Anfar - Protokol Uji Be Pregabalin [PDF]

Citation preview

PROTOKOL STUDI BIOEKIVALENSI KAPSUL CADEPAN® PREGABALIN 150 mg YANG DIPRODUKSI OLEH PT. MATAPHARM DIBANDINGKAN TERHADAP KAPSUL LYRICA® 150 mg YANG DIPRODUKSI OLEH PT. PFIZER BULAN NOVEMBER 2014 – MARET 2015



Disusun Oleh: Kelompok IV Adisty Nida Imanicka



1406524783



Agung Budi Raharjo



1406524796



Aji Sulandi



1406524820



Amanda Prita Katalia



1406598743



Anggun Pramuda Wardhani



1406524884



Erna Pujiningtyas



1406525193



Fibya Indah



1406525243



Nurul Afiani



1406525615



Nurul Nizma



1406525621



Titis Danastri



1406525911



Yessy Khoiriyani



1406526025



Paramitha Nurhuda



1406598863



PROGRAM PROFESI APOTEKER FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS INDONESIA DEPOK 2014 1. HALAMAN JUDUL 1.1



Judul Studi Bioekivalensi Kapsul Cadepan® Pregabalin 150 mg yang Diproduksi oleh PT.



Matapharm Dibandingkan Terhadap Kapsul Pregabalin Lyrica® 150 mg yang Diproduksi oleh PT. Pfizer Bulan November 2014 - Maret 2015



1.2



Nama dan Alamat Sponsor Nama



: PT. Matapharm



Alamat



: Jl. Boulevard Bintaro Blok B7/B1 No. 05, Tangerang 15224, Indonesia.



1.3



Nama, Penanggung Jawab dan Alamat Institusi Nama



: Laboratorium BA-BE Fakultas Farmasi Universitas Indonesia



1.4



1.5



1.6



1.7



1.8



Penanggung Jawab



: Dr. Nurul Afiani, Apt



Alamat Institusi



: Kampus UI Depok, Jawa Barat



Nama dan Alamat Kepala Penelitian Nama



: Dr. Erna Pujiningtyas., M. Farm., Apt.



Alamat



: Jl. Jambu No.7 Jatiwaringin-Jakarta Timur



Nama Peneliti Medis/Klinis Nama



: dr. Anggun Pramuda W, Sp.PD.



Alamat



: Jl. Merak no.2 Pondok Gede, Bekasi



Nama, Penanggung Jawab, dan Alamat Laboratorium Klinik Penanggung Jawab



: Fibya Indah, S. Farm., Apt.



Nama



: PRODIA



Alamat



: Depok, Jawa Barat, Indonesia



Nama dan Alamat Penanggung Jawab Laboratorium Analisis Penanggung Jawab



: Dr. Titis Danastri, S.Farm., Apt



Nama



: Laboratorium Analisis Fakultas Farmasi UI



Alamat



: Kampus UI Depok, Jawa Barat, Indonesia



Nama dan Alamat Penanggung Jawab Manajemen Data, Analisis Farmakokinetik dan Statistik Penangung Jawab



: Agung Budi R., S.Farm., Apt



Alamat



: Kampus UI Depok, Jawa Barat, Indonesia 2



1.9



Nama dan Alamat Peneliti Lain & Personel Studi No. 1. 2. 3.



Nama Peneliti Nurul Nizma., S.Farm, Apt. Aji Sulandi, S.Farm., Apt.



Alamat Jl. Sawo no.3 Sunter, Jakarta Utara Jl. Durian no.45, Pasar minggu-Jakarta



Adisty Nida I,S.Farm.,Apt.



Selatan Jl. Manggis no.4 Halim, Jakarta Timur



Personel studi: 1. Paramitha Nurhuda, S.Farm., Apt. 2. Amanda Prita Katalia, S.Farm., Apt. 3. Yessy Khoiriyani, S.Farm., Apt. 1.10 Waktu Mulai dan Berakhir Studi Klinis dan Analisis Mulai Studi



: 30 November 2014



Berakhir Studi



: 2 Maret 2015



1.11 Tanda Tangan dan Tanggal Penelitian



Tanda Tangan & Tanggal Penelitian



Penanggung Jawab Institusi



Kepala Peneliti 3



Nurul afiani



(Dr. Nurul Afiani., Apt.)



Tanggal : 15 November 2014



Ernapujin ingtyas



(Dr. Erna Pujiningtyas, M.Pharm., Apt.) Tanggal : 15 November 2014



Dokter Peneliti



Anggu n



(dr. Anggun Pramuda, Sp.PD) Tanggal : 15 November 2014



2.



SINOPSIS STUDI  Obat yang Diujikan Kapsul Cadepan® Pregabalin 150 mg yang diproduksi oleh PT. Matapharm dan Kapsul Lyrica® 150 mg yang diproduksi oleh PT. Pfizer.  Judul



4



Studi Bioekivalensi Kapsul Cadepan® Pregabalin 150 mg yang Diproduksi oleh PT. Matapharm Dibandingkan Terhadap Kapsul Pregabalin Lyrica® 150 mg yang Diproduksi oleh PT. Pfizer Bulan November 2014 - Maret 2015.  Nomor Protokol BE-05-014-Reg-a  Tanggal Penerbitan 15 November 2014



3. DAFTAR ISI 1. Halaman Judul............................................................................................................



2



1.1



Judul..................................................................................................................



2



1.2



Nama dan Alamat Sponsor...............................................................................



2



1.3



Nama, Penanggung Jawab dan Alamat Institusi...............................................



2



1.4



Nama dan Alamat Kepala Peneliti....................................................................



2



1.5



Nama Peneliti Medis/Klinis..............................................................................



2



1.6



Nama, Penanggung Jawab, dan Alamat Laboratorium Klinik.........................



2



1.7



Penanggung Jawab Laboratorium Analisis......................................................



2



1.8



Nama



dan



Alamat



Penanggung



Jawab



Manajemen



Data,



Analisis



Farmakokinetik dan Statistik............................................................................



3 5



1.9



Nama dan Alamat Peneliti Lain & Personel Studi...........................................



3



1.10 Waktu Mulai dan Berakhir Studi Klinis dan Analisis......................................



3



1.11 Tanda Tangan dan Tanggal Penelitian.............................................................



3



2. Sinopsis.......................................................................................................................



5



3. Daftar isi......................................................................................................................



6



4.Singkatan dan Definisi Istilah......................................................................................



7



5. Pendahuluan................................................................................................................



8



5.1 Farmakologi.....................................................................................................



8



5.2 Farmakokinetik................................................................................................. 10 5.3 Efek yang Tidak Diinginkan........................................................................... 10 6. Tujuan......................................................................................................................... 11 7. Informasi Produk........................................................................................................ 11 8. Rencana Pemeriksaan................................................................................................. 14 8.1 Desain Studi Klinis......................................................................................... 8.2 Perlakuan Uji.................................................................................................. 8.3 Catatan Klinis dan Catatan Keamanan.......................................................... 8.4 Uji dan Analisis Parameter farmakokinetik................................................... 8.5 Analisis Statistik............................................................................................. 8.6 Metodologi dan validasi............................................................................... 8.7 Data Quality Assurance ................................................................................



14 18 19 19 21 23 27



Daftar Pustaka................................................................................................................ 28 Informed Consent............................................................................................................ 29 4.



SINGKATAN DAN DEFINISI ISTILAH  



ALT AUC



: Alanine Amino Transferase : Area Under Curve  AUCt : Area di bawah kurva kadar pregabalin dalam plasma darah VS waktu dari 0 sampai dengan 12 jam diukur secara trapezoidal.  AUC0-∞ : Dihitung sebagai total dari AUCt dan residual area (Ct/ke ), yang mana Ct adalah konsentrasi akhir yang terukur



 



dan Ke adalah konstanta eliminasi. ULN : Upper Limit Normal BA-BE : Bioavaibilitas - Bioekuivalen  Cmax : Kadar maksimum pregabalin dalam plasma yang teramati. 6



 EKG  Ekslusi    



: Elektrokardiogram : Individu yang tidak dapat diikutsertakan dalam



penelitian HCV : Hepatitis C HIV : Human Immuno Virus HBsAg : Hepatitis B Inklusi : Individu yang



penelitian  RBC  sGOT  sGPT  Tmax  T1/2  Uji Anova



dapat



diikutsertakan



dalam



: Red Blood Cell / Sel Darah Merah : Serum glutamic oxaloacetic transaminase : Serum glutamic pyruvic transaminase : Waktu sejak obat diberikan sampai Cmax : Waktu paruh obat (0,693/Ke) : Suatu metode statistik untuk uji hipotesis lebih



dari dua kelompok data (variasi kelompok).  WBC : White Blood Cells / Sel Darah Putih



7



5.



PENDAHULUAN



Gambar 1. Struktur Pregabalin



     



(S) enantiomer of 3-(aminoethyl)-5-methylhexanoic acid Rumus empiris : C8H17NO2 BM : 159.23 g/mol Kategori Ibu Hamil : B3 Rute : Oral Nama dagang : Lyrica® Penyimpanan : Suhu 15-30° C



Pregabalin merupakan penemuan baru, sejenis obat yang bekerja pada presinaptik serabut saraf. Mekanisme kerja dari obat ini didasarkan pada tingginya ambang rangsang (hyperexcited ) yang menyebabkan meningkatnya produksi neurotransmitter, sehingga menimbulkan gejala nyeri neuropatik. Pada diabetes, rangsangan atau stimuli bersumber dari kelainan metaboli. Khasiat dari pregabalin adalah menekan produksi dari neurotransmitter dengan cara modulasi kanal Ca dari neuron saraf presinaptik.



Gambar 2. Modulasi Pregabalin pada kanal Ca dari neuron saraf presinaptik Pregabalin, salah satu first drug yang telah diakui FDA untuk nyeri neuropatik, telah dibuktikan melalui beberapa studi mengenai efektivitasnya dalam mengatasi nyeri neuropatik. Disamping itu dikemukakan pula nilai tambahnya yang sekaligus dapat berkhasiat dalam perbaikan beberapa komorbid yang sering menyertainya seperti gangguan tidur dan ansietas. 8



Interaksi pregabalin dengan alkohol dan obat sedasi dapat meningkatkan efek sedasi pregabalin.



Kombinasi



pregabalin



dengan



pioglitazon



dan



rosiglitazon



dapat



meningkatkan efek peningkatan berat badan dan retensi cairan. Efek samping yang ditimbulkan pregabalin yaitu Pusing, mulut kering, edema, peningkatan berat badan, dan sulit untuk berkonsentrasi. Efek samping lain yaitu menurunkan platelet darah dan meningkatkan kreatinin kinase darah. Peningkatan kreatinin kinase darah dapat menimbulkan sakit pada otot 5.1



Farmakologi 







Indikasi Nyeri neuropatik perifer dan sentral pada dewasa, ansietas, terapi tambahan pada pengobatan kejang parsial, meredakan nyeri dalam penatalaksanaan fibromialgia. Kontraindikasi Laktasi







Dosis 150-600 mg/hari terbagi dalam 2-3 dosis



5.2



Farmakokinetik Pregabalin diabsorpsi secara cepat setelah digunakan secara oral, dengan bioavailabilitas absolut sekitar 90%. Jika diminum dalam kondisi puasa maka tmax dari pregabalin tercapai pada 1,5 jam. Dosis proposional pregabalin meningkat dalam konsentrasi plasma, terlihat dengan peningkatan dosis antara 25-300 mg dan dosis ganda 75-900 mg/hari. Kondisi steady state dicapai selama 24-48 jam. Absorpsi pregabalin turun sampai 25% saat diberikan bersama makanan dan tmax meningkat sampai 3 jam. Pregabalin tidak berikatan dengan protein plsma. Volume distribusi Pregabalin sekitar 0,5 L/kg. Pregabalin memiliki waktu paruh plasma sekitar 6,3 jam pada subjek yang memiliki fungsi renal normal. Pregabalin diekskresi lebih dari 90% dari dosis sebagai pregabalin utuh dalam urin. Turunan N-metilasi dari pregabalin, metabolit utama ditemukan dalam urin 0,9% dari dosis. Pregabalin (S-enansiomer) tidak mengalami racemization ke R-enansiomer. Klirens ginjal diperkirakan 67,0-80,9 mL/menit pada subyek muda yang sehat. Karena pregabalin tidak terikat pada protein plasma tingkat clearance ini menunjukkan bahwa ginjal reabsorpsi tubular terlibat.



9



5.3



Reaksi yang Tidak Diinginkan (Adverse Drug Event) Pusing, peningkatan nafsu makan, bingung, emosi labil, impotensi, gangguan



penglihatan dan vertigo. 6.



TUJUAN Menentukan bioekuivalensi dari dua tablet yang mengandung pregabalin, Cadepan®



150 mg yang diproduksi oleh PT. Matapharm dibandingkan terhadap tablet Lyrica ® 150 mg yang diproduksi oleh Pfizer.



7.



INFORMASI PRODUK



7.1



Informasi Produk Uji



- Nama Dagang



: Cadepan®



- Zat Aktif, Dosis, Sediaan



: Pregabalin Kapsul 150 mg



- Nomor Bets



: A912135



- Tanggal Pembuatan



: 02 Oktober 2014



- Tanggal Daluwarsa



: 02 Oktober 2017



- Ukuran Bets



: 100.000 kapsul



- Formulasi Produk



:



 



Formulasi



Persentase (%)



Jumlah (mg)



Fungsi



Pregabalin



30



150



Zat Aktif



Magnesium Stearat



1



5



Lubrikan



Aerosil



0,75



3,75



Glidant



Corn stracth



5



25



Antiadherent



Laktosa



63,5



316,25



Filler



Total



100



500



Spesikasi Produk Akhir Nama dan Alamat Pembuat



: (terlampir) : PT. Matapharm Jl. Boulevard Bintaro Blok B7/B1 No. 05, Tangerang 15224, Indonesia.



7.2 Informasi Produk Pembanding 



Nama Dagang



: Lyrica® 10



    



Zat Aktif, Dosis, Sediaan Nomor Bets Tanggal Pembuatan Tanggal Daluwarsa Nama dan Alamat Pembuat



: Kapsul Pregabalin 150 mg : V 341 1113 21 : 27 September 2014 : 27 September 2017 : PT. Pfizer Indonesia Jl. Raya Bogor KM. 28 Jakarta



7.3 Data Ekuivalensi Farmasetik Perbandingan Zat Aktif / Potensi Zat uji (kapsul CADEPAN®) dan zat acuan/zat terbanding (kapsul LYRICA®) mengandung Pregabalin 100 mg per tablet. - Keseragaman Unit Sediaan 7.4 Perbandingan Profil Disolusi Tanggal 13 November 2014 MediumLarutan HCl 0,06 N Waktu (menit ) Vessel 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10



5 Au 0,23 1 0,24 2 0,22 6 0,23 6 0,24 0 0,25 0 0,21 4 0,22 0 0,21 7 0,22



10 %D 36,5 7 36,6 0 36,5 7 36,5 8 36,5 9 36,5 5 36,6 0 36,5 6 36,5 5 36,6



Au 0,30 9 0,31 8 0,30 5 0,30 0 0,31 5 0,29 9 0,30 8 0,31 2 0,30 3 0,32



15 %D 44,5 8 44,6 0 44,5 4 44,5 9 44,5 8 44,6 2 44,6 1 44,5 5 44,6 1 44,5



Au 0,45 6 0,46 0 0,45 8 0,46 2 0,45 0 0,45 5 0,45 7 0,46 1 0,45 1 0,46



30 %D 57,6 3 57,6 0 57,6 5 57,6 3 57,6 1 57,6 6 57,5 9 57,6 2 57,6 4 57,6



Au 0,54 4 0,54 0 0,54 9 0,55 0 0,55 2 0,54 6 0,54 2 0,55 5 0,54 2 0,55



45 %D 77,7 8 77,7 0 77,6 8 77,7 5 77,7 3 77,6 5 77,8 0 77,6 6 77,6 4 77,6



Au 0,63 5 0,63 0 0,62 8 0,63 2 0,62 5 0,63 3 0,64 0 0,63 4 0,63 8 0,64



60 %D 81,9 9 82,0 2 82,0 5 81,9 0 81,9 5 81,9 2 82,1 0 81,9 1 81,9 4 81,9



Au 0,73 7 0,73 0 0,73 5 0,74 0 0,74 2 0,73 2 0,73 8 0,73 4 0,73 1 0,73



%D 90,63 90,60 90,65 90,70 90,58 90,66 90,59 90,64 90,68 90,71 11



11 12



5 0,24 8 0,22 9



1 36,5 4 36,6 2 36,5 8 0,03 0,07



X SD RSD



0 0,30 7 0,30 5



7 44,5 9 44,5 3 44,5 8 0,03 0,06



2 0,45 3 0,45 5



1 57,6 5 57,6 0 57,6 2 0,02 0,04



1 0,55 3 0,55 2



7 77,8 1 77,8 3 77,7 3 0,07 0,08



2 0,64 1 0,63 6



6 82,0 8 82,0 5 81,9 9 0,07 0,08



6 0,73 3 0,74 1



90,64 90,69 90,65 0,04 0,05



Tanggal 13 November 2014 MediumLarutan buffer asetat pH 6,8 Medium Larutan buffer pH 6,8 Menit ke



5



%Dissolved (Tt) Cadepan 150mg 36,58



®



%Dissolved (Rt) Lyrica®150mg



Rt–Tt



(Rt–Tt)2



36,65



0,07



0,0049



10



44,58



44,68



0,10



0,01



15



57,62



57,70



0,08



0,0064



30



77,73



77,86



0,13



0,0169



45



81,99



82,14



0,15



0,0225



60



90,65



90,73



0,08



0,0064



∑(Rt-Tt)2



0,0671



7.5 Surat Pernyataan Sponsor (terlampir) 8. RENCANA PEMERIKSAAN 8.1 Desain Studi Klinis - Desain Studi Penelitian ini didesain dengan standard 2-way crossover dengan menggunakan sistem acak. Standard 2-way crossover yaitu pemberian dua produk obat (Pregabalin (Cadepan® dan Lyrica®) pada setiap subjek dalam dua periode, sehingga setiap subjek menjadi kontrolnya sendiri dan hal ini juga memperkecil 12



jumlah subjek. Kedua periode tersebut dipisahkan dengan periode washout, yaitu selama satu minggu. -



Puasa Subjek diminta berpuasa selama 8 jam sebelum obat diberikan dan 4 jam setelah obat diberikan. Pada pagi hari diberikan 1 kapsul uji (Cadepan® 150 mg dari Matapharm) atau 1 kapsul dari obat referensi (Lyrica® 150 mg dari Pfizer). Puasa ini bertujuan agar konsentrasi obat dalam plasma tidak terganggu oleh adanya makanan dalam saluran sistemik bersama dengan obat.



-



Kriteria Inklusi dan Eksklusi  Kriteria inklusi: a. b.



Jumlah subjek: 20 orang Pria dan wanita berbadan sehat (tidak memiliki penyakit atau hasil



c. d. e.



pemeriksaan klinis dan fisik yang normal) Umur: 18-35 tahun Bukan perokok atau merokok kurang dari 10 batang rokok per hari Dapat berpartisipasi dan berkomunikasi dengan baik dan bersedia untuk



mengisi informed consent. f. BMI: 18-25 kg/m2. g. Pemeriksaan vital : Tekanan sistolik : 100-120 mmHg Tekanan diastol : 60-80 mmHg Denyut nadi : 60-90 bpm 



Kriteria eksklusi: a. Riwayat alergi atau hipersensitivitas atau kontraindikasi dengan obat Pregabalin atau obat sejenis. b. Wanita hamil atau ibu menyusui. c. Memiliki penyakit kronis dan mayor pada kurang dari 90 hari. Contohnya hipotensi, hiperglikemia, congestive cardiac failure atau gagal jantung, dll d. Terdapat hasil pemeriksaan klinis yang tidak normal, misalnya tes fungsi hati (ALT, alkaline phosphatase, total bilirubin >= 1,5 ULN), tes fungsi ginjal (konsentrasi kreatinin serum> 1,4mg/dL), dll. e. Positif Hepatitis B (antigen HBsAg, anti HCV, anti HIV) f. Abnormalitas EKG g. Riwayat atau keadaan saat ini baik medis maupun bedah yang dapat memepengaruhi absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi obat. h. Riwayat anafilaksis dan angioedema i. Riwayat alkohol atau pengobatan lain dalam 12 bulan sebelum skrinning untuk uji ini. j. Partisispasi di uji klinis lain dalam 90 hari terakhir 13



k. Riwayat gangguan pendarahan atau koagulasi l. Riwayat gangguan neurologis, epilespi, atau kejang. m. Memiliki riwayat kesulitan dalam donasi darah atau akses ke pembuluh darah di lengan kanan dan kiri. n. Hilangnya 300 mL atau lebih darah dalam 3 bulam terakhir sebelum uji ini dimulai. o. Menggunakan obat resep atau non resep, obat herbal, suplemen makanan dalam 14 hari terakhir sebelum uji dimulai. -



Standarisasi Kondisi Uji  Standarisasi Makanan Makanan standar yang diberikan sebanyak 200 g terdiri dari nasi, tahu, tempe, dengan minuman (air putih) sebanyak 150 - 200 ml. Karbohidrat adalah komposisi utama dari makanan standar yang diberikan. Sedangkan selama 12 jam berpuasa, masih diperbolehkan untuk minum air putih maksimal 500 ml, kecuali 1 jam sebelum dan 2 jam sesudah pemberian obat. Air yang diminum selama berpuasa tidak boleh terlalu banyak dikarenakan dapat mempengaruhi kecepatan pengosongan lambung. 



Interaksi obat dengan makanan dan obat lain Subjek juga diberikan penjelasan mengenai makanan dan obat yang tidak boleh dikonsumsi 24 jam sebelum datang ke lokasi pengambilan sampel dan juga selama periode pengambilan darah (makanan, minuman, dan obat lain yang dapat berinteraksi dengan fungsi sirkulasi, saluran cerna, hati atau ginjal misal merokok, minum alkohol, dan obat atau minuman yang mengandung senyawa xantin, seperti kopi, teh, kola, atau coklat).







Aktivitas subjek selama berpuasa dan pengambilan sampel Subjek selama kondisi pengambilan sampel tidak boleh melakukan aktifitas berat yang dapat mempengaruhi waktu transit dalam saluran cerna dan aliran darah ke usus. Pasien hanya diperbolehkan untuk duduk normal dan berdiri tanpa melakukan aktivitas berat. Duduk normal, dalam hal ini ialah dalam ruangan khusus yang diperuntukkan bagi subjek selama menunggu waktu pemberian obat dan selama periode pengambilan sampel. Selama duduk, subjek dapat melakukan kegiatan membaca, menonton, dan mengobrol.







Karantina subjek 14



Subjek akan mengalami masa karantina selama persiapan dan pengambilan sampel dilakukan. Terdapat masa karantina umum dan masa karantina khusus. Masa karantina umum adalah masa di mana subjek dapat melakukan kegiatannya sehari-hari tetapi dibatasi dengan larangan-larangan yang telah ditetapkan dan disepakati sebelumnya. Larangan tersebut adalah larangan terhadap konsumsi obat-obatan, teh, kopi, makanan bersantan selama masa penelitian berlangsung. Selain itu, subjek dilarang melakukan kegiatan berat (seperti: lari, angkat beban, olahraga berlebihan,dll) atau kegiatan yang dapat menimbulkan kecelakaan. Masa karantina umum adalah waktu antara masa karantina khusus pertama dan masa karantina khusus kedua. Masa karantina khusus adalah masa di mana subjek ditempatkan di suatu tempat karantina selama dua hari. Selama masa karantina khusus, subjek menerima asupan makanan yang telah diatur jumlah kalorinya. Masa karantina khusus pertama dilakukan selama dua hari (waktu pengambilan darah pertama) dan masa karantina khusus kedua dilakukan tiga hari setelah masa karantina khusus pertama (waktu pengambilan darah kedua).



-



Pemberian Obat Setelah berpuasa selama 8 jam, subjek diberi obat dosis tunggal kapsul uji atau pembanding yang mengandung Pregabalin 150 mg. Kemudian subjek segera diberi minum sebanyak 200 mL setelah pemberian obat.



-



Penghapusan Subjek dari Sistem Penilaian Subjek yang tidak memenuhi kriteria inklusi dan/atau termasuk ke dalam kriteria eksklusi.



-



Pemeriksaan kesehatan Pemeriksaan fisik dan laboratorium yang dilakukan meliputi :



-



  



Fungsi ginjal Fungsi hati Tes darah rutin (Hb, Ht, RCB, platelet, WBC, BUN, bilirubin total, glukosa







puasa, total protein, albumin, alkalin fosfatase, sGPT, sGOT) Analisis urin (berat jenis, warna, pH, gula, albumin, bilirubin, RBC, WBC)



Protokol Uji Perlakuan subjek 15



1. Semua subjek dilarang menggunakan obat lain minimal dua minggu menjelang penelitian dan setelah selesai penelitian. 2. Semua subjek juga dilarang mengkonsumsi makanan dan minuman yang mengandung alkohol, kaefin, cokelat, teh, dan cola sekurang-kurangnya 24 jam sebelum penggunaan dosis dan hingga pengambilan sampel darah yang terakhir. 3. Peraturan pola makan subjek  Subjek diminta untuk berpuasa selama 8 jam sebelum hingga 4 jam setelah 



pemberian obat Regimen makanan mirip untuk semua subjek pada kedua periode uji yaitu diberikan 3 makanan standar yang disajikan 4 jam (sarapan), kemudian 8 jam (makan siang), dan 12 jam (makan malam) setelah pemberian obat. Komposisi utama makanan tersebut adalah karbohidrat.



Pengambilan Sampel Berikut adalah tahapan setelah pemberian obat uji atau obat referensi: 1. Sampel darah (7 mL) yang diambil dari vena lengan dikumpulkan dalam tabung vakum yang mengandung heparin kering pada waktu 0 (sesaat sebelum obat diberikan); 20 menit; 40 menit; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 4; 6; 9; 12; 24; dan 36 jam setelah pemberian obat. 2. Sampel darah disentrifugasi 3. Plasma dipisahkan dan dibekukan pada -20oC hingga saatnya dianalisis. Volume pengambilan darah Volume Sampel darah yang diambil adalah 7 mL Pengawasan Subjek Efek samping yang dipantau selama studi didasarkan pada pertanyaan langsung, laporan spontan, dan parameter klinis diukur pada setiap waktu sampling. Genetik Fenotip (Bila ada) (Tidak ada) 8.2 Perlakuan Uji -



Pemilihan dosis – tunggal Dosis yang diberikan adalah dosis oral tunggal baik formulasi kapsul uji atau referensi dari kapsul Pregabalin 150 mg. 16



-



Identitas produk penelitian, dosis Obat uji yang digunakan adalah 150 mg kablet kapsul Pregabalin generik (PT Matapharm) dan sebagai obat pembanding digunakan kapsul dengan nama dagang Lyrica® (PT Pfizer)



-



Randomisasi Pengacakan dilakukan dengan menggunakan sistem acak berdasarkan nomor meja. Desain dua arah menyilang yaitu pemberian dua produk obat pada setiap subjek dalam dua periode secara acak. Obat uji dan obat pembanding diurutkan secara seimbang.



-



Blinding Blinding dilakukan dengan merahasiakan obat yang diberikan (apakah obat uji atau obat pembanding).Yang boleh mengetahui adalah hanya staff laboratorium.



-



Periode washout Periode wash out tujuh hari untuk tiap dosis yang diberikan.



-



Volume air yang diberikan Air sebanyak 200 mL langsung diberikan setelah pemberian obat.



Pengambilan sampel Sampel darah diambil segera 20 menit, 40 menit sebelum penggunaan obat, dan 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 9, 12, 24, 36 jam setelah penggunaan obat. 8.3 Catatan Klinis dan Catatan Keamanan -



Kejadian merugikan Efek samping dipantau selama studi berlangsung berdasarkan pertanyaan langsung, laporan spontan, dan parameter klinis (misalnya, tekanan darah, denyut jantung, frekuensi pernafasan, suhu ketiak, EKG) yang diukur pada setiap waktu sampling. Reaksi efek samping selama studi atau komplain dari subjek akan diawasi dan dipelajari oleh dokter. Kejadian yang tidak diinginkan adalah semua ketidaknyamanan yang dirasakan selama pengobatan, meskipun tidak berhubungan dengan obat. Hal ini meliputi efek samping, sakit, keracunan atau reaksi hipersensitivitas juga tanda17



tanda klinis yang tidak diinginkan yang tidak umum muncul pada subjek. Semua kejadian tersebut akan difollow up oleh peneliti sampai tuntas. 8.4



Uji dan Parameter Farmakokinetik Data konsentrasi plasma pada waktu tertentu untuk setiap subjek dan obat dianalisis dengan metode non-kompartemen. Area di bawah kurva konsentrasi plasma dari waktu 0 sampai tak hingga (



AUC 0 −∞



) dihitung dengan rumus :



AUC 0 −∞= AUC 0−t + AUC t −∞ n−1



AUC 0 −t =∑ i=0



t i +1+ t i (Ci +C i+1 ) 2



AUC t −∞= AUC t −∞



Ct ke



dihitung dengan aturan trapezoidal, dimana t adalah waktu



pengukuran kadar terakhir, dalam penelitian ini t = 36 jam.



AUC t −∞



merupakan



area residual yang dihitung dengan cara membagi Ct (konsentrasi akhir yang terukur) dengan konstanta eliminasi (ke). Nilai-nilai yang didapatkan dari percobaan diantaranya tmax, Cmax, dan t1/2. Nilai tmax merupakan waktu sejak obat diberikan sampai dicapai Cmax, nilai tmax obat pembanding adalah 90 menit. Nilai Cmax merupakan kadar maksimum pregabalin dalam plasma yang teramati, yaitu 2,15µg/mL. Nilai t1/2 waktu paruh obat dalam plasma, t1/2 dari pregabalin = 6,3 jam. Nilai



AUC 0 −∞



,



AUC 0 −t



, dan Cmax untuk kedua produk akan dianalisis



secara statistik menggunakan metode Analysis of Variance (ANOVA). Masingmasing parameter dianalisis dalam bentuk transformasi logaritma. Uji sediaan obat akan dinyatakan bioekivalen dengan standar/reference jika 90% CI dari rasio parameter bioavailabilitas berada pada interval 70%-143% untuk Cmax dan 80-125% untuk AUC. tmax dan t1/2 dianalisis dengan metode nonparametrik (Wilcoxson sign rank test) tanpa ditransformasi ke bentuk logaritma. Analisis statistik dilakukan 18



dengan EquivTest PK 2.0 statistical programme. Data farmakokinetika obat pembanding Vd = 0,56l/Kg, absorbsi ≥90%, dan kadar tunak dicapai setelah 24-48 jam penggunaan secara berulang. 8.5 Analisis Statistik Tujuan penelitian



bioekivalensi



adalah



untuk



menghitung



perbedaan



bioavailabilitas antara produk uji dan produk pembanding, dan untuk menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan yang bermakna secara klinik. Parameter bioavailabilitas yang digunakan untuk penilaian bioekivalensi suatu obat adalah AUC0-∞, Cmax, dan tmax. Data AUC0-∞ dan Cmax diolah secara statistic menggunakan metode Analysis of Variance (ANOVA). -



ANOVA Uji ANOVA adalah suatu metode statistik untuk uji hipotesis lebih dari dua kelompok data (variasi kelompok). Beberapa sumber variasi dalam uji bioavailabilitas dan bioekivalensi yang diperhatikan dalam penelitian diantaranya adalah: (a) variasi inter subyek penelitian antara dua kelompok untuk produk yang berbeda, (b) variasi yang diakibatkan oleh jumlah sediaan yang diberi pada subyek penelitian, (c) periode pemberian sediaan uji dan referensi, (d) variasi intra subyek penelitian untuk sediaan yang sama, (e) residual antara dua sediaan yang berbeda. (Wagner, 1975) Berdasarkan Peraturan Kepala badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia Nomor: HK. 00. 05.3. 1818 Tentang Pedoman Uji Bioekivalensi,hal-



hal yang harus diperhatikan: 1. Penilaian bioavailabilitas suatu obat dari data plasma meliputi parameter AUC0–36jam, AUC0-∞, Cmax, dan tmax, 2. Cara menghitung AUC0→t, AUC0→∞, ke, t1/2 Data yang bergantung pada kadar, yaitu AUC 0–36jam, AUC0-∞, dan Cmax harus ditransformasi logaritmik (ln) terlebih dahulu sebelum dilakukan analisis statistik, sehingga dalam skala logaritmik akan diperoleh distribusi yang normal dan varians yang homogen. Selanjutnya nilai-nilai ln AUC kedua



19



produk dibandingkan menggunakan analisis varians (ANOVA) untuk desain two-way crossover yang memperhitungkan sumber-sumber variasi berikut: a. Produk obat yang dibandingkan (test danreference) b. Periode pemberian obat (I dan II) c. Subjek d. Urutan (TR dan RT) Demikian juga nilai-nilai ln Cmax kedua produk dibandingkan dengan cara yang sama.



Tabel ANOVA ANOVA: Data dalam ln



Hasil berikut juga harus diperhatikan: Perbedaan (difference) = rata-rata ln T – rata-rata ln R SEdiff =



√



MS Resid x



2 n



Rasio rata-rata geometrik T/R = anti ln difference x 100% (90% CI) diff = difference



t0,1(n-2) x SE diff



20



(90% CI) rasio = anti ln (90% CI) diff x 100% 



Untuk tmax, biasanya hanya dilakukan statistik deskriptif. Jika perlu dibandingkan, digunakan statistik non parameter pada data asli (tidak ditransformasikan) dengan







α = 5%. Untuk ketiga parameter tersebut di atas, selain dihitung 90% confidence intervals (90% CI) untuk perbandingan kedua produk, juga dihitung statistic ringkasan seperti nilai rata-rata aristmetrik dan geometrik, untuk AUC dan C max atau median







(untuktmax), serta nilai minimum dan maksimum. Untuk parameter-parameter lainnya seperti Cmin, fluktuasi, dan t1/2, berlaku pertimbangan-pertimbangan yang sama untuk menggunakan data-data yang







ditransformasi logaritmik (ln) atau yang tidak ditransformasi. Kriteria bioekuivalen: o Produk uji (test = T) dan produk pembanding (reference = R) dikatakan bioekuivalen bila: o Rasio nilai rata-rata geometrik (AUC)T/(AUC)R = 1,00 dengan 90%CI = 80-125%. Untuk obat dengan indeks terapi sempit, interval ini dipersempit menjadi 90-111%. Interval yang lebih lebar dapat diterima jika didasari pertimbangan klinik yang jelas. o Rasio nilai rata-rata geometrik (Cmax)T/(Cmax)R = 1,00 dengan 90%CI = 80125%. Oleh karena Cmax lebih bervariasi dibandingkan AUC, maka interval lebih lebar mungkin cocok. Interval ini harus ditetapkan sebelumnya, seperti 75-133% atau 70-143%, dan harus diberikan alasan dengan mempertimbangkan efikasi dan keamanannya. o Perbandingan tmax akan dilakukan hanya jika ada klaim yang relevan secara klinik mengenai pelepasan atau kerja yang cepat, atau tanda-tanda yang berhubungan dengan efek samping obat. 90% CI dari perbedaan tmax harus terletak dalam interval yang relevan secara klinik.



8.6.



Metodologi dan validasi



8.6.1. Bahan dan Reagen Pregabalin ( > 99%) diperoleh dari Burgeon Pharmaceutical Pvt., Chennai, India. Gabapentin ( > 99%) sebagai Internal Standar (IS) diperoleh dari Cosmas Pharmaceuticals, Ludhiana, India. Asam format (98%), asam trikloroasetat (grade reagen-analisis), metanol (HPLC grade) dibeli dari Merck Pvt., Mumbai, India. 21



Air dikumpulkan dari Milli-Q sistem gradien dari milipore (Elix 3, Milli-Q A10 akademi). Blanko plasma manusia dengan antikoagulan EDTA-K 3 dikumpulkan dari Clinical Pharmacological Unit (CPU) dari Pusat Studi Bioekivalensi, Universitas Jadavpur, Kolkata, India. 8.6.2. Instrumentasi dan Deteksi Sistem LC terdiri dari pengiriman pelarut LC 10ADVP, Pengendali LC 10ADVP dan kolom oven CTO10ASVP berasal dari Shimadzu (Kyoto, Jepang). Injeksi sampel adalah dengan Autosampler Shimadzu SIL HTC. Sistem LC digabungkan dengan ionspray turbo ionisasi-tiga spektrometer massa quadrupole API 2000 yang dibuat oleh AB Sciex Instrumen (Toronto, Kanda) untuk deteksi. Sciex software Analyst versi 1.4.1 digunakan untuk akuisisi dan pengolahan data. Turbo ionspray sumber ionisasi dioperasikan dalam mode positif untuk deteksi spektrometri massa. Energi benturan dan parameter lainnya untuk analit dan Internal Standar (IS) yang dioptimasi dengan menyuntikkan setiap larutan senyawa dengan konsentrasi 500 ng/mL dalam air. Multiple Reaction Mode (MRM) digunakan untuk memperoleh jumlah ion pada titik-titik waktu yang berbeda. Sebuah tegangan tinggi dari 5,5 kV diaplikasikan pada jarum penyemprotan. Instrumen yang telah diprogram untuk waktu tinggal scan 200 ms. Suhu sumber ditetapkan sebesar 550oC, dengan menggunakan nitrogen (grade 5.0) pada 7 L/menit sebagai gas bantu dan nol kelas udara sebagai gas nebulizer pada tekanan 80 psi (1 p.si = 6894,76 Pa). Pengaturan gas tirai dan aliran benturan gas pada instrumen masingmasing yaitu 10, 12 (skala acak). Semua gas yang digunakan dalam penelitian ini dihasilkan dari generator gas Puncak (Chicago, IL, USA). 8.6.3. Sistem Kromatografi Sistem kromatografi menggunakan kolom Gemini C18, 50 mm x 2 mm, 3 µm. Elusi dicapai pada suhu kamar dengan metanol:air (98:2, v/v), 0,5% v/v asam format sebagai fase gerak. Sistem LC dioperasikan secara isokratik dengan laju alir 1 mL/menit. 8.6.4. Pembuatan larutan standar kalibrasi dan sampel QC



22



Larutan stok analit dan IS dibuat pada 1 mg / mL dalam air dengan divortex sekitar 1 menit. Pengenceran 100 dan 10 µg/mL dibuat dari larutan stok yang digunakan untuk mempersiapkan kurva kalibrasi dan kontrol kualitas (QC) sampel. Kurva standar delapan titik disiapkan dengan melakukan spiking blanko plasma manusia dengan jumlah yang tepat dari larutan kerja untuk mendapatkan konsentrasi final 100,0; 250,0; 500,0; 1000,0; 1500,0; 2000,0 dan 3000,0 ng/mL untuk analit. Konsentrasi IS dalam larutan adalah 5.0 µg/mL. Semua larutan stok dan larutan standar kerja yang disimpan dalam botol polypropylene dalam freezer – 20oC Sampel QC dibuat menggunakan larutan stok. Empat kadar sampel QC dalam plasma 750,0 ng/mL (nilai rendah/QCL), 1500,0 ng/mL (nilai sedang/QCM), dan 2250,0 ng/mL (nilai tinggi/QCH) untuk analit. Sampel QC disiapkan di genangan 50 mL kemudian aliquoted menjadi pra-berlabel 2 mL polypropylene botol dan disimpan pada -20oC. 8.6.5. Penyiapan Sampel Standar kalibrasi dibuat dengan cara aliquot 0,1 mL untuk setiap larutan yang telah dilakukan spiking dan dilakukan spiking lagi menjadi 0,9 mL dari kontrol blanko plasma di dalam tabung polypropylene. Kemudian 0,1 mL larutan IS kerja ditambahkan ke masing-masing tabung dan semua sampel di vortex selama 30 detik. Kemudian 0,2 ml asam trikloroasetat (20% larutan v/v dalam air) yang ditambahkan dilakukan pencampuran dengan cyclomixer selama 10 menit. Semua sampel disentrifugasi selama 15 menit pada 5.000 rpm. Supernatan larutan bening kemudian dipisahkan dan disaring dengan membran saringan berukuran 0,45 µm. Sampel yang dihasilkan dipindahkan ke dalam botol kaca 1,0 mL yang dimuat ke dalam kabinet autosampler dan 20 µL alikuot setiap sampel yang telah diekstraksi disuntikkan/diinjeksikan ke dalam sistem LC-MS-MS. 6 a



Prosedur validasi metode bioanalisis Pregabalin dalam plasma in vitro LLOQ Konsentrasi terendah yang masih dapat memberikan hasil yang akurat dan presisi. Konsentrasi rendah dari sampel uji diencerkan dengan plasma kosong hingga ½ atau ¼ kalinya dan kemudian diukur. Pengukuran dilakukan menggunakan 5



23



replikat. LLOQ harus memiliki nilai % diff ≤ 20% dari nilai sebenarnya dan reprodusibilitas dengan nilai CV ≤ 20%. Pada penelitian ini dilakukan pengukuran konsentrasi LLOQ pada konsentrasi 107,5, 53,75, dan 26,88 ng/mL. Dari hasil pengukuran, dihitung nilai CV dan % diff dan diperoleh LLOQ 100 ng/ml. b



Kurva kalibrasi dan Uji linearitas Sampel blanko (plasma tanpa baku dalam), zero sampel (plasma dengan baku dalam) dan 7 non-zero sample (plasma dengan analit termasuk LLOQ). Kurva kalibrasi untuk non-zero sample dibuat dengan menspiking plasma darah manusia dengan larutan standar pregabalin pada konsentrasi 100,0; 250,0; 500,0; 1000,0; 1500,0; 2000,0 dan 3000,0 ng/mL dan baku dalam gabapentin. Kemudian diekstraksi seperti cara penyiapan sampel dan sebanyak 20 µL aliquot disuntikkan ke alat LC MS-MS dengan fase gerak dan kecepatan alir terpilih dan dibuat kurva kalibrasi persamaan garis regresi linear (y = a + bx), dimana x adalah konsentrasi pregabalin dan y adalah perbandingan luas puncak pregabalin dengan baku dalam. Setelah itu dapat dihitung koefisien korelasi dari persamaan regresi linear untuk melihat linearitas memenuhi syarat bila r mendekati atau lebih besar dari 0,9999. Koefisien korelasi (r2) untuk pregabalin yang diperoleh



berturut-turut antara



0,9995-0,9998 (CV 0,01%). Hasil ini masih sesuai dengan kriteria penerimaan, yaitu penyimpangan LLOQ tidak lebih dari 20%, dan tidak lebih dari 15% untuk konsentrasi standar di atas LLOQ c



Presisi dan Akurasi Akurasi dan presisi dari penguijan ini diukur pada intra dan inter day pada tiga konsentrasi yaitu 750,0 ng/mL (QCL), 1500,0 ng/mL (QCM), 2250,0 ng/mL (QCH). Larutan QC disiapkan dengan penambahan baku dalam gabapentin. Kemudian dilakukan ekstrasi seperti pada cara penyiapan sampel. Sebanyak 20,0 µL aliquot masing-masing larutan disuntikan ke alat pada kondisi terpilih. Prosedur tersebut diulangi sebanyak 6 kali setiap hari (intra-hari) selama 3 hari (inter-hari). Kemudian dihitung selisih nilai terukur dengan nilai sebenarnya dibandingkan dengan nilai sebenarnya (% diff) dan dihitung pula nilai CV. nilai terukur−nilai sebenarnya diff = ×100 nilai sebenarnya Batas yang diterima untuk presisi adalah nilai CV ±15% untuk konsentrasi rendah, medium, dan tinggi, dengan ±20% untuk konsentrasi kuantifikasi batas terendah (LLOQ). Sedangkan untuk akurasi nilai % diff ±15% untuk konsentrasi rendah, 24



medium, dan tinggi, dengan ±20% untuk konsentrasi kuantifikasi batas terendah (LLOQ). d



Selektivitas dan spesifitas Selektivitas adalah kemampuan metode analisis untuk membedakan dan mengukur analit dari keberadaan komponen lain dalam sampel. Uji ini dilakukan dengan menganalisis sampel plasma blanko dari sumber-sumber berbeda (atau doners) untuk menguji gangguan pada saat waktu retensi dari pregabalin dan gabapentin (IS).



Bentuk kromatogram MRM dari Studi pregabalin dan gabapentin di plasma manusia ditunjukkan dalam gambar b. Waktu retensi pregabalin dan gabapentin



25



(IS) 0.79 dan 0,53 menit. Tidak ada gangguan puncak ditemukan di profil MRM untuk enam sampel plasma blanko (Gambar a). e



Perolehan kembali Perolehan kembali absolut (absolute recovery) diperoleh dengan membandingkan 6 sampel QC pada konsentrasi rendah, medium, dan tinggi (750, 1500 dan 2250 ng/mL pregabalin dan 5.0 µg/mL baku dalam) dalam sampel yang diekstraksi dengan sampel larutan standar pada 3 konsentrasi QC (750, 1500 dan 2250 ng/mL pregabalin). Hasil yang diperoleh, presisi keterulangan dari ketiga konsentrasi memenuhi syarat yaitu tidak lebih dari 15%.



f



Carry-over Uji carry over dilakukan untuk melihat keterikutan analit pada blangko plasma setelah penyuntikan analit dengan konsentrasi tinggi. Respon analit yang ikut terbawa dari penyuntikan sebelumnya tidak boleh mengganggu hasil analisis. Keterikutan respon analit masih dapat diterima apabila luas puncak yang teramati pada plasma blangko setelah penyuntikan plasma dengan konsentrasi tertinggi tidak lebih besar dari 20% untuk luas puncak analit pada konsentrasi LLOQ dan tidak lebih besar dari 5% untuk luas puncak baku dalam. Larutan pregabalin konsentrasi 2250 ng/mL dalam plasma disuntikkan ke alat KCKT, setelah itu disuntikkan blangko plasma ke alat KCKT. Diamati peak yang muncul pada blangko plasma di waktu retensi analit dan baku dalam kemudian luas puncak yang teramati dibandingkan dengan luas puncak pada konsentrasi LLOQ. Dari hasil uji diperoleh % carry over pregabalin setelah penyuntikan konsentrasi tinggi terhadap konsentrasi LLOQ sebesar 12,28% dan % carry over baku dalam setelah penyuntikan konsentrasi tinggi terhadap konsentrasi LLOQ sebesar 0,69%.



g



Efek matriks (Matrix effect) Sebanyak 5 sampel plasma blanko (1ml) yang berbeda diektraksi, lalu tiap sampel kering yang diperoleh dispike dengan pregabalin pada kadar QC tengah (1500 ng/ml), sampel divortex dan 20 µL diinjeksikan ke kolom HPLC. Matrix effect dihitung dengan membandingkan area sampel QC dengan area dari larutan standar murni. Diperoleh efek matrix 101% yang menandakan adanya peningkatan ionisasi yang diperngaruhi oleh matriks plasma dengan nilai CV dari kelima pengujian adalah 3,52%.



h



Stabilitas 26



Setiap tes stabilitas dilakukan 6 replikasi dari 3 konsentrasi QC sampel (750,0 ng/mL (QCL), 1500,0 ng/mL (QCM), 2250,0 ng/mL (QCH) dalam plasma). Ketiga sampel Semua hasil stabilitas, serta koefisien korelasi regresi linear kurva kalibrasi yang dihasilkan dari masing-masing stabilitas uji coba untuk analit yang disajikan dalam tabel. Sampel QC tiga siklus beku-cair (Freeze-Thaw), sampel QC disimpan di ambien selama 24 jam, dan sampel yang diproses (siap untuk injeksi) diuji pada kondisi 72 jam di 4ºC di autosampler. Stabilitas penyimpanan jangka panjang yang dibekukan, penyimpanan diuji di 1 dan 3 bulan pada sampel yang telah disiapkan dan disimpan pada suhu -20º C. Dilakukan pengambilan sampel pada bulan pertama dan ketiga. Pada saat akan diinjeksi dilakukan penambahan larutan baku dalam gabapentin dan dilakukan ekstraksi seperti pada cara penyiapan sampel. Aliqut diinjeksi sebanyak 20,0 µl. Kemudian dihitung nilai % CV dan akurasi. 8.7. Data Quality Assurance Bagian mutu akan melakukan audit studi BA/BE pada interval waktu tertentu untuk memastikan kesahihan studi dan selalu mencatat dan menandatangani form pemeriksaan pada setiap inspeksi, menemukan dan megkoordinir masalah yang berhubungan dengan studi. Jika ada beberapa masalah yang berpengaruh pada pengujian, akan diberitakan pada peneliti utama maupun sponsor. Selain itu, bagian mutu akan memastikan bahwa tidak ada penyimpangan dari protokol atau SOP yang telah disetujui dan akan dilakukan pendokumentasian.



27



Daftar Pustaka Anonim. (2000). The ASEAN Guideline For The Conduct of Bioavailability/ Bioequivalence



(BA/BE) Studies was adopted at the 8th ASEAN Consultative



Committee on Standards and Quality. Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia. (2011). Kepala Badan Pengawas



Obat



dan



Makanan



Republik



Indonesia



Nomor



HK.03.1.23.12.11.10217 Tentang Obat Wajib Uji Ekivalensi. Jakarta. Department of Health. (2009). British Pharmacopoeia 2009. London: Crown. Departemen Farmakologi dan Terapeutik FKUI. (2007). Farmakologi dan Terapi edisi ke-5. Jakarta: UI Press. European Medicine Agency. (2011). Guideline on bioanalytical method validation (Hlm, 3-10). London: An agency of the European Union. Gunawan, S.G. (2007). Farmakologi dan Terapi. (Ed. ke-5). Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Jakarta:Gaya Baru. Ikatan Apoteker Indonesia. (2011) ISO Indonesia. Jakarta: PT. Isfi Penerbitan Jakarta. Chhabra, G. (2012). LC-MS-MS Methods Validation of Pregabalin in Human Plasma. Department of Pharmaceutical Chemistry, School of Pharmacy & Technology Management, SVKM’s Narsee Monjee Institute of Management Study.



28



INFORMED CONSENT (UJI BIOEKUIVALENSI TABLET CADEPAN® 150 mg)



Tim penelitian laboratorium BA-BE Fakultas Farmasi Universitas Indonesia sedang melakukan penelitian uji bioekuivalensi dalam rangka menguji mutu sediaan kapsul Pregabalin 150 mg yang diproduksi oleh PT. MATAPHARM GROUP INDONESIA. Dalam tata pelaksanaannya, penilaian mutu produk uji dilakukan dengan jalan membandingkan kadar obat dalam darah yang dihasilkan oleh produk uji kapsul Pregabalin CADEPAN® 150 mg terhadap kadar obat dalam darah yang diberikan oleh suatu produk pembanding kapsul LYRICA® 150 mg yang diproduksi oleh PT. PFIZER yang memiliki bentuk sediaan dan komposisi zat aktif yang sama. Pada penelitian ini, digunakan 20 sukarelawan dewasa sehat pria atau wanita berusia 1835 tahun dengan indeks massa tubuh 18-25 kg/m2. Setiap sukarelawan akan menerima masing-masing produk uji dan produk pembanding dengan selang waktu yang ditentukan (minimal 14 hari) sesuai dengan kecepatan eliminasi atau pembuangan Pregabalin oleh tubuh. Akan tetapi sebelum diberikan obat dalam rangka pengambilan sampel, anda akan dipuasakan terlebih dahulu selama 10 jam sebelum obat diberikan. Setiap produk akan dilakukan pengambilan darah pada menit ke 20 dan 40 sebelum diberikan, selanjutnya pengambilan darah akan diambil pada jam ke 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 4 ; 6; 9; 12; 24; 36 (13 pengambilan). Untuk pengambilan darah dilakukan dengan alat pengambilan khusus melalui vena antecubital (lipatan siku), dengan volume darah yang diambil tiap kali kurang lebih 10 ml. Makanan standar yang diberikan sebanyak 200 gr yang terdiri dari nasi, tahu, tempe dengan minuman (air putih) sebanyak 150-200 ml. Sedangkan selama 10 jam berpuasa masih diperbolehkan untuk minum air putih 500 ml kecuali 1 jam sebelum dan 2 jam sesudah pemberian obat. Selama anda berpartisipasi sebagai subjek, anda harus mematuhi beberapa peraturan yang berkaitan dengan pelaksanaan penelitian ini (tidak minum obat apapun selama percobaan berlangsung yang dapat berinteraksi dengan fungsi sirkulasi saluran cerna, hati atau ginjal, tidak merokok, tidak menkonsumsi minuman yang mengandung xanthine termasuk teh, kopi, kola, coklat dan alkohol). Subyek dapat 29



dikeluarkan setiap saat dari penelitian ini jika tidak mematuhi peraturan yang telah ditetapkan. Selama kondisi pengambilan sampel anda tidak boleh melakukan aktivitas yang berat yang dapat mempengaruhi waktu transit dalam saluran cerna dan aliran darah ke usus. Anda hanya diperbolehkan untuk duduk biasa (normal), beribadah, atau berdiri tanpa melakukan aktivitas yang berat. Duduk normal dalam hal ini di dalam ruangan yang khusus diperuntukkan bagi anda selama menunggu waktu pemberian obat dan selama pengambilan sampel. Selama duduk anda dapat melakukan kegiatan membaca, menonton TV dan mongobrol. Untuk menyamakan kondisi-kondisi yang telah ditentukan diatas, mempermudah pemberian obat dan pengambilan sampel maka anda diharuskan untuk mengikuti masa karantina, yaitu masa karantina khusus (selama 2 hari) dan masa karantina umum (selama 3 hari) lalu dilanjutkan dengan masa karantina khusus (selama 2 hari). Pregabalin digunakan untuk mengobati nyeri neuropatik perifer pada dewasa, terapi tambahan pada pengobatan kejang parsial dengan atau tanpa generalisasi sekunder pada dewasa, gangguan ansietas dan meredakan nyeri dalam penatalaksaanaan fibromyalgia pada dewasa. Pada umumnya pregabalin menimbulkan efek samping seperti pusing, somnolen, peningkatan nafsu makan, bingung, emosi labil, impotensi, iritabilitas, ganggua penglihatan dan vertigo. Bila timbul efek samping ini, anda akan diberi pertolongan dan dibebaskan dari biaya yang diperlukan. Bila anda memutuskan ikut serta sebagai subjek atau sukarelawan, anda bebas untuk mengundurkan diri setiap saat. Namun, kami sangat mengharapkan anda bersedia menjadi subjek penelitian ini hingga akhir penelitian. Atas keikutsertaan anda dalam penelitian ini, anda berhak untuk menerima sejumlah kompensasi yang wajar terhadap penyediaan waktu yang anda berikan dan ketidaknyamanan yang anda alami. Untuk penelitian ini, akan diberi Rp. 900.000,-. Semua data penelitian ini akan diperlakukan secara rahasia sehingga tidak memungkinkan orang lain untuk menghubungkannya dengan anda. Anda diberi kesempatan untuk menanyakan hal yang belum jelas sehubungan dengan penelitian ini.



Bila sewaktu-waktu anda merasakan adanya efek samping supaya dilaporkan kepada : Laboratorium BA-BE, Fakultas Farmasi Universitas Indonesia. 30



Alamat



: Kampus Baru UI Depok, Jawa Barat, Indonesia



No. Telpon : (021) 7873910 No. Fax



: (021) 7873911



Anda dapat pula menghubungi peneliti utama dan dokter penanggung jawab penelitian ini: 1. Dr. Erna Pujiningtyas., M. Farm., Apt. No. telp : 08568070838 2. dr. Anggun Pramuda W, Sp. PD No. telp : 085692080735



31



SURAT PERNYATAAN PERSETUJUAN UJI KLINIK



Yang bertanda tangan di bawah ini



:



Nama



:



Umur



:



Alamat



:



Pekerjaan



:



No KTP/Tanda pengenal lainnya



:



Setelah mendapat keterangan sepenuhnya dan menyadari tujuan, manfaat, dan risiko penelitian yang berjudul: “Studi Bioekivalensi kapsul Pregabalin Cadepan® 150 mg yang diproduksi oleh PT. Matapharm Indonesia dibandingkan terhadap kapsul Lyrica® 150 mg yang diproduksi oleh PT. Pfizer sejak bulan November 2014 – Maret 2015” Dengan sukarela menyetujui diikutsertakan dan bersedia berperan serta dalam penelitian tersebut diatas, dengan catatan, bila suatu waktu saya merasa dirugikan dalam bentuk apapun saya akan mengundurkan diri dan membatalkan persetujuan ini. Depok, November 2014 Mengetahui, Penanggung jawab,



Yang menyatakan,



Dr. Erna Pujiningtyas., M. Farm., Apt.



(................................)



Saksi-saksi: 1.



(



)



2.



(



)



32



RANCANGAN BIAYA PENELITIAN STUDI BIOEKIVALENSI KAPSUL PREGABALIN CADEPAN® 150 MG YANG DIPRODUKSI OLEH PT. MATAPHARM INDONESIA DIBANDINGKAN TERHADAP KAPSUL LYRICA® 150 MG YANG DIPRODUKSI OLEH PT. PFIZER SEJAK BULAN NOVEMBER 2014 – MARET 2015 Komponen Biaya : 1. Biaya analisa 2. Logistik, meliputi : a. Konsumsi ([email protected],-/hari) x 7 b. Sarana (fasilitas) c. Transportasi 3. Biaya kompensasi volunteer, meliputi : a. Pemeriksaan awal ([email protected],-) b. Jasa volunteer ([email protected],-) 4. Biaya peneliti, meliputi : a. Peneliti utama b. Wakil peneliti ([email protected],-) c. Anggota peneliti ([email protected],-) d. Dokter e. Perawat ([email protected],-) 5. Biaya tidak terduga (10% dari total biaya) Total Biaya Penelitian Sebesar



Rp. 70.000.000,Rp. 5.600.000,Rp. 25.000.000,Rp. 2.500.000,Rp. 24.000.000,Rp. 18.000.000,Rp. 4.000.000,Rp. 5.000.000,Rp. 4.500.000,Rp. 2.500.000,Rp. 7.000.000,Rp. 16.810.000,Rp.184.910.000,-



33



Lampiran-1 PERATURAN KEPALA BADAN PENGAWASAN OBAT DAN MAKANAN REPUBLIK INDONESIA NOMER :HK.00.05.1.3682 TENTANG TATA LAKSANA UJI BIOEKIVALENSI



Kepada Yth : Kepala Badan Pengawasan Obat dan Makanan RI Jln. Percetakan Negara 23 JAKARTA FORMULIR UB-1 I. INFORMASI UMUM



1. Judul Uji Bioekivalensi : Studi Bioekivalensi kapsul Pregabalin Cadepan® 150 mg yang diproduksi oleh PT. Matapharm Indonesia dibandingkan terhadap kapsul Lyrica® 150 mg yang diproduksi oleh PT. Pfizer sejak bulan November 2014 – Maret 2015. 2. Nomor Protokol dan Tanggal (Sesuai tanggal persetujuan akhir protokol) : Nomor Protokol Tanggal



: BE-05-014-Reg-a : 15 November 2014



3. Tujuan Uji Bioekivalensi : menentukan bioekivalensi kapsul Pregabalin Cadepan® 150 mg yang diproduksi oleh PT. Matapharm Indonesia dibandingkan terhadap kapsul Lyrica® 150 mg yang diproduksi oleh PT. Pfizer 4. Desain Studi: Standard 2-way crossover, sistem acak, dosis tunggal. 5. Jumlah Subyek : Jumlah subyek 20 yang terdiri dari pria dan wanita dengan usia antara 18-35 tahun 6. Jumlah Waktu Pengambilan Subyek : waktu 0 (sesaat sebelum obat diberikan): 20 dan 40 menit, dan 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 9, 12, 24, 36 jam setelah pemberian obat. 7. Protokol Uji Bioekivalensi dilengkapi Persetujuan Setelah Penjelasan (informed consent) Ya



Tidak 34



8. Tanggal mulai dan berakhir tiap fase Uji Klinik Fase I : …………. Fase II : …………. II.



INFORMASI LABORATORIUM



Nama dan Alamat Laboraturium Tempat Uji Bioekivalensi Laboratorium BA-BE, Fakultas Farmasi Universitas Indonesia. Alamat



: Kampus Baru UI depok, Jawa Barat, Indonesia



No. Telpon : (021) 7873910 No. Fax



: (021) 7873911



Peneliti: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.



Dr. Erna Pujiningtyas., M. Pharm., Apt. Dr. Nurul Nizma, M. Pharm., Apt Nurul Afiani, S. Farm., Apt Fibya Indah, S.Farm., Apt Agung Budi Rahardjo., S.Farm, Apt Adity Nida, S.Farm., Apt Titis Danastri., S.Farm., Apt



Fasilitas Klinik (Nama dan Alamat) : Laboratorium Klinik (Nama dan Alamat): Laboratorium Analitik (Nama dan Alamat) : Institusi yang Melakukan Analisa Farmakokinetik/Statistik (Nama dan Alamat) :



35



III.



INFORMASI MENGENAI OBAT UJI IV.



V. VI.



Merupakan Obat



:



Impor VII. VIII.



Produk Dalam Negeri



IX. X. 1. Nama Generik : Pregabalin 2. Nama Dagang : Cadepan® 3. Nama Kimia : (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid 4. Kelas Farmakologi : Antikonvulsan 5. Bentuk Sedian dan Kekuatan Obat : Kapsul/ 150 mg 6. Kemasan : Blister 7. Cara Pemberian : Oral 8. Tgl. Kadaluarsa : Desember 2018 9. No. Batch : P11112008 10. Sertifikat Analisa : 0275/ QC/ XII/ 2014 11. Sertifikat CPOB : 1234/ CPOB/ A/ XI/ 09 12. Nama dan Alamat Produsen : XI. PT. Matapharm, Jl. Boulevard Bintaro Blok B7/B1 No. 05, Tangerang 15224, Indonesia XII. XIII. XIV. XV. XVI. XVII.



36



XVIII. INFORMASI MENGENAI OBAT PEMBANDING XIX. XX. XXI.



Merupakan Obat



:



Impor XXII. XXIII. Produk Dalam Negeri XXIV. XXV. 1. Nama Generik : Pregabalin 2. Nama Dagang : Lyrica ® 3. Nama Kimia : (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid 4. Kelas Farmakologi : Antikonvulsan 5. Bentuk Sedian dan Kekuatan Obat : Kapsul/ 150 mg 6. Kemasan : Blister 7. Cara Pemberian : Oral 8. Tgl. Kadaluarsa : Desember 2018 9. No. Batch : A11112008 10. Sertifikat Analisa : 0250/ QC/ XII/ 2014 11. Sertifikat CPOB : 5556/ CPOB/ A/ XI/ 09 12. Nama dan Alamat Produsen : XXVI. PT. Pfizer XXVII. Jl. Raya bogor KM 28 Jakarta, 13710 XXVIII. XXIX. XXX. XXXI. XXXII.



37



XXXIII. INFORMASI PENDAFTAR ATAU PEMEGANG IZIN EDAR 1. Nama dan Alamat : PT. Matapharm, Jl. Boulevard Bintaro Blok B7/B1 No. 05, Tangerang 15224, Indonesia XXXV. XXXVI. 2. Penangung Jawab yang Mewakili Pendaftaran atau Pemegang Izin Edar XXXVII. (Nama dan Nomor Telepon) : XXXVIII.



Dr. Nizma, M.Pharm.,Apt



XXXIX.



Telp. (021) 229980



XL. XLI. XLII. INFORMASI MENGENAI INDUSTRI FARMASI XLIII. XLIV. Kesimpulan Kaji Etik (terlampir) XLV. XLVI. XLVII. XLVIII. XLIX. Persetujuan Komisi Etik (terlampir) L.  Nomer dan Tanggal Persetujuan : LI. No. : LII. Tanggal : LIII.  Nama dan Alamat Institusi : LIV. LV. LVI. LVII. LVIII. LIX. LXI.



LX. PERNYATAAN PENELITI LXII. LXIII.



LXIV.



Saya/kami akan memenuhi ketentuan yang tercantum dalam Peraturan Kepala



Badan Pengawasan Obat dan Makanan Republik Indonesia Nomer HK.00.05.1.3682 tentang 38



Tata Laksana Uji Bioekivalensi dan Pedoman Uji Klinik yang baik dalam pelakanaan Uji Bioekivalensi. LXV. LXVI.



(materai)



LXVII. LXVIII. LXIX. LXX. LXXI. Dr. Erna Pujiningtyas, M. Pharm., Apt. LXXII. LXXIII.



Tanggal 15 November 2014



LXXIV. LXXV. LXXVI. PERNYATAAN SPONSOR LXXVII. LXXVIII. LXXIX.Kami akan memenuhi ketentuan-ketentuan yang diatur dalam keputusan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan tentang Pedoman CUKB termasuk Tata Laksana Uji Bioekivalensi. LXXX. LXXXI. Kami menyatakan bahwa informasi yang diserahkan adalah benar dan tepat pada tanggal penyerahan berkas. LXXXII. LXXXIII. Kami akan menginformasikan kepada Komisi Ilmiah, Komisi Etik Kepala Badan setiap perubahan informasi yang terjadi. LXXXIV. LXXXV. Kami akanmemberi jaminan terhadap klaim yang terjadi berkaitan dengan terjadinya cedera atau kematian yang terjadi dalam pelaksanaan uji Bioekivalensi. LXXXVI. LXXXVII. LXXXVIII.



(materai)



LXXXIX. XC. XCI. XCII. XCIII. Dr. Nizma, M.Pharm.,Apt 39



XCIV. XCV. XCVI.



15 November 2014



XCVII. XCVIII.



PROTOKOL (Terlampir) XCIX.



40



C. Laboratorium Bioavaliabiltas dan Bioekuivalensi (BABE) Fakultas Farmasi UI Kampus Baru Universitas Indonesia, Depok, Jawa Barat. Telp. 021 78849002 CI. CII.



LABORATORIUM BIOAVAILABILITAS DAN BIOEKUIVALENSI (BABE) FAKULTAS FARMASI UI AKAN MELAKUKAN UJI



BIOEKIVALENSI KAPSUL PREGABALIN CADEPAN® 150 MG YANG DIPRODUKSI OLEH MATAPHARM, INDONESIA DIBANDINGKAN TERHADAP KAPSUL PREGABALIN 150 MG LYRICA® YANG DIPRODUKSI OLEH PT. PFIZER CIII.



Membutuhkan Sukarelawan sebagai berikut: CIV.



1. Pria dan wanita berbadan sehat. 2. 3. 4. 5.



Umur : 18-35 tahun BMI : 18-25 kg/m2 Tidak merokok/minum alkohol/obat-obatan terlarang Tidak mengkonsumsi obat apapun 2 minggu sebelum penelitian dimulai dan selama



penelitian berlangsung 6. Bersedia untuk mematuhi segala aturan yang berkaitan dengan pelaksanaan penelitian CV. CVI. Bila anda berminat untuk ikut berpatisipasi menjadi sukarelawan dalam penelitian ini, maka dapat menghubungi bagian PPM Fakultas Farmasi UI, dengan alamat: CVII. 78849002,



Kampus Universitas Indonesia, Depok, Jawa Barat dengan No.Telp (021) atau



anda



dapat



menghubungi



Dr. Erna



Pujiningtyas,



M.Pharm,



Apt.085692080735. CVIII. CIX. Atas keikutsetaannya anda dalam penelitian ini, anda berhak menerima jumlah kompensasi yang wajar terhadap waktu yang anda berikan sebesar Rp 900.000.CX. CXI. CXII. CXIII. CXIV. CXV. CXVI. CXVII. CXVIII. CXIX. CXX. No. pengajuan: ……………………… 41



CXXI. CXXII.



PANITIA TETAP ETIK PENELITIAN KEDOKTERAN/KESEHATAN



FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA/ R.S.Dr.CIPTOMANGUNKUSUMO CXXIII. CXXIV.



FORMULIR ETIK PENELITIAN KEDOKTERAN/KESEHATAN



CXXV. CXXVI. 1. Peneliti Utama (title, unit pelayanan) CXXVII. CXXVIII. Multi senter:



Ya



Tidak



CXXIX. 2. Judul Penelitian: CXXX. CXXXI. 3. Subyek:



Penderita



Non Penderita



Hewan



CXXXII. Jumlah subyek: CXXXIII. Keterangan: CXXXIV. CXXXV. 4. Perkiraan waktu penelitian yang dapat diselesaikan untuk tiap subyek: CXXXVI. 5. Ringkasan usulan penelitian yang mencakup obyektif/ tujuan penelitian, manfaat/ relevansi dari hasil penelitian dan alasan/ motivasi untuk melakukan penelitian (ditulis dalam bahasa yang mudah dipahami oleh orang yang bukan dokter). CXXXVII.



Obyektif/ Tujuan:



CXXXVIII. CXXXIX.Manfaat/ Relevansi: CXL. CXLI.



Alasan/ Motivasi:-



CXLII. CXLIII.



42



6. Masalah etik (nyatakan pendapat anda tentang masalah etik yang mungkin akan dihadapi) : CXLIV. CXLV. 7. Bila penelitian ini menggunakan subyek manusia, apakah percobaan pada hewan sudah dilakukan? Bila belum sebutkan alasan untuk memulai penelitian ini langsung pada manusia. CXLVI. CXLVII. CXLVIII. CXLIX. 8. Prosedur eksperimen (frekuensi, interval, dan jumlah total segala tindakan invasif yang akan dilakukan, dosis dan cara pemberian obat, isotop, radiasi atau tindakan lainnya): CL. CLI.



Frekuensi pengambilan darah:



CLII. CLIII.



Interval pengambilan darah:



CLIV. CLV.



Dosis dan cara pemberian obat:



CLVI. 9. Bahaya potensial langsung atau tidak langsung, segera atau kemudian dan cara-cara untuk mencegah atau mengatasi kejadian (termasuk rasa nyeri dan keluhan lain) : CLVII. 10. Pengalaman terdahulu (sendiri atau orang lain) dari tindakan yang hendak diterapkan: CLVIII. CLIX. 11. Bila penelitian ini menggunakan orang sakit dan dapat memberi manfaat untuk subyek yang bersangkutan, uraikan manfaat itu: CLX. CLXI. 12. Bagaimana cara memilih penderita/sukarelawan sehat: CLXII. CLXIII.



43



13. Bila penelitian ini menggunakan subyek manusia, jelaskan hubungan antara peneliti utama dengan subyek yang diteliti: CLXIV.



Dokter-penderita



Guru-murid



Majikan-



anak buah CLXV. CLXVI. 14. Bila penelitian ini menggunakan orang sakit, jelaskan diagnosis dan nama dokter yang bertanggungjawab merawatnya. Bila menggunakan orang sehat jelaskan cara pengecekan kesehatannya. CLXVII. CLXVIII. 15. Jelaskan cara pencatatan selama penelitian, termasuk efek samping dan komplikasi bila ada. CLXIX. CLXX. 16. Bila penelitian ini menggunakan subyek manusia, jelaskan bagaimana cara memberitahu dan mengajak subyek (lampirkan contoh surat persetujuan penderita dan rincian informasi yang akan diberikan kepada subyek penelitian). Bila pemberitahuan dan ketersediaan subyek bersifat lisan atau bila karena sesuatu hal tidak dapat atau tidak perlu dimintakan persetujuan, berilah alasan yang kuat untuk itu. CLXXI. CLXXII. CLXXIII. CLXXIV. 17. Bila penelitian ini menggunakan subyek manusia, apakah subyek dapat ganti rugi bila ada gejala efek samping? Berapa banyak? CLXXV. CLXXVI. CLXXVII. CLXXVIII. 18. Bila penelitian ini menggunakan subyek manusia, apakah subyek diasuransikan? CLXXIX. CLXXX. Ya Tidak CLXXXI. 19. Nama dan alamat tim peneliti serta sponsor: CLXXXII. Tim Peneliti : CLXXXIII.



Laboratorium BA-BE 44



CLXXXIV. CLXXXV.



Fakultas Farmasi Universitas Indonesia Alamat : Kampus Baru UI Depok, Jawa Barat- Indonesia



CLXXXVI.



No. Telpon



: (021) 7873910



CLXXXVII. No. Fax : (021) 7873911 CLXXXVIII. CLXXXIX. Sponsor : CXC. PT. Matapharm CXCI. Titan Center 3rd Floor, Jl. Boulevard Bintaro Blok B7/B1 No. 05 CXCII.



Tangerang 15224, Indonesia



CXCIII. Phone. (+62-21) 7454 111 CXCIV. Fax. (+62-21) 7454 111 CXCV.  Sebutkan nama rumah sakit, ruang perawatan, poliklinik atau tempat pelayanan kesehatan lainnya. CXCVI. 20. Data berikut diisi bila penelitian ini menyangkut uji klinik obat. CXCVII. CXCVIII. Obat yang diuji CXCIX.



Nama Dagang



CC.



Nama Generik



CCI.



Rumus Kimia



CCII.



Kelas Farmakologik



CCIII.



Bentuk sediaan dan Kekuatan



CCIV.



Nomor Pendaftaran untuk sediaan tersebut



CCV.



Komposisi preparat



CCVI.



Struktur zat kimia



CCVII.  



Uji klinik yang diuji sudah dilaksanakan di negara: Obat yang diuji sedang didaftarkan dinegara:



CCVIII. 



Fase uji klinik: CCIX. CCX. Fase I CCXI.



Fase II



Fase III



Fase IV



CCXII. CCXIII. CCXIV. 45



CCXV. 21. Waktu penelitian direncanakan: CCXVI. Mulai: 30 November 2014



Selesai: 2 Maret 2015



CCXVII. CCXVIII. CCXIX. Jakarta, 15 November 2014 CCXX. CCXXI. CCXXII. CCXXIII. CCXXIV. CCXXV.



Dr. Erna Pujiningtyas., M.Pharm., Apt



Dr. Nizma,



M.Pharm.,Apt CCXXVI.



Peneliti Utama



Sponsor



CCXXVII. CCXXVIII.



46