Acyclovir (Fatin) [PDF]

Citation preview

Acyclovir Oral 400 mg Bab I Tinjauan Umum Senyawa Aktif dan Sediaan 1. Deskripsi Umum senyawa aktif Nama Obat



: Aciclovir (Zovirax)



Nama Sinonim : Asiklovir / asikloguanosin Nama Kimia : 2-amino-1,9-dihidro-9 - [(2 hydroxyethoxy) methyl] -6Hpurin-6-one (FDA) Struktur Kimia:



BM



: 225,21



Asiklovir adalah bubuk kristal putih dengan rumus molekul C8H11N5O3 dan berat molekul 225. Kelarutan maksimum dalam air pada 37 ° C adalah 2,5 mg / mL. Pka dari asiklovir adalah 2,27 dan 9,25 (FDA) Pemerian : serbuk hablur, putih hingga hampir putih, melebur pada suhu lebih dari 250 derajat disertai peruraian. ( Farmakope Indonesia Edisi V hal 173) Kelarutan : Larut dalam asam klorida 0,1 N, agak sukar larut dalam air, tidak larut dalam etanol Wadah dan penyimpanan : Dalam wadah tertutup rapat, antara suhu 15° dan 25°, terlindung cahaya dan lembab. I.2 Definisi Bentuk Sediaan Tablet adalah sediaan padat mengandung bahan obat dengan atau tanpa bahan pengisi. Berdasarkan metode pembuatan, dapat digolongkan sebagai tablet cetak dan tablet kempa. Tablet lepas-lambat Tablet lepas-lambat dibuat sedemikian sehingga zat aktif akan tersedia selama jangka waktu tertentu setelah obat diberikan (FI V, 2014). I.3 Golongan Obat : Obat Keras (http://jdih.pom.go.id)



I. 4 Penandaan pada wadah, leaflet atau brosur : Menurut Keputusan Menteri Kesehatan RI Nomor 02396/A/SK/VIII/86 tentang Tanda Khusus Obat Keras Daftar G adalah lingkaran bulat berwarna merah dengan garis tepi berwarna hitam dengan huruf K yang menyentuh garis tepi.



(http://jdih.pom.go.id) I. 5 Nomor Registrasi (dengan uraian / penjelasan penomoran ) & nomnor bets : Menurut Permenkes RI Nomor 1010/MenKes/Per/IX/2008 tentang Registrasi Obat dan Permenkes RI Nomor 920/MenKes/Per/1955 tentang Pendaftaran Obat Jadi dan Impor, Nomor registrasi obat Aciclovir adalah GKL 0108504810 B1 dengan Nomor Batch sebagai berikut 171011 Keterangan : Asiklovir tablet 400 mg adalah GKL 0108504810B1 G = Obat dengan nama generik K = Golongan obat keras L = Produksi dalam negeri (lokal) 16 = Tahun Penandaan Obat jadi 123 = Nomor urut pabrik di Indonesia 576 = Nomor urut jadi yang disetujui oleh pabrik 10 = Bentuk sediaan obat A = Kekuatan ob at jadi 1 = Kemasan untuk kekuatan obat jadi tersebut Nomor Batch sediaan Asiklovir tablet 400 mg 171011 17 = Untuk tahun produksi 10 = Kode bentuk sediaan 11 = No urut pembuatan Sediaan tablet Aciclovir extended release dibuat oleh pabrik atau industri yang telah memenuhi persyaratan Cara Pembuatan Obat Yang Baik (CPOB).



Bab II Uraian dan Analisis Farmakologi II.1 Nama obat dan sinonim :   



Nama kimia / umum ZA : 2-amino-1,9-dihidro-9 - [(2 hydroxyethoxy) methyl] -6Hpurin-6-one (FDA). Golongan farmol : Asiklovir memiliki aktivitas sebagai antivirus. (AHFS 2011) Golongan kimia : Antiviral; analog nukleosida purin yang berasal dari guanine. (AHFS 2011)



II.2 Bentuk senyawa aktif : Bentuk senyawa aktif yang digunakan adalah bentuk garamnya yang melebur pada suhu 250 disertai peruraian ( FI V, 2014)



II.3 Mekanisme kerja dalam tubuh a. Efek farmol : Herpes genital dan herpes Zoster (AHFS Drug tahun 2011) b. Mekanisme kerja : Menghambat replikasi DNA virus dengan mengganggu DNA polimerase virus. (Drug fact 2003) Acyclovir adalah analog nukleosida purin sintetik dengan aktivitas penghambatan in vitro dan in vivo terhadap virus herpes simpleks tipe 1 (HSV-1), 2 (HSV-2), dan virus varicella-zoster (VZV). Aktivitas penghambatan acyclovir sangat selektif karena afinitasnya untuk enzim thymidine kinase (TK) yang dikodekan oleh HSV dan VZV. Enzim virus ini mengubah acyclovir menjadi acyclovir monophosphate, analog nukleotida. Monofosfat selanjutnya diubah menjadi difosfat oleh seluler guanylate kinase dan menjadi trifosfat oleh sejumlah enzim seluler. In vitro, asiklovir trifosfat menghentikan replikasi DNA virus herpes. (FDA) II.4 Nasib obat dalam tubuh (ADME) (AHFS Drug tahun 2011) A. Absorbsi :  Bioavailabilitas Oral: 10% hingga 20% dengan fungsi ginjal normal (bioavailability menurun dengan peningkatan dosis)  Absorpsi dari saluran GI bervariasi dan tidak lengkap; 10-30% dari dosis oral dapat diserap.  Konsentrasi plasma puncak biasanya dicapai dalam 1,5-2,5 jam setelah pemberian oral B. Distribusi : Didistribusikan secara luas ke berbagai jaringan, termasuk CSF (otak, ginjal, paruparu, hati, otot, limpa ) di mana konsentrasi mencapai sekitar 50% dari plasma. C. Metabolisme :



Metabolisme sebagian ke 9-karboksimetoksimetilguanin, juga diubah secara intraseluler dalam sel yang terinfeksi dengan virus herpes untuk asiklovir trifosfat, bentuk farmakologis aktif dari obat. D. Ekskresi :  Diekskresikan terutama dalam urin sebagai obat tidak berubah.  Orang dewasa dengan fungsi ginjal normal: rata-rata awal serum paruh 0,34 jam dan waktu paruh terminal rata-rata 2,1-3,5 jam.  Anak-anak > Usia 1 tahun : eliminasi paruh mirip dengan pada orang dewasa.  Neonatus: paruh bergantung terutama pada kematangan mekanisme ginjal untuk pembersihan E. Protein plasma : Protein plasma mengikat



9% hingga 33%



Waktu paruh eliminasi plasma



2,5 hingga 3,3 jam



Bioavailabilitas oral rata-rata *



10% hingga 20%



Bioavailabilitas menurun dengan meningkatnya dosis. (FDA)



II. 5 Indikasi & Dasar Pemilihan Pengobatan infeksi yang disebabkan oleh herpes simplex pada kulit dan membran mukosa, termasuk herpes genital awal dan kekambuhan, pencegahan infeksi herpes simplex pada pasien immuno-compromised. (AHFS Drug tahun 2011). Dasar pemilihan : pada pasien kerusakan absorpsi usus, dosis dapat ditingkatkan menjadi 400 mg. pemberian obat harus diberikan sesegera mungkn setelah terjadinya infeksi. II. 6 kontraindikasi dan Alasannya : Asiklovir jangan diberikan kepada penderita yang hipersensitivitas atau alergi terhadap antibiotik acyclovir. (AHFS Drug tahun 2011). Alasan : II. 7 Dosis (sesuai indikasi) & Perhitungan (AHFS Drug tahun 2011). Dewasa Episode awal: 400 mg 3 kali / hari selama 5-10 hari. Kekambuhan: 400 mg 3 kali / hari selama 5 hari . Anak2 Episode awal (penggunaan tanpa label): 40-80 mg / kg / hari dibagi menjadi 3-4 dosis selama 510 hari (maksimum: 1 g / hari) II. 8 Cara Pakai (AHFS Drug tahun 2011). Dewasa :



1. Pengobatan awal : diberikan dalam 3 kali / hari selama 5-10 hari 2. Kekambuhan : diberikan dalam 3 kali / hari selama 5 hari Anak : 1. Pengobatan awal : / hari dibagi menjadi 3-4 dosis selama 5-10 hari (maksimum: 1 g / hari) II. 9 Efek Samping : (FDA) -



Gatal-gatal / skin rash Gangguan gastrointestinal, termasuk : nausea, vomiting, diare, dan nyeri abdominal. - Peningkatan sementara enzim-enzim yang berhubungan dengan bilirubin dan liver, sedikit peningkatan urea darah dan kreatinin; sakit kepala, reaksi neurologis dan fatigue. II. 10 Toksisitas : Neurotoksisitas (menginduksi efek samping pada sistem saraf pusat, saraf perifer atau organ sensorik). (Clarke’s Analysis of Drugs and poisons) II. 11 Interaksi Obat : Interaksi



Teofilin (moderat) (Drug Interactuin Fact 2010)



Fenitoin (moderat) (Drug Interactuin Fact 2010)



Evidance base medicine



Mekanisme Interaksi



Penatalaksaan



Pemberian asiklovir Penghambatan meningkatkan area di metabolisme bawah kurva oksidatif teofilin konsentrasi-waktu theophylline plasma 45%, meningkatkan konsentrasi teofilin plasma 54%, dan menurunkan total pembersihan tubuh teofilin 30%.



Monitor konsentrasi teofilin plasma dengan hati-hati dan amati pasien untuk efek samping selama pemberian asiklovir bersamaan sesuaikan dosis teofilin sesuai kebutuhan.



Penurunan aktivitas antiepilepsi terjadi di anak laki-laki berusia 7 tahun dengan gejala parsial epilepsi menerima fenitoin.



Pertimbangkan pemantauan pasien untuk perubahan dalam aktivitas fenitoin jika asiklovir dimulai atau



dihentikan Sesuaikan dosis fenitoin seperti yang ditunjukkan. II. 12 Penggunaan pada Kondisi Khusus Kategori : B (AHFS, 2011) Asiklovir oral dapat digunakan selama kehamilan untuk mengobati episode pertama atau episode rekuren berat herpes genital. II.13 Peringatan : Efek ginjal Dapat lihat dari terapi acyclovir (Trombotik thrombocytopenic purpura / sindrom uremik hemolitik ) yang telah menyebabkan kematian, memiliki terjadi pada pasien immunocompromised yang menerima terapi acyclovir. (FDA)



Efek Hematologi Sindrom uremik hemolitik dilaporkan pada pasien immunocompromised yang menerima acyclovir. (AHFS, 2011). II. 14 Cara Penyimpanan : Pada suhu antara 150 dan 250 di tempat kering.(FI V, 2012). II. 15 Contoh sediaan yang Beredar di Pasaran serta Kekuatannya Acyclovir 200 mg * (produksi Ranbaxy) Acyclovir 400 mg * (produksi Ranbaxy) (AHFS 2011)



II. 16 Analisis Farmakologi  



Zat aktif yang digunakan dalam analog nukleosida guanine Aciclovir akan dibuat formulasi sediaan tablet extended release dengan kekuatan sediaan 400 mg.



 



Indikasi sebagai Herpes genital Kekuataan sediaan yaitu 400 mg dengan alasan agar bisa digunakan untuk perawatan episode awal dan manajemen episode berulang pada herpes genital. ?



II. 16.1 Zat aktif yang digunakan



Acyclovir II. 16.2 Rasionalitas Pemilihan bentuk sediaan Acyclovir cocok dibuat menjadi sediaan tablet karena dosisnya cocok untuk orang dewasa II. 16.3 Pemilihan indikasi Herpes genital II. 16.4 Cara Pemilihan dosis beserta alasan Sediaan dibuat dalam tablet 400 mg yang dapat digunakan pada pasien dewasa untuk herpes genital II. 16.5 Perhitungan dosis II. 16.6 Alasan Pemilihan kekuatan sediaan Karena meningkatkan kepatuhan pasien dan mengurangi frekuensi minum obat. ( karena 200 mg diminumnya 5 kali/hari selama 5-10 hari) II. 16.7 Lain-lain II. 17 Kesimpulan Analisis Farmakologi a. Kekuatan sediaan 400 mg diindikasikan untuk pengobatan infeksi yang disebabkan herpes simplex pada kulit dan membrane mukosa. b. Kekuataan sediaan yang dibuat yaitu 400 mg dengan indikasi sebagai herpes genital dan aturan pakainya yaitu : Dewasa  Episode awal: 400 mg (1 tablet) tiga kali sehari, setiap 8 jam, selama 5-10 hari  Kekambuhan: 400 mg 3 kali / hari selama 5 hari . Anak2  Episode awal (penggunaan tanpa label): 40-80 mg / kg / hari dibagi menjadi 3-4 dosis selama 5-10 hari (maksimum: 1 g / hari). (AHFS Drug tahun 2011).



BAB III. Analisis preformulasi, formulasi dan usulan formula III. 1 Pendekatan Formulasi (Analisis Pemilihan Zat Aktif dan Eksipien)



Aciclovir adalah obat yang digunakan untuk mengobati infeksi akibat virus, yang bekerja pada sel yang terinfeksi dengan menghentikan pertumbuhan virus. Asiklovir merupakan obat pilihan pada ensefalitis herpes simpleks pada peningkatan kesembuhan dan penggunaan paling banyak pada pengobatan infeksi herpes genital (pada semua kasus Acyclary menghambat virus yang membela aktif dan tidak bekerja pada virus laten) (Mycek, Mary J , 2002)



Metode pembuatan yang dipilih dan alasan Metode pembuatan : Granulasi basah Alasan : metode pembuatan tablet yang digunakan adalah metode granulasi basah karena zat aktif bersifat termostabil karena memiliki melting point (titik lebur) 250 º dan acyclovir tahan terhadap proses pemanasan serta memperbaiki sifat alir dengan membentuk granul dan meningkatkan kompaktibilitas bahan, sehingga menjadi lebih mudah dibuat tablet. Selain itu memiliki bobot yang lebih besar 650 mg. Eksipien yang digunakan dan alasan pemilihan eksipien dan konsentrasi yang digunakan ( harus ada dalam rentang konsentrasi yang diperbolehkan di pustaka sesuai dengan fungsinya) < pustaka : HOPE, FI 1V, USP) 











Laktosa (HOPE, hal 252-261) o Pemerian, Serbuk atau masa hablur, keras, putih atau putih krem. Tidak berbau atau rasa sedikit manis. Stabil di udara, tetapi mudahmenyerap bau o Kelarutan, Mudah larut dalam air dan lebih mudah larut dalam air mendidih; sangat sukar larut dalam etanol;tidak larut dalam kloroform dan dalam eter. o Penggunaan, sebagai bahan pengisi dengan konsentrasi 65-85%b/b o Stabilitas, pada kondisi lembab (RH>80%) dapat terjadi pertumbuhan kapang. Selama disimpan, laktosa dapat berbah warna menjadi kecoklatan. Reaksi ini dipercepat oleh panas dan kondisi lembab. Harus disimpan dalam wadah tertutup baik pada tempat sejuk dan kering. o Inkompatibilitas, dapat berubah menjadi warna coklat bila bereaksi dengan senyawa yang mengandung gugus amin primer o Fungsi tablet langsung yang bisa dimampatkan; pembawa inhaler bubuk kering; bantuan lyophilization; tablet dan pengencer kapsul; tablet dan pengisi kapsul. Selulosa, Mikrokristalin (HOPE, hal 129-131) o Pemerian, sebagai bubuk kristal putih, tidak berbau, tidak berasa, yang terdiri dari partikel-partikel berpori. o Kelarutan sedikit larut dalam 5% b / v larutan natrium hidroksida; praktis tidak larut dalam air, asam encer, dan paling organic pelarut. o Stabilitas,Selulosa mikrokristalin adalah bahan higroskopis yang stabil. Bahan curah harus disimpan dalam wadah tertutup dengan baik pada tempat yang sejuk dan kering. o Inkompatibilitas, Selulosa mikrokristalin tidak sesuai dengan oksidasi kuat agen. o Fungsi dan konsentrasi, adsorben 20–90%; sebagai pengikat / pengencer 20-90% dan disintegrant (penghancur) 5-15%. Povidone (HOPE, hal 581-582)















o Pemerian, sebagai bubuk halus, berwarna putih sampai krem-putih, tidak berbau atau hampir tidak berbau, higroskopis. o Kelarutan, larut dalam asam, kloroform, etanol (95%), keton, metanol, dan air; praktis tidak larut dalam eter, hidrokarbon, dan minyak mineral. o Stabilitas, pemanasan pada 150 ◦C dengan reduksi kelarutan dalam air. Stabil untuk siklus pendek panas paparan sekitar 110-130 C; sterilisasi uap air tidak mengubah sifatnya. harus disimpan dalam wadah kedap udara di tempat yang sejuk dan kering. o Inkompatibilitas, kompatibel dalam berbagai anorganik garam, resin alami dan sintetis, dan bahan kimia lainnya. o Fungsi dan konsentrasi : sebagai pengikat 0.5–5%. Sodium Starch Glycolate (HOPE, hal 663-664) o Pemerian, bubuk higroskopis putih atau hampir putih yang mengalir bebas. o Kelarutan Secara praktis tidak larut dalam metilena klorida. Ini memberikan suspensi tembus cahaya dalam air. o Stabilitas, tablet yang dibuat dengan natrium pati glikolat memiliki sifat penyimpanan yang baik. Sodium pati glikolat stabil meskipun sangat higroskopik, dan harus disimpan dalam wadah tertutup untuk melindunginya dari berbagai variasi kelembaban dan suhu, yang dapat menyebabkan penggumpalan. o Inkompatibilitas, Sodium pati glikolat tidak sesuai dengan asam askorbat o Fungsi, sebagai disintegran (penghancur) 2-8%. Mg stearat (HOPE, hal 404-405) o Pemerian, serbuk hablur putih, bau lemah khas, mudah melekat dikulit, bebas dari butiran. o Kelarutan, praktis tidak larut dalam air, etanol dan eter. Agak larut dalam larutan hangat benzene. o Stabilitas, bahan yang stabil dan sebaiknnya disimpan dalam wadah tertutup baik di tempat yang kering dan dingin. o Inkompatibilitas, dengan basa kuat, asam kua dan garam besi. Hindari pencampuran dengan bahan pengoksidasi kuat. Tidak dapat digunakan pada sediaan yang mengandung aspirin, beberapa vitamin dan garam alkaloid. o Fungsi dan konsentrasi, penggunaan, lubrikan (pelicin) (0,25-5% b/b). Talk (HOPE, hal 728) o



Pemerian : Serbuk putih yang sangat halus, putih keabu-abuan-putih, tidakberbau.



o



Kelarutan : Praktis tidak larut dalam asam encer dan alkali, pelarut organik dan air



o



Inkompatibilitas : Tidak kompatibel dengan senyawa amonium kuaterner. o Stabilitas : Bahan stabil dan dapat disterilkan dengan pemanasan pada 160◦C selama tidak kurang dari 1 jam. Ini juga dapat disterilisasi dengan paparan etilena oksida atau iradiasi gamma. Talk harus disimpan dalam wadah tertutup baik dalam dingin, tempat kering



Fungsi dan konsentrasi yang dibutuhkan Glidan (konsentrasi 1-10%) Strach ( Maize) (HOPE, 685) o Pemerian : Bubuk halus, berwarna putih tidak berbau, tidak berasa o Kelarutan : Praktis tidak larut dalam etanol dingin (96%) dan dalam air dingin. Pati membengkak secara instan dalam air sekitar 5-10% pada suhu 378 ◦C. Pati larut dalam air panas pada suhu gelatinisasi. Pati sebagian larut dalam dimetilsulfoksida dan dimetilformamida. o Inkompatibilitas : Pati imkompatibel dengan zat pengoksidasi kuat. Terjadi reaksi perubahan warna dengan yodium. o Stabilitas : Strach kering stabil jika terlindung dari kelembaban tingi. Starch dianggap inert secara kimia dan mikrobiologi dalam kondisi penyimpanan normal. Larutan atau pasta pati secara fisik tidak stabil dan mudah dimetabolisme oleh mikroorganisme. Oleh karena itu baru disiapkan bila digunakan dalam granulasi basah. Pati harus disimpan dalam wadah kedap udara dalam keadaan dingin dan tempat kering. o Fungsi dan konsentrasi yang dibutuhkan Bahan pengikat (konsentrasi 3-20% b/b) Bahan desintegran (konsentrasi 3-25% b/b) Alkohol (HOPE, hal 17-18) o Pemerian, mudah menguap, jernih, tidak berwarna, bau khas, rasa panas, mudah terbakar. o Kelarutan dapat bercampur dengan kloroform, eter, gliserin, dan air (dengan kenaikan suhu dan kontraksi volume). o Stabilitas, Larutan etanol berair dapat disterilkan dengan autoklaf atau dengan penyaringan dan harus disimpan dalam wadah kedap udara, di tempat yang dingin. o Inkompatibilitas, dalam kondisi asam, larutan etanol dapat bereaksi dengan kuat dengan bahan pengoksidasi. Campuran dengan alkali dapat berwarna gelap karena reaksi dengan jumlah aldehida yang tersisa. o Fungsi sebagai zat pembasah (pelarut). o











III. 2 Kesimpualan Formula Utama & Alternatif 1. Formula Utama (Tablet Aciclovir ) Skala mg/tablet Nama bahan 400.00 Acyclovir 240.00 Laktosa 100.00 Selulosa, Mikrokristalin 24.00 povidone 32.00 Sodium Starch Glycolate 8.00 Magnesium stearat Alcohol 2. Formulasi Alternatif



Dibuat dalam 1000 tablet (g) 400.00 240.00 100.00 24.00 32.00 8.00 48.00



Nama bahan Persentase skala Acyclovir 400 Laktosa 70% Selulosa, Mikrokristalin 10% Starch 20% Sodium Starch Glycolate 2% Magnesium stearat 5% Talc 1% Water qs IV. Pembuatan & Evaluasi Farmasetik Sediaan Akhir



Fungsi Zat aktif Pengisi Penghancur Pengikat Penghancur Pelicin Glidan Pelarut pengikat



IV. 1 metode pembuataan sediaan Metode pembuatan tablet yang digunakan adalah metode granulasi basah karena acyclovir tahan terhadap proses pemanasan serta memperbaiki sifat alir dengan membentuk granul dan meningkatkan kompaktibilitas bahan, sehingga menjadi lebih mudah dibuat tablet. Selain itu memiliki bobot yang lebih besar 650 mg. IV. 2 Perhitungan dan penimbangan (Formulasi Alternatif) Dibuat 1 bactch 1000 tablet @tablet 650 mg  Perhitungan tablet formula alternative Perhitungan fese dalam = 92% x 650 mg = (598 mg - 400 mg )= 198 mg 1. Zat aktif = 400 mg 2. Laktosa = 70% x 198 mg = 138,6 mg 3. Selulosa, Mikrokristalin = 10% x 198 mg = 19,8 mg 4. Starch = 20% x 198 mg = 39,6 mg Perhitungan fese Luar = 8% x 650 mg = 52 mg 1. Sodium Starch Glycolate = 2% x 650 mg = 13 mg 2. Magnesium stearat = 5% x 650 mg = 32,5 mg 3. Talk = 1% x 650 mg = 6,5 mg Nama bahan Persentase skala Penimbangan x 1000 tab Acyclovir 400 400 x 1000 = 400.000 mg Laktosa 70% 138,6 x 1000 = 138.600 mg Selulosa, Mikrokristalin 10% 19,8 x 1000 = 19.800 mg Starch 20% 39,6% x 1000 = 39.600 mg Sodium Starch Glycolate 2% 13 x 1000 = 13.000 mg Magnesium stearat 5% 32,5 x 1000 = 32.500 mg Talc 1% 6,5 x 1000 = 6.500 mg Water qs qs IV. 3 Prosedur pembuatan 1. Campurkan acyclovir, laktosa, selulosa mikrokristalin dalam satu bejana granulasi dan tambahkan pelarut alcohol. 2. Campurkan dalam wadah terpisah povidone, sodium starch glycolate dalam mg stearat Ayak massa basah dengan ukuran mesh 8, keringkan dan uvaluasi granul. 3. Lakukan pencetakan. IV. 4 Proses pengawasan selama IPC



Proses produksi tablet dilakukan selama proses produksi (In Process Control) oleh personil QC, IPC dilakukan pada tahap krisis selama proses pembuatan tablet meliputi : Langkah Peralatan Parameter Kritis Parameter Produksi Pengujian Penimbangan I Penimbangan II



Timbangan Mixer



Granulasi basah III



 Pengaduk berkecepatan tinggi  Oscillating  Granulator Mesh



Pengeringan IV



Alat pengeringan Fluidbed Dryer



Pengayakan Granul V



Oscillating Granulator Mesh



- Ukuran penyaringan - Penyetelan - Kecepatan



Lubrikasi Pencampuran Akhir VI



Pengaduk



- Waktu - Kecepatan - Volume masa granul



Pencetakan VII



Mesin tablet



- Kecepatan Pencetakan Tablet - Gaya tekanan pencetakan



Pencetak



Kebersihan Pencampuran - Waktu campuran - Kecepatan pengaduk/ penyetelan - Kecepatan pengaduk potong/ penyetelan - Volume masa granul - Granulasi - Waktu pengadukan - Kecepatan pengaduk/ penyetelan - Kecepatan pengaduk potong/ penyetelan - Penyaring/ penghalus - Ukuran penyaring - Waktu - Suhu aliran udara masuk/ keluar



Cemaran mikroba Keseragaman kadar dalam pencampuran



- Pemerian - Perolehan hasil pengolahan



- Bilangan kuman - Perolehan hasil pengolahan - Susut pengeringan - Produk degradasi - Ukuran partikel - Bulk density - Tap density - Perolehan hasil pengolahan - Keseragaman kadar dalam granul - Ukuran partikel - Bulk density - Tap density - Perolehan hasil pengolahan - Pemerian - Dimensi tablet - Keseragaman bobot tablet - Keseragaman kadar tablet - Kekerasan - Keregasan - Kecepatan disolusi - Produk degradasi - Perolehan hasil



pencetakan



IV. 5 Uji Mutu Farmasetik Sediaan Akhir (disesuaikan dengan pustaka) a. Uji organoleptik Penampilan umum suatu tablet sangat penting bagi penerimaan konsumen, bagi pengontrolan keseragaman antar bahan serta antar tablet yang satu dengan yang lainnya. Pengontrolan penampilan umum tablet melibatkan pengukuran sejumlah perlengkapan seperti bentuk, warna, bau, rasa dan bentuk permukaan cacat atau tidak dan harus bebas dari noda atau bintik-bintik. b. Keseragaman ukuran Sebanyak 20 tablet diuji diukur diameter dan tebalnya satu persatu menggunakan alat jangka sorong. Uji keseragaman ini kecuali dinyatakan lain diameter tablet tidak lebih dari 3 kali dan tidak kurang dari 1 1/3 kali tebal tablet. (Depkes RI,1995) c. Keseragaman kandungan Persyaratan keseragaman kandungan dapat diterapkan pada produk yang mengandung zat aktif 50 mg dan atau kurang dari 50,0% dari berat satuan sediaan. Kecuali dinyatakan lain dalam masing-masing monografi, persyaratan keseragaman kandungan dipenuhi, jika jumlah zat aktif dalam masing-masing dari 10 satuan sediaan seperti yang ditetapkan terletak antara 85,0% hingga 115,0% dari yang tertera pada etiket dan simpangan baku relative kurang dari atau sama dengan 6,0%. Jika ada 1 satuan terletak diluar rentang 85,0% hingga 115,0% seperti yang tertera pada etiket dan atau jika simpangan baku relative lebih besar dari 6,0% dilakukan uji 20 satuan tambahan. Persyaratan dipenuhi jika tidak lebih dari 1 satuan dari 30 terletak dalam rentang 75,0% hingga 125,0% dari yang tertera pada etiket dan simpangan baku relative dari 30 satuan sediaan tidak lebih dari 7,8%. d. Kekerasan tablet Sebanyak 20 tablet diuji kekerasannya satu persatu menggunakan alat penguji kekerasan yaitu Stokes Monshato Hardness Tester, dengan cara tablet dimasukkan ke dalam ujung alat secara vertical, kemudian putar sekrup pada ujung yang lain sehingga tablet tertekan. Lalu pemutaran dihentikan sampai tablet pecah Bobot < 300 mg = 4-7 kg/cm3 (Newton) Bobot 400 – 700 mg = 5-12 kg/cm3



e. Keseragaman bobot



Tablet tidak bersalut harus memenuhi syarat keseragaman bobot yang ditetapkan sebagai berikut : ditimbang 20 tablet, hitung bobot rata-rata tiap tablet. Jika ditimbang satu persatu, tidak boleh lebih dari 2 tablet yang masing-masing bobotnya menyimpang dari bobot rata-rata lebih besar dari harga yang ditetapkan kolom A, dan tidak satu tablet pun yang bobotnya menyimpang dari bobot rata-ratanya lebih dari harga yang ditetapkan kolom B. Jika tidak cukup 20 tablet, dapat digunakan 10 tablet; tidak satu tablet pun yang bobotnya menyimpang lebih besar dari bobot rata- rata yang ditetapkan kolom A dan tidak satu tablet pun yang bobotnya menyimpang lebih besar dari bobot rata-rata yang ditetapkan kolom B (Depkes, 1979). Penyimpangan bobot rata-rata tablet dapat dilihat pada tabel dibawah ini : Bobot Rata – Rata (mg)



Penyimpangan Bobot Rata – Rata (%) A



B



300



5%



10 %



Persyaratan : A= Bobot rata – rata + ( 5% rata – rata) = batas atas B = Bobot rata – rata – (10% rata – rata) = batas bawah f. Kerapuhan tablet Alat penguji friabilitas yaitu friabilator Roche. Alat ini memperlakukan sejumlah tablet terhadap gabungan pengaruh goresan dan guncangan dengan memakai sejenis kotak plastik yang berputar pada kecepatan 25±1 rpm. Biasanya tablet yang telah ditimbang diletakkan di dalam alat itu, kemudian dijalankan sebanyak 100 putaran. Tablet kemudian dibersihkan dan ditimbang ulang. Tablet yang masih utuh ditimbang kemudian dihitung kehilangan bobotnya dan dinyatakan dalam presentase menggunakan rumus sebagai berikut:



Keterangan:



W1 = berat tablet awal dalam gram W2 = berat tablet setelah uji dalam gram Kehilangan bobot yang diizinkan tidak lebih dari 1 % (USP 32,2009) ( Lacman, Lieberman & Schwartz, 1990)



g. Uji waktu hancur



Enam buah tablet dimasukkan ke dalam alat uji waktu hancur (disintegration Tester). Setiap tabung diisi satu tablet dan ditutup dengan cakram penyangga, kemudian diturun naikkan keranjang ke dalam penanggas air dengan temperature 37°C secara teratur 30 kali tiap menit. Tablet dinyatakan hancur jika tidak ada bagian tablet yang tertinggal pada kasa keranjang. ( Farmakope Indonesia Edisi IV, 1995). ( Lacman, Lieberman & Schwartz, 1990) h. Uji disolusi Uji ini digunakan untuk menentukan kesesuaian dengan persyaratan disolusi yang tertera dalam masinig-masing monografi untuk sediaan tablet dan kapsul, kecuali dinyatakan bahwa tablet harus dikunyah. Persyaratan disolusi tidak berlaku untuk kapsul gelatin lunak kecuali bila dinyatakan dalam masing-masing monografi. Uji disolusi pada tablet aciclovir dilakukan dengan menggunakan peralatan disolusi standar USP pada suhu 37 ± 0,5ºC, apparatus (keranjang) dengan medium 900 ml dan putaran 50 rpm. Media yang digunakan awalnya 0,1 N HCl hingga 2 jam, kemudian dilanjutkan dengan dapar dengan pH 6,8. Dan akhirnya didapatkan eliqueot diperiksa dengan spektrofotometer UV pada 248 nm. Interpretasi kecuali dinyatakan lain dalam masing-masing monografi, persyaratan dipenuhi bila jumlah zat aktif yang terlarut dari sediaan yang diuji sesuai dengan tabel penerimaan. Lanjutkan pengujian sanpai tiga tahap kecuali bila hasil pengujian memenuhi tahap S 1 atau S2. Harga Q adalah jumlah zat aktif yang terlarut seperti yang tertera dalam masing-masing monografi ( Depkes RI, 1995) Tabel 7. Penerimaan Uji Disolusi Jumlah yang Tahap diuji S1 S2



S3



Kriteria Penerimaan



6



Tiap unit sediaan tidak kurang dari Q + 5%



6



Rata-rata dari 12 unit (S1+S2) adalah sama dengan atau lebih besar dari Q dan tidak satu unit sediaan yang lebih kecil dari Q15%



12



Rata-rata dari 24 unit (S1+S2+S3) adalah sama dengan atau lebih besar dari 2 unit sediaan yg lebih kecil dari Q-15% dan tidak satu unit pun yang lebih kecil dari Q-25%



(FI V, 2009; FI III, 1979; USP 32, 2009 dan Lachman et all, 1990) IV. 6 Pengemasan Sediaan Jadi : Tablet Tablet Aciclovir dikemas dalam strip, simpan pada suhu 15-30°C, terlindung dari cahaya dan kelembaban (AHFS 2011).



BAB V V. Analisis Masalah & Penyelesaiannya yang Berkaitan dengan Pengujian Mutu serta Usulan Teknik Metode Analisis yang akan digunakan V. 1 Gugus fungsi, jenis ikatan, rangka molekul & ion yang dapat digunakan sebagai dasar untuk analisis



(Clarke's Analysis of Drugs and Poisons, Third Edition) V. 2 Data spektrofotometri (UV, IR) Spektrum Ultraviolet. Asam encer (0,2 M H2SO4) —255 nm: dasar — 261 nm.



Spektrum Infra-merah.Puncak puncak di bilangan gelombang 1717, 1632, 1485, 1104 cm − 1. Spektrum Massa.Puncak puncak pada m / z 151, 164, 45, 43, 165, 109, 110, 108. (Clarke's Analysis of Drugs and Poisons, Third Edition) V. 3 Stabilitas dan Kemurnian Acyclovir menunjukkan stabilitas yang lebih besar dalam larutan alkalin daripada dalam larutan asam .( Clarke's Analysis of Drugs and Poisons, Third Edition) Kemurnian : Tablet asiklovir mengandung asiklovir, C8H11N5O3, tidzk kurang dari 90,0% dan tidak lebih dari 110,0% dari jumlah yang tertera pada etiket (Farmakope IV)



V. 4 Metode-metode analisis yang diusulkan dalam pengujian mutu bahan baku & sediaan Bahan baku : Acyclovir (FI IV) 



Identifikasi :







Spektrum inframerah zat yang didispersikan dalam kalium bromida P menunjukkan maksimum hanya pada bilangan gelombang yang sama seperti pada Asiklovir BPFI. Penetapan kadar : Timbang saksama lebih kurang 25 mg asiklovir BPFI, masukkan ke dalam labu tentukur 50-ml, larutkan dalam 5 ml natrium hidroksida 0,1 N, encerkan dengan air sampai tanda. Sediaan : Acyclovir tablet (FI V)







Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi . Fase gerak Asam asetat 0,02 M, saring dan awaudarakan.







Larutan baku Timbang saksama sejumlah Asiklovir BPFI, larutkan dalam natrium hidroksida 0,1 N, larutkan dan encerkan secara kuantitatif dan jika perlu bertahap dengan air hingga diperoleh larutan dengan kadar lebih kurang 0,1 mg per ml.







Larutan uji Timbang dan serbukkan tidak kurang dari 10 tablet. Timbang saksama sejumlah serbuk tablet setara dengan lebih kurang 10 mg asiklovir, masukkan ke dalam labu tentukur 100-ml, larutkan dalam 10 ml natrium hidroksida 0,1 N, encerkan dengan air sampai tanda dan saring.







Prosedur Lakukan penetapan jumlah C8H11N5O3 yang terlarut dengan mengukur alikuot yang telah diencerkan dengan asam klorida 0,1 N dan serapan Larutan baku Asiklovir BPFI dalam media yang sama pada panjang gelombang serapan maksimum lebih kurang 254 nm. Toleransi Dalam waktu 45 menit harus larut tidak kurang dari 80% (Q) C8H11N5O3 dari jumlah yang tertera pada etiket.







Penetapan kadar : Lakukan penetapan dengan cara kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada kromatografi . a. Fase gerak asam asetat 0,02 M, saring dan awandarakan. b. Larutan kesesuaian sistem 1 : timbang seksama sejumlaj asiklovir BPFI dan guanine, larutkan dalam natrium hidroksida 0,1 N, encerkan secara kuantitatif dan jika perlu bertahap dengan air hingga diperoleh kadar masing-masing lebih kurang 0,1 mg per ml. c. Larutan kesesuaian sistem 2 : Timbang seksama sejumlah guanine larutan dalam natrium hidroksida 0,1 N, encerkan secara kuantitatif dan jika perlu bertahap dengan air hingga diperoleh kadar 2,0 ug per ml. d. Larutan baku : Timbang seksama sejumlah asiklovir BPFI, larutkan dalam natrium hidroksida 0,1 N, Larutkan dan encerkan secara kuantitatif dan jika perlu bertahap dengan air hingga diperoleh larutan dengan kadar lebih kurang 0,1mg per ml.



e. Larutan uji : Timbang dan serbukkan tidak ≤ 10 tablet. Timbang seksama sejumlah serbuk tablet setara dengan lebih kurang 10 mg asiklovir, masukkan kedalam labu tentukan 100 ml, larutkan dalam 100 ml natrium hidroksida 0,1 N, encerkan dengan air sampai tanda dan saring. f. Sistem kromatografi : Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detector 254 nm dan kolom 25 cm x 4,6 mm berisi bahan pengisi LI, pertahankan suhu kolom pada 40°. o Laju air lebih kurang 1,5 ml per menit. o Waktu retensi relatif guanin dan asiklovir berturut-turut adalah lebih kurang 0,6 dan 1,0 : resolusi, R, o Antara guanin dan asiklovir tidak ≤ 2,0: dan o simpangan baku relatif pada penyuntikan ulang tidak ≥ 2,0 % g. Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 20 µl) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur respons puncak. Hitung jumlah dalam mg asiklovir, C8H11N5O3, dalam serbuk tablet yang digunakan dengan rumus:



C adalah kadar Asiklovir BPFI dalam mg per ml Larutan baku; rU dan rS berturutturut adalah respons puncak larutan uji dan Llarutan baku. V. 5 Preparasi (penyiapan) sampel V. 6 Masalah Analisi yang disebabkan kadar & matriks dalam sampel V. 7 Usulan (secara singkat ) pengujian mutu bahan baku & sediaan (metode utama & alternatif)



Bab VI : Wadah dan Informasi Obat 



Nama Obat Acyclovir tablet 400 mg







Uraian kerja farmol Acyclovir bekerja dengan menghambat replikasi DNA virus dengan mengganggu DNA polymerase virus. (Drug fact 2003)







Indikasi Pengobatan infeksi yang disebabkan oleh herpes simplex pada kulit dan membran mukosa, termasuk herpes genital awal dan kekambuhan, pencegahan infeksi herpes simplex pada pasien immunocompromised Kontraindikasi



 



  







Dikontraindikasikan pada pasien yang hipersensitif terhadap Aciclovir



Efek Samping : - Gatal-gatal / skin rash - Gangguan gastrointestinal, termasuk : nausea, vomiting, diare, dan nyeri abdominal. - Peningkatan sementara enzim-enzim yang berhubungan dengan bilirubin dan liver, sedikit peningkatan urea darah dan kreatinin; sakit kepala, reaksi neurologis dan fatigue. Bentuk Sediaan Tablet Kandungan Obat 400 mg Aciclovir Dosis dan Cara Pemberian Sediaan oral : Dewasa - Pengobatan infeksi herpes simplex : 400 mg mg 3 kali sehari selama 5-10 hari. - Pencegahan herpes simplex : Pada beberapa pasien immuno-compromised (missal setelah transplantasi sumsum) atau pasien kerusakan absorpsi usus, dosis dapat ditingkatkan menjadi 400 mg. lama pemberian obat disesuaikan dengan periode resiko. Anak – anak usia lebih dari 2 tahun : Sama dengan dosis dewasa Anal – anak usia kurang dari 2 tahun : Diberikan setengah dosis dewasa untuk pengobatan herpes simplex dan profilaksis. Peringatan - Acyclovir pada wanita hamil hanya diberikan apabila pertimbangan manfaat lebih besar dari pada resiko yang mungkin timbul. - Hati-hati pemberian pada wanita yang sedang menyusui. - Jangan diberikan melebihi dosis, frekuensi penggunaan, dan lamanya pengobatan yang dianjurkan.







Penandaan berdasarkan UU (tanda golongan obat & peringatan) Golongan obat keras



 



Golongan Obat Keras, Harus Dengan Resep Dokter Batas Kadaluarsa Juli 2020 Wadah dan Kemasan Pada suhu antara 150-300 di tempat kering Cara Simpan Simpan pada suhu dibawah 30 oC, terlindung dari cahaya No. Bets : 17 10 11 No. Registrasi : GKL 0108504810B1 Nama Pabrik : Patin Farma Simbol Pabrik : Alamat Pabrik : Bandung - Indonesia



      