Makalah Sediaan ISK Cefalexin Fix [PDF]

Citation preview

BAB I PENDAHULUAN



1.1 LATAR BELAKANG MASALAH Sirup adalah larutan oral yang mengandung sakarosa, kecuali dinyatakan lain, kadar sakarosa, C12H22O11, tidak kurang dari 64,0% dan tidak lebih dari 66,0% (Depkes RI, 1979). Sirup kering adalah suatu campuran padat yang ditambahkan air pada saat akan digunakan, sediaan tersebut dibuat pada umumnya untuk bahan obat yang tidak stabil dan tidak larut dalam pembawa air, seperti cefaleksin. Sirup kering adalah suatu campuran padat yang ditambahkan air pada saat akan digunakan, sediaan tersebut dibuat padat umumnya untuk bahan obat yang tidak stabil dan tidak larut dalam pembawa air, seperti ampisilin, amoksisilin, dan lain-lainnya. Agar campuran setelah ditambah air membentuk dispersi yang homogen, maka dalam formulanya digunakan bahan pensuspensi. Komposisi suspensi sirup kering biasanya terdiri dari bahan pensuspensi, pembasah, pemanis, pengawet, penambah rasa/aroma, buffer, dan zat warna. Sirup kering adalah sediaan berbentuk suspensi yang harus direkonstitusikan terlebih dahulu dengan sejumlah air atau pelarut lain yang sesuai sebelum digunakan. Sedian ini adalah sediaan yang mengandung



campuran kering zat aktif dengan satu atau lebih dapar,



pewarna, pengencer, pendispersi, dan pengaroma yang sesuai (Depkes RI, 1995). Sejumlah bahan-bahan obat terutama antibiotika tertentu tidak memiliki stabilitas yang cukup dalam larutan berair. Formulasi cair pada umumnya cenderung memiliki stabilitas yang buruk dari pada formulasi padat dan jika kemasan sudah dibuka harus digunakan dalam waktu 2 minggu untuk menghindari mikroba kontaminasi atau penurunan aktivitas.. Keuntungan obat dalam sediaan sirup yaitu merupakan campuran yang homogen, dosis dapat diubah-ubah dalam pembuatan, obat lebih mudah diabsorbsi, mempunyai rasa manis, mudah diberi bau-bauan dan warna sehingga menimbulkan daya tarik untuk anak-anak, membantu pasien yang mendapat kesulitan dalam menelan obat. Kerugian obat dalam sediaan sirup yaitu ada obat yang tidak stabil dalam



1



larutan, volume bentuk larutan lebih besar, ada yang sukar ditutupi rasa dan baunya dalam sirup (Ansel, 2008).



1.2 PERUMUSAN MASALAH Dalam pelaksanaan kegiatan praktikum ini, permasalahan yang harus di pertimbangkan adalah bagaimana menghasilkan sediaan cairan berupa bentuk antara yaitu sirup kering, yang dapat digunakan untuk pengobatan infeksi saluran kemih pada anak-anak yang memenuhi kriteria persyaratan mutu yang aman, stabil, acceptable, dan efektif sesuai dengan spesifikasi yang diinginkan.



1.3 TUJUAN PENELITIAN a) Mampu memformulasikan sediaan sirup kering. b) Mengetahui tahapan-tahapan dalam pembuatan sediaan sirup kering. c) Mampu membuat sediaan sirup kering cefaleksin dalam skala laboratorium sesuai dengan persyaratan yang telah ditentukan. d) Mampu melakukan evaluasi terhadap sediaan sirup kering.



1.4 MANFAAT PENELITIAN Pelaksanaan kegiatan praktikum ini memberikan manfaat yang sangat berarti bagi praktikan, didalam membagikan pengetahuan yang nantinya akan sangat mempengaruhi pola hidup masyarakat, terutama didalam bidang kesehatan. Dengan dilaksanakannya penelitian ini, diharapkan kita mendapatkan beberapa informasi yang penting, sehingga dapat:. 1. Mengetahui dan memahami penyusunan formula dan cara pembuatan sediaan sediaan cairan berupa bentuk antara yaitu sirup kering, yang dapat digunakan untuk pengobatan infeksi saluran kemih pada anak-anak. 2. Mengetahui dan memahami, serta mampu melakukan evaluasi terhadap sediaan yang dihasilkan sesuai dengan prosedur yang ada, sehingga dapat diketahui apakah sediaan yang dibuat memenuhi persyaratan mutu sediaan, sehingga sediaan tersebut layak untuk di edarkan dikalangan masyarakat.



2



BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 INFEKSI SALURAN KEMIH Infeksi saluran kemih dapat dibagi menjadi Cystitis dan Pielonefritis. Cystitis adalah infeksi kandung kemih, yang merupakan tempat tersering terjadinya infeksi. Pielonefritis adalah infeksi pada ginjal itu sendiri. Pielonefritis dapat bersifat akut atau kronik. Pielonefritis akut biasanya terjadi akibat infeksi kandung kemih asendens. Pielonefritis akut juga dapat terjadi melalui infeksi hematogen. Cystitis adalah inflamasi kandung kemih yang paling sering disebabkan oleh infeksi asenden dari uretra. Penyebab lainnya mungkin aliran balik urin dari uretra kedalam kandung kemih. Kontaminasi fekal atau penggunaan kateter atau sistoskop. Pielonefritis kronik dapat terjadi akibat infeksi berulang, dan biasanya dijumpai pada individu yang mengidap batu, obstruksi lain, atau refluks vesikoureter. Pada pielonefritis kronik, terjadi pembentukan jaringan parut dan obstruksi tubulus yang luas. Kemampuan ginjal untuk memekatkan urin menurun karena rusaknya tubulus-tubulus. Glomerulus biasanya tidak terkena, hal ini dapat menimbulkan gagal ginjal kronik. Infeksi saluran kemih dapat terjadi pada 5% anak perempuan dan 1-2% anak laki-laki. Kejadian infeksi saluran kemih pada bayi baru lahir dengan berat lahir rendah mencapai 10-100 kali lebih besar disbanding bayi dengan berat lahir normal (0,1-1%). Sebelum usia 1 tahun, infeksi saluran kemih lebih banyak terjadi pada anak laki-laki. Sedangkan setelahnya, sebagian besar infeksi saluran kemih terjadi pada anak perempuan. Misalnya pada anak usia pra sekolah di mana infeksi saluran kemih pada perempuan mencapai 0,8%, sementara pada laki-laki hanya 0,2% dan rasio ini terus meningkat sehingga di usia sekolah, kejadian infeksi saluran kemih pada anak perempuan 30 kali lebih besar dibanding pada anak laki-laki. Pada anak laki-laki yang disunat, risiko infeksi saluran kemih menurun hingga menjadi 1/5-1/20 dari anak laki-laki yang tidak disunat. Pada usia 2 bulan – 2 tahun, 5% anak dengan infeksi saluran kemih mengalami demam tanpa sumber infeksi dari riwayat dan pemeriksaan fisik.



3



Sebagian besar infeksi saluran kemih dengan gejala tunggal demam ini terjadi pada anak perempuan. Bakteri yang sering menyebabkan infeksi saluran kemih adalah jenis bakteri aerob. Pada kondisi normal, saluran kemih tidak dihuni oleh bakteri atau mikroba lain, tetapi uretra bagian bawah terutama pada wanita dapat dihuni oleh bakteri yang jumlahnya makin berkurang pada bagian yang mendekati kandung kemih. Infeksi saluran kemih sebagian disebabkan oleh bakteri, namun tidak tertutup kemungkinan infeksi dapat terjadi karena jamur dan virus. Infeksi oleh bakteri gram positif lebih jarang terjadi jika dibandingkan dengan infeksi gram negatif. Lemahnya pertahanan tubuh telah menyebabkan bakteri dari vagina, perineum (daerah sekitar vagina), rektum (dubur) atau dari pasangan (akibat hubungan seksual), masuk ke dalam saluran kemih. Bakteri itu kemudian berkembang biak di saluran kemih sampai ke kandung kemih, bahkan bisa sampai ke ginjal. Bakteri infeksi saluran kemih dapat disebabkan oleh bakteri-bakteri di bawah ini : A. Kelompok anterobacteriaceae seperti : 1. Escherichia coli 2. Klebsiella pneumoniae 3. Enterobacter aerogenes 4. Proteus 5. Providencia 6. Citrobacter B. Pseudomonas aeruginosa C. Acinetobacter D. Enterokokus faecalis E. Stafilokokus sarophyticus Adapun, gejala infeksi saluran kemih pada anak – anak, meliputi: 1. Diarrhea 2. Menangis tanpa henti yang tidak dapat dihentikan dengan usaha tertentu (misalnya: pemberian makan, dan menggendong) 3. Kehilangan nafsu makan 4. Demam 4



5. Mual dan muntah Sedangkan, untuk anak – anak yang lebih dewasa, gejala yang ditunjukkan berupa: 1. rasa sakit pada panggul dan punggung bagian bawah (dengan infeksi pada ginjal) 2. seringnya berkemih 3. ketidakmampuan memprodukasi urin dalam jumlah yang normal, dengan kata lain, urin berjumlah sedikit (oliguria) 4. tidak dapat mengontrol pengeluaran kandung kemih dan isi perut 5. rasa sakit pada perut dan daerah pelvis 6. rasa sakit pada saat berkemih (dysuria) 7. urin berwarna keruh dan memilki bau menyengat



2.2 PERSYARATAN MUTU Sediaan yang dibuat haruslah memenuhi persyaratan mutu yang setara dengan ketentuan dari USP XXVIII atau Farmakope Indonesia edisi IV dan memperhatikan kriteria pendaftaran obat jadi Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 1. Aman Sediaan aman digunakan bila dapat bermanfaat secara fisiologis maupun psikologis dan tidak menimbulkan efek samping yang merugikan atau membahayakan pemakainya, atau dengan efek samping yang telah dikendalikan sehingga tidak lebih toksik dari toksisitas bahan aktif sebelum diformulasikan. Bahan farmasi adalah bahan kimia yang mempunyai karakteristik fisikakimia yang terkait langsung dengan efek/khasiat. Setiap perubahan karakteristik fisika-kimia akan mampu menyebabkan perubahan efek farmakologis dan atau psikologis. Dikatakan aman apabila bahan aktif kadarnya tidak melebihi yang tertera pada masing-masing monografi di pustaka, yaitu : Cephalexin. Kadarnyatidak kurang dari 90,0% dan tidak lebih dari 120,0%(Farmakope Indonesia IV p.179)



5



Potensi tidak kurang dari 900 g pe mg C16H17N3O4S, dihitung terhadap zat anhidrat. (Farmakope Indonesia IV p.179)



2. Efektif Dengan dosis yang diberikan (dalam jumlah kecil sekalipun) dapat memberikan hasil terapi sesuai dengan yang diinginkan, yaitu dapat mencapai efek farmakologi yang optimum dengan efek samping yang sekecil mungkin. Jumlah atau dosis pemakaian sekali pakai selama pengobatan (1 cure) harus diartikan sebagai jumlah partikel aktif yang mampu mencapai tempat kerja (site of action) dan mampu melakukan “aksi” sebesar dan selama waktu yang diperhitungkan dan juga dikehendaki. Dosis Cefalexin : o 200mg setiap 6 jam atau 500 mg setiap 8-12jam dan Anak-anak 25 mg/kgBB sehari dalam dosis terbagi (BNF 62, p.349) o 200mg setiap 6 jam atau 500 mg setiap 8-12jam (Martindale 37thed, p.237) o 25-100 mg/kgBB Sehari dalam dosis terbagi (Martindale28thed, p1123 )



3. Acceptable (dapat diterima) Diartikan



sebagai



prediksi



pemenuhan



persepsi



psikologis



konsumen/pemakai. Sediaan mempunyai penampilan, bentuk, estetika yang baik dan menarik sehingga menimbulkan rasa senang dan nyaman pada pemakainya (USP XXI p. 1346-1347). Bentuk sediaan juga harus meyakinkan sisi psikologis pengguna. Dalam hal ini, sirup yang dibuat tidak boleh terlalu encer dan terlalu kental. Organoleptis sediaan dapat diterima, seperti agar sediaan manis maka perlu ditambah sukrosa, dan bau : ditambah strawberry captrome.



4. Stabilitas fisika Sediaan tidak boleh mengalami perubahan sifat fisika, penampilan, dan homogenitas dari proses pembuatan sampai ke tangan pasien. terjadi



6



perubahan viskositas, berat jenis, dan sifat alir selama proses pembuatan, penyimpanan, dan pemakaiannya. Cephalexin : sukar larut dalam air, praktis tidak larut dalam etanol, dalam eter dan dalam chloroform. Terdegradasi dalam larutan. Dibuat bentuk antara yaitu sirup kering (MD 28ed p1123) Berat jenis (BJ) sediaan > berat jenis (BJ) air Viskositas sediaan = 150 cps Sifat alir sediaan = pseudoplastis Ukuran partikel bahan aktif = < 50 m Tidak terjadi perubahan warna



5. Stabilitas kimia Diartikan sebagai sediaan disebut stabil secara kimia apabila integritas/keutuhan kimiawi dan potensi kimia tetap, serta tidak mengalami perubahan pH. (USP XXII, p. 1703). Selain itu, secara kimia tidak mengalami interaksi antar komponennnya yang dapat mempercepat reaksi degradasi, mengubah bentuk sediaan dan warna. pH sediaan Cephalexin : 3 – 6 ( Martindale 28ed, p.1123) Karena sediaan harus dipertahankan pada pH 5,0 maka perlu ditambahkan dapar agar tetap menjaga kestabilan pH tersebut. Dapar yang digunakan adalah dapar sitrat-fosfat.



6. Stabilitas mikrobiologi Diartikan sebagai sediaan tidak ditumbuhi mikroba sesuai dengan persyaratan tertentu dan jika sediaan tersebut mengandung antimikroba maka harus tetap efektif selama waktu yang ditentukan atau dari awal pembuatan sampai ke tangan pasien. (USP XXII, p.1703). Untuk menghambat petumbuhan mikroba maka sediaan perlu ditambah dengan pengawet. Pada sediaan tersebut tidak boleh terdapat Salmonella sp., Escherichia coli, Enterobacter sp., Pseudomonas sp., Clostridium sp., dan Candida albicans. Karena sediaan berupa suspensi yang pelarutnya adalah air, maka rentan terhadap pertumbuhan mikroba, sehingga perlu ditambahkan zat antimikroba/pengawet. Kali ini yang dipilih adalah natrium benzoat. 7



7. Stabilitas toksikologi Diartikan bahwa sediaan tidak boleh mengandung bahan-bahan yang dapat meracuni jaringan lokal dan tidak menunjukkan peningkatan toksisitas selama batas waktu tertentu, baik dalam proses pembuatan, penyimpanan, distribusi, hingga pada proses pemakaian. (USP XXII, p. 1703)



8. Stabilitas farmakologi Efek terapi harus tetap dan tidak mengalami perubahan, baik dalam proses pembuatan, penyimpanan, distribusi, hingga sampai kepada konsumen. (USP XXII, p. 1703)



9. Acceptability : Penampilan : penampilan harus baik dari estetika dan artistic Praktis, siap pakai, mudah penggunaannya, dan juga harga terjangkau Tekstur (kondisi sediaan) tidak lengket dan berbau



8



2.3PERBANDINGAN BAHAN AKTIF Tabel 1. Matriks Pemilihan Bahan Aktif No



Bahan Aktif



Efek utama



1.



Trimethoprim (MD 36th ed, p.355-356)



Antibakteri aerob gram (+) dan (-), juga sejumlah protozoa



2.



Nitrofurantoin



Antibakteri untuk infeksi urinary tract bawah yang tidak rumit, termasuk prophylaxis atau terapi jangka panjang yang supresif pada infeksi berulang (MD 37th ed, p.335)



Efek samping Gangguan GI tract ringan seperti mual, muntah, dan glowssitis. Terkadang reaksi hipersensitif dan parosensitif.



Gangguan GI tract seperti mual, muntah, dan anorexia. (MD 36th ed, p.334)



Indikasi Infeksi saluran kemih, bronkitis akut dan kronis, pneumositis, pneumonia (BNF 62,p.368)



Kontraindikasi



Pada penderita yang diketahui hipersensitif pada obat ini, penderita kerusakan ginjal untuk mencegah akumulasi dan toksisitas, dipakai dengan hati-hati pada penderita liver, ibu hamil dan menyusui. Infeksi saluran Pada infant yang kemih kurang dari 3 (BNF 62,p380) bulan, Defisiensi G6PD, Acute porphyria (BNF 62,p380)



Keterangan Diserap cepat dan seluruhnya lewat GI tract dan puncak konsentrasi dicapai pada 1-4 jam, setelah dosis oral, waktu paruh dalam tubuh adalah 8-10 jam



Nitrofurantoin siap diabsorbsi oleh gastrointestinal . kecepatan absorbsi tergantung ukuran Kristal. adanya makanan pada gastrointenstinal mungkin meningkatkan Bioavailabilitas dari nitrofurantoin. Saat absorpsi, konsentrasi obat pada darah dan jaringan rendah. Nitrofurantoin Melewati plasenta dan sawar otak, dan air susu. Ikatan dengan protein plasma mencapai 60%. T1/2 mencapai : 0.3 to 1 jam. 9



Nitrofurantoin dimetabolisme di liver dan jaringan tubuh Sebanyak 30 40% dari dosis yang diekskresikan dengan cepat dalam bentuk tetap melalui urin. ( Martindale ed 36 p 308) 3.



4.



Amoxicillin



Cefalexin



Antibakteri terhadap Enterococcus faecalis, Helicobacter pylori, and Salmonella spp. (MD 37th ed, p.219)



Hipersensitiv as, terutama kulit memerah, anaphylaxis. (MD 37th ed, p.219)



Infeksi Saluran Hipersensitivitas Kemih, Otitis Penicillin media, (BNF 62,p343) sinusitis, penyakit Lyme, endocarditis treatment, anthrax (BNF 62,p343)



Antibakteri untuk pengobatan infeksi karena Gram positive dan negative, termasuk infeksi dari respiratory dan genito-urinary tract, tulang dan kulit. (MD 37th ed, p.237)



Reaksi Hipersensitiv as dan gangguan GI tract seperti nausea,vomitt ing,diarrhoea dan rasa tak enak pada perut (MD 28th ed, p.1123)



Infeksi saluran kemih, meningitis, pneumonia, septicaemia (BNF 62ed, p.348)



Famakokinetik:



Absorbsi oral : 75-90%, ikatan protein : 17-20%, metabolisme : 10%, t1/2 : 1 jam. Vd : 0,25-0,42 L/kg ( Farmakologi dan Terapi ed 5 p 669) Resisten tehadap inaktivasi oleh asam lambung. ( Martindale ed 36 p 203)



Hipersensitivitas cephalosporin (BNF 62ed, p.348)



10



5.



Ampicilin



Ampisilin adalah antibiotic beta laktam.dan bersifat bakterisidal, Ampisilin dapat berpenetrasi melalui membran luar dari beberapa bakteri gram negatif dan mempunyai aktivitas spectrum yang luas. ( Martindale ed 36 p 204 )



Kulit kemerahan merupakan efek samping yang umum, terjadi urticarial maculopapul ar. Efek samping pada GIT, antara lain diare, mual, dan muntah serta terjadi Pseudomemb ranous colitis. ( Martindale ed 36 p 204 )



Pengobatan berbagai macam infeksi yaitu Infeksi saluran empedu, bronchitis, endocardisitis Gastroenterits, meningitis, pneumonia, septicaemia, typhoid dan paratyphoid demam, dan infeksi saluran urin ( Martindale ed 36 p 204 )



Penderita mempunyai riwayat reaksi alergi, pasien mononukleosis, pasien dengan leukemia limpatik. ( Martindale ed 36 p 204 )



Gastrointesti nal, CNS, kulit gangguan gastrointensti nal seperti mual, muntah, diare, nyeri abdominal dan dyspepsia. ( Martindale ed 36 p 244 )



Sifat antimikroba digunakan untuk Infeksi sistemik. Juga untuk pengobatan infeksi Seperti anthrax, biliary-tract infections, infected bites dan stings,



Pasien dengan riwayat Epilepsy atau gangguan CNS. Pasien dengan Gangguan renal, G6PD deficiency, atau myasthenia gravis. patients dengan umur di bawah 18 tahun, wanita hamil, atau ibu yang menyusui.



Mekanisme keja : Menghambat pembentukan mukopeptida yang digunakan untuk sintesis dinding sel mikroba . (Farmakologi dan Terapi ed 5 p 667) 6.



Siprofloksasin



Siprofloksasin bersifat bakterisidal dengan menghambat enzim DNA gyrase, topoisomerase IV, yang merupakan enzim esensial untuk reproduksi DNA bakteri. Ia punya



Famakokinetik:



Absorbsi atau : 40%, ikatan protein : 17-20%, metabolisme : 10%, t1/2 : 1 jam. Vd : 0,17-0,31 L/kg ( Farmakologi dan Terapi ed 5 p 669) . Sebanyak 2040% dosis atau dieksresikan dalam bentuk yang tidak berubah ke dalam urin selama 6 jam rentang konsentrasi pada urin yakni 0.25 1 mg/mL setelah dosis of 500 mg ( Martindale ed 36 p 203)



Farmakokinetik:



Absorbsi Oral : 60-80%, Cp max : 1,5-3 mg/L Eliminasi renal : 30-50%, t1/2 : 3-5 jam. Vd : 2,5-5 L/kg Mencapai kadar tertinggi dalam prostat ( Farmakologi dan Terapi ed 5 p 720) 11



aktivitas yang lebih poten dan broadspectrum secara in vitro dibdaning the nonfluorinated quinolone nalidixic acid ( Martindale ed 36 p 246)



7.



CoTrimoxazole



Sifat bakterisid dan baktersidal yang dimiliki sulfamethozole dan trimethoprime. ( Martindale ed 36 p 259)



Mual, muntah, reaksi pada kulit, Pada pasien lanjut usia, dapat terjadi gangguan darah, hepar, kulit yang nekrosis. ( Martindale ed 36 p 258)



bone dan joint infections, cat scratch disease, chancroid, exacerbations of cystic fibrosis, ear, nose, dan throat infections endocarditis, gastro-enteritis fibrosis, ( Martindale ed 36 p 247)



Pasien dengan gangguan kardiovaskular dengan QT prolongation atau mempunyai faktor resiko uncataurected electrolyte disturbances, bradycardia, atau pre-existing Pasien dengan infeksi MRSA. ( Martindale ed 36 p 245)



pneumocystis pneumonia, toxoplasmosis, dan nocardiosis. Pengobatan acne, biliarytract infections, brucellosis, cat scratch disease, chancroid, Burkholderia cepacia ( Martindale ed 36 p 259)



Pasien dengan megaloblastic anaemia due to folate deficiency, pasien dengan hipersensitivitas terhadap suflamethoxazol dan trimethoprim ( Martindale ed 36 p 258) Pasien dengan porphyria akut ( BNF ed 62 p 368 )



Ketika diberikan secara oral, konsentrasi plasmadari trimethoprim dan sulfamethoxazol dalam rasio 1:20, juga bisa bervariasi antara 1:2 to 1:30 atau lebih ( Martindale ed 36 p 259)



12



2.4 PEMILIHAN BAHAN AKTIF Bahan Aktif yang terpilih adalah Cephalexin -



Alasan : Karena Cephalexin merupakan Antibakteri untuk pengobatan infeksi karena Gram positive dan negative, yang bisa digunakan untuk urinary tract. Selain itu, bahan aktif ini juga aman untuk dipakai buat anak-anak dan merupakan obat first choice dalam pengobatan urinary tract. Sehingga Cephalexin merupakan pilihan pengobatan pertama untuk infeksi saluran kemih pada anak-anak.



2.5 PEMILIHAN BENTUK SEDIAAN Tabel 2. Karakteristik Bahan Aktif terpilih Cephalexin Karakteristik  



 



Karakteristik Fisika Organoleptis : serbuk hablur, putih sampai hampir putih Kelarutan : sukar larut dalam air,praktis tidak larut dalam etanol, dalam eter dan dalam chloroform. BM : 365,4 Penyimpanan dalam wadah tertutup rapat



(FI IV, p.179)



 



 



Karakteristik Kimia terdegradasi dalam aqueous solution Dalam horse serum stabil selama 30 hari disimpan dalam 10°C. setelah 30 hari pada suhu 4°C aktivitasnya sisa 56% Dalam 0.5% larutan suspensi Cephalexin memiliki pH 3,5-5,5 pH sediaan : 3-6



(MD 28ed p1123)



Bentuk sediaan yang dipilih : Suspensi tapi karena tidak stabil maka dibuat sediaan sirup bentuk antara ( dry syrup atau pro oral suspension )  Alasan : - Bahan aktif tidak stabil dalam bentuk larutan, sehingga perlu dibuat bentuk antara (padatan) yang nantinya direkonstitusi dengan air saat akan digunakan. Dari stabilitasnya, diketahui bahwa setelah direkonstitusi, sediaan suspensinya hanya bertahan sealama 14 hari dengan penyimpanan di dalam lemari pendingin. -



Setelah direkonstitusi, sediaan menjadi bentuk suspensi karena bahan aktifnya mempunyai kelarutan yang kecil dalam air, sehingga untuk 13



meningkatkan stabilitas sediaan, perlu di tambahkan suspending agent dan wetting agent untuk mendispersikan bahan aktif dengan pembawa, memudahkan pendispersian kembali ketika dikocok dan mencegah laju sedimentasi yang terlalu cepat.



2.6 PEMILIHAN BAHAN TAMBAHAN Komposisiumumsediaan (formula) 1.



Bahan aktif



2.



Memilih bahan pembantu formula



Alasan pemilihan bahan pembantu formula : 1. CMC Na (Handbook Pharmaceutical Excipient 6th edition, p.118) o Pemerian : berwarna putih atau hampir putih, tidak berbau, tidak berasa, berbentuk serbuk granul, dan bersifat higroskopis setelah pengeringan. o Kelarutan : sangat tidak larut dalam aseton, etanol 95%, eter dan toluene. Sangat mudah bercampur dengan air pada semua suhu dan larutan koloidal. Kelarutan dalam air bergantung dari degree of substitution (DS). o Fungsi : coating agent, stabilizing agent, suspending agent, disintegran pada tablet dan kapsul, tablet binder, pengental dan water absorbing agent. o ADI (Acceptable Daily Intake) = o Alasan penggunaan : CMC Na sering digunakan pada sediaan oral dan topikal untuk meningkatkan viskositas. Penggunaannya untuk larutan oral dengan konsentrasi 0,1-1,0%. Sehingga yang pada awalnya sediaan berbentuk terlalu encer, dengan adanya penambahan CMC Na, viskositasnya dapat ditingkatkan sesuai dengan yang kita inginkan.



14



2. Natrium Benzoat (Handbook Pharmaceutical Excipient 6th edition, p.627) o Pemerian : Kristal atau granul putih, serbuk yang higroskopis, tidak berbau, atau dengan bau lemah, rasa manis tidak enak, dan rasa saline. o Kelarutan : larut 1 : 1,8 dalam air, larut dalm 1 : 1,4 dalam air suhu 100C, 1 : 50 dalam etanol 90% dan 1 : 75 dalam etanol 95% o Fungsi : antimicrobial preservative, tablet and capsule lubricant. o ADI (Acceptable Daily Intake) = 5 mg/kg BB o Konsentrasi : 0,02 -0,5% o Alasan penggunaan : sodium benzoat merupakan pengawet yang tidak perlu pembasahan karena mudah larut dalam air.



3. Polysorbate atau Tween 80 (Handbook Pharmaceutical Excipient 6th edition, p.549-553) o Pemerian : tidak berbau, hangat, sedikit berasa pahit. Warna larutan kuning berminyak. o Kelarutan : larut dalam etanol, tidak larut dalam minyak mineral dan minyak sayur, larut dalam air. o Fungsi : emulsifying agent, solubilizing agent, dan wetting agent o Kadar yang digunakan sebagai wetting agent : 0,1 -3% o Nilai asam : 2% o Moisture content : 3.0 o HLB value : 15.0 o Viskositas : 425 mPa.s o Penyimpanan : dalam wadah yang tertutup rapat, terlindung dari cahaya, serat diletakkan di tempat yang sejuk dan kering o ADI (Acceptable Daily Intake) = 25 mg/kg BB



15



4. Sukrosa (Farmakope Indonesia IV, p.762; Handbook Pharmaceutical Excipient 6th edition, p.703) o Pemerian : hablur putih atau tidak berwarna; massa hablur atau berbentuk kubus, atau serbuk hablur putih; tidak berbau; rasa manis, stabil diudara. Larutannya netral terhadap lakmus. o Kelarutan : sangat mudah larut dalam air; lebih mudah larut dalam air mendidih; sukar larut dalam etanol; tidak larut dalam kloroform dan eter. o Fungsi : convectionary base, penyalut, bahan penolong granulasi, suspending agent, pemanis, pengikat tablet, diluent tablet dan kapsul, bahan untuk meningkatkan viskositas, terapeutic agent. o Penggunaan : dapat digunakan sebagai pengental karena formulanya terlalu encer dan juga digunakan sebagai pemanis dalam formula ini. Stabil dalam suhu ruangan dan kelembaban yang moderate. o ADI (Acceptable Daily Intake) : o Alasan penggunaan : sukrosa digunakan dalam formulasi sediaan oral farmasi. Sukrosa digunakan sebagai pemanis dengan konsentrasi 67%.



5. Dapar Sitrat-fosfat a. Dapar sitrat-sitrat berfungsi sebagai komponen dapar yang dapat mempertahankan pH sediaan. b. Komponen dapar tersebut terdiri dari :  Asam Sitrat (Handbook Pharmaceutical Excipient 3th edition p. 140) o Pemerian : hablur putih, tidak berwarna atau serbuk putih, tidak berbau,rasa agak asam, agak higroskopis, merapuh dalam udara kering dan panas. o Kelarutan :dalam etanol 95 % ( 1: 1.5 ), dalam air ( 1 : < 1 ), sukar larut dalam eter



16



o Fungsi : acidifying agent, antioksidan, buffering agent, flavour enhancer, chelating agent. o Penggunaan : sebagai buffering agent pada pH 5.4 ; larutan buffer 0,1 – 2,0 % o Konstanta disosiasi : 



pKa1



:



3.128 pada 250C







pKa2



:



4.761 pada 250C







pKa3



:



6.396 pada 250C



o ADI (Acceptable Daily Intake) :  Natrium fosfat (Handbook Pharmaceutical Excipient 3th edition p. 493) o Pemerian : hablur tidak berwarna atau serbuk hablur putih, tidak berbau, rasa asam dan asin. o Kelarutan : o Sangat larut dalam air, terlebih lagi dalam air panas atau mendidih o Praktis tidak larut dalam etanol ( 95 % ) o Fungsi : buffering agent, sequestering agent o Penggunaan : sebagai buffering agent pada pH 5.4 bersama asam sitrat o ADI (Acceptable Daily Intake) : o Alasan penggunaan : karena bersifat inert dan tidak tercampur dengan bahan obat dan range pH cukup besar.



6. Strawberry Red o Sebagai pewarna yang memberikan warna merah. o Kadar 0.0005-0.001% o Untuk meningkatkan acceptabilitas dalam hal warna sediaan dan menarik perhatian konsumen yakni anak-anak.



7. Strawberry captarome atau Flavour Strawberry oil o Sebagai flavour kering



17



o Memberikan bau yang enak pada sediaan sehingga dapat meningkatkan acceptability dan disukai anak-anak.



8. Aqua purificata o Sebagai pelarut untuk merekonstitusi menjadi sediaan suspensi.



18



BAB III KERANGKA KONSEPTUAL



Sediaan yang digunakan untuk pengobatan infeksi saluran kemih untuk anak-anak Penyebab



Gejala



    



Bakteri: Escherichia coli, Staphylociccus saprophyticus, Staphylococcus epidermidis, enterococci, dan Pseudomonas spp.



Demam Tinggi Mual dan muntah Diare Sakit dibagian bawah dan tengah perut Bau yang tidak biasanya pada saat kencing dan rasa sakit saat kencing



Obat-obatnya: Trimethoprim, Nitrofurantoin, Golongan Cephalosporins (Cefalexin, Cefuroxime, Cefotaxime, Ceftazidime, Ciprofloksasin), Amoxicillin, Ampicillin, Nalidixic acid)



Obat untuk Infeksi Saluran Kemih untuk anak-anak



Trimethoprim



Amoxicillin Cefalexin



Keuntungan: Aktif dalam melawan Gram negative dan positive aerobik, dan beberapa protozoa. Cepat di absorbsi di GI tract. Kerugian: Dapat menyebabkan Gangguan kulit, Gangguan GI Tract ringan Termasuk mual, muntah.



Keuntungan: Antibakteri untuk pengobatan infeksi karena Gram positive dan negative, termasuk infeksi dari respiratory dan genito-urinary tract, tulang dan kulit. Kerugian: Reaksi Hipersensitivas dan gangguan GI tract seperti nausea,vomitting,diarrhoea dan rasa tak enak pada perut



Keuntungan: Merupakan Bakterisidal pada Gram Positive dan Negative. Kerugian: Alergi pada orang yang sensitive, kulit memerah



Bahan Aktif Terpilih: Cephalexin



19



Cephalexin



Dosis: 25-100 mg/kgBB Sehari dalam dosis terbagi (MD 28thed, p. 1123)



Kadar tidak kurang dari 90% dan tidak lebih dari 120,0%



Karakteristik Fisika-Kimia Cephalexin (FI IV, p.179)  Organoleptis : serbuk hablur, putih sampai hampir putih  Kelarutan : sukar larut dalam air,praktis tidak larut dalam etanol, dalam eter dan dalam chloroform.  BM : 365,4  Penyimpanan dalam wadah tertutup rapat.



Karakteristik Kimia Cephalexin (MD 28ed p1123)  terdegradasi dalam aqueous solution  Dalam horse serum stabil selama 30 hari disimpan dalam 10°C. setelah 30 hari pada suhu 4°C aktivitasnya sisa 56%  Dalam 0.5% larutan suspensi Cephalexin memiliki pH 3,5-5,5  pH sediaan : 3-6



R/ Cephalexin



100mg



CMC-Na



0.5%



Tween 80



1%



Asam sitrat



0,774%



Na-fosfat



2,248%



Sukrosa



60%



Na Benzoat



0,2%



Strawberry Red



0,001%



Strawberry captarome



q.s



Aqua



ad



5ml



Mfla for oral suspension/for dry syrup ad 150 ml 20



BAB IV METODE PENELITIAN 4.1 ALAT DAN BAHAN Alat :  pH meter (merk : Schott type C6842)  piknometer (200C volume 10 ml )  Viskometer VT-04F for Low Viscosity Fluids



 Pengaduk kaca  Pipet tetes  Ayakan no 40  Ayakan no 20  Oven  Ohaus MB 45



 Timbangan gram dan miligram



 Botol coklat



 Mortir + stamper



 Magnetic stirrer + magnetic bar



 Gelas ukur



 Mikrometer + mikroskop



 Beker glass Bahan :  Cephaleksin  Sukrosa  Natrium benzoat  Tween 80  Alkohol 70%  Alkohol 96%  CMC Na  Asam sitrat.1H2O  Na fosfat.2H2O  Strawberry red  Strawberry captarome  Aqua purificata



21



4.2 KERANGKA OPERASIONAL NaCMC Na 750 mg Benzoat300 mg Strawberry Red 1,5 mg



Sukrosa Diayak dgn mesh 40



Dapar asam sitrat 1,52775g,Na fosfat 2,75g



Sukrosa halus Bobot teoritis = 95,32935 g



Timbang 90 g sukrosa



Maukkan mortir dan Gerus ad halus Campuran Ditimbang bobot praktis = 94,83 g



10% campuran ( 9,483 g  15 ml )



90% campuran ( 85,357 g  134,29 ml ) + as sitrat 0,36 g dan na fosfat 1,8 g



Tambahkan etanol 70% sedikit demi sedikit ad terbentuk massa yang menyatu seperti pil



Tambahkan cephalexin 10% ( 0,32 g ) yang sudah dibasahi dengan tween 80 sebanyak 10% ( 0,15 ml  2 tetes )



Ayak dengan ayakan mesh 40 Granul I Keringkan dalam oven 50-60°C 15’



Tambahkan aqua purificata ad ± 7 ml ( 15 ml )



Granul II Ayak dgn ayakan mesh 20 + Strawberry captarome



Tambahkan cephalexin 2,819 g yang sudah dibasahi dengan tween 1,35 ml ( ± 13 tetes ), dan ditambahkan alkohol 96% q.s



Granul III ( dry sirup )



Masukkan wadah primer ( 60/150 x 99,97 = 39,99 g )



Sisa granul



Lakukan pengukuran pH dan Adjust : Apabila pH < 5 : + na fosfat 20% Apabila pH > 5 : + as sitrat 20 %



Hasil penambahan as sitrat/na fosfat dikonversi untuk 90% campuran dengan cara volume diubah jadi massa kemudian dikalikan 9 QC : Penetapan kadar air, waktu rekonstitusi



Dilarutkan dalam aqua purificata



Label, leaflet + kemasan sekun der



QC : penetapan ukuran partikel, viksositas, pH, , dan lain-lain



22



4.3 METODE KERJA 1. Takaran / Dosis Bahan aktif Dosis Cephalexin : 1. BNF 62, p.349 200mg setiap 6 jam atau 500 mg setiap 8-12jam Anak-anak 25 mg/kgBB sehari dalam dosis terbagi 2. Martindale 37thed, p.237 200mg setiap 6 jam atau 500 mg setiap 8-12jam 3. Martindale28thed, p1123 25-100/kgBB Sehari dalam dosis terbagi



2.Perhitungan Dosis Cephalexin 25-100 mg/kgBB Sehari dalam



dosis



terbagi(Martindale28thed, p1123) Umur (tahun) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 ≥ 16



pria 8,1 9,6 11,4 13,0 14,4 15,8 18,9 20,9 22,0 23,9 26,9 29,1 33,0 40,0 42,3



Bobot (kg) wanita Rata-rata 7,6 7,85 9,3 9,45 11,0 11,2 12,6 12,8 14,2 14,3 16,2 16,0 17,5 18,2 20,0 20,45 21,9 21,95 24,7 24,3 28,4 27,65 32,6 30,85 37,0 35,0 40,8 40,4 42,5 42,4 Dewasa



Dosis (mg) 7,85 x 25/4 = 49.0625 9,45 x 25/4 = 59.0625 11,2 x 25/4 = 70 12,8 x 25/4 = 80 14,3 x 25/4 = 89.375 16,0 x 25/4 = 100 18,2 x 25/4 = 113.75 20,45 x 25/4 = 127.8125 21,95 x 25/4 = 137.1875 24,3 x 25/4 = 151.875 27,65 x 25/4 = 172.8125 30,85 x 25/4 = 192.8125 35 x 25/4 = 218.75 40,4 x 25/4 = 252.5 42,4 x 25/4 = 265



Takaran ½ tak = 50 mg 1 tak = 100 mg



1½ tak = 150 mg 2 tak = 200 mg 2 ½tak = 250 mg 3 tak = 300



Aturan pakai: 1-3 tahun : sehari 4 x ½ cth 4-7 tahun : sehari 4 x 1 cth 8-11 tahun : sehari 4 x 1½ cth 12-13 tahun : sehari 4 x 2 cth 23



14-15 tahun : sehari 4 x 2½ cth ≥ 16 tahun : sehari 4 x 3 cth



3. Perhitungan dan Volume Takaran Terkecil Volume 1x pakai 5 ml (1 takaran) Jumlah pemakaian maksimum sehari 4x Lama pemakaian selama 3 hari Volume 1 kemasan = 5x4x3 = 60 ml



Alasan rencana volume kemasan : 1 takaran 5 ml Pembagian volume 5 ml masih bisa ditolerir dalam pembagian dosis untuk setengahnya. Volume 5 ml cukup efektif karena volume untuk 1 kali minum tidak terlalu besar dan tidak terlalu kecil.



4. Perhitungan dan alasan volume kemasan Perencanaan volume 1 kemasan : 60ml Dengan volume 60ml diperkirakan dapat memenuhi kebutuhan pasien sampai penyakitnya sembuh. Apabila lebih dari 3 hari disarankan rujukkedokter.



5. Rancangan Formula R/



Cephalexin



100mg



CMC-Na



0.5%



Tween 80



1%



Asam sitrat



0,774%



Na-fosfat



2,248%



Sukrosa



60%



Na-Benzoat



0,2%



Strawberry Red



0,001%



Strawberry captarome



q.s



Aqua ad 5ml Mfla for oral suspension/for dry syrup ad 150 ml 24



6. Perhitungan dapar Untuk membuat buffer Asam Sitrat.1H2O – Na Fosfat.2H2O sebanyak 150 ml, dengan pH = 5,0 diperlukan : Asam sitrat : Diketahui = 0,1 M asam sitrat = 21 g asam sitrat /L Jadi, asam sitrat yang dipakai



=48,5 mL/100mL x 150 mL = 72,75 mL = 21 g/ 1000mL x 72,75mL = 1.52775 g ~ 1,0185 %



Na Fosfat : Diketahui = 0,2 M Na fosfat = 35,6 g Na fosfat /L Jadi, Na fosfat yang dipakai



=48,5 mL/100mL x 150 mL = 72,75 mL = 21 g/ 1000mL x 72,75mL = 1.52775 g ~ 1,0185 %



7. Perhitungan ADI a. ADI untuk natrium benzoat = 5 mg/kgBB (Handbook of Pharmaceutical Excipient 6th edition, p. 627 ) UMUR



BB LAKI -



BB



RATA-



DOSIS



TAKARAN



( thn )



LAKI



PEREMPUAN



RATA



(mg)



( kg )



( kg )



1



8,1



7,6



7,85



39,25



2



9,6



9,3



9,45



47,25



3



11,4



11,0



11,2



56



4



13,0



12,6



12,8



64



5



14,4



14,2



14,3



71,5



1 takaran = 80



6



15,8



16,2



16



80



mg



7



18,9



17,5



18,2



91



8



20,9



20



20,45



102,25



9



22



21,9



21,95



109,75



1 ½ takaran =



10



23,9



24,7



24,3



121,5



120 mg



11



26,9



28,4



27,65



138,25



12



29,1



32,6



30,85



154,25



½ takaran = 40 mg



2 takaran = 160 25



13



33



37



35



175



mg



14



40



40,8



40,4



202



2 ½ takaran =



15



43,3



42,5



42,9



214,5



200 mg



16



DEWASA



3 takaran = 240 mg



Aturan pakai : 1-3 tahun : sehari 4 x ½ cth



= 10 ml x 0.2% = 0.02g = 20mg



4-7 tahun : sehari 4 x 1 cth



= 20 ml x 0.2% = 0.04g = 40mg



8-11 tahun : sehari 4 x 1½ cth



= 30 ml x 0.2% = 0.06g = 60mg



12-13 tahun : sehari 4 x 2 cth



= 40 mlx 0.2% = 0.08g = 80mg



14-15 tahun : sehari 4 x 2½ cth



= 50 mlx 0.2% = 0.10g = 100mg



≥ 16 tahun : sehari 4 x 3 cth



= 60 mlx 0.2% = 0.12g = 120mg



Jadi, natrium benzoat dalam formula tidak melebihi ADI yang telah ditetapkan. b. ADI untuk polysorbate 80 = 25 mg/kgBB (Handbook of Pharmaceutical Excipient 6th edition, p. 549-553) BB LAKI -



BB



LAKI



PEREMPUAN



( kg )



( kg )



1



8,1



2



UMUR



RATA-



DOSIS



RATA



(mg)



7,6



7,85



196,25



½ takaran =



9,6



9,3



9,45



236,25



200 mg



3



11,4



11,0



11,2



280



4



13,0



12,6



12,8



320



5



14,4



14,2



14,3



357,5



6



15,8



16,2



16



400



7



18,9



17,5



18,2



455



8



20,9



20



20,45



511,25



9



22



21,9



21,95



548,75



1 ½ takaran



10



23,9



24,7



24,3



607,5



= 600 mg



11



26,9



28,4



27,65



691,25



12



29,1



32,6



30,85



771,25



2 takaran =



13



33



37



35



875



800 mg



( thn )



TAKARAN



1 takaran = 400 mg



26



14



40



40,8



40,4



1010



2 ½ takaran



15



43,3



42,5



42,9



1072,5



= 1000 mg



16



DEWASA



3 takaran = 1200 mg



Aturan pakai : 1-3 tahun : sehari 4 x ½ cth



= 10 ml x 1 % = 0,1 g = 100 mg



4-7 tahun : sehari 4 x 1 cth



= 20 ml x 1 % = 0.2 g = 200mg



8-11 tahun : sehari 4 x 1½ cth



= 30 ml x 1 % = 0.3 g = 300mg



12-13 tahun : sehari 4 x 2 cth



= 40 mlx 1 % = 0.4g = 400mg



14-15 tahun : sehari 4 x 2½ cth



= 50 mlx 1 % = 0.5 g = 500mg



≥ 16 tahun : sehari 4 x 3 cth



= 60 mlx 1 % = 0.6 g = 600mg



Jadi, polysorbate atau tween 80 dalam formula tidak melebihi ADI yang telah ditetapkan. 8. Tabel Penimbangan



Nama Bahan



Kadar



Cephalexin



1 tak (5mL)



Jumlah tiap kemasan (60 mL)



Jumlah dalam skala Laboratorium (150mL)



Jumlah dalam skala Pabrik (1000 botol / 60000ml )



100mg



1.26g



3.15g



1260g



CMC-Na



0.5%



0.025g



0.3g



0.75g



300g



Tween 80



1%



0.05ml



0.6ml



1.5ml



600ml



Asam sitrat



1,0185%



0.0509g



0.6111g



1.52775g



611.1g



Na fosfat



1,8334%



0.0917g



1.1g



2.7501g



1100g



Sukrosa



60%



3g



36g



90g



36000g



Na-Benzoat



0,2%



0.01g



0.12g



0.3g



120g



0.001%



0.00005g



0.0006g



0.0015g



0.6g



qs



qs



qs



qs



qs



5 ml



60 ml



150 ml



60000 ml



Strawberry red Strawberry captarome Aquadem



27



9. Spesifikasi Sediaan No Spesifikasi



Dry sirup



Oral suspension



Organoleptis - Bentuk - Warna - Rasa - Bau



Granul Merah Muda Manis Strawberry



Suspensi Merah mudah Manis Strawberry



2



pH Sediaan



5,0 ± 0,05



5,0 ± 0,05



3



Viskositas



-



150 cps ± 5 cps



4



Berat Jenis



-



1.3 g/ml ± 0,1



5



Sifat Aliran



6



Kadar



tidak kurang dari tidak kurang dari 90,0% 90,0% dan tidak lebih dan tidak lebih dari dari 120% 120%



7



Ukuran Partikel



8



Laju Sedimentasi



Sesuai ukuran diameter