CSS Kulit [PDF]

Citation preview

EFEKTIFITAS DAM KEAMANAN CREAM OZENOXACIN SEBAGAI TERAPI UNTUK PASIEN DEWASA DAN ANAK PADA IMPETIGO



Theodore Rosen, MD; Nuria Albareda, BS; Noah Rosenberg, MD; Fernando Garcia Alonso,MD, PhD; Sandra Roth, PharmD; Ilonka Zsolt,MD, PhD; Adelaide A. Hebert, MD



KEPENTINGAN Ozenoxacin, agen antibakteri topikal baru dengan aktivitas bakterisida ampuh terhadap bakteri gram positif, telah dikembangkan sebagai krim dengan 1% obat aktif untuk pengobatan impetigo, yang merupakan infeksi bakteri kulit yang sangat menular. TUJUAN Untuk mengevaluasi efektivitas, keamanan, dan tolerabilitas krim ozenoxacin, 1%, setelah pengobatan topikal dua kali sehari selama 5 hari pada pasien dengan impetigo. DESAIN, PENGATURAN, DAN PESERTA Uji klinis acak, double-blind, terkontrol ini meliputi pasien berusia 2 bulan ke atas dengan impetigo yang didaftarkan di pusat penelitian di 6 negara dari 2 Juni 2014, hingga 30 Mei 2015. Data dianalisis berdasarkan intention-to-treat mulai 9 Juli hingga 22 Juli 2015. INTERVENSI Pasien diacak 1:1 untuk diberikan oxenoxacin topical atau placebo sebagai control HASIL UTAMA DAN TINDAKAN Efektivitas diukur menggunakan Skala Angka Infeksi Kulit dan kultur mikrobiologi. Keamanan dan tolerabilitas juga dievaluasi. HASIL Di antara 411 pasien yang menerima pengobatan (210 laki-laki [51,1%]; usia rata-rata [SD], 18,6 [18,3] tahun), ozenoxacin menunjukkan keberhasilan klinis yang unggul dibandingkan dengan plasebo, yang terbukti setelah 5 hari terapi (112 dari 206 [54,4%] vs 78 dari 206 [37,9%]; P = 0,001). Ozenoxacin juga menunjukkan keberhasilan mikrobiologi yang unggul dibandingkan dengan plasebo setelah 2 hari terapi (109 dari 125 [87,2%] vs 76 dari 119 [63,9%]; P = 0,002). Ozenoxacin ditoleransi dengan baik, dengan 8 dari 206 pasien mengalami efek samping, dengan hanya 1 di antaranya yang berpotensi berhubungan dengan pengobatan penelitian; tidak ada yang serius.



KESIMPULAN DAN RELEVANSI Ozenoxacin topikal efektif dan ditoleransi dengan baik dalam pengobatan impetigo pada pasien dengan usia 2 bulan keatas. Efek ini ditunjukkan dengan respon onset cepat dan respon klinis dan mikrobiologis yang lebih baik dibandingkan dengan plasebo. Ozenoxacin topikal merupakan pilihan baru untuk pengobatan impetigo.



Pendahuluan Impetigo adalah infeksi kulit yang paling umum pada anak-anak, meskipun pengerasan kulit superficial merupakan karekteristik gangguan ini dapat berkembang pada usia berapa saja. 1-6



Lesi biasanya terjadi muncul di wajah, leher, dan tangan; pruritus dan konsekuen menggaruk



dapat menyebarkan



infeksi ke bagian lain tubuh dan untuk menutup kontak. Impetigo



merupakan perhatian khusus di pusat penitipan anak dan sekolah; untuk membatasi wabah, AmericanAcademy of Pediatrics menyarankan orang tua untuk menjaga anak-anak pulang dari sekolah sampai 24 jam setelah inisiasi terapi antimikroba yang sesuai.7 Selain membatasi penyebaran , kontrol penyakit penting untuk meredakan gejala, meminimalkan bekas luka yang terkait dengan ekskoriasi, dan mencegah komplikasi sistemik yang jarang tetapi serius, seperti glomerulonefritis atau penyakit jantung rematik.8 Pengobatan topikal memungkinkan pemberian konsentrasi obat lokal yang tinggi langsung ke tempat infeksi (yaitu, kulit yang terkena), sehingga memfasilitasi kemampuan antibiotik untuk menindas mutasi resisten. Selain itu, terapi topikal diformulasikan untuk diserap minimal, mengurangi efek samping sistemik efek-efek yang berhubungan dengan terapi oral .9Pengobatan topikal lebih disukai untuk impetigo lokal tanpa komplikasi dan lebih efektif daripada placebo.10 Pengobatan topikal juga terbukti sama atau lebih efektif daripada terapi oral, dengan terapi oral disediakan untuk wabah yang mempengaruhi beberapa individu11 atau ketika penggunaan terapi topikal tidak praktis (Yaitu, untuk infeksi yang lebih umum atau berat) .12 Tingkat resistensi terhadap antibiotik topikal yang biasa digunakan seperti mupirocin meningkat; tingkat mupirocin resisten, methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) dilaporkan berkisar dari 31% hingga setinggi 81%, yang menjadi perhatian utama di Amerika Serikat dan seluruh dunia.13-15 Peningkatkan resistensi antibiotik terutama merupakan perhatian untuk pasien dengan penyakit yang diterapi secara empiris penyakit seperti impetigo,



13



karena



pasien ini sering diobati tanpa hasil kultur dan sensitivitas untuk memandu terapi yang tepat.



Ozenoxacin adalah antibiotik topikal baru yang telah menunjukkan aktivitas bakterisida yang poten terhadap strain gram positif yang relevan , terutama Staphylococcus dan Spesies Streptococcus. Ozenoxacin topikal memiliki absorpsi sistemik yang dapat diabaikan penyerapan16 dan spektrum yang luas terhadap strain S aureus yang resisten pada methicillin-, mupirocin-, dan ciprofloxacin 17-19 dan karena itu dapat mewakili suatu terapi lokal yang penting terhadap impetigo.



Metode Desain Studi Uji klinis acak ini adalah multicenter, doubleblind, vehicle-controlled, parallel group,, studi fase 3 membandingkan krim ozenoxacin, 1%, dengan plasebo pada pasien dengan diagnosis klinis impetigo. Pengacakan pusat melalui aninteraktif .Sistem respon web digunakan untuk mengalokasikan pasien untuk kelompok perlakuan, dikelompokkan berdasarkan subset usia, untuk memastikan 1: 1 distribusi dan hindari seleksi bias. Penelitian dilakukan dari 2 Juni 2014, hingga 30 Mei 2015, di 34 pusat di 6 negara (Amerika Serikat [n = 16], Rusia [n = 6], Selatan Afrika [n = 3], Jerman [n = 4], Rumania [n = 4], dan Spanyol [n = 1]). Daftar pusat yang berpartisipasi ditemukan di eTable Suplemen 1. Penelitian ini dilakukan sesuai dengan ICH Good Clinical Practice guidelines untuk melaksanakan, mencatat dan melaporkan uji klinis dan untuk pengarsipan dokumen penting .20 Konsisten dengan prinsip-prinsip etika untuk perlindungan peserta penelitian manusia,



21



tidak ada prosedur percobaan dilakukan konsensus



kandidatuntil informasi tertulis atau persetujuan telah diperoleh. Formulir informed consent, protokol, dan amandemen untuk penelitian yang diajukan kepada dan disetujui oleh dewan komisaris independen etik untuk masing-masing situs atau negara percobaan. Percobaan protokol tersedia di Tambahan 2. Pasien dianggap memenuhi syarat jika mereka 2 bulan atau lebih tua, memiliki diagnosis klinis impetigo, dan memiliki total Skor Rating Infeksi Kulit (SIRS) minimal 3 (termasuk eksudat dan / atau skor nanah minimal 1 dari 3 kemuningkanan). Jumlah seluruhnya daerah yang terkena dampak pada baseline diukur dari 2 hingga 100 cm2, dan untuk pasien yang lebih muda dari 12 tahun, total area tidak bisa melebihi 2% dari luas permukaan tubuh. Pasien dengan bersamaan penyakit kulit yang mendasari, seperti dermatitis eksim yang sudah ada



sebelumnya dengan bukti klinis infeksi sekunder atau adanya infeksi bakteri yang tidak bisa tepat diobati dengan antibiotik topikal, juga dikecualikan. Pasien diacak untuk menerima krim ozenoxacin, 1%, atau plasebo. Selama periode perawatan 5 hari, pasien atau pengasuh mereka diperintahkan untuk menerapkan lapisan tipis krim penelitian (ujung jari, kira-kira 0,5 g, akan tutupi ekstensi maksimum 100 cm2) ke baseline daerah yang terkena dua kali sehari. Penilaian dilakukan selama kunjungan sebelum terapi (baseline; kunjungi 1), selama terapi (hari 3; kunjungan 2), pada akhir terapi (hari 6; kunjungan 3), dan setelah terapi (hari 10-13; kunjungi 4).



Penilaian Pada setiap kunjungan, pasien dinilai oleh peneliti berkaitan dengan jumlah dan lokasi daerah yang terkena dampak, seperti serta total area impetigo. Area yang terkena kemudian dinilai menggunakan penilaian evaluasi SIRS untuk masing-masing berikut 5 tanda dan gejala: terik, eksudat dan / atau pus, krusta, eritema dan / atau peradangan, dan gatal dan / atau nyeri, pada skala 0 (tidak ada) hingga 3 (berat) (mungkin kisaran skor, 0-15). Klasifikasi keberhasilan klinis, berdasarkan skor SIRS ini, didefinisikan sebagai skor 0 (tidak ada), untuk terik, eksudat dan / atau nanah, krusta, dan gatal dan / atau nyeri, dan tidak lebih dari 1 (ringan) untuk eritema dan / atau peradangan, sehingga tidak ada antimikroba tambahan terapi dari daerah yang terkena baseline (s) diperlukan. Sampel mikrobiologis diambil di semua kunjungan studi dari daerah yang terkena dampak diidentifikasi pada awal, asalkan material yang dapat dikultur ada,atas kebijaksanaan peneliti, bisa dikumpulkan.



Efektifitas primer yang penting dari penelitian ini adalah respons klinis (keberhasilan klinis atau kegagalan klinis) pada akhir terapi (kunjungan 3) dalam populasi klinis yang akan diterapi. Titik akhir primer, keberhasilan klinis didefinisikan sebagai



hilangnya semua lesi



setelah diobati (skor SIRS 0 untuk terik, eksudat dan / atau nanah, krusta, dan gatal dan / atau nyeri dan ≤1 untuk eritema dan / atau peradangan, sehingga tidak ada terapi antimikroba tambahan dari baseline terpengaruh area [s] diperlukan). Peningkatan (didefinisikan sebagai> 10% penurunan total skor SIRS dibandingkan dengan baseline, tidak terpenuhi kriteria skor SIRS individu untuk penyembuhan) dan kegagalan keduanya dianggap gagal klinis.



Efektifitas sekunder yang penting termasuk berikut: 



Respons klinis pada kunjungan 3 menggabungkan kriteria gabungan keberhasilan klinis (didefinisikan sebagai hilangnya semua lesi setelah diobati [skor ekstensi lesi, 0] atau lesi yang diobati menjadi tanpa bagian krusta dibandingkan dengan baseline [SIRS score 0 untuk eksudat



dan pembentukan krusta]), atau perbaikan (didefinisikan sebagai



penurunan ukuran area yang terkena, jumlah lesi, atau keduanya), sehingga tidak diperlukan terapi antimikroba lebih lanjut. Ukuran yang lebih luas ini, termasuk peningkatan dalam definisi keberhasilan klinis, mencerminkan metode yang diterima sebelumnya untuk antibiotik topikal lainnya yang disetujui untuk impetigo.







Respon bateriologi pada kunjungan ke 2 dan 3.







Respon terapeutik (klinikal kombinasi dan respon mikrobiologi pada kunjungan 3



Evaluasi keamanan didasarkan pada efek samping, tanda-tanda vital , dan pemeriksaan fisik. Selain itu, kerentanan mikrobiologi patogen terhadap ozenoxacin, methicillin (oxacillin sodium), ciprofloxacin hydrochloride, retapamulin, mupirocin, dan asam fusidat diidentifikasi pada kunjungan 1 dan dianalisis adanya gen untuk Panton-Valentine leukocidin (PVL) dan fenolsoluble modulin (PSM)



Analisis statistik Data dianalisis dari 9 Juli hingga 22 Juli 2015. Uji 2-grup χ2 dengan tingkat signifikansi 5% 2sisi memiliki 90% kekuatan untuk mendeteksi perbedaan 15% dalam proporsi pada kunjungan 3 dengan asumsi bahwa tingkat keberhasilan klinis di Kelompok ozenoxacin adalah 35% ketika ukuran sampel adalah 185 untuk setiap kelompok. Nilai P dari uji χ2 (tanpa koreksi kontinuitas) dan sesuai 95% asymptotic (Wald) CI untuk perbedaan dalam tingkat keberhasilan untuk ozenoxacin vs plasebo disediakan, dengan P