Hepatoma [PDF]

Citation preview

BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar belakang Hepatoma atau karsinoma hepatoseluler (hepatocellular carcinoma = HCC) merupakan kanker hati primer yang berasal dari hepatosit. HCC meliputi 5,6% dari seluruh kasus kanker pada manusia serta menempati peringkat kelima pada laki-laki dan kesembilan pada perempuan sebagai kanker tersering di dunia, dan urutan ketiga dari kanker system saluran cerna setelah kanker kolorectal dan kanker lambung. Tingkat kematian (rasio antara mortalitas dan insidensi) HCC juga sangat tinggi, di urutan kedua setelah kanker pancreas. Secara geofrafis, tingkat kekerapan tertinggi terletak di Asia Timur dan Tenggara setelah Afrika Tengah, Sekitar 80% dari kasus HCC di dunia berada di Negara berkembang seperti Asia Timur dan Asia tenggara serta Afrika Tengah (SubSahara), yang dikenal sebagai wilayah dengan prevalensi Hepatitis virus yang tinggi, endemik hepatitis B dan hepatitis C yang merupakan predisposisi kuat untuk perkembangan penyakit hati kronis yang kemudian



berkembang menjadi HCC..



Sedangkan yang terendah di Eropa Utara, Amerika Tengah, Australia dan Selandia Baru. Faktor risiko lain dari HCC adalah NASH, penggunaan alkohol yang berlebihan, obesitas, alfatoxins, diabetes mellitus tipe dua, kontrasepsi oral, dan senyawa-senyawa kimia mutagenik (thorotrast, nitrosamine, vinil klorida, arsen, insektisida organoklorin, dan asam tanik).1,2,3,5 HCC rata-rata sering didiagnosis pada umur 65 tahun, dan 74% kasus dialami oleh laki-laki. Lebih dari 80% pasien hepatoma menderita sirosis hati, hepatoma biasa dan sering terjadi pada pasien dengan sirosis hati yang merupakan komplikasi hepatitis virus kronik. Bayi dan anak kecil yang terinfeksi hepatitis lebih mempunyai kecenderungan menderita hepatitis virus kronik daripada dewasa yang terinfeksi virus ini untuk pertama kalinya.4 Hepatoma seringkali tidak terdiagnosis karena gejala karsinoma tertutup oleh penyakit yang mendasari yaitu sirosis hati atau hepatitis kronik. Jika gejala tampak, biasanya sudah stadium lanjut dan harapan hidup sekitar beberapa minggu sampai bulan. Keluhan yang paling sering adalah berkurangnya selera makan, penurunan berat badan, nyeri di perut kanan atas dan mata tampak kuning. Sebenarnya, hal ini dapat ditekan apabila diagnosa dini dapat ditegakkan. 1,2,6,7 “Hepatocellular carcinoma = HCC” Universitas Abdurrab



Page



BAB II TINJAUAN PUSTAKA II.1



Anatomi Hepar



Hepar adalah kelenjar terbesar dalam tubuh yang memiliki berat berkisar 1200-1600 gr. Berat pada laki-laki 1400-1600 gr dan pada perempuan 1200-1400 gr. Berat hepar tergantung pada berat masing-masing tubuh, yaitu 1,8 %-3,1 % dari total berat tubuh, pada infant memiliki berat yang agak lebih yaitu kira-kira 5% sampai 6 % dari total berat tubuh. Hepar berbentuk pyramid, puncaknya dibentuk oleh bagian pada lobus sinistra, sedangkan basisnya pada sisi lateral kanan yang lokasi pada dinding thorax kanan. Hepar dibungkus peritoneum viseralis kecuali gallbladder bed, porta hepatis dan di posterior pada daerah yang disebut bare area dari hepar di kanan dari vena cava inferior. 17,18 Hepar dibagi menjadi 2 lobus utama yaitu lobus kanan yang besar dan lobus kiri yang lebih kecil. Walaupun ligamentum falciform sering digunakan untuk membagi hepar menjadi lobus kanan dan kiri, ‘true / surgical Couinaud’s segmental anatomy’ dari hepar yang paling banyak digunakan oleh ahli bedah sebagai deskripsi secara anatomi fungsional atau anatomi modern. Sedangkan deskripsi secara klasik atau tradisional anatomi, hepar di bagi menjadi empat lobus yaitu lobus kanan, lobus kiri, kaudatus, dan quadratus. Hepar selanjutnya dibagi atas 8 segmen yang masing-masing disuplai oleh pedikel yang terdiri dari vena portal, arteri hepatika dan duktus biliaris. Segmen-segmen ini lebih lanjut di bagi kedalam 4 sektor yang dipisahkan oleh scissura yang mengandung tiga vena hepatika utama. Sistim ini mula-mula digambarkan pada tahun 1957 oleh Goldsmith dan Woodburney sebagaimana juga oleh Couinaud, yang mengambarkan anatomi hepar, yang berkaitan dengan pembedahan hepar. 17,18 Morfologi dan segmen Dilihat dari permukaan anterior, hepar terdiri atas Lobus hepatis dextra dan lobus hepatis sinistra yang dipisahkan oleh ligamentum falciforme hepatis dan fossa sagitalis sinistra. Dilihat dari permukaan posterior, terlihat lobus hepatis dextra yang terbagi lagi menjadi 3 buah lobus yaitu Lobus caudatus, lobus quadratus dan lobus hepatis dextra itu sendiri. 17,18



“Hepatocellular carcinoma = HCC” Universitas Abdurrab



Page



1. Lobus Hepatis Dextra Lobus ini mempunyai ukuran yang lebih besar daripada lobus hepatis sinistra, yaitu kira-kira 5/6 bagian dari seluruh hepar. Lobus ini terletak di hipokondrium dextra dimana dipisahkan dengan lobus hepatis sinistra oleh ligamentum falciforme pada facies diafragma, sedangkan pada facies visceralis dipisahkan oleh fossa sagitalis sinistra (Facies sagitalis sinistra dibentuk oleh fossa ductus venosi pada bagian dorso cranial dan fossa vena umbilikalis pada bagian ventro caudal). Pada facies visceralis lobus hepatis dextra terdapat 2 buah fossa yaitu fossa vesica fellea yang ditempati oleh fundus dari vesica fellea dan fossa vena cava yang ditempati oleh vena cava inferior. Kedua fossa ini bersama-sama membentuk fossa sagitalis dextra. Diantara kedua fossa sagitalis sinistra dan dextra terdapat cekungan yang berjalan melintang yang disebut porta hepatis yang membagi 2 bagian menjadi lobus qudratus dan lobus caudatus (Spigeli).17,18 2. Lobus Quadratus hepatis Lobus ini terletak pada facies inferior dari lobus hepatis dextra, dibatasi oleh :  Anterior oleh margo anterior hepatis  Dorsal oleh porta hepatis  Sebelah kiri oleh fossa vena umbilicalis  Sebelah kanan oleh fossa vessica fellea. Pada gross anatomi, lobus ini dideskripsikan sebagai bagian dari lobus hepatis dextra, tetapi secara fungsional lebih berhubungan dengan lobus hepatis sinistra. 3. Lobus Caudatus hepatis Lobus caudatus ini terletak di facies posterior lobus hepatis dextra setinggi vertebra thoracal X – XI, dibatasi :  Dibagian ventro caudal oleh porta hepatis  Sebelah kanan oleh fossa vena cava  Sebelah kiri oleh fossa ductus venosi 4. Lobus Hepatis sinistra Lobus ini bentuknya jauh lebih kecil daripada lobus hepatis dextra, lebih pipih dan hanya berukuran kira-kira 1/6 dari ukuran hepar keseluruhannya. Lobus hepatis sinistra ini terletak didalam region epigastrium dan sedikit didalam hypocondrium kiri. Lobus ini terletak disebelah kiri dari ligamentum falciforme, tidak memiliki subdivisi dan berakhir pada pada bagian apeks yang tipis pada quadrant kiri atas. 17,18 5. Segmen Hepar Hepar dibagi menjadi beberapa segmen, setiap segmen tersebut disuplai oleh cabang arteri hepatis, vena porta dan duktus bilier. Lobus kiri terdiri dari segmen I, II, III dan “Hepatocellular carcinoma = HCC” Universitas Abdurrab



Page



IV dan segmen V, VI, VII, dan VIII mengisi lobus kanan. Lobus kanan lebih jauh lagi dapat dibagi menjadi sektor anterior dan posterior. Sektor posterior kanan dibentuk oleh segment VI dan VII dan anterior kanan dibentuk oleh segmen V dan VIII. Segmen kiri juga dapat dibagi menjadi beberapa bagian; Segmen IV sesuai dengan sektor medial kiri dan segmen II dan III sesuai dengan sektor lateral kiri. Segmen I sesuai dengan lobus caudatus dan segmen IV sesuai dengan lobus quadratus. 17,18



Gambar 2.1 Segmen Hepar Fiksasi Hepar Fiksasi Hepar dilakukan atau dimungkinkan oleh adanya : 1. Ligamenta  Ligamentum Falciforme hepatis di ventral  Omentum minus di caudomedial  Ligamentum triangulare hepatis sinsitrum et dextra di lateral dan medial  Ligamentum coronarii hepatis sinistra et dextra di cranial  Ligamentum teres hepatis di caudal  Ligamentum venosum arantii di caudal 2. Vena hepatica Vena ini menfiksasi hepar ke dinding posterocranial cavum abdominis terhadap vena cava inferior. 3. Desakan negative dari cavum thoracis yaitu adanya daya isap dari tekanan negative tadi ke arah ventrocranial, terhadap organ-organ didalam cavum abdominis. 4. Desakan positif dari cavum abdomini yaitu adanya dorongan dari organ-organ satu dengan yang lainnya didalam cavum abdominis dan oleh kontraksi otot-otot dinding abdomen. Lymphonodus Hepatis “Hepatocellular carcinoma = HCC” Universitas Abdurrab



Page



Hepar merupakan organ yang mempunyai system limfatika yang terbesar dibandingkan dengan viscera abdominis lainnya. Lymponodus hepatis terdiri atas kelompok superficialis dan profunda. 17,18 Kelompok superificialis terdiri atas : a. Pada facies inferior dan anterior hepatis b. Pada facies superior dan posterior menuju ke lymponodus para aorta dan ada yang menuju lymponodi parasternal. c. Pada facies posterior sebagian menuju ke lymponodus coelica seterusnya ke cisterna chili Kelompok profunda; sebagian besar menuju lymponodi hepatis dan sebagian kecil saja yang menuju ke lymponodi paraaorta. Innervasi Hepar Hepar mendapat innervasi dari : 1. Nn. Splancnici Bersifat simpatis untuk pembuluh darah didalam hepar. Nervus vagus dextra et sinistra. Bersifat parasimpatis dan berasal dari chordae anterior dan posterior nn. Vagus. Keduanya masuk ke dalam ligamentum hepatodoudenale. Menuju portae hepatis. 17,18 2. Nn.Phrenicus dextra Setelah masuk kedalam cavum abdominis akan menuju ke pleksus coeleacus untuk kemudian mengikuti ligamentum hepatoduodenale sampai ke porta hepatis. Nervus ini bersifat viscera afferent untuk ligamentum falciforme hepatis, ligamentum coronaria hepatis, ligamentum triangulare hepatis serta capsula Glissoni. 17,18



Vascularisasi Hepar Sirkulasi darah pada hepar dibentuk oleh arteri hepatica, vena porta, dan vena hepatica, disebut sirkulasi portal. Arteri celiakus yang bercabang berasal dari aorta muncul dari hiatus diafragma, yang secara karakteristik sangat pendek dan bercabang menjadi arteri gastrika kiri, arteri lienalis dan arteri hepatika komunis. 17,18



“Hepatocellular carcinoma = HCC” Universitas Abdurrab



Page



Gambar 2.2 Gambaran makroskopik dan mikroskopik hati 1. Arteri hepatica communis17,18 Merupakan cabang dari arteri coeliaca, berjalan ke ventral agak ke kanan pada margo superior pancreas, di sebelah dorsal pars superior duodeni, arteri hepatica communis bercabang menjadi 2 yaitu : a. Arteri hepatica propria dextra Berjalan di sebelah ventral vena porta, kemudian menyilang ductus hepaticus communis, berjalan terus ke kanan dan sebelum masuk ke dalam lobus hepatis dextra memberi cabang arteri cystica, yang memberi suplai darah kepada vesica fellea. b. Arteri hepatica propria sinistra Berjalan ke arah porta hepatis, berada disebelah kiri dari duktus hepaticus dextra dan sebelum masuk ke dalam lobus hepatis sinistra memberi cabang ke cranial dan caudal, serta memberi suplai darah untuk capsula hepatis glissoni dan lobus caudatus hepatis. 2. Vena portae hepatis



“Hepatocellular carcinoma = HCC” Universitas Abdurrab



Page



Dibentuk oleh gabungan antara vena mesenterica superior dan vena lienalis. Berjalan disebelah dorsal pars superior duodeni, lalu berjalan ascendens masuk ke dalam ligamentum hepatoduodenale, sampai pada porta hepatis, vena portae bercabang 2 membentuk ramus dextra dan sinistra, dan bersama-sama dengan arteri hepatica propria dextra dan sinistra masuk kedalam lobus hepatis dextra dan lobus hepatis sinistra. 3. Vena Hepatica Membawa darah dari hepar masuk kedalam vena cava inferior. Terdiri dari : a. Upper group, terdiri dari 3 vena yang besar b. Lower group, yang jumlah bervariasi dan ukurannya kebih kecil. Arteri hepatika komunis, berjalan dalam jarak yang pendek di retroperitoneal kemudian melewati permukaan suprior dan sisi kiri dari duktus hepatika komunis. Arteri hepatika komunis mensuplai 25 % aliran darah ke hepar dan vena porta mensuplai sisanya yaitu 75 %. Aliran darah hepar berasal dari 2 sumber yaitu vena portal dan arteri hepatika. Ini merupakan 25 % dari cardiac output (COP). Vena portal memberikan ¾ aliran darah dan sebagian darah vena portal telah melewati kapiler gastrointestinal, Tekanan vena portal secara normal sekitar 10 mmHg pada manusia, dan aliran vena hepatika sekitar 5 mHg. Mean pressure pada cabang-cabang arteri hepatika yang membungkus sinusoid sekitar 90 mmHg. 17,18



Gambar 2.3 Alur vaskularisasi Hepar Komponen struktural dasar hepar adalah hepatosit atau sel hepar. Unit fungsional dasar hepar adalah lobulus hepar yang pada manusia ada beberapa juta jumlahnya. “Hepatocellular carcinoma = HCC” Universitas Abdurrab



Page



Terdapat 3-6 portal triad perlobulus, masing-masing mengandung venula (cabang vena portal); arteriol (cabang arteri hepatika), duktus (bagian dari sistim biliaris) dan pembuluh limfatik. Hepatosit-hepatosit disusun seperti jeruji roda pada tiap lobule, membentuk sebuah lapisan dan terdiri dari 1 atau 2 sel tebalnya. Ruang antara lempengan sel ini mengandung kapiler yang dikenal sebagai sinusoid hepar. Sel kupffer merupakan fagosit mononuklear dan ditemukan pada permukaan luminal sel endotelial. Fat- storing cell disebut sebagai Ito cell dan berada di ruang Disse. 17,18 II.2 



Fisiologi Hepar 4 Metabolisme karbohidrat : glikogenesis, glikogenolisis, glukoneogenesis untuk mempertahankan kadar glukosa darah normal, menyediakan energy untuk tubuh







sehingga glikosa berlebih dapat disimpan di hepar Pembentukan dan ekskresi empedu : untuk absorbsi lemak dan vitamin larut







lemak , metabolisme bilirubin (pigmen empedu) Metabolisme protein : sintesis albumin dan globulin, deaminasi as. Amino,



 



pembentukan urea dari ammonia Metabolisme lemak : ketognesis, sintesis kolesterol, penimbunan lemak Penimbunan vitamin dan mineral : vit. Larut lemak (A, D, E, K) dan vit B12, Cu,



 



Fe Pembentukan factor koagulasi darah : I, II, V, VII, IX, X, dependent vit K Metabolisme steroid : inaktif dan sekresi hormon aldosteron, glukokortikoid,



 



esterogen, testosterone, progesterone Detoksifikasi Gudang darah dan filtrasi : sinusoid merupakan depot darah, sel kuppfer berfungsi membuang bakteri dan debris pada darah.



II.3 Pemeriksaan Fisik Hepar Hepar apabila dilakukan perkusi akan menimbulkan suara yang pekak. Hal ini dikarenakan karena konsitensi hepar yg keras. Untuk batas kanan hepar, Perkusi dilakukan pd linea midclavicula dextra. Utk batas atas kanan atas hepar dilakukan perkusi dr ½ os. Clavicula ke caudal shg akan memunculkan suara sonor (pd paru) hingga didapatkan suara pekak (oleh hepar).3 Sedangkan batas bawah hepar, perkusi dilakukan pd SIAS ke cranial shg akan didapatkan suara timpani (pd abdomen) hingga di dapatkan suara pekak (oleh hepar). Lalu kita ukur, ukuran dr hepar pasien dr batas kanan atas hepar smp batas kanan bawah hepar “Hepatocellular carcinoma = HCC” Universitas Abdurrab



Page



td. Normalnya liver span (jarak redup oleh krn adanya hepar) berkisar 6-12 cm. Dapat dikatakan terjadi hepatomegali (perbesaran hepar) bila batas atas didapatkan naik 1 ICS (pd ICS V) dan batas bawah turun >2cm di bawah arcus costae atau jarak redup >12cm . 3 Sedangkan utk batas kiri hepar dilakukan pd linea midsternalis. Utk batas kiri atas hepar bisa ditarik garis lgsg dr batas kanan atas hepar td ke medial. Utk batas kiri bawah hepar, dapat dilakukan perkusi dr umbilicus ke cranial, akan didapatkan suara timpani pd abdomen dan pekak oleh krn adanya hepar. Batas normal liver span pd lobus kiri hepar yaitu sekitar 4-8cm. Dapat dikatakan terjadi hepatomegali bila didapatkan batas kiri bawah hepar >2cm dibawah processus xiphoideus atau liver span >8cm. 3



II.4



Definisi Hepatoma (Karsinoma Hepatocelullar/HCC)



Hepatoma (Karsinoma Hepatocelullar/HCC) adalah tumor ganas hati primer yang berasal dari hepatosit, demikian pula dengan karsinoma fibrolamelar dan hepatoblastoma. Tumor



ganas



hati



lainya,



kolangiokarsinoma



(Cholangiocarsinoma



=CC)



dan



sistoadenokarsinoma berasal dari sel epitel billier, sedangkan angiosarkoma dan leiomiosarkoma berasal dari sel masenkim. HCC merupakan salah satu tumor ganas hati primer yang sering ditemukan yang berasal dari sel hepatosit. 1,3 II.5



Epidemiologi Hepatoma



HCC meliputi 5,6% dari seluruh kasus kanker pada manusia serta menempati peringkat kelima pada laki-laki dan kesembilan pada perempuan sebagai kanker tersering di dunia, dan urutan ketiga dari kanker system saluran cerna setelah kanker kolorectal dan kanker lambung. Tingkat kematian (rasio antara mortalitas dan insidensi) HCC juga sangat tinggi, di urutan kedua setelah kanker pancreas. Secara geofrafis, di dunia terdapat tiga kelompok wilayah tingkat kekerapan HCC, yaitu tingkat kekerapan rendah (kurang dari tiga kasus); menengah (tifga hingga sepuluh kasus); dan tinggi (lebih dari 10 kasus per 100.000 penduduk). Tingkat kekerapan tertinggi terletak di Asia Timur dan Tenggara setelah Afrika Tengah, Sedangkan yang terendah di Eropa Utara, Amerika Tengah, Australia dan Selandia Baru.1,3,4



“Hepatocellular carcinoma = HCC” Universitas Abdurrab



Page



Sekitar 80% dari kasus HCC di dunia berada di Negara berkembang seperti Asia Timur dan Asia tenggara serta Afrika Tengah (Sub-Sahara), yang dikenal sebagai wilayah dengan prevalensi Hepatitis virus yang tinggi. Di Negara Maju dengan tingkat kekerapan HCC rendah atau menengah, Prevalensi infeksi HCV berkorelasi baik dengan angka kekerapan HCC. 1,3 HCC jarang ditemukan pada usia muda, kecuali di wilayah yang endemic infeksi HBV serta banyak terjadi transmisi HBV perinatal. Umumnya di wilayah dengan kekerapan HCC tinggi, umur pasien HCC 10-20 tahun lebih muda daripada umur pasien HCC di wilayah dengan angka kekerapan HCC renda. Pada semua populasi, kasus HCC laki-laki jauh lebih banyak (dua-empat kali lipat) daripada kasus HCC perempuan. Di Wilayah dengan angka kekerapan HCC yang tinggi, rasio kasus laki-laki dan perempuan dapat sampai delapan berbanding satu, masih belum jelas apakah hal ini disebabkan oleh lebih rentannya laki-laki terhadap HCC, atau karena laki-laki lebih banyak terpajan oleh factor resiko HCC seperti virus Hepatitis dan alkohol. 1,3 Table 2.1. angka insidens kanker hati per 100.000 penduduk berdasarkan jenis kelamin serta wilayah geografis.1 Wilayah geografis Angka insidens Laki-laki Perempuan Global 14,97 5,51 Afrika 14,44 6,02  Afrika timur 24,21 12,98  Afrika Tengah 4,95 2,68  Afrika Utara 6,16 2,07  Afrika Selatan 13,51 6,16  Afrika Barat Asia 35,46 12,66  Asia Timur 18,35 5,70  Asia Tenggara 2,77 1,45  Asia Tengah Selatan 5,60 2,04  Asia Barat Kepulauan pasifik 12,98 6,38 Eropa 5,80 2,55  Eropa Timur 2,61 1,39  Eropa Utara 9,84 3,45  Eropa Selatan 5,85 1,61  Eropa Barat Amerika “Hepatocellular carcinoma = HCC” Universitas Abdurrab



Page



 Karibea  Amerika Tengah  Amerika Selatan  Amerika Serikat &kanada Australia dan Selandia Baru Sumber: Bosch Fx, Ribes J, Borres J. Epidemiologi Liver Dis 1999;19:271-286.



7,58 2,06 4,80 4,11



4,17 1,64 3,68 1,68



3,60 1,19 of primary liver cancer. Semin



II.6 Etiologi Hepatoma1,3 1. Virus Hepatitis B (HBV) Hubungan antara infeksi kronik HBV dengan HCC terbukti kuat, baik secara epidemiologi, klinis maupun eksperimental. Sebagian besar wilayah yang hiperendemik HBV menunjukkan angka kekerapan HCC yang tinggi. Juga di tenggarai bahwa kekerapan HCC yang berikatan dengan HBV pada anak jelas menurun setelah diterapkan vaksinasi HBV universal bagi anak. Umur saat terjadinya infeksi sangat penting, karena infeksi HBV pada usia dini akan menyebabkan terjadinya presistensi (kronisitas). Karsinogenesitas HBV mungkin terjadi melalui proses inflamasi kronik, peningkatan proliferasi hepatosit, integrasi HBV DNA ke dalam DNA sel pejamu, dan aktivitas protein spesifik –HBV berinteraksi dengan gen hati. Pada dasarnya, perubahan sel hepatosit dari kondisi inaktif (quiescent) menjadi sel yang aktif bereplikasi menentukan tingkat karsinogenesis hati.



Siklus sel dapat diaktifkan secara tidak langsung melalui



kompensasi proliperatif merespons nekroinflamasi sel hati, atau akibat dipicu oleh ekspresi berlebihan suatu atau beberapa gen yang berubah akibat HBV. Koinsidensi HBV dengan pajanan agen onkogenik lain seperti aflatoksin dapat menyebabkan terjadinya HCC tanpa melalui sirosis hati (HCC pada hati non sirotik). Transaktivasi beberapa promoter selular atau viral tertentu oleh agen-X HBV (HBx) dapat mengakibatkan terjadinya HCC, mungkin karena akumulasi protein yang disandi HBx mampu menyebabkan akselerasi proliferasi Hepatosit. Dalam hal ini proliferasi berlebihan hepatosit oleh HBx melampaui mekanisme protektif dari apoptosis sel. Genotipe HBV ditengarai memiliki kemampuan yang ebrbeda dalam mempengaruhi proses perjalanan penyakit. Relevansi genotype HBV semakin jelas diketahui. Sebagai contoh, dibandingkan dengan genotype C, Genotipe B dihubungkan dengan



“Hepatocellular carcinoma = HCC” Universitas Abdurrab



Page



serokonversi HBeAG yang lebih awal, progresi ke sirosis hepar lebih lambat serta lebih jarang berkembang menjadi HCC. 1,3 2. Virus Hepatitis C (HCV) Di wilayah dengan tingkat infeksi HBV rendah, HCV merupakan factor resiko penting dari HCC. Prevalensi anti-HCV pada pesien HCC di Cina dan Afrika Selatan sekitar 30% sedangkan di Eropa Selatan dan jepang 70-80%. Meta analisis dari 32 penelitian kasus-kelola menyimpulkan bahwa infeksi HCV adalah 17 kali lipat disbanding resiko pada bukan pengidap. Koeksistensi infeksi HCV kronik dengan infeksi HBV atau dengan peminum alkohol meliputi 20% dari kasus HCC. Pada kelompok pasien penyakit hati akibat transfuse darah dengan anti-HCV positif, interval antara saat transfusi hingga terjadi HCC dapat mencapai 29 tahun. Hepatokarsinogenesis akibat infeksi HCV diduga melalui aktivitas nekroinflamasi kronik dan sirosis hati. 1,3 3. Sirosis Hati Sirosis hati merupakan factor resiko utama HCC di dunia dan melatar belakangi lebih dari 80% kasus HCC. Setiap tahun tiga sampai lima persen dari pasien SH akan menderita HCC, dan HCC merupakan penyebab utama kematian SH. Otopsi pada pasien SH mendapat 20-80% di antaranya telah menderita HCC. Pada 60-80% dari SH makronoduler dan tiga sampai sepuluh persen dari SH mikronodular dapat ditemukan adanya HCC. Prediktor Utama HCC pada SH adalah jenis kelamin lakilaki, peningkatan alfa feto protein (AFP) serum, beratnya penyakit dan tingginya aktifitas proliferasi sel hati. 1,3 4. Obesitas Suatu penelitian kohort prospektif pada lebih dari 900.000 individu di Amerika Serikat dengan masa pengamatan selama 16 tahun mendapatkan terjadi nya peningkatan angka mortalitas sebesar lima kali akibat kanker hati pada kelompok individu dengan berat badan tinggi (indeks masa tubuh: IMT 35-40KG/m 2) dibandingkan dengan kelompok individu yang IMTnya normal. Sepeti diketahui, obesitas merupakan factor resiko utama non-alcoholic fetty liver disease (NAFLD), khususnya non-alkoholic steathohepatis (NASH) yang dapat berkembang menjadi sirosis hepatis dan kemudian berlanjut menjadi HCC. 1,3 5. Aflatoksin



“Hepatocellular carcinoma = HCC” Universitas Abdurrab



Page



Aflatoksin B1 (AFB1) merupakan mikotoksin yang diproduksi oleh jamur aspergillus. Dari percobaan binatang diketahui AFB1 bersifat karsinogen. Metabolit AFB1 yaitu AFB 1-2-3-epoksid merupakan karsinogen utama dari kelompok aflatoksin yang mampu membentuk ikatan dengan DNA maupun RNA. Salah satu mekanisme hepatokarsino-genesisnya adalah kemampuan AFB1 menginduksi mutasi pada kodon 249 dari gen supresor tumor p53. 1,3 6. Diabetes Miletus Telah lama ditengarai bahwa DM menupakan factor resiko baik umtuk penyakit hati kronik maupun untuk HCC melalui terjadinya perlemakan hati dan steatohepatitis non alkoholik (NASH). Disamping itu DM dihubungkan dengan peningkatan insulin dan insulin like growth factor (IGFs) yang merupakan factor promotif potensial untuk kanker. 1,3 7. Alkohol Meskipun alkohol tidak memiliki kemampuan mutagenic, peminum berat alkohol (>50-70g/hari dan berlangsung lama) beresiko untuk menderita HCC melalui sirosis hati alkoholik. Hanya sedikit bukti adanya efek karsinogenik langsung dari alkohol. Alkoholisme juga meningkatkan resiko terjadinya sirosis hati dan HCC pada pengidap infeksi HBV dan HCV. Sebliknya, pada sirosis alkoholik terjadinya HCC juga meningkat bermakna pada pasien dengan HBaAg-positif atau anti HCV-positif. Ini menunjukkan adanya peran sinergistik alkohol terhadap infeksi HBV maupun infeksi HCV. Efek hepatotoksik alkohol bersifat dose-dependent, sehingga asupan sedikit alkohol tidak meningkatkan resiko terjadinya HCC. 1,3 8. Non alcolholic steatohepatis (NASH) Mekanisme yang tepat dibalik pengembangan HCC pada NASH masih belum jelas, meskipun



mekanisme patofisiologi NASH terkait dengan resistensi insulin dan



inflamasi kronis yang kemungkinan berkontribusi terhadap potensi karsinogenik dari NASH. Obesitas dan diabetes jelas telah ditetapkan sebagai faktor risiko terjadinya NASH, dan telah terlibat dalam pertumbuhan beberapa kanker, termasuk HCC. Resistensi insulin terkait dengan obesitas, sindrom metabolik, dan diabetes yang menyebabkan peningkatan pelepasan FFA dari adiposit, pelepasan beberapa sitokin proinflamasi termasuk tumor nekrosis faktor-alpha (TNF-a), interleukin-6 (IL-6), leptin, dan resistin, serta penurunan jumlah adiponektin. Proses ini mendukung perkembangan steatosis hati dan inflamasi hati. Hiperinsulinemia “Hepatocellular carcinoma = HCC” Universitas Abdurrab



Page



mengatur produksi insulin-like growth factor-1 (IGF1), yang merupakan hormon peptida yang merangsang pertumbuhan melalui proliferasi sel dan penghambatan apoptosis dalam sel hepar. Insulin juga mengaktifkan substrat reseptor insulin-1 (IRS-1), yang terlibat dalam jalur sinyal sitokin dan telah terbukti dalam terjadinya HCC. Mannose 6-phosphate/IGF2 reseptor (M6P/IGF2R) terlibat dalam mengatur pertumbuhan sel dengan mengaktifkan inhibitor pertumbuhan dan menonaktifkan IGF2, stimulator pertumbuhan. M6P / IGF2 reseptor berfungsi sebagai penekan tumor. Mutasi menyebabkan hilangnya heterozigositas pada reseptor ini telah ditemukan di 61% dari pasien dengan HCC. Adiponektin adalah spesifik antiinflamasi polipeptida pada jaringan adiposa yang menurun dalam insulin-resisten, dan telah terbukti menghambat angiogenesis melalui modulasi apoptosis pada hewan model. Ini merupakan kompleks faktor yang berhubungan dengan suatu resisten insulin-, meningkatkan pertumbuhan sel tanpa hambatan dan tampaknya memainkan peran penting dalam pengembangan HCC pada NASH. 1,3 Perkembangan NASH juga berhubungan dengan oksidatif stres dan pelepasan spesies oksigen reaktif (ROS) yang sepertinya memberikan kontribusi dalam pembentukan HCC. Percobaan pada tikus obesitas dengan resistensi insulin menunjukkan bahwa produksi ROS meningkat dalam mitokondria hepatosit dengan infiltrasi lemak, dan stres oksidatif dapat terlibat dalam hiperplasia hepar. Selama karsinogenesis, epitel hiperplasia dan displasia umumnya mendahului kanker dalam beberapa tahun. Stres oksidatif dapat mendukung tumorigenesis melalui proliferasi steatosis, inflamasi, dan proliferasi sel, atau dapat menyebabkan mutasi sel secara langsung. Trans-4-hidroksi-2-nonenal, produk peroksidasi lipid, telah terbukti menyebabkan mutasi dari gen supresor p53. Nuclear respiratory factor-1 (Nrf1) adalah transkripsi faktor yang penting dalam mediasi oksidatif stres. Dalam model binatang, Xu et al. Menunjukkan bahwa sel hepatosit yang memiliki sedikit faktor transkripsi Nrf1 telah meningkatkan kerentanan terhadap stres oksidatif. Histologi hati pada kasus kurang Nrf1 menunjukkan steatosis, apoptosis, nekrosis, peradangan, dan fibrosis. 1,3 Hepatokarsinogenesis di NASH dapat juga secara parsial memediasi melalui peningkatan pelepasan faktor inflamasi dan penghambat sitokin seperti TNF-a, IL-6, dan NF-kB. Bukti menunjukkan molekul kompleks saling terkait dengan sitokin “Hepatocellular carcinoma = HCC” Universitas Abdurrab



Page



inflamasi yang mengarah pada kematian hepatosit, kompensasi proliferasi, dan akhirnya karsinogenesis. NF-kb mengatur respon imun dan inflamasi pada beberapa tumor dan menghambat apoptosis. Penelitian oleh Luedde et al. menunjukkan bahwa penghambatan NF-kb di hati tikus dapat menginduksi steatohepatitis dan akhirnya terjadi HCC melalui sensitisasi sel hepatosit untuk spontan apoptosis. Siklus cedera kronis ini,



kematian sel, dan regenerasi melalui kompensasi seluler proliferasi



mungkin berkontribusi terhadap pengembangan HCC. C-Jun amino-terminal kinase 1 (JNK1) baru-baru ini juga dikaitkan dengan obesitas, resistensi insulin, NASH, dan pengembangan HCC. JNK1 merupakan mitogen activated protein kinase. Obesitas dikaitkan dengan aktivitas JNK abnormal. Asam lemak bebas, TNF-a, dan ROS dirilis pada hiperinsulinemia dan semua itu merupakan aktivator poten dari JNK, yang pada gilirannya merubah phosphorylates IRS-1.



Puri et al. Menunjukkan



bahwa pasien manusia dengan NASH memiliki signifikan peningkatan JNK tingkat terfosforilasi dibandingkan untuk pasien dengan NAFLD. Temuan menunjukkan bahwa anti-JNK terapi dapat mencegah pengembangan dari NASH serta steatohepatitis kronis. Inhibitor JNK telah digunakan dalam pengobatan. Baru-baru ini, bukti telah mengungkapkan hubungan yang signifikan antara aktivasi JNK berkelanjutan dan terjadinya HCC. JNK1 terlalu aktif di lebih dari 50% pada sampel dengan HCC. Aktivasi berlebihan yang berkelanjutan dari JNK1 mengarah ke peningkatan penyimpangan dalam beberapa gen untuk proliferasi hepatosit. Dengan penelitian lebih lanjut, gen ini berpotensi dapat dijadikan terapi sepsifik target. 1,3



“Hepatocellular carcinoma = HCC” Universitas Abdurrab



Page



Gambar 2.4: Pathogenesis NASH menjadi HCC10 II.7 Faktor Resiko lain1,3 Selain yang telah disebutkan diatas, bahan atau kondisi lain yang merupakan factor resiko HCC namun lebih jarang ditemukan antara lain: 1. Penyakit hati autoimun (hepatitis autoimun; PBC/sirosis bilier primer). 2. Penyakit hati metabolic (hemokromatosis genetic; defisiensi antitrypsin-alfa; penyakit Wilson) 3. Kontasepsi oral 4. Senyawa kimia (thorotrast; vinil klorida; nitrosamine; insektisida organoklorin; asam tanik) 5. Tembakau (masih kontroversial) II.8 Patologi1,3 Secara mikroskopis tumor biasanya berwarna putih, padat, kadang nekrotik kehijauan atau hemorogik. Acap kali ditemukan thrombus tumor di dalam vena hepatica atau porta intra hepatic. Berdasarkan tipe morfologinya: 1. Ekspansif, dengan batas yang jelas 2. Infiltrative, menyebar/menjalar 3. Multifokal



“Hepatocellular carcinoma = HCC” Universitas Abdurrab



Page



Tipe ekspansif lebih sering ditemukan pada hati nonserotik. Menurut WHO secara histologik HCC dapat diklasifikasikan berdasarkan organisasi structural sel tumor sebagai berikut: 1. 2. 3. 4.



Tubercular (sinusoidal) Pseudoglandular (asiner) Kompak (padat) Sirous



Karakteristik penting untuk memastikan HCC pada tumor yang diameternya lebih dari 1,5 cm adalah bahwa sebagian besar tumor terdiri semata-mata dari karsinoma yang berdiferensiasi baik, dengan sedikit atipia selular atau struktural. Bila tumor ini berproiferasi, sebagai variasi histologik beserta dediferensiasinya dapat terlihat di dalam nodul yang sama. Nodul kanker yang berdiameter kurang dari satu cm seluruhnya terdiri dari jaringan kanker yang berdiferensiasi baik. Bila diameter tumor antara 1 dan 3 cm, 40% dari nodulnya terdiri atas lebih dari 2 jaringan kanker dengan derajat diferensiasi yang berbeda-beda. 1,3 Tingkat penyakit (stadium) hepatoma primer terdiri dari : 



Ia : Tumor tunggal diameter ≤ 3 cm tanpa emboli tumor, tanpa metastasis kelenjar







limfe peritoneal ataupun jauh Ib : Tumor tunggal atau dua tumor dengan diameter ≤ 5 cm di separuh hati, tanpa







emboli tumor, tanpa metastasis kelenjar limfe peritoneal ataupun jauh IIa : Tumor tunggal atau dua tumor dengan diameter gabungan ≤ 10cm di separuh hati, atau dua tumor dengan gabungan ≤ 5 cm di kedua belahan hati kiri dan kanan







tanpa emboli tumor, tanpa metastasis kelenjar limfe peritoneal ataupun jauh IIb : Tumor tunggal atau multiple dengan diameter gabungan ≥ 10 cm di separuh hati, atau tumor multiple dengan gabungan ≥ 5 cm di kedua belahan hati kiri dan kanan







tanpa emboli tumor, tanpa metastasis kelenjar limfe peritoneal ataupun jauh IIIa : Tidak peduli kondisi tumor, terdapat emboli tumor di pembuluh utama vena porta atau vena kava inferior, metastasis kelenjar limfe peritoneal jauh salah satu







daripadan ya IIIb : Tidak peduli kondisi tumor, tidak peduli emboli tumor, metastasis (Desen, 2008).



Penyebaran



“Hepatocellular carcinoma = HCC” Universitas Abdurrab



Page



Metastasis intrahepatik dapat melalui pembuluh darah, saluran limfe, atau infiltrasi langsung. Metastasis ekstrahepatik dapat melibatkan vena hepatika, vena porta atau vena cava. Dapat terjadi metastasis pada varises esofagus dan di paru. Metastasis sistemik seperti kekelenjar getah bening di porta hepatis tidak jarang terjadi, dan dapat juga sampai kemediastinum. Bila sampai ke peritoneum, dapat menyebabkan asites hemoragik yang berarti sudah memasuki stadium terminal. 1,3 II.9 Patogenesis Hepatocellular carcinoma (Hepatoma) 1,3 Mekanisme karsinogenesis HCC belum sepenuhnya diketahui. Adapun agen penyebabnya, transformasi maligna hepatosit, dapat terjadi melalui peningkatan perputaran (turn-over) sel hati yang diinduksi oleh cidera (injury) dan regenerasi kronik dalam bentuk inflamasi dan kerusakan oksidatif DNA. Hal ini dapat menimbulkan perubahan genetic seperti perubahan kromosom, aktivasi onkogen selular atau inaktivasi gen supresor tumor, yang mungkin bersama dengan kurang baiknya penanganan DNA mismatch, aktivasi telomerase, serta induksi factor-faktor pertumbuhan dan angiogenik. Hepatitis virus kronik, alkohol dan penyakit hati metabolik seperti hemokromatosis dan defisiensi antitrypsin-alfa 1, mungkin menjalankan peranannya terutama melalui jalur ini (cedera kronik, regenerasi, dan sirosis), Dilaporkan bahwa HBV dan mungkin juga HCV dalam keadaan tertentu juga berperan langsung pada pathogenesis molekular HCC. Aflatoksin dapat menginduksi mutasi pada gen supresor tumor p53 dan ini menunjukkan bahwa factor lingkungan juga berperan pada tingkat molekular untuk berlangsungnya prose hepato karsinogenesis. 1,3 Hilangnya heterozigositas (LOH= lost of heterozygosity) juga dihubungkan dengan inaktivasi gen supresor tumor. LOH atau delesi alelik adalah hilangnya satu salinan (kopi) dari bagian tertentu genom. Pada manusia, LOH dapat terjadi di banyak bagian kromosom. Infeksi HBV dihubungkan dengan kelainan di kromosom 17 atau pada lokasi di dekat gen p53. Pada kasusu HCC, lokasi integrasi HBV DNA di dalam kromosom sangat bervariasi (acak). Oleh karena itu, HBV mungkin berperan sebagai agen mutagenic insersional non selektif. Integrasi acap kali menyebabkan terjadinya beberapa perubahan dan selanjutnya menyebabkan proses translokasi, duplikasi terbalik, penghapusan (delesi) dan rekombinasi. Semua perubahan ini dapat berakibat hilangnya gen-gen supresi tumor maupun gen-gen selular penting lain. Dengan analisis southern blot, potongan (sekuen) “Hepatocellular carcinoma = HCC” Universitas Abdurrab



Page



HBV yang telah terintegrasi ditemukan didalam jaringan tumor/HCC, tidak ditemukan diluar jaringan tumor. Produk gen X dari HBV, lazim disenut HBx, dapat berfungsi sebagai transaktivator transkripsional dari berbagai gen selular yang berhubungan dengan kontrol pertumbuhan. Ini menimbulkan hipotesis bahwa HBx mungkin terlibat pada hepatokarsinogenesis oleh HBV. 1,3 Di wilayah endemic HBV ditemukan hubungan yang bersifat dose-dependent antara pajanan AFB1 dalam diet dengan mutasi pada kodon 249 dari p53. Mutasi ini spesifik untuk HCC dan tidak memerlukan integrasi HBV kedalam DNA tumor. Mutasi gen p53 terjadi pada sekitar 30% kasus HCC di dunia, dengan frekuensi dan tipe mutasi yang berbeda menurut wilayah geografik dan etiologi tumornya. 1,3 Infeksi kronik HCV dapat berjuang pada HCC setelah berlangsung puluhan tahun dan umumnya didahului oleh terjadinya sirosis. Ini menunjukkan peranan penting dari proses



cidera



hati



kronik



diikuti



oleh



regenerasi



dan



sirosis



pada



proses



hepatokarsinogenesis oleh HCV. 1,3 Selain yang disebutkan diatas, mekanisme karsinogenesis HCC juga dikaitkan dengan peran dari 1. Telomerase 2. Insulin-like growth factor (IGFs) 3. Insulin receptor substrate 1 (IRS1) Untuk proliferasi HCC yang diduga berperan penting adalah vascular endothelial growth factor (VEGF) dan basic fibroblast growth factor (bFGF), berkat peran keduanya pada proses angiogenesis.



“Hepatocellular carcinoma = HCC” Universitas Abdurrab



Page



Gambar 2.5: risk factor for HCC and different pathways of pathogenesis II.10 Karakteristik klinis Manifestasi HCC sangat bervariasi, dari asimtomatik hingga gejala dan tanda yang sangat jelas dan disertai gagal hati. Gejala yang paling sering dikeluhkan adalah nyeri atau perasaan tak nyaman di kuadran kanan atas abdomen. Pasien sirosis hati yang semakin memburuk kondisinya, disertai keluhan nyeri dada di kuadran kanan atas; atau teraba pembengkakan lokal di hepar patut di curigai menderita HCC. Demikian pula bila tidak terjadi perbaikan pada asites , perdarahan varises atau pre-koma setelah diberi terapi yang adekuat; atau pasien penyakit hati kronik dengan HbsAg atau anti HCV positif yang mengalami perburukan kondisi mendadak. Juga harus diwaspadai bila ada keluhan rasa penuh di abdomen disertai perasaan lesu, penurunan berat badan dengan atau tanpa demam. 1,3 Keluhan gastrointestinal lain adalah anoreksia, kembung, konstipasi dan diare. Sesak nafas dapat dirasakan akibat besarnya tumor yang menekan diafragma, atau karena sudah adanya metastasis ke paru. Sebagian besar pasien HCC sudah menderita sirosis hati, baik yang masih dalam stadium kompensasi, maupun yang sudah menunjukkan tanda-tanda gagal hati seperti malaise, anoreksia, penurunan berat badan dan ikterus. 1,3 Temuan fisik tersering pada HCC adalah hepatomegaly dengan atau tanpa ‘bruit’ hepatik, splenomegaly, asites, ikterus, demam dan atrofi otot. Sebagian dari pasien yang dirujuk kerumah sakit karena perdarahan varises esofagus atau peritonitis bacterial spontan (SBP) ternyata sudah menderita HCC. Pada suatu laporan serial nekropsi didapatkan bahwa 50% pasien HCC telah menderita asites hemoragik, yang jarang ditemukan pada pasien sirosis hati saja. Pada 10% hingga 40% pasien dapat ditemukan hiperkolesterolemia akibat dari berkurangnya produksi enzim beta-hidroksimetilglutaril koenzim-A reduktase, karena tiadanya kontrol umpan balik yang normal pada sel hepatoma.1,3 II.11 Pemeriksaan Penunjang1,3  Penanda tumor Alfa-fetoprotein (AFP) adalah protein serum normal yang disintesis oleh sel hati fetal, sel yolk-sac dan sedikit sekali oleh saluran gastrointestinal fetal. Rentang normal AFP serum adalah 0-20ng/ml. Kadar AFP meningkat pada 60% sampai 70% dari pasien “Hepatocellular carcinoma = HCC” Universitas Abdurrab



Page



HCC, dan kadar lebih dari 400 ng/mL adalah diagnostic atau sangat sugestif untuk HCC. Nilai normal dapat ditemukan juga pada HCC stadium lanjut. Hasil positif-palsu dapat juga ditemukan oleh Hepatitis akut atau kronik dan pada kehamilan. Penanda tumor lain untuk HCC adalah des-gamma carboxy prothrombin (DCP) atau PIVKA-2, yang kadarnya meningkat pada hingga 91% dari pasien HCC, namun juga dapat meningkat pada defisiensi Vitamin K, hepatitis kronik aktif atau metastasis karsinoma. Ada beberapa lagi penanda HCC seperti AFP-L3 (suatu subfraksi AFP), alfa-Lfucosidase serum, dll. Tapi tidak ada yang memiliki agregat sensitivitas & spesifisitas melebihi AFP, AFP-L3 dan PIVKA-2.3 Sensitivitas alphafenoprotein (AFP) untuk mendiagnosis pasien HCC adalah 60-70%, artinya hanya 60-70% pasien dengan HCC yang mengalami peningkatan AFP, sedangkan pada 30-40% penderita memiliki nilai AFP normal. Nilai normal sering ditemukan pada HCC stadium lanjut. Spesifisitas AFP hanya 60%, artinya bila ada pasien yang diperiksa darahnya dijumpai AFP yang tinggi, belum bisa dipastikan pasien tersebut menderita HCC, sebab AFP dapat meninggi pada keadaan sirosis 



hepatis, hepatitis kronis, kanker testis, dan terratoma.14 Aspirasi jarum halus (fine needle aspiration biopsy) Aspirasi jarum halus terutama ditujukan untuk menilai apakah lesi yang ditemukan pada pemeriksaan radiologi imaging dan laboratorium AFP itu benar pasti suatu HCC. Tindakan biopsi ini hendaknya dipandu dengan menggunakan peralatan ultrasonografi







atau CT scan fluoroscopy sehingga hasil yang diperoleh akurat.13 Gambaran radiologi Foto toraks perlu dikerjakan secara rutin dan berguna untuk melihat peninggian diafragma kanan dan ada tidaknya gambar metastasis ke paru. Pada umumnya tumor hati yang letaknya dekat diafragma, bila mengalami pembesaran akan mendesak diafragma. Kanker hepatoselular ini bisa dijumpai di dalam hati berupa benjolan berbentuk kebulatan ( nodule ) satu buah, dua buah atau lebih atau bisa sangat banyak dan diffuse ( merata pada seluruh hati atau berkelompok di dalam hati kanan atau kiri







membentuk benjolan besar yang bisa berkapsul.13 Ultrasonografi abdomen Untuk meminimalkan kesalahan hasil pemeriksaan AFP, pasien sirosis hati dianjurkan menjalani pemeriksaan USG setiap 3 bulan. Untuk tumor kecil pada pasein dengan resiko tinggi USG lebih sensitif daripada AFP serum berulang. Sensitivitas USG untuk



“Hepatocellular carcinoma = HCC” Universitas Abdurrab



Page



neoplasma hati berkisar antara 70% hingga 80%. Tampilan USG yang khas untuk HCC kecil adalah gambaran Mosaik, formasi septum, bagian perifer senolusen (ber-‘halo’), bayangan lateral yang dibentuk oleh pseudokapsul fibrotic, serta penyangkatan eko posterior. Berbeda dari tumor metastasis, HCC dengan diameter kurang dari 2 sentimeter mempunyai gambaran bentuk cincin yang khas. USG color Doppler sangat berguna untuk membedakan HCC dari tumor hepatic lainnya. Tumor yang berada dibagian atas-belakang lobus kanan mungkin tidak dapat terdeteksi oleh USG. Demikian juga yang berukuran terlalu kecil dan isoeskoik.1,3 Dengan USG hitam putih (gray scale) yang sederhana (konvensional) hati yang normal tampak keabu-abuan dan tekstur merata (homogen). Bila ada kanker langsung dapat terlihat jelas berupa benjolan (nodul) berwarna kehitaman atau berwarna kehitaman bercampur keputihan dan jumlahnya bervariasi pada tiap pasien, bisa satu, dua atau lebih atau banyak sekali dan merata pada seluruh hati, ataukah satu nodul yang besar dan berkapsul atau tidak berkapsul. USG konvensional hanya dapat memperlihatkan benjolan dengan diameter 2-3 cm, tapi bila USG konvensional dilengkapi perangkat lunak harmonik sistem bisa mendeteksi benjolan dengan ukuran 1-2 cm, namun nilai akurasi ketepatan diagnosisnya hanya 60%. Rendahnya nilai akurasi ini disebabkan karena USG konvensional tidak dapat menilai adanya neovaskuler. Neovaskuler merupakan ciri khas kanker yaitu pembuluh darah yang terbentuk sejalan dengan pertumbuhan kanker yang gunanya untuk menghantarkan oksigen dan makanan ke sel kanker tersebut. Semakin banyak neovakuler maka semakin ganas kankernya. Walaupun USG color sudah dapat memberikan warna dan mampu memperlihatkan neovaskuler disekeliling nodul, tetapi belum dapat memastikan keberadaan neovaskuler. Dengan pesatnya perkembangan teknologi kini sudah ada alat USG yang lebih canggih, yaitu color Doppler flow imaging (CDFI), yaitu USG yang selain mampu memperlihatkan neovaskuler disekitar sel kanker, juga dapat memperlihatkan kecepatan dan arah aliran darah di dalam neovaskuler tersebut, selain itu juga dapat melihat adanya portal vein tumor trombosis. Dari hasil USG ini sudah dapat diarahkan dengan tepat tindakan pengobatan yang akan dilakukan, apakah akan dilakukan operasi membuang sebagian hati (reseksi hepatektomi parsial) atau tidak, apakah bisa diembolisasi atau tidak ataukah hanya dilakukan infus kemoterapi



“Hepatocellular carcinoma = HCC” Universitas Abdurrab



Page



intra arterial. Tapi bila sudah jelas adanya tumor trombus didalam vena porta dan sudah menyumbat vena, maka tindakan operatif dan embolisasi sudah hampir tidak berarti lagi dan satu-satunya cara untuk menyelamatkan penderita adalah dengan cara transplantasi hati.15 Untuk meminimalkan kesalahan hasil pemeriksaan AFP, pasien sirosis hati dianjurkan menjalani pemeriksaan USG setiap tiga bulan sekali. Untuk tumor kecil pada pasien dengan risiko tinggi, USG lebih sensitif daripada AFP serum berulang. Modalitas imaging lain seperti CT-scan, MRI dan angiografi kadang diperlukan untuk mendeteksi HCC, namun karena beberapa kelebihan, USG masih tetap merupakan alat 



diagnostik yang paling populer dan bermanfaat.3. Strategi skrining dan surveilans Skrining dimaksudkan sebagai aplikasi pemeriksaan diagnostik pada populasi umum, sedangkan surveillance adalah aplikasi berulang pemeriksaan diagnostic pada populasi yang beresiko untuk suatu penyakit sebelum ada bukti bahwa penyakit tersebut sudah terjadi.Karena sebagian dari pasien HCC, dengan atau tanpa sirosis, adalah tanpa gejala, untuk mendeteksi dini HCC diperlukan strategi khusus terutama bagi pasien sirosis hati dengan HBsAg atau anti-HCV positif. Berdasarkan atas lamanya waktu penggandaan (doubling time) diameter HCC yang berkisar antara 3 sampai 12 bulan (rerata 6 bulan), dianjurkan untuk melakukan pemeriksaan AFP serum dan USG abdomen setiap 3 hingga 6 bulan bagi pasien sirosis maupun hepatitis kronik B atau C. Cara ini di Jepang terbukti dapat menurunkan jumlah pasien HCC yang terlambat dideteksi dan sebaliknya meningkatkan identifikasi tumor kecil (dini). Namun hingga kini masih belum jelas apakah dengan demikian juga terjadi penurunan mortalitas (liver-related mortality).1,3 II.12 Diagnosis Untuk tumor dengan diameter lebik dari 2cm, adanya penyakit hati kronik,



hipervaskularisasi arterial dari nodul (dengan CT atau MRI) serta kadar AFP serum ≥400ng/mL adalah: 1,3 Table.2.2 Kriteria diagnostic HCC menurut Barcelona EASL Conference.1 Kriteria sito histologis Kriteria non-Invasif (khusus untuk pasien sirosis hati): Kriteria radiologis: koinsidensi 2 cara imaging (USG/CT-spiral/MRI/angiografi)  Lesi fokal >2cm dengan hipervaskularisasi arterial “Hepatocellular carcinoma = HCC” Universitas Abdurrab



Page



Kriteria kombinasi : satu cara imaging dengan kadar AFP serum:  Lesi fokal > 2 cm dengan hipervaskularisasi arterial  Kadar AFP serum ≥400ng/mL Diagnosis histologis diperlukan bila tidak ada kontraindikasi (untuk lesi berdiameter > 2 cm) dan diagnosis pasti diperlukan untuk menetapkan pilihan terapi. Untuk tumor berdiameter kurang dari 2 cm, sulit menegakkan diagnosis secara non-invasif karena beresiko tinggi terjadinya diagnosis negative palsu akibat belum matangnya vaskularisasi arterial pada nodul. Bila dengan cara imaging dan biopsy tidak diperoleh diagnosis defenitif, sebaiknya ditindaklanjuti dengan pemeriksaan imaging serial setiap 3 bulan sampai diagnosis dapat ditegakkan.1,3 Dengan perkembangan teknologi yang kian canggih dan kian maju pesat, maka berkembang pulalah cara-cara diagnosa dan terapi yang lebih menjanjikan dewasa ini. HCC yang kecil pun sudah bisa dideteksi awal terutamanya dengan pendekatan radiologi yang akurasinya 70%-95% dan pendekatan laboratorium alphafetoprotein yang akurasinya 60%-70%. Kriteria diagnosis HCC menurut PPHI ( Perhimpunan Peneliti Hati Indonesia ), yaitu :13 1. Hati membesar berbenjol-benjol dengan/tanpa disertai bising arteri. 2. AFP ( Alphafetoprotein ) yang menigkat lebih dari 500 mg/ml. 3. Ultrasonography ( USG ), Nuclear Medicine, Computed Tomography Scan (CT Scann), Magnetic Resonance Imaging ( MRI ), Angiogrphy, ataupun Positron Emission Tomography ( PET ) yang menunjukkan adanya Kanker Hati Selular. 4. Peritoneoscopy dan biopsi menunjukkan adanya Kanker Hati Selular. 5. Hasil biopsi atau aspirasi biopsi jarum halus menunjukkan adanya Kanker Hati Selular. Diagnosis HCC didapatkan bila ada dua atau lebih dari lima kriteria atau hanya satu kriteria empat atau lima.13 Sistem staging pada HCC2,3,8 Terdapat banyak sistem staging yang dipakai pada HCC. Sistem yang banyak digunakan untuk menilai status fungsional hati dan prediksi pada pasien sirosis adalah sistem Child-Turcotte-Pugh. Namun sekarang ini, sistem staging yang banyak digunakan dalam HCC adalah Okuda staging system dan Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) staging system. Sistem staging ini bermanfaat dalam memberikan terapi yang tepat pada pasien HCC.



“Hepatocellular carcinoma = HCC” Universitas Abdurrab



Page



Tabel 2.3. sistem Okuda staging HCC6



Tabel 2.3. sistem Child-Turcotte-Pugh HCC6



Tabel 2.3. sistem BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) staging HCC6



Tabel 2.4. American Joint Comitte Cancer (AJCC) TNM Staging for Liver Tomors6



“Hepatocellular carcinoma = HCC” Universitas Abdurrab



Page



II.13



Penatalaksanaan



Pilihan terapi yang diberikan pada pasien HCC didasarkan pada staging yang diperoleh dari penilaian pada pasien tersebut. Karena sirosis hati yang melatarbelakanginya serta tingginya kekerapan multinodularitas, resektabilitas HCC sangat rendah. Beberapa terapi yang digunakan dalam penanganan HCC adalah. 1,3 1. Reseksi Tujuan terapi reseksi hepatik yaitu menghilangkan keseluruhan tumor dari jaringan hepar. Terapi ini dapat dilakukan pada pasien yang mempunyai tumor kurang 3 cm dan fungsi hepar masih baik, idealnya tanpa adanya sirosis karena dapat memicu timbulnya gagal hati dan menurunkan angka harapan hidup. Oleh karena itu diperlukan kriteria seleksi “Hepatocellular carcinoma = HCC” Universitas Abdurrab



Page



pada pasien dengan sirosis. Parameter yang dapat digunakan untuk seleksi adalah scor child pugh dan derajat hipertensi portal atau kadar bilirubin serum dan derajat hipertensi portal saja. Subjek dengan bilirubin normal tanpa hipertensi portal yang bermakna, harapan hidup 5 tahunnya dapat mencapai 70%. Kontraindikasi tindakan ini adalah adanya metastasis ekstrahepatik, HCC difus atau multifokal, sirosis stadium lanjut dan penyakit penyerta yang dapat mempengaruhi ketahanan pasien selama menjalani proses operasi reseksi. 1,3 2. Transplantasi Bagi pasien HCC dan sirosis hati, transplantasi hati memberikan kemungkinan untuk menyingkirkan tumor dan menggantikan parenkim hati yang mengalami disfungsi. Dilaporkan angka harapan hidup 3 tahun mencapai 80%, bahkan perbaikan seleksi pasien dan terapi preoperatif dengan obat antiviral dapat dicapai angka harapan hidup 5 tahun sebesar 92%.1,3 3. Ablasi Destruksi dari sel neoplastik dapat dicapai dengan bahan kimia (alkohol, asam asetat) atau dengan modifikasi suhunya (radiofrequency, microwave, laser, dan crioablation). Injek etanol perkutan (PEI) merupakan teknik terpilih untuk tumor kecil karena efikasinya tinggi, efek sampingnya rendah serta relatif murah. Radiofrequency ablation (RFA) menunjukkan angka keberhasilan yang lebih tinggi daripada PEI dan efikasinya tertinggi untuk tumor yang lebih besar dari 3 cm, namun tidak berpengaruh terhadap harapan hidup pasien. Guna mencegah terjadinya rekurensi dari tumor, pemberian asam poliprenoik (polypreoic acid) selama 12 bulan dilaporkan dapat menurunkan angka rekurensi secara bermakna. 1,3 4. Terapi paliatif Sebagian pasien HCC didiagnosis pada stadium menengah sampai lanjut (intermediateadvanced stage) yang tidak ada terapi standarnya. Berdasarkan metaanalisis, pada stadium ini hanya TAE/TACE (transarterial embolization/chemoembolization) saja yang menunjukkan penurunan pertumbuhan tumor serta dapat meningkatkan angka harapan hidup pasien HCC yang tidak resektabel. 1,3 Beberapa jenis terapi lain untuk HCC yang tidak resektabel adalah imunoterapi dengan interferon, terapi antiestrogen, androgen, okreotid, radiasi internal, kemoterapi arterial atau sistemik masih memerlukan penelitian lebih lanjut untuk mendapatkan penilaian yang meyakinkan. 1,3 “Hepatocellular carcinoma = HCC” Universitas Abdurrab



Page



Gambar 2.6: Algoritma penanganan HCC berdasarkan staging14,15,16 II.14 Prognosis Pada umumnya prognosis HCC adalah jelek. Tanpa pengobatan biasanya terjadi kematian kurang dari satu tahun sejak keluhan pertama. Pada pasien HCC stadium dini yang dilakukan pembedahan dan diikuti dengan pemberian sitostatik, umur pasien dapat diperpanjang antara 4-6 tahun, sebaliknya HCC



stadium lanjut



mempunyai masa hidup yang lebih pendek. 1,3 BAB III STATUS PASIEN 1. IDENTITAS PASIEN “Hepatocellular carcinoma = HCC” Universitas Abdurrab



Page



No.MR Tanggal Masuk Nama Umur Jenis kelamin Alamat Agama Status



11.62.37 22-Februari-2016 Marubun Purba 57 tahun Laki-laki Kerinci kanan Islam Menikah



2. ANAMNESIS Alloanamnesis  Autoanamnesis 3. KELUHAN UTAMA : Benjolan pada perut yang semakin membesar dan perut terasa penuh sejak 1 minggu sebelum masuk rumah sakit. 4. RIWAYAT PENYAKIT SEKARANG Pasien datang ke poli RSUD Tengku Rafi’an dengan keluhan Benjolan keras pada perut yang semakin membesar dan perut terasa penuh sejak 1 minggu SMRS, perut kanan atas terasa nyeri seperti diremas nyeri sudah muncul sejak ±3 bulan terakhir, nyeri dirasakan hilang timbul dan badannya semakin lemas, sesak (-), demam (-), mual (-), muntah (-), muntah hitam (-) muntah darah (-),nafsu makan menurun (+), berat badan pasien juga menurun sejak beberapa bulan ini, buang air besar pasien lunak, kadang kadang hitam sekitar 2 sampai 3 kali pada 1 minggu sebelum masuk rumah sakit BAB berdarah (-), kaki bengkak (-) 5. RIWAYAT PENYAKIT DAHULU     



Tidak pernah mengeluh penyakit yang sama sebelumnya Riwayat sakit kuning pada ±8 tahun SMRS Riwayat penyakit hati seperti hepatitis tidak diketahui sebelumnya Riwayat hipertensi disangkal. Riwayat Diabetes Milletus disangkal.



6. RIWAYAT PENYAKIT KELUARGA 



Tidak ada anggota keluarga yang menderita penyakit yang sama, Riwayat keluarga sakit kuning disangkal



7. RIWAYAT PENGOBATAN 



Pasien tidak pernah menjalani pengobatan dan belum pernah dirawat sebelumnya. 8. RIWAYAT PSIKOSOSIAL  Pasien bekerja sebagai pedagang  Riwayat mengkonsumsi alkohol disangkal namun pasien pernah mencoba sesekali.



“Hepatocellular carcinoma = HCC” Universitas Abdurrab



Page



 Riwayat menggunakan jarum suntik bergantian (-)  Penggunaan narkotika dan zat adiktif disangkal  Riwayat merokok (+), 1 bungkus sehari 9. RIWAYAT ALERGI OBAT/MAKANAN/dll  Riwayat alergi obat dan makanan disangkal 10. PEMERIKSAAN FISIK PEMERIKSAAN FISIK UMUM    



Keadaan umum Kesadaran GCS Status gizi



: Tampak sakit ringan : kompos mentis : 15 (E4 V5 M6) : Baik



   



HR: 84 x/i



T: 36,70 C



Berat Badan Tinggi badan IMT



: 70 kg : 168 cm : 24.52



Vitas Sign : TD: 130/80



RR: 20 x/i



STATUS GENERALISATA: KEPALA : 



Mata : Konjungtiva anemis (-/-), Sklera ikterik (+/+), pupil isokor, dan refleks







cahaya (+/+). Mulut : Mukosa bibir pucat (-), mukosa bibir kering (-)



LEHER



:



 Leher : Pembesaran kelenjar getah bening (KGB) (-), vena jugularis: JVP 5+2 cmH2O THORAKS (Ins-Pal-Per-Aus)



:



Paru 



Inspeksi : Gerakan dinding dada simetris kanan dan kiri, tidak ada jejas maupun



  



benjolan, spider naevi (-) Palpasi : Vokal fremitus simetris kanan dan kiri Perkusi : Sonor seluruh lapangan paru Auskultasi : Vesikuler (+/+), Rhonki (-/-), Wheezing (-/-)



Jantung  Inspeksi : Iktus kordis tidak terlihat “Hepatocellular carcinoma = HCC” Universitas Abdurrab



Page







 Palpasi : Iktus kordis tidak teraba Perkusi : Batas jantung kanan : Linea sternalis dekstra, Batas jantung kiri : Linea midclavicularis sinistra SIC V  Auskultasi : Bunyi jantung S1 dan S2 normal, reguler (+/+), murmur (-), gallop (-)



ABDOMEN (Ins-Aus-Pal-Per)



:







Inspeksi



 



(-) Auskultasi : Bising usus (+) normal. Palpasi : perut tegang, nyeri tekan (+) hypochondrium dekstra, hati teraba empat jari di



: perut tampak cembung, asimetris, venektasi (-), caput medusa (-), venektasi



bawah arcus costarum, teraba keras permukaan rata, konsistensi padat, tepi tumpul, tidak 



mobile, lien tidak teraba Perkusi : batas pekak hepar atas linea mid clavicula dextra SIC V, batas pekak hepar bawah 4 jari di bawah arcus costa dextra, Undulasi (-), shifting dullness (-) EKSTREMITAS :  Akral hangat, CRT