KIMED [PDF]

Citation preview

Dosen Pengajar : DR. Laode Rijai, M.Si Arsyik Ibrahim, S.Si.,M.Si., Apt Hanggara Arifian., S.Farm., M.Si



1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14.



Pendahuluan: Sejarah Ilmu Kimia Medisinal Peranan Molekul Air, Kelarutan dan Koefisien Distribusi Asas Fisikokimia Molekul Obat; Asas Teori reseptor Absorpsi, Distribusi, Eliminasi Obat; Biotransformasi Obat dan Pengaruh Faktor Chemis & Biologi pada Biotransformasi; Hubungan Kualitatif-Struktur Aktivitas Hubungan Struktur Senyawa Agonis-antagonis, Modifikasi struktur molekul obat; Hubungan Kualitatif Struktur – Aktivitas Obat Obat Antiinfeksi; Obat Antimalaria; Obat Antibiotik; Obat Antineoplas; Obat Adrenergik. Dll



TATA TERTIB PERKULIAHAN 1. Mahasiswa wajib mengikuti kuliah minimal 80% dari jumlah pertemuan 2. Sistem evaluasi dilakukan dengan rincian a. Tugas individual dengan bobot 10 % b. KUIS % c. Ujian Akhir Semester 3. Tugas dalam bentuk soal yang dikerjakan di rumah, dan presentase kelompok



Sejarah Kimia Medisinal  Dasar Kimia Medisinal adalah Ilmu Kimia dan biologi, yang pada awalnya disebut dengan Kimia Farmasi  Aktivitas ahli Kimia Farmasi/Medisinal waktu itu adalah mengisolasi senyawa obat dari alam dengan tujuan untuk bahan aktif obat atau led compound untuk sintesis obat  Ahli farmakologis aktif mempelajari perubahan obat dalam organisme dan kemudian ingin mengembangkan penelitian perubahan dalam kondisi patologis  Ahli kimia aktif mengisolasi obat dari alami dan juga mensintesis senyawa obat untuk digunakan sebagai obat, dan selanjutnya ahli farmakologi aktif mempelajari perubahan senyawa obat tersebut dalam organisme







Senyawa obat dari alami semakin banyak yang ditemukan,demikian pula senyawa sintesis







Perkembangannya, senyawa sintesis lebih banyak yang lebih potensial dari senyawa alami sehingga perhatian ahli tertuju pada senyawa-senyawa sintesis.







Penelitian para ahli tersebut juga membandingkan aktivitas biologi dengan bentuk struktur senyawa







Rancangan obat ditambah dengan pengertian metabolisme biokimia, biosintesis dan dengan analisis statistik hubungansifat fisiko-kimia dengan sifat biologisnya dapat dijelaskan







Kemajuan tersebut telah memperbaiki temuan medis yangseringkali merupakan acak atau kebetulan.







Bahan kuno pertama yang ditemukan adalah Chiang Shang, di China, yang kemudian tanaman tersebut berkhasiat sebagai anti malaria, Dichron febrifuga dan Mahuang sebagaipeluruh keringat, yang sekarang dikenal dengan Ephedra sinica







Salah satu kemoterapi yang terbesar ditemukan kulit kina oleh suku Indian, Amerika Selatan yang dituliskan oleh Calancka tahun 1663







Alkaloida antimalaria tersebut dapat diisolasi 200 tahun kemudian







Seorang pembawa surat & penambang perak menemukan daun Coca sebagai stimulun dan penambah rasa nyaman



 Dalam upacara keagamaan suku Indian memakan jamur yang mengandung senyawa bersifat psikotomimetik dan halusinogenik  Di India menghidangkan anggur kepada tamunya yang anggur tersebut dicampur dengan ekstrak daun Datura stramonium agar terbius sehingga sang tamu tidak merampok  Tanaman kuno yang telah digunakan sebagai obat adalah Autum crocus (meadow, saffron, Colchicum autumnale) oleh Alexander, digunakan sebagai obat nyeri sendi  Perkembangan mikroskopik pembedahan anatomi dan fisika secara bersama mendorong untuk mengetahui sirkulasi darah, pernapasan, sekresi yang ternyata mekanismenya melibatkan reaksi kimia yang terukur



 Sifat alami hormon diketahui pertama kali oleh Aristotle, beliau menyatakan bahwa hormon akan mengeluarkan sesuatu yang menyebar kelesuruh tubuh dan memacu. Hal ini memerlukan kehadiran ilmu Kimia Organik yang telah terkonsep dengan baik pada waktu itu.  Pembakuan metode yang ditemukan dibukukan dalam kompendia materi medica yang menyebabkan disusunnya acuan kerja yang disebut FARMAKOPE edisi pertama di Florence (1498), Nuremberg (1535), Augsburg (1564) dan London (1618)  Obat baru pada saat itu menunjukkan penampilan dan dan sifat fisiologi yang menonjol dan aktivitasnyapun mulai nampak



RISET OBAT-OBATAN PADA ABAD TERAKIHIR  Pada sejarah permulaan, riset obat melalui metodologi aksi terapi  Selanjutnya, mengalami perubahan riset tentang obat pada abad terakhir sebelum abad modern  Temuan-temuan antibakteri, antiprotozoa telah dilakukan dengan metode penelitian yang sistematik.  Setelah perang dunia II riset obat diarahkan kepada 3 pokok utama yaitu antituberklosa, hormon steroida dan kontrasepsi, dan antidepresan (antipsikotika)  Perkembangan kimia mempelajari struktur senyawa dengan spektroskopik telah membantu cara mempelajari senyawa termasuk senyawa obat maka lahirlah Kimia Medisinal



 Kemajuan monitoring biologi dari berbagai aktivitas senyawa dan cara aksi obat yang rumit dalam tubuh telah memicu munculnya ilmu Kimia Medis atau Kimia Farmasi  Pengetahuan reaktivitas kimia berubah bila strukturnya berubah membantu mempelajari perjalanan obat dalam tubuh dan dipelajari pada Kimia medisinal atau kimia farmasi Ahli Farmakologis dan Ahli Kimia Organik Inggeris bekerjasama mengkaji perubahan-perubahan tersebut  Bagaimana toksisitas zat pewarna kepada patogen dapat dinaikan, telah terjawab melalui kimia medisinal yaitu dengan cara membuat senyawa homolog atau turunannya yang mengandung unsur yang toksik



ZAMAN MODERN



 Pendekatan riset obat telah komplek dengan memanfaatkan perkembangan ilmu Kimia, Biologi, dan Kedokteran.  Gagasan bahwa zat pewarna berguna melawan infeksi oleh bakteri bertahan selama 20 tahun dan mencapai puncaknya sampai ditemukan secara efektif zat pewarna merah yang potensial sebagai antibakteri  Demikian pula sifat bakteriostatik obat seperti sulfonamida yang mana senyawa ini memerlukan kimia medisinal dalam beberapa hal seperti (a) telah disintesis selama 29 tahun sebelum ditemukan aktivitas antibakteri



 Hal ini mengindikasikan bahwa agar dilakukan interpretasi sifat biologi dari senyawa yang telah diketahui sebagai obat agar penggunaannya menjadi efektif.  Peristiwa hasil pengamatan sulfonamida yang ternyata bersifat antagonis terhadap p-aminobenzoat memberikan pengertian bahwa aksi biokimia dari berbagai macam obat dapat terjadi antagonisme terhadap substrat biokimia terutama yang ikut berperan dalam biosintesis  Efek obat tidak selalu pada substrat, tetapi juga pada enzim mengkatalisis reaksi kimia dalam biosintesis



 Obat aktif terhadap enzim yang esensial dari zat asing atau neoplastik sel yang berhubungan dengan biosintesis asam nukleat, protein, enzim, dan konstituen lain dan subseluler organel telah berhasil baik dipelajari melalui peristiwa kimia yaitu kimia medisinal  Bagi seorang ahli Kimia Medisinal intereferensi obat biokonversi dari substrat dalam reaksi enzimatik telah menjadi kajian jangka panjang.



 Hal tersebut telah memberikan kemungkinan bahwa jika ingin merancang sintesis senyawa obat dapat dilakukan berdasarkan rumus struktur asam amino, protein, karbohidrat, hormon, nukleotida, vitamin, biokatalis lain seperti aminbiogenik, dan modulator lain seperti neurotransmiter, kandungan lipid, steroid prostaglandins, dan lain-lain.  Modifikasi molekuler dari senyawa tersebut seringkali menghasilkan senyawa anti.  Modifikasi struktur senyawa induk untuk kegunaan terapi, ahli kimia medisinal dihadapkan pada berbagai pertimbangan, misalnya, menghasilkan khasiat yang antagonis atau sinergik.



PENGAMATAN EFEK SAMPING OBAT SECARA FARMAKOLOGIS  Ahli kimia medisinal mendapat masukan dari ahli farmakologi yang mengamati efek samping obat secara klinik atau percobaan-percobaab obat  Jika efek samping obat tercatat dalam daerah terapetik potensial yang tidak ada kaitannya dengan obat yang dimaksudkan semula, ahli kimia mencoba merubah struktur senyawa obat sedemikian rupa sehingga efek samping asli ditekan dan mendapatkan aktivitas yang baru  Contoh sulfonamida yang memiliki aktivitas antibakteriostatik & simtom antidiabetik, molekulernya dimodifikasi menghasilkan dengan senyawa yang aktivitasnya lebih berguna.



PENGAMATAN & PENGENALAN OBAT  Penemuan dan modifikasi obat dilakukan melalui percobaan laboratorium dengan menggunakan hewan uji untuk menguji efek terapetik yang utama, efek samping, dan toksisitas akut dan kronis dengan menggunakan paling sedikit dua spesies hewan.  Uji seperti ini dilakukan dalam suatu industri Farmasi untuk menemukan dan mengembangkan obat  Dalam waktu yang bersamaan, peneliti kimia organi harus melakukan sintesis material obat sebagai bahan baku, dengan kajian potensi obat dan stabilitasnya.



 Jika diperlukan, pimpinan pabrik melakukan percobaan klinik untuk memastikan khasiat dan efek samping yang dikerjakan oleh ahli farmakologi dan ahli klinik (dokter) Masa Pengaturan  Obat zaman dahulu, dihasilkan oleh tumbuhan atau hewan yang pemurniannya secara kebetulan dan potensinya ditetapkan secara biologis atau langsung terapetik.Data fisika, kimia, kemurnian obat tidak dilakukan.  Tahun 1906, Pure Food & Drugs, Amerika menetapkan lebih ketat kemurnian obat dan aditif makanan. Industri Farmasi akhirnya membenahi kemampuan analisis, kimia, dan prosedur penetapan hayati uji, hukum yang dijalankan pada pemeriksaan yang teratur dan fasilitas yang memadai



 Tahun 1938, suatu pabrik kecil di Amerika memasarkan sebuah preparat elikser sulfanilamid secara oral untuk mencegah infeksi yang disebabkan bakteri secara sistemik, Pelarut elikser tersebut menggunakan dietilenglikol yang toksisitasnya pada manusia waktu itu belum diketahui dan sekitar 80 orang pasien telah keracunan dan meninggal dengan elikser tersebut  Masyarakat menuntut Congress membuat amandamen pada Food dan Drugs Act (FDA) untuk mengetatkan kriteria obat untuk keselamatan.  Hasil amandamen mensyaratkan bahwa penggunaan kimia sebagai aditif dan bahan tambahan harus melalui pengujian secara kimia medis dan farmakologis.



Efek Pengaturan Terhadap Industri Farmasi  Peraturan terhadap industri obat baru haruslah melaporkan efek samping, cara sintesis dan uji hewan. Metabolisme dalam manusia harus dilaporkan.  Dalam suasana sepetri hal tersebut, resiko komersial atau ekonomi industri obat harus dialami karena harus melibatkan ahli kimia medisinal atau organik, ahli klinik, dan ahli farmakologis.  Namun penjualan obat baru di Amarika terus mengalami peningkatan hingga saat ini karena menerapak aturan dari FDA tersebut.



PENYALAHGUNAAN OBAT  Kata obat mempunyai arti yang khusus untuk sebagian orang, yaitu untuk penekanan kecemasaa, narkotik, agen stimulator, dan juga senyawa-senyawa halusinogenetik, dan psikomimetik. Beberapa obat telah disalahgunakan dalam waktu yang sangat panjang, terutama narkotik euforian.  FDA melindungi konsumen dari efek samping obat, tetapi justru masyarakat menggunakan senyawa obat yang justru tidak diperuntukan tentang hal tersebut.  Dengan demikian Kimia Medisinal, Farmakologi, Farmaskokinetik, dan farmakodinamik suatu ilmu farmasi untuk menghasilkan obat yang manjur dan aman.



PERANAN MOLEKUL AIR PELARUTAN DAN KOEFISIEN PARTISI



1. PERANAN DAN STRUKTUR AIR  Dasar kehidupan adalah air, kandungan utama jasad hidup dan semua selnya adalah air  Selain sebagai pelarut umum atau pendispersi, air juga berperan dalam reaksi, sehingga fungsinya lebih besar daripada sebagai medium.  Air adalah senyawa kimia luar biasa, yang sangat reaktif, daya larut, aktivitas permukaan, ikatan hidrogen, ikatan hidrofob, pengionan, dan berbagai efek konformasi makromolekul, misalnya pada reseptor obat semuanya melibatkan air.



a. Struktur Ruahan  Titik lebur, titik didih, dan kalor penguapan air lebih tinggi dibandingkan senyawa hidrida sejenis seperti H2S, H2Se, dan H2Te atau senyawa isoelektronik lainnya seperti HF, CH4, atau NH3.  Ketiga sifat tersebut merupakan penentu ukuran gaya antar molekul yang kuat yang terdapat diantara molekul air, dan berfungsi untuk mencegah kristel es berantakan, atau molekul meninggalkan fase cair dengan mudah waktu pemanasan.  Struktur tersebut menyebabkan kepolaran air menjadi tinggi, yaitu sudut ikatan 104,5 o  Oksigen lebih elektronegatif menarik kuat elektron pada ikatan O-H yang menyebabkan H bermuatan parsial (+δ) dan O bermuatan parsial negatif (- δ)



H O H



H



O



H H O O H H H O H H



H O H



H o



o



H



O



o



H



H H



H



- Air



H



H O



H



H



H



H O



H



yang umum adalah pentagonal - Air zam-zam adalah Hexagonal



O



H



IKATAN HIDROGEN TETRAHEDRAL



 Karena struktur air tidak linier sehingga memiliki momen dwikutub (dua kutub), yang mana muatan parsial positif dan negatif dalam molekul yang satu akan menarik secara elektrostatik lawannya pada molekul air lainnya yang menghasilkan ikatan hidrogen  Ikatan nonkovalen tersebut dapat terjadi juga dengan gugus OH, CH, NH, sehingga ada respon dengan molekul obat yang masuk dalam tubuh  Es, setiap atom oksigen terikat dengan 4 atom H yang terdiri dari dua ikatan kovalen dan 2 ikatan nonkovalen. Pada saat es mencair sekitar 20% ikatan nonkovalen putus, tetapi gaya tarik menarik antar molekul masih kuat bahkan dalam bentuk uap air. Karena itu air-cair tertata baik



Sifat Melarut Air  Air dapat berantaraksi dengan senyawa terion atau polar merusak kisi kristal senyawa tersebut. Karena ion terhidrasi sehingga menjadi lebih stabil dari sebelumnya dan terjadilah pelarutan.  Air memiliki tetapan dielektrik yang tinggi yang mengabaikan daya tarik elektrostatik ion-ion sehingga memperlancar hidrasi selanjutnya  Gugus fungsi polar senyawa organik nonionik seperti aldehid, keton, dan amina (senyawa yang memmpunyai pasangan elektron bebas) mudah membentuk ikatan hidrogen dengan air dan melarut dalam jumlah banyak atau sedikit, tergantung perbandingan polar dan bagian nonpolar dalam molekul itu.



 Molekul air tidak dapat menggunakan keempat ikatan hidrogen yang ada terhadap molekul hidrofob, sehingga menyebabkan hilangnya entropi, meningkat kepadatan  Antaraksi antara linlarut dengan suatu fase padat misalnya obat dengan reseptor lipoprotein dipengaruhi oleh air, hidrat yang tergabung dengan salah satu fase akan dihancurkan atau dibentuk dalam interaksi ini dan menyebabkan perubahan konformasi pada reseptor obat makromolekul dan akhirnya menunjang peristiwa faal 2. PELARUTAN AIR  Struktur hidup yang paling besar adalah air, sehingga reaksi biokimia mikromolekul tergantung pada air dan reaksi biokimia makromolekul tergantung pada membran plasma yang merupakan lipid dan dapat melarutkan molekul hidrofob polar atau non polar



 Dalam setiap peristiwa, sifat fisika yang paling penting terhadap semua mikromolekul yang memberikan arti pada peristiwa faal dan farmakologis adalah kelarutan  Secara teori, tak ada satupun molekul yang tidak larut dalam suatu kompartemen, namun berbeda derajat kelarutan  Pelarutan yaitu peristiwa pemutusan ikatan hidrogen pelarut dan terlarut masuk dalam selasela molekul pelarut.



 Air membentuk ikatan hidrogen dengan ion atau nonion polar seperti –OH, -NH, -SH, dan C=O, atau dengan pasangan elektron bebas yang tak terikat pada oksigen atau nitrogen  Proses zat padat terlarut : Ion atau nonionik atau molekul akan terbungkus sampul hidrat dan memisah dengan bongkahan padat dan perisitiwa tersebut dinamakan melarut. Antaraksi nonpolar dan lipid juga terjadi hal yang demikian (antaraksi hidrofob) yaitu terjadi dispersi terlarut  Beberapa senyawa seperti anestetik ester paminobenzoat (anestetik lokal) aktivitas farmakologisnya berbanding lurus dengan kelarutan dalam lipid, hal ini bersifat kelarutan satu fase. Contoh lainnya adalah kolerasi aktivitas bakterisida alkoholalifatik dengan kelarutannya.



butil



toksisitas heksil



oktil



KELARUTAN



3. KOEFISIAN PARTISI  Permasalahan efek kelarutan terhadap kerja obat adalah kesetimbangan kelarutan dalam fase lipid dan fase air dalm membran sel atau bahkan dalam penimbunan jaringan lemak.  Kasus tersebut dibahas dalam koefisien partisi.  Koefisien partisi senyawa (misalnya obat) didefinisikan sebagai tetapan kesetimbangan kadar senyawa/obat dalam fase air dan fase lipid [obat]lipid P = [obat]air



 Pengukuran koefisien partisi obat sukar ditentukan dalam sistem hidup, sehingga cara yang telah baku dilakukan pengujian secara in invitro, yaitu penggunakan n-oktanol sebagai fase lipid dan buffer fosfat pH 7,4 sebagai fase air.  Koefisien partisi sangat mempengaruhi ciri pengangkutan obat, cara obat mencapai lokasi kerja dari sisi pemakaian (misalnya lokasi injeksi, saluran cerna)  Obat disebarkan oleh darah maka obat harus menembus dan melintasi sejumlah sel untuk mencapai lokasi kerjanya.  Koefisien menentukan jaringan mana saja yang dapat dicapai oleh senyawa obat tersebut.  Obat yang sangat larut dalam air kemungkinan tidak dapat melewati lipid untuk mencapai organ yang kaya lipid seperti otak dan jaringan saraf



 Senyawa dapat melintasi darah-ke otak dengan cara berdifusi dari fase air yang satu (darah) ke yang lain (cairan serebrospinal)  Senyawa yang sangat lipofil akan terperangkap pada jaringan lemak dan tidak dapat meninggalkan tempat tersebut sehingga tidak dapat mencapai sasaran dengan cepat. Aktivitas Anestetik  Anestesi adalah hilangnya kesadaran somatik secara sempurna. Overton dan Meyer pada abad 19 mencoba menerangkan anestetik yang ditimbulkan suatu senyawa obat. Mereka berhipotesis: a. semua senyawa netral yang larut dalam lipid memiliki sifat depresi terhadap saraf



b. Aktivitas senyawa anestetik sangat maksimal pada jaringan yang kaya lipid sepeti otak dan sumsum tulang belakang c. Efek menjadi meningkat dengan naiknya koefisien partisi tanpa menghiraukan struktur tersebut.  Konsentrasi senyawa anestetik untuk menghasilkan anastesi yang maksimal adalah sangat beragam, namun konsentrasi dalam fase lipid (membran sel) berkisar 20 – 50 mM, untuk semua senyawa.  Tahun 1954 Mullins memodifikasi hipotesis overton-meyer, bahwa selain konsentrasi anestetik dalam membran, penting pula volumenya yang dinyatakan dengan fraksi volum (mol fraksi x volum molal parsial)



KOEFISIEN PARTISI LIPID-AIR BEBERAPA SENYAWA DEPRESAN SENYAWA DEPRESAN



KOEFISIEN PARTISI



KADAR DALAM AIR (mol/L)



KADAR DALAM LIPID (mol/L)



Etanol



0,10



0,33



0,33



n-butanol



0,65



0,03



0,020



Valeramida



0,30



0,07



0,021



Benzamida



2,5



0,013



0,033



Salisilamida



5,9



0,0033



0,021



14,0



0,0025



0,035



950,0



4,7 x 10-5



0,045



o-nitroanilina Timol



KULIAH 3 1. 2. 3.



ASAS FISIKOKIMIAWI KERJA OBAT ASPEK STEREOKIMIA-AKTIVITAS BIOLOGIS OBAT SIFAT KIMIA-FISIKA MOLEKUL OBAT IKATAN KIMIA –AKTIVITAS MOLEKUL OBAT



FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI EFEK DAN AKTIVITAS OBAT ASPEK STEREOKIMIA  Isomer optik  Isomer geometrik  Isomer Konformasional  Efek sterik ASPEK ELEKTRONIK  Efek elektronik langsung  Korelasi Hammet  Pengionan Obat



IKATAN KIMIA  Ikatan Van der Waals  Antraksi Hidrofob  Ikatan Hidirogen  Alih muatan  Ikatan ion  Ikatan kovalen  Dipol



A. Aspek Stereokimia Tentang Kerja Obat • Stereokimia = struktur molekul dan ruang 3 dimensi  Kerja molekul obat dalam tubuh dipengaruhi oleh sifat fisikokimia obat, dan  Sifat fisikokimia obat dipengaruhi oleh bentuk struktur molekul obat tersebut , dan  Bentuk struktur obat dipengaruhi oleh struktur elektronik molekul obat, dan  Struktur molekul obat terkait dengan struktur elektron unsur penyusun molekul obat • Efek faal dari molekul obat merupakan efek komplemeter dari dari sifat-sifat fisikokimia molekul tersebut



Tiga faktor struktur kimia obat dalam memberikan aktivitas 1. 2. 3. 



Stereokimia molekul obat Jarak antar atom atau gugus Distribusi elektronik dan konfigurasi molekul Stereokimia merupakan salah satu faktor penting dalam aktivitas biologis obat.  Untuk berinteraksi dengan reseptor, molekul obat harus mencapai sisi reseptor dan sesuai dengan permukaan reseptor.  OKI agar berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respon biologis, molekul obat harus mempunyai struktur dengan derajat kespesifikan tinggi.



Stereokimia Molekul Kimia Obat Stereokimia adalah bentuk struktur molekul asimetrik yang disebabkan adanya atom C kiral (atom yang tidak dapat dihimpit atau sifat ketanganan) dalam molekul tesebut  Stereokimia menghasilkan molekul berisomer yaitu a. Isomer optik (bayangan cermin) b. Isomer geometri (cis trans) c. Isomer konformasional (bentuk konformasi)  Reseptor makromolekul dalam tubuh merupakan senyawa asimetri seperti protein, lipid, lipoprotein, glikolipid, sehingga senyawa-senyawa stereo memberikan efek kerja terhadap reseptor. Efek kerja setiap molekul akan spesifik sehingga diperlukan studi setiap molekul obat terhadap reseptor



Isomer Optik • Isomer otik adalah isomer yang disebabkan oleh senyawa yang mempunyai atom C asimetrik. • Isomer optik mempunyai sifat kimia-fisika sama, yang berbeda pada kemampuan memutar bidang cahaya terpolarisasi/berbeda rotasi otiknya. (sudut putar sama) • Aktivitas biologis, kadang-kadang berbeda, disebabkan interaksi isomer-isomer dengan reseptor berbeda. • Contoh : D(-) adrenalin, aktivitas vasokonstriktornya 12-15 kali lebih besar dibanding isomer L (+)



Perbedaan aktivitas dari isomer-isomer optik, diperkirakan : 1. Ada perbedaan distribusi isomer-isomer dalam tubuh, isomer optik diseleksi terlebih dahulu oleh sistem biologis sebelum mencapai reseptor spesifiknya. 2. “Cushny” : isomer optik berinteraksi dengan sisi reseptor yg aktif optis -------> deastereoisomer (isomer dengan gugus fungsional dan tipe reaksi yang sama) dgn sifat fis-kim berbeda -----> interaksi dgn reseptor spesifik berbeda. 3. “Eason dan Stedman” : ada perbedaan dalam hal pengaturan molekul, salah satu isomer berinteraksi dan lainnya tidak dapat berinteraksi.



Isomer Geometrik (cis-trans) • Adalah isomer yang disebabkan adanya atomatom/ggs-ggs yg terikat secara langsung pada suatu ikatan rangkap atau suatu sistem alisiklik • Isomer cis-trans cenderung menahan gugusgugus dalam molekul pada ruang yg berbeda, perbedaan ini menimbulkan perbedaan sifat kimia-fisika, -----> distribusi dlm media biologis dan interaksi dengan reseptor berbeda.



Model interaksi isomer cis dan trans dengan reseptor A



A



A



C



C



C



B



C



C



C



A



B



X X A' B'



A'



A' Reseptor



A'



C'



ggs B dan C isom er cis, interaksi serasi



B'



Reseptor



C'



ggs B dan C isom er trans, interaksi kurang serasi



Isomer Konformasi • Adalah isomer yang terjadi karena ada perbedaan pengaturan ruang dari atom-atom atau gugusgugus dalam struktur molekul obat. • Isomer konformasi lebih stabil pada struktur senyawa non aromatik. • Contoh : sikloheksan, dapat membentuk tiga konformen, kursi, perahu dan melipat. • Sistem cincin nonaromatik, atom atau gugus yang terikat dapa pada kedudukan ekuatorial atau aksial atau kedua-duanya, dapat menunjukan aktivitas biologia yg sama atau berbeda.



 Molekul obat asimetrik dapat dirancang lebih awal menjadi suatu molekul optis aktif atau akibat biotransformasi dalam tubuh obat tersebut terbentuk isomer optis aktif atau geometri sehingga memberikan efek kerja terhadap reseptor



1 0 9



1 0 9 O H



H O



H O



(-)tr a n s H O



(+ ) T R A N S



O O O H H O



O H H O



O



H O



O



H O



Struktur konformasi masing-masing isomer CHO



CHO



H



OH



HO



H



H



OH



HO



H



H



OH



HO



H



H



OH



l C



H HO



C H 2O H



H C H 2O H



H O



l C



H O



H



l C



H



cis-



trans



IsomerGeometri Iso m e r O p tik



Isomer Konformasi



ASPEK ELEKTRONIK & EFEKNYA PADA AKTIVITAS OBAT  Struktur kimia obat dan sifat fisikokimianya, reaktivitas kimia, dan kemampuan berantarkasi dengan reseptor tergantung pada struktur elektroniknya (susunan), sifat, antar aksi semua elektron dalam molekul  Pada umumnya, efek penyebaran elektron dalam senyawa organik dapat memberikan efek langsung dan tak langsung  Efek langsung terjadi adanya elektron dalam satu titik dengan awan yang cukup besar sehingga timbul sifat elektronegativitas sehingga mempengaruhi sifat sifat disosiasi dan sterik  Pasangan elektron bebas pada N, S, O sangat berperan dalam sifat khas obat



 Pasangan elektron bebas merupakan dasar terjadinya antaraksi nonkovalen seperti ikatan hidrogen, yang khas pada sifat hidrofil dan hidrofob,dan juga pembentukan ikatan ion, alihmuatan pembentukan kompleks.  Dalam peristiwa pasangan elektron bebas terjadi antaraksi donor dan akseptor  Efek elektronik tak langsung terjadi pada jarak yang lebih panjang seperti ion elektrostatik, gaya van der waals (gaya imbasan) dan momen dua kutub (hasil polarisasi atau kepolaran)  Semua gaya tersebut sangat penting telaah hubungan kauntitatif struktur-aktivitas (HKSA) karena efek elektronik substituen, melalui resonansi atau efek imbasan atau efek medan, dapat mengubah stereo-elektronik molekul



 Struktur elektronik juga terkait dengan pengionan obat, dan memberikan efek pada pengangkutan obat ke lokasi kerja, yang mana pengangkutan obat adalah hasil kerja sama pengingkatan kelarutan bentuk ion suatu obat dan peningkatan kemampuan bentuk tak terion menembus plasma sel (lapisan lipid) pada membran sel  Sel juga mengandung banyak jenis ion seperti fosfolipid, protein yang dapat menolak atau menerima molekul obat terionkan.  Obat terion akan lebih terhidrasi karena berinteraksi dengan ikatan hidorgen air sehingga lebih meruah (mengandung butiran air/es) dari pada obat yang tak terion



 Obat melintasi membran dalam bentuk takterdisosiasi, tetapi bekerja sebagai ion (jika ada kemungkinan terion). Karena itu pKa obat dalam batas 6 – 8 ternyata paling baik, sehingga melewati membran lipid memberikan banyak kemungkinan untuk menjadi terion dan aktif dalam batas pKa tersebut.  Tingkat pengionan molekul obat yang tinggi, dapat tertahan diluar sel dan menurunkan toksisitas sistematik, dan hal ini cocok untuk suatu desinfektan yang diberikan sebagai obat luar atau seperti sulfanamida antibakteri yang diinginkan tetap tinggal dalam saluran usus guna melawan infeksi.



B. IKATAN KIMIA DAN AKTIVITAS HAYATI  Secara molekul, aktivitas obat dimulai sejak antaraksinya dengan suatu reseptor karena penggabungan molekul kecil (molekul obat) dengan molekul besar (reseptor) didorong dan dimantapkan oleh pembentukan ikatan kimia  Ikatan-ikatan yang terjadi dalam molekul obat, akan berpengaruh terhadap ikatannya dengan molekul reseptor.  Ikatan-ikatan yang dapat terjadi adalah ikatan hidrogen, ikatan ion, interaksi ion-dipol dan dipol-dipol, daya vander Waals, ikatan Hidrofobik, dan ikatan Kovalen



Ikatan Ion • Ikatan Ion adalah ikatan yg dihasilkan oleh daya tarik menarik elektrostatik antara ion-ion yg bermuatan berlawanan. • Ionisasi pada pH fisologik umumnya akan terjadi pada gugus karboksil, sulfonamid, dan amin alifatik, juga gugus amonium kuarterner. • Sumber ikatan ionik yang potensial sering ditemui pada obat aktif, yaitu gugus karboksilat, sulfihidril (as. Amino), fosforil (asam nukleat) . • Contoh ikatan ion : R N(+) --------(-) I 4



Ion – Dipol dan Dipol-Dipol • Dipol, yaitu molekul yang membentuk muatan terpisah dan dapat saling berantaraksi dipol-dipol (distribusi muatan) tersebut atau berinteraksi dengan ion. Kekuatan interaksi dipol-dipol adalah ikatan lemah Ion-dipol : R4N(+) -------- :NR3 Dipol -dipol : O



C



NR3



• Gugus karbonil, Ester, amid, eter, nitril dan sejenisnya, seringkali terdapat dalam lokasi yang ekivalen pada obat yg strukturnya spesifik. • Contoh : obat analgesik kuat, pemblok kolinergik dan anastetik lokal



Ikatan Hidrogen • Ikatan hidrogen tidak terlalu penting ditinjau pada ikatan antar molekul, tetapi dapat mempengaruhi efek imbasan untuk bekerjanya suatu molekul. • Namun baik sekali menjadi pembawa karena dapat berinteraksi akibat ikatan hidrogen tersebut. • Struktur obat yang membentuk ikatan hidrogen adalah yang memiliki gugus karbonil, hidroksil, amino dan imino (HN=O). • Gugus-gugus tersebut disolvatasi (dibungkus) oleh air, ikatan yang terbentuk lemah, memudahkan terjadinya ikatan obat - reseptor -O H ----------O = -O H -----------



C C



Ikatan van der waals • Adalah merupakan kekuatan tarik menarik antar molekul atau atom yang tidak bermuatan, dan letaknya berdekatan (jarak ± 4-6Å) • Ikatan ini terjadi karena sifat kepolarisasian molekul atau atom. • Ikatan Van der Waals, Ikatan ini terjadi pada membran fosolipid pada ekor hidrokarbon bagian lipidnya, gugus CH2 saling tarik dengan kekuatan kira-kira 33 Kj/mol tetapi pada jarak bertindihan. Ikatan itu terjadi akibat gaya energi yang menumpuk.



Daya dan Ikatan Van der Waals  Daya Van der waals, bekerja efektif pada jarak 0,4 – 0,6 nm dan menghasilkan gaya tarik kurang dari 2 kJ/mol. Karena itu gaya ini sering terkalahkan gaya yang lain



 Daya van der waals ini dapat dimiliki semua molekul, atom, bahkan gas mulia yang berdasarkan kepolaran, imbasan (efek sterik) oleh gugus tetangga • Ikatan van der Waals terlibat pada interaksi cincin benzen dengan daerah bidang datar reseptor dan pada rantai hidrokarbon dengan makromolekul atau reseptor C --------------------- C



Interaksi Hidrofob • Ikatan ini merupakan salah satu ikatan pada proses penggabungan daerah non polar molekul obat dengan daerah nonpolar reseptor biologis. • Proses kerja ikatan hidrofob : bila dua daerah nonpolar (ggs hidrokarbon molekul obat dan daerah non polar reseptor), bersama-sama berada dalam lengkungan air , maka akan mengalami suatu penekanan sehingga jumlah molekul air yg kontak dengan daerah nonpolar tersebut akan berkurang,----> molekul air dapat stabil sehingga tidak kontak dengan daerah non polar reseptor



C. Alih muatan, peristiwa antaraksi dua molekul secara berturut-turut mulai antaraksi dipolar donor-akseptor yang sangat lemah hingga menghasilkan pasangan ion.



D + A



DA



Dδ+ Aδ-



D+ A-



D+ + A-



 Kompleks alihmuatan (AM) dibentuk oleh molekul donor yang kaya elektron dan akseptor langkah elektron, seperti senyawa heterosiklik yang elektron π (furan, pirol, tiofen), senyawa aromatik bersubstituen pemberi elektron dan senyawa yang memiliki elektron bebas.



Ikatan Kovalen • Ikatan kovalen, terbentuk bila ada dua atom saling menggunakan sepasang elektron secara bersama-sama. Kekuatan ikatan rata-rata 100 kkal/mol. • Sifat ikatan ireversibel pada suhu normal, membentuk kompleks yg stabil, dapat pecah oleh pengaruh katalisator enzim tertentu • Namun ikatan non kovalen lebih reaktif seperti logam-logam yang mendeaktifkan enzim reseptor



Contoh obat dengan ikatan kovalen 1. Nitrogen mustard: mekloretamin, siklofosfamid, klorambusil, dan tiotepa. 2. Turunan antibiotik ß-lactam ; turunan penisilin dan sefalosporin, spesifik terhadap gugus amino serin sebagai pengkatalisis tahap akhir sintesis dinding sel bakteri. 3. Senyawa organofosfat; berinteraksi dengan gugus serin pada enzim asetilkolinesterase. 4. Senyawa As. Organik dan Hg-organik; mengikat gugus sulfuhidril dari enzim atau sisi reseptor 5. Asam etakrilat: mengikat gugus sulfuhidril dari enzim penyerap ion Na+ ditubulkus renal



Contoh Ikatan Kovalen Molekul Obat dengan Protein (Rekasi mekloretamin dengan protein sel kanker)



Tugas Mandiri Pelajari Mekanisme Reaksi Ikatan-ikatan Kimia dengan molekul obat



SEKIAN



KULIAH 4 ASAS TEORI RESEPTOR



PENDAHULUAN  Hubungan struktur molekul dan aktivitas obat merupakan pusat perhatian dalam penelitian obat, Perancangan secara pasti belum ditemukan secara baik sehingga pekerjaan ini hanya dilakukan oleh para kimiawan secara cobacoba yang akhirnya memerlukan biaya yang besar untuk menemukan satu bahan aktif sintesis untuk bidang farmasi



 Untuk perancangan obat baru, sifat fisikokimia yang harus dipelajari untuk mengkuantitatifkan hubungan struktur molekul obat dengan aktivitasnya harus mengkaji: (a) Koefisien partisi (b) polaritas (c) konformasi molekul (d) kelarutan (e) isomer, dan (f) berbagai sifat fisikokimia lainnya



Prinsip respon biologis • Bila suatu mikromolekul obat berinteraksi dengan gugus fungsional makromolekul reseptor, timbul energi yang akan berkompertisi dengan energi yang menstabilkan molekul tersebut, ---> terjadi perubahan struktur dan distribusi muatan molekul, menghasilkan makromolekul dengan konformasi yang baru. • Perubahan konformasi ini dapat menyebabkan modifikasi fungsi organ spesifik ----> respon biologis



Reseptor • Reseptor obat adalah suatu makromolekul jaringan sel hidup, mengandung gugus fungsional atau atom-atom terorganisasi, reaktif secara kimia, bersifat spesifik, dapat berinteraksi secara reversibel dengan molekul obat yang mengandung gugus fungsional spesifik, dan menghasilkan respon biologis yang spesifik. • Molekul obat harus memiliki faktor sterik dan distribusi muatan yang spesifik untuk dapat beriteraksi dengan reseptor spesifik



TEORI-TEORI RESEPTOR Konsep Reseptor dan Sejarahnya Aspek utama dalam farmakologi molekul dan kimia medisinal adalah menjelaskan struktur dan fungsi reseptor obat. Hal ini merupakan suatu usaha yang tak pernah selesai, dan kadang hasilnya tidak sesuai dengan tujuan yang ditargetkan.  Konsep reseptor lahir pada tahun 1878 dirumuskan oleh John, N. Langley yang menyelidiki antagonisme atropin (midriatik- efek dilatasi PD) dan pilokarpin (miotikefek vasocontriksi PD)  Istilah reseptor diperkenalkan pada tahun 1907 oleh Paul Erlich seorang pelopor terkenal dalam kemoterapi dan imunokimia, dengan pernyataan SENYAWA OBAT TIDAK BEKERJA KECUALI JIKA TERIKAT



Teori Klasik Hubungan Kadar - Respon  Teori klasik kerja obat dikembangkan oleh Gaddum & Clark, tahun 1920. Tahun 1970 kemajuan metodologi enghasilkan cara untuk mengukur langsung ikatan obat dengan eseptor. Teori farmakologi kuno menganggap kerja pada tingkat sel organisme, sedangkan teori farmakologi modern menganggap obat bekerja pada skala molekul. • Teori Pendudukan Clark. Teori ini didasarkan pada anggapan bahwa antaraksi molekul obat-reseptor terjadi pada pasangan elektron bebas, yang dapat menghasilkan respon hayati, yang sebanding dengan jumlah kompleks obat-reseptor yang terbentuk. Respon berhenti jika kompleks Obat – Reseptor tersebut berdisosiasi atau terurai.



HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR-AKTIVITAS MOLEKUL OBAT  Interaksi molekul obat-reseptor ditentukan oleh parameter fisikokimia obat, seperti: kepolaran, pengionan, dan kerapatan elektron  Semua sifat elektronik molekul obat ditentukan oleh susunan atom, bentuk dan ukuran molekul obat atau bentuk struktur kimianya  Karena parameter fisikokimia dapat diukur dan dinyatakan secara kuantitatif maka gaya ikatan antar molekul sebagai fungsi struktur mestinya memiliki nilai dalam angka atau kuantitatif, sehingga kerja obat dalam satu seri dapat diukur.  Dengan kata lain ada hubungan kuantitatif antara struktur molekul obat dan aktivitasnya.



 Interaksi obat-reseptor terjadi melalui 2 tahap : 1. Interaksi molekul obat dengan reseptor spesifik (memerlukan afinitas) 2. Interaksi yg dapat menyebabkan perubahan konformasi makromolekul protein sehingga timbul respon biologis. (aktivitas intrinsik). • Aktivitas intrinsik adalah kemampuan obat untuk mengubah bentuk konformasi makromolekul protein sehingga dapat menimbulkan respon biologis.



Wujud dan Kriteria Reseptor Beberapa golongan reseptor dapat dibedakan yaitu: a. Lipoprotein atau glikoprotein, jenis reseptor yang paling umum. Keduanya terletak dalam membran sel sebagai protein yang terikat kuat sehingga sukar mengalami dislokasi karena strukturnya terkungkung oleh membran sekitarnya, Isolasi molekul reseptor ini dapat merusak strukturnya bahkan hilang aktivitasnya b. Lipid, kadang-kadang dianggap reseptor, yang terkait dengan obat amifilik. Lipid dalam sel membungkus protein dengan sempurna dan berpengaruh pada bentuk protein tersebut c. Protein murni, kadang-kadang berperan sebagai reseptor seperti halnya enzim. Banyak obat yang mempengaruhi enzim penting dalam biokimia dan mengubah fungsinya.



 Reseptor meneruskan pesan pemberita pertama yaitu neurotransmiter, hormon, atau obat melalui membran sel. Reseptor itu digabungkan kepada sistem efektor atau molekul yang dikenal tiga sistem efektor: (a) adenilat siklase (b) sistem Ca2+ -fosfatidil inositol, dan triosin fosforilase. Gabungan tadi akan mengubah kadar pemberita kedua yaitu AMPs, inositol trifosfat, diasilgliserol atau ion Ca2+ yang kemudian mengaktifKan enzim atau membuka saluran ion (Ilmu Farmakologi molekuler)  Asam Nukleat, sejumlah obat antibiotika dan antitumor mengganggu replikasi atau transkripsi DNA atau menghambat pesan genetik pada ribosom. Jadi reseptor yaitu penerima/akseptor molekul obat dalam sel yang memberikan efek faal/biologis



Beberapa Istilah Ikatan dengan Reseptor/Ikatan Farmakologi • Penemuan farmakologi klasik menjadi dasar pengkajian antaraksi obat-reseptor pada tingkat molekul dan sifat biokimia reseptor obat  Agonis adalah zat yang berantaraksi dengan bagian khusus sel yaitu reseptor memberikan respon yang dapat diamati.  Agonis dapat merupakan zat faal endogen seperti neurotransmiter atau hormon, atau dapat juga obat sintetik



 Agonis parsial, bekerja pada reseptor yang sama seperti agonis lain, tetapi tidak menghasilkan respon tinggi meskipun pada dosis tinggi  Afinitas, yaitu kemampuan obat bergabung dengan reseptor hal ini sama dengan keseimbangan ikatan (KD). Ligan yang berafinitas rendah memerlukan kadar tinggi untuk menghasilkan efek yang sama seperti ligan yang berafinitas tinggi terhadap reseptor.  Antagonis, menghambat efek agonis tetapi tidak memiliki aktivitas hayati sendiri dalam sistem. Ia dapat bersaing pada tempat yang diduduki agonis. Cara kerja antagonis mengubah reseptor, mencegah agonis berikatan dengan cara mengubah afinitas reseptor terhadap agonis.



 Metagonis, obat yang dapat menstabilkan bentuk reseptor dari keadaan aktif menjadi tak aktif. Beberapa obat yang tergolong metagonis adalah golongan analgetik yang tak menyebabkan ketagihan.  Dosis efektif rata-rata (ED50) jumlah obat yang diperlukan untuk mencapai efek separuh maksimum atau efek 50% kelompok hewan percobaan yang dinyatakan dalam mg/kg bobot badan. ED50 in vitro dinyatakan dalam molar (EC50) dan kadar penghambat rata-rata dinyatakan dalam IC50)



 RESEPTOR CADANGAN Jika pendudukan beberapa reseptor sudah cukup untuk mendapatkan respon maksimum, akan terdapat reseptor cadangan ED50/KD < 1 dan harga sebenarnya untuk KD (afinitas obat terhadap reseptor) akan bernilai rendah  Keadaan ini menunjukkan terjadinya kesesuaian efek karena tampak bahwa sejumlah kecil molekul agonis dapat memicu perubahan konformasi pada banyak reseptor.  Konsep reseptor cadangan, dikaitkan dengan kemanjuran aktivitas, yang berarti ada obat yang dapat mengaktifkan sedikit reseptor dibandingkan obat lain untuk mendapatkan efek farmakologi sepenuhnya sehingga obat tersebut dikatakan manjur



KONSEP KINETIKA PENGIKATAN OBAT-RESEPTOR HUBUNGAN KADAR OBAT – EFEK MAKSIMUM Misalnya: D +



R



DR



(1)



D = obat; R = reseptor dan DR = kompleks obat-reseptor Tetapan Disosiasi pada keadaan seimbang adalah: KD = [D][R]/[DR)



(2)



Efek maksimun E berbanding lurus dengan kadar kompleks Obat-reseptor E = α [DR] :



(3)



Efek maksimum (Emaks.) dicapai bila semua reseptor telah diduduki oleh molekul obat Emaks = α [RT]



(4)



RT adalah kadar reseptor seluruhnya yaitu: [RT] = [R] + [DR]



(5)



α adalah faktor perbandingan. Karena itu dari (2) dan (4) Diperoleh: [DR]/[RT}



= [D]/KD + [D]



Jika (3) dibagi dengan (4) [DR]/[RT] = E/Emaks



(6)



Maka persamaan (6) dan (7) diperoleh: Emaks. [D] E = KD + [D]



(8)



Persamaan (8) menyatakan hubungan hiperbola antara Efek dan kadar obat bebas. Karena itu ED50 sama dengan KD , maka: ED50 = KD + 0,5 [RT}  Persamaan tersebut berarti kadar obat yang terikat dapat melebih KD nya



SEKIAN



KULIAH 5 ABSORPSI, DISTRIBUSI, ELIMINASI dan METABOLISME OBAT



OBAT DI DAERAH PEMBERIAN 1. Absorpsi OBAT DALAM PLASMA



2. Distribusi



OBAT DALAM JARINGAN METABOLISME METABOLIT DALAM JARINGAN



Obat/Metabolit Dalam urin, fases empedu



ELIMINASI Output



INTRAMUSCULAR



ORAL



INTRVENOUS TISSUE



GASTROINTESTINAL



OBAT



OBAT



OBAT



Serum Albumin



OBAT



Liver



RESPTOR2



METABOLIT OBAT



METABOLIT OBAT



Intestinal Faces



OBAT



Metabolit Obat



SISTEM SIRCULATION METABOLIT OBAT



Kidney eksresi



METABOLIT OBAT



reseptor



ABSORPSI, DISTRIBUSI, ELIMINASI DAN METABOLISME OBAT PENDAHULUAN  Obat harus mencapai organ target untuk dapat menggunakan efeknya yaitu menimbulkan efek biokimia dan fisiologis.  Fraksi dosis yang diharapkan mencapai bidang aksinya akan sangat tergantung pada jalur, cara pemberian obat, dan sifat fisiko-kimia dari molekul obat tersebut  Efek obat baik itu teurapetis maupun toksis berhubungan dengan kadar obat dalam plasma atau darah yaitu dosis.



ABSORPSI OBAT 



Absorpsi obat adalah transfer suatu obat dari tempat pemberian ke dalam aliran darah







Kecepatan dan efisiensi obsorpsi tergantung pada cara pemberian.







Intervena, absorpsi sempurna yaitu dosis total obat mencapai sirkulasi sistemik







Rute oral dapat terjadi absorpsi parsial sehingga terjadi efek tertentu atau diperlukan perhitungan dosis tertentu untuk menghasilkan efek yang diinginkan.  Obat oral haruslah dapat larut dalam cairan gastrointestinal, kemudian menembus sel sel epitel mukosa usus . Jenis penyakit dan makanan dapat mempengaruhi proses ini



Faktor yang mempengaruhi absorpsi adalah: a. Kelarutan Obat b. Transportasi Obat c. Aliran Darah a. Kelarutan Obat  Obat padat harus memecah menjadi partikel kecil sebelum larut dan selanjutnya terabsorbsi dalam kompartemen  Bila obat sukar larut dalam suasana air atau dalam lumen gastrointestinal maka absorpsi obat akan relatif rendah



b. Transportasi Obat Transportasi Obat dipengaruhi oleh: 1) Struktur membran seluler 2) Struktur membran multiseluler 3) Jalur Obat untuk menembus membran plasma 4) Konstruksi membran seluler dan multiseluler  Transportstasi obat dari saluran cerna tergantung pada sifat kimia obat, yang dapat diabsorpsi secara divusi pasif atau transport aktif  Difusi Pasif: Tenaga pengeraknya adalah gaya yang timbul akibat perbedaan konsentrasi yang melewati suatu membran yang memisahkan dua kompratemen yang mengalir dari kompartemen konsentrasi tinggi ke kompartemen konsentrasi rendaH



 Obat-obat yang larut dalam lemak mudah bergerak menembus membran lipid, sedang yang larut dalam air akan mudah membus membran sel melalui saluran aqua. Divusi pasif tidak melibatkan karier (pembawa) Transport Aktif Cara masuk melibatkan protein karier terutama yang terentang dalam membran sel. Sejumlah kecil obat yang strukturnya mirip dengan metabolit-metabolit alamiah ditransfer secara aktif melewati membran sel dengan menggunakan protein-protein karier yang khusus,  Transport aktif tergantung pada energi dan dijalankan oleh Adenosin Triposfat (ATP) . Transport aktif mampu membawa obat dengan melawan suatu concentration gradient



Efek pH dari suatu Obat  Kebanyak molekul obat merupakan asam lemah atau basa lemah Basa lemah biasanya terprotonasi di dalam lambung (oral) sehingga dalam tubuh penguraiannya menghasilkan basa yang tidak bermuatan sehingga lebih mudah melewati membran  Asam lemah yang tidak bermuatan dapat menembus membran sedang yang bermuatan tidak dapat menembus membran.



A



A-



+



+



H+



H+ A H



A H



H B H+



H+ B



H B



+



B



+



Faktor-faktor Fisik yang mempengaruhi distribusi Obat a. Aliran darah ke tempat absorpsi. Aliran darah ke usus lebih besar daripada lambung, sehingga absropsi usus lebih baik daripada lambung. Keadaan sok, mengurangi aliran darah ke jaringan sehingga akan mengurangi absorpsi b. Luas permukaan pengabosorpsi: Usus memiliki mikrovili sehingga memiliki luas permukaan kira-kira 1000 kali dari lambung, sehingga daya absopsi usus lebih efektif c. Waktu kontak: Jika berbegrak melalui kontak saluran cerna dengan sangat cepat seperti waktu diare maka tidak dapat diabsorpsi dengan baik, tetapi kelambatan transport dari lambung ke usus akan memperlambat absorpsi



DISTRIBUSI OBAT 



Distrubsi obat adalah suatu obat reversibel meninggalkan aliran darah masuk ke cairan ekstra sel atau ke sel-sel jaringan







Pengiriman ini sangat tergantung pada aliran darah, permeabiltas kapiler, ikatan obat dengan reseptor, struktur kimia obat, ikatan protein plasma, ikatan sel darah, sifat fisika obat, ikatan jaringan, dan sifat alami pembawa (karier)



 Aliran darah ke otak, hati, dan ginjal lebih besar daripada ke otot rangka 



Faktor lain yang mempengaruhi distribusi obat adalah umur, diet, keadaan penyakit, ibu hamil, dan interaksi obat



ELIMINASI  Perbedaan kecepatan obat masuk jaringan dan kecepatan keluar sesuai dengan hilangnya obat melintasi organ  Prinsip Fick. Hasil aliran darah organ (QB) dan kadar obat dalam darah yang memasuki organ lain (Cin) sama dengan kecepatan obat masuk , dan hasil aliran darah (QB) dan kadar obat meninggalkan organ (Cout) sama dengan kecepatan keluar



 Efisiensi organ mengeliminasi suatu molekul obat atau senyawa lainnya yang masuk disebut dengan Clearrance (CL), yang dinyatakan sebagai cairan biologis yang dibebaskan persatuan waktu  Kecepatan obat dipindahkan dalam keadaan stabil (v) dinyatakan sebagai kecepatan metabolismen & sekresi, digambarkan sebagai Kejenuhan kinetik Michaelis-Menten yang karakteristik dinyatakan dengan Km.i  Kadar substrat, dimana kecepatan adalah separuh kecepatan maksimum untuk kecepatan prose ke I, sehingga kecepata (v) dinyatakan:



n V max. Cu V =



Σ



K.m.i + Cu



I=1



 Cu dinyatakan sebagai kadar substrat yang tak terikat  Faktu paruh obat yang diestimasi setelah pemberian obat tergantung pada harga CL dan volumen distribusi



METABOLISME OBAT  Karena obat dapat larut dalam lipid maka obat dapat kembali ke dalam ginjal jika tidak cepat dieksresikan  Kecuali obat yg mengalami biotransformasi menjadi metabolit polar yang akhirnya dieksresikan, metabolit non polar obat akan tinggal dalam tubuh dalam waktu yang lama, eksresi melalui mekanisme entero hepatik



 Cara pengubahan obat secara biologis atau biotransformasi tergantung struktur obat tersebut yang merupakan tiruan tertentu dalam badan/tubuh  Kebanyakan obat dalam tubuh adalah asing sehingga dimetabolisasikan secara sistem enzim yang non spesifik  Enzim non spesiifik dalam tubuh mengkatalisis suatu reaksi perubahan menjadi berbagai metabolit  Lever, organ penting untuk biotransformasi obat, selain usus, paru-paru, kulit, ginjal, dan plasma yang diketahui memilik enzim untuk metabolisme obat.  Kebanyakan obat dieliminasikan oleh liver meskipun terikat kuat oleh protein plasma, atau sel darah ketika melewati liver akan tereliminasi dengan berbagai cara



Metabolisme Tolbutamid CH2OH



CH3



O



O



SO2NHCNHC4H9



SO2NHCNHC4H9



Tolbutamide



Metabolit Alkohol



COOH



O SO2NHCNHC4H9 Metabolit asam Karboksilat



Metabolisme Metamphetamin dan Ketamin



CH3



O HCH



NH



CH3



NH3



CH3



NH2



CH3



O



Amphetamin



Phenylacetone



Methamphetamine



Cl



Cl NHCH3 O



KETAMIN



NH2 O



NORKETAMIN



Metabolisme Metamphetamin reaksi oksidatif H C H N



H C



3



3



H N



2



A m p h etam in



N -H yd ro xyam p h etam in



H O



H 2O



H C N



3



H C



O x id a tif



H O



H N



O xim e



Im in e



H 2O



H N



H 4O



H C O P h en ylaceto n e



3



3



EKSKRESI 1. Eksreksi Ginjal  Ginjal menerima porsi terbesar output yaitu 2025%. Tiga mekanisme dalam ekskresi ganijal yaitu: Filtrasi, sekresi, daan reabsoprsi  Filtrasi yaitu sebagai proses fisis yang mana material seperti sel darah merah, koloidal protein, bersifat sebagai filtrat 2. Eksreksi Empedu  Sistem empedu hepar adalah sistem lain bagi sekresi obat. Kanalikuli yaitu suatu kanal kecil antara sel-sel lever yang menghubungkan saluran empedu



3. Eksreksi yang Lain air liur, air mata, rongga usus, dan ke dalam rambut, kuku, keringat FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI ELIMINASI OBAT 1. 2. 3. 4.



Kadar obat: Aliran darah organ Ikatan protein Klearense instrik



FAKTOR LAIN YANG MEMPENGARUHI ELIMINASI a. Biologis: umur, kelamin, keturunan, b. Sirkulasi enterohepatik c. Penyakit d. Interaksi Obat



SEKIAN



KULIAH 6



SIFAT KELARUTAN SENYAWA (1)



 Sifat hidrofilik atau lipofobik



berhubungan dengan kelarutan dalam air, sedang sifat lifofilik atau hidrofobik berhubungan dengan kelarutan dalam lemak.  Gugus yang meningkatkan kelarutan molekul dalam air disebut gugus hidrofilik (polar), sedang dalam lemak  gugus lipofilik (nonpolar)



Tabel Gugus hidrofilik dan lipofilik Sifat Hidrofilik (makin kekanan makin menurun)



Lipofilik



Gugus Kuat



Sedang



-OSO2Na, -COONa, SO2Na, OSO2H -OH, -SH, -O, =C=O, -CHO, -NO2, NH2, -NHR, -NR2, -CN,-CNS, COOH, -COOR, -OPO3H2, OS2O2H , -C= CH, CH=CH2



Ikatan tak jenuh Rantai hidrokarbon alifatik, alkil, aril, dan hidrokarbon polisiklik



SIFAT KELARUTAN SENYAWA (2)  Sifat kelarutan berhubungan : aktivitas



biologis dari senyawa seri homolog dan proses absorbsi obat, sebab dapat mempengaruhi intensitas aktivitas biologis obat.  Overton (1901)  konsep kelarutan senyawa organik dalam lemak berhubungan dengan penembusan membran sel.  Senyawa non polar bersifat mudah larut dalam lemak, nilai koefisien partisi lemak/air besar  mudah menembus membran sel secara difusi pasif.



Hubungan Kelarutan terhadap Sifat kelarutan dalam lemak dan aktivitas anti virus turunan isatin-β-tiosemikarbason 4 5



3



R



1



6 7



N -N H -C - N H



2



2



S



N



H



Subtituen ( R )



Kelarutan dalam kloroform



Aktivitas anyivirus



7-COOH 5-OCH3 4-CH3 4-Cl 6-F 7-Cl Tidak tersubtitusi



0 3 8 10 16 29 32



0 0,03 3,4 8,6 39,8 85 100



Hubungan koefisien partisi lemak/air (P) terhadap absorbsi bentuk tak terionisasi beberapa obat turunan barbiturat 100



Heksetal



P (CHCl3/Air)



Sekobarbital



50 Pentobarbital Siklobarbital Butetal Asam alilbarbital



10 5



Aprobarbital Fenobarbital



1 Barbital



20



40



60



Persen (%) obat yang diabsorbsi



Aktivitas Biologis Senyawa Seri Homolog (1)  Pada beberapa seri homolog senyawa sukar



terdisosiasi, perbedaan struktur hanya menyangkut perbedaan jumlah dan panjang rantai atom C. Intensitas aktivitas biologis tergantung pada jumlah atom C.  Makin panjang rantai samping atom C, maka : bagian molekul non polar makin meningkat, kenaikan titik didih meningkat, kelarutan dalam air menurun, koefisien partisi lemak/air meningkat, tegangan permukaan dan kekentalan meningkat, aktivitas biologis meningkat sampai mencapai aktivitas maksimum.



Aktivitas Biologis Senyawa Seri Homolog (2)  Bila panjang rantai atom C terus ditingkatkan, terjadi



penurunan aktivitas biologis secara drastis. Disebabkan : makin bertambahnya jumlah atom C, berkurangnya kelarutan dalam air, kelarutan dalam cairan luar sel menurun, proses transpor zat aktif ke reseptor/tempat aksi menurun.  Oleh karena itu kelarutan dan koefisien partisi lemak/air merupakan sifat penting senyawa seri homolog untuk menghasilkan aktivitas biologis.  Contoh senyawa seri homolog : 1. 2. 3.



n-alkohol, alkilresorsinol, alkilfenol, alkilkresol (antibakteri) Ester asam para-aminobenzoat (anastesi setempat) Alkil 4,4’-stibenediol (hormon estrogen)



Aktivitas antibakteri seri homolog 4-n-alkilresorsinol terhadap bakteri Bacillus typosus 60 Koefisien fenol



50 40 30 20 10



1



2



3



4



5



6



7



8



9



Jumlah atom karbon pada rantai samping



10



Hubungan struktur seri homolog ester asam parahidroksibenzoat (PHB) dengan nilai koef. Partisi lemak/air dan aktivitas antibakteri terhadap Staphylococcus aureus Ester PHB



Koefisien Partisi



Koefisien Fenol terhadap Staphylococcus aureus



Metil Etil Isopropil Alil n-propil n-butil Benzil



1,2 3,4 7,3 7,6 13 17 119



2,6 7,1 13 12 15 37 83



Hubungan Koefisien Partisi dengan Efek Anastesi Sistemik  Toeri lemak menurut Overton dan Mayer (1899),



menetapkan 3 postulat yang berhubungan dengan efek anastesi suatu senyawa, sbb: 1. Senyawa kimia yang tidak reaktif dan mudah larut dalam lemak (eter, hidrokarbon dan hidrokarbon terhalogenasi), dapat memberikan efek narkosis pada jaringan hidup sesuai dengan kamampuannya untuk terdistribusi ke dalam jaringan sel. 2. Efek terlihat jelas terutama pasa sel-sel yang bayak mengandung lemak (sel syaraf) 3. Efesiensi anastesi/hipnotik tergantung pada koefisien partisi lemak/air atau distribusi senyawa dalam fasa lemak dan fasa air jaringan.



 Teori lemak hanya mengemukakan afinitas suatu



senyawa terhadap tempat aksi saja dan tidak menunjukkan bagaimana mekanisme kerja biologisnya dan juga tidak dapat menjelaskan mengapa suatu senyawa yang mempunyai koef. Partisi lemak/air tidak selalu dapat menimbulkan efek anastesi.  Pelengkap teori anastesi lainya berdasarkan sifat fisik yang lain yaitu : a. Teori Wulf-Featherstone berdasarkan ukuran molekul b. Teori Pauling berdasarkan pembentukan mikrokristal hidrat



Prinsip Ferguson (1)



 Banyak senyawa kimia dengan struktur yang



berbeda, tetapi mempunyai sifat fisik sama (eter, kloroform (CHCl3) dan nitrogen oksida (NO) dapat memberikan efek narkosis.  Ini menunjukkan bahwa sifat fisik lebih berperan dibanding sifat kimia.  Fuhner (1904) : untuk mencapai aktivitas sama, anggota seri homolog yg lebih tinggi memerlukan kadar lebih rendah, sesuai deret ukur, sbb : 1/31; 1/32; 1/33; 1/34; …..1/3n



Prinsip Ferguson (2)  Perubahan sifat fisik suatu seri homolog seperti



tekanan uap, kelarutan dalam air, tegangan permukaan dan distribusi dalam pelarut yg tidak saling bercampur, kadang-kadang sesuai dengan deret ukur.  Menurut Ferguson “kadar molar toksik ditentukan oleh keseimbangan distribusi pada fase eksternal dan biofasa (fasa intrasel sel hidup)”.  Pada keadaan kesetimbangan kecenderungan obat untuk meninggalkan biofasa dan fase ekesternal adalah sama, walau kadar obat dalam masing-masing fasa berbeda.  Kecenderungan obat untuk meninggalkan fasa disebut aktivitas termodinamik.



Model Ferguson Molekul Obat Cairan ekstra sel (Fasa eksternal) Cairan intrasel ((Bio fasa) Inti sel



Dinding sel



Model kerja Farmakologinya terdiri atas : Senyawa berstruktur tidak spesifik dan senyawa berstruktur spesifik a. Senyawa berstruktur Tidak Spesifik adalah : - senyawa dengan struktur kimia bervariasi - tidak berinteraksi dengan reseptor spesifik - aktivitas biologisnya lebih dipengaruhi oleh sifat kimia fisika, al : derajat ionisasi, kelarutan, aktivitas termodinamik, tegangan permukaan dan potensial redoks. - Efek biologis terjadi akibat akumulasi obat pada daerah yang penting dari sel, sehingga menyebabkan ketidakaturan rantai proses metabolisme



b. Karakteristik Senyawa berstruktur tidak spesifik Efek biologis berhubungan langsung dengan aktivitas termodinamika, dan memerlukan dosis lebih besar 2. Aktivitas terodinamik hampir sama akan memberikan efek yg sama, walau berbeda strukturnya. 3. Terjadi kesetimbangan kadar obat dalam biofasa dan fasa eksternal 4. Senyawa dengan derajat kejenuhan sama, aktivitas termodinamiknya sama, derajat efek biologis sama “Oleh karena itu larutan jenuh dari senyawa dengan struktur yang berbeda dapat memberikan efek biologis sama” 1.



Hubungan Kadar Bakterisid beberapa insektisida mudah menguap terhadap Salmonella thyposa dengan aktivitas Termodinamik Nama Obat



Timol Oktanol O-kresol Fenol Anilin Sikloheksanol Metilpropilketon Metiletilketon Butiraldehid Propaldehid Resorsinol Aseton Metanol



Kadar Bakterisid (St), molar



Kelarutan (So) molar, 25oC



(a) St/So)



0,0022 0,0034 0,039 0,097 0,17 0,18 0,39 1,25 0,39 1,08 3,09 3,89 10,8



0,0057 0,004 0,23 0,90 0,40 0,38 0,70 3,13 0,51 2,88 6,08 -



0,38 0,88 0,17 0,11 0,44 0,47 0,56 0,40 0,76 0,37 0,54 0,40 0,33



2. Senyawa Berstruktur Spesifik  Adalah senyawa yang memberikan efeknya dengan mengikat reseptor atau aseptor yang spesifik.  Aktivitas biologisnya tidak tergantung pada aktivitas termodinamik, tetapi tergantung pada struktur kimia yang spesifik  Yang berperan dalam penentuan aktivitas biologinya adalah : kereaktivan kimia, bentuk, ukuran dan pengaturan stereokimia mlekul, distribusi gugus fungsional, efek induksi dan resonansi, distribusi elektrolit dan interaksi dengan reseptor.



Mekanisme kerjanya dapat berupa :  Mekanisme kerjanya dapat berupa : 1. Bekerja pada enzim, yaitu dengan cara pengaktifan, penghambatan atau pengaktifan kembali enzim-enzim tubuh. 2. Antagonis : antagonis kimia, fungsional, farmakologi atau antagonis metabolik 3. Menekan fungsi gen, dengan menghambat biosintesa asam nukleat/sintesis protein 4. Bekerja pada membran, mengubah membran sel dan mempengaruhi sistem transpor membran sel



Karakteristik senyawa berstruktur spesifik 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.



Efektif pada kadar yang rendah Melibatkan kesetimbangan kadar obat dalam biofasa dan fasa eksternal Melibatkan ikatan-ikatan kimia lebih kuat. Aktivitas biologis maksimal pada keadaan kesetimbangan Sifat kimia dan fisik sama dalam menentukan efek biologis. Sedikit perubahan struktur dapat mempengaruhi secara drastis aktivitas biologis obat Struktur dasarnya bertanggung jawab terhadap efek biologis senyawa analog



Contoh obat berstruktur spesifik 1 . S e n y a w a K o lin e r g ik R -C -O -C H R C H 3 N H 2



2



- C H



2



- N



+



(C H



3



)



: A s e tilk o lin = k o lin e r g ik , m a s a k e r ja p e n d e k : K a rb a m ik o lin = k o lin e rg ik , m a s a k e rja p a n ja n g



2 . T u ru n a n



fe n ile tila m in



O H



C H



- C H



O H



H O R C H 3 C H (C H 3 )2



: E p in e fr in : I s o p r o te re n o l



2



N H -R



= m e n a ik a n te k a n a n d a r a h = m e n u ru n k a n te k a n a n d a r a h



3 . O b a t a n tik a n k e r tu ru n a n p irim id in



O H N



R



O H R C H 3 F



: T im in : 5 -F lu o ro u ra s il



= m e ta b o lit n o rm a l = a n tim e ta b o lit



 Perbedaan antara senyawa berstruktur spesifik dan



nonspesifik harus dipandang dari sifat atau karakteristik secara keseluruhan.  Obat tertentu yang tidak mempunyai struktur mirip tetapi menunjukkan efek farmakologi yang sama , perubahan sedikit struktur tidak mempengaruhi efek.  Contoh : obat diuretik (turunan merkuri organik, turunan sulfonamid, turunan tiazid, dan spironolakton)  Obat-obat diuretik di atas menghasilkan respon farmakologi sama, tetapi masing-masing turunannya pengaruh biokimianya berbeda, jadi mekanisme aksinya berbeda.



Obat-obat Turunan Diuretik H3COCHN



OCH3 H2NCONHCH2 - CH- CH- Hg.Cl



S



SO2NH2



N



Klormerodrin



N



Asetazolamid O



CL



CH3



H N



O



CH3 NH



H 2N O 2S



S



O2



H id ro k lo ro tia z id



O



SCO CH 3 S p iro n o la k to n



Perbedaan mekanisme kerja obat turunan diuretik, dengan efek farmakologi sama  Turunan merkuri organik (klormerodrin), bekerja



diuretik, dengan mengikat gugus SH enzim Na, Kdependent ATP-ase, bertanggungjawab memproduksi energi yang diperlukan untuk reabsorbsi Na di membran tubulus.  Turunan sulfamid (asetazolamid), bekerja menghambat enzim karbinik anhidarase.  Turuna Tiazid (hidroklortiazid), bekerja reabsorpsi Na ditubulus ginjal.  Spironolakton, bekerja sebagai antagonis aldosteron, yang mengatur keseimbangan eletrolit dalam tubuh



Aktivitas dari Senyawa Multipoten  Pengujian aktivitas obat dalam satu turunan dengan



metode yg sesuai dan kondisi berfariasi, menunjukan perbedaan aktivitas. Contoh ; turunan fenilalkilamin (efedrin, fenilnerpin, Isoprenalin, deoksiepinefrin)  Uji aktivitas biologis dengan metode yg sesuai dan kondisi bervariasi menunjukkan adanya perubahan tipe variasi aktivitas adrenergik, yaitu : 1. Senyawa adrenergik kerja tidak langsung (epinefrin) bekerja dengan melepaskan norepinefrin ke ujung syaraf 2. Senyawa adrenergik dengan aktivitas langsung 3. Senyawa dopaminergik, menyebabkan efek adrenergik pada reseptor dopamin spesifik pada sistem ganglia dasar SSP.



Contoh struktur Obat Multipoten A n t ih is t a m in P e m b lo k -  - a d r e n e r g ik A n tik o lin e r g ik



CH3 CH3 S



N - CH2 - CH - N CH3



P R O M E T A Z IN



Faktor yang Mendukung Hubungan Struktur-Aktivitas Hubungan Strk-Aktv empiris yg sifatnya insidentil, contoh Morfin, strukturnya memilki karakteristik aktivitas analgesik, yaitu : 1. Atom C pusat yg tersubtitusi dan tidak mengandung atom H/atom C kuarterner 2. Gugus fenil/ggs aromatik lain yg berhubungan, yg mengikat atom C kwarterner 3. Gugus amino tersier yang mengikat gugus alkil kecil, ggs metil 4. Rantai dari dua atom C, terletak antara pusat atom C kwarterner dengan ggs amin tersier. Berdasarkan karakteristik struktur ini, disintesis senyawa narkotik analgesik lain. a.



CH3



CH3



N (C)



CH3



Gugus N tertier



CH3



N



N



O 9 11



1



Cincin aromatik



(B)



2 3



HO



Gugus hidroksi fenol



C



8



(D)



(A) 4



O



5



Jembatan eter



gugus fenil



CH3



6



C OH



Gugus hidroksi alkohol



Morfin



O



Petidin



O



CH2



Metadon



CH2CH3



SEKIAN



KULIAH 7 BIOTRANSFORMASI OBAT



Biotransformasi Biotransformasi obat adalah perubahan molekul obat dalam tubuh yang disebabkan oleh prilaku katalis yaitu enzim yang menghasilkan metabolit yang siap dieksresi atau menjadi lebih sukar dieksresi.  Dalam beberapa kasus senyawa xenobiotik (senyawa asing) dapat langsung menghasilkan metabolit polar yang segera dieksresi, namun kadang menghasilkan suatu metabolit yang membantu atau bertanggung jawab terhadap efek biologi tertentu.  Beberapa molekul obat termetabolisme menjadi spesi atau molekul yang memiliki toksisitas tinggi terhadap tubuh



 RT. Williams, membagi proses biotransformasi dalam dua fase yaitu fase I dan fase II  Fase I berupa reaksi oksidasi, reduksi, dan hidrolisis yang merupakan reaksi pendahuluan atau pembuka gugus fungsional OH, NH2, SH, COOH yang akan mudah terpengaruh atau reaktif terhadap metabolisme fase II  Reaksi fase II, menghasilkan metabolit polaritas tinggi , konyugat yang siap diekresikan seperti glukuronida , ester sulfat, turunan asam amino, dan asam merkapturat  Ilustrasi amfetamin pada tikus terjadi hidroksilasi aromatik menjadi p-hidroksiamfetamin. Fungsionalitas hidroksi yang baru mengalami konyugasi dengan asam glukoronat membentuk glukuronida



H C C O H O H



O O H H O



H C H N



H N O G lu k u ro n id a



H C



3



H N



2



O H a m feta m in



2



3



2



p -H id ro k sia m feta m in H O



O H



H C



H O



3



H C H N O H N o rep in efrin su a tu n eu ro tra n sm iter



2



H N O H p -H id ro k sin o refed rin



2



3



3



 Senyawa yang mirip neurotransmiter tersebut diduga yang memberikan efek sitimulan dari amfetamin  Akibatnya hasil hidroksilasi obat ini merupakan hasil antara yang bila dikonyugasikan akan menjadi hilang aktivitasnya  Hal ini juga diilustrasikan pada lipofilik benzo[a]pirena yang toksik dan karsinogen dimetabolisme menjadi beberapa metabolit polar yaitu tergantung pada senyawa antara



O Benzo [a]pirena



areonksida suatu senyawa antara



Peran Sitokrom P-450 dalam Metabolisme Obat  Reaksi yang tepat secara alami dari sistem enzim yang bertanggungjawab pada reduksi dan oksidasi metabolit dari senyawa asing (xenobiotik) belum tuntas.  Campuran fungsi oksidasi dan hirolase sering terjadi dalam mengubah substrat RH menjadi ROH.



RH + O2 + NADPH + H+



ROH + H2O + NADP+



 Oksidasi yang bertanggungjawab mengubah RH menjadi ROH adalah besiporfirin protein sitokrom P-450



 Sitokrom P-450 ditemukan hampir semua sistem hidup seperti bakteri, serangga, dan tanaman. Dalam mamalia enzim ini ditemukan dalam jaringan korteks adrenal, paru, ginjal, dan kadar tertinggi pada hati yang berperan mengubah metabolit asing  Pada mamalia, sitokrom P-450 sanggup memetabolisme campuran berbagai macam substrat dengan berbagai cara transformasi oksidatif  Sitokrom P-450 telah banyak diisolasi dari P. putida yang berfungsi sebagai oksidase terminal pada hidroksilasi dari (+) dan (-) senyawa Kamfor menjadi produk eksoklik



ROH + H2



(Fe+3)



H R



struktur I



oksidasi teraktivasi P-450 kompleks substrat



(Fe+3) (RH)



struktur II H P D A N



NADH / NADPH



(Fe+2) (RH)



(Fe+2) (RH) O C



(Fe+2) (RH)



O2-



O2



Struktur IV



hv (Fe+2) (RH)



O2



Struktur III



O C



Siklus Oksidasi Reduksi Sitokrom P-450 terhadap senyawa asing (obat/xenobiotik)



OKSIDASI-OKSIDASI OKSIDASI SENYAWA AROMATIK  Oksidasi molekul obat dengan bentuk aromatik telah diketahui dengan baik karena studi reaksi aromatik secara jelas telah terungkap dengan baik ArH + NADPH + O2 + H+



ArOH + NADP+ + H2



 Stabilitas kimia obat dan metabolitnya sangat menentukan terjadinya penata ulang dalam reaksi oksida menjadis suatu yang terkait dengan arenol (ArOH) dihidrasi menjadi trans-dihrodiol, konyugasi glutasion, dan makromolekul lain



R



R



R GSH



H O arene



O areneoksida



S G as.primer merkapturat



R



H C S



O H 2C



N O C H Asam Merkapturat



3



Oksidasi molekul aromatik dalam tubuh



+ O2 + NADPH + H+



O + NADP+ + H2O



naftalen-1,2-oksida



R



R



R H2O



H O O



O H arenol



arena oksida



O H trans-dihidrodiol



R



R



H O



H O G S hasil adisi glutasion (as. premerkepturat)



M hasil adisi makromoelkul M= DNA, RNA, protenin dll



 Penyusunan ulang arenol dari arene oksida secara spontan dan diikuti beberapa hal dengan migrasi intramolekul seperti digambarkan dengan menggunakan Deutriuem seperti pada deuterianisol  Mula-mula terbentuk oskisa arene oksida dan dalam kondisi fisiologi areneoksida terbuka menjasi spesi ionik oksida yang mungkin kehilangan langsung deutrium untuk memberikan atau menghasilkan 4-hidroksianisol maupun penyusunan baru hidrida ,menjadi sikloheksadion dan akhirnya terjadi tautomerisasi dari dienon menjadi 3-deutrio-4-hidroksi anisol



H C O



H C O



H C O



3



3



3



H



H D 4-deuterioanisol



H C O



D



D



arena oksida



H C O



3



Ospesi ionik



O



H C O



3



3



- H+ D D H O 3-deutrio-4-hidroksianisol



H O sikloheksadienon



O H 4-Hidroksianisol



OKSIDASI OLEFIN  Olefin adalah senyawa HK yang memiliki ikatan rangkap bukan aromatik yang merupakan rantai terbuka  Sitokrom P-450 dapat mengoksidasi olefin meskipun tidak semua olefin harus melibatkan P-450. Misalnya epoksidasi ikatan rangkap terisolasi adalah konversi subtrat endogen squalen menjadi squalen 1,2-epoksida dimana lanmgkah ini terjadi dalam semua hayati yaitu sintesis koletserol  Peristiwa ini mengindikasikan adanya persaingan antara senyawa endogen dan eksogen terutama olefin  Contoh sederhana epoksidasi olefinal dari obat adalah pengubahan karbamazepin menjadi epoksida-karbamazepin



R



H C = R



H C = R



2



2



O 1,2-epksida



Squalen endogen



Oksidasi yang tidak dikatalisis Sitokrom P-450



O R = CH = CH2 Karbamazepin



R H C



H C



Epoksida-karbamazepin



PENGARUH FAKTOR KEMIS & BIOLOGI PADA BIOTRANSFORMASI MOLEKUL OBAT (XENOBIOTIK)  Aksi terapis dan toksik dari obat dipengaruhi oleh laju metabolismenya  Sejumlah faktor kimia dan biologik dapat mengubah laju metabolisme obat dalam tubuh dengan menghapus sejumlah aktivitas komponen dalam sistem enzimatik yang terlibat  Faktor lingkungan (kemis dan biologik) dapat menaikan atau menghambat metabolisme obta dalam tubuh



Mekanisme kerja Sitokrom P-450  Sitokrom P-450 berkombinan dengan molekul obat membentuk komplek oksida dan akan direduksi oleh NADPHsitokrom C reduktase.  Komplek obat tereduksi tersebut berasosiasi dengan oksigenase membentuk oksigen komplek yang selanjutnya diubah menjadi substrat-oksigen-sitokrom C reduktase maupun sitokrom b5. Hasil reaksi komplek tersebut untuk membuat sitokrom P-450 teroksidasi dan substrat teroksidasi  Faktor lingkungan dapat mengubah mekanisme tersebut yaitu menghambat atau mempercepat



Faktor Kimia yang Mempengaruhi Metabolisme a. PENGINDUKSI  Senyawa kimia penginduksi menaikan aktivitas kerja enzim sehingga mempercepat terbentuknya metabolisme obat  Senyawa asing dapat menstimulasi aktivitas enzim mikrosomal hati, yang telah dicoba pada tikus, dimana enzim tersebut terlibat dalam oksidatif contoh zat pewarna azo telah diuji.  Misalnya senyawa 3-metil-kolantren dapat menaikan protein enzim demikian pula barbiturat yang disederhanakan menjadi fenobarbital. Kimia penginduksi yang telah diketahui adalah pregnenolon-16-a-karbonitril (PCN)



H 3 C O = C



H 3 C



H3C



N C



H 3 C 3-Metil-kolantren



(MC) suatu penginduksi obat dalam tubuh



O H Pregnenolon-16-alfa-Karbonitril (PCN) suatu penginduksi dari turunan steroid



O C6H5



N H O



C2H5 N H



O



Fenobarbital (PB) suatu pengindukasi metabolime obat



EFEK PENGINDUKSI PADA ENZIM P-450  Penginduksi menyebabkan perubahan dramatik secara morfologis dan biokimia dalam hati. Misalnya 3-MC meningkatkan berat lever dan terjadi sedikit efek proliferasi dari retikulum endopalsma lunak mengnadung sejumlah enzim mikrosomal, hal ini juga terjadi pada senyawa penginduksi fenobarbital  Kedua penginduksi tersbut diikuti dengan kenaikan aktivitas enzim spesifik seperti NADPHoksidase, NADPH-sitokrom C reduktase dan P450



 Hidroksilasi testosteron adalah contoh bagaimana penginduksi menstimulasi aktivitas enzim yang berbeda-beda.  Perlakukan tikus dengan baik 3-MC maupun Phenobarbital (PB) tidak memberikan efek terhadap hidroksilasi, pada β,dimana 7-α hidroksilasi distimulasi oleh 3-MC dan 16-dihidroksi oleh PB. Perlakuan Kontrol 3-MC Phenobarbital (PB)



6β 100 100



Alur Hidroksilasi 7α 100 195



16α 100 90



100



100



550



H O H C H C



16 ALFA



3



3



O



7-ALFA



6-BETA TESTOSTERON



Efek relatif 3-MC dan PB pada hidroksilasi testosteron Perlakuan



Alur Hidroksilasi 6β



7α



16α



Kontrol



100



100



100



3-MC



100



195



90



PB



100



100



550



b. INHIBITOR  Umumnya senyawa dapat menginhibisi enzim yang memetabolisme obat. Kita dapat senyawa yang menginhibisi senyawa endogen dan asing oleh enzim P-450  Inhibitor eksogen dapat digunakan untuk mencegah terjadinya metabolit tertentu obat atau mengininginkan tidak terjadi metabolisme obat



1. Inhibitor Yang Berinteraksi pada Tingkat Monoaksigenase  Senyawa yang memiliki kemampuan redoks tinggi seperti sitokrom C dan metilen biru dapat menghambat kerja P-450 dengan cara mengganggu aliran elektron dalam sistem enzim P-450  Pembuatan antibodi untuk melawan berbagai senyawa dari sistem P-450 merupakan imunokimia yang digunakan sbg alat utk mempelajari peran enzim dalam proses metabolisme pada mikrosomal



 Spesifikasi oksigenase dalam mikrosomal agak rendah sehingga obat-obat menjadi kompetitif inhibitor dari metabolisme obat lain, hormon, dan zat lain. Misalnya etilmorfin N-dealkilasi diinhibisi oleh beberapa obat seperti kloropromasin, heksobarbital, dan fenil butason C 2H5 O



O N H C 3 O H Etilmorfin N-dealkilasi



2. Inhibitor yang Mempengaruhi Penggantian Enzim  Dalam sistem metabolisme terjadi pergantian enzim yang berlangsung dalam jalur tersebut. Dalam pergantian enzim tersebut ada senyawa kimia endogen maupun eksogen yang menghambat pergantian enzim tersebut.  Misalnya, etionin menggantikan tempat metionin dalam bentuk 5-adenosilmetionin dan mengahalangi sintesis ATP, piromisin menghalangi transfer RNA terikat oleh amino ke mikrosomal



INHIBISI METABOLISME OBAT OLEH DESKTRUKSISITOKROM HATI P-450



 Sitokrom P-450 komponen enzim oksidase dari suatu sistem transfer elektron yang berada dalam retikulum endoplasma (mikrosomal) yang bertanggung jawab pada reaksi obat dan digolongkan sebagai enzim haem (suatu haemprotein) dengan besi protoporifin sebagai gugus prostetik  Enzim teridari dari isoenzim yang terikat kuat dalam membran retikulum endoplasma dengan bobot molekul 45000 – 5000



CH3 CH = CH2



N H3C H3CH2CHOOC



3+



N



Fe



N



N-



COOHCH2CH2



CH3 CH=CH2



CH3



Gugus Protoporfirin, prostetik Sitokrom P-450



 Banyak obat terapeutik dan xenobiotik dan lingkungannya mampu merusak sitokrom P-450 hati dengan berbagai mekanisme. Misalnya senyawa olefin (C=C), asetilenat (CΞC) menghasilkan pigmen hijau dalam hati



Penghambat enzim pemetabolisasi obat: Obat dan xenobiotik Penghancur siktokrom hati P-450 Derivat Olefin Alobarbital Alilisopropilasetamid Aprobarbital Etilen Fluoroksen Sekobarbital Vinilklorida



Derivat asetilenat Asetilan Etklorvinol Etinilestradiol Noretindron



 Senyawa penghambat kerja enzim dapat dengan mekanisme membentuk komplek inaktif dengan sitokrom hati P-450  Obat dan xenobiotik yang menghambat metabolisme obat dengan membentuk komplek inakitf adalah: amfetamin, benaktizin, simetidin, dapson, difenilhidramin, metadon, meta-amfetamin, oleandromisin, fenfluramin, sulfanilamid, fenmetrazin, isosafrol, piperonal, safrol, sesamol, dll  Makanisme penghambatan adalah dimulai dari reaksi pada amin dari enzim



R N



N



H



N



H O H



H



H



amin



R



R



] [O



-e



hidroksilamin



- H+



R-N=O nirtroso



P-450



R



N O



e 2+ -4 F P 0 5 kompleks inaktif



Onitroksida



PEMBENTUKAN KOMPLEKS ENZIM IN AKTIF O



O



] [O H C



-O H C



2



O



O



O C -H



+ P -4 5 0 -



H 2O



+ H 2O H O



O



C



e 2+ P F 0 5 4



O K O M P L E K S IN A K T IF



H O



Aspek Farmakologis dan Toksikologis Metabolisme Obat 1. Aspek Farmakologis Metabolisme obat dapat mengubah sifat farmakologis akibat perubahan struktur obat, terbentuknya metabolit baru karena biotransformasi. Perubahan yang terjadi adalah: - deaktivasi, - aktivasi, - perubahan jenis respon, - Tidak terdapat perubahan farmakologis (tetap) - perubahan absorpsi, - Perubahan distribusi



T A B O



TIDAK AKTIDF



H C



deaminasi



N H 2-C H C



H C



2



N H 2-C H C



3



Ampfetamin



2 3



Ampfetamin



tidak aktif



obat



o



S



Oksidasi



N H (C



S N



(C H 2)3-N



Klorpromazin



3 )2



H (C



(C H 2)3-N



3 )2



O H



O -C H N



3



PARASETAMOL (AKTIF) Konyugasi sulfat konyugasi glukuronida



metabolisme & Konyugasi glutasion



O O H



S



O



O -C H N



3



O6C6H9



O



O -C H N



O tidak aktif



EKSRESI URINE



sistein & konyugasi asam merkapturat (tidak aktif)



EKSRESI URINE



tidak aktif



EKSRESI URINE



3



2. Aspek Toksikologis Metabolisme Xenobiotik a.Kenaikan toksisitas b.Detoksin



O -C H N



3



D E T O K S IS IT A S



G lu k u r o n id a d a n k o n y u g a s s u lf a t



s e k r e s i u r in



H O m o n o o k s ig e n a s e h id r o k s ila s i-N



O H



H O -C N



3



O -C H N



3



n io s ta lu -g S



H O



sek resi u r in



H O PENATAAN ULANG



d e to k s if ik a s i d e n g a n g lu ta s io n



H O -C N



3



a k tiv a s i O



s e r a n g a n e le k tr o f ilik p d m a k r o m o le k u l n u k le f ilik



p e n g ik a ta n k o v a le n



N e k r o s is h e p a to s e lu le r



SELAMAT BELAJAR