REFERAT Germinoma Intrakranial 17042019 [PDF]

Citation preview

TINJAUAN KEPUSTAKAAN



TATA LAKSANA TERKINI GERMINOMA INTRAKRANIAL



OLEH:



Torana Kurniawan - 1606929411



PEMBIMBING: dr. Irwan Ramli Sp. Rad (K) Onk Rad



DEPARTEMEN RADIOTERAPI FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA JAKARTA 2019



ii



HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS



Referat ini adalah hasil karya saya sendiri, dan semua sumber baik yang dikutip maupun dirujuk telah saya nyatakan dengan benar



Nama



: Torana Kurniawan



NPM



: 1606929411



Tanda Tangan



:



Tanggal



: 16 April 2019



Universitas Indonesia



iii



ABSTRAK Germinoma intrakranial merupakan salah satu jenis tumor otak pada anak dan termasuk dalam ruang lingkup tumor sel germinal. Germinoma intrakranial bersifat sangat radiosensitif, sehingga terapi radiasi menjadi modalitas yang utama dalam tatalaksananya. Dalam penatalaksaan germinoma, banyak kendala yang dihadapi, salah satunya adalah dalam hal penegakan diagnosis. Terdapat kontroversi mengenai penggunaan penanda tumor (onkoprotein) ataupun pembedahan endoskopik. Saat ini banyak penelitian yang dilakukan terkait radiasi pada germinoma intrakranial, yaitu tentang pengurangan dosis radiasi, pengecilan lapangan radiasi dengan whole ventricular radiation therapy, maupun penggunakan kombinasi kemoterapi. Cara-cara tersebut dilakukan untuk mengurangi efek samping radiasi jangka panjang dan meningkatkan kualitas hidup penderita. Tinjauan kepustakaan ini membahas mengenai tatalaksana terkini dalam diagnosis maupun tatalaksana germinoma intrakranial, dengan disertai penelitian-penelitian terbaru yang mendukung hal tersebut. Kata kunci: germinoma intrakranial, radiasi, onkoprotein, pembedahan endoskopik, whole ventricular radiation therapy, kemoterapi



ABSTRACT Intracranial germinoma is one of a type of brain tumor in children. Intracranial germinoma is very radiosensitive, so radiation therapy is the main modality in its treatment. In its management, many obstacles are faced, one of which is in terms of establishing a diagnosis. There is controversy regarding the use of tumor markers (oncoprotein) and endoscopic surgery. Many studies also have been conducted in term of radiation regimen including reducing radiation doses, shrinking the radiation field with whole ventricular radiation therapy, or using a combination of chemotherapy. These were done to minimize long term effect of radiation and to improve quality of life of the survivors. This review discusses the current management of the diagnosis and management of intracranial germinoma, supported by the latest research available. Keywords: intracranial germinoma, radiation, oncoprotein, endoscopic surgery, whole ventricular radiation therapy, chemotherap



Universitas Indonesia



iv



DAFTAR ISI TINJAUAN KEPUSTAKAAN ............................................................................... i HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS .................................................... ii ABSTRAK ............................................................................................................. iii DAFTAR ISI .......................................................................................................... iv DAFTAR TABEL .................................................................................................. vi DAFTAR GAMBAR ............................................................................................ vii BAB I ...................................................................................................................... 1 PENDAHULUAN .................................................................................................. 1 1.1 Definisi dan Epidemiologi ........................................................................... 1 1.2 Klasifikasi GCT Intrakranial ........................................................................ 2 1.3 Tinjauan Anatomi Regio Pineal ................................................................... 3 1.4 Tinjauan Embriologi Sel Germinal dan Kaitannya dengan Patofisiologi .... 5 BAB II ..................................................................................................................... 8 PROBLEMATIKA DIAGNOSIS ........................................................................... 8 2.1 Gejala Klinis.................................................................................................. 8 2.2 Penggunaan Imejing ...................................................................................... 8 2.3 Penggunaan Penanda Tumor (Onkoprotein) ............................................... 10 2.4 Pembuktian Diagnosis................................................................................. 11 2.5 Endoskopi, Biopsi, dan Sitologi LCS ......................................................... 12 2.6 Algoritma Penegakan Diagnosis dan Terapi ............................................... 14 BAB III ................................................................................................................. 16 TERAPI DEFINITIF PADA GERMINOMA INTRAKRANIAL ....................... 16 3.1 Prinsip Radioterapi ...................................................................................... 16 3.2 Teknik Radiasi WVRT................................................................................ 16 3.3 Pengecilan Lapangan dan Pengurangan Dosis Radiasi ............................... 18 3.4 Kemoterapi .................................................................................................. 18 3.5 Efek Samping .............................................................................................. 19



Universitas Indonesia



v



3.6 Follow Up ................................................................................................... 20 3.7 Potensi Pengobatan Masa Depan ................................................................ 20 BAB IV ................................................................................................................. 21 KESIMPULAN ..................................................................................................... 21 DAFTAR PUSTAKA ........................................................................................... 22



Universitas Indonesia



vi



DAFTAR TABEL



Tabel 1. Klasifikasi WHO untuk GCT intrakranial…………………………..3 Tabel 2. Gambaran onkoprotein pada beberapa jenis GCT………………….10



Universitas Indonesia



vii



DAFTAR GAMBAR



Gambar 1. Anatomi kelenjar pineal normal pada MRI………………………...…4 Gambar 2. Gambaran histologis kelenjar pineal …………………………………5 Gambar 3. Migrasi sel germinal primordial pada beberapa spesies………………6 Gambar 4. Germinoma pada anak laki-laki usia 15 tahun………………………..9 Gambar 5. Germinoma pada laki-laki usia 19 tahun………………………...…..10 Gambar 6. Teknik ETV pada penegakan diagnosis tumor pineal…………….….12 Gambar 7. Algoritma tatalaksana tumor regio pineal……………………………14 Gambar 8. Delineasi pada WVRT...……………………………………………..17



Universitas Indonesia



1



BAB I PENDAHULUAN 1.1.



Definisi dan Epidemiologi



Germinoma merupakan tumor yang berasal dari perkembangan abnormal sel germinal primordial yang tidak mengalami diferensiasi. Germinoma dapat muncul pada organorgan gonadal yaitu ovarium dan testis, namun dapat juga muncul pada sistem saraf pusat/intrakranial. Selama 35 tahun terakhir, germinoma intrakranial merupakan salah satu tumor anak dengan hasil luaran terbaik yaitu angka kesintasan 5 tahun lebih dari 85%. Hal ini disebabkan karena germinoma sangat responsif terhadap radiasi dan kemoterapi. Beberapa tantangan utama di masa depan adalah untuk menemukan cara meminimalkan efek samping terapi radiasi, dan meningkatkan kualitas hidup pada penyintas yang mengalami gangguan neurologis, neurokognitif atau endokrin.1 Germinoma intrakranial berasal dari sel germinal totipoten dan merupakan subkategori dari kelompok yang lebih luas yaitu germ cell tumor (GCT) intrakranial. GCT intrakranial menyumbang sekitar 3 % dari tumor otak pada anak-anak. Tumor ini paling umum muncul pada anak anak dan pubertas dengan usia puncak pada usia 10 sampai 12 tahun. Sembilan puluh persen kasus terdiagnosis pada usia sebelum 20 tahun. GCT intrakranial memiliki insidensi yang beragam di berbagai tempat. Pada dekade 90 an, di Amerika Barat, GCT intrakranial mempunyai angka insidensi antara 0,4 % sampai 3,4 % dari keseluruhan tumor primer sistem saraf pusat. Sementara data di daerah lain seperti di Jepang dan wilayah timur lainnya, insidensi GCT lebih banyak lima sampai 8 kali lipat. Angka kejadian yang lebih banyak ini bersifat paralel atau berbanding lurus dengan tingginya frekuensi dari GCT testis di negara Jepang bila dibandingkan dengan di wilayah Amerika.2 Menurut data dari End Result Program for Central Brain Tumor Registry of the United States dan International Agency for Research on Cancer, menunjukkan insidensi secara umum adalah 0.6 per juta per tahun di Amerika Serikat, 1.0 per juta per tahun di Eropa, dan 2.7 per juta per tahun di Jepang.3 Namun, pada analisis terkini yang dilakukan oleh McCarthy dkk, dengan melihat 4 cancer registry di Jepang dan Amerika Serikat periode tahun 2000 an, menemukan bahwa insidensi pada tempat tersebut serupa dengan yang ditemukan di tempat lain, yaitu 0,10 per 100.000 orang/tahun.4 Ada suatu predileksi jenis kelamin pada germinoma intrakranial, dengan



Universitas Indonesia



2



rasio laki-laki dibanding perempuan adalah 1,88 : 1.5 Pada suatu laporan serial 50 pasien dengan germinoma regio pineal, rasio laki-laki dibanding perempuan adalah 13:1.6 Germinoma muncul terutama pada area midline, yaitu pineal dan suprasella. Ketika dua tempat ini memiliki keterlibatan tumor, hal ini dinamakan germinoma bifokal atau multifokal dan menyumbang sekitar 8% dari presentase germinoma. Beberapa tempat lain yang bisa mengalami keterlibatan, antara lain ventrikel ketiga, ganglia basalis, thalamus, ventrikel lateral dan keempat. Terkadang tumor ditemukan menyebar dan sulit ditentukan lokasi primernya secara tepat. Terdapat data yang menunjukkan bahwa terdapat hubungan antara jenis kelamin dengan lokasi tumor primer. Sebagai contohnya, 75% perempuan dengan germinoma lebih cenderung tumor primernya terletak di suprasella, sementara 67% laki-laki dengan germinoma lebih cenderung letak tumor primernya adalah di regio pineal.5 Germinoma juga sering dihubungkan dengan beberapa sindrom herediter. Sebagai contoh, terdapat peningkatan insidensi germinoma pada pasien dengan sindrom Klinefelter, sindrom Noonan dan sindrom Down.1 1.2 Klasifikasi GCT Intrakranial Tiga jenis tumor yang paling banyak terdapat di regio pineal adalah: •



Germ cell tumor (GCT) (59%)



•



Tumor parenkim pineal (30%), terdiri dari pineositoma, pineoblastoma, dan pineal parenchymal tumor of intermediate differentiation (PPTID)



•



Glioma (5%)



Klasifikasi untuk GCT banyak dan beragam. Ada beberapa klasifikasi yang diproposisikan oleh Teilium, yang berdasarkan konsep bahwa semua GCT diturunkan dari sel germinal primordial, dan sel tersebut berdiferensiasi menjadi germinoma atau tipe lain melalui sel yang bersifat totipoten. Karsinoma embrional merupakan bagian penting dari tumor non germinoma, dan berdasarkan interaksi dari sel ini dengan jaringan sekitarnya, tumor akan berdiferensiasi menjadi khoriokarsinoma, tumor sinus endodermal, atau teratoma. Takei dan Pearl mengusulkan skema klasifikasi alternatif, berdasarkan konsep bahwa yolk sac fetus merupakan asal dari sel germinal primordial, dan tumor bisa berkembang melalui variasi dari jalur sel yang berbeda. Sano dkk juga mengusulkan bahwa germinoma adalah satu-satunya neoplasma yang berasal dari sel germinal, sedangkan tumor lain sifatnya disembriogenik dan tidak sengaja terlibat atau



Universitas Indonesia



3



terikutkan masuk ke dalam mesoderm lateral dan terbawa ke beberapa tempat yang berbeda di dalam otak.2 Untuk GCT intrakranial sendiri, klasifikasi yang terbaru adalah menurut WHO tahun 2007.7 WHO mengklasifikasikannya menjadi 6 bagian yaitu: germinoma, karsinoma embrional, tumor yolk sac, khoriokarsinoma, teratoma, dan mixed germ cell (Tabel 1). Tabel 1. Klasifikasi WHO untuk GCT intrakranial tahun 20077 5.0



Germ Cell Tumor



5.1



Germinoma



5.2



Karsinoma embryonal



5.3



Tumor yolk sac



5.4



Khoriokarsinoma



5.5



Teratoma 5.5.1 Imatur 5.5.2 Matur 5.5.3 Teratoma dengan transformasi maligna



5.6



Mixed germ cell



Klasifikasi yang ada tersebut bersifat subyektif, dan



dalam lingkup klinis sangat



bergantung pada sediaan tumor yang diambil, terutama bila hanya biopsi yang dilakukan. Pada klasifikasi GCT di atas, tumor selain germinoma sering disebut sebagai Non Germinomatous Germ Cell Tumor (NGGCT). Tinjauan mengenai NGGCT tidak akan dibahas pada tinjauan pustaka ini. 1.3 Tinjauan Anatomi Regio Pineal Regio pineal merupakan salah satu tempat terbanyak yang ditempati germinoma intrakranial. Di regio pineal merupakan tempat bersemayamnya kelenjar pineal. Kelenjar pineal adalah suatu struktur berwarna merah kecoklatan dan berbentuk seperti buah pinus. Dari bentuknya inilah asal nama pineal muncul. Kelejar pineal berukuran sekitar 10-14 mm, terletak pada garis tengah (midline), di atas tentorium dan colliculus superior, dan di bawah dari splenium corpus callosum dan vena Galenika.8 Kelenjar pineal terpasang pada aspek superior dari batas posterior ventrikel ketiga (Gambar 1)



Universitas Indonesia



4



Gambar 1. Anatomi kelenjar pineal normal pada Magnetic Resonance Imaging (MRI) sekuens T1.8



Kelenjar pineal berkembang sebagai suatu divertikulum pada atap diensefalon dari ventrikel ketiga selama minggu kedua masa gestasional. Kelenjar pineal yang sudah matur akan dibungkus oleh suatu kantong yaitu pineal stalk yang berasal dari atap posterior ventrikel ketiga. Fungsi dari kelenjar pineal adalah untuk sekresi melatonin, yaitu hormon yang terlibat dalam siklus atau ritme diurnal.8 Secara histologis normal, kelenjar pineal terdiri dari kumpulan pineosit (95%) dan astrosit (5%), yang dipisahkan oleh stroma fibrovaskuler (Gambar 2). Pineosit merupakan suatu neuron yang berdiferensiasi sehingga mempunyai fungsi khusus, seperti halnya sel konus dan basilus pada retina. Pada usia dewasa, sering didapatkan adanya kalsifikasi konsentris, yang dikenal dengan nama corpora arenacea, dan terlihat pada usia 17-29 tahun. Kelenjar pineal tidak mempunyai sawar darah otak dan oleh karenanya akan terlihat menyangat pasca pemberian kontras.



Universitas Indonesia



5



Gambar 2. Gambaran histologis kelenjar pineal di bawah mikroskop perbesaran x200, menunjukkan kluster dan roset dari pineosit normal dalam lingkungan stroma fibrous. 8



1.4 Tinjauan Embriologi Sel Germinal dan Kaitannya dengan Patofisiologi Sel germinal adalah suatu sel yang merupakan prekursor embrionik dari suatu gamet. Sel ini merupakan komponen sentral dari reproduksi seksual pada mamalia. Sel germinal berdiferensiasi untuk menghasilkan gamet jantan dan betina, yaitu sperma dan ovum, serta melakukan meiosis untuk menghasilkan kromosom haploid. Pada masa masa pertumbuhan awal embrio, pada fase gastrulasi, sekelompok kecil sel memisahkan diri. Sel-sel ini dinamakan sel germinal primordial, yang nantinya akan membentuk oosit dan spermatozoa. Sel ini bermigrasi melalui stria primitiva menuju ke endodermal posterior yang membentuk hindgut, dan dari tempat tersebut berpindah ke genital ridge yaitu tempat untuk pembentukan gonad.9 (Gambar 3)



Universitas Indonesia



6



Gambar 3. Migrasi sel germinal primordial pada beberapa spesies.9



GCT muncul dari sel germinal primordial yang menempati tempat tempat tertentu secara ektopik pada sistem saraf pusat selama proses migrasi dari yolk sac menuju ke gonadal ridge. Sel sel ini kemudian mengalami transformasi maligna di tempat tersebut. Tumor yang muncul berbeda-beda berdasarkan derajat diferensiasi dari sel germinal tersebut.10 GCT biasanya berasal dari testis, namun tidak menutup kemungkinan beberapa jenis GCT berasal dari organ ekstragonadal. Secara umum, sekitar 5% sampai 10% dari GCT berasal dari ekstragonadal, terutama mediastinum dan retroperitoneum. Teori yang berkembang mengenai hal ini terutama adalah bahwa adanya GCT yang muncul di organ ekstragonadal menunjukkan adanya metastasis dari suatu primer gonad yang tersembunyi. Namun hal ini tidak sesuai dengan studi yang dilakukan oleh Luna dkk yang melaporkan bahwa pada temuan otopsi 20 pasien dengan GCT mediastinum, mereka hanya menemukan satu kasus dengan primer dari testis.11



Universitas Indonesia



7



Saat ini lebih diterima bahwa GCT ekstragonadal menunjukkan suatu transformasi maligna dari elemen germinal yang terdistribusi pada tempat-tempat tertentu tanpa adanya fokus di testis. Beberapa peneliti memperkirakan bahwa distribusi ini merupakan konsekuensi dari migrasi sel abnormal selama embriogenesis, sementara peneliti yang lain memperkirakan bahwa secara normal ada suatu distribusi yang luas dari sel germinal pada hepar, timus, sumsum tulang, dan otak, dan bahwa sel sel ini menyediakan fungsi regulasi yang penting atau menyampaikan informasi genetik, hematologis atau imunologis.12,13



Universitas Indonesia



8



BAB II PROBLEMATIKA DIAGNOSIS 2.1 Gejala Klinis Gejala dan tanda dari GCT seringkali berkaitan dengan efek desak ruang/efek massa dari tumor terhadap organ sekitar regio pineal. Gejala-gejala ini meliputi sindrom Parinaud, pubertas prekok, dan apopleksi pineal.14 Sindrom Parinaud terdiri dari kegagalan gerakan konjugat mata vertikal, midriasis, kegagalan konvergensi, dan blefarospasme oleh karena kompresi atau invasi dari tectal plate.8,14 Kondisi ini juga sering disebut sindrom aqueduktus Sylvii, sindrom dorsal midbrain, sindrom pretectal, dan sindrom Koerber-Salus-Elschnig. Sindrom ini awalnya dideskripsikan oleh Henri Parinaud berupa kelumpuhan gerakan mata vertikal dan kelumpuhan konvergensi. Namun, saat ini definisinya diperlebar dengan memasukkan trias kelumpuhan gerakan mata vertical, nistagmus retraksi konvergensi, dan disosiasi cahaya-objek dekat pupil.15 Hidrosefalus diakibatkan oleh obstruksi aqueductus Sylvii. Pasien juga bisa mengalami sakit kepala, mual muntah sebagai akibat dari kenaikan tekanan intrakranial. Pubertas prekok berkaitan dengan peningkatan kadar β human chorionic gonadotropin (β hCG) yang disekresikan oleh tumor. Perdarahan dalam tumor pineal atau terbentuknya suatu kista sering disebut sebagai apopleksi pineal, yang gejalanya berupa penurunan kesadaran. Parkinsonisme sekunder pada tumor pineal bisa terjadi namun jarang dan sebabnya belum jelas.8,16 Pada GCT yang terletak di suprasellar, gejala berupa disfungsi aksis hipotalamuspituitari, yaitu: diabetes insipidus, gangguan perkembangan seksual, hipopituitarisme, defisiensi growth hormone, pubertas prekok, dan hemianopsia bitemporal. 2.2 Penggunaan Imejing Pada penggunaan computed tomography (CT) Scan, germinoma menunjukkan gambarangambaran yaitu massa yang mempunyai batas yang tegas, menyangat kontras yang melingkupi kelenjar pineal yang terkalsifikasi. Sifat penyangatan kontras ini berkaitan dengan tingginya komponen seluler limfosit di dalam tumor. Gambaran hidrosefalus juga bisa ditemukan pada kasus GCT intrakranial. Pencitraan dengan Magnetic Resonance



Universitas Indonesia



9



Imaging (MRI) terutama menggambarkan massa padat yang mungkin mempunyai komponen kistik. Germinoma memiliki karakteristik iso- sampai hiperintens bila dibandingkan dengan substansia grisea otak pada sekuens T1 dan T2. Selain itu, germinoma juga menunjukkan gambaran penyangatan kontras yang homogen (Gambar 4). Restriksi difusi juga bisa ditemukan pada kasus ini, dimana hal tersebut mencerminkan suatu hiperselularitas.8 Germinoma memiliki potensi penyebaran (seeding) melalui liquor cerebrospinal (LCS) sehingga diperlukan juga imejing pada seluruh neuroaksis. Bila tersedia MRI, pasien dengan kecurigaan GCT intrakranial harus mendapatkan MRI kepala setidaknya sekuens T1 pre kontras dan pasca kontras, dan juga MRI sagital spinal pasca kontras, pada saat work up diagnostik maupun ketika terapi dan follow up.3 Diagnosis banding dari gambaran-gambaran tersebut di atas antara lain adalah lesi neoplasma primer dari kelenjar pineal seperti pineoblastoma. Namun, dengan melihat penanda tumor (onkoprotein) dari pemeriksaan darah dan LCS dan adanya massa yang menyelubungi kelenjar pineal yang terkalsifikasi akan membantu menyempitkan diagnosis banding.



Gambar 4. Germinoma pada anak laki-laki usia 15 tahun. (a) menunjukkan kumpulan dari small round blue cells yang sesuai dengan limfosit (panah putih) yang bercampur dengan sel germinal primitif yang besar dan poligonal. Tingginya kandungan limfosit menyebabkan meningkatnya atenuasi yang terlihat pada CT. (b) menunjukkan gambaran lesi hiperatenuasi pada potongan CT aksial meskipun tanpa kontras. Lesi tersebut melingkupi kelenjar pineal yang terkalsifikasi (panah hitam). 8



Universitas Indonesia



10



Gambar 5. Germinoma pada laki-laki usia 19 tahun. (a) MRI pasca kontras sekuens T1 menunjukkan lesi pada regio pineal yang menyangat homogen. Terdapat juga hidrosefalus ringan. (b) Diffusion weighted image (DWI) menunjukkan sinyal intensitas tinggi, yang mengindikasikan adanya hiperselularitas. (c) MRI pasca kontras sagittal menunjukkan massa nodular menyangat kontras (panah putih) di sepanjang cauda equina, yang sesuai dengan drop metastases.8



2.3 Penggunaan Penanda Tumor (Onkoprotein) Terdapat atau tidaknya penanda protein spesifik yang diproduksi atau disekresikan sel tumor, masih menjadi suatu tambahan penting dalam menentukan diagnosis GCT. Pada kadar yang tinggi, penanda protein ini bisa diperiksa di serum, meskipun pemeriksaan kadar pada LCS dianggap lebih sensitif dan terpercaya. Pola sekresi penanda tumor GCT bisa dilihat pada Tabel 2.2 Tabel 2. Gambaran onkoprotein pada beberapa jenis GCT2 Onkoprotein AFP



β-HCG



PLAP



Germinoma murni



-



-



+ atau -



Germinoma sinsitiotrofoblastik



-



+



+ atau -



Teratoma matur



-



-



-



Teratoma imatur



+ atau -



+ atau -



-



Khoriokarsinoma



-



+



+ atau -



Tumor yolk sac



+



-



+ atau -



Karsinoma embrional



-



-



+



+ atau -



+ atau -



+ atau -



Jenis GCT



GCT campuran



*AFP = α-fetoprotein, β-HCG = β-human chorionic gonadotropin, PLAP = placental alkaline phosphatase



Universitas Indonesia



11



AFP merupakan marker dari sel yolk sac dan juga meningkat pada tumor sinus endodermal. β-HCG diproduksi oleh jaringan trofoblastik normal di plasenta, dan juga diproduksi oleh sel tumor pada khoriokarsinoma. Kadar β-HCG yang rendah juga bisa terdeteksi pada beberapa macam tumor, dan sifatnya juga kurang spesifik untuk malignansi. Hal ini membuat peran penggunaan β-HCG sebagai marker tumor menjadi terbatas hanya untuk menegakkan diagnosis khoriokarsinoma dan NGGCT. Kenaikan ringan dari β-HCG bisa didapatkan pada suatu bentuk sinsitiotrofoblastik dari germinoma. PLAP merupakan tumor marker yang relatif kurang spesifik dan tidak terlalu berguna secara khusus dalam diagnosis tipe tertentu dari GCT.2 2.4 Pembuktian Diagnosis Menurut Baranzelli, adanya penanda tumor dalam darah atau LCS yang tersebut di atas, bisa menentukan diagnosis NGGCT bahkan tanpa konfirmasi biopsi, sehingga bisa menghindari adanya komplikasi pembedahan yang tidak perlu. Penanda tumor juga bisa mencerminkan



prognosis,



mengevaluasi



respon



terapi,



dan



monitor



adanya



kekambuhan.17 Murray dkk, dalam konsensusnya juga menyebutkan bahwa semua pasien dengan dugaan GCT intrakranial (berdasarkan klinis dan radiologis) harus dilakukan pemeriksaan AFP dan β-HCG serum darah dan LCS (bila tidak ada kontraindikasi) saat diagnosis.3 AFP disekresikan terutama oleh tumor yolk sac, dan juga karsinoma embrional dan teratoma imatur. β-HCG disekresikan terutama pada khoriokarsinoma dan beberapa karsinoma embrional.2 Kenaikan kadar AFP pada serum darah maupun LCS sebesar > 10 ng/ml dan/atau β-HCG > 50 mIU/ml dianggap positif.18 Biasanya, germinoma dan teratoma matur tidak mengalami kenaikan seperti ini. Salah satu subgrup dari germinoma yaitu germinoma dengan komponen sinsitiotrofoblastik bisa mensekresikan β-HCG dan mempunyai prognosis yang sedikit lebih buruk daripada



germinoma murni, dan



membutuhkan tatalaksana sesuai dengan NGGCT.19 Kenaikan kadar AFP pada darah dan LCS cenderung berkorelasi satu sama lain. Sementara itu, kenaikan β-HCG pada LCS tidak selalu mencerminkan kenaikan kadarnya pada serum darah. Oleh karena itu, perlu untuk mendapatkan sampel LCS pada pasien yang kadar β-HCG serum darahnya tidak konklusif.20 Kenaikan kadar AFP (>1000



Universitas Indonesia



12



ng/ml) berhubungan dengan prognosis yang buruk. Sebaliknya, kenaikan β-HCG (>1000 mIU/ml) tidak mencerminkan signifikansi prognosis. Pada tumor pineal yang tidak mensekresikan marker, diagnosis histopatologi selalu dibutuhkan untuk tatalaksana lebih lanjut.21 Pasien dengan kadar AFP dan β-HCG (serum dan



LCS)



di



bawah



ambang



protokol



nasional



membutuhkan



tindakan



biopsi/pembedahan untuk penegakan diagnosis, tanpa melihat hasil gambaran radiologis. Pasien yang menunjukkan hasil yang konsisten antara gambaran radiologis dengan peningkatan AFP dan β-HCG (serum dan LCS) di atas ambang protokol nasional tidak memerlukan biopsi/pembedahan untuk penegakan diagnosis. Terapi bisa segera dimulai, berdasarkan diagnosis yang ditunjukkan oleh penanda tumor.3 2.5 Endoskopi, Biopsi, dan Sitologi LCS Adanya teknik neuroendoskopi telah membantu mengurangi morbiditas dan mortalitas dari tindakan invasif yang dilakukan pada regio pineal. Pada pasien dengan gejala hidrosefalus obstruktif, tatalaksana awal adalah dengan ventrikulostomi ventrikel ketiga secara endoskopik/ endoscopic third ventriculostomy (ETV), inspeksi dari sistem ventrikel untuk mencari bukti adanya penyebaran via LCS, dan biopsi tumor (bila mampu laksana) sekaligus pengambilan sampel LCS untuk sitologi dan penanda tumor.22 Adapun ilustrasi tindakan ETV tercantum dalam Gambar 6.19



Gambar 6. Teknik ETV pada penegakan diagnosis tumor pineal19



Universitas Indonesia



13



Bila memungkinkan, teknik endoskopi juga bisa digunakan untuk reseksi tumor, terutama pada tumor yang kecil atau tumor yang avaskular. ETV sudah seharusnya menjadi terapi lini pertama pada hidrosefalus obstruktif yang disebabkan oleh tumor pada regio pineal atau tektal. Namun, bila teknik ini tidak tersedia, pemasangan ventriculoperitoneal (VP) shunt bisa dilakukan sebagai tatalaksana awal hidrosefalus, namun teknik ini mempunyai resiko diseminasi tumor ke peritoneum.23 Bila ETV dan biopsi tumor akan dilakukan dalam satu sesi, maka ETV dilakukan terlebih dulu untuk mencegah terhalangnya lapang pandang operasi akibat perdarahan dari tumor pasca biopsi. Sitologi LCS juga menjadi salah satu komponen penting dalam penegakan diagnosis, terutama untuk menentukan potensi penyebaran leptomeningeal sehingga bisa diputuskan terapi yang lebih tepat. Pada keadaan dimana keputusan terapi didasarkan pada hasil sitologi LCS, maka dalam hal ini pemeriksaan sitologi LCS bersifat esensial, selama hidrosefalus akut sudah teratasi. Untuk pengambilan sampel LCS sendiri, Murray dkk dalam konsensusnya merekomendasikan rute lumbal daripada ventrikel.3



Universitas Indonesia



14



2.6 Algoritma Penegakan Diagnosis dan Terapi Germinoma dalam tatalaksananya tidak bisa dipisahkan dari tumor regio pineal yang lain. Algoritma tatalaksana yang dibuat untuk memudahkan diagnosis dan terapi digabungkan dengan tatalaksana umum tumor regio pineal. Zaazoue dan Goumnerova pada tahun 2018 mengusulkan algoritma manajemen dari tumor regio pineal, yang tertuang dalam Gambar 7.19



Gambar 7. Algoritma tatalaksana penegakan diagnosis dan terapi dari tumor regio pineal 19



Universitas Indonesia



15



Murray dkk pada tahun 2015 juga mengusulkan suatu konsensus terkait dengan tatalaksana GCT intrakranial. Konsensus ini dibuat karena masih tidak seragamnya penatalaksanaan GCT, dalam hal diagnostik maupun terapi pada berbagai pusat pelayanan di seluruh dunia.3 Dengan adanya beberapa kepustakaan ini, tentunya hal ini menjadi suatu pembaruan dari kepustakaan lama yang menyebutkan adanya peran radioterapi dalam hal diagnostik, yaitu yang dikenal sebagai radiasi ex juvantibus. Pada radiasi ex juvantibus, dilakukan radiasi lokal sebanyak 2000 cGy, kemudian dilakukan evaluasi radiologis. Apabila terdapat respon yang bagus, yaitu tumor mengecil secara signifikan, maka tumor tersebut dianggap suatu germinoma. Selanjutnya dilakukan radiasi kraniospinal sampai dosis total 3000 cGy. Bila radiasi tidak memberikan respon yang bagus, maka radiasi dilanjutkan lokal saja, atau dilakukan modalitas terapi lain seperti pembedahan bila memungkinkan.24 Pada era saat ini, tentunya radiasi ex juvantibus sudah banyak ditinggalkan, karena tumor selain germinoma juga bisa memberikan respon yang bagus dengan radioterapi (misal: pineoblastoma), namun skema dosis dan lapangan radiasi yang diberikan bisa jadi berbeda. Namun, radiasi ex juvantibus juga terkadang masih dilakukan oleh klinisi pada kondisi terbatasnya sumber daya pada suatu pelayanan kesehatan, seperti tidak adanya teknologi ETV atau antrian pembedahan yang panjang.



Universitas Indonesia



16



BAB III TERAPI DEFINITIF PADA GERMINOMA INTRAKRANIAL 3.1 Prinsip Radioterapi Germinoma merupakan jenis tumor yang sangat radiosensitif, sehingga radioterapi menjadi modalitas yang utama dibandingkan pembedahan. Pada masa lalu, terapi standar untuk germinoma intrakranial, baik yang terlokalisasi maupun dengan diseminasi, adalah dengan radioterapi saja. Tatalaksana dengan craniospinal irradiation (CSI) yang diikuti dengan booster pada tumor primer memberikan hasil yang memuaskan, dengan angka disease free survival (DFS) jangka panjang mencapai 100% pada beberapa penelitian. Pada pasien dengan tumor yang unifokal tanpa adanya penyebaran leptomeningeal, tatalaksana radioterapi saja pada volume terbatas, dalam hal ini whole brain atau whole ventricle, menghasilkan kontrol lokal yang baik dan risiko kekambuhan di aksis spinal yang rendah (0% sampai 5%). Pengalaman radiasi lokal tumor (tumor ditambah margin) saja secara umum memberikan hasil kurang memuaskan, meskipun pada beberapa laporan didapatkan hasil yang bagus.16 Saat ini, radioterapi standar yang digunakan dalam terapi definitif suatu germinoma yang terlokalisasi adalah dengan Whole Ventricular Radiation Therapy (WVRT) sebanyak 2124 Gy, kemudian dilanjutkan dengan booster pada tumor primer sampai dosis total 40-45 Gy.14 3.2 Teknik Radiasi WVRT WVRT merupakan radiasi yang memasukkan tumor dan keseluruhan ventrikel sebagai target volume radiasi. WVRT dalam pelaksanaannya harus memenuhi kaidah-kaidah yang tertuang dalam protokol ACNS 1123,25 sebagai berikut: •



Dalam proses delineasi, gambaran CT planning harus digabungkan (fusi) dengan gambaran MRI sekuens T2 untuk delineasi dari whole ventricular volume (WVV)



•



WVV dianggap sebagai Clinical Target Volume (CTV)



•



CTV dari lapangan tumor yang terlibat harus didelineasi terlebih dahulu dan dimasukkan dalam WVV



•



WVV harus memasukkan kedua ventrikel lateral, ventrikel ketiga, dan ventrikel keempat



Universitas Indonesia



17



•



Perlu diperhatikan bahwa sisterna suprasella dan sisterna pineal dimasukkan dalam WVV



•



Dimasukkan atau tidaknya sisterna prepontin sifatnya opsional, namun perlu dipertimbangkan pada pasien yang menjalani ventrikulostomi ventrikel ketiga dan pada pasien dengan tumor suprasella yang besar.



•



Bila dimasukkan, sisterna prepontin menjadi satu kesatuan dengan WVV/CTV



•



Dilakukan ekspansi WVVCTV secara geometris seluas 3 sampai 5 mm untuk membentuk WVV Planning Target Volume (WVVPTV)



Contoh dari delineasi WVRT bisa dilihat pada Gambar 8.



Gambar 8. Delineasi pada WVRT.25



Universitas Indonesia



18



3.3 Pengecilan Lapangan dan Pengurangan Dosis Radiasi Banyak penelitian berskala besar yang mencoba mencari solusi terbaik untuk tatalaksana germinoma intrakranial. Karena angka harapan hidup 5 tahun germinoma yang relatif tinggi, maka para peneliti cenderung mencari cara untuk mengurangi dosis dan lapangan radiasi, sehingga efek lanjut dari radiasi bisa diminimalkan dan bisa meningkatkan kualitas hidup bagi para penyintas. Salah satu studi awal diinisiasi oleh Bamberg dkk. tahun 1999 berupa German cooperative prospective trial MAKEI 83/86/89 yang mencoba mengurangi dosis CSI dari 36 Gy (MAKEI 83/86) menjadi 30 Gy (MAKEI 89), dan menghasilkan luaran kesintasan yang sama efektifnya.26 Rogers dkk. melakukan literature review pada tahun 2005 dan didapatkan data dari 788 pasien. Didapatkan hasil bahwa terdapat lebih banyak kegagalan terapi pada radiasi lokal bila dibandingkan dengan radiasi WBRT atau WVRT + booster atau CSI + booster. Perbandingannya adalah 23% dengan 4%-8%. Pola kegagalan terapi terutama adalah relaps pada spinal sebesar 11 %. Namun, dari hasil review juga didapatkan bahwa tidak ada perbedaan bermakna dalam hal relaps spinal pada WVRT dibandingkan dengan CSI (3% dibanding 1 %).27 Penelitian Eom dkk. di Seoul, Korea tahun 2008 juga menunjukkan hasil yang serupa.28 3.4 Kemoterapi Peran kemoterapi dalam kasus germinoma intrakranial tidak digunakan sebagai terapi tunggal, melainkan kombinasi dengan radioterapi. International Society of Pediatric Oncology (SIOP) menyusun penelitian yang dimulai sejak 1996 dan dipublikasikan tahun 2012 yaitu SIOP CNS GCT 96. Penelitian ini berupa studi internasional yang membandingkan kemoterapi yang diikuti dengan radioterapi lokal, dibandingkan dengan radiasi CSI saja dengan dosis yang dikurangi. Tujuannya adalah untuk menentukan apakah regimen terapi kombinasi menghasilkan luaran yang sebanding dengan radiasi CSI sehingga bisa dihindari radiasi di luar tumor primer. Pada kelompok CSI, pasien mendapatkan radiasi CSI sebanyak 24 Gy dilanjutkan booster pada tumor primer sebanyak 16 Gy. Sementara pada kelompok terapi kombinasi, pasien mendapatkan kemoterapi regimen ICE (Ifosfamide, Carboplatin, Etoposide) dilanjutkan dengan radiasi lokal tumor/involved field radiation therapy (IFRT) sebanyak 40 Gy. Hasil dari penelitian ini adalah bahwa progression free survival (PFS) 5 tahun pada kelompok terapi



Universitas Indonesia



19



kombinasi adalah 88%, sementara pada kelompok CSI adalah 97%. Overall survival (OS) 5 tahun pada kelompok terapi kombinasi adalah sebesar 92%, sementara pada kelompok CSI adalah sebesar 94%. Kegagalan terapi pada kelompok terapi kombinasi semuanya terjadi pada lapangan ventrikular. Oleh karena itu dari penelitian ini disimpulkan suatu saran untuk memasukan ventrikel dalam lapangan radiasi.29 Penelitian yang dilakukan oleh Children Oncology Group (COG) tahun 2016, yaitu ACNS 1123 berhipotesis bahwa kemoterapi preradiasi bisa mengurangi dosis dan volume radiasi dengan tetap memberikan angka kesintasan yang tinggi. Penelitian ini mengevaluasi apakah kemoterapi dengan karboplatin 600 mg/m2 pada hari pertama dan etoposide 150 mg/m2 pada hari ke 1-3, yang diberikan setiap 21 hari (tiga mingguan) selama 4 siklus, yang diikuti dengan whole ventricular irradiation (WVI) cukup efektif dalam manajemen pasien dengan germinoma intrakranial lokal. Pasien yang mengalami respon komplit pasca kemoterapi akan mendapatkan dosis WVI sebanyak 18 Gy dan dilanjutkan booster 12 Gy pada tumor primer. Pasien dengan residual sebesar > 0.5 cm (suprasella) atau >1 cm namun ≤ 1.5 cm (pineal), dan tidak dilakukan pembedahan lanjutan, akan mendapatkan dosis WVI sebanyak 24 Gy diikuti dengan booster lokal sebanyak 12 Gy (dosis total 36 Gy).30 Penelitian ini masih berjalan sampai saat ini. 3.5 Efek Samping Pasien yang mengalami defisiensi endokrin akibat infiltrasi tumor pada regio suprasella bisa jadi tidak akan mengalami remisi endokrin yang komplit dan akan bergantung pada terapi sulih hormon sepanjang hidupnya. Pembedahan atau radiasi bisa meningkatkan keparahan dari defisiensi endokrin dan hipotalamik ini.1 Pada Seoul Study oleh Eom dkk, presentase kebutuhan hormonal terapi lebih tinggi pada kelompok yang diradiasi saja, dibandingkan dengan kelompok yang mendapatkan kombinasi kemoterapi dan radiasi (69% dibanding 38%).28 Efek jangka panjang lain seperti malignansi sekunder sebesar 5%-10%, dan biasanya dalam bentuk glioblastoma multiforme.14 Efek lanjut dari kemoterapi bersifat tergantung jenis obat. Masing-masing agen kemoterapi mempunyai karakteristik efek jangka panjang yang berbeda-beda. Salah satu agen kemoterapi yang dihindari pada kasus ini adalah 6-mercaptopurine, karena berhubungan dengan tingginya angka kejadian glioma derajat tinggi.14



Universitas Indonesia



20



3.6 Follow Up Setelah terapi inisial, pasien harus menjalani kontrol rutin dengan pemeriksaan fisik, MRI dan pemeriksaan penanda tumor (onkoprotein). MRI biasanya dilakukan 2-3 kali pada 3 tahun pertama, kemudian dilanjutkan setahun sekali. MRI spinal bisa dilakukan setahun sekali untuk menyingkirkan adanya relaps subklinis pada spinal.1 Radioterapi juga bisa menyebabkan gangguan lapang pandang, endokrinopati, penurunan fungsi kognitif dan ketidakmampuan belajar. Pada salah satu penelitian, 17% pasien yang memiliki skor Karnofsky yang rendah saat pasca operasi berhubungan dengan gangguan fungsi neurokognitif. Strojan dkk. mempublikasikan suatu tinjauan tentang kesintasan jangka panjang dan efek samping lanjut pada pasien dengan GCT intrakranial yang ditatalaksana dengan radiasi saja. Pasien yang menerima radiasi tetap memiliki peningkatan risiko untuk mengalami kavernoma dan malignansi sekunder seperti meningioma dan glioma. Pasien juga harus melakukan follow up rutin dengan dokter endokrinologi yang ada.31 3.7 Potensi Pengobatan Masa Depan Terapi target molekuler saat ini dalam masa perkembangan pada topik neuroonkologi termasuk germinoma. Pemetaan ekson DNA dari GCT intrakranial menunjukkan bahwa sering terjadi mutasi pada jalur KIT dan KRAS.32 Dasatinib merupakan pengobatan yang menjanjikan karena secara teori dianggap bisa menembus sawar darah otak dan mempunyai kemampuan inhibisi dari KIT. Saat ini sudah ada penelitian terkini mengenai penggunaan Dasatinib pada germinoma kasus baru maupun kasus rekuren.33 Toksisitas yang dilaporkan pada penelitian ini tidak lebih dari derajat 1 atau 2. GemPOx merupakan penelitian yang saat ini sedang berjalan di Children’s Hospital Los Angeles dengan menggunakan regimen gemcitabine, oxaliplatin dan paclitaxel pada pasien dengan GCT intrakranial yang refrakter atau rekuren.34 Untuk perkembangan teknik radioterapi germinoma sendiri, saat ini ada beberapa perdebatan mengenai penggunaan sinar photon dibandingkan dengan sinar proton. Namun sudah ada suatu konsensus bahwa radiasi dengan sinar proton mengurangi dosis radiasi pada organ sehat yang tidak diinginkan pada pasien dengan radiasi kraniospinal. Beberapa penelitian mendapatkan hasil bahwa radiasi dengan proton memiliki efek efikasi dan toksisitas yang sebanding dengan radiasi photon.35,36



Universitas Indonesia



21



BAB IV KESIMPULAN



Germinoma intrakranial merupakan salah satu tumor pada anak-anak yang bersifat sangat radiosensitif. Dengan adanya sifat ini, maka terapi definitif utama pada germinoma intrakranial adalah dengan radiasi. Dengan terapi radiasi yang adekuat bisa memberikan angka kesintasan 5 tahun yang tinggi yaitu di atas 85%. Karena tingginya angka kesintasan tersebut, beberapa cara dilakukan untuk mengurangi efek samping lanjut dari radioterapi sehingga diharapkan kualitas hidup para penyintas lebih baik. Salah satu cara mengurangi efek samping tersebut adalah dengan mengurangi dosis maupun besar lapangan radiasi. Terdapat evolusi dari penyinaran lokal, penyinaran kraniospinal, menjadi penyinaran whole ventricle. Selain itu juga terdapat bukti-bukti baru, dengan memberikan kemoterapi terlebih dahulu, sehingga radiasi bisa diberikan dengan dosis yang lebih rendah. Saat ini kita masih menunggu hasil penelitian ACNS 1123 tentang kemoterapi dan pengurangan dosis radiasi WVRT, juga modalitas-modalitas lain seperti terapi target Dasatinib, regimen GemPOx, dan penggunaan sinar proton dalam tatalaksana germinoma intrakranial.



Universitas Indonesia



22



DAFTAR PUSTAKA



1.



Osorio DS, Allen JC. Management of CNS germinoma. CNS Oncol. 2015;4(4):273–9.



2.



Packer RJ, Cohen BH, Coney K. Intracranial Germ Cell Tumors. Oncologist [Internet]. 2000;5:312–20. Available from: http://www.embase.com/search/results?subaction=viewrecord&from=export&id =L618183532%0Ahttp://dx.doi.org/10.1007/978-3-319-30789-3_6



3.



Murray MJ, Bartels U, Nishikawa R, Fangusaro J, Matsutani M, Nicholson JC. Consensus on the management of intracranial germ-cell tumours. Lancet Oncol [Internet]. 2015;16(9):e470–7. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/S14702045(15)00244-2



4.



McCarthy BJ, Shibui S, Kayama T, Miyaoka E, Narita Y, Murakami M, et al. Primary CNS germ cell tumors in Japan and the United States: An analysis of 4 tumor registries. Neuro Oncol. 2012;14(9):1194–200.



5.



Jennings MT, Gelman R, Hochberg F. Intracranial germ-cell tumors: natural history and pathogenesis. J Neurosurg. 2009;63(2):155–67.



6.



Cuccia V, Galarza M. Pure pineal germinomas: Analysis of gender incidence. Acta Neurochir (Wien). 2006;148(8):865–71.



7.



Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK, Burger PC, Jouvet A, et al. The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathol. 2007;114(2):97–109.



8.



Smith AB, Rushing EJ, Smirniotopoulos JG. From the Archives of the AFIP Lesions of the Pineal Region : Radiologic-. RadioGraphics. 2010;20814(30):2001–21.



9.



Fujimoto T, Miyayama Y, Fuyuta M. The origin, migration and fine morphology of human primordial germ cells. Anat Rec [Internet]. 1977 Jul [cited 2018 Dec 31];188(3):315–30. Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/ar.1091880305



10.



Cormenzana Carpio M, Nehme Alvarez D, Hernandez Marques C, Perez Martinez A, Lassaletta Atienza A, Madero Lopez L. [Intracranial germ cell tumours: A 21-year review]. An Pediatr (Barc). 2017;86(1):20–7.



11.



Luna MA, Valenzuela-Tamariz J. Germ-cell tumors of the mediastinum, postmortem findings. Am J Clin Pathol. 1976 Apr;65(4):450–4.



12.



Scothorne RJ. The borderland of embryology and pathology in the gut epithelium. Histopathology. 1988;13(3):355–9.



13.



Hanna N, Timmerman R, Foster R. Extragonadal Germ Cell Tumors. In: Kufe D, Pollock R, Weichselbaum R, editors. Holland-Frei Cancer Medicine 6th edition. 6th editio. Hamilton: BC Decker; 2003.



14.



Hristov B, Lin SH, Christodouleas JP. Radiation Oncology A Question Based



Universitas Indonesia



23



Review. 3rd Editio. Hristov B, Lin SH, Christodouleas JP, editors. Philadelphia: Wolters Kluwer; 2018. 15.



Feroze KB, Patel BC. Parinaud Syndrome [Internet]. StatPearls. StatPearls Publishing; 2019 [cited 2019 Apr 11]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28722922



16.



Halperin EC, Wazer DE, Perez CA, Brady LW. Principles and Practices of Radiation Oncology. 7th ed. Halperin EC, Wazer DE, Perez CA, Brady LW, editors. Philadelphia: Wolters Kluwer; 2018.



17.



Baranzelli BMC, Kramar A, Bouffet E, Quintana E, Rubie H, Edan C, et al. Prognostic Factors in Children With Localized Malignant Nonseminomatous Germ Cell Tumors. J Clin Oncol. 1996;17(4):1212–8.



18.



Fontana EJ, Garvin J, Feldstein N, Anderson RCE. Pediatric Considerations for Pineal Tumor Management [Internet]. Vol. 22, Neurosurgery Clinics of North America. Elsevier Inc; 2011. p. 395–402. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.nec.2011.05.003



19.



Zaazoue MA, Goumnerova LC. Pineal region tumors : a simplified management scheme. Child’s Nerv Syst [Internet]. 2016;1:2041–5. Available from: http://dx.doi.org/10.1007/s00381-016-3157-4



20.



Qaddoumi I, Sane M, Li S, Kocak M, Pai-Panandiker A, Harreld J, et al. Diagnostic utility and correlation of tumor markers in the serum and cerebrospinal fluid of children with intracranial germ cell tumors. Child’s Nerv Syst. 2012;28(7):1017–24.



21.



Lee D, Suh YL. Histologically confirmed intracranial germ cell tumors; An analysis of 62 patients in a single institute. Virchows Arch. 2010;457(3):347–57.



22.



Morgenstern PF, Souweidane MM. Pineal region tumors: Simultaneous endoscopic third ventriculostomy and tumor biopsy [Internet]. Vol. 79, World Neurosurgery. Elsevier Inc.; 2013. p. S18.e9-S18.e13. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.wneu.2012.02.020



23.



Kennedy BC, Bruce JN. Surgical Approaches to the Pineal Region [Internet]. Vol. 22, Neurosurgery Clinics of North America. Elsevier Inc; 2011. p. 367–80. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.nec.2011.05.007



24.



Setyawan A, Gondhowiardjo S. Laporan Kasus Terapi Radiasi Ex Juvantibus pada Tumor Regio Pineal. Radioter dan Onkol Indones. 2016;7(Januari 2016):10–7.



25.



Guide OG, Acns P. Whole Ventricle Target Volume Atlas for Germ Cell Tumors Children’s Oncology Group Guide for Protocol ACNS 1123.



26.



Bamberg M, Kortmann RD, Calaminus G, Becker G, Meisner C, Harms D, et al. Radiation therapy for intracranial germinoma: results of the German cooperative prospective trials MAKEI 83/86/89. J Clin Oncol. 1999 Aug;17(8):2585–92.



27.



Rogers SJ, Mosleh-Shirazi MA, Saran FH. Radiotherapy of localised intracranial germinoma: Time to sever historical ties? Lancet Oncol. 2005;6(7):509–19.



Universitas Indonesia



24



28.



Eom KY, Kim IH, Park C Il, Kim HJ, Kim JH, Kim K, et al. Upfront Chemotherapy and Involved-Field Radiotherapy Results in More Relapses Than Extended Radiotherapy for Intracranial Germinomas: Modification in Radiotherapy Volume Might Be Needed. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008;71(3):667–71.



29.



Calaminus G, Kortmann R, Worch J, Nicholson JC, Alapetite C, Garrè ML, et al. SIOP CNS GCT 96: final report of outcome of a prospective, multinational nonrandomized trial for children and adults with intracranial germinoma, comparing craniospinal irradiation alone with chemotherapy followed by focal primary site irradiation for pat. Neuro Oncol [Internet]. 2013/03/03. 2013 Jun;15(6):788–96. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23460321



30.



Khatua S, Fangusaro J, Dhall G, Boyett J, Wu S, Bartels U. GC-17: The Children’s Oncology Group (COG) current treatment approach for children with newly diagnosed central nervous system (CNS) localized germinoma (ACNS1123 stratum 2). Neuro Oncol [Internet]. 2016/05/30. 2016 Jun;18(Suppl 3):iii45-iii46. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4903347/



31.



Strojan P, Zadravec LZ, Anzic J, Korenjak R, Jereb B. The Role of Radiotherapy in the Treatment of Childhood Intracranial Germinoma: Long-Term Survival and Late Effects. Pediatr Blood Cancer. 2006;47(March 2006):77–82.



32.



Fukushima S, Otsuka A, Suzuki T, Yanagisawa T, Mishima K, Mukasa A, et al. Mutually exclusive mutations of KIT and RAS are associated with KIT mRNA expression and chromosomal instability in primary intracranial pure germinomas. Acta Neuropathol. 2014;127(6):911–25.



33.



Osorio DS, Finlay JL, Dhall G, Goldman S, Eisenstat D, Brown RJ. Feasibility of Dasatinib in Children and Adolescents With New or Recurrent Central Nervous System Germinoma. Pediatr Blood Cancer. 2013;60:100–2.



34.



Nationwide Children’s Hospital. Gemcitabine, Paclitaxel and Oxaliplatin (GemPOx) - Full Text View - ClinicalTrials.gov [Internet]. [cited 2019 Apr 8]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01270724



35.



Greenfield BJ, Jaramillo S, Abboud M, Mahajan A, Paulino AC, McGovern S, et al. Outcomes for pediatric patients with central nervous system germ cell tumors treated with proton therapy. Clin Transl Radiat Oncol [Internet]. 2016;1:9–14. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2405630816300052



36.



Yock TI, Bhat S, Szymonifka J, Yeap BY, Delahaye J, Donaldson SS, et al. Quality of life outcomes in proton and photon treated pediatric brain tumor survivors. Radiother Oncol [Internet]. 2014;113(1):89–94. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.radonc.2014.08.017



Universitas Indonesia