Aspek Stereokimia Dan Aktivitas Obat [PDF]

Citation preview

9/20/2021



Yang menentukan interaksi Obat dengan reseptor : ● Struktur Kimia/Reaktivitas Kimia Kalau gugusnya diganti belum tentu menjadi lebih aktif  Reaktivitas belum tentu sama



● Bentuk dan ukuran Stereo molekul, Distribusi Gugus Fungsi (menarik, mendorong  ikatan lebih kuat; menolak  ikatan lebih lemah), Distribusi elektron Saeful Amin 1



2



Lagmuir (1919) Senyawa, kelompok atom, molekul, radikal Sama dalam hal : • Jumlah & pengaturan elektron • isoelektrik • Sifat fisik Contoh : N2 dan CO; N2O dan CO2; N3 dan NCO ; CH2N2 dan CH2=CO;



OBAT C Reseptor OBAT B Aktivitas Obat tergantung pada :  Stereokimia molekul obat OBAT A



Erlenmeyer (1948) Atom, ion atau molekul yang jumlah, bentuk, ukuran dan polaritas pada lapisan terluar adalah sama Contoh : Cl dengan Br



 Jarak antar atom dan gugus  Distribusi elektronik & konfigurasi molekul



Aktivitas ↑ ES ↓ Selektivitas ↑



3



Grimm, (1925) Penambahan atom H pada suatu elektron sunyi, pada atom atau molekul yang kekurangan elektron pada kulit terluarnya menghasilkan pasangan isosterik Contoh : –CH= dengan –N=  –CH2– dengan –NH–



Kelompok atom dalam molekul yang mempunyai sifat kimia atau fisika yang mirip, karena persamaan ukuran, keelektronegatifan, atau stereokimia



Merubah struktur hingga didapatkan senyawa yang dikehendaki Mengembangkan analog dengan efek biologis yang lebih selektif Modifikasi molekul



Mengubah struktur senyawa sehingga bersifat antagonis terhadap metabolit



4



1



9/20/2021



Friedman (1951) Bioisosterisme : pergantian gugus fungsi dalam struktur molekul yang spesifik aktif dengan gugus lain; pergantian tersebut akan menghasilkan senyawa baru dengan aktivitas biologis yang lebih baik



Burger (1970)  Bioisosterisme Klasik  Atom atau gugus monovalen  Atom atau gugus divalen  Atom atau gugus trivalen  Bioisosterisme Nonklasik  Substituen serupa  elektronik/sterik  Pergantian gugus  AB sama  Pergantian cincin  nonsiklik



ISOMETRIK BIOISOSTERISME Gugus-gugus yang saling dipergantikan mempunyai nilai tetapan fisika seperti π, σ, & Es hampir sama & dapat menghasilkan respon biologis yang serupa pula



Hansch Bioisosterisme berdasarkan persamaan kualitatif (AB) dan kuantitatif melalui parameter fisika kimia  Isometrik bioisosterisme Gugus yang saling dipergantikan mempunyai persamaan kualitatif dan kuantitatif, yaitu mempunyai nilai tetapan kimia fisika hampir sama dan dapat menghasilkan respons biologis yang serupa.  Nonisometrik bioisosterisme (bioisosterik parsial) Gugus yang saling dipergantikan mempunyai persamaan kualitatif tetapi tidak sama sifat kuantitatifnya



5



Quinolin Log 1/C : 7 ΔH : -39913,88 kkal/mol Log P: 0,79 μ : 2,36 debye MR: 47,82



6



ISOMER GEOMETRIK



MODIFIKASI ISOSTERISME



• Disebut juga isomer cis-trans adalah isomer yang disebabkan adanya atom-atom atau gugus-gugus yang terikat secara langsung pada suatu ikatan rangkap atau dalam suatu sistem alisiklik • Isomer geometrik cenderung menahan gugusgugus dalam molekul pada ruang yang relatif berbeda, sehingga sifat fisika kimianya berbeda. Akibatnya ; distribusi isomer dalam media biologis berubah dan perbedaan kemampuan isomer untuk berinteraksi dengan reseptor



Log 1/C ↑ atau ↓



Sulfanilamid



Bakteriostatik : ++ Penghambat Karbonik anhidrase : ++



7



8-methyl-Quinolin Log 1/C : 7 ΔH : -43508,44 kkal/mol Log P: 0,64 μ : 2,217 debye MR : 52,10



Sulfadiazin



Bakteriostatik : +++ Penghambat Karbonik anhidrase : -



8



2



9/20/2021



ISOMER KONFORMASI



N-METHYL ACETAMID



CIS



• Adalah isomer yang terjadi karena ada pengaturan ruang dari atom-atom atau gugus-gugus dalam struktur molekul obat • Perbedaan tersebut berpengaruh terhadap sifat fisika kimia, sehingga memungkinkan terjadinya perbedaan aktivitas biologis



TRANS



RESEPTOR



9



10



KONFORMASI SIKLOHEKSAN



DIASTEREOISOMER 



boat



chair



twist 



11



Chair



Boat



Twist



Energi (Kkal/mol)



1,33



8,31



7,22



gradient



0,07



0,08



0,07







Adalah isomer yg disebabkan oleh senyawa yang mempunyai 2 atau lebih pusat atom asimetrik, gugus fungsional sama, serta tipe reaksi yang sama. Kedudukan gugus-gugus subtitusi terletak pada ruang berbeda sehingga sifat fisik, kecepatan reaksi & sifat biologis berbeda. Perbedaan tersebut berpengaruh tehadap distribusi, metabolisme & interaksi dengan reseptor



12



3



9/20/2021



CIS



TRANS



B



A



B



C



B



A



A



C



trans



cis



B



C



A



C



B



B



reseptor Membran biologis



A



C



A



C



Log P(cis) ≠ Log P(trans)



13



14



Isomer Optik



α-D-Glukosa



• Adalah isomer yang disebabkan oleh senyawa yang mempunyai atom C asimetrik • Sifat fisika kimia sama • Kemampuan memutar bidang polasrisasi (rotasi optik) berbeda



β-D-Glukosa



Hydration energy -20,84 kkal/mol



15



-22,24 kkal/mol



16



4



9/20/2021



(+)



(-)



reseptor



Log P (+) = Log P (-)



17



19



• Contoh • (-) hiosiamin, aktivitas midriatiknya 1520 kali lebih besar dibanding isomer (+) • D-(-)-adrenalin, aktivitas vasokonstriktornya 12-15 kali lebih besar dibanding isomer (+) • (-)-α-Metildopa, mempunyai efek antihipertensi, sedang isomer (+) tidak menimbulkan efek antihipertensi



18



KESIMPULAN



Tugas



Perbedaan stereokimia suatu senyawa obat (drug compound) menyebabkan perbedaan aktivitas biologis antar senyawa isomernya



• Sumber :  Kimia Medisinal, Thomas Nogrady, Bab 1 : Asas Fisikokimia Pada Kerja Obat  Asas-asas Kimia Medisinal, Walfred E Wolf, Bab 6 : Geometri Obat-Reseptor • Tugas :  Buat rangkuman dan kumpulkan di PJ kelas masing-masing 20



5



9/20/2021



TUGAS • Unduh materi dari internet • (ppt(x) dan pdf atau doc(x) • Materi :  Aspek Stereokimia dan Aktivitas Obat (@3 file dalam format berbeda = 9 file) • Kumpulkan via GF • Baca, dan Pahami isinya !!! 21



22



6