4.1 Antibodi Trombosit [PDF]

Citation preview

ANTIBODI ANTI-TROMBOSIT dr. Galuh Yudhityas Paramita



Struktur Trombosit



02/01/2020



Hematology: Basic Principles and Practice Ch.126



02/01/2020



ANTIGEN TROMBOSIT



Antigen Trombosit Spesifik ◦ Antigen yang hanya ditemukan pada trombosit. ◦ Umum dikenal sebagai Human Platelet Antigen (HPA)



◦ Telah diketahui 35 macam HPA yang diekspresikan oleh enam glikoprotein trombosit (GP IIb/CD41, GP IIIa/CD61, GP Ibα/CD42b, GP Ibβ/CD42c, GP Ia/CD49b, dan CD109).



02/01/2020



Collagen receptor 02/01/2020



Fibrinogen receptor



vWf receptor



All HPA - alloantigen/protein data (https://www.ebi.ac.uk/ipd/hpa/table1.html) System



02/01/2020



Antigen



Original names a



A1



HPA-1



HPA-1a HPA-1b



Zw , Pl b A2 Zw , Pl



HPA-2



HPA-2a HPA-2b



Ko a, a Ko Sib



HPA-3



HPA-3a HPA-3b



Bak , Lek b Bak



HPA-4



HPA-4a HPA-4b



Yuk , Pen a b Yuk , Pen



b



Glycoprotein



CD



Reference



GPIIIa



CD61



van Loghem et al, Vox Sang 4:161-9 (1959) Shulman et al, J Clin Invest 40:1597-1620 (1961) van der Weerdt et al, Vox Sang 8:513-30 (1963)



GPIbalpha



CD42b



van der Weerdt et al, Proc. 8th Congress European Society of Haematology, Vienna 1961. Karger, Basel .P379 van der Weerdt Thesis 1965, University of Amsterdam



a



a



GPIIb



CD41



von dem Borne et al, Vox Sang 39:11320 (1980) Kickler et al, Blood 71:894-8 (1988)



b



a



GPIIIa



CD61



Friedman et al, Blood 65:1412-5 (1985) Shibata et al, Vox Sang 50:177-80 (1986) Shibata et al, Vox Sang 51:334-6 (1986)



All HPA - alloantigen/protein data (https://www.ebi.ac.uk/ipd/hpa/table1.html) System HPA-5



02/01/2020



Antigen



Original names b



CD49b



Kiefel et al, Vox Sang 54:101-6 (1998) Kiefel et al, Blood 73:2219-23 (1989) Santoso et al, Br J Haematol 72:191-8 (1989)



a



GPIIIa



CD61



Kekomaki et al, Br J Haematol 83:306-10 (1993) McFarland et al, Blood 81:3318-23 (1993)



GPIIIa



CD61



Kuijpers et al, Blood 81:70-6 (1993)



GPIIIa



CD61



Kroll et al, Blood 76:2296-302 (1990)



GPIIb



CD41



Noris et al, Blood 86:1019-26 (1995)



GPIIIa



CD61



Peyruchaud et al, Blood 89:2422-8 (1997)



GPIIIa



CD61



Simsek et al, Vox Sang 67:302-6 (1994)



GPIbbeta



CD42c



Kiefel, et al, Vox Sang 69:250-4 (1995)



GPIa



CD49b



Santoso et al, Blood 94:4103-11 (1999)



GPIIIa



CD61



Santoso et al, Blood 99:1205-14 (2002)



HPA-6bw



Ca , Tu



HPA-7bw



Mo



HPA-8bw



Sr



HPA-9bw



Max



HPA10bw



La



HPA11bw



Gro



HPA12bw



Iy



HPA13bw



Sit



HPA14bw



Oe



a a



a a



a a a



Reference



GPIa



Br , Zav a a a Br , Zav , Hc



a



CD



b



HPA-5a HPA-5b



a



Glycoprotein



All HPA - alloantigen/protein data (https://www.ebi.ac.uk/ipd/hpa/table1.html) System HPA-15



Antigen



Original names



CD



Reference



b



CD109



CD109



Kelton et al, Blood 75:2172-6 (1990) Smith et al, Blood 86:2807-14 (1995)



a



GPIIIa



CD61



Jallu et al, Blood 99:4449-56 (2002)



GPIIb/IIIa



CD61



Kekomaki et al, Transfus Med 2:27-33 (1992)



HPA-18bw Cab



GPIa



CD49b



Bertrand et al, Transfusion 49:2076-83 (2009)



HPA-19bw Sta



GPIIIa



CD61



Peterson et al, Transfusion (2009)



HPA-20bw Kno



GPIIb



CD41



Peterson et al, Transfusion (2009)



HPA-21bw Nos



GPIIIa



CD61



Peterson et al, Transfusion (2009)



HPA-22bw Sey



GPIIb



CD41



Peterson et al, Transfusion (2012)



HPA-15a HPA-15b



Gov a Gov



HPA-16bw Duv a



HPA-17bw Va



a



02/01/2020



Glycoprotein



All HPA - alloantigen/protein data (https://www.ebi.ac.uk/ipd/hpa/table1.html) System HPA-15



Antigen



Original names



HPA-23bw Hug



CD



Reference



GPIIIa



CD61



Peterson et al, Transfusion (2012)



GPIIb



CD41



Jallu et al, Transfusion (2011)



GPIa



CD49b



Kroll et al, Transfusion (2011)



GPIIIa



CD61



Sachs et al, Thromb Haemost (2012)



HPA-27bw Cab



GPIIb



CD41



Jallu et al, Transfusion (2013)



HPA-28bw War



GPIIb



CD41



Poles et al, published online (2013)



GPIIIa



CD61



Sullivan et al, Transfusion (2015)



HPA-24bw Cab2 HPA-25bw Swi



a+



a



a



HPA-26bw Sec



3a+



b



HPA-29bw Kha



02/01/2020



Glycoprotein



FREKUENSI ALEL HPA DI INDONESIA



Asmarinah, Dharma R., Ritchie N. K., S. Rahayu, Putricahya E., Santoso S. Human platelet-specific antigen frequencies in Indonesian population. Transfusion Medicine, 2013, 23, 250–253 02/01/2020



DISTRIBUSI ALEL HPA



Asmarinah, Dharma R., Ritchie N. K., S. Rahayu, Putricahya E., Santoso S. Human platelet-specific antigen frequencies in Indonesian population. Transfusion Medicine, 2013, 23, 250–253



Antigen Trombosit Non-Spesifik ◦ Selain ditemukan di trombosit, juga diekspresikan oleh beberapa sel lain pada tubuh manusia. ◦ Termasuk antigen trombosit non spesifik adalah Human Leukocyte Antigen (HLA) kelas 1 yang diekspresikan oleh hampir semua sel tubuh, antigen golongan darah ABO(H) yang diekspresikan oleh sel darah merah, dan Glikoprotein IV (CD36) yang juga diekspresikan oleh monosit, makrofag, eritroblas, endotel kapiler, dan adiposit.



02/01/2020



02/01/2020



HLA Kelas I pada trombosit ◦ Penelitian oleh Lalezari dan Driscoll pada tahun 1982 serta Santoso et al. pada 1986 menunjukkan bahwa trombosit menyerap dan mengekspresikan antigen HLA terlarut setelah diinkubasi dalam plasma. Hal ini juga didukung hasil penelitian oleh Kao pada tahun 1988, yang menunjukkan bahwa antigen HLA kelas I dapat dilepaskan dari membrane trombosit dengan teknik elusi menggunakan klorokuin difosfat. ◦ Maka walaupun trombosit berasal dari sel berinti (megakaryosit) sehingga dapat diperkirakan bahwa HLA diperoleh melalui mekanisme yang sama dengan sel berinti lainnya, penelitian –penelitian di atas menunjukkan bahwa HLA yang diserap dari plasma berkontribusi signifikan terhadap total HLA kelas 1 yang ditemukan di trombosit. ◦ Setiap trombosit mengekspresikan sekitar 1000 – 100.000 molekul HLA kelas I, terutama HLA-A dan HLA-B. 02/01/2020



02/01/2020



Antigen AB(O)H pada trombosit ◦ Antigen A, B, dan H diekspresikan dalam jumlah sedikit pada molekul karbohidrat yang menempel pada glikoprotein-glikoprotein di permukaan trombosit, termasuk GPIIb, GPIIIa, GPIV, GPV, PECAM-1, GPIb/IX, GPIa/IIa, dan CD109.



◦ Sejumlah kecil individu bergolongan darah selain O mengekspresikan antigen A dan/atau B dalam jumlah yang lebih tinggi, bahkan sampai 20 kali lipat dari normal. Kondisi ini disebut high-expresser, yang diduga mendasari kejadian FNAIT atau PTR ketika terpapar antibodi AB(H) ◦ Mayoritas antigen ABH diyakini diperoleh secara intrinsik pada tahapan megakariosit, di mana gula A-UDPdan B-UDP yang melekat pada badan golgi megakariosit berikatan dengan rantai prekursor H Tipe II yang ada pada glikoprotein. 02/01/2020



GPIV/CD36 pada trombosit ◦ CD36 adalah salah satu dari glikoprotein permukaan trombosit yang berperan sebagai reseptor multi-ligan dengan berat molekul 88 kDa.



02/01/2020



02/01/2020



02/01/2020



ALOIMUNISASI DAN ANTIBODI ANTI-TROMBOSIT



Alomunisasi terhadap HPA ◦ Gen pengkode HPA diketahui memiliki tingkat polimorfisme yang cukup tinggi  rentan terjadi aloimunisasi bila terkena paparan (transfusi atau kehamilan).



◦ Ketidaksesuaian HPA antara donor-resipien maupun ibu-janin dapat memicu pembentukan antibodi  berperan pada kejadian PTP dan FNAIT ◦ Curigai antibodi anti-HPA bila: pasien mengalami refrakter transfusi trombosit walaupun darah donor telah lolos uji cocok serasi golongan darah dan HLA atau ditemukan antibodi yang aktif terhadap trombosit, tanpa adanya aktivitas antibodi anti-HLA. ◦ Antibodi anti-HPA yang terbentuk pada kehamilan dapat bertahan dalam darah sampai 30 tahun setelah kehamilan terakhir. 02/01/2020



Alomunisasi terhadap HLA Kelas I ◦ Umumnya ditemukan pada pasien multi-transfusi dengan komponen yang tidak melalui proses reduksi leukosit atau pada kehamilan. ◦ Antibodi anti-HLA kelas 1 terutama antigen HLA-A dan HLA-B; HLA-C: jarang



◦ Individu yang sebelumnya sudah pernah terpapar aloantigen melalui transfusi alogenik atau kehamilan berisiko lebih tinggi membentuk antibodi dibandingkan individu yang belum pernah terpapar. ◦ Underlying disease juga mempengaruhi  misal: pasien AML lebih berisiko membentuk antibodi anti-HLA (44%) dibandingkan pasien ALL (18%). ◦ Bisa bersifat sementara, sebagian individu akan mengalami penurunan aktivitas antibodi seiring dengan berjalannya waktu setelah penghentian paparan  biasanya pada individu yang baru membentuk antibodi setelah terpapar (paparan pertama). 02/01/2020



Aloimunisasi terhadap antigen AB(O)H ◦ Berbagai kasus melaporkan adanya penurunan jumlah trombosit yang signifikan secara statistic walaupun tidak secara klinis pada transfusi trombosit yang ABO-incompatible.



◦ Sebuah laporan kasus di Jepang pada tahun 1993 menunjukkan seorang pasien bergolongan darah O mengalami refrakter setelah menerima transfusi 2 dari total 12 kantong trombosit bergolongan darah B yang HLA-matched. Didapatkan bahwa 2 unit trombosit tersebut mengekspresikan antigen B 20 kali lipat dibandingkan 10 unit trombosit yang lain (high-expresser).



02/01/2020



Aloimunisasi terhadap CD36 ◦ Defisiensi CD36 diakibatkan terjadinya mutasi pada gen yang mengkode CD36  gagal mengekspresikan CD36 ◦ Pertama ditemukan pada pasien yang mengalami refrakter transfusi trombosit yang HLA-matched ◦ Berdasarkan fenotipenya, defisiensi CD36 dibagi menjadi dua yaitu: 1. Defisiensi CD36 Tipe I (~10%) Tidak didapatkan ekspresi CD36 baik pada trombosit maupun pada monosit  berisiko membentuk antibodi bila mengalami aloimunisasi akibat paparan terhadap antigen CD36 dari transfusi atau kehamilan



2. Defisiensi CD36 Tipe II (~90%) Tidak didapatkan ekspresi CD36 pada trombosit, namun ekspresi CD36 pada monosit normal 02/01/2020



02/01/2020



DAMPAK KLINIS ANTIBODI ANTI-TROMBOSIT



Dampak Klinis Antibodi Anti-Trombosit • PTR (Platelet Transfusion Refractoriness) ~ Refrakter transfusi trombosit (PTR) merupakan komplikasi paska transfusi yang terjadi terutama pada penerima transfusi trombosit multipel, yang didefinisikan sebagai kurangnya peningkatan jumlah terkoreksi (corrected count increments = CCI) paska transfusi atau persentase perbaikan trombosit (per cent platelet recovery = PPR) setelah menerima setidaknya dua kali transfusi trombosit segar yang kompatibel secara golongan ABO.



~ Antibodi anti-HLA dan anti-CD36 diketahui dapat menyebabkan komplikasi ini.



02/01/2020



Dampak Klinis Antibodi Anti-Trombosit • PTP (Post-transfusion Thrombocytopenic Purpura) ~ Merupakan komplikasi paska transfusi yang sangat jarang terjadi, ditandai dengan keadaan trombositopenia akut yang terjadi pada satu sampai dua minggu setelah transfusi komponen yang mengandung trombosit. Gejala yang muncul dapat berupa purpura, perdarahan di kulit, epistaksis, sampai perdarahan gastrointestinal.



~ pada populasi Kaukasia paling banyak disebabkan oleh antibodi anti-HPA1a. • TRALI (Transfusion Related Acute Lung Injury) ~ Merupakan komplikasi paska transfusi yang jarang terjadi namun fatal, ditandai dengan distress napas akut yang terjadi 6 jam paska transfusi tanpa penyakit penyerta di paru sebelumnya. ~ Paling sering disebabkan oleh antibodi anti-HLA. Namun di Jepang pada tahun 2008, Nakajima et al. menemukan kasus TRALI paska transfusi komponen darah yang mengandung antibodi anti-CD36 tanpa antibodi anti-HLA. 02/01/2020



Dampak Klinis Antibodi Anti-Trombosit • FNAIT (Fetal-Neonatal Allo-Immune Thrombocytopenia)



~ Terjadi akibat aloimunisasi maternal terhadap antigen trombosit janin yang diwarisi dari ayahnya. ~ Sistem imun ibu yang berbeda dengan janin akan mengenali trombosit janin sebagai benda asing dan menghasilkan antibodi anti-trombosit janin  terjadi perusakan trombosit janin melalui sistem retikuloendotelial ~ Antibodi anti-trombosit yang umumnya terlibat berbeda di beberapa bagian dunia. Di China anti-CD36 merupakan penyebab tertinggi, di Jepang anti-HPA4, sedangkan di populasi Kaukasia anti-HPA1. 02/01/2020



Patogenesis FNAIT



Gejala FNAIT: 1. Ptekiae ringan – luas sampai ekimosis dalam beberapa jam setelah dilahirkan 2. Hematoma pada tempat penusukan 3. Perdarahan setelah sirkumsisi



4. Perdarahan organ besar  saluran cerna, paru, intrakranial 5. Hydrops foetalis



6. Lab: trombositopenia dan anemia



Diagnosis: ◦



Ditemukan antibodi anti-trombosit pada serum ibu dan/atau bayi



◦



Perdarahan intrakranial  menggambarkan prognosis



02/01/2020



PLATELET ANTIBODY ASSAY



Platelet Immuno-Fluorescence Test (PIFT)



02/01/2020



Mixed-Passive Hemagglutination Assay



02/01/2020



Antigen Capture Assays



02/01/2020



Optimasi Transfusi Trombosit • Untuk Pasien:



◦ Pemeriksaan pre-transfusi: + deteksi antibodi anti-trombosit pada pasien dengan riwayat potensi aloimunisasi (kehamilan atau transfusi) ◦ Pemberian komponen darah yang leukoreduced, ABO dan HLA-compatible ◦ Umpan balik dari perawatan pasien penerima transfusi trombosit • Pembuatan register donor khusus: Surveillance frekuensi antigen dan antibodi trombosit di populasi pendonor darah sukarela 02/01/2020



Penutup ◦ Antigen trombosit memiliki banyak variasi epitope karena tingkat polimorfisme yang tinggi sehingga rentan terjadi aloimunisasi dan membentuk antibodi anti-trombosit. ◦ Anti HPA terutama berperan dalam kejadian PTP dan FNAIT, anti-HLA pada kejadian PTR dan TRALI, anti-CD36 diketahui berperan dalam kejadian PTR, TRALI, dan FNAIT. ◦ Antibodi anti-trombosit memiliki dampak klinis yang signifikan terkait dengan transfusi maupun selain transfusi. ◦ Optimasi transfusi trombosit meliputi pembuatan register donor khusus, pemeriksaan antibodi untuk pasien dengan riwayat aloimunisasi, pemberian komponen yang leukoreduced, ABO- dan HLA- matched, serta umpan balik dari perawatan pasien.



02/01/2020



TERIMA KASIH