BIOFARMASETIKA [PDF]

Citation preview

& Faktor yang mempengaruhi liberasi (disintegrasi) Liberasi atau disintegrasi merupakan proses pelepasan zat aktif dari bentuk sediaan.  Faktor fisikokimia  Kelarutan  Tingkat pKa/pKb/pH  Ukuran partikel  Polaritas  Polimorfisme  Rute pemberian  Faktor formulasi  Bentuk sediaan Faktor yang mempengaruhi disolusi  Faktor fisika  Pengadukan : berpengaruh pada kecepatan disolusi yang terkontrol dengan difusi dan ketebalan dari lapisan difusi diketahui berbanding terbalik pada kecepatan pengadukan  Suhu : suhu semakin tinggi maka akan semakin banyak zat aktif yang larut  Medium dari kelarutan : harus tidak jenuh obat (contoh cairan lambung yang sudaah diencerkan)  Tempat/wadah : berkaitan dengan ukuran serta bentuk, (contoh : untuk melihat disolusi obat yang sangat tidak larut butuh wadah dengan kapasitas yang besar)  Faktor fisikokimia  Kelarutan dari obat yang diuji  Bentuk kristal  pH  Faktor Formulasi  Bentuk sediaan  Cara pembuatan PERJALANAN OBAT



MEMBRAN BIOLOGIS Struktur:  Terdiri dari lipid bilayer dimana bagian luarnya bersifat hidrofilik (polar) dan bagian dalamnya bersifat hidrofobik (nonpolar).  Terdapat protein integral yang ditemukan 1956 dan ada kolestrol  Tebal membrane 70-100 amstrong  Mengandung pori pori 10%  Protein integral berfungsi sebagai kanal untuk memfasilitasi zat menembus membrane  Permeable karna bersifat seperti cairan



TRANSPORT PASIF Tidak membutuhkan energy (ATP)  Difusi sederhana Pergerakan molekul dari konsentrasi/densitas tinggi  rendah. Kalau konsentrasi seimbang transport berhenti



Faktor yang memengaruhi kecepatan difusi:  Perbedaan konsentrasi



 Temperature  Muatan  Diameter molekul yg berdifusi  Difusi terfasilitasi Difusi menggunakan protein transport tertentu, dimana protein tersebut akan berubah konformasi sehingga molekul bisa melewati protein tersebut.



 



Endositosis Fagositosis Membentuk pseudopods lalu memakan zat padat disekitar nya  fusi membentuk vesikel







Pinositosis Sama kaya fagositosis tapi zat yang diambil berbentuk fluida







Receptor mediated Pada membrane terdapat pit yang didalamnya ada reseptor tertentu yang akan berikatan dengan zat tertentu



 Osmosis Pergerakan molekul dari konsentrasi tinggi ke konsentrasi rendah, yang berpindah bukan molekul zatnya tetapi air nya (pergerakan air). Air pada kondisi hipotonis akan bergerak ke  hipertonis. Kalau konsentrasi seimbang (equilibrium, transport berhenti.



TRANSPORT AKTIF Pergerakan yang melawan gradient konsentrasi sehingga dibutuhkan energy (ATP)  Ion pumps/electrogenic pumps Transport ion yang terjadi karena gredien ionic/voltage DISKUSI Hukum Fick: Fluks= tetepan permeabilitas (Cd-Ca) Fluks=



 Cotransport Transport berpasangan dua molekul melalui membrane (1) hydrogen di pompa keluar sel (ion pump)  mengubah kesetimbangan (2) sukrosa masuk ke dalam sel



Cd= conc donor Ca= conc akseptor D= koef. Distribusi A=luar membrane ∆x = tebal membrane Persamaan Henderson hasselbalch



Contoh soal: Asam salisilat, pKa= 3. Lebih banyak diserap di lambung 9pH=2)/usus 9pH=6)?



Lambung:



1/10  tak terionisasi lebih banyak dari pada yang terionisasi sehingga lebih mudah diserap Usus:



Tapi secara fisiologis di usus lebih banyak diserap Karen luas penyerapan usus lebih besar dari luar permukaan tempat penyerapan dilambung. Sehingga walupun bentuk tak terionkan lebih banyak di lambung tapi hasil total penyerapan lebih banyak di usus. Sehingga term and codition persamaan Henderson hasselbalch: kondisi lingkungan harus sama perbandingannya



1000/1  molekul terionisasi lebih banyak



Biofarmasetik adalah ilmu Biofarmasi tidak termasuk dalam biologi farmasi (yang membelajari tumbuhan)



FAKTOR FISIOPATOLOGIS yang berpengaruh pada fd dan fk menurut wagner



Sejarah 1960 (G.Levy) ditemukan biofarmasi 1961 menjadi nama mata kuliah si UCSP 1973 publikasi review artikel yang membahas tentang absorbsi dari drug delivery PENDAHULUAN Disiplin ilmu persilangan antara produk oriented dan patient oriented Farmasetika: studi formulasi sediaan Farmakodinamik, kinetik: studi in vivo (ADME) Biofarmasetika: predisposisi-BABE OBAT DAN RESPON KLINIK Farmasetika: mutu (melalui uji in vitro), keamanan, dan kenyamanan pengguna Efek klinis dari suatu obat harus masuk kedalam efek terapeutik tidak boleh sampai toxic Obat didistribusikan kompartemennya masing asing Efek samping: targetnya



obat



bekerja



berdasarkan pada



bukan



FASE PERJALANAN OBAT (factor penentu aktivitas obat) Fase farmakodinamik



biofarmasetik-farmakokinetik-



Obat- disintergrasi- absorbsi FARMAKODINAMIK



Profil kronologis mediator aktif di biofase-karena intensitas, waktu,laten, famakologi, biokimiawimenghasilkan respon klinik



Keturunan, jenis kelamin, umur, morfologi, farmakokinetik, kronofarmakologi, posisi tubuh, aktivitas relative, keadaan gizi, kehamilan, menopause, suhu, ph air kemih, aliran air kemih, aliran darah, lingkungan, patologi, efek non spesifik, placebo PARAMETER FARMAKODINAMIK menurut wagner Efek farmakologi(kimiawi): dipengaruhi oleh parameter farmakologi. Parameter farmakologi terdiri dari kosentrasi dalam biofase, interaksi bahan aktif dengan reseptor, fenomena kompetitif, mekanisme kerja, aksi kimia adalam tubuh, toksikologi Contoh: turunnya tekanan darah, naiknya suhu tubuh Efek klinik (manifestasi): dipengaruhi oleh parameter klinik seperti keadaan lingkungan, efek psikologis, ketetapan diagnose, penyakit yang diderita, remisi spontan, dan interaksi obat Contoh: : gelisah, kejang, tidak nyaman FARMAKOKINETIK Fase farmakokinetik (fase aqueous): jaringan, protein plasma, tempat pemberian, metabolism dan eksresi, biofase aktif Parameter farmakokinetik:   



Absorbsi (pre disposisi) Disposisi (penerapan obat dalam tubuh) Konsentrasi pada biofase



Disposisi dibagi menjadi:



Bioavabilitas: kecepatan dari absorbsi obat



1. Distribusi (penyebaran) - Volume penyebaran - Diksasi pada protein plasma - Fiksasi pada jaringan - Gerakan transmembrane - pH jaringan/plasma - Situs (empedu, saliva) 2. Ekskresi (pengeluaran) - Air kemih - Filtrasi glomelutus - Ekskresi akut tubulus - Reabsorbsi pasif tubulus - Empedu, feses - Kulit, alat pernapasan 3. Metabolisme - Proses kimia perubahan hayati - Situs: lemak - Kecepatan - Kapasitas system enzim substrar - Kompetisis - Inhibisi - Simulasi



Dosis bioavabilitas: bagian dari dosis yang di administrasikan dari suatu obat yang bisa mencapai ke saluran sistemik Plasma level time curve:



Cara membuat kurva: Melakukan sampling darah dengan rentang waktu tertentu lalu di analisis kandungan obat dalam darah lalu masukan datanya Konsentrasi obat dari tiap sampel di plot sesui dengan waktunya Grafik farmakokinetik Yang penting:



Distribusi menentukan obat akan pergi kemana saja, semakin tinggi distribusi maka semakin tersebar dalam tubuh, semakin meninggalkan darah dan masuk ke kompartemen tepi



-



Auc: menunjukan rate absorbsi obat Rate: kecepatan obat T maks: waktu maksimal



Tinggi absorbsi eliminasi menurun Semakin cepat metabolism semakin bioavabilitas



rendah



ADME: singkatan farmakokinetik, pengaruh obat terhadap tubuh Farmakokinetik: studi dan karakteristik dari waktu (kinetic) dari adme obat Absorbsi: obat masuk



Grafik farmakodinamik



Distribusi (plasma protein): disperse obat ke cairan tubuh dan jaringan Metabolisme (sitokrom p450., enzim) : transformasi irreversible senyawa utama menjadi metabolitnya Ekskresi: eliminasi dari tubuh



Parameter performa dari suatu obat: -



-



Minimum effective concentration (MEC) Dosis minimun dari suatu obat agar bisa mencapai reseptor dan menimbulkan efek Minimum toxic concentrartion (MTC) Konsentrasi obat



-



-



-



-



-



Waktu onset Waktu yang dibutuhkan oleh obat untuk mecapai ke MEC Durasi kerja perbedaan antara onset dengan waktu onset Waktu puncak Waktu dimana konsentrasi obat dalam plasma maksimal dan terjadi absorbsi Puncak konsentrasi plasma Konsentrasi obat maksimal biasanya berkaitan dengan dosis dan laju absrobsi, berkaitan juga dengan eliminasi obat AUC Berhubungan dengan jumlah obat yang diabsorbsi secara sistemik



DISTRIBUSI



Terjadi setelah pelepasan (liberasi) zat aktif ketika kontak dengan medium dalam tubuh sehingga terjadi disperse molecular Disolusi mendahului absorbsi Kalo zat aktif dalam minyak: ekstraksi dulu untuk membentuk endapan amorf baru bisa larut ABSORBSI Tahap akhir biofarmasetik farmakokinetik



dan



tahap



awal



Tergantung pada: sifat fisikokimia zat aktif dan fase biofarmasetik Terjadi setelah pelepasan dan disolusi BIOAVABILITAS Laju penyerapan dan jumlah yang diserap pada fase disposisi obat



Sejauh mana obat tersebar didalam tubuh



Profil bioavabilitas: profil keberadaan obat dalam darah



Distribusi rendah: banyak di fase darah



Konsep dasar BABE



Distribusi tinggi: keluar dari darah dan masuk kedalam jaringan



PENELITIAN BIOFARMASETIKA



Menentukan aktivitas biologis/farmakologis



Distribusi obat tergantung pada kesetimbangan masuk dan laju eliminasi



Interaksi antara formulasi dan teknologi suatu sediaan dengan menentukan sifat fisikokimia dari obat jadi



Memerlukan penelitian farmakodinamik



BIOFARMASETIKA



Distribusi mencakup parameter: koefisien partisi, ikatan protein plasma, perhitungan intensitas aliran darah suatu obat



Ilmu yang mempelajari bagaimana menguji hubungan antara fisikokimia obat, bentuk sediaan, dan rute pemberian mempengaruhi kecepatan dan derajat absorbsi obat



METABOLISME Proses pengubahan zat aktif agar menjadi lebih polar dan lebih larut dalam air sehingga mudah di eliminasi Metabolit yang dihasilkan bisa menjadi lebih aktid atau lebih tidak aktif Mengubah prodrug menjadi aktif FASE BIOFARMASETIK Dimulai saat obat masuk ke tubuh sampai terjadi penyerapan Tergantung pada cara pemberian dan bentuk sediaan (karena mempengaruhi predisposisi obat)



Factor yang mempengaruhi: 1. 2. 3. 4.



Stabilitas obat dalam produk Kecepatan pelepasan obat Kecepatan disousi pada tempat absorbsi Ketersediaan hayati



Definisi biofarmasetik menurut wagner, studi yang mempelajari hubungan antara 1. Sifat fisikokimia obat 2. Fisikokimia dan farmasetikal pada dosis obat 3. Factor fisik 4. Parameter farmakokinetikbiologi, farmakologi, dan efek klini



LIBERASI



Definisi menurut gibaldi



Tahap pemecahan dan tahap peluruhan



Cabang ilmu farmasi yang berhubungan dengan sifat fisikokimia obat dalam bentuk sediaan dan respon terapetik yang diamati setelah pemberiannya



(obat= zat aktif+pembawa)→ Pelepasan (liberasi) → disperse padatan zat aktif→ pelarutan (disolusi) → disperse molekul zat aktif → penyerapan (absorbs)→ darah DISOLUSI



Definisi oleh the guidelines



Studi yang mempelajari factor yang mempengaruhi bioavabilitas dengan farmakologis dan aktivitas terapeutik



Kelarutan berkaitan dengan disolusi Kelaurtan penting dalam sediaan oral



CONTOH SIFAT FISIKOKIMIA Kelarutan, ukuran partikel, polimorfisme, higroskopis, koefisien partisi, interaksi eksipien



Cs: konsentrasi obat didalam lapisan “stagnan layer” diam



Yang mempengaruhi absorbsi: waktu disintergrasi dan pembasahan



C: Konsentrasi obat didalam pelarut



obat di absorbsi di usus



Pelarutan dari suatu partikel obat padat didalam suatu pelarut



BIOAVABILITAS



Viskositas, suhu pegadukan mempengaruhi nilai h



Factor yang mempengaruhi



HIDROFILISITAS/LIPOFILISITAS



1. 2. 3. 4.



Tipe obat Rute pemberian Eksipien yang digunakan Sifat fisikokimia seperti ukuran molekul



DISINTERGRASI (waktu hancur)



Koefisien partisi atau distribusi dari suatu obat merupakan ukuran relative dari kecenderungan senyawa untuk berbagi antara solve hidrofil dan lipofil dan mengindikasikan sofa hidrofilik atau lipofilik



Proses dan uji disintergrasi diperuntukan bagi bentuk sediaan padat, oral, immediate release



Menggambarkan baiagaman obat menembus membrane biologis



Diuji sesuai standar yang ditetapkan



Semakin lipofil membrane



Produk obat padat yang dikecualikan: troches, tablet kunyah, sustain released Proses disintergrasi tidak mencerminkan disolusi sempurna dari sebuah tablet/obat



Semakin hidrofil membrane



semakin



mudah



semakin



sulit



menembus menembus



Semakin tinggi kp semakin tinggi absorbsi



Complete dissintergration adalah keadaan dimana semua residu tablet kecuali bagian dari coating yang tidak larut tidak bersisa DISOLUSI DAN SOLUBILITY Disolusi adalah proses dimana sediaan padat terdisolusi dalam pelarutnya Solubilitas adalah derajat kelarutannya dalam suatu kondisi tertentu Solubilitas : statis Disolusi: dinamis



BENTUK GARAM DAN POLIMORF



Kondisi penting: obat larut dalam air Kurang larut dalam air: kecepatan disolusinya di control karena mempengaruhi absorbsi sistemik ASPEK BIOFARMASETIKA DARI OBAT DAN PRODUK -



Prinsip fisikoimia Prinsip bilogis Prinsip formulasi Prinsip farmakokinetik bioavabilitas)



Kelarutan meningkat disolusi meningkat Amorf lebih mudah larut, kurang stabil Polimorf susah larut tapi stabil Bentuk padatan mempengaruhi disolusi, stablilitas , higroskopisitas



(prinsip



PRINSIP FISIKOKIMIA KELARUTAN Parameter termodinamik yang didefinisikan sebagai banyaknya materi obat yang terlarut dalam solven pada kesetimbangan



kelarutan,



Bentuk garam dapat dipilih untuk meningkakan kelarutan STABILITAS Kimia, ph, dan fisik Stabilitas kimia: menghindari efek toksik Ph: untuk saluran cerna



Fisik: perubahan senyawa obat padat termasuk transisi polimorfik, solvatasi, dan desolvatasi



Laju disolusi produk: ukuran partikel, kemampuan pembasahan, dan luas permukaan



Intergritas sifat mekanis: kekerasan, friabilitas, swelling



IONISASI DAN pKA



Contoh pengaruh pH



Tetapan ionisasasi adalah sifat berpengaruh pada sifat fisikokimia



kimia



yang



Ionisasi bisa dimanipulasi sifat fisik dan kimia obat Senyawa terion: kelarutan dalam air lebih besar dan polaritas lebih tinggi



pH 4-7 buruk karena menurunkan kelarutan dan disolusi SIFAT PARTIKEL DAN SERBUK Sifat ruah: ukuran partikel, kecepatan kemampuan pembasahan, luas permukaan



alir,



Proses pabrikasi: kerapatan dan aliran



Jalur Administrasi Obat   



Enteral Parenteral Topikal



 Murah  dibandingkan dengan kebanyakan rute parenteral lainnya Kekurangan -



Rute Oral Pemberian oral mengacu kepada 2 tipe pemberian  



Aplikasi pada mulut secara topical Ditelan untuk diabsorpsi sepanjang saluran pencernaan (GI tract)



PO  singkatan yang digunakan untuk menunjukkan pemberian obat secara oral Kelebihan  Nyaman untuk pennguna  dapat dilakukan sendiri dengan mudah dan bebas nyeri  Absorpsi terjadi sepanjang saluran pencernaan



-



-



Terkadang tidak efisien  sebagian obat tidak terabsorpsi First-pass effect  obat yang diabsorpsi secara oral pertama kali diangkut ke hai melalui vena porta Mengiritasi mukosa lambung  mual dan muntah Efeknya terlalu lambat untuk tujuan emergency Rasa tidak enak pada sebagian obat Tidak dapat digunakan pad pasien tidak sadar



First-pass Effect Metabolism hepatis dari zat aktif farmakologis ketika diserap dari usus dan dikirim ke hati melalui sirkulasi vena porta



Semakin besar first-pass effect, maka semakin sedikit zat mencapai sirkulasi sistemik apabila zat diberikan secara oral Rasio Ekstraksi ER = CL hati / Q Q  aliran darah ke hati (biasanya sekitar 90 L/jam Bioavailabilitas obat (F) dapat ditentukan dari tingkat penyerapan (f) dan rasio ekstraksi (ER) F = f x (1-ER) Bentuk Sediaan Oral       



Tablet Kapsul Liquid Solutions Suspense Sirup Elixir







-



Ribet Ketelen Batas dosis kecil Rute Rektal



Kelebihan  Dapat digunakan pada anak  Sedikit atau tidak ada first-pass effect  Dapat digunakan saat muntah atau tidak sadar  Konsentrasi yang lebih tinggi dicapai dengan cepat



-



Administrasi sublingual  obat diletakkan di bawah lidah Diabsorpsi dengan cepat oleh mukosa sublingual



Kelebihan    



Kekurangan



Kekurangan



Rute Sublingual 



 Penyerapan yang cepat  Obat stabil



-



Parenteral Sistemik 







Ekonomis Terminasi yang cepat Terhindar dari first-pass effect Penyerapan obat yang cepat



Tidak nyaman Penyerapan lambat dan tidak menentu Iritasi atau peradangan pada mukosa rektal







Pemberian parenteral adalah suntikan atau infus melalui jarum atau kateter yang dimasukkan ke dalam tubuh Istilah parenteral berasal dari bahasa yunani - Para  di luar - Entero  usus Rute administrasi ini melewati saluran pencernaan



Kekurangan -



Obat tidak enak dan pahit Iritasi pada mukosa mulut Tidak bisa diberikan pada jumlah besar Sedikit obat yang diserap Rute Buccal



Sediaan ditempatkan di antara gusi dan lapisan pipi (buccal pouch)



Suntikan       



Intravena Intramuscular Subkutan Intraarterial Intraarticular Intrathecal Intradermal



Inhalasi  penyerapan melalui paru-paru



 diserap oleg mukosa bukal Kelebihan  Terhindar dari first-pass effect



Intravena Kelebihan



 Bioavailabilitas 100%  Konsentrasi darah yang diinginkan tercapai  Kunatitas yang besar  Muntah dan diare  Situasi darurat  Terhindar dari first-pass effect  Terhindar dari manipulasi lambung



  



Obat antikanker diberikan untuk efek local Obat yang digunakan untuk diagnosis penyakit pembuluh darah perifer Suntikan antibiotic dan kortikosteroid diberikan pada rongga sendi yang meradang oleh ahli. Contoh: hidrokortison untuk RA



Kekurangan -



Intradermal



Iritasi dan selulitis Thromobophelebitis Tidak selalu memungkinkan berulang Kurang aman Diperlukan bantuan teknis Bahaya infeksi Mahal Kurang nyaman dan sakit



 injeksi



Inokulasi  pemberian vaksin, seperti small pox Administrasi Rute Topikal 



Intramuskular Kelebihan     



 







Penyerapan cukup sama Onset cepat Bisa diberikan pada iritan yang ringan Terhindar dari first-pass effect Faktor lambung bisa dihindari



Kekurangan -



Hanya diberikan dengan maksimal 10 ml Nyeri dan abses local Mahal Infeksi Kerusakan saraf



dosis



Subkutan  



Disuntikkan di bawah kulit Penyerapan lambat, jadi tindakannya berkepanjangan



Implan  tablet atau kapsul berpori dimasukkan ke dalam jaringan lepas dengan sayatan pada kulit yang dijahit. Contoh: obat hormonal Intra-arterial 



Jarang digunakan



Obat diberikan dalam lapisan kulit (dermis) Sakit Biasanya digunakan untuk menguji kepekaan terhadap obat-obatan



Penerapan obat langsung ke permukaan kulit Termasuk pemberian obat ke setiap selaput lendir - Mata - Hidung - Telinga - Paru-paru - Vagina - Uretra - Kolon Bentuk Sediaan Topikal



Kulit      



Krim Salep Lotions Gel Transdermal patches Disks



Mata atau telinga   



Solutions Suspense Salep



Hidung dan Paru-paru 



Spray dan powder



Kelebihan dan Kekurangan -



-



80% obat diberikan secara peroral



Efek terapeutik local Tidak terserap dengan baik ke lapisan kulit yang lebih dalam atau selaput lendi Menurunkan resiko efek samping Rute transdermal memberikan obat yang stabil Semprotan untuk inhalasi melalui hidung mungkin untuk efek local atau sistemik Transdermal



   



Penyerapan obat melalui kulit (aksi sistemik) Tingkat darah yang stabil Tidak ada first-pass effect metabolism Obat harus manjur atau patch menjadi terlalu besar



Time until effect Intravena  30-60 detik Intraosesus  30-60 detik Endotracheal  2-3 menit Inhalasi  2-3 menit Sublingual  3-5 menit Intramuscular  10-20 menit Subkutan  15-30 menit Rektal  5-30 ment Ingesti  30-90 menit Transdermal (topical)  (menit sampai jam)



  



Peroral



Epitel periseluler tipis pH agak asam kaya vascularisasi



Jalur penyerapan Aliran darah via vena maxilaris dan sublingualis menuju vena jugularis eksternal Keuntungan Absorpsi tjd pada RM Terhindar dari variasi pH Terhindar dari pengaruh enzim dan flora bakteri Terhindar dari interaksi dengan makanan



Jenis pemberian P.O Perilingual  melalui lidah



variable



Karakteristik fisik obat Kecepatan obat diserap atau dilepaskan Kebutuhan untuk melewati metabolsime hati Untuk mencapai konsentrasi tinggi di lokasi tertentu Ketepatan dosisi Kondisi pasien Kondisi Absorpsi



  



Mekanisme Absorpsi  semua jenis transport dapat terjadi



ROA ditentukan oleh







Kondisi absorpsi pada rongga mulut







Pemilihan Rute



 



Cara pemberian yang paling lama Lebih fisiologis Lebih menyebangkan Harga reltif murah Cocok dan praktis bagi kebanyakan orang Rongga Mulut (Cavity)



 



Route for administrations



         



    



Sublingual  di bawah lidah, untuk hormone yang dirusak oleh saluran pecernaan. Contoh: nitrogliserin Lambung Kondisi absorpsi 



 



Penyerapan relatif sedikit karena vascularisasi di lambung terbatas dibandingkan di usus. Tergantung penuh/kosongnya lambung Pada saat kosong : o Spincter pylorus agak membuka, sehingga obat bisa melintas dan masuk ke usus (penyerapan banyak terjadi di usus)



Mekanisme filtrasi/difusi pasif terjadi lebih cepat o Air dan molekul berukuran kecil mudah masuk ke perdaran darah Derajat ionisasi lemah, penyerapan besar Pada pH lambung, asam lemah banyak diserap. Alkaloida tdk dapat diserap. Pada saat lambung terisi makanan: o Zat aktif bercampur dengan makanan, terencerkan, difusi lambat, penyerapan lambat o Menguntungkan utk zak atif yang mengiritasi lambung o



 







Usus Halus 







 















Penyerapan besar karena kondisi fisiologis usus (banyk makrovilli dan krovilli) Banyaknya lipatan mukosa (valvula conniventes) terutama pada duodenum dan jejenum o Epitel berupa sikut bulu-bulu halus (mikrovilli) o Anyaman kapiler dan getah bening pada setiap lipatan Gerakan usus dan gerakan villi Besarnya penyerapan tergantung pada variasi pH dan tebal dinding usus Bagian pertama usus, duodenum (kl 20 cm) penting untuk penyerapan zatzat tertentu (Fe, Ca, asam amino) dan gerakan dua arah dari air dan eletrolit Getah empedu dan pancreas untuk melarutkan lemak sehingga mudah terserap Mekanisme transport o Difusi pasif  untuk senyawa larut lemak atau tak terionkan o Transport aktiv  carrier dn pinositosis (ileum) untuk molekul tidak larut















Intravena dan Intra-Arteri    



Untuk kasus obat yang absorpsinya terbatas



Fase LDA dipangkas Obat langsung masuk ke sistem peredaran darah Bioavailabilitas 100% Distribusi tergantung kepada sifat atau struktur zat aktif Intramuskular dan Subkutan



 







 



Per-Rektal 



Menghindari pengaruh negative pH lambung dan enzim-enzimnya yang dapat merusak zat aktif Dapat mencegah atau mengurangi inaktivasi zat akibat first-pass effect karena penyerapan zat melalui usus halus akan mengalir pada vena cava, sebagian melalui vena porta dan menuju hati (pusat metabolism) Dipilih karena pertimbangan o Sifat zat aktof o Kondisi penderita (tidak bisa menelan atau dimuntahkan kembali)



Moderat atr IV 9resiko tinggi) dan oral (zat dirusak pH atau enzim) Intramuskular  ke dalam jaringan otot Subkutan  di bawah kulit Absorpsi pada intramuscular lebih cepat dibandingkan dengan subkutan Subkutan  banyak jaringan-jaringan penghubung (pra kapiler darah) Faktor yang berpengaruh - Hialuronidase (mengubah viskositas) - Perfusi jaringan - Permeabilias kapiler (M dan dan SC > usus) - Vaskularisasi (jaringan M > SC) - Kondisi pelebaran atau penyempitan pembuluh darah - Mekanisme  difusi pasif (gradient C), larut air Per-Inhalasi



 



Efek sistemik  pembiusan Tempat absorpsi  epitel paru (90 m2)







 



Vaskulrisasi kuat, luar permukaan membrane kapiler alveolus meningkat  difusi pasif  Tergantung kesetimbangan antara udara alveoli dan darah Partikel size < 3 m



FORMULASI Eksipien mempengaruhi absorbsi Formulasi bisa menaikan laju kelarutan obat, menaikan laju absorbsi, waktu penahanan obat dalam saluran cerna, jumlah obat terabsorbsi, difusi obat melintasi dinding usus Memperlambat disolusi, absorbsi obat



-



-



PENDAHULUAN Proses distribusi diperlukan agar dapat mencapai titik targetnya untuk menghasilkan efek terapi Distribusi obat dalam tubuh



-



-



-



Kapan obat didistribusi?  Setelah absorpsi (apabila diberikan secara sistemik, misal oral)  Setelah pemberian Intravaskular (misal IV) Kemana obat didistribusi? 1) Reseptor: situs aktif  memberikan efek farmakologi 2) Aseptor: depot (situs pasif)  tidak memberikan efek farmakologi 3) Bagian enzimatik: tanpa efek farmakologi, tetapi menentukan biotransformasinya menjadi metabolit aktif atau inaktif.



-



DISTRIBUSI DAN TRABSPORT OBAT Distribusi terjadi ke tempat yang berbedabeda  obat harus dapat menembus berbagai membran sel atau intrasel Mekanisme perlintasan membrane biologis  transcellular vs paracellular, transport pasif dan aktif, facilitated, pinositosis Endotel kapiler  rintangan pertama dalam proses difusi menuju jaringan  Terionkan  Tak terionkan  Pori-pori  molekul air dan berukuran kecil Transpor aktif  melawan gradien dan adanya ATP Difusi pasif  adanya gradien konsentrasi dan fungsi kelarutan bentuk tak terion (pka dan pH lingkungan)



Faktor-faktor yg mempengaruhi distribusi - Permeabilitas membrane (kemampuan molekul menembus 12embrane dengan mekanisme ttt) - Afinitas struktur API - Vaskularisasi jaringan



-



Karakter spesifik tertentu (kondisi perfusi dan aliran darah pasien) Cara pemberian Ikatan obat pada protein plasma



Contoh: Pentobarbital (Nesdonale)  IV, efek pembiusan cepat; Timbul dan hilang efek sangat cepat (15 menit); Eliminasi 1 jam; 15% senyawa yg dieliminasi  IV—menit pertama: otak (Konsentrasi besar) perfusi tinggi--efek cepat  15 menit kemudian, konsentrasi di otak turun, tapi kadar tinggi pada jaringan berlemak.  Repartisi pada fase pertama tergantung pada cara pemberian dan intensitas peredaran darah  Afinitias kedua muncul setelah pelepasan molekul larut lemak dari jaringan lemak secara perlahan IKATAN OBAT PADA PROTEIN PLASMA  Menentukan distribusi obat ke dalam jaringanjaringan  Albumin : protein plasma yang paling banyak (40 g/L)  Albumin mengikat sebagain besar obat terutama senyawa anion (asam asetil salisilat, solfonamida, dll)  Globulin : steroida dan tiroksin



Jenis atau sifat ikatan obat-protein plasma Ikatan elektrostatik (untuk molekul terionkan)  terbatas dan mudah jenuh  Ikatan hidrogen atau ikatan van der waals (untuk molekul tak terionkan)  tak terbatas, tak bisa jenuh  Keseimbangan bolak balik antara bentuk bebas dan terikat  Bentuk terikat berada dalam plasma dan mentukan konsentrasi obat dalam plasma darah  Bentuk bebas dapat berdifusi ke jaringanjaringan 



o o



o



Jika IPP 90%, maka obat bebas 10% lah yang bisa berdifusi ke jaringan OBB inilah yang dapat mencapai tempat reseptor dan menghasilkan efek farmakologinya Jadi konsentrasi obat dalam darah (kadar plasmatik) menentukan penilaian efektivitas



Bagaimana dengan bentuk terikat?  Bentuk yang terikat tidak aktif, namun, ikatan ini bersifat sementara  Bila bentuk bebas sudah dimetabolisme atau di ekskresikan, maka bentuk terikat akanvmelepaskan bentuk bebasnya  Maka IPP untuk o Memperbaiki efek farmakologi, o Memperpanjang efek obat o Mengurangi intensitas efek awal Obat IPP Fenilbutazon 98% Sulfamida 96% Digoksin 95% Etil Biskumasetat 90% Tiopental 75% Salisilat 64% Interaksi Obat Terkait IPP  IPP tidak spesifik, sehingga bisa terjadi persaingan antara molekul untuk menempati titik ikatan  Molekul yg memiliki IPP paling kuat akan dapat menyingkirkan molekul obat lain yang IPP nya lebih lemah, sehingga dapat terjadi peningkatan OBB pada molekul tersebut



 



Ikatan Obat Pada Jaringan (Depot) OBB plasma bersifat recersible, akan berkesetimbangan dengan OBB di jaringan Obat di jaringan bisa terikat dengan kapasitas yang kuat



 







 



    







Konsentrasi ob di jaringan dapat lebih tinggi dibandingkan di plasma Kompetisi obat di jaringan Depot dapat dipengaruhi disolusi, ikatan pd struktur biokimia obat, kesetimbangan hukum masa Ketika obat dilepaskan dr jaringan depot nya, maka efek ob dapat berlanjut meski obat sudah dihentikan dan dapat menyebabkan efek yang tidak diinginkan Jaringan Depot Merupakan jaringan berlemak Setiap orang berbeda  untuk orang gemuk biasanya 50% dari BB, orang yg diet atau suka berpuasa 10%. Obat yang sangat larut lemak, paling mudah membentuk depot 3 jam setelah disuntikkan, 70% dosis thiopental akan masuk ke depot Jaringan depot umunya inert Obat akan dilepaskan perlahan ke peredaran darah karena vaskularisasi jaringan itu lemah. Obat yang berasal dari jaringan depot akan dieliminasikan tanpa menunjukkan efek farmakologi. DDT, sangat larut lemak, toksis setelah pelepasan dari depot, efek kurus pada badan.



Penimbunan pada oragn hati dan otak  Afinitas IPP si organ hati dan otak dapat sangat tinggi  Prosesnya nyaris irreversible  Contoh: kuinakrin (anti malaria) ditimbun di hati lebih banyak dibanding di darah, karena terikat kuat pada nucleoprotein hati PERFUSI JARINGAN  Peredaran darah (perfusi) berperan dalam distribusi obat  Terdapat hubungan erat antara kadar zat aktif dalam jaringan dan perfusi RUTE PEMBERIAN DAN DISTRIBUSI OBAT  Difusi melintasi membran  tergantung pada gradien konsentrasi  Pemberian IV: o Obat dalam plasma tinggi, o Meningkatkan perpindahan molekul dan kadar obat dari dalam plasma ke cairan interstitial o Semakin cepat laju penyuntikan, semakin besar kadar obat o Efek toksik lebih peka karena perfusi nya tinggi CARA MASUK OBAT KE DALAM SSP



DIFUSI PLASENTA Plasenta  membran sel yang memisahkan darah ibu dan janin  Tidak merintangi berbagai proses difusi  Tidak sama dengan membran biologic lain  Makanan melintasi via villi chorilae (trofoblastik, mesenkin, endotel vaskuler)  Permeabilitas tergantung pada usia kehamilan semakin tua semakin tipis  Tidak ada kontak antara darah ibu dan janin  Plasenta mengukur perlintasan membran  Pinositis, transport aktif dan difusi aktif (dominan) terjadi pada perlintas via plasenta  Faktor yang berpengaruh o Konsentrasi bentuk bebas (OBB) besar o Koefisien partisi (larut lemak) kecil o Ionisasi kecil o Ukuran kecil untuk senyawa larut air  Obta-obat larut lemak mudah melintas (penetrasi) dengan cepat dalam jumlah bermakna seperti anti vitamin K, morfin sulfamida, dll  Keseimbangan obat antara darah ibu dan janin dapat tercapai dalam waktu 40 menit (caesat 10-15 menit)  Jaringan janin  lebih permeable (myelinisasi belum sempurna)  Hati belum matang dan metabolisme tidak lengkap  Transfer obat dari wanita hamil ke janin harus diperhatikan (kasus thalidomide) ELIMINASI OBAT Arah perpindahan obat dalam eliminasi 



Jenis Transportasi  Terjadi difusi pasif (transmembran) berdasarkan jalur pengeluaran dan gradien konsentrasi  Faktar yang berpengaruh di proses eliminasi o Distribusi senyawa o Rute pemberian o Absorpsi



o Bentuk bebas yang berdifusi o Gradien Konsentrasi o IPP o Fiksasi pada jaringan depot Jalur Eliminasi o Urin o Empedu o Feses o Paru o Lainnya (ludah, keringat, ASI) Eliminasi Via Urin  Mekanisme eliminasi obat = mekanisme pembentukan urin  Peran diawali di NEFRON (1 juta per ginjal), berupa tubulus Panjang berisi epitel monoseluler : GLOMERULUS + TUBULUS



  



Tempat terjadinya penyaringan zat dari tubuh menuju urin ▪ 1/5 volume plasma tersaring, dengan kecepatan 120-130 ml/menit Terdapat pori-pori yang besar : o Partikel kecil dari plasma bisa lolos  reabsorpsi o >BM 68.000 tidak lolos, tetap tinggal di dalam lumen vaskuler (dekstran, PVP, dll) UxV=PxF



𝑪𝒍



𝑼𝒙𝑽 𝑷



Keterangan: U  konsentrasi obat dlm urin V  volume urin per menit P  konsentrasi obat dlm plasma F  volume filtrat glomerulus   



Ginjal Anatomi



Filtrasi Glomerulus



Apabila Cl >F (120-130 ml/menit)  sekresi Apabila Cl 60 tahun perlu perhatian khusus. Perbedaan terjadi karena perbedaan farmakokinetik, perlintasan membran sel, difusi, biotransformasi dan eliminasi.  New born dan menyusi Bayi menyusui memiliki reaksi terhadap obat lebih besar dan sangat peka terhadap obat.  Difusi  new born memiliki permeabilitas membran yang lebih besar sehingga intoksistas harus lebih diperhatikan.  Biotransformasi  aktivitas sistem enzim mikrosomal akan meningkat cepat pada pendewasaan pasca natal.  Eliminasi  proses klirens sangat rendah dan menjadi aktif normal setelah 3-12 bulan. Contoh: Klirens penisilin ginjal pada bayi 5 kali lebih rendah dibandingkan anak berusia 2 tahun. Maka posologi bayi harus dilakukan dengan sangat hati-hati dalam mengikuti aturan pemberian obat.  Usia lanjut Ketidakmampuan kerja hati lenih nyata, kapasitas fungsional dari hati menurun setelah 70 tahun. Penyerapan obat yang tidak baik dapat menimbulkan keadaan kurang-dosis. 2. Jenis Kelamin



Laki-laki memiliki cairan tubuh lebih banyak  Wanita memiliki lemak tubuh lebih banyak  Umumnya efek samping obat lebih sering terjadi pada wanita 3. Morfotipe  Pemberian obat yang sama pasolofinya namun morfotipenya berbeda dapat menyebabkan perbedaan penyebaran dan akumulasi obat  kurang-dosis atau lewat-dosis  Suatu percobaan menunjukkan orang dewasa bertubuh kecil memerlukan zat aktif dalam perbandingan lebih banyak dibandingkan orang dewasa bertubuh besar. 4. Kelainan Genetik  Dapat mempengaruhi metabolisme obat dan eliminasi dalam tahap berbeda untuk setiap obat  Contoh: kepekaan pada suksametonium untuk pembiusan total sering terjadi (1 : 1500). Hal ini karena pseudokholin esterase atipik yang aktivitasnya lebih lemah dibandingkan pseudokholin esterase normal. 5. Kehamilan  Kehamilan mengubah kandungan air dalam jaringan  mengganggu penyebaran obat  Harus waspada pemberian obat secara normal yang dirusak dalam hati  menimbulkan risiko penimbunan pada konsentrasi sub-toksis  bahaya bagi ibu dan janin. 6. Keadaan Gizi  Mempengaruhi metabolisme terutama pada fase penyerapan dan fase perubahan 7. Ritme Biologik  Kepekaan individu terhadap obat berkaitan dengan suatu variasi siklus kadar obat yang tersedia dalam jaringan dan cairan tubuh, dan hal ini mempengaruhi variasi aktivitas enzimatik dan pengeluaran air kemih FAKTOR PATOLOGIK Faktor Penyulit dan Penurunan Efek Obat Penurunan efek obat  penyerapan yang buruk di saluran cerna, pembuluh darah atau peningkatan peniadaan melalui ginjal  Absorpsi saluran cerna dapat terganggu oleh adanya perubahan 



Transit  peningkatan transit menurunkan waktu kontak zat aktif dengan mukosa usus - Pengeluaran getah lambung  HCl lambung mencegah penyerapan zat besi. Tidak ada pengeluaran getah empedu menghalangi penyerapan vitamin K. - Keadaan mukasi  adanya luka  Penurunan absorpsi parenteral akibat penurunan laju aliran darah (perifer dan sentral)  Eliminasi lewat ginjal  disebabkan alkaliosis atau asidosis dapat memperpendek lamaaksi obat. Faktor Penyulit dan Peningkatan Efek Obat Peningkatan efek obat  penyerapan yang berlebih, kemudahan difusi dan kegagalan hati atau ginjal.  Peningkatan penyerapan karena terjadi kerusakan membran pada tempat kontak  Kelainan penyakit yang dapat meningkatkan penyerapan obat melalui sawar darah otak, pada meningitis terjadi peningkatan kadar zat aktif di cairan sefalo-rakhidien  Insufisiensi Hati  Insufisiensi Ginjal  Gangguan pada sistem endokrin berakibat pada penekanan laju reaksi biotransformasi FAKTOR LINGKUNGAN 1. Makanan dan Diet - Kekurangan makanan (vitamin, garam, mineral dll) dapat menghambat fungsi tubuh dan metabolisme obat. Aspek lain yang terkait yaitu makanan dalm jumlah banyak, bahan tambahan, dan bahan pencemar. 2. Toksikomania - Alkohol dapat mempengaruhi klirens obat oleh ginjal dan konsumsi dalam waktu yang lama dapat menyebabkan keadaan patologik seperti sirosis. - Bagian rokok terutama asap dan hidrokarbon berbahaya  CO2 berpengaruh pada sitokrom P450  menurunkan hidroksilasi. 3. Cemaran Udara dan Air 4. Faktor Meterologi - Sinar, suhu, kelembaban, udara dan perubahannya yang tiba-tiba dapat mempengaruhi kompartemen tubuh yang berperan pada metabolisme dan mempengaruhi ritme biologik. - Radiasi dapat menghambat oksidasi mikrosom. -



5. Stres dan Kelelahan