Kompartemen 1 Terbuka [PDF]

Citation preview

BIOFARMASETIKA DAN FARMAKOKINETIKA DEWA AYU PUTU SATRYA DEWI UNIVERSITAS BALI INTERNASIONAL PROGRAM STUDI FARMASI KLINIS



OUTLINE How important to study this lecture? Model Kompartemen Model Kompartemen Satu Terbuka Parameter Farmakokinetika IV Bolus Vs IV Infus Diskusi



3/27/21



UNBI FARMASI KLINIS



2



How Important?



3/28/21



3



Model Kompartemen Kompartemen 2



log (C)



Kompartemen 1



Time 3/27/21



4



Kompartemen Satu Terbuka Ø The one-compartment open model offers the simplest way to describe the process of drug distribution and elimination in the body. Ø This model assumes that the drug can enter or leave the body (ie, the model is "open"), and the body acts like a single, uniform compartment. Ø The simplest route of drug administration from a modeling perspective is a rapid intravenous injection (IV bolus). 3/27/21



5



Kompartemen Satu Terbuka



Ø The simplest kinetic model that describes drug disposition in the body is to consider that the drug is injected all at once into a box, or compartment, and that the drug distributes instantaneously and homogenously throughout the compartment. Ø Drug elimination also occurs from the compartment immediately after injection. 3/27/21



6



Kompartemen Satu Terbuka



IV bolus administration



Drug amount in the Body (DB, VD)



Elimination process Elimination rate constant (K)



Ø DB : Obat dalam tubuh Ø VD : Volume Distribusi (jumlah dosis/Do dan konsentrasi obat dalam plasma/Cp Ø K : Tetapan laju eliminasi yang menentukan laju penurunan konsentrasi obat selama waktu tertentu



3/27/21



7



Kompartemen Satu Terbuka



Drug Conc (C)



D - K ×t C= e Vd



Time



3/27/21



C= concentration D= dose Vd: Volume of distribution K: elimination rate constant t: time



8



Kompartemen Satu Terbuka



How to distinguish one comp? Plotting log(C) vs. time



log (C)



yields a straight line



Time 3/27/21



9



Kompartemen Satu Terbuka



How to distinguish one compartement in semilog paper? Let try J Plotting log(C) vs. time



(C)



yields a straight line



Time 3/27/21



10



Kompartemen Satu Terbuka Suatu dosis tunggal IV dari suatu antibiotika baru diberikan kepada seorang wanita dengan berat 50 kg dengan dosis 20 mg/kg



No Concentration (mg/L) 1 4.2 2 3.5 3 2.5 4 1.25 5 0.31 6 0.08 3/28/21



IIK MP BALI



Time (Hour) 0.25 0.5 1 2 4 6 11



Parameter Farmakokinetika Volume Distribusi (Vd)



Konstanta Eliminasi (ke)



T ½ Eliminasi



Klirens (Cl)



Area Under the Curve (AUC)



3/27/21



IIK MP BALI



12



Volume Distribusi Ø Volume distribusi menyatakan suatu volume yang harus diperhitungkan dalam memperkirakan jumlah obat dalam suatu tubuh dari konsentrasi obat yang ditemukan dalam kompartemen sampel. Ø Vd = Volume obat terlarut Ø DB= VD.Cp Log Cp =



VD = DB/C



- kt 0 + log C 2,3 p



Cp : Konsentrasi obat dalam plasma pada waktu t C0p : konsentrasi obat dalam plasma pada saat t= 0 3/27/21



IIK MP BALI



13



Volume Distribusi



Ø VD bergantung pada Cp0, untuk dosis tertentu , Cp0 dalam tubuh sangat kecil yang disebabkan oleh konsentrasi obat dalam jaringan perifer dan organ Ø Cp0 yang kecil akan menghasilkan VD yang besar Ø VD besar terpusat pada ekstravaskuler > intravaskuler Ø Jika suatu obat terikat pada protein plasma dalam jumlah yang besar atau tinggal dalam vaskuler, maka Cp0 tinggi dan VD kecil Ø Ikatan obat dengan protein plasma atau jaringan perifer secara bermakna akan mempengaruhi VD



3/27/21



IIK MP BALI



14



Volume Distribusi • In order to determine the apparent volume of distribution of a drug, it is necessary to have plasma/serum concentration versus time data



DB0 dose Vd = = initial conc. Cp 0



15



Volume Distribusi 1. Plot (C) vs. time 2. Plot the best-fit line 3. Extrapolate to the Y-axis intercept (to estimate initial concentration, C0) 4. Estimate Vd:



DB0 dose Vd = = initial conc. Cp 0 16



Volume Distribusi



1- Plot (C) vs. time



7



6.8



(Conc)



6.6



6.4



6.2



6



5.8 0



1



2



3



Time 17



4



5



6



Volume Distribusi



2- Plot the best-fit line



7



6.8



(Conc)



6.6



6.4



6.2



6



5.8 0



1



2



3



Time 18



4



5



6



Volume Distribusi



3-Extrapolate to the Y-axis intercept (to estimate C0)



7



6.8



(Conc)



6.6



6.4



C0



6.2



6



5.8 0



1



2



3



Time 19



4



5



6



Volume Distribusi



4-Estimate Vd



7



DB0 dose Vd = = initial conc. Cp 0



6.8



(Conc)



6.6



6.4



(C0)



6.2



6



5.8 0



1



2



3



Time 20



4



5



6



Konstanta Eliminasi IV bolus administration



Drug amount in the Body (DB, VD)



Elimination process



Elimination rate constant (K)



Ø Kosntanta eliminasi sebagian besar mengikuti orde 1 (jumlah atau konsentrasi obat) Ø Satuan waktu-1 ( misal jam-1 atai 1/jam) Ø K = Km (laju metabolisme) + Ke (laju eksresi)



3/27/21



IIK MP BALI



21



Konstanta Eliminasi



Elimination rate constant estimation 1. Plot (C) vs. time 1. Plot the best-fit line 2. Calculate the slope using two points on the best-fit line 3. Estimate K:



K = - Slope × 2.303 22



Konstanta Eliminasi



1- Plot (C) vs. time



6.8



6.7



6.6



Log (Conc)



6.5



6.4



6.3



6.2



6.1



6 0



1



2



3



Time 23



4



5



6



Konstanta Eliminasi



2- Plot the best-fit line



6.8



6.7



6.6



Log (Conc)



6.5



6.4



6.3



6.2



6.1



6 0



1



2



3



Time 24



4



5



6



Konstanta Eliminasi 3- Calculate the slope using two points on the best-fit lin 6.8



log(C1 ) - log(C2 ) Slope = t1 - t 2



6.7



6.6



Log (Conc)



6.5



6.4



(Log(C1), t1)



6.3



6.2



(Log(C2), t2)



6.1



6 0



1



2



3



Time 25



4



5



6



Konstanta Eliminasi



4- Estimate K 6.8



K = - Slope × 2.303



6.7



6.6



Log (Conc)



6.5



6.4



6.3



6.2



6.1



6 0



1



2



3



Time 26



4



5



6



T ½ Eliminasi • The elimination half life is sometimes called ‘‘biological half-life’’ of a drug • The elimination half life is defined as the time (h, min, day, etc.) at which the mass (or amount) of unchanged drug becomes half (or 50%) of the initial mass of drug



27



T ½ Eliminasi • Two methods: – From the value of K:



t1/ 2



0.693 = K



– Directly from Conc vs. time plot • Select a concentration on the best fit line (C1) • Look for the time that is needed to get to 50% of C1 è half-life



28



Klirens (Cl) • Clearance is a measure of the removal of drug from the body • Plasma drug concentrations are affected by the rate at which drug is administered, the volume in which it distributes, and its clearance • A drug’s clearance and the volume of distribution determine its half life



29



Klirens (Cl) • Clearance (expressed as volume/time) describes the removal of drug from a volume of plasma in a given unit of time (drug loss from the body) • Clearance does not indicate the amount of drug being removed. It indicates the volume of plasma (or blood) from which the drug is completely removed, or cleared, in a given time period. • Figures in the following two slides represent two ways of thinking about drug clearance:



– In the Figure, the amount of drug (the number of dots) decreases but fills the same volume, resulting in a lower concentration



30



Klirens (Cl)



the amount of drug (the number of dots) decreases but fills the same volume, resulting in a lower concentration 31



Klirens (Cl) • For ALL LINEAR pharmacokinetics (including one compartment) , clearance is calculated using:



dose Cl = AUC where AUC is the area under the concentration curve (it will be discussed next slide)



32



Klirens (Cl) • For One compartment pharmacokinetics , clearance is calculated using:



Cl = K × Vd



33



Area Under the Cons. (AUC) • Two methods: – Model dependent: can be used only for one compartment IV bolus – Model independent: Can be used for any drug with any route of administration



34



Area Under the Cons. (AUC) • With one compartment model, first-order elimination, and intravenous drug administration, the AUC can be calculated using:



Dose C0 AUC = = K × Vd K



35



Area Under the Cons. (AUC)



AUC calculation: Model independent



1200



1000



800



600



400



200



0 0



2



4



6



36



8



10



12



Area Under the Cons. (AUC)



AUC calculation: Model independent



1200



1- Divide the area into different parts based on the observed concentration points (parts 1-5)



1000



800



600



1



400



2



200



3



4



5



0 0



2



4



6



37



8



10



12



Area Under the Cons. (AUC)



AUC calculation: Model independent 1200



2- Calculate the area for each part of the parts 1,2,3 and 4 (until the last observed concentration) using trapezoidal rule



1000



800



600



1



400



2



200



3



4



5



0 0



2



4



6



38



8



10



12



Area Under the Cons. (AUC)



Trapezoidal rule C1



C 2 + C1 area = × (t 2 - t1 ) 2



C2



where C = concentration t = time t1



t2 39



Area Under the Cons. (AUC)



AUC calculation: Model independent



C*



3- For part 5 (area between the last observed concentration and infinity) use the following equation:



C* area = K



40



Area Under the Cons. (AUC)



AUC calculation: Model independent



1200



4- The total AUC (from zero to infinity) is the sum of the areas of parts: 1,2,3,4, and 5



1000



800



AUC¥0 = AUC1 + AUC2 + AUC3 + AUC4 + AUC5



600



1



400



2



200



3



4



5



0 0



2



4



6



41



8



10



12



Mentimeter • Parameter farmakokinetika 1. Dengan diketahui Vd suatu obat maka jumlah total obat dalam tubuh pada berbagai waktu setelah pemberian obat dapat ditentukan (Benar/Salah) 2. Laju eliminasi tidak bergantung pada jumlah atau konsentrasi obat yang ada (Benar/Salah) 3. Clearance indicate the amount of drug being removed (True/False) 4. Model dependent can be used only for one compartment IV bolus for calculate AUC (True/False) 3/28/21



IIK MP BALI



42



METODE EKSRESI RENAL



PERHITUNGAN Ke DARI DATA EKSRESI URINE • Tetapan laju eliminasi (ke) dapat dihitung melalui eksresi urine, Du adalah jumlah obat yang dieksresikan dalam urine • Suatu dosis tunggal IV dari suatu antibiotika baru diberikan kepada seorang wanita dengan BB 50 kg dan dosis 20 mg/kg. sampel urine dan darah diambil secara berkala dan ditentukan kadar obat induk. Data sebagai berikut : Tentukan Ke ! No



Concentration (mg/L)



Time (Hour)



Du (mg)



1



4.2



0.25



160



2



3.5



0.5



140



3



2.5



1



200



4



1.25



2



250



5



0.31



4



188



6



0.08



6



46



3/28/21



44



PERHITUNGAN Ke DARI DATA EKSRESI URINE



Pemecahan : No



Time (Hour)



Du (mg)



Du/t (mg/jam)



t* (jam)



1



0.25



160



160/0.25 = 640



0.125



2



0.5



140



140/0.25 = 560



0.375



3



1



200



200/0.5 = 400



0.750



4



2



250



250/1 = 250



1.50



5



4



188



188/2 = 94



3.0



6



6



46



46/2 = 23



5.0



3/28/21



45



Intravenous Infusion



Dosis Muatan/Loading Dose/Initial Dose



• Dosis muatan atau dosis inisial dimaksudkan untuk memperoleh kadar tunak (Css) sesegera mungkin (“ASAP”). Sehingga untuk mencapai 99% kadar tunak (Css) tidak perlu menunggu 6,65 T1/2. • In (i.v) = kompartemen 0 Out (eliminasi) = Kompartemen 1 R Cp = Vd .K R Css = Vd .K R Css = Cl



(1-e-Kt)



R : Laju infus K : tetapan laju eliminasi



t = ≈, e-kt mendekati nol



Dosis Muatan/Loading Dose/Initial Dose



• Mencapai Css diperlukan waktu tak terhingga, t u/ mencapai Css bergantung pada k; vd;R • Waktu u/ mencapai Css seperti tabel disamping



Jumlah T1/2 untuk mencapai Css



Persen Css yang dicapai



Waktu Paruh



90



3,32



95



4,32



99



6,65



• Setelah infus i.v obat, dalam waktu 5x T1/2, konsentrasi obat dalam plasma antara 95% 99% Obat yang mepunyai T1/2 7 jam, u/ mencapai kadar 95% diperlukan waktu berapa jam? (5xT1/2)



Dosis Muatan/Loading Dose/Initial Dose



Jika R



maka Css



, namun waktu untuk mencapai Css tetap sama



Contoh



1. Suatu antibiotik mempunyai volume distribusi 10L dan k 0,2/jam. Konsentrasi tunak dalam plasma diinginkan 10 microgram/mL. a. Berapa Laju infusi yang diperlukan untuk mempertahankan konsentrasi ini? b. jika pasien tersebut mengalami uremia, sehingga tetapan laju eliminasi menurun menjadi 0,1/jam, tentukan laju infus baru! dik : Vd = 10L K = 0,2/jam Css = 10 microgram/mL dit R? R uremia?



Contoh



1. R = Css x Vd x k R = 10 mcg x 10.000 mL x 0,2/jam R = 20 mg/jam Pasien dengan keadaan uremia dan ke menurun menjadi 0,1/jam, untuk mempertahankan Css 10 mcg/mL. R uremia : R = 10 mcg/mL x 10.000 mL x 0,1/jam R = 10 mg/jam



Menurut anda ketika R menurun, waktu untuk mencapai Css menjadi?



Contoh



1. Seorang pasien diberi antibiotik (t1/2= 6 jam) dengan infusi yang tetap pada laju 2 mg/jam. pada akhir hari ke-2, konsentrasi obat dalam serum 10 mg/mL. Hitung klirens tubuh total untuk antibiotik ini! dik : T1/2 = 6 jam R = 2mg/jam Css = 10 mg/mL dit Cl total?



Contoh



Cuplikan serum diambil setelah 2 hari atau setelah 48 jam, dimana waktu mewakili 8 x t ½ ( t ½ = 6 jam). Maka CL total : Cl total = R/ Css = 2 mg/jam / 10 mg/L = 200 mL/jam



Metode Infusi untuk Perhitungan T1/2



( Css



Log



k



=



- Cp ) Css



2,3 Lo t g



=



( Css



-



Kt 2 ,3



- Cp ) Css



Contoh



1. Suatu antibiotik pada populasi umum mempunyai waktu paruh 3-6 jam. seorang pasien diberi infus IV antibiotik pada laju infusi 15mg/jam. cuplikan darah diambil pada 8 dan 24 jam dan berturut-turut diperoleh konsentrasi obat dalam plasma 5,5 dan 6,5 mg/L. a. Perkirakan waktu paruh eliminasi obat pada pasien ini! b. Jika diinginkan kadar tunak 8 mg/L berapa laju infus pasien ?



DISKUSI 1 1. Suatu dosis tunggal IV dari suatu antibiotika baru diberikan kepada seorang wanita dengan berat 50 kg dengan dosis 20 mg/kg. Sampel urine dan darah diambil secara berkala dan ditentukan kadar obat induk. Didapat data sebagai berikut : Waktu (jam)



Cp (mcg/mL)



Du (mg)



0.25



4.2



160



0.50



3.5



140



1.0



2.5



200



2.0



1.25



250



4.0



0.31



188



6.0



0.08



46



Hitunglah nilai konstanta eliminasi dan T ½ eliminasi ! 3/27/21



IIK MP BALI



56



DISKUSI 2 2. Seorang sukarelawan dengan berat badan 70 kg diberi antibiotik dosis intravena dan konsentrasinya dalam serum ditentukan pada 2 jam dan 5 jam setelah pemberian. Konsentrasinya berturut-turut 1,2 dan 0,3 microgram/mL. Berapa t ½ biologik obat ini, bila dianggap kinetika eliminasi mengikuti orde kesatu?



3/27/21



IIK MP BALI



57



Jawaban Diskusi 2 t (jam) 2 5



C ( microgram/mL) 1,2 0,3



Delta t = 3 jam Log Cp =



kt 0 + log C 2,3 p



t 1/2 =



k (3) + log 1,2 2,3



t 1/2 =



Log Cp = -



k = 0,462 jam-1



3/27/21



0,693 k



0,693 0,462



t 1/2 = 1,5 jam



IIK MP BALI



58



DISKUSI 3 3. Seorang wanita dengan BB 50 kg diberi obat antibakteria dengan dosis tunggal intravena 6 mg/kg. Sampel darah diambil pada berbagai jarak waktu. Konsentrasi obat (Cp) ditentukan dalam fraksi plasma dari masing-masing cuplikan darah dan diperoleh data sebagai berikut :



3/27/21



t (jam)



Cp (microgram/mL)



0.25



8.21



0.50



7.87



1.00



7.23



3.00



5.15



6.00



3.09



12.00



1.11



18.00



0.40 IIK MP BALI



59



DISKUSI 3 a. Berapa harga Vd, k, dan T ½ untuk obat ini? b. Obat antibakteri ini tidak efektif pada konsentrasi plasma kurang dari 2 microgram/mL. berapa lama kerja obat ini? c. Berapa lama waktu yang diperlukan untuk mengeliminasi obat sampai 99,9%? d. Jika dosis antibakteri diduakalikan, apakah akan terjadi kenaikan lama kerja aktivitasnya?



3/27/21



IIK MP BALI



60



JAWABAN DISKUSI 3 • Dosis (IV Bolus) = 6 mg/kg X 50 kg = 300 mg



a. Vd =



Dosis 300mg = = 35,7 L Cp 0 8,4mg / L



t ½ (dari grafik) = 4 jam k= 0,693 = 0,173 jam - 1 4



3/27/21



IIK MP BALI



61



JAWABAN DISKUSI 3 b. Cp0= 8,4 microgram/mL Cp= 2 microgram/mL k= 0,173jam-1 Log Cp =



kt 0 + log C 2,3 p



Log 2 =



0,713t + log 8,4 2,3



t= 3/27/21



8,29 jam IIK MP BALI



62



JAWABAN DISKUSI 3 C. (1) Mendekati 10 x T ½ t = 10(4) = 40 ja, (2) Cp0 = 8,4 mcg/mL dengan 0,1% obat tertinggal Cp = 0,001 (8,4 mcg/mL) = 0,0084 mcg/mL k= 0,173 jam-1 log 0,0084 = - 0,713t + log 8,4 t = 39,9 jam 2,3 3/27/21



IIK MP BALI



63



JAWABAN DISKUSI 3 D. Jika dosis diduakalikan maka Cp0 akan dua kali, k dan t ½ tetap, maka : Cp0 = 16,8 mcg/mL Cp = 2 mcg/mL k = 0,173 jam-1 log 2 = - 0,713t + log 16,8 2,3



t = 12,3 jam 3/27/21



IIK MP BALI



64