Kelarutan Bahan Aktif Obat [PDF]

Citation preview

FORMULASI DAN TEKNOLOGI SEDIAAN SOLIDA “KELARUTAN BAHAN AKTIF OBAT” Anggun Hari Kusumawati S.Farm.,M.Si.,Apt



KELARUTAN BAHAN AKTIF OBAT Konsep dasar kelarutan dan disolusi



Solubilisasi calon obat (API)



Dispersi Solida



Pemilihan pembawa



Mekanisme peningkatan kecepatan disolusi



Klasifikasi dispersi padat



KONSEP DASAR KELARUTAN DAN DISOLUSI Kelarutan adl jumlah maksimum obat (API) yang larut dalam volume tertentu zat pelarut/larutan



Kelarutan suatu obat merupakan salah satu sifat fisikokimia paling penting dari obat



Ketersediaan hayati obat yang diberikan secara po. Bergantung terutama pada kelarutannya dalam saluran cerna dan permeabilitas obat melewati membran sel saluran cerna



Hal tersebut sebagai dasar acuan penentuan sistem klasifikasi biofarmasetika (BCS)



Molekul obat harus berada dalam bentuk keadaan terlarut agar dapat ditransportasikan melewati membran biologi



Oleh Karena Itu, Kelarutan Air yang rendah (kecil) dapat menunda atau membatasi absorbsi obat Kelarutan obat yang buruk tidak hanya membatasi aktivitas biologi, tetapi juga merupakan salah satu tantangan dalam pengembangan farmasetik Oleh sebab itu upaya peningkatan kelarutan merupakan hal yang sering dilakukan dan diteliti dalam pengembangan produk



Kelarutan Zat Yang Monografinya Tercantum Dalam Farmakope Indonesia Dinyatakan Dengan Istilah Sebagai Berikut Istilah Kelarutan



Jumlah bagian pelarut yang diperlukan untuk melarutkan 1 bagian zat



Sangat mudah larut (very soluble)



Kurang dari 1



Mudah larut (freely soluble)



1 sampai 10



Larut (Soluble)



10 sampai 30



Agak sukar larut (sparingly soluble)



30 sampai 100



Sukar larut (slightly soluble)



100 sampai 1000



Sangat sukar larut (very slightly soluble)



1000 sampai 10000



Praktis tidak larut ( practically insoluble)



Lebih dari 10000



Untuk zat terionisasi, kelarutan dapat dipengaruhi oleh pH larutan dan kelarutan intrinsik(So) didefinisikan sebagai konsentrasi larutan jenuh bentuk netral dari obat yang berada dalam kesetimbangan dengan padatannya



KONSEP DASAR KELARUTAN DAN DISOLUSI Larutan sejati adl campuran homogen dari 2 atau lebih komponen pada tingkat molekular



Pada sistem 2 komponen (biner), komponen yang terdapat dalam proporsi lebih besar biasanya dinyatakan sebgai pelarut dan komponen lain sebagai “solut” Jika solut berkontak dengan suatu pelarut, maka terjadi pencampuran karena kecenderungan semua molekul terhadap keacakan menghasilkan peningkatan entropi sistem secara keseluruhan



Kelarutan diekspresikan dalam unit konsentrasi, termasuk presentase berdasarkan berat atau volume, fraksi molekul, molaritas, molalitas, bagian per berat atau volume total, dll. Farmakope Indonesia mendeskripsikan kelarutan sebgai jumlah mililiter pelarut yang dibutuhkan untuk melarutkan 1 gram solut Kesetimbangan kelarutan dari suatu solut, akan bergantung pada afinitas relatifnya terhadap molekul pelarut dan molekul solut lainnya (yang berada dalam larutan).



Jadi, kekuatan interaksi molekular, baik dalam (inter) atau antara (intra), akan mempengaruhi kelarutan



KECEPATAN DISOLUSI DARI SOLUT DALAM SUATU PELARUT BERBANDING LURUS DENGAN KELARUTAN (EKUASI NOYES-WHITNEY) Kecepatan Disolusi =



𝑑𝑚 𝑑𝑡



=



𝐷𝐴 ℎ



(Cs-Ct)



Dimana : 𝑑𝑚 𝑑𝑡



= 𝐾𝑒𝑐𝑒𝑝𝑎𝑡𝑎𝑛 𝑡𝑟𝑎𝑛𝑠𝑓𝑒𝑟 𝑚𝑎𝑠𝑠𝑎 𝑑𝑎𝑙𝑎𝑚 𝑤𝑎𝑘𝑡𝑢 𝑡𝑒𝑟𝑡𝑒𝑛𝑡𝑢



D = Koefisien Difusi (cm2/detik) A = Luas permukaan obat (cm2) h = Lapis perbatasan statik (cm)



Cs = Kelarutan jenuh obat Ct = Konsentrasi obat pada waktu (t)



SOLUBILISASI CALON OBAT (API) Kelarutan calon obat dapat ditingkatkan atau diturunkan dengan cara memodifikasai bentuk kristal atau dengan cara mengubah sifat dan kondisi pelarut Kesetimbangan kelarutan bergantung pada sifat dan keadaan larutan



Polimorfisme adl 2 kristal yang mempunyai komposisi kimia yg sama tetapi berbedadalam susunan molekul atau susunan (packing) kristalnya Perbedaan susunan kristal dapat menyebabkan terjadinya perbedan sifat fisikokimia, seperti kelarutan



Kelarutan dapat diganggu dg cara mengganggu komposisi kimia, seperti pembentukan garam, cokristal, atau kompleks padat Cara lain untuk meningkatkan kelarutan semu (apparent) adl dg cara mengkonversi bentuk kristal API menjadi bentuk amorf Pada larutan, kelarutan dapat dipengaruhi dengan cara mengganggu pH larutan (untuk obat terionisasi) atau menggunakan bahan penambah, seperti agen pengompleks, surfaktan, atau kosolven Peningkatan API dalam sediaan farmasi penting artinya untuk memenuhi kriteria spesifikasi produk ttt



DISPERSI SOLIDA Pada th 1961, Sekiguchi dan Obi, untuk pertama kalinya, memperkenalkan konsep dispersi solida untuk meningkatkan ketersediaan hayati obat dg kelarutan yg buruk dalam air



Chiou dan Riegelman mendefinisikan dispersi solida sebagai : “dispersi dari 1 atau lebih API didalam pembawa inert atau matriks pada keadaan padat yang dipreparasi secr peleburan dan pelarutan dg cara pelarutan-peleburan”



Dispersi yang diperoleh dari proses peleburan/fusi ini sering dinamakan melts, dan cara dg menggunakan pelarut sering diacu sbg kopresipitat atau “koevaporat”



KLASIFIKASI DISPERSI PADAT Chiou dan Riegelman mengklasifikasikan dispersi padat dalam beberapa tipe berdasarkan hasil pembentukannya : 1. Senyawa eutetik sederhana 2. Larutan padat 3. Larutan atau suspensi gelas 4.Pengendapan amorf dalam pembawa kristal 5. Terbentuknya senyawa atau pembentukan kompleks 6. Gabungan dari kelima cara



MEKANISME PENINGKATAN KECEPATAN DISOLUSI Peningkatan kecepatan disolusi sbg hasil pembentukan dispersi padat jika dibandingkian dengan obat murni dapat bervariasi dari dua kali sampai empat ratus kali kelarutan asal. Peningkatan kecepatan disolusi dari dispersi padat adalah sebagai berikut: 1. Penurunan ukuran partikel 2. Efek solubilisasi 3. Keterbasahan dan dispersibilitas 4. Bentuk metastabil



Cara – cara ini telah diaplikasikan untuk peningkatan kecepatan disolusi beberapa API sukar larut dalam air pada formulasi sediaan padat.



PENURUNAN UKURAN PARTIKEL Pada kasus transisi gelas, larutan padat, dan dispersi amorf ukuran partikel diturunkan samapai tingkat minimal Hal ini dapat meningkatkan kecepatan disolusi karena terjadi peningkatan luas permukaan dan solubilisasi



EFEK SOLUBILISASI Material pembawa, jika larut, dapat menunjukkan efek solubilisasi pada API Hal ini terlihat pada asetaminofen dan khlorpropamida dalam urea disamping sejumlah obat lain



KETERBATASAN DAN DISPERSIBILITAS Material pembawa dapat pula menunjukkan efek peningkatan pada pembasahan dan dispersibilitas API dalam media disolusi



Cara ini memperlambat aglomerasi atau agregasi partikel yang selanjutnya akan memperlambat proses disolusi



BENTUK METASTABIL Pembentukan dispersi metastabil dg menurunkan energi kisi akan menghasilkan peningkatan kecepatan disolusi



Dari hasil penelitian ditemukan bahwa energi aktivasi disolusi furosemid adl 17 kcal/mol, sdgkan untuk kopresipitat furosemid : PVP banding 1 : 2 hanya 7.3 Kcal/mol



PEMILIHAN PEMBAWA Sifat pembawa menunjukkan pengaruh nyata pada karakteristik difusi API



KRITERIA DARI PEMBAWA YANG SESUAI ADL : sesuai untuk peningkatan disolusi API,



larut dalam air secara bebas dengan sifat disolusi intrinsik yang cepat



Tidak bersifat toksik dan secara farmakologi bersifat inert



Stabil thd panas dg suhu lebur rendah untuk metode peleburan



Larut dalam bermacampelarut dan melewati keadaan seperti kaca (vitrous) pada pengenceran untuk metode pelarutan



Lebih disukai bila dapat meningkatkan kelarutan API dalam air



Secara kimia kompatibel dengan API dan tidak membentuk ikatankelompok yang kuat dengan API



EKSIPIEN YANG DAPAT DIGUNAKAN UNTUK PEMBENTUKAN DISPERSI PADAT 1. Gula : dekstrosa, sukrosa, galaktosa, sorbitol, maltosa, xylitol, manitol, laktosa



2. Asam : as. Sitrat, as. Suksinat, 3. Polimer : povidon (PVP), Polietilenglikol (PEG), Hidroksi propil metil selulosa (HPMC), Metil selulosa (MC), Hidroksi etil selulosa, siklodekstrin, hidroksipropil selulosa, pektin, galaktomanan 4. Polimer enterik/tidak larut : Hidroksi propil metil selulosa ftalat (HPMCP), eudragit L-100, eudragit S-100, eudragit RL, Eudragit RS 5. Surfaktan : Poli oksi etilen stearat, renex, polaxamer 188, texafor AIP, as.dioksikholat, tween, spans



6. Lain-lain : penta eritritol, penta eritril eritritil tetra asesat, urea, uretan, hidroksi alkil santan



Adakalanya kombinasi pembawa lebih berguna. Kerugian utama dari dispersi solida adl terkait dg ketidakstabilan. Beberapa sistem menunjukkan terjadinya perubahan kristalinitas dan penurunan kecepatan disolusi akibat penuaan sediaan Kelengasan dan temperatur menunjukkan efek lebih mengganggu pada dispersi solida dibandingkan pada campuran fisik. Beberapa sistem dispersi padat ini kadang-kadang menunjukkan karakteristik tidak mudah ditangani karena lengket. Dispersi padat berbeda dari campuran fisik karena pada dispersi padat terjadi modifikasi struktur dalam pembawa.