik reseptörlerini aktive etme­ sini ve böylece histamin, lökotrienler, kemotaktik faktörler vb. gibi bronkokonstriktör etkili ve mukus salgısını artıran otakoid maddeleri açığa çıkarmasını engellerler. Deneysel incelemelerde histamin, antijen ve soğuk hava gibi etken­ lerle oluşturulan bronkokonstriksiyonun atropin aerosolu ile engellendiği gösterilmiştir. Halen astmada, kronik bronşit ve amfizem gibi kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olgularında antimus­ karinik bronkodilatör ilaç olarak ipratropium brom ür ve tiotropium kullanılır. Bu ilaçlar inhalasyon aerosolü veya nebülize solüsyon şeklinde uygulanır. Tiotropium’un inha­ lasyon tozu preparatı da az vardır. İpratropium brom ür Kuvatemer azot içeren sentetik bir antimuskarinik ilaçtır. Bu yapı özelliği nedeniyle, inhalasyonla bronşlara uygulandığında oradan çok az absorbe edilir ve dolaşıma geçen kısım beyne giremez. Bu nedenle sistemik yan tesir potansiyeli düşüktür. Yüksek olmayan dozlarda mukosiliyer transportu (havayolu temizlenmesini) bozmaz ve bal­ gamın viskozitesinde belirgin bir artma yapmaz. Mi­ de-barsak kanalından çok az absorbe edildiğinden ağızdan kullanılmaz. İnhalasyonla uygulanır; bronkodilatör etkisi daha geç başladığı için akut astma nöbeti tedavisinde beta-agonist inhalasyonu tercih edilir. Ancak beta-agonist ve diğer anti­ astmatik ilaçlara yeterli yanıt alınamaması durumunda onlara eklenerek kullanılır. KOAH gibi daha ziyade yaşlı hastalarda görülen durumlarda, bu yaşlarda beta-agonistlerin kalbi uyarıcı etkileri sakınca oluşturduğu için KOAH tedavisinde beta-agonist ilaçlara tercih edilebilir. Ayrıca KOAH’taki bronkokonstriksiyonda parasempatik tonus artmasının katkısının fazla olması da bu hastalıkta klinik etkililiğinin astmadakinden fazla olmasında rol oynar. Astma tedavisinde beta-agonistlere üstünlüğü yoktur. İnhale beta-agonistlerle kombine edilerek de kullanılabilir. Aynca bu ilacı salbutamolla birlikte içeren nebülizör solüsyonu şeklinde sabit kombinasyon preparatı da vardır. Ölçülü tipte inhalatör içindeki aerosolu inhalasyon su­ retiyle uygulanır. Aerosol müstahzarlann bir püfü, müstahzarlann türüne göre 20 veya 40 |ig ilaç verir. Olağan dozu erişkinlerde 40-80 [ig’dır, günde 3—4 kez tekrar edilir. Bir kezlik doz 120 fig’a kadar yükseltilebilir. 6-12 yaş arasm­ daki çocuklarda günde 3 kez 20-40 p.g dozunda uygulanır; 6 yaşından küçük olanlarda dozlam günde 3 kez 20 [ig’dır. Ayrıca nebülizörlük solüsyon hazırlamak için 250 ve 500 mikrogram ilaç içeren flakon şeklinde de pazarlanmıştır. İnhale edilen ipratropium bromür’ün bronkodilatör etki gücü, aynı yoldan uygulanan salbutamolunkine göre ge­



629



nellikle daha azdır. İpratropium bromür’ün maksimum bronkodilatör etki­ si, inhalasyondan 30-60 dakika sonra ortaya çıkar; etki sü­ resi 4-6 saattir. Etkisinin çabuk başlamaması nedeniyle akut nöbetin geçirilmesi için kullanılmaz; ancak yaşamı tehdit eden ağır nöbetlerde veya diğer ilaçlara yeterli yanıt vermeyen orta şiddetteki nöbetlerde nebülize edilmek su­ retiyle mevcut tedaviye eklenebilir; teofilin veya be­ ta-agonist ilaçlarla yeterli derecede etki elde edilmemişse, onlann ipratropium ile kombine verilmesi daha fazla bron­ kodilatasyon oluşturabilir. Aynca profîlaksi için yapılan kronik tedavide yararlıdır. Aynı amaçla kronik obstrüktif akciğer hastalığında daha çok kullanılır. Bu ilaç nebülizörle, solüsyon içinde 0.1-0.5 mg dozunda günde 3-4 kez uy­ gulanır. Çocuklarda azaltılmış dozlarda uygulanır. İpratro­ pium hava yolu mukozasından az da olsa absorbe edilir ve atropin-benzeri çeşitli sistemik yan tesirler oluşturur. An­ timuskarinik ilaçlann yan tesirlerine ve kontrindikasyonlanna 72. Konuda değinilmiştir. Tiotropium: İpratropiumun daha uzun etkili bir türe­ vidir. Akut astma nöbetlerinin geçirilmesi ve önlenmesi için uygun değildir. Kronik obstrüktif akciğer hastalığında alevlenmeleri önlemeye yönelik idame tedavisinde kulla­ nılır. Günde bir kez 18 mikrogram dozunda kuru toz inha­ lasyonu şeklinde kullanılır. Aerosol inhilasyonunun dozu günde 1 kez 5 mikrogramdır. İpratropiumunkilere benze­ yen antimuskarinik yan tesirler seyrek de olsa yapabilir. 4. TEO FİL İN Teofilin’in bronkodilatör olarak klinik etkililiği beta-agonİst İlaçlarınkine göre zayıftır. Onlara göre bir üs­ tünlüğü, teofîlinin bronkodilatör etkisine karşı bronşiyal astmalı hastalarda uzun süre kullanma sonucu tolerans gelişmemesidir. Teofilin’in antiastmatik etkisinde zayıf bronkodilatör etkisi yanında belirgin antiinflam atuvar et­ kisi de rol oynar. 1960'lardan başlayarak, inhalasyonla ve­ rilen kortikosteroidlerin ve beta-agonist İlaçların klinik kullanıma girmesi bu İlacm astma tedavisindeki önemini azaltmıştır. Günümüzde daha etkili ilaçlara kombinasyon halinde bile yeterli yanıt vermeyen olgularda onlara yar­ dımcı olarak kullanılır. Aynca stabil KOAH olgularında kullanılabilir; ancak KOAH’m akut alevlenmelerinde genellikle etkili değildir. Etki mekanizması: Teofilin’in bronş düz kaslarını gevşetmesinin mekanizması tam olarak belli değildir. Te­ rapötik doz düzeyinin üstündeki dozlarda belirgin olmak üzere, mast hücreleri, bazofil lökositler, eozinofıller ve di­ ğer iltihap hücrelerinden iltihap mediyatörlerinin sentez ve salgılanmasını azaltır. Buna bağlı antiinflamatuvar etkisi­ nin de bronkodilatör etkisi yanında, antiasmatik etkisinde rol oynadığına inanılmaktadır. Belirtilen iki tür etkinin hücresel mekanizmalanndan biri bronş düz kas hücrelerinde ve iltihap hücrelerinde çe­ şitli endojen uyaranların yaptığı adenilil siklaz ve guanilil siklaz enzimi aktivasyonu sonucu oluşan sırasıyla siklik AMP ve siklik GMP düzeyini artırmasına dayanır.*Bu nedenle teofilin, beta-agonistlerin bronkodilatör etkinliğini artınr. Artma teofîlinin bu iki aracı maddeyi hücre içinde yıkan fosfodiesteraz (FDE) enzimlerini inhibe etmesine bağlıdır. Adıgeçen iki siklik nükleotid, bronş düz kasların­ da gevşemeye ve iltihap hücrelerinde proinflamatuvar (il­ tihap yapıcı) mediyatör maddelerin sentez ve salgılanması­



630



nın inhibisyonuna neden olur. FDE enzimleri birçok çeşit­ leri bulunan büyük bir enzim süper familyası oluşturur; çok sayıda izoenzimi (izozimi) vardır. Bunlardan hücre iş­ levleri bakımından en önemlileri FDEl'den FDEö'ya kadar numaralanan altı izoenzimdir. Teofilin bronş düz kasları­ nın egemen izoenzimleri olan FD E4'ü (diğer bir deyişle tip 4 FDE’yi) ve proinflamatuvar hücrelerin egemen izoen­ zimleri olan FDE3 (yani tip 3 FDE’yi) inhibe eder. Diğer bir hücresel mekanizma, teofilinin bronş düz kaslarında ve proinflamatuvar hücrelerde adenozin reseptörlerini kom­ petitif şekilde antagonize etmesine dayanır. Adenozin do­ kularda oluşan bir lokal hormon (otakoid) ve purineıjik si­ nirler ucundan salıverilen bir nöromediyatördür. Akciğerde bronkonstriksiyon yapar ve iltihap hücrelerinden iltihap mediyatörlerinin sentez ve salgılanmasını artırır. İltihap hücreleri üzerindeki etkisi bu hücrelerin membranındaki adenozin A2B reseptörlerinin aktive edilmesine bağlıdır. Teofilin bu reseptörlerin güçlü bir kompetitif antagonistidir. Ayrıca teofilinin (i) bir antiinflamatuvar etkili interlökin olan İL-lO’un salıverilmesini artırması, (ii) iltihap hüc­ relerinde proinflamatuvar bir transkripsiyon faktörü olan nükleer faktör-kappa B’nin etki yeri olan hücre çekirdeği­ ne transferini (translokasyonunu) engellemesi, (iii) bu hüc­ relerde kortikosteroidlerin yaptığı gibi histon deasetilaz enzimini aktive etmesi ve (iv) astmadaki niflamasyonda önemli katkısı olan eozinfıl Iökositlerin ve KOAH’daki inflamasyonun önemli bir komponenti olan nörofil lökositlerin apoptozunu stimüle ederek onların sağkalımım kısalt­ ması da ilaçlarla antiinflamatuvar etkisinde ve benzeri ilaç­ larla olumlu yönde etkileşmesinde rol oynar. Diğer etkileri: Teofilin ve diğer metilksantinler bronş düz kasları dışında, diğer düz kaslarda da gevşeme yapabi­ lirler; fakat beyin damarlarım büzerler. Aminofilin injeksi­ yonu Oddi sfinkterinin spazmına karşı kullanılabilir. Teofi­ lin, santral sinir sistemini stimüle eder ve yüksek dozda uykusuzluk ve konvülsif nöbetler yapabilir. Bu etkileri beyinde inhibitör bir nöromodülatör olan adenozinin etki­ sini antagonize etmesine bağlıdır (bkz. 67. Konu), ancak bu etkisi diğer bir metilksantin türevi ilaç olan kafeininki kadar güçlü değildir. Teofilin obstrüktif uyku apnesinin (bak 60. Konu) tedavisinde kullanılır, apne sayısını azaltır; ancak uykuyu bozar. Teofilin kalpte pozitif-inotrop, pozitif-kronotrop ve aritm ojenik etki yapar; bu etkiler endojen adenozin’in et­ kisini antagonize etmesine ve hücrede sAMP düzeyini ve Ca2+ girişini artırmasına bağlıdır. Zayıf diüretik etkisi var­ dır. Kafein kadar olmasa bile, teofilin mide asid salgısını artırabilir. Farm akokinetik özellikleri: Teofılin’in terapötik in­ deksinin düşük olması ve eliminasyon hızının bireyler ara­ sında fazla değişkenlik göstermesi bu ilacm farmakokinetiğinin etraflı bir şekilde incelenmesine neden olmuştur. Teofilin mutad olarak ağız yolundan verilir. Suda az çözünen bir bileşiktir. Ağız yolundan alındığında tabletin mide ve barsaktaki dissolüsyonu absorpsiyon hızını kısıt­ layabilir. Çözücü kullanarak hazırlanan solüsyon veya eliksir şeklindeki müstahzarları halinde verildiğinde teofilinin absorpsiyonu hızlı ve tamdır. Tablet şeklinde verildi­ ğinde de, daha önce zannedilenin aksine, biyoyararlanımı-



52. Konu



nın tam veya tama yakın derecede olduğu saptanmıştır. Ya­ tan hastalarda ve uyku sırasında absorpsiyon yavaşlar. Te­ ofilinin büyük kısmı, karaciğerde başta CYP1A2 olmak üzere mikrozomal enzimler tarafından metabolize edilmek suretiyle inaktive edilir. Başlıca metabolitleri metilürik asid ve 3-metilksantindir. Absorbe edilen dozun % 10-15 kadarı böbreklerden itrah edlir. Farmakokinetiği ile ilgili en önemli özelliği metabolizma hızının ve dolayısıyla plazma düzeyinin genetik ve çevresel faktörler nedeniy­ le bireyler arasında büyük çapta değişiklik göstermesi­ dir. Karaciğer bozukluğu veya konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda ve sigara içenlerde değişkenlik artar. Belir­ li bir dozunun oluşturduğu plazma konsantrasyonu çeşitli kimselerde önemli Ölçüde farklı olur ve verilecek dozun bireyselleştirilmesi gerekir. Bu nedenle ve aşağıda açıklan­ dığı gibi, terapötik indeksinin düşük olması nedeniyle de doz ayarlanmasında plazm adaki düzeyinin izlenmesi önem kazanır; bu durum, ağızdan teofilin almakta olan hastalara i.v. aminofilin verileceği zaman özellikle önemli­ dir. Teofilinin optimal terapötik plazma konsantrasyonu­ nun 10 ve 20 |ig/ml değerleri arasında olduğu kabul edilir, fakat 6-8 (ig/ml konsantrasyonunda bile astmalı çocukla­ rın akciğer fonksiyonlarında belirgin düzelme yapabildiği saptanmıştır. Teofilin’in 6-10 ng/mPlik plazma düzeyinde optimal antiinflamatuvar etki sağladığı bulunmuştur. Yan tesirlerin 15 |ag/ml düzeyinin üstünde belirdiği ve tehlike­ li yan tesirlerin ve teofiline bağlı ölümün, genellikle 40 Hg/ml’ın üstündeki plazma konsantrasyonlarında görüldü­ ğü bildirilmiştir. Bu gözlemler teofilinin terapötik kan düzeyi aralığının (terapötik penceresinin) dar olduğunu ve terapötik indeksinin 2-4 gibi görece düşük bir değer olduğunu gösterir. Etki süresinin görece kısa oluşu nedeniyle, teofilin ağız yolundan genellikle yavaş-salımh tablet şeklinde kul­ lanılır. Sigara tiryakiliği, fenobarbital, fenitoin, karbamazepin ve rifampin tedavisi ve oral kontraseptifler gibi kara­ ciğer mikrozomal enzimlerini indükleyen faktörler, teofılinin metabolizmasını hızlandırırlar ve plazma düzeyini düşürürler. Karaciğer hastalıklan (siroz gibi) veya konjes­ tif kalp yetmezliği olgularında teofilinin eliminasyonu ya­ vaşlar, plazma düzeyi yükselme eğilimi gösterir. Teofilinin çocuklarda vücut ağırlığının kg’ı başına hesaplanan inaktivasyon hızı, erişkinlerdekinden daha yüksektir. 5-15 yaş arasındaki öznelerde ortalama yarılanma ömrü 3.6 saat olarak bulunmuştur. Neonatlarda ve bebeklerde ise inaktivasyon hızı düşüktür. Neonatlarda eliminasyon yarılanma ömrü 10-15 saattir; bunlarda oksidatif enzimler gelişmedi­ ği için, teofilin’in büyük bir kısmı metillenerek kafeine dö­ nüştürülür. Simetidin, allopurinol, siprofloksasin veya makrolid antibiyotiklerle birlikte alındığında bu ilaçlann enzim inhibitörü etkinliği nedeniyle teofilinin plazma kon­ santrasyonu yükselir. Teofilinin önemli bir sakıncası, mukozalar üzerinde belirgin tahriş edici etki yapmasıdır. Bu nedenle inhalas­ yon suretiyle kullanılmaz. Suda çözünmediği için injek­ siyonluk solüsyonu etilendiaminle yaptığı suda çözünür bir kompleks olan aminofilinle hazırlanır ve en az 20 daki­ ka boyunca yapılan yavaş i.v. injeksiyonla daha önce teo­ filin olmamış hastalarda ağır akut astma veya KOAH’ın akut alevlenmelerinin tedavisinde kullanılır. Akut durum­



Bronkodilatör İlaçlar ve Diğer Antiastmatik İlaçlar



larda ağız yolundan etkisi yeterli olmaz. Kullanılışı: Teofilin, astm a nöbetlerinin önlenmesi amacıyla ağız yolundan kronik uygulama için kullanılır. Oral veriliş için hızlı-salımlı teofilin tablet veya kapsülle­ ri, hızlı absorbe edilmeleri nedeniyle daha sık yan tesir yaptıkları için tercih edilmezler. Onlar yerine yavaşsalımlı oral şekiller kullanılır. Bunlar en az 12 saat süren etkin plazma konsantrasyonu oluştururlar. Gece yatarken abnan tek dozlan ile gece (noktümal) astmasını ve sabah saatlerinde artan hışırtıyı kontrol altına alırlar. Yavaş-salımlı şekillerdeki teofilin, ağızdan günde ge­ nellikle 2 kez 200 veya 300 mg dozunda alınır. Bir hafta sonra doz, gerekirse 100 mg daha artırılabilir. Çocuklarda doz yaş veya vücut ağırlıklarına göre ayarlanır. Çabuksalımlı tablet veya kapsüller ağızdan günde 125 mg 3-4 kez yemeklerden sonra almır. Gerekirse bir kezlik doz 250 mg’a çıkarılır. Beta-agonisti ilaçlarla aditif etkileşme gös­ terir, onların bronkodilatör etkisini artırır. Ancak kalple il­ gili yan tesirler de artar, dikkatli olunmalıdır. Karaciğer hastalığı olan ve kalp yetmezliği bulunan hastalarda günlük toplam dozun 4-8 mg/kg değerinde ol­ ması tavsiye edilir. Kortikosteroid kullanan hastalarda teofılin’in eklenmesi bu ilaçlann etkinliğini artırarak dozlannın düşürülmesine olanak verir; teofilin kortikostreoid ta sa rru f ettirici etkinlik gösterir. Teofilin, beta2-agonistler ile de aditif etkileşme gösterir ve onların küçük dozlannın etkisini artınr. Ancak böyle bir kombinasyonla beta2agonistlerinin yan tesir potansiyeli de artar. Plazma teofilin düzeyini ölçmek olasılığı varsa erişkin dozu, günde 16 mg/kg, hatta biraz daha yukanya çıkanlabilir. Teofilin düzeyi ölçümü için kan numunesi alınması, son dozdan 2 saat sonra yapılmalı ve hastamn en az son 48 saatten beri dozlan eksiksiz almış olmasından emin olun­ malıdır. Ağızdan almışından sonraki iki saat, plazma düze­ yinin doruğa erişme süresidir. Teofiin astma nöbetlerinin önlenmesi yapılan ağızdan kronik tedavide ağızdan kullanılır. Akut astma nöbetinin tedavisi için birinci sıra ilaç değildir; ancak beta-agonistlere yeterli yanıt vermeyen hastalarda bu amaçla onlar yerine kortikosteroidlere ek olarak intravenöz yoldan injeksiyon suretiyle kullanılır. Bunun için aminofılin’in injeksiyonluk solüsyonu (ampulu) kullanılır. Aminofilin başlangıçta 5.6 mg/kg (5 mg/kg teofilin eşdeğeri) dozunda i.v. injekte edi­ lir; maksimum doz, teofilin eşdeğeri olarak 400 mg’ı geç­ memelidir. İntravenöz injeksiyon ve i.v. infüzyonla kullanı­ lışına ve bu yoldan dozlamına 11. Baskıda değinilmiştir (bkz. s.604). Oral teofilin, stabil kronik obstrüktif akciğer hastalı­ ğının tedavisinde de kullanılır. Akut alevlenmeleri önleyebi­ lir. Ancak hastalığın akut alevlenmeleri ortaya çıktığında ge­ nellikle etkili değildir. Yan tesirleri: Teofilin’in en sık görülen yan tesiri bu­ lantı ve kusmadır. Aynca başağrısı, sinirlilik uykusuzluk ve baş dönmesi yapabilir. Aşın dozda veya i.v. injeksiyon­ la hızlı verildiğinde aritmi, postüral hipotansiyon, ajitasyon ve konvülsiyon yapar ve ölüme neden olabilir. Teofılin’in şiddetli kusma ve hematemeze neden olabildiği bil­ dirilmiştir. Teofilin (i.v. veya oral), mide asid salgısını ar­ tırdığından, mide bozukluğu yapar ve peptik ülserli hasta­



631



larda kontrindikedir. Teofilin yüksek dozda beta-agonistlerle birlikte kullanılırsa onlann hipokalemi yapıcı etkinli­ ğini artınr. Bulantı, kusma, mide bozukluğu ve baş ağrısı yapmasında PDE4’ü inhibe etmesi rol oynar. Teofilin’in teratojenik etkisi yoktur; gebelikte kullanı­ labilir. Anne sütü içinde az bir miktarda itrah edilir, bunun emzirilen bebeğe bir zaran olmaz. Teofilin zehirlenmesi: Uzun süreli uygulama sırasın­ da, teofilin plazma düzeyinin 20 jig/ml’nm üstüne çıkması toksik belirtilerin ortaya çıkmasına yol açar. Teofilin zehir­ lenmesi ve tedavisine Kitabın 9. Baskı 1. Cildinde değinil­ miştir (bkz. s.709). 5. M A ST H Ü C R ESİ STA BİLİZATÖ R LERİ Bu grup ilaçlar trakea ve bronş mukozası ile üst solu­ num yollan mukozasında yerleşmiş mukozal m ast hücre­ si tipinin (özellikle bronkoalveoler lavajla elde edilenle­ rin), membranını stabilize ederler; hücre içinde siklik AMP düzeyini yükselterek Ca2+’un içeri girişini ve hücre için­ den mobilizasyonunu inhibe ederler. Böylece antijen-antikor birleşmesinin, histamin salıverici ilaç ve kimyasal et­ kenlerin ve irritan maddelerin yaptığı, bu hücrelerden his­ tamin, lökotrienler vb. gibi bronkokonstriktör ve proinfla­ matuvar otakoidlerin (lokal hormonlann) salıverilmesini inhibe ederler. Antijen-antİkor birleşmesini ve antikorlann mast hücresi yüzeyine bağlanmasını bozmazlar. Kemotaktik polipeptidlerin, insanda nötrofil ve eozinofıl lökositler ile monositler üzerindeki aktive edici etkisini inhibe eder­ ler. Genel b ir antiinflam atuvar etkileri yoktur. Astmada havayolu mukozasında meydana gelen ve hiperreaktifliğe yol açan m ukozal inflamasyonu azaltırlar; bu nedenle özel bir antiinflamatuvar etkinlik gösterirler. Farklı yerlerde yerleşmiş mast hücreleri fonsiyonel özellikleri ile mast hücresi stabilizatörlerine karşı duyarlıklan fark gösterir. Bu nedenle sözkonusu ilaçlar yere-özgül etki yaparlar. İnsanda bronş mukozasında yerleşmiş olan ve bronkoalveoler lavajla toplanıp incelenen mast hücreleri, üst solunum yolu mukozasındakiler ve konjonktİvadakiler bu ilaçlar tarafından stabilize edildikleri halde akciğer parenkiması içindekiler, barsak mukozasındakiler veya cilttekiler etkilenmezler. Mast hücrelerinin kanda do­ laşan analoglan olan bazofil lökositlerin otakoid salıver­ mesi bu ilaçlarla bloke edilmez. Bronkodilatör etki göstermezler. Etkileri belirli bir aleıjen türüne yönelik değildir. Hangi alerjene bağlı olursa olsun hem klasik IgE antikorların ve hem de IgG antikor­ lann aracılık ettiği alerjik astmaya, aleıjik rinite ve aler­ jik konjonktivite karşı koruma sağlarlar. Aynca aleıjik bir temele dayanmaz gibi gözüken ekzersize bağb astmaya karşı da etkilidirler. Non-aleıjik astmaya karşı da koruma sağlayabilmeleri aferent sinir uçlanndaki reseptörlerin du­ yarlığım azaltarak, bu tür astmada rol oynayan lokal vagal kolineıjik refleksleri inhibe edebilmeleri ile açıklanmaktadır. Kromoglikat, bradikinin gibi havayolu mukozasındaki aferent sinir uçlanm uyarmak suretiyle bronkokonstriksi­ yon yapan etkenlerin bu etkisini antagonize eder. P madde­ si ve nörokinin A ve B gibi taşikininlerin ve aferent sinir ucundan bu maddeleri salıveren PAF (trombosit aktive edi­ ci faktör)'ün ciltte yaptığı ödemi de antagonize eder. Bu deneysel bulgulara dayanarak kromoglikatın taşikinin re­ septörlerini antagonize ettiği ileri sürülmüştür. Bunun an-



632



tiastmatik terapötik etkiye katkı derecesi henüz aydınlatıl­ mamıştır. Mast hücresi stabilizatörleri, astma nöbetinin profi­ laksisi için yapılan kronik tedavide ve sadece inhalasyon­ la kullanılırlar. Akut astma krizi sırasında kullanılmazlar, başlamış olan krizi geçirmezler. Mast hücresi stabilizatör­ leri, arada sırada bronkospazm nöbeti gösteren hastalardan ziyade, sık olarak nükseden (rekurrent), özellikle aleıjik temele dayanan, semptomatik astmanın profilaksisinde kullanılırlar. Bu durumda inhalasyonla uygulanan kortikosteroid ve beta-mimetik ilaçlara ek olarak verilirler; on­ ların daha düşük dozda kullanılmalarına olanak verirler. Ekzersize bağlı astma nöbetinin önlenmesi için de kullanı­ labilirler. Mast hücresi stabilizatörü olarak halen, kimyaca kromon türevleri olan sodyum kromoglikat (kromolin) ve nedokromil kullanılmaktadır. Aynı zamanda antihistaminik bir ilaç olan ketotifenin mast hücresi stabilize edici et­ kisi kromoglikata göre daha düşüktür. Diğer iki ilaçtan farklı olarak ağız yolundan kullanılır. Sodyum kromoglikat (kromolin) Sentetik bir bis-kromon türevidir; suda çözünür, fakat mide-barsak kanalından iyi absorbe edilmez; ancak hava yoluna uygulandığında bronş mukozasına iyi nüfuz eder ve buradan absorbe edilebilir. Vücutta metabolize edilmez, karaciğer ve böbreklerden değişmemiş şekilde itrah edilir. Plazmadaki eliminasyon yarılanma ömrü 1.5 saat kadardır. Lokal olarak solunum yollarına ve göze uygulanır. Astma profilaksisi için inhale edilen tozunun büyük bir kısmı farenkse yapışır ve yutularak feçeste çıkar, ancak % 3-5 ka­ darı akciğerlerden absorbe edilerek sistemik dolaşıma ge­ çer. Sodyum kromoglikatın profilaktik etkinliği, teofilininkine göre zayıftır; fakat yan tesirlerinin ve toksisitesinin çok az olması bu olumsuz özelliğini ve ağız yolundan kullanılamamasmın yaptığı sakıncayı telafi eder. Onun için, iyi seçilmiş bronşiyal astma olgularında teofilin veya beta-agonist ilaçların bir alternatifi olarak inhalasyon su­ retiyle kullanılır. Ekstrinsik (aleıjik kaynaklı) bronşiyal astmada nöbetleri Önleme bakımından, özellikle çocuklar­ da, oldukça etkilidir; aynı şekilde ekzersize bağlı nöbetle­ ri de önleyebilir. Erişkinlerde etkinliği düşüktür. întrinsik astmalılarda da terapötik etkinliği düşüktür. Nöbetlerin, mevsime bağlı olmaksızın yılın herhangi bir zamanında oluştuğu hastalarda veya sadece bronşit olduğu zaman “hı­ şırtı” veya nöbet gösteren bronşiyal astmalılarda başarısız kalır. Etkisinin zayıflığı nedeniyle, indike olduğu olgular­ da genellikle, beta-agonistler veya glukokortkoidlerle ya­ pılan esas profilaktik tedaviye yardımcı olarak kullanılır ve bu ilaçlann dozunun azaltılmasına olanak verebilir. Ba­ zı olgularda tek başma da profîlaksi sağlayabilir; fakat et­ kinlik derecesini, denemeksizin öngörmek genellikle mümkün değildir. Sodyum kromoglikat astmada profilaktik olarak ba­ sınçlı aerosol inhalasyonu (günde 4 kez 10 mg) veya kuru toz inhalasyonu (günde 4-8 kez 20 mg) suretiyle uygulanır. Nebülizer solüsyonu şeklinde inhalasyonluk preparatı da vardır. Kuru toz şekli Türkiyede pazarlanmamıştır. Profi­ laktik etkinliği birkaç haftalık uygulamadan sonra be­ lirgin hale gelir. Bu nedenle, uygulamanın başarısı 3-4



52. Konu



haftadan önce değerlendirilmemelidir. Alerjik rinit ve konjonktivite karşı da lokal uygula­ ma suretiyle kullanılabilir. Rinite karşı günde 4 kez her bir burun deliğine 10 mg toz ilaç püskürtülür; solüsyon halin­ de de uygulanabilir. Göze uygulanan oftalmik solüsyon (göz damlası) şekli de vardır. Yan tesirleri: Sodyum kromoglikat tedavisi sırasında yan tesirler diğer antiastmatik ilaçlara oranla seyrek görü­ lür ve genellikle ciddi nitelikte değildirler. En sık görülen yan tesir, jeneralize veya lokal dermatittir. İnhalasyonu bronkospazma neden olabilir. Bundan dolayı uygulamadan birkaç dakika önce salbutamol veya terbutalin gibi bir bronkodilatör ilaç inhale edilmesi gere­ kebilir. Boğazda irritasyon yapar. Myozit ve buna bağlı olarak, özellikle bacaklarda ağn meydana getirebilir. Nadi­ ren akciğerlerde infiltrasyon yapar. Nedokromil: Mast hücrelerinin hem aleıjik ve hem de alerjik-olmayan stimuluslara karşı reaksiyonunu bloke eder. Antialeıjik etkisine ilave olarak antiinflamatuvar et­ kinlik de gösterir. Kromoglikattan farklı olarak, yaşlı astmalılarda ve intrinsik astmada da belirgin terapötik etkin­ lik gösterir. İnhale edilen dozunun yaklaşık % 7 -9 ’unun absorbe edildiği bulunmuştur. Absorbe edilen ilacın büyük kısmı kısa zamanda böbreklerden atılır. Ağızdan alındığında kro­ moglikat gibi çok az (yaklaşık % 3) absorbe edilir; bu yol­ dan kullanılmaz. Astma nöbetinin profilaksisi için aerosol inhalasyonuyla günde 2-4 kez 2-4 mg verilir. Yüzde 1’lik nazal sprey şeklinde günde 2 kez her bir burun deliğine 1.3 mg sıkıla­ rak aleıjik rinite karşı da kullanılabilir. Alerjik konjonktivitte %2'lik oftalmik solüsyonu kullanılır. En sık görülen yan tesiri, ağızda hoşa gitmeyen bir tat oluşturması ve tahrişe bağlı rinit yapmasıdır. Ketotifen hidrojen fumarat: Antihistaminik etkili ve mast hücresi stabilize edici bir ilaçtır. Son etkisi bakımın­ dan sodyum kromoglikata benzer. Ağızdan günde 2 kez 12 mg veya yavaş-salan tablet şeklinde günde 1 kez 2 mg verilebilir. Fazla sedasyon yaparsa günlük dozun büyük kısmı akşam verilir. Yemekle alınması absorpsiyonunu artınr. Başlıca yan tesirleri uyuşukluk, sedasyon, ağız kuru­ luğu ve sersemliktir. Kilo almaya neden olabilir. Hiposensitizasyon Özel yöntemlerle yapılan, İgE düzeyinin düşürülmesi­ ne ve mast hücrelerinden medİyatör salıverilmesinin inhibisyonuna yönelik bu profîlaksi yaklaşımı, kavramsal yön­ den mast hücresi stabilizatörü ilaçların uygulanmasına benzer. 6. L Ö K O T R İE N A N T A G O N İSTL E R İ Lökotrienler giriş bölümünde de belirtildiği gibi inflamasyon mediyatörleri olarak astma patoj enezinde rol oynar­ lar. Bu nedenle astma tedavisinde kullanılmak üzere iki ilaç grubu geliştirilmiştir: (i) zafırlukast ve montelukast gibi lökotrien reseptör blokörleri ve (ii) lökotrienleri oluşturan 5-lipoksijenaz enziminin inhibitörleri (zilötan). Bunlardan montelukast ve zafirlukast Türkiye dahil birçok ülkede pazarlanarak tıbbi kullanıma girmiştir. Zilö­ tan Türkiye'de pazarlanmamıştır.



Bronkodilatör İlaçlar ve Diğer Antiastmatik İlaçlar



Montelukast ve zafırlukast, lipoksijenaz ürünü eikozanoid yapılı otakoidler (lokal hormonlar) olan lökotrien D4 (LTD4) ve lökotrien E4 (LTE4) gibi sisteinil lökotrienlerin bronş düz kasları ve kapiler endotelinde bulunan reseptör­ lerini bu maddelerle yarışmaya girerek bloke ederler (bkz. 89. Konu). Sisteinİllökotrienlerin etkiledikleri reseptörler sisLTj reseptörler (diğer adıyla LTD4/LTE4 reseptörleri) diye adlandırılır. Adı geçen ilaçlar, bu reseptörleri bloke ederek bronş çeperindeki inflamatuvar reaksiyonu, bronkonstriksiyonu ve kapiler permeabilite artmasını azaltarak antienflamatuvar ve bronkodilatör etki yaparlar. Ağızdan verilmek suretiyle astma nöbetini önlemek için yapılan kronik tedavide kullanılırlar. İnhale kortikos­ teroidler kadar etkili değildirler. Ancak bu iki tür ilaç adi­ tif etkileşmeyle birbirinin etkisini güçlendirir. Hafif astma olgulannda tek başına kullanılabilirler. Ağır olgularda kul­ lanılan inhale uzun etkili beta-agonist ve inhale kortikoste­ roid kombinasyonuna eklenebilirler. Özellikle ekzersizle tetiklenen astmada ve birlikte alerjik rinit bulunan olgular­ da yararlıdırlar. Akut astma nöbetinin tedavisinde kullanıl­ mazlar. Mevsimsel alerjik rinit olgulannda semptomlan geçirmek için kullanılabilirler. Burun polipozu olan hasta­ larda aspirinin tetiklediği astma nöbetini önleyebilirler. Montelukast, barsaktan yaklaşık %75 oranında absor­ be edilir. Absorpsiyonu besinler tarafından biraz azaltılır. Plazma proteinlerine yüksek oranda (%99) bağlanır. Kara­ ciğerde, kısmen CYP3A4 enzimi ile metabolize edilir; metabolitleri ve değişmemiş ilaç safra ile barsağa atılır. Elimi­ nasyon yarılanma ömrü 3-5 saattir. Karaciğer yetmezliğin­ de eliminasyonu yavaşlar. Profilaktik tedaviye montelukastın eklenmesi kortikos­ teroid dozunun azaltılmasına olanak vermeyebilir. Ancak, beta-agonisti gereksinimini azaltır. Ağızdan günde bir kez, yatmadan önce 10 mg alınır. 6-14 yaşlar arasındaki çocuk­ larda bu dozun yansı verilir. Barsaktan absorpsiyonunun azalmaması için besin alınmasından en az 1 saat önce veya en az 2 saat sonra verilmelidir. Başlıca yan tesirleri baş ağrısı, kann ağnsı ve diyare, sersemlik ve yorgunluktur. Eozinofili vaskülit ve akciğer belirtilerinin kötüleşmesi ile karakterize ciddi bir hastalık olan Churg-Strauss sendromuna nadir de olsa neden ola­ bilir. Solunum yolu infeksiyonu olasılığını artırabilir. CYP3A4 enzimini inhibe eden ketokonazol, itrakonazol, eritromisinler vb. ilaçlar toksisitesini artınr. Bu enzimi indükliyen karbamazepin, fenitoin, fenobarbital ve rifampin, montelukastın etkinliğini azaltabilir. Teofilin ve kortikosteroidlerle farmakokinetik etkileşme göstermez. Zafırlukast, farmakolojik ve farmakokinetik özellik­ leri ile kullanılış yeri bakımından montelukasta yakından benzer. Esas olarak astma nöbetlerinin profilaksisi için kullanılır. Ağızdan günde iki kez 20 mg aç kama alınır; ge­ rekirse bir kezlik doz 40 mg çıkanlabilir. 12 yaşından kü­ çük çocuklarda tavsiye edilmez. Montelukasta göre daha çeşitli yan tesirlere neden olur. Anjiyödem dahil aşın-duyarlık reaksiyonları ve cilt döküntüleri yapabilir. Gebeler­ de ve emzirenlerde tavsiye edilmez. CYP3 A4 enzimini in­ hibe eder. Terfenadin, teofilin ve varfarinle birlikte kulla­ nılmamalıdır. Zilöton, lökotrienlerin sentezini katalize eden 5—li­ poksijenaz enzimini inhibe ederek dokuda LTB4, LTC4, LTD4 ve LTE4 lökotrienlerinin sentezini azaltır. Yukanda­



633



ki iki ilaca kullanılma yeri bakımından benzer. Ağızdan günde 4 kez 600 mg kullanılır. Teofilin ve varfarin ile teh­ likeli etkileşmeler yapabilir. Montelukast ve zafirlukasta tercih edilmesi için bir neden yoktur. 7. TİP 4 FO SFO D İEST ER A Z İN H İB İT Ö R L E R İ Bu tip fosfodiesteraz inhibitörleri antiinflamatuvar etkinlik gösterirler; ancak bu etkileri kortikosteroidlerinki kadar güçlü değildir. Bronş mukozasındaki iltihabı azaltıp, bronşlann bronkodilatör ilaçlara yanıtını artırabilirler. Bu ilaçlarla birlikte, onlara yardımcı olarak sık tekrarlayan ve kronik bronşit tablosu gösteren ağır KOAH’ın idame teda­ visi için kullanılmalan öngörülmektedir. Bu gruptan halen tedaviye girmiş olan tek bir ilaç, roflumilast vardır. Ağızdan erişkinlere günde bir kez 500 mik­ rogram verilir. İştahı azaltır ve kilo kaybına neden olabilir. Hastanın kilosu izlenmelidir. İmmünosüpresan etki potansi­ yeli vardır. Kısa süreli kortikosteroid tedavisi dışında immü­ nosüpresif ilaçlarla birlikte verilmemelidir. Vücuttaki latent İnfeksiyon odaklannı aktive edebilir. Gebelerde, ağır immü­ nolojik hastalığı veya ağır infeksiyon hastalığı olanlarda psi­ kiyatrik hastalık öyküsü olanlarda ve kanserlilerde kontrin­ dikedir. A N T İA ST M A T İK İLA Ç L A R IN K L İN İK FARM AK O LO JİSİ Astma, patojenezinde 50’den fazlası sitokinler olmak üzere 100’den fazla mediyatörün rol oynaması nedeniyle tedavisi ve ilaç geliştirilmesi zorluk arzeden bir hastalıktır. İlaçla bu etkenlerden bir kısmının bastınlmasının altta yatan olaylann tam olarak bastmlmasma olanak verme olasılığı düşüktür. Astma tedavisinde kullanılan ilaçlar, klinik uygulama yönünden iki ana gruba ayrılırlar: (i) Nöbeti kısa zaman­ da geçirmek için, gerektiği zaman kullanılanlar (semp­ tom giderici ilaçlar), (İİ) Nöbeti önlemek için düzenli (kro­ nik yani devamlı) kullanılanlar (astmayı kontrol altında tutan ilaçlar). Birinci grupta, inhalasyon suretiyle ve o şe­ kilde verilemezse injeksiyonla veya ağızdan verilen kısa etkili beta2-agonİst ilaçlar ve akut ağır astma nöbetlerinin tedavisi İçin sistemik (parenteral veya oral) verilen korti­ kosteroidler (glukokortikoidler) bulunur. Beta2-agonist ilaçlar ağır nöbetleri geçirmek İçin nebülizörden inhalas­ yon suretiyle yüksek dozda veya injeksiyonla (adrenalin injeksiyonu gibi) kullanılabilirler. Şiddetli nöbetlerin geçi­ rilmesi için i.v. verilen aminofilin (teofilin türevi) de bu gruba girer. İkinci grupta, uzun etkili inhale beta-agonist ilaçlar, güçlü önleyici (profilaktik) ilaçlar olan inhale kor­ tikosteroidler, beta-agonist ilaçlara göre zayıf bronkodila­ tör etkinlik gösteren teofilin ve türevleri, inhalasyon sure­ tiyle verilen ipratropium bromür ve tiotropium gibi bir antimuskarinik ilaç ile mast hücresi stabilizatörü olan kromoglikat ve benzerleri ve lökotrien antagonistleri bulunur. Hasta inhalasyonla ilaç almakta zorluk çekiyorsa, astma yeterli dozda ilaç inhalasyonuna karşm kötüleşiyorsa, yük­ sek dozda ilaç vermek gerekiyorsa, akciğer infeksiyonu gelişmişse veya ilacm küçük çaplı hava yollarına girmesi azalmışsa beta2-agonistler ve duruma göre kortikosteroid­ ler önleyici olarak, ağız yoluyla düzenli bir biçimde her gün verilebilirler. Beta-agonistlerin uzun süre devamlı



52. Konu



634



TABLO 52.1: Türkiye Toraks Derneği Ulusal Astım Tanı ve Tedavi Rehberi (2000)'e göre kronik astm anın erişkinlerde dört basam ağı ve basam aklı tedavi şeması İNFERMİTAN HAFİF



PERSİSTAN HAFİF



PERSİSTAN ORTA



PERSİSTAN AĞIR



- Haftada 2 kezden az semp­ tom - Sadece ekzersiz veya belli bir temas sonrası



Gündüz semptomları: Haftada 2 < Gece semptomları: Ayda 2 < PEF, FEVj % 8 0 < APEF: %20-%30



Gündüz semptomları: Her gün Gece semptomları: Haftada 2 < (veya ayda 5'ten fazla) PEF, FEV^ %60-%80 APEF: %30
APEF: %30
; 2-5 yaşındaki ÇOCUKLARDA 40 >; 5-12 yaşındaki ÇOCUKLARDA 30 > - Nabız (vurum sayısı/dak) 110 >; 2-5 yaşındaki ÇOCUKLARDA 140 >; 5-12 yaşındaki ÇOCUKLARDA 125 > - Arteriyel oksijen doygunluğu % 9 2 < - Doruk hava akımı normalde olması gerekenin ya da en iyi değerin %50