Respon Pintu Obat Sedatif [PDF]

Citation preview

2.3



BENZODIAZEPIN



Pengertian dan Sejarah Benzodiazepin adalah sekelompok obat golongan psikotropika yang mempunyai efek antiansietas atau dikenal sebagai minor tranquilizer, dan psikoleptika. Benzodiazepin memiliki lima efek farmakologi sekaligus, yaitu anxiolisis, sedasi, anti konvulsi, relaksasi otot melalui medula spinalis, dan amnesia retrograde. Benzodiazepin dikembangkan pertama kali pada akhir tahun 1940-an dengan derivat pertama kali yang dipasarkan adalah klordiazepoksid (semula dinamakan methaminodiazepokside) pada tahun 1960, kemudian dilakukan biotransformasi menjadi diazepam (1963), nitrazepam (1965), oksazepam (1966), medazepam (1971), lorazepam (1972), klorazepat (1973), flurazepam (1974), temazepam (1977), triazolam dan clobazam (1979), ketazolam (1980), lormetazepam (1981), flunirazepam, bromazepam, prazepam (1982), dan alprazolam (1983). Golongan Benzodiazepin menggantikan penggunaan golongan Barbiturat yang mulai ditinggalkan, Keunggulan benzodiazepine dari barbiturate yaitu rendahnya tingkat toleransi obat, potensi penyalahgunaan yang rendah, margin dosis aman yang lebar, dan tidak menginduksi enzim mikrosom di hati. Benzodiazepin telah banyak digunakan sebagai pengganti barbiturat sebagai premedikasi dan menimbulkan sedasi pada pasien dalam monitorng anestesi. Penggolongan Benzodiazepin Berdasarkan kecepatan metabolismenya dapat dibedakan menjadi 3 kelompok yaitu short acting, long acting, ultra short acting. 1) Long acting. Obat-obat ini dirombak dengan jalan demetilasi dan hidroksilasi menjadi metabolit aktif (sehingga memperpanjang waktu kerja) yang kemudian dirombak kembali menjadi oksazepam yang dikonjugasi menjadi glukoronida tak aktif. 2) Short acting Obat-obat ini dimetabolisme tanpa menghasilkan zat aktif. Sehingga waktu kerjanya tidak diperpanjang. Obat-obat ini jarang menghasilkan efek sisa karena tidak terakumulasi pada penggunaan berulang. 3) Ultra short acting Lama kerjanya sangat kurang dari short acting. Hanya kurang dari 5,5 jam. Efek abstinensia lebih besar terjadi pada obat-obatan jenis ini. Selain sisa metabolit aktif menentukan untuk perpanjangan waktu kerja, afinitas terhadap reseptor juga sangant menentukan lamanya efek yang terjadi saat penggunaan Rumus Kimia Benzodiazepin Benzodiazepin adalah obat hipnotik-sedatif terpenting. Semua struktur yang ada pada benzodiazepine menunjukkan 1,4-benzodiazepin. Kebanyakan mengandung gugusan karboksamid dalam dalam struktur cincin heterosiklik beranggota 7. Substituen pada posisi 7 ini sangat penting dalam aktivitas hipnotik-sedatif. Mekanisme Kerja Golongan Benzodiazepin Efek farmakologi benzodiazepine merupakan akibat aksi gamma-aminobutyric acid (GABA) sebagai neurotransmitter penghambat di otak. Benzodiazepine tidak mengaktifkan reseptor GABA A melainkan meningkatkan kepekaan reseptor GABA A terhadap neurotransmitter penghambat sehingga kanal klorida terbuka dan terjadi hiperpolarisasi sinaptik membran sel dan mendorong post sinaptik membran sel tidak dapat dieksitasi. BDZs tidak menggantikan GABA, yang mengikat pada



alpha sub-unit, tetapi meningkatkan frekuensi pembukaan saluran yang mengarah ke peningkatan konduktansi ion klorida dan penghambatan potensial aksi. Hal ini menghasilkan efek anxiolisis, sedasi, amnesia retrograde, potensiasi alkohol, antikonvulsi dan relaksasi otot skeletal. Farmakodinamik Hampir semua efek benzodiazepine merupakan hasil kerja golongan ini pada SSP dengan efek utama : sedasi, hypnosis, pengurangan terhadap rangsangan emosi/an sietas, relaksasi otot, dan anti konvulsi. Hanya dua efek saja yang merupakan kerja golongan ini pada jaringan perifer : vasodilatasi koroner (setelah pemberian dosis terapi golongan benzodiazepine tertentu secara iv), dan blokade neuromuskular (yang hanya terjadi pada pemberian dosis tinggi).



Farmakokinetik Sifat fisikokimia dan farmakokinetik benzodiazepine sangat mempengaruhi penggunaannya dalam klinik karena menentukan lama kerjanya. Semua benzodiazepine dalam bentuk nonionic memiliki koefesien distribusi lemak : air yang tinggi; namun sifat lipofiliknya daoat bervariasi lebih dari 50 kali, bergantung kepada polaritas dan elektronegativitas berbagai senyawa benzodiazepine. Semua benzodiazepin pada dasarnya diabsorpsi sempurna, kecuali klorazepat; obat ini cepat mengalami dekarboksilasi dalam cairan lambung menjadi N-desmetil-diazepam (nordazepam), yang kemudian diabsorpsi sempurna. Setelah pemberian per oral, kadar puncak benzodiazepin plasma dapat dicapai dalam waktu 0,5-8 jam. Kecuali lorazepam, absorbsi benzodiazepin melalui suntikan IM tidak tratur. Secara umum penggunaan terapi benzodiazepine bergantung kepada waktu paruhnya, dan tidak selalu sesuia dengan indikasi yang dipasarkan. Benzodiazepin yang bermanfaat sebagai antikonvulsi harus memiliki waktu paruh yang panjang, dan dibutuhkan cepat masuk ke dalam otak agar dapat mengatasi status epilepsi secara cepat. Benzodiazepin dengan waktu paruh yang pendek diperlukan sebagai hipnotik, walaupun memiliki kelemahan yaitu peningkatan penyalahgunaan dan dan berat gejala putus obat setelah penggunaannya secara kronik. Sebagai ansietas, benzodiazepine harus memiliki waktu paruh yang panjang, meskipun disertai risiko neuropsikologik disebabkan akumulasi obat. NAMA OBAT, CARA PEMBERIAN & DOSIS BEBERAPA BENZODIAZEPIN Nama Obat Cara Pemberian Dosis (Nama Dagang) Alprazolam (XANAX) Oral Klordiazepoksid (LIBRIUM, Oral, intramuscular, intravena 5,0 – 100,0 ; 1-3x/hari DLL) Klonazepam (KLONOPIN) Oral Korazepat (TRANXENE, dll) Oral 3,75 – 20,00 ; 2-4x/hari Oral, intramuscular, intravena, Diazepam (VALIUM, dll) 5 – 10 ; 3-4x/hari rectal Estazoyam (PROZOM) Oral 1,0 – 2,0 Flurazepam (DALMANE) Oral 15,0 – 30,0 Halazepam (PAXIPAM) Oral Lorazepam (ATIVAN) Oral, intramuscular, intravena, 2,0 – 4,0 Midazolam (VERSED) intramuscular, intravena -



Oksazepam (SERAX) Quazepam (DORAL) Temazepam (RESTORIL) Triazolam (HALCION)



15,0 – 30,0 ; 3- 4x/hari 7,5 – 15,0 0,75 – 30,0 0,125 – 0,25



Oral Oral Oral Oral



2.4



BARBITURAT



Barbiturat selama beberapa saat telah digunakan secara ekstensif sebagai hipnotik dan sedative. Namun sekarang kecuali untuk beberapa penggunaan yang spesifik, barbiturate telah banyak digantikan dengan benzodiazepine yang lebih aman, pengecualian fenobarbital yang memiliki anti konvulsi yang masih sama banyak digunakan. Secara kimia, barbiturate merupakan derivate asam barbiturate. Asam barbiturate (2,4,4trioksoheksahidropirimidin) merupakan hasil reaksi kondensasi antara ureum dengan asam malonat. Efek utama barbiturate ialah depresi SSP. Semua tingkat depresi dapat dicapai, mulai dari sedasi, hypnosis, koma sampai dengan kematian. Efek antisietas barbiturate berhubungan dengan tingkat sedasi yang dihasilkan. Efek hipnotik barbiturate dapat dicapai dalam waktu 20-60 menit dengan dosis hipnotik. Tidurnya menyerupai tidur fisiologis, tidak disertai mimpi yang mengganggu. Efek anastesi umumnya diperlihatkan oleh golongan tiobarbital dan beberapa oksibarbital untuk anastesi umum. Untuk efek antikonvulsi umumnya diberikan oleh barbiturate yang mengandung substitusi 5- fenil misalnya fenobarbital. Fase tidur REM dipersingkat. Barbiturat sedikit menyebabkan sikap masa bodoh terhadap rangsangan luar. Barbiturat tidak dapat mengurangi nyeri tanpa disertai hilangnya kesadaran. Pemberian obat barbiturat yang hampir menyebabkan tidur, dapat meningkatkan 20% ambang nyeri, sedangkan ambang rasa lainnya (raba, vibrasi dan sebagainya) tidak dipengaruhi. Pada beberapa individu dan dalam keadaan tertentu, misalnya adanya rasa nyeri, barbiturat tidak menyebabkan sedasi melainkan malah menimbulkan eksitasi (kegelisahan dan delirium). Hal ini mungkin disebabkan adanya depresi pusat penghambatan.



Farmakokinetik Barbiturat secarra oral diabsorpsi cepat dan sempurna dari lambung dan usus halus ke dalam darah. Secra IV barbiturate digunakan untuk mengatasi status epilepsy dan menginduksi serta mempertahankan anestesi umum. Barbiturate didistribusi secra luas dan dapat melewati plasenta, ikatan dengan protein plasma sesuai dengan kalarutan dalam lemak. Barbiturat yang mudah larut dalam lemak, misalnya thiopental dan metoheksital, setelah pemberian secara IV, akan ditimbun di jaringan lemak dan otot. Hal ini akan menyebabkan kadarnya dalam plasma dan otak turun dengan cepat. Barbiturate yang kurang lipofilik misalnya aprobarbital dan fenobarbital, dimetabolisme hampir sempurna di dalam hati sebelum diekskresi di ginjal. Pada kebanyakan kasus, perubahan pada fungsi ginjal tidak mempengaruhi eliminasi obat. Fenobarbital diekskresikan ke dalam urin dalam bentuk tidak berubah sampai jumlah tertentu (20-30%) pada manusia. Faktor yang mempengatuhi biodisposisi hipnotik dan sedatif dapat dipengaruhi oleh berbagai hal terutama perubahan pada fungsi hati sebagai akibat dari penyakit, usia tua yang mengakibatkan penurunan kecepatan pembersihan obat yang dimetabolisme yang terjadi hampir pada semua obat golongan barbiturat. Kontraindikasi Barbiturate tidak boleh diberikan pada penderita alergi barbiturate, penyakit hati atau ginjal, hipoksia, penyakit Parkinson. Barbiturate juga tidak boleh diberikan pada penderita psikoneurotik tertentu, karena dapat menambah kebingungan di malam hari yang terjadi pada penderita usia lanjut.



NAMA OBAT, BENTUK SEDIAAN & DOSIS BEBERAPA OBAT BARBITURAT Nama Obat Bentuk Sediaan Dosis Dewasa (mg) Amobarbital Kapsul,tablet,injeksi,bubuk 30-50; 3x Aprobarbital Eliksir 40; 3x Butabarbital Kapsul,tablet,eliksir 15-30 ; 3-4x Pentobarbital Kapsul,eliksir,injeksi,supositoria 20 ; 3-4x Sekobarbital Kapsul,tablet,injeksi 30-50 ; 3-4x Fenobarbital Kapsul,tablet, eliksir,injeksi 15-40 ; 3x 2.5 LAIN - LAIN 1) Propofol Propofol adalah substitusi isopropylphenol yang digunakan secara intravena sebagai 1% larutan pada zat aktif yang terlarut, serta mengandung 10% minyak kedele, 2,25% gliserol dan 1,2% purified egg phosphatide. Obat ini secara struktur kimia berbeda dari sedative-hipnotik yang digunakan secara intravena lainnya. Penggunaan propofol 1,5-2,5 mg/kg BB (atau setara dengan thiopental 4-5 mg/kg BB atau methohexital 1,5 mg/kgBB) dengan penyuntikan cepat (