Makalah Teknologi Dan Formulasi Sediaan Steril [PDF]

Citation preview

MAKALAH TEKNOLOGI DAN FORMULASI SEDIAAN STERIL “RUANG ASEPTIK DALAM PRODUKSI SEDIAAN STERIL” Dosen Pengampu: Rahmi Annisa, M.Farm., Apt.



Nama Kelompok 8: 1. Ainun Maghfiroh N.



(16670003)



2. Dwi Puspita



(16670008)



3. Muhamad Aminullah



(16670012)



Kelas : Farmasi A



JURUSAN FARMASI FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN UNIVERSITAS ISLAM NEGERI MAULANA MALIK IBRAHIM MALANG 2019



DAFTAR ISI



DAFTAR ISI ......................................................................................................... 2 BAB I PENDAHULUAN ..................................................................................... 3 1.1 Latar Belakang ........................................................................................ 3 1.2 Rumusan Masalah ................................................................................... 3 1.3 Tujuan ..................................................................................................... 4 BAB II PEMBAHASAN ...................................................................................... 5 2.1 Teknik Aseptik dalam Proses Produksi Sediaan Steril .............................. 5 2.2 Konsep dan Metode Ventilasi Udara yang Menghasilkan Udara Bersih ... 7 2.3 Desain dan Konstruksi Clean Room ........................................................ 12 2.4 Personel Sebagai Sumber Kontaminasi ................................................... 16 2.5 Risk Analysis untuk Menentukan Program Monitoring Lingkungan ....... 17 2.6 Klasifikasi Udara Ruangan ...................................................................... 21 2.7 Cara Monitoring Kontaminasi Mikrobiologi di Udara Ruangan dan pada Permukaan (Surface) ................................................................................ 23 BAB III PENUTUP ............................................................................................ 27 DAFTAR PUSTAKA ......................................................................................... 28



2 Ruang Aseptik – Teknologi dan Formulasi Sediaan Steril



BAB I PENDAHULUAN



1.1 Latar Belakang Sediaan steril merupakan sediaan terapetis dalam bentuk terbagi-bagi yang bebas dari mikroorganisme hidup. Dalam pembuatan sediaan steril diperlukan teknik aseptik. Teknik aseptik sendiri merupakan cara penanganan bahan steril dengan teknik yang dapat memperkecil kemungkinan terjadinya cemaran bakteri hingga seminimum mungkin (Nurita, 2017). Pembuatan produk steril hendaklah dilakukan di area bersih (clean room) dimana ruangan ini di desain khusus untuk menghindari adanya kontaminasi mikroorganisme pada saat produksi sediaan steril. Ruang bersih adalah ruangan dengan keadaan terkontrol yang diperbolehkan untuk digunakan sebagai ruang pembuatan sediaan obat steril. Kelas bersih, secara umum dapat dibedakan menjadi tiga, yaitu daerah putih (white area) atau kelas A, B, C dan D; daerah abu (grey area) atau kelas E; dan daerah hitam (black area) atau kelas F (BPOM RI, 2018). Semakin ke arah daerah putih, maka daerah tersebut semakin terkontrol atau semakin tinggi tingkat kebersihannya. Produksi sediaan steril dilakukan pada white area dimana dalam pembuatannya dilakukan monitoring agar tidak terjadi kontaminasi. Selain itu, pada saat proses produksi sediaan steril konsep dan metode ventilasi udara untuk menghasilkan udara bersih juga diperhatikan. Berdasarkan pernyataan tersebut maka dibuatlah makalah ini agar mahasiswa selaku calon farmasis mengetahui tentang ruang aseptik dalam produksi sediaan steril. Hal tersebut dikarenakan dalam memproduksi sediaan steril ada beberapa ketentuan khusus, salah satunya ketentuan pada ruang aseptiknya saat memproduksi sediaan tersebut.



1.2 Rumusan Masalah 1. Bagaimana teknik aseptik dalam proses produksi sediaan steril? 2. Apa saja konsep dan metode ventilasi udara yang menghasilkan udara bersih?



3 Ruang Aseptik – Teknologi dan Formulasi Sediaan Steril



3. Bagaimana desain dan konstruksi clean room? 4. Bagaimana teknik aseptik pada personal yang dianggap sebagai sumber kontaminasi? 5. Apa saja risk analysis untuk menentukan program monitoring lingkungan? 6. Apa saja klasifikasi udara ruangan? 7. Bagaimana cara monitoring kontaminasi mikrobiologi di udara ruangan dan pada permukaan (surface)?



1.3 Tujuan Masalah 1. Untuk mengetahui teknik aseptik dalam proses produksi sediaan steril. 2. Mengetahui konsep dan metode ventilasi udara yang menghasilkan udara bersih. 3. Mengetahui desain dan konstruksi clean room. 4. Mengetahui teknik aseptik pada personal yang dianggap sebagai sumber kontaminasi. 5. Mengetahui



risk



analysis



untuk



menentukan



program



monitoring



lingkungan. 6. Mengetahui klasifikasi udara ruangan. 7. Mengetahui cara monitoring kontaminasi mikrobiologi di udara dan pada permukaan (surface).



4 Ruang Aseptik – Teknologi dan Formulasi Sediaan Steril



BAB II PEMBAHASAN



2.1 Teknik Aseptik dalam Proses Produksi Sediaan Steril Kata aseptik berasal dari bahasa Yunani dan dapat diturunkan menjadi dua kata, yaitu “a” berarti tanpa dan “sepsis” berarti kontaminasi. Jadi, definisi dari aseptis sendiri adalah bebas dari mikroorganisme baik yang bersifat patogen maupun yang tidak. Sedangkan teknik aseptik sendiri adalah cara penanganan bahan steril dengan teknik yang dapat memperkecil kemungkinan terjadinya cemaran bakteri hingga seminimum mungkin. Teknik aseptis digunakan apabila bahan obat yang dipakai tidak memungkinkan untuk proses sterilisasi akhir. Tujuan



dari



adanya



teknik



aseptik



antara



lain



mencegah



masuknya



mikroorganisme hidup dan bahan partikulat ke dalam produk selama persiapan, proses dan uji sediaan steril (Nurita, 2017). Kontaminan kemungkinan terbawa ke area aseptis dari alat kesehatan, sediaan obat, atau petugas. Syarat kondisi aseptik antara lain: bahan awal yang steril, alat-alat yang steril, wadah yang steril, lingkungan yang terkontrol, teknik yang sesuai oleh personel yang terlatih. Teknik aspetik pada alat dan bahan sendiri sama dengan teknik sterilisasi. Sterilisasi yang paling umum dilakukan dapat berupa: sterilisasi secara fisik (pemanasan, penggunaan sinar gelombang pendek yang dapat dilakukan selama senyawa kimia yang akan disterilkan tidak akan berubah atau terurai akibat temperatur atau tekanan tinggi). Sterilisasi secara kimia (misalnya dengan penggunaan disinfektan). Sterilisasi secara mekanik, digunakan untuk beberapa bahan yang akibat pemanasan tinggi atau tekanan tinggi akan mengalami perubahan, misalnya adalah dengan saringan atau filter (Suriawiria, 2005). Proses aseptis memiliki resiko kontaminasi yang lebih besar daripada metode sterilisasi akhir, maka untuk menghilangkan kontaminasi selain bahan dan peralatan juga ruang produksi harus bebas kontaminasi mikroorganisme. Untuk mendapatkan ruang steril dapat dilakukan beberapa cara antara lain pemvakuman dengan vacum cleaner, pengelapan permukaan dinding, fasilitas dan peralatan



5 Ruang Aseptik – Teknologi dan Formulasi Sediaan Steril



dengan larutan antiseptik namun hasilnya belum maksimal karena masih ditemukan pertumbuhan mikroba yang jumlahnya melebihi persyaratan 1-100 cfu/m3. Untuk mengatasi hal tersebut dapat dilakukan metode fogging. Tujuan dari teknik fogging adalah mematikan mikroorganisme baik jamur maupun bakteri yang berada di udara maupun permukaan dalam ruang proses. (Hendarto dkk., 2014). Teknik aseptik tidak hanya dilakukan pada alat, bahan, maupun ruang saja tetapi juga pada personil yang akan membuat sediaan steril. Cara aseptik pada personil, meliputi cuci tangan dan memakai pakaian kerja yang steril. Deskripsi pakaian kerja yang dipersyaratkan untuk tiap kelas sebagai berikut (BPOM RI, 2018): - Kelas A/B: Penutup kepala hendaklah menutup seluruh rambut serta janggut



dan kumis; penutup kepala hendaklah diselipkan ke dalam leher baju; penutup muka hendaklah dipakai untuk mencegah penyebaran percikan. Model terusan atau model celana-baju, yang bagian pergelangan tangannya dapat diikat dan memiliki leher tinggi, hendaklah dikenakan. Hendaklah dipakai sarung tangan plastik atau karet steril yang bebas serbuk dan penutup kaki steril atau didisinfeksi. Ujung celana hendaklah diselipkan ke dalam penutup kaki dan ujung lengan baju diselipkan ke dalam sarung tangan. Pakaian pelindung ini hendaklah tidak melepaskan serat atau bahan partikulat dan mampu menahan partikel yang dilepaskan dari tubuh - Kelas C: Rambut serta janggut dan kumis hendaklah ditutup. Pakaian model



terusan atau model celana-baju, yang bagian pergelangan tangannya dapat diikat, memiliki leher tinggi dan sepatu atau penutup sepatu yang sesuai hendaklah dikenakan. Pakaian kerja ini hendaklah tidak melepaskan serat atau bahan partikulat - Kelas D: Rambut dan janggut hendaklah ditutup. Pakaian pelindung reguler,



sepatu yang sesuai atau penutup sepatu hendaklah dikenakan. Perlu diambil tindakan pencegahan yang sesuai untuk menghindarkan kontaminasi yang berasal dari bagian luar area bersih



6 Ruang Aseptik – Teknologi dan Formulasi Sediaan Steril



Gambar 1. Baju Steril White Area (Ayuhastuti, 2016)



2.2 Konsep dan Metode Ventilasi Udara yang Menghasilkan Udara Bersih Sistem Tata Udara adalah suatu sistem yang mengondisikan lingkungan melaui pengedalian suhu, Kelembapan nisbi, arah pergerakan udara dan mutu udara termasuk pengendalian partikel dan pembuangan kontaminan yang ada di udara. Sistem tata udara memegang peran penting dalam industri farmasi. Hal ini antara lain disebabkan karena untuk memberikan perlindungan terhadap lingkungan pembuatan produk, memastikan produksi obat yang bermutu, memberikan lingkungan kerja yang nyaman bagi personil dan memberi perlindungan pada lingkungan di mana terdapat bahan berbahaya melalui pengaturan sistem pembuangan udara yang efektif dan aman dari bahan tersebut (Saputra, 2018). Desain Sistem Tata Udara memengaruhi tata letak ruang berkaitan dengan hal seperti posisi ruang penyangga udara (airlock) dan pintu. Tata letak ruang memberikan efek pada kaskade perbedaan tekanan udara ruangan dan pengendalian kontaminasi silang. Pencegahan kontaminasi dan kontaminasi silang merupakan suatu pertimbangan desain yang esensial dari sistem Tata Udara. Mengingat aspek kritis ini, desain Sistem Tata Udara harus dipertimbangkan pada tahap desain konsep industri farmasi (Saputra, 2018).



7 Ruang Aseptik – Teknologi dan Formulasi Sediaan Steril



Tabel 1. Rekomendasi Sistem Tata udara Untuk Kelas Kebersihan



Konsep dan metode ventilasi udara yang menghasilkan udara bersih pada produksi sediaan steril, yaitu: 1. HVAC (Heating, Ventilating and Air Conditioning)/AHU (Air Handling Unit) Sistem Tata Udara atau yang lebih sering dikenal dengan AHU (Air handling Unit) atau HVAC (Heating, Ventilating and Air Conditioning), memegang peran penting dalam industri farmasi. Hal ini antara lain disebabkan karena (Refiadi, 2015): - Untuk memberikan perlindungan terhadap lingkungan pembuatan produk; - Memastikan produksi obat yang bermutu; - Memberikan lingkungan kerja yang nyaman bagi personil; - Memberikan perlindungan pada Iingkungan di mana terdapat bahan berbahaya melalui pengaturan sistem pembuangan udara yang efektif dan aman dari bahan tersebut. Masalah yang biasanya dikaitkan dengan desain Sistem Tata Udara adalah pola alur personil, peralatan dan material; sistem produksi terbuka atau tertutup; estimasi kegiatan pembuatan di setiap ruangan; tata letak ruang; finishing dan kerapatan konstruksi ruangan; lokasi dan konstruksi pintu; strategi ruang penyangga udara; strategi pembersihan dan penggantian pakaian; kebutuhan area



8 Ruang Aseptik – Teknologi dan Formulasi Sediaan Steril



untuk peralatan sistem Tata udara dan jaringan saluran udara (ductwork); dan lokasi untuk pemasokan udara, pengembalian udara dan pembuangan udara. Parameter kritis dari tata udara yang dapat memengaruhi produk antara lain: suhu, kelembaban, partikel udara (viabel dan non viabel), perbedaan tekanan antar ruang dan pola aliran udara, volume alir udara dan pertukaran udara, serta sistem filtrasi udara. Sedangkan pertimbangan dalam desain Sistem Tata Udara antara lain: klasifikasi ruang, produk/bahan yang digunakan, dan jenis proses, padat, cairan/semi padat atau steri. Proses terbuka atau tertutup Sistem Tata Udara (AHU/HVAC), biasanya terdiri dari (Refiadi, 2015): - Cooling coil atau evaporator; - Static Pressure Fan atau Blower; - Filter; - Ducting; - Dumper.



Gambar 2. AHU (Air Handling Unit) (Refiadi, 2015)



Mekanisme kerja sistem HVAC dengan AHU (Air Handling Unit) diawali dengan masuknya udara luar (fresh air) dan udara hasil resirkulasi ruangan ke dalam mixing chamber.



Udara fresh air ditambahkan untuk mengurangi



kejenuhan udara. Udara kemudian disaring menggunaan pre filter G4 (efisiensi 35%- nilai efisiensi filter bisa dilihat di POPP jilid 1) untuk mengurangi jumlah partikel. Udara kemudian didinginkan dengan pendinginan oleh evaporator. Fan atau kipas digunakan untuk mengalirkan udara dari mixing chamber melewati filter dan evaporator. Udara hasil pendinginan dialirkan melewati heater untuk



9 Ruang Aseptik – Teknologi dan Formulasi Sediaan Steril



dipanaskan sesuai dengan kelembapan udara yang dibutuhkan oleh ruangan kemudian didorong menuju medium filter F8 (efisiensi 75%) dan akan mengalami penyaringan akhir oleh HEPA filter H13 (efisiensi 99,95%). Udara keluar melalui outlet untuk selanjutnya didistribusikan melalui pipa-pipa (ducting). Udara hasil penyaringan HEPA filter selanjutnya dijadikan udara pasokan untuk ruangan produksi yang dikenal dengan nama supply air (Ayuhastuti, 2016). Kategori dasar untuk Sistem Tata Udara HVAC/AHU (Saputra, 2018): 1. Sistem udara segar 100% (sekali lewaf) /full fresh-air



Gambar 3. Sistem Udara Segar Sistem ini menyuplai udara luar yang sudah diolah hingga memenuhi persyaratan kondisi suatu ruang, kemudian diekstrak dan dibuang ke atmosfer. Sistem ini biasanya digunakan pada fasilitas yang menangani produk atau pelarut beracun untuk mencegah udara tercemar disirkulasikan kembali. 2. Sistem resirkulasi



Gambar 4. Sistem Udara Resirkulasi Resirkulasi



harus



tidak



menyebabkan



risiko



kontaminasi



atau



kontaminasi silang (termasuk uap dan bahan yang mudah menguap). Kemungkinan penggunaan udara resirkulasi ini dapat diterima, bergantung pada jenis kontaminan udara pada sistem udara balik. Hal ini dapat diterima



10 Ruang Aseptik – Teknologi dan Formulasi Sediaan Steril



blla filtet HEPA dipasang pada aliran udara pasokan (atau aliran udara balik) untuk menghilangkan kontaminan sehingga mencegah kontaminasi silang. 3. Sistem ekstraksi atau exhaust



Gambar 5. Sistem Udara Ekstraksi Bila dimungkinkan, debu atau cemaran uap hendaklah dihilangkan dari sumbernya. Titik tempat ekstraksi hendaklah sedekat mungkin dengan sumber keluarnya debu. Dapat digunakan ventilasi setempat atau tudung penangkap debu yang sesuai. Contoh aplikasi sistem adalah Area: Ruangan, Glove boxes, atau Lemari yang dilengkapi dengan tudung buangan. Berikut ini contoh aplikasi Sistem Tata Udara (HVAC/AHU) (Saputra, 2018):



Gambar 6. Contoh aplikasi Sistem Tata Udara di Industri Farmasi



11 Ruang Aseptik – Teknologi dan Formulasi Sediaan Steril



2. LAF (Laminar Air Flow) Laminar Air Flow merupakan alat yang dapat mengalirkan udara steril secara terus-menerus melewati tempat kejadian, sehingga tempat untuk melakukan implikasi akan terbebas dari debu, spora-spora, dan kotoran yang tidak diinginkan untuk jatuh ke dalam medium. Secara umum untuk Laminar Air Flow Cabinet ini bekerja dengan cara udara akan masuk dan dihisap oleh blower udara yang hendak masuk, dengan mengalami proses disaring terlebih dahulu dengan pre-filter dari bahan polyester, sehingga dapat mencegah partikel lebih dari 0,5 mm masuk. Kemudian udara yang berasal dari ruangan diambil menggunakan blower, kemudian melewati saringan pertama (prefilter), selanjutnya udara akan masuk ke dalam filter kedua yang berupa HEPA. Karena adanya dua rangkap penyaringan yang selektif tersebut, sehingga tidak terjadi kontaminasi pada udara.



Gambar 7. Laminar Air Flow 2.3 Desain dan Konstruksi Clean Room Ruang bersih (clean rooms) didefinisikan sebagai ruangan yang dibangun secara khusus, lingkungan yang mampu untuk dikendalikan secara tertutup. Dapat mengendalikan jumlah partikel di udara yang bersikulasi dalam ruanga. Ruang bersih mengontrol/mengendalikan temeperatur, kelembaban nisbi, tekanan udara, sirkulasi udara, gerakan udara, getaran, kebisingan, dan pencahayaan. Partikel yang dapat dikontrol termasuk jumlah partikel dan mikroba yang terkontaminasi dan konsentrasi jumlah partikel dan penyebabnya (Saputra, 2018). Ruang bersih (clean rooms) dapat dicapai dengan, pertama mensuplai udara dengan jumlah yang sangat besar yang telah disaring dengan filter berefisiensi



12 Ruang Aseptik – Teknologi dan Formulasi Sediaan Steril



tingkat tinggi. Udara dicairkan serta dihilangkan dari pertikel dan bakteri yang tersebar didalam ruangan yang dikondisikan dengan menggunakan berbagai alat pendukung pengkondisisan udara ruang bersih di dalam ruangan dan memberikan tekanan yang diinginkan kedalam ruangan dan memastikan agar tidak ada udara kotor yang dapat terdistribusi kedalam ruangan. Kedua, ruang bersih dibangun dengan bahan-bahan yang tidak menghasilkan partikel dan dapat dengan mudah dibersihkan (Saputra, 2018). Sesuai definisi ISO 14644-1, clean room dirancang dan dipakai secara khusus untuk mengendalikan dan mengurangi kontaminasi partikulat (1000 m ~ 0,001 m) dengan mengontrol total environment (laju dan arah aliran udara, tekanan, temperatur, kelembaban, dan penyaringan udara) secara ketat. Kendali kontaminasi menjadi krusial dalam clean room. Karena itulah parameternya berbeda dengan ruang AC biasa. Pada clean room, angka-angka ACH (air change per hour), kecepatan udara, jenis alirflow, tekanan static, dan tekanan fannya lebih diperhatikan (Refiadi, 2015). Bangunan dan fasilitas untuk pembuatan obat hendaklah memiliki desain, konstruksi dan letak yang memadai, serta disesuaikan kondisinya dan dirawat dengan baik untuk memudahkan pelaksanaan operasi yang benar. Tata letak dan desain ruangan harus dibuat sedemikian rupa untuk memperkecil resiko terjadinya kekeliruan,



pencemaran-silang



dan



kesalahan



lain,



dan



memudahkan



pembersihan, sanitasi dan perawatan yang efektif untuk menghindari pencemaran silang, penumpukan debu atau kotoran, dan dampak lain yang dapat menurunkan mutu obat. Menurut CPOB, ruangan steril dikategorikan ruang kelas I dan II atau sering disebut white area, yang harus memenuhi syarat jumlah partikel dan mikroba. Kelas I sebenarnya berada dalam ruangan kelas II, tetapi ruang kelas I memiliki alat LAF (Laminar Air Flow), yaitu alat yang menjamin ruangan dalam kondisi steril dan bias dipakai untuk pembuatan secara aseptik (Refiadi, 2015).



13 Ruang Aseptik – Teknologi dan Formulasi Sediaan Steril



Gambar 8. Desain Ruang produksi Steril Ruang bersih (clean rooms) mempunyai dua tipe koridor, yaitu Koridor Bersih (Clean Coridor) dan Koridor Kotor (Dirty Coridor). Untuk sediaan kering dan berdebu seperti tablet, kapsul keras, serbuk kering menggunakan tipe koridor bersih dimana tekanan udara pada koridor lebih tinggi daripada ruangan. Ruangan ini biasanya adalah ruang pelarutan, granulasi kering/basah, ruang pengayakan, ruang pencampuran dan ruang cetak tablet. Dengan pengaturan tekanan udara seperti ini pengotor akan terisolasi pada masing-masing ruangan. Pengotor tidak sempat berpindah ke koridor otomatis tidak sempat pindah ke ruangan yang lain. Selain itu, sediaan kering serbuk atau tablet sendiri merupakan media yang buruk bagi bakteri untuk berkembang-biak karena mengandung sedikit sekali kadar air. Ruang Proses Pembuatan Tablet, serbuk kering atau kapsul masuk ke



14 Ruang Aseptik – Teknologi dan Formulasi Sediaan Steril



dalam kelas E, ruang kelas ini tidak diwajibkan untuk melakukan pemantauan mikroba (Refiadi, 2015). Sedangkan untuk Koridor Kotor dibuat untuk sediaan basah. Sediaan basah (liquid, semisolid) merupakan media yang baik untuk bakteri tumbuh, oleh karena itu menggunakan koridor kotor agar pengotor termasuk mikroba selalu keluar dari ruangan. Apabila mikroba dijaga tetap pada ruangan seperti koridor bersih maka mikroba akan mempunyai kesempatan yang tinggi untuk tumbuh kembang dan akhirnya mencemari produk (Refiadi, 2015).



Gambar 9. Tipe Koridor pada Industri Farmasi Arah pintu dalam ruangan bersih disesuaikan dengan arah aliran udaranya. Udara mengalir dari tekanan tingi ke tekanan yang lebih rendah. Dengan cara ini maka otomatis pintu akan terdorong udara sehingga selalu tertutup setelah dibuka. Cara ini mengurangi risiko pindahnya pengotor. Untuk mengurangi akumulasi debu dan memudahkan pembersihan hendaklah tidak ada bagian yang sukar dibersihkan dan lis yang menonjol, rak, lemari serta peralatan hendaklah dalam jumlahterbatas.



Pintu



hendaklah



didesain



untuk



menghindarkan



bagian



yang tersembunyi dan sukar dibersihkan; pintu sorong hendaklah dihindarkan karena alasan tersebut (BPOM RI, 2018).



Gambar 10. Arah Pintu pada Industri Farmasi



15 Ruang Aseptik – Teknologi dan Formulasi Sediaan Steril



2.4 Personel Sebagai Sumber Kontaminasi Operator atau personel produksi dalam pembuatan sediaan steril merupakan sumber kontaminan terbesar bagi produk, dengan demikian harus dikendalikan. Salah satu pengendalian kontaminasi yang berasal dari personel adalah penggunaan baju kerja yangtidak melepaskan partikel dari kulit maupun rambut personel. Semakin tinggi tingkat kebersihan ruangan, maka semakin tinggi perlindungan produk terhadap kontaminasi dari personel produksi, dengan demikian tiap ruangan kelas bersih akan memiliki baju kerja dan perlengkapannya yang berbeda-beda (BPOM RI, 2018). Personil yang terlibat dalam pembuatan produk steril hendaklah diinstruksikan untuk melaporkan semua kondisi kesehatan yang dapat menyebabkan penyebaran cemaran yang tidak normal jumlah dan jenisnya; pemeriksaan kesehatan secara berkala perlu dilakukan. Hanya personil dalam jumlah terbatas yang diperlukan boleh berada di area bersih; hal ini penting khususnya pada proses aseptis. Karena Peningkatan aktivitas pekerja berbanding lurus dengan jumlah partikel (BPOM RI, 2018). Tabel 2. Peningkatan aktivitas kerja berbanding lurus dengan jumlah partikel



Beberapa persyaratan personil memasuki area bersih antara lain (BPOM RI, 2018): - Pakaian rumah dan pakaian kerja reguler hendaklah tidak dibawa masuk ke



dalam kamar ganti pakaian yang berhubungan dengan ruang ber-Kelas B dan C. Untuk tiap personil yang bekerja di Kelas A/B, pakaian kerja steril hendaklah disediakan untuk tiap sesi kerja. - Sarung tangan hendaklah secara rutin didisinfeksi selama bekerja. - Masker dan sarung tangan hendaklah diganti paling sedikit pada tiap sesi kerja.



16 Ruang Aseptik – Teknologi dan Formulasi Sediaan Steril



- Penggantian dan pencucian hendaklah mengikuti prosedur tertulis yang didesain



untuk meminimalkan kontaminasi pada pakaian area bersih atau membawa masuk kontaminan ke area bersih. - Arloji, kosmetika dan perhiasan hendaklah tidak dipakai di area bersih. - Personil yang memasuki area bersih atau area steril hendaklah mengganti dan



mengenakan pakaian khusus yang juga mencakup penutup kepala dan kaki. Pakaian ini tidak boleh melepaskan serat atau bahan partikulat dan hendaklah mampu menahan partikel yang dilepaskan oleh tubuh. Pakaian ini hendaklah nyaman dipakai dan agak longgar untuk mengurangi gesekan. Pakaian ini hanya boleh dipakai di area bersih atau area steril yang relevan. Apabila personil memasuki white area harus melalui black area dan grey area terlebih dahulu, skematik alur ruang ganti baju kerja untuk menuju ruang pembuatan sediaan obat steril dapat dilihat pada gambar berikut (Refiadi, 2015):



Gambar 11. Skematik Ruang Ganti Baju Kerja 2.5 Risk Analysis untuk Menentukan Program Monitoring Lingkungan Pengkajian risiko digunakan sebagai suatu proses untuk mengevaluasi dampak sistem atau komponen terhadap mutu produk. Penilaian risiko dilakukan dengan membagi sistem menjadi komponen-komponen dan mengevaluasi dampak dari sistem atau komponen tersebut pada Parameter Proses Kritis (Critical Process Parameters atau CPPs) yang diturunkan dari Atribut Mutu Kritis (Critical Quality Attributes atau CQAs). Karena komponen yang ada dalam sistem dapat secara signifikan berdampak pada kemampuan untuk menjaga CPPs tetap dalam batas keberterimaan, penetapan batas sistem merupakan langkah yang



17 Ruang Aseptik – Teknologi dan Formulasi Sediaan Steril



sangat penting bagi keberhasilan suatu pengkajian risiko. Risiko dan dampak potensial suatu kegagalan sistem hendaklah dikaji oleh ahli tata udara dengan mempertimbangkan semua modal kegagalan yang potensial, misal: - Kegagalan aliran udara; - Kegagalan filter (kehilangan pengendalian partikel udara atau kontaminasi



silang), - Kegagalan pengendalian kelembaban; dan - Kegagalan satu unit Penanganan Udara yang dapat menyebabkan gangguan pada



perbedaan tekanan yang dihasilkan oleh Unit Penanganan Udara yang lain. Pemantauan



lingkungan



menggambarkan pengujian



atau



mikrobiologi



Environmental yang



dilakukan



Monitoring dengan



tujuan



untuk mendeteksi perubahan pertumbuhan pada jumlah mikroba dan mikroflora dalam ruang steril atau lingkungan yang terkontrol. Hasil yang diperoleh memberikan



informasi mengenai konstruksi fisik dari ruangan, kinerja



pemanasan, ventilasi, dan sistem HVAC, kebersihan personil, peralatan, dan operasi pembersihan. Aplikasi penilaian risiko dalam praktek Environmental Monitoring dengan memeriksa aspek-aspek utama berikut: a. Penentuan frekuensi monitoring: menggunakan konsep penilaian risiko untuk menentukan seberapa sering pemantauan pada jenis clean room yang berbeda b. Perangkat penilaian risiko: penggunaan perangkat penilaian risiko untuk membentuk metode Environmental Monitoring c. Pendekatan numerik:



mempertimbangkan



pendekatan



numerik untuk



menilai data risiko menggunakan studi kasus dalam proses pengisian secara aseptik



a. Penentuan Frekuensi Monitoring Untuk yang



mengembangkan



memadai,



harus



program



Environmental



terdapat keseimbangan



diantara



Monitoring penggunaan



sumber daya secara efisien dengan monitoring pada interval yang cukup sering



sehingga



gambaran



yang



berarti dapat



diperoleh.



Pada



saat



pembentukkan program pemantauan lingkungan, frekuensi monitoring pada



18 Ruang Aseptik – Teknologi dan Formulasi Sediaan Steril



area kontrol yang berbeda dapat ditentukan berdasarkan faktor kritis yang berhubungan dengan area spesifik. Faktor kritis Pembentukkan yang



menjadi



dasar



frekuensi



rencana



kritis



monitoring dibuat untuk membidik



pemantauan tahapan kritis pada proses. Maka dari itu, poses formulasi akhir harus mendapat pemantauan lebih dibandingkan dengan tahapan monitoring lebih awal yang merupakan proses yang relatif tertutup. Penggunaan



faktor



kritis



merupakan



makna



dari



penilaian



frekuensi monitoring berdasarkan penilaian risiko dari setiap area kritis. Penilaian risiko berhubungan dengan dampak potensial produk yang berasal dari berbagai risiko. Contohnya, daerah pemrosesan terbuka pada suhu lingkungan, lamanya waktu paparan,



dan



ketersediaan



air,



dapat



menimbulkan



tingginya risiko dan dapat meningkatkan tingkat risiko. Berbeda dari hal tersebut,



daerah



dengan pemrosesan



tertutup,



pada



area



dingin,



pada



hakikatnya dapat memberikan risiko yang lebih rendah. Penggunaan rentang 1 – 6, dengan 1 menunjukkan skor sangat kritis dan 6 menunjukkan



skor



yang



setidaknya



kritis,



skor



1



diberikan



untuk



operasi pengisian aseptik; skor 2 pada formulasi akhir; skor 3 pada pemrosesan secara terbuka, dan seterusnya. Contoh penggunaan frekuensi monitoring ditunjukkan dalam tabel 1. Tabel 1. frekuensi monitoring



Setiap kriteria,



dan



area



Faktor Kritis



Frekuensi Monitoring



1



Per hari atau per bets



2



Per minggu



3



Per 2 minggu



4



Per bulan



5



Per 3 bulan/triwulan



6



Per 6 bulan



yang



dengan



dipantau akan



penggunaan satu



frekuensi monitoring dapat ditentukan.



dievaluasi seri Kriteria



terhadap



panduan



suatu



pertanyaan,



keputusan termasuk



19 Ruang Aseptik – Teknologi dan Formulasi Sediaan Steril



pertimbangan



pada dua kategori area antara lain: area bobot yang lebih



tinggi dan frekuensi monitoring lebih tinggi.  Bobot yang lebih tinggi diberikan pada: - Aktivitas



yang



lebih



kotor



yang



berbatasan



dengan



aktivitas



pembersiha - Area dengan tingkat mobilitas personel yang tinggi (sebagai salah satu sumber



kontaminan mikroba), termasuk koridor dan ruang ganti - Rute transfer - Area tempat penerimaan barang - Tempat beserta aktivitas preparasi komponen - Durasi aktivitas (seperti tingkat kritis yang lebih rendah pada proses 30 menit



dibandingkan dengan 6 jam pemrosesan)  Frekuensi monitoring yang lebih tinggi digunakan untuk: - Area hangat yang berbeda dengan area dingin - Area dengan air atau bak cuci yang berbeda dengan area kering - Pemrosesan terbuka atau open plant assemby yang dibandingkan pada



pemrosesan



sekitar



yang



terbuka



sesaat



atau



pada



pemrosesan



tertutup (dimana risiko pemaparan produk ditentukan) - Formulasi akhir, pemurnian, pengemasan sekunder, pengisian produk, dan



lain-lain



b. Perangkat Penilaian Resiko Ketika status suatu ruangan telah dipilih, prosedur penilaian risiko diperlukan untuk



menentukan



lokasi



monitoring



lingkungan.



Pendekatan



berbasis risiko termasuk FMEA, FTA, HACCP, dan sebagainya dapat memberikan pendekatan nilai. Perangkat analsis tersebut hampir serupa karena melibatkan: - Pembuatan diagram kerja - Penandaan area dengan risiko tertinggi - Pengujian sumber kontaminan potensial - Penentuan metode sampel yang paling sesuai - Membantu pembuatan peringatan dan tingkat tindakan



20 Ruang Aseptik – Teknologi dan Formulasi Sediaan Steril



Pendekatan



penilaian



risiko



ini



tidak



hanya



berfokus



pada



pemilihan lokasi monitoring lingkungan, tetapi juga mengintegrasi sistem monitoring lingkungan dengan peninjauan lengkap pada operasi dalam cleanroom untuk menjamin Pemantauan



fasilitas,



risiko dapat



operasi,



membantu



dan



praktiknya



menentukan



frekuensi,



memuaskan. lokasi,



dan



tingkat monitoring lingkungan.



c. Pendekatan Numerik Komponen ketiga dari pendekatan penilaian risiko adalah untuk mengevaluasi suatu risiko pada saat suatu aktivitas dilakukan. Setelah itu



dapat



dipastikan keterulangan



seperangkat parameter



dan



reprodusibilitasnya



melalui



numerik. Pendekatan numerik berguna dalam penerapan



tingkat konsistensi antara satu keputusan dengan yang lainnya.



2.6 Klasifikasi Udara Ruangan Area industri farmasi dibagi menjadi 4 zona dimana masing-masing zona memiliki spesifikasi tertentu. Empat zona tersebut meliputi (Saputra, 2018): a. Unclassified Area Area ini merupakan area yang tidak dikendalikan (Unclassified area) tetapi untuk kepentingan tertentu ada beberapa parameter yang dipantau. Termasuk didalamnya adalah laboratorium kimia (suhu terkontrol), gudang (suhu terkontrol untuk cold storage dan cool room), kantor, kantin, ruang ganti dan ruang teknik. b. Black area Area ini disebut juga area kelas F. Ruangan ataupun area yang termasuk dalam kelas ini adalah koridor yang menghubungkan ruang ganti dengan area produksi, area staging bahan kemas dan ruang kemas sekunder. Setiap karyawan wajib mengenakan sepatu dan pakaian black area (dengan penutup kepala). c. Grey area Area ini disebut juga area kelas D/E. Ruangan ataupun area yang masuk dalam kelas ini adalah ruang produksi produk non steril, ruang pengemasan primer,



21 Ruang Aseptik – Teknologi dan Formulasi Sediaan Steril



ruang timbang, laboratorium mikrobiologi (ruang preparasi, ruang uji potensi dan inkubasi), ruang sampling di gudang. Setiap karyawan yang masuk ke area ini wajib mengenakan gowning (pakaian dan sepatu grey). Antara black area dan grey area dibatasi ruang ganti pakaian grey dan airlock. d. White area Area ini disebut juga area kelas C, B dan A (dibawah LAF). Ruangan yang masuk dalam area ini adalah ruangan yang digunakan untuk penimbangan bahan baku produksi steril, ruang mixing untuk produksi steril, background filling room , laboratorium mikrobiologi (ruang uji sterilitas). Setiap karyawan yang akan memasuki area ini wajib mengenakan pakaian antistatik (pakaian dan sepatu yang tidak melepas partikel). Antara grey area dan white area dipisahkan oleh ruang ganti pakaian white dan airlock. Airlock berfungsi sebagai ruang penyangga antara 2 ruang dengan kelas kebersihan yang berbeda untuk mencegah terjadinya kontaminasi dari ruangan dengan kelas kebersihan lebih rendah ke ruang dengan kelas kebersihan lebih tinggi. Berikut ini gambar dari Airlock:



Gambar 12. Airlock tipe Sink Berdasarkan CPOB tahun 2018, ruang diklasifikasikan menjadi kelas A, B, C, D, E dan F, dimana setiap kelas memiliki persyaratan jumlah partikel, jumlah mikroba, tekanan, kelembaban udara dan air change rate. Berikut merupakan pembagian kelas ruangan berdasarkan jumlah partikel: Pada pembuatan produk steril dibedakan 4 Kelas kebersihan (BPOM, 2018):  Kelas A: Zona untuk kegiatan yang berisiko tinggi, misal zona pengisian, wadah tutup karet, ampul dan vial terbuka, penyambungan secara aseptis. Umumnya kondisi ini dicapai dengan memasang unit aliran udara laminar (laminar air flow) di tempat kerja. Sistem udara laminar hendaklah



22 Ruang Aseptik – Teknologi dan Formulasi Sediaan Steril



mengalirkan udara dengan kecepatan merata berkisar 0,36 – 0,54 m/detik (nilai acuan) pada posisi kerja dalam ruang bersih terbuka. Keadaan laminar yang selalu terjaga hendaklah dibuktikan dan divalidasi. Aliran udara searah berkecepatan lebih rendah dapat digunakan pada isolator tertutup dan kotak bersarung tangan.  Kelas B: Untuk pembuatan dan pengisian secara aseptis, Kelas ini adalah lingkungan latar belakang untuk zona Kelas A.  Kelas C dan D: Area bersih untuk melakukan tahap proses pembuatan yang mengandung risiko lebih rendah. Tabel 3. Klasifikasi Kelas Berdasarkan Jumlah Partikel



2.7 Cara Monitoring Kontaminasi Mikrobiologi di Udara Ruangan dan pada Permukaan (Surface) Produk steril hendaklah dibuat dengan persyaratan khusus dengan tujuan memperkecil risiko pencemaran mikroba, partikulat dan pirogen, yang sangat tergantung dari ketrampilan, pelatihan dan sikap personil yang terlibat (CPOB, 2018). Penyebab kontaminasi saat produksi sediaan steril antara lain: udara yang masuk ke ruangan, baik dara dai dalam maupun dari luar dan hasil-hasil produksi yang ada di ruangan. Pembuatan produk steril hendaklah dilakukan di area bersih, memasuki area ini hendaklah melalui ruang penyangga udara untuk personil dan/atau 23 Ruang Aseptik – Teknologi dan Formulasi Sediaan Steril



peralatan dan bahan. Area bersih hendaklah dijaga tingkat kebersihannya sesuai standar kebersihan yang ditetapkan dan dipasok dengan udara yang telah melewati filter dengan efisiensi yang sesuai. Area bersih untuk pembuatan produk steril digolongkan berdasarkan karakteristik lingkungan yang dipersyaratkan. Tiap kegiatan pembuatan membutuhkan tingkat kebersihan ruangan yang sesuai dalam keadaan operasional untuk meminimalkan risiko pencemaran oleh partikulat dan/atau mikroba pada produk dan/atau bahan yang ditangani (Denyer, 2007). Ruangan produksi didesain sedemikian rupa sehingga mengurangi risiko terkontaminasi mikroorganisme, partikel, atau kotoran. Berikut ini pemantauan ruang pembuatan sediaan steril (Nurita, 2017): a. Ruang bersih dan sarana udara bersih hendaklah dipantau secara rutin pada saat kegiatan berlangsung dan penentuan lokasi pengambilan sampel hendaklah berdasarkan studi analisis risiko yang dilakukan secara formal dan dari data yang diperoleh selama penentuan klasifikasi ruangan dan/atau sarana udara bersih. b. Untuk zona Kelas A, pemantauan partikel hendaklah dilakukan selama proses kritis berlangsung, termasuk perakitan alat, kecuali bila dijustifikasi bahwa kontaminasi yang terjadi dalam proses dapat merusak alat penghitung partikel atau menimbulkan bahaya, misal organisme hidup dan bahan berbahaya radiologis. Pada kasus demikian, pemantauan selama kegiatan rutin penyiapan alat hendaklah dilakukan sebelum terpapar ke risiko kontaminasi tersebut di atas. Pemantauan selama kegiatan proses yang disimulasikan hendaklah juga dilakukan. Frekuensi pengambilan sampel dan ukuran sampel dalam pemantauan zona Kelas A hendaklah ditetapkan sedemikian rupa sehingga mudah diintervensi. Kejadian yang bersifat sementara dan kegagalan sistem apa pun dapat terdeteksi dan memicu alarm bila batas waspada terlampaui. Jumlah rendah dari partikel yang berukuran > 5,0 μm di lokasi di titik pengisian pada saat proses pengisian berlangsung tidak selalu dapat tercapai. Hal ini dapat diterima karena ada sebaran partikel atau tetesan produk itu sendiri. c. Sistem yang sama dianjurkan untuk Kelas B, walaupun frekuensi pengambilan sampel dapat dikurangi. Kepentingan akan sistem pemantauan partikel



24 Ruang Aseptik – Teknologi dan Formulasi Sediaan Steril



hendaklah ditetapkan berdasarkan efektivitas pemisahan Kelas A dan Kelas B yang berdampingan. Pemantauan Kelas B hendaklah dilakukan pada frekuensi dan jumlah sampel yang memadai sehingga perubahan pola kontaminasi dan kegagalan sistem dapat terdeteksi dan memicu alarm bila batas waspada terlampaui. d. Sistem yang sama dianjurkan untuk Kelas B, walaupun frekuensi pengambilan sampel dapat dikurangi. Kepentingan akan sistem pemantauan partikel hendaklah ditetapkan berdasarkan efektivitas pemisahan Kelas A dan Kelas B yang berdampingan. Pemantauan Kelas B hendaklah dilakukan pada frekuensi dan jumlah sampel yang memadai sehingga perubahan pola kontaminasi dan kegagalan sistem dapat terdeteksi dan memicu alarm bila batas waspada terlampaui. e. Sistem pemantauan partikel udara dapat terdiri dari beberapa alat penghitung partikel yang independen; suatu jaringan dari serangkaian titik pengambilan sampel yang dihubungkan dengan manifold pada satu penghitung partikel; atau kombinasi dari kedua sistem tersebut. Sistem yang dipilih hendaklah disesuaikan dengan ukuran partikel.



Gambar 13. Continous Particle Counter – untuk pemantauan udara bersih



Gambar 14. Penempatan manifold untuk pengukuran partikel selama proses produksi steril berlangsung



25 Ruang Aseptik – Teknologi dan Formulasi Sediaan Steril



Ruangan di industri farmasi merupakan salah satu aspek yang harus dijaga kebersihannya. Untuk menghindari terjadinya kontaminasi silang antar produk maka ada beberapa hal yang perlu diperhatikan (Agoes, 2009): - Permukaan ruangan harus kedap air, tidak terdapat sambungan atau retakan,



tidak merupakan tempat pertumbuhan mikroba, mudah dibersihkan, bagian sudut dan tepi dinding dibuat melengkung. - Pipa saluran udara, listrik, air dipasang diatas langit-langit. - Lampu penerangan harus dipasang rata dengan langit-langit. - Tahan terhadap bahan pembersih.



Di mana berlangsung kegiatan aseptis, hendaklah sering dilakukan pemantauan misal dengan cawan papar, pengambilan sampel udara secara volumetris, dan pengambilan sampel permukaan (dengan menggunakan cara usap dan cawan kontak). Pengambilan sampel selama kegiatan berlangsung hendaklah tidak memengaruhi perlindungan zona. Hasil pemantauan hendaklah menjadi bahan pertimbangan ketika melakukan pengkajian catatan bets dalam rangka pelulusan produk jadi. Permukaan tempat kerja dan personil hendaklah dipantau setelah suatu kegiatan kritis selesai dilakukan. Pemantauan tambahan secara mikrobiologis juga dibutuhkan di luar kegiatan produksi misal setelah validasi sistem, pembersihan dan sanitasi. Batas mikroba yang disarankan untuk pemantauan area bersih selama kegiatan berlangsung adalah sebagai berikut (Nurita, 2017): Tabel 4. Batas Cemaran Mikroba untuk Pemantauan Area Bersih



26 Ruang Aseptik – Teknologi dan Formulasi Sediaan Steril



BAB III PENUTUP



Kesimpulan dari makalah ini adalah teknik aseptik merupakan cara penanganan bahan steril dengan teknik yang dapat memperkecil kemungkinan terjadinya cemaran bakteri hingga seminimum mungkin. Teknik aseptik pada produksi sediaan steril dilakukan pada alat dan bahan, ruang, maupun personel. Salah satu teknik aseptik yang perlu diperhatikan dalam produksi sediaan steril yaitu Sistem Tata Udara, dimana merupakan sistem yang mengondisikan lingkungan melaui pengedalian suhu, kelembapan nisbi, arah pergerakan udara dan mutu udara termasuk pengendalian partikel dan pembuangan kontaminan yang ada di udara. Sistem Tata Udara terdiri dari HVAC/AHU dan LAF. Selain itu, pada ruang produksinya diperhatikan juga desain dan konstruksi ruang bersihnya. Ruang bersih (clean rooms) didefinisikan sebagai ruangan yang dibangun secara khusus, lingkungan yang mampu untuk dikendalikan secara tertutup. Operator atau personel produksi dalam pembuatan sediaan steril merupakan sumber kontaminan terbesar bagi produk, dengan demikian harus dikendalikan. Teknik aseptik buat personel dalam proses produksi sediaan steril antara lain mencuci tangan dan memakai baju kerja atau APD sebelum memasuki area steril. Pengkajian risiko digunakan sebagai suatu proses untuk mengevaluasi dampak sistem atau komponen terhadap mutu produk. Pada pembuatan produk steril dibedakan 4 Kelas kebersihan antara lain: zana A, zona B, zona C, dan zona D. Pemantauan ruang pembuatan sediaan steril sesuai dengan CPOB tahun 2018 antara lain: ruang bersih dan sarana udara bersih hendaklah dipantau secara rutin; untuk zona Kelas A, pemantauan partikel hendaklah dilakukan selama proses kritis berlangsung; untuk zona kelas B cara pemantaunnya sama seperti zona kelas A, dan sistem pemantauan partikel udara dapat terdiri dari beberapa alat penghitung partikel yang independen.



27 Ruang Aseptik – Teknologi dan Formulasi Sediaan Steril



DAFTAR PUSTAKA Agoes, G. 2009. Sediaan Farmasi Steril Edisi 4. Bandung : Institut Teknologi Bandung. Ayuhastuti, Anggaraeni. 2016. Praktikum Teknologi Sediaan teril. Jakarta: Pusdik SDM Kesehatan. BPOM RI. 2018. Penerapan Pedoman Cara Pembuatan Obat dengan Baik. Jakarta: BPOM RI. Denyer, P.S., Rosamund, M.B., 2007. Guide to Microbiological Control in Pharmaceutical and Medical Devices 2nd Edition. New york : CRC Press. Hendarto, RD., dkk. 2014. Sterilisasi Udara dan Clean Room menggunakan Peralatan Fogging Aerosept 8000. UKSW : Salatiga. Nurita, Ulfa Fradita; Anisyah Achmad; dan Efta Triastuti. 2017. Uji Kesesuaian Aseptic Dispensing Berdasarkan Pedoman Dasar Dispensing Sediaan Steril Departemen Kesehatan RI di ICU dan NICU RSUD Dr. Saiful Anwar Malang. Pharmaceutical Journal of Indonesian, Vol. 3 No. 1, hal: 33-38. Refiadi, Gunawan dan Tomo Usmadi. 2015. Perancangan dan Otomasi Parameter Clean Room untuk Industri Farmasi. Seminar Nasional Instrumentasi, Kontrol dan Otomasi (SNIKO), Bandung, Indonesia, 10-11 Desember 2015. Saputra, Rudi dan Abdunnaser. 2018. Perencnaan Instalasi Tata Udara Ruang Bersih Area Penimbangan pada Industri Farmasi Kelas E. Bina Teknika, Volume 14 No. 1, hal: 37-46. Suriawiria U. 2005. Mikrobiologi Dasar. Jakarta : Papas Sinar Sinanti.



28 Ruang Aseptik – Teknologi dan Formulasi Sediaan Steril