Laporan Akhir Pkpa Industri [PDF]

Citation preview

LAPORAN AKHIR PRAKTIK KERJA PROFESI APOTEKER (PKPA) DI PT. TRIMAN PHARMACEUTICAL INDUSTRY Laporan ini disusun untuk memenuhi salah satu syarat guna memperoleh gelar Apoteker pada Fakultas Farmasi Universitas Padjadjaran



Oleh



Fitriani Jati Rahmania, S. Farm 260112170572



PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS PADJADJARAN JATINANGOR 2018



LEMBAR PENGESAHAN LAPORAN AKHIR PRAKTIK KERJA PROFESI APOTEKER (PKPA) DI PT. TRIMAN PHARMACEUTICAL INDUSTRY



Jatinangor, Agustus 2018 Disetujui oleh:



Pembimbing



Ikhsan Rambia, S.Si., Apt Sertifikat Kompetensi Apoteker No. : 13.8037/PP.IAI/XII/2013



Pembimbing Fakultas Farmasi Universitas Padjadjaran



Dr. Nyi Mekar Saptarini, M.Si., Apt NIP. 19761016 200604 2 001



PERNYATAAN Dengan ini saya menyatakan bahwa: 1) Laporan Akhir Studi Profesi Apoteker ini adalah asli dan belum pernah diajukan untuk mendapatkan gelar akademik apapun baik di Universitas Padjadjaran maupun di perguruan tinggi lain, 2) Laporan Akhir Studi Profesi Apoteker ini adalah murni gagasan, rumusan, dan penelitian saya sendiri, tanpa bantuan pihak lain, kecuali arahan Tim Pembimbing dan masukan Tim Penelaah/Tim Penguji, 3) Dalam Laporan Akhir Studi Profesi Apoteker ini tidak terdapat karya atau pendapat yang telah ditulis atau dipublikasikan orang lain, kecuali secara tertulis dengan jelas dicantumkan sebagai acuan dalam naskah dengan disebutkan nama pengarang dan dicantumkan dalam daftar pustaka, 4) Pernyataan ini saya buat dengan sesungguhnya dan apabila di kemudian hari terdapat penyimpangan dan ketidakbenaran dalam pernyataan ini, maka saya bersedia menerima sanksi akademik berupa pencabutan gelar yang telah diperoleh karena karya ini, serta sanksi lainnya sesuai dengan norma yang berlaku di perguruan tinggi ini. Jatinangor, Agustus 2018 Yang membuat pernyataan,



Fitriani Jati Rahmania, S.Farm 260112170572



iii



KATA PENGANTAR Puji dan syukur penulis panjatkan kepada Tuhan yang Maha Esa atas segala rahmat dan karunia-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan laporan akhir Praktik Kerja Profesi Apoteker di PT. Triman Pharmaceutical Industry yang berlangsung dari tanggal 2 Juli hingga 31 Juli 2018. Laporan ini disusun untuk memenuhi salah satu syarat untuk menyelesaikan Program Studi Profesi Apoteker di Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran. Penyusunan laporan akhir praktik kerja profesi apoteker ini tidak lepas dari bantuan berbagai pihak. Oleh karena itu, penulis menyampaikan ucapan terima kasih kepada: 1.



Ibu Prof. Dr. Ajeng Diantini, M.Si., Apt., selaku Dekan Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran.



2.



Ibu Dr. Ida Musfiroh, M.Si., Apt., selaku Ketua Program Studi Profesi Apoteker, Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran.



3.



Bapak Ikhsan Rambia, S.Si., Apt., selaku pembimbing PKPA PT. Triman Pharmaceutical Industry



4.



Ibu Dr. Nyi Mekar Saptarini, M.Si., Apt selaku pembimbing dari Universitas Padjadjaran.



5.



Ibu Diana Erosita S.Farm., Apt selaku pembimbing teknis PKPA dan seluruh karyawan di PT. Triman Pharmaceutical Industry atas bimbingan dan kerja samanya.



6.



Seluruh keluarga dan sahabat yang selalu memberikan doa dan semangat.



7.



Seluruh pihak yang telah membantu penulis hingga laporan ini selesai. Penulis mohon maaf apabila masih terdapat kekurangan dalam laporan akhir studi profesi apoteker serta membutuhkan saran – saran yang membangun. Penulis berharap laporan ini bermanfaat bagi pembaca pada umumnya dan penulis pada khususnya. Jatinangor, Agustus 2018 Penulis



DAFTAR ISI Halaman LEMBAR PENGESAHAN…………………………………………… ii PERNYATAAN………………………………………………………. iii KATA PENGANTAR………………………………………………… iv DAFTAR ISI………………………………………..………………… v DAFTAR GAMBAR…………………………………………………. vii DAFTAR TABEL……………………………………………………. viii DAFTAR LAMPIRAN………………………………………………. ix BAB I PENDAHULUAN………………………………………….…. 1 1.1 Latar Belakang………………………………………….… 1 1.2 Tujuan Pkpa Industri……………………………………… 2 1.3 Manfaat Pkpa Industri…………………………………….. 3 BAB II KEGIATAN PKPA DAN PEMBAHASAN………………….. 4 2.1 PROFIL TEMPAT PKPA…………………………………. 4 2.1.1 Sejarah Pt. Triman Pharmaceutical Industry…………………………….......………….... 4 2.1.2 Struktur Organisasi………………...............………... 4 2.1.3 Visi Dan Misi………………………....…………...... 5 2.2 KEGIATAN PKPA INDUSTRI…………………………… 6 2.2.1 Personalia…………………………………………… 6 2.2.2 Bangunan Dan Fasilitas…………………………...… 7 2.2.3 Air Untuk Industri Farmasi…………………………. 9 2.2.4 Sarana Penunjang…………………………………… 12 2.2.5 Flow Material………………………………….…… 15 2.2.6 Pemastian Mutu………………………………..…… 15 2.2.7 Produksi…………………………………………..… 17 2.2.8 PPIC Dan Pergudangan……………………………… 21 2.2.9 Research And Development………………………… 22 2.2.10 Pengawasan Mutu…………………………..……... 23 2.2.11 Validasi……………………………………….....… 29 2.2.12 Penanganan Limbah……………………….………. 36 2.2.13 Registrasi………………………………………….... 39 BAB III SIMPULAN DAN SARAN…………………………………... 41 3.1 Simpulan…………………………………………………… 41 3.2 Saran……………………………………………………….. 41 BAB IV TUGAS KHUSUS………………………………………......... 42 4.1. Validasi Proses Produk (VPP) Tablet Antasida Doen 400 Mg………………………………………………………… 42 4.1.1 Pendahuluan VPP……………………..…………….. 42 4.1.2 Tujuan VPP…………………………………………. 42 4.1.3 Jenis VPP...………………………………………...... 43 4.1.4 Protokol VPP...……………………………………… 43 4.1.5 Hasil VPP……………………………………….….... 44



v



4.1.6 Analisis Statistik Validasi Proses………….………. 4.2. Validasi Metode Analisis (VMA) Meffu Dmp Kaplet……. 4.2.1 Pendahuluan VMA………………………….………. 4.2.2 Hasil VMA…………………………………………... 4.2.3 Kesimpulan VMA…………………………………… DAFTAR PUSTAKA…………………………………………………. LAMPIRAN……………………………………………………………



vi



49 53 53 54 66 67 68



DAFTAR GAMBAR Gambar



Halaman



2.1 Logo PT. Triman Pharmaceutical Industry…………………….…….... 4 2.2 Alur Pengolahan Air Murni.......................................................…………...........10 2.3 Diagram alir instalasi pengolahan air limbah…………………..……..



37



4.1 Pola Pengambilan Sampel pada V-Mixer.......…………………..…….......48



DAFTAR TABEL Tabel



Halaman



2.1 Kelas Kualitas Udara menurut ISO 8573-1:2010…………........…...........14 2.2 Kriteria Penerimaan Akurasi………………………………….......…........32 2.3 Kriteria Penerimaan Presisi…………………………………….......….....34 2.4 Kriteria Penerimaan Spesifitas………………………………….....…......34 2.5 Kriteria Penerimaan Kesesuaian Sistem………………………......…......35 2.5 Atribut Kualitas Udara Bertekanan…………………………….......…......20 4.1 Hasil Perolehan Tahap Pengemasan………………………….......….........49 4.2 Rekapan Statistik Validasi Proses Antasida Doen…………........…...........52 4.3 Elemen Data Untuk Validasi Metode Analisis……………….......….........54 4.4 Hasil Uji Akurasi Sampel Meffu DMP Kaplet……………….......…........55 4.5 Hasil Uji Keterulangan Sampel Meffu DMP Kaplet……..….......…..........57 4.6 Hasil Uji Presisi Sampel Meffu DMP Kaplet……...............….....…...........58 4.7 Hasil Uji Linearitas Standar Meffu DMP Kaplet…….............….....….......59 4.8 Hasil Uji Kekuatan Standar Meffu DMP Kaplet…….............….....….......60 4.9 Hasil Uji Kekuatan Sampel Meffu DMP Kaplet…….............…...................62 4.10 Hasil Uji Ruggedness Sampel Meffu DMP Kaplet…….......….......…......64 4.11 Hasil Uji Spesifisitas Meffu DMP Kaplet…….....…...…......….......…......65 4.12 Hasil Uji Batas Deteksi dan Batas Kuantifikasi Standar Meffu DMP Kaplet…….............................................................................….....…......65



DAFTAR LAMPIRAN Lampiran



1 2 3 4 5



Halaman



STRUKTUR ORGANISASI PT. TRIMAN………………….... 68 ALUR PROSES PRODUKSI…………………....………….….. 69 ALUR PENERIMAAN BARANG PPIC…………………........ 71 ALUR PENYIAPAN BAHAN AWAL UNTUK PRODUKSI... 72 ALUR PEMBUATAN PRODUK BARU ATAU PENGEMBANGAN PRODUK…………………...................... 73



BAB I PENDAHULUAN



1.1 Latar Belakang Menurut Undang – Undang Republik Indonesia Nomor 36 disebutkan bahwa kesehatan adalah keadaan sehat, baik secara fisik, mental, spiritual maupun sosial yang memungkinkan setiap orang hidup produktif secara sosial dan ekonomis. Obat adalah suatu zat yang dimaksudkan untuk dipakai dalam diagnosis, mengurangi rasa sakit, serta mengobati atau mencegah penyakit. Semakin



banyaknya



permasalahan



kesehatan



yang



dialami



masyarakat



meyebabkan peningkatan kebutuhan obat sehingga industri farmasi memiliki peranan penting sebagai bentuk pelayanan kepada masyarakat dengan menyediakan dan memproduksi obat. Menurut Surat Keputusan Menteri Kesehatan No. 1799/Menkes/XII/2010 tentang Industri Farmasi, industri farmasi adalah badan usaha yang memiliki izin dari Menteri Kesehatan untuk melakukan kegiatan pembuatan obat atau bahan obat. Pembuatan obat adalah seluruh tahapan kegiatan dalam menghasilkan obat yang meliputi pengadaan bahan awal dan bahan pengemas, produksi, pengemasan, pengawasan mutu, dan pemastian mutu sampai diperoleh obat untuk didistribusikan. Industri farmasi harus membuat yang bekhasiat (efficacy), aman (safety), dan bermutu (quality) agar sesuai dengan tujuan penggunaannya, memenuhi persyaratan, dan tidak menimbulkan risiko yang membahayakan penggunanya. Salah satu upaya yang dilakukan pemerintah untuk menjamin tersedianya obat yang bermutu, aman dan berkhasiat yaitu dengan mengharuskan setiap industri farmasi untuk menerapkan Cara Pembuatan Obat Yang Baik (CPOB). CPOB adalah suatu pedoman yang harus dilaksanakan oleh seluruh sumber daya manusia yang berkenaan langsung dengan seluruh proses pembuatan pembuatan obat dalam industri farmasi. CPOB bertujuan untuk menjamin obat dibuat secara konsisten, memenuhi persyaratan yang ditetapkan dan sesuai dengan



10



tujuan penggunaannya. Aspek dalam CPOB meliputi seluruh kegiatan produksi dan pengendalian mutu untuk memastikan obat yang dihasilkan mencapai standar mutu yang dipersyaratkan dalam izin edar serta spesifikasi produksi. Berdasarkan Peraturan Pemerintah No. 51 tahun 2009 tentang pekerjaan kefarmasian, Industri Farmasi menjadi salah satu tempat bagi apoteker untuk melaksanakan



pekerjaan



kefarmasian



yang



meliputi



pembuatan



obat,



pengendalian mutu, pengawasan, pengadaan, penyimpanan, dan distribusi obat. Pekerjaan kefarmasiaan dalam produksi sediaan farmasi harus memenuhi ketentuan CPOB yang ditetapkan Badan Pengawas Obat dan Makanan (BPOM). Pelaksanaan CPOB di industri merupakan tugas dan tanggung jawab seorang Apoteker. Berdasarkan Peraturan Pemerintah Nomor 51 Tahun 2009 tentang pekerjaan kefarmasian, Industri Farmasi harus memiliki tiga orang Apoteker sebagai penanggung jawab masing-masing pada bidang pemastian mutu, produksi, dan pengawasan mutu. Selain dalam tiga bidang tersebut, Apoteker di industri farmasi juga berperan dalam berbagai bidang lainnya, diantaranya bidang Research and Development (R&D) dan bidang Production Planning and Inventory Control (PPIC) (BPOM RI, 2012). Peran Apoteker dalam hal ini diantaranya adalah melakukan penerapan prinsip-prinsip CPOB dan menangani permasalahan yang terjadi di industri farmasi yang berkaitan dengan produk yang akan diproduksi. Oleh karna itu diperlukan apoteker yang memiliki kompetensi yang baik dan dapat bersifat profesional maka diperlukan pengetahuan, pengalaman, serta kompetensi di bidang industri farmasi maka Program Studi Profesi Apoteker Universitas Padjadjaran menjalin kerjasama dengan PT Triman Pharmaceutical Industry dalam menyelenggarakan Praktek Kerja Profesi Apoteker yang dilaksanakan pada tanggal 2 Juli 2018 hingga Agustus 2018.



1.2 Tujuan PKPA di Industri Tujuan PKPA di industri bagi mahasiswa profesi Apoteker adalah:



11



1. Meningkatkan pemahaman calon apoteker tentang peran, fungsi, posisi dan tanggung jawab apoteker dalam industri farmasi. 2. Membekali calon apoteker agar memiliki pengetahuan, keterampilan, wawasan, dan pengalaman praktis untuk melakukan pekerjaan kefarmasian di industri farmasi. 3. Memberi kesempatan kepada calon apoteker untuk melihat dan mempelajari penerapan Good Manufacturing Practice (GMP) dan Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) baik dari segi teori dan penerapannya. 4. Memberi gambaran nyata tentang permasalahan pekerjaan kefarmasian di industri. 5. Mempersiapkan calon apoteker dalam memasuki dunia kerja sebagai tenaga farmasi yang profesional.



1.3



Manfaat PKPA di Industri Adapun manfaat penyelenggaraan PKPA di industri adalah: 1. Mengetahui dan memahami tugas serta tanggung jawab apoteker dalam menjalankan pekerjaan kefarmasian di industri baik dalam kemapuan manajerial (soft skills) dan technical skills. 2. Mendapatkan pengalaman praktis mengenai pekerjaan kefarmasian di industri. 3. Memahami konsep sistem mutu (quality system) dan penjaminan mutu (quality assurance) dalam upaya penerapan good manufacturing practice (GMP). 4. Meningkatkan rasa percaya diri untuk menjadi apoteker yang profesional. .



12



BAB II KEGIATAN PKPA DAN PEMBAHASAN 2.1 Profil Tempat PKPA 2.1.1 Sejarah PT. Triman Pharmaceutical Industry PT. Triman Pharmaceutical Industry adalah perusahaan farmasi nasional yang memproduksi obat dan vitamin yang telah memiliki izin industri farmasi yang dikeluarkan oleh Kementrian Kesehatan dan izin dari Badan Pengawas Obat dan Makanan (BPOM) untuk memproduksi produk dengan kualitas terbaik sesuai dengan pedoman CPOB. PT. Triman Pharmaceutical Industry didirikan pada tanggal 09 April 1968 oleh Drs. Iswanto Wangsaputra, Apt. PT. Triman berlokasi pertama kali di Jl. Sirnamanah Bandung. Pada tahun 1980 pabrik dan kantor pindah lokasi ke Jl. Banten No. 6 Bandung, kemudian pada tahun 1997 pabrik dan fasilitas PT. Triman berpindah lokasi ke Jl. Pendeuy Bojongsalam Rancaekek Bandung, sedangkan lokasi kantor tetap di Jl Banten No. 6 Bandung hingga sekarang. Logo PT. Triman Pharmaceutical Industry dapat dilihat pada Gambar 2.1.



Gambar 2.1 Logo PT. Triman Pharmaceutical Indusrty 2.1.2 Struktur Organisasi Berdasarkan ketentuan yang disebutkan dalam CPOB, struktur organisasi di suatu industri farmasi minimal terdapat 3 apoteker yang memimpin di bagian Produksi, Quality Assurance (QA), dan Quality Control (QC). Pada penerapan CPOB di PT. Triman Pharmaceutical Industry hal tersebut telah dilakukan. Masing – masing bagian dipimpin oleh apoteker yang bekerja independen antara



4



13



5



satu dengan lain, diberi wewenang penuh, dan sarana yang cukup agar dapat melakukan tugasnya secara efektif dan efisien. PT. Triman Pharmaceutical Industry dipimpin oleh Direktur Utama Bapak Drs. Iswanto Wangsaputra, Apt. yang dibantu oleh Direktur Operasional Bapak James Setia Darma. Terdapat 2 bagian yang bertanggung jawab kepada Direktur Operasional yaitu Plant Manager Bapak Ikhsan Rambia, S.Si., Apt. dan Kepala Bagian Umum dan Personalia Bapak Usep Gunawan. Terdapat 7 bagian yang dibawahi oleh Plant Manager Bapak Ikhsan Rambia, S.Si., Apt. yaitu bagian Quality Assurance (QA) yang dikepalai oleh Ibu Luly Ginayanti, S.Farm., Apt., bagian Produksi yang dikepalai oleh Ibu Aidah, S.Farm., Apt., bagian Quality Control yang dikepalai oleh Ibu Linda J. S., S.Farm., Apt., bagian Research and Development yang dikepalai oleh Ibu Diana E.P., S.Farm., Apt., bagian Production Planning and Inventory Control yang dikepalai oleh Ibu Innarti S., S.Farm., Apt., bagian Registrasi yang dikepalai oleh Bapak Amir S., A.Md., dan bagian Teknik yang dikepalai oleh Bapak Ujang Supriatno. Untuk bagan struktur organisasi PT. Triman Pharmaceutical Industry dapat dilihat pada Lampiran 1. 2.1.3 Visi dan Misi A. Visi 1. Untuk menjadi industri yang diakui di Wilayah ASEAN dan Global dengan membawa obat yang inovatif dan berkualitas. 2. Untuk meningkatkan tingkat kesehatan masyarakat dengan menyediakan obat berkualitas dengan harga terjangkau. B. Misi 1. Meningkatkan kepatuhan ke c-GMP. 2. Membangun jaringan yang kuat di seluruh dunia untuk memperluas pasar. 3. Memiliki teknologi dan proses efisiensi tinggi dengan kepatuhan penuh terhadap standar terkini dan regulasi.



14



6



4. Menjadi pemasok nasional dengan komitmen untuk memenuhi persyaratan nasional obat-obatan esensial. 5. Memiliki hubungan dengan akademik (Universitas) dan badan riset untuk membawa obat inovatif ke pasaran.. 2.2 Kegiatan PKPA di Industri 2.2.1 Personalia Industri farmasi hendaklah memiliki personil yang terkualifikasi dan berpengalaman serta memiliki jumlah yang memadai untuk melaksanakan semua tugas. Jumlah personil di setiap bagian hendaklah cukup serta memiliki pengetahuan dan keterampilan yang sesuai dengan tugasnya. Personalia dalam industri farmasi harus memiliki kesadaran tinggi untuk mewujudkan CPOB. Hal ini tidak terlepas dari dukungan industri farmasi untuk mengadakan pelatihan awal dan berkesinambungan termasuk intruksi mengenai hygiene sehingga personil yang berkerja dalam lingkungan industri farmasi tersebut memiliki sikap dan perilaku sesuai CPOB. Berdasarkan CPOB 2012, personil kunci industri farmasi adalah kepala bagian produksi, kepala bagian quality assurance, dan kepala bagian quality control. PT Triman Pharmaceutical Industry memiliki personil yang terkualifikasi dan independen satu terhadap yang lain. Tiap-tiap kepala merupakan apoteker terkualifikasi yang memiliki keterampilan praktis, profesional dan manajerial yang baik serta yang memiliki wewenang penuh terhadap bagiannya. Serangkaian pelatihan telah diadakan untuk meningkatkan kesadaran dan pemahaman terkait CPOB. Program pelatihan tersebut ditujukan untuk seluruh karyawan yang berhubungan dengan produksi, baik langsung maupun tidak langsung secara terus – menerus. Pelatihan dilakukan 1 tahun sekali atau bila ditemukan penyimpangan. Semua kegiatan yang dilakukan bedasarkan SOP (standard operational procesure) yang dibuat oleh supervisor bidang yang bersangkutan, disepakati oleh kepala bidang dan QA untuk memastikan isi dalam SOP bersifat valid dan wajib diikuti.



15



7



2.2.2 Bangunan dan Fasilitas Seperti halnya aspek personalia, bangunan PT. Triman Pharmaceutical Industry telah memenuhi persyaratan CPOB. Di dalam pedoman CPOB dijelaskan mengenai ketentuan bangunan dan fasilitas mulai dari desain, konstruksi, tata letak, kondisi hingga perawatan untuk memudahkan pelaksanaan produksi yang benar. Bangunan yang digunakan industri farmasi dirancang untuk memperkecil terjadinya kekeliruan, pencemaran silang hingga penumpukan debu-debu yang berdampak terhadap kualitas mutu obat, serta mempermudah dalam hal pembersihan, atau sanitasi, dan perawatan. Memiliki perlindungan terhadap efek cuaca, lembab dan hewan-hewan liar yang dapat menganggu mutu obat. Pencahayaan juga diatur untuk memberikan kenyamanan operasional personil dan menghindari kekeliruan visual. Ruang produksi bukanlah ruangan yang dengan bebas dapat dilewati personil dan harus dipisah dengan ruang pennyimpanan bahan atau produk jadi. Area penimbangan juga dirancang terpisah dari area produksi maupun penyimpanan. Hal ini bertujuan untuk memberikan ruang bagi personil serta penempatan alat sehingga teratur dan mencegah kontaminasi silang. Selain itu, letak bangunan juga harus diperhatikan untuk menghindari pencemaran dari dan ke lingkungan di sekitarnya. Menurut CPOB klasifikasi kelas kebersihan ruang untuk pembuatan obat di industri farmasi terdiri dari kelas Kelas A, B, C dan D untuk pembuatan produk steril dan kelas E untuk pembuatan produk nonsteril. Kelas kebersihan ruang yang terdapat pada PT Triman adalah kelas E, F, dan G. Kelas E yang merupakan area produksi terdiri dari ruang penimbangan, ruang staging, ruang pencampuran basah, ruang pencampuran kering, ruang produk antara, ruang cetak tablet, ruang produk ruahan, ruang In Process Control (IPC), ruang pengemasan primer (strip dan blister), ruang produksi suppositoria, ruang penyimpanan alat bersih, ruang pembersihan. Tata letak ruang produksi ini dirancang sehingga kegiatan produksi dapat dilakukan di area yang saling berhubungan satu ruangan dengan ruangan lain mengikuti urutan tahap produksi dan menurut kelas kebersihan yang dipersyaratkan, serta mencegah kesesakan dan ketidak teraturan, dan



16



8



memungkinkan komunikasi dan pengawasan yang efektif dapat terlaksana. Kelas F terdiri dari ruang laboratorium, gudang karantina, gudang penyimpanan bahan awal dan bahan kemas, serta ruang kemas sekunder. Untuk melakukan pemindahan bahan awal dan bahan kemas primer dari kelas F ke kelas E dilakukan melalui ruang antara. Kelas G yang merupakan kantor terdiri dari ruang quality assurance, ruang registrasi, ruang R&D, ruang plant manager dan direktur operasional. Ruang pendukung seperti ruang istirahat, toilet, ruang ganti pakaian dan kantin didesain dalam jumlah yang cukup sesuai kebutuhan dan mudah diakses, namun peletakannya terpisah dan tidak boleh berhubungan langsung dengan area produksi, pengawasan mutu dan penyimpanan. Tiap kelas tersebut memiliki syarat jumlah partikel tertentu dan tekanan udara yang berbeda mencegah terjadinya kontaminasi ulang. Pengaturan perbedaan tekanan udara dilakukan dengan membedakan volume udara yang dimasukkan ke dalam ruangan oleh Air Handling Unit (AHU). Ruangan yang memiliki tekanan udara yang tinggi memperoleh suplai udara yang lebih besar dibandingkan dengan ruangan yang memiliki tekanan udara rendah. Pengaturan jumlah partikel dilakukan dengan pembedaan penggunaan penyaringan dalam AHU. Gudang bahan baku, Gudang kemasan, dan Gudang produk jadi ditata sedemikian rupa sehingga memudahkan penyimpanan dan penelusuran barang. Untuk Gudang bahan baku dan Gudang kemasan diatur dengan kondisi khusus seperti suhu dan kelembaban ruang yang terkendali. PT Triman Pharmaceutical Indusrty telah merancang bangunan pabrik dengan mengikuti ketentuan CPOB dimana ruang produksi disusun dengan sudut melengkung dan lantai diplester dengan epoksi hal ini dengan tujuan menghindari kontaminasi akibat adanya partikel yang tertinggal di pori-pori lantai dan debu yang sulit dibersihkan apabila menggunakan sudut ruangan meruncing. Selain itu peralatan untuk pembuatan obat hendaklah memiliki desain dan konstruksi yang tepat, ukuran yang memadai serta ditempatkan dan dikualifikasi dengan tepat agar mutu obat terjamin sesuai serta seragam dari bets ke bets dan untuk memudahkan pembersihan serta perawatan. Permukaan peralatan yang bersentuhan dengan bahan baku, produk antara, produk ruahan atau obat jadi tidak boleh menimbulkan



17



9



reaksi, adisi atau absorpsi yang dapat mempengaruhi identitas, mutu atau kemurnian di luar dari batas yang telah ditentukan. Peralatan yang digunakan oleh PT Triman Pharmaceutical Industry sudah terkualifikasi dan terkalibrasi sehingga memenuhi persyaratan CPOB. 2.2.3 Air Untuk Industri Farmasi Air untuk produksi (Air untuk Penggunaan Farmasi/APF atau Water for Pharmaceutical Use WPU) memegang peranan penting dan kritis dalam industri farmasi. Hal ini disebabkan beberapa hal, antara lain : a. Air merupakan bahan baku, dalam jumlah besar, terutama untuk produk Sirup, Obat suntik cair, cairan infus, dan lain-lain sehingga apabila tercemar, beresiko sangat fatal bagi pemakai. b. Untuk memastikan produksi obat yang bermutu dan aman bagi para pengguna (Priyambodo, 2007). Air yang dihasilkan PT. Triman Pharmaceutical Industry melalui pengolahan adalah purified water (PW) atau air murni untuk keperluan produksi obat dan aquadenim untuk keperluan laboratorium. Sistem pengolahan air murni diawali dengan air baku (sumber air tanah dengan kedalaman 150 m) ditampung dalam tangki penampungan air tanah yang terbuat dari stainless steel dengan 3



kapasitas ± 31 m . Kemudian air baku dilewatkan berturut-turut melalui : tabung sand filter 1, 2, 3 dan 4, tabung sedimen filter 1µm, resin kation dan anion rangkaian 1, resin kation dan anion rangkaian 2, tabung mix bed, sistem ultraviolet. Selanjutnya hasil tahap 2 kemudian ditampung ke dalam dua tempat, antara lain : tangki grade 1 (dengan conductivity ≤ 1,3 µs) berkapasitas 11.000 liter. Air yang berada di tangki grade 1 tersebut digunakan sebagian untuk di laboratorium; tangki grade 2 (dengan conductivity >1,3 µs) berkapasitas 11.000 liter. Air yang berada di tangki grade 2 tersebut digunakan sebagai air minum dan proses regenerasi. Selanjutnya air yang berada di tangki grade 1 dilewatkan melalui sistem reverse osmosis kemudian di tampung di tangki penampungan untuk looping sistem atau receiver tank (kapasitas 2500 liter), dimana sebelum digunakan, dilewatkan terlebih dahulu melalui filter 0,45 µm kemudian filter



18



10



0,2µm, selanjutnya dialirkan ke beberapa titik penggunaan antara lain: ruang granulasi basah, ruang granulasi kering dan ruang cuci alat. Alur pengolahan Air murni di PT. Triman Pharmaceutical Industry dapat dilihat pada Gambar 2.2. Air Sumur



Sand Filter



UV



Mix Bed



Titik (Produksi dan Laboratorium)



Tangki 1 air memenuhi kriteria



Reverse Osmosis



Looping



Tangki 31 KL



Sand and Sedimen Filter



Anion dan Kation Tangki 2 air tidak memenuhi kriteria



Gambar 2.2 Alur Pengolahan Air Murni Pengambilan sampel pada instalasi pengolahan air murni terdiri dari 9 titik antara lain : a. titik 1 (air tanah, sebelum masuk tangki penampungan air tanah), diperiksa setiap 6 bulan sekali. b. titik 2 (setelah masuk tangki penampung air tanah), diperiksa setiap 1 bulan sekali. c. titik 3 (air keluar sistem ultraviolet sebelum masuk tangki penampung aqua demineralisata grade 1), diperiksa setiap 1 bulan sekali d. titik 4 (air keluar tangki penampungan aqua demineralisata grade 1 sebelum masuk sitem reverse osmosis), diperiksa setiap 1 bulan sekali) e. titik 5 (setelah sistem reverse osmosis), diperiksa setiap 1 bulan sekali. f. titik 6 (ruang granulasi basah titik 1), diperiksa setiap 1 bulan sekali (lengkap) dan diperiksa setiap hari (pH dan konduktivitiasnya). g. titik 7 (ruang granulasi basah titik 2), diperiksa setiap 1 bulan sekali (lengkap), dan diperiksa setiap hari (pH dan konduktivitiasnya) h. titik 8 (ruang granulasi kering), diperiksa setiap 1 bulan sekali (lengkap) dan diperiksa setiap hari (pH dan konduktivitiasnya)



19



11



i. titik 9 (ruang cuci alat), diperiksa setiap 1 bulan sekali (lengkap), dan diperiksa setiap hari (pH dan konduktivitiasnya). Pemeriksaan parameter air dilakukan rutin harian (pH dan konduktivitas) dan bulanan (lengkap). Berikut merupakan persyaratan air murni: 1. Parameter Kimia a. pH 5,0 – 7,0 b. Tidak terdapat klorida, sulfat, kalsium, karbon dioksida, zat mudah teroksidasi dan logam berat dalam air c. Total organik karbon, syarat 5 6 50 10 >5 Keterangan : X = Air Titik Pengem-bunan Tekanan (Pressure Dew Point [PDP]) (pada tekanan atmosfer)



23



15



3. Sistem Pengolahan Air Sistem pengolahan air yang dilakukan dimulai dari air sumur kemudian dilakukan treatment sampai diperoleh air murni / purified water (PW). Sistem pengolahan air di PT. Triman Phamaceutical Industry telah dijelaskan di bagian 2.2.3 air untuk industri farmasi. 2.2.5 Flow Material Pengadaan, penerimaan dan pengeluaran bahan awal obat dan bahan kemas harus berjalan secara baik dan benar. Sistem penerimaan dan pengeluaran bahan awal (bahan baku dan bahan kemas) di PT. Triman Pharmaceutical Industry yaitu: 1. Bahan awal (bahan baku dan bahan kemas) dari pemasok yang di terima oleh bagian PPIC 2. Kemudian bahan awal tersebut dimasukan kedalam ruangan karantina untuk dilakukan sampling oleh bagian QC. 3. QC akan melakukan uji sesuai yang tercantum pada CoA, kemudian akan diperoleh hasil diterima (release), atau ditolak (rejected). 4. Bahan yang tidak memenuhi syarat akan dikembalikan ke pemasok, sedangkan bahan awal yang memenuhi syarat bisa diberi label release. 5. Bahan awal yang sudah release ditempatkan pada gudang bahan baku dan bahan kemas untuk keperluan produksi. 6. Barang dikeluarkan dari gudang perusahaan menggunakan gabungan metode FEFO (FirstEexpired First Out) atau FIFO (First In First Out). 2.2.6 Pemastian Mutu atau Quality Assurance (QA) Quality assurance (pemastian mutu) merupakam departemen yang memastikan proses yang terkait dengan mutu yang diterapkan sesuai dengan peraturan yang berlaku. Kegiatan utama dari Quality assurance adalah memeriksa dokumen yang berhubungan dengan produk obat, kemudian memastikannya sesuai dengan spesifikasi dan prosedur yang telah ditetapkan



24



16



sehingga kualitas produk-produk yang didistribusikan terjamin. Rincian tanggungjawab dari bagian Quality assurance diantaranya: 1. Ikut serta dalam memprakarsai pembentukan mutu perusahaan, 2. Memprakarsai dan memimpin inspeksi diri, mendampingi tim audit Badan POM dan mengkoordinasikan tindakan / tanggapan terhadap temuan, mendampingi auditor eksternal dan mengkoordinasikan tindakan/tanggapan terhadap temuan 3. Melakukan pengawasan terhadap fungsi bagian QC (Quality control), 4. Memprakarsai dan berpartisipasi dalam pelaksanaan audit pemasok, serta memberikan persetujuan dan melakukan pemantauan terhadap pemasok dan produsen bahan awal 5. Memastikan pelatihan awal dan berkesinambungan bagian personil di bagiannya dilaksanakan sesuai kebutuhan 6. Memprakarsai dan berpartisipasi dalam program validasi 7. Memastikan pemenuhan persyaratan teknik atau peraturan badan POM yang berkaitan dengan mutu produk jadi serta terhadap persyaratan CPOB 8. Mengevaluasi/mengkaji catatan batch, meluluskan atau menolak produk jadi untuk penjualan dengan mempertimbangkan semua faktor terkait 9. Mengevaluasi dan mengotorisasi semua prosedur tertulis dan dokumen lain yang berkaitan dengan / berdampak pada mutu produk termasuk amandemen, bersama bagian produksi dan bagian teknik bertanggung jawab dalam pemantauan dan pengendalian lingkungan pembuatan obat 10. Menetapkan dan memantau pelaksanaan hygiene/ sanitasi / kebersihan pabrik 11. Mengevaluasi protokol dan laporan kualifikasi / validasi serta menyetujui / mengotorisasinya bersama bagian – bagian bersangkutan 12. Memberi persetujuan dan melakukan pemantauan kondisi penyimpanan bahan dan produk 13. Menentukan dan mengawasi penerapan sistem penyimpanan catatan dari semua kegiatan pengendalian dokumen



25



17



14. Bertanggungjawab dalam melakukan inspeksi penyelidikan dan pengambilan sampel yang diperlukan untuk penentuan faktor yang mungkin berdampak terhadap mutu produk 15. Memberikan



persetujuan



terhadap



pengolahan



ulang



setelah



mengidentifikasikan tindakan korektif dan preventif untuk menghindarkan pengulangan insiden 16. Membantu menangani semua keluhan mengenai mutu dan membantu melaksanakan penarikan obat 17. Memberikan persetujuan akhir terhadap seluruh perubahan bersangkutan dengan sistem, dokumen, produk, bangunan dan sarana penunjang, mengevaluasi hasil pengkajian mutu produk dengan membuat tren analisis dan menentukan tindakan perbaikan. Selain tanggungjawab yang telah disebutkan diatas, adapun wewenang dari bagian Quality assurance diantaranya : memutuskan menerima atau menolak produk jadi, memutuskan dilanjutkan atau dihentikannya proses di produksi, memutuskan tindakan perbaikan dan pencegahan diproses produksi, mengusulkan perubahan formula dan spesifikasi bahan awal, bahan kemas, produk setengah jadi dan produk jadi, memutuskan perubahan proses produksi berdasarkan hasil validasi, melakukan penarikan CPB dan CKB yang sudah tidak berlaku, memutuskan kelayakan peralatan produksi, laboratorium dan sarana penunjang berdasarkan hasil kualifikasi dan kalibrasi, menentukan jadwal kegiatan validasi, kualifikasi dan kalibrasi, merekomendasikan tindakan pencegahan dan perbaikan terhadap temuan hasil audit, merekomendasikan expired date produk jadi sesuai dengan uji stabilitas, menentukan terbukti atau tidak terbuktinya hasil investigasi yang dilakukan dalam penanganan keluhan pelanggan, merekomendasikan investasi sarana dan prasarana yang terkait dengan kegiatan pemastian mutu. 2.2.7 Produksi Produksi merupakan kegiatan utama dari perusahaan industri farmasi. Produksi harus sesuai dengan prosedur yang telah ditetapkan dan harus memenuhi kriteria dan ketentuan CPOB sehingga menjamin produk yang dihasilkan



26



18



memenuhi syarat dan memenuhi ketentuan izin edar (registrasi). Produksi dilakukan dan diawasi oleh personil yang telah terkualifikasi dan berkompeten. Area produksi di PT. Triman Pharmaceutical Industry termasuk dalam area kelas E dengan persyaratan Non-Operasional jumlah partikel/m3 yang diperbolehkan ≥ 0.5 μm adalah 3.520.000 dan ≥ 5 μm adalah 29.000 sedang persyaratan Operasional ≥ 0.5 dan ≥ 5 tidak ditetapkan. Untuk personal flow,personil masuk area produksi melalui locker room. Locker room terdiri dari locker room untuk pria, locker room wanita yang masuk melalui grey area untuk proses produksi dan black area untuk proses pengemasan. Personil produksi harus mematuhi ketentuan sebelum memasuki area produksi, diantaranya : a) Alas sepatu harus dilepas b) Mencuci tangan dengan menggunakan sabun dan dibilas hingga bersih, keringkan tangan dengan tisu hingga benar-benar kering. c) Mengganti pakaian dengan baju khusus untuk produksi dan memakai sepatu khusus produksi. d) Saat masuk ke dalam area produksi, personel tidak boleh menggunakan aksesoris seperti jam tangan, perhiasan serta wewangian karena dikhawatirkan akan menambah kontaminan. Bahan awal yang akan digunakan dalam proses produksi harus sesuai dengan spesifikasi yang telah ditetapkan dan sesuai dengan CoA dan telah mendapatkan label release bagian QC. Semua penerimaan dan pengeluaran harus dicatat, antara lain keterangan mengenai persediaan, nomor batch, tanggal penerimaan dan pengeluaran, tanggal diluluskan dan tanggal kadaluarsa. Alur produksi terdiri atas beberapa tahap, antara lain: 1. Perencanaan produksi Produksi dilakukan ketika sudah ada permintaan dari bagian marketing dan PPIC yang dibuat dalam bentuk jadwal produksi. 2. Penimbangan Penimbangan dilakukan oleh personil penimbangan dan karyawan yang terlatih. Pada saat sebelum melakukan proses penimbangan maka langkah pertama yang dilakukan adalah pengecekan bahan baku oleh personil QC yaitu:



27



19



kesesuaian bahan, identitas, GMP, nomor analisa, dan memastikan status bahan release, selanjutnya jika telah memenuhi syarat personil penimbangan akan melakukan verifikasi yaitu mengecek kesesuaian bahan dengan permintaan pada CPB (catatan pengolahan batch), identitas bahan, label release). Bahan yang akan ditimbang sesuai tercantum pada batch produk yang akan diproduksi. Timbangan yang akan digunakan harus memiliki label kalibrasi alat dan dilakukan verifikasi tiap harinya terhadap timbangan, suhu, dan RH ruangan setiap hari di ruang penimbangan dengan kondisi kebersihan ruangan yang terjaga dan alat yang bersih dan label bersih. Bahan awal yang telah selesai ditimbang simpan diruangan staging. 3. Pencampuran Hal harus diperhatikan dalam tahap awal pencampuran yaitu kesiapan jalur, kebersihan ruangan, suhu dan kelembaban ruangan dan alat yang digunakkan terdapat label bersih. Pencampuran terbagi atas dua tahap, pencampuran basah dan pencampuran kering. Khusus pada pencampuran basah, air yang digunakan adalah air murni yang telah melewati proses pengolahan. Sebelum dicampur, personil bagian pencampuran akan mengecek kembali berat bahan awal. Parameter pada tahap pencampuran antara lain suhu, kelembaban, pemerian dan berat larutan (larutan pengikat pada pencampuran basah), keseragaman ukuran partikel, distribusi ukuran partikel, dan hasil perolehan granul kering. Kemudian dilakukan sampling oleh IPC untuk pemeriksaan kadar air dan kadar zat aktif produk antara, dan jika memenuhi spesifikasi dan pemberian keputusan released oleh QC dan dilanjutkan ke tahap pencetakkan. 4. Pencetakan Hal yang perlu diperhatikan sebelum pencetakkan yaitu massa cetak harus telah mendapatkan label release dari QC. Pada proses pencetakan terdiri dari tablet, kaplet dan suppositoria dilakukan oleh operator yang sudah terlatih, sebab pencetakan merupakan bagian kritis dalam suatu produksi sediaan padat. Parameter yang diperhatikan, antara lain suhu, kelembaban, kecepatan kompresi tablet/kaplet, gaya tekanan kompresi. Untuk suppositoria perhatikan



28



20



kekentalan basis yang digunakan. Dari proses pencetakan dilakukan sampling dan diserahkan ke bagian bagian QC untuk dilakukan pemeriksaan kadar zat aktif. Hasil dari proses pencetakan disimpan di ruang produk ruahan dan diberi label karantina untuk menunggu keputusan Released dari bagian bagian QC. 5. Pengemasan Primer Pengemasan primer dilakukan oleh personil terlatih di ruang pengemasan primer. Jenis pengemasan primer yang digunakan: strip, blister, dan BP (botol plastik). Beberapa parameter yang diperlu diperhatikan dalam pengemasan primer, antara lain jenis foil yang digunakan, suhu sealing dan moulding, kecepatan cutting, kualitas stripping, kebocoran strip, kelengkapan penandaan (harga eceran tertinggi, nomor batch, expired date), dan kesesuaian jumlah dalam kemasan. Pada kemasan BP, sebelum pengemasan dilakukan pencucian botol dengan menggunakan udara bertekanan. 6. Pengemasan Sekunder Kemas sekunder dilakukan pemeriksaan, tentunya menggunakan kemasan yang telah release oleh QC yang siap digunakan. Bahan kemas yang digunakan harus sudah sesuai dengan spesifikasi yang telah ditetapkan perusahaan dengan pemasok yang kemudian dilakukan pemeriksaan kembali oleh bagian QC. Parameter untuk kemas sekunder, antara lain, kualitas kemasan, kelengkapan kemasan, kerapihan penandaan, dan hasil perolehan. Setelah proses produksi selesai, produk jadi diperiksa kembali oleh bagian QA sebelum dipindahkan ke gudang obat jadi. Bila telah disetujui oleh bagian QA maka produk bisa untuk dipasarkan. Setiap bets produk yang diproduksi diambil sampel pertinggal, selain itu dilakukan pengujian stabilitas real time (suhu 30 ± o



2 C, RH 75 ± 5%) terhadap minimal 1 bets per tahun sampai masa expired date untuk produk existing. Sedangkan untuk produk baru dilakukan pengujian o



stabilitas dipercepat (suhu 40 ± 2 C, RH 75 ± 5%) selama 6 bulan. Alur Proses Produksi dapat dilihat pada Lampiran 2.



29



21



2.2.8 PPIC dan Pergudangan PPIC



(Production



Planning



and



Inventory



Control)



merupakan



departemen dari suatu perusahaan yang merencanakan, dan mengendalikan rangkaian proses produksi agar berjalan sesuai dengan rencana yg ditetapkan, serta mengendalikan inventory agar sesuai dengan jumlah yg ada. PPIC merupakan bagian dari organisasi perusahaan yang menjembatani 2 department yaitu: marketing & produksi. PPIC menterjemahkan kebutuhan marketing kedalam bentuk rencana produksi & ketersediaan bahan baku dan kemampuan produksi yang akan dijalankan agar order yang diterima marketing bisa dikirim tepat waktu dan tepat jumlah. Tugas - tugas PPIC adalah sebagai berikut : 1. Menerima order dari Marketing dan membuat rencana produksi sesuai order yang diterima. 2. Memenuhi permintaan sample dari Marketing dan memantau proses pembuatan sample sampai terkirim ke pelanggan. 3. Membuat rencana pengadaan bahan berdasarkan forecast dari marketing dengan memperhatikan kondisi stock dengan menghitung kebutuhan material produksi menurut standard stock yang ideal. 4. Memonitor semua inventory baik untuk proses produksi, stock yang ada di gudang maupun yang akan didatangkan sehingga proses produksi dan penerimaan order bisa berjalan lancar dan seimbang. 5. Menyusun jadwal proses produksi pada waktu, routing & quantity yang tepat sehingga barang bisa dikirim tepat waktu dan sesuai dengan permintaan pelanggan. 6. Menjaga keseimbangan lini kerja di produksi agar tidak ada mesin yang overload sementara mesin lain tunggu order. 7. Menginformasikan ke bagian marketing jika ada masalah di proses produksi yang menyebabkan delay delivery. 8. Aktif berkomunikasi dengan semua pihak yang terkait sehinggga diperoleh informasi akurat dan up to date.



30



22



Bagian PPIC bertugas untuk membuat MPS (Master Production Schedule) yaitu gambaran besar proses produksi yang akan dilakukan berdasarkan forecast. Bagian Master Planning menyusun jadwal produksi setiap 1 – 3 bulan untuk 1 tahun. Alur penerimaan Barang PPIC dapar dilihat pada Lampiran 3 dan Alur Penyiapan Bahan Awal untuk Produksi dapat dilihat pada Lampiran 4. 2.2.9 Research and Development (R&D) Tugas bagian Research and Development yaitu mengembangkan produk yang sudah ada permintaan dari Direktur atau bagian pemasaran, mencari solusi atas permasalahan produksi, proyek penelitian khusus, menentukan spesifikasi bahan baku, mencari metode analisa untuk produk yang sedang dikembangkan, menentukan shelf-life produk, dan memberikan data penunjang yang dibutuhkan dalam penyusunan dokumen registrasi (formula, data stabilitas, dan kemasan). Alur kerja dalam departemen Research and Development yaitu : 1. Adanya permintaan pengembangan produk (baik produk baru maupun produk berjalan atau yang sudah diproduksi) 2. Studi literatur formula untuk mencari sifat zat aktif dan eksipien serta metode analisis yang akan digunakan. 3. Menentukan formula yang hendak digunakan kemudian dibuat permintaan ke bagian pembelian terkait bahan – bahan yang diperlukan baik zat aktif maupun eksipien serta reagen yang dibutuhkan untuk metoda analisa. 4. Dilanjutkan ke tahap trial skala laboratorium dengan pengujian parameter fisik seperti bobot, ketebalan, diameter, kekerasan, keregasan, kerapuhan dan waktu hancur untuk menentukan formula yang akan digunakan dan optimasi metode analisis. 5. Setelah didapat formula terpilih, dilanjut ke tahap trial skala pilot yang didahului dengan pembuatan catatan pengolahan batch (CPB). Parameter pengujian trial skala pilot diantaranya fisik, kadar, disolusi dan stabilitas. Pada trial skala pilot dilakukan validasi proses dan validasi metode analisis. 6. Validasi metode analisis dilakukan pada sampel hasil skala pilot yang diuji dengan metode sesuai (HPLC atau Spektrofotometri).



31



23



7. Bila trial skala pilot berhasil, produk dapat didaftarkan ke BPOM untuk mendapatkan izin edar melalui tahap pra-registrasi dan registrasi dengan melengkapi dokumen yang dibutuhkan yaitu laporan validasi proses, laporan validasi metode analisis, CoA produk trial skala pilot dan dokumen lainnya jika dibutuhkan seperti data produk inovator, inkompatibilitas



dan



pengembangan produk. Setelah tahap registrasi berhasil, akan didapat Approveable Letter (AL). 8. Setelah mendapatkan AL dapat dilanjut ke trial skala produksi minimal 3 bets dengan pembuatan CPB dan validasi proses produksi. Hasil trial skala produksi dilaporkan ke BPOM dan jika disetujui akan didapat Nomor Izin Edar (NIE). Bagian Research and Development juga bertugas untuk membuat spesifikasi bahan aktif baru, bahan tambahan (eksipien), dan produk baru serta laporan pemeriksaannya. Apabila terdapat penambahan spesifikasi produk, maka bagian Research and Development akan melakukan pengujian kembali dari skala lab dan akan diamsukkan ke spesifikasi sebagai tambahan untuk data pengujian. Selain validasi proses dan validasi metode analisis, bagian R&D juga bertugas dalam melakukan validasi pembersihan. Uji stabilitas juga dilakukan pada saat skala pilot yaitu uji stabilitas dipercepat yang dilakukan selama 6 bulan diharapkan dapat memperkirakan masa kadaluarsa obat tersebut. Umumnya menggunakan 2 batch skala pilot. Data stabilitas juga dibutuhkan untuk registrasi, sehingga bagian Research and Development selalu menyediakan dokumen untuk registrasi serta berperan dalam pembuatan CPB untuk bagian produksi. Alur Pembuatan Produk Baru atau Pengembangan Produk dapat dilihat pada Lampiran 5. 2.2.10 Pengawasan Mutu atau Quality Control (QC) Pengawasan mutu adalah bagian dari CPOB yang berhubungan dengan pengambilan sampel, spesifikasi dan pengujian, dokumentasi dan prosedur pelulusan yang memastikan bahwa proses pengujian yang diperlukan telah dilakukan secara benar. Bahan yang belum diluluskan tidak dapat digunakan



32



24



untuk proses produksi serta tidak dijual atau dipasok sebelum mutunya dinilai dan dinyatakan memenuhi syarat. Pengawasan mutu di PT. Triman Pharmaceutical Industry memiliki tugas antara lain: a. Sampling dan pemeriksaan bahan baku Bahan baku terdiri dari zat aktif dan bahan tambahan (eksipien) digunakan dalam proses produksi suatu produk farmasi. Pengambilan sampel dan pemeriksaan bahan baku bertujuan untuk memastikan mutu bahan baku yang merupakan hal yang sangat berpengaruh pada mutu produk, tahapan untuk pengambilan sampel yaitu : 1. Pemeriksaan pada saat penerimaan dari supplier secara fisik diperiksa kesesuaiannya dengan CoA (Certificate of Analysis) berupa nama material, synonym, no bets, tanggal kadaluarsa dan nama pembuat sesuai dengan list supplier di PT.Triman Pharmaceutical Industry, jika sudah sesuai, maka bahan baku dapat digunakan untuk sampling. 2. Pengambilan sampel yang dilakukan di gudang penyimpanan bahan awal diruangan khusus pengambilan sampel (sampling booth) oleh personil dari lab QC, 3. Untuk bahan baku (zat aktif dan eksipien), sampel diambil dari setiap wadah untuk uji identitas sedangkan untuk penentuan kadar diambil 1+√N dari jumlah sampel yang datang. Sampel diambil menggunakan sample thief pada bagian atas, tengah, dan bawah pada posisi diagonal. Setelah sampel diambil kemudian dimasukan kedalam wadah yang diberi label dan disimpan di lab QC ditempat penyimpanan sampel bahan awal yang belum dianalisa dan untuk bahan awal yang telah diambil sampelnya di simpan kembali ke gudang penyimpanan bahan awal dan diberi label sampel telah diambil. Bahan awal yang belum atau sedang diperiksa oleh QC diberi label identitas dengan status “Karantina”. 4. Pemeriksaan terhadap sampel bahan baku tersebut dilakukan sesuai dengan parameter dan spesifikasi yang telah ditetapkan. Adapun parameter yang diperiksa diantaranya yaitu identifikasi, penetapan kadar,



33



25



logam berat, loss on drying, sulfated ash, bulk density, tapped density, reaksi warna, ukuran partikel, impurities, dan mikrobiologi. 5. Jika bahan baku yang telah memenuhi spesifikasi maka QC akan menyetujui dan memberi label „Released‟ warna hijau. Bahan baku yang sudah diberi label hijau tersebut selanjutnya dapat digunakan untuk proses produksi. Namun jika tidak memenuhi spesifikasi maka QC akan memberikan label „rejected‟ warna merah pada bahan awal. Bahan baku dengan status „rejeceted‟ tidak dapat digunakan untuk proses produksi, harus dikembalikan ke supplier atau dimusnahkan. b. Pemeriksaan Bahan Kemas Bahan Kemas berfungsi sebagai identitas produk dan untuk melindungi produk dari pengaruh lingkungan agar stabilitas dan kualitas produk tetap terjaga. Kemas Primer yaitu bahan pengemas yang bersentuhan langsung dengan produk dan dapat mempengaruhi stabilitas serta kualitas produk secara langsung misalnya botol, blister, dan strip. Sedangkan Kemas Sekunder yaitu bahan pengemas yang tidak bersentuhan langsung dengan produk misalnya outer box, brosur, dan lain sebagainya. Sama halnya dengan bahan baku, bahan kemas juga harus diperiksa terlebih dahulu sebelum digunakan. Pengambilan sampel untuk bahan kemas, apabila jumlah kemasan ≤ 4 maka pengambilan sampel dilakukan pada setiap kemasan, jika > 4 maka pengambilan sampel dilakukan berdasarkan jumlah yang telah ditentukan. Bahan kemas diambil secara acak/random. Adapun parameter yang diperiksa yaitu: 1) Brosur dan label, meliputi jumlah, ukuran, warna, gambar, dan kebenaran redaksional. 2) Karton pengemas, meliputi jumlah, ukuran, tekstur bahan, warna, gambar, tulisan. 3) Botol, meliputi jumlah, kebocoran, ketebalan, kebersihan, dan ukuran. 4) foil, meliputi jumlah dan ukuran, ketebalan, dan tekstur bahan. Jika bahan kemas telah memenuhi spesifikasi maka bagian QC langsung memberikan status „Released‟ dengan label hijau pada masing –



34



26



masing wadah bahan kemas tersebut. jika ditemukan kecacatan > 10% angka pelulusan maka bahan kemas direject. Namun, terdapat kemungkinan diluluskan dengan penyimpangan jika parameter yang menyimpang tidak mempengaruhi kualitas produk obat. c. Pemeriksaan produk antara, produk ruahan dan produk jadi Sebelum dilakukan pemeriksaan produk jadi, pemeriksaan produk antara dan produk ruahan yang dilakukan sampling setelah proses pencampuran dan sebelum dilakukan proses pengemasan. Produk antara dan ruahan diambil setiap lot saat awal produksi dan akhir produksi. Sampling produk ruahan pada produk rutin dilakukan pada 3 titik (atas, tengah, dan bawah), sedangkan untuk produk yang sedang divalidasi diambil pada 10 titik. Sampling produk ruahan dilakukan sekali setiap pengerjaan produk ruahan selesai dilakukan. Kemudian diperiksa kadar air dan keseragaman kandungannya. Jika reject maka diberitahukan kepada operator agar dilakukan rework. Jika release maka dilanjutkan ke proses pencetakan. Untuk pemeriksaan produk antara yang dilakukan terdiri dari pemeriksaan kadar air dan kadar zat aktif. Sedangkan pemeriksaan produk ruahan yang dilakukan adalah IPC (organoleptis, keseragaman bobot, ketebalan, keregasan, kekerasan, waktu hancur) dan pada pengemasan primer (pemeriksaan kebocoran strip dan penandaan). Untuk uji kebocoran pada kemas primer, sampling dilakukan setiap jam dan diambil secara acak sebanyak 5 kemasan. Jika terdapat kebocoran pada mouthseal botol plastik maka dilakukan sealing ulang. Jika terdapat kebocoran pada strip atau blister maka dilakukan sampling ulang dan jika 2 kali pengujian ditemukan kebocoran maka proses pengemasan primer dihentikan kemudian dilakukan perbaikan pada mesin sebelum melanjutkan proses pengemasan. Untuk pemeriksaan produk jadi, pengambilan sampel dilakukan pada saat proses pengemasan. Sampel dibawa ke laboratorium QC untuk dilakukan analisis. Pemeriksaan yang dilakukan terdiri dari kebenaran proses dan kelengkapan kemasan (jumlah isi, cetakan nomor bets, dan tanggal kadaluarsa). Disamping itu juga dilakukan pemeriksaan pada tablet yaitu:



35



27



kadar zat aktif, keseragaman bobot, kekerasan, ketebalan, keregasan, waktu hancur, disolusi tablet. Setelah produk obat jadi yang telah memenuhi syarat spesifikasi diperoleh maka dibuat sertifikat analisis untuk obat jadi yang telah diluluskan. Jika terdapat hasil analisis yang menunjukkan suatu hasil uji diluar spesifikasi (HULS) maka tahapan yang harus dilakukan adalah sebagai berikut: 1. Uji ulang (verifikasi) oleh analis kedua 2. Jika masuk spesifikasi maka akan diluluskan 3. Jika tidak masuk spesifikasi akan uji ulang dengan sampel baru 4. Jika masuk spesifikasi akan diluluskan 5. Jika tidak masuk spesifikasi kembali dilakukan investigasi, mulai dari prosedur, pereaksi dan pelarut yang digunakan, instrument, dan proses produksi 6. Dilakukan treatment terhadap produk atau bahan yang memiliki hasil uji diluar spesifikasi (bahan awal dikembalikan ke supplier, dilakukan rework pada produk ruahan atau produk obat jadi, pemusnahan, dan lain-lain) d. Pemeriksaan air (Purified Water) Untuk memastikan bahwa air yang digunakan dalam proses produksi memenuhi persyaratan maka QC juga melakukan pemeriksaan kualitas air secara kimia dan mikrobiologi. Pemeriksaan air secara kimia meliputi pH, konduktivitas, kadar klorin, sulfat, nitrat, ammonia, kalsium, CO 2, logam berat, zat yang teroksidasi, dan Total Dissolved Solid (TDS). Sedangkan pemeriksaan



air



secara



mikrobiologi



meliputi



pemeriksaan



E.coli,



Salmonella, dan Pseudomonas aeruginosae. e. Pemeriksaan mikrobiologi Pemeriksaan mirkobiologi dilakukan terhadap raw material, air dan ruangan. Terdapat 4 mikroorganisme yang dijadikan parameter pemeriksaan mikrobiologi yaitu Staphylococcus aureus, Esherichia coli, Pseudomonas aeruginosae, dan Salmonella.



36



28



Pemeriksaan mikrobiologi air dilakukan 6 bulan sekali. Untuk pemeriksaan mikrobiologi ruangan dilakukan terhadap udara dalam ruangan produksi dan laboratorium mikrobiologi itu sendiri dengan menggunakan metode usap dan slit to agar. Setiap pemeriksaan mikrobiologi harus dilakukan dalam kondisi lingkungan yang didesain sedemikian rupa untuk mencegah kontamiansi terhadap produk yaitu dilakukan di bawah Laminar Air Flow (LAF) cabinet dengan menggunakan sarung tangan, masker, dan semua material atau peralatan yang digunakan kontak langsung dengan bahan yang diuji harus dalam keadaan steril. f. Uji stabilitas Uji stabilitas dilakukan untuk menjamin kualitas suatu produk obat terjaga sampai waktu kadaluarsanya, untuk mengetahui waktu kadaluarsa obat, serta menentukan shelf life suatu produk dan periode waktu penyimpanan produk pada kondisi spesifik dimana produk masih memenuhi spesifikasi. Uji stabilitas yang dilakukan yaitu satbilitas dipercepat (accelerated) dan jangka panjang (real time). Produk stabilitas dipercepat o



(suhu 40 ± 2 C, RH 75 ± 5%) disimpan dalam climatic chamber, sedangkan o



produk stabilitas jangka panjang suhu (30 ± 2 C, RH 75 ± 5%) disimpan dalam room chamber. Uji stabilitas dipercepat dilakukan selama 6 bulan, minimal 3 titik uji mencakup titik awal dan akhir uji (0, 3, dan 6 bulan). Uji stabilitas jangka panjang dilakukan minimal hingga waktu kadaluarsa, pada tahun pertama dilakukan per 3 bulan, pada tahun kedua dilakukan per 6 bulan, dan tahun selanjutnya dilakukan per tahun. Jumlah produk yang disampling untuk uji stabilitas disesuaikan dengan parameter pengujian masing-masing obat, diantaranya kekerasan, ketebalan, panjang, friabilitas, waktu hancur, kadar zat aktif, dan disolusi. Pada produk rutin diambil 1 bets pertahun, sedangkan produk validasi diambil 3 bets untuk diuji stablitasnya. g.



Penanganan Retained Sample Retained sample atau sampel pertinggal merupakan sampel unit lengkap dari setiap bets bahan baku, bahan kemas dan produk jadi yang



37



29



disimpan untuk tujuan identifikasi dan kebutuhan analisa selama periode waktu shelf life produk. Divisi QC harus menyimpan setiap produk yang diproduksi beberapa item sebagai sampel pertinggal (retained sample) yang dapat digunakan untuk investigasi keluhan produk atau penarikan produk kembali, seperti : i.



Memperkirakan kondisi produk selama berada di pasaran.



ii.



Sebagai dokumentasi sehingga jika terjadi komplain dapat dilakukan pemeriksaan untuk memastikan kerusakan produk disebabkan oleh kualitas produk yang kurang baik atau karena kesalahan penyimpanan obat di distributor.



iii.



Mengetahui ED yang sebenarnya dari suatu produk karena penentuan ED sebelumnya menggunakan hasil uji stabilitas dipercepat. Jumlah retained sample yang disimpan tidak boleh kurang dari dua kali jumlah yang dibutuhkan untuk keseluruhan analisa sesuai dengan spesifikasinya. Untuk kondisi penyimpanan disesuaikan dengan yang tertera pada label wadahnya. Retained sample produk jadi disimpan satu tahun setelah ED berakhir sedangkan bahan kemas disimpan selama 7 tahun dari tanggal pengujian. Ruang pengawasan mutu terdiri dari dua tempat yaitu laboratorium



pengawasan mutu dan ruang IPC yang berada di ruang produksi. Ruang lab digunakan untuk analisis kadar, disolusi, keseragaman sediaan (keseragaman kandungan / keragaman bobot), uji kualitas air (fisika, kimia, mikrobiologi), pemeriksaan bahan kemas, dan pemeriksaan lainnya. Sementara ruang IPC digunakan untuk pemantauan selama proses produksi, antara lain pengujian organoleptis, kekerasan, dimensi, keregasan, bobot, waktu hancur, kadar air, kebocoran kemas primer, dan penandaan strip. 2.2.11 Validasi Validasi adalah suatu tindakan pembuktian dengan cara yang sesuai bahwa setiap bahan, proses, prosedur kegiatan, sistem, perlengkapan atau mekanisme yang digunakan dalam produksi dan pengawasan akan senantiasa mencapai hasil



38



30



yang diinginkan yaitu sesuai CPOB. Validasi merupakan bagian penting dari program pemastian mutu sebagai upaya untuk memberikan jaminan terhadap khasiat, kualitas dan keamanan setiap produk-produk industri farmasi. CPOB mensyaratkan industri farmasi untuk mengidentifikasi validasi yang perlu dilakukan sebagai bukti pengendalian terhadap aspek kritis dari kegiatan yang dilakukan. Perubahan signifikan terhadap fasilitas, peralatan, dan proses yang dapat mempengaruhi mutu obat hendaklah divalidasi. Seluruh kegiatan validasi dilakukan secara terencana. Perencanaan validasi dirinci dengan jelas dan didokumentasikan dalam Rencana Induk Validasi (RIV). Terdapat 3 Jenis validasi, yaitu: A. Validasi Proses Validasi proses merupakan tindakan pembuktian bahwa proses yang dilakukan dalam batas parameter yang ditetapkan dapat bekerja secara efektif dan memberikan hasil yang dapat terulang, dengan begitu produk jadi yang dihasilkan dapat memenuhi spesifikasi dan atribut mutu yang ditetapkan sebelumnya. Setiap perubahan terjadi dalam proses, peralatan, dan bahan hendaklah dilakukan validasi ulang untuk menjamin produk yang dihasilkan tetap memenuhi persyaratan mutu meskipun terjadi perubahan. Proses dan prosedur produksi secara rutin divalidasi kembali dan atau peninjauan ulang secara kritis untuk memastikan bahwa proses dan prosedur tersebut tetap mampu memberikan hasil yang diinginkan. Terdapat 3 jenis validasi berdasarkan waktu pelaksanaanya, yaitu : 1) Validasi Prospektif, validasi proses dilakukan sebelum produk diproduksi dengan persyaratan hasil pengolahan 3 batch berurutan memenuhi parameter yang disetujui. 2) Validasi Retrospektif, validasi proses dilakukan pada produk yang telah beredar dipasaran. Validasi retrospektif tidak berlaku bila terjadi perubahan pada formula produk, peralatan yang digunakan dan prosedur pembuatannya. Validasi proses dilakukan terhadap 10 – 30 batch berurutan yang dapat mewakili semua bets yang telah dibuat untuk menjamin konsistensi proses.



39



31



3) Validasi Konkuren, validasi proses dilakukan pada ketika terdapat perubahan minor dan non-impact untuk produk rutin saat proses produksi. B. Validasi Pembersihan Validasi



pembersihan



merupakan



tindakan



pembuktian



yang



didokumentasikan secara tertulis bahwa prosedur pembersihan yang disetujui akan senantiasa menghasilkan peralatan yang bersih yang sesuai untuk pengolahan obat (BPOM RI, 2012). Proses validasi yang dilakukan untuk membersihkan residu-residu dari bahan cleaning agent sehingga jumlah mikroba berada di bawah batas yang diperbolehkan. Sebelum pelaksanaan validasi, perlu menentukan matriks yaitu produk mana yang akan dijadikan indikator pada mesin yang digunakan untuk banyak produk. Penentuan matriks pada mesin dilakukan dengan cara menentukan produk mana yang memiliki nilai risk value yang paling besar, maka produk tersebut yang akan dijadikan sebagai matriks dalam menentukan kebersihan alat. Proses validasi pembersihan dilakukan 3 kali secara berturu-turut. Terdapat 3 metode yang digunakan pada validasi pembersihan yaitu metode apus, bilasan akhir dan plasebo. 1) Metode Apus, dilakukan dengan cara mengambil sampel menggunakan bahan apus yang dibasahi dengan pelarut yang langsung menyerap residu dari permukaan alat yang dibersihkan. 2) Metode Bilasan Akhir Umumnya dilakukan untuk alat mesin yang sulit dijangkau dengan menggunakan metode apus. Pada metode ini menggunakan pelarut organik (metanol, alkohol) atau hanya air demineralisasi. Sampel diambil dari pelarut yang ditampung. Kelebihan dari metode bilasan akhir adalah ketika dilakukan dengan benar maka hasil pemeriksaan mencerminkan kondisi seluruh permukaan alat dan kekurangan dari metode bilasan akhir adalah tidak seluruh residu larut dalam bahan pelarut sehingga terdapat residu yang tidak dapat terdeteksi.



40



32



3) Metode Plasebo Metode plasebo dilakukan dengan cara membuat produk tanpa zat aktif dengan peralatan yang sudah dibersihkan kemudian dianalisa. Metode ini tidak disarankan karena reprodusibilitasnya rendah. C. Validasi Metode Analisis Validasi metode analisis merupakan cara untuk mengkonfirmasi prosedur analisis, yang didasarkan pada pengujian parameter-parameter pengujian yang digunakan sudah sesuai dengan tujuan penelitian dan memenuhi persyaratan yang telah ditetapkan. Validasi metode analisis berlaku untuk identifikasi, penetapan kadar dan pengujian impuritas (BPOM RI, 2012). Validasi metode analisis berlaku untuk proses baru, perubahan proses dan validasi ulang. Parameter Validasi Metode Analisis yaitu: a. Akurasi Akurasi adalah ukuran yang menunjukkan derajat kedekatan hasil analisis dengan kadar analit yang sebenarnya. Cara penentuan Akurasi dapat dilakukan dengan berbagai metode yaitu: 1) Metode simulasi (Spiked-placebo recovery): Sampel dibuat dengan menambahkan analit yang ke dalam matriks sampel (plasebo) kemudian dianalisis kadarnya. 2) Metode penambahan baku (Standard addition method): untuk sampel yang tidak tersedia atau memungkinkan dibuat matriks. Akurasi dinyatakan sebagai recovery kadar analit yang ditambahkan pada produk jadi yang sudah mengandung analit. 3) Analisis kadar analit dengan metode yang sudah divalidasi terhadap sampel (larutan baku) yang telah diketahui kadarnya. 4) Membandingkan hasil analisis analit dengan metode yang divalidasi terhadap hasil dengan metode standar (cara grafik). Kriteria penerimaan untuk uji akurasi dapat dilihat pada Tabel 2.2.



41



33



Pengujian Penetapan kadar Disolusi Penetapan kadar cemaran



Tabel 2.2 Kriteria Penerimaan Akurasi Level Konsentrasi Rentang Kriteria 3 level dengan 70%, 100%, Bias: ± 2% 3 kali pengujian 130% Recovery: 98,0 – 102,0% 3 level dengan 20– 35% Bias: ± 5% 3 kali pengujian 50– 80% Recovery: 100– 130% 95.0 – 105,0% 1 level dengan Bias: ± 20,0% 3 kali pengujian LOQ – 1% Recovery: 80,0 – 120.0%



b. Presisi Presisi adalah tingkat kesesuaian antara hasil analisis yang dilakukan berulang kali terhadap sampel ganda atau beberapa sampel yang homogen. Presisi metode analisis dinyatakan sebagai simpangan baku relatif (SBR) atau koefisien variasi (KV). Terdapat 3 jenis presis, yaitu: a. Keterulangan (Repeatability) Keterulangan adalah kemampuan metode untuk memberikan hasil analisis yang sama untuk beberapa sampel yang kadarnya sama yang dilakukan oleh satu orang analis pada waktu tertentu. Keterulangan diukur terhadap 6 jenis sampel dengan konsentrasi sama (100% dari konsentrasi sebenarnya) atau 3 jenis sampel dengan konsentrasi 80, 100 dan 120% dari konsentrasi sebenarnya yang ditetapkan masing-masing sebanyak 3 kali. b. Presisi antara (Intermediate precision) Presisi antara adalah pengukuran kinerja metode di mana sampel-sampel diuji dan dibandingkan oleh analisis yang berbeda, menggunakan peralatan berbeda dan pada hari yang berbeda. Presisi antara tidak perlu diuji jika kajian reprodusibilitas telah dilakukan. c. Ketertiruan (Reprodusibilitas) Uji ketertiruan dilakukan dengan cara menyiapkan sampel yang homogen dan stabil, lalu diuji oleh beberapa laboratorium. Hasil ini akan memperlihatkan adanya galat acak yang disebabkan oleh sampel dan



42



34



laboratorium serta galat sistematik. Kriteria penerimaan untuk uji presisi dapat dilihat pada Tabel 2.3. Tabel 2.3 Kriteria Penerimaan Presisi Pengujian Rentang Konsentrasi 3 level dengan 3 kali pengujian (70, Penetapan kadar 100, 130%) atau 6 kali pada 100% Disolusi 12 sampel kadar rendah Penetapan kadar 6 replikat pada LOQ cemaran



Kriteria SBR ≤ 2,0% SBR ≤ 20,0% SBR ≤ 20,0%



c. Spesifitas Spesifitas adalah kemampuan suatu metode analisis untuk mendeteksi analit dengan komponen lain yang menyertai misalnya hasil penguraian atau ketidakmurnian yang dilakukan secara kuantitatif. Uji spesifitas dilakukan dengan mengukur 3 larutan dengan konsentrasi yang berbeda masingmasing sebanyak 3 kali. Konsentrasi yang digunakan adalah 75, 100 dan 150%. Kriteria penerimaan untuk uji spesifisitas dapat dilihat pada Tabel 2.4. Tabel 2.4 Kriteria Penerimaan Spesifitas Parameter Konsetrasi Analit Kriteria Penerimaan 10%≤ x ≤ 100% 98,0 – 102,0% 1%≤ x ≤ 10% 97,0 – 103,0% Presisi 0,1% ≤ x ≤ 1% 95,0 – 105,0% 0,01%≤ x ≤ 0,1% 90,0 – 107,0% 0,001%≤ x ≤ 0,01% 80,0 – 110,0% d. Linieritas Uji linearitas bertujuan untuk mengetahui apakah dua variabel mempunyai hubungan yang linear atau tidak secara signifikan. Penentuan linieritas dilakukan dengan mengukur minimal 5 konsentrasi masing-masing dengan 3 kali pengujian. Derajat Linieritas dihitung dengan persamaan Y = a + bx, dimana kriteria penerimaan sebagai berikut: i. Koefisien korelasi (r) ≥ 0,99 ii. Intersep Y < 2% iii. Plot konsentrasi vs area < 5%.



43



35



e. Batas deteksi/Limit of Detection (LOD) dan Batas Kuantifikasi/Limit of Quantification (LOQ) Batas deteksi merupakan kemampuan metode analisis untuk mendeteksi konsentrasi analit terendah dari suatu sampel. Sedangkan batas kuantifikasi merupakan kemampuan metode analisis untuk mendeteksi konsentrasi terkecil sampel secara kuantitatif. Penentuan LOD dan LOQ dapat dilakukan dengan SD dan slope kurva kalibrasi. LOD ditentukan melalui perhitungan



LOQ ditentukan melalui perhitungan



Dimana:



= SD; s = slope



f. Ketangguhan metode (Ruggedness) Ketangguhan merupakan derajat keterulangan hasil pengujian yang diperoleh dari sampel yang sama dan diuji pada kondisi yang berbeda yaitu laboratorium, analis, alat, suhu ruangan, waktu pengujian dan lain-lain. g. Kekuatan metode (Robustness) Kekuatan merupakan kapasitas dari metode analisis untuk tetap tidak terpengaruh oleh variasi kecil yang sengaja dilakukan pada parameter pemeriksaan atau metode analisisnya. Variasi tersebut dapat dilakukan pada pH, suhu kolom, laju alir, volume injeksi, panjang gelombang deteksi, komposisi fase gerak dan lain-lain. h. Kesesuaian sistem (System Suitability) Kesesuaian sistem bertujuan untuk mengetahui apakah suatu sistem yang digunakan (HPLC) memenuhi syarat yang telah ditetapkan dan berada



44



36



dalam kondisi prima dan hasilnya dapat dipercaya sehingga data analisis yang dihasilkan valid. Uji kesesuaian sistem dilakukan dengan melakukan pengukuran minimal 5 kali terhadap sampel dengan konsentrasi 100%. Kriteria penerimaan untuk uji kesesuaian sistem dapat dilihat pada Tabel 2.5. Tabel 2.5 Kriteria Penerimaan Kesesuaian Sistem Parameter Repeatabillity area, tinggi, Rt Resolusi Tailing Factor Faktor Retensi Lempeng Teoritis



Persyaratan RSD ≤ 1,0% R > 2,0 T ≤ 2,0 k' > 2,0 N > 2000



2.2.12 Penanganan Limbah Limbah merupakan produk sampingan hasil proses produksi yang dihasilkan oleh setiap industri farmasi dimana memiliki karakteristik yang berbeda-beda. Pada industri farmasi, limbah berupa senyawa kimia toksik maupun non toksis, dimana berdasarkan bentuknya dibedakan menjadi limbah padat, cair, dan uap. Berdasarkan PP No. 101 Tahun 2014 mengenai Pengolahan Limbah Bahan Berbahaya dan Beracun (B3), limbah yang dihasilkan oleh indsutri farmsi (obat dan limbah kimia) termasuk dalam limbah B3. Limbah yang dihasilkan PT. Triman Pharmaceutical Industry berupa limbah B3 (Bahan Berbahaya dan Beracun) dan non-B3. Limbah B3 padat bisa diolah menggunakan insenerator, namun di PT. Triman Pharmaceutical Industry baik limbah padat yang dihasilkan dari debu produksi, produk reject, retained sample yang telah kadaluarsa, sampel uji stabilitas yang telah kadaluarsa dan limbah cair B3 hasil sisa analisis atau pelaruty yang digunakan masuk ke Pengolahan Limbah B3. Limbah B3 disimpan pada gudang penyimpanan limbah B3 dan akan diserahkan untuk diolah oleh pihak ketiga yang memiliki izin pengolahan limbah B3. Sedangkan limbah non B3, diantaranya hasil dari granulasi basah, cuci alat dan laundry seragam diolah melalui Instalasi Pengolahan Air Limbah (IPAL).



45



37



Proses pengolahan air limbah di PT. Triman Pharmaceutical Industry pada saat ini dapat dilihat pada Gambar 2.3. Sumber air limbah



NaOH atau HCl



bak



bak



ekualisasi



netralisasi



bak aerasi



bak sedimentasi



bak penampungan



filter



Water Treatment Plan (WTP)



Utility



Gambar 2.3 Diagram Alir Instalasi Pengolahan Air Limbah Sistem instalasi pengolahan air limbah (IPAL) PT. Triman Pharmaceutical Industry: 1. Sumber air limbah, berasal dari kegiatan pencucian alat-alat produksi, laboratorium dan laundry seragam. Air limbah kemudian dialirkan melalui saluran air limbah menuju IPAL. 2. Bak penenang (bak ekualisasi), yang berfungsi sebagai : i.



Mengumpulkan serta menyeragamkan sifat serta karakter polutan dari air limbah, sehingga memudahkan pada proses pengolahan berikutnya



ii.



Membagi dan meratakan volume pasokan air limbah untuk masuk pada proses selanjutnya



iii.



Menstabilkan karakteristik limbah (meratakan variable) dan fluktuasi dari beban organik untuk menghindari shock loading pada sistem pengolahan biologi.



46



38



iv.



Meratakan pH untuk meminimalkan kebutuhan chemical pada proses netralisasi.



3. Bak Netralisasi, bertujuan untuk menetralkan air limbah dengan memberikan larutan berupa cairan/larutan NaOH atau HCl bergantung suasana air limbah yang dihasilkan sehingga memudahkan penanganan air limbah pada proses selanjutnya. 4. Bak Aerasi, bertujuan untuk melepaskan gas-gas yang terkandung dalam air limbah yang dapat mengganggu proses penanganan air limbah serta meningkatkan kadar oksigen dalam air limbah (DO) dengan bantuan mikroba aerobik. Blower digunakan untuk mensuplai oksigen agar mikroba tetap hidup dengan baik sehingga dapat menguraikan bahan organik dalam limbah. 5. Bak Sedimentasi, berfungsi untuk mengendapkan partikel-partikel secara gravitasi kemudian dilakukan penambahan klorin untuk membunuh bakteri. Cairan dan endapan di pompa untuk melalui filter press dengan tujuan memisahkan padatan dengan cairan. Cairan akan masuk ke bak penampungan sedangkan padatan akan bertahan di filter press yang selanjutnya akan dikeringkan sehingga menjadi lumpur kering B3. 6. Bak Penampung, menampung air limbah yang telah mengalami pemisahan dari partikel-partikel air limbah setelah melalui berbagai proses sebelumnya. 7. Filter, air dari bak penampung di proses lebih lanjut ke filter. Filter tersebut terdiri dari Sand filter, Karbon aktif dan Zeolite. Setelah melalui filter air di tamping pada toren penampungan dan selanjutnya digunakan untuk aktivitas pabrik lainnya. Debu merupakan dampak yang ditimbulkan dari adanya kegiatan proses produksi, yaitu pada saat menuangkan bahan awal yang berupa powder/tepung kedalam mesin pengaduk, proses granulasi, proses cetak tablet dan proses pengemasan primer. Untuk pengelolaan debu pada saat proses produksi, setiap ruangan produksi dilengkapi sistem udara keluar (exhaust) yang berfungsi menghisap debu dan menampungnya di dust collector. Selain dengan exhaust, ruang produksi yang menghasilkan banyak debu seperti ruang mesin cetak tablet/kaplet dan ruang granulasi kering



47



n dilengkapi vaccum central yang



39



dapat menghisap dan menyimpan debu yang dapat digunakan sesuai kebutuhan. Selain itu tersebut diatas debit angin masuk dan pertukaran udara diatur untuk menjamin bahwa debu yang ada di ruangan selalu mengalir keluar melalui sistem udara keluar (exhaust). Sistem pengendalian udara pun dibuat/ didesain sedemikian rupa agar koridor bertekanan lebih tinggi dari pada ruang-ruang produksi sehingga debu dari dalam ruang produksi tidak akan keluar ke koridor dan mengkontaminasi ruangan lain. 2.2.13 Registrasi Registrasi merupakan proses pendaftaran dan evaluasi obat untuk mendapatkan izin edar. Sebelum obat diedarkan, obat wajib memiliki izin edar yang didapat dengan melakukan registrasi obat yang diajukan kepala badan oleh perusahaan pendaftar. Ada 3 macam registrasi obat, yaitu : 1. Registrasi baru, merupakan registrasi obat yang belum mendapat izin edar di Indonesia. 2. Registrasi



ulang,



merupakan



registrasi



produk



lama



yang



ingin



memperpanjangan masa berlaku izin edar. Diajukan 6 bulan sebelum nomor izin edar produk tersebut berakhir. 3. Registrasi variasi, merupakan registrasi untuk produk yang telah memiliki izin edar namun terjadi perubahan aspek seperti : perubahan formulasi, metode, proses pembuatan, spesifikasi untuk obat dan bahan baku, wadah, kemasan dan penandaan. Permohonan registrasi variasi diajukan dengan mengisi formulir dan melampirkan dokumen registrasi variasi terkait perubahan yang diajukan. Alur Registrasi Obat terdiri dari 2 tahap: 1. Tahap Pra Registrasi, permohonan registrasi baru obat copy khususnya untuk obat wajib uji Bioekivalensi harus melewati tahap pra registrasi yaitu dengan pengajuan izin edar beserta memberikan dokumen yang dibutuhkan seperti spesifikasi zat aktif dan eksipien, spesifikasi produk jadi, Certificate of Analysis (CoA) zat aktif, protokol validasi proses produksi, CPB skala pilot dan protokol validasi metode analisis. Bila dokumen yang dibutuhkan



48



40



kurang, BPOM akan memberikan waktu 20 hari untuk melengkapi dokumen. Bila dokumen sudah lengkap maka akan diproses selama 40 hari kerja. 2. Tahap Registrasi Bila dokumen pada tahap Pra-Registrasi lengkap, lanjut ke tahap registrasi dengan melengkapi dokumen yang dibuthkan pada tahap registrasi. Kemudian akan dievaluasi oleh BPOM dalam rentang waktu 150 hari kerja. Bila dokumen yang dibutuhkan kurang, maka BPOM akan memberikan waktu 100 hari kerja untuk melengkapi dokumen. Setelah dokumen lengkap maka BPOM akan mengeluarkan Approvable Letter (AL) yang berlaku selama 2 tahun dan pihak pendaftar menyerahkan Dokumen Tambahan Seperti : Desain Kemasan, Laporan Produksi 3 Batch Pertama (Dokumen Validasi Proses) Dan Dokumen Hasil Stabilitas, dilakukan pemeriksaan oleh BPOM jika memenuhi syarat, BPOM akan mengeluarkan NIE.



49



BAB III SIMPULAN DAN SARAN 3.1 Simpulan Berdasarkan hasil kegiatan Praktek Kerja Profesi Apoteker yang telah dilaksanakan di PT. Triman Pharmaceutical Industry pada periode Maret – April 2018, maka dapat disimpulkan bahwa: 1. Mahasiswa memahami tentang peran, fungsi, posisi dan tanggung jawab apoteker dalam industri farmasi khususnya posisi 3 personil kunci berdasarkan CPOB yaitu di bidang produksi, pengawasan mutu dan pemastian mutu. 2. Mahasiswa mendapatkan pengalaman praktis, pengetahuan serta wawasan untuk melakukan pekerjaan kefarmasian di industri farmasi. 3. Mahasiswa mempunyai kesempatan untuk mempelajari prinsip CPOB dari segi teori dan penerapannya. 4. Mahasiswa memiliki gambaran nyata tentang permasalahan pekerjaan kefarmasian di industri farmasi. 5. Mahasiswa mempunyai persiapan dalam menghadapi dunia kerja sebagai tenaga farmasi yang profesional. 3.2 Saran Berdasarkan kegiatan Praktik Kerja Profesi Apoteker yang telah dilakukan, disarankan PT. Triman Pharmaceutical Industry untuk terus mempertahankan kualitas produk, personil, maupun lingkungannya dengan tetap menerapkan CPOB. Serta terus berupaya meningkatkan kesadaran seluruh personel akan pentingnya penerapan CPOB dalam segala aspek yang berkaitan dengan proses produksi dan menjalin kerjasama dalam bidang pendidikan untuk kemajuan dan perkembangan industri farmasi di Indonesia.



41 50



BAB IV TUGAS KHUSUS



4.1



Validasi Proses Produk Tablet Antasida Doen 400 mg



4.1.1. Pendahuluan Validasi Proses Produk (VPP) Prinsip dari pemastian mutu adalah bahwa obat diproduksi harus sesuai dengan tujuan penggunannya, tidak hanya sekedar lulus pengujian namun mutu harus dibentuk ke dalam produk tersebut. Untuk itu dibutuhkan tindakan pembuktian untuk memastikan langkah dalam proses pembuatan obat terkendali sehingga dapat memastikan obat yang dihasilkan senantiasa memenuhi persyaratan. Validasi diartikan sebagai suatu tindakan pembuktian dengan cara yang sesuai bahwa tiap bahan, proses, prosedur, kegiatan, sistem, perlengkapan atau mekanisme yang digunakan dalam produksi dan pengawasan akan senantiasa mencapai hasil yang diinginkan. CPOB mensyaratkan industri farmasi untuk mengidentifikasi validasi yang perlu dilakukan sebagai bukti pengendalian terhadap aspek kritis dari kegiatan yang dilakukan. Tiap perubahan signifikan terhadap fasilitas, perlatan dan proses yang dapat mempengaruhi mutu produk hendaklah divalidasi (BPOM, 2012). Validasi proses merupakan tindakan pembuktian bahwa proses yang dilakukan dalam batas parameter yang diterapkan dapat bekerja secara efektif dan memberi hasil yang dapat terulang untuk menghasilkan produk yang memenuhi spesifikasi dan atribut mutu yang ditetapkan sebelumnya. 4.1.2. Tujuan Tujuan pelaksanaan validasi proses: a. Memberikan dokumentasi secara tertulis bahwa prosedur produksi yang berlaku dan digunakan dalam proses produksi (Batch Processing Record), senantiasa mencapai hasil yang diinginkan terus menerus. b. Mengurangi problem yang terjadi selama proses produksi c. Memperkecil kemungkinan terjadinya proses ulang (reworking process).



42 51



43



4.1.3. Jenis Validasi Proses Validasi proses terdiri dari 3 macam yaitu : 1.



Validasi Prospektif Umumnya validasi proses dilakukan sebelum produk dipasarkan. Umumnya digunakan 3 batch berurutan yang memenuhi parameter yang disetujui dapat diterima telah memenuhi persyaratan validasi proses. Validasi ini merupakan tahap dari pengembangan menuju produksi.



2. Validasi Konkuren Dalam keadaan tertentu, jika tidak memungkinkan melakukan validasi prospektif, validasi dapat juga dilakukan selama proses produksi rutin dilakukan. Validasi ini mencakup pengawasan proses dari langkah-langkah proses yang dianggap kritis (critical processing step) dan melibatkan pengujian produk dari tiap langkah proses untuk memastikan bahwa produk yang dihasilkan dalam setiap proses (produk antara) memenuhi syarat. 3. Validasi Retrospektif Validasi ini hanya dapat dilakukan untuk proses yang sudah mapan, namun tidak berlaku jika terjadi perubahan formula produk, prosedur pembuatan dan peralatan yaitu dengan pencatatan (recording) variabel-variabel dan serangkaian langkah yang telah dilakukan dari keseluruhan proses produksi (sampai produk akhir). Umumnya 10-30 batch berurutan untuk menilai konsistensi proses. 4.1.4. Protokol Validasi Proses Sebelum validasi proses dilakukan, alat yang digunakan telah terkalibrasi dan personil yang terlibat telah terkualifikasi. Selain itu hendaklah membuat protokol validasi proses produk. Protokol merupakan suatu panduan untuk melakukan validasi proses pengolahan sediaan farmasi yang berisikan: 1. Spesifikasi bahan awal: bahan baku (zat aktif dan tambahan) dan bahan kemas (kemas primer dan sekunder).



52



44



2. Prosedur produksi berserta peralatan dan parameter kritis tiap tahapan produksi. 3. Pengujian yang dilakukan untuk tiap tahapan produksi. 4. Pola pengambilan sampel untuk pengujian. 5. Format dokumentasi untuk kualifikasi alat produksi dan personil produksi, kalibrasi alat produksi dan kalibrasi alat ukur. 6. Lampiran tahap produksi mencangkup alat dan bahan yang digunakan, parameter kritis, titik pengujian validasi dan kriteria penerimaan tahap produksi. Pembuatan protokol mengacu pada master batch yang dibuat departemen R&D dan lembar Spesifikasi Pemeriksaan Obat Jadi (SPOJ) yang dibuat oleh departemen QC yang berisi spesifikasi yang tidak tercantum dalam master batch seperti kadar. Selama proses validasi, setiap spesifikasi yang tercantum dalam protokol akan disesuaikan dengan yang sebenarnya terjadi selama proses produksi dan penyimpangan juga dicatat. Validasi proses dilakukan pada 3 batch berturutturut. 4.1.5. Hasil Validasi Proses Produk Antasida Doen 400 mg 1. Pencampuran Bahan Kering Pencampuran bahan berkhasiat dengan pengisi dalam pengaduk dan dilakukan pendataan parameter pencampuran yaitu: Pemerian, Waktu pengadukan, Kecepatan pengadukan dan Berat Massa. 2. Pembuatan Larutan Pengikat Pembuatan larutan pengikat dengan mencampurkan pengikat, pengawet, 0



pemanis, dan pewarna ke dalam air dengan suhu 70 dan dilakukan pendataan parameter yaitu: Pemerian, Berat larutan pengikat, Waktu pembuatan dan Suhu.



53



45



3. Pencampuran Basah Pengadukan hasil pencampuran bahan kering dengan larutan pengikat dan dilakukan pendataan parameter yaitu: Pemerian, Waktu mixing dan Kecepatan putar. 4. Pembuatan Granulat Basah Pembuatan granulat basah dengan menggunakan granulator dan dilakukan pendataan parameter yaitu: Pemerian, Berat Massa Granul dan Ukuran Penyaring. 5. Pengeringan Granulat Basah Air yang terkandung dalam granul dalam jumlah berlebih dapat menyebabkan terganggunya sifat granul, antara lain timbulnya ikatan antar partikel yang menyebabkan aliran serbuk kurang baik, kekompakan serbuk terlalu tinggi, adanya kemungkinan berperannya cairan sebagai katalisator dalam reaksi kimia (penguraian, oksidasi, reduksi). Kadar air dalam tablet berhubungan dengan kompresibilitas, karena kadar air juga berperan sebagai pengikat yang akan mengisi kosong antar tablet sehingga kadar air haruslah dalam batas tertentu yang telah ditetapkan. Pengeringan granul lembab di dalam Fluid Bed Dryer (FBD) dan dilakukan pengujian kadar air granul dengan mengambil sampel pada 3 titik yaitu atas, tengah dan bawah FBD. Kadar air granul harus masuk dalam rentang persyaratan yang diterima untuk produk Antasida Doen yaitu 7.00%-10.00%. Selain itu dilakukan pendataan parameter: Waktu pengeringan, suhu inlet dan outlet, hasil perolehan granul (berat dan persen). 6. Penyaringan dan Milling Pengayakan granul kering menggunakan ayakan mesh 12 dan untuk granul yang tidak lolos ayakan mesh 12 dilewatkan dengan Fitzmill menggunakan ayakan mesh 14. Kemudian dimasukkan dalam V-Mixer dan mengambil sampel pada 5 titik untuk menentukan distribusi granul. Kemampuan mengalir granul dari hopper ke die tergantung pada ukuran partikel dan distribusi granul yang mana memiliki pengaruh langsung terhadap berat dan keras tablet.



54



46



7. Lubrikasi Pencampuran granul dengan fase luar dalam V-Mixer kemudian diambil sampel pada 10 titik dalam V-Mixer untuk dilakukan penentuan kadar air dan keseragaman kadar granul tiap zat aktif (Aluminium Hidroksida dan Magnesium Hidroksida) untuk tiap batch. Titik pengambilan dapat dilihat pada Gambar 4.1.



Gambar 4.1. Pola pengambilan sampel pada V-Mixer Uji keseragaman kadar yang dilakukan pada 10 titik terhadap ketiga batch menghasilkan rata-rata kadar Aluminium Hidroksida 102.26% (SBR 0.69%) untuk batch pertama, 104.77% (SBR 1.05%) untuk batch kedua dan 105.23% (SBR 0.35%) untuk batch ketiga dan rata-rata kadar Magnesium Hidroksida 96.01% (SBR 0.49%) untuk batch pertama, 98.01% (SBR 0.63) untuk batch kedua dan 98.03% (SBR 0.94) untuk batch ketiga. Batasan kadar zat aktif (Aluminium Hidroksida dan Magnesium Hidroksida) dalam granul massa cetak Tablet Antasida Doen adalah 90.00%-110.00% (dengan simpangan baku 6%). Dengan demikian perolehan rata-rata dan simpangan baku kadar granul massa cetak Tablet Antasida Doen (zat aktif Aluminium Hidroksida dan Magnesium Hidroksida) dalam campuran kering yang diuji masih dalam rentang yang dipersyaratkan. Rata-rata kadar Aluminium Hidroksida ketiga batch adalah 104.09% ± 1.52 dengan simpangan baku relatif 1.47% dan kadar Magnesium Hidroksida ketiga batch adalah 97.35% ± 1.17 dengan simpangan baku relatif 1.12%, menunjukan proses pencampuran memberikan keterulangan yang baik



55



47



dan adanya proses lubrikasi yang dilakukan menghasilkan massa cetak yang homogen. 8. Pencetakan Tablet Dilakukan pencetakan tablet yang diikuti dengan pengujian evaluasi tablet diantaranya: a. Kadar zat aktif Alumunium Hidroksida dan Magnesium Hidroksida (dilakukan per hari pencetakan, kanan dan kiri alat @ 20 Tablet) Kadar zat aktif Aluminium Hidroksida dalam Tablet Antasida Doen pada ketiga batch berturut-turut adalah 106.23% (SBR 0.45%), 104.76% (SBR 0.27%) dan 103.20% (SBR 0.31%) dan kadar zat aktif Magnesium Hidroksida pada ketiga batch berturut-turut adalah 97.95% (SBR 0.87%), 97.35% (SBR 0.30%) dan 98.23% (SBR 0.66%). Simpangan baku kadar pada masing-masing batch kurang dari 2%, menunjukkan bahwa kadar zat aktif yang dihasilkan seragam. Rata-rata kadar Aluminium Hidroksida tablet dari ketiga batch adalah 104.73% ± 1.35 dengan simpangan baku relatif 1.29% dan Magnesium Hidroksida dari ketiga batch adalah 97.49% ± 0.68 dengan simpangan baku relatif 0.69%. Simpangan baku kadar dari ketiga batch kurang dari 2%, menunjukan proses pencetakan memberikan keterulangan yang baik. b. Keseragaman sediaan (dilakukan per hari pencetakan, kanan dan kiri alat @ 10 Tablet). Keseragaman Sediaan dibagi 2, yaitu: i.



Keragaman bobot, bila tablet mengandung zat aktif 50 mg atau lebih yang merupakan 50% atau lebih dari bobot satuan sediaan



ii.



Keseragaman kandungan, untuk tablet dengan dosis kecil yaitu < 50 mg atau < 50% dari bobot satuan sediaan.



Produk Antasida Doen memiliki kandungan zat aktif Alumunium Hidroksida 200 mg dan Magnesium Hidroksida 200 mg sehingga dilakukan pengujian keragaman bobot. c. Bobot Tablet (dilakukan tiap 1 jam pencetakan, kanan dan kiri alat @ 20 Tablet)



56



48



d. Kekerasan dan Dimensi Tablet (dilakukan tiap 1 jam pencetakan, kanan dan kiri alat @1 Tablet dan per hari pada awal dan akhir pencetakan, kanan dan kiri alat @ 5 Tablet) e. Friability (dilakukan per hari awal dan akhir pencetakan, kanan dan kiri alat @ 10 Tablet), untuk mengetahui ketahanan permukaan tablet terhadap gesekan yang dialami ketika tablet mengalami pengemasan, penyimpanan atau pengiriman dimana persyaratan tablet dianggap rusak bila friability > 1.00 % f. Pemerian (dilakukan tiap 1 jam pencetakan, kanan dan kiri alat @ 1 Tablet) Antasida Doen merupakan tablet kunyah, sehingga tidak dilakukan pengujian Waktu Hancur (untuk melihat seberapa lama tablet dapat hancur dalam tubuh) dan Disolusi Tablet (mengetahui banyaknya zat aktif yang melarut dalam cairan tubuh). 9. Pengemasan Primer dan Penandaan Pengemasan primer dengan menggunakan mesin strip dan dilakukan penandaan meliputi Nomor Batch, Expired Date dan Harga Eceran Tertinggi (HET) pada strip. Kemudian dilakukan uji kebocoran strip dan pemeriksaan kelengkapan isi strip (1 strip @ 10 Tablet) lalu dihitung hasil perolehan jumlah strip yang dihasilkan per batch. 10. Pengemasan Sekunder Pengemasan strip dalam dus (@ 10 strip) beserta pemberian brosur dan dikemas lagi dalam karton (@200 Dus). Dilakukan pemeriksaan kesesuaian isi, kelengkapan dan kejelasan penandaan, segel lalu dihitung hasil perolehan karton yang dihasilkan per batch. Hasil Perolehan dapat dilihat pada Tabel 4.1.



57



49



Tabel 4.1. Hasil Perolehan Tahap Pengemasan Tahap



Pengemasan Primer



Jumlah



Persen (%)



I



80.505 strip



99.75



II



80.625 strip



99.71



III



79.795 strip



99.38



I Pengemasan Sekunder



Hasil Perolehan



Batch



II III



65 karton @ 123 dus + 52 dus = 8047 dus 65 Karton @ 123 Dus + 64 Dus = 8059 dus 64 Karton @ 123 Dus + 102 Dus = 7947 dus



99.96 99.96 98.70



4.1.6. Analisis Statistik Validasi Proses (Analisis Kemampuan Proses) Untuk mengetahui suatu proses berjalan sebagaimana mestinya atau tidak (menghasilkan produk yang sesuai spesifikasinya) maka digunakan Analisis Kemampuan Proses. Kemampuan proses adalah suatu perhitungan melalui perbandingan antara output produk dengan spesifikasi desain. Jika peralatan mempunyai kemampuan secara konsisten memenuhi batas rentang kualitas yang diharapkan, maka kualitas dan biaya produksi dapat optimal. Jika mesin tidak mampu secara konsisten memenuhi tingkat kualitas yang diharapkan, maka biaya akan menjadi tinggi karena produk cacat (reject) dan pengerjaan ulang (rework). Penggunaan analisa kemampuan proses, antara lain: 1) Memperkirakan variasi output dari proses. 2) Mempermudah pemilihan proses produksi. 3) Menentukan pemilihan mesin. 4) Membantu program pengendalian kualitas. Hubungan antara kemampuan proses dengan batas spesifikasi dapat dinyatakan dengan rasio kemampuan (Cp). Penggunaan Cp dalam menilai kemampuan proses berdasarkan asumsi bahwa rata-rata proses tepat berada di pertengahan batas spesifikasi. Dalam kenyataan, hal ini jarang tercapai. Untuk memperbaiki kelemahan diatas, digunakan rasio Cpk, yang menyatakan posisi



58



50



rata-rata proses dibandingkan dengan batas spesifikasi. Makin tinggi nilai Cpk makin kecil presentasi produk yang terletak di luar batas spesifikasi. Perhitungan Cp dan Cpk menggunakan program Minitab®. Interpretasi hasil dari Kapabilitas proses yaitu: 1.



Kapabilitas Proses Potential (Cp) : Cp > 1.33 : Kapabilitas proses sangat baik 1.0≤ Cp ≤ 1.33 : Kapabilitas proses baik Cp < 1.00 : Kapabilitas proses rendah / kurang baik



2. Kapabilitas Proses Real (Cpk) : Cpk > 1.33 : Jika terjadi peningkatan variasi di masa mendatang, kecil kemungkinannya menyimpang dari spesifikasi (proses menjadi lebih murah untuk diproduksi) 1.1 ≤ Cpk < 1.3 : Kondisi ideal, variasi dalam batas yang diizinkan 1.0 ≤ Cpk < 1.1 : Perubahan sedikit dalam proses produksi mengakibatkan munculnya penyimpangan. 0.9 ≤Cpk < 1.0 : Produk cacat (penyimpangan produk) kadang kala muncul,proses harus diperiksa lebih ketat untuk mengeliminasi produk cacat. Cpk < 0.9 : Produk cacat (penyimpangan produk) terjadi secara teratur, proses tidak terkontrol, harus diperiksa bagaimana proses kerja, atau desain spesifikasi perlu ditinjau ulang. A. Hasil Validasi Pencampuran Basah Hasil validasi menunjukkan proses pencampuran basah Tablet Antasida Doen memberikan kandungan yang seragam di setiap bentuk granul yang dihasilkan. Hal ini didukung dari hasil perhitungan statistik yang diperoleh dari Keseragaman Kadar Granul zat aktif Aluminium Hidroksida dan Magnesium Hidroksida baik untuk setiap batch maupun dari ketiga batch, nilai Cp dan Cpk nya adalah sangat baik. Hasil Cp dan Cpk yang sangat baik menunjukkan bahwa mesin-mesin yang digunakan memiliki kapabilitas proses yang baik dalam menghasilkan granul yang seragam kadarnya.



59



51



B. Hasil Validasi Pencetakan Tablet Hasil proses pencetakan Tablet Antasida Doen juga memberikan kandungan yang seragam disetiap bentuk tablet yang dihasilkan. Hal ini didukung dari perhitungan statistik yang diperoleh dari Keseragaman Kadar Tablet dan Keseragaman sediaan untuk zat aktif Aluminium Hidroksida dan Magnesium Hidroksida baik untuk setiap batch maupun dari ketiga batch nilai Cp dan Cpk nya adalah sangat baik dan baik. Hasil Cp dan Cpk yang sangat baik dan baik menunjukan bahwa mesin dalam hal ini Mesin Cetak memiliki kapabilitas proses yang sangat baik dalam menghasilkan tablet yang seragam kadarnya. Hasil pemeriksaan fisik tablet secara umum menghasilkan nilai Cp dan Cpk yang bervariasi seperti untuk Keseragaman Kadar Granul, Keras Tablet, Tebal Tablet dan Friability nilai Cp nya sangat baik, namun untuk Keseragaman bobot Tablet nilai Cp nya ada yang baik dan ada yang rendah/kurang baik. Untuk nilai Cpk untuk Keseragaman Bobot Tablet, Tebal Tablet dan Friabiliy ada yang baik, kurang dan sangat kurang. Sedangkan untuk Keseragaman Kadar Granul dan Keras Tablet nilai Cpk nya ada yang baik dan sangat baik. Untuk nilai Cp dan Cpk yang masuk kategori rendah, kurang dan sangat kurang dikarenakan variasi output atau tidak meratanya nilai yang dihasilkan dari pengujian parameter tersebut, walaupun jika dilihat dari masing - masing nilainya masih memenuhi rentang persyaratan. Untuk memperbaiki nilai Cp yang kurang dari 1.33, hal yang dapat dilakukan diantaranya dengan merevisi spesifikasi produk atau mencari tau akar permasakahan yang dihadapi oleh proses produksi dengan bantuan fishbone diagram atau diagram Ikhigawa. Bila permasalahan terjadi akibat komponen man, maka dapat dilakukan training rutin agar meningkatkan awareness dan skill personil produksi dan bila terjadi akibat komponen mesin dapat dilakukan perbaikan mesin agar produk sesuai dengan spesifikasi. Data Statistik hasil evaluasi tablet dapat dilihat pada Tabel 4.2.



60



52 Tabel 4.2. Rekapan Statistik Validasi Proses Antasida Doen No. Batch No.



Parameter Cp



Batch 1 Ketera Cpk ngan



Ketera ngan



Sangat



Sangat



Cp



Batch 2 Ketera Cpk ngan



Ketera ngan



Sangat



Sangat



Cp



Batch 3 Ketera Cpk ngan



Ketera ngan



Sangat



Sangat



Cp



Per 3 Batch Ketera Cpk ngan



Ketera ngan



Keseragaman Kadar Granul Zat Aktif Al(OH)3



4.57



Zat Aktif Mg(OH)2 2.



Baik



3.53



Baik



2.94



6.88



Sangat Baik



4.14



Sangat Baik



5.21



Keseragaman Bobot Tablet



1.26



Baik



1.21



Baik



0.73



3.



Keras Tablet



2.53



Sangat Baik



1.68



Sangat Baik



2.67



4.



Tebal Tablet



1.47



Sangat Baik



0.62



Sangat Kurang



1.36



5.



Friability Tablet



10.24



Sangat Baik



0.20



Sangat Kurang



-



1.



Baik



Baik



2.16



3.51



Sangat Baik



2.82



Sangat Baik



2.81



Sangat Kurang



1.29



Baik



1.24



Baik



0.99



1.62



Sangat Baik



2.57



Sangat Baik



1.83



Sangat Baik



2.46



Sangat Baik



0.69



Sangat Kurang



1.40



Sangat Baik



0.70



Sangat Kurang



1.40



-



-



-



-



-



-



-



-



Sangat Baik Rendah/ Kurang Baik Sangat Baik



Baik



8.77



4.18



Sangat Baik



0.71



Sangat



4.19



Baik



1.54



1.28



Baik



2.06



Sangat Baik



0.96



Kurang



1.63



Sangat Baik



Sangat Baik



0.67



Sangat Kurang



-



-



-



1.26



Baik



Baik Sangat Baik Rendah/ Kurang Baik Sangat Baik



Keseragaman Kadar Tablet 7.



Sangat



Sangat



Sangat



Sangat



Sangat



Sangat



Sangat



Zat Aktif Al(OH)3



6.19



Zat Aktif Mg(OH)2



3.47



Sangat Baik



2.76



Sangat Baik



9.84



Sangat Baik



7.24



Sangat Baik



4.52



Sangat Baik



3.73



Sangat Baik



4.75



Sangat Baik



3.73



Sangat Baik



Zat Aktif Al(OH)3



4.13



Sangat Baik



2.71



Sangat Baik



4.03



Sangat Baik



2.84



Sangat Baik



3.31



Sangat Baik



2.70



Sangat Baik



3.03



Sangat Baik



2.19



Baik



Zat Aktif Mg(OH)2



4.50



Sangat Baik



3.72



Sangat Baik



5.29



Sangat Baik



4.37



Sangat Baik



3.21



Sangat Baik



2.74



Sangat Baik



4.06



Sangat Baik



3.40



Sangat Baik



Baik



2.30



Baik



10.44



Baik



4.58



Baik



9.13



Baik



6.21



Baik



2.39



Baik



Keragaman Bobot 8.



61



53



4.2 Validasi Metode Analisis Meffu DMP Kaplet 4.2.1. Pendahuluan Validasi Metode Analisis Validasi metode analisis merupakan cara untuk mengkonfirmasi prosedur analisis, yang didasarkan pada pengujian parameter-parameter pengujian yang digunakan sudah sesuai dengan tujuan penelitian dan memenuhi persyaratan yang telah ditetapkan. Pada pelaksanaan validasi metode, terdapat beberapa kategori yang diklasifikasikan menurut elemen data yang dibutuhkan dalam proses validasi. Oleh karena itu, penting untuk melihat tujuan dilakukannya validasi serta data yang dibutuhkan untuk melakukan validasi terhadap suatu metode agar dapat mengetahui jenis parameter validasi yang perlu dilakukan. Kategori dalam parameter validasi metode analisis yang diklasifikasikan berdasarkan United States Pharmacopeia ed 37 (2014) : 1. Kategori tipe I yaitu prosedur analitik yang digunakan untuk menghitung senyawa mayor dari suatu obat atau senyawa aktif yang meliputi pengawet, dalam suatu sediaan farmasetika. 2. Kategori tipe II yaitu prosedur analitik untuk menentukan kemurnian dari substansi suatu obat atau komponen terdegradasi dalam suatu sediaan farmasetika. Pada kategori ini, prosedur analitik terbagi menjadi dua tipe, yaitu uji batas dan uji yang dilakukan secara kuantitatif. 3. Kategori tipe III yaitu prosedur analitik yang dilakukan untuk mengetahui karakteristik kinerja dari suatu sediaan, meliputi kemampuan untuk berdisolusi dan kemampuan untuk melepaskan obat. 4. Kategori tipe IV yaitu prosedur analitik yang ditujukan untuk uji identifikasi. Elemen data yang dibutihkan untuk Validasi Metode Analisis dapat dilihat pada Tabel 4.3.



62



54



Tabel 4.3. Elemen Data untuk Validasi Metode Analisis (USP ed 37, 2014) Analisis Kategori Kategori II Karakteristik I Uji Batas Kuantitatif Performa Ya Ya/Tidak Ya Akurasi Ya Tidak Ya Presisi Ya Ya Ya Spesifisitas Tidak Ya Tidak Batas Deteksi Tidak Tidak Ya Batas Kuantifikasi Ya Tidak Ya Linearitas Ya Ya/Tidak Ya Rentang *Ya: Dipersyaratkan Tidak: Tidak dipersyaratkan



Kategori III



Kategori IV



Ya/Tidak Ya Ya/Tidak Ya/Tidak Ya/Tidak



Tidak Tidak



Ya/Tidak Ya/Tidak



Tidak Tidak



Tidak Tidak



4.2.2. Hasil Validasi Metode Analisa Validasi metode analisa penetapan kadar dilakukan untuk menjamin bahwa metode yang digunakan sudah valid yang berarti menjamin bahwa hasil perolehan kadar yang didapat adalah kadar yang sebenarnya dari sampel. Validasi yang dilakukan merupakan validasi metode penetapan kadar zat aktif Paracetamol, Dextromethorphan HBr, Chlorphenamine Maleat, dan Phenylephrine HCl dalam Meffu DMP Kaplet dengan metode HPLC didasarkan pada In House Method Analysis dan Method Agilent Technologies LC and LC/MS halaman 628. Kondisi HPLC: Kolom



: Inertsil CN-3 / L10 5 µm



Dimensi



: 4.6 x 250 mm 0



Suhu Kolom : 35 C Fase gerak : Asetonitril pro HPLC : Dapar Sitrat pH 2.6 (20:80) Kecepatan alir : 1.0 mL/menit Volume injeksi



: 10 µL (untuk kadar)



Deteksi



: UV 270 nm



63



55



1. Akurasi Uji akurasi atau kecermatan dilakukan untuk mengetahui apakah metode analisis yang digunakan dapat menghasilkan perolehan kembali (recovery) yang memenuhi syarat. Dengan kata lain, uji akurasi dilakukan untuk mengetahui kedekatan antara konsentrasi sampel yang diuji dengan konsentrasi analit yang terdeteksi pada instrumen. Pengujian dilakukan dengan menggunakan larutan sampel dengan kadar 80%, 100% dan 120%. Larutan sampel dibuat dengan menambahkan sejumlah Paracetamol standar, Chlorphenamine Maleate standar, Dextromethorphan HBr standar dan Phenylephrine HCl standar yang ditimbang ke campuran plasebo sehingga menghasilkan campuran kadar yang diinginkan. Plasebo yang dibuat sesuai dengan bobot per kaplet. Kriteria penerimaan dimana nilai recovery 98-102%. Uji Akurasi dilakukan 3 kali untuk masing-masing konsentrasi. Hasil uji akurasi dapat dilihat pada Tabel 4.4. Tabel. 4.4. Hasil Uji Akurasi Sampel Meffu DMP Kaplet Larutan Sampel



Konsentrasi Teoritis (mg/mL)



AUC



Konsentrasi (mg/mL)



Recovery (%)



9428.4814 9436.1406 9395.0225 11676.2236 11682.2422 11683.3838 13870.9141 13891.7803 13913.1455



0.8089106 0.8095744 0.8060112 1.0036929 1.0042144 1.0043134 1.1938778 1.1956860 1.1975375



101.49 101.57 101.12 99.97 100.02 100.03 98.99 99.14 99.30



28.6723 28.4109 28.5237 35.9125 36.0050 35.8980 43.2783 43.0145



0.0032519 0.0032225 0.0032352 0.0040662 0.0040766 0.0040645 0.0048946 0.0048649



101.99 101.07 101.47 101.25 101.51 101.21 101.46 100.85



Rata-rata recovery



Parasetamol 0.7970667 0.7970667 0.7970667 1.0040000 100% 1.0040000 1.0040000 1.2060000 120% 1.2060000 1.2060000 Chlorphenamine Maleate 0.0031883 80% 0.0031883 0.0031883 0.0040160 100% 0.0040160 0.0040160 0.0048240 120% 0.0048240 80%



64



100.18% SD: 0.992 SBR:0.99%



101.36% SD: 0.332 SBR: 0.32%



56



Konsentrasi Teoritis (mg/mL) 0.0048240 Dextromethorphan HBr 0.0239120 80% 0.0239120 0.0239120 0.0301200 100% 0.0301200 0.0301200 0.0361800 120% 0.0361800 0.0361800 Phenylephrine HCl 0.0119560 80% 0.0119560 0.0119560 0.0150600 100% 0.0150600 0.0150600 0.0180900 120% 0.0180900 0.0180900 Larutan Sampel



AUC



Konsentrasi (mg/mL)



Recovery (%)



43.2565



0.0048921



101.41



42.3049 42.2180 42.1163 53.1765 53.3502 53.3565 64.1784 64.0203 64.4349



0.023541 0.023493 0.023436 0.029570 0.029666 0.029670 0.035671 0.035583 0.035813



98.45 98.25 98.01 98.17 98.49 98.50 98.59 98.35 98.99



52.9675 53.0678 52.7415 66.7579 67.0413 67.0845 80.4716 80.5914 80.6984



0.011890 0.011912 0.011839 0.014967 0.015030 0.015040 0.018027 0.018054 0.018078



99.45 99.63 99.02 99.38 99.80 99.87 99.65 99.80 99.93



Rata-rata recovery



98.42% SD: 0.280 SBR: 0.28%



99.62% SD: 0.289 SBR: 0.29%



Hasil dari uji akurasi sampel menunjukkan metode yang digunakan telah memenuhi persyaratan akurasi dengan besaran nilai recovery untuk parameter akurasi antara 98-102%. 2. Presisi Keterulangan Keterulangan adalah suatu keadaan dimana hasil uji yang diperoleh dengan menggunakan metode yang sama pada laboratorium yang sama dikerjakan oleh operator yang sama serta peralatan yang sama pada interval waktu yang singkat. Keterulangan dilakukan dengan menggerus 20 tablet dan ditimbang sebanyak 10 kali seberat 60 mg kemudian diperiksa larutan sampel sebanyak 1 kali dari masing-masing larutan. Kriteria penerimaan yaitu nilai RSD ≤ 2.0 %. Uji keterulangan dapat dilihat pada Tabel 4.5. Dari hasil yang didapat dengan nilai RSD < 2% menunjukkan metode yang digunakan memenuhi persyaratan keterulangan.



65



57



Tabel 4.5. Hasil Uji Keterulangan Sampel Meffu DMP Kaplet Konsentrasi Teoritis (mg/mL)



AUC



Konsentrasi (mg/mL)



Recovery (%)



11621.9673 11621.2686 11614.3516 11602.4551 11673.1240 11603.9316 11626.5811 11603.5576 11552.6465 11619.3809



0.9989912 0.9989307 0.9983312 0.9973003 1.0034243 0.9974283 0.9993910 0.9973959 0.9929841 0.9987671



99.48 99.96 99.77 99.22 100.28 99.93 99.49 99.01 99.41 99.64



36.0799 35.8178 35.7945 35.8037 36.2553



0.0040850 0.0040555 0.0040529 0.0040539 0.0041047



101.70 101.46 101.25 100.83 102.55



0.0039927



35.8356



0.0040575



101.62



60.27 0.0040180 60.44 0.0040293 59.93 0.0039953 60.14 0.0040093 Dextromethorphan HBr 60.25 0.0301250 59.96 0.0299800 60.04 0.0300200 60.31 0.0301550 60.04 0.0300200



35.9356 36.1314 35.6419 35.9838



0.0040688 0.0040908 0.0040357 0.0040742



101.26 101.52 101.01 101.8544



53.5575 53.6560 54.1603 53.2915 53.5269



0.029781 0.029836 0.030115 0.029634 0.029764



98.86 99.52 100.32 98.27 99.15



0.0299450



53.3229



0.029651



99.02



60.27 0.0301350 60.44 0.0302200 59.93 0.0299650 60.14 0.0300700 Phenylephrine HCl 60.25 0.0150625 59.96 0.0149900 60.04 0.0150100 60.31 0.0150775 60.04 0.0150100 59.89 0.0149725 60.27 0.0150675



53.4123 53.1267 53.1446 53.2948



0.029701 0.029542 0.029552 0.029635



98.56 97.76 98.62 98.55



66.7879 66.8734 66.5005 66.7709 66.8917 66.5504 67.0009



0.014974 0.014993 0.014910 0.014970 0.014997 0.014921 0.015021



99.41 100.02 99.33 99.29 99.91 99.65 99.69



Penimbangan



Parasetamol 60.25 1.0041667 59.96 0.9993333 60.04 1.0006667 60.31 1.0051667 60.04 1.0006667 59.89 0.9981667 60.27 1.0045000 60.44 1.0073333 59.93 0.9988333 60.14 1.0023333 Chlorphenamine Maleate 60.25 0.0040167 59.96 0.0039973 60.04 0.0040027 60.31 0.0040207 60.04 0.0040027 59.89



59.89



66



Rata-rata kadar



99.83% SD: 0.257 SBR:0.257%



101.70% SD: 0.522 SBR: 0.514%



99.07% SD: 0.561 SBR: 0.566%



99.77% SD: 0.303 SBR: 0.304%



58



Konsentrasi Penimbangan 60.44 59.93 60.14



Teoritis (mg/mL) 0.0151100 0.0149825 0.0150350



AUC



Konsentrasi (mg/mL)



Recovery (%)



66.6569 66.4432 67.0124



0.014944 0.014897 0.015024



98.90 99.43 99.93



Rata-rata kadar



3. Presisi Antara Presisi antara menyatakan presisi yang dilakukan pada laboratorium yang sama pada hari yang berbeda oleh analis yang berbeda. Tujuan parameter ini adalah untuk memastikan pada laboratorium yang sama metode akan menyediakan hasil yang tidak berbeda nyata. Uji presisi antara dilakukan pada larutan sampel konsentrasi 100% sebanyak 6 kali pemeriksaan dengan dua analis berbeda. Kriteria penerimaan dengan nilai RSD ≤ 2.0%. Hasil uji presisi antara dapat dilihat pada Tabel 4.6. Tabel. 4.6. Hasil Uji Presisi Antara sampel Meffu DMP Kaplet Analis I Konsentrasi AUC (mg/mL) Paracetamol 1.003667 11599.1748 1.0036667 11631.2041 1.0036667 11646.0723 1.0036667 11644.7178 1.0036667 11636.3203 1.0036667 11633.2323 Chlorphenamine Maleate 0.0040147 35.8453 0.0040147 35.7565 0.0040147 36.0173 0.0040147 35.8649 0.0040147 35.8104 0.0040147 35.9014 Dextromethorphan HBr 0.0301100 53.5237 0.0301100 53.7089 0.0301100 53.8936 0.0301100 53.8674 0.0301100 53.8644



Analis II RSD AUC



Konsentrasi (mg/mL)



AUC



RSD AUC



0.147



1.0113333 1.0113333 1.0113333 1.0113333 1.0113333 1.0113333



11758.5342 11728.332 11721.6641 11725.6328 11712.5332 11712.6729



0.145



0.248



0.0040453 0.0040453 0.0040453 0.0040453 0.0040453 0.0040453



35.7318 35.5175 35.6561 35.5838 35.6083 35.6163



0.202



0.260



0.0303400 0.0303400 0.0303400 0.0303400 0.0303400



55.5002 55.1984 55.3558 55.5423 55.5045



0.286



67



59



Analis I 0.0301100 53.7793 Phenylephrine HCl 0.0150550 66.6370 0.0150550 66.7751 0.0150550 66.6320 0.0150550 66.8928 0.0150550 66.8490 0.0150550 66.8190



0.165



0.0303400



Analis II 55.6494



0.0151700 0.0151700 0.0151700 0.0151700 0.0151700 0.0151700



66.4929 66.5331 66.4484 66.5068 66.4789 66.5018



0.043



4. Linearitas dan Rentang Uji linearitas bertujuan untuk mengetahui apakah dua variabel mempunyai hubungan yang linear atau tidak secara signifikan. Uji linearitas dilakukan dengan menggunakan larutan standar pada konsentrasi 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120% dan 130% dimana kriteria penerimaan dengan nilai r ≥ 0,999. Hasil analisis variasi konsentrasi yang telah dibuat kemudian diplotkan dalam suatu kurva, dengan sumbu x merupakan konsentrasi (mg/mL) dan sumbu y merupakan luas daerah di bawah puncak pola kromatogram (area under curve). Hasil uji linearitas dapat dilihat pada Tabel 4.7. Tabel 4.7. Hasil Uji Linearitas Standar Meffu DMP Kaplet Parasetamol Larutan Konsentrasi AUC baku (mg/mL) 0% 0.0000000 0.0000 70% 0.7084000 8318.1426 80% 0.8116000 9557.3477 90% 0.9080000 10686.4590 100% 1.0096000 11767.3574 110% 1.1092000 12886.8398 120% 1.2128000 14016.3184 130% 1.3092000 15090.5420 Y = 11539.77X + 93.83864 Dextromethorphan HBr Larutan Konsentrasi AUC baku (mg/mL) 0% 0.0000000 0.0000 70% 0.0210532 37.5628 80% 0.0240608 43.1614 90% 0.0270684 48.8708



68



Chlorphenamine Maleate Larutan Konsentrasi AUC baku (mg/mL) 0% 0.0000000 0.0000 70% 0.0029064 25.2603 80% 0.0033216 29.0561 90% 0.0037368 33.0888 100% 0.0041520 36.4596 110% 0.0045672 40.3646 120% 0.0049824 44.3787 130% 0.0053976 47.8808 Y = 8891.425089X – 0.24143485 Phenylephrine HCl Larutan Konsentrasi AUC baku (mg/mL) 0% 0.0000000 0.0000 70% 0.0104916 46.2031 80% 0.0119904 53.0456 90% 0.0134892 60.6714



60



100% 0.0300760 53.767 110% 0.0330836 59.4666 120% 0.0360912 65.2483 130% 0.0390988 70.4045 Y = 1803.213821X – 0.14410152



100% 0.0149880 66.2656 110% 0.0164868 73.3646 120% 0.0179856 81.1067 130% 0.0194844 86.9933 Y = 4481.212X – 0.31257



Kurva kalibrasi untuk masing-masing zat dapat dilihat pada lampiran 1. Dari hasil 2



uji liniearitas didapat nilai r untuk masing-masing zat yaitu Parasetamol = 0.9998333, Chorphenamine Maleate = 0.999871, Dextromethorphan HBr = 0.9999499 dan Phenylephrine HCl = 0.999824 sehingga uji linearitas memenuhi persyaratan yang ditetapkan. 5. Robustness/Kekuatan Robustness merupakan ukuran kemampuan metode untuk tak terpengaruh dan bertahan terhadap pengaruh kecil. Uji kekuatan dilakukan dengan menguji larutan standar dan sampel pada konsentrasi 100% dengan mengganti kondisi HPLC yang dapat mempengaruhi hasil analisis seperti komposisi fase gerak atau laju alir yang digunakan. Uji ini untuk mengetahui apakah metode masih dapat digunakan bila terjadi perubahan dalam kondisi yang digunakan. Hasil uji kekuatan larutan standar dapat dilihat pada Tabel 4.8 dan Hasil uji kekuatan larutan sampel dapat dilihat pada Tabel 4.9. Warna merah pada tabel menandakan hasil masuk dalam rentang persyaratan. Kriteria penerimaan yaitu nilai recovery antara 98-102%. Perubahan kondisi yang dilakukan yaitu: a. Komposisi fase gerak asetonitril : dapar sitrat pH 2.6 (15:85) dan asetonitril : dapar sitrat pH 2.6 (25:75) b. Laju alir 1.5 ml/menit dan 2.0 ml/menit. Tabel 4.8. Hasil Uji Kekuatan Larutan Standar Meffu DMP Kondisi



Konsentrasi Teoritis (mg/mL)



Fase gerak



1.0044000



AUC Parasetamol 11423.4766



69



Konsentrasi (mg/mL) 0.9817906



Recovery (%) 97.749



61



Kondisi (15:85) Fase gerak (25:75) Laju alir 1.5 ml/min Laju alir 2.0 ml/min



Fase gerak (15:85) Fase gerak (25:75) Laju alir 1.5 ml/min Laju alir 2.0 ml/min



Fase gerak (15:85) Fase gerak (25:75) Laju alir 1.5 ml/min Laju alir 2.0 ml/min



Fase gerak (15:85) Fase gerak (25:75)



Konsentrasi Konsentrasi AUC Teoritis (mg/mL) (mg/mL) 1.0044000 11419.8564 0.9814769 1.0044000 11390.3359 0.9789188 1.0044000 11820.1465 1.0161648 1.0044000 11826.0039 1.0166724 1.0044000 11830.0352 1.0170217 1.0044000 9151.3887 1.029265 1.0044000 9212.4863 1.036136 1.0044000 9256.4053 1.041076 1.0044000 8628.0117 0.7395445 1.0044000 8668.8496 0.7430834 1.0044000 8680.0049 0.7440500 Chlorphenamine Maleate 0.0041000 41.1978 0.004661 0.0041000 41.3709 0.004680 0.0041000 41.3966 0.004683 0.0041000 41.0934 0.004649 0.0041000 40.8198 0.004618 0.0041000 40.8179 0.004618 0.0041000 26.8536 0.003047 0.0041000 26.9471 0.003058 0.0041000 27.0815 0.003073 0.0041000 25.1942 0.002861 0.0041000 25.1545 0.002856 0.0041000 25.2847 0.002871 Dextramethophan HBr 0.0301200 55.2537 0.030722 0.0301200 55.2004 0.030692 0.0301200 54.9302 0.030542 0.0301200 92.1723 0.051195 0.0301200 91.7167 0.050943 0.0301200 102.4341 0.056886 0.0301200 41.6948 0.023202 0.0301200 41.7769 0.023248 0.0301200 42.2361 0.023503 0.0301200 38.6062 0.021490 0.0301200 38.7728 0.021582 0.0301200 38.9613 0.021687 Phenylephrine HCl 0.0151440 66.1926 0.014841 0.0151440 66.0882 0.014818 0.0151440 65.5350 0.014694 0.0151440 67.7710 0.015193 0.0151440 67.8217 0.015204 0.0151440 67.8159 0.015203



70



Recovery (%) 97.718 97.463 101.171 101.222 101.257 102.476 103.160 103.652 73.630 73.983 74.079 113.673 114.148 114.218 113.386 112.636 112.631 76.183 76.446 76.824 71.517 71.406 71.772 101.998 101.900 101.402 169.972 169.133 188.866 77.033 77.184 78.030 71.347 71.653 72.000 97.998 97.845 97.029 100.324 100.399 100.390



62



Kondisi Laju alir 1.5 ml/min Laju alir 2.0 ml/min



Konsentrasi Teoritis (mg/mL) 0.0151440



53.3342



Konsentrasi (mg/mL) 0.011971



0.0151440 0.0151440 0.0151440



54.8582 54.5646 51.2871



0.012312 0.012246 0.011515



81.297 80.864 76.035



0.0151440 0.0151440



50.0853 51.8941



0.011246 0.011650



74.264 76.929



AUC



Recovery (%) 79.051



Tabel 4.9. Hasil Uji Kekuatan Larutan Sampel Meffu DMP Kaplet Kondisi



Fase gerak (15:85) Fase gerak (25:75) Laju alir 1.5 ml/min Laju alir 2.0 ml/min



Fase gerak (15:85) Fase gerak (25:75) Laju alir 1.5 ml/min Laju alir 2.0 ml/min



Fase gerak (15:85) Fase gerak (25:75)



Konsentrasi Teoritis (mg/mL)



AUC



Konsentrasi (mg/mL)



Parasetamol 1.0036667 11401.1416 0.9798551 1.0036667 11403.625 0.9800703 1.0036667 11389.4141 0.9788389 1.0036667 11845.9834 1.0184037 1.0036667 11829.2861 1.0169568 1.0036667 11837.4043 1.0176603 1.0036667 9284.2793 1.044211 1.0036667 9293.5000 1.045248 1.0036667 9301.2578 1.046120 1.0036667 8728.1182 0.7482194 1.0036667 8749.4492 0.7500679 1.0036667 8772.6846 0.7520814 Chlorphenamine Maleate 0.0040147 41.3024 0.004672 0.0040147 41.1549 0.004656 0.0040147 41.2999 0.004672 0.0040147 40.7779 0.004613 0.0040147 40.8255 0.004619 0.0040147 40.8555 0.004622 0.0040147 26.9979 0.003064 0.0040147 26.9775 0.003061 0.0040147 27.0372 0.003068 0.0040147 25.2289 0.002865 0.0040147 25.2905 0.002872 0.0040147 25.3979 0.002884 Dextramethophan HBr 0.0301100 54.6760 0.030401 0.0301100 54.7007 0.030415 0.0301100 54.2823 0.030183 0.0301100 91.3881 0.050761 0.0301100 93.3805 0.051866 0.0301100 91.6428 0.050902



71



Recovery (%) 97.628 97.649 97.526 101.468 101.324 101.394 104.040 104.143 104.230 74.549 74.733 74.933 116.382 115.969 116.375 114.913 115.046 115.130 76.309 76.252 76.419 71.353 71.526 71.827 101.338 101.383 100.610 169.202 172.885 169.673



63



Kondisi Laju alir 1.5 ml/min Laju alir 2.0 ml/min



Fase gerak (15:85) Fase gerak (25:75) Laju alir 1.5 ml/min Laju alir 2.0 ml/min



Konsentrasi Konsentrasi AUC Teoritis (mg/mL) (mg/mL) 0.0301100 41.9278 0.023332 0.0301100 42.0393 0.023393 0.0301100 42.0667 0.023409 0.0301100 44.0034 0.024483 0.0301100 43.2212 0.024049 0.0301100 39.1555 0.021794 Phenylephrine HCl 0.0150550 65.1623 0.014611 0.0150550 65.792 0.014751 0.0150550 65.1668 0.014612 0.0150550 67.3900 0.015108 0.0150550 67.4114 0.015113 0.0150550 67.4785 0.015128 0.0150550 54.1940 0.012163 0.0150550 53.8233 0.012081 0.0150550 54.0357 0.012128 0.0150550 52.6852 0.011827 0.0150550 52.0458 0.011684 0.0150550 50.1853 0.011269



Recovery (%) 77.772 77.978 78.029 81.609 80.163 72.647 97.051 97.984 97.057 100.353 100.384 100.484 80.793 80.243 80.558 78.556 77.609 74.851



Dari hasil pengujian kekuatan, tidak ada kondisi yang memenuhi persyaratan recovery untuk ke-empat zat aktif baik pada larutan standar maupun sampel. Hal ini menunjukkan bahwa metode peka terhadap variasi kondisi analisis sehingga kondisi tersebut harus dikendalikan dan bila terjadi perubahan kondisi pada metode yang digunakan maka hasil yang didapat tidak dapat diterima.



6. Ruggedness/ketangguhan Ruggedness dilakukan dengan menganalisis larutan sampel 100% yang dianalisis selama 5 hari berturut-turut. Kriteria penerimaan dengan melihat RSD kadar yaitu ≤ 2.0 %. Analisis ruggedness untuk mengetahui hingga berapa hari metode masih memberikan hasil yang diinginkan dengan menggunakan larutan sampel yang sama. Hasil uji ruggedness dapat dilihat pada Tabel 4.10. Warna merah pada tabel menandakan hasil masuk dalam rentang persyaratan.



72



64



Tabel 4.10. Hasil Uji Ruggedness Larutan Sampel Meffu DMP Kaplet Hari 1 AUC 11699.116 Konsentrasi 1.005677 (mg/ml) Recovery 100.487 (%) AUC Konsentrasi (mg/ml) Recovery (%) AUC Konsentrasi (mg/ml) Recovery (%) AUC Konsentrasi (mg/ml) Recovery (%)



Hasil



dari



35.1107



Hari 2 Hari 3 Parasetamol 11719.498 11942.633



Hari 4



Hari 5



11895.689



11804.414



1.007443



1.026779



1.022711



1.014801



100.664



102.596



102.189



101.399



35.1534



34.9318



Chlorphenamine Maleate 34.8084 35.3236



0.003976



0.003942



0.004000



0.003981



0.003956



99.599



98.737



100.199



99.719



99.095



Dextromethorphan HBr 53.3278 53.6159



53.1534



53.0799



53.8312 0.029933



0.029654



0.029813



0.029557



0.029516



99.803



98.872



99.378



98.549



98.414



Phenylephrine HCl 65.6714 74.7864



73.9922



78.135



65.9777 0.014793



0.014725



0.016759



0.016581



0.017506



98.699



98.242



111.814



110.631



116.799



pengujian



Ruggedness



pemeriksaan



kadar



Paracetamol,



Chlorphenamine Maleate, Dextromethorphan HBr dan Phenylephrine HCl pada Meffu DMP Kaplet yang divalidasi memenuhi persyaratan untuk pengujian dua hari. 7. Spesifisitas/Selektifitas Uji spesifisitas dilakukan dengan tujuan untuk melihat kemampuan metode analisis yang digunakan untuk membedakan antara zat atau senyawa yang dianalisis dengan senyawa lainnya yang terdapat dalam matriks sampel. Pengujian dilakukan dengan melihat kromatogram yang dihasilkan pada pengukuran larutan standar, larutan sampel, blanko pelarut dan plasebo. Hasil uji spesifisitas dapat dilihat pada Tabel 4.11.



73



65



Tabel 4.11. Hasil Uji Spesifikasi Meffu DMP Kaplet Pengujian Larutan Standar 100% Larutan Sampel 100% Plasebo Blanko/ Pelarut



AUC Dextromethor phan HBr



Paracetamol



Chlorphenamin e Maleate



Phenylephrine HCl



11756.0361



35.8630



54.0583



66.2672



11774.9346



35.5987



53.9132



66.3077



-



Dari hasil pengujian spesifisitas disimpulkan bahwa metode cukup spesifik dapat



memisahkan



zat



aktif



Paracetamol,



Chlorphenamine



Maleate,



Dextromethorphan HBr dan Phenylephrine HCl dari zat tambahan. 8. Batas deteksi (LOD) dan Batas Kuantitasi (LOQ) Batas deteksi adalah jumlah terkecil analit dalam sampel yang dapat dideteksi yang masih memberikan respon signifikan dibandingkan dengan blanko. Batas deteksi merupakan parameter uji batas. Batas kuantitasi diartikan sebagai kuantitas terkecil analit dalam sampel yang masih dapat memenuhi kriteria cermat dan seksama. Hasil uji batas deteksi dan batas kuantifikasi dapat dilihat pada Tabel 4.12. Tabel 4.12. Hasil Uji Batas Deteksi dan Kuantifikasi Larutan Standar Meffu DMP X



Y



0 0.7084 0.8116 0.9080



0 8318.1426 9557.3477 10686.460



1.0096 1.1092 1.2128



11767.357 12886.840 14016.318



(Y-Yi)2 Y-Yi LOD Parasetamol 93.83864 -93.8386 8805.6904 8268.6117 49.53089 2453.3093 9459.5160 97.83173 9571.047 10571.950 114.5092 13112.357 0.0242 mg/ml 11744.390 22.96697 527.48162 12893.751 -6.91172 47.771929 14089.272 -72.9533 5322.1834 Yi



74



LOQ



2.10 x 10-5



mg/mL



66



0 0.002906 0.003322



(Y-Yi)2 Y Yi Y-Yi 15090.542 15201.70 -111.163 12357.329 Chlorphenamine Maleate 0 -0.241435 0.241435 0.0582908 25.2603 25.600603 -0.34030 0.1158061 29.0561 29.292323 -0.23622 0.0558012



0.003737 0.004152



33.0888 36.4596



0.004567 0.004982 0.005398



40.3646 44.3787 47.8808



0 0.021053 0.024061



0 37.5628 43.1614



0.027068 0.030076



48.8708 53.767



0.033084 0.036091 0.039099



59.4666 65.2483 70.4045



0 0.010492 0.011990



0 46.2031 53.0456



0.013489 0.014988



60.6714 66.2656



8.783 0.0109741 x 10-5 0.0467261 mg/ml 40.367482 -0.00288 8.3049E-06 44.05920 0.319499 0.1020793 47.750921 0.129879 0.0168685 Dextromethorphan HBr -0.144101 0.144101 0.0207652 37.819320 -0.25652 0.0658024 43.242666 -0.08127 0.0066041 0.0003 48.666011 0.204788 0.0419383 96 54.089357 -0.32236 0.1039143 mg/ml 59.512703 -0.04610 0.0021255 64.936049 0.312251 0.0975006 70.359395 0.045105 0.0020345 Phenylephrine HCl -0.31257 0.31257 0.0977 46.702514 -0.49941 0.2494142 53.418954 -0.37335 0.1393935 0.0003 60.135395 0.536005 0.2873015 70 66.851835 -0.58623 0.343672



0.016487 0.017986 0.019484



73.3646 81.1067 86.9933



73.568276 80.284717 87.001157



X 1.3092



32.984042 36.675762



LOD



0.104758 -0.21616



-0.20368 0.821983 -0.00786



0.0414839 0.6756568 6.173E-05



mg/ml



LOQ



9.828 x 10-8 mg/mL



2.198 x 10-6 mg/mL



8.261 x 10-7



mg/mL



Keterangan: X = Konsentrasi zat; Y = AUC; Yi = nilai y bila dimasukkan ke dalam persamaan garis untuk masing-masing zat 4.2.3. Kesimpulan Berdasarkan hasil analisa yang diperoleh, metode analisa untuk penetapan kadar Paracetamol, Chlorphenamine Maleate, Dextromethorphan HBr dan Phenylephrine HCl pada Meffu DMP Kaplet memenuhi persyaratan parameter validasi dan dinyatakan telah valid.



75



DAFTAR PUSTAKA Badan Pengawas Obat dan Makanan RI. 2012. Cara Pembuatan Obat yang Baik. Jakarta: Badan Pengawas Obat dan Makanan RI. Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 2009. Undang-undang Republik Indonesia No.36 Tahun 2009 Tentan Tenaga Kesehatan. Departemen Kesehatan Republik Indonesia. Jakarta Kementerian Kesehatan Republik Indonesia. Surat Keputusan Menteri Kesehatan No.1799/Menkes/XII/2010 tentang Industri Farmasi. Jakarta: Kementerian Kesehatan RI. Priyambodo B. 2007. Manajemen Farmasi Industri. Global Pustaka Utama. Yogyakarta.



67 76



LAMPIRAN 1 STRUKTUR ORGANISASI PT. TRIMAN



Drs. Iswanto Wangsaputra, Apt Direktur utama



James Setia Darma Direktur Operasional



Ikhsan Rambia, S.Si., Apt Plant Manager



Luly G., S.Farm, Apt Kepala Bagian QA



Aidah, S.Farm, Apt Kepala Bagian Produksi



Linda J.S, S.Farm, Apt Kepala Bagian QC



Diana E.P, S.Farm, Apt Kepala Bagian R&D



Innarti S, S.Farm, Apt Kepala Bagian PPIC



68 77



Amir S, A.Md Kepala Bagian Registrasi



Ujang Supriatno Kepala Bagian Teknik



Usep Gunawan Kepala Bagian Umum & Personalia



LAMPIRAN 2 ALUR PROSES PRODUKSI



Pemeriksaan Dokumen



Barang



Ruang Karantina



Sampling Bahan Baku dan Bahan



Released Penyiapan Bahan Baku



Rejected*



Gudang Bahan Baku



PBF



Serah Terima Bahan PPIC Penimbangan Pencampuran Basah



Kadar Air dan kadar zat aktif



Rejected*



Kadar Air 3 Titik



Pencampuran Kering



Released IPC Pencetakan



Released Setiap 60 menit



Kekerasan, Bobot dan Ketebalan



Awal dan tengah



Friabilitas danWH



Operator



Sampling Released



Rejected*



Ruang Produk Ruahan Keterangan: * = dilakukan investigasi 69



78



Rejected*



Bobot dan Fisik setiap 30 menit Kadar, Keseragaman Sediaan dan Disolusi



Produk Ruahan



Pengemasan Primer



Uji Kebocoran Setiap 60 menit



IPC



Released Penandaan dan Indentitas Rejected*



IPC



Pengemasan



Released Penandaan, Indentitas dan Catatan Pengolahan



Pemeriksaan QA



Released Gudang Obat Jadi Pemasaran



70



79



Rejected*



Rejected*



LAMPIRAN 3 ALUR PENERIMAAN BARANG PPIC



Barang Masuk Bahan Ruang Karantina Bahan Kemas



Sampling



Kembalikan ke suplier



Reject



Release



Dilakukan Pengujian Oleh Bagian Quality Control (QC)



Area Release



Penanganan Bahan Awal Reject - PPIC menyiapkan Batch Record - Diberi No. Batch, Expired date, Manufacturing date, Harga eceran tertinggi - Menyiapkan Form Pengeluaran bahan baku dan bahan kemas - Form tersebut diberi nomor analisa



71 80



Pengeluaran Bahan Baku, Bahan Kemas



Yang telah release oleh QC



LAMPIRAN 4 ALUR PENYIAPAN BAHAN AWAL UNTUK PRODUKSI



Diperiksa dan ditandatangani kepala bagian PPIC, Produksi, QC dan Plant Manager



Form pengeluaran bahan baku



Pelaksana gudang mempersiapkan bahan baku dan bahan kemas



-



-



Yang telah diluluskan oleh QC : Kesesuaian fisik Nomor analisa Jumlah identitas bahan Status Release



Diserahkan pada bagian penimbangan



Form pengeluaran bahan baku dan bahan kemas ditandatangani oleh petigas gudang yang menyerahkan barang. Bagian barang yang menerima bahan baku Bagian kemas yang menerima bahan



72



Dikembalikan kepada bagian PPIC



Kelebihan bahan baku



Bahan baku: 3 rangkap Bahan kemas: 2 rangkap



LAMPIRAN 5 ALUR PEMBUATAN PRODUK BARU ATAU PENGEMBANGAN PRODUK



Permintaan Produk Baru



FRPB Formulir Rancangan Produk Baru



FIP Formulir Informasi Produk Pengujian Parameter Fisik (bobot, ketebalan, diameter, kekerasan, keregasan, kerapuhan dan waktu hancur) Pengujian Parameter Fisik, Kadar, Disolusi dan Stabilitas



Studi Literatur Formula dan Metode Analisis



Pilot



Pengujian Parameter Fisik, Kadar, Disolusi dan Stabilitas



Ketersediaan Bahan (zat aktif, eksipien dan reagen)



Trial Skala Laboratorium Formula Terpilih



Trial Skala Pra-registrasi



Laporan VP, Laporan VMA, CoA Produk Skala



Surat Permintaan Bahan ke Bagian Pembelian



Registrasi



Validasi Proses dan Validasi Metode Analisis Protokol VP, Protokol VMA, CPB Skala Pilot, Spesifikasi Bahan Awal, Spesifikasi Produk Jadi, CoA Bahan Awal



Approveable



Produksi 3 Bets Skala Produksi Nomor Izin Edar



73



Validasi Proses