Biopharmaceutics-Classification-System (1) .En - Id [PDF]

Citation preview

Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.com



Mengulas artikel



Sistem Klasifikasi Biofarmasi Chavda HV, Patel CN1, Anand IS2 Departemen Farmasi dan Teknologi Farmasi,1Kimia Farmasi,2Farmakologi, Sekolah Tinggi Farmasi Shri Sarvajanik, Universitas Hemchandracharya North Gujarat, Nr. Arvind Baug, Mehsana, Gujarat - 384 001, India



INFO PASAL



ABSTRAK



Sejarah artikel:



Sistem Klasifikasi Biofarmasi (BCS) telah memberikan kerangka mekanistik untuk memahami konsep penyerapan obat dalam hal permeabilitas dan kelarutan. Artikel ini mengulas kriteria dan permasalahan pengklasifikasian obat menurut BCS. Perpanjangan biowaiver untuk obat atau bahan aktif farmasi dari kelas BCS yang berbeda dengan dasar ilmiah dibahas karena pedoman BCS saat ini oleh Organisasi Kesehatan Dunia, Badan Pengawas Obat dan Makanan Negara Bagian Amerika Serikat, dan Badan Obat-obatan Eropa mengizinkan biowaiver berdasarkan kriteria konservatif. Artikel ini menyoroti kemungkinan kriteria baru dan batasan kelas yang diusulkan untuk biowaiver tambahan berdasarkan fisiologi yang mendasari saluran pencernaan dalam kasuskasus yang diperlukan. Potensi penerapan BCS dalam penemuan obat, penghantaran obat dan penelitian obat serta perluasan BCS dibahas.



Diterima 04 Juli 2009 Diterima 07 Juli 2009 Tersedia online 04 Februari 2010 Kata kunci:



Sistem klasifikasi biopharamceutics Biowaiver Permeabilitas Pembubaran



Kelarutan



DOI:10.4103/0975-8453.59514



Perkenalan



perubahan skala dan pasca-persetujuan terhadap produk obat oral tertentu tanpa mengorbankan kepentingan keselamatan masyarakat.



Sistem Klasifikasi Biofarmasi (BCS) adalah kerangka ilmiah untuk mengklasifikasikan zat obat berdasarkan kelarutannya dalam air dan permeabilitas usus. Sistem klasifikasi ini dirancang oleh Amidondkk. [1]Konsep yang mendasari penerbitan BCS ini akhirnya memunculkan kemungkinan pelepasan haksecara alami studi bioekivalensi (BE) yang mendukung studi komparatif spesifiksecara in vitro pengujian untuk menyimpulkan BE produk oral segera rilis (IR) dengan tindakan sistemik. BCS telah mendapatkan pengakuan internasional di bidang industri, institusi akademis, dan otoritas publik.[2]Prinsip BCS adalah jika dua produk obat menghasilkan profil konsentrasi yang sama di sepanjang saluran gastrointestinal (GI), maka profil plasma yang sama akan dihasilkan setelah pemberian oral. Konsep ini dapat diringkas dengan persamaan berikut:[3] J5komputer



w w



(1)



Di mana,Jadalah fluks melintasi dinding usus,w adalah permeabilitas P dari dinding usus ke obat danC w adalah profil konsentrasi di dinding usus. Dalam hal BE, diasumsikan bahwa obat yang sangat permeabel dan sangat larut yang disimpan dalam produk obat yang larut dengan cepat akan bersifat bioekuivalen dan, kecuali jika dilakukan perubahan besar pada formulasi, data disolusi dapat digunakan sebagai pengganti data farmakokinetik untuk menunjukkan BE. dari dua produk obat. Dengan demikian, BCS memungkinkan produsen mengurangi biaya persetujuan



Korespondensi: Tuan Hitesh Chavda; Email: [email protected]



62



Penentuan kelarutan Kelarutan suatu zat dapat didefinisikan sebagai jumlah zat yang masuk ke dalam larutan ketika tercapai kesetimbangan antara larutan dan kelebihannya (zat yang tidak larut) pada suhu dan tekanan tertentu.[4]Suatu zat obat atau bahan aktif farmasi (API) dianggap sangat larut jika kekuatan dosis tertinggi dapat larut dalam 250 ml atau kurang media berair pada kisaran pH tertentu.[5-7]Perkiraan volume 250 ml berasal dari volume khas air yang dikonsumsi selama pemberian bentuk sediaan oral, yaitu sekitar 1 gelas, atau 8 ons air. Nilai batas ini merupakan cerminan (makanan ringan atau jamuan makan) dari volume cairan minimum yang diantisipasi dalam lambung pada saat pemberian obat. Profil kelarutan pH zat obat ditentukan pada 37 618C dalam media berair dengan pH berkisar 1-7,5 sesuai pedoman Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (USFDA),[5]1.2-6.8 sesuai pedoman Organisasi Kesehatan Dunia (WHO).[6]dan 1-8 menurut Akademi Kedokteran Eropa[7](EMEA). Sejumlah kondisi pH yang cukup harus dievaluasi untuk menentukan profil kelarutan pH secara akurat. Jumlah kondisi pH untuk penentuan kelarutan tergantung pada karakteristik ionisasi zat obat yang diuji. Minimal tiga kali penentuan kelarutan pada setiap kondisi pH harus dilakukan untuk memprediksi kelarutan yang akurat. Larutan buffer standar yang dijelaskan dalam farmakope dianggap sesuai untuk digunakan dalam studi kelarutan. Metode selain metode shake-flask Sys Rev Pharm | Januari-Juni 2010 | Jilid 1 | masalah 1



Chavda,dkk.: Sistem BCS



juga dapat digunakan dengan pembenaran untuk mendukung kemampuan metode tersebut dalam memprediksi kelarutan kesetimbangan zat obat yang diuji. Jika degradasi obat diamati sebagai fungsi komposisi buffer dan/atau pH, hal ini harus dipertimbangkan. Konsentrasi zat obat dalam buffer terpilih atau kondisi pH harus ditentukan dengan menggunakan metode uji kelarutan yang tervalidasi yang dapat membedakan antara zat obat dari produk degradasinya.



Penentuan permeabilitas Metodenya[4]yang secara rutin digunakan untuk penentuan permeabilitas antara lain sebagai berikut: A. Studi farmakokinetik pada subjek manusia termasuk studi keseimbangan massa[8]dan studi bioavailabilitas absolut (BA).[9] atau metode permeabilitas usus[10] B.secara alamiataudi situperfusi usus[11]dalam model hewan yang sesuai C.Secara in vitrometode permeabilitas[12]menggunakan jaringan usus yang dipotong



D. Lapisan tunggal sel epitel yang sesuai[13,14]misalnyaCaco-2sel atau



karena-7sel Dalam studi keseimbangan massa, isotop stabil yang tidak berlabel atau zat obat yang diberi radiolabel digunakan untuk menentukan tingkat penyerapan obat. Dalam studi BA absolut, BA oral ditentukan dan dibandingkan dengan BA intravena sebagai referensi. Model perfusi usus



atau kurang dari media berair pada kisaran pH 1-7,5. Menurut pedoman WHO[6]Suatu API dianggap sangat larut ketika dosis tertinggi (jika API tercantum dalam Daftar Model Obat Esensial WHO) atau kekuatan dosis tertinggi yang tersedia di pasaran sebagai bentuk sediaan padat oral (jika API tidak tercantum dalam Daftar Model WHO Obat Esensial) larut dalam 250 ml atau kurang media berair pada kisaran pH 1,2-6,8. Profil pH-kelarutan API harus ditentukan pada 37618C dalam media berair. Direkomendasikan minimal tiga kali penentuan kelarutan pada setiap kondisi pH. Rekomendasi awal dalam Panduan BCS menyarankan bahwa kelarutan harus diukur pada kisaran pH 1,2-7,5. Namun diskusi dan publikasi ilmiah berturut-turut menunjukkan bahwa kisaran pH 1,2-6,8 lebih tepat. Menurut panduan EMEA BCS[7]suatu zat obat dipertimbangkansangat larutjika dosis tunggal tertinggi yang diberikan sebagai formulasi IR dilarutkan seluruhnya dalam 250 ml buffer dalam kisaran pH 1-6,8 pada 37618C. Demonstrasi ini memerlukan penyelidikan dalam setidaknya tiga buffer dalam kisaran ini (sebaiknya pada pH 1,2, 4,5 dan 6,8) dan sebagai tambahan pada pKa, jika berada dalam kisaran pH yang ditentukan. Direkomendasikan minimal tiga kali penentuan ulangan pada setiap kondisi pH (misalnya, metode labu kocok atau metode lain yang dibenarkan). PH larutan harus diverifikasi sebelum dan sesudah penambahan zat obat ke dalam buffer. Permeabilitas[5-7]



dan secara in vitrometode yang disarankan untuk obat yang diangkut secara pasif. Alternatif yang menarik untuk model jaringan usus adalah



Batas kelas permeabilitas didasarkan secara tidak langsung pada tingkat



penggunaansecara in vitro sistem berdasarkan garis sel adenokarsinoma



penyerapan suatu zat obat pada manusia dan secara langsung pada



manusiaCaco-2. Sel-sel ini berfungsi sebagai model jaringan usus kecil.



pengukuran laju perpindahan massa melintasi membran usus manusia.



Sel-sel yang berdiferensiasi memperlihatkan mikrovili yang khas dari



Sebagai alternatif, sistem non-manusia yang mampu memprediksi tingkat



mukosa usus kecil dan protein membran integral dari enzim batas sikat.



penyerapan obat pada manusia dapat digunakan (misalnya,secara in vitro



Mereka juga membentuk kubah berisi cairan yang khas dari epitel



metode kultur sel epitel). Menurut panduan USFDA BCS,[5]



permeabel. Investigasi terbaru terhadapCaco-2garis sel telah



jika tidak ada bukti yang menunjukkan ketidakstabilan pada saluran



menunjukkan kemampuannya untuk mengangkut ion, gula dan peptida.



pencernaan, maka zat obat dianggap sebagai zat obatsangat permeabel



Properti ini telah membentukCaco-2garis sel sebagai yang dapat



ketika tingkat penyerapan pada manusia ditentukan sebesar 90% atau



diandalkansecara in vitromodel usus kecil.



lebih dari dosis yang diberikan berdasarkan penentuan keseimbangan massa atau dibandingkan dengan dosis referensi intravena. Menurut



Sistem klasifikasi biofarmasi[4-7] Ini adalah kerangka ilmiah untuk mengklasifikasikan zat obat berdasarkan kelarutannya dalam air dan permeabilitas usus. Ini adalah alat pengembangan obat yang memungkinkan estimasi kontribusi tiga faktor utama, disolusi, kelarutan dan permeabilitas usus yang mempengaruhi penyerapan obat oral dari bentuk sediaan oral padat IR.[1] Hal ini pertama kali diperkenalkan ke dalam proses pengambilan keputusan peraturan dalam dokumen panduan tentang bentuk sediaan oral padat pelepasan segera: Peningkatan skala dan perubahan pasca-persetujuan.[15]Obat dibagi menjadi kelas kelarutan tinggi/rendah dan permeabilitas. Saat ini, pedoman BCS disediakan oleh USFDA,[5]SIAPA[6]dan EMEA.[7]



Batasan kelas



pedoman WHO[6]API dipertimbangkansangat permeabelketika tingkat penyerapan pada manusia adalah 85% atau lebih berdasarkan penentuan keseimbangan massa atau dibandingkan dengan dosis pembanding intravena. Rekomendasi awal dalam Panduan BCS menyarankan nilai serapan sebesar $90% sebagai prasyarat untuk klasifikasi sebagai sangat permeabel. Namun, diskusi ilmiah dan publikasi ilmiah berturut-turut telah menyarankan pelonggaran kriteria penyerapan menjadi 85% untuk mengklasifikasikan API sebagai bahan permeabel tinggi. Metode pengujian alternatif yang dapat diterima untuk penentuan permeabilitas API adalahsecara alamiperfusi usus pada manusia. Ketika metode ini digunakan untuk studi permeasi, kesesuaian metodologi harus ditunjukkan, termasuk penentuan permeabilitas relatif terhadap senyawa referensi yang fraksi dosis serapannya telah didokumentasikan paling sedikit 85%, serta penggunaan senyawa negatif. kontrol. Menurut panduan EMEA BCS[7]jika suatu zat obat memiliki serapan linier dan lengkap maka dianggap sangat permeabel.



Kelarutan[5-7]



Batasan kelas kelarutan didasarkan pada kekuatan dosis tertinggi suatu produk obat yang tunduk pada permintaan biowaiver (persetujuan produk obat tanpa studi farmakokinetik BE). Menurut panduan USFDA BCS[5]suatu zat obat dipertimbangkan sangat larut ketika kekuatan dosis tertinggi larut dalam 250 ml Sys Rev Pharm | Januari-Juni 2010 | Jilid 1 | masalah 1



Pembubaran[5-7]



Menurut panduan USFDA BCS[5]produk obat IR dipertimbangkan cepat larutbila tidak kurang dari 85% jumlah bahan obat yang tertera pada label larut dalam waktu 30 menit, gunakan



63



Chavda,dkk.: Sistem BCS Peralatan USP I pada 100 rpm (atau Peralatan II pada 50 rpm) dengan volume 900 ml atau kurang dalam setiap media: HCl 0,1 N atau USP cairan



Nomor dosis, D5 (kekuatan dosis maksimum/250)/kelarutan Obat kelas Hai I menunjukkan angka serapan dan angka disolusi yang tinggi. Tahap



lambung simulasi tanpa enzim; penyangga (pH 4,5); dan buffer (pH 6,8)



pembatas laju adalah pelarutan obat dan jika pembubaran sangat cepat



atau simulasi USP cairan usus tanpa enzim. Menurut panduan WHO BCS[6]



maka laju pengosongan lambung menjadi tahap penentu laju. Obat



produk multisumber (produk yang setara secara farmasi atau produk



golongan II mempunyai bilangan serapan yang tinggi tetapi bilangan



alternatif secara farmasi yang mungkin setara atau tidak setara secara



disolusi yang rendah.secara alamipembubaran obat kemudian



terapeutik) dianggap sangat cepat larut jika tidak kurang dari 85% dari



merupakan langkah pembatas kecepatan penyerapan kecuali pada



jumlah zat obat yang tertera pada label dilarutkan dalam 15 menit



jumlah dosis yang sangat tinggi. Penyerapan obat Kelas II biasanya lebih



menggunakan peralatan dayung pada suhu 75 rpm atau alat keranjang



lambat dibandingkan Kelas I dan terjadi dalam jangka waktu yang lebih



dengan kecepatan 100 rpm dengan volume 900 ml atau kurang dalam



lama. Dalam kasus obat Kelas III, permeabilitas adalah langkah pembatas



setiap media: larutan HCl (pH 1,2); buffer asetat (pH 4,5); dan buffer fosfat



kecepatan penyerapan obat. Obat-obatan ini menunjukkan variasi yang



(pH 6,8). Produk multisumber dianggap cepat larut jika tidak kurang dari



tinggi dalam kecepatan dan tingkat penyerapan obat. Karena disolusinya



85% jumlah zat obat yang tertera pada label larut dalam waktu 30 menit



cepat, variasi ini disebabkan oleh perubahan fisiologi dan permeabilitas



dengan menggunakan peralatan dayung pada kecepatan 75 rpm atau



membran daripada faktor bentuk sediaan. Umumnya, obat Kelas IV



peralatan keranjang pada kecepatan 100 rpm dalam volume 900 ml atau



menunjukkan masalah dalam pemberian oral yang efektif. Contoh obat



kurang dalam larutan. masing-masing media : larutan HCl (pH 1,2); buffer



untuk kelas yang berbeda diberikan pada Tabel 1.[3,17-21]



asetat (pH 4,5); dan buffer fosfat (pH 6,8). Menurut panduan EMEA BCS[7] produk obat dipertimbangkansangat cepat larutbila lebih dari 85% jumlah yang tertera pada label dilarutkan dalam 15 menit, menggunakan USP Apparatus I pada 100 rpm (atau Apparatus II pada 50 rpm) dalam volume 500 ml pada masing-masing media: HCl 0,1 N atau cairan lambung simulasi tanpa enzim; penyangga (pH 4,5); dan buffer (pH 6,8) atau cairan usus simulasi tanpa enzim dan kesamaan profil disolusi harus ditunjukkan.



Klasifikasi Menurut BCS, zat obat atau API dibagi menjadi kelas kelarutan dan permeabilitas tinggi/rendah[4-7,16]sebagai berikut: Kelas I : Kelarutan Tinggi - Permeabilitas Tinggi



Biowaiver Istilah biowaiver diterapkan pada proses persetujuan peraturan obat ketika berkas (permohonan) disetujui berdasarkan bukti kesetaraan selain melaluisecara alamipengujian kesetaraan.[6] Biowaiver berarti mendapatkan keringanan untuk melaksanakan studi BA dan BE yang mahal dan memakan waktu.[22]BCS menyediakan biowaiver untuk obat Golongan I, II dan III dengan beberapa spesifikasi. Pengabaian ini berlaku untuk tahap sebelum dan sesudah persetujuan. Biowaiver berbasis BCS berlaku untuk formulasi dosis oral padat pelepasan segera yang mengandung satu atau lebih API, yang diidentifikasi oleh program prakualifikasi obat (PQP) WHO untuk memenuhi syarat, jika data yang diperlukan memastikan kesamaan dengan produk farmasi yang



Kelas II : Kelarutan Rendah - Permeabilitas Tinggi



diserahkan. produk dan produk pembanding yang sesuai. Produk



Kelas III : Kelarutan Tinggi - Permeabilitas Rendah



pembanding yang digunakan dalam aplikasi biowaiver BCS harus dipilih



Kelas IV : Kelarutan Rendah - Permeabilitas Rendah



dari daftar produk pembanding yang direkomendasikan WHO PQP saat ini, termasuk produk kombinasi dosis tetap yang sesuai. Penggunaan



Dikombinasikan dengan pembubaran, BCS memperhitungkan tiga



pembanding lainnya harus dibenarkan oleh Pemohon. Dalam PQP WHO,



faktor utama yang mengatur BA,yaitu. disolusi, kelarutan dan



biowaiver berdasarkan BCS dimaksudkan hanya untuk menyelidiki BE dan



permeabilitas. BCS sesuai dengan pedoman WHO ditunjukkan pada



tidak berlaku untuk studi BA atau farmakokinetik lainnya.[6]



Gambar 1. Klasifikasi ini dikaitkan dengan model disolusi dan penyerapan



Kriteria yang direkomendasikan oleh panduan USFDA BCS untuk Biowaiver:[5]



obat, yang mengidentifikasi parameter kunci yang mengendalikan



1. Bahan obat harus sangat larut dan sangat permeabel (obat golongan I). 2. Produk obat pelepasan segera.



penyerapan obat sebagai sekumpulan angka tak berdimensi.[4]



Nomor serapan, A5waktu tinggal rata-rata/waktu serapan rata-rata N



3. Untuk pelepasan suatusecara alamistudi relatif BA, disolusi harus lebih besar Nomor pembubaran, D5waktu tinggal rata-rata/waktu pembubaran rata-rata N



dari 85% dalam 30 menit di 3 media disolusi yang direkomendasikan. Dua profil disolusi dapat dianggap serupa bila dibandingkan menggunakan faktor kesamaan (f .50) seperti yang dijelaskan dalam pedoman2 untuk



industri mengenai pengujian disolusi. Apabila pengujian dan produk



pembanding melarutkan 85% atau lebih jumlah yang tertera pada label dalam waktu ,15 menit, pada ketiga media disolusi yang direkomendasikan di atas, perbandingan profil tidak diperlukan.



Tabel 1: Contoh beberapa obat sesuai sistem klasifikasi biofarmasi[3,17-21]



Gambar 1:Sistem klasifikasi biofarmasi[6]



64



Kelas I



Kelas II



Kelas III



Kelas IV



Klorokuin



Karbamazepin



Asiklovir



Diltiazem Metoprolol Parasetamol Propranolol



Danazol



Atenolol



Koenzim Q



Teofilin



Nifedipin Fenitoin



Verapamil



Troglitazon



Glibenklamid Ketokonazol



kaptopril



Simetidin Metformin



Neomisin B Ranitidin



Siklosporin A asam ellagic



Furosemid Ritonavir Saquinavir Taksol



Sys Rev Pharm | Januari-Juni 2010 | Jilid 1 | masalah 1



10



Chavda,dkk.: Sistem BCS 4. Obat tersebut tidak boleh merupakan obat dengan indeks terapi sempit.



6.5-7.4 di ileum. Selain itu, biasanya diperlukan waktu sekitar 85 menit



5. Eksipien yang digunakan dalam bentuk sediaan harus sudah digunakan



agar obat mencapai ileum. Pada saat obat mencapai ileum, pelarutan



sebelumnya dalam bentuk sediaan padat IR yang disetujui FDA.



produk obat kemungkinan besar akan selesai jika memenuhi kriteria



Jumlah eksipien dalam produk IR harus sesuai dengan fungsi yang



disolusi cepat, yaitu tidak kurang dari 85% produk obat terlarut dalam



dimaksudkan.



waktu 30 menit. Para peneliti mendefinisikan ulang rentang pH batas



6. Obat harus stabil di saluran pencernaan dan produk dirancang untuk tidak terserap di rongga mulut.



kelas kelarutan BCS dari 1,0-7,5 menjadi 1,0-6,8 selaras dengan rentang pH disolusi, yaitu pH 1, 4, 5, dan 6,8 buffer. Volume 250 ml tampaknya merupakan perkiraan konservatif mengenai apa yang sebenarnya



Kriteria yang direkomendasikan oleh pedoman WHO BCS untuk Biowaiver:[6]



1. Bentuk sediaan API yang sangat larut, sangat permeabel (BCS Kelas I) dan cepat larut memenuhi syarat untuk biowaiver berdasarkan BCS dengan ketentuan: a) bentuk sediaannya adalahcepat larutdan profil disolusi produk multisumber serupa dengan produk pembanding pada pH 1,2, 4,5 dan 6,8 buffer menggunakan metode paddle pada kecepatan 75 rpm atau metode keranjang pada kecepatan 100 rpm dan memenuhi kriteria kemiripan profil disolusi, f$50 ( atau kriteria statistik yang setara); 2 b) jika bentuk sediaan pembanding dan multisumber keduanya samasangat cepat larutkedua produk tersebut dianggap setara dan perbandingan profil tidak diperlukan.



tersediasecara alamiuntuk pelarutan dan pembubaran. Volume fisiologis usus halus bervariasi antara 50-1100 ml, dengan rata-rata 500 ml dalam kondisi puasa. Bila diberikan dengan segelas air, obat direndam dalam kurang lebih 250 ml cairan di lambung. Jika obat tidak berada dalam larutan di lambung, pengosongan lambung akan memaparkan obat ke cairan usus halus, dan obat padat akan larut karena pengaruh cairan usus halus tambahan. Karena variabilitas volume usus halus yang besar, definisi volume yang tepat untuk batas kelas kelarutan sulit ditentukan. Faktor lain yang mempengaruhisecara alamikelarutannya adalah kelarutan misel garam empedu. Usus merupakan daerah penyerap sebagian besar obat. Banyak obat asam, yang memiliki kelarutan rendah pada pH rendah, dapat diabsorpsi dengan baik. Misalnya, sebagian besar obat antiinflamasi nonsteroid sulit larut di lambung tetapi sangat larut di usus bagian distal dan BA absolutnya pada manusia adalah 90% atau



2. Bentuk sediaan API yang sangat larut dan memiliki permeabilitas rendah (BCS Kelas III) memenuhi syarat untuk biowaiver asalkan semua kriteria yang disebutkan di bawah ini dipenuhi sesuai dengan pedoman WHO BCS dan manfaat risikonya juga disebutkan dalam hal luas, lokasi dan mekanisme penyerapan: a) kelarutan dan permeabilitas API;



b) kesamaan profil disolusi produk multisumber dan pembanding pada media pH 1,2, 4,5 dan 6,8; c) eksipien yang digunakan dalam formulasi; Dan



d) risiko keputusan biowaiver yang salah dalam hal indeks terapeutik dan indikasi klinis API.



lebih tinggi, sehingga menunjukkan perilaku yang mirip dengan obat BCS Kelas I. Kriteria 90% untuk fraksi dosis terserap dapat dianggap konservatif karena fraksi dosis terserap yang ditentukan secara eksperimental terlihat kurang dari 90% untuk banyak obat yang umumnya dianggap terserap sempurna atau baik. Oleh karena itu, disarankan bahwa ada potensi untuk mendefinisikan ulang batas kelas permeabilitas BCS sedemikian rupa sehingga batas kelas sebesar 85% mungkin lebih tepat dalam mendefinisikan permeabilitas tinggi. Revisi pedoman BCS yang dapat dipertukarkan dan spesifik oleh WHO menerapkan rentang pH 1-7,5 hingga 1,2-6,8 untuk batas kelas kelarutan dan batas kelas permeabilitas serapan 85% dari 90%. Penerapannya hanya masuk akal dalam lingkungan peraturan di mana produk farmasi serta proses produksi dan pengendaliannya ditentukan.



3. Bentuk sediaan API dengan kelarutan tinggi pada pH 6,8 tetapi tidak pada pH 1,2 atau 4,5 dan dengan permeabilitas tinggi (menurut definisi, beberapa tetapi tidak semua senyawa BCS Kelas II dengan sifat asam lemah) memenuhi syarat untuk biowaiver berdasarkan BCS dengan ketentuan bahwa kriteria (b), (c) dan (d) yang dijelaskan pada bagian 2 di atas terpenuhi, bahwa API mempunyai permeabilitas tinggi (yaitu, fraksi yang diserap adalah 85% atau lebih besar) dan dosis: Rasio kelarutan 250 ml atau kurang pada pH 6,8, dan produk multisumber:



a) larut dengan cepat (85% dalam 30 menit atau kurang) dalam buffer pH 6,8



b) produk multisumber menunjukkan profil disolusi yang serupa, sebagaimana ditentukan dengan nilai f atau 2 evaluasi statistik yang setara, dengan produk pembanding pada tiga nilai pH (pH 1,2, 4,5, dan 6,8). Potensi perpanjangan biowaiver



Potensi perluasan biowaiver untuk obat kelas II[22,23] Beberapa obat Kelas II diabsorpsi secara konsisten dan sempurna setelah pemberian oral. Ini biasanya merupakan asam lemah yang sukar larut dengan nilai pKa #4,5 dan kelarutan intrinsik (kelarutan dalam bentuk serikat) adalah $0,01 mg/ml. Pada nilai pH khas keadaan puasa di jejunum (sekitar pH 6,5), obat ini akan memiliki kelarutan sebesar 0,1 mg ml-1, sehingga menghasilkan disolusi obat yang cepat dan dapat diandalkan. Saat ini obat-obatan tersebut diklasifikasikan sebagai obat Kelas II karena sukar larut pada pH lambung, dimana pH jauh lebih kecil dari pKa. Karena waktu transit di usus halus lebih dapat diandalkan, dan dalam keadaan puasa, lebih lama dibandingkan waktu tinggal lambung (3 jam), obat dengan sifat fisik tersebut akan mempunyai waktu yang cukup untuk terlarut. Selama obat ini memenuhi kriteria permeabilitas, biowaiver untuk produk yang larut dengan cepat pada nilai pH khas usus



Potensi perluasan biowaiver untuk batas kelas kelarutan dan permeabilitas[22,23] Karena batas kelas kelarutan mengharuskan zat obat dengan kekuatan tertinggi dapat larut dalam volume 250 ml atau kurang dalam media berair pada kisaran pH 1-7,5 sesuai panduan BCS USFDA. Kisaran pH 1-7,5 mungkin merupakan persyaratan yang ketat. Pada kondisi puasa, kisaran pH saluran cerna bervariasi antara 1,4-2,1 di lambung, 4,9-6,4 di duodenum, 4,4-6,6 di jejunum, dan Sys Rev Pharm | Januari-Juni 2010 | Jilid 1 | masalah 1



kecil dapat dipertimbangkan. Oleh karena itu, terdapat kemungkinan adanya potensi perluasan biowaiver terhadap obat BCS Kelas II.



Potensi perluasan biowaiver untuk obat golongan III[22,23] Jika disolusi produk Kelas III berlangsung cepat pada semua kondisi pH fisiologis, diharapkan produk tersebut akan berperilaku seperti larutan oral.secara alami. Karena penyerapan obat golongan III pada dasarnya dikendalikan oleh permeabilitas dinding usus terhadap obat tersebut



65



Chavda,dkk.: Sistem BCS dan bukan karena kelarutan obatnya, biowaiver untuk produk obat Kelas III



tingkat membatasi, dan dengan demikian secara signifikan



yang larut dengan cepat juga dapat dibenarkan. Senyawa Kelas III sering



mempengaruhi penyerapan dan BA. Teknologi di bawah kelas ini



menunjukkan sifat penyerapan yang bergantung pada lokasi, dan dengan



mencakup pendekatan seperti mikronisasi klasik, stabilisasi keadaan



demikian waktu transit melalui wilayah spesifik usus bagian atas mungkin



energi tinggi (termasuk sistem leleh cepat terliofilisasi), penggunaan



penting untuk BE.



surfaktan, sistem emulsi atau mikroemulsi, dispersi padat dan penggunaan zat pengompleks seperti siklodekstrin. Teknologi di bawah



Biowaiver untuk produk pelepasan yang dimodifikasi[22,24]



Setelah pemberian dalam kondisi puasa (tidak makan), produk pelepasan yang dimodifikasi akan meninggalkan lambung dalam waktu sekitar 1 jam dan diharapkan tiba di usus besar sekitar 3 jam kemudian. Jika kita harus memperluas model BCS ke produk MR oral, kita perlu mengenali peran metabolisme usus dalam proses penyerapan; ukuran permeabilitas yang sederhana tidaklah cukup. Telah ditemukan bahwa penyerapan obat berkurang di usus bagian distal dan dalam beberapa kasus, sedemikian rupa sehingga obat sebagai produk IR dihentikan setelah studi penyerapan regional. Juga telah terbukti bahwa penyerapan tidak selalu berkurang setelah pengiriman ke ileum dan usus besar. Dalam beberapa penelitian menunjukkan bahwa BA obat yang disalurkan ke usus halus distal lebih tinggi dibandingkan formulasi referensi (larutan). Jika kita mempertimbangkan model penyerapan mekanistik sederhana di mana permeabilitas dan konsentrasi adalah parameter kuncinya, maka ini hanya akan benar jika laju metabolisme konstan di wilayah usus tempat obat dialirkan. Peran metabolisme dinding usus dan, khususnya aktivitas isozim sitokrom P450 3A4, baru-baru ini menjadi fokus perhatian. Baru-baru ini ditunjukkan bahwa aktivitas 3A4 pada manusia berkurang secara signifikan dari jejunum hingga ileum. Jadi, jika kita membandingkan rasio obat induk terhadap metabolit setelah pengiriman ke daerah usus yang berbeda, maka pengaruh metabolisme dinding usus dapat ditunjukkan dengan jelas.



kelas ini meliputi: SoftGel (formulasi kapsul gelatin lunak), teknologi tablet Zer-Os (sistem osmotik), Triglas dan pembawa berukuran nano seperti nanoemulsi, nanosuspensi dan nanokristal diperlakukan sebagai cara yang diharapkan untuk meningkatkan kelarutan dan BA dari air yang buruk. bahan aktif yang larut.



Sistem Kelas III Memanipulasi tempat atau laju paparan atau mungkin dengan memasukkan agen fungsional ke dalam bentuk sediaan untuk memodifikasi aktivitas metabolisme sistem enzim termasuk dalam teknologi Kelas III. Teknologi yang termasuk dalam kelas ini meliputi sistem vaksin oral, sistem retensi lambung, Kapsul Frekuensi Tinggi, dan Kapsul Telemetri.



Sistem kelas IV Contoh ekstrim senyawa Kelas IV merupakan pengecualian dan jarang dikembangkan untuk menjangkau pasar. Namun sejumlah contoh obat Kelas IV memang ada, misalnya Cyclosporin A, Furosemide, Ritonavir, Saquinavir dan Taxol. Penemuan obat dan pengembangan awal[3,26] BA dan BE memainkan peran penting dalam pengembangan produk farmasi dan studi BE saat ini sedang dilakukan untuk Aplikasi Obat Baru (NDA) untuk senyawa baru, dalam NDA tambahan untuk indikasi medis



Penerapan sistem klasifikasi biofarmasi



baru dan perluasan lini produk, dalam Aplikasi Obat Baru yang Disingkat untuk produk generik dan dalam permohonan untuk peningkatan skala dan perubahan pasca-persetujuan. Salah satu masalah awal penerapan kriteria BCS pada zat obat baru



Teknologi pengiriman obat[22,25]



sistem kelas I Obat Kelas I bukanlah obat yang kelarutannya atau permeabilitasnya terbatas pada daerah target saluran cerna. Pelepasan obat dalam kasus tersebut dapat dimodulasi menggunakan teknologi pelepasan terkontrol. Teknologi pelepasan terkontrol untuk obat Kelas I mencakup sejumlah produk seperti Macrocap, Micropump, MODAS (Sistem penyerapan obat oral multipor), SCOT (Sistem tablet osmotik komposisi tunggal), Microsphere, CONSURF (antar-jemput pengiriman obat dengan luas permukaan konstan), Diamatrix (Diffusi sistem matriks terkontrol), DPHS (Sistem hidrogel pulsatil tertunda), DUREDAS (Sistem penyerapan obat pelepasan ganda), GMHS (Sistem hidrogel modulasi granulasi), IPDAS (Sistem penyerapan obat pelindung usus), Multipor, Pharmazone (Teknologi Pengiriman Obat Mikropartikel),PPDS (Sistem penghantaran pulsatil pelet), BEODAS (Sistem penyerapan obat oral yang ditingkatkan secara bioerodible), PRODAS (Sistem penyerapan obat oral yang dapat diprogram), SODAS (Sistem penyerapan obat oral berbentuk bola), SMHS (Sistem hidrogel modulasi kelarutan) dan SPDS (Sistem penghantaran pelet yang stabil ).



adalah, pada awal preformulasi/formulasi, dosisnya belum diketahui secara akurat. Oleh karena itu, pada titik ini, rasio Dosis terhadap Kelarutan (D:S) hanya dapat dinyatakan sebagai kisaran yang mungkin. Senyawa dengan lebih dari 100Mg/ml kelarutan dalam air jarang menunjukkan penyerapan terbatas pada laju disolusi. Sebagai alternatif, seseorang dapat memperkirakan dosis maksimum yang dapat diserap berdasarkan volume cairan GI yang biasa tersedia dalam kondisi pemberian dosis yang diantisipasi dan kelarutan obat. Sehubungan dengan kelarutan obat, mungkin berguna untuk mempertimbangkan sifat fisikokimia obat ketika memutuskan media mana yang akan digunakan untuk penentuan kelarutan. Misalnya, mengukur kelarutan pada semua nilai pH yang direkomendasikan oleh BCS tidak diperlukan untuk senyawa netral dalam pengembangan awal. Kemudian, ketika formulasi dibandingkan, data disolusi produk obat pada seluruh rentang pH GI akan berguna dalam menentukan ketahanan pelepasan formulasi dalam kondisi GI. Obat lipofilik mungkin sangat sulit larut dalam air dan dalam buffer sederhana, namun dalam cairan GI, empedu seringkali dapat melarutkannya. Peningkatan kelarutan sebesar satu hingga dua kali lipat dimungkinkan untuk senyawa dengan logPnilai 0,4. Untuk senyawa yang menjanjikan yang dapat terionisasi dan lipofilik, eksperimen kelarutan ekstensif dalam media biorelevan akan membantu mengkarakterisasi kemungkinan perilaku kelarutan.secara alami. Pendekatan lain adalah dengan menggunakan aspirasi dari sukarelawan manusia, meskipun



Sistem Kelas II Kelas ini berkaitan dengan kasus-kasus di mana kelarutan atau pembubaran



66



volume yang disedot biasanya kecil dan pilihan eksperimen serta peralatan juga terbatas. Edisi selanjutnya adalah penggunaan 250 ml Sys Rev Pharm | Januari-Juni 2010 | Jilid 1 | masalah 1



Chavda,dkk.: Sistem BCS sebagai volume di mana suatu dosis harus dilarutkan. Jumlah ini



tanpa mengorbankan farmakodinamik. Pertimbangan untuk



merupakan perkiraan konservatif dari volume cairan yang tersedia di usus



mengoptimalkan pemberian obat dan farmakokinetik sejak tahap awal



dalam kondisi puasa dan didasarkan pada volume yang biasanya



desain obat mendorong kebutuhan akan obat-obatan dengan hasil yang



dikonsumsi bersama dengan bentuk sediaan dalam studi farmakokinetik.



tinggi.Secara silikonprediksi dan pengembangan profil teoretis untuk



Tergantung pada apakah pemberian obat dilakukan pada saat perut



kelarutan dan lipofilisitas memberikan optimalisasi biofarmasi berbasis



kosong atau saat makan, penting dan masuk akal untuk menyesuaikan



struktur, sementarasecara in vitromodel eksperimental, pengujian pelat



volume yang digunakan untuk menilai kapasitas cairan GI untuk



mikrotiter, dan kultur sel, memvalidasi prediksi tersebut. Jadi,



melarutkan dosis. Titik awal yang disarankan adalah menggunakan



karakterisasi biofarmasi selama perancangan obat dan pengembangan



volume sekitar 300 ml untuk lambung puasa, sekitar 500 ml untuk usus



awal membantu penarikan awal entitas kimia baru yang memiliki masalah



halus puasa, dan hingga 1 liter untuk lambung postprandial dan usus



perkembangan yang tidak dapat diatasi terkait dengan optimalisasi



kecil. Pemilihan model untuk menilai permeabilitas juga menjadi



farmakokinetik. Oleh karena itu, BCS sangat membantu dalam



pertimbangan. ItuCaco-2sel dapat digunakan untuk menilai difusi transeluler dan dapat distandarisasi untuk memastikan hasil yang dapat



mengoptimalkan karakteristik entitas kimia baru dan meminimalkan kemungkinan penolakannya.



direproduksi, namun mereka cenderung meremehkan mekanisme paraseluler dan aktif, tidak dapat digunakan untuk menentukan permeabilitas regional dalam usus, dan cenderung melebih-lebihkan



Perluasan sistem klasifikasi biofarmasi



penghabisan melalui P-glikoprotein. Di situperfusi pada tikus, meskipun jauh lebih baik dalam memperkirakan transpor aktif dan dapat digunakan untuk menentukan permeabilitas regional, namun membutuhkan lebih banyak waktu dan upaya untuk menghasilkan perkiraan permeabilitas yang dapat diandalkan dan oleh karena itu, adalah ide yang baik untuk memiliki lebih banyak dari satu saringan permeabilitas yang tersedia di laboratorium untuk membangun kepercayaan dan ketahanan dalam sistem penyaringan. Jika kelarutan obat lebih menjadi masalah dibandingkan permeabilitasnya, maka upaya formulasi harus menargetkan peningkatan profil disolusi. Misalnya, efek gabungan dari formulasi obat sebagai dispersi padat amorf dan pemberiannya dalam keadaan jenuh cenderung mengubah karakteristik kelarutan-disolusi dari karakteristik obat yang sangat sukar larut (D:S 0,10.000 ml) menjadi karakteristik obat. produk dengan D:S dalam kisaran nilai yang ditemukan di usus setelah makan. Jika permeabilitas obat dibandingkan kelarutan merupakan masalah utama, maka pendekatan formulasi menjadi lebih sedikit dan kurang dapat diandalkan. Bahkan ketika perbedaan dalam persyaratan kelarutan dan permeabilitas untuk pengembangan produk obat oral dibandingkan dengan kriteria biowaiver menurut BCS diijinkan, faktor-faktor lebih lanjut masih harus dipertimbangkan untuk obat baru. Faktor-faktor ini termasuk kemungkinan dekomposisi pada kondisi GI dan penilaian metabolisme lintas pertama pada dinding usus dan hati. Menilai dekomposisi di usus relatif sederhana menggunakan media biorelevan dan waktu pemaparan berdasarkan antisipasi waktu pemaparan terlama.



Sistem klasifikasi biofarmasi enam kelas[28] Sesuai dengan enam kelas BCS oleh Bergstromdkk. kelarutannya diklasifikasikan sebagai “tinggi” atau “rendah” dan permeabilitasnya diklasifikasikan sebagai “rendah”, “sedang” atau “tinggi”. Klasifikasi baru ini diberikan berdasarkan korelasi antara deskriptor luas permukaan molekul yang dihitung, di satu sisi, dan kelarutan dan permeabilitas, di sisi lain. Hasilnya menunjukkan bahwa analisis data multivariat dari deskriptor permukaan molekul yang mudah dipahami menyediakan alat komputasi untuk memprediksi kelarutan obat dalam air dan permeabilitas obat. Luas permukaan yang berhubungan dengan bagian nonpolar molekul menghasilkan prediksi kelarutan yang baik, sedangkan luas permukaan yang menggambarkan bagian polar dari molekul menghasilkan prediksi permeabilitas yang baik. Korelasi yang ada digunakan untuk melakukan klasifikasi biofarmasi teoretis terhadap obat-obatan yang terdaftar di WHO menjadi enam kelas, sehingga menghasilkan prediksi yang benar untuk 87% obat esensial. Dari 23 senyawa, 20 (87%) terurut dengan benar ke dalam Kelas I-VI masing-masing. Tiga senyawa yang salah diklasifikasikan adalah amitriptilin, asiklovir, dan doksisiklin. Untuk mengatasi jenis prediksi yang salah ini, disarankan agar kumpulan data yang lebih besar yang mencakup bagian ruang struktural yang lebih luas akan diperlukan dalam model pengembangan.



Untuk senyawa sensitif, enzim yang sesuai harus ditambahkan ke media dalam konsentrasi yang relevan. Enzim yang cocok adalah pepsin dan lipase lambung untuk lambung, enzim pankreas untuk jejunum, dan



Versi kuantitatif dari sistem klasifikasi biofarmasi[29]



enzim bakteri untuk usus besar. Dalam kasus metabolisme lintas pertama di dinding usus, dimungkinkan untuk menyaring metabolit dalam model permeabilitas tergantung pada bagaimana model tersebut diatur.



BerdasarkanRinaki dkk. versi kuantitatif BCS (QBCS) dikembangkan menggunakan rasio dosis/kelarutan (Q) sebagai parameter kunci untuk klasifikasi kelarutan karena terkait erat dengan karakteristik dinamis dari



Optimalisasi farmakokinetik dalam penelitian obat[27] Dua parameter biofarmasi, kelarutan dan permeabilitas, sangat penting



proses disolusi. QBCS menggunakan aQnilai, permeabilitas semu (P



aplikasi) bidang dengan nilai batas berdasarkan ilmiah-fisiologis untuk klasifikasi senyawa. QBCS mengandalkan pesawat dengan titik potong 23



dalam penemuan obat baru dan optimalisasi timbal karena



1026- 1025cm/s untuk permeabilitas dan 0,5-1 (tanpa dimensi) untuk sumbu



ketergantungan penyerapan obat dan farmakokinetik pada kedua sifat



rasio dosis/kelarutan. Perkiraan permeabilitas berasal dariCaco-2



ini. BCS memberikan kesempatan kepada perancang obat untuk



penelitian, dan isi volume usus konstan sebesar 250 ml digunakan untuk



memanipulasi struktur atau sifat fisikokimia kandidat utama untuk



menyatakan rasio dosis/kelarutan. Kisaran fisiologis 250-500 ml



mencapai kemampuan pengiriman yang lebih baik. Dengan banyaknya



digunakan untuk memperhitungkan variabilitas volume usus. Obat-



molekul yang disintesis menggunakan sintesis kombinatorial dan paralel,



obatan diklasifikasikan ke dalam empat kuadran bidang di sekitar titik



metodologi throughput tinggi untuk menyaring kelarutan dan



potong menurut P-nyaaplikasi,Qnilai, menetapkan empat kategori obat,



permeabilitas telah mendapatkan perhatian yang signifikan dalam



yaitu I (Paplikasi.1025cm/detik,Q50,5), II (Halaplikasi.1025cm/detik,Q.1), III



industri farmasi. Tujuan utama ilmuwan penemuan obat dalam optimasi



(Halaplikasi,231026cm/detik,Q50,5) dan IV (Halaplikasi,231026cm/detik,Q.1).



farmakokinetik adalah untuk menyesuaikan molekul sehingga



Wilayah untuk obat-obatan terlarang (231026,Paplikasi,1025cm/dtk 0,5 ,Q,1)



menunjukkan fitur BCS Kelas I.



telah didefinisikan.



Sys Rev Pharm | Januari-Juni 2010 | Jilid 1 | masalah 1



67



Chavda,dkk.: Sistem BCS



Referensi



Untuk kategori I, penyerapan sempurna diharapkan terjadi, sedangkan kategori II dan III masing-masing menunjukkan rasio dosis/kelarutan terbatas dan penyerapan terbatas permeabilitas. Untuk kategori IV, rasio



1. Amidon GL, Lennernas H, Shah VP, Crison JR. Dasar teori klasifikasi obat biofarmasi: Korelasisecara in vitropembubaran produk obat dan secara alamiketersediaan hayati. Farmasi Res 1995;12:413-20.



permeabilitas dan dosis/kelarutan mengendalikan penyerapan obat. Fagerholm[30]menyarankan beberapa perbaikan setelah evaluasi BCS. BCS memiliki batas kelarutan/disolusi yang sangat ketat, batas P yang besar ($14 kali lebih tinggi



e



batas konstanta laju untuk disolusi dibandingkan untuk permeasi), dan lebih ketat untuk obat dengan waktu paruh yang panjang. Manusia yang tersediasecara alami,



secara in vitroDandalam silikonMetode P tidake dapat mengklasifikasikan P untuk ezat



dengan permeabilitas sedang hingga tinggi dengan cukup baik, dansecara in vitrodata sering kali di bawah prediksisecara alamipotensi dan laju disolusi. Bagussecara alami disolusi dan penyerapan dapat diharapkan untuk sebagian besar produk obat dengan P tinggi. Belumemungkin menemukan produk yang sangat permeabel dengan nomor dosis ,385 (,2400 dalam keadaan diberi makan) yang jelas-jelas terserap tidak sempurna, dan serapan hampir sempurna telah ditunjukkan untuk produk obat dengan nomor dosis 660.000. Implikasi potensial dari temuan ini adalah banyak produk obat BCS Kelas I yang salah diklasifikasikan. Hal ini mungkin menjadi alasan terbatasnya penggunaan sistem ini. Atas dasar ini, disarankan bahwa: Batas tinggi kelarutan/disolusi diturunkan (masing-masing menjadi 0,40 dan 0,95% yang larut dalam waktu 30 menit dan 3 jam); batas P tinggi ditingkatkan (menjadi .P metoprolol); model P yang akurat atausecara alamidata pecahan yang diserap digunakan; uji



e



kelarutan/pelarutan dilakukan dengan menggunakan cairan gastrointestinal simulasi e e yang nyata atau tervalidasi;secara in vitro/secara alami hubungan pembubaran



terjalin; t½ dianggap; dan langkah pembatasan tarif untuksecara alamipenyerapan ditentukan. Perubahan besar dapat dilakukan dengan mereduksi BCS menjadi dua kelas: laju permeasi (Kelas I) atau laju disolusi (Kelas II) serapan terbatas. Hal ini diyakini dapat memberikan keseimbangan yang lebih baik dan meningkatkan jumlah biowaiver.



Kesimpulan BCS bertindak sebagai alat panduan untuk pengembangan berbagai teknologi pemberian obat oral. BCS memperhitungkan tiga faktor utama, disolusi, kelarutan dan permeabilitas usus, yang mengatur laju dan tingkat penyerapan obat dari bentuk sediaan padat IR. BCS memberikan kesempatan kepada perancang obat untuk memanipulasi struktur atau sifat fisiokimia kandidat utama. Manfaat yang diberikan oleh BCS adalah minimalisasi paparan obat terhadap sejumlah besar subjek manusia dan dalam beberapa kasus, mempersingkat waktu pengembangan produk obat serta penghematan biaya yang besar. BCS mengandalkan definisi hitam dan putih mengenai kelarutan dan permeabilitas, apakah definisi ini dapat diandalkan atau realistis, dan bagaimana dengan kasus-kasus yang berada di ambang batas? Mungkin ada risiko kesalahan klasifikasi. Kelas BCS didasarkan pada dosis tertinggi, bagaimana dengan dosis lebih kecil dari produk yang sama? Bagaimana dengan bentuk sediaan pelepasan terkontrol? Seberapa awal dalam proses pengembangan kita dapat menerapkan prinsip-prinsip BCS? Berbasis BCS masih jarang digunakan mungkin disebabkan oleh ketidakpastian pada perusahaan farmasi dan otoritas regulasi. Perbedaan substansial antara dokumen biowaiver dan penilaian masing-masing berkontribusi pada kesan bahwa pemahaman umum mengenai keberhasilan penggunaan konsep BCS untuk mendukung hal ini masih kurang. Ketika pengetahuan kita tentang fisiologi GI menjadi lebih canggih,secara in vitro tes disolusi akan dapat mensimulasikan kondisi di saluran pencernaan dengan lebih baik. Hal ini pada gilirannya akan menghasilkan prediksi yang lebih kuatsecara alami kinerja dan pada akhirnya mengurangi secara signifikan jumlah penelitian pada hewan dan manusia yang diperlukan untuk mengoptimalkan formulasi. Bersama dengan pemeriksaan terhadap keterbatasan penyerapan oral lainnya, BCS membuka jalan bagi revolusi dalam proses pengembangan obat.



68



2. Helga M. Sistem Klasifikasi Biofarmasi (BCS) dan penggunaannya. Obat Buatan Jerman 2002;45:63-5. 3. Dressman J, Butler J, Hempenstall J, Reppas C. BCS: Ke mana kita pergi setelah ini? Teknologi Farmasi 2001;25:68-76.



4. Gothoskar AV. Sistem klasifikasi obat biofarmasi [online]. Pendeta Farmasi Tersedia dari: URL: http://www. pharmainfo.net/review/ biopharmaceutical-classification-drugs. [terakhir dikutip pada 12 Februari 2005]. 5. Pusat Evaluasi Obat, USFDA. Pedoman bagi industri: Pengabaian secara alami bioavailabilitas dan bioekivalensi untuk pelepasan segera bentuk sediaan oral padat berdasarkan sistem klasifikasi biofarmasi. Agustus 2000.



6. Produk farmasi multisumber (generik): Pedoman mengenai persyaratan pendaftaran untuk menetapkan pertukaran. Dalam: Komite Ahli WHO tentang Spesifikasi Sediaan Farmasi, Laporan Keempat Puluh. Jenewa, Organisasi Kesehatan Dunia. Seri Laporan Teknis WHO, No. 937, Lampiran 7: 2000. hal. 347-390.



7. Komite Produk Obat untuk Keperluan Manusia. Pedoman Investigasi Bioekivalensi (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1), Juli 2008.



8. Sinko PJ, Leesman GD, Amidon GL. Memprediksi fraksi dosis yang diserap manusia menggunakan pendekatan keseimbangan massa makroskopis. Farmasi



Res 1991;8:979-88.



9. Lennernäs H, Knutson L, Knutson T, Hussain A, Lesko L, Salmonson T, dkk. Efek amilorida padasecara alamipermeabilitas efektif amoksisilin di jejunum manusia: Pengalaman dari teknik perfusi regional. Eur J Pharm Sci 2002;15:271-7. 10. Bjarnason I, Smethurst P, Fenn CG, Lee CE, Menzies IS, Levi AJ. Misoprostol mengurangi perubahan permeabilitas usus kecil manusia yang disebabkan oleh indometasin. Gali Dis Sci 1989;34:407-11.



11. Kentut MJ. Model hewan terkait penyakit untuk mengoptimalkan komposisi larutan rehidrasi oral. Acta Paediatr 2008;78:23-30. 12. Scherer D, Mooren FC, Kinne RK, Kreuter J.Secara in vitropermeabilitas nanopartikel PBCA melalui usus kecil babi. J Target Narkoba 1993;1:21-7. 13. Yee S.Secara in vitropermeabilitas di seluruhCaco-2sel (kolon) dapat memprediksi



secara alami(usus kecil) penyerapan pada manusia-fakta atau mitos. Farmasi Res 1997;14:763-6.



14. Grès MC, Julian B, Bourrié M, Meunier V, Roques C, Berger M,dkk. Korelasi antara penyerapan obat oral pada manusia, dan permeabilitas obat yang nyata dalam sel TC-7, garis sel epitel usus manusia: Perbandingan dengan orangtuaCaco-2saluran seluler. Farmasi Res 1998;15:726-33. 15. Pusat Evaluasi Obat, USFDA. Panduan untuk Industri: Bentuk Dosis Oral Padat Segera Dilepas: Peningkatan Skala dan Perubahan Pasca Persetujuan. November 1995.



16. Kanfer I. Laporan Lokakarya Internasional tentang Sistem Klasifikasi Biofarmasi (BCS): aspek ilmiah dan peraturan dalam praktik. J Pharm Pharm Sci 2002;5:1-4.



17. Verbeeck RK, Junginger HE, Midha KK, Shah VP, Barends DM. Monograf biowaiver untuk bentuk sediaan oral padat pelepasan segera berdasarkan data literatur Sistem Klasifikasi Biofarmasi (BCS): Klorokuin fosfat, klorokuin sulfat, dan klorokuin hidroklorida. J Pharm Pharm Sci 2005;94:1389-95. 18. Nagesh XB, Murti V. BCS Kelas IV Narkoba: Kembangkan atau Buang? Pertemuan dan Eksposisi Tahunan AAPS; 2007 11-15 November; Pusat Konvensi San Diego, San Diego, CA.



19. Bala I, Bhardwaj V, Hariharan S, Sitterberg J, Bakowsky U, Ravi Kumar MN. Desain nanopartikel yang dapat terurai secara hayati: Pendekatan baru untuk merangkum asam ellagic fitokimia yang sukar larut. Nanoteknologi 2005;16:2819-22. 20. Kommuru TR, Gurley B, Khan MA, Reddy IK. Sistem Pengiriman Obat Self-emulsifying (SEDDS) Koenzim Q : Pengembangan formulasi 10 Sys Rev Pharm | Januari-Juni 2010 | Jilid 1 | masalah 1



Chavda,dkk.: Sistem BCS dan penilaian bioavailabilitas. Int J Pharm 2001;212:233-46. 21. Sharma P, Varma MV, Chawla HP, Panchagnula R.Di situDansecara alami kemanjuran peningkat penyerapan peroral pada tikus dan korelasinya secara in vitrostudi mekanistik. II Farmako 2005;60:874-83. 22. Gohel MC, Mehta NR. Audit atas masukan terkini pada sistem klasifikasi biofarmasi [online]. Pendeta Farmasi Tersedia dari: http://www.pharmainfo.net/reviews/ audit-recent-inputs-biopharmaceuticalclassification-system. [terakhir dikutip pada 09 Januari 2005].



23. Yu LX, Amidon GL, Polli JE, Zhao H, Mehta MU, Conner DP,dkk. Sistem klasifikasi biofarmasi: Dasar ilmiah untuk perluasan biowaiver. Farmasi Res 2002;19:921-5. 24. Wilding I. Evolusi Sistem Klasifikasi Biofarmasi (BCS) menjadi formulasi Modified Release (MR): Apa yang perlu kita pertimbangkan? Eur J Pharm Sci 1999;8:157-9.



perpanjangan. J Farmasi Farmakol 2005;57:273-85.



27. Varma MV, Khandavilli S, Ashokraj Y, Jain A, Dhanikula A, Sood A,dkk. Sistem klasifikasi biofarmasi: Kerangka ilmiah untuk optimalisasi farmakokinetik dalam penelitian obat. Metab Obat Curr 2004;5:375-88.



28. Bergestrom CA, Lazorova L, Avdeef A, Luthman K, Artursson P. Klasifikasi penyerapan obat oral berdasarkan sifat permukaan molekul. J Med Kimia 2003;46:558-70. 29. Rinaki E, Valsami G, Macheras, P. Sistem klasifikasi biofarmasi kuantitatif: Peran sentral rasio dosis/kelarutan. farmasi Res 2003;20:1917-25.



30. Fagerholm U. Evaluasi dan saran perbaikan Sistem Klasifikasi Biofarmasi (BCS). J Farmasi Farmakol 2007;59:751-7.



25. Devane J. Teknologi penghantaran obat oral: Mengatasi paradigma kelarutan/permeabilitas. Teknologi Farmasi 1998;22:68-80. 26. Lennernäs H, Abrahamsson B. Penggunaan klasifikasi obat biofarmasi dalam penemuan dan pengembangan obat: Status saat ini dan masa depan



Sys Rev Pharm | Januari-Juni 2010 | Jilid 1 | masalah 1



Sumber Dukungan: Nihil,Konflik kepentingan:Tidak ada yang diumumkan.



69