Aminoglikosida Dan Makrolida [PDF]

Citation preview

ANTIBIOTIK YANG MENGGANGGU FUNGSI SUB UNIT RIBOSOM UNTUK MENGHAMBAT SINTESIS PROTEIN



AMINOGLIKOSIDA, MAKROLIDA Novi Irwan Fauzi, S.Farm., Apt. Maria Ulfah, M.Si., Apt Tiara Berliani, M.Si



Sekolah Tinggi Farmasi Indonesia



Mekanisme Kerja Antibiotik yang Mengganggu Sub Unit Ribosom Untuk Menghambat Sintesis Protein



Terhambatnya sintesis protein secara reversible menyebabkan sel bakteri terganggu pertumbuhannya, kemudian tidak dapat berkembang biak (membelah sel)  fungsi sel terganggu  kematian sel



Antibiotik bersifat bakteriostatik (menghambat pertumbuhan bakteri)



General Mechanism Of Protein Synthesis Inhibitors



Antibiotic and Protein Interaction



3



Formation of the Initiation Complex



Joining of 50S Ribosomal Subunit



Protein Elongation



Termination of Translation



Initiation; Aminoglycosides



Elongation; Aminoglycosides Chloramphenicol Tetracyclines Macrolides Clindamycin



Aminoglikosida



Pendahuluan •



Molekul terdiri dari gula amino gula amino dengan ikatan glikosidik yang larut dalam air.



•



Antibiotika golongan aminoglikosida dihasilkan oleh berbagai jenis Streptomyces dan Micromonospora.



•



Pertama ditemukan : Streptomisin dari Streptomyces griseus (1943)



•



Bentuk garam sulfat dan HCl berupa kristal.



•



Sangat polar, tidak terdistribusi baik ke kompartemen tubuh.



•



Administration iv and im only



10



Streptomycin



Antibiotika Golongan Aminoglikosida Antibiotik



Asal



Tahun



Sreptomisin



Streptomyces griseus



1943



Neomisin



Streptomyces fradiae



1949



Framisetin



Streptomyces lavandulae



1953



Kanamisin



Streptomyces kanamyceticus 1957



Paromomisin



Streptomyces rimosus



1963



Gentamisin



Micromonospora purpurea



1959



Tobramisin



Streptomyces tenebrarius



1968



Amikasin



Asilasi kanamisin A



1972



11



Antibiotika Golongan Aminoglikosida Sistemik • Streptomycin • Gentamicin • Kanamycin • Amikacin • Sisomicin • Tobramycin • Netilimicin



12



Topical • Neomycin • Framycetin



Mekanisme Kerja Aminoglikosida • Di dalam sel bakteri, aminoglikosida berikatan dengan reseptor pada subunit 30S ribosom. • Sintesis protein di ribosom dihambat oleh aminoglikosida setidaknya melalui 3 cara yaitu : 1. Mengganggu kompleks inisiasi pembentukan peptida 2. Menyebabkan kesalahan pembacaan (missreading) mRNA  penggabungan asam amino yang salah ke dalam peptida. 3. Menguraikan polisom menjadi monosom yang tak berfungsi.



Ketiga aktivitas tsb terjadi bersamaaan efek keseluruhan  ireversibel dan letal bagi bakteri



Mekanisme kerja aminoglikosida • Awalnya aminoglikosida menembus dinding sel bakteri, untuk mencapai ruang periplasmic melalui saluran Porin (difusi pasif) • Transportasi lebih lanjut di membran sitoplasma berlangsung dengan transpor aktif mealui pompa proton; dengan proses yang bergantung pada oksigen.



Mekanisme Kerja Aminoglikosida



Di dalam sel bakteri, Aminogliosida berikata pada 30S subunit ribosom



• Menghambat pembentukan kompleks inisiasi (yang merupakan proses awal proses sintesis peptida) • Kurangnya pembentukan kompleks inisiasi  30S subunit ribosom salah membaca kode genetik pada mRNA. • Asam amino yang salah kemudian masuk kedalam ikatan rantai peptida yang sedang mengalami perpanjangan  terbentuk peptida tidak berguna untuk pertumbuhan bakteri



• Menghambat pembentukan kompleks inisiasi (yang merupakan proses awal proses sintesis peptida • Pembentukan kompleks inisiasi yang tidak tepat  memblok pergerakan ribosom subunit 50S Rantai mRNA melekat pada ribosom tunggal (Monosomes) • Aaminoglikosida mengganggu perakitan polysomes yang mengakibatkan akumulasi ribosom nonfungsional.



Sedikitnya tiga efek aminoglikosida yang telah ditemukan : 1. Hambatan pembentukan kompleks inisiasi 2. Pengkodean yang keliru (miscoding) pada asam amino di rantai peptida yang sedang terbentuk akibat kesalahan pembacaan (misreading) mRNA 3. Hambatan translokasi pada mRNA



Mekanisme Kerja Aminoglikosida



Monosom



Aktivitas Antimikroba  Aminoglikosida berdaya kerja bakterisida.  Melalui Mekanisme perusakan membran sel bakteri  kematian bakteri.  Cidal action : Perubahan sekunder dalam integritas membran sel bakteri. Setelah paparan aminoglikosida: • Bakteri sensitif menjadi lebih permeabel. • Asam amino bahkan protein bocor keluar  kematian sel.  Spektrum Kerja : Narrow therapeutic index.  Secara in vitro senyawa aminoglikosida aktif terhadap bakteri gram negatif aerob. - E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus, Vibrio cholerae, Pseudomonas. - Streptomisin juga efektif terhadap Tubercle bacilli.  Diantara bakteri Gram positif hanya Staphylococcus yang dapat diinhibisi oleh aminoglikosida.  Tidak aktif terhadap bakteri anaerob seperti Clostridia, Rickettsia, jamur dan virus.



Karakteristik Aminoglikosida 1. Tidak satupun aminoglikosida diabsorpsi secara memadai pada pemberian oral. 2. Mekanisme kerjanya identik satu sama lain 3. Spektrum aktivitas terutama terhadap bakteri gram negatif terutama pada bakterimia dan sepsis. 4. Toksisitas utama adalah ototoksis pada saraf otak dan nefrotoksik. 5. Resistensi terhadap aminoglikosida dapat terjadi melalui 3 mekanisme yaitu: a.Inaktivasi aminoglikosida oleh enzim bakteri. b.Kegagalan penetrasi aminoglikosida c. Mutasi protein pada ribosom bakteri



* Diantara kelompok aminoglikosida dapat terjadi resistensi silang. * Bakteri yang sudah resisten adalah: - E.Coli - Pseudomonas - Enterobacter - Serratia



 Aminoglikosida digunakan untuk pengobatan infeksi akibat gram-negatif bakteri 



Penggunaan Klinis



E.coli, Proteus: Infeksi saluran kemih, sepsis perut



 Klebsella: Pneumonia  Pseudomonas: Infeksi saluran pernafasan, septic arthritis.



 Streptomisin juga efektif dalam TB.  Aminoglikosida digunakan dalam kombinasi dengan antibiotik beta laktam untuk pengelolaan endokarditis bakteri.



Resistensi terhadap aminoglikosida dapat terjadi melalui 3 mekanisme yaitu:



Resistensi Aminoglikosida



1.



Inaktivasi Aminoglikosida Oleh Enzim Bakteri Bakteri memproduski suatu enzim transferase atau enzim yang menginaktifkan aminoglikosida melalui adrenalisasi, asetilasi, atau posforilasi  jenis resistensi yang utama.



2.



Kegagalan Penetrasi Aminoglikosida Gangguan transport aminoglikosida ke dalam sel  terjadi akibat mutasi/delesi protein pori atau protein yang terlibat dalam transport.



3.



Mutasi Protein Pada Ribosom Bakteri Protein reseptor pada subunit 30S ribosom mengalami delesi atau perubahan akibat suatu mutasi. 25



Pharmacokinetics



Karakteristik Aminoglikosida  Bila ada meningitis distribusi ke cairan otak meningkat dari 10% pada plasma menjadi 20% pada otak, namun masih belum dapat mengobati meningitis yang disebabkan bakteri Gram negatif.  Pada neonatus pemberian sistemik aminoglikosida dapat mengobati meningitis karena sawar darah-otak yang belum matang memudahkan aminoglikosida menembusnya  Distribusinya sampai ke korteks ginjal, endolimfe dan perilimfe dari telinga dalam.



Absorption, Distribution And Excretion  Aminoglikosida tidak diserap di usus dan harus diberikan secara intravena atau intramuskular untuk pengobatan sistemik.  Aminoglikosida tidak menembus dengan baik ke dalam jaringan dan tulang dan tidak melewati sawar darah-otak.  Terakumulasi dalam korteks ginjal dan kelenjar getah telinga bagian dalam.  Dapat melewati plasenta.  Administrasi intratekal streptomisin digunakan dalam pengobatan meningitis TB.  Gentamisin dapat diberikan dengan rute intratekal untuk pengobatan meningitis gram-negatif pada neonatus.  Aminoglikosida diekskresikan melalui ginjal.



Sediaan dari Aminoglikosida Sediaan Aminoglikosid pada umumnya tersedia sebagai garam sulfat Sediaan dari Aminoglikosid dapat dibagi dalam dua kelompok : 1. Sediaan Aminoglikosid sistemik untuk pemberian IM atau IV yaitu Amikasin, Gentamisin, Kanamisin dan Streptomisin 2. Sediaan Aminoglikosid topikal terdiri dari Aminosidin, Kanamisin, Neomisin, Gentamisin dan Streptomisin. Dalam kelompok topikal termasuk juga semua Aminoglikosid yang diberikan per oral untuk mendapatkan efek lokal dalam lumen saluran cerna.



Aminoglikosida Parenteral



 Asam sulfatnya diberikan secara intra muscular karena absorpsinya baik sekali.  Kadar puncak dalam plasma dicapai setelah ½ - 2 jam.  Streptomisin seluruhnya masuk ke dalam plasma,hanya sedikit yang masuk ke eritrosit maupun makrofag, sukar masuk ke dalam sel.  Penetrasi pada sekret dan jaringan rendah.  Penetrasi pada saluran nafas buruk.



• Ekskresinya melalui ginjal terutama dengan filtrasi glomerulus. • Gangguan fungsi ginjal menghambat ekskresi, mempercepat efek nefrotoksik. • Pada neonatus atau prematur, usia lanjut juga cepat menimbulkan nefrotoksik. • Pada gangguan fungsi ginjal waktu paruh cepat meningkat dari 2-3 jam menjadi 50-100 jam.



 Neomisin, paromomisin dan framisetin tidak digunakan secara parenteral karena terlalu toksik.  Neomisin yang diberikan 10 g secara selama 3 hari tidak mencapai kadar toksik dalam darah. Dosis 4-8 g sehari kadar dalam darah sudah sama dengan pemberian parenteral.



Aminoglikosida Non Sistemik



 Pada insufisiansi ginjal kadar neomisin dalam darah cepat meningkat sehingga menimbulkan nefrotoksik.  Dosis harus dikurangi atau diganti kanamisin yang aktivitasnya sama tetapi kurang toksik.  Neomisin pada anak-anak harus dibatasi, dosis 100 mg/kg BB jangan lebih dari 3 minggu.  Neomisin yang tidak diabsorpsi dalam usus akan keluar bersama feses dalam keadaan utuh.



Efek Samping • Reaksi toksik akibat semua Aminoglikosida :  Efek Ototoksik (gangguan pendengaran dan keseimbangan)  Efek Nefrotoksik (gangguan pada ginjal) • Pada dosis tinggi : blokade neuromuskular  paralisis pernapasan (bersifat reversibel dgn pemberian kalsium glukonat). Alergi • Potensinya untuk menimbulkan alergi rendah. • Kadang-kadang dapat terjadi reaksi kulit memerah, eosinofilia, demam, kelainan darah, dermatitis, angioudem, stomatitis dan syok anafilaksis. Reaksi iritasi: • Reaksi iritasi berupa rasa nyeri di tempat penyuntikan. • Suntikan diikuti radang dan peningkatan suhu 0,5-1,5 derajat C. Misal: pada penyuntikan sreptomisin i.m.



Gangguan vestibular: • Gejala:- sakit kepala - pusing - mual - muntah - gangguan keseimbangan • Pemulihan : 12-18 bulan ada yang menetap, dapat meluas ke ujung serabut saraf kohlea. • Dosis toksik: - 2 g sehari selama 60-120 hari kejadian toksik sampai 75% - 1 g sehari selama 60-120 hari kejadian toksik sampai 25 %



Gangguan akustik: • Gangguan tidak selalu di kedua telinga sekaligus ttp bertahap. Dapat berkembang jadi tuli saraf. • Kerusakan berupa degenarasi sel rambut organ corti.



• Gangguan akustik terjadi pada anak-anak. • Gejala awal : tinnitus • Frekuensi kejadian: - Streptomisin 4-15% - Gentamisin, amikasin, tobramisin 25 % - Kanamisin 30% • Neomisin paling sering menimbulkan tuli saraf. • Neomisin topikal 5% juga dapat menimbulkan tuli saraf.



• Efek ototoksik terjadi pada saraf otak ke 8 (nervus auditorius) yang mengenai komponen vestibular dan akustik. • Setiap aminoglikosida berpotensi menyebabkan dua efek toksik dalam derajat yang berbeda.



• Streptomisin dan gentamisin lebih mempengaruhi vestibular. • Neomisin, kanamisin, amikasin dan dihidrostreptomisin lebih mempengaruhi akustik. • Tobramisin mempengaruhi akustik dan vestibular.



• Gejala:- Kemampuan ginjal menurun - Protein uria ringan - Filtrasi glomerulus menurun - Nekrosis tubuli berat ditandai dengan kenaikan kreatinin, hipokalemia, hipokalsemia. - Gangguan terjasi reversibel • Nefrotoksik terkuat : Neomisin Terlemah : Streptomisin • Efek neurotoksik lain: Streptomisin i.p menyebabkan gangguan pernafasan. • Perubahan biologi: - Gangguan mikroflora tubuh dan absorpsi usus. - Dapat menyebabkan superinfeksi pseudomonas: kanamisin • Kandidiasis: Penggunaan oral gentamisin



• Walaupun spektrum luas, jangan digunakan untuk setiap infeksi karena: - Resistensi cepat berkembang - Toksisitas relatif tinggi - Tersedianya antibiotika lain yang efektif tapi toksisitasnya rendah.  Streptomisin SO4 Tuberkulosis, pneumonia, bruselosis. Bentuk bubuk , Larutan



 Neomisin SO4 Infeksi mata, telinga, kulit, diare krn E.coli. Bentuk salep, krem, larutan, tablet bubuk steril untuk i.m.  Kanamisin Enteritis dan sirosis hati



 Gentamsin dan tobramisin; Infeksi abdomen, jar. Halus, tulang, sendi, sal.kemih, pneumonia dan meningitis



Kombinasi



Interaksi



Aminoglikosida dg as. etakrinat



Ototoksik meningkat



Aminoglikosida dg furosemid



Ototoksik meningkat



Aminiglikosida/antikoagulan



Produksi vit K di usus berkurang



Neomisin/Penisilin V



Absorpsi penisilin berkurang



Aminoglikosida/relaksan otot rangka



Efek relaksan meningkat



Aminoglikosida/aminoglikosid



Ototoksik dan nefrotoksik aditif



Gentamisin/Karbenisilin



Inaktivasi gantamisin



Tobramisin/Heparin



Aritmia jantung



Aminoglikodida/karbenisilin



Nefrotoksik meningkat



Aminoglikosida/sefalodporin



Nefrotoksik meningkat



Makrolida



Asal dan Kimia • • • • •



Diisolasi dari Streptomyces erytheus pada tahun 1952. Prototipe nya adalah eritromisin. Terdiri dari cincin makrolida dan gula-gula desosamin dan cladinosin. Tidak larut air, sangat larut dalam pelarut organik. Stabilitas: larutan stabil pada suhu 4°C, namun rusak pada suhu 20°C dan pH asam. • Turunan golongan makrolida



 Clarithromycin  Azithromycin



Antibiotika Golongan Makrolida



40



Antibiotik



Asal



Eritromisin



Streptomyces erythreus



Karbomisin A



Streptomyces halstedii



Calkomisin



Streptomyces bikiniensis



Josamisin



Streptomyces kitasatoensis



Oleandomisin



Streptomyces antibioticus



Spiramisin



Streptomyces ambofaciens



Tilosin



Streptomyces fradiae



Aktivitas Antimikroba • Yang banyak dikenal : Eritromisin • Clarithromycin dan azithromycin  peningkatan aktivitas farmakologi dan berbagai macam indikasi. • Makrolida biasanya diberikan oleh oral tetapi juga dapat diberikan secara intravena. • Obat ini didistribusikan dengan baik dalam tubuh dan menembus sel mamalia untuk mencapai mikroorganisme intraseluler.



• Terkonsentrasi di hati dan diekskresikan dalam empedu. Sebagian kecil diekresikan melalui urin.



• Sifat: Bakteriostatik • Bakterisidal pada konsentrasi tinggi terhadap organisme sangat rentan • Spectrum: Broad Spectrum • Paling aktif secara invitro melawan basilus dan kokus gram positif aerob. • Spiramisin adalah makrolida lain yang digunakan untuk pengobatan toksoplasmosis.



Mekanisme Kerja Makrolida berikatan secara reversibel dengan subunit 50S  menghambat pemanjangan protein dengan memblok peptidyltransferase (enzim yang membentuk ikatan peptida antara asam amino) Vid



Spektrum Aktivitas Gram-positif aerob: • Eritromisin & klaritromisin menunjukkan aktivitas terbaik (Clarithro> erythro> Azithro) • Staphylococcus aureus rentan Methicillin • Streptococcus pneumoniae • Bacillus sp. • Corynebacterium sp.



Gram-negatif aerob • Makrolida baru memiliki aktivitas yang lebih kuat (Azithro> Clarithro> erythro) • H. influenzae (tidak pada erythro) • M. catarrhalis • Neisseria sp. • TIDAK memiliki aktivitas terhadap Enterobacteriaceae



Gram-positif aerob: • Eritromisin & klaritromisin menunjukkan aktivitas terbaik (Clarithro> erythro> Azithro) • Staphylococcus aureus rentan Methicillin • Streptococcus pneumoniae • Bacillus sp. • Corynebacterium sp.



Spektrum Aktivitas Gram-negatif aerob • Makrolida baru memiliki aktivitas yang lebih kuat (Azithro> Clarithro> erythro) • H. influenzae (tidak pada erythro) • M. catarrhalis • Neisseria sp. • TIDAK memiliki aktivitas terhadap Enterobacteriaceae



Spektrum Aktivitas • Anaerob – Upper airway anaerobes • Bakteri atipikal - Semua memiliki aktivitas yang sangat baik • Legionella pneumophila • Chlamydia sp. • Mycoplasma sp. • Ureaplasma



Bakteri lainnya • Mycobacterium avium complex (MAC - hanya A dan C), • Treponema pallidum • Campylobacter • Borrelia, Bordetella • Brucella • Pasteurella



Penggunaan Klinik Aktif terhadap kokus gram positif Pengobatan alternatif yang penting infeksi yang disebabkan oleh streptokokus pada pasien alergi terhadap penisilin. Aktif terhadap Legionella pneumophila dan Campylobacter spp.



Aktif terhadap mycoplasmas, klamidia dan riketsia



Dapat dianggap sebagai obat penting untuk pengobatan pneumonia dan klamidia infeksi atipikal pada saluran urogenital.



Penggunaan Klinik PENYAKIT



BAKTERI PENYEBAB



Infeksi Mycoplasam Pneumoniae Infeksi ureter, endoserviks, Infeksi klamidia rektal Pertusis B. pertussis



KETERANGAN



Obat Pilihan Azitromisin, 1g/hari Obat pilihan



 Infeksi Mycoplasma pneumoniae eritromisin 4x500mg sehari peroral  Pneumonia yang disebabkan oleh Legionella pneumophila, oral 4 x 0,5-1g sehari atau i.v 1-4 g sehari  Infeksi klamidia: merupakan alternatif selain tetrasiklin. Dosis: 4x sehari 500 mg oral selama 7 hari, merupakan obat terpilih bagi anak-anak dan ibu hamil.  Difteri akut maupun carrier efektif dg eritromisin  Pertusis, bila diberikan pada awal infeksi mempercepat penyembuhan.  Faringitis: dosis awal 30 mg/kg BB selama 10 hari.  Tetanus, Sifilis, dan Gonorhoe.



Farmakokinetika Absorpsi: Absorpsi kurang baik dalam saluran cerna.  Eritromisin diinaktivasi oleh asam lambung., oleh karenanya dibuat dalam salut enterik. Adanya makanan mengganggu proses absorpsi.  Klaritomisin diabsorpsi cepat dari saluran GI, tapi met. Lintas pertama mengurangi kadar ~50%. Dapat diberika dengan atau tanpa makanan.  Azitromisin cepat diabsorpsi dan didistribusikan luas ke seluruh tubuh, kecuali otak dan CSF. Tidak boleh diberikan bersamaan dengan makanan.



Distribusi:  Eritromisin didistribusikan luas ke seluruh tubuh kecuali otak dan CSF. Konsentrasi pada telinga bagian tengah sedikit. Ikatan protein 70-80%. Menembus plasenta dan terdapat pada konsentrasi ASI.



 Klaritromisin didistribusikan luas ke seluruh tubuh kecuali otak dan CSF. Konsentrasi tinggi pada telinga bagian tengah.  Azitromisin,didistribusi luas dan konsentrasi obat yang tinggi dalam sel.



Farmakokinetika Eliminasi : • Klaritromisin adalah satu-satunya makrilida yang sebagian dieliminasi oleh ginjal (18%) • Terkonsentrasi di hati dan diekskresikan dalam empedu. • T 1/2 - Eritromisin : 1,4 jam - Clarithro : 3-7 jam - Azithro : 68 jam



Toksisitas  Makrolida adalah obat yang relatif nontoksik meskipun dapat menyebabkan mual dan muntah setelah pemberian oral dalam sejumlah besar pasien.  Jaundice dikaitkan dengan beberapa formulasi obat.



Reaksi yang tidak diinginkan  Saluran Cerna Anoreksia, mual, muntah dan diare.



 Toksisitas Hati Dapat menimbulkan hepatitis akut.



 Ototoksisitas Penggunaan eritromisin pada dosis tinggi.



Resistensi Biasanya terjadi dari salah satu dari empat mekanisme. 1. Mekanisme efflux oleh mekanisme pompa aktif  antibiotik keluar dari sel bakteri. 2. Proteksi Ribosom oleh enzim metilase  modifikasi ribosom target & menurunkan jumlah ikatan antibiotik dengan ribososm. 3. Hidrolisis mikrolida oleh enzim esterase yang diproduksi oleh enterobacteriaceae. 4. Mutasi kromosom yang mengubah protein ribosom subunit 50S