Farmakoloji Ders Notları [PDF]

Citation preview

FARMAKOLOJĠ NEDĠR? FARMAKOLOJĠNĠN TEMEL KAVRAMLARI SDÜ Tıp Fakültesi Farmakoloji A.D.



ĠLAÇ NEDĠR? DSÖ (WHO:Dünya Sağlık Örgütü) ilacı Ģu Ģekilde tanımlar; "Fizyolojik sistemleri veya patolojik durumları alanın yararı için değiĢtirmek veya incelemek amacıyla kullanılabilen bir maddedir."



• Genel anlamda farmakoloji, ilaç bilimi demektir ve ilaçlara ait her çeĢit bilgiyi kapsar. • Ġlaçların biyolojik sistemlerle etkileĢmesini inceler. • Böylece hastalıkların teĢhisi, tedavisi ve profilaksisi (önlenmesi) için gereken en uygun ilacı saptar. • Ġlaçların kökenleri, elde ediliĢleri, vücutta yaptıkları etkiler, yan etkileri, zehirlenme durumları ve bunların tedavileri ile ilgilenir.



TEDAVĠ ġEKĠLLERĠ • Ġlaç, hastalıkların tedavisi, profilaksisi (önlenmesi), teĢhisi ve diğer tıbbi amaçlar için kullanılır. • Radikal tedavi -- hastalığın nedenini tamamen ortadan kaldıracak Ģekilde (Antibiyotik) • Palyatif tedavi veya semptomatik tedavi --- Hastalığın nedenini ortadan kaldırmayıp, patolojik olayı veya nedeni kısmen engelleyerek hastalığın geliĢmesini yavaĢlatarak veya hastalığın semptom ve iĢaretlerini düzeltmek (Nezle tedavisi) • Ampirik tedavi --- Hastalıkların sebebini ve ne olduğunu, ilaçların hastalıktaki rolünü ve etki Ģeklini bilmeden yalnız gözlem ve denemelere dayanılarak yapılan tedavi (ÜSYE)



En iyi tedavi için;



ĠLAÇLARIN ELDE EDĠLDĠĞĠ KAYNAKLAR



1



Ġlaçlar vücutta ne gibi değiĢiklikler yaparlar? ■ Ġlaçlar vücut fonksiyonları veya zihinsel fonksiyonlar üzerinde etki oluĢtururlar. ■ Ġnsan vücudunda üretilen veya dıĢarıdan alınması gereken ve eksikliği sonucu hastalık oluĢturan aktif maddeleri yerine koyarlar. ■ Vücuda girerek hastalık yapan patojen mikrop, parazit veya bazı zararlı maddeleri dıĢarıya atar veya yok edilmelerini sağlarlar.



FARMAKOLOJĠNĠN DALLARI VE DĠĞER BĠLĠM DALLARI ĠLE ĠLGĠSĠ



Ġlaçlar hangi özelliklere sahip olmalıdır? ■ Seçicilik (selektivite) -- Diğer yapı ve olayları etkilememelidir. Bu özellik ilaçlarda tam olarak değil, göreceli olarak bulunur. (digital glikozidleri kalp kasına). ■ Geçici -- Ġlaç kesilince etkisi ortadan kalkmalıdır(zehir). ■ Doz bağımlı -- Doz: bir defada verilen ilaç miktarıdır.



• Farmakodinami: Ġlaçların insan vücudundaki fizyolojik olaylar üzerindeki temel etkileri ve bunların mekanizmalarını inceler. Yani ilacın vücuda ne yaptığını inceler. • Farmakokinetik: Ġlaçların absorbsiyon, dağılım, biyotransformasyon ve itrahlarını (vücuttan atılması) ve ilaçların ölçümlerini inceler. Diğer bir deyiĢle bu dal, vücudun ilaca ne yaptığını inceler.



• Kemoterapi: Ġnsan vücudunu istila eden bakteri ve diğer mikroorganizmalarla çeĢitli parazitlerin yaptığı hastalıkların tedavisini inceler. Yani, ilacın vücuda yerleĢen konuğa ne yaptığını inceler. • Toksikoloji: Zehir bilimi demektir. Ġlaçlardan baĢka ziraatte, endüstride kullanılan kimyasal maddelerin toksik etkilerini de inceler. Bütün ilaçların mutad (alıĢılmıĢ) olarak kullanılan dozlardan daha fazla miktarlarda kullanılmaları zehirlenmeye neden olabilir. Hatta, ilaçlar mutad dozlarında bile istenmeyen tesirlere yol açabilirler. Bunlara yan tesirler denir. Bütün bu durumlar toksikolojinin konusu içindedir.



• Biyofarmasötik: Farmasötik Ģekillerin hazırlanması ve ilacın fizikokimyasal özellikleri ile vücuttaki farmakokinetiği ve etkisi arasında bir iliĢki bulunmaktadır. Bu konuyu inceleyen bilim dalına biyofarmasötik adı verilmiĢtir. • Uygulamalı Farmakoloji (Terapötik, Farmakoterapi): Farmakolojinin amacını oluĢturan bir bilim dalıdır. Ġlaçların kullanıldığı klinik durumlar (endikasyonları), dozlamları, kullanılmayacağı durumlar (kontrendikasyon) ve ilaç etkileĢmeleri ile uğraĢan bir bilim dalıdır. Farmakoloji ayrıca kimya, fizyoloji, biyokimya, mikrobiyoloji, patoloji, moleküler biyoloji ve genetik gibi temel bilim dallarıyla da yakın iliĢkidedir.



2



ĠLAÇLARIN ADLARI 1-Genel Ad (Jenerik Ad) • Ġlaçlarla ilgili öğretimde ve bilimsel yayınlarda ülke düzeyinde ve uluslararası düzeyde iletiĢimin kolaylaĢtırılması ve standartlaĢtırılması amacıyla kullanılır. Bu standardizasyon DSÖ'nün çabasıyla sağlanmaktadır. Örneğin, Aspirin. 2-Ticari Ad (Müstahzar Ad) • Ġlacı yapan firmaların kendi ürünlerine verdikleri özel addır. Bir ilacın çok sayıda ticari adı olabilir. Örneğin, Algo-tablet, Asabrin, Asporan. 3-Kimyasal Ad • Uluslararası kimya birliğinin saptadığı addır. Genellikle uzun ve kompleks olduğundan kullanılması pratik değildir. Örneğin, Acetylsalicylic acid.



EġDEĞERLĠLĠK • FARMASÖTĠK EġDEĞERLĠLĠK: Ġki farklı müstahzarın AYNI ETKEN MADDE, AYNI MOLAR MĠKTARINI ve AYNI FARMASÖTĠK ġEKĠLLER içerisinde verilmesidir.



• BĠYOEġDEĞERLĠLĠK: Farmasötik eĢdeğer olan iki müstahzarın , AYNI molar dozdan veriliĢinden sonra BĠYOYARARLANIMLARININ ve TERAPOTĠK ETKĠLERĠNĠN benzer olmasıdır.



• TERAPÖTĠK EġDEĞERLĠLĠK: Bir müstahzarın etkililiği ve güvenirliliği daha önce saptanmıĢ olan baĢka bir müstahzar ile aynı etken maddeyi içermesi, aynı etkililiği ve güvenirliliği KLĠNĠK olarak göstermesi halidir.



Ġlaç ürünü/Müstahzar • Ġlacın bir üretici kuruluĢ tarafından standart bir formulasyona göre belirli bir farmasötik Ģekle sokularak büyük ölçekte üretilen, özel olarak ambalajlanıp, onu benzer ürünlerden ayırt ettirmek için üreticinin koyduğu özel bir ad altında pazarlanmıĢ endüstriyel üründür.



ĠLAÇLARIN UYGULAMA ġEKĠLLERĠ • Aktif maddelerin hasta tarafından kolaylıkla alınabilmesi için eksipiyanlarla (taĢıyıcı) karıĢtırılarak belirli farmasötik Ģekiller haline sokulurlar. • Bu ilaç Ģekilleri 3 gruba ayrılabilir: ■ Majistral ilaçlar ■ Ofisinal Ġlaçlar ■ Spesiyaliteler



FARMASÖTĠK ġEKĠLLER • Majistral ilaçların bileĢimi ve farmasötik Ģekli hekim tarafından ve her hasta için ayrı olarak tayin edilir ve eczanelerde hazırlanır. • Ofisinal ilaçlar farmakopedteki formüllere göre, hekimin belirttiği miktarda eczanelerde yapılırlar. • Spesiyaliteler (Tıbbi müstahzarlar) ise teknik kurallara uygun olarak sabit Ģekilde yapılarak özel bir ad altında ticarete çıkarılan farmasötik Ģekillerdir. Spesiyaliteler ülkemizde Sağlık Bakanlığı'nın vereceği ruhsat ile piyasaya çıkarılır.



3



Katı Farmasötik ġekiller Ağızdan Kullanılanlar



• Tablet (Komprime): Toz halindeki ilaçların çeĢitli bağlayıcı maddeler karıĢtırılarak özel makinelerde sıkıĢtırılması ile elde edilir. Silindir, disk veya mercimek Ģeklinde olabilir. Mide- barsak kanalında su alıp ĢiĢerler ve dağılırlar (disintegrasyona uğrarlar). Köpüren (efervesan) tablet ve çiğneme tableti gibi Ģekilleri de vardır.



• Kapsül: Lezzet ve kokuları hoĢa gitmeyen katı ve sıvı ilaçların kolay alınmasını sağlayan zeytin veya silindir Ģeklinde jelatin muhafazalardır. Mide asidinden veya enzimlerinden bozulan ilaçlar keratin veya mide sindirimine dayanıklı baĢka maddelerle kaplanmıĢ kapsüller halinde hazırlanırlar, bunlar barsakta açılır ve barsak kaplamalı (enteric coated) kapsüller adını alırlar.



Katı Farmasötik ġekiller Diğer Yollardan Kullanılanlar • Supozituvar: Rektuma uygulanmaya özgü, kakao yağı, hidrojenlenmiĢ bitkisel yağ veya gliserin-jelatin-su karıĢımı gibi oda sıcaklığında katı, vücut sıcaklığında eriyen sıvı yağlar ile hazırlanan koni Ģeklindeki farmasötik Ģekillerdir. • Ovül: Kadınlarda vajinaya uygulamak üzere hazırlanmıĢ supozituvarlara benzeyen farmasötik Ģekillerdir. • Transdermal terapötik sistem (TTS): Etkili maddenin bir flaster içine yerleĢtirilmesiyle hazırlanan farmasötik Ģekillerdir. Göğüs ya da kulak arkasına yapıĢtırılarak ilacın ciltten absorbsiyonu sağlanır.



• Süspansiyon ve Emülsiyon: Birbiri içinde çözünmeyen iki fazlı sistemlerdir. Emülsiyonlarda her iki faz da sıvı, süspansiyonlarda ise bir faz sıvı, diğer faz katıdır. Süspansiyon, katı ilaçların bir sıvı içinde ufak partiküller halinde dağılması suretiyle elde edilir, bekleyince katı madde dipte çökebilir.Kullanılmadan önce çalkalanmalıdırlar.Bir sıvı diğer bir sıvı içinde ufak damlacıklar halinde dağılıp kolloidal bir karıĢım oluĢturursa buna emülsiyon adı verilir.



• Pilül: Toz halindeki etkin maddelerin bal, koyu Ģurup gibi inert yapıĢtırıcı maddeler ile yoğrulduktan sonra küçük küreler haline getirilmeleri ile elde edilen preparasyonlardır. • KaĢe: Lezzet ve kokuları hoĢa gitmeyen ilaçları koymak için hazırlanmıĢ, niĢastadan yapılan yassı silindirik Ģekilli muhafazalardır.Örn.: Gripin • Toz (Poudre): Sentetik veya doğal kaynaklı çeĢitli ilaçlar toz haline getirilerek kaĢık veya diğer ölçeklerle ağızdan alınırlar. • Paket: Toz halindeki ilaçların bir kezlik dozlarının kağıttan yapılmıĢ ufak muhafazalara konulması suretiyle hazırlanır.



Sıvı Farmasötik ġekiller • Solüsyon: Etkin maddelerin su veya baĢka bir çözücüde çözülmesi suretiyle elde edilir.



• Enjeksiyonluk Solüsyon: Vücuda enjekte edilmeye özgü steril ve izotonik veya hipertonik solüsyonlardır. Yağlı solüsyonlar intravenöz olarak veya cilt altına enjekte edilmezler. Çözelti halinde çabuk bozulan ilaçlar steril ampul veya viyal (küçük ĢiĢe) içinde kuru toz halinde hazırlanırlar. Kullanılacakları zaman steril çözücü ilave edilerek uygulanırlar.



• ġurup: %60 dan fazla Ģeker içeren sıvı preparasyonlardır. ġeker miktarları yüksek olduğundan içlerinde bakteri veya mantarlar üreyemez. Yalnız diabetli hastalarda bu konu dikkate alınarak diyet ayarlanmalıdır. % 64 Ģeker içeren Ģuruba basit Ģurup (sirop simple) adı verilir.



• Posyon: Az miktarda Ģeker içeren, etkili maddenin çözünmüĢ olarak bulunduğu sıvı farmasötik Ģekillerdir.ġeker oranı düĢük olduğundan içerisinde bakteri ve mantar üreyebilir. Majistral olarak 4-5 günlük hazırlanır.



4



• Damla: Ufak hacimde verilen ve damla saymak suretiyle kullanılan solüsyonlardır. Ağızdan kullanılabilir, ayrıca göz damlası (Kolir) burun ve kulak damlası gibi dıĢtan kullanılan Ģekilleri de vardır. • Lavman: Rektal yolla kullanılan solüsyon veya süspansiyonlardır. Küçük hacimde olanlara enema adı verilir. • Merhem (Pomad): Etkin maddelerin vazelin, lanolin gibi sıvağlar ile karıĢtırılması suretiyle hazırlanan, dıĢardan sürülmek suretiyle kullanılan preparasyonlardır. Kıvamı daha katı olanlara pat adı verilir. • Aerosol: Ġnhalasyonla uygulamaya özgü preparatlardır. Özel solventler içinde hazırlanırlar.



ĠLAÇLARIN UYGULAMA YERLERĠ • Ġlaçların belirli bir yerde etki gösterebilmesi için orada belirli bir konsantrasyonda bulunması gerekir. Bu konsantrasyona Minumum Etkin Konsantrasyon (MEK) denir. • Ġlaç verilirken miktarları ve uygulama yerleri o Ģekilde saptanmalıdır ki, aktif madde etki yerine MEK de ulaĢabilsin • Ġlaçların uygulama yerleri, ilaç vermekle elde edilecek amaca göre iki grupta toplanırlar. ■ Lokal uygulama yerleri ■ Sistemik uygulama yerleri



Lokal Uygulama Yerleri • Cilt üzerine (Epidermal, perkütan) Uygulama: Akut veya kronik dermatid tedavisi, cildi yumuĢatmak, ıĢık veya diğer irritan etkenler nedeniyle oluĢan hastalıkların tedavisi, kaĢıntı gibi cilt hastalıklarında kullanılırlar. Bu amaçla ilaçlar merhem, pat, losyon, pudra veya krem Ģeklinde uygulanır. • Ġlacın sistemik dolaĢıma absorbsiyonunu engelleyen en önemli tabaka Stratum Korneumdur. • Absorbsiyon sırası SKROTUM>KULAK ARKASI> KOLTUKALTI>SAÇLI DERĠ> GÖĞÜS>ÖN KOL>BACAK



• Ġntraplevral Uygulama (torasentez) : Plevranın iltihaplı hallerinde linea alba üzerinde göbek-pubis mesafesinin 1/3 alt tarafından antibakteriyel ilaçlar veya lokal anestezikler plevra içine uygulanabilir. • Cilt içine (intrakütan) Uygulama: Test serumları bu Ģekilde verilerek alerji ve bakteriyoloji testleri yapılabilir. Lokal anestezikler de bu yolla uygulanabilir. Bu Ģekilde uygulanan solüsyonların hacmi 0.1 ml'den fazla olmamalıdır.



• Ġntraperitoneal Uygulama (abdominal parasentez): Peritonun bazı iltihaplı hallerinde 7. interkostal aralıkta arka aksiller çizgi hizasından periton içine enjeksiyon yapılabilir.



• Ġntratekal Uygulama: Meninks ve sinir köklerinde lokal etki oluĢturmak için yapılacak olan bu uygulamada enjeksiyon, subaraknoid aralığa 3 ve 4. lomber vertebralar arasındaki aralıktan kalın ve uzun bir iğne ile girilerek yapılır. Enjekte edilecek ilaç solüsyonu kadar serebrospinal sıvı dıĢarı alınır sonra enjeksiyon yapılır. Bu Ģekildeki uygulama meninksler ve spinal sinir kökleri ile ilgili hastalıklarda veya lokal anestezi amacıyla uygulanır.



• Ġntraartiküler Enjeksiyon: Bazı eklem hastalıklarında kortikosteroid veya antibakteriyel ilaçlar eklem içine enjekte edilebilir.



• Ġntrakardiyak Uygulama: Kalp cerrahisinde ve acil durumlarda adrenalin gibi bazı stimülan ilaçlar sol 4. interkostal aralıktan myokard içine veya kalp boĢluklarından birisi içine enjekte edilebilir.



• Ġntrauterin Uygulama: Sezaryen ameliyatlarından sonra oksitosin hormonu myometrium içine enjekte edilebilir. Böylece uterus daha çabuk büzüleceği için kanama azalır. Abortus amacıyla prostoglandinler de uygulanabilir. • Ġntravajinal Uygulama: Vajina içine ilaçlar genellikle vajinal supozituvar (ovül) veya sıvı preparatları halinde uygulanır. Ayrıca gebe kalmayı önlemek amacıyla köpük ve jel Ģeklindeki spermisid ilaçlar da bu yolla kullanılır.



5



Sistemik Uygulama Yerleri



 Rektum ve kolon içine Uygulama: Supozituvar, enema, lavman veya merhem Ģeklindeki preparatlar rektumun yüzeysel lezyonları, hemoroid ve kolonun bazı hastalıklarında kullanılır. Bazen bu yolla uygulanan ilaçlar sistemik dolaĢıma geçebilir.



A.Enteral Uygulama Ġlacın sindirim kanalına verilerek burada absorbsiyona (emilmeye) bırakılmasıdır. Bu yolla uygulama Ģu Ģekillerde yapılır.



 Ġntranazal Uygulama: Bazı paranazal sinüs veya burun mukozası hastalıklarında ilaçlar burun mukozasına uygulanır. Antibakteriyel, lokal anestezik veya vazokonstiktör ilaçlar kullanılabilir. Ayrıca sistemik tesir elde etmek amacıyla bazı hormonlar da burun mukozasına uygulanarak absorbsiyonları sağlanır.



• Oral • Sublingual • Rektal



 Ağız içi (bukal) Uygulama: Ağız ve boğaz mukozasının yüzeysel iltihaplarında pastil, gargara ve Ģeklinde uygulama yapılır.



• Oral (per os, ağızdan) uygulama: Tıpta en fazla kullanılan yöntemdir. Ġlacın ağıza konulup yutulması demektir.



• Sublingual (dil altı) uygulama: Ağız boĢluğu mukozası kan



• Ensık kullanılan, en doğal ve en kolay uygulanabilen yöntemdir.



kapillerinden ve lenf damarlarından zengin bir yapıdır. Ġlaçlar



• Özel durumlarda ağızdan veya burundan mideye özel bir kateter



buradan süratli bir Ģekilde absorbe edilir fakat yüzey alanı yetersizliği



yardımıyla ilaç veya besleyici madde solüsyonu uygulanır. Buna gavaj



ve devamlı salya akıĢı nedeniyle yutulmasından yeterli emilim olmaz.



adı verilir.



Bu yüzden bu yolla verilen ilaçların gravimetrik etki gücü ve



• Parenterale göre dezavantajları; Ġlk geçiĢte eliminasyona uğraması,



lipofilitesinin yüksek olması gereklidir. KC’e uğramadığından etkisi



Ġlacın tamamının emilememesi,sindirim enzimleri ve mide enzimleri



daha çabuk ve güçlüdür.



tarafından yıkılmaları, besinlerle etkileĢime uğrayabilmesi, mukozal



• 0,5-1 dakika içinde etki baĢlar.



tahriĢ ederek bulantı-kusma-ishal yapabilmesi, bilinci kapalı hastada



• Nitrogliserin gibi antianjinal ilaçlar, steroid yapılı hormonlar bu yolla



uygulanamaması gibi



uygulanabilir. • Ağız kuruluğu varsa tabletin çözünürlüğü azalır.



• Rektal uygulama: Ġlaçların rektuma uygulanması suretiyle ya lokal etki elde edilir ya da rektum mukozasından absorbe edilmek suretiyle sistemik etki elde edilir.



B. Parenteral Uygulama •



Mide-barsak kanalından absorbe olmayan, yüksek oranda ilk geçiĢ etkisine maruz kalan ilaçlarda, çabuk etki oluĢması istenen durumlarda (acil),



• Bebeklerde, bulantı-kusma durumlarında, mideyi tahriĢ eden ilaçların kullanımında verilebilir. • Ġlaçlar supozituvar, lavman veya enema Ģeklinde uygulanabilir. Bu yol ağızdan ilaç alamayan hastalarda ve bebeklerde daha çok uygulanır. • Rektal uygulanan solüsyon ve süspansiyon ĢeklindekiENEMA; tahriĢ yapacak kadar hipertonik ve büyük hacimli olmamalıdır yoksa defekasyonu uyarır. • Rektum konstipasyon yoksa genelde boĢtur ve mikrovilluslar bulunmadığından absorbsiyona daha az elveriĢlidir.



bilinçsiz hastalarda, bulantı-kusma ve ishal durumlarında damar ya da doku içine steril enjektör ve iğne ile verilmesidir. •



Biyoraralanımı %100 veya tama yakındır.



•



Ağrılı olması, psikolojik stres, kendi kendine zor olması, pahalı olması doku ve damar zedelenmesi olabilmesi, kas içine uygulamanın yanlıĢlıkla damar içine yapılması önemli sakıncalarıdır.



•



Ampüllerde tek doz, Flakonlarda ise tek/çoklu dozda bulunur.



•



Sulu ortamda çabuk bozulacağından genelde kuru toz halinde bulunurlar.



•



Ġlaç STERĠL, kan PH’sına eĢit, ĠZOTONĠK ve APĠROJEN olmaldır.



.



6



1-DAMAR ĠÇĠNE ENJEKSĠYON •



ĠNTRAVENÖZ ENJEKSĠYON (Ġ.V.) : Parenteral olarak en çok uygulanan



•



ĠNTRAARTERĠYEL ENJEKSĠYON: Ġlacın belirli bir organı etkilemesi



yöntem olan bu yolda, yalnız suda eriyen veya su ile karıĢabilen ilaçlar



istenilen durumlarda kullanılır. Örneğin radyolojik tetkikler için radyoopak



verilebilir.



maddeler bu yolla verilir.



• %100’e yakın biyoyrarlanımı olan bu uygulama çabuk etki istenen durumlarda ve hasta Ģuursuzsa, ilaç yutamazsa genellikle ANTEKUBĠTAL



•



KEMĠK ĠLĠĞĠ ĠÇĠNE ENJEKSĠYON: Bebeklerde venlerin küçük olması nedeniyle, yetiĢkinlerde venlerin büzülmesi veya kalın bir yağ dokusu içinde



VENDEN yapılır.



gömülmüĢ olması hallerinde uygulanır.



• Damar çeperinin ağrılı uyaranlara duyarsız olması ve ilacın kanda hemen dilüe olması ağrı oluĢumunu azaltır. • Ufak venlerde hemen dilüe olamayacağından tromboemboli riski fazladır. • Doku içine verildiğinde ağrı ve nekroz oluĢturan maddeler de i.v. uygulanır. 10 ml.'ye kadar ilaç solüsyonları 1-2 dakika içinde enjekte edilir. Yani ufak haimliler kısa sürede, yüksek hacimliler ise uzun sürede yapılır.



3-ĠNTRAMUSKÜLER ENJEKSĠYON (Ġ.M.): •



2- CĠLT ALTINA ENJEKSĠYON (S.C. SUBKÜTAN): Genellikle humerus veya femur bölgesinin dıĢ yüzüne uygulanır. Uygulanan solüsyonlar bu bölgelerde gevĢek yağ dokusu içine yayılıp absorbe edilir.



•



Ġlaç 2ml> olmalı ki gerilme ve ağrı yapmasın.



•



Cilt altında yoğun ağrı sinir lifleri olduğundan kas içi uygulamaya göre daha ağrılıdır.



•



Bazı ilaçlar sıkıĢtırılmıĢ tablet (pelet) Ģeklinde cilde ufak bir insizyon yapmak suretiyle cilt altına yerleĢtirilir, buna pelet implantasyonu denir.



•



Genellikle gluteal veya deltoid kaslar içine uygulanır ve interstisiyel sıvıya dağılabilirler.



•



Küçük hacimliler pasif difüzyonla kan dolaĢımına, büyük hacimliler ise lenf dolaĢımı ile absorbe edilir.



•



Uygulanacak miktar 5ml>olmalıdır.



•



Uygulanan bölgedeki artmıĢ kan akım hızı, friksiyon ve masaj absorbsiyonu arttırır.



•



ġiĢman kimselerde gluteal bölgede cilt altı yağ dokusu çok kalın olduğundan uzun bir iğne kullanılmalıdır. Etki 10-30 dakika içinde baĢlar.



C. Transdermal Uygulama • Ġlacın özel bir farmasötik Ģekil içinde ciltten absorbe edilerek dolaĢıma girmesini sağlamak amacıyla cilt üzerine uygulanmasıdır. • Bu yolla uygulanan ilaçlar lipofilik ve küçük hacimlidir. • Ağrısız ve kendi kendine uygulanabilmesi avantajlarıdır. • Nitrogliserin gibi bazı ilaçlar transdermal terapötik sistem (TTS) Ģeklinde sabit hız ve sürede göğüs cildine uygulanır. • Skopolamin gibi bazı ilaçlar da kulak arkasına uygulanabilir.



D. Ġnhalasyon Suretiyle Uygulama • Gaz veya buhar halindeki lipofilik (yağda çözünen) ilaçlar soluma suretiyle absorbsiyona çok elveriĢli olan alveol membranını aĢıp genel kan dolaĢımına geçerler. (200 metrekare, kan dolaĢımı fazla, alveol-kapiller arası meafe çok az) • Bu Ģekildeki uygulama en fazla genel anestezide yapılır. Ayrıca ASTIM ve KOAH’ta kullanlan bronkodilatörler ve steroidler de bu yolla kullanılabilirler. • Molekülleri ufak olan ilaçlar alveollerden süratle absorbe edilirler. Bazı ilaçlar da solunum yolları, mukoza veya düz kas tabakası üzerinde lokal etki elde etmek amacıyla kullanılır.



7



ÇEġĠTLĠ YOLLARDAN ALINAN ĠLAÇLARlN EMĠLĠM HIZLARI



• • • • • • • • • • •



Değerlendirme Soruları



___________________________________________________________________ ALINDIĞI ALINDIKTAN SONRA, ETKĠSĠNĠN ORTAYA YOL ÇIKTIĞI ZAMANA KADAR GEÇEN SÜRE DERĠDEN DEĞĠġKEN AĞIZDAN 30 - 90 DAKIKA REKTAL 5 - 30 DAKIKA CĠLT ALTI 15 - 30 DAKĠKA KASĠÇĠ 10 - 20 DAKĠKA DĠLALTI –TABLET3 - 5 DAKĠKA DĠLALTI – ENJEKSĠYON 3 DAKĠKA ĠNHALASYON – SOLUNUM 3 DAKĠKA ENDOTRAKEAL 3 DAKĠKA DAMAR YOLU 30-60 SANIYE KALP ĠÇĠNE 15 SANIYE



8



AMAÇ ABSORPSİYON VE MEMBRANLARDAN GEÇİŞ



• Ġlaçların absorbsiyonunu etkileyen tüm faktörleri ve membrandan geçiĢ mekanizmalarını bilmek



SDÜ Tıp Fakültesi Farmakoloji A.D.



Absorbsiyon



Öğrenim Hedefleri • Absorbsiyonu etkileyen tüm faktörleri ayrıntısıyla sayabilmeli • Absorbsiyonu değiĢtiren özel farmasötik Ģekilleri bilmeli • Ġlaçların membrandan geçiĢ mekanizmalarına hakim olmalı • Hastalık durumunda absorbsiyonda oluĢabilecek durumları öğrenmeli



Dağılım Ġlaç Alımı



Metabolizma



İlaç



ABSORSĠYON



Vücuda giriĢ Oral



Parenteral



Emilim ve doku ile organlara Dağılım



Etki



Eliminasyon



• Ġlaçların uygulandıkları yerlerden kan veya lenf dolaĢımına geçmeleridir. Absorpsiyon hızı, yani birim zamanda emilen ilaç miktarı Ģu biyolojik faktörlere bağlıdır :



İtrah Stomach



Small Intestine



Colon



Metabolizma



1



• Vücut boĢluklarına ilaç veriliĢinde ilacın öncelikle ilacın müköz ve seröz membranı sonrasında da kapillerin endotelyumunu geçmesi gerekir.



• Ġlaçtan vücudun ne kadar faydalandığını gösteren BĠYOYARARLANIM farmasötik Ģekil içinden aktif maddenin absorbe edilme ve vücuttaki etki yerine eriĢebilme hızı ve derecesidir. Bu durumda esas olan oral alınan maddenin emildikten sonra portal dolaĢıma geçip karaciğere ulaĢması, burada belli bir kısmının yıkıma uğraması (Presistemik eliminasyon) ve ardından vena cava inferior aracılığıyla arteriyel dolaĢıma katılmasıdır (Sistemik Biyoyararlanım). • Esas emilim yeri ĠNCE BARSAKLARDIR çünkü mukozadaki enine kıvrımlar, villuslar ve mikrovilluslar geniĢ bir absorbsiyon yüzeyi yaratır (200 m2). Ayrıca ilacın burada bulunma süresi de uzundur. • DUODENUM/JEJENUM/ĠLEUMUN YUKARI KISMINDAKĠ bazı mikroorganizmalar salgıladıkları enzimlerle ilaçları metabolize ederek onları emilebilir hale getirebilirler.



•



İlaçla İlgili Faktörler :



A. İlaç molekülünün fizikokimyasal özellikleri :



2-Lipofiliklik : Ġlacın hücre membranının lipid ortamında çözünme eğiliminin ölçüsü :



1-Molekül büyüklüğü : Büyük moleküllü ilaçların absorpsiyon hızı genellikle küçük moleküllü olanlardan daha yavaştır.



(Lipid / Su) partisyon katsayısıdır. Bu katsayı ne



Ancak bazen ufak moleküllü ilaçlar, yapımları sırasında etki sürelerini



kadar büyükse hücre membranından absorpsiyon



uzatmak için inert maddelerle birleştirilerek (dekanoat, enantat, sipionat, sikloheksilpropionat, izoheksanoat esterleri yapmak gibi) absorpsiyonları yavaşlatılır.



• Ġyonizasyon : Ġlaçların çoğu kimyaca zayıf asid (genellikle karboksil grubuna bağlı) veya baz niteliğinde (genellikle amino, -NH2 – grubuna bağlı) maddelerdir. • Kural olarak : Çevreye hidrojen iyonu veren maddeler asidik, çevreden hidrojen iyonu alan maddeler baziktir. Zayıf asid ve bazların sulu ortamda iyonize olma oranları, ortamın pH’sı ve ilacın pKa (=iyonizasyon sabiti = -log Ka ) değeri ile ilgilidir. • Asidik ilaçlar asidik ortamda, bazik ilaçlar bazik ortamda non- iyonize haldedirler, yani absorpsiyonları daha fazladır.



hızı o kadar fazladır. Lipofilik ilaçlar genelde NONĠYONĠZE haldedir.



• Ġyon Tuzağı : Pasif diffüzyona uygun bir membranla ayrılmıĢ iki kompartmanda eğer pH farkı varsa, bu farka bağlı olarak ilaç daha fazla iyonize olmasına uygun olan kompartmanda toplanma eğilimindedirler. Non- iyonize kısımlar membrandan geçebildiği için her iki kompartmanda denge haline ulaĢır. (Midede-ASA)



2



3-Ġlacın çözücüsünün ve farmasötik Ģeklinin fiziksel özellikleri : • Solüsyon halindeki ilacın absorpsiyonu, süspansiyon veya emülsiyonlardan daha hızlıdır. • Tablet, draje gibi katı farmasötik Ģekildeki ilaçların absorpsiyonundan önce bunların ilk olarak parçalanması(disintegresyan) ve daha sonra da bu parçaların mide- barsak sıvılarında çözünmesi TUS- Eylül 88 : Bikarbonat verilmesi aspirin’in etkisini nasıl azaltır : Cevap :Aspirinin reabsorpsiyonunu azaltır (yani atılımını arttırır).



(dissolüsyon) gereklidir. Son zamanlarda, hız kontrollu farmasötik Ģekiller içindeki sabit hızla salınan ilaçlar piyasalanmıĢtır.



4-Ġlaç konsantrasyonu : Ġlacın uygulandığı yerdeki konsantrasyonu yüksek olursa absorpsiyonu genellikle hızlı olur. Ġlaçların çoğu PASĠF DĠFÜZYONLA membranı geçer



B. VeriliĢ Yeri ile ilgili Biyolojik Faktörler :



5-Ġlacın farmakolojik özelliği : Belirli sayıdaki ilaçların farmakolojik özellikleri emilim hızını etkiler. Örn. Vasokonstriktör ilaçlar uygulandıkları yerden geçen kan akımını azaltarak kendi absorpsiyonlarını azaltırlar.



1- Doku perfüzyonu yani kan akım hızı : ġok, hipotansiyon, konjestif kalp yetmezliği, miksödem ve arter tıkanıklığı gibi durumlarda doku kan akımının azalması ilaçların absorpsiyon hızlarını azaltır. Bazen bu duruma ilaçların kendileri neden olur.



2-Absorbe eden yüzeyin geniĢliği ve geçirgenliği : -Ġlaç ne kadar geniĢ yüzeye uygulanmıĢ ve bu yüzey ne kadar geçirgen ise absorpsiyon hızı o kadar fazla olur. Cilt mukozalara göre daha az geçirgendir. -Kas içi uygulamada geçirgenlik fazla olduğu için ve geçen ilaç hemen uzaklaĢtığı için absorbsiyon kolaydır. -Ġnce barsak mukozası,ağız mukozası, mide ve rektum ilaca daha geniĢ yüzey sunar ve oralardan absorpsiyon genellikle daha hızlıdır.



MEMBRANLARDAN GEÇĠġ Absorpsiyon olayı, maddelerin bazı membranları geçmesiyle olur. Bu olay daha çok TRANSSELLÜLER olmakla birlikte daha azda parasellüler Ģekilde olmaktadır. Bu transsellüler geçiĢte kolesterol ve fosfolipidden zengin olan membran aĢılmak zorundadır. Ġlaçlar membranlardan Ģu mekanizmalarla geçerler : 1-Pasif (Basit) Diffüzyon : GeçiĢin yön ve hızını saptayan faktör, hücre tabakasının ayırdığı iki ortam arasındaki ilaç konsantrasyonu farkıdır. Yani geçiĢ yüksek konsantrasyondan düşük konsantrasyona doğru (konsantrasyon gradientine göre) Fick Diffüzyon kanununa uygun Ģekilde, 1. derece kinetiğiyle olur. Enerji ve taşıyıcı gerekmez. Lipofilitede bu geçişte önemlidir. Fick Kanunu :



3



3-Kolaylaştırılmış Diffüzyon :



2-Aktif Transport : Ġlaç, düşük konsantrasyonda bulunduğu ortamdan yüksek konsantrasyonda olduğu ortama doğru yani konsantrasyon gradientine karĢı veya iyonize atom kendisini çeken elektriksel alandan iten alana doğru (elektrokimyasal gradiende karĢı) taĢınır.



•



Geçiş



pasif diffüzyonda olduğu gibi yüksek konsantrasyondan



düşük konsantrasyona doğru olur. Ancak geçiş



aktif transportta



olduğu gibi taşıyıcı aracılığı ile olur, yani doyurulabilir bir süreçtir, ancak enerji gerektirmez.



- Taşıyıcı gereklidir (benzer yapıdaki maddeler taĢınma için yarıĢırlar), sayısı ve bağlama kapasitesi sınırlı olduğundan doyurulabilir bir süreçtir, doygunluktan sonra konsantrasyon ne kadar artarsa artsın geçiĢ hızı artmaz, 0. derece kinetiğe uyar.



•



Taşıyıcı aracılı transportta bir maddenin taşınması tek başına oluyorsa bu olaya üniport ,diğer bir maddenin aynı yöndeki transportu ile kenetlenmiş



- Enerji gereklidir (ATP kullanılır): Ġskemi gibi enerji metabolizmasını bozan olaylar veya dinitrofenol veya florür gibi ATP oluĢumunu bozan bazı maddeler bu olayı durdurabilir.



ise ko-transport= simport (örn: barsak epitelinde



şekerler veya amino asidler ile Na transportu) ve diğer bir maddenin aksi yöndeki transportuna kenetlenmiş ise buna da kontra-transport =antiport (örn: eritrositler , kalp ve düz kas hücrelerinde Ca / Na giriş –çıkışı) adı verilir.



4- Pinositoz (endositoz/ekzositoz): Yüksek molekül ağırlıklı maddeler, kolloidal tanecikler ve ilaç taĢıyan lipozomlar; hücre içine alınırken önce hücre membranının dıĢ yüzünde oluĢan çukura girip, çevresindeki membran tarafından sarılırlar, ve daha sonra oluĢan kesecik (pinositotik vezikül) membrandan koparak içindeki madde ile birlikte sitoplazmaya girer. Aynı olay hücre içinden dıĢına doğru olursa buna ekzositoz da denilir. 5-Reseptör aracılı endositoz : Ġnsülin gibi bazı peptid hormonlar, büyüme faktörleri veya iri cüsseli moleküller (LDL veya onunla birleĢmiĢ siklosporin molekülü, antikorlar gibi); hücre membranı üzerinde özel çukurlara kümelenmiĢ kendilerine özgü reseptörlere bağlanarak ve bu reseptörleriyle birlikte hücre içine girerler. Bu çukurların iç yüzü klatrin adlı bir protein ile kaplanmıĢtır.



ABSORPSĠYON ORANINI DEĞĠġTĠREN BAZI ÖZEL DURUMLAR PRESİSTEMİK ELİMİNASYON : Lipofilik ilaçların absorpsiyonu fazladır, ancak karaciğerden ilk geçiş sırasında büyük oranda yıkıldıklarından sistemik biyoyararlanımları o kadar yüksek değildir. Örn; propranolol’un oral dozu, parenteral dozunun 10- 20 katı kadardır.



•



ABSORBSĠYON SÜRECĠNĠN KĠNETĠĞĠ • Ġlaçların çoğu FĠCK kanununa göre Pasif Difüzyonla emilir. • Difüzyon Hızı: dC/dt : Diff. Katsayısı (C dıĢ - C iç) • 1. Derece Kinetik: Absorbsiyon Hızı: Ka x C • 0. Derece Kinetik: Absorbsiyon Hızı: K (GeçiĢ sabit) ---Aktif Transport ve KolaylaĢtırılmıĢ Difüzyonda proteinler doyduğu için • Aktif Transportta doygunluğa ulaĢana dek Michealis Menten kinetiğine göre geçiĢ olur, doygunluk sonrası 0. Derece kinetiğe uyar. • Michealis Menten: V: Vmax + C/Km + C



ENTEROHEPATİK SİRKÜLASYON : İlaçların karaciğerde oluşan (genellikle) glukuronat ve sülfat konjugatları (metabolitleri) ince barsaklara atılınca, burada



beta- glukorinidaz ve



sülfataz enzimleri tarafından hidrolize uğrayarak ilaç tekrar serbest hale geçer ve geri emilerek tekrar sirkülasyona girer. Böylece etki süresi uzar. Bunlara bazı örnekler :



Presistemik eliminasyona uğrayan bazı ilaçlar :



4



GĠS’ten absorbsiyonu etkileyen durumlar • Mide boĢalma süresinin değiĢmesi (Ġ.B.’ye geçiĢ süresi ve asidik ortama maruziyet süresi değiĢebilir) • Barsak motilitesinin artması (ishal—temas süresi azalır. Kabızlık--perilstaltik hareket azalması--- disintegrasyon ve dissolüsyon bozulur) • Aktif transport veya kolaylaĢtırılmıĢ difüzyonla emilen ilaçlar sadece belli bölgelerden emilebilirler (B12---ileum, Demir---yukarı segment) • Bazı dıĢa atım pompaları emilen ilacı geri atabilir (efflux--Paraglikoprotein)



Besinlerin ilaç absorbsiyonuna etkisi • Genel kural---Aç alım yemekten 2 saat sonra veya sonraki yemekten 1 saat önce alım demektir. • Aç karna alınan ilaç mideden hızı geçtiğinden daha hızlı absorbe olur ve etkisi daha hızlı baĢlar. • Bazı ilaçlar presistemik eliminasyonu azalttığından sistemik biyoyayarlanımı arttırabilirler. • Absorbsiyonda gecikme özellikle kısa yarılanma ömrüne sahip ilaçların terapötik etkilerini azaltır. • Bazı besinle mide boĢalmasını geciktirebilir ve ilacın biyoyararlanımını geciktirebilir, azaltabilir.



• Malabs.,Gastrektomi, ĠB. Rezeksiyonları sonucu yüzey azalır ve abs. azalır



Ġlaçların SU ile birlikte alınması; 1-Dilüe ve yüksek hacimli solüsyon---mide gerilim res. uyarımı- mide boĢalması hızlanır 2-Osmolalitesi düĢük olan solüsyonun kana geçiĢi artar 3- Suda az çözünenlerin dissolüsyonu artar— abs artar 4-Mide asiditesini dilüe ederek aside dayanıksız ilaçların absorbe olmasını arttırır



Absorbsiyonu değiĢtiren özel farmasötik Ģekiller • BARSAKTA AÇLAN KAPLAMALI TABLET/ DRAJE/ KAPSÜL: Mide asidinden etkilenen veya mide mukozasını tahriĢ eden ilaçlar barsakta çözünen madelerle kaplanırlar. • MODĠFĠYE SALAN FARMASÖTĠK ġEKĠLLER: Oral alınan KISA etkili ilaçların etki süresini uzatmak, daha uzun aralıklarla alınmasını sağlamak için yapılırlar. Hastanın uyuncunu arttırır ve subterapötik kan düzeyine inmesini engeller. • HIZ KONTROLLÜ FARMASÖTĠK ġEKĠLLER: Ġçindeki ilacı belirli SABĠT HIZDA salan Ģekillerdir (Terapötik sistemler). Ġlaç özel bir ozmotik madde ile sıkıĢtırılmıĢ ve kaplamasının üzerinde küçük bir delik bulunur.



5



Öğrenim Hedefleri



Ġlaçların dağılımında rol oynayan faktörleri ve buna etki eden etmenleri sayabilmeli



ĠLAÇLARIN DAĞILIMI



Hastalık durumlarında dağılımda meydana gelebilecek değişiklikleri düşünebilmeli Ġlaçların dağılımındaki özellikli durumları bilmeli



SDÜ Tıp Fakültesi Farmakoloji A.D.



2



İlaçların dokulara dağılımı genellikle pasif difüzyon ile olur. İnterstisyel sıvıya geçiş, organın veya yapının içinden geçen kan akımının hızına göre değişen hızda olur (Örn: kalp, akciğerler, böbrekler, karaciğer gibi fazla kanlanan organlara geçiş hızla, yağ , cilt, kemikler ve iskelet kası gibi az kanlananlara geçiş yavaş olur). Ayrıca damardan interstisyel sıvıya geçişte kapillerin arteriyollere yakın kısmında Hidrostatik P> Onkotik P’dir



• İlaçların dağıldıkları fizyolojik sıvı kompartmanları : - Plazma : Vücut ağırlığının %4’ü, 3- 3.5 litre, - İnterstisyel sıvı (hücreler arası sıvı + BOS) kompartmanı: Vücut ağırlığının %13’ü, 9 litre, - İntraselüler sıvı kompartmanı : Vücut ağırlığının %41’i, 29 litre • Plazma hacmi ölçümü : Evans mavisi. Radyoaktif albümin • Ekstraselüler sıvı hacmi ölçümü : İnülin • İntraselüler sıvı hacmi ölçümü : Aminopirin, tridyum oksid • Kırmızı hücre völümü ölçümü : İşaretli eritrositler



4



Kan İçine Dağılım :



Kan İçine Dağılım :



• Kandaki ilaç molekülleri genellikle değişik oranlarda non- selektif ve reversibl olarak plazma proteinlerine bağlanırlar. İlaç bağlama özelliği olan bağlıca plazma proteinleri şunlardır : Albümin (%50- 60’ı) (özellikle asidik ilaçlar) α1- asid glikoprotein (özellikle bazik ilaçlar) Globülinler (α,β,γ ) Seruloplazmin Lipoproteinler (YDL; DDL; ÇDDL) Albuminle bağlanma bölgesine affinitesi daha fazla olan ilaçlar diğer bağlanan ilaçları serbest hale geçirebilir.



•Bazen albumindeki bağlanma yeri sınırlı olduğundan doygunluğa ulaşabilir ve doz arttırılmasında ilacın aktif formu olan serbest fraksiyonunda artma meydana gelebilir. •İlaçların sadece SERBEST FORMU extrasellüler sıvıya geçebilir ve dengeye ulaştığında her iki tarafta da eşit konsantrasyon söz konusudur. •İlacın plazma proteinlerine bağlı formu pasif difüzyonla çıkamadığından eliminasyondan da fazla etkilenmez (glomerüler filtrasyona uğramaz). Bu formu İLAÇ REZERUARI görevi görür ki serbest formu azaldıkça ilaçlar bağlı formdan salınır.



1



Bazı ilaçların kan proteinlerine bağlanma yüzdeleri



Dağılım Hızı : Proteinlerin konsantrasyon değişikliklerine neden olabilen bazı fizyopatolojik durumlar



Plazma protein miktarını değiştirebilen durumlar ilaçların bağlanma miktarlarını yani plazmadaki serbest fraksiyonlarının oranlarını azaltabilir veya arttırabilirler.



Ġlaçların Santral Sinir Sistemine Geçişi • Beyin, ilaç etkisine karşı kendini koruyacak bir yapıya sahiptir (kan- beyin engeli). SSS’ni etkileyen ilaçlar kural olarak fazla lipofilik bileşiklerdir. Kan beyin bariyerinin özellikleri: • 1-Endotel hücreleri arasında porus yoktur. • 2-Endotelin bazal membranı deliksizdir. • 3-Kapiller astrositlerden oluşan monoaminooksidaz enzimi içeren glia hücrelerinden oluşmuştur. • 4-Endotelin lümene bakan tarafında efflux yapan P-glikoproteinler vardır.



İlaç veya doku ile ilgili dört faktöre bağlıdır : • Difüzyon Hızı : Lipofilik ve ufak moleküllüler fazla • Doku perfüzyon hızı : Dokudan geçen kan akım hızıdır. Fazla kanlanan dokuya geçiş hızlıdır. Tersi de doğrudur. • İlacın doku komponentlerine afinitesi : Dokunun kandan ilaç çekme (ekstraksiyon) kapasitesidir. • Plazma proteinlerine bağlanma : Bağlanma arttıkça geçiş hızı azalır.



Ġlaçların BOS’a geçişi :



• Kan beyin bariyerinin varlık nedeni SSS homeostazının periferik değişikliklerden etkilenmesini engellemek ve hassas nöronları ksenobiyotiklerden korumaktır. • Beyin dokusunun ve meninkslerin infeksiyonu (ensefalit, menenjit), beyne radyoterapi uygulanması, beyin arteri içine glukoz, mannitol ve üre gibi hipertonik solüsyonların injeksiyonu, yüksek konsantrasyonda alkol, sitotoksik ilaçlar gibi etkenler kan- beyin engelini gevşetirler ve kapillerlerin permeabilitesini arttırırlar. • Glukokortikoidler ise artmış permeabiliteyi azaltırlar.



2



Ġlaçların BOS’a geçişi :



Sekestrasyon



• İlaçların dokularda bazı hücre içi veya hücre dışı yapılara sıkı şekilde



• BOS, beyin içindeki ventrikülleri, omurilikteki ependimal kanalı ve subaraknoid aralığı doldurur. • Hacmi yaklaşık 150 ml’dir. Günde 3- 4 kere yenilenir. BOS’un oluştuğu koroid pleksuslerin çeperi sıkı kavşaklı endotel tabakasından ve tek sıralı koroid epitelinden oluşmuştur (Kan- BOS engeli).Bu yapı sadece lipofilik maddelerin geçişine uygundur. Lipofilik ilaçlar pasif difüzyonla, iyonize bazı ilaçlar ise aktif transportla BOS içine girerler.



bağlanmalarıdır. Bu durum onların dokular arasında eşitsiz dağılımına yol açar. İlaçların dokulara bağlanması, ilaç rezervuarı (deposu) görevi .



yapabilir. Veya tedavinin başlangıcında verilen ilacın büyük kısmı depolara gideceğinden etki geç başlayabilir (amiodaron gibi).



Redistribüsyon (yeniden dağılım) • Fazla liposolübl maddeler (genel anestezikler, tiopental)



Sekestrasyona bazı örnekler : • Mepakrin’in bazofilik hücrelerde (karaciğer, düz kas ) birikmesi, • Kısa ve çok kısa etkili barbitüratlar (tiopental): SSS ve yağ dokusunda, • Ġmipramin ve SSRI’lar : akciğerde, • Tetrasiklinler : Kalsiyumla şelasyon yaparak kemik ve dişlerde, • Dışarıdan verilen noradrenalin : Adrenerjik sinir uçlarında ve adrenal medulladaki kromafin hücrelerde, • Klorokin : Retina ve karaciğerde ve melanin içeren dokularda(cilt, iris), • Kalp glikozidleri : Kalp, böbrek, çizgili kas, yağ dokusu, karaciğer, • Ġyod ve iyodürler : Tiroid bezi



alındıklarında , başlangıçta beyin, kalp, böbrek gibi fazla kanlanan dokularda toplanırlar. Daha sonra daha az kanlanan yağ dokusu, kas dokusu gibi dokulara çekilip toplanırlar. Redistribüsyon yukarıdaki ilaçların etki yerlerinden uzaklaşmasına ve etkinin sona ermesine neden olur.(Örn. Genel Anestezik ilaçlar)



15



ĠYON TUZAĞI



Ġlaçların plasentadan geçişi



Pasif difüzyona elverişli bir membranla birbirinden ayrılmış olan iki kompartmanda dağılan bir ilacın PH farkından dolayı daha iyonize olacağı kompartmanda toplanmasıdır. Asidik ilaçlar bazik ortamda daha iyonize olma ve konsantre olma halindedir..



Ġlaçların plasentadan geçişi PASĠF DĠFÜZYON ile olduğundan bu geçiş için geçerli olan tüm kurallar geçerlidir. Örn. Lipofilik ilaçların fötal etkisi daha belirgindir (genel anestezikler). Bu durum için ilacn iki tabaka geçmesi gerekir; 1- Trofoblast tabakası 2- Endotel tabakası



17



18



3



Sanal Dağılım Hacmi



Bazı Ġlaçların Dağılım Hacımları (Litre /Kg) :



• İlaçların vücutta plazma konsantrasyonlarına eşit konsantrasyonda dağıldıkları varsayılan sıvı hacmine sanal dağılım hacmi denir ve ‘Vd’ ile gösterilir. Vd= Vücuttaki ilaç miktarı / O andaki plazma konsantrasyonu (C) • Genellikle ilaçların dağıldıkları fizyolojik sıvı kompartmanların toplamına karşılık gelmez. İlaçların vücutta dokulara bağlanmaları (sekestrasyon) sonucu ( C ) küçük bulunacağından sanal dağılım hacmi de çok daha büyük bulunur. Örn. Digoksinin Vd’si yaklaşık 600 litredir. Ancak plazma proteinlerine fazla bağlanan ilaçların plazma konsantrasyonları da yüksek bulunacağından bunların sanal dağılım hacimleri küçük bulunur.



4



AMAÇ İLAÇLARIN BİYOTRANSFORMASYONU (METABOLİZMA)



• Ġlaçların metabolize edildiği organları, yıkım mekanizmalarını ve bunu etkileyen faktörleri bilmek



SDÜ Tıp Fakültesi Farmakoloji A.D.



Liver & Gallbladder



Öğrenim Hedefleri • Ġlaçların genel metabolizma koĢullarını bilmeli • Ġlaçların metabolizma mekanizmalarını sayabilmeli • Enzim indüksiyonu ve inhibisyonu sonucu oluĢabilecek durumları anlayabilmeli



•



Ġlaçların enzimlerin etkisi ile kimyasal değiĢikliklere uğramasına BĠYOTRANSFORMASYON denilir.



•



Biyotransformasyon sonucu ilaçlar genellikle daha az etkili veya etkisiz bileĢikler haline getirilir (BĠYOĠNAKTĠVASYON).



•



Bu yüzden biyotransformasyona, biyoinaktivasyon veya detoksikasyon da denilir.



TUS- Eylül 96 : Aşağıdakilerden hangisinin metaboliti inaktiftir ? Cevap: Fenitoin.



1



• BĠYOAKTĠVASYON : Bazen ilaçlar biyotransformasyon



•



Ġlaçların biyotransformasyon sonucu etkinliğinin değiĢmesine ait örnekler :



sonucu daha etkili (ÖN ĠLAÇ) (kodein‟in morfine, difenoksilatın difenoksin‟e dönüĢümü) ve/veya daha toksik bileĢikler haline dönüĢürler.



• Çok az sayıda ilaç vücutta değiĢmeden atılırlar :



• Biyotransformasyon sonucu ilaçlar daha polar hale gelirler,



• Biyotransformasyon sonucu ilacın dönüĢtüğü bileĢiklere o ilacın METABOLĠTĠ adı verilir.



lipid/su partisyon katsayıları azalır ve suda çözünürlükleri artarak vücuttan daha kolay atılırlar. Vücutta sadece ilaçlar değil, diğer bütün kimyasallar da biyotransformasyona uğrar. Besinle alınan doğal bileĢikler dıĢında kalan ve çeĢitli yollardan vücuda giren kimyasal maddelere, ilaçlar dahil, ksenobiyotikler denilir. • Ġlaç dıĢındaki bazı ksenobiyotikler : Besin aditifleri, insektisid ve fungusid artıkları, hava ve suyu kirleten atıklar, egzoz ve sigara dumanı.



2



• Biyotransformasyon yapan enzimlerin bazıları az veya çok tüm hücrelerde bulunur. Büyük kısmı ise spesifik olarak belirli organlarda (karaciğer, GĠS mukoza ve lümeni, böbrek, akciğer ve diğer yapılardır) bulunurlar. Metabolizmada baĢrol oynayan organ KARACĠĞERDĠR . . Burada da en önemli fraksiyon: mikrozomal enzimlerdir.



• Biyotransformasyonla ilgili enzimatik olaylar esas olarak iki fazda gerçekleĢir :



• Besinlerle alınan doğal bileĢikler dıĢında kalan ve çeĢitli yollardan insan vücuduna giren ilaçlar dahil kimyasal bileĢiklere KSENOBĠYOTĠKLER denir (insektisid, fungisid…) • Biyotransformasyon enzimleri aynı zamanda ksenobiyotiklerin zararlı etklerini azaltmaktadır. KC dıĢında AC ve plasentada da bu etki söz konusudur.



İlaçların metabolizması



• OKSĠDASYON : Büyük kısmı karaciğer parenkim hücresinin mikrozomal sitokrom P450 (CYP) enzimleri tarafından yapılır. Bunlar ilaç molekülüne oksijen sokarlar . Enzimin aktif noktası demir iyonudur. Halen varolan ilaçların metabolizmasına katkıları bakımından en önemli 5 enzim (ki, bunlardan da CYP3A4, en fazla -%55-60 oranında- ) ve metabolizmaya uğrattığı bazı ilaçlara ait örnekler aĢağıda verilmiĢtir :



3



• ĠNDĠRGENME (= Redüksiyon) : NADPH, FAD ve diğer flavinlerin yardımıyla olur. Olayların çoğu aldehidlerin alkollere dönüĢümü (örn. Kloral hidrat >> alkol‟e dönüĢümü), Azo (N=N) grubunun aminlere dönüĢümü (örn. Prontosil >> sülfonamid) ve nitro grublarının amin veya hidroksilamin grubuna dönüĢümü



•



KOPMA : Ya ilaç molekülünden bir grubun koparılması ya da molekülü oluĢturan daha ufak moleküllere ayrılması Ģeklinde olur. ÇeĢitli Ģekillerde olur : Hidroliz : Esterazlar



(asetilkolin esteraz, psödokolin esteraz: asetilkolin, süksinilkolin)



(örn. Kloramfenikol‟un inaktivasyonu) Ģeklinde olur. Bazı



Peptidazlar



örnekler :



Amidazlar



(proinsülin)



(prokainamid, indometazin, lidokain)



tarafından yapılırlar.



Dekarboksillenme : ÇeĢitli dekarboksilaz enzimlerin yardımıyla yapılır. Örneğin :



•



KONJUGASYON : Bir ilaç veya onun metabolitinin molekülüne bir radikalin veya endojen bir molekülün kovalent bağla bağlanmasıyla olur. 8 çeĢiti vardır. Ġlki hariç diğerleri mikrozomal olmayan enzimlerle yapılır. Olaya konjugasyon, meydana gelen



• Glukronatlar genellikle inaktif olup kısmen böbreklerden



ürünlere konjugat denir. Konjugatlar genellikle daha kolay



kısmen de karaciğer hücreleri tarafından safra içine itrah



atılabilen polar maddelerdir.



edilirler (=atılırlar). Safra içinde barsağa gelen konjugatlar



1. Glukronik asidle birleĢme : UDP- glukronil transferaz



barsak lümenindeki beta- glukronidaz (= beta- glikozidaz)



enzim aracılığıyla yapılır. Mikrozomal bir enzimdir. Böyle



enzimi ile hidroliz edilir, serbest hale geçen ilaç absorbe



metabolize edilen bazı ilaçlar Ģunlardır :



edilerek portal dolaşım içinde karaciğer hücrelerine erişebilir. Böylece “entero hepatik siklüs” oluşabilir. Bu olay ilaç etkisini önemli ölçüde uzatır.



2. N- metilasyon : N- metil transferaz enzimleri tarafından yapılır. Örn.Noradrenalin‟den, feniletonalamin N- metil transferaz enzimi ile adrenalin oluĢması



3. O- metilasyon : O- metil transferaz enzimi ile yapılır. Örn. Adrenalin ve noradrenalin‟in COMT ile inaktivasyonu.



4. N- asetilasyon : N- asetil transferaz (NA) enzimleri tarafından yapılır. Asetil grubu, asetil koenzim A (KoA) „dan sağlanır. Örn. AĢağıdaki bazı ilaçlar NAT-2 enzimi ile metabolize edilirler. Genetik nedenlerle bu enzimin az olduğu kiĢilere “yavaĢ asetilleyiciler” adı verilir.



5. Sülfat ile konjugasyon (=sülfatasyon) : Sülfotransferaz enzimi ile katalizlenir. Aktif sülfat, PAPS‟dan sağlanır. Örn. sülfonamidler, östrojenlerin , asetaminofen metabolizması.



6. Glutation ile konjugasyon : Bu olay “glutation- S- transferaz “ enzimi ile katalizlenir. Örn. Aromatik hidrokarbonlar, aromatik nitro bileĢikleri,, etakrinik asid.



4



• Mikrozomal enzim indüksiyonu / inhibisyonu : Mikrozomal bir enzimin substratı olan bir madde tarafından sentezinin artırılmasına (ya da yıkımının yavaşlatılmasına) mikrozomal enzim indüksiyonu, enzimin inhibe edilmesine ise mikrozomal enzim inhibisyonu denir.



7.Amino asidle konjugasyon : Ġlaçlar burada glisin veya glutamin ile konjuge edilirler. örn. Benzoik asidten glisin ile hipürik asid oluĢumu



8. Diğer konjugasyonlar : Purin ve pirimidin anoloğu ilaçlar, riboz



! ! ! Enzim indüksiyonunun pratik önemi; artmıĢ olan enzim etkinliği sonucu, bu enzimler tarafından inaktive edilen ilaçların vücutta yıkımının artması ve etkinliğinin azalmasıdır. Enzim inhibisyonunda ise, birçok ilacın inaktivasyonu önlenerek onların farmakolojik etkileri güçlenir ve plazmadaki ilaç düzeyleri toksik düzeye çıkabilir.



ve riboz fosfatlarla ribonukleozid ve ribonukleotid konjugatlarına dönüĢtürülürler.



• Sitokrom P450 (CYP) enzimlerini indükleyen veya inhibe eden ilaçlara ait örnekler aĢağıda verilmiĢtir.



• Bazı ilaçlar kendilerini yıkan enzimleri indüklerler ve kendi inaktivasyonlarını hızlandırırlar. Bu olaya oto- indüksiyon denir. Oto- indüksiyon yapan bazı ilaçlar : •



Bazı ilaçlar bir CYP enzimi tarafından reaktif bir ara ürüne



oksidlendikten sonra (metabolit) , kendini yıkan enzimi irreversibl inaktive ederek kendi yıkımlarını yavaĢlatırlar. Bu ilaçlara “intihar= suicide tipi inhibitörler” adı verilir. Bunlara bazı örnekler :



• Enzim aktivasyonu :



• Ġlaç metabolizmasında önemi olan ve mikrozomal olmayan diğer enzimler Ģunlardır :



Bazı ilaçların, enzimin sentezini arttırmaksızın onun etkinliğini arttırmasıdır. Örn. piridoksin‟in L-dopa‟yı dopamine dönüĢtüren L- amino asid dekarboksilaz enzimini aktive etmesi.



5



ĠLACIN HEPATĠK KLĠRENSĠ ve KC HASTALIKLARINDA DEĞĠġĠMĠ • Hepatik Klirens: Ġlacın KC‟de metabolize edilmesi ve/veya safraya itrah edilmesi sonucu birim zaman zarfında ilaçtan temizlenen sanal dağılım hacmi olarak tanımlanır. • Ġrreversibl Ģekilde ilacın eliminasyon hızının göstergesidir. • Hepatik Ekstraksiyon Oranı: KC hücrelerinin kendini saran



•



TEġEKKÜRLER



damarlardan geçen ilacı içlerine çekme yeteneğidir. Ġlacın ekstraksiyon oranı %10 ise biyoyararlanımı %90‟dır. • KC hastalıklarında parankim kitlesi azalır, fonksiyonel etkinlik azalır, kan akımı bozulur ve ilacın metabolizması azalır.



6



Doz  ? (500 mg parasetamol) Plazma konsantrasyon  ? MEK  minimum etkin konsantrasyon İlaç dozu konsantrasyon etki (belli sınır)



Dr. Öğr. Üyesi Mehtap SAVRAN SDÜ Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji AD



1. Tek doz ilaç kullanımında plazma konsantrasyon--zaman eğrisi konsantrasyon



Plazma Konsantrasyon Zaman Eğrisi



 IV tek doz ilaç  konsantrasyon başlangıçta en yüksektir,



Belirli bir yoldan verilen ilacın abs sonra kanda oluşturduğu konsantrasyonun zamana göre seyri



zamanla üssel/eksponansiyel olarak kompartmanda dağıldığı kabul edilir).



azalır.



(ilacın



tek



 İM / oral yolla verilen ilaç  başlangıçta konsantrasyon:0



konsantrasyon



zamanla konsantrasyon artar. doruk noktadan sonra azalır (absorbsiyon ve eliminasyon hızlarının birbirine göre durumu)



1. İlacın verilme şekli (tek doz/tekrarlayan doz) 2. İlacın verilme yolu (IV/ IV dışı diğer)



zaman



C



C (K) i.v EAA: sistemik biyoyararlanım



i.m Cmax



oral



EAA Tmax



zaman



zaman



1



Plazma yoğunluğu



Damar dışı yolla verilen bir ilacın plazmakonsantrasyon zaman grafiğinden şu sonuçlar çıkarılır: → Eğrinin çıkan kısmında emilme hızı, atılma hızından büyük (ka>ke), doruk yoğunlukta bu iki değer birbirine eşit ve inen kısmında atılma hızı emilme hızından büyüktür. → EAA bize ilacın emilip dolaşıma giren miktarını verir.



A=E 2



Emilme ve dağılma dönemi



A>E 1



Atılma dönemi



A A Potens:



Doz eğrisi konsantrasyon/dozun log alınarak hesaplanır  sigmoid eğri



A>B



kons



5



Aynı ilaç farklı etkiler de meydana getirebilir….



6



AMAÇ • Ġlaçların itrah ve geriemilme mekanizmalarını, itrah organlarını, kullanılan terimleri ve itrahı etkileyen faktörleri bilmek



ĠLAÇLARIN ĠTRAHI • SDÜ Tıp Fakültesi Farmakoloji A.D.



ÖĞRENĠM HEDEFLERĠ • Ġlaçların itrah organlarını bilmeli • Ġlaçların itrah ve geri emilme mekanizmalarına hakim olmalı • Non-lineer kinetik olayını ve nerelerde meydana geldiğini bilmeli



• Ġlaçlar ve metabolitlerinin (metabolik değişme ürünlerinin) itrahı, başlıca böbrekler aracılığı ile olur. • Bir kısım ilaçlar ve metabolitleri, karaciğer hücreleri tarafından safraya itrah edilirler. • Gazların ve uçucu sıvıların itrahında akciğerlerin rolü önemlidir. Bunların dışında kalan ikincil önemdeki itrah yolları da vardır.



•



BÖBREKLERDEN ĠTRAH



Böbreklerden, ilaçların gerek metabolitleri, gerekse değişmemiş



Başlıca iki şekilde olur;



şekilleri itrah edilir.



•



Eliminasyon ve ilaç etkisinin sona erdirilmesi açısından önemli olan, inaktif olmayan ilacın itrahıdır.



•



1.



Glomerüler filtrasyon



2.



Tübüler salgılanma (Tübüllerin epitel hücreleri tarafından salgılanma)



Ġlaç metabolitleri genellikle etkisiz (inaktif) olduklarından (çoğunlukla böyle olmakla birlikte böbrekte aktivite kazanan metabolitler de olabilmektedir), böbreğe geldiklerinde farmakolojik etkinlik yönünden zaten elimine edilmiş durumdadırlar.



Reabsorbsiyon:



Tübüler reabsorbsiyon; tübül hücreleri tarafından geri emilme. Bir itrah mekanizması değildir. Ancak, ilaçların itrahını etkileyen bir olaydır.



1



GLOMERÜLER FĠLTRASYON Ġlacın serbest fraksiyonu glomerüler filtrasyona uğrar.



• Çok hızlı bir şekilde gerçekleşen bir pasif difüzyon olayıdır (125 ml/dak.). • Glomerül epiteli bol miktarda hücreler arası por içerir.



Albumine bağlı ilaç fraksiyonu ise glomerüler filtrasyona uğramaz.



Böbrek korteksinde 1 milyon dolayında glomerül bulunur. Her iki böbrek glomerüllerinden dakikada 1300 ml kan (kalp debisinin 1/5’ine karşılık gelir) geçer. • Plazmadaki albumin molekülünden (MA 68000) daha ufak



• Ġlaçların glomerüler filtrasyon hızı = Glomerüler kan akımı • Ġlaçların glomerüler filtrasyon hızı Plazma proteinlerine bağlanma ile ters orantılıdır.



moleküller, Bowman kapsülü içine ve oradanda proksimal tübüllere geçer.



TÜBÜLER SALGILANMA • Glomerüler filtrasyon hızı: 125-130 ml/dk . (dakikada 125130 ml sıvı süzülür) 24 saatte 190 lt. (130x60x24) • Oysa, 24 saatte 1.5 lt. idrar çıkar. Çünkü, glomerüllerden süzülen sıvının %99 kadarı , ultrafiltrat tübüllerden geçerken, en fazlası proksimal tübüllerde olmak üzere, nefronun çeşitli segmentlerinden (henle kıvrımı ve distal tübül) ve toplayıcı kanallardan geri emilir (reabsorbsiyon). Geri emilme oranı : Glukoz için %100, ilaçlar için çok daha az çünkü ilaçların çoğunun kendileri lipofilik olsalar bile, ultrafiltratta lipofilik olmayan metabolitleri bulunur.



•



Bir aktif transport olayıdır, başlıca proksimal tübüllerde olur. Tübül hücrelerinde, anyonik (asidik) ve katyonik (bazik) ilaçlara özgü iki ayrı taşıyıcı vardır. Ġlaçların taşıyıcıya bağlanmaları, plazmadaki albumine bağlanmaları gibi, nonselektif şekilde olur.



•



Bu yüzden, anyonik ilaçlar kendi aralarında ‘anyonik taşıyıcıya’ karşı, katyonik ilaçlar kendi aralarında ‘katyonik taşıyıcıya’ karşı yarışırlar. Böylece, birbirlerinin taşıyıcıya bağlanmasını inhibe edebilirler. Ancak, taşıyıcıları farklı olduğundan, bir anyonik ilaç, bir katyonik ilacın salgılanmasını azaltmaz.



Tübüler salgılanma, esas olarak tek yönlüdür, çok az sayıdaki bazı maddeler iki yönlü taşınabilirler. Örn// ürik asit, aktif transportla hem salgılanır, hem de absorbe edilir.



•



•



Anyonik ilaçlardan probenesid, taşıyıcıya sıkı şekilde bağlanır,



Salgılanmak suretiyle olan itrah ,glomerüler filtrasyonla olan itraha göre çok daha hızlı olur ve çok daha verimli bir itrah mekanizmasını oluşturur. Glomerüler filtrasyon: 130ml./dak. Tübüler salgılanma: 650 ml./dak.



bunun özel bir önemi vardır. Probenesid, penisilinler ve diğer asidik ilaçların itrahını önemli ölçüde yavaşlatır. Plazma düzeylerini artırır ve yarılanma ömrünü uzatır. Probenesid, anyonik taşıyıcıyı bloke ettiğinden, bu taşıyıcının lümenden, doğal bir metabolit olan ürik asidi geri taşımasını (ürik asid reabs.) inhibe eder. Bu sebeple, hiperürisemili hastalarda ürik asit itrahını artırmak için kullanılır.



Ġlaçların salgılanma yoluyla itrahları, plazma konsantrasyonları yüksek değilse, enzim kinetiğine (Michaelis-Menten kinetiği) göre olur (1. derece kinetiği). Konsantrasyon, belli bir değerin üzerine çıkmışsa, tübüler salgılanma maksimum hıza erişir ve 0. derece kinetiğine göre olur.



2



TÜBÜLER REABSORBSĠYON :  Ġlaçların itrahını azaltmaya çalışır. Genellikle pasif difüzyon yoluyla olur. Tübülleri saran kapiller ağına gelen kandaki ilaç konsantrasyonu, tübül lümeni filtratındaki ilaç konsantrasyonundan düşüktür. Çünkü, kan glomerüllerden geçerken, içindeki ilaç moleküllerinin genellikle büyük bölümü, glomerüler filtrata aktarılır. Bu konsantrasyon farkı, lümenden peritübüler kapillerlere doğru pasif difüzyonu, yani reabsorbsiyonu sağlar. En fazla, filtrat proksimal tübülden geçerken olur (%60-70).  Az sayıda bazı maddeler veya metabolitleri aktif transport yoluyla reabsorbsiyona uğrarlar. Ġyonize olmamış (noniyonize) nötral moleküller, kolayca difüzyona uğrarlar.



KLERENS KAVRAMI-RENAL KLERENS



•



Ġdrarın asiditesi artarsa asidik ilaçlar non-iyonize olacağından reabsorbsiyonu artar. Alkali idrarda ise asidik ilaçlar iyonize şekilde olacağında reabsorbsiyonu azalır.



• Bazik ilaçlar için, tersi geçerlidir. Vücuttaki biyotransformasyon olayları sonucu, ilaç moleküllerinde genellikle polar gruplar oluştuğundan, metabolitlerin reabsorbsiyonu, ana ilaca oranla azdır. Bu nedenle, biyotransformasyon, ilaçların itrahını genellikle kolaylaştıran bir olaydır.



• Klerens, ilacın eliminasyon hızının bir göstergesidir ve eliminasyon yapan organa bağımlı bir parametredir.



 Klerens, geniş anlamda, birim zaman zarfında (dakikada) belirli bir maddeden tamamiyle temizlenen sanal plazma hacmidir.  Birimi, ml/dak.’dır.  Böbreklerin plazmayı değişik maddelerden temizleme yeteneğini belirtir.



Klerens değeri, gerçek bir hacimle değil, sanal bir hacimle ilgilidir, çünkü gerçekte birim zaman zarfında, plazmanın bir kısmının tamamıyla temizlenmiş hale gelmesi söz konusu değildir.



TOTAL KLERENS: Vücuttaki tüm itrah ve metabolizma organlarından eliminasyon sonucu, birim zaman zarfında ilaçtan tamamiyle temizlenen plazma hacmidir. Ġlaçlar, genellikle hem böbreklerden itrah edilerek ve hem de karaciğerde metabolizma ve safraya itrah suretiyle elimine edilirler.



 Ġlacın karaciğerde inaktive edilerek kandan elimine edilmesi ile ilgili klerense hepatik klerens adı verilir.  Renal klerens, metabolize edilmemiş (değişmemiş, aktif) ilacın böbreklerden itrahı yoluyla bir dakikada o ilaçtan temizlenen sanal plazma hacmidir.



Renal klerens: (Vi x Ci)/t x Cp Vi x Ci/t = Böbreklerden itrah hızı Klerens = Böbreklerden itrah hızı/Cp Vi = Toplanan idrar hacmi Ci = Ġdrardaki ilaç konsantrasyonu T = Ġdrar toplama süresi



Total klerens= Renal k. + Hepatik k.



Cp = Ġlacın plazma konsantrasyonu



3



Ġlaçların renal klerensini etkileyen iki önemli faktör vardır;



• P-aminohippürik asit (PAH)



1- Plazma proteinlerine bağlanma oranı



• Penisilin G



2- Tübüllerden reabsorbsiyon oranı



Ġnülin (ekzojen)



*Plazma proteinlerine bağlanmazlar



Kreatinin (endojen)



*Tübüllerden salgılanmazlar *Tübüllerden geri emilmezler *Sadece glomerüllerden süzülmek suretiyle itrah edilirler



Bu duruma yaklaşan maddelerdir. Renal klerensleri yaklaşık 650 ml/dak.



Prematürelerde, normal yenidoğanda glomerüler filtrasyon ve tübüler salgılanma tam gelişmemiş, yetersiz olduğu için inülin itrahı (Glom. Filt. Hızı ölçüsü) yenidoğanda 3 kez yavaştır. P-aminohippürik asit itrahı (Tübüler sekresyon ölçüsü) yenidoğanda 4 kez yavaştır. Bu yüzden yenidoğanda ve bebeklerde ilaçlar yinelenen dozlarda verildikleri



Bu iki maddenin renal klerensi yaklaşık 130 ml./dak. = glomerüler filtrasyon hızı



zaman, kolayca birikmeye (kümülasyona) neden olabilirler ve zehirlenme yapabilirler.



Bundan dolayı dışarıdan verilen inülin, insanda glomerüler filtrasyon hızının ölçülmesi için kullanılır. Endojen kreatinin klerensi de, bu parametrenin bir ölçüsüdür.



ĠLAÇLARIN ELĠMĠNASYON YARILANMA ÖMRÜ



Eliminasyonu böbreklerden itrah suretiyle olan bir ilacın yarılanma ömrü ile, sanal dağılım hacmi ve renal klerens arasındaki ilişki ;



(t½) T(1/2):0.693 x( Vd / Renal klerens )



Çeşitli yollardan eliminasyon sonucu, plazmadaki konsantrasyonunun yarıya inmesi için geçen süredir.



•



Eliminasyon yarılanma ömrü ,klerens ile ters orantılıdır.



•



Bir ilaç ne kadar büyük bir Vd’ye sahipse (ya da klerensi ne kadar küçükse) vücutta kalış süresi o kadar uzun olur.



•



Ġki ayrı ilacın klerensinin aynı olması, bunların eşit hızda elimine edilecekleri anlamına gelmez. Eğer Vd’leri farklı ise (çoğu zaman böyledir) Vd’si büyük olan daha düşük hızda elimine edilir ve eliminasyon yarılanma ömrü daha uzundur.



NONLĠNEER KĠNETĠK :



Genel kural olarak, t ½’nin 7 katına eşit bir sürede ilacın vücuttan tamamiyle atıldığı kabul edilir.



N 1............................................%50 2............................................%25 3............................................%12.5 4............................................%6.25 5............................................%3.12 6............................................%1.56 7............................................%0.39 10............................................%0.022....



Doyurulabilir olaylar •



Ġlaç metabolizması



•



Tübüllerden salgılanma



•



Karaciğerden safraya aktif transportla itrah



•



Plazma proteinlerine bağlanma Ġlaçlar mutad tedavi dozlarında verildiklerinde, bu mekanizmalar ilaçların çoğu için doymamış durumdadır ve 1. Derece kinetiğine uyarlar. Ġlacın eliminasyon hızı, plazmadaki konsantrasyonu ile orantılı olarak artar. Birçok ilaç için, ancak aşırı dozda verilince, eliminasyon mekanizmaları doygunluğa erişir, eliminasyon hızı sabit hale gelir, yani sıfır derece kinetiğine uymaya başlar. Konsantrasyondaki artmaya ayak uyduramaz. Dozun artması sonucu, ilaç eliminasyonunun uyduğu kinetik şeklinin, bu şekilde değişmesine, nonlineer kinetik (doza bağımlı kinetik) adı verilir.



4



Ġlaçların çoğu, aşırı dozda verildiklerinde bu tür kinetik gösterirler. Örnek; Aspirin ağızdan 300 mg. dozunda verildiğinde, t ½ ‘si 3 saat iken, 10 gr. dozda verildiğinde 19 saat olur. Nonlineer kinetik, akut zehirlenmelerin oluşumunda rol oynar. Ġlacın eliminasyon yarılanma ömrünün (dolayısıyla vücutta kalma süresinin) alınan dozla kıyaslanamayacak kadar uzun olmasına yol açar. Eliminasyon ile ilgili olaylar, az sayıdaki bazı ilaçlar için, terapötik plazma konsantrasyonlarında doygunluğa ulaşır. Fenitoin, dikumarol, metotreksat, probenesid, salisilatlar (artrit veya romatizmal ateş tedavisinde kullanılan yüksek dozda), fenil butazon, karbamazepin, lidokain, teofilin, propranolol (oral dozda) prednizolon gibi. Bir ilaç, tedavide kullanılan doz aralığında nonlineer kinetik gösteriyorsa, dozunun ayarlanması güçlük gösterir. Bu ilaçların dozunun artırılması, dikkatli bir şekilde, klinik cevaba veya plazma düzeyi izlenerek yapılmalıdır.



Bazı ilaçlar, safrada yaklaşık olarak plazmadakine eşit konsantrasyonda bulunurlar. Bunlar safraya esas olarak pasif difüzyonla geçerler. Bu itrah yolu, ilaçların çoğu için, genellikle böbrekten itrah kadar etkin bir eliminasyona olanak vermez. Safra şeklinde karaciğerden süzülen günlük sıvı miktarı kısıtlı olduğundan, böbreklerdeki glomerüler filtrasyonun aksine, karaciğerde ilacın safraya pasif difüzyonu önemli bir itrah mekanizması sayılmaz. Diğer bazı ilaçlar, ilaç metabolitleri veya endojen maddeler, safrada konsantre edilirler. Bunlar safraya aktif transportla atılırlar..



KARACĠĞERDEN SAFRA ĠÇĠNE ĠTRAH Ġlaçlar ve bunların metabolizma ürünleri (özellikle konjugasyon ürünleri) karaciğer hücreleri tarafından safra kanalları içine salgılanırlar, böylece ince barsak içine atılırlar ve feçesle dışarı çıkarlar. Safra içinde barsağa gelen ilaç, buradan tekrar absorbe edilebilir, bazen inaktif ilaç konjugatı, barsakta sindirim enzimleri ve özellikle mikrofloranın salgıladığı enzimler tarafından hidroliz edilir ve serbest kalan ilaç molekülleri tekrar absorbe edilebilir (enterohepatik siklus).



Bazı hepatobiliyer hastalıklar, ilaçların sinüsoidlerden hepatositler içine alınmasını bozmak, orada depolanmalarını ve metabolize edilmelerini bozmak, hepatositlerden safra kanaliküllerine geçişini bozmak ya da safra akışını engellemek suretiyle ilaçların safra ile itrahını azaltabilirler. Kolestatik sarılıkta, bu tür itrah ileri derecede azalabilir ve itrahı esas itibariyle safra ile olan ilaçların yarılanma ömrü uzar.



AKCĠĞERLERDEN ĠTRAH :



DĠĞER YERLERDEN ĠTRAH :



Gazlar ve uçucu maddeler, kandan alveol boşluğuna (alveol membranını aşmak suretiyle) difüze olabilirler. Bu bir pasif difüzyon olayıdır. Alveol boşluğuna geçen gazla, ekspirasyon suretiyle hava içinde dışarı atılırlar. Genel anestezi için kullanılan azot protoksit ve halotan gibi gazların veya uçucu sıvıların vücuda girişçıkışları bu yoldan olur.



Tükrük bezleri; iyodürler, bromürler, lityum gibi inorganik iyonlar, kandaki organik ilaçların serbest fraksiyonu, tükrük



Akciğerler fazla kanlanan organlar, alveol çeperi çok geniş bir yüzey oluşturuyor, böylece itrahın çok hızlı olmasını sağlar.



Barsak mukozasındaki dış salgı bezleri, ter bezleri, gözyaşı



bezlerinden salya içine pasif difüzyonla geçebilirler. Bazı ilaçların kan düzeyini izlemek için salyadaki ilaç konsantrasyonu ölçülebilir. (örn;antipirin) Salya pH’sı bireyler arasında fazla değişkenlik gösterir. Bu sıvıdaki ilaç konsantrasyonu da değişkenlik gösterebilir.



bezleri de bazı ilaçları ve halojen iyonlarını itrah ederler.



5



SÜTLE ĠTRAH : Emziren kadında, ilaçlar meme bezleri içindeki süte genellikle ‘pasif difüzyon’ suretiyle geçerler. • Ġnsan sütü, plazmaya göre daha asidiktir (ort. 6.5, 6.357.65). • Sütün protein içeriği de, plazmadan çok daha düşüktür (%0.8-0.9). Ġyonize olabilen ilaçlar, esas olarak ‘pH ya göre partisyon teorisi’ uyarınca süt içine geçerler. Sütün plazmaya göre daha asidik olması, bazik ilaçların süt içinde ‘iyon tuzağı’ ile tutulmasını sağlayabilir.



•



Antitiroid ilaçlar, (karbamizol, metamizol, tiyourasil) tiroid fonksiyonunda azalmaya neden olular.



•



Atropin, antikolinerjik etkilere ve süt miktarında azalmaya neden olur.



•



• Süt memede önemli ölçüde depo edilmez, emme sırasında devamlı oluşur. Bu yüzden, sütteki ilaç konsantrasyonu, plazmadaki ilaç konsantrasyonunu yansıtır. • Bu nedenle, ilaç aldıktan sonra, bir yarılanma ömrüne eşit bir süre sonra emzirmeye başlayan annenin sütündeki ilaç miktarı, yaklaşık yarı yarıya azalır. • Alkol, diazepam (ve diğer benzodiazepinler) barbitüratlar, meprobamat, antihistaminik ilaçlar sütle bebekte sedasyon yapabilecek miktarda geçebilir. Lityum, sütte annenin serumundaki miktarın %50’si kadar bulunabilir. Hipotermi, EKG değişikliklerine neden olabilir.



•



Tetrasiklin, dişlerde diskolorasyon ihtimali



•



Ġndometasin, konvülsiyon



Kafein, huzursuzluk



•



Nalidiksik asit,



•



Yüksek dozda ASA, metabolik asidoz, döküntü



•



Sulfonamidler,



•



Altın tuzları, döküntü, karaciğer ve böbrekte inflamasyon, hematolojik bozukluklar



•



Dapson,



•



Nitrofurantoin, bebekte özellikle G-6-PD eksikliği varsa, hemolitik anemi



•



D.vitamini, Kalsiyum düzeyinde artış



•



Talbutamid, hipoglisemi ,sarılık



•



Fenindion, hemoraji



•



Antikoagülan ilaçlar, (Fenindion ,etilbiskumasetat hariç), kalp glikozitleri, antihipertansif ilaçlar (reserpin; burun tıkanıklığı) süte bebekte belirgin farmakolojik etki yapacak derecede geçmezler.



•



Ergotamin, (migren tedavi doz.) kusma, diyare, konvülziyon



•



Klemastin, (Tavegyl) huzursuzluk, uyuklama



•



Simetidin, bebekte gastrik aktiviteyi baskılayabilir, ilaç metabolizmasını inhibe edebilir, SSS stimülasyonu yapabilir



•



Siklofosfamid, ametopterin (metotreksat) gibi sitotoksik ilaçlar, muhtemelen immun supresyon



•



Oral kontraseptifler, jinekomasti



6



İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI



İlacın rasyonel ve bilinçli bir şekilde kullanılması için, belirli bir biyolojik yapıdaki etkisini bilmek gerekir. İlaçlar arası seçimde de önemli….



Dr. Öğr. Üyesi Mehtap SAVRAN SDU TIP FAKÜLTESİ Tıbbi Farmakoloji AD



Etki mekanizmaları; Sistem  organ  doku  hücre  subsellüler yapılar ve hücrelerdeki fonksiyonel moleküller (rsp ve protein yapılar gibi) düzeyinde incelenebilir.



• İlaç etkisini araştırmak için - İn vitro ortamlar  izole organ, doku ve hc kültürü, doku ve hc homojenatları… - İn vivo ortamlar  intakt organizmalar  İlaç etkisi in-vivo ve in-vitro deneylerde farklı bulunabilir.



İLAÇLAR NASIL ETKİ EDER? • Etki mekanizması aynı ilacın etki kalıbı farklı olabilir:



1. İlacın fiziko-kimyasal oluşabilir.



- Dağılım kalıpları farklı  SSS geçiş gibi…



 Fazla lipolifilik genel anesteziklerin nöron membranında toplanması, Na kanal blokajı…



yapısı



ile



etki



1



İLAÇLAR NASIL ETKİ EDER? 2. Nöromediatör, hormon ya da diğer endojen etkin maddelere ait reseptörlerin ilaç tarafından etkilenmesi - Reseptör  hc de belirli bir protein molekülünün özel kısmını oluşturan, çeşitli endojen etkin maddeleri (nöromediatör, hormon, sitokin gibi) ve onlara yapıca benzeyen ilaçları seçici ve yüksek afiniteli bir şekilde çok kısa süre bağlayan ve hc sel etkinin tetiklenmesine aracılık eden molekül



İLAÇLAR NASIL ETKİ EDER? aa, amin yada prt yapılı nöromed,hormon,ilaç Hücre membranı



Geçici kenetlenme



G prt



Hc membranı, stoplazma içi ya da nükleus içine yerleşmiş protein/glikoprotein yapılar



nükleus



Enzim (adenilat siklaz, fosfoinozitidaz), iyon kanalı yada pompa akt.



Efektör makromolekül



• Agonist  pek çok endojen aktif madde, hedef hc de stoplazma membranı/hc içine üzerine yerleşmiş olan kendilerine özgü rsp aktive ederek hc.sel etki oluşturur. Bu şekilde etki gösteren maddelere agonist denir. • Antagonist  rsp ile birleşmenin ardından onu aktive etmek yerine endojen madde yada ilaçların o rsp.ü etkilemesini engelleyerek, bu maddelerin etkisini azaltır yada ortadan kaldırır. Bu şekilde etki gösteren ilaçlara antagonist denir. • Parsiyel agonist  yer yer agonist, yer yer antagonist • Bi de ters (inverse) agonist varmış 



İLAÇLAR NASIL ETKİ EDER? 3. İlaçlar, çeşitli yapılarda belirli fizyolojik fonksiyonların veya patolojik olayların oluşmasına aracılık eden enzimleri inhibe ya da aktive ederek, bu fonksiyonların ve ya olayların değişmesi ile etki gösterir.  fizostigmin: kolinerjik yolaklarda asetilkolinesteraz enz inhibisyonu ile Ach düzeyini artırır.



Birbiri ile belirli sıraya göre etkileşen bu 3 molekül= transmembranal transdükleme sistemi ile ikinci ulaklar meydana gelir.



İLAÇLAR NASIL ETKİ EDER?



İLAÇLAR NASIL ETKİ EDER?



4. İlaç antimetabolit olarak etki gösterir.



5. İlaçlar transmembranal aktif transport sistemlerini inhibe yada aktive ederek etki oluşturur.



- metabolit: enzimlerin doğal substratı yada koenzimi olan maddeler / ve bunların prekürsörleri Antimetabolit yapıca metabolite benzer ve onun yerine geçer.  varfarin-K vit antimetaboliti…



 omeprazol: mide paryetal hc de proton pompa inh



2



İLAÇLAR NASIL ETKİ EDER?



İLAÇLAR NASIL ETKİ EDER?



6. İlaçlar uyarılabilir hc. lerde transmembranal iyon kanallarını açmak yada kapamak yoluyla etki gösterir.



7. İkame tedavisi - İkame = yerine koyma



 nifedipin: Ca kanal blokajı düz kas gevşeme



 Vitamin yada hormon eksiklikleri…



İLAÇLAR NASIL ETKİ EDER?



İLAÇLAR NASIL ETKİ EDER?



8. İlaç, hc de bağlı ve inaktif durumda olan, etkisi güçlü bir maddenin açığa çıkmasına neden olarak (salıverilme) etki gösterir.



9. Şelasyon Zehirlenmelerde önemli…



- Efedrin: - sempatik sinir uçlarından NA salımı  kan basıncında yükselme



- Kalsiyum disodyum EDTA – kurşun şelasyonu



İLAÇLAR NASIL ETKİ EDER? 10. İlaçlar, gen transkripsiyonunu ve mRNA ekspresyonunu değiştirerek etki gösterir. Hastalık yada bazı hastalık belirtilerin gelişmesinde rol oynayan, patolojik olarak önemli olan kritik proteinlerin sentezi ile ilişkili bir genin transkripsiyonunu yada onun yaptığı mRNA ‘nın ribozomlarda ekspresyonunu seçici olarak bozan oligonükleotitler. Deneme aşamasında…



3



RESEPTÖRLER ve İLAÇ-RESEPTÖR İLİŞKİSİ Dr. Öğr. Üyesi Mehtap SAVRAN SDU TIP FAKÜLTESİ Tıbbi Farmakoloji AD



Reseptörler nerede??? a) Hc membranı ?? b) Hc içi ?? c) Nukleus ?? d) Hepsi ?? e) Hiçbiri ??



Reseptör; 1. Ligandını tanır (yüksek affinite ile bağlar) 2. Ligandın getirdiği kimyasal sinyali biyolojik sinyale transdükler. (transmembranal transdükleme mekanizmasını hatırla!!!) 3. Transmembranal transdüksiyon sırasında, sinyali amplifiye eder.



Reseptör: Hc.de belirli bir protein molekülünün özel kısmını oluşturan, çeşitli endojen etkin maddeleri (nöromediatör, hormon, sitokin gibi) ve onlara yapıca benzeyen ilaçları seçici ve yüksek afiniteli bir şekilde çok kısa süre bağlayan ve hc.sel etkinin tetiklenmesine aracılık eden molekül



Ligand  reseptöre seçici şekilde bağlanan (ama çok sayıda ligand olabilir) Ligand  hormon, nöromed, ilaç… - agonist - antagonist Kural : Endojen ligand agonist İlaç: Agonist/antagonist



Reseptörler; - taşıdıkları sinyale (kolinerjik gibi) - harekete geçirdikleri biyokimyasal yolaklara - çalışma mekanizmalarına - yapılarına göre sınıflandırılabilirler.



1



İlaç-reseptör etkileşmesine ait teoriler 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.



Reseptör işgal teorisi Modifiye reseptör işgal teorisi İşgal aktivasyon teorisi Stephenson’nun biyolojik stimülasyon teorisi Paton’un hız teorisi Allosterik etkileşme teorisi İki durum modeline dayanan reseptör teorisi Mobil reseptör hipotezi



RESEPTÖR TÜRLERİ 1. G-proteini İle Kenetli Reseptörler G proteini peptid zinciri, hc membranını bir yüzünden diğerine 7 defa geçer  adrenerjik, muskarinik rsp gibi Kendilerini etkileyen özgül ligand moleküllerini bağlamak için hücre dışı bağlanma bölgesi içerir. En fazla sayıda üyesi olan familyadır.



• G proteinlerine bağlı haldeki Gα alt birimi GTP ile bağlanarak GDP’ ye hidrolize olur. İnaktif hale geçen Gα tekrar GTP ile bağlanarak aktifleşir. • G proteinin alt tipleri Gs, Gi, Gq’dur. • Gs ve Gi --- Adenilat siklaz Gq --- Fosfolipaz üzerinden etki gösterir. • GsAdenilsiklazcAMPPKAFosfoproteinle rMiyozin hafif zincir kinaz Düz Kas Kasılması • Gq --- Fosfolipaz üzerinden etki gösterir.



G Reseptörlerinin Çalışma Prensibi



Gs  adenilat siklaz akt Gi  adenilat siklaz inh Gq fosfolipaz C/A (IP3 ve DAG )



 



Enzim 



GTP GDP



Fosforilasyon



2. haberci



PK



2



Gs Reseptör Subtipi



Gi Reseptör Subtipi



















GTP GDP



PKA



Fosfolipaz C







Fosforilasyon



cAMP



PKA



RESEPTÖR TÜRLERİ



M



GTP GDP







Fosforilasyon



Gq Reseptör Subtipi







Adenilat Siklaz



GTP GDP



cAMP



Fosforilasyon











X







2 Adenilat Siklaz



DAG



PKC



IP3



2-Kinazlarla İlişkili Reseptörler Gövdesi hücre membranından bir kez geçen büyük moleküllü ve tek bir ligand tanıma bölgesi taşıyan reseptörlerdir. İnsülin, büyüme faktörleri, Mitojenler ve sitokinlere aracılık ederler. • Sistemin çalışması bir önceki proteinin fosforilasyonu esasına dayanır.sasına daya



RESEPTÖR TÜRLERİ - İnsülin



3-Nükleer Reseptörler



– GH



• Ligandları lipofilik nitelikte olan ve kolayca hc membranını aşarak stoplazma ve çekirdek içine giren maddeler olup esas olarak GEN TRANSKRİPSİYONUNU hedef alır • 1. sınıf: Östrojen, progesteron ve diğer hormonlar 2. sınıf: Kolesterol res, Ksenobiyotik Ara sınıf: Tiroid hormonları, D vitamini, Retinoik asid res.



– Prolaktin – Epidermal kaynaklı büyüme faktörü – İnsülin benzeri büyüme faktörleri



3



RESEPTÖR TÜRLERİ Nikotinik Ach



4-Ligandla Çalıştırılan İyon Kanalı Reseptörleri • Exitabl hücrelerde hücre içine Na ve Ca girişi, hücre dışına K çıkışı • İyonların bu geçişi membranın her iki tarafındaki elektrokimyasal gradiente ve membranın depolarizasyon derecesine bağlıdır.



(Na-Ca kanalı) GABA ve glisin (Cl kanalı) Glu ve aspartat (Na-K-Ca kanalı) 5-HT3 (Na-K kanalı)



Reseptör Kuramı ve Agonizma • Reseptörler de bütün proteinler gibi bazı kimyasal maddeleri diğerlerine göre daha kolay bağlama eğilimindedir. • Seçicilik sınırsız olmayıp yüksek konsantrasyonlarda özgünlüğünü koruyamayabilir.  İzoproterenol düşük dozda β res, yüksek dozda ise α res. bağlar)



• Yüksek affiniteli bir agonist; bağlanma potensi yüksek, disosiasyon sabiti düşük ve düşük konsantrasyonlarda bile reseptöre bağlanabilen agonist demektir. • Bir dokuda yüksek etkililik (efikasite) gösteren bir agonist max etki oluşturan en düşük konsantrasyonu uygulandığı zaman dokuda işgal edilmeden kalan reseptörlere YEDEK reseptörler denir. • Efikasitesi farklı olan agonistlerin aynı reseptörleri uyarabilme yetenekleri farklıdır.



• Reseptörlere bağlanarak onları aktive eden ve onlarla ilişki süreci başlatan, dolayısıyla biyolojik yanıta yol açan maddelere AGONİST denir. • Reseptöre bağlanma gücü ölçüsü olarak kullanılan AFFİNİTE : 1/K’ dır. • K: Agonistin disosiasyon sabiti olup reseptörlerin %50’sini işgal etmek için gerekli agonist konsantrasyonudur.



• Belli bir reseptör için, bir agonistin affinitesi ne olursa olsun efikasitesi diğer agonistten daha düşükse bu agonist  PARSİYEL AGONİST denir. • En yüksek efikasitesi olan  TAM AGONİST



4



• Parsiyel agonistler duruma göre tam agonistlerin etkilerini engelleyerek antagonistmiş gibi davranabilir.  reseptörlerin hepsine bağlansa bile %30 yanıt oluşturabilen bir parsiyel agonist, kendi başına verilirse etkiyi 0’dan %30’a çıkardığı için agonistmiş gibi davranır ama tam agonist ile verildiğinde ise tam agonistin bağlanmasını engellediği için antagonistmiş gibi davranır.



• İyon kanalı ve G proteinine bağlı reseptörlerin agoniste bağlı olmadan da belli bir miktar etki gösterdiği gösterilmiş (Konstitütif). • TERS AGONİSTLER ise reseptöre bağlanarak bu konstitütif etkinin tersi yönde etki gösterir. Tam antagonistten farkı ise ters yönde etki gösterebilmeleridir.



• ED 50 : Hastaların yarısında etki oluşturan doz • EC 50 : Hastaların yarısında etki oluşturan konsantrasyon • pD2 : -log EC50 (Agonizmanın potensi) • pA2: -log EC50 (Antagonizmanın potensi)



• Kompepetif Antagonizma  aynı rsp için yarış • Non-kompetetif Antagonizm  aynı rsp için yarış yok. Antagonistler agonistlerin maksimum yanıtlarını azaltır



5



• Ġlaçların farmakokinetiğini değiĢtiren çevresel



ĠLAÇLARIN ETKĠSĠNĠ DEĞĠġTĠREN FAKTÖRLER Dr. Öğr. Üyesi Mehtap SAVRAN SDÜ Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji A.D.



1. Vücut ağırlığı ve dağılım hacmi: Yağ doku  önemli bir dağılım alanı değil Ġlaçlar  yağsız kas kitlesine göre  70 kg ağılığında, ĢiĢman olmayan eriĢkin Toksik ilaçlarda  kg yada m2 baĢına düĢen ilaç



veya biyolojik faktörler, • hedef hücrelerin ilaca cevap verme yeteneğini (reseptör duyarlığı ve sıklığı gibi) etkileyen faktörler ilaç etkisinin değiĢmesine neden olurlar. • Bu değiĢme  doz ayarlamasını gerektirebilir.



2. YaĢ • Vücut ağırlığı, eliminasyon organlarının kapasitesi ve hedef organ duyarlığı değiĢken • uç yaĢlarda (bebeklik ve ihtiyarlık gibi)  dozun yaĢa göre ayarlanması gerekir. • Çocuklarda dozun yaĢa veya cüsseye göre azaltılması için kullanılan formüller vardır. Augsberger formülü: Çocuk dozu:4 x yaĢ+20/72 x eriĢkin dozu Clark formülü: Çocuk dozu: çocuğun kilosu/72 x eriĢkin dozu • Ġlaç farmakokinetiği deĢiken !!!



3. Eliminasyon organlarındaki hastalıklar • •



Ġlaç  çoğunlukla kc de metabolize olur. Az sayıda ilaç değiĢmeden böbrekle atılır. Kc ve böbrek hst  dozu azalt.



•



Bazı lipofilik ilaçların karaciğerde eliminasyonu, karaciğer kan akımına bağımlıdır (yüksek ekstraksiyonlu ilaçlar). Karaciğer hastalıklarında bu ilaçların eliminasyonu kan akımının azalması nedeniyle yavaĢlar.



•



Ġlaçların çoğu ise, karaciğerde kapasite ile bağımlı eliminasyon gösterirler; bunların eliminasyonu karaciğer hastalığı esnasında, fonksiyonel karaciğer parenkimasının azalması nedeniyle yavaĢlar.



•



Böbrek yetmezliğinin derecesi, hastanın derecelendirilir. Bunun normal değerinin Hastanın klerensi bu değere göre ne oranda gösteren ilaçların dozu



kreatinin klerens ölçümü ile alt sınırı 80 ml/dak kadardır. düĢükse, renal eliminasyon kalıbı o oranda azaltılır.



4. Cinsiyet Az sayıda ilacın insanlardaki metabolizma hızı, iki cinsiyet arasında değiĢir. Kadınlar antipirini daha hızlı, fakat süksinilkolin ve diğer kolin esterleri ile prokaini daha yavaĢ metabolize ederler. Nöroleptik ilaçların yan tesir olarak yaptığı tardif diskinezi de kadınlarda daha sık ortaya çıkar. Sıçanlarda iki seks arasındaki metabolizma hızı farkı daha belirgin ve daha kapsamlıdır.



1



5. VeriliĢ yolu



6. VeriliĢ zamanı (zamana bağımlılık, gün içi ritm ve diğer biyoritmler)



• Veriliş yolu, etkinin başlama süresini, şiddetini ve devam süresini etkiler. Karaciğerde ilk geçiş eliminasyonuna uğrayan veya az absorbe edilen ilaçların; ağızdan, parenteral verilişteki dozuna göre daha yüksek dozda kullanılmaları gerekir



• Bazı ilaçların absorpsiyon veya metabolizma hızı gibi farmakokinetik özelliklerinin veya organların bazı ilaçlara duyarlığının gün içi değiĢim gösterir.



7. Hastalık sonucu absorbsiyon



8. Çevresel faktörler ve diyet



• Doku hipoperfüzyonu olduğunda (şok veya konjestif kalp yetmezliği gibi), ilaçların uygulanma yerinden absorbsiyonu azalır. Malabsorpsiyon sendromu, barsak rezeksiyonu veya gastrektomi bazı ilaçların gastrointestinal kanaldan absorbsiyonunu azaltır. Böylece etkide azalma olabilir.



• Çevresel kirlenme etkenleri (sigara dumanı, baca ve egzos gazları içindeki veya ızgara et yapmak için kullanılan yanmıĢ kömürden çıkan polisiklik aromatik hidrokarbonlar gibi), insektisidler, besinler içindeki doğal (lahana ve benzeri bitkilerdeki bazı indol türevleri gibi) veya katkı maddeleri, ilaç metabolize eden enzimleri indükleyerek belirli ilaçların etkinliğini azaltırlar.



9. Genetik faktörler • Genetik faktörler, bireylerde ilaçların eliminasyon hızını, ilaç reseptörlerinin ve hedef hücrelerdeki diğer yapıların niteliğini ve niceliğini değiĢtirerek ilaç etkisinin bireyler arasında ve etnik gruplar ve ırklar arasında değiĢkenlik göstermesinde önemli rol oynarlar (farmakogenetik !!!).



• Örneğin bazı benzodiazepin türevi hipnotiklerin absorpsiyon hızı gece 2-3 kez artar ve asetaminofenin eliminasyon hızı ise, öğleden sonra sabahkine göre daha yavaĢtır.



10. Önceden var olan hastalık hali veya özel durumlar • Eliminasyon organlarının hastalıklarından baĢka, hedef organların hastalıkları da, ilaç etkinliğinde değiĢmeye neden olabilir. Trisiklik antidepresanlar, normal kimsede sedasyon yaptıkları halde, majör depresyonlu hastalarda latent bir süreden sonra psiĢik stimülasyon yaparlar. BronĢiyal astımlılar, beta-adrenerjik reseptör blokörü ilaçlara fazla duyarlı olduklarından bu ilaçların terapötik dozu genellikle bronkospazm yapar. Hipertiroidizm halinde kalpte beta reseptör sıklığı arttığından, hormonal adrenalin ve noradrenalin ve benzeri ilaçlarla kalp aĢırı stimüle edilir. Gebelerde, mide motilitesinin azalması sonucu bazı ilaçların absorpsiyonu yavaĢlar ve bazen de azalır; hepatik enzim ve renal itrah kapasitesi arttığı için birçok ilacın hepatik ve/veya renal klerensi artar; sonuçta etkinlikleri azalır. Gebelikte sanal dağılım hacmi artar ve plazma ilaç konsantrasyonu azalabilir.



2



11. Biyolojik değiĢkenlik • İlaç etkisini değiştirdiği belirtilen durumlar bakımından aralarında görünüşe göre fark bulunmayan bireylere, ilaçlar aynı dozda verildiği zaman etki şiddeti aynı olmaz. Buna biyolojik değişkenlik denilir.



13. Tolerans, taĢiflaksi ve desensitizasyon • Bazı ilaçlar kesintisiz olarak bir süre verilirlerse kendilerini yıkan enzimleri indüklemeleri (otoindüksiyon) sonucu ve/veya verilen ilaç agonist nitelikte ise hedef organlarda reseptör sıklığının azalması (down-regulation) sonucu, etkinlikleri giderek azalır ve etki süreleri kısalır; baĢlangıçtaki derecede bir etkiyi oluĢturmak için dozun giderek artırılması gerekir. Bu duruma tolerans denilir. • Otoindüksiyona bağlı toleransa biyokimyasal veya farmakokinetik tolerans, down regülasyonu ile oluĢana farmakodinamik tolerans denilir.



12. Ġlaç etkisini tamponlayan ikincil olaylar • Ġlacın hedef organ veya sistemlerde yaptığı etki, ikincil olarak, bu etkileri tamponlayan aksi yönde refleks veya adaptif değiĢmelere yol açar. Bu nedenle ilacın baĢlangıçtaki etkisi giderek azalır. Hipertansiyon tedavisinde kullanılan direkt vazodilatör ilaçlar, bir yandan kan basıncını düĢürürken, öte yandan renal kan akımını azaltarak, su ve tuz retansiyonu ve buna bağlı hipervolemi yaparlar. Sonuçta kan basıncı düĢmesi azalır.



13. Tolerans, taĢiflaksi ve desensitizasyon • Antagonist ilaçlar uzun süre kesintisiz olarak verildikleri zaman, agonist ilaçlara karĢı duyarlık artması yapabilirler • Ġlaç kesildikten bir süre sonra tolerans ortadan kalkar ve eski duyarlılık geri döner. • Çok çabuk oluĢan akut tolerans  taĢiflaksi • Agonist ilaca kısa bir süre maruz kalma sonucu rsp duyarlılığında azalma  desensitizasyon



14. Uyunç •



Hastanın aldığı ilaç veya alması gereken ilaç hakkında kendine hekimce yapılan tavsiye veya uyarılara ne oranda uyduğunu ifade eder.



•



Pek çok hastanın uyuncunun tam olmadığı, örneğin ilacı tavsiye edilen dozda, doz aralığında ve süre boyunca kullanmadığı, doz atladığı veya uygulamayı kısa kestiği görülmüĢtür.



•



KiĢinin kültür düzeyi, kognitif kapasitesi ve iĢlerindeki titizlik derecesi gibi faktörler dıĢında, hastalığın durumu da uyuncu etkiler.



•



• Plasebo ve ilacın plasebo etkisi • İlaçlar sadece farmakolojik etkileri nedeniyle değil, fakat ilaç niyetiyle ve şifa beklentisiyle alınmış olmalarından dolayı da hastaların bazı şikayetlerini düzeltebilirler.



Ciddi belirtiler gösteren (örneğin Ģiddetli ağrı, diyare, kalp aritmileri veya bronkospazm gibi) hastalıklara karĢı ilaç kullananlarda uyunç genellikle yüksektir. Öte yandan, o an içjn bir Ģikayeti olmayan, sadece profilaktik olarak ilaç kullananlarda uyunç genellikle düĢüktür.



3



İLAÇ İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ Yrd Doç Dr. Halil AŞCI



• Terapötik indeksi dar olan ilaçlarda bu etkileşim daha önemlidir çünkü zaten kullanılabilir doz aralığı dar olan bu grup ilaçların dozlarında meydana gelen küçük değişiklikler bile ilacın toksik tesirler göstermesine neden olabilmektedir. Bu ilaçların serum düzeyleri ölçülerek olası etkileşimler önlenebilir ve gerektiğinde doz ayarlaması yapılabilir. • Kullanılan ilaçların birbiri ile etkileşimleri farmasötik, farmakokinetik veya farmakodinamik şekilde olabilir.



B-FARMAKOKİNETİK İLAÇ-İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ • Digoksin, fenitoin, teofilin, lityum ve varfarin gibi TİD olan ve sık reçete edilen ilaçların diğer ilaçlar ile etkileşmesi sonucu bu ilaçların plazma düzeylerinde artma meydana gelebilir ve akut ilaç intoksikasyonlarına neden olabilir. • Farmakokinetik düzeyde etkileşimler bu duruma sık neden olmaktadır ve kendi arasında absorbsiyon, dağılım, metabolizma ve itrah düzeyinde olmak üzere dört farklı etkileşme şeklini içermektedir.



• İki ilaç birarada kullanıldığında, kullanılan ilaçlardan birisinin farmakolojik etkisinin diğeri tarafından değiştirilmesi sonucunda ortaya çıkan duruma ilaç etkileşmeleri denir. • İlaç etkileşmelerinin yaygın olmasının en önemli nedeni aynı anda çoklu ilaç kullanımıdır (polifarmasi). Alınan gıdalar, alkol ve sigara kullanımı ya da hastalıklar da ilaçlardan beklenen etkiyi değiştirebilmektedir.



A-FARMASÖTİK İLAÇ-İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ • İlaçların invitro ortamda (vücut dışında), aynı infüzyon sıvısı veya enjektör içinde gerçekleşen fizikokimyasal kökenli geçimsizliklerine farmasötik etkileşmeler denir. • Örneğin aminoglikozid grubu antibiyotikler ile penisilinler arasında meydana gelen etkileşimler, Amfoterisin B serum fizyolojik içinde ve fenitoinin dekstroz solüsyonu içinde çökmesi bu tip etkileşimlere örneklerdir.



1-Absorbsiyon Düzeyinde Etkileşim • Bir ilaç diğer bir ilacın uygulama yerinden absorbsiyon(emilim) hızını ve /veya derecesini, çeşitli mekanizmalarla etkiliyor ise buna absorbsiyon düzeyinde etkileşim denir. Bu mekanizmalara örnekler: • I- Mide yada barsak lümeninde bir ilaç diğer ilacı bağlayıp, onunla kompleks oluşturarak emilimini yavaşlatabilir. Kolestiramin, Kolestipol gibi ilaçlar barsaktan kolesterol emilimini engelleyerek hipolipidemik etki eden ilaçlardandır. Ayrıca ilaçlara bağlı meydana gelen zehirlenmelerin tedavisinde fayda sağlar. Oral yoldan verilen aktif karbon barsak kanalındaki ilaçların veya enterohepatik sirkülasyona uğrayan ilaçların emilimini engelleyerek dışkı ile atılımını sağladığı için bu ilaçların biyoyararlanımını azaltır.



1



• II- Bazı ilaçlar mide motilitesini etkileyerek ilaçların biyoyararlanımını etkileyebilir. Örneğin metoklopramid gibi bazı ilaçların birlikte kullanımı, ilaçların esas emilim yeri olan ince barsaklara geçişi hızlandırmakta ve emilimin artmasına neden olmaktadır. • Magnezyumlu antasidler, proton pompa inhibitörleri ve H2 reseptör blokörleri gibi ilaçlar ise barsak hareketlerini hızlandırarak ilaçların barsak yüzeyine temas süresini azaltır ve buna sekonder emilimini azaltır.



• V- Bazı ilaçlar gastrointestinal sistem florasında bulunan bakteriler tarafından yıkıma uğrayabilirler. Bu flora bakterilerini baskılayan etkili bir kemoterapötik ajan kullanılır ise yıkım azalır ve diğer ilacın emiliminin artması sonucu biyoyararlanım artar. • Örneğin kardiyak glikozid olan digoksinin az bir miktarı üst gastrointestinal bölgedeki bakteriler tarafından yıkım ürünlerine dönüştürülür. Oral antibiyotiklerin kullanımı (Eritromisin vs.) ile bu bakterilerin üremesi baskılanır ve digoksinin biyoyararlanımı dolayısı ile plazmadaki konsantrasyonu artar.



Plazma proteinlerine bağlanma oranı yüksek olan veya sık kullanılan bazı ilaçlar İlaç



Proteinlere



İlaç



Bağlanma(%)



Proteinlere Bağlanma(%)



Varfarin



99



Valproik asit



93



Diazepam



99



Siklosporin



93



Furosemid



99



Nortriptilin



92



Fenilbutazon



99



İmipramin



90



Dikumarol



99



İndometazin



90



Digitoksin



97



Verapamil



90



Klordiazepoksit



97



Fenitoin



89



Klorpropamid



96



Salisilik asit



85



Nifedipin



96



Sülfametaksazol



62



Fluoksetin



94



Aspirin



49



Tobutamid



96



Digoksin



25



Midazolam



95



Prazosin



95



• III- Antineoplastik tedavi sırasında kullanılan sitotoksik ilaçlar ve gut tedavisinde kullanılan kolşisin, barsak mukozasında hasar meydana getirdiği için dolayısı ile temas yüzeyini azalltığı için ilaçların emilimini azaltabilir. • IV- Barsak çeperinde bazı ilaçların hücre dışına atılımını sağlayarak hücre içi ilaç konsantrasyonunu azaltan yapı olan P-glikoproetin expresyonunun artması ilaçların biyoyararlanımını azaltır. Bitkisel bir ajan olan sarı kantaronun düşük dozlarda kronik kullanımı sonucunda ince barsaklarda Pglikoprotein ekspresyonunu anlamlı düzeyde indüklemesi, bazı ilaçların (siklosporin, digoksin vs.) biyoyararlanımını azalttığı bildirilmiştir.



2-Dağılım Düzeyinde Etkileşim • Plazma proteinlerine ileri derecede bağlanan (ör.varfarin, fenitoin) iki ilacın bağlanma noktaları için birbiri ile yarışması sonucu bir ilacın diğerinin etkisini değiştirmesine dağılım düzeyinde etkileşme denir. Bu etkileşim ilacın plazma proteinlerinden ayrılıp serbest fraksiyonunu arttırdığı için etkinin artması şeklinde sonuçlanır. Bu durum özellikle TİD olan ilaçlar ile plazma proteinine yüksek oranda bağlanan ve sık kullanılan ilaçların birlikte kullanımında sıkıntı yaratmaktadır



• Örneğin plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanan bir antikoagülan ilaç olan varfarin ile aspirin beraber kullanıldığında, kısa süreli de olsa varfarinin serbest fraksiyonu artacağından etkilerindede artma meydana getirerek PT/INR düzeylerini etkileyebilir. • Terapötik indeksi dar olan aminoglikozid grubu antibiyotikler ile plazma hacmini azaltan diüretiklerin kombine kullanımlarında meydana gelen ekstrasellüler sıvı hacmi azalması sonucu rölatif olarak aminoglikozidlerin serum konsantrasyonu artar. Bu artma sonucu da değişik toksik tesirler (nefrotoksisite vs.) meydana gelebilir.



2



3-Metabolizma Düzeyinde Etkileşim • İki farklı ilacın birlikte kullanımı sonucu ilaçlardan birinin karaciğerde metabolizmadan sorumlu olan mikrozomal enzimlerinde (Sitokrom P450) inhibisyon veya indüksiyon yapmasına bağlı diğer ilacın etkisinde azalma veya artma meydana getirmesine metabolizma düzeyinde ilaç etkileşimleri denir. TİD olan ilaçların kullanımı için metabolizma düzeyindeki bu ilaç- ilaç etkileşimleri çok önemlidir. Çünkü metabolizmaları inhibe olan TİD olan ilaçların yıkılımları azalacağından dolayı terapötik etkilerinde ve toksik yan etkilerinde artma olur. Aynı şekilde, metabolizmalarını indükleyen ilaçlarla birlikte kullanıldıklarında ise yıkımları artacağından terapötik etkilerinde azalma olur. Dolayısıyla hekimler TİD olan ilaçları klinikte kullanırken bu ilaç etkileşimlerini göz önünde bulundurmalıdır.



• Enzim inhibisyonuna örnek vermek gerekirse H2 reseptör antagonisti olan simetidinin, makrolidler, fluorokinolonlar, bitkisel tıbbi ürünler, selektif seratonin gerialım inhibitörleri,azol grubu antifungaller ve diğer bazı ilaçların yaptığı enzim inhibisyonu (CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4, CYP2D6) sonucu yıkımı azalan ve öncelikli dikkat edilmesi gereken TİD olan ilaçların (varfarin, teofilin, digoksin, fenitoin, siklosporin..) konsantrasyonlarında artma ile yaşamı tehdit eden komplikasyonlar gözlenmesine neden olacaktır.



Enzim



Substrat



CYP1A2



Teofilin Varfarin



İnhibitör



Aktivatör



Diltiazem



Simetidin



Fluvoksamin



Etinilöstradiol



Benzo[a]piren Omeprazol



Simetidin



Sigara



Meksiletin



• Ayrıca barsak epitelindeki ilaçları metabolize edici enzimlerden olan CYP3A düzeyinde etkileşmeler de birtakım sorunlar ortaya çıkarır. Örneğin greyfurt suyu CYP3A4 enzimini inhibe ederek ilaçlar ile metabolizma düzeyinde etkileşmeye girmektedir. Özellikle TİD olan ilaçlar başta olmak üzere bütün ilaçlar mutlaka sadece su ile içilmesi daha uygundur.



4-İtrah Düzeyinde Etkileşim • İlaçların itrahında glomerüler filtrasyon, tubuler sekresyon ve bunlara zıt olarak tubuler geri emilim mekanizmaları rol oynar. • Bazı ilaçlar böbrekten taşıyıcı proteinin kullanıldığı tubuler sekresyon ile itrah edilirler. Aynı taşıyıcı proteini kullanan iki ilaç birlikte kullanılırsa biri taşıyıcı proteine bağlanacağından diğerinin itrahı bozulur ve ilacın vücutta kalış süresi uzar. Bu yüzden ilacın (özellikle TİD olan ilaçlar) etki süresi uzar ve buna bağlı olarak toksik etkiler meydana gelebilir. Örneğin Verapamil, itrakanozol, kinidin, amiodaron, klaritromisin, ritonavir gibi ilaçların böbrekte Pgp pompası inhibe ederek digoksinin tübüler salgılanmasını azaltır ve itrahını engeller. Bu durum digoksinin plazma düzeylerinde artmaya ve toksisiteye yol açabilirler.



Fenobarbital



Amiodaron



Takrin



Anastrazol



Tiklopidin Siprofloksasin



Norfloksasin



Eritromisin



İnsülin



Ritonavir



Nafsilin Rifampisin



Enoksasin CYP2C9



Fenitoin



Amiodaron



Azol grubu ilaçlar



Varfarin



Disülfiram



Flukonazol



Fluoksetin



Sertralin



Fluvoksamin



Paroksetin



Kloramfenikol



Sulfonamidler



Trimetoprim Troglitazon Lovastatin CYP2C19



Varfarin



Barbitüratlar Fenitoin (otoindüksiyon) Karbamazepin Metronidazol



Sekobarbital



Sulfinpirazon Fenilbutazon Ketoprofen Ritonavir



İsoniazid Rifampin



Simetidin



Diklofenak Zafirlukast



Flukonazol



Omeprazol



Barbitüratlar



Fluvoksamin



Tiklopidin



Rifampin



Kinupristin



Barbitüratlar



Klaritromisin



Rifampin



Metilprednizolon



Fenitoin



Fluoksetin CYP3A4/5



Varfarin



Flukonazol



Teofilin



Fluvoksamin Etinilöstradiol İsoniazid



Nefazodon



Karbamazepin



Kloramfenikol



Nikardipin



Aminoglutetimid



Danazol



Nifedipin



Deksametazon



Diltiazem



Mibefranil



Griseofulvin



Eritromisin



Norfloksasin



Nafsilin



Greyfurt suyu



Prednizolon



Tiazolidinedionlar



Azol grubu ilaçlar



Kinidin



Ritonavir



Siklosporin



Takrolimus



Telitromisin



• Bazı ilaçlar ise glomerüler filtrasyon ve tubuler geri emilim mekanizmalarını etkileyerek diğer ilaçların itrahını etkileyebilir. Örneğin ACE inhibitörleri (Kaptopril, enalapril, lisinopril ve imidapril ) glomerüler filtrasyon basıncını azaltarak lityumun tübüler geri emilimini ve böylelikle, lityum konsantrasyonunu arttırabilirler.



3



• İlaçlar asidik veya bazik olmalarına göre itrah sırasında farklılıklar gösterebilir. Pasif difüzyona uygun bir membranla ayrılmış iki kompartmanlar arasında pH farkı varsa, asidik ilaçlar bazik olan tarafta, bazik ilaçlar ise asidik olan tarafta iyonize olacağından daha yüksek konsantrasyonda toplanma eğilimi gösterirler. Bu durum ilacın itrahını arttıracağından zehirlenme gibi klinik durumlarda kullanılabilir.Örneğin zayıf bazik ilaç olan fenitoin, teofilinin itrahı idrar asidleştirilerek, zayıf asidik ilaç olan varfarinin itrahı idrar bazikleştirilerek arttırılabilir.



• Dağılım düzeyinde meydana gelen etkileşimlerden ilaçların renal itrahı da etkilenebilir. İlaçların etkileşmesi sonucu serbest fraksiyonları artarsa böbrekte glomerüler filtrasyona uğrayıp atılımları da artar. İlacın vücutta kalış süresi ve etki süresi kısalır. Örneğin; aspirin plazma albuminine bağlanmak için varfarinle yarışarak, varfarinin serbest fraksiyonunu artırabilir ve itrahını hızlandırabilir.



C-FARMAKODİNAMİK İLAÇ-İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ • Bir ilaç diğerinin etkisini ilacın plazmadaki konsantrasyonunu değiştirmeden; reseptör düzeyinde aynı reseptörleri kullanarak, farklı reseptörleri kullanıp zıt yada aynı yönde etki yaparak veya onunla kimyasal olarak etkileşerek değiştiriyorsa buna farmakodinamik etkileşim denir. Bu etkileşmeler değişme yönüne göre antagonizma (etkinin azaltılması) veya sinerjizma (etkinin arttırılması) şeklinde olur. Özellikle etkinin arttırılması TİD olan ilaçlarda önemli sorunlar oluşturmaktadır. • Teofilin, efedrin veya diğer sempatomimetik ilaçlarla birlikte verildiği zaman toksik düzeyde sinerjizma meydana getirip sempatik etkide artış yapabilir.



1. a) b) c)



Antagonizma Kimyasal  antidot Fizyolojik  ayrı reseptörler Farmakolojik  aynı reseptör i- kompetitif ii- non-kompetitif



2) Sinerjizma a) Sumasyon (aditif etki)  1 + 1 =2 b) potansiyalizasyon  1 + 1 > 2 1 + 0 > 2 de olabilir



4



İLAÇ NEDİR?



İlaçların İstenilmeyen Etkileri SDÜ Tıp Fakültesi Farmakoloji A.D.



Tesir (effect) ve Etki (action) Kavramı



İlaçlar selektif özelliktedir.



Tesir; Organizmanın dışardan incelenmesi sırasında gözlenebilir, Hastaca duyumsanabilir. Etki; Tesirin oluşmasına yol açan değişiklikler.



Yan Tesir Kavramı İlacın istenmeyen tesir/tesirleridir. İlacın yaptığı; Kan basıncı düşmesi ve buna bağlı baş dönmesi = tesir Vazodilatasyon veya kalp debisinde azalma = etkidir.



Çoğu toksik özelliktedir. (Yalın ve özel) İlaçların istenmeyen toksik etkilerine en çok KC ve böbrek maruz kalır.



1



Terapötik tesir ve yan tesir arasında kantitatif fark vardır. Ör; Antihipertansif ilaçlar. Ayrıca; İlacın kullanıldığı endikasyonun değişmesi durumunda, terapötik tesir yan tesir Ör; Kodein



İlaçların Toksik Tesirlerinin Oluşum Mekanizmalarına Göre Sınıflandırılmaları 1.Yalın toksik tesirler a)Fonksiyonel (farmakodinamik) toksik tesirler b)Biyokimyasal toksik tesirler c)Yapısal toksik tesirler 2. Özel toksik tesirler a)Mutajenik (Kısırlık) b)Teratojenik (Talidomid… A,B,C,D,X risk grupları) c)Karsinojenik 3. İlaç alerjisi 4. Dayanıksızlık reaksiyonları 5. İdiosenkrazi ve genetik farklılığa bağlı reaksiyonlar



Yalın Toksik Tesirler-2 1) Yalın Toksik Tesirler-1 •



İlaç tarafından onun terapötik tesirlerine benzer bir şekilde ve bazen aynı mekanizmalarla doğrudan doğruya oluşturulan yan tesirlerdir.



•



Genellikle doza bağımlıdırlar.



•



Öngörülebilir şekilde oluşurlar.



a) Fonksiyonel (farmakodinamik) toksik tesirler • En sık görülen toksik tesirdir. • Geri dönüşlüdür (reversibl) dır. Doz fazlalığına, hastanın duyarlılığının artmasına veya ilacın başka fizyolojik fonksiyonları etkilemesine bağlıdır. Ör; konvülsiyonlar, midriyazis, sıcak basması, EKG değişikleri.



Yalın Toksik Tesirler-3 b) Biyokimyasal toksik tesirler İlaçların, rutin biyokimyasal ölçümlerde yapabilecekleri istenmeyen değişiklerdir. (SGPT=ALT, SGOT=AST, kreatin kinaz vb.)



Biyokimyasal toksik tesir



Yapısal toksik tesir



2



Plazma ALT ve -glutamil transferaz



Diğer Örnekler



*Hepatositlerde Plazma AST * kc, miyokard hücresi ve diğer hücrelerde Plazma bilirubin ve alkalen fosfataz



• İlaçların yaptığı elektrolit (Na, K+, Ca+2 ve Cl- gibi) düzeyindeki değişmeler • Hiperglisemi • Hiperürisemi



*safra akışında organik bir engel *safra kanaliküllerindeki zedelenme



Yalın Toksik Tesirler-4 c) Yapısal toksik tesirler Yalın toksik tesirlerin genellikle en ağır şeklidir. İlaçların doku ve hücre düzeyinde yaptığı morfolojik bozukluklarla kendini gösterir.



İlaçların direkt toksik etkisi nedeniyle hücrelerde meydana getirdiği yapısal değişikliler; i) Hücrenin hacim düzenlenmesinin bozulması ii) Enerji metabolizmasının bozulması iii) Lizozomların parçalanması iv) Lipid peroksidasyonu v) Hücre içinde trigliserid birikimi



En sık KC ve böbreklerde oluşur



Organlarla ilgili toksisite (KC)-1 Hepatositler, biyotransformasyon olaylarının en yoğun olduğu yer olması nedeniyle reaktif metabolitlere fazla maruz kalır.



Organlarla ilgili toksisite (KC)-2 KC, presistemik eliminasyonun gerçekleştiği yer olması nedeniyle özellikle mide-barsak kanalından absorbe edilen ilaçların yüksek konsantrasyonlarına maruz kalır. Ayrıca safra yoluyla itrah edilen ilaçlar safra kanaliküllerinin hepatositlerce çevrelenmesinden dolayı KC yüksek konsantrasyonda ilaç ektisiyle karşılaşır.



3



KC-Toksisite Savaşı Organlarla ilgili toksisite (KC)-3 İlacın katıldığı/tetiklediği kimyasal reaksiyonlar sırasında açığa çıkan serbest (aktif) oksijen radikalleri, (süperoksid anyonu, hidroksil radikali, hidrojen peroksid) DNA ve RNA moleküllerine geri dönüşümsüz bağlanarak kalıcı bozukluk yapar.



*Süperoksid dismutaz (KC hücresinde oksijen radikallerini nötralize eder) *Katalaz *Peroksidaz *İndirgenmiş glutation *Antioksidan faktörler (Vit. E,C,K, sistein, retinoidler)



Yapısal toksik tesir türleri



Organlarla ilgili toksisite (Böbrek) Böbrek tubuluslarında glomerüler filtrat içindeki ilaç veya metabolitlerin yüz kereye yakın bir oranda konsantre olabilmesi; tubulus ve toplayıcı kanal hücrelerinin, vücudun diğer hücrelerine göre, çok daha yüksek konsantrasyondaki toksik etkene maruz kalmasına yol açar.



Özel Toksik Tesirler-1 a)



İlaçların Mutajenik Etkisi-1 Ksenobiyotiklerin veya metabolitlerinin DNA yapısını ve dolayısıyla belirli genlerin yapısını bozmasına bağlı olan etkidir. Bunun sonucunda mutant genin eksprese ettiği proteinlerin (enzim) yapı ve fonksiyonunun bozulması hücrede bozukluğa neden olur.



1) Kimyasal etkene bağlı geri dönüşümsüz bozukluklar: Alkilleyici antineoplastikler. 2) İlacın reaktif metabolitlerine bağlı geri dönüşümsüz bozukluklar: Epoksit türevleri. 3) İlacın aktif oksijen radikalleri oluşturmasına bağlı geri dönüşümsüz yapısal bozukluklar: Doku hasarları.



b) İlaçların Mutajenik Etkisi-2 Ör; İdarubisinin (Akut lenfositer löseminin sekonder tedavisinde) konjestif kalp yetmezliği, akut aritmiler veya diğer kardiyomiyopatiler şeklinde görülen miyokard toksisitesi



4



Mutasyon 3 şekilde olur; 1- Nokta mutasyonu (Kırılmasız baz modifikasyonu) 2- Büyük parça çıkarılması veya değiş tokuşu (delesyon-translokasyon) 3- Kromozomların yavru hücreler arasında eşitsiz bölüşümü (anöploidizasyon)



b) İlaçların Karsinojenik (Onkojenik) Etkisi DNA’nın yapısını bozup bozmamasına göre; i) Genotoksik Karsinojenler ii) Epigenetik Karsinojenler Ör; Antineoplastik ve immünosüpresif ilaçlar



i) Genotoksik (DNA reaktif) kanserojenler



ii) Epigenetik (non-genotoksik) kanserojenler • Hücre bölünmesini ve farklılaşmasını kontrol eden genlerde DNA’ya kovalent bağlanarak DNA eklentisi haline geçerler. • Mutajen ve prokarsinojen özelliktedirler.



DNA ile etkileşmeyen ve mutajenik olmayan; hücre membranı, sitoplazma ve ribozomları etkileyerek bölünmenin stimülasyonu, kontrolü ve farklılaşması ile ilgili sitokin ve reseptörlerin kontrolsüz büyüme yönünde başkalaşmasına neden olurlar.



• Elektrofilik nitelikte reaktif metabolitler oluştururlar.



Epigenetik özelliği olabilen ilaçların kanserojen etkisini artırabilen klinik durumlar • İmmünosupresyon • Sitotoksik etkiye maruz kalma • Kronik doku zedelenmesi



Ksenobiyotiklerin Kanser Yapma Mekanizmaları 1-Mutasyon yapma, DNA onarımını bozma, hücre proliferasyonunun uyarılması. 2-T Lenfosit supresyonu sonucu kanser hücrelerini yok etme fonksiyonunun bozulması. 3-Büyüme faktörlerinin ve reseptörlerinin,mitozda rol oynayan diğer etkenlerin sentezini kontrol eden onkogen denilen genlerin aktive edilmesi.



5



Karsinogeneziste Rol Oynayan Konakçı Özellikleri • • • • • • •



Tür ve metabolizma kalıbı Genetik predispozisyon Doz (Sakarin,metronidazol) Seks ve hormon dengesi (estradiol) Yaş Diyet ( yağ ve kolesterolden beslenme) Çevresel faktörler (sigara, meslek)



Teratojenik etkenler; fetusa etki ve risk derecelerine göre:



• • • • •



A B C D X



Risk artar



Teratojenik Etkene Duyarlılığı Değiştiren Faktörler Genetik yatkınlık Diyet (yetersiz diyet) Hormonal durum (kortizon) Gebede bazı hastalıkların bulunması (diabet) İlacın dozu, alınma sıklığı ve süresi



c)Teratojenik Etki Gebe kadın tarafından alınan ksenobiyotiklerin plasentadan fetusa geçerek malformasyona veya ölüme kadar gidebilen kalıcı bozukluklara neden olmasına teratojenezis denilir.Bu duruma neden olan maddelere teratojenik maddeler denir.



Malformasyonlu bebek doğurma insidansı %5’in altındadır ki bunların da %3’ü teratojenik etkilere bağlıdır. Fetus teratojenik etkenlere en fazla organogenez döneminde duyarlıdır. Fetusun teratojen etkenlere duyarlılığı 1.trimesterden sonra azalır.



Teratojenezisin önlenmesi için • Gebelerde ilaç kullanılırken dikkatli olmak. • Yeni ilaçları kullanmaktan mümkün olduğu kadar kaçınmak. • Fetusun teratojenlere en duyarlı olduğu süreyi (1. trimester) akılda tutmak.



Çevresel faktörler



6



3-İlaç Alerjisi



İnsanlarda Teratojenik Olduğu Belirlenen Başlıca İlaçlar Şunlardır • • • • • • • • • • • •



Alerjik reaksiyon: Antjen-antikor ve/veya antijen-T lenfosit etkileşmesinden doğan reaksiyonlardır.



Antineoplastik ilaçlar Talidomid Bazı anti-epileptik ilaçlar ( fenitoin , valproik asit..) Sex hormonları ve antagonistleri Tiyoüre türevi antitiroid ilaçlar ve iyod Warfarin ve diğer kümarin türevleri Penisilamin Bazı antibiyotikler ( Aminoglikozidler ,Tetrasiklinler.) Bazı antihelmintik ilaçlar ( Bendazol türevleri..) Yüksek doz A vitamini ve bazı retinoidler Kokain Gebenin sık alkol alması ve sigara tiryakiliği de teratojenik etki yapar



İlaca karşı reaksiyon, immün cevaba bağlı ise ilaç alerjisinden söz edilir.



Alerji oluşmasında;



Alerjiyi Diğer Yan Tesirlerden Ayıran Özellikler • • • •



Alerjik reaksiyonun ilk temasta ortaya çıkmaması. Doza bağımlı olmaması. İnsidensinin kısıtlı olması. Alerjik zemini (atopisi) olanlarda daha sık ve daha şiddetli olması. • İlaç türünden bağımsız patognomik belirtiler göstermesi.



İlk kademe antijenin, “antijen sunan hücrelerin” yüzeyinde majör histokompatibilite kompleksi (MHC) molekülleri ile bir arada T lenfositlerine sunulması ve ayrıca B hücrelerinin antijen tarafından tetiklenmesidir . Daha sonraki aşamalar; lenfositlerin seleksiyonu ve klon oluşturma, farklılaşma ve bellek oluşturma dönemidir.



Tip 1 (Anaflaktik) Reaksiyon Alerjik reaksiyon tipleri İmmünolojik temele dayanan (fakat klinik belirtileri tam yansıtmayan) kimyasal etkenlere karşı verilen reaksiyonlar dört tipe ayrılır.



En sık görülen IgE aracılığıyla Hemen oluşan reaksiyon tipindedir Lokal (ürtiker ve bronkospazm) yada sistemik gerçekleşebilir.



7



Antikorların antijene bağlanması hücrenin sitolizle yok olmasına neden olur. ( hemoliz, lökosit veya trombosit erimesi gibi) 2 şekilde gerçekleşebilir; • Kompleman aktivasyonu sonucu • Hücre yüzeyindeki antikoru tanıyan öldürücü hücreler aracılığı ile.



Tip 2 (Sitotoksik) Reaksiyon • Bu tipte, antijen (hapten+hücre protein) dokularda hücre yüzeyine yerleşmiş durumdadır.



Kan hücrelerinin yok olması dışında;



• Antijene karşı oluşan IgE ve IgM türü anti-ilaç antikorları, kanda ve diğer vücut sıvılarında serbest olarak bulunur.



• Damar endotelinin bozulması sonucu vaskülit, • Ciltte purpura ve diğer hemorajik lezyonlar meydana gelebilir.



Tip III (Toksik İmmün Kompleks Çökmesine Bağlı) Reaksiyon



Tip IV (Gecikmiş Tipteki) Reaksiyon



Tip I’den sonra en sık görülen.



• İlaca karşı duyarlık kazanmış T lenfositler aracılığıyla olan hücresel immünite reaksiyonudur.



İlaçtan oluşan antijen, IgG ve IgM türü anti-ilaç antikor üretimini artırır.



• Vücut sıvılarında özgül antikorlar bulunmaz. Antijen, dokuda toplanmış duyarlı lenfositleri aktive eder ve onların artan miktarda lenfokin salgılanması sonucu lokal iltihap reaksiyonu gelişir.



Bu tip reaksiyonun özel tiplerinden bazıları serum hastalığı ve Arthus reaksiyonudur.



• Bu tip reaksiyonun başlıca klinik şekilleri temas dermatiti ve granulomatöz lezyonlardır.



Tip II ve Tip III reaksiyonlara ortak adla komplemanaracılı reaksiyonlar adı verilir.



Dayanıksızlık Veya Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları Ve İdiosenkrazi Kişide var olan bir hastalık nedeniyle, ilacın belirli etkilerine karşı normal kimselerden daha duyarlı olması haline dayanıksızlık veya aşırı duyarlılık denir.



•



FARMAKOVİJİLANS ??



İlacın yan tesirleri yukarıda belirtilen çeşitli durumlarla açıklanamıyorsa idiyosenkrazi’den söz edilebilir.



8



KEMOTERAPÖTİK İLAÇLARA GİRİŞ Dr. Nihan CANKARA Tıbbi Farmakoloji ABD 1



İÇERİK ➤



Kemoterapi nedir?



➤



İlaç sınıfları



➤



Kemoterapinin ana ilkeleri



➤



Bakteriyostatik/Bakterisid etki kavramları



➤



MİK/MBK kavramları



➤



Spektrum Nedir?



➤



Etki Mekanizmaları



➤



Rezistans nedir? Nasıl oluşur? Önlemek için neler yapılmalı?



➤



İlaç Seçimi nasıl yapılmalı? Ne kadar kullanmalı?



➤



Post-Antibiyotik Etki Kavramı



➤



Tedavideki başarısızlık nedenleri? 2



KEMOTERAPİ Kemoterapi: Vücudu istila eden mikroorganizmaları veya parazitleri konakçıya zarar vermeksizin öldürebilen ilaçlarla yapılan tedavi şekli. Neden Kemoterapi denince akla kanser tedavisi gelir?



Neoplastik hücreler ve patojen mikroorganizmaların benzer özellikleri Malignite göstermesi Çabuk çoğalması Normal hücrelerden kısmen farklı biyokimyasal özelliklere sahip olması Bu nedenle farmakolojide kanser ve diğer neoplazmaların kemoterapisinden de söz edilir!!!



3



Kemoterapötikler kullanıldığı patojen etkenin cinsine göre sınıflara ayrılır ➤



Antibakteriyel İlaçlar



➤



Antiviral İlaçlar



➤



Antihelmintik İlaçlar



➤



Antimalaryal İlaçlar



➤



Antiamibik İlaçlar



➤



Antineoplastik İlaçlar



4



ANTİBİYOTİKLER Bakteri



Biyosentez ürünleri Diğer mikroorganizmaların gelişmesini önleyen ya da Fungus onları öldüren kimyasal Aktinomisetler maddelerdir Vb Diğer Mikroorganizmalar



Antibiyozis Yukarıda bahsedilen mikroorganizmaların sentezleyip kültür ortamına salıverdikleri maddelerle diğer mikroorganizmların gelişmesini durdurmaları ve hatta onları öldürmeleri olayı



5



KEMOTERAPİNİN ANA İLKESİ ➤



Konakçıda toksik etkinin: AZ olması ya da HİÇ olmaması



➤



Patojen mikroorganizmada yeteri kadar toksik/letal etki oluşturmak



NASIL SAĞLARSIN?



SELEKTİVİTE Normal hücrelerden kısmen farklı yapısal ve biyokimyasal özelliklere sahip olması



Penisilinler en selektif Güçlü bakterisid etki Hücre duvarı sentezinin inhibisyonu Memeli hücresinde zayıf toksik etki 6



KEMOTERAPİNİN ANA İLKESİ ➤



Sitoplazma membranına etki gösteren



➤



nukleusta DNA/RNA sentezine etki gösteren



➤



mRNA’nın ribozomlarda çevirisine etki gösteren



Düşük selektivite



7



ANTİBAKTERİYEL ETKİ DERECESİ Kemoterapötikler, vücut sıvılarında oluşturdukları konsantrasyonlarda mikroorganizmalar üzerinde yaptıkları etkinin derecesine göre iki gruba ayrılırlar 1- Bakteriyostatik Etki: Bakteri hücresinin gelişmesini ve üremesini önler Bakteriyi doğrudan öldürmez Gelişme ve üremesi duran bakteri bağışıklık sistemi tarafından yok edilir. 2- Bakterisid Etki: Bakteriyi direkt olarak öldürürler Tedavide çoğunlukla Bakterisid etkili olanlar tercih edilir!!! Agranülositozlu veya nötropenili hastalarda immün sistem yetersiz!!!



8



BAKTERİSİD



BAKTERİYOSTATİK



Penisilinler



➤



Tetrasiklinler



➤



Sefalosporinler



➤



Sulfonamidler



➤



İmipenem vb.



➤



Kloramfenikol



➤



Aminoglikozidler



➤



Makrolidler



➤



Vankomisin



➤



Metronidazol



➤



Amfoterisin B



➤



Mikonazol



➤



Rifampisin



➤



Fluorokinolonlar



➤



9



Minimum İnhibitör Konsantrasyon (MİK) Bakteriyostatik etkinin ölçüsü Sıvı kültür ortamında duyarlılık testleri ile belirlenir Bakteri türüne özgü MİK ne kadar küçükse etki o kadar büyük Duyarlı suşların %90’ını inhibe eden ilaç konsantrasyonu (MİK90) olarak standardize edilmiş Minimum Bakterisid Konsantrasyon (MBK) Bakterisid etkinin ölçüsü Duyarlı suşların %99’dan fazlasını öldüren minimum ilaç konsantrasyonu



10



ANTİMİKROBİK SPEKTRUM ➤



Bir kemoterapötiğin, terapötik doz düzeyinde plazmada oluşturduğuna eşit konsantrasyonlarına in vitro test ortamında duyarlı olan mikroorganizma türlerinin tümüdür.



➤



Dar spektrumlu Ör: İzoniazid (mikobakteriler), Nistatin (maya mantarları)



➤



Geniş spektrumlu Ör: Tetrasiklinler, Kloramfenikol



➤



SÜPERENFEKSİYON ve REZİSTANS!!! Geniş spektrumlu ilaç kullanımında risk oluşturur.



➤



Cilt ve barsaklarda bakterilerce gelişmesi frenlenmiş Candida cinsi mantarlar ve diğer bazı bakterilerin gelişmesine neden olur. 11



ANTİBAKTERİYEL KEMOTERAPÖTİKLERİN ETKİ MEKANİZMALARI 1- Bakteri Hücre Duvarı Sentezinin İnhibisyonu: —Antibiyotikler sentez mekanizmasındaki biyokimyasal reaksiyonları bozar —Gelişmesini tamamlamış bakterilere etkisiz.



2- Sitoplazma membranının permeabilitesinin artışı: — Deterjan özelliğine sahip antibiyotikler membran permeabilitesini artırarak bakteri için fonksiyonel önemi olan moleküllerin dışarı sızmasına neden olur (Bakterisid etki) — Gelişmesini tamamlamış bakterilere de etkili.



12



ANTİBAKTERİYEL KEMOTERAPÖTİKLERİN ETKİ MEKANİZMALARI



3- Bakteri ribozomlarında protein sentezinin inhibisyonu: — Bakteri ribozomu ile birleşip protein sentezini inhibe eder. — Memeli hücresindeki protein sentezi ribozom yapısındaki farklılıktan dolayı etkilenmez (70S-50S/30S alt birimleri) — Genellikle spektrumları geniştir — Çoğu bakteriyostatik, bazıları bakterisidal etkili



13



ANTİBAKTERİYEL KEMOTERAPÖTİKLERİN ETKİ MEKANİZMALARI 4- Genetik materyal içinde DNA sentezinin veya DNA kontrolü altında yapılan mRNA sentezinin bozulması — mRNA’nın inhibisyonu (Rifamisinler): RNA polimeraz enzimi ile kompleks oluşturarak inhibe olur. Memeli RNA polimerazına etki etmez — DNA yapı ve fonksiyonun bozulması (Kinolonlar): DNA jiraz (topoizomeraz II) veya topoizomeraz IV enzimini inhibe ederler. Supercoil yapı ve DNA fonksiyonu bozulur. Memeli topoizomerazlarına etkisiz — DNA sentezinin bozulması (Mitomisinler): DNA çift-ipliğindeki iki DNA molekülünün çapraz bağlanmasına neden olarak replikasyon esnasında birbirinden ayrılmasına engel olurlar.



14



ANTİBAKTERİYEL KEMOTERAPÖTİKLERİN ETKİ MEKANİZMALARI



5- İntermediyer metabolizmanın bozulması: Bakterinin metabolizması için gerekli bazı maddelerin sentezini önlerler. Ör: Sulfonamidler, trimetoprim, izoniazid



15



REZİSTANS (DİRENÇ) ➤



Mikroorganizmalara ait bir özellik olup, kemoterapötik ilacın terapötik dozunun serumda meydana getirdiği konsantrasyon düzeyinde mikroorganizmanın etkilenmemesi durumudur.



➤



1- Doğal rezistans: Bazı bakteri türleri belirli kemoterapötik ilaca karşı doğal olarak rezistandır.



➤



Spektrum dahilinde bilinen bir durumdur. Spektrum dışında kalanlar doğal rezistandır denilebilir.



➤



Klinik olarak sorun oluşturmaz



16



REZİSTANS (DİRENÇ) ➤



2- Kazanılmış Rezistans: Bakterinin kemoterapötik ile ilk teması halinde ilaç bakteriler üzerinde etkilidir



➤



Temas süresi boyunca ya da tekrarlayan temaslar sırasında bakterilerde adaptif rezistans gelişir.



➤



ÖNEMLİ: Hemen her antimikrobik ilaca karşı er veya geç rezistans gelişebilir.



➤



Rezistans göstergesi: MİK ve MBK değerlerindeki yükselmedir.



17



REZİSTANS (DİRENÇ) ➤



Çapraz Rezistans: Bir kemoterapötik ilaca duyarlılığını kaybeden bakteri türü, buna yakın kimyasal yapıda olan veya farklı yapıda fakat benzer etki mekanizmasına sahip kemoterapötiğe rezistans kazanabilir.



➤



Çoklu Rezistans: Yapı ve etki mekanizması farklı kemoterapötiğe geliştirilen rezistans. (Bakterilerdeki direnç genlerinin sayıca fazla olması ve bu genlerin mutasyona uğraması sonucu gelişir)



18



DİRENÇ OLUŞUM MEKANİZMALARI ➤



Kemoterapötik ilacı parçalayan enzim salgılanması (penisilinaz)



➤



İlacın bakteri hücresinde enzimatik modifikasyonu



➤



İlaç moleküllerinin etki yerine bağlanmasında azalma



➤



İlacı hücre içine alımının azalması



➤



Efluks proteinlerinin ilacı hücre dışına atması (pGlikoproteinler MDR1 geni tarafından kodlanır)



➤



Kromozomal mutasyonlar



19



20



REZİSTANSIN SONUÇLARI ➤



Tedavide başarısızlık



➤



Yatış zorunluluğu



➤



Yatış süresinin uzaması



➤



Mortalite artışı



➤



Mutad dozların yetersiz kalması sonucu yüksek dozlara geçiş



➤



Tedavi süresinin uzaması



➤



Yan etki ve toksik etkilerin görülmesi



➤



Mevcut ilaçların yetersiz kalması yeni antibiyotik arayışı



➤



Kombinasyonlara geçiş



➤



Maliyet artışı 21



NE YAPMALISIN? ➤



Özellikle kış aylarında sık görülen soğuk algınlığı vakaları iyi ayırt edilmeli (Viral? Bakteriyel?)



➤



Uygun kemoterapötik seçimi (duyarlı türe ilaç uygula)



➤



İlaç yeterli dozda uygun sürede kullanılmalı. Etkisiz doz uzun süre kullanılırsa direnç gelişecektir



➤



Duyarlılık testi (Antibiyogram)



➤



Mümkün olduğunca dar spektrumlu kullan. İyi bir mikrobiyoloji bilgisi gerekli!!!



➤



Ülkedeki ve Dünyadaki rezistans prevalansı iyi bilinmeli ve bilgiler güncel tutulmalı



➤



Hayvanlardaki kemoterapötik kullanımının kısıtlanması. 22



İLAÇ SEÇİMİ ➤



Duyarlılık testlerine göre ilaç seçimi (Antibiyogram) (Hastanın kan, vücut sıvıları, salgı atıkları, gerekli durumda dokudan örnek alımı)



➤



Hastanın klinik durumu ➤



İmmünsupresif hastalar (Febril nötropeni/Kanser kemoterapisi alanlar)



➤



Karaciğer-Böbrek yetmezliği varlığı



23



POST-ANTİBİYOTİK ETKİ ➤



Antimikrobik ilaca maruz kaldıktan sonra ortamdaki sayıları azalan ve çoğalmaları baskılanan bakteriler, ilaç vücuttan elimine olduktan sonra hemen çoğalmaya başlamayabilirler. Yetersiz konsantrasyona rağmen çoğalmadaki bu baskılanma durumu post-antibiyotik etki olarak tanımlanır.



➤



Neredeyse tüm antimikrobik ilaçlar bu etkiyi gösterir ancak bu olay bir ilaçla tüm mikroorganizmalar üzerinde gözlemlenmez.



➤



PAE gösteren ilaçlar yarılanma ömrü kısa olsa bile uzun aralıklarla verilebilir. (ör: aminoglikozidler t1/2: 1-2 saat ancak günde 2 hatta 1 kez verilebilir) 24



DOZLAM VE TEDAVİ SÜRESİ ➤



Yeterli doz, uygun aralıklar, yeterli süre



➤



Genel kural ateş düştükten sonra 3 gün daha verilmeli



➤



Tüberküloz, tifo, Bruselloz kuralın dışında ateş düşüp klnik tablo düzeldikten sonra bir veya bir kaç hafta devam edilir.



➤



Tüberkülozda tedavi aylarca sürebilir



25



ANTİMİKROBİK TEDAVİDE BAŞLICA BAŞARISIZLIK NEDENLERİ ➤



1- Yalancı Başarısızlık ➤



Tanı yanlış



➤



Başka hastalık varlığı



➤



İlacın enfeksiyon belirtilerini taklid eden yan etkileri (ilaç ateşi, lökositoz veya sedimentasyon hızlanması)



➤



Miadı geçmiş ilaç



➤



Farmasötik etkileşme (Aminoglikozidler- antipsödomonal penisilinler/ heparin)



26



ANTİMİKROBİK TEDAVİDE BAŞLICA BAŞARISIZLIK NEDENLERİ ➤



2- Hasta kaynaklı durumlar ➤



Biyoyararlanım bozulmuştur (ishal-emezis)



➤



İmmunyetmezlik durumu



➤



Enfeksiyonun protez veya yabancı cisim etrafında oluşması (çevre dokuda hücresel savunma mekanizmalarının etkinliği bozulur)



➤



Enfeksiyonun bulunduğu yerde obstrüksiyon bulunması (taş veya tümörle tıkanmış kanallar, vücut boşluklarında meydana gelen enfeksiyonlar ve abseler tedaviye dayanıklıdır. ➤



İlacın penetrasyonunda zorluk



➤



pH’nın düşük olması



➤



Cerahat (pü) birkmesi



➤



Yabancı cisim (taş) faktörü 27



ANTİMİKROBİK TEDAVİDE BAŞLICA BAŞARISIZLIK NEDENLERİ ➤



3- İlaca bağlı durumlar ➤



İlacın etki yerine penetrasyonunun azlığı ➤



Farmakokinetik nedenler: Lipofilik-Hidrofilik



➤



Göz küresi içindeki enfeksiyonlar (aköz hümör içine geçiş zor)



➤



Enfeksiyon etkeni fagositlerde ise: Çoğu kemoterapötiğin memeli hücresine geçişi zor (Brusella, Mycobacterium, Salmonella, Toksoplazma)



28



ANTİMİKROBİK TEDAVİDE BAŞLICA BAŞARISIZLIK NEDENLERİ ➤



3- İlaca bağlı durumlar ➤



İlacın enfeksiyon alanında inaktivasyonu ➤



Abse ve hematom içindeki bakteriler ilaç tarafından kolay etkilenmez. Cerahat içeriği kemoterapötikleri bağlayıp etkinliğini azaltır (Cerrahi drenaj yapılmadan tedavi zor)



➤



Enfekte hematomlardaki hemoglobin de kemoterapötikleri bağlayıp etkinliğini azaltır



➤



pH: Aside duyarlı olan kemoterapötik enfeksiyon alanında etkisini kaybedebilir. 29



ANTİMİKROBİK TEDAVİDE BAŞLICA BAŞARISIZLIK NEDENLERİ ➤



3- İlaca bağlı durumlar ➤



İlacın enfeksiyon alanında inaktivasyonu ➤



Yara ve yanıklarda nekrotik alanlar normal alanların immün reaksiyonunu zayıflatır. Yara debridmanı yapılarak nekrotik alan çıkarılır.



➤



Absorbsiyonu azaltan etkileşimler



➤



Ülser tedavisinde kullanılan antasidler ve anemi tedavisinde kullanılan Demir bileşikleri tetrasiklin ve florokinolonların biyoyararlanımını önemli ölçüde etkiler. 30



ANTİMİKROBİK TEDAVİDE BAŞLICA BAŞARISIZLIK NEDENLERİ



4- Mikroorganizmalara bağlı başarısızlık ➤



Direnç gelişmesi



➤



Superenfeksiyon



➤



Tolerans



➤



Dormant bakteri



➤



Tedavisi zor enfeksiyonlar (nozokomiyal enfeksiyonlar)



31



-LAKTAM ANTİBİYOTİKLER



PENİSİLİN GRUBU ANTİBİYOTİKLER SDU TIP FAKÜLTESİ Tıbbi Farmakoloji AD



Molekülün antibakteriyel etkinlikten sorumlu çekirdek kısmında b-laktam halkası içeren AB’ler… Eklenen diğer halkanın yapısına göre; •



Penisilin



•



Sefalosporin



•



Karbapenem



•



Monobaktamlar



• Beta-laktamaz inhibitörü (Sulbaktam, Klavulonik asit)



PENİSİLİNLER • Fleming  1929’da Penicillium notatum ve chrysogeum mantar türlerinden elde etmiş. • İlk bulunan, dolayısıyla en hızlı gelişme gösteren grup - güçlü bakterisidal etki - düşük toksisite - yaygın kullanım



Küf mantarı  doğal penisilin  yarı sentetik penisilinler Temel ortak özellik ???  6-Aminopenisilanik asid (6-APA) yan zincir değişikliği ile türevler Yani tüm penisilinler APA türevi…



KİMYASAL YAPILARINA GÖRE PENİSİLİNLER 6-APA: tiazolidin halkası + 4 beta-laktam halka Karboksil Yapıdaki bu grup serbest Yani kimyasal olarak asidik mi/bazik mi???



amin B-laktamaz ile açılma



Penisiloik asit oluşur Her penisilin, kendine uyan penisiloik asit türevine dönüşür Antibakteriyel özellik yok  hapten özelliği Penisiline karşı Ab üretimi



1.



Benzilpenisilin  Penisilin G tuzları ve esterleri



2.



Fenoksipenisilinler  Fenoksimetilpenisilin = Penisilin V



3.



Beta-laktamazlara dayanıklı penisilinler  Metisilin, İzoksazolilpenisilinler, Nafsilin



4.



Aminopenisilinler  Ampisilin, Amoksisilin



5.



Karboksipenisilinler  Karbenisilin, Tikarsilin



6.



Asilüreidopenisilinler Mezlosilin, Azlosilin, Piperasilin



7.



Diğer Penisilinler  Amdinosilin, Temosilin



1



Penisilinlerin Etki Spektrumları Dar



Pen G, V, Antistaph



Gr (+) / ((-) kok Gr (+) basil



Orta



Aminopenisilinler



+ Gr ((-) basil



Geniş



Karboksipenisilinler Asilüreidopenisilinler



+ Pseudomonas



Pseudomonasa karşı en güçlü etki gösteren -laktam antibiyotik piperasilindir



FARMAKOKİNETİK - Çoğunun GİS’ten absorbsiyonu iyi değil  ama Fenoksipenisilinler ve aminopenisilinler oral uyg. - Vücutta çok iyi dağılmazlar  SSS, göz, eklem ve prostata düşük miktarda geçerler - Bakteriyel menenjit durumunda BOS’a geçişi fazladır. - İrritan etkileri, asidik olmaları ve konvulziyon yapabilmeleri nedeniyle enjeksiyon yerinde ağrı, sinir üzerinde geçici bir disfonksiyon olabilir. İntratekal uygulama yapılmaz



• Atılımın çoğu böbreklerden itrah yoluyla (tubuler salgılanma) ama nafsisilin, oksasilin ve pen V yarı yarıya Kc eliminasyonu • Probenesid: renal tubuler aktif trp için yarışmalı inhibisyon Birlikte kullanımda penisilin düzeyi ne olur???



PENİSİLİNLERİN ETKİ MEKANİZMASI 1- Transpeptidaz inhibisyonu (Murein sentezi) – Müreinden oluşan hücre duvarı sentezinde en son basamak olan glisin ile alanin arasında terminal peptit bağı oluşumunu engeller – Alaninin hücre duvarı sentezine katılımını engeller. – Alaninin antimetaboliti gibi davranır 2- Murein hidroların aktivasyonu – Otolitik enzimleri baskı altında tutan inhibitör faktörleri inaktive ederek otolizle hücre duvarının erimesine neden olur. – Bazı staf. ve strep. larda otolizin yoktur dolayısıyla öldürülemez fakat çoğalması durdurulur.



- Beta-laktam antibiyotikler  stoplazmik membran üzerinde yerleşmiş olan penisilin bağlayıcı proteinleri (PBP) inhibe eder - PBP  hücre duvarı oluşumunda yer alan transpeptidaz ve karboksipeptidaz enzimi görevi görür. - Bakteri hücresinin yaşamsal fonksiyonları daha çok yüksek molekül ağırlıklı PBP’ ler (1a, 1b, 2, 3) ile ilişkilidir. Bu nedenle ana hedefi bunların inhibisyonu oluşturur. - Bu inhibisyon bakteri hücresinin ölümüne neden olurken diğerlerininki (4, 5, 6) ise sadece çoğalmayı etkiler.



2



1-Penisilin G (Benzilpenisilin) • •



Doğal penisilin Beta-laktamazlara dayanıklı değil aside dayanıklı değil Sadece İM veya tercihen İV kullanılabilir ( 25.000 - 50.000 Ü/kg ve 4-6 dozda). • Flakon içerisinde toz halinde uzun süre dayanıklı. • Büyük oranda değişmemiş olarak böbrekten tubuler salgılanma ile itrah edilir.



• Gr (+) bir kok olan Streptokok viridans (=subakut endokardit oluşturur) ve E. faecalis / faecium enfeksiyonlarında tek başına kullanılırsa; bakteriostatiktir. Bu nedenle bir aminoglikozid ile kombine edilmelidirler ve tedavi 6 hafta sürmelidir. • Enterokoklara penisilinlerden sadece Penisilin G etkilidir. • Staf. Aureus’un %90’ı Pen G’ye dirençlidir (Beta laktamaz).



Depo Penisilin G Türevleri Prokain-Pen G



Benzatin-Pen G



Süspansiyonu oluşturan partiküllerden penisilin G ’nin yavaş olarak



En uzun etkili penisilin  yaklaşık 4 hafta etkinlik



serbestleşmesi  uzun etki 2x1, 12 saat arayla kullanım. 24 saat boyunca yeterli antibakteriyel etkinlik sağlar (tek doz alınabilir). Sadece İM injeksiyon şeklinde kullanılır. –Başlıca endikasyonları  Pnömokokal pnömoni, Streptokokal anjin ve Gonore –Prokain içermesi nedeniyle fazla oranda allerjik reaksiyonlara yol açar



Sadece İM yolla uygulanabilir. – Streptokokal anjin ve sifiliz tedavisinde – Romatizmal Ateşte nüksleri önlemek için ayda bir 1.2 milyon Ü profilaktik –27 kg’nun altında 600.000 Ü



3



BETA-LAKTAMAZLARA DAYANIKLI PENİSİLİNLER (ANTİSTAFİLAKOK PENİSİLİNLER)



ASİDE DAYANIKLI PENİSİLİNLER Penisilin V •



Doğal penisilin



•



Bu grupta en güçlü, fakat mide barsak kanalından en az emilen



•



Büyük oranda KC’den atılır.



•



Gram(+) kok ve bazı anaerop enf.’da penisilin G’ye eşit etkinlikte, hafif ÜSYE veya yara enfeksiyonlarında kullanılabilir.



•



Erişkinde 250-500mg X 6 saat arayla, çocukta 25-50 mg/kg 6 saat arayla)



• Fenetisilin • Propisilin • Azidosilin (Penisilin G türevi)



Sadece penisilin G’ye dirençli (beta-laktamaz üreten) Staph aureus ve epidermidis enfeksiyonlarında kullanılması tavsiye edilir. Diğer beta-laktamaz üreten E.Coli gibi gram (-) basil enfeksiyonlarında kullanılmaz. • Metisilin  aside dayanıklı değil • Nafsilin  aside dayanıklı, Oral formu yok, büyük oranda KC’den safra ile itrah • İzoksazil Penisilinler  aside dayanıklı, • Flukloksasilin  en fazla absorbe olan • Flukloksasilin en çok tercih edilmesinin nedeni  eliminasyonunun böbrekten yavaş olması ve etki süresinin uzun olması



AMİNOPENİSİLİNLER • Gram (+) ve (-) koklara penisilin G’ye eşit etkinlike olup • Ayrıca  H. influenza , E. coli , Proteus mirabilis , Salmonella , Shigella ya karşı da etkilidirler. • Gr (-) basillere etkili ;E Etkenin genellikle Streptokoklar ve H. İnfluenza olduğu akut sinüzit, otitis media ve epiglottis gibi durumlarda tercih edilirler • Ayrıca komplikasyonsuz alt idrar yolu enfeksiyonlarında; patojen genelde E. Coli olduğu için kullanılabilirler – Ampisilin – Amoksasilin



•



• Hepsi yarı sentetiktir ve aside dayanıklı  Oral alınabilir • Barsaktan aktif transport aracılığıyla emilir.  fazla alımında absorbsiyon kapasitesi doyurulacağından emilemez ve ishal gibi yan etkiler meydana gelir.



Ampisilin ( PO / PE )



KC ve Böbrekten eşit oranda ( %50 oranında) atılırlar.



• Amoksisilin



Safrada 100 kat konsantre olabilir.



• Ampisilinden en önemli farkları ;



- E.Coli suşlarının %60-80’ i, S.Aureus ve bacteriodes türleri ampisilin’e



- mide barsak kanalından daha fazla ve daha hızlı absorbe olması



dirençlidir. - Özellikle Gonorede probenesid ile birlikte kullanılarak atılımı azaltılıp kandaki konsantrasyonu arttırılır. Kr.Bronşit, AOM, Üriner Enf’ da, Pnömokokal Menenjit ve Meningokokal Menenjit, Enterokokal endokardit (+AG, yüksek doz,İV) - Ciltte sık makulopapüler döküntüye sık neden olur. Oral yüksek dozda süperenfeksiyon, bulantı, diyare, kusma - Tedavi dozu 50-400 mg/kg, 4X1



(x2 kat) -



doruk kan düzeyinin daha fazla olması ve bunun uzun sürmesi.



- interstisyel sıvıya, balgama, orta kulak sıvısına ve nazal sinüs salgısına daha fazla geçmesi • Emilen kısmın yaklaşık %50-70’i böbrekten itrah edilir. Kalan kısmı KC’den elimine. Safrada ampisilinden daha fazla konsantre olur. Yarılanma ömrü 1 saattir.



4



• Ampisilinle endikasyonları paralellik gösterir. • Ampisiline göre ishal yapma potansiyeli daha düşüktür (nedeni abs. fazla olması ve kalınbarsağa geçişin az olması).



• Ampisilin esterleri (Bakampisilin, Pivampisilin) • Ampisiline göre daha lipofilik olduğundan emilimleri daha iyi • Ampisilin esteri olup bir ön ilaç  KC ve barsak çeperinden geçerken ampisiline hidrolize olurlar. • Kendi başına bir etkinlikleri yok • Kan düzeyleri yüksek (x2 kat) fakat ishal daha fazla (x2 kat) ve fiyatı yüksektir.



• makülopapüler döküntü sık



Antipseudomonal Penisilinler Hepsi sadece parenteral kullanılır  mide barsak kanalından abs. çok düşük Karbenisilin esterleri daha lipofilik olduğundan oral formları yapılmış… (Karindasilin, Karfesilin). önemli farkları ; - beta-laktamaz üreten P.Aeruginosa - İndol (+) Proteus - Enterobacter ve B.Fragilis türlerine etkili



• Pseudomonasa karşı etki güçleri – Piperasilin > Mezlosilin > Tikarsilin > Karbenisilin • Pahalı  diğerleri etkisiz ise kullanılır genellikle aminoglikozidler ile kombine kullanılırlar fakat kimyasal geçimsizlik olduğundan aynı enjektöre çekilmezler. Farklı zamanda farklı yerlerden uygulanırlar. • Karbenisilin ve Tikarsilin disodyum tuzu şeklinde olduğu için yüksek dozlarda sodyum yüklenmesine neden olabilir. • Adenozin difosfatı bağlayarak trombosit fonksiyon bozukluğu da



• KARBOKSİPENİSİLİNLER –



KARBENİSİLİN - Karindasilin - Karfesilin



–



TİKARSİLİN



• ASİLÜREİDOPENİSİLİNLER – PİPERASİLİN – AZLOSİLİN – MEZLOSİLİN



• ASİLÜREİDOPENİSİLİNLER; • çeperden geçebilme ve periplazmik aralıktaki enzimlere affinite gösterebilmesi nedeni ile gram(-) etkinlikleri fazla, ancak beta laktamazlara duyarlı • karboksipenisilinlere üstünlükleri; sodyum yüklemesi ve trombosit fonk. boz. daha seyrek yapması



yapabilir.



5



Penisilinler… • • • • • • • • •



ÜSYE ASYE CİLT VE YUMUŞAK DOKU ENF. SSS ENFEKSİYONLARI İNFEKTİF ENDOKARDİT GİS VE İNTRAABDOMİNAL ENF. İDRAR YOLU ENF. CİNSEL YOLLA BULAŞAN ENF. KEMİK VE EKLEM ENF.



BETA LAKTAMAZ İNHİBİTÖRLERLE KOMBİNASYON - Ampisilin + Sulbaktam - Ampisilin + Tazobaktam - Amoksisilin + Klavulonik asit Pen ile tdv’de en sık başarısızlık nedenlerinden birisi  bakteri tarafından salgılanan b-laktamaz ile gelişen direnç. Bu maddeler PBP’ye bağlanmaz ve antibakteriyel özellik yok (sulbaktam  Gonore)



Profilakside Penisilinler • Romatoid ateşli hastada nüksü önlemek için ayda bir. 1.2 milyon Ü Benzatin Pen G. • Splenektomili hastalara pnömokok enfeksiyonları için ayda bir. 1.2 milyon Ü Benzatin Pen G. • Dental işlemlerden 1 saat önce 1 doz amoksisilin. • Sifiliz şüphesi olanlarda ilişki sonrası (24 saat içinde) 4.8 milyon Ü Prokain Pen G eşit iki parça halinde farklı yerlerden yapılır.



Hücre duvarı sentezini bloke edenler (-laktamlar, vankomisin)



Aminoglikozidler Sinerjist etki



6



PENİSİLİNLERE KARŞI DİRENÇ MEKANİZMALARI 1- PBP’ lerde modifikasyon(Mutasyon) 2- Gram(-) bakteri dış membranında permeabilite azalması • Gram(+) ‘te kalın hücre duvarı arasındaki delikler geçişe izin verirken Gram (-)’ te dış duvarında porinler besin alışverişine ve hidrofilik AB geçişine izin verir. 3- Gram (-) ‘lerde AB’yi hücre dışına atan pompa (efflux) varlığı • Örn: Meropenem,Karboksipenisilinler,Seftazidim, Kinolonlar 4- Beta-laktamaz yapımı • Gram (-)’lerde PERİPLAZMİK ARALIKTA bu enzimler toplanırken Gram(+)’ lerde hücre dışına salınır.



Yan Etkiler • En önemli yan etkileri; allerji • En sık oluşan allerji bulgusu makülopapüler döküntü • Ampisilin deri reaksiyonları geliştirir. EMN’de KE Epileptiklerde yüksek dozda kullanılmamalıdır – Epileptiklerde kontrendike olan iki antibiyotik vardır • Penisilinler • Kinolonlar



Trombositlerde ADP’yi bağlayarak antiagregan etki oluştururlar Kanama zamanını uzatırlar • Karbenisilin • Tikarsilin • Piperasilin • Karbenisilin yüksek dozda; hipokalemik alkaloz ve hipernatremi oluşturabilir • Metisilin; en nefrotoksik (intersitisyel nefrit) olan penisilindir



Sabrınız için teşekkürler….



7



SEFALOSPORİNLER VE DİĞER BETA LAKTAM ANTİBİYOTİKLER Dr. F. Nihan CANKARA Tıbbi Farmakoloji ABD



Sefalosporinler •



Kimyasal yapı (B-laktam halkası)



•



Etki mekanizması Hücre duvarı sentezinin inhibisyonu (BAKTERİSİD)



Penisilinlere benzer



•



Spektrumları



•



7-ASA



•



B-laktam halkasındaki yapı farklılığı nedeniyle penisilinazlar dahil beta-laktamazlara dayanıklı



1. Kuşak SS Gram (+) koklara etkili (Enterokoklar, MRSA ve MRS. Epidermis hariç)



2. Kuşak SS Gram (-) koklara etkili (Enterokoklar, MRSA ve MRS. Epidermis hariç) Bir kısmı B. Fragilis’e etkili (Sefoksitin, Sefotetan, Sefmetazol)



3. Kuşak SS



En etkili B-laktam



Enterobacter grubuna etkili Bir kısmı P. Aeruginosa’ya etkili (Seftazidim, Sefoperazon)



4. Kuşak SS Spektrum daha geniş Plazmid ve kromozomal geçişli B-laktamazlara daha dayanıklı Hastane kaynaklı (nazokomiyal) gr (+) bak., Enterobactericeae, Pseudomonas’a bağlı ciddi enfeksiyonların ampirik tedavisi



Penisilin’e dirençli S. pneumoniae Metisilin’e dirençli S. aureus Metisilin’e dirençli S. epidermidis Enterococcus ETKİNLİK YOK L. monocytogenes Legionella pneumophila L. micdadei C. difficile Campylobacter jejuni Acinetobacter



Sefalosporinlerin Genel Özellikleri Böbrekten GF ve TS ile itrah edilir. Böbrek yetmezlikli hastalarda doz ayarlaması yapılmalı



İstisna



Sefoperazon safra yoluyla atılır SAFRA ÇAMURU



Plasentaya, BOS’a ve kemiğe geçerler Sinoviyal ve perikardiyal sıvılarda yüksek konsantrasyona ulaşabilir Sefotaksim dışında yıkıma uğramazlar



Parenteral Kullanılanlar



Oral Kullanılanlar



Sefalotin (Keflin) Sefazolin (Sefazol, Kefzol) Sefaloridin Sefamandol Seftriakson (Rocephin) Seftizoksim (Cefizox) Sefoksitin Sefapirin Sefonisid



Sefaleksin ( Maksipor) Sefaklor (Ceclor) Sefaloglisin Sefadroksil



Sefalosporinlerin Klinik Kullanımları 1. ve 2. Kuşak (sefoksitin ve sefemisinler hariç) penisilinlerle benzer endikasyonlar için uygundur



ANCAK Maliyet yüksek Etkinlik Düşük



3. Kuşak az sayıda gr(-) enfeksiyonlarda çok etkin



Penisilin alerjisi olanlarda alternatif olabilir mi?



Evet, Ancak Penisilin alerjisi hemen başlayan tipte ise (ürtiker, bronkospazm, anjiyoödem, anafilaksi) Kullanma



Solüsyonları pH ve ısıya Penisilinlerden daha dayanıklı



1. Kuşak Sefalotin Staph’a en güçlü SS En kısa etkili SS



Sefazolin Rutin cerrahi profilakside 1. tercih Kemiğe geçişi iyi Osteomyelit 1. Tercih



2. Kuşak Sefoksitin B. Fragilis’e en etkili B-laktam Batın içi enfeksiyon ve batın içi cerrahi profilakside 1. Tercih Pelvik İnflamatuvar hastalıkta 1. Tercih



3. Kuşak Seftazidim Pseudomonas’a en güçlü SS



Sefoperazon Safraya en fazla geçen SS



Sefotaksim Seftriakson SSS’ye en iyi penetre olan SS Gonokok enf. 1. Tercih Menenjitte 1. Tercih En uzun etkili SS Safra Çamuru oluşturabilir 4. Kuşak Sefepim B- laktamazlara en dayanıklı Dirençli nozokomiyal enf. Ampirik tedavisi



Sefalosporinlerin Klinik Kullanımları 1. ve 2. Kuşak S. aureus, S. pyogenes kaynaklı cilt ve yumuşak doku enf. çok etkili (1. kuşak) Cerrahi girişimler öncesinde (cilt florası patojenleri) tek doz SEFAZOLİN (1.) Kolorektal cerrahide (İntestinal anaeroblara) SEFOKSİTİN/SEFOTETAN (2.) Fakültatif gr (-) ve anaerobların etken olduğu intra abdominal enfeksiyonlar, pelvik inflamatuvar hastalık, diyabetik ayak: SEFOKSİTİN/SEFOTETAN (2) 2. Kuşağı menenjit ve pnömoninin ampirik tedavisinde kullanma (3. Kuşak ya da ampisilin daha etkili) Oral yolla verilen 2. Kuşak Solunum yolu enf.’da kullanılabilir ama amoksisilin daha etkili



Sefalosporinlerin Klinik Kullanımları 3. Kuşak Aminoglikozitler ile kombine ya da tek başına ✦ Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Serratia, Haemophilus enfeksiyonlarında en uygun tercih ✦ Gonorenin tüm tiplerinde ve Lyme hastalığında SEFTRİAKSON ✦ Menenjitin başlangıç (etken belirlenene kadarAMPİRİK) tedavisinde: SEFOTAKSİM/SEFTRİAKSON+VANKOMİSİN ve AMPİSİLİN Neden? ✦



BOS’a iyi geçer Spektrum Klinik etkinlik Koşullar İmmun yetmezlik yoksa 3 aydan daha büyük çocuklar



Sefalosporinlerin Klinik Kullanımları 3. Kuşak ✦



✦ ✦



(Menenjit)



H. influenzae, S. Pneumoniae, N. menengitidis, Gr (-) enterik bak kaynaklı menenjit Sefotaksime dirençli S. Pneumoniae menenjitinde VANKOMİSİN ekle Pseudomonas menenjitinde SEFTAZİDİM (piperasilin’den daha etkili) AMİNOGLİKOZİT ekle



3. Kuşak



(Pnömoni)



H. influenzae, S. Aureus ve bazı pnömokokların neden olduğu toplumdan edinilen Pnömoni tedavisinde SEFOTAKSİM/SEFTRİAKSON



✦



4. Kuşak ✦



B-laktamaz/kromozomal geçişli B-laktamaz kaynaklı direncin söz konusu olduğu nazokomiyal enfeksiyonların ampirik tedavisinde SEFEPİM



YAN ETKİLERİ • Çapraz



duyarlılık: Penisilin’lere yapıca benzer. Birine alerjisi olan hastada diğerine karşı da alerji gelişme olasılığı akılda tutulmalı.



• Nadir



olarak granülositopeni ile karakterize kemik iliği baskılanmasına yol açabilir.



• Aminoglikozitler



nitelendirilir.



kadar olmasa da potansiyel nefrotoksik olarak



• Sefalotin,



gentamisin ya da tobramisin ile birlikte kullanıldığında nefrotoksiktir.



• Özellikle



Sefoperazon kullanımında diyare (safra ile atılım nedeniyle)



• Sefotetan,



reaksiyon)



Sefoperazon, Moksolaktam alkol intoleransı (disülfiram benzeri



Diğer B-laktam Antibiyotikler



Karbapenemler



Monobaktamlar



İmipenem Meropenem Ertapenem



Aztreonam



Diğer bütün B-Laktamlardan daha geniş bir spektruma sahiptirler



İmipenem Silastatin kombinasyonu Renal tübüler dipeptidaz tarafından parçalanması nı önler



Genel Özellikler



Diğer bütün B-laktamlar gibi PBP’lere bağlanır Hücre duvarının sentezini engeller B-laktamazlara oldukça dayanıklı (spektrum genişliğinin nedeni) Oral yoldan emilemez IV yoldan kullanılır Yan Etkiler



Bulantı-Kusma en sık yan etki Diğer B-laktamlara alerjisi olanlarda aşırı duyarlılık SSS lezyonu ya da böbrek yetmezliği olan hastalarda yüksek doz nöbet gelişimini bildirilmiş



İmipenem Tedavide Kullanım İdrar yolu enf. ASYE İntraabdominal enf. Jinekolojik enf. Cilt enf Yumuşak Doku enf. Kemik ve eklem enf



Sefalosporine dirençli hastane enf’da kombinasyon şeklinde kullanılır Pseudomonas kaynaklı enfeksiyonlarda direnç gelişimi nedeniyle tek başına kullanılmaz



Meropenem ✦ ✦ ✦ ✦



Silastatin kombinasyonuna gerek yok İmipenem’e dirençli Pseudomans’lara karşı etkili Gram (+)’lere düşük etkinlik Toksisite ve klinik etkinlik yönünden İmipenem’e benzer



Ertapenem ✦



✦ ✦



İmipenem ve Meropenem’den farkı: Günde tek doz uygulanabilir (yarılanma ömrü uzun) Pseudomonas ve Acinetobacter’e zayıf etki Enterobakter, Gram (+), Aneaeroblara etkili olduğu için intraabdominal ve pelvik enf.’da kullanılabilir



Aztreonam Dar spektrumlu B-Laktam ✦



✦ ✦ ✦



Spektrumu B-laktamlardan farklıdır. Aminoglikozitlere benzer. Sadece gr (-)’lere etkilidir. Pseudomonas, Enterobacteriaceae karşı güçlü etki B-laktamlara alerjisi olan hastaların gr (-) enfeksiyonlarının tedavisinde güvenle kullanılabilme özelliğine sahip (Seftazidim duyarlılığı varsa tercih etme)



Aminoglikozitler gibi toksik olmadığı için gr (-) enfeksiyonlarda aminoglikozitlere tercih edilebilir



Aztreonam Tedavide Kullanım İdrar yolu enf. ASYE İntraabdominal enf. Jinekolojik enf. Kemik ve eklem enf. Nozokomiyal gr (-) pnömonide yararlı bulunmuştur.



Sınıflandırma



SDU TP FAKÜLTESİ TIBBİ FARMAKOLOJİ AD



MAKROLİDLER



• Streptograminler • Kuinupristin, • Daltopristin • Oksazolidinon türevi •Linezolid



• Linkozamid Antibiyotikler • Linkomisin • Klindamisin



Karaciğerde metabolize edilerek, büyük oranda safra ile atılırlar. Safrada çok yüksek konsantrasyonlarda bulunurlar



• ETKİ MEKANİZMASI Bakteri ribozomu 50S altbirimine bağlanarak aynı yere tRNA molekülünün bağlanmasını ve peptid zincirinin uzamasını önlerler. Translokasyonu engellerler. Peptidil transferaz aktivitesini bloke ederler. Böylelikle peptit zincirinin uzaması indirekt olarak engellenir Bakteride PROTEİN SENTEZİNİ BOZARLAR.



• Makrolid Antibiyotikler • Eritromisin ve türevleri, • Klaritromisin • Azitromisin • Roksitromisin • Diritromisin • Spiramisin



Böbrek yetmezliği olgularında makrolidlerin dozlarının ayarlanması gerekmez (klaritromisin hariç) Aynı bölgelere bağlanan kloramfenikol ve linkozamidler ile beraber kullanılmamalıdır. Birbirlerinin etkisini antagonize ederler Makrolidlere direnç gelişimi metilaz enzimi ile antibiyotiğin 30S; mRNA’daki kodlanmış mesajın çevrilmesi sonucu özgül proteinin (peptid zincirinin) oluşturulmasından sorumludur 50S; peptid bağı oluşmasını katalize eder



ERİTROMİSİN Streptomyces erythreus Bakteriyostatik etki (öz, Streptokoklara karşı bakterisid)  selektivite Etki mekanizması: 50S ribozomları etkilerler ve peptid zincirlerinin uzamasını engellerler Vücut sıvılarına (beyin ve BOS hariç) fazla sokulurlar Direnç: geçirgenliğin bozulması 50S afinite azalması (metilaz salgılanması) en sık



bağlanma noktasının metillenmesi olur



FARMAKOKİNETİK • ORAL; baz eritromisin (aside dayanıksız, “enteric coated”), eritromisin stearat, eritromisin etilsüksinat ve eritromisin estolat (propionat) (tuz veya ester şeklinde) • PARENTERAL; eritromisin gluseptat (glukoheptonat), eritromisin laktobionat (Türkiye’de yok…) • LOKAL; %1’lik merhem, %3’lük jel (akne), % 0,5-1’lik (oftalmik) • İnce barsaklardan orta derecede absorbe edilir • Dağılımı iyi • Karaciğerde metabolize edilir ve yüksek oranda safra ile itrah edilir • Mikrozomal enzim inhibisyonu yapar • Alkali pH’da etkinlikleri artar • Doz: 6 saatte bir 250-500 mg, pediyatrik doz 30-50 mg/kg/gün



esteraz salgılanması (eflux gelişimine neden olur)



1



SPEKTRUM



ENDİKASYONLARI



Bakteriler Gram (+)



Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, anaerob streptokoklar, Streptococcus faecalis, Staph. aureus, Staph. epidermidis, Bacillus anthracis, Clostridium tetani, Clostridium perfringens, Corynebacterium diphteriae, Listeria monocytogenes, Propionibacterium acne, Actinomyces israelii



Gram (-)



H. influenza, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Moraxella catarrhalis, Brucella, Yersinia, Bordetella, Legionella pneumophila, Bacteroides, Campylobacter jejuni, Pasteurella multicoda



Diğer



Rickettsiae (prowazekii, typhi, conori, Coxiella burnetti), Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Spiroketler (Treponema pallidum, Leptospira, Borrelia recurrentis, Borrelia burgdorferi), Nocardia asteroides, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium intracellulare



YAN ETKİLER



Kolestatik hepatit (daha çok estolat esterleri ile) Yüksek dozda reversibl işitme kaybı GIS düz kaslarında “Motilin reseptör” aktivasyonuna bağlı mide boşalımının hızlanması Bulantı, kusma, diyare, özellikle çocuklarda karın ağrısı Alerjik reaksiyonlar; ciltte döküntü, ürtiker, eozinofili, ilaç ateşi i.v. tromboflebit, i.m. ağrı Süperenfeksiyonlar Kardiyak aritmiler



Penisilin G alternatifi (ancak Gr (-)’lere de etkili) M. pneumonia’ya bağlı atipik pnömoni Lejyoner hastalığı Difteri Bebeklerin clamidial pnömonisi Gebelikteki clamidial pelvik enfeksiyonlar Boğmaca Campylobacter enteriti (siprofloksasinin alternatifi) Kolorektal cerrahi girişimlerden önce profilaktik olarak (+ Neomisin ile birlikte) Tetanoz, Gazlı gangren Sifiliz, gonore, antrax Diş kaynaklı orofasial enfeksiyonlar Profilaktik olarak penisilinlere alerjik olanlara romatik ateşin nükslerinin önlenmesi, penisiline alerjik olanlarda diş çekimi ya da solunum yoluna yapılan cerrahi girişimlerden sonra bakteriyel endokarditin önlenmesi



KLARİTROMİSİN Mide asidine dayanıklılığı Eritromisinden daha iyi, uzun etkili İlk-geçiş etkisi; aktif metabolit 14-hidroksiklaritromisin’e dönüşür. Oral biyoyararlanımı % 55 kadar Gastrointestinal yan etkiler daha az Streptokok ve Stafilokoklara daha etkili Yüksek oranda böbreklerden eliminasyon (eliminasyon yarı ömrü; 5 saat) Diğer endikasyonları; Helicobacter pylori eradikasyonu AIDS’li hastaların toksoplazmozis ensefaliti AIDS’li hastaların Mycobacterium avium kompleksi (MAC) enfeksiyonları AIDS’li hastalarda Cryptosporidium’a bağlı diyare Lepramatöz Lepra Doz: günde 2 kez 250-500 mg/7-14 gün sürdürülür



AZİTROMİSİN Mide asidine dayanıklılığı Eritromisinden daha iyi İlk-geçiş etkisi nedeniyle oral biyoyararlanımı % 40 kadar Plazma konsantrasyonu düşük, doku konsantrasyonu yüksektir ve dokulardan yavaş elimine edilir. Dokulara en fazla sokulan makroliddir (beyin ve BOS hariç) Karaciğerde metabolize edilir,  oranda safra ile itrah Eliminasyon yarılanma ömrü çok uzun (24-72 saat); günde tek doz kullanım Mutad doz günde bir kez 250-500 mg, 3 günlük tedavi verilir Seyrek yan etki Gr (+) bakterilere karşı daha az etkili; H. influenza, Campylobacter enfeksiyonlarında daha fazla etkili Diğer endikasyonları;



ROKSİTROMİSİN



Mide asidine dayanıklılığı ve absorbsiyonu Eritromisinden daha iyi Plazmada % 90-95 oranında 1-asid glikoproteine bağlanır Karaciğerde metabolize edilir,  oranda safra ile itrah Eliminasyon yarılanma ömrü uzun GIS ve hepatik yan etkileri az Mutad doz günde 2 kez 150 mg veya bir kez 300 mg Gıdalarla etkileşimi nedeniyle yemeklerden 30 dk önce alınmalıdır



AIDS’li hastaların toksoplazmozis ensefaliti AIDS’li hastaların Mycobacterium avium kompleksi (MAC) enfeksiyonları AIDS’li hastalarda Cryptosporidium’a bağlı diyare



2



SPİRAMİSİN Dokulara dağılımı iyi (öz; göz) Cryptosporidium enfeksiyonu ve gebelerde gelişen toksoplazmozis tedavisinde kullanılır (enfeksiyonun fetusa geçişinin önlenmesinde), Göz enfeksiyonlarında oral; 2 gr/gün



TELİTROMİSİN



Eritromisin’in Ketolid tipi türevidir -laktam antibiyotiklerin uygun olmadığı durumlarda ÜSYE, ASYE tedavisinde günde bir kez 800 mg/5-10 gün kullanılır QT intervalini uzatma potansiyeli vardır



LİNKOZAMİDLER C H3



N



C H3



N



HC



C HOH C



C



NH C



O OH



C3 H2



O H OH



OH



S C H3



S C H3 H



Cl



NH C



O OH



C3 H2



O H



H



OH



Linkomisin



DİRİTROMİSİN Dokulara geçişi iyidir Günde 1 kez ağızdan 500 mg kullanılır Safra içinde ve yavaş itrah edilir



H3 C



H3 C



OH



Klindamisin



 Streptomyces lincolnensis  Linkomisin’deki hidroksil grubu yerine klor atomu getirilirse Klindamisin  Klindamisin, daha lipofiliktir



TRİASETİLOLEOANDOMİSİN (TROLEANDOMİSİN) Hepatotoksik etkinliği fazla Hiçbir üstünlüğü yok



ENDİKASYONLARI o Anaerob enfeksiyonlar Klindamisin’in üstünlükleri;  daha kolay absorbsiyon, besinlerden etkilenmez  antibakteriyel etkisi daha güçlüdür  daha az toksik  Bakteriyostatik  Etki mekanizması; 50S  Spektrum: Gr (-) anaerob, Gr (+) bakterilerin çoğu * Klindamisin, Bacteroides fragilis’e bağlı enfeksiyonların en tercih edilen ilacıdır  Direnç: yavaş gelişir, aralarında çapraz direnç ilişkisi var  metilaz enzimi salgılanması*  esteraz enzimi salgılanması  hücre membranının geçirgenliğinin azalması  Karaciğerde metabolize edilir  % 10’u değişmeden böbreklerden atılır



o Gram (+) kokların neden olduğu enfeksiyonlar: osteomyelit, septik artrit, sinüzit, mastoidit, vb. o Diş kaynaklı orofasiyal enfeksiyonlar o İnflamatuar akne vulgaris o Bakteriyel vajinozis o AİDS’li hastaların toksoplasma ensefaliti o AİDS’li hastalarda görülen Pneumocystis carinii pnömonisi o Profilaktik olarak: apendektomi, kolorektal ya da ürolojik cerrahi girişimlerden önce



STREPTOGRANİNLER YAN ETKİLERİ



Pseudomembranöz kolit (genellikle Clostridium difficile’ye bağlı) başta Klindamisin, daha sonra Linkomisin, Ampisilin, Sefalosporinler tedavisinde, Vankomisin, Metronidazol kullanılır Bulantı-kusma, diyare, barsak koliği, stomatit, glossit Alerjik reaksiyonlar i.v. flebit, hipotansiyon, kalp durması; i.m. steril abse Kemik iliği depresyonu, granulositopeni, trombositopeni Nöromuskuler blokörlerin etkisini artırabilirler (* Aminoglikozidler daha fazla artırır + Polimiksinler)



Gr (+) bakteriler arasında antibiyotik rezistansının yaygınlaşması üzerine geliştirilmişlerdir İlk bulunanlar; Pristinamisin ve Virjiniamisin (bazı ülkelerde oral ve lokal kullanılırlar)  Pristinamisin’den türeyen yarı sentetik türevler; Kuinupristin/Dalfopristin Kuinupristin 50S’e bağlanır ve protein sentezini inhibe eder, Dalfopristin ise bu yerin yakınına bağlanarak 50S alt-birimin konformasyonunu bozarak ilk ilacın etkinliğini artırır  Bakterisid etki  Karaciğerde metabolize edilirler Direnç; metilaz etkinliğinin artması asetiltransferaz (dalfopristini inaktive eder) ve laktonaz (kuinupristini hidrolize eder) enzimlerinin oluşması ilaçları dışarı atan membranal aktif transport (efluks) proteini meydana gelmesi



3



LİNEZOLİD ENDİKASYONLARI Sık olarak hastane enfeksiyonu yapan Gr (+) bakteriler arasında o Çoklu-rezistan Gr (+) bakterilerin (Staf. aureus, Strep. pyogenes) yaptığı, penisilin, metisilin ve glikopeptidlere (Vankomisin, Teikoplanin) yanıt vermeyen enfeksiyonlar ve bu enfeksiyonlara bağlı bakteriemi o Cilt-yumuşak doku enfeksiyonları o Nazokomiyal pnömoniler o Vankomisin’e-rezistan Enteroccus faecium bakteriemisi 8-12 saatte bir 7,5 mg/kg; i.v. infüzyonla, 7-10 gün kullanılır



antibiyotik rezistansının yaygınlaşması nedeniyle geliştirilmiştir Oksazolidinon türevidir  30S alt-birimine yakın bölgede 50S alt-birime bağlanır; bu iki alt-birimin 70S ribozomal kompleksi oluşturmak üzere birbiriyle bağlanmasını inhibe eder  Bakteriyostatik



YAN ETKİLERİ En sık, uygulandığı vende tahriş, lokal ağrı Myalji, artralji Periferik ödem, asteni, kaşıntı Bulantı-kusma, diyare veya kabızlık Nadiren antibiyotiğe bağlı kolit, lökopeni, trombositopeni, anafilaksi



 Mide-barsak kanalından çabuk ve tam absorbe edilir  Dokulara fazla dağılmaz  Eliminasyon yarılanma ömrü 4,5-5,5 saat oral veya i.v. kullanılır



ENDİKASYONLARI



o Çoklu-rezistan Gr (+) bakterilerin (Staf. aureus, Strep. pyogenes) yaptığı, penisilin, metisilin ve glikopeptidlere (Vankomisin, Teikoplanin) yanıt vermeyen enfeksiyonlar o Penisiline-rezistan Strep. pneumoniae enfeksiyonları o Gr (-) bakterilerin neden olduğu enfeksiyonlar o Bacteroides fragilis ve Clostridium gibi anaerob bakterilere etkinliği düşüktür YAN ETKİLERİ En sık, bulantı-kusma, diyare Uzun süreli uygulamalarda anemi, trombositopeni, lökopeni, pansitopeni Zayıf Monoamin oksidaz etkinlik; sempatomimetik ve serotonerjik etkili ilaçlarla etkileşme potansiyeli vardır



4



TETRASİKLİNLER DR. F. NİHAN CANKARA TIBBİ FARMAKOLOJİ ABD



1



Kısa (tetrasiklin, oksitetrasiklin) Orta (dimetilklortetrasiklin, metasiklin)



Oftalmik preparatlarda bulunur



Uzun (doksisiklin, minosiklin)



Etki Mekanizması PROTEİN SENTEZİNİ İNHİBE EDER



Ribozomların 30 S alt birimine bağlanarak tRNA’nın mRNA’ya bağlanmasına engel olur



Farmakokinetik Özellikleri Oral yoldan tam olarak emilmez Emilim; Al, Ca, Mg, Fe, Zn tuzları ile bozulur (Şelasyon) Süt ve ürünleri, antasitler, diyetsel Fe ve Zn destekleri İdrar, prostat, BOS, plasenta dahil tüm doku ve salgılara dağılır KC, dalak, kemik iliği, kemik doku, diş ve gömülü diş minesinde sekestre olur 2



Farmakokinetik Özellikleri Safra ve Böbreklerden atılım Atılım Safra yoluyla olursa dikkat (KC fonk.’da azalma/safra kanalı tıkanıklığı plazma konsantrasyonunu artırır)



Dışkı ile atılan Doksisiklin böbrek yetmezlikli hastalarda en güvenle kullanılan tetrasiklindir.



3



Spektrum • Rickettsia



•



•



Gram (+)



> (-) bakteriler



• Coxiella



burnetii



• Mycoplasma



pneumoniae



• Chlamydia



Aerob ve anaerob



• Legionella • Ureaplasma



En geniş spektrumlu antibiyotik grubu



• Atipik • Hücre



mikobakteriler



duvarı sentezine etkili ajanlara direnç gösteren Plasmodium türleri



4



Uygulama yolları Oral Parenteral Lokal



IM uygulanmaz (irritasyon ve emilim azlığı) Yalnızca oftalmik uygulamalar ve akne tedavisi



pH düşük olduğu için periferik damara infüze edildiğinde flebit yapabilir (Doksisiklin ve Minosiklin hariç)



5



Tedavide Kullanımları Riketsiyalar Mikoplazmalar Klamidyalar



Oldukça etkili



Riketsiya enfeksiyonları



Hayat kurtarıcı 9 yaş altı çocuklarda dişlerde Kayalık dağlar benekli ateşi lekelenme yapmasına rağmen (rocky mountain spotty fever) yarar/risk oranı nedeniyle Nükseden tifüs kullanılır. Fare tifüsü Çalılık tifüsü Riketsiyal çiçek Q ateşi (Coxiella burnetii)



6



Mikoplazma enfeksiyonları (M. pneumoniae) Pnömoni tedavisinde ateş, öksürük, halsizlik, hırıltılı nefes semptomlarının kısa sürmesini sağlar Tedaviden sonra balgamda mikoplazma kalır.



Klamidya enfeksiyonları Lenfogranuloma Verenum (Chlamydia trachomatis)



Doksisiklin



1. Tercih



Chlamydia pneumonia Pnömoni Bronşit Tetrasiklin tedavisine yanıt verir Sinüzit



7



Chlamydia Trachomatis Trahom



Kalıcı dişlerin kalsifikasyonu Doksisiklin/Tetrasiklin tamamlanmamış çocuklarda TEK DOZ AZİTROMİSİN



Nonspesifik üretrit



Doksisiklin/Tek doz Azitromisin



Cinsel yolla bulaşan hastalıklar Gonokok+C. Trachomatis Tedaviye Doksisiklin/Azitro ekle Kadında endometrit, peritonit, salpinjit, parametrit



Erkekte Akut epididimit Seftriakson+Doksisiklin



Sefoksitin/Sefotetan+ Doksisiklin



N. Gonorrhoeae



Anaerob ve fakültatif aerobları kapsaması için 8



Bacillus Anthracis (Şarbon) Şarbonu önlemek ya da tedavi etmek için



Doksisiklin



Basil Enfeksiyonları Brucellosis Tularemi Kolera



Doksisiklin+Streptomisin Doksisiklin+Rifampin 1. Tercih Streptomisin ancak tetrasiklin de yanıt verir Doksisiklin dışkı hacmini azaltır ve dışkıdaki kolera basillerini 48 saat içinde yok eder Bazı V. Cholerae suşları tetrasiklinlere dirençli



9



Aktinomikoz



Pen G’ye alternatiftir



Nocardiosis



Sulfonamid kombinasyonu ile



Leptospiroz



Profilaksisi



Yan Etkiler GİS (Yemeklerle alımı azaltabilir ancak süt ve diğer metallere dikkat) Fotosensitivite (Demeklosiklin, ciltte reaksiyon) KC Toksisitesi (en az toksik olanlar oksitetrasiklin, tetrasiklin, 2g< parenteral) Böbrek Toksisitesi (azot dengesi negatife, Demeklosiklin: diabetes insipitus uygunsuz ADH salınımında kullanılır) Dişlerde bozukluk ve renklenme (sekestrasyon nedeniyle) Tromboflebit (IV uygulama, Doksisiklin ve Minosiklin hariç) Süperenfeksiyon (C. Difficile:pseudomembranöz kolit: Metronidazol ve ilacı kes) Teratojen (kemik ve diş gelişimini olumsuz etkiler) Hipersensitivite



10



AMFENİKOLLER DR. F. NİHAN CANKARA TIBBİ FARMAKOLOJİ ABD



11



KLORAMFENİKOL Sık kullanılan Etkisi daha az TİAMFENİKOL Amfenikoller ciddi ve ölümcül kan bozukluklarına neden olduğu için hayatı tehdit eden enfeksiyonların tedavisinde kullanılırlar



Menenjit Riketsiyal enf.



Alerji veya direnç sebebiyle daha güvenli alternatif ilaçlar uygulanamıyorsa



12



Etki mekanizması Protein sentezini inhibe eder 50S alt birimine geri dönüşümlü bağlanır



Bakteriyostatik



Peptid bağı oluşumu inhibe edilir



Farmakokinetiği GİS’ten emilimi iyi, doruk konsantrasyona hızlı bir şekilde ulaşır BOS, safra, süt, plasenta gibi doku ve sıvılara dağılır Beyinde sekestre olabilir (En lipofilik antibiyotik) Atılım böbrekler yoluyla



Yeni doğan, bebek ve çocuklarda ilaç plazma düzeyi izlenmeli (FK farklılıklar nedeniyle) 13



Tedavide Kullanım İlacın yararı, potansiyel toksisite riskinden ağır basıyorsa kullanılmalı



Bakteriyel Menenjit:



3. Kuşak SS 1. Tercihti HATIRLA!!



B-laktamlara şiddetli alerji varsa H. influenzae, S. Pneumoniae, N. Menengitidis menenjitlerinde alternatif ilaç olarak tutulur.



Riketsiyal hastalıklar



Tetrasiklin 1. Tercihti HATIRLA!!



Tetrasiklinlere alerji varsa Hastanın böbrek fonk azalmışsa Hamilelerde 8 yaşından küçük çoçuklarda uzamış/tekrarlayan enf. 14



Tedavide Kullanım Bruselloz



Tetrasiklin 1. Tercihti HATIRLA!!



Tetrasiklin kontrendike ise alternatiftir



Yan Etkiler Hipersensitivite Hematolojik Toksisite (en önemli yan etkisi: Kemik iliği üzerine) 1-Anemi, lökopeni, trombositopeni şeklinde ortaya çıkan dozla ilişkili toksisite 2-Aplastik anemi şeklinde ortaya çıkan idiosenkratik toksisite Toksik ve irritatif etkiler: GİS yan etkileri, GRİ BEBEK SENDROMU



15



Yeni doğan (öz. Prematurelerde) aşırı doz Tedavi başladıktan 2-9 gün içinde görülür İlk 24 saatte kusma, emmeyi reddetme, düzensiz hızlı solunum, karında gerginlik, siyanoz periyotları, gevşek ve yeşil dışkı 24 saat sonunda kül grisi renk, hipotermi



SEBEP: Farmakokinetik İlacı metabolize eden glukuronil transferaz düzeyi düşük Konjuge olamayan ilacın atılımı yetersiz



16



AMİNOGLİKOZİTLER DR. F. NİHAN CANKARA TIBBİ FARMAKOLOJİ ABD



17



GRUP ÜYELERİ Gentamisin Tobramisin Amikasin Netilmisin Kanamisin Streptomisin Neomisin



Farmakokinetik Oral yoldan alındığında hiçbiri yeterli derece emilmez (Oral yoldan kullanılmaz)GİS hastalıklarında (peptik ülser, ülseratif kolit) gentamisin emilimi artar. İnflamasyon durumunda peritoneal ve perikardiyal boşluklara geçişi artar BOS’ta yeterli konsantrasyonda bulunmaz Hidrofilik yapıda (Polar) Atılım böbreklerden İlacın hücre içine girişi oksijene bağımlıdır aktif bir olaydır, zorunlu anaerob bakteriler gerekli taşıma sistemine sahip olmadıkları için dirençlidirler



Spektrum Gr (-) aerobik bakteriler 18



Etki Mekanizması Protein sentezinin inhibisyonu



NEDEN?



İSTİSNA: Bu etki mekanizmasına sahip diğer gruplar bakteriyostatik etkili iken Aminoglikozidler BAKTERİSİD etkili



Etki doza bağımlı (Doz arttıkça etki artar) Post Antibiyotik Etkiye sahip (serum konsantrasyonu MİK değerinin altına düşünce bile bakterisid etki devam eder) (Tek dozun neden bu kadar etkili olduğunu açıklar)



19



Absenin anaerob ortamında İdrarın hiperosmolar asidik olma durumlarında ANTİMİKROBİYAL ETKİNLİK AZALIR



Direnç Gelişimi Klinik olarak direnç gelişimindeki en önemli mekanizma: İlacın hücre içinde enzimlerle inaktive edilmesidir. AMİKASİN, bu enzimlerin sadece birkaçı için uygun bir substrattır. Bu nedenle ilaçların çoğuna dirençli suşlar amikasin’e duyarlıdır.



20



Spektrum • • • • •



Gr (+) enfeksiyonlar



Gentamisin Tobramisin Kanamisin Netilmisin Amikasin



P. Aeruginosa Proteus suşlarına daha etkili



Gram (+)’lere tek başına etkinlik sınırlı Kombinasyonlar < tek başına B-laktamlar (Birkaç enfeksiyon hariç)



21



Daha dar spektrumlu



Yaygın kullanılan önemli ajanlar olmalarına rağmen toksik etkileri kullanımı kısıtlar



En ciddi yan etkiler Nefrotoksisite Ototoksisite (8. Kraniyal sinirin işitme ve denge fonksiyonlarını içeren)



Günlük toplam dozun tek bir enjeksiyon yoluyla uygulanması daha az toksik etkiye neden olduğu ve çoklu-doz rejimi kadar etkili olduğu bilinmektedir. 22



Ototoksisite Ototoksisite büyük oranda geri dönüşümsüz Streptomisin



> gentamisin: Vestibüler yan etki



Amikasin, Kanamisin, Neomisin: İşitme fonksiyonu üzerinde yan etki Tobramisin: Her iki fonksiyon üzerinde eşit yan etki Gebelik süresince streptomisin ve tobramisin kullanan annenin bebeğinde işitme kaybı görülebilir.



23



Nefrotoksisite Kreatinin klerens 80-100 ml/dk altında olan hastalarda doz mutlaka ayarlanmalı ve plazma konsantrasyonu izlenmelidir. En sık görülen bulgu: Plazma kreatinin düzeyinin orta derecede yükselmesi (5-20µg/ml) Proksimal tübül hücrelerinin rejenerasyon yeteneği nedeniyle böbrek fonksiyon bozukluğu geri dönüşümlüdür.



24



Streptomisin Gr (-) aerobik basil enfeksiyonlarında diğer grup üyeleri daha etkili Enterokok, D grubu streptokok, Viridans grubu



Tularemi Veba Tüberküloz



Streptomisin/Gentamisin Streptomisin+en az bir/iki ilaç kombinasyonu



Penisilin ve AG aynı şişede karıştırma!!!!!!! 25



gentamisin Gr (-) aerobik basil enfeksiyonları



Bakteriyel endokardit



Fiyatı düşük Gr (-) aerobların en dirençli olanlarına etkili olduğu için ilk tercih edilecek AG’dir



Enterokoklara karşı; Tek başına Pen G bakteriyostatik, Pen G+ Gentamisin kombinasyonu bakterisid



İdrar yolu enfeksiyonu E.Coli kaynaklı enfeksiyonlarda: B-laktam, trimetoprim-sülfometoksazol ve florokinolonlara kazanılmış direnç direnç geliştiği durumlarda kullanılabilir.



Topikal Uygulama



Lokal olarak krem içinde uygulanırsa emilim daha fazla 26



tobramisin IM/IV ya da oftalmik merhem/solüsyonlar P. Aeruginosa’ya karşı diğerlerinden daha etkili Antipsödomonal B-laktamlarla birlikte kullanılır



amikasin En geniş spektrumlu (Streptomisin’e dirençli suşlar ve atipik mikobakteriler dahil M. Tuberculosis’e karşı etkilidir) Daha az direnç gelişiyor Nozokomiyal ve toplumdaki aerobik gr (-) basillerin çoğuna etkili AIDS hastalarında dissemine atipik mikobakteriyel enfeksiyonların tedavisinde kullanılır.



27



netilmisin Amikasinde olduğu gibi direnç gelişimi daha azdır Gentamisin’e direnç varsa kullanılabilir Enterobakter ve diğer aerobik gr (-) basillere bağlı ciddi enfeksiyonların tedavisinde



kanamisin Spektrum sınırlı, toksik etki fazla Klinik önemini yitirmiş Tüberkülozda ve hepatik ensefalopatide yardımcı ilaç olarak?



28



neomisin Spektrum geniş E. coli Enterobacter aerogenes Klebsiella pneumoniae



İleri derecede duyarlı gr (-) suşlar



Proteus vulgaris S. Aureus E. Faecalis



duyarlı gr (+) suşlar



M. Tuberculosis de duyarlı P. Aeruginosa DİRENÇLİ



29



neomisin DEVAMI Lokal ve oral kullanılabilir Neomisin+Polimiksin B mesanin yıkanması amacıyla kullanılır (katater kullanımına bağlı bakteriüri ve bakteremi gelişmesini önlemek, 24 saatte bir 1 L) İlaca duyarlı türlerin duyarlı olduğu mukoz membran ve cilt enfeksiyonlarında (yanık, yara, ülser ve enfekte dermatozlar) topikal yolla yaygın olarak kullanılmaktadır Oral neomisin (genellikle eritromisinle kombine): Bağırsakları ameliyata hazırlamak amacıyla



30



Klinik



ozet



AG’lerin klinik önemi giderek azalmaktadır Spektrum dar



Toksik



(gr (-) aeroblar)



(serum konsantrasyonları izlenmeli)



Veba Tularemi Tüberküloz Gentamisin/Amikasin



İlk tercih Pseudomonas veya Acinetobacter gibi bir çok ilaca dirençli gr (-)’lerin neden olduğu nozokomiyal enf.’ların tedavisinde destekleyici ilaçlar



31



Doç.Dr.Halil AŞCI



 Herpes simpleks (HSV) tip l ve tip 2 (herpes labialis, herpes genitalis ve herpes keratiti infeksiyonlarmın etkenleri),  Varisella-zoster virüsü (su çiçeği ve herpes zoster etkeni)  Sitomegalovirus (SMV) (immün yetmezlik durumu bulunan hastalar hariç asemptomatik infeksiyon yapar)  Epstein-Barr virüsü infeksiyöz mononükleoz etkenidir ve Burkitt lenfoma'sı gibi bazı tümoral hastalıklara eşlik eden onkojen bir virüstür).



 Mide-barsak kanalından % 10-20 oranında absorbe, böbrekten tübüler salgılanma suretiyle itrah edilir. Probenesid, renal itrahını yavaşlatır.  Farmakokinetik bakımdan ön-ilaç şekli olan valasiklovir şeklinde verilmesi oral biyoyararlanımını % 50'ye çıkarır. Valosiklovir barsak mukozasından ve karaciğerden geçerken ilk geçişte hidroliz edilerek aktif asiklovire dönüştürülür  Kullanılış Asiklovir, immün yetmezliği olan veya immünosupresyon yapılmış hastalarda meydana gelen mükokütanöz herpes simpleks infeksiyonlarının (herpes labialis ve herpes genitalis gibi) ve varisella-zoster infeksiyonlarının yayılmasını önlemek için ve mortalitesi yüksek, yayılmış infeksiyonların (herpes ensefaliti gibi) tedavisi için yaşamsal bir öneme ve yarara sahiptir.



Asiklovir Valasiklovir Gansiklovir Foskarnet sodyum Vidarabin İdoksuridin Sidovofir



 Asiklovir, belirgin antiviral etkinliği yanında, konakçı hücreleri üzerinde minimum toksik etki gösteren ve halen varolanlar içinde herpesviruslara etkili en selektif ilaçtır.  Hem lokal ve hem de sistemik (oral ve i.v.) uygulanabilir.  Kimyasal yapısı bakımından, doğal guanin nukleozid'in asiklik bir analoğudur.  Asiklovir trifosfat, viral DNA polimerazı inhibe eder. Sonuçta viral DNA sentezi inhibe edilir.  Herpes simpleks ve varisella-zoster viruslerinin, asiklovire doğal olarak rezistan suşları bulunmuştur. Asiklovire rezistan suşlar vidarabin'e veya foskarnete duyarlı olabilirler (çapraz rezistans).



 Asiklovir gibi asiklik guanin nukleozid analoğudur. Sitomegalovirus üzerinde in vitro etkinliği, asiklovirinkine göre yaklaşık 50 kez daha güçlüdür. AİDS'li hastalar ve immünosüpresif tedavi uygulanan kemik iliği veya solid organ transplantasyonu yapılmış hastalar gibi immün yetmezlikli kimselerde önemli bir morbidite ve mortalite nedeni olan sitomegalovirus



(SMV) infeksiyonlannın bazı şekillerinde etkilidir



1



 Viral DNA polimerazı inhibe ederek başta sitomegalovirus olmak üzere bütün insan herpes-virus türlerinde DNA sentezini inhibe eder.  Pirofosfat analoğu olması nedeniyle foskarnet kısmen kemik ve kıkırdak dokusunda toplanır.



 Herpes simpleks virusuna karşı idoksuridin'den daha fazla etkilidir  Purin antimetobiliti olması nedeniyle viral DNA polimerazı inhibe etmek ve virüs DNA'sı nın sentezini bozmak suretiyle antiviral etki oluşturur.



 En sık görülen yan tesiri böbrek fonksiyonlarını bozmasıdır; akut tübüler nekroz yapabilir. Birçok antiviral ilaçtan farklı olarak belirgin bir myelotoksik etkisi yoktur. Serum kalsiyum ve fosfat düzeyinde sıklıkla değişme yapar.



 Kimyaca 2'-deoksi-5-iyodouridin'dir; iyodlu timidin türevi olan bir pirimidin nukleozid analogudur.  Esas olarak herpes simpleks virusuna karşı etkilidir  Seçiciliği fazla olmadığından ve fazla toksik olduğundan sadece lokal uygulanır; sistemik uygulanmaz.  İdoksuridin, herpes simpleks keratiti'nin yüzeyel epitelyal şekillerinin tedavisinde lokal uygulama suretiyle kullanılır.



 AİDS li hastaların tedavisi için kullanılmaya başlanılan ilk antiviral ilaçtır.



Ters (Revers) transkriptaz inhibitörleri: Zidovudin Didanozin Zalsitabin Stavudin Lamivudin Nevirapin



Proteaz inhibitörleri: Sakinavir İndinavir Ritonavir Nelfinavir



 Zalsitabinin kükürtlü analoğudur.



 HİV'in ters transkriptazına nisbeten selektif bir şekilde afınite gösterir ve böylece viral DNA sentezi durdurulur. Böylece HİV'in çoğalmasını inhibe eder.



 HİV çabuk rezistans kazandığı için tek başına



 Timidin nukleozidinin antimetaboliti ve analoğudur.



 Hepatit B virusuna karşı da etkili olduğundan kronik



 Ağız yolundan alınır ve mide-barsak kanalından iyi (% 60 70) absorbe edilir. Ayrıca i.v. infüzyonla verilebilir.  Tedavi süresi uzadıkça HİV'in resistans kazanma olasılığı artar ve bunu engellemek için iki nukleozid analoğunun veya bir nukleozid analogu ile bir proteaz inhibitörünün ya da nevirapinin kombine edilmesi gereklidir. (zidovudin ve lamivudin kombinasyonu gibi (Combivir)).



kullanılması tavsiye edilmez. hepatit B'nin tedavisinde de kullanılır; interferon alfanın aksine dekompanse dönemdeki olgularda etkilidir.



2



 Purin nukleozid analogudur.  HIV enfeksiyonlu hastalarda Zidovudinin alternatifidir.  Zidovudine üstünlüğü ona refrakter olan ve dayanıksızlık gösteren AIDS’li hastalarda daha etkili olması ve daha az myelosupresyon yapmasıdır.  En ciddi ve doz-kısıtlayan yan tesiri reversibl pankreatit yapmasıdır.



 Viral aspartat polimerazı inhibe eden ilaçlardır.  Virüsün yaşam siklusunu, ilerlemiş olgunlaşma döneminde durdukları için hem akut ve hem de kronik olarak infekte edilmiş konakçı hücrelerinde etkilidirler.  Nukleozid analoğu olmayan TT inhibitörü ilaçlar gibi bunlara karşı da HİV'de nisbeten çabuk rezistans geliştiği için bunların nukleozid analogları ve nevirapin ile kombinasyonları denenmektedir



Amantadin Rimantadin Ribavirin Oseltamivir



 Bir sitozin (pirimidin) nukleozid analoğudur.  Hücre içinde aktif trifosfat metabolitine dönüştürülerek etkinlik kazanır; bu şekilde endojen deoksisitidin trifosfat'ın retrovirus DNA'sına uptake'ini engeller ve sonuçta HİV'in replikasyonunu inhibe eder.  İn vitro testlerde en güçlü nukleozid analoğu antiretroviral ilaçlardan biridir.



 Proteaz inhibitörü ilaçlara örnek, sakinavir, indinavir, ritonavir ve nelfinavir dir. Bunlardan ilk üçü klinik kullanıma girmiştir.  Proteaz inhibitörlerinin ortak yan tesirleri, gövdede yağ toplanması, kadınlarda yağ toplanmasına bağlı meme büyümesi, periferde yağ dokusu azalması, hiperlipidemi ve insulin rezistansı, yatkınlığı olanlarda tip II diyabet yapmalarıdır.  En az yan tesir oluşturan Sakinavirdir.



 Amantadin sadece influenza A virüsünün çeşitli suşlarına (Asya nezlesi virüsü gibi) karşı etkili olan sentetik bir ilaçtır. Bu virusa yakından benzeyen influenza B virusuna karşı etkili değildir.  Antiviral etkisini, virüsün konakçı hücre membranına sokulmasını ve içeri girdikten sonra soyunmasını inhibe etmek suretiyle yapar.  İnfluenza dışında Parkinson hastalığının tedavisinde de kullanılır.  İnfluenza A virüsü için profilaksi amacıyla mümkünse aşının kullanılması, buna olanak yoksa amantadin uygulanması tavsiye edilir.  Mide-barsak kanalından tamamiyle absorbe edilir. Esas olarak böbreklerden (tubuluslardan salgılanmak suretiyle) ve yavaş olarak itrah edilir.



3



 Amantadin türevi bir ilaçtır; aynı indikasyonlarda kullanılır. İn vitro ve in vivo denemelerde influenza A'ya karşı amantadinden daha güçlü etkinlik gösterdiği saptanmıştır.  Hem RNA viruslarına ve hem de DNA viruslarına etkili geniş spektrumlu bir antiviral ilaçtır.  Ancak klinikte, özellikle bebekler ve çocuklarda tehlikeli pnömoni ve bronşiolit yapan solunumsal (respiratuvar) sinsityal virüs infeksiyonlarının ve Afrikada endemik olarak bulunan Lassa ateşinin tedavisi için yararlıdır.  Ribavirin kronik hepatit C hastalarında tek başına klinik belirtileri baskılar



 İnsan Normal İmmünglobülinlerin antiviral profilaksi ve tedavi için kliniklerde şimdiye kadar kullanıldığı durumlar; -Hepatit A,B,C profilaksisi -Kızamıkcık ve suçiçeği profilaksisi -Kronik lenfositik lösemi -Rotavirüse bağlı diyarede profilaksi amaçlı -Otoimmün hastalıklar (Guillain-Barre sendromu, M.gravis, ITP)



 Varisella- zoster immünglobülini  Vaksinia (çiçek aşısı virüsü) immünglobülini  İnsan kuduz immünglobülini  At kaynaklı anti-kuduz serumu  Sitomegalovirus (SMV) immünglobülini  Anti-rubella (kızamıkçık) immünglobülini  Anti-rubeola (kızamık) immünglobülini  Anti-parotidis (kabakulak) immünglobülini



 Bu grupta halen sialik asid analogu olan iki ilaç, oseltamivir ve zanamivir bulunur.  İnfluenza virüsündeki nöraminidaz enziminin güçlü ve selektif inhibitörleridir.  Virüsün hem A ve hem de B tipine karşı etkilidirler.  Oseltamivir İnfluenza A ve B infeksiyonlarının hem önlenmesi ve hem de tedavisinde yararlı bulunmuştur.



 Bunlar, gereksinilen özgül bir antikoru yüksek titrede taşıyan seçilmiş donörlerin plazmalarını harmanlayarak hazırlanırlar.  Yüksek titreli (spesifik) hepatit B immün globuluni (HBlG); Hepatit B infeksiyonlarına karşı, maruz kalma sonrası profilaksi için hepatit B aşısı ile birlikte kullanılır.



 RNA ve DNA viruslarının ve çeşitli sitokinlerin (interlökin- l ve -2 ve tümör nekroz faktörü-alfa gibi) sataşması sonucu insan ve diğer memeli türlerinin hücreleri tarafından üretilen glikoprotein yapılı endojen maddelerdir.  Viruslardan başka, bakteriler ve hücre içine yerleşen çeşitli mikroorganizmalar da interferon sentezine ve salıverilmesine neden olurlar.  Antiviral etki mekanizmaları: İnterferon-alfa molekülleri reseptör-aracılı endositozla hedef hücrelerin içine girdikten sonra genomik etkileriyle çok sayıda özgül proteinlerin sentezini indüklerler. Ayrıca virusun hücre içine girişini ve viral RNA ile protein sentezini inhibe eder.



4



 İnterferonlar hücreyi istila eden virüs için spesifik değildirler.  Antiviral spektrumları geniştir, hem DNA ve hem de RNA viruslarını öldürülebilirler.  İnterferonların üç tipi vardır. Bunlar interferon-a (İFN-alfa), interferon-beta (İFN-beta) ve interferon-gama (IFN-gama)'dır  Rekombinant interferon-alfa preparatları anti­viral ilaç olarak halen kronik hepatit B ve C’ye karşı kullanılır. Akut olgularda kullanılmaz.  Bir papilomavirus infeksiyonu olan kondilomata akuminata'da interferonların lezyon içine injeksiyonu olguların yaklaşık yarısında lezyonları ortadan kaldırır.



 İnterferon-alfa'lar, antiviral etki yanında zayıf derecede ve klinik önemi tartışmalı antineoplastik etki de gösterir  Interferon-beta ve interferon-gama antiviral ya da antineoplastik olarak kullanılmaz; Beta--- multipl skleroz tedavisinde Gama---kronik granülomatöz hastalıkta ciddi infeksiyon sıklığını azaltmak için kullanılır.  İnterferonlar intravenöz uygulandıklarında dolaşımdan çabuk kaybolurlar; yarılanma ömürleri kısadır.



5



DAR SPEKTRUMLU ANTİSTAFİLOKOKAL VE ANTİANAEROBİK İLAÇLAR SDU TIP FAKÜLTESİ Tıbbi Farmakoloji AD



RİFAMİSİNLER • Rifamisinler  rifamisin sodyum ve rifampin (rifampisin) • Etki Mekanizması : RNA polimeraz enzimini inhibe ederek duyarlı bakterilerde DNA kontrolü altında yapılan mRNA sentezini bozar • Bakterisid etki • Etki spektrumu  gr (+) kok (strep, pnomokok, Staf.aureus) gr (-) kok (N. menengitis) aside dayanıklı bakteriler (tbc, lepra)



Dar spektrum  esas olarak stafilokok gram (-) anaerobik bakteriler -



Rifampin (Rifampisin) Vankomisin Teikoplanin Mupirosin Fusidik asid



Bu ilaçlar genellikle penisilinaza dayanaklı mo enfeksiyonlarında (MRSA gibi) kullanılır.



• Rifamisin sodyum  suda fazla çözünen, kırmızı renkli GI abs. az  oral kullanım???



• Rifampin



 GI abs.iyi, ama kc’de IGE var (BY: %90-95)



Kendini yıkan mikrozomal enz. İndüksiyon Kc safraya itrah Enterohepatik sirkülasyon  etki süresi, t1/2?? Rifampin oldukça lipofilik olduğundan, pek çok AB’in penetre olamadığı yerlere kolayca girer.



Rifampin (rifampisin) Etki Spektrumu • En yaygın kullanım  Tüberküloz • Tbc ve lepra gibi mikobakterler, gram (+) ve (-) koklar • Daha az oranda E. Koli ve Ps. aeruginosa, indol-pozitif ve negatif Proteus'lar gibi diğer gram-negatif basiller • Clamidya türlerine ve poks viruslarına karşı da etkilidir. • Staph. aureus ve Staph. epidermidis üzerinde en güçlü olan ilaçtır.



N. menengitidis'e (menengokoklara) karşı da güçlü bakterisid etki yapar Ama tdv için değil, meningokok/H.influenza salgınları sırasında asemptomatik portorlerin profilaksisi için kullanılır. - terapötik etki pen’den az - çabuk direnç gelişimi



1



Endikasyonları; 1. Tbc, lepra 2. Menenjit profilaksisi 3. Penisilinaz salgılayan staf, MRSA yada metisilin (+) gentamisine dayanıklı çoklu dirençli staf 4. Eritromisine dirençli L. Pneumophila 5. Pen G’ye dirençli S.pneumoniae’ye bağlı menenjit, endokardit ve diğer ciddi enfeksiyonlarda



• Etkinlik yönünden önemli bir sakınca; duyarlı bakteri türlerinin çoğunda çabuk rezistans gelişimi M. tuberculosis ve leprae'de rezistans gelişimi nisbeten yavaş.  bu nedenle tek başına kullanılmaz; diğer antibakteriyel veya antimikobakteriyel ilaçlarla kombine kullanılır.



VANKOMİSİN • Orjin  Streptomyces orientalis • Glikopeptid antibiyotikler, suda fazla çözünür



Antibakteriyel spektrum: Esas olarak; • gram (+) kok  - MRSA ve metisilin+gentamisine dirençli Staf. Aureus ve epidermitis - AGbHS, Strep.pneumoni, Strep.viridans • Clostridiumlar



Etki mekanizması  penisilini hatırla!!! • Benzerlik: bakteri hücre duvarının sentezini bozar. • Farklılık: bakteride asıl D-alanil-D-alanin'e bağlanarak peptidoglikan zincirinin biyosentezini bloke eder.



Endikasyonları • Ciddi stafilokok enfeksiyonları (Metisilin rezistanslar dahil) • Penisilin G’ye alerjik hastalarda streptokokal endokardit tdv • Geniş spektrumlu antibiyotik kullanımına bağlı ortaya çıkan C.difficile/staflara bağlı akut enterokolit (pseudomembranoz enterokolit ) tdv  oral/sistemik ???



- Penisilinler gibi, bölünmekte olan duyarlı bakteriler üzerinde bakterisid etki yapar. - Sistemik infeksiyonların tedavisi için sadece parenteral (i.v.) kullanılır. - Enterokolitlerde lokal etki yapmak için oral verilir.



Yan Etkiler: - nörotoksisite: işitme kaybı, vestibüler boz. - Neftotoksik etki hafif • İnjeksiyon yapılan vende tromboflebit • Özellikle hızlı IV enjeksiyon  üşüme-titreme, ateş ve yüzde, boyunda ve gövdenin üst kısmında kızarma  kızarık boyun ("red neck") sendromu (due to histamine)



2



TEİKOPLANİN • Yapı, antibakteriyel etki mekanizması ve etki kalıbı  vankomisine benzer = Glikopeptit • Hem aerobik ve hem de anaerobik gram-pozitif bakterilere karşı (metisiline-rezistan Staph. aureus ve epidermidis dahil) etkilidir.



Fusidik asid • Steroid yapılı tek antibiyotiktir. • Duyarlı bakterilerin ribozomlarda kendine özgü bir mekanizma ile protein sentezini inhibe ederek bakteriyostatik etki yapar. • Dar spektrumlu • Diğer ilaçlara dirençli staf enfeksiyonlarının tdv.



• Hücre duvar sentezini bozarak bakterisid etki yapar.



Mupirosin • Bakteriyel isolösil-transfer-RNA sentetaza bağlanarak izolösin'in protein zincirine katılmasını önler; böylece bakteride protein sentezini bozar • Düşük konsantrasyonlarda  metisiline-rezistan olanlar dahil stafilokokların ve streptokokların (enterokoklar hariç) büyümesini inhibe eder. Yani ??? • Cilde lokal uygulanma yerinde oluşan yüksek konsantrasyonda  bu bakterilere karşı bakterisid etki • Siz nasıl uygulayacaksınız ???



Anaeroplar nerede??? - ağız, farenks, sinuslar, kolon, vajina, cilt



Antianaerobik İlaçlar



Tetanoz,gazlı gangren  gr (+) Anerop



Odontojenik inf, kr sinüzit karın içi-pelvis içi apse



Aerop ve Gr (-) anaerop birlikteliği



3



Antianaerobik - Dar Spektrumlu İlaçlar



Anaeroplara karşı; - Penisilin G - Antipseudomonal penisilinler - Sefoksitin - İmipenem/silastatin - Beta-laktam + beta-laktamaz komb. - Klindamisin - Kloramfenikol



• Esas olarak, başta Bacteroides fragilis ve diğer Bacteroides'ler olmak üzere patojen gram (-) anaerob infeksiyonlarında kullanılırlar. Hepsi de; - Lipofilik (en fazla tinidazol) - Bakteri ve hc’ye kolay giriş - Çabuk başlayan bakterisid etki



• -



Nitroimidazol türevleri; Metronidazol Tinidazol Ornidazol



 Başlangıçta trikomoniyazis. amibiyazis ve giardiyazis gibi protozoon infeksiyonlarının tedavisi  Sonra gram (-) zorunlu anaerob patojen bakteriler üzerinde güçlü inhibitör veya öldürücü etkinlik gösterdikleri bulunmuş



Etki Mekanizması: 1. Bakterideki düşük redoks potansiyelli elektron taşıyıcı proteinler, bu ilaçları indirger toksik ara metabolitler / serbest radikaller Radikaller bakteri DNA’sına bağlanıp replikasyonu bozar 2. İlaç bakterideki elektron akış zincirini bozarak NADH ve NADPH azalması  enerji üretiminde bozulma



• Endikasyonları; Etki Spektrumu: • Zorunlu anaerob gram (-) basiller (başta Bacteroides fragilis ve diğer Bacteroides'lerin çoğu olmak üzere) • Zorunlu anaerob gram (+) basiller (başta gazlı gangren etkeni Clostridium perfiringens olmak üzere) • Vincent anjini ve stomatit etkeni Fusobacterium • Campylobacter fetus ve anaerop koklar • T.vajinalis, E.histolitica, G.lamblia, B. Coli (protozaa)



1. Genellikle aneorobik patojenlerin de katıldığı karma enfeksiyonların tdv (karın içi ve pelvik içi enfeksiyonlar) 2. Postoperatif peritonit ve yara enfeksiyonu profilaksisi 3. Beyin apseleri ve B.fragilis menenjitinin tdv 4. Anaerop kaynaklı osteomyelit, septik artrit, endokardit tdv 5. Dental ve oral enfeksiyon tdv



• Bacteroides'lerde rezistans gelişmesi çok yavaş olmaktadır.



4



Yan Etkiler; 6. Non-spesifik vajinit (bakteriyel vajinoz) tdv 7. Meme, koltuk altı, perirektal ve diğer ciltaltı apseleri 8. C. Difficile’ye bağlı kolit ve enterokolit (Bu tedavide en tercih edilen antibiyotik) 9. Trikomoniyazis, amibiyazis, giardiyazis gibi protozaa enf



• En sık  gastrointestinal sisteme ait • Bulantı, kusma, ağızda metalik tat • Alkolle birlikte alındığında Disülfüram benzeri reaksiyon



5



SÜLFONAMİDLER TRİMETOPRİM-SÜLFAMETOKSAZOL



Dr. F. Nihan CANKARA



Tıbbi Farmakoloji ABD 1 Sülfonamidler, Kinolonlar - 7 Ekim 2018



SÜLFONAMİDLER •



Bakteriyel enfeksiyonların önlenmesi ve tedavisi için sistemik olarak insana uygulanan etkili ilk ilaçlardır



•



Morbidite ve mortalitede önemli oranda düşüş sağlamıştır



•



Penisilin ve sonrasında diğer antibiyotiklerin keşfi ile önemini büyük oranda kaybetmiştir.



•



para-aminobenzensülfonamid türevleri için jenerik ad olarak kullanılır (sülfonamid).



2 Sülfonamidler, Kinolonlar - 7 Ekim 2018



SÜLFONAMİDLER Etki Spektrumu Gram (-) ve gram (+) bakterilere karşı etkili Dirençli türlerin yaygınlaşması nedeniyle etkide azalma S. Pyogenes S. Pneumoniae H. İnfluenzae Duyarlı olduğu H. Ducreyi mikroorganizmalar Nocardia Actinomyces Calymmatobacterium granulomatis Chlamydia trachomatis



3 Sülfonamidler, Kinolonlar - 7 Ekim 2018



SÜLFONAMİDLER Etki Mekanizması



•



P-aminobenzoik asitin (PABA) yapısal analoğu ve yarışmalı antagonisti



•



Bakterilerin folik asit sentezi için gerekli olan PABA kullanımını önler



BAKTERİYOSTATİK



NASIL? •



Folik asidin orta ön maddesi olan dihidropteroik aside PABA’nın girişinden sorumlu bakteriyel enzim dihidropteroat sentetazın yarışmalı inhibitörüdür



Folik asit sentezi yapmak zorunda olanlar için etkilidir. Hazır folat kullananlar etkilenmez. Memeli hücreleri hazır folat kullanır.



4 Sülfonamidler, Kinolonlar - 7 Ekim 2018



SÜLFONAMİDLER Sinerjistik etki gösteren ilaçlar



Trimetoprim Dihidrofolat redüktaz’ın (dihidrofolatı tetrahidrofolata indirger) güçlü, selektif ve yarışmalı inhibitörüdür



5 Sülfonamidler, Kinolonlar - 7 Ekim 2018



SÜLFONAMİDLER Farmakokinetik Absorbsiyon GİS’ten (ince bağırsak, mide) hızla emilirler (oral dozun %70-80’i)



Metabolizma KC’de metabolize olur. Metabolitlerin antimikrobiyal etkinliği yok ancak ana maddenin toksik potansiyelini taşırlar.



Dağılım Tüm dokulara hızla yayılır (plevral, peritoneal, sinoviyal, oküler, plasenta, fetal dolaşım vb) Bu alanların protein içeriği az olduğu için serbest formda bulunur



İtrah Değişmemiş olarak/metabolit olarak atılır. En büyük fraksiyon böbreklerden itrah edilir. t1/2 böbrek fonksiyonlarına bağlı 6 Sülfonamidler, Kinolonlar - 7 Ekim 2018



SÜLFONAMİDLER Sınıflandırma Emilim ve atılım hızına göre sınıflandırılır 1- Hızlı emilen ve atılan (sülfisoksazol, sülfometoksazol, sülfadiazin) 2- Oral uygulanıp çok az emilen (sülfasalazin)



Barsak lümeninde etkili 3- Topikal uygulanan (sülfasetamid, mafenid, gümüş sülfadiazin) 4- Hızlı emilen ve yavaş atılan (Sülfadoksin)



ÖNEMLİ NOT!!! Asidik idrarda eski sülfonamidler çözünmez ve idrar yolu tıkanıklığına neden olabilen kristaller oluşturur.



7



Sülfonamidler, Kinolonlar - 7 Ekim 2018



SÜLFONAMİDLER 1- Hızlı emilen ve atılanlar 1a-Sülfisoksazol Antimikrobiyal etkinlik: İYİ Emilim: İYİ Atılım: HIZLI Çözünürlük: YÜKSEK Kristalleşme: YOK, Tıkanıklık: YOK



Bu özellikler sülfisoksazol endike olduğunda hekim için tercih sebebi



%95’i 24 saatte böbrekten atılır İdrar kons.>>>>>>Kan Bakterisidal olabilir Böbrek fonksiyonları bozuk hastada dikkatli kullan Böbrek fonksiyonları normal olsa bile yeterli su alımı önemli 8 Sülfonamidler, Kinolonlar - 7 Ekim 2018



SÜLFONAMİDLER 1- Hızlı emilen ve atılanlar 1b- Sülfametoksazol Emilim: YAVAŞ Atılım: YAVAŞ Çözünürlük: İdrarda çözünürlük çok iyi değil. Kristalüri riski!!! Uygulama yolu: ORAL Endikasyonlar: Sistemik enfeksiyonlar ve idrar yolu enfeksiyonları



Trimetoprim ile sabit doz kombinasyonlarında pazarlanır



9 Sülfonamidler, Kinolonlar - 7 Ekim 2018



TRİMETOPRİM+SÜLFAMETOKSAZOL=Kotrimoksazol Trimetoprim Trimetoprim’in tek başına yer aldığı preparatlar da var Sulfametoksazol’e benzer antimikrobiyal spektrum 20-100 kat daha potent



Duyarlılar Gr (-) ve Gr (+)



Dirençliler P. Aeruginosa B. Fragilis Enterokoklar 10 Sülfonamidler, Kinolonlar - 7 Ekim 2018



TRİMETOPRİM+SÜLFAMETOKSAZOL=Kotrimoksazol PABA’nın folik asite katılmasını önler



Dihidrofolat’ın tetrahidrofolat’a indirgenmesini engeller



En etkin formülasyon 1(trimetoprim) :20 (sulfametoksazol) Yan etki



Böbrek hastalığı olanlarda kalıcı fonksiyon bozukluğu Normal olanlarda kreatinin klerensinde geçici azalma 11 Sülfonamidler, Kinolonlar - 7 Ekim 2018



TRİMETOPRİM+SÜLFAMETOKSAZOL=Kotrimoksazol Tedavide kullanım İdrar yolu enfeksiyonları Komplike olmayan akut alt idrar yolu enfeksiyonları Enf. Etkeni enterobakter ise ayrı ayrı verilmeleri daha etkili bulunmuş Kronik ve tekrarlayan vakalarda özel bir etkisi yok Prostat sıvısında terapötik konsantrasyonlarda dağılabildiği için sıklıkla bakteriyel prostatit tedavisinde etkilidir



Bakteriyel Solunum Yolu Enf. Kronik bronşitin akut alevlenmeleri Streptokok farenjitinde etkili değil KULLANMA H. influenza, S. Pneumoniae kaynaklı çocuklarda AOM ve erişkinde akut maksiller sinüzit 12 Sülfonamidler, Kinolonlar - 7 Ekim 2018



TRİMETOPRİM+SÜLFAMETOKSAZOL=Kotrimoksazol Tedavide kullanım GİS enfeksiyonları Şigellozis’te bir çok suş ampisiline dirençli • Florokinolon’a alternatif • Tifoid ateşte 2. Tercih • (1. Tercih seftriakson, florokinolon) Salmonella tedavisi Enteropatojenik E.Coli’ye bağlı akut diyare



Diğer enfeksiyonlar Nocardia Brusella (Doksisiklin kombinasyonuna tercih edilebilir) MRSA (+)’te de etkili bulunmuş



Pneumocystis jiroveci enf. Yüksek doz tedavi AIDS hastalarında görülen bu ciddi enf.’da etkilidir Tek başına pentamidin kadar etkilidir PO2>60 AIDS hastalarında düşük dozlar ile tedavi sağlanır. PO2>>Norfloksasin MRSA HARİÇ Staph.lar Streptokoklar: Yalnızca Levofloksasin, Gatifloksasin, Moksifloksasin 21 Sülfonamidler, Kinolonlar - 7 Ekim 2018



KİNOLONLAR Farmakokinetik Emilim ve Dağılım iyi düzeyde Besinler emilimi bozmasa da doruk konsantrasyona ulaşma süresini geciktirebilir İdrar, böbrek, KC, prostat dokusu, feçes, safra, makrofajlar ve nötrofillerdeki konsantrasyon>>>>>>>>>>>>>serumdan BOS, kemik ve prostat sıvısındaki konsantrasyon