Faktor Faktor Yang Berpengaruh Terhadap Proses Pelepasan Pelarutan Compatibility Mode PDF [PDF]

Citation preview

BERPENGARUH TERHADAP PROSES PELEPASAN, PELARUTAN, DAN ABSOPRSI 1



Dhadhang Wahyu Kurniawan Laboratorium Farmasetika Unsoed @Dhadhang WK @Dhadhang_WK



10/3/2012



FAKTOR-FAKTOR YANG



10/3/20 012



Faktor sifat fisiko-kimia zat aktif. | Faktor formulasi dan teknologi. | Faktor fisiopatologi. |



2



PERTIMBANGAN FISIKOKIMIA 10/3/20 012



Suatu obat y yang g mempunyai p y kelarutan dalam air sangat kecil akan sulit sekali untuk diformulasi sebagai suatu bentuk sediaan intravena, akan menjadi lebih mudah jika diformulasi dalam suatu bentuk sediaan intramuskular. | Beberapa faktor fisikokimia yang penting untuk dipertimbangkan dalam formulasi dapat dilihat pada Tabel berikut. |



3



10/3/20 012



4



SIFAT FISIKA KIMIA BAHAN OBAT | Ukuran



partikel | Kristalin atau amorf | Bentuk garam | Hidrasi, misal: ampisilin anhidrat lebih larut dari pada trihidrat | Kelarutan dalam air/lipid | pH dan pKa | Luas permukaan



PKA BEBERAPA BAHAN OBAT |



•



Bahan obat y yang g bersifat asam - asetosal - benzil penisilin - dikumarol



3,5 2,8 5,7



Bahan obat yang bersifat basa - atropin - codein d i - quinine



9,7 79 7,9 8,4



EFEK PH PADA IONISASI ELEKTROLIT LEMAH pH  mediu um sem makin a  asam



PKa-pH



% tdk terionisasi Asam lemah



Basa lemah



-3,0



0,10



99,9



-2,0



0,99



99,0



-1,0 10



9 09 9,09



90 9 90,9



-0,5



24,0



76,0



-0,2



38,7



61,3



0



50,0



50,0



+0,2



61,3



38,7



+0 5 +0,5



76 0 76,0



24 0 24,0



+1,0



90,9



9,09



+2,0



99,0



0,99



+3,0



99,9



0,10



STRUKTUR KRISTAL: KRISTALIN/AMORF | Kristalin:



mempunyai bentuk bangun



tertentu | Amorf: tidak teratur



Contoh kasus: - Novobiocin dan kloramfenikol palmitat tidak aktif jika diberikan dalam bentuk kristalin - Penisilin G lebih stabil dalam bentuk amorf - Sediaan insulin injeksi berbentuk kristalin Zink-insulin yang durasi efeknya lebih lama



KELARUTAN, PH, H DAN ABSORBSI OBAT 10/3/20 012



Profil pH-kelarutan merupakan suatu gambaran dari kelarutan obat pada berbagai pH fisiologis. fisiologis | Informasi ini digunakan dalam rancangan formulasi karena sifat p pH lingkungan g g dari saluran cerna berbeda, dari bersifat asam (di dalam lambung) sampai sedikit bersifat basa (dalam usus halus). halus) | Suatu obat yang bersifat basa akan larut dalam media asam karena pembentukan garam yang larut. | Suatu obat yang bersifat asam akan menjadi larut dalam usus dengan membentuk suatu garam yang larut pada pH yang lebih basa. |



9



KELARUTAN, PH, DAN ABSORBSI OBAT 10/3/20 012



Kelarutan dapat p diperbaiki p dengan g p penambahan suatu bahan tambahan yang bersifat asam atau basa. | Contoh: C t h k kelarutan l t aspirin i i dapat d t dinaikkan di ikk dengan penambahan dapar alkali. | Dalam formulasi obat pelepasan terkendali, bahan pendapar dapat ditambahkan untuk memperlambat atau memodifikasi laju pelepasan dari suatu pelarutan obat yang cepat. cepat | Bahan pendapar dapat dilepaskan secara lambat gg obat tidak melarut dengan g segera g sehingga dalam cairan pencernaan yang mengelilinginya. |



10



STABILITAS, PH, DAN ABSORPSI OBAT 10/3/20 012



Profil pH-stabilitas obat merupakan suatu gambaran b d darii tetapan laju l j reaksi k i terhadap h d pH. H | Jika peruraian obat terjadi baik melalui katalisis asam atau basa, maka dapat dibuat beberapa prakiraan untuk kerusakan obat dalam saluran cerna. | Contoh: C eritromisin mempunyai suatu profil f stabilitas yang bergantung pH. Dalam suatu media y yang g bersifat asam ((lambung), g), p peruraian terjadi secara cepat, sedangkan pada pH netral atau alkali obat relatif stabil Æ untuk melindungi kerusakan terhadap asam lambung, lambung tablet eritromisin disalut enterik. |



11



UKURAN PARTIKEL DAN ABSORPSI OBAT 10/3/20 012



Studi ukuran p partikel dan distribusi ukuran partikel penting untuk obat-obat yang mempunyai kelarutan rendah di dalam air. | Beberapa B b obat b t hidrofobik hid f bik sangatt aktif ktif secara intravena tetapi sangat tidak efektif jika diberikan secara oral, disebabkan oleh absorpsi yang sangat kecil. | Griseofulvin, nitrofurantoin, dan beberapa steroida merupakan obat-obat obat obat yang memiliki kelarutan rendah Æ pengecilan ukuran partikel dapat menaikkan jumlah obat terabsorpsi. |



12



WAKTU TRANSIT OBAT DALAM SALURAN CERNA 10/3/20 012



Usus halus, terutama mukosa duodenum, mempunyaii lluas permukaan k yang besar b untuk k absorpsi obat. | Untuk memastikan absorpsi cepat suatu obat setelah pemberian oral, maka obat tersebut harus mencapai duodenum secara cepat. | Secara S anatomik, obat yang ditelan pertama kali akan mencapai lambung. | Selanjutnya lambung mengosongkan isinya ke dalam usus halus, yang mempunyai kapasitas terbaik untuk absorpsi obat Æ berbagai faktor yang mempengaruhi hi motilitas tilit pencernaan dapat d t mempengaruhi laju absorpsi obat. |



13



ALIRAN (PERFUSI) DARAH DARI SALURAN CERNA 10/3/20 012



Aliran darah ke saluran cerna merupakan p hal yang penting untuk membawa obat ke sirkulasi sistemik dan kemudian ke tempat kerja. | Daerah D h usus diperfusi di f i oleh l h pembuluh-pembuluh b l h b l h darah mesentrika. | Obat dilepaskan ke dalam hati melalui vena porta hepatik dan kemudian ke sirkulasi umum atau sirkulasi sistemik. | Berbagai B b i penurunan aliran li darah d h mesentrika, ik seperti pada kegagalan jantung kongestif, akan j pemindahan p obat dari saluran menurunkan laju usus Æ menurunkan laju bioavailabilitas obat. |



14



10/3/20 012



15



10/3/20 012



16



10/3/20 012



17



10/3/20 012



18



10/3/20 012



19



FAKTOR | Waktu



FISIOLOGIS



pengosongan lambung | Waktu transit pada usus | Abnormalitas saluran cerna | Isi lambung: obat lain, makanan, cairan | pH saluran cerna | Metabolisme pada hepar (first pass)



SALURAN PENCERNAAN | Pengosongan



pada kondisi normal: lambung 2-4 jam, usus 4-10 jam | Obat y yang g mempercepat p p p pengosongan g g lambung: laksansia, | Obat y yang g memperlama p p pengosongan g g lambung: amitriptilin-HCl | Contoh obat yang berkurang dengan percepatan pengosongan lambung: digoxin



METABOLISME HEPAR



LOW O First-Pass: i | Analgesik | Antiangina | Calcium chanel bloker



aspirin nitrogliserin verapamil



PADA LANSIA | Keasaman



lambung meningkat | Aliran darah pada saluran cerna berkurang | Jumlah sel untuk absorpsi berkurang | Peristalitik usus dan lambung berkurang



FAKTOR YANG BERPENGARUH TERHADAP ABSORPSI



FAKTOR YANG BERPENGARUH TERHADAP ABSORPSI



LANJUTAN



(2)



ABSORPSI OBAT PADA EPITELIAL USUS



UJI PERMEASI IN VITRO • • •



Uji permeasi dengan usus terisolasi Metode usus terbalik (Everted gut sac) Studi permeasi melalui Caco Caco-2 2 monolayer



STUDI PERMEASI OBAT MELALUI CACO-2 MONOLAYER | Caco Caco-2 2



monolayer Æ selapis sel yang diperoleh dari kultur sel “human colon carcinoma” | Mempunyai karakteristik yang menyerupai sel absorptif pada epitel usus | Dewasa ini menjadi bagian penting proses skrining terhadap potensi obat untuk penghantaran h secara orall



STUDI PERMEASI OBAT MELALUI CACO-2 MONOLAYER | Proses



transpor/difusi melalui Caco Caco-2 2 sel dianggap lebih relevan dengan transport/difusi in vivo | Parameter permeabilitas dapat ditentukan berdasarkan persamaan Hukum Fick I



Q = Papp .CD0 .t A



Q : Kumulatif transport A : Luas membran difusi Papp: Permeabilitas apparent CD0: Konsentrasi obat pada donor Phase t : waktu



STUDI PERMEASI OBAT MELALUI CACO-2 2 MONOLAYER



PERBANDINGAN KORELASI PERMEABILITAS IN VITRO – IN VIVO