Makalah Opium Farmasi B [PDF]

Citation preview

MAKALAH KIMIA MEDISINAL “OPIUM”



OLEH : KELAS FARMASI B



PROGRAM STUDI FARMASI FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN UNIVERSITAS ISLAM NEGERI ALAUDDIN MAKASSAR



ROMANGPOLONG-GOWA 2020



KATA PENGANTAR Puji syukur kehadirat Allah SWT yang telah memberikan rahmat dan hidayah-Nya sehingga kami dapat menyelesaikan tugas makalah yang berjudul “opium” ini tepat pada waktunya. Adapun tujuan dari penulisan dari makalah ini adalah untuk memenuhi tugas pada mata kuliah kimia medisinal. Selain itu, makalah ini juga bertujuan untuk menambah wawasan tentang opium bagi para pembaca dan juga bagi penulis. Kami juga mengucapkan terima kasih kepada semua pihak yang telah membagi sebagian pengetahuannya sehingga saya dapat menyelesaikan makalah ini. Kami menyadari, makalah yang ini masih jauh dari kata sempurna. Oleh karena itu, kritik dan saran yang membangun akan kami nantikan demi kesempurnaan makalah ini.



Penulis



DAFTAR ISI Sampul.................................................................................................................i Kata pengantar.....................................................................................................ii Daftar isi ..............................................................................................................iii BAB I. PENDAHULUAN A. Latar belakang .........................................................................................1 B. Rumusan masalah....................................................................................1 C. Tujuan .....................................................................................................1 BAB II. PEMBAHASAN A. Morfin ..................................................................................................... B. Pengembangan analog morfin.................................................................. C. Teori reseptor analgesic........................................................................... D. Agonis dan antagonis............................................................................... E. Enkefalin dan endorphin.......................................................................... F. Mekanisme reseptor................................................................................. BAB III. PENUTUP A. Kesimpulan ............................................................................................. B. Saran ........................................................................................................ Daftar pustaka



BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang Opium (Poppy) adalah getah bahan baku narkotika yang diperoleh dari buah candu (Papaver somniferum L. atau P. paeoniflorum) yang belum matang. Secara alamiah tanaman Poppy memproduksi zat psikoaktif alami untuk membuat mabuk dan mengusir hewan liar yang ingin memakannya Opioid adalah salah satu jenis golongan obat anti nyeri yang dapat berikatan secara spesifik dengan reseptor opioid di tubuh manusia. Aktivasi reseptor opioid dapat memberikan efek analgesik kuat terhadap nyeri yang sedang dirasakan manusia. Golongan obat opioid diekstrak dari tumbuhan Papaver somniferum/opium dan obat pertama kali yang diisolir adalah Morfin. Tubuh manusia juga dapat memproduksi opioid endogen secara alami yang nanti juga memberikan efek yang sama seperti morfin. Selain efek analgesik tentunya masih banyak efek fisiologis lain yang didapatkan yaitu euforia, sedasi, hipoventilasi, hipotensi, pruritus serta mual muntah. B. Rumusan masalah 1. Apa yang dimaksud morfin? 2. Bagaimana pengembangan analog morfin? 3. Bagaimana teori reseptor analgesic? 4. Bagaimana agonis dan antagonis opium? 5. Apa yang dimaksud enkafalin dan endorphin? 6. Bagaimana mekanisme reseptor opioid? C. Tujuan 1. Agar dapat menjelaskan tentang morfin 2. Agar dapat menguraikan tentang pengembangan analog morfin



3. Untuk mengetahui dan menguraikan teori reseptor analgesic 4. Untuk dapat menjelaskan tentang enkafalin dan endorphin 5. Agar dapat menguraikan tentang mekanisme reseptor



BAB II PEMBAHASAN A. Morfin B. Pengembangan analog morfin Morfin adalah obat penghilang rasa sakit dari keluarga opiat yang ditemukan secara alami di sejumlah tumbuhan dan hewan, termasuk manusia. Kerjanya langsung pada sistem saraf pusat (SSP) untuk mengurangi perasaan sakit. Ini dapat dikonsumsi untuk nyeri akut dan nyeri kronis. Ini dapat diberikan melalui mulut, dengan menyuntikkan ke otot, dengan menyuntikkan di bawah kulit, secara intravena, disuntikkan ke ruang di sekitar sumsum tulang belakang, atau secara rektal. Untuk menentukan peran kelompok sisi yang berbeda dalam interaksi dengan transporter yang berbeda, perfusi mikro luminal dan kontraluminal stopflow diterapkan dan morfin analog diukur. Analog yang memiliki gugus OH pada atom C 6 (normorphine, morphine, codeine, norcodeine) memiliki nilai KidNMeN+ yang lebih tinggi dibandingkan senyawa-senyawa yang memiliki kelompok pada atom C 6 (noroxymorphone, oxycodone, hydrocodone, hydromorphone) 1. Variasi subtituen Serangkaian substituent alkil ditempatkan pada kelompok fenolik, tetapi senyawa yang dihasilkan tidak aktif atau kurang aktif Telah diketahui bahwa kelompok fenol itu harus bebas untuk memiliki aktivitas analgesik yang baik. Penghapusan



gugus



N-metil



untuk



memberikan



memungkinkan serangkaian rantai alkil ditambahkan ke pusat dasar



normorfin



2. Perpanjangan obat Strategi perluasan obat melibatkan penambahan kelompok fungsional ekstra untuk memimpin senyawa untuk menyelidiki daerah pengikat tambahan di situs yang mengikat. Banyak analog dari morfin mengandung kelompok fungsional tambahan yang telah disiapkan, tetapi sudah jarang menunjukkan perbaikan. Ada dua pengecualian namun demikian. Pengenalan kelompok hidroksil di posisi 14 meningkatkan aktivitas untuk struktur seperti oxymorphone dan oxycodone, dan ada interaksi ikatan hidrogen tambahan tempat dengan situs yang mengikat. Pengecualian lain melibatkan variasi alkil substituen pada atom nitrogen. Seperti gugus alkil meningkat dalam ukuran dari metil ke kelompok butil, aktivitity turun ke nol. Dengan kelompok atau grup yang lebih besar, seperti pentil atau gugus heksil, aktivitas sedikit pulih. Ketika fenetil grup terpasang, aktivitas meningkat 14 kali lipat relatif terhadap morfin dengan indikasi kuat ikatan hidrofobik. Ada daerah telah berlokasi yang berinteraksi dengan baik dengan cincin aromatik baru. Untuk menyimpulkan, ukuran dan sifat kelompok pada nitrogen penting untuk spektrum aktivitas.



Obat-obatan dapat mengarah pada pengikatan yang lebih baik dengan memanfaatkan interaksi yang mengikat rasional. Sebelum meninggalkan subjek ini, ada baiknya dijelaskan hasil penting yang terjadi ketika alkil atau gugus siklopropilmetil dilekatkan pada nitrogen Nalokson dan naltrekson tidak memiliki aktivitas analgesik sama sekali, dan nalorfin tetap hanya aktivitas analgesik yang lemah. Yang penting adalah mereka bertindak sebagai antagonis morfin, dengan mereka berikatan dengan reseptor analgesik tanpa keluar dan kemudian memblokir morfin dari mengikat. Akibatnya, morfin tidak bisa lagi bertindak sebagai analgesik Faktanya morfin itu diblokir dari semua reseptornya berarti tidak ada reseptornya dan efek samping diproduksi baik, dan itu adalah pemblokiran efek ini yang membuat antagonis sangat



be rguna. Sebagai contoh, korban kecelakaan terkadang diberikan overdosis morfin.



Jika ini tidak ditangani dengan cepat, maka korban mungkin



meninggal karena kekurangan oksigen.



Administrasi nalorphine berarti



antagonis dapat memblokir morfin dari mengikat reseptor opioid dan mengarah ke pemulihan Sintesis analog morfin teralkilasi N Sintesis analog morfin teralkilasi dengan mudah dicapai dengan menghapus gugus N-metil dari morfin diberikan normorphine, kemudian alkylating gugus amino dengan alkil halida.



Penghapusan kelompok N-metil telah dicapai awalnya oleh degradasi von Braun dengan cyanogen bromide, tetapi sekarang lebih mudah dilakukan menggunakan pereaksi kloroformat seperti vinyloxycarbonyl chloride. Langkah alkilasi akhir terkadang bisa sangat menguntungkan digantikan oleh proses dua langkah yang melibatkan asilasi untuk memberi amida, diikuti dengan reduksi



Antagonis opioid juga terbukti bermanfaat mengobati kecanduan. Naltrexone delapan kali lebih aktif dari nalokson sebagai antagonis dan diberikan untuk obat pecandu yang telah disapih morfin atau heroin. Naltrexone memblokir reseptor opioid, mencegah Efek yang dicari pecandu



jika mereka tergoda untuk memulai kembali kebiasaannya. Naltrexone jika dikombinasi dengan bupropion juga sedang dipertimbangkan untuk perawatan kegemukan. Nalmefi ne adalah analog dekat yang saat ini sedang menjalani uji klinis sebagai perawatan oral untuk alkoholisme yang mengikat lebih kuat dari pada naltrexone reseptor opioid dan menghalangi efek opioid alami dirilis sebagai hasil dari yang diminum. Ada pengamatan menarik lainnya terkait untuk antagonis ini. Selama bertahuntahun, ahli kimia telah telah mencoba menemukan analog morfin tanpa seri efek samping. Ada sedikit keberhasilan dalam hal ini pencarian yang diyakini banyak orang tidak mungkin dilakukan dengan memisahkan efek analgesik dari efek samping. fakta bahwa antagonis nalokson memblok kedua analgesik. Efek samping dan morfin tidak menyebabkan perubahan apa pun. Namun, sifat-sifat nalorfin dapat memberikan secercah harapan. Nalorphine bertindak sebagai antagonis pada μ receptor dan sebagai agonis lemah pada reseptor κ. Karena itu, analgesia ringan yang diamati dengan nalorfin disebabkan untuk aktivasi parsial reseptor κ. Apalagi aktivitas ini tampaknya bebas dari efek samping yang tidak diinginkan terkait dengan morfin. Ini adalah tanda pertama bahwa anon-adiktif, analgesic yang aman mungkin dapat dilakukan jika struktur dibuat yang selektif untuk reseptor κ. Sayangnya, nalorphine memiliki halusinogenik dan efek samping biologis, yang dihasilkan dari aktivasi reseptor κ.



3. Penyederhanaan atau diseksi obat Sekarang kita beralih ke perubahan morfin yang lebih drasticstruktur dan tanyakan apakah kerangka karbon lengkapsangat diperlukan. Jika molekul bisa disederhanakan, ituakan lebih mudah untuk mensintesis analog.Struktur



morfin memiliki lima cincin dan lima pusat kiral dan analog dibuat untuk melihat apakah struktur dengan cincin dan pusat kiral lebih sedikitmasih aktif. a. Menghapus cincin E Melepaskan cincin E menyebabkan



hilangnya aktivitas



sepenuhnya. Inimenekankan pentingnya nitrogen dasar untuk aktivitas analgesik. b. Melepaskan cincin D Menghapus jembatan oksigen, serta alkohol dangugus fungsi alkena



memberikan



serangkaian



tetrasikliksenyawa



yang



disebut



morphinans, yangmemiliki aktivitas analgesik yang bermanfaat. Ini menunjukkan itujembatan oksigen tidak penting. Struktur ditunjukkanpada Gambar 24.13 juga memiliki tiga pusat asimetris, bukandari lima.NMethylmorphinan adalah senyawa pertama yang demikiandiuji dan hanya 20% aktif seperti morfin, tetapi sebagaigugus fenolik hilang, ini tidak mengejutkan. Estruktur levorphanol yang lebih relevan adalah lima kali lebih banyakaktif



dari morfin dan, meskipun efek sampingnya



jugameningkat, levorphanol memiliki keunggulan besarmorfin dalam hal itu dapat diambil secara lisan dan berlangsung lamalebih lama di dalam tubuh. Ini karena levorphanol tidakdimetabolisme di hati sampai batas yang sama seperti morfin.Seperti yang mungkin diharapkan, bayangan cermin levorphanol(Dextrorphan) memiliki aktivitas analgesik yang tidak signifikan.Strategi yang sama untuk perluasan obat sudah dijelaskanuntuk struktur morfin diadili pada morfin,dengan hasil yang serupa. Misalnya, menambahkan substituen allil pada nitrogen menghasilkan antagonis. Menambahkan



gugus



fenetil



ke



nitrogen



sangat



meningkatkan



potensi.Menambahkan gugus 14-hidroksil juga meningkatkan aktivitas.



c. Menghapus cincin C dan D Menghapus kedua cincin C dan D memberikan grup yang menariksenyawa



yang



disebutbenzomorphans,yang



mempertahankan



aktivitas analgesik. Salah satu yang paling sederhanastruktur ini adalah metazocine, yang memiliki aktivitas analgesik yang sama dengan morfin. Perhatikan bahwa kedua metil itukelompok-kelompok dalam metazocine saling menghormati satu sama laindan mewakili sisa-sisa cincin C. Itu pentingbahwa gugus metil ini dipertahankan agar diperolehaktivitas yang baik.Modifikasi kimia yang sama dilakukan padabenzomorphans seperti yang dijelaskan untuk morphinans danmorfin menghasilkan efek biologis yang sama, menyiratkaninteraksi yang serupa dengan reseptor analgesik. UntukMisalnya, mengganti kelompok N-metil metazosindengan gugus fenetil memberikan phenazocine, yaitu empatkali lebih aktif daripada morfin dan merupakan senyawa pertama yang ditemukan memiliki tingkat analgesia yang berguna tanpa sifat ketergantungan.Perkembangan lebih lanjut menyebabkan pentazocine,yang telah terbukti menjadi analgesik jangka panjang yang bermanfaatrisiko kecanduan yang sangat rendah. Seperti nalorphine, pentazocinebertindak sebagai antagonis pada reseptor μ tetapi, tidak seperti nalorphine, itu adalah agonis penuh pada reseptor κ daripadaagonis parsial. Pentazocine juga bertindak sebagai agonis lemah direseptor.Sayangnya, senyawa tersebut memiliki halusinogenik danefek samping psikotomimetik sebagai akibat dari pengaktifanreseptor κ. Senyawa yang lebih baru (bremazocine) memiliki durasinya lebih lama, memiliki 200 kali aktivitas morfin,tampaknya tidak memiliki sifat adiktif, dan tidakmenekan nafas. d. Menghapus cincin B, C, dan D



Melepaskan cincin B, C, dan D menghasilkan serangkaian senyawadikenal



sebagai



4-fenilpiperidin.



Aktivitas



analgesik



dariSenyawa-senyawa ini ditemukan secara kebetulan pada tahun 1940anketika ahli kimia sedang mempelajari analog kokain untuksifat antispasmodik.



Hubungan



struktural



merekauntuk



morfin



hanya



diidentifikasi ketika mereka ditemukanmenjadi analgesik — ini terbukti jika strukturnya digambarseperti yang ditunjukkan pada Gambar. 24.15. Aktivitas dapat ditingkatkan enam kali lipatdengan memperkenalkan kelompok fenolik dan mengubah esterke keton untuk memberikan ketobemidone.Pethidine (meperidine) adalah analgesik yang lebih lemah daripadamorfin, tetapi memiliki efek samping yang sama yang tidak diinginkan.Di sisi positifnya, ia memiliki onset yang cepat dan durasi aksi yang lebih pendek. Akibatnya, telah digunakan sebagai analgesik saat melahirkan. Onset cepat dan durasi pendektindakan berarti bahwa ada sedikit kemungkinan obat menekan pernapasan bayi begitu ia lahir. Strukturnya duluditemukan pada tahun 1939 dan merupakan opioid sepenuhnya sintetis pertamaanalgesik untuk memasuki praktik klinis e. Menghapus cincin B, C, D, dan E Metadon analgesik ditemukan diJerman selama Perang Dunia II dan sebanding dalam aktivitasnya dengan morfin. Ini aktif secara oral dan memiliki emetik yang kurang parahdan efek sembelit. Efek samping seperti sedasi,euforia, dan gejala putus obat juga tidak terlalu parah,dan jadi kompon telah diberikan kepada pecandu narkoba sebagaigantikan morfin atau heroin untuk menyapih merekadari obat ini. Ini bukan obat yang lengkap, karena hanyamenukar kecanduan heroin atau morfin untuk kecanduanuntuk metadon. Ini dianggap kurang berbahaya.Molekul ini



adalah struktur difenilpropilamin yang mengandung pusat asimetris tunggal. Ketika molekul itudigambar dengan cara yang sama seperti morfin, kita harapkanR-enansiomer menjadi enansiomer yang lebih aktif. Initerbukti menjadi kasus dengan R-enansiomer yang dua kali lebih kuat dari morfin, sedangkan S-enansiomer tidak aktif. Perbedaannya cukup dramatis. Karena R- danS-enantiomer memiliki sifat fisik yang identik dankelarutan lemak, keduanya harus mencapai reseptor analgesik pada tingkat yang sama dan perbedaan aktivitas adalahpaling mungkin karena interaksi reseptor-ligan.Banyak analog metadon telah disintesis,seperti dipipanone, yang merupakan analgesik oral, dan l-αacetylmethadol (LAAM). Yang terakhir memilikitelah digunakan sebagai alternatif kerja yang lebih lama untuk pemeliharaanterapi dalam ketergantungan opioid (lihat juga buprenorfin,bagian 24.6.4). Struktur seperti metadon juga telah terjaditerkait dengan kerangka 4-fenilpiperidin untuk menghasilkanagen yang berguna untuk pengobatan diare. 4. Rigidifikasi Strategi rigidifikasi digunakan untuk membatasi jumlah konformasi yang dapat diadopsi molekul. Tujuannya adalah untuk mempertahankan konformasi aktif untuk target yang diinginkan dan menghilangkan konformasi alternatif yang mungkin cocok target yang berbeda. Ini harus meningkat aktivitas, meningkatkan selektivitas, dan mengurangi efek samping. Contoh terbaik taktik ini dalam bidang analgesik adalah orvinols (atau oripavines), yang seringkali sangat luar biasa aktivitas tinggi. Perbandingan struktur ini dengan morfin menunjukkan bahwa cincin ekstra menonjol dari apa dulu palang kerangka morfin berbentuk T.



Perbandingan morfin dan orvinol



BAB III PENUTUP A. Kesimpulan B. Saran