Conrolled Release [PDF]

Citation preview

BAB I PENDAHULUAN



A. LATAR BELAKANG Tablet adalah sediaan padat mengandung bahan obat dengan atau tanpa bahan pengisi. Berdasarkan metode pembuatannya tablet dapat digolongkan sebagi tablet kempa dan tablet cetak. Tablet kempa dibuat dengan tekanan tinggi pada serbuk atau granul dengan menggunakan cetakan baja, sedangkan tablet cetak dibuat dengan menekan massa serbuk lembab dengan tekanan rendah kedalam lubang cetakan. Tablet ini juga merupakan bentuk sediaan oral yang banyak diproduksi dan disukai oleh masyarakat karena tablet mempunyai beberapa keuntungan diantaranya adalah : ketepatan dosis, mudah cara pakainya, relatif stabil dalam penyimpanannya dalam transportasi dan distribusi kepada konsumen serta harganya realtif murah. Tablet merupakan bentuk sediaan yang paling banyak digunakan, karena memiliki beberapa keuntungan antara lain: 1) ketepatan dosis, 2) mudah cara pemakaiannya, 3) stabil dalam penyimpanan, 4) mudah dalam transportasi dan 5) dari segi ekonomi relatif murah dibanding dengan bentuk sediaan obat lainnya. Komposisi utama dari tablet adalah bahan berkhasiat yang dapat dicetak langsung menjadi tablet atau ditambah bahan tambahan lain. Bahan tambahan yang umum digunakan dalam pembuatan tablet yaitu bahan pengisi, bahan penghancur, bahan pengikat, bahan pelicin dan bahan tambahan lain seperti bahan pewarna dan pemberi rasa. Kebanyakan bentuk pelepasan terkendali (sustained release) dirancang supaya pemakaian satu unit dosis tunggal menyajikan pelepasan sejumlah obat segera setelah pemakaiannya, secara tepat menghasilkan efek terapeutik yang diinginkan secara berangsur-angsur dan terus menerus melepaskan sejumlah obat lainnya selama periode waktu yang diperpanjang biasanya 8 sampai 12 jam. Menurut Rao et al, (2001), tujuan utama dari sediaan pelepasan terkendali adalah untuk mempertahankan kadar terapeutik obat dalam darah atau jaringan selama waktu yang diperpanjang. Keunggulan bentuk sediaan ini menghasilkan kadar obat dalam darah yang merata tanpa perlu mengulangi pemberian unit dosis.



Dewasa ini penyakit yang menyerang manusia semakin bermacam- macam, teknologi pengobatan dituntuk untuk teerus berkembang, kenyamanan dan keselamatan pasien adalah yang nomor satu. Kenyamanan pasien perlu diperhatikan untuk meningkatkan kepatuhan pasien, terutama pasien kronis yanmembutuhkan pengobatan secara kontinyu. Berbagai inovasi perlu dilakukan untuk mencapai tujuan yang diinginkan yaitu obat bisa sampai ke sel taget dan menimbulkan efek. Seperti yang kita ketahui mekanisme penghantaran obat ada bermacam- macam yaitu ada Immediate release, lepas biasa, dan modified release. Masing- masing mekanisme memiliki kelebihan dan kekurangan, semua tergantung kebutuhan. Akan tetapi obat konvensional dinilai kurang efektif sedangkan obat terbaru yang menggunakan mekanisme modified release lebih efektif. Modified release sendiri ada sustained release dan controlled release.



B. Rumusan masalah 1. Bagaimana cara pelepasan obat tablet lepas terkendali dalam tubuh? 2. Bagaimana perjalanan obat dalam tubuh sediaan tablet lepas terkendali? 3. Faktor faktor yang mempengaruhi pelepasan tablet lepas terkendali? C. Tujuan 1. Untuk mengetahui dan memahami pelepasan tablet lepas terkendali. 2. Untuk mengetahui dan memahami perjalanan obat dalam tubuh sediaan tablet lepas terkendali. 3. Untuk mengetahui dan memahami Faktor faktor yang mempengaruhi pelepasan tablet lepas terkendali.



BAB II TINJAUAN PUSTAKA Pengertian Tablet adalah sediaan padat mengandung dengan bahan obat atau tanpa bahan pengisi. Berdasarkan metode pembuatannya, dapat digolongkan sebagai tablet cetak dan tablet kempa. Tablet kempa dibuat dengan cara memberi tekanan tinggi pada serbuk atau granul menggunakan



cetakan



baja.



Tablet



berbentuk



kapsul



umumnya



disebut



kaplet



(Simbilon,2008). Keuntungan Tablet : 



Tablet merupakan bentuk sediaan yang utuh dan menawarkan kemampuan terbaik dari semua bentuk sediaan oral untuk ketepatan ukuran serta variabilitas kandungan yang paling rendah.







Biaya produksi yang paling rendah.







Bentuk ringan, kompak, murah, mudah dikemas, mudah diproduksi secara masal dan mudah dikirimkan.







Pemberian randa pengenal produk pada tablet paling mudah dan murah, tidak memerlukan langkah pekerjaan hambatan bila menggunakan permukaan pencetak yang bermonogram atau berhiasan timbul.







Tablet bisa dijadikan produk dengan profil pelepasan kusus, seperti pelepasan di usus atau produk pelepasan terkendali.







Tablet merupakan bentuk sediaan oral yang memiliki sifat pencampuran kimia, mekanik dan stabilitas mikrobiologi yang paling baik (Simbilon,2008).



Kerugian Tablet : 



Beberapa obat tidak dapat dikempa menjadi padatan kompak, tergantung pada keadaan amorf dan rendahnya berat jenis.







Obat yang kelarutannya rendah, dosisnya tinggi, absorbsi optimumnya tinggi melalui saluran cerna akan sukar atau tidak mungkin diformulasi dan difabrikasi.







Obat yang mempunyai rasa pahit, bau yang tidak dapat dihilangkan, peka terhadap oksigen dan kelembaban udara, perlu dilakukan pengkapsulan, penyelubungan dan memerlukan penyalutan dulu sebelum dikempa (Simbilon,2008).







Macam formulasi tablet banyak, terdiri dari zat aktif dan vehiculum atau pembantu (pengisi, pelicin, pelarut, penghancur dll).



Syarat syarat tablet : 



Menurut Farmakope Indonesia yaitu ada keseragaman bobot, kadar, kekerasan, dan waktu hancur.







Menurut farmakope USA yaitu sama dengan yang diatas, ditambah kecepatan disolusi (kecepatan hancur dalam tubuh, biasanay 15 menit) dan bioavailabilitas. Dalam hal pemberian tablet spesifikasi jenis diperhatikan agar tepat cara pemberiannya (Nafsiah, 2009). Absorbsi obat terjadi setelah bahan aktif terlepas dari tablet & larut dalam cairan cer



na. Ada perbedaan perjalanan/nasib obat sebelum diabsorpsi dari berbagai formula dan jenis t ablet itu yaitu : onset & durasi serta bioavailabilitasnya (Simbilon,2008). Tablet pelepasan terkendali merupakan tablet yang dibuat dengan formulasi sedemikian rupa hingga zat aktif akan tersedia selama jangka waktu tertentu, harus ditelan utuh, tidak boleh dikunyah, juga tidak boleh digerus. Kecuali divide dose (dapat dipotong menjadi beberapa bagian), biasanya sudah disediakan garis garis pemotong pada tablet. Contoh untuk obat dengan devide dose adalah Quibron TSR®. Di pasaran tablet pelepasan terkendali macamnya berupa: retard, time span, time release, extend, oros (Nafsiah, 2009). Tablet yang pelepasan obatnya secara terkendali dan secara ideal proses tersebut diharapkan berlangsung pada laju yang konstan tanpa tergantung pada pH dan kandungan ion pada semua bagian saluran cerna. Tujuan utama dari suatu produk obat pelepasan terkendali adalah untuk mencapai efek terapetik yang diperpanjang, disamping juga untuk memperkecil efek samping yang tidak diinginkan yang disebabkan oleh adanya fluktuasi kadar obat dalam plasma (Nafsiah, 2009). Sediaan yang pelepasannya dikendalikan memiliki tujuan untuk mengendalikan jumlah obat yang ada dalam plasma. Dengan kata lain untuk mencapai kinetika pelepasan yang reprodusibel, dapat diperkirakan dan jumlah dalam plasmanya reprodusibel. Salah satu sediaan yang menjadi landasandibuatnya sediaan pelepasan terkendali adalah infus. Pada saat infus digunakan maka akan terjadi kenaikkan konsentrasi obat dalam plasma hingga terjadinya kondisi tunak. Kondisi tunak ini tercapai ketika laju obat yang masuk ke tubuh sama dengan laju eliminasinya dari tubuh. Lalu ketika infus dihentikan maka konsentrasi obat



akan turun mengikuti orde 1. Jumlah obat dalam tubuh yang diberikan dengan infus dapat diprediksi dan reprodusibel dengan melakukan perhitungan farmakokinetikanya. Akan tetapi infus memiliki beberapa kerugian, yaitu : 1. Tidak nyaman bagi pasien 2. Perlu adanya ahli kesehatan dalam proses penggunaannya 3. Terbatas pada beberapa jenis obat saja, yaitu pada larutan atau yang mudah terlarut air 4. Sediaan infus harus steril



Sediaan pelepasan terkendali ditujukan memiliki profil konsentrasi plasma terhadap waktu yang mirip dengan infus, tetapi tanpa memiliki keterbatasan infus. Profil konsentrasi plasmanya harus datar dan mudah diprediksi. Jika dibandingkan dengan sediaan konvensional, sediaan lepas tunda memiliki profil konsentrasi plasma yang mudah diprediksi dan durasinya lama. Hal ini akan meniadakan kondisi obat yang konsentrasinya di bawah minimum effective concentration (MEC) atau terlalu tinggi dosisnya (hingga efek toksis). Pengurangan frekuensi penggunaan merupakan keuntungan lainnya, sehingga dapat meningkatkan kepatuhan pasien. Sediaan pelepasan terkendali jarang tersedia dalam bentuk oral. Kebanyakan sediaan ini menggunakan jalur administrasi transdermal, ophtalmic, vaginal dan parenteral. Selain itu sediaan pelepasan terkendali tidak dinyatakan sebagai dosis (mis: 500 mg), tetapi sebagai laju pelepasannya (mis: 20 µg/jam) Sediaan pelepasan terkendali ditujukan memiliki profil konsentrasi plasma terhadap waktu yang mirip dengan infus, tetapi tanpa memiliki keterbatasan infus. Profil konsentrasi plasmanya harus datar dan mudah diprediksi. Jika dibandingkan dengan sediaan konvensional, sediaan lepas tunda memiliki profil konsentrasi plasma yang mudah diprediksi dan durasinya lama. Hal ini akan meniadakan kondisi obat yang konsentrasinya di bawah minimum effective concentration (MEC) atau terlalu tinggi dosisnya (hingga efek toksis). Pengurangan frekuensi penggunaan merupakan keuntungan lainnya, sehingga dapat meningkatkan kepatuhan pasien. Sediaan pelepasan terkendali jarang tersedia dalam bentuk oral. Kebanyakan sediaan ini menggunakan jalur administrasi transdermal, ophtalmic, vaginal dan parenteral. Selain itu sediaan pelepasan terkendali tidak dinyatakan sebagai dosis (mis: 500 mg), tetapi sebagai laju pelepasannya (mis: 20 µg/jam). 2.2 Membran Polimer Pelepasan obat dari membran polimer dipengaruhi oleh kemampuan zat untuk berdifusi. Difusi obat terjadi melalui membran polimer atau pori-pori yang terdapat dalam membran. Untuk mencapai pelepasan yang konstan dari obat yang dienkapsulasi oleh membran polimer maka obat biasanya berada



dalam bentuk padat yang terdispersi dalam medium cair atau semisolid. Konsentrasi obat dimana terjadi difusi akan selalu konstan (hanya obat yang tersaturasi dalam medium dispersi dapat berdifusi), selama jumlah obat yang berlebih terdapat dalam bentuk padat. Obat yang berdifusi ke luar akan mengurangi konsentrasi dalam medium pendispersi, tetapi hal ini akan diseimbangkan oleh obat yang berada dalam bentuk padatan. Selama terdapat obat dalam bentuk padat maka pelepasan obat orde nol akan tercapai. Membran polimer yang digunakan untuk sediaan ini dapat berupa: 1. Non-pori, pelepasan obat dengan difusi melalui membran 2. Mikropori, pelepasan obat dengan difusi melalui pori



Pelepasan obat akan bergantung pada: 1.



Konsentrai obat dalam reservoir



2.



Kemampuan obat berdifusi melalui membran polimer



3.



Kemampuan obat berdifusi melalui lapisan adjacent



4.



Tebal dari membran polimer



5.



Tebal dari lapisan adjacent



6.



Koefisien partisi obat dari reservoir ke membran polimer



7.



Koefisien partisi obat dari membran polimer ke lapisan difusi air Jika polimer yang digunakan adalah mikropori, maka porositas membran dan tortuosity pori adalah hal penting dalam menentukan pelepasannya.



Contoh Sediaan yang Pelepasannya Diatur dengan Membran Polimer 1. Ocusert Ocusert adalah ocular insert untuk pilokarpin. Membran polimernya adalah kopolimer etilen vinil asetat yang berpori. Cairan dapat mempenetrasi membran dan melarutkan obat sehingga dapat berdifusi melewati membran. Pelepasannay biasanya 20 atau 40 µg/jam. Dalam beberapa jam pertama setelah pemberian, pelepasannya akan melebihi 20 atau 40 µg/jam, tetapi setelah satu hari pemberian pelepasan yang konstan akan tercapai. Sistem ini dapat digunakan selama 4 atau 7 hari untuk pengobatan glaukoma. 2. Progestasert Progestasert adalah sediaan intrauterin dengan pelepasan terkendali. Obat yang digunakan adalah progesteron. Progesteron berada dalam bentuk padat yang terdispersi



pada matriks silikon. Membran polimer yang digunakan kopolimer etilin vinil asetat yang tidak berpori. Sediaan ini dibuat untuk melepaskan 65 µg progesteron tiap jam dan bisa digunakan selama 1 tahun sebagai kontrasepsi. 3. Mirena Mirena mengandung levonogestrel yang dilepaskan 20 µg/hari dan dapat digunakan hingga 5 tahun sebagai kontrasepsi. Sama seperti Progestasert, Mirena juga digunakan pada intrauterin. 4. Norplant Norplant adalah implan subkutan yang mengandung levonogestrel yang terdispersi sebagai padatan dalam matriks silikon. Sediaan ini melepaskan 30 µg levonogestrel tiap harinya. Sediaan ini berukuran 2.4 x 34 mm dan dapat digunakan hingga 7 tahun sebagai kontrasepsi. 5. Transderm nitro Tasnsderm nitro adalah sediaan transdermal yang sering juga disebut transdermal therapeutic systems (TTS). Obat yang digunakan adalah nitrogliserin dalam bentuk padat dan terdispersi dalam matrix silikon cair. Membran polimernya adalah kopolimer etilen vinil asetat berpori. Sediaan ini melepaskan 500 µg nitrogliserin tiap cm 3 TTS per hari dan digunakan sebagai pengobatan angina pectoris.



A. Matriks Polimer Sama seperti pembelajaran sebelumnya tentang sediaan Pelepasan Terkendali, sistem pembawa untuk penghantaran obatnya yaitu dengan difusi. Tetapi kelompok sistem obat terkendali dengan matriks polimer, obat dilepasakan melewati matriks polimer bukan melewati membrane polimer. Namun kita tidak memperoleh pelepasan orde nol tetapi selalu pelepasan linier sebagai fungsi akar kuadrat dari waktu. Dengan memilih zat aktif dan polimer yang benar, Pelepasan Terkendali lebih dapat diterima daripada Pelepasan Diperpanjang. Obat selalu terdispersi dalam matriks polimer. Hal ini dapat diperoleh dengan mudah yaitu dengan mencampur zat aktif sebagai partikel padat ke dalam polimer. Dalam kasus ini polimer perlu dirubah menjadi bentuk semisolid atau cair. Bagaimanapun juga, polimer yang merupakan cairan atau semisolid dalam suhu ruang atau dalam suhu badan tidak akan mengahasilkan obat yang Pelepasan Terkendali tapi akan menjadi Pelepasan Diperpanjang. Oleh karena itu, untuk pembuatan Pelepasan Terkendali terdapat berbagai pilihan :







Setelah mencampur zat aktif dengan polimer cair atau semisolid, polimer dapat disambung silang pada tahapan ke dua setelah bercampur dengan partikel zat aktif.







Dapat juga memanaskan polimer padat di atas titik lelehnya dan mencampur zat aktif dengan polimer tersebut. Pada kondisi ini, campuran zat aktif dengan polimer perlu untuk didinginkan pada suhu ruangan untuk meningkatkan viskositas atau untuk mengeraskan sistemnya.







Jika panas tidak dapat digunakan, contohnya pada masalah stabilitas,mungkin juga untuk melarutkan zat aktif dan polimer pada pelarut yang sama dan kemudian menguapkan pelarutnya. Untuk memberikan sistem pengantaran yang sesuai, campuran polimer semisolid atau yang dipanaskan dengan obat dapat dibuat dalam bentuk injeksi atau diekstrak ke dalam bentuk yang sesuai. Jika menggunakan teknik penguapan pelarut, maka dapat dipengaruhi oleh bentuk cetakannya. Dibandingakan dengan sistem permeasi terkendali dengan membrane polimer, tidak ada tahapan untuk coating dan formulasinya secara umum lebih mudah dan lebih terjangkau. Di sisi lain juga tidak ada dose dumping yang terjadi, sebagai contoh saat melewati membrane yang salah. Pada kenyataannya, Transdermal Therapeutic Sistems (TTS) dari tipe ini dapat dipotong menjadi bagian yang lebih kecil sehingga memberikan laju pelepasan yang berbeda pada pasien tanpa menghilangkan fungsi dari sistem Pelepasan Terkendali. Di sisi lain, laju pelepasan tidak selalu mengikuti kinetika orde nol seperti pada sistem permeasi terkendali dengan membrane polimer.



Contoh Sistem Pelepasan Obat Difusi Terkendali dengan Matriks Polimer Beberapa bentuk sediaan pada jenis ini telah berhasil dipasarkan terutama untuk aplikasi transdermal dan obat hewan. Beberapa contoh sediaannya antara lain :



1. Sistem Nitro-Dur Nitro-Dur merupakan sistem pengantaran obat transdermal pelepasan terkendali. Pada sistem ini, zat aktif (nitrogliserin) diberikan dalam dispersi padat pada matriks polimer hidrofilik. Lalu campuran zat aktif dengan matriks polimer ditambahkan pada



strip penutup polietilen yang impermeable setelah sebelumnya sudah ditambahkan dengan occlusive alumunium foil. Pada akhirnya plester polimer akrilat ditambahkan sebagai adhesive rim untuk menempelkan sediaan pada kulit. Zat aktif lepas dari sistem ini secara proporsional pada tempat penggunaan dan melepaskan 500 μg nitrogliserin per cm TTS per hari untuk pengobatan angina. 2. Nitro-Dur II dan Sistem yang Sejenis Nitro-Dur II merupakan perkembangan dari Nitro-Dur TTS. Tingkat pelepasan obatnya juga merupakan fungsi linier dari tempat aplikasi sistem dengan tingkat pelepasan dari 500 μg nitrogliserin per cm TTS per hari untuk pengobatan angina. Setelah 12 jam, sistem telah mengantarkan kira-kira 6 % dari konsentrasi awal nitrogliserin. Lagi-lagi kita dapat melihat bahwa sistem Pelepasan Terkendali merupakan tingkat pelepasan, bukan dosis obatnya. Sistem Nitro-Dur II mengandung nitrogliserin pada polimer adhesive berbasis akrilat dengan agen cross-linking. Polimer tersebut memberikan dua keuntungan sebagai matriks pelepasan dan sebagai agent adhesive untuk aplikasi kulit. 3. Sistem Matriks Polimer Berbasis Akrilat



Sistem lain pengantaran obat transdermal Pelepasan Terkendali yang menggunakan sistem adhesive dengan polimer berbasis akrilat yang mengandung agen cross-linking yaitu :  Climara yang menghantarkan 17 -estradiolβ  Habitrol yang menghantarkan nikotin 24 jam  Minitran yang menghantarkan nitrogliserin 24 jam  Nicotrol yang menghantarkan nikotin 24 jam  Testoderm yang menghantarkan testosteron 24 jam



4. Sistem Deponit



Pada sistem pengantaran obat terkendali dengan sistem difusi menggunakan matriks polimer ini, zat aktifnya juga adalah nitrogliserin. Berbeda dengan sistem sebelumnya yang konsentrasi obat pada matriksnya tidak seragam, tapi konsentrasi konsentrasi obat yang berbeda diberikan pada beberapa lapisan dari matriks. Lapisan yang paling dekat



dengan lapisan adhesive memiliki konsentrasi obat terendah dan lapisan matriks yang dekat dengan impermeable backing foil memiliki konsentrasi obat tertinggi. Agar memperoleh perbedaan konsentrasi obat yang efektif untuk difusi obat maka obat harus tersebar dalam matriks polimer. Rentangnya harus dalam profil pelepasan orde nol pada laju pelepasan 500 μg nitrogliserin per hari. Gambar 2.6 Sistem Deponit



5. Catapres dan Sistem yang Sejenis



Kita telah mendiskusikan tentang kekuatan fisik dari sistem matriks polimer yang dapat mengurangi resiko dari dose dumping, dibandingkan dengan sistem permeasi terkendali menggunakan membrane polimer, tetapi tidak selalu menghasilkan laju pelepasan obat orde nol. Contohnya pada Deponit, kita sudah melihat bahwa satu cara untuk mengatasi masalah ini yaitu dengan menggunakan lapisan matriks yang berbeda dengan konsentrasi obat berbeda pula. Pada sistem transdermal catapres pelepasan terkendali yang menggunakan difusi matriks telah dikombinasi dengan permeasi terkendali menggunakan membran polimer. Zat aktif (clonidine) didispersikan pada matriks polimer tetapi dilapisi dengan membran polimer yang sebenarnya tidak mengandung zat aktifnya. Membran polimer ini mengatur pelepasan obat dan kemudian menghasilkan kinetika pelepasan orde nol. Contoh lain dari sistem matriks polimer yang dikombinasi dengan control permeasi dari membrane polimer yaitu :  Transderm-Scop yang mengandung skopolamin sebagai bahan aktif dan juga sistem pengantaran transdermal.  Norplant II, yang merupakan jenis implant hybrid untuk Pelepasan Terkendali dari levonorgestrel.



6. Sistem Nitrodisc Sistem ini merupakan variasi lain pada sistem matriks polimer sederhana



untuk pengantaran obat transdermal terkontrol. Di sini obatnya terdispersi sebagai triturasi laktosa padat di dalam polietilen glikol 400 atau campurang air. Dispersi ini lalu didispersikan dalam matriks polimer (silicone elastomer). Gambar 6.9 menunjukkan skema sistem ini. Obat lepas mengikuti kinetika akar kuadrat dari waktu dan 500 μg nitrogliserin dilepaskan per cm2 alat per hari.



 Transderm-Scop yang mengandung skopolamin sebagai bahan aktif dan juga sistem pengantaran transdermal.  Norplant II, yang merupakan jenis implant hybrid untuk Pelepasan Terkendali dari levonorgestrel. 6. Sistem Nitrodisc Sistem ini merupakan variasi lain pada sistem matriks polimer sederhana untuk pengantaran obat transdermal terkontrol. Di sini obatnya terdispersi sebagai triturasi laktosa padat di dalam polietilen glikol 400 atau campurang air. Dispersi ini lalu didispersikan dalam matriks polimer (silicone elastomer). Gambar 6.9 menunjukkan skema sistem ini. Obat lepas mengikuti kinetika akar kuadrat dari waktu dan 500 μg nitrogliserin dilepaskan per cm2 alat per hari.



Gambar 2.7 Sistem Nitrodisc



2.3 Activation-Modulated Drug Delivery system



Difusi tidak hanya cara penghantaran untuk tercapainya controlled drug delivery systems, cara lain yaitu: 1. Tekanan osmotic 2. Hidrasi 3. Hidrolisis



1. Osmotic pressure-activated controlled drug delivery system Osmosis adaah difusi molekul air dari konsentrasi tinggi ke konsentrasi rendah. Contoh konsentrasi obat yang terlarut dalam DDS tinggi sedangkan yang



terlarut diluar DDS konsentrasi rendah jika kedua tempat ini akan dipisahan oleh membrane semi permeable maka yang bisa diewati oleh molekul pelarut sehingga pelarut akan berdifusi dari konsentrasi tinggi ke rendah ( luar ke dalam). Pelarut atau air dapat mendorong obat keluar melalui celah, pelepasan obat keluar dikontrol oleh membrane semipermeable dan gradient tekanan osmotic. Faktor yang mempengaruhi influx air ( V/t) -Luas permukaan, ketebalan dan permeabilitas air dari membrane semipermeable (Am, hm, dan Pw masing-masing) - perbedaan tekanan osmotic dalam dan luar DDS Dari persamaan diatas bisa dilihat harus konstan untuk tercapainya kecepatan pelepasan orde nol ( semua faktor dalam persamaan dianggap konstan). Seperti yang telah dibahas sebelumnya obat keluar dari sistem penghantaran dan air masuk akan konstan hanya jika konsentrasi terlarut diseimbangan dengn disolusi zat terlarut.Bisa dicapai dengan penambahan obat sebagai dispersi padat ke system penghantaran. Persamaan;



Cs: konsentrasi saturasi dari obat yang ada didalam system penghantaran. Sistem penghantaran obat osmotic pressure-activated controlled kebanyakan dikembangkan untuk penghantaran oral, sering disebut OROS ( abbreviation for oral osmoic system)



a. Elementary osmotic pumps



2.8 gambar Elementary osmotic pumps



Obat ini hadir dengan inti tablet yang diseubungi dengan membrane semipermeble. Pada membran ini lubang kecil dibuat dengan sinar laser, aksi ini disebutt penghantaran orifice. Pada saat system obat ini tertelan maka air dari GI akan berifusi melewati membrane semipermeable dan akan melarutkan obat, larutan obat akan dipompa keluar melewati lubang bor. Tekanan osmotic mengontrol jumla obat yang keluar ke GI lewat peghantaran orifice.



system ini tidak cocok untuk obat yang tidak larut air. Guna meningkatkan



tekanan osmotic perbedaan antara dlam dan luar system harus ditingkatkan pula, eksipien lain yang larut air bisa ditambahkan. Hal ini diperlukan jika - Aktivitas farmakologi obat tingi tapi laju pelepasan yang diperlukan rendah - Kelarutan obat tidak meningkat untuk menciptakan perbedaan tekanan osmotic yang cukup besar Contoh dari elementary osmotic pump Contohnya adalah system Acutrim, system ini terdiri formulasi tablet phenyl propanolamine hydrochloride (PPA HCl). Obat ini sangat larut air dan sesuai untuk tipe controlled drg delivery. Tablet dilapisi dengan membrane semipermeable ( selulosa triasetat) dengan siste orifice untuk menghantarkan larutan obat. Untuk tercapainya pelepasan obat yang tnggi tablet kemudian di lapisi dengan lapisan tipis yang cepat larut di pencernaan sebelum osmotic drug delivery yang konstan diunakan. PPA HCl digunakan sebagai penurun nafsu makan dan dilepaskan dalam periode lebih dari 16 jam. Penghantaran yang lama ini sesuai untuk sediaan oral memberikan system waktu transit di GIT. a. Push-pull system System ini merupakan peningkatan dari elementary osmotic pump dan berdasarkan tablet bilayer atau trilayer yang terdiri dari lapisan pendorog ( yang mana adalah obat bebas) dan lapisan lain mengandung obat. Tablet multilayer ini juga dilapisi oleh membrane semipereable dengan system orifice. Lapisan pendorong mengandung agen osmotik aktif dan polimer yang mengembang di air. Lapisan obat megandung obat, eksipien osmotic akif dan agen pensuspensi. Ketika pencernaan, di GIT akan masuk ke system dan menyebaban a. Swelling dari lapisan pendorong b. pembentukan dari cairan suspensi dari obat di lapisan obat Perluasan dari lapisan pendorong akan menyebabkan pelepasan dari obat dalam bentuk suspense ke GIT. Oleh karena itu sedemikian penting obat larut setelah lepas dari push-pull system



2.9 Gambar Push-pull system



Contoh:



a. Procardia XL : obat ( indometacin) hadir dalam lapisan obat dan dilepaskan dengan suspensi obat pada kecepatan konstan selama 24 jam. Bergantung dengan PH GIT dan motilitas b. Ditropan XL: oxybutynin--obat antispasmodic, agen anti kolinergik untuk mengatasi over reaksi urinasi. c. Dynacirc R d. Lucorol XL e. Cover HS f. Conserta adalah system OROS Sistem push-pull juga bisa digunakan utuk administrasi lain dbandingkan rute oral . Obat ini biasanya hadir dengan larutan di kantong reservoir dan lunak



serta dindingnya impermeable. Reservoir ini dikelilingi oleh reservoir lain yang mengandung agen osmotic aktif yag dikelilingi membrane semi permeable, Ketika disisipkan contoh saat aktivitas rectal, atau implantasi kedalam tubuh, air dari sekeliling jaringan akan berpenetrasi melewati dinding semi permeable dan melarutkan agen osmotic aktif sehingga menngkatkan tekanan osmtik. Hal ini kan membuat tekanan dan merusak reservoir obat, mengurangi volumenya dan mendorong obat keluar dari reservoir. Pengoontrolan pelepasan orde nol akan dihasilkan selama beberapa hari atau minggu



serta dindingnya impermeable. Reservoir ini dikelilingi oleh reservoir lain yang mengandung agen osmotic aktif yag dikelilingi membrane semi permeable, Ketika disisipkan contoh saat aktivitas rectal, atau implantasi kedalam tubuh, air dari sekeliling jaringan akan berpenetrasi melewati dinding semi permeable dan melarutkan agen osmotic aktif sehingga menngkatkan tekanan osmtik. Hal ini kan membuat tekanan dan merusak reservoir obat, mengurangi volumenya dan mendorong obat keluar dari reservoir. Pengoontrolan pelepasan orde nol akan dihasilkan selama beberapa hari atau minggu



3.1 Gambar skem Alzet osmotic pump



2. Hydration-activated controlled drug delivery system



Sistem ini terdiri dari polimer hidrofilik dimana obat terdispersi. Ketika system kontak dengan cairan maka matiks polimer mengembang dan menyebakan pelepasan obat. Contoh obat ini adalah tablet Valrelease . 3. Hydrolisis- activated controlled drug delivery system Polimer seperti Polylactides, poly(lactide coglycolide) copolymers dan polu (orthoesters) termasuk polimer bioerodible dan biodegradable. Contoh grup sistem controlled release



- Implants. Zoladex terdiri dari kopolimer implant berisi obat goserilin.Obat ini merupakan analog GRH untk treatment cancer prostat. Pelepasan dari implant dalam satu periode lebih dari 3 bulan melalui erosi permukaan dari polymer dan fase kedua lewat eroosi bulk. Degradasi hydolytik dari ikatan polymer mengontrol pelepasan obat - Mikrosfer controlled-release Lupron Depot adalah sediaan injeksi. Zat aktf luprolid sama dengan goserelin fungsinya. Obat ini disaukan kedalam mikrosfer ( asam polyactic) lalu diinjeksikan secara subkutan. Obat ini dilepaskan dengan pengontrolan selama 4 bulan. - Controlled release wafer Glidal adalah controlled release wafer untuk obat local pada lubang operasi seelah reseks tumor otak. Zat aktif adala oncolytic drug carmustine



- Implants. Zoladex terdiri dari kopolimer implant berisi obat goserilin.Obat ini merupakan analog GRH untk treatment cancer prostat. Pelepasan dari implant dalam satu periode lebih dari 3 bulan melalui erosi permukaan dari polymer dan fase kedua lewat eroosi bulk. Degradasi hydolytik dari ikatan polymer mengontrol pelepasan obat - Mikrosfer controlled-release Lupron Depot adalah sediaan injeksi. Zat aktf luprolid sama dengan goserelin fungsinya. Obat ini disaukan kedalam mikrosfer ( asam polyactic) lalu



diinjeksikan secara subkutan. Obat ini dilepaskan dengan pengontrolan selama 4 bulan. - Controlled release wafer Glidal adalah controlled release wafer untuk obat local pada lubang operasi seelah reseks tumor otak. Zat aktif adala oncolytic drug carmustine



2.4 Sistem Pengaturan Umpan Balik Penghantaran Obat Terkontrol (Feedback-regulated Controlled Drug Delivery Systems)



Konsentrasi obat dalam plasma yang konstan tidak selalu diperlukan, malah pelepasan yang ritmik diperlukan, seperti pada pengobatan penyakit yang dikontrol oleh hormon. Contohnya, adalah penghantaran insulin untuk pasien diabetes, dimana pelepasan obat dalam jangka panjang terjadi berdasarkan variabel pelepasan yaitu kadar glukosa dalam darah. Penelitian sedang dilakukan untuk mengembangkan sistem penghantaran bioresponsif untuk situasi atau kondisi semacam itu. Pada sistem ini, umpan balik (feedback) biologis digunakan untuk pengaturan pelepasan obat. Pada kasus ini, pengaturan umpan balik atau respon pelepasan insulin adalah konsentrasi glukosa dalam darah. Saat ini sistem seperti ini belum ditemukan di pasaran. Kami hanya akan mendiskusikan satu cara untuk mencapai pengaturan respon sistem penghantaran obat terkontrol. Insulin sudah terenkapsulasi di dalam cangkang polimer hidrogel yang mengandung seyawa kelompok amin tersier. Cangkang tersebut juga mengandung glukosa oksidase. Pada pH tinggi polimer tidak larut dan tidak mengembang, dengan demikian insulin tidak dapat dilepaskan. Bagaimanapun konsentrasi glukosa meningkat, glukosa dapat berpenetrasi ke dalam polimer. Di sini, glukosa oksidase akan mengoksidasi molekul glukosa menjadi asam glukonat, dengan demikian pH membran pun menurun. Hal ini memudahkan protonasi dari senyawa amin tersier menjadi senyawa amin kuartener yang membuat polimer menjadi lebih hidrofilik sehingga mengembang dan memudahkan pelepasan dari insulin yang terenkapsulasi. Seperti yang terlihat pada gambar berikut. Insulin sudah terenkapsulasi di dalam cangkang polimer hidrogel yang mengandung seyawa kelompok amin tersier. Cangkang tersebut juga mengandung glukosa oksidase. Pada pH tinggi polimer tidak larut dan tidak mengembang,



dengan demikian insulin tidak dapat dilepaskan. Bagaimanapun konsentrasi glukosa meningkat, glukosa dapat berpenetrasi ke dalam polimer. Di sini, glukosa oksidase akan mengoksidasi molekul glukosa menjadi asam glukonat, dengan demikian pH membran pun menurun. Hal ini memudahkan protonasi dari senyawa amin tersier menjadi senyawa amin kuartener yang membuat polimer menjadi lebih hidrofilik sehingga mengembang dan memudahkan pelepasan dari insulin yang terenkapsulasi. Seperti yang terlihat pada gambar berikut.



Skema Pelepasan Insulin yang Terenkapsulasi



Hal ini tentu saja dapat memudahkan studi konseptual pada pengembangan sistem penghantaran obat dengan pengaturan secara bioresponsif.



Bab 3 Penutup Kesimpulan Konsentrasi tunak plasma dapat dicapai dengan infusi obat meskipun tidak tepat sekali. Sistem penghantaran obat terkontrol dapat diformulasikan untuk memberikan kinetika pelepasan dan konsentrasi obat dalam plasma yang dapat diprediksi sebagaimana pada infus. Pelepasan obat terkontrol dapat dicapai dengan cara difusi terkontrol, osmosis, hidrasi atau hidrolisis. Sistem ini dapat memberikan pelepasan terkontrol, tetapi tidak mentargetkan dan mengontrol obat pada lokasi aksi. Daftar Pustaka Perrie, Yvonne dan Thomas Rades. 2009. FASTtrack Pharmaceutics : Drug Delivery and Targeting. Pharmaceutical Press : London