3-Hubungan Struktur Dan Proses Metabolisme Obat [PDF]

Citation preview

Nama



: Sugeng Haryoko



Nrp



: 110119175



KP



:A



HUBUNGAN STRUKTUR DAN PROSES METABOLISME OBAT



1. Apa tujuan metabolisme obat dan apakah semua obat mengalami metabolisme fase I dan fase II secara berurutan dan apakah ada obat yang tidak mengalami reaksi fase I maupun fase II ? Jawab : Tujuan metabolisme obat adalah mengubah obat menjadi senyawa metabolit tidak aktif dan tidak toksik (bioinaktivasi atau detoksifikasi), mudah larut dalam air dan kemudian diekskresikakan dari tubuh. Tidak, karena beberapa senyawa tidak mengalami proses metabolisme dan diekskresikan dari tubuh dalam bentuk tidak berubah. Contoh : 







Senyawa yang tidak larut dalam cairan tubuh, tidak diserap oleh saluran cerna dan tahan terhadap pengaruh kimiawi dan enzimatik saluran cerna. Senyawa ini langsung dikeluarkan melalui tinja, contoh : barium sulfat dan oleum ricini. Senyawa yang mudah larut dalam cairan tubuh dan tahan terhadap pengaruh kimiawi dan enzimatik. Senyawa ini relatif tidak toksik dan cepat dikeluarkan melalui urin contoh : asam mandelat, asam sulfonat alifatik dan aromatik (Dapus: Kimia medisinal edisi 2 jilid 1 hal. 97 & 101)



2. Jelaskan tentang gambar 4.3, skema metabolisme obat! Jelaskan dari sudut : ada 4 tipe obat berdasarkan sifat fisikokimianya !



a. Lipofilik masuknya obat ke dalam membran, membutuhkan sifat lipofilisitas yang tinggi dan akan berikatan dengan reseptor sehingga akan terjadi efek yang diharapkan, dan obat langsung mengalami reaksi fasa I (bioaktivasi dan bioinaktivasi ; oksidasi/reduksi/hidrolisis) agar diubah menjadi produk yang polar dan terjadi reaksi bioinaktivasi (reaksi fasa II ; konjugasi/metilasi/asetilasi) yang menyebabkan sifat produk menjadi sangat polar dan di metabolisme di ginjal (filtrasi glomerulus) dan di sekresikan ke urin, atau di metabolisme di hati (empedu) dan menjadi konjugat hidrofil dan akan di sekresikan ke feses, tetapi jika terhidrolisis dan menjadi lipofil maka obat akan masuk lagi ke hati (empedu). Sebagian besar obat sifatnya lipofil, agar obat dapat dengan mudah penetrasi ke dalam membran. b. Sangat lipofilik obat akan tersimpan dalam depo jaringan (lemak) dengan masuknya obat ke dalam membran, membutuhkan sifat lipofilisitas yang tinggi dan akan berikatan dengan reseptor sehingga akan terjadi efek yang diharapkan, lalu terjadi reaksi fasa I (bioaktivasi dan bioinaktivasi; oksidasi atau reduksi atau hidrolisis) agar diubah menjadi produk yang polar dan terjadi reaksi bioinaktivasi (reaksi fasa II; konjugasi atau metilasi atau asetilasi) yang menyebabkan sifat produk menjadi sangat polar dan di metabolisme di ginjal (filtrasi glomerulus) dan di sekresikan ke urin, atau di metabolisme di hati (empedu) dan menjadi konjugat hidrofil dan akan di sekresikan ke feses, tetapi jika terhidrolisis dan menjadi lipofil maka obat akan masuk lagi ke hati (empedu). c. Hidrofilik



Obat akan langsung mengalami reaksi fasa II (bioinaktivasi ; konjugasi/metilasi/asetilasi) yang menyebabkan sifat produk menjadi sangat polar dan di metabolisme di ginjal (filtrasi glomerulus) dan di sekresikan ke urin, atau di metabolisme di hati (empedu) dan menjadi konjugat hidrofil dan akan di sekresikan ke feses, tetapi jika terhidrolisis dan menjadi lipofil maka obat akan masuk lagi ke hati (empedu). d. Sangat hidrofilik obat akan langsung mengalami metabolisme di ginjal (filtrasi glomerulus) dan di sekresikan ke urin, atau di metabolisme di hati (empedu) dan menjadi konjugat hidrofil dan akan di sekresikan ke feses, tetapi jika terhidrolisis dan menjadi lipofil maka obat akan masuk lagi ke hati (empedu). (Dapus: Kimia medisinal edisi 2 jilid 1 hal. 101) 3. Jelaskan perbedaan Bioaktivasi, Bioinaktivasi dan Biotoksifikasi ? Bioaktivasi  suatu antibakteri turunan sulfonamida dalam tubuh mengalami reduksi menjadi sulfanilamid yang aktif sebagai antibakteri Bioaktivasi  terasetilasi membentuk asetilsulfanilamid yang tidak aktif Biotoksifikasin senyawa-senyawa dimetabolisme lebih lanjut aminofenol, turunan-turunan anilin, N-oksida dan hidroksilanin



menjadi



p-



(Dapus: Kimia medisinal edisi 2 jilid 1 hal. 98) 4. Jelaskan tentang mekanisme proses bioaktivasi dan bioinaktivasi protonsil rubrum (Gambar 4.1) hal 98 ! Jelaskan pula melibatkan reaksi fase apa saja ! Prontisol rubrum suatu antibakteri turunan sulfonamida, dalam tubuh mengalami reduksi menjadi sulfanilamida yang aktif sebagai antibakteri (bioaktivasi) dan kemudian terasetilasi membentuk asetilsulfanilamid yang tidak aktif (bioinaktivasi). Prontosil rubrum mengalami reaksi fase I dengan reaksi reduksi menjadi sulfanilamid yang aktif sebagai antibakteri (bioaktivasi). Reaksi reduksi azo dan nitro ini melibatkan sitokrom P-450 menjadi NH2. Setelah prontosil rubrum mencapai polarnya yaitu sulfanilamid, kemudian mengalami fase II yang bertujuan untuk membuat senyawa menjadi tidak aktif dan untuk detoksifikasi (bioinaktivasi) melalui N-asetilasi sehingga terbentuk asetilsulfanilamid.Sulfonilamida terutama terasetilasi pada posisi N4. Metabolit N-asetilsulfonilamida mempunyai kelarutan dalam air yang cenderung lebih rendah disbanding sulfonilamid, sehingga dapat membentuk Kristal pada tubulus ginjal (kristaluria) dan menyebabkan kerusakan ginjal.



5. Jelaskan Jalur metabolisme obat secara umum, melalui bagan reaksi fase I dan fase II dan apa perbedaan dari dua fase tersebut ! Secara keseluruhan proses metabolisme molekul obat dan senyawa endogen, seperti protein, lemak dan steroid hanya melibatkan sejumlah kecil tipe-tipe reaksi kimia dan relatif melibatkan sejumlah besar sistem enzim, baik yang khas maupun tidak khas. Reaksi fase I: - Disebut reaksi fungsional - Reaksi yang terjadi antara lain proses oksidasi, reduksi, hidrolisis. - Tujuan reaksi ini adalah memasukkan gugus fungsional tertentu yang bersifat polar seperti OH, COOH, NH2 dan SH. Meskipun tidak dihasilkan senyawa yang cukup hidrofil tetapi dihasilkan gugus fungsional yang mudah mengalami fasa II - Dapat dicapai dengan memasukkan gugus fungsional (paling banyak hidroksilasi) dan modifikasi gugus fungsional dalam struktur molekul Reaksi fase II: - Disebut reaksi konjugasi - Reaksi yang terjadi antara lain reaksi konjugasi, metilasi, asetalasi. Reaksi yang banyak terjadi adalah reaksi konjugasi yaitu konjugasi glukoronat - Tujuan reaksi ini adalah mengikat gugus fungsional hasil metabolit reaksi fasa I dengan senyawa endogen yang mudah terionisasi dan bersifat polar, seperti asam glukuronat, sulfat, glisin dan glutamin, menghasilkan konjugat yang mudah larut air. - Senyawa yang sudah mengandung gugus fungsional seperti OH, COOH dan NH2 secara langsung terkonjugasi oleh enzim-enzim pada fasa 2 Sumber: Buku Kimed 1 hal. 106-107 6. Apa peran sitokrom P450 pada reaksi oksidasi fase I metabolisme obat? Jelaskan pula skema mekanisme siklik sitokrom P450 pada Gambar 4.4 hal 109 ! Jawab :



Peran stiokrom adalah mengalami proses metabiolisme yang melibatkan reaksi oksidasi dangan bantuan sitokrom P-450. Oksidasi senyawa aromatik (arena) akan mengahsilkan metabolit arenol. Proses ini melalui pembentukan senyawa antara epoksida (arena oksida) yang segera mengalami penatulangan manjadi arenol. Skema adalah (Fe++)(O2).RH dapt tereduksi oleh NADPH atau NADH, membentuk turunan anion pereksida dari ikitan substrat-heme-protein [(Fe +++)(O2=).RH]. Didiga bahwa pemberian elekterron kedua ini terjadi melalui sitokrom B5 Kompleks [(Fe+++)(O2=).RH kemungkinan mengalami protonasi dan terdisosiasi melepas anion superoksida (H2O2), atau mengalami penatulangan membentuk suatu turunan eksen (Fe+++)(O-) RH, bersamaan dengan pelepasan air. (Fe+++)(O-). RH disebut pula kompleks substrat-oksigen-P-450 yang teraktifasi. H2O2 yang dilepaskan diatas disuga dapt mengoksidasi kompleks Feri-heme-protein-substrat [(Fe+++). RH ] Kompleks (Fe+++)(O-).RH kemudian terurai membentuk substrat yang teroksidasi (ROH) dan Ferri-heme-protein (Fe+++) (Fe+++) akan menikat molekul protein substrat (RH) lagi, menghhasilkan kompleks substrat-feri sitokrom P-450 [(Fe+++).RH] yang kemudian tereduksi oleh elektron dari NADPH menjadi kompleks substrat-fero sitokrom P-450 [(Fe++).RH] lagi. Demikian seterusnya sehingga merupakan suatu proses siklik. Sumber: Buku Kimed 1 hal. 109 7. Bila senyawa mengandung dua cincin aromatik atau lebih, maka proses reaksi hidroksilasi terjadi pada cincin yang mana? Beri contohnya ! Jawab :



Proses hidroksilasi terjadi pada cincin yang lebbih kaya elektron, Contoh Diazepam terhidroksilasi membentuk 4”-hidroksidiazepam, sedang klorpromazin terhidroksilasi pada posisi C7 Sumber: Buku Kimed 1 hal. 113 8. Mengapa terjadi reaksi penataan ulang Arena Oksida pada Gambar 4.5, hal 114 ? Jawab :



Karena Arena oksida merupakan elektrofil yang sangat reaktif dan bersifat toksik. Detoksifikasi arena oksida terutama oleh proses penatulangan spontan menghasilkan arenol, hidrasi enzimatik membentuk trans-dihidrodiol dan konjugasi dengan glutation bila tidak terjadi detoksifikasi, arena oksida akan membentuk ikatan kovalen dengan gugus-gugus nukleofil yang terdapat pada struktur protein dan asam nukleat, seperti DNA dan RNA, sehingga menimbulkan toksisitas sel yang serius. Detoksifikasi oleh proses penatulangan secara spontan dari arena oksida terjadi melalui perpindahan hidrida atau deuterida dalam molekul. Sumber: Buku Kimed 1 hal. 114



9. Reaksi Fungsionalisasi, melibatkan reaksi apa saja dan struktur kimia obat yang bagaimana yang bisa mengalami reaksi pada masing-masing jenis reaksi tersebut, serta beri contoh masing-masing 1 senyawa obat beserta mekanisme reaksinya ! Jawab Reaksi fungsionalisasi / reaksi fasa 1 melibatkan reaksi oksidasi, reduksi, dan hidrolisis.  Reaksi oksidasi : Banyak senyawa obat mengalami proses metabolisme yang melibatkan resaksi oksidasi dengan bantuan sitrokom P-450. Oksidasi senyawa aromatik (arena ) akan menghasilkan metabolit arenol. Proses ini melalui pembentukan senyawa antara epoksida (arena oksida) yang segera mengalami penatualangan menjadi arenol.



Banyak senyawa yang mengandung cicin aromatik seperti senobarbitol, 17 alfaetinilestradiol, fenitoin, fenilbutazon, propanolol, amfetamin dan fenformin, mengalami hidroksilasi pada posisi para



Reaksi hidroksilasi ini (fase I) dilanjutkan dengan reaksi konjugasi fase (fase II), dengan asam glukuronat atau sulfat, membentuk konjugat polar dan mudah larut dalam air, kemudian diekskresikan melalui urin.



 Reaksi reduksi :  Reduksi gugus karbonil (aldehida dan keton) Gugus aldehid dapat tereduksi menjadi alkohiol primer, sedangkan gugus keton tereduksi menjadi alkohol sekunder. Metabolit alkohol sekeunder kemungkinan bersifat steroisomer. Metabolit metabolit alkohol diatas mudah terkonjugasi dengan asam glukuronat. Reaksi reduksi ini terjadi dengan bantuan enzim oksidereduktase.



Contoh : kloralhdrat, melepas H2O menjadi kloral dan kemudian tereduksi menjadi trikloretanol, yang aktif sebagai sedatif-hipnotik



 Reaksi Hidrolitik : Metabolisme obat yang mengandung gugus ester atau amida dapat menghasilkan metabolit asam karboksilat, alkohol dan amin yang bersifat polar dan udah terkonjugasi. Enzim mikrosom yang dapat menghidrolisis ester dan amida adalah amidase, esterase, dan deasillase, yang terdapat dalam jaringan-jaringan hati, ginjal, usus, dan plasma. Contoh klasik hidrolisis ester adalah perubahan metabolik asetosal menjadi asam salisilat dan asam asetat



Sumber : Buku Kimed 1 hal. 111 - 139 10. Reaksi fase II, melibatkan reaksi apa saja dan struktur kimia obat yang bagaimana yang bisa mengalami reaksi pada masing-masing jenis reaksi tersebut, serta beri contoh masing-masing 1 senyawa obat beserta mekanisme reaksinya ! Jawab : Reaksi fasa II meliputi reaksi konjugasi, metilasi, dan asetilasi 1. Reaksi Konjugasi :  Konjugasi Asam Glukuronat : D-Asam glukuronat memgandung gugs karboksilat dan hidroksil, mengikat substart, membentuk ßGlukuronid, dan juga meningkatkan kelarutan substrat dalam air secara drastis. Contoh : Asetaminofen







Konjugasi Sulfat : terjadi pada senyawa yang mengandung gugus fenol, dan terkadang juga terjadi pada alkohol, amin, aromatik, dan senyawa Nhidroksi Contoh : Fenastein







Konjugasi dengan Glisin dan Glutamin : terjadi pada senyawa obat yang mengandung gugus asam karboksilat, terutama pada asam aromatik dan asam arilakil Contoh : Bromfeniramin







Konjugasi dengan Glutation atau Asam Merkapturat : terjadi pada proses detoksifikasi senyawa elektrofil reaktif Contoh : Asam etakrinat (obat diuretik)



2. Reaksi Asetilasi Pada senyawa yang mengandung gugus amin primer, sperti amin aromatik primer, sulfonamida, hidrazid, dan amin alifatik primer. Contoh : Isoniazid



3. Reaksi Metilasi Berperan penting pada proses biosintesis beberapa senyawa endogen, seperti norepinefrin, epinefrin dan histamin, serta untuk proses bioinaktivasi obat. Contoh : Nikotin



Sumber: Buku Kimed 1 hal. 141-155



11. Apa perbedaan konyugasi Glisin Glutamin dengan konyugasi lainnnya? Jawab : Glisin atau glutamin dapat berkonjugasi dengan substrat yang mengandung gugus asam karboksilat, terutama asam aromatik dan asam arilalkil. Jumlah konjugat asam amino tersebut relatif kecil karena terbatasnya ketersediaan asam amino tubuh dan adanya kompetisi dengan proses glukuronidasi. Berbeda dengan asam glukuronat dengan sulfat, pada proses konjugasi ini asam amino tidak diubah menjadi koenzim aktif Sumber: Buku Kimed 1 hal. 145 12. Mengapa hampir semua obat dapat mengalami reaksi konyugasi Asam Glukuronat? Gambarkan mekanisme reaksi Asetaminofen ketika berikatan dengan ß-Glukuronida?



Jawab : 1. Sejumlah besar gugus fungsional obat dapat berkombinasi secara enzimatik dengan asam glukuronat 2. Tersedianya ada D-glukuronat dalam jumlah yang cukup pada tubuh



Sumber: Buku Kimed 1 hal. 140-141



13. Jelaskan mekanisme Asetaminofen mengalami konjugasi dengan Glutation atau Asam Merkapturat? Jawab : N-asetilimidokuinon, suatu hasil metabolik oksidatif reaktif dari asetominofen, mengalami konjugasi dengan GSH membentuk turunan asam markapturut N-asetilmidokuionon merupakah suatu hasil metabolik oksidatif reaktif dari asetaminofen,mengalami konjugasi dengan GSH membentuk turunan asam merkapturat glutathion (GSH) adalah tripeptida yang terdapat pada banyak jaringan, terutama di hati. gsh mengandung gugus nukleofil sulfhidril (SH), yang dapat bereaksi dengan gugus elektrofil reaktif sehingga dapat melindungi jaringan sel yang penting. gugus SH dari glutathion dapat bereaksi dengan senyawa yang kekurangan elektron, membentuk glutathion S-substitusi, yang dimetabolisme lebih lanjut menjadi



turunan asam merkapturat. proses ini melibatkan pemecahan enzimatik 2 asam amino dari glutathion S-substitusi, yaitu glisin dan asam glutamat, dan dikatalis oleh enzim glutation s-transferase, yang terdapat pada sitoplasma hati dan ginjal. Untuk bereaksi dengan glutathion senyawa elektrofil dapat melalui salah satu dari dua mekanisme umum sebagai berikut: A. pemindahan nukleofil pada atom c atau heteroatom lain yang kekurangan elektron B. adisi nukleofilik pada ikatan rangkap yang kekurangan elektron Sumber: Buku Kimed 1 hal. 146-150