Gabungan Model 2 Kompartemen Dan PTO (Farmakokinetik) [PDF]

Citation preview

Model 2 Kompartemen • Terdiri dari 2 kompartemen yaitu : • Kompartemen 1 = darah dan jaringan dg perfusi baik = kompartemen sentral. • Kompartemen 2 = jaringan yg perfusinya lambat = kompartemen jaringan/perifer. • Sesudah obat dimasukkan ke dlm sistem sirkulasi dg suntikan IV → obat akan terdistribusi ke dalam seluruh jaringan → selama proses distribusi berlangsung, kadar obat dalam darah pada awal waktu menurun →akan tercapai kesetimbangan semu antar 2 kompartemen.



Model 2-kompartemen pada pemberian Intravaskuler • Sebagian besar jenis obat yg diberikan IV bolus, penurunan kadar obat dlam darah terhadap waktu berbentuk bifase → kurva dua- eksponensial • Bentuk kurva ini merupakan indikasi bahwa profil farmakokinetik obat setelah pemberian intravena dapat diterangkan dengan model 2 kompartemen.



Waktu paruh Waktu paruh distribusi



Waktu paruh eliminasi



Atau



Ket : ▪ Kb = tetapan kecepatan eliminasi obat dari tubuh ketika proses distribusi awal selesai. ▪ Ka = tetapan kecepatan distribusi.



Keterangan Kurva 2 kompartemen pemberian IV tunggal ▪ Menunjukkan model 2 kompartemen ▪ Garis linear a (fase distribusi/disposisi cepat)menggambarkan proses distribusi obat setelah pemberian IV. Setelah distribusi komplit pada semua jaringan → equilibrium (keseimbangan kadar pada seluruh jaringan tubuh) ▪ Garis linear b (fase eliminasi/terminal/disposisi lambat)menggambarkan proses eliminasi obat. ▪ Selama proses distribusi awal berlangsung, sebagian obat mengalami eliminasi namun fraksi yg tereliminasi masih jauh lebih kecil dibandingkan yg terditribusi. ▪ Selama fase eliminasi masih ada frkasi obat yg mengalami redistribusi dari jaringan ke dalam darauh namun porsi ini sudah sangat kecil.



Model 2 kompartemen terbuka i,.v



k1-2



V1.Cp



V2.Cp k 2-1



ke Kompartemen sentral(1): organ-organ yg perfusinya cepat. Misal: darah, Hepar, ginjal dan paru Kompartemen perifer (2): Organ dengan Perfusi lambat. Misal otot, kulit, lemak dan tulang



SINONIM • kel= k1.0 = k = tetapan kecepatan eliminasi • V1 = Vc = V sentral = volume kompartemen sentral • V2 = VT = Volume jaringan /kompartemen perifer • Cp = C1 = kadar di kompartemen sentral • CT = C2 = Kadar di kompartemen perifer



ASUMSI MODEL: 1. Eliminasi terjadi pada kompartemen sentral 2. Semua proses kinetik orde pertama



Persamaan matematik:



Cp (t ) = A.e



− .t



+ B.e



−  .t



Kurva, α > β Log Cp



A.e − .t B



a



B.e −  .t b



T



kurva Log Cp



A.e − .t B



a



B.e −  .t b



T



Cp (t ) = A.e Diintegrasikan:



− .t



AUC =



+ B.e



−  .t



A



B







+







Dari pers umum jika t>>> maka A.e –α.t semakin kecil, diabaikan, shg pers menjadi: −  .t



Cp (t ) = B.e



Monoeksponensial (karakteristik 1 kompartemen i.v) Co.e -α.t



Cara mencari nilai α( tetapan kec distribusi) • LR t vs ln Cp pada fase eliminasi ln Cp= ln B- β.t (pers 1) --- slope –β • Dicari Cp’ dengan cara mensubstitusi t pada distribusi pada pers 1. • Dicari ΔCp = Cp dist – Cp’ • Buat LR t vs ln ΔCp ln Cp (r)=ln A-α.t • Slope -α (tetapan kecepatan distribusi)



VOLUME DISTRIBUSI • • •



Volume semu Untuk menghitung jumlah obat didalam tubuh (dari Cp) Proporsional dg berat badan



• 1. 2. 3. 4. 5. 6.



Harga tgt: Kec aliran darah pada jaringan Kelarutan obat dlm lemak Koefien partisi Jenis jaringan pH lingkungan Ikatan dg material biologis



Arti harga Vd Harga Vd (L) 5



Arti Distribusi sirkulasi sistemik



10-20% Cairan ekstrasel (15-27%BB) 40 Seluruh cairan badan (60%BB)



MACAM VOLUME DISTRIBUSI 1.Volume kompartemen sentral (Vp=V1) Guna: - menggambarkan perubahan konsentrasi obat (krn cuplikan diambil dari kompartemen sental) - untuk penentuan kliren (Cl) - petunjuk adanya distribusi obat di cairan tubuh



Div Div Vp = = 0 Cp A+ B



2. Vd pada keadaan tunak (obat yg masuk ke komp jaringan= yg keluar dari komp jaringan)



k 1.2 + k 2.1 Vdss = .Vp k 1 .2 3. Vd yg diekstrapolasikan D0  − Vdeks = = Vp. B k 2.1 − 



4. Vd area Vd.β Do kliren Vdarea = Vd. = = B 



RUMUS PARAMETER FARMAKOKINETIKA MODEL 2 KOMPARTEMEN I.V



Rumus umum:



Cp (t ) = A.e A=intersep fase distribusi B= intersep fase eliminasi Co= A+B



− .t



+ B.e



−  .t



Di.v( − k 2.1) A= V 1( −  ) Div(k 2.1 −  ) B= V 1( −  )



LANJUTAN RUMUS



A.B (  −  ) 2 k 1.2 = 0 Cp ( A. + B. A. + B. k 2.1 = 0 Cp 0,693 t1 / 2  =







AUC =



A







+



B







LANJUTAN RUMUS



DI .V CL T = AUC Di.v CL Vd = = Vdarea =  . AUC  • Ab= jumlah obat di dalam badan



Ab = Vd .Cp



Konsentrasi obat dlm plasma seorang penderita yg menerima antibiotik dosis 100mg didapatkan data sbb :



Waktu, menit 2 5 10 20



Kons. (μg/ml) 680,35 446,48 277,33 181,69



Waktu, menit



Kons. (μg/ml)



30 45 60 90 120 150 180



146,28 110,28 83,43 47,80 27,38 15,68 8,98



Hitung harga parameter farmakokinetikanya!



LANGKAH PENGERJAAN: 1. Gambar kurva t vs Cp di kertas semilog----tentukan modelnya 2. LR t vs ln Cp di fase eliminasi------------pers: ln Cp = ln B- β.t (slope: –β) 3.Berdasarkan pers LR cari Cp’ pada fase distribusi 4. Dihitung ΔCp atau Cr= Cp (dist)- Cp’ 5. Pers Ln Cr = ln A –αt (slope: –α)



Waktu, jam



Kons. (Cp) (μg/ml)



Cp’



2 5 10



680,35 446,48 277,33



245,59 232,27 211,65



120 150 180



27,38 15,68 8,98



LR, t vs.lnCp R=0,999 β=0,018 lnB=5,54 B =254,68 μg/ml



lnCp = -0,018 t + 5,54



Δ= (Cp-Cp’) 434,76 214,21 65,68 LR, tdist vs.



lnΔ



R=0,999 α=0,24 lnA=6,55 A =697,64 μg/ml



Cp = A + B 0



Cp = 697,64 + 254,68 = 952,32 g / ml 0



A



B



697,64 254,68 AUC = + = +   0,24 0,018 AUC = 17.055,72 g / ml V 1 = Vsentral



Div 100.000 g = = = 105,07 ml 0 Cp 952,32 g / ml



A.B (  −  ) 2 0 Cp ( A. + B. )



k 1.2 =



697,64.254,68(0,018 − 0,24) = 952,32(697,64.0,018 + 254,68.0,24) 2



= 0,12menit −1 A. + B. 697,64.0,018 + 254,68.0,24 k 2.1 = = 0 Cp 952,32 = 0,077 menit −1



k 1.2 + k 2.1 Vss = V 1 + V 2 = .V 1 k 2.1 0,12 + 0,077 = = 268,81ml 0,077 V 2 = Vss − V 1 = 268,81 − 105,07 = 163,74ml Div Vd = Vdarea =  . AUC 100.000 g = = 325,73ml 0,018.17055,72



Div 100.000 g −1 CL T = = = 5,86ml / menit AUC 17055,72 Ab( 240 menit ) = Vdarea.Cp (t ) = 325,73.3,38 = 1100,97 g Cp ( 240 ) = 697,64.e = 3,38g / ml



− 0 , 24.240



− 254,68.e



− 0 , 018.240



Pemberian Ekstravaskuler



Kurva perubahan kadar obat setiap waktu pada pemberian ekstravaskuler : model 2kompartemen



Persamaan untuk menentukan ketersediaan hayati setelah pemberian per oral



Ket : ▪ Eh = rasio ekstraksi hepatik ▪ Cl h = klirens hepatik ▪ Qh = Kecepatan aliran darah hepatik



Kadar Obat pada Pemberian Ireguler



PEMANTAUAN TERAPI Drug therapy monitoring



Merupakan starting point pelayanan farmasi klinik ◼



Tujuan: Untuk memastikan bahwa pasien mendapat obat yang paling sesuai, dalam bentuk dan dosis yang tepat, di mana waktu pemberian dan lamanya terapi dapat dioptimalkan, dan DRP diminimalkan



Mengapa perlu ? ◼ ◼



◼



◼



Sbg bhn pertimbangan untuk penyusunan DRP Sbg bahan pertimbangan untuk drug product selection Sbg bhn pertimbangan untuk rekomendasi terapi Bagian dari pharmaceutical care, responsibilitas farmasis



Perolehan dan analisis data



Monitoring pasien



Identifikasi problem dan prioritisasi



Rencana terapetik



Patient-focused care cycle



Pemantauan adalah proses yang dinamis dan terorganisasi dan merupakan never-ending cycle



Tahap proses pemantauan terapi ◼ ◼



◼ ◼ ◼



Tahap 1 Tetapkan tujuan terapi (untuk semua terapi yang dilakukan) Tahap 2 Tentukan parameter monitoring yang spesifik terhadap pasien atau spesifik terhadap obat Tahap 3 Integrasikan semua rencana monitoring Tahap 4 Ambil data Tahap 5 Lakukan penilaian ttg respon pasien thd obat



Apa saja yang harus dipantau ? ◼



KETEPATAN PEMBERIAN OBAT



◼



mengecek apakah penulisan “medication order” sesuai dengan kebijaksanaan yang ada mendeteksi apakah ada obat-obat yang dapat menimbulkan reaksi alergi pada penderita memastikan apakah obat-obat yang diberikan sudah sesuai berdasarkan pertimbangan: keadaan penderita (status penyakit, kehamilan, neonatus, pediatrik, geriatrik), dosis, signa, durasi, waktu pemberian, rute pemberian, bentuk sediaan mengecek apakah ada duplikasi pemberian obat, memastikan apakah semua obat telah diberikan sesuai dengan waktu pemberian dan tidak ada yang terlewat



◼ ◼



◼ ◼



lanjutan ◼ ◼



◼



◼ ◼ ◼



EFEKTIFITAS TERAPI dapat dilihat dari parameter klinik yang sesuai dengan tujuan terapi ADR (adverse drug reaction) INTERAKSI OBAT TOKSISITAS KEPATUHAN



Bagaimana caranya ? ◼



◼ ◼



◼ ◼



Pengamatan kondisi klinik pasien (fatigue, jaundice, pucat) Pengamatan vital sign (BP, nadi, RR, T) Pengamatan parameter laboratorium Pengamatan waktu & cara pemberian obat Komunikasi dengan pasien



Apa parameter untuk monitoring ? ◼



◼ ◼ ◼



Berbeda setiap penyakit Berbeda setiap obat Dipengaruhi ada-tidaknya penyakit penyerta (gagal ginjal, gangguan fungsi hati) Dipengaruhi tujuan penggunaan obat, cth: monitoring Captopril untuk DM nephropathy berbeda dg Captopril sbg antihipertensi



Contoh : Parameter monitoring pada penggunaan ANTIBIOTIKA 1. Efektivitas Terapi: ◼



◼ ◼



Vital sign: temp, nadi, RR + BP (sepsis) Kondisi klinik: lemah, tanda peradangan Parameter lab: leukosit



2. ADR: ◼ ◼ ◼ ◼ ◼



◼



A. Penicillin, cefalosporin: rash, anaphylaxis, urticaria, LFT (Dicloxacillin) B. Chloramphenicol: Hb, leukosit, thrombosit. C. Quinolon: rash, gangguan GIT D. Erythromycin: gangguan GIT, fungsi dengar E. Aminoglikosida: fungsi ginjal, fungsi dengar F. Anti TBC: LFT, mual



lanjutan 3. Interaksi: Quinolon+ antasida, antibiotika+makanan 4. Pemberian obat: cek interval waktu pemberian, cara pemberian, 5. Gagal ginjal: cek apakah perlu penyesuaian dosis? 6. Gangguan fungsi hati: cek apakah perlu penyesuaian dosis?



Cara lain ? Gunakan The Four-Square Method Subyektif – terapetik



Obyektif terapetik



Subyektif – toksik



Obyektif – toksik



Subyektif – terapetik : data subyektif yang digunakan untuk menilai keberhasilan terapi Obyektif – terapetik : data obyektif yang digunakan untuk menilai keberhasilan terapi Subyektif – toksik : data subyektif yang digunakan untuk menilai bahwa terapi tidak efektif atau bahkan berbahaya/toksik Obyektif – Toksik : data obyektif yang digunakan untuk menilai bahwa terapi tidak efektif atau bahkan berbahaya/toksik



Subyektif – terapetik - Luka cepat sembuh - Tidak lemas, lemah, pusing - Tidak ada udem - Tidak polifagi, polidipsi, poliuri



Obyektif terapetik Tensi normal (< 130) Gula darah normal (GDP 70-110) HBA1c < 7 Klirens kreatinin normal



Subyektif – toksik -pasien masih lemah, -masih polifagi, dll - Masih udem



Obyektif – toksik



Kasus: Penderita gagal jantung mendapat pengobatan dengan : digoksin 0.25 mg/hari, furosemid 40 mg sehari, captopril 25 mg 3 x sehari, KCl 8mEq 3 x sehari



Bagaimana monitoring penggunaan KCl dengan metode tersebut ?



Contoh: rencana monitoring KCl Subyektif – terapetik Tidak ada



Obyektif terapetik Serum level K 3,5 – 5 mEq/L



Subyektif – toksik Mual-muntah Diare Bad taste Abdominal discomfort Lesu, lelah, lemah Kram otot Palpitasi



Obyektif – toksik Serum K < 3,5 mEq/L Flattened, wide P wave Widened Q-R-S complex Peaked T waves Flattened or inverted T waves U waves



◼



◼



Lakukan juga terhadap obat lain: captopril, digoksin, dan furosemid Lalu integrasikan rencana monitoring subyektif maupun obyektif



Parameter monitoring subyektif untuk digoksin, furosemid, captopril, dan KCl yang terintegrasi ◼



◼



Subyektif terapetik  Umum: baju longgar, bisa idur dengan bantal lebih sedikit  Pulmonar: ↓SOB dan DOE, ↑ toleransi OR, ↓batuk  Anggota badan : ↓bengkak kaki Subyektif toksik  Umum: baju sempit, masalah tidur, lemah, lesu, disorientasi, bingung, pusing  Penglihatan: ada halo disekitar lampu, kunang2  Pulmonar: ↑SOB dan DOE, ↓ toleransi OR, batuk ↑  Kardiak: palpitasi  GI : mulut kering, haus, nafsu makan ↓, mual, muntah, diare  Anggota badan: kaki bengkak, kram otot  Kulit : gatal, merah-merah



Parameter monitoring obyektif untuk digoksin, furosemid, captopril, dan KCl yang terintegrasi ◼



◼



Obyektif terapetik  BB turun  CXR: ukuran jantung ↓, udem ↓  Fraksi yang dapat diejeksikan ↑  ECG: R-wave membaik, S-R normal, inversi T-wave ↓  Labs: serum K 3.5 – 5 mEq/L Obyektif toksik  BB naik  CXR: ukuran jantung ↑, udem ↑  Fraksi yang dapat diejeksikan↓  ECG: tidak normal  Serum digoksin > 2 ng/ml  Vital: denyut jantung ↓,TD↓, suhu ↑  Lab: K serum ↑, glukosa serum ↑, asam urat ↑, BUN ↑, kreatinin ↑, eosinofilia, proteinuria



Guidelines for Altering Drug Therapy Jika regimen obat tidak efektif, lakukan perubahan terapi jika: ◼ Pasien sudah menerima trial obat secara adekuat ◼ pasien sudah mendapat dosis yang cukup ◼ pasien patuh terhadap regimen yang direkomendasikan Jika regimen menyebabkan efek samping yang mengancam jiwa → hentikan penggunaan obat tersebut Jika pasien bakal tidak patuh terhadap pengobatan karena efek samping yang tidak bisa diterima → hentikan obat Jika pasien mengalami efek samping yang tidak mengancam jiwa dan ingin melanjutkan pengobatan, minimalkan efek samping dengan melakukan perubahan pada dosis atau waktu pemberian obat