Transdermal [PDF]

Citation preview

Tipe sediaan Transdermal Sediaan transdermal adalah suatu sediaan yang menyediakan rute alternatif untuk menghantarkan obat menembus kulit hingga dapat mencapai peredaran darah. Salah satu bentuk sediaan transdermal adalah patch atau medicated plaster yaitu sediaan yang digunakan untuk membawa obat secara langsung melalui kulit sebagai media pengobatan dengan melapiskannya pada suatu pita atau plester berperekat. Bentuk sediaan patch memiliki berbagi kelebihan dibandingkan sediaan transdermal yang lain yaitu selain mudah dan nyaman digunakan, sediaan patch dapat melepaskan bahan obat dengan kadar yang tetap dan terkontrol selama periode tertentu (Okuyama et al., 1997). Melalui bentuk sediaan transdermal jumlah pelepasan obat yang diinginkan dapat dikendalikan, durasi penghantaran aktivitas terapeutik dari obat, dan target penghantaran obat ke jaringan yang dikehendaki. Tujuan dari pemberian obat secara transdermal adalah obat dapat berpenetrasi ke jaringan kulit dan memberikan efek terapeutik yang diharapkan (Barhate, et al., 2009). Secara umum sedian transdermal terbagi menjadi 2 macam sistem, yaitu sistem matrik dan sistem reservoir. Dalam sistem matrik tersusun atas lapisan backing layer, campuran obat dan polimer, dan adhesive layer. Sedangkan dalam sistem reservoir tersusun atas lapisan backing layer, larutan obat, control rate, dan adhesive layer. Pada sistem matrik lapisan patch lebih sedikit dibandingkan dengan sistem reservoir, karena apabila dalam sistem reservoir perlu adanya control rate untuk mengatur pelepasan obat, sedangkan pada sistem matrik hanya bahan obat dicampur dengan polimer yang hidrofilik atau lipofilik kemudian diberi adhesive layer dan patch bisa dicetak (Kandavili, Nair, Panchagnula, 2002). Keuntungan dari sistem matrik ialah untuk mengatur pelepasan bahan aktif obat dari sediaan patch yang perlu diperhatikan adalah jenis polimer apakah yang akan digunakan, dan tentunya polimer tersebut harus sesuai dengan bahan aktif dan bahan yang lain (Kandavili, Nair, Panchagnula, 2002).



Dari sistem matrik ini, pemilihan polimer yang tadinya hanya terdiri dari satu jenis polimer dapat dikembangkan menjadi beberapa jenis polimer yang digunakan untuk sediaan patch. Dalam hal ini disebut sistem matrik kombinasi. Dengan sistem ini dapat ketahui kombinasi yang sesuai antara polimer yang hidrofilik dan lipofilik untuk melepaskan bahan aktif obat dari sediaan patch dengan durasi waktu yang diinginkan. Patch adalah salah satu rute pemberian obat secara perkutan yang ditujukan untuk pemakain luar dengan sistem kontak dengan kulit secara tertutup. Sediaan patch dibedakan menjadi 2 yaitu trasdermal lokal dan transdermal sistemik. Sistem penghantaran obat dengan bentuk patch memiliki banyak keuntungan diantaranya: 1. Menghindari first-pass metabolism di hepar 2. Menjamin kadar darah yang konstan untuk periode waktu yang lama 3. Meningkatkan bioavailabilitas 4. Menurunkan dosis pemberian 5. Menurunkan efek samping yang tidak diinginkan 6. Menurunkan efek samping yang di gastrointestinal 7. Mudah menghentukan bila terjadi efek toksik 8. Meningkatkan kepatuhan pasien Namun selain memiliki keuntungan ternyata patch juga memiliki banyak kekurangan diantaranya adalah: 1. Tidak dapat digunakan untuk obat dalam bentuk ionik 2. Tidak dapat mencapai kadr obat yang tinggi dalam darah/plasma 3. BM obat harus kecil 4. Tidak dapat menghantarkan obat dengan cara pulsatile 5. Obat yang mengiritasi tidak dapat dikembangkan dengan bentuk sediaan patch Jika ditinjau dari cara pembuatannya, sediaan patch dapat dibedakan menjadi 2, yaitu membrane controlled dan matrix controlled. Dari kedua macam cara pembuatan cara tersebut, metode matrix controlled adalah metode yang paling



banyak digunakan. Selain itu, pembuatannya lebih sederhana, cepat dan biaya yang dibutuhkan relative lebih murah (Ansel, 1989). a. Sistem Membran (Reservoir) Dalam sistem ini, reservoir tertanam antara lapisan backing layer dan sebuah lapisan membran. Lapisan membran dapat berpori atau tidak berpori. Obat bisa dalam bentuk larutan, suspensi, gel atau tersebar dalam matrik polimer padat. Polimer hipoalergenik adesif dapat diterapkan sebagai permukaan luar membran polimer yang kompatibel dengan obat. Sistem ini mengikuti kinetika orde ke nol (Rani et al., 2011).



Gambar 1. Sistem Membran dari Patch Transdermal (Venkatraman, et al, 2002) b. Sistem Matriks Sistem matrik pada patch transdermal terdiri dari 2 komponen utama, yaitu backing layer dan matrik. Pada sistem ini, obat di dalam eksipien seperti



polimer,



plasticizer,



permeation



enhancer



dan



perekat



diformulasikan menjadi satu, yang kemudian dibiarkan mengering hingga membentuk matrik. Selanjutnya, matrik ditempelkan pada backing layer. Keuntungan dari sistem matrik yaitu akan membentuk suatu patch yang tipis sehingga nyaman untuk digunakan (Venkartraman et al., 2002).



Gambar 2. Sistem Matriks dari Patch Transdermal (Venkatraman, et al, 2002)



Respon klinik sesudah pemberian patch memiliki tahapan proses yaitu obat lepas dari sediaan, berpenetrasi ke dalam kulit dan permeasi menembus kulit sehingga dapat memberikan aktivitas respon farmakologi. Dalam pembuatan sediaan patch terdapat beberapa persyaratan diantaranya adalah: 1. Mempunyai kadar air yang relatif kecil 2. Permukaan patch harus rata dan tidak mengkerut selama penyimpanan 3. Bahan obat dan bahan tambahan harus terdistribusi merata 4. Mampu melepaskan bahan aktif dalam jumlah yang cukup 5. Mampu berpenetrasi ke dalam kulit sesuai dengan tujuan pengobatan



Formula Sediaan Transdermal 



Obat/Zat aktif Obat yang dibuat dalam bentuk sediaan transdermal harus mempunyai kelarutan dengan air lebih besar dari 1 mg/ml, dengan minyak lebih besar dari 1 mg/ml, bobot molekulnya kurang dari 1000, dan dosisnya kurang dari 10 mg/ml. Kriteria pemilihan obat lainnya antara lain: 1. Waktu Paruh



Salah satu pertimbangan pemilihan obat secara transdermal didasarkan pada obat yang mencapai kesetimbangan secara tepat dalam dosis rendah. 2. Toksisitas obat pada kulit Obat yang diberikan secara transdermal memiliki waktu kontak yang cukup lama dengan kulit. Oleh karena itu, sangat mungkin apabila terjadi iritasi atau reaki imunitas. Selain dari krakteristik fisikokimia dari bahan aktif obat, bahan eksipien (tambahan) dapat menyebabkan kulitt terkelupas dan menimbulkan iritasi Dewasa ini hanya beberapa obat daja yang dapat dihantarkan secara transdermal, hal ini dikarenakan permebilitas obat tidak cukup baik melewati kulit, toleransi obat tidak cukup oleh kulit, dan kebutuhan penggunaan klinik. Kriteria penting dalam proses seleksi obat tersebut akan dijelaskan sebagai berikut: 3.



Permeabilitas kulit yang cukup  Obat dengan bobot molekul rendah  Obat dengan suhu lebur rendah  Obat dengan kelarutan moderat dalam minyak dan air  Obat poten



4.



Penerimaan kulit yang cukup baik  Obat tidak mengiritasi  Obat tidak menimbulkan sensitisasi  Obat tidak dimetabolisme di kulit



5.



Kebutuhan klinik yang cukup  Kebutuhan untuk memperlama pemberian  Kebutuhan untuk meningkatkan penerimaan pasien  Kebutuhan untuk mengurangi efek samping pada jaringan bukan sasaran.







Peningkat permeasi



Impermeabilitas kulit mendorong pengembangan sejumlah strategi untuk meningkatkan permeasi melalui dua pendekatan antara lain sebagai berikut: 1. Pendekatan dengan bahan kimia Pendekatan kimia terbagi menjadi tiga cara antara lain : a. Cara yang menyebabkan bahan aktif berada dalam keadaan aktivitas termodinamika tinggi. Proses ini terjadi kehilangan pelarut karena evaporasi atau difusi kedalam kulit. Selain itu matrik polimer dalpat mengambil air dari kulit yang dapat mengganggu sifat kelarutan polimer. b. Penggunaan pelarut yang berpermeasi ke dalam kulit dan berperilaku sebagai pembawa bahan aktif. Misal, beberapa pets tipe reservoir pelaru didalamnya dapat berkodifusi dengan bahan aktif sehingga akan memfasilitasi lewatnya obat melalui stratum korneum. c. Komponen formulasi berpermeasi ke dalam inter seluler lipid. Hal ini akan mennimbulkan daerah imana difusi berlangsung lebih cepat dan permeasi melalui stratum korneum akan ditingkatkan 2. Pendekatan dengan fisika. Pendekatan fisika contohnya adalah iontophoresis. Iontophoresis adalah pemberian obat melalui kulit yang didorong oleh aliran listrik dan memiliki tiga komponen dasar antara lain: a. Sumber aliran listrik yang biasanya terdiri dari sebuah baterai dan kontrol elektronik. b. Sistem reservoir aktif yang mengandung bahan aktif dalam bentuk ionik. c. Sistem reservoir kembalian yang mengandung suatu elektrolit dan berfungsi untuk mengembalikan aliran listrik



Gambar 3. Sistem Iontophoresis Apabila sistem reservoir aktif dan reservoir kembalian diletakkan di kulit, sumber arus menyebabkan aliran elektrolit mengalir menuju reservoir aktif dan ditransformasi menjadi aliran ionik dan sebaliknya. 



Adhesif Sediaan transdermal yang akan digunakan untuk jangka waktu lama memerlukan adhesi untuk melekatkan sediaan ke kulit dengan persyaratan sebagai berikut : 1. Biokompaktiilitas yang baik. 2. Menunjukkan adhesi yang baik terhadap kulit yang berminyak, basah, mengkerut dan lembab. 3. Menunjukkan permeabilitas baik terhadap kelembaban untuk mencegah oklusi berlebihan terhadap obat.







Model fisik penghalang terhadap permeasi obat Pada model fisik sebagai model transdermal, terdapat 4 macam penghalang terhadap permeasi obat, antara lain segai berikut: 1. Matrik polimer 2. Membran polimer 3. Lapisan adhesif 4. Stratum korneum (Agoes, 2008; Kesarwani et al., 2013)



Manufacturing 1. Preparasi pembawa



Proses manufaktur yang tepat tergantung pada jenis patch sedang dibangun. Secara umum, membran patch yang dibuat oleh salah satu dari beberapa teknik, yang semuanya dirancang untuk menciptakan serangkaian difusi pori-pori seragam. Misalnya, dalam metode presipitasi polimer, film polimer dimasukkan dalam steel belt yang mengandung campuran pelarut-air. Sebagai pengeras film polimer, pelarut berevaporasi dan menciptakan banyak lubang-lubang kecil. Membran berpori juga dapat diciptakan oleh peregangan lelehan film tipis polimer. Karena film ini merupakan peregangan yang tidak seragam, maka pori-pori kecil terbentuk. Metode ini biasanya digunakan untuk polypropylene film. Tujuannya adalah untuk membuat membran plastik tipis dengan banyak saluran mikroskopis yang dapat dilalui obat secara difusi. Membran ini dapat dilekatkan plastik yang mengandung obat pada proses berikutnya. Dalam sistem dimana obat ini bercampur dengan bahan patch, seperti jenis matriks dan jenis perekat campuran, proses ini agak berbeda. Campuran disiapkan dalam tipe khusus dari mixer yang dikenal sebagai Hockenmeyer mixer. Perekat ditambahkan pertama kali dan premixed pada kecepatan tinggi untuk jangka waktu yang telah ditentukan. Selanjutnya, bahan tambahan lainnya seperti agen pengendali kekentalan dapat ditambahkan, dan selanjutnya terbentuk campuran. Kemudian komponen obat secara perlahan ditambahkan dan kecepatan campuran ditingkatkan. Penyesuaian pH atau viskositas dapat dilakukan pada proses ini. 2. Pengolahan dan kemasan Pengolahan akhir tergantung pada jenis pembawa. Reservoir jenis patch harus diisi dengan campuran obat. Matriks obat-perekat dilapisi film poliester silikon. Silikon memastikan patch dapat dengan mudah dilepas ketika membuka lapisan perekat. Patch yang lengkap dikeringkan dalam oven untuk menghilangkan pelarut dan kemudian dilaminasi pembawa atau backing strip backing. Ini strip backing bisa diolah lebih lanjut dengan memotong dan kemudian dikemas sebagai produk jadi. 3. Quality Control



Semua obat harus menjalani pengujian ketat untuk memastikan mereka benar disintesis dan mengandung bahan kimia yang murni. Untuk obat yang digunakan melalui patch transepidermal, pengujian tambahan diperlukan untuk menentukan dosis rata-rata produk. Angka ini dapat diukur dengan metode dimana pengukuran dosis diaplikasikan pada sampel kulit perut yang dipotong melintang di wadah kecil yang dikenal sebagai tipe sel difusi Franz. Jumlah obat yang berdifusi melalui sampel kulit dan masuk ke dalam sel dapat diukur dengan berbagai teknik analisis, seperti HPLC. Nilai ini dapat dihubungkan untuk menentukan berapa banyak obat yang dilepaskan selama penggunaan produk yang sebenarnya. Tes lainnya dilakukan untuk memastikan patch melekat pada kulit dengan benar. Kulit permukaan sangat tidak stabil yang senantiasa memuai dan mengkerut. Biasanya, kekuatan perekat dievaluasi dengan menerapkan produk ke pelat baja. Namun, metode ini tidak efektif untuk perekat medis, karena ikatan perekat pada kulit jauh berbeda dari ikatan dengan logam. Untuk mengatasi masalah ini, peneliti menggunakan film kolagen (protein bahan kulit) untuk studi perlekatan kulit. Perekat sendiri mungkin dievaluasi untuk memastikan tidak mudah basah. Hal ini dilakukan dengan mengukur sudut kontak dari setetes air di perekat. Tetes air seharusnya tidak membasah perekat, dan sudut harus tetap selama 24 jam. Ada tes lain untuk perekat, termasuk geser statis dan uji Polyken tack. Juga harus dicatat bahwa perekat ini ada di bawah peraturan pemerintah untuk perangkat medis, yang memerlukan uji keamanan tertentu seperti tes iritasi mata dan skrining reaksi alergi (Satas, Donald, 1989).



Daftar Pustaka Agoes, G. (2008). Seri farmasi industri 3 : Sistem penghantaran obat pelepasan terkendali. Bandung: Penerbit ITB. Ansel, H.C, Allen, L.V.A., dan Popovich, N.G. 1999, ‘Transdermal Drug Delivery Systems’ in Ansel, H.C., Allen, L.V.A, and Popovich, N.G., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery System, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, pp 263-273. Barhate SD, 2010, Development of Meloxicam Sodium Transdermal Gel, Int. J. Pharm. Res. Dev. 2: 1-10. Kandavilli, S., Nair, V., dan Panchagnula, R. 2002, Polymers in Transdermal Drug Delivery System, Pharm. Tech., 1:201-211. Kesarwani, A., Yadav, A. K., Singh, S., Gautam, H., Singh, H. N., Sharma, A., & Yadav, C. (2013). An Official Publication of Association of Pharmacy Professionals THEORETICAL ASPECTS OF T RANSDERMAL D RUG D ELIVERY S YSTEM. Bulletin of Pharmaceutical Research, 3(2), 78–89. Rani S., Kamal S., Navneet S., and Pooja M. 2011. Transdermal Patches a Successful Tool in Transdermal Drug Delivery System: An Overview. Pelagia Research Library. 2(5): 17-29. Satas, Donald. 1989. Handbook of Pressure Sensitive Adhesives. New York: Van Nostrand Reinhold. Venkatraman, S., Davar, N., Chester, A., and Kleiner, L. 2002. An Overview of Controlled Release System in Wise, D.L.Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology. New York: Marcel Dekker, Inc. p.445-52.