KLP 1 Makalah Produksi Sediaan Injeksi Fenobarbital Yang Baik [PDF]

Citation preview

TEKNOLOGI SEDIAAN FARMASI



“PRODUKSI SEDIAAN INJEKSI PHENOBARBITAL YANG BAIK”



Dosen : Prf. Dr. Teti Indrawati, MS, Apt Disusun Oleh : Apoteker 41 Kelas E/ Kelompok 1 Novella Dwi Saputri Susanti Umu Wafika Rohmah Siti Holisoh Junaidi Fatrizal



(20344152) (20344153) (20344154) (20344155) (20344156)



PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER INSTITUT SAINS DAN TEKNOLOGI NASIONAL JAKARTA 2020



KATA PENGANTAR Puji dan syukur penulis panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa, Karena atas berkat dan rahmat-Nya saya dapat menyelesaikan makalah ini. Penulis makalah ini dilakukan dalam rangka memenuhi tugas mata kuliah Teknologi Sediaan Farmasi tentang “Produksi Sediaan Injeksi Phenobarbital Yang Bak” sesuai tepat waktu. Dalam penulisan makalah ini penulis banyak menerima bantuan dan masukkan, untuk itu dengan penuh kerendahan hati dan hormat, penulis menyampaikan terimakasih kepada Prof. Dr. Teti indrawati, M.Si, Apt selaku Dosen Mata Kuliah Teknologi sediaan Farmasi dan teman-teman kelompok yang telah banyak membantu dalam penulisan makalah ini. Penulis menyadari bahwa dalam proses penulisan makalah ini masih jauh dari kesempurnaan baik materi maupun cara penulisannya karena keterbatasan ilmu dan kemampuan penulis. Oleh karena itu penulis sangat membutuhkan segala kritik dan saran yang membangun guna menghasilkan Makalah yang jauh lebih baik lagi dari sekarang. Akhir kata semoga makalah ini dapat memberikan manfaat bagi kita sekalain.



Jakarta, April 2021 Penyusun



i



DAFTAR ISI



KATA PENGANTAR..............................................................................................i DAFTAR ISI.............................................................................................................ii BAB I PENDAHULUAN.........................................................................................1 1.1 Latar Belakang..............................................................................................1 1.2 Rumusan Masalah.........................................................................................2 1.3 Tujuan............................................................................................................2 BAB II TINJAUAN PUSTAKA..............................................................................3 2.1 Injeksi.............................................................................................................3 2.1.1 Karakteristik Sediaan Injeksi Yang Baik.............................................3 2.1.2 Komponen dan Fungsi Injeksi..............................................................4 2.1.3 Tujuan dan Fungsi Injeksi....................................................................10 2.1.4 Keuntungan dan Kerugian Bentuk Sediaan Injeksi..............................10 2.1.5 Penggolongan Injeksi...........................................................................11 2.1.6 Macam-Macam Metode Pembuatan Injeksi ........................................12 2.2 Fenobarbital....................................................................................................13 2.2.1 Sifat Fisika Dan Kimia Fenobarbital....................................................14 2.2.2 Meknisme Kerja...................................................................................14 2.2.3 Farmakodinamika.................................................................................14 2.2.4 Farmakokinetika...................................................................................15 2.2.5 Efek Samping.......................................................................................15 2.2.6 Interaksi Obat.......................................................................................15 2.2.7 Indikasi.................................................................................................15 2.2.8 Kontra Indikasi.....................................................................................15 2.2.9 Penggunaan dan Dosis..........................................................................16 2.3 Cara Pembuatan Produk Steril Yang Baik.....................................................16 2.3.1 Cara Sterilisasi.....................................................................................17 2.4 Produksi..........................................................................................................19



ii



2.4.1 Alur Penanganan Bahan.......................................................................19 2.4.2 Ruang Area Pembuatan Produk Steril..................................................24 2.4.3 Klasifikasi Ruang Bersih dan Sarana Udara Bersih.............................24 2.4.4 Personalia.............................................................................................25 2.4.5 Peralatan



. .28



2.4.6 Bangunan dan fasilitas.........................................................................29 2.4.7 Sanitasi.................................................................................................30 2.4.8 Air........................................................................................................30 2.4.9 Pengolahan...........................................................................................31 2.4.10 Pembuatan Secara Aseptis.................................................................32 2.5 Evaluasi Sediaan Injeksi.................................................................................33 2.6 Pengemasan Dan Penandaan Sediaan Injeksi.................................................34 2.6.1 Pengemasan..........................................................................................34 2.6.2 Penandaan............................................................................................36 2.7 Penyimpanan..................................................................................................37 2.8 Distribusi dan Pemasaran...............................................................................37 2.9 Data PraFormulasi Sediaan Injeksi Fenobarbital...........................................40 BAB III PEMBAHASAN........................................................................................44 3.1 Cara Produksi Sediaan Injeksi Phenobarbital Yang Baik..............................44 3.2 Formulasi Sediaan Injeksi Phenobarbital.......................................................45 3.3 Alur Sarana Prasaran, Pengadaan dan Sumber Daya Manusia (SDM)..........47 3.3.1 Alur Sarasa Prasarana.............................................................................47 3.3.2 Alur Pengadaan.......................................................................................48 3.3.3 Alur Sumber Daya Manusia (SDM).......................................................48 3.4 Alur Produksi Sediaan Injeksi Fenobarbital...................................................49 3.4.1 Hasil Evaluasi Sediaan Injeksi Phenobarbital........................................50 3.4.2 Penyimpanan...........................................................................................50 3.4.3 Distribusi.................................................................................................51 3.5 Bagaimana Memproduksi Formulasi Sediaan Injeksi Phenobarbital (Metode, Karakteristik dan Evaluasi)............................................................................51



iii



BAB IV PENUTUP..................................................................................................53 4.1 Kesimpulan.....................................................................................................53 4.2 Saran...............................................................................................................54 DAFTAR PUSTAKA...............................................................................................55



iv



BAB I PENDAHULUAN



1.1 Latar Belakang Phenobarbital (asam 5,5 fenil etil barbiturate) merupakan derivate barbiturat yang berdurasi lama (long acting) karena berbeda dalam darah antara 2-7 hari. Fenobarbital merupakan senyawa organic pertama yang digunakan dalam pengobatan antikonvulsi yang efektif untuk kejang parsial sederhana kompleks dan kejang tonik-klonik umum (grand mal). Efikasi, toksisitas yang rendah, serta harga yang murah menjadikan fenobarbital obat yang penting untuk tipe-tipe epilepsi ini (Harsono, 2001). Phenobarbital mudah mengalami hidrolisis oleh molekul air dalam sediaan cair seperti injeksi, karena phenobarbital mempunyai gugus imida yang mudah diserang oleh molekul air sehingga akan terjadi kerusakan pada sistem cincin phenobarbital. Terjadinya hidrolisis ditandai dengan timbulnya endapan dalam sediaan, hal ini menyebabkan stabilitas obat dalam sediaan cair dengan menggunakan pelarut air akan menjadi kecil dan waktu simpan obat menjadi pendek (Ikasari dkk, 2009). Phenobarbital juga bisa dibuat dalam bentuk sediaan serbuk, tablet, sirup, suspensi dan injeksi. Phenobarbital adalah obat generik golongan obat psikotropika yang tersedia dalam bentuk sediaan cairan injeksi dan tablet. Kandungan phenobarbital tablet 30mg dan 50mg sedangkan kandungan phenobarbital injeksi 50mg/ml dan 100mg/ml. Injeksi adalah sediaan steril berupa larutan, emulsi, suspensi atau serbuk yang harus dilarutkan atau disuspensikan lebih dahulu sebelum digunakan, yang disuntikkan dengan cara merobek jaringan ke dalam kulit atau melalui kulit atau melalui selaput lendir (FI III, 1979). Injeksi phenobarbital berfungsi sebagai manajemen terapi darurat sebagai manajemen terapi darurat kejang akut, mengatasi epilepsi, memberikan efek menenangkan sebelum operasi, dan memberikan efek mengantuk, dengan dosis



1



intravena 50-200 mg. Persyaratan dibuat injeksi yaitu harus aman dipakai, larutan jernih, steril, bebas pirogen dan tidak boleh berwana. Sterilitas merupakan persyaratan dari sediaan injeksi, injeksi yang dibuat secara tidak tepat dapat mengandung bermacam organisme, dan salah satu yang paling berbahaya adalah Escherichia coli. Tujuan dari sterilisasi adalah menjamin sterilitas produk maupun karakteristik kualitasnya, termasuk stabilitas produk. Sterilisasi adalah menghilangkan semua bentuk kehidupan, baik bentuk patogen, non patogen, vegetatif, maupun non vegetatif dari suatu objek atau material (Agoes, 2009). Literature dan informasi yang sudah kita dapat untuk sediaan injeksi fenobarbital



maka



ditentukan



formulasi



injeksi



fenobarbital



meliputi



metode,karakteristik dan evaluasi terhadap formulasi yang dibuat. 1.2 Rumusan Masalah 1. Bagaimana memproduksi sediaan injeksi phenobarbital dengan cara baik ? 2. Apa komponen sediaan dan bagaimana rancangan formulasi sediaan injeksi phenobarbital ? 3. Bagaimana pengadaan barang dan alurnya ? 4. Bagaimana memproduksi sediaan yang baik (alur, proses produksi, evaluasi, pengemasan, penyimpanan dan distribusi) ? 5. Bagaimana Formulasi sediaan injeksi phenobarbital ? 1.3 Tujuan 1. Menganalisis dan memahami cara produksi sediaan injeksi phenobarbital yang baik 2. Menganalisis dan memahami komponen sediaan dan bagaimana rancangan formulasi sediaan injeksi phenobarbital 3. Menganalisis dan memahami pengadaan barang dan alurnya 4. Menganalisis dan memahami proses produksi yang baik (alur, proses produksi, evaluasi, pengemasan, penyimpanan dan distribusi) 5. Menganalisis dan memahami formulasi sediaan injeksi phenobarbital 2



BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Injeksi Injeksi adalah sediaan steril berupa larutan, emulsi, suspensi atau serbuk yang harus dilarutkan atau disuspensikan terlebih dahulu sebelum digunakan, yang disuntikkan dengan cara merobek jarigan ke dalam kulit atau melalui kulit atau melalui selaput lender (FI III, 1979). Sedangkan menutut Farmakope Indonesia edisi IV, Injeksi adalah injeksi yang dikemas dalam wadah 100 mL atau kurang. Umumnya hanya larutan obat dalam air yang biasa diberikan secara intravena. Suspensi tidak biasa diberikan karena berbahaya yang dapat menyebabkan penyumbatan pada pembuluh darah kapiler (FI IV, 1995). Sediaan steril injeksi dapat berupa ampul, ataupun berupa vial. Injeksi vial adalah salah satu bentuk sediaan steril yang umumnya digunakan pada dosis ganda dan memiliki kapasitas atau volume 0,5 Ml – 100 mL. Injeksi vial pun dapat berupa takaran tunggal atau ganda dimana digunakan untuk mewadahi serbuk bahan obat, larutan atau suspensi dengan volume sebanyak 5 mL atau pun lebih. 2.1.1 Karakteristik Sediaan Injeksi yang Baik a.



Harus aman dipakai, tidak boleh menyebabkan iritasi jaringan atau efek toksis. Pelarut dan bahan penolong harus dicoba pada hewan terlebih dahulu, untuk meyakinkan keamanan pemakaian bagi manusia.



b.



Jika berupa larutan harus jernih, bebas dari partikel-partikel padat, kecuali yang berbentuk suspensi.



c.



Sedapat mungkin isohidris yaitu mempunyai pH 7,4 agar tidak terasa sakit dan penyerapannya optimal.



d.



Sedapat mungkin isotonic, yaitu mempunyai tekanan osmose sama dengan tekanan osmose darah/ cairan tubuh, agar tidak terasa sakit dan



3



tidak tidak menimbulkan haemolisa. Jika terpaksa dapat dibuat sedikit hipertonis, tetapi jangan hipotonis. e.



Harus steril yaitu bebas dari mikroba hidup, baik yang patogen maupun yang apatogen, baik dalam bentuk vegetatif maupun spora.



f.



Bebas pirogen, untuk larutan injeksi yang mempunyai volume 10 mL atau lebih sekali penyuntikan.



g.



Tidak boleh berwarna kecuali memang zat berkhasiatnya bewarna.



2.1.2 Komponen Sediaan Injeksi a. Bahan obat/ zat aktif 1) Memenuhi syarat yang tercantum sesuai monografinya masing-masing dalam Farmakope Indonesia 2) Pada etiketnya tercantum: p.i (pro injection) 3) Obat yang beretiket p.a (pro analisa) walaupun secara kimiawi terjamin kualitasnya, tetapi belum tentu memenuhi syarat untuk injeksi. b. zat pembawa/ pelarut dibedakan menjasi 2 bagian: 1) Zat pembawa berair Umumnya digunakan air (aqua pro injeksi) untuk injeksi. Disamping itu dapat pula digunakan injeksi NaCl, injeksi glukosa, injeksi NaCl compositus, sol. Petit. Menurut FI IV, zat pembawa mangandung air, menggunakan air untuk injeksi, sebagai zat pembawa injeksi harus memenuhi syarat uji pirogen dan uji endotoksin bakteri. NaCl dapat ditambahkan untuk memperoleh isotonic. Kecuali dinyatakan lain, injeksi NaCl atau Injeksi ringer dapat digunakan untuk pengganti untuk injeksi. Air untuk injeksi (aqua pro injection) dibuat dengan cara menyuling kembali air suling segar dengan alat kaca netral atau wadah logam yang dilengkapi dengan labu peracik. Hasil sulingan pertama



4



dibuang, sulingan selanjutnya ditampung dalam wadah yang cocok dan segera digunakan. Jika dimaksudkan sebagai pelarut serbuk untuk injeksi, harus disterilkan dengan cara sterilisasi A atau C segera setelah diwadahkan. Air untuk injeksi bebas udara dibuat dengan mendidihkan air untuk injeksi segera selama tidak kurang dari 10 menit sambil mencegah hubungan dengan udara sesempurna mungkin, didinginkan dan segera digunakan. Jika dimaksudkan sebagai pelarut serbuk untuk injeksi, harus disterilkan dengan cara sterilisasi A, segera setelah diwadahkan. 2) Zat pemawa tidak berair Umumnya digunakan minyak untuk injeksi (olea pro injection) misalnya Ol. Sesami, Ol. Olivarum, Ol. Arachidis. Pembawa tidak berair diperlukan apabila: - Bahan obatnya sukar larut dalam air - Bahan obatnya tidak stabil/ terurai dalam air - Dikehendaki oleh depo terapi Syarat-syarat minyak untuk injeksi adalah: - Harus jernih pada suhu 100 - Tidak berbau asing/ tengik - Bilangan asam 0,2-0,9 - Bilangan iodium 79-128 - Bilangan penyabunan 185-200 - Harus bebas minyak mineral - Memenuhi syarat sebagai olea pinguia yaitu cairan jernih atau massa padat yang menjadi jernih diatas suhu leburnya dan tidak berbau asing atau tengik -



Obat suntik dengan pembawa minyak, tidak boleh disuntikkan secara i.v, hanya boleh secara i.m



5



c. Bahan pembantu/ zat tambahan ditambahkan pada pembuatan injeksi dengan maksud: 1) Untuk mendapatkan pH yang optimal pH optimal untuk darah atau cairan tubuh yang lain adalah 7,4 dan disebut isohidri. Karena tidak semua bahan obat stabil pada pH cairan tubuh, sering injeksi dibuat diluar pH cairan tubuh dan berdasarkan kestabilan bahan terssebut. Pengaturan pH larutan injeksi diperlukan untuk: - Menjamin stabilitas obat, misalnya perubahan warna, efek terapi optimal obat, menghindari kemungkinan terjadinya reaksi dari obat, menghindari kemungkinan terjadinya reaksi dari obat. - Mencegah terjadinya rangsangan/ rasa sakit waktu disuntikkan. - Jika pH terlalu tinggi (lebih dari 9) dapat menyebabkan nekrosis jaringan (jaringan menjadi mati), sedangkan pH yang terlalu rendah (dibawah 3) menyebabkan rasa sakit jika disuntikkan. Misalnya beberapa obat yang stabil dalam lingkungan asam: Adrenalin HCl, Vitamin C, Vitamin B1. pH dapat diatur dengan cara: - Penambahan zat tunggal, misalnya asam untuk alkaloida, basa untuk golongan sulfa. - Penambahan larutan dapar, mialnya dapar fosfat untuk injeksi, dapar borat untuk obat tetes mata Yang perlu diperhatikan pada penambahan dapar adalah: - Kecuali darah, cairan tubuh lainnya tidak mempunyai kapasitas dapar - Pada umumnya larutan dapar menyebabkan larutan injeksi menjadi hipertonis. Bahan obat akan diabsorpsi bila kapasitas dapar sudah hilang, maka sebaiknya obat didapar pada pH yang tidak jauh dari isohidris. Jika



6



kestabilan obat pada pH yang jauh dari pH isohidris, sebaiknya obat tidak usah didapar, karena perlu waktu lama untuk meniadakan kapasitas dapar 2) Untuk mendapatkan larutan yang isotonis Larutan obat suntik dikatakan isotonis jika: - Mempunyai tekanan osmotis sama dengan tekanan osmosis cairan tubuh (darah, cairan lumbal, air mata) yang nilainya sama dengan tekanan osmotis larutan NaCl 0,9% b/v. - Mempunyai titik beku sama dengan titik beku cairan tubuh, yaitu -0,52̊C. jika larutan injeksi mempunyai tekanan osmotis lebih besar dari larutan NaCl 0,9% b/v disebut “hipotonis”. Jika larutan injeksi yang hipertonis disuntikkan, air dalam sel akan ditarik keluar dari sel, sehingga sel akan mengkerut, tetapi keadaan ini bersifat sementara dan tidak akan menyebabkan rusaknya sel tersebut. Jika larutan injeksi yang hipotonis disuntikkan, air dari larutan injeksi akan diserap dan masuk ke dalam sel, akibatnya dia akan mengembang dan menyebabkan pecahnya sel itu dan keadaan ini bersifat tetap. Jika yang pecah itu sel darah merah, disebut “haemolisa”. Pecahnya sel ini akan dibawa aliran darah dan dapat menyumbat pembuluh darah yang kecil. Jadi sebaiknya larutan injeksi harus isotonis, jika terpaksa dapat sedikit hipertonis, tetapi jangan sampai hipotonis. Cairan tubuh kita masih dapat menahan tekanan osmotis larutan injeksi yang sama nilainya dengan larutan NaCl 0,6-2,0% b/v. Larutan injeksi dibuat isotonis terutama pada penyuntikan: - Subkutan: jika tidak isotonis dapat menimbulkan rasa sakit, sel-sel sekitar penyuntikan dapat rusak, penyerapan bahan obat tidak dapat lancer.



7



- Intralumbal: jika terjadi perubahan tekanan osmotis pada cairan lumbal, dapat menimbulkan perangsangan pada selaput otak. - Intravenous, terutama pada infus intravena, dapat menimbulkan haemolisa. 3) Untuk mendapatkan larutan isotonis Yang dimaksud isoioni adalah larutan injeksi tersebut mengandung ionion yang sama dengan ion-ion yang terdapat dalam darah, yaitu:K +, Na+, Mg++, Ca++, Cl-. Isoioni diperlukan pada penyuntikan dalam jumlah besar, misalnya pada infus intravena. 4) Sebagai zat bakterisida Zat bakterisida perlu ditambahkan jika: - Bahan obat tidak disterilkan, larutan injeksi dibuat secara aseptic. - Bila larutan injeksi disterilkan dengan cara penyaringan melalui penyaringan bakteri steril. - Bila larutan injeksi disterilkan dengan cara pemanasan pada suhu 98̊-100̊C selama 30 menit. - Bila larutan injeksi diberikan dalam wadah takaran berganda. Zat bakterisida tidak perlu ditambahkan jika: - Sekali penyuntikan melebihi 15 mL - Bila larutan injeksi tersebut sudah cukup daya bakteriostatikanya (tets mata atropine sulfat dalam pembawa asam borat, tidak perlu ditambahkan bakterisida, karena asam borat dapat berfungsi pula sebagai antiseptik). - Pada penyuntikan: intralumbal, intratekal, peridural, intrasisternal, inta arterium dan intrakor. - Sebagai pemati rasa setempat (anestetika lokal) Digunakan untuk mengurangi rasa sakit pada tempat dilakukan penyuntikan, yang disebabkan larutan injeksi tersebut terlalu asam. Misalnya procain dalam injeksi penicillin dalam minyak, novacain



8



dalam injeksi Vit.B-compleks, Benzil alkohol dalam injeksi luminalNa. 5) Sebagai stabilator Digunakan



untuk



menjaga



stabilitas



larutan



injeksi



dalam



penyimpanan. Stabilisator digunakan untuk: a) Mencegah terjadinya oksidasi oleh udra, dengan cara: - mengganti udara di atas larutan injeksi dengan gas inert, misalnya gan N2 atau gas CO2. - menambah antioksidan untuk mlarutan injeksi yang tidak tahan terhadap O2 dari udara. Contohnya: penambahan Na-metabisulfit/ Na-pirosulfit 0,1% b/v pada larutan injeksi Vit C, Adrenalin dan Apomorfin. b) Mencegan terjadinya endapan alkaloid pleh sifat alkalis dari gelas. Untuk ini dapat dengan menambah chelating agent EDTA (Etilen Diamin Tetra Asetat) untuk mengikat ion logam yang lepas dari gas/ wadah kaca atau menambah HCl sehingga bersuasana asam. c) Mencegah terjadinya perubahan pH dengan menambah larutan dapar. d) Menambah/ menaikkan kelarutan bahan obat, misalnya injeksi luminal dalam sol.petit, penambahan etilen diamin pada injeksi Thiophyllin. Menurut FI IV, bahan tambahan untuk mempertinggi stabilitas dan efektivitas harus memenuhi syarat antara lain tidak berbahaya dalam jumlah yang digunakan, tidak mempengaruhi efek terapetik atau respon pada uji penetapan kadar. Tidak boleh ditambahkan bahwa pewarna, jika hanya mewarnai sediaan akhir. Pemilihan dan penggunaan bahan tambahan harus hati-hati untuk injeksi yang diberikan lebih dari 5 mL, kecuali dinyatakan lain berlaku sebagai berikut:



9



a) Zat yang mengandung raksa dan surfaktan kationik, tidak lebih dari 0,01. b) Golonga klorbutanol, kreosol dan fenoltidak lebih dari 0,5%. c) Belerang dioksida atau sejumlah setara dengan kalium atau Natrium Sulfit, bisulfit atau metabisulfit, tidak lebih dari 0,2%. 2.1.3 Tujuan dan Fungsi Injeksi Tujuan obat dibuat steril (seperti injeksi) karena berhubungan langsung dengan darah atau cairan tubuh dan jaringan tubuh lain dimana pertahanan terhadap zat asing tidak selengkap yang berada di saluran cerna/ gastrointestinal,



misalnya



hati



yang



berfungsi



untuk



metralisir/



menawarkan racun (detoksikasi = detoksifikasi). Pada umumnya injeksi dilakukan dengan tujuan untuk mempercepatproses penyearapan (absorbsi) obat untuk mendapatkan efek obat yang cepat. Sediaan farmasi yang perlu disterilkan adalah obat suntik/ injeksi, tablet implant, tablet hipodermik dan sediaan untuk mata seperti tetes mata/ guttae opthal, cuci mata/ collyrium dan salep mata/ oculenta. 2.1.4 keuntungan dan Kerugian Bentuk Sediaan Injeksi a. Keuntungan: 1) Bekerja cepat, misalnya pada injeksi adrenalin pada shock afilaksis. 2) Dapat digunakan jika: obat rusak jika kena cairan lambung, merangsang jika ke cairan lambung, tidak diabsorbsi secara baik oleh cairan lambung. 3) Kemurnian dan takaran zat khasiat lebih terjamin. 4) Dapat digunakan sebagai depo terapi b. Kerugian: 1) Karena bekerja cepat, jika terjadi kekeliruan sukar dilakukan sukar dilakukan pencegahan. 2) Cara pemberian lebih sukar, harus memakai tenaga khusus. 3) Kemungkinan terjadinya infeksi pada bekas suntikan. 10



4) Secara ekonomis lebih mahal dibanding dengan sediaan yang digunakan per oral. 2.1.5 Penggolongan Injeksi a. Injeksi subkutan (s.c) Umumnya larutan isotonis, jumlah larutan yang disuntikkan tidak lebih dari 1 mL. Disuntikkan ke dalam “alveola”, kulit mula-mula diusap dengan cairan desinfektan (etanol 70%). b. Injeksi intrakutan atau intradermal (i.c) Biasanya berupa larutan atau suspensi dalam air, volume yang disuntikkan sedikit (0,1-0,2 mL). Digunakan untuk tujuan diagnostic. Biasanya yang digunakan adalah ekstrak alergenik. c. Injeksi intramuscular (i.m) Merupakan larutan atau suspensi dalam air atau minyak atau emulsi. Disuntikkan masuk ke dalam otot daging dan volume sedapat mungkin tidak lebih dari 4 mL. penyuntikan volume besar dilakukan dengan perlahan-lahan untuk mencegah rasa sakit, sedapat mungkin tidak lebih dari 4 mL. d. Injeksi intravena (i.v) Merupakan larutan dapat mengandung cairan yang tidak menimbulkan iritasi yang dapat bercampur dengan air, volume 1 mL sampai 10 mL. Larutan injeksi intravena harus jernih betul, bebas dari endapan atau partikel padat, karena dapat menyumbat kapiler dan menyebabkan kematian. e. Injeksi intraarterium (i.a) Umumnya berupa larutan, dapat mengandung cairan non-iritan yang dapat bercampur dengan air, volume yang disuntikkan 1 mL sampai 10 mL dan digunakan bila diperlukan efek obat yang segera dalam daerah perifer. Tidak boleh mengandung bakterisida. f. Intra kardial



11



Disuntikkan langsung ke dalam jantung, digunakan ketika kehidupan terancam dalam keadaan darurat seperti gagal jantung. g. Intra serebral Injeksi ke dalam serebrum, digunakan khusus untuk aksi local sebagaimana penggunaan fenol dalam pengobatan trigeminal neuroligia. h. Intra spinal Injeksi ke dalam spinal menghasilkan konsentrasi tinggi dari obat dalam daerah local. Untuk pengobatan penyakit neoplastic seperti leukemia. i. Intraperitoneal dan intrapleural Merupakan rute yang digunakan untuk pemberian berupa vaksin rabies. Rute ini juga digunakan untuk pemberian larutan dialisis ginjal. j. Intra articular Injeksi yangdigunakan untuk memasukkan bahan-bahan seperti obat antiinflamasi secara langsung ke dalam sendi yang rusak atau teriritasi. k. Inrasisternal dan peridual Injeksi ke dalam sisterna intracranial dan durameter pada urat spinal. Keduanya merupakan cara yang sulit dilakukan, dengan keadaan kritis atau injeksi. l. Intra tekal Larutan yang digunakan untuk menginduksi spinal atau anestesi lumbar oleh larutan injeksi ke dalam ruang sub arachnoid. Cairan serebrospinal biasanya diam pada mulanya untuk mencegah peningkatan volume cairan dan pengaruh tekanan dalam serabut saraf spinal. Volume 1-2 mL biasa digunakan. Berat jenis dari larutan dapat diatur untuk membuat anestesi untuk bergerak atau turun dalam kanal spinal, sesuai keadaan tubuh pasien. 2.1.6 Macam-Macam Metode Pembuatan Injeksi a. Injeksi Volume Kecil 1. Sterilisasi alat dan bahan 2. Penimbangan bahan aktif dan tambahan



12



3. Pembuatan API (aqua pro injeksi) 4. Pelarutan bahan obat dan bahan tambahan dalam pembawa 5. Pengukuran volume I (larutan obat) 6. Penyaringan 7. Pengukuran volume II (aqua Pro Injeksi) 8. Pengisian dengan buret 9. Ampul berisi larutan obat dialiri uap air untuk mencegah pengarangan dengan gas N2 10. Pengemasan atau penutupan ampul b. Injeksi volume besar 1. Sterilisasi alat dan bahan 2. Penimbangan bahan aktif dan tambahan 3. Pembuatan API (Aqua Pro Injeksi) 4. Pelarutan bahan obat da bahan tambahan dalam pembawa 5. Penghilangan pirogen 6. Penyaringan 7. Pengukuran volume (add kan dengan API bebas Pirogen) 8. Pengisian dengan buret 9. Pengisian dan penutupan botol 2.2 Fenobarbital Fenobarbital (asam 5,5 fenil etil barbiturat) merupakan derivat barbiturat yang berdurasi lama (long acting) karena berada dalam darah antara 2-7 hari. Fenobarbital merupakan senyawa organik yang pertama digunakan dalam pengobatan antikonvulsi yang efektif untuk kejang parsial sederhana kompleks dan kejang tonik-klonik umum (grand mall). Efikasi, toksisitas yang rendah, serta harga yang murah menjadikan fenobarbital obat yang penting untuk tipe-tipe epilepsi ini (Harsono, 2001). Aksi utama fenobarbital terletak pada kemampuannya untuk menurunkan konduktan natriumm dan kalium. Fenobarbital menurunkan kadar kalsium dan



13



mempunyai efek lansung terhadap reseptor GABA, aktivitas reseptor barbiturat akan meningkatkan kondukta post-sinap klorida (Wibowo dan Gofir, 2006). 2.2.1 Sifat Fisika Fenobarbital Berbentuk hablur kecil atau serbuk hablur putih baerkilat, tidak berbau, tidak berasa, dapat terjadi polimorfisma. Fenobarbital stabil diudara serta dalam pH larutan jenuh lebih kurang 5. Sifat lainnya adalah sangat sukar larut dalam air, namun fenobarbital larut dalam etanol, dalam eter, dan larutan alkali hidroksida dan dalam alkali karbonat. Selain itu agak sukar larut dalam kloroform (FI IV, 1995). 2.2.2 Mekanisme Kerja Fenobarbital dan obat golongan barbiturate lainnya bekerja dengan mempengaruhi reseptor GABA, reseptor GABA yang dipengaruhi barbiturate adalah subtipe A (GABAA) dan B (GABAB). Barbiturat akan memperpanjang pembukaan kanal ion klorida pada reseptor GABA, yang akan mengakibatkan keadaan hiperpolariasi menjadi lebih panjang sehingga terjadi peningkatan proses inhibisi. Barbiturat dapat mengurangi depolarisasi pada reseptor glutamate. Pada dosis tinggi barbiturat dapat bersifat GABA mimetic, sehingga dapat mengaktifkan reseptor GABA tanpa adanya GABA (Katzung dan Master, 2012). 2.2.3 Farmakodinamika Fenobarbital (asam 5,5 fenil etil barbiturat) secara struktural adalah turunan dari barbiturat yang berdurasi lama (long acting) karena berada dalam darah antara 2-7 hari. Fenobarbital merupakan senyawa oerganik pertama yang digunakan dalam pengobatan antikonvulsi yang efektif untuk kejang parsial sederhana kompleks dan kejang tonik-klonik umum (grand mal). Efikasi, dan toksisitas yang rendah menjadikan fenobarbital obat yang penting untuk tipe-tipe epilepsy ini.



14



2.2.4 Farmakokinetika Bioavailabilitas fenobarbital sekitar 90%. Konsentrasi obat dalam plasma terjadi beberapa jam setelah pemberian dosis tunggal. 40-60% terikat dengan protein plasma dan mempunyai efek pada jaringan ikat, termasuk otak. Kadar puncak dalam waktu 1-3 jam dengan durasi kerja 1012 jam. Waktu paruh eliminasi fenobarbital adalah 75-120 jam. Obat ini dimetabolisme di hati dan diekskresikan melalui ginjal. Lebih dari 25% fenobarbital diekskresikan di urin dalam bentuk utuh. 2.2.5 Efek Samping Hang over/ after effects, berupa vertigo, mual, muntah, diare. Kadang timbul kelainan emosional dan fobia jadi tambah hebat, eksitasi paradoksal, rasa nyeri (myalgia, neuralgia, artrargia), hipersensitivitas (alergi, dermatitis, erupsi, demam, delirium/ kerusakan degeneratif hati). 2.2.6 Interaksi obat Kombinasi dengan etanol akan meningkatkan efek depresinya. Antihistamin,



INH,



Metilfenidat,



penghambat



MAO



juga



dapat



meningkatkan depresi trisiklik. Penggunaan absorbsi kumarol dan griseovulvin. 2.2.7 Indikasi Fenobarbital digunakan untuk semua jenis epilepsi kecuali petit mal. Untuk pengobatan epilepsi terutama untuk terapi penderita serangan grand mal atau berbagai serangan kortikal lainnya, juga terhadap status epileptikus. 2.2.8 Kontra Indikasi Pasien alergi barbiturat, penyakit hati dan ginjal, hipoksia, penyakit Parkinson, pasien psikoneuritik tertentu.



15



2.2.9 Penggunaan dan Dosis Fenobarbital secara umum digunakan oral, sediaan yang umum digunakan tablet, suspense, dan injeksi. Dosis untuk fenobarbital peroral 58 mh/ hari. Untuk injeksi i.m dan i.v 50-200 mg, ulangi setelah 6 jam bila perlu, maksimal 600 mg/ hari. Encerkan dalam air 1:10 untuk intravena status epileptikus dengan kecepatan injeksi intravena tak lebih dari 100 mh/ menit, sampai bangkitan teratasi atau sampai maksimal 15 mg/ hari tercapai (BPOM, 2017). 2.3 Cara Pembuatan Produk Steril Yang Baik Menurut CPOB produk steril hendaklah dibuat dengan persyaratan khusus dengan tujuan memperkecil resiko kontaminasi mikroba, partikulat dan pirogen, yang sangat tergantung dari keterampilan, pelatihan dan sikap personel yang terlibat. Pemastian mutu sangatlah penting dan pembuatan steril harus sepenuhnya mengikuti secara ketat metode pembuatan dan proedur yang ditetapkan dengan seksama dan tervalidasi. Secara garis besar, proses pembuatan obat steril dibagi menjadi 2 kategori: a.



Produk disterilkan dalam wadah akhir (sterilisasi akhir-post sterilization)



16



b.



Produk di proses secara aseptis, pada sebagian atau semua tahap (Aseptic Prosessing)



2.3.1 Cara Sterilisasi a.



Sterilisasi Akhir Produk yang ditujukan untuk menjadi steril, bilamana memungkinkan, hendaklah diutamakan disterilisasi akhir dengan cara panas dalam wadah akhir. Bila sterilisasi cara panas tidak memungkinkan karena stabilitas dari formula produk hendaklah dipakai metode sterilisasi akhir yag lain setelah dilakukan filtrasi dan/ atau proses aseptis.



b.



Sterilisasi cara panas Tiap siklus sterilisasi panas hendaklah dicatat pada suatu lembar pencatat waktu/ suhu dengan skala yang cukup besar atau dengan alat perekam yang mempunyai akurasi dan presisi yang dapat diandalkan. Posisi probe pengukur suhu yang dipakai untuk memantau dan/ atau mencatat hendaklah sudah ditentukan saat melakukan validasi dan bilamana sesuai, juga dibandingkan terhadap suatu probe pengukur suhu lain yang independen dan ditempatkan pada posisi yang sama.



c.



Sterilisasi cara basah -



Suhu dan tekanan hendaklah digunakan untuk memantau proses sterilisasi. Instrument pengendali hendklah independen terhadap



17



instrument pemantau dan lebar pencatat. Pemakaian sistem pengendali dan pemantau otomatis hendaklah tervalidasi untuk memastikan pencapaian persyaratan proses kritis. -



Selain produk dalam wadah yang disegel, produk yang akan disterilkan hendaklah dibungkus dengan bahan yang memungkinkan penghilangan udara dan penetrasi uap, tapi dapat mencegah rekontaminasi setelah sterilisasi. Semua bagian muatan hendaklah bersentuhan dengan agen pensteril pada suhu dan waktu yang disyaratkan.



d.



Sterilisasi cara kering Sterilisasi cara panas kering cocok untuk cairan non air atau serbuk kering. Proses ini hendaklah dilakukan dengan menyirkulasikan udara dalam chamber dan menjaga tekanan positif untuk mencegah udara nonsteril masuk. Udara yang masuk hendaklah melalui filter HEPA. Bila proses ini juga digunakan untuk menghilangkan pirogen, uji tantang menggunakan endotoksin hendaklah dilakukan sebagian dari validasi.



e.



Sterilisasi cara radiasi Sterilisasi dengan cara radiasi terutama digunakan untuk bahan dan produk yang peka terhadap panas. Banyak obat dan bahan pengemas peka terhadap radiasi, sehingga metode ini hanya dipakai jika terbukti tidak berdampak merusak yamg dibukikan melalui eksperimen. Biasanya radiasi ultraviolet tidak diterima sebagai metode sterilisasi.



f.



Sterilisasi dengan etilen oksida Metode sterilisasi ini hendaklah hanya digunakan bila cara lain tidak dapat diterapkan selama proses validasi hendaklah dibuktikan bahwa tidak ada akibat yang merusak produk. Kondisi dan waktu yang diberikan untuk menghilangkan gas hendaklah ditentukan untuk mengurangi gas residu dan zat hasil reaksi sampai pada batas yang dapat diterima yang sudah ditetapkan untuk tiap produk atau bahan.



18



2.4 Produksi 2.4.1 Alur Penanganan Bahan a. Pembelian/ procurement 1) Pembelian bahan awal adalah satu aktifitas pentinb dan oleh karena itu hendaklah melibatkan staf yang mempunyai pengetahuan khusus dan menyeluruh perihal pemasok. 2) Harus dilakukan kualifikasi pemasok (Vendor qualification). 3) Pembelian bahan awal hendaklah hanya dari pemasok yang telah disetujui



dan



memenuhi



spesifikasi



yang



relevan,



dan



bila



memungkinkan, langsung dari produsen. 4) Dianjurkan agar spesifikasi yang dibuat oleh pabrik pembuat untuk bahan awal dibicarakan dengan pemasok. Sangat menguntungkan bila semua aspek produksi dan pengawasan bahan awal tersebut, termasuk persyaratan penanganan, pemberian label dan pengemasan, juga prosedur penanganan keluhan dan penolakan, dibicarakan dengan pabrik pembuat dan pemasok. b. Penerimaan Bahan Baku



1) Pada tiap penerimaan hendaklah dilakukan pemeriksaan visual tentang kondisi umum, keutuhan, wadah dan segelnya, ceceran dan kemungkinan adanya kerusakan bahan, dan tentang kesesuaian catatan



19



pengiriman dengan label dari pemasok. Sampel diambil oleh personil dan dengan metode yang telah disetujui oleh kepala bagian pengawasan mutu. 2) Semua penerimaan, pengeluaran dan jumlah bahan tersisa hendaklah dicatat. Catatan hendaklah berisi keterangan mengenai pasokan, nomor bet/ lot, tanggal penerimaan atau penyerahan, tanggal pelulusan dan tanggal daluarsa bila ada. 3) Wadah dari nama sampel bahan awal diambil hendaklah diberi identifikasi. 4) Sampel bahan awal hendaklah diuji pemenuhannya terhadap spesifikasi. Dalam keadaan tertentu, pemenuhan sebagian atau keseluruhan terhadap spesifikasi dapat ditunjukkan dengan sertifikat analisis yang diperkuat dengan pemastian identitas yang dilakukan sendiri. 5) Hendaklah diambil langkah yang menjamin bahwa semua wadah pada suatu pengiriman berisi bahan awal yang benar, dan melakukan pengamanan terhadap kemungkinan salah penandaan wadah oleh pemasok. 6) Bahan awal yang diterimahendaklah dikarantina sampai diseyujui dan diluluskan untuk pemakaian oleh kepala bagian pengawasan mutu. c. Penandaan Bahan Baku 1) Bahan awal di area penyimpanan hendaklah memuat keterangan paling sedikit sebagai berikut: - Nama bahan dan bila perlu nomor kode bahan - Nomor bets/ control yang diberikan pada saat penerimaan bahan - Status bahan (missal: karantina, sedang diuji, diluluskan, ditolak) - Tanggal daluarsa dan taggal uji ulang bela perlu. 2) Label yang menunjukkan satus bahan awal hendaklah ditempelkan hanya oleh personil yang ditunjuk oleh kepala bagian pengawasan mutu. Untuk mencegah kekeliruan, label tersebut hendaklah berbeda



20



dengan label yang digunakan oleh pemasok (missal dengan mencantumkan nama atau logo perusahaan). Bila status bahan mengalami perubahan. d. Penyerahan/ Distribusi Bahan/ Material 1) Penyerahan bahan awal hendaklah dilakukan hanya oleh personil yang berwenang sesuai dengan prosedur yang telah disetujui. Catatan persediaan bahan hendaklah disimpan dengan baik agar rekonsiliasi persediaan dapat dilakukan. 2) Penimbangan bahan awal hendaklah dilakukan oleh personil yang berwenang sesuai prosedur tertulis untuk memastikan bahan yang benar yang ditimbang atau diukur dengan akurat ke dalam wadah yang bersih dan diberi label dengan benar. 3) Setiap bahan yang ditimbang atau diukur hendaklah diperiksa secara independen dan hasil pemeriksaan dicatat. 4) Bahan yang ditimbang atau diukur untuk setiap bets hendaklah dikumpulkan dan diberi label jelas. 5) Alat timbangan hendaklah diverifikasi tiap hari sebelum dipakai untuk membuktikan bahwa kapasitas, ketelitian dan ketepatannya memenuhi persyaratan sesuai dengan jumlah bahan yang akan ditimbang. e. Alur Pembuatan Sediaan Injeksi 1) Pencampuran - Pencampuran dalam skala kecil, dilakukan dibawah LAF dan massa yang telah halus dimasukkan ke dalam countainer stainless steel, kemudian diaduk dengan mixer salam 1 jam dengan suhu sama berkisar 40-50̊C. pada tahap ini dilakukan IPC berupa pemerian, homogenitas, kadar zat aktif, dan viskositas seta diberi label. - Pencampuran pada skala industry, bahan aktif dan pelarut menggunakan alat khusus untuk menjaga kesterilannya. Maka perlu suatu



alat



yang



mempunyai



kemampuan



menjaga



atau



mempertahankan keadaan steril. Salah satu alat yang bisa



21



digunakan alah mixing cair karena saat proses pencampuran berada pada ryang yang sangat tertutup. Sehingga kesterilan bahan aktif dan tambahan bisa terjamin. - Perlu diingat atau diperhitungkan jumlah pelarut yang tersedia atau konsentrasi zat yang akan dilarutkan, apakah dapat membentuk larutan yang sempurna. - Pelarut kadang-kadang dipakai aqua bebas O2 dan CO2 dididihkan air untuk injeksi lebih kurang 10 menit sambil mencegah hubungan dengan udara luar sesempurna mungkin, dinginkan dan segera digunakan. Cara melarutkan akan menentukan hasil kelarutan. g. Penambahan bahan-bahan h. Pengadukan dan pemanasan harus hati-hati terhadap stabilitas obat i. pH larutan dan penambahan dapar j. filtering setelah proses proses pencampuran selesai, maka dilanjutkan pada tahap penyaringan. Akhir yang didapat benar-benar bebas dari partikel-partikel kasar. Bisa 1 kali atau lebih. Menyaring bisa dengan kertas saring atau sintered Glass Filter. k. Pengisian dan pengemasan: - Wadah dikalibrasi dan volume dilebihkan sesuai ketentuan Farmakope II dan III. - Pengisian ke ampul menggunakan spuit/ buret atau alat pengisi lain. - Setelah ampul diisi, dispul dengan uap air kemudian ditutup dengan cara melebur. - Vial dan botol dapat diisi langsung. Tutup dengan tutup karet atau aluminium. - Persyaratan wadah sediaan injeksi Wadah termasuk tutupnya harus tidak berinteraksi dengan sediaan, baik secara fisik maupun kimia. Sehingga akan mengubah kekuatan dan efektifitasnya. Bila wadah terbuat dari gelas, maka gelas harus jernih dan



22



tidak berwarna atau berwarna kekuningan, untuk memungkinkan pemeriksaan isinya. Jenis wadah gelas yang digunakan untuk tiap sediaan biasanya dinyatakan dalam masing-masing monograf. Sediaan injeksi ditempatkan pada wadah dosis tunggal atau dosis ganda. l. Sterilisasi sediaan - Dilakukan setelah masuk wadah akhir dengan pemanasan dan penyinaran - Ada juga kerja aseptis/ dicampur secara aseptis, bila sterilisasi akhir tidak dapat dilakukan. m. Pemberian Etiket/ Label Etiket industri: biru, berisi: nama paten, steril, jumlah obat, komposisi, nomor bets, nomor registrasi, tanggal kadaluarsa. n. Pada proses kerja pembuatan sediaan injeksi perlu diperhatikan: - Cek pH dengan indikator universal/ pH meter setelah volume larutan mendekati volume yang diminta. - Menghilangkan pirogen dengan norit setelah larutan dibuat sampai volume yang diminta atau direncanakan - Pirogen: zat yang mengakibatkan reaksi demam apabila disuntikkan kedalam tubuh manusia (± 10 mL). - Cek kejernihan dari bahan yang akan dipergunakan sebagai bahan aktif injeksi. - Perlu adanya pengawet tertentu, apabila sediaan dalam multipledose sehingga dapat terjadi kontak langsung dengan udara dan mikroba. - Perlu ditambah antioksidan dan pembuatan dialiri gas inert.



23



2.4.2 Ruang Area Pembuatan Produk Steril Pada pembuatan produk steril dibedakan 4 kelas kebersihan: a. Kelas A Zona untuk kegiatan yang berisiko tinggi, missal zona pengisian, wadah tutup karet. Ampul dan vial terbuka, penyambungan secara aseptis. Umumnya kondisi ini dicapai dengan memasang unit aliran udara laminar (laminar air flow) ditempat kerja. Sistem udara laminar hendaklah menglirkan udara dengan kecepatan merata berkisar 0,360,54 m/ detik (nilai acuan) pada posisi kerja dalam ruang bersih terbuka. Keadaan laminar yang selalu terjaga hendaklah dibuktikan dan divalidasi. Aliran udara searah berkecepatan lebih rendah dapat digunakan pada isolator tertutup dan kotak bersarung tangan. b. Kelas B Untuk pembuatan dan pengisian secara aseptis, kelas ini adalh lingkungan latar belakang untuk zona kelas A. c. Kelas C dan D Area bersih untuk melakukan tahap proses pembuatan yang mengandung resiko lebih rendah. 2.4.3 Klasifikasi Ruang Bersih dan Sarana Udara Bersih Ruang bersih dan sarana udara bersih diklasifikasikan sesuai dengan EN ISO 14644-1. Klasifikasi hendaklah dibedakan dengan jelas dari pemantauan lingkungan pada saat operasional. Jumlah maksimum partikulat udara yang diperbolehkan untuk tiap kelas kebersihan adalah sebagai berikut:



24



Batas mikroba yang disarankan untuk pemantauan srea bersih selama kegiatan berlangsung adalah:



2.4.4 Personalia Salah satu faktor yang sangat menentukan keberhasilan atau kegagalan dalam proses pembuatan produk steril, terutama dengan teknik pembuatan secara aseptis adalah faktor personalia. Berikut adalah beberapa persyaratan CPOB yang terkait dengan personalia yang bekerja diruang steril: a. Hanya personel dalam jumlah terbatas yang diperlukan boleh berada di area bersih, hal ini penting khususnya pada proses aseptis. Inspeksi



25



dan pengawasan hendaklah dilaksanakan sedapat mungkin dari luar area bersih. b. Personil yang bekerja di area bersih dan steril hendaklah dipilih secara seksama untuk memastikan bahwa mereka dapat diandalkan untuk bekerja dengan penuh disiplin dan tidak mengidap suatu penyakit atau dalam kondisi kesehatan yang dapat menimbulkan bahaya kontaminasi dari luar area bersih. c. Standar hygiene perorangan dan kebersihan yang tinggi adalah esensial. Personel yang terlibat dalam pembuatan produk steril hendaklah di instruksikan untuk melaporkan semua kondisi kesehatan yang dapat menyebabkan penyebaran kontaminan yang tidak normal jumlah dan jenisnya, pemeriksaan kesehatan secara berkala perlu dilakukan. Tindakan yang diambil terhadap personel yang dapat menimbulkan



bahaya



kontaminasi



mikrobiologis



hendaklah



diputuskan oleh personel kompeten yang ditunjuk. d. Pakaian rumah dan pakaian kerja reguler tidak boleh dibawa masuk ke dalam kamar ganti pakaian yang berhubugan dengan kelas B dan C, untuk tiap personel yang bekerja di kelas A/B, Pakaian kerja steril (disterilkan atau disanitasi dengan memadai) hendaklah disediakan untuk tiap sesi kerja. Sarung tangan hendaklah secara rutin didisinfeksi selama bekerja. Masker dan sarung tangan hendaklah diganti paling sedikit pada tiap sesi kerja e. Arloji, kosmetika dan perhiasan tidak boleh dipakai di area bersih f. Personel yang memasuki area bersih atau area steril hendaklah mengganti dan mengenakan pakaian khusus yang juga mencakup penutup kelapa dan kaki. Pakaian ini tidak boleh melepaskan serat atau bahan partikulat dan hendaklah mampu menahan partikel yang dilepaskan oleh tubuh. Pakaian ini hendaklah nyaman dipakai dan agak longgar untuk mengurangi gesekan. Pakaian ini hanya boleh dipakai di area bersih atau area steril yang relevan



26



g. Pakaian dan mulutnya hendaklah disesuaikan dengan proses dan kelas kebersihan area kerja. Pakaian tersebut hendaklah dipakai sesuai dengan tujuannya untuk melindungi produk dari kontaminasi Deskripsi pakaian kerja yang dipersyaratkan untuk tipe kelas menurut CPOB adalah sebagai berikut: 1. Kelas D Rambut dan jika relevan janggut hendaklah ditutup. Pakaian pelindung reguler, sepatu yang sesuai atau penutup sepatu hendaklah dikenakan. Perlu diambil tindakan pencegahan yang sesuai untuk menghindarkan kontaminasi yang berasal dari bagian luar area bersih. 2. Kelas C Rambut dan jika relevan jangaut dan kumis hendaklah ditutup, pakaian model terusan atau model celana-baju, yang bagian pergelangan tangannya dapat diikat, memiliki leher tinggi dan sepatu atau penutup sepatu yang sesuai hendaklah dikenakan. Pakaian kerja ini hendaklah tidak melepaskan serat atau bahan partikulat. 3. Kelas A/B Penutup kepala hendaklah menutup seluruh rambut serta jika relevan janggut dan kumis, penutup kepala hendaklah diselipkan kedalam leher baju, penutup muka hendaklah dipakai untuk mencegah penyebaran peracikan. Model terusan atau model celanabaju, yang bagian pergelangan tangannya dapat diikat dan memiliki leher tinggi, hendaklah dikenakan. Hendaklah dipakai sarung tangan plastik atau karet steril yang bebas serbuk dan penutup kaki steril atau didisinfeksi. Ujung celana hendaklah diselipkan ke dalam penutup kaki dan ujung lengan baju diselipkan ke dalam sarung tangan. Pakaian pelindung ini hendaklah tidak melepaskan serat



27



atau bahan partikulat dan mampu partikel yang dilepaskan dari tubuh.



Gambar 1. Pakaian steril lengkap 2.4.5 Peralatan a. sedapat mungkin peralatan yang digunakan untuk memproses produk steril hendaklah dipilih supaya dapat disterilisasi secara efektif dengan menggunakan uap, atau panas kering atau metode lain. b. Peralatan kritis yang harus dikualifikasi antara lain sterilisator missal otoklaf dan oven. Kualifikasi kinerja otoklaf hendaklah mencakup 1) Distribusi panas Pengukuran hendaklah menggunakan probe/ termokopel minimal 10 buah, 12 buah untuk 2 m3 dan tiap penambahan 1 m3 jumlah probe/ termokopel hendaklah ditambah 2, dnegan perbedaan suhu antar probe/ termokopel tidak lebih dari 1̊C sedangkan titik tertinggi dan terendah hasil pemeriksaan distribusi panas hendaklah maksimal 5̊C dalam keadaan kosong. 2) Penetrasi panas dilakukan menggunakan mikroba standar antara lain: Bacillus stearothermophilus



28



c. Kualifikasi hendaklah dilakukan terhadap otoklaf dalam keadaan baik kosong maupun terisi untuk tiap jenis muatan, missal: wadah terisi, wadah kosong, pakaian dan sebagainya. Untuk muatan yang berisi cairan lebih daro 100 mL (misalnya 250 mL, 500 mL dan 1000 mL) hendaklah dilakukan pemetaan suhu (container mapping). Pemetaan suhu dapat dilakukan dengan “bracketing method” bila mempunyai ketiga jenis kemasan tersebut. Untuk proses sterilisasi wadah yang besar, filter yang sudah dirakit dalam rumah filter dan obat jadi dalam kemasan



yang



besar,



termokopel



dan



bioindikator



hendaklah



dimasukkan kedalamnya. d. Kualifikasi kinerja oven: kualifikasi hendaklah dilakukan terhadap oven dalam keadaan kosong maupun berisi untuk tiap jenis muatan, misal: wadah kosong, nozzle dan sebagainya. Untuk produk yang harus bebas pirogen, kualifikasi oven hendaklah mencakup validasi proses depirogenisasi. Penetrasi panas dilakukan menggunkan mikroba standar antara lain: bacillus subtilis alat baru diasang, dimodifikasi, dipindahkan atau penggantian setiap komponen. e. Kualifikasi hendaklah dilakukan pada tiap perubahan konfigurasi muatan (“loading pattern”), dan rekualifikasi periodic, yang kritis dari sterilisator, masalah kontaminasi. Termokopel yang dipakai untuk melakukan kualifikasi baik otoklaf maupun oven, sterilisator hendaklah dikalibrasi sebelum dan sesudah kualifikasi. 2.4.6 Bangunan dan Fasilitas a. Semua bangunan fasilitas hendaklah, sedapat mungkin, didesain untuk mencegah personel, yang melakukan pengawasan atau pengendalian, masuk bila tidak diperlukan. Area kelas A dan B hendaklah didesain sehingga semua kegiatan dapat diamati dari luar. b. Di area bersih, semua permukaan yang terpapar hendaklah halus, kedap air dan tidak retak untuk mengurangi pelepasan atau akumulasi partikel



29



atau mikroba dan untuk memungkinkan penggunaan berulang bahan pembersih dan bahan disinfektan. c. Untuk mengurangi akumulasi debu dan memudahkan pembersihan tidak boleh ada bagian yang sukar dibersihkan dan lis yang menonjol, rak, lemari serta peralatan hendaklah dalam jumlah terbatas. Pintu hendaklah didesain untuk menghindarkan bagian yang tersembunyi dan sukar dibersihkan, pintu sorong hendklah dihindarkan karena alasan tersebut. d. Pintu-pintu ruang penyangga udara tidak boleh dibuka secara bersamaan. Sistem interlock atau sistem peringatan visual dan/ atau audio hendaklah dioperasikan untuk mencegah lebih dari satu pintu terbuka pada saat yang bersamaan. 2.4.7 Sanitasi a. Area hendaklah dibersihkan secara menyeluruh sesuai program tertulis. Bila menggunakan disinfektan hendaklah memakai lebih dari satu jenis. Pemantauan hendaklah dilakukan secara berkala untuk mendeteksi perkembangan jalur mikroba yang resisten. Dengan mempertimbangkan efektivitasnya yang terbatas, lampu ultraviolet tidak boleh digunakan untuk menggantikan disinfektan kimiawi. b. Fumigasi dalam area bersih dapat bermanfaat untuk mengurangi kontaminasi mikrobiologis pada tempat yang tidak terjangkau. 2.4.8 Air a. Air yang dipakai untuk membuat produk steril termasuk penyimpanan dan sistem distribusinya hendaklah selalu dikendalikan untuk menjamin bahwa spesifikasi yang sesuai dicapai tiap pengoperasian. b. Air untuk injeksi (WFI) hendaklah diproduksi melalui cara penyulingan atau cara lain yang akan menghasilkan mutu yang sama. c. Air untuk injeksi (WFI) hendaklah diproduksi, disimpan dan didistribusikan dengan cara yang dapat mencegah pertumbuhan mikroba, misal disirkulasi dengan konstan pada suhu diatas 70̊C. 30



d. Air untuk injeksi (WFI) hendaklah disimpan dalam wadah yang bersih, steril, non reaktif, non absorptive, non aditif dan terlindung dari kontaminasi. e. Alat



perekam



hendaklah



digunakan



untuk



memantau



suhu



penyimpanan. f. Persyaratan WFI:



2.4.9 Pengolahan a. Pembuatan produk yang berasal dari sumber mikrobiologis tidak boleh diproses atau diisi di area yang digunakan untuk pembuatan produk lain, namun, vaksin yang mengandung organisme mati atau ekstrak bacterial dapat diisikan kedalam wadah-wadah, didalam bangunan-fasilitasyang sama dengan produk steril lain, setelah diproses inaktivasi yang tervalidasi dan pembersihan menurut prosedur yang tervalidasi. b. Validasi proses aseptis hendaklah mencakup uji simulasi proses menggunakan media pertumbuhan (media fill). Pemilihan media pertumbuhan hendaklah dilakukan berdasarkan bentuk sediaan dan selektifitas, kejernihan, konsentrasi dan cara sterilisasi yang sesuai untuk media tersebut.



31



c. Jumlah wadah yang digunakan untuk media fill hendaklah cukup memungkinkan evaluasi absah. Untuk bets ukuran kecil, jumlah wadah untuk media fill hendaklah minimal sama dengan ukuran bets produk. Target hendaklah dengan pertumbuhan nol dan ketentuan berikut hendaklah diterapkan: 1) Bila mengisi kurang dari 5.000 unit, tidak boleh ditemukan unit tercemar. 2) Bila mengisi 5.000 sampai dengan 10.000 unit: - Satu (1) unit tercemar hendaklah diikuti dengan investigasi dan pertimbangan untuk mengulang media fill. - Dua (2) unit tercemar merupakan pertimbangan untuk dilakukan vlidasi ulang setelah investigasi 3) Bila mengisi lebih dari 10.000 unit: - Satu (1) unit tercemar hendaklah diinvestigasi - Dua (2) unit tercemar merupakan pertimbangan untuk dilakukan validasi ulang setelah investigasi 2.4.10



Pembuatan Secara Aseptis a. Komponen setelah dicuci, hendaklah ditangani di lingkungn minimal kelas D. penanganan bahan awal dan komponen steril, kecuali pada proses



selanjutnya



untuk



disterilisasi



atau



disaring



dengan



menggunakan filter mikroba, hendaklah dilakukan kelas A dengan latar nelakang kelas B. b. Proses pembuatan larutan yang akan disterilkan secara filtrasi hendaklah dilakukan dilingkungan kelas C, bila tidak dilakukan filtrasi,



penyiapan



bahan



dan



produk



hendaklah



dilakukan



dilingkungan kelas A dengan latar belakang kelas B. c. Penanganan dan pengisian produk yang dibuat secara aseptis hendaklah dilakukan dilingkungan kelas A dengan latar belakang kelas B.



32



d. Transfer wadah setengah tertutup, yang akan digunakan dalam proses beku-kering (freeze drying) hendaklah, sebelum proses penutupan dengan stopper selesai, dilakukan dilingkungan kelas A dengan latar belakang kelas B atau dalam nampan transfer yang tertutup dilingkungan kelas B. e. Pembuatan dan pengisian salep, krim, suspense dan emulsi hendaklah dilakukan dilingkungan kelas A dengan latar belakang kelas B, apabila produk terpapar dan tidak akan disaring. 2.5



Evaluasi Sediaan Injeksi Dilakuan setelah sediaan disterilkan dan sebelum wadah dipasang etiket dan dikemas. a.



6)



Evaluasi Fisika 1)



Penetapan pH (FI IV, hal 1039-1040)



2)



Bahan partikulat dalam injeksi (FI IV, hal 981-984)



3)



Penetapan volume injeksi dalam wadah (FI IV hal 1044)



4)



Uji keseragaman bobot dan keseragaman volume (FI III hal 19)



5)



Uji kejernihan larytan (FI IV, hal 998)



Uji kebocoran (Goeswin Agus, Larutan Parenteral, Hal 191-192) - Pada pembuatan kecil-kecilan hal ini dapat dilakukan dengan mata tetapi untuk produksi skala besar hal ini tidak mungkin dikerjakan - Wadah-wadah takaran tunggal yang masih panas setelah selesai disterilkan dimasukkan kedalam larutan biru metilen 0,1%. Jika ada wadah-wadah yang bocor maka larutan biru metilen akan dimasukkan kedalamnya karena perbedaan tekanan di luar dan di dalam wadah tersebut. Cara ini tidak dapat dilakukan untuk larutan-larutan yang sudah berwarna. - Wadah-wadah takaran tunggal disterilkan terbalik, jika ada kebocoran maka larutan ini akan keluar dari dalam wadah. Wadah-wadah tang tidak dapat disterilkan, kebocorannya harus



33



diperiksa dengan memasukkan wadah-wadah tersebut ke dalam eksikator yang divakumkan. Jika ada kebocoran akan diserap keluar. 2.6



Pengemasan dan Penandaan Sediaan Injeksi 2.6.1 Pengemasan a. Wadah Wadah untuk injeksi termasuk penutup tidak boleh berinteraksi melalui berbagai cara baik secara fisik maupun kimiawi dengan sediaan yang dapat mengubah kekuatan, mutu atau kemurnian diluar persyaratan resmi, dalam kondisi biasa pada waktu penanganan, pengangkutan, penyimpanan, penjualan dan penggunaan. Wadah terbuat dari bahan yang dapat mempermudah pengamatan terhadap isi. Tipe kaca yang dianjurkan untuk setiap sediaan umumnya tertera dalam masing-masing monografi.Wadah dapat dibedakan menjadi : -



Wadah dosis tunggal (single dose) adalah wadah untuk sekali pakai yang harus digunakan setelah tutupnya dibuka. Wadah dosis tunggal disebut juga ampul. Wadah ini ditutup dengan cara melebur ujungnya dengan api sehingga tertutup kedap tanpa penutup karet.



-



Wadah dosis ganda (multiple dose) adalah wadah yang memungkinkan dapat diambilnya isinya beberapa kali tanpa mengakibatkan perubahan kekuatan, mutu atau kemurnian sisa zat dalam wadah tersebut. Wadah untuk beberapa kali penyuntikan. Wadah dosis ganda disebut dengan 34



vial (flacon), terdiri dari botol kaca dengan penutup sumbat karet yang dilapisi dengan alumunium seal.



Dibedakan : wadah untuk injeksi dari kaca atau plastik. 1)



Wadah Kaca Syarat wadah kaca : 1.



Tidak boleh bereaksi dengan bahan obat



2.



Tidak boleh mempengaruhi khasiat obat.



3.



Tidak boleh memberikan zarah/partikel kecil ke dalam larutan injeksi.



2)



4.



Harus dapat memungkinkan pemeriksaan isinya dengan mudah.



5.



Dapat ditutup kedap dengan cara yang cocok.



6.



Harus memenuhi syarat "Uji Wadah kaca untuk injeksi"



Wadah plastik Wadah dari plastik contoh polietilen, polipropilen.Wadah plastik



disterilkan dengan cara sterilisasi gas dengan gas etilen oksida. Keuntungan : netral secara kimiawi, tidak mudah pecah dan tidak terlalu berat hingga mudah diangkut, tidak diperlukan penutup karet. Kerugian : dapat ditembus uap air hingga kalau disimpan akan kehilangan air, juga dapat ditembus gas CO2.



35



b. Tutup Karet Digunakan pada wadah dosis ganda yang terbuat dari gelas/ kaca. Tutup karet dibuat dari karet sintetis atau bahan lain yang cocok. Untuk injeksi minyak , tutup harus dibuat dari bahan yang tahan minyak atau dilapisi bahan pelindung yang cocok. Syarat tutup karet yang baik adalah bila direbus dalam otoklaf, maka : Karet tidak lengket atau lekat, dan jika ditusuk dengan jarum suntik, tidak melepaskan pecahannya serta segera tertutup kembali setelah jarum suntik dicabut. Setelah dingin tidak boleh keruh. Uapnya tidak menghitamkan kertas timbal asetat. 2.6.2 Penandaan Pada etiket tertera nama sediaan, untuk sediaan cair tertera persentase atau jumlah zat aktif dalam volume tertentu, cara pemberian, kondisi penyimpanan dan tanggal kadaluarsa, nama pabrik pembuat dan atau pengimpor  serta nomor lot atau bets yang menunjukkan identitas. Nomor lot dan nomor bets dapat memberikan informasi tentang riwayat pembuatan lengkap meliputi seluruh proses pengolahan, sterilisasi, pengisian, pengemasan, dan penandaan. Bila dalam monografi tertera berbagai kadar zat aktif dalam sediaan parenteral  volume besar, maka kadar masing-masing komponen disebut dengan nama umum misalnya injeksi dekstrosa 5% atau injeksi dekstrosa (5%). Bila formula lengkap tidak tertera dalam masing-masing monografi, Penandaan mencakup informasi berikut : 1. Untuk sediaan cair, persentase isi atau jumlah tiap komponen dalam volume tertentu, kecuali bahan yang ditambahkan untuk penyesuaian pH atau untuk membuat larutan isotonik, dapat dinyatakan nama dan efek bahan tersebut



36



2. Sediaan kering atau sediaan yang memerlukan pengenceran sebelum digunakan, jumlah tiap komponen, komposisi pengencer yang dianjurkan, jumlah yang diperlukan untuk mendapat konsentrasi tertentu zat aktif dan volume akhir larutan yang diperoleh, uraian singkat pemerian larutan terkonstitusi, cara penyimpanan dan tanggal kadualarsa.Pemberian etiket pada wadah sedemikian  rupa sehingga  sebagian wadah tidak tertutup oleh etiket, untuk mempermudah pemeriksaan isi secara visual. 3. 2.7 Penyimpanan Area penyimpanan hendaknya cukup luas untuk memungkinkan penyimpanan yang memadai dari berbagai kategori baik bahan maupun produk, seperti bahan awal, produk antara, ruahan dan produk jadi, produk yang dikarantina, dan produk yang lulus uji, ditolak, dikembalikan atau ditarik dari peredaran. Area penyimpanan hendaknya dirancang atau disesuaikan untuk menjamin kondisi penyimpanan yang baik. Harus bersih, kering dan dirawat dengan baik. Bila diperlukan area dengan kondisi khusus (suhu dan kelembaban) hendaknya disediakan, diperiksa dan dipantau fungsinya. Tempat penerimaan dan pengiriman barang hendaknya dapat melindungi material dan produk dari pengaruh cuaca. Area penerimaan hendaknya dirancang dan diberi peralatan untuk memungkinkan barang yang datang dapat dibersihkan apabila diperlukan sebelum disimpan. Area penyimpanan untuk produk karantina hendaknya diberi batas secara jelas. Bahan berbahaya hendaknya disimpan secara aman. 2.8 Distribusi dan Pemasaran Distribusi merupakan kegiatan penting yang teritegrasi dengan manajemen rantai pasok sediaan farmasi. Dalam prakteknya perlu dilakukan penjaminan mutu pada semua aspek di setiap proses distribusi, mulai dari pengadaan, penyimpanan, peraturan dan registrasi distribusi hingga diberikan kepada pasien.



37



Lemahnya sistem distribusi dapat membuka jalan untuk penyebaran sediaan farmasi palsu dan penjualan yang ilegal. Setiap aspek dalam proses distribusi sediaan farmasi harus dapat bertanggung jawab terhadap kualitas dan keamanan dari produk. Dalam pelaksanaannya, sistem yang memadai harus tersedia untuk memastikan produk dapat ditelusuri. Prosedur pengadaan dan perilisan harus dikeluarkan secara resmi, guna memastikan bahwa produk farmasi yang akan didistribusikan bersumber dari pemasok yang legal. Semua identitas dalam proses rantai pasok harus dapat terlacak berdasarkan jenis produk farmasi tersebut dan harus dilengkapi prosedur dan catatan tertulis yang dapat menjamin ketelusuran produk. Kegiatan penjaminan mutu dalam proses distribusi meliputi managemen mutu, manajemen resiko mutu, kajian dan pemantauan manajemen serta pengelolaan kegiatan distribusi berdasarkan kontrak Sertifikat kesesuaian sistem mutu yang berlaku baik nasional maupun internasional (seperti International Standardization Organization (ISO)) sangat direkomendasikan untuk suatu PBF. Jika tidak memiliki sertifikat tersebut, dapat digantikan dengan guidelines pelaksanaan prinsip GMP terkait produk farmasi. SOP resmi untuk setiap kegiatan operasional harus tersedia. Hal-hal yang harus diperhatikan dalam proses pengiriman: a. Kondisi khusus yang diperlukan produk selama proses pengiriman harus dipantau dan dicatat. b. Proses pengiriman tidak boleh memberikan efek negative terhadap integritas dan kualitas dari sediaan farmasi c. Prosedur tertulis harus disertai selama proses untuk dilakukan investigasi terhadap segala penyimpangan terkait kondisi penyimpanan, contohnya jika suhu tempat penyimpanan produk saat proses pengiriman tidak sesuai. d. Produk yang dikirim harus dapat dilacak selama proses distribusi e. Semua produk farmasi harus disimpan dan didistribusikan dalam wadah yang tidak memberikan efek buruk terhadap kualitas produk, dan



38



memberikan perlindungan memadai dari pengaruh eksternal, termasuk kontaminasi mikroba. Label yang ditempelkan di wadah harus jelas, tidak ambigu, secara permanen tertuju pada wadah dan tidak mudah terhapuskan. Informasi tentang label harus sesuai dengan produk. Produk yang mengandung dari bahan aktif dan radioaktif obat dan bahan berbahaya lainnya yang memberikan risiko penyalahgunaan, kebakaran, atau ledakan (misalnya, cairan yang mudah terbakar, padatan dan gas bertekanan) harus disimpan dan diangkut di dalam wadah yang aman. Produk farmasi hanya boleh dijual dan didistribusikan kepada pihak yang berhak. Bukti otoritas tertulis harus diperoleh sebelum dilakukan pengiriman ke pihak tersebut. Pemasok produk farmasi harus dipastikan sebelum dilakukan pengiriman, dipastikan personil yang menyetujui kontrak terkait pengiriman dan penyimpanan produk. Pengiriman dan pengantaran produk farmasi dilakukan setelah diterimanya permintaan pengiriman material, jika ada rencana penambahan harus terdokumentasi. Rekap data pengiriman produk farmasi harus memuat informasi sebagai berikut: a. Waktu pengiriman b. Nama dan alamat yang bertanggung jawab untuk pengiriman c. Nama, alamat, status instansi seperti retail farmasi, rumah sakit dan komunitas klinik d. Deskripsi produk meliputi nama, bentuk dan kekuatan sediaan e. Jumlah produk, seperti jumlah container dan jumlah produk per container f. No batch dan tanggal kadaluarsa g. Kondisi transportasi dan penyimpanan h. Nomor unik untuk memungkinkan identifikasi pesanan pengiriman. Sistem dan prosedur tertulis diperlukan untuk mendeteksi secara cepat dan efektif produk farmasi yang diketahui atau diduga cacat, dengan personil yang bertanggung jawab untuk melakukan recall.



39



Pihak manufaktur juga harus diberi tahu jika dilakukan recall. Jika penarikan kembali dilakukan oleh entitas selain produsen asli dan/atau pemegang otorisasi pemasaran, konsultasi dengan produsen asli dan/atau pemegang otorisasi pemasaran



harus



dilakukan,



jika



memungkinkan,



dilakukan



sebelum



dilaksanakan recall. Semua pelanggan dan otoritas terkait harus segera diberitahu jika dilakukan recall mengingat mutu dari produk tersebut. Semua produk farmasi yang ditarik harus disimpan di area terpisah yang aman untuk menunggu tindakan yang tepat. Kondisi penyimpanan yang sesuai untuk produk farmasi yang ditarik kembali harus dipertahankan selama penyimpanan sampai saat keputusan telah dibuat terkait produk tersebut. Dokumentasi harus tersedia untuk personil yang ditunjuk bertanggung jawab atas penarikan kembali. Dokumen harus memuat informasi yang cukup tentang produk farmasi yang diberikan kepada pelanggan (termasuk jika produk diekspor). Proses recall harus dicatat dan laporan akhir dikeluarkan, mencakup rekonsiliasi antara jumlah produk yang dikirim dan yang diperoleh kembali. 2.9 Data Praformulasi Sediaan Sediaan Injeksi Fenobarbita a. Nama Bahan Aktif: Phenobarbital Phenobarbital mengandung tidak kurang dari 98% dan tidak lebih dari 101,0% C12H12N2O3, dihitung terhadap zat yang dikeringkan. No Parameter 1. Pemerian



2.



Kelarutan



3.



BM



Data Hablur kecil atau serbuk hablur putih berkilat, tidak berbau, tidak beras, dapat terjadi polimorfisme, stabil diudara, pH larutan jenuh kurang dari 5 Sangat sukar larut dalam air, larut dlam etanol, dalam eter dan dalam larutan alkali hidroksida, dan dalam alkali carbonat, agak sukar larut dalam kloroform. 232,24



40



b. Phenobarbital Natrium (Luminal Na) Mengandung tidak kurang dari 98,5% dan tidak lebih dari 101,0% C12H11N1NAO3 dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan No 1.



Parameter Pemerian



2.



Kelarutan



3. 4.



Sterilisasi BM



Data Hablur berlapis, atau hablur berbentuk granul, putih atau serbuk putih higriskopis, tidak berbau, rasa pahit. Larutan bersifat basa terhadap fenolftalein dan terurai bila dibiarkan. Sangat mudah larut dalam air, larut dalam etanol, praktis tidak larut dalam eter dan kloroform Otoklaf 254,22



c. Bahan Tambahan: Dinatrium edetat (FI III hal 669) No 1. 2.



Parameter Pemerian Kelarutan



3. 4. 5.



pH Khasiat OTT



Data Serbuk hablur,putih tidak berbau,rasa agak asam Larut dalam 11 bagian air,sukar larut dalam etanol 95% p,praktis tidak larut dalam kloroform dan dalam eter p Antara 4,0 dan 6,0 Pengkhelat Pengoksidasi kuat, basa kuat, ion logam polivalen seperti besi, nikel



d. Bahan Tambahan: Hydroclorid Acid (FI III hal 53) No 1.



Parameter Pemerian



2. 3.



Penyimpanan Kegunaan



Data Cairan tidak bewarna, berasap, bau merangsang. Jika diencerkan dengan 2 bagian air, asap dan bau hilang. Dalam wadah tertutup baik Pengatur pH



e. Bahan Tambahan: Propilen Glikol (FI III hal 534) No 1. 2.



Parameter Pemerian



Data Cairan kental jernih, tidak berwarna, tidak



Kelarutan



berbau, rasa agak manis, higroskopik. Cairan kental jernih, tidak berwarna, tidak berbau, rasa agak manis, higroskopik.



41



3. 4.



Penyimpanan kegunaan



Dalam wadah tertutup baik Zat pembawa



f. Bahan Tambahan: Etanol No 1.



Parameter Pemerian



2.



Kelarutan



3. 4.



Bobot jenis Kegunaan



Data Cairan tak berwarna, jernih, mudah menguap dan mudah bergerak, bau khas, rasa panas, mudah terbakar dengan memberikan nyala biru yang tidak berasap. Sangat mudah larut dalam air, dalam klorofrm P,dan dalam eter P 0,8119 sampai 0,8139 Zat pembawa



g. Bahan Tambahan: Gliserin (FI IV hal 413, HOPE edisi 6 hal 286) No 1.



Parameter Pemerian



2.



Kelarutan



3. 4.



BM Kegunaan



Data Cairan seperti sirup, jernih, tidak berwarna, tidak berbau, manis diikuti rasa hangat, higroskopis, jika disimpan beberapa lama pada suhu rendah dapat memadat membentuk massa hablur berwarna yang tidak hingga suhu mencapai lebih kurang 20 derajat. Dapat bercampur dengan air, dan dengan etanol 95%, praktis tidak larut dalam kloroform P, dalam eter P, dan dalam minyak lemak 92,09 Pelarut



h. Bahan Tambahan: Natrium Hidroksida No 1.



Parameter Pemerian



2. 3.



Kelarutan OTT



Data Putih atau praktis putih, massa melebur, berbentukpellet, serpihan atau batang atau bentuk lain. Keras, rapuh dan menunjukkan pecahan hablur. Bila dibiarkan diudara, akan cepat menyerap karbon dioksida dan lembab. Mudah larut dalam air dan dalam etanol Natrium hidroksida adalah basa kuat dan tidak sesuai dengan senyawa apa pun yang mudah mengalami hidrolisis atau oksidasi, itu akan bereaksi dengan asam, ester, dan eter, terutama dalam larutan berair.



42



4.



Penyimpanan



Dalam wadah tertutup rapat



i. Bahan Tambahan: Aqua Pro Injectio (FI IV hal 12-113) No 1.



Parameter Pemerian



2. 3. 4.



Kelarutan pH Cara Sterilisai



5.



Indikasi



Data Air untuk injeksi yang disterilkan dan dikemas dengan cara yangsesuai, tidak mengandung bahan antimikroba atau bahan tambahan lain, cairan jernih, tidak berwarna, tidak berbau Bercampur dengan banyak pelarut polar. Antara 5.0 dan 7.0 Sterilisasi A Pemanasan dalam autoklaf sediaan yang akan disterilkan diisikan kedalam wadah yang cocok, kemudian ditutup kedap. Sterilisasi C Penyaringan : larutan disaring melalui penyaring bakteri steril, diisikan kedalam wadah akhir yang steril, kemudian ditutup kedap dengan cara teknik aseptik. Pelarut



BAB III PEMBAHASAN 3.1 Produksi Sediaan Injeksi Phenobarbital Yang Baik



43



Cara memproduksi sediaan steril injeksi phenobarbital yang baik dilakukan oleh apoteker bagian Research and Development (R&D) dimulai dari tahap formulasi dengan merancang formula sediaan, menentukan metode pembuatan, evaluasi yang akan dilakukan, merancang etiket serta kemasan dari produk. Proses produksi oleh bagian produksi dipimpin oleh apoteker, dalam melakukan proses produksi akan banyak melibatkan bagian-bagian atau departemendepartemen di industri tersebut. Departemen yang dilibatkan dalam proses produksi antara lain departemen Production Planning and Inventory Control (PPIC), bertanggung jawab dalam pengadaan bahan baku. Departemen Quality Assurance bertanggung jawab menjamin



quality



(kualitas),



efficacy



(efektivitas), dan safety (keamanan) dari produk yang telah di buat. Departemen Quality Control (QC), yang melakukan kontrol atau pengawasan terhadap mutu suatu produk. Departemen QC terdapat dua unit yaitu, QC bahan awal melakukan pemeriksaan terhadap bahan awal. Bahan awal baik berupa zat aktif maupun zat tambahan yang datang dari pemasok diterima oleh petugas gudang, seterusnya ihak gudang akan memeriksa kelengkapan dokumen, antara lain berupa surat jalan, Purchasing Order (PO), sertifikat analisis bahan (CoA) dari bahan awal tersebut serta tampilan fisik, kesesuaian label dengan bahan dan kondisi bahan awal. Bila kelengkapan dokumen telah tersedia dan pemeriksaan secara fisik telah memenuhi syarat, maka gudang akan membuat BPB (Bukti Penerimaan Barang). BPB terdiri dari 4 rangkap yang seluruhnya diberikan kepada departemen QC untuk dilakukan analisa dan untuk setiap bahan awal dibuat nomor kontrol oleh warehouse. QC In Process Control (IPC) bertanggung jawab dalam pengendalian kualitas produk dari produk awal (ketika proses produksi masih berjalan) hingga produk ruahan. Pada kegiatan ini yang melakukan sampling pada saat proses produksi adalah operator dari departemen produksi. QC bahan kemas memiliki tanggung jawab yaitu malakukan pelulusan atau penolakan (disposisi) barang masuk/incomingmaterial, melakukan IPC pengemasan primer dan sekunder, dan menyimpan retain sample produk jadi. Kemudian dilanjutkan ke departemen Research and Development Formulator



44



(RnD), formulasi mempunyai tugas menyiapkan, melakukan pengembangan formula dan pengemasan untuk produk baru serta melakukan reformulasi untuk produk-produk existing yang memerlukan perubahan. Terakhir departemen produksi, bertanggung jawab terhadap proses pengolahan obat sejak bahan baku mulai ditimbang oleh departemen gudang hingga pengemasan produk ruahan yang kemudian akan disimpan ke gudang finished good. 3.2 Formulasi Sediaan Injeksi Fenobarbital Komponen



Nama Bahan



Bahan Aktif



Fenobarbital



Pengkhelat Pengatur pH



Pelarut



Jumlah % F1 F2 F3 25 50



Phenobarbital Sodium



90



Natrium EDTA



-



-



-



0,0 10 10



NaOH



q.s



0,0 05 q.s



Hydroclorid Acid



Qs



-



-



Gliserin Steril



-



-



15



Ethanol



14 0



-



-



45



Karakteristik Bahan Hablur kecil atau serbuk putih berkilat, tidak berbau, tidak berasa, dapat terjadi polimorfisme, stabil diudara, pH larutan jenuh kurang dari 5. hablur berlapis, atau hablur berbentuk granul, putih atau serbuk putih higroskopis, tidak berbau, rasa pahit. Larutan bersifat basa terhadap fenolftalein dan terurai bila dibiarkan. Serbuk hablur, putih tidak berbau, rasa agak asam Putih atau praktis putih, massa melebur, berbentuk pellet, serpihan atau batang atau bentuk lain. Keras, rapuh dan menunjukkan pecahan hablur. Bila dibiarkan diudara, akan cepat menyerap karbon dioksida dan lembab. Cairan tidak berwarna, berasap, bau merangsang. Jikadiencerkan dengan air, asap dan bau hilang. Cairan seperti sirup, jernih, tidak berwarna, tidak berbau, manis diikuti rasa hangat, higroskopis, jika disimpan beberapa lama pada suhu rendah dapat memadat membentuk massa hablur berwarna yang tidak hingga suhu mencapai lebih kurang 20 derajat. Cairan tak berwarna, jernih, ,udah menguap dan mudah bergerak, bau khas, rasa panas, mudah terbakar dengan memberikan nyala biru yang tidak



Propilen Glikol Aqua Pro Injctio



Karakteristik Sediaan Metode Evaluasi



berasap. q.s 90 10 Cairan kental jernih, tidak berwarna, tidak berbau, rasa agak manis, higroskopik. 40 10 90 Air untuk injeksi yang disterilkan dan dikemas dengan cara yangsesuai, tidak mengandung bahan antimikroba atau bahan tambahan lain, cairan jernih, tidak berwarna, tidak berbau F1: Larutan jernih tidak berbau, rasa pahit pH 10,2 F2: Larutan jernih, tidak berbau, rasa pahit pH 10 F3: Larutan jernih, tidak berbau, pH 9,6 Sterilisasi akhir dengan menggunakan metode sterilisasi panas basah dengan alat autoklaf. Uji organoleptik, uji penetapan pH, uji kejernihan, uji sterilisasi, uji keseragaman volume dan uji kebocoran



Sumber Formula 1: Parker, M.G. et al. 2017. Stable Formulation Of Phenobarbital Sodium



Injection. Jurnal United States. Formula 2: Ikasari, E. dkk. 2009. Optimasi Pelarut Campur (Propilen Glikol : air) terhadap kestabilan fenobarbital dalam sediaan injeksi setelah proses sterilisasi. Jurnal Media Farmasi Indonesia Vol 4 No 2. Berdasarkan tabel diatas diketahui bahwa pada F1 diperoleh larutan jernih, tidak berbau, rasa pahit dan pH larutan 10,2. Pada F2 diperoleh larutan jernih, tidak berbau, dan pH 10, dan pada F3 diperoleh larutan jernih, tidak berbau dengan pH 9,6. Dilhat dari hasil yang diperoleh



menggunakan formulasi F1, F2, dan F3 yang



didapatkan hasil larutan jernih, tidak berbau dan pH yang sedikit berbeda. Hal ini berarti bahwa larutan yang dihasilkan sudah menunjukkan kestabilan yang baik dan bisa disimpan dalam waktu lebih lama. Dari ke tiga formulasi yang dibuat, F2 merupakan formulasi terbaik dengan komponen pelarut air untuk injek 10%, propilen glikol 90%, dan bahan aktif fenobarbital 25. Larutan yang diperolah ini sudah sesuai dengan literatur yang menyebutkan bahwa injeksi fenobarbital dapat diformulasi dengan menggunakan pelarut campur yaitu air untuk injeksi dan propilen glikol sebagai pelarut lipofil dengan pebandingan penggunaan air untuk injeksi 10%, propilen glikol 90%, dan zat aktif lebih sedikit dari propilen glikol. Komposisi yang tepat dari ketiga komponen



46



yang mampu memberikan stabilitas fenobarbital yang paling optimum (Reynold, 1982 : 816). 3.3 Alur Sarana Prasarana, Pengadaan, dan Sumber Daya Manusia(SDM) 3.3.1



Alur Sarana Prasarana a. Pada setiap penerimaan dilakukan pemeriksaan visual tentang kondisi umum, keutuhan wadah dan segelnya, ceceran dan kemungkinan adanya kerusakan bahan, serta kesesuaian catatan pengiriman dengan label dari pemasok. Sampel diambil oleh personil dengan metode yang telah disetujui oleh kepala bagian Pengawasan Mutu. b. Semua penerimaan, pengeluaran dan jumlah bahan tersisa dicatat. Catatan tersebut berisi keterangan mengenai pasokan, nomor bets/lot, tanggal penerimaan atau penyerahan, tanggal pelulusan dan tanggal daluwarsa bila ada. c. Wadah dari mana sampel bahan awal diambil hendaklah diberi identifikasi. d. Sampel bahan awal diuji pemenuhannya terhadap spesifikasi. Dalam keadaan tertentu, pemenuhan sebagian atau keseluruhan terhadap spesifikasi dapat ditunjukkan dengan sertifikat analisis yang diperkuat dengan pemastian identitas yang dilakukan. e. Dilakukan pemeriksaan terhadap



semua



wadah



pada



suatu



pengiriman berisi bahan awal dengan benar, dan dilakukan pengamanan terhadap kemungkinan salah penandaan wadah oleh pemasok. f. Bahan awal yang diterima dikarantina sampai disetujui dan diluluskan untuk pemakaian oleh kepala bagian Pengawasan Mutu 3.3.2 Alur Pengadaan Pengadaan barang di industri farmasi tidak dilakukan oleh bagian PPIC (Production Planning and Inventory Control). Karena proses



47



pembelian bahan baku harus didasarkan pada rencana produksi, kapan produksi akan dilakukan, kapasitas produksi, dan lain-lain. Mutu suatu obat ditentukan oleh bahan baku yang akan digunakan. Setiap bahan baku yang masuk akan di kontrol kualifikasinya, karena bahan baku yang tidak sesuai dengan prosedur akan mempengaruhi mutu obat yang akan diproduksi. Bahan baku yang diterima adalah bahan yang sudah dipemeriksa oleh bagian Quality Control. Bahan yang tidak masuk spesifikasi akan dikembalikan pada supplier dan bahan baku yang bagus akan dirubah labelnya dari karantina menjadi release dan bisa dilanjutkan tahap produksi. 3.3.3 Alur Sumber Daya Manusia (SDM) Alur kerja personalia dalam proses produksi injeksi Phenobarbital ini dimulai dari manufacturing dengan melihat permintaan marketing dan stock oleh bagian QA, kemudian dilakukan proses rencana produksi dan control persediaan, kemudian oleh QA dilakukan proses rencana produksi untuk dilakukan pembelian bahan baku oleh QC dalam proses control. Stelah pesanan yang dibeli datang diterima oleh bagian QC dan dimasukkan dalam penyimpanan ruang bahan baku lalu dikarantina oleh bagian produksi. Karantina dilakukan untuk pemeriksaan secara umum, keutuhan wadah dan segelnya, adanya kerusakan bahan dan kesesuaian catatan pengiriman dengan label pemasok. Setelah selesai dikarantina dan diseleksi maka bahan baku ditimbang untuk pencampuran, lalu dilakukan karantina kembali. Produk antara dilakukan pengisisan dalam kapsul dengan jumlah besar dan dilakukan karantina oleh QC dan bagian produksi, kemudian dilakukan pengemasan yang selanjutnya dimasukkan kedalam penyimpanan produk jadi dan dikarantina kembali sehingga produk siap diedarkan. 3.4 Alur Produksi Sediaan Injeksi Phenobarbital



48



Produksi sediaan injeksi phenobarbital dilakukan dengan sterilisasi akhir menggunakan metode sterilisasi panas basah dengan autoklaf pada suhu 98 oC sampai 100oC. Proses produksi dipertanggung jawabkan oleh Manager QC (Apoteker). Dibawa ini merupakan tahapan alur produksi sediaan injeksi fenobarbital meliputi: 1. Sterilisasi yaitu sebelum dilakukan pembuatan sediaan injeksi alat-alat yang akan digunakan harus disterilisasikan menggunakan autoklaf pada suhu 121 oC selama 15 menit. 2. Penimbangan yang dilakukan oleh petugas yang bertangung jawab terhadap bahan baku dilakukan secara aseptif dibawah LAF. Menimbang bahan-bahan apa saja yang dibutuhkan saat proses produksi. 3. Pencampuran saat ptoses dilakukan pada ruang yang tertutup dengan alat mixing steril. Agar kesterilan bahan aktif tetap terjamin. Dilakukan selama 1 jam oleh personil yang bekerja harus dipilih dengan seksama agar tidak menimbulkan bahaya bagi produk. 4. Penyaringan dolakukan agar sediaan akhir yang didapat benar-benar bebas dari partikel kasar. Bisa 1 kali atau lebih menggunakan penyaring sintered glass filter. 5. Pengisian larutan steril dilakukan secara otomatis dengan menggunakan mesin pengisi. Tutup karet pada vial harus cocok dengan mulut wadah kemudian di seal dengan aluminium. 6. Pengamatan visual dilakukan dengan indera penglihatan untuk mengamati produk jadi dari suati sediaan. Yang diamati secara visual yaitu kelarutan, kejernihan serta warna. 7. Pelabelan dan pengemasan untuk dapat menandakan suatu produk agar tidak tertukar dan memudahkan dalam proses dokumentasi suatu produk. Kemudian memberikan informasi tentang riwayat pembuatan lengkap dan pengemasan produk harus steril agar mencegah terjadinya kontaminasi. 8. Produk akhir didaptkan produk akhir sediaan injeksi phenobarbital.



49



3.4.1 Hasil Evaluasi Sediaan Injeksi Phenobarbital No



Parameter



Formula 1



Formula 2



Formula 3



Tidak berbau, rasa pahit, jernih



Tidak berbau, rasa pahit, jernih



Tidak berbau, jernih



10,2 steril Tidak bocor jernih -



10 steril Tidak bocor jernih Sesuai yang tertera pada etiket



9,6 Steril Tidak bocor jernih Sesuai yang tertera pada etiket



yang 1.



2. 3. 4. 5. 6.



diperiksa Uji organoleptis (bau, rasa, warna) Uji pH Uji sterilitas Uji kebocoran Uji kejernihan Uji keseragaman volume



3.4.2 Penyimpanan Sediaan injeksi phenobarbital yang sudah dikemas disimpan dalam lingkungan kelembaban terkendali dan pada suhu yang sesuai. Injeksi phenobarbital disimpan pada suhu ruang antara 20-25oC. Dijauhkan dari kelembaban, cahaya matahari langsung, dan sumber panas dan tidak dibekukan. Lingkungan kelembaban terkendali dan sediaan obat yang harus disimpan pada suhu dingin dalam suatu lemari pendingin atau pembeku harus ditempatkan dalam suatu wadah luar yang memenuhi persyaratan monografi dari sediaan obat yang dikandungnya. Penyimpanan dipertanggung jawabkan oleh Manager QA (Apoteker). 3.4.3 Distribusi Untuk memastikan mutu sepanjang alur pendistribusian, maka kualitas produk dipantau mulai dari produk masuk gudang hingga sampai di tangan konsumen. Proses distribusi produk jadi kepada distributor dilakukan berdasarkan packing list yang dikeluarkan oleh bagian marketing. Dalam hal ini distributor akan mengirimkan order ke bagian marketing, kemudian marketing akan memasukkan data pesanan dari distributor (placement order), setelah itu



50



akan dikeluarkan packing list-nya. Packing list ini kemudian akan dihitung nilai rupiah dari barang yang akan didistribusikan oleh bagian keuangan, sedangkan dari petugas gudang akan menyiapkan barang yang diminta dan order distributor harus sudah sesuai dengan multipack berdasarkan packing list yang diterima. Setelah barang yang diminta sudah siap, maka akan dibuat surat panggilan ke distributor untuk mengambil barang. Setelah itu, bagian keuangan akan melakukan pemotongan stok barang yang ada di dalam sistem (shipment) dan mencetak invoice. Kemudian barang tersebut akan diserahkan kepada distributor sesuai dengan jadwal yang ditentukan dan proses penyerahan barang ke distributor dilakukan di ruang transito untuk dilakukan crosscheck kesesuaian barang. Distribusi dipertanggung jawabkan oleh Manager QA (Apoteker) 3.5 Formulasi Sediaan Injeksi Phenobarbital  Formulasi R/Fenobarbital 25mg/ml Natrium EDTA 0,005% NaOH q.s (10-11) Propilen Glikol 90% Aqua pro Injeksi 10% m.f injeksi ad 5ml  Karakteristik Sediaan : Dengan satu bagian propilen glikol tampak jernih  Metode : Sterilisasi dengan uap jenuh dalam otoklaf pada suhu 115 0C selama



30 menit  Evaluasi :  Uji organoleptik : Dimbil sedikit sediaan injeksi, lalu teteskan diatas plat tetes, kemudian diamati bau, warna, bentuk dan rasa.  Uji pH: Dengan menggunakan pH meter, lalu diambil sedikit sediaan injeksi,dan diberi kertas indikator universal. Kemudian diamati perubahan warna yang terjadi pada kertas indikator universal.



51



















Uji kejernihan: Ampul dikocok, lalu cepat dibalik, kemudian diletakkan sediaan pada latar belakang hitam/putih,kemudiandisinari dari samping. Untuk memperjelas gunakan kaca pembesar. Jika kotoran tidak terlihat, maka sediaan dinyatakan jernihd. Uji sterilitas : Cairan dari wadah uji dipindahkan dengan menggunakan pipet / jarum suntik steril secara aseptik. Inokulasi sejumlah tertentu bahan dari tiap wadah uji kedalam tabung medialalu campur cairan dengan media. Kemudian diinokulasi pada media tertentu seperti pada prosedur umum pada media secara visual sesering mungkin. Sekurang-kurangnya pada hari ke 3, 4 dan pada hari terakhir dari masa uji. Syarat : Jika terjadi kekeruhan atau terdapat pertumbuhan pada media maka sediaan tidak steril. Uji keseragaman volume : Diambil 5 wadah/lebih dgn volume 3 ml / kurang. Lalu diambil isi tiap wadah dengan alat suntik hipodermik kering berukuran dan dilengkapi dengan jarum suntik no 2; pasang tidak kurang dari 2,5 cm. Seetelah itu, isi larutan suntik dapat dipindahkan kedalam gelas piala kering yang telah ditara, vol dalam ml diperoleh dari hasil perhitungan berat dalam g dibagi BJ cairan. Isi dari 2/lebih wadah 1ml / 2 ml dapat digabungkan untuk mengukur dgn menggunakan jarum suntik kering terpisah utk mengambil setiap wadah. Syarat : vol tdk krg dr vol yang tertera pada wadah diuji satu persatu vo yang tertera pada penandaan 5,0 ml vol yang dianjurkan adalah 0,50 mlf. Uji kebocoran : Ampul dibenamkan dalam larutan zat warna ( 0,5 –1,0 % metilen blue ), lalu diberikan tekanan atmosfer sehingga menyebabkan zat warna berpenetrasi ke dalam lubang.Kemudian Cuci bagian luar ampul, lihat perubahan warna larutan dalam ampul. Bila terjadi perubahan warna maka ampul bocor. Syaratnya: Ampul yang tidak menyebabkan masuknya mikroorganisme atau kontaminan lain yang berbahaya dan isinya tidak bocor.



BAB IV PENUTUP 4.1



Kesimpulan 1. produksi sediaan steril injeksi phenobarbital yang baik dilakukan oleh apoteker bagian Research and Development (R&D) dimulai dari tahap



52



formulasi dengan merancang formula sediaan, menentukan metode pembuatan, evaluasi yang akan dilakukan, merancang etiket serta kemasan dari produk. Proses produksi oleh bagian produksi dipimpin oleh apoteker. 2. Komponen dan formulasi sediaan injeksi phenobarbital terdiri dari bahan aktif (Phenobarbital), pengkhelat (Natrium EDTA), pengatur pH (NaOH), Pelarut (Propilen Glikol dan Aqua Pro Injectio). Dibuat dengan Metode sterilisasi akhir menggunakan metode sterilisasi panas basah dengan alat autoklaf. 3. Pengadaan barang dan alur pada produksi sediaan injeksi phenobarbital meliputi alur sarana dan prasarana pada proses menerimaan bahan awal. Pada Alur pengadaan untuk bahan baku dilakukan oleh bagian PPIC (Prodauction Planning and Inventory Control). Alur sumber daya manusia dikelola departemen QA dan QC. 4. Produksi sediaan injeksi phenobarbital diawali pada tahap pengadaan bahan baku oleh bagian quality control (QC), bahan yang memenuhi spesifikasi diterima, selanjutnya dilakukan proses produksi yang dimuali dari tahap sterilisasi, penimbangan, pencampuran, penyaringan, pengisian, evaluasi dan pengemasan. Selama proses produkdi diawasi oleh manager QC (apoteker), selanjutnya penyimpanan dan distribusi dilakukan serta diawasi oleh manager QA (apoteker). 5. Formulasi sediaan injeksi phenobarbital meliputi komponen bahan aktif (Phenobarbital), pengkhelat (Natrium EDTA), pengatur pH (NaOH), Pelarut (Propilen Glikol dan Aqua Pro Injectio). Karakteristik sediaan larutan jernih tidak berbau dengan pH 10. Metode yang digunakan pada sterilasi akhir adalah sterilisasi panas basah dengan alat autoklaf, Tahap selanjutnya melakukan evaluasi sediaan meliputi uji organoleptik, uji penetapan pH, uji kejernihan, uji sterilisasi, uji keseragaman volume dan uji kebocoran.



4.2 Saran



53



Sebaiknya dalam pembuatan sediaan injeksi proses sterilisasi tetap dipertahankan agar mutu obat tetap terjaga dan tujuan dari penggunaan obat tercapai.



DAFTAR PUSTAKA



Agoes, G. 2009. Seri Farmasi Industri-2 Teknologi Bahan Alam. Penerbit ITB, Bandung BPOM RI.2017. Informasi Obat Nasional Indonesia (IONI). Badan Pengawasan



54



Obat Dan Makanan Republik Indonesia. Jakarta. Farmakope Indonesia Edisi Keempat. 1995. Departemen Kesehatan Republik Indonesia. Farmakope Indonesia Edisi Ketiga. 1979. Departemen Kesehatan Republik Indonesia. Harsono. 2001. Epilepsi, Edisi Pertama. Yogyakarta: Gadjah Mada University Press. Ikasari, E dkk. 2009. Optimasi Pelarut Campur (Propilen Glikol : air) terhadap kestabilan fenobarbital dalam sediaan injeksi setelah proses sterilisasi. Jurnal Media Farmasi Indonesia Vol 4 No 2. Katzung BG, Masters SB, Trevor, AJ. 2012. Basic & Clinical Pharmacology Parker, M.G. et al. 2017. Stable Formulation Of Phenobarbital Sodium Injection. Jurnal United States. Reynold, J. E. F. 1982. Martindale, The Extra Pharmacopoeia. 28th Ed. London: The Pharmaceutical Press Wibowo, S dan Gofir, A. 2006. Obat antiepilepsi, dalam Hadi, G.P. 2015.Evaluasi efek terapi obat anti epilepsi politerapi pada pasien epilepsi pediatrik rawat jalan di instalasi kesehatan anak SRUO dr. Sardjito Yogyakarta, Skripsi, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta, Indonesia.



55



DISKUSI 1. Mengapa pada pembuatan sediaan injeksi



Phenobarbital pelarut



yang



digunakan tidak hanya air..? (Kel 2: Della Yulia Putra 20344157) Jawaban Novella Dwi Saputri



(20344152) :



Karena phenobarbital mudah mengalami hidrolisis oleh molekul air, terjadinya hidrolisis ditandai dengan timbulnya endapan dalam sediaan, hal ini menyebabkan stabilitas obat dalam sediaan cair dengan menggunakan pelarut air akan menjadi kecil dan waktu simpan obat menjadi pendek. Maka dengan penambahan pelarut semipolar seperti propilenglikol dalam sediaan injeksi Phenobarbital dapat memperkecil terjadinya reaksi hidrolisis, karena tingkat kepolaraan medium berkurang, sehingga Phenobarbital akan lebih stabil dibandingkan produk hidrolisis, semakin kecil tingkat kepolaran cairan pembawa maka sediaan injeksi Phenobarbital akan menjadi semakin stabil. 2. Jelaskan metode sterilisasi yang digunakan pada pembuatan injeksi phenobarbital ? (Kel 3: Marzuq Nasaruddin 20344162) Jawaban Susanti (20344153) : Metode sterilisasi yang digunakan pada pembuatan injeksi phenobarbital adalah sterilisasi panas basah dengan menggunakan alat autoklaf. Sterilisasi panas basah yaitu suatu proses sterilisasi yang menggunakan uap air. Uap air tersebut didapat dari proses pemanasan air. Sterilisasi basah tersebut dapat membunuh jasad renik atau mikroorganisme karena menyebabkan denaturasi enzim-enzim didalam sel.



56



3. Secara garis besar pembuatan injeksi dibedakan menjadi aseptic dan non aseptic.apa yang membedakan cara pembuatan obat tersebut ..? (kel 4: Sitti M 20344167) Jawaban Umu Wafika Rohmah (20344154) : ● Aseptik prinsip mepertahankan bebas kuman pada pembedahan. Suasana yang steril harus terus dilakukan supaya menghindari infesi kuman patogen. Cara aseptic Digunakan bila bahan obatnya tidak dapat disterilkan, karena akan rusak atau mengurai. Bahan obat Zat pembawa (steril) Zat pembantu (steril) Alat untuk pembuatan (gelas) Dicuci Disterilkan Dilarutkan (ruangSteril) Wadah (ampul, vial) Dicuci Disterilkan Diisi Ditutup kedap Dikarantina Diberi etiket dan dikemas Diperiksa ● Non aseptic cara dan tindakan yang diperlukan untuk mencapai keadaan bebas kuman patogen. Aseptic Dilakukan proses sterilisasi akhir. Bahan obat Zat pembawa Zat pembantu Alat untuk pembuatan (gelas) Dicuci Dilarutkan (ruang Steril) Wadah (ampul, vial) Disaring Dicuci Diisi Ditutup kedap Disterilkan Dikarantina Diberi etiket dan dikemas Diperiksa 4. Hal-hal apa saja yang perlu diperhatikan dalam pelaksanaan klasifikasi dan pemantauan udara bersih diruang steril pada sediaan injeksi..? (kel 5: Neva Elvendari 20344175) Jawaban Siti Holisoh (20344155) : Hal-hal yang perlu diperhatikan dalam pelaksanaan klasifikasi dan pemantauan udara bersih di ruang steril, sebagai berikut : ● Klasifikasi ruangan berbeda dengan pemantauan ruangan ● Klasifikasi ruangan adalah bagian dari kualifikasi awal fasilitas dan biasanya juga dilakukan saat rekualifikasi rutin. ● Perlu mempunyai Protap yang mendefinisikan kondisi non operasional dan



57



● operasional yang mungkin berbeda untuk tiap ruangan produksi dan mencantumkan peralatan yang dipasang dan beroperasi serta jumlah karyawan yang ada dalam tiap ruangan ● Klasifikasi dilakukan : operasional dan non-operasional ● Pengambilan sampel udara min. 1 m3 per lokasi untuk Kelas A ● Dipakai alat penghitung portable selang pendek ● Klasifikasi operasional dapat dilakukan selama : Kegiatan rutin, Media fill dan Kondisi terburuk 5. Apa saja persyaratan dalam ruang steril pada pembuatan sediaan injeksi phenobarbital..? (kel 8 : Dian Nurhayati 20344191) Jawaban Junaidi Fatrizal (20344156) : Ruangan steril harus memenuhi syarat sebagai berikut : ● Jumlah partikel berukuran 0,5 mikron tidak lebih dari 35.000 partikel ● Junlah jasad renik tidak lebih dari 100 per meter kubik udara ● Suhu 18-22℃ ● Kelembaban 35-50% ● Dilengkapi High Efficiency Particuler Air (HEPA)Filter ● Tekanan udara di dalam ruang lebih positif dari pada tekanan udara di luar ruangan



58