Farmakokinetika Kel 13 PPT Dan Buku [PDF]

Citation preview

TUGAS FARMAKOKINETIK DOSEN: DOSEN : Prof. Dr. Teti Indrawati, MS.Apt



Disusun oleh KELOMPOK 13 Kelas L



Disusun Oleh : Harsya Khaerudin



20334771



Natasya Melinda H



20334772



Petra Ngkoiveta Y



20334773



Nurhamida Thalib



20334774



Mirna Permatasari



20334775



Khoirunnisa



20334776



Zilulla Ajie W.



20334777



Hanifa Ashari



20334780



PROGRAM STUDI FARMASI FAKULTAS FARMASI INSTITUT SAINS DAN TEKNOLOGI NASIONAL JAKARTA 2021



BUKU SHARGEL EDISI KELIMA HALAMAN 182 – 184 FARMAKOKINETIKA ABSORPSI ORAL



PERTANYAAN YANG SERING DIAJUKAN 1.



Apakah yang dimaksud waktu paruh absorpsi dari suatu obat dan bagaimana ditentukan ? Jawab :  Waktu paro eliminasi adalah waktu yang diperlukan agar kadar obat dalam sirkulasi sistemik berkurang menjadi separonya.  Untuk obat yang diabsopsi melalui suatu proses orde kesatu, waktu paruh absopsi adalah 0,693/ka. Meskipun absopsi obat melibatkan beberapa tahap stokastik (system berbasis acak), keseluruhan proses laju sering didekati dengan sutau proses orde kesatu, terutama pada larutan oral dan produk obat pelepasan segera (immediate release) seperti tablet kompresi atau kapsul. Penentuan tetapan laju absopsi , Ka, paling sering dihitung dengan metode Wagner-Nelson untuk obat-obat



yang



mengikuti suatu model kompartemen satu dengan absorpsi orde kesatu dan eliminasi orde kesatu. 2.



Kapan seseorang mensimulasi absopsi obat dengan model kompertemen satu oral, apakah tetapan laju absospsi yang lebih besar akan mengakibatkan jumlah obat terabsopsi lebih besar ? Jawab : Fraksi obat terabsopsi F dan tetapan laju absopsi (Ka), adalah parameter bebas (independen). Suatu obat dalam larutan oral mungkin memiliki laju absorpsi yang lebih cepat dibandingkan dengan suatu produk obat padat. Jika obat dilepaskan dari produk obat secara lambat atau diformulasikan agar obat ini diabsorpsi secara lambat, obat mungkin mengalami efek lintas pertama, terdegradasi dalam saluran pencernaan, atau dieliminasi dalam fase sehingga sedikit obat (F yang lebih kecil) dapat diabsopsi secara sistemik dibandingkan dengan obat yang sama yang diformulasikan untuk diabsorpsi secara lebih cepat dari produk obat.



3.



Bagaimanakah anda menjelaskan bahwa ka sering lebih besar dari k pada sebagian besar obat? Jawab : Suatu obat dengan laju absorpsi lebih lambat dari laju eliminasinya tidak akan mampu memperoleh konsentrasi obat sistemik yang optimal untuk mencapai kemanjuran. Obatobat tersebut biasanya tidak dikembangkan menjadi produk.



4.



Klirens obat bergantung pada dosis dan area bawah kurva konsentrasi obat-waktu. Apakah klirens obat dipengaruhi oleh laju absorpsi? Jawab : Klirens obat umumnya tidak dipengaruhi oleh absorpsi obat dari sebagian besar site absorpsi. Dalam saluran pencernaan, suatu obat diabsorpsi melalui vena portal hepatica menuju hati dan dapat mengalami klirens hepatik.



5.



Pada pergantian suatu obat dari pendosisan IV ke oral, pertimbangan apakah yang terpenting? Jawab : Fraksi obat terabsorpsi mungkin kurang dari 1 (yaitu, 100% tersedia dalam sistemik) setelah pemberian oral.



PERTANYAAN PEMBELAJARAN 1.



Sampel plasma dari seseorang pasien di kumpulkan setelah dosis bolus oral 10 mg suatu larutan benzodiazepine baru sebagai berikut t ( jam )



Konsentrasi ( mg/ml )



0,25



2,85



0,50



5,43



0,75



7,75



1,00



9,84



2,00



16,20



4,00



22,15



6,00



23,01



10,00



19,09



14,00



13,90



20,00



7,97



Dari data diatas : a. Tentukan tetapan laju eliminasi b. Tentukan ka dengan feathering c. Tentukan persamaan yang menggambarkan konsentrasi obat dalam plasma dari benzodiazepine baru Jawab : Cpe Log Cp = -0,038X +



Cpa eliminasi



Cpe = - 0,152X + 1,667



1,667 Cp



Log Cp y = - 0,038X + 1,667



Cpe



Cpe-Cp



y = - 0,152X +1,667



0,25



2,85



0,445



1,658



45,45



42,60



1,629



0,50



5,43



0,735



1,648



44,46



39,03



1,591



0,75



7,75



0,8893



1,6385



43,501



35,75



1,5533



1,00



9,84



0,993



1,629



42,56



32,72



1,515



2,00



16,20



1,21



1,591



38,99



22,79



1,363



4,00



22,15



1,345



1,515



32,73



10,58



1,059



6,00



23,01



1,362



1,439



27,48



4,47



0,755



10,00



19,09



1,2808



1,287



19,364



0,27



0,147



14,00



13,90



1,143



1,135



13,65



-0,25



-0,46



20,00



7,97



0,9



0,91



8,07



0,10



-1,37



2



y = -0.038x + 1.667



1.



PROF



1



F. ELIMIN



0. 0 0.0



5.0



10.0



15.0



-1



y = -0.152x + 1.667



-



20.0



fs abs2o5r.p0 s0 abs Linear (F. ELIMIN) Linear



-2



Jawab : b(Slope) e = - 0.038 b(Slope) a = - 0.152 a) Ke = -2.303 X Slope = - 2.303 X (-0.038 ) = 0.087514 jam-1 ~ 0,1 jam-1 a) Ka = -2.303 X Slope = - 2.303 X (- 0.152 ) = 0.350056 jam-1 b) Persamaan yang menggambarkan konsentrasi obat dalam plasma : intercep y teramati menjadi 60 mg/ml, oleh karena itu persamaan yang sesuai dengan data yang diamati adalah Cp = 60 (e-0,1t – e-0,3t). c)



2. Konsentrasi Anggap obat dalam soal 1 terabsorpsi 80%,hitung (a) tetapan absorpsi ka (b) waktu paruh eliminasi,t1/2 (c) tmax atau obat puncak dan (d) volume distribusi Diketahui : Terabsorpsi 80% Ditanya : (a) tetapanabsorpsi ka (b) waktuparuheliminasi,t1/2 (c) tmaxataukonsentrasiobatpuncak dan (d) volume distribusi Jawab : t( Jam)



Cp



Log Cp



0.25



3



0.477



0.5



4.6



0.663



1



5.7



0.756



1.5



5.6



0.748



2



4.8



0.681



3



3.2



0.505



4



2



0.301



5



1.2



0.079



6



0.75



- 0.125



7



0.46



- 0.337



Peny : b(Slope) e = - 0.215 b(Slope) a = - 0.708 a) Ke = -2.303 X Slope = - 2.303 X (0.215 ) = 0.495 t1/2 = 0.693/Ke = 0.693/0.495 = 1.4 jam-1



b) t1/2 a



= 0.693 / ka = 0.693 /1.630 = 0.425 Jam-1



Ka



= 2.303 X Slope = 2.303 X 0.708 = 1.630



d) Tmax Grafik 1 jam Tmax = In ( Ka / K ) Ka – K = In ( 1.630 / 0.495 ) 1.630 – 0.495 = In 3.293 1.135 = 1.192 1.135 = 1.05 Jam



3. Bedakan metode persen tak terabsopsi untuk penentuan tetapan laju absorpsi ka, dalam hal (a) metode farmakokinetika, (b) rute pemberian obat dan (c) kemungkinan sumber kesalahan. Jawab : Metode persen obat tidak diabsorpsi berlaku untuk berbagai model dengan eliminasi orde kesatu, terlepas dari proses masukan obat. Jika obat diberikan melalui injeksi iv, tetapan laju eliminasi (k) dapat ditentukan secara akurat jika obat diberikan secara oral, k dan ka



dapat flip-flop,mengakibatkan suatu kesalahan kecuali tersedia data iv untuk menentukan k. Untuk suatu obat yang mengikuti model kompartemen-dua, suatu injeksi IV bolus digunakan untuk menentukan tetapan laju untuk distribusi dan eliminasi. 4. Kesalahan apa yang melekat yang terjadi dalam pengukuran ka untuk suatu pemberian obat secara oral yang mengikuti suatu model kompartemen-dua, jika suatu model kompartemen satu dipakai dalam perhitungan? Jawab : Setelah suatu injeksi iv bolus, suatu obat seperti teofilin mengikuti model kompartemendua dengan suatu fase distribusi yang cepat. Suatu absorpsi oral, obat disitribusikan selama fase absorpsi dan tidak teramati fase distribusi. Analisis farmakokinetik dari data konsentrasi obat dalam plasma yang diperoleh setelah pemberian obat oral akan menunjukkan bahwa obat mengikuti suatu model kompartemen-satu. 5. Parameter-parameter farmakokinetika utama apakah yang paling mempengaruhi (a) waktu konsentrasi puncak obat (b) konsentrasi puncak obat Jawab : Persamaan untuk suatu obat yang mengikuti kinetika model kompartemen satu dengan absorbsi dan eliminasi orde ke satu adalah Seperti yang ditunjukkan oleh persamaan : t maks dipengaruhi oleh ka dan k dan bukan oleh F, Do atau VD Cp dipengaruhi oleh F, Do, VD, ka dan k 6. Sebutkan suatu metode pemberian obat yang akan menghasilkan masukan orde nol Jawab : Suatu produk obat yang dapat memberikan suatu masukan orde nol adalah suatu tablet controlled release oral atau suatu sistem penghantaran obat transdermal (patch). Suatu infusi obat IV juga akan memberikan masukan obat orde nol. 7. Dosis oral tunggal 100 mg dari suatu antibiotik kepada seseorang pasien pria dewasa 45 Thn, 72 kg. Dari kepustakaan Farmakokinetika obat ini sesuai model Kompartemen satu terbuka persamaan yang paling sesuai dari Farmakokinetika obat adalah Cp = 45 (e -0,17 t- e-1,5 t ) Dari persamaan di atas, hitung (a) t maks (b) C maks dan (C) t ½ pada pasien ini dianggap Cp dalam Mg/ml dan tetapan laju orde satu dalam Jam -1



Diketahui : K = 0,17 Jam -1 Ka = 1,5 Jam -1 Cp = 45 (e-0,17t- e-1,5 t) 45 = FkaD0 VD(ka-k) Ditanya : a. t maks b. C maks c. t ½ Jawab : a. t maks = In(ka/k) = In (1,5/0,17) = 1,637 Jam ̰ ̴ 1.64 jamkak



1,5-0,17



b. C maks = 45 (e-0.17 (1.64) - c -(1.5) (1.64) = 45 (e-2788- e-2.46) = 45 (0.7567- 0.0854) = 45 (0.6713) a. t ½ = 0,693 = 4.076 Jam 0,17



8. Dua Obat A & B mempunyai parameter Farmakokinetika berikut setelah dosis oral tunggal 500 mg obat Obat A B



Ka (jam-1) 1,0 0,2



K (jam-1)



VD (ml)



0,2



10.000



1,0



20.000



Kedua obat mengikuti model kompartemen 1 dan 100 % dapat tersedia dalam sistemik Hitung t maks untuk tiap obat Hitung c maks untuk tiap obat Jawab : Diketahui : Ka obat A = 1.0 Jam -1



VD obat A = 10 ml



K obat A = 0.2 Jam -1 Ka obat B = 0.2 Jam -1



VD obat B = 20 ml



K obat B = 1.0 Jam -1 Do = 500 mg F = 1 (Kompartemen) Ditanya : a. t maks obat A t maks obat B b. C maks obat A C maks obat B Jawab : a. t maks Obat A = In (1,0/0,2) = 2,01Jam 1,0-0,2 t maks Obat B = In (0,2/1,0) = 2,01Jam 0,2/1,0 b. C maks =



FkaDO



(e–Ka maks-e–Ktmaks)



VD(ka-k) C maks obat A = (1)(500)(1)/(10)(1-0,2) (0.670-0.135)=33.44mcg/ml C maks obat B = (1)(500)(0,2)/(20)(0,2-1,0) (0.135-0.67) =3.34 mcg/ml 9. Bioavailabilitas fenil propanol amin hidroklorida diteliti pada 24 subjek pria dewasa. Data berikut menyatakan konsentrasi fenilpropanol amin hidroklorida rata – rata dalam darah (ng/ml) setelah pemberian oral dosis tunggal 25 mg larutan fenilpropanol amin hidroklorida. Waktu (jam)



Konsentrasi (mg/ml)



Waktu (jam)



Konsentrasi (mg/ml)



0



0



3



62,98



0,25



51,33



4



52,32



0,5



74,05



6



36,08



1,0



82,91



8



24,88



1,5



81,76



12



11,83



2



75,51



24



1,27



a. Dari data, dapatkan tetapan laju absorbsi, ka, dan tetapan laju eliminasi, k, dengan metode residual.



b. Apakah beralasan untuk menganggap bahwa ka>k untuk suatu obat dalam suatu larutan? bagaimanakah anda menentukan dengan tegas tetapan laju merupakan tetapan eliminasi k? c. Dari data, metode manakah, Wagner Nelson dan Loo-Riegelman, yang lebih tepat untuk menentukan order tetapan laju absorpsi ? d. Dari harga yang anda peroleh hitung tmaks teoritis. Bagaimana harga yang ada peroleh berkaitan dengan tmaks teramati pada subjek ? e. Apakah anda menganggap farmakokinetika fenilpropanol amin HCl mengikuti model kompartemen satu? mengapa ? Jawab : a. Metode residual menggunakan metode grafik manual dapat memberikan jawaban yang agak berbeda tergantung pada keterampilan pribadi dan kualitas kertas grafik. Nilai yang diperoleh dengan program komputer ESTRIP. Member pemikiran berikut : ka = 2,84 jam-1 k = 0,186 jam-1



t1/2 = 3,73 jam



b. Suatu obat dalam suatu larutan air adalah bentuk paling mudah diabsorpsi dibandingkan dengan pelepasan segera (immediate release) seperti tablet dan kapsul kompresi. Absorbsi obat dari sediaan extended – release mungkin ka>k. Untuk menunjukkan tegas mana bentuk sediaan oral lainnya. Asumsi bahwa ka>k umumnya benar untuk larutan obat dan bentuk sediaan slop yang menyatakan k sebenarnya, obat harus diberikan melalui IV bolus atau infusan IV, dan slop kurva eliminasi didapat. c. Metode Loo-Riegelman membutuhkan data IV. Oleh karena itu, hanya metode Wagner dan Nelson dapat digunakan pada data ini.



TUGAS DARI POWER POINT ABSORPSI ORAL



Jawaban : Diketahui :



t( Jam)



Cp



Log Cp



0.25



3



0.477



0.5



4.6



0.663



1



5.7



0.756



1.5



5.6



0.748



2



4.8



0.681



3



3.2



0.505



4



2



0.301



5



1.2



0.079



6



0.75



- 0.125



7



0.46



- 0.337



Ditanya : a. t1/2 Eliminasi dan Ke b. T1/2 Absorpsi c. Ka d. Tmax e. Cp max



1KOMPARTEME N



0



1



2



3



4



5



6



10



1



0.1



LANJUTKAN PERHITUNGAN DG KERTAS GRAFIK BIASA DATANYADI LOGKANBIASA



7



8



LURUS



Jawab : Fase Eliminasi



t( Jam)



Cp



Log Cp



0.25



3



0.5



4.6



0.663



1



5.7



0.756



a = 1,173



b(Slope) = - 0.215 R = 0,999 0.477 Persamaan : Log Cp = -0,215t + 1,173



Fase absorpsi



t( Jam)



Cp



Log Cp



5



1.2



6



0.75



b(Slope) = - 0.708 R = 0.079 -0,999 - 0.125



7



0.46



- 0.337



a) Ke = -2.303 X Slope = - 2.303 X (0.215 ) = 0.495 t1/2 = 0.693/Ke = 0.693/0.495 = 1.4 Jam-1 b) t1/2 a = 0.693 / ka = 0.693 /1.630 = 0.425 Jam-1 c) Ka = 2.303 X Slope = 2.303 X 0.708 = 1.630



a = 1,13



Persamaan : Log Cp = -0,708t + 1,13



d) Tmax Grafik 1 jam Tmax = In ( Ka / K ) Ka – K = In ( 1.630 / 0.495 1.630 – 0.495 = In 3.293 1.135 = 1.192 1.135 = 1.05 Jam



A



= e(1.173 x 2.303)



B = e(1.173 x 2.303)



= e(2.701)



= e(2.701)



= 14.595



= 14.595



= 14.595 A = 14.595 B t max = 1.00 Maka didapatkan :



a = Ka = 1.630 b = Ke = 0.495



(-0,495 x ( 1.00)



(-1.630 x (1.00)



Cpmax = (14.595 x e = 5.70 mg%



) – (14.595 x e



)



cPE elmns



LogCp= - 0.2111t+1.14



T



Cp



log Cp



Cpe



logCpe



y=-0.2111x+1.14



0.25



3



0.477121



1.08725



0.5



4.6



0.662758



1.0345



1



5.7



0.755875



0.929



1.5



5.6



0.748188



0.8235



2



4.8



0.681241



0.718



3



3.2



0.50515



3.72



0.505149978



0.507



4



2



0.30103



2



0.301029996



0.296



5



1.2



0.079181



1.62



0.079181246



0.085



6



0.75



-0.12494



0.75



-0.124938737



-0.126



7



0.46



-0.33724



0.546



-0.337242168



-0.337



Plasma concentration



7 6



1, 51.7.5,



5



2,



0.5, 4 3



Plasma concentration



3,



0.25,



2



4, 5,



1



6,



7,



0 0



2



4



6



8



TABEL 2.2



Diketahui:



Time



Plasma Concentration



( h)



( mg /% )



0.5



0.12



1



2.2



1.5



5.38



2



6.8



3



6.91



4



6.32



6



4.25



8



3.6



10



2.72



12



2.3



24



0.67



Ditanya : a. T1/2 Eliminasi b. K eliminasi c. T1/2 absorpsi d.



K Absorpsi



e. T max f.



Cp max



elmns Cp



log Cp



Cpe



cPE



CPa



Log Cp=



Log Cpe =



- 0.155x + 4.772



- 0.0164x + 0.5106



y = - 0.155x +



y = - 0.0164x +



4.772



0.5106



0.5



0.12



-0.920819



4.6945



0.5024



1



2.2



0.342423



4.617



0.4942



1.5



5.38



0.730782



4.5395



0.486



2



6.8



0.83250891



4.462



0.4778



3



6.91



0.83947805



4.307



0.4614



4



6.32



0.800717



14190.575



4.152



0.445



6



4.25



0.6283889



6950.2432



3.842



0.4122



8



3.6



0.556303



3404.082



3.532



0.3794



10



2.72



0.43457



1667.25



3.222



0.3466



12



2.3



0.36173



816.582



2.912



0.3138



24



0.67



-0.174



11.272



1.052



0.117



Plasma concentration 8 7



y = -0.155x + 4.772



6



Cp (25



5 4



LOG SCALE



3



Linear (LOG



2 1 0 0



5



Jawab :



b(Slope) e = - 0.155 b(Slope) a = - 0.0164 a) Ke = -2.303 X Slope = - 2.303 X (- 0.155 ) = 0.3569 t1/2 = 0.693/Ke = 0.693/0.3569 = 1.94 Jam-1 b) t1/2 a = 0.693 / ka = 0.693 / 0.0377 = 18.34 Jam-1



c) Ka = 2.303 X Slope



1



15 Time



2



2



3



= 2.303 X - 0.0164 = 0.0377 d) Tmax Grafik 1 jam Tmax = In ( Ka / K ) Ka – K = In ( 0.0377 / 0.3569) 0.0377 - 0.3569 = In 0.1056 - 0.3192 = - 2.2480 - 0.3192 = 7.04 Jam



8 7



2, 3,



6



Plasma concentration 25 Tmax 4,



1.5, 5 6, 4.25



4



8,



3 2



LO G 10, 2.72 12,



1,



1 24, 0



0.5, 0.12 05



1



1



2



2



3



elmns Cp



log Cp



Cpe



-



cPE



CPa



Log Cp=



Log Cpe =



- 0.155x + 4.772



- 0.0164x + 0.5106



y = - 0.155x + 4.772



y = - 0.0164x + 0.5106



7.72365



0.71595



0.5



0.26



1



3.62



0.558708571



7.6159



0.7112



1.5



6.65



0.822821645



7.50815



0.70645



2



10.74



1.031004281



7.4004



0.7017



3



12.54



1.098297536



7.1849



0.6922



4



11.2



1.049218023



6.9694



0.6827



6



8.54



0.931457871



6.5384



0.6637



8



6.48



0.811575006



1280560.201



6.1074



0.6447



10



4.85



0.685741739



474678.9795



5.6764



0.6257



12



4.05



0.60745502



175954.347



5.2454



0.6067



24



1.7



0.23045



456.457



2.6594



0.4927



0.585026652



Plasm a



1 4



y = -0.2155x + 7.831



Cp (50



1 0 8 Plasma Concentration Linear (Plasma



4 2



y = - 0.0095x +



0 0



5



1



15 Time



2



2



3



Plasma Concentration 1



Tmax 3, 12.54



1



4, 11.2



1



6,



8 6 4



1.5,



Plasma



8, 10, 4.85 12,



1,



2 0



24, 0.5, 0.26 05



1



1



2



2



3



Jawab : b(Slope) e = -0.2155 b(Slope) a = - 0.0095 a) Ke = -2.303 X Slope = - 2.303 X (- 0.2155 ) = 0.4962 t1/2 = 0.693/Ke = 0.693/0.4962 = 1.39 Jam-1 b) t1/2 a = 0.693 / ka = 0.693 / 0.0218 = 31.78 Jam-1 c) Ka = 2.303 X Slope = 2.303 X - 0.0095 = 0.0218 d) Tmax Grafik 1 jam Tmax = In ( Ka / K ) Ka – K = In ( 0.0218 / 0.4962) 0.0218 – 0.4962 = In 0.0439 - 0.4744 = - 3.1250 - 0.4744 = 6.58 Jam