Toksisitas Hepatik [PDF]

Citation preview

Hanif N B



Hepatotoksisitas (toksisitas hepatik) menunjukkan gangguan atau kerusakan liver (hepar) karena bahan kimia. Pada sebagian besar kasus, tidak ada treatment yang efektif selain menghentikan obat yang dicurigai dan memberikan terapi suportif







  



     



Tdk ada tes yg dpt mengkuantifikasi fs hati Marker Nekrosis Hepatoseluler : SGOT(AST) SGPT(ALT) ALP GGT Bilirubin Marker Kapasitas Sintetis Hepar: Albumin, Prothrombin Time







Definisi: ◦ serum alanine aminotransferase (ALT) > 3X batas atas nilai normal, ◦ serum alkaline phosphatase (ALP) > 2X batas atas nilai normal, ◦ atau serum total bilirubin (TBL) > 2X batas atas nilai normal







Liver injury umumnya ditandai dengan peningkatan serum aminotransferase, namun peningkatan > 3X batas atas nilai normal tidak menunjukkan kerusakan liver yang signifikan secara klinis







Munculnya gejala berkisar dari yang tidak spesifik seperti anorexia, nausea, dan fatigue sampai yang spesifik seperti jaundice terkait dengan penggunaan obat (resep maupun OTC) atau suplemen, akan meningkatkan kecurigaan terhadap drug-related hepatotoxicity



1. Hepatotoksisitas intrinsik (Tipe A)  dapat diprediksi  tergantung dosis  melibatkan mayoritas individu yang menggunakan obat dalam jumlah tertentu  Rentang waktu antara mulainya pengobatan dan timbulnya kerusakan hati sangat bervariasi (dari beberapa jam sampai beberapa minggu)  Co : parasetamol, metotreksat, tetrasiklin



2. Hepatotoksisitas idiosinkratik (tipe B)  Tidak dapat diprediksi  Dapat terkait dengan hipersensitivitas terhadap obat ataupun kelainan metabolisme  Tidak tergantung terhadap dosis yang diberikan  Masa inkubasi bervariasi (biasanya berminggu-minggu atau berbulan-bulan)  Co. INH, Halotan







Beberapa mekanisme hepatotoksisitas, diantaranya gangguan membran sel dan kematian sel karena ikatan kovalen antara obat dengan protein sel yang menyebabkan terjadinya reaksi imunologik











 



Penghambatan jalur seluler dari metabolisme obat Aliran empedu yang abnormal karena gangguan pada filamen actin subseluler, atau gangguan pompa transport, akan menyebabkan cholestasis dan jaundice, dengan minimal cell injury Kematian sel yang terprogram (apoptosis), terjadi melalui tumor-necrosis-factor dan jalur Fas Penghambatan fungsi mitochondrial, dengan adanya akumulasi reactive oxygen species dan lipid peroxidation, fat accumulation, dan cell death











Dewasa umumnya lebih rentan dibanding anak-anak, dan perempuan umumnya lebih mudah terkena dibanding laki-laki Obesitas dan malnutrisi ― terutama terhadap acetaminophen, apabila digunakan pada pasien malnutrisi, pembentukan glutation berkurang sehingga lebih rentan











Kehamilan, multiple medications, dan riwayat reaksi obat sebelumnya akan meningkatkan kerentanannya Adanya gangguan liver dan penyakit lain yang menyertai memiliki efek terhadap kemampuan pasien dalam pemulihan liver injury











Faktor kemungkinan terbesar adalah variasi genetika, yang berpengaruh terhadap metabolisme obat dan dapat meningkatkan risiko. contoh, polimorfisme gen Nacetyltransferase 2 yang membedakan asetilator cepat dan lambat berpengaruh terhadap toksisitas INH Formulasi obat



1.



1.



Perubahan hepatic blood flow (CH,hepatic venous obstruction)clearance hepatik. Cth: Clearance Lidocain terganggu pada chronic active hepatitis Hepatocellular damage,  blood flow  hepatic extraction BA untuk obat yang memiliki high extraction ratio’s drug : Propranolol, pethidin, pentazocine, labetalol



3. 4. 5. 6.



Cholestasisabsorbsi lipid soluble-drug , akumulasi obat yang billiary excreted Perubahan protein-binding free fraction esp. acidic drugs. Pergeseran cairan ke arah extra vaskuler Vd Diarhea associated with hepatitis  absorbsi



      







Antipyrine Cefoperazone Chloramphenicol Erythromycin Metronidazole Pethidine Pentazocine Verapamil



      



 



Coffeine Chlordiazepoxide Diazepam Hexobarbital Lidocaine Metoprolol Propanolol Theophylline Promazine



 







Sensitivitas thd sedatif atau hipnotif HE Hindari benzodiazepin, agen hipnotif, opiat Hindari diuretik, obat yg sebabkan gangguan keseimbangan elektrolit.



  



    







Acute Hepatic Injury Hepatocellular injury:Halothane, INH, Pamol, PZA Cholestatic injury:Steroid anabolik, erythromycin, CPZ Mixed injury: Sulfonamida, rifampin, PAS Chronic Hepatic Injury Chronic Hepatitis: Metildopa, nitrofurantoin, Pamol, Sulfonamida, INH Chronic cholestatic: Fenothiazin, amitryptiline Granulomatous hepatitis: Quinidin, Fenitoin, diltiazem Cirrhosis: MTX



CCl4, kokain, halotan, isoniazid, parasetamol



Steroid, amiodaron, tetrasiklin



Alkohol, halotan, INH, metildopa, rifampisin, salisilat, sulfasalazin



Nekrosis



steatosis



Hepatitis



Amitriptilin, as klavulanat, siklosporin, eritromisin, asam fusidat, glibenklamid



Kolestasis



Vit A, metrotreksat



Fibrosis



Kontrasepsi oral



Adenoma



Side effect  caused by NABQI - Hemolytic anemia - Liver damage (large dose) (7-10%)



Paracetamol



NABQI (N-asetyl benzoquinoneimine)



gluthation 



(90-93%)



conjugation (sulfate or glucuronate)



conjugation (sulfate or glucuronate) excretion



excretion Ngatidjan, ANTIDOTES



10/4/2014



Dosis toksis : A. Akut, > 140 mg/kg BB pada anak 6 gram pada dewasa potensial hepatotoksik * Kronik alkohol, pasien dg sit.P450 terinduksi * Anak < 12 th B. Kronik, dilaporkan setelah mengkonsumsi setiap hari pada dosis terapetik, yg tinggi pada alkoholik Gejala klinis : tergantung waktu pemejanan A. Setelah akut, kecuali : anoreksia, nausea dan vomiting B. Setelah 24 – 48 jam : bila ada peningkatan PT dan ensim transaminase nekrosis hepar



     



Efek toksik : centrilobular necrosis and fatty liver Efek toksis dipengaruhi aktivasi Cyp Chronic toxicity : liver cirrhosis, liver tumor and kerusakan ginjal Dosis rendah : fatty liver dan destruksi Cyp Dipengaruhi oleh dekstruksi Cyp 1A2 pada tikus, kalau Cyp 1A1 tidak berpengaruh Induksi dan inhibisi enzim P450 berpengaruh terhdaap efek toksik