Distribusi Obat Dalam Tubuh [PDF]

Citation preview

BAB I PENDAHULUAN



1.1 LATAR BELAKANG Dalam arti luas, farmakologi ialah ilmu mengenai pengaruh senyawa terhadap sel hidup, lewat proses kimia khususnya lewat reseptor. Senyawa ini biasanya disebut obat dan lebih menekankan pengetahuan yang mendasari manfaat dan risiko penggunaan obat. Farmakologi mempunyai keterkaitan khusus dengan farmasi, yaitu ilmu mengenai cara membuat, memformulasi, menyimpan, dan menyediakan obat. Farmakologi terutama terfokus pada dua sub, yaitu farmakokinetik dan farmakodinamik. Tanpa pengetahuan farmakologi yang baik, seorang farmasis dapat menjadi suatu masalah untuk bagi pasien karena tidak ada obat yang aman secara murni. Hanya dengan penggunaan yang cermat, obat akan bermanfaat tanpa efek samping tidak diinginkan yang tidak mengganggu. Farmakokinetika adalah segala proses yang dilakukan tubuh terhadap obat berupa absorpsi, distribusi, metabolisme ( biotransformasi ), dan ekskresi.Tubuh kita dapat dianggap sebagai ruangan besar, yang terdiri dari beberapa kompartemen yang terpisah oleh membran-membran sel. Sedangkan proses absorpsi, distribusi dan ekskresi obat dari dalam tubuh pada hakekatnya berlangsung dengan mekanisme yang sama, karena proses ini tergantung pada lintasan obat melalui lintasan tersebut. Membran sel terdiri dari suatu lapisan lipoprotein ( lemak dan protein ) yang mengandung banyak pori-pori kecil, terisi dengan air. Membran dapat ditembus dengan mudah oleh zat-zat tertentu, dan sukar dilalui zat-zat yang lain, maka disebut semi permeabel. Zat-zat lipofil ( suka lemak ) yang mudah laryt dalam lemak dan tanpa muatan listrik umumnya lebih lancar melintasinya dibandingkan dengan zat-zat hidrofil dengan muatan (ion). Penelitian efek samping obat-obatan dan atau teknologi baru terhadap beberapa penyakit berhubungan dengan perjalanan obat di dalam tubuh serta perlakuan tubuh terhadapnya. Obat adalah benda yang dapat digunakan untuk merawat penyakit, membebaskan gejala, memodifikasi proses kimia dalam tubuh.



1



FARMAKOLOGI | DISTRIBUSI OBAT DALAM TUBUH



Didalam tubuh obat mengalami berbagai macam proses hingga akhirnya obat dikeluarkan lagi dari tubuh. Proses tersebut meliputi absorpsi, distribusi, metabolism (biotransformasi), dan eliminasi. Dalam proses tersebut, bila berbagai macam obat diberikan secara bersamaan dapat menimbulkan suatu interaksi. Selain itu, obat juga dapat berinteraksi dengan zat makanan yang dikonsumsi bersamaan dengan obat. Interaksi yang terjadi didalam tubuh dapat dibagi menjadi dua, yaitu interaksi farmakodinamik dan interaksi farmakokinetik. Interaksi farmakodinamik adalah interaksi antar obat (yang diberikan berasamaan) yang bekerja pada reseptor yang sama sehingga menimbulkan efek sinergis atau antagonis. Interaksi farmakokinetik adalah interaksi antar 2 atau lebih obatyang diberikan bersamaan dan saling mempengaruhi dalam proses ADME (absorpsi,



distribusi, metabolisme, dan eliminasi) sehingga dapat meningkatkan atau



menurunkan salah satu kadar obat dalam darah. Tubuh kita punya banyak enzim yang dapat berinteraksi dengan berbagai molekul, termasuk obat yang berpotensi menjadi racun atau nutrient. Namun, setiap individu juga memiliki gen berbeda dan produk proteinnya menentukan kemampuan individu merespons obat. Obat yang masuk dalam tubuh - entah lewat cara oral, irup, suntik, atau serap lewat pori- pori kulit - akan melalui beberapa tahap sebelum mencapai sasaran. Setelah diserap, protein menjemput dan mengantarkan obat ke dalam suatu sel, misal sel hati. Di sini mereka mengalami modifikasi oleh sejumlah enzim metabolik (pembongkar-penyusun); bisa diaktifkan atau diurai. Pada manusia bentuk enzim itu berlainan akibat perbedaan dari genetic. Bisa jadi seseorang punya enzim sangat aktif sedangkan milik orang lain malah tidak terlalu aktif. 1.2 RUMUSAN MASALAH 1. Dapat mengetahui definisi dari proses distribusi. 2. Dapat mengetahui Faktor – faktor yang mempengaruhi proses distribusi. 3. Dapat mengetahui mekanisme dari proses distribusi. 1.3 TUJUAN 1. Mahasiswa dapat mengetahui definisi dari proses distribusi. 2. Mahasiswa dapat mengetahui Faktor – faktor yang mempengaruhi proses distribusi. 3. Mahasiswa dapat mengetahui mekanisme dari proses distribusi.



2



FARMAKOLOGI | DISTRIBUSI OBAT DALAM TUBUH



BAB II ISI & PEMBAHASAN



2.1. DEFINISI Distribusi obat adalah proses-proses yang berhubungan dengan transfer senyawa obat dari satu lokasi ke lokasi lain di dalam tubuh. Distribusi merupakan perjalanan obat ke seluruh tubuh. Setelah senyawa obat memasuki sistem sirkulasi melalui absorpsi atau injeksi, senyawa tersebut akan didistribusikan ke seluruh tubuh. Setelah melalui proses absorpsi, obat akan di distribusikan keseluruh tubuh melalui sirkulasi darah. Selain tergantung dari aliran darah, distribusi obat juga ditentukan oleh sifat fisika kimianya. Obat yang mudah larut dalam lemak akan melintasi membran sel, terdistribusi kedalam sel, sedangkan obat yang tidak larut dalam lemak akan sulit menembus membran sel, sehingga distribusinya terbatas, terutama dicairan ekstra sel. Distribusi juga dibatasi oleh ikatan obat pada protein plasma, hanya obat bebas yang dapat berdifusi dan mencapai keseimbangan. Derajat ikatan obat dengan protein plasma ditentukan oleh afinitas obat ( Kemampuan obat untuk mengikat reseptor) terhadap protein, kadar obat, dan kadar proteinnya sedikit. 2.2. FAKTOR – FAKTOR MEMPENGARUHI DISTRIBUSI Proses distribusi ini dipengaruhi oleh : 1. Pengikatan protein plasma 2. Kelarutan obat dalam lipid (yaitu, apakah obat tersebut larut dalam jaringan lemak) 3. Sifat-keterikatan obat 4. Aliran darah ke dalam organ dan keadaan sirkulasi 5. Kondisi penyakit



Penjelasan dari faktor- faktor yang mempengaruhi proses distribusi, yaitu : 1. Protein plasma Obat terikat dalam protein plasma dalam taraf yang bervariasi. Ikatan protein pada obat akan mempengaruhi intensitas kerja, lama kerja dan eliminasi bahan obat 3



FARMAKOLOGI | DISTRIBUSI OBAT DALAM TUBUH



sebagai berikut : bagian obat yang terikat pada protein plasma tidak dapat berdifusi dan pada umumnya tidak mengalami biotransformasi dan eliminasi. Jadi hanya obat –obat bentuk bebas saja yang akan mencapai tempat kerja dan berkhasiat. 2. Kelarutan Lipid Kelarutan lipid merupakan taraf larutnya obat di dalam jaringan lemak tubuh. Tubuh secara kimiawi tersusun dari sejumlah kompartemen cairan dan jaringan lemak. Sebagian besar obat didistribusikan ke seluruh kompartemen cairan dalam tubuh, dan kemudian akan diteruskan ke dalam jaringan lemak dalam taraf yang besar/kecil. Taraf penyebaran obat ke seluruh tubuh disebut volume distribusi. 3. Karakteristik Pengikatan Beberapa obat memiliki karakteristik pengikatan yang tidak lazim. Contoh: tetrasiklin terikat dengan tulang dan gigi. Obat anti-malaria klorokuin dapat terikat dengan retina orang dewasa/janin. 4. Aliran Darah ke Dalam Jaringan Sebagian jaringan tubuh menerima pasokan darah yang lebih baik daripada lainnya contoh: aliran darah ke dalam otak jauh lebih tinggi daripada aliran darah ke tulang. Kondisi sirkulasi darah ini menentukan distribusi obat. Sirkulasi darah diutamakan pada jantung, otak, dan paru-paru. Karena volume sirkulasi terbatas, obat akan terdapat pada konsentrasi tinggi di dalam jaringan yang bisa dijangkaunya. 5. Kondisi Penyakit yang Diderita Pasien Contohnya, gagal ginjal dan kegagalan fungsi hati akan mengganggu kemampuan tubuh dalam mengeliminasi sebagian besar obat. Obat juga akan menumpuk dalam tubuh jika pasien mengalami dehidrasi. Jika terjadi penumpukan obat, efek sampingnya akan semakin berat. Keadaan lain yang dapat mempengaruhi distribusi obat meliputi : gagal jantung, syok, penyakit tiroid, penyakit GI. Karena proses distribusi obat sangat mempengaruhi transfer senyawa obat ke lokasi-lokasi pengobatan yang diharapkan, berbagai cara ditempuh dalam pembuatan obat dan jenis sediaannya untuk meningkatkan efektivitas ditribusi obat. Ada beberapa hal yang diperhatikan saat merancang sediaan obat yang ada hubungannya dengan distribusi obat. Misalnya pada penggunaan obat untuk ibu hamil. Apabila melalui uji klinis terlihat bahwa senyawa obat dapat melintasi plasenta dan 4



FARMAKOLOGI | DISTRIBUSI OBAT DALAM TUBUH



senyawa tersebut berbahaya bagi janin, maka obat tidak boleh dikonsumsi oleh ibu hamil. Membran otak juga adalah salah satu jaringan yang dihindari pada proses ditribusi obat. Sedikit perubahan struktur pada senyawa obat dapat memodifikasi pola distribusi sehingga obat tidak ditransfer melalui membran otak.



Faktor-faktor penting yang berhubungan dengan distribusi obat antara lain : a.



Perfusi darah melalui jaringan Perfusi darah melalui jaringan dan organ bervariasi sangat luas. Perfusi yang tinggi adalah pada daerah paru-paru, hati, ginjal, jantung, otak dan daerah yang perfusinya rendah adalah lemak dan tulang. Sedangkan perfusi pada otot dan kulit adalah sedang. Perubahan dalam aliran kecepatan darah (sakit jantung) akan mengubah perfusi organ seperti hati, ginjal dan berpengaruh terhadap kecepatan eliminasi obat.



a. Kadar gradien, pH dan ikatan zat dengan makromolekul Penetrasi obat tergantung pada luasnya kadar gradient, bentuk yang dapat berdifusi bebas, factor seperti pH gradient dan ikatan pada konstituen intraseluler akan mempengaruhi akumulasi dalam jaringan. b. Partisi ke dalam lemak Obat yang larut dalam lipid dapat mencapai kosentrasi yang tinggi dalam jaringan lemak. Obat akan disimpan oleh larutan fisis dalam lemak netral. Jumlah lemak adalah 15% dari berat badan dan merupakan tempat penyimpanan untuk obat. Lemak juga mempunyai peranan dalam membatasi efek senyawa yang kelarutannya dalam lemak adalah tinggi dengan bekerja sebagai akseptor obat selama fase redistribusi. c. Transfer aktif Pemasukan ke dalam jaringan dapat juga terjadi dengan proses transport aktif. Metadon, propanolol dan amfetamin diangkut ke dalam jaringan paru-paru oleh proses aktif. Hal ini merupakan mekanisme yang penting untuk pemasukan obat tersebut yang besar dalam paru-paru. d. Sawar



5



FARMAKOLOGI | DISTRIBUSI OBAT DALAM TUBUH



Distribusi obat ke susunan syaraf pusat dan janin harus menembus sawar khusus yaitu sawar darah otak dan sawar uri. Sawar darah otak, penetrasi obat dari peredaran darah ke dalam ruang ekstraseluler susunan saraf sentral dan cairan cerebrospinal dibatasi atau ditentukan oleh keadaan permukaan absorbs. e. Ikatan obat dengan protein plasma Factor yang penting dalam distribusi obat adalah ikatannya dengan protein plasma yang merupakan makromolekul. Banyak obat terikat dengan protein di dalam plasma darah dan jaringan lain. Umumnya ikatannya merupakan proses reversible dan akan berpengaruh terhadap ketersediaan obat. Protein yang terdapat dalam plasma dan mengadakan ikatan dengan obat adalah albumin. 2.3 DISTRIBUSI OBAT DALAM TUBUH Setelah diabsorpsi obat akan didistribusi keseluruh tubuh melalui sirkulasi darah, karena selain tergantung dari aliran darah, distribusi obat juga ditentukan oleh sifat fisikokimianya. Distribusi obat dapat dibedakan menjadi 2 fase berdasarkan penyebaran didalam tubuh, yaitu : a. Distribusi fase pertama terjadi segera setelah penyerapan, yaitu ke organ yang perfusinya sangat baik, seperti jantung, hati, ginjal dan otak. b. Distribusi fase kedua jauh lebih luas lagi, yaitu mencakup jaringan yang perfusinya tidak sebaik organ pada fase pertama, misalnya pada otot, visera, kulit dan jaringan lemak. Distribusi obat dari sirkulasi ke Susunan Saraf Pusat sulit terjadi, karena obat harus menembus Sawar Darah Otak, karena endotel kapiler otak tidak mempunyai celah antar sel maupun vesikel pinositotik. Apabila obat mencapai pembuluh darah, obat akan ditranspor lebih lanjut bersama dalam aliran darah dalam sistem sirkulasi. Akibat landaian konsentrasi darah terhadap jaringan, bahan obat mencoba untuk meninggalkan pembuluh darah dan terdistribusi dalam organisme keseluruhan. Penetrasi dari pembuluh darah ke dalam jaringan dan dengan 6



FARMAKOLOGI | DISTRIBUSI OBAT DALAM TUBUH



demikian distribusinya, seperti halnya absorbsi, bergantung pada banyak peubah. Khususnya ukuran molekul, ikatan pada protein plasma dan protein jaringan, kelarutan dan sifat kimia. Selanjutnya bergantung pada pasokan darah dari organ dan jaringan masingmasing, ketelapan membran dan perbedaan pH antara plasma dan jaringan.



1. Ruang Distribusi Berdasarkan fungsinya, organisme dapat dibagi dalam ruang distribusi yang berbeda (kompartemen). Ruang Intasel dan ruang ekstrasel, dalam ruang intrasel (sekitar 75%dari bobot badan) termasuk cairan intrasel dan komponen sel yang padat, ruang ekstrasel (sekitar 22% dari bobot badan) dibagi lagi atas :  Air plasma : air plasma (sekitar 4% dari bobot badan) meliputi cairan intravasal.  Ruang usus : ruang usus (sekitar 16-20% dari bobot badan) meliputi cairan yang mudah berdifusi dalam intestinum serta cairan yang sukar berdifusi dalam jaringan ikat tebal dari kulit, otot, persendian dan tulang.  Cairan transsel : cairan transsel (sekitar 1.5% dari bobot badan) Angka-angka yang diberikan hanya berlaku untuk orang dewasa usia pertengahan. Pada bayi misalnya, bagian cairan pada bobot badan pada hakekatnya lebih tinggi. Bergantung pada sifat fisiko kimianya, berdasaran distribusi ke dalam berbagai ruang distribusi, dibedakan 3 jenis bahan obat :  Obat yang hanya terdistribusi dalam plasma.  Obat yang terdistribusi dalam plasma dan ruang eksternal sisa.  Obat yang terdistribusi dalam ruang ekstrasel dan juga dalam ruang intrasel. Distribusi bahan obat lain antara ruang plasma dan ruang usus dipengaruhi oeh struktur kapiler dalam daerah atau organ masing-masing. Pertukaran mudah terjadi pada tempat endotel kapiler dan membran basal menunjukkan ruang (misalnya hati, limpa). Demikian juga yang baik dilewati ialah kapiler yang memiliki ruang endotel disekelilingi membran. Sebaliknya, yang sukar ialah penetrasi dalam daerah kapiler dengan endotel 7



FARMAKOLOGI | DISTRIBUSI OBAT DALAM TUBUH



dan membran basal tanpa ruang dan selain itu penetrasinya sangat terbatas, apabila pada kaliper terdapat sel-sel lain. Kapiler otak misalnya, dikelilingi rapat dengan sel-sel glia dan dalam darah pleksus khorioidea, yaitu tempat terbentuknya cairan serebrospinalis, kapiler ke ruang cairan dilapisi oleh selapis tunggal epitel. Akibatnya ialah pembatasan permeasi. Ini disebut sawar darah otakdan sawar darah cairan otak. Bahan-bahan yang larut dalam lemak dapat melewati sawar dengan baik, sebaliknya bahan-bahan yang tak larut dalam lemak sukar melewatinya, sejauh tak terdapat mekanisme transpor aktif, seperti misalnya pada asam amino. Pada proses meradang, ketelapan naik seperti dalam jaringan-jaringan lain, sehingga bahan yang dalam keadaan normal tidak dapat berdifusi melalui sawar darah otak menembus ke dalam sistem saraf pusat. Ruang intrasel dipisahkan oleh membran sel lipofil menjadi ruang usus dan ruang plasma. Karena itu juga hanya zat yang lipofil dapat menembus sel dan organelnya, dengan kekecualian bahan yang ditranspor secara aktif. 2. Ikatan Protein Faktor penting lain untuk distribusi obat ialah ikatan pada protein terutama protein plasma, protein jaringan dan sel darah merah. Sesuai dengan struktur kimia protein dapat terlibat ikatan ion, ikatan jembatan hidrogen dan ikatan dipol-dipol serta interaksi hidrofob. Kemungkinan terjadi ikatan yang berbeda-beda menjelaskan juga mengapa senyawa yang amat beragam diikat pada protein. Kecuali ikatan pada reseptor, ikatan pada protein relatif tidak khas untuk senyawa-senyawa yang asing bagi tubuh, walaupun begitu ikatan ini terjadi terutama pada tempat ikatan dengan afinitas tinggi yang jumlahnya relatif kecil. Pada albumin serum manusia dapat dibuktikan dua tempat ikatan yang berbeda (tempat ikatan I dan II). Beberapa bahan obat terikat selektif hanya pada satu dari kedua tempat ikatan (misalnya natikoagulansia jenis dikumarol pada tempat ikatan I, benzodiazepin pada tempat ikatan II) sedangkan yang lain terikat pada kedua tempat ikatan. Pada senyawa basa misalnya propanolol, lidokain, disopiramid, petidin atau antidepresiva trisiklik, alfa glikoprotein asam membantu juga pembentukan ikatan protein plasma.



8



FARMAKOLOGI | DISTRIBUSI OBAT DALAM TUBUH



Untuk senyawa tubuh sendiri seringkali terdapat protein transpor spesifik dari fraksi globulin. Ikatan protein adalah bolak-balik. Ikatan tak bolak-balik (kovalen) misalnya reaksi sitostatika yang mengalkilasi protein, tidak termasuk dalam ikatan protein. Makin besar afinitas bahan yang bersangkutan, pada protein, makin kuat ikatan protein.Sejauh tetapan afinitas terhadap berbagai protein, misalnya terhadap protein plasma dan protein jaringan, berbeda, maka kesetimbangan distribusi juga dipengaruhi : kesetimbangan akan bergeser ke protein dengan tetapan afinitas yang lebih besar. Selajutnya ikatan protein selain bergantung kepada sifat-sifat bahan berkhasiat, ia bergantung juga kepada harga pH plasma serta bergantung kepada umur. Contohnya pada keadaan asidosis, barbiturat yang terikat pada protein menurun. Pada bayi baru lahir, ikatan protein lebih rendah daripada ikatan protein dewasa (dengan akibat meningkatnya kepekaan bayi baru lahir). Ikatan protein mempengaruhi intensitas kerja, lama kerja dan eliminasi bahan obat sebagai berikut : bagian obat yang terikat pada protein plasma tidak dapat berdifusi dan umumnya tidak mengalami biotransformasi dan eliminasi. Tanpa memperhatikan kekecualian, ini berarti bahwa hanya bentuk bebas yang mencapai tempat kerja yang sesungguhnya dan karena itu dapat berkhasiat. Dipihak lain bagian yang terikat merupakan bentuk cadangan yang tidak aktif. Pada penurunan konsentrasi bentuk bebas (misalnya akibat biotransformasi dan aliminasi), molekul obat dibebaskan dari cadangan ini untuk mengatur kembali kesetimbangan. Apabila dalam darah tedapat beberapa obat dalam waktu yang bersamaan, maka terdapat kemungkinan persaingan terhadap tempat ikatan dan dengan demikian sebaliknya



terjadi pengaruh terhadap intensitas kerja dan



lama kerja, terutama jika besarnya bagian yang terikat lebih dari sama dengan 80%. Selanjutnya harus dipikirkan bahwa obat dapat juga mengusir senyawa tubuh sendiri, misalnya bilirubin atau glikokortikoid dari ikatannya pada protein plasma dan menyebabkan bagian yang tidak terikat meningkat.



9



FARMAKOLOGI | DISTRIBUSI OBAT DALAM TUBUH



MENURUT SUMBER LAINNYA : Setelah obat masuk ke dalam sirkulasi darah (sesudah absorpsi), obat tersebut akan dibawa ke seluruh tubuh oleh aliran darah dan kontak dengan jaringanjaringan tubuh di mana distribusi terjadi. Cairan tubuh total berkisar antara 50-70% dari berat badan. Cairan tubuh dapat dibagi menjadi : 1. Cairan ekstraseluler yang terdiri atas plasma darah (kira-kira 4,5% dari berat badan), cairan interstisial(16%) dan limfe (1-2%). 2. Cairan intraseluler (30-40% dari berat badan) merupakan jumlah cairan dalam seluruh sel-sel tubuh. 3. Cairan transeluler (2,5%) yang meliputi cairan serebrospinalis, intraokuler, peritoneal, pleura, sinovial dan sekresi alat cerna. Untuk dapat masuk ke dalam salah satu cairan tubuh ini suatu obat harus melewati sel-sel epitel, atau dengan kata lain obat harus bisa masuk ke dalam selsel.  Parameter yang menyatakan luasnya distribusi obat. Vd = volume distribusi Adalah volume cairan tubuh yang pada akhirnya obat terdistribusi Vd = Jumlah obat dalam tubuh Jumlah obat dalam darah Volume distribusi merupakan parameter penting dalam farmakokinetik. Salah satu kegunaannya ialah untuk menentukan dosis obat yang diperlukan untuk memperoleh kadar obat dalam darah yang dikehendaki. Obat-obat dengan Vd kecil akan menghasilkan kadar dalam darah yang lebih tinggi, sedangkan untuk obat dengan Vd besar akan menghasilkan kadar dalam darah yang lebih rendah.



10



FARMAKOLOGI | DISTRIBUSI OBAT DALAM TUBUH



 Sifat Vd 1. Vd obat bersifat individual Walaupun obatnya sama, tetapi volume distribusi orang per orang tidak sama, karena berat badan tidak sama (volume cairan tubuh tidak sama). 2. Vd obat pada umumnya bukan volume sebenarnya dari cairan atau ruangan yang ditempati oleh obat. Obat tidak hanya terdapat di dalam darah, maka Vd obat bukan merupakan volume sebenarnya dari cairan yang ditempati oleh obat.  Jika obat hanya terdistribusi dalam darah, maka Vd = volume darah ( volume plasma)  Di dalam tubuh terdapat material hayati atau biologi yang dapat mengikat obat, antara lain : protein.  Protein terdapat dalam jaringan dan plasma. Protein plasma yang berperan penting dalam mengikat obat → Albumin. Albumin merupakan protein sederhana → protein yang hanya terdiri asam amino ( Protein kompleks bukan hanya terdiri dari asam amino tapi juga senyawasenyawa lain selain asam amino, seperti: lipoprotein, glikoprotein, hemoglobin). Albumin banyak terdapat di dalam plasma (albumin merupakan proporsi terbesar dari protein plasma).  Perikatan obat bersifat reversible (dapat balik) dan tidak spesifik ( satu tempat perikatan dapat dipakai oleh lebih dari satu jenis obat) Berdasarkan sifat tersebut, maka menunjukkan bahwa obat yang telah terikat oleh albumin dapat terdesak (pendesakkan =displacement) oleh obat lain yang terikat pada tempat yang sama, tetapi memiliki afinitas yang lebih besar kecenderungan obat untuk membentuk senyawa). Faktor-faktor yang mempengaruhi pengikatan obat : 1. Tergantung pada kadar obat 2. Tergantung pada kadar protein 11



FARMAKOLOGI | DISTRIBUSI OBAT DALAM TUBUH



(afinitas =



3. Tergantung pada afinitas obat terhadap protein. 4. Tergantung pada jumlah tempat pengikatan.  Albumin termasuk makromolekul



maka satu molekul protein mengikat lebih



Obat termasuk mikromolekul



dari satu molekul obat.



 Pengikatan obat oleh protein plasma membantu : 1. Absorpsi obat terutama yang terionisasi kuat di dalam saluran cerna 2. Distribusi obat 3. Pengangkutan obat atau senyawa endogen yang tidak larut dalam air. Protein dalam air berupa koloid → tidak mengendap Protein akan mengikat mengikat obat, sehingga walaupun obat tidak larut air, tetapi obat akan terbawa oleh protein. Ex : Hormon kortikosteroid → didukung oleh protein, maka dapat berada dalam darah. Kortikosteroid tidak larut air. 3.3 MEKANISME DISTRIBUSI Obat setelah diabsorbsi akan tersebar melalui sirkulasi darah keseluruh badan. Dalam peredarannya, kebanyakan obat-obat didistribusikan melalui membrane badan dengan cara yang relative lebih mudah dan lebih cepat dibanding dengan eliminasi atau pengeluaran obat. Distribusi adalah proses suatu obat yang secara reversible meninggalkan aliran darah dan masuk ke interstisium (cairan ekstrasel) dan/atau ke sel-sel jaringan. Pengiriman obat dari plasma ke interstinum terutama tergantung pada aliran darah, permeabilitas kapiler, derajat ikatan ion obat tersebut dengan protein plasma atau jaringan dan hidrofobisitas dari obat tersebut. Distribusi meliputi transport (pengangkutan) molekul obat di dalam tubuh. Setiap kali obat disuntikan atau diabsorbsi ke dalam aliran darah, obat dibawa oleh darah dan cairan jaringan ke tempat aksi obat (aksi farmakologi), tempat metabolisme, dan tempat ekskresi. Kebanyakan obat masuk dan meninggal aliran darah ditingkat kapiler, melewati celah antara sel yang membentuk dinding kapiler. Distribusi 12



FARMAKOLOGI | DISTRIBUSI OBAT DALAM TUBUH



bergantung besarnya kecukupan sirkulasi darah. Obat di distribusikan cepat kepada organ yang menerima suplai darah dalam jumlah banyak seperti jantung, hati dan ginjal. Distribusi ke organ dalam lainnya seperti lemak otot, dan kulit biasanya lebih lambat. Sebuah faktor penting dalam distribusi obat adalah ikatan protein. Banyak obat membentuk ikatan komplek dengan plasma. Protein utama adalah albumin yang bertindak sebagai pembawa obat. Molekul obat yang berikatan dengan protein plasma adalah farmakologi inaktif karena ukuran kompleknya (ikatan albumin + obat) yang besar, mencegah obat meninggalkan aliran darah melalui lubang kecil didinding kapiler dan mencapai tempat aksi, metabolisme, dan ekskresi. Hanya bagian obat yang bebas atau tidak terikat yang dapat beraksi di dalam tubuh sel. Sebagai obat yang bebas obat beraksi di dalam sel, terjadi penurunan tingkat plasma obat karena beberapa ikatan obat terlepas. Ikatan protein membolehkan bagian dari dosis obat untuk disimpan dan dilepaskan jika dibutuhkan. Beberapa obat juga disimpan di jaringan otot, lemak, dan jaringan tubuh lainnya dan dilepaskan sedikit-demi sedikit ketika tingkat plasma obat menurun. Mekanisme penyimpanan ini memelihara tingkat obat rendah didalam darah dan mengurangi resiko keracunan. Obat yang diikat kuat oleh plasma protein atau disimpan dalam jumlah besar di jaringan tubuh memiliki aksi obat yang panjang. Distribusi obat ke dalam Sistem Saraf Pusat (central nervous system) dibatasi karena terdapat sawar darah otak (blood–brain barrier), yang terdiri dari pembuluh darah kapiler dengan dinding tebal, membatasi pergerakan molekul obat masuk ke dalam jaringan otak. Sawar (penghalang) ini juga bertindak sebagai membran selektif permeabel yang menjaga Sistem Saraf Pusat (SSP). Namun hal ini juga menyebabkan terapi obat untuk gangguan sistem saraf sangat sulit diberikan karena harus melewati sel dari dinding kapiler dan lebih jarang antara sel. Sebagai hasilnya, hanya obat yang larut dalam lemak atau memiliki sistem transportasi yang dapat melewati sawar-darah otak dan mencapai kosentrasi terapeutik di dalam jaringan otak. Distribusi obat selama kehamilan dan menyususi juga unik. Selama kehamilan, sebagian besar obat melewati plasenta dan dapat mempengaruhi bayi. Selama laktasi, banyak obat masuk ke dalam air susu dan dapat mempengaruhi bayi.



13



FARMAKOLOGI | DISTRIBUSI OBAT DALAM TUBUH



Obat disampaikan ke reseptor melalui sistem sirkulasi dan mencapai target reseptor yang dipengaruhi oleh aliran darah dan konsentrasi jumlah darah di reseptor tersebut. Konsentrasi obat di suatu sel dipengaruhi oleh kemampuan obat berpenetrasi ke dalam kapiler endotelium (tergantung ikatan obat dengan protein plasma) dan difusi melalui membran sel. Distribusi obat di darah, organ dan sel tergantung dosis dan rute pemberian, lipid solubilin obat, kemampuan berikatan dari protein plasma dan jumlah aliran darah ke organ dan sel. Senyawa yang terdapat pada sebuah sediaan obat, selain zat aktif yang digunakan



untuk



pengobatan,



juga



ada



senyawa-senyawa



yang



membantu



proses distribusi zat aktif. Oleh sebab itu tidak dianjurkan kepada pasien atau tenaga medis merubah bentuk sediaan tanpa berkonsultasi dengan apoteker. Misalnya merubah tablet menjadi puyer, apabila dalam bentuk puyer ketersediaan hayati obat tersebut menjadi berkurang.



14



FARMAKOLOGI | DISTRIBUSI OBAT DALAM TUBUH



BAB III KESIMPULAN



Dari hasil pembahasan yang diperoleh maka dapat disimpulkan : 1. Distribusi obat adalah proses-proses yang berhubungan dengan transfer senyawa obat dari satu lokasi ke lokasi lain di dalam tubuh. 2. Setelah melalui proses absorpsi, obat akan di distribusikan keseluruh tubuh melalui sirkulasi darah. Selain tergantung dari aliran darah, distribusi obat juga ditentukan oleh sifat fisika kimianya. 3. Proses distribusi ini dipengaruhi oleh : a. Pengikatan protein plasma b. Kelarutan obat dalam lipid (yaitu, apakah obat tersebut larut dalam jaringan lemak) c. Sifat-keterikatan obat d. Aliran darah ke dalam organ dan keadaan sirkulasi e. Kondisi penyakit 4. Faktor penting yang berhubungan dengan distribusi obat : a. Perfusi darah melalui jaringan b. Kadar gradien, pH dan ikatan zat dengan makromolekul c. Partisi ke dalam lemak d. Transfer aktif e. Sawar f. Ikatan obat dengan protein plasma 5. Mekanisme distribusi meliputi transport (pengangkutan) molekul obat di dalam tubuh. Setiap kali obat disuntikan atau diabsorbsi ke dalam aliran darah, obat di bawa oleh darah dan cairan jaringan ke tempat aksi obat (aksi farmakologi), tempat metabolisme, dan tempat ekskresi. Kebanyakan obat masuk dan meninggal aliran darah di tingkat kapiler, melewati celah antara sel yang membentuk dinding kapiler. Distribusi bergantung besarnya kecukupan sirkulasi darah. Obat di distribusikan cepat kepada organ yang menerima suplai darah dalam jumlah banyak seperti jantung, hati dan ginjal. Distribusi ke organ dalam lainnya seperti lemak otot, dan kulit biasanya lebih lambat. Sebuah faktor



15



FARMAKOLOGI | DISTRIBUSI OBAT DALAM TUBUH



penting dalam distribusi obat adalah ikatan protein. Banyak obat membentuk ikatan komplek dengan plasma.



16



FARMAKOLOGI | DISTRIBUSI OBAT DALAM TUBUH



DAFTAR PUSTAKA



Anonim. 2007. Farmakologi. BPK Penabur. Jakarta Ernest Mutschler. Dinamika Obat edisi V. Penerbit ITB. 1999. Ganiswara, G, Sulistia. Farmakologi dan Terapi edisi IV. Jakarta : Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. 1995. hal : 2-12. Mutschler, E., 1985, Dinamika Obat Farmakologi dan Toksikologi, 88-93, Penerbit ITB, Bandung Sulistia, dkk, 2007, Famakologi dan Terapi, 862-872, UI Press, Jakarta



17



FARMAKOLOGI | DISTRIBUSI OBAT DALAM TUBUH