16.nitrit Oksida Dalam Obstetrik [PDF]

Citation preview

TUGAS ANALISA STANDART KEBIDANAN



Diajukan Untuk Memenuhi Tugas Mata Pelajaran Feto Maternal Dosen pengampu : Listyaning Eko Martanti, S.ST, M.Tr.Keb.



Di Susun Oleh : Ririn Ismundari Mf Sri Lestari Kun Sariti Dwi Hesti Diah Citrawati Sri handayani Hesti hidayah



PRODI PROFESI KEBIDANAN SEMARANG JURUSAN KEBIDANAN POLITEKNIK KESEHATAN KEMENKES SEMARANG TAHUN 2020/2021



BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang Nitrit Oksida (NO) atau Nitrogen Monoksida adalah suatu molekul gas, tak berwarna, sangat reaktif dan berumur pendek yang mengatur berbagai kondisi fisiologik maupun patofisiologik dalam tubuh. NO dibentuk hampir di semua tipe sel. Meski waktu paruh in vivonya sangat pendek, yaitu sekitar empat detik, NO dapat menembus jaringan di sekitarnya dan mengaktivasi berbagai jalur isyarat sel. NO dapat larut dalam air maupun lemak. Penurunan kadar vasodilator seperti nitrit oksida (NO) adalah salah satu hal yang dapat terjadi akibat disfungsi endotel (Carolia et al., 2016) Perubahan metabolisme NO bisa menjadi faktor dalam preeklampsia (Echeverri et al., 2015). Hipertensi dalam kehamilan merupakan 5-15% penyulit kehamilan dan merupakan salah satu dari tiga penyulit kehamilan dengan angka mortalitas dan morbiditas yang tinggi selain infeksi dan perdarahan (Angsar, 2016). Preeklampsia adalah sindrom yang terdiri atas hipertensi gestasional onset baru dan proteinuria. Diperkirakan terdapat 3-8% kehamilan yang mengalami preeklampsia (Mogollon et al., 2013).Meskipun tidak sepenuhnya dipahami, patofisiologi preeklampsia dianggap melibatkan abnormalitas pembuluh darah plasenta (Achamrah & Ditisheim, 2018). Pada preeklampsia ditemukan iskemia plasenta, peningkatan resistensi arteri, penurunan produksi vasodilator, dan disfungsi endotel ibu. Hal-hal tersebut menyebabkan penurunan aliran darah ke organ utama. Faktor-faktor ini sering mengakibatkan intrauterine fetal growth restriction (IUGR) dan berat bayi lahir rendah (Fantasia, 2018). Anak-anak yang lahir dari ibu dengan riwayat preeklampsia memiliki rata-rata berat badan lahir 5% lebih rendah dibandingkan dengan anak-anak yang lahir dari ibu yang tidak memiliki riwayat pre-eklampsia (Bokslag et al., 2016) Preeklampsia memiliki banyak karakteristik dan faktor risiko penyakit kardiovaskular, termasuk disfungsi endotel, stres oksidatif, hipertensi, resistensi insulin, dan hipertrigliseridemia (Triche et al., 2008).



Beberapa penelitian menunjukan bahwa wanita yang memiliki pre-eklampsia akan meningkatkan risiko penyakit kardiovaskular dan penyakit ginjal di kemudian hari (Paauw & Lely, 2018). Selain itu, NO juga memiliki peran penting dalam sistem reproduksi dan persalinan. Berdasarkan latar belakang tersebut, maka penulis menyusun makalah yang berjudul ‘Nitrit Oksida dalam Obstetrik’ B. Rumusan Masalah Rumusan masalah dalam makalah ini yaitu sebagai berikut : 1. Apakah definisi Nitrit Oksida ? 2. Apa fungsi Nitrit Oksida dalam Tubuh ? 3. Bagaimana Sintesa Nitrit Oksida dalam Tubuh ? 4. Bagaimana pengaruh Nitrit Oksida dalam Obstetrik ? 5. Bagaimana Prosedur Pemeriksaan Nitrit Oksida dalam Tubuh ? C. Tujuan Tujuan penulisan makalah ini yaitu sebagai berikut : 1. Menjelaskan definisi Nitrit Oksida 2. Menjelaskan fungsi Nitrit Oksida dalam Tubuh 3. Menjelaskan Sintesa Nitrit Oksida dalam Tubuh 4. Menjelaskan pengaruh Nitrit Oksida dalam Obstetrik 5. Menjelaskan Prosedur Pemeriksaan Nitrit Oksida dalam Tubuh.



BAB II TINJAUAN TEORI A. Definisi Nitrit Oksida Nitrit Oksida (NO) atau Nitrogen Monoksida adalah suatu molekul gas, tak berwarna, sangat reaktif dan berumur pendek yang mengatur berbagai kondisi fisiologik maupun patofisiologik dalam tubuh. NO dibentuk hampir di semua tipe sel. Meski waktu paruh in vivonya sangat pendek, yaitu sekitar empat detik, NO dapat menembus jaringan di sekitarnya dan mengaktivasi berbagai jalur isyarat sel. NO dapat larut dalam air maupun lemak (Sargowo, 2015). B. Fungsi Nitrit Oksida dalam Tubuh Nitrit Oksida merupakan senyawa kimia yang penting untuk tranportasi sinyal listrik didalam sel dan berfungsi dalam proses fisiologis dan patologis. Demikian pula, senyawa ini bisa menyebabkan pelebaran pembuluh darah atau dalam istilah kedokteran di sebut vasodilator yang kuat sehingga bisa menurunkan tekanan darah. Selain itu, Nitrit Oksida juga memiliki beberapa fungsi yang lain, yaitu : 1. Pengaturan berbagai mekanisme fisiologik maupun patofisiologik pada sistem kardiovaskuler, sistem saraf, sistem imunologik, reproduksi dan kehamilan. 2. Merelaksasi otot polos pembuluh darah, menghambat agregasi trombosit, merangsang angiogenesis, mengurangi tekanan darah dan menghantarkan isyarat-isyarat neuron 3. Regulasi dan pemeliharaan tekanan pembuluh darah. 4. Mengaktifkan makrofag untuk mensintesis sejumlah besar NO perusak mikroorganisme, terutama



melalui inos



5. Sebagai zat sitotoksik pada peradangan 6. Berperan pada asma dan hal yang menarik ialah pasien-pasien dengan gejala asma dan memiliki fungsi paru normal telah terbukti memiliki peningkatan konsentrasi NO di alveolus dan bronkus (Sargowo, 2015).



C. Sintesa Nitrit Oksida dalam Tubuh Nitrit Oksida disintesa dari L-Arginine, dengan pengaruh enzym NO Synthase (NOS). Terdapat tiga bentuk isoform NOS yaitu : Brain NOS ( bNOS ) atau neuronal NOS (nNOS atau NOS1) ; endothelial NOS (eNOS atau NOS3) atau disebut constitutive NOS (cNOS) yang bertanggung jawab terhadap produksi NO basal dan untuk aktifasi memerlukan calcium / calmodulin. Aktifitas NOS tergantung adanya substrat dan cofactor NaDPH, flavine mononucleotide (FMN), flavine arginine dinucleotide (FAD), THB, adanya cofactor menentukan kecepatan NO synthesis, maka semua aktifitas metabolisme yang menghasilkan atau menghambat cofactor dalam keadaan fisiologis maupun patologis akan menentukan produksi NO, misalnya glucose yang merangsang pembentukan NaDPH melalui pentose phosphate pathway, merangsang konversi dari L-arginine menjadi L-citruline. Aktifitas NOS dapat dihambat dengan menghambat flavoprotein dan haem. NO sendiri dapat mengatur aktifitas dirinya dengan adanya “feed back inhibition”. Pada sel-sel yang mengandung L-arginine sedikit, pembentukan super oxyde meningkat, sedangkan adanya L-arginine menurunkan produksi super oxyde. Super oxyde ( •O2‾ ) yang terbentuk dari L-arginine dalam konsentrasi rendah bereaksi dengan NO, menghasilkan peningkatan peroxynitrite ( 0 NOO‾ ) dan keadaan ini dapat dihambat oleh penghambat NOS yang spesifik seperti N-nitro L-arginine methylester ( L-NAME ). Mula-mula diperkirakan dalam menjangkau target intrasel NO melakukan diffusi secara bebas melalui membran sel, tetapi karena “half-life” yang pendek (< 30 detik) dan reaktifitasnya yang tinggi dengan •O2‾, haern dari non – haern – iron, konsep difusi bebas ditolak. S-nitrosyl compound adalah produk ikatan reaksi NO dengan thiol ( ‾SH ) yang secara biologis aktif tetapi stabil. Mula-mula pengaruh NO terhadap proses biologis melalui aktifasi guanilate cyclose dan guanosine 31 5 cyclic monophosphate. Pembentukan cGMP akan menyebabkan relaksasi, menghambat pembentukan sel otot polos dan mencegah agregasi platelet serta melekatnya neutrofil pada endotil. Ternyata hasil penelitian menunjukkan NO dapat merangsang efek biologis tidak melalui cGMP pathway.



NO dapat berikatan dengan thiol ( ‾SH ) group dari glyceraldehyda –3- phosphate dehydrogenese ( GADPH ), dan melalui mekanisme ini diperkirakan NO menurunkan aktifitas glycolytic yang berhubungan dengan “myocardial stunning”, reperfusion injury dan neurotoxisitas dan menghambat respirasi mitochondria. Mekanisme yang lain termasuk S-nitrosylasi dari thiols, pembentukan nitrotyrosine, NO berikatan dengan cluster iron-sulphur. Dapat pula NO bersifat sebagai scavenger radikal bebas dan menetralisir •O2‾, sehingga mencegah toxisitas sel. Dalam kondisi tertentu, reaksi NO dengan •O2‾, dapat menghasilkan peroxynitrate ( 0 NOO‾ ). Pentingnya NO sebagai regulator homeostasis vaskuler menunjukkan bahwa gangguan biosintesa dan aktifitas NO akan menyebabkan keadaan patologis dari vaskuler. Terdapat 3 (tiga) skenario : 1. Defisiensi NO Pembentukan NO yang menurun pada sistim vaskuler terlihat pada proses atherosclerosis, hipertensi, esensiil dan diabetes. Kelainan ini berciri khas dengan adanya kerusakan endotil, penimbunan lemak teroksidasi, phagosit dan aktivasi platelet yang berakibat proliferasi otot polos vaskuler serta komplikasi iskemik dan trombotik. Selain modulasi fungsi platelet, NO menghambat adhesi leukosit, mitogenesis dan proliferasi sel otot polos, berkurangnya mitogen dari pletelet (Hariadi, 2004). 2. Produksi Yang Berlebihan dari NO Interaksi antara bacteria dan produc cytotoxic ( endo dan exotoxin), cytokine (hormon leucocyt yang terbentuk selama keradangan) akan menghasilkan i.NOS. I.NOS akan menyebabkan produksi yang berlebihan dan dalam jangka waktu lama, keadaan ini diperkirakan penyebab dari hipotensi, kardiovaskuler kolap,kerusakan,collaps, serta kerusakan jaringan dan sel pada “septic shock”. Akibat lain adalah stimulasi yang lama dari “Soluble Gyanylate Cyclase” dan inhibisi enzym vital untuk sel respirasi dan pembelahan. Keadaan-keadaan diatas menyebabkan glomerular thrombosis (Hariadi, 2004).



3. Pembentukan Peroxynitrite NO bereaksi dengan superoxide anion ( •O2‾) menghasilkan radikal, terbentuk peroxynitrite (ON00‾) suatu oxida yang poten. Saat ini ditemukan bahwa ON00‾ menyebabkan agregasi platelet pada manusia. Aksi agregasi ini dapat dihambat oleh thiol grup sebagai akibat reaksi S–Nitroso thiol’s dengan NO. Akibat yang disebabkan aksi ON00‾ tergantung dimana radikal ini terbentuk (Hariadi, 2004). D. Nitrit Oksida dalam Obstetrik 1. Pengaruh Nitrit Oksida dalam Sistem Reproduksi Nitrit Oksida merupakan produk dari berbagai sel dalam organ yang berbeda, termasuk sel otot polos, sel mesangial, neuron, platelet, hepatocyte, macrophage, fibroblast dan sel epitel. NO mengatur tonus sel otot polos, agregasi dan adhesi platelet, pertumbuhan sel, apoptosis, neurotransmisi dan reaksi immunologis terhadap infeksi dan trauma. Hal ini menunjukkan betapa penting peran NO dalam berbagai proses physiologis, pathophysiologis sistem reproduksi. Berbagai pengaruh NO terhadap sistem reproduksi yaitu : a. Ovarium Peran NO dalam mengatur fungsi ovarium terlihat dari peningkatan produksi NO saat folliculogenesis dan ovulasi, demikian pula peningkatan kadar estrogen. Konsentrasi NO dalam sirkulasi yang meningkat pada folliculogenesis terlihat pada wanita yang mengalami fertilisasi invitro yang diberi terapi dengan GnRH, HMG dan HCG, yang mengakibatkan hormon FSH, LH, Progesteron terlibat dalam pengaturan produksi NO dan folliculogenesis. Bahwa NO berperan pada proses ovulasi terbukti pada percobaan binatang ( tikus ), dimana pemberian NOS inhibitor intra peritoneal atau melalui bursa ovarii, menghambat ovulasi. Yang masih tidak jelas adalah peran ini dilakukan oleh eNOS, nNOS atau iNOS. Hasil penelitian terkini menunjukkan bahwa eNOS dan iNOS terlihat dalam proses ovulasi, secara simultan. Karena sel theca, sel luteogranulosa dan sel pada corpus lutheum terlibat dalam steroidogenesis, jelas NO terlihat dalam



proses



regulasi



sintesa



steroid.



Dari



hasil-hasil



penelitian



menunjukkan bahwa produksi NO baik oleh sel ovarium maupun endotil pembuluh darah memegang peran penting dalam physiologis dan biologi folliculo genesis dan ovulasi. Implikasi klinik penemuan ini belum jelas, masih diperlukan penelitian lebih lanjut tentang keadaan patologis disfungsi ovarium berhubungan dengan berkurangnya vaskuler dan NO synthesis intra ovarium dan apakah defek ini dapat diperbaiki dengan pemberian NO. Disfungsi ovarium karena gangguan vasooklusi kemungkinan dapat diberikan terapi NO donor atau secara tidak langsung pemberian IL-1β. b. Tuba Falopi Dalam tuba fallopii NO menyebabkan kontraksi tuba baik pada binatang maupun manusia. Dalam tuba terdapat iNOS dan eNOS yang distribusinya merata dalam isthmus, fimbriae maupun ampula. Produksi NO basal memfasilitasi mobilitas sperma dan melindungi ovum serta sperma dari kerusakan radikal bebas, NO juga mengatur denyut rambut-rambut getar epitel sel. Berbeda dengan keadaan physiologis, pada keadaan patologis ( seperti infeksi, endometriosis ), synthesa NO meningkat yang menyebabkan gangguan fertilitas melalui efek toxis pada spermatosit dan oosit, karena NO mempengaruhi denyut rambut getar dengan sendirinya mempengaruhi transport embrio dan menyebabkan abortus. c. Uterus Uterus mengalami perubahan struktur saat proses menstruasi dan saat kehamilan, karena NO mengatur kontraksi sel otot polos dan kontraksi spontan serta distensi uterus selama hamil, peran NO dalam regulasi patofisiologi maupun biologi sangat menarik perhatian. Syaraf dan vaskularisasi uterus menunjukkan aktifitas NOS yang mengatur kontraksi. Selain dalam syaraf dan pembuluh darah NOS terdapat pula dalam glandula dan epitel, sel stroma endometrium, sel otot polos miometrium, sel mast, hal ini menunjukkan bahwa NO mempunyai peran lokal pada fungsi uterus. Ekspresi eNOS dan iNOS meningkat waktu hamil dan menurun saat persalinan. Selama kehamilan efek relaksasi dari NO meningkat



dibandingkan waktu kehamilan aterm dan saat persalinan prematur. Dari hasil pengamatan ternyata : 1). Nitroglycerine merelaksasi uterus. 2). Nitroglycerine menghambat persalinan prematur. 3). Amyl nitrate menghambat kontraksi uterus karena induksi. 4). NO donor menghambat kontraksi uterus, kesemuanya ini menunjukkan bukti bahwa secara berbeda NO mengatur kontraksi uterus selama kehamilan dan persalinan. Pada manusia expresi aktifitas miometrial Inos tertinggi waktu preterm dan menurun 75% waktu inpartu. Penemuan ini menunjukkan pentingnya peran NO pada kehamilan dan persalinan. Peran cytokine sangat penting pada kehamilan. Cytokine seperti IL-1β dan TNF∝ meningkatkan expresi iNOS dan merangsang synthesa NO, sedangkan IL-4, IL-10 dan TGFβ menghambat aktifitas iNOS. Peningkatan aktifitas iNOS selama kehamilan disebabkan cytokine dan penurunan terutama disebabkan “inhibitory cytokine”. Hormon ovarium juga merangsang iNOS dalam uterus dan ikut mengatur fungsi uterus. Peran eNOS dalam sel stroma dan endometrium tak jelas, mungkin pembentukan NO kedalam lumen memfasilitasi proses seperti menstruasi, implantasi melalui synthesa prostaglandin. NO yang diproduksi eNOS dapat bekerja sebagai alternatif inhibitor agregasi platelet melalui



aktifasi



pembentukan



guanylyl



cyclase



melalui



katalisis



cyclooxigenase. Synthesa NO lokal dalam uterus penting dalam mengatur aktifitas miometrium seperti kontraksi uterus. d. Serviks dan Vagina Buhimsche dkk (1996), mendapatkan dalam cervix tikus terdapat iNOS, nNOS dan eNOS. Expresi iNOS meningkat pada cervix dan menurun pada uterus selama persalinan dan persalinan premature. nNOS pada cervix meningkat waktu persalinan, eNOS tidak berubah selama kehamilan dan persalinan. Keadaan ini menunjukkan bahwa aktifitas NOS di uterus dan cervix diatur berbeda selama persalinan dan menyangkut remodeling jaringan ikat selama pembukaan cervix. Dengan pemberian L-NAME durasi persalinan diperpanjang. Penemuan ini berkaitan dengan peran macammacam isoform dari NOS dalam mengaturnya. Faktor mana yang mengatur



induksi dari iNOS mempunyai implikasi terapi. Pemberian zat yang dapat merangsang iNOS secara selektif akan merangsang pembukaan cervix dan persalinan. Cytokine dan factor matrix dikenal merangsang aktifitas iNOS, sedangkan



NO



memodulasi



enzym



jaringan



ikat



seperti



matrix



metalloproteasis. Perubahan hormon dan reseptor terjadi selama kehamilan dan persalinan yang dapat mengatur aktifitas iNOS. Ali dkk (1997), mengemukakan bahwa perubahan aktifitas cervical NOS dan uterus tergantung pada progesteron. Aktifitas eNOS dijumpai pada epitel vagina dan sel otot polos. 2. Pengaruh Nitrit Oksida dalam Kehamilan Beberapa pengaruh Nitrit Oksida dalam sistem reproduksi yaitu : a. Mengatur fungsi-fungsi endometrium seperti reseptivitas endometrium, implantasi dan mempertahankan kehamilan b. Mengatur



pembelahan



mitotik



pada



perkembangan



embrionik



preimplantasi awal. c. Plasenta & Preeklampsia NO yang dihasilkan sel-sel dari uterus sangat penting pada kehamilan dan persalinan, sedangkan vaskuler NO ditengarai penting pada keadaan patologis seperti pre-eklamsia, lebih-lebih vaskuler placenta memegang peranan penting dalam patofisiologis pre-eklamsia. Dalam placenta terdapat iNOS dan eNOS. Bukti secara tidak langsung tentang peran NO pada pre-eklamsia berdasarkan penelitian. Buschimsi (1995), yang menunjukkan bahwa pemberian L-NAME (berkompetisi dengan L-Arginine dan menghambat synthesa NO) pada tikus hamil menyebabkan kondisi semacam pre-eklamsi. Pemberian LArginine pada tikus yang diberi infus LNAME menurunkan tekanan darah dan memperbaiki penurunan berat badan yang terjadi dengan pemberian L-NAME



saja.



Keadaan



ini



menunjukkan



menyebabkan kondisi seperti pre-eklamsia.



bahwa



inhibisi



NO



Yalampalli (1996) menunjukkan



bahwa calcitonin-gene-related



peptide menurunkan mortalitas fetus dan menurunkan tensi pada “LNAME induced preeclampsia like-condition”. Penemuan ini mengarahkan bahwa vasokonstriksi disebabkan penurunan NO synthesis dalam vaskulatur dapat menyebabkan pre-eklamsia dan zat yang merangsang vasodilatasi melalui pembentukan NO bermanfaat untuk mencegah terjadinya pre-eklamsia. Myatt dkk (1977) menunjukkan adanya expresi eNOS, dengan demikian NO synthesis meningkat pada feto-plasental vaskulatur diperoleh dari penderita pre-eklamsia dengan atau tanpa IUGR. Hal ini menunjukkan bahwa peningkatan eNOS pada fetoplasental vaskulatur pada penderita pre-eklamsia merupakan respon adaptasi terhadap peningkatan hambatan, perfusi yang rendah dan hypoxia. Dengan keadaan diatas bagaimana kita dapat menerangkan peran synthesa NO pada pre-eklamsia. Efek NO pada pertumbuhan sel otot polos mempunyai kontribusi dalam proses remodeling berhubungan dengan gangguan vaso-occlusive yang terdapat pada feto plasental microsirkulasi. Karena NO mengatur pertumbuhan sel otot polos secara berbeda yaitu : menghambat juga merangsang pertumbuhan, efek pengaturan NO pada feto-plasental micro vaskulair sel otot polos mungkin penting dan perlu diteliti. Penurunan synthesa NO dalam vaskulatur merupakan konsekuensi kerusakan atau disfungsi endothelium, penurunan substrat L-Arginine atau peningkatan Asymetrical Dimethyl Arginine (ADMA) pada pre-eklamsia (Fickling, 1993). Terdapat kemungkinan bahwa substitusi L-Arginine meningkatkan synthesa NO dengan memperbaiki fungsi endotil yang juga berkompetisi dengan ADMA (suatu endogenos NO inhibitor). Dari sudut pandang terapi, zat yang dapat merangsang vasodilatasi atau melawan vasokonstriksi serta mencegah disfungsi endotil mungkin berguna untuk terapi penderita pre-eklamsia. Dalam hubungan ini endothelin antagonist, adenosine agonist dan hormon vasodilator (oestrogen, progesterone) berguna dan perlu diteliti. Karena umumnya



vasokonstriktor merangsang dan vasodilator menghambat pertumbuhan sel otot polos, peran NO dalam mengatur nitrogen / sel otot polos pada microvasculer



feto-plasental



yang



menyebabkan



rangsangan



vasokonstriktor perlu diselidiki. d. Nitrit Oksida pada Abortus Terdapat penurunan kadar progesteron pada pasien abortus dibandingkan dengan kehamilan normal. Penurunan kadar progesteron (tanda



untuk



menilai



kegagalan



awal kehamilan) menyebabkan



pelepasan Nitrit Oksida pada endometrium dan serviks serta aktifasi sitokin. Insufisiensi



progesterone



menstimulasi pelepasan nitrit oxida



serviks yang menyebabkan pematangan serviks dan abortus. 3. Pengaruh Nitrit Oksida dalam Persalinan Salah satu teori yang diduga mendasari terjadinya persalinan yaitu teori penurunan progesteron. Teori ini menyatakan bahwa proses persalinan dimulai saat terjadi penurunan kadar progesteron. Reseptor progesteron manusia didapatkan dalam tiga isoform Progesterone Receptor (PR)-A, PR-B dan PR-C. Penarikan progesteron fungsional dapat berlangsung melalui berbagai cara, yaitu pada perubahan afinitas reseptor PR, konsentrasi PR, atau efek pasca reseptor dapat terjadi di miometrium dan/atau serviks. Pada kenyataannya, ada data awal yang mendukung hipotesis bahwa penarikan progesteron dapat terjadi di miometrium melalui perubahan pada ekspresi koaktivator PR atau melalui perbedaan ekspresi isoform-isoform PR. Penelitian terbaru menunjukkan perubahan isoform PR pada biopsi serviks dari wanita-wanita sebelum dan sesudah persalinan genap bulan, hal ini mendukung pendapat bahwa penarikan progesteron terjadi di tingkat reseptor pada serviks saat inpartu. Isoform PR-A sampai saat ini belum diketahui dengan pasti fungsinya. Diduga PR-A mempunyai efek dominan menekan transkripsi gen yang sensitif terhadap progesteron pada sel miometrium. Selama kehamilan ekspresi PR-B meningkat, yang berakibat mencegah kontraksi miometrium sampai aterm. Pada proses persalinan, penurunan progesteron tidak disebabkan karena kadar progesteron plasma yang menurun,



tetapi karena adanya perubahan respon miometrium terhadap progesteron melalui perubahan ekspresi PR. Pada kehamilan aterm, ekspresi PR-A meningkat dan menekan fungsi PR-B sehingga terjadi withdrawal fungsional dari progesteron43. Surfactan protein A (SP-A) yang disekresi dari paru janin ke cairan amnion selama kehamilan, akan meningkatkan aktivitas migrasi makrofag cairan amnion ke dinding uterus. Hal ini akan mengaktifkan suatu faktor transkripsi yang berhubungan dengan reaksi inflamasi yaitu nuclear factor-kappa B (NF-kB). Pada kehamilan aterm, terjadi peningkatan NF-kB yang akan meningkatkan enzyme COX II yang berperan dalam kontraksi uterus dan perubahan serviks. Di sisi lain, peningkatan NF-kB akan meningkatkan ekspresi PR-C, dimana peningkatan PR-C ini akan memblok kapasitas PRB dalam menjaga ketenangan uterus42-46. Onset dari persalinan juga berhubungan dengan infiltrasi IL-8 kedalam membrane, desidua dan serviks. IL-8 akan menginduksi ekspresi NF-kB yang akan meregulasi ekspresi MMP-8 dan MMP-944. Penurunan kadar progesteron ini menyebabkan pelepasan NO pada endometrium dan serviks dan aktifasi sitokin. Aktifasi sitokin melalui jalur COX-II menyebabkan peningkatan PGE2. Pelepasan NO dan PGE2 menyebabkan degenerasi kolagen serviks dan terjadinya remodeling jaringan serviks sehingga terjadi pematangan serviks. Pengaturan aktifitas uterus selama kehamilan dan persalinan dapat dibedakan menjadi 4 tahapan fisiologis yang berbeda yaitu : a. Fase 0 Proses persalinan Selama kehamilan, uterus dipertahankan pada keadaan fungsional diam melalui beberapa inhibitor antara lain progesteron dan NO. b. Fase 1 Proses persalinan Sebelum aterm, uterus memasuki aktifasi dimana terjadi pematangan serviks, peningkatan kontraksi uterus, peningkatan kepekaan miometrium untuk berkontraksi dan pembentukan segmen bawah rahim (SBR).



c. Fase 2 Proses persalinan Merupakan fase aktif persalinan dimana terjadi dilatasi serviks, penurunan janin serta kelahiran janin. Pada dilatasi serviks saat inpartu, enzim-enzim katabolik menyebabkan degradasi kolagen, perubahan arsitektur kolagen, dan degradasi protein-protein matriks struktural lainnya. Peningkatan produksi tumor necroting factor (TNF) α dan interleukin (IL)1β memicu peningkatan ekspresi molekul-molekul adhesi endotel, dan netrofil yang berekstravasasi ke stroma serviks. Peningkatan konsentrasi asam hialuronat telah diperhitungkan sebagai pemicu yang poten bagi IL-1β dan TNF-α d. Fase 3 Proses Persalinan Terjadi involusi uterus setelah persalinan. NO paling banyak bekerja pada fase 0 dan 1 proses persalinan. Saat inpartu disertai peningkatan ekspresi mRNA IL-1β dan IL-6 pada serviks, ekspresi mRNA IL-6 dan IL-8 pada korio-desidua dan ekspresi mRNA IL-1β dan IL-8 pada amnion. IL-8 ditemukan pada sel stroma, makrofag dan granulosit serviks manusia. Kadar IL-8 serviks berkorelasi dengan penglepasan kolagenase, yang kemudian mengatur remodelling ECM. Kadar IL-8 serviks meningkat pada persalinan pervaginam genap bulan dan berkorelasi dengan pembukaan serviks dan kandungan MMP-8. Penelitian terbaru tidak didapatkan korelasi antara IL-8 dan pematangan serviks, namun IL-8 terlibat pada dilatasi serviks. Peningkatan sintesis IL akan merangsang produksi PG dan leukotrien, yang menyebabkan dilatasi pembuluh-pembuluh darah serviks dan makin memicu ekstravasasi leukosit. Granulosit polimorfonuklear (PMN) teraktivasi dan terdegranulasi disertai degradasi ECM. Protease-protease yang dilepaskan setelah degranulasi netrofil akan menemui jejaring serabut kolagen yang sudah mengalami destabilisasi. Aksi protease dapat menyebabkan kerusakan jaringan berat, aksinya sangat terbatas jangka waktunya dan dikendalikan oleh peningkatan konsentrasi inhibitor-inhibitor protease di jaringan15. Ketiga isoform NOS (nNOS, iNOS, dan eNOS) ditemukan di serviks dan di jaringan miometrium



uterus. NOS neuronal terletak di stroma dan sel epitel, iNOS di sel epitel, sel spindel stroma, dan eNOS di endotel pembuluh darah. NO menghambat kontraktilitas uterus selama kehamilan melalui aktivasi jalur cGMP, namun relaksasi akibat NO tidak dipengaruhi oleh cGMP. Penurunan produksi NO, maupun penurunan sensitivitas NO saat mendekati genap bulan dapat memicu dimulainya persalinan. Berbagai obat NO menghambat kontraktilitas miometrium pada wanita yang tidak hamil dan wanita hamil yang inpartu maupun belum inpartu. Perubahan-perubahan pada miometrium, serviks dan membran janin selama kehamilan. NOS inducible telah dilaporkan menjadi terstimulasi di serviks saat persalinan pervaginam. Belum ada keseragaman data tentang perubahan ekspresi nNOS dan eNOS serviks pada persalinan per vaginam genap bulan, pada sebagian penelitian tak didapatkan perubahan, namun pada beberapa penelitian lainnya dilaporkan terdapat peningkatan ekspresi nNOS serviks15. Konsentrasi Nox pada sekret vagina dilaporkan meningkat sebelum persalinan prematur. Meski sumber Nox ini belum diketahui, mungkin hal ini disebabkan oleh sel radang yang menginfiltrasi serviks uteri. NO dapat mengaktivasi MMP dan memicu kematian sel apoptotik. Produksi NO yang berlebihan mungkin terlibat dalam pematangan serviks, kerapuhan ketuban, dan persalinan prematur. Pada infeksi akan terjadi pelepasan sitokin dan prostaglandin yang akan menstimulasi kaskade kompleks dari enzim-enzim degradatif disertai penyusunan ulang protein dan glikoprotein matriks ekstrasel (ECM) sehingga terjadinya pematangan serviks dan persalinan. Pada beberapa penelitian ditemukan NO memicu pematangan serviks dan penglepasan NO serviks meningkat saat persalinan. Nitrik oksida bersama TNF-α memiliki kemampuan unik untuk memicu maupun memblok apoptosis, bergantung pada berbagai variabel yang saat ini masih dipelajari. NO adalah zat antiapoptotik sekaligus proapoptotik, yang dapat menghentikan pergantian sel dan memungkinkan reorganisasi kolagen. Nitrik oksida bekerja bersama PGE2 memicu vasodilatasi lokal dan meningkatkan permeabilitas vaskuler maupun infiltrasi leukosit. NO



dapat secara langsung mengatur aktivitas produksi MMP. Jika NO memodulasi MMP, aksi NO pada uterus maupun serviks mungkin sebagian diperantarai oleh MMP. NO serviks mengalami penurunan aktivitas saat kehamilan namun menjadi terpicu ketika waktu persalinan semakin dekat (Hariadi, 2004). E. Prosedur Pemeriksaan Kadar Nitrit Oksida dalam Tubuh Prosedur pemeriksaan kadar Nitrit Oksida dalam tubuh yaitu melalui pengambilan dari vena cubiti di laboratorium sebanyak 5ml. Lalu diukur secara Calorimetik Non-enzymatic Nitric Oxidae Assay menggunakan kit dari R & amp; D Biomedical Research product. Nilai normal kadar NO pada ibu hamil yaitu 32 ± 4,9 µmol/liter. Secara umum, pemeriksaan penunjang kadar NO jarang dilakukan pada pemeriksaan penunjang medis, kadar NO lebih sering dilakukan pemeriksaan untuk tujuan penelitian, meskipun tidak menutup kemungkinan pemeriksaan ini bisa dilakukan di dunia kedokteran (Sargowo, 2015).



BAB III PENUTUP A. Simpulan 1. Nitrit Oksida adalah Suatu molekul gas, tak berwarna, sangat reaktif dan berumur pendek yang mengatur berbagai kondisi fisiologik maupun patofisiologik dalam tubuh. 2. Fungsi Nitrit Oksida dalam tubuh antara lain merelaksasi otot polos pembuluh darah, mengaktifkan makrofag dan zat sitotoksik dalam peradangan. 3. Sintesa Nitrit Oksida dalam tubuh yaitu Nitrit Oksida disintesa dari LArginine, dengan pengaruh enzym NO Synthase (NOS). 4. Pengaruh Nitrit Oksida dalam obstetrik yaitu berperan dalam ovulasi, mengatur denyut getar rambut epitel, mengatur kontraksi miometrium, mengatur pembelahan mikotik, menurunkan hipertensi gestasional, dan pematangan serviks dalam proses persalinan. 5. Prosedur pemeriksaan kadar Nitrit Oksida dalam tubuh yaitu melalui pengambilan dari vena cubiti di laboratorium sebanyak 5ml. Lalu diukur secara Calorimetik Non-enzymatic Nitric Oxidae Assay menggunakan kit dari R & amp; D Biomedical Research product. B. Saran Perlu dilakukan observasi untuk mengevaluasi apakah pemberian L-Arginine dapat mencegah terjadinya pre-eklamsia. Juga perlu di tunjukkan. apakah kekurangan synthesa NO saja atau vasodilatator lain seperti adenosine, prostaglandin juga dapat menyebabkan kondisi seperti pre-eklamsia.



DAFTAR PUSTAKA Buhimschi I, Yallampalli C, Dons Y, Garfield RE : Involvement of a Nitric Oxide Cyclic Guanosine Monophosphate Pathway in Control Uterine Contractility During Pregnancy. AJOG. 1995 : 1577 – 1584. Hariadi, R. 2004. Ilmu Kedokteran Fetomaternal. Surabaya : Himpunan Kedokteran Fetomaternal Perkumpulan Obstetri dan Ginekologi Indonesia. Sargowo, Djanggan. 2015. Disfungsi Endotel. Malang : UB Press.