Aterosklerosis [PDF]

Citation preview

TINJAUAN PUSTAKA



2.1 Ateroskleroris 2.2.1 Definisi Aterosklerosis Aterosklerosis merupakan kekakuan dan penebalan pembuluh arteri, akibat dari respon inflamasi yang ditimbulkan berbagai multifaktor patogenesis bersifat kronik progresif, sehingga menyebabkan proliferasi miosit yang menimbulkan penebalan dan pengerasan dinding arteri, ditandai dengan adanya deposit lemak, kolesterol, dan deposit matrik ekstra sel dan kalsium. 1,2



2.2.2 Etiologi Aterosklerosis Terdapat beberapa penyebab terjadinya aterosklerosis, faktor resiko mayor dan faktor resiko minor. Faktor resiko mayor atau utama yaitu, keturunan (ras), jenis kelamin, umur, dislipidemia, hiperkolesteriolemia, obesitas, diabetes mellitus, merokok. Faktor resiko minor yaitu, alkohol, diet dan nutrisi, stress. Hiperkolesterolemia merupakan keadaan jumlah kolesterol darah yang melebihi jumlah batas normal, hal tersebut dikarenakan terjadi peningkatan LDL (Low Density Lipoprotein) sebagai faktor penting terbentuknya aterosklerosis.3,4



2.2.3 Patomekanisme Aterosklerosis Teori patogenesis aterosklerosi , hipotesis respons terhadap cidera yaitu aterosklerosis merupakan suatu respon inflamasi kronik yang disebabkan oleh disfungsi endoel. 5,6 Faktor penyebab disfungsi endotel ialah penumpukan LDL dan radikal bebas akibat dari merokok , hipertensi, DM, maupun faktor genetik. Hiperkolestrolemia kronik menimbulkan penimbunan kolesterol LDL pada intima tempat permeabilitas endotel meningkat. Bercak ateroma pada endotel timbul karena LDL yang teroksidasi dan menyebabkan makrofag menghasilkan sel- sel busa.5,6 Teori lama menjelaskan bahwa aterosklerosis disebabkan oleh dua hipotesis, yaitu proliferasi sel dalam intima dan organisasi serta pemebtukan



trombi yang berulang-ulang. Saat ini kedua hipotesis tersebut sudah digabung dalam hipotesis respons terhadap cidera. 5,6 Lesi awal pada manusia terdapat di tempat yang endotelnya utuh dan belum terjadi disfungsional endotel, perubahannya berupa peningkatan permeabilitas pembuluh darah terhadap lipoprotein dan bahan yang diperantarai nitrit oksida, protasiklin, platelet derived growth factor, angiotensin II dan endotelin, adhesi lekosit oleh aktivasi endotel melalui selektin E, integrin, dan platelet endothelial cell adhesion molecule I (PECAM-1) dan VCAM-1. LDL teroksidasi menyebabkan migrasi leukosit masuk dinding arteri. 5,6,7 Gangguan hemodinamik dan hiperkolesterolemia merupakan faktor penting pada perubahan endotel. Shear stress (turbulensi tinggi/rendah) merupakan penentu tempat lesi pembuluh darah. Adanya perubahan aliran menyebabkan perubahan pada ekspresi gen agar memberi respon terhadap shear stress. Gangguan pola aliran darah dilihat dari bercak- bercak ateroma pada titik- titk cabang aorta abdominalis ostium pembuluh darah.Aliran darah turbulen menyokong terjaidnya aterosklerosis sedangkan aliran darah laminer (dapat dijumpai pada daerah pembuluh darah arterial) mencegah terjadinya aterosklerosis, yaitu menginduksi gen- gen endotel menhasilkan antioksidan superoksida dis-muatse sebagai peindung aterosklerosi. Aliran darah laminer yang dapat mencegah perkembangan aterosklerosis disebut gen-gen ateroprotektif. 5,6 Terganggunya relaksasi vaskuler yang tergantung pada endotel disebabakan oleh hiperkolesterolemia. Hipertensi menurunkan vasodilator nitrit oksida, begitu juga dengan merokok yang menganggu dilatasi pembuluh darah, karena efek merokok disertai dengan bertambahnya LDL yang teroksidasi dan berhubungan dengan redoks pada dinding pembuluh darah (endotel). Oleh karena itu disfungsi endotel pada perokok lebih cepat dibandingkan perokok pasif. 8 Peranan radang pada aterosklerosis yaitu mempercepat proses aterogenesis berupa



menginisiasi,



progresi,



menimbulkan



komplikasi



pada



lesi-lesi



aterosklerosis. Proses awal dari aterogenesis yaitu aktivasi sel- sel endotel pembuluh darah dan mengekspresikan bermacam leukosit di permukaan molekulmolekul adhes selektif, menyebabkan leukosit melewati sepanjang pemnukaan



pembuluh darah. VCAM-1 mengikat leukosit, monosit dan limfosit T pada awal ateroma di manusia maupun hewan coba. Saat leukosti mendekat, kemokin yang terproduksi pada lapisan intima merangsang monosit keluar dari pembuluh darah. Terdapat dua hal yang akan terjadi saat mosoit melekat pada endotel, yaitu pertama, monosit akan migrasi melalui celah sel endotek menuju lapisan intima sebagai tempat yang paling banyak dirangsang oleh kemokin, kedua, monosit berubah menjadi sel makrofag dan menelan lipoprotein, secara luas mengoksidasi LDL untuk menghasilkan IL-1 dan TNF sehingga adhesi leukosit meningkat.5,6,7,9 Enzim- enzim yang digerakkan makrofag misalkan MCP-1 akan meningkatkan jumlah leukosit ke dalam bercak ateroma.Kemokin akan memberi respons terhadap akumulasi makrofag dalam fatty acid serta kemotaksis, makrofag akan menghasilkan oksigen toksik yang aka mengkoksidasi LDL dalm lesi dan melepaskan growth factor. Limfosit T CD4+ maupun CD8+ akan tertarik kedalm bercak ateroma akibat adanya kemotraktan, aktivasi imun selluer dan humoral sebagai tanda suatu radang kronik akan terbentuk akibta dari reaksi silang sel-sel T dan makrofag. Contohnya saat sel- sel T mengalami sinyal- sinyal sehingga mengeluarkan sitokin- sitokin radang berupa IFN -ɣ dan limfotoksin yang akan merangsang sel- sel makrofag bersama dengan merangsang sel-sel endotel dan otot polos pembuluh darah. Makrifag akan diaktifkan dan sel- selm pembuluh darah intrinsik melepaskan mediator- mediator fibrogenik melingkupi macam- macam bahn growth factor peptide, yang akan memacu sel- sel otot polos menggandakan diri dan melepaskan matriks esktrasel khas pada lesi aterisklerotik. 5,6,9 2.2.4 Gejala Klinis Menurut Barra et.al dan Koskinen et al (2009) gejala dari aterosklerosis dapat dideteksi dari usia dini atau dari dekade pertama sebelum timbulnya plak.10 Arteri pada anak sudah tampak berupa aterosklerosis subklinik serta fatty streak pada arteri fetus pada ibu hamil sesuai dengan hasil penelitian dari Pathological Determinants of Aterosklerosis in Youth dan Bogalusa Heart Study.



2.2.5 Tatalaksana Penatalaksanaan



aterosklerosis



dapat



dilakukan



secara



non



faramakologs dan farmakologis atau farmakoterapi berupa pemberian pemberian antiplatelet yang terdapat di beberapa jenis obat, yaitu: 1. Aspirin Hasil penelitian pada The Antiplatelets Trialists’ Collaboration menunjukkan pemeberian aspirin dengan dosis variasi 75- 325 mg satu kali/hari menunjukkan penuruna hingga 25% kejadian vaskular selebral dan koroner. Aspirin bekerja untuk menurunkan agregasi platelet. 2. Tlicopidine Pemberian tlicopidine akan membantu menurunkan fibrinogen plasma dan viskositas darah, dengan cara menghambat ADP plateletfibrinogen binding dan mencegah agregasi platelet- platelet. Dari hasil study Tlicopidine dapat memperbaiki jalan penderita klaudikasio dengan dosis 250 mg 2 kali/hari, tetapi obat ini memiliki banyak efek samping (neupenia, agranulositosis, mual, muntah, diare, gastralgia. 3. Clopidogrel Pada sebuah penelitian didapatkan 23,8% penurunan resiko relatif dari infark miokard, stroke iskemik, kematian vaskuler dengan pemberian dosis 75 mg/hari. Penatalaksanaa aterosklerosis secara non farmakologis dapat berupa intervensi gaya hidup, berupa: 11 1. Diet menurunkan kolesterol LDL yaitu diet asam lemak tidak jenuh seperti MUFA (diet rendah karbohidrat) dan PUFA (omega-3). Pengaruh diet PUFA lebih besar dalam menurunkan kolesterol . 2. Aktivitas fisik Aktivitas fisik yang disarankan Aktivitas fisik yang disarankan ialah aktivitas yang dapat diukur seperti jalan cepat 30 menit/hari selaam 5 hari/minggu (setara 4-7kkal/menit atau 306 METs) Berikut beberapa aktivitas fisik yang dapat dilakuan, yaitu berjalan cepat (4,8-6,4 km per jam) selama 30-40 menit, berenang (20 menit), bersepeda (8km/30 menit),



bermain voli (45 menit) menyapu halaman (30 menit), memotong rumput dengal alat pemotong rumput yang didorong (30 menit) , basket selama (15 - 20 menit), bermain golf dengan mengangkat peralatan golf sendiri, berdansa (30 menit). 11, 12



2.2 Tanaman Sirsak (Annona muricata L.) 2.2.1 Taksonomi Tanaman Sirsak



Klarifikasi dari tanaman sirsak sebagai berikut; Kingdom : Plantae; Divisi : Spermatophyta; Sub divisi : Angiospermae; Kelas : Dicotyledonae; Ordo : Polycarpiceae; Familia : Annonaceae; Genus : Annona; Spesies : Annona muricata L. 13



Daun tanaman sirsak berbentuk berbentuk bulat dan panjang, dengan bentuk daun menyirip dengan ujung daun meruncing ke atas , serta daun yang permukaanya mengkilap, serta berwarna hijau muda sampai hijau tua. Mahkota bunga yang berjumlah 6 sepalum yang terdiri dari dua lingkaran, bentuknya hampir segitiga, tebal, dan kaku, berwarna kuning keputih-putiham, dan setelah tua mekar dan lepas dari dasar bunganya.13



2.2.2 Bahan Aktif serta Mekanisme Ekstrak etanol pada daun sirsak memiliki kandungan seperti flavonoid, alkaloid, saponin, tannin.14 Flavonoid dapat menurunkan kadar kolesterol darah dengan cara meningkatkan ekskresi asam empedu dan mengurangi kekentalan (viskositas) darah, sehingga mengurangi terjadinya pengendapan lemak pada pembuluh darah.15 Senyawa flavonoid berfungsi sebagai antioksidan, antimikroba, anti virus, pengatur fotosintesis, dan pengatur tumbuh.16 Daun yang berkualitas adalah daun sirsak dengan kandungan antioksidan yang tinggi terdapat pada daun yang tumbuh pada urutan ke-3 sampai urutan ke-5 dari pangkal batang daun dan dipetik pukul 5-6 pagi.17 Senyawa simvastatin pun juga memiliki kemampuan yang sama dalam hal menurunkan kolestrol.



2.2.3 Metode Ekstraksi Daun Sirsak Pembuatan dari ekstrak etanol daun sirsak menggunakan metode maserasi. Untuk melarutkanya dengan etanol 70 persen dikarenakan semi polar yang diharapkanya dapat mencari kandungan senyawa aktif yang terkandung pada tanaman tersebut. Serta etanol dapat menghambat kerja enzim sehingga tidak mudah rusak. Mulanya serbuk daun sirsak dimasukkan ke dalam toples lalu menambahkan etanol 70 persen, toples ditutup dan lindunggi dengan sinar matahari serta sesekali diaduk. Lalu didapatkan hasil maserat 1. Ampas ditambah etanol 70 persen lalu tutup dan diamkan selama 2 hari sera lindungi dari sinar matahari sesekali diaduk. Lalu didapatkan hasil maserat 2. Maserat 1 dan maserat 2 dicampur lalu diuapkan pelarutnya a dengan rotary evaporator pada suhu 50oC.



2.2.4 Riset Terdahulu Telah dilakukan penelitian oleh Ririn Lispita yang bersifat eksperimental menggunakan tikus jalur wistar sebanyak 30, dibagi menjadi 6 kelompok yang berbeda perlakuanya. Hewan tersebut dipaparkan uji pakar tinggi lemak 2 kali sehari selama 14 hari dengan memberi pangan 5ml telur kuning itik, 0,1 1 mL minyak kelapa, dan 0,1 gram serbuk kolesterol.18 Dengan cara memasukkan sonde oral kecuali kelompok normal. Pada kelompok I itu perlakuan normal, kelompok II sebagai kontrol kolestrol yang ditambah CMC-Na 0,5% dosis 12,5 mg/kgBB/hari. Pada kelompok III diberi obat simvastatin



tunggal dosis 1 mg/kgBB/hari, sedangkan pada



kelompok IV diberi ekstrak etanol daun sirsak dosis 200 mg/kgBB/hari. Lalu pada kelompok V diberi ekstrak etanol daun sirsak dosis 200 mg/kgBB/hari dan simvastatin dosis 1 mg/kgBB, kelompok VI diberi ekstrak etanol daun sirsak dosis 200 mg/kgBB/hari dan obat simvastatin dosis 0,5 mg/kgBB/hari. Pemberiannya dengan cara oral sehari sekali sampai mencapai 5 hari i .19 Setelah 5 hari, tikus tersebut dihentikan makanya terlebih dahulu atau puasa selama 12 jam. Lalu, tikus tsb di ambil darahnya melalui sinus orbitalis untuk mengukur kadar jumlah LDL dan kolestrol. Jika sudah mengambil darah di sinus orbitalis, maka akan dilakukan Pengukuran kadar kolesterol total menggunakan metode Cholesterol Oxidase Phenol Aminophenazone (CHOD-PAP).20 Mulanya darah tersebut didiamkan selama 15 menit, lalu disentrifuge selama 20 menit dengan kecepatan 3000 rpm Sebanyak 10 µL serum ditambah 1000 µL larutan reagen kit CHOD-PAP juga diinkubasi suhu 25 derajat selama 20 menit



serapan dibaca pada panjang



gelombang 500 nm terhadap blanko. Sebagai blanko digunakan aquadest 0,01 mL. Hasil pengukuran kadar kolesterol total dari alat ini langsung berupa kadar kolesterol total (mg/dL). Sedangkan untuk menghitung kadar jumlah LDL menggunakan menggunakan metode direct enzymatic colorimetric test.21didiamkan terlebih dahulu darahnya lalu di sentrifugasi selama 20 menit dengan kecepatan 3000 rpm. Sebanyak 10 µL serum ditambah 750 µL larutan reagen I, kemudian divortex dan diinkubasi pada suhu 37ºC selama 5 menit, kemudian ditambahkan dinkubasi s pada panjan blanko. Seb 0,01 mL. H alat ini lan total (mg/dL



Hasil dari riset menunjukkan bahwa kelompok yang diperlakukan penambahan simvastatin tunggal, ekstrak etanol daun sirsak tunggal, serta kombinasi simvastatin dan ekstrak daun manggis memiliki hasil kadar yang rendah daripada kelompok hiperkolestrol ( kelompok 2).



2.3 Tanaman Manggis (Garcinia mangostana) 2.3.1 Deskripsi Tanaman Manggis (Garcinia mangostana) merupakan tanaman herbal yang banyak tumbuh di daerah tropis salah satunya adalah Asia Tenggara. (Mardiana, 2011). Manggis dikenal sebagai “Queen of the Tropical Fruits” karena rasa khas yang dimiliki. Manggis selain dikonsumsi secara langsung, manggis dapat dijadikan sebagai obat karena memiliki khasiat yang banyak sebagai tanaman herbal. 22



2.3.2 Taksonomi Tanaman Kingdom



: Plantae



Sub Kingdom



: Tracheobionta



Divisi



: Spermatophyta



Sub Divisi



: Angiospermae



Kelas



: Dicotyledoneae



Sub Kelas



: Dilleniidae



Ordo



: Guttiferanales



Famili



: Guttiferae



Genus



: Garcinia



Spesies : Garcinia mangostana L. 23 2.3.3 Morfologi Tanaman Buah manggis memiliki berbagai varian warna kulit berdasarkan tingkat kematangan buah manggis, berwarna hijau ketika belum matang dan berwarna coklat keunguan ketika sudah matang. Kulit pada buah manggis sangat tebal dan bergetah. Pada bagian kulit manggis ini mengandung banyak senyawa aktif yang sangat berguna dalam kesehatan. Buah manggis memiliki satu khas lagi yaitu pada bagian dasar manggis terdapat segmen-segmen seperti bintang yang menunjukkan ciri dari jumlah buah yang terdapat di dalam. Buah manggis juga memiliki biji yang terdapat di setiap 1 segment buah manggis.24



2.3.4 Kandungan Bahan Aktif Bahan aktif yang terkandung dalam buah manggis yang dapat berfungsi sebagai zat yang menggaggu pertumbuhan bakteri, mencegah atau memperlambat proses oksidasi, mengurangi tanda-tanda peradangan seperti mangostine, xanthone, flavonoid, tannin.25



Xanthone merupakan senyawa organic yang bersifat polar yang merupakan turunan dari difenil- γ-pyron xanthone dapat dikelompokkan dalam senyawa jenis fenol maupun polifenol yang banyak ditemukan di alam. Ekstrak dari kulit manggis mengandung 2 metabolit sekunder yaitu dan -mangostin. Senyawa xanthone mempunyai rumus molekul C13H8O2



(Struktur Senyawa Xanthone)



Pada kulit manggis senyawa aktif yang banyak digunakan yaitu Xanthone yang berfungsi dapat menurunkan kolesterol total, LDL, trigliserida.(Adipratama, Inge) dan meningkatknya sintesis dan sekresi HDL sebagai akibat dari peningkatan katabolisme VLDL karena meningkatnya enzim lipoprotein lipase. 26 Penurunan kadar kolesterol HDL yang disebabka oleh senyawa aktif Xanthone pada kulit manggis karena terjadi peningkatan aktivitas reseptor LDL dan scavenger reseptop terhadap LDL. HDL sendiri merupakan tempat untuk menyimpan apoprotein E yang merupakan ligand bagi reseptor LDL dan apoprotein C yang merupakan kofaktor bagi enim lipoprotein lipase sehingga dapat terjadi peningkatan HDL.27



ApoC-III berfungsi menurukan konsentrasi trigliserida plasma yang juga akan berakibat penurunan kadar kolesterol total dalam darah karena pengaruh dari aktivasi PPAR  oleh -mangostin.28 2.3.5 Metode Ekstraksi Maserasi merupakan salah satu metode ekstraksi yang bertujuan untuk mendapatkan atau memisahkan zat-zat terkandung yang memiliki khasiat pengobatan dengan cara menarik dengan menggunakan pelarut.29 Metode ekstraksi yang digunakan pada penelitian ini adalah maserasi kulit manggis dengan menggunakan Etanol 70%. Lalu didapatkan hasil maserat 1. Ampas ditambah etanol 70 persen lalu tutup dan diamkan selama 2 hari sera lindungi dari sinar matahari sesekali diaduk. Lalu didapatkan hasil maserat 2. Maserat 1 dan maserat 2 dicampur lalu diuapkan pelarutnya a dengan rotary evaporator pada suhu 50oC.



DAFTAR PUSTAKA



1. Sloop GD, Kevin JW, Tabas I, Peter LW , Martin RB. Atherosclerosis an inflamatory disease. The New England Journal of Medicine; 1999: 340 (24):1928-29 2. 2. Libby,P.The vascular biologi of aterosclerosis, 2003 available from URL:



http://



www.



Harcourthhealth.com



/SIMON/Braunwald/chapter30.pdf 3. Sherer Y and Schoenfeld Y. Report on the European Atherosclerosis Society Workshop on the Immune System in Atherosclerosis. http://www.rheuma21st.com/archives/schoenfeld_immune_sys_ather osclerosis%20.html, 2001 7. 4. Murray RK, Granner DK, Mayes PA, Rodwell VW. Harper’s Biochemitry 23rd edition. USA: Prentice Hall International Inc., 1997Mahley, R.W., dan Bersot, T.P., 2003, Terapi Obat untuk Hiperkolesterolemia dan Dislipidemia, diterjemahkan oleh Goodman and Gilman, Dasar Farmakologi Terapi, Edisi X, 943-966, EGC, Jakarta 5. Kumar, Abbas, Fausto, Mitcheel. Robbins Basic Pathology. 8th edition. Elsevier . 2007. p343-353. 6.



Schoen J Frederick. Blood Vessels. In: Kumar, Abbas, Fausto. Robbins and Cotran Pathologic Basis of disease. 7th ed. Elsevier Saunders, 2005. p.516524.



7. Ross Russell. Atherosclerosis – An Inflammatory Disease. N.Engl.J.Med. 199 340:115-126. 8. . Puteh Abdul Gani. Disfungsi endotel – suatu komplikasi awal atherosclerosis. JKS 2001, 1:19-25 9. Hansson Göran K. Inflammation, Atherosclerosis, and Coronary Artery Disease. N.Engl.J.Med. Number 16. 2005, 352:1685-1695. 10. Wells, B.G., Dipiro, J.T., Schwinghammer, T.L., and Dipiro, C.V., 2009, Pharmacotherapy Handbook, Edisi VII, 98, 101, 103-107, The McGraw-Hill Medical, New York



11. Pedoman Tatalaksan Dislipidemia. Perhimpunan Dokter Spesiali Kardiovaskuler.2011 http://www.inaheart.org/upload/file/Pedoman_tatalksana_Dislipidem ia.pdf 12. The AIM-HIGH Investigators. Niacin in Patients with Low HDL Cholesterol Levels Receiving Intensive Statin Therapy. N Engl J Med 2011;365:2255-67 13. . Sunarjono, Hendro. 2005. Sirsak dan Sirkaya. Bogor: Swadaya. http://digilib.unila.ac.id/2323/9/BAB%20II.pdf



yang diakses tgl 5 mei



2018 14. Adjie, S. 2011. Dahsyatnya Sirsak Tumpas Penyakit. Jakarta: Pustaka Bunda. 15. Zarrabal, C.O., Waliszewski, S.M., Barradas dermitz D.M., Nolascohipolito Z.C., Rican, S., dan Trujillo, P.R.L., 2005, The Consumption Of Hibiscus Sabdariffa Dried Calyx Ethanolic Extract Reduced Lipid Profile In Rats, 60, Journal Plant Foods for Human Nutrition, 153-159. 16. Ardiansyah, 2007. Antioksidan dan Peranannya Bagi Kesehatan. Diakses 28 Februari 2007. 17. Zuhud, Ervizal A.M. 2011. Kanker Lenyap Berkat Sirsak. Jakarta : Agromedia Pustaka. 18. Phyto Medica, 1993, Anti Hiperlipidemia, Penapisan Farmakologi Pengujian Fitofarmaka Dan Pengujian Klinik, Jakarta. 19. Syamsul, E.S., Nugroho, E.A., and Pramono, S., 2011, The Antidiabetics Of Combination Metformin And Purified Extract Of



Andrographis



Paniculata (Burn).F.Ness In High Fructose-Fat Fed Rats, Majalah Obat Tradisional Universitas Gajah Mada, 16(3), 124131. 20. Deeg, R., dan Ziegenhorn, J., 1983, Kinetic Enzymatic Method For Automated Determination Of Total Cholesterol In Serum, 29, Clin.Clem, 17981802. 21. Okada, M., Matsui, H., Ito, Y., Fujiwara, A., dan Inano, K., 1998, Low Density Lipoprotein Cholesterol Can Be Chemically Measured: A New



Superior Method, 132, J. Lab. Clin. Med, Departemen Of Laboratory Medicine, Japan, 189-201.



22. Darmawansyih.2014.Khasiat Buah Manggis Untuk Kehidupan. Jurnal Al Hikmah Vol XV Nomor 1 23. Pasaribu, F., Bahri, S. 2012. Uji Ekstrak Etanol Kulit Buah Manggis (Garcinia mangostana L.) Terhadap Penurunan Kadar Glukosa Darah. Journal of Pharmaceutics and Pharmacology 1 (1): 1-8 24. Akti, Anditha I. 2010. Pengaruh Perlakuan Pendahuluan dan Variasi Waktu Perendaman Terhadap Randemen dan Aktivitas Antioksidan Ekstraksi Pigmen Kulit Buah Manggis. Skripsi. Universitan Sebelas Maret 25. Arry, Y.I.P Miryanti, dkk, (2011). “Ekstraksi Antioksidan dari Kulit Buah Manggis (Garcinia mangostana L.)”, Universitas Katolik Parahya- ngan Bandung 26. Bekti RS, Tjahjono CT, Cyntia LOS, 2011. Efek Ekstrak Kulit Manggis (Garcinia mangostana L.) Peroral Terhadap Kadar HDL dan LDL Serum pada Tikus Putih (Rattus Novergicus) Strain Wistar Model Aterogenik. Skripsi. Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya. 27. Raharjo, L H dan Monica. Pengaruh Ekstrak Kulit Buah Manggis Terhadap Total Kolesterol, LDL, dan HLD Serum Pada Tikus Yang Diberi Minyak Jelantah. Jurnal “Ilmiah Kedokteran” Volume 4 Edisi 2 28. Putra, M. 2014. Pengaruh Pemberian Ekstrak Kulit Manggis (Garcinia mangostana) dan Simvastatin Terhadap Kadar Kolesterl Total Tikus Sprague-Dawley Dengan Pakan Tinggi Lemak. SKRIPSI. Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro 29. Syamsuni, H. A. 2006. Ilmu Resep. Penerbit Buku Kedokteran EGC. Jakarta