Cox比例ハザードモデル (医学統計学シリーズ) 9784254127539, 9784254951936, 4254127537 [PDF]

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序



  「コ ッ ク ス 回 帰 っ て どん な方 法 で す か 」,と 野 瀬 禮 子 氏 か ら電 話 で訊 か れ た の は1980年



で あ っ た.医 学 雑 誌 で 使 わ れ て い る方 法 との こ とだ っ た が,初 め て



聞 く名 前 で あ っ た.ど



うせ 重 回帰 の 変 法 だ ろ う と想 像 し て,そ の 論 文 を送 っ て



くだ さ いす ぐ返 事 を書 き ます,と 文(Cox,1972)を がCox回



い っ て電 話 を切 っ た.だ



読 ん で み て も,ま っ た く理 解 で き ず 困 っ て し ま っ た.こ



帰 との 出 会 い で あ った.御



前 に,UCLAか はBMDPが



が届 い た論 文 と原論



らBMDPの



主 人 の 野 瀬 善 明 講 師(当 時)は,そ



れ



の数年



ソ フ ト(磁 気 テー プ)を も って 帰 られ て い た.私



何 な の か わか らな い ま まに そ の コ ピー を い た だ き,同 僚 の 森 弘行



教 務 員(当 時)に 長 崎 大 学 医 学 部 に 入 っ た ば か りのIBMに



導 入 して も ら った.



彼 が 英 文 の マ ニ ュ ア ル を読 み な が ら 苦労 して デ ー タ を入 力 した と こ ろ瞬 時 に 出 力 さ れ た 複 雑 な 計 算 結 果 を み て驚 嘆 し た.様 々 な 統 計 計 算 が 容 易 に 実行 で きる よ うに な っ た こ とが 夢 の よ うに嬉 しか っ た.が 同 時 に,こ ん な もの を作 る人 が い る こ と を脅 威 に も感 じ た.と



ころ が 数 年 後 に,日 本 で も統 計 ソフ トを作 る 人



が 現 れ た.東 京 都 臨 床 総 合 医 学 研 究 所 の 丹 後 俊 郎 研 究 員(当 時)で あ っ た.彼 は 統 計 ソ フ トの 性 能 比 較 の た め の シ ン ポ ジ ュ ー ム を 開 催 し,BMDP,SAS, SPSS,SPMSの



長 短 を 比 較 した の で あ る(最 後 の もの は丹 後 氏 が 設 計 した ソ



フ ト).開 原 成 允 初 代 医 療 情 報 学 会 長 も出 席 して お られ,医



学統 計の重 要 さを



述 べ て お られ た.こ の 頃 が 日本 の 医 学 部 や 病 院 に お け る生 物 統 計 学 の黎 明期 で あ っ た.こ



うい っ た パ イ オ ニ ア 以 前 に も増 山元 三 郎 や 高 橋 晄 正 とい っ た 方 々が



計 量 診 断 学 を提 唱 され て お り,私 が 学 生 だ っ た数 学 科 の 先 生 方 が 「病 気 の 診 断 を コ ン ピ ュ ー ター が で き る ん だ そ うだ」 と愉 快 そ うに 話 して お られ た の を憶 え て い る.勇 気 の い る 困 難 な挑 戦 だ っ た に は違 い な い が,啓 か っ た.や



蒙 活動 の域 を出な



は り生 物 統 計 学 が 臨床 医 学 に イ ンパ ク トを与 え 出 した の は,電 算機



を 導 入 し,医 療 デ ー タベ ー ス を構 成 し,統 計 ソ フ トを導 入 した大 学 病 院 が オ リ ジ ナ ル な研 究 成 果 を出 しは じめ て か らで あ る.   1980年 中 頃 に な っ て,Coxモ 普 及 し た.Coxモ



デ ル が 統 計 ソ フ トに も現 れ,日



本 で も急 速 に



デ ル が 医 学 研 究 に 著 しい 貢 献 を し,過 去50年



の数理 科学 史



上 最 大 の 発 展 の １つ と評 価 され て い る こ とに 基 づ き,提 唱 者 の Ｄ.Ｒ.Coxは 1990年 に ゼ ネ ラ ル モー ター ズ癌 研 究 基 金 か ら賞 金20万 国 王 室 か ら はKnightの



称 号 を授 け ら れ,そ



た.Kalbfleish  and Prentice(1980)に



ドル を授 与 され た.英



の 他 数 知 れ ぬ ほ ど の 栄 誉 を受 け



よ るCoxモ



デ ル の解 説 書 “The  Statisti



cal Analysis  of Failure Time  Data"は



生 物 統 計 学 に お け るClassicと 称 賛 さ



れ て お り,Andersen 



よ り出 版 さ れ た “Statistical Models



et  al.(1993)に



Based  on  Counting  Processes"は Coxモ



北 欧 で は “The Book"と



呼 ば れ て い る.



デ ル の解 説 書 は 欧 米 に は 沢 山 あ る の に,日 本 語 に よ る解 説 書 は １冊 も



な い の は ど う した もの か,と



い う丹 後 氏 の電 話 を い た だ い た と き,困 っ た こ と



で す と相 づ ち を打 ち,そ の ま ま 書 く決 心 を させ られ て し まっ た.   統 計 ソ フ トを用 い たCoxモ よ くみ る と単 純 で,そ



デ ル の利 用 技 術 な ら容 易 に 習 得 で き る.数 式 も



の 意 味 は す ぐわか る.し か しそ れ は 氷 山の 一 角,百



里の



道 の 最 初 の 一 里 に過 ぎな い.数 式 も統 計 ソ フ トも暗 黙 の うち に 多 くの 条 件 を仮 定 して い る.そ の 暗 黙 の 仮 定 をす べ て 明 らか に し,実 際 の デ ー タ に適 合 して い るか １つ １つ 確 認 し,不 適 合 の 場 合 は対 策 を考 え る こ とが で き て初 め て 正 し く 使 え る とい え る.重 要 な仮 定 をあ げ て み る と,必 要 十 分 の 共 変 量 が 用 意 され て お り,そ れ らが 精 確 に 測 定 さ れ,死 録 さ れ,セ



因 は 精確 に診 断 さ れ,死 亡 時 間 も精 確 に記



ンサ ー は 死 亡 時 間 と独 立 で,ハ ザ ー ド関数 は正 し く指 定 され,標 本



数 が 充分 で,比 例 ハ ザ ー ド性 を満 た して お り,….こ



れ らの 条 件 が 満 た さ れ な



い と きの 回帰 係 数 の 推 定 値 や 検 定 結 果 は ど う解 釈 す れ ば よ い の か? 



こ の疑 問



に 答 え る に は,実 際 の デ ー タ で その 問題 点 を探 り対 策 を考 案 す る必 要 が あ る.   九 州 大 学 医 療 情 報 部 の 野 瀬 善 明教 授(現 在)は 出会 っ た と きか ら今 に い た る ま で,病 院 デー タ,臨 床 試 験,疫 学 デ ー タ の解 析 に お い て,鋭



い洞察力 で統計



解 析 法 の 問 題 点 を発 見 し,小 生 に 明解 に 解 説 して くだ さ り,解 析 法 の 改 良 を促 して こ られ た.野 瀬 研 究 室 の 門下 生 と して,同 僚 の赤 澤 宏 平 博 士(現 新 潟 大 医 学 部 教 授),絹 川 直 子 博 士,豊



柴 博 義 博 士(現 米 国 環 境 健 康 科 学 研 究 所)と 一 緒



に,Coxモ



デ ル の正 しい 利 用 法 を 求 め て 悩 み 苦 し み,文 献 を読 み,い



の 論 文 を残 して きた.そ



くつ か



の 成 果 を ま とめ た の が この 本 で あ る.



  ロ グ ラ ン ク検 定 はExcelを



用 い て 解 説 した.Cox回



帰 法 は統 計 ソ フ トの 出



力 の解 説 に重 点 をお い た.統 計 ソフ トで ま だ提 供 され て い な い 方 法 につ い て は プ ロ グ ラム の記 述 され て い る論 文 をあ げ たが,も



し利 用 困難 の 節 は直 接 著 者 に



御 相 談 い た だ きた い.最 近 の 傾 向 に あ わ せ て,カ



ウ ン テ ィ ン グプ ロ セ ス に よ る



残 差 の 定 義 を付 録 に のせ た.内 容 を 明 解 に す る た め に,く



ど い と は感 じ た が,



同 じ こ と を異 な る章 で述 べ て い る場 合 もあ る.   Coxモ



デ ル に 出会 っ て か ら,20年



の 歳 月 が 経 って し ま っ た.ず



っ とCoxモ



デ ル の 意 味 を考 え て い た 気 が す る.そ の 思 い を ま とめ る機 会 を与 え て い た だ き,拙 い初 稿 に 丹 念 に筆 を入 れ て い た だ い た丹 後 俊 郎 編 集 者,臨



床試験 で貴重



な デ ー タ を利 用 させ て い た だ い た ガ ン集 学 的 治療 研 究 財 団 の 井 口潔 理 事 長 と野 本 亀 久 雄 副 理 事 長 に感 謝 し ます. 2001年



３月



中 村  剛



目    次



１. 生 存 時 間 デ ー タ解 析 と は  



１



1.1  生 存 時 間 関 数  



１



1.2 



４



ハ



ザ



ー



ド  



1.3  セ ン サ ー 標 本  



７



練 習 問題  



９



２. KM曲



線 とロ グラ ン ク検 定  



2.1 



ま



え が



き



 



2.2 



Kaplan‐Meier(KM)法



11 11



 



11



2.3  ロ グ ラ ン ク検 定  



16



2.4  層 別 ロ グ ラ ン ク 検 定  



21



2.5  ｋ 標 本 ロ グ ラ ン ク 検 定  



29



2.6  傾 向 性 の 検 定  



31



練 習 問題  



32



３. Cox比



例 ハ ザ ー ドモ デ ル の 目 的  



3.1  Coxモ



33



デ ル の使 用 例  



33



3.2  比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル  



37



3.3  回帰 係 数 推 定 の た め の 部 分 尤 度 法  



40



3.4  生 存 率 曲 線  



43



3.5  変 数 選 択  



44



3.6  時 間依 存 型 共 変 量  



47



3.7  交 互 作 用 効 果   3.8  必 要sample 



sizeの



49 計算法 



練習 問題 



56



４. 比 例 ハ ザ ー ド性 の 検 証 と拡 張   4.1 



ま



え が



4.2 



log‐logプ



4.3  Time関



52



き



 



ロ ッ ト と層 別  



数 を利 用 した 適合 度 検 定  



58 58 59



63



4.4  非 線 形 性 と 折 れ 線 ハ ザ ー ド 



66



練 習問題 



73



５. モ デ ル 不 適 合 の 影 響 と 対 策   5.1  ま え が



き  



75 75



5.2  モ デ ル 不 適 合 の タ イ ブ と一 般 的 影 響  



75



5.3  共 変 量 の 欠 落  



78



5.4  ハ ザ ー ド関 数 形 の 誤 り 



81



5.5  共 変 量 に お け る測 定 誤 差 の 影 響  



83



練 習 問題  



91



６. 部 分 尤 度 と全 尤 度   6.1 



93



ま え が き  



93



6.2  全 尤 度 法  



94



6.3  周 辺 尤 度 法  



97



6.4 



98



Breslow法



 



6.5  タ イ が あ る と き の 尤 度  



100



6.6  グ ル ー プ化 時 間 モ デ ル お よ び離 散 時 間 モ デ ル  



103



6.7  拡 張 ロ グ ラ ン ク検 定 と部 分 尤 度  



106



6.8  対 デ ー



107



タ  



6.9  死 因 が 複 数 あ る場 合  



108



練 習 問題  



111



付 録 ：加 算 過 程 表 現 と 残 差  



112



文      献  



116



練 習問題解 答 



121



索      引 



129



１ 生 存 時 間 デー タ解 析 とは



1.1  生 存 時 間 関 数



  人 間 に は 寿 命 が あ るが,そ



れ を正 確 に 予 測 す る こ とは 困難 で あ る.寿 命 は 電



球 や テ レ ビ,猫 や 馬 に もあ るが や は りそ の 予 測 は 困難 で あ る.こ れ は コ イ ン を 投 げ た と きに 表 が 出 るか 裏 が 出 るか を予 測 す る こ とが 困 難 な こ と と同 じ理 由 に よ る.コ イ ン を投 げ て 表 と裏 の ど ち らが 出 るか を観 察 す る 試 行 に つ い て は, 「正 し い コ イ ン な ら ば 表 の 出 る確 率 Ｐ は0.5」 とい う表 現 は 科 学 的 で あ り,そ れ を も とに,確 率 論 を展 開 して,コ



イ ン を何 回 も投 げ た場 合 に表 の 出 る 回数 の



期 待 値 と信 頼 区 間 を提 示 で き る.人 の場 合 に は 時 間 が 基 本 的 な要 因 と して 加 わ るの で,「 正 し い 人 が ｔ年 後 ま で 生 きて い る確 率 はS(t)」 と い っ た 表 現 を基 本 に して,確 率 論 を展 開 し た い の だ が,正



しい 人 とい うの は 定 義 困 難 な の で,例



え ば 「貴 方 が ｔ年 後 ま で 生 き て い る確 率 はS(t)」 とい っ た表 現 を 用 い る こ とに す る.S(t)は



生 存 率 関 数(survival  rate function)あ る い は 生 存 時 間 関数(sur



vivorship function)と 呼 ば れ る.貴 方 の 死 ぬ 時 間 を Ｔ で 示 す こ とに す る と, Ｔ は 生 存 期 間 を示 す確 率 変 数 で あ る.Pr{T≧t}=s(t)と はE(T)=-∫tdS(t)と



E(T)=∫t〓(t)dtと あ り,E(T)は



議



な る.Ｔ



さ れ る.〓(t)=-dS(t)/dtが



が 離 散 時 間 の 場 合 はS(t)は



階 段 関 数 と ｘ 軸 と の 面 積 と な る.



な る.平 均 生 存 時 間 存 在 す る場 合 は



減 少 す る階 段 関 数 で



  最 初 に 貴 方 の 平 均 生 存 時 間(平 均 寿 命)の 求 め 方 を考 え て み る.(１)ま ず 貴 方 の 誕 生 と 同 時 に ク ロー ン 人 間 を100000人 跡 調 査 して100000人



同 時 に 作 り,(２)全 員 が 死 ぬ ま で 追



の 生 存 時 間 を求 め,(３)そ の 平 均 値 を求 め れ ば よ い.純



系 マ ウ ス の平 均 寿 命 を求 め るの と同 じで あ る.し か し ク ロー ン人 間 を作 る こ と は 法 律 で禁 じられ て い るの で,貴 方 と同 じ年 に 同 じ県 で産 まれ た 同 じ性 の 人 は 皆 貴 方 の クロ ー ン 人 間 とい う こ とに し よ う.こ れ で数 万 人 の ク ロー ン 人 間 が 用 意 で き る.そ れ で も貴 方 と同 じ年 齢 の 人 が 全 員 死 ん で し ま う まで 待 た な い と, 生 存 時 間 の平 均 値 は求 め られ な い!そ



こ で,貴 方 と同 じ県 で 産 ま れ た 同 じ性 の



入 は 皆 貴 方 の ク ロー ン 人 間 と い う こ とに し よ う.現 在60歳 た と きの 貴 方 とい うこ とに す る.現 在60歳 は わ か るが,既



の 人 は60歳



にな っ



以 上 で 県 内 に 住 ん で い る人 の 人 数



に 違 う県 に 引 っ越 して しま っ た 人 の情 報 は 入 手 困 難 で あ る.し



た が って,Pr{T≧60}は



正 確 に は 求 ま らな い.



  こ こ で,確 率 論 を使 お う.１ 年 間 県 内 の 集 団 を追 跡 す れ ば,ｎ 歳 まで 生 きた 人 がn+1歳



まで に死 ぬ とい う条 件 付 き確 率, λ(n,n+1)=Pr{n+1歳



ま で に 死 ぬ￨n歳



          =Pr{T＜n+1￨T≧n},n=0,1,… を 求 め る こ と は 可 能 で あ る.す … が 求 ま り,平



ド と い う.生



  



呼 ば れ る.正



存 時 間 解 析 は,観



(1.1)



る と 以 下 の 節 で 述 べ る 公 式 か らS(n),n=0,1,



均 生 存 期 間 も 計 算 で き る.さ



ハ ザ ー ド(hazard)と



ま で 生 き た}



て 実 際 に 観 察 可 能 な 値(1.1)は



確 に は １年 を 単 位 期 間 と し た と き の ハ ザ ー



察 可 能 な 値 ハ ザ ー ドか ら,生



存 時 間 関 数 の分 布



を 求 め る こ と か ら 始 ま る.   ハ ザ ー ドの 用 例 を み て み る.図1.1は で あ る.研



２種 類 の 薬 Ａ,Ｂ



究 開 始 時 に は ４例(１,２,６,７),途



の 臨床 試 験 の結 果



中 参 加 が ７例,死



亡 が ６例(１,２,４,



６,７,９),転 出 あ る い は 研 究 終 了 の た め に 死 亡 日 を確 認 で き な か っ た 症 例 が ５例 で あ る.死



亡 日 の 確 認 で き た ６例 は 死 亡 例 ま た は 故 障(failure)例



と 呼 ば れ,



死 亡 日 の 確 認 で き な か っ た ５例 は 観 察 打 ち 切 り例 あ る い は セ ン サ ー(censor) 例 と呼 ば れ る.一



般 に セ ン サ ー に は 研 究 終 了 ま で 生 存,途



打 ち切 る(withdraw),お



中 で 意 図 的 に観 察 を



よ び 意 図 せ ず 追 跡 不 能 と な っ た(lost  to follow‐up)



の ３種 の 理 由 が 考 え ら れ る が,そ 区 別 す る 意 味 も 少 な い の で,標



の 区別 は 必 ず し も明 白 で な い 場 合 が 多 くまた 準 的 な 生 存 時 間解 析 で は そ れ らの 理 由 を 区別 し



な い.例



え ば 患 者 が 海 外 に転 出 した た め 観 察 を打 ち切 っ た(lost to follow‐up)



とか,患



者 が 交 通 事 故 の た め 通 院 し な くな っ た の で 観 察 を打 ち 切 った(with



draw)と



して も,と



もに セ ンサ ー 例 と して 同一 の 取 り扱 い を受 け る.し か しセ



ン サ ー の 状 況 は 記録 し,研 究 に 偏 り を与 え るか ど うか を慎 重 に 検 討 し場 合 に よ っ て は 適 切 な補 正 を施 さ ね ば な らな い と き もあ る.そ の検 討 法 な ら び に補 正 法 の議 論 は逐 次行 う.   ま ず 各 個 体 ご と に 観 察 開 始 時 を ０ と して 図1.2の



よ うに デー タ を そ ろ えな お



す,図1.1の



time)で



横 軸 は カ レ ン ダ ー 時 間(chronological 



横 軸 は 観 察 開 始 時 よ り の 経 過 時 間(elapsed 



time)で



あ る.こ



あ る が,図1.2の れは例 えば 臨床



試 験(clinical  trial)研 究 に お い て 胃 癌 の 確 定 診 断 の 下 さ れ た 時 点 か ら の 生 存 時



図1.1  × は 死 亡,△



架 空の臨床試験デー タ



は追 跡不 能 に よ る セ ンサ ー,○



は観 察終 了 に よ るセ ン サ ー



図1.2  観 察 開 始 時 間 を ０ と して 並 べ 替 え た図



間 を調 査 す る こ とに相 当す る.一 方研 究 開 始 時 に 設 定 され た集 団 を追 跡 調 査 す る コ ホー ト研 究 で は,す べ て の個 体 の 観 察 開始 時 点 が 同 じ な の で 図1.1か 1.2へ の 変 換 は 不 要 で あ る.図1.2を



み る と,セ



ら図



ンサ ー 例 が あ るの で,両 群 と



も単 純 な方 法 で は平 均 生 存 時 間 が 求 め られ な い.し か し条 件 付 き確 率 Pr{n+1日



まで に 死 ぬ￨n日



まで 生 き た},n=0,1,…



の 推 定 値 は 各群 ご とに 求 め ら れ る.例 え ばPr{15日 た}の 観 察 値 は Ａ 群2/3,Ｂ ドで あ る.セ



群1/5で



        (1.2)



ま で に 死 ぬ￨14日 ま で生 き



あ る.こ の 確 率 は 日 を 単位 と し たハ ザ ー



ンサ ー 例 が あ っ た と して もハ ザ ー ドな らば 観 察 可 能 なの で あ る.



い い か え る と,各 時 点 ご との ハ ザ ー ドか ら生 存 時 間 の 分 布 を求 め る こ とが で き る な ら ば,た



と え セ ンサ ー が あ った と して も群 ご との 生 存 時 間分 布 が 求 ま る.



し た が っ て,薬



剤 Ａ,Ｂ の 延 命 効 果 の 比 較 も可 能 に な る。 セ ン サ ー 例 は セ ン



サ ー され た時 点 ま で は死 な な か っ た とい う情 報 を有 し て お り,ハ ザ ー ドを求 め る式 で は 分 母 に の み 寄 与 し分 子 に は寄 与 し な い.セ



ンサ ー 例 を無 視 して死 亡 例



だ け で 生 存 時 間 の 分 布 を求 め た り,死 亡 例 の み で生 存 時 間 の 長 短 を比 較 す る の は 誤 りで あ る.



1.2ハ



ザ



ー



ド



  ハ ザ ー ドは生 存 時 間 解 析 に お け る最 も重 要 な量 な の で,初 歩 的 な確 率 論 の 用 語 を用 い て 詳 し く解 説 す る.同 じサ イ コ ロ を同 じよ うに 投 げ て も,制 御 不 可 能 な 微 妙 な状 況 の 違 い が あ る た め,出



る 目 は一 般 に 異 な る.出



る 目 を決 定 論 的



(deterministic)な 法 則 に従 って 記 述 し よ う と し て も無 理 で あ る.そ



こで出 る



目 を偶 然(stochastic)の



variable)



法 則 に 支 配 され て 定 ま る確 率 変 数(random 



とみ な して そ の確 率 分 布 を 扱 う方 法 が 確 立 され た.同 様 に,ク



ロー ン人 間 が 何



人 か い て 同 じよ うに 暮 ら して い た と して も,そ れ ぞ れ の 生 存 時 間 は 一 般 に 異 な る.そ



こ で 生 存 時 間 を確 率 変 数 と考 えて そ の確 率 分 布 を扱 うこ とに す る.生 存



期 間(死 亡 あ るい は故 障 ま で の時 間,生 存 した 時 間)を 示 す 確 率 変 数 を Ｔ で 表 す こ とに す る.Ｔ



は ０以 上 の 値 を と る確 率 変 数 で あ る.ま ず 生 存 時 間 確 率 変



数 Ｔ に特 有 の 用 語 を述 べ る. S(t)=Pr{T≧t}は



生 存 率 関 数 あ る い は 生 存 時 間 関 数(survival 



function)と



呼 ば れ,ｔ



の 直 前 ま で 生 存 す る,あ



を Ｔ の 分 布 関 数(distribution 



る い は ｔ以 後 に 死 亡 す る 確 率 を 示 す.  F(t)



function)と



す る と,F(t)=1-S(t)で



あ る.



Ｔ の ハ ザ ー ド関 数 の 定 義 を 時 間 ｔが 連 続 の 場 合 と 離 散 の 場 合 と で 分 け て 行 う. 〓 連 続 時 間(continuous 



time)の



場合



ｔの 直 前 まで 生 存 した 人 が 次 の ⊿tの 期 間 に死 亡 す る確 率 Pr{t≦T＜t+⊿t￨T≧t}



(正 確 に は 条 件 付 き確 率 と呼 ぶべ き で,無 条 件 確 率Pr{t≦T＜t+⊿t}と



は異 な



る)は 一般 に 観 察 で き る量 と考 え られ る.し か し こ の 量 は ⊿tの 長 さ に依 存 す る の で,⊿tで



を 考 え る.こ



割 っ た値



れ は そ の 確 率 を 単 位 時 間 当 た り の 量 に 変 換 し た,単



平 均 死 亡 率 で あ る.⊿t→0の



と きPr{t≦T＜t+⊿t￨T≧t}→0な



位 時間 当た り の で,微



分



(1.3) を 考 え る.こ



れ が 有 限 確 定 す る と き λ(t)を 時 間 ｔの ハ ザ ー ド と 定 義 す る.い



い か え る と,時



間 ｔに お け る ハ ザ ー ド と は 「ｔ ま で 生 存 し た 者 の う ち,t+⊿t



ま で に 死 ぬ 者 の 割 合 を,単 極 限 値 」で あ る.ハ



位 時 間 当 た りの 量 に 換 算 し,⊿t→0と



した と き の



ザ ー ドは 瞬 間 死 亡 率 と も 呼 ば れ る.



  最 後 の 式 を 書 き 直 す と,



(1.4) と な る.た



だ し 〓(t)=dF(t)/dtは



ド λ(t)は 確 率 で は な い の で,１ λ(t)⊿tは 例:Ｔ る.一



確率変数



Ｔ の 確 率 密 度 関 数 を 示 す.ハ



よ り 大 に も な り 得 る.⊿tが



ザー



小 さ い と き は,



ｔ ま で 生 き た 人 が 次 の ⊿tの 期 間 に 死 ぬ 確 率 の 近 似 値 を 示 す . が 指 数 分 布S(t)=e-λt,〓(t)=λe-λtに



方Weibull分



従



う と す る と,λ(t)≡



布S(t)=exp{-(λt)p},〓(t)=λp(λt)p-1exp{-(λt)p}に



λで あ 従



う と す る と,λ(t)=λp(λt)p-1で (1.4)か



らS(t)と



λ(t)の



あ る. 関 係 を 求 め て み る.S(0)=1で



あ るか ら



よ り,



logS(t)=-∫t



0λ(u)du



し た が っ て,



(1.5) を 得 る.こ



は 累 積 ハ ザ ー ド(cumulative 



こ で,



hazard)と



呼



し か と ら な い と き に は,離



散変



ば れ る. 〓 離 散 時 間(discrete  time)の   Ｔ が,あ



場 合



ら か じめ 限 ら れ た 値t1,t2,…,ti,…



数 と呼 ば れ る.Ｔ



が 離 散 変 数 の と き は,S(t)はt1,t2,…,ti,…



わ る 単 調 減 少 階 段 関 数 で あ る.時



間tiで



の 離 散 ハ ザ ー ドは



λ(ti)=Pr{T=ti￨T≧ti}, 



と 定 義 さ れ る.記



号 の 便 宜 上 λ(t0)=0と



る と い う 条 件 の も と で,tiに



での み値 が変



i=1,2,…



す る.離



散 ハ ザ ー ドはti-1に



死 ぬ 確 率 で あ る.λ(ti)か



らS(t)を



生 きてい



求め る公 式



は



   (1.6)



で あ る か ら,以



下 の よ う に な る.



(1.7)   λ(ti)が 小 さ い と き に は,1-λ(ti)≒exp{-λ(ti)}が exp{-Λ(ti)}と



な り,連



続 時 間 で の 定 義 に 類 似 す る.た Λ(ti)=λ(t1)+…+λ(ti)



成 立 す る の で, S(ti)≒ だ し,



は離 散 時 間 モ デ ル で の 時 間tiま で の 累積 ハ ザ ー ドを示 す.



1.3 



セ ン サ ー 標 本



  生 存 時 間 解 析 の 目的 と,生 存 時 間解 析 を行 う際 の標 準 的 な デ ー タ フ ァ イ ル 構 成 法 を述 べ る.生 存 時 間解 析 は生 物,医 学 等 の 幅 広 い応 用 分 野 を もつ.し



学,物 理,工



学 あ る い は社 会 学,心 理



た が って そ の 目的 も多 岐 に わ た る.統 計 解 析



で は 目的 変 数(dependent  variable)と 独 立 変数(independent  variable)を 区別 す るが,生 存 時 間解 析 で の 目的 変 数 は 時 に エ ン ドポ イ ン ト(endpoint),独 数 は共 変 量(covariate)と



立変



呼 ば れ る こ とが 多 い.目 的 変 数 を示 す 用 語 に は エ ン



ドポ イ ン ト以 外 に も結 果(outcome),主



変 数(primary  variable)等 様 々 あ る



し,独 立 変 数 に も 危 険 因 子(risk factor),予



後 因 子(prognostic  factor)等



様 々 あ る.臨 床 試 験 に お け る生 存 時 間解 析 で の エ ン ドポ イ ン トは死 亡 あ る い は 再 発(recurrent)と



い っ た 興 味 あ る症 状 の 発 生 を意 味 し,ま た 電 器 製 品 の 故 障



時 間 解 析 で の エ ン ド ポイ ン トは 特 定 の タイ プ の 故 障 発 生 で あ っ た りす る.生 存 時 間 解 析 の 目的 は,生 存 時 間 分 布 の 推 定,生



存 時 間 分 布 の 比 較,共 変 量 の 値 と



生 存 時 間 との 関 係 の解 明 が 主 で あ る.生 存 時 間分 布 に 共 変 量 の 影 響 の あ る場 合 (共 変 量 の値 に よ って 生 存 時 間 関 数 が 異 な る場 合)に は そ れ らの 影 響 を調 整 し た 上 で の 生 存 時 間 分 布 の 推 定 や 比 較 が 行 わ れ る.   生 存 時 間 解 析 に 用 い られ る デ ー タ は,個 体 ご とに イベ ン ト(event)発 生 ま で の観 察 期 間,イ ベ ン トの タ イプ(エ ン ドポ イ ン ト とセ ンサ ー の どち ら な の か), 共 変 量 の値(な い 場 合 も あ る),の



３項 目(item)か



ら な る.表1.1に



床 試 験 結 果 の デ ー タ レ イ ア ウ トを示 す.個 体 番 号(1,…,40),治



架 空 の臨



療 法 を区 別 す



る共 変 量 Ｙ(１ は対 照 治 療 群,０ は新 治 療 群),観 察 期 間t(week),イ



ベ ン トの



タ イ プ を示 す 変 数 δ(０は セ ンサ ー,１ は死 亡)の ４変 数 か らな る.な お 実 際 は 観 察 開始 時 と観 察 終 了 時 を入 力 して お き,統 計 ソ フ ト上 で 観 察 期 間=観 察 終 了 時-観 察 開 始 時 を 計 算 して 用 い る 方法 を勧 め る.観 察 期 間 は120週 の で,120週



以 上 の生 存 例 は セ ンサ ー 例 と し た.ま



と設 定 した



た観 察 途 中 で の セ ンサ ー 例



が ５例(６,７,８,30,35)あ る.こ れ 以 外 に 層 別 因 子,予 後 因 子,副



作 用 情 報,そ



の 他 の 試 験(実 験)条 件 で 生 存 時 間 に 影 響 を与 え得 る因 子 を含 む こ と も あ る.



表1.1 



臨床 試験デー タ



そ の 例 は 次 章 で 述 べ る.   さ て,こ



こ で セ ン サ ー に 関 す る さ ら に 詳 細 な 用 語 を 解 説 す る.セ



生 理 由 に は ３種 類 あ る こ と を 述 べ た が,セ 研 究 で は 観 察 期 間 が120週



ン サ ー の 分 類 法 は 他 に も あ る.上



と 決 め ら れ て い た の で,研



し た 番 号 ７の 個 体 の セ ン サ ー 時 期 は100週



呼 ぶ.も



目 に参 加 の よ



イ プ １セ ン サ ー(type-1



りの個 体 は全 員 セ ンサ ー とな る



れ は タ イ プ ２セ ン サ ー(type‐2censoring)と



呼 ば れ る.一



作 為 に セ ン サ ー が 発 生 す る 場 合 は 無 作 為 セ ン サ ー(random  れ る.こ



の



し最 初 の 何 例 か の 死 亡 が確 認 さ れ た 時 点 で 観 察 終 了 す



る こ と が あ ら か じ め 決 ま っ て い た と す る と,残 が,こ



究 開 始 後20週



と あ ら か じ め 決 ま っ て い た.こ



う に あ ら か じ め セ ン サ ー 時 期 が 決 ま っ て い る と き,タ censoring)と



ンサ ー の 発



方観察 中に無



censoring)と



の ３ タ イ プ の セ ン サ ー を 解 析 の 際 に 区 別 す る こ と は 通 常 な い.一



数 学 的 な 議 論 や 証 明 で は,セ



ン サ ー 時 期 を確 率 変 数 と み な し て,そ



間 分 布 と独 立 な と き に 独 立 セ ン サ ー(independent 



censoring),あ



呼ば 方,



れが 生 存 時 るいは セ ン



サ ー 例 が 推 定 に 偏 り を 与 え な い と い う 意 味 で 無 情 報 セ ン サ ー(non‐informa‐



tive censoring)と



定 義 し た りす る が,実



際 に は デー タ の み か ら そ の 確 認 を行



うの は 困難 で あ る.ち な み に 上 で述 べ た ３タ イ プ の セ ンサ ー は独 立 で無 情 報 な セ ン サ ー で あ る.実 践 的 な指 針 と して は,セ



ン サ ー が 無 作 為 か,あ



るいはエ ン



ドポ イ ン トが 近 い とセ ンサ ー に な る傾 向 が あ るか ど うか,を 専 門知 識 を も とに 判 断 し,結 果 と して 生 存 時 間 の 推 定 に偏 りが 起 き る可 能 性 の あ る と き は,そ の 対 策 を生 物 統 計 学 の専 門 家 に相 談 す る こ と を勧 め る.



練 習 問題 [問 題1.1]弾



倉 が10あ



る拳 銃 を用 い た 正 し い ロ シ ア ン ル ー レ ッ トに お い て,



ち ょ う ど ４発 目 に 弾 丸 が 発 射 す る確 率 を 求 め よ. [問 題1.2]弾 て,ち



倉 が10000あ



ょ う ど3333発



る 拳 銃 を 用 い た 正 し い ロ シ ア ン ル ー レ ッ トに お い



目 に 弾 丸 が 発 射 す る 確 率 を求 め よ .



[問 題1.3]式(1.1)の



ハ ザ ー ド λ(n,n+1)を Pr{n+k歳



に 死 ぬ￨n歳



用 い て,



ま で 生 き た},  k＞0



を 求 め よ.



[問 題1.4]セ



ンサ ー 例 を無視 して 死 亡 例 の み で 生 存 時 間 の 長 短 を比 較 す る こ



とに類 似 した誤 りは 実 際 に は 多 い.例 え ば,学 校 の卒 業 生 の 成 績 の み で,学 業 教 育 效 果 を比 較 す る こ とが あ る.こ の 比較 が 正 当化 され る条 件 と して 何 が 考 え られ るか. [問題1.5]指



数 分 布 は 生 存 時 間 解 析 に お い て頻 繁 に 用 い られ るの で,以 下 で



関 連 し た 問 題 を い くつ か 扱 う.Ｔ



が 平 均 値1/λ の 指 数 分 布 に従 う とす る.す



な わ ち, 〓(t)=λexp(-λt), 



Ｔ の 生 存 時 間 関 数,ハ



ザ ー ド関数,分



t＞0,λ



＞0



散 を求 め よ.



[問 題1.6]Ｔ



の 分 布 の 中 央 値 が ２ と な る の は λ が い くつ の 時 か.



[問 題1.7]新



し い 確 率 変 数 Ｕ をU=exp(-λT)と



定 義 す る.Ｕ



の確 率 分



布 を 求 め よ. [問 題1.8]一



様 乱 数 を 用 い て,平



均 値 λの 指 数 分 布 に従 う確 率 変 数 を生 成 す



る 方 法 を示 せ. [問 題1.9]T1,…,Tnを



平 均1/λ の 指 数 分 布 に 従 う ｎ 個 の 独 立 な 標 本 と す る.



λ の 最 尤 推 定 値 λ,Fisher情



報 量 Ｉ を 求 め よ.ま



た ν=1/λ の 最 尤 推 定 値 を 求



め よ. [問 題1.10] 



上 の 結 果 を も と に,帰



検 定 統 計 量 を 構 成 せ よ(ス [問 題1.11] 



無 仮 説H0:λ=λ0の



コ ア ー 検 定 とWald検



S=T1+…+Tnに



S=T1+…+Tnの



[問 題1.13] 



T1,…,Tnは



う確 率 変 数 と す る.た 位 の 無 限 小)を 示 す.確



近 分 布 を 求 め よ.



検 定 統 計 量 を 構 成 せ よ.



正 確 な 分 布 を 求 め よ. 独 立 で 同 一 の 生 存 時 間 関   S(t)=1-λt+ο(t)に



だ し λ は 正 数,ο(t)はt→0の 率 変 数Y=nMin(T1,…,Tn)はt→



数 分 布 に 収 束 す る こ と を 示 せ.１ 場 合 に 相 当 す る.



定).



中 心 極 限 定 理 を 用 い て,漸



ま た そ の 結 果 を 用 い て 帰 無 仮 説H0:λ=λ0の [問 題1.12] 



最 尤推 定値 に基づ く



時 ο(t)/t→0と



従



な る数(高



∞ の 時 平 均 λの指



つ の部 品 の 故 障 が 全 体 シ ス テ ム の不 全 を導 く



２ KM曲



2.1 



ま



え



線 とロ グ ラ ン ク検 定



が



き



  本 章 で は,独 立 で 同 一 の 生 存 時 間 分 布 に従 うセ ンサ ー 標 本 か ら生 存 率 曲 線 を 求 め る た め のKaplan‐Meier(KM)法,２



つ の セ ンサ ー 標 本 の 生 存 時 間 分 布 に



有 意 な差 が あ るか ど うか を検 定 す る ロ グ ラ ン ク検 定 法 とそ の 変 法,３ つ 以 上 の 標 本 の 生 存 時 間分 布 の 差 を検 定 す る 多標 本 ロ グ ラ ン ク検 定 法(分 散 分 析 と線 形 傾 向 性),そ



して 層 別 因 子 を用 い る層 別 ロ グ ラ ン ク検 定 法 を扱 う.こ れ ら の 解



析 法 はExcelで



も容 易 に 計 算 で き る 比 較 的 単 純 な も の で あ る.ま た 生 存 時 間



解 析 に お い て最 も よ く用 い ら れ て い る ば か りで な く,Coxモ 合 と し て 導 か れ る の で,Cox法 Excelを BMDPで



の 理 解 を 深 め る上 で も有 益 で あ る.本 節 は



用 い て そ れ ぞ れ の 計 算 の 詳 細 を解 説 す る.同 も実 施 して 結 果 を比 較 して み たが,精



2.2 



Kaplan‐Meier(KM)法



sample)と



呼 ば れ る



の 本 で は 今 後 特 に 断 ら な い か ぎ り単 に 標 本 と 呼 ぶ こ と に す る.ま



時 間 分 布 関 数 の グ ラ フ の こ と を 生 存 率 曲 線(survival  は,同



じ計 算 を 統 計 ソ フ ト



度 に 違 い は み られ な か っ た.



  セ ン サ ー 例 を 含 む 標 本 は 通 常 セ ン サ ー 標 本(censored  が,こ



デ ルの特 別 な場



一 の 生 存 時 間 分 布S(t)に



存 時 間 分 布S(t)を



呼 ぶ.本



節 で



従 う 独 立 な 観 測 値 か ら な る 標 本 か ら,そ



の生



推 定 す るKaplan‐Meier法(今



curve)と



た生存



後KM法



と 書 く)に つ い て



述 べ る.KM法



に よ り得 ら れ る 生 存 率 曲 線 は 観 察 開 始 時 に １で,そ



死 亡 時 ご と に 減 少 す る 階 段 関 数 と な る.表1.1の 用 い て ２群 のKM生



存 率 曲 線 を 求 め て み る.ま



察 期 間 順 に 並 べ 替 え て 表2.1の い の で 生 存 率S(t)=1で は19と



と な る.推



定 標 準 誤 差(SE:standard 



と な る.以



デー タ を



察 週t≦30で



は死 亡 例 が な



セ ン サ ー が １例 あ る の で,観



１例 死 亡 し て い る の でt＞30で



error)は



察対象



の生存率 は



後 述 す るGreenwoodsの



公式



り



と な る.t=40ま る.t=40で



な る.t=30で



療=0)の



ず 治 療 群 だ け を 抜 き 出 し,観



左 側 ２列 を 得 る.観



あ る が,t=26で



(at risk)数



(式(2.2))よ



治 療 群(治



の後観察



で は イ ベ ン トが な い の で30＜t≦40で 死 亡 が １例 発 生 し て い る の で,t＞40で



下 同 様 に し て 表2.1の



求 め 表2.2に



示 す.こ



  一 般 に,死



亡 発 生 時 を0＜t1＜t2＜



生 存 率 を 得 る.対



れ ら を 図 示 し て 図2.1の



はS(t)=0.9444で



あ



の 生 存率 は



照 群 も 同様 に して生 存率 を



生 存 率 曲 線 を 得 る.



… ＜tj＜ … と す る と,tj＜t≦tj+1な



る ｔで は



(2.1) (2.2) と な る.た



だ し Σ はtj以



で の,di,niはtiで



前 に 発 生 し た 死 亡ti≦tjに



つ い て の 和,dj,njはtj



の 死 亡 発 生 数 と観 察 対 象 数 を示 す.な



お,セ



ンサ ー 例 が な



い と きは



と な り,２ 項 分 布 で の 標 準 誤 差 推 定 値 と一 致 す る.時 S(t)は 漸 近 的 に平 均S(t),標



準 偏 差SE(t)の



間 ｔに お け る推 定 値



正 規 分 布 に従 う の で,95%信



頼



表2.1 



表1.1治



療群 の生存率



表2.2 



表1.2対



照群 の 生 存 率



図2.1 



区 間 はs(t)±1.96SE(t)で



表 １デ ー タ の 生 存率 曲 線 T=治 療 群,C=対 照群



与 え られ る.こ の値 が 表 の 最 後 の ２行 に書 か れ て い



る が,１ を こ え た り負 に な っ た りす る不 都 合 が あ る.そ



こで値 の 制 限 を な く



し,正 規 分 布 へ の近 似 の 精 度 を高 め る た め の 変 換ln{-lnS(t)}を の 標 準 誤 差 を求 め る こ とに よ り,小 標 本 で も精 度 の よ い信 頼 区 間



(s(t)q,s(t)p) を 得 る.た



だ し,



行 い,こ れ



表2.3 



表2.1の



信 頼 区 間 の修 正 結 果



表2.4 



表2.2の



信 頼 区 間 の修 正 結 果



こ の 値 が 表 ２.３,２.４ の 最 後 の ２行 で あ る.   KM法



は 乗 法 極 限(product‐limit)法



と も 呼 ば れ,生



存 時 間 デ ー タ解 析 に お



い て 古 くか ら最 も よ く用 い ら れ て い る 方 法 で あ る に も か か わ ら ず,そ



れが最尤



推 定 値 で あ る と い う原 理 お よ び 詳 細 な 性 質 は 難 解 で あ っ た(Kalbfleisch    Prentice,1980 



Chap.1.3).し



(counting  process)理



か し1990年



以 後 カ ウ ン ティン グ プ ロ セ ス



論 を用 い て 他 の 推 定 法 と の 関 連,お



が 数 学 的 に 扱 わ れ る よ う に な っ た(Andersen  論 の 詳 細 は 原 著 に 譲 る が,基



and



よ び大 標 本 で の 性 質



et al.,1993  Chap.4.3).そ



の理



本 的 に は カ ウ ン テ ィ ン グ プ ロセ ス理 論 に よ る累 積



ハ ザ ー ドの 推 定 値 Λ(ｔ)=λ(t1)+…+λ(tj),tj＜t≦tj+1



を 乗 法 積 分(product‐integral)で



生 存 時 間 分 布 に 変 換 す る と,KM法



に よ る生



存 率 曲 線 が 導 か れ る と い う 性 質 を利 用 し て い る.



2.3  ロ グ ラ ン ク 検 定



  図2.1か



ら ２群 の生 存 時 間 分 布 に は か な りの 差 の あ るこ とが み て とれ る.そ



の 差 が 有 意 か ど うか を検 定 す る方 法 を述 べ る.正 確 に は,「 あ る生 存 時 間 分 布 Sc(t)に 従 う独 立 な観 測 値 か ら な る標 本 と,別 の 生 存 時 間 分 布ST(t)に



従 う独



立 な観 測 値 か ら な る標 本 が 得 ら れ た と き に,帰 無 仮 説H0:Sc(t)=ST(t)を 定 す るた め の 方 法 」 とな る.セ



検



ンサ ー 症 例 が あ る こ とか ら,ｔ 検 定 や 分 散 分 析



を用 い る こ とは で き な い し,セ ンサ ー の 分 布 は 一 般 に不 明 な の で 累 積 分 布 法 に よ る分 布 の 同 定 と比 較 も 困 難 で あ る.こ の た め,順 位 の み を用 い るMantel‐ Haenzel検



定 法 の 考 え に そ った ロ グ ラ ン ク検 定 法 が 考 案 さ れ た.ロ



グ ラン ク



検 定 統 計 量 は 死 亡 ま で の時 間 その もの は 用 い ず,死 亡 時 間 の順 位 を比 較 す るだ け な の で,四



則 演 算 の み で 平 方 根 も使 わ な い容 易 な 計 算 で求 め られ る の が 大 き



な特 長 で あ る.



  ま ず 表2.1の



デ ー タ を 表2.5の



の 各 群 の 死 亡 数 とセ ン サ ー



左 ７列 の よ う に,イ



ベ ン トの 観 察 さ れ た 週 で



が １行 に な る よ う に ま とめ る.死



亡 の 観 察 され た



週 ｊ ご と に2×2表



       死 亡 数   生 存 数    計 治 療 群    Dj      ・   



Nj



対照 群   ・    ・  ・  計      D+      ・   



N+



を作 る.た だ しDjは



治 療 群 の 死 亡 数D+は



riskの 個 体 数,N+は



個 体 数 の 合 計 を 示 し,・ は 計 算 に 用 い な い対 応 す る 量 で



あ る.Fisherの



合 計 の 死 亡 数Njは



治 療 群 のat



正 確検 定 の 要領(周 辺 の ４つ の数 が 与 え られ た と した と きの 超



幾 何 分 布)で 帰 無 仮 説 の も とで の 治 療 群 の 死 亡 数 の期 待 値 と分 散 を求 め る.



次 に,死 亡 の観 察 され た す べ て の 週 につ い て それ らの和 を求 め る. D=D1+…+Dj+… E=E1+…+Ej+… V=V1+…+Vj+…



す る と,前 頁 の 「 」内 の 帰 無仮 説 が 成 り立 つ と きに は



(2.3) は 漸 近 的 に 標 準 正 規 分 布 に 従 う.あ



る い はZ2=(D-E)2/Vは



自 由 度 １ の χ2



分 布 に 従 う.   一 方,対



立 仮 説 と し てSc(t)＜ST(t),t＞0,が



布 を考 え て み る.特



別 な 場 合 と し て,あ



成 り立 っ て い る と き の Ｚ の 分



る正 の 定 数 θ＜ １に つ い て



Sc(t)θ=ST(t),t＞0



が 成 り立 っ て い る と仮 定 す る.SC(t),ST(t)の λT(t)と す る と,式(1.5)よ ST(t)=Sc(t)θ



ハ ザ ー ド 関 数 を そ れ ぞ れ λc(t),



り 以 下 が 導 か れ る: ⇔ ΛT(t)=θ



Λc(t)⇔



λT(t)=θ



λc(t)



表2.5 



表2.1デ



ー タ の ロ グ ラ ン ク検 定



式(2.3)のZ=-2.166,Z2=4,691



い い か え る と,任



意 の 時 点 に お い て 治 療 群 の個 体 の死 亡 確 率 は対 照 群 の個 体 の



θ 倍 と い う 条 件 で あ る.こ 呼 ば れ る.こ



の 条 件 は 比 例 ハ ザ ー ド性(proportional 



の 対 立 仮 説 の も と で の 週 ｊ に お け る2×2表



く 治 療 群 の 死 亡 数 の 期 待 値)をEj(θ)と 参 照).し



た が っ て,



書 く と,Ej(θ)＜Ejと



hazards)と



の 期 待 値(前



と同 じ



な る(練 習 問 題



表2.6 



Peto‐Prentice法



に よ る検 定結 果



式(2.3)のZ2=2.608



Dj-Ej={Dj-Ej(θ)}+{Eｊ(θ)-Ｅj}＜Dj-Ej(θ) と な る.右



辺 の 和 Σ{Dj-Ej(θ)}は



dersen  et al.,1982)の



で,ロ



に は 負 に な る傾 向 が あ る.そ



漸 近 的 に 平 均 値 ０の 正 規 分 布 に 従 う(An



グ ラ ン ク検 定 統 計 量 の分 子 は対 立 仮 説 が 真 の と き の 傾 向 は Σ{Ej(θ)-Ej}の



絶 対 値 が 大 き い ほ ど大



き い.一



方 分 母 と な る 分 散 の 値 の 違 い は 通 常 小 さ い の で,結



果 と して 対 立 仮 説



が 真 の と き に は Ｚ の 値 は 標 準 正 規 分 布 よ り も 小 さ く な る 傾 向 が あ る(Aka zawa  ｅt  al.,1997).そ 意 水 準5%の



こ で, Z＜-1.96の



ロ グ ラ ン ク検 定 で あ る.ほ



グ ラ ン ク検 定 統 計 量 と呼 ん で い る が,そ 表2.1の



と き,帰



無 仮 説 を 棄 却 す る検 定 が 有



と ん ど の 統 計 ソ フ ト で はZ2の の と き はZ2＞3.84の



値 をロ



と き 有 意 と な る.



デー タ で の ロ グ ラ ン ク検 定 統 計 量 は (表2.5),し



る と い え る.こ



たが っ て 群 間 で の 生 存 時 間 分 布 は 有 意 に 異 な



の こ と は 治 療 に は 延 命 効 果 が あ る と い う １つ の 証 拠(evidence)



を 与 え る.   表2.5に



お い て,対



照 群 のat  riskが



０ と な っ た113週



統 計 量 に 寄 与 し な い の で 無 意 味 で あ る.実 与 え る.さ



て 表2.5の



は 期 待 値 は0.5か あ る.こ と,後



際105週



前 半 で の 期 待 値 は0.5,分



ら遠 ざ か る 傾 向 が あ り,し



れ は 後 半 に はat  riskの



以 後 の 計 算 は,検



定



ま で の 計 算 で も同 じ結 果 を 散 は0.25に



近 い が,後



半 で



た が っ て 分 散 も大 き く な る 傾 向 が



サ イ ズ が 小 さ く な る か ら で あ る .い



いか える



半 で の 死 亡 に よ る検 定 統 計 量 へ の 寄 与 は 前 半 の に 比 べ て 多 少 信 頼 度 が 落



ち る.こ



の た め,Peto‐Prenticeは



後 半 に 発 生 す る 死 亡 に はat  riskの



に 応 じ た 小 さ な 重 み を つ け る こ と を 提 案 し た.表2.6の た 生 存 率 を 求 め て い る が,こ ２乗 に 重 みWjを



の 値 をWjと



つ け た 値Wj(Dj-Ej)の



し,表2



サ イ ズ



９列 目 に,２ 群 合 わ せ .5か



ら 求 め た(Dj-Ej)の



和 を 検 定 統 計 量 と す る:



(2.4) 10列



目 の 値 を み る と,前



半 で の 絶 対 値 は0.5に



程 度 と小 さ く な っ て い る.観 は,２



近 か っ た の が,後



半 で は0.2



察 期 間 打 ち切 りに よ るセ ンサ ー 例 が 充 分 あ る と き



つ の 統 計 量 は 近 い 傾 向 が あ る.表2.5の



統 計 量(表2.6)はZ2=2.7282/2.855=2.608(p=0.1064)な 差 は な い と い う 結 果 に な る.検



デ ー タ に 対 す るPeto‐Prentice の で,群



間に有 意 な



定 結 果 は ロ グ ラ ン ク検 定 と異 な る が,と



もに 治



療 群 が 長 生 き の 傾 向 を 示 し て い る.   重 みWj＞0の



与 え 方 は 無 数 に あ る.群



ザ ー ド性 を 満 た す と き に は,ど (consistent)が



間 で の生 存 時 間 分 布 の 違 い が 比 例 ハ



の よ う な 重 み を 与 え て も,漸



あ り有 効(efficient)な



の で,標



近 的 に一 致性



本サ イ ズを増やせ ば帰 無仮 説 を



棄 却 す る 確 率 は １ に 近 づ く(Harrington,1998,  力 の 比 較 を 行 う と,Wjが



定 数 の と き,す



p.2268).し



か し相 対 的 な検 出



な わ ち ロ グ ラ ン ク検 定 が 検 出 力 最 大



で あ る こ と が 示 さ れ る.   さ て,ロ



グ ラ ン ク 検 定 の 名 前 の 由 来 に つ い て 概 説 す る.途



サ ー も 同 時 に ２ 人 以 上 死 ぬ イ ベ ン ト(tie)も



な い とす る.治



中 脱 落 に よ るセ ン 療 群 に属 して い て



ｊ番 目 に 死 亡 し た 個 体 が ロ グ ラ ン ク検 定 統 計 量 の 期 待 値 に 寄 与 す る 量 を 調 べ て み る.１ 番 目 の 死 亡 発 生 時 に は ｎ 人 の 候 補 者 の １人 と し て1/nだ 寄 与 す る.i+1番 -i)だ



けEiの



目(i＜j)の 値 に寄 与 す る



+1/(n-j+1)だ



死 亡 発 生 時 に はn-i人 .結



けE1の



値 に



の 内 の １人 と し て1/(n



局 ｊ番 目 に 死 ぬ 個 体 は,1/n+1/(n-1)+…



け 期 待 値 の 総 計 に 寄 与 す る こ と に な る.こ



の値 は 標 準 指 数 分



布 か ら の サ イ ズ ｎ の 標 本 に お け る ｊ番 目 に 小 さ な 値 の 期 待 値 に 等 し い.こ



の



値 は ｊが 大 き い と(当 然 な が ら ｎ は さ ら に 大 き い と)log(n)に



近 い.す



ち,ラ



与 え た検 定 と



ン ク(rank)ｊ



い え る.こ な く,死



の 個 体 にlogに



近 い 値 の ス コ ア ー(score)を



れ が ロ グ ラ ン ク 検 定 の 由 来 と い わ れ て い る.死



亡 の 順 位 を 用 い て い る の で,死



な わ



亡 時 間 そ の もの で は



亡 時 間 に 順 序 が 不 変 と な る 変 換(例



え



ば 対 数 変 換)を 施 し て も検 定 結 果 に 影 響 は な い.



2.4



層 別 ログラ ンク検 定



  生 存 時 間 に 影 響 を 与 え る 共 変 量 が 存 在 す る と き に は,そ



の 影 響 を除 去 す る工



夫 が 必 要 に な る.さ



も な くば,群



え る 恐 れ が あ る.ま



た た とえ群 間 で の共 変 量 の 分 布 が正 確 に 同 じで あ っ た と し



て も,検 and



出 力 の 低 下 を き た す.共



butterと



い え る.さ



て,共



層 に 分 け て(stratification),層 る こ と に よ り,共



間 で の 共 変 量 の 分 布 の 違 いが 偏 っ た結 果 を与



変 量 の 影 響 の 調 整 は 統 計 解 析 に お け るbread 変 量 が 離 散 値 を と る と き に は,そ 内 で の 群 間 の 比 較 を 行 い,そ



変 量 の 影 響 を 除 去 で き る.も



つ 層 内 で は 標 本 が 均 一(homogeneous)な 層 別 解 析 の 効 果 を表2.7の 照 群,番



号21∼40は



の結 果 を総合 す



し 層 内 の 標 本 数 が 充 分 あ り,か



ら ば,層



別 解 析 は 有 効 な 方 法 で あ る,



デ ー タ を 用 い て 解 説 す る.第



治 療 群 と し,第



の値 ご と で



１列 の 番 号1∼20は



２列 の 値 ０ と １で 明 示 し て い る.こ



デ ー タ に は Ｘ と い う名 の 共 変 量 が 存 在 す る.Ｘ(第



３列)は



対 の



１,２,３,４の 値 を と



表2.7 



り,各



共変量 のある生存時間デー タ



値 で の 対 数 ハ ザ ー ドは １,２.５,３.５,４ と し た.こ



験 の デ ー タ を も と に 決 め ら れ た.ま を0.8減



ず る も の と し,最



れ ら の 値 は,あ



た 治 療 効 果 は 表1.1と



る 臨床 試



同 じ く対 数 ハ ザ ー ド



終 の 対 数 ハ ザ ー ド を 第 ４列 に 示 し た.乱



数 を用 い て



各 個 体 の ハ ザ ー ドに 応 じ た 死 亡 日 と と も に 一 様 分 布 に 従 う セ ン サ ー 日 を 生 成 し,さ



ら に フ ォ ロ ー ア ッ プ 期 間 を200日



(第 ５列)と し た.各



し た.死



と設 定 し,そ



亡 を 観 察 し た 症 例 は δ=1,そ



群 の 生 存 時 間 表 を 表2.8に,生



れ ら の最 小 値 を観 察 期 間 れ 以 外 は δ=0(第



存 率 曲 線 を 図2.2に



ク検 定 結 果 は



示 す.ロ



６列)と グ ラン



と有 意 で は な い



(表2.9).



  Ｘ の 値 で 表2.7を



層 別 し た の が 表2.10で



(２,４,４,５),期 待 値(2.947,4.933,6.406,7,102),分 を 求 め,そ



れ ら を 単 純 に 加 え て,標



(21.387),分



散(5.923)を



得 る.層



あ る.各



層 で治療群 の観 測死亡数



散(1.194,1.652,1.424,1.654)



本 全 体 で の 観 測 死 亡 数(15),期



待 値



別 ロ グ ラ ン ク統 計 量 は



と な り,群 間 で の 生 存 率 に 有 意 な差 が あ る とい う



表2.8 



対照群



治療 群



表2.7デ



ー タの 群 別 生 存時 間表



図2.2 



表2.7デ



ー タ の 生 存率 曲 線



表2.9 



表2.7デ



ー タの ロ グ ラ ン ク検 定 結 果



(表2.9続



き)



式(2.3)のZ=-1.299,Z2=1.687



表2.10  X=1



表2.7の



層別 ロ グ ラ ン ク検 定 結 果



X=2



X=3



X=4



式(2.3)のZ=-2.624,Z2=6.888



結 果 に な る.



  さ て,用



い た デ ー タ(表2.7)を



anced)分 布 して い る(1,2,3,4の



み る と,共 変 量 Ｘ は ２群 間 で 均 等 に(bal 値 が そ れ ぞ れ ５つ ず つ).し



たが って ロ グラ



ン ク検 定 で治 療 群 の 生 存 率 が有 意 に高 い とな れ ば,治 療 効 果 の 証 拠 とな る.一 方 Ｘ の 分 布 が 治 療 群 に 有 利 に 影 響 を与 え る よ うに 偏 っ て い た(例 え ば 対 照 群 のX=3の



症 例 を 治療 群 のX=4の



症 例 と入 れ 替 え た)と す る と,単 純 ロ グ ラ



ン ク検 定 で 治療 群 の 生 存 率 が有 意 に高 い とい う結 果 が 得 られ た と して も,治 療 効 果 の証 拠 とは い え な い.治 療 効 果 が な くて も治 療 群 の 方 が 長 生 きす る は ず だ か ら で あ る.単 純 ロ グ ラ ン ク検 定 は群 間 で の 共 変 量 の 分 布 が 等 しい こ とを仮 定 し て い る.表2.7の



デ ー タ で は 共 変 量 が群 間 で均 等 な の で,も



し ロ グ ラ ン ク検



定 で有 意 差 が検 出 さ れ れ ば,薬 効 の証 拠 とな り得 た.し か し,単 純 ロ グ ラ ン ク 検 定 で は 有 意 差 を検 出 で き な か っ た.こ れ は 共 変 量 Ｘ の 影 響 を無 視 し た結 果 と して検 出 力 が 低 下 し た た め で あ る.   一 方,Ｘ



の 値 を同 じ くす る標 本 だ け で群 間 の 比 較 を行 っ た 層 別 ロ グ ラ ン ク



検 定 で は,本 来 あ る薬 効 を検 出 す る こ とが で き た.Ｘ よ り Ｘ の 影 響 を 除 去 した 結 果,検



の 値 で 層 別 す る こ とに



出 力 の 低 下 を 防 い だ か ら で あ る.仮



にＸ



の 分 布 が 治療 群 に 有 利 に 偏 って(上 の 例 の よ う に)い た と し て も,層 の 中 で は 両 群 は 対 等(ハ ザ ー ドの 分 布 が 等 しい)な の で,層 別 ロ グ ラ ン ク検 定 結 果 は 薬 効 の証 拠 と な る.層 別 解 析 を用 い る こ とに よ り,群 間不 均 等 の 問 題 と検 出 力低 下 の 問題 を同 時 に解 決 す る こ とが で き る.   臨床 家 の 中 に は標 本 は 多 い 程 よ い とい う考 えか ら無 理 し て不 均 一 な症 例 を増 や す 人 が あ るが,か



え っ て 検 出 力 を低 下 させ る こ とが あ る.高 ス テ ー ジ の 進 行



癌 に 有 効 な処 方 の 試 験 に 低 ス テ ー ジ の 症 例 を混 入 させ た 場 合 を 想 定 して,表 2.7の 各 層 に 生 存 時 間 の 長 い症 例 を ５例 ず つ 混 入 させ た 結 果 が 表2.11で 死 亡 と途 中脱 落 例 の 発 生 は ま っ た く同 じだ が,そ



の ５例 が 観 察 打 ち切 り ま で生



存 して い る.層 別 ロ グ ラ ン ク統 計 量 はZ=-0.811と 2.10と 表2.11の が 小 さい.ロ



あ る.



有 意 で は な くな っ た.表



期 待 値(治 療 群 の 期 待 死 亡 数)を 比 べ て み る と,表2.11の



方



グ ラ ン ク検 定 で は 治療 群 の 観 察 死 亡 数 が期 待 死 亡 数 よ り も少 な い



こ とが 薬効 の 証 拠 と さ れ るの で あ るが,両 群 に 混 入 し た ５例 は そ の 差 が小 さ く な る よ う に働 い て い る た め で あ る.表2.10,X=1の193週



で は ６人 い る う



表2.11  X=1



X=2



X=3



不 均 一 な 症 例 の 混 入結 果



X=4



式(2.3)のZ=-0.81073,Z2=0.657



ち ４人 が 治 療 群 な の で,期 待 値 は4/6=0.6667で 週 で は 期 待 値 が9/16=0.5625と



あ る が,表2.11の



対 応す る



小 さ くな って い る.他 の 週 で も同 じ こ と が 起



き て い る.混 入 した ５例 は死 ぬ確 率 が 異 な る の に,同



じ と仮 定 して 期 待 値 が 算



出 さ れ るか らで あ る.   層 別 ロ グ ラ ン ク検 定 で は 層 内 の 症 例 は 同 じハ ザ ー ドを もつ とい う仮 定 に 基 づ き期 待 値 を算 出 す る.層 別 ロ グ ラ ン ク検 定 の検 出 力 は層 内 が 均 一 の と きに 所 定 の 値 とな るが,不 均 一 の と きは 低 下 す る.蛇 足 で あ る が,層



内 が 均 一 な らば,



群 間 で の 不 均 等 と い う深 刻 な 問 題 も解 消 され る.し か し,不 均 一(層 別 に 用 い た変 数 以 外 に も重 要 な共 変 量 が あ る)の と き は群 間 で の 不 均 等 とい う問 題 に も 留 意 す る必 要 が あ る.



2.5  ｋ 標 本 ロ グ ラ ン ク 検 定



  ロ グ ラ ン ク検 定 は ２つ 以 上 の 母 集 団 の 生 存 時 間 分 布 の 検 定 に拡 張 で き る.G +1個



の 生 存 時 間 分 布Sg(t),g=0,1,…,Ｇ



に つ い て,そ



れ ぞ れの分 布 に従 う



独 立 な 標 本 が得 られ た と き に, 帰 無 仮 説H0:S0(t)=S1(t)=…=SG(t)



を 対 立 仮 説H1:少



な く と も １つ は 不 等 号



表2.12 



G+1個



の 標 本 のtjで



に 対 し て 検 定 す る た め の 方 法 を 述 べ る.ま を 発 生 順 に 並 べ て0＜t1＜ 数 とat  risk数



の 死 亡 数 とat  risk



ずG+1個



の 標 本 全 体 に お け る死 亡



… ＜tj＜ … ＜tJと す る.死



を 求 め,表2.12を



亡 時 点tjで



の各群 の 死亡



構 成 す る.



群 ｇの観 察 期 間 を通 じて の 総 死 亡 数 Dg+=Dg1+…+DgJ



と期待 値の和 Eg+=D+1Ag1+…+D+JAgJ



を 求 め る.た



だ しAgj=Ｎgj/N+jで



あ る.分



散 行 列 のgh成



分Vghは



超幾 何 分



布 と同 じで



と な る.た



だ し,δghはKroneckerの



デ ル タ で,g=hの



と き １でg≠hの



と



き は ０ を 示 す.   死 亡 数 ベ ク トルD=(D1+,…,DG+)と



期 待 値 ベ ク トルE=(El+,…,EG+)の



差 の ２次 形 式 X2=(D-E)TV‐1(D-E)



は 帰 無 仮 説 の も と で漸 近 的 に 自由 度 Ｇ の χ2分布 に従 う.X2が 分 布 の 上 側5%点



よ り大 きい と きに 帰 無 仮 説 を棄 却 し,生 存 率 は 群 間 で 異 な る



と され る.こ の 検 定 は分 散 分 析 に 相 当す るが,や Mantel‐Cox検



自由 度 Ｇ の χ2



は りロ グ ラ ン ク検 定 あ る い は



定 と呼 ば れ る.



  タ イが な い とD+j=1な



の で分 散 の 式 は 簡 単 に な る.タ



イ は な い方 が 精 度 の



よい検 定 に な る の で,正 確 に死 亡 時 間 を測 定 す る こ とは 重 要 で あ る し,安 易 に 死亡 時 間 を グル ー プ化 す る こ とは 避 け ね ば な ら な い.



2.6



傾 向性 の検 定



  各 群 に ス コ ア ー(score)S0＜ … ＜Sg＜ … ＜SGの 付 与 さ れ て い る場 合 が あ る. 例 え ば 動 物 実 験 に お い て群 ０は対 照 群,群 た場 合,あ



ｇ は10gPPmの



化 学 物 質 が 投 与 され



る い は あ る治 療 の 結 果 を効 果 の 程 度(無 効 ０,有 効 １,著 効 ２)で分



類 した 場 合 等 で あ る.付 与 さ れ て い る ス コ アー の順 に死 亡 率 が 高 い とい う傾 向 が あ るか ど うか の 検 定,い



いか え る と



帰 無 仮 説H0:S0(t)=S1(t)=…=SG(t)



を   対 立 仮 説H1=S0(t)≦S1(t)≦



… ≦SG(t)た



に 対 し て 検 定 す る た め の 方 法 を 述 べ る.ベ



だ し 少 な く と も １つ は 不 等 号 ＜, ク トルR=(S1,…,SG)を



用 いて



    U(R)=RT(D-E)=s1(D1+-E1+)+…+SG(DG+-EG+),V(S)=RTVR と す る と,X(R)2=U(Ｒ)2/V(S)は



帰 無 仮 説 の も と で 漸 近 的 に 自 由 度 １ の χ2



分 布 に 従 う.   検 定 統 計 量X(R)2はTarone(1975)に



お い てCox回



定 統 計 量 と し て 導 か れ た が,Mantel(1966)に



帰 モ デ ル の ス コアー 検



よ り(理 論 の 裏 付 け な く)提 案 さ



れ た 傾 向 検 定 量 と 数 式 的 に は 同 じ で あ る.



  前 節 で 述 べ た ロ グ ラ ン ク統 計 量X2を し な い オ ム ニ バ ス(omnibus)的



用 い る検 定 は,特 別 な 対 立 仮 説 を指 定



な検 定 な の で 広 く応 用 を もつ が,そ



のデ メ



リ ッ トと し て本 節 の よ うな 特 別 な対 立 仮 説 に対 して の 検 出 力 は 著 し く弱 い こ と が あ る.X(R)2を



用 い る検 定 結 果 は ス コ ア ー Ｒ の 与 え方 に 依 存 す るが,実



際



に は違 い は 小 さい の で,通 常 は 整 数 ０,１,２,…を与 え る こ とが 多 い.な お,



X2={X2-X(R)2}+X(R)2 と書 く と,こ れ は 平 方 和 の 分解 とな っ て い る.し た が っ て ３つ の 項 は帰 無 仮 説 H0の



も とで,そ



れ ぞ れ 自 由 度 Ｇ,G-1,１



の χ2分布 に 従 う.ロ



グ ラ ン ク検 定



統 計 量(オ ム ニ バ ス な対 立 仮 説)と 線 形 傾 向 検 定 統 計 量(線 形 傾 向 の 対 立 仮 説) の 差X2-X(R)2は,線



形傾 向 以 外 の 帰 無 仮 説 か らの 外 れ の と き に大 き くな る



傾 向 が あ るの で,線 形 傾 向性 を帰 無 仮 説 と し,そ こ と をTarone(1975)が



提 案 して い る.



こか らの 外 れ の 検 定 に用 い る



練 習 問題 [問 題2.1] 



ロ グ ラ ン グ 検 定 の 推 定 標 準 誤 差(式(2.2))は,セ



ンサ ー例 が な い



と き は ２項 分 布 で の 標 準 誤 差 推 定 値 と一 致 す る こ と を 示 せ. [問 題2.2] 



デ ル タ 法:パ



ラ メ ター μ の 一 致 推 定 量 で 漸 近 的 に 不 偏 な 推 定 値



Ｘ を 考 え る(例 え ば Ｘ は μ の 最 尤 推 定 値).い あ っ て 漸 近 的 にE(X)=μ,V(X)=σ2を



い か え る と,X→



仮 定 す る.g(x)を



以 下 の テ ー ラー 展



開 が 可 能 な 関 数 と す る:g(x)=g(μ)+(x-μ)g(μ)+ο(x-μ),た 習 問 題1.13で



扱 っ た 高 位 の 無 限 小.す



V{g(X)}=σ2g(μ)2と



な る.こ



μ(n→ ∞)で



だ し οは 練



る と,g(x)の



分 散 は 漸 近 的 に



の 公 式 を 用 い て,g(X)=log(1-X)の



漸 近分



散 を 求 め よ. [問



題2.3] 



式(2.1)よ



り,λj=ｄj/njと



が っ て,logS(t)=Σtj＜tln(1-λj)各 -λj)/njと



し



,か



つλjは



書



く と,S(t)=П



項 ご と に,λj→



ｔj＜ ｔ(1-λj).し



た



λj,E(λj)=λj,V(λj)=λj(1



互 い に 無 相 関 と 仮 定 し て,logS(t)の



漸 近 分 散 を求 め



よ.



[問 題2.4] 



logS(t)→logS(t),E{logS(t)}=logS(ｔ)と



仮 定 し て,S(t)の



漸



近 分 散 を 求 め よ. [問 題2.5] 



上 で 求 め た 式 のλjに 推 定 値dj/njを



[問 題2.6] 



logS(t)に



を 行 う と,そ



の 漸 近 分 散 は い く つ か.



[問 題2.7] 



上 の 分 散 の 式 のS(t)に



代 入 し た 式 を 求 め よ.



お け る 値 の 制 限 を な く す た め に,変



推 定 値S(t)を



代 入 し,本



換log{-logS(t)}



文 の信 頼 区間 を



得 る こ と を確 か め よ.



[問 題2.8] 



ロ グ ラ ン ク検 定 統 計 量 の 構 成 は,死 亡 の 観 測 され た 時 点 ご とに2



×2表 を構 成 し,両 群 のat risk(Nj,N+-Nj）



お よ び 合 計 死 亡 数D+を



み な した と きの,治 療 群 の 死 亡 数 の 期 待 値(超 幾 何 分 布 に よ る)Ejを と を述 べ た.対 立 仮 説 の も とで の 期 待 値,す



用 い るこ



な わ ち治 療 群 の 個 体 の死 亡 確 率 が



対 照 群 の θ倍 の と きの 期 待 値Ej(θ)=D+θNj/(θNj+N+-Nj)は た(帰 無 仮 説 の も とで の)期 待 値Ej=D+Nｊ/N+よ



定数 と



本文 中 で用 い



り小 さ しいこ と を示 せ.



３ Cox比



3.1 



  Coxモ



Coxモ



例 ハ ザ ー ドモ デ ル の 目的



デル の使 用 例



デ ル は,独 立 で は あ る が 同 一 で は な い 分 布 に 従 う症 例,い



いか え る



と,症 例 ご と に生 存 時 間 関 数 が 異 な る標 本 を扱 う.症 例 は 共 変 量(covariate) と呼 ば れ る値 を も ち,そ の 値 が 症 例 の 生 存 時 間 関数 を特 徴 づ け る.例 え ば,年 齢,性



別,喫



煙 習 慣,治



療 法,被



曝 線 量 な ど は 共 変 量 の 候 補 で あ る.Coxモ



デ ル の 利 用 法 は正 規 線 形 重 回 帰 モ デ ル の 利 用 法 と基 本 的 に は 同 じ で あ る.不 要 な変 数 をハ ザ ー ドモ デ ル に 組 み 込 ん だ り,必 要 な 変 数 を モ デ ル に 組 み込 ま な い こ とは誤 っ た モ デ ル を構 成 す る こ とに な るの で,誤



った 結 論 を導 くこ とに 通 じ



る.不 要 な 変 数 とは 生 存 時 間 に 影 響 を与 え な い変 数 の こ とで あ り,必 要 な 変 数 とは影 響 を与 え る変 数 で あ る.単 純 な理 屈 で あ る が,こ れ を実 践 す る の に は 充 分 な知 識 と経 験 を必 要 とす る.例 え ば 健 常 人 に お け る赤 血 球 と血 色 素 量 は(乱 暴 に い うな らば)ほ とん ど 同 じ情 報 を提 供 す る.い め て 強 い相 関 が あ る.も 要 に な る の で,モ



いか え る と ２つ の変 数 は 極



し血 色 素 量 をモ デ ル に 組 み 入 れ た な らば,赤 血 球 は 不



デ ル に 追 加 して は な らな い.た



だ し死 亡例 が 数 千 もあ るデ ー



タで は両 変 数 を と もに組 み 入 れ て よ い場 合 もあ ろ う.以 上 の こ と を統 計 学 の 言 語 で 表 現 す る な らば,有



意 で な い 変 数 をモ デ ル に 組 み 入 れ る こ とは 原 則 避 け ね



ば な ら な い し,有 意 な 変 数 は 原 則 す べ て モ デ ル に 組 み 入 れ ね ば な ら な い*１). *１)ログ ラ ン ク検 定 で は 扱 う変 数 が １つ しか な い の で(層 別 解 析 で は 層別 変 数 が １つ 加 わ る) ,モ デ ル選 択 とい う問 題 は生 じな い.そ の 代 わ り,ロ グ ラ ン ク検 定 は 層 別 変 数 以 外 に生 存 時 間 に 影 響 を与 え 〓



表3.1  Summary 



Model 



表2.7デ



of the Number 



ー タ のCox回



of Events 



帰 モ デ ル に よ る解 析 結 果.SASの



and  Censored 



出力



Values



Fit Statistics



Testing 



Analysis 



  Coxモ



Global 



Null  Hypothesis:BETA=0



of Maximum 



Likelihood 



Estimates



デ ル の 詳 細 に 入 る 前 に,使



モ デ ル で 解 析 し た 結 果 が 表3.1で Treatの



み で あ る.Treatの



治 療 効 果 な し,の 度 比 検 定,ス



あ る.用



デ ー タ をCox



い た 共 変 量 は 治 療 法 の 違 い を示 す



値 は 治 療 群 １,対 照 群 ０ と し た.帰



検 定 は 「H0:Treatの



コ ア ー 検 定,Wald検



ん ど 同 じ で,と



用 例 を 紹 介 す る.表2.7の



回 帰 係 数=0」



無 仮 説H0:



の 検 定 で 行 わ れ る.尤



定 の χ2値 は1.6544,1.6807,1.6528と



も に 生 存 率 に 有 意 差 の な い こ と を 示 し て い る.尤



ほ と 度 比検定 値



ノ る 重 要 な変 数 は な い とい う状 況 で の み 所 定 の 検 出 力 とサ イ ズ が保 証 され る.し か し なが ら,動 物 実 験 以 外 で は ほ ぼ 常 に生 存 時 間 に影 響 を 与 え る変 数 は存 在 す る.こ の た め 臨 床 試 験 で は,無 に よ りそ れ らの 変 数 を均 等 に 分布 させ る 努 力 が な さ れ る.し 成 す る 上で 最 適 な技 法 で は あ る が,対



等 な 群 の 構 成 を完 全 に保 証 す る もの で は な い.無 作 為 化 の結



果 と して な お 存 在 す る 変 数 の 不 均 等 を修 正 す る 必 要 の あ る こ と もあ る(Kinukawa  ま た 無 作 為 化 で は検 出力 の低 下 を 防 ぐこ とは ま っ た くで きな い(5.3節).ロ は あ る が,そ



作為化



か しな が ら,無 作 為 化 は 対 等 な群 を構



の 効 果 的 で正 しい 利 用 は 容 易 と は い え な い.



et al.,2000).



グ ラ ン ク検 定 は 単 純 で



Likelihood 



Ratioは



一 段 上 の-2LOG 



で あ る.(AIC,SBCは れ な い.)こ



行 の ２つ の 値 の 差191.608-189.953



と も に モ デ ル 適 合 度 を 示 す 数 値 で あ る が,こ



こで は触



れ ら ３つ の 検 定 統 計 量 は 標 本 数 が 充 分 大 き く な る と一 致 す る(漸 近



的 に 等 し い)は ず の も の で あ る.し な い(用



Lの



か し モ デ ル が 正 し くな い と き や 標 本 数 が 少



い て い る 変 数 の 数 に 比 し て)と



き は 一 致 す る と は 限 ら な い.特



に この



解 析 で の ス コア ー検 定 と前 章 で の ロ グ ラ ン ク検 定 とは 表 面 的 に は 異 な る もの の,ま



っ た く 同 じ 数 式 を 用 い て い る ． い い か え る と,ロ



回 帰 モ デ ル の ス コ ア ー 検 定 と し て 導 か れ る.最 係 数 の 推 定 値(Parameter  0.35694お



グ ラ ン ク 検 定 はCox



下 段 に は 変 数TREATの



Estimate)-0.45889と



標 準 誤 差(Standard 



よ び χ2値(Chi‐Square)1.6528=(0.45889/0.35694)2と



表3.2 



共 変 量 Ｘ を追 加 し たCox回 Summary 



of the Number 



Model 



Testing 



Analysis 



Global 



and  Censored 



Fit Statistics



Null  Hypothesis:BETA=O



of Maximum 



Likelihood 



Estimates



Error)



そ の ρ値Pr＞



帰 モ デ ル に よ る再 解 析 結 果,SASの of Event 



回帰



Values



出力



ChiSq 



0.1968=Pr{χ2(1)＞1.6528}さ



exp(-0,45889)/exp(0)が はWald検



ら に ハ ザ ー ド 比Hazard 



出 力 さ れ て い る.な



おChi‐Squareの



Ratio  0.632= 値 が上 の段 で



定 値 の 名 前 で 示 さ れ て い る.



  次 に 共 変 量 に Ｘ を 追 加 し た 結 果 が 表3.2で 「Ｘ の 係 数 もTREATの



あ る.今



回 の検 定 の 帰 無 仮 説 は



係 数 も と も に0」 で あ る.３ つ の 検 定 と も に 帰 無 仮 説



を 棄 却 す る 結 果 と な っ て い る.最 の 推 定 値 は-1.105(±0.4077)で



下 段 に 出 力 さ れ て い るTREATの



回帰係数



あ る か ら 有 意 で あ り(ρ=0.0067),治



療 はハ



ザ ー ドを 約67%=1-0.331減



少 さ せ る 効 果 の あ っ た こ と が 結 論 さ れ る.な



薬 効 の ハ ザ ー ド比 の(Waldに



よ る)95%信



お



頼 区 間 は,



  exp(-1.105-1.96×0.4077)=0.1490,exp(-1.105+1.96×0.4077)=0.7365 に よ り(0.1490,0.7365)と



計 算 さ れ る.表3.2の



検 定 と よ く一 致 し て い る が,実 の は 次 章 で 扱 う 層 別Cox回



結 果 も前 章 の 層 別 ロ グ ラ ン ク



は 層 別 ロ グ ラ ン ク 検 定 と正 確 に 同 じ計 算 を す る



帰 の ス コ ア ー 検 定 で あ る.表3.1と



表3.2で



の検



定 結 果 の 著 し い 違 い は 冒 頭 の パ ラ グ ラ フ で 述 べ た こ と の 重 要 性 を 示 し て い る. 図3.1は



推 定 生 存 率 曲 線 で あ る.生



存 率 は 共 変 量 の 値 に 依 存 す る の で,共



の 値 を具 体 的 に 指 定 す る 必 要 が あ る.



図3.1  推 定 生 存率 曲 線(Treat=1,X=2)



変量



  以 下 の 節 に お い て,共 変 量 の 効 果 の 推 定 と検 定 の た め のCoxモ 原 理,お



デ ルの計 算



よ び そ の 計 算 法 の 基 礎 を な す 比 例 ハ ザ ー ド性 と部 分 尤 度(partial



likelihood)の 定 義 な ら び に そ の 直 感 的 理 解,変 や す い 落 と し穴,そ



数 選 択 の 意 味 と利 用 法,陥



り



して 競 合 リス ク要 因(competing  risk)を 指 定 し た と き の



解 釈 を順 次 扱 う.



3.2  比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル



  Coxモ



デ ル 解 析 法 と は,比



て 部 分 尤 度(partial 



例 ハ ザ ー ド性(proportionai 



likelihood)を



hazards)を



仮定 し



用 い て デ ー タ を 解 析 す る 方 法 の こ と を 指 す.



こ の 節 で は 関 連 用 語 の 定 義 を し そ の 意 味 を 解 説 す る.   ２つ の ハ ザ ー ド関 数 λ1(t),λ2(t)の 間 に 関 係 式 λ1(t)=cλ2(t)                が す べ て の 可 能 なt＞0で う.た



だ し,ｃ



成 立 す る と き,２ つ の ハ ザ ー ド関 数 は 比 例 す る と い



は 経 過 時 間 ｔに 依 存 し な い 定 数 で あ る.



  個 体 の 生 存 時 間 に 影 響 を 与 え る 因 子 を 背 景 因 子,予 tor)あ



る い は 共 変 量 な ど と 呼 ぶ.共



ク ト ルz=(z1,z2,…,zm)を と 書 く こ と に す る.ｚ



考 え る.共



fac



変量 のベ



変 量 ｚ を も つ 個 体 の ハ ザ ー ドを λ(t｜z)



の 値 は 時 間 ｔに は 依 存 し な い 定 数 と す る.も



λ(t｜z)=λ0(t)γ(z),for 



が 成 立 す る と き,共



後 因 子(prognostic 



変 量 は 一 般 に 複 数 あ る の で,共



ザ ー ド関 数 λ0(t)と ｚ の 関 数 γ(z)が 存 在 し て,す



しあ るハ



べ て の.ｚ に つ い て,等



all t＞0    



式 (3.2)



変 量 ｚ の 効 果 は 比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル に 従 う と い う .λ0(t)



は ベ ー ス ラ イ ン ハ ザ ー ド(baseline  hazard),γ(ｚ)は risk)関



(3.1)



数 と 呼 ば れ る .比



相 対 危 険 度(relative



例 ハ ザ ー ドモ デ ル の も と で は,２



つ の共変 量 ｚ と 〆



につ いて



(3.3) と な る の で,ハ



ザ ー ド関 数 λ(t￨ｚ)と λ(t￨z)は



比 例 す る.比



は ｚ の ｚ に 対 す る 相 対 危 険 度(relative  risk of zto  z)と   式(3.3)の



対 数 を と っ た形



例 定 数 γ(z)/γ(z) 呼 ば れ る.



(3.4) で



γ(z)に



対 数 線 形 性(log‐linear 



model)



logγ(z)=β1z1+β2z2+…+βmzm=βTz 



    



(3.5)



を仮 定 す る と,式(3.4)は



と な る.ベ



ク トル βT=(β1,β2,…,βm)は



よ り推 定 さ れ る.た βTzはz=0に



と えz≠z′



回 帰 係 数 と呼 ば れ,通



で も βTz=βTz′



常部 分尤 度法 に



な ら ば ハ ザ ー ド は 同 じ に な る.



対 す る 相 対 ハ ザ ー ド λ(t￨z)/λ(t￨0)の 対 数 な の で,対



ザ ー ド(log relative hazard)あ 予 後 指 数(prognostic 



る い は 対 数 相 対 危 険 度 と 呼 ば れ,医



index)と



も 呼 ば れ る*１).式(3.5)を



数 相 対ハ 学分野 では



式(3.2)に



代 入 し



て, λ(t￨z)=λ0(t)exp(βTz)  と な る.こ



の 式 が 一 般 に 比 例 ハ ザ ー ド モ デ ル と し て 用 い ら れ る が,実



比 例 ハ ザ ー ド性(式(3.2))以   図3.2を



        



み る と,年



外 に 対 数 線 形 性(式(3.5))の



度 と 性 の 効 果,な



(3.6) は本 来 の



仮 定 も 含 ん で い る.



ら び に 年 齢 の 効 果 も近 似 的 に 比 例 ハ



ザ ー ドモ デ ル に 従 っ て い る こ と が わ か る.こ



の ほ か,多



くの 薬 効,毒



物 の効果



も 近 似 的 に 比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル に 従 う こ と が 確 認 さ れ て い る.   式(3.2)を



満 た す ハ ザ ー ド関 数 λ(t￨z),λ0(t)の Λ(t￨z)=∫t0λ(u￨z)du,Λ0(t)=∫t



累積 ハ ザ ー ド



0λ0(μ)du



を,ハ ザ ー ド関 数 か ら生 存 時 間 関 数 を求 め る公 式(1.5)に 代 入 して S(t￨z)=exp{-Λ(t￨z)},S0(t)=exp{-Λ0(t)}



と な る.さ



ら に Λ(t￨z)=Λ0(t)γ(z)を



代 入 し て,



S(t￨z)=S0(t)γ(z) 



と な る.両



*１)βTzを



           



(3.7)



辺 の 対 数 を と る と,



単 に対 数 ハ ザ ー ドと呼 ぶ の は正 確 で は な い



.対



数 ハ ザ ー ド はlogλ0(t)+βTzで



あ る.



図3.2 



昭 和51年



お よび55年



に お け る 日本 人 の 死 亡 率



(厚生 省 人 口動 態 調 査 よ り抜 粋) ４つ の 死 亡 率 曲 線 は35歳 以 上 で ほ ぼ 直 線 で年 齢 に よ らず一 定 の 値 だ け異 な る (矢 印 の 年 齢 階 級 は 昭 和 一 桁 世 代 男性 の異 常 な死 亡率 に よ る例 外 で あ る).



とな るが,こ



れ は 負 の 数 な の で両 辺 に-を



か け て さ らに 対 数 を と る と,



log{-logS(t￨z)}=log{-logS0(t)}+logγ(z) 



         (3 .8)



とな る.累 積 ハ ザ ー ドを用 い て 表 現 す る こ とに よ り応 用 上 重 要 な関 係 式 logΛ(t￨z)=logΛ0(t)+logr(z)



を 得 る.さ



ら に 対 数 線 形 性(式(3.5))が



成 立 す る と き は,



log{-logS(t￨z)}=log{-logS0(t)}+βTz           



と な る.最 後 の ２つ の 式 は 次 章 でCoxモ



(3.9)



デ ル の 適 合 度 を確 認 す る 際 に用 い ら



れ る.   式(3.7)は



比 例 ハ ザ ー ド モ デ ル の 別 表 現 で あ る が,比



Lehmann対



立 仮 説(Lehmann 



Lehmann対



立 仮 説 と は,対



h(F)で (rank)を



alternative)を



例 ハ ザ ー ドモ デ ル が



満 た して い る こ と を示 して い る.



立 仮 説 の 分 布 Ｇ が 帰 無 仮 説 の 分 布 Ｆ の 関 数G=



表 さ れ る 場 合 を い う.Lehmann対



立 仮 説 の も と で は,観



用 い た 検 定 統 計 量 の 対 立 仮 説 で の 分 布 が,ｈ



測 値 の順 位



の み に 依 存 し て 決 ま り,



Ｆ,Ｇ



と は 無 関 係 に な る と い う 性 質 が あ る(Razzaghi 



る と,Lehmann対



立 仮 説 の も と で は,順



ト リ ッ ク検 定 統 計 量 と な る.こ る.特



et al.,1998).い



いか え



位 を用 い た 検 定 統 計 量 が ノ ン パ ラ メ



れ は 比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル の 理 論 的 メ リ ッ トで あ



に セ ン サ ー 標 本 で は 観 測 値 そ の もの の 利 用 が 困 難 で 観 測 値 の 順 位 に 頼 ら



ざ る を 得 な い 状 況 が 一 般 的 な の で,順



位 の 分 布 が も と の 分 布 Ｆ,Ｇ に 依 存 し な



く な る 比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル の 効 用 は 大 き い.比



例 ハ ザ ー ド性 と順 位 は 深 い 関 係



に あ る.ロ



グ ラ ン ク検 定 も こ れ か ら 述 べ るCox回



帰 法 も死 亡 順 位 しか 用 い て



い な い.ま



た ６章 で 述 べ る 周 辺 尤 度 法 は 比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル の も と で の 順 位 統



計 量 の 分 布 を 直 接 計 算 に よ り求 め て い る.   ２章 で ロ グ ラ ン ク検 定 は ２群 間 の 違 い が 比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル に 従 う と き は, 死 亡 順 位 に 重 み を つ け て 加 え た 統 計 量(線 形 ラ ン ク 統 計 量)の 最 大 の 検 出 力(locally  most  powerful)を



なかで相 対 的 に



も つ こ と を 述 べ た.こ



の こ と は,ロ



グ ラ ン ク検 定 以 外 の 検 定 の 検 出 力 が 一 般 に 低 い こ と を 意 味 し な い.実



際,た



え 比 例 ハ ザ ー ド性 を 満 た さ な い ２群 で も そ れ ら の 累 積 ハ ザ ー ド Λ が,任 tに つ い て Λ(t｜z=1)≧



Λ(t｜z=0)を



る 区 間 で 成 立 す る な ら ば,順



満 た し,か



つ Λ(t￨z=1)〉



Λ(tlz=0)が



用 い て い い か え る と,一



生 存 率 曲 線 が 常 に 他 方 よ り上 に あ り完 全 に 一 致 す る こ と が な い(す ら ば,た



意の あ



位 に 重 み をつ け て 加 え た 統 計 量 の ほ とん どは 標 本



数 を 大 き くす れ ば 検 出 力 は １ に な る.式(1.5)を



ら な い)な



と



と え 比 例 ハ ザ ー ド性 が 成 り立 た な い と き で も,線



統 計 量(linear  rank  statistics)を



方の



なわち交 わ 形 ラン ク



用 い る検 定 は 標 本 数 が 大 き け れ ば有 意 な結 果



に な る こ と を 示 唆 し て い る.



3.3  回帰 係 数 推 定 の た め の 部分 尤度 法



  比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル で の 回 帰 係 数 は 通 常Coxに



よ り提 唱 さ れ た 部 分 尤 度 法



に よ り推 定 され る.こ の ため 比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル に部 分 尤 度 法 を適 用 す る こ と を一 般 にCox回



帰 法 と呼 ぶ. Cox回



帰 法 に よ る解 析 結 果 を正 し く解 釈 す る に



は 部 分 尤 度 を理 解 す る必 要 が あ る.部 分 尤 度 は ロ グ ラ ン ク検 定 の 考 え 方 に 多変 量 ロ ジ ス テ ィ ッ クモ デ ル の 技法 を適 用 して 多変 量 に し た だ け の簡 単 な もの で あ るが,こ



の 節 で は数 式 を用 い て そ の 原 理 を解 説 す る.な お 部 分 尤 度 に 対 応 す る



全 尤 度 と 両 者 の 関 係 に つ い て は6.3節   観 察 さ れ た 死 亡 数 を Ｄ,観



で 解 説 す る.



察 さ れ た 死 亡 時 間 をt1,…, ti,…, tDと す る.死



時 間 は す べ て 異 な る と す る(i≠jな



ら ばtｉ≠tj).部



               



… ×Li×



た だ しLiは, 



L=L1×



分 尤 度 Ｌ は,



… ×LD



tiに 死 亡 し た 症 例 の 番 号 を(ｉ)と 書 き, tiの 直 前 ま で(死 亡 も脱



落 も せ ず)観 察 さ れ て い た 症 例 の 集 合 をRiと



と書 か れ る.い   Li=死



亡



す る と,



い か え る と,



亡 症 例 の ハ ザ ー ド/生 存 を 確 認 さ れ て い た 症 例 の ハ ザ ー ドの 総 和



と な る.Riはtiで 呼 ば れ る.さ



の ア ッ ト リ ス ク(at  risk)ま



て,⊿



た は リス ク セ ッ ト(risk  Set)と



を 小 さ い 正 の 数 とす る と,



      Pr{jはti+⊿



ま で に 死 ぬ ｜jはtiの 直 前 に 生 き て い る}≒ λ(ti｜zj)⊿



で あ る か ら,



≒Pr{(i)が と な る*1).死



だ け が こ れ か ら ⊿ の 間 に 死 ぬ}



亡 が 発 生 し た 時 点 ご と に,そ



ら れ た と し て,死 る*2}.こ



死 亡 ｜Riの 内 の1人



の 時 点 に 生 存 して い る症 例 が 与 え



亡 確 率 を 計 算 す る 考 え 方 は ロ グ ラ ン ク検 定 と共 通 して い



こ で 比 例 ハ ザ ー ドの 仮 定(式(3.2))を



用 い る と,



(3.10) と な り(λ0は 分 母 分 子 で 相 殺)さ



ら に 対 数 線 形 性 の 仮 定(式(3



.5))を 用 い る と,



(3.11) *１)リ ス クセ ッ トＲ の うち の 特 定 の 個 体 ｊだ け が 死 ぬ確 率 は 正 確 に い う と ,



  と な るが,積 の 項 は ほ とん ど １で分 母 分 子 で 相 殺 され るの で,通 常 は 本 文 の よ うに 書 か れ る. *２)部分 尤 度 の 正 当性 な らび に有 効 性 は1980年 以 後 に な っ て,マ ー テ ィ ンゲ ー ル 理 論 を用 い て 確 立 さ れ た(Andersen  et al.,1982,1993)が,基 本 の ア イデ ィ アはMantelに よ り疫 学研 究 の た め の 方 法 と して 開 発 され た もの で あ る.



と な る.こ



れ は ｔ と も λ0と も 無 関 係 で あ る.こ



の 積 を と り部 分 尤 度



(3.12) を得 る.こ れ は 通 常Coxの



部 分 尤 度 と呼 ば れ る.対 数 部 分 尤 度 は,



(3.13) た だ し,Σiはi∈Dの



和 を 示 す.



  ベ ー ス ラ イ ン ハ ザ ー ド とセ ン サ ー 例 が 尤 度 に 残 っ て い な い の が ポ イ ン トで あ る.セ



ン サ ー 例 は 分 母 に の み 寄 与 す る.ま



時 間 の 順 位(rank)に



た,実



際 の 死 亡 時 間 で は な く,死



亡



し か 依 存 し な い の が 特 徴 で あ る.



対 数 尤 度 を 回 帰 係 数 で 微 分 して ス コア ー 関 数U(β)(ベ



ク トル)を 得 る,



(3.14) も う １ 回 微 分 し て-を I(β)=-



つ け る こ と に よ り,情



報 量 関 数(行 列)を 得 る,



∂U/ ∂β



Ｕ と Ｉ の 意 味 を 理 解 す る た め に,wj=exp(βTZj),  Wと



お き(簡 単 の た め に ｉは 省 略 さ れ て い る)書



と な る.最



大 部 分 尤 度 法 で はU=0に



の 大 き さ に 比 例 し て い る の で,死



察 情 報 量(observed 



し て 正 値 対 称 行 列 で あ る こ とは,そ



き か え る と,



亡 症 例 に お け る 共 変 量ziの



和 が,ハ



ハ ザー ド ザー ド



和 と等 し くな る よ うな β を求 め て い る



information)I(β)が



あ らゆ る β の値 に対



れ が 通 常 の 重 み 付 き分 散 行 列 の 形 を し て い



る こ と か ら も わ か る.微



積 分 の 言 葉 で い う な ら ば,対



数 は β)で 凸 で あ り,ユ



ニ ー ク な 最 大 値 が 存 在 す る.こ



値 の 発 見 に はNewton‐Raphson法



E=Σjwjzj/



な る よ う な β を 求 め る.wjは



で 重 み づ け さ れ た 共 変 量 の 平 均 値Eiの こ と に な る.観



W=Σjwj, 



が 有 効 で あ る.今



数 尤 度 は 全 空 間(独 立 変 の よ う な状 況 で の最 大 得 て い る β がU(β)=0



を 満 た さ な い と き は よ り よ い 推 定 値 と し て,β+I(β)-1U(β)を



用 い る,通



常



は ５回以 内 の 繰 り返 しで最 尤 推 定 値(MLE)β*に   特 定 の 係 数 βκに つ い て の 仮 説H0:β



達 す る.



κ=0の



検 定 は,β*κ の 推 定 標 準 誤 差



{I(β*)-1κ κ}1/2を用 い て,β*κ/{I(β*)-1κ κ}1/2の絶 対 値 が1.96以 水 準 で βκ≠0と



さ れ る.こ



尤 度 比 検 定 を 行 う に は,β



れ がWald検



定 で あ る.対



上 の と き に5%有



数 尤 度 ι(β*)を 用 い て



か ら βκを 除 い て 次 元 が １つ 減 っ た ベ ク トル γ で の



対 数 尤 度 ι(γ*)を 求 め,X2=2{ι(β*)-ι(γ*)}がH0の 分 布 に 従 う こ と を 用 い て,X2が3.84以 る.κ



意



も と で 自 由 度 １の χ2



上 の と き は5%有



意 水 準 で βκ≠0と す



個(κ ＞1)の 変 数 の 回 帰 係 数 が 同 時 に ０か ど う か の 検 定 は 尤 度 比 検 定 が



原 理 的 に 簡 単 で あ る.上



で 述 べ た βκの 検 定 の と き と 同 様 に,γ



た 共 変 量 の 係 数 と し て 対 数 尤 度 を 求 め,X2=2{ι(β*)-ι(γ*〉}がH0の 自 由 度 κ の χ2分 布 に 従 う こ と を用 い て 検 定 す る.H0:β=0の 回 帰 係 数 が ０,す U(0)I(0)-1/2が



もとで 検 定(す べ て の



コ アー検 定 統 計 量



帰 無 仮 説 が 真 の と き に 漸 近 的 に 自 由 度 ｍ の χ2分 布 に 従 う こ と



を 用 い て 行 え る.統 あ る.一



な わ ち モ デ ル 全 体 の 検 定)は,ス



を κ次 元 落 ち



計 ソ フ トの 出 力 に は 以 上 の 統 計 量 が 出 力 さ れ る の が 普 通 で



方 特 定 の βκに つ い て の ス コ ア ー 検 定 と,複



０か ど う か と い う 複 合 仮 説 を検 定 す る た め のWald検 を 要 す る こ と と,比



数個 の回帰係数 が 同時に 定 に つ い て は さ ら に計 算



較 的 に 精 度 の 落 ち る こ と も あ る の で,特



別 な場 合 を除 い て



出 力 さ れ な い.



3.4  生 存 率 曲 線



  回 帰 係 数 β の 推 定 値 β*を 得 た な ら ば,次 推 定 値 が 得 ら れ る.λ0(t)の と し て 扱 い,得 …



てtiの



推 定 法 に は い く つ か あ る が,い



ら れ る 生 存 率 曲 線 はKM曲



,tDで 値 が 変 わ る.KM曲



に ベ ー ス ラ イ ン ハ ザ ー ド λ0(t)の



線 と 同 じ く,観



線 で は,qi=1-di/niを



直 後 の 生 存 率 を 求 め た.個



ず れ も β*を 真 値 察 死 亡 時t1,…,ti,



右の 直 前 の 生 存 率 に か け



体 の ハ ザ ー ドが 異 な る と き は ハ ザ ー ド値 を



用 い て,



(3.16) S0(t)=S0(ti)qi,for 



ti＜t≦ti+1 



                (3.17)



と修 正 す る.



共 変 量 に特 定 の 値 ｚ を指 定 した と きの生 存率 曲 線 は, ω=exp(β*Tz) と 書 け ば,(3.7)か



ら,



S(t￨z)=So(t)ω と な る.こ



れ は 調 整KM曲



関 数 で あ る が,階



線(adjusted 



              KM 



curve)と



(3.18)



呼 ば れ る.こ



れは階段



段 関 数 を 連 続 的 に 結 ぶ 曲 線 も提 案 さ れ て い る(Link,1979).



生 存 率 曲 線 の 求 め 方 の 原 理 に つ い て は ６章 で 解 説 す る.



  生 存 率 曲 線 の95%信



頼 区 間 も多 く提 唱 され て い る が(Andersen 



et al.,1993



他),前 提 条 件 の 現 実 的 意 味 が 必 ず し も明 確 で な い こ と,計 算 が 複 雑 な た め 精 度 に不 安 が あ る こ と,お



よび 実 践 で 必 要 とな る こ とは稀 なの で,本 書 で は扱 わ



な い こ と と した.



3.5  変



数



選



択



  本 節 で は共 変 量 が 複 数 あ る と きの 問 題 を扱 う.今 後,回 帰 モ デ ル に伝 統 的 な 用 語 を 用 い る た め,共



変 量 を 単 に 変 数 と も呼 ぶ.Coxモ



デ ル を用 い る応 用 例



で は,生 存 時 間 に 影 響 を与 え て い る と推 測 され る変 数 を 多数 用 意 して,本 当 に 影 響 を与 え て い る 変 数(例:危 の 変 数(例:薬



険 因 子)を い くつ か 抽 出 し た り,あ る い は特 定



効)の 有 意 性 を 検 定 す る こ とが 多 い.い ず れ にせ よ,最 適 な ハ



ザ ー ドモ デ ル を構 成 す るの に 必 要 十 分 な変 数 と回 帰 係 数(+標 る必 要 が あ る.注 意 す べ き こ とは,そ



準 誤 差)を 求 め



の結 果 は 同時 に ハ ザ ー ドモ デ ル に 組 み 込



まれ て い た 変 数 に依 存 す る こ とで あ る.精 密 な解 析 に お い て は,組 み 込 ま れ て い た変 数 の 関 数 型 に も依 存 す る.変 数 は 定 数 型/時 間 依 存 型,外 部 型/内 部 型 と い っ た統 計 学 的 観 点 か ら の分 類 が 可 能 で あ り,そ れ ぞ れ に 用 い 方 と結 果 の解 釈 に は 注 意 が 必 要 で あ る.い



い か え る と,Cox解



析 を行 う こ と は ハ ザ ー ドモ デ



ル の選 択 を行 う こ と と同値 な の で あ る.   モ デ ル選 択 の主 目的 は,用 意 さ れ た変 数 の 中 か ら,予 測 に適 した 変 数 の 組 み 合 わせ を発 見 す る こ と とい え る.モ デ ル 選 択 の 戦 略 は 線 形 重 回 帰 や ロ ジ ス テ ィ ッ ク 回 帰 モ デ ル 等 の 回 帰 モ デ ル す べ て に共 通 す る こ とな の で(Matthews,



1998),詳



細 に は ふ れ ず,例



を あ げ て 解 説 す る に と ど め る .Cox解



繁 に 用 い ら れ て い る ス テ ッ プ ワ イ ズCox回



帰 法(stepwise 



は 各 ス テ ッ プ で 「不 必 要 な 変 数 を 除 去 し,必



Cox‐regression)で



要 な 変 数 を 追 加 す る 」こ と を 行 う.



除 去 す る変 数 も 追 加 す る 変 数 も な く な っ た と き に 終 了 す る.そ 組 み 合 わ せ を 選 択 さ れ た 変 数 と呼 ぶ.最



析 で 最 も頻



の と きの変 数 の



初 に す べ て の 変 数 を 入 れ て お く後 ろ向



き 法(backward)と,最



初 は 変 数 を 入 れ て お か な い 前 向 き 法(forward)と



る.各



ず 今 入 っ て い る 変 数 の 組 み 合 わ せ で の 対 数 尤 度 ι と,



ス テ ッ プ で は,ま



が あ



そ の 中 か ら あ る 変 数 を 除 去 し た と き の 対 数 尤 度 ι*を 求 め,X2=2(ι-ι*)が ら か じめ 決 め ら れ た 値 Ｃ 以 上 な ら 必 要,以



下 な ら 不 要 と す る.「 そ の 変 数 の 回



帰 係 数 の 値 が ０」 と い う 帰 無 仮 説 が 真 の と き に は,X2は χ2分 布 に 従 う こ と か ら,3.84に 多 い.不



近 い 切 り の よ い と こ ろ でC=4と



Ｃ 以 下 な ら不 要



to-remove)と



入 れ る と き のC(F-to-enter)と



,以



上 な ら 必 要 と す る.除



＜F-to-enter=4.0と



す る.Ｃ



に今



去 す る と き のC(F-



が ま っ た く 同 じ値 だ と,出



入 っ た り を 無 限 に 繰 り返 す 事 態 が 起 こ り得 る の で,例



た り



え ばF-to-remove=3.9



の 代 わ りに ｐ値 そ の も の を指 定 す る こ と も あ



の と き は 例 え ばp-to-remove=0.06＞p-to-enter=0.05と



複 数 の 変 数 の 出 し 入 れ を す る と き は,自 い る.変



す る こ とが



の 変 数 を 追 加 し た と き の 対 数 尤 度 ι*を 求 め,X2



=2(ι-ι*)が



る.そ



漸 近 的 に 自 由 度 １の



要 な 変 数 を 次 々 と 除 去 し 終 え た と き の 対 数 尤 度 を ι とす る と,次



入 っ て い な い 変 数 を 選 び,そ



あ



由 度=変



数 の数



す る.一



度 に



の χ2分 布 の%点



を用



数 選 択 規 準 に い わ ゆ る ゴ ー ル ド ス タ ン ダ ー ドが あ る わ け で は な い が



(Brown,1998),最



終 の モ デ ル に 含 ま れ る 変 数 は 原 則 有 意 な も の に 限 る こ とが



勧 め ら れ る(Matthews,1998).



  以上 の 手 順 を具 体 例 で解 説 す る.長 崎 市 に 原 爆 が 投 下 され た と きに,爆 心 か ら2000m以



内 で 被 爆 し,推 定 被 曝 線 量1rad以



年 １月 １ 日)年 齢 が30歳



以 上 で70歳



ト調 査 デ ー タ を用 い る.18年



上 で,研



以 下 の 男 性1401人



間 の 観 察 期 間 中 に129人



究 観 察 開 始 時(1970 を対 象 と し た コ ホー



が 癌 で死 亡 し た.癌 以



外 の 死 因(競 合 リス ク)に よ る死 亡 は セ ン サー と した(こ の 扱 い の 正 当性 は ６章 で 解 説 す る).危 険 因 子 で あ る被 曝 線 量DOSE=推 あ る年 齢AGE,を DOSEの



解 析 に 用 い た.被



自然 対 数LDも



用 意 し た.



定 線 量/100,と



交 絡 因子 で



曝 線 量 の 影 響 は 線 形 と は 限 ら な い の で,



表3.3  (ａ)基



原 爆 被 曝 デ ー タのCox解



析



礎統計量



(ｂ)STEP 



NUMBER 



０  モデ ル に変 数 は 一 つ も入 って い な い



(変数 ご との除去 また追加の統計 量)



(ｃ)STEP 



NUMBER 



１  AGEが



入る



対 数 尤 度=-852.3317 χ2値 の 上 昇(2*(LN(MPLR)))=100.04  モ デ ル 全 体 で の χ2=110.99 



DF=1 



p=0.0000



DF=1 p=0.0000



(変数 ごとの除去 また追加 の統計量)



(ｄ)STEP 



NUMBER 



２  LDが



入る



対 数 尤 度=-849.4478 χ2値 の 上 昇(2*(LN(MPLR)))=5.77  モ デ ル 全 体 で の χ2=113.51 



DF=1  DF=2 



(変数 ご との除去また追加の統計量)



p=0.0000



p=0.0163



  統 計 ソ フ トの 出 力 を 編 集 し た 結 果 を 表3.3に 量,症 例 数,死 亡 例 数



示 す.ま



ず 各変数 の 基本 統 計



セ ン サ ー 数 が 示 され て い る.STEP 



NUMBER 



０で は



各 変 数 ご と に,そ の 変 数 の み を追 加 し た と きの 「対 数 尤 度 」,尤 度 比 検 定 に よ る 「追 加 の χ2値」 と 「ｐ値 」が 示 され て い る.AGEが あ る こ とが わ か る.STEP 



NUMBER 



最 初 に 入 れ るべ き変 数 で



１で は,AGEを



尤 度 と検 定 統 計 量 の 繰 り返 しの 表 示 に 加 え て,ス 全 体 で の χ2」と して示 され て い る.さ



組 み こ ん だ 現 在 の対 数



コア ー 検 定 統 計 量 が 「モ デ ル



らに 回 帰係 数 と標 準 誤 差(SE),Wald検



定 統 計 量(係 数/SE)お



よ び 年 齢 １歳 当 た りの相 対 ハ ザ ー ド(EXP(係



さ れ て い る.ま た,次



に 入 れ る候 補 で あ るDOSEとLDを



値 と ｐ値,そ



れ と対 数 尤 度 の値 が 示 さ れ て い る.LDが



こ とが わ か る.STEP  て,AGEとLDの



NUMBER 



２で はLDに



追 加 し た 場 合 の χ2 追 加 す べ き変 数 で あ る



関 す る情 報 の 繰 り返 しに 加 え



回 帰 係 数 が と も に ０と い う帰 無 仮 説 の ス コ アー 検 定 統 計 量



(モ デ ル 全 体 で の χ2=113.51,DF=2)と る.AGEとLDを 係 数,標



数))が 示



そ の ｐ値(p=0.0000)が



示 されて い



ハ ザ ー ドモ デ ル に 同 時 に 組 み 込 ん だ と きの そ れ ぞ れ の 回 帰



準 誤 差 等 の情 報 が 次 に 出 力 さ れ て い る.最 後 に,２ つ の 変 数 が 入 っ た



後 で は,DOSEを



追 加 す る こ とに よ る 尤 度 の 向上 は ほ とん ど ０で あ る こ とが



示 さ れ て い る.こ 0.0795AGE+0.2021 



こ で 計 算 が 終 了 し た.結 論 と して,用 LDが



意 され た変 数 で は



最 適 の ハ ザ ー ドモ デ ル で あ る.



3.6  時 間 依 存 型 共 変量



  通 常Coxモ



デ ル で用 い られ る共 変 量 は,観 察 開 始 時(ベ ー ス ラ イ ン)の 値 と



さ れ る.こ れ を強 調 す る と きに は定 数 型 共 変 量(fixed  covariate)と もあ る.例 え ば 観 察 開 始 時 の 年 齢AGEが30な 観 察 期 間 を通 じてAGE=30と 年 齢(30+t)を



ら ば,そ



い うこ と



の個 体 の ハ ザ ー ドは



して 計 算 され る.ｔ 年 後 の ハ ザ ー ドの 計 算 に 実



用 い た と して も,部 分 尤 度 の ス コア ー(式(3.14))に



代入すれ



ば ｔは 相 殺 され るの で 結 果 に 影 響 の な い こ とが わ か る.一 方 血 圧(変 数 名 を BPと



す る)の よ うに 個 体 ご とに 変 動 す る値 で も,観 察 開 始 時 の 値 を用 い る こ



とが 多 い.観



察 開 始 時 の 値 がBP=160と



す る と観 察 期 間 を通 じてBP=160の



値 をハ ザ ー ドの 計 算 に用 い る.解 析 結 果 は 「観 察 開 始 時 にBP=160の



人 の観



察 期 間 中 の 相 対 リ ス ク 」 と い う解 釈 を 与 え る.も そ の と き のBPの



値 を 用 い る と,明



ら が に 結 果 は 異 な り,そ



な い.年



齢 と と も に 心 疾 患 リ ス ク が 高 ま る と,BPの



の で,そ



のBPの



を 有 す る.疫



の解 釈 は 明 快 で は



値 も 高 く な る傾 向 が あ る



値 は 原 因 と い う よ り も代 理 変 数(surrogate 



variable)の



性 質



学 で い う と こ ろ の,「 原 因 か ら結 果 に い た る 中 間 の 変 数(interme



diate  variable)」



に な る の で,そ



い て 原 則 避 け る べ き で あ る.典 を 時 間 で 積 分 し た 値)が



1)量



し ｔ年 後 の ハ ザ ー ドの 計 算 に



の 変 数 を解 析 に 用 い る こ とは 特 別 な場 合 を除 型 的 な 時 間 依 存 型 変 数 と し て,累



あ る が,こ



反 応 効 果 実 験 型:マ



積 量(変 数 の 値



れ に は い くつ か の 異 な る状 況 が 考 え られ る .



ウス を い くつ か の 群 に分 け て,各 群 に 異 な る一 定



量 の ガ ンマ 線 を長 期 に わ た り毎 週 照 射 して,発 癌 効 果 を調 べ る 目的 の 実 験 を行 っ た.⇒



群 間 の 違 い に 興 味 が あ る の で,毎



回照 射 す る一 定 量 を 各 群



の 個 体 の 共 変 量 とす れ ば 目的 は達 成 さ れ る. ２)大 域 環 境 変 数 型:窒 素 酸 化 物(NOx)の め に,い



くつ か の 地 点 でNOx量



呼 吸器 疾 患へ の影響 を調べ るた



を毎 日測 定 した.⇒



等 し い の で,各 地 点 での 平 均NOx量



観察 期 間は各地 点で



が 適 当 とい え る.



３)局 所 環 境 変 数 型:放 射 線 技 術 者 に お け る被 曝 線 量 と健 康 状 態 の 関 係 を 調 べ るた め に,フ



ィ ル ム バ ッ ジ を衣 服 に 装 着 して もら い,定 期 的 に被 曝 総 線



量 を測 定 した.⇒



業 務 内容 が 観 察 期 間 を通 じて 一 定 して い る な ら,各 人



の １年 当 た り平 均 被 曝 線 量 が 適 当 で あ ろ う,被 曝 総 線 量 は健 康 で長 く働 い た 人 ほ ど大 きな 値 に な るの で,被 曝 線 量 の 多 い ほ ど健 康 とい う関 係 が 導 か れ る.そ の 不 都 合 を何 らか の工 夫 に よ り調 整 しな い か ぎ り不 適 で あ る. ４)フ



ィ ー ドバ ッ ク型:あ



る薬 剤 の 治 療 効 果 を調 べ るた め に,対 象 の疾 患 を



有 す る患 者 に 来 院 の た び に,一 定 量 を処 方 し た.⇒



こ れ は ３)と似 て い る



が 根 本 的 に 異 な るの は,来 院 は個 人 の 意 志 に 依 存 して い る点 で あ る.調 子 が よい と来 な い か も知 れ な い し,健 康 に留 意 し て い る患 者 は頻 繁 に 来 るか も知 れ な い.し



た が っ て,平 均 投 与 量 は疫 学 で い う中 間 変 数 に 当 た る可 能



性 が あ る.こ の 場 合 の 薬 剤 の効 果 を調 べ る に は,患 者 の 背 景 因子 も来 院 の た び に 調 査 し,適 当 な仮 定 の も とに解 析 の た め の 生 物 統 計 モ デ ル を構 成 す る必 要 が あ る. 一 般 に 時 間 依 存 型 変 数 の 取 り扱 い に は



,統 計 学 以 外 の 分 野 の知 識 が 必 要 な こ



とが 多 い.し



か し,統 計解 析 にお い て は デ ー タ収 集 者 で も充 分 な知 識 を有 し な



い こ とが あ るの で,決 定 的 判 断 の で きな い こ と もあ る.そ の とき に は,様 々 な 仮 説 を検 討 しな が ら探 索 的 な解 析 を行 う こ とに な る.



3.7



交互 作 用 効 果



  興 味 あ る変 数 の 効 果 が他 の あ る変 数 の 値 に 強 く依 存 す る こ と もあ る.例



えば



男 性 に は よ く効 くが 女 性 に は 効 か な い と い う治 療 も あ る.ま た 原 爆 被 爆 生 存 者 に お け る被 曝 線 量 に 応 じた 発 癌 効 果 は 男 性 で顕 著 に 高 い.こ れ は男 女 の免 疫 力 の 違 い と さ れ て い る.こ の よ うな 現 象 を交 互 作 用 効 果(interaction)ま 単 に 交 互 効 果 と呼 ぶ.交 が あ る.例



た は簡



互 効 果 を推 定 す る に は,交 互 効 果 変 数 を定 義 す る必要



え ば,性 別(SEX)と



被 曝 線 量 の影 響 に 交 互 効 果 が期 待 さ れ る と き



に は,性 別 と対 数 線 量 をか け 算 して 得 ら れ る変 数SEXLD=SEX×LDを



定義



し,次 の ハ ザ ー ドモ デ ル logλ(t￨z)=λ0(t)+βaAGE+βsSEX+βdLD+βsdSEXLD



を用 い てCox解



析 す る.年 齢(AGE),性



互 効 果(SEXLD)を



別(SEX),対



数 線 量(LD)そ



共 変 量 と した ス テ ッ プ ワ イ ズ解 析 の 結 果 を表3.4に



して交 示 す.



最 終 ス テ ップ をみ る と,交 互 効 果 は有 意 で な い の で,男 女 間 で 異 な る量 反 応効 果 が あ る とい う証 拠 は得 られ な か っ た.LDの



係 数 は 男 性 だ け の と き よ り も小



さ い の で,女 性 に 量 反 応効 果 が あ っ た と して も,男 性 よ り小 さ い こ とが 示 唆 さ れ る.実 際 女 性 だ け で は 回 帰 係 数 は有 意 で は な か っ た.し か し例 数 が 増 え た た め,SDは



小 さ く な り(0.0867→0.0640),有



意 度 も 高 ま っ て い る(0.0163→



0.0081).   頻 繁 に あ る質 問 「交 互 効 果(SEXLDの の 場 合SEXお



よ びLD)の



係 数)は 有 意 に な っ た が,主 効 果(上



一 方 が 有 意 に な ら なか っ た と き に は,最 終 の モ デ ル



に 主 効 果 は 入 れ な くて も よい の か?」 に対 す る常 に 正 し い解 答 は もち ろん な い が,一 般 に は,主 効 果 も交 互 効 果 も含 め た 尤 度 比検 定 が 有 意 な ら,主 効 果 も最 終 モ デ ル に 含 め る こ と を勧 め る.統 計 学 的 論 理 で は それ で 問 題 な い し,応 用 上 も そ の 方 が 自然 な こ とが 多 い.   次 に 臨床 試 験 の 例 を紹 介 す る.癌 集 学 的 治 療 研 究 財 団 は1981年



か ら1988年



表3.4  (a)基



交 互 効 果 を含 め た解 析



礎統計 量



(b)STEP 



NUMBER 



０  モ デ ル に変 数 は一 つ も入 って い な い



(変数 ご との 除 去 ま た追 加 の統 計 量)



(c)STEP 



NUMBER 



１  AGEが



入 る



対 数 尤 度=-1712.3105 χ2値 の 上 昇(2*(LN(MPLR)))=149.21  モ デ ル 全 体 で の χ2=163.28 



DF=1  DF=1 



p=0.0000



p=0,0000



(変数 ご との 除 去 ま た追 加 の統 計 景)



(d)STEP 



NUMBER 



２  SEXが



入 る



対 数 尤 度=-1698.1179 χ2値 の 上 昇(2*(LN(MPLR)))=28.39  モ デ ル 全 体 で の χ2=198.34 



DF=1  DF=2 



(変数 ご との除去 また追加 の統計 量)



p=0.0000



p=0.0000



(e)STEP 



NUMBER 



３  LDが



入 る



対 数 尤 度=-1694.6074 χ2値 の 上 昇(2*(LN(MPLR)))=7.02  モ デ ル 全 体 で の χ2=204.15 



DF=1  DF=3 



p=0.0081



p=0.0000



(変 数 ご と の 除去 また 追 加 の 統 計 量)



に か け て,数 種 の 免 疫 化 学 療 法 の 無 作 為 化 比 較 臨 床 試 験 を,全 国266の 胃癌 患 者6227名



を対 象 と して 実 施 し た(井 口,1992).24の



病院 の



計 測 され た 予 後 因



子 の う ち,臨 床 上 特 に 重 要 な 癌 の 進 行 度 を 示 す 指 標 で あ る ス テ ー ジ 分 類 (STG)と



癌 の 形 態 を 示 す 因 子 で あ るBorrmann分



(AGE)を



加 え た ３変 数 と そ れ ら の ２次 交 互 効 果 変 数STG×BORR,STG×



AGE,  BORR×AGEと テ ップ ワ イ ズCox回



類(BORR)*1)に



３次 交 互 効 果STG×BORR×AGEを 帰 法 の 結 果 を 表3.5に



年齢



共 変 量 と した ス



示 す.３ つ の 主 効 果 と ３つ の ２次



交 互 効 果 変 数 はす べ て 選 択 され た が,３ 次 交 互 効 果 の寄 与 は ほ とん ど ０で あ っ た.最 後 の 列 は 回 帰 係 数 を示 す.そ 算 した結 果 を表3.6に



の 係 数 を用 い て 各 症例 の 対 数 ハ ザ ー ドを計



示 す.計 算 式 は



0.83STG+0.71BORR+0.922AGE-0.19STG×AGE -0 .114BORR×AGE-0.098STG×BORR で,STG=BORR=AGE=0(最



も予 後 の よ い 症 例)を



ザ ー ド を 示 す.STG=BORR=0,AGE=1の BORR=0の



値 は0.92な



症 例 に お け る 年 齢 の 効 果 は0.92-0.00=0.92と



方,STG=BORR=3(最



も 予 後 の 悪 い 症 例)で



たBorrmann分



の で,STG= か な り 大 き い.一



の 年 齢 の 効 果 は3.75-3.74=



*１)組織 学 的 深 達 度 と組 織 学 的 リンパ 節 転 移 度 との 組 み 合 わ せ に よ り,ス した.ま



規 準 とした対数 相 対ハ



テー ジ分 類(０,１,２,３)を定 義



類 ７タ イ プ の う ち タ イプ １,２,５ は 同様 の 生 存 時 間 分 布 を 示 す の で,１ つ



に ま とめ て ４分 類 を 定 義 し た.年 齢 は60未



満 を ０,60以 上 を １ と した.



表3.5 



ス テ-ジ(STG),ボ



ー ルマ ン分 類(BORR),手



術 時 年 齢(AGE)お



それ らの 交 互 作 用 を 共 変 量 とす る ス テ ップ ワ イ ズCox回



よび



帰解 析 の 結 果



２つ の変 数 の 交 互 作 用 は 有 意.３ つ の変 数 の 交 亙 作 用 独 自 の寄 与 は 実質 的 に ０.



表3.6 



３つ の 因 子 を 層別 因 子 と して 得 られ る 各 層 の 対 数 ハ ザ ー ド前 表 の 係 数 に基 づ き計 算 さ れ た.



0.01と ほ とん ど ０で あ る.こ れ は 臨 床 で の 経 験 と よ く一 致 して い る.精 密 な解 析 が 要 求 され る と きは,交 互 効 果 変 数 を組 み 込 ん だ モ デ ル も検 討 す る こ とが 重 要 で あ る.



3.8 



必 要sample 



sizeの



計算 法



生 存 時 間 を エ ン ドポ イ ン トと し た臨 床 試 験 で の 必 要 症 例 数 は,厳 密 に い えば



様 々 な 要 因 に 依 存 す る.主 (primary  ン ス,中 で あ る.し



analysis)と



な 要 因 と し て,患



副 解 析(secondary 



者 の 不 均 一 性,多



analysis),治



重 比 較,主



療 効 果,コ



解析



ンプ ライア



間 解 析 が あ る.最



も 重 要 な 要 因 は 「真 の 治 療 効 果 の 大 き さ 」 の 予 測 値



か し な が ら,治



療 効 果 を 知 る た め に 試 験 を 計 画 す る こ と が ほ とん ど



な の で,「 期 待 さ れ る 効 果 の 大 き さ」 を も っ て 代 用 す る こ と が 通 常 行 わ れ て い る.例



え ば 癌 臨 床 試 験 で は 「生 存 率50%を60%に



ら れ て い る.具



向 上 」す る 効 果 が 一 般 に 用 い



体 的 に そ の 大 き さ を 求 め て み る.治



う 値 を と る 共 変 量 を ｚ と し,比



療 群 は １,対 照 群 は ０ と い



例 ハ ザ ー ドモ デ ル(式(3.7))を



仮 定 す る と,



logS(t￨z=1)=exp(β)logS(t￨z=0) が 成 り 立 つ の で,



と な る.S(t￨z=1)=0.6,S(t￨z=0)=0.5を こ の こ と か ら わ か る よ う に,比 60%に



代 入 す る と,β=-0.305を



例 ハ ザ ー ド性 の 仮 定 の も と で は 「生 存 率50%を



向 上 」す る 薬 効 を 観 察 す る の に,対



必 要 は な い.β 〓-0.305を



得 る.



照 群 の 生 存 率 が50%に



な る まで 待 つ



検 証 す れ ば よ い.



  通 常 は 患 者 は均 一 とい う仮 定 の も とで,必 要 症 例 数 が 決 定 され る.こ れ は解 析 も患 者 の 均 一 性 を仮 定 して行 う こ とを 意 味 しな い.む



し ろ,不 均 一 性 に 基 づ



く検 出 力低 下 を,解 析 法 の 工 夫 に よ っ て 防 が ね ば な らな い こ とを意 味 す る.い い か え る と,与 え られ た 症 例 と治療 効 果 に 適 したハ ザ ー ドモデ ル を構 成 す る 必 要 が あ る.適



したハ ザ ー ドモ デ ル を構 成 で きれ ば,患



者 は 均 一 とい う仮 定 の も



と で の 検 出 力 に 近 い 検 出 力 を期 待 で き るか らで あ る(４ 章 な ら び に ５章 で 解 説 す る).こ



こ で は,患 者 は均 一 で 途 中 脱 落 は な い(フ ォ ロ ー ア ップ 期 間 は 一 定)



と い う仮 定 の も とで の,必 要 症 例 数 算 出 法 を解 説 す る.モ デ ル は λT(t)=θ



と 表 さ れ る.λT,λcは 示 す 正 の 数(上



そ れ ぞ れ 治 療 群 と 対 照 群 の ハ ザ ー ド,θ



の 例 で はe-0.305).両



数 は ｄ 人 で あ っ た とす る.確 =1 ,対



λc(t)



は治療 効 果 を



群 に Ｎ 人 ず つ 割 り付 け ら れ,観



察 死 亡総



率 変 数 δkを 「ｋ番 目 の 死 亡 が 治 療 群 か ら な ら δk



照 群 か ら な ら δk=0」 と定 義 す る.Tk=δ1+…+δkはk+1番



の 起 こ る 直 前 の 治 療 群 に お け る死 亡 数 を 示 し,Tdは



目の 死 亡



治 療 群 の 総 死 亡 数 を 示 す.



途 中 セ ン サ ー は な い も の と す る.



  Tkと



「k+1番



目の 死 亡 が 正 確 に １例 起 き る」と い う条 件 が 与 え られ た と き



の δk+1の条 件 付 き確 率 は



k=0,1,…,d-1,た



だ しT0=0と



両 群 間 で の 患 者 数 の 比 を 示 す.し



し,γkはk+1番



目の 死 亡 の 起 こ る直 前 の



た が っ て 条 件 付 き期 待 値 Ｅ と分 散 Ｖ は



E(δk+1￨Tk,θ)=pk+1(θ) V(δk+1￨Tk,θ)=pk+1(θ){1-pk+1(θ)} と な る. Eθ=p1(θ)+…+pd(θ) Vθ=p1(θ){1-p1(θ)}+…+pd(θ){1-pd(θ)}



と 定 義 す る と,



は ｄ が 大 き い と近 似 的 に 標 準 正 規 分 布 に 従 う こ と を ２ 章 で 述 べ た.帰 H0:θ=1,対



立 仮 説H1:θ



が-1.96よ



＜1の 検 定 は,Zθ



り小 さ い か ど う か で 判 定 さ れ る.こ



(k=1,…,d-1),が



の検 定 で の 検 出 力 は



,



か し 実 際 に は 薬 効 は あ ま り大 き くな い の で γkは ほ ぼ 一



定 し て １に 近 い 値 で あ り,検 通 常 γk≡1と



代 入 し た統 計 量



大 き く な る に つ れ て 減 少 す る と い う 性 質 が あ る(Aka



zawa  et al.,1997).し



≒1/4な



に θ=1を



無仮説



出 力 低 下 は 無 視 で き る 程 度 で あ る.し



し て 検 出 力 を 計 算 す る(Freedman,1982).ま



の で,Vθ



≡d/4が



近 似 的 に 成 立 す る.こ



た が っ て,



た,pk(θ){1-pk(θ)}



れ ら を 代 入 し て,



と な る.Zθ



∼N(0,1)で



で 近 似 さ れ る.こ



あ る か ら,検



出力は



の 式 を 用 い て θ=e-0.305=0.7371の



死 亡 数 を ｄ とす る と,Pr{Z＜0.8416}=0.8で



を解 い てd=342と



な る.シ



と き に 検 出 力80%に



あ る か ら,方



な る



程 式



ミュ レー シ ョン に よ る と これ は ほ ぼ正 確 な値 で あ



る.両 群 に 同数 Ｎ の 症 例 を割 り付 け,観 察 期 間 内 に対 照 群50%,治



療 群40%



が 死 亡 す る な ら ば, 0.5N+0.4N=342 を解 い てN=380を



う る.し た が っ て,760が



必 要 症 例 数 とな る.観 察 期 間 が



短 く死 亡数 が 半 分 に 見 込 ま れ る と きは,観 察 死 亡 数 を342に 症 例 数 は倍 の1420と



す るた め に,必 要



な る.



  コ ンプ ラ イ ア ン ス は確 か に薬 効 の 大 きさ に影 響 を与 え る は ず で あ るが,仮 定 さ れ る薬 効 が こ の よ うに 憶 測 の域 を 出 な い 以上,予



測 され る コ ンプ ラ イ ア ン ス



に 応 じ た薬 効 減 少 を調 整 す る こ と は現 実 的 で は な い.む 60%に



し ろ 「生 存 率50%を



向 上 」は コ ン プ ラ イ ア ン ス も考 慮 し た薬 効 と仮 定 す る ほ うが 現 実 的 で あ



る.   最 近 の 臨床 試 験 で は,中



間解 析 が 倫 理 的 な 理 由 か ら実 施 され る傾 向 に あ る.



観 察 途 中 で 一 方 の 治 療 法 が 他 方 よ り も優 れ て い る こ とが 明 らか に な っ た 場 合 に,そ の 時 点 で結 論 を出 し,他 方 の 治 療 を受 け た患 者 に そ の優 れ た治 療 を施 す こ と を可 能 に す る た め で あ る.し か し中 間解 析 を厳 格 に 数 学 的 に 扱 う と,条 件 付 き検 定 を数 回 施 す こ と を考 慮 した 上 で の ｐ値 を0.05に す る た め に,面 倒 な 計 算 が 要 求 され る ば か りで な く,検 出力 低 下 も著 しい の で,極 端 に 必 要 症 例 が 増 加 す る.こ



の た め,最



近 の 主 要 医 学 文 献 を み る と,中 間解 析 を行 う と き は,



有 意 水 準 の ｐ値 を半 分 に す る便 法 が と られ て い る.中 つ の 検 定,観



間解析 は それ全 体 で １



察 終 了 後 に 実 施 され る通 常 の 主解 析 も １つ の独 立 し た検 定 とみ な



す の で あ る.通 常 はp=0.05な



の で,半 分 のp=0.025と



す る.



  主解 析 と副 解 析 は 独 立 した検 定 とみ な して,そ



れ ぞ れ に 独 立 した 有 意 水 準 を



設 け るの で,通 常 は 主 解 析 で の 症 例 数 を求 め れ ば よ い.   最 後 に 多重 比 較 に つ い て も,様 々 な有 意 水 準 算 出 法 が あ るが, 名 目上 のp値 /実 施 す る検 定 の数



設 定 す るp値= と す る,Bonferroniに な の で,実



よ る 算 出 法 が 実 用 的 で あ る.名



施 す る 検 定 の 数 が ４ な ら ば,設



共 変 量 の 分 布 と効 果,途



目 上 の ｐ値 は 通 常0.05



定 す る ｐ 値 は0.0125と



な る.な



お



中 セ ンサ ー も考 慮 した 検 出 力 の 推 定 を 行 う た め の シ



ミュ レ ー シ ョ ン プ ロ グ ラ ム も 多 く開 発 さ れ て い る(Akazawa 



et al.,1991).



練 習問 題 [問 題3.1] 



弾 倉 が10あ



る 拳 銃 が ２丁 あ る.一 方 に は １つ の 弾 丸 が,別



のに



は ２つ の 弾 丸 が 込 め られ て い る.こ れ ら を用 い て 以 下 の 変 形 ロ シ ア ンル ー レ ッ トを行 う.両 者 が 同 時 に発 射 して,一



方 が 実 弾 を発 射 した らゲ ー ム は 終 わ り と



す る.同 時 に 実 弾 を発 射 す る こ と もあ り得 る. (１)  １発 目 の 死 亡 確 率 の 比(大/小)は



い くつ か.



(２)  ２発 目 以 後 で 両 者 と も に 生 存 し て い る と い う 条 件 の も と で の ハ ザ ー ド の 比 を 求 め よ. (３)  比 例 ハ ザ ー ド モ デ ル に 従 っ て い る か.従



っ て い る と し た ら,対



数 ハ



ザ ー ド比 は い くつ か. (４)  対 数 ハ ザ ー ド比 が 約0.3(ハ ン ル ー レ ッ ト を 構 成 せ よ.弾



ザ ー ド比 は1.35)に



な る よ う な変 形 ロ シ ア



倉 は い く ら で も大 き くで き る と仮 定 す



る. (５)  治 療 効 果 が 対 数 ハ ザ ー ド を0.3減



じ る と い う 意 味 を,変



形 ロ シア ン



ル ー レ ッ ト を 用 い て 示 せ. (６)  対 数 ハ ザ ー ド比 が 近 似 的 に ０,３,５ 構 成 せ よ. [問 題3.2] 



式(3.14)を



成 分 表 示 す る と,



と な る 変 形 ロ シ ア ン ル ー レ ッ トを



と な る.こ



れ を定 義 か ら 導 け.



[問 題3.3] 



式(3.16)に



[問 題3.4] 



式(3.6)を



り にz-c(た



お い て,β=0の



と き のqiを



求 め よ.



用 い て 得 た β の 推 定 値 を β と す る,共



だ し ｃ は 定 数)を



変 量 ｚの 代 わ



用 い る と 係 数 の 推 定 値 に 影 響 は あ る か.ま



た



z/cを 用 い た ら ｚ の 相 対 リ ス ク の 推 定 に 影 響 を 与 え る か. [問 題3.5] 



Coxモ



テ ー タ ス(z1),外 る とす る.z1の



デ ル の 共 変 量 と し て,健 科 手 術 の 有 無(z2),術



康 状 態 を示 す パ フ ォ ー マ ン ス ス



後 治 療 法 の 違 い を 示 す(z3)の



効 果 を 調 整 し た と き のz2とz3の



３つ が あ



合 同 の 効 果 を検 定 す る方 法 を



述 べ よ. [問 題3.6] 



共 変 量 ｚ は ３ つ の 名 目値(赤,白,青



の よ う に,値



に 大小 関係 が



な い 変 数)ａ,ｂ,ｃ の ど れ か １つ の 値 を と る と す る ．a=1,b=2,c=3と



コー ド



化 し て βzを 用 い る の は 明 ら か に 誤 り で あ る.そ



をA=



I(z=a),B=I(z=b)と 以 外 で は ０.Ｂ



定 義 し た と す る.Ａ はz=bの



Ｂ と も に ０ と な る.Coxモ



と き の み １で,そ



こ で ダ ミー 変 数 Ａ,Ｂ はz=aの



と き の み １ で,そ



れ 以 外 で は ０.z=cの



デ ル λ(t￨z)=λ0(t)exp(βaA+βbB)を



れ



と き は Ａ, 用 い る とす



る.



(１)



ａ と ｃの効 果 の 違 い を検 定 す る に は ど うす れ ば よ い か.



(２)



ｂ と ｃの効 果 の 違 い を検 定 す る に は ど うす れ ば よ い か.



(３)



ｚの 効 果 を検 定 す る に は ど うす れ ば よい か(分 散 分 析 に 相 当す る).



(４)



ａ と ｂの効 果 の 違 い を検 定 す るに は ど うす れ ば よ い か.



注 意:多 重 比 較 の 問 題 は考 え な い こ とに す る. [問 題3.7] 



前 問 で考 察 し た 共 変 量 ｚ以 外 に 連 続 値 を と る 共 変 量 ｘが あ る と



す る.ｘ の効 果 を 調 整 し た 上 で の ａ と ｃの 効 果 の 違 い を検 定 す る 方 法 を述 べ よ.ま た ｘ の効 果 を調 整 した上 で の ｚの 効 果 を検 定 す る方 法 を述 べ よ(共 分 散 分 析 に相 当 す る).



４ 比例 ハ ザ ー ド性 の検 証 と拡 張



4.1 



ま  え  が 



き



  こ の 章 で は比 例 ハ ザ ー ド性 を もた な い 変 数 を検 出 す る方 法,お な変 数 をCox回



よびその よ う



帰 法 で用 い る 方 法 を扱 う.こ の 記 述 が 矛 盾 を含 ん で い る よ う



に 感 じ る読 者 の た め に,今



ま で の 話 を簡 潔 に ま とめ て み る.統 計 学 で い うモ デ



ル とは デ ー タ に付 随 した 知 識 や 情 報 を有 効 に 用 い る た め の 仮 定 と い え る.ハ ザ ー ド(標 準 化 瞬 間 死 亡 率)と は,あ



る調 査 時 点 で 生 きて い る 人 が 次 の 調 査 時



点 ま で に死 ぬ 確 率 を そ の 間 の 経 過 時 間 で割 っ て 求 め る.今 生 き て い る個 体 が 「こ れ か らの １分 間 に死 ぬ 確 率 が0.001」 と 「こ れ か ら の10分



間に死 ぬ確 率 が



0.01」 と は ハ ザ ー ドに 変 換 す れ ば 同 じ値0.001/分 に な る.比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル 式(3.2)で



は,あ



る調 査 対 象 集 団 に お け る個 人 の ハ ザ ー ドは そ の 集 団 に 共 通 し



た ベ ー ス ラ イ ンハ ザ ー ド関 数 λ0(t)と個 人 に 固 有 の 値 γ(z)の 積 に な る こ と を 仮 定 し た.い



いか え る と,「 そ の 集 団 に お け る任 意 の ２人 の ハ ザ ー ドの 比 は 経



過 時 間 に よ らず 一 定 」 とい う こ とで あ る.例 時 で の ２人 のハ ザ ー ド比 が ２と した ら,生



え ば ２人 の 患 者 が い て,観



察開始



き て い る 間 は 観 察 期 間 を 通 して ２,



と い う仮 定 で あ る.そ れ ぞ れ の 患 者 の ハ ザ ー ド自体 は 調 査 時 点 ご とに 変 わ り得 るが,２ 人 の ハ ザ ー ドの 比 は 一 定 とい う わ け で あ る.さ



らに 個 人 間 のハ ザ ー ド



の 違 い は 共 変 量 ｚの 値 の 違 い で 表 され る と仮 定 さ れ る.以 上 が 成 立 す る と き, 共 変 量 ｚ は 比 例 ハ ザ ー ド性 を 満 た す と い わ れ る.強 多 くの変 数 が そ れ を満 た す こ と も確 認 さ れ て い る.例



い仮 定 で あ るが,実



際に



えば 成 人 に お け る 男性 と



女 性 の 死 亡 率 の 比 は い ず れ の 年 齢 で もほ ぼ 一 定 な の で(図3.2),性



別 はCox



モ デ ル の仮 定 を満 た す 共 変 量 と い え る.   一 方 対 数 線 形 性 式(3.5)は,共



変 量 が 連 続 で あ ろ うが 離 散 で あ ろ うが,ま



た



い くつ あ ろ うが,そ れ らの重 み付 きの和 が トー タル の ハ ザ ー ドに な る とい う仮 定 で あ る.通 常 のCox回



帰 法 は,比 例 ハ ザ ー ド性 と対 数 線 形 性 を もつ 共 変 量



の 解 析 に,部 分 尤 度 を用 い る方 法 で あ る.比 例 ハ ザ ー ド性 ま た は 対 数 線 形 性 を もた な い 共 変 量 は そ の ま まで は通 常 のCox回



帰 法 に は組 み 込 め な い.し か し



な が ら,特 別 な工 夫 に よ りそ の よ う な共 変 量 で もCox回



帰 法 で正 し く解 析 で



き る こ とが あ る.本 章 で は 共 変 量 の 特 性 に 応 じ たCox回



帰 法 へ の組 み 込 み 方



を 扱 う.   比例 ハ ザ ー ド性 の 検 証 に は 大 き く分 け て,デ ー タの グ ラフ 化 とモデ ル検 定 法 とが あ る.検 定 と い う手 法 を用 い るの は む し ろ最 終 段 階 で の モ デ ル 選 択 に お い て で あ り,ま ず デ ー タ を グ ラ フ化 して 全 体 像 を確 認 す る こ とが 重 要 で あ る.グ ラ フ化 に お い て 最 も有 効 と さ れ て い る もの は,式(3.8)ま



た は 式(3.9)を



用い



たlog‐logプ ロ ッ ト法 で あ る.



4.2 



log‐logプ



ロ ッ ト と層 別



  3.7節



の 臨 床 試 験 デ ー タ へ の モ デ ル 適 合 性 を 検 討 す る.STG,BORR,



AGEの



３変 数 か ら 算 出 さ れ た 対 数 ハ ザ ー ド は ０か ら3.75ま



る.こ



の ハ ザ ー ドの 値 を 用 い て,患



ザ ー ド ＜1},G2={1＜ G4={対



者 を 以 下 の ４群 に 分 類 す る:G1={対



対 数 ハ ザ ー ド ＜2},G3={2＜



数 ハ ザ ー ド ＞3}.ハ



で に 分 布 して い 数 ハ



対 数 ハ ザ ー ド ＜3}そ



して



ザ ー ドの 推 定 値 は 共 変 量 の 値 を 用 い て い る の で,



共 変 量 の 値 の 組 み 合 わ せ で 患 者 を ４群 に 分 け た こ と に な る.４ 群 の 生 存 率 曲 線 Si(t)(i=1,2,3,4)をKM法(２ 4.1に



示 し た(BMDPILの



章)で 出 力).こ



ザ ー ドプ ロ ッ ト等 と 呼 ば れ る.さ め な 数(例



え ば 乱 数)を



近 す る で あ ろ う.し



求 め,そ



のlog{-logSi(t)}の



れ はlog‐logプ



て,も



値 を 図



ロ ッ トま た は 対 数 累 積 ハ



し 対 数 ハ ザ ー ドの 推 定 値 と し て で た ら



与 え て い た と す る と,４ 曲 線 は 区 別 が つ か な い ほ ど 接



た が っ て,４



曲 線 が 明 確 に 分 離 し て い る こ と は ハ ザ ー ドの



推 定 式 が あ る 程 度 適 切 で あ る こ と を 示 唆 す る.式(3.8)に



よ れ ば,４ 群 が 比 例



図4.1



表3.6の 対 数 ハ ザ ー ドの 値 で ４群 に分 類 し,群 毎 にKM曲 そ のlog‐logプ ロ ッ トを示 す.



ハ ザ ー ド性 を 満 た す 関 係 に あ る と き は ,そ 数 だ け ず れ て い る は ず で あ る.実



線 を求 め て,



の ４つ の 曲 線 は 時 間 に か か わ ら ず 定



際,図4.1は



そ の よ う な 関 係 を 示 し て お り,



４群 が 比 例 ハ ザ ー ド性 を 満 た す 関 係 に あ る こ と が 示 唆 さ れ る.さ G3,G4の



平 均 対 数 相 対 ハ ザ ー ドは そ れ ぞ れ0.5,1.5,2.5,3.5程



ら にG1,G2,



度 な の で,隣



接



す る曲 線 は約 １だ け 離 れ て い る は ず で あ るが,実 ら,そ れ らのKM曲



線 を算 出 す る の にCox解



際 そ う な っ て い る(当 然 な が



析 で 得 た ハ ザ ー ドの 値 は ま っ た



く用 い て い な い).こ れ ら の こ と は,デ ー タ 自体 が 比 例 ハ ザ ー ド性 を 満 た し て お り,ハ ザ ー ドの推 定 式 が 妥 当 で あ る こ と を示 唆 す る(こ の こ とは しか し,よ り よ い ハ ザ ー ド推 定 値 の あ り得 る こ と を否 定 す る もの で は な い).一 方,も



し



そ れ らの 曲 線 が 交 差 し た り,極 端 に 接 近 した り して い る と きは,比 例 ハ ザ ー ド 性 ま た はハ ザ ー ド推 定 値 の正 当性 を疑 う根 拠 とな る.   特 定 の変 数 につ い て の 比 例 ハ ザー ド性 を検 証 す る と き に は,そ



の変 数(仮 に



ｘ とす る)で 層別 され た,層 別 比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル を用 い る. T



λj(t;z)=λ0j(t)exp(β



  ｍ は ｘ の値 に よ る層 の 数 を示 す.形



z),j=1,…,ｍ



  



は 式(6.30)に



(4,1)



似 て い るが,回 帰 係 数 が



層 に よ らな い 点 が 異 な る.べ ー ス ラ イ ン 関数 は異 な って も,同 じ相 対 リス ク関 数exp{βTz}の



比 例 バ ザ ー ドモ デ ル に 従 う と い う仮 定 で あ る.層 ご とに 求 め た



部 分 尤 度 の 積 を最 大 に す る値 を 回 帰 係 数 β の 最 尤 推 定 値 とす る.回 帰 係 数 β が 得 られ た ら,層 ご とに 生 存 率 関 数 S0j(t),j=1,…,m



を(3.17)に



よ り 求 め る.こ



う し て 得 ら れ た ｍ 個 の 生 存 率 関 数 のlog‐logプ



ロ ッ ト(す な わ ち 対 数 累 積 ハ ザ ー ド)を 求 め る.も モ デ ル に 従 う の な ら,式(3.8)ま



た は 式(3.9)に



しその変 数 が比例 ハ ザー ド よ りそ の 曲 線 間 の違 い は 時 間



に よ ら ず ほ ぼ 一 定 の は ず で あ る.   例 と し て,被



爆 生 存 者 の デ ー タ に お い て,変



証 し て み る.表4.1はSEXを



数SEXの



層 別 変 数,AGEとLDを



共 変 量 と した 層 別



Cox回



帰 の 結 果 で あ る.こ



が,も



ち ろ ん 他 の 値 で も ま っ た く構 わ な い.log‐logプ



こ で は 共 変 量 の 値 をAGE=60,LD=2と



線 は 死 亡 数 が 充 分 蓄 積 さ れ た ３年 目 あ た り か ら,ほ る.こ



れ はSEXが



比 例 ハ ザ ー ド性 を 検



ロ ッ ト を み る と,２ 曲



ぼ 定 数 の 違 い で 推 移 して い



比 例 ハ ザ ー ド性 を 有 す る こ と を 示 唆 す る.SEXに



ザ ー ド性 を仮 定 し ハ ザ ー ドモ デ ル に 組 み 込 ん だ と き の 結 果 を 表4.2に 4.1と



比 較 す る と,AGEとLDの



し か し表4.2で



はSEXが



指定 した



比例 ハ 示 す.表



係 数 は 両 者 の 結 果 で ほ と ん ど 変 わ ら な い.



有 意 な 変 数 と し て 回 帰 係 数 の 値 も 求 ま っ て い る.



表4.1 



層 別 に よ る比 例 ハ ザ ー ド性 の 検 証



対 数 尤 度=-1540.4612 モ デ ル 全 体 で の χ2=169.20 



層別



DF=2 



p=0.0000



表4.2 



層 別 変数 を共 変 量 に 加 え た結 果



対 数 尤 度=-1694.6074 χ2値 の 上 昇(2*(LN(MPLR)))=153.41  モ デ ル 全 体 で の χ2=204.15 



4.3  Time関



DF=1  DF=3 



p=0.0000



p=0.0000



数 を 利 用 した 適 合 度 検 定



  比 例 ハ ザ ー ド性 の検 定 に は 大 き く分 け て ２通 りの 考 え 方 が あ る.１ つ は モ デ ル 全 体 と して の 検 定 で特 に 対 立 仮 説 を指 定 し な い オ ム ニ バ ス 的 な もの で あ る. 例 え ば 予 測 値 と実 測 値 の 比 較 を も と に χ2検定 を行 う こ とや,観



測 情報 量 の ２



通 りの 推 定 値 の 異 な りの 分 布 を利 用 した りす る方 法 で あ る.こ の 方 法 の 問 題 点 は 計 算 が 大 変 な こ と,小 標 本 で の 近 似 の 精 度 が モ デ ル ご と に 大 き く異 な る こ と,不 適 合 とい う結 果 を得 た と して も どこ が ど う悪 い の か ま で は特 定 が 困難 な こ とで あ る.こ の ため 応 用 上 は あ ま り用 い ら れ な い傾 向 に あ る.別 の 方 法 は, 特 定 の 対 立仮 説 を検 定 す る もの で,こ の 方 が 結 果 の 解 釈 が容 易 で対 策 も明 確 な の で,応 用 上 は こ ち らの 方 が 推 奨 され る(Andersen  et al.,1993).最



も よ く用



い られ る の は検 証 した い変 数 と時 間 変 数 ｔの 関 数 の 積 を用 い た拡 張 比例 ハ ザ ー ドモデ ル を構 成 し,Cox回



帰 法 で検 定 す る方 法 で あ る.



  例 と して 被 爆 生 存 者 の デー タ で 変 数AGEの る.表4.3は



比 例 ハ ザ ー ド性 を検 証 して み



時 間依 存 変 数TAGE=AGE×(log(t)-1.4)(た



の 平 均 値 に 近 い値)を 定 義 し,ス テ ップ ワ イ ズCox回



だ し1.4はlog(t) 帰 法 で解 析 し た 結 果 で



あ る(必 ず し も平 均 値 を 引 く必 要 は な い が,一 般 に 引 い て お い た 方 が 精 度 の 落 ち る危 険 が 減 る).STEP0はSEXとLDを とTAGEそ



れ ぞ れ の 追 加 の χ2値,尤 度 比 検 定 に 基 づ くp値 そ し て 対 数 尤 度



を示 して い る.AGEの い.こ STEP1の



モ デ ル に 組 み 込 ん だ 後 の,AGE



れ はAGEの



χ2値(153.41)はTAGE(90.27)の



よ り もは るか に 大 き



方 が よ く デー タ に 適 合 す る こ と を 示 し て い る.次



結 果 を み る と,AGEが



(0.11)は 小 さ く,こ れ はTAGEが



モ デ ル に 組 み 込 ま れ た 後 のTAGEの



に



χ2値



追 加 す べ き情 報 を も た な い こ と を示 して い



表4.3 



時 間依 存 変 数 に よ る比 例 ハ ザ ー ド性 の検 証



新 変 数 定 義:TAGE=AGE*(LN(TIME)-1.4) 共 変 量:AGE,SEX,LD,TAGE (ａ)STEP 



NUMBER 



０  SEXとLDが



入 っ て い る



対 数 尤 度=-177].3132 モ デ ル 全 体 で の χ2=31.80 



DF=2 



p=0.0000



(変数 ごとの除去 また追加 の統 計量)



(ｂ)STEPNUMBER 



１   AGEが



入 る



対 数 尤 度=-1694.6074 X2値



の 上 昇(2*(LN(MPLR))=153.41 



モ デ ル 全 体 で の χ2=204.15 



DF=1 



p=0.0000



DF=3 p=0.0000



(変数 ごとの除 去また追加 の統計量)



る.以 上 の結 果 は年 齢 が 比例 ハ ザ ー ド性 を満 た す と して よ い根 拠 を与 え る.   次 に,LDの



比 例 ハ ザ ー ド性 を 同 様 の 方 法 で 検 証 し て み る.表4.4は



存 変 数TLD=LD×(log(t)-1.4)を



定 義 し,ス



析 し た 結 果 で あ る.STEP2でAGEとSEXを とTLDの



次 にSTEP3の



れ はTLDの



帰 法 で解



モ デ ル に 組 み 込 ん だ 後 の,LD



尤 度 比 検 定 統 計 量 を み る と, TLDの



り も 大 き い.こ



テ ッ プ ワ イ ズCox回



時 間依



χ2値(8.61)はLD(7.02)の



よ



方 が デ ー タ へ の 適 合 度 の 高 い こ と を 示 し て い る.



結 果 をみ る と,TLDが



モ デ ル に 組 み 込 ま れ た後 のLDの



χ2



表4.4 



変 数LDの



比 例 ハ ザ ー ド性 の検 証



新 変数 定 義:TLD=LD*(LN(TIME)-1.4) 共 変 量:AGE,SEX,LD,TLD (ａ)STEP 



NUMBER 



２  AGEとSEXが



入っている



(変数 ご との除去 また追加の統計量)



(ｂ)STEP 



NUMBER 



3  TLDが



入 る



対 数 尤 度=-1693.8121 x2値



の 上昇(2*(LN(MPLR))=8.61 



DF=1 



モ デ ル 全 体 で の χ2=205.63DF=3 



p=0.0033



p=0.0000



(変数ご との除去 また追加 の統計量)



値(0.32)は



小 さ く,も



は や 追 加 す べ き 情 報 を も た な い こ と を 示 し て い る.一



方,表4.5はAGE,SEX,LDを



モ デ ル に 組 み 込 ん だ 後 のTLDの



量(３ 種 類)を 求 め た も の で あ る.χ2値 (0.32)よ



り も か な り大 き い.こ



も の で あ り,さ



は1.9と



れ ら の 結 果 はLDの



ら に 詳 細 な 解 析 を要 求 し て い る.こ



有 意 で は な い が,逆



検 定 統 計 の場 合



比 例 ハ ザ ー ド性 を 疑 わ せ る れ に つ い て は 次 節 で 扱 う.



表4.5 



変 数LDの



解 析の続 き



新 変 数 定 義:TLD=LD*(LN(TIME)‐1.4) 共 変 量:AGE,SEX,LD,TLD 検 定 変 数:TLD統



計 量=WALD,尤



度 比,SCORE



対 数 尤 度=-1693.6512 モ デ ル 全 体 で の χ2=205.82 



DF=4 



p=0.0000



(検 定 結 果) TLD



4.4非



  Coxモ



線 形 性 と折 れ 線 ハ ザ ー ド



デ ル は 比 例 ハ ザ ー ド性 以 外 に 対 数 線 形 性(式(3.5))を



仮 定 し て い る.



こ の 仮 定 の 意 味 を ３章 で 扱 っ た 臨 床 試 験 の 予 後 因 子 で あ る ス テ ー ジ 分 類 (STG)を



例 に と り解 説 す る. STGに



は ０,１,２,３の ４つ の 水 準 が あ る.０



と １



の 予 後 に 及 ぼ す 効 果 の 違 い は １ と ２の 違 い よ り 大 き い こ と が わ か っ て い る.と こ ろ が 通 常 のCox回



帰 モ デ ル は こ の 違 い を 無 視 し,０



違 い も 同 じ で あ る と 仮 定 し,さ



ら に ０ と ２の 効 果 の 違 い も,１



い も ０ と １の 違 い の ２倍 と仮 定 す る.こ い の は 明 ら か で あ る.臨



と １の 違 い も １ と ２ の と ３の 効 果 の 違



の仮 定 は 限 られ た範 囲 で しか 成 立 し な



床 検 査 値 の よ う に,正



常(０),境



界(１),異



常(２)と



う コ ー ド化 を す る 場 合 に は 特 に そ の 影 響 は 非 線 形 な こ と が 予 想 さ れ る.し 非 線 形 モ デ ル を 用 い る べ き こ と が わ か っ た と し て も,最 証 は 困 難 で あ る.例



え ば ス プ ラ イ ン(spline)モ



る 変 数 は １つ に 限 られ た り,関 ら れ て い る.本 デ ル(piecewise 



い



か し



適 な モ デ ル の 発 見 と検



デ ル も提 唱 さ れ て い る が,扱



数 型 も 多 項 式 に 限 ら れ た り し て,応



え



用範 囲は限



節 で は 離 散 変 数 に 最 適 な 非 線 形 モ デ ル で あ る 折 れ 線 ハ ザ ー ドモ linear hazards  model)の



利 用 法 を 述 べ る.こ



れ を用 い れ ば ０



表4.6 



KM法



に よ る群 ご との 対 数 相 対 リス ク対 数



相 対 リス クの 計 算 は式(3.9)に



よ る.



図4.2  線 形Coxモ デ ル と折 れ 線Coxモ デ ルの 比 較 ◇― ◇ はKM曲 線:表4.1参 照 △― △ は年 齢 と線 量 を共 変 量 とす る通 常 の 線形Coxモ デ ル:4.3節 ○― ○ は線 量 の 対 数 を 用 い た通 常 の 線形Coxモ デ ル:3.6節 参照 □― □  は 折 れ線Coxモ デ ル14 .3節 参照



参照



と １の効 果 の 違 い は １ と ２の 違 い よ り大 き い こ と もデ ー タか ら 自動 的 に 発 見 し て そ れ に 合 っ た モ デ ル を構戒 す る.   ３章 で扱 っ た原 爆 被 爆 生 存 者 に お け る被 曝 線量 と癌 に よ る死 亡 率 との 関 係 を 詳 細 に 分 析 す る.ま ず 被 曝 線 量 を100で し0.25,0.50,1.5,2.5を



割 っ た 値(D=推



定 線量/100)を



計算



カ ッ ト ポイ ン トと し た ５群 に分 類 した.対 数 被 曝 線 量



の 方 が適 切 とい う以 前 の 結 果 に 基 づ き高 線 量 域 は大 き く分 類 した.各 群 は ほ ぼ 同 じ標 本 数 か らな る.次 にKM法 量,観



察 終 了 時 で の 生 存 率,平



Ｄ(151∼250rads)よ



で 各 群 の 生 存 率 を 求 め た.表4.6は 均 年 齢,標



本 数 を示 す.群



平均線



Ｃ(51∼150rads)は



り も生 存 率 が 低 い が 平 均 年 齢 も高 い.KM法



は共 変 量 を



扱 え な い の で,重 要 な 因子 で あ る年 齢 の影 響 が 調 整 され て い な い た め に 生 じた



不 都 合 で あ る.群 間 に比 例 ハ ザ ー ド性 を仮 定 す る と,式(3.9)を 存 率 か ら対 数 相 対 ハ ザ ー ド(logγ,対 る(表4.6).最 ド(表4.6で



用 いて最終 生



数 線 形 性 を 仮 定 す れ ば βz)を 計 算 で き



低 線 量 群 Ａ(17,77)を 規 準 に し た 残 りの ４群 の 対 数 相 対 ハ ザ ー は 簡 単 に 相 対 リス ク と示 さ れ て い る)を 図4.2の



実線 ― ◇ ―に 示



す.線 量 群 間 で の年 齢 構 成 の わ ず か な 違 い を無視 して い る ため 少 し凸 凹 して い る.一 方 点 線 ―△ ― と―○―は それ ぞ れ ハ ザ ー ド関 数 に 直 線 性 を仮 定 し た通 常 の 線 形Coxモ



デ ル を 当 て は め た 結 果 で,前



年 齢AGEと



対 数 線 量LDを



共 変 量 に 用 い た.後



0.0795AGE+0.2021LDのAGEに 代 入 して 得 た.前 し て 得 た.た



者 は 年 齢AGEと



者 は3.6節



群 の 平 均 年 齢,LDに



者 は0.0793AGE+0.1481Dに



線 量 Ｄ を,後 者 は で得 た式



対 数平 均 線 量 の値 を



同 じ く群 ご と の 平 均 値 を代 入



だ し Ｄ の 係 数 は 有 意 で は な い(p=0.057).と



も に 著 し く不 適 切



で あ る こ とが わ か る.非 線 形 な 量 反 応 曲 線 を示 す デ ー タに 対 数 線 形性 を仮 定 し た 通 常 のCoxモ



デ ル(線 形Coxモ



を導 く例 で あ る.そ



デ ル と呼 ぶ)を 適 用 す る こ とは 誤 っ た 結 果



こ で非 線 形 な 関 係 を扱 え る折 れ 線 ハ ザ ー ドモ デ ル の適 用 を



検 討 す る.   折 れ 線 ハ ザ ー ドモ デ ル を 用 い るに は,ま



ず 折 曲 点 の 候 補 を与 え る 必 要 が あ



る.医 学 デ ー タ で は 臨 床 経 験 に 基 づ き離 散 化 が な さ れ た 変 数 を 扱 うこ とが 多 い.既



に 離 散 化 され て い る と きは そ の 値 を そ の ま ま使 っ て よ い し,連 続 量 の 場



合 は 任 意 に 区 切 っ て よ いが,極 端 に 標 本 数 が 少 な い群 が 沢 山 で き る と多 重 共 線 性(multi‐colinearity)の



た め に 計 算 の 完 了 し な い こ とが あ る． そ の よ う な 結



果 に な っ た場 合 に は 問 題 の 区 間 を隣 の 区 間 に 併 合 す る の も解 決 策 で あ る.表 4.7に 線 量 と年 齢(５ 歳 刻 み)の 群 分 け と,各 群 に対 応 した 単 純 折 れ 線 関 数(折 曲 点 が １つ)を 示 す.例



えばと



は0,50以



の直線



上 で は45度



い う関 数 は変 数 Ａ(年 齢)が50以



下で



=Max{0,A-50} を示 す.他



も同 様 で あ る.こ



う して お け ば,任



単 純 折 れ 線 関 数 の線 形 関 数 で表 現 で き る.も 共 変 量 と した,ス



テ ップ ワ イ ズCox回



意 の 折 れ 線 関 数 は も との変 数 と との 変 数 とす べ て の折 れ 線 関数 を



帰 法 を適 用 した 結 果 が 表4.7のSTEP0



か ら ８ ま で で あ る.線 量 で は も と の 変 数 と0.25で の 折 れ 線 関 数,年 つ の 折 れ 線 関 数 が 選 ば れ た.結 果 の 式 は



齢では３



表4.7 



折 れ 線Cox回



帰法 の出力



(ａ)



(ｂ)STEP 



NUMBER 



０  全 変 数 が 入 って い る



対 数 尤 度=-842.5481 モデ ル全 体 で の χ2=142.14 



DF=13 



P=0.0000



(変 数 ご との 除 去 ま た追 加 の統 計 量)



(ｃ)STEP  …(略)



NUMBER 



１  が



除 去 され る



(ｄ)STEP 



NUMBER 



８  が



除 去 さ れ る



対 数 尤 度=-844,5101 χ2値 の 上 昇(2*(LN(MPLR))=1.78  モ デ ル 全 体 で の χ2=127.83 



DF=1  DF=5 



P=0.1824



p=0.0000



(変数 ごとの除去 また追加 の統計 量)



0.1016-0.2034+0.3940 +9.1724D-9.0980 とな る.こ の 式 が 図4.2の



―□― であ る.３ つ のCoxモ



い の補 正 が 行 わ れ て い る.通 常 の線 形Coxモ



デ ル で は 年 齢 構 成 の違



デ ル で 求 め た 反 応 曲 線(下 方 の ２



本)は ２つ と も実 際 に 観 察 さ れ た 曲 線(実 線)と 著 し く異 な っ て い る.一 方 折 れ 線 モ デ ル は 実 線 に絡 ん で お り,さ らに年 齢 構 成 の わ ず か な違 い も補 正 した 自然 な 曲 線 を示 し て い る.こ の 図 は 折 れ 線Coxモ る.84.37以



デ ル の 適 合 性 の 高 さ を示 し て い



上 の 高 線 量 域 で は ３本 の 線 は ほ ぼ並 行 な の で,高 線 量 域 で の ２つ



の線 量 間 で の 対 数 相 対 危 険 度 の推 定 値 は ３法 と も よ く一 致 して い る とい え る. しか し低 線 量 域 で の 急 激 な 危 険 度 の 変 化 を線 形Coxモ



デ ルは表 現 できて いな



い.そ れ は モ デ ル が全 線 量 域 で の 線 形 性 を仮 定 し て い る か ら で あ る.し か し,



そ の よ う な 仮 定 を 必 要 と し な い 折 れ 線 回 帰 法 は そ の 変 化 を よ く表 現 し て い る.   適 合 度 の 比 較 を 赤 池 の 情 報 量 基 準(AIC)を



用 い て 行 っ て み る.線



ま ま 用 い た モ デ ル の 適 合 度 検 定 統 計 量 はX2=112.9(自 を 用 い た モ デ ル で は113.5(df=2),そ で あ っ た.尤 2(5-2)=6よ



量 をその



由 度df=2),対



数 線量



し て 折 れ 線 回 帰 モ デ ル は127.8(df=5)



度 の 差(127.8-113,5)=14.3は



用 い た パ ラ メ タ ー の 数 の 差 の ２倍



りは る か に 大 き い の で,折



れ 線 ハ ザ ー ドモ デ ル の 適 合 度 が は る



か に 高 い と い え る(Akaike,1973).   折 れ 線 回 帰 モ デ ル の ア ル ゴ リ ズ ム を 以 下 に 記 す.



折 れ 線Cox回



帰 モ デ ル 構 成 の ３ス テ ッ プ



(SAS,BMDP,SPLUSと



い っ た 統 計 ソ フ トで も容 易 に 実 行 可 能)



ス テ ッ プ １:各 因 子 の 水 準 ご とに折 れ 線 関 数(以 後 変 数 と呼 び も との 因 子 と区 別 す る)を 定 義 す る.ｋ 水 準 あ る と き は,も 子 以 外 にk-2個



との因



の 変 数 が 定 義 され る.



ス テ ッ プ ２:ス テ ップ ワ イ ズCox法



に よ り有 意 な 変 数 を 選 択 す



る. ス テ ップ ３:選 ば れ た 変 数 の 交 互 作 用 変 数 を追 加 し,再 び ス テ ッ プ ワ イ ズCox法



を用 い て,有



意 な ２次 の 交 互 作 用 変 数 を追 加 す



る. (３次 以 上 の 交 互 作 用 の 効 果 が 必 要 な こ と は 稀 な の で 無 視 し て い る.そ の 妥 当性 は 表3.5で



  表4.7の



計 算 で は 線 量 と 年 齢 の 交 互 効 果 変 数 は 選 択 さ れ な か っ た.な



検 定 で は 最 終 ス テ ッ プ で の,治   折 れ 線 ハ ザ ー ドモ デ ル で は,線 ら な る 従 来 の 線 形Coxモ が 選 択 さ れ る.結 な る.し



も観 察 した.)



療 群 識 別 変 数 の 有 意 水 準 を 用 い る. 形 モ デ ル が 適 合 す る と き は も と の 変 数 １つ か



デ ル が,ま



た ｎ 次 関 数 が 適 合 す る と き は ｎ個 の 変 数



果 と し て 必 要 充 分 に よ く適 合 す る モ デ ル が 選 択 さ れ る こ と に



た が っ て,得



ら れ る 結 果 の 信 頼 度 も 高 い と い え る.共



場 合 で も 問 題 な く適 用 で き る(Akazawa  Kinukawa 



お薬効



et al.,2000;中



村,2001).



et al.,1997;Nakamura 



変 量 が 多数 あ る et al.,1999;



  非 線 形 ハ ザ ー ドモ デ ル を 構 成 す る た め の 方 法 は い くつ か 提 案 さ れ て い る.例 え ば デ ン マ ー ク 学 派 に よ る 著 書(Andersen,Borgan,Gill  の Ⅶ.3.2“Tests  for Log‐Linearity” る.し



and  Keiding,1993)



で も 折 れ 線 回 帰 法 と似 た 工 夫 を 用 い て い



か し素 朴 な ダ ミー 変 数(１ つ の 値 に 対 し,そ



の 値 の と き に 限 り １ と な り,



そ れ 以 外 の と き は ０)あ る い は 不 連 続 な ダ ミー 変 数(１ つ の 変 数 の 値 に 対 し,そ の 値 以 上 の と き に は そ の 値,そ



れ 以 下 の と き は ０)を 用 い て い る の で,表



可 能 な 関 数 が あ っ た り不 心 要 に 多 く の 変 数 を 必 要 と し た りす る.こ 上 重 要 な の で,具



現不



の点は応用



体 例 を 用 い て 少 し 詳 し く解 説 す る 。 共 変 量 ｚ は ０,１,…,ｋ の



値 を と る と し,素



朴 な ダ ミー 変 数zi(i=1,…,k)を,ziはz=iの



１,そ れ 以 外 で は ０,と 定 義 す る.ま



ときに限 り



ず 単 純 な 線 形 ハ ザ ー ド関 数



log{λ(t)/λ0(t)}=z



を 表 現 す る こ と を考 え る.素 朴 な ダ ミー 変 数 を用 い る と, log{λ(t)/λ0(t)}=z1+2z2+…+kZk



と な る.通



常 の 線 形Coxモ



デ ル で は も と の 変 数z1個



で す む の に 比 べ る と,ｋ



個 も の 変 数 を 用 い て い る の で,劣



る モ デ ル で あ る.折



な らz１ 個 で す む の で 線 形Coxモ



デ ル と 同 等 で あ る.次



k-1)ま



で45度



の 直 線 で 上 昇 し,そ



の 後flatと



れ 線 回帰 で 用 意 した 変 数 にz=0か



ら2=2(＜



な る 関 数 を 考 え る:



log{λ(t)/λ0(t)}=z(z≦2),           =2(z＞2)



で あ る.素 朴 な ダ ミー 変 数 で はy=z1+2(z2+…+zk)と



すべ て の 変 数 が 必 要 で



あ る が,折



２つ の 変 数 で 表 せ る.



れ 線 回 帰 で 用 意 し た 変 数 で はz-と



最 小 ２つ の 変 数 が 必 要 な こ とは 明 らか な の で,折 れ 線 回 帰 法 は必 要 最 小 限 の 変 数 を 用 い て い る.も ち ろ ん ダ ミー 変 数 の 定 義 を特 別 に工 夫 す れ ば ２つ の 変 数 だ け で表 現 で き るが,そ の 工 夫 は こ の 関 係 の 表 現 に 限 り有 効 で しか な い.常 に ｋ 個 の ダ ミー 変 数 を用 い れ ば い か な る関 係 で も表 現 で き るが,有 意 で な い 変 数 を い くつ も用 い る こ とは検 出力 低 下 の み な らず,サ



イ ズ の上 昇,係 数 推 定値 の 偏



り,信 頼 区 間 の拡 大 等 の 不都 合 の 原 因 とな る.い か な る非 線 形 関 係 で も必 要 最 小 限 の 変 数 で表 現 で き る ダ ミー 変 数 の 組 み合 わせ を用 意 し なけ れ ば実 用 に は適 さ な い.Andersen 



et al.(1993)に お い て,あ



ま り好 ま し くな い ダ ミー 変 数 で



も事 足 りた の は,そ の 節 の 主 旨 が 非 線 形 性 の 検 出 に あ り,最 適 な量 反 応 関 係 の



発 見 で は な か っ た か ら で あ ろ う*１)．



  繰 り返 す が,折 れ 線 回帰 法 の ポ イ ン トは,任 意 の 非 線 形 関 数 を必 要 最 小 限 の 変 数 で 表 現 で き る ダ ミー 変 数 の 組 み 合 わせ に あ る.一 般 に 臨 床 試 験 の 重 要 な 予 後 因 子 は 離 散 変 数 で 与 え ら れ るの で,定 い の が ポ イ ン トで あ る.さ



ま っ た数 の ダ ミー 変 数 を用 意 す れ ば よ



らに そ の 中 か ら最 も適 合 す る変 数 を尤 度 比規 準 に よ



り選 択 す る こ とに よ り,デ ー タに 適 合 す る非 線 形 関 数 に 自動 的 に到 達 す る こ と が で き る.そ こ に は 試 行 錯 誤 も恣 意 的 選 択 の 入 る余 地 もな い.変 数 追 加 の 基 準 値 をp=0.05と



定 め さ えす れ ば,後



は 自動 的 に最 もよ く適 合 す る変 数 の 組 み 合



わ せ が 定 ま る の で あ る.連 続 変 量 に も もち ろ ん適 用 で きる が,適 イ ン トを与 え て離 散 化 せ ね ば な ら な い.本 文 中 の 年 齢AGEは た が,線



当 に カ ッ トポ



等 間 隔 に 区切 っ



量 Ｄ は,対 数 線 量 が 有 意 と い う情 報 が あ っ た の で,高 線 量 域 を広 く



区 切 っ た.細 か く切 っ て も結 果 へ の 影 響 は少 な い の で,荒 す ぎ る よ りは細 か い ほ うが よ い が,あ



ま り細 か い と含 まれ る標 本 が 少 な くな るの で 無 意 味 で あ る



(多 重 共 線 性 の た め に 計 算 が 中 断 され る).経 験 上 の 指 針 と して は 各 区 間 が20 例 以 上 含 む よ う に区 切 る の が よ い.



練 習 問題 [問 題4.1] 



著 名 な 臨 床 雑 誌 に 掲 載 され た 臨 床 試 験 報 告 論 文(小 児 喘 息 治 療 薬



becromethasoneとplaceboと



の 無 作 為 化 比 較 試 験)に お い て,途



中脱落例 の



群 間 で の 比 較 に ロ グ ラ ン ク検 定 を用 い た 結 果 有 意 差 が な い の で,そ の影 響 は 無 視 で き る と して い る.こ の よ うな ロ グ ラ ン ク検 定 の用 い 方 は 適 切 で は な い.そ の 問題 点 を述 べ よ. [問 題4.2] 



頸 動 脈 狭 窄 を 示 し た 患 者 の 脳 卒 中 予 防 剤 Ｃ の 薬 効 評 価 を行 っ た



研 究 で は,症 状 の程 度 を共 変 量 と したCoxモ



デ ル を用 い た.エ



ン ドポ イ ン ト



は 脳 卒 中 ま た は死 亡 ま で の 時 間,共 変 量 は年 齢 Ａ,性 別 Ｓ と,頸 動 脈 狭 窄 の 重 症 度 Ｇ で あ る.予 防 剤 Ｃ の 効 果 は 年 々減 少 して 観 察 期 問 終 了 時 に は 消 減 す る こ とが 予 想 され る.こ の 薬 効 を 時 間 依 存 変 数 を用 い て モ デ ル化 せ よ.ダ



ミー



変 数 を治 療 群 に は １,対 照 群 に は ０ と定 義 す る. *１)Dr



.Keidingと



認 識 し た.



は1997年



に コ ペ ン ハ ー ゲ ン で 会 っ た が 既 に 論 文 を 読 ん で い て ,直



ち に そ の 違 い を



[問 題4.3] 



x=0で



０,x=1で



３,x=2で



４,x≧3で



５ とな る折 れ 線 関数 を



構 成 せ よ. [問 題4.4]  (良,否)の



小 学 生 の 自 宅 学 習 の 時 間 ｘ(０,１,２,３,４ ＋)と 学 校 の 試 験 の 成 績 割 合 の 関 連 を 調 査 し た.こ



形 モ デ ル を 仮 定 し た が,回



の 関 係 を 表 す の にY=a+bXと



い う線



帰 係 数 ｂは ほ とん ど ０と い う シ ョ ック な 結 果 で



あ っ た.   そ こ で 折 れ 線 回 帰 を 用 い た と こ ろ,Y=0.2+0.5X-0.4-0.3w}=exp{-exp(w)}に



{LogT-(α0+αTz)}/σ=Wを



従 う と仮 定 す る.Ｔ



の 生 存 時 間 分 布 は,



用 い て,



Sz(t)=Pr{T＞t}=exp[-exp{(logt-α0-αTz)/σ)}] と な る.z=0の



と きは S0(t)=exp[-exp{(logt-α0)/σ0)}]



な の で, logSz(t)=exp(-αTz/σ)logS0(t)



と な る． 最 後 の 式 は Ｚ が 比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル に従 い,回 る.し



た が って,加



(-1/σ)だ



帰 係 数 は(-αT/σ)で



速 故 障 時 間 モ デ ル に 従 う Ｚ の 係 数 αTの 推 定 にCox解



け 偏 っ た推 定 値 を得 る.



あ る こ と を示 して い



析 法 を 用 い れ ば,定



数



て 導 か れ る(Struthers  す る 定 数 で あ る.し



and Kalbfleisch,1986).こ



た が っ て,係



は 近 似 的 に 不 偏 で あ る.特



数 間 の 相 対 的 な 大 き さ αi/αjの推 定 に 限 っ て



別 な 場 合 と し て,Ｗ



に 従 う と き に はc=σ-1と



こ で ｃ は σ と 〓に の み 依 存



が 極 値(extreme 



value)分



布



な る こ と は 直 接 に 計 算 さ れ る(前 頁 脚 注 １)を 参 照)．



5.3  共 変 量 の 欠 落



真 の ハ ザ ー ドモ デ ル が logλ(t￨z)=logλ0(t)+β1z1+β2z2+…+βmzm



の と き に,ｍ



個 あ る 共 変 量 の 内 の い くつ か を 省 い て(omitting),残



の 回 帰 係 数 をCox回



りの 変 数



帰 法 に よ り推 定 す る と き に 起 こ る 問 題 に つ い て は,様



な 仮 定 の も と で 解 析 的 評 価 も な さ れ て い る(Gail  et al.,1984).し



々



か しな が ら



特 定 の 状 況 の も とで の 影 響 を具 体 的 に 知 る に は シ ミュ レ ー シ ョ ン に よ る 方 法 が 効 果 的 で あ る ． 例 え ば 薬 効 検 定 で 重 要 な モ デ ル は,z0が



治療 の違 い を示 す ２



値 の ダ ミー 変 数(対



生 存 時 間 に影 響 を与



照 群 はz0=0,治



療 群 はz0=1)でz1は



え る共 変 量 とす る場 合 Iogλ(t￨z)=logλ0(t)+β0z0+β1z1 



に,z1が



省 か れ た 場 合 で あ る.も



表5.1 



(5.2)



分 布 が 群 間 で 異 な っ て い る と き に は,



ロ グ ラ ン ク検 定 の 検 出力



標 本 数 は各 群200ず 薬 効 は50%の



つ で 死 亡 数 は320.



生 存 率 を60%に



症 例 が 均 一 な らば,検 予 後 指 数(PI)の しい,例



しz1の



    



上 昇.



出 力 は77.8%.



値 ご との症例 数 は等



え ば,１ 行 目は 全 員 ０,２ 行 目



は ０と １に そ れ ぞ れ200例,４ ０,0.0,…,3.5に



行 目は



そ れ ぞ れ50例.



図5.1 



胃癌 患 者 のPIの



分布



そ れ を省 い た(そ の 変 数 を無 視 した)解 析 は,「 比 較 され る群 は対 等 」 とい う大 前 提 を満 た して い な い の で 無 効 で あ る.そ 合 の み を考 察 す る.こ の 場 合 で も,z1を



こ で,z1の



分 布 が 群 間 で 等 し い場



省 い た モ デ ル で の 最 尤 推 定 値 は β0を



過 小 評 価 し,検 出 力 を低 下 させ る.以 下 で は,簡 単 の た め に PI=β1z1+β0z0



と 書 く.PIはprognostic 



indexの



は 密 接 な 関 係 が あ る の で,両   表5.1は あ る.生



略 を 示 す.Cox回



帰 法 と ロ グ ラ ン ク検 定 と



者 を 関 連 づ け て 同 時 に 考 察 す る.



ロ グ ラ ン ク検 定 の 実 際 の 検 出 力 を シ ミュ レ ー シ ョ ン で 求 め た 結 果 で 存 率 を50%か



ら60%に



上 げ る 薬 効(β0=-0.305)を



仮 定 し て い る.し



たが っ て 治 療 群 につ い て は PI=β1z1-0.305



と な る.標



本 数 は 各 群200ず



せ*１),最 初 の320例



つ で,ま



を 死 亡,残



ずPIの



値 に応 じた死亡 時 間 を発 生 さ



り を セ ン サ ー と し た.次



行 い,p＜0.05の



と き 有 意 差 あ り と し た.１ 列 目(PIの



=0ま



数),す



た はz1=定



に ロ グ ラ ン ク検 定 を 分 布 ０)はPI=定



な わ ち 患 者 が 均 一(homegeneous)な



の と き検 出 力 は77.8%で



あ る が,こ



れ が通常必要 症例 数 算 出の際 に用 い られ



る 値 で あ る.２ 列 目 以 後 は 患 者 が 不 均 一(heterogeneous)な す.も



し予 後 の よ い 患 者 と悪 い 患 者 の ２通 り あ り,そ



す る と,ロ



グ ラ ン ク 検 定 の 検 出 力 が66.8%に



と す る と,検



  表5.1の



出 力 は36.5%と



結 果 を3.8節



数(β1



場 合 で あ る.こ



場 合 の検 出 力 を示 の 差 がPIで



落 ち る.も



１だ っ た と



しそ の 差 が ２あ っ た



急 激 に 落 ち 込 む.



で 扱 っ た 癌 臨 床 試 験 デー タ に 当 て は め て み る.そ



の



デ ー タ を さ ら に 重 要 な 予 後 因 子 を追 加 して 詳 細 な解 析 を実 施 した 結 果,PIの レ ン ジが ５以 上 あ る とい う結 果 を得 た の で(図5.1),ロ は30%を



グ ラ ン ク検 定 の 検 出 力



切 る と推 定 さ れ る.共 変 量 は群 間 差 を示 すz0の み と い うCox回



モ デ ル の ス コア ー 検 定 は ロ グ ラ ン ク検 定 と ま っ た く同 じ なの で,表5.1の



*１)PIの 値 に 応 じた 死 亡 時 間 とは



,例



え ば ハ ザ ー ドがexp(PI)で



あ る指 数 分 布 に 従 う乱 数.具



帰 結果



体 的に



は T=-log(unif)/exp(PI) と し て 生 成 した.た



だ しunifは(0,1)の



シ ョン は 同 じ要 領 で 実 施 され た.表5.2(層 生 させ,全



体 で の 死 亡320例



一 様 乱 数 で あ る.表5.1,表5.2,表5.3の 別 ロ グ ラ ン ク)の と き もPIの



を 定 め て か ら検 定 を実 施 した.



シ ミュ レー



値 に 応 じ た死 亡 時 間 を発



表5.2 



層 別 ロ グ ラ ン ク検 定



標 本 数 は 各 群200ず 薬 効 は50%の



つ で 死 亡 数 は320.



生 存率 を60%に



症例 が 均 一 な ら ば,検 予 後 指 数PI∼



一 様 分 布(０,５)



は そ の ま まz1を Cox解



上 昇.



出 力 は77.8%.



無 視 した と き の



析 の 検 出 力 を 示 唆 し て い る.



  次 に層 別 ロ グ ラン ク検 定 の 検 出 力 を調べ て み る.層 別 検 定 で の検 出 力 低 下 の 要 因 は,層



内 不 均 一 以 外 に,



層 内 標 本 数 の 減 少 が あ る.層 内標 本 数 が極端 に少 ない層では死亡例 がな か っ た り,１ 群 しか 存 在 し な か った り し て,計 算 が で きな くな る.た



と



え計 算 は で き た と して も,無 用 の 層 別(均 一 と み な せ る標 本 の 層 別)は 検 出 力 低 下 を きた す(Akazawa  al.,1997).こ



図5.2 



ス テ ー ジ分 類 のPIの



分布



et



の 点 を 考 慮 し た シ ミュ レ ー シ ョ ン 研 究 の 結 果 を 示 す.正



デ ル は 式(5.2),そ



し て 症 例 数,死



群 と も ０ か ら ５ ま で0.025刻



亡 数,薬



み で200例



効 は 表5.1と



しい モ



同 じ と し た.PIは



あ る と し た,表5.2はPIの



各



値 に よ り



層 別 し た と き の 層 別 ロ グ ラ ン ク検 定 の 検 出 力 を シ ミュ レ ー シ ョ ン で 求 め た もの で あ る.１ 列 目 は10の 力 は73.7%と ン ジ が2.0を (5.2)に …



な る.こ



内 レ ン ジ は0.5で,検



出



れ 以 上 細 か い 層 に 分 け る こ と は 現 実 的 で な い.層



内 レ



越 え る と,検



よ るCox解



,10;,…,;４



層 に 分 類 し た と き の 結 果 で,層



出 力 低 下 が 著 し い.共



変 量z1を



析 で は 検 出 力 は 低 下 し な い が,z1の



列 目 １,２)して 層 別Cox回



そ の ま ま用 い た 式



値 を 離 散 化(１ 列 目 １,



帰 を 行 え ば,表5.2と



同 じ検 出 力 の



低 下 を き た す.   特 定 研 究 １ の 症 例 を ス テ ー ジ 分 類 で ４ 層 に 層 別 し て み た と こ ろ,図5.2の 布 を 得 た.各



層 で の レ ン ジ を み る と,ス



約2.5,ス



テ ー ジ ３ と ４ で は 約2.0で



サ ー 率,薬



効)で,層



テ ー ジ １で は 約3.0,ス



あ る.表5.2と



の 数 を ４,各 層 内 のPIの



シ ョ ン に よ り実 際 の 検 出 力 を求 め た と こ ろ,65.9%と み を 共 変 量 とす るCox解   結 論 と し て,生



例 数,セ



ン



し て シ ミュ レ ー



推 定 さ れ た.ス



テ ー ジの



析 に よ る 検 出 力 も 同 様 で あ る.



存 時 間 に 強 い 影 響 を 与 え る 変 数 を 無 視 し たCox回



を 用 い て 検 定 す る こ と は,た 著 し い 検 出 力 低 下 を き た す.ロ



帰 モデル



と え そ れ が 群 間 で 均 等 に 分 布 し て い た と し て も, グ ラ ン ク検 定 は 層 別 変 数 以 外 に 重 要 な 変 数 が 存



在 す る と き は や は り著 し い 検 出 力 低 下 を き た す.し と き に は,そ



テ ー ジ ２で は



同 じ 条 件(症



分 布 は 図5.2と



分



た が って 共 変 量 が 複 数 あ る



れ ら を す べ て 用 い た よ く適 合 す る モ デ ル を 構 築 す る こ と が 必 要 で



あ る.



5.4  ハ ザ ー ド関 数 形 の 誤 り



 次 にCox解



析 に お い て ハ ザ ー ド関 数 の 関 数 形 を 誤 っ て指 定 した 場 合 の影 響



を考 察 す る.用 い る モデ ル は 前 節 と基 本 的 に は 同 じ logλ(t￨z)=logλ0(t)+β0z0+h(z1)



で,薬



効 を 示 す β0の 値 も 同 じ く-0.305で



値(０,１,２,３)を と り,そ 凸 形,凹



形,Ｓ



あ る.た



だ し,共



れ ぞ れ に 対 応 す る ハ ザ ー ド関



形,Stage形,Borrman形



析 で 用 い る ハ ザ ー ド関 数 と し て,線



変 量z1は



数h(z1)と



４つ の



し て,線



の ６種 類 を 用 意 し た.一



形,



方Cox解



形 ハ ザ ー ドモ デ ル(Ｌ)



logλ(t￨z)=logλ0(t)+β0z0+β1z1



２次 関 数 ハ ザ ー ドモ デ ル(Ｑ) logλ(t￨z)=logλ0(t)+β0z0+β1z1+1/3β2z12



そ して折 れ 線 ハ ザ ー ドモ デ ル(PL) logλ(t￨z)=logλ0(t)+β0z0+β1+β2+β3



を 用 い た.２



次 関 数 ハ ザ ー ドモ デ ル で の 最 後 の 項 を ３ で 除 し た の はz12の



値 域



表5.3 



線 形 ハ ザ ー ド(Ｌ),２ 次 関 数 型 ハ ザ ー ド(Ｑ),折 れ 線 ハ ザ ー ド(PL)に Cox回



標 本 数,治



療 効 果 は表5.1と



Linear={0,1,2,3}, 



同 じ.４ 層 の 対 数 ハ ザ ー ドは



Convex={0,0.5,1,3}, 



S-shape={0,0.5,2.5,3}, 



×:SDが



よる



帰法の検出力



Concave={0,2,2.5,3},



Stage={0,1.1,1.6,2.2}, 



平 均 値 よ り大 き い の で,ほ



Borrmann={0,1.4,2,2.7},



とん どの 場 合 に有 意 で なか っ た こ とが 示 唆 され る.



をz1と 同 じ く ３に し て係 数 の 値 の 比 較 を容 易 にす る た め で あ る.６ 種 類 の ハ ザ ー ド関数 に対 す る そ れ ぞれ のCox解 た,手 順 は表5.1と 最 初 の320例



析 法 の性 能 を シ ミュ レー シ ョン で 調 べ



基 本 的 に 同 じで,PIに



を死 亡,残



りを セ ンサ ー と し てCox解



と β0=0の 検 定 結 果 を得 た.こ れ を2000回 推 定 値 は2000回 形 とStage形



応 じた死 亡 時 間 を乱 数 で 発 生 させ,



の 平 均 値,SDは



析 を行 い,係 数 の 推 定 値



繰 り返 し た 結 果 を 表5.3に



標 準 偏 差 を示 す.線



示 す.



形 ハ ザ ー ドモ デ ル は 線



の場 合 に の み 検 出力,薬 効 推 定 値 と もに 良 好 で あ る.２ 次 関 数 ハ



ザ ー ドモ デ ル は Ｓ 形 以 外 で は 良 好 で あ るが,z1の



各 値 に 対 応 す るハ ザ ー ド値



の推 定値 はか な り偏 っ て い る.折 れ 線 ハ ザ ー ドモ デ ル は いず れ の 場 合 に も良好 な性 能 を示 して い る.   上 の シ ミュ レー シ ョン で は １つ の共 変 量 しか 用 い て い な いが,明



らか に,非



線 形 なバ ザ ー ド関 数 を もつ 共 変 量 の 数 が 増 え る と と もに 線 形 モ デ ル の適 合 度,



し た が っ て,性



能 は 低 下 す る.



5.5  共 変 量 に おけ る測 定 誤 差 の 影 響



  回 帰 モ デ ル に お い て は,共 変 量(独 立 変 数)の 値 は精 確 に 測 定 され る こ と を 仮 定 して い る,精 確 に 測 定 で きず,誤 差 を伴 う観 測 値 を代 用 した と きの 問 題 点 と具 体 的 な 対 策 を 扱 う.測 定 誤 差 の 例 と して,(a1)被 線 量 と推 定 線 量,(a2)個



爆者 にお け る被曝放 射



人 ご と の 喫 煙 量 と記 憶 に 基 づ く喫 煙 報 告 量,(a3)個



人 ご との 長 期 に わ た る平 均 食 餌 量 と短 期 間 で の 食 餌 調 査 量,(b1)マ 際 の 被 曝 量 と放 射 線 機 器 メー タ か ら読 まれ る放 射 線量,(b2)処 量 と実 際 の 服 用 量,(b3)容



方箋 での投 与



器 の 壁 で の 水 圧 と圧 力 計 で の メー ター 等 が あ る.



こ れ らの 測 定 誤 差 を無 視 してCoxモ 評 価,過



ウ スの実



デ ル を用 い る と,得



ら れ る推 定 値 は過 小



大 評 価,逆 転 評 価 の い ず れ もが 起 こ り得 る.そ れ らの 偏 りを修 正 す る



た め の 具 体 的 で か つ 簡 単 な 方 法 を 紹 介 す る.実 は(a1)-(a3)は cal)測 定 誤 差,(b1)-(b3)はBerkson型



古 典 的(classi



誤 差 と呼 ば れ る.古 典 的 測 定 誤 差 で は



真 値 す な わ ち実 際 に影 響 を与 え る量(effective dose)は 定 数 で,観 測 さ れ る量 が確 率 変 数 で あ るが,Berkson型



誤 差 で は そ の 逆 で 真 値 が 確 率 変 数 で,観 測



さ れ る 量 は 定 数 で あ る.本 節 で は 前 者 を 主 に 扱 う.文 (structural model)も



頻 繁 に 扱 わ れ て い るが,こ



献 に は構 造 モデ ル



れは古典的測 定誤差 モデ ルに



真 値 も確 率 変 数 とい う条 件 を加 え た もの で あ る.し た が って こ こで 扱 う古 典 的 測 定 誤 差 モ デ ル の 方 法 論 は構 造 モ デ ル に も適 用 で き る(共 変 量 の値 は与 え ら れ た,と 解 釈 す れ ば よ い).   線 形 回帰 モ デ ル:E(Y｜Z)=α+βZに



お い て, Ｚ の 代 わ りにX=Z+ε



測 し た とす る.た だ し,測 定 誤 差 εはZ,Yと 定 値 と して通 常 の最 小 ２乗 推 定 値



を 用 い る と,



を観



独 立 な 確 率 変 数 とす る.β の 推



と な る こ と は よ く知 ら れ て い る.Ｖ 性 係 数(reliability  ratio)と



は 標 本 分 散 を 示 すV(Z)/V(X)は



呼 ば れ,測



定 誤 差 に よ る減 衰(attenuation)効



信 頼 果の



大 き さ を 示 す. 次 に,測



定誤差共 分散分析 モデル ： E(Y￨T,Z)=α



を考 え る.た だ し,Ｔ はT=0,⊿



十T⊿ 十 βZ,  X=Z十



ε



は群 を識 別 す る ダ ミー 変 数 で,治 療 群 はT=1,対



は 薬 効 を示 す 定 数,β,Ｚ,Ｘ,ε



い て 起 こ り得 る場 合 を 図5.3に



照群



は 前 と同 じ とす る.⊿ の 推 定 に お



示 す.上 段 は Ｚ の 分 布 が ２群 で 等 し い場 合 で



あ る.回 帰 係 数 β は減 衰 して 推 定 され るの で,実



線 の 代 わ りに 点 線 が 推 定 さ



れ る.そ れ で も,群 間 差 ⊿ は 正 し く推 定 さ れ る.一 方,Ｚ



の分 布 が ２群 で 異



な る場 合 が 下 段 で あ る.正 確 な値 Ｚ を用 い れ ば,左 の 図 の よ うに ⊿ は正 し く 推 定 さ れ る.し か し Ｘ を 用 い る と,群 内 で の 回帰 直 線 は傾 きが 右 図 の 点 線 の よ うに 減 衰 し,各 群 の 平 均 値 を 通 る回 帰 直 線 の 式(点 線)を 得 る.群 間 の 修 正 平 均 値 の 比 較 は 全 体 の 平 均 値 Ｘ 上 で 行 わ れ る の で,上 下 関 係 が 逆 転 す る.す な わ ち,⊿ ＞0の 値 が 逆 に ⊿＜0と 推 定 され る こ とに な る.   本 章 の 冒頭 で 引 用 したBreslowに



図5.3 



よ る測 定 誤 差 に 関 す る 注 意 を線 形 モ デ ル



共 分 散 分 析 に お け る測 定 誤 差 の影 響 対 照 群=C,治



療 群=T,△=治



療効果



を用 い て 図解 す る と図5.3の



よ うに な る.同 様 の こ とがCox解



析 法 で も起 こ



る.以 下 に お い て そ の例 を簡 単 な モ デ ル を用 いて 示 し,そ の具 体 的 な修 正 法 を 解 説 す る. Cox解



析 で用 い られ る対 数 尤 度 とス コア ー は それ ぞ れ,



(5.2) と 書 け た.た



だ し,∑iはi∈D(全



死 亡)の



和,Σjはj∈Ri(i番



直 前 の リ ス ク セ ッ ト)の 和 を 示 す.U(βz￨Z)=0と



目の死 亡 の



な る βzが 最 大 部 分 尤 度 推 定



値 で あ っ た.



真 値 Ｚ の代 わ りに誤 差 を含 む観 測 値 Ｘ を代 用 す る と,



(5.3) と な る.こ



れ は 粗(naive)対



数 尤 度 と 呼 ば れ,こ



れ を β で 偏 微 分 す る と,ス



コア ー 関 数 の Ｚ を Ｘ で 置 き換 え た粗 ス コア ー 関 数



を得 る.U(βx￨X)=0と



な る βxは 粗 推 定 値 と呼 ば れ る.粗 推 定 値 の 偏 りを シ



ミュ レー シ ョン で検 証 す る.さ



らに,そ の 偏 りを修 正 し漸 近 的 に不 偏 な推 定 値



を得 る ため の対 策 を述 べ る.   今 後 は 測 定 誤 差 は 互 い に独 立 に 平 均 ０,共 分 散 行 列 Λ の正 規 分 布 に 従 い,Λ は既 知 と仮 定 す る.も 不 能(unidentifiable)と



し 五 も推 定 す べ き未 知 の 値 とす る と,回 帰 係 数 は 同 定 な って しま うの で,Λ



の 信 頼 で き る値 を得 る こ と は重



要 で あ る*１). X=Z+ε, 



ε∼N(0,Λ)



*１)測定 誤 差 分 散 が既 知 で あ らね ば な ら な い こ とは きつ い制 限 とい え る .本 来 は測 定 誤 差 が 生 じ な い よ う に測 定 誤 差 の性 質 と大 き さ を 注意 深 く観 察 し,ど う して も消 せ な い測 定 誤 差 に よ る偏 り を修 正 す るべ き もの で あ る.例 え ば 有 名 な フ ラ ミン ガム コ ホー ト調査 で は繰 り返 し測 定 を行 う こ と に よ り, 血 圧 等 の検 査 値 の誤 差 を推 定 し て い る.被 差 を算 出 して い る.ま



曝 線 量 に つ いて は 物 理 学 的 考 察 に よ り推 定 線 量 の 測 定 誤



た 米 国 エ ネ ル ギ ー 省 が 家 庭 の 消 費 エ ネ ル ギー 算 出 に用 い た個 票 デ ー タ を開 放



す る際 に は 重要 な変 数 に 正 規 乱 数 を乗 じる こ とに よ りプ ラ イバ シー を保 護 す る一 方 で,統 可 能 な よ うに用 い た正 規 乱数 は 公 に した.こ



計解析が



れ 以 外 に も様 々 な状 況 で実 際 に測 定 誤 差 の 大 き さの 妥



当 な推 定 は可 能 で あ る(Byar  and Gail,1989).



で あ る.ま



ず 観 察 死 亡 順 位(ｉ)ご



と に,



を 求 め, 修 正 対 数 尤 度(corrected 



log  likelihood)



(5.4) 修 正 ス コ ア ー(corrected 



score)



Ui*(β￨X)=Ui(β￨X)+Λ 修 正 観 察 情 報 量(corrected 



observed 



β{1-Ci(β,X)} information)



Ii*(β￨X)=Ii(β￨X)-Λ{1-Ci(β,X)} を 定 義 す る.す



る と,βTΛ



β が小 さい とき に は E*{ιi*(β￨X)}=ιi(β￨Z) E*{Ui*(β￨X)}=Ui(β￨Z) E*{Ii*(β￨X)}=Ii(β￨Z)



の ３等 式 が 近 似 的 に 成 立 す る.た だ し,E*は の Ｘ に 関 す る期 待 値,い



いか え る と測 定 誤 差 εに 関 す る期 待 値 を示 す.



と な る β*を 修 正 推 定 値(corrected  さ い と き(＜0.5),β*は



Ｙ,Ｚ が 与 え られ た と し た と き



estimate)と



定 義 す る.す



近 似 的 に 不 偏E*(β*)=βzで,分



る と βTΛβ が 小



散 の(サ



ン ド イ ッ チ)



推 定値 は



と な る(Nakamura,1992).



  図5.4に



修 正 法 の 原 理 を示 す.最



尤 推 定 値 は 真 値 の 周 りに 分 布 し,修 正 推 定



値 は 最 尤 推 定 値 の 周 りに 分 布 す る.し か し粗 推 定 値 は 彗 星 の ご と く き ま まに 現 れ る.   修 正 項 に 現 れ るCi(β,X)を order  correction)と 著 し く簡 単 に な る.測



呼 ぶ.結



０ と お い て 得 ら れ る 修 正 を １次 修 正(first 果 の 修 正 項 は Λ と β し か 含 ま な い の で,計



算は



定 誤 差 が 小 さい と きは近 似 的 に不 偏 な修 正 推 定 値 が得 ら



図5.4  修 正 ス コア ー 推 定 値 の 原 理 E*[ι*(β,X)￨Z]=ι(β￨Z) E*は 測 定 誤 差 分 布 ε=Pr(x￨z)に 関 す る期 待 値 真 の 共変 量 Ｚ は 変 数 で も確 牽 変 数 で も よ い. w.r.t.Xは Ｘ に 関 す る(with  respect to X)の 略.



れ る.



  以 上 の こ と を シ ミュ レー シ ョン で確 か め て み る.真 の 共 変 量 Ｚ は 区 間 か ら の 一 様 乱 数300個 誤 差 の 標 準 偏 差 σは0.5か SD(Z)β



と し た.SD(Z)=1で



あ る.β=1に



固 定 し,測 定



ら1.0ま で 動 か し た.対 数 相 対 リス ク の 標 準 偏 差



倍,β



は Ｚ の １次 変 換 で 不 偏 で あ る.実 際 Ｚ を ２倍 に す れ ばSD(Z)は は ２分 の １に な る の で,SD(Z)β



き さ を示 す値 σ/SD(Z)も



の 値 は変 わ ち な い.ま



２



た測 定 誤 差 の 大



また Ｚ の １次 変 換 で不 偏 で あ る.通 常 測 定 誤 差 の 影



響 の 強 さ は その 積 βσ で予 測 さ れ る.   死 亡 時 間 Ｙ を共 変 量 に応 じ た比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル に 従 い 発 生 させ*１),最 初 の240例



を死 亡,残



りを セ ン サ ー と した .次 に300個



の 正 規 乱 数 εを発 生 さ



せ 観察 値 X=Z+ε,ε



を生 成 した.こ



∼N(0,σ2)



う して得 た デ ー タ に Ｘ を共 変 量 とす るCox回



帰 モデ ル を用 い



*１)共変 量 の 値 に 応 じた 死 亡 時 間 の 発 生 に は5 が,Akazawa  て い る.リ



.3節 の脚 注 で 述べ た 指 数 分 布 を用 い る 方法 が容 易 で あ る et al.(1991)で は よ り直 接 比 例 ハ ザ ー ド性 に 忠 実 で分 布 を仮 定 しな い 方 法 を提 案 し



ス ク セ ッ ト Ｒ が 与 え ら れ た と きに そ の 中 の ｉ番 目 の個 体 が死 ぬ 確 率 をPi=exp(βTZi)/



∑j∈R  exp(βTzj)と 設 定 し,(0,1)の



一 様 乱 数 の 値 が γ の と き に は,P1+…+Pi-1＜r＜P1+…+Pi



と な る個 体 ｉを死 亡 とす る方 法 で あ る(P0=0と



す る).



表5.4 



修 正 推 定 値 と粗 推 定 値 の 比 較



シ ミュ レー シ ョン に よ る400個 20%セ



ンサ ー,〓



て β の粗 推 定 値 を,ま ぞ れ400回



の 推 定 値 の 平 均.β



はI*(β,Ｘ,Ｙ)が



の 真 値 は １,標 本 数 は300,



負 と な り推 定 値 の得 ら れ なか っ た 回数.



た修 正 尤 度 を用 い て修 正 推 定 値 を得 た.Ｙ



生 成 し400個



の独 立 な推 定 値 を得 て そ の 平 均 値 を表5.4に



粗 推 定 値 は σ=0.5の と きに0.75,σ=0.8の 方 修 正 推 定 値 は3%の



と Ｘ をそ れ 示 した.



と きに は0.54と 減 衰 が 著 しい.一



誤 差 に 留 ま っ て い る.〓(観 察 情 報 量 が 負 の 値 と な っ た



た め 修 正 値 の 得 られ な か っ た 回数)は



σが0.8を 越 え る と 多 くな る.こ れ は



βTΛβ=(βσ)2＜0.5と した こ と と符合 して い る.し か し σ=0.9で



も修 正 推 定 値



が得 られ た とい う条 件 付 き で は不 偏 の性 質 を保 持 して い る.い い か え る と,修 正 推 定 値 が 求 ま り さ えす れ ば そ れ は 近 似 的 に不 偏 推 定 値 で あ る こ と を 意 味 す る.こ れ は応 用 上 重 要 な 性 質 で あ る.１ 次修 正 は 〓が 大 き い傾 向 に あ るが,修 正 性 能 は わ ず か に 落 ち る程 度 で あ る.結 論 と し て,修 正 推 定 値 は σの 値 が 大 き くて も適 用 可 能 で あ るが,σ が0.8を こ え る と求 ま らな い確 率 が 高 くな る と い え る.   次 に共 変 量 の １つ が 群 間 差 を示 す ダ ミー 変 数 の場 合 を扱 う.ハ ザ ー ドモ デ ル は λ(t￨⊿,Z)=λ0(t)exp(β



た だ し,X=Z+ε(ε す る.治



∼N(0,Λ))で



照 群 は ⊿=0で



療 効 果 を 示 す 回 帰 係 数 β⊿の 値 は0.3と



変 量 Ｚ の 分 布 は(0,1)の βz=１ と し た.標



示 し た.粗



し た.一



治 療 群 は ⊿=1と 方 交 絡 因 子 を示 す 共



値 を と る が 群 間 で 大 き く異 な る(図5.5)と



本 数 も 同 じ く150ず



ミ ュ レー シ ョ ン と 同 様 に し て100個 5.5に



あ る.対



⊿⊿+βzZ)



推 定 値 は σ=0.5の



つ と し,20%を



セ ン サ ー と し た.上



の 独 立 な 推 定 値 を 得 て,そ と き に-0.1と



設 定 し た. の シ



の 平 均 値 を表



減 衰 し,σ=0.8の



ときに



図5.5 



群 間 で 異 な る 共変 量 の 分 布 図 対 照 群(⊿=0)は



〓



治 療 群(⊿=1)は



〓



両 群 を 混合 す る と一 様 分 布 とな る の でVar(Z)=1



表5.5  共分 散分析におけ る修正推定値 の性能 シ ミ ュ レ ー シ ョ ン に よ る100個 βz=1,標



本 数 は300,20%セ



の 推 定 値 の 平 均 値.β



⊿=-0.3,



ン サ ー.



は0.19と 逆 の 効 果 の あ る こ と を示 唆 す る 結 果 と な っ た .こ



れは逆転効果



(reverse effect)と 呼 ば れ る現 象 で線 形 モ デ ル を用 い て そ の 原理 を 図5.3で



解



説 した.一 方 修 正 推 定 値 は一 貫 して 近 似 的 に不 偏 な性 質 を示 して い る.   最 後 に 原 爆 被 爆 者 デー タへ の 応 用例 を述 べ る.物 理 学 的 考 察 か ら,原 爆 被 爆 者 に お け る推 定 被 曝 線 量 に は30%程



度 の 誤 差 の あ る こ とが 指 摘 され て い る.



距 離 の測 定 誤 差 等 も考 慮 す る と30%よ で あ る.い



り も 多少 大 き い 誤 差 と考 え る方 が 妥 当



いか え る と,真 の 被 曝 線 量 を Г,推 定 線 量 を Ｄ とす る と, logD∼N(logГ,σ2),σ



と な る.X=logD,Z=logГ



＞0.3



と書 く こ と に す る.男



ハ ザ ー ドモ デ ル は λ(t￨Z,AGE)=λ0(t)exp(βAAGE+βzZ), X=Z+ε,ε



∼N(0,σ2)



女 別 々 に 解 析 す る の で,



表5.6 



原 爆 被 爆 者 デー タ で の修 正 推 定 値 性 年 齢 階 級別 で σ=SD(ε)=0.4,ｎ



は標 本数,ｍ



は死亡数



男



女



*:SD(ε)=O



-6.



と な る.σ=0.4と



し た と き の,解



解 析 し て い る が,年 て い る.Ｘ



析 結 果 を 表5.6に



齢 階層 に分 け て



齢 の 影 響 は 大 き い の で 層 内 で の 共 変 量 と し てAGEを



の 分 散 は1.0∼1.1で



あ っ た.β σ は 明 ら か に 小 さ い の で,先



ミュ レ ー シ ョ ン 研 究 の 結 果 に よ り,修 と し て,修



示 す.年



正 推 定 値 は 約20%大



ど 同 じ な の で 省 略 し た.こ



用 い の シ



正 推 定 値 は 近 似 的 に 不 偏 と い え る,全



き い.１



次 修 正 推 定 値 も 計 算 し た が,ほ



体 とん



れ は βσ が 小 さ い こ とか ら も予 想 さ れ た.



 今 ま で は 推 定 値 につ い て 述 べ た が,検



出 力 に つ い て は次 の簡 潔 な公 式 が 得 ら



れ て い る: 真 値Zを



用 い た と きの 症 例 数=Xを



た だ し,Corr(Z,X)は



相 関 係 数 を 示 す.例



あ っ た と し て も症 例 数 は(1/0.81)=1.23倍 法 に 限 ら ず,線



用 い た と き の 症 例 数 ×Corr(Z,X)2



形 重 回 帰,ロ



え ばZとXの



必 要 と な る.こ



相 関 係 数 が0.9で の 関 係 式 はCox解



析



ジ ス テ ィ ッ ク回帰 モ デ ル等 ほ とん どす べ て の 回 帰



モ デ ル で 成 立 す る こ と をLagakos(1988)が



示 し た.



  一 方,修 正 推 定 値 を用 い た 検 定 で の検 出 力 は 漸 近 的 に Ｘ を用 い た と きの検 出 力 に 等 しい こ とがStefanski  et al.(1990)に よ っ て示 さ れ た.修 正 推 定 値 は 減 衰 効 果 を修 正 され る の で 一 般 に絶 対 値 に お い て 大 き くな るが,修 正 標 準 誤 差 も ま た大 き くな るか らで あ る.も



し,共 変 量 Ｚ が 確 率 変 数(あ る母 集 団か らの



ラ ン ダ ム 標 本)で



観 測 値 Ｘ が 与 え ら れ た と き の Ｚ の 期 待 値Z*=E(Z￨X)が



求 ま る と き に は,Ｘ



の 代 わ りにZ*を



用 い た と きの 検 出 力 は Ｚ を用 い た と き



の 検 出 力 と漸 近 的 に 等 し く な る(Stefanski  に 用 い る こ と は 較 正(calibration)と



et al.,1990).Z*を



呼 ば れ る が,応



真値 の代 わ り



用 に お い てZ*を



求 め る



に は 何 ら か の 余 計 な 仮 定 を 必 要 と す る こ と が 多 い.



練習問題 [問 題5.1]表5.1は



標 本 が均 一 の 場 合(例 えば 純 系 マ ウ ス を 用 い て,同



境 で 同 じ よ う に 飼 育 管 理 し行 っ た 実 験 に相 当)と 不 均 一 の 場 合(例



じ環



えば癌患 者



を用 い た 臨 床 試 験)と で は 検 出 力 が 大 き く異 な る こ と を示 し て い る.マ



ウス と



人 との違 い,お よ び ロ グ ラ ン ク検 定 は死 亡 の 順 序 しか 用 い て い な い こ と考 慮 し て,そ



の 原 因 を解 説せ よ.ま た そ の 原 因 を説 明 す る単 純 なた とえ を述 べ よ.



[問 題5.2]筋



肉 増 強 剤 の効 果 は個 体 差 に 比 べ て一 般 に小 さ い が,プ



ロ野球や



オ リン ピ ッ ク で は大 きな 効 果 を示 す こ とが あ るの は なぜ か. [問 題5.3]測



定 誤 差 の 修 正 尤 度 を求 め る ため に は,以 下 の 期 待 値 の 性 質 を 用



い る.ｚ は定 数



ｘ はx=z+ε,ε



(１)E{g(x)}=z2と



な る,xの



(２)E{g(β,x)}=βzと



関



関 数g(x)を



な る,β



(３)E{g(x)}=exp(z)と (４)上



∼N(0,σ2)な る確 率 変 数 とす る. 求 め よ.



と ｘ の 関 数g(β, x)を



な る,ｘ



の 関 数g(x)を



求 め よ.



求 め よ.



の 式 の ｘ に βxを 代 入 し てE{g(β,x)}=exp(βz)と



数g(β,x)を



な る,β



と ｘの



求 め よ.



(５)S(β,x)=Σjexp(βxj)と E{g(β,x)}=Σjexp(βzj)と



す る.E{s(β,x)}を な るg(β,x)を



(６)E{g(β,x)}=zexp(βz)と



求 め よ.こ



れ を 用 い て,



求 め よ.



な るg(β,x)を



求 め よ.(４)の



両 辺 を βで微



の 結 果 を 用 い て,〓(β,z)=Σjzjexp(βzj)/Σjexp(βzj)と



定 義 し,



分 す る. (７)上



〓*(β,x)=〓(β,x)+β 示 せ.分



σ2と お く と近 似 的 にE{〓*(β,x)}=〓(β,z)と



母 分 子 別 々 に 期 待 値 を と る(デ ル タ 法).



[問 題5.4] 



多 変 量 へ の 拡 張:X=Z+ε,ε



(１)E{g(X)}=ZZTと



な るg(X)を



∼N(0,A)の 求 め よ.



と き に,



なる こ とを



(２)E{g(β,X)}=βTZと (３)E{g(β,X)}=exp(βTZ)と (４)上



な る,β



求 め よ. と Ｘ の関



数g(β,X)を



の 式 の ｘ に βxを 代 入 し てE{g(β,X)}=exp(βTZ)と



の 関 数g(β,x)を



求 め よ.



な る,β



て,E{g(β,X)}=Σjexp(βTZj)と (６)E{g(β,X)}=Zexp(βTZ)と



す る.E{S(β,X)}を な るg(β,X)を な るg(β,X)を



求 め よ.こ



れ を用 い



求 め よ. 求 め よ.



の 結 果 を 用 い て,〓(β,Z)=ΣjZjexp(βTZj)/Σjexp(βTZj)}と



し,〓*(β,X)=〓(β,X)+β な る こ と を 示 せ.



とｘ



求 め よ.



(５)S(β,X)=Σjexp(βTXj)と



(７)上



な るg(β,X)を



σ2と お く と 近 似 的 にE{〓*(β,X)}=〓(β,βTZ)と



定義



６ 部分尤 度 と全 尤度



6.1 



  Cox解 め,あ



ま



え



が



き



析 法 が ロ グ ラ ン ク検 定 法(死 亡 発 生 時 点 ご とに 条 件 付 き の統 計 量 を求



た か もそ れ らが 独 立 な 変 数 の よ うに 和 を と る方 法)の 拡 張 で あ る こ と は



明 らか で あ ろ う.実 際,２ 群 を 識 別 す る ダ ミー 変 数 Ｚ が ０ま た は １の 値 を と り,回 帰 係 数 β=0を 代 入 す れ ば,ス 量 と な る.Coxは



コア ー(式(3.14))は



ロ グ ラ ン ク検 定 統 計



当 初 は 条 件 付 き 検 定 と し て の 正 当 化 を 試 み た が(Cox,



1975),「 あ る程 度 の 独 立 性 が あ れ ば 成 り立 つ は ず 」と い う よ うな 中 途 半 端 な 議 論 で 断 念 して い る.そ の後 もTsiatis(1981)やEfron(1977)ら



が数 学的正 当化



の 努 力 を試 み て い る.   こ の よ う にCoxが



多 少 直 感 的 な理 論 的 考 察 に 基 づ き 与 え た 部 分 尤 度 法 は



マ ー テ ィ ン ゲ ー ル 理 論 に よ り確 固 た る数 学 的 基 盤 を与 え られ た.そ の 理 論 が Cox解



析 法 の 深 い理 解 と拡 張 を生 み 出 し た の は 事 実 で あ る.し か し な が ら,



証 明 技 法 の た め に 導 入 さ れ た 抽 象 概 念 の い くつ か は 実 践 に 際 して は 確 認 困 難 な た め,そ



の 理 論 を詳 細 に知 る こ との 応 用 にお け る意 味 が大 きい とは い え な い.



  実 は,他



に もユ ニ ー クな 導 出 法 が 様 々 試 み られ て い る.そ れ ら は 限定 し た範



囲 で し か 成 立 し な い が,具 体 的 な の で,Cox解



析 法 の 新 た な 応 用 を検 討 す る



と きに は 有 用 な 指 針 とな ろ う.本 章 で は そ れ ら の う ち の い くつ か を解 説 す る. まず 部 分 尤 度 とは 名 前 か ら して 尤 度 の 一 部 と理 解 され るが,そ の も と とな る尤 度(全 尤 度 と呼 ば れ る)に つ い て解 説 す る.



6.2全



尤



度



法



  ハ ザ ー ド λ(t)が与 え られ た と きに,対 応 す る生 存 時 間 関 数S(t)と



密度 関数



〓(t)は そ れ ぞ れ,



と 表 さ れ た.部 が,全



分 尤 度 で は セ ン サ ー 例 は リ ス ク セ ッ トに し か 寄 与 し な か っ た



尤 度(full  likelihood)を



間 をs(t)と



〓(t)を 用 い て 陽 に 表 現 す る.ｎ



δi,Zi);i=1,…,n}を 率 変 数 で,個 る.全



構 成 す る の に は,全



得 た とす る.た



体 ｉがtiに



尤 度 は,死



人 の 生 存 時 間 の 観 察 の 結 果{(ti,



だ し δiは 死 亡 と セ ン サ ー を 区 別 す る確



死 亡 し た と き は δi=1,セ



亡 例 に は 〓(t),セ



員 の 生 存 時 間 とセ ン サ ー 時



ン サ ー の と き は δi=0と



ン サ ー 例 に はS(t)を



す



与 え て 構 成 す る.



(6.1)   こ の 尤 度 は 物 理 学 で い う次 元 の 異 な る 量 の 積 を と っ て い る の で,不 え る.Kalbfkleisch 



and  Prentice(1980)は



λ(t)に 微 小 区 間 ⊿ を 補 い,λ(t)⊿



を 用 い て 考 え る と い う 直 感 的 解 釈 を 示 し て い る.一 (1993)は



自然 にみ



方,Andersen 



et αι.



尤 度 比 で しか 尤 度 を推 定 に使 う こ と は な い と い う特 性 か ら数 学 的 議



論 に よ る正 当 化 を 行 っ て い る.



対数尤度 は



(6.2)



(6.3) た だ し,I(x)はxが



成 立 す る と き は １,そ う で な い と き は ０,



は 時 間 ｔで の リス クセ ッ トのハ ザ ー ドの 和 を示 す 階 段 関 数



式(6.3)の 右 辺 第



１項 は死 亡 例 に お け る対 数 ハ ザ ー ドの 和,第 ドを 意 味 す る.式(6.2)右 え た 式(6.3)は



２項 は観 察 期 間 に お け る総 ハ ザ ー



辺 第 ２項 は 個 体 ご との 寄 与 の 和,一



方 和 の順 序 を変



時 間 ご との 寄 与 の積 分 とな っ て い る.



標 本 が 均 一 λ(t￨Zi)=λ(t)の



と き は,Stieltzes積



分 の 記 号 を用 い て



(6.4) と な る.た



だ し,Y(t)=#R(t)は



時 間 ｔで の リ ス ク セ ッ トの 大 き さ,N(t)=



Σti≦tδiは 時 間 ｔ以 前 に 発 生 し た 死 亡 数 を 示 す 階 段 関 数 と す る.こ はPoisson過 積 分(product 



程 の 仮 定 か ら も 導 か れ(Efron,1977),ま integral)を



用 い て も 導 け る.部



の対 数 尤 度



たMarkov過



程 か ら積



分 尤 度 と違 い 式(6.1)∼(6.4)で



は 死 亡 時 間 そ の も の を 用 い て い る.   特 に 比 例 ハ ザ ー ド性(式(3.6))を (3.6)を



式(6.3)に



満 た し て い る 場 合 の 全 尤 度 を 考 え る.式



代 入 し て,



β で微 分 して



た だ し,



は 時 間 ｔで の 共 変 量 の 重 み付 き平 均 値 を示 す.こ



こで累積ハ ザー ド



を 用 い る と,



と書 け る.時



間 ｔま で の 累 積 ハ ザ ー ド ∧(t)は 直 接 観 察 で きな い の で,そ の 推



定 値 で あ る時 間 ｔまで の 死 亡 総 数N(t)で



置 き換 え る と,



(6.5)



と な る.こ E{Z￨R(t)}を



れ はCoxの



部 分 尤 度 の ス コ ア ー 関 数 で あ る.全



連 続 的 に 積 分 して い るが,部



尤 度 では



分尤 度 で は死亡 発生 時 のみ の値 を



加 え て い る.こ れ が 部 分 尤 度 の 意 味 で あ る.全 尤 度 の 積 分 を 求 め る の に は Λ(t),し たが っ て,λ0(t)の 関 数 形 に 関 す る仮 定 が 必 要 で あ るが,部 は λ0(t)に関 す る仮 定 は 必 要 な い.横 軸 に ｔ,縦 軸 にN(t)と



分 尤度 で



Λ(t)を プ ロ ッ ト



す る と,比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル が 妥 当 で標 本 数 が 充 分 あ る な らば,N(t)は に まつ わ りつ くは ず で あ る.し



Λ(t)



たが っ て部 分 尤 度 は漸 近 的 に有 効 と い う予 測 が



な さ れ る.   さ て,研 究 に よ っ て は 正 確 な死 亡 時 間 が 観 察 さ れ な い こ と もあ る.例 え ば 大 規 模 コホ ー ト調 査 で ２年 に １回 の 検 査 で 異 常 の 有 無 を調 べ る場 合 に は,異 常 の 有 無 の み で いつ 異常 に な っ た の か ま で は 正 確 に は わ か ら な い.ま た 部 位 別 の発 癌 効 果 を調 べ る 動 物 実 験 で は,病 理 解 剖 に よ り特 定 の 癌 の 有 無 を調 べ る の で, 正 確 な癌 発 生 時 間 は 観 察 で き な い.そ =1)し



なか った か(δi=0)と



サ ー ドデ ー タ と も呼 ば れ,全



の代 わ り,時 間 ｔに癌 が 存 在 した か(δi



い う情 報 が 与 え られ る.こ れ は イ ン ター バ ル セ ン 尤度 は



(6.6) と な る.



  今 まで は,死 亡 時 間 は連 続 で 任 意 の 時 間 に 起 こ り得 る と仮 定 して い たが,死 亡 を示 す 確 率 変 数 Ｔ が あ らか じ め 決 め られ た値t1,…,ti,…tmし 場 合 もあ る.こ の場 合 の ハ ザ ー ドの定 義 は １章 で 扱 っ たが,そ



か とらない



こでは簡単 のた



め 共 変 量 を考 慮 して い なか っ た.本 節 で は 共 変 量 も含 め た形 で離 散 ハ ザ ー ドを 再 定 義 す る.時 間tiで の リス ク セ ッ トと死 亡 例 の 集 合 を そ れ ぞ れRi, Diと す る.共 変 量 Ｚ を もつ 個 体 の ハ ザ ー ドを λ(ti￨Z)=Pr{T=ti￨T≧ti,Z}



と書 く.全 λ(ti￨Z),tiを



尤 度 は,tiの



リス ク セ ッ トの う ち, tiに 死 亡 し た 症 例 に は ハ ザ ー ド



生 き た 症 例 に は1-λ(ti￨Z)を



与 え る こ と に よ り得 ら れ る.



(6.7)   時 間 が 連 続 の 場 合 の ハ ザ ー ドは確 率 で は な く率(rate)だ 合 の ハ ザ ー ドは 確 率 を表 す た め,尤



が,離 散 時 間 の 場



度 の 表 現 が 式(6.1)∼(6.6)と



は 外 見上 異



な る.Diracの い の で,省



デ ル タ 関 数 を 用 い た 統 一 的 な 表 現 法 も あ る が,本



書 では必要 な



略 す る.



6.3  周 辺 尤 度 法



  Kalbfleisch 



and  Prentice(1973)は



ザ ー ドモ デ ル(式(3.6))で



亡 時 間 そ の も の は 不 要 の は ず で あ る と い う考 え



下 の 導 出 を 行 っ た.ｎ



… ＜tｎ と は 限 ら な い) 人 の 個 体 番 号 を(i)で



,対



人 の 死 亡 時 間t1,… ，tnが 観 察 さ れ た と し(t1＜



応 す る 共 変 量 をz1,…,znと



示 し,死



ク 統 計 量 と定 義 す る.t(i)は ＜t(n)で あ る.例



例 ハ



λ0(t)を 任 意 な 関 数 と し て β を 推 定 す る か ぎ り,死



亡 の 順 序 だ け が 問 題 で あ り,死 か ら,以



周 辺 尤 度 法 で 部 分 尤 度 を 導 い た.比



す る． ｉ 番



目に 死 亡 した



亡 順 序 を 示 す ベ ク ト ル γ=((1),…,(n))を ｉ 番



目 の 死 亡 の 死 亡 時 間 を 示 す の でt(1)＜t(2)＜ …



え ばn=3で,２,３,１



(2)=3,(3)=1,γ=(2,3,1)と



の 順 序 に 死 亡 し た と す る と,(1)=2,



な る.帰



無 仮 説 β=0の



ハ ザ ー ドを 持 つ 均 一 な 集 団 に な る の で,γ トル{(1,…,n),…,(n,…,1)}を



も と で は,ｎ



人 は同 じ



は ｎ!個 の 異 な る 順 位 か ら な る ベ ク



同 じ確 率 で と る確 率 変 数 で あ る.β ≠0の



に は そ の 確 率 は 一 般 に 異 な る.そ ク トル と な る 確 率 を 計 算 し,そ



ラ ン



とき



こ で確 率 変 数 γが 実 際 に観 察 さ れ た 順 位 ベ



れ を β の 周 辺 尤 度(marginal 



likelihood)と



呼



ぶ.  ま ず,死



で あ る.順 の で,確



亡 時 間 は 互 い に 独 立 な の でt1,…,tｎ



位 ベ



ク トル



γ=((1),…,(n))の



率 密 度 関 数 〓(t1,…,tn)の,領



る.



た だ し,



これに変数変換



の 結 合確 率 密 度 は



尤 度 はt(1)＜ 域t(1)＜



… ＜t(n)の



… ＜t(n)と



な る確 率 な



上 に お け る積 分 と な



を用 い て地 道 に計 算 す る と,部 分 尤 度



を得 る.た



だ し,R(i)はt(i)の



直 前 の リ ス ク セ ッ トを 示 す.



  今 ま で は セ ン サ ー は な い と仮 定 し た.し は す べ て セ ン サ ー と し,途 導 か れ る.途



か し あ る確 定 し た 時 間 以 上 の 生 存 例



中 脱 落 の セ ン サ ー は な い と い う仮 定 か ら も 同 じ式 が



中 セ ン サ ー が あ る場 合 に も,同



様 の 計 算 で 同 様 の 式 が 導 か れ る.



(6.8)   セ ンサ ー が 分 子 に な い こ とを明 示 す る た め に 添 え 字(ｉ)を 用 い て い る 点 が 異 な る.こ



れ はCoxの



部 分 尤 度 の 式 で あ る.タ



イ(tie同 時 間 死 亡)が あ る場 合



の対 策 は次 節 で述 べ る.し か しな が ら,時 間依 存 変 数,競 算 は 困 難 な た め,こ



合 要 因 まで 含 め た計



の考 え方 に よ る部 分 尤 度 の 正 当化 に は 限 界 が あ る.



6.4 



Breslow法



  観 察 さ れ た 死 亡 時 間 をt(1)＜ … ＜t(k)と す る.ベ



ー ス ラ イ ン ハ ザ ー ド関 数



λ0(t)を 死 亡 時 間t(i)で 値 を 変 え る 階 段 関 数 と し て 以 下 の よ う に 定 義 す る. λ0(t)=λi,t(i-1)≦t≦t(i),i=1,…,ｋ



た だ し,t(0)=0と す る.Coxの



す る ．[t(i-1),t(i)]に 起 き た セ ン サ ー はt(i-1)で 起 き た と 仮 定



部 分 尤 度 を導 く と きに は死 亡 順 位 しか 用 い な い の で こ の 仮 定 は



自 然 に な さ れ て い る も の で あ る.一



方,全



尤 度 で は セ ンサ ー 時 間 も陽 に 用 い る



た め,こ



の 仮 定 が 上 の よ う に 定 義 さ れ た λiの 推 定 に は 偏 り を 生 ず る 可 能 性 は



あ る.し



か し こ こ で は そ れ は 小 さ い の で 無 視 で き る も の とす る.t(i)で



例 数 をdi,死



亡 例 で の 共 変 量 ｚ の 和 をSiと



た だ し,H(i)はt(i)に



す る と,全



尤 度 は 式(6.1)よ



の死亡 り



死 亡 ま た は セ ン サ ー と な っ た 症 例 番 号 の 集 合 を 示 す.



λ0(t)に λiを代 入 し,expの



中 の 項 の 和 の順 序 を症 例 ご とか ら時 間 ご とに 変 え



て,



を 得 る.た



だ しR(i)はt(i)で



度(joint  likelihood)で



の リ ス ク セ ッ ト を 示 す.こ



あ る.対



れ は λiと β の 結 合 尤



数尤度 は



(6.9) と な る.こ



れ を λi(i=1,…,k)で



偏 微 分 し て ０ と お く と,最



尤推定値



(6.10) を 得 る.こ



れ を 対 数 尤 度(式(6.9))に



代 入 し て,β



を 含 む 項 を 取 り出 せ ば,



(6.11) とな る.特



にdi≡1の



と きに は,Coxの



部 分 尤 度 と一 致 す る.こ れ は タ イ も



考 慮 し た 巧 妙 な 導 出 法 で あ るが,観



察 死 亡 数 の 増 加 が パ ラ メ ター(λi)の 増 加



を促 す と い う性 質 を も って い る.こ



の た め,最



尤 推 定値 の 一 致 性(最 尤 推 定 値



が 標 本 サ イ ズ の 増 加 と と もに 真 値 に 確 率 収 束 す る と い う性 質)や 漸 近 正 規 性 (最 尤 推 定 値 が 標 本 サ イ ズ の 増 加 と と もに 真 値 の 周 りに正 規 分 布 す る と い う性 質)を 保 証 す る標 準 的 な 最 尤 推 定 理 論 を適 用 で き な い と い う 欠 陥 を有 して い る.す



な わ ち,こ の 導 出法 で部 分 尤 度 を導 くこ とは で き るが,そ



の 尤 度 に 基づ



く最 尤 推 定 値 の性 質 ま で導 くこ とは で きな い.し か しな が ら これ は あ く まで 数 学 的証 明 が 困 難 と い うだ け の こ とで あ って,応 用 に お け る制 限 とは 異 質 の 問 題 で あ る.実 際 シ ミュ レー シ ョ ン研 究 に よ る と,タ イが 偶 然 起 き る程 度 に少 な い と きは こ の尤 度 に よ る推 定 値 の 精 度 は よ い とさ れ て い る.   式(6.10)の



分 母 を移 項 す る と,[t(i-1),t(i))に お け る死 亡 数 と総 ハ ザ ー ドが 等



し く な る よ う に ハ ザ ー ド λiが 定 ま る こ とが わ か る.ま 0(標 本 が 均 一)な (1984)は



ら ば,分



母 は 「死 亡 数 割 るat riskの



ハ ザ ー ドの 推 定 値 式(6.10)か



た 式(6.10)で



も し β=



述 べ 時 間 」 と な る.Link



ら 累 積 ハ ザ ー ド ⊿0(t)を 計 算 し,生



時 間 関 数 の 推 定 値 を 求 め た:t(i)＜t≦t(i+1)と



な る ｔに つ い て



存



  共 変 量 に 測 定 誤 差 が あ る と きに そ れ を無 視 した解 析 を行 う と回帰 係 数 の推 定 に偏 りの 生 ず る こ と を ５章 で述 べ た が,生 存 時 間 関数 に も偏 りが 生 ず る.回 帰 係 数 の 修 正 と同 様 の 方 法 で 生 存 時 間 関 数 の 修 正 も可 能 で あ る.式(6.10)の



ハ



ザ ー ドの 推 定 値 を以 下 の １次 修 正 推 定 値 に 変 更 して,生 存 時 間 関 数 を求 め れ ば よい(Kong  and Huang,1998).



6.5  タ イ が あ る と き の 尤 度



  部 分 尤 度 の 導 出 で は,死 亡 時 間 は 連 続 変 数 で タ イ は な い と仮 定 して い た. Cox(1972)は



タ イが あ る と きの 部 分 尤 度 を,式(3.10)を



修 正 して,以



下 の よ うに 与 え た.こ の 導 出 法 は標 準 的 な もの で は あ るが,以 後



の 議 論 に お い て 重 要 な 点 を含 む の で 詳 し く記 述 す る.ま



導 いた ときの議論 を



ず 時 間 ｔで の リス ク



セ ッ ト を Ｒ(ｔ)とす る.Ｒ(ｔ)の う ち特 定 の ｄ 人 か ら な る部 分 集 合 Ｄ を考 え る.⊿



を微 小 時 間 とす る と,Ｄ



の要 素 が 全 員t+⊿



まで に 死 に,残



りが 生 き る



確 率 は 近 似 的 に,



とな る.こ れ を用 い て 条件 付 き確 率 Pr{Ｄ の 要 素 全 員 がt+⊿



まで に 死 ぬ￨R(t)の



う ち ち ょ う ど ｄ 人 がt+⊿



で に 死 ぬ} を 求 め る.R*(t,d)={A⊂R(t)￨#Ａ=d}で か ら な る 集 合(collection)を



とな るの で,こ



示 す.そ



要 素 の 数 が ｄ の 部 分 集 合(subset) の 条 件 付 き確 率 は



れ に 上 の近 似 式 を用 い れ ば,



ま



と な る.さ



ら に ⊿ が 小 さ い と1-λ(t￨zj)⊿



≒1で



あ る か ら,こ



と な る.こ



れ に 比 例 ハ ザ ー ド モ デ ル λ(t￨z)=λ0(t)exp(βTz)を



の 式 は近 似 的 に



代 入 し,Ａ



に属



す る個 体 の 共 変 量 ｚ の 和 を Ｓ(Ａ)で 示 す と,そ



の確 率 は最 終 的 に



と な る.こ



とに 求 め て か け 合 わせ た積



の 確 率 を 死 亡 時 点ti{i=1,…,κ)ご



(6.12) が タ イ を考 慮 した 近 似 尤 度 とさ れ た.対 数 尤 度,ス



コ ア ー は それ ぞ れ



(6.13) と な る.し



か し な が ら そ の 後,こ



る と い う だ け で な く,近  Cox(1972)は



の尤 度 は タ イ が 増 え る と計 算 量 が 急激 に増 え



似 の 精 度 も 急 激 に 悪 く な る こ と が 指 摘 さ れ て い る.



一 方 で タ イ を扱 う ため の モ デ ル と して ロ ジス テ ィ ッ クモ デ ル



(6.14) も 提 案 し,実



は こ の 条 件 付 き確 率 が 正 確 に 上 の 尤 度 に な る こ と を 示 し た.い



か え る と,式(6.12)は て,式(6.12)が



式(6.14)の



回 帰 係 数 の 尤 度 と解 釈 さ れ る.し



タ イ の な い こ と を 仮 定 し た 部 分 尤 度 式(3.12)の



う解 釈 が 同 時 に 成 り立 つ こ と は 不 自 然 で あ り,強 fleisch  and  Prentice(1973)は ル ー プ 化 し て,尤



い



たが っ



近 似 尤 度 とい



い 疑 問 を 投 げ 掛 け る.Kalb



連 続 で タ イ の な い 死 亡 時 間 を時 間 間 隔 ⊿ で グ



度 式(6.12)を



レ ー シ ョ ン 実 験 を 行 っ た.そ



用 い て 式(3.6)の の 結 果,こ



回 帰 係 数 を 推 定 す る シ ミュ



の 尤 度 は ⊿ が 大 き く な る に つ れ て,



回 帰 係 数 を 過 大 評 価 す る 傾 向 の あ る こ と が わ か っ た.も



ち ろん その 尤 度 は



Coxが



の 回帰係 数 の値 に



指 摘 し た と お り,ロ



近 い こ と も確 認 し た.一



ジ ス テ ィ ッ ク モ デ ル 式(6.14)で



方,ロ



ジ ス テ ィ ッ ク モ デ ル を独 立 し た モ デ ル と し て そ



の価 値 を検 討 す る な らば,計 算 が 著 し く面 倒 な反 面,比 例 ハ ザ ー ド性 に反 す る 仮 定 な た め 実 践 にお け る解 釈 も明確 で は な い.こ



の た め,結 局 こ の 尤 度 が 応 用



で 用 い られ る こ とは稀 で あ る.   本 来 連 続 時 間 モデ ル に従 う死 亡 時 間 を グル ー プ 化 した場 合 に は次 節 の グ ル ー プ 時 間 モ デ ル を用 い るべ き で あ る.し か し タ イが 全 体 の 死 亡 数 に 比 べ て少 な い 場 合 に は,計



算 が 簡 単 で近 似 も よ い 尤 度 と し て,前 節 のBreslowに



よ る尤 度



を用 い る こ とが 統 計 ソフ トで は 普 遍 的 に行 わ れ て い る.こ の 尤 度 で の ス コア ー 関 数 と情 報 量 は以 下 で 与 え られ る.



(6.15)



  し か し な が ら,ほ



と ん ど の 死 亡 時 間 に タ イ が 観 察 さ れ る よ う な 場 合 に は,こ



の 尤 度 の 精 度 は か な り悪 い(Kalbfleisch    最 後 に,周



and  Prentice,1980).



辺 尤 度 の 考 え 方 を 拡 張 し て,連



正 確 な 尤 度 を 与 え る.部



死 亡 時 間 ｔ(ｉ)の 直 前 の リ ス ク セ ッ トをRi,死 す る.本



来 はdi人



亡 数 をdi,死



定 精 度 が 悪 い ため に



実 の 順 序 はDi人



て,Di={1,2,…,di}と



号 の 節 約 の た め に,個



す る.Diの



のdi!通



りの 順 列 の



りの 尤 度 の 和 を



体 の 番 号 をふ りな お し



要 素 の 順 列 の 集 合 をQiと



ず 順 列(1,2,…,di)∈Qiの



目の



亡 者 の 集 合 をDiと



の ど れ も が 同 様 に 確 か ら し い の で,di!通



ｔ(ｉ)で の 尤 度 へ の 寄 与 とす る.記



で あ る.ま



導 出 に お い て,ｉ 番



の 死 亡 時 間 は 異 な っ て い る の だ が,測



同 時 死 亡 と し て 記 録 さ れ た と 考 え る.真 ど れ か で あ る.そ



続 時 間 モ デ ル で タ イ が あ る と きの



分 尤 度 の 式(3.12),(6.8)の



す る.#Qi=di!



寄 与 を 考 え る.1,2,…,diの



順 に死亡 し



た の で あ る か ら,at  riskはRi,Ri-{1},Ri-{1,2},…,Ri-{1,2,…,di-1}と 減 少 し て い く の で,尤



と 書 け る.た る.リ



度へ の寄与 は



だ し,si=Σj∈Dizjで



ス ク セ ッ トRiか



あ る.他



の 順 列P∈Qiに



ら Ｐ の 要 素 を順 列 の 順 番 に 除 い た 集 合 を Ri(P,j),j=0,1,…,di-1



と す る.た



つ い て も 同様 で あ



だ しRi(P,0)=Ri.順



列 Ｐ の 尤 度 へ の寄 与 は



(6.16) と な る.分 Liは



子 は 順 列(１,２,…,di)の



式(6.16)の



と き と 同 じ で あ る.t(i)で



の尤 度へ の寄 与



和 Lｉ=ΣP∈QｉLi(P)



で あ る.こ



の 尤 度 を す べ て の 死 亡 時 間 に つ い て か け た 積 ПiLiが



度 で あ る.Kalbfleisch  験 で,こ



and  Prentice(1973)は



正 確 な部分 尤



先 に 述 べ た シ ミュ レー シ ョン 実



の 尤 度 は ⊿ が 大 き くな っ て も回 帰 係 数 を安 定 して 推 定 す る こ と を確



認 し た.   本 節 で は タ イ が あ る 場 合 の 様 々 な 尤 度 を 解 説 し た が,応 困 難 さ を 回 避 す る こ とが 優 先 さ れ て,タ



用にお いては計算 の



イ が 小 さ い 場 合 はBreslow近



き い 場 合 は 離 散 モ デ ル ま た はPoisson回



似,大



帰 モ デ ル が 用 い ら れ る 傾 向 に あ る.



6.6  グ ル ー プ化 時 間 モ デ ル お よ び 離 散 時 間 モ デ ル



  死 亡 時 間 を 示 す 確 率 変 数 Ｔ が あ ら か じ め 決 め ら れ た 離 散 値t1,…,ti,… と ら な い と き の ハ ザ ー ドの 定 義(6.3節)に ザ ー ドモ デ ル を 定 義 す る.共



従 い,こ



の節 で は離散 時 間比 例 ハ



変 量 ｚ とベ ー ス ラ イ ン(z=0)のtiで



を そ れ ぞ れ λ(ti￨z),λ0(ti)と す る と,生



しか



存 時 間 関 数 は,そ



のハ ザー ド



れぞれ



S(ti￨z)=Pr{T≧ti￨z}={1-λ(t1￨z)}…{1-λ(ti-1￨z)} S0(ti)=Pr{T≧ti￨z=0}={1-λ0(t1)}…{1-λ0(ti-1)}



と な る.こ



れ ら が 比 例 ハ ザ ー ド性(式(3.7))の



関 係 を 有 す る な ら ば,あ



る関 数



γ に つ い て, S(ti￨z)=S0(ti)γ(z)



が す べ て の ｉで 成 立 せ ね ば な ら な い.し



た が っ て,



1-λ(ti￨z)={1-λ0(ti)}γ(z),i=1,2,…



を 比例 ハ ザ ー ドモ デ ル の定 義 とす る.対 数 線 形 性 を仮 定 す れ ば, S(ti￨z)=S0(ti)exp(βz) 1-λ(ti￨z)={1-λ0(ti)}exp(βz), 



と な る.連



i=1,2,…



 



続 変 量 の 場 合 の モ デ ル λ(ti￨z)=λ0(tｉ)exp(βTz)と



(6.17)



は形 式 的 に 異 な る



が,λ0(tiが



小 さ い と き は,1−x≒exp(-x)を



繰 り返 し用 い れ ば,



λ(ti￨z)=1-{1-λ0(ti}exp(βz)≒



λ0(ti)exp(βTz)



と な り近 似 的 に 一 致 す る.   一 方 Ｔ が 連 続 時 間 の と き に,適 確 認 す る こ と が あ る.こ れ る.グ



当 な 時 間 間 隔 ご と に 区 切 って 死 亡 の 発 生 を



れ は 時 間 の グ ル ー プ 化(grouped 



failure time)と



呼ば



ル ー プ 化 さ れ た 時 間 間 隔 をA1=[α0,α1),A2=[α1,α2),…,Ai=[αi-1,



αi),… と す る.共 S(t￨z),S0(t)と



変 量 ｚ とベ ー ス ラ イ ン(z=0)の す る.そ



生 存 時 間 関 数 を そ れ ぞ れ,



れ ら が 連 続 時 間 で の 対 数 線 形 比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル に



従 う と す る. S(t￨z)=S0(t)exp(βz), 



t＞0



こ れ と連 続 時 間 で の公 式



をハ ザ ー ドの 定 義 式



に 代 入 す る と, λ(Ai￨z)=1-{1-λ0(Ai)}exp(βz), 



と な る.式(6.17)と き も,連



式(6.18)を



i=1,2 



比 べ る と,死



亡 時 間 が も と も と離 散 時 間 の と



続 の 死 亡 時 間 を グ ル ー プ 化 し た と き も,結



に 帰 着 す る.こ



(6.18)



の 事 実 は 推 定 方 法 に お い て も,解



局 同 じ 比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル



釈 に お い て も,そ



れ らの 区別



を 意 識 し な い で よ い こ と を 意 味 す る.   計 算 に お い て は,λi=λ0(ti=λ0(Ai)の



値 が ０ よ り 大 で １よ り小 さ い と い う



制 限 を 外 す た め に, γi=log{-log(1-λi)},1-λi=exp{-exp(γi)} と変 換 す る こ と が 収 束 を 早 め る た め の 定 石 で あ る.す



る と,式(6.17)は



1-λi(z)=(1-λi)exp(βz)=exp{-exp(γi+βTz)} と な る.こ



こ で 離 散 時 間ti(グ



死 亡 数 をDiと



す る と,対



ル ー プ 化 時 間 で はAi)で



の リ ス ク セ ッ ト をRi,



数 全 尤 度(部 分 尤 度 で は な い)は 式(6.3)よ



り,



と な る.最 初 の和 は 死 亡 例 の み の 対 数 ハ ザ ー ドlogλi(z)の 和 で,最 後 の 和 は リス クセ ッ ト全 体 の 対 数 生 存 時 間log{1-λi(z)}の



和 で あ る.こ の 尤 度 か ら 回



帰 係 数 β と生 存 時 間 関 数 γ の 同 時 最 尤 推 定 値 を求 め る.こ の 尤 度 は 正 確 な の で,タ



イ が 多 くて も精 度 は落 ち な い.



  一 方,値



の 制 限 を無 視 して 単 純 に αi=1-λ0(tｉ)



と お く と,式(6.17)は λ(ti￨z)=1-αiexp(βz) 



と な る.こ



れ を 式(6.3)に



代 入 す る と,尤



        



(6.19)



度 は



(6.20) と な る.こ



れ はKalbfleisch 



and  Prentice(1980)Chap.４.３



に お い て,連



続時



間 と離 散 時 間 を と も に 含 む 複 合 モ デ ル の ノ ン パ ラ メ ト リ ッ ク最 大 尤 度 と し て 与 え ら れ た も の と 一 致 す る.式(6.20)の と,連



対 数 を α1,…,αmで 偏 微 分 し て ０ と お く



立方程 式



を得 る.も



し タ イが な け れ ば この 方 程 式 の 解 は 簡 単 に求 ま り,最 尤 推 定値 i=1,2,...m



を 得 る.し



か し タ イ が あ る と き はNewton‐Raphson法



で 求 め る.最



尤推 定値



αiを



に 代 入 し てベ ー ス ラ イ ン生 存 率 関 数 の 最 尤 推 定 値 を得 る.こ れ は 階段 関 数 で あ る が,離 散 時 間 全 尤 度 を用 い た の で 当 然 の 結 果 で あ る.一 方,6.4節 low法



のBres



は連 続 時 間 モ デ ル の 近 似 な の で,ハ ザ ー ドは 階 段 関 数 で あ っ た が,生



時 間 関 数 は連 続 関 数 と して 求 め た.



存



6.7  拡 張 ロ グ ラ ン ク検 定 と部 分 尤 度



  部 分 尤 度 の ス コ ア ー 関 数 式(3.14)で ら れ る.セ



β=0と



お く と,ス



コアー統 計量 が得



ン サ ー も タ イ も な い 場 合 に つ い て 実 際 に 求 め て み る.番



え て ｉ番 目 に 死 ん だ 症 例 の 番 号 を ｉとす る.j∈Ri 



iffj〓iで



号 を 振 り替



あ るか ら



(6.21) ｉ番 目(rank  ｉ)の死 亡 症 例 に 括 弧 内 の ス コ ア ー を 与 え た 和 と な っ て い る.こ ス コ ア ー は ｎ が 大 き い と き に はlogを 定 の い わ れ で あ る.情



と な る.こ



の



用 い て 近 似 で き る こ とが ロ グ ラ ン ク検



報 量 関 数 に β=0を



代 入 し て 整 理 す る と,



こで



と 書 く と,



と 書 け る.



X2=U(0)TI(0)-1U(0) は 帰 無 仮 説 β=0の 計 量 で あ る.特



も と で χ2分 布(自 由 度 は ｚ の 次 元)に



従 う ス コ アー 検 定 統



に ｚが 群 を 識 別 す る ２値 の ダ ミー 変 数 の 場 合 に はX2ま



の 平 方 根,U(0)I(0)-1/2は



た はそ



２章 で 扱 っ た セ ン サ ー が な い 場 合 の ロ グ ラ ン ク 検 定



統 計 量 に な る.２ 章 で 扱 っ た ロ グ ラ ン ク検 定 で は 症 例 は 一 様(共 変 量 は な い) と仮 定 され て い たが,共 X2で



変 量 が 存 在 す る場 合 へ の ロ グ ラ ン ク検 定 の拡 張 が 上 の



あ る.こ の 方 法 の 複 合 仮 説(い くつ か の 回 帰 係 数 が ０ とい う仮 説 の 検 定)



へ の 拡 張 は 計 算 が 容 易 で な い の で,通 常 は尤 度 比 検 定 が 用 い られ る.   セ ンサ ー も タ イ もあ る場 合 に は,Breslowの とが で き る.式(6.15)で



近 似 尤 度 式(6.15)を



β=0と お く と,ス



用 い るこ



コア ー 統 計 量



(6.22) を 得 る.た



だ し,ni=#Ri,Ei=(di/ni)Σj∈Rizjで



共 変 量 か らdi個 =0を



あ る.EiはRiに



含 まれ る



非 復 元 抽 出 し た と き の 平 均 値 と な っ て い る.情



報 量関数 に β



代 入 して



(6.23) と な る.こ れ はU(0)の



漸 近 分 散 の推 定 値 で あ るが,非 復 元 抽 出 を 反 映 して お



らず 小 標 本 で は過 大 な推 定 値 に な って い る.し た が っ て,検 定 は 保 守 的(con servative)と



な る.非 復 元 抽 出 を反 映 した正 しい分 散 推 定 値



は ロ ジ ス テ ィ ッ ク モ デ ル(式(6.14))に (6.13)を



β で 微 分 し た 式 に β=0を



(6.12))の



ス コ ア ー 関 数(式(6.13))に



6.8対



  共 変 量z1,…,zmの



基 づ く 尤 度(式(6.12))の



代 入 し た 値)と β=0を



デ



し て 与 え ら れ る.尤



代 入 し て も式(6.20)と



ー



な る.



うち の い くつ か の値 を同 じ くす る個 体 を対(pair)に



す る 共 変 量 は 異 な っ て もよ い もの とす る.例 ンパ 節 転 移 度,組



織 型 分 類,パ



度(式



タ



ど ち らが 先 に 死 亡 す るか を観 察 す る実 験 を考 え る.一 般 に,対



度,リ



情 報 量(式



えば,癌



して,



ご とに 値 の 一 致



臨 床 試 験 に お いて,深 達



フ ォー マ ン ス ス テ イ タ ス,等 重 要 な予 後



因 子 の うち の 幾 つ か が 一 致 す る患 者 を対 に す る場 合 に相 当 す る.目 的 は 対 にす



る こ と に よ り重 要 な共 変 量 の 影 響 を調 整 した後 の 治 療 あ る い は 処 置 の エ ン ドポ イ ン トに与 え る効 果 の推 定 で あ る.   基 本 的 に は １対 を １つ の 層 と し た 層 別Cox回 zm)と



帰 法 を 適 用 す る.Z=(z1,…,



し て 個 体 ご と に 比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル λ(t￨Z,S)=λs0(t)exp(βTZ) 



を 仮 定 す る.エ



          



ン ド ポ イ ン ト は 個 体 ご と に 観 察 さ れ,得



Zsi),i=1,2;s=1,…,n}と



な る.こ



(6.24)



ら れ る デ ー タ は{(tsi,



こ で,



t(s)=min{ts1,ts2} Xs=Zs2-Zs1 γs=0if 



ts1＜ts2,=1if 



ts2＜ts1



と定 義 す る.尤 度 Ｌ へ の 層 ｓの寄 与Liは Li=Pr{γs￨と



と な る.し



も にt(s)の



直 前 ま で 生 存 が 観 察 さ れ, t(s)に 一 方 が 死 亡}



た が っ て,



(6.25) と な る.こ



れ は ロ ジ ス テ ィ ッ ク モ デ ル の 尤 度 で あ る.



  層 に よ っ て は 一 方(ま た は 両 方)に セ ンサ ー が 発 生 し た た め に,γsの 観 察 さ れ な い場 合 が あ る.そ れ が独 立 な セ ンサ ー な らば そ の 層 は 単 純 に 尤 度 に寄 与 し な い だ け で あ る.



6.9  死 因 が 複 数 あ る 場 合



  本 節 で は エ ン ドポ イ ン トが 複 数 あ る場 合 を 扱 う.例 え ば 人 を長 期 に 追 跡 し て,肺 癌,そ の 他 の 癌,そ



の 他 の疾 患,事 故 自殺 と死 因 を ４分 類 して,そ れ ぞ



れ へ の 喫 煙 習 慣 の影 響 を調 査 す る コ ホー ト研 究 が該 当 す る.そ れ らの死 因 は競



合 リス ク要 因(competing  risks)と 呼 ば れ る.通 常 そ れ らの 死 因 は確 率 的 に 独 立 で は な い.例



え ば,肺 癌 の リス クの 高 い 人 は そ の 他 の 癌 の リス ク も高 い か も



しれ な い.し た が っ て,喫 煙 習慣 の 肺 癌 へ の影 響 を推 定 す る際 に,そ



の他の癌



で 死 亡 し た症 例 も事 故 死 した症 例 も同 等 に セ ンサ ー と して 扱 う こ とは 無視 で き な い偏 りを生 ず る は ず で あ る.し か しほ とん どの疫 学研 究 で は,肺 癌 死 の み を エ ン ドポ イ ン ト と し,そ の 他 の死 因 で の 死 亡 は どれ もセ ン サ ー 扱 い と して 解 析 が な され て い る.当 然 な が ら,そ の結 果 の 解 釈 は 慎 重 に しな け れ ば な ら な い. まず その よ うな 解 析 が許 され て い る根 拠 と前 提 条件 を考 察 す る.   死 因 がm(＞1)個



あ る と す る.死



ザ ー ド(cause‐specific  hazard)を



因 を 示 す 確 率 変 数 を Ｊ で 表 す.死



因別 ハ



次 の 式 で 定 義 す る.



(6.26)   い いか え る と 「ｔま で生 存 した 者 が,t+⊿tま 時 間 当 た りの 量 に 換 算 し,⊿t→0と



で に死 因jで 死 ぬ 確 率 を単 位



し た と き の 極 限 値 」で あ る.直 感 的 に は



λj(t)⊿tは ｔま で 生 き た 人 が ⊿tの 期 間 に 死 因 ｊで死 ぬ確 率 の 近 似 値 で あ る. λ(t￨z)=λ1(t￨z)+…+λm(t￨z) 



と す る と,λ(t￨z)は



(6.27)



前 節 ま で の 全 死 因 で の ハ ザ ー ド と な る.死



存 時 間 関 数(cause‐specific 



と定 義 す る と,全



     



因 ご との 部 分 生



sub‐survivor  function)を



死 因 で の 生 存 時 間 関 数 は 式(6,27)よ



り,



S(t￨z)=S1(t￨z)…Sm(t￨z) と な る.死



因 別 部 分 密 度 関 数(cause‐specific 



sub‐density 



function)を



と定 義 す る.こ れ は 直 感 的 に は時 間 ｔに 死 因 ｊで 死 ぬ 確 率 密 度 を示 す が,積 して も １に な らな い.Sjと



分



〓jは便 利 な 記 号 で あ るが,特 別 な場 合 を除 い て 具



体 例 で の 解 釈 が 困 難 な 量 で あ る.式(6.26)を



式(1.4)と



同 様 に して 書 き 直 す



と



(6.28)



とな るの で,全 死 因 で の確 率 密 度 関数 は 〓(t￨z)=λ(t￨z)S(t￨z)=〓1(t￨z)+…+〓m(t￨z)



と な る,こ



れ は 積 分 す る と １ に な る.



  死 因 ｊ に よ る 死 亡 数 をD(j)と +D(m).死



し,死



亡 総 数 を Ｄ と す る:D=D(1)+…



因 ｊ に よ る ｋ 番 目 の 死 亡 時 間 をtjkそ



前 ま で 観 察 さ れ て い た 症 例 の 集 合 をRjkと 寄 与 は 式(6.28)よ



の 症 例 番 号 を(j,k),tjkの



書 く.す



直



る とそ の 症 例 の全 尤 度 へ の



り, Ljk=〓j(tjk￨z(j,k))



   =λj(tjk￨z(jk))S(tjk￨z(j,k))    =λj(tjk￨z(j,k)S1(tjk￨z(j,k))…Sm(tjk￨z(j,k))



と な る.記 と,時



号 の 便 利 さ の た め に セ ン サ ー に よ る 観 察 終 了 をJ=0で



間t0kに



示 す.す



る



発 生 し た セ ンサ ー 例 に よ る全 尤 度 へ の 寄 与 は L0k=S(t0k￨z(0,k))



    =S1(t0k￨z(0,k))…Sm(t0k￨z(0,k))



と な る.全 尤 度 は そ れ らの 積



で 与 え ら れ る.た



だ し,D(0)は



セ ン サ ー の 総 数 を 示 す.全



の う ち,λj(t;z)を



含 む 項 の み を 取 り 出 し てLjと L=L1×



… ×Lj×



尤度 の積 をなす項



書 く と,



… ×Lm



た だ し,



(6.29) で あ る.各j=1,…,mに



つ い て,λj(t￨z)はLjに



え る と 対 数 尤 度 は λj(t￨z)の み か ら な る 項logLjの て 各logLjを み る と,結



の み 含 ま れ て い る.い 和 に 分 解 さ れ る.し



い か たが っ



最 大 に す る λj(t￨z)が λj(t￨z)の 最 尤 推 定 値 と な る.式(6.29)を 果 と し て,Ljは



死 因jに



よ る 死 亡 の み を エ ン ドポ イ ン ト,そ



れ 以



外 の 死 因 に よ る 死 亡 とセ ン サ ー を セ ン サ ー 例 と み な し た と き の 全 尤 度 と な っ て い る.ｊ 以 外 の 死 因 は セ ン サ ー と す れ ば,Sj(t)は る.し



た が っ て,λj(t￨z)に



エ ン ドポ イ ン ト,そ



生 存 時 間 関 数S(t)と



関 す る 推 定 を 行 う に は,死



れ 以 外 を セ ン サ ー とみ な し たCox解



一致 す



因 ｊに よ る 死 亡 の み を 析 を行 っ て よ い こ と



に な る.こ



こ ま で の 議 論 に 比 例 ハ ザ ー ド性 は 用 い て い な い.



こ こ で死 因別 比 例 ハ ザ ー ドモデ ル λj(t￨z)=λ0j(t)exp{β(j)Tz},j=1,…,m 



を 仮 定 す る.λ0j(t),β(j)は 数 を 示 す.上



そ れ ぞ れ 死 因 ｊの ベ ー ス ラ イ ン ハ ザ ー ド と 回 帰 係



の 議 論 に よ り,競



し て 通 常 のCox回



(6=30)



合 リス ク 要 因 で の 死 亡 は す べ て セ ン サ ー と み な



帰 法 を 適 用 す れ ば,回



帰 係 数 β(j)の 推 定 が 行 え る.前



モ デ ル に 競 合 リ ス ク 要 因 を 加 味 す る こ と も,リ



節 の



ス ク要 因 ｊ ご と の 回 帰 係 数 β(j)



と 指 示 関 数 γsjを用 い て 容 易 に 行 え る.



  競 合 リス ク要 因 で の死 亡 は あ た か もセ ン サ ー か の よ うに み な して 解 析 して よ い とい う事 実 は 応 用 上 好 ま しい結 果 で あ る.し か しそ う して得 られ た解 析 結 果 の 解 釈 まで 競合 リス ク要 因 を無 視 して よ い とは して い な い 点 に 注 意 しな け れ ば な らな い.セ



ンサ ー は死 亡 とは独 立 に 起 こ るの で,セ



ン サー の 影 響 を無 視 した



解 析 結 果 の解 釈 が 可 能 で あ る.し た が っ て解 析 結 果 は理 論 上 普 遍 性 を もつ.し か し競 合 リス ク要 因 は一 般 に 互 い に 独 立 で な い の で,得



られ た 結 果 は競 合 リス



ク要 因 の 影 響 下 に あ る.い いか え る と,解 析 結 果 は特 定 の競 合 リス ク要 因 が 与 え られ た と きの 条 件 付 きの 結 果 とみ な さ れ る.解 析 に お い て は 競 合 リス ク要 因 の 影 響 の 調 整 は行 っ て い な いか らで あ る.こ の 問 題 は 臨 床 試 験 の 結 果 の 一般 化 に お い て も充 分 考 慮 さ れ な け れ ば な ら な い.例



え ば極 端 な例 で あ る が,癌



によ



る死 亡 の み をエ ン ドポ イ ン ト,そ の 他 の死 因 を競 合 リス ク要 因 と して実 施 さ れ た抗 癌 剤 の 臨 床 試 験 の 結 果 を考 え る.日 本 で の 競 合 リス ク要 因 と米 国 で の 競 合 リス ク要 因 は 大 き く異 な る の で,一 方 の 国 で の 結 果 を他 の 国 に外 挿 す る 際 に は,予



後 因 子 の 違 い 以 外 に,競 合 リス ク要 因 の 違 い も考 慮 し な け れ ば な ら な



い .



練 習 問題 [問 題6.1] 



式(6.2)か



[問 題6.2] 



6.3節



の 周 辺 尤 度 が 部 分 尤 度 と 一 致 す る こ と を 示 せ.



[問 題6.3] 



6.4節



の 式(6.10)を



し,式(6.11)を



導 け.



ら式(6.3)へ



の 変 換 を 導 け.



式(6.9)に



代 入 し て,β



を含 む 項 を と り出



付録:加 算過程 表現 と残差



  部 分 尤 度 の 正 当 性 の 数 学 的 証 明 は 部 分 尤 度 をcounting 



processで



表 現 し



マ ー テ ィ ン ゲ ー ル 中 心 極 限 定 理 を 用 い て な さ れ る こ と は よ く知 ら れ て い る.応 用 に 関 す る 限 り,そ (residual)の



の 理 論 の 詳 細 を 知 る 必 要 は な い の で,こ



こ で は残 差



定 義 に 必 要 な 用 語 の 略 式 な 解 説 に と どめ る.



  共 変 量 ｚ を も つ 個 体 の 死 亡 時 間 を 示 す 確 率 変 数 を Ｔ,λ(t￨z)を 数,N(t)=I(Ｔ



＜t)は



し て い る な ら ばN(t)=1と t,C≧t)をat 



risk関



ハ ザ ー ド関



時 間 ｔの 直 前 ま で 生 存 し て い る な ら ばN(t)=0,死 な る 階 段 関 数,Ｃ



亡



を セ ン サ ー 時 間,  Y(t)=I(T≧



数 と し,



(A.1) と定 義 す る.確



率 変 数N(t+⊿t)-N(t)は



０か １の 値 し か と ら な い.⊿tが



小



さ い と ハ ザ ー ドの 定 義 か ら 近 似 的 に, Pr{N(t+⊿t)-N(t)=1￨Y(t)=1,N(t)=0,z}=λ(t￨z)⊿t と な る.さ



ら に, Pr{N(t+⊿t)-N(t)=1￨Y(t)=0,N(t)=0,z}=0 Pr{N(t+⊿t)-N(t)=1￨Y(t)=0,N(t)=1,z}=0



N(t)=1でY(t)=1と λ(t￨Z)のt=0か



い う 組 み 合 わ せ は あ り 得 な い.こ ら ｔま で の 値 の 経 過 の 履 歴 を 〓(t)で



の ３つ の 式 は,以



こ で,N(t),Y(t),



示 す こ と に す る と,上



下 の １つ の 式 で 書 け る:



Pr{N(t+⊿t)-N(t)=1￨〓(t)}=Y(t)λ(t￨z)⊿t 



この 条 件 付 き確 率 は ２項 分 布 で あ る か ら,



(A.2)



E{N(t+⊿t)-N(t)￨〓(t)}=Y(t)λ(t￨z)⊿t で あ る.一



方,近



似 的に



M(t+⊿t)-M(t)=N(t+⊿t)-N(t)-Y(t)λ(t￨z)⊿t で あ る か ら,  E{M(t+⊿t)-M(t)￨〓(t)}=E{N(t+⊿t)-N(t)-Y(t)λ(t￨z)⊿t￨〓(t)}=0 M(t)は



〓(t)が



与 え ら れ れ ば 定 数 な の で, E{M(t+⊿t)￨〓(t)}=M(t) 



と な る.す



な わ ち,M(t)は



表 現 す る な ら ば,確 M(t)と



い え る.ま



                



マ ー テ ィ ン ゲ ー ル(martingale)と



率 過 程N(t)の た 式(A.2)で



(A.3)



な る.直



期 待 値 過 程 がY(t)λ(t￨z)で,誤 λ(t￨z)⊿tは 極 め て 小 さ い の で,近



感 的に



差 過 程 が 似 的 に



V{N(t+⊿t)-N(t)￨〓(t)}=Y(t)λ(t￨z)⊿t



と な る.こ れ よ りM(t)の



分 散 過 程 も近 似 的 に



V{M(t+⊿t)-M(t)￨〓(t)}=Y(t)λ(t￨z)⊿t と な る.



  今 まで の 議 論 は個 体 の加 算 過 程 につ い て で あ っ た が,集 算 す る過 程 を定 義 す る.各 個 体 の共 変 量 をzi,ハ



団全 体 の 死 亡 数 を加



ザ ー ド関 数 を λ(t￨zi),Z=



{zi}と 書 く.



(A.4)



  Σ はi=1,…,nに



つ い て の 和,と



定 義 す る(⊿tの



号 Λ で 累 積 ハ ザ ー ド を 示 し て い る).N(t￨Z)はtの 加 算 確 率 過 程,Λ(t｜Z)は able  process),そ



⊿ と 区 別 す る た め に,記 直 前 ま で の 死 亡 数 を示 す



ｔ ま で の 累 積 ハ ザ ー ド を 示 す 可 予 測 過 程(predict



して M(t￨Z)=N(t￨Z)-Λ(t￨Z) 



          



(A.5)



は観 察 死 亡 数 と期 待 死 亡 数 の差 の 累 積 を示 す マ ー テ ィ ンゲ ー ル確 率 過 程 とな る.可 予 測 過 程 は確 率 過 程 で は あ るが,マ れ る.



ー テ ィ ン ゲ ー ル で は定 数 的 扱 い を さ



以 下 で は,代 表 的 な残 差 の 紹 介 を行 う.再 び個 体 ご との 定 義 に 戻 る. Pr{Ｔ



≧t￨z}=exp{-Λ1(t-z)}



よ り γ(T,z)=Λ(T￨z)



と して 定 義 さ れ る確 率 変 数(死 亡 時 点 まで の 累 積 ハ ザ ー ド)は, Pr{γ(Ｔ,z)≧u}=exp(-u)  よ り,指



数 分 布 に 従 う.こ



差 と 呼 ば れ る.し



か し,実



が 許 容 さ れ る 範 囲 な の か 定 か で な い(Anderesen    一 方,マ



ー テ ィ ン ゲ ー ル 残 差M(t￨Z)(式(A.5))は



さ れ る.し



た が っ て,xy平



面 上 に,M(t)の



代 入 した



際に はセ ンサーが



ー ス ラ イ ン ハ ザ ー ドの 推 定 で の 誤 差 も 蓄 積 さ れ る の で,ど



し て,y=0の



(A.6)



の 考 察 に 基 づ き Ｔ に 観 察 死 亡 時 間tiを



γ(ti,zi)は 個 体 ｉのCox-Snell残 あ り,ベ



         



の程 度 まで



et al.,1993;7.3.4,7.3.5). 時 間 ｔご と の 残 差 と解 釈



値 を 縦 軸,横



軸 に ｔを プ ロ ッ ト



水 平 線 の 上 下 に ラ ン ダ ム に 分 布 し て い る か ど う か を 調 べ る.こ



の 方 法 で の 許 容 範 囲 を 決 定 す る の も一 般 に 困 難 で あ る.



  さて 臨 床 試 験 の よ う に,個 体 ご とに セ ンサ ー 時 間 が あ らか じめ 決 ま っ て い る 場 合 に は期 待 死 亡 数 お よ び残 差 の 定 義 に 特 別 な考 慮 が 必 要 で あ る.個 体 の あ ら か じめ 決 め られ た セ ンサ ー 時 間 をC,死



亡 時 間 を Ｔ,ハ ザ ー ド関 数 を λ(t),δ



=I(Ｔ ＜C)は 死 亡 な らば １,セ ンサ ー な ら ば0を 示 す確 率 変 数,



(A.7) とす る と, E(δ￨C)=Pr{δ=1￨C}=Pr{T＜C}=1-s(C)       E{Λ(T∧C)}=E(δ￨C) 



が 成 立 す る.上 の 等 式 は 自 明 で あ る が,下 死 亡 数E(δ￨C)の



        



の 式(A.8)に



(A.8)



は 意 味 が あ る.期 待



不偏 推 定値 は死 亡 者 につ いて は死亡 時間 までの 累積 ハ ザー



ド,セ ンサ ー 例 に つ い て は セ ンサ ー まで の 累 積 ハ ザ ー ドで あ る こ とを示 して い る.(A.8)は



に 〓(t)=λ(t)exp{-Λ(t)}を 行 え ば 得 ら れ る.あ



代 入 し,変



数 変 換x(t)=Λ(t),dx(t)=λ(t)dtを



る 種 の 記 述 統 計 で は,死



亡 例 に つ い て も予 定 さ れ た セ ン



サ ー 時 間 ま で の 累 積 ハ ザ ー ドを期 待 死 亡 数 と して 用 い て い るが,そ 結 果 を導 く.Λ(TΛC)の



れ は偏 っ た



部 分集 団での和 Σ Λ(tiΛCi)



と実 際 の 死 亡 数 との 違 い か ら,適 合 の 悪 い部 分 集 団 を発 見 す る こ とは 可 能 だ が,記



述 統 計 の 範 囲 に 留 ま る.



  この よ う に 残 差 の 定 義 もい くつ か な さ れ て い る が,比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル が ベ ー ス ラ イ ンハ ザ ー ドを任 意 と した モ デ ル で あ る こ と,セ ンサ ー 例 を許 容 す る こ とか ら,残 差 の 確 率 分 布 を特 定 す る こ とが 困 難 な た め,記 述 統 計 以上 の 有 効 利 用 は 困難 で あ る.残 差,重 相 関,外 れ 値 等 の検 証 ツ ー ル が 豊 富 な 線 形 重 回帰 モ デ ル とは 大 き く事 情 が 異 な る.元 来Cox解



析法 はベー ス ライ ンの分布 関数



を 気 に しな い で,回 帰 係 数 の 推 定 を行 え る こ とが 最 大 の メ リ ッ トで あ る の で, 得 られ た 回帰 係 数 の 推 定値 の 妥 当性 を検 証 で き れ ば 充 分 とい う考 え 方 もあ る. そ れ に はlog‐logプ ロ ッ ト,推 定 対 数 ハ ザ ー ドを 用 い た プ ロ ッ トが 有 効 で あ る.



文 



献



１)  Aalen,Ｏ.Ｏ.Nonparametric 



inference 



for a family 



of counting 



processes.Annals 



of



  Statistics,６,701‐726(1978). ２) 



Adock,Ｒ.Ｊ.Note 



３) 



Akaike,Ｈ.Information 



on  the  method 



ple.proc.2nd 



theory 



５) 



likelihood 



of  explained 



analysis.Journal 



variation 



of  Medical 



for  a  regression 



  program 



for  estimating 



  assuming 



no  specific 



statistical 



  Programs 



in  Biomedicine,35,203‐212(1991).



distribution 



model 



power 



of  Cox's 



proportional 



trials  with 



hazards 



time.Computer 



Palesch,Ｙ.Power 



in clinical 



used 



in



Nose,Ｙ.Simulation



for  the  survival 



６)  Akazawa,Ｋ.,Nakamura,Ｔ.and 



model 



Systems,21,229‐238(1997).



Akazawa,Ｋ.,Nakamura,Ｔ.,Moriguchi,Ｓ.,Shimada,Ｍ.and 



  regression 



princi



Csaki,Ｆ.(eds.),



Kiado,267‐281(1973).



Akazawa,Ｋ.Measures 



  survival 



of the  maximum 



Int.Symp.Inform.Th.Contr.,Petrov,Ｅ.Ｂ.Ｎ.and 



Butapest,Akademia  ４) 



of least  squares,Analyst,４,183‐84(1877), and  an  extension 



of  logrank 



heterogeneous 



model



Methods 



and



test  and  Cox



samples.Statistics 



in  Medi



cine,16,583‐597(1997). ７)  Altman,Ｄ.Ｇ,Comparability 



of  randomized 



groups.The 



Statistician,34,125‐136



(1985). ８)  Altman,Ｄ.Ｇ.and 



Andersen,Ｐ.Ｋ.Ａ



ity estimated 



from 



９)  Altman,Ｄ.Ｇ.and    regression  10) 



probabil



investigation 



of the  stability 



of a Cox



in  Medicine,８,771‐783(1989).



Gill,Ｒ.Ｄ.Cox's  study.Annals 



regression 



model 



for  counting 



processes:Ａ



of  Statistics,10,1100‐1120(1982).



Andersen,Ｐ.Ｋ,Borgan,Ｏ.,Gill,Ｒ.Ｄ.and 



Keiding,Ｎ.Statistical Models 



Processes,Springer,New 



Breslow,Ｎ.Ｅ.Covariance 



of a survival 



model.Biometrika,73,722‐724(1986).



Andersen,Ｐ.Ｋ.Bootstrap 



Andersen,Ｐ.Ｋ.and 



  Counting  12) 



 note  on  the  uncertainty 



regression 



model.Statistics 



  large  sample  11) 



Cox's 



Based 



on



York(1993). analysis 



of censored 



survival 



data.Biometrics,30,89‐99



(1974). 13) 



Breslow,Ｎ.Ｅ.Clinical 



trials,Encyclopedia 



  Johnson,Ｎ.Ｌ.(eds.),Wiley,New  14) 



of  Statistical 



York,13‐21(1982).



Breslow,Ｎ.Ｅ.,Lubin,Ｊ.Ｈ.,Marek,Ｐ.and    cohort 



Langholz,Ｂ,Multiplicative 



analysis.Ｊ.Amer.Stat.Assoc.,78,１



15) 



Breslow,Ｎ.Ｅ.Statistics 



16) 



Brookmeyer,Ｒ.and 



Sciences,２,Kotz,Ｓ.and



model 



and



‐12(1983).



in epidemiology.Ｊ.Amer.Stat.Assoc.,91,14‐28(1996). Crowley,Ｊ.Ａ



 confidence 



interval 



for the median 



survival 



time.



Biometrics,38,29‐41(1982). 17) 



Brown,Ｐ.Ｊ.Variable   Colton,Ｔ.(eds.),Wiley,New 



18) 



Burmaster,Ｄ.Ｅ.and  Encyclopedia 



selection.Encyclopedia of 



Biostatistics,６,Armitage,Ｐ.and



York,4707‐4712(1998). Willson,Ｊ.Ｃ.Risk 



of Biostatistics,５,Armitage,Ｐ.and 



asessment 



for  environmental 



Colton,Ｔ.(eds,),Wiley,New 



chemicals. York,



     3842‐3853(1998). 19) 



Byar,Ｄ.Identification 



of prognostic 



factors.Cancer 



  Practice,Buyse,Ｍ.Ｅ.,Staquet,Ｍ.Ｊ.and 



Clinical 



Trials‐Methods 



Sylvester,Ｒ.Ｊ.(eds.),Oxford 



and



University



  Press,Oxford,423‐443(1984). 20) 



Byar,Ｄ.Ｐ.and 



Gail,Ｍ.Ｈ.Workshop 



on  errors‐in‐variables,1987.Statistics 



in



  Medicine,８,1027‐1181(1989). 21) 



Carroll,Ｒ.Ｊ.,Gaik,Ｍ.Ｈ.and 



Lubin,Ｊ.Ｈ.Case‐control 



studies 



with 



errors 



in



  covariates.Ｊ.Amer.Stat,Assoc.,88,185‐199(1993). 22) 



Carroll,Ｒ.Ｊ.,Ruppert,Ｄ,and    Models,Chapman 



23) 



Chastang,Ｃ.,Byar,Ｄ.and    estimating 



Piantadosi,Ｓ.Ａ



the treatment 



  models,Statistics  24) 



Error 



in  Nonlinear



effect  caused 



 quantitative 



by  omitting 



study 



a balanced 



on  the  bias 



covariate 



in



in survival



in Medicine,７,1243‐1255(1988).



Collett,Ｄ.Sample 



size  determination 



５,Armitage,Ｐ.and  25) 



Stefanski,Ｌ.Ａ.Measurement 



and  Hall,London(1995).



for clinical  trials.Encyclopedia 



Colton,Ｔ.(eds.),Wiley,New 



Cox,Ｄ.Ｒ.Regression 



models 



of Biostatistics,



York,3903‐3914(1998).



and  life tables(with 



discussion),Ｊ.Roy.Stat.Soc.,B34,



187‐220(1972). 26) 



Cox,Ｄ.Ｒ.Partial 



27) 



Cox,Ｄ.Ｒ.and 



likelihood.Biometrika,62,269‐276(1975). Oakes,Ｄ.Analysis 



of  Survival 



Data,Chapman 



＆  Hall,London



  (1984). 28) 



Cox 



Ｌ.Ａ.Does 



diesel  exhaust 



cause 



human 



lung  cancer? 



Risk  Analysis,17,807‐829



(1997). 29) 



Crowley,Ｊ.Ｊ.and    transplant 



Storer,Ｂ.Ｅ.Comment 



data',by 



on‘ Ａ  reanalysis 



Aitkin,Ｍ.,Laird,Ｎ.and 



of  the  Stanford 



heart



Francis.,Ｂ.Ｊ.Amer.Stat.Assoc.,78,



277‐281(1983). 30) 



Efron,Ｂ.The 



efficiency 



of  Cox's 



likelihood 



function 



for  censored 



data.Ｊ.Amer.



Stat.Assoc.,72,557‐565(1977). 31) 



Fahrmeir,Ｌ.Discrete  mitage,Ｐ.and 



32) 



survival 



Freedman,Ｌ.Ｓ.Tables    logrank 



of the  number 



test,Statistics 



33) 



Fuller,Ｗ.Ａ.Measurement 



34) 



Gail,Ｍ.Ｈ.Adjusting    unexposed 



models.Encyclopedia 



Error 



of patients 



required 



Models,Wiley,New 



for covariates 



cohorts.Modern 



in clinical  trials  using  the



York(1987).



that  have  the  same 



Statistical 



Methods 



Prentice,Ｒ.Ｌ.(eds.).１



Gail,Ｍ.Ｈ.,Wieand,Ｓ.and    randomized 



of  Biostatistics,２,Ar



York,1163‐1167(1998).



in Medicine,１,121‐130(1982).



Moolgavkar,Ｓ.Ｈ.and  35) 



time 



Colton,Ｔ.(eds.),Wiley,New 



with 



nonlinear 



in exposed 



Disease 



and



Epidemiology,



‐18(1986).



Piantadosi,Ｓ.Biased 



experiments 



distribution 



in  Chronic 



estimates  regression 



and 



of treatment  omitted 



effect  in covariates.



Biometrika,71,431‐444(1984). 36) 



Gail,Ｍ.Ｈ.,Tan,Ｗ.Ｙ.and  ized  clinical 



37) 



Gehan,Ｅ.Ａ.and    Clinical 



Piantadosi,Ｓ.Tests 



for no  treatment 



effect  in random



trials.Biometrika,75,57‐64(1988), Lemak,Ｎ.Ａ.Statistics 



Trials,Plenum,New 



York 



in  Medical  &  London(1994).



Research:Developments 



in



38) 



Geary,Ｒ.Ｃ.The 



frequency 



distribution 



of the  quotient 



of two  normal 



variables.Ｊ.



Roy.Stat.Soc.,93,442(1930). 39) 



Gimenz,Ｐ.and 



Bolfarine,Ｈ.Corrected 



ables  and  incidental  40) 



parameter 



Grambsch,Ｐ.Ｍ.,Flemting,Ｔ.Ｒ.and    analysis.Encyclopedia  New 



41) 



score  function 



in classical 



errors‐in‐vari



models.Austral.Ｊ.Statist.,39,325‐334(1997). Therneau,Ｔ.Ｍ.Residuals 



of  Biostatistics,５,Armitage,Ｐ.and 



for  survival Colton,Ｔ.(eds.),Wiley,



York,3813‐3819(1998).



Guilbaud,Ｏ.Exact 



Kolmpgprov‐type 



tests for  left‐truncated 



and/or 



right  censored



  data.Ｊ.Amer.Stat.Assoc.,83,213‐221(1988). 42) 



Hanfelt,Ｊ.Ｊ.and  ‐in‐variables 



43) 



Liang,Ｋ.Ｙ.Approximate  models



Harrington,Ｄ.Linear 



rank 



３,Armitage,Ｐ.and  44) 



45) 



tests  in survival 



failure‐time 



Colton,Ｔ.(eds.),Wiley 



Johansen,Ｓ.An 



for generalized 



linear  errors



analysis.Encyclopedia of 



Colton,Ｔ.(eds.),Wiley,New 



James,Ｉ.Accelerated  Ｐ.and 



likelihoods 



.Ｊ.Roy.Stat.Soc.,B59,627‐637(1997).



model.Encyclopedia 



New 



Extension 



Biostatistics,



York,2263‐2273(1998). of  Biostatistics,１,Armitage,



York,26‐30(1998).



of  Cox's 



regression 



model 



Internatianal,Statistical



  Review,51,258‐262(1983). 46) 



Kalbfleisch,Ｊ.Ｄ.and  Wiley,New 



47) 



Prentice,Ｒ.Ｌ.The 



Statistical  Analysis 



of  Failure 



Time 



Data,



York(1980).



Kalbfleisch,Ｊ.Ｄ.and 



Prentice,Ｒ.Ｌ.Marginal 



likelihoods 



based 



on  Cox'ｓ  regression



  and  life model.Biometrika,60,267‐278(1973). 48) 



Kaplan,Ｅ.Ｌ.and 



Meier,Ｐ.Nonparametric 



estimation 



from 



incomplete 



observa



tion.Ｊ.Amer.Stat.Assoc.,53,457‐481(1958). 49) 



Keiding,Ｎ.Historical  Armitage,Ｐ.and 



50) 



controls 



in survival 



analysis.Encyclopedia 



Colton,Ｔ.(eds.),Wiley,New 



Kendall,Ｍ.Ｇ.and 



Stuart,Ａ.The 



of Biostatistics,３,



York,1927‐1931(1998).



Advanced 



Theory 



of  Statistics,１,Griffin,London



(1977). 51) 



Kinukawa,Ｎ.,Nakamura,Ｔ.,Akazawa,Ｋ.and    imbalance    Medicine 



52) 



test in randomized 



impact 



of covariate



clinical  trials.Statistics 



in



19,1995‐1967(2000).



Kong,Ｆ.and    model 



Nose,Ｙ.The 



on  the  size  of the log‐rank 



with 



Huang,Ｗ.Estimating  covariate 



survival 



measurement 



curves 



error.Scandinavian 



under 



proportional 



hazards



Ｊ.Statistics,25,573‐587



(1998). 53) 



Lagakos,Ｓ.Ｗ.The    hazards 



54) 



Lagakos,Ｓ.Ｗ.The    hazards 



55) 



regression 



regression 



Lagakos,Ｓ.Ｗ.Effects    tests  of  association 



graphical 



evaluation 



of  explanatory 



variables 



in proportional



covariates 



in proportional



models,Biometrika,68,93‐98(1981). loss in efficiency 



from 



misspecifying 



models.Biometrika,75,156‐160(1988). of mismodelling  with 



ａ response 



and  mismeasuring  variable.Statistics 



explanatory 



variables 



on



in  Medicine,７,257‐274



(1988). 56) 



Lagakos,Ｓ.Ｗ.and    under 



misspecified 



Schoenfeld  regression 



Ｄ.Ａ.Properties  models 



of proportional‐hazards 



１.Biometrics,40,1037‐1048(1984).



score  tests



57) 



Lawless,Ｊ.Ｆ.Statistical 



Models 



and 



Methods 



for  Lifetime 



Data.Wiley,New 



York



(1982). 58) 



Lebreton,Ｊ.Ｄ.The 



future  of population 



:  Ａ statistician'ｓ 59) 



Link,Ｃ.Ｌ.Confidence 



  hazard  60) 



model 



Liu,Ｘ.and 



61) 



intervals 



Mantel,Ｎ.Evaluation 



Marubini,Ｅ.and 



linear 



67) 



from



Data  from 



Clinical 



Trials  and



regression.Encyclopedia 



of  Biostatistics,４,Ar



York,2780‐2789(1998). of  Biostatistics,１,Armitage,Ｐ.



York,698‐713(1998). for  piecewise 



linear  regression.Coｍputer 



Methods



in  Biomedicine,23,53‐55(1986).



Nakamura,Ｔ.Corrected 



score  function 



ogy  and  applications  68) 



Survival 



trials,overview.Encyclopedia 



program 



Programs 



of  data 



Institute,22,719‐748(1959).



York(1996)．



Colton,Ｔ.(eds.),Wiley,New 



Nakamura,Ｔ.BMDP 



error  in the



of  the  analysis 



Cancer 



Valsecchi,Ｍ.Ｇ.Ａnalyzing 



Meinart,Ｃ.Ｌ.Clinical 



misclassification 



aspects 



Studies,Wiley,New 



Matthews,Ｄ.Ｅ.Multiple 



  and 



 proportional



Reports,50,163‐170(1966).



of disease.Ｊ.National 



and  Colton,Ｔ.(eds.),Wiley,New  66) 



using  Cox'ｓ



data  and  two  new  rank  order  statistics  arising  in



Chemotherapy 



studies 



mitage,Ｐ.and  65) 



individuals



in Medicine,10,1191‐211(1991).



Haenszel,Ｗ.Statistical 



 Observational  64) 



function 



for non‐differential 



of survival 



Mantel,Ｎ.and 



  retrospective  63) 



for  the  survival 



linear  model.Statistics 



  its consideration.Cancer  62) 



studies  using  marked 



with  covariates.Biometrics,40,601‐610(1984).



Liang,Ｋ.Adjustment 



  generalized 



dynamic 



 perspective.Ｊ.Appl.Stat.,22,1009‐1030(1995).



to generalized 



Nakamura,Ｔ.Proportional 



hazards 



of  errors‐in‐variables 



models:Methodol



linear  models.Biometrika,77,127‐37(1990). model 



with  covariates 



subject  to measurement



  error.Biometrics,48,829‐38(1992). 69) 



Nakamura,Ｔ.and    measurement  ‐212(1994)



70) 



Akazawa,Ｋ.Computer  error  model.Computer 



program  Methods and 



for  the  proportional 



Programs 



hazards



in Biomedicine,45,203



.



Nakamura,Ｔ.and 



Akazawa,Ｋ.Corrected 



  measurement 



error  model 



likelihood 



for  proportional 



and  its application.Environmental 



Health 



hazards Perspectives,



102(Suppl.８),21‐24(1994). 71) 



Nakamura,Ｔ.,Akazawa,Ｋ.,Kinukawa,Ｎ.and    model 



for  estimating 



relative 



Nose,Ｙ.Piecewise  risks  adjusting 



for the  heterogeneity 



Statistics  for  the  Environment,４,Barnet,Ｖ.,Stein,Ａ.and  Wiley,New  72) 



Cox



Turlma,Ｋ.Ｆ.(eds),



York,281‐289(1999).



Neuhaus,Ｊ.Ｍ.Misspecification.Encyclopedia    Colton,Ｔ.(eds.),Wiley,New 



73) 



linear 



of  the  sample.



Oakes,Ｄ.Survival 



of  Biostatistics,４,Armitage,Ｐ.and



York,2654‐2657(1998). Times:Aspects 



of partial 



likelihood(with 



discussion).Interna



tional  Statistical  Review,49,235‐264(1981). 74) 



Prentice,Ｒ.Ｌ.and 



Marek,Ｐ.Ａ



  qualitative 



discrepancy 



between 



censored 



data  rank



  tests.Biometrics,35,861‐867(1979). 75) 



Razzaghi,Ｍ.Lehman    Colton,Ｔ.(eds.),Wiley,New 



alternatives.Encyclopedia  York,2221‐2223(1998).



of Biostatistics,３,Armitage,Ｐ.and



76) 



Sather,Ｈ.Ｎ.The 



use  of prognostic 



factors 



in clinical 



trials,Cancer,58,461‐467



(1986). 77) 



Schumacher,Ｍ.,Olshewski,Ｍ.and   the  comparison 



Schmoor,Ｃ.The 



of survival 



times.Statistics 



78) 



Senn,Ｓ.Ｊ.Statistical 



Issues  in  Drug 



79) 



Senn,Ｓ.Ｊ.Covariate 



imbalance 



 



Medicine,８,467‐475(1989).



80) 



Simon,Ｒ.Use  ‐Methods  Oxford 



81) 



Practice



University 



allocation 



on



models:statistical 



York(1997). in clinical  trials.Statistics 



aspects.Cancer 



,Buyse,Ｍ.Ｅ.,Staquet,Ｍ.Ｊ.and 



Clinical 



in



Trials



Sylvester,Ｒ.Ｊ.(eds.),



Press,Oxford,444‐466(1984).



Stefanski,Ｌ.Ａ.Unbiased   application 



of  heterogeneity 



Developｍent,Wiley,New 



and  random 



of  regression  and 



impact 



in  Medicine,６,773‐784(1987),



estimation 



to measurement‐error 



of a nonlinear 



function 



models.Communication 



of a normal 



mean 



in Statistics‐Theory 



with and



 Methods,18,4335‐4358(1989). 82) 



Stefanski,Ｌ.Ａ.and 



Carroll,Ｒ.Ｊ.Score 



tests  in generalized 



linear 



measurement



 error  models.Ｊ.Roy.Stat.Soc.,B52,345‐359(1990). 83) 



Struthers,Ｃ.Ａ.and 



Kalbfleisch,Ｊ.Ｄ.Misspecified 



proportional 



hazards 



models.



Biometrika,73,363‐369(1986). 84) 



Tarone,Ｒ.Ｅ.Tests 



85) 



Thomas,Ｄ.Relative 



for  trend  in life table  analysis.Biometrika,62,679‐682(1975). risk  modelling.Encyclopedia 



and  Colton,Ｔ.(eds.).Wiley,New  86) 



Tsiatis,Ａ.Ａ.Ａ



of  Biostatistics,５,Armitage,Ｐ.



York,3763‐3771(1998).



 large  sample 



study  of Cox's  regression 



model.Annals 



of Statistics,



９,93‐108(1981). 87) 



Zhan,Ｍ.Ｊ.Grouped 



survival 



times.Encyclopedia 



 Colton,Ｔ.(eds.),Wiley,New  88) 



Zhong,Ｘ.Ｐ.,Weil,Ｂ.Ｃ.and    error  models.Annals  井 口 潔.特



定 研 究



90) 



中 村 剛,赤



澤 宏 平,絹



91) 



中 村 剛.折 開.野



Fung,Ｗ.Ｋ.Influence 



analysis 



for linear  measurement



Inst.Stat.Math.,52,367‐379(2000).



89) 



物 統 計 研 誌18,９



of Biostatistics,２,Armitage,Ｐ.and



York,1785‐1789(1998).



１ 研 究 報 告 書.が 川 直 子,野



ん 集 学 的 治 療 研 究 財 団(1992). 瀬 善 明.症



例 の 不 均 一 性 と 統 計 的 検 定 力  癌 臨 床



・生



‐13(1998).



れ 線Cox回



瀬 善 明 監 修,九



帰 法 に よ る 治 療 効 果 判 定 の 提 唱 一 評 価 を妨 げ る検 出 力 低 下 の 打 州 大 学 出 版 会 発 行 予 定(2001).



練習問題解答 １章 1.1  1



1.2



/10000



1.3 



λ(n+k-1,n+k){1-λ(n+k-2,n+k-1)}…{1-λ(n,n+1)}



1.4  退 学 が 無 作 為 に 起 き る こ とは 考 え が た い の で,退 学 生 と卒 業 生 との 入 学 時 の 成 績 が 同程 度 で あ る こ とは必 要 条 件 で あ ろ う.こ れ は確 認 可 能 で あ る. 1.5   S(t)=exp(-λt). 1.6 



1-exp(-2λ)=0.5を



1.7 



Pr{U＜u}=Pr{exp(-λT)＜u}=Pr{T＞-λ-1logu}=s(-λ-1logu)



=u



.し



解 い て,λ=0.345.



た が っ て(0,1)の



1.8 



一 様 乱 数.



T=-log(unif)/λ



と す る(た



様 に し て,Pr{T＞t}=exp(-λt)を 1.9 



S=T1+…+Tnと



り λ=n/S



一 様 乱 数).1.8と



同



得 る. 書 く.



L=λnexp{-λ(T1+…+Tn}よ =0よ



だ しunifは(0,1)の



り対 数 尤 度 は



.I=-∂2ι/∂



λ2=n/λ2.υ



ι=nlogλ-λS.∂



ι/∂ λ=n/λ-S



の 最 尤 推 定 値 は最 尤 推 定 値 の 性 質 よ



り,υ=S/n.



1.10 



∂ι/∂ λ=n/λ-Sよ



一 方 漸 近 的 に λ∼N(λ



Z0と Ｚ は と も にH0が



り,ス



,I-1)な



コア ー 検 定 統 計 量 は



の でWald検



定統 計量 は



真 の と きに 近 似 的 に 標 準 正 規 分 布 に従 う.括 弧 内 の 統



計 量 が 互 い に 逆 数. 1.11 



問 題1.5よ



りE(S)=n/λ,V(S)=n/λ2な



の で,



は 漸 近 的 にN(0,1)に が 漸 近 的 にN(0,1)に



従 う.し



た が っ て,H0の



も とで



従 う こ と を 用 い て 検 定 を 行 う.ス



コア ー



検 定 統 計 量 に 一 致 す る. 1.12 



独 立 で 同 一 の 指 数 分 布 に 従 う 確 率 変 数 の 和 な の で,自



マ 分 布p(x)=λnxn-1exp(-λx)/(n-1)!に



由度 ｎのガ ン



従 う.



1.13



２章 2.1 



ｔま で の 死 亡 数 をDtと



S(t)=(n-Dt)/nで



2.2 



し,そ



こ ま で セ ン サ ー 例 が な い と す る.



あ る か ら,



g′(x)=-1/(1-x)よ



り漸 近 分 散 は



σ2/(1-μ)2.



2.3



 こ れ は 式(2.2)で



2.4 2.6 



log{-x}の



2.7 



略



2.8



微 分 は1/xよ



あ る.



り,V[log{-logS(t)}]={logS(t)}-2V{logS(t)}



分 子=D+Nj(N+-Nj)(θ-1)＜0



３章 3.1 (１)  １発 目 は(2/10)/(1/10)=2 (２) 



２発 目 は(2/9)/(1/9)=2,…



常 に ２.



(３)  ２は 時 間 に 依 存 し な い 定 数 な の で 比 例 ハ ザ ー ド モ デ ル に 従 っ て い る. 対 数 ハ ザ ー ドはlog2. (４)  弾 倉 が1000あ



る 拳 銃 を ２丁 用 意 し,一



発 の 弾 丸 を 詰 め れ ば よ い.実 よ い.多



方 に は100発,他



は 弾 倉 の 数 は135以



方 に は135



上 あ れ ば い くつ で も



い ほ ど ベ ー ス ラ イ ン の 確 率 が 低 く な る が,ハ



ザ ー ド比 は 変 わ



ら な い. (５)  exp(-0.3)=1/1.35.し



た が っ て ハ ザ ー ド を1/1.35に



れ は ロ シ ア ン ル ー レ ッ ト で135発



の 弾 丸 を100発



に す る 效 果 と 同 じ.



(６)  近 似 的 にexp(0)=1,exp(3)=20,exp(5)=148.し 1000あ



る 拳 銃 を ３丁 用 意 し,そ



減 じ る 効 果.こ



た が っ て,弾



れ ぞ れ に １,20,148の



倉 が



弾 丸 を込 め れ



ば よ い. 3.2 



〓(β)=Σj∈Riexp(βTzj)と



お き,ι(β)=∑i{βTz(i)-log〓(β)}を



βkで



偏



微 分 す れ ば よ い.



を得 る.



3.3 3.4  λ0(t)exp{γ(z-c)}=λ0(t)exp(γz)exp(-γc)=λ0*(t)exp(γz),た λ0*(t)=λ0(t)exp(-γc).ｃ 換 す る 効 果 を もつ が,ｚ 推 定 値 は β と な る,こ



だ し



は ベ ー ス ラ イ ン ハ ザ ー ド を 定 数 倍 し て λ0*(t)に 変 の 回 帰 係 数 へ の 影 響 は な い.し



たが っ て 回 帰 係 数 γの



れ は ｚが 時 間 依 存 で も成 り 立 つ.一



方z/cを



用 い る と,



λ0(t)exp{γ(z/c)}=λ0(t)exp{(γ/c)z}



係 数(γ/c)の



推 定 値 が β に な る の で,γ



の 推 定 値 はcβ



と な る.一



方,相



対 リ



ス ク はr(z/c)=Cβ(z/c)=βzな



の で,ｚ



の 相 対 リ ス ク の 推 定 は 不 変 で あ る.



3.5  尤 度 比 検 定 を 用 い る の が 容 易.z1,z2,z3を z1の み を 用 い たCoxモ 説 「H0:z2とz3の



含 ん だCoxモ



デ ルの尤度 と



デ ル で の 尤 度 の 差 の ２倍2{ι(z1,z2,z3)-ι(z1)}が



効 果 は な い 」 の も と で,自



由 度 ２ のX2分



帰無 仮



布 に従 うこ とを用



い る. 3.6 (１)z=aとz=cの



ハ ザ ー ド は そ れ ぞ れ(A=1,B=0)と(A=0,B=0)



を モ デ ル 式 に 代 入 し て,λ0(t)exp(βa0+βb0),λ0(t)exp(βa1+βb0)と る.し



た が っ て,z=cに



し た が っ て βa=0の (２)同



様 に βb=0の



(３)βa=βb=0の



対 す るz=aの



な



相 対危険度 は



検 定 を す れ ば よ い.



検 定 を す れ ば よ い,



検 定 を す れ ば よ い(こ の 場 合 は 尤 度 比 検 定 の 計 算 が 容



易). (４) し た が っ て βa=βbを



検 定 す れ ば よ い.し



な い の で 実 際 上 は 困 難.そ



こ で,あ



か しこの 出力 は通常 な され



ら た にC=I(z=c)を



モ デ ル λ(t￨z)=λ0(t)exp(βaA+βcC)を



用 い て,βa=0の



定 義 しCox 検 定 をす る の



が 簡 潔 で あ る. 3.7 



Coxモ



デ ル λ(t￨z)=λ0(t)exp(βaA+βbB+βxＸ)を



用 い て,上



と同 様 に



す れ ば よ い.



４章 4.1  ロ グ ラ ン ク検 定 は 本 来 比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル に 従 うエ ン ドポ イ ン トに 用 い るべ き もの で あ る.こ の検 定 が 意 味 を なす に は 以 下 の 条 件 が 必 要 で あ る. １) 途 中 脱 落 まで の 時 間 Ｔ の 分 布 の 群 間 で の 違 い が 近 似 的 に 比 例 ハ ザ ー ド モ デ ル に従 う. ２) Ｔ に影 響 を与 え る共 変 量 は な い.



３) 充 分 な検 出 力 が あ る.   常 識 に 照 ら して み て,実 際 に これ らの 条 件 を確 認 す る こ とは 困難 で あ る． ま ず 途 中 脱 落 の原 因 を調査 し,主 な 原 因 を共 変 量 と して用 い る必 要 が あ る.し た が っ て,患 者 ご とに そ の 原 因 の 有 無 を調 べ ね ば な らな い.そ の 論 文 に は これ に 関 す る何 ら の情 報 もな い こ と を考 え る と,脱 落 ま で の 時 間 に統 計 モ デ ル を仮 定 す る こ と 自体 が 困 難 で あ る.仮 に,一 方 に 脱 落 が 多 か った とす れ ば検 定 結 果 は 有 意 に な る で あ ろ う.し か し,そ の 原 因 が エ ン ドポ イ ン トに影 響 を与 え な い も の な らば,脱 落 は 無 情 報 セ ン サ リン グ と して 無 視 して よい もの で あ る.一 方 結 果 が有 意 で なか った とす る と,何 の 証 拠 も与 え な い.し た が って,こ



の検定結



果 が ど う で あ ろ う と,そ れ は エ ン ドポ イ ン トの 比 較 に何 らか の 意 味 あ る情 報 を 与 え る もの で は な い.無 意 味 な検 定 で あ る. 4.2 



観 察 期 間(定



数)をtmaxと



書



く,単



純 なCoxモ



デ ル は 次 式 と な る.



λ(t￨A,S,G)=λ0(t)exp[βaA+βsS+βgG+βyY{log(tmax)-log(t)}] 4.3 



3x-2-



4.4 



Ｘ   ０   １  



２   ３   4+



  Ｙ   0.2   0.7   0.8   0.6   0.4



  結 果 を み る と,０



と １ と に は 大 き な 差 が あ る も の の,１



３ に な る と逆 に 減 少 し,4+で



と ２で は 差 は 小 さ い.



は １以 下 と い う 意 外 な 結 果 で あ っ た.常



識 に照



ら し て 正 し い と 思 わ れ る 線 形 モ デ ル(学 習 時 間 に 比 例 し て 成 績 も 上 が る)を 用 い る誤 り を 示 唆 す る. 4.5  t=1,4,11に 0.1AGE.こ =0の



れ はt=4の



お け る 対 数 相 対 危 険 度 は そ れ ぞ れ,-0.25AGE,０, 危 険 度 を １ と し た と き の 対 数 相 対 危 険 度.こ



と き の 対 数 危 険 度 を 引 い た ０,0.25AGE,0.35AGEがt=0を



と き の 対 数 相 対 危 険 度.1.4を あ る か ら,回



れ か らt



規 準 とした



引 か ず に定 義 して 得 られ る相 対 危 険 度 も同 じで



帰 係 数 は 同 じ く β=0.18と



な る.



５章 5.1人 で,例



の 場 合 に は 治 療 効 果 以 上 に 強 い 共 変 量 が 多 くあ るの が 原 因.そ



こ



え ば,運 動 選 手 の 筋 肉増 強 剤 の 効 果 を試 す 実 験 を考 え る.筋 肉 増 強 剤 を



飲 ませ た マ ウ ス と飲 ま さ な いマ ウ ス を そ れ ぞ れ100匹



ず つ競 争 させ て,完 走 時



間 を比 較 す る こ とに よ り効 果 を確 か め る実 験 は 可 能.し



か し人 の 場 合 で は,た



と え性 別 年 齢 で 層 別 した と して も,陸 上 選 手 レベ ル か ら半 病 人 程 度 の 者 まで い るの で,筋



肉 増 強 剤 の 威 力 な ど も と も との 力 の 差 の 陰 に 隠 れ て しま い,そ の効



果 を見 い だ す こ とは 困 難 で あ る. 5.2  プ ロ野 球 や オ リ ン ピ ッ クで は 選 手 間 の 能 力 の 差 は紙 一 重,い



いか え る



とマ ウ ス 同様 に標 本(競 う選 手)が 均 一 とみ なせ る た め. 5.3 (１)σ2=E(x2)-E(x)2よ



りg(x)=x2-σ2



(２)g(β,x)=βx 2



σ



(３)E{exp(x)}=exp(z+



/2



2



)



よ りg(x)=exp(x-



σ



/2



)



β 2σ2



(４)E{exp(βx)}=exp(βz+ξ),



ξ=



(５)E{S(β,x)}=S(β,z)exp(ξ)よ (６)E{xexp(βx)}=(z+β



(７)省



/2 っ て,g(β,x)=S(β,x)exp(-ξ)



σ2)exp(βz+ξ)よ



り,g(β,x)=(x-β



σ2)exp(βx-ξ)



略



5.4 (１)Λ=E(XXT)-ZZTよ



りg(X)=XXT-Λ



(２)g(β,X)=βTX (３)g(β,X)=exp(βTX-ξ),ξ= (４)∼(７)5.3と



βTΛβ/ 2



同 様 に つ き省 略



６章 6.1  右 辺 第 １項 は 不 変 な の で 第 ２項 を変 換 す る. 各 ｉご とに積 分 範 囲 が 同 じな らば Σ と ∫ は 一 般 に 交 換 可 能 な の で,ダ 変 数 Ｉ を導 入 す る.



6.2  周 辺 尤 度 Ｌ(r￨β)の 最 も 内 側 の,変



数dt(n)に



関 す る積 分



ミー



を 考 え る.wi=exp(βz(i))と



お き,変



数t(n)か



ら ｙへ の 変 数 変換



を施 す と,



た だ し,



し た が っ て,



次 に,２



番 目 に 内 側 の,変



変 数t(n-1)か



を 施 す と,



ただ し



し た が っ て,



数dt(n-1)に



ら ｙへ の 変 数 変 換



関 す る積 分



以 下 同 様 に して順 次 積 分 す る こ とに よ り,部 分 尤 度



を 得 る. 6.3式(6.10)を



式(6.9)に



代 入 し て,



β を含 む 項 を と り出せ ば,



し た が っ て,尤



度exp(ι)は



式(6.11)と



な る.



索     引



cumulative 



Ａ



hazard 



６



Ｄ adjusted  AIC 



KM  curve 



44



71



degraded 



at risk 



power 



12



Ｅ



attenuation 



76,84 effective  dose 



Ｂ   45



balanced 



27



baseline 



hazard 



Berkson型



endpoint 



誤 差   83



Borrmann分



failure  76



７



２



first‐order  correction 



類   51



forward法



91 hazard 



cause‐specific 



sub‐density 



cause‐specific 



sub‐survivor 



function  function 



Ｇ



109 109



Greenwoodsの



公 式   12



grouped 



sample 



11



time 



failure time 



定 誤 差   83



hazard 



competing 



risk 



heterogeneous 



37,109



107



estimate 



corrected 



log likelihood 



corrected 



observed 



corrected 



score 



counting 



process 



２ 79



homogeneous 



corrected 



104



Ｈ



３



classical測



conservative 



94



109



２



chronological 



45



full  likelihood 



cause‐specific 



Cox‐Snell残



45



F‐to‐remove 



calibration 



86



  45



F‐to‐enter 



Ｃ



covariate 



３



Ｆ



37



biased  estimation 



censored 



83



elapsed  time 



backward法



censor 



76



21,79



86



information  86



Ｉ 86 86



independent  inflated  size 



112



７,33 差   114



interaction 



censoring  76 49



８



stratification 



Ｋ



21



structural  model 



Kaplan‐Meier法



  11



surrogate 



ｋ標 本 ロ グ ラ ン ク 検 定   29Ｌ



83



variable 



survival  curve  survival  function 



Lehmann対



48



11 ４



Ｔ



立 仮 説   39



log‐linear  model 



38



tie  98



log‐logプ



59



type‐ １ censoring 



８



type‐ ２ censoring 



８



ロ ッ ト 



log relative  hazard 



38



Ｍ



Ｕ



Mantel‐Cox検 marginal 



定   30



unidentifiable 



likelihood 



97



Ｗ



Ｎ naive対



Wald検



  42



non‐informative 



定   34



Weibull分



数 尤 度   85



Newton‐Raphson法



censoring 



85



８



布   ５,77



あ  行 ア ッ ト リ ス ク   41



Ｏ omnibus検



定   31



１次 修 正   86 １次 修 正推 定 値   100



Ｐ pair 



イ ン ター バ ル セ ン サ ー ドデ ー タ   96



107



partial likelihood 



predictable 



後 ろ向 き法  45



37



Peto‐Prentice法



  20



process 



113



prognostic 



factor 



７,37



prognostic 



index 



79



proportional 



オ ム ニ バ ス  31,63



hazards 



18



rank 



censoring 



８



外 部 型  44 拡 張 ロ グラ ン ク検定   106



39



relative  risk 



reverse  effect  risk factor  risk set 



確 率 過程   113



37



reliability  ratio 



７



84 89



加 算 過程   113 加 速 故 障時 間 モ デ ル  76 可 予 測過 程   113 カ レ ン ダー時 間  ３



41



観 察情 報 量  42



Ｓ stepwise法



折 れ 線 ハ ザ ー ドモ デ ル   66



か  行



Ｒ random 



エ ン ドポ イ ン ト  ７



観 察対 象  12   45



危 険 因 子  ７



修 正推 定値  86



期 待 死 亡 数   114



修 正 ス コ ア ー 86



期 待 値 過 程  113 逆転 効 果  89



修 正 対 数尤 度  86



競 合 リ ス ク  45



順位   39



競 合 リ ス ク 要 因   37,108



情 報 量 関数   42



共 変 量   7,33



情 報 量 基準   71



―の欠 落  78



周辺 尤 度  97



信頼 性 係数  84



局 所 環境 変 数 型  48 均 一  21,79



ス コ ア ー 関 数   42



近似 尤 度式   107



ス コ ア ー 検 定   34



均 等  27



ス テ ー ジ 分 類   51 ス テ ッ プ ワ イ ズ 法   45



グ ル ー プ 化   104



生 存時 間確 率 変数  ４ 経 過 時 間  ３



生 存時 間 関 数  ４



傾 向 性 の検 定  31



生 存率 関 数   １



結 合尤 度  99



生 存 率 曲線   11



検 出力  21,79,90



線 形 ラ ン ク統計 量  40 セ ンサ ー  ２



減衰   84 減衰 効 果  76



セ ンサ ー標 本  11 全 尤 度  94



交互 作 用効 果   49  91



相 対 危険 度  37



構 造 モデ ル  83



層 内 標本 数  80



交絡 因子  75,88



層内 不均 一   80



誤 差過 程   113



層内 レ ンジ  80



故 障  ２



層別  59



古 典 的測 定誤 差   83 コ ンプ ラ イア ンス  55



層 別比 例 ハザ ー ドモ デ ル  61



較 正



さ 行



層別 ロ グラ ン ク検定  11,21,80 測定 誤差   75,83 測定 誤 差 共分 散 分 析モ デ ル  84



最 尤推 定 値  43



粗推 定 値  85



サ ン ドイッチ  86



粗対 数 尤 度  85



死 因 別ハ ザ ー ド  109



た  行



死 因 別部 分 密 度 関数  109



タ イ  98



時 間依存 型  44



大 域 環 境 変 数 型   48



時 間依 存型 共 変量   47



対 数 線 形 性   38,59,66



時 間依存 型 変 数  48



対 数 相 対 ハ ザ ー ド  38



時間変数  63



対 数 相 対 リ ス ク   87



指 数 分 布  ５,77,114



タ イ プ １セ ン サ ー   ８



修 正 観 察情 報 量 86



タ イ プ ２セ ン サ ー   ８



代 理 変数   48



平均 生



多 重比 較  56



ベ ー ス ラ イ ン ハ ザ ー ド  37



単 純折れ 線関



存時間



  １



数  68 保 守的



中 間 解析



  55



調整KM曲



線



  107



ま  行



 44



前 向 き 法  45 マ ー テ ィ ン ゲ ー ル 残 差   114



対   107



定 数 型



  44



未知



要 因  75



同 定 不 能  85



無作 為 セ ンサ ー  ８



独 立 セ ンサ ー  ８



無情 報 セ ンサ ー  ８



独 立 変 数  ７



無 用 の層 別  80



な  行 内 部 型  44



目的 変 数  ７ モ デ ル選 択  44 モ デ ル不 適合  75



２次 関数 ハ ザ ー ドモ デ ル  82



や  行



２次 交 互 効 果 変数  51



尤 度 比 検 定  34 ノ ン パ ラ メ ト リ ッ ク   40 ノ ン パ ラ メ ト リ ッ ク 最 大 尤 度   105



は  行 背 景 因 子   37



子 後因 子



  ７,37



ら 行 ラ ン ク統 計 量  97



ノ ザ ー ド  ２,５，58 ハ ザ ー ド関 数 形   81



離 散 ハ ザ ー ド  ６,96



非 線 形 ハ ザ ー ドモ デ ル   72



量 反 応 効 果 実 験 型   48



リ ス ク セ ッ ト  41



必 要sample  size  52 比 例 ハ ザ ー ド性   18,58



累 積 ハ ザ ー ド  ６,38,95



比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル   37



累 積 量  48



フ ィー ドバ ッ ク 型  48



連 続 時 間 モ デ ル  102



不 均 一性   53,79 部 分 生 存 時 間 関 数   109



ロ グ ラ ン ク 検 定   11,16



部分



ロ グ 累 積 ハ ザ ー ドプ ロ ッ ト   59



尤度   37,40



分 散 過 程   113 分 散 行 列   42 分 布 関数  ５



ロ ジ ス テ ィ ッ ク モ デ ル   77 ,101



著者略歴



中 村  剛 1947年   熊 本県 に生 まれ る 1971年   早 稲田 大学大 学院 理工学研 究科 修 了



現



在 長崎大学環境科学部教授 理 学博 士 ・医 学博士



医 学 統 計 学 シ リー ズ ３



Cox比



例 ハ ザ ー ドモ デ ル



2001年



３月20日



  初 版 第 １刷



2008年



３月30日



   



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第 ５刷



著 者  中  村     剛 発行者  朝 発行所



 株式 会社



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朝



邦



倉



造



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FAX03(3260)0180 http://www.asakura.co.jp



〈検 印 省 略 〉 Ｃ2001〈 ISBN 



無 断 複 写 ・転 載 を 禁 ず 〉 978‐ ４‐254‐12753‐



９  C3341



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