Farmakokinetik Dan Farmakodinamika Obat Nrti [PDF]

Citation preview

A. Definisi ARV Antiretroviral (ARV) adalah obat yang menghambat replikasi Human Immnodeficiency Virus (HIV). Terapi dengan ARV adalah strategi yang secara klinis paling berhasil hingga saat ini. B. Penggolongan ARV Ada tiga golongan utama ARV, yaitu : 1. Penghambat masuknya virus yaitu bekerja dengan cara berikatan dengan subunit GP41 selubung glikoprotein virus sehingga fusi virus ke target sel dihambat. Satu – satunya obat penghambat fusi ini adalah enfuvirtid. 2. Penghambat reverse trancriptase Inhibitor (RTI), terdiri dari 3 bagian , yaitu : a. Analog nukleosida (NRTI), NRTI diubah secara intraseluler dalam 3 tahap penambahan atau 3 gugus fosfat dan selanjutnya berkompetisi dengan natural nukleotida menghambat RT sehingga perubahan RNA menjadi DNA terhambat. Selain itu, NRTI juga menghentikan pemanjangan DNA. b. Analog nukleotida (NtRTI), mekanisme kerjanya pada penghambatan replikasi HIV sama dengan NRTI tetapi hanya memerlukan 2 tahapan proses fosforilasi. c. Non nukleosida (NNRTI), mekanisme kerjanya tidak melalui tahapan fosforilasi intraseluler tetapi berikatan langsung dengan reseptor pada RT dan tidak berkompetisi dengan nukleotida natural. Aktivitas antiviral terhadap HIV – 2 tidak kuat. d. Protease inhibitor (PI), berikatan secara reversible dengan enzim protease yang mengkatalisa pembentukan protein yang dibutuhkan untuk proses akhir pematangan virus. Akibatnya virus yang terbentuk tidak masuk dan tidak mampu menginfeksi sel lain.



C. Tujuan Terapi ARV Adapun tujuan dari terapi ARV sebagai berikut : 1. Mengurangi laju penularan HIV dimasyarakat 2. Memulihkan



dan/atau



memelihara



fungsi



imunologis



(stabilisasi/peningkatan sel CD4) 3. Menurunkan komplikasi akibat HIV 4. Menekan replikasi virus secara maksimal dan secara terus – menerus 5. Menurunkan angka kesakitan dan kematian yang berhubungan dengan HIV. D. Manfaat Terapi ARV Manfaat terapi antiretroviral adalah sebagai berikut : 1. Menurunkan morbiditas dan mortalitas 2. Pasien yang ARV tetap produktif 3. Memulihkan sistem kekebalan tubuh sehingga kebutuhan profilaksis infeksi oportunistik berkurang atau tidak perlu lagi. 4. Mengurangi penularan karena viral load menjadi rendah atau tidak terdeteksi, namun ODHA dengan viral load tidak terdeteksi, namun harus dipandang tetap menular. 5. Mengurangi biaya rawat inap dan terjadinya yatim piatu 6. Mendorong ODHA untuk meminta tes HIV atau mengungkapkan status HIV – nya secara sukarela. E. Farmakologi Obat Arv Farmakokinetik adalah proses pergerakan obat untuk mencapai kerja obat. Empat proses yang termasuk di dalamnya adalah: absorpsi,distribusi, metabolisme (atau biotransformasi) dan ekskresi (atau eliminasi). Obat yang masuk ke dalam tubuh melalui berbagai cara pemberian umunya mengalami absorpsi, distribusi, dan pengikatan untuk sampai di tempat kerja dan menimbulkan efek. Kemudian dengan atau tanpa biotransformasi, obat diekskresi dari dalam tubuh. Seluruh proses ini disebut dengan proses farmakokinetika dan berjalan secara bersamaan.



Farmakodinamika adalah mempelajari efek obat terhadap fisiologi dan biokimia berbagai organ tubuh serta mekanisme kerjanya. Tujuan mempelajari mekanisme kerja obat ialah untuk mengetahui efek utama obat, mengetahui interaksi obat dengan sel, dan mengetahui urutan peristiwa serta spektrum efek dan respon yang terjadi. FARMAKOKINETIK DAN FARMAKODINAMIKA OBAT GOLONGAN NUCLEOSIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITOR (NRTI) : 1. Zidovudine(AZT/ZDV)-Thymidine analogue Salah satu obat yang paling efektif dan terakhir disetujui untuk pengobatan infeksi HIV dan AIDS adalah AZT yang merupakan kepanjangan dari analog primidin,



3’-



Azido-3’-Deoksitimidin.



Nama



generik



AZT



adalah Zidovudin AZT waktu ini digunakan pada pasien yang memperhatikan infeksi HIV. Telah dilaporkan adanya perbaikan dalam status eminologik (peningkatan jumlah absolut sel helper- induced T). Yang menggembirakan adalah proteksi janin dari kemungkinan infeksi virus dengan pemakaian tetap obat pada ibu hamil. a. Farmakokinetik



Obat mudah diabsorbsi setelah pemasukan oral. Jika diminum bersama makanan, kadar puncak lebih lambat tetapi jumlah total obat yang diabsorbsi tidak terpengaruh. Penetrasi melewati sawar otak darah sangat baik dan obat mempunyai waktu paruh 1 jam. Sebagian besar AZT mempunyai glukuronidasi dalam hati dan kemudian dikeluarkan dalam urin. Reabsobsi Pesat dengan BA 60-70%, PP-nya ca 36%, plasma t1/2 1 jam. Ekskresinya 75% sebagai glukuronidamelalui kemih Juga dapat melintasi CCS. b. Farmakodinamika



AZT harus diubah menjadi nukleosid trifosfad yang sesuai oleh timidin kinase pejamu untuk mendapatkan aktifitas antivirusnya. AZTtrifosfat kemudian dimasukkan dalam rantai DNA virus yang bertumbuuh (tetapi bukan inti pejamu) oleh cadangan transcriptase. Karena AZT tidak



mempunyai hidrosil pada posisi 3’, kaitan 5’-3’ fosfodiester lain tidak terbentuk. Akibatnya sintesis rantai DNA terhenti dan replikasi virus tidak terjadi. Kekurangan relatif transkiptase reverse virus ini disebabkan karena masuknya AZT ke dalam proses yang dikatalisasi virus; DNApolimerase



selular



lebih



selektif.



Selain



itu,fosforilasi



asam



deoksitimidilat (dTMP) menjadi difosfat (dTDP) dihambat oleh azidotimidin-monofosfat (AZT-MP). Efektifitas berkurang sesuai waktu. Beberapa isolate resisten telah mengubah transkiptase reverse, yang mempunyai avinitas lebih rendah terhadap AZt-trifosfat. Interaksi yang potensial antara ARV dengan obat lain berdasarkan pustaka yaitu zidovudin dengan flukonazol, zidovudin dengan kotrimoksasol, dan zidovudin dengan rifampisin dan bisa juga zidovudin + lamivudin + nevirapin 2. Didanosine(ddI)-Adenine analogue Obat kedua yang disetujui untuk pengobatan infeksi HIV-1 adalah didanosin[dye DAH no seen] (dideoksinosin, dll), yang juga tidak mempunyai 3’ hidroksil. Tidak dianjurkan untuk pengobatan awal penyakit HIV, tetapi digunakan untuk injeksi HIV yang resisten terhadap AZT. a. Farmakokinetik Karena sifat yang asam, didanosin diberikan sebagai tablet kunyah, bufer atau dalam larutan bufer. Absorbsi cukup baik jika diminum pada keadaan puasa; makanan menyebabkan absorbsi kurang. Obat masuk SSP tetapi kurang dari AZT. Sekitar 55% obat asli diekskresi dalam urin. Didanosin diberikan pada saat perut kosong ½ jam sebelum atau 2 jam sesudah makan. Tablet harus dikunyah sampai halus atau dihancurkan secara manual atau dilarutkan dalam 30 ml air sebelum dikonsumsi agar terdispersi sempurna, aduk sampai rata dan minum segera seluruhnya.



b. Farmakodinamika Setelah masuk sel pejamu, didanosin diubah menjadi ddATP melalui beberapa reaksi yang melibatkan fosforilasi dll, aminasi menjadi ddAMP dan fosforilasi lanjutan. ddATP yang dihasilkan dimasukkan dalam rantai DNA seperti AZT, yang menyebabkan akhir perjalanan rantai. Interaksi Obat ini adalah Penggunaan bersama obat yang diketahiu yang menyebabkan neuropati perifer atau pancreatitis meningkatkan resiko toksisitas Videx (didanosin) tidak boleh diberikan bersama antibiotik yang mengandung tetrasikin. 3. Stavudine(d4T)-Thymidine analogue Stavudin adalah derivat pirimidin yang juga kurang mendepresi sumsum tulng daripada zidovudin.obat ini digunakan bila terdapat resistensi terhadap zidovudinyang lebih jarang terjadi. a. Farmakokinetik Stavudin adalah analog timidin dengan ikatan rangkap antara karbon 2’ dan 3’ dari gula. Stavudin harus diubah oleh kinase intraselular menjadi trifosfat yang menghambat transkriptase reserve dan menghentikan rantai DNA. Absorpsi : baik (bioavailability 86%), tidakdipengaruhi



makanan.



Distribusi



luas,



termasuk



cair



serebrospinalis (55% dibanding konsentrasinyadalam plasma}. T ½ plasma : 1,2 jam. T ½ intrasel : 3,5 jam. b. Farmakodinamika Stavudin adalah analog thymidin, yang mempengaruhi viral DNA HIV- yang bergantung pada DNA polimerase, menghambat replikasi virus, nukleosida reverse transcriptase. bekerja pada HIV RT dengan cara menghentikan pembentukan rantai DNA virus. Pada pasien suspek laktat asidosis. Penggunaan stavudin dihentikan bila muncul laktat asidosis.Ibu hamil meningkat resikonya dengan muncul laktat asidosis dan kerusakan hati.Pihak industri menyarankan bila muncul kelemahan dari motorik maka penggunaan dihentikan. Risiko semakin



meningkat bila digunakan bersama didanosin dan hidroksi urea. Suspek pankreatitis muncul untuk penggunaan dari stavudin, didanosin dan hidroksiurea 4. Lamivudine(3TC)-Cytosine analogue a.



Farmakokinetik Bioavailabilitas oral lamivudin adalah 80% (max tercapai dalam 0,5-1,5 jam setelah pemberian dosis.Lamivudin didistribusikan secara luas dengan Vd setara dengan volume cairan tubuh. Waktu paruh plasmanya sekitar 9 jam dan sekitar 70% dosis diekskresikan dalam bentuk utuh di urin. Sekitar 5% lamivudin dimetabolisme menjadi bentuk tidak aktif.



b. Farmakodinamika Lamivudin dimetabolisme dihepatosit menjadi bentuk trifosfat yang aktif. Lamivudin bekerja dengan cara menghentikan sintesis DNA, secara kompetitif menghambat polymerase virus. Resistensi obat dapat terjadi yang Disebabkan oleh mutasi pada DNA polymerase virus. Spektrum Aktivitas dari obat ini adalah HIV tipe 1 dan 2. Kombinasi Obat yang dapat digunakan adalah Kombinasi 3TC + abacavir + tenofovir, atau 3TC + ddI + tenofovir dikaitkan dengan tingkat kegagalan terapi yang tinggi, dan sebaiknya tidak dipakai tanpa ARV lain. 5. Zalcitabine (ddC)-Cytosine analogue a. farmakokinetik Bioavailabilitas oral 90%, Efek makanan pada AUC ↓ 15% t ½ 1-2 jam dan t ½ trifosfat 2-3 jam, ikatan protein plasma < 5%, Zalcitabine di metabolisme sebanyak 20% dan akan diekskresi renal parent drug 70 % b. Farmakodinamika Mekanisme kerja Obat ini bekerja pada HIV RT dengan cara menghentikan pembentukan rantai DNA virus. Resistensi terhadap zalsitabin disebabkan oleh mutasi pada reverse transcriptase.



Dilaporkan ada resitensi silang dengan lamivudin. Spectrum aktivitas HIV



(tipe



1



dan



2).



Indikasi



obat



ini



adalah



Infeksi HIV terutama pada pasien HIV dewasa tingkat lanjut yang tidak responsive terhadap zidovudin, dalam kombinasi dengan anti HIV



lainnya



(bukan



didonasin).



Efek



samping



Neuropati perifer, stomatitis, ruam dan pancreatitis. 6. Abacavir(ABC)-Guanine analogue Abacavir adalah obat resep yang disetujui oleh Administrasi Makanan dan Obat AS (FDA) untuk pengobatan infeksi HIV pada orang dewasa dan anak-anak usia 3 bulan dan lebih tua. Abacavir selalu digunakan dalam kombinasi dengan obat HIV lain. a. Farmakokinetik Absorpsi baik, tidak dipengaruhi makanan dan Bioavailability dari obat sebesar 83%. Konsentrasi pada CSS sepertiganya adalah berupa plasma. Paruh waktu T1/2: 1,5 jam; intra sel : 12-26 jam. Dosis : 300 mg setiap 12 jam atau 600 mgsetiap 24 jam. b. Farmaodinamika Abacavir termasuk golongan (kelompok) obat HIV yang disebut NRTI (NRTI). NRTI memblokir enzim HIV yang disebut reverse transcriptase. (Enzim adalah protein yang memulai atau meningkatkan kecepatan reaksi kimia.) Dengan memblokir reverse transcriptase, NRTI mencegah HIV berkembang biak dan dapat mengurangi jumlah HIV dalam tubuh. Efek Samping Obat yaitu berupa reaksi hipersensitif, kadang fatal.ESO yang muncul pada 6 minggu pertama: lesu, mual, muntah, diare, anorexia dan efek samping obat pada saluran nafas : sesak, batuk,faringitis. Skin rash terjadi pada sekitar50% penderitaLab : peningkatan serum aminotranferase,& creatine kinase