Farmakoloji Ek Not [PDF]

Citation preview

FARMAKOLOJİ EK NOTLAR SAYFA 8 (ABSORPSİYON DÜZEYİNDEKİ ETKİLEŞİMLER)



GENEL FARMAKOLOJİ Sayfa 6 (B. İlacın veriliş yeri ile ilgili biyolojik faktörler)



�



•



(şok, hipotansiyon, konjestif kalp yetmezliği, lokal anesteziklerin adrenalinle kombinasyonu, miksödem ve arter tıkanıklıkları gibi) absorbsiyon hızı azalır.



•



Diyare durumunda ilacın bağırsak duvarı ile temas süresi kısaldığı için absorpsiyonun azalması beklenir. Konstipasyonun ise absorbsiyon üzerinde hem artırıcı hem azaltıcıları etkileri mevcuttur.



•



Hücreler yabancı molekülleri hücre dışına atmak için özel taşıyıcılar kullanılır. Bu özel taşıyıcılardan bazıları; adenozin trifosfat (ATP)'ye bağlandıkları için ABC ailesi (ATP-binding cassette) olarak adlandırılırlar. Bu grupta P-glikoprotein veya diğer adı ile multidrug resistans tip 1 transporter (MDR1) bulunur.



·



SLC (Solute Carrier) ATP kullanmayan bunun yerine iyon gradiyentini kullanan ayrı bir transporter ailesidir. Periferik ve santral dokularda noradrenalin, dopamin ve serotonin gibi nörotransmitterlerin, sodyum akımı boyunca veya bazen ters yönde sodyum bağımsız olarak taşınmasından sorumludurlar.



SAYFA 7 (ENTEROHEPATİK SİRKÜLASYON) •



•



Geniş spektru mlu antibiyotikler enteropatik sirkülasyonu bozdukları için çoğu ilacın (özellikle OKS) plazma düzeyinde ve etkisinde azalmaya neden olurlar.



Özel taşıyıcılar



SAYFA 8 (ABSORPSİYON DÜZEYİNDEKİ ETKİLEŞİMLER)



İstisna olarak tetrasiklin kullanımı sırasında dijital duyarlılığında artış ve 3. kuşak sefalosporin kullanımı sırasında oral antikoagülan (varfarin) etkisinde artış gözlenir.



L-dopa ve proteinli yiyecekler



Sayfa 29 (Amino asidler ile konjugasyon) Faz I ve il metabolizma reaksiyonlarının özellikleri FAZ il



FAZI Yaşlılıkta genelde yavaşlar.



Yaşlılıktan genelde etkilenmez.



Sayfa 5 4 ( 3. Kimyasal Antagonizma:)



Kimyasal antagonizma örnekleri ve antidotlar Antidot



Zehirlenme-Şelasyon Örneği



Tetrasiklin .......................Magnezyum ve kalsiyum



08s1502



Enterohepatik sirkülasyon



Sayfa 52 (b. Nonkompetetif Antagonizma)



Sayfa 7 ( Presistemik Eliminasyondan Kaçış Yöntemleri)



o....



.....



llaç----•Reseptör---..... Etkiler



Agonist"



Parsiyel 9...._Agonist



x



C



/



e



/



A



A C �



A.+B X D



KompeUtif / inhibitö / llosterik Aktivatör



/



A



D



llosterik lnhibitör Nonkompetitif Antagonist



• Oral ilaç!



-



A



08s1503 -



Presistemik eliminasyon



-



_



1



08s1505



Agonist-parsiyel agonist-allosterik agonist



KARDİYOVASKÜLER SİNİR SİSTEMİ



OTONOM SİNİR SİSTEMİ SAYFA 79 (TER BEZLERİNİN İNNERVASYONU)



Sayfa 1 5 8 (Timolol)



I



Beta-blokörler ile zehirlenmenin tedavisinde glukagon kullanılır. Glukagon GS tip G proteini ile kenetli glukagon reseptörleri aracılığıyla hücre içinde cAMP seviyelerini arttırarak kardiyak depresyonu engeller.



Sayfa 1 75 (Morisizin) •



Ventriküler aritmilerde kullanılır



SAYFA 185 (FASUDİL) •



Rho-kinaz inhibisyonu sonucu koroner vazokonstriksiyonu engeller.



Sempatik innervasyona sahip ekrin ve apokrin ter bezleri



HORMONLAR



( Göz kaslarının innervasyonu ve etkileri:)



Sayfa 235 (11. BROMOKRİPTİN) •



Sirküler kas (M. sphincter pupilla): Muskarinik tip 3 ve 2



Parkinson t edavisinde kullanılan dopamin reseptör agonistidir.



reseptör kolineıjik (parasempatik) uyarı sonucunda kasılarak myozis oluşturur.



•



Tip 2 diyabet tedavisinde kullanılır.



Radiyal kas (M. dilatatör pupilla): Alfa 1 reseptör adrenerjik



Antidiyabetik ilaçlar



(sempatik) uyarı sonucunda kasılarak midriyazis oluşturur.



Siliyer kas: Muskarinik tip 3 ve 2 reseptör kasılarak akomodasyon



İnsülin sekrete ettiriciler



(yakın görme için odaklanma) oluşturur.



Göz kaslarmm inervasyonu ve etkileri ilaç Muskarinik agonist Muskarinik antagonist a-Adrenerjik agonist



Kas Sirküler kas (M. sphincter pupilla)



Etki Kasılma



Sonuç



Siliyer kas



Kasılma



Akomodasyon



Sirküler kas (M. sphincter pupilla)



Gevşeme



Midriyazis



Siliyer kas



Gevşeme



Siklopleji



Radiyal kas (M. dilatator pupilla)



Kontraksiyon Midriyazis



Siliyer kas



Etki yok



1. ATP bağımlı K+ kanallannı Klorpropamid SÜLFONiLÜRELER bloke eder Gliburid...



Tip il I Oral



ATP bağımlı K+ kanallarını Rapeglinid bloke eder Nateglinid...



Tip il/ Oral



2. MEGLİTİNİDLER



Miyozis



Klinik kullamm



3. GLP-1 sentetik Glukoza bağımlı insülin analogları sekresyonunu t



Exenatide Liraglutid Dulaglutid...



Tip il/ Subkutan



4. Dipeptidil peptidaz 4 (DPP-4) enzim inhibitor



Sitagliptin...



Tip il/ Oral



GLP-1 ve GİP'i inaktive eden (DPP-4) inhibisyonu



Diğerleri



Etki yok



5. BİGUANİDLER



AMP bağımlı protein kinaz aktivasyonu Metformin Hepatik glukoz üretimini Fenformin...



Tip il/ Oral



Periferik glukoz up-take t



SAYFA 82 (DAMARLARIN İNNERVASYONU)



6. GLİTAZONLAR



PPAR-y aktivasyonu İnsülin direnci -!-



Oligo ve disakkaridleri, monosakkarid haline 7. a-GLUKOSİDAZ çevirip absorbe İNHİBİTÖRLERİ edilmelerini sağlayan a-Glukosidaz enziminin inhibisyonu



İskelet kas1 damarlanm innerve eden sempatik ve sempati-kolinerjik sinirler



2



Rosiglitazon...



Tip il I Oral -



---



Akarboz Miglitol...



Tip il/ Oral



Pramlintid



Tip I ve il/ Subkutan



8. PRAMLİN TİD



Sentetik amilin analoğudur. Amilin reseptörlerini uyarır Gastrik boşalmayı yavaşlatır



9. SodyumGlukoz Kotransporter 2 (SGLT2) İnhibitörleri



Böbrekte SGLT2'yi Kanagliflozin... Tip il/ Oral inhibe ederek glukoz reabsorbsiyonunu baskılar



1 O. Safra asidi bağlayan reçine



İntestinal glukoz absorbsiyonunu baskılar



Kolesevelam



Tip il I Oral



SAYFA 286 {ALKOL)



Sayfa 243 (Parathormon) Parathormon, D vitamini ve fibroblast büyüme faktörü 23 etkileri PTH Ca2•



Serum artışı, fosfat seviyesinde azalma



Net Etki45



D Vitamini



FGF23



Ca2•



Serum fosfat seviyesinde azalma



ve Serum fosfat seviye artışı



İlaç



Etki mekanizması



Kalsitonin



Nörotransmiterler, kanallar ve sinyal yolaktan üzerine birçok etki:



Ca2+



Serum ve fosfat seviyesinde azalma



Metanol ve etilen glikol zehirlenmesinde antidot olarak



• GABA salınım artışı, GABA­ A reseptör dansitesinde artış • NMDA inhibisyonu



Sayfa 249 (Tamoksifen:) Östrojen pozitif meme kanserinde cerrahi sonrası kullanılır. Vazomotor semptomlar ve tromboemboli riskinde artış yaratabilir.



• Dopamin salınımında artış, nukleus accumbens uyarımı



Etanol



• Sinapsta serotonin artışı



İleus tedavisi



SANTRAL SİNİR SİSTEMİ



• O.derece metabolizma • NAD• eksikliği metabolizma hızını sınırlar. • Kronik kullanımda CYP indüksiyonu, akut alımda CYP inhibisyonu yapar.



Toksisite: İnkoordinas­ yon, nistagmus, uykuya meyil, koma ve ölüm görülebilir. Tedavide solu num depresyonu için entübasyon, mide lavajı ve hemodializ faydalıdır.



• Kannabinoid reseptör aktivitesinde artış



Klinik Kullanım:



Farmakokinetik toksisite etkileşim



• CYP2E1 etanol metabolizma­ smdan k1smen sorumlu enzimdir.



• ACTH salınım artışı



Sayfa 255 (ADH (Vazopressin) ANALOGU İLAÇLAR)



•



Endikasyon



Sayfa 287 (Etanol metabolizmasında genetik varyasyon:)



SAYFA 276 {KANNABİNOİDLER) 1. Fitokannabinoid: Hint keneviri / Marihuana / THC (tı9tetrahidrokanabinol)



•



Alkol dehidrogenaz (ADH) enzimi ve alt tipleri etanol metabolizmasında hız kısıtlayıcı basamaktır.



2. Sentetik kannabinoid: Nabilon/Dronabilon



•



3. Endokannabinoidler (Anandamid / 2-araşidonilgliserol): CB-1 reseptör agonistleridir



Kan asetaldehit artış seviyesi bulantı, kusma ve alkolden tiksinme hissi yaratır.



•



Genetik polimorfizmde: ADH aktivitesi artarsa ve aldehit dehidrogenaz 2 (ALDH2) aktivitesi azalırsa, asetaldehit birikimine bağlı alkolden tiksinme hissi oluşur ve alkolizm daha az görülür (Çin ve Japon ırkları).



Retrograd salınırlar. Retrograd messenger olarak isimlendirilir. Bu bağlanmanın sonucunda glutamat ve GABA salıverilmesini inhibe ederler. Hafıza ve analjezi üzerinde etkileri vardır. Peptitler gibi depolanmazlar. • •



•



Kannabinoid reseptörleri CBl ve CB2'dir. Prekürsörleri araşidonik asittir. Kannabinoid reseptörleri CBl ve CB2'dir. CBl daha çok beyinde CB2 periferdedir. Kannabinoid CBl ve CB2 reseptörleri, Gi tip G protein ile kenetlidir ve uyarılmaları sonucunda hücre içi adenilat siklaz aktivitesini azaltırlar.



Tiamin (B6)



Agonistleri olan nabilon ve dronabilon antiemetik olarak kullanılır. Nabilon glokomda intraoküler basıncı düşürmek için ve AIDS'li hastalarda iştah arttırmak için kullanılır.



•



Marijuana için kas gevşe ici, an ikonvülzan ve glokomda artmış göz içi basıncını düşürücü etkileri tanımlanmıştır.



•



Tetrahidokannabinol psikoaktiftir. Dopaminerjik nöronların disinhibisyonuna neden olur (özellikle GABA nöronların presinaptik inhibisyonu yoluyla)



•



Benzodiazepinler GABA-A reseptör (Klordiazepoksid, aktivasyonu diazepam, lorazepam gibi) Koenzim tiamin pirofosfatazın sentezi için gerekli esansiyel vitamin



Yoksunluk sendromu



"Hipnosedatifler başlığında"



Wernicke Parenteral yol ensefalopati, Korsakoff psikozu



hk Tedavisinde Kullamlan İlaçlar Aldehit dehidrogenaz inhibitörü



Disülfiram



Naltrekson



İnverse agonisti rimonabantdır. Obezite ve sigara bağımlılığı tedavisinde kullanılır.



Akomprosat



3



Nonselektif kompetitif opiyat reseptör antagonisti NMDA reseptör antagonisti, GABA-A agonisti Antiepileptik-çoklu mekanizma



• Asetaldehit birikimine bağlı bulantı, kusma, baş dönmesi, flushing ve baş ağrısı oluşur. • Klo r pro pamid, tolbutamid, metronidazol, griseofulvin, sefotet an, sefo perazon, sefamandol, moksalaktam, griseofulvin, kloralhidrat v e trimetoprim alkolle birlikte alınınca disülfiram benzeri reaksiyon oluştururlar.



SAYFA 306 Venlafaksin I Desvenlafaksin I Milnasipran I Levomilnacipran /Duloksetin



SAYFA 295 (ANTİPSİKOTİK İLAÇLAR) Antipsikotik ilaçlar



• Diğer Tipikler - Molindon - Loksapin - Haloperidol - Pimozid



- Klorprotiksen/ Tiotiksen



• • • • • • • • • • • • • •



Sayfa 326 (Genel Anesteziklerin Etki Mekanizması:



Klozapin Olanzapin Risperidon Kuetiapin Sertindol Ziprasidon Paliperidon İloperidon Asenapin Zotepin Sülpirid Aripiprazol (D2 PA) Bifeprunoks(D2 PA) Cariprazin (D3 PA)



4) Halojenlenmiş inhalasyonel anestezikler, xenon ve nitröz oksid potasyum kanallarını aktive ederek anestezi oluştururlar. 5) İnhalasyonel anestezikler nöronlarda hiperpolarizasyon yaratırlar.



Sayfa 333 (Lokal Anestezik İlaçların Etkisini Değiştiren Faktörler:) •



SAYFA 298 (ATİPİK ANTİDEPRESANLAR) ilaç Nefazodon



1



Önemli özellik En kısa etkili Sedatif etkisi güçlüdür.



1



Sayfa 405 (Reseptörleri:)



Postsinaptik 5HT-2A, 2C reseptörlerinin blokajı+ Uptake blokajı



Sedatif etkisi güçlüdür, priapizm (+) İnsomnia tedavisi



Mirtazapin



Antihistaminik etki gücü en yüksektir ve en sedatiftir. Kilo ahmma neden olur. Antimuskarinik etkisi yoktur.



5HT-2A, 2C reseptörlerinin blokaj1+ Uptake blokaj1



Aplastik anemi oluşumu(+)



Alfa-2 otoreseptörü (presinaptik) bloke ederek



� pobilukast, pranlukast ve ibudilast



NON-STEROİDAL ANTTİNFLAMATUAR İLAÇLAR



Postsinaptik



SAYFA 423 (DİGERLERİ) Ketorolak: COX-1 selektivitesi en yüksektir.



sinaptik aral1ğa



serotonin ve noradrenalin



sal1mmm1 arttmr.



-



Bupropion



Konvülsiyon (en fazla) Amfetaminlere benzer. Sedatif etkisi yoktur. Anksiyolitik olarak kullamlmamahdır. Sigara bağımlılığı tedavisinde kullamhr. İştahı azaltır. Obesite tedavisi (+)



DoRamin_ve daha az oranda NA reuptake blokajı yapar.



Sayfa 305 (Fluvoksamin:) •



Lokal anestezik + vazokonstriktör ilaçların (adrenalin) kombinasyonu lokal olarak etkiyi arttırırken sistemik yan etkiyi azaltır. Dolaşımı tek arter tarafından sağlanan (burun ucu, tırnak ucu) gibi dokularda bu kombinasyon kullanılmaz.



OTAKOİDLER



Etki mekanizmas1



Trazodon



Mianserin



Milnacipran; sadece fıbromiyalji tedavisinde kullanılır.



Atipik Antipsikotikler



Tipik Antipsikotikler • Fenotiyazinler - Klorpromazin - Tioridazin - Perfenazin - Trifluoperazin - Flufenazin



•



Sadece obsesif kompülsif hastalıkta kullanılır.



4



SAYFA 440 (DAPTOMİSİN (iV))



KEMOTERAPÖTİKLER Sayfa 434 (Yapılarına Göre Sınıflama:)



Vankomisin (iv) I



Doğal penisilinler Penisilin G (Dar spektrum)



Penisilin G (parenteral)



Penisilin V(oral)



Antistafi lokokkal Penisilinler (çok dar spektrum)



Endikasyon Gram+ Kok Streptokok pnömoni Streptokok pyogenes Gram+ Basil Difteri Bacillus anthracis Gram(-) kok Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Anaerop Clostridium perfringens Spiroketler Treponema pallidum (sifiliz) Orofarengial enfeksiyon



Özellik



Pseudomonas ve Mycoplasma pneumoniae Penisilin G'ye dirençlidir.



Beta laktamaz üreten S. aureus Penisilin duyarh Streptokok ve Pnömokok



AntistafilokokkaI penisilinler beta laktamaz enzimine dirençlidir. Listeria, enterekok ve MRSA enfeksiyonlarında ku ilam lmazlar.



Geniş Spektrumlu Penisilinler



Endikasyon



Özellik



Antipseudomonal Penisilinler (Geniş spektrumlu) Piperasilin (parenteral), mezlosilin, azlosilin Karbenisilin (oral) tikarsilin (parenteral)



Sinüzit, Otit, Alt Solunum Yolu Enfeksiyonları, Üriner Sistem Enfeksiyonları



Endikasyon



Pseudomonas Proteus Klebsiella



Daptomisin (iv)



Vankomisin benzeri Hücre etkiler(+) membranında htzlı depolarizasyon, Telavancin ekstrada� �e�bran potasyum kay�ı permeab1lıtesınde sonucunda etkı artış da oluşturur. oluşturur. Renal atılım t1 /2: 6-11 gün (dalbavancin)



Renal atılım



Genel Etki Spektrumlan



Gram(+) bakterilere etkilidirler. MRSA, S. pneumoniae, Vankomisin duyarlı Enterococcus faecalis ve E. faecium



Özellikli Kullanım



Vankomisin oral yolla, sadece psödomembranöz enterokolit tedavisinde kullanılır.



Yan etki



Histamin salınımına bağlı; ateş, titreme, flushing, red man sendromu Ototoksisite Nefrotoksisite



Penisilin G'nin türevidir



Nafsilin (iv), Oksasilin(iv), Dikloksasilin(PO), Kloksasilin (PO) Metisilin



Peptidoglikan zincirinin D-Ala-DAla ucuna bağlanıp, alanine bağlanmasını bloke ederler. Transglikozilaz enzimini bloke ederek peptidoglikan zincirinin sentezini inhibe eder.



SSS geçiş(+) Farmakokinetik Renal atılım



Beta laktamaz enzimine duyarlıdır.



Özellik



Amoksisilin (PO) Ampisilin(PO) (Amoksisilinin, in vitro antibakteriyel etkisi ampisilinden daha fazladır.)



Etki Mekanizmas1



Hastane kaynakh gram(-) bakteriyal enfeksiyon tedavisinde etkisizdir.



Endikasyon



Gram(-) etkinlik mevcut H. influenzae E . coli Listeria monocytogenes (Ampisilin) Proteus mirabilis



Teikoplanin (im-iv)*



Telavancin (iv)/ Dalbavancin (iv)



Vankomisine dirençli S.aureus ve E. faecalis ve E. faecium tedavileri QT uzaması, koagülasyon test sonuçlarında bozulma, teratojenite (Telavancin)



Miyalji, rabdomiyoliz, Akciğerde sürfaktan tarafından antagonize edilir. Takibinde kreatin fosfokinaz testi kullanılır.



*: Etki mekanizması ve etki spektrumu vankomisine benzer, ancak daha güçlüdür.



SAYFA 457 (ÜRİNER ANTİSEPTİKLER) Antibiyotiğe karşı bakteri direnç mekanizmaları



Pseudomonas Klebsiella Serratia İndol(+) Proteus Amoksisilin ve Ampisiline DİRENÇLİDİR.



İlaç



Direnç mekanizması



Beta-laktam grubu



PBP modifikasyonu, ilacrn PBP penetrasyonunda azalma, eflüks



Makrolidler



Metilaz, eflüks,esteraz



Ketolid (telitromisin)



Metilaz



Beta-laktamaz,



Beta laktamaz enzimine duyarlıdırlar.



Özellik



Piperasilin en güçlü Antipseudomonal etki oluşturur. Beta laktamaz salgılayan S aures'a karşı etkisizdirler.



5



Kloramfenikol



Asetiltransferaz



Klindamisin



Metilaz



Linezolid



23 s rRNA'da nokta mutasyonu



Streptogramin



MLS tip ribozomal metilaz, eflüks



Aminoglikozidler



Adenilaz, asetilaz, fosforilaz



Kinolonlar (siprofloksasin vb .)



ONA giraz ve topoizomeraz 4 gen mutasyonu, Qnr proteinleri, Asetiltransferaz



Tetrasiklinler



lnflüks ve eflüks



Rifampin



RNA polimeraz beta üniti rpoB gen mutasyonu



Sayfa 459 Gram (-) Bakterilere Etkili Olanlar



Gram (+) Bakterilere Etkili Olanlar



Sayfa 471 Sıtma Tedavisinde Kullanılan Diğer İlaçlar:



Gram (+) ve Gram (-) Bakterilere Etkili Olanlar



Vankomisin / Teikoplanin / Telavansin / Dalbavansin



Aminoglikozidler



Linezolid



Polimiksinler (kolistin, polimiksin B)



İmipenem / Meropenem



Daptomisin



Aztreonam



Kloramfenikol



Klindamisin



Spektinomisin



Tetrasiklin



Streptograminler



Nitrofurantoin



Fusidik asid



Metenamin



İlaçlar Amodiakuin



Beta laktam grubu



Doksisiklin



1



Kulla mm Klorokine dirençli falciparum tedavisi Meflokin ve klorokine dirençli P. falciparum sıtma profilaksisi Dünya üzerinde tüm bölgelerde profilakside kullanılır. Artemeter ile kombine klorokine dirençli P falciparum sıtma tedavisi



Gramisidin



Halofantrin I Lumefantrin Sulfadoksin - primetamin (fansidar)



Klorokine dirençli falciparum tedavisi, gebelikte önleyici tedavi . Direnç nedeniyle nadiren kullanılır.



Klindamisin



Sıtma tedavisi profilaksisi. Gebe ve çocukta kullanılabilir.



Azitromisin



Sıtma profilaksisi . Gebe ve çocukta kullanılabilir.



Meflokin



Klorokine dirençli falciparum tedavi ve profilaksisinde kullaml1r. Psikoz ve epileptik nöbet oluşturabilir.



Sayfa 461 (2- Flusitozin (oral))



Klorokine dirençli P. falciparum tedavsinde kullanılır. Aritmi, Konvülsiyon oluşturabilirler.



Etki Mekanizması:



SAYFA 476 (TÜBERKÜLOZ TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR)



Sitozin deaminaz



�ı------ Flusitozin



5-FU ..



Tüberkülöz ilaçlarmm etki mekanizmaları



Hücre Duvar Sentezini Bask1layanlar



İNH: Açil taşıyıcı protein redüktaz /lnhA inhibisyonu ve beta açil taşıyıcı protein sentaz /KasA inhibisyonu Etionamid: Açil taşıyıcı protein redüktaz /lnhA inhibisyonu . Sikloserin: Alanin rasemaz inhibitörü / D-alanin analoğu Etambutol: Arabinozil transferaz inhibisyonu PA-824



Hücre Membran Sentezini Baskllayan



Pirazinamid (yağ asidi sentaz 1 enzim inhibisyonu)



Protein Sentez İnhibitörleri



Aminoglikozidler (streptomisin, kanamisin, amikasin) Kapreomisin Linezolid Makrolidler: Sadece MAC* tedavisinde kullanılır.



RNA Sentez İnhibitörleri



Rifampisin Rifapentin Rifabutin (DNA bağımlı RNA polimeraza bağlanarak etki oluştururlar)



DNA Sentez İnhbisyonu



Florokinolonlar (Moksifloksasin / DNA giraz inhibisyonu)



Folat Sentez İnhibitörleri



Aminosalisilik asid (PAS) (dihidropteroat sentaz /folP1 /P2 inhibisyonu)



Adenozin 5trifosfat (ATP) Sentaz İnhibitörü



Bedakuilin: Diğer tbc ilaçlan arasmda çapraz direnç gözlenmemiştir. Feçesle vücuttan atılır.



uPRTase ı 5-FUMP



• 5-FUDP



Ribonükle� redü���� 5-FdUMP



ı



Timidilat sentaz duMP������........ dTMP



08s1501



Flusitozinin metabolizmas1 ve etki mekanizmas1



Sayfa 470 (5. Meflokin:) Klorokine dirençli falciparum profılaksi ve tedavisinde kullanılır. Psikoz ve epileptik nöbet oluşumuna neden olur.



MAC*: Mycobacterium avium kompleks . MAC, M .intracellulare ve M . avium'dan oluşur.



6



-



SAYFA 492 (ANTİNEOPLASTİK İLAÇLAR)



Sayfa 481 (ASİKLOVİR:)



Antineoplastiklerin hücre siklus spesifiteleri • Asiklovir,



pensiklovir,



viral



timidin



Döneme özgü olanlar



kinaz,



Döneme özgü olmayanlar



gansiklovir ise UL97 /protein kinaz f osf otransf eraz tarafından monofosfat



türevlerine dönüştürülür ve aktifleşirler. Sonra di ve tri fosfata dönüşürler. • Trifluridin ve sidofovirin aktifleşmesi ise konağın (insan) enzimleri tarafından katalizlenir önce difosfat türevine sonra da trifosfata dönüşürler.



Antitümör antibiyotik � Bleomisin G2 -M



• Trifosfat viral DNA polimerazı inhibe ederek DNA sentezini baskılar. • Foskarnet, viral ve insan kinazları aktifleştirilmeden etki gösterir.



tarafından



Mikrotübül inhibitörü: İksabepilon (M fazı) Eribulin



Sayfa 483 (Gansiklovir (Oral, İv, İntraoküler İmplant):



Vinka alkaloidleri (M faz1) Vinkristin I Vinorelbin I Vinblastin Paklitaksel / Dokataksel /Cabazitaksel (M faz1) Topoizomeraz 1 İnhibitörleri � 2 -M (Kamptotekinler) � lrinotekan Topotekan



SSS'e geçer.



Sayfa 491 (Yan Etkiler:) Hepatit B ve C tedavileri Hepatit B tedavisi • Lamivudin • Tenofovir • Adefovir • Entekavir • Telbivudin • Klevudin • interferon alfa2-b



Alkilleyiciler ve sisplatin türevleri Klorambusil Siklofosfamid Busu ifan Meklerotamin Karmustin /Lomustin Dakarbazin Altretamin Bendamustin Melfalan Temozolomid Tiotepa Sisplatin / Karboplatin / Oksaliplatin Antrasiklin türevleri Daunorubisin Doksorubisin Epirubisin İdarubisin Mitoksantron Antitümör Antibiyotikler� Mitomisin Daktinomisin



Topoizomeraz 2 inhibitörleri (G2 -S fazlan)� Etoposid / Teniposid



Hepatit C tedavisi • Pegylated IF a 2a-2b • Ribavirin • İnterferon alfacon 1



NS3 serin proteaz inhibitörleri • Boseprevir I Telaprevir I Simeprevir HCV NSSB RNA bağ1mh RNA polimeraz inhibitörü • Sofosbuvir



Antimetabolitler (S faza etkili) Kapesitabin Kladribin Sitarabin Klofarabin Fludarabin 5-FU 6-MP Gemsitabin Metotreksat (aminopterin) I Pralatreksad Nelarabin 6- T ioguanin Hücre siklusunun fazları: G0 dinlenme fazı, G 1 DNA sentezi için gerekli hücresel komponentlerin sentez fazı, S: DNA genomunun replikasyon fazı, G2 Mitoz için gerekli sellüler komponentlerin sentez fazı, M: Mitoz fazı Hücre dönemine özgü antineoplastikler G 0 (dinlenme fazı) dışındaki fazlara etkilidirler. Hücre dönemine özgü olmayan antineoplastikler hem dönemlere (G 1, G2, S, M) he de G0 fazına etkilidi ler.



Antineoplastik Direnç Mekanizmaları



7



•



p53 tümör supressör geninde fonksiyon kaybı



•



MDR1 (multidrug rezistans 1 geni) ekspresyon artışı sonucunda P-glikoprotein aktivitesinde artış ve sonucunda oluşan artmış ilaç eflüksü



•



DNA tamir enzimlerinde artış, glutatyon konjugasyon aktivitesinde artış



•



Hücreye girişte baskılanma



NON-HODGKIN LENFOMA TEDAVİSİ



Sayfa 497 (6- Merkaptopurin (6-MP):) HGPRT: Hipoksantinguanin fosforibozil transferaz



•



TPMT: Tiopürinmetiltransferaz



CHOP (siklofosfamid, doksorobisin, vinkristin, prednizon + rituksimab)



KLL TEDAVİSİ



Sayfa 501 (1 . Vinka Alkaloidleri:)



Mitoz iğcikleri ......,...___ ,:i:.-'":'@��.. oluşamaz Vinka alkaloidleri mikrotübül oluşumunu baskılar



•



Klorambusil, siklof osfamid, vinkristin, prednizon, doksorobisin, bendamustin



•



B lenfosit CD20 monoklonal antikorları: Rituksimab, ofatumumab



•



Anti CD52: Alemtuzumab (B hücreli KLL tedavisi)



KML TEDAVİSİ •



Tirozinkinaz inhibitörleri: İmatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib



•



Busulfan, hidroksiüre, interferon alfa



08s1500



GASTROİNTESTİNAL SİSTEM



Vinka alkaloidlerinin etki mekanizması



FARMAKOLOJİSİ



Sayfa 502 (2. Taksanler:)



SAYFA 546 ECL ücreleri H



Gq



G,



�



IPJCa''



Taksan larm etki mekanizması CCK.,reseptörü:KoteslstokinlnBreseplôrü SST reseptörleri; Somatostatln reseptörleri



•



Bortezomib / carfi lzomib: Memeli hücrelerinde kimotripsin benzeri 265 proteazom aktivitesini baskılar ve hücre içi sinyal iletisini baskılar.



•



Melfalan



MOPP (meklorotamin, vinkristin, prokarbazin, prednizon)



•



ABVD (doksorobisin, bleomisin, vinblastin, dakarbazin) protokolü MOPP'a göre daha etkili ve daha az toksiktir.



Prosta andlnler (PGE,-PGI,)



l



r



:m,tklln



� ... ...... 6·'



GJ



cAMP



©



H



', K+-ATPaz



Omeprazol



Gastrik asid sekresyonunun fizyolojisi ve f armakolojik regülasyonu



HODGKIN LENFOMA TEDAVİSİ •



t



Asit sekresyonu



MULTİPL MİYELOM TEDAVİSİ Talidomid / lenalidomid / pomalidomid



l



�,,-------... /



SAYFA 507



•



f



8



KANSER TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR ALKİLLEYİCİ İLAÇLAR Nükleik asitlerle, proteinlerle ve düşük molekül ağırlıklı çeşitli moleküllerle bağlantı yapar ve DNA ile interaksiyona girerek sitotoksik etkilerini gösterirler. Bunun sonucunda ONA replikasyonu baskılanır veya kusurlu olur. Mutasyonla veya hücre ölümü ile sonlanır.



Alkilleyici ilaçlar • Busulfan • Siklofosfamid, ifosfamid, • Bendamustin • Klorambusil, estramustin, melfalan, mekloretamin • Nitrosoürea (Lomustin, karmustin) • Streptozotosin • Tiyotepa • Sisplatin, karboplatin, oksaliplatin • Dakarbazin (DTIC) • Temozolamid



Alkilleyici ajanların yan etkileri • Hemorajik sistit



• Siklofosfamid, ifosfamid



• Nefrotoksisite



• Platinler, streptozosin, nitrozurea



• Uygunsuz ADH sendromu



• Siklofosfamid



• Pulmoner fibrozis



• Busulfan, siklofosfamid, karmustin, klorambusil



• Veno-oklüzif hastalık



• Busulfan, siklofosfamid, nitrozurea



• Nörotoksisite



• lfosfamid, busulfan, nitrozurea, karmustin, platin bileşikleri



• Kardiyak toksisite



• Siklofosfamid



Siklofosfamid: •



Hodgkin hastalığı, Non-Hodgkin lenfoma, KLL, akciğer, meme, over, testis kanserleri gibi çok sayıda malignitede kullanılır.



•



En önemli yan etkileri, miyelosüpresyon, hemorajik sistit, sekonder lösemi ve mesane kanserine neden olabilir.



•



Hemorajik sistite karşı mesna verilir. Antitümör etkisi bulunmayan hemorajik sistite neden olan metaboliti acroleindir.



Melfalan: Başlıca multiple miyelomda kullanılmaktadır. Klorambusil: KLL, NHL, HL ve Waldenström makroglobulinemisinde kullanılır. Dakarbazin: HL, melanomda ve sarkomların tedavisinde kullanılır. Temozolomid: • Kan beyin bariyerini geçmesi en önemli özelliğidir. •



Malign glioma (glioblastom multiforme) ve malign melanom tedavisinde kullanılır.



Lomustin, Karmustin: SSS'ne geçebildiklerinden dolayı SSS tümörlerinde kullanılır. Platin bileşikleri: •



Sisplatin, karboplatin, oksaliplatin



•



Yan etkileri bulantı - kusma, alopesi, myelosupresyon (karboplatin), nefrotoksisite (sisplatin), nörotoksisite (sisplatin, oksaliplatin), ototoksisite (sisplatin)'dir.



10



-



Kemoterapi ilaçlarının emetojenik potansiyelleri • Sisplatin • Mekloretamin • Streptozosin



Yüksek emetik risk(> %90)



• Siklofosfamid > 1500 mg/m2 • İfosfamid� 2g/m2 • Karmustin > 250 mg/m2 • Dakarbazin • Doksorubisin� 60 mg/m2 • Epirubisin > 90 mg/m2 • Amifostin > 300 mg/m2 • Azasitidin



• İdarubisin



• Busulfan



• İfosfamid < 2 gr/m2



• Bendamustin



Orta emetik risk (%30-90)



• İnterferon alfa� 1O mlU/m2



• Karboplatin



• İrinotekan



• Karmustin :;;; 250 mg/m2



• Melfalan



• Siklofosfamid� 1500 mg/m2



• Oksaliplatin



• Cytarabin > 200 mg/m2



• Trabectedin



• Dactinomisin, daunorubisin



• Temozolomid



• Doksorubisin < 60 mg/m2 • Epirubisin:;;; 90 mg/m2 ,



• Gemsitabin



• Amifostin:;;; 300 mg/m2



Düşük emetik risk (%10-30)



• Kabazitaksel



• İnterferon alfa 5-10 mlU/m2



• Cytarabin 100-200 mg/m2



• Metotreksat > 50 mg/m2



• Dosetaksel



• Mitomisin



• Lipozomal doxorubisin



• Mitoksantron



• Etoposid



• Paklitaksel



• 5-FU



• Pemetrexed • Topotekan



Çok düşük emetik risk(< %10)



• Alemtuzumab



• Metotreksat 50 mg/m2



• Asparaginaz



• Panitimumab



• Bevacizumab



• Nivolumab



• Bleomisin



• Peg-interferon



• Bortezomid



• Pembrolizumab



• Setuximab



• Pertuzumab



• Kladribin



• Rituximab



• Cytarabin ızıomenız 1 inhib



-ı



ri: Topotekan, irinotekan



2 i hihıt" ·nr11ori": Etoposid, teniposid, antrasiklinler (doksorubisin, idarubisin, epirubisin, daunorubisin)



Eto •



Özellikle akciğer kanseri, germ hücreli testis kanseri ve over kanserinde tercih edilen bir ajandır.



•



Kemik iliği üzerine toksik etkileri kullanımını kısıtlayan en önemli etkendir. Alopesi, hipotansiyon, anaflaktik reaksiyon, ula ı ve kus a da ya e kileridi . 13



HEDEFE YÖNELİK TEDAVİLER Tirozin Kinaz İnhibitörleri •



•



•



İmatinib: I



Bcr-abl, PDGFR alfa ve beta, c-kit tirozin kinazları inhibe ederek etki gösteren bir ajandır.



I



CD117 (c-kit) pozitif gastrointestinal stromal tümörde ve KML tedavisinde kullanılmaktadır.



I



QT uzaması, periorbital ödem, sıvı retansiyonu, miyalji, halsizlik, bulantı, ishal, döküntü ve anemiye neden olabilmektedir.



Sunitinib: I



VEGFR-2, PDGFR-beta, c-kit tirozin kinazları inhibe eden selektif, çok hedefli bir oral tirozin kinaz inhibitörüdür.



I



Özellikle renal hücreli kanserde kullanılır. Hipotiroidiye neden olur.



Sorafenib: I



•



I



Hepatosellüler kanser, renal kanser, gastrointestinal stromal tümör, tiroid kanseri tedavisinde kullanılır.



I



Diyare, el ayak sendromu, hipertansiyon, ciltte döküntüye neden olabilir.



Regorafenib: I



•



VEGFR-2 ve PDGFR-beta gibi tirozin kinaz reseptörlerini inhibe eden bir ilaçtır.



KIT, PDGFR alfa ve VEGFR - 2 dahil olmak üzere multikinaz inhibitörüdür.



I



Metastatik kolon kanseri ve gastrointestinal stromal tümör tedavisinde kullanılır.



I



El ayak sendromu, hipertansiyon, tromboz, gastrointestinal perforasyona neden olabilir.



Vemurafenib: I Bir serin - treonin kinaz olan BRAF mutant formunu inhibe eder. I BRAF V600E mutasyonu olan metastatik malign melanom tedavisinde kullanılır. I Ciltte keratoakantom ve skuamöz hücreli kanser gelişimine neden olabilmektedir.



•



• •



Pazopanib: I VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR alfa-beta ve c-kit reseptörlerini inhibe eder. I Metastatik renal hücreli kanserde ve sarkom tedavisinde kullanılır. Gefitinib: EGFR otofosforilasyonunu engelleyen selektif bir tirozin kinaz inhibitörüdür. Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde kullanılır. Erlotinib: I EGFR mutasyon varlığında küçük hücreli dışı akciğer kanseri (özellikle adenokarsinom) tedavisinde kullanılır. I



Cilt döküntüsü, diyare ve nadiren intertisyel pnömonite neden olabilir.



•



Krizotinib: ALK (anaplastik lenfoma kinaz) mutasyon varlığında akciğer adenokarsinom tedavisinde kullanılır.



•



Lapatinib: I



Epidermal büyüme faktör reseptörü (ErbB1 ;EGFR) ve· HER2 (ErbB2) üzerine etkindir.



I



HER2 pozitif metastatik meme kanserinde kullanılır.



mTOR inhibitörleri (Everolimus, Temsirolimus) • Everolimus: I



Bir serin -treonin kinaz olan mammalian target of rapamycin (mTOR) reseptörü, ayrıca HIF-1 (hypoxi-inducible factor) üzerinden indüklenen VEGF ekspresyonu inhibitörüdür.



I



Metastatik renal hücreli karsinom, pankreatik nöroendokrin tümör ve meme kanserinde endikasyonu vardır.



Monoklonal Antikorlar • Bevacizumab: I Anti-VEGF monoklonal antikordur. Primer tümör ve metastazlarda yeni damar oluşumunu engeller. I Metastatik kolorektal karsinom, glioblastom multiforme, over kanseri, serviks kanseri ve akciğer kanserinde kullanılmaktadır. I Hipertansiyon, gastrointestinal sistem perforasyonu, nefrotik sendroma, tromboembolik olaylara neden olabilir. •



Setuximab: I



Hücre yüzeyinde yer alan EGFR'ye yönelik monoklonal antikor olan setuximab, metastatik kolon kanserinde ve baş-boyun kanserlerinde kullanılır.



I K-ras mutasyonu olmayan metastatik kolon kanserinde kullanılmaktadır. I En sık karşılaşılan yan etkisi cilt döküntüsüdür. Hipomagnezemiye de neden olabilir.



14



•



•



Panitumumab:



ı ı ı



EGFR'ye yönelik monoklonal antikordur. K-ras mutasyonu olmayan (wild tip) metastatik kolorektal kanser tedavisinde kullanılır. Cilt döküntülerine ve hipomagnezemiye neden olur.



Trastuzumab: ı Rekombinant humanize anti-HER2 monoklonal antikordur. HER 2 (c-erb82) pozitif meme ve mide kanserinde kullanılır. ı Kardiyotoksiktir. Kalp yetmezliğine neden olur.



ı



•



Rituksimab:



ı ı



CD20 proteinine karşı geliştirilmiş kimerik bir monoklonal antikordur. B hücreli lenfomalarda, bazı otoimmün hastalıklarda (RA, SLE, Sjögren, otoimmün hemolitik anemi, ITP) kullanılmaktadır. Ciddi infüzyon reaksiyonlarına neden olabilmektedir.



I •



İpilimumab (anti-CTLA4 inhibitörü):



ı



ı ı



Melanom tedavisinde vücudun savunma hücrelerinden olan T hücrelerinin yüzeyinde bulunan ve bağışıklık tepkisini engelleyen human sitotoksik lenfosit antijeni - 4 (CTLA-4) molekülünü hedef alan bir ilaçtır. İnsan kaynaklı rekombinant bir lgG molekülüdür. Otoimmün reaksiyonu tetikleyebilmektedir.



Kanser tedavisinde kullanılan FDA tarafından onaylanmış bazı hedefe yönelik ajanlar iıaç



Hastalık



Moleküker Hedef



Ali-trans retinoik asit



PML-RAR alfa



AML-M3



İmatinib



Bcr-Abl, c-kit, PDGFR alfa-beta



KML, GİST



Dasatinib, nilotinib



Bcr-Abl



KML



Sunitinib



c-kit, VEGFR-2,PDGFR-beta



RCC, GİST



Sorafenib



RAF, VEGFR-2,PDGFR alfa-beta, c-kit



RCC, HCC, Tiroid kanseri



Regorafenib



VEGFR1-3, FGFR1,KIT, RET, PDGFR



Kolorektal kanser, GİST



Axitinib



VEGFR1-3



RCC



Erlotinib



EGFR



KHDAK, pankreas kanseri



Afatinib



EGFR



KHDAK



Lapatinib



HER2/neu



Meme kanseri



Krizotinib



ALK



KHDAK



Bortezomid



Proteasom



Multiple myeloma



Vemurafenib, dabrafenib



BRAF



Malign melanom



Trametinib



MEK



Malign melanom



Kabozantinib



RET, MET, VEGFR



Medüller tiroid kanseri



Vandetanib



RET, MET, EGFR



Medüller tiroid kanseri



Temsirolimus



mTOR



RCC



Everolimus



mTOR



RCC, meme kanseri



Vorinostat



HDAC



Kutanöz T hücreli lenfoma



Vismodegib



Hedgehog yolağı



Cilt bazal hücreli karsinom



Trastuzumab



Her2/neu (ERBB2)



Meme ve mide kanseri



Pertuzumab



Her2/neu (ERBB2)



Meme kanseri



Setuximab



EGFR



Kolon kanseri, yassı hücreli baş boyun kanserleri



Panitumumab



EGFR



Kolon kanseri



Rituximab



CD20



B hücreli lenfomalar



Alemtuzumab



CD52



KLL



Ziv-aflibercept



VEGF-A, VEGF-8



Kolorektal kanser



İpilimumab



CTLA-4



Malign melanom



Denosumab



RANK ligand



Meme ve prostat kanseri



Pembrolizumab



PD-1



Malign melanom



Brentuximab



CD30



Hodgkin lenfoma, anaplastik lenfoma



15



OR O ALTED Tamoksifen: •



Östrojen reseptör blokörüdür. Hormon reseptörleri pozitif meme kanseri tedavisinde kullanılır.



•



Tamoksifenin meme kanseri hücrelerine lokal antitümör etkinliği vardır.



•



Parsiyel agonistik etkisinden dolayı endometriyal hiperplaziye ve endometrium kanserine neden olabilmektedir.



Fulvestrant: • Tamoksifenin aksine, agonistik etkisi olmayan affinitesi yüksek östrojen reseptör antagonistidir. •



ER + post menapozal meme kanseri tedavisinde kullanılır.



Aııomataz inhibitöıieri; •



Postmenapozal hormona duyarlı meme kanserinde başlıca 3 çeşit aromataz inhibitörü kullanılmaktadır:



I Anastrazol ve letrozol (nonsteroidal) I Ekzemestan (steroidal) •



Anastrazol, letrozol:



I Adrenal androjenlerin östrojene dönüşümünü engelleyerek serum östrojen düzeyini baskılarlar. I Halsizlik, kas ağrılarına ve osteporoza neden olabilir. Bikalu amib: •



Androjen reseptörüne bağlanarak androjen duyarlı prostat kanseri hücrelerinde androjenin etkisini engelleyen bir ajandır.



•



Sıcak basması, libidoda azalma, impotans, jinekomasti, karaciğer fonksiyon testlerinde bozulma görülebilir.



Enza1u amid; •



Androjen reseptörüne bağlanarak androjen duyarlı prostat kanseri hücrelerinde androjenin etkisini engelleyen bir ajandır.



•



Metastatik prostat kanseri tedavisinde endikasyonu bulunmaktadır.



Leuprolid asetat e Goserelin asetat: •



LHRH analoğudur.



•



Meme kanseri ve prostat kanserinde kullanılır.



•



Sıcak basması, libidoda azalma, impotans, jinekomasti, hiperkolesterolemi, periferik ödem yan etkileridir.



Ab1ra'teron asetat: •



Testis, adrenal ve prostat tümör dokusunda aktif olan 17alfa hidroksilaz, 20-liyaz (CYP17)'ın spesifik inhibitörüdür.



• •



Kastrasyon dirençli metastatik prostat kanserinin tedavisinde kullanılır. Adrenal yetmezliğe neden olabilir.



immün sistem, değişime uğramış neoplastik hücreleri sayıca artmadan önce tanıyıp yok ederek, kanser gelişimine engel olmaya çalışır (immünsurveillance). Kanser hücresinde bulunan mutasyona uğramış veya aşırı ekspre edilen proteinler, mutasyona uğramış onkogen, tümör supressör gen veya onkojenik virüs ürünleri antijenik etki gösterir. Bu tümör antijenlerine karşı T hücre yanıtı, kanser immünolojisinin temelini oluşturur. İnterferon alfa: •



Hem hematolojik hem de solid tümörlerin tedavisinde kullanılmaktadır.



•



Saçlı hücreli lösemi, KML, folliküler lenfoma, melanom, renal hücreli karsinom ve kaposi sarkom interferon alfa'nın kullanıldığı malignitelerdir.



İmmün olerans,ı hedefle 'en immünoterap·ıer • Sitotoksik T hücreler, aktive edici ve baskılayıcı sinyal sistemleri tarafından dengede tutulmaya çalışılır. Bunun amacı istenenden daha fazla hasar oluşturmasını ve organizmada patolojik olmayan hücrelere zarar vermesini yani otoimmüniteyi engellemektir. • T hücre aktivitesini kontrol altında tutan baskılayıcı reseptörler immün kontrol noktaları 'immün checkpoint' olarak adlandırılır. • Kanserli hücrelerde inhibitör ligandlar ve reseptörler normal hücrelere göre daha fazla sentezlenir. Birçok inhibitör ligand ve reseptör tanımlanmıştır. Sitotoksik T lenfosit antijeni 4 (CTLA-4) ve programlanmış hücre ölüm proteini 1 (PD-1) immünoterapinin hedefi haline gelmiştir.



16