Materi 1. Pendahuluan - Pengantar Biofarmasetika [PDF]

Citation preview

BIOFARMASETIKA TIM DOSEN TEKNOLOGI FARMASI FFS UHAMKA SEMESTER GENAP 2020-2021



TATA TERTIB PERKULIAHAN DARING 1. Akun mahasiswa peserta memuat Nama, NIM dan foto nya jika kamera tidak aktif 2. Kuliah dapat dilakukan via Daring melalui Video yang diunggah di OLU 3. sewaktu-waktu akan ada Kuis dan Latihan soal lainnya 4. Mahasiswa dapat bertanya kepada Dosen via Chat di OLU, via email ke [email protected], atau via WA ke 081298623154.



Pendahuluan Biofarmasetika : ilmu yang mempelajari hubungan sifat fisikokimia-formulasi obat terhadap bioavailabilitas obat (in vtroin vivo) dan sistem penghantaran obat dalam tubuh pada kondisi normal maupun kondisi patologis.



Drug studies Pharmacodynamic



Pharmacokinetic Biopharmaceutic



Formulation



Preformulation



Drug Discovery



Therapy Objectives



Biopharmaceutis : (Woolf, 1981) • Pharmaceutics : preparations, use, or dispensing medicines • Bio : relating to living organism or tissues



Sciences of preparing, using and administering drugs to living organism or tissues ADME



BIOFARMASI ILMU YANG MEMPELAJARI HUBUNGAN ANTARA : (1) SIFAT FISIKO-KIMIA ZAT AKTIF, (2) FAKTOR FORMULASI SEDIAAN OBAT (DOSAGE FORM) DAN (3) FAKTOR TEKNOLOGI PEMBUATAN SEDIAAN OBAT,



DENGAN BERBAGAI PROSES YANG DIALAMI OBAT DALAM TUBUH SAMPAI ZAT AKTIF MASUK KE DALAM SISTEM PEREDARAN DARAH: LIBERASI, DISOLUSI, DIFUSI, TRANSFER, ABSORPSI.



APLIKASI



mendapatkan sediaan obat (drug dosage form) yang memiliki :



• kinerja (performance) ✓efektif, cepat bekerja ✓menghindari terjadinya efek samping ✓bekerja dalam jangka waktu yang diinginkan ✓dosis efisien



• Perjalanan obat dalam tubuh dapat dibagi dalam fase:



Obat



Fase Biofarmasetik



Fase Farmakokinetik



• Tahapan Biofarmasetik:



i.



Liberasi (Pelepasan)



ii.



Disolusi (Pelarutan)



iii. Absorpsi • Tahapan Farmakokinetika: ADME



Fase Farmakodinamik



Fase Biofarmasetika dipengaruhi oleh: •Rute pemberian obat •Dosis dan frekuensi pemberian obat •Sifat fisikokimia zat aktif •Bentuk sediaan



Absorpsi Sistemik



Rute pemberian Obat • Tiap rute pemberian obat harus memperhatikan pertimbangan biofarmasetik dalam rancangan produk sediaan. • Mis: formulasi sediaan mata harus mempertimbangkan pH, isotonisitas, sterilitas dan iritasi lokal. • Rute pemberian obat terdiri atas: ✓Ekstravaskular ✓Intravaskular



Sifat fisiko-kimia zat aktif: Kelarutan, ukuran partikel, bentuk kristal, sifat asam/basa, dll



Faktor formulasi:



Jenis dan jumlah eksipien yang digunakan (bahan penghancur tablet, pengikat tablet, pengisi tablet, basis supositoria, dll.)



Faktor teknologi:



Kekuatan pencetakan (untuk sediaan tablet), cara dan lama waktu pencampuran bahan, dll.



• Faktor formulasi yang mempengaruhi kecepatan melarutnya zat aktif salah satunya adalah penambahan eksipien. • Penambahan eksipien bertujuan untuk: ❖ menghasilkan sifat dan bentuk tertentu obat dan bentuk sediaannya.



❖ untuk meningkatkan kompresibilitas bahan aktif, meningkatkan kestabilan bahan aktif, mengontrol laju absorpsi, serta meningkatkan bioavailabilitas obat.



• Absorpsi (Penyerapan) ➢Absorpsi adl masuknya molekul obat dari tempat pemberian ke jalur sistemik setelah melewati membran biologis.



➢ Absorpsi hanya terjadi terhadap molekul obat dalam keadaan terlarut. ➢ Kecepatan absorpsi ditentukan oleh tahap Pelepasan dan Pelarutan. ➢ Tahap yang paling lambat menjadi tahap penentu kecepatan absorpsi = Rate limiting step.



Faktor-faktor yang mempengaruhi absorpsi



Sifat fisika kimia Z.A



Faktor bentuk sediaan



Faktor fisiologis



Absorpsi



PROSES BIOFARMASETIK YANG DIALAMI OBAT DALAM TUBUH :



Pelepasan (liberation)



Pelarutan (dissolution)



Difusi (diffusion)



Transfer



Absorpsi (absorption)



I. PROSES PELEPASAN (LIBERATION) MEKANISME YANG TERJADI TERGANTUNG KEADAAN ZAT AKTIF DALAM SEDIAAN: ❑ ZAT AKTIF TERCAMPUR SECARA FISIK (BENTUK SEDIAAN PADAT: TABLET) ❑ ZAT AKTIF TERLARUT DALAM PEMBAWA (SUPOSITORIA, SALEP) ❑ ZAT AKTIF TERDISPERSI (SUSPENSI, EMULSI)



I. PROSES PELEPASAN (LIBERATION) MEKANISME YANG TERJADI TERGANTUNG KEADAAN ZAT AKTIF DALAM SEDIAAN: ❑ ZAT AKTIF TERCAMPUR SECARA FISIK (BENTUK SEDIAAN PADAT: TABLET) ❑ ZAT AKTIF TERLARUT DALAM PEMBAWA (SUPOSITORIA, SALEP) ❑ ZAT AKTIF TERDISPERSI (SUSPENSI, EMULSI)



► Mekanisme proses pelepasan yang terjadi berbeda-beda untuk tiap bentuk sediaan



► Lepasnya zat aktif dari pembawa bisa dalam keadaan/bentuk partikel yang belum terlarut (dari tablet), bisa sebagai bentuk molekul (dari supositoria basis lemak dimana zat aktif terlarut dalam basis)



Pelepasan dari sediaan TABLET TABLET SALUT PELARUTAN PENYALUT



TABLET INTI (TIDAK BERSALUT) DISINTEGRATION I GRANUL



DISINTEGRATION II (LIBERATION) POWDER (DRUG AND EXIPIENT)



Mekanisme penghancuran Tablet ❑PENGEMBANGAN BAHAN PENGHANCUR ❑REAKSI KIMIA (PEMBEBASAN GAS CO2)



❑PENGIKISAN



BAHAN PENGHANCUR TABLET YANG MENGEMBANG : ➢ PATI/AMILUM (SINGKONG, BERAS, DLL.) ➢ PATI YANG DIMODIFIKASI (PREGELATINIZED) ➢ AC-DISOL ➢ DLL.



BAHAN PENGHANCUR KARENA REAKSI KIMIA: ➢ NATRIUM BIKARBONAT



Mekanisme hancurnya supositoria ❑ MELELEH PADA SUHU TUBUH (PEMBAWA LEMAK, SEPERTI OL. CACAO) ❑ MELARUT DALAM CAIRAN REKTAL (SEPERTI BASIS PEG)



Pelepasan dari supositoria ❑ HANCURNYA PEMBAWA (MELELEH ATAU MELARUT) ❑ PARTISI DARI PEMBAWA KE CAIRAN REKTAL DIIKUTI PROSES DIFUSI DALAM PEMBAWA (JIKA TERLARUT DALAM PEMBAWA UNTUK KASUS PEMBAWA SUPOSITORIA BASIS LEMAK SEPERTI OLEUM CACAO) DAN DALAM CAIRAN REKTAL DARI KONSENTRASI TINGGI KE KONSENTRASI RENDAH



Pelepasan dari sistem dispersi emulsi (zat aktif terlarut dalam fase internal)



• TERJADI PERPINDAHAN ZAT AKTIF DARI FASE EKSTERNAL KE CAIRAN TUBUH TEMPAT PEMBERIAN OBAT BERDASARKAN PERBEDAAN KONSENTRASI DAN KOEFISIEN PARTISI. • TERJADINYA PERPINDAHAN ZAT AKTIF KE MEDIUM LAIN DIIKUTI PROSES PERPINDAHAN/DIFUSI MOLEKUL ZAT AKTIF DALAM MEDIUM PEMBAWA DARI KADAR TINGGI KE KADAR RENDAH.



Pelepasan dari sistem dispersi suspensi ❑ PERPINDAHAN ZAT AKTIF DARI SUATU MEDIUM PEMBAWA OBAT/SEDIAAN YANG JENUH DENGAN ZAT AKTIF KE MEDIUM LAIN (CAIRAN TUBUH PADA TEMPAT PEMBERIAN OBAT) BERDASARKAN PERBEDAAN KONSENTRASI DAN KOEFISIEN PARTISI.



❑ PERPINDAHAN TERJADI PADA ANTAR-PERMUKAAN. ❑ TERJADINYA PERPINDAHAN KE MEDIUM LAIN DIIKUTI PROSES PELARUTAN ZAT AKTIF DAN PROSES DIFUSI DALAM MEDIUM PEMBAWA.



II. PROSES PELARUTAN/DISOLUSI ❑ PROSES PELARUTAN/DISOLUSI TERJADI JIKA ZAT AKTIF DALAM KEADAAN TIDAK TERLARUT DALAM SEDIAAN (MISALNYA DISPERSI DALAM PEMBAWA MINYAK). ❑ PROSES PELARUTAN TERJADI DALAM PEMBAWA SEDIAAN ATAU SETELAH LEPAS DARI SEDIAAN (MISALNYA DARI SEDIAAN TABLET.



Proses pelarutan/disolusi ❑ HUKUM FICK:



dm = k.S (Cs − C ) dt



❑ HUKUM NOYES & WHITNEY:



dC D. A = (Cs − C ) dt h



III. PROSES DIFUSI ❑ TERJADI DALAM SUATU MEDIUM DALAM KEADAAN ZAT AKTIF TERLARUT DALAM MEDIUM. ❑ MOLEKUL ZAT AKTIF BERGERAK DARI KADAR TINGGI KE KADAR RENDAH.



Proses difusi suatu molekul dalam suatu medium MENGIKUTI HUKUM STOKE-EINSTEIN :



k '.T D= 6 .r. K’= TETAPAN BOLTZMAN T= SUHU MUTLAK MEDIUM R= JARI-JARI MOLEKUL = KEKENTALAN/VISKOSITAS MEDIUM



IV. PROSES PERPINDAHAN/TRANSFER ❑PERPINDAHAN ZAT DARI SUATU MEDIUM KE MEDIUM LAIN BERDASARKAN PERBEDAAN KONSENTRASI DAN KOEFISIEN PARTISI. ❑TERJADI PADA ANTAR-PERMUKAAN



Physicochemical Properties for Consideration in Product Design pKa & pH profile



Necessary for optimum stability & solubility of the final product



Particle Size



May affect the solubility of the drug & therefore the dissolution rate of the product



Polymorphism



The ability of a drug to exist in various crystal forms may change the solubility of the drug. The stability of each form is important, because polymorphs may convert from one to another. Moisture absorption may affect the physical structure as well as stability of the product.



Hygroscopicity



Physicochemical Properties for Consideration in Product Design Partition Coefficient



Give some indication of the relative affinity of the drug for oil & water. A drug that has high affinity for oil may have poor release & dissolution



Excipient Interaction



Compatibility of the excipients with the drug Sometime trace elements in excipients may affect the stability of the product. Specification is important



pH Stability Profile



Stability of solutions is often affected by the pH of vehicle. pH in the stomach & gut is different, knowledge of stability would help to avoid degradation



Solubility, pH, & Absorption pH environment of the GIT varies from acidic in the stomach to slightly alkaline in the small intestine A basic drug is more soluble in an acidic medium



Solubility may be improved with the addition of an acidic or basic excipient Buffering agent may be added to slow or modify the release rate of a fast dissolving drug Controlled release drug product must be a non disintegrating dosage form.



Stability, pH, & Absorption • If drug decomposition occurs by acid or based catalysis, some prediction for degradation of the drug in GIT may be made



• Erythromycin decomposition occurs rapidly In acidic medium. It has to be enteric coated to protect against acid degradation in the stomach



Particle Size & Absorption • Surface area of the drug is increase enormously by a reduction in the particle size. The greater the surface area the more rapid the rate of diss • Particle size & distribution studies are important for drug that have low water solubility. Many hydrophobic drugs are very active IV-ly but are not very effective orally due to poor absorption.



Particle Size & Absorption • Griseofulvin, nitrofurantoin & many steroids are drug with low aqueous solubility; micronized form has improved absorption. • Smaller particle size results in an increase in the surface area, enhances water penetration, an increases the dissolution rates. • A disintegrant may be added to the formulation to ensure rapid disintegration • Surface-active may increase wetting & solubility



Polymorphic Crystals, Solvates, & Absorption • Polymorphism (drug in various crystal forms). Same chemical structure but different physical properties • Crystals have lower solubility than the amorphous • Chloramphenicol, has several crystal forms, when given as a suspension, the conc is dependent on % of βpolymorph. β-form is more soluble & better absorbed • Crystal form has the lowest free energy is the most stable. A drug that exists as an amorphous form, dissolves more rapidly than rigid crystalline form



Polymorphic Crystals, Solvates, & Absorption Some polymorphs are metastable, a change in crystal form may cause problems in manufacturing. A change in the crystal structure may cause cracking in a tablet. Some drugs interact with solvent to form a crystal called solvate. Water may form a special crystal called hydrates. Erythromycin hydrates have different solubility compared to the anhydrous form. Ampicillin 3H2O was reported to be less absorbed than the anhydrous forms.



FAKTOR FORMULASI YG MEMPENGARUHI DISOLUSI Penambahan eksipien • Untuk menghasilkan sifat dan bentuk tertentu obat dan bentuk sediaannya • Untuk meningkatkan kompresibilitas bahan aktif, kestabilan thd penguraian, mengurangi iritasi GIT, kontrol laju absorbsi, meningkatkan bioavalabilitas obat



Common Excipients Used Lactose



Diluent



Dibasic calcium phosphate



Diluent



Starch



Disintegrant, diluent



Microcrystalline cellulose



Disintegrant, diluent



Mg stearate



Lubricant



Stearic acid



Lubricant



Hydrogenated vegetable oil



Lubricant



Excipients Used in Solid Talc



Lubricant



Sucrose (solution) Granulating agent PVP (solution)



Granulating agent



HPMC



Tablet-coating agent



Titanium dioxide Combined with dye as colored coating



Methylcellulose



Coating or granulating agent



CAP



Enteric coated agent



Excipients Used in Oral Liquid EXCIPIENT



PROPERTY



Sodium CMC



Suspending agent



Tragacanth



Suspending agent



Sodium Alginate



Suspending agent



Xanthan gum



Thixotopic suspending agent



Veegum



Thixotopic suspending agent



Sorbitol



Sweetener



Excipients Used in Oral Liquid Alcohol



Solubilizing agent, preservative



PEG



Solubilizing agent



Methyl, propyl-paraben Preservative Sucrose



Sweetener



Sucrose



Sweetener



Polysorbates



Surfactant



Sesame oil, Corn oil



For emulsion vehicle



Excipient may affect dissolution



Mg stearate, may repel H2O & reduce dissolution when used in large quantities. Coatings, particularly shellac upon aging can decrease the dissolution rate. Low concentration of surfactants decrease the surface tension & increase the rate of drug dissolution. Higher surfactans concentration tend to form micelles with the drug & decrease the dissolution rate. Large drug particles have a smaller surface area dissolve more slowly than smaller particles. High compression of tablets without sufficient disintegrant may cause poor disintegration.



Excipient may affect dissolution NaHCO3 may change the pH of the medium. Aspirin, a weak acid when formulated with NaHCO3 will form a water-soluble salt, in which the drug rapidly dissolves. Excipients in a formulation may interact directly with the drug to form a water soluble/insoluble complex. If tetracycline is formulated with CaCO3, an insoluble complex of Ca tetracycline is formed that has a slow rate of dissolution & poor absorption.



Excipients That increase the solubility of the drug increase the rate of dissolution & absorption May increase retention time drug in GIT & increase absorption May act as carries to increase drug diffusion across the intestinal wall. Many excipients may retard dissolution & absorption. Various excipients that are pharmacodynamically inert but that functionally enhance the drug & the dosage form Tablets: diluent (lactose); disintegrant (starch); lubricant (Mg stearate ); binding & stabilizing agents. Improperly used: the rate & extent of absorption may be affected. Increasing the amount of disintegrant may overcome the retarding effect of lubricant on dissolution. Some poorly soluble drugs increase in disintegrant level has little effect on dissolution because the fine drug particles are not wetted



References Shargel, L. & Yu, A. (2016). Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics. 4th Ed. New York: Appleton & Lange. Paradkar, A.R. & Bakliwal, S.R. (2008). Biopharmaceutics & Pharmacokinetics. Wagner, J.G. (2008). Biopharmaceutics and Relevant Pharmacokinetics. Drug Intelligen Publications. Related articles in several journals