Protokol Babe [PDF]

Citation preview

PRAKTIKUM BIOFARMASI-FARMAKOKINETIKA PROTOKOL UJI BIOEKIVALENSI CLOZAPINE



Tanggal 2 Januari 2019 Kelompok : 1-C 1. Rahma Zakiya



10060315103



2. Widya Windani Septianti



10060315104



3. Muhammad Ihsan A.



10060315106



4. Rizza Fauziah Nurasyfa



10060315107



5. Clara Anggita



10060315108



6. Ananda Putri Hanifah



10060315109



LABORATORIUM FARMASI TERPADU UNIT E PROGRAM STUDI FARMASI FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM UNIVERSITAS ISLAM BANDUNG 2018/1440 H



I.



PENDAHULUAN Produk obat yang beredar di Indonesia terdiri dari produk obat paten, produk



dengan nama dagang (bermerek) dan generik berlogo. Obat generik merupakan salah satu alternatif pilihan bagi masyarakat karena harganya yang lebih murah dibandingkan harga obat dengan nama dagang. Hal ini disebabkan karena adanya penekanan pada biaya produksi dan promosi. Persaingan harga diikuti pengendalian mutu yang ketat akan mengarah pada tersedianya obat generik bermutu tinggi dan dengan harga yang terjangkau (Permenkes RI, 1989). Uji bioekivalensi adalah uji bioavailabilitas komparatif yang dirancang untuk menunjukkan bioekivalensi antar produk uji (produk copy) dengan produk obat pembanding (produk inovator) (BPOM, 2004). Uji ini diperlukan karena metode fabrikasi dan formulasi dapat mempengaruhi bioavailabilitas produk-produk obat tersebut (Abdou, 1989) sehingga dapat menjamin kualitas produk copy akan setara dengan produk inovatornya. Bioavailabilitas adalah jumlah dan kecepatan zat aktif dalam suatu produk obat yang mencapai/tersedia dalam sirkulasi sistemik dalam bentuk utuh atau aktif setelah pemberian produk obat tersebut, diukur dari kadarnya dalam darah terhadap waktu atau dari ekskresinya dalam urin.



Clozapine adalah obat turunan dibenzodiazepine yaitu antipsikotik atipikal (antipsikotik generasi kedua). Tidak seperti obat saraf generasi sebelumnya, clozapine tidak menyebabkan sindrom ekstrapiramidal dan tardive dyskinesia. Clozapine digunakan untuk penyakit skizofren yang tidak dapat diobati dengan antipsikotik konvensional seperti chlorpromazine atau haloperidol. Clozapine bekerja sebagai antagonis dopamin pada sistem mesolimbik. Kekuatan clozapine untuk berikatan dengan reseptor serotonin (5-HT2A) dam reseptor dopamin (D2) lebih besar daripada obat antipsikotik konvensional (Tassaneeyakul dkk, 2005: 47) Penelitian bioekivalensi clozapine sebelumnya mengungkapkan bahwa pemberian clozapine pada sukarelawan sehat dapat memberikan efek samping serius seperti hipotensi, bradikardia, sinkop dan asystole. Sehingga penelitian yang dilakukan pada sukarelawan sehat menjadi tampak tidak etis. Terlebih obat ini menunjukkan perbedaan parameter farmakokinetik pada dosis tunggal dan dosis ganda. AUC rata-rata, volume distribusi, dan waktu paruh meningkat secara signifikan dalam penelitian dosis ganda. Oleh karena itu, penelitian ini dilakukan untuk membandingkan profil farmakokinetik dan mengevaluasi bioekivalensi dari dua formula clozapine pada 18 pasien skizofren dalam kondisi yang sebenarnya. Hal ini seharusnya dapat menghindari resiko yang tidak diinginkan serta perbedaan farmakokinetik dosis tunggal dan dosis ganda. Tablet uji clozapine (100 mg) dibandingkan dengan tablet clozapine innovator produksi Novartis Pharmaceuticals UK Ltd, Horsham, UK, dilakukan dalam kondisi tunak, dosis ganda, metode silang acak (Tassaneeyakul dkk, 2005: 47). II.



TINJAUAN PUSTAKA



2.1 Monografi  Struktur Kimia



[Sumber : British Pharmacopoeia, 2009] Gambar 1. Struktur Kimia Clozapine  Rumus Molekul : C18H19CIN4  Nama Kimia



:8-Kloro-11-(4-metilpiperazin-1-il)-5H-dibenzo[1,4]diazepin



 Bobot molekul : 326,8  Nomor CAS



: 5786-21-0



 Pemerian



: serbuk kristal berwarna kuning



 Kelarutan



: praktis tidak larut dalam air, larut dalam alkohol, sangat



mudah larut dalam diklorometan, larutdalam asam asetat encer.  Titik leleh



:182oC-186oC.



 Nama Paten



: Clorazil (Martindale, 2005)



2.2 Indikasi Indikasi primer dari clozapine adalah penderita skizofrenia atau gangguan skizoafektif yang tidak memberi respon atau intoleransi terhadap neuroleptik klasik, dan skizofrenia/skizoafektif dengan perilaku suicidal atau menyakiti diri sendiri (Freudenreich dan McEvoy, 2012). 2.3 Kontraindikasi Clozapine



mutlak



kontraindikasi



pada



pasien



dengan



riwayat



agranulositosis atau miokarditis akibat obat. Kondisi lain di bawah ini merupakan kontraindikasi relatif di mana risiko, manfaat, dan alternatif untuk clozapine harus ditimbang untuk setiap pasien. Efek samping dari clozapine bervariasi dalam



tingkat keparahan mereka, seperti halnya manfaat obat, yang berkisar dari mengurangi psikosis hingga berpotensi menyelamatkan nyawa pasien dengan skizofrenia berisiko bunuh diri. Kondisi-kondisi tersebut adalah (Freudenreich dan McEvoy, 2012): - Kejang — Individu dengan gangguan kejang harus dikontrol secara optimal sebelum perawatan dengan clozapine dimulai dan diobservasi dengan cermat selama perawatan. Pasien dengan risiko kejang tinggi, termasuk mereka yang memiliki riwayat kejang demam atau epilepsi, harus dipertimbangkan untuk pengobatan profilaksis dengan obat antikonvulsan bila clozapine dimulai. - Neutropenia — Pasien dengan neutropenia, seperti dari gangguan sumsum tulang (misalnya, penyakit mieloproliferatif) atau dari obat lain yang dapat menyebabkan keracunan sumsum tulang (misalnya, carbamazepine), mungkin sulit untuk diobati dengan clozapine karena jumlah neutrofil absolut yang rendah secara kronis yang memicu peringatan dan penghentian clozapine sesuai kebutuhan registry. Carbamazepine harus dihindari pada pasien yang memakai clozapine. - Penyakit jantung — Individu dengan penyakit jantung memiliki risiko kematian lebih tinggi dari miokarditis yang ditimbulkan clozapine. Pada individu tersebut, clozapine harus dimulai dalam keadaan rawat inap dengan pemantauan ketat fungsi jantung. - Kondisi lain — Individu dengan obesitas, diabetes melitus, dislipidemia, atau penyakit



kardiovaskular



aterosklerotik



mungkin



dapat



memperburuk



gangguan-gangguan tersebut ketika diobati dengan clozapine dan pengobatan yang lebih agresif atas gangguan-gangguan tersebut akan diperlukan. Pemantauan lipid dan indikator resistensi insulin diindikasikan pada semua pasien yang diobati dengan clozapine. 2.4 Dosis



Dimulai dengan 12.5 mg 1-2 kali/hari, diikuti dengan peningkatan bertahap sebesar 25-50 mg/hari sampai dengan 300-450 mg/hari, diberikan dalam dosis terbagi. Maks: 600 mg/hari, bahkan sampai dengan 900 mg/hari (MIMS, 2012). 2.5 Efek Samping a. Granulositopenia dan agranulosis, trombositopenia (jarang), eosinophilia, leukositosis, leukemia, mengantuk, lelah, sedasi, pusing, sakit kepala, bingung, gelisah, agitasi, delirium, perubahan pada EEG, kejang mioklonik, kejang, rigiditas, tremor, akathisia. b. Sangat jarang: sindroma neuroleptik maligna, diskinesia tardiv, hipersalivasi atau mulut kering, penglihatan kabur, gangguan dalam berkeringat dan pengaturan suhu tubuh, takikardi, hipotensi postural, hipertensi, kolaps sirkulasi, depresi atau henti nafas, aritmia jantung, perikarditis, miokarditis, tromboemoli, disfagia, aspirasi, mual, muntah, konstipasi, ileus, perubahan berat badan, disfungsi hati, pankreatitis akut, inkontinensia atau retensi urin, priapismus, nefritis intestinal akut, hipertermia benigna, hiperglikemia, elevasi enzim CPK, dan kematian mendadak (MIMS, 2012). 2.6 Interaksi Obat Alkohol,



MAOI,



obat



penekan



SSP,



narkotika,



antihistamin,



benzodiazepine, antikolinergik, antihipertensi, adrenalin, obat dengan efek depresi pernafasan, warfarin, simetidin, fenitoin, karbamazepin, fioksitin, fluvoksamin, litium (MIMS, 2012). 2.7 Farmakologi Clozapine merupakan agen psikotropik golongan derivat benzisoksazol dan digunakan untuk pengobatan skizofrenia. Clozapine merupakan antagonis monoaminergik selektif dengan afinitas tinggi terhadap serotonin Tipe 2 (5HT2), dopamin Tipe D2 dan adenergik 1 dan 2, dan reseptor H1 histaminergik. Clozapine bekerja sebagai antagonis pada reseptor lainnya, tetapi dengan potensi



yang rendah. Antagonisme pada reseptor selain reseptor dopamin dan 5HT2 dengan afinitas yang mirip dapat menjelaskan efek terapi dan efek samping lainnya. 2.8 Farmakokinetika Absorpsi Clozapine pada pemberian oral sebesar 90-95%. Adanya makanan tidak dalam lambung tidak mempengaruhi kecepatan dan lamanya absorpsi Clozapine. Clozapine mengalami metabolisme lintas pertama dihati sehingga bioavabilitas absolutnya sebesar 50-60%. Clozapine secara dimetabolisme oleh sistem sitokrom P450 di hati, dan diekskresikan dalam urin dan feses. Sitokrom P450 1A2 terutama bertanggung jawab untuk metabolisme clozapine Konsentrasi plasma puncak Clozapine setelah diistribusikan tercapai dalam waktu 2,5, jam. Ikatan protein plasma dengan Clozapine sebesar 97%. Clozapine dimetabolime dihati dan dieliminasi melalui urin sebanyak 50%, feses 30% dengan sedikit obat dalam bentuk utuh. Clozapine memiliki waktu paruh sekitar 12 jam (Lacy et al, 2005). III.



DESAIN PENGUJIAN Penelitian ini dilakukan dengan menggunakan desain crossover dua arah,



dosis ganda, acak, single blind debgan periode washout selama 7 hari. Dalam desain menyilang, tiap subyek menjadi kontrol bagi dirinya. Bentuk yang paling sederhana dengan subyek sebagai kontrol bagi dirinya sendiri ini disebut sebagai desain before and after sekelompok subyek diberikan perlakuan, hasil perlakuan dibandingkan dengan keadaan sebelumnya. Pada desain menyilang subyek di randomisasi; kelompok A menerima obat yang diteliti; kelompok B menerima obat pembanding. Pengujian secara single blind yaitu hanya penderita saja yang tidak mengetahui obat apa yang diminumnya. Sedangkan peneliti sendiri boleh mengetahui obat apa yang diberikan kepada penderita.



Clozapine memiliki parameter farmakokinetik non linear sehingga pengujian harus dilakukan dalam kondisi tunak. Maka dilakukan pengujian dosis ganda sehingga jadwal pemberian obat mengikuti aturan dosis lazim yang dianjurkan. Desain acak merupakan metode yang digunakan untuk memilih sampel dari populasi dengan cara sedemikian rupa sehingga setiap populasi mempunyai peluang yang sama besar untuk diambil sebagai sampel. Subjek secara acak menerima 100 mg dua kali sehari produk clozapine inovator yaitu Clozaril (Novartis Pharmaceuticals UK Ltd., Horsham, UK) atau clozapine uji, setelah sarapan (pukul 8.00 pagi) dan setelah makan malam (pukul 20.00) selama 7 hari. Pemberian obat dilakukan oleh staf perawat dari Pusat Rehabilitasi. IV.



SUBJEK UJI



a. Kriteria inklusi -



18 laki-laki pasien skizofren



-



Masing-masing subjek harus sehat secara fisik yang dibuktikan dengan rekam medis pengobatan, uji fisik dan uji laboratorium klinik



-



Rentang umur 18-55 tahun (rata-rata 35,8 + SD 9,9)



-



Massa tubuh 20-25 kg/m2.



-



Tidak kontraindikasi atau hipersensitif terhadap clozapine



-



Uji serologis terhadap Hepatitis B (HBsAg), Hepatitis



C (anti-HCV) dan



HIV (anti-HIV) optinal B. b. Kriteria eksklusi Kriteria eksklusi penelitian ini adalah pasien yang memiliki riwayat penyakit hati, penyakit ginjal, penyakit kardiovaskular, gangguan darah, gangguan pencernaan, hepatitis, merokok >10 batang/hari, penyalahgunaan obat, alkoholisme, AIDS atau HIV sero-positif. c. Prakondisi



Prakondisi dalam penggunaan Clozapin ini yaitu untuk pasien skizofrenia yang gagal dalam merespon obat antipsikotik konvensional seperti klorpromazin atau haloperidol. Semua subjek telah diinformasikan tentang prosedur pengujian dan tujuan penelitian baik secara verbal maupun tulisan. V.



CARA PENGUJIAN Pada hari ke-5 dan ke-6, sampel darah dikumpulkan sebelum pemberian dosis



obat pagi untuk memeriksa apakah kadar clozapine dalam darah telah stabil atau belum. Pada hari ke-7, subjek sarapan pukul 06.00 pagi. Sekitar pukul 08.00 pagi subjek diberi satu tablet 100 mg clozapine secara oral dengan 200 ml air dan sampel darah dikumpulkan pada 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 4; 6; 8; 10 dan 12 jam setelah pemberian obat (melalui kateter IV). Di hari ke-8 hingga hari ke-14 penelitian, subjek menerima perlakuan yang sama dengan 7 hari pertama penelitian kecuali untuk formulasi clozapine berbeda. Sampel darah disentrifugasi dan plasma dipisahkan, dipindahkan ke tabung baru, dan disimpan pada –80° C sampai pengujian. Selama periode penelitian, semua subjek dalam pemantauan dokter dan perawat. Semua makanan disediakan untuk subjek, sarapan ringan disediakan 2 jam sebelum pemberian obat. Makan siang dan makan malam diberikan pada jam ke-4 dan 10 setelah pemberian obat. Selama makan, subjek diizinkan minum air dan melakukan kegiatan normal lainnya. VI.



SAMPEL UJI DAN WAKTU PENGUJIAN Sampel yang digunakan adalah darah. Sampel darah dikumpulkan pada 0,5; 1;



1,5; 2; 2,5; 3; 4; 6; 8; 10 dan 12 jam setelah pemberian obat (melalui kateter IV) pada hari ke-7 dan ke-14. VII. 7.1



ZAT YANG AKAN DITENTUKAN DAN METODE ANALISIS Zat Yang Akan Ditentukan



Obat uji bioequivalen yaitu Clozapine tablet (generik) dengan kekuatan sediaan 100 mg. Dengan dosis awal adalah 12,5 mg sekali sehari atau dua kali sehari. Total dosis harian dapat ditingkatkan dengan peningkatan 25 mg hingga 50 mg per hari, jika ditoleransi dengan baik, untuk mencapai target dosis 300 mg hingga 450 mg per hari (diberikan dalam dosis terbagi) pada akhir 2 minggu. Selanjutnya, dosis dapat ditingkatkan sekali seminggu atau dua kali seminggu, dengan peningkatan hingga 100 mg. Dosis maksimum adalah 900 mg per hari. Untuk meminimalkan risiko hipotensi ortostatik, bradikardia, dan sinkop, perlu menggunakan dosis awal yang rendah ini, jadwal titrasi bertahap, dan dosis terbagi. Tablet Clozapine dapat dikonsumsi dengan atau tanpa makanan. Zat aktif yang ada di tablet tersebut yaitu Clozapine yang digunakan untuk mengobati gejala skizofrenia (gangguan kejiwaan atau mental dengan keyakinan yang tidak realistis tetapi kuat) ketika setidaknya dua obat anti-psikotik lain gagal bekerja atau telah menyebabkan efek samping yang parah. Ini juga digunakan untuk mengobati gangguan psikotik pada pasien yang menderita penyakit Parkinson (gangguan gerakan dan postur yang tidak normal), di mana perawatan lain tidak berhasil (Anonim, 2018). Sedangkan obat inovator/ pembanding yang digunakan tablet produksi Novartis Pharmaceuticals UK Ltd., UK, dengan kekuatan sediaan 100 mg. Clozaril juga diproduksi di Indonesia oleh Novartis Urunleri dan didaftarkan ke dalam BPOM oleh Novartis Indonesia dengan nomor registrasi DKI1523900110B1 untuk kekuatan sediaan 100 mg/tab kemasan dus blister @10 tablet (BPOM RI, 2016). Zat aktif yang terkandung yaitu Clozapine dengan indikasi untuk pasien skizofrenia yang tidak responsif atau intoleransi dengan neuroleptik klasik. Dosis awal 12,5 mg sekali atau dua kali sehari pada hari pertama diikuti dengan 1 atau 2 tablet dengan kekuatan sediaan 25 mg pada hari kedua. Dosis dapat ditingkatkan secara perlahan dari 25-50 mg sampai 300 mg/hari dalam waktu 2-3 minggu. Selanjutnya dosis dapat ditingkatkan sampai dengan 50-100 mg tiap setengah minggu. Kisaran dosis: 200-450 mg/hari diberikan dalam dosis terbagi. Dapat diberikan bersama atau tanpa makanan. Termasuk kedalam obat antipsikotopik golongan obat keras (MIMS Indonesia, 2018).



Baik obat inovator/pembanding Clozaril dan Clozapine tablet generik dalam penentuan bioequivalen zat yang dianalisis berupa zat aktif yang terkandung dalam kedua obat tersebut yaitu Clozapine. 7.2.



Metode Analisis Bioequivalen antara dua formulasi dinilai dengan menghitung puncak



individu konsentrasi plasma (Cmax) dan area di bawah konsentrasi-rasio kurva waktu (AUC0-12 h). Konsentrasi clozapine dalam sampel plasma dianalisis menggunakan Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (KCKT). Preparasi sampel dimulai dengan mengambil 0,5 ml sampel plasma dan dipindahkan ke dalam tabung tertutup rapat. Kemudian 40 ml standar internal (protriptyline 31,2 mg / ml) dan 200 ml NaOH 2 M ditambahkan ke tabung plasma. Sampel dicampur rata dan dibiarkan pada suhu kamar selama 5 menit. Setelah itu, 5 ml heksana: isoamyl alcohol (98.5: 1.5 v / v) ditambahkan dan dicampurkan menggunakan vortex dengan kecepatan penuh selama 2 menit. Fasa organik dan air dipisahkan dengan sentrifugasi pada 3.000 rpm selama 5 menit. Hanya fase organik (sekitar 4 ml) kemudian dipindahkan ke tabung bersih. Fase organik saat itu dikeringkan di bawah aliran gas nitrogen pada 40 ° C. Residu dilarutkan dengan menambahkan 200 ml 0,1 M HCl dan dicampurkan dengan vortex kecepatan penuh selama 1 menit. Kemudian 80 ml larutan asam ini kemudian dianalisis dengan menyuntikkan ke kolom C18 (LunaR, 150 x 4,6 mm i.d., 5 mm, Fenomena, Torrance, CA, AS). Fase gerak yang digunakan campuran metanol: asetonitril: disodium fosfat buffer (5 g / L) dengan perbandingan 12:24:64 v / v dan menggunakan peng-adjust pH 4.0 oleh asam fosfat. Laju alir sistem kromatografi 1,3 ml/menit dan diukur absorbansinya pada panjang gelombang 240 nm. Pembuatan kurva kalibrasi dari larutan standar Clozapine dibuat dengan konsentrasi Clozapine dari 50-1000 mg/ml. Sampel kurva standar diperlakukan dengan cara yang sama seperti sampel plasma yang dikumpulkan dari relawan. Konsentrasi clozapine dalam kualitas sampel kontrol dan studi dihitung dengan



perbandingan dari rasio ketinggian puncak antara clozapine puncak dan puncak standar internal dengan kurva kalibrasi larutan standar. Hasil analisi berupa perbedaan nilai AUC0-12h, Cmax, Tmax dan % Fluktuasi antara obat pembanding dan obat inovator (obat uji) ditentukan menggunakan ANOVA dua arah desain silang dengan derajat kepercayaan 95%. VIII.



PENGOLAHAN DATA DAN PERHITUNGAN Diamati konsentrasi plasma maksimum (Cmax), konsentrasi plasma minimum



(Cmin) dan waktu konsentrasi plasma maksimum (Tmax). Yang akan diperoleh dari kurva konsentrasi waktu obat. Area di bawah kurva konsentrasi waktu clozapine dari 0-12 jam (AUC0-12h) dapat dihitung menggunakan cara metode trapesium dan konstanta laju eliminasi orde pertama (Ke) diperkirakan menggunakan regresi kuadrat terkecil dari poin yang menggambarkan tahap terminal-linear decaying. Waktu paruh terminal (T1/2) berasal dari ln2 / Ke. Konsentrasi rata-rata obat dalam plasma selama 12 jam (Cav) dihitung dari AUC0-12h (Cav = AUC0-12h / 12). Persentase fluktuasi level obat dalam plasma pada kondisi stabil (% Fluktuasi) dihitung menggunakan rumus berikut: % Fluktuasi = (Cmax-Cmin) / Cav x 100% Perbedaan dalam AUC0-12h, Cmax, Tmax dan %Fluktuasi antara produk referensi dan produk yang diuji ditentukan menggunakan ANOVA, desain dua arah silang pada tingkat kepercayaan 95%. Menurut kriteria standar Health Canada dan Administrasi Makanan dan Obat Amerika Serikat (USFDA), bioekivalensi dari dua formulasi adalah ditetapkan ketika formulasi atau efek pengobatan AUC0-12h dan Cmax tidak berbeda di tingkat alpha 0,05 dan interval kepercayaan 90% dari rasio rata-rata AUC012h



dan Cmax antara produk yang diuji dan produk pembanding harus masuk dalam



rentan 0,80 hingga 1,25 untuk data yang diubah ke dalam ln. IX.



ANALISIS STATISTIK DAN INTERPRETASI DATA



Pada data darah, parameter bioavabilitas yang dibandingkan untuk penilaian bioekivalensi adalah AUC, Cmax, dan tmax. AUCt merupakan area di bawah kurva kadar obat (atau metabolit) dalam plasma (atau serum atau darah) terhadap waktu dari waktu 0 sampai waktu terakhir kadar obat. AUCt dapat dihitung dengan cara metode trapezoidal atau trapesium yaitu: AUC x-y = Keterangan:



(𝐶𝑥+𝐶𝑦)×(𝑡𝑦−𝑡𝑥) 2



Cx = kadar Obat pada data waktu x Cy = kadar obat pada data waktu ke y t = waktu



Data dari perhitungan AUCt ini akan diperolah 12 data nilai AUC. Lalu untuk tetapan laju eliminasi mengikuti orde pertama, dapat dihitung dengan beberapa cara yaitu apabila



t1/2



dengan cara penyajian grafik konsentrasi dalam



plasma, maka tetapan laju emilinasi (total) dapat dihitung: Kel =



ln 2 𝑡1/2



Atau dapat ditentukan berdasarkan persamaan regresi linier jika diketahui data-data waktu dan konsentrasi. Setelah itu t1/2, merupakan waktu paruh obat (atau metabolit) dalam plasma (atau serum atau darah). Dapat dihitung dengan cara:



t1/2 =



ln 2 𝐾𝑒



Selanjutnya dilakukan perhitungan Cmax, merupakan kadar puncak (maksimal) obat ( atau metabolit) dalam plasma (atau serum atau darah) yang teramati. Kemudian dilakukan perhitungan Tmax, merupakan waktu sejak pemberian obat sampai dicapai Cmax. Data AUC dan Cmax, harus ditransformasi logaritmik (ln) terlebih dulu sebelum dilakukan analisis statistik karena kinetik obat mengikuti kinetik orde 1 sehingga dalam skala logaritmik akan diperoleh distribusi yang normal dan varians yang homogen. Selanjutnya nilai-nilai ln AUC ke-2 produk dibandingkan menggunakan analisis varians (ANOVA). Pada penelitian ini menggunakan desain menyilang 2-way, untuk desain menyilang 2-way yang memperhitungkan sumbersumber variasi berikut : produk obat yang dibandingkan (Test dan Reference), periode pemberian obat (I dan II), subyek, dan urutan (TR dan RT). Demikian juga nilai-nilai ln Cmax ke-2 produk dibandingkan dengan cara yang sama. Tabel Anova (Dalam data ln)



Hasil yang harus diketahui yaitu berupa (90% CI) diff = e [x rata-rata ± (SD x Ttabel) / √𝑑𝑘] (90% CI) ratio = anti ln (90% CI)diff x 100%



Kriteria Bioekivalen Obat dikatakan biokivalen jika nilai 90% CI 80-125%



(BPOM, 2014)



DAFTAR PUSTAKA Abdou, H.M. (1989). Dissolution, Bioavailability and Bioequivalence, Mack Publishing Company, Easton-Pennsylvania, 56, 151-153, 166-167. Anonim. (2018). Generic Drugs: Therapeutic Equivalent Brand and Generic Drugs: CLORIL



USES.



Dalam



https://www.ndrugs.com/?s=cloril#doctor_dosage



diakses pada tanggal 31 Desember 2018 pada pukul 13.30 Badan POM Republik Indonesia. (2004). Pedoman Uji bioekivalensi. BPOM RI, Jakarta. British Pharmacopoeia. (2009). Social Services and Public Savety. London: The Department of Health. Departemen



Kesehatan



Republik



Indonesia,



Keputusan



Direktur



Jenderal



Pengawasan Obat dan Makanan Nomor : 05417/A/SK/XII/89. 1989. Freudenreich, O., McEvoy, J. 2012. Guidelines for Prescribing Clozapine in Schizophrenia[online].(http://www.uptodate.com/contents/guidelines-forprescribing-clozapine-in-schizophrenia, diakses tanggal 31 Desember 2018). Lacy, C. F., Amstrong, L. L., Goldman, M. P., and Lance,L. L. (2005). Drugs Information Handbook. Canada: Lexi-Comp Inc. Martindale (34th ed). (2005). London: Pharmaceutical Press London. MIMS.com. (2012). Master Index of Medical Specialities Volume 13 Edisi Bahasa Indonesia. Jakarta: Bhuana Ilmu Populer. Tassaneeyakul, W., Khanogwan K, Suda V dkk. (2005). Steady-state Bioequivalence Study of Clozapine Tablet in Schizophrenic Patients. J Pharm Pharmaceut Sci (www.cspscanada.org) 8(1):47-53, 2005. Khon Kaen University, Thailand.