Sistem Penghantaran Obat [PDF]

Citation preview

TUGAS TERJEMAHAN “DRUG DELIVERY SYSTEM”



Disusun Oleh: SITI NUR FATIMAH S. MOHAMAD



N012221005



RASMA ADELIA PUTRI



N012221009



TENRI ZULFA AYU DWI PUTRI



N012221010



JUMRIANI



N012221011



RIRIN MULIANA



N012221013



ANUGRAH



N012221023



RATNAWATI



N012221032



NUR FADLIANA



N012221035



FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS HASANUDDIN MAKASSAR 2022



BAB 1 Gambaran Umum Sistem Penghantaran Obat (Kewal K. Jain) Abstrak Gambaran umum dari sistem penghantaran obat (SPO) saat ini dimulai dengan berbagai rute pemberian obat. Berbagai formulasi obat dideskripsikan sebagai perangkat yang dapat digunakan untuk penghantaran obat dan penghantaran obat yang telah ditentukan targetnya. Telah ada peningkatan yang cukup besar dalam jumlah bioteknologi baru berbasis terapi. Sebagian besar adalah peningkatan bioteknologi ada pada protein dan peptida, dan penghantarannya menghadirkan tantangan khusus. Terapi sel dan gen adalah metode penghantaran terapi yang canggih. Nanopartikel berperan penting dalam menyempurnakan penghantaran obat. Selain sebagai pembawa untuk penghantaran obat, nanopartikel dapat digunakan pula dalam pengobatan seperti diagnostik. Sebagian besar kemajuan dalam penghantaran obat yang ditargetkan terjadi dalam terapi kanker. Penghantaran obat ke otak melintasi sawar darah otak memiliki banyak tantangan. Penyempurnaan dalam pemberian obat akan memfasilitasi pengembangan obat yang dipersonalisasi. SPO yang ideal telah didefinisikan, aspek komersial, tantangan, dan masa depan SPO dibahas. Kata kunci Terapi sel, Pelepasan terkontrol, Alat penghantaran obat, Sistem penghantaran obat, Formulasi obat, Terapi gen, Nanopartikel, Obat yang dipersonalisasi,



Penghantaran



protein/peptida,



Rute



pemberian



obat,



Penghantaran obat yang ditargetkan 1. Pendahuluan Sistem penghantaran obat (SPO) didefinisikan sebagai formulasi atau alat yang memungkinkan masuknya suatu zat terapeutik ke dalam tubuh dan meningkatkan kemanjuran dan keamanannya dengan mengendalikan laju, waktu, dan tempat pelepasan obat di dalam tubuh. Proses ini meliputi pemberian produk terapeutik, pelepasan bahan aktif oleh produk, dan pengangkutan, selanjutnya bahan aktif melintasi membran biologis ke tempat kerja obat. Istilah zat terapeutik juga berlaku untuk agen seperti terapi gen yang akan menginduksi produksi in vivo dari agen terapi aktif. Terapi gen dapat masuk ke dalam definisi dasar dan luas dari sistem penghantaran obat. Vektor gen mungkin perlu diperkenalkan ke dalam



tubuh manusia dengan metode penghantaran baru. Namun, terapi gen memiliki kontrol regulasi khusus sendiri. Sistem penghantaran obat merupakan penghubung antara pasien dan obat. SPO dapat berupa formulasi obat dalam mengelola tujuan terapeutik atau perangkat/alat yang digunakan untuk memberikan obat. Perbedaan antara obat dan perangkat ini penting karena merupakan kriteria untuk kontrol regulasi sistem penghantaran oleh badan pengontrol obat. Jika suatu alat dimasukkan ke dalam tubuh manusia untuk tujuan selain pemberian obat, seperti efek terapeutik dengan physical modality, atau jika obat yang dimasukkan ke dalam suatu alat untuk mencegah terjadinya komplikasi akibat dari alat tersebut, maka alat tersebut diatur secara ketat sebagai alat. Ada spektrum yang luas antara obat dan perangkat, dan alokasi untuk satu atau kategori lainnya diputuskan berdasarkan kasus per kasus. 2. Rute Penghantaran Obat Obat dapat dimasukkan ke dalam tubuh manusia melalui berbagai rute anatomis, yang ditujukan untuk efek sistemik atau ditargetkan ke berbagai organ dan penyakit tertentu. Pilihan rute pemberian tergantung pada penyakit, efek yang diinginkan, dan produk yang tersedia. Obat dapat diberikan langsung ke organ yang terkena penyakit atau diberikan secara sistemik dan ditargetkan ke organ yang sakit. Klasifikasi berbagai metode pemberian obat sistemik dengan rute anatomi ditunjukkan pada Tabel 1. Tabel 1. Klasifikasi berbagai rute anatomi untuk penghantaran obat sistemik Sistem Gastrointestinal Oral Rektal Parenteral Injeksi Subkutan Injeksi Intramuskular Injeksi Intravena Injeksi Intra-Arteri Transmukosa: bukal dan melalui mukosa yang melapisi sisa saluran pencernaan Transnasal Paru: Penghantaran obat melalui inhalasi Penghantaran obat transdermal Infus Intraosseus



2.1. Penghantaran Obat Oral Secara historis, rute pemberian obat secara oral telah menjadi yang paling banyak digunakan baik untuk penghantaran obat konvensional maupun baru. Alasan untuk preferensi ini jelas karena kemudahan administrasi dan penerimaan luas oleh pasien. Batasan utama pemberian obat secara oral adalah: •



Obat yang diminum untuk efek sistemik memiliki tingkat penyerapan yang bervariasi dan konsentrasi serum bervariasi pula yang mungkin tidak dapat diprediksi.



Variasi



dari



penyerapan



tersebut



telah



mengarah



pada



pengembangan sistem pelepasan berkelanjutan (sustained-release system) dan pelepasan terkontrol (controlled-release system). •



Kandungan asam yang tinggi dan enzim pencernaan yang berada di saluran pencernaan dapat mendegradasi beberapa obat dengan baik sebelum obat tersebut mencapai tempat penyerapan ke dalam aliran darah, yang merupakan masalah bagi protein yang dicerna. Oleh karena itu, jalur ini memiliki keterbatasan untuk pemberian produk bioteknologi.



•



Banyak makromolekul dan senyawa polar tidak dapat secara efektif melintasi sel-sel membran epitel di usus kecil untuk mencapai aliran darah. Penggunaannya terbatas pada efek lokal di saluran pencernaan.



•



Banyak obat menjadi tidak larut pada tingkat pH rendah yang ditemui di saluran pencernaan. Karena hanya bentuk obat yang larut yang dapat diserap ke dalam aliran darah, transisi obat ke bentuk yang tidak larut dapat secara signifikan mengurangi bioavailabilitas.



•



Obat dapat diinaktivasi di hati dalam perjalanannya ke sirkulasi sistemik. Contohnya adalah inaktivasi gliseril trinitrat oleh enzim monooksigenase hati selama metabolisme lintas pertama.



•



Beberapa obat mengiritasi lapisan mukosa saluran pencernaan, yang dinetralkan sampai batas tertentu dengan pelapisan.



•



Terlepas dari kekurangannya, rute oral tetap menjadi rute pemberian obat yang disukai. Beberapa perbaikan telah terjadi dalam perumusan obat untuk penghantaran oral untuk meningkatkan tindakan mereka.



2.2. Penghantaran Obat Parenteral Parenteral secara harfiah berarti memasukkan zat ke dalam tubuh melalui rute selain saluran pencernaan, tetapi secara praktis istilah ini diterapkan pada injeksi



zat melalui rute subkutan, intramuskular, intravena, dan intra-arteri. Suntikan yang dibuat ke dalam organ tubuh tertentu untuk penghantaran obat yang ditargetkan akan dijelaskan di bawah berbagai bidang terapi. Pemberian obat parenteral sekarang menjadi bagian yang tetap dari praktik medis dan merupakan metode pemberian obat invasif yang paling umum digunakan. Banyak obat penting hanya tersedia dalam bentuk parenteral. Jarum suntik konvensional dengan jarum baik kaca atau plastik (sekali pakai). Jarum suntik dan jarum yang tidak dapat digunakan kembali dilengkapi dengan jarum suntik autodestruct yang mengunci setelah injeksi atau jarum ditarik kembali. Keuntungan pemberian parenteral adalah: •



Onset aksi yang cepat



•



Ketersediaan hayati yang dapat diprediksi dan hampir lengkap



•



Menghindari saluran pencernaan dengan masalah pemberian obat oral



•



Menyediakan rute yang dapat diandalkan untuk pemberian obat pada pasien yang sakit parah dan koma, tidak dapat menelan apa pun secara oral



Kelemahan utama pemberian parenteral adalah: •



Injeksi bukanlah metode penghantaran yang ideal karena melibatkan rasa sakit, dan kepatuhan pasien menjadi masalah utama.



•



Suntikan memiliki keterbatasan untuk pemberian produk protein terutama yang membutuhkan tingkat yang berkelanjutan. Pendapat tentang berbagai jenis injeksi diberikan dalam teks berikut: Subkutan. Subkutan melibatkan pengenalan obat ke lapisan di jaringan lemak



subkutan dengan jarum suntik. Sebagian besar tubuh tersedia untuk injeksi subkutan yang dapat diberikan oleh pasien sendiri seperti dalam kasus insulin untuk diabetes. Berbagai faktor yang memengaruhi penghantaran obat melalui rute subkutan adalah: • Ukuran molekul, karena molekul yang lebih besar memiliki tingkat penetrasi yang lebih lambat daripada yang lebih kecil. • Viskositas dapat menghambat difusi obat ke dalam cairan tubuh. • Karakteristik anatomi tempat penyuntikan seperti vaskularisasi dan jumlah jaringan lemak memengaruhi kecepatan absorpsi obat.



Suntikan subkutan biasanya memiliki tingkat penyerapan yang lebih rendah dan onset kerja yang lebih lambat daripada injeksi intramuskular atau intravena. Penyerapan dapat ditingkatkan dengan infiltrasi dengan enzim hyaluronidase. Kerugian dari injeksi subkutan adalah: •



Tingkat penyerapan sulit dikendalikan dari lapisan subkutan.



•



Komplikasi lokal termasuk iritasi dan nyeri di tempat suntikan.



•



Tempat injeksi perlu sering diubah untuk menghindari akumulasi obat yang tidak terserap yang dapat menyebabkan kerusakan jaringan. Beberapa sistem injeksi subkutan swa-administrasi telah tersedia termasuk



jarum suntik konvensional, jarum suntik kaca yang sudah diisi sebelumnya, injektor otomatis, pompa pena, dan injektor tanpa jarum. Subkutan tetap sebagai rute penghantaran peptida dan makromolekul yang dapat diprediksi dan dikendalikan. Injeksi intramuskular. Injeksi intramuskular diberikan jauh ke dalam otot rangka, biasanya deltoid atau otot gluteal. Onset kerja setelah injeksi intramuskular lebih cepat dibandingkan dengan injeksi subkutan tetapi lebih lambat dibandingkan dengan injeksi intravena. Penyerapan obat dikendalikan difusi, tetapi lebih cepat karena vaskularisasi jaringan otot yang tinggi. Tingkat penyerapan bervariasi sesuai dengan sifat fisikokimia larutan yang disuntikkan dan variabel fisiologis seperti sirkulasi darah otot dan keadaan aktivitas otot. Kerugian dari rute penghantaran obat intramuskular adalah: •



Nyeri di tempat suntikan.



•



Batasan jumlah yang disuntikkan sesuai dengan massa otot yang tersedia.



•



Degradasi peptida di tempat injeksi.



•



Komplikasi termasuk cedera saraf perifer dan pembentukan hematoma dan abses di tempat injeksi.



•



Tusukan pembuluh darah yang tidak disengaja selama injeksi dapat memasukkan obat langsung ke dalam sirkulasi darah. Sebagian besar produk injeksi dapat diberikan secara intramuskular.



Berbagai bentuk sediaan tersedia untuk rute ini seperti emulsi minyak dalam air, suspensi koloid, dan bubuk yang dilarutkan. Bentuk produk di mana obat tidak sepenuhnya larut umumnya menghasilkan penyerapan yang lebih lambat, lebih bertahap dan onset kerja yang lebih lambat dengan efek yang bertahan lebih lama. Obat yang diberikan secara intramuskular biasanya membentuk depot dalam



massa otot dari mana obat diserap secara perlahan. Konsentrasi obat puncak biasanya terlihat dari 1 hingga 2 jam. Faktor-faktor yang memengaruhi laju pelepasan obat dari depot tersebut meliputi: •



Kepadatan depot karena pelepasannya lebih cepat dari depot yang kurang kompak dan lebih menyebar



•



Konsentrasi dan ukuran partikel obat di dalam pembawanya



•



Sifat pelarut dalam injeksi



•



Bentuk fisik produk



•



Karakteristik aliran produk



•



Volume injeksi Pemberian intravena. Pemberian intravena melibatkan injeksi dalam bentuk



cairan ke dalam vena superfisial atau infus kontinu melalui jarum atau kateter yang ditempatkan di vena superfisial. Metode ini adalah satu-satunya metode pemberian yang tersedia untuk beberapa obat dan dipilih dalam situasi darurat karena onset kerjanya cepat setelah injeksi. Secara teoritis, tidak ada obat yang berkurang, dan dosis yang dibutuhkan lebih kecil dibandingkan dengan rute pemberian lainnya. Kecepatan infus dapat dikontrol untuk pemberian yang lama dan terus menerus. Perangkat tersedia untuk pemberian dosis intermiten berjangka waktu melalui kateter intravena. Partikel dalam larutan intravena didistribusikan ke berbagai organ tergantung pada ukuran partikel. Partikel yang lebih besar dari 7𝜇𝑚 terperangkap di paru-paru, dan partikel yang lebih kecil dari 0,1𝜇𝑚 terakumulasi di sumsum tulang. Ukuran partikel dengan diameter antara 0,1 dan 7 𝜇𝑚 diambil oleh hati dan limpa. Informasi ini berguna dalam menargetkan obat ke berbagai organ. Kerugian dari rute intravena adalah: •



Reaksi imun dapat terjadi setelah injeksi protein dan peptida.



•



Trauma vena dapat menyebabkan tromboflebitis.



•



Ekstravasasi larutan obat ke dalam ruang ekstravaskular dapat menyebabkan iritasi dan nekrosis jaringan.



•



Infeksi dapat terjadi di tempat pemasangan kateter.



•



Emboli udara dapat terjadi karena udara yang dihisap melalui jalur intravena.



Sekarang dimungkinkan untuk dapat memodifikasi kinetika disposisi dan kadang-kadang profil metabolik obat yang diberikan melalui rute intravena yang dapat dicapai dengan memasukkan obat ke dalam nanovesikel seperti liposom. Intra-arteri. Injeksi langsung ke dalam arteri bukanlah rute yang biasa untuk pemberian obat sistemik terapeutik. Tusukan arteri dan injeksi bahan kontras telah dilakukan untuk angiografi, sebagian besar injeksi intra-arteri atau perfusi arteri melalui kateter yang ditempatkan di arteri adalah untuk kemoterapi regional beberapa organ dan anggota tubuh. Kemoterapi intra-arteri telah digunakan untuk tumor ganas otak 2.3. Penghantaran Obat Transdermal Penghantaran obat transdermal adalah pendekatan yang digunakan dalam memberikan obat melalui kulit untuk penggunaan terapeutik sebagai alternatif rute oral, intravaskular, subkutan, dan transmukosa. Penjelasan rinci tentang teknologi dan aspek komersial pembangunan dijelaskan dalam laporan khusus tentang topik ini. Penghantaran obat transdermal termasuk kategori pemberian obat berikut: •



Formulasi aplikasi lokal, misalnya gel transdermal.



•



Peningkat penetrasi.



•



Pembawa obat, misalnya liposom dan nanopartikel.



•



Patch transdermal.



•



Penghantaran obat transdermal berbasis nanopartikel.



•



Elektrotransportasi transdermal



•



Penggunaan modalitas fisik untuk memfasilitasi transportasi obat transdermal.



•



Metode penghantaran obat transdermal yang invasif minimal, misalnya injeksi tanpa jarum. Iontophoresis dan microneedles memainkan peran yang meningkat dalam



penghantaran obat transdermal. Sebuah teknik telah dijelaskan menggunakan susunan jarum mikro pembentuk hidrogel dalam kombinasi dengan elektroforesis untuk penghantaran biomakromolekul transdermal yang terkontrol dalam pendekatan satu langkah yang sederhana. Iontophoresis dan microneedles memperluas jangkauan obat yang diberikan secara transdermal. Penghantaran obat transdermal berbasis nanoteknologi dijelaskan pada Bab 2.



2.4. Penghantaran Obat Transmukosa Selaput lendir menutupi semua saluran internal dan lubang tubuh, sehingga obat-obatan dapat bekerja pada setiap anatomi tubuh. Hanya beberapa pernyataan umum yang berlaku untuk semua selaput lendir yang akan dijelaskan, dan rinciannya akan dijelaskan sesuai dengan lokasi seperti bukal, hidung, rektal, dll. Pergerakan penetran melintasi selaput lendir adalah dengan difusi. Pada keadaan tunak, jumlah zat yang melintasi jaringan persatuan waktu adalah konstan, dan koefisien permeabilitas tidak dipengaruhi oleh konsentrasi larutan atau arah transfer nonelektrolit. Seperti dalam kasus epidermis kulit, jalur permeasi melalui penghalang epitel adalah interseluler daripada intraseluler. Permeabilitas dapat ditingkatkan dengan penggunaan surfaktan seperti natrium lauril sulfat (surfaktan kationik). Asam lemak tak jenuh, asam oleat, dalam pembawa propilen glikol dapat bertindak sebagai penambah penetrasi untuk difusi propranolol melalui mukosa bukal bab 1 secara in vitro. Penghantaran biofarmasi diseluruh permukaan mukosa dapat menawarkan beberapa keuntungan dibandingkan teknik injeksi yang meliputi: •



Dapat menghindari suntikan.



•



Meningkatkan efisiensi terapi.



•



Kemungkinan pemberian peptida.



•



Penyerapan cepat dibandingkan dengan pemberian oral.



•



Melewati metabolisme lintas pertama oleh hati.



•



Penerimaan pasien yang lebih tinggi dibandingkan dengan suntikan.



•



Biaya lebih rendah daripada suntikan. Sistem pelepasan terkontrol mukoadhesif dapat meningkatkan efektivitas



penghantaran obat secara transmukosa dengan mempertahankan konsentrasi obat antara tingkat efektif dan toksik, menghambat pengenceran obat dalam cairan tubuh, dan memungkinkan penargetan dan lokalisasi obat di tempat tertentu. Hidrogel berbasis akrilik telah digunakan secara luas sebagai sistem mukoadhesif Hidrogel berbasis akrilik sangat cocok untuk bioadhesi karena fleksibilitas dan karakteristik non-abrasifnya dalam keadaan sebagian bengkak, mengurangi kerusakan yang menyebabkan gesekan pada jaringan yang bersentuhan. Perangkat polimer cross-linked dapat diberikan perekat ke mukosa. Misalnya,



kemampuan perekat hidrogel ini dapat ditingkatkan dengan menambatkan rantai polietilenglikol fleksibel yang panjang. Hidrogel selanjutnya menunjukkan sifat mukoadhesif karena peningkatan penahan rantai dengan mukosa. Rute bukal dan sublingual. Penyerapan bukal tergantung pada kelarutan lipid dari obat yang tidak terionisasi, pH saliva, dan koefisien partisi yang merupakan indeks afinitas relatif dari obat untuk pembawa dibandingkan dengan penghalang epitel. Nilai koefisien partisi yang besar menunjukkan afinitas yang buruk terhadap pembawa obat. Nilai koefisien partisi yang kecil menunjukkan adanya interaksi yang kuat antara obat dan pembawa yang menyebabkan pelepasan obat dari pembawanya berkurang. Pembawa yang ideal adalah yang kelarutan obatnya minimal. Pemberian obat bukal memiliki fitur menarik berikut: • Absorbsi cepat ke dalam sirkulasi sistemik dengan onset efek yang cepat karena absorpsi dari jaringan mukosa kaya vena sistemik dan limfatik. • Tablet dapat dilepas jika terjadi efek yang tidak diinginka • Penyerapan mukosa mulut menghindari metabolisme lintas pertama di hati • Sebuah tablet dapat bertahan untuk waktu yang lama di rongga bukal yang memungkinkan



pengembangan



formulasi



dengan



efek



pelepasan



berkelanjutan. • Rute ini dapat digunakan pada pasien dengan kesulitan menelan. Batasan penggunaan rute bukal adalah: • Tablet harus disimpan di tempatnya dan tidak dikunyah atau ditelan. • Aliran saliva yang berlebihan dapat menyebabkan pembubaran dan penyerapan tablet yang terlalu cepat atau menghilangkannya. • Tablet yang rasanya tidak enak akan memiliki daya terima pasien yang rendah. • Beberapa kelemahan ini telah diatasi dengan patch yang mengandung obat yang dioleskan pada mukosa bukal atau menggunakan obat sebagai semprotan. 2.5. Penghantaran Obat Hidung Obat-obatan telah diberikan secara nasal selama beberapa tahun untuk efek topikal dan sistemik. Pemberian topikal termasuk agen untuk pengobatan hidung tersumbat, rinitis, sinusitis, dan alergi terkait dan kondisi kronis lainnya. Berbagai obat termasuk kortikosteroid, antihistamin, antikolinergik, dan vasokonstriktor. Rute hidung merupakan target yang menarik untuk pilihan pemberian obat, terutama dalam mengatasi kerugian seperti metabolisme lintas pertama yang



tinggi dan degradasi obat di saluran pencernaan yang terkait dengan pemberian oral. Dalam beberapa tahun terakhir telah berfokus pada penggunaan rute hidung untuk penghantaran obat sistemik, tetapi juga dapat digunakan untuk penghantaran obat secara langsung ke otak. Epitel permukaan rongga hidung. Sepertiga anterior rongga hidung ditutupi oleh epitel skuamosa dan transisional, bagian atas rongga oleh epitel olfaktorius, dan



bagian



sisanya



oleh



epitel



saluran



napas



tipikal,



yang



bersilia,



pseudostratifikasi, dan kolumnar. Sel-sel kolumnar berhubungan dengan sel-sel tetangga dengan sambungan ketat di apeks serta oleh interdigitasi membran sel. Silia memiliki fungsi penting untuk mendorong lendir ke tenggorokan. Efek toksik obat pada silia mengganggu pembersihan lendir. Keamanan penghantara obat hidung telah dipelajari dengan efek in vitro pada pemukulan silia dan reversibilitasnya serta pada sifat fisik lapisan mukosa. Penghantaran obat intranasal. Rute intranasal dipertimbangkan untuk obat yang tidak efektif secara oral, digunakan secara kronis, dan memerlukan dosis kecil, dan diinginkan untuk masuk ke dalam sirkulasi dengan cepat. Laju difusi senyawa melalui selaput lendir hidung, seperti halnya membran biologis lainnya, dipengaruhi oleh sifat fisikokimia senyawa tersebut. Namun, penyerapan hidung secara in vivo dengan berat molekul senyawa kurang dari 300 tidak dipengaruhi secara signifikan oleh sifat fisikokimia obat. Faktor-faktor seperti ukuran molekul dan kemampuan ikatan hidrogen dengan komponen membran lebih penting dari pada lipofilisitas dan keadaan ionisasi. Penyerapan obat dari mukosa hidung kemungkinan besar terjadi melalui bagian saluran air dari membran. Oleh karena itu, jika obat dalam larutan dan ukuran molekulnya kecil, obat akan diserap dengan cepat melalui jalur berair dari membran. Penyerapan dari rongga hidung menurun dengan meningkatnya ukuran molekul. Faktor-faktor yang mempengaruhi kecepatan dan tingkat penyerapan obat melalui rute hidung adalah: •



Kecepatan sekresi hidung. Semakin besar kecepatan sekresi, semakin kecil bioavailabilitas obat.



•



Gerakan silia. Semakin cepat gerakan silia, semakin kecil bioavailabilitas obat.



•



Vaskularitas hidung. Peningkatan aliran darah menyebabkan penyerapan obat lebih cepat dan sebaliknya.



•



Metabolisme obat di rongga hidung. Meskipun enzim ditemukan di jaringan hidung, namun tidak secara signifikan mempengaruhi penyerapan sebagian besar senyawa kecuali peptida yang dapat didegradasi oleh aminopeptidase. Hal ini mungkin disebabkan oleh rendahnya tingkat enzim dan waktu paparan obat yang singkat terhadap enzim



•



Penyakit yang mempengaruhi selaput lendir hidung. Pengaruh flu biasa pada penyerapan obat hidung juga merupakan pertimbangan penting.



•



Keterbatasan utama dari penghantaran hidung adalah pembersihan mukosiliar yang cepat mengakibatkan penyerapan yang rendah dan karenanya bioavailabilitas obat yang buruk. Sistem penghantaran obat gel hidung in situ telah dieksplorasi untuk mengatasi hal ini dan memberikan penghantaran berkelanjutan melalui rute hidung [4].



2.5.1. Peningkatan Penghantaran Obat Hidung Penghantaran obat melalui hidung dapat ditingkatkan dengan mengurangi metabolisme obat, dengan memperpanjang waktu tinggal obat di rongga hidung, dan dengan meningkatkan penyerapan. Yang terakhir adalah strategi yang paling penting dan akan dibahas di sini. Penyerapan obat melalui hidung dapat dicapai dengan penggunaan prodrugs, modifikasi kimia dari molekul induk, dan penggunaan metode fisik untuk meningkatkan permeabilitas. Eksipien khusus yang digunakan dalam sediaan hidung dapat menimbulkan beberapa efek kontak dengan mukosa hidung untuk memfasilitasi pengangkutan obat. Pori-pori mukosa lebih mudah dibuka dari pada di epidermis. Karakteristik berikut harus dipertimbangkan dalam memilih penambah penyerapan: •



Enhancer harus inert secara farmakologis.



•



Seharusnya tidak menyebabkan iritasi, tidak beracun, dan tidak alergi.



•



Efeknya pada mukosa hidung harus reversibel.



•



Harus kompatibel dengan obat.



•



Harus dapat tetap berhubungan dengan mukosa hidung cukup lama untuk mencapai efek maksimal.



•



Seharusnya tidak memiliki bau atau rasa yang mengganggu.



•



Harus relatif murah dan tersedia



Efek penambah penyerapan hidung pada pemukulan silia perlu diuji karena setiap efek buruk pada pembersihan mukosiliar akan membatasi penerimaan pasien terhadap formulasi hidung. Kitosan, polisakarida alami yang diekstraksi dari cangkang krustasea, adalah penambah daya serap. Kitosan bersifat bioadhesif dan berikatan dengan membran mukosa, sehingga memperpanjang waktu retensi formulasi pada mukosa hidung. Kitosan juga dapat



memfasilitasi



penyerapan



melalui



mempromosikan



transportasi



paraseluler atau melalui mekanisme lain. Teknologi hidung kitosan dapat dimanfaatkan sebagai solusi, bubuk kering, atau formulasi mikrosfer untuk lebih mengoptimalkan sistem pengiriman untuk senyawa individu. Peningkatan yang mengesankan dalam bioavailabilitas telah dicapai dengan berbagai senyawa. Untuk senyawa yang membutuhkan onset kerja yang cepat, teknologi kitosan hidung dapat memberikan konsentrasi puncak yang cepat dibandingkan dengan pemberian oral atau subkutan. 2.5.2. Keuntungan Penghantaran Obat Hidung •



Permeabilitas mukosa hidung yang tinggi dibandingkan dengan epidermis atau mukosa gastrointestinal.



•



Jaringan subepitel dengan vaskularisasi tinggi.



•



Penyerapan cepat, biasanya dalam waktu setengah jam.



•



Menghindari efek lintas pertama yang terjadi setelah absorpsi obat dari saluran cerna.



•



Menghindari efek stasis lambung dan muntah, misalnya pada pasien migrain.



•



Kemudahan pemberian oleh pasien yang biasanya akrab dengan obat tetes hidung dan semprotan.



•



Bioavailabilitas



obat



yang



lebih



tinggi



dibandingkan



dengan



rute



gastrointestinal atau rute paru. •



Rute yang paling layak untuk pengiriman peptide



2.5.3. Kekurangan Penghantaran Obat Hidung •



Kondisi penyakit pada hidung dapat mengakibatkan gangguan penyerapan.



•



Dosis terbatas karena area yang tersedia relatif kecil untuk penyerapan.



•



Waktu yang tersedia untuk penyerapan terbatas.



•



Sedikit yang diketahui tentang efek flu biasa pada pengiriman obat transnasal, dan kemungkinan bahwa menanamkan obat ke dalam hidung



tersumbat atau hidung dengan kelebihan rhinorrhea berair dapat mengeluarkan obat dari hidung. •



Rute penghantaran melalui hidung tidak berlaku untuk semua obat. Penyerapan obat polar dan beberapa makromolekul tidak cukup karena permeabilitas membran yang buruk, pembersihan yang cepat, dan degradasi enzimatik ke dalam rongga hidung Cara alternatif yang membantu mengatasi hambatan hidung ini sedang



dalam pengembangan. Peningkat absorpsi seperti fosfolipid dan surfaktan selalu digunakan, tetapi konsentrasinya harus diperhatikan. Sistem pengiriman obat termasuk liposom, siklodekstrin, dan partikel mikro dan nano sedang diselidiki untuk meningkatkan bioavailabilitas obat yang dikirim secara intranasal. Setelah



mempertimbangkan



keuntungan



dan



kekurangannya,



penghantaran obat melalui hidung ternyata merupakan jalur penghantaran yang menjanjikan dan bersaing dengan obat paru yang juga menunjukkan potensi besar. Salah satu poin penting adalah ketersediaan hayati yang hampir lengkap dan ketepatan dosis. 2.5.4. Penghantaran Obat Hidung ke SSP Secara umum diyakini bahwa obat melewati rongga hidung ke cairan serebrospinal melalui epitel penciuman, sehingga melewati sawar darah otak atau blood–brain barrier (BBB). Saraf penciuman adalah target ketika penyerapan langsung ke otak adalah tujuannya, karena ini adalah satu-satunya situs di tubuh manusia di mana Sistem Saraf Pusat (SSP) langsung diekspresikan pada permukaan mukosa hidung. 2.6. Penghantaran Obat Lambung Sebagian besar obat yang diminum secara oral menghadapi masalah pertama di perut. Tablet tanpa lapisan pelindung atau obat yang tidak berkapsul dapat berinteraksi dengan asam lambung atau patologi lain yang melibatkan mukosa lambung. Terapi biologis seperti protein dan peptida cepat terdegradasi dengan penyerapan lambung yang buruk. Untuk mengatasi rintangan ini, selforienting millimeter-scale applicator (SOMA) dirancang untuk secara mandiri memposisikan dirinya untuk terlibat dengan jaringan lambung dan memberikan bahan farmasi aktif langsung melalui mukosa lambung tanpa penyutikan langsung [5]. Pemberian insulin melalui SOMA terbukti menghantarkan insulin pada tikus



dengan kadar plasma sebanding dengan yang dicapai pada pemberian subkutan. Sistem berbasis perangkat perlu mencapai bukti prinsip untuk pengiriman peptida dalam



model



hewan



besar



serta



peningkatan



dan



pembuatan



untuk



memungkinkan terjemahan ke uji klinis [6]. 2.7. Penghantaran Obat Kolorektal Meskipun pemberian obat ke rektum pada manusia sudah ada sejak 1500 SM, sebagian besar pasien enggan untuk memberikan obat secara langsung melalui rute ini. Namun, usus besar adalah tempat yang cocok untuk penyerapan obat yang aman dan lambat yang ditargetkan pada usus besar atau dirancang untuk bekerja secara sistematis. Meskipun usus besar memiliki kapasitas penyerapan yang lebih rendah daripada usus kecil, bahan yang tertelan tetap berada di usus besar untuk waktu yang lebih lama. Makanan melewati usus kecil dalam beberapa jam, tetapi tetap berada di usus besar selama 2-3 hari. Persyaratan dasar penghantaran obat ke daerah kolorektal adalah: • Obat harus dikirim ke usus besar baik dalam pelepasan lambat atau bentuk target yang dicerna secara oral atau dimasukkan langsung oleh enema atau supositoria rektal. • Obat harus mengatasi penghalang fisik dari mukus kolon. • Obat harus bertahan dari transformasi metabolik oleh banyak spesies bakteri yang tinggal di usus besar yang sebagian besar bersifat anaerob dan memiliki berbagai aktivitas enzimatik. 2.7.1. Faktor Yang Mempengaruhi Penghantaran Obat ke Area Kolorektal • Kecepatan absorpsi obat dari usus besar dipengaruhi oleh kecepatan aliran darah dari epitel absorpsi. • Komponen makanan seperti karbohidrat kompleks menjebak molekul dalam rantai polisakarida. • Molekul yang larut dalam lemak mudah diserap oleh difusi pasif. • Laju pengosongan lambung dan waktu transit usus halus. • Pola motilitas usus besar menentukan tingkat transit melalui usus besar dan karenanya waktu tinggal obat dan penyerapannya. • Penyerapan obat bervariasi menurut apakah obat ditargetkan ke usus besar bagian atas, usus besar bagian bawah, atau rektum. 2.7.2. Keuntungan Pemberian Obat dari Rute Rektal • Jumlah obat yang relatif besar dapat diberikan.



• Pengiriman obat oral yang dihancurkan oleh asam lambung dan/atau dimetabolisme oleh enzim pankreas. • Rute ini aman dan nyaman terutama untuk bayi dan orang tua. • Rute ini berguna dalam pengobatan keadaan darurat pada bayi seperti kejang ketika rute intravena tidak tersedia. • Kecepatan absorpsi obat dari rektum tidak dipengaruhi oleh konsumsi makanan atau kecepatan pengosongan lambung. • Efek berbagai bahan pembantu umumnya lebih efektif di rektum daripada di bagian atas saluran pencernaan. • Obat yang diserap dari bagian bawah rektum melewati hati. • Degradasi obat di lumen rektal jauh lebih sedikit daripada di saluran pencernaan bagian atas. 2.7.3. Kerugian Pemberian Obat dari Rute Rektal •



Beberapa obat hidrofilik seperti antibiotik dan obat peptida tidak mudah diserap dari rektum, dan diperlukan peningkat absorpsi.



•



Obat dapat menyebabkan iritasi dubur dan kadang-kadang proktitis dengan ulserasi dan perdarahan. Obat yang ditargetkan untuk bekerja di usus besar juga dapat diberikan



secara oral. Penargetan usus besar diakui memiliki beberapa keuntungan terapeutik, seperti pemberian obat oral yang dihancurkan oleh asam lambung dan/atau dimetabolisme oleh enzim pankreas. Pelepasan obat kolon yang berkelanjutan dapat berguna dalam pengobatan asma nokturnal, angina, dan radang sendi. Pengobatan lokal patologi kolon, seperti kolitis ulserativa, kanker kolorektal, dan penyakit Crohn, lebih efektif dengan pemberian obat ke daerah yang terkena. Penghantaran spesifik tempat obat antikanker oral di lokasi spesifik ke usus besar untuk pengobatan kanker kolorektal meningkatkan konsentrasinya di situs target dan dengan demikian memerlukan dosis yang lebih rendah dengan insiden efek samping yang berkurang. 2.8. Penghantaran Obat Paru-Paru Meskipun aerosol dari berbagai bentuk untuk pengobatan gangguan pernapasan telah digunakan sejak pertengahan abad kedua puluh, ada minat dalam penggunaan rute paru untuk penghantaran obat sistemik baru-baru ini. Ketertarikan pada pendekatan ini telah dirangsang lebih lanjut oleh demonstrasi utilitas potensial paru-paru sebagai portal untuk masuknya peptida dan kelayakan



terapi gen untuk cystic fibrosis. Penting untuk memahami mekanisme penyerapan makromolekul oleh paru-paru untuk penggunaan yang efektif dari rute ini. 2.8.1. Mekanisme Penyerapan Makromolekuler oleh Paru-Paru Paru-paru mengambil napas dengan menghirup



udara



dan



mendistribusikannya jauh ke dalam jaringan ke permukaan yang sangat besar, yang dikenal sebagai epitel alveolar, yang kira-kira 100 m2 pada orang dewasa. Permukaan yang sangat besar ini memiliki sekitar setengah miliar kantung udara kecil yang dikenal sebagai alveoli yang diselimuti oleh jaringan kapiler yang sama besarnya. Pengiriman udara yang dihirup ke alveoli difasilitasi oleh saluran udara yang dimulai dengan trakea tunggal dan bercabang beberapa kali untuk mencapai kelompok alveoli kecil seperti anggur. Volume alveolus adalah 4000-6000 mL dibandingkan dengan volume saluran napas 400 mL, sehingga memberikan area yang lebih besar untuk penyerapan zat yang dihirup. Obat molekul besar, seperti peptida dan protein, tidak mudah melewati permukaan jalan napas karena dilapisi dengan lapisan sel tebal bersilia yang tertutup lendir sehingga hampir tidak dapat ditembus. Alveoli, di sisi lain, memiliki lapisan seluler tunggal yang tipis yang memungkinkan penyerapan ke dalam aliran darah. Beberapa hambatan absorpsi zat di alveolus adalah: • Surfaktan, lapisan tipis pada antarmuka udara/air dan dapat menjebak molekulmolekul besar. • Sebuah molekul harus melintasi cairan lapisan permukaan yang merupakan reservoir untuk surfaktan dan mengandung banyak komponen plasma serta lendir. • Lapisan tunggal sel epitel adalah penghalang yang paling signifikan. • Ruang ekstraseluler di dalam jaringan dan membran basal tempat sel-sel epitel melekat. • Endotelium vaskular yang merupakan penghalang terakhir untuk penyerapan sistemik lebih permeabel terhadap makromolekul daripada epitel paru. Meskipun mekanisme penyerapan makromolekul oleh paru-paru masih kurang dipahami, mekanisme berikut dianggap berperan: 1. Transcytosis (melewati sel). Ini mungkin terjadi dan mungkin diperantarai reseptor, tetapi tidak terlalu signifikan untuk makromolekul >40 kDa. 2. Absorbsi paraseluler Ini biasanya dianggap terjadi melalui kompleks junctional antara dua sel. Bukti rute absorpsi ini tidak terlalu meyakinkan dalam kasus



paru-paru. Molekul yang lebih kecil dari 40 kDa dapat masuk melalui pori-pori junctional. 3. Protein transporter obat dari epitel paru berperan dalam penghantaran obat paru, misalnya, penyerapan 2-agonis yang bergantung pada transporter dalam sel epitel pernapasan. Setelah melewati penghalang epitel, masuknya makromolekul ke dalam darah lebih mudah diprediksi. Venula dan pembuluh getah bening menyediakan jalur utama untuk penyerapan. Penyerapan langsung juga dapat terjadi di persimpangan ketat endotel kapiler. 2.8.2. Farmakokinetik Terapi Inhalasi untuk Penghantaran Sistemik Estimasi akurat farmakokinetik terapi inhalasi untuk penghantaran sistemik adalah tugas eksperimental yang menantang. Berbagai model untuk studi in vivo, in vitro, dan ex vivo dari penyerapan paru-paru dan disposisi untuk molekul terapeutik inhalasi telah dijelaskan. Metode in vivo pada hewan kecil terus menjadi andalan penilaian karena memungkinkan perolehan langsung data farmakokinetik dengan dosis yang dapat direproduksi dan kontrol distribusi secara regional di paru-paru melalui penggunaan metode pemberian yang berbeda. Garis sel epitel paru secara in vitro memberikan kesempatan untuk mempelajari kinetika dan mekanisme transportasi obat transepitel secara lebih rinci. Model ex vivo dari paru-paru perfusi terisolasi menyelesaikan beberapa keterbatasan model in vivo dan in vitro. Sementara pengendalian distribusi paru-regional, analisis pemodelan kinetik baru terpisah dari deskriptor kinetik untuk penyerapan paru-paru dan pembersihan nonabsorptive, yaitu pembersihan mukosiliar, fagositosis atau metabolisme. Ada kelebihan dan kekurangan masing-masing model, dan para ilmuwan harus membuat pemilihan model terbaik yang tepat pada setiap tahap program penelitian dan pengembangan, sebelum melanjutkan ke uji klinis untuk identitas terapetik inhalasi untuk penghantaran sistemik kedepannya. 2.8.3. Keuntungan Pengiriman Obat Paru •



Luas permukaan yang besar tersedia untuk penyerapan.



•



Lebih dekat dengan aliran darah.



•



Menghindari metabolisme lintas pertama di hati.



•



Dosis yang lebih kecil diperlukan daripada melalui rute oral untuk mencapai efek terapetik yang setara.



2.8.4. Kekurangan Penghantaran Obat Paru •



Paru-paru memiliki filter aerodinamis yang efisien harus diatasi agar terjadi deposisi obat dengan efektif.



•



Lendir yang melapisi saluran udara paru akan membersihkan partikel yang disimpan menuju tenggorokan.



•



Hanya 10-40% obat yang meninggalkan alat inhalasi biasanya disimpan di paru-paru dengan menggunakan alat konvensional.



2.8.5. Teknik Penghantaran Obat Sistemik melalui Paru-paru Obat dengan target paru-paru untuk pengobatan lokal kondisi paru, tetapi yang menjadi penekanannya adalah pada penggunaan paru-paru untuk penghantaran obat secara sistemik. Alat inhalasi sederhana digunakan untuk anestesi inhalasi, dan aerosol yang mengandung berbagai obat telah digunakan sebalumnya. Ketertarikan saat ini dalam penghantaran peptida dan protein dengan rute yang menggunakan formulasi bubuk kering untuk deposisi di paru-paru dalam bronkial trakea daripada inhalasi aerosol sederhana. Berbagai teknologi yang sedang dikembangkan untuk penghantaran obat sistemik melalui rute paru adalah: Bubuk kering. Untuk banyak obat, bahan aktif lebih dapat terkandung dalam bubuk kering daripada dalam bentuk cair. Berbeda dengan aerosol berair, di mana hanya 1-2% partikel aerosol adalah obat (sisanya adalah air), partikel aerosol bubuk kering dapat mengandung hingga 50-95% obat murni. Ini berarti bahwa dosis terapeutik sebagian besar obat dapat diberikan sebagai aerosol bubuk kering dalam satu hingga tiga hisapan. Aerosol bubuk kering dapat membawa obat sekitar lima kali lebih banyak dalam satu napas daripada sistem inhaler dosis terukur (MDI) dan lebih banyak kali daripada sistem cairan atau nebulizer yang dipasarkan saat ini. Ada kemungkinan bahwa sistem bubuk kering untuk obat yang membutuhkan dosis lebih tinggi, seperti insulin atau 1-antitripsin, dapat mengurangi waktu pemberian dosis dibandingkan dengan



nebulizer.



Misalnya,



penghantaran



insulin



dengan



nebulizer



membutuhkan lebih banyak isapan per dosis, misalnya, hingga 50-80 per dosis dalam satu studi penderita diabetes. Alasan terakhir untuk fokus pada bubuk kering



menyangkut



pertumbuhan



mikroba



dalam



formulasi.



Risiko



pertumbuhan mikroba, yang dapat menyebabkan infeksi paru-paru serius, lebih besar dalam cairan daripada padatan.



Inhaler. Berbagai aerosol dapat memberikan formulasi obat cair. Sejumlah cairan dimasukkan ke dalam perangkat yang menghasilkan aerosol dan mengirimkannya langsung ke pasien. Hal ini untuk menghindari masalah yang terkait dengan pengubahan protein menjadi bubuk. Metode ini memiliki cara dalam penghantaran morfin dan insulin. Formulasi nanopartikel secara signifikan meningkatkan penghantaran obat ke paru-paru dalam serta meningkatkan bioavailabilitas. Penghantaran obat paru lepas-terkendali. Hal Ini cocok untuk agen obat yang dihirup, baik untuk tindakan lokal di paru-paru atau untuk penyerapan sistemik. Aplikasi potensial untuk pelepasan terkontrol obat yang dikirim melalui paru-paru adalah: • Pengurangan frekuensi dosis untuk obat yang diberikan beberapa kali per hari. • Meningkatkan waktu paruh obat yang diserap dan dibersihkan dengan sangat cepat ke dalam sirkulasi darah. • Meningkatkan waktu paruh obat yang diserap dan dibersihkan dengan sangat cepat ke dalam sirkulasi darah. • Pelepasan terkontrol paru-paru dapat menurunkan siklus pengembangan molekul obat dengan meniadakan kebutuhan termodifikasi kimia. 2.8.6. Kesimpulan dan Penghantaran Obat Paru kedepannya Rute pulmonal untuk pemberian obat kini ditetapkan untuk penghantaran obat secara sistemik. Berbagai macam obat dapat diberikan melalui rute ini, tetapi daya tarik khusus untuk pengiriman peptida dan protein. Mengingat semakin banyak produk terapi peptida dan protein, beberapa perusahaan bioteknologi akan terlibat di bidang ini. Kemajuan dalam produksi formulasi bubuk kering sama pentingnya dengan desain perangkat untuk pengiriman obat ke paru-paru. Partikel pembawa effervescent dapat disintesis dengan ukuran partikel yang memadai untuk deposisi paru bagian dalam. Hal ini menjadi awal baru bagi penelitian masa depan untuk mengeksplorasi teknologi untuk penghantaran berbagai macam zat ke paru-paru dengan pelepasan yang lebih baik dibandingkan dengan partikel pembawa konvensional. Obat-obatan selain bioterapeutik sedang dikembangkan untuk inhalasi dan termasuk pengobatan baik di pasar atau dalam pengembangan untuk mengurangi gejala influenza, untuk meminimalkan mual dan muntah setelah



kemoterapi kanker dan untuk memberikan vaksinasi. Aplikasi masa depan dapat menemukan bentuk antibiotik yang dapat dihirup untuk mengobati penyakit paru-paru secara langsung seperti tuberkulosis dengan dosis lokal yang besar. Atau obat-obatan yang diketahui menyebabkan gangguan perut dapat dikemas dalam bentuk hirup, termasuk obat nyeri migrain, eritromisin, atau antidepresan. Obat yang dapat dihirup memiliki kemungkinan untuk menghilangkan efek samping yang umum dari dosis oral, termasuk kelarutan yang rendah, interaksi dengan makanan, dan bioavailabilitas yang rendah. Obat yang dihirup mencapai aliran darah lebih cepat daripada pil dan beberapa suntikan, banyak kondisi yang dapat mengambil manfaat dari terapi fastacting. Lemari obat masa depan yang dapat menampung berbagai jenis obat hirup yang akan menggantikan tidak hanya suntikan yang ditakuti tetapi juga obat- obatan dengan banyak efek samping jika diminum secara oral. Pendekatan baru akan memberikan dukungan pada tantangan yang lebih luas dalam memberikan bioterapi dan obat-obatan lain ke paru-paru. 2.9. Kardiovaskular Penghantar obat Penghantaran obat ke sistem kardiovaskular berbeda dari penghantaran sistem lain dikarenakan anatomi dan fisiologi sistem vaskular; seperti pasokan darah dan nutrisi ke semua organ tubuh. Obat dapat dimasukkan ke dalam sistem vaskular untuk efek sistemik atau ditargetkan ke organ melalui suplai darah regional. Selain formulasi obat yang biasa seperti pelepasan terkontrol, dapat dengan cara lain. Sejumlah besar terapi kardiovaskular, terutama untuk gangguan besar dan serius, melibatkan penggunaan perangkat. Beberapa di antaranya dapat dilakukan dengan pembedahan, sedangkan yang lain dimasukkan



melalui



prosedur



invasive



yang



melibatkan



kateterisasi.



Penggunaan kardiovaskular yang lebih canggih. Sistem yang penting untuk penempatan perangkat. Penghantaran obat ke sistem kardiovaskular bukan hanya formulasi obat ke dalam sediaan lepasterkontrol, tetapi mencakup penghantaran terapi inovatif ke jantung.7]. Rincian pengiriman obat kardiovaskular dijelaskan di tempat lain [8]. Metode pemberian obat lokal ke sistem kardiovaskular meliputi: •



Pengiriman obat ke miokardium: injeksi intramiokard langsung, perangkat implan obat-eluting.



•



Pengiriman obat melalui sistem vena koroner.



•



Injeksi ke dalam arteri koroner melalui kateter jantung.



•



Pengiriman obat intraperikardial.



•



Pelepasan obat ke dalam lumen arteri dari drug-eluting stent.



2.10. Penghantaran Obat ke Sistem Saraf Pusat Penghantaran obat ke otak merupakan tantangan dalam pengobatan gangguan sistem saraf pusat (SSP). Obstruksi utama untuk penghantaran obat SSP yaitu adanya penghalang darah-otak atau blood–brain barrier (BBB), yang membatasi akses obat ke substansi otak. Di masa lalu, pengobatan penyakit SSP sebagian besar dengan obat-obatan yang diberikan secara sistemik. Tren ini terus berlanjut. Sebagian besar penelitian gangguan SSP diarahkan pada penemuan obat dan formulasi untuk pelepasan terkontrol; beberapa upaya telah diberikan pada metode pengiriman obat ke otak. Berbagai metode pengiriman obat ke SSP ditunjukkan pada Tabel 2 dan dijelaskan secara rinci di tempat lain [9-11]. 2.10.1. Penghantaran Obat Di seberang BBB Pada bagian BBB selalu menjadi tantangan terbesar dalam system penghantaran obat ke SSP. Strategi berbasis nanoteknologi untuk melintasi BBB dijelaskan dalam bab ini [1]. Pengenalan langsung obat nyeri untuk tindakan pada sumsum tulang belakang melalui rute intratekal lumbal pada pasien dijelaskan dalam bab lain [12]. Persilangan BBB tidak diperlukan dalam pendekatan ini. 2.11. Penutup Rute Penghantaran Obat Perbandingan rute umum pemberian obat ditunjukkan pada Tabel3. Karena berbagai modifikasi teknik, karakteristik dapat diubah dari yang digambarkan dalam tabel ini. Misalnya, suntikan dapat dilakukan tanpa jarum dan tidak menimbulkan ketidaknyamanan yang mengarah pada kepatuhan pasien. 3. Penghantaran Obat untuk Kanker Obat untuk kanker dapat dimasukkan ke dalam tubuh manusia melalui berbagai rute anatomis. Pilihan rute pemberian tergantung pada jenis kanker, efek yang diinginkan dan produk yang tersedia. Obat dapat diberikan langsung ke dalam



Tabel 2. Berbagai metode penghantaran obat ke sistem saraf pusat Pemberian sistemik zat terapeutik untuk kerja SSP Injeksi intravena untuk tindakan yang ditargetkan di SSP Pemberian langsung zat terapeutik ke SSP Pengenalan jalur cairan serebrospinal: jalur intraventrikular dan subarachnoid seperti: intratekal Penghantar ke dalam sirkulasi arteri serebral Penghantar substansi otak Infus tekanan positif langsung Pengiriman obat dengan manipulasi sawar darah-otak Pengiriman obat menggunakan formulasi baru Konjugasi Gel Liposom Mikrosfer partikel nano Sistem pengiriman bahan kimia Perangkat pengiriman obat Pompa Kateter Implan melepaskan obat Penggunaan mikroorganisme untuk pengiriman obat ke otak Bakteriofag untuk penetrasi otak Vektor bakteri Terapi sel Implan SSP dari sel hidup yang mensekresi zat terapetik Implan SSP dari sel rekayasa genetika yang dienkapsulasi menghasilkan zat terapetik Sel untuk memfasilitasi penyeberangan sawar darah-otak Transfer gen Injeksi langsung ke substansi otak Instilasi intranasal untuk dimasukkan ke dalam otak di sepanjang saluran penciuman Penargetan SSP dengan transportasi aksonal retrograde Vektor: virus dan nonviral



Tabel 3. Perbandingan rute utama penghantaran obat untuk absorpsi sistemik Masalah



Oral



Intravena



Pengiriman ke darah Sirkulasi



Tidak langsung melalui GI Sistem



Awal aksi



Lambat



Cepat



Ketersediaan hayati



Rendah ke tinggi



Kontrol dosis



Intramuskular/ Subkutan



Transnasal



Transdermal



Tidak langsung



Tidak langsung



Tidak langsung



Sedang hingga cepat



Cepat



Sedang hingga Cepat



Cepat



Tinggi



Tinggi



Sedang



Rendah



Sedang hingga Tinggi



Sedang



Bagus



Sedang



Sedang hingga Bagus



Miskin



Sedang hingga Bagus



Administrasi



Diri sendiri



Kesehatan Profesional



Diri atau profesional kesehatan



Diri sendiri



Diri sendiri



Diri sendiri



Kenyamanan pasien



Tinggi



Rendah



Rendah



Tinggi



Sedang



Tinggi



Dampak buruk



Gangguan gastrointestinal



Reaksi akut



Reaksi akut



Tidak signifikan



Iritasi kulit



Tidak signifikan



Gunakan untuk protein dan Peptida



Tidak



Ya



Ya



Ya



Tidak



Ya



Langsung



Penyerapan tidak langsung dari Tisu



Paru-paru



Tabel 4. Penghantaran terapi inovatif untuk kanker Agen antiangiogenik Terapi biologis Terapi antisense Agen bakteri Terapi sel Terapi gen Onkolisis virus Inovasi kemoterapi Terapi kombinasi Terapi gen dan kemoterapi Hipertermia dan kemoterapi Terapi fotodinamik dan kemoterapi Radiasi dan kemoterapi Radiasi dan terapi gen Terapi kekebalan Vaksin kanker Sitokin Antibodi monoklonal untuk terapi kanker Konjugat obat-antibodi Pengiriman antibodi yang ditargetkan pada kanker Nanobioteknologi untuk penghantaran obat pada kanker Pengiriman terapi yang ditargetkan Pengiriman bertarget berbasis nanopartikel Penargetan kanker spesifik organ



Tumor atau diberikan secara sistemik dan ditargetkan pada tumor. SPO untuk kanker diberikan sebagai inovasi dalam terapi kanker. Penghantaran obat kanker tidak lagi hanya membungkus obat dalam formulasi baru untuk rute pengiriman yang berbeda. Pertimbangan biologi molekuler kanker penting untuk mengatasi tantangan pemberian terapi inovatif untuk kanker yang tercantum dalam Tabel4. Beberapa di antaranya, dengan aplikasi khusus pada kanker, dijelaskan secara singkat dalam teks berikut. 3.1. Penghantaran Obat Antiangiogenesis Angiogenesis, pertumbuhan pembuluh darah baru dari pembuluh darah yang sudah ada sebelumnya, berkontribusi pada pertumbuhan tumor. Sel kanker melepaskan sinyal ke pembuluh darah terdekat untuk merangsang pertumbuhan



pembuluh baru, dan gilirannya, pembuluh darah melepaskan sinyal yang menopang sel-sel kanker yang berimigrasi ketika mereka mencoba untuk memantapkan diri dalam jaringan baru. Dua jalan dimulai ketika sel kanker mengeluarkan protein seperti VEGF dan angiopoietin 2 yang memberitahukan pembuluh darah akan kehadirannya. Ini protein utama pembuluh darah untuk memulai pertumbuhan pembuluh darah baru. Sebagai tanggapan, sel-sel endotel pembuluh darah melepaskan banyak faktor pertumbuhan dan kelangsungan hidup yang menopang kelangsungan hidup tumor dan invasi jaringan. Interaksi pengikatan antara integrin, reseptor glikoprotein, dan ligan protein matriks ekstraselulernya menentukan potensi angiogenik sel endotel tumor. Reseptor integrin tidak ada dalam pembuluh darah normal yang menunjukkan aplikasi potensial mereka dalam terapi antiangiogenik untuk penghantaran terapi antikanker yang ditargetkan. Molekul kecil, peptida, peptidomimetik, antibodi, asam nukleat, dll. telah dikirim secara selektif ke tumor pembuluh darah melalui reseptor integrin menggunakan metode yang berkisar dari konjugasi obat ke ligan integrin terget dan pembawa obat nanopartikel integrin target untuk membongkar kargo yang dienkapsulasi [13]. Penggunaan obat antiangiogenik harus dikombinasikan dengan atau didahului oleh obat antikanker lain seperti kemoterapi. Alasan untuk pendekatan ini adalah bahwa penggunaan obat yang hanya melenyapkan neovaskularisasi tumor atau kerusakan pembuluh darah dapat mencegah akses terapi antikanker lain ke tumor melalui sirkulasi. Ini mungkin tidak mempengaruhi kemanjuran fisik obat seperti seperti hipertermia, tetapi hipoksia yang berhubungan dengan gangguan suplai darah tumor dapat membuat tumor menjadi radioresisten. 3.2. Agen Bakteri untuk Penghantaran Terapi Antikanker Secara historis, fenomena regresi tumor spontan telah diamati setelah infeksi bakteri. Ada keengganan menggunakan bakteri patogen yang tidak dimodifikasi untuk



tujuan



terapeutik,



tetapi



penggunaan



modifikasi



genetik



dapat



memungkinkan penggunaan yang aman. Alih-alih hidup, strain bakteri yang terjadi secara alami, racun bakteri dapat digunakan sebagai agen onkolitik karena efek langsung pada tumor serta efek imunomodulasi. Bakteri pemancar cahaya telah direkayasa untuk menargetkan kanker sel setelah disuntikkan ke tumor pada tikus [14]. Nonpatogen strain E. coli dan Bifidobacterium breve diinfuskan secara intravena pada tikus yang mengandung



tumor. Bakteri yang direkayasa ini tumbuh istimewa di dalam sel tumor, menjadikannya pilihan yang menarik untuk pengiriman obat antikanker khusus di dalam tumor. Bakteri itu direkayasa untuk mengekspresikan gen yang menyebabkannya memancarkan cahaya yang dapat dideteksi dalam tubuh. Bakteri hidup yang dilemahkan dapat digunakan untuk menghantarkan muatan radioaktif tinggi ke metastasis, mengakibatkan membunuh sel tumor in vivo tanpa merugikan sel normal. Akumulasi bakteri dalam tumor dalam jumlah yang lebih tinggi dibandingkan dengan jaringan normal menunjukkan bahwa setiap agen antikanker yang diberikan oleh bakteri juga akan berada pada konsentrasi yang jauh lebih tinggi tumor dibandingkan dengan jaringan normal. Selanjutnya, karena bakteri tetap berada di tumor untuk waktu yang lama, penghantaran obat antikanker terus menerus dan karena itu lebih mungkin efektif, karena tumor tidak diberi kesempatan untuk pulih dari efek berbahaya. Strain Salmonella yang diubah secara genetik telah digunakan sebagai vektor bakteri untuk memberikan obat antikanker secara langsung ke tumor padat. Bakteri bergerak ke seluruh tubuh tetapi umumnya dihancurkan oleh sistem kekebalan saat mereka bergerak jaringan tubuh biasa. Namun, begitu mereka menembus tumor, tumor menghasilkan zat yang menghambat sistem kekebalan, sehingga memungkinkan replikasi dan akumulasi bakteri. 3.3. Antibodi Monoklonal Antibodi monoklonal (MAb) adalah antibodi yang dibuat dari kloning (hibridoma) sel darah putih. MAbs digunakan untuk memblokir kunci reseptor pada permukaan sel tumor, mengorbankan fungsinya. MAbs telah menjadi pilihan pengobatan terapi pilihan untuk kanker karena tidak seperti kemoterapi dan radioterapi, mereka dikaitkan dengan profil toksik rendah dan spesifik dalam aktivitasnya dengan menargetkan reseptor pada tumor. MAb juga dapat digunakan untuk merekrut lengan seluler dari sistem kekebalan, menanam suar pelacak di sel yang diubah. Spesifisitas MAbs yang luar biasa juga dimanfaatkan dengan cara lain, misalnya dengan memasangkan dengan racun yang kuat untuk membuat agen keracunan khusus yang mencari sel kanker dan membunuh mereka.



3.3.1. Antibodi – Konjugasi Obat Konjugat obat-antibodi (ADCs) menggabungkan selektivitas yang tinggi dari MAbs dengan potensi molekul kecil untuk meningkatkan antikanker memengaruhi. MAbs diarahkan ke antigen terkait tumor (TAA) atau anti gen yang diekspresikan secara berbeda pada pembuluh darah tumor telah terikat secara kovalen dengan obat yang memiliki mekanisme aksi yang berbeda dan berbagai tingkat potensi. Penggunaan ADCs untuk menyeleksi penghantaran obat pada tumor yang memiliki potensi untuk meningkatkan kemanjuran antitumor dan mengurangi toksisitas terapi sistemik. Beberapa ADCs, terutama yang menggabungkan antibodi internalisasi dan penaut tumor-selektif, telah menunjukkan aktivitas yang mengesankan dalam model praklinis. Namun ADC bukan hanya jumlah bagian individu mereka, dan beberapa tantangan perlu ditangani. Seleksi target, interaksi ADC dengan tumor dan dari tumor target, dan internalisasi ADC sangat penting untuk efektivitas pematangan teknologi ADC. Perkembangan yang sedang berlangsung di situs lampiran dan kimia penghubung dapat memberikan penyesuaian muatan obat yang baik, elemen farmakokinetik ADC, dan ADC yang tidak sesuai target toksisitas. Lebih dari 60 ADC sedang dalam pengembangan untuk kanker termasuk yang dalam uji klinis, yang sebagian besar berbasis penghambat tubulin imunokonjugasi. Contoh ADC yang disetujui adalah Kadcyla dan Adcetri. Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine atau T-DM1) adalah ADC yang disetujui untuk mengobati kanker payudara metastatik HER2-positif, suatu bentuk penyakit yang agresif. Terdiri dari antibodi, trastuzumab, dan kemoterapi, DM1, bergabung bersama menggunakan sebuah penghubung yang stabil. Ini menggabungkan mekanisme aksi trastuzumab dan DM1. Adcetris (brentuximab vedotin) terdiri dari antibodi anti-CD30, protein membran sel dari keluarga TNF, terkonjugasi dengan agen antimitotik monomethyl auristatin. Dia disetujui oleh FDA untuk pengobatan limfoma Hodgkin dan limfoma sel besar anaplastik sistemik. 3.3.2. Antibodi – Konjugasi Enzim Sialosida permukaan sel merupakan sumbu pusat imunomodulasi yang dimanfaatkan



oleh



tumor



untuk



menghindari



bawaan



dan



adaptif.



penghancuran kekebalan. Strategi terapi yang menargetkan sialosides terkait tumor karena itu dapat mempotensiasi kekebalan antitumor. Konjugat antibodi-



sialidase telah dikembangkan yang meningkatkan kerentanan sel tumor terhadap toksisitas sito yang dimediasi sel yang bergantung pada antibodi oleh desialylation selektif dari glikokaliks sel tumor [15]. Molekul bioterapeutik, yang disebut "gerbang konjugasi antibodi-enzim," secara selektif menghilangkan asam sialat dari sel tumor. Anti body mengarahkan enzim ke sel kanker, enzim memotong gula, dan kemudian antibodi mengarahkan sel-sel kekebalan untuk membunuh sel kanker yang mengalami desialilasi. Konjugat meningkatkan pembunuhan sel tumor dibandingkan dengan antibodi saja. Mengedit glikoca lyx sel kanker dengan konjugat antibodi-enzim merupakan hasil yang menjanjikan pendekatan terapi imun kanker. 3.3.3. Target Penghantaran Antibodi dalam Kanker Ada dua metode utama untuk terapi kanker yang ditargetkan: (1) MAbs menargetkan sisi ekstraseluler protein reseptor permukaan sel pada sel tumor atau pada sel di lingkungan mikro tumor dan (2) inhibitor kimia molekul kecil dari protein kinase dan lainnya enzim seperti proteasome, poli (ADP-ribosa) polimerase, dan histone deacetylases bekerja di dalam sel kanker. Kanker yang ditargetkan terapi digunakan secara klinis sebagai agen tunggal atau telah ditambahkan untuk kemoterapi konvensional dan rejimen terapi radiasi. 4. Formulasi Obat Ada evolusi konstan dari metode penghantaran, yang melibatkan modifikasi metode konvensional dan penemuan perangkat baru. Beberapa modifikasi obat dan metodenya administrasi akan dibahas pada bagian ini. Sebuah klasifikasi dari teknologi yang mempengaruhi pelepasan dan ketersediaan obat adalah ditunjukkan pada Tabel 5.



Tabel 5 Klasifikasi SPO yang mempengaruhi pelepasan dan ketersediaan obat Penghantaran obat sistemik versus lokal Penghantaran umum yang tidak ditargetkan ke semua jaringan Penghantaran yang ditargetkan ke sistem atau organ Sistem penghantaran lepas terkendali (penghantaran sistemik) Pelepasan pada skala waktu Pelepasan segera Pelepasan terprogram pada waktu yang ditentukan/pelepasan berdenyut Pelepasan yang tertunda, berkelanjutan, atau berkepanjangan, kerja lama Pelepasan yang ditargetkan (lihat juga perangkat penghantaran obat) Pelepasan terkontrol spesifik lokasi setelah penghantaran ke organ target Pelepasan sebagai tanggapan terhadap persyaratan atau umpan balik Penghantaran obat bertarget yang diperantarai reseptor Jenis alat penghantar obat



4.1. Pelepasan Berkelanjutan Persiapan Sustained-release (SR) bukanlah hal baru, tetapi beberapa hal baru modifikasi sedang diperkenalkan. Mereka juga disebut sebagai "kerja lama" atau "pelepasan tertunda" dibandingkan dengan "cepat" atau persiapan rilis "konvensional". Istilahnya terkadang tumpang tindih dengan "pelepasan terkontrol" yang menyiratkan kontrol yang lebih canggih rilis dan tidak hanya terbatas pada dimensi waktu. Terkendali pelepasan menyiratkan konsistensi, tetapi pelepasan obat dalam persiapan SR mungkin tidak konsisten. Alasan pengembangan SR adalah: •



Untuk memperpanjang durasi kerja obat.



•



Untuk mengurangi frekuensi pemberian dosis.



•



Untuk meminimalkan fluktuasi kadar plasma.



•



Untuk meningkatkan pemanfaatan obat.



•



Memiliki efek samping yang lebih sedikit.



o Batasan produk SR adalah sebagai berikut: •



Kenaikan harga obat.



•



Variasi profil tingkat obat dengan asupan makanan dan dari satu tunduk pada yang lain.



•



Bentuk pelepasan yang optimal tidak selalu ditentukan, dan multiplisitas bentuk SR dapat membingungkan dokter dan juga pasien.



•



SR dicapai dengan modifikasi kimia obat atau memodifikasi sistem pengiriman, misalnya, penggunaan lapisan khusus untuk menunda difusi obat dari sistem. Modifikasi kimia obat dapat mengubah sifat seperti distribusi, kokinetik farma, kelarutan, atau antigenisitas. Salah satu contohnya adalah perlekatan polimer ke obat untuk memperpanjang masa pakainya dengan mencegah sel dan enzim menyerang obat.



4.2. Pelepasan Terkontrol Pelepasan terkontrol menyiratkan regulasi pengiriman obat biasanya dengan perangkat. Kontrol ditujukan untuk memberikan obat pada tingkat tertentu untuk jangka waktu tertentu yang tidak bergantung pada lingkungan setempat. Periode pengiriman biasanya lebih lama daripada di kasus SR dan bervariasi dari hari ke tahun.



Rilis



terkontrol



mungkin



juga



menggabungkan



metode



untuk



mempromosikan lokalisasi obat di situs aktif. Sistem pengiriman spesifik lokasi dan target adalah istilah deskriptif yang digunakan untuk menunjukkan jenis kontrol ini 4.3. Pemrograman Pelepasan di Waktu yang Ditentukan Pendekatan yang digunakan untuk mencapai pelepasan terprogram atau berdenyut mungkin mekanisme fisik seperti pembengkakan dengan ledakan atau aksi bahan kimia seperti degradasi enzimatik. Kapsul telah dirancang pecah setelah paparan yang telah ditentukan ke larutan berair. Faktor fisik yang dapat dikendalikan adalah radius lingkup, tekanan osmotik, dan ketebalan dinding serta elastisitas. Berbagai metode pelepasan pulsatil untuk penghantaran obat oral termasuk sistem Port (kapsul semipermeabel yang mengandung muatan osmotik dan sumbat tidak larut) dan sistem Chronset (kompartemen osmotik aktif dalam tutup semipermeabel). 4.4. Prodrug Prodrug adalah bentuk obat aktif yang inert secara farmakologis yang harus mengalami transformasi ke senyawa induk in vivo baik oleh reaksi kimia atau enzimatik untuk mengerahkan efek terapeutiknya. Berikut ini diperlukan agar prodrug berguna untuk penghantaran khusus: •



Prodrug harus memiliki akses yang memadai ke reseptor farmakologisnya.



•



Enzim atau bahan kimia yang bertanggung jawab untuk mengaktifkan obat harus aktif hanya di situs target.



•



Enzim harus dalam pasokan yang cukup untuk menghasilkan tingkat obat yang diperlukan untuk mewujudkan efek farmakologisnya.



•



Produk obat aktif di lokasi target harus dipertahankan dan tidak berdifusi ke dalam sirkulasi sistemik. Contoh prodrug adalah L-dopa, prekursor dopamin, yang didistribusikan



secara sistemik setelah pemberian oral. konversi ke dopamin di korpus striatum otak menghasilkan efek terapeutik yang diinginkan. 4.5. Pembawa dan Formulasi untuk Penghantaran Obat Berbagai metode penyampaian baru telah berevolusi sejak yang sederhana pemberian pil dan kapsul serta suntikan. Ini melibatkan formulasi seperti yang ditunjukkan pada Tabel 6 dan pembawa seperti yang ditunjukkan pada Tabel 7. Implan biodegradable ditunjukkan pada Tabel 8. 4.6. Sistem Target Antibodi Sistem penghantaran obat dapat memanfaatkan perlekatan makromolekul untuk penghantaran menggunakan imunoglobulin sebagai makromolekul. Keuntungan yang jelas dari sistem ini adalah dapat ditargetkan ke tempat antibodi yang spesifik. Keuntungannya adalah jumlah obat yang diperlukan lebih sedikit, dan efek sampingnya sangat berkurang. Obat-obatan terkait, secara kovalen atau non-kovalen dengan antibodi, atau ditempatkan dalam vesikel seperti liposom atau mikrosfer, dan antibodi digunakan untuk menargetkan liposom. Ikatan kovalen adalah umumnya tidak terlalu efisien dan mengurangi kapasitas pengikatan antigen. Jika konjugasi dilakukan melalui perantara molekul pembawa, mungkin untuk meningkatkan rasio obat/antibodi. Seperti intermediet termasuk dekstran atau asam poli-L-glutamat.



Tabel 6. Persiapan baru untuk meningkatkan bioavailabilitas obat Penghantaran obat oral Tablet yang larut dengan cepat Teknologi untuk meningkatkan waktu retensi gastrointestinal Teknologi untuk meningkatkan mekanisme pelepasan obat dari sediaan oral Ajuvan untuk meningkatkan penyerapan Metode meningkatkan bioavailabilitas obat Peningkatan penetrasi Peningkatan disolusi Penghambatan degradasi sebelum mencapai lokasi aksi Produksi zat terapeutik di dalam tubuh Terapi gen Terapi sel



Tabel 7. Pembawa baru untuk penghantaran obat Pembawa polimer untuk penghantaran obat kolagen Sistem penghantaran obat partikulat: mikrosfer Metode berbasis nanobioteknologi termasuk partikel nano seperti: liposom Matriks gula seperti gelas Sel darah merah yang disegel kembali Sistem target antibodi: antibodi radiolabeled Tabel 8. Implan biodegradable untuk penghantaran obat terkontrol Implan suntik Gel Mikrosfer Implan bedah Lembaran/film busa Perancah



Contoh obat yang telah terkonjugasi dengan antibodi atau fragmen mereka adalah obat antikanker. Banyak kombinasi antibodi liposom telah diselidiki untuk penghantaran obat dan gen. Istilah imunoliposom digunakan untuk liposom dengan muatan obat yang telah terkonjugasi permukaan ke antibodi. Keuntungan utama dari sistem bertarget antibodi adalah bahwa efek samping obat antikanker dapat



dikurangi dengan penggunaan antibodi monoklonal yang hanya mengenali antigen tumor. Antibodi radiolabeled digunakan dalam penelitian dan juga klinis untuk pencitraan dan tujuan terapeutik. Mereka memberikan kesempatan untuk menggabungkan diagnosis dengan pemberian obat. Karena kemampuan mereka untuk secara selektif menargetkan antigen tumor, antibodi monoklonal berlabel radio digunakan sebagai agen terapi langsung untuk kanker radioimunoterapi. 4.7. Terapi Gen Sebagai Metode Penghantaran Obat Terapi gen dapat secara luas didefinisikan sebagai transfer didefinisikan materi genetik target ke sel spesifik pasien untuk tujuan akhir untuk mencegah atau mengubah keadaan penyakit tertentu [16]. Terapi gen adalah metode penyampaian terapi yang efisien, dan metode penghantaran lain digunakan untuk menghantarkan gen. Bakteri tertentu dengan spesifisitas tumor alami telah digunakan sebagai vektor gen untuk secara khusus mengirimkan gen atau produk gen ke lingkungan tumor setelah pemberian intravena oleh sebuah proses yang disebut "bactofection." Daftar berbagai teknologi yang terlibat dalam terapi gen memberikan gagasan tentang ruang lingkup yang luas seperti yang ditunjukkan pada Tabel 9. Kontrol dan target terapi gen yang menjanjikan. Tabel 9 Metode terapi gen Transfer gen Kimia: transfeksi kalsium fosfat Fisik Elektroporasi Pistol gen Transduksi dengan vektor virus rekombinan Virus terkait adeno Virus Adenovirus Virus hers simpleks Lentivirus Virus leukemia murine Moloney Vektor retroviral Virus Vaccinia Virus lain Vektor nonviral untuk terapi gen Liposom Kompleks ligan-polilisin-DNA Dendrimer dan polimer polikationik lainnya



Kompleks ptida sintetis Vektor virus buatan Kromosom buatan nggunaan mikroorganisme sebagai agen onkolitik Bakteri untuk penghantar gen Onkolisis virus Terapi sel/gen Administrasi sel yang dimodifikasi ex vivo Implantasi sel rekayasa genetika untuk menghasilkan terapi Substansi mberian gen/DNA Injeksi langsung DNA atau gen: sistemik atau pada situs target Endositosis yang dirantarai reseptor penggunaan metode penghantaran obat yang disempurnakan: misalnya, mikrosfer Regulasi gen Regulasi ekspresi gen yang dikirim dalam sel target oleh teknologi wilayah kontrol lokus Terapi gen yang diaktifkan cahaya Sakelar molekuler untuk mengontrol ekspresi gen in vivo Terapi gen micu elemen promotor rbaikan gen yang rusak Melibatkan koreksi gen in situ, misalnya, ngeditan gen perbaikan gen yang dimediasi oleh oligonukleotida untai tunggal penggantian gen Eksisi atau nggantian gen yang rusak oleh gen normal Trans-splicing RNA yang dimediasi spliceosome penghambatan ekspresi gen Oligodeoxynucleotides Antisense RNA Ribozymes Interferensi RNA: penghantar RNA kecil yang mengganggu (RNA)



4.7.1. Pepenghantar RNA Mebungkaman gen yang berhasil membutuhkan pepenghantar RNA yang efisien. Berbagai metode pepenghantar RNA telah digunakan termasuk penghantar yang ditargetkan oleh teknologi berbasis lipid. RNA-lipid nanopartikel (RNA-LNP) memiliki aplikasi terautik yang potensial. 4.8. Sel sebagai pembawa untuk penghantar Obat Sel digunakan sebagai wadah penghantar obat. Obat-obatan yang dienkapsulasi dalam sel darah merah atau red blood cell (RBC), terapi gen berbasis sel, dan implantasi sel yang dienkapsulasi yang



mensekresi protein



terapeutik adalah contohnya. Terapi Gen yang Dimediasi Sel Transplantasi sel dengan fungsi spesifik adalah prosedur yang diakui untuk pengobatan penyakit manusia karena sel dapat berfungsi sebagai pompa biologis untuk lepasan zat terapeutik. Terapi gen yang dimediasi sel melibatkan manipulasi genetik sel diikuti dengan amplifikasi in vitro dan injeksi sel yang dimodifikasi selanjutnya ke dalam jaringan target. Beberapa jenis sel telah digunakan untuk terapi gen yang diantarai sel. Kemampuan sel punca ke tempat asal cedera akut dapat berfungsi sebagai sarana penghantaran obat lokal melalui infus sel punca rekayasa genetika yang mensekresi produk gen yang diinginkan.Sel darah merah sebagai wadah penghantar Obat. Sel darah merah mewakili pembawa yang dirancang secara alami untuk penghantar obat intravaskular, ditandai dengan umur panjang yang unik dalam aliran darah, biokompatibilitas, dan mekanisme fisiologis yang aman untuk metabolisme. Beberapa protokol infus obat yang dienkapsulasi RBC sedang dieksplorasi pada pasien. penghantar obat, terutama yang menargetkan sel fagosit dan yang harus bekerja di dalam lumen pembuluh darah, dapat mengambil manfaat yang dibawa oleh sel darah merah. Dua strategi untuk penghantaran obat sel darah merah adalah (1) enkapsulasi ke dalam sel darah merah yang terisolasi ex vivo diikuti dengan infus pada penerima yang kompatibel dan (2) penggabungan obat ke permukaan sel darah merah, misalnya yang mengatur respon imun. penghantaran obat RBC dengan injeksi terapi terkonjugasi dengan fragmen antibodi menyediakan penahan muatan yang aman ke RBC yang bersirkulasi, tanpa perlu modifikasi ex vivo dan infus RBC. Ketika sel darah merah ditempatkan dalam media hipotonik, mereka membengkak dengan pecahnya membran dan pembentukan pori-pori. Hal ini memungkinkan enkapsulasi 25% obat atau enzim dalam larutan. Membran disegel kembali dengan mengembalikan tonisitas larutan. Potensi penggunaan sel darah merah yang dimuat sebagai sistem penghantaran obat adalah: 1. Sel darah merah dapat terurai secara hayati dan non-imunogenik. 2. Sel darah merah dapat dimodifikasi untuk mengubah waktu sirkulasinya; tergantung pada permukaannya, sel-sel dengan sedikit kerusakan permukaan dapat bersirkulasi untuk waktu yang lebih lama. Obat yang terperangkap dilindungi dari deteksi imunologis dan degradasi enzimatik eksternal.



3. Sistem ini relatif independen dari sifat fisikokimia obat. 4. Kelemahan menggunakan sel darah merah adalah sel darah merah yang rusak diasingkan di limpa dan masa penyimpanan terbatas sekitar 2 minggu. 4.8.1. Sistem penghantar Obat untuk Terapi Sel Seperti vektor terapi gen, sel dapat memberikan terapi, tetapi ada juga kebutuhan untuk sistem penghantar obat untuk terapi sel dan gen. Berbagai metode penghantar sel untuk tujuan terapeutik tercantum dalam Tabel 10. Tujuan penting dalam terapi sel untuk pengobatan regeneratif adalah penghantar bahan untuk mendorong pertumbuhan sel. Tabel 10 Metode penghantar sel untuk tujuan terapiutik Injeksi Subkutan Intramuskular Intravena Intratekal Implantasi ke berbagai organ dengan prosedur bedah: misalnya, otak, sumsum tulang belakang, miokardium Asupan oral sel yang dienkapsulasi Mikrocarrier aktif penggunaan perangkat khusus untuk penghantar sel Sistem penghantaran sel untuk mendorong pertumbuhan sel untuk pengobatan regeneratif



4.9. Sifat Ideal Bahan untuk penghantaran Obat Sifat penghantaran obat makromolekul atau vektor biomedis yang ideal adalah: •



Kontrol struktural atas ukuran dan bentuk ruang muatan obat atau agen pencitraan .



•



Fungsionalitas polimer/gantungan yang biokompatibel, tidak beracun



•



Wadah skala nano dan/atau sifat rancah yang presisi dengan fitur kapasitas obat atau agen pencitraan yang tinggi



•



rancah yang terdefinisi dengan baik dan/atau fungsi permukaan yang dapat dimodifikasi untuk bagian penargetan spesifik sel



•



Kurangnya imunogenisitas



•



Adhesi seluler, endositosis, dan perdagangan intraseluler yang sesuai untuk memungkinkan penghantar terapeutik atau pencitraan dalam sitoplasma atau nukleus



•



Bioeliminasi atau biodegradasi yang dapat diterima



•



pelepasan obat yang terkendali atau



•



Isolasi tingkat molekuler dan perlindungan obat terhadap inaktivasi selama transit ke sel target



•



Sifat pengikatan protein darah dan seluler nonspesifik minimal



•



Kemudahan sintesis tingkat klinis yang konsisten, dapat direproduksi.



4.10. Sistem Penghantar Obat Inovasi untuk Meningkatkan penghantar Obat Oral 4.10.1. Tablet larut Teknologi disintegrasi cepat cepat digunakan untuk pembuatan tablet ini. Kelebihan tablet cepat larut adalah: 1. Mudah diminum tanpa menggunakan air. 2. Lebih mudah dikonsumsi oleh pasien yang tidak bisa menelan. 3. Onset kerja yang cepat karena penyerapan yang lebih cepat. 4. Lebih sedikit gangguan lambung karena obat dilarutkan sebelum mencapai lambung. 5. peningkatan kepatuhan pasien 4.10.2. Formulasi Softgel Kapsul dan lapisan pelindung lainnya telah digunakan untuk melindungi obat dalam perjalanannya melalui saluran pencernaan bagian atas untuk penyerapan yang tertunda. Lapisan ini juga berfungsi untuk mengurangi iritasi lambung. Softgel memberikan obat dalam larutan namun menawarkan keuntungan dari bentuk sediaan padat. Kapsul softgel sangat cocok untuk obat hidrofobik yang memiliki bioavailabilitas yang buruk karena obat ini tidak mudah larut dalam air dan cairan gastrointestinal. Jika obat hidrofobik disenyawakan dalam bentuk sediaan padat, laju disolusi mungkin lambat, penyerapan bervariasi, dan bioavailabilitas tidak lengkap. Ketersediaan hayati ditingkatkan dengan adanya asam lemak, misalnya mono atau digliserida. Asam lemak dapat melarutkan obat hidrofobik serti hidroklorotiazid, isotretinoin, dan griseofulvin di usus dan memfasilitasi penyerapan yang cepat. Obat hidrofobik dilarutkan dalam larut hidrofilik dan dienkapsulasi. Ketika softgel dihancurkan atau dikunyah, obat segera dilepaskan di jus lambung dan diserap dari saluran pencernaan ke dalam aliran darah. Hal ini menyebabkan timbulnya efek terapeutik yang diinginkan dengan cepat. Keuntungan softgel dibandingkan tablet adalah:



1. Waktu pengembangan untuk softgel lebih pendek karena masalah ketersediaan hayati yang lebih rendah, dan solusi semacam itu dapat dipasarkan dengan biaya yang lebih murah. 2. Formulasi softgel, misalnya ibuprofen, memiliki waktu yang lebih singkat untuk mencapai konsentrasi plasma puncak dan konsentrasi plasma puncak yang lebih besar dibandingkan dengan formulasi tablet yang dipasarkan. Siklosporin dapat memberikan kadar terautik dalam darah yang tidak dapat dicapai dari bentuk tablet. Demikian pula dengan glipizide hipoglikemik oral dalam softgel juga diketahui memiliki hasil bioavailabilitas yang lebih baik dibandingkan dengan bentuk tablet. 3. Sistem penghantar softgel juga dapat menggabungkan fosfolipid atau polimer atau gom alam untuk menjebak obat yang aktif dalam lapisan gelatin dengan lapisan luar untuk memberikan efek pelepasan yang tertunda/terkontrol yang diinginkan. Keunggulan kapsul softgel dibandingkan kapsul cangkang keras lainnya adalah: 1. Tertutup rapat secara otomatis. 2. Mudah ditelan. 3. Memungkinkan identifikasi produk, menggunakan warna dan beberapa bentuk. 4. Stabilitas yang lebih baik daripada sistem penghantar oral lainnya. 5. Ketersediaan yang baik dan penyerapan yang cepat. 6. Menawarkan perlindungan terhadap kontaminasi, cahaya, dan oksidasi. 7. Rasa yang tidak menyenangkan dihindari karena enkapsulasi konten. 4.10.3. Meningkatkan Mekanisme pelepasan sediaan oral Laju pelepasan obat dari produk yang diberikan secara oral cenderung menurun dari sistem matriks sebagai fungsi waktu berdasarkan sifat dan metode preparasi. Berbagai pendekatan untuk mengatasi masalah yang terkait dengan mekanisme pelepasan obat dan laju pelepasan menggunakan konfigurasi geometris termasuk metode batang silinder dan metode donat silinder. Pencetakan tiga dimensi (3DP) memberikan keuntungan sebagai berikut:



•



Penghantar obat tanpa urutan.



•



Gradien difusi berpola dengan teknik penghalang difusi struktur mikro.



•



Pelepasan obat siklik. Metode 3DP menggunakan teknologi pencetakan inkjet untuk membuat objek padat dengan mencetak binder ke area tertentu dari lapisan bubuk yang didepositkan secara berurutan. Zat aktif dapat dimasukkan ke dalam perangkat baik sebagai dispersi sepanjang matriks polimer atau sebagai unit diskrit dalam struktur matriks. Mekanisme pelepasan obat dapat disesuaikan untuk berbagai persyaratan seperti pelepasan terkontrol dengan pemilihan bahan polimer dan bahan pengikat yang tepat.



4.11. Sistem penghantar Obat Salah satu cara paling jelas untuk menyediakan obat lepas lambat adalah dengan menempatkan obat dalam sistem penghantar dan menanamkan sistem ke dalam jaringan tubuh. Klasifikasi sistem penghantaran obat ditunjukkan pada Tabel 11. Konsep sistem penghantar obat sudah tua, tetapi teknologi baru sedang diterapkan. Teknik bedah dan perangkat injeksi khusus terkadang diperlukan untuk implantasi. Bahan yang digunakan untuk implan ini harus biokompatibel, yaitu polimer yang digunakan tidak boleh menyebabkan iritasi pada tempat implantasi atau menyebabkan pembentukan abses. Implantasi subkutan saat ini salah satu rute yang digunakan untuk menyelidiki potensi sistem penghantar berkelanjutan. Situs penyerapan yang menguntungkan tersedia, dan perangkat dapat dilepas kapan saja.



Tabel 11. Klasifikasi sistem penghantaran obat Implantasi secara bedah untuk lepasan obat berkelanjutan dalam waktu lama Reservoir obat Sistem



yang



diimplementasikan



secara



bedah



untuk



penghantar



obat



yang



terkontrol/intermiten Pompa dan saluran Implan untuk pelepasan obat yang terkontrol (tidak dapat terurai) Sistem penghantaran obat biosensor implan perangkat mikrofluida untuk penghantaran obat Microchip lepas-terkendali Implan yang dapat mengambil manfaat dari pelepasan obat lokal Stent vaskular: pembuluh darah koroner, karotis dan river Implan mata Implan gigi Implan ortopedi



Berbagai obat lain telah ditanamkan secara subkutan termasuk hormon tiroid, agen kardiovaskular, insulin, dan faktor pertumbuhan saraf. Beberapa perangkat implan melampaui sumber sederhana difusi obat. Beberapa perangkat dapat dipicu oleh perubahan tekanan osmotik untuk melepaskan insulin, dan pellet dapat



diaktifkan oleh



magnet



untuk melepaskan muatan obat



yang



dienkapsulasi. Kontrol eksternal dari perangkat tertanam tersebut akan menghilangkan banyak kerugian dari sebagian besar sistem penghantaran obat yang dapat diimplan. 4.11.1. Pompa dan Saluran untuk Penghantaran Obat Pompa mekanis biasanya berupa perangkat mini seperti pompa infus yang dapat ditanamkan dan kateter infus jaringan bawa kulit yang mengantarkan obat ke pembuluh darah yang sesuai atau tempat lain di dalam tubuh. Beberapa pompa, kateter implan, dan perangkat infus tersedia secara komersial. Contoh aplikasi perangkat ini adalah: •



Infus morfin intratekal untuk mengontrol nyeri.



•



pemberian obat intraventrikular untuk gangguan otak.



•



Kemoterapi arteri hepatik.



•



Infus heparin intravena pada gangguan trombotik.



•



infus insulin intravena pada diabetes.



Keuntungan dari alat ini adalah: •



Laju difusi obat dapat dikendalikan



•



Jumlah obat yang relative besar dapat diberikan



•



Pemberian obar dapat diubah atau dihentikan bila diperlukan



4.11.2 Microchip Rilis Terkendali untuk Obat PengirimanTeknologi microchip telah diterapkan untuk mencapai pelepasan larutan pelepasan pulsatile dari larutan cair. Sebuah microchip silikon solid-state, yang menggabungkan pompa skala mikrometer dan saluran aliran, dapat memberikan pelepasan terkontrol dari satu atau beberapa zat kimia sesuai permintaan. Mekanisme pelepasan didasarkan pada pelarutan elektrokimia membran anoda tipis yang menutupi reservoir mikro yang diisi dengan bahan kimia dalam berbagai bentuk. Berbagai jumlah zat kimia dalam bentuk padat, cair, atau gel dapat dilepaskan baik secara pulsatil atau terus menerus atau kombinasi keduanya. Seluruh perangkat dapat dipasang di ujung probe kecil atau ditanamkan di dalam tubuh. Microchip Inc menggunakan teknologinya untuk perangkat transdermal iontoforetik pelepasan terkontrol untuk penghantaran obat, yang dapat menggunakan ukuran baterai yang lebih kecil dan baterai yang lebih ringan untuk mengurangi ukuran dan berat keseluruhan. Hanya mikrokontrol footprint kecil yang diperlukan untuk perangkat iontophoresis berbasis patch yang dapat dipakai. Pelepasan obat terkontrol konvensional dari bahan polimer sebagai respons terhadap rangsangan spesifik seperti listrik dan magnet, USG, cahaya, enzim, dll. Pemantauan glukosa terus menerus telah dikaitkan dengan peningkatan kontrol glikemik pada orang dewasa dengan diabetes tipe 1. Microchips Inc edang mengembangkan monitor glukosa implant kontinu jangka panjang yang dirancang untuk memberikan pengukuran glukosa berkelanjutan, nyaman, andal, dan akurat secara nirkabel untuk memandu penghantaran insulin. Perusahaan juga telah berhasil melakukan uji klinis perangkat ini untuk penghantaran PTH1-34 untuk pengobatan osteoporosis [17]. Penghantaran obat berdasarkan teknologi lab-on-a-chip berkembang dengan penggabungan kemajuan dalam mikro dan nanoteknologi. Sistem penghantaran obat lab-on-a-chip utama yang sedang dikembangkan adalah (1)



generator gradien konsentrasi yang terintegrasi dengan tempat kultur sel di tingkat sel, (2) sintesis partikel cerdas sebagai pembawa obat di tingkat jaringan, dan (3 ) jarum mikro dan perangkat implan dengan komponen penanganan cairan pada tingkat organisme [18]. Di masa depan, pemilihan bahan biokompatibel yang tepat dapat memungkinkan pengembangan implan lepas terkontrol secara otonom yang telah dijuluki sebagai "pharmacy-on-a-chip" atau tablet yang sangat terkontrol (tablet pintar) untuk penghantaran obat. Para peneliti berharap untuk merekayasa chip sehingga mereka dapat mengubah jadwal pelepasan obat atau jenis obat sebagai respons terhadap perintah yang dipancarkan melalui kulit. Setiap microchip berisi array of reservoir descrete dari mana penghantaran dosis dapat dikontrol dengan telemetri. 4.11.2. Penggunaan Agen Fisik untuk Pelepasan Zat Terapeutik yang Terkendali Ada beberapa contoh penggunaan agen fisik seperti panas dan USG untuk mengontrol pelepasan agen terapeutik. Salah satu contoh yang dijelaskan dalam Bab 9 dalam buku ini adalah sistem penghantaran menggunakan gelembung mikro untuk penghantaran obat spesifik pada lokasi kanker pankreas (19). Teknologi platform baru ini menggunakan mikrosfer akustik berisi gas untuk pencitraan diagnostik dan terapi dan dapat memberikan komponen kunci untuk kesuksesan masa depan dalam mengejar terapi penggantian gen tunggal. 4.12. Sistem Penghantaran Obat Partikulat Konsep penggunaan partikel untuk menghantarkan obat ke bagian tubuh yang dipilih berasal dari penggunaannya sebagai agen radio diagnostik dalam pengobatan dalam penyelidikan sistem retikuloendotelial (hati, limpa, sumsum tulang, dan kelenjar getah bening). Partikel mulai dari 20 m hingga 300 m telah diusulkan untuk penargetan obat. Karena ukuran partikel yang kecil, sehingga dapat disuntikkan langsung ke dalam sirkulasi sistemik atau kompartemen tertentu dari tubuh. Sistem penghantaran obat partikulat dapat mengandung campuran obat dan bahan inti, atau obat dapat terdispersi sebagai emulsi dalam bahan pembawa, atau obat dapat dienkapsulasi oleh bahan pembawa. Faktorfaktor yang mempengaruhi pelepasan obat dari pembawa partikulat adalah: •



Obat: sifat fisikokimia, posisi dalam partikel, dan interaksi pembawa obat.



•



Partikel: jenis, ukuran, dan kerapatan partikel.



•



Lingkungan: suhu, cahaya, keberadaan enzim, kekuatan ion, dan konsentrasi ion hydrogen



Berbagai sistem pembawa obat partikulat dapat dikelompokkan ke dalam kelas berikut: •



Mikrosfer adalah partikel yang lebih besar dari 1 µm tetapi cukup kecil untuk tidak mengendap ketika tersuspensi dalam air (biasanya 1–100 µm).



•



Nanopartikel adalah partikel koloid dengan ukuran berkisar antara 10 dan 1000 nm.



•



Matriks gula seperti gelas.



•



Liposom.



•



Partikel seluler seperti eritrosit yang ditutup kembali, leukosit, dan trombosit.



4.12.1. Mikrosfer Mikrosfer yang dibuat dari protein ikatan silang telah digunakan sebagai pembawa obat biodegradasi. Laju pelepasan molekul kecil obat dari mikrosfer protein relatif cepat, meskipun berbagai strategi seperti mengkomplekskan obat dengan makromolekul dapat diadopsi untuk mengatasi masalah ini. Polisakarida (misalnya, pati) dan berbagai polimer sintetis telah digunakan untuk memproduksi mikrosfer. Mikrokapsul berbeda dari mikrosfer dalam memiliki membran penghalang yang mengelilingi inti padat atau cair yang merupakan keuntungan dalam hal peptida dan protein. Aplikasi khusus mikrosfer dan mikrokapsul adalah: •



Mikrosfer poli-DL-laktida-co-glikolida-agarosa dapat merangkum protein dan menstabilkannya untuk penghantaran obat.



•



Mikrosfer hidrogel multikomponen yang responsif terhadap lingkungan, dilapisi dengan lapisan ganda lipid, dapat digunakan untuk meniru butiran sekretori alami untuk penghantaran obat.



•



Mikroenkapsulasi agen terapeutik untuk memberikan pelepasan obat terkontrol lokal di sistem saraf pusat melintasi sawar darah-otak.



•



Mikrosfer dapat digunakan untuk kemoembolisasi tumor di mana pembuluh darah tersumbat, sementara agen antikanker dilepaskan dari mikropartikel yang terperangkap.



•



Mikrokapsul, diproduksi pada ukuran ideal untuk inhalasi (1-5 µm), dapat digunakan dalam merumuskan obat untuk penghantaran paru, baik untuk penghantaran lokal dan untuk penyerapan sistemik.



•



Mikrosfer dapat digunakan sebagai sistem penghantaran obat hidung untuk penyerapan sistemik peptida dan protein.



•



Mikrosfer poli-DL-laktida-ko-glikolida dapat digunakan sebagai sistem penghantaran antigen pelepasan-terkontrol parenteral atau oral.



•



Penghantaran oligonukleotida antisense.



•



Nanoenkapsulasi DNA dalam partikel bioadhesive dapat digunakan untuk terapi gen dengan pemberian oral.



4.12.2. Kaca-Seperti matriks gula Ini adalah mikropartikel yang terbuat dari matriks gula seperti kaca. Larutan gula dan insulin disemprotkan sebagai kabut ke aliran udara panas dan kering yang dengan cepat mengeringkan kabut menjadi bubuk, proses yang dikenal sebagai pengeringan semprot. Transformasi dari cair menjadi bubuk kaca berlangsung cepat dan mencegah denaturasi insulin. Mikrosfer gula juga dapat digunakan untuk mengawetkan obat-obatan dan vaksin yang biasanya memerlukan pendinginan untuk perjalanan ke bagian dunia yang terpencil. Molekul gula melindungi molekul obat dengan "menopang" struktur aktif, mencegahnya dari denaturasi ketika molekul air dihilangkan. 4.12.3. Pelepasan sel darah merah Sel darah merah (RBC) telah dipelajari paling banyak dari semua pembawa obat seluler. Ketika sel darah merah ditempatkan dalam media hipotonik,



mereka



membengkak



dengan



pecahnya



membran



dan



pembentukan pori-pori. Hal ini memungkinkan enkapsulasi 25% obat atau enzim dalam larutan. Membran disegel kembali dengan mengembalikan tonisitas larutan. Potensi penggunaan sel darah merah yang dimuat sebagai sistem penghantaran obat adalah: •



Biodegradable dan non-imunogenik.



•



Dapat dimodifikasi untuk mengubah waktu sirkulasi; tergantung pada permukaannya, sel dengan sedikit kerusakan permukaan dapat bersirkulasi untuk waktu yang lebih lama.



•



Obat yang terperangkap dilindungi dari deteksi imunologis dan degradasi enzimatik eksternal.



•



Sistem ini relatif independen dari sifat fisikokimia obat. Kelemahan menggunakan sel darah merah adalah sel darah merah



yang rusak diasingkan di limpa dan masa penyimpanan terbatas sekitar 2 minggu. 4.13. Reseptor-Mediasi Target Penghantaran Obat Endositosis yang dimediasi reseptor adalah proses di mana makromolekul dan partikel ekstraseluler masuk ke lingkungan intraseluler. Reseptor permukaan sel adalah protein transmembran kompleks yang memediasi interaksi yang sangat spesifik antara sel dan lingkungan ekstraselulernya. Selsel menggunakan endositosis yang dimediasi reseptor untuk nutrisi, pertahanan, transportasi, dan pemrosesan. Penyerapan seluler obat yang terikat pada pembawa penargetan atau ke pembawa polimer yang dapat ditargetkan sebagian besar terbatas pada endositosis yang dimediasi reseptor. Karena reseptor diekspresikan secara berbeda dalam berbagai jenis sel dan jaringan, menggunakan reseptor sebagai biomarker mungkin merupakan strategi yang menguntungkan untuk penghantaran obat. Penyerapan yang dimediasi reseptor dapat mencapai transpor spesifik obat ke sel target yang mengandung reseptor. Banyak reseptor seperti reseptor untuk transferin, lowdensity



lipoprotein,



dan



asialoglycoprotein



telah



digunakan



untuk



mengantarkan obat ke jenis sel atau jaringan tertentu. Banyak kemajuan terbaru dalam penghantaran obat yang ditargetkan telah berfokus pada regulasi penyusunan membran endogen untuk memfasilitasi penyerapan obat melalui endositosis yang dimediasi reseptor ke dalam jaringan target. Protein pembawa vesikel (kinesin, sitoplasmadynein, dan miosin) memainkan peran penting dalam peristiwa penyusunan membran dan disebut sebagai pembawa molekuler. Penting untuk memahami peristiwa yang terlibat dalam pergerakan komponen yang terikat permukaan dan ekstraseluler melalui endositosis ke dalam sel. Pengetahuan tentang peristiwa dalam jalur endositik yang mengatur tujuan intraseluler dan nasib obat juga penting. Jika internalisasi obat diikuti dengan daur ulang atau degradasi, tidak ada akumulasi yang dapat terjadi di dalam sel. Strategi untuk regulasi kejadian



tersebut dapat meningkatkan penghantaran obat. Salah satu contohnya adalah penghantaran gen melalui endositosis yang dimediasi reseptor di hepatosit. Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi penyerapan yang dimediasi reseptor dari konjugat obat yang ditargetkan adalah: •



Afinitas dari bagian penargetan.



•



Afinitas dan sifat antigen target.



•



Kepadatan antigen target.



•



Jenis sel yang ditargetkan.



•



Tingkat endositosis.



•



Rute internal kompleks reseptor-ligan.



•



Kemampuan obat untuk keluar dari kompartemen vesikular ke dalam sitosol.



•



Afinitas pembawa terhadap obat.



Penghantaran obat yang diperantarai reseptor terutama berlaku untuk terapi sitotoksik untuk kanker dan terapi gen. 4.14. Target Penghantaran Obat Untuk penghantaran yang ditargetkan dan dikendalikan, beberapa sistem pembawa dan perangkat pelacak sedang dikembangkan: matriks seperti kaca, antibodi monoklonal, eritrosit yang disegel kembali, mikrosfer, dan liposom. Ada sistem yang lebih canggih berdasarkan mekanisme molekuler, nanoteknologi, dan penghantaran gen. Ini akan dibahas di halaman-halaman berikut. 4.14.1. Pembawa polimerik untuk penghantaran obat Keterbatasan terapi obat yang tersedia saat ini, terutama untuk pengobatan



penyakit yang



terlokalisasi



pada



organ



tertentu,



telah



menyebabkan upaya untuk mengembangkan metode alternatif pemberian obat untuk meningkatkan spesifisitasnya. Salah satu pendekatan untuk tujuan ini adalah penggunaan pembawa polimer yang dapat terdegradasi untuk obat yang dikirim ke dan disimpan di lokasi penyakit untuk waktu yang lama dengan distribusi sistemik obat yang minimal. Pembawa polimer terdegradasi dan dieliminasi dari tubuh setelah obat dilepaskan. Polimer dibagi menjadi tiga kelompok



1. Polimer yang tidak dapat terurai. Ini stabil dalam sistem biologis. Ini sebagian besar digunakan sebagai komponen perangkat implan untuk penghantaran obat. 2. Polimer terkonjugasi obat. Dalam obat ini melekat pada pembawa polimer yang larut dalam air dengan ikatan yang dapat dibelah. Polimer ini kurang dapat diakses oleh jaringan sehat dibandingkan dengan jaringan yang sakit. Konjugat ini dapat digunakan untuk penargetan obat melalui pemberian sistemik atau dengan menanamkannya secara langsung di tempat kerja yang diinginkan di mana obat dilepaskan melalui pemutusan ikatan obatpolimer. Contoh polimer tersebut adalah dekstrans, poliakrilamida, dan albumin. 3. Polimer biodegradable. Ini menurunkan dalam kondisi biologis untuk produk tidak beracun yang dihilangkan dari tubuh. Kompleks makromolekul dari berbagai polimer dapat dibagi ke dalam kategori berikut sesuai dengan sifat interaksi molekul: •



Kompleks yang terbentuk dari interaksi polielektrolit yang bermuatan berlawanan.



•



Kompleks transfer muatan.



•



Kompleks ikatan hidrogen.



•



Stereokompleks. Kompleks



polielektrolit



dapat



digunakan



sebagai



implan



untuk



penggunaan medis, sebagai mikrokapsul, atau untuk mengikat produk farmasi termasuk protein. Dalam beberapa tahun terakhir, kelas baru polimer organologam, polifosfazen, telah tersedia. Fleksibilitas sintetis polifosfazen menjadikannya bahan yang cocok untuk teknologi pelepasan terkontrol. Karakteristik yang diinginkan dari sistem polimer yang digunakan untuk penghantaran obat adalah: •



Reaksi jaringan minimal setelah implantasi.



•



Kemurnian dan reproduktifitas polimer tinggi.



•



Profil pelepasan obat yang andal.



•



Degradasi in vivo terjadi pada tingkat yang ditentukan dengan baik dalam kasus implan biodegradable.



Sistem penghantaran polimer untuk implantasi pada tempat tertentu adalah jenis reservoir di mana obat dienkapsulasi ke dalam lapisan polimer yang berfungsi sebagai membran yang dikendalikan laju difusi atau sebagai jenis matriks di mana obat tersebar merata dalam matriks polimer. Sebagian besar sistem biodegradable adalah dari jenis matriks di mana obat dilepaskan oleh kombinasi difusi, erosi, dan disolusi. Kerugian dari implan adalah bahwa setelah terpasang, dosis tidak dapat disesuaikan dan penghentian terapi memerlukan prosedur pembedahan untuk mengeluarkan implan. Untuk pelepasan jangka panjang yang kronis, diperlukan implantasi berulang. 4.14.2. Evaluasi Poilmer secara In Vivo Pengembangan sistem penghantaran obat biodegradable injeksi telah memberikan peluang baru untuk penghantaran obat terkontrol karena memiliki keunggulan dibandingkan sistem tradisional seperti kemudahan aplikasi dan penghantaran obat lokal yang berkepanjangan. Polimer alami dan sintetis telah digunakan untuk tujuan ini. Setelah injeksi dalam keadaan cair, mereka memadat di tempat yang diinginkan. Sistem ini telah dieksplorasi secara luas untuk penghantaran berbagai agen terapeutik mulai dari agen antineoplastik hingga protein dan peptida seperti insulin. Polimer juga digunakan sebagai nanopartikel untuk penghantaran obat. Polimer biodegradable telah menarik banyak perhatian sebagai sistem penghantaran obat implan. Ketidakpastian dalam ekstrapolasi hasil in vitro ke sistem in vivo karena kesulitan karakterisasi yang tepat in vivo, bagaimanapun, merupakan masalah yang signifikan dalam pengembangan sistem ini. Untuk menghindari keterbatasan ini, resonansi paramagnetik nonelektron (EPR) dan pencitraan resonansi magnetik (MRI) diterapkan untuk mengkarakterisasi pelepasan obat dan degradasi polimer in vitro dan in vivo. MRI memungkinkan untuk memantau kadar air, bentuk tablet, dan respons sistem biologis seperti edema dan enkapsulasi. Hasil eksperimen MRI memberikan bukti langsung pertama in vivo dari mekanisme yang dikendalikan dari erosi polimer. Menggunakan radikal nitrooksida sebagai model senyawa pelepas obat, informasi tentang mekanisme pelepasan obat dan mikroviskositas di dalam implan dapat diperoleh dengan menggunakan spektroskopi EPR. Penggunaan kedua metode non-invasif untuk memantau



proses in vivo mengarah pada wawasan baru dalam memahami mekanisme pelepasan obat dan degradasi polimer. 4.14.3. Kolagen Kolagen,



sebagai



protein



utama



jaringan



ikat



pada



hewan,



didistribusikan secara luas di kulit, tulang, gigi, tendon, mata, dan sebagian besar jaringan lain dalam tubuh dan menyumbang sekitar sepertiga dari total kandungan protein pada mamalia. Ini juga memainkan peran penting dalam pembentukan jaringan dan organ dan terlibat dalam berbagai sel dalam hal ekspresi fungsionalnya. Kolagen sebagai biomaterial telah digunakan untuk perbaikan dan rekonstruksi jaringan dan sebagai agen pembalut luka. Beberapa penelitian telah dilakukan tentang peran kolagen sebagai pembawa dalam penghantaran obat. Penyerapan kolagen in vivo dikendalikan oleh penggunaan zat pengikat silang seperti glutaraldehida atau dengan induksi pengikatan silang melalui penyinaran sinar ultraviolet atau sinar gamma untuk meningkatkan efek pelepasan berkelanjutan. Laju pelepasan obat dapat dikendalikan oleh (1) konsentrasi gel kolagen selama preparasi sistem penghantaran obat, (2) bentuk sistem penghantaran obat, dan (3) derajat ikatan silang kolagen. 4.14.4. Target Penghantaran dari Biologik dengan Pelepasan Terkontrol Penghantaran yang ditargetkan ke organ atau situs atau lesi dalam tubuh merupakan bagian penting dari terapi. Hal ini sangat penting dalam kasus biologis, dan penghantaran sering dikombinasikan dengan pelepasan terkontrol dari obat atau molekul terapeutik dengan menggunakan mekanisme intrinsik atau ekstrinsik. 4.15. Metode Pemberian Protein dan Peptida Berbagai kemungkinan rute untuk pemberian protein dan peptide adalah: •



Parenteral.



•



Transdermal.



•



Inhalasi



•



Transnasal



•



Oral



•



Rektal



•



Implan



•



Terapi sel dan gen



•



Penggunaan formulasi khusus Injeksi tetap merupakan metode yang paling umum untuk pemberian



protein dan peptida. Upaya yang sedang dilakukan untuk menggunakan suntikan tanpa jarum atau tanpa rasa sakit dan untuk meningkatkan pengiriman terkontrol dengan rute parenteral. 4.15.1 Pengiriman Peptida oleh Injeksi Subkutan Injeksi subkutan tetap dapat diprediksi dan dikendalikan rute pengiriman untuk peptida dan makromolekul. Namun, ada kebutuhan untuk kenyamanan yang lebih besar dan biaya yang lebih rendah untuk waktu yang lama dan pengiriman berulang. Contoh penyempurnaan pengiriman subkutan adalah MEDIPAD (Elan Pharmaceutical Technologies) yang merupakan kombinasi konsep tambalan dan miniatur yang canggih pompa yang dioperasikan oleh pembangkit gas. 4.15.2 Depot Formulasi dan Implan Ini biasanya diberikan melalui suntikan dan harus memastikan stabilitas protein/peptida. Salah satu formulasi yang digunakan adalah poli (laktidakoglisida) pelepasan berkelanjutan. Contoh produk yang disetujui di pasarnya adalah leuprolida. Implan melibatkan administrasi invasif dan harus memastikan stabilitas protein/peptida. Titanium implan sistem menyediakan pelepasan obat didorong oleh pompa osmotik. Teknologi ini telah diperluas ke protein



lain



seperti



hormon



pertumbuhan.



Nutropin



Depot



(Genentech/Alkermes) adalah bentuk long acting pertama dari hormon pertumbuhan yang merangkum obat dalam mikrosfer biodegradable yang melepaskan hormon secara perlahan setelahnya injeksi. Ini mengurangi frekuensi injeksi pada anak-anak dengan defisiensi hormon pertumbuhan dari sekali sehari menjadi sebulan sekali. 4.15.3 Poli (Etilen Teknologi Glikol) Polietilen glikol atau PEG, polimer yang larut dalam air, adalah pengobatan yang dikenal baik untuk sembelit. Ketika dihubungkan secara kovalen dengan protein, PEG mengubah sifat mereka dengan cara memperpanjang kegunaan potensial. Modifikasi kimiawi protein dan molekul bioaktif lainnya dengan PEG, proses yang disebut PEGilasi dapat digunakan



untuk menyesuaikan sifat molekul untuk aplikasi tertentu, menghilangkan sifat yang tidak menguntungkan atau memberikan molekul fungsi baru. Pendekatan ini dapat digunakan untuk meningkatkan pengiriman protein dan peptida. Keunggulan teknologi PEG adalah: 5. Konsep Baru dalam Farmakologi yang Mempengaruhi Desain SPO Farmakologi,



khususnya



farmakokinetik



dan



farmakodinamik,



secara



tradisional mempengaruhi formulasi penghantaran obat. Beberapa perkembangan baru dalam farmakologi dan terapi yang mempengaruhi perkembangan SPO adalah: 1. Farmakogenetik. 2. Farmakogenomik. 3. Farmakoproteomik. 4. Farmakometabolomik. 5. Kronofarmakologi. 5.1 Farmakogenetik Farmakogenetika, istilah yang dikenal dalam farmakologi di era pregenomik, adalah studi tentang pengaruh faktor genetik pada tindakan obat yang bertentangan dengan penyebab genetik penyakit. Sekarang adalah studi tentang hubungan antara genotipe individu dan kemampuan individu untuk memetabolisme senyawa asing. Efek farmakologis suatu obat tergantung pada farmakodinamik (interaksi dengan target atau tempat kerja) dan farmakokinetik. (penyerapan, distribusi, dan metabolisme). Ini juga mencakup pengaruh berbagai faktor pada proses ini. Metabolisme obat adalah satu determinan utama klirens obat dan faktor yang paling sering bertanggung jawab atas perbedaan antarindividu dalam farmakokinetik. Perbedaan respons terhadap obat seringkali lebih besar di antara anggota populasi daripada mereka berada di dalam yang sama orang atau antara kembar monozigot pada waktu yang berbeda. Adanya perbedaan populasi yang besar dengan variabilitas intrapasien yang kecil konsisten dengan pewarisan sebagai determinan obat tanggapan. Diperkirakan bahwa genetika dapat menjelaskan 2095% dari variabilitas dalam disposisi dan efek obat. Polimorfisme genetik dalam enzim metabolisme obat, transporter, reseptor, dan target obat telah dikaitkan. Dari definisi awal ini, ruang lingkup telah meluas sehingga tumpang tindih dengan farmakogenomik. gen mempengaruhi farmakodinamik dan farmakokinetik.



Farmakogenetik memiliki peran tiga kali lipat dalam industri farmasi, yaitu: relevan dengan pengembangan obat-obatan pribadi: 1. Untuk mempelajari metabolisme obat dan efek farmakologis. 2. Untuk memprediksi reaksi merugikan yang ditentukan secara genetik. 3. Penemuan dan pengembangan obat dan sebagai bantuan untuk perencanaan uji klinis. 5.2 Farmakogenomik Farmakogenomik, disiplin yang berbeda dalam genomik, membawa pada tradisi itu dengan menerapkan pendekatan sistemik skala besar genomik untuk memahami mekanisme dasar dan menerapkannya untuk penemuan dan pengembangan obat. Farmakogenomik sekarang berusaha untuk memeriksa cara obat bekerja pada sel seperti yang diungkapkan oleh pola ekspresi gen dan dengan demikian menjembatani bidang pengobatan kimia dan genomik. Beberapa penanda respon obat adalah: contoh interaksi antara farmakogenomik dan farmakogenetik; keduanya memainkan peran penting dalam pengembangan obat-obatan pribadi. Kedua istilah itu farmakogenetik dan farmakogenomik kadang-kadang digunakan secara sinonim, tetapi harus mengakui perbedaan antara keduanya. Berbagai teknologi memungkinkan analisis situasi multifaktorial yang kompleks ini untuk mendapatkan genotip dan gen individu informasi ekspresi. Alat yang sama ini berlaku untuk belajar keragaman efek obat pada populasi yang berbeda. Farmakogenomik berjanji untuk memungkinkan pengembangan yang lebih aman dan lebih banyak obat yang efektif dengan membantu merancang uji klinis sehingga nonresponders akan dieliminasi dari populasi pasien dan mengambil menebak dari resep obat. Ini juga akan memastikan bahwa obat yang tepat diberikan kepada orang yang tepat dari Mulailah. Dalam praktik klinis, dokter dapat menguji pasien untuk polimorfisme nukleotida tunggal (SNPs) yang diketahui terkait dengan efek obat nonterapeutik sebelum meresepkan untuk menentukan rejimen obat mana yang paling sesuai dengan susunan genetik mereka. Studi farmakogenomik dengan cepat menjelaskan sifat perbedaan dalam disposisi dan efek obat ini, dengan demikian meningkatkan penemuan obat dan memberikan dasar ilmiah yang lebih kuat untuk mengoptimalkan terapi obat berdasarkan genetik masing-masing pasien konstitusi.



Farmakogenomik memberikan cara baru dalam memandang yang lama masalah, yaitu, bagaimana mengidentifikasi dan menargetkan komponen penting jalur penyakit. Perubahan ini akan meningkatkan pentingnya sistem penghantaran obat yang perlu disesuaikan dengan perubahan kita konsep penyakit. Masalah penghantaran obat harus dianggap sejajar dengan semua tahap pengembangan obat



dari



penemuan



hingga



penggunaan



klinis.



memimpin



dalam



mengembangkan daerah ini. Terapi individual mungkin didasarkan pada ekspresi protein diferensial daripada genetik polimorfisme. 5.3 Farmakoproteomik Istilah "proteomik" menunjukkan protein yang diekspresikan oleh sebuah genom dan merupakan analisis sistematis profil protein jaringan. Ada peningkatan minat dalam teknologi proteomik sekarang karena informasi urutan asam deoksiribonukleat (DNA) hanya memberikan gambaran statis dari berbagai cara di mana sel mungkin menggunakan proteinnya, sedangkan kehidupan sel adalah dinamis proses. Peran proteomik dalam pengembangan obat dapat disebut “farmakoproteomik.” Karakterisasi berbasis proteomik dari penyakit multifaktorial dapat membantu mencocokkan terapi berbasis target untuk penanda tertentu dalam subkelompok pasien. Sektor industri memimpin dalam mengembangkan daerah ini. Terapi individual mungkin didasarkan pada ekspresi protein diferensial daripada genetik polimorfisme. 5.4 Kronofarmakologi Istilah "kronofarmakologi" diterapkan pada variasi dalam pengaruh obat menurut waktu pemberiannya selama hari. Fungsi biologis mamalia diatur menurut: ritme sirkadian (berlangsung sekitar 24 jam). Mereka dikoordinasikan oleh jam biologis yang terletak di inti suprachiasmatic (SCN) dari hipotalamus. Ritme ini bertahan di bawah kondisi lingkungan yang konstan, menunjukkan sifat endogen mereka. Beberapa ritme dapat diubah oleh penyakit. Irama penyakit farmakologi obat Jjuga harus dipertimbangkan untuk modulasi pengobatan selama 24 jam. Pengetahuan tentang ritme seperti itu tampaknya sangat relevan untuk pemahaman dan/atau pengobatan hipertensi dan penyakit arteri koroner iskemik. Pada tikus dan manusia, sirkadian irama tekanan darah sistolik atau diastolik dapat dipisahkan dari siklus aktivitas istirahat, menunjukkan bahwa itu dikendalikan oleh osilator yang dapat berfungsi secara independen dari SCN, yang bisa membenarkan modifikasi pengobatan sesuai dengan anomali dari ritme tekanan



darah. Pagi puncak miokard infark pada pria disebabkan oleh konvergensi beberapa faktor risiko, masing-masing memiliki siklus 24 jam: koagulabilitas darah, tekanan darah, oksigen kebutuhan, dan kerentanan miokard terhadap iskemia. Adanya ritme ini dan kronofarmakologi obat kardiovaskular, seperti turunan nitrat, merupakan gambaran klinis. prasyarat untuk kronofarmakoterapi penyakit jantung. Diketahui bahwa sensitivitas sel tumor terhadap agen kemoterapi dapat bergantung pada fase sirkadian. Ada kemungkinan perbedaan ritme sel dalam jaringan. Jika sel dalam a tumor tidak bertahap secara identik, ini memungkinkan beberapa sel untuk melarikan diri dari efek obat. Mungkin menyinkronkan sel sebelum pengobatan obat akan meningkatkan pemberantasan tumor. Tikus mutan tipe liar dan sirkadian menunjukkan perbedaan mencolok dalam respon mereka terhadap obat antikanker siklofosfamid. Selagi sensitivitas tikus tipe liar sangat bervariasi, tergantung pada waktu pemberian obat, tikus mutan jam sangat sensitif terhadap pengobatan pada semua waktu yang telah diuji. Penemuan-penemuan ini akan memberikan alasan tidak hanya untuk menyesuaikan waktu pengobatan kemoterapi menjadi kurang beracun tetapi juga untuk memberikan dasar untuk mencari modulator farmakologis dari toksisitas obat yang bekerja melalui regulator sistem sirkadian. Hasil ini mungkin secara signifikan meningkatkan indeks terapeutik dan mengurangi morbiditas yang terkait dengan pengobatan antikanker. Formulasi obat kronofarmakologis dapat memberikan kadar serum obat yang optimal pada waktu yang tepat siang atau malam. Misalnya, jika waktu tindakan yang diinginkan lebih awal Tren terkini dalam pengembangan produk farmasi Penggunaan teknologi DNA rekombinan Perluasan penggunaan obat protein dan peptida dalam terapi saat ini Pengenalan antisense, interferensi RNA, dan terapi gen Kemajuan dalam terapi sel: pengenalan sel induk Miniaturisasi penghantaran obat: mikropartikel dan nanopartikel Meningkatkan penggunaan bioinformatika dan desain obat komputer Tren ke arah pengembangan bentuk sediaan berorientasi organ target Meningkatkan penekanan pada pengiriman obat pelepasan terkontrol Penggunaan rute pemberian selain injeksi Meningkatkan aliansi antara perusahaan farmasi dan SPO Perusahaan



Pagi, pelepasan obat dioptimalkan untuk waktu itu, sedangkan dengan metode konvensional pemberian obat, puncaknya adalah dicapai di bagian awal malam, dan dengan pelepasan terkontrol, pasien akan memiliki tingkat tinggi yang konstan sepanjang malam. Kronofarmakoterapi yang efektif tidak hanya akan meningkatkan kemanjuran pengobatan tetapi juga akan memperluas aplikasi. Ini pendekatan pengobatan membutuhkan sistem penghantaran obat yang sesuai. 5.5 Dampak Tren Saat Ini dalam Pengembangan Produk Farmasi pada SPO Kemajuan yang cukup besar telah terjadi di industri farmasi selama dua dekade terakhir. Tren kontemporer dalam pengembangan produk farmasi yang relevan dengan SPO tercantum di: Tabel 12. Teknologi penghantaran obat telah menjadi hal yang penting bagian dari industri biofarmasi. Sistem penghantaran obat, industri farmasi, dan bioteknologi saling berinteraksi lainnya seperti yang ditunjukkan pada Gambar 5.6 Dampak Bioteknologi Baru pada Desain SPO Bioteknologi baru memiliki dampak besar pada desain SPO selama dekade terakhir. Yang paling signifikan dari teknologi ini adalah nanobioteknologi.



6. Tujuan Pengembangan SPO Teknologi pengiriman obat ditujukan untuk meningkatkan kemanjuran dan keamanan obat serta pengembangan farmasi komersial. Poin-poin penting adalah: •



Peningkatan keamanan dan kemanjuran obat. Bioteknologi Genomik/proteomik Obat protein dan peptida baru Penemuan obat Sel yang direkayasa Terapi Gen



Teknologi pengiriman obat baru



Nanobioteknologi



RNA antisense Biologi sintetis Peningkatan efek obat dengan metode pengiriman yang lebih baik



sistem penghantaran obat



Perpanjangan umur paten produk



Peningkatan kandidat obat yang berpotensi layak dengan meningkatkan kemanjuran



Perluasan pasar Farmasi •



Peningkatan kepatuhan.



•



Manfaat kronofarmakologis.



•



Pengurangan biaya pengembangan obat.



•



Perpanjangan hidup produk.



•



Pengurangan risiko kegagalan dalam pengembangan produk baru



6.1 Peningkatan Keamanan dan Khasiat Peningkatan keamanan dan kemanjuran obat yang ada adalah sebuah tujuan bersama untuk semua orang yang terlibat dalam perawatan kesehatan. Tidak ada meragukan bahwa pengiriman obat yang lebih baik dengan durasi yang



lebih lama tindakan mengarah pada peningkatan kemanjuran. Jumlah zat aktif yang lebih sedikit bahan diperlukan, dan aplikasi yang ditargetkan dapat menghemat sisanya tubuh dari efek samping 6.2 Peningkatan Kepatuhan Kepatuhan adalah masalah besar dalam perawatan medis. Kebanyakan pasien tidak suka minum obat atau gagal meminumnya seperti yang diinstruksikan. Narkoba dengan pelepasan berkelanjutan dapat mengatasi beberapa masalah ini. Dosis sekali sehari dengan tindakan berkelanjutan cenderung meningkatkan tingkat kepatuhan menjadi 80% dibandingkan dengan 40% selama tiga atau empat kali sehari. Beberapa metode pengiriman baru seperti transdermal atau bukal lebih disukai oleh kebanyakan pasien untuk asupan oral atau suntikan. Kurangnya kepatuhan bertanggung jawab atas sejumlah besar penerimaan rumah sakit di AS (setinggi 10% dalam beberapa perkiraan). Peningkatan kepatuhan dapat menyebabkan pengurangan yang signifikan dalam biaya perawatan kesehatan. 6.3 Perpanjangan Umur Produk Paten dari beberapa obat paten akan segera kedaluwarsa. Pengenalan bentuk pemberian dosis yang ditingkatkan sebelum berakhirnya paten memungkinkan produsen untuk mempertahankan produk dengan: beberapa keunggulan dibandingkan salinan generik. Beberapa aspek ini adalah: • Bentuk sediaan alternatif mungkin menawarkan keuntungan dibandingkan yang lama produk seperti peningkatan kepatuhan, peningkatan keamanan, dan kemanjuran yang ditingkatkan • Pengembangan formulasi pengiriman yang sebelumnya tidak diketahui produk lama akan memungkinkan paten baru diperoleh bahkan padahal bahan aktifnya sama. • Versi pelepasan berkelanjutan dari obat lama mudah disalin bentuk generik, tetapi bentuk pengiriman obat berteknologi tinggi tidak mudah untuk menyalin • Obat dengan paten yang kedaluwarsa dapat diubah menjadi hak milik produk over-the-counter untuk mempertahankan waralaba merek.



6.4 Faktor Ekonomi Ekonomi adalah pendorong terpenting bagi pembangunan teknologi pengiriman obat. Manfaat formulasi baru terlihat pada berbagai tingkat pengembangan obat dan perawatan pasien sebagai berikut: Pendapatan lanjutan setelah berakhirnya paten. Pengiriman obat baru metode dapat terus menghasilkan pendapatan bagi produsen tahun setelah berakhirnya paten untuk bahan aktif asli. Ini terkadang melebihi pendapatan dari produk aslinya. Perluasan pasar. Formulasi baru berdasarkan sistem penghantaran obat baru dapat membuka indikasi baru dan pasar baru untuk produk lama. Antagonis kalsium awalnya diluncurkan untuk angina tetapi mencapai lebih banyak keberhasilan dalam pengelolaan hipertensi setelah pengembangan formulasi pelepasan segera. Penyelamatan obat. Beberapa obat dihentikan pada berbagai tahap proses pengembangan karena kurangnya teknologi pengiriman yang sesuai. Beberapa produk yang menjanjikan masuk ke uji klinis hanya untuk menjadi diberhentikan karena toksisitas yang tidak dapat diterima atau kurangnya kemanjuran. Ini berarti kerugian finansial yang cukup besar bagi perusahaan. yang sesuai sistem pengiriman obat dapat menyelamatkan beberapa produk ini dengan mengatasi kesulitan-kesulitan ini dan meningkatkan jumlah potensi obat untuk uji klinis dari pipa praklinis perusahaan. Pengurangan biaya pengembangan obat. Dibandingkan dengan yang tinggi biaya dan waktu pengembangan yang lama dari suatu produk farmasi, sebuah sistem penghantaran obat membutuhkan waktu yang jauh lebih singkat untuk dikembangkan biasanya 2-4 tahun dan biayanya jauh lebih murah. Pengembangan untuk yang baru Pengurangan risiko keuangan. Dengan investasi besar dalam R&D diproduk bioteknologi, ada risiko yang cukup besar dan beberapa perusahaan bioteknologi telah gagal. Sebaliknya, pengembangan produk penghantaran obat hanya membutuhkan sebagian kecil dari investasi modal dan sedikit waktu dalam persetujuan. penggunaan dari obat yang sudah disetujui dapat menghilangkan unsur risiko yang dapat terlibat dalam persetujuan bahan utama SPO. Pengurangan biaya kesehatan. Kurangnya kepatuhan merupakan beban yang cukup besar pada sistem perawatan kesehatan karena meningkatnya rawat



inap. Peningkatan kepatuhan dengan obat yang tepat sistem penghantarannya, dapat mengurangi biaya perawatan kesehatan. Sistem penghantaran yang tepat juga dapat mengurangi jumlah obat yang digunakan dan dengan demikian dapat mengurangi biaya. Keunggulan kompetitif. Di pasar farmasi saat ini, dengan beberapa produk untuk kategori farmasi yang sama, sistem penghantaran obat yang sesuai dapat membantu dalam memberikan keuntungan dalam kompetisi. Produk dengan obat yang lebih baik dan tepat sistem penghantarannya dapat lebih unggul dari para pesaingnya, jika keuntungan dari segi ekonomi berdasarkan peningkatan kemanjuran, keamanan, dan kepatuhan dapat didemonstrasikan. 7. Dampak Tren Saat Ini dalam Perawatan Kesehatan pada SPO Kedokteran terus berkembang dari dampak teknologi baru. Di masa lalu, kedokteran lebih menyerupai seni daripada sains, tetapi efek dari penemuanpenemuan baru dalam ilmu kehidupan memiliki dampak pada praktik kedokteran. Penemuan revolusioner dalam molekulbiologi tidak memiliki dampak langsung pada kedokteran dan ada periode jeda sebelum perubahan terlihat dalam praktik kedokteran. Banyak dari perubahan ini berasal dari pemahaman yang lebih baik tentang penyakit, sedangkan yang lain datang dari perbaikan dalam obat-obatan dan sistem penghantaran obat. Salah satu tren terpenting dalam perawatan kesehatan adalah konsep pengobatan yang dipersonalisasi. 7.1 Dipersonalisasi Obat-obatan Obat yang dipersonalisasi secara sederhana berarti resep obat tertentu dalam perawatan dan terapi yang paling cocok untuk individu [20].Ini juga disebut sebagai terapi individual atau berbasis individu. Obat yang dipersonalisasi didasarkan pada gagasan untuk menggunakan obat pasien genotipe sebagai faktor dalam memutuskan pilihan pengobatan, tetapi faktor tersebut juga harus dipertimbangkan. Genomik/proteomic teknologi telah memfasilitasi



pengembangan



obat-obatan



yang



dipersonalisasi,



tetapi



teknologi lain juga berkontribusi pada upaya ini. Proses personalisasi ini dimulai pada



tahap



pengembangan



ilmu



kedokteran



dan



didasarkan



pada



farmakodinamik dan farmakogenetik. Pemilihan SPO yang paling tepat untuk pasien akan menjadi bagian dari pengobatan pribadi. Karena semua penyakit pasti memiliki komponen genetic. Pengetahuan tentang dasar genetik dapat membantu dalam membedakan secara klinis



penyakit serupa. Mengklasifikasikan penyakit berdasarkan perbedaan genetik pada individu yang terkena, dibandingkan dengan gejala klinis saja dalam membuat diagnosis dan pengobatan lebih efektif. Mengidentifikasi genetik manusia dimana variasi pada akhirnya akan memungkinkan dokter untuk mensubklasifikasikan penyakit dan menyesuaikan terapi untuk masing-masing pasien. Beberapa penyakit sekarang dapat dijelaskan dalam istilah molekuler. Beberapa kekurangan dapat menimbulkan beberapa gangguan, dan penyakit akan diklasifikasi ulang berdasarkan molekuler daripada berdasarkan gejala dan patologi kasar, penyakit dengan dasar molekuler yang sama. Cara lain untuk reklasifikasi penyakit manusia adalah pembagian populasi pasien dalam kelompok penyakit yang sama berdasarkan: terhadap penanda genetik dan respons terhadap obat. Seiring dengan teknologi lain, penyempurnaan dalam penghantaran obat akan memainkan peran penting dalam pengembangan personalisasi obatobatan. Salah satu contoh yang terkenal adalah sensor glukosa yang mengatur pelepasan insulin pada pasien diabetes. Terapi gen, sebagai metode penghantaran obat yang canggih, dapat diatur sesuai dengan kebutuhan pasien individu. 8. Karakteristik SPO Ideal Ciri-ciri sistem penghantaran obat yang ideal adalah: • Dapat meningkatkan bioavailabilitas obat. • Dapat menyediakan pengiriman obat terkontrol. • Dapat mengangkut obat utuh ke tempat aksi sementara, menghindari jaringan inang yang tidak sakit. • Produk harus stabil, dan pengnataran harus dipertahankan dibawah berbagai variabel fisiologis. • Tingkat dispersi obat yang tinggi. • Metode yang sama harus diterapkan untuk berbagai macam obat. • Dapat dengan mudah diberikan kepada pasien. • Harus aman dan dapat diandalkan. • Harus hemat biaya.



9. Sistem Penghantaran Obat untuk Pelepasan Diferensial Beberapa Obat Terapi



kombinasi



dengan



beberapa



agen



terapeutik



sangat



luas



penerapannya dalam perawatan medis dan bedah, digunakan secara luas, terutama dalam pengobatan kanker. Sistem penghantaran obat yang dapat berbeda melepaskan dua atau lebih obat yang berguna untuk tujuan ini. Teknik baru dapat digunakan untuk merekayasa penghantaran obat yang sudah mapan sistemnya dan mensintesis bahan baru serta merancang pembawa dengan struktur baru untuk sistem penghantaran multi-agen. Bahan kimia struktur sistem penghantaran obat adalah kunci untuk mengendalikan pelepasan agen terapeutik dalam terapi kombinasi, dan pelepasan diferensial dari beberapa obat dapat diwujudkan dengan keberhasilan desain sistem penghantaran yang tepat. Selain evaluasi biologis in vitro dan in vivo, penting untuk menerjemahkan pengiriman yang dihasilkan sistem ke dalam aplikasi klinis. 10. Integrasi Diagnostik, Terapi, dan SPO Kombinasi diagnostik dengan terapi merupakan komponen penting dari pengobatan yang dipersonalisasi. SPO dapat diintegrasikan ke dalam kombinasi ini untuk mengontrol pemberian terapi sebagai respons untuk variasi kondisi pasien seperti yang dipantau oleh diagnostik. Nanobioteknologi telah membantu dalam integrasi ini. Salah satu contohnya adalah penggunaan titik-titik kuantum pada kanker, di mana diagnosis, terapi, dan penghantaran obat dapat digabungkan menggunakan QD sebagai penyebut [21]. Industri farmasi mengambil bagian aktif dalam integrasi diagnostik dan terapeutik. Selama pengembangan obat, ada peluang untuk memandu pemilihan, dosis, rute administrasi, dan kombinasi multidrug untuk meningkatkan khasiat dan mengurangi toksisitas produk farmasi. 11. Prestasi Saat Ini, Tantangan, dan Masa Depan Penghantaran Obat Kemajuan yang cukup besar telah terjadi di SPO di masa lalu dalam dasawarsa. Formulasi pelepasan diperpanjang, pelepasan terkontrol, dan sekali sehari tersedia untuk beberapa obat yang umum digunakan. Global program vaksin hampir teruwujud dengan penggunaan vaksinasi oral, transmukosa, transkutan, dan tanpa jarum. Kemajuan yang cukup besar telah dibuat dalam terapi gen dan pemberian terapi protein. Banyak perbaikan dalam pengobatan kanker dapat dikaitkan dengan teknologi penghantaran obat baru.



Sistem penghantaran obat baru akan berkembang selama dekade berikutnya oleh kolaborasi interdisipli keilmuwan material, insinyur, ahli biologi, dan ilmuwan farmasi. Kemajuan dalam mikroelektronika dan nanoteknologi merevolusi penghantaran obat. Namun, industri SPO masih menghadapi tantangan, dan beberapa di antaranya adalah sebagai berikut: • Teknologi penghantaran obat memerlukan desain ulang yang konstan untuk menjaga metode baru desain dan pembuatan obat, khususnya produk bioteknologi. •



Karena biaya obat-obatan meningkat, penghantaran obat bertujuan untuk mengurangi biaya dengan meningkatkan bioavailabilitas obat sehingga lebih rendah jumlah yang harus digunakan oleh pasien.



• Penelitian yang lebih mendasar perlu dilakukan untuk mengkarakterisasi hambatan fisiologis untuk terapi seperti sawar darah-otak. • Bahan baru yang ditemukan memerlukan studi keamanan dan persetujuan regulasi. Masa depan SPO dapat diprediksi sampai batas tertentu untuk selanjutnya dalam dasawarsa. Untuk melampaui itu misalnya, hingga 20 tahun dari sekarang akan menjadi sangat spekulatif. Beberapa obat yang saat ini digunakan akan hilang dari pasar, dan tidak ada yang tahu pasti obat apa yang akan ditemukan di masa depan. Beberapa penyakit mungkin akan menghilang dan varian baru mungkin muncul terutama pada infeksi. Dengan skenario ini, akan sulit untuk menentukan metode apa yang akan berkembang dalam pemberian obat. Beberapa obat dalam masa perawatan dapat diganti dengan perangkat yang tidak melibatkan penggunaan narkoba.



Referensi 1.Jain KK (2019) Pengiriman obat transdermal: teknologi, pasar dan perusahaan. Jain Publikasi Pharma Biotech, Basel, hlm 1–300 2. Donnelly RF, Garland MJ, Alkilani AZ (2014)Kombinasimicroneedleiontop horesis untuk peningkatan pengiriman obat transdermal. Metode Mol Biol 1141:121-132 3. Jain KK (2019) Peran nanobioteknologi dalampengantar obat. Dalam: Jain KK (ed) Pengiriman obat sistem, edisi ke-3. Humana Springer, New York, NY 4. Singh RM, Kumar A, Pathak K (2013) Sistem penghantaran obat gelling hidung mukoadhesif in situ untuk penghantaran obat termodulasi. Pengiriman Obat Opini Ahli 10:115130 5. Abramson A, Caffarel-Salvador E, Khang M et al (2019) Sistem orientasi diri yang dapat dicerna untuk pengiriman oral makromolekul. Sains 363:611–615 6. Brayden DJ, Baird AW (2019) Perut pengantar obat. N Engl J Med 380:1671–1673 7. Jain KK (2011) Aplikasi bioteknologi dalam terapi kardiovaskular. Springer Science, New York, NY 8.Jain KK (2019) Pengiriman obat kardiovaskular: teknologi, pasar dan perusahaan. Jain Publikasi PharmaBiotech, Basel, hlm 1-277 9. Jain KK (ed) (2010) Penghantaran obat ke susunan saraf pusat. Humana/Pegas,New York, NY 10. Jain KK (2013) Aplikasi bioteknologi dalam neurologi. Springer, New York, NY 11. Jain KK (2019) Penghantaran obat pada gangguan SSP: teknologi, pasar dan perusahaan. Jain Publikasi PharmaBiotech, Basel, hlm 1-384 12. De Andres J, Rubio-Haro R, De AndresSerrano C et al (2019)



Pemberian obat intratekal. Dalam: Metode dalam biologi molekuler, edisi ke-3.Springer, New York, NY 13. Majumder P (2018) Pengiriman obat dan asam nukleat yang dimediasi integrin untuk terapi kanker antiangiogenik: lanskap saat ini dan tantangan yang tersisa. Bioteknologi (Basel) 5(4):E76 14. Cronin M, Akin AR, Collins SA dkk (2012)Pencitraan bioluminescent in vivo resolusi tinggi untuk studi penargetan tumor bakteri.PLoS One 7:e30940 15. Xiao H, Woods EC, Vukojicic P, Bertozzi CR(2016) Pengeditan glikokaliks presisi sebagai strategi untuk imunoterapi kanker. Proc Natl AcadSci U S A 113:1030410309 16. Jain KK (2019) Terapi gen: teknologi, pasar dan perusahaan. Jain PharmaBiotechPublikasi, Basel, hlm 1–777 17. Farra R, Sheppard NF Jr, McCabe L dkk (2012) Pertama-in-manusia pengujian nirkabel microchip pengiriman obat terkontrol. Sci Transl Med 4 (122):122ra21 18. Nguyen NT, Shaegh SA, Kashaninejad N, Phan DT (2013) Desain, fabrikasi dan karakterisasi sistem penghantaran obat berdasarkan teknologi lab-on-achip. Adv Obat Kirim Wahyu 65:1403–1419 19. Castle J, Kotopoulis S, Forsberg F (2019) Pengiriman obat microbubble untuk kanker pankreas. Dalam: Metode dalam biologi molekuler, edisi ke-3. Springer, New York, NY 20. Jain KK (2015) Buku teks yang dipersonalisasikedokteran, edisi ke-2. Ilmu musim semi,New York, NY 21. Jain KK (2019) Pengiriman obat pada kanker: teknologi, pasar, dan



perusahaan. Publikasi Jain PharmaBiotech, Basel, hlm 1–726.



Bab 2 Peran Nanobioteknologi dalam Pengiriman Obat (Kewal K. Jain) Abstrak Bab ini adalah gambaran singkat tentang penggunaan nanobioteknologi dalam penghantaran obat. Beberapa jenis nanopartikel tersedia. Formulasi nanopartikel obat yang biasanya digunakan telah meningkatkan kemanjuran karena penyerapannya hanya membutuhkan dosis yang lebih rendah dengan efek samping yang lebih sedikit daripada formulasi standar. Nanobioteknologi juga memfasilitasi pengiriman obat yang ditargetkan dari obat antikanker, yang penting untuk pengelolaan kanker. Nanopartikel juga memfasilitasi penyeberangan penghalang biologis dalam tubuh manusia untuk pengiriman obat ke target organ, misalnya, melintasi penghalang darah yang terdapat otak untuk mencapai otak. Aplikasi nanobioteknologi dalam penghantaran terapi biologis berkembang di bidang-bidang seperti terapi sel dan gen, siRNA, dan antibodi monoclonal. Beberapa nanopartikel dapat membawa lebih dari satu molekul terapeutik yang memungkinkan terapi multimodal dan kombinasi dengan modalitas fisik seperti radioterapi pada kanker. Nanorobotik berkembang dengan aplikasi dalam pengiriman obat, terutama untuk kanker. Perkembangan lain yang diantisipasi dalam area ini termasuk penggunaan nanoteknologi untuk menciptakan perangkat pelepasan obat yang cerdas. Kata kunci Nanosistem pembawa obat, Penghantaran obat, Nanobioteknologi, Nanokomposit,Nanoformulasi, Nanopartikel, Nanorobots, Perangkat skala nano, Nanosponges, Nanosuspension, Nanovaccines, Pengiriman obat yang ditargetkan. 1. Perkenalan Nanoteknologi adalah penciptaan dan pemanfaatan bahan, perangkat, dan sistem melalui kontrol materi pada skala nanometer, yaitu pada tingkat atom, molekul, dan struktur supramolekul. Ini adalah istilah populer untuk konstruksi dan pemanfaatan struktur fungsional dengan setidaknya satu dimensi karakteristik diukur dalam nanometer — nanometer adalah sepersejuta meter (10-9m). Nanobioteknologi dijelaskan secara rinci dalam laporan khusus tentang topik ini [1].



Tren ke arah miniaturisasi partikel pembawa sudah dimulai sebelum pengenalan nanoteknologi dalam pengiriman obat. Kesesuaian nanopartikel untuk digunakan dalam penghantaran obat tergantung pada: pada berbagai karakteristik, termasuk ukuran dan porositas. Nanopartikel dapat digunakan untuk mengantarkan obat ke pasien melalui berbagai rute pengiriman [2]. Nanopartikel penting untuk menghantarkan.