Melt Granulation [PDF]

Citation preview

Melt Granulation Granulasi lebur atau granulasi termoplastik adalah teknik yang memfasilitasi aglomerasi partikel serbuk menggunakan pengikat yang mudah melebur, yang meleleh atau melembutkan pada suhu relatif rendah (50-90 ° C). Pendinginan dari serbuk diaglomerasi dan pemadatan akibat dari leburan atau proses granulasi bahan pengikat yang melebur (Haramishi, 1991). Pengikat lebur yang rendah dapat ditambahkan ke proses granulasi baik dalam bentuk partikel padat yang mencair selama proses atau dalam bentuk cair, sebagai pilihan yang mengandung obat terdispersi, yang menampilkan berbagai pilihan untuk merancang sifat granular akhir. Lebih khusus, prosedur peleburan pada proses granulasi lebur termasuk pemanasan campuran obat, bahan pengikat dan eksipien lain untuk suhu dibawah atau di atas kisaran bahan pengikat mudah melebur. (Maejima, 1998).



Granulasi lebur adalah alternatif yang tepat untuk teknik granulasi basah lainnya yang digunakan untuk bahan yang sensitif terhadap air.



Selain itu, dibandingkan dengan proses granulasi basah



konvensional, diusulkan beberapa keuntungan.



Umumnya, pelarut organik dituntut untuk proses



granulasi lebur, maka persyaratan lingkungan penangkapan pelarut organik dan daur ulang dieliminasi, sedangkan tidak adanya air tidak termasuk pembasahan dan fase pengeringan, membuat seluruh proses kekurangan energi dan memakan waktu (Aleksic, 2014). Metode granulasi lebur dapat diterapkan secara efisien dalam rangka meningkatkan stabilitas kelembaban obat dan lebih lanjut untuk memperbaiki sifat fisik yang buruk dari bahan obat. Kelemahan utama dari proses ini adalah kebutuhan dari suhu tinggi selama proses, yang dapat menyebabkan degradasi dan / atau oksidatif ketidakstabilan bahan, terutama obat thermolabile. Pengikat yang digunakan untuk proses ini bisa baik hidrofilik atau hidrofobik (Kowalski, 2009). Pemilihan pengikat meltable dengan fitur hidrofilik / hidrofobik merupakan faktor penting untuk perilaku penyebaran obat. Granulasi lebur telah dipakai dalam beberapa tahun terakhir karena terbukti lebih baik daripada granulasi basah yang konvensional (Shah, 2012). Freeze Granulation Teknologi granulasi dengan pembekuan, pembekuan semprot dan pengeringan beku berikutnya, melibatkan penyemprotan tetesan dari bubur cair atau suspensi dalam nitrogen cair diikuti dengan pengeringan beku dari droplets. Dengan penyemprotan suspensi bubuk ke nitrogen cair, tetesan tersebut akan segera membeku menjadi butiran , dan dalam proses pengeringan beku berikutnya, butiran dikeringkan oleh sublimasi dari es tanpa efek segregasi. Proses ini menghasilkan bola butiran mengalir bebas yang dapat dibentuk dengan menggunakan baik pembawa air dan pembawa pelarut lumpur. Arti



penting dari teknologi ini adalah bahwa struktur dan homogenitas partikel dalam bubur atau suspensi dipertahankan dalam butiran. Meskipun berbagai jenis bahan dalam bentuk pasir yang tersebar dengan teknologi ini, sangat cocok untuk pembuatan serbuk halus bercampur dengan zar tambahan yang tepat untuk diproses selanjutnya (Nyberg, 1993).



Teknologi ini dapat berguna untuk preparasi butiran yang perlu disiapkan dari ukuran partikel dan homogenitas suspensi perlu dipertahankan. Akhirnya, formulasi parenteral redispersible, nanomaterials, keuntungan dari teknologi ini diberikan kemampuan untuk mempertahankan ukuran dan homogenitas. Kualitas suspensi selalu menentukan dan mencerminkan kualitas granul dalam hal homogenitas. Dalam industri farmasi, suhu rendah dan pengeringan beku lembut memiliki keunggulan penting untuk meminimalkan kerusakan senyawa organik dan meningkatkan stabilitas dan / atau kelarutan. (Rundgren, 2003). Keuntungan utama dari proses ini mencakup kemampuan untuk mengendalikan kepadatan granul melalui konten yang solid dari suspensi, preparasi butiran tanpa rongga, homogenitas granul tingkat tinggi karena tidak adanya migrasi partikel kecil dan / atau molekul pengikat, penggunaan senyawa sensitif panas karena prosedur pengeringan ringan, menghasilkan produk tinggi karena limbah yang rendah bahan, dan kemungkinan daur ulang pelarut organik. Meskipun pelarut organik dengan titik beku (-25 sampai +10 ° C) dapat digunakan, air sebagai media lebih disukai dalam proses ini, yang bisa menjadi kriteria kelarutan obat dan eksipien pengolahan. (Rundgren, 2003). Foam Granulation Granulasi busa atau teknologi granulasi dengan pengikat berbusa, analog dengan aglomerasi semprot, melibatkan penambahan cairan pengikat / berair seperti busa bukan penyemprotan atau menuangkan cairan ke partikel bubuk. Menambahkan larutan pengikat busa daripada semprotan menghilangkan masalah distribusi pengikat tidak konsisten dan tak terduga yang dapat mempengaruhi kekerasan tablet dan pelepasan obat (Keary, 2004).



Luas permukaan dan volume pengikat berbusa/air lebih tinggi dibandingkan dengan air yang disemprotkan. Teknologi ini memanfaatkan karakteristik pengikat berbusa berhasil meningkatkan distribusi pengikat ke partikel bubuk, bahkan pada sejumlah pengikat lebih rendah dari yang dibutuhkan dalam metode granulasi semprot konvensional. Selain itu, tetesan cairan disemprotkan memiliki rasio rendah, yang berarti mereka cenderung meresap ke dalam bubuk dan menyebabkan overheating daripada menyebar pada permukaan partikel, yang membutuhkan air tingkat tinggi dan pengikat, dan akhirnya pengeringan untuk mengeliminasi kelebihan air. Sebaliknya, pengikat berbusa memiliki rasio tinggi, dan karena ini pengikat yang dilapisi ke partikel daripada basah, menyebabkan lebih sedikit pengikat dan distribusi pengikat lebih konsisten. Faktor-faktor ini meningkatkan reproduksi dan memperpendek waktu pemrosesan (Tan, 2013). Yang paling penting, teknologi ini menghilangkan nozel semprot dan variabel pengolahan terkait dan masalah penyumbatan. Selain keuntungan yang disebutkan di atas, teknologi ini akan berguna untuk formulasi/obat dosis tinggi atau rendah karena kemampuannya untuk mendistribusikan obat secara merata. Karena keterlibatan jumlah air yang rendah dan waktu proses yang singkat, formulasi yang sensitif air bisa juga dibuat menggunakan teknologi ini selain pembebasan segera dan formulasi pelepasan terkontrol. (Thompson, 2012). Granulasi Basah Tujuan granulasi basah adalah untuk meningkatkan aliran campuran dan atau kemampuan kempa. Granulasi basah dilakukan dengan mencampurkan zat berkhasiat, zat pengisi dan zat penghancur sampai homogen, lalu dibasahi dengan larutan bahan pengikat, bila perlu ditambahkan dengan bahan pewarna. Setelah itu diayak dengan menjadi granul dan dikeringkan dalam lemari pengering pada suhu 40-50 0C (tidak lebih dari 600C). Setelah kering diayak lagi untuk memperoleh granul dengan ukuran yang diperlukan dan ditambahkan bahan pelicin/lubrikan dan dicetak menjadi tablet dengan mesin tablet. Cara granulasi basah menghasilkan tablet yang lebih baik dan dapat disimpan lama dibanding cara granulasi kering. Berikut ini adalah skema granulasi basah (Leon dkk, 2007).



Skema Granulasi Basah Granulasi Kering Tujuan dari granulasi kering adalah untuk meningkatkan aliran campuran dan atau kemampuan kempa. Granulasi kering dilakukan dengan cara mencampurkan zat berkhasiat, zat pengisi dan zat penghancur. Bila diperlukan zat pengikat dan zat pelicin menjadi massa serbuk yang homogen, lalu kemudian dikempa cetak pada tekanan tinggi, sehingga menjadi tablet besar yang disebut dengan slugs. Slugs yang tidak berbentuk baik, kemudian digiling dan diayak hingga diperoleh granul dengan ukuran partikel yang diinginkan. Setelah itu baru dikembali kembali sesuai dengan ukuran tablet yang diinginkan. Kerugian yakni menghasilkan tablet yang kurang tahan lama dibandingkan dengan cara granulasi basah. Berikut ini skema dari granulasi kering (Leon dkk, 2007).



Skema Granulasi kering Granulasi Kering Pneumatik / Pneumatic Dry Granulation (PDG)



Pneumatic Dry Granulation (PDG) adalah sebuah teknologi granulasi kering yang inovatif, yakni menggunakan rol pemadatan untuk menghasilkan granul yang memiliki daya alir yang baik. Dalam metode ini, granul yang dihasilkan dari partikel serbuk awalnya menerapkan gaya pemadatan ringan dengan rol compactor. Massa yang dipadatkan terdiri dari campuran partikel halus dan butiran. Partikel halus atau butiran kecil dipisahkan dari butiran ukuran yang dimaksudkan dalam ruang fraksionasi oleh entraining dalam aliran gas (sistem pneumatik), sedangkan ukuran butiran dimaksudkan melewati ruang fraksionasi dapat dikompresi menjadi tablet. Partikel halus yang tertahan atau granul kecil kemudian ditransfer ke perangkat seperti siklon dan baik kembali ke roller compactor untuk re-processing langsung (daur ulang atau proses resirkulasi) atau ditempatkan dalam wadah untuk pengolahan ulang kemudian untuk memperoleh granul dengan ukuran 7,8. Berikut ini adalah diagram skematik dari proses Pneumatic Dry Granulation (PDG) (Leon dkk, 2007).



Skema Pneumatic Dry Granulation (PDG) Reverse wet granulation Reverse wet granulation atau fase balik granulasi basah merupakan perkembangan baru dalam teknik granulasi basah yang melibatkan perendaman formulasi bubuk kering ke dalam cairan pengikat diikuti oleh kerusakan dikendalikan untuk membentuk granules. Menurut penemuan ini, solusi pengikat disiapkan awalnya dan eksipien bubuk kering yang ditambahkan ke dalam larutan pengikat di bawah pencampuran dalam granulator. Atau, obat dicampur dengan larutan polimer hidrofilik dan / atau pengikat untuk membentuk bubur obat-polimer / pengikat sebagai cairan granulasi (Parikh, 1997). Butiran kemudian dibentuk dengan cara merendam campuran eksipien kering lainnya ke dalam obatpolimer / pengikat. Butiran basah yang dihasilkan yang digiling setelah pengeringan. Butiran yang dihasilkan oleh proses ini ditemukan memiliki aliran dan penanganan karakteristik yang baik seperti yang diproduksi dengan proses granulasi basah. Selain itu, tablet yang terbentuk dari butiran tersebut terkikis lebih seragam selama pengujian pembubaran dibandingkan dengan teknik granulasi basah biasa. Diagram skematik dari proses ini disajikan



Dikontrol kerusakan diusulkan menjadi mekanisme pembentukan granul dominan di teknik granulasi basah terbalik . Hal ini diakui bahwa teknik ini meningkatkan karakteristik disolusi obat yang larut dalam air buruk dengan memungkinkan distribusi seragam pengikat yang bertindak sebagai agen pembasahan dan memungkinkan pembasahan yang memadai dari zat obat selama granulasi. Hal ini juga meningkatkan kemungkinan kontak yang memadai dan seragam antara obat dan polimer hidrofilik untuk pembubaran yang lebih baik. Karakteristik granul ini meningkat mengakibatkan bahkan erosi tablet selama dissolution. (Parikh, 1997).Keuntungan dari teknik ini lebih granulasi basah konvensional termasuk butiran kecil dan bulat berbentuk dengan sifat aliran membaik, pembasahan seragam dan erosi dari butiran. Teknik ini bisa cocok untuk obat yang larut dalam air buruk karena asosiasi mendalam antara obat dan polimer. Kegunaan peralatan yang tersedia saat ini seperti kecepatan mixer tinggi adalah jasa lain dari teknik ini. Namun, teknik ini menghasilkan butiran dengan massa yang lebih besar berarti diameter dan porositas intragranular lebih rendah bila dibandingkan dengan granulasi basah konvensional pada konsentrasi pengikat rendah(Parikh, 1997). Steam granulation Dalam steam granulasi sebagai teknik granulasi baru basah, uap air digunakan sebagai pengikat bukan air sebagai granulasi liquid. Gambar di bawah ini menunjukkan diagram skematik granulasi uap. Uap, di bentuk murni adalah gas transparan, dan menyediakan tingkat difusi yang lebih tinggi menjadi bubuk dan keseimbangan termal yang lebih menguntungkan selama tahap pengeringan. Setelah kondensasi uap, air membentuk lapisan tipis panas pada partikel bubuk, hanya membutuhkan sejumlah kecil energi ekstra untuk eliminasi nya, dan menguap lebih mudah.



Keuntungan dari proses ini mencakup kemampuan lebih tinggi dari uap untuk mendistribusikan seragam dan berdifusi ke partikel bubuk, produksi butiran bola dengan luas permukaan yang lebih besar, dan waktu proses yang lebih pendek ramah lingkungan (tidak ada keterlibatan pelarut organik). Sebuah peralatan seperti mixer tinggi-geser ditambah dengan generator uap akan cukup untuk teknik ini. Namun, metode ini membutuhkan masukan energi tinggi untuk pembangkit uap. Selain itu, proses ini tidak cocok untuk semua binder dan sensitif terhadap obat thermolabile. Butiran yang dihasilkan oleh proses ini memiliki laju disolusi lebih tinggi karena luas permukaan meningkat dari butiran dibandingkan dengan proses granulasi basah konvensional(Parikh, 1997). Moisture activated dry granulation Teknik ini adalah variasi dari teknik granulasi konvensional basah. Menggunakan sangat sedikit air untuk mengaktifkan pengikat dan memulai agglomerasi. Teknik ini melibatkan dua langkah, 1) aglomerasi basah partikel bubuk, dan 2) penyerapan air atau distribusi. Aglomerasi dipermudah dengan menambahkan sejumlah kecil air, biasanya kurang dari 5% (1-4% lebih), untuk campuran obat, pengikat dan eksipien lainnya. Dua langkah dari MAD yang disajikan pada di bawah ini



Aglomerasi terjadi ketika cairan granulasi (air) mengaktifkan pengikat. Setelah aglomerasi ini tercapai, bahan kelembaban menyerap seperti mikrokristalin selulosa, silikon dioksida, dll ditambahkan untuk memfasilitasi penyerapan kelembaban yang berlebihan. Kelembaban absorben menyerap kelembaban dari gumpalan, sehingga redistribusi kelembaban dalam campuran bubuk, yang mengarah ke campuran granul relatif kering. Selama proses redistribusi kelembaban ini, beberapa gumpalan tetap utuh dalam ukuran tanpa perubahan, sementara beberapa gumpalan yang lebih besar bisa pecah menyebabkan distribusi ukuran partikel yang lebih seragam. Ini tidak memerlukan tahap pengeringan (Parikh, 1997). Proses ini tidak menyebabkan pembentukan gumpalan yang lebih besar karena jumlah air yang digunakan sangat kecil dibandingkan dengan yang biasa granulasi basah. Ukuran partikel dari gumpalan terutama diperhitungkan untuk berada di kisaran 150-500 um. Teknik ini juga dikenal sebagai "teknik granulasi basah" yang mengarah ke confusions dengan penggunaan istilah yang tepat. Beberapa peneliti percaya bahwa granulasi kering melibatkan penggunaan roller pemadatan atau langkah slugging diikuti oleh penggilingan untuk mendapatkan butiran(Parikh, 1997). Namun, teknik ini tidak menggunakan salah satu dari langkah-langkah. Selain itu, mengingat bahwa teknik ini menggunakan sejumlah kecil air, penggunaan istilah "granulasi kering" akan tidak pantas. Oleh karena itu, penulis percaya bahwa "lembab granulasi" akan menjadi istilah yang tepat untuk teknik ini.



Dalam kedua kasus, teknik ini sama dan ulasan ini menggunakan terminologi "Moisture-Activated Granulasi kering (MADG)" diciptakan oleh penemu teknik ini (Parikh, 1997). Penerapan dibuat



ke segera-release dan bentuk sediaan dikendalikan-release menunjukkan



keuntungan dari granulasi basah seperti peningkatan ukuran partikel, aliran lebih baik dan kompresibilitas. keuntungan tambahan dari teknik ini meliputi penerapan yang luas, efisiensi waktu dan input energi berkurang,



dan



keterlibatan



beberapa



variabel



proses



dengan



kesesuaian



proses



yang



berkesinambungan(Parikh, 1997). Namun, teknik ini tidak dapat digunakan untuk persiapan Granul yang memerlukan beban obat tinggi dan untuk obat sensitif kelembaban dan obat higroskopis karena stabilitas dan pengolahan masalah yang terkait dengan jenis obat-obatan. Sebuah mixer tinggi-geser ditambah dengan sprayer akan menjadi peralatan yang sesuai untuk proses MDG. Mesin yang ideal harus dilengkapi dengan impeller yang efisien, pisau, dan choppers untuk memungkinkan gerakan massa baik dan benar pencampuran massa (Parikh, 1997). Thermal adhesion granulation Wei-Ming Perusahaan Farmasi (Taipei, Taiwan) telah mengembangkan teknik ini, dan granulasi adhesi termal, analog dengan granulasi basah. Selain dari sejumlah kecil granulasi cair dan panas untuk agglomerasi. Ini jelas disajikan pada Gambar sebagai diagram skematik. Tidak seperti kelembaban diaktifkan granulasi kering yang menggunakan air saja sebagai cairan granulasi, proses ini menggunakan air dan pelarut cair granulasi.



Selain ini, panas digunakan untuk memfasilitasi proses granulasi. Dalam proses ini, campuran obat dan eksipien dipanaskan untuk berbagai suhu 30-130 ° C dalam sistem tertutup di bawah rotasi jatuh untuk memfasilitasi aglomerasi partikel bubuk. Teknik ini menghilangkan proses pengeringan karena penambahan jumlah rendah cairan granulasi, yang sebagian besar dikonsumsi oleh partikel bubuk selama aglomerasi. Butiran ukuran partikel yang dibutuhkan dapat diperoleh setelah pendinginan dan penyaringan(Parikh, 1997). Teknik ini cukup sederhana dan mudah dengan kelembaban dan pengikat rendah isi dalam sistem tertutup untuk mempersiapkan bahan yang sangat kompresibel atau untuk memodifikasi karakteristik miskin eksipien. Selain itu, teknik ini memberikan Granul dengan ukuran yang lebih baik partikel, sifat aliran yang baik dan kekuatan tarik tinggi yang dapat langsung dimampatkan menjadi tablet dengan kekerasan yang memadai dan kerapuhan rendah. Keterbatasan dari teknik ini adalah



kebutuhan input energi yang cukup tinggi dan peralatan khusus untuk generasi panas dan regulasi. Teknik ini tidak cocok untuk semua binder dan sensitif terhadap thermolabile drugs (Parikh, 1997).