Makalah Takzim Zat Aktif N Zat Tambahan Ampicillin [PDF]

Citation preview

STUDI PUSTAKA A. Bahan Baku 1. Zat Aktif (Ampicillin) a. Ampicillin (C16H19N3O4S) Pemerian : Putih atau hampir putih. Serbuk kristal. Menunjukkan polimorfisme. Sedikit larut dalam air, praktis tidak larut dalam alkohol, aseton dan dalam minyak lemak. Larut dalam larutan encer asam dan alkali hidroksida. Suatu larutan 0,25% dalam air mempunyai pH 3.5-5.5. Simpan pada suhu tida lebih dari 30ºC dalam wadah kedap udara. b. Ampicillin Sodium (C16H19N3NaO4S) Pemerian : Putih atau hampir putih, serbuk higroskopis, serbuk kristla. Sangat mudah larut dalam air dan dalam larutan isotonis NaCl dan larutan Glukosa, sedikit larut dalam aseton, praktis tidak larut dalam larutan parafin dan dalam minyak lemak. Suatu larutan 10% daam air mempunyai pH 8-10. Simpan dalam wadah kedap udara. Incompatibility : Incompatibility dengan Aminoglikosida. Incompatibility juga terhadap obat lain termasuk antibakteri lain, dan sangak jelas pada konsentrasi yang lebih tinggi dan dalam larutan yang mengandung glukosa. Stabilitas : Stabilitas dari larutan Ampisillin tergantung pada banyak faktor seperti konsentrasi, pH, suhu dan sifat dari penghantar. Stabilitas berkurang dengan adanya glukosa, fruktosa, gula inver, dextran, hetastarch, natrium bikarbonat dan laktat. Disarankan untuk rekonstruksi larutan Natrium Ampisillin untuk injeksi harus diberikan dalam waktu 24 jam dari rekonstruksi dan harus sidimpan pada suhu 2-8ºC tetapi tidak boleh dibekukan. Larutan untuk infus stabil dalam berbagai periode dan secara rinci diberikan sebagai produk lisensi.



c. Ampicillin Trihydrate (C16H19N3O4S.3H2O) Pemerian : Putih atau hampir putih, bubuk kristal. Sedikit larut dalam air; praktis tidak larut dalam alkohol dan minyak lemak. Larut dalam larutan encer asam dan



hidroksida alkali. Suatu larutan 0,25% dalam air memiliki pH 3,5-5,5. Simpan dalam wadah kedap udara. Stabilitas Penyimpanan : Ampisilin kapsul, serbuk oral suspensi disimpan pada wadah kedap dengan suhu antara 15-30°C, setelah mengalami pencampuran, ampisilin trihidrat disimpan dalam lemari pendingin dengan suhu antara 2-8°C dan akan bertahan selama 14 hari, tapi jika disimpan dalam suhu ruangan maka akan bertahan selama 7 hari. Ampisilin injeksi, setelah mengalami pelarutan sebaiknaya digunakan kurang dari 1 jam setelah pencampuran. Stabilitas ampisilin injeksi setelah dilarutkan tergantung kenaikan konsentrasinya, ampisillin peka sekali dengan cairan yang mengandung dextrose, karena akan mengakibatkan efek katalitik dan menghidrolisis obat. Sifat Fisikokimia : Ampisilin berbentuk anhidrat atau trihidrat mengandung tidak kurang dari 900 µg tiap milligram C16H19N3O4S dihitung terhadap zat anhidrat. Secara komersial, sediaan ampisilin tersedia dalam bentuk trihidrat untuk sediaan oral dan garam natrium untuk sediaan injeksi. Potensi ampisilin trihidrat dan natrium penisilin dihitung berdasarkan basis anhidrous. Ampisilin trihidrat berwarna putih, praktis tidak berbau, serbuk kristal, dan larut dalam air. Ampisilin trihidrat mempunyai kelarutan dalam air sekitar 6 mg/mL pada suhu 200C dan 10 mg/mL pada suhu 40 0C. Ampisilin sodium berwarna hampir putih, praktis tidak berbau, serbuk kristal, serbuk hidroskopis, sangat larut dalam air, mengandung 0.9% natrium klorida. Pelarutan natrium ampicilin dengan larutan yang sesuai, maka 10 mg ampicilin per mL memiliki pH 8-10. Jika dilarutkan secara langsung ampisillin trihidrat oral suspensi memiliki pH antara 5-7.5 (Sweetman, 2009;Gennaro, 2002) 2. Zat Tambahan Zat tambahan atau eksipiens harus memenuhi persayaratan di bawah (menurut Farmakope Indonesia) : a. Tidak boleh berbahaya dalam jumlah yang digunakan b. Tidak melebihi jumlah minimum yang diperlukan untuk memberikan efek yang diharapkan.



c. d. e. f.



Tidak mengurangi ketersediaan hayati Tidak mengurangi efek terapi Tidak mengurangi keamanan sediaan Tidak boleh menggangu dalam pengujian dan penetapan kadar.



Jenis-jenis bahan tambahan dalam pembuatan tablet, antara lain : a. Pengikat (Binders) Pengikat atau perekat adalah zat yang digunakan untuk menaikkan kekompakkan atau sifat kohesif dari serbuk sehingga dapat membentuk granul. Pengikat sebaiknya memenuhi kriteria-kriteria berikut : 1) mudah larut (dalam keadaan dingin), sehingga pelarut yang digunakan minimal (khusus granulsai basah) 2) tidak higroskopis 3) viskositas sekecil mungkin 4) mudah membasahi campuran bahan Contohnya : Nama Bahan Konsentrasi Keterangan Hydroxypropylcellulose 2-6 % Methyl Cellulose 2-10 % Hypromellose 2-10 % Ethyl Cellulose 2-10 % Na-CMC 5-15 % Povidone 2-10 % Copividone 2-8 % Pregelatinized Starch 5-15 % HPMC 2-5 % PVP 0.5-5 % Sukrosa 50-67 % Microcrystalline 20-90 % Digunakan sebagai pengikat dan Cellulose (MCC) pengisi Akasia mucilago 1-5 %; ad 20 % Untuk tablet Keras (Parikh, 2010; Jones, 2008; Swarbrick, 2007; Niazi, 2009; Augsburger & Stephen, 2008) b. Penghancur (Disintegrants) Penghancur atau disintegran adalah zat yang digunakan untuk memudahkan hancurnya tablet dalam cairan saluran cerna. Penghancur memiliki lima mekanisme sebagai berikut : 1) Penguatan efek kapiler, yaitu dengan mempertahankan struktur pori tablet kempa dan menunjukkan tegangan permukaan yang rendah terhadap cairan, yang menyebabkan terjadinya penetrasi air yang cepat melalui pori tersebut.



2) Penarikan air ke dalam tablet, yang menyebabkan tablet mengembang dan kemudian pecah menjadi fragmen-fragmen yang sangat menentukan kelarutan selanjutnya sehingga dapat tercapai ketersediaan hayati yang diharapkan. 3) Pelepasan gas (terutama CO2), yang dapat merusak struktur tablet. Mekanisme penghancur seperti ini sering ditemui dalam tablet effervesen. 4) Pelelehan pada suhu tubuh. 5) Perusakan pengikat oleh reaksi enzimatik Penghancur dapat ditambahkan sebelum granulasi (intragranular) atau saat tahap lubrikasi (ekstragranular). Penambahan secara ekstragranular bertujuan agar terjadi mekanisme penghancuran yang lebih cepat, sedangkan penambahan secara intragranular dapat menyebabkan dispersi partikel menjadi lebih halus. Kombinasi dari kedua cara penambahan tersebut akan memberikan hasil yang lebih baik. Contohnya : Nama Bahan Konsentrasi Keterangan Pati 2-10 % Metil Selulosa 2-10 % Natrium Croscarmillose 0.5-5 % Pregelatinized Starch Ad 5 % Crospividone 2-5 % Pati Pregelatinasi 5-10 % Natrium Alginate 2.5-10 % (Jones, 2008; Swarbrick, 2007; Niazi, 2009; Augsburger & Stephen, 2008) c. Pelincir (Lubricant) Lubrikan adalah zat yang digunakan untuk mengurangi gesekan antara granul dengan dinding cetakan selama pengempaan dan pengeluaran tablet. Lubrikan dapat bekerja dengan dua mekanisme, yaitu fluid lubrication dan boundary lubrication. Fluid lubrication bekerja dengan memisahkan kedua permukaan granul dan dinding. Sedangkan boundary lubrication bekerja karena adanya penempelan dari bagian molekular yang mempunyai rantai karbon panjang, ke permukaan logam dari dinding cetakan. Karena penampilannya lebih kuat, maka mekanisme ini lebih baik jika dibandingkan dengan fluid lubrication. Contohnya : Nama Bahan Konsentrasi Keterangan Magnesium Stearat 0.25-0.5 % Kalsium Stearat 0.5-2 % Asam Stearat 1-3 %



Gliseril palmitostearat 1-3 % Polioksietilen Stearat 1-2 % Natrium Lauril Sulfat 1-2 % Pati 2-10 % Talk 1-10 % (Jones, 2008; Swarbrick, 2007; Niazi, 2009; Augsburger & Stephen, 2008) d. Perbikan Aliran (Glidant) Glidan adalah zat yang digunakan untuk memperbaiki aliran granul dari hopper ke feeder dan ke lubang cetakan. Beberapa mekanisme kerja glidan, yaitu : dispersi muatan elektrostatik pada permukaan granul, distribusi glidan selama granulasi, adsorpsi gas pada glidan yang berlawanan dengan granulasi, meminimalkan gaya van der Waals dengan pemisahan granul, mengurangi friksi antar partikel dan mengurangi permukaan kasar granul dengan penempelan glidan selama granulasi. Contohnya : Nama Bahan Konsentrasi Keterangan Talk 5-30 % Silikin Dioksi Coloidal 0.1-0.5 % Kalsium Silikat 0.5-2 % Magnesium Oksida 1-3 % Magnesium Silikat 0.5-2 % Magnesium Karbonat 1-3 % Pati 2-10 % (Jones, 2008; Swarbrick, 2007; Niazi, 2009; Augsburger & Stephen, 2008) e. Anti Lengket (Antiadheren) Antiadheren adalah zat yang digunakan untuk mencegah menempelnya massa tablet pada punch dan untuk mengurangi penempelan pada dinding cetakan. Contohnya : Nama Bahan Konsentrasi Keterangan Magnesium Oksida/ 0.5-1 % Carbonat Kaolin/Bentonit 1-2 % (Augsburger & Stephen, 2008) f. Penyerap (Adsorbent) Adsorben adalah zat yang digunakan untuk menyerap sejumlah besar cairan seperti minyak, ekstrak cair, dan lelehan eutektik yang dapat terinkoporasi dalam tablet tanpa perubahan zat tersebut menjadi basah. Contohnya : Nama Bahan Konsentrasi Pati 3-10 % Microcrystallin Selulosa



Keterangan



Aerosil (Jones, 2008) g. Pengisi (Diluent/Filler) Pengisi adalah zat yang ditambahkan untuk menyesuaikan bobot dan ukuran tablet jika dosis zat aktif tidak cukup untuk membuat massa tablet, memperbaiki daya kohesi sehingga tablet dapat dikempa dengan baik, serta mengatasi masalah kelembaban yang mempengaruhi kestabilan zat aktif. Sedangkan pada tablet khusus seperti tablet kunyah, pengisi dapat berguna untuk memberikan rasa yang lebih baik. Bahan pengisi diperlukan untuk memungkinkan suatu pencetakan sehingga menjamin tablet memiliki ukuran atau massa yang dibutuhkan (Siregar, 2010). Bahan pengisi harus memenuhi beberapa kriteria yaitu (Lachman dkk, 1994) : 1) Harus nontoksik dan dapat memenuhi praturan-peraturan dari Negara di mana produk akan dipasarkan. 2) Harus tersedia dalam jumlah yang cukup di semua negara tempat produk itu dibuat. 3) Harganya harus cukup murah. 4) Tidak boleh saling berkontraindikasi (misalnya, sukrosa), atau karena komponen (misalnya, natrium) dalam tiap segmen/bagian dari populasi. 5) Secara fisiologi harus inert/netral. 6) Harus stabil secara fisik dan kimia, baik dalam kombinasi dengan berbagai obat atau komponen tablet lain. 7) Harus bebas dari segala jenis mikroba. 8) Harus color compatible (tidak boleh mengganggu warna). 9) Bila obat itu termasuk sebagai makanan (produk-produk vitamin tertentu), pengisi dan bahan pembantu lainnya harus mendapat persetujuan sebagai bahan aditif pada makanan. 10) Tidak boleh mengganggu bioavailabilitas obat. Contohnya : Nama Bahan Laktosa Anhidrat Laktosa Monohidrat Laktosa Spray-Dried Pati Apti pregelatinasi Mikrocriltalline Cellulose Mannitol



Konsentrasi



Keterangan



Ad 100 % 5-10 %



(Jones, 2008; Niazi, 2009; Augsburger & Stephen, 2008)



BAHAN PENGISI Pengisi Laktosa



Keuntungan



1. Mempunyai sifat alir yang baik 2. Memiliki kompresibilitas yg baik 3. Larut dalam air 4. mudah dikeringkan 5. tidak peka terhadap variasi moderat dalam kekerasan tablet pada pengempaan. 6. Harga lebih murah Mannitol 1. Non-higroskopis 2. larut air sebagian. 3. tidak memiliki reaksi 4. terasa dingin di mulut. 5. sedikit manis



Kekurangan 1. bersifat abrasi, membutuhkan lubrikan dalam jumlah yg cukup banyak. 2. Memungkingkan berubah warna ,menjadi coklat/reaksi maillard 3. memerlukan desintegran yang memadai. 1. bersifat abrasi, membutuhkan lubrikan dalam jumlah yg cukup banyak. 2. Berpotensi menyebabkan efek laksatif pada dosis tinggi



Comments Tersedia sebagai anhidrat dan monohydrate; bahan anhidrat digunakan untuk kompresi langsung



Pengisi yang baik untuk tablet kunyah karena rasanya enak, sedikit manis, halus dan dingin



MCC



1. Memiliki kekerasan 1 Susah larut Sangan sering 2 tidak kompatibel dengan dan friabilitas yang digunakan bahan oksidasi yg baik Konsentrasi yg sering sangat kuat. 2. waktu hancur lebih digunakan 20-90% 3 mahal singkat. 3. Inert. 4. waktu stabilitas panjang Tablet yang menggunakan Pati pada umumnya Pati pati dalam konsentrasi digunakan sebagai (Amilum) tinggi sering lunak dan pengisi dan pengikat sulit dikeringkan dalam tablet yang dibuat dengan metode granulasi basah dan kering Sucrose Sukrosa berfungsi 1 Sukrosa dalam bemtuk Sukrosa juga sebagai pengikat (2serbuk dapat tersedia sebagai 20%) atau sebagai agen menyebabkan kohesif gula invert, gula bulking dan pemanis 2 Tablet yang kompresibel dan dalam tablet kunyah mengandung banyak bulatan gula. dan lozenges sukrosa dapat Sukrosa berbentuk menyebabkan kesulitan Kristal sifat alirnya baik desintegrasi Starch 1 sifat alir Untuk kempa langsung, 1500 nya lebih mungkin kurang 1 Dapat digunakan sampai 75% pd baik menguntungkan jika granulasi basah daripada dikombinasikan dengan 2 Dapat digunakan pati biasa MCC atau laktosa dengan sampai 50% pada 2 Starch 1500 perbandingan 1:1 untuk kempa lengsung meningkatk peningkatan kekerasan an sifat dari tablet Dikalsi 1 Sifat alir nya sangat 1. Larut dalam air, dalam asam tapi tidak larut 1. Tidak baik um dalam alkali direkomendasikan 2 Kemampuan fosfat 2. Tidak direkomendasikan untuk granulasi memadat sangat baik untuk penggunaan dengan basah dan API yang kelarutannya 2. Digunakan sampai 3 tidak rendah 50% bergantu 3. dapat menyebabkan ng pada kekurangan Kristal air kecepata pada pemanasan bersifat n mesin PENGIKAT



Pengikat



Typical concentration used (%)



Advantages



Limitations



Gelatin



5 - 10



Cenderung menghasilkan tablet yang keras dan waktu hancur yang lama sehingga memerlukan disintegran yang aktif.



Starch 1500



5 - 15



Gelatin dapat digunakan untuk senyawa yang sulit diikat. Gelatin sering digunakan dalam formulasi Lozenges karena kelarutan tablet yang dihasilkan lambat serta memberikan efek ang menyenangkan dalam mulut Sebagaho pengikat danjuga sebagai desintegran memiliki aliran yang bagus Bahan multifungsi



Polyvinyl pyrrolido ne (PVP)



2-8



Tersedia tergantung range berat molekul atau viskositasnya Larut dalam air dan alcohol Sedikit higroskopis Tidak mengeras selama penyimpanan



Gives memberikan kekerasan tablet berdasarkan stabilitas lama waktu hancur.



Hydroxyp ropyl methylcel lulose



2-8



Tersedia dalam beberapa tingkat viskositas Daya ikat sebanding dengan derivate selulosa yang lain Larut dalam air dingin



Dapat memberikan granul keras terutama jika konsentrasi pengikat waktu pengadukannya meningkat



Sebaiknya tidak digunakan sebagai pengisi pada granulasi basah karena akan menghasilkan gel yang berfungsi sebagai pengikat yang sangat kuat Starch 1500 mengandung 10% kelembaban dan menyebabkan tablet menjadi lunak jika dikombinasi dengan Mg stearate



Methylcel lulose



1-5



Good binder pengikat yang baik Hanya membutuhkan konsentrasi yang rendah untuk efektifitas pengikat nya



Dapat memberikan granul keras terutama jika konsentrasi pengikat waktu pengadukannya meningkat



Gom Arab



10-25



Gom menghasilkan granul yang keras Tablet gom kadang ditambah lubrikan cair PEG 6000 untuk membantu pencetakan tablet dan disintegrasi tablet.



Tidak mengeras pada penyimpanan tablet mudah terkontaminasi mikroba.



DESINTEGRAN Disintegrant Pati



Typical Concentation used (%) 5 - 10



Partially pregelatinized starch



5 – 10



MCC



10 - 25



Insoluble ion exchange resings Sodium starch glycolate



2 - 10



Croscarmellose sodium Gums such as agar, guar gum, xanthan gum, etc



1-5



Alginic acid, sodium alginate



4-6



Crospovidone



1-5



2–8



SMCC(50) > DC Lactose , UNI PURE(DW) > Avicel (PH 101) > UNI PURE(LD)



Compresibilitas



UNI PURE(LD) > SMCC(50) , Avicel (PH 101) > UNI PURE(DW) , DC Lactose > DI TAB



Crushing Strength



UNI PURE(LD) > SMCC(50) > UNI PURE(DW) >



Avicel DISINTEGRANTS DAN SUPER DISINTEGRANTS Bioavailabilitas suatu tablet tergantung pada absorpsi obatnya. Absorpsi obat tergantung pada kelarutan obat dalam cairan gastrointestinal dan permeabilitas obat melintasi membran. Kecepatan kelarutan suatu obat dalam tablet tergantung pada sifat fisika-kimia obat, dan juga kecepatan disintegrasi dan disolusi dari tablet. Untuk mempercepat



disintegrasi



tablet,



maka



ditambahkan



disintegran/bahan



penghancur. Bahan penghancur akan membantu hancurnya tablet menjadi granul, selanjutnya menjadi partikel partikel penyusun sehingga akan meningkatkan kecepatan disolusi tablet.



Bahan penghancur dapat ditambahkan langsung (pada kempa langsung) atau dapat ditambahkan secara intragranular, ekstragranular serta kombinasi intra-ekstra pada granulasi. Aksi bahan penghancur dalam menghancurkan tablet, ada beberapa mekanisme, yaitu: aksi kapiler,swelling/pengembangan, heat of wetting, particle repulsive forces, deformation, release of gases,enzymatic action. Tabel VII. Tipe dan jumlah disintegran/bahan penghancur yang umum ditambahkan Disintegrant



Konsentrasi (%)



Amilum



5-20



Amilum 1500



5-15



Avicel (mikrokristalin selulosa)



5-10



Solka floc



5-15



Asam alginat



5-10



Explotab (sodium starch glycolate)



2-8



Gom guar



2-8



Policlar AT (Crosslinked PVP)



0,5-5



Amberlite IPR 88



0,5-5



Metilselulosa, CMC, HPMC. BAHAN PELICIN



5-10



Bahan pelicin mempunyai 3 fungsi, yaitu: 1. Lubricants Lubrikan adalah bahan yang berfungsi untuk mengurangi friksi antara permukaan dinding/tepi tablet dengan dinding die selama kompresi dan ejeksi. Lubrikan ditambahkan pada pencampuran akhir/final mixing, sebelum proses pengempaan. Lubrikan dapat diklasifikasikan berdasarkan kelarutannya dalam air yaitu larut dalam air dan tidak larut dalam air. Pertimbangan pemilihan lubrikan tergantung pada cara pemakaian, tipe tablet, sifat disintegrasi dan disolusi yang dinginkan, sifat fisika-kimia serbuk/granul dan biaya. Tabel VIII. Macam-macam lubrikan yang biasa digunakan pada sediaan tablet Jenis Lubricants



Konsentrasi(%)



Water insoluble lubricants Stearates(Magnesium Stearate, Calcium Stearate, 0,25-1 Sodium stearate)



Talc



1-2



Sterotex



0,25-1



Waxes



1-5



Stearowet



1-5



Glyceryl behapate(Compritol®888)



1-5



Liquid paraffin



Sampai 5



Water soluble lubricants Boric acid



1



Sodium benzoate, Sodium oleate, Sodium acetate 5 Sodium Lauryl sulfate (SLS)



1-5



Magnesium lauryl sulfate (MLS) 2. Glidants



1-5



Glidants ditambahkan dalam formulasi untuk menaikkan/meningkatkan fluiditas massa yang akan dikempa, sehingga massa tersebut dapat mengisi die dalam jumlah yang seragam. Amilum adalah glidan yang paling populer karena disamping dapat berfunsi sebagai glidan juga sebagai disintegran dengan konsentrasi sampai 10%. Talk lebih baik sebagai glidan dibandingkan amilum, tetapi dapat menurunkan disintegrasi dan disolusi tablet. Pada tabel IX terlihat beberapa tipe glidan yang biasa digunakan. Tabel IX. Tipe dan jumlah lubrikan yang biasanya digunakan Glidants



Konsentrasi (%)



Logam stearat