Informasi Produk Paclitaxel 300 MG 50 ML [PDF]

Citation preview

For registration



ARTWORK Nama Bahan Kemas



Unit Box Paclitaxel 300 mg



Kode Bahan Kemas



-



Menggantikan Kode



-



Keterangan Dasar Ukuran Bahan Warna



: 48 x 48 x 85 mm : Ivory 300 g/m2 + water based :



Injeksi 6 mg/mL



Hitam



I.V.



300 mg



PACLITAXEL



Pantone 287 C Pantone 199 C Pantone 3282 C



POSITION ONLY



kode kemasan



HET ED JETPRINT



MD BN



Contents : 1 vial @ 50 mL



Warning : Cytotoxic Agent



Isi : 1 vial @ 50 mL



Komposisi : Tiap mL injeksi mengandung : Paclitaxel ........................................ 6 mg Ethanol ........................................... 0,5 mL



Composition : Each mL of injection contains : Paclitaxel ........................................ 6 mg Ethanol ........................................... 0.5 mL



PACLITAXEL Injection 6 mg/mL



For full prescribing information : See package insert. Storage : Store below 30oC. ON MEDICAL PRESCRIPTION ONLY



Peringatan : Cytotoxic Agent



PACLITAXEL Injeksi 6 mg/mL



I.V.



I.V.



300 mg



300 mg



Untuk keterangan lengkap : Lihat brosur. Penyimpanan : Simpan di bawah suhu 30oC. HARUS DENGAN RESEP DOKTER Reg. No.



POSITIONONLY



No. 00140093920219



No. 00140093920219 Manufactured by : PT CKD OTTO Pharmaceuticals Bekasi - Indonesia



DISETUJUI OLEH BPOM: 30/12/2019



Diproduksi oleh : PT CKD OTTO Pharmaceuticals Bekasi - Indonesia



ID: EREG171806VR11900047



ARTWORK



For registration Label Paclitaxel 300 mg



Kode Bahan Kemas



-



Menggantikan Kode



-



Netto : 50 mL



PACLITAXEL Injeksi 6 mg/mL I.V. 300 mg



Peringatan : Cytotoxic Agent Komposisi : Tiap mL injeksi mengandung : Paclitaxel .................................. 6 mg Ethanol ..................................... 0,5 mL Untuk keterangan lengkap : Lihat brosur. HARUS DENGAN RESEP DOKTER



BN ED HET



Reg. No.



JETPRINT



kode kemasan



Nama Bahan Kemas



No. 00140093920219



100%



Netto : 50 mL



I.V. 300 mg



Komposisi : Tiap mL injeksi mengandung : Paclitaxel .................................. 6 mg Ethanol ..................................... 0,5 mL Untuk keterangan lengkap : Lihat brosur. HARUS DENGAN RESEP DOKTER Reg. No.



BN ED HET



PACLITAXEL Injeksi 6 mg/mL



Peringatan : Cytotoxic Agent



JETPRINT



kode kemasan



Diproduksi oleh : PT CKD OTTO Pharmaceuticals Bekasi - Indonesia



No. 00140093920219



Diproduksi oleh : PT CKD OTTO Pharmaceuticals Bekasi - Indonesia



200%



Keterangan Dasar Ukuran Bahan Warna



: 80 x 40 mm : Facestock : Semicoated 80 g/m2 Liner : Paper : Hitam Pantone 287 C Pantone 3282 C



DISETUJUI OLEH BPOM: 30/12/2019



ID: EREG171806VR11900047



ARTWORK Leaflet Paclitaxel



Kode Bahan Kemas



-



Menggantikan Kode



-



Peringatan : Cytotoxic Agent



PACLITAXEL KOMPOSISI : Tiap mL mengandung : Paclitaxel .................................................................................................................................... 6 mg Ethanol ....................................................................................................................................... 0,5 mL FARMAKOLOGI : Paclitaxel merupakan produk alami dengan aktivitas antitumor. Paclitaxel merupakan obat antimikrotubulus baru yang menginduksi pembentukan mikrotubulus dari dimer tubulin dan menstabilkan mikrotubulus dengan menghambat depolimerasi. Stabilitas tersebut menyebabkan hambatan pengaturan ulang dinamik jaringan mikrotubulus normal yang penting pada interfase dan fungsi mitosis sel. Obat ini menginduksi pembentukan mikrotubulus dan mengganggu proses pembelahan sel normal pada fase G2 dan M dari siklus sel. Dengan kata lain, paclitaxel menghambat kemampuan sel untuk menguraikan benang mitosis selama proses mitosis, sehingga mencegah pembelahan sel. Pada penelitian in vitro dengan mikrosom hati manusia dan porongan jaringan menunjukkan bahwa paclitaxel terutama dimetabolisme menjadi 6 α-hydroxypaclitaxel oleh cytochrome P450 isoenzim CYP2C8; dan menjadi dua metabolit minor, 3’-p-hydroxypaclitaxel dan 6α, 3’-p-hydroxypaclitaxel oleh CYP3A4. INDIKASI : Karsinoma ovarium • Terapi lini pertama dalam kombinasi dengan senyawa platinum untuk terapi karsinoma ovarium metastatik lanjut. • Terapi lini kedua untuk terapi karsinoma ovarium metastatik lanjut. Karsinoma payudara • Terapi adjuvant kanker payudara node-positive, diberikan secara berurutan dengan kombinasi kemoterapi standar. • Terapi setelah relapse dalam 6 bulan setelah terapi adjuvant. Terapi sebelumnya harus termasuk anthracycline kecuali secara klinis dikontraindikasikan. • Terapi lini kedua setelah gagal dengan kemoterapi kombinasi untuk penyakit metastatik. Terapi sebelumnya harus termasuk anthracycline kecuali secara klinis dikontraindikasikan. • Untuk terapi kanker payudara stadium lanjut atau metastatic dalam kombinasi dengan traztuzumab pada pasien yang berlebih dalam mengekspresikan HER-2 pada tingkatan 3+ yang ditentukan dengan imunohistokimia atau FISH +. Karsinoma paru jenis bukan sel kecil (NSCLC) Terapi lini pertama dalam kombinasi dengan senyawa platinum untuk terapi karsinoma paru jenis bukan sel kecil pada pasien yang tidak dapat dilakukan pembedahan dan / atau radiasi. Sarkoma Kaposi Terapi lini kedua sarkoma Kaposi yang berkaitan dengan AIDS POSOLOGI DAN METODE PEMBERIAN : Seluruh pasien harus diberikan premedikasi dengan corticosteroid, antihistamin, dan antagonis H2 sebelum pemberian injeksi Paclitaxel untuk menghindari terjadinya reaksi hipersensitivitas berat. Obat



Keterangan Dasar Ukuran Bahan Warna



: 310 x 280 mm : HVS 60 g/m2 : Hitam (cetak 2 muka / bolak-balik)



DISETUJUI OLEH BPOM : 27/05/2019



Dosis



Pemberian Sebelum Injeksi Paclitaxel



Dexamethasone



20 mg oral* atau IV



Untuk pemberian oral : sekitar 12 dan 6 jam atau untuk pemberian IV : 30 - 60 menit



Diphenhydramine**



50 mg IV



30 sampai 60 menit



Cimetidine atau Ranitidine



300 mg IV 50 mg IV



30 sampai 60 menit



*8 - 20 mg untuk pasien sarcoma Kaposi ** atau antihistamin yang setara misalnya chlorpheniramine Kemoterapi lini pertama karsinoma ovarium : walaupun regimen dosis lain sedang diteliti, regimen kombinasi paclitaxel dan cisplatin direkomendasikan. Berdasarkan durasi infus, 2 dosis paclitaxel direkomendasikan : Injeksi Paclitaxel 175 mg/m2 diberikan intravena selama 3 jam diikuti cisplatin dengan dosis 75 mg/m2, dengan interval 3 minggu antar siklus. Kemoterapi lini kedua karsinoma ovarium : dosis injeksi Paclitaxel yang direkomendasikan adalah 175 mg/m2, diberikan selama 3 jam dengan interval 3 minggu antar siklus. Kemoterapi adjuvant karsinoma payudara : dosis injeksi Paclitaxel yang direkomendasikan adalah 175 mg/m2, diberikan selama 3 jam setiap 3 minggu selama 4 siklus, setelah terapi AC. Kemoterapi karsinoma payudara setelah relapse : jika digunakan dalam kombinasi dengan doxorubicin (50 mg/m2). Injeksi Paclitaxel diberikan 24 jam setelah doxorubicin. Dosis Injeksi Paclitaxel yang direkomendasikan adalah 220 mg/m2, diberikan secara intravena selama 3 jam, dengan interval 3 minggu antar siklus. Jika digunakan dalam kombinasi dengan traztuzumab, dosis Injeksi Paclitaxel yang direkomendasikan adalah 175 mg/m2, diberikan secara intravena selama 3 jam dengan interval 4 minggu antar siklus. Infus Paclitaxel dapat dimulai satu hari setelah dosis pertama traztuzumab atau segera setelah dosis traztuzumab berikutnya jika dosis traztuzumab sebelumnya ditoleransi dengan baik. Kemoterapi lini kedua karsinoma payudara : dosis Injeksi Paclitaxel yang direkomendasikan adalah 175 mg/m2, diberikan selama 3 jam, dengan interval 3 minggu antar siklus. Terapi sarcoma Kaposi yang berkaitan dengan AIDS : dosis Injeksi Paclitaxel yang direkomendasikan adalah 100 mg/m2 IV, diberikan sebagai infus intravena 3 jam setiap 2 minggu. Dosis Injeksi Paclitaxel berikutnya diberikan berdasarkan toleransi pasien secara individual. Pasien tidak boleh diberikan ulang hingga jumlah neutrofil ≥ 1.500 sel/mm3 (≥ 1.000 sel/mm3 untuk pasien sarcoma Kaposi) dan jumlah trombosit ≥ 100.000 sel/mm3 (≥ 75.000 sel/mm3 untuk pasien sarcoma Kaposi). Pasien yang mengalami neutropenia berat (neutrofil < 500 sel/mm3 selama ≥ 7 hari) atau neuropati perifer berat harus dilakukan penurunan dosis sebesar 20% untuk siklus berikutnya (25% untuk pasien sarcoma Kaposi). Pasien dengan gangguan hati : data yang tersedia tidak cukup untuk merekomendasikan perubahan dosis pada pasien dengan gangguan hati ringan sampai sedang. Pasien dengan gangguan hati berat tidak boleh diterapi dengan paclitaxel. Peringatan persiapan dan pemberian : Injeksi Paclitaxel merupakan antikanker sitotoksik dan seperti komponen-komponen lain yang berpotensi toksik, harus ditangani dengan hati-hati. Direkomendasikan untuk menggunakan sarung tangan. Jika terjadi kontak larutan Injeksi Paclitaxel dengan kulit, basuh kulit dengan segera dan menyeluruh dengan sabun dan air. Setelah terjadi paparan topical, dapat timbul rasa gatal, terbakar, dan kemerahan. Jika terjadi kontak Injeksi Paclitaxel dengan membran mukosa, harus dibilas menyeluruh dengan air. Jika terhirup, pernah dilaporkan terjadi sesak napas, nyeri dada, mata terasa terbakar, nyeri tenggorok, dan mual. Karena kemungkinan ekstravasasi, dianjurkan untuk memantau tempat infus secara ketat terhadap kemungkinan infiltrasi selama pemberian obat. Persiapan untuk Pemberian Intravena : Injeksi Paclitaxel harus dilarutkan sebelum diberikan secara infus. Injeksi Paclitaxel harus dilarutkan dalam Injeksi Sodium Chloride 0,9%, Injeksi dextrose 5% hingga konsentrasi akhir 0,3 hingga 1,2 mg/mL. Larutan tersebut stabil secara fisika dan kimia hingga 24 jam pada suhu di bawah 30oC dan kondisi pencahayaan ruangan. Produk-produk obat parenteral harus dinilai secara visual terhadap partikel dan perubahan warna sebelum diberikan jika larutan dan wadahnya memungkinkan.



PERINGATAN & PERHATIAN : PERINGATAN : 1. Injeksi Paclitaxel harus diberikan di bawah pengawasan klinisi yang berpengalaman dalam menggunakan obat kemoterapi untuk kanker. 2. Untuk meminimalkan terjadinya reaksi hipersensitivitas, seluruh pasien sebelumnya harus mendapat corticosteroid, antihistamine, dan antagonis H2 (contoh: dexamethasone, diphenhydramine, dan cimetidine atau ranitidine). Reaksi hipersensitivitas berat yang dicirikan dengan dispneu dan hipotensi yang membutuhkan terapi, angioedema, dan urtikaria generalisata pernah terjadi pada pasien-pasien yang mendapat paclitaxel tanpa premedikasi dalam uji klinik fase I yang dipublikasikan. Pasien-pasien yang mengalami reaksi hipersensitivitas berat terhadap paclitaxel tidak boleh diberikan kembali obat ini. 3. Terapi paclitaxel tidak boleh diberikan pada pasien-pasien dengan kadar neutrofil basal kurang dari 1.500 sel/mm3. Penekanan sumsum tulang (terutama neutropenia) yang disebabkan terapi paclitaxel bersifat terkait dosis dan merupakan parameter toksisitas yang membatasi dosis. Nadir neutrofil terjadi pada median 11 hari. Pemantauan hitung jenis sel darah rutin perlu dilakukan dan untuk siklus berikutnya terapi tidak boleh diulang hingga jumlah neutrofil kembali hingga kadar > 1.500 sel/mm3 dan jumlah trombosit kembali hingga kadar > 100.000 sel/mm3. 4. Kelainan konduksi berat pernah dilaporkan pada < 1% pasien selama terapi paclitaxel dan pada beberapa kasus dibutuhkan alat pacu jantung. Jika pasien mengalami kelainan konduksi signifikan selama infus paclitaxel, terapi yang sesuai harus diberikan dan dilakukan pemantauan jantung terus-menerus selama terapi paclitaxel berikutnya. 5. Paclitaxel dapat membahayakan janin jika diberikan pada wanita hamil. Jika paclitaxel diberikan selama kehamilan, atau jika pasien menjadi hamil selama mendapat obat ini, maka pasien harus diinformasikan mengenai potensi bahayanya terhadap janin. Wanita pada usia subur harus disarankan untuk menghindari terjadinya kehamilan. PERHATIAN KHUSUS : 1. Hematologi : Terapi paclitaxel tidak boleh diberikan pada pasien-pasien dengan jumlah neutrofil basal kurang dari 1.500 sel/mm3. Untuk memantau terjadinya mielotoksisitas, direkomendasikan untuk dilakukan hitung jenis sel darah perifer pada seluruh pasien yang mendapat paclitaxel. Pasien tidak boleh mendapat terapi paclitaxel kembali pada siklus berikutnya hingga jumlah neutrofil kembali ke kadar > 1.500 sel/mm3 dan trombosit kembali hingga > 100.000 sel/mm3. Jika terjadi kondisi neutropenia berat (< 500 sel/mm3 selama 7 hari atau lebih) selama siklus terapi paclitaxel, direkomendasikan penurunan dosis untuk siklus berikutnya sebanyak 20%. 2. Reaksi hipersensitivitas : pasien dengan riwayat reaksi hipersensitivitas berat terhadap produk-produk yang mengandung polyoxyl 35 castor oil tidak boleh mendapatkan paclitaxel. Gejala-gejala minor seperti semburat, reaksi kulit, sesak napas, hipotensi atau takikardia tidak memerlukan penghentian terapi. Namun reaksi-reaksi berat seperti hipotensi yang membutuhkan terapi, sesak napas yang membutuhkan bronkodilator, angioedema atau urtikaria generalisata memerlukan penghentian terapi paclitaxel segera dan terapi agresif terhadap gejala-gejala yang timbul. Pasien yang mengalami reaksi hipersensitivitas berat tidak boleh mendapat paclitaxel kembali. 3. Sistem kardiovaskuler : hipotensi, bradikardi pernah terjadi selama pemberian paclitaxel, namun umumnya tidak memerlukan penghentian terapi. Direkomendasikan untuk dilakukan pemantauan rutin tanda vital, terutama selama jam pertama infus paclitaxel. Tidak dibutuhkan pemantauan fungsi jantung terus-menerus kecuali pada pasien dengan kelainan jantung serius. 4. Sistem saraf walaupun sering terjadi neuropati perifer, namun jarang timbul gejala yang berat dan membutuhkan penurunan dosis sebesar 20% untuk siklus paclitaxel berikutnya. 5. Hati : terdapat laporan bahwa toksisitas paclitaxel meningkat pada pasien dengan peningkatan kadar enzim-enzim hati. Pemberian paclitaxel kepada pasien dengan gangguan fungsi hati sedang - berat harus dilakukan dengan hati-hati dan perlu dipertimbangkan penyesuaian dosis. 6. Kontak konsentrat yang belum dilarutkan dengan alat atau perlengkapan Plasticized Polyvinyl Chloride (PVC) yang digunakan untuk mempersiapkan larutan untuk infus tidak direkomendasikan. Untuk meminimalkan pajanan plasticizer DEHP [di-(2-ethylhexyl)phthalate] yang mungkin luruh dari kantong infus atau set infus PVC kepada pasien, injeksi paclitaxel yang telah dilarutkan lebih dianjurkan disimpan dalam botol (polypropylene, polyolefin) dan diberikan melalui set administrasi polyethylene-lined. Injeksi Paclitaxel harus diberikan melalui in-lines filter dengan membrane lubang mikro berukuran tidak lebih besar daripada 0,22 mikron. Penggunaan alat-alat penyaring seperti IVEX-2 filter yang menghubungkan tabung berlapis PVC short inlet dan outlet tidak menyebabkan perubahan pajanan DEHP yang bermakna. INTERAKSI OBAT : 1. Pada suatu uji klinik fase I yang dipublikasikan menggunakan peningkatan dosis paclitaxel bertahap (110 - 200 mg/m2) dan cisplatin (50 atau 75 mg/m2) diberikan sebagai infus berurutan, mielosupresi terlihat lebih nyata jika paclitaxel diberikan setelah cisplatin dibandingkan urutan sebaliknya (yaitu, paclitaxel sebelum cisplatin). Data farmakokinetik dari pasien tersebut menunjukkan penurunan bersihan paclitaxel sekitar 33% jika paclitaxel diberikan setelah cisplatin. 2. Kemungkinan interaksi jika paclitaxel diberikan bersamaan dengan obat-obatan belum diteliti secara resmi. KONTRAINDIKASI : 1. Paclitaxel dikontraindikasikan pada pasien dengan riwayat reaksi hipersensitivitas berat terhadap paclitaxel atau obat-obat lain yang diformulassikan dalam polyoxyl 35 castor oil. 2. Paclitaxel tidak boleh diberikan pada pasien dengan kadar neutrofil basal kurang dari 1.500 sel/mm3 atau pada pasien dengan sarkoma Kaposi terkait AIDS dengan jumlah neutrofil basal < 1.000 sel/mm3.



Resume beberapa uji klinik pada dosis 175 mg/m2 pemberian selama infus 3 jam Kecuali dinyatakan lain, data keamanan berikut merupakan hasil dari beberapa uji klinik fase III yang dipublikasikan berdasarkan pengalaman dari 62 pasien kanker ovarium dan 119 pasien kanker payudara yang mendapat dosis 175 mg/m2 dan diberikan dengan infus 3 jam. Seluruh pasien mendapat premedikasi sebelum pemberian Injeksi Paclitaxel untuk meminimalkan reaksi hipersensitivitas berat. Hasil dari uji klinik tersebut menunjukkan bahwa pemberian Injeksi Paclitaxel pada dosis dan jadwal di atas memperlihatkan tolerabilitas yang baik pada seluruh pasien. Secara khusus, kekerapan terjadinya hipersensitivitas, neuropati perifer dan efek samping penting lainnya yang terjadi setelah pemberian dosis dan metode pemberian di atas tidak meningkat dibandingkan pemberian infus selama 24 jam. Tidak satupun dari toksisitas-toksisitas yang terjadi secara jelas dipengaruhi oleh faktor usia pasien. 1. Hematologi : Penekanan sumsum tulang merupakan efek samping tersering dan terpenting pada injeksi paclitaxel. Neutropenia berat (< 500 sel/mm3) terlihat pada 27% keseluruhan pasien namun tidak terkait dengan demam. Pada 1% pasien yang mengalami neutropenia berat, gejala menetap selama lebih dari 7 hari. Episode infeksi terjadi pada 8% dari keseluruhan pasien. Sepsis berat terkait neutropenia berat yang disebabkan injeksi paclitaxel terlihat pada uji klinik awal namun jika paclitaxel diberikan pada dosis dan infus yang direkomendasikan, tidak terlihat terjadinya infeksi berat dan sepsis. Trombositopenia terjadi pada 6% keseluruhan pasien. Kekerapan dan keparahan anemia terkait kadar hemoglobin awal. 2. Reaksi hipersensitivitas : Reaksi hipersensitif berat seperti hipotensi yang membutuhkan terapi, angioedema, sesak napas yang membutuhkan bronkodilator atau urtikaria generalisata, terjadi pada 2 pasien. Reaksi hipersensitif minor terjadi pada 41% keseluruhan pasien. Gejala-gejala minor terutama terjadi dari semburat dan ruam dan tidak membutuhkan terapi atau penghentian pemberian injeksi paclitaxel. 3. Sistem kardiovaskuler : hipotensi atau bradikardia terjadi pada 12% dan 3% keseluruhan pasien, namun gejala-gejala yang terjadi tidak ada yang serius. Hipertensi sementara terjadi pada 1 pasien selama siklus kedua terapi. Dua pasien mengalami kejadian kardiovaskuler yang bermakna (takikardia dan thrombosis vena) namun seluruh gejala-gejala tersebut tidak terkait pemberian injeksi paclitaxel. Pada penelitian yang sama dengan dosis lebih tendah atau waktu pemberian infus lebih lama, dilaporkan tiga kejadian kardiovaskuler berat (blok atrioventrikel, pingsan, hipotensi terkait stenosis coroner yang berakibat kematian) yang kemungkinan terkait pemberian paclitaxel. Pada beberapa uji klinik yang dipublikasikan awal, dengan berbagai dosis dan jadwal pemberian infus, pernah dilaporkan terjadi takikardia ventrikel asimtomatik, bigeminy, blok atrioventrikel dan pingsan. 4. Sistem saraf : Neuropati perifer terjadi pada 64% keseluruhan pasien dan hanya 4% pasien mengalami derajat berat. Neuropati perifer dapat terjadi setelah siklus terapi pertama dan juga pada siklus selanjutnya, gejala dapat memberat. Neuropati perifer merupakan penyebab utama penghentian terapi setelah 3 siklus pemberian injeksi paclitaxel. Gejala-gejala sensoris umumnya membaik atau menghilang dalam beberapa bulan setelah paclitaxel dihentikan. Neuropati yang telah terjadi akibat terapi sebelumnya bukan merupakan kontraindikasi terapi paclitaxel. 5. Artralgia / Mialgia : Artralgia atau mialgia terjadi pada 54% keseluruhan pasien namun hanya 12% pasien yang mengalami gejala berat. 6. Alopesia : alopesia terjadi pada hampir seluruh pasien. 7. Sistem saluran cerna : efek samping saluran cerna yang terjadi umumnya ringan hingga sedang. Mual / muntah, diare dan mukositis dilaporkan pada 52%, 38%, dan 31% keseluruhan pasien. Reaksi saluran cerna lain meliputi anoreksia (25%), konstipasi (18%), dan obstruksi intestinal (4%). 8. Fungsi hati : peningkatan bermakna (lima kali lipat normal), AST (SGOT), alkaline phosphatase dan bilirubin dilaporkan, secara berurutan, pada 7%, 22%, dan 19% keseluruhan pasien. OVERDOSIS : Tidak diketahui antidotum untuk overdosis paclitaxel. Komplikasi yang kemungkinan terjadi akibat overdosis meliputi supresi sumsum tulang, neurotoksik perifer dan mukositis. Overdosis pada pasien anak dapat berhubungan degan toksisitas etanol akut. SEDIAAN : Dus, 1 vial @ 30 mg / 5 ml Dus, 1 vial @ 100 mg / 16,7 ml Dus, 1 vial @ 300 mg / 50 ml



Reg. No. Reg. No. Reg. No.



PENYIMPANAN : Simpan di bawah suhu 30oC. HARUS DENGAN RESEP DOKTER OBAT SITOTOKSIK



Diproduksi oleh : PT CKD OTTO Pharmaceuticals Bekasi - Indonesia



EFEK SAMPING : Data pada tabel di bawah ini berdasarkan pengalaman dari 812 pasien yang berpartisipasi dalam 10 penelitian yang dipublikasikan dengan dosis paclitaxel berkisar antara 135 hingga 300 mg/m2 pemberian selama 3 sampai 24 jam. Rangkuman Efek Samping pada 812 Pasien % Insidens Sumsum Tulang Neutropenia Leukopenia Trombositopenia Anemia



< 2.000 / mm3 < 500 / mm3 < 4.000 / mm3 < 1.000 / mm3 < 100.000 / mm3 < 50.000 / mm3 < 11 g / dl < 8 g / dl



Infeksi Perdarahan Transfusi sel darah merah Transfusi trombosit Reaksi Hipersensitivitas Keseluruhan Berat Kardiovaskular Bradikardia selama infus (n = 537) Hipotensia selama infus (n = 532) Kejadian kardiovaskular berat Abnormalitas EKG Keseluruhan pasien Pasien dengan nilai awal normal Neuropati Perifer Seluruh gejala Gejala berat Mialgia / Artralgia Seluruh gejala Gejala berat Saluran Cerna Mual dan Muntah Diare Mukositis Alopesia Hati (pasien dengan nilai awal normal) Peningkatan bilirubin Peningkatan alkaline phosphatase Peningkatan AST



90 52 90 17 20 7 78 16 30 14 25 2 41 2 3 12 1 23 14 60 3 60 8



kode kemasan



Nama Bahan Kemas



52 38 31 87 7 22 19



ID : EREG1718060111900002



Warning : Cytotoxic Agent



PACLITAXEL COMPOSITION : Each mL injection solution contains : Paclitaxel .................................................................................................................................... 6 mg Ethanol ....................................................................................................................................... 0.5 mL PHARMACOLOGY : Paclitaxel is a natural product with antitumor activity. Paclitaxel is a novel antimicrotubules agent that promotes the assembly of microtubules from tubulin dimers and stabilizes microtubules by preventing depolymerization. This stability results in the inhibition of the normal dynamic reorganization of the microtubule network that is essential for vital interphase and mitotic cellular functions. It induces microtubule formation and disrupts normal cell division in the G2 and M phases of the cell cycle. In other words, paclitaxel blocks a cell’s ability to break down the mitotic spindles during mitosis, thereby preventing the cellular multiplication. In vitro studies with human liver microsomes and tissue slices showed that paclitaxel was metabolized primarily to 6α-hydroxypaclitaxel by the cytochrome P450 isozyme CYP2C8; and to two minor metabolites, 3’-p-hydroxypaclitaxel and 6α, 3’-p-hydroxypaclitaxel, by CYP3A4. INDICATIONS : Ovarian carcinoma • First-line therapy in combination with a platinum compound for the treatment of advanced metastatic carcinoma of the ovary. • Second-line therapy for the treatment of advanced metastatic carcinoma of the ovary. Breast carcinoma • Adjuvant treatment of node-positive breast cancer administered sequentially to standard combination therapy. • Therapy after relapse within 6 months of adjuvant therapy. Prior therapy should have included an anthracycline unless clinically contraindicated. • Second-line therapy after failure of combination chemotherapy for metastatic disease. Prior therapy should have included an anthracycline unless clinically contraindicated. • For the treatment of advanced or metastatic breast cancer in combination with traztuzumab in patients who over express HER-2 at 3+ level as determined by immunohistochemistry or FISH +. Non-small cell lung carcinoma (NSCLC) First-line therapy in combination with a platinum compound for the treatment of non-small cell carcinoma of the lung in patients who are not candidates for potentially curative surgery and / or radiation therapy. Kaposi’s sarcoma Second-line treatment of AIDS-related Kaposi’s sarcoma POSOLOGY AND METHOD OF ADMINISTRATION : All patients must be premedicated with corticosteroids, antihistamines and H2 antagonists prior to Paclitaxel Injection administration in order to prevent severe hypersensitivity reactions. Dose



Administration prior to Paclitaxel Injection



Dexamethasone



Drug



20 mg oral* or IV



For oral administration : Approximately 12 and 6 hours or for IV administration : 30 - 60 minutes



Diphenhydramine**



50 mg IV



30 to 60 minutes



Cimetidine or Ranitidine



300 mg IV 50 mg IV



30 to 60 minutes



*8 - 20 mg for Kaposi’s sarcoma patients. ** or an equivalent antihistamine e.g. chlorpheniramine First line chemotherapy of ovarian carcinoma : although other dosage regimens are under investigation, a combination regimen of paclitaxel and cisplatin is recommended. According to duration of infusion, two doses of paclitaxel are recommended : Paclitaxel Injection 175 mg/m2 administered intravenously over 3 hours followed by cisplatin at a dose of 75 mg/m2 every 3 weeks or Paclitaxel Injection 135 mg/m2, in a 24-hour infusion, followed by cisplatin 75 mg/m2, with a 3-week interval between courses. Second-line chemotherapy of ovarian carcinoma : the recommended dose of Paclitaxel Injection is 175 mg/m2 administered over a period of 3 hours, with a 3-week interval between courses. Adjuvant chemotherapy in breast carcinoma : the recommended dose of Paclitaxel Injection is 175 mg/m2 administered over a period of 3 hours every 3 weeks for 4 courses, following AC therapy. Chemotherapy of breast carcinoma after relapse : when used in combination with doxorubicin (50 mg/m2). Paclitaxel Injection should be administered 24 hours after doxorubicin. The recommended dose of Paclitaxel Injection is 220 mg/m2 administered intravenously over a period of 3 hours, with a 3-week interval between courses. When used in combination with traztuzumab, the recommended dose of Paclitaxel Injection is 175 mg/m2 administered intravenously over a period of 3 hours, with a 3-week interval between courses. Paclitaxel infusion may be started the day following the first dose of traztuzumab or immediately after the subsequent doses of traztuzumab if the preceding dose of traztuzumab was well tolerated. Second-line chemotherapy of breast carcinoma : the recommended dose of Paclitaxel Injection is 175 mg/m2 administered over a period of 3 hours, with a 3-week interval between courses. Treatment of advanced NSCLC : the recommended dose of Paclitaxel Injection is 175 mg/m2 administered over a period of 3 hours, followed by cisplatin 80 mg/m2 with a 3-week interval between courses. Treatment of AIDS-related Kaposi’s sarcoma : the recommended dose of Paclitaxel Injection is 100 mg/m2 IV administered as a 3-hour intravenous infusion every 2 weeks. Subsequent doses of Paclitaxel Injection should be administered according to individual patient tolerance. Paclitaxel Injection should not be readministered until the neutrophil count is ≥ 1,500 cells/mm3 (≥ 1,000 cells/mm3 for Kaposi’s sarcoma patients) and the platelet count is ≥ 100,000 cells/mm3 (≥ 75,000 cells/mm3 for Kaposi’s sarcoma patients). Patients who experience severe neutropenia (neutrophil count < 500 cells/mm3 for ≥ 7 days) or severe peripheral neutropathy should receive a dose reduction of 20% for subsequent courses (25% Kaposi’s sarcoma patients). Patients with hepatic impairment : inadequate data are available to recommend dosage alterations in patients with mild moderate hepatic impairments. Patients with severe hepatic impairment should not be treated with paclitaxel.



DISETUJUI OLEH BPOM : 27/05/2019



Preparation and Administration Precautions : Paclitaxel Injection is a cytotoxic anticancer drug and, as with other potentially toxic compounds, caution should be exercised in handling Paclitaxexl Injection. The use of gloves is recommended. If Paclitaxel Injection solution contacts the skin, wash the skin immediately and thoroughly with soap and water. Following topical exposure, events have included tingling, burning, and redness. If Paclitaxel Injection contacts mucous membranes, the membranes should be flushed thoroughly with water. Upon inhalation, dyspnea, chest pain, burning eyes, sore throat, and nausea have been reported. Given the possibility of extravasation, it is advisable to closely monitor the infusion site for possible infiltration during drug administration.



Summary of adverse events in 812 patients receiving Paclitaxel % Incidence Bone Marrow Neutropenia Leukopenia Thrombocytopenia Anemia



Infection Bleeding Packed cell transfusions Platelet transfusions Hypersensitivity reactions All Severe Cardiovascular Bradycardia during infusion (n = 537) Hypotension during infusion (n = 532) Severe cardiovascular events Abnormal ECG All patients Patients with normal baseline Peripheral Neuropathy Any symptoms Severe symptoms Myalgia / Arthralgia Any symptoms Severe symptoms Gastrointestinal Nausea and vomiting Diarrhea Mucositis Alopecia Hepatic (patients with normal baseline) Bilirubin elevation Alkaline phosphatase elevation AST elevation



Preparation for Intravenous Administration : Paclitaxel Injection must be diluted prior to infusion. Paclitaxel Injection should be diluted in 0.9% sodium chloride injection, USP; 5% dextrose injection to a final concentration of 0.3 to 1.2 mg/mL. The solutions are physically and chemically stable for up 24 hours at temperature below 30oC and room lighting conditions. Parenteral drug products should be inspected visually for particulate matter and discoloration prior to administration whenever solution and container permit. WARNING & PRECAUTION : WARNING : 1. Paclitaxel injection should be administered under the supervision of a physician experienced in the use of chemotherapeutic agents for cancer. 2. In order to minimize hypersensitivity reactions, all patients should be pretreated with corticosteroid, antihistamine, and H2-antagonists (example : dexamethasone, diphenhydramine, and cimetidine or ranitidine). Severe hypersensitivity reactions characterized by dyspnea and hypotension requiring treatment, angioedema, and generalized urticarial have occured in patients receiving paclitaxel without premedication in published phase I clinical trials. Patients who experience severe hypersensitivity reactions to paclitaxel should not be rechallenged with the drug. 3. Paclitaxel therapy should not be given to patients with baseline neutrophil count of less than 1,500 cells/mm3. Bone marrow suppression (primarily neutropenia) caused by paclitaxel therapy is dose-dependent and is the dose-limiting toxicity parameter. Neutrophil nadirs occur at a median of 11 days. Frequent monitoring of blood cell counts should be performed and patients should not be re-treated with subsequent cycles of paclitaxel until neutrophils recover to a level > 1,500 cells/mm3 and the platelets recover to a level > 100,000 cells/mm3. 4. Severe conduction abnormalities have been documented in < 1% of patient during paclitaxel therapy and in some cases requiring pacemaker lacement. If patients develop significant conduction abnormalities during paclitaxel infusion, appropriate therapy should be administered and continuous cardiac monitoring should be performed during subsequent therapy with paclitaxel. 5. Paclitaxel can cause fetal harm when administered to pregnant woman. If paclitaxel is used during pregnancy, or if the patient becomes pregnant while receiving this drug, the patient should be apprised of the potential hazard to the fetus. Women of childbearing potential should be advised to avoid becoming pregnant. GENERAL PRECAUTIONS : 1. Hematology : Paclitaxel therapy should not be administered to patients with baseline neutrophil counts of less than 1,500 cells/mm3. In order to monitor the occurrence of myelotoxicity, it is recommended that frequent peripheral blood cell counts be performed on all patients receiving paclitaxel. Patients should not be re-treated with subsequent cycles of paclitaxel until neutrophils recover to a level > 1,500 cells/mm3 and platelets recover to a level > 100,000 cells/mm3. In case of severe neutropenia occurrence (< 500 cells/mm3 for seven days or more) during a course of paclitaxel therapy, a 20% reduction in dose for subsequent course of therapy is recommended. 2. Hypersensitivity reactions : Patients with a history of severe hypersensitivity reactions to products containing polyoxyl 35 castor oil should not be treated with paclitaxel. Minor symptoms such flushing, skin reactions, dyspnea, hypotension or tachycardia do not require discontinuation of therapy. However, severe reactions, such as hypotension requiring treatment, dyspnea requiring bronchodilators, angioedema or generalized urticarial require immediate discontinuation of paclitaxel therapy and aggressive therapy to treat symptoms. Patients who have developed severe hypersensitivity reactions should not be rechallenge with paclitaxel. 3. Cardiovascular system : Hypotension, bradycardia have been observed during administration of paclitaxel, but generally do not require treatment. Frequent vital sign monitoring, particularly during the first hour of paclitaxel infusion, is recommended. Continuous cardiac monitoring is not required except for patients with serious cardiac abnormalities. 4. Nervous system : although the occurrence of peripheral neuropathy is frequent, the development of severe symptomatology is unusual and requires a dose reduction of 20% for all subsequent courses of paclitaxel. 5. Hepatic : There is evidence that the toxicity of paclitaxel is enhanced in patients with elevated liver enzymes. Caution should be exercised when administering paclitaxel to patients with moderate to severe hepatic impairment and dose adjustments should be considered. 6. Contact of the undiluted concentrate with plasticized polyvinyl chloride (PVC) equipment or devices used to prepare solutions for infusion is not recommended. In order to minimize patient exposure to the plasticizer DEHP [di-(2-ethylhexyl)phthalate], which may be leached from PVC infusion bags or sets, diluted paclitaxel injection solutions should preferably be stored in bottles (polypropylene, polyolefin) and administered through polyethylene-lined administration sets. Paclitaxel Injection should be administered through an in-lines filter with a microporous membrane not greater than 0.22 microns. Use of filter devices such as IVEX-2 filters which incorporate short inlet and outlet PVC-coated tubing has not resulted in significant leading of DEHP. DRUG INTERACTION : 1. In a published phase I trial using escalating dosages of paclitaxel (110 - 200 mg/m2) and cisplatin (50 or 75 mg/m2) given as sequential infusions, myelosuppression was more profound when paclitaxel was given after cisplatin that with the alternate sequence (ie paclitaxel before cisplatin). Phamacokinetic data from these patients demonstrated a decreasse in paclitaxel clearance of approximately 33% when paclitaxel was administered following cisplatin. 2. Possible interactions of paclitaxel with concomitantly administered medications have not been formally investigated. CONTRAINDICATIONS : 1. Paclitaxel is contraindicated in patients who have a history of severe hypersensitivity reactions to paclitaxel or other drugs formulated in polyoxyl 35 castor oil. 2. Paclitaxel should not be used in patients with baseline neutrophil count of less than 1,500 cells/mm3 or in patients with AIDS related Kaposi’s sarcoma with baseline neutrophil counts of < 1,000 cells/mm3.



< 2.000 / mm3 < 500 / mm3 < 4.000 / mm3 < 1.000 / mm3 < 100.000 / mm3 < 50.000 / mm3 < 11 g / dl < 8 g / dl



90 52 90 17 20 7 78 16 30 14 25 2 41 2 3 12 1 23 14 60 3 60 8 52 38 31 87 7 22 19



Summary of clinical studies at a dose of 175 mg/m2 administered over 3-hours infusion Unless otherwise stated, the following safety data are the results of published phase III clinical studies based on the experience of 62 patients with ovarian carcinoma and 119 patients with breast cancer receiving 175 mg/m2 dose given by a 3 hours infusion schedule. All patients were premedicated prior to paclitaxel injection administration in order to minimize severe hypersensitivity reactions. The results from the clinical and schedule exhibited good tolerability in all patients. In particular, frequency of hypersensitivity, peripheral neuropathy and other significant undesirable reactions following the above referred dose and administration method did not increase in comparison with the administration by 24-hours infusion. None of the observed toxicities were clearly influenced by age of the patient. 1. Hematology : bone marrow suppression was the most frequent and important undesirable adverse reaction of paclitaxel injection. Severe neutropenia (< 500 cells/mm3) was observed in 27% of all patients but it is not related to fever. In 1% of the patients who experienced severe neutropenia, the symptom persisted for more than seven days. Infectious episodes occurred in 8% of all patients. Severe sepsis related to severe neutropenia caused by paclitaxel injection was observed in initial clinical trials but when paclitaxel was administered following the recommended dose and infusion plan, the severe infection and sepsis were not observed. Thrombocytopenia occurred in 6% of all patients. Frequency and severity of anemia was related to the initial condition of hemoglobin. 2. Hypersensitivity reactions : severe hypersensitivity reactions such as hypotension requiring treatment, angioedema, dyspnea requiring bronchodilator or generalized urticarial, were observed in two patients. Minor hypersensitivity reactions occurred in 41% of all patients. The minor symptoms consisted mostly of flushing and rash and did not require treatment or discontinuation of paclitaxel injection administration. 3. Cardiovascular system : Hypotension or bradycardia were observed in 12% and 3% of all patients, respectively, but in no case the symptoms were serious. Temporary hypertension occurred in one patient during the second course of treatment. Two patients experienced significant cardiovascular events (tachycardia and venous thrombosis) but all of these symptoms were not related to the administration of paclitaxel injection. In the same study at a lower dose or longer infusion, three severe cardiovascular events (atrioventricular block, syncope, hypotension associated with coronary stenosis resulting in death) possibly related to paclitaxel administration reported. In early published clinical trials, conducted with varying dosages and infusion schedules, asymptomatic ventricular tachycardia, bigeminy, artrioventricular block and syncope occurred. 4. Nervous system : peripheral neuropathy was observed in 64% of all patients and only 4% of the patients were severe cases. Periperal neuropathy may occur after the first course of treatment and also in case of further exposure to paclitaxel injection, the symptoms could worsen. Peripheral neuropathy was the major cause of discontinuation after three courses of administration of paclitaxel injection. Sensory symptoms have usually improved or resolved within several months of paclitaxel discontinuation. Pre-existing neuropathies resulting from prior therapies are not contraindicated for paclitaxel therapy. 5. Arthralgia / Myalgia : arthralgia or myalgia were observed in 54% of all patients but only 12% of the patients experienced severe symptoms. 6. Alopecia : alopecia was observed in almost all patients. 7. Gastrointestinal system : Gastrointestinal side effect were usually mild to moderate. Nausea / vomiting, diarrhea and mucositis were reported by 52%, 38% and 31% of all patients. Other gastrointestinal reactions were anorexia (25%), constipation (18%) and intestinal obstruction (4%). 8. Hepatic fuction : Significant elevations (five times normal values) in AST (SGOT), alkaline phosphatase and bilirubin were reported in 7%, 22%, and 19% of all patients, respectively. OVERDOSE : There is no known antidore for paclitaxel overdose. The primary anticipated complication of overdose would consist of bone marrow suppression, peripheral neurotoxicity and mucositis. Overdose in pediatric patients may be associated with acute ethanol toxicity. PACKAGE : Box of 1 vial @ 30 mg / 5 ml Box of 1 vial @ 100 mg / 16.7 ml Box of 1 vial @ 300 mg / 50 ml



Reg. No. Reg. No. Reg. No.



STORAGE : Store below 30oC. ON MEDICAL PRESCRIPTION ONLY



ADVERSE REACTIONS : Data in the following table are based on the experience of 812 patients enrolled in 10 published studies with paclitaxel doses ranging from 135 to 300 mg/m2/day administered for 3 to 24 hours.



CYTOTOXIC AGENT



Manufactured by : PT CKD OTTO Pharmaceuticals Bekasi - Indonesia



ID : EREG1718060111900002