Kimed Antikanker [PDF]

Citation preview

JURUSAN FARMASI FKIK UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN



Oleh : Hendri Wasito, S. Farm., Apt.







Obat antikanker adalah senyawa kemoterapeutik yang digunakan untuk pengobatan tumor / kanker.







Tujuan utama kemoterapi kanker adalah merusak secara selektif sel tumor yang berbahaya tanpa mengganggu sel normal.







Obat antikanker sering disebut juga sebagai sitotoksik, sitostatik atau antineoplasma.







Obat antikanker dibagi menjadi : senyawa pengalkilasi, antimetabolit, antikanker produk alam, hormon, dan golongan lainlain.



Pembedahan, terutama untuk tumor padat yang terlokalisasi.  Radiasi, pengobatan penunjang sesudah pembedahan.  Kemoterapi, pengobatan tumor yang tidak terlokalisasi.  Endokrinoterapi, penggunaan hormon tertentu untuk pengobatan tumor pada organ yang poliferasinya tergantung hormon.  Imunoterapi, berperan penting dalam pencegahan mikrometastasis. 



INISIASI PROMOSI PROGRESI



METASTASIS



Mutasi



Menghambat Kematian Sel Siklus sel



Apoptosis gagal



Sel memperbaiki diri



Apoptosis Perbaikan



Kompleks gagal Cyclin-cdk



Fragmen Fragmen sel



p53 7



CH3



Penyebab Kanker Suppressing agent



Blocking agent



CH3



Inisiasi



Sel normal



Transformed cell



Metabolisme progresi promosi di HEPAR



Transformed cell



Kanker



6



antagonis purin / pirimidin



antagonis asam folat Purin / Pirimidin



senyawa pengalkilasi / Mitomisin C



Nukleotida



steroid



DNA



daktinomisin



Enzim



RNA massenger Ribosom



RNA transfer alkaloid Vinca asam amino















Senyawa pengalkilasi merupakan senyawa reaktif yang dapat mengalkilasi DNA, RNA dan enzimenzim tertentu.



C H 2C H 2C l H 3C



Senyawa pengalkilasi dapat membentuk senyawa kationik antara yang tidak stabil, diikuti pemecahan cincin membentuk ion karbonium reaktif yang kemudian mengadakan ikatan kovalen dengan DNA, RNA atau enzim sehingga menghambat mitosis sehingga menghambat pertumbuhan sel kanker.



Contoh senyawa pengalkilasi : mekloretamin, klorambusil, melfalen, siklofosfamid, ifosfamid, busulfan, karmustin, tiotepa, prokarbazin, dan mitomisin C.



N C H 2C H 2C l



Mekloretamin



C H 2C H 2C l H 3C



N C H 2C H 2



+



Ion Karbonium reaktif



Klorambusil bekerja lebih lambat dengan efek samping yang rendah dibandingkan turunan nitrogen mustar.



C H 2C H 2C l Struktur Umum :



R



N C H 2C H 2C l



R



Nama Obat M ekl or etamin



CH3



O



C H 2C H 2C H 2C O O H



Klorambusil



C H 2C H



Melfalen



COOH



NH2



O P



Siklofosfamid



Siklofosfamid adalah suatu prodrug yang dalam hati diubah menjadi 4-hidroksiklofosfamid dan kemudian menjadi bentuk rantai terbuka yang kemudian terdekomposisi menjadi fosforamid mustar dan kemudian menjadi ion aziridinium yang aktif sebagai pengalkilasi



NH C H 2S



Tiotepa mengandung tiga gugus etilenimin aktif yang dapat mengalkilasi guanin pada posisi N-7.



H 2C



N



P



N



H 2C



N



CH2



CH2 Tiotepa



CH2







Antimetabolit adalah senyawa yang dapat menghambat jalur metabolik yang penting untuk kehidupan dan reproduksi sel kanker, melalui penghambatan asam folat, purin, pirimidin, dan asam amino, serta jalur nukleosida pirimidin yang diperlkan pada sintesis DNA.







Struktur antimetabolit berhubungan erat dengan struktur metabolit normal dan bersifat sebagai antagonis.







Berdasarkan sifat antagonisnya, antimetabolit dibagi menjadi : antagonis pirimidin (5-fluorourasil, sitarabin, tegafur, floksuridin), ant. purin (6-merkaptopurin, azatioprin, tioguanin), ant. asam folat (aminopterin, metotreksat, ketotreksat), dan ant. asam amino (azaserin, 6-diazo-5-okso-L-norleusin / DON).



O R1



HN



R1



R



H



H



urasil



CH3



H



tim in



F



H



5-fluorourasil



2



nama oba t



O O



N R2



F



tegafur



HOCH2 F



O floksuridin



HO



Tegafur adalah pro-drug yang dimetabolisme secara perlahan-lahan menjadi 5fluorourasil aktif sehingga masa kerja obat lebih panjang.



Floksuridin dan 5-fluorourasil menjadi aktif setelah mengalami anabolisme menjadi 5-fluoro-2’deoksiuridin 5’-monofosfat yang menghambat timidilat sintetase sehingga menghambat metilasi asam deoksiuridilat menjadi asam timidilat sehingga mencegah sintesis DNA dan menyebabkan kematian sel kanker.



O



Azatioprin adalah prodrug 6-merkaptopurin yang akan diubah menjadi senyawa induk aktif dan 1-metil-4-nitrotioimidazol.



N HN NH N



6-merkaptopurin bekerja dengan menghambat tahap pertama biosintesis nukleotida purin , senyawa ini dapat menggantikan secara khas hipoxantin (senyawa antara pada sintesis DNA) dalam tubuh diubah menjadi ribonukleotida aktif, 6-tioinosinat yang dapat mempengaruhi sejumlah jalur metabolik penting untuk pertumbuhan dan mitosis sel.



Hipoksantin SH N N NH N 6-Merkaptopurin N N



O 2N



CH3



S N N NH N Azatioprin



Aminopterin dan metotreksat memiliki struktur mirip asam folat, bekerja dengan menghambat secara bersaing dihidrofolat reduktase sehingga sintesis DNA, RNA dan protein terhambat. antagonis asam folat juga menghambat enzim timidilat sintetase dan menyebabkan kematian sel karena kekurangan timin.



CO O H



R1 N



CH 2



N



N R2 H 2N



N



N



CO NH



CH CH 2 CH 2 CO O H



R2



R1 OH



H



asam fol at



NH2



H



aminopt erin



NH2



CH 3 metrot reks at



Antikanker produk alam adalah senyawa yang dihasilkan dari produk alam dan berkhasiat sebagai antikanker.  Antikanker produk alam dibagi menjadi : antibiotika antikanker (mitomisin, daktinomisin, doksorubisin, bleomisin, mitramisin), antikanker produk tanaman (vinbalstin, vinkristin, etoposida), dan antikanker produk rekayasa genetika (antineoplaston, interferon a2a, interferon a-2b, avaron). 



OH C H 2C H 3



N



NH



Mekanisme kerjanya dengan mengikat tubuli dan menghambat pembentukan komponen mikrotubuli pada kumparan mitosis sehingga metafase berhenti.



COOCH3



H 3C O



N



N



R O H 3C O



C H 3C O



C



Alkaloida vinca, seperti vinblastin dan vinkristin diisolasi dari tanaman Vinca rosea Linn.



C H 2C H 3



O



R CH3



V inbl astin



CHO



V inkr istin



Vinkristin memiliki aktivitas lebih besar dibandingkan vinblastin karena memiliki kemampuan penetrasi ke dalam sel kanker yang lebih baik.







Possible Mechanisms of Cancer Prevention by SeH Selenium : CH SeCN 2



1.



Role of selenoenzymes.



2.



Effects on carcinogen metabolism .



3.



Effects upon immunity.



4.



Anti-tumorigenic Se metabolites.



5.



Induction of apoptosis.



6.



Regulation of DNA synthesis.



7.



Inhibition of angiogenesis.



8.



Overcoming oxidative stress



OCH3



H2N SeH CO2H



Selenocysteine



Novel Selenazolidine Prodrugs of Selenocysteine as Potential Cancer Chemopreventive Agents. Se O R



N H OH



The various substituents (R) at the C-2 position of the ring provide a way to fine-tune pharmacokinetic parameters and selenocysteine release mechanisms. They may allow also the development of critical structure-activity relationships for cancer chemoprevention.







Carilah hubungan antara struktur dan aktivitas obat-obat antikanker yang meliputi :  Kajian kasus dan pilihan obatnya.



 Struktur obat dan penjelasannya  Mekanisme farmakologis obat tersebut  Hubungan antara struktur dan aktivitas obat



tersebut  Serta penjelasan lainnya yang penting mengenai struktur dan aktivitas obat tersebut.



Hatur nuhun pisan …



Jangan lupa untuk mencari literatur dan sumberbelajar baik melalui buku, jurnal, artikel, internet dsb. dan selalu aktiv dalam diskusi selama kuliah berlangsung.