Farmakokinetika Non Linier-Revisi [PDF]

Citation preview

FARMAKOKINETIKA NON LINIER



N UR UL A UL I A SA R I , S. SI . , M. SI HA NI NA L I DDI NI HA NI FA , M. SI . , A PT.



Perbedaan farmakokinetika linier dan non linier a. Farmakokinetika linier (tidak tergantung



dosis)  dose-independent pharmacokinetics



 Perubahan konsentrasi obat dalam plasma



proporsional dengan dosis yang diberikan  Parameter farmakokinetika (F, Ka,Ke,Vd,Cl) obat tidak akan berubah bila dosis yang berbeda atau dosis ganda diberikan  Mengikuti kinetika orde pertama



Perbedaan farmakokinetika linier dan non linier b. Farmakokinetika non linier  dose-dependent pharmacokinetics  Proses ADME tergantung pada carrier atau enzim  Perubahan konsentrasi obat dalam plasma tidak



proporsional dengan dosis yang diberikan  Kinetika obat mengikuti orde nol dan orde satu  Terjadi perubahan parameter farmakokinetika



Cara mendeteksi non linieritas  Penentuan konsentrasi steady state pada



dosis yang berbeda  In order to determine whether a drug is following dose-dependent kinetics, the drug is given at various dosage levels and a plasma level–time curve is obtained for each dose. The curves should exhibit parallel slopes if the drug follows dose-independent kinetics. Alternatively, a plot of the areas under the plasma level–time curves at various doses should be linear



Non-linear pharmacokinetics



Perbedaan farmakokinetik linear & nonlinear



Pada sebagian besar obat yang mengalami farmakokinetik linear saat dosis meningkat, Cp ss akan meningkat secara proporsional (solid line). Namun, pada beberapa kondisi peningkatan Cp ss tidak proporsional dan melebihi peningkatan dosisnya karena proses penghilangan obat dari dalam tubuh mengalami kejenuhan atau disebut fenomena kinetika MichaelisMenten (upper dashed line).



Penyebab farmakokinetika non linier



Penyebab : a. Absorbsi b. Distribusi c. Metabolisme d. Ekskresi



Absorbsi  Kejenuhan transport pada saluran



cerna(dinding usus). Contoh: riboflavin, asam askorbat, dll  Kejenuhan metabolisme pada saluran cerna (dinding usus dan hati). Contoh: propanolol, hidralazin  Kelarutan yang kecil. Contoh : griseofulvin



Distribusi Kejenuhan ikatan obat dengan



protein plasma. Contoh : fenilbutazon, nafroxen Kejenuhan pengikatan pada jaringan. Contoh: tiopental, fentanil



Metabolisme Kapasitas metabolisme yang



terbatas oleh enzim, Contoh: fenitoin Autoinduksi. Contoh: fenobarbital, karbamazepin



Ekskresi  Sekresi tubular aktif, Contoh : penisilin G  Reabsorbsi tubular aktif, Contoh : glukosa



dan vitamin larut air  Perubahan pH urin, Contoh : Asam salisilat  Perubahan aliran urin  Nefrotoksisitas, Contoh : Aminoglikosida



Ciri farmakokinetika non linier dengan reaksi penjenuhan  Eliminasi tidak mengikuti orde kesatu  Waktu paruh obat lebih besar dengan



meningkatnya dosis  AUC tidak sebanding dengan jumlah obat dalam aliran sistemik  Reaksi penjenuhan diakibatkan oleh interaksi obat (induksi enzim dan kompetisi enzim)



Persamaan Michaelis Menten



Persamaan Michaelis Menten  Proses eliminasi obat yang mengikuti



Farmakokinetika non linier (saturable enzymatic process) digambarkan dengan persamaan Michaelis Menten :  Dc/dt : kecepatan penurunan konsentrasi obat pada waktu tertentu = v  Vmax : kecepatan maksimum proses eliminasi  Km: kostanta michaelis



𝐝𝐂 𝐕𝐦𝐚𝐱. 𝐂 − = 𝐝𝐭 𝐊𝐦 + 𝐂



Persamaan Michaelis Menten  Konsentrasi obat sangat kecil dibandingkan



kapasitas enzim  Cp diabaikan  kinetika orde 1



𝐝𝐂 𝐕𝐦𝐚𝐱. 𝐂 − = 𝐝𝐭 𝐊𝐦 + 𝐂



𝐝𝐂 𝐕𝐦𝐚𝐱. 𝐂 − = 𝐝𝐭 𝐊𝒎 𝐝𝐂 ′ − =𝐤𝐂 𝐝𝐭



Persamaan Michaelis Menten  Konsentrasi obat sangat besar dibandingkan



kapasitas enzim  Km diabaikan  kinetika orde 0



𝐝𝐂 𝐕𝐦𝐚𝐱. 𝐂 − = 𝐝𝐭 𝐊𝐦 + 𝐂



𝐝𝐂 𝐕𝐦𝐚𝐱. 𝐂 − = 𝐝𝐭 𝑪 𝐝𝐂 − = 𝐕𝐦𝐚𝐱 𝐝𝐭



Penentuan Ko atau R (dosis/hari)  Ko atau R



𝐊𝐨 𝐊𝐨 𝐚𝐭𝐚𝐮 𝐑 = 𝐕𝐦𝐚𝐱 − 𝐊𝐦 𝐂𝐬𝐬  Untuk obat yang diberikan secara oral



dengan dosis ganda



𝐅 𝐱 𝐃𝐨𝐬𝐢𝐬 𝐊𝐨 𝐚𝐭𝐚𝐮 𝐑 = 𝐂𝐬𝐬



R vs R/Css



Eliminasi obat dengan kapasitas terbatas dengan model kompartemen satu, IV



𝐃𝐭 𝐊𝐦 𝐃𝐨 𝐃𝐨 − = 𝐕𝐦 − 𝐥𝐧 𝐭 𝐭 𝐃𝐭



𝟏 𝐃𝐨 𝐭= 𝐃𝐨 − 𝐃𝐭 + (𝐊𝐦. 𝐋𝐧 ) 𝐕𝐦 𝐃𝐭



Contoh Soal Pria usia 18 tahun diberikan obat fenitoin untuk profilaksis post-traumatic head injury seizure. Dosis dan Css yang diperoleh adalah sbg berikut : R (mg/hari) 100



Css (mg/L) 3,7



300



47



R/Css (L/hari)



Contoh soal Pertanyaan : a. Tentukan nilai Vmax dan Km b. Tentukan Css pada dosis 200 mg/hari



Penyelesaian a. Menentukan V max dan Km (Method A) -



-



Buat persamaan regresi linier R (Sumbu y) terhadap Ko/Css (Sumbu x) V max diperoleh dari intercept (a) Km diperoleh dari slope (b)



Penyelesaian a. Menentukan V max dan Km (Method B) -



Karena hanya 2 titik  direct methods



Masukan ke persamaan ini untuk mencari Vmax



Ko (mg/hari)



Css (mg/L)



Ko/Css (L/hari)



100



3,7



27,03



300



47



6,38



Ko



Kurva Ko (mg/hari) VS Ko/Css (L/hari) 350 300 250 200 150 100 50 0



-V max = a = 361,79 mg/L hari -Km = b = 9,69 mg y = -9,6852x + 361,79 R² = 1 0



10



20 Ko/Css



30



b. C ss jika dosis 200 mg/hari 𝐊𝐨 𝐊𝐨 = 𝐕𝐦𝐚𝐱 − 𝐊𝐦 𝐂𝐬𝐬



𝟐𝟎𝟎 𝟐𝟎𝟎 = 𝟑𝟔𝟏, 𝟕𝟗 − 𝟗, 𝟔𝟗 𝐂𝐬𝐬 𝟐𝟎𝟎 𝟗, 𝟔𝟗 = 𝟑𝟔𝟏, 𝟕𝟗 − 𝟐𝟎𝟎 𝐂𝐬𝐬 𝟐𝟎𝟎 𝟗, 𝟔𝟗 = 𝟏𝟔𝟏, 𝟕𝟗 𝐂𝐬𝐬 𝟐𝟎𝟎



𝐂𝐬𝐬



= 𝟏𝟔, 𝟕𝟎



𝐂𝐬𝐬 =



𝟐𝟎𝟎 𝟏𝟔,𝟕𝟎



= 𝟏𝟏, 𝟗𝟖 𝐦𝐠/𝐋



Atau Ko = Vmax . Css Km + Css 200 = 361,79.Css 9,69 + Css 200 (9,69 + Css) = 361,79 Css 1938 + 200 Css = 361,79 Css 1938 = 161,79 Css Css = 1938/161,79 Css = 11,98 mg/L



Soal Diketahui:  Dosis 420 mg/hari dan 394 mg/hari  Css = 20 mg/L dan 15 mg/L  Tentukan : a. Ko/Css b. Vmax c. Km d. Css pada dosis 250 mg/hari



Ko (mg/hari)



Css (mg/L)



Ko/Css (L/hari)



420



20



21,00



394



15



26,27



Kurva Ko (mg/hari) VS Ko/Css (L/hari) 425



-V max = a = 523,61 mg/L hari -Km = b = 4,93 mg



420



Ko



415 410



y = -4,9336x + 523,61 R² = 1



405 400



395 390



0



10



20 Ko/Css



30



C ss jika dosis 250 mg/hari 𝐊𝐨 𝐊𝐨 = 𝐕𝐦𝐚𝐱 − 𝐊𝐦 𝐂𝐬𝐬



𝟐𝟓𝟎 𝟐𝟓𝟎 = 𝟓𝟐𝟑, 𝟔𝟏 − 𝟒, 𝟗𝟑 𝐂𝐬𝐬 4,93



4,93



𝟐𝟓𝟎 𝐂𝐬𝐬 𝟐𝟓𝟎 𝐂𝐬𝐬



𝟐𝟓𝟎 𝐂𝐬𝐬



= 𝟓𝟐𝟑, 𝟔𝟏 − 𝟐𝟓𝟎



= 𝟐𝟕𝟑, 𝟔𝟏



= 𝟓𝟓, 𝟓𝟎



𝐂𝐬𝐬 =



𝟐𝟓𝟎 𝟓𝟓,𝟓𝟎



= 𝟒, 𝟓𝟎 𝐦𝐠/𝐋



Contoh soal Obat dieliminasi dengan kapasitas terbatas dengan Km=100 mg, Vm= 50 mg/mL jam. Jika dosis obat diberikan 400 mg secara IV, tentukan waktu yang dibutuhkan untuk eliminasi obat 50%. Tentukan juga bila obat diberikan dengan dosis 320 mg.



Jawaban t = 1/Vm {( Do-Dt) + Km . Ln D0/Dt)}



Untuk dosis 400 mg t = 1/50{ (400-200) + 100 ln 400/200} t = 5, 39 jam Untuk dosis 320 mg t = 1/50{ (320-160) + 100 ln 320/160} t = 4,59 jam



Latihan 1 Obat dieliminasi dengan kapasitas terbatas dengan Km=100 mg, Vm= 50 mg/mL jam. Jika dosis obat diberikan 6 mg secara IV, tentukan waktu yang dibutuhkan untuk eliminasi obat 50%. Tentukan juga bila diberikan dengan dosis 3 mg.



Jawaban 1  t dosis 6 mg = 1,446 jam  t dosis 3 mg = 1,416 jam



Latihan 2 Pria usia 18 tahun diberikan obat rifampicin untuk tuberkulosis Dosis dan Css yang diperoleh adalah sbg berikut Dosis (mg)



Css (mg/L)



450



16



600



75



K0/Css



Latihan 2 (lanjutan) Tentukan : a. Nilai V max dan Km b. Css pada dosis 300 mg/hari



Ko (mg/hari)



Css (mg/L)



Ko/Css (L/hari)



450



16



28,13



600



75



8,00



Kurva Ko (mg/hari) VS Ko/Css (L/hari) 700



-V max = a = 659,61 mg/L hari -Km = b = 7,45 L



600



Ko



500



400 300



y = -7,4516x + 659,61 R² = 1



200 100



0 0



10



20



Ko/Css



30



C ss jika dosis 300 mg/hari 𝐊𝐨 𝐊𝐨 = 𝐕𝐦𝐚𝐱 − 𝐊𝐦 𝐂𝐬𝐬 𝟑𝟎𝟎 300= 𝟔𝟓𝟗, 𝟔𝟏 − 𝟕, 𝟒𝟓



7,45 7,45



𝟑𝟎𝟎



𝐂𝐬𝐬 𝟑𝟎𝟎 𝐂𝐬𝐬



𝟑𝟎𝟎 𝐂𝐬𝐬



𝐂𝐬𝐬



= 𝟔𝟓𝟗, 𝟔𝟏 − 𝟑𝟎𝟎 = 𝟑𝟓𝟗, 𝟔𝟏



= 𝟒𝟖, 𝟐𝟕



𝐂𝐬𝐬 =



𝟑𝟎𝟎 𝟒𝟖,𝟐𝟕



= 𝟔, 𝟐𝟐 𝐦𝐠/𝐋



TERIMA KASIH