NLC The New Generation of Lipid Nanoparticles [PDF]

Citation preview

Translate Jurnal Judul : Nanostructure Lipid Carrier (NLC): the new generation of lipid nanoparticles Abstrak : Nanoteknologi telah dikembangkan secara eksponensial, tujuannya adalah pada usaha terapeutik, khususnya untuk terapi obat yang ditargetkan. Pada tahun 1980 K. Eric Drexler mengembangkan dan mempopulerkan konsep nanoteknologi. Itu nanocarriers telah menjadi pendekatan revolusioner. Nanocarriers berada di garis depan bidang yang berkembang pesat nanoteknologi dengan beberapa aplikasi potensial dalam pengiriman obat, obat-obatan klinis dan penelitian. Nanostruktur pembawa lipid telah tertarik memperluas kewaspadaan ilmiah dan komersial dalam beberapa tahun terakhir sebagai alternative operator untuk pengiriman farmasi. Generasi baru dari operator lipid berstrukturnano (NLC) yang terdiri dari matriks lipid dengan nanostructured khusus telah dikembangkan. Nanostruktur ini meningkatkan pemuatan obat dan dengan tegas memasukkan obat selama penyimpanan. Ulasan ini memberikan wawasan tentang definisi dan karakterisasi NLC sebagai pembawa koloid termasuk teknik produksi, teknik stabilitas dan formulasi yang sesuai. Ini kertas ulasan juga menyoroti mekanisme penetrasi kulit dan pentingnya NLC dalam farmasi aplikasi. Introduction : Sejak awal abad ke-20, nanoteknologi semakin diminati oleh teknologi farmasi kelompok penelitian di seluruh dunia. Ini praktis telah membuat pengaruhnya di semua bidang teknis. Perkiraan industry menunjukkan bahwa sekitar 40% dari kandidat obat lipofilik gagal karena masalah stabilitas solubilitas dan formulasi, yang telah dipecahkan oleh berbagai teknologi pemberian obat lipofilik baru dan canggih [1]. Lipid yang digunakan untuk menyiapkan nanopartikel lipid biasanya lipid fisiologis (biokompatibel dan dapat terurai) sehingga obatobatan dapat dikirimkan ke diperlukan situs aksi dengan pelepasan terkontrol dengan toksisitas akut dan kronis yang rendah [2]. Nanoteknologi sedang diterapkan secara luas untuk memberikan terapi obat yang ditargetkan, diagnostik, regenerasi jaringan, kultur sel, biosensor dan alat-alat lain di bidang biologi molekuler. Untuk mengatasi kekurangan yang terkait dengan sistem koloid tradisional seperti emulsi, liposom dan nanopartikel polimerik, berbagai nanoteknologi platform seperti Lipid Carrier Nanostructured, fullerene, nanotube, quantum dots, nanopores, dendrimers, liposom, nanoprobes magnetik dan radio yang dikendalikan nanopartikel sedang dikembangkan. NLC dibandingkan dengan SLN Pembawa lemak yang tererosiasikan (NLC), yang kedua generasi nanopartikel lipid inovatif yang bertindak sebagai sistem pembawa bioaktif, telah dikembangkan untuk mengatasi



beberapa batasan potensial dari lipid padat nanopartikel (SLN). Ulasan Menhert dan Mader soroti apeks ini:   



Pay-load for number of drugs is too low. Drug expulsion during storage. High water content of SLN dispersion.



Untuk mengatasi ledakan obat selama penyimpanan, menggunakan campuran lipid yang tidak membentuk sangat teratur pengaturan kristal diperlukan. Matriks NLC tersusun atas campuran lipid spatial yang berbeda molekul, biasanya campuran lipid padat dan cair, yang membuat lebih banyak ketidaksempurnaan dalam matriks mengakomodasi lebih banyak molekul obat daripada SLN. Meskipun kehadiran lipid cair, matriks NLC padat pada suhu kamar / tubuh. NLC mengadopsi campuran dari suatu lipid padat dan cairan lipid dan tetap dalam keadaan padat dengan mengendalikan kandungan lipid cair. NLC bisa lebih kuat melumpuhkan obat dan mencegah partikel dari penggabungan berdasarkan matriks padat dibandingkan dengan emulsi. NLC telah meningkat perhatian ilmiah dan komersial selama beberapa terakhir tahun [3,4] karena risiko yang lebih rendah dari sisi sistemik efek.Selain itu, pengusiran obat terperangkap di NLC selama penyimpanan diminimalkan atau dihindari. NLC adalah pembawa alternatif untuk sistem pembawa obat lain seperti NLC terdiri dari lipid padat biokompatibel matriks dan cairan lipid yang memiliki bahan kimia berbeda struktur dari lipid padat [6]. Selain itu, NLC punya diameter partikel yang biasa berkisar 10-1000 nm. Pembawa lemak tak berstruktur (NLC) adalah yang kedua generasi SLN terdiri dari matriks lipid padat yang digabungkan dengan lipid cair [7]. Diantara pembawa lipid berstrukturnano yang mengandung lipid padat bersama dengan minyak cair adalah, Miglyol®, α-tocopherol, dll [8]. Adanya lipid cair dengan rantai asam lemak C yang berbeda menghasilkan NLC yang kurang terorganisasi struktur kristal dan karena itu menyediakan kapasitas pemuatan yang lebih baik untuk akomodasi obat [9]. Lipid cair adalah solubilizers obat yang lebih baik daripada lipid padat. Pembawa ini terdiri dari lipid fisiologis dan biodegradable yang menunjukkan toksisitas sistemik rendah dan sitotoksisitas rendah [10]. Sebagian besar lipid yang digunakan memiliki status yang disetujui atau eksipien yang digunakan dalam sediaan farmasi yang tersedia secara komersial. Ukuran kecil dari partikel lipid memastikan kontak dekat dengan stratum korneum dan dapat meningkatkan jumlah obat menembus ke mukosa atau kulit. Disebabkan oleh Matriks lipid padat mereka, pelepasan terkontrol dari operator ini adalah mungkin. Ini menjadi alat yang penting ketika perlu untuk memasok obat dalam jangka waktu lama, untuk mengurangi penyerapan sistemik, dan ketika obat menghasilkan iritasi pada konsentrasi tinggi [11,12,13]. NLC telah ditunjukkan untuk menunjukkan perilaku pelepasan terkontrol untuk berbagai aktif bahan seperti ascorbyl palmitate, clotrimazole, ketoconazole, dan agen antijamur lainnya.



Keuntungan dari NLC             



Stabilitas fisik yang lebih baik, Kemudahan persiapan dan peningkatan, Peningkatan dispersability dalam air medium, Jebakan tinggi obat lipofilik dan obat hidrofil, Ukuran partikel terkendali, Sistem pembawa yang canggih dan efisien di forsubstances tertentu, Peningkatan oklusi kulit, Diperpanjangnya pelepasan obat, Salah satu operator pilihan untuk topical obat yang diaplikasikan karena komponen lipid mereka memiliki status yang disetujui atau eksipien digunakan dalam kosmetik topikal yang tersedia secara komersial atau sediaan farmasi, Ukuran kecil dari partikel lipid memastikan dekat kontak ke stratum korneum sehingga meningkatkan penetrasi obat ke dalam mukosa atau kulit, Meningkatkan manfaat / rasio risiko, Meningkatkan hidrasi kulit dan elastisitas dan Operator ini adalah sistem yang sangat efisien karena ke matriks lipid padat mereka, yang juga umumnya dikenal sebagai aman atau memiliki status yang disetujui peraturan [14].\



Kekurangan NLC Meskipun potensi besar NLC di targetkan pengiriman, mereka menggunakan batasan tertentu seperti:  Efek sitotoksik yang berkaitan dengan sifat matriks dan konsentrasi,  Tindakan iritatif dan kepekaan beberapa orang surfaktan,  Aplikasi dan efisiensi dalam hal protein dan obat peptida dan sistem pengiriman gen masih perlu dieksploitasi dengan lebih baik, dan  Kurangnya praklinis dan klinis yang memadai studi dengan nanopartikel ini dalam kasus perbaikan tulang [15]. Jenis NLC Berbagai metode telah diusulkan untuk dibuat NLC: I. Imperfect tipe NLC (tidak sempurna terstruktur matriks padat): Lipid yang berbeda secara spasial dicampur, dan dengan demikian ketidaksempurnaan dalam Kristal urutan nanopartikel lipid disediakan. Jarak yang jauh antara rantai asam lemak di struktur matriks nanopartikel lipid bisa ditingkatkan dengan menggunakan gliserida yang terdiri dari asam lemak yang sangat berbeda. Oleh karena itu, matriks mengandung ketidaksempurnaan mengakomodasi obat dalam gugus amorf (Gambar 1. atas). Mencampur sejumlah kecil lipid cair yang sangat berbeda secara kimia (minyak) dengan lipid padat untuk mencapai ketidakcocokan tertinggi menyebabkan obat tertinggi payload. II. Jenis amorf (padatan tak berstruktur) matriks amorf): Jenis NLC ini bisa dicapai dengan mencampur lipid padat dengan khusus lipid, misalnya, oktob hidroksi cosanylhydroxystearate, isopropylmyristate atau trigliserida rantai sedang seperti Miglyol® 812. Oleh karena itu, pengusiran obat disebabkan oleh proses kristalisasi



menjadi β formulir selama penyimpanan dicegah oleh struktur khusus dari matriks lipid sejak NLC adalah padatan dalam bentuk amorf tetapi bukan Kristal keadaan [Gambar 1.middle] [16].



III.



Banyak jenis (banyak minyak dalam lemak dalam air Pembawa (O / F / W)): Kelarutan obat dalam fase lipofilik menurun selama proses pendinginan setelah homogenisasi dan proses kristalisasi selama penyimpanan. Terus mengurangi kelarutan obat mengarah ke pengusiran obat dari nanopartikel lipid terutama ketika konsentrasi obat di formulasi terlalu tinggi. Kelarutan banyak obat-obatan dalam cairan lipid lebih tinggi daripada yang padat lipid. Ketika lipid tidak memiliki obat yang tepat solubilities, penambahan jumlah yang lebih tinggi cairan lipid ke fase lipofilik menampilkan keuntungan dari matriks padat yang mencegah kebocoran obat sementara cairan wilayah (nanocompartments berminyak) menunjukkan kelarutan yang relatif tinggi untuk lipofilik obat [Gambar 1. Bawah] [17].



Ingredients used in the formulation of Nano structured lipid carrier drug delivery systems Bahan esensial untuk NLC termasuk lipid, air, dan pengemulsi. Emulsifiers Pengemulsi telah digunakan untuk menstabilkan lipid dispersi. Sebagian besar penyelidikan mempekerjakan pengemulsi hidrofilik seperti Pluronic F68 (poloxamer 188), polisorbat (Tween), polivinil alkohol, dan sodium deoxycholate [18-20]. Lipofilik atau pengemulsi amphiphilic seperti Span 80 dan lecithin dipekerjakan untuk fabrikasi NCLC jika diperlukan. telah ditemukan bahwa kombinasi pengemulsi bisa mencegah agregasi partikel lebih efisien [21]. Polyethylene glycol (PEG), kadang-kadang ditambahkan dalam NLC, berada pada shell nanoparticulate untuk mencegah penyerapan oleh sistem retikuloendotelial (RES) dan untuk memperpanjang waktu sirkulasi obat. Tabel 1 merangkum informasi rinci tentang bahan yang digunakan untuk NLC. Prasyarat lain untuk stabilitas NLC adalah kemampuan untuk pengawetan. Pengawet bisa merusak stabilitas fisik dispersi lipid. Obeidat et al. [22] menunjukkan bahwa Hydrolite® 5 adalah terbukti cocok untuk pelestarian koenzim Q10-NLC dimuat.



Lipid Kedua lipid padat dan cair dimasukkan dalam NLCs untuk membangun inti batin. Lipid padat umumnya digunakan untuk NLC termasuk gliseril behenate (Com- pritol® 888 ATO), gliseril palmitostearat (Precirol® ATO 5), asam lemak (misalnya asam stearat), trigliserida (misalnya tristearin), steroid (misalnya kolesterol), dan malam (misalnya cetyl palmitate). Lipid ini berada dalam keadaan padat pada suhu kamar. Mereka akan mencair suhu yang lebih tinggi (mis.> 80 ° C) selama proses persiapan. Minyak cair biasanya digunakan untuk NLC terdiri dari minyak yang dapat dicerna dari sumber alami. Trigliserida rantai menengah, seperti Miglyol® 812, sering digunakan sebagai konstituen cairan lipid karena strukturnya yang mirip dengan Compritol® [23]. Komponen berminyak lainnya seperti minyak parafin, 2-octyl dodecanol, propylene glycol dicaprylocaprate (Labrafac®), isopropil miristat dan squalene adalah termasuk juga. Atau, asam lemak, seperti asam oleat, asam linoleat, dan asam decanoic, adalah termasuk dalam NLC karena nilainya sebagai berminyak komponen dan sebagai peningkat penetrasi pengiriman topikal. Secara umum, lipid ini sudahdisetujui oleh peraturan Eropa dan Amerika otoritas untuk aplikasi klinis dan untuk mereka Status "secara umum diakui sebagai aman" (GRAS). Ada kebutuhan akan minyak baru dan biokompatibel yang berbiaya efektif, tidak menyebabkan iritasi, dan mampu disterilisasi sebelum aplikasi. Vitamin E (α-tokoferol) dan lainnya tokol telah diteliti sebagai bahan untuk nanoemulsi [24]. Cokelat dapat berfungsi sebagai pilihan minyak untuk NLC karena stabilitasnya, kemudahanproduksi dalam skala besar, dan kelarutan yang baik dalam obat lipofilik. NLC diproduksi menggunakan minyak alami dari tumbuhan juga saat ini populer. Averina dkk. [25,26] telah menggunakan minyak biji pinus Siberia dan minyak ikan dari Danau Baikal sebagai minyak cair sejak mereka muncul stabilitas fisik dan kimia yang diterima untuk NLC. Prosedur persiapan lipid berstrukturnano operator (NLC) Ada banyak metode untuk persiapan lipid nanoparticulate DDS. Metode yang digunakan ditentukan oleh jenis obat terutama kelarutan dan stabilitasnya, matriks lipid, rute administrasi, dll.



Teknik Homogenisasi Tekanan Tinggi HPH telah digunakan sebagai alat yang andal dan kuatteknik untuk produksi skala besar NLC, lipid konjugasi obat, SLN, dan emulsi parenteral. Di Teknik lipid Homogenisasi Tekanan Tinggi adalah didorong dengan tekanan tinggi (100-200bars) melalui celah sempit beberapa rentang mikron. Jadi tegangan geser dan kavitasi adalah kekuatan yang menyebabkan gangguan partikel ke kisaran submikron. Biasanya lipid isi berada di kisaran 5-10%. Berbeda dengan lainnya teknik persiapan Homogenisasi Tekanan Tinggi tidak menunjukkan peningkatan masalah. Pada dasarnya ada dua pendekatan untuk produksi dengan tekanan tinggi homogenisasi, homogenisasi panas dan dingin teknik [27]. Untuk kedua teknik tersebut adalah obat dilarutkan dalam lipid yang meleleh sekitar 5- 10º C di atas titik leleh. Teknik Homogenisasi Panas Dalam teknik ini obat bersama dengan lipid meleleh adalah terdispersi terus-menerus diaduk oleh perangkat geser yang tinggi dalam larutan surfaktan berair dengan suhu yang sama. Pra-emulsi yang diperoleh adalah homogen dengan menggunakan suatu gap piston homogeniser dan nanoemulsion yang didapat didinginkan ke suhu kamar di mana lipid rekristalisasi dan mengarah pada pembentukan nanopartikel [28].



Teknik homogenisasi dingin Homogenisasi dingin dilakukan dengan lipid padat mengandung obat. Homogenisasi dingin telah terjadi dikembangkan untuk mengatasi masalah yang panas teknik homogenisasi seperti, suhu dimediasi degradasi dipercepat dari muatan obat, partisi dan karenanya kehilangan obat ke dalam air fase selama homogenisasi. Langkah pertama dari keduanya metode homogenisasi dingin dan panas adalah sama. Di langkah berikutnya, obat yang mencair yang mengandung didinginkan cepat menggunakan es atau nitrogen cair untuk distribusi obat dalam matriks lipid seperti yang ditunjukkan pada Gambar 2. Dingin homogenisasi meminimalkan paparan termal dari sampel [29]. Teknik mikroemulsi Lipid (asam lemak atau glikosida misalnya. Asam stearat) dilelehkan dan obat dimasukkan ke dalam lemak lipid. campuran air, co-surfaktan (s) dan surfaktan adalah dipanaskan ke suhu yang sama dengan lipid dan ditambahkan di bawah pengadukan ringan ke lelehan lipid. A transparan, sistem termodinamika stabil terbentuk ketika Senyawa dicampur



dalam rasio yang benar untuk pembentukan mikroemulsi. Jadi mikroemulsi itu dasar untuk pembentukan nanopartikel ukuran yang diperlukan. Mikroemulsi ini kemudian didispersikan dalam media berair dingin di bawah pencampuran mekanik ringan mikroemulsi panas dengan air dalam rasio dalam kisaran 1:25 - 1:50. Dispersi ini dalam media berair dingin menyebabkan rekristalisasi cepat tetesan minyak. [30]. Teknik peleburan-evaporasi pelarut Dalam teknik emulsifikasi-penguapan pelarut, obat hidrofobik dan bahan lipofilik dilarutkan dalam pelarut organik yang larut dalam air (mis. sikloheksana, diklorometana, toluena, kloroform) dan kemudian yang diemulsikan dalam fase berair menggunakan homogenizer berkecepatan tinggi. Untuk meningkatkan efisiensi emulsifikasi halus, emulsi kasar segera melewati mikrofluidizer. Setelah itu, pelarut organik diuapkan oleh pengadukan mekanis pada suhu kamar dan berkurang tekanan (misalnya rotavapor) meninggalkan lipid mencetuskan SLN. Di sini ukuran partikel rata-rata tergantung pada konsentrasi lipid dalam fase organik. Ukuran partikel yang sangat kecil bisa didapat dengan rendah beban lipid (5%) terkait dengan pelarut organik. Besar Keuntungan metode ini adalah menghindarinya stres termal, yang membuatnya sesuai untuk penggabungan obat yang sangat thermolabile. Yang jelas kerugian adalah penggunaan pelarut organik yang mungkin berinteraksi dengan molekul obat dan membatasi kelarutannya dari lipid dalam pelarut organik [31]. Teknik emulsifikasi-difusi pelarut Dalam teknik emulsifikasi-difusi pelarut, pelarut yang digunakan (misalnya benzil alkohol, butil laktat, etil acetate, isopropyl acetate, methyl acetate) harus sebagian dapat dicampur dengan air dan teknik ini bisa dilakukan baik dalam fase encer atau dalam minyak. Mulanya, baik pelarut dan air saling jenuh memesan untuk memastikan keseimbangan termodinamika awal dari keduanya cair. Ketika pemanasan diperlukan untuk melarutkan lipid, langkah kejenuhan dilakukan pada saat itu suhu. Kemudian lipid dan obat terlarut air jenuh pelarut dan fase organik ini (internal fase) diemulsikan dengan pelarut berair jenuh solusi yang mengandung stabilizer (fase terdispersi) menggunakan pengaduk mekanik. Setelah pembentukan o / w emulsi, air (medium pengenceran) dalam rasio tipikal berkisar dari 1: 5 hingga 1:10, ditambahkan ke sistem di untuk memungkinkan difusi pelarut ke dalam kontinyu fase, sehingga membentuk agregasi lipid dalam nanopartikel. Di sini kedua fase dipertahankan pada suhu tinggi yang sama dan langkah difusi dilakukan baik pada suhu kamar atau di suhu di mana lipid terlarut. Sepanjang proses pengadukan konstan adalah terawat. Akhirnya, pelarut yang terdifusi adalah dihilangkan dengan distilasi vakum atau lyophilization [32]. Fase inversi suhu (PIT) metode Fase inversi O / W ke emulsi W / O dan sebaliknya versa yang disebabkan oleh perubahan suhu sudah lama diketahui metode untuk menghasilkan mikroemulsi distabilkan dengan surfaktan non-ionik [94]. Teknik ini didasarkan pada perubahan sifat polyoxyethylated surfaktan pada temperatur yang berbeda. Hydrophilliclipophillic keseimbangan (HLB) nilai surfaktan yang ditentukan oleh Griffin berlaku pada 25 ° C. Pada suhu ini bagian hidrofilik dari molekul SAC terhidrasi sampai batas tertentu. Peningkatan suhu menyebabkan dehidrasi kelompok etoksi. Akibatnya, itu lipofilisitas molekul SAC meningkat dengan penurunan nilai HLB yang sesuai. Pada tingkat tertentu arahkan afinitas SAC ke dalam air dan lipid fase sama -



suhu ini didefinisikan sebagai fase suhu inversi. Keadaan partikulat ini dicirikan oleh tegangan dan kehadiran permukaan yang sangat tipis struktur kompleks dalam sistem. Jika suhu semakin meningkatkan afinitas SAC ke lipid fase menjadi cukup tinggi untuk menstabilkan emulsi tanpa tipe. Metode dispersi lebur Dalam metode peleburan, obat dan lipid padat dilelehkan pelarut organik yang dianggap sebagai fase minyak, dan fase air secara bersamaan juga dipanaskan sampai sama suhu sebagai fasa minyak. Selanjutnya, fase minyak ditambahkan ke volume kecil fase air dan emulsi yang dihasilkan diaduk dengan kecepatan tinggi untuk beberapa jam. Akhirnya, itu didinginkan ke suhu kamar untuk menghasilkan nanopartikel [33]. High Shear Homogenisasi atau Ultrasonication Teknik Ultrasonication berdasarkan mekanisme kavitasi. Pada langkah pertama, obat itu ditambahkan ke pencairan sebelumnya lipid padat. Pada langkah kedua, fase air yang dipanaskan (dipanaskan sampai suhu yang sama) ditambahkan ke meleleh lipid dan emulsi oleh probe sonication atau dengan menggunakan pengaduk berkecepatan tinggi atau fase berair ditambahkan ke fase tetesan lemak tetes demi tetes diikuti dengan pengadukan magnet. Itu preemulsi yang didapat adalah ultrasonicated usingprobe sonicator dengan water bath (pada 0ºC). Untuk mencegah rekristalisasi selama proses, produksi suhu disimpan setidaknya 5ºC di atas lipid yang meleleh titik. Produk yang diperoleh disaring melalui Membran 0,45μm untuk menghilangkan kotoran yang dibawa selama ultrasonication [34]. Teknik injeksi pelarut (atau pelepasan pelarut) Teknik di mana suatu pelarut yang didistribusikan sangat cepat dalam air (DMSO, etanol) digunakan [35]. Pertama-tama lipid dilarutkan dalam pelarut dan kemudian dengan cepat disuntikkan ke dalam larutan surfaktan berair jarum suntik. Pelarut bermigrasi dengan cepat di air dan partikel lipid mengendap di dalam air solusi. Seperti yang ditunjukkan pada Gambar 6 ikhtisar skematis Metode injeksi pelarut. Ukuran partikel tergantung pada kecepatan proses distribusi. Kecepatan lebih tinggi hasil dalam partikel kecil. Semakin banyak pelarut lipofilik memberikan partikel yang lebih besar yang bisa menjadi masalah. Itu metode menawarkan keuntungan seperti suhu rendah, tegangan geser rendah, penanganan mudah dan produksi cepat proses tanpa peralatan canggih secara teknis (mis. homogeniser bertekanan tinggi). Namun, yang utama kerugian adalah penggunaan pelarut organik.



Teknik emulsi ganda Dalam teknik emulsi ganda obat (terutama obat hidrofilik) dilarutkan dalam larutan encer, dan selanjutnya diemulsi dalam lipid cair. Yang utama emulsi distabilkan dengan menambahkan stabilizer terdispersi dalam fase encer yang mengandung hidrofilik emulsifier, yang diikuti dengan pengadukan dan filtrasi. Teknik emulsi ganda menghindari keharusan mencair lipid untuk persiapan lipid yang mengandung peptide nanopartikel dan permukaan nanopartikel bisa dimodifikasi untuk menstabilkan mereka secara sterik sarana penggabungan derivatif lipid-PEG [36]. Berbagai faktor membutuhkan formulasi yang sukses seperti yang ditunjukkan pada Gambar 5 Parameter dalam menghasilkan formulasi nanopartikel lipid yang sukses.



Strategi yang digunakan untuk mengatasi masalah terkait untuk stabilitas NLC Spray drying Spray drying Ini adalah teknik alternatif dan lebih murah untuk proses lyophilization. Ini merekomendasikan penggunaan lipid dengan titik lebur lebih dari 70ºC. Terbaik hasil yang diperoleh dengan konsentrasi SLN 1% dalam larutan trehalose dalam air atau 20% trehalose in campuran etanol-air. Penambahan karbohidrat dan kandungan lemak rendah mendukung pelestarian ukuran partikel koloid dalam pengeringan semprot. Mencairnya lipid dapat diminimalkan dengan menggunakan etanol-air campuran bukan air murni karena pendinginan mengarah ke kristal kecil dan heterogen, saluran masuk bawah suhu. Lyophilisation Lyophilization adalah cara yang menjanjikan untuk meningkatkan stabilitas kimia dan fisik selama periode yang panjang waktu. Lyophilization telah dibutuhkan untuk mencapainya stabilitas jangka panjang untuk produk yang mengandung obat hidrolisat atau produk yang cocok untuk peroral administrasi. Transformasi menjadi keadaan padat akan mencegah Oswald matang dan menghindar reaksi hidrolisis. Namun, ketika SLN berada lyophilised tanpa cryoprotectant, produk akhir umumnya menghasilkan agregasi partikel. Beberapa cryoprotectants yang paling banyak digunakan adalah trehalose, sorbitol, glukosa, sukrosa, manosa dan maltosa. Schwarz dan Mehnert melaporkan trehalose sebagai yang paling banyak cryoprotectant efektif dalam mencegah pertumbuhan partikel [37]. Menstabilkan agen a. Poloxamers  Poloxamer 188 digunakan dalam formulasi itu dikembangkan dan kemudian dalam plasma manusia dan Seluruh darah menunjukkan yang menunjukkan peningkatan permeabilitas darah seluruh jaringan dan itu juga mengamati bahwa peningkatan fibrin permeabilitas adalah karena serabut fibrin pengaturan.



Perubahan fibrin adalah alasan utama untuk meningkatkan mekanik stabilitas berkontribusi terhadap antitrombotik dan efek rheological [38,39].  Ada juga peningkatan stabilitas gel formulasi menggunakan Poloxamer dengan organic pelarut seperti etanol, propilena glikol, gliserol dan PEG 400. Poloxamer 407 dalam Kehadiran pelarut organik ini, diri merakit menjadi dua struktur kristal cair yaitu kubik mikellar dan heksagonal struktur yang stabil secara termodinamik.  Poloxamer 407 dalam kombinasi dengan liposom menunjukkan peningkatan stabilitas formulasi liposom dengan meningkatkan separuh hidup, mencegah agregasi dan fusi phosphatidylcholine multilamellar vesikula [40]. Stabilitas poloxamer yang rendah hidrogel dalam larutan berair mengarah ke pengembangan kombinasi poloxamer 407 dengan kelompok akrilat dan tiol 17,5% berat pada suhu tubuh. Itu diamati dengan hubungan silang langsung terbentuk antara acrylate dan thiol yang memodifikasi poloxamer 407 properti, sehingga menimbulkan suatu yang luar biasa peningkatan stabilitas obat sekitar empat kali dan untuk aplikasi potensinya dalam terkontrol pelepasan obat [41]. b. Polyethylene glycol Secara umum, modifikasi permukaan koloid partikel dengan melapisi dengan hidrofilik substansi seperti polietilena glikol (PEG) dilaporkan membawa manfaat berikut:  Memberikan stabilitas fisik yang baik dan dispersibilitas koloid  Meningkatkan kehadiran koloid di sirkulasi darah untuk penggunaan sistemik  Meningkatkan stabilitas koloid di cairan tubuh seperti gastrointestinal (GI) cairan,  Akselerasi transportasi koloid melintasi epitel,  Modulasi interaksi koloid dengan mukosa untuk pengiriman khusus persyaratan dan penargetan obat,  Meningkatkan biokompatibilitas dan menurunkan thrombogenisitas obat operator. Mekanisme penetrasi kulit NLC Partikel nanosized dapat melakukan kontak dekat dengan persendian SC dan pertikaian antara pulau corneocyte, memungkinkan penyebaran dangkal agen aktif. Mengikuti penguapan air dari nanosystems diterapkan ke permukaan kulit, partikel membentuk lapisan perekat yang menutupi kulit. Hidrasi SC sehingga meningkatkan untuk mengurangi corneocyte pengepakan dan memperlebar celah antar-corneocyte. Hidrasi juga mempengaruhi pembagian obat menjadi SC [42]. Nanopartikel utuh berukuran di atas 100 nm tidak dimensi dan kekakuan [43]. Meskipun partikel lakukan tidak menembus SC, serapan komponen adalah untuk diharapkan. Karena lipid epidermal berada di SC, lipid nanopartikel menempel pada permukaan kulit akan memungkinkan pertukaran lemak antara SC dan nanocarriers [44]. Nanopartikel lipid memiliki potensi untuk dikirimkan drugsvia folikel [45]. Selanjutnya, masing-masing folikel terkait dengan kelenjar sebaceous, yang melepaskan sebum, menciptakan lingkungan yang diperkaya dalam lipid [46]. Ini lingkungan hidup bermanfaat untuk memerangkap lipid nanopartikel. Sebum adalah campuran trigliserida, squalene dan lilin. Beberapa glyceridelipids hadir di NLC dapat mempercepat pintu masuk ke dalamnya folikel / kelenjar sebaceous. Itu mungkin mekanisme yang terlibat dalam peningkatan permeasi kulit oleh NLC digambarkan Gambar. [6].



Aplikasi NLC Pemberian obat oral Minat NLC untuk pemberian obat oral memiliki telah meningkat dalam beberapa tahun terakhir. Meningkat bioavailabilitas dan kadar plasma yang berkepanjangan adalah dijelaskan untuk pemberian NLC peroral. Lipid Nanocarriers dapat melindungi obat-obatan dari yang keras lingkungan saluran pencernaan. Lipofilik obat-obatan dapat terperangkap oleh NLC untuk mengatasi ketidakberadaan kekhawatiran. Repaglinide, agen anti-diabetes dengan buruk kelarutan air, memiliki bioavailabilitas oral rendah dan pendek setengah hidup [47]. Sangat cocok untuk memuat ke dalam NLCs meningkatkan pengiriman oral. Tanggal et al. [48] siapkan repaglinide NLC dengan Gelucire 50/13 sebagai eksipien lipid ampifilik. Gelucire 50/13 (stearoyl macrogolglycerides) telah digunakan sebelumnya untuk persiapan dispersi padat untuk meningkatkan kelarutan berair dari obat lipofilik [49]. DSC studi menunjukkan bahwa Gelucire 50/13 berinteraksi dengan Precirol® dan interaksi ini menekan transisi polimorfik dari kedua komponen. Itu NLC menunjukkan penurunan yang signifikan lebih besar dari kadar glukosa darah (sekitar 2 kali lipat) pada tikus dibandingkan dengan dipasarkan repaglinide tablets The chemotherapeutic agen etoposide digunakan sebagai obat model. Etoposide adalah sebuah obat



yang tidak larut dalam air dan substrat Pglikoprotein dengan intra dan rawat inap yang cukup besar variasi bioavailabilitas oral. PEG atau distearoylphosphatidylethanolamine- PEG (DSPEPEG) ditambahkan ke NLC sebagai penstabil untuk meningkat waktu sirkulasi. Penyerapan etoposide dalam usus dievaluasi oleh ruang difusi in vitro. Formulasi dengan ukuran lebih kecil lebih mudah menembus dinding usus. Farmakokinetik studi dilakukan pada tikus. Setelah pemberian oral di dosis obat 180 mg / kg, bioavailabilitas relative etoposide dari NLC standar, NLC yang mengandung PEG, dan NLC yang mengandung DSPE-PEG ditingkatkan 1.8-,3,0 - dan 3,5 kali lipat, masing-masing, dibandingkan dengan control penyebaran. NLC yang mengandung DSPE-PEG menampilkan sitotoksisitas tertinggi terhadap sel-sel karsinoma paru di antara semua operator yang diuji. Pengiriman obat ke otak Penargetan otak tidak hanya meningkatkan cerebrospinal konsentrasi cairan obat tetapi juga mengurangi frekuensi pemberian dosis dan efek samping. Jurusan keuntungan dari rute administrasi ini adalah penghindaran metabolisme pass pertama dan onset aksi yang cepat dibandingkan dengan pemberian oral. LNC (misalnya NLC) dari generasi ini dianggap sebagai salah satu jurusan strategi pemberian obat tanpa modifikasi apa pun molekul obat karena mereka cepat serapan oleh otak, bioacceptability dan biodegradabilitas. Selanjutnya, kelayakan dalam peningkatan dan tidak adanya efek burst membuat mereka lebih menjanjikan pembawa untuk pengiriman obat. Selain itu, NLC lebih lanjut meningkatkan pemberian obat intranasal duloxetine di otak untuk pengobatan depresi mayor kekacauan. Nanopructured Lipid Carriers (NLCs) dari Asenapine maleat untuk meningkatkan bioavailabilitas dan meningkatkan penyerapan ASN ke otak [50]. Di Bromocriptine memuat NLCs hasil In-vivo menunjukkan bromocriptine NLC memiliki onset aksi yang cepat dan durasi yang lebih lama dan tingkat otak yang lebih tinggi dibandingkan dengan bahwa solusi, efisiensi jebakan juga meningkat [51]. Pengiriman obat topikal Tacrolimus - NLC yang dimuat berhasil siap. Tingkat penetrasi dari NLC ini melaluikulit tikus yang tidak berambut lebih besar dari kulit Prototopic®. Tes penetrasi in vitro mengungkapkan bahwa NLC tacrolimus-loaded memiliki tingkat penetrasi yang 1,64 kali dari salep tacrolimus komersial, Protopic® [52]. Peningkatan penetrasi kulit melaporkan forcoenzyme Q 10 (Q10) -loaded SLN dibandingkan dengan Q10 dalam cairan parafin dan isopropanol. Jumlah kuantum dari Q10 adalah bertekad melakukan tes pita pengupasan. Setelah lima tahun strip jumlah kumulatif Q10 adalah 1%, 28% dan 53% dari jumlah yang diaplikasikan dari liquidparaffin, the isopropanol dan SLNformulation, masing-masing. Hasil yang sama dicapai dengan studi lain untuk Q10- NLC dimuat. Pengiriman obat paru-paru Pengantaran obat inhalasi merupakan pengiriman potensial rute untuk pengobatan beberapa gangguan paru. NLC memiliki stabilitas yang lebih besar terhadap gaya geser dihasilkan selama nebulisasi dibandingkan dengan polimer nanopartikel, liposom dan emulsi. NLC adalah terdiri dari inti minyak dalam yang dikelilingi oleh luar cangkang padat dan karenanya memungkinkan muatan tinggi obat lipofilik8. NLC pada gangguan paru tampa menjadi strategi yang menjanjikan (dibahas dalam tabel 2) sejak epitel paru-paru dapat langsung mencapai mengakibatkan onset aksi yang lebih cepat, dosis dan dosis yang diinginkan



frekuensi dapat dikurangi dibandingkan dengan lainnya rute yang diatur seperti sisi oral dan tidak diinginkan efek obat dapat dihindari. Sifat bioadhesive NLCs adalah karena ukuran partikel kecil mereka juga karakter lipofilik menyebabkan waktu lebih lama dalamparu-paru [53,54]. Kemoterapi Kanker Dalam suplemen, fungsi NLC pada kanker kemoterapi disajikan dan hotspot dalam penelitian adalah ditekankan. Diperkirakan bahwa, di masa depan, pengantar lemak berstrukturnano akan lebih maju ke konsinyasi senyawa antikanker sitotoksik dalam lebih efisien, tepat, dan terlindungi. ZER ke NLC tidak mempengaruhi efek anti-proliferasi ZER. Baik ZER dan ZER-NLC secara signifikan diinduksi apoptosis melalui jalur intrinsik tergantung waktu cara. Mekanisme yang diusulkan apoptosis sel-sel kanker yang diinduksi oleh ZER dan ZER-NLC adalah melalui aktivasi caspase-9 dan caspase-3, penghambatan protein antiapoptosis, dan stimulasi proapoptotik ekspresi protein. Memuat ZER ke NLC akan meningkatkan bioavailabilitas ZER yang tidak larut dalam pengobatan kanker [55] .g l-arginine lauril ester (AL) menjadi pembawa lipid nanostruktur (NLC) dan kemudian melapisi dengan albumin serum bovin (BSA), sensitif terhadap pH membranolytic dan lysosomolyticnanocarriers (BSAAL-NLC) dikembangkan untuk meningkatkan anti kanker efek y membuat lebih banyak nanocarriers lysosomolytic kemampuan dengan sitotoksisitas yang lebih rendah, serta ditingkatkan indeks terapeutik dari agen aktif yang terisi [56].