Final Koreksi Draft Akhir 4 Feb 09 [PDF]

Citation preview

HTA Indonesia_2008_Sepsis Neonatorum_hal. 1/84



BAB I PENDAHULUAN 1.1. Latar Belakang Sepsis neonatorum sampai saat ini masih merupakan masalah utama di bidang pelayanan dan perawatan neonatus. Menurut perkiraan World Health Organization (WHO), terdapat 5 juta kematian neonatus setiap tahun dengan angka mortalitas neonatus (kematian dalam 28 hari pertama kehidupan) adalah 34 per 1000 kelahiran hidup, dan 98% kematian tersebut berasal dari negara berkembang. 1 Secara khusus angka kematian neonatus di Asia Tenggara adalah 39 per 1000 kelahiran hidup.2 Dalam laporan WHO yang dikutip dari State of the world’s mother 2007 (data tahun 2000-2003) dikemukakan bahwa 36% dari kematian neonatus disebabkan oleh penyakit infeksi, diantaranya : sepsis; pneumonia; tetanus; dan diare. Sedangkan, 23% kasus disebabkan oleh asfiksia, 7% kasus disebabkan oleh kelainan bawaan, 27% kasus disebabkan oleh Bayi Kurang Bulan dan Berat Badan Lahir Rendah, serta 7% kasus oleh sebab lain.3 Sepsis neonatorum sebagai salah satu bentuk peyakit infeksi pada bayi baru lahir masih merupakan masalah utama yang belum dapat terpecahkan sampai saat ini. WHO juga melaporkan case fatality rate pada kasus sepsis neonatorum masih tinggi, yaitu sebesar 40%. Hal ini terjadi karena banyak faktor risiko infeksi pada masa perinatal yang belum dapat dicegah dan ditanggulangi.4 Selanjutnya dikemukakan bahwa angka kematian bayi dapat mencapai 50% apabila penatalaksanaan tidak dilakukan dengan baik.5 Angka kejadian/insidens sepsis di negara berkembang cukup tinggi yaitu 1,818 per 1000 kelahiran hidup dengan angka kematian sebesar 12-68%, sedangkan di negara maju angka kejadian sepsis berkisar antara 3 per 1000 kelahiran hidup dengan angka kematian 10,3%.6,7 Di Indonesia, angka tersebut belum terdata. Data yang diperoleh dari Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo Jakarta, dalam periode JanuariSeptember 2005, angka kejadian sepsis neonatorum sebesar 13,68% dengan angka kematian sebesar 14,18%.8 Seringkali sepsis merupakan dampak atau akibat dari masalah sebelumnya yang terjadi pada bayi maupun ibu. Hipoksia atau gangguan sistem imunitas pada bayi dengan asfiksia dan bayi berat lahir rendah/bayi kurang bulan dapat mendorong terjadinya infeksi yang berakhir dengan sepsis neonatorum. Demikian juga masalah pada ibu, misalnya ketuban pecah dini, panas sebelum melahirkan, dan lain-lain.



HTA Indonesia_2008_Sepsis Neonatorum_hal. 2/84



berisiko terjadi sepsis. Selain itu, pada sepsis yang dapat bertahan hidup, akan terjadi morbiditas lain yang juga tinggi. Sepsis neonatorum dapat menimbulkan kerusakan otak yang disebabkan oleh meningitis, syok septik atau hipoksemia dan juga kerusakan organ-organ lainnya seperti gangguan fungsi jantung, paru-paru, hati, dan lain-lain.9 Masih tingginya angka kematian bayi di Indonesia (50 per 1000 kelahiran hidup) mendorong Health Technology Assessment (HTA) Indonesia untuk melakukan kajian lebih lanjut mengenai permasalahan yang ada, sebagai dasar rekomendasi bagi pembuat kebijakan demi menurunkan angka kematian bayi secara umum dan insidens sepsis neonatorum secara khusus. 10 1.2. Permasalahan Sepsis neonatorum, merupakan penyumbang tertinggi angka kematian bayi. Penyakit ini sering tidak terdeteksi dan menyebabkan kematian dalam waktu singkat. Pada pasien sepsis neonatorum masalah yang sering dihadapi antara lain angka kematian



yang



tinggi,



diagnosis



yang



sulit



ditegakkan,



serta



pemberian



antibiotikberspektrum luas yang berpotensi menimbulkan resistensi jangka panjang. Dalam tulisan ini, kami membatasi permasalahan menjadi tiga, yaitu: (1) permasalahan penegakan diagnosis; (2) penatalaksanaan; dan (3) pencegahan (profilaksis) sepsis neonatorum. Diagnosis sepsis neonatorum sering sulit ditegakkan karena gejala klinis yang aspesifik. Pada neonatus, gejala sepsis klasik jarang terlihat. Gambaran penyakit dapat menyerupai kelainan non-infeksi lain pada neonatus. Oleh karena itu, pemeriksaan penunjang seperti biakan darah perlu dilakukan. Pemeriksaan kultur merupakan baku emas dalam menegakkan diagnosis sepsis. Namun, pemeriksaan tersebut hasilnya baru dapat diketahui setelah 48-72 dan sering memberikan hasil yang kurang memuaskan. Selain itu, kuman penyebab infeksi tidak selalu sama, baik antar klinik, antar waktu, ataupun antar negara. Dalam penatalaksanaan sepsis sering terjadi keterlambatan pengobatan sehingga memperburuk keadaan bayi dan dapat menyebabkan kematian. Gambaran klinis yang aspesifik dapat menimbulkan penanganan yang berlebihan dan terjadi penggunaan antibiotik spektrum luas yang berdampak buruk, mengingat pola resistensi dan toksisitasnya dikemudian hari. Selain itu, perawatan di Rumah Sakit



HTA Indonesia_2008_Sepsis Neonatorum_hal. 3/84



menjadi lebih lama dan berdampak pada biaya serta meningkatkan resiko infeksi nosokomial.8,11 Perkembangan teknologi kedokteran yang tersedia saat ini telah menghadirkan berbagai pilihan pemeriksaan laboratorium yang canggih seperti pemeriksaan Interleukin, PCR, Procalcitonin, C-Reactive Protein, dan lain sebagainya pada sepsis neonatorum. Pemeriksaan tersebut memerlukan analisa kritis berdasarkan Evidencebased dalam mempertimbangkan risiko, keuntungan dan kerugiannya. Masalah pencegahan (profilaksis) pada sepsis neonatorum juga perlu diangkat ke permukaan. Resiko dan manfaat profilaksis pada sepsis neonatorum sudah banyak diteliti namun belum mendapatkan perhatian yang semestinya di Indonesia. Semua permasalahan tersebut di atas menjadi kendala dalam pelayanan yang optimal penderita sepsis neonatorum. Dalam 5 -10 tahun terakhir, terdapat informasi baru dalam upaya mengatasi masalah sepsis neonatorum. Hal ini telah memberikan cakrawala baru dalam pencegahan dan manajemen neonatus agar dapat tumbuh dan berkembang secara optimal. Beberapa studi yang dilaporkan akhir-akhir ini telah memungkinkan diagnosis tata laksana sepsis neonatorum yang lebih efisien dan efektif pada bayi yang berisiko. Walaupun cara terakhir ini membutuhkan teknologi kedokteran yang lebih canggih dan mahal yang mungkin belum dapat terjangkau untuk negara berkembang, hal ini patut untuk diketahui dan dikembangkan dikemudian hari. 12,13,14 1.3. Tujuan 1.3.1. Tujuan Umum Menurunkan angka mortalitas dan morbiditas pada penderita sepsis neonatorum dengan cara pencegahan dan diagnosis dini serta penatalaksanaan yang lebih efisien dan efektif berdasarkan kajian ilmiah yang sesuai dengan kondisi Indonesia. 1.3.2. Tujuan Khusus 1. Terwujudnya kajian ilmiah berdasarkan Kedokteran berbasis-bukti (Evidencebased medicine) tentang penegakan diagnosis, tatalaksana dan pencegahan sepsis neonatorum.



HTA Indonesia_2008_Sepsis Neonatorum_hal. 4/84



2. Terwujudnya rekomendasi pemerintah dalam menetapkan kebijakan program yang berkenaan dengan kesehatan neonatal khususnya tentang diagnosis, tatalaksana dan pencegahan infeksi, serta sepsis neonatus.



HTA Indonesia_2008_Sepsis Neonatorum_hal. 5/84



BAB II METODOLOGI PENILAIAN 2.1. Strategi penelusuran kepustakaan Penelusuran artikel dilakukan secara manual dan melalui kepustakaan elektronik: Pubmed, Cochrane Library, American Academy of Pediatrics, New England Journal of Medicine, Iranian Journal Public Health, Archives of Disease Child Fetal Neonatal, American Association for Clinical Chemistry, Sri Lanka Journal of Child Health, Turkey Journal of Pediatrics, dalam 20 tahun terakhir (19862006) serta World Health Organization tentang “Neonatal Problems” tahun 2003. Kata kunci yang digunakan adalah sepsis neonatorum, neonatal sepsis, infection in newborn, GBS (Group B Streptococcus). 2.2. Tingkat pembuktian dan tingkat rekomendasi Setiap literatur yang diperoleh dilakukan penilaian kritis (critical appraisal) berdasarkan kaidah kedokteran berbasis bukti (evidence-based medicine), kemudian ditentukan tingkatannya. Rekomendasi yang ditetapkan akan ditentukan tingkat rekomendasinya. Tingkat pembuktian dan tingkat rekomendasi diklasifikasikan berdasarkan definisi dari Scottish Intercollegiate Guidelines Network, sesuai dengan kriteria yang ditetapkan US Agency for Health Care Policy and Research. Tingkat pembuktian (Level of evidence) Ia.



Meta-analisis randomized controlled trials.



Ib.



Minimal satu randomized controlled trials.



IIa. Minimal satu non-randomized controlled trials. IIb. Studi kohort dan/atau studi kasus kontrol. IIIa. Studi cross-sectional. IIIb. Seri kasus dan laporan kasus. IV.



Konsensus dan pendapat ahli.



Tingkat rekomendasi A. Pembuktian yang termasuk dalam tingkat Ia atau Ib. B. Pembuktian yang termasuk dalam tingkat IIa atau IIb. C. Pembuktian yang termasuk dalam tingkat IIIa, IIIb, atau IV.



HTA Indonesia_2008_Sepsis Neonatorum_hal. 6/84



BAB III SEPSIS NEONATORUM 3.1. Definisi Sepsis bakterial pada neonatus adalah sindrom klinis dengan gejala infeksi sistemik dan diikuti dengan bakteremia pada bulan pertama kehidupan.15 Dalam sepuluh tahun terakhir terdapat beberapa perkembangan baru mengenai definisi sepsis. Salah satunya menurut The International Sepsis Definition Conferences (ISDC,2001), sepsis adalah sindrom klinis dengan adanya Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) dan infeksi. Sepsis merupakan suatu proses berkelanjutan mulai dari infeksi, SIRS, sepsis, sepsis berat, renjatan/syok septik, disfungsi multiorgan, dan akhirnya kematian.16 3.2. Klasifikasi Berdasarkan waktu terjadinya, sepsis neonatorum dapat diklasifikasikan menjadi dua bentuk yaitu sepsis neonatorum awitan dini (early-onset neonatal sepsis) dan sepsis neonatorum awitan lambat (late-onset neonatal sepsis).5 Sepsis awitan dini (SAD) merupakan infeksi perinatal yang terjadi segera dalam periode pascanatal (kurang dari 72 jam) dan biasanya diperoleh pada saat proses kelahiran atau in utero. Di negara maju, kuman tersering yang ditemukan pada kasus SAD adalah Streptokokus Grup B (SGB) [(>40% kasus)], Escherichia coli, Haemophilus influenza, dan Listeria monocytogenes, sedangkan di negara berkembang termasuk Indonesia, mikroorganisme penyebabnya adalah batang Gram negatif.17,18 Sepsis neonatorum awitan dini memiliki kekerapan 3,5 kasus per 1000 kelahiran hidup dengan angka mortalitas sebesar 15-50%.19 Sepsis awitan lambat (SAL) merupakan infeksi pascanatal (lebih dari 72 jam) yang diperoleh dari lingkungan sekitar atau rumah sakit (infeksi nosokomial).20,21 Proses infeksi pasien semacam ini disebut juga infeksi dengan transmisi horizontal. Angka mortalitas SAL lebih rendah daripada SAD yaitu kira-kira 10-20%. Di negara maju, Coagulase-negative Staphilococci (CoNS) dan Candida albicans merupakan penyebab utama SAL, sedangkan di negara berkembang didominasi oleh mikroorganisme batang Gram negatif (E. coli, Klebsiella, dan Pseudomonas aeruginosa).22 Tabel di bawah ini mencoba menggambarkan klasifikasi sepsis berdasarkan awitan dan sumber infeksi.



HTA Indonesia_2008_Sepsis Neonatorum_hal. 7/84



Tabel 1. Klasifikasi sepsis berdasarkan awitan dan sumber infeksi.20



Awitan Sumber infeksi



Dini 72 jam



Jalan lahir



Lingkungan (nosokomial)



Sumber: Mupanemunda RH, Watkinson M.. Key topics in Neonatology 1999; 143-6.



Di negara berkembang pembagian SAD dan SAL tidak jelas karena sebagian besar bayi tidak dilahirkan di rumah sakit. Oleh karena itu, penyebab infeksi tidak dapat diketahui apakah berasal dari jalan lahir (SAD) atau diperoleh dari lingkungan sekitar (SAL).9 3.3. Etiologi Berbagai macam kuman seperti bakteri, virus, parasit, atau jamur dapat menyebabkan infeksi berat yang mengarah pada terjadinya sepsis. Dalam kajian ini, kami hanya membahas sepsis yang disebabkan oleh bakteri. Pola kuman penyebab sepsis pun berbeda-beda antar negara dan selalu berubah dari waktu ke waktu. Bahkan di negara berkembang sendiri ditemukan perbedaan pola kuman, walaupun bakteri Gram negatif rata-rata menjadi penyebab utama dari sepsis neonatorum.23 Perbedaan pola kuman penyebab sepsis antar negara berkembang telah diteliti oleh World Health Organization Young Infants Study Group pada tahun 1999 di empat negara berkembang yaitu Ethiopia, Philipina, Papua New Guinea dan Gambia. Dalam penelitian tersebut mengemukakan bahwa isolate yang tersering ditemukan pada kultur darah adalah Staphylococcus aureus (23%), Streptococcus pyogenes (20%) dan E. coli (18%). Pada cairan serebrospinal yang terjadi pada meningitis neonatus awitan dini banyak ditemukan bakteri Gram negatif terutama Klebsiella sp dan E. Coli, sedangkan pada awitan lambat selain bakteri Gram negatif juga ditemukan Streptococcus pneumoniae serotipe 2. E.coli biasa ditemukan pada neonatus yang tidak dilahirkan di rumah sakit serta pada usap vagina wanita-wanita di daerah pedesaan. Sementara Klebsiella sp biasanya diisolasi dari neonatus yang dilahirkan di rumah sakit. Selain mikroorganisme di atas, patogen yang sering ditemukan adalah Pseudomonas, Enterobacter, dan Staphylococcus aureus.24



HTA Indonesia_2008_Sepsis Neonatorum_hal. 8/84



Perubahan pola kuman penyebab sepsis dari waktu ke waktu dapat dilihat pada tabel 2. Di RSCM telah terjadi 3 kali perubahan pola kuman dalam 30 tahun terakhir. Di Divisi Neonatologi Departemen Ilmu Kesehatan Anak FKUI-RSCM pada tahun 2003, kuman terbanyak yang ditemukan berturut-turut adalah Acinetobacter sp, Enterobacter sp, Pseudomonas sp. Data terakhir bulan Juli 2004-Mei 2005 menunjukkan



Acinetobacter



calcoacetius



paling



sering



(35,67%),



diikuti



Enterobacter sp (7,01%), dan Staphylococcus sp (6,81%).25, 26 Tabel 2. Perubahan pola kuman penyebab sepsis neonatorum berdasarkan kurun waktu. 26 1975-1980



1985-1990



1995-2003



RSCM/FKUI (Monintja, 1981; Amir Aminullah 1993, I 2003)



Salmonella sp Klebsiella sp



Pseudomonas sp Klebsiella sp E. coli



Acinetobacter sp Enterobacter sp Pseudomonas sp Serratia sp



Amerika Serikat (Texas Univ.; CDC Atlanta) (Shattuck 1992; Schuchat 1997)



Group B Strep. E. coli Listeria sp



Group B Strep. Listeria sp Enterovirus



E. coli Group B Strep Listeria sp Strep. Pneumoniae



Group B Strep. E. coli Listeria sp Enterovirus



Group B Strep Listeria sp E. coli Enterovirus



Inggris (Health PT 2003)



Sumber: Aminullah A. Perinatologi: Dari rahim ibu menuju sehat sepanjang hayat 2004.



Dari tabel 2, terlihat bahwa penyebab sepsis di negara maju yang tersering adalah Streptokokus Grup B, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, dan Listeria monocytogenes.27 Di FKUI/RSCM selama tahun 2002, kuman yang ditemukan berturut-turut adalah Enterobacter sp., Acinetobacter sp., dan Coli sp., Coagulasenegative staphylococci, Staphylococcus aureus, E. coli, Klebsiella, Pseudomonas, Enterobacter, Candida, Streptokokus Grup B, Serratia, Acinetobacter, dan bakteri anaerob. Koloni-koloni kuman dapat ditemukan di kulit, saluran napas, saluran cerna, konjungtiva, dan umbilikus yang selanjutnya dapat menyebabkan SAL dari mikroorganisme yang invasif.4 Pola penyebab sepsis ternyata tidak hanya berbeda antar klinik dan antar waktu, tetapi terdapat perbedaan pula bila awitan sepsis tersebut berlainan. Dari survei yang dilakukan oleh NICHD Neonatal Network Survey pada tahun 1998-2000 terhadap 5447 pasien BBLR (BL60x/m dengan/tanpa retraksi dan desaturasi O2 Suhu tubuh tidak stabil (37.5ºC) Waktu pengisian kapiler > 3 detik Hitung leukosit 34000x109/L CRP >10mg/dl IL-6 atau IL-8 >70pg/ml 16 S rRNA gene PCR : Positif Terdapat satu atau lebih kriteria FIRS disertai dengan gejala klinis infeksi seperti terlihat dalam Tabel 5. Sepsis disertai hipotensi dan disfungsi organ tunggal Sepsis berat disertai hipotensi dan kebutuhan resusitasi cairan dan obat-obat inotropik Terdapat disfungsi multi organ meskipun telah mendapatkan pengobatan optimal



FIRS/ SIRS 







SEPSIS







SEPSIS BERAT







SYOK SEPTIK







SINDROM DISFUNGSI MULTIORGAN ↓ KEMATIAN



Sumber: Haque KN.Pediatr Crit Care Med 2005; 6(3): S45-9



Sesuai dengan proses tumbuh kembang anak, variabel fisiologis dan laboratorium pada konsep SIRS akan berbeda menurut umur pasien. Pada International Concensus Conference on Pediatric Sepsis tahun 2002, telah dicapai kesepakatan mengenai definisi SIRS, Sepsis, Sepsis berat, dan Syok septik (Tabel 5 dan 6).29 Berdasarkan kesepakatan tersebut, definisi sepsis neonatorum ditegakkan bila terdapat SIRS yang dipicu oleh infeksi, baik tersangka infeksi (suspected) maupun terbukti infeksi (proven).30



HTA Indonesia_2008_Sepsis Neonatorum_hal. 11/84



Tabel 5. Kriteria SIRS 29 Usia Neonatus



Suhu



Laju Nadi per Laju napas Jumlah leukosit menit per menit X 103/mm3 Usia 0-7 hari >38,5ºC atau 180 atau 50 >34 Usia 7-30 hari >38,5ºC atau 180 atau 40 >19,5 atau 60 atau 37.7°C or 60 breaths/min. Severe chest indrawing Nasal flaring Grunting Reduced movements



Crepitations Lethargic or unconscious Convulsions Bulging fontanelle Cyanosis Reduced digital capillary refill time Pus draining fromthe ear Redness around umbilicus extending to the skin



Sumber : VergnanoS et al. Neonatal sepsis: an international perspective



Bervariasinya gejala klinik ini merupakan penyebab sulitnya diagnosis pasti pada pasien. Oleh karena itu, pemeriksaan penunjang berupa pemeriksaan laboratorium ataupun pemeriksaan khusus lainnya perlu dilakukan. 3.6.3.



Pemeriksaan Penunjang



3.6.3.1



Laboratorium



3.6.3.1.1 Pemeriksaan Kuman A. Kultur Darah •



Sampai saat ini pemeriksaan biakan darah merupakan baku emas dalam menentukan diagnosis sepsis. Pemeriksaan ini mempunyai kelemahan karena hasil biakan baru akan diketahui dalam waktu minimal 3-5 hari. 59 Hasil kultur perlu dipertimbangkan secara hati-hati apalagi bila ditemukan kuman yang berlainan dari jenis kuman yang biasa ditemukan di masingmasing klinik. Kultur darah dapat dilakukan baik pada kasus sepsis neonatorum onset dini maupun lanjut.



•



Survei hasil otopsi tahun 1999 pada 111 BBLR menemukan bahwa infeksi merupakan penyebab tersering pada kematian BBLR dan diagnosis sepsis tidak dapat ditegakkan pada 61% kasus tersebut. Pada pemeriksaan kultur darah masih banyak ditemukan kasus hasil kultur negatif, meski telah didukung oleh gejala klinis dan hasil otopsi yang jelas. Pemberian



HTA Indonesia_2008_Sepsis Neonatorum_hal. 24/84



antibiotik



pada sebagian besar ibu hamil untuk mencegah persalinan



prematur diduga sebagai penyebab tidak tumbuhnya bakteri pada media kultur. Selain itu hasil kultur juga dipengaruhi oleh kemungkinan pemberian antibiotiksebelumnya



pada bayi yang dapat menekan



pertumbuhan kuman. Hasil kultur negatif palsu juga dapat disebabkan akibat sedikitnya jumlah sampel darah yang diperiksa. Suatu penelitian menemukan 60% pemeriksaan kultur darah dapat memberikan hasil negatif palsu apabila volume darah yang diperiksa hanya 0,5 ml dengan hitung koloni < 4CFU/ml darah. Penghitungan jumlah koloni bakteri pada bakteremia membutuhkan minimal 1mL darah.60,28 Jumlah koloni pada neonatus dengan bakteremia diharapkan lebih banyak dibandingkan pada dewasa. Hasil kultur positif palsu dapat terjadi akibat kontaminasi saat pengambilan sampel. Kultur bakteri aerob bermakna untuk seluruh etiologi bakteri penyebab sepsis neonatorum; sedangkan kultur bakteri anaerob diindikasikan untuk neonatus yang disertai dengan abses, hemolisis masif dan pneumonia yang tidak membaik dengan pengobatan.28 •



Kemungkinan terjadinya meningitis pada sepsis neonatorum adalah 110%. Bayi dengan meningitis mungkin saja tidak menunjukkan gejala spesifik. Punksi lumbal dilakukan untuk mendiagnosis atau menyingkirkan sepsis neonatorum bila dicurigai terdapat meningitis. Pemeriksaan ini dilakukan baik pada sepsis neonatorum dini maupun lanjut. Kemudian dilakukan pemeriksaan kultur dari cairan serebrospinal (LCS). Apabila hasil kultur positif, punksi lumbal diulang 24-36 jam setelah pemberian antibiotikuntuk menilai apakah pengobatan cukup efektif. Apabila pada pengulangan pemeriksaan masih didapatkan kuman pada LCS, diperlukan modifikasi tipe antibiotikdan dosis.5 Dari penelitian, terdapat 15% bayi dengan meningitis yang menunjukkan kultur darah negatif.9



•



Kultur urin dilakukan pada anak yang lebih besar. Pemeriksaan ini untuk mengetahui ada atau tidaknya infeksi di saluran kemih. Kultur urin lebih baik dilakukan pada kasus sepsis neonatorum awitan lambat.5,22 Spesimen urin diambil melalui kateterisasi steril atau aspirasi suprapubik kandung kemih.61



HTA Indonesia_2008_Sepsis Neonatorum_hal. 25/84



•



Kultur lainnya seperti kultur permukaan kulit, endotrakea dan cairan lambung menunjukkan sensitivitas dan spesifisitas yang kurang baik.28



B. Pewarnaan Gram Selain biakan kuman, pewarnaan Gram merupakan teknik tertua dan sampai saat ini masih sering dipakai di laboratorium dalam melakukan identifikasi kuman. Pemeriksaan dengan pewarnaan Gram ini dilakukan untuk membedakan apakah bakteri penyebab termasuk golongan bakteri Gram positif atau Gram negatif.5 Walaupun dilaporkan terdapat kesalahan baca pada 0,7% kasus, pemeriksaan untuk identifikasi awal kuman ini dapat dilaksanakan pada rumah sakit dengan fasilitas laboratorium yang terbatas dan bermanfaat dalam menentukan penggunaan antibiotikpada awal pengobatan sebelum didapatkan hasil pemeriksaan kultur bakteri.62 Pada rumah sakit dengan fasilitas laboratorium yang lebih memadai, seperti inkubator, pemeriksaan kultur darah harus dilakukan karena merupakan pemeriksaan baku emas untuk diagnosis bakteremia. Automated blood culture system yaitu kultur darah dengan medium cair dari sistem deteksi cepat dan automated seperti Bactec™ dan BacT Alert™ dapat digunakan apabila tersedia anggaran yang memadai. Dari penjelasan diatas terlihat bahwa masih banyak ditemukan kekurangan pada pemeriksaan identifikasi kuman. Oleh karena itu, berbagai upaya penegakan diagnosis dengan mempergunakan petanda sepsis banyak dilakukan oleh para peneliti. Berbagai petanda sepsis banyak dilaporkan dikepustakaan dengan spesifisitas dan senitivitas yang berbeda-beda. Ng et al melakukan studi kepustakaan berbagai petanda sepsis tersebut dan mengemukakan sejumlah petanda infeksi yang sering dipakai sebagai penunjang diagnosis sepsis pada neonatus dan bayi prematur (tabel 7).63 Tabel 7. Pemeriksaan petanda infeksi untuk neonatus dan bayi prematur.63 Haematological tests Total white blood cell count Total neutrophil count Immature neutrophil count Immature/total neutrophil ratio Neutrophil morphology: vacuolisation, toxic granulations, Do¨hle bodies, intracellular bacteria



HTA Indonesia_2008_Sepsis Neonatorum_hal. 26/84



Platelet count Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) D-dimer Fibrinogen Thrombin-antithrombin III complex (TAT) Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) Plasminogen tissue activator (tPA) Acute phase proteins and other proteins a1 Antitrypsin C Reactive protein (CRP) Fibronectin Haptoglobin Lactoferrin Neopterin Orosomucoid Procalcitonin (PCT) Components of the complement system C3a-desArg C3bBbP sC5b-9 Chemokines, cytokines and adhesion molecules Interleukin (IL)1b, IL1ra, IL2, sIL2R, IL4, IL5, IL6, IL8, IL10 Tumour necrosis factor a (TNFa), 11sTNFR-p55, 12sTNFR-p75 Interferon c (IFNc) E-selectin L-selectin Soluble intracellular adhesion moleucule-1 (sICAM-1) Vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) Cell surface markers Neutrophil Lymphocyte Monocyte CD11b CD3 HLA-DR CD11c CD19 CD13 CD25 CD15 CD26 CD33 CD45RO CD64 CD69 CD66b CD71 Others Lactate Micro-erythrocyte sedimentation Superoxide anion (respiratory burst) Sumber : Ng PCArch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2004; 89: F229-F235



3.6.3.1.2 Pemeriksaan Hematologi Beberapa parameter hematologi yang banyak dipakai untuk menunjang diagnosis sepsis neonatorum adalah sebagai berikut: 



Hitung trombosit. Pada bayi baru lahir jumlah trombosit yang kurang dari 100.000/μL jarang ditemukan pada 10 hari pertama kehidupannya. Pada penderita sepsis neonatorum



HTA Indonesia_2008_Sepsis Neonatorum_hal. 27/84



dapat terjadi trombositopenia (jumlah trombosit kurang dari 100.0000/μL), MPV (mean platelet volume) dan PDW (platelet distribution width) meningkat secara signifikan pada 2-3 hari pertama kehidupan.5 



Hitung leukosit dan hitung jenis leukosit. Pada sepsis neonatorum jumlah leukosit dapat meningkat atau menurun, walaupun jumlah leukosit yang normal juga dapat ditemukan pada 50% kasus sepsis dengan kultur bakteri positif. Pemeriksaan ini tidak spesifik. Bayi yang tidak terinfeksi pun dapat memberikan hasil yang abnormal, bila berkaitan dengan stress saat proses persalinan. Jumlah total neutrofil (sel-sel PMN dan bentuk imatur) lebih sensitif dibandingkan dengan jumlah total leukosit (basofil, eosinofil, batang, PMN, limfosit dan



monosit). Jumlah neutrofil abnormal yang terjadi pada saat



mulainya onset ditemukan pada 2/3 bayi. Walaupun begitu, jumlah neutrofil tidak dapat memberikan konfirmasi yang adekuat untuk diagnosis sepsis. Neutropenia juga ditemukan pada bayi yang lahir dari ibu penderita hipertensi, asfiksia perinatal berat, serta perdarahan periventrikular dan intraventrikular.5 



Rasio neutrofil imatur dan neutrofil total (rasio I/T). Pemeriksaan ini sering dipakai sebagai penunjang diagnosis sepsis neonatorum. Semua bentuk neutrofil imatur dihitung, dan rasio maksimum yang dapat diterima untuk menyingkirkan diagnosis sepsis pada 24 jam pertama kehidupan adalah 0,16. Pada kebanyakan neonatus, rasio turun menjadi 0,12 pada 60 jam pertama kehidupan. Sensitivitas rasio I/T berkisar antara 60-90%, dan dapat ditemukan kenaikan rasio yang disertai perubahan fisiologis lainnya; oleh karena itu, rasio I/T ini dikombinasikan dengan gejala-gejala lainnya agar diagnosis sepsis neonatorum dapat ditegakkan.5 Pemeriksaan hematologi sebaiknya dilakukan serial agar dapat dilihat perubahan yang terjadi selama proses infeksi, seperti trombositopenia, neutropenia, atau peningkatan rasio I/T. Pemeriksaan secara serial ini berguna untuk mengetahui sindrom sepsis yang berasal dari kelainan nonspesifik karena stress pada saat proses persalinan.







Pemeriksaan kadar D-dimer. D-dimer merupakan hasil pemecahan cross-linked fibrin oleh plasmin. Oleh



karena itu, D-dimer dipakai sebagai petanda aktivasi sistem koagulasi dan sistem fibrinolisis.64 Pada sepsis, kadar D-dimer meningkat tetapi pemeriksaan ini tidak



HTA Indonesia_2008_Sepsis Neonatorum_hal. 28/84



spesifik untuk sepsis karena peningkatannya juga dijumpai pada DIC oleh penyebab lain seperti trombosis, keganasan, dan terapi trombolitik. 65, 66,67, 68 Pemeriksaan kadar D-dimer dapat dikerjakan dengan berbagai metode antara lain, aglutinasi lateks, enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) dan whole blood agglutination (WBA). Pemeriksaan dengan aglutinasi lateks menggunakan antibodi monoklonal terhadap D-dimer yang dilekatkan pada partikel lateks. Metode ini sederhana, mudah dikerjakan, hasilnya cepat dan relatif tidak mahal, namun kurang sensitif untuk pemeriksaan penyaring. Pemeriksaan dengan cara ELISA konvensional dianggap merupakan metode rujukan untuk penetapan kadar D-dimer, tetapi cara ini tidak praktis karena memerlukan waktu yang relatif lama dan mahal. Terdapat beberapa cara cepat berdasarkan prinsip ELISA antara lain, Nycocard D-dimer, Vidas D-dimer dan Instant IA D-dimer. Dengan cara ini, hasil dapat diperoleh dalam waktu singkat dan sensitivitasnya mendekati cara ELISA konvensional. Pemeriksaan Ddimer dengan metode yang berbeda bisa memberikan hasil yang berbeda pula. Hal ini disebabkan oleh perbedaan spesifisitas antibodi yang dipakai pada masing-masing metode, belum ada satuan yang baku dan belum adanya konsensus tentang nilai batas abnormal. 3.6.3.1.3 Pemeriksaan C-reactive protein (CRP) C-reactive protein (CRP) merupakan protein yang disintesis di hepatosit dan muncul pada fase akut bila terdapat kerusakan jaringan. Protein ini diregulasi oleh IL6 dan IL-8 yang dapat mengaktifkan komplemen. Sintesis ekstrahepatik terjadi di neuron, plak aterosklerotik, monosit dan limfosit. CRP meningkat pada 50-90% bayi yang menderita infeksi bakteri sistemik. Sekresi CRP dimulai 4-6 jam setelah stimulasi dan mencapai puncak dalam waktu 36-48 jam dan terus meningkat sampai proses inflamasinya teratasi. Cut-off yang biasa dipakai adalah 10 mg/L. Pemeriksaan kadar CRP tidak direkomendasikan sebagai indikator tunggal pada diagnosis sepsis neonatorum, tetapi dapat digunakan sebagai bagian dari septic work-up atau sebagai suatu pemeriksaan serial selama proses infeksi untuk mengetahui respon antibiotika, lama pengobatan, dan/atau relapsnya infeksi. Faktor yang dapat memengaruhi kadar CRP adalah cara melahirkan, umur kehamilan, jenis organisme penyebab sepsis, granulositopenia, pembedahan, imunisasi dan infeksi virus berat (seperti HSV, rotavirus, adenovirus, influenza).5,69,70



HTA Indonesia_2008_Sepsis Neonatorum_hal. 29/84



Menurut Mustafa dkk., untuk diagnosis sepsis neonatorum, CRP mempunyai sensitivitas 60%, spesifisitas 78,94%, nilai prediksi negatif 66,66% dan nilai prediksi positif 48,77%.71 Jika CRP dilakukan secara serial, nilai prediksi negatif untuk sepsis awitan dini adalah 99,7% sedangkan untuk sepsis awitan lanjut adalah 98,7%.72 Alur pemeriksaan CRP serta indikasi pemberian antibiotikpada sepsis awitan dini dan sepsis awitan lambat dapat dilihat pada Gambar 7 dan Gambar 8 berikut ini.



Gambar 7. Alur pemeriksaan CRP pada SAD dan kaitannya dengan pemberian antibiotik.73 Sumber:



HTA Indonesia_2008_Sepsis Neonatorum_hal. 30/84



Gambar 8. Alur pemeriksaan CRP pada SAL dan kaitannya dengan pemberian antibiotik.73 Sumber:



3.6.3.1.4 Procalcitonin (PCT) PCT merupakan protein yang disusun oleh 116 asam amino, memiliki berat 13 kDa dan merupakan prohormon dari kalsitonin yang diproduksi oleh sel parafolikuler kelenjar tiroid, yang dalam keadaan normal tidak akan terdeteksi dalam darah. Secara fisiologis kadarnya meningkat pada neonatus. Pada hari pertama bervariasi antara 0,121 ng/mL dengan median 2 ng/mL. Kemudian kadarnya menurun dan setelah 48 jam nilainya normal yakni 24 jam



1. Ketuban pecah > 12 jam



2. Ibu demam; saat intrapartum suhu > 38



2. Ibu demam; saat intrapartum suhu > 37,5



°C



°C



3. Korioamnionitis



3. Nilai Apgar rendah ( menit ke-1< 5 ,



4. Denyut jantung janin yang menetap > 160x/menit



menit ke-5< 7 )



4. Bayi berat lahir sangat rendah ( BBLSR )



5. Ketuban berbau



< 1500 gram. 5. Usia gestasi < 37 minggu. 6. Kehamilan ganda. 7. Keputihan pada ibu. 8. Ibu dengan infeksi saluran kemih (ISK) / tersangka ISK yang tidak diobati. Sumber : Pusponegoro HD, et al. Sepsis neonatorum.2004. h 286-90



Bila terdapat satu faktor risiko mayor dan dua risiko minor maka pendekatan diagnosis dilakukan secara aktif dengan melakukan pemeriksaan penunjang (septic work-up) sesegera mungkin. Pendekatan khusus ini diharapkan dapat meningkatkan identifikasi pasien secara dini dan tata laksana yang lebih efisien sehingga mortalitas dan morbiditas pasien diharapkan dapat membaik.77 Pada tahun 1981, Spector dkk. menggunakan sistem skoring dengan memakai kombinasi gambaran klinis dan pemeriksaan penunjang untuk pendekatan diagnosis sepsis. Adapun faktor yang digunakan terlihat dalam tabel 9. Selanjutnya dikemukakan bayi mempunyai risiko menderita infeksi apabila skor lebih besar atau sama dengan 3. Pada keadaan ini pasien harus segera mendapat antibiotika. Sistem skoring yang dipakai disini tampaknya hanya dipergunakan untuk pendekatan diagnosis sepsis awitan lambat.78 Tabel 9 : Sistem skoring untuk prediksi sepsis neonatal.78 Penemuan Skor Lebih dari 2 sistem organ terlibat (yaitu terdapat tanda infeksi pada sistem pernafasan, gastrointestinal, hematologi, kardiovaskular, dan kulit). 3



Jumlah leukosit total 25 mg/100 mL) Pasien ditetapkan sepsis bila terdapat 2 atau lebih faktor tersebut dan hal ini mempunyai sensitifitas 93% dan spesifisitas 88%. Kriteria di atas ternyata juga dapat mendeteksi sepsis neonatorum awitan lambat, dengan sensitifitas dan spesifisitas berturut-turut 83% dan 74%.79 Skoring



sistem



berdasarkan



beberapa



faktor



laboratorium



ini



juga



dikemukakan oleh Rodwell dkk (1987). Faktor yang dipakai adalah beberapa hasil pemeriksaan hematologik dan karenanya dikenal dengan istilah hematologic scoring system (HSS) seperti terlihat dalam tabel 10. 80 Tabel 10. Sistem skoring hematologis untuk menegakkan diagnosis dini sepsis neonatorum awitan dini dan lambat.80 Rasio imatur : total neutrofil (rasio I:T) meningkat.



Skor 1



Jumlah total PMN (polymorphonuclear) meningkat atau menurun.



1



Rasio imatur : matur neutrofil (rasio I:M) ≥ 0,3.



1



Jumlah imatur PMN meningkat.



1 3



Jumlah total leukosit menurun atau meningkat (≤5000/mm atau ≥25.000, 30.000, dan 21.000/mm3 pada saat lahir, 12-24 jam, dan usia 2 hari). Terdapat perubahan degeneratif pada PMN ≥3+ untuk vakuolisasi, granulasi



1



toksik, dan badan Dohle.



1 3



Jumlah trombosit ≤150.000 / mm . 1 Sumber : Rodwell RL, Leslie AL, Tudehope DI. J Pediatr 1998; 112: 761-7



HTA Indonesia_2008_Sepsis Neonatorum_hal. 36/84



Sistem skoring cara ini dapat dipakai baik pada pasien sepsis neonatorum awitan dini ataupun awitan lambat. Selanjutnya dikemukan bahwa semakin besar jumlah skor, kemungkinan sepsis juga akan meningkat. Apabila jumlah skor ≥3 sensitifitas dapat mencapai 96%, spesifisitas 78%, PPV 31%, dan NPV 99%.80 Sistem ini mempunyai kelebihan antara lain mudah dilakukan, sederhana karena hanya melakukan 1 jenis pemeriksaan darah perifer dan hasil pemeriksaan darah juga tidak memerlukan waktu lama. Selain itu beberapa peneliti lain telah mencoba melakukan studi dengan kriteria yang sama dan memberikan hasil yang menunjang sistem skoring tersebut.80 Saat



ini,



upaya



penegakan



diagnosis



sepsis



mengalami



beberapa



perkembangan. Pada tahun 2004, The International Sepsis Forum mengajukan usulan kriteria diagnosis sepsis pada neonatus berdasarkan perubahan klinis sesuai dengan perjalanan infeksi. Gambaran klinis sepsis neonatorum dikelompokkan menjadi 4 variabel, yaitu variabel klinik, variabel hemodinamik, variabel perfusi jaringan, dan variabel inflamasi (tabel 11).16 Tabel 11. Kriteria diagnosis sepsis pada neonatus 16 Variabel Klinis •



Suhu tubuh tidak stabil



•



Laju nadi > 180 kali/menit, < 100 kali/menit



•



Laju nafas > 60 kali/menit, dengan retraksi atau desaturasi oksigen



•



Letargi



•



Intoleransi glukosa ( plasma glukosa > 10 mmol/L )



•



Intoleransi minum



Variabel Hemodinamik •



TD < 2 SD menurut usia bayi



•



TD sistolik < 50 mmHg ( bayi usia 1 hari )



•



TD sistolik < 65 mmHg ( bayi usia < 1 bulan )



Variabel Perfusi Jaringan •



Pengisian kembali kapiler > 3 detik



•



Asam laktat plasma > 3 mmol/L



Variabel Inflamasi



•



Leukositosis ( > 34000x109/L )



•



Leukopenia ( < 5000 x 109/L )



HTA Indonesia_2008_Sepsis Neonatorum_hal. 37/84



•



Neutrofil muda > 10%



•



Neutrofil muda/total neutrofil ( I/T ratio ) > 0,2



•



Trombositopenia 10 mg/dL atau > 2 SD dari nilai normal



•



Procalcitonin > 8,1 mg/dL atau > 2 SD dari nilai normal



•



IL-6 atau IL-8 >70 pg/mL



•



16 S rRNA gene PCR : positif Sumber : Haque KN.Pediatr Crit Care Med 2005; 6: S45-9.



3.7. Penatalaksanaan



Eliminasi kuman penyebab merupakan pilihan utama dalam tata laksana sepsis neonatorum, sedangkan di pihak lain penentuan kuman penyebab membutuhkan waktu dan mempunyai kendala tersendiri. Hal ini merupakan masalah dalam melaksanakan pengobatan optimal karena keterlambatan pengobatan akan berakibat peningkatan komplikasi yang tidak diinginkan. Sehubungan dengan hal tersebut, penggunaan antibiotiksecara empiris dapat dilakukan dengan memperhatikan pola kuman penyebab yang tersering ditemukan di klinik tersebut.25 Antibiotiktersebut segera diganti apabila sensitifitas kuman diketahui. Selain itu, beberapa terapi suportif (adjuvant) juga sudah mulai dilakukan; walaupun beberapa dari terapi tersebut belum terbukti menguntungkan. Terapi suportif ini meliputi transfusi granulosit, intravenous immune globulin (IVIG) replacement, transfusi tukar (exchange transfusion) dan penggunaan sitokin rekombinan.5 3.7.1 Pemberian antibiotik Sepsis merupakan keadaan kedaruratan dan setiap keterlambatan pengobatan dapat



menyebabkan



kematian.17,81



Pada



kasus



tersangka



sepsis,



terapi



antibiotikempirik harus segera dimulai tanpa menunggu hasil kultur darah. Setelah diberikan terapi empirik, pilihan antibiotikharus dievaluasi ulang dan disesuaikan dengan hasil kultur dan uji resistensi. Bila hasil kultur tidak menunjukkan pertumbuhan bakteri dalam 2-3 hari dan bayi secara klinis baik, pemberian antibiotikharus dihentikan.187 Permasalahan resistensi antibiotik merupakan masalah yang bersifat universal. Penggunaan antibiotikyang berlebihan akan menimbulkan masalah resistensi di kemudian hari. Antibiotikspektrum luas lebih sering menimbulkan resistensi daripada antibiotikspektrum sempit.19 Oleh karena itu, kebijakan dalam pemberian



HTA Indonesia_2008_Sepsis Neonatorum_hal. 38/84



antibiotikharus ada pada setiap unit perawatan neonatus. Surveilans bakteri dan pola resistensi juga harus secara rutin dilakukan di tiap unit neonatal untuk menetapkan kebijakan penggunaan antibiotikdi masing-masing unit.19,52 Upaya untuk menurunkan resistensi bakteri memerlukan dua strategi utama yaitu, mengontrol infeksi dan mengontrol



pemakaian



antibiotika.82



Pemakaian



antibiotiksecara



bergantian



dilaporkan efektif menurunkan resistensi di beberapa tempat.19,83 Seperti telah dijelaskan di atas, penyalahgunaan pemberian antibiotikakan menimbulkan resistensi bakteri. Hal ini terjadi karena bakteri Gram negatif seperti Klebsiella pneumoniae dan E. Coli dapat memproduksi extended spectrum beta lactamase (ESBL) sehingga resisten terhadap hampir semua antibiotika. Sedangkan bakteri Gram positif dapat membawa gen yang menyebabkan resistensi terhadap vankomisin dalam bentuk vancomycin resistant enterococci (VRE) dan gen yang mengkode resistensi terhadap metisilin seperti methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA) serta methicillin resistant Staphylococcus epidermidis (MRSE). 54,84 Akhir-akhir ini, dikhawatirkan terjadi peningkatan resistensi bakteri Gram negatif terhadap hampir semua antibiotika. Resistensi terhadap amikasin kira-kira 50%, netilmisin lebih tinggi dan gentamisin lebih dari 75%. Resistensi terhadap sefalosporin generasi ketiga lebih dari 80%. Resistensi terhadap piperasilintazobaktam 30-46%, sedangkan resistensi terhadap imipenem sudah mulai muncul (kira-kira 20%).54 Di negara berkembang, dilaporkan bahwa multiresisten yang terjadi pada bakteri penyebab sepsis semakin meningkat, terutama Klebsiella sp. dan Enterobacter sp.85 Multiresisten yang terjadi pada Acinetobacter sp. (termasuk terhadap karbapenem) juga mulai bermunculan di seluruh dunia dengan berbagai angka prevalensi di tiap negara.84 Di Pakistan, E.coli dan Pseudomonas sp. menunjukkan resistensi derajat tinggi terhadap ampisilin, amoksisilin klavulanat dan gentamisin; resistensi derajat sedang terhadap sefotaksim, seftazidim dan seftriakson; dan resistensi derajat rendah terhadap golongan kuinolon.81 Data terakhir pada bulan Juli 2004 - Mei 2005 di Divisi Neonatologi Departemen IKA FKUI-RSCM, menunjukkan bakteri Gram negatif dan positif memiliki resistensi derajat tinggi terhadap antibiotiklini pertama (ampisilin, gentamisin) dan lini kedua (sefotaksim, seftriakson) serta derajat rendah-sedang terhadap antibiotiklini ketiga (imipenem, meropenem). Hanya 61,7% A. Calcoaceticus dan 45,71% Enterobacter sp. yang masih sensitif



HTA Indonesia_2008_Sepsis Neonatorum_hal. 39/84



terhadap seftazidim, dan juga sekitar 44,1% Staphylococcus sp. masih sensitif terhadap amikasin.83 Pemberian ampisilin profilaksis intrapartum dapat menurunkan insidens sepsis neonatorum SGB secara drastis, namun di sisi lain akan meningkatkan insidens sepsis yang disebabkan oleh bakteri Gram negatif dan yang resisten terhadap ampisilin.81,86 Ampisilin dan sefalosporin generasi ketiga (sefotaksim, seftriakson, seftazidim) dilaporkan dapat menyebabkan organisme Gram negatif memproduksi ESBL yang selanjutnya menimbulkan masalah resistensi. Oleh karena itu, terapi kombinasi antibiotikbetalaktam dan aminoglikosida sangat dianjurkan untuk mencegah resistensi tersebut. 87 Karbapenem digunakan di laboratorium untuk menginduksi organisme pembawa gen beta-laktamase yang terekspresi agar mengekspresikan gen dan memproduksi beta-laktamase. Jadi, penggunaan imipenem dan meropenem secara berlebihan justru akan menyebabkan organisme memproduksi beta-laktamase.54 Oleh karena itu, karbapenem tidak boleh digunakan secara luas di unit perawatan intensif neonatus (UPIN), dan penggunaannya harus dibatasi hanya pada kasus berat, yakni pada organisme yang memproduksi ESBL dan sefalosporinase.87 Antibiotiktidak boleh digunakan sebagai terapi profilaksis (pada bayi dengan intubasi, memakai kateter vaskular sentral, chest drain) karena terbukti tidak efektif untuk pencegahan sepsis. Bila bakteri tumbuh pada pipa endotrakeal, hal itu berarti telah terjadi kolonisasi dan pengobatan profilaksis tidak akan mengurangi kolonisasi (kultur pipa endotrakeal akan tetap positif) serta tidak akan mencegah sepsis, tetapi justru meningkatkan resistensi terhadap antibiotika.54,88 3.7.1.1 Pemilihan antibiotik untuk sepsis awitan dini Pada bayi dengan SAD, terapi empirik harus meliputi SGB, E. coli, dan Listeria



monocytogenes.18



Kombinasi



penisilin



atau



ampisilin



ditambah



aminoglikosida mempunyai aktivitas antimikroba lebih luas dan umumnya efektif terhadap semua organisme penyebab SAD.18,22 Kombinasi ini sangat dianjurkan karena akan meningkatkan aktivitas antibakteri.18 3.7.1.2 Pemilihan antibiotikuntuk sepsis awitan lambat Kombinasi penisilin atau ampisilin dengan aminoglikosida dapat juga digunakan untuk terapi awal SAL. Pada beberapa rumah sakit, strain penyebab



HTA Indonesia_2008_Sepsis Neonatorum_hal. 40/84



infeksi nosokomial telah mengalami perubahan selama 20 tahun terakhir ini karena telah terjadi peningkatan resistensi terhadap kanamisin, gentamisin, dan tobramisin. Oleh karena itu, pada infeksi nosokomial lebih dipilih pemakaian netilmisin atau amikasin. Amikasin resisten terhadap proses degradasi yang dilakukan oleh sebagian besar enzim bakteri yang diperantarai plasmid, begitu juga yang dapat menginaktifkan aminoglikosida lain.18 Pada kasus risiko infeksi Staphylococcus (pemasangan kateter vaskular), obat anti stafilokokus yaitu vankomisin ditambah aminoglikosida dapat digunakan sebagai terapi awal. Pada kasus endemik MRSA dipilih vankomisin. Pada kasus dengan risiko infeksi Pseudomonas (terdapat lesi kulit tipikal) dapat diberikan piperasilin atau azlosilin (golongan penisilin spektrum luas) atau sefoperazon dan seftazidim (sefalosporin generasi ketiga). Secara in vitro, seftazidim lebih aktif terhadap Pseudomonas dibandingkan sefoperazon atau piperasilin.18 Di beberapa tempat, kombinasi sefalosporin generasi ketiga dengan penisilin atau ampisilin, digunakan sebagai terapi awal pada SAD dan SAL. Keuntungan utama menggunakan sefalosporin generasi ketiga adalah aktivitasnya yang sangat baik terhadap bakteri-bakteri penyebab sepsis, termasuk bakteri yang resisten terhadap aminoglikosida. Selain itu, sefalosporin generasi ketiga juga dapat menembus cairan serebrospinal dengan sangat baik. Walaupun demikian, sefalosporin generasi ketiga sebaiknya tidak digunakan sebagai terapi awal sepsis karena tidak efektif terhadap Listeria monocytogenes, dan penggunaannya secara berlebihan akan mempercepat munculnya



mikroorganisme



yang



resisten



dibandingkan



dengan



pemberian



aminoglikosida. Infeksi bakteri Gram negatif dapat diobati dengan kombinasi turunan penisilin (ampisilin atau penisilin spektrum luas) dan aminoglikosida. Sefalosporin generasi ketiga yang dikombinasikan dengan aminoglikosida atau penisilin spektrum luas dapat digunakan pada terapi sepsis yang disebabkan oleh bakteri Gram negatif. Pilihan antibiotikbaru untuk bakteri Gram negatif yang resisten terhadap antibiotiklain adalah karbapenem, aztreonam, dan isepamisin. Enterokokus dapat diobati dengan a cell-wall active agent (misal: penisilin, ampisilin, atau vankomisin) dan aminoglikosida. Staphilococci sensitif terhadap antibiotikgolongan penisilin resisten penisilinase (misal: oksasiklin, nafsilin, dan metisilin).18 Pemberian antibiotikpada SAD dan SAL di negara-negara berkembang tidak bisa meniru seperti yang dilakukan di negara maju. Pemberian antibiotikhendaknya



HTA Indonesia_2008_Sepsis Neonatorum_hal. 41/84



disesuaikan dengan pola kuman yang ada pada masing-masing unit perawatan neonatus. Oleh karena itu, studi mikrobiologi dan uji resistensi harus dilakukan secara rutin untuk memudahkan para dokter dalam memilih antibiotika. 3.7.2 Terapi suportif (adjuvant) Pada sepsis neonatorum berat mungkin terlihat disfungsi dua sistem organ atau lebih yang disebut Disfungsi Multi Organ, seperti gangguan fungsi respirasi, gangguan kardiovaskular dengan manifestasi syok septik, gangguan hematologik seperti koagulasi intravaskular diseminata (KID), dan/atau supresi sistem imun. Pada keadaan tersebut dibutuhkan terapi suportif seperti pemberian oksigen, pemberian inotropik, dan pemberian komponen darah.89,90,91 Terapi suportif ini dalam kepustakaan disebut terapi adjuvant dan beberapa terapi yang dilaporkan dikepustakaan antara lain pemberian intravenous immunoglobulin (IVIG), pemberian tranfusi dan komponen darah, granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GCSF dan GM-CSF), inhibitor reseptor IL-1, transfusi tukar (TT) dan lain-lain. 3.7.2.1 Intravenous immune globulin (IVIG) Pemberian intravenous immune globulin (IVIG) replacement telah diteliti merupakan terapi yang memungkinkan untuk sepsis neonatorum. Upaya ini dilakukan dengan harapan untuk memberikan antibodi spesifik yang berguna pada proses opsonisasi dan fagositosis organisme bakteri dan juga untuk mengaktivasi komplemen serta proses kemotaksis neutrofil pada neonatus.5 Manfaat pemberian IVIG sebagai tatalaksana tambahan pada penderita sepsis neonatal masih bersifat kontroversi. Boehme U et al melaporkan bahwa terdapat penurunan mortalitas bayi prematur secara bermakna pada pemberian IVIG, sedangkan peneliti lain tidak memperlihatkan perbedaan.92 Studi multisenter yang dilakukan oleh Weisman dkk melaporkan terdapat penurunan mortalitas pasien pada 7 hari pertama tetapi kelangsungan hidup selanjutnya tidak berbeda bermakna.93 Dalam upaya menunjang peran IVIG dalam tatalaksana sepsis, telah dilakukan dua studi meta-analisis. Pada meta-analisis pertama (n=7 RCT) didapatkan penurunan angka mortalitas yang signifikan pada neonatus yang diduga terinfeksi.94 Namun, bila diperhitungkan hanya pada kasus yang terbukti sepsis, angka tersebut menjadi tidak signifikan. Sehingga disimpulkan bahwa bukti yang ada belum cukup kuat untuk menjadikan IVIG sebagai terapi rutin pada semua kasus Sepsis Neonatorum. Meta-



HTA Indonesia_2008_Sepsis Neonatorum_hal. 42/84



analisis kedua (n=23 RCT) menunjukkan penurunan angka mortalitas secara signifikan pada kasus sepsis berat dan syok septik setelah pemberian IVIG poliklonal.95 Pemberian IVIG terbukti memiliki keuntungan untuk mencegah kematian dan kerusakan otak bila diberikan pada sepsis neonatorum onset dini. Dosis yang dianjurkan adalah 500-750mg/kgBB IVIG dosis tunggal.96 Pemberian IVIG terbukti aman dan dapat menurunkan angka kematian sampai 45%.97 3.7.2.2 Granulocyte-macrophage colony stimulating factor (G-CSF dan GM-CSF) Sistem granulopoietik pada bayi baru lahir khususnya bayi kurang bulan masih belum berkembang dengan baik. Neutropenia sering ditemukan pada pasien sepsis neonatal dan keadaan ini terutama terjadi karena defisiensi G-CSF dan GM-CSF.98 Padahal neonatus yang menderita sepsis dengan neutropenia memiliki angka mortalitas lebih tinggi dibandingkan yang tidak mengalami neutropenia.99 G-CSF merupakan regulator fisiologis terhadap produksi dan fungsi neutrofil. Fungsinya adalah untuk menstimulasi proliferasi prekursor neutrofil dan meningkatkan aktivitas kemotaksis, fagositosis, memproduksi superoksida dan bakterisida. Berdasarkan fungsi tersebut, G-CSF digunakan sebagai terapi adjuvant pada sepsis neonatorum.100 Pemberian G-CSF secara langsung akan memperbanyak neutrofil di dalam sirkulasi karena pembentukan dan pelepasan neutrofil dari sumsum tulang meningkat.101 Berbagai studi telah membuktikan bahwa pemberian G-CSF walaupun dapat meningkatkan konsentrasi neutrofil di dalam darah tepi maupun sumsum tulang dan dapat menurunkan angka infeksi nosokomial secara bermakna, namun tidak memperlihatkan perbaikan dalam angka kematian pasien.101,102 Oleh karena itu, pemberian rutin G-CSF sampai saat ini tidak dianjurkan tetapi beberapa klinik menggunakannya dengan dosis 10 μg/kg/hari pada pasien dengan neutropenia yang tidak memperlihatkan perbaikan dengan pemberian IVIG.90 Dari Cochrane review disimpulkan bahwa belum tersedia evidence-based yang cukup untuk menurunkan angka mortalitas dan morbiditas pada penggunaan G-CSF secara rutin dalam mengatasi sepsis dengan neutropenia. Namun, bila dibandingkan dengan pemberian IVIG, transfusi G-CSF lebih menurunkan angka mortalitas.95 Dilaporkan bahwa transfusi granulosit memberikan hasil cukup baik, tetapi jarang digunakan karena teknik filtrasi yang sulit dan memerlukan biaya yang tinggi. Beberapa penelitian melaporkan bahwa pemberian G-CSF dan GM-CSF dapat



HTA Indonesia_2008_Sepsis Neonatorum_hal. 43/84



meningkatkan kualitas dan kuantitas imunitas selular serta mencegah infeksi nosokomial pada neonatus, tetapi preparat ini masih dalam penelitian lebih lanjut dan membutuhkan biaya yang mahal.89 3.7.2.3 Tansfusi Tukar (TT) Transfusi tukar pada tatalaksana sepsis neonatorum masih kontroversial, sedangkan data EBM masih belum memuaskan beberapa pihak dengan berbagai pertimbangan keuntungan dan kerugiannya. Angka keberhasilan masih hampir sama antara yang dilakukan TT dengan yang tidak dilakukan. Transfusi tukar adalah prosedur untuk menukarkan sel darah merah dan plasma resipien dengan sel darah merah dan plasma donor.103,104,105,106 Tujuan TT pada sepsis adalah untuk memutuskan rantai reaksi inflamasi sepsis dan memperbaiki keadaan umum pasien.89,103,105 Dikatakan demikian karena berdasarkan penelitianpenelitian yang pernah ada telah menunjukkan kesimpulan bahwa TT dapat meningkatkan kadar IgG, IgA dan IgM dalam waktu 12-24 jam; meningkatkan fungsi granulosit; meningkatkan aktivitas opsonisasi antibodi dan fungsinya serta jumlah neutrofil; mengeluarkan endotoksin dan mediator inflamasi; meningkatkan oxygencarrying capacity darah; memperbaiki perfusi jaringan; meningkatkan konsentrasi oksihemoglobin di otak; serta memperbaiki perfusi perifer dan distres pernapasan. Darah yang digunakan untuk TT adalah darah lengkap. Volume darah yang diperlukan untuk tindakan TT adalah 80-85 ml/kgBB untuk bayi cukup bulan atau 100 ml/kgBB untuk bayi prematur dan ditambah lagi 75-100 ml untuk priming the tubing. Metode yang paling disukai untuk prosedur TT adalah isovolumetric exchange, yaitu mengeluarkan dan memasukkan darah yang dilakukan bersama-sama melalui kateter arteri umbilikalis (dipakai untuk mengeluarkan darah pasien) dan kateter vena umbilikalis (dipakai untuk memasukkan darah donor). Kontra indikasi TT adalah ketidakmampuan untuk memasang akses arteri atau vena dengan tepat, omphalitis, omphalocele/gastroschisis, necrotizing enterocolitis, bleeding diathesis, infeksi pada tempat tusukan serta kurang baiknya aliran pembuluh darah kolateral dari arteri ulnaris atau arteri dorsalis pedis.107 TT cukup efektif sebagai terapi alternatif pada sepsis neonatorum yang gagal ditatalaksana secara konvensional. Penelitian meta-analisis mengenai penggunaan TT memang masih ditunggu, namun beberapa data yang telah ada cukup menjanjikan dan menunjukkan manfaat terapi ini pada bayi dengan neutropenia, sklerema, DIC dan



HTA Indonesia_2008_Sepsis Neonatorum_hal. 44/84



asidosis berat. Tabel 12 di bawah ini, menunjukkan survival dari beberapa penelitian kasus yang dilakukan TT. Namun demikian, perlu diperhatikan juga mengenai efek samping seperti gangguan hemodinamik yang dapat menyebabkan kematian.108 Tabel 12. Angka Survival bayi yang dilakukan TT. 108 Survival (n) (%) Peneliti Prodhom et al, 1974 Tollner et al, 1977 Pearse et al, 1978 Belohradsky et al, 1978 Countney et al, 1979 Lemos, 1981 Bassi et al, 1981 Narayanan et al, 1984 Xanthou et al, 1985 Gross et al, 1987 Total



Dilakukan TT 7/8 (88) 10/10 (100) 13/19(68) 37/74 (50) 23/34 (68) 8/8 (100) 12/22 (55) 8/20 (40) 25/44 (57) 7/11 (64) 150/250 (60)



Tidak dilakukan TT 0/8(0) 5/10(50) 7/17(41) 60/132 (45) 4/14 (29) 0/14 (0) 7/13 (54) 2/20 (10) 18/62 8/11 (73) 111/311 (35.69)



Sumber : Vaidya U . Prematurity and infection in newborns. 2002



3.7.2.4 Pemberian Fresh Frozen Plasma (FFP) Pada bayi dengan sepsis, pemberian FFP biasanya diberikan apabila ditemukan gangguan koagulasi. Gangguan koagulasi yang sering dihadapi pasien adalah Koagulasi Diseminasi Intravaskular/KID (Disseminated Intravascular Coaagulation/DIC). Di samping faktor koagulasi, FFP juga mengandung antibodi, komplemen, dan protein lain seperti C-reactive protein dan fibronectin. Walaupun FFP mengandung antibodi protektif tertentu, namun dalam dosis 10 mL/kg, jumlah antibodi tidak adekuat untuk mencapai kadar proteksi pada tubuh bayi. Pada pemberian secara kontinyu (seperti 10 mL/kg setiap 12 jam), kadar proteksi baru dapat dicapai. Studi yang dilaporkan oleh Acuna et al mengemukakan bahwa pada kenyataannya FFP hanya meningkatkan IgA dan IgM bayi tanpa meningkatkan kadar IgG. Selanjutnya dikemukakan dengan tersedianya gammaglobulin intravena (Intravena Immunoglobulin-IVIG), pemberian IVIG ini akan lebih aman dalam menghindarkan efek samping pemberian FFP.97



HTA Indonesia_2008_Sepsis Neonatorum_hal. 45/84



3.7.2.5 Pemberian Pentoxifilin Pentoxifilin merupakan turunan xantin yang memiliki aktivitas inhibitor fosfodiesterase yang membuatnya mampu memodulasi proses inflamasi. Cochrane review menyatakan bahwa pentoxifilin sebagai terapi adjuvant sepsis neonatorum terbukti dapat menurunkan angka kematian tanpa menyebabkan efek samping.109 3.7.2.6 Pemberian Melatonin Di dalam patogenesis sepsis neonatorum terdapat implikasi timbulnya radikal bebas. Melatonin, merupakan antioksidan endogen hasil produksi indoamin, dirancang untuk menjadi salah satu alternatif terapi adjuvan untuk mengatasi sepsis neonatorum. Melatonin diberikan secara oral dengan dosis 2 X 10 mg per hari. Pemakaian melatonin tersebut masih dalam tahap uji klinik dan penelitian ini merupakan penelitian pertama pada manusia. Hasil penelitian tersebut menunjukkan perbaikan kondisi klinik pada kelompok yang diterapi dibandingkan kelompok kontrol. Namun, masih perlu dilakukan penelitian lebih lanjut mengenai hal ini dengan sampel yang lebih besar.110 3.7.2.7 Penatalaksanaan imunologik Seperti telah dikemukakan terdahulu bahwa dalam 10 tahun terakhir ini telah diajukan konsep baru dalam bidang infeksi yang dikenal dengan "systemic inflammatory response syndrome" (SIRS). Konsep ini menggambarkan patofisologi baru dalam kaskade inflamasi yang agak berbeda dengan gambaran yang dianut sebelumnya. Pada pasien SIRS ditemukan perubahan fisiologik sistem imun, baik humoral maupun selular, yang berupaya untuk mengimbangi atau melakukan reaksi eliminasi mikroba melalui pembentukan berbagai komplemen dan antibodi. Pelaporan ini mempunyai arti yang penting dalam manajemen pasien. Pada bayi dengan risiko, dimungkinkan merencanakan penatalaksanaan sepsis secara lebih efisien dan efektif sehingga komplikasi jangka panjang yang mengganggu tumbuh kembang bayi dapat dihindarkan. Berbagai penelitian eksperimental maupun studi klinis banyak dilakukan untuk menghambat kaskade inflamasi ini. Salah satu cara adalah dengan menurunkan aktivitas biologis dari IL-1 dan TNF-α. Dalam suatu studi eksperimental pada hewan coba, penyuntikan TNF-α dan IL-1 memperlihatkan perubahan fisiologis yang sejalan dengan kaskade inflamasi. Selanjutnya apabila dilakukan rintangan terhadap aktivitas IL-1 dengan reseptor antagonis IL-1 (IL-1ra) ternyata dapat melindungi binatang dari kematian akibat bakteremia dan endotoksemia.13,111,112 Hasil ini memperkuat hipotesis



HTA Indonesia_2008_Sepsis Neonatorum_hal. 46/84



yang mengemukakan bahwa pengurangan tingkat sirkulasi TNF-α dan IL-1 di dalam sirkulasi akan memperlemah perkembangan kaskade sepsis. Penelitian ini juga memperkuat kemungkinan penggunaan terapi anti sitokin dalam menurunkan angka kematian karena syok septik pada pasien sepsis. Studi klinis pemberian terapi IL-1ra dan anti TNF-α pada penderita sepsis baru merupakan penelitian pendahuluan. Apabila studi klinik ini dapat dilakukan pada pasien dengan hasil seperti pada penelitian eksperimental, diharapkan tata laksana pasien akan menjadi lebih optimal.25 3.7.2.8 Pemberian Kortikosteroid pada Sepsis Neonatorum Telaah pustaka dan meta-analisis mengenai pemakaian kortikosteroid untuk sepsis sejak awal tahun 1950-an sampai dengan tahun 1990-an umumnya menunjukkan bahwa kortikosteroid tidak memberikan manfaat untuk pengobatan sepsis dan syok septik. Kortikosteroid tersebut diberikan dalam dosis tinggi untuk mengatasi inflamasi dengan pertimbangan mekanisme kerja kortikosteroid yang sangat dominan sebagai anti-inflamasi. Telaah saat ini menunjukkan bahwa hal tersebut dapat menimbulkan rebound respons inflamasi sistemik dengan berbagai bahaya yang menyertainya.113 Beberapa meta-analisis telah menunjukkan secara konsisten bahwa pemberian glukokortikoid dosis tinggi (lebih dari 42.000 mg equivalen hidrokortison) telah terbukti tidak bermanfaat dan membahayakan.114 Pada saat ini pemberian kortikosteroid pada pasien sepsis lebih ditujukan untuk mengatasi kekurangan kortisol endogen akibat insufisiensi renal. Kortikosteroid dosis rendah bermanfaat pada pasien syok sepsis karena terbukti memperbaiki status hemodinamik,



memperpendek



masa



syok,



memperbaiki



respons



terhadap



katekolamin, dan meningkatkan survival. Pada keadaan ini dapat diberikan hidrokortison dengan dosis 2 mg/kgBB/hari.109,115 Sebuah meta-analisis memperkuat hal ini dengan menunjukkan penurunan angka mortalitas 28 hari secara signifikan.116 3.7.2.9 Dukungan Nutrisi Sepsis merupakan keadaan stress yang dapat mengakibatkan perubahan metabolik tubuh. Pada sepsis terjadi hipermetabolisme, hiperglikemia, resistensi insulin, lipolisis, dan katabolisme protein. Pada keadaan sepsis kebutuhan energi meningkat, protein otot dipergunakan untuk meningkatkan sintesis protein fase akut oleh hati. Beberapa asam amino yang biasanya non-esensial menjadi sangat



HTA Indonesia_2008_Sepsis Neonatorum_hal. 47/84



dibutuhkan, diantaranya glutamin, sistein, arginin dan taurin pada neonatus. Pada keadaan sepsis, minimal 50% dari energy expenditure pada bayi sehat harus dipenuhi; atau dengan kata lain minimal sekitar 60 kal/kg/hari harus diberikan pada bayi sepsis. Kebutuhan protein sebesar 2,5-4 g/kg/hari, karbohidrat 8,5-10 g/kg/hari dan lemak 1 g/kg/hari. Pemberian nutrisi pada bayi pada dasarnya dapat dilakukan melalui dua jalur, yaitu parenteral dan enteral. Pada bayi sepsis, dianjurkan untuk tidak memberikan nutrisi enteral pada 24-48 jam pertama. Pemberian nutrisi enteral diberikan setelah bayi lebih stabil.117 3.8. Pencegahan dan Penanggulangan Menurut Lancet Neonatal Survey Series tahun 2005, terdapat beberapa intervensi pencegahan berdasarkan Kedokteran Berbasis Bukti, yang dapat dilakukan pada periode yang berbeda yaitu pada periode intrapartum dan postpartum. Intervensi pencegahan tersebut dapat dilihat pada tabel 13.118 Tabel 13. Evidence of efficacy for interventions at different time periods 118



Intrapartum



Amount of evidence



Reduction (%)in all-cause neonatal mortality or morbidity/major risk factor if specified (effect range)



Antibiotics for preterm premature rupture of membranes



IV



Incidence of infections: 32%(13 .47%)



Corticosteroids for preterm labour



IV



40%(25 .52%)



Detection and management of breech (caesarian section)



IV



Perinatal/neonatal death: 71%(14.90%)



IV Labour surveillance (including partograph) for early diagnosis of complications



Early neonatal death: 40% 58 .78% IV Incidence of neonatal tetanus:55 .99%



Clean delivery practices



Postpartum Resuscitation of



Amount of evidence IV



6 .42%



HTA Indonesia_2008_Sepsis Neonatorum_hal. 48/84



newborn baby V



55 .87%



Breastfeeding IV



18 .42%



Prevention and management of hypothermia



IV



Incidence of infections:51% (7.75%)



Kangaroo mother care (low birthweight infants in health facilities)



V



27%(18 .35%)



Community-based pneumonia case management Sumber : Lancet Neonatal Survival Series 2005



3.8.1. Pencegahan Sepsis Awitan Dini Pencegahan sepsis neonatorum awitan dini dapat dilakukan dengan pemberian antibiotik. Dengan pemberian ampicillin 1 gram intravena yang diberikan pada awal persalinan dan tiap 6 jam selama persalinan, dapat menurunkan risiko terjadinya infeksi awitan dini (early-onset) sampai 56% pada bayi lahir prematur karena ketuban pecah dini, serta menurunkan resiko infeksi GBS sampai 36%. Pada wanita dengan korioamnionitis dapat diberikan ampicillin dan gentamicin, yang dapat menurunkan angka kejadian sepsis neonatorum sebesar 82% dan infeksi GBS sebesar 86%. Sedangkan wanita dengan faktor risiko seperti korioamnionitis atau ketuban pecah dini serta bayinya, sebaiknya diberikan ampisilin dan gentamisin intravena selama persalinan. Antibiotik tersebut diberikan sebagai obat profilaksis. Bagi ibu yang pernah mengalami alergi terhadap penisilin dapat diberikan cefazolin.119 3.8.2. Pencegahan Sepsis Awitan Lanjut Pencegahan untuk sepsis neonatorum awitan lanjut yang berhubungan dengan infeksi nosokomial antara lain : •



Pemantauan yang berkelanjutan



•



Surveilans angka infeksi, data kuman dan rasio jumlah tenaga medis dibandingkan jumlah pasien



•



Bentuk ruang perawatan



•



Sosialisasi insidens infeksi nosokomial kepada pegawai



•



Program untuk meningkatkan kepatuhan mencuci tangan



•



Perhatian terhadap penanganan dan perawatan kateter vena sentral



HTA Indonesia_2008_Sepsis Neonatorum_hal. 49/84



•



Pemakaian kateter vena sentral yang minimal



•



Pemakaian antibiotik yang rasional



•



Program pendidikan



•



Meningkatkan



kepatuhan



pegawai



berdasarkan



hasil



program



kontrol.120 3.8.2.1. Antibiotik Profilaksis Terapi pencegahan atau antibiotikprofilaksis pada bayi baru lahir tidak dilakukan lagi. Pemberian antibiotikharus dibatasi serta memperhatikan faktor ibu dan bayi. Antibiotikhanya boleh diberikan pada BBLR dengan berat 1500 g - Resusitasi dan stabilisasi sebelum dirujuk ke level III  Pelayanan Kesehatan Subspesialistik Neonatus (Perawatan Neonatus level III) : - Level IIIA Level II + ventilasi mekanik - Level IIIB Ventilasi mekanik lanjut dan tindakan bedah minor - Level IIIC Tindakan bedah lanjut (eg, omphalocele, tracheoesophageal fistula, esophageal atresia, myelomeningocele, ventriculoperitoneal shunt, dll) - Level IIID Tindakan bedah lanjut – bedah kelainan jantung bawaan dan ECMO Sumber : AAP Committee on Fetus and Newborn : Levels of Neonatal Care Pediatrics 2004;114:1341–1347.



Secara lebih rinci, lingkungan perawatan bayi harus memenuhi kriteria berikut :134 •



Ruang bayi harus terpisah dari lingkungan jalan dan tidak ada jendela yang terbuka ke daerah luar.



•



Semua jalan masuk ke ruang bayi harus ada wastafel dengan kran yang bisa dibuka/ditutup dengan siku atau kaki dan sabun cair serta handuk sekali pakai untuk cuci tangan yang benar sebelum masuk ruang bayi.



•



Menghindari terlalu banyak orang di ruang bayi.



•



Harus ada ruang atau daerah isolasi yang digunakan dengan benar.



•



Gaun penutup dan fasilitas untuk membuang benda sekali pakai harus ada di dekat pintu masuk.



•



Lantai ruang bayi harus disapu setiap 8 jam untuk menghilangkan debu dan dipel sekali sehari dan/atau jika terlihat kotor.



•



Linen di dalam inkubator harus diganti sekali sehari jika terkontaminasi. Inkubator harus dilap dengan air steril sekali sehari atau jika terkontaminasi.



•



Inkubator harus diganti supaya bisa dibersihkan secara menyeluruh dengan larutan hipoklorida 10%.



•



Label untuk menuliskan tanggal pembersihan harus ditempel pada setiap inkubator.



HTA Indonesia_2008_Sepsis Neonatorum_hal. 55/84



•



Harus ada area yang khusus untuk melakukan desinfeksi inkubator.



•



Harus ada wastafel dinding di dalam ruang bayi, satu untuk setiap tiga inkubator.



•



Permukaan di ruang bayi harus dibersihan dengan seksama sedikitnya sekali seminggu.



•



Pemisahan limbah dibagi atas : a. Sampah infeksius (kantung berwarna kuning) Dapat berupa dressing bedah, kasa, verband, kateter, swab, plester, masker, sarung tangan, kapas lidi, kantong urin, sampah yang terkontaminasi dengan cairan tubuh. b. Sampah domestik/rumah tangga (kantong berwarna hitam) Dapat berupa kertas, plastik, plastik bungkus spuit/infus, kardus, kayu, kaleng, daun, sisa makanan, sampah yang tidak terkontaminasi cairan tubuh pasien. c. Sampah benda tajam (kotak berwarna kuning) Seperti jarum suntik, pisau cukur, pecahan ampul, gelas objek, lanset, sampah yang memiliki permukaan/ujung yang tajam.



•



Semua limbah cair (darah, cairan suction dan sekresi) dibuang di sanitary sewer dan digelontor dengan air.



•



Semua limbah tajam dibuang kedalam penampungan yang tahan tusukan dan air.



3.8.2.6. Petugas Jumlah petugas yang memadai diperlukan untuk memberikan asuhan kepada bayi dengan waktu cuci tangan yang adekuat diantara kontak dari bayi ke bayi. The American Academy Pediatrics (AAP) memberikan beberapa rekomendasi di bawah Tabel 14. Jumlah staf berdasarkan level pelayanan 133 Level Neonatal Unit



Jumlah Perawat



Unit perawatan bayi normal (Level1)



1 perawat per 6-8 neonatus



Unit Perawatan Transisi (Level II)



1 perawat per 3-4 neonatus



Unit Perawatan Intensif (Level III)



1 perawat per 1-2 neonatus



HTA Indonesia_2008_Sepsis Neonatorum_hal. 56/84



Sumber : AAP Committee on Fetus and Newborn : Levels of Neonatal Care Pediatrics 2004;114:1341–1347.



3.9. Komplikasi Komplikasi sepsis neonatorum antara lain:5,135,136 



Meningitis







Neonatus dengan meningitis dapat menyebabkan terjadinya hidrosefalus dan/atau leukomalasia periventrikular.







Pada sekitar 60 % keadaan syok septik akan menimbulkan komplikasi acute respiratory distress syndrome (ARDS).







Komplikasi yang berhubungan dengan penggunaan aminoglikosida, seperti ketulian dan/atau toksisitas pada ginjal.







Komplikasi akibat gejala sisa atau sekuele berupa defisit neurologis mulai dari gangguan perkembangan sampai dengan retardasi mental







Kematian



3.10. Prognosis Dengan diagnosis dini dan terapi yang tepat, prognosis pasien baik; tetapi bila tanda dan gejala awal serta faktor risiko sepsis neonatorum terlewat, akan meningkatkan angka kematian. Pada meningitis terdapat sequele pada 15-30% kasus neonatus. Rasio kematian pada sepsis neonatorum 2–4 kali lebih tinggi pada bayi kurang bulan dibandingkan bayi cukup bulan. Rasio kematian pada sepsis awitan dini adalah 15 – 40 % (pada infeksi SBG pada SAD adalah 2 – 30 %) dan pada sepsis awitan lambat adalah 10 – 20 % (pada infeksi SGB pada SAL kira – kira 2 %).5,137



HTA Indonesia_2008_Sepsis Neonatorum_hal. 57/84



BAB IV DISKUSI Sebagaimana telah disebutkan sebelumnya, permasalahan seputar sepsis neonatorum terletak pada permasalahan penegakan diagnosis, penatalaksanaan, dan pencegahan (profilaksis) sepsis neonatorum. Dalam hal penegakan diagnosis sepsis neonatorum mengalami kendala karena gejala dan tanda klinis sepsis tidak spesifik, yaitu dapat menyerupai keadaan lain yang disebabkan oleh keadaan non-infeksi. Dilain pihak, penegakan diagnosis secara dini berperan sangat penting karena dapat membantu menurunkan tingkat mortalitas. Oleh karena itu, para ahli berupaya untuk dapat menegakkan diagnosis secara dini dengan membuat beberapa kriteria diagnosis untuk sepsis. Saat ini, banyak sekali ditemukan berbagai kriteria diagnosis yang telah dipergunakan di berbagai sarana kesehatan. Ada sarana kesehatan yang menggunakan pendekatan diagnosis berdasarkan faktor risiko dan mengelompokkan faktor risiko tersebut ke dalam risiko mayor dan risiko minor (lihat tabel 13). Bila terdapat satu faktor risiko mayor dan dua risiko minor maka pendekatan diagnosis dilakukan secara aktif dengan melakukan pemeriksaan penunjang (septic work-up) sesegera mungkin.77 Tabel 13. Pengelompokan faktor risiko 77 Risiko mayor



Risiko minor



1. Ketuban pecah > 24 jam



1. Ketuban pecah > 12 jam



2. Ibu demam; saat intrapartum suhu > 38



2. Ibu demam; saat intrapartum suhu > 37,5



°C 3. Korioamnionitis 4. Denyut jantung janin yang menetap > 160x/menit 5. Ketuban berbau



°C 3. Nilai Apgar rendah ( menit ke-1 < 5 , menit ke-5 < 7 )



4. Bayi berat lahir sangat rendah (BBLSR) < 1500 gram. 5. Usia gestasi < 37 minggu. 6. Kehamilan ganda. 7. Keputihan pada ibu. 8. Ibu dengan infeksi saluran kemih (ISK) / tersangka ISK yang tidak diobati.



HTA Indonesia_2008_Sepsis Neonatorum_hal. 58/84



Selain itu, pada tahun 2004, The International Sepsis Forum mengajukan usulan kriteria diagnosis sepsis pada neonatus berdasarkan perubahan klinis sesuai dengan perjalanan infeksi. Gambaran klinis sepsis neonatorum dikelompokkan menjadi 4 variabel, yaitu variabel klinik, variabel hemodinamik, variabel perfusi jaringan, dan variabel inflamasi (tabel 14).16 Tabel 14. Kriteria diagnosis sepsis pada neonatus 16 Variabel Klinis •



Suhu tubuh tidak stabil



•



Laju nadi > 180 kali/menit, < 100 kali/menit



•



Laju nafas > 60 kali/menit, dengan retraksi atau desaturasi oksigen



•



Letargi



•



Intoleransi glukosa ( plasma glukosa > 10 mmol/L )



•



Intoleransi minum



Variabel Hemodinamik •



TD < 2 SD menurut usia bayi



•



TD sistolik < 50 mmHg ( bayi usia 1 hari )



•



TD sistolik < 65 mmHg ( bayi usia < 1 bulan )



Variabel Perfusi Jaringan •



Pengisian kembali kapiler > 3 detik



•



Asam laktat plasma > 3 mmol/L



Variabel Inflamasi



•



Leukositosis ( > 34000x109/L )



•



Leukopenia ( < 5000 x 109/L )



•



Neutrofil muda > 10%



•



Neutrofil muda/total neutrofil ( I/T ratio ) > 0,2



•



Trombositopenia 10 mg/dL atau > 2 SD dari nilai normal



•



Procalcitonin > 8,1 mg/dL atau > 2 SD dari nilai normal



•



IL-6 atau IL-8 >70 pg/mL



•



16 S rRNA gene PCR : positif Sumber : Haque KN.Pediatr Crit Care Med 2005; 6: S45-9



Pemeriksaan penunjang seperti biakan darah untuk kultur kuman penyebab merupakan standar baku emas dalam menegakkan diagnosis sepsis. Namun demikian,



HTA Indonesia_2008_Sepsis Neonatorum_hal. 59/84



terdapat beberapa kendala yaitu kultur kuman penyebab seringkali menunjukkan hasil yang tidak memuaskan. Selain itu, hasil pemeriksaan baru dapat diketahui setelah 4872 jam. Hal yang penting juga diperhatikan bahwa kuman penyebab infeksi tidak selalu sama, baik antar klinik, antar waktu, ataupun antar negara. Menurut survei yang dilakukan oleh NICHD Neonatal Network Survey pada tahun 1998-2000, pada SAD ditemukan bakteri Gram negatif pada 60,7% kasus bakteremia, dan pada SAL bakteremia lebih sering disebabkan oleh bakteri Gram positif (70,2%). Bakteri Gram negatif tersering pada SAD adalah E.coli (44%) sedangkan Coagulase-negative Staphylococcus merupakan penyebab tersering (47,9%) pada SAL (tabel 3).28 Saat ini, dengan berkembangnya teknologi kedokteran telah menghadirkan berbagai pilihan pemeriksaan laboratorium yang canggih seperti pemeriksaan CRP, Interleukin, PCR, Procalcitonin, dan lain sebagainya untuk menunjang diagnosis sepsis neonatorum. Masing-masing pemeriksaan tersebut memiliki kelebihan dan kekurangan seperti yang ditunjukkan dalam tabel 15. Pada dasarnya, pemeriksaan penunjang untuk penegakan diagnosis sepsis dapat dikelompokkan menjadi dua kelompok yaitu : 



Kelompok pemeriksaan penunjang konvensional, yang meliputi pemeriksaan darah perifer lengkap, kultur darah dan CRP.







Kelompok pemeriksaan penunjang canggih : marker/petanda dan mediator. Permasalahan terletak pada fasilitas yang ada di tempat pelayanan masing-



masing sangat bervariasi. Oleh karena itu, harus dipilih pemeriksaan penunjang yang sesuai dengan kebutuhan di setiap sarana kesehatan. Mengenai penatalaksanaan, ditemukan permasalahan dalam pemberian antibiotik spektrum luas pada neonatus, mengingat toksisitasnya dan pola resistensi dikemudian hari. Sehingga perlu sekali untuk memberikan batasan indikasi yang jelas berdasarkan evidence based medicine mengenai pemberian antibiotik tersebut. Spektrum mikroorganisme yang menyebabkan sepsis neonatorum sangat bervariasi dari waktu ke waktu dan juga antar daerah yang satu dengan daerah lainnya. Bahkan dapat pula berbeda dari rumah sakit satu dengan rumah sakit lainnya di daerah yang sama. Di sebagian besar negara berkembang, bakteri Gram negatif tetap menjadi etiologi utama sepsis neonatorum, terutama pada SAD. Dari penelitianpenelitian yang dilakukan dalam dua dekade terakhir, tampak telah terjadi peningkatan multidrugs resistence. Hal tersebut diperkirakan diakibatkan penggunaan



HTA Indonesia_2008_Sepsis Neonatorum_hal. 60/84



antibiotik yang tidak tepat, penjualan antibiotik secara bebas tanpa resep dokter, kurangnya peraturan/perundang-undangan yang mengatur penggunaan antibiotik, sanitasi yang buruk dan tidak efektifnya kontrol terhadap pelayanan persalinan. Di lain pihak, infeksi yang disebabkan oleh bakteri yang telah resisten terhadap antibiotik akan mengakibatkan terjadinya kegagalan pengobatan, peningkatan mortalitas, serta semakin tingginya biaya yang harus dikeluarkan. Pada kasus tersangka sepsis, pemberian antibiotik diberikan tanpa harus menunggu hasil kultur darah. Sebaiknya diberikan kombinasi dua antibiotik: •



Dapat mencakup sebagian besar penyebab sepsis.



•



Efek sinergis antibiotik (penisilin dan aminoglikosida untuk GBS).



•



Beberapa mikro-organisme penyebab infeksi dapat berkembang menjadi mutan resisten selama terapi (Pseudomonas sp).



•



Aktivitas bakterisidal serum yang lebih tinggi dibandingkan hanya menggunakan antibiotik tunggal (Enterococci, Listeria). Adapun kebijakan terapi antibiotik empirik akan berpengaruh pada pola



resistensi kuman. Pemilihan jenis antibiotik empirik harus berdasarkan hal-hal berikut: 1. Usia saat awitan penyakit, karena mikro-organisme penyebab SAD dan SAL berbeda, sehingga pilihan antibiotik juga berbeda. 2. Spesies bakteri yang paling sering menyebabkan infeksi. 3. Pola resistensi antibiotik pada masing-masing rumah sakit. Terapi antibiotik memegang peranan penting pada ekologi flora mikroba di ruang perawatan. Penggunaan antibiotik berlebihan akan menghilangkan strain sensitif dan menyebabkan proliferasi strain resisten. Perlu diperhatikan adanya resistensi silang terhadap antimikroba yang berada dalam satu golongan. 4. Farmakokinetik antibiotik. 5. Faktor spesifik pasien (kondisi klinis pasien termasuk prosedur invasif dan terapi antibiotik terdahulu). Berikut ini sepuluh langkah perencanaan penggunaan antibiotik: 1. Kultur darah (dan mungkin cairan serebrispinal dan atau urin) harus dimulai sebelum memulai terapi antibiotik. 2. Gunakan sedapat mungkin antibiotik spektrum sempit, seperti penisilin (piperacillin-tazobactam) dan aminoglikosida (amikasin).



HTA Indonesia_2008_Sepsis Neonatorum_hal. 61/84



3. Jangan memulai terapi dengan sefalosporin generasi ke tiga (sefotaksim, seftazidim) atau karbapenem (imipenem, meropenem). 4. Kembangkan kebijakan antibiotik lokal dan nasional untuk membatasi pengguanaan antibiotik spektrum luas yang mahal seperti imipenem untuk pengobatan empirik. 5. Percaya hasil kultur dan laboratorium mikrobiologi. 6. Peningkatan CRP bukan berarti sepsis. 7. Jika kultur darah steril dalam 2-3 hari, penghentian antibiotik hampir selalu aman dan tepat. 8. Usahakan untuk tidak menggunakan antibotik untuk waktu yang lama. 9. Obati sepsis bukan kolonisasi. 10. Lakukan yang terbaik untuk pencegahan infeksi nosokomial dengan cara menggalakkan pengendalian infeksi, khususnya mencuci tangan. Pada kasus sepsis neonatorum berat, selain pemberian antibiotik juga diberikan terapi suportif. Beberapa terapi suportif yang terbukti memberikan dampak positif antara lain : •



Pemberian intravenous immunoglobulin (IVIG), granulocyte-macrophage colony stimulating factor (G-CSF dan GM-CSF), transfusi tukar (TT), pemberian fresh frozen plasma, pemberian pentoxifilin.95,96,97,108,109 Masalah pencegahan (profilaksis) juga dinilai perlu untuk diangkat ke



permukaan karena sudah cukup banyak penelitian mengenai risiko dan manfaatnya di luar negeri namun belum dipakai di Indonesia karena masih diragukan manfaatnya. Pencegahan dibagi atas pencegahan untuk sepsis awitan dini (SAD) dan lambat (SAL). •



Pencegahan untuk SAD : dapat dilakukan dengan pemberian antibiotik. Dengan pemberian ampicillin 1 gram intravena yang diberikan pada awal persalinan dan tiap 6 jam selama persalinan, dapat menurunkan risiko terjadinya infeksi awitan dini (early-onset) sampai 56% pada bayi lahir prematur karena ketuban pecah dini, serta menurunkan resiko infeksi GBS sampai 36%. Pada wanita dengan korioamnionitis dapat diberikan ampicillin dan gentamicin, yang dapat menurunkan angka kejadian sepsis neonatorum sebesar 82% dan infeksi GBS sebesar 86%.119



•



Pencegahan untuk SAL : berhubungan dengan infeksi nosokomial antara lain :



HTA Indonesia_2008_Sepsis Neonatorum_hal. 62/84



1. Pemantauan yang berkelanjutan 2. Surveilans angka infeksi, data kuman dan rasio jumlah tenaga medis dibandingkan jumlah pasien 3. Bentuk ruang perawatan 4. Sosialisasi insidens infeksi nosokomial kepada pegawai 5. Program untuk meningkatkan kepatuhan mencuci tangan 6. Perhatian terhadap penanganan dan perawatan kateter vena sentral 7. Pemakaian kateter vena sentral yang minimal 8. Pemakaian antibiotik yang rasional 9. Program pendidikan 10. Meningkatkan kepatuhan pegawai berdasarkan hasil program kontrol.120



Tabel 15. Perbandingan Pemeriksaan Penunjang Diagnosis Sepsis Neonatorum Pemeriksaan Penunjang



Overview



Kultur darah 28,59,60



dapat dilakukan pada SAD maupun SAL



Sensitivitas



Spesifisitas



Possitive predictive value



Negative predictive value



Kelebihan



•



standar emas



baku



Kekurangan • • •



•



• Kultur urin 5,22,61



bila dicurigai terdapat infeksi saluran kemih



•



• •



hasil baru dapat dilihat 48-72 jam cara pengambilan spesimen khusus jumlah darah yang diambil cukup banyak (1cc) hasil positif palsu: kontaminasi dalam pengambilan sampel hasil negatif palsu: sampel terlalu sedikit cara pengambilan spesimen khusus, yaitu: kateterisasi steril/ aspirasi suprapubik dilakukan pada anak yang lebih besar memberikan hasil yang lebih baik pada SAL



Pewarnaan Gram 62



•



membedakan kuman Gram negatif atau positif



•



•



Hitung trombosit 5



• • • •



Hitung leukosit dan hitung jenis leukosit 5 IT ratio D-dimer 64,65,66,67,68 CRP 72



Procalcitonin



menghitung rasio neutrofil imatur dan neutrofil total hasil pemecahan crosslinked fibrin protein yang disintesis di hepatosit dan muncul pada fase akut bila terdapat kerusakan jaringan



60-90%



60%



78,94%



Merupakan protein yang disusun oleh 116 asam amino, memiliki berat 13 kDa, merupakan prohormon dari kalsitonin yang diproduksi oleh sel parafolikuler kelenjar tiroid, yg dalam keadaan normal tidak akan terdeteksi dalam darah.



92,6% (SAD) 100% (SAL)



97,5% (SAD) 100% (SAL)



48,77%



66,66% 99,7% (serial pada SAD) 98,7% (serial pada SAL)



dapat digunakan pada fasilitas lab yang terbatas bermanfaat pada awal pengobatan dapat mendeteksi dalam 2-3 hari pertama kehidupan. mudah dilakukan biaya murah mudah dilakukan biaya murah



•



terdapat kesalahan baca pada 0,7% kasus



•



pemeriksaan tidak spesifik



•



tidak spesifik untuk sepsis tidak direkomendasika n sebagai indikator tunggal dalam mendiagnosis sepsis biaya mahal



•



biaya murah



•



•



bereaksi lebih cepat daripada CRP



•



Interleukin IL6, IL8



PCR



petanda infeksi yang disintesis oleh sel monosit, endotel dan imunitas



•



100%



96%



94%



88,9%



99,8%



•



•



mampu memberi-kan informasi jenis kuman secara cepat dapat mendeteksi infeksi jamur invasif



•



tidak direkomendasikan sebagai indikator tunggal dalam mendiagnosis sepsis hanya dapat dilakukan di RS Rujukan/ Pendidikan



BAB V ANALISIS BIAYA Penyusun suatu analisis biaya, dibutuhkan tiga komponen biaya, yaitu direct cost, indirect cost dan intangible cost. Komponen direct cost dalam penatalaksanaan Sepsis Neonatorum di rumah sakit, meliputi: 1. Komponen Diagnostik 



Pemeriksaan kultur darah







Pemeriksaan kultur urin







Pemeriksaan kultur LCS







Pewarnaan Gram







Pemeriksaan Hematologi (darah perifer lengkap, IT ratio,



D-dimer,



Fibrinogen, Thrombin-antithrombin III complex (TAT), PT, APTT, Analisis Gas Darah dan elektrolit)







Pemeriksaan Acute phase proteins and other



proteins (C Reactive



Protein, Procalcitonin)







Chemokines, cytokines and adhesion molecules (Interleukin – 6 dan Interleukin – 8)



2.







Laktat







Gula darah







Pemeriksaan Radiografi Thorax







USG Abdomen







CT Scan







Pemeriksaan Radiografi Abdomen 3 posisi



Komponen Terapi 



Pemberian Antibiotik







Terapi



Suportif



(Intravenous



immunoglobuline,



transfusi



tukar,



pemberian fresh frozen plasma, pemberian kortikosteroid pada kepsis neonatorum) 3.



Jasa Tindakan Medik



Saat ini sedang disusun Sistem Case-mix dalam INA DRG (Indonesian Diagnosis Regiment Group) oleh Departemen Kesehatan RI untuk Rumah Sakit Pemerintah sehingga diharapkan di masa depan akan ada



kesamaan biaya untuk suatu penyakit tertentu dengan kategori atau kriteria yang sama.



BIAYA PENATALAKSANAAN SEPSIS NEONATORUM DI RS CIPTO MANGUNKUSUMO JAKARTA DAN RS KARIADI SEMARANG. NO 1



JENIS KEGIATAN KOMPONEN DIAGNOSTIK - Pemeriksaan kultur darah - Pemeriksaan kultur urin - Pemeriksaan kultur jamur - Pewarnaan Gram - Pemeriksaan Hematologi a. Darah perifer lengkap b. D-dimer c. Fibrinogen d. Thrombin-antithrombin III complex (TAT) e. PT f. APTT g. Analisis gas darah dan elektrolit h. IT ratio - Pemeriksaan Acute phase proteins and other proteins a. C Reactive Protein b. Procalcitonin - Chemokines, cytokines and adhesion molecules a. Interleukin – 6 b. Interleukin – 8 ) - Laktat



RSUPN CM



III



RSUP Kariadi II / I / UTAMA PRIVATE / VIP



Rp Rp Rp Rp



180.000 180.000 310.000 26.000



Rp 122.500 Rp 88.000 Rp 53.000 Rp 20.500



Rp Rp Rp Rp



145.000 125.000 63.000 31.000



Rp Rp Rp Rp



152.000 132.000 70.000 32.500



Rp Rp Rp Rp Rp Rp Rp Rp



25.000 134.000 51.000 220.000 86.500 86.500 150.000 10.000



Rp 48.250 Rp 218.000 Rp 63.500 138.500 Rp 32.000 Rp 32.000 Rp 142.500



Rp Rp Rp Rp Rp Rp Rp



59.500 237.000 70.000 167.000 40.000 40.000 165.000



Rp Rp Rp Rp Rp Rp Rp



63.000 245.000 75.000 175.000 42.000 42.000 173.500



Rp Rp



30.000 500.000



Rp 27.000



Rp



42.000



Rp



49.000



Rp



224 USD 224 USD 225.000



Rp 67.000



Rp



73.500



Rp



75.000



- Dextrose stick - Pemeriksaan rdiografi torax - USG kepala - USG Abdomen - CT Scan a. Tanpa kontras b. Dengan kontras - Pemeriksaan Radiografi Abdomen 3 posisi 2



KOMPONEN TERAPI - Pemberian Antibiotik a. Amoxiclav vial @ 1 gram b. Garamycin vial - 20 mg - 60 mg - 80 mg c. Ceftazidim vial 1 gram d. Piperacillin vial 4,5 gram - Terapi Suportif a. Intravenous immune globulin b. Transfusi Tukar c. Pemberian Fresh Frozen Plasma d. Pemberian kortikosteroid pada sepsis neonatorum JASA TINDAKAN MEDIK - Untuk tindakan Transfusi tukar



Rp. ………. Rp 65.000 Rp 190.000 Rp 210.000



Rp. ………. Rp 75.000 Rp 216.000 Rp 216.000



Rp. ………. Rp 90.000 Rp 235.000 Rp 235.000



Rp. ………. Rp 107.000 Rp 285.000 Rp 285.000



Rp Rp Rp



450.000 600.000 100.000



Rp 500.000 Rp 868.000 Rp 132.000



Rp 600.000 Rp 1.007.000 Rp 155.000



Rp Rp Rp



650.000 1.115.000 190.000



Rp



90.000



Rp 85.021



Rp



85.021



Rp



85.021



Rp Rp Rp Rp Rp



28.000 58.000 70.000 18.500 363.000



Rp 32.604



Rp



32.604



Rp



32.604



Rp 750.000 Rp. 1.142.400 Rp. 84.500



Rp. 343.902 Rp. 44.056



Rp. 343.902 Rp. 44.056



Rp. 343.902 Rp. 44.056



Rp ................



Rp. ……….



Rp. ……….



Rp. ……….



Rp



Rp 134.000



Rp



Rp



500.000



134.000



134.000



- Untuk tindakan transfusi



Rp



25.000



Perhitungan biaya untuk penderita sepsis neonatorum didasarkan pada berat ringannya penyakit yang diderita. Untuk biaya perawatan dan jasa tindakan medik, tergantung dari kebijaksanaan pemerintah daerah masing-masing. Perkiraan biaya yang akan dikeluarkan oleh penderita sepsis neonatorum yaitu : 



Sepsis Neonatorum Ringan / Suspect Neonatal Sepsis -



pemeriksaan kultur darah dilakukan 2 kali ( 2 x Rp. 180.000 ) = Rp. 360.000



-



pemeriksaan kultur urin dilakukan 2 kali ( 2 x Rp. 180.000 ) = Rp. 360.000



-



pewarnaan gram dilakukan 1 kali ( 1 x Rp. 26.000 )



= Rp. 26.000



-



pemeriksaan darah perifer lengkap ( rutin )



= Rp. 25.000



-



pemeriksaan C Reactive Protein ( rutin )



= Rp. 30.000



-



pemeriksaan IT Rasio ( rutin )



= Rp. 10.000



-



untuk nutrisi : pasien dapat minum biasa



-



untuk pemeriksaan radiologi dan USG : tidak diperlukan



-



pemberian antibiotik selama 3 - 7 hari 



a. Amoxiclav vial @ 1 gram Rp. 90.000







Garamycin vial - 20 mg Rp. 28.000



- 60 mg Rp. 58.000 - 80 mg Rp. 70.000











Ceftazidim vial 1 gram Rp. 18.500







Piperacillin vial 4,5 gram Rp. 363.000



Sepsis Neonatorum Sedang -



infus 1 set, abocath 4 buah, stopler 2 buah ( selama 4 hari ) hari ke-1 : dextrose 10% 2 botol hari ke-2 dan seterusnya : N 5 + KCl + Ca gluconas 2 botol



- pemeriksaan kultur darah dilakukan 2 kali ( 2 x Rp. 180.000 ) = Rp. 360.000 -



pemeriksaan kultur urin dilakukan 2 kali ( 2 x Rp. 180.000 ) = Rp. 360.000



-



pewarnaan gram dilakukan 1 kali ( 1 x Rp. 26.000 )



= Rp. 26.000



-



pemeriksaan darah perifer lengkap ( rutin ) 2 x 25.000



= Rp. 50.000



-



pemeriksaan C Reactive Protein ( rutin )



2 x 30.000



= Rp. 60.000



-



pemeriksaan IT Ratio ( rutin )



2 x 10.000



= Rp. 20.000



-



pemberian antibiotik selama 14 hari







a. Amoxiclav vial @ 1 gram Rp. 90.000







Garamycin vial - 20 mg Rp. 28.000



- 60 mg Rp. 58.000 - 80 mg Rp. 70.000











Ceftazidim vial 1 gram Rp. 18.500







Piperacillin vial 4,5 gram Rp. 363.000



-



Pemeriksaan radiologi thorax



= Rp. 65.000



-



Pemeriksaan radiologi abdomen 3 posisi



= Rp. 100.000



-



Pemeriksaan USG kepala



= Rp. 190.000



Sepsis Neonatorum Berat - infus 1 set, abocath 4 buah, stopler 2 buah ( selama 7 hari ) hari ke-1 : dextrose 10% 2 botol hari ke-2 dan seterusnya : N 5 + KCl + Ca gluconas 2 botol - pemeriksaan kultur darah dilakukan 2 kali ( 2 x Rp. 180.000 ) = Rp. 360.000 -



pemeriksaan kultur urin dilakukan 2 kali ( 2 x Rp. 180.000 ) = Rp. 360.000



-



pewarnaan gram dilakukan 1 kali ( 1 x Rp. 26.000 )



= Rp. 26.000



-



pemeriksaan darah perifer lengkap ( rutin ) 2 x 25.000



= Rp. 50.000



-



pemeriksaan C Reactive Protein ( rutin )



= Rp. 60.000



-



pemeriksaan IT Ratio ( rutin )



-



pemberian antibiotik selama 14 hari



2 x 30.000



2 x 10.000







a. Amoxiclav vial @ 1 gram Rp. 90.000







Garamycin vial



= Rp. 20.000



- 20 mg Rp. 28.000 - 60 mg Rp. 58.000 - 80 mg Rp. 70.000 



Ceftazidim vial 1 gram Rp. 18.500







Piperacillin vial 4,5 gram Rp. 363.000



-



Pemeriksaan radiologi thorax



= Rp. 65.000



-



Pemeriksaan radiologi abdomen 3 posisi



= Rp. 100.000



-



Pemeriksaan USG kepala



= Rp. 190.000



-



Pemeriksaan kultur jamur



= Rp. 310.000



-



Pemeriksaan PT



= Rp. 86.500



-



Pemeriksaan APTT



= Rp. 86.500



-



Pemberian Kortikosteroid pada Sepsis Neonatorum



= Rp. ...........



-



Terapi Suportif



•



Intravenous immune globulin



= Rp. 750.000



•



Transfusi Tukar



= Rp. 1.141.560



•



Pemberian Fresh Frozen Plasma



= Rp. 223.000



KONDISI DI INDONESIA



•



Sepsis neonatorum merupakan masalah kesehatan neonatal dengan angka kematian yang masih cukup tinggi dengan biaya yang masih cukup mahal



•



Sistem rujukan neonatal sangat memegang peran penting dalam tinggi rendah nya angka morbiditas dan mortalitas neonatal . Sistem ini belum terwujud dan terlaksana dengan baik



•



Fasilitas Rumah Sakit yang memberikan pelayanan kesehatan neonatal dan pemeriksaan penunjang sangat berbeda di beberapa daerah atau Rumah Sakit



•



Penggunaan antibiotik secara rasional masih belum memuaskan



•



Dukungan nutrisi merupakan salah satu komponen yang penting dalam menunjang tatalaksana sepsis neonatorum namun kadang justru menambah infeksi nosokomial karena pemberian total parenteral nutrisi yang tidak tepat. Salah satu hal yang dapat meninggikan angka infeksi dan sepsis neonatorum adalah kemasan cairan dalam volume besar ( 500 cc) yang terlalu besar untuk kebutuhan harian bagi bayi dengan infeksi atau sepsis neonatorum sehingga sering dalam memenuhi kebutuhan cairan sering dilakukan penusukan botol infus yang berulang kali yang mmenyebabkan infeksi



BAB VI REKOMENDASI I. Bahwa Sepsis neonatorum masih merupakan masalah pada bayi baru lahir dengan angka mortalitas yang cukup tinggi. Dalam rangka menurunkan Angka Kematian Perinatal dan Angka Kematian Neonatal Dini, masalah ini



perlu segera



ditanggulangi dengan berbagai macam cara dan usaha mulai dari aspek promotif, kuratif dan rehabilitatif. [Rekomendasi B] II. HTA (Health Technology Assessment) yang dilakukan oleh Departemen Kesehatan RI dengan melibatkan berbagai mitra bestari (Stake holder) berusaha untuk melakukan penilaian dan kajian dari berbagai aspek terutama aspek teknologi kedokteran sesuai dengan kondisi negara Republik Indonesia yang diharapkan dapat memberi manfaat dalam penanggulangan masalah sepsis neonatorum, meliputi : 1. Penegakan diagnosis 2. Penatalaksaan 3. Pencegahan 2.1. Penegakan diagnosis : •



Penegakan diagnosis Sepsis neonatorum dipilih dengan pendekatan standar klinis yang menggunakan faktor risiko dan mengelompokkan faktor risiko tersebut dalam risiko mayor dan risiko minor.



•



Penegakkan diagnosis dilakukan secara klinis dengan disertai pemeriksaan penunjang.



•



Selain itu penegakan diagnosis juga dapat mengacu pada usulan kriteria diagnosis menurut The International Sepsis Forum. Kriteria diagnosis sepsis didasarkan pada perubahan klinis sesuai dengan perjalanan infeksi. Gambaran klinis sepsis neonatorum dikelompokkan menjadi 4 variabel, yaitu variabel klinik, variabel hemodinamik, variabel perfusi jaringan, dan variabel inflamasi.



•



Penajaman tentang pemeriksaan klinis untuk menentukan diagnosis sepsis atau dugaan sepsis sangat penting.



•



Pemeriksaan penunjang sangat tergantung dari ketersediaan fasilitas di tempat pelayanan kesehatan:







Di sarana yang memiliki fasilitas untuk pemeriksaan penunjang konvensional dianjurkan untuk melakukan :  Skrining Infeksi maternal  Pemeriksaan untuk bayi meliputi pemeriksaan darah perifer lengkap, pemeriksaan kultur/biakan, CRP dan IT ratio.







Di sarana kesehatan yang memiliki fasilitas lengkap untuk pemeriksaan penunjang



canggih,



selain



melakukan



pemeriksaan



penunjang



konvensional seperti tersebut di atas, apabila terdapat indikasi dapat melakukan pemeriksaan penunjang canggih sesuai dengan fasilitas yang ada, seperti pemeriksaan



IgG, IgM, sitokin, interleukin, PCR,



prokalsitonin, dan lain-lain. 2.2. Penatalaksanaan Mengingat bahwa fasilitas sarana kesehatan dan sumber daya yang bervariasi di Indonesia maka penatalaksanaan sepsis neonatorum sebaiknya sebagai berikut : Pada kasus tersangka sepsis, pemberian antibiotik diberikan tanpa harus menunggu hasil kultur darah. Sebaiknya diberikan kombinasi dua antibiotik: •



Dapat mencakup sebagian besar penyebab sepsis.



•



Efek sinergis antibiotik (penisilin dan aminoglikosida untuk GBS).



•



Beberapa mikro-organisme penyebab infeksi dapat berkembang menjadi mutan resisten selama terapi (Pseudomonas sp).



•



Aktivitas bakterisidal serum yang lebih tinggi dibandingkan hanya menggunakan antibiotik tunggal (Enterococci, Listeria). Pada kasus sepsis neonatorum berat, selain pemberian antibiotik juga



diberikan terapi suportif. Beberapa terapi suportif yang terbukti memberikan dampak positif antara lain : •



Pemberian intravenous immunoglobulin (IVIG), granulocyte-macrophage colony stimulating factor (G-CSF dan GM-CSF), transfusi tukar (TT), pemberian fresh frozen plasma, pemberian pentoxifilin. [Rekomendasi A]



Adapun kebijakan terapi antibiotik empirik akan berpengaruh pada pola resistensi kuman. Pemilihan jenis antibiotik empirik harus berdasarkan hal-hal berikut: 1. Usia saat awitan penyakit, karena mikroorganisme penyebab SAD dan SAL berbeda, sehingga pilihan antibiotik juga berbeda. 2. Spesies bakteri yang paling sering menyebabkan infeksi. 3. Pola resistensi antibiotik pada masing-masing rumah sakit. Terapi antibiotik memegang peranan penting pada ekologi flora mikroba di ruang perawatan. Penggunaan antibiotik berlebihan akan menghilangkan strain sensitif dan menyebabkan proliferasi strain resisten. Perlu diperhatikan adanya resistensi silang terhadap antimikroba yang berada dalam satu golongan. Oleh karena itu, diharapkan setiap sarana kesehatan dapat melakukan pemeriksaan mikroorganisme secara berkala untuk mengetahui pola resistensi kuman. 4. Farmakokinetik antibiotik. Faktor spesifik pasien (kondisi klinis pasien termasuk prosedur invasif dan terapi antibiotik terdahulu). 2.3. Pencegahan Mengingat penyebab sepsis neonatorum adalah multifaktoral maka perlu dipikirkan pencegahan



yang komprehensif dimulai dari masa kehamilan,



persalinan dan beberapa saat setelah persalinan Pencegahan secara umum : o Melakukan pemeriksaan antenatal yang baik dan teratur. o Skrining infeksi maternal kemudian mengobatinya, misalnya infeksi TORCH, infeksi saluran kemih, dll. o Mencegah persalinan prematur atau kurang bulan. o Meningkatkan status gizi ibu agar tidak mengalami kurang gizi dan anemia. o Memberikan terapi kortikosteroid antenatal untuk ibu dengan ancaman persalinan kurang bulan. o Konseling ibu tentang risiko kehamilan ganda. o Melakukan Perawatan Neonatal Esensial yang terdiri dari : 



Persalinan yang bersih dan aman







Stabilisasi suhu







Inisiasi pernapasan spontan dengan melakukan resusitasi yang baik dan benar sesuai dengan kompetensi penolong







Pemberian ASI dini dan eksklusif







Pencegahan infeksi dan pemberian imunisasi



o Membatasi tindakan/prosedur medik pada bayi Pencegahan secara khusus Pencegahan dibagi atas pencegahan untuk sepsis awitan dini (SAD) dan lambat (SAL). a. Pencegahan untuk SAD : dapat dilakukan dengan pemberian antibiotik. Dengan pemberian ampicillin 1 gram intravena yang diberikan pada awal persalinan dan tiap 6 jam selama persalinan, dapat menurunkan risiko terjadinya infeksi awitan dini (early-onset) sampai 56% pada bayi lahir prematur karena ketuban pecah dini, serta menurunkan resiko infeksi GBS sampai 36%. Pada wanita dengan korioamnionitis dapat diberikan ampicillin dan gentamicin, yang dapat menurunkan angka kejadian sepsis neonatorum sebesar 82% dan infeksi GBS sebesar 86%. [Rekomendasi B] b. Pencegahan untuk SAL : berhubungan dengan infeksi nosokomial antara lain: 1. Pemantauan yang berkelanjutan 2. Surveilans angka infeksi, data kuman dan rasio jumlah tenaga medis dibandingkan jumlah pasien 3. Bentuk ruang perawatan 4. Sosialisasi insidens infeksi nosokomial kepada pegawai 5. Program untuk meningkatkan kepatuhan mencuci tangan 6. Perhatian terhadap penanganan dan perawatan kateter vena sentral 7. Pemakaian kateter vena sentral yang minimal 8. Pemakaian antibiotik yang rasional 9. Program pendidikan 10. Meningkatkan kepatuhan pegawai berdasarkan hasil program kontrol. [Rekomendasi A]



III. Departemen Kesehatan RI diharapkan sekuat daya dan tenaga untuk: •



Memasukkan Sistem Rujukan dan Transportasi Perinatal ke dalam Sistem Kesehatan Nasional (SKN) sehingga secara sentral masalah kesehatan neonatal dapat ditangani secara terpadu dan tuntas.



•



Membantu melengkapi sumber daya: manusia, fasilitas, sarana, mulai dari tingkat komunitas, puskesmas, rumah sakit rujukan tingkat kabupaten dan propinsi.



•



Melaksanakan program-program di bidang kesehatan neonatal secara terpadu, kontinyu dan komprehensif untuk kesehatan neonatal.



•



Bersama-sama dengan mitra bestari (stake holder) memperbaiki Sistem Rujukan Perinatal termasuk melengkapi infrastruktur, sarana dan lain-lain.



•



Melalui Direktorat Jenderal Pelayanan Farmasi agar mengupayakan sediaan cairan infus yang digunakan untuk Nutrisi Parenteral Total pada bayi baru lahir yang dapat dibuat dalam bentuk dan volume yang kecil : 100 – 125 cc. Hal ini selain berdampak pada efisiensi biaya karena tidak banyak cairan yang terbuang, juga mempunyai dampak dalam mencegah infeksi nosokomial dan sepsis neonatorum akibat pemberian infus atau nutrisi parenteral total.



DAFTAR PUSTAKA



1 2



3



4



5



6



7



8



9 10



11



12



13



14



15



16



17



18



19



20



21



22 23



24



WHO. Perinatal mortality. Report No.: WHO/FRH/MSM/967. Geneva: WHO, 1996. Darmstadt GL, Bhutta ZA, Cousens S, Adam T, Walker N, Bernis L. Evidence-based, cost-effective interventions: how many newborn babies can we safe?. Lancet 2005; 365: 977-88. [Tingkat Pembuktian IV] WHO, Departement of Child and Adolescent Health and Development. www.who.int/childadolescent-health/OVERVIEW/CHILD_HEALTH/map_00-03_ world.jpg. [Tingkat pembuktian IIIb] Child Health Research Project Special Report : Reducing Perinatal and Neonatal mortality, Report of a meeting, Baltimore, Maryland, 1999; 3(1):6-12. Andersen-Berry, AL. Neonatal Sepsis. Available in: www.emedicine.com. Last updated August 18th 2006. cited at December 13th 2006. [Tingkat Pembuktian IV] Shattuck KE, Chonmaitree T : The changing spectrum of neonatal meningitis over a fifteen-year period. Clin Pediatr 1992, 31:130-136. Watson RS, Carcillo JA, Linde-Zwirble WT, Clermont G, Lidicker J. The epidemiology of severe sepsis in children in the United States. Am J Respir Care Med 2003;167:695-701. Rohsiswatmo R. Kontroversi diagnosis sepsis neonatorum. Dalam: Update in neonatal infection. Departemen Ilmu Kesehatan Anak FKUI-RSCM. 2005. hlm 32-43. [Tingkat Pembuktian IV] Modul Sepsis Departemen Kesehatan RI. Keputusan Menteri Kesehatan No. 1202/MENKES?SK?VIII/2003. Dalam: Indikator Indonesia Sehat dan Pedoman Penetapan Indikator Provinsi Sehat dan Kabupaten/Kota Sehat. Jakarta: Departemen Kesehatan RI. 2003. Magudumana MO, Ballot DE, Cooper PA, et al. Serial Interleukin 6 Measurement in the Early Diagnosis of Neonatal Sepsis. J Trop Pediatr 2000; 46: 267-71. Kuster H, Weiss M, Willeitner AE, et al. Interleukin-1 receptor antagonist and interleukin-6 for early diagnosis of neonatal sepsis 2 days before clinical manifestation. Lancet. 1998;352:1271-1277. Fisher CJ, Agosti JM, Opal SM, et al. Treatment of septic shock with the tumour necrosis factor: Fc fusion protein. N Engl J Med 1996; 334:1697–702. [Tingkat Pembuktian Ib] Aminullah A, Rohsiswatmo R, Amir I, Situmeang E, Suradi R,: Etiology of Early and Late Sepsis in Dr. Cipto Mangunkusumo Hospital (Preliminary Report). Abstract 12th National Congress of Child Health and 11th Asean Pediatric Federetion Conference, Bali, 2002; p. 125. Remington, Klein. Bacterial Sepsis and Meningitis. In: Infectious Diseases of the Fetus and Newborn, Infant. 4th Edition. W. B. Saunders. 1995. h: 836-90. Haque KN. Definitions of Bloodstream Infection in the Newborn.Pediatr Crit Care Med 2005; 6: S45-9. Gordon A, Jeffery HE. Antibiotic regimens for suspected late onset in newborn infants. Available at: URL: http://www.nichd.nih.gov/cochrane/Gordon/GORDON.HTM [Tingkat Pembuktian Ia] Yurdakok M. Antibiotic use in neonatal sepsis. Turk J Pediatr 1994; 40(1): 17-33. [Tingkat Pembuktian IV] Schuchat A, Zywicki SS, Dinsmoor MJ, Mercer B, Romaguera J, O’Sullivan MJ, et al. Risk Factors and Opportunities for Prevention of Early-onset Neonatal Sepsis: A Multicenter Case-Control Study. Pediatrics 2000; 105: 21-26. [Tingkat Pembuktian IIb] Mupanemunda RH, Watkinson M. Infection-Neonatal. In: Harvey DR, Mupanemunda RH, Watkinson M, penyunting. Key topics in Neonatology. Washington DC: Bios Scientific Publisher Limited; 1999. h. 143-6. Mupanemunda RH, Watkinson M. Infection-Neonatal. In: Harvey DR, Mupanemunda RH, Watkinson M, penyunting. Key topics in Neonatology. Washington DC: Bios Scientific Publisher Limited; 1999. h. 147-150. Rodrigo I. Changing patterns of neonatal sepsis. Sri Lanka J Child Health 2002; 31: 3-8. Moodi N, Carr R : Promising stratagems for reducing the burden of neonatal sepsis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2000; 83:F150-F153. Osrin D, Vergnano S, Costello A. Serious bacterial infections in newborn infants in developing countries. Curr. Opin.Infect Dis 2004.17:217-224.



25



26



27



28



29



30



31 32



33



34



35



36



37



38



39



40



41 42



43



44



45



46



47



48



49



Aminullah A. Masalah Terkini Sepsis Neonatorum. Dalam: Update in neonatal infection. Departemen Ilmu Kesehatan Anak FKUI-RSCM. 2005. hlm 17-31. [Tingkat Pembuktian IV] Aminullah A. Perinatologi: Dari rahim ibu menuju sehat sepanjang hayat. Pidato pengukuhan Guru Besar Tetap FKUI, 28 Januari 2004. Bellig LL, Ohning BL : Neonatal sepsis. Home page eMedicine http://www.emedicine.com/ped/topic2630.htm D Kaufman et al. clinical microbiology of bacterial and fungal sepsis in vey-low-birth-weight infants.Clin Microb Rev.2004.641. (dr.retno) Goldstein B, Giroir B, Randolph A. Members of the International Consensus Conference on Neonatal Sepsis. Definitions for Sepsis and Organ Dysfunction in Pediatrics. Pediatr Crit Care Med 2005; 6(1): 2-8 Opal SM. Concept of PIRO as a new conceptual framework to understand sepsis. Pediatr Crit Care Med 2005; 6(3): Suppl: S55-60. Dari Rencana Sepsis Prof Asril. Bochud PY, Calandra T. Clinical Review: Science, medicine, and the future. Pathogenesis of sepsis: new concept and implications for future treatment. British Medical Journal 2003;326:262-266. Short MA. Linking The Sepsis Triad of Inflammation, Coagulation and Suppressed Fibrinolysis to Infants. Adv Neonat Care 2004 ; 5:258-73. Gauser, Crit Care Med 2000. Cara penulisan kurang lengkap...... Judul tulisan,volume atau nomor Majalah Bone RC. A Continuing Evolution in Our Understanding of The Systemic Inflammatory Response Syndromes (SIRS) and The Multiple Organ Dysfunction Syndromes (MODS). Ann Intern Med 1996; 125: 80-7. Carrigan SD, Scott G, Tabrizian M. Toward Resolving the Challenges of Sepsis Diagnosis. Clinical Chemistry 2004; 50:8:1301-14. [Tingkat Pembuktian IV] Bernard GR. The Pathophysiology and Treatment of Sepsis: A Review of Current Information CME. Diunduh dari : http://www.medscape.com/viewprogram/1890. Bone RC. Pathogenesis of Disseminated Intravascular Coagulation in Sepsis.JAMA 1993;270:9759. Mathay MA. Severe Sepsis- A New Treatment with Both Anticoagulant and Anti-Inflammatory properties. N Engl J Med 2001; 44:759-61. Levi M. Current Understanding of Disseminated Intravascular Coagulation. Br J Haem 2004;124:567-76. Tambahan dari Prof Rahaju . Nystrom P.O. The Systemic Inflammatory Response Syndrome: Definitions and Aetiology. J Antimicrob Chemother 1998; 41:Suppl A 1-7. Gomella TL. Neonatal Sepsis. Dalam: Gomella TL, Cunningham MD, Eyal FG, Zenk KE, penyunting. Neonatology Management Procedures on Call Problem Diseases Drugs. Edisi ke-4. New York: Lange Medical Books/McGrawHill; 1999. h.408-14. Monintja HE. Infeksi Sistemik pada Neonatus. Dalam: Yu VY, Monintja HE, penyunting. Beberapa Masalah Perawatan Intensif Neonatus. Jakarta: Balai Penerbit Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; 1997. h. 217-30. Gotoff SP. Infections of The Neonatal Infant. Dalam: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB, penyunting. Textbook of Pediatrics. Edisi ke-16. Philadelphia: WB Saunders; 2000. h.538-52. Mc Cracken GH. Bacterial and Viral Infections of the Newborn. Dalam: Avery GB, penyunting. Toronto: JB Lippincott Company; 1981. h.723-33. Speck WT, Aronoff SC, Fanaroff AA. Neonatal Infections. Dalam: Klaus MH, Fanaroff AA, penyunting. Care of the High Risk Neonates. Edisi ke-3. Philadelphia: WB Saunders; 1986. h.262-85. Yancey MK, Duff P, Kubilis P, Clark P, Frentzen BH. Risk factors for neonatal sepsis. Obst Gynecol 87:188-94. 1996. Orlando Regional Health Care, Education & Development. Neonatal Sepsis Self-learning Packet 2002. Diunduh dari: http://www.orhs.org/classes/nursing/sepsis02pdf.



50



51 52



53



54 55



56



57



58



59



60



61



62



63



64



65



66



67



68



69



70



71



72



73



74



Saez-Lorenz X, McCracken GH,Jr. Perinatal bacterial disease. Feigin RD, Cherry JD eds. Textbook of Pediatrics Infectious Diseases. 1998: 892-926. WB Saunders Philadelphia. Pusponegoro TS. Sepsis pada Neonatus (Sepsis Neonatal). Sari Pediatri 2000; 2:96-102. Mahieu LM, Muynck AO, Dooy JJ, Laroche SM, Acker KJ. Prediction of Nosocomial Sepsis in Neonates by Means of a Computer-Weighted Bedside Scoring System (NOSEP Score). Crit Care Med 2000;28:2026-33. Pong A, Bradley JS. Bacterial meningitis and the newborn infant. Infect Dis Clin North Am. 1999; 13:711-33. Isaacs D. Neonatal sepsis: the antibiotic crisis. Indian J Pediatr 2005; 42: 9-13. [Tingkat Pembuktian IV] Tantaleán JA, León RJ, Santos AA, Sánchez E. Multiple Organ Dysfunction Syndrome in Children. Pedatr Crit Care Med 4(2), 2003. [Tingkat Pembuktian IIIa] Buku Pedoman “Integrated Management of Childhood Illnesses tahun 2000 Departemen Kesehatan RI – UKK Perinatologi IDAI –MNH-JHPIEGO. Buku Panduan Manajemen Masalah Bayi Baru Lahir Untuk Dokter, Perawat, Bidan di Rumah Sakit . Kosim MS, Surjono A, Setyowireni D, penyunting. Jakarta: Departemen Kesehatan RI, 2004. Vergnano S, Sharland M, Kazembe P, Mwansambo C, et al. Neonatal sepsis: an international perspective. Archives of disease in childhood fetal and neonatal edition 2005;90:F220-FF224. [Tingkat Pembuktian IV] Kumar Y, Qunibi M, Neal TJ, Yoxall CW : Time to positivity of neonatal blood cultures Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2001;85:F182-F186 ( November ). Schelonka et al. Volume of blood needed to detect common neonatal pathogens. J. Pediatr. 129: 2758, 1996. Kuschel C. National Women’s Newborn Services Clinical Guidelines. Antibiotics for neonatal sepsis. August 2003. [Tingkat Pembuktian IV] Rand KH, Tillan M. Errors in interpretation of Gram stains from positive blood cultures. Am J Clin Pathol.2006;126(5): 686-690. Ng PC. Diagnostic markers of infection in neonates. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2004; 89: F229-F235. doi: 10. 1136/adc.2002.023838. Bauer KA, Weitz JI. Laboratory markers of coagulation and fibrinolysis. In: Colman RW, Marder VJ, Clowes AW, George JN. Eds. Hemostasis and thrombosis : Basic Principles and clinical practice. 4th ed. Philadelphia; Lippincott Williams & Wilkins 2001 p. 1113- 29. Rickles FR, Levine MN, Dvorak HF. Abnormalities of hemostasis in malignancy. In: Colman RW, Marder VJ, Clowes AW, George JN. Eds. Hemostasis and thrombosis : Basic Principles and clinical practice. 4th ed. Philadelphia; Lippincott Williams & Wilkins 2001 p. 1132- 52. Kolde HJ. Haemostasis : Physiology, pathology, diagnostics. 2nd ed. Basel: Pentapharm Ltd. 2004 p130. Muller-Berghaus G, ten Cate H, Levi M. Disseminated intravascular coagulation: clinical spectrum and established as well as new diagnostic approach. Thromb Haemost 1999; 82(2): 706-12. Wells PS, Hirsh J, Anderson DR, et al. Accuracy of clinical assessment of deep vein thrombosis. Lancet 1995; 345: 1326. Berger C, Uehlinger J, Ghelfi D et al. Comparison of C-reactive protein and white cell count with differential in neonates at risk for septicaemia. Europ J Pediatr 1995; 154(2) : 138-144. Kawamura M, Nishida H. The usefulness of serial C-reactive protein measurements in managing neonatal infection. Acta Paediatr 1995; 84: 10-13. Mustafa S, Farooqui S, Waheed S, Mahmood K. Evaluation of C-reactive protein as early indicator of blood culture positivity in neonates.Pak J Med Sci 2005;21(1):69-73. Weitkamp JH, Aschner JL. Diagnostic use of C-reactive protein (CRP) in assessment of neonatal sepsis. Amer Acad Ped. 2005;6(11). http://neoreviews.aappublications.org/subjournals/neoreviews/html/content/vol6/issue11/images/large/zni0110523810003.jpeg Kruger M, Nauck MS, Sang S, Hentschel R, Wieland H, Berner R. Cord Blood Level of Interleukin6 and Interleukin-8 for the Immediate Diagnosis of Early-Onset Infection in Premature Infants. Biol Neonate 2001; 80: 118-123.



75



76



77



78



79 80



81



82



83



84



85



86



87



88



89



90 91



92



93



94



95



96



97



98



99



Franz AR, Steinbach G, Kron M, Pohlandt F. Reduction of Unnecessary Antibiotic Therapy in Newborn Infants Using Interleukin-8 and C-Reactive Protein as Markers of Bacterial Infections. Pediatrics 1999; 104 (3): 447-453. Yadav K, Wilson CG, Prasad PL, Menon PK. Polymerase chain reaction in rapid diagnosis of neonatal sepsis. Indian pediatric 2005; 42: 681-5. [Tingkat Pembuktian IIIa]. Pusponegoro HD, Hadinegoro SRS, Firmanda D, Tridjaja B, et al. Sepsis neonatorum. Dalam : Standard Pelayanan Medik IDAI.2004. h 286-90. Spector SA, Ticknor W, Grossman M. Study of The Usefulness of Clinical and Hematologic Findings in The Diagnosis of Neonatal Bacterial Infections. Clin Pediatr 1981; 95: 803-6. Philip AG, Hewitt JR. Early Diagnosis of Neonatal Sepsis. Pediatrics 1980; 65:1036-41. Rodwell RL, Leslie AL, Tudehope DI. Early Diagnosis of Neonatal Sepsis.Using a Hematologic Scoring System. J Pediatr 1998; 112: 761-7. Rahman S, Hmeed A, Roghani MT, Ullah Z. Multidrug resistent neonatal sepsis in Peshawar, Pakistan. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2002; 87: F52-4. [Tingkat Pembuktian IIIa] Gould IM. A review of the role antibiotics policies in control of antibiotic resistance. J Antimicrob Chemother 1999; 43: 459-65. Rohsiswatmo R. Multidrug resistant in a neonatal unit the therapeutic implications. Paedtr Indones. Dalam publikasi. 2006………… Nomor, Vol. Pediatr Indones???? R Kee TK, Nachal N, Hong MS, Jazilah W, Zakaria SZS, Taib CHM. Rational antibiotic utilization in selected pediatric condition. Sivatal S, penyunting. Diunduh dari: http://www.acadmed.org.my/cpg/CPGRAUP.nachal.pdf. Deorari A. Neonatal Sepsis Update. Dalam: Garna H, Nataprawira HMD, Alam A, penyunting. Proceedings book 13th National Congress of Child Health KONIKA XIII, Bandung: Hasan Sadikin General Hospital, 2005.h.61-9. Levine EM, Ghai V, Barton JJ, Strom CM. Intrapartum antibiotics prophylaxis increases the incidence of Gram negative neonatal sepsis. Infect Dis Obstet Gynecol 1999; 7: 210-3. Garges HP, Alexander KA. Newer antibiotics: imipenem/cilastatin and meropenem. Neo Rev 2003; 4: e364-8. Isaacs D. Rationing antibiotics use in neonatal units. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2000; 82: F1-2. Perez MM, Weisman LE. Novel Approaches to the prevention and therapy of neonatal bacterial sepsis. Clin Perinatol 1997; 24: 213-29. Weiss MD.;. Burchfield DJ. Adjunct Therapies to Bacterial Sepsis in the Neonate NBIN 2004, 4(1):46-50. Carcillo JA . New developments in the management of newborn sepsis, shock and multiple organ failure. Ital J Pediatr 2004; 30: 383-392. [Tingkat Pembuktian IV] Boehme U, Sidiropoulos, Muralt GV, et al. Immunoglobulin supplementation in prevention and treatment of neonatal sepsis. Pediatr Infect Dis J 1986; 5 : S193-95. Weisman LE, Stoll BJ, Kueser TJ, et al. Intravenous immune globulin therapy for early onset sepsis in premature neonates. J Pediatr 1992; 121 : 431-43. Ohlsson A, Lacy JB. Intravenous Immunoglobulin for Suspected or Subsequently Proven Infection in Neonates. The Cohcrane Library 2000; issue 2. Alejandria MM, Lansang MA, Dans LF, Mantaring JBV. Intravenous Imunoglobulin for treating Sepsis and Septic Shock. The Cochrane Library 2000; issue 2. Jenson HB, Pollock BH. Meta-analyses of the effectiveness of intravenous immune globulin for prtevention and treatment of neonatal sepsis. American Academic of Pediatrics 1997; 99(2). [Tingkat Pembuktian Ia] Acunas BA, Peakman M, Liossis G, et al. Effect of fresh frozen plasma and gammaglobulin on humoral immunity in neonatal sepsis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1994;70:F182-F187. Mathur NB, Singh A, Sharma VK, et al. Evaluation of risk factors for fatal neonatal sepsis. Indian Pediatr 1996;33:817-822. Mohan P, Brocklehurst P. Granulocyte transfusions for Neonates with Confirmed or Suspected Sepsis and Neutropaenia (Cochrane Review). The Cochrane Library 2003; issue 4. [Tingkat Pembuktian Ia]



100



101



102



103



104 105



106



107



108



109



110



111



112



113



114



115



116



117



118 119



120



121



122



123



124



Miura E, Procianoy RS, Bittar C, Miura CS, Melo C, Miura MS. Assessing the efficacy of the recombinant human granulocyte colony-stimulating factor in the treatment of early neonatal sepsis in premature neonates. Journal de Pediatria 2000; 76(3): 193-9. [Tingkat Pembuktian Ib] Murray JC, McClain KL, Wearden ME, et al. Using granulocyte colony-stimulating factor for neutropenia during neonatal sepsis. Arch Pediatr Adolesc Med 1994;148:764-766. Bedford Russel AR, Emmerson AJ, Wilkinson N. A trial of recombinant human granulocyte colony stimulating factor for the treatment of very low birthweight infant with presumed sepsis and neutropenia. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2001; 84: F172-6. Jones LL, Schwartz AL, Wilson DB. Blood component therapy for the neonate. Dalam: Fanaroff AA, Martin RJ, penyunting. Neonatal-perinatal medicine: disease of the fetus and infant. Edisi kelima. St.Louis: Mosby, Inc; 2002. h. 1239-47. Pearson AH. The Rise and fall of exchange transfusion. Neo Rev 2003; 4: 169-74e. Olewnik AB. Exchange transfusion. Dalam: Spitzer AR, Penyunting Intensive Care of The Fetus and Neonates. Edisi ke-2. St.Louis: Mosby,inc;1991.h.1192-4. Murray NA, Roberts IAG. Neonatal transfusion practice. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2004; 89:F101-7. Rohsiswatmo R. Indikasi Transfusi Tukar pada sepsis neonatorum. Dalam: Update in neonatal infection. Departemen Ilmu Kesehatan Anak FKUI-RSCM. 2005. hlm 92-98. [Tingkat Pembuktian IV] Vaidya U . Prematurity and infection in newborns. Presentation at the Fifth National Conference of Pediatric Infectious Diseases, Surat, Nov 29 to Dec 1, 2002 Available in : http//www. \Meta nalysis Prematurity and infection in newborns -- Indian Academy of Pediatrics, Surat CME.htm Haque K, Mohan P. Pentoxifylline for Neonatal Sepsis. Reviewed by Vogin GD. Pediatr Infect Dis J. 2004; 23: 346-9. [Tingkat Pembuktian Ia] Gitto E, Karbownik M, Reiter RJ, TanDX, Cuzzocrea S, Chiurazzi P, et al. Effects of Melatonin Treatment in Septic Newborns. Pediatric Research 2001; 50: 756-60. [Tingkat Pembuktian IIb] Gerard C, Bruyns C, Marchant A, et al. Interleukin 10 reduces the release of tumor necrosis factor and prevents lethality in experimental endotoxemia. J Exp Med1993;177:547–50. Howard M, Muchamuel T, Andrade S, et al. Interleukin 10 protects mice from lethal endotoxemia. J Exp Med 1993;177:1205–8. Akib AAP. Pemberian kortikosteroid pada pasien dengan sepsis. In: Update in Neonatal Infection. Departemen Ilmu Kesehatan Anak FKUI-RSCM. 2005. hlm 117-122. [Tingkat Pembuktian IV] Keh D. Corticosteroid Therapy inn Sepsis: Where Are We?. Adv Sepsis 2006; 5(4): 138-40. [Tingkat Pembuktian IV] Seri I, Tan R, Evans J, et al. Cardiovascular effects of hydrocortisone in preterm infants with pressorresistant hypotension. Pediatrics 2001;107:1070-1074. Annane D, Sebille V, Charpentier C etal. Effect of Treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 2002; 288: 862-71. Hendarto A, Prawitasari T. Dukungan Nutrisi pada Sepsis Neonatorum. In: Update in Neonatal Infection. Departemen Ilmu Kesehatan Anak FKUI-RSCM. 2005. hlm 111-6. [Tingkat Pembuktian IV] Lancet Neonatal Survival Series, Series 2. Diunduh dari http://www.thelancet.com. Maret. 2005. Benitz WE, Gould JB, Druzin ML. Antimicrobial Prevention of Early-onset Group B Streptococcal Sepsis: Estimates of Risk Reduction Based on a Critical Literature Review. Pediatrics 1999; 103; 78. [Tingkat Pembuktian IIa] Clark R. Power R, White R, bloom B, Sanchez P, Benjamin DK. Prevention and treatment of nosocomial sepsis in the NICU. Journal of perinatology 2004; 24: 446-53. [Tingkat Pembuktian Ia] Craft AP, Finer NN, Barrington KJ. Vancomycin for Prophylaxis Against Sepsis in Preterm Neonates. Metaanalysis. The Cohcrane Lybrary, issue 1, 2000. [Tingkat Pembuktian Ia] Short MA. Guide to a Systematic Physical Assessment in the Infant With Suspected Infection and/or Sepsis. Adv Neonat Care 2004 ; 4(3):141-153. Larson EL. APIC guideline for handwashing and hand antisepsis in healthcare setting. AJIC AM J InfectControl 1995; 23: 251-69. Furtado GHC, Santana SL, Coutinho AP, Perdiz LB, Wey SB, Medeiros EAS. Compliance with Handwashing at Two Intensive Care Units in Sao Paulo. Braz J Infect Dis 2006; 10 (1).



125



126



127



128



129



Doebbeling BN, Stanley GL, Sheetz CT, Pfaller MA, Houston AK, Annis L, et al. Comparative efficacy of alternative hand-washing agents in reducing nosocomial infections in intensive care units. NEJM 1992 ; 327(2) :88-93. Parienti JJ, Thibon P, Heller R, et al. Hand-rubbing with an aqueous alcoholic solution vs traditional surgical hand-scrubbing and 30-day surgical site infection rates: a randomized equivalence study. JAMA 2002 ; 288 : 722-7. [Tingkat Pembuktian IIa] Girou E, Loyeau S, Legrand P, et al. Efficacy of handrubbing with alcohol based solution versus standard handwashing with alcohol based solution versus standard handwashing with antiseptic soap: randomized clinical trial. BMJ 2002; 325 : 362-5. [Tingkat Pembuktian IIa] Sharek PJ, Benitz WE, Abel NA, Freeburn MJ, Mayer ML, Bergman DA. Effect of an Evidence-Based Hand Washing Policy on Hand Washing Rates and False-Positive Coagulase Negative Staphylococcus Blood and Cerebrospinal Fluid Culture Rates in a level III NICU. Journal of Perinatology 2002 ; 22(2) : 137-43. Gunawan C. Efficacy of Ethyl Alcohol glycerin 69% in Neonatal ward Dr.Sutomo Hospital. ISSN 03037932 . 2004 ; 40(3):121-31.



Hegar B, Trihono PP, Ifran EB. Update in Neonatal Infections. Departemen Ilmu Kesehatan Anak FKUIRSCM. Cetakan Pertama 2005. 131 Kaban RK. Pencegahan dan pengendalian infeksi nosokomial. In: Update in Neonatal Infection. Departemen Ilmu Kesehatan Anak FKUI-RSCM. 2005. hlm 49-58. [Tingkat Pembuktian IV] 132 Lucia P.R Pengaruh Pemberian Probiotik Terhadap Kadar Imunoglobulin A Sekretori Feses Bayi Prematur Penelitian Karya Akhir Ilmiah untuk Memenuhi Persyaratan Dalam Menyelesaikan Pendidikan Dokter Spesialis I Ilmu Kesehatan Anak 2007. 133 AAP Committee on Fetus and Newborn : Levels of Neonatal Care Pediatrics 2004;114:1341–1347. 134 Dari bu Yeni : ………………………. ???????? 135 Paterson RL,Webster NR. Sepsis and the systemic inflammatory response syndrome. J.R.Coll.Surg.Edinb.2004:45:178-82. 136 Hotchkiss RS, Karl IE. Tha pathophysiology and treatment of sepsis. N Eng J Med 2003;384:138-50. 130



137