111 6 42 MB
Turkish Pages 758 Year 2012
III
KATILAN YAZARLAR VE ORTAK-YAZARLAR Prof. Dr. Ahmet Akıcı M arm ara Ü. Tıp Fakültesi Farm akoloji Ab. D., İstanbul
Prof. Dr. Murat Akova Hacettepe Ü. Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ab. D. Enfeksiyon Hastalıkları Ünitesi, Ankara
Doç. Dr. Deniz Kaleli Duman İstanbul Ü. Eczacılık Fakültesi Farm akoloji Ab. D., İstanbul
Pıof. Dr. İnci Erdemli H acettepe Ü. Eczacılık Fakültesi Farm akoloji Ab. D .; Ankara
Prof. Dr. Melih Ö. Babaoğlu H acettepe Ü. Tıp Fakültesi Farm akoloji ve Toksikoloji Ab. D., A nkara
Prof. Dr. Mustafa Birincioğlu Adnan Menderes Ü. Tıp Fakültesi Farm akoloji Ab. D., Aydın
Prof. Dr. Atilla Bozkurt Hacettepe Ü. Tıp Fakültesi Farmakoloji ve Toksikoloji Ab. D., Ankara
Prof. Dr. Turgay Dalkara Hacettepe U. Tıp Fakültesi N öroloji Ab. D,, Ankara
Prof. Dr. Gül Dülger M arm ara Ü. Eczacılık Fakültesi Farm akoloji Ab. D., Haydarpaşa, İstanbul
Prof. Dr. Esat Eşkazan İstanbul Bilim Ü. Farmakoloji Ab. D. Esentepe Kampüsü, İstanbul
Prof. Dr. Sibel Göksel Ege Ü. Tıp Fakültesi Farmakoloji Ab. D., İzm ir
Prof. Dr. Bülent Gümüşel H.Ü. Eczacılık Fakültesi Farmakoloji Ab. D., Ankara
Prof. Dr. Hakan Gürdal A nkara Ü. Tıp Fakültesi Farm akoloji ve K linik Farmakolojisi Ab. D., A nkara
Prof. Dr. Alper Gürlek H acettepe Ü. Tıp Fakültesi Endokrinoloji Ab. D., Ankara
Prof. Dr. Hülya Güven D okuzeylül Ü. Tıp Fakültesi _ Farm akoloji Ab. D., Emekli Ö ğretim Üyesi, İzm ir
Prof. Dr. Alper İskit H acettepe Ü. Tıp Fakültesi Farm akoloji ve Toksikoloji Ab. D., Ankara
Prof. Dr. Nuri Kalyoncu K aradeniz Teknik U. Tıp Fakültesi Farm akoloji Ab. D., Trabzon
Doç. Dr. Zeliha Pala Kara İstanbul Ü. Eczacılık Fakültesi Farm akoloji Ab. D., İstanbul
Prof. Dr. Mehmet Melli A nkara Ü. Tıp Fakültesi Farmakoloji ve Klinik Farm akoloji Ab. D., Ankara
Prof. Dr. Şule Oktay Marmara Ü. Tıp Fakültesi Farmakoloji Ab. D. Emekli Öğretim Üyesi, Haydarpaşa İstanbul
Prof. Dr. Ongun Onaran Ankara Ü. Tıp Fakültesi Farmakoloji ve Klinik Farmakoloji Ab. D., Ankara
Prof. Dr. Hakan S. Örer Hacettepe Ü. Tıp Fakültesi Farmakoloji ve Toksikoloji Ab. D., Ankara
Prof. Dr. Cemil Özcan Celal B ayar Ü. Tıp Fakültesi Halk Sağlığı Ab. D., M anisa
Prof. Dr. Osman Özdemiı* Uluslararası Kıbrıs Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmakoloji Ab. D., KKTC
Prof. Dr. İsmail H. Ulus Acıbadem Ü. Tıp Fakültesi Farmakoloji ve Klinik Farmakoloji Ab. D., İstanbul
Prof. Dr. Ferda Taşar Hacettepe Ü. Dişhekimliği Fakültesi Cerrahi Ab.D., Ankara
Doç. Dr. Gökçe Topal İstanbul Ü. Eczacılık Fakültesi Farmakoloji Ab. D., İstanbul
Prof. Dr. Arzu Topeli-İskit Hacettepe Ü. Tıp Fakültesi Genel Dahiliye ve Yoğun Bakım Üniteleri Başkam, Ankara
Prof. Dr. Meral Tuncer Başkent Ü. Tıp Fakültesi Farmakoloji ve Toksikoloji Ab. D., Ankara
Prof. Dr. Yeşim Tunçok Dokuzeylül Ü. Tıp Fakültesi Farmakoloji Ab. D., İzm ir
Prof. Dr. R. Kazım Türker A nkara Ü. Tıp Fakültesi Farmakoloji ve Klinik Farm akoloji Ab. D. Emekli Öğretim Üyesi, Ankara H ocamız 02.04.2006’da vefat etmiştir.
Prof. Dr. F. Alev Türker Hacettepe Ü. Tıp Fakültesi Onkoloji Ab. D., Ankara
Prof. Dr. İ. Tayfun Uzbay GATA Tıp Fakültesi, Farmakoloji Ab. D., Ankara
Prof. Dr. Ümit Yaşar H acettepe Ü. Tıp Fakültesi Farmakoloji ve Toksikoloji Ab. D., Ankara
Prof. Dr. Ersin Yarış K aradeniz Teknik Ü. Tıp Fakültesi Farmakoloji Ab. D., Trabzon
Prof. Dr. Emine Demirel Yılmaz A nkara Ü. Tıp Fakültesi Farmakoloji ve Klinik Farmakoloji Ab. D., Ankara
Doç. Dr. İlkay Alp Yıldırım İstanbul Ü. Eczacılık Fakültesi Farm akoloji Ab. D., İstanbul
IV
İÇİNDEKİLER 6 0.
H ip n osed atif İlaçlar II: Barbitüratlar v e D iğ e r le r i.......................................................................................................................................................................... B a r b itü r a tla r .....................................................................................................................................................................................................................................
761
2.
A id e lı id i e r ...........................................................................................................................................................................................................................................
764
H ip n o tik İlaçların K lin ik F a r m a k o lo jis i............................................................................................................................................................................................. 61.
A lk o ller E til A lk o l
63.
64.
65.
66.
67. 68.
69.
İ. T ayfu n U z b a y .....................................................................................................................................................................................................................
765 7 70-781
...................................................................................................................................................................................................................................................
770
A lk o l B ağım lılığı v e K ro n ik A lk o l Z e h irle n m e s i..............................................................................................................................................................................
77 7
..................................................................................................................................................................................................................................................
781
N öroleptik İla çla r ............................... ........................................................................................................................................................................................................
7 8 2 -8 0 0
M e til A lk o l 62 .
7 6 1 -7 6 9
1.
N ö ro lep tik İlaçların K lin ik F a r m a k o lo jis i.........................................................................................................................................................................................
794
D uygudurum Bozukluklarında K ullanılan İlaçlar (A ntidepresanlar) E sa t E şk a z a n v e S . O ğ u z K a y a a lp ...........................................................
8 0 1 -825
A n tidepresan ve A n tim an ik İlaçların K lin ik F a rm a k o lo jisi.........................................................................................................................................................
822
O pioid A n a ljezik ler............................................................................................................................................................................................... .....................................
8 2 6 -845
O p io id A n ta g o n istle ri................................................................................................................................................................................................................................
840
O p io id A n aljeziklerin K lin ik F arm a k o lo jisi ile İ lg ili A ç ık la m a la r ...........................................................................................................................................
8 41
İlaç K ötüye K ullanım ı v e İlaç B ağım lılığı S. O ğ u z K a y a a lp v e İ. T a y fu n U z b a y .......................................................................................................
8 4 6 -868
B a ğ ım lılık Tiplerinin B a şlıc a N ite lik le ri.............................................................................................................................................................................................
856
N o n -S teroid al A ntiinflam atuvar İlaçlar
M e h m e t M c lli ..........................................................................................................................................................
8 6 9 -9 0 2
R o m a to id A rtrite K a rşı K u llan ılan Ö ze l A n tiin Jlam atuvarİlaçlar............................................................................................................................................
891
G ut Tedavisinde K u llan ılan İ la ç la r.................................................................................................................................... ..................................................................
894
A n tiin jla m a tu va r A n a ljezik lerin K lin ik F a rm a k o lo jisi......................................................................................................................... ........................................
896
Santral Sinir S istem i Stim ülanları v e K ilo K aybettiren İlaçlar S ib e l G ö k sel v e S . O ğ u z K a y a a lp .........................................................................
9 0 3 -9 1 6
A ntiepileptikİlaçlar
S . O ğ u z K ayaalp v e T h rg a y D a ik a r a ...................................................................................................................................................
9 1 7 -9 3 4
A n tie p ile p tik İlaçların K lin ik F arm akolojisin in Tem el K a v r a n ıla n ..........................................................................................................................................
9 30
Parkinson H astalığının v e D iğer Hareket Bozuklukları ile A lzh eim er H astalığının T edavisinde K ullanılan İlaçlar S . O ğ u z K a y a a lp v e T u rg a y D a ik a r a ................................................................................................................................................................................................
9 3 5 -9 5 0
I.
P arkin son H a sta lığ ı T edavisinde K u llan ılan İ la ç la r ........................................................................................................................................................
938
II.
D iğ e r H a rek e t B ozuklu kları ve T edavisin de K u llan ılan İ la ç la r ...................................................................................................................................
946
III.
A lzh eim er H a sta lığ ı ve T edavisi................................................................................................................................................................................................
948
V II. B Ö L Ü M : O T O N O M S İN İR S İS T E M İ İL E İL İŞ K İL İ İ L A Ç L A R 70.
71.
O tonom Sinir S istem i, N örotransm itcrleri v e İlaçları H akkında Tem el B ilg iler
73.
9 5 3 -9 7 9
O ton om S in ir S istem in in A n a to m o fızy o lo jik B ö lü m le r i....................................................................................................................................................
954
II.
O ton om S in ir S istem in in N Ö rokim yasal B ö lü m leri............................................................................................................................................................
959
III.
O ton om ik S istem i E tkileyen İlaçların ve D iğ e r K im y a s a l E tkenlerin G en el E tk i K a lı p la r ı..............................................................................
9 74
IV
O ton om S in ir S istem i İlaçların ın S ın ıflan dırılm ası ve G en el Ö ze llik le r i..................................................................................................................
9 74
K olin om im etik İlaçlar: Parasem patom im etik İlaçlar v e A ntikolinesterazlar.........................................................................................................................
9 8 0 -9 9 5
I.
72.
S . O ğ u z K a y a a lp v e İsm a il H . U l u s .............................
I.
P a ra sem p a to m im etik İ la ç la r ......................................................................................................................... .............................................................................
980
M a n ta r Z e h irlen m eleri (M is e tizm u s )........................................................................................................................................ ..........................................................
983
II.
A n tik o lin estera z İla ç T ipleri........................................................................................................................................................................................................
986
P a ra sem p a to m im etik ve A n tik o lin estera z İlaçların K lin ik F a rm a k o lo jisi,.......................................................................................................... .................
990
O rg a n ofosfat v e K a rb a m a tlı İn sek tisid le rle Z e h irlen m eler.........................................................................................................................................................
9 93
Parasem patolitik İlaçlar (A ntim uskarinik İlaçlar)...........................................................................................................................................................................
9 9 6 -1 0 0 6
1.
B elladotı A lk a lo id le ri.....................................................................................................................................................................................................................
997
2.
B elladon A lkaloidlerin in S en tetik A n a lo g la r ı.......................................................................................................................................................................
1001
3.
K u vatern erA m in T ü r e v le r i...........................................................................................................................................................................................................
1002
P a p a v erin —B en zeri A n tisp a zm o d ik İ la ç l a r ......................................................................................................................................................................................
1004
P a ra se m p a to litik İla çla rın K lin ik F a rm a k o lo jisi.............................................................................................................................................................................
/0 0 4
Sem patom im etik İlaçlar A lp e r İsk it v e S .O . K a y a a l p ...............................................................................................................................................................
1007-1030
I.
K a te k o la m in le r.................................................................................................................................................................................................................................
1009
II.
S em patoın im etikA m in ler (K a te k o la m in -o lm a y a n la r)........................................................................................................................................................
1019
S em patom im etik İlaçların K lin ik F a rm a k o lo jisi..............................................................................................................................................................................
1024
V
74.
Sem p atolitik İla çla r..................................................................................................................................................................................................................................... I.
II. 75.
103M 042
A d ren erjik R e s e p tö r B lo k ö r le r i.................................................................................................................................................................................................
1031
A.
A lfa -A d re n e rjik R e se p tö r B lo k ö r le ri..........................................................................................................................................................................
1032
B.
B e ta -A d re n e rjik R e s e p tö r B lo k ö r le r i........................................................................................................................................................................
1041
A d re n e rjik N öron B lo k ö r le ri.......................................................................................................................................................................................................
1041
N ik otin , D iğer G an gliyon Stim üie Edicilcr, Sigara v e S ağlık , G angliyon B lok e Edici İlaçlar H ü ly a G ü v e n , C e m il Ö z ca n v e S .O ğ u z K a y a a lp .......................................................................................................................................................................
10 4 3 -1 0 5 4
I.
N ikotin ve D iğ e r G an gliyon S tim iile E d ic ile r ......................................................................................................................................................................
1043
II.
S ig a ra v e S a ğ lık ..............................................................................................................................................................................................................................
1049
III.
G an gliyon B lo k e E d ic i İ la ç la r ...................................................................................................................................................................................................
1053
V III. B Ö L Ü M : E N D O K R İN S İS T E M F A R M A K O L O J İS İ 76.
Endokrin S istem Farm akolojisinin E sa sla rı...................................................................................................................................................................................... H orm on ların F izik o k im ya sa l ö z e llik le r i v e S ın ıfla n d ırılm a sı.......................................................................................................................................
1058
II.
E ndokrin B ezlerin H orm on S algılam asın ın G en el ö z e llik le r i ve Sa lg ıla m a n ın D ü zen le n m esi.......................................................................
10 5 9
III.
SSS ile E ndokrin S istem A ra sın d a k i E tk ile şm e....................................................................................................................................................................
1061
IV.
H orm on ların B iyosentez, Taşınma v e E lim in a syo n la rı.....................................................................................................................................................
1062
V.
H orm on R e se p tö rle ri.....................................................................................................................................................................................................................
1065
VI.
H orm on : H orm on E tk ileşm e leri................................................................................................................................................................................................
10 7 6
VII.
E ndokrin B ozuklu klar......................................................................................................................................... ..........................................................................
1077
VIII. H orm on ların K ullan ılışı, H o rm on om im etik İla ç la r v e Endokrin B e zle ri E tkileyen D iğ e r M a d d e le r............................................................ 77.
İnsülin, Oral v e diğer A ntidiyabetik İlaçlar v e G lukagon I. İnsülin
78.
79.
80.
81.
1057-1 0 7 7
I.
A lp e r G ü rlek v e S . O ğ u z K a y a a lp ..............................................................................
1077 1078-1118
..................................................................................................................................................................................................................................................
1079
II. O ra l A n tid iy a b e tik le r ve İnsü lin-dışı D iğ e r İla çla r..................................................................................................................................................................
10 9 7
A. İnsiilin S a lg ıla tıc ıla r (se k re ta g o g la r)................................................................................................................................................................................
1098
B. İnsiilin e D u y a r l a ş t ır ıc ı la r ....................................................................................................................................................................................................
1103
C. İnkretin -M im elikler...................................................................................................................................................................................................................
1104
III. D iğ e r A n lid iy a b e tik İ la ç la r ..............................................................................................................................................................................................................
1105
İnsülin v e O ra l A n tid iy a b e tik İla çla rın K lin ik F a rm a k o lo jisi....................................................................................................................................................
1106
IV. G lu k a g o n ...................................................................................................................................................................................................................................................
1115
K ortikosteroidler, K ortikosteroid A ntagon istleri v e A C T H ........................................................................................................................................................
1119-1148
/,
G lu k o k o rtik o id le r....................................................................................................................................................................................................................... .
1124
II.
M in e r a lo k o r tik o id le r......................................................................................................................................................................................................................
1141
III.
A ld o ste ro n A n ta g o n istleri.............................................................................................................................................................................................................
1143
IV.
A d ren a l K o rte k ste S tero id S en tezin i ve ya K o rtik o ste ro id lerin E tk in liğ in i A za lta n İ la ç l a r ................................................................................
1143
V.
K o rtik o tro p in (A C T H )...................................................................................................................................................................................................................
Tiroid İlaçlan: Tiroid H orm onları, Antitiroid İlaçlar, Tirotropİn v e Tİrotropin Saltverici H orm on
1144
S . O ğ u z K a y a a lp v e A lp e r G ü rlek
1147-1164
I.
T iroid H o r m o n la r ı..........................................................................................................................................................................................................................
1147
II.
A n titiro id İ la ç la r............................................................ ..................................................................................................................................................................
1158
III.
Tırotropin (T S H )..............................................................................................................................................................................................................................
I I 62
IV.
T ırotıvpin S a ltv e r ic i H orm on (TR H )........................................................................................................................................................................................
1164
K alsiyotropik İlaçlar: Paratiroİd H orm onu, D V itam ini, K alsitonin, B ifosfon atlar v e D iğ erleri.................................................................................
1165-1190
I.
P a r a tiro id H orm on u (PTH ) ve tü re v le ri................................................................................................................................................................................
1166
II.
D Vitamini v e A k tif T ü revlerİ/M e ta b o litle ri..........................................................................................................................................................................
1169
III.
K a ls ito n in ...........................................................................................................................................................................................................................................
1176
IV.
B ifo sfo n a tla r......................................................................................................................................................................................................................................
1178
V.
K a lsiy u m M eta b o lizm a sın ı E tkileyen D iğ e r H o r m o n la r v e İ la ç la r .............................................................................................................................
1181
VI.
K a lsiy u m B ile ş ik le r i.......................................................................................................................................................................................................................
1182
K a lsiy u m M eta b o lizm a sı B ozu klu kların da K u lla n ıla n İla çla rın K lin ik F a rm a k o lo jisi....................................................................................................
1183
A ndrojenler, A nab oiik S teroidlcr v e A ntiandrojenik İla çla r.......................................................................................................................................................
1 1 9 1-1204
I.
T estosteron v e D iğ e r A n d ro je n le r .............................................................................................................................................................................................
1191
II.
A n a b o iik S tero id ler..........................................................................................................................................................................................................................
1 200
III.
A n tia n d ro jen ik İ la ç la r ...................................................................................................................................................................................................................
1202
VI
82.
83.
84.
Estrojenler, Projestinier ve A n ta g o n istle ri.........................................................................................................................................................................................
1 2 0 5 -1 2 3 0
D iş i S eks H orm on ların ın V ücuttaki K a yn a k la rı (B iyo sen tez).....................................................................................................................................................
1205
I.
1207
E s tr o je n le r ..........................................................................................................................................................................................................................................
II.
P ro je stin ier (P r o je sto je n le r).......................................................................................................................................................................................................
1 220
III.
A n tie stro jen ik İ la ç la r ......................................................................................................................................................................................................................
1227
IV.
S e le k tif E strojen R e s e p tö r M o d iila tö rle ri (S E R M 'ler)......................................................................................................................................................
12 2 8
V.
A n tip r o je ste r o n la r ...........................................................................................................................................................................................................................
1229
Horm onal K ontraseptifler v e D iğer G eb elik ö n le m e Y ö n te m leri............................................................................................................................................
1 2 3 1 -1 2 4 4
I.
O ra l ve D iğ e r H o rm o n a l K o n tr a s e p tifle r .............................................................................................................................................................................
1231
II.
H o rm o n a l-o lm a ya n K o n tra sep siyo ıı Y ö n tem leri................................................................................................................................................................
1 242
H ip ofiz v e H ipotaiam us H orm onları....................................................................................................................................................................................................
12 4 5 -1 2 6 9
I.
Ö n h ipoftz ve H ip o ta ia m u s H o r m o n la r ı.................................................................................................................................................................................
1243
II.
A rka H ip o fiz H o r m o n la r ı.............................................................................................................................................................................................................
1261
I X . B Ö L Ü M : O K S İT O S İK İ L A Ç L A R 85.
O k sitosik İla çla r...................................................... .................................. ........................................................................... .................................................. ..................
1 2 7 3 -1 2 8 0
I.
O k sito sin ...................................................................................................................................................................... ......................................................................
II.
E ıg o t A lk a lo id le ri....................................................................................................................................................................................................................... —•
1 275 1 278
III.
P ro sta g la n d in ler..............................................................................................................................................................................................................................
12 7 9
IV.
H ip erto n ik S o lü sy o n la r............................................................................................................................................................ ....................................................
1280
X . B Ö L Ü M : O T A K O İD L E R
86.
O takoidler (G ene) B ilg i)............................................................................................................................................................................................................................
1283
H istam in v e A ntihistam inikler M e ra l T u n cer v e S . O ğ u z K a y a a l p ....................................................................................................................................
1285-1301
I.
H ista m in .................... ......................................................................................................................................................... ..............................................................
1 285
II.
H istam in R e s e p tö r B lo k ö r le r i....................................................................................................................................................................................................
1291
III. 87.
88.
1.
H ^ R e se p tö r B lo k ö rle ri (K la sik A n tih ista m in ik ler)...............................................................................................................................................
1291
2.
H 2 -R e se p tö r B lo k ö rle ri................................................................................................................................................ ....................................................
1296
M a st H ü cresi S ta b iliz a tö r le r i......................................................................................................................................................................................................
Serotonin, A gonistleri v c A ntagonistleri
M e ra l l \ m c e r ..........................................................................................................................................................
/.
S e r o to n in ............................................................................................................................................................................................................................................
1304
II.
Terapötik A m a ç la K u llan ılan Serotonin A g o n istle ri ve A n ta g o n istle ri......................................................................................................................
13 0 7
Pcptid Yapılı Otakoidler, G az Otakoidler v e D iğerleri E m in e D em irc i Y ılm a z v e S . O ğ u z K a y a a lp ....................................................................
1311-1326
A. P e p tid O ta k o id ler...................................................................................................................................................................................................................................
1311
1. A n jio ten sin ler............................................................................................................................................................ ........................................................... ............
1311
2. K in in le r ....................................................................................................................................................................................................................................
1316
3. E n d o te lin le r .......................................................................................................................................................................................................................................
1319
4. N a triiiretik P e p tid le r .......................................................................................................................................................................................................................
1320
5. Ü roten sin 11........................................................................................................................................................................................................................................
1321
B. G a z O ta k o id ler........................................................................................................................................................................................................................................
1322
1. N itrik O k s id ..................................................................................................................................................................................................................................
1322
2. H idrojen s ü l f ü r ...........................................................................................................................................................................................................................
1 325
C.
3. K arbon tn o tıo k sid .......................................................................................................................................................................................................................
1 325
D iğ e r O ta k o id le r .............................................................................................................................................................................................. ...............................
1326
1. E n d o tel kayn aklı h ip e rp o la riza n f a k t ö r .............................................................................................................................................................................
1326
2. E p ite l kayn aklı g e v ş e tic i f a k tö r ............................................................................................................................................................................................. 89.
1299 1302-1310
E ikozanoidlcr (A raşidonik A sid M etabolitleri) v e D iğer O takoidler
/3 2 6
M .M elli, R .K . T ü r k e r v c S. O ğ u z K a y a a lp .......................................
13 2 7 -1 3 4 4
I.
S ikloksijen az Ü rünleri: P rostaglan din ler, P ro sta sik lin ler v e T ro m boksan lar.........................................................................................................
1327
II.
L ö k o trien ler v e D iğ e r L ip o k sijen a zÛ rü n leri.........................................................................................................................................................................
1340
III.
E ik o za n o id S en tezin i ve R esep tö rlerin i B loke Eden İ la ç la r ...........................................................................................................................................
1342
IV.
A ra şid o n ik A s id E p o k sije n a z Ü rünleri (E E T ’l e r ) ...............................................................................................................................................................
1343
V.
A ra şid o n ik A sid d en O lu şan D iğ e r Ü rü n le r..........................................................................................................................................................................
1343
VI.
D iğ e r O ta k o id le r ..............................................................................................................................................................................................................................
1344
X I. B Ö L Ü M : V İT A M İN L E R 90.
V itam inlerle İlgili G enel B ilgiler A h m e t A k ıcı v c S. O ğ u z K a y a a l p .................................................................................................................................
1347-1353
VII
91.
95.
Y ağda Ç özünen V itam inler S . O ğ u z K a y a a lp ve A h m e t A lu c ı.............................................................................................................................................
13 5 4 -1 3 6 8
1.
A Vitam ini v e R e tin o id le r .............................................................................................................................................................................................................
1 354
2.
D V ita m in i..........................................................................................................................................................................................................................................
1361
3.
K Vitam ini...........................................................................................................................................................................................................................................
1361
4.
E V itam ini...........................................................................................................................................................................................................................................
1 364
Suda Ç özünen V itam inler A h m e t A k ıc ı v e S . O ğ u z K a y a a lp .................................................................................................................................................
1 3 6 9 -1 3 7 9
1.
A sk o rb ik A s id (C Vitam ini)...........................................................................................................................................................................................................
1369
2.
H am in ..................................................................................................................................................................................................................................................
1372
3.
R ib o fla v in .......................................................................................................................................................................................... ................... ............................
1373
4.
P ir id o k s in ......................................................................................................................................................................................................................................
13 7 4
5.
N iasiıı v e N ia s in a m id ....................................................................................................................................................................................................................
1376
6.
P a n to ten ik A s i d ................................................................................................................................................................................................................................
13 7 7
7.
B i o t i n ...................................................................................................................................................................................................................................................
13 78
8.
K a m i lin ...............................................................................................................................................................................................................................................
13 7 8
X II . B Ö L Ü M : A N T İ A N E M İK İ L A Ç L A R 93.
94.
A ntiancm ik İlaçlar I: D em ir .....................................................................................................................................................................................................................
1 3 8 3-1397
A n em ilere v e B e sle n se l F aktörlerin E ksikliğin e B ağlı A n em ilere A it Tem el B ilg ile r ........................................................................................................
1383
D em irin F a rm a k o lo jik Yönü.....................................................................................................................................................................................................................
1387
A ntiancm ik İlaçlar II: M egalob lastik v e D iğer Tür A nem ilere Karşı Kullanılan İlaçlar v e E ritropoietin................................................................
139 6 -1 4 0 6
1.
B i 2 Vitam ini (k o b a la m in ler)........................................................................................................................................................................................................
1396
2.
F o lik A sid .............................................................................................................................................................................................................................................
14 0 0
3.
A plastik, H ip o p la stik v e H e m o litik A n em ilerin T edavisin de K u lla n ıla n İ la ç la r ....................................................................................................
1403
4.
E ritro p o ie tin (E p o etin )..................................................................................................................................................................................................................
1404
X III. B Ö L Ü M : S İN D İR İ M S İS T E M İ İL A Ç L A R I 95.
.
96.
Peptik Ü lser T ed avisin d e Kullanılan İlaçlar G ö k ç e T o p a l, İ lk a y A lp Y ıld ır ım v e O sm a n Ö z d e m İ r ....................................................................
1409
I.
A s id S alg ıla n m a sın ı A za lta n İla çla r,........................................................................................................................................................................................
1413
II.
A n ta sid İ la ç la r ..................................................................................................................................................................................................................................
1416
III.
D iğ e r İ la ç la r ......................................................................................................................................................................................................................................
1 418
H e lic o b a c te r ’i E ra d ik e E den A n tib a k te riy e l İ la ç la r ......................................................................................................................................................................
1 420
L ak satif v e P u rgatif İlaçlar B ü le n t G ü m ü şe l, D e n iz K a leli D u r m a n v e S .O ğ u z K a y a a lp .....................................................................................
1 4 2 3-1435
L a k s a tif v e P u rgatiflerin K u lla n ılış ı..................................................................................................................................................................................................... 9 7.
98.
99.
14 0 9 -1 4 2 2
Peptik Ü lser v e T edavisi İçin K ullanılan İlaçlar Hakkında G en el B ilg i.................................................................................................................................
A ntidiyareik İlaçlar
1433
İn c i Ş a h in E rd em li, ZeSiha P a la K a r a v e S .O . K a y a a lp ............................................................................................... ..........
1436-1441
A n tid iya reik İla çla rın K u lla n ılış ı.........................................................................................................................................................................................................
1439
O ra l R eh id ra ta syo n T u zları......................................................................................................................................................................................................................
1439
E m etik, A ntiem etik v e Prokinetik İlaçlar M e lih B a b a o ğ lu ve S . O ğ u z K a y a a lp ............................................................................................................
1 4 4 2-1454
I.
E m etik İ la ç la r ....................................................................................................................................................................................................................................
1444
II.
A n tie m etik v e P ro k in etik İla ç la r.................................................................................................................................................................................................
1445
A n tie m etik İla çla rın K u lla n ılış ı...............................................................................................................................................................................................................
1452
Sindirim S istem in i E tk iliyen D iğ er İlaçlar.........................................................................................................................................................................................
14 5 5 -1 4 5 9
1.
D ije sta n la r..........................................................................................................................................................................................................................................
1455
2.
K o le re tik İ la ç la r ...............................................................................................................................................................................................................................
1 456
3.
K o la g o g İ la ç la r ................................................................................................................................................................................................................................
1 457
4.
S afra Taşını Ç ö zeb ilen İ la ç la r ...................................................................................................................................................................................................
1 457
5.
Tem asla Taşı Ç ö zeb ilen İ la ç la r ..................................................................................................................................................................................................
1 458
6.
D iğ e r le r i..............................................................................................................................................................................................................................................
1458
KAYNAKLAR*
...................................................................................................................................................................................................................................................
1461-1554
İN D E K S
...................................................................................................................................................................................................................................................
1555-1604
* sitesinden erişilebilir.
761
60. Konu HİPNOSEDATİF İLAÇLAR II: BARBİTÜRATLAR VE DİĞERLERİ Giriş ve Sınıflandırma • 1. Barbitüratlar • Farmakokinetik Özellikleri • Farmakolojik Etkileri • Barbitüratiann Kullanılış Yerleri • Barbitüratlara Tolerans ve Bağımlılık Oluşumu • Barbitüratiann Yan Tesirleri • Akut Barbitürat Zehirlenmesi • 2. Aldehidler* Kloral hidrat, triklofos sodyum ve paraldehid • 3. Difenilmetan Türevleri, Hidroksizin • 4. Piperidindionlar • 5. Kinazolinler • 6. Alkoller ve Karbamatlar • 7. Propandiol Karbamat Türevleri, Meprobamat • 8. Diğer Sedatif ve Hipnotikler • Diğer Gruplardaki Psikotrop İlaçların Uyku İlacı Ola rak Kullanılması * Hipnotik İlaçlann Klinik Farmakolojisi • Uyku Bozuklukları, Nedenleri, Tipleri ve İlaçla Tedavi Yaklaşımları • Uyku nun Fizyolojik ve Nörofizyolojik Yönü »Uyku İlaçlarının Uyku Kalıbına Etkileri • Uyku İlaçlarının İndirekt Komplikasyonlan • Müstah zar örnekleri •
Benzodiazepinler dışında kalan hipnosedatif ilaçlar kimyasal yapılarına göre 7 gruba ayrılırlar: 1. Barbitürat lar, 2. Aldehidler, 3. Piperidindionlar, 4. Kinazolinler, 5. Alkoller ve karbamatlar, 6. Antihistaminikler ve 7. Diğer hipnotik ve sedatifler. Aşağıda bu gruplardaki ilaçlara ay rıntılı olarak değinilmiştir. Ayrıca diğer gruplardaki psikot rop ilaçların (antidepresanlar ve nöroleptik ilaçlar gibi) uy ku ilacı olarak kullanılmalarından kısaca söz edilmiştir. Konunun en sonunda hipnotik ilaçların klinik farma kolojisi belirtilmiştir.
1. BARBİTÜRATLAR Üre ile dikarboksilli bir asid olan malonik asidin birleşmesi suretiyle oluşan barbitürik asidin türevleridir. Çeşitli barbitüratiann farmakolojik etkileri arasında kalitatif bakımdan genellikle belirgin bir fark yoktur. Sadece et kinin başlama süresi, devam süresi ve etki şiddeti gibi kantitatif parametreler bakımından fark gösterirler. Barbitürat lar hipnotik ve/veya sedatif etki sürelerine göre dört gruba ayrılırlar: 1. Uzun (6 saat veya daha fazla) etki süreli bar bitüratlar, 2. O rta (3-6 saat) etki süreli barbitüratlar, 3. Kısa (3 saatten daha az ) etki süreli barbitüratlar ve 4. Çok kısa etki süreli barbitüratlar. Bu gruplandırmada gÖzönünde tutulan ölçüt, esas olarak toplam hipnosedatif et kinin süresidir. Hipnotik olarak tercih edilen ilaçlar genellikle ikinci gruptakilerdir. Bu gruplarda bulunan ilaçlar, kimyasal ya pılan, hipnotik ve sedatif dozları Tablo 60.1’de gösteril miştir. Uzun etki süreli olanlann yaptığı depresyon gündüz de devam ettiği için, bunlar uyku ilacı olarak kullanılmaz lar; sedatif olarak kullanılabilirler. Fenobarbital ve türevle ri epilepsi tedavisinde geniş ölçüde kullanılırlar. Dördüncü gruptaki ilaçlar sedatif ve hipnotik etkileri için kullanıl mazlar; genel anestezi yapmak için i.v. injeksiyon suretiy le kullanılırlar. Fenobarbital ve tiopental dışında diğer bar bitüratlar Türkiye’de pazarlanmamıştır. Farm akokinetik özellikleri Sedatif ve hipnotik olarak genellikle ağız yolundan kullanılırlar. Farmakokinetik özellikleri benzodiazepinlerinkine benzer. Mide-barsak kanalından (rektum dahil iyi
ve hızlı absorbe edilirler. Liposolübilitesi düşük olan uzun etki süreli barbitüratlar diğerlerine göre daha yavaş absor be edilirler; bunlann etkileri geç (1/2-1 saat içinde) başlar. Orta ve kısa süreli olanlann etkileri ise ağızdan alındıktan sonra 15-30 dakika içinde belirir. Barbitüratlar vücutta yaygın bir şekilde dağılırlar. Fötal dolaşıma ve emzikli kadınlarda süte kolayca geçerler. Lipid/su partisyon katsayısı yüksek olan çok kısa etki sü reli barbitüratlar plazmada proteinlere oldukça yüksek oranda bağlanırlar, örneğin tiopentalin bağlanma oranı %65’tir. En az bağlanan fenobarbital (%20) dir. SSS’ne gi riş hızları, etkilerinin başlaması için geçen süreyi belirler. Bu süre lipid/su partisyon katsayısı ile ters orantılıdır. İntravenöz yoldan verildiğinde tiopental yarım dakika içinde beyinde etkin konsantrasyonda toplanır ve etkisi başlar. Aynı yoldan verildiklerinde bu süre pentobarbital için 4-5 dakika, fenobarbital için ise 15-20 dakikadır. SSS’den sonra en fazla çizgili kaslarda ve yağ dokusunda toplanır lar. Böbrekler ve karaciğerde de diğer iç organlara göre da ha yüksek konsantrasyonda bulunurlar. Barbitüratiann eliminasyonları, önemi ilacın türüne göre değişmek üzere, başlıca üç şekilde olur: i) Karaciğer de mikrozomal enzimler tarafından biyotransformasyon, ii) Böbreklerden itrah ve iii) Redistribüsyon. Barbitüratlar (özellikle fenobarbital), karaciğer hücre lerinde bazı mikrozomal enzimleri indüklerler ve buna bağlı olarak bazı ilaçların etkinliğini azaltırlar (bkz. 11. Konu). Fenobarbİtalin, CYP2C9 ve CYP3A4 tipi sitokrom P450 oksidazlarım indüklediği gösterilmiştir. Fenobarbital glüküronİl transferaz enzimini indükliyerek bili ruhin’in konjügasyonunu ve itrahını artırır, aynca bilirubin bağlayan Y proteini düzeyini yükseltir. Bu etkile rinden dolayı yenidoğanlarda hiperbilirubinemi ve kemikterus’a karşı kullanılabilir. Fenobarbİtalin böbreklerden itrahı, reabsorpsiyon ora nının fazlalığı nedeniyle yavaş olur. Eliminasyon yarılan ma ömrü 3 gün kadardır ve tek dozunun tamamiyle itrah edilmesi bir hafta sürer. Fenobarbital dozunun %25’i böb reklerden değişmeden itrah edilir. Tiopental ve diğer tiyobarbitüratlarm etki süreleri, bunların metabolizma hızlarından beklenen süreye göre
762
60. Konu
çok kısadır. Bu ilaçların SSS’deki etkilerinin geçmesi redistribüsyon olayına bağlıdır (bkz. 55. Konu). Farmakolojik etkiler Sedatif ve hipnotik etki: Küçük dozlarda sedasyon yaparlar. Sedasyon halinde spontan motor aktivitede azal ma olur, çevreye karşı hafif derecede aldırmazlık gelişir ve ayrıca zihinsel fonksiyonlar biraz yavaşlar. Anksiyete ve endişe halini azaltabilirler. Bazen kişide öfori oluşturabilir ler. Barbitüratlar sedatif dozda bile alkolün yaptığı sarhoş luğu ve ataksiyi artırırlar. Yeterli dozda verildiklerinde uyku oluştururlar. Bu uy ku doğal uykuya birçok bakımdan benzer; fakat barbitüratların yaptığı uykuda REM döneminin süresi kısaltılmıştır. Uzun süre kullanıldıklarında REM üzerindeki etkileri, to lerans gelişmesi nedeniyle ortadan kalkar; böyle bir du rumda ilacın birden kesilmesi REM süresinde «rebound» nitelikte bir uzamaya ve kabusa neden olur. Kişi, barbitüratların yaptığı uykudan, doğal uykudan olduğu gibi, ol dukça kolay uyandırılabilir. Barbitürat alıp uyuyan kimse sabah kalktığında nor mal uykudan kalkan kişi kadar zinde değildir. Bu ilaçlar uykudan sonra en az birkaç saat devam eden bir uyuşukluk haline neden olurlar (artık-etki). Uzun ve orta etki süreli barbitürat alanlarda artık-etki daha belirgindir. Barbitürat yatmadan önce alışıldık saatte değil de, gecikmeyle alın mışsa ertesi sabah artık-etki daha belirgin olur ve daha uzun sürer. Psikomotor testlerle artık-etkinin kişinin du yumsadığından daha uzun bir süre devam ettiği saptanmış tır. Az sayıda bazı kimselerde barbitüratlar sedasyon yeri ne eksitasyon ve huzursuzluk oluşturabilirler. Bu paradoksik durum bir idiyosenkrazi şekli olarak kabul edilir. Antikonvülsan etki: SSS’de genel depresyon yapan diğer ilaçlar gibi barbitüratlar da bilinci ileri derecede bo zan veya yitirten dozlarda verildiklerinde, konvülsan ilaç larla zehirlenmeye veya doğal hastalıklara (tetanoz ve status epileptikus gibi) bağlı konvülsiyonları geçirirler. Fenobarbital ve vücutta buna dönüşen mefobarbital belirgin sedasyon yapmayan dozlarda antiepileptik etki gösterirler. Bu etki sedatif etki ile ilişkili değildir; sedatif etkiye tole rans oluştuğunda antiepileptik etkide azalma olmaz. Amfetaminler, fenobarbitalin sedatif etkisini ortadan kaldırdık ları halde antiepileptik etkiye dokunmazlar. Antiepileptik olarak kullanılışlarına 68. Konuda değinilmiştir. Anestezi: Sadece, çok kısa etki süreli olan tiyobarbitüratlarm sodyum tuzları (tiopental sodyum gibi) genel anestezi yapmak için kullanılır (bkz. 55. Konu). Barbitüratların analjezik etkisi yoktur. Deney hayvanlarında subanestezik dozlarda, opioid ilaçların analjezik etkisini kıs men antagonize ederler. Ayrıca barbitüratların deney hay vanlarında ufak dozlarda hiperaljezi yaptıkları gösterilmiş tir. Solunum merkezi depresyonu: Barbitüratlar hipno tik dozda verildiklerinde solunum hızında hafif azalma ya
parlar; ancak, bu azalma normal uykuda oluşan azalmadan pek fazla değildir. Fakat belirgin solunum yetmezliği olan amfizemli veya astmalı hastalarda hipnotik dozdaki barbi türat solunumun dakika hacminde ve arteriyel oksijen satürasyonunda istenmiyen derecede azalma yapabilir. Barbitüratlar sedatif ve hipnotik dozlarda öksürük merkezini inhibe etmezler. EEG üzerine etkileri: Ufak dozda i.v. veya diğer yol lardan verilen barbitüratlar paradoksik olarak EEG’de aktivasyona (düşük amplitüdlü yüksek frekanslı dalgalara) neden olurlar. Bu duruma ve mekanizmasına Kitabın 9. Baskı 2. Cildinde değinilmiştir (bkz. s. 910). Yüksek doz da barbitürat alan kimselerde bu dalgalar iğ şeklinde de şarj dizileri (burst) halinde meydana çıkarlar. Kardiyovasküler etkiler: Ağız yolundan sedatif veya hipnotik dozda verilen barbitüratlar kardiyovasküler siste mi pek etkilemezler. Hipnotik dozda verildiklerinde kan basıncında ve kalp hızında hafif bir azalma yaparlarsa da, bu azalma normal uyku sırasında adı geçen parametrelerde oluşan azalmadan fazla değildir. Genel anestezi yapan doz da ve özellikle i.v. injeksiyon şeklinde verildiklerinde kan basıncında belirgin düşme yapabilirler. Tiyobarbitüratlar damar büzücü etkileri sonucu total periferik damar rezis tansım artırabilirler. Yüksek dozdaki barbitüratların kan basıncım düşürücü etkisi kalp yetmezliği veya hipovolemi durumunda tehlikeli derecede belirgin olur. Bu iki klinik durumda barbitüratların ufak dozları verildiği zaman da kardiyovasküler etkilerine duyarlık artmıştır. Barbitüratlar hipnotik ve anestezik dozlarda beyindeki nöronların oksijen tüketimini ve enerji metabolizmasını düşürürler ve beyin kan akımını azaltırlar. Kan akımı azalmasında sistemik kan basıncını düşürmeleri ve beyin de metabolizma hızım düşürmeleri yanında beyin damarla rı üzerindeki hafif büzücü etkileri de rol oynar. Kan akımı nın azalması sonucu serebral kan hacmini ve intrakranyal basıncı düşürürler; kafa travması ve beyin kanamasında TA B LO 60.1 H ip n o sed atif o la ra k ku llan ılan b a rb itü ra tla rın h ip n o tik ve se d a tif d o zları D oz (mg) ila ç
H ip n o tik
S e d a tif1
100-300
15-30
Pentobarbital (Nembutal) Allobarbital (Dial) Amobarbital (Amytal) Butalbital (Sandoptal) Siklobarbital (PhancJdorm)
60-125 100-300 100-200 200-600 100-200
15-40 3 2-64 20 -6 0 100-200 50-100
K ısa etki süreli Sekobarbital (Seconal) Heksobarbital
100-200 250-500
U zun etk i süreli Fenobarbital (Lumirial)
Orta etki süreli
1. B ir k e z lik d o z u g österir; b u d o z g ü n d e 3 - 4 k e z verilir.
Hipnosedatifler II: Barbitüratlar ve Diğerleri
beyin hacmini ve intrakranyal basıncı azaltmak ve nöronların sağkalımmı desteklemek için kullanılabilirler. Düz kaslı organlar üzerine etki: Hipnotik dozdaki barbitürat mide motilitesini ve boşalma süresini etkilemeksizin, barsak motilitesini azaltabilir. Devamlı barbitürat kullananlarda kabızlık gelişebilir. Genel anestezi yapan dozda i.v. verildiklerinde uterusun kontraksiyon gücünü ve kontraksiyon sıklığım azaltırlar. Doğum eylemi sırasında anneye verilen barbitüratın en önemli yan tesiri yenidoğanın solunumunu deprese etmesidir. Diğer etkiler: Sedatif ve hipnotik dozlarda tıpkı sant ral etkili kas gevşeticiler ve anksiyolitik ilaçlar gibi omuri likteki ara-nöronlan inhibe ederler ve bu santral etki sonu cu spazm halindeki çizgili kaslarda biraz gevşeme yapabi lirler. Anestezi oluşturan dozlarda hipotalamustaki termoregülatör merkezi inhibe ederek hipotermi oluşturabilirler. Mikrozomal enzimlerden başka diğer enzimleri de indüklerler. Bunlardan biri mitokondriyel bir enzim olan delta-aminolevülinik asid (ö-ALA) sentetaz enzimidir. Adı geçen enzimin indüklenmesi porfirin sentezinde artmaya yol açar. Bu nedenle porfiria öyküsü olan hastalarda ve ailelerde barbitüratlar kontrindikedir. Fenobarbital karaciğerde safra oluşumunu ve safra akımım artırır yani kolerezis yapar. Karaciğerden safra tuzlarının, fosfolipidlerin ve bazı ilaçların safraya itrahmı artırır. Diğer barbitüratlar bu özelliği göstermezler.
763
olarak, bundan önceki indikasyondakine benzer. Bu amaç la da fenobarbital tercih edilir. Barbitüratlara tolerans ve bağımlılık oluşumu Uzunca bir süre devamlı barbitürat verilmesi farmako lojik etkinliğin azalmasına (uyku ve sedasyonun derinliği nin azalması ve süresinin kısalmasına) neden olur ve baş langıçtaki derecede bir etkiyi sürdürmek için dozun artırıl ması gerekir. Hergün hipnotik dozun üst sınırında barbitü rat alanlarda tolerans ilk iki hafta içinde belirgin hale gele bilir. Barbitüratlara tolerans oluşumunda mikrozomal en zimlerin indüklenmesine bağlı biyokimyasal tolerans ile nöronların ilaca karşı duyarlığının azalmasına (olasılıkla reseptör desensitizasyonuna ve/veya down-regulation’una) bağlı farmakodinamik tolerans fenomenleri bir likte rol oynarlar. Barbitüratlara tolerans kazanmış kimse aşağıdaki ilaç gruplarına karşı da tolerans gösterir (çapraz tolerans): (i) diğer hipnosedatif ilaçlar (benzodiazepinler dahil); (ii) etil alkol; (iii) genel anestezikler. İlaç devamlı olarak değil de haftada en fazla 4-5 gün alınırsa tolerans önemli derecede oluşmaz. Barbitüratlara ve diğer hipnosedatiflere fiziksel ba ğımlılık kazanmış kimselerde detoksifıkasyon (tedavi) ya parken ilaç birden kesilmez. Barbitürat bağımlılığına Kita bın 9. Baskı 2. Cildinde (bkz. s. 911) ve önceki baskıların da ayrıntılı olarak değinilmiştir. Aynca konunun geneline ait açıklamalar 65. Konuda yapılmıştır.
Barbitüratlarm kullanılış yerleri Barbitüratlar; esas olarak, sedatif, hipnotik ve antİkonvülsan etkileri nedeniyle çeşitli indikasyonlarda kulla nılırlar. Hipnotik olarak kullanılışlarına, bu Konunun so nunda "Hipnotik İlaçların Klinik Farmakolojisi" başlıklı kısımda ve antikonvülsan ve antiepileptik olarak kullanı lışlarına 6B. Konuda değinilmiştir. Tiopental, katı genel anestezik olarak anesteziyolojide sık olarak kullanılır (bkz. 55. Konu). Hipnosedatiflerin sık olarak kullanıldığı bir indikasyon olan anksiyete bozukluklarında benzodiazepinler, barbitüratlara tercih edilirler. Ayrıca, aşağıdaki indikasyonlarda da kullanılırlar: (i) Kafa travması, beyin ödemi ve intrakranyal basınç yükselmesinin tedavisi: Bu indikasyonlarda, beyin meta bolizmasını ve intrakranyal basıncı düşürdükleri ve ödem ve tutarık oluşmasını inhibe ettikleri için kullanılırlar. Ge çici iskeminin yaptığı beyin dokusu zedelenmesini önle dikleri ileri sürülmüşse de böyle bir etkilerinin olduğu ye terli derecede kanıtlanmamıştır, (ii) Yenidoğanlarda hiperbilirubinemi ve kernikterusun tedavisi: Barbitüratlar yenidoğanlarda yeterli miktarda oluşmamış olan karaciğer glüküronil transferaz enzimini indüklerler ve bilirubinin, konjüge bilirubin şeklinde itrahını artırırlar. Bu amaçla fe nobarbital kullanılır, (iii) Hemolitik sarılık ve kolestaz tedavisi: Bu indikasyonlarda kullanılışlarının nedeni, esas
Barbitüratlarm yan tesirleri 1. Uyuşukluk lıali ve artık-etki: Sedatif dozda alın dıklarında kişide uyuşukluk yaparlar. Aynı durum hipnotik olarak kullanıldıklarında ertesi sabah uykudan uyandıktan sonra artık-etki şeklinde de ortaya çıkar. Otomobil ve kul lanılması fazla dikkat İsteyen makinelerin kullanılması sı rasında kaza yapma olasılığı da fazladır. 2. Rebound uykusuzluk: Barbitüratlarm REM döne mini kısaltmaları nedeniyle bu ilaçları hipnotik dozda bir süre alan hastalarda İlaç kesildiğinde REM’in rebound uzamasına bağlı olarak eskisinden daha şiddetli uykusuz luk oluşur. Rebound uykusuzluk hafif bir fiziksel bağımlı lık oluşmuş olmasının bir belirtisi olarak kabul edilir. Fe nobarbital gibi uzun etki süreli olanlar böyle bir sorun oluşturmaz. 3. Alerjik reaksiyonlar: Ciltte çeşitli tipte döküntüler ve anjiyoödem (özellikle göz kapakları, yanak ve dudak larda şişme) şeklinde ortaya çıkar. Fenobarbital nadir ola rak fatal eksfoliyatif dermatit ve megalobastik anemi yapa bilir. 4. Solunum depresyonu: Hipnotik dozda ilaç alan normal kimsede önemi yoktur, fakat kronik obstrüktif ak ciğer hastalığı olanlarda önem kazanır. Akut intoksikasyon
764
60. Konu
olgularında belirginleşir; bunlarda başta gelen ölüm nede ni solunumun durmasıdır.
kaşıntıya bağlı anksiyete hali. SSS’ni deprese eden ilaçla rın bu etkisini artırır.
5. Paradoksik eksitasyon: Nadir olarak sedasyon yerine eksitasyon yapabilirler.
Anksiyolitik olarak ağızdan günlük dozu 75-400 mg’dır; üç kezde uygulanır. Alerjik dermatozlara karşı günde 75-100 mg dozunda kullanılır. Altı yaşından küçük çocuklarda günlük doz 50 mg, 12 yaşa kadar olanlarda 75-100 mg’dır.
6. Porfiria’nın şiddetlenmesi (bkz.13.Konu). 7. Lokal ağrı: Uyku bozukluğu nedeniyle hipnotik ilaç alan nörotik kimseler, özellikle boyun ve omuz bölge sinde myalji ve eklem ağrısı biçiminde bir ağrıdan seyrek de olsa şikayet edebilirler. İlaç etkileşmeleri ve barbitürat zehirlenmesi: Bun lara Kitabın 9. Baskı 2. Cildinde değinilmiştir (bkz. s. 912). Ayrıca 11. Konunun II. kısmında açıklama yapılmış tır.
2. ALDEHİDLER Aldehid türevi ilaçlar hipnotik dozlarda fazla yan te sirleri olmayan ve artık-etkileri en az olan orta etki süreli ilaçlardır. Kloral hidrat ve türevleri: Kloral, triklorasetaldehiddir; sıvı bir maddedir. Katı bir madde olan kloral hidrat şeklinde ve solüsyon ya da kapsül halinde ağızdan kullanı lır. Karaciğerde ve diğer bazı yerlerde alkol dehidrojenaz enzimi tarafından trikloretanola dönüştürülerek etkin ha le getirilir. Bu dönüşmenin hızına bağlı olarak etkisi göre ce uzun sürer. Kullanılışına 11. Baskıda değinilmiştir (bkz. s. 733). Paraldehid: Keskin kokulu ve yanıcı bir sıvıdır. Ağız yolundan verildikten sonra 10-15 dakika içinde uyku oluş turur; mide barsak kanalından çok çabuk absorbe edilir. Status epileptikus, deliryum tremens ve konvülsan ilaçlar la zehirlenmelerde erişkinlerde 5-20 ml’si eşit hacimde sıvı yağla karıştırılarak ve 9 katı fizyolojik şalinle seyrelti lerek rektal yoldan enema (lavman) şeklinde uygulanır. Bebeklerde febril konvülsiyonlara ve çocuklarda status epileptikusa karşı kullanılır; çocuk dozu 0.15-0.2 mg/kg'dir. Diğer özelliklerine ve i.m. injeksiyonla kullanılışına Kitabın 9. Baskı 2. Cildinde değinilmiştir (bkz. s.913).
3. DİĞERLERİ Bu grupta bulunan ilaçların anksiyolitik etkisi zayıftır; terapötik etki yönünden pîasebodan farkları fazla değildir. Benzodiazepinler ve barbitüratlar kadar fazla kullanılmaz lar. Bunların antikolinerjik ve antihistaminik etkileri de vardır. Halen bu grubun en etkin üyesi hidroksizin’dir. Di ğerleri etkilerinin yetersizliği nedeniyle terkedilmişlerdir. Hidroksizin Anksiyolitik etkinliği benzodiazepinlere göre zayıftır. Antiemetik, antihistaminik ve antikolinerjik etkisi vardır. Belirtilen etki kalıbı nedeniyle aşağıdaki özel durumlarda kullanılabilir: preanestezik medikasyon, taşıt tutması ve
En sık görülen yan tesirleri uyuşukluk ve atropin-benzeri etkilerdir. Deney hayvanlarında yüksek dozda teratojenik etki yaptığı gösterilmiştir; gebeliğin ilk trimestrinde verilmemelidir. Antihistaminikler: Klasik (histamin H { reseptör blokörü) antihistaminik ilaçların çoğu, olağan dozlarda seda tif etki oluştururlar. Sedatif etki mekanizmaları 54. Konu da Histamin kısmında açıklanmıştır. Bunlardan sedatif et kisi fazla olan doksilamin, difenhidramin, metapirilen ve prometazin tek başlarına veya diğer ilaçlarla kombine şekilde sedatif ya da hipnotik olarak kullanılır. Bazı ülke lerde reçetesiz satılmasına müsaade edilen hipnotik müs tahzarlar (Sominex gibi), antihistaminik ilaçla birlikte skopolamİn de içerirler. Türkiye’de antihistaminik hipnotik müstahzarlar yeşil reçete uygulamasının kapsamı dışında dır ve normal reçeteye yazılırlar. Hipnotik olarak diğer antihistaminiklere göre daha sık kullanılan doksilamin’in hipnotik dozu 12.5 mg’dır. Antihistaminik ilaçlara ayrıntı lı olarak 86. Konuda değinilmiştir. Antihistaminik ilaçların sedatif etkileri, beyindeki nö ronlar üzerinde ikincil olarak antimuskarinik (antikoliner jik) etki yapmalarına bağlı olabilir. Zehirlenme halinde ol duğu gibi, aşırı dozda alındıklarında, hipereksitabilite ve konvülsiyon şeklinde SSS stîmülasyonu belirtilerine neden olabilirler. Diğer gruplardaki psikotrop ilaçların uyku ilacı olarak kullanılması Antidepresan ilaçlar depresif hastalıklarda sık görü len ve hastalığın bir öğesini teşkil eden uykusuzluğu düzel tebilirler. Ayrıca “sedatif’ antidepresanlar denilen opipramol, amitriptilin, doksepin, maprotilin, mianserin, trazodon ve trimipramin gibi ilaçlar yatmadan önce düşük doz da alınırlarsa primer uykusuzluğa karşı da etkili olabilirler. Ancak bu uygulamanın kronik primer uykusuzluğun teda visinde uzun süredeki etkililik ve güvenlilİği incelenme miştir. Kanıtlanmamış olmakla beraber uyku apnesi bulu nan hastalarda uyku ilacı olarak güvenilir ve yararlı olduk ları bildirilmiştir. Venlafaksin, mirtazapin ve klomipraminin de görece belirgin sedatif etkisi vardır. Nöroleptik (antipsikotik) ilaçlardan sedatif etkinliği belirgin olanlar (fenotiazinler gibi) yatmadan önce alındık larında uykusuzluğu düzeltebilirler; fakat kronik kullanı lıştaki ekstrapiramidal yan tesirlerinin ciddiliği nedeniyle, bunların uyku ilacı olarak kullanılmaları sakıncalıdır. Tür kiye’de mutad uyku ilaçlarının haklı olarak yeşil reçete uy
Hipnosedatifler II: Barbitüratlar ve Diğerleri
gulaması kapsamı içine alınması sözü edilen iki grup ilacın sedatif ve hipnotik olarak kullanılmasını artırmıştır. Melatonin: Pineal bezin hormonudur. “Jet lag” sendromunun tedavisi için uzun süren uçak yolculuklarında üç gün önce başlanarak ağızdan günde 5 mg bir hafta kullanı lır. Diğer tür uyku bozukluklarında, bu arada gecikmiş faz sendromunda, özellikle yaşlı hastalarda en fazla 3 hafta süre ile yatmadan 1-2 saat önce 2 mg dozunda kullanılabilir. Yan tesir olarak uyuşukluk yapabileceği gibi huzursuzluk ve sinirlilik de yapabilir. Baş ağrısı ve güçsüzlük oluşturabilir. Beyinde GABAerjik etkinliği artı rır.
Hipnotik İlaçların Klinik Farmakolojisi Uyku bozuklukları, nedenleri, tipleri ve ilaçla tedavi yaklaşımları Uykusuzluk (insomnia) veya daha iyi bir deyimle uy ku bozuklukları çok çeşitli nedenlerden ileri gelen ve gö rece sık görülen durumlardır. Tedavisi için ilaç veya ilaç—dışı yöntemlerin seçiminde, nedenin öneminden dola yı aşağıda uyku bozukluklarının nedenlerine değinilmiştir. Halen yaklaşık 80 çeşit uyku bozukluğu tanımlanmış ve konu, özel bir uzmanlık alanı haline gelmiştir. ABD’de uyku bozukluklarını inceleyen 2000 kadar merkez kurul muştur. Bu ülkede uyku ile ilgili sorunu olanların sayısı 50 milyon olarak kestirilmiştir. Uyku bozuklukları, priraer uyku bozuklukları (PUB) ve sekonder uyku bozuklukları (SUB) olmak üze re iki ana gruba ayrılır. PUB, aşağıda sayılan sekonder uy kusuzluk nedenleri sözkonusu olmaksızın meydana gelen bozukluktur ve uyku/uyanıklık siklusunu meydana getiren veya zamanlayan mekanizmaların bozulmasına bağlı oldu ğu sanılmaktadır (DSM-IV, 1994). PUB’un temel belirti si; uykuya başlama veya onu sürdürme ile İlgili ya da uy kunun dinlendirici (“restoratif’) olmaması ile ilgili en az bir ay süren şikayettir. PUB, aşağıdaki iki alt gruba ayrı lır: (i) uykunun miktar, kalite ve zamanlamasındaki anor malliklerle karakterize olan dîssomnia’lar ve (ii) özgül uy ku dönemleri veya basamakları sırasında ya da uyku/uya nıklık dönemlerinin birinden diğerine geçiş sırasında mey dana gelen davranışsal veya fizyolojik anormal olaylarla karakterize olan parasomnia’lar. Neden olan etkenin niteliğine göre aşağıdaki sekon der uyku bozukluğu grupları ayırt edilir: (i) Duruma bağlı (situational) geçici uykusuzluk: Kişi nin günlük yaşamı ile ilgili çeşitli durumlarda uyku bozu labilir. Bu durumların ortadan kalkması ile uyku bozuklu ğu da ortadan kalkar. Herkeste olabilir; ancak uykusuzluğa yol açan durumlara karşı duyarlık kişiler arasında farklılık gösterir. Günlük yaşamla ilgili uykusuzluğa yol açan du rumlardan bir kısmı, kişinin maruz kaldığı stres veya stres
765
beklentisi ile ilgilidir (sınav, yakınını kaybetme, konflikt hali, işlerin baskısı vb. gibi). Yaşam stilindeki değişiklikler (yer değiştirme, evlenme veya boşanma gibi) veya çevre sel faktörler ve (aşırı gürültü, kalabalık koğuş, yatağın ra hatsız edici olması gibi) uykusuzluğa neden olabilir. Uyku saatinin bozulması da (gece nöbeti veya uzun uçak yolcu lukları sırasında olan “jet lag syndrome” gibi) duruma bağ lı uyku bozukluklarının diğer bazı nedenlerinden biridir. Duruma bağlı uykusuzluk kişinin şikayetine yol açacak ve çalışmasını bozacak kadar fazla ise geçici bir süre uyku ilacı verilir. (ii) Tıbbi (somatik) hastalıklara bağlı uykusuzluk: Ağ rılı veya kaşıntılı durumlar, öksürüklü durumlar, obstrüktif solunum yolu hastalıkları (özellikle astma), duodenum ül seri, hiatus hemisi, çizgili kas krampları, ortopedik tesbit, konjestif kalp yetmezliği (gece uykuda gelen öksürük ve dispne yetmezliğin ilk belirtileri olabilir), hipertansiyon, hipertiroidİzm, Parkinson hastalığı, romatizmal durumlar, gastroözofageal reflu, huzursuz bacak (“restless leg”) sendromu, postmenopozal sıcak basması (flushing) ve ge belik bu tür uykusuzluğun başlıca nedenleridir. Primer ne dene dönük tedavi yapılır ve gerekirse ilave olarak hipno tik ilaç verilir. (iii) Yaşlanmaya bağlı “uykusuzluk”: Daha önce belirtil diği gibi yaşlanma ile total uyku süresinde azalma ve uyku kalıbında değişme meydana gelir. Uyku sırasında daha sık uyanma ve tekrar uykuya dalmakta gecikme olur. REM uykusunun toplam uykudaki göreceli süresi uzar. NREM uykusunun 4. basamağına girmek mümkün olmaz. Bu ne denle hasta uykusunun hafif olduğundan veya rahat uyuyamadığından şikayet eder. Az hareket etme ve gündüz kısa süreli uyumalar, yaşlılarda geceki uykusuzluktan yakınma nın diğer nedenleri arasındadır. Yaşlıların gece az uyuma larına karşın sabahleyin kalktıklarında yorgunluktan pek şikayet etmemeleri, bazı araştırıcılar tarafından yaşlılıkta uyku gereksiniminin azalması şeklinde yorumlanır. Bütün bu durumlar yaşlılıktaki uykusuzluk olgularının değerlen dirilmesinde dikkate alınmalı ve mümkün olduğu kadar hipnotik ilaca başvurulmasından kaçınılmalıdır. Yaşlılarda uyku bozukluğu ile pineal bezden melatonin salgılanması nın azalması arasında bir ilişki olduğu ileri sürülmüştür. Uyku bozukluğu olan yaşlılarda, melatonin metaboliti olan 6-sulfatoksimelatonin’in idrarla itrahının azaldığı bulun muştur. Uyku başlarken melatonin salgılanmasındaki art ma yaşlılarda gecikme gösterir. Ağızdan melatonin veril mesi uykuyu artırır. Yaşlanma dışında yaşlılarda sık görü len bir uykusuzluk nedeni noktürnal myoklonus’tur; yaş lı uykusuzluk olgularının %10-20’sinde bulunduğu bildi rilmiştir. Bu durum gençlerde de olur. (iv) Stimülan ilaçlara bağlı uykusuzluk: Kahve, çay ve kolalı içkilerin içinde bulunan kafein, bu içkiler fazla mik tarda ve özellikle uykuya yakın saatlerde alındıklarında uykusuzluğa neden olabilir. Amfetaminler ve amfeta-
766
min-benzeri ilaçlar uykusuzluk yapan ilaçların klasik ör nekleridir. Ayrıca astma veya soğuk algınlığına karşı kulla nılan müstahzarlar içinde bulunan beta-mimetik ilaçlar ve teofilin ve soğuk algınlığı ve öksürük müstahzarlarında bu lunan bazı alfa-mimetik ilaçlar (efedrin ve fenilpropanolamin gibi) uykusuzluğa yol açarlar. Glukokortikoid (kortizon-benzeri kortikosteroid) ilaçlarla tedavi sırasında uy kusuzluk sık görülür. İlaca bağlı uykusuzluğun özel bir şekli, uyku ilaçlarının kendisi dahil SSS’ni deprese eden ilaçların bir süre kullanıldıktan sonra birden kesilmesine bağlı, kesilme sendromunun ve rebound olayının bir öğesi olarak ortaya çıkan uykusuzluktur. Son durumdaki uykusuzluk birkaç gece devam ettikten sonra giderek orta dan kalkar.
60. Konu
diğer solunum bozukluklarına göre nadirdir (kalp yetmez liğinde, frontal lob hastalığında, yüksek irtifada, beyin zelelenmelerinde uyku sırasında gelişen periyodik solunum gibi). Yukarıda sözü edilen durumların tedavisi bu konuda uzmanlaşmış kişilerce yapılmalıdır. Tıkanıklık durumla rında cerrahi girişimle düzeltme yapılır. Ağır durumlarda burun veya yüz maskesi ile pozitif havayolu basıncı uygu lanması ve evde vantilasyon uygulamaları gibi yöntemlere başvurulur. Bu durumlarda uyku ilaçlarının tedavide yeri yoktur; hatta bozukluğu daha da artırabilirler. (vi) Psikiyatrik hastalıklara bağlı uykusuzluk: Sık gö rülen psikiyatrik hastalıkların çoğunda uykusuzluk başta gelen belirtiler arasındadır. Bazı incelemelerde psikiyatrik hasta popülasyonunda uyku bozukluğunun %70-75 ora nında bulunduğu saptanmıştır. Bu arada, kronik uyku bo zukluğu depresif hastalığın en sık görülen belirtilerinden biridir ve antidepresif ilaçlarla etkin bir şekilde düzeltilir. Endojen depresyonlular daha ziyade sabah erken uyanma dan, reaktif depresyonlular ise uykuya dalma güçlüğünden yakınırlar. Şizofreninin akut epizodları sırasında, bipolar depresyonun manik döneminde, anksiyeteli bozuklukların çeşitli şekillerinde, kişilik bozukluklarında ve demensiyada uyku bozukluğu sık görülür. Psikiyatrik hastalıklara bağlı uykusuzlukta primer nedene yönelik tedavi uykusuz luğu geçirir,
(v) Obstrüktif uyku apnesi/hipopnesi sendromu (OUAHS), noktürnal hipovantilasyon ve santral uyku apnesi: Uyku sırasında gelişen soluma bozukluğunun, eşlik ettiği uyku bozukluğu durumlarıdır. Bunlardan obs trüktif uyku apnesi/hipopnesi sendromu horlama, üst solu num yolunun tekrarlayan tam veya kısmi tıkanması epİzodları ve buna bağlı uyku bölünmesi (“sleep fragmentation”), arteriyel oksijen satürasyonunda dalgalanmalar (flüktüasyonlar) ve gündüz uyuklama (somnolans) ile karakterizedir. Olguların %70’ten fazlası uyku sırasında bo ğulma hisseder ve o şekilde panik içinde uyanır; sabahle yin başağnsı görece sık görülür. Uykuda horlayanların bir kısmı apneik epizodlar göstermez, fakat uykuları bozulabi lir; bu son duruma üst solunum yolu rezistans sendromu denilir. Obstrüktif uyku apnesi/hipopnesi sendromunun ağırlığı apne/hipopne indeksi İle belirlenir; bu, uykuda bir saat boyunca meydana gelen apne veya hipopne epizodlannın ortalama sayısıdır. İndeksin 15 veya daha fazla olması tanı bakımından anormal kabul edilir. Adıgeçen in deks yanında, sendromun ağırlığım değerlendirirken, kan daki oksijen desatürasyonunun derecesi, uykunun bölünme sayısı ve bu duruma eşlik eden hipertansiyon ve kardiyak aritmiler gibi kardiyovasküler anormallikler dikkate alınır. Adıgeçen sendromun, tedavi edilmediği takdirde, uzun va deli kötü sonuçları myokard infarktusu ve inme gibi kardi yovasküler bozukluklar, erken ölüm, gündüz işteki perfor mansın bozulması, kaza yapma olasılığının artması ve ki şilik değişmesidir. Obstrüktif uyku apnesi/hipopnesi send romunun erkeklerin %4’ünde veya kadınların %2’sinde görüldüğü bildirilmiştir (Simonds, 1994). A.B.D.’de çalış ma yaşındaki popülasyonda insidens yukardakinin yakla şık 2 katı bulunmuştur. Alkol alma, yaşlanma, obezite ve boynun genişliği bu sendroma riski artırır.
(vii) Alkol ve madde kötüye kullanımı: Kronik uykusuz luk olgularının bazı ülkelerde yaklaşık % 10-15’inin, ba ğımlılık yapan ilaçları kötüye kullananlarda olduğu bildi rilmiştir. Bu tür uykusuzluk özellikle alkol ve diğer sedatif maddeleri kullananlarda görülür. Az veya orta miktarda al kol alınması başlangıçta uyku verici etki yapar; özellikle uykuya dalmayı kolaylaştırır. Ancak zamanla uykunun bö lünmesine ve azalmasına neden olabilir. Bu, kısmen parsiyel tolerans oluşmasına ve gece alkol etkisi geçtikten son ra sabaha karşı kendini gösteren alkol yoksunluğuna ve kısmen de alkolün somatik etkilerine (mide bozulması ve ya başağrısı gibi) bağlıdır. Bu somatik yan tesirlere bağlı uyku bozukluğu, fazla alkol alanlarda daha sık görülür. Al kol ister arada sırada alınsın, isterse kronik şekilde alınsın uykuda gelen solunum bozukluklarını artırmak suretiyle de uykuyu bozabilir. Detoksifıye edilmiş alkoliklerde ay larca, hatta yıllarca devam eden uyku bozukluğu olabilir; bunların bir süre devam eden çapraz-tolerans nedeniyle barbitürat ve benzodiazepin türü hipnotiklere duyarlıkları da azalmıştır; önceki sayfalarda değinilen sedatif antidepresanlar bu tür uykusuzluk olgularında yararlı bulunabilir.
Noktürnal hipovantilasyon, solunum merkezi üze rindeki santral dürtünün azaldığı durumlarda, nöromüsküler bozukluklarda ve göğüs kafesi bozuklukları ile ağır ha vayolu tıkanıklıklarında meydana gelir. Arteriyel oksijen desatürasyonu ve karbondioksid retansiyonu tanıya yardım eder; bu kan gaz bozuklukları REM uykusu sırasında daha belirgindir. Santral uyku apnesi, yukarıdaki uykuda gelen
Uykusuzluk durumunda kişinin şikayeti başlıca dört tipte olur: (i) Uykuya dalmada zorluk (uykunun latent pe riyodu diye tanımlanan yatağa yattıktan sonra uyumaya kadar geçen sürenin uzaması), (ii) Uykuya daldıktan sonra uykunun sürdürülmesinde zorluk ve sık olarak uyanma, (iii) Uykuya daldıktan sonra kesintisiz uyumakla beraber uyku süresinin yeterli derecede uzun olmaması (erken
Hipnosedatifler II: Barbitüratlar ve Diğerleri
uyanma), (iv) Yeterli süre ve kesintisiz uyumakla beraber uykunun rahat ve dinlendirici nitelikte olmaması (kişinin kendini sabahleyin dinlenmiş hissetmemesi). Birinci tipte şikayeti olanlarda etkisi çabuk başlayan kısa etki süreli bir hipnotik ilaç (triazolam gibi) vermek gerekir. Diğer du-, ramlarda seçilecek ilacın etki süresi yeterli derecede uzun olmalıdır. Ancak, etki süresi uzadığı oranda kişinin uyku dan sonra zinde bir şekilde kalkma olasılığı azalır. Yukarıda belirtilen uyku bozukluğu gruplarından bazı larında ilaçla tedavi, tek tedavi yöntemi değildir ve farmakolojik-olmayan tedavi yöntemleri, ilaçla tedaviden da ha fazla tercih edilirler. Örneğin psikoterapi, uyku “hijye ni” nin düzeltilmesi, yaşlıların uykusuzluğunda uyku saa tine yakm olmamak koşulu ile günlük hareketliliğin ve ekzersizin artırılması ve gündüz kısa süreli uyumalardan has tanın vazgeçirilmesi (uyku kısıtlaması) geceki uyku bo zukluğunu sıklıkla düzeltir. Hipnotik ilacın yaptığı uyku, fizyolojik fonksiyonlar da oluşturduğu değişiklikler, amnezi ve rüya görme ile bir likte olması gibi özellikleri yönünden normal uykuya ben zer. Fakat kişi normal uykudan genellikle zinde bir şekilde kalktığı halde, ilaca bağlı uykudan uyanan kimsede, vücut tan henüz elimine edilmemiş ilaç fraksiyonuna bağlı ola rak; birkaç saat, hatta o gün boyunca devam eden bir uyu şukluk hali kalabilir. Buna artık-etki (asıntı, hangover) adı verilir. Kısa etkili ilaçların bu sakıncası düşük derece dedir. Uykunun fizyolojik ve nörofizyolojik yönü Uyku organizmanın sadece dinlenmesine olanak veren bir hareketsizlik hali değil, fakat aynı zamanda onun “res torasyonuna” (günün verdiği yorgunluk, stres ve yıpran madan kurtulup önceki güne başlarkenki zindeliği tekrar kazanmasına) olanak veren bir durumdur. Yavaş dalgalı uyku esnasında vücutta protein sentezinin, hücre mitozunun ve büyüme hormonu salgılanmasının arttığı gösteril miştir. Adrenalin ve kortikosteroidler gibi katabolik hor monların salgısı ise uyku sırasında azalır. Aynı zamanda
767
solunum merkezleri üzerinde beyin korteksinin yaptığı stimülasyon azalır; bu merkezlerin C 0 2’ye ve oksijen azlığı na duyarlığı düşer. Bazal metabolizma (metabolizma hızı) azalır. Kronik uykusuzluk kişinin çalışma gücünü, işindeki performansını ve psikomotor yeteneklerini ileri derecede kısıtlar. Bir zamanlar uykunun periferden beyine giden duyu sal uyarıların azaltılmasına ve beyinde günlük etkinlik so nucu bazı endojen maddelerin birikmesine bağlı pasif bir fenomen olduğu sanılmıştır. Fakat deney hayvanlarında, beyindeki belirli çekirdeklerin veya ufak alanların stimülasyonunun uyku oluşturması ve bunların tahribinin uyku suzluğa yol açması gibi gözlemler uykunun gerçekte ak tif bir fenomen olduğunu düşündürmektedir. İnsanda uyanıklık halinde EEG; düşük voltajlı hızlı (desenkronize) etkinlik ile senkronize alfa etkinlik (8-13 Hertz) arasında değişir. Uyuyan deneklerde, EEG ile beyi nin elektriksel durumunu, elektrookülogram (EOG) ile göz hareketlerini ve elektromyogram (EMG) ile kas tonusunu gözlemek suretiyle uyku süresince yapılan incelemeler; uykuda SSS’nin etkinliğinin iki türlü değişim gösterdiği ni ve bu değişimlerin birbirini periyodik olarak izlediği ni ortaya koymuştur. Bu periyodik değişmeler uykunun münavebe ile ortaya çıkan iki dönemini oluştururlar. Dönemlerden biri REM* dönemidir; buna paradoksik uyku dönemi de denilir. Bu dönemde SSS, hiperaktivite gösterir; EEG’de uyanıklık ritmine uyan düşük voltajlı karma frekanslı bir trase gözlenir. Göz (ekstaoküler) kasla rı hariç, bütün çizgili kasların tonusu (özellikle boyun kas larındaki) ileri derecede azalmıştır ve göz kasları aralıklı bir biçimde hızlı kasılmalar gösterir. Rüyaların çoğu (%70 -BO’i) bu dönemde görülür. Nabız, solunum hızı ve kan ba sıncı değişkenlik gösterir; nabız genellikle hızlanmıştır. Ön ve arka hipofiz hormonlarının, kakekolaminlerin ve 17-hidroksikortikosteroİdlerin plazma düzeyi yükselir. Er keklerde peniste ereksiyon olur. Diğer dönem NREM** dönemidir. Bu dönemde EEG’de, SSS’nin elektriksel etkinliğinin senkronizasyo Şekil 60.1 Genç bir erişkinde gece uykusunun olağan kalıbı. Başlangıçta kısa bir latent periyoddan (uykuya dalma süresinden) sonra, REM olmaksızın NREM döneminin ilk basam aklarından geçilerek dördüncü basam ağına girilir. Sonra periyodik olarak REM ve NREM dönemlerine geçilir. Uykunun sonuna doğru (gece uykusunda sabaha karşı) R EM ’de kalman süre uzar ve arada uyanma olabilir (Nicholson, 1979’dan yararlanarak hazırlanmıştır).
* İ n g iliz c e “rapid e y e m o v e m e n t” d e y im in d e k i s ö z c ü k le r in ilk h a rfle rin e g ö re a d la n d ırılm ıştır. ** İ n g iliz c e “n o n -r a p id e y e m o v e m e n t” d e y im in d e k i s ö z c ü k le r in ilk h a rfle rin e g ö r e a d la n d ırılm ıştır.
768
nuna (azalmasına) bağlı yüksek amplitüdlü yavaş dalgalar ve iğcikler gözlenir, göz küreleri esas itibariyle hareketsiz dir, kas tonusu biraz azalmıştır. Nabız ve solunum yavaşla mıştır. Beyin kan akımı artmıştır. İnsan ve maymunlarda NREM dönemi, EEG’nin durumuna göre 1’den 4 ’e kadar numaralandırılan dört basamaktan oluşur. Son iki basa mak (3 ve 4), delta dalgalı uyku veya yavaş dalgalı uy ku diye de adlandırılır; bu sırada SSS’deki elektriksel et kinlik en düşük derecededir. Dördüncü basamak en derin uyku dönemidir. Görece seyrek görülen, uykuda gezinme ve çocuklardaki gece terörü gibi olaylar bu dönemde olur. Genç erişkin bir kimse uyumaya başlarken gevşeme ve gözleri kapama sırasında EEG’de alfa etkinlik egemen olur. Sonra alfa ritmi kaybolur. EEG’de yavaşlama olur ve NREM dönemi ile uyuma başlar. Bu dönemin birinci basa mağında kişi gerçekte yarı-uyur durumdadır. Sonra EEG trasesinde uyku iğcikleri ve K kompleksi belirir. Bu,ikinci basamağa girildiğini ve gerçek uykunun başladığını göste rir. Uyumak üzere gözleri kapama ile bu basamağa girme arasında geçen süre uykuya dalmanın latent dönemi ola rak kabul edilir. Genellikle uykuya daldıktan sonra yarım saat içinde NREM döneminin en derin basamağı olan dör düncü basamağa girilir. Daha sonra uykunun derinliği aza lır ve uykunun başlangıcından yaklaşık 70-100 dakika sonra ilk REM dönemine geçilir; bu, 5-10 dakika devam eder. Bundan sonra NREM ve onu izleyen REM’den olu şan ve yaklaşık 80-100 dakika süren sikluslar (döngüler) uyku sırasında peşpeşe 4-6 kez meydana gelir. REM’in toplam süresi, uykunun toplam süresinin % 20-25’i kadar dır. NREM’in ikinci basamağının göreceli süresi ise %50 ve üçüncü ve dördüncü basamaklarmınki (birlikte) %20 ve birinci basamağınınki %5—10 kadardır. Bir gecelik uyku esnasında gelişen REM-NREM sikluslarmın seyri Şekil 65.2’de gösterilmiştir. Uykunun ilk yarısında NREM’in derin basamakları egemen durumdadır. Uykunun ikinci yarısında NREM uyku süresi kısalır ve üçüncü basamaktan dördüncüye inilmeden REM’e geçilir; REM döneminin süresi ise genellikle uzar. Bazı patolojik durumlarda (narkolepsi ve depresif hastalık gibi), bazen uyku kalıbının başlangıç kısmında sıra deği şikliği olur; şöyleki kişi uyanıklık halinden sonra NREM yerine REM dönemine girer ve daha sonra NREM dönemi ne geçer. Uyku kalıbı yaşa göre değişkenlik gösterir. Prematü relerde ve yenidoğanlarda uyku süresinin %60-80’i REM içinde geçirilir. Yaşamın ilk yılı boyunca REM’in süresi devamlı azalır ve ilk yaşın sonunda REM uykusunun top lam uyku süresi içindeki oranı %20-25’e iner. Bu durum ileri yaşlara kadar devam eder. Çocuklar NREM’in daha fazla bir kısmını üçüncü ve dördüncü basamak içinde yani daha derin uyuyarak geçirirler. Bu derin uyku basamakla rının toplam uyku içindeki oranı da çocukluktan sonra gi derek azalmaya başlar. Yaşlı kimseler uyku esnasında dör düncü basamağa hiç girmezler ve bunlarda REM’in göre
60. Konu
celi süresi artar. Yaşlılarda uyku sırasında daha sık ve daha uzun süren uyanmalar olur. Yaşla gelen değişiklikler, ge nellikle kadınlarda erkeklerden fazla olur. Kedilerde uyku sırasında REM döneminin oluşması engellenirse, hayvanın uykudan dinlenmiş olarak uyanma dığı, hayvanda zamanla psikoza benzer bir durum gelişti ği, agresif ve ajite bir davranış oluştuğu saptanmıştır. İn sanda REM ve NREM dönemlerinin (özellikle 4. basama ğın) uykunun sağladığı dinlenme ve zindeleşme (restoras yon) yönünden önemi henüz tam olarak belirlenmemiştir. Uyku ilaçlarının uyku kalıbına etkileri Yukarıda belirtilen yöntemlerle uyku laboratuvarlarmda incelenen hipnotik ilaçlar uykuya dalma süresini kı saltırlar. NREM uyku ile ilgili olarak ikinci basamağı uza tırlar, fakat yavaş dalgalı uyku (3.+ 4. basamak) süresini kısaltırlar. Hipnotik ilaçlar REM üzerine olan etkileri ba kımından ise ikiye ayrılırlar: (i) Bazı ilaçlar REM dönem lerini belirgin derecede kısaltırlar; bunlar barbitüratlar, glutetimid, metiprilon ve metakalon’dur. Sayılan ilaçlar birkaç hafta süre ile kullanılıp daha sonra birden kesilirler se, REM dönemi, «rebound» fenomeni nedeniyle belirgin derecede uzar ve kişi geceleri sık olarak kabus (korkulu rü yalar) görmeye başlar. Bu durumun kişiyi, ilaca tekrar baş lamaya zorladığı ve bağımlılığı pekiştirdiği ileri sürülmüş tür. Uzun süre ilaç kullananlarda hipnotik etkiye karşı tole rans gelişmesi nedeniyle ilacın hipnotik etkisinin sabaha karşı kaybolması sonucu, rebound olayının ve buna bağlı korkulu rüyaların, uykunun sonuna doğru her gece ortaya çıkması da mümkündür, (ii) Diğer bazı hipnotik ilaçların REM döneminin süresini yukarıdaki ilaçlar kadar belirgin derecede azaltmadıkları ileri sürülmüştür. Bunların bir sü re kullanıldıktan sonra birden kesilmeleri sonucu «rebo und» uzama daha düşük oranda görülür. Bu ikinci grupta ki ilaçlar arasında bazı benzodiazepin türevi ilaçlar (flurazepam, nitrazepam, dİazepam ve klordiazepoksid) ve klo ral hidrat bulunur. Ancak REM üzerine olan etki ve rebo und uzama açısından, iki ilaç grubu arasındaki farkın ilk yapılan çalışmalarda saptandığı kadar fazla olmadığı daha sonraki incelemelerde görülmüştür. REM üzerindeki etki doza bağımlı olabilir; örneğin metakalon’un ufak dozda (150 mg) verildiğinde REM’i fazla değiştirmediği gözlen miştir. İyi bir uyku ilacının REM/NREM kalıbını ve toplam REM süresinin toplam uyku süresine oranını değiştirme mesi istenir. Kardiyovasküler sistemde aşırı etkinliğe yol açan durumlardan sakınmaları gereken koroner kalp hasta larında REM’i fazla etkilemeyen ve onda «rebound» uza ma yapmayan hipnotik ilaçların tercih edilmesi uygun ola bilir. Ancak sözkonusu hastalarda iki grup ilaçla karşılaş tırmalı bir deneme yapılmamıştır. Uyku ilaçlarının dolaylı komplikasyonları Uyku ilaçlarının davranışta yaptıkları değişiklikler, daha önce belirtildiği gibi, kişinin kaza yapma ve ayrıca
Hipnosedatifler II: Barbitüratlar ve Diğerleri
769
kazaya maruz kalma olasılığını artırır. Uyku ilacı alanlar da, özellikle yaşlılarda, ilacın yaptığı ataksi ve konfüzyon sonucu düşme ve buna bağlı kırık riski artar. Uykuda iken uyandırılabilme eşiği yükseldiği için, esasında yararlı olan bu durum, kişinin yangın, ağrı, dolu mesane, bebeğin ağlaması gibi hemen uyanmayı gerektiren durumlarda uyanamaması nedeniyle ıstenmiyen olaylara neden olabi lir. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı, astma, burun tıka nıklığı ve diğer bazı solunum yolu hastalıklarında uyku suzluk vardır. Ancak bu durum, hasta uyuduğunda solu num fonksiyonunun daha da bozulmasına bağlıdır. Uyku ilaçları bu bozulmayı düzeltmedikten başka artırabilirler. Ayrıca uyku ilaçlan, yukarıda belirtildiği gibi, uyku apnesi/hipopnesi ve benzer durumları olan kimselerde apne ola sılığını artırabilirler. Geceleri horlayan hipertansiyonlu ki şiler, özellikle obez olanlar veya erkekler, uyku ilaçlarına bağlı solunum bozulmasına özellikle duyarlıdırlar. MÜSTAHZAR ÖRNEKLERİ 1. a)
BARBİTÜRAT MÜSTAHZARLARI. Fenobarbital müstahzarları: Luminal Tablet (Bayer): 100 mg fenobarbital, 10 tablet/kutu Luminaletten Tablet (Bayer): 15 mg fenobarbital, 30 tablet/kutu Paranox (Sanofı Aventis) : 15 mg fenobarbital ve 120 mg parasetamol, J0 supozitııvar/kutu
b)
Pcntobarbital müstahzarlan:
c)
Allobarbital müstahzarları:
Türkiye’de şu anda müstahzarı pazarlanmamaktadır. Spasmo-Panalgine Çocuklar İçin Supozituvar (Atabay): 125 mg parasetamol, 30 mg allobarbital ve 25 mg adifenin, 10 supozitııvar/kııtu
2. a)
ALDEHİD TÜREVİ HİPNOTİK MÜSTAHZARLARI Triklofos sodyum müstahzarları: -
Türkiye’de şu anda müstahzarı pazarlanmamaktadır.
b)
Paraldehid müstahzarları:
3.
HİDROKSİZİN MÜSTAHZARLARI
Türkiye’de şu anda müstahzarı pazarlanmamaktadır.
-
4. a)
ANTİHİSTAMİNİK NİTELİKLİ MÜSTAHZARLARI Doksilamiıı süksinat müstahzarları: -
b)
Atarax Film Tablet (UCB Piıarma): 25 mg hidroksizin hidrokiorür, 30 tablcf/kutu Atarax Şurup (UCB Pharma): 10 mg hidroksizin hidrokiorür / 5 mİ, 200 mİ şişe/kutu
HİPNOTİK
Unisom (Johnson and Johnson): 25 mg doksilamin süksi nat, 20 tablet/kutu
Difenhidramİn hidrokiorür müstahzarları: -
Benison Ampul (Osel): 20 mg difenlıidramin hidrokiorür/2 mİ, 100 x 2 mİ ampul/kutu
61. Konu A lkoller İ. Tayfun Uzbay ü I
Giriş • Alkollü içkiler • Etil Alkolün Farmakokinetiği * Farmakolojik Etkileri • Alkolün Kontrindikasyonlan • Akut Alkol Zehir •
Alkoller kimyasal olarak alifatik hidroksil grupları içeren bileşiklerdir. İçki yapımında kullanılan etil alkol kafein ve tütünden sonra dünyada en yaygın kötüye kulla nılan psikostimülandır. Alkol etkilerinin insanlar tarafın dan keşfi ve kullanılması ile ilişkili ilk kaynaklar M.Ö. 3000-4000 yıllarına kadar uzanır. Eski Mısır, Mezopotamya, Yunan ve Roma uygarlıklarında alkolün kullanıldığı, hatta hastalıkların tedavisi için reçete tabletle rine yazıldığı görülmektedir. Etil alkol (etanol)'ün, cilt antiseptiği şeklinde kullanılması dışında, ilaç olarak fazla bir önemi yoktur. Ancak alkollü içkiler şeklinde alınması nedeniyle, bazı kişilerin ilaçtan da sık kullandıkları bir maddeyi oluşturur. Ayrıca, alkolizm diye de adlandırılan alkol bağımlılığı, kişi üzerindeki ve çevresindeki kompli kasyonları nedeniyle önemli bir halk sağlığı sorunudur. Alkol kötüye kullanımı ve alkol tipi bağımlılığın özellikle ri Kitabın .... Bölümünde ele alınmıştır. Tıbbi önemi olan diğer alifatik alkoller metanol ve etilenglikol'dür. Ancak bunların keyif verici etkisi yanında, belirgin akut toksik etkileri de vardır ve toksikoloji yönünden önemlidirler. Alkollü içki kültüründe ve klinikte; alman alkollü içki miktarı Amerikan literatüründe "içki" (drink) birimi İle ifade edilir. Bir "içki” 13 g (yaklaşık 16 mİ) saf etanole eşdeğer alkollü içki miktarıdır. Buna göre, viskinin veya rakının yaklaşık 35 ml'si veya bir küçük şişe rakının 1/10'u, şarabın 120 ml'si veya biranın 360 ml'si bîr "içki" sayılır. Çeşitli alkollü içkilerin fermentasyon ve dİstüasyonla üretimine ve alkol içeriklerine Kitabın 9. Baskı 2. Cildinde değinilmiştir (bkz. s. 921).
ETİLALKOLÜN FARMAKOKİNETİĞİ Ağız yolundan alınan alkol, mide-barsak kanalından pasif difüzyonla hızlı bir şekilde ve tam olarak absorbe edilir. Absorpsiyon hızının fazla olması, sıvı olmasına, molekülünün ufak olmasına ve iyonize olmamasına bağlı dır. Alındıktan beş dakika sonra kanda belirir. Aç kama alındığında içilen miktarın yaklaşık %20'si mideden, geri kalanı ince barsaktan absorbe edilir. İnce barsaktan olan absorpsiyonun hızı, mideden olana göre daha fazladır. Normal bir kimsede tek bir dozdan sonra maksimum kan konsantrasyonuna 40-60 dakikada eriştiği halde, gastrektomili hastalarda bu süre yaklaşık 20 dakikadır. Mide dolu olduğu takdirde, mideden absorpsiyon yavaşlar; ayrıca bu durumda midenin boşalma süresinin uzaması nedeniyle ince barsağa geçiş gecikir. İnce barsağa gelen alkolün hepsi buradan absorbe edilir; alkol kolona erişemez. Rektal yoldan uygulandığında, kolon mukozasından da kolayca absorbe edilir.
Alınan içkide alkol konsantrasyonu yüksekse, pasif difüzyonla ilgili konsantrasyon farkının (gradientinin) faz lalığı nedeniyle absorpsiyon daha hızlı olur. Şarap ve bira gibi nisbeten düşük konsantrasyonda alkol içeren içkiler içinden alkol daha yavaş absorbe edilir. İçkideki alkol oranı çok yüksek olursa, pilorospazm gelişir ve alkolün ince barsağa geçişi engellendiği için absorpsiyon gecikebi lir. Alkol ve alkollü losyonlar koklandığında, akciğer alveollerinden az da olsa alkol absorbe edilir. Alkol vücutta bütün sıvı kompartmanlarına kolayca geçer. Plazma proteinlerine bağlanmaz. Vücut boşlukların daki sıvılarda (BOS ve aköz hümör gibi) alkol konsantras yonu kandakine yaklaşık olarak eşittir. Plasentadan fötal dolaşıma kolayca geçer. Fötus kanındaki konsantrasyonu gebe kanındakine eşittir. Alkol yağ dokusunda toplanmaz; yağ/su partisyon oranı 1/30 kadardır. Kadınlarda, vücut yağ oranı daha fazla olduğu için, etil alkolün sanal dağılım hacmi erkeklerdekinden biraz daha azdır (kadınlarda 0.6 l/kg, erkeklerde 0.7 l/kg). Bu ve diğer bir nedenle (bkz. s. X) aynı miktar alkol alan aynı vücut ağırlığındaki bireyler de kan alkol düzeyi; kadınlarda, erkeklere göre daha yük sek olur. Ayrıca kadınların vücut ağırlığı genelde erkeklerinkinden daha az olduğundan bu da aynı miktar alkol alan kadın ve erkek arasındaki konsantrasyon farkında rol oynar. Vücuda giren alkolün %98’i biyotransformasyon sure tiyle elimine edilir. Vücuda fazla alkol girmişse bu oran %90'a kadar İnebilir. Geri kalan kısmı, akciğerlerde alveollerden nefese atılmak, böbreklerden idrar içine itrah edil mek ve ter bezleri tarafından salgılanmak suretiyle uzak laştırılır. Ekspİrasyon havasındaki alkol konsantrasyonu, kandaki konsantrasyonu, gecikmeksizin ve düzenli bir oranda yansıtır; aradaki oran 1: 1300 kadardır. Bu nedenle nefesteki alkol kandaki miktarın oldukça iyi bir gösterge sidir. Bu özellik idrardaki alkol için pek geçerli değildir. Alkol esas olarak karaciğerde ve daha ufak ölçüde diğer dokularda metabolize edilir. Diğer dokular içinde alkolün en fazla metabolize edildiği yer mide mukozasıdır. Alkolün biyotransformasyonunda birinci basamak, asetaldehide oksidlenmesidir. Bu olay sıfır derece kinetiğine göre, alkol konsantrasyonundan bağımsız bir hızda cere yan eder. Söz konusu dönüşüm iki yolak üstünden olur: (i) Alkol dehidrojenaz (ADH) yolağı: Bu enzim esas olarak karaciğer hücrelerinde sitoplazma içinde bulunan ve çinko içeren sitosolik bir enzimdir. Mutad dozda alkol alındığında dönüşüm bu yolak üstünden olur; fazla miktarda alkol alınmışsa, büyük kısmı gene bu yolak üze
771
Alkoller
rinden metabolize edilir; enzimin Km değeri oldukça düşüktür (0.26-2mM). Reaksiyon aşağıdaki denkleme uyar. Alkol dehidrojenaz CH3. CH2. OH + NAD+ --------------------- > CH3 CHO + NADH + H+
Görüldüğü üzere alkolün oksidasyonu, nikotinamid adenin dinükleotid kofaktörü’nün (NAD+'nin), NADH'ye indirgenmesi olayına kenetlidir. İndirgenmiş NADH'nin NAD+'ye rejenere olması, ileride daha ayrıntılı olarak değinildiği gibi, alkolün biyotransformasyonunda hızkısıtlayıcı etkeni oluşturur. Bu nedenle; bu olaya kenetli yukarıdaki reaksiyon etanol metabolizmasında hız kısıtla yıcı basamaktır. NAD+ rejenerasyonu (NADH'nin oksidlenmesi) olayı, karaciğer hücresinde piruvatın laktat'a, oksaloasetatın malat'a indirgenmesi ve benzeri indirgenme olaylarına kenetlenmiş bir şekilde olur. Bu nedenle, alkol alındığında hepatositlerde piruvat/laktat oranı 6.5 kez azalır. Kronik olarak fazla alkol alanlarda hepatositlerin oksijen ve ATP tüketimi hızlanır. NAD+1nin rejenerasyon hızının kısıtlı olması nedeniyle NADH/NAD+ oranı yük selir. Yağ asidleri ve ürik asid birikir. Piruvatın azalması nedeniyle glukoneojenez bloke edilir. Hepatositlerde oksi jen tüketiminin artması ve alkolün solunumu deprese etmesi nedeniyle hipoksemi yapabilmesi; karaciğer lobülleri içinden akıp sentrilobüler bölgeye gelen kanın oksijen tansiyonunun azaltır ve bu bölgede kronik alkol aliminin tipik bir bulgusu olan dejenerasyon ve nekroza neden olur. ADH'nin üç sınıfı tanımlanmıştır. Yukarıda sözü edi len, sınıf 1 ADH'dir. Bu tür ADH'yi kodlayan üç gen ayırt edilmiştir. ADHj, ADH2 ve ADH3 genleri diye adlandırı lan bu genler sınıf 1 ADH enziminin sırasıyla alfa, beta ve gama alt-birimlerini kodlarlar. Son iki alt-birimi kodlayan ADH2 geni ve özellikle ADH3 geni polimorfızm gösterir. Bu durum alkolün asetaldehide dönüşme hızının bireyler arasında, kısıtlı bir ölçüde de olsa farklılık göstermesine katkıda bulunur (bkz. 65. Konu). ADH3 polimorfızmi popülasyonun %40-50'sinde, ADH2 polimorfızmi ise %10’dan azında görülür. Polimorfîk iki alel gama} ve gama2 olarak adlandırılmıştır. Gamaj fenotipi alkolün hızlı yıkılması ve gama2 fenotipi yavaş yıkılması ile ilişkilidir. Gama2 için homozîgot olan larda alkolizm, gamaj için homozigotlarda ise alkole bağlı uç-organ (karaciğer gibi) bozukluğu ve orofarenks kanseri daha sık görülür. Öte yandan orta derecede (günde 1-2 "içki") alanlarda görülen plazma yüksek dansiteli lipoprotein (YDL) düzeyi yükselmesi ve myokard infarktüsü riski azalması, gama2 homozigotlarda diğer fenotiplere göre daha fazladır (Hines ve diğ., 2001). (İİ) M ikrozom al karm a fonksiyonlu oksidazlar: Karaciğerde endoplazmik retikulumda yerleşmiş olan bu enzimlerin etil alkolün oksidasyonunu yapan bölümüne, mikrozomal etanol oksidleyici sistem (MEOS) adı veril miş ve daha sonra bunun CYP2E1 enzimi olduğu anlaşıl mıştır. Alkolü oksidleyen mikrozomal oksidazın değe ri, önceki enziminkinden 4-40 kez daha yüksektir; bundan
dolayı CYP2El'in az veya orta dozda alman alkolün oksidasyonuna katkısı önemli değildir; alkol konsantrasyonu yükseldiğinde ve artan bir ölçekte devreye girer. Kronik olarak alkol alanlarda bu enzim oto-indüksiyona uğrar. Bu yolak üzerinden olan oksidlenmeye, indirgenmiş nikotina mid adenin dinükleotid fosfatın (NADPH’nin) NADP+'ye oksidlenmesi eşlik eder ve olay aşağıdaki denkleme uyar: CYP2E1 CH3. CH2. OH + NADPH + H+ + 0 2 ---------------- > CH3 CHO + NADP+ + H20
Alkolün oksidasyonunda ikinci basam ak, asetaldehidin asetik aside dönüşümüdür. Asetaldehidin %90'dan faz lası bu reaksiyona girer. Olayı NAD'ye bağımlı mitokondriyel bir enzim olan aldehid dehidrojenaz (ALDH) kata liz eder; bu olaya karaciğer mikrozomal enzimlerinin kat kısı düşük derecededir. İkinci basamaktaki dönüşümün hızı, birincininkinden çok daha fazladır; bundan dolayı, alkol alındıktan sonra vücutta asetaldehid birikmez; bu maddenin kandaki konsantrasyonu alkolünkinin %1'i kadardır. Alkoliklerde muhtemelen mitokondrilerin bozul masına bağlı olarak asetaldehid oksidasyonu yavaşlar. Asetaldehidden oluşan asetik asid kısmen metabolize edi lerek ve suya dönüşür. Asetaldehİd'in büyük kısmının oksidlenmesinden sorumlu ALDH türü, ALDH2 enzimidir; bu enzim de polimorfizm gösterir. Bunun da iki formu (izoenzimi) vardır. Bunlardan biri (ALDH2), pratik bakımdan inalctif sayılabi lecek kadar düşük etkilidir; buna sahip olan kişiler, normal (hızlı) forma sahip olup da disülfıram almış kişilere eşde ğerdir. Düşük etkinlikli bakımından homozigot veya heterozigot olan yavaş inaktivatör bireyler, az miktarda alkol aldıklarında bile, kanda asetaldehid birikeceğinden kolay ca kızarma ve diğer asetaldehid reaksiyonu belirtileri orta ya çıkar. Düşük etkinlikli alel sıklığı Japonya'da araştırıl mış ve alkole bağlı karaciğer hastalığı olanlar arasında %7 bulunmuştur; kontrol grubunda bu oran %35'tiı*. Bu durum, düşük etkinlikli genotipin, alkolik karaciğer hastalığına karşı koruma sağladığını gösterir. Bu genotipi olan yavaş inaktivatörler alkole dayanıksız olduğundan, genotipin alkolizme karşı koruma sağlaması olasılığı da vardır. Düşük etkinlikli ALDH2 alelİ doğu Asya ırklarında nisbeten sıktır (Japonlarda %24, Çinlilerde ve Korelilerde aşağı yukarı %15'tİr). Yavaş inaktıvatörlerde, klorpropamid ve tolbutamid gibi hafif ALDH2 inhibitörü oral antidiyabetikler asetaldehid reaksiyonuna neden olabilir (bkz. 13. Konu). Avrupa ırklarında ve Türklerde normal (hızlı) ase taldehid inaktivasyonu yapan enzim formu (ALDH2j) aşağı yukarı %100 oranında bulunur (Goedde ve diğ., 1992). Alkol metabolize eden karaciğer dışı dokulardan en önemlisi olan mide mukozasında, alkol dehidrojenaz etkinliğinin, kadınlarda erkeklerdekinin yaklaşık yarısı kadar ve mide mukozasından absorbe edilen alkolün ora daki yıkılma hızının erkeklerdekinin yaklaşık 1/4'ü kadar olduğu saptanmıştır. Erkek ve kadınlar arasındaki sözü edilen duyarlık farkı, kısmen bu olaya dayanır. Alkoliklerde CYP2E1 indüklenir; fakat alkol, vücut ta bulunduğu süre boyunca bu enzim akut olarak inhibe
772
61. Konu
edilmiş durumdadır. Bu durum, alkolün diğer bazı ilaç larla (Örneğin barbitüratlar ve benzodiazepinler gibi) kar maşık bir şekilde etkileşmesine neden olur (bkz. 64 ve 65. Konular). Alkolün asetaldehide dönüşümü alkol konsantrasyo nuna bağlı olarak hızlanır. Konsantrasyon 100 mg/100 mİ düzeyine eriştiğinde hız maksimuma erişir; bundan sonra konsantrasyon artsa bile alkolün biyotransformasyon hızı sabit kalır. Bunun nedeni enzimin doygunluğa erişmiş olması değil, fakat hidrojen akseptörü olarak gerekli NAD+ koenzinıinin NADH'den rejenerasyon hızının kısıtlı olmasıdır. Normal bir kimsede saatte ortalama 150 mg/kg alkol metabolize edilir; bu 70 kg ağırlığındaki bir erişkinde saatte yaklaşık 11 g (veya 2/3 "içki") alkol yıkıl dığını gösterir. Buna göre normal bir erişkin yarıyarıya sulandırılmış rakının yaklaşık 50 ml'sini bir saatte maktive edebilir. Ancak alkol metabolizmasının maksimum hızı bireyler arasında oldukça fazla farklılık gösterir. Alkoliklerde veya non-adiktif şekilde kronik alkol alanlar da alkolün biyotransformasyon hızı, enzim indüksiyonu nedeniyle, fazlalaşmıştır. İntravenöz yoldan 1-2 g/kg dozunda verilen fruktoz, alkol yıkımında çabuk başlayan bir artma yapar. Açlık ve proteinden fakir diyet alkol meta bolizmasını yavaşlatır. Alkol dehidrojenaz ve aldehid dehidrojenaz enzimleri nin genetik polimorfizmine ve etnik gruplar arasındaki etkinlik farklılığına 13. Konuda değinilmiştir. Bir gram alkolün metabolize edilmesi 7 kilokalorilik enerji oluşturur; bunun 2/3’si asetik asidin yıkılması sıra sında olur. Bu duruma göre alkolün kalori değeri karbon hidrat ve proteinlerinkine (4 kilokalori/g) göre daha yük sek, fakat yağınkine göre (9 kilokalori/g) daha düşüktür. Bu açıdan alkol besleyici bir madde olarak kabul edilebi lir. Alkolikler günde alkol şeklinde 1800-2000 kilokalori alabilirler ki bu, istirahat halindeki bir insanın bir günlük kalori gereksinmesine eşittir. Etil alkol alındığı miktara ve kandaki konsantrasyonu na bağlı olarak santral sinir sisteminde öforiden koma ve
ölüme kadar değişen etkilere neden olur (Bknz. Tablo 61.2). ETİLALKOLÜN FARM AKOLOJİK ETK İLER İ Alkolün en önemli etkileri santral sinir sistemi üzerin de yaygın depresyon ve bu arada disinhibisyon yapmasına bağlı olarak oluşan davranışsal etkilerdir. Yüksek dozda vücuda girdiğinde genel anestezi oluşturur; fakat bu amaç la kullanılmaz. Cerrahi anestezi yapan dozu, öldürücü (bulber paralizi yapan) dozuna çok yakındır. Aradaki fark birbitüratlarda olduğundan düşüktür. 1. Davranış üzerine etkiler: Alkol ufak miktarda alındığında hafif sedasyon yapar. Kişide anksiyete, endişe, sıkılganlık ve sorumluluk duygusunu azaltır; öfori oluştu rur. Davranışı baskı altında tutan moral inhibisyonu hafif letir ve baskı altında tutulan içgüdülerin, İsteklerin ve eği limlerin eyleme dönüşümünü kolaylaştırır. Başlangıçta, konuşma ve hareket etme eğilimini artırır; disİnhibisyona bağlı eksitasyon yapar. Yukarıda belirtilen durum, eğlenme vesilesiyle toplanmış bir toplulukta (örneğin düğünde veya partide) belirgin olarak oluşur. Eğer kişi az miktarda alko lü evinde yatmadan önce uykuyu kolaylaştırmak için almışsa meydana gelen etkiler sedatif ve hipnotik ilaç alın dığında oluşanlardan pek farklı olmaz. Bu nedenle alkolün psişik etkisi çevreye, beklentiye ve alınış amacına göre bir dereceye kadar farklılık gösterebilir. Alkol, kişide kendini kontrol ve Özeleştiri yeteneğini azaltır. Usa-vurma yetene ğini bozar. Alkolün etkisi altında kognitif yeteneklerde azalma olur. Zihinden aritmetik işlem yapılması zorlaşır; beceri isteyen işlerin hatasız yapılması zorlaşır ve psikomotor testlerde başarı oranı düşer. Atletik performansı alkol düşürür. Ancak aşırı inhibisyon ve çekingenlikten doğan bir baskı altında yapılan bazı işler az miktarda alkol alın dıktan sonra daha iyi yapılabilir. Sosyal strese bağlı kardiyovasküler cevapları, tip A kişilikli kimselerde hafifletebi lir.
TABLO 61.2 K andaki alkol konsantrasyonuna bağlı olarak ortaya çıkan santral etkiler K andaki konsantrasyon (mg/100 mİ)
Etkiler
50-801
Öfori, Iıafıf motor bozukluklar, zihinsel etkinlikte azalma
80-100
Nistagmus, beceri isteyen işlerin yapılmasında aksama, araba sürme yeteneğinin bozulması, EEG’de alfa dalgalarının aktivasyonu.
100-200
Emosyonel düzensizlik, motor koordinasyonun ileri derecede bozulması (ataksi, yalpalama), EEG’de alfa dalgaların frekansının azalması, daha sonra yavaş dalga periyodlarının belirlenmesi.
200-300
Konfüzyon, geveleyerek konuşma, amnezi.
300-400
Stupor ve koma.
400-500
Koma, ileri derecede solunum depresyonu, bazen ölüm.
500
n “ C ~ o - j^ n - n +- c h 3 H’C CH’ N co stig m in
II
CH,
“ * O ö1 DI CH,
CH,
Fizostigmin
. CH3 HO
t C2H6 CH,
Edrofonyum
kullanılan geri-dönüşlü antikolinesterazlann kimyasal yapıları
71. Konu
988
Bazı organik fosforlu insektisidlerin genel ve ticari ad ları Tablo 71.3’te gösterilmiştir. Farm akolojik etkileri Parasem patom im etik etkiler: Efektör organlar üze rindeki etkileri, kardiyovasküler sistem dışında, yukarda parasempatomimetik ilaçlar için sayılanların aynıdır (bkz. s. 945-946X). K ardiyovasküler sistem: Sempatik gangliyonlarm uyarılması ve adrenal medullanın uyarılması nedeniyle kan basıncını doza bağımlı bir şekilde yükseltirler. Ağır intoksikasyon durumlarının terminal dönemi hariç, kan ba sıncını düşürmezler. Kalpte nöroefektör kavşaklarda indirekt muskarinik etki yapmaları ve parasempatik gangliyonları uyarmaları nedeniyle ufak dozlarda bile bradikardi oluştururlar. Çizgili kaslar: Nöromüsküler kavşakta asetilkolin bi rikmesine neden olduklarından impuls aşırımımıı fasilite ederler ve böylece çizgili kasları uyarırlar. Neostigmin’in çizgili kaslar üzerinde direkt uyarıcı etkisi de vardır. Bu nedenle, denerve kasta veya daha önce organofostat bileşi ği verilmek suretiyle asetilkolinesteraz inhibisyonu yapıl mış kaslarda arter içine deneysel olarak injekte edilen neSstigmin’in kasılma yaptığı görülür. Bu etkilerin hepsi ni kotinik niteliktedir. Tedavi dozlarında verildiklerinde antikolinesteraz ilaçların nöromüsküler kavşaktaki uyarıcı etkisi, normal kişilerden ziyade, myastenia’lı hastalarda belirgindir. Bu hastalarda kaslardaki güçsüzlük, çabuk yorulma ve felç gi bi belirtileri ortadan kaldırırlar. Yüksek dozlarda verildiklerinde kas taban plağından başka motor sinir uçlarını da uyarırlar (presinaptik stimü lasyon). Bunun sonucu motor nöronun retrograd stimülas-
C,H*0
\/
« A
V
GHıO
/ \
CH30
S
A
C ,H ,0
‘A /
* »
M ulntlon
SSS’ne etkileri: Organofosfatlar ve fızostigmin gibi kan-beyin engelini aşabilen antikolinesteraz maddeler santral sinir sistemi ile ilgili etkilere neden olurlar. Beyin sapının stimülasyonuna bağlı olarak solunumu uyarırlar; vazomotor merkezi de uyarırlar. Son etkinin kan basıncı nın yükselmesine katkısı vardır. Deney hayvanlarında, parasempatomimetik ilaçlar bö lümünde belirtilene benzer bir şekilde korteksin elektriksel etkinliğini artırırlar. İnsanda huzursuzluk, anksiyete, fazla rüya görme, kabus ve uykusuzluğa neden olurlar. İntoksikasyon hallerinde olduğu gibi aşırı dozda alındıklarında santral stimülasyonu depresyon izler. Uyuşukluk, konfuzyon, ataksi, konvülsiyonlar, solunum depresyonu ve en so nunda koma gelişir. Yukarıda sayılan SSS belirtilerinin çoğu, beyindeki muskarinik sinapsların aktivasyonuna bağlıdır ve atropin le bloke edilirler,
3 ,\/
„ „ „
~
1 \ OPI’
©
V
C,1I,0
C2HsO
Orta Afrika’da yetişen Physostigma venenosum bitki sinin kurutulmuş tohumlarından (Calabar baklasından) el de edilen bir alkaloiddir. Salisilat ve sülfat tuzu kullanılır. Diğer adı ezerin’dir. Sudaki solüsyonu oldukça dayanık sızdır. Salisilat tuzunun sudaki dayanıklılığı sülfat tuzununkinden daha fazladır.
O
o - A
S-ÇHCOOC2HsO C3, / cii 2c o o c 2m5
Bazı organofosfatlar kas taban plağında ve motor si nirlerde anatomik bozukluk yaparlar; polinöropati oluştu rabilirler (bkz. s. 993).
Fizostigmin
X
S
- O
İzole sinir-kas prepatlarında bazı antikolinesteraz ilaç ların kavşak öncesi etkileriyle asetilkolin veziküllerinin sa lıverilmesini artırdıkları ve buna bağlı olarak M EPP (miniature end-plate potential, minyatür son-plak potansiye li) frekansını artırdıkları gözlemlenmiştir. Antikolinesterazlar kavşak-sonrası membran üzerindeki enzimin inhi bisyonu sonucu, MEPP amplitüdünü de artırırlar.
Neostİgmİn ve kuvaterner amonyum grubu içeren di ğer ilaçlar beyne giremedikleri için SSS’ni etkilemezler.
R* \ / R,
yonuna ve motor ünitelerin (bak 57. Konu) asenkron ola rak kasılmalarına (fasikülasyönlara) neden olurlar. Bir çiz gili kas içindeki bütün motor ünitelerin senkron kasılması na bağlı olan gerçek kasılmalara (santral etkilerine bağlı konvülsiyon durumu hariç) genellikle neden olmazlar. Yüksek dozlarda; asetilkolin’in nöromüsküler kavşakta çok yüksek konsantrasyonda toplanması sonucu, başlan gıçtaki stimülasyondan sonra devamlı depolarizasyon ve desensitizasyon oluşur ve kaslar felç olur.
O
-
I"
p\
5C„2CH2N+(CH,U JJ
11
E k o llo fat ,yotlUr
Şekil 71.3. Organofosfat türü antikolinesterazların genel formü lü ve örnekleri.
Mide-barsak kanalından ve diğer yerlerin mukozasın dan kolayca absorbe edilir. Göze uygulandığında burun boşluğuna sızmaması için önlem alınmazsa bazı sistemik kolinerjik etkilere yol açacak derecede absorbe edilebilir. Vücutta hidroliz suretiyle çabuk inaktive edilir, sistemik uygulandığında etki süresi kısadır (1/2-1 saat). Yavaş i.v. olarak 1-4 mg (çocuklarda bunun yarısı) do zunda verilmek suretiyle, santral antikolinerjik etkili ilaç larla (atropin, skopolamin, Parkinson hastalığına karşı kul lanılan antikoinerjik ilaçlar ve trisiklik antidepresanlar gi bi) zehirlenmelerde antidot olarak kullanılır. Fizostig-
K oiinom im etik İlaçlar Parasempatomim etik İlaçlar ve Antikolinesterazlar
min’in etki süresinin kısalığı nedeniyle belirtilen dozun 1-2 saat içinde tekrarlanması gerekir. Bunun dışında, anti kolinesteraz bir ilacı sistematik etki elde etmek için kullan mak gerektiğinde, yan tesirleri fazla olduğu için fizostig min kullanılmaz, neostigmin ve benzerleri kullanılır. Yüz de 0.25 —1’lik solüsyonundan miyotik etkisi ve göziçi ba sıncım düşürmesi nedeniyle oftalmolojide yararlanılır (bkz. s.956X). Miyotik etkisi, damlatıldıktan 30 dakika sonra başlar ve 12-36 saat kadar sürer. Neostigmin ve benzerleri Neostigmin, 1930’larda fizostigmin’e benzeyen, fakat daha etkin ve santral etkiden yoksun seçici etkili antikoli nesteraz geliştirmeye yönelik çalışmalar sonucu bulun muştur. Asetilkolinesterazm aktif noktasını karbamilleyerek ara-ürün oluşturur. Karbamil grubu çabuk hidroliz edi lerek enzimin aktif merkezi kısa süren bir inhibisyondan sonra serbest hale gelir. Bu bakımdan enzimle etkileşmesi asetilkolinin enzimle etkileşmesine benzer; ancak asetilkolinin yaptığı “asetil-enzim” ara-ürünü, karbamilli ara-ürüne göre çok çabuk hidroliz edilir. Kuvatemer amonyum grubu içermesi nedeniyle, ağız yolundan alındığında, mide-barsak kanalindan az absorbe edilir. Absorpsiyon oranı bireylerarası değişkenlik gösterir. Oral dozu, parenteral dozunun 15-30 katıdır, kısmen kara ciğerde hidroliz edilmek ve kısmen de böbreklerden değiş meden salgılanmak suretiyle elimine edilir. İdrarla değiş meden çıkan kısım verilen dozun yaklaşık %50’sidir. Eli minasyon yarılanma Ömrü 1/2-2 (ortalama 1.3) saat olarak bulunmuştur. Buna uygun olarak etki süresi kısadır. Parenteral olarak (genellikle cilt altma) 0.5-2 mg do zunda kullanılır. Ağız yolundan dozu 15-30 mg’dır. Etki süresinin kısalığı nedeniyle, etkisi sürdürülmek istendiğin de 3—4 saatte bir verilmesi gerekir. Ağız yolundan bromür tuzu ve parenteral solüsyon hazırlanmasında metilsülfat (metansülfonat, mezilat) tuzu kullanılır. Myastenia gravis tedavisinde kullanılmak üzere etki süresi neostigmin’den daha uzun olan ve ağız yolundan alınan piridostigm in, distigmin ve ambenonyum adlı ilaçlar çıkarılmıştır. Söz konusu ilaçlar etki sürelerine göre şu şekilde sıralanırlar: Neostigmin< piridostigmin< ambenonyum< distigmin. Distigmin bunlar içinde en uzun etki li olanıdır; bir dozunun etkisi 24 saat kadar sürebilir; ancak etkisi neostigmine göre geç başlar. Distigmin, neostigmin gibi parenteral yoldan da verilebilir. Edrofonyum, çok kısa etki süreli bir ilaçtır. Asetilkolinesterazın katyonik noktasına bağlanarak aktif merkezi allosterik şekilde inhibe eder. Böbreklerden çok hızlı itrah edilir. İntravenöz yoldan verilen tek dozunun yaptığı koli nesteraz inhibisyonu 5-10 dakika devam eder. M yastenia gravis’in tanısı için veya bu hastalarda uygulanan antiko linesteraz ilacın dozunun “titrasyonu” için test ilacı ola rak kullanılır. Birinci amaçla önce 2 mg i.v. verilir, etkisiz se 30 saniye sonra 8 mg i.v. verilir (uygun bir ven bulunamadıysa intramüsküler olarak 10 mg tek doz injekte edi lir). Kas gücünün artması ve edrofonyum injekte edildiğin de normal kimselerde genellikle oluşan lingual fasikülas-
989
yonun olmaması myastenia gravis’i düşündürür. İkinci amaçla yani doz titrasyonu için 1-2 mg i.v. kullanılır; ço cuklarda ilk doz 20 mikrogram/kg ve İkincisi 80 mikrogram/kg’dır. Bundan aşağıda söz edilmiştir. Edrofonyumun myastenia gravis ’te terapötik değeri yoktur. Özofagusun motilite bozukluğuna bağlı kalpten kaynaklanmayan gö ğüs ağrısının, stabil angina’ya bağlı olandan ayrılması için 80 mikrogram/kg i.v. dozunda test ilacı olarak da kullanı lır. Birinci durumda hastaların yaklaşık 1/3’ünde ağrıyı provoke ettiği hajde, ikinci durumda etmez. Edrofonyum testlerinden önce s.k. 0.5 mg atropin injekte edilerek hasta atropinlenmelidir. Neostigmin benzeri ilaçlarm oküler ve jeneralize myastenia gravis’Ii hastalarda kullanılan dozları ve doz intervalleri aşağıda gösterilmiştir: İlaç
Doz
Doz întcrvali
Piridostigmin bromür (Mestinon)
60 mg p.o.
4-5 saat
Ambenonyum kiorür (Mytelase)
10 mg p.o.
8 saat
Distigmin bromür
Edrofonyum klorür (Tensilon) *
5-10 mg p.o.
12-24 saat
0.5 mg i.m.
24 saat
1-10 mg i.v.*
—
Tedavi amacıyla kullanılmaz, tanı veya titrasyon için test ilacı ola rak kullanılır.
Donezepil, rivastigmin ve galantam in: Asetilkolinesterazı reversibl olarak İnhibe ederler. Hafif ve orta şid detteki Alzheimer hastalığı olgularında ağızdan kullanılır lar (ayrıntılı bilgi için bkz. 69. Konu). Parasem patom im etik ilaçlarm yan tesirleri Parasempatomimetik ilaçların ve antikolinesterazlann ortak muskarinik yan tesirleri vardın Bunların görece sık görülenleri bulantı, kusma, karın ağnsı, diyare, aşın terle^ me, hipersalivasyon, bümn ve gözyaşı akması| (rinore ve lakrimasyon); işeme gereksinmesi, görme bulanıklığı (uza ğı görme bozulur) ve bazen bronkospazmdır. Parasampatomimetik ilaçlar pek yüksek olmayan dozlarda bile bradi kardi yapabilirler. Atriyoventriküler iletimi bozabilirler. Antikolinesterazlardan SSS’ne girebilenler bu sistem le ilgili somatik ve psişik çeşitli yan tesirler oluşturabilir ler. Antikolinesterazlann hepsi çizgili kaslarda fasikülasyonlara, aşırı dozlarda ise felce neden olurlar. Antikolinesterazların santral yan tesirlerine aşağıda değinilmiştir. K ontrindikasyonları: Parasempatomimetik ilâçlar ve antikolinesterazlar gastrointestinal kanal veya uretrada mekanik tıkanma bulunan olgularda, hipertiroidizm, astma ve koroner kalp hastalığında kontrindikedirler. I-Iipertiroidizmlilerde atriyum fıbrilasyonu ve bronşiyal astmalı has talarda kolayca astma krizi oluşturabilirler. Peptik ülser olgulannda mide ve duodenum motilitesini artırmaları ve asid salgısını çoğaltmalan nedeniyle kontrindikedirler. Ağır postoperatif şok veya dolaşım bözukluklannda ve ge belikte de kontrindikedirler. I Etkileşmeleri: Antikolinesterazlar; beta-adrenerjik reseptör blokörü alanlarda bradikardiyi şıddetlendirebilir-
990
ler. Prokain, kinin, kimdin ve klorokin gibi lokal anestezik etkili ilaçlar ve antibiyotiklerden aminoglikozidler, linkozamidler, polimiksin ve olasılıkla ampisilin gibi ■■nöromüs küler kavşakta aşırımı zayıflatma potansiyeli olan ilaçlar; antikolmesterazlann anti-myastenik etkinliklerini azalta bilirler. Lityum ile de benzeri bir etkileşme meydana gele bilir. Antikolinesteraz ilaçlar, nöromüsküler blok yapmak için anesteziyolojide sık kullanılan süksinilkolin’in kas felcedici etkisini, başlangıçta artırırlar, süksinilkolin uygu lanması uzun sürerse daha sonra kısmen inhibe edebilirler.
Parasempatomimetik ve Antikolinesteraz İlaçların Klinik Farmakolojisi Bu ilaçlar klinikte aşağıdaki indikasyonlarda kullanı lırlar. Postoperatif paralitik Heus ve mesane atonisi: Karın ve pelvis organları üzerinde yapılan cerrahi girişimlerden veya doğumdan sonra ortaya çıkan bu durumlardan posto peratif ileusta rektal boru ile barsak intubasyonu, mide içe riğinin aspirasyonu, sıvı ve elektrolit dengesinin idamesi gibi önlemlerle birlikte ciltaltından 3-4 saatte bir 0.5-1 mg ■ ; dozunda neostigmin uygulanabilir. Aynı yoldan onun yeri ne 2.5-5 mg betanekol de (Türkiye’de pazarlanmamıştır) verilebilir. Ağızdan ilaç almasında sakınca bulunmayan hastalarda son ilaç ağız yolundan günde 3-4 kez 20-25 mg dozunda verilebilir. Vagotomi sonrası gelişen mide retansiyonunda ve postoperatif mesane atonilerine bağlı İdrar retansiyonunda da aynı ilaçlar uygulanır ve kateter veya son da ile boşaltma yapılır. Sözü edilen postoperatif durumla rın profılaksisi için ameliyattan sonra verilmeye başlana rak da kullanılabilirler. Barsaklarda veya idrar yolunda mekanik tıkanıklık olan durumlarda bu ilaçlar kontrindikedirler. Nörojenik mesane bozuklukları: Bu klinik durumun bir tipinde, omurilik kesisi, sakral parasempatik sistemin bozukluğu ye/veya mesaneden omuriliğe giden duyusal si nirlerin bozukluğu nedeniyle mesane genişlemiştir. Bu ti pinde miksiyon yapılamaz veya zor olur ve mesanede faz la rezidü idrar kalır. Bu tipin tedavisi için betanekol yarar lıdır. İdrar yollarında organik tıkanıklık varsa betanekol koııtrindikedir. Yukarı motor nöron hasarına bağlı nöroje nik mesanede piridostigmin veya distigmin kullanılabilir. (\ İdrar depolayamama (tutama) ile kendini gösteren diğer * tipinde (inkontinenste) ise parasempatolitik ilaçlar yararlı olur (bkz. 72. Konu). Bu durumlarda mesaneye kateter yerleştirilerek de tedavi yapılabilir. Detrusor-internal sfinkter dissinerjisi varsa, beta nekol tedavisine intemal sfinkteri gevşetmek için fenoksibenzamin (a-blokör) ilave edilir (ancak bu, temini zor bir ilaçtır, onun yerine 74. Konuda belirtilen seçici a j -resep tör blokörleri düşünülebilir). Dissinerji ekstemal sfinkterdeki aşırı tonusa bağlı ise a-blokör ilaçlar etkisizdir; onun yerine santral etkili kas gevşetici ilaçlar (baldofen gibi) de nenebilir. Ancak bütün bu klinik durumlarda kateter koy ma, artık ilaçla tedavinin yerini almıştır. Betanekolun, me sanede kalan idrar rezidüsünün hacmine göre belirlenen dozlamına 10. Baskıda değinilmiştir (bkz. s. 1086). Bu ilaç Türkiyede pazarlanmamıştır.
71. Konu
İlaçla ve eğitimle yeterli sonuç alınamayan olgularda devamlı kateter yerleştirme ve cerrahi girişim yapma (me sane boynu rezeksiyonu ve insizyonu) yönüne gidilir. Glokom: Glokom, göziçi basıncının yükselmesi ile kendini gösteren, zamanla görme keskinliğinin azalmasına ve tam bir körlüğe neden olabilen bir göz hastalığıdır. Aköz hümörün processus ciliaris’lerden salgılanma hızı ile iridokomeal açıdan drenajının hızı arasında primer olarak varolan veya sekonder olarak gelişen bir dengesizliğe bağ lıdır; bazen aköz hümörün arka kameradan ön kameraya pupila içinden akışının bozulmasına (pupiller blok’a) bağ lı olur. Göziçi basıncının yükselmesi zamanla ve bazen akut şekilde optik sinir atrofısiııe yol açar. Birincil (primer) glokomun üç türü vardır: (i) Pri mer açık-açılı glokom (kronik basit glokom): En sık gö rülen (olguların yaklaşık 2/3’ü) primer glokom türüdür. Sinsi bir şekilde gelişen ve giderek ilerleyen görme alanı daralması ile karakterizedir. Tedavisi, lokal uygulanan beta~blokör ilaçlar (bkz. 43. Konu), parasempatomimetik miyotik ilaçlar, sempatomimetik ilaçlar (özellikle adrena lin veya dipivefrin) ve sistemik veya lokal (göze) uygula nan karbonik anhidraz inhibitörleri (bkz. 48. Konu) ile ya pılır. Cerrahi tedaviye yanıt vermez, (ii) Akut konjestif dar-açılı glokom: İridokomeal açıdan aköz hümör drena jının zaman zaman tam olarak durması ile karakterize nö betler halinde seyreden glokom türüdür. Nöbetleri, hemen tedavi gerektiren bir tıbbi acil durum yaratır. Olguların %10-20’sini bu tür glokom oluşturur. Tedavi göze sık ola rak parasempatomimetik ilaç uygulanması ve ayrıca kar bonik anhidraz inhibitörü ilaç (asetazolamid ve benzerleri gibi) uygulanarak aköz hümörün azaltılması suretiyle ya pılır. İlaca yanıt vermeyen olgularda acil cerrahi girişimle aköz hümörün drenajı kolaylaştırılır, (iii) Kronik dar-açılı glokom: Bundan önceki glokom türüne esas olarak ben zer ve onun gibi nöbetler şeklinde, fakat daha hafif belirti lerle kendini gösterir. Aynı tedavi yaklaşımı uygulanır. Dar-açılı glokom için açı kapanması glokomu (angle closure glaucoma) deyimi de kullanılmaktadır. İkincil (sekonder) glokom, uveit, iridosiklit, göziçi tümörleri, kataraktın büyümesi, travma ve vazodilatör ilaç tedavisi nedeniyle ortaya çıkar. Primer nedenin tedavisi yapılır. Glokom tedavisinde parasempatomimetik ilaçlardan pilokarpin ve bazı antikolinesterazlar, oftalmik solüs yon halinde lokal uygulanırlar. Dar-açılı glokomda miyo zis yapıp irisin geometrisini düzelttiklerinden iridokomeal açının genişlemesini sağlarlar. Böylece aköz hümörün bu açıdan geçerek Schlemm kanalına ve oradan skleranın venüllerine drenajını artırarak göziçi basıncını düşürürler. Açık-açılı glokomda miyotik ilaçların aköz hümör drena jını artırmalarının, miyotik etkiden çok, bu etkiye eşlik eden siliyer spazma bağlı olduğu sanılmaktadır; siliyer ka sın büzülmesi, iridokomeal açıda trabeküller arasındaki, hastalık nedeniyle daralmış olan aralıkları genişletir ve aköz hümör akışına karşı direnci düşürür. Pilokarpin glokom tedavisi için en sık kullanılan mi yotik ilaçtır. Siliyer kasın aşırı derecede kasılmasını ve ona
991
Kolinomimetik İlaçlar Parasempatomim etik İlaçlar ve Antikolinesterazlar
bağlı komplikasyonları önlemek için, kronik tedavide dü şük konsantrasyonlu solüsyondan başlayarak artan kon santrasyonlardaki solüsyonların denenmesi ve etkili en dü şük konsantrasyonda kullanılması tavsiye edilir. Rutin ola rak %4’lük solüsyonu günde üç kez göze birkaç damla damlatılmak süreliyle kullanılır. Koyu renkli irisi olan kimseler miyotiklere daha az duyarlı olduklarından onlar da gözü açık renkli olanlara oranla daha yüksek konsant rasyonda pilokarpin gerekebilir. Fizostigmin salisilat, ru tin olarak %0.5~1 ’lik solüsyon halinde göze günde üç kez damlatılır; etkisi pilokarpin’inkinden çok daha uzun sürer. Fizostigmin %0.125’lik oftalmik pomad şeklinde de kulla nılabilir. Fizostigmin, gözde lokal alerjiye bağlı konjonktivit ve temas dermatitı yapabildiğinden miyotik ilaç olarak tercih edilmez. A kut konjestif glokom krizi esnasında fi zostigmin solüsyonu daha sık damlatılır ve pilokarpin ile birlikte kullanılır; şöyle ki bu durumda her iki ilaç bir ara da 10 dakika ara ile 6 kez, daha sonra 30 dakika ara ile 3 kez damlatılır ve sonra gerekirse damlatılır. Gerek pilokarpin ve gerekse fizostigmin salisilat ile, göze uygulamadan 15-30 dakika sonra miyozis başlar. Bi rincinin yaptığı miyozis 6 - 8 saat, ikincininki ise 12-36 sa at sürer. Miyotik ilaçların, göze lokal uygulanmalarından do ğan bazı yan tesirleri vardır. Kaş ağrısı, baş ağrısı, göz ağ rısı, lakrimasyon, konjonktivada hiperemi ve antikolinesteraz olanlara bağlı olarak ayrıca göz kapaklarında seyirmeler oluşabilir. Akomodasyon spazmı nedeniyle lensin kırıcılığını artırırlar ve ilaca bağlı (akomodatif) myopi ya parlar, genç hastaların tedavi sırasında gözlük kullanması gerekebilir; siliyer kasın güçlü şekilde spazmı dar-açılı glokomda bazen göziçi basıncı daha da artırabilir. Miyozis nedeniyle karanlıkta görmeyi bozarlar; geçici gece körlüğü yapabilirler. Ayrıca kataraktlı hastalarda da görüşü bozabi lirler. Fizostigmin’in lokal alerjik etkisi yukarıda belirtil miştir. Myopili ve afakili hastalar gibi retina yırtılması (de-.,-, tachment) riski altında olanlarda akomodasyon spazmı so nucu lensin ve corpus vitreum’un öne itilmesi nedeniyle, miyotik ilaçlar seyrek de olsa yırtılmayı kolaylaştırabilirler; bu durumdaki hastalarda Özel dikkat gösterilmelidir. En sık görülen glokom şekli olan kronik açık-açılı glokomda, yükselmiş olan göziçi basıncı düşürmek için bim atoprost, latanoprost ve travoprost adlı prostaglandin analogları göz damlası şeklinde günde bir kez tercihan ak şamları göze damlatılarak kronik tedavi yapılabilir. Ayrıca, bu indikasyonda göze uzun süren kesintisiz ilaç uygulan ması esas olduğundan, böyle bir uygulamaya en iyi şekil de olanak veren Özel farmasötik şekiller bazı ülkelerde pazarlanmıştır. Lamel denilen ve esas olarak parasempato mimetik bir ilaçla karıştırılmış jelatinden ibaret olan ince disk şeklindeki bu preparatlar göz kapağının arkasına yer leştirilir. Glokom tedavisinde kullanılan parasempatomimetik ilaçlar ile bunların oftalmik solüsyonlarının yüzdesi aşağı da toplu halde gösterilmiştir. Kolin esteri parasempatomi metik ilaçlar, miyotik olarak özel durumlar hariç tercih
edilmezler. Oftalmik solüsyonun İ la ç P ilo k a rp in nitrat v e y a h id ro k lo rü r
y ü zd esi 0 .5 - 6
F iz o s tig m in s a lis ila t
0 .2 5 - 1
K arb ak ol
0 .7 5 - 3
A s e k lid in
0 .5 - 2
E k o tio fa t iy o d ü r
0 .0 6 - 0 .2 5
D e m e k a r y u m b rom ü r
0 .2 5 - 0 .5
Uveitis (ıritis) ve iridosiklit olgularında irisin lens ve korneaya yapışmasını önlemek için miyotik ilaçların midriyatikler ile münavebeli olarak göze lokal uygulanmasına eskiden sık başvuruldu. İris cimnastiği denilen bu yöntem bugün önemini kaybetmiştir. İris iltihaplarında ve buna bağlı sekonder glokomda miyotik ilaç uygulaması irisin lense yapışmasını kolaylaştırabilir. Kom petitif tipteki nörom üsküler bloke edici ilaçlan n etkisini bitirmek: Bu ilaçların kullanıldığı cerrahi gi rişimlerden sonra kas felcini ortadan kaldırmak (bu arada spontan solunumu yeniden başlatmak) için ciltaltından neostigmin verilebilir. Edrofonyum ise uzun süre süksinİlkolİn verilen ameliyatlar sırasında dual blok oluşup oluşma dığını anlamak için kullanılabilir (bkz. 57. Konu). Atropin, fenotiazinler ve benzeri santral antikoli nerjik etkili ilaçlara bağlı zehirlenmeler: Parasempatolitik ilüçîarla veya antikolinerjik yan tesiri olan diğer ilaçlar la olan zehirlenmelerde antidot olarak Fizostigmin salisilat 1-4 mg i.v veya i.m dozunda (çocuklarda bunun yarısı) uy gulanır; bu dozun yaptığı düzelme 30-60 dak kadar sürer. Zehirlenme ^belirtileri ğen gelirse injeksiyon tekrarlanır. Doz fazla gelirse konvülsiyona neden olabilin Fenotiazinlere bağlı zehiriemnelerde fizostigmin. antikolinerjik belirtileri düzeltirken, rijidite, tremor ve akinezi gibi Parkinson-benzeri etkileri daha kötüleştirebilir. Fi zostigmin, bu ilaçların kardiyotoksik etkilerini düzeltmez. Atropin zehirlenmesinin tanısı: Bu dununda ciltaltına 10-30 mg metaköliminjeksiyonu ciltte kızarma, burun ve göz yaşı akması, salya akması ve barsak peristaltizminde artma gibi normal bir kişide görülen olağan etkileri oluşUırmaz;; Bu: olay tam testi olarak kullanılabilir. Ancak Türkiyeîde metakolin pazarlanmadığmdan eczanelerde temin edilemez. Organofosfatlı savaş zehirlerine karşı korunm a:Bir enzimin aktif noktasının, geri-dönüşlü bir enzim inhibitörünün molekülleri tarafından önceden geçici olarak kapa tılmış olması aynı yere ve yakınına geri-dönüşsüz enzim inhibitörü moleküllerinin kalıcı olarak bağlanmasını en geller. Bu nederilellS^PMakiKörfez Savaşısırasında Irak tan gelebilecek bir soman uygulamasına karşı, askerlere ağızdan günde 90 mg dozunda, 7 güne kadarlık bir süre pi ri dostigmin verilmiştir. M yastenia gravis: Çizgili kasların güçsüzlüğü, çabuk yorulması ve felç gibi belirtilerle kendini gösteren, seyrek görülen ve nöromüsküler kavşaktaki bozuklukların eşlik ettiği bir çizgili kas hastalığıdır. Belirtiler zaman zaman
71. Konu
992
ağırlaşır (myastenia krizi) ve sonra bir süre düzelir. Bazı olgularda parezi veya paralizi sadece ekstraoküler kaslarda yerleşmiştir (oküler myastenia). Diğerlerinde baş ve bo yundaki kaslara ve solunum kaslarına yayılabilir (jenera lize myastenia). Bu hastalıkta çizgili kasların tetanik elektriksel stimülasyonla oluşturulan kasılmayı sürdüremedikleri gösterilmiştir. Bu bakımdan ve kriz esnasında kasların felç olma sırası bakımından hastalık, normal bir insanda kürar-benzeri ilaç verildiğinde oluşan tabloya benzer (bkz. 57. Konu). Myastenia gravis, farklı patojeneze bağlı ve ortak be lirtiler gösteren kompleks bir hastalıktır. Hastalığın en sık (olguların yaklaşık %90’mda) görülen egemen tipinde, nöromüsküler kavşakta kavşak-sonrası membrandaki ni kotinik reseptör proteinine karşı otoimmün reaksiyon ge lişmiştir. Kasta kavşak-sonrası membranda toplandığı gös terilen anti-reseptör antikorların, oradaki kolinerjik re septörlerin yıkılmasını hızlandırması nedeniyle reseptör sayısı büyük oranda (%70-90) azalmıştır; antikorlar asetil kolin’in reseptörlere bağlanmasını bozmazlar. Ayrıca kavşak-sonrası membramn yapısı bozulmuş ve oradaki kıv rımların sayısı ve derinliği azalmıştır. Olguların çoğunda timusta bozukluk vardır, bazılarında timus tümörü buluna bilir. Timektomi hastalık belirtilerini çoğu kez azaltır. Myastenia’nın, olguların yaklaşık %10’unu kapsayan ikin ci tipinde nikotinik reseptör veya asetilkolinesteraz sente zini düzenleyen genlerdeki mutasyonlara bağlı kalıtsa! (konjenital) nöromüsküler aşırım bozukluğu vardır. Neostigmin ağızdan uygun aralarla 15-30 mg verilir. Etkisi 4 saat kadar sürer; günlük toplam dozu 75-300 mg’dır; ancak 180 m g’ın üstündeki dozları bazı hastalar tolere edemeyebilir. Myastenia tedavisinde neostigmin ye rine daha uzun süreli etki yapan ve bu bakımdan üstünlü ğü olan piridostigmin tercih edilir. Bu ilacı ağızdan uygun aralarla 30-120 mg dozunda vermek olguların çoğunda yeterlidir. Günlük toplam olağan doz 360 mg’dır. Daha yuka rı çıkılabilirse de kolinerjik reseptörlerde azalma (downregulation) olmaması için günde 450 mg’ın üstüne çıkılmaması tavsiye edilir. İlk dozun etkisi neostigmininkine göre daha geç başlar. Piridostigmin’in 60 mg’ı neostig min’in 15 mg’ı ile eşdeğerdir. Başlangıçta düşük dozda verilir; daha sonra doz, maksimum terapötik yanıt almana kadar artırılır. Distigmin, daha uzun etkili olan ve günde 1 kez 5-20 mg ağızdan verilmesi yeterli olan bir antikolines teraz ilaç ise de halen İngiltere dışında pazarlanmamıştır; etkisi geç başlar. Antikolinesteraz tedavisi sırasında, belirtilerin yeni den ortaya çıkması ilacm dozunun yetersizliğine bağlı ol duğu gibi aşırılığından da ileri gelebilir. Aşırı dozda neos tigmin veya pridostigmin nöromüsküler kavşakta fazla miktarda asetilkolin birikmesine neden olduğu için devam lı depolarizasyon ve felç yapar. Bu durum kısmen, yüksek dozdaki ilacm reseptörleri bloke etmesine bağlıdır. Aşırı dozdan ileri gelen felç haline kolinerjik kriz denir. Bunun, dozun yetersizliğinden ileri gelen myastenia krizinden ayırt edilmesi önem arzeder. Çünkü ortaya çıkan durum myastenia krizi ise dozun artırılması gerekir. Yanılma olur da azaltılması gereken durumda doz artırılırsa veya bunun
tersi yapılırsa, felç şiddetlenir ve solunum felci ortaya çı kabilir. Antikolinesteraz ilaçlarm myastenik kastaki doz-yanıt eğrisi çan şeklindedir (Şekil 71.4). Kolinerjik kriz ile myastenia krizini birbirinden ayırmak için neostigmin’in dozu edrofonyum ile titre edi lir. 1 - 2 mg i.v. dozunda verilen bu İlaçtan sonra felç ağır laşıyorsa kolinerjik kriz söz konusudur; felcin hafiflemesi ve kalkması, myastenik krizin söz konusu olduğunu ve ne ostigmin dozunun artırılması gerektiğini gösterir. Edrofon yum çok kısa etkili bir ilaç olduğu için kolinerjik kriz ha linde kullanılması sonucu felcin ağırlaşması kısa sürer ve önemli bir sakınca oluşturmaz. Edrofonyum testi, mekanik solunum olanaklarının bulunduğu yerlerde yapılmalıdır. Bazı olgularda antikolinesteraz ilaçlar etkisizdirler. Antikolinesterazlann etkisi yeterli bulunmamışsa ilave olarak ağızdan günde 3 kez 30 mg dozunda efedrin verile bilir. Efedrin olasılıkla, motor sinir uçlarındaki a 2-adrenerjik reseptörleri uyarmak suretiyle asetilkolin salıverilmesi ni artırır. Bazı olgularda ağızdan potasyum klorür verile rek, potasyum alınışının artırılması da tedaviye katkıda bu lunabilir. Hastada böbrek yetmezliği varsa potasyum vü cutta birikebilir. Antikolinesteraz tedavisine yanıt vermeyen jeneralize olgularda, glukokortikoidler (örneğin gün aşırı ağızdan günde 10-60 mg prednizolon) verilebilir. Bu grup ilaçlarla tedaviye başlanıldıktan sonra 2-3 hafta boyunca hastaların % 10 kadarında belirtiler geçici olarak kötüleşebilir (Özel likle küçük dozla başlanılmamışsa); bu nedenle tedaviye hastahanede başlanılmalıdır. Glukokortikoidler esas olarak immünosüpresif etkileriyle anti-reseptör antikor yapımı nı azaltarak reseptör yıkımını engellemek ve olasılıkla nö romüsküler kavşakta asetilkolin’in salıverilmesini fasilite etmek suretiyle etki yaparlar. Etkileri geç başlar. Antikoli nesteraz ilaçlarm terapötik etkisini azaltabilirler. Glukokortikoİdlerle birlikte mutlaka osteoporoza karşı koruyucu tedavi verilmelidir (bkz. 78. Konu). Antikolinesteraz ve glukokortikoidlere yeterli yanıt vermeyen olgularda timektomi yapılır; duruma göre plazmaferezis yöntemi ile anti-reseptör antikorların periyodik olarak plazmadan uzaklaştırılması da gerekebilir. Myastenia gravis’li hastalar aşağıda yazılı ilaçlara
î
:S
a001
0
------------------------------------------Doz ----- >
Şekil 71.4. M yastenia gravis’li hastada antikolinesteraz ilaçlann kasa gelen sinirin tetanik elektriksel stim ülasyonu ile oluşturul an kasılmanın gücü üzerindeki etkisine ait çan şeklinde doz-yanıt eğrisinin şem atik gösterilişi.
Kolinomimetik İlaçlar Parasempatomimetik ilaçlar ve Antikolinesterazlar
993
oldukları bazı olgularda görülmüştür. Felçler önce gevşek ve sonra spastik niteliktedir ve ekstremitelerin distal kasla rını tutar; felçlerden önce baldır kaslarında ağn olur. Bu tip polinöropatide bozukluk motor aksonlardadır; duyusal si nir liflerinde de hafif bozukluk olabilir. Polinöropatinin akut dönemi geçtikten sonra yıllarca süren sekeller ve da imi sakatlık kalabilir. Sinirlerdeki bozukluk, liflerin demyelinizasyonuna ve akson dejenerasyonuna bağlıdır. Bu olayların kolinesterazların değil, nörotoksik esterazın in hibisyonuna bağlı olduğuna inanılmaktadır. Myastenia gravis’e yakından benzeyen diğer bir nöro Triortokrezilfosfat (TOCP) içeren makine yağlarının müsküler kavşak hastalığı Lambert-Eaton sendromudur. tağşiş (adulteration) amacıyla zeytinyağı ve diğer sıvı yağ Bu sendromda, motor sinir ucu membranındaki N tipi Ca2+ lara karıştırılması sonucu son elli yıl içinde çeşitli ülkeler kanallarına karşı antikor oluşması nedeniyle sinir ucuna de binlerce kişide epidemi halinde poiinöropati oluşmuş Ca2+ girişi ve dolayısıyla asetilkolin salıverilmesi azalmış tur. tır. Antikolinesteraz ilaçlar bu indikasyonda da yararlıdır Deney hayvanlarında orgonofosfat bileşiklerinden ba lar. zılarının yüksek dozda çizgili kas hücrelerinde nekroz yap Alzheimer hastalığının tedavisi: Buna 69. Konuda tıkları saptanmıştır. değinilmiştir. Tedavi: Organik fosforlu insektisid zehirlenmelerinde aşağıdaki önlem ve tedavi yöntemlerine başvurulur. ORGANOFOSFATLI ve KARBAMATLI 1. Özgül tedavi: Atropin ve enzim reaktivatörleri İNSEKTİSİDLERLE ZEHİRLENMELER (pralidoksim ve obidoksim) ile yapılır. Bu ilaçlardan atro pin hem periferik ve hem de santral sinapslarda biriken Organofosfat zehirlenmesi asetilkolin’in muskarinik etkilerini ortadan kaldırır; fakat Bu maddeler Türkiye’de önemli zehirlenme etkenleri nikotinik etkilerine karşı etkisizdir. Enzim reaktivatörle dir; tarımsal bölgelerde her yıl yüzlerce zehirlenme olgusu ri İse, geri-dÖnüşsüz şekilde inhibe edilmiş olan kolinestemeydana getirirler ve ölüme neden olurlar. Vücuda, temas raz enzimi moleküllerine bağlanırlar; enzimi çalışamaz ha ettikleri cilt bölgesinden, gastrointestinal kanaldan ve bu le getirmiş olan orgonfosfatlı insektisid molekülünü “nükharına maruz kalınmışsa solunum yolundan kolayca vücu leofılik saldırı” sonucu, enzim üzerindeki bağlanma ye da girerler. rinden koparırlar. Böylece enzimi tekrar çalışır hale getirir Akut zehirlenme belirtileri: Organofosfatlı insekti- ler (“reaktivite ederler”). Pralidoksim ve obidoksim sidlerle akut zehirlenmenin klinik belirtileri pratik amaç SSS’ne giremediklerinden oradaki enzimi reaktive ede mezler. larla üç gupta toplanabilir. (i) Parasempatomimetik (muskarinik) belirtiler: Sözkonusu zehirlenmede atropin ilk kullanılacak Tükrük, göz yaşı ve burun ve bronş mukoza salgılarının ilaçtır. Hasta “atropinlendikten” sonra pralidoksim veya aşırı derecede artması, terleme, miyozis ve akomodasyon obidoksim uygulanmasına geçilir. Pralidoksim ve obidok spazmı, görme bozukluğu, konjonktivada konjestıyon, bu sim esas olarak zehirlenmenin çizgili kas belirtilerini dü lantı, kusma, şiddetli ishal, karın koliği, işeme gereksinme zeltirler. Bu ilaçlar bütün organofosfat zehirlenmelerinde si ve idrar tutamama, bronkospazm, bazen laringospazm, aynı derecede antidotal etkinlik göstermezler. Pralidoksim, göğüste sıkışma duyumsama, nefes darlığı, akciğer Ödemi, demeton, diazinon, diklorvos, fosfamİdon, malation, metabradikardi (bazen anoksi nedeniyle taşikardi ve aritmiler sistoks, mevinfos ve sarin zehirlenmelerinde etkili bulun olabilir), kan basıncı düşüklüğü, (ii) Çizgili kas belirtile duğu halde, şradan, metildiazinon, dimetoat, mipafoks ve ri: Göz kapaklan, yüz, dil, ekstremite kaslan ve diğer kas dimefoks zehirlenmesinde etkisiz veya çok az etkilidir. Pralidoksim ve obidoksim’in etkinliği zehirin alınmasın larda seyirme (fasikülasyon), istem-dışı hareketler ve güç dan sonra geçen zamana da bağlıdır; bu ilaçlar ne kadar süzlük, ileri dönemde çizgili kas felci, (iii) SSS belirtileri: erken verilirlerse o kadar güçlü etki yaparlar. Gecikme En önemlileri konfüzyon, ataksi, konuşma güçlüğü, ref zehrin fosfor atomu ile enzimin esteratik noktası arasında lekslerin bozulması, Cheyne-Stokes solunumu, konvülsi ki bağlanmayı güçlendirir (eskime yani “aging” olayı) ve yonlar ve koma. reaktivatörlerin etkinliğini engeller (bkz. s. 952). Tarımsal Primer ölüm nedeni genellikle solunum felcidir; bu amaçla kullanılan organofosfatlara maruz kaldıktan sonra felç santral ve periferik komponentlere (solunum merkezi 36 saat geçmiş ise enzim reaktivatörleri çok az etkilidirler. ve solunum kaslarının felcine) bağlıdır. Akut olarak maruz Savaş zehiri olarak kullanılan bazı organofosfatlar birkaç kalındığında ölüm 5 dakikadan 24 saate kadar değişen bir dakikada eskimiş duruma geçerler; bu nedenle reaktivatör ilaçlarla tedavi için kısa bir süre bırakırlar. süre içinde olur. Atropin, erişkinlere ilk olarak 2-4 mg dozunda terci Geç başlayan poiinöropati: Fluorlu alkil tipi bileşik lerin (mipafoks, lepofos, triklorfon, trikloronat ve metami- hen i.v., aksi takdirde i.m. verilir; 3-10 dakikada bir 2 mg dofos gibi) ve triarilfosfat tipi bileşiklerin (triortokrezilfos- dozunda tekrar edilir. Atropin ile tedaviye, muskarinik be fatlar gibi), akut (kolinerjik) intoksikasyondan 2-4 hafta lirtiler kaybolana ve hafif atropin zehirlenmesi belirtileri sonra başlayan poiinöropati ve buna bağlı felçlere neden ortaya çıkana (özellikle ağız kuruluğu, ciltte kızarma ve duyarlıdır: kinin, antiaritmik ilaçlar (kinidin, prokainamid, lidokain ve propranolol gibi), aminoglikozid antibi yotikler (streptomisin, gentamisin, ve neomisin gibi), tetrasiklinler, linkozamidler, polimiksinler, klorpromazin, lit yum ve fenitoin. Bu ilaçlar myastenia’lı hastalara mümkün olduğu kadar verilmemelidir. Hipokalemi myastenia belir tilerini ortaya çıkarabilir veya artırabilir. Bu nedenle hipokalemiye yol açan ilaçlar (tiazid diüretıkler gibi) dikkatli kullanılmalıdır.
994
71. Konu
TABLO 71.3 Türkiye'de tarımsal savaşım aracı olarak kullanılan organofosfatiar1 Asefat (Orthene) A zinfos-etil (Gusathion A) A zinfos-m etil (Gusathion) Bromofos (Bromo) D em eto n -S - metil (Metacystox) D em eton-m erkaptofos (Cystox) Dialifos (Torak) Diazinon (Basudin, Bazinon) Diklorvos (DDVP, Didifos) Dikrotofos (Bicron) Dimetoat (Poligor) Dioksation (Delnav) Disulfoton (Disyston) Etion (Rhodocide) Etoat-m etil (Fltios) Fenitrotion (Folithion, Komityon) Fention (Lebaycid) Fentoat (Kordial) Foksim (Valaton) Forat (Thimet) Formotion (Anthio) Fosalon (Zolone) Fosfamidon (Fomidon) Fosfolan (Cyolane) Fosm et (Imidan) Heptenofos (Hostaquick)
Klorfenvinfos (Birlane) Klorpirifos-etil (Korban) Klorpirifos-etil+sipermetrin (Nurelle D) K lorpirifos-m etil (Reldan) Kuinalfos (Ekalux) Malation (Hekthion, Cythion) M etamidofos (Tamaron) Metidation (Supracide) Mevinfos (Phosdrin) Mipafoks (Pestox) Monokrotofos (Nuvacron) N aled (Naled) Ometoat (Folimat) O ksdem eton-m etil (Metasystox R) Paration-m etil (Folidol M) Piridafention (Ofunack) Prim ifos-m etil (Actellic) Profenofos (Curacron) Protiofos (Tokuthion) Protoat (Tanazone) Tetraklorvinfos (Gardona) Tiometon (Ekatin) Triklorfon (Dipterex) Triazofos (Hostathion) Vanıidation (Kilval)
1. Tarım ve Köyişleri Bakanlığı Korum a ve Kontrol Genel Müdürlüğünün Ruhsatlı Zirai M ücadele İlaçlan (1999) adlı kitabından alınmıştır. Hepsi T ürkiye’de ruhsatlandırılmıştır. Parantez içinde 1 veya 2 ticari ad gösterilmiştir, bazıları çok sayıda firma tarafından üretildiği için çok sayıda ticari adı vardır. Toz, ıslanabilir toz (W P), sıvı formülasyon (EC), granül (G), suda dağılabilir, granül (WG) ve diğer şekillerde üretilmişlerdir. Ticari adların tam listesi yukarıdaki kaynakta vardır.
pupillerde genişleme olana) kadar devam edilir. İlk günde total 2 0 0 m g’dan fazla atropin verilmesi gerekebildiği bil dirilmiştir. Zehirlenmenin akut belirtileri geçince, ağız yo lundan günde 3-4 kez 1-2 mg atropin vermek suretiyle, gerektiğinde atropinizasyon idame ettirilir. Çocuklarda at ropin’in başlangıç dozu 0.5 mg i.v.’dir; idame dozları 0.02-0.05 mg/kg i.v. dir. Pralidoksim ’in klorür, iyodür ve metilsülfat tuzları mevcuttur. Erişkin bir hastada bir kezde 1 g (veya 15 mg/kg) dozunda i.v. kullanılır. Viyal içinde steril toz şek linde bulunan bu ilaç 2 0 ml fizyolojik şalin içinde çözülüp %5’lik solüsyon halinde yavaş olarak (en az beş dakikada) 1.v. injekte edilir. Yirmi dakika içinde kaslardaki güçsüzlük düzelmedi veya geçtikten sonra yeniden başladı ise yukar da belirtilen doz tekrar edilir. Günde 4 g ’a kadar verilebi lir. Pralidoksim’in çocuklarda bir kezlik dozu alman zehirin miktarına göre kg başma 20-60 mg’dır. Pralidoksim klorür ve metilsülfat i.m. yoldan da verilebilir. H O N =C H
+N I
Organik fosforlu insektisidlerle zehirlenmiş hastalan yukardaki ilaçlarla tedaviden sonra 48-72 saat devamlı gözlem altında tutmak gerekir. Zehirlenme belirtileri yeni den ortaya çıkabilir ve bu durumda tedavi tekrarlanır. Pralidoksim verilenlerde başdönmesi, başağrısı, gör me bozukluğu, bulantı ve kusma, hiperpne, taşikardi ve kas güçsüzlüğü meydana gelebilir. Atropin, pralidoksim ile birlikte kullanıldığında atropinizasyon belirtileri tek başma kullanılmasına göre daha erken gelişir. Obidoksim klorür de, pralidoksim gibi, organofosfatlı bileşikler tarafından inhibe edilen enzimi reaktive eder. Daha güçlü bir reaktivatördür ve etkisi daha çabuk başlar Avrupa ülkelerinde pralidoksim yerine bu ilaç uygulanır. Taşikardi, hipertansiyon, paresteziler, yüzde sıcaklık du yumsama ve doku içine injeksiyon yerinde ağrı yapar. Enzim reaktivatörleri karbamat türevi insektisidlerle ya da fizostigmin, neostigmin ve benzerleri gibi karbamat türevi ilaçlarla olan zehirlenmelere karşı etkisizdirler.
n
+-
ch
,-
o
- c h , - +n
CH-NOH
cr
2cr
CH. Pralidoksim klorür (2-PA M )
O bidoksim klorür
CH=NOH
K olinom im etik İlaçlar Parasempatomim etik İlaçlar ve Antikolinesterazlar
2. Özgül tedavi ile birlikte yapılması gereken diğer uygulamalar: (i) Zehrin uzaklaştırılması. Hastanın zehir 1. li ortamdan uzaklaştırılması, zehirle bulaşmış elbiselerin çıkartılması, cildin sodyum bikarbonat solüsyonu veya bu madde yoksa sabunla yıkanması (kalevi ortamda sözkonu 2 . su maddeler genellikle çabuk inaktive olurlar), mide aspirasyonu ve yıkanması, (ii) Solunum yollarının açık kalma sının sağlanması (gerektiğinde trakea intubasyonu, trake- 3. ostomi ve bronş salgısının aspirasyonu). (iii) Gerektiğinde mekanik solunum, oksijen inhalasyonu, akciğer ödemine 4. karşı diüretik ilaç (furosemid) injekte edilmesi, (iv) Kon vülsiyonlar atropin ile geçirilmezse i.v. diazepam tedavisi uygulanır (bkz. 59. Konu), (v) Diğer semptomatik tedavi yöntemleri. 5.
II. ANTİKOLİNESTERAZ İLAÇLAR Neostigmin bromür ve mezitat müstahzarları: -
1.
Neostigmin Ampul (Adeka): 0.5 mg neostigmin mezilat/ml, 6 ve 50x1 ml Ampul/Kutu.
Piridostigmin bromür müstahzarları: -
Mestinon Draje (Meda Pharma): 60 mg piridostigmin, 20 draje/kutu.
Edrofonyum klorür müstahzarları; Türkiye'de şu anda müstahzarı pazarlanmamaktadır.
Fizostigmin (eserin) salisilat preparatları: Majistral reçete ile oftalmik solüsyonu (istenilen yüzdede) veya injeksiyonluk solüsyonu (hastane eczanelerinde) yap tırılabilir.
Ekotiofat iyodür müstahzarlan: -
Karbamatlı insektisidlerle zehirlenmeler Karbamik amid (karbamat) türevi insektisid ve akarisidler arasında, aldikarb, aminokarb, butakarb, karbanolat, karbaril (Sevin), karbofuran, dioksokarb, etiofeıı, metiokarb, metomil, primikaıb, promekarb, ve aprokarb (propoksur, Baygon) adlı bileşikler bulunur. Organik fosfatlı bileşikler gibi, kolinesteraz enzimleri ni inhibe ederler. Ancak onlardan önemli bir farkları var dır; bu, enzimi geri-dönüşlü biçimde inhibe etmeleridir. Memelilerde onlardan çok daha az toksiktirler. Akut zehirlenme belirtileri: Organosfosfatlı insekti sid zehirlenmelerindeki belirtilerin aynıdır. Tedavi: (i) Mide-barsak kanalının boşaltılması: Zehir ağız yolundan alınmışsa hasta kusturulur, mide yıkanır ve tuzlu müshil verilir, (ii) Erişkinlere 0.4-2 mg i.v. atropin injekte edilir. Atropinizasyon belirtileri ortaya çıkana (ağız kuruluğu ve cilt kızarıklığı olana, eğer belirgin miyozis varsa pupillerde genişleme olana) kadar bu doz 15-30 da kikada bir tekrarlanır. Toplam dozun organofosfat zehir lenmesi tedavisindeki kadar fazla olmasına genellikle ge rek kalmaz. Çocuklarda başlangıç dozu 0.05 mg/kg i.v.’dir; gerekirse yukardaki aralıklarla injeksiyon tekrarla nır. Ağır zehirlenme olgularının 24 saat gözlem altında tu tulması tavsiye edilir, (iii) Gerekirse ventilasyona respiratörlerle yardım edilir. (iv)Pralidoksim ve benzeri ilaçlara gerek yoktur, kullanılmazlar.
995
Türkiye'de şu anda müstahzarı pazarlanmamaktadır.
III. ANTİDOTLAR Atropin sülfat'ın injeksiyonluk müstahzarlan:* Atropin Sülfat Ampul (Drogsan, Galen, Osel ve Biofarma): 1 ml’de 0.25 mg}0.5 mg ve 1 mg atropin sülfat içeren ampuller. 10 ve 100 Ampul/kutu.
2.
Pralidoksim klorür müstahzarları: -
3.
PAM Injection Sumitomo: 500 mg/20 ml'lik ampuller. 5 ampul/kutu (İl Sağlık Müdürlüklerinden ya da Refik Saydam H.M. Başkanlığı Zehir Danışma Merkezinden (telefon 0800 314 79 00) temin edilir). Contrathion Flakon (Keymen): 200 mg pralidoksim/lOml, 10 Flakon/kutu.
Obidoksim klorür müstahzarları: Türkiye'de şu anda müstahzarı pazarlanmamaktadır.
4.
Amanita phalloides grubu mantarla zehirlenmeye karşı antidotlar: a) Penisilin G müstahzarları: Türkiye'de kristalize potasyum penisilin G müstahzar ları vardır (bak. 17. Konunun sonu).Yüksek dozda verilirlerse potasyum yüklenmesine neden olabilirler; sodyum tuzu halinde kristalize penisilin Türkiye’de bulunmaz.
b)
Silibinin müstahzarları:
Türkiye'de şu anda müstahzarı pazarlanmamaktadır.
MÜSTAHZAR ÖRNEKLERİ
1. 2.
3.
4.
I. PARASEMPATOMİMETİK İLAÇLAR Betanekol k lorür m üstahzarlan: Türkiye’de şu anda müstahzarı pazarlanmamaktadır. K arbakol m üstah zarlan : Miostat İntraoküler Solüsyon (Alcon): %0.01 karbakol 1 ve 12x1.5 mî Flakon/kutu. Pilokarpin hidroklorü r oftalm ik solüsyon (göz damlası) m üstahzarlan; ~ Salagen Film Tablet (Novartis): 5 mg pilokarpin HCI, 84 Tablet/kutu. Pilosed Oftalmik Çözelti (Bilim): %2 ve %4 pilokarpin HCI, 5 ml şişe/kutu . M ajistral reçete ile eczanelerde yaptırılabilen p rep aratlar: Pilokarpin hidroklorür veya nitrat: Oftalmik solüsyon (iste nilen yüzdede).
* Organofosfat zehirlenmelerinde burada gösterilenlere göre daha yüksek yitilikli injeksiyonluk atropin solüsyonu kullanmak gerekir (bak. 14. Konu).
996
72. Konu
PARASEMPATOLİTİK İLAÇLAR (ANTİMUSKARİNİK İLAÇLAR) _ I I I
Giriş • Sınıflandırma • I . Belladon Alkaloidleri ■Atropin ve Skopolarain • Farmakokinetik Özellikleri • Farmakolojik Etkileri* Atropin Zehirlenmesi • 2. Belladon Alkaloidlerinin Sentetik Analogiarı • 3. Kuvatemer Amin Türevleri • Pirenzepin • Parasempatolitik İlaçların Yan Tesirleri ve Kontrindikasyonlan • Papaverin-Benzeri Antispazmodik İlaçlar • Parasempatolitik İlaçların Klinik Farmakolojisi • Müstahzarlar Örnekleri •
Düz kas, dış salgı bezi ve kalp hücreleri gibi efektör hücrelerin muskarinik tipteki kolinoseptörlerini (kolinerjik reseptörlerini) bloke eden ilaçlardır. Kolinerjik reseptörle rin nikotinik tipte olanlarını (sempatik ve parasempatik gangliyon hücrelerindeki, adrenal medulla hücrelerindeki ve nöromüsküler kavşaktaki reseptörler gibi), genellikle bloke etmezler; yalnız, kuvatemer amin türevi olanlar bu kuralın dışında kalırlar. Bu son özelliğe olanlar, zayıf dere cede de olsa, sayılan yerlerdeki nikotinik reseptörleri de bloke ederler ve böylece efektör hücreye yönelik parasem patik impuls trafiğini iki farklı düzeyde (parasempatik gangliyon ve nöroefektör kavşak düzeyinde) keserler. Pa rasempatolitik ilaçlar doğaldır ki damar düz kasları gibi parasempatik innervasyonu olmayan yerlerdeki muskari nik reseptörleri de bloke ederler. Antimuskarinik etkileri nin diğer bir özelliği, klinikte halen kullanılan atropin, skopolamin ve diğer parasempatolitik ilaçların pek çoğunun muskarinik reseptörlerin dört alt-tipine (M }, M2, M 3 ve M4 reseptörlere, bkz. 70. Konu) karşı eşit afınite gösterme leri ve bu bakımdan belirgin bir seçiciliklerinin (selektifliklerinin) olmamasıdır. Reseptör blokajından sonra bu ilaçların farmakolojik etkilerinin oluşması efektör organlar üzerinde varolan pa rasempatik tonusun azalmasına veya ortadan kalkma sına bağlıdır. Parasempatik denervasyon yapılmış bir yapıda (örneğin siliyer gangliyonu çıkarılmış gözde) etki oluşturmazlar. Parasempatik innervasyonu olmayan damar sisteminde de bu nedenle belirgin bir özgül etkileri yoktur; ancak ilaç olarak dışardan verilen asetilkolin ve diğer mus karinik agonistlerin vasküler etkilerini antagonize ederler. Organların çoğunda dual otonomik invervasyon olduğu için parasempatolitik ilaçlar tarafından parasempatik tonu sun kaldırılması, sempatik tonusun egemen duruma geç mesine neden olur. Bu nedenle parasempatolitik ilaçların etkilerinden bazıları, sempatomimetik ilaçlarmkine benzer. Parasempatolitik ilaçların bazılarında (adifenin ve flavoksat gibi) papaverin-benzeri etkinlik mevcuttur ve bun lar bazı düz kasları hem muskarinik reseptörlerini bloke etmek suretiyle ve hem de onların kontraksiyon mekaniz malarını direkt olarak etkilemek suretiyle gevşetirler. İla cın düz kası gevşetmesi ile ilgili bu iki etkiyi birbirinden ayırmak için ilkine (reseptör üzerinden olana) nörotrop et ki, İkincisine (direkt olana) müskülotrop veya myotrop etki denilir. Dışardan verilen asetilkolin ve antikolinesterazlar gibi hem muskarinik ve hem de nikotinik etkili ilaçların sadece
muskarinik etkilerini önlerler; nikotinik etkilerine dokun mazlar; fakat adıgeçen ilaçların kardİyovasküler sistem üzerinde belirgin bir depresyonla kendini gösteren para sempatomimetik etkilerini bloke ettikleri için, onların sem patik gangliyonlarm stimülasyonuna bağlı kardiyostimülan ve vazopresör etkilerinin belirgin duruma geçmesine neden olurlar. Başka bir deyişle bu ilaçların nikotinik etki lerini artırabilirler. Nitekim deney hayvanlarında aşırı doz da asetilkolin injeksiyonu kalp durması ve aşırı hipotansi yon sonucu ölüme yol açtığı halde, yeterli dozda atropin verilip muskarinik reseptörlerin bloke edilmesinden sonra aşırı dozda asetilkolin verilmesi, sempatoadrenal sistemin stimülasyonu sonucu kalpte hızlanma ve kan basıncından yükselme yapar. Atropin ve skopolamin gibi tersiyer amin türevi ilaçlar kan-beyin engelini aşarak SSS’ne girerler ve oradaki mus karinik reseptörleri de bloke ederler; buna bağlı santral et kiler oluştururlar. SSS’de muskarinik reseptörler daha zi yade korteks, striatum, hipokampus ve beyin sapındaki nö ronlarda bulunur (bkz. 54. Konu). Kuvatemer amin türevi parasempatolitikler santral etkinlik gösteremezler. Gangliyon bloke edici etki gösteren kuvatemer amin türevi ilaçlar dışında kalan diğer üyeler arasında parasem patolitik etkileri yönünden varolan farklar, kalitatif nitelik te değil kantitatif niteliktedir. Bu İlaçların çoğu yeterli doz da verildiklerinde aynı etki kalıbını oluştururlar. Etki kalı bı ile ilgili önemli bir nokta organların muskarinik re septörlerinin bu ilaçlara karşı duyarlığının farklı olma sıdır. En kolay bloke edilen yapılar tükrük bezleri, solu num yollarının mukoza bezleri ve ter bezleridir. Bunlar ufak dozda ilaçla bile bloke olurlar veya başka bir deyişle, yeterli dozda İlaç verilince önce bu yapıların blokajına iliş kin etkiler ortaya çıkar. Doz artırıldığında bu organlara ila ve olarak gözdeki ve kalpteki muskarinik reseptörlerin blo ke edildiğini gösteren belirtiler gözükür. Doz daha da artı rılırsa, gastrointestinal kanal ve mesane düz kasları etkile nir. İlaçların antimuskarinik etkilerine karşı en dayanıklı efektör hücreler, midenin asid salgılayan paryetal hücrele ridir. Bu nedenle, parasempatolitik ilaçların midenin asid salgılaması üzerindeki görece zayıf inhibitör etkisi, yüksek dozda verildikleri zaman ve yukarıda sayılan diğer yerler deki etkilerle birlikte ortaya çıkar. Reseptör düzeyindeki etki mekanizması Parasempa tolitik ilaçlar, periferde nöroefektör kavşaklarda ve SSS’ne girebilenler oradaki muskarinik sinapslarda, salıverilen
997
Parasempatolitik İlaçlar (Antimuskarinik İlaçlar)
asetilkolin ile muskarinik reseptörlere karşı yarışırlar. Bu ilaçlar, asetilkolin’in ve parasempatomimetik ilaçlarm kompetitif antagonistidirler. Seçicilikleri: Atropin ve benzeri ilaçlar, parasempatik sinir stimülasyonuna bağlı olarak efektör organlarda mey dana gelen yanıtları dışardan verilen parasempatomimetik ilaçlarla veya antikolinesterazlarla oluşan yanıtlara göre daha az bloke ederler. Bunun bir nedeni birinci durumda sinir ucundan salıverilen asetilkolin’in kavşak aralığında kısa bir süre için de olsa oldukça yüksek bir konsantrasyon oluşturmasıdır. Dışardan verilen atropin kavşak aralığına ekstraselüler sıvıdaki miktarı İle orantılı bir şekilde sokul duğu için yüksek konsantrasyondaki asetilkolin’in etkisini kolayca ortadan kaldıramaz. Dışarıdan ilaç olarak verilen asetilkolin veya diğer kolinerjik agonistler kavşak içinde, sinir ucundan salıverilen endojen asetilkolininki kadar yüksek bir konsantrasyon oluşturamazlar. Deneysel preparatlarda yüksek dozlarda ve bunlara uyan yüksek konsantrasyonlarda atropin’in seçiciliği kay bolur; şöyle ki, muskarinik reseptörlerden başka histaminerjik, serotonerjik ve adrenerjik reseptörleri de bloke ede bilir, ayrıca lokal anestezik etki ve düz kaslarda papaverin-benzeri etki yapabilir. Bu durumun deneysel farmako loji yönünden önemi olabilir; klinik önemi yoktur. Sınıflandırma Parasempatolitik ilaçlar kaynak ve kimyasal yapıları na göre 4 grupta toplanabilirler: (i) Belladon alkaloidleri, (ii) Belladon alkaloidlerinin sentetik analogları, (iii) Kuvatemer amin türevleri ve (iv) Seçici etkili parasem patolitik ilaçlar. Bazı aminoalkoller (triheksifenidil, biperiden, sileri min, prosiklidin), aminoalkol eterler (benztropin, orfenadrin) ve bazı fenotiazinler gibi santral antikolinerjik İlaçlar, Parkinson hastalığın tedavisinde kullanılırlar; bunlardan 69. Konuda sözedilmiştir. 1. BELLADON ALKALOİDLERİ Bunlar atropin ve skopolamin (hyosin)’dir; yapıca kuvatemer değil, tersiyer amindirler. İkinci, birincinin epoksid türevidir, ondan bir fazla oksijen içermesi ile ayrı lır. Atropin, kimyasal bakımdan hyosyamin’in rasemik şeklidir (D,L-hyosyamin). Skopolamin ise kimyasal adıy la L-hyosin’dir. Bu alkaloidler belladon (Atropa belladonna), jüskiyam (Hyocyamus niger, jusquiame) ve tatula (Stramonium) bit H , c ---- CH ---- CH2
I
I
I
I
A tropin
Skopolamin metilbromür mastoid bölgenin cildinden iyi absorbe edilir. Bu ilacm transdermal terapötik sistem (flaster) şeklinde ve kulak arkasına yapıştırılan bir preparatı taşıt tutmalarına karşı uzun süren koruyucu etki sağla yabilir. Farmakolojik etkileri Atropin ve skopolamin’in parasempatolitik etkilerinin niteliği yönünden aralarında bir fark yoktur; sadece kantitatif yönden fark vardır. Şöyle ki skopolamin bazı yapılar (ter, tükrük ve havayolu mukoza dış salgı bezleri ile gözde iris ve silyer kas) üzerinde atropin’den daha güçlü etkinlik gösterir. Diğer yapılarda ise (kalp, gastrointestinal kanal ve bronş düz kaslan gibi) atropin, skopolamine göre daha güçlü ve daha uzun süren etki yapar. Bu iki ilacm klinikte kullanılan dozlarda yaptıkları santral etkiler arasında nite lik yönünden farklar vardır. Atropin bu dozlarda SSS’ini deprese edip uyuşukluk yapmadığı için pek çok indikas yonda skopolamin’e tercih edilir. Skopolamin parasempa tolitik etkileri yanında belirgin sedatif etki yapar.
/
c h 2o h
NCH3 CH-OCO— CH
Şekil 72.1. Atropin ve
I
H2C ---- CH----- C H ,
Farmakokinetik özellikleri Ağız yolundan alman atropin ve skopolamin mi de-barsak kanalından tamamiyle ve çabuk absorbe edilir. Etkileri, alınışlarından sonra 1 saat içinde başlar ve 3-4 sa at kadar sürer. Gözdeki midriyazis bunun bir istisnasını oluşturur; bu etkinin ortadan kalkması genellikle 24 saati bulur. Kuvatemer amin türevlerinin ağızdan alman dozla rının ancak %10-25’i absorpsiyona uğrar. Atropin’in yarı ya yakın bir kısmı, karaciğerde bulunan esterazlar tarafın dan hidroliz edilir. Kalan kısmı değişmeden idrarla atılır. Eliminasyon yanlanma Ömrü 2.5 saattir. Atropin ve skopo lamin zehirlenmesinde idrar içinde önemli miktarda değiş meden çıkan ilaç bulunduğundan idrarın kedi gözüne dam latılması, belirgin midriyazis oluşturur. Bunun zehirlenme teşhisinde yararı olabilir.
HC — CH— CH2
CH2OH
NCH-» CH-OCO---- CH
kilerinin çeşitli kısımlarında bulunurlar. Bu bitkiler Solanase (Solanaceae) familyasmdandırlar. Sözü edilen alkaloidlere solanase alkaloidleri adı da verilir. Canlı bitkide at ropin değil, L-hyosyamin bulunur; bitki kurutulduğunda ve ekstraksiyon işlemleri sonrasında son madde rasemizasyona uğrar ve atropin haline geçer. Hyosyamin’in D şekli parasempatolitik etki göstermez. L-hyosin de, D-şekline göre gerek parasempatolitik ve gerekse santral etkileri yö nünden çok daha güçlüdür.
C6 ,H 5
HC — CH— CH2 Skopolam in
CM 6 5
skopolaminin kimyasal formüllerinin karşılaştırılması.
998
Aşağıda belirtilen parasempatolitik etkiler pratik ne denlerle belladon alkloidlerinin etkisi olarak sunulmuştur. Gerçekte diğer gruplardaki parasempatolitik ilaçlar da aynı etkileri oluştururlar. Kardiyovasküler sistem: Belladon alkaloidlerinin bu sistemle ilgili en belirgin etkileri kalbin atış hızı üzerinde dir. Atropin, insanda 0.5 mg veya daha yukarı dozlarda ve rilirse sinüs düğümü hücrelerinin M 2 muskarinik reseptör lerinin blokajı sonucu inhibitör vagal tonusu kaldırır ve ta şikardi yapar. Atropin ve özellikle skopolamin ufak doz da verildiğinde taşikardi yerine sadece bradikardi oluşturubilir. Bu paradoksik etkinin düşük dozda verilen atropin ve skopolamin’in postgangliyonik kolinerjik uçlarda asetilko lin salıverilmesini baskılayan Mj otoreseptörlerini bloke ederek asetilkolin salıverilmesini artırmalarına bağlı oldu ğu gösterilmiştir. Olağan dozda verilen atropin de başlan gıçta kısa süren bir bradikardi yapabilir. Taşikardi, bebek ler, çocuklar ve yaşlılar gibi bazal kalp atış hızı, aradaki yaş gruplarına göre fazla olanlarda pek belirgin olmaz. Atropin, A-V düğüm üzerindeki vagal tonusu azalt mak suretiyle A -V iletimi de hızlandırır. Bu etki vagal ref leks sonucu A -V iletimin yavaşladığı veya durduğu A-V blok durumlarında (myokard infarktusunda olduğu gıbİ) belirgin bir şekilde ortaya çıkar. Ancak aşırı dozda verildi ğinde A~V blok ve nodal ritm oluşturabilir. Atropin göre ce sık olarak ve genellikle ektopik atış şeklinde aritmilere neden olabilir. Atropin belirtilen pozitif kronotropik ve pozitif dromotropik etkisi nedeniyle solunum yollarının tahrişi, peri ton tahrişi ve ellenmesi, baroreseptör bölgelerin uyarılma sı ve kalp kateterizasyonu gibi vagal kardiyak refleksi tetikleyen manipülasyon ve girişimler sırasında geçici kalp inhibisyonunu ve asistoliyi önlemek için kullanılır. Atropin’in damar sistemi üzerindeki etkileri yaygın ve belirgin değildir. Bunun nedeni damar yataklarının pek ço ğunun parasempatik (inhibitör) innervasyona sahip ol mamasıdır. Sözü edilen durum nedeniyle atropin vasküler rezistansı değiştirmez ve kan basıncında belirgin bir değiş me yapmaz. İlacın yaptığı taşikardiden ötürü kalp debisin de hafif bir artma olursa da bu kan basıncını etkileyecek derecede değildir. 2 mg veya daha yüksek (aşırı) dozlarda verildiğinde aşırı derecede taşikardi nedeniyle kalbin dol ması bozulur, debide ve kan basıncında hafif bir düşme olur. Atropin, damarlar üzerinde kendi başına belirgin bir etki yapmamakla beraber, onların muskarinik reseptörleri ni bloke eder. Bu nedenle, asetilkolin ve diğer parasempa tomimetik ilaçlar injekte edildiğinde oluşan belirgin vazodilatasyonu ve hipotansiyonu önler. Olağan dozda atropinle seyrek olarak, fakat atropinle zehirlenenlerde çoğu kez, cilt damarlarında belirgin vazo dilatasyon oluşur ve cilt kızarır (flushing). Cilt kızarması, yüz, boyun ve göğsün üst kısımlarında özellikle belirgin dir. Cilt damarlarının vazodilatasyonu, terleyememenin ısı kaybı üzerindeki olumsuz etkisini telafi etmek üzere ısı dü
72. Konu
zenleme merkezinin vazodilatasyonla (radyasyonla) ısı kaybını artırmasına ve atropin’in histamin salıverici etkisi ne bağlıdır. Atropinle zehirlenenlerde ciltteki yaygın kızar ma ve hipertermi nedeniyle kızılı taklit eden bir klinik tab lo ortaya çıkar ve yanlış tanıya götürebilir. Göz: İris sfinkter kası üzerinden parasempatik büzücü tonusu kaldırarak sempatik etkinliğin egemen duruma geç mesine neden olduklarından parasempatolitik ilaçlar mid riyazis yaparlar. Bundan dolayı fotofobi olur. Silyer kası gevşetirler, böylece bu kasın oluşturduğu halkanın çapını genişletirler ve sonuçta lensin kenarlarından çepeçevre çe kilmesine neden olurlar, lensin bombeliğini ve kırıcılığını azaltırlar. Yakın görme bozulur ve yakındaki cisimler bula nık görülür. Silyer kastaki gevşemenin yolaçtığı bu duru ma akomodasyon felci (siklopleji) adı verilir. Sayılan et kiler atropin ve skopolamin solüsyonu göze lokal uygulan dığında belirgin bir şekilde oluşur ve çok uzun (yaklaşık bir hafta) sürer. Sistemik olarak verilen atropin ufak doz larda gözü etkilemez. Skopolamin ufak dozlarda da etkili dir. Bu ilaçların sistemik olarak verilmesi sonucu gözde oluşan etkiler lokal uygulamaya göre kısa sürer, 24 saat içinde ortadan kalkar. Silyer kas üzerindeki etki ve ona bağlı olan akomodasyon felci ile görme bozukluğu iristekine (midriyazise) göre daha kısa sürer. Midriyazis sonucu irisin kenarlara toplanması ve ka lınlığının artması, iris ile kornea arasındaki açının daral masına ve aköz hümörün kornea çevresindeki Schlemm kanalına drenajının güçleşmesine neden olur. Silyer kasın gevşemesi de sözü edilen açının daralmasına katkıda bulu nur. Bunların sonucu olarak aköz hümörün gözden çıkışı nın zorlaşması, normal gözde ve açık-açılı glokomlu has tanın gözünde göziçi basınçta çok az bir artma yapabilir. Dar-açılı glokomlu hastanın gözünde ise göziçi basınç aşırı derecede yükselir ve acil bir tıbbi durum olan akut konjestif glokom krizi ortaya çıkabilir. Parasempatolitik ilaçlarla oluşan midriyazis, siklopleji ve göziçi basınç art ması pilokarpin veya fizostigmin gibi parasempatomime tik ilaçların solüsyonunu göze damlatmak suretiyle orta dan kaldırabilir. Ancak sayılan parasempatomimetik ilaçla rın söz konusu etkinliği kısa sürdüğünden damlatmaya ara lıklı bir şekilde uzunca bir süre devam etmek gerekir. Dış salgı bezleri: Belladon alkaloidleri ufak dozlarda bile ter bezleri ve tükrük bezlerinin salgısını inhibe ederler. Bunun sonucu ciltte kuruluk (anhidroz) ve ağız kuruluğu (kserostomi) oluşur. Ağızdaki kuruluk nedeniyle konuşma ve yutma zorlaşabilir. Tükrükbezlerİnde parasempatik sinir stimülasyonu veya ter bezlerinde sempatik (kolinerjik) si nir stimülasyonu sonucu meydana gelen salgı artması, at ropin ile önlendiği halde bu olaya eşlik eden lokal vazodi latasyon önlenmez. Son etki kolinerjik sinir ucundan salı verilen asetilkolin’e değil onunla birlikte salıverilen ko-transmiter VİP’e bağlıdır (bkz. 70. Konu). Ter bezlerinin yaygın tipini teşkil eden ekrin ter bez lerinin salgısı parasempatolitik ilaçlarla azaltılır veya dur durulur; kısıtlı dağılım gösteren ve sempatik adrenerjik si nirler tarafından innerve edilen apokrin ter bezlerinin sal
Parasempatolitik İlaçlar (Antimuskarinik İlaçlar)
gısı (koltuk altında olduğu gibi) bu ilaçlarla bloke edilmez. Parasempatolitik ilaçların terlemeyi inhibe etmesi ve bu yoldan ısı kaybını engellemesi vücut temperatürünü yükseltebilir (hipertermi). Bu etki yüksek dozlarda ve ateş li hastalık veya sıcak ortamda çalışma gibi ısı üretiminin arttığı ya da fazla giyinme gibi ısı kaybının azaldığı du rumlarda belirgin olur. Hipertermi bebekler ve çocuklarda daha kolay meydana gelir ve bunlarda atropin ve skopola min optimal dozlarda bile belirgin hipertermi ve ciltte kı zarma (“flushing”) yapabilir; temperatür 42° ve 43°C’e ka dar çıkabilir. Bu ilaçların köpekler gibi terleme yeteneği olmayan türlerde hipertermi oluşturmaması, hiperterminin termoregülatör merkez üzerindeki direkt bir etkiden ziya de, terleme inhibisyonundan ileri gelen periferik etkiye bağlı olduğunu gösterir. Trakea ve bronş mukozasındaki su ve mukus salgıla yan bezler de belladon alkaloidleri tarafından inhibe edilir ler ve mukozada kuruma meydana gelir; fakat bu etki tükrük bezleri üzerindeki etki kadar güçlü değildir. Mukosilyer transport (ipratropium bromür hariç) parasempatolitik ilaçlar tarafından inhibe edilir. Solunum sistemindeki aşırı salgıyı düzeltmek için skopolamin veya atropin kullanıla bilir. Mide mukozasının asid salgılayan paryetal hücrele ri, atropin ve skopolamin’in etkisine oldukça dayanıklıdır. Farkedilir bir etki oluşturmak İçin atropin’İn 1 mg veya da ha yüksek dozda verilmesi gerekir ve etki buna karşın kısa sürer. Açlık sırasındaki asid salgılanması, sağlam özneler de belirgin bir şekilde veya tamamiyle bloke edilir; fakat peptik ülserli hastalarda blokaj sağlam kişilerdeki kadar ol maz. Bezlerin salgıladığı sıvı hacmi azalır, salgı İçindeki asid konsantrasyonundaki azalma fazla olmaz; fakat salgı lanan toplam asid miktarı azalır. Sindirimin psişik, gastrik ve intestinal dönemlerindeki asid salgılanması, söz konusu ilaçlar tarafından, açlık (sindirim dışı) salgısı kadar fazla inhibe edilmez. Belladon alkaloidlerinin asid salgısı üze rindeki etkisinin, döneme göre fazla olmaması ve değiş kenliği salgıda parasempatik sinir stimülasyonu yanında hormonal faktörlerin de değişik ölçüde rol oynamasına bağlıdır (bkz. 95. Konu). Parasempatomimetik ilaçların yaptığı asid salgılanması ise tamamiyle bloke edilir. Alkaloidler mide mukozasında musin ve pepsin salgılayan hüc releri, asid salgılayan hücrelere oranla daha fazla inhibe ederler. Histamin injeksiyonu, kafein uygulanması veya alkol alınmasına bağlı olarak mide asid salgısında meydana ge len artma atropin tarafından ancak kısmen önlenebilir. Pankreasın dış salgısı, barsak mukozasındaki bezlerin salgısı, safra salgılanması ve safra kesesinin boşalması si nirsel kontroldan ziyade hormonal kontrol altında oldu ğundan söz konusu ilaçlar bunları fazla etkilemezler. Pank reas dış salgısında yaptıkları kısıtlı azalma, esas olarak asi di azalmış mide içeriğinin duodenuma geçtiğinde tetiklediği sekretin salgılamasının azalmasına bağlıdır. Meme bez lerinin süt salgılaması üzerinde etkisizdirler.
999
Gastrointestinal düz kaslar: Atropin ve skopolamin gastrointestinal kanalın motor etkinliği üzerinde parasem patik sinir stimülasyonun yaptığı artırıcı etkiyi kısmen an tagonize ederler; injekte edilen parasempatomimetik veya antikolinesteraz ilaçların peristaltizmi artırıcı etkisini ise tamamiyle ortadan kaldırabilirler. Spontan peristaltik hare ketlerin sıklığı ve amplitüdü ile çeper kaslarının tonusu bu ilaçlar tarafından azaltılır. Sfınkter kaslarının (pilor gibi) gevşemesi zorlaştırılır. Bu etkilere bağlı olarak atropin ve skopolamin midenin boşalmasını geciktirirler, barsak içe riğinin geçiş (transit) hızını yavaşlatırlar ve barsaktaki transit süresini uzatırlar. Bunun sonucu konstipasyon olu şabilir. Diğer sfinkterlerden farklı olarak, özofagus alt sfınkteri antikolinerjik ilaçlar tarafından gevşetilebilir. Mide-barsak kanalında spazm mevcutsa, belladon al kaloidlerinin tonus ve motiliteyi azaltıcı etkileri spazm olan bölgede daha belirgin olur. Bu ilaçlar antispazmodik olarak kullanılabilirler. Diğer düz kaslı yapılar: Mesanenin detrusor (çeper) düz kaslarını gevşetirler; sfınkter ve trigon bölgesindeki düz kasların ise tonusunu artırırlar. Bunun sonucu miksiyon güçlüğü oluştururlar. Mesanenin kapasitesini artırırlar. Bu etkileri nedeniyle mesane inkontinensinin (idrar tutma zorluğu veya idrar tutamama) çeşitli tiplerinin tedavisinde kullanılırlar. Parasempatik sinir stimülasyonuna bağlı ola rak mesanenin motor etkinliğinde oluşan değişmeleri, gastrointestinal sistemde de olduğu gibi, tamamiyle bloke edemezler. Bunun nedeninin, bu yapılara gelen parasem patik sinirler içinde kolinerjik sinir lifleri yanında, etkisi atropinle bloke edilmeyen purinerjik ve diğer kolinerjikolmayan liflerin de bulunması olduğu sanılmaktadır. Oksibutinin, flavoksat, tolterodin, trospium ve propiverin’in mesaneye görece seçici etki yaptıkları ileri sürülmüştür. Atropin yeterli dozda verildiğinde ureterlerin tonusu nu ve motilitesini azaltır, böbrek pelvisini ve ureterleri ge nişletir. Prostaglandin sentez inhibitörü analjezik ilaçlarla birlikte kullanılırsa, lokal prostaglandin sentezindeki art manın ureter peristaltizminin artmasındaki rolü nedeniyle daha iyi bir gevşeme yapar. Yeni bir parasempatolitik ilaç olan tolterodin'in hayvan modellerinde ve insanlarda me saneye selektif etkili olduğu görülmüştür. Safra kanalları ve safra kesesinin tonus ve motilitesi üzerinde atropinin inhibitör etkisi hafiftir. Bu yapıların spazmına karşı iyi bir antispazmodik değildir. Oddı sfınkteri üzerindeki etkisi de zayıf ve değişkendir; ekseriya gevşetir, fakat bazen bu ya pının kasılmasını artırabilir. Morfin ve diğer bazı narkotik analjezikler injekte edildiğinde meydana gelen Oddi sfınkteri spazmı ve safra basıncındaki yükselmeyi gidermekte atropin; organik nitratlar kadar, hatta teofilin kadar, etkili değildir. Atropin bronş düz kaslarında, parasempatik büzücü tonusu kaldırarak, hafif bronkodilatasyona neden olur ve zorlu ekspirasyon hacmini artırır. Bu etkisinin zayıflığı ne deniyle ve ayrıca bronş mukozasını kuruttuğu ve balgamın atılmasını zorlaştırdığı için bronşiyal astma tedavisinde değeri yoktur. Deney hayvanlarında atropin’in trakea epi-
72. Konu
1000
tel hücrelerinin kirpiklerinin hareketini inhibe ettiği ve mukosilyer transportu azalttığı gösterilmiştir. Yapıca metilatropine benzeyen bir parasempatolitik ilaç olan ipratropium bromür ve tiotropium bromür aerosol şeklinde, inhalasyon yoluyla astmalı veya kronik obstrüktif akciğer hastalığı bulunan hastalarda bronkodilatasyon yapmak için kullanılır (bkz. 52. Konu); bu ilaçların bu yofdan uygulan ması ile, belirgin yan tesir oluşturmaksızın, beta-mimetik bronkodılatÖr ilaçlarmkine yakın derecede bronkodilatör etki oluşturulur. Atropin sülfat genel anesteziden önce premedikasyon için ameliyat sırasında oluşan bradikardiyi önlemek ve te davi etmek için, düz kas spazmının eşlik ettiği gastrointes tinal bozuklukların semptomatik tedavisi için, kardiyopulmoner resüsitasyonu desteklemeki çin, anesteziyolojide uygulanan nöromüsküler bloğu antikolinesteraz ilaçlarla kaldırırken onların muskarinik yan etsirlerini önlemek için ve organo-fosfat insektisidlerle zehirlenmelerde antidot olarak kullanılır. Akut beta-blokör ilaç zeirlenmesinde bra dikardiyi düzeltmek için de kullanılır. Ancak bu atropin gangliyon bloke edici bir ilaç değildir. Otonomik gangli yonlarda ve çizgili kaslarda nöromüsküler kavşakta bulu nan nikotinik reseptörler üzerinde atropin etkisizdir. Atropin ve skopolamin uterus motilitesi ve tonusu üzerinde doğum sırasında veya diğer zamanlarda belirgin bir etki göstermez. Dismenoreye karşı kullanılmazlar. SSS’deki etkileri: Atropin, yukarıda belirtildiği gibi, mutad dozlarda belirgin bir SSS depresyonu ve buna bağlı uyuşukluk yapmaz. Skopolamin ise depresyon yapar, özel likle parenteral verildiği zaman sedasyon, uyuşukluk, yor gunluk, Öfori ve amnezi yapar. Hipnotik etki yapabilir; uy kunun REM dönemini kısaltır, rüyasız uykuya neden olur. Bazen hallüsinasyonlar, huzursuzluk hali ve deliryum oluşturabilir. Atropin bu sayılan santral etkileri yönünden skopolamin kadar güçlü olmadığından olağan dozda veril diğine ruhsal durumda belirgin bir değişme yapmaz. Solu numun sayısında ve bazen derinliğinde hafif artma yapabi lirse de bu durum solunum merkezinin stimülasyonundan ziyade bronkodilatasyon sonucu “ölü mesafe” nin genişle mesine bağlıdır. Zehirlenme halinde olduğu gibi atropin 10 mg veya daha yüksek dozda halüsinasyon, deliryum, hipe reksitasyon ve ajitasyon oluşturur; kişiyi tam bir amnezi içine sokar. Bu psikotik nitelikteki etkiler çocuklarda ve yaşlılarda, daha duyarlı olmaları nedeniyle daha küçük dozda meydana gelebilir. Çok yüksek dozda atropin ve skopolamin, koma oluştururlar, konvülsiyon yaparlar ve solunum merkezini felcederek ölüme neden olurlar. Belladon alkaloidleri korteksin elektriksel etkinliğini azaltırlar. Buna bağlı olarak EEG’de dalgaların frekansını azaltırlar ve amplitüdünü artırırlar (senkronizasyon). Uyuklama haline özgü olan bu EEG tablosu, atropin’in davranışsal eksitasyon oluşturmasına karşın devam eder. Bu duruma bakarak, bu ilacın davranışsal ve elektriksel et kinlikleri arasında disosiyasyon mevcut olduğu söylenebi lir (daha fazla bilgi için bkz. 10. Baskı, s. 1097). Atropin zehirlenmesinde ortaya çıkan santral etkiler fizostigmin in jekte edilerek ortadan kaldırılabilir.
Atropin’in olağan dozlarda SSS depresyonu yapma ması, bu sistemi hiç etkilememesi anlamına gelmez. Gerek atropin ve gerekse skopolamin Parkinson hastalanndaki tremor ve rijiditeyi mutad dozlarda bile azaltırlar. Bu etki ler bakımından skopolamin, atropin’den ve atropin de sen tetik antiparkinson ilaçlardan daha güçlüdür (bkz. 69. Ko nu). Skopolamin doğum kliniklerinde morfm veya meperi din ile birlikte injekte edilerek “twilight sleep” hali (do ğum ağrılarının duyumsanmadığı ve amnezinin eşlik ettiği yarı-bilinçlilik hali) oluşturmak için bir zamanlar kullanıl mıştır. Skopolamin vestibüler sistemi bilinmeyen bir meka nizma ile korteks veya vestibüler çekirdekler düzeyinde deprese eder. Taşıt tutması belirtileri ortaya çıkmadan, ter cihan gezinin başlangıcında alınırsa bu sendromun geliş mesini önler. Diğer sinirsel etkiler: Atropin otonomik gangliyon hücrelerinin Mj reseptörlerini bloke eder ve bunların aktivasyonuna bağlı yavaş eksitatör postsinaptik potansiyeli (EPSP’yi) inhibe eder. Mj reseptörler aracılığı oluşan EPSP’nin otonomik gangliyonlarda nikotinik kolinerjik aşırımı fasihte etmek suretiyle onun fizyolojik modülasyonuna katkıda bulunduğu sanılmaktadır. Ancak, bu modülatör etkinin atropin ve benzeri ilaçlarla blokajı çoğu gangliyonda aşırımı azaltmaz. Aynı şekilde, Mj reseptörlerinin selektif blokörü olan pirenzepin de, mide mukozasındaki ve özofagus alt sfınkterindeki intramural (myenterik) para sempatik gangliyon hücreleri hariç gangliyon blokajı yap maz. Atropin ve benzeri ilaçlar kolinerjik nöroefektör kav şaklardaki presinaptik muskarinik otoreseptörleri bloke edip asetilkolin salıverilmesini artırırlarsa da postsinaptik reseptörlerin bloke edilmiş olması nedeniyle bunun pratik bir değeri olmaz. Pilokarpin’in sempatik gangliyonlar üzerindeki uyarı cı etkisi atropin tarafından tamamiyle bloke edilir. Preparatlar Atropin ve skopolamin tablet şeklinde ağızdan kulla nılabilir. Olağan dozları 0.5-0 .6 m g’dır. Atropin sülfat ve skopolamin hidrobromür tuzlarından hazırlanan injeksiyonluk solüsyonlar halinde yukarıdaki dozlarda parenteral (s.k. veya i.m.) kullanılırlar. Atropin’in bir kezlik maksimal dozu parenteral yoldan 1 mg, ağız yolundan 2 mg’dır. Organik fosfatlı İnsektisid zehirlenmesinin tedavisinde bu sınırların üstüne çıkılır ve i.v. uygulanır. Skopolamin preparatları Türkiyede pazarlanmamıştır. Atropin ve skopolamin, belladon veya jüskiyam bitki lerden hazırlanan galenik preparatlar şeklinde de kullanı labilirler. Belladon tozu, % 0.03’den daha az olmamak üzere total alkaloid (atropin + skopolamin) içerir. 2 0 0 mg’lık dozu içinde 0 .6 mg hyosyamin’e eşdeğer alkaloid içerir. Bir kezde 50-200 mg dozunda kullanılır. Belladon tentürü % 0.03 oranında total alkaloid içerir. Bir kezlik dozu 0.5-2 ml’dir; 1 ml’si yaklaşık 50 damla gelir. Bir kez lik maksimum dozu 2.5 g (2.8 ml)’dir. Belladonun yukarıdaki iki galenik preparatından baş ka ekstresi de kullanılabilir. Ancak galenik belladon prepa-
Parasempatolitik İlaçlar (Antimuskarinik İlaçlar)_______________________________________________________________________ 1001
ratlan eczanelerde genellikle bulundurulmadığından bun lar için yazılan reçetelerin eczanede yaptırılması pek müm kün olmaz. Atropin zehirlenmesi Atropin ve skopolamin, özellikle çocuklarda zehirlen me yapar. Bunlarda göze damlatılan alkaloid solüsyonu bi le belirgin zehirlenme belirtilerine neden olabilir. Erişkin lerde de göze ilaç damlatıldıktan sonra hafif intoksikasyon belirtilerinin ortaya çıkabildiği bildirilmiştir. Yedi yaşın dan aşağı çocuklarda veya yaşlı hastalarda kullanılacak at ropin solüsyonunun % l ’lik değil, % 0.5’lik olması tavsi ye edilir. Göze damlatılan ilaç nazolakrimal kanallardan burun ve farenkse geçmek suretiyle genişçe bir alana ya yılmış olur ve böylece önemli ölçüde absorbe edilir. Bunu önlemek için yatar durumda göze ilaç damlatılırken gözün iç köşesi üzerine birkaç dakika süreyle basmak suretiyle nazolakrimal kanalları tıkamak gerekir. Bu alkaloidlerin ağız yolunda aşırı dozda alınmaları ya da bunları içeren bitkilerin meyve veya tohum larının ye nilmesi de zehirlenmeye neden olur. Atropa belladonna ve diğer bazı solanase türleri ülkemizde de bulunur. İlk ortaya çıkan belirti ağız, boğaz ve ciltte kuruluktur. Daha sonra taşikardi, çarpıntı ve göz belirtileri ortaya çı kar. Midriyazis nedeniyle fotofobi olur. Yakın görme bo zulmuştur (zehirlenmiş bir kimsede ani olarak başlayan görme bozukluğu, pupilla’da daralma veya genişleme ve toksik psikoz belirtileri varsa kolinerjik veya antikolineıjik ilaçlarla zehirlenmeden şüphe edilmelidir). Alınan atropin dozu 5 mg veya daha yukarı ise yukarıda sayılan belirtiler çok belirginleşir; işeme ve defekasyon güçlüğü ortaya çı kar. Cilt kırmızı, kuru ve sıcaktır; vücut temperatürü yük selmiştir. Genellikle 10 mg’ın üstündeki dozlarda bazen ise çok daha düşük dozlarda (hatta göze atropin damlatıl dığında bile), bellek kaybı, toksik psikoz belirtileri ve nö rolojik belirtiler ortaya çıkar. Bunlar arasında deliryum (delusion), halüsinasyonlar (özellikle görsel netilikte), hİ-
pereksitasyon ve ajitasyon bulunur. Sayılan psikotik reak siyonlar yaşlılarda ve çocuklarda kan-beyin engelini aşa bilen antimuskarinik ilaçların daha küçük dozları ile de or taya çıkabilir; bu yaş grupları sözkonusu etkilere daha duyarlıdır. Çok yüksek dozlar kişiyi komaya sokar, konvülsiyonlara neden olur ve solunum felci ile Ölüme götürür. Tanı için en basitinden kedi gözü testi yapılabilir. Cilt altından 10 mg metakolin verildiğinde kan basıncının düş memesi ve terleme olmaması veya aynı yoldan 1 mg fızostigmin injekte edildiğinde terleme, aşırı salya akması ve barsak motilitesinde artma ile buna bağlı garguyman (kar nın stetoskopla dinlenmesi suretiyle saptanır) olmaması teşhisi doğrulamaya yarar. Ancak, iki ilacın da injeksiyon luk şekli Türkiyede bulunmaz. Tedavi: Ağızdan ilaç alındığında mide yıkanır ve yı kamadan sonra midede aktif kömür bulamacı bırakılır. Fizostigmin, zehirlenmenin ağırlığına göre 1 - 2 mg. i.v. in jekte edilir (çocuklarda 0.5-1 mg). Fazla miktarda atropin alınmışsa ilk doz 20 mg’a kadar çıkartılabilir. Bu ilacın et ki süresi kısa olduğu için zehirlenme belirtileri çabucak ge ri gelir; injeksiyonları saatte bir ve daha sonra iki saatte bir tekrarlamak gerekir. Fizostigmin, zehirlenmenin gerek santral gerekse periferik belirtilerini ortadan kaldırır. Psi şik eksitasyon belirtilerine ve konvülsiyonlara karşı i.v. di azepam uygulanır. Hipertermiyi gidermek için hasta serin bir yere alınır, suya veya alkol-su karışımına batırılmış çarşafa sarılır; buz torbası uygulanabilir. Mukozaların ku ruması sonucu ülserasyon ve infeksiyon gelişmesini önle mek İçin bakım yapılır. Solunum felcine karşı mekanik so lunum ve oksijen uygulanır. 2.
BELLADON ALKOİDLERİNİN SENTETİK ANALOGLARI
Bu ilaçlar, sentetik olarak yapılan tersiyer amin türev leridir. Yapıca, atropin ve skopolamin gibi, amino alkolle rin organik asidlerle yaptığı esterlerdir. Bunlardan homat ropin, yapısı bakımından atropin’e en fazla benzeyen tü
TABLO 72.1 B elladon alkaloidlerinin sen tetik an alogu (tersiy er am in tü revi) p a ra se m p a to litik ila ç la rd a n sistem ik o la ra k k u llan ılan ların olağan gün lü k erişk in d o zları ile veriliş y o lları ve gözde lokal (oftalm ik) k u lla n ıla n la rın k o n san trasy o n ları Sistem ik k u lla n ıla n la r1 A dı Flavoksat hkl Oksibutinin hkl Propiverin hkl Disiklomin hkl Adifenin hkl Oksifensiklimin hkl Piperidolat hkl Psödoatropin-benzilat hkl
G ü n lü k m u ta d dozu 200 mgx3, 5 m gx2-4, 15 mg x 2 -3 , 5-20 mg x 1 (M S), 10-20 mg x 3, 75-150 mgx3, 5 -1 0 mgx2, 50 mgx3, 0.25-0.5 m gx3-4,
p.o. p.o. p.o. p.o. p.o. p.o. p.o. p.o. p.o.
A dı
G özde lokal o la ra k k u lla n ılan la r2 (m id riy a tik ilaçlar) Solüsyonun ko n san trasy o n u
Homatropin hidrobromür Okatropin hkl Siklopentolat hkl Tropikamid
% 2-5 % 2-5 % 1-2 % 0.5-1
1. Bazılarının süpozituvar şekilleri de vardır; rektal olarak kullanılabilirler. D iğer ilaçlar için bkz. Tablo 72.2. 2. En uzun etki süreli olan homatropin h b r’nin etkisi 24 saate kadar devam eder, en kısa etkili olan tropikamidinki 6-12 saat sürer.
72. Konu
1002
revdir; tropiıı’in mandelik asidle yaptığı esterdir. Bazıları kuvatemer amin haline sokulmuştur; bundan sonraki gru ba girerler. Tersiyer amin yapısında olmaları nedeniyle göze dam latıldıklarında göz içine çabuk nüfuz ederler. SSS’ne de gi rebilirler. Parasempatolitik etkinlikleri atropininkine göre zayıftır. Bu ilaçlardan homatropin, ökatropin, siklopentolat ve tropikamid sadece oftalmik solüsyon şeklinde lokal kullanılır. Atropin’e göre üstünlükleri, midriyatik ve sikloplejik etkilerinin çabuk başlaması ve kısa sürmesidir. Gözü tahriş etmezler. Göze damlatıldıklarında genellikle yarım saat sonra etkileri maksimuma erişir ve en fazla 24 saat kadar sürer. Tropikamid bunlar içinde en kısa etkili olanıdır; yaptığı midriyazis 2 0 dakika içinde maksimuma erişir ve 6-12 saat kadar sürer. Yüzde 0.5’lik solüsyonu siklopleji yapmaksızın sadece midriyazis oluşturur. Bu ilaçların hepsinin etkinliği atropin’inkinden zayıf olduğu için, göze pilokarpin veya fizostigmin solüsyonu damlat mak suretiyle etkileri kolayca ortadan kaldırılabilir. Sentetik analoglardan disiklomin (disikloverin), oksifensiklimin ve piperidolat ağızdan veya parenteral, genel antispazmodik olarak kullanılır; oksibutinin, flavoksat, ve propiverin üriner sistem (mesane ve uretra) antispazmodiği olarak kullanılır. Tolterodin, mesane düz kasları üzerinde oldukça seçici etki gösterir. Göze uygulanmazlar. Adifenin, disiklomin ve flavoksat’m belirgin papaverin-benzeri etkisi vardır ve esas olarak bu son etki nede niyle antispazmodik özellik gösterirler. Oksibutinin’in yan tesirlerini azaltmak için modifiye salimli ve flaster şekille ri yapılmıştır. Bu gnıptaki ilaçlardan sistemik kullanılanların oral dozlamları ve oftalmik solüsyon halinde kullanılanların konsantrasyonları Tablo 72.1’ de gösterilmiştir. 3. KUVATERNER AMİN TÜREVLERİ Atropin ve skopolamin’in veya bundan önceki grupta ki sentetik tersiyer amin türevi ilaçlar ve benzerlerinin kuvatemerileştirilmesi suretiyle sentez edilen yarı-sentetik veya sentetik ilaçlardır. Vücut sıvılarında tamamiyle iyonize olmuş durumda bulunurlar. Bundan önceki iki grupta bulunan ilaçlardan başlıca farkları şunlardır:
(i) SSS’ne giremezler. Bu nedenle atropin ve diğer ter siyer amin türevi ilaçların santral yan tesirlerini oluştur mazlar. SSS’de anti-muskarinik etki elde etmek istendi ğinde kuvatemer amin türevleri kullanılmamalıdırlar, (ii) Muskarinik reseptörlerden başka, sempatik ve parasempa tik gangliyonlardaki nikotinik reseptörleri de bloke ederler. Sonuncu etkileri atropininkinden daha fazla olmakla bera ber gangliyon blokörü ilaçlarınkine göre zayıftır, gangli yonlardaki impuls aşırımını kısmen bloke ederler. Bu etki leri nedeniyle postüral hipotansiyon, idrar retansiyonu ve erkeklerde impotens gibi gangliyon bloke edici ilaçlara öz gü yan tesirler oluşturabilirler. Yüksek dozda nöromüskü ler blok ve bunun sonucu çizgili kaslarda gevşeme ve so lunum felci yapabilirler. Nöromüsküler kavşakta kompetisyon suretiyle (kürar-benzeri) blok yaparlar, depolarizasyon oluşturmazlar, (iii) Mide-barsak kanalından düşük oranda (% 10-25) absorbe edilirler; absorpsiyon oranları bireysel değişkenlik gösterir. Bu yoldan verildiklerinde et kinlikleri fazla değildir. Parenteral yoldan verildiklerinde ise güçlü etkinlik gösterebilirler. Fakat, uzun süre kullanıl maları gerektiğinde tercihan ağız yolundan kullanılırlar. Parenteral dozları, oral dozlarının 1/4’ü kadardır. Etki sü releri, diğer parasempatolitik ilaçlarınkinden genellikle da ha uzundur. Bu gruptaki ilaçlardan hyosin butilbromür, metskopolamin ve atropin metilnitrat beladon alkaloidlerinin ve homatropin metilbromür bundan önceki gruptaki homatropinin kuvatemerleştirilmesi ile elde edilen yarı-sentetik maddelerdir. Diğerleri sentetik birleşiklerdir. Bu grupta ayrıca yeni üriner sistem (mesane ve uretra) andispazmodiği olan fesoterodin, solifenasin, tolterodin ve trospium gibi ağızdan kullanılan üriner sistem (mesane ve uretra) antispazmodikleri de vardır. Bu grup ilaçlardan bazılarına aşağıda değinilmiştir ve bunlarla birlikte diğer bazılarının oral dozları Tablo 72.2’de gösterilmiştir. Bu ilaçlar arasında kalitatif yönden bir fark yoktur, sadece kantitatif yönden (doz yönünden) fark gösterirler. Hyosin butilbromür (N-butilskopolamin bromür): Skopolamin’in kuvatemer amin türevidir. Ağız yolundan alındığında çok az absorbe edilir; gönüllü insanlar üzerinde
H C -------- C H ----------CHj
/ I
I* Cj H j - H - C ^
I
fl
CH — 0 —
CH2CH
C — ÇH
Br
HO— C —
/____ t\/CH33 N+ \__/ \
C H ,— M
7
HC:-------- CH----------C H ,
Hvosİn-N-butil
Heksosikliyum mctîlsülfat
bromür
O
+/c2h5 H
c h 3so ^
ch3
+/H (C H 3)2
C- O C H jC H j N “ C H 3
C - O O İ jC ^ N - a ^
Şekil 72.2.
CHtCH^ Br* Mctantclin bromür
B r'
Propantelin b ro m ü r
K uvatem er amin
türevi bazı parasempatolitik ilaçların kim yasal yapıları
Parasempatolitik İlaçlar (Antimuskarinik İlaçlar)
1003
TABLO 72.2 K u v a te m e r am in tü rev i ve d iğ er bazı p a ra se m p a to litik ilaçlar ve m u ta d g ü n lü k erişkin d o zları ve kullanılış y o lla rı1 İlaç
Doz
Darifenasin Fesoterodin Hyosin butilbrom ür
7.5-15 mg x 1 4-8 mg x 1, p.o. 20 m g x 4, p.o. 20 m g x 2 -3 i.m./i.v. 2.5 -5 m g x 4, p.o. 50 mg x 3, p.o. 5 m g x 3 + 5 -1 0 mg yatarken, p.o. 15 mg x 3 + 30 mg yatarken, p.o. 5-10 m g x 1, p.o. 20 mg x (M .S), p.o. 1-2 mg x 2, p.o. 20 m g x 2, p.o. 60 m g x 1 (M .S), p.o 10-20 mg x 1-3, rektal 8 mg x 1—2, i.m.
Klidinium brom ür Pinaverium brom ür Pipenzolat brom ür Propantelin brom ür Solifenasin süksinat Tolterodin klorür Tolterodin tartrat Trospium klorür Valetamat brom ür
D iğer ilaçlar için bkz. Tablo 72.2. 1. Bazılarının süpozituvar şekilleri de vardır ve rektal uygulanabilirler. K ısaltm alar: MS: modife sahm lı tablet veya kapsül
yapılan bir çalışmada % 10 oranında absorbe edildiği ve ve rilen dozun % 90’ının feçeste kaldığı saptanmıştır. Bu ne denle parenteral yoldan kullanılması tercih edilir. Etki süre si atropin ve skopolamin’inkinden daha kısadır. Antispazmodik olarak gastrointestinal kanalın spazm ve hipermotilite durumlarında, bilyer ve renal koliklerde kullanılır. Uterus düz kasını da gevşetebilir. Doğumun birinci dönemin de uterusun alt segmentinin spazmını gidermek için ve spastik fonksiyonel dismenorede kullanılabilir. Doğumdan sonra kullanıldığında uterusu gevşeterek plasentanın elle çıkarılmasını kolaylaştırır. Ağız yolundan 20 mg dozunda günde 4 kez (yemek lerden önce ve yatarken) verilir. Aynı dozda i.m. veya i.v. injekte edilebilir; bu doz günde 2 veya 3 kez tekrarlanabi lir. Bu ilaç 7.5-10 mg dozunda süpozituvar şeklinde de uy gulanabilir. Propantelin: Propantelin’in antimuskarinik etkisine göre gangliyon blokajına bağlı yan tesirleri zayıftır. Elimi nasyonu yavaştır, etkisi 6 saat kadar sürer. Gastrointestinal kanalda tonus ve motiliteyi güçlü bir şekilde inhibe eder; midenin asid salgısı üzerindeki inhibitör etkisi de oldukça güçlüdür. Aşın dozda verildiğinde nöromüsküler blok ya pabilir. Olağan dozu ağızdan günde 3 kez yemekten bir sa at önce 15 m g’dır, aynca bu dozun İki katı yatarken veri lir. Doz günde 4 kez 60 mg’a kadar artırılabilir. Enurezis noktuma’ya karşı yatarken tek doz halinde 15-30 mg veri lebilir. NÖrojenik mesanenin tedavisinde de kullanılır. Diğer kuvatemer amin türevi parasempatolitik ilaçlar: Bunlar arasında pipenzolat bromür, klidinium bromür, valetamat bromür, pinaverium bromür, metskopolamin bromür, metilatropin nitrat ve glikopirolat (glikopironium) bromür gibi genel antispazmodik olarak kullanılan ilaçlar vardır. Ayrıca üriner sistem (mesane ve uretra antispazmodiği olarak ağızdan kullaınlan feso terodin, solifenasin, darifenasin, tolterodin ve trospium da bu gruptadır. Darifenasin ve solifenasin mesane düz kaslarında bulunan Mj alttipi muskarinik reseptörlere,
beyinde bulunan kognitif bozukluk şeklindeki yan tesikrlerde rol oynayan M! alttipine göre selektif etki gösterir. Tolferodin de mesaneye selektiflik gösterir. Fesoterodin Ön-ilaçtır ve vücutta tolterodine dönüşür. Solifenasin ve darifenasin yavaş elimine edilien uzun etkili ilaçlardır ve günde tek doz verilir. Türkiye’de pazarlanmış olan İlk be şinin günlük dozlan ve veriliş yollan Tablo 72.2’de göste rilmiştir. Oksİbutinin flavoksat, fesoterodin, solitenasin, tolterodin, trospium’un mesaneye görece seçici etki yaptı ğı ileri sürülmüştür. İpratropium ve tiotropium bromür: Aerosol ve ku ru toz inhalasyonu ve nebülizör solüsyonunun inhalasyonu şeklinde alt solunum yoluna lokal uygulanarak astma ve kronik obstruktif akciğer hastalıklarının tedavisinde kulla nılır. Tiotropium bromür de son indikasyonda kuru toz inhalasyonu şeklînde kullanılır (bkz. 52. Konu). Glikopirolat hidrobromür: Gravimetrik etki gücü yüksek, tükrük salgısını inhibe edici etkinliği atropininkinden fazla, fakat taşikardi yapıcı etkinliği daha düşüktür. Bu nedenle atropin kadar taşikardi yapmaksızın üst solu num yolu mukoza salgılarını ve tükrük salgılanmasını güç lü şekilde inhibe eder. Parenteral (i.v) uygulanır. Preanestezik medikasyonda (bkz. 55. Konu) tercih edilir. Aynca depolarizasyonsuz blok yapan kas gevşetici ilaçların etki sini ameliyattan sonra ortadan kaldırmak için neostigmin yanında kullanılır. Pirenzepin dihidroklorür: Muskarinik reseptörlerin esas olarak nöronlar üzerinde bulunan Mj alt-tipine ve M4 alttipini selektif olarak bloke eder. Uygulama yönün den önemli olan niteliği, gastroselektif oluşudur. Peptik ülser tedavisinde kullanılabilirse de tercih edilmez. Diğer özelliklerine 10. Baskıda değinilmiştir (bkz. s. 1101). Parasempatolitik ilaçlarm yan tesirleri ve kontrindikasyonları Parasempatolitik ilaçlar, etkilerinin çeşitliliği nedeniy le belirli bir indikasyonda kullanılırlarken fazla sayıda yan
1004
tesir meydana getirirler. Bu yan tesirler, antimuskarinik et kinliklerinin ayrılmaz bir parçasını oluştururlar ve yukarı da ayrıntılı olarak belirtilmişlerdir. Bazı parasempatolitik ilaçların belirli bir organı spesi fik olarak etkiledikleri ve bu nedenle yan tesirlerinin olma dığı şeklindeki iddialar tutarlı değildir. Ancak, bazıları özellikle düz kaslar üzerinde daha etkin olabilirler; fakat düz kaslı yapılar arasında çoğu seçicilik göstermez. Peptik ülser tedavisinde, mide bezlerinin ilaç etkisine karşı dirençliliği nedeniyle, hastanın dayanabileceği maksimal dozda kullanılmaları gerekir; bu durumda daha duyarlı ya pıların hepsi etkileneceği için fazla yan tesir oluşur. Bu, et kin tedavinin kaçınılmaz bir sonucudur. Yan tesirlerin sa kıncasını önlemek için günlük doz dağılımım geceye kay dırmak yoluna gidilebilir ve hastaya günlük dozun 1/3’ünü veya yarısını gündüz ve kalan kısmını gece yatarken alma sı tavsiye edilebilir. Dar-açılı glokom bulunan hastalarda bu ilaçların gö ze lokal uygulanması veya sistemik verilişi göziçi basıncı yükseltir; glokom krizi denilen ve gözde ağrı ve görme bo zukluğu ile kendini gösteren ve düzeltilmediği takdirde kı sa zamada körlükle sonuçlanabilen komplikasyona neden olabilir. Bu durum göze miyotik ilaç damlatılarak düzelti lebilir; bazen iris’e cerrahi girişimde bulunmak gerekebilir. Açık- açılı glokom bulunan hastalarda parasempatolitikler kontrindike değildirler. Bu son durumda göziçi basın cında atropin tarafından oluşturulan yükselmenin nedeni, iridokomeal açının daralması değildir, ön odacıktan Schlemm kanalına dökülen aköz hümörün içinden geçtiği trabeküler aralıkların sikloplejiye bağlı olarak daraltılma sıdır. Prostat hipertofisi olan hastalarda varolan miksiyon güçlüğü parasempatolitik ilaçlar tarafından artırılır ve idrar retansiyonu gelişebilir. Bu ilaçlar barsak ve mide atonisi, tıkanması, ileus, or ganik pilor stenozu ağır ülseratif kolit ve özofagus akalazia’sı olgularında kullanılmamalıdırlar. Myastenia gravis'te, antikolinesteraz eşliğinde kullanılmaları hariç kontrindikedirler. Böbrek ya da karaciğer yetmezliği olanlarda, gastroözofageal reflu (reflux) hastalarında, hipertiroidizm, koroner kalp hastalığı, konjestif kalp yetmezliği, taşikardi ve aritmisi olanlarda hastanın durumunu kötüleştirebilirler. Onlarda, yaşlılarda kalp ameliyatı geçirenlerde, akut myo kard infarktusunda, gebelerde ve emzirenlerde ihtiyatlı kullanılmalıdırlar. Sıcak ortamda (ateşçiler gibi) veya güneş altında çalı şan kişilerde, terlemeyi ortadan kaldırmaları nedeniyle, be lirgin hipertermi ve sıcak çarpmasına neden olabilirler. Mesleği nedeniyle böyle bir durumun söz konusu olabildi ği kişilere parasempatolitik ilaç vermekten mümkün oldu ğu kadar sakınmak gerekir. Bu ilaçları alan hastalar, yuka rıda sayılan koşullarda olmasalar bile sıcak ortamda sıcak tan fazla bunalırlar ve bayılabilirler. Ateşli hastalarda da aynı nedenle kontrindikedirler. PAPAVERİN- BENZERİ ANTİSPAZMODİK İLAÇLAR Papaverin, düz kaslı yapıları direkt etkisi ile gevşeten müskülotrop tipte bir antispazmodik ilaçtır. İlaçların belir
72. Konu
li bir reseptörü etkilemeksizin oluşturdukları düz kas gev şetici etkiye farmakolojide papaverin- benzeri etki deni lir. Papaverin ve papaverin-benzeri ilaçlar tüm düz kaslı yapıları (damar, mide-barsak kanalı, safra yolları, jenitoüriner sistem, bronşlar ve gözdeki silyer kaslar gibi) gev şetebilirler. Antimuskarinik etki göstermezler. Düz kaslı yapılar spazm halinde ise gevşetici etkileri daha belirgin olur. Bu tür ilaçlar, parasempatolitik ilaçların parasempatik innervasyona sahip yapılarda bu sistemin to nusunu baskılamak suretiyle yaptıkları antispazmodik et kiyi aditif etkileşme sonucu artırırlar. Onun için gastroin testinal ve jenitoüriner sistem hastalıklarında parasempato litik ilaçlarla birlikte veya kombine müstahzar halinde kul lanırlar. Papaverin’in farmakolojik Özelliklerine 39. Konu da değinilmiştir. Nane yağı, karında kolik ve gerginliği gidermek için özellikle irritabl kolon sendromunda, kullanılabilir. Parasempatolitik ilaçlarla birlikte kullanılan paraverin-benzeri antispazmodik ilaçlar ve günlük dozları aşağı da gösterilmiştir: İ la ç 1
G ü n lü k d o z
Papaverin hkl
8 0 - 1 6 0 m g x 3 - 4 , p.o. 3 0 - 6 0 m g x 1 -3 , i.m ., i.v. in fiizyon
M ebeverin hkl (D uspatalin)
135 m g x 3 , p.o. 2 7 - 150 m g i,v., i.m .
Pinaveryum brom ür (D icetc l) P itofen on hkl
5 0 m g x 3 , p .o. 5 - 1 0 m g x 3 - 4 , p. o .,i.m ., yavaş i.v., rektal
Trim ebutin m aleat (D ebridat)
1 0 0 -2 0 0 m g x 3 , p .o.
A lverİn sitrat (M eteo sp a sm y l)
6 0 - 1 2 0 m g x 1 -3 , p.o.
E taverin hkl
140 - 2 0 0 m g x 3 , p .o ., rektal
K a m iio fin dihkl (A vacan)
5 0 - 1 0 0 m g x 2 - 3 , p.o.
M ok saverin hkl (Eupaverİn)
2 7 - 5 4 m g, 2 - 3 , p .o.
N a n e y a ğ ı (C olperm in)
0 .2 - 0 .4 m lx 3 p .o.
1. K am ilofin , etaverin v e m ok saverin hariç diğerlerinin yanlarında y a zılı m üstahzarlan T ü rk iy e’de vardır. A lv er in ’in sim etik o n ile k om bin e m ü s tahzarı (M eteo sp a sm y l) vardır.
Parasempatolitik İlaçların Klinik Farmakolojisi Parasempatolitik ilaçların kullanılış yerleri aşağıda açıklanmıştır. Gastrointestinal sistemin spazm ve hipermotilite halleri: Barsağın infeksİyonlarında ve bazı organik hasta lıklarında oluşan diyare ve karın krampını giderebilirler. Shigella, Salmonella ve diğer mikrobik etkenlere bağlı gastroenterit gibi ülkemizde sık görülen durumlarda antidiyareik ilaç kullanılması mukozanın patojen etken tara fından invazyonuna ve hastalığın uzamasına neden oldu ğundan, bu ilaçlar tavsiye edilmezler. Ayrıca, ağır dizante ri olgularında kramp ve ishal üzerindeki etkinlikleri özel likle ağız yolundan alındıklarında önemsizdir; parenteral yoldan etkili olabilirler. Spastik konstipasyona karşı etkin likleri tartışmalıdır. İrritabl kolon sendromunda ve divertiküler hastalıkta kolonun motilitesini azalttıkları ve koliği giderdikleri için semptomatik düzelme sağlayabilirler. Ül seratif kolitte, paralitik ileus ve megakolon oluşmasını te-
Parasempatolitik İlaçlar (Antimuskarinik İlaçlar)
tikleyebilirler; ihtiyatlı kullanılmalıdırlar. Papaverin-benzeri etki yapanlar, pilorospazm ve kardia spazmını gevşe tebilirler. Morfin ve diğer narkotik analjeziklerin yaptığı spastik kabızlığa karşı kullanılabilirler. Papaverin-benzeri etkinlik gösterenler bilyer koliklere karşı non-steroidal antiinflamatuvar bir analjezik ilaçla (morfin kontrindikedir), örneğin dipironla birlikte yararlı olabilirler. Bazı sempatolitİk antihipertansif ilaçlan yüksek dozda alanlarda bir yan tesir olarak oluşan diyareye karşı ve katartik müshil alan hastalarda karın kramplarını önlemek için bu ilaçlarla birlikte ağızdan atropin verilebilir. Myas tenia tedavisinde kullanılan neostigmin ve diğer antikoli nesterazlar gastrointestinal yan tesir yaptığı takdirde onlar la birlikte parasempatolitik bir ilaç verilebilir. Gastrointestinal kanalın radyolojik ve endoskopik incelenmesinde görülen anormal durumların fonksiyonel mi veya organik bozukluğa mı bağlı olduğunu ortaya koy mak için atropin veya diğer ilaçlar parenteral kullanılabilir. Fonksiyonel bozukluklar (spazma bağlı daralma gibi) ilaç tan sonra kaybolabilir; organik olanlar kaybolmaz. Diğer düz kaslı yapıların gevşetilmesi: Parasempa tolitik ilaçlar renal koliğe karşı antiinflamatuvar analjezik bir ilaçla birlikte injeksiyon suretiyle kullanılırlar. Ağrının geçmesi esas olarak antiinflamatuvar ilaca bağlıdır; antispazmodiklerin tek başına renal koliği geçirmesi şüphelidir. Dismenoreye karşı kullanılabilirler. Sistit olgularında sık miksiyon yapma gereksinmesini ve tenezmusu ortadan kaldırırlar; mesanenin idrar tutma kapasitesini artırırlar. Enurezis nokturna’ya karşı, yatar ken ağızdan tek doz şeklinde alınabilirler. Nörojenik mesane olgularında, bozukluk depolayamama veya idrar tutamama (inkontinens) şeklindeyse ya da detrusor-sfinkter dissinerjisinin ve buna bağlı stabil olmayan detrusor kasılmalarının yol açtığı sık miksiyon yapma şeklinde ise, mesanenin kapasitesini artırmak ve İnkontinensi veya miksiyon sıklığını azaltmak için kullanı lırlar. Şiddetli işeme isteği ve istenç-dışı idrar kaçırma ile kendini gösteren ve nörolojik bozuluklara mesanenin det rusor (çeper) kası instabilitesine veya lokal mesane irritasyonuna eşlik eden sıkışma inkotinensinde (urge incontinence) ve mesanenin aşırı tepkili olduğu diğer durumlarda da parasempatolitikler, mesanenin kapasitesini artırmaları nedeniyle etkilidirler. Bu sayılan durumlarda fesotropium, flavoksat, oksibutinin, propiverin, solifenasin, toltero din ve trospium gibi mesaneye, az veya çok selektif etki yapan parasempatolitikler tercih edilir. Sıkışma inkontinensinde pelvis tabanı ekzersizleri ve mesane eğitimi gi bi ilaç-dışı tutucu yöntemlerin de yararı olur. Stres inkontinensi gibi (örneğin fiziksel efor veya ök sürme, hapşırma ve kahkaha esnasında idrar kaçırma gibi) kadınlarda daha sık görülen inkontinens tipine karşı ise pa rasempatolitik ilaçlar değil, mesane çıkışını büzen psödoefedrin gibi alfa-adrenerjik agonist ilaçlar (bkz. 73. Ko nu) veya imipramin ve benzeri trisiklik antidepresanlar gene bir antidepresan olan duloksetin kullanılır. Ancak stres inkontinensinde ilaçtan önce ilaç-dışı yöntemler de nenmelidir. Parasempatolitik ilaçlar, ürolojide, ayrıca, dü
1005
şük-kapasiteli mesane olgularında nörojenik nitelikte bir disfonksiyon bulunup bulunmadığını belirlemek için ayırı cı tanı amacıyla da kullanılırlar. Katetere bağlı mesane spazmını azaltırlar. İmipamin ve benzeri trisiklik antidep resanlar, parasempatolitik etkileri nedeniyle çocuklarda gece işemesine karşı kullanılabilir; ayrıca sıkışma inkontinensine karşı da etkilidirler. İnkontinens, mesane sfınkter mekanizmasının işlevi nin bozulmasına veya kaybolmasına bağlıysa ilaç yerine, sfinkter etrafına saflaştırılmış sığır kollajen implantı yer leştirilmesi düşünülebilir. Dış salgı bezlerine etkileri için kullanılmaları: Pankreas dış salgısı üzerinde direkt bir azaltıcı etkileri yoktur, sadece ındirekt olarak bu organın salgısını azalta bilirler. Mide asid salgısının azalması, mide içeriğinin duodenumda daha az sekretin salgılatmasına ve pankreası da ha hafif uyarmasına neden olur. Bundan dolayı atropin ve benzerleri akut pankreatit tedavisinde kullanılabilirler. Bu durumda en etkili yaklaşım nazogastrik kataterle mide içe riğinin dışarı emilmesidir; parasempatolitik ilaçlann yara rı şüphelidir. Aşırı terlemeye (lıiperhidroza) karşı kullanılabilirler: Dİş hekimliğinde ağız içindeki girişimlerden önce salya salgısını azaltmak için ağızdan atropin verilebilir. Oftalmalojide kullanılış: Göz-dibi (fundus) mu ayenelerinde pupilla’yı genişletmek için kısa etki süreli parasempatolitik ilaç solüsyonları göze uygulanabilirler (bkz. Tablo 72.1) Fakat bu amaçla daha güçlü midriyazis yapan ve sikloplejİ oluşturmayan sempatomimetik ilaç so lüsyonları tercih edilir (bkz.73.Konu). Lensin refraksiyon hatalarının ölçülmesi sırasında akomodasyonun neden olacağı yanlışlığı ortadan kaldırmak için parasempatolitik ilaç solüsyonları göze damlatılarak siklopleji yapılır. Bu son amaçla sempatomimetik ilaçlar kullanılamazlar. Midriyatik ilaçlar uveİt, İridosiklit ve keratitte, iris’in lens ve korneaya yapışmasını önlemek için kullanılabilir ler. Parasempatolitik ilaçlar, dar-açılı glokom olduğu bili nen hastalarda kullanılmamalıdırlar. Preanestezik medikasyon: Anestezinin ve cerrahi gi rişimin yapacağı komplikasyonları önlemek, hastanın anksiyetesini ve huzursuzluğunu gidermek ve indüksiyonu ko laylaştırmak için anestezi yapmadan önce anksiyolitik hip nosedatif ilaçlarla birlikte atropin veya benzeri ilaçlar in jekte edilir (bkz. 55. Konu). Böylece anestezi esnasında solunum yollarında salgı birikmesi ve bronşların tıkanma sı önlenilir. Boğazda biriken salgının larenksi tahriş ederek larengospazm oluşturması tehlikesi ortadan kaldırılır. Pa rasempatolitik ilaçlar larenks kaslarını direkt etki ile gevşetemezler; bunlar çizgili kaslar oldukları için süksinilkolin ve diğer nöromüsküler bloke ediciler tarafından gevşe tilirler. Preanestezik medikasyona ayrıntılı olarak 55. Ko nuda değinilmiştir. Kardiyovasküler hastalıklar: Atropin, kalp üzerin deki vagal inhibitör etkinliğin aşırı derece arttığı durumlar da gelişen bradikardi ve A-V bloku gidermek için kul lanılır. Akut myokard infarktusunun başlangıç dönemin de gelişen ve hipotansiyona yol açan bradikardiyi düzelte bilir; bunun için 0.3-1 mg i.v. verilir, başarısızsa bir doz daha verilir. Öte yandan bu durumda kalbin hızlanması is-
72, Konu
1006
kemiyi artıracağı için tehlikeli olabilir. Bu nedenle olgula rın durumunun atropin verilmeden önce iyi değerlendiril mesi gerekir, A -V blok vagal stimülasyona bağlı ise atropin bunu düzeltebilir.Atropin’in ventriküldeki ektopik odaklara etki si yoktur; ancak bu odaklar, sinüs düğümünden yeterli sık lıkta impuls gelmemesi nedeniyle etkinlik kazanmışlarsa atropin bu tür vetriküler aritmileri düzeltebilir. Hiperaktif karotis sinüs refleksine bağlı kalp bloku, kalp durması ve bunun sonucu oluşan senkop, atropin ile tedavi edilebilir. Parasempatomimetik ve antikolinesteraz ilaç veya maddelerle zehirlenmeler: Parasempatomimetik ve anti kolinesteraz ilaçlarla zehirlenmelerde ve bazı mantarlara bağlı zehirlenmelerde en önemli antidot atropindir (bkz. 71. Konu.). Myastenia’lı hastalarda kullanılan' antikolines teraz ilaçların muskarinik yan tesirleni önlemek için, bu ilaçlarla birlikte atropin kullanmak gerekebilir. Peptik ülser: Parasempatolitik ilaçlarla mide suyundaki asid konsantrasyonunun düşürülmesi ve mide motilitesinin azaltılması peptik ülserin gelişmesini engeller ve ağrıyı ortadan kaldırır. Ancak asid salgısını daha güçlü bir şekilde azaltan ve yan tesirleri parasempatolitik ilaçlar ka dar rahatsız edici olmayan histamin H2-reseptör blokörü ilaçlar ve özellikle proton pompası inhibitörü ilaçlar parasempatolitik ilaçların peptik ülser tedavisindeki yerini almışlardır (bkz. 8 6 . ve 95. Konular). Bu ilaçlar antasid ilaçlarla birlikte kullanıldıklarında, onların midede daha uzun süre kalmasını ve daha fazla nötralizasyon yapmasını sağlarlarsa da bu yararlı etki besi nin de midede uzun süre kalması ve asid salgısını stimüle etmesi nedeniyle önemini kaybeder. Pilorik tıkanma bulu nan olgularda kullanılmamalıdırlar. Santral etkileri için kullanılmaları: Atropin ve ben zeri tersiyer amin türevleri Parkinson hastalığına karşı kullanılırlar (bkz. 69. Konu). Ayrıca nöroleptik ılaçlann sık görülen yan tesirleri olan ekstrapiramidal bozuklukları dü zeltmek için onlarla birlikte kullanılırlar (bkz. 62. Konu). Skopolamin, 0.1-0.2 mg gibi çoğu kez ağız kuruluğu bile yapmayan ufak dozlarda ağızdan veya flaster şeklinde taşıt tutmasını önlemek için kullanılır. Taşıta binmeden ve en geç yarım saat önce uygulanmalı ve 3-4 saatte bir tek rarlanmalıdır. Bulantı ve kusma başladıktan sonra kullanıl dığında etkinliği yok denecek kadar azdır. Flaster şeklinin etkisi uzun olduğundan tekrarlamaya genellikle gerek kal maz; seyahat bittikten sonra flaster çıkartılıp atılır. Skopo lamin, Meniere hastalığına karşı da kullanılabilir.
b)
Tolterodin tartrat müstahzarlan:
-
Detrusitol Tablet (Pfizer): lm g ve 2mg tolterodin tartrat, 56 tablet/kutu Detrusitol SR Kapsül (Pfizer): 4 mg tolterodin tartrat, 28 Kapsül/kutu. Toltex Film Tablet (Koçak): lm g ve 2mg tolterodin tartrat, 56 tablet/kutu
c)
-
d)
Siklopentolat hidroklorür müstahzarları:
-
Sikloplejin (Abdi İbrahim) Göz damlası, %I Siklopentolat hidroklorür, 5ml şişe/kutu. Adifenin hidroklorür m üstah zarlan : Spasmo-Panalgine Süpozituvar (Atabay): 25 mg adifenin hkl, 125 mg asetaminofen ve 30 mg allobarbital, 10 Süpozituvar/kutu.
e) -
3.
KUVATERNER AMİN TÜREVİ PARASEMPATOLİ TİK MÜSTAHZARLARI
a) ~
Hyosin butilbrom ür (HB) m üstahzarları: Buscopan Ampul (Zentiva): 20 mg Hyosin butilbromür /mİ, 1 mlx6 ampul/kutu Buscopan Draje (Zentiva): 10 mg Hyosin butilbromür, 20 Draje/kutu. Spazmol Ampul (Deva): 20 mg Hyosin butilbromür /mİ, lmlx3 Ampul/kutu. Spazmotek Ampul ve Draje (Bilim): Ampul, 20 mg Hyosin butilbromür/mİ, 1 mlx6 ampul/kutu; Draje, 10 mg Hyosin butilbromür, 20 Draje/kutu. Fenpiverinium bro m ü r (FB) m üstahzarları: Türkiye'de şu anda müstahzarı pazarlanmamaktadır.
-
b)
c)
-
d)
BELLADON ALKALOİDLERİ MÜSTAHZARLARI Atropin sülfat (AS) müstahzarları: -
b)
Atropin Sülfat Ampul (Drogsan, Galen, Osel ve Biofarma): 1 ml’de 0.25 mg, 0.5 mg ve 1 mg atropin sülfat içeren ampuller, 10 ve 100 Ampul/kutu.
Skopolamin hidrobromür (SH) müstahzarları: Türkiye'de şu anda müstahzarı pazarlanmamaktadır.
2.
BELLADON ALKALOİDLERİNİN SENTETİK ANALOGLARININ MÜSTAHZARLARI a) Flavoksat hidroklorür müstahzarları: Urispas Film Tablet (Yeni Recordati İlaç): 200 mg flavok sat HC1, 60 tablet/kutu.
Klidinium bromür (KB) müstahzarları: Librax Draje (Onko): 2.5 mg KB ve 5 mg klordiazepoksid, 40 Draje/kutu. Klİpaks Draje (İ.E.Ulagay): 2.5 mg KB ve 5 mg klordiaze poksid, 40 Draje/kutu.
Propentelin bromür Müstahzarları:
Türkiye’de şu anda müstahzarı pazarlanmamaktadır. e) Pipenzolat brom ür (PB) m ü stah zarlan : Türkiye'de şu anda müstahzarı pazarlanmamaktadır. f) Pinaverium brom ür m ü s ta h z a rla rı: Dicetel Tablet (Abbott): 50 mg pinaverium bromür, 40 Tablet/kutu. g) Trospium k lorür m üstahzarları: Türkiye'de şu anda müstahzarı pazarlanmamaktadır.
h)
Valetamat bromür (VB) müstahzarları: Epidosin Draje (Dr. F. Frik) 10 mg valetamat bromür, 20 Draje/kutu; Epİdosİn Ampul (Dr. F. Frik): 8 mg valetamat bromür /mİ 1 mlx5 Ampul/kutu Epidosin Compositum Draje (Dr. F. Frik): 10 mg VB ve 325 mg asetaminofen, 20 Draje/kutu.
MÜSTAHZAR ÖRNEKLERİ 1. a)
Oksibutinin hidroklorür müstahzarları: Üropan Tablet (Koçak): 5 mg oksibutinin hidroklorür, 100 tablet/kutu Üropan Şurup (Koçak): 5 mg oksibutinin hidroklorür/5 mİ, 100 ve 250 mİ şişe/kutu.
4.
PAPAVERİN-BENZERİ ANTİSPAZMODİK İLAÇ MÜSTAHZARLARI.
-
Bak. Metindeki liste.
5.
MAJİSTRAL REÇETE İLE YAPTIRILABİLENLER.
-
Atropin sülfat (pilül, damla, parenteral solüsyon, oftalmik solüsyon) Belladon ekstresi (pilül, süpozituvar vb.) Belladon tentürü (damla). Homatropin hbr (oftalmik solüsyon) Skopolamin hbr (pilül, damla, parenteral solüsyon)
-
-
1007
73. Konu SEMPATOMİMETİK İLAÇLAR Giriş • Sınıflandırma • I. Katekolaminler • Adrenalin • Farmakokinetik Özellikleri • Farmakolojik Etkileri * Kullanılışı • Yan Tesirleri, Kontrindikasyonları ve Etkiyi Değiştiren Durumlar • Dipivcfrin • Noradrenalin • İzoproterenol (İzoprenalin) • Dopamin • Dobutamin • Diğerleri • II. Sempatomimetik Aminler (Katekolamin-Olmayanlar) • 1. Alfa-Mimetik İlaçlar, 1194 * a) Antihipotansif Olarak Kullanılanlar • b) Dekonjestan Olarak Kullanılanlar • i) Lokal Dekonjestanlar • ii) Sistemik Dekonjestanlar, 1197 * 3. Beta-Mimetik İlaçlar • 3. Amfetaminler • 4. Diğerleri • Sempatomimetik İlaçların Klinik Farmakolojisi • 1. Vazokonstriktör Etkileri için Kullanıldıkları Durumlar • 2. Düz Kas Gevşetici Etkileri için Kullanıldıkları Durumlar • 3. Kalp Üzerindeki Stimülan Etkileri Nedeniyle Kullandıkları Durumlar • 4. Alerjik Hastalıklarda Kullanılışları • 5. Midriyatik Olarak Kullanılışları • 6. Glokom Tedavisinde Kullanılışları • 7. Santral Etkileri İçin Kullanılışları • Müstahzar Örnekleri •
Efektör organları, adrenoseptörler (adrenerjik resep törler) üzerinden direkt ve/veya indirekt olarak etkileyen ve sem patik sinir stimülasyonunun bu organlardaki et kilerini taklit eden ilaçlardır. Genellikle hem alfa ve hem de beta-adrenerjik reseptörleri aktive ederler; fakat ilaçla rın bu iki reseptör tipine ve onların alt-tiplerine (a | ve a 2, (3j, p 2 ve p 3) ve ayrıca ot^ alttipi reseptörlerin a 1A>, a 1B ve a 1D türleri ile ct2 reseptörlerin a 2A, a 2B ve a 2C türlerine karşı afmitesi az veya çok farklı derecededir. Bu son özel lik nedeniyle bazı sempatomimetik ilaçlar oldukça selektif etkinlik gösterirler. Bu ilaçların efektör hücre veya organlarda oluşturduk ları etkinin tü rü ve derecesi başlıca iki faktöre bağımlı dır: (i) ilacm O.J, a 2, {3j, |32 ve P 3 reseptörlere karşı afmi tesi ve (ii) etkilenen yapının* reseptör bileşimi (reseptör tiplerinin göreceli dansitesi yani sıklığı). Ayrıca ilacın da ğılımı (özellikle SSS’ne geçip geçmemesi), biyotransfor masyon şekli ve hızı ve adrenerjik sinir ucuna alım (upta ke) derecesi gibi farm akokinetik özellikleri de etki kalı bını, etki gücünü ve süresini değiştirir. Kardiyovasküler sistemde baroreseptörler üzerinden oluşan güçlü bir homeostatik kontrol mekanizması etkinlik gösterir. Söz konusu ilaçların kan basıncını yükseltmeleri sonucu bu mekanizmayı aktive etmelerine bağlı refleks et kileri, prim er sempatom im etik kardiyovasküler etkile rini değiştirebilir. İlacın prim er etkisi ile refleks etkisi zıt yönde olabilir. Bu ilaçların tüme yakını feniletilamin türevidirler. 3,4-dihidroksifeniletİlamin türevleri veya diğer adıyla ka tekolam inler sadece direkt etki gösterirler. Diğerlerinin bir bölümü direkt etki gösterir. Geri kalanlar ise adreneıjik reseptörleri hem direkt (dolaysız) ve hem de indirekt (dolaylı) yani karm a b ir şekilde etkilerler; sempatomime tik etkinlikte direkt ve indirekt etki türünün katkı payı ilaç lar arasında değişkenlik gösterir. Sempatomimetik ilaçların efektör organlardaki direkt ve indirekt etkilerine aracılık eden adrenerjik reseptörle rin özelliklerine, bunlarla ilişkili transm em branal tran s dükleme m ekanizmalarına ve bu ilaçların etkisini taklit ettikleri sem patik sinir stimülasyonunun çeşitli organ lardaki etkilerine 70. Konuda değinilmiştir. Sempatomi
metik ilaçların rasyonel bir şekilde öğrenilebilmesi için ön ce bu temel bilgilerin öğrenilmiş olması gereklidir. Direkt ve indirekt etkili ilaçların temel farm akolo jik farkları: Sempatomimetik ilaçların indirekt etkisi, nöroefektör kavşaklarda adrenerjik sinir ucu içine alım (uptake) mekanizmasının yardımıyla girmeleri ve esas ola rak bu uçlardaki sitoplazmik mobil havuzdan bağlı doğal noradrenalin’i salıvermeleri sonucu oluşur. Bu durumda sempatomimetik etkiye, salıverilen endojen noradrenalin aracılık eder. İndirekt etkili sempatomimetik ilaçların yaptığı sa lıverilmenin özellikleri: Tiramin ve benzeri indirekt etki li sempatomimetik ilaçlarla sinir ucundan noradrena lin salıverilmesi (release), sinirsel uyarım sonucu olandan farklı bir mekanizma İle meydana gelir. Bu ilaçlar esas ola rak, sitoplazma içinde bulunan ve sinirsel impulslar tara fından etkilenmeyen sitoplazmik mobil havuzdaki noradrenalin’i salıverirler; veziküllerin ekzositozuna neden ol mazlar. Adı geçen İlaçlara bağlı salıverilmede, Ca2+’un aracılığına gerek yoktur ve salıverilme ekstraselüler or tamdan Ca2+’un uzaklaştırılması halinde de devam eder. Bu iki değişik etkene bağlı salıverilme olayları arasındaki diğer farklar aşağıda belirtilmiştir: (i) MAO enziminin, İnhibitör ilaçlar ile inhibisyonu, tiramin tarafından salıve rilen noradrenalin miktarını artırır; fakat sinirsel uyanma bağlı noradrenalin salıverilmesini artırmaz; hatta sözü edi len inhibitör ilaçlar sinir ucunda yalancı mediyatör oluştur maları nedeniyle noradrenalin salıverilmesini azaltırlar, (ii) Kokain, lokal anestezi yapmayan düşük konsantrasyonlar da, tiramine bağlı salıverilmeyi 70. Konuda açıklandığı şe kilde inhibe eder, sinirsel uyarıma bağlı olanı ise artırır. (iii) Deneysel in vitro preparatlarda tetrodotoksin ve lokal anestezik ilaçlarla sinir ucu membranının stabilize edil mesi tiramin* in yaptığı noradrenalin salıverilmesine do kunmaz; fakat sinirsel uyanma bağlı salıverilmeyi önler. (iv) Tiramin’in yaptığı salıverilme ekzositoz suretiyle ol madığından, noradrenalin yanında dopamin (3- hidroksilaz salıverilmez, (v) Adrenerjik sinir uçlarında sinirsel stimü lasyona bağlı salıverilmeyi modüle eden otoreseptörleri ve heteroreseptörleri etkileyen endojen maddeler ya da ilaçlar, tiramin’e veya benzeri ilaçlara bağlı noradrenalin salıverilmesini etkilemezler.
* Yapı deyimi burada hücre, doku veya organı ifade etm ek üzere özel anlamda kullanılmıştır.
73. Konu
1008
Tiramin ve benzeri ilaçların adrenerjik sinir uçlarından noradrenalini sinaps veya kavşak aralığına salıvermelerin de, yukarıda değinildiği gibi eksositoz olayı değil, sitop lazma membranındaki taşıyıcıya-bağımlı bir değiş-tokuşlu diftizyon (exchange diffusion) olayı rol oynar. Tiramin ve benzeri bazı ilaçlar sitoplazma membranındaki amin pompası tarafından sitoplazmaya ve oradan da vezikül membranındaki pompa tarafından vezikül içine pompalanabilme özelliğine sahiptirler. Veziküllerdeki noradrenali ni de salıverebilirler. İndirekt etkide endojen noradrenalini salıverme yanın da, sinir ucundan kavşak aralığına sızan noradrenalinin geri-alımının (re-uptake’inin), noradrenalin transportör mo lekülüne karşı yarışmak suretiyle ilaç tarafından azaltılma sı da ikincil bir mekanizma olarak rol oynar. Sempatomimetik etkinlikteki indirekt etkinin payı çe şitli yöntemlerle deney hayvanlarında belirlenebilir (kro nik sempatik denervasyon, rezerpin ve a-metil-p-tirozin verilmesi ve kokainle uptake’in bloke edilmesi gibi). Bu konuda 10. Baskıda ayrıntılı bilgi verilmiştir (bkz. s. 11067). Sınıflandırma Sempatomimetik ilaçlar: (i) Katekolam inler ve (İİ) Sempatomimetik am inler (katekolam in-olm ayanlar)
diye iki ana bölüme ayrılırlar. Katekolaminler adrenalin, noradrenalin, izoproterenol (izoprenalin), dopamin, dobutamin, dopeksamin, dipivefrin ve etilnoradrenalindir. İkin ci bölümde, farmakokinetik ve farmakolojik profilleri ge niş ölçüde değişiklik gösteren çok sayıda ilaç grupları ve alt-grupları bulunur; bu bölümdeki ilaçlar alfa-mimetik ve beta-mimetik oluşuna veya SSS’ni stimüle edip etme mesine göre gruplara ayrılırlar. Bu gruplar da klinik kulla nılış esas alınarak alt-gruplara ayrılırlar. Sempatomimetik ilaçların sınıflandırılması Tablo 73.1’de gösterilmiştir.Bu sınıflandırma, konunun toplu hal de, sistemli bir şekilde sunulabilmesi için yapılmıştır. Az sayıda bazı ilaçlar birden fazla gruba sokulabilirler; örneğin efedrin hem alfa-mimetik ve hem de beta-mimetik kullanı lış olanağına sahip bir ilaçtır; ayrıca SSS’ni de stimüle eder. Antihipotansif olarak kullanılanların bir kısmı, dekonjestan olarak da kullanılabilirler; bunun tersi de geçerlidir. Bronkodilatör veya vazodilatör olarak kullanılan bir ilaç, uterus gevşetici olarak da kullanılabilir. Sınıflandırma listesinde yazılı ilaçlardan katekolamin ler, ikinci bölümdekilerden beta-mimetik ilaçlar, lokal dekonjestanlar ve antihipotansif olarak kullanılanların bir kısmı (fenilefrin, metoksamin, korbadrin ve heptaminol) direkt etkili ilaçlardır. Geri kalanlar, bu bağlamda karm a etkilidirler.
TABLO 73.1 Sempatomimetik ilaçlarm sınıflandırılması I. KATEKOLAMİNLER •Adrenalin, noradrenalin, izoproterenol, dopamin, dobutamin, dopeksamin, dipivefrin ve etilnoradrenalin
H. SEMPATOMİMETİK AMİNLER (KATEKOLAMİN-OLMAYANLAR) 1. Alfa-mimetik ilaçlar: a) Antihipotansif olarak kullanılanlar. Norfenefrin Oksedrİn Korbadrin (nordefrin) Oktopamin Heptaminol
Efedrin Fenilefrin Metaraminol Metoksamin Hidroksiamfetamin Etilefrin
b) Dekonjestan olarak kullanılanlar. (i) Lokal dekonjestanlar: - İm idazolin türevleri: nafazolin (Pivanol), ksilometazolin (Otrivin), tetrahidrozolin (Tyzine), oksimetazolin (İliadin) ve indanazolin (Farial) - Diğerleri: Fenilefrin, efedrin ve alifatik aminler olan tuam inoheptan (Tuamine), metÜheksamin (Forthane) ve propilheksedrin.
(ii) Sistemik dekonjestanlar: Fenilpropanolamin ve psödoefedrin
2. Beta-mimetik ilaçlar: a) Bronkodilatör olarak kullanılanlar. Orsiprenalin (Aîupent), terbutalin (Bricanyl), salbutamol (albuterol) (Ventolin), salmeterol, formoterol, fenoterol, karbuterol
b) Vazodilatör olarak kullanılanlar. Nilidrin (büfenin) (Arlidin), izoksuprin (Duvadilan)
c) Uterus gevşetici (tokolitik) olarak kullanılanlar. Ritodrin (Pre-par), izoksuprin, salbutamol.
d) Myokard stimülam olarak kullananlar Dopeksamin
3. SSS’ni stimüle edenler (amfetaminler ve amfetamin-benzerleri) Amfetamin,dekstamfetamin, metamfetamin, mazindol, fentermin, fenetilin, fenm etrazin ve diğerleri.
4.Diğerleri Tiramin, {3-feniletilamin
Sempatomimetik İlaçlar
1009
I. KATEKOLAMINLER Adrenalin, noradrenalin ve izoproterenol katekola nı ini erin ve genelde sempatomimetik ilaçların prototip ilaçlarıdır. Şöyle ki noradrenalin alfa-mimetik etkinlik gösteren, izoproterenol beta-mimetik etkinlik gösteren ve adrenalin hem alfa-mimetik ve hem de beta-mimetik etki kalıbı gösteren ilaçların prototipidir. Sempatomimetik ilaçların, Özellik gösteren bir kaç tanesi dışında, her bi rini bu üç prototipin temsil ettiği gruplardan birine sokmak pratik olarak mümkündür. Bu konuyu sunar ken adı geçen üç prototip ilacın farmakolojik özellikleri üzerinde daha ayrıntılı bir şekilde durulmuştur. Noradrenalin ve adrenalin a-adrenerjik reseptörleri güçlü bir şekilde etkilerler; adrenalin bazı yapılardaki a-reseptörler üzerinde, noradrenalininkine oranla daha güçlü etkinlik gösterir. Bu iki madde, ctj-ve a 2-adrenerjik reseptörler arasında ayırım yapmaksızın her iki alt—tipi de aşağı yukarı eşit derecede aktive ederler. İzoproterenol (^-reseptörleri (hem p j ve hem p 2-alt-tipini) en güçlü şe
F en ilelilam in
kilde etkileyen katekolamindir. Adrenalin {3j-reseptörler üzerinde, izoproterenol’a oranla daha düşük, fakat noradrenalin’kine eşit veya biraz daha fazla etkinlik gösterir. (32-reseptörler üzerinde ise adrenalin’in etkinliği noradrenalin’kine göre bir hayli fazladır. p 3 reseptörler üzerinde ise bunun tersi geçerlidir. İzoproterenol’un a-reseptörler üzerindeki etkinliği yok denecek kadar zayıftır. Adı geçen üç katekolamin’in adrenerjik reseptörlerin alt-tipleri üze rindeki etkinlikleri Tablo 73.2’de karşılaştırmalı olarak gösterilmiştir. ADRENALİN Vücutta adrenal medullada sentez edilir ve oradan sal gılanarak hormon görevi yapar. İstirahat halinde plazma (bazal) konsantrasyonu 0.15 nM (yaklaşık 30 ng/L) dir; stres yaratan durumlarda 0.8 nM (yaklaşık 160 ng/L)’ye kadar çıkabilir. Bu fizyolojik konsantrasyon aralığı içinde, adrenerjik sinir uçlarındaki (presinaptik)-(32 reseptörlerini aktive ederek noradrenalin salıverilmesini artırır ve böyle-
CH — CH —
NH
H
H
H
A d ren alin
OH
OH
OH
H
CHs
N o rad ren alin
OH
OH
OH
H
H
Dopamin»
W
OH
H
H
H
Izop ren alin C izoproterenol)
OH
OH
OH
H
O obutam in
OH
OH
H
H
ÇH2-CH3 ch2 - c h 2
Metaprotcrcnol
OH
OH
OH
H
CHCCH^
Terbutalirı
oh
OH
OH
H
c{aH3)3
M etaram inol
OH
OH CH3
H
Fenİlefrin
OH
OH H
CH3
OH
H
H
H
OH
H
CH3
H
H
CH3
CH3
lir a m in Hi4rok«İamfetamfn Metoktifenamin
OCH3
Metokıamin
OCHj
Satbutamot
OCH, CHgOH
OH
OH CH3
H
OH H
C(CH3)3
Amfetamin
H
CH5
H
Metarofetamin
H
CH3
CH3
E fe d r ln
OH CH3
CH3
Fenitpropanolamin
OH CH3
H
OH CH,
CH,
İzsk su p rİn
OH
^ > - Oh
Şekil 73.1. FeniletİIamin iskeleti ve bundan türeyen sempatomimetik ilaçların çeşitli örnekleri.
73. Konu
1010
ce, hormonal etkisi yanında indirekt sinirsel etki de oluş turabilir. Adrenerjik sinir uçlarında bulunmaz. Kimyaca, R -l-(3 , 4-dihidroksifenil)-2- metilamino etanol’dur. İlaç olarak sentez suretiyle üretilir ve suda çözünen hidrokiorür veya asid tartrat tuzu kullanılır. Işıkta bozunduğu için ampulleri ve diğer solüsyonları ışıktan ko runmalıdır. Bozunduğu zaman önce adrenokroma dönüşür ve pembe renk alır; daha sonra polimerize olarak kahve rengi olur. Sadece renksiz solüsyonları kullanılmalıdır. Ka tekolaminler içinde en fazla kullanılan ve çok çeşitli etki leri olan bir ilaçtır. Bu etkiler aşağıda ayrıntılı bir şekilde ve diğer iki katekolamin (noradrenalin ve izoproterenol) ile karşılaştırmalı olarak belirtilmiştir. Farmakokinetik Özellikleri : Adrenalin ağız yolun dan kullanılmaz. Barsak çeperinde ve karaciğerde bulunan katekol-O-metil transferaz, monoamin oksidaz (MAO) ve konjüge edici enzimler tarafından çabuk inaktive edilir. Bu durum ağız yolundan alınan adrenalin’in sistemik dolaşı ma yeterli konsantrasyonda geçmesini engeller. Noradre nalin, dopamin ve daha az derecede olmak üzere izoprote renol de bu özelliğe sahiptir. İzoproterenol MAO’nun substratı değildir, sadece KOMT tarafından inaktive edilir. Katekolaminler genelde vücutta çabuk inaktive edilen ilaç lardır. İntravenöz injeksiyonundan sonra adrenalin plazma düzeyi, bieksponensiyel bir biçimde çabuk düşer; konsantrasyon-zaman eğrisinin ilk fazının (alfa-fazımn) yarılan ma ömrü 3 dakika ve ikinci (eliminasyon yani beta) fazınınki 10 dakika kadardır. Adrenalin’in enzimatik yıkılmasına 70. Konu’da deği nilmiştir. Adrenalin vücutta kısmen sempatik adrenerjik sinir uçları içine alım (uptake) suretiyle elimine edilir; bu sinir uçları tarafından adrenalin’in alınması, noradrenalin alımı kadar hızlı olmaz; adrenalin ayrıca, ekstranöronal alıma da uğrar. Ciltaltma injekte edilen adrenalin solüsyonu, yaptığı vazokonstriksiyon nedeniyle görece yavaş absorbe edilir; etkisi 5 dakikada başlar. İntramüsküler İnjeksiyonu daha çabuk etki oluşturur. Farmakolojik etkileri
Adrenalin1 bir bölgedeki damar yatağında a -veya P2~ reseptörlerin egemen olmasına göre bazı damar vatak^" u larmda vazokonstriksiyon, diğer bazılarında ise vazodila ^ tasyon yapar. Cilt ve mukozanın rengi soluklaşır. Böbrek damar yatağı adrenalin ve noradrenalin’in büzücü etkisine karşı oldukça duyarlıdır. Bunun sonucu böbrek kan akımı belirgin bir şekilde azalır ve glomerüler fıltrasyon hızı ha fif derecede düşer. Yeterli dozda verildiğinde adrenalin in sanda renal kan akımını yarı yarıya azaltabilir. Renin sal gılanmasını artırır; bu etki jukstaglomerüler aparattaki hücrelerin p-reseptörlerinin aktivasyonuna bağlıdır. Özellikle çizgili kasların damar yataklarında bol bulu nan P 2_resePtörler adrenalin’in etkisine çok duyarlıdırlar . Diğer damar yataklarını etkilemeyecek kadar ufak dozda i.v. verilen adrenalin çizgili kaslarda vazodilatasyon yapar, kan akımını artırır ve sistemik kan basıncını düşürür. Ko roner, serebral ve mezenterik damar yataklarında da kan akımını artırır. Serebral damarların düz kaslarında a -ad re nerjik reseptörler seyrektir; bu nedenle katekolaminler be yinde ancak zayıf bir vazokonstriksiyon yaparlar. Ekstremitelerde, cilt kan akımının azalmasına karşın, çizgili kas larda vazodilatasyon nedeniyle kan akımı artar. Çeşitli da mar yataklarından geçen kan akımının adrenalin tarafından artırılmasında, vazodilatasyon yanında, kam damar yatağı na iten arteriyel kan basıncının yükseltilmesi de rol oynar. Adrenalin yüksek dozda verildiğinde vazokonstriktör etkisi daha da egemen duruma geçer ve noradrenalin gibi damar yataklarının çoğunda vazokonstriksiyon oluşturur. Noradrenalin, bütün damar yataklarında (koronerler hariç) vazokonstriktör etki yapar ve kan akımını azaltır. Venüllerin büzülmesi sonucu venöz dönüşü artırır. Koro ner damar yatağında vazodilatayon yapması kısmen, myokardm kasılmasını güçlendirmesi ve metabolizmasını hız landırması sonucu oluşan vazodilatör metabolitlere (örne ğin adenozin ve laktık aside) bağlı indirekt bir etkidir. Ko roner damarlarda a-reseptörler, p 2-re se Ptörlere oranla az bulunur. Bu durum noradrenalin’İn vazokonstriktör direkt etki potansiyelinin koroner damar yatağında düşük olması na neden olur.
Katekolaminlerin a ve p reseptörler üzerinden hücre düzeyinde yaptıkları etkilere 70. Konuda Tablo 70.5’te de ğinilmiştir. Çeşitli organ ve yapılar üzerindeki etkileri aşa ğıda ayrıntılı olarak belirtilmiştir.
İzoproterenol, bütün damar yataklarında güçlü bir va zodilatasyon yapar; kan basıncını düşürmesine karşın, kalp debisini belirgin şekilde artırması ve damar rezistansını düşürmesi nedeniyle bütün damar yataklarında kan akımı nı artırır.
Damarlar: Katekolaminlerin etkisine en duyarlı olan damar segmenti arteriyoller ve prekapiler sfinkterlerdir. Damar düz kaslarında a-adrenerjik reseptörlerin (gerek a ,- v e gerekse a 2-alt-tiplerinin) adrenalin tarafından akti vasyonu diğer düz kaslı yapıların çoğunda olduğu gibi eksitasyona yani kasılmaya neden olur; bunun sonucu damar lar büzülür (alfa-mimetik etki). Aynı hücrelerdeki p 2—a adrenalin > noradrenalin. M yokardm kasılma hızını ve gücünü artırırlar; sistol süresini kısaltırlar. Bu pozitif inotropik etki sonucu olarak kalbin atış hacmi artar. Adrenalin ve izoproterenol kalp debisini belirgin şekilde artırır. Noradrenalin, bradikardi yapması nedeniyle kalp debisinde (atış hacmi x atış hızı) belirgin bir değişme yapmaz, bazen hafif bir azalma oluş turabilir. Bu ilacm atış hacminde yaptığı artma, diğer iki katekolamin’e oranla daha azdır, bunda noradrenalin’in diyastolik kan basıncını yükselterek, sistolda sol ventrikülün
önündeki yükü (art-yükü, postşarjı) artırmasının katkısı vardır. Kalp atış hızı adrenalin ve özellikle izoproterenol ta rafından artırılır. Bu pozitif kronotropik etki sinüs düğü münün stimülasyonuna bağlıdır. Noradrenalin de sinüs dü ğümünü uyarır; fakat bu etkisi biraz zayıftır; bu ilaç kan basıncını yükseltmesi nedeniyle baroreseptörleri uyarır ve refleks olarak vagal tonusu artırarak kalp atış hızında azalma yapar. Noradrenalin’in yaptığı bradikardi insanda atropin verilmesinden sonra ortadan kalkar; bu durumda, noradrenalin kalpte sadece hızlanma yapar. Deney hayvan larında bilateral vagotomi noradrenalin’in yaptığı bradikardiyi büyük ölçüde azaltır; bu etkinin tam olarak ortadan kalkması için, aorta yayı ve kalpteki baroreseptölerden ge len impulsları ileten vagus sinirine ilave olarak sinüs caroticus’takİ baroreseptörlerden gelen impulsları taşıyan glossopharingeus sinirlerinin de kesilmesi gerekir. Katekolaminlerin sinüs düğümü üzerinde oluşturdukları temel etki, oradaki hücrelerde diyastolik depolarizasyonu hızlandır malarıdır. İzoproterenol’un kalbi hızlandırmasında, direkt etkisi yanında kan basıncını düşürmesi nedeniyle ortaya çı kan refleks etkisi de rol oynar. Noradrenalin pozitif kronotrop ve pozitif inotrop etkilerini kalpteki p j-reseptörleri ^
y
,z o ^
İW
Şekil 73.2 Küçük dozda i.v. infuzyon şeklinde 20 dakika uygulanan noradrenalin (NA), ad renalin (A) ve izoproterenol (İZO )’un total periferik damar re zistansı (TPR), arteriyel kan ba sıncı (AKB) ve kalp atış hızı üze rindeki etkilerinin şematik olarak karşılaştırılması. Kesik çizgi orta lam a arteriyel kan basıncını göste rir.
KALF ATIŞ HIZI 0
20 dak ZAMAN
0
20 dak ZAMAN
0
20 dak ZAMAN
1012
aktive ederek yapar; adrenalin ve izoproterenol’un aynı tür etkilerinde p j reseptörlerle birlikte p 2 reseptörler de rol oy narlar. Ventrikül myokardıııda p j/p 2 reseptör oranı, atri yum myokardında olduğundan daha yüksektir. îskemik kalpte her iki alt-tipin de myokarddaki dansitesi düşer ve beta-agonistlerin pozitif inotrop etkisine duyarlık azalır. İskemi p j reseptörlerin dansitesini daha fazla düşürür. Adrenalin ve izoproterenol, tam bloklu kalp hastala rında ventrikül içindeki “pacemaker”in atış hızını ve dola yısıyla nabız sayısını artırır, Noradrenalin bu durumda pek etkili değildir, Katekolaminlerin kalple ilgili bir diğer etkileri, aritmi oluşturmalarıdır (aritmojenik etki). Purkinje lifleri ve diğer yerlerde bulunan latent odaklarda diyastolik depolarizasyonu hızlandırmaları ektopik atışlara neden olabilir. Halojenli hidrokarbon türü genel anesteziklerle (halotan gibi) anestezi sırasında veya myokard infarktusu gibi istemik durumlarda myokard hücreleri katekolaminlerin arit mi yapıcı etkilerine duyarlıdırlar. Bu durumlarda katekolamin injeksiyonu ventriküler kaynaklı ektopik atışlara, taşikardiye ve hatta fıbrilasyona neden olabilir. Katekolamin lerin aritmi yapıcı etkileri beta-reseptör blokörleri ile ta mamiyle önlenebilir. Sayılan genel anesteziklerle anestezi sırasında oluşan aritmiler alfa-reseptör blokörleri ile de or tadan kaldırılabilirler; bu son tip etkileşmeye bağlı aritmi lerin oluşmasında katekolaminlerin yaptığı kan basıncı yükselmesinin ve buna bağlı olarak ventriküllerin sistol sı rasında zorlanmasının da rol oynadığı sanılmaktadır. No radrenalin’in aritmi oluşturana potansiyeli diğer iki katekolamine göre belirgin derecede düşüktür. Aşırı dozda katekolamin injeksiyonu veya salıverilmesi (feokromositoma ve stres durumlarında olduğu gibi) kalpte subendokardiyal fokal dejenerasyon ve nekroza neden olabilir; buna bağlı iskemik EKG bozuklukları ortaya çıkabilir. Nekroz, myo kard hücrelerine kalsiyum girişinin aşırı derecede artırıl masına bağlıdır; p j-blokörleri veya kalsiyum antagonistle ri ile önlenebilir. Katekolaminler diyastolik depolarizasyon yanında kalp hücresinin diğer elektrofızyolojik parametrelerini de etkilerler. Elektriksel sistol süresini, refrakter periyodu kı saltırlar ve A -V iletim hızını artırırlar. Kalbin verimini (bkz. 42. Konu) azaltırlar. Bunda kalbin oksijen tüketimini artırmaları rol oynar. Adrenalin EKG’de T segmentinin amplitüdünü azaltabilir ve ST segmentini deprese edebilir. Bu değişikliklerin, myokardın ar tan oksijen gereksinmesinin koroner akımla karşılanama ması sonucu oluşan göreceli hipoksiye bağlı olması olası dır. Adrenalin noradrenalin ve izoproterenol verilmesi sta bil anginalı hastalarda nöbete neden olur. Kan basıncı: Yukarıda sayılan vasküler ve kardiyak etkilerin kan basıncına yansıması sonucu önemli değişik likler oluşur. Üç katekolamin’in insanda kan basıncı üzerindeki farklı etkileri, bunları deneysel olarak i.v. infıizyonla eşit dozda (4-20 |j.g/dak) vermek suretiyle karşılaştırılabilir. Bu durumda (Şekil 73.2): (i) Adrenalin diyastolik kan ba
73, Konu
sıncını düşürür. Bunda TPR’yi azaltması rol oynar. Kalp debisinde yaptığı belirgin artma nedeniyle sistolik kan ba sıncını yükseltir. Ufak dozlarda, adrenalin ortalama kan basıncında belirgin bir değişme yapmaz, fakat propranol veya benzeri bir beta-blokör ilaç almakta olan hastalarda yükselme yapar. Olağan dozda, i.m, veya s.k. injekte edildiğinde ortalama kan basıncını genellikle artırır; beta-blokör ilaç alanlarda bu etki potansiyalize edilir. Ad renalin nabız basıncında artma yapar, (ii) Noradrenalin TPR’yi artırması nedeniyle hem diyastolik ve hem de sis tolik kan basıncım yükseltir. Böylece ortalama kan basın cını da yükseltir. Sistolik kan basıncında, diyastolik ba sınçtan daha fazla artma yapması ve bradikardi oluşturma sı nedeniyle nabız basıncını artırır, (iii) İzoproterenol bü tün damar yataklarında vazodilatasyon yaptığı için diyas tolik kan basıncını belirgin derecede düşürür. Fakat kalp debisinde genellikle önemli ölçüde artma yapması nede niyle sistolik kan basıncında diyastolik basınçtakine para lel bir düşme olmaz, sistolik basmç hafif yükselir; çünkü debi artması diyastolik basınca değil, sistolik basınca yan sıyan bir parametredir. Ortalama kan basıncını düşürür. İzoproterenol’un yaptığı diyastolik basınç düşmesi selektif p 2-antagonisti olan bisoprolol ile bloke edilir. İzoprotere nol venülleri genişlettiği için venöz dönüşü azaltır. Bu du rum hasta yatar durumda iken belirgin değildir; fakat has ta ayağa kalktığında belirgin duruma geçer, kalp debisinin geçici olarak azalmasına ve ortalama kan basıncının önem li ölçüde düşmesine (postüral hipotansiyona) neden olur. Bu ilacın hipotansif etkisi beta-blokör ilaçlar tarafından ta mamiyle antagonize edilir. Adrenalin’in dozu yükseltildiğinde kan basıncındaki etkileri bakımından, noradrenalin’den farkı ortadan kalkar. Düz kaslı damar-dışı yapılar: Adrenalin ve izopro terenol damarlardan başka, diğer düz kaslı yapıları da ge nellikle gevşetir; bu etki P2-reseptörlerin aktivasyonuna bağlıdır. Adı geçen ilaçlar bronş düz kaslarını gevşetir ler; hava yollarının hava akışına direncini düşürürler. Bronşlar spazm halinde ise (bronşiyal astmada olduğu gi bi) bronkodİlatör etki belirginleşir. Normal durumda pek belirgin değildir. İlginç olarak bronşların düz kas tabaka sında adrenerjik sinirler seyrek olarak bulunurlar. Sempa tik sinir stimulasyonunun; bronş düz kaslarım, beta-agonist ilaçların aksine direkt olarak değil, indİrekt olarak et kiledikleri sanılmaktadır. Şöyle ki sempatik sinirler bronş çeperindeki parasempatik gangliyonları inhibe ederek bü zücü nitelikteki kolinerjik bronkomotor tonusu azaltırlar. İnsan bronş epitel hücrelerinde p-reseptör dansitesinin yüksek olduğu bulunmuştur; çeşitli hayvan türlerinde ad renalin ve diğer beta-agonistlerin bronş epitelinden yapısı henüz bilinmeyen bir veya birkaç “epitel-kaynaklı gevşetici faktör” (EpDRF) salıverdikleri gösterilmiştir. Bu olay da bronkodİlatör etkiye katkıda bulunabilir. Bu katkı beta-agonistler inhalasyon yoluyla verildiğinde özellikle önem kazanabilir. Adrenalin vazokonstriktör etkisi nede niyle bronş mukozasını büzer; izoproterenol vazodilatas yon yaptığı için mukozada hafif bir şişmeye neden olabilir. Bronş mukozasını büzmesi adrenalin’in, bronş lumenini, düz kas tabakasını gevşetmesinden beklenene göre daha
Sempatomimetik İlaçlar
1013
fazla genişletmesine olanak verir. Mukoza üzerindeki etki nin yararı, bronşit ve bronşiyal astma gibi mukozada şiş meye neden olan durumlarda özellikle Önem kazanır. Ad renalin ve diğer beta-agonistler bronş çeperindeki mast hücrelerinden histamin ve diğer bronş büzücü otakoidlerin salgılanmasını inhibe ederler. Bu olayın sözkonusu ilaçla rın astma olgularında bronkodilatör etkisine katkısı olabi lir. Uterus düz kaslarındaki etkileri, hayvan türüne ve hormonal duruma göre değişir. İnsanda gebeliğin sonuna doğru ve doğum sırasında uterus adrenalin ve izoproterenol’a gevşeme ile cevap verir; bu, p 2-resePtörlerin aktivasyonuna bağlıdır. Sözü edilen dönem dışında, adrenalin ve noradrenalin uterusta a~adrenerjik reseptörler aracılığı ile kasılma yaparlar. M ide-barsak kanalında çeper düz kaslarında gevşe me yaparlar; bu etkiden hem a~ve hem de p2- a Pl
Kalp debisi
t
0,T
n
f
TPR
4
tf
44
4 A t1
n
44
4 ,0 ,t '
Ortalama kan basıncı T Kalp atış hızı
P 11P2
a l»Pl
f
4
îî
0, t
n
T
t
T
1
Kan akımı Koroner Renal
i
4
4, t 2
Tf
Mezenterik
t
4
t
tt
Ekstremite (kas)
t
44
t
4
Cilt ve mukozalar 4
4
t
t
Beyin
t
4
0 ,t
f
Pülmoner3
T
o /r
f
f
T : artma, t f : belirgin artma, 4 : azalma, 4 4 : belirgin azalma 0 : değişmez 1. Doza bağımlı. 2. Normal kimselerde düşürür, şoklu hastalarda artırır. 3. Pülmoner kan akımı kalp debisine eşittir; adrenalin ve noradrenalin pülmoner damar yatağında belirgin vazokonstriksıyon yap tıkları için pülmoner basıncı yükseltirler.
lefrin ve benzeri alfa-mimetik ilaçlar, oftalmik solüsyon şeklinde göze uygulanabilirler; bunların yaptığı midriyazis parasempatolitik ilaçların yaptığından daha fazla olur ve birlikte akomodasyon felci olmaz. Dalak kapsülü ve trabeküllerindeki düz kasları da al fa-reseptörler aracılığı ile kasar. İnsanda bu kaslar fazla gelişmemiştir ve kasılmaları dalak hacminde önemli bir değişme yapmaz. Halbuki bazı memelilerde (Örneğin kö peklerde) bunların kasılması dalağın küçülmesine ve için de depoladığı kanı dolaşıma vermesine yol açar; sonuçta kanda alyuvar sayısı belirgin biçimde artar. Pilomotor düz kasların kasılması sonucu ciltte kıllar dikilir ve hindi derisi görünümü oluşabilir; bu da alfa-mi metik bir etki türüdür. Adrenalin’in yukarıda sayılan damar-dışı düz kaslar üzerindeki gevşetici veya kasıcı etkilerinin (bronkodilatör ve midriyatik etkiler hariç) tedavi yönünden pek önemi yoktur; çünkü bu etkiler kısa sürelidir ve önemli kardiyo vasküler yan tesirlerle birlikte oluşurlar. Dış salgı bezleri: Katekolaminler submaksiler ve sublingual tükrük bezlerinin mukus salgılayan hücrelerini uyarırlar; yapışkan ve koyu salya salgılanmasına neden olurlar. Bu hücreler sempatik adrenerjik sinirler tarafından innerve edilirler. Parotis bezi insanda sadece parasempatik innervasyona sahiptir ve sulu salya salgılayan seröz hücre lerden oluşur. Bu bezin ve diğer tükrük bezlerinin seröz hücreleri üzerinde katekolaminlerin direkt bir etkileri yok tur. Adrenalin ve noradrenalin gibi vazokonstriktör kateko laminler tükrük bezlerinden geçen kan akımını azalttıkları için seröz salya salgılanmasını azaltırlar, bundan dolayı ağızda kuruluk ve ayrıca, koyu salya salgısı nedeniyle, ya pışkanlık oluştururlar. Bu iki ilaç vazokonstiriktör etkile rinden ötürü solunum yolları mukozasındaki bezlerin sal gısını da azaltır. Ter bezlerinin büyük bir bölümünü oluşturan ekrin ter bezleri sem patik kolinerjik sinirler tarafından inner ve edilirler. Sistemik olarak verilen katekolaminlerin bu bezler üzerinde etkisi yoktur. Fakat adrenalin ve noradre nalin’İn dilüe solüsyonlarının cilt içine injeksiyonu lokal terlemeye neden olur ve bu etki a-blokör ilaçlar tarafından önlenilir. Koltuk atlarında ve pubis İle perine bölgesinde bulunan ve oradaki kıl follikülleri İçine açılan apokrin ter bezleri adrenalin ve noradrenalin verildiğinde içeriklerini boşaltırlar. Bu etki pilomotor düz kasların büzülmesine bağlıdır. M etabolik etkiler: Adrenalin karaciğerde glikojenin glukoza yıkımını (glikojenolizi) artırır; hiperglisemi oluş turur; bu olayda hücrelere glukoz girişinin engellenmesi nin de katkısı vardır.İnsan karaciğerinde glikojenolizden sorumlu olan, p 2-reseptörlerdir ve bu etkiye adenilil sik laz—sAMP sistemi aracılık eder. Bazı deney hayvanlarında glikojenolize a-reseptörler de katkıda bulunur; bu resep törlerin aktivasyonunun membranda fosfoinozitid hidroli zini artırarak glikojen yıkılmasını artırdığı saptanmıştır.
1014
Adrenalin çizgili kas hücrelerinde de glikojenoliz’i artırır; fakat orada bu olay sonucu serbest glukoz açığa çık maz. Glikojenden, glukoz 6 -fosfat oluşur ve bu madde glikoliz sonucu laktik aside dönüşür. Sonuçta plazmada lak tik asid düzeyi yükselir (hiperlaktikasidemi). Bu etki P2-v e p 3-adrenoseptörlerin aktivasyonuna bağlıdır. Adrenalin yağ dokusu hücrelerini etkileyerek, lipolizi artırır. Trigliseridlerin serbest yağ asidi ve gliserola hidro lizini hızlandırır. Kanda serbest yağ asidi düzeyi yükselir. Yağ dokusu hücrelerindeki bu etkiler, hücre membranındaki P j ve p 3-reseptörlerin aktive edilmesi sonucu adenilil siklaz-sAMP sistemi üzerinden, hormona-duyarlı trigliserid lipaz enziminin stimüle edilmesine bağlıdır. Noradrenalin’de yukarda sayılan metabolik etkiler be lirgin değildir. İzoproterenol ise metabolik etkiler bakımın dan adrenalin kadar güçlüdür. Adrenalin’in diğer bir metabolik etkisi vücutta oksijen tüketimini (bazal metabolizmayı) artırmasıdır. Buna kalorijenik etki denilir. Mutad dozlarda verilen adrenalin ok sijen tüketiminde % 20-30 oranında bir artma yapar. Kalorijenik etki büyük bir olasılıkla yukardaki metabolik etki lerin (özellikle lipolizin artmasının) bir sonucudur. Şöyle ki glikojen ve trigliseridlerin yıkım sonucu vücut sıvıların da glukoz, laktik asid ve serbest yağ asidleri gibi substratların düzeylerinin yükselmesi hücrelerde oksidatif metabo lizmayı hızlandırır. Adrenalin karaciğer hücrelerinden K+ salıverilmesini artırır ve başlangıçta kısa süreli hiperkalemi yapar. Daha sonra, plazmada toplanan K+,un çizgili kas hücreleri tara fından alınması artırılır ve hiperkalemiyı uzun süren bir hipokalemi izler. Bu, çizgili kas hücrelerinin P2 reseptörle rinin stimülasyonuna bağlıdır. SSS’ne etkileri: Adrenalin kan-beyin engelini geç mediği için SSS’ne giremez. Özellikle hipertansiyon yap ması nedeniyle, periferde baroreseptörlerle ilişkili aferent sinir uçlarını etkileyerek, retiküler aktifleyici sistemi uya rır ve böylece korteksin elektriksel etkinliğini artırır (uyanç). İnsanda adrenalin veya izoproterenol verilmesi, tremor, huzursuzluk, anksiyete ve korku duygusu oluştu rur. Tremorların, çizgili kaslardaki kas iğciklerinin intrafuzal kas liflerinin P2-reseptÖrlerinin aktivasyonu ile ilgili olabileceği ileri sürülmüştür. Plazma adrenalin düzeyi sempatoadrenal hiperaktivite sonucu yükseldiğinde de bu maddenin periferik etkisi sonucu tremor meydana gelir ve bu, selektif p2-blokörleri ile önlenir. Selim familyal tre mor olgularında kan adrenalin düzeyinin yüksek olduğu bulunmuştur. Bu ilaçlar solunum merkezini stimüle ederler, solunu mun sayı ve derinliğini artırabilirler. Ancak deney hayvan larına i.v. yoldan hızlı injekte edilen adrenalin’in başlan gıçta kısa süren bir apne yaptığı gözlenir (adrenalin apnesi). Sayılan santral etkiler noradrenalin infüzyonu sırasın da pek belirgin değildir. Adrenalin ve noradrenalin’in deney hayvanlarında be yin ventrikülleri içine injeksiyonu sedasyon, analjezi, kan basıncında düşme, bradikardi ve sempatik etkinlikte azal ma yapabilir.
73. Konu
Diğer etkiler: Adrenalin ve noradrenalin’in sempatik gangliyonunun arteri içine injeksiyonu gangliyondaki impuls aşırımmı inhibe eder, bu etkiden a-reseptörlerin akti vasyonu sorumludur. Adrenalin ve izoproterenol olasılıkla adrenerjik uçlardaki presinaptik p 2 reseptörleri aktive ede rek bu uçlardan noradrenalin salıverilmesini artırır ve plaz ma noradrenalin düzeyini yükseltir. Çizgili kasların arteri içine adrenalin veya noradrena lin injeksiyonu kasılma gücünü artırabilir ve yorgunluk so nucu kasılma amplitüdü düşmüşse, bu etki belirginleşir. Bu ilaçların nöromüsküler kavşakta motor sinir ucunda yer alan a-reseptörleri aktive etmek suretiyle asetilkolin salı verilmesini artırdıkları ve ayrıca kavşak sonrası membranda yer alan P-reseptörleri aktive etmek suretiyle asetilko lin’in bu membran üzerindeki etkisini fasİlite ettikleri gös terilmiştir. Göze lokal olarak adrenalin solüsyonu uygulanması gerek normal kimselerde ve gerekse açık-açılı glokomlu hastalarda göziçi basıncı düşürür. Bunun, processus ciliaris’te oluşan vazokonstriksiyon sonucu aköz hümörün oradan ültrafıltrasyonunun azalmasına ve ayrıca iridokorneal açıdaki trabeküllerin etkilenmesi sonucu drenajın artı rılmasına bağlı olması olasıdır. İlk etkinin a-reseptörler, İkincisinin ise P2~reseptörler aracılığı ile oluştuğu sanıl maktadır. Deney hayvanlarında processus ciliaris’te P 2-reseptörlerin aktİvasyonunun bu yapıda aköz hümör oluşu munun epiteliyal salgılama komponentini stimüle ettiği gösterildiğinden, adrenalin’in göziçi basınç üzerindeki egemen azaltıcı etkisi yanında, maskelenmiş artırıcı etkisi de vardır. Aköz hümörün drenajında a-reseptörlerin ikin cil önemde oldukları sanılmaktadır. Adrenalin ve noradrenalin gibi vazokonstriktör ilaçlar, plazma suyunun kapillerden ekstraselüler aralığa sızması nı artırarak dolaşan plazma hacmini azaltırlar (hipovolemi); kanda alyuvar sayısını ve plazma protein düzeyini gö receli olarak yükseltirler. Hipovolemi, feokromositoma gi bi kanda adrenalin ve noradrenalin düzeyinin uzun süren yükselmesi halinde oldukça belirgindir. Öte yandan, anafilaktik şokta gelişen larenks ödemi, anjiyoödem ve bronş mukoza ödemi adrenalin tarafından ortadan kaldırılabilir. Deney hayvanları ve insanlarda adrenalin ve noradre nalin’in uzun süren infüzyonu, karaciğer, böbrek, damarlar ve myokardda nekrotlk odakların oluşmasına neden olur. Bu lezyonlar feokromositomalı hastalarda da ortaya çıka bilir. Mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Adrenalin verilmesi kanda eozinopeniye neden olur. Bu etki, hipofiz veya adrenal korteksinin uyarılmasına bağlı değildir; bu organları çıkarılmış deney havanlarında da oluşur. Adrenalin olasılıkla faktör V ’i aktive etmek su retiyle kanın koagülasyonunu hızlandırır. Ayrıca trombosit membranındaki a 2-reseptörleri uyararak trombositlere Ca2+ girişini fazlalaştırır ve onların agregasyon yeteneği ni artırır. Mast hücrelerinin p 2 reseptörlerini aktive ede rek, bu hücrelerden antijen-antikor reaksiyonu sonucu meydana gelen histamin ve diğer otakoidlerin salıverilme
Sempatomimetik İlaçlar
1015
sini inhibe eder. (3-agonist ilaçlar akciğerde lökotrienlerin ve tromboksan A2’nin salıverilmesini de inhibe ederler. Adrenalin ve noradrenalin ön hipofizden ACTH salgı lanmasını artırır; bu, kortikotrof hücrelerin direkt stimülas yonuna bağlıdır; arka hipofizden antidiüretik hormon sal gılanmasını ise azaltırlar. Kullanılışı Adrenalin, aşağıdaki farmasötik şekillerde pazarlanmıştır: (i) 1 m l’de 0.25 mg, 0.5 mg veya 1 mg adrenalin içeren am puller, (ii) 0.5 mg ve lm g adrenalin içeren sıra sıyla 0.5 mİ ve İmi sıvı ile önceden-doidurulm uş injektörler (acil durumlarda hemen kullanmak için çıkarılmış tır, bazı ülkelerde böcek sokmalarında self-medikasyon için 0.3 mg’lık oto-injektör şeklinde de çıkarılmıştır), (iii) Mililitrede 100 fig adrenalin içeren 10 ml’lik, atılır injektör içindeki intrakardiyak injeksiyon solüsyonu, (iv) %0.5 ve l ’lîk göz damlası. Türkiye’de 1. ve 4. şekil dışındaki adrenalin preparatları bulunmaz. Bazı ülkelerde uzun etki li injeksiyonluk sulu süspansiyon veya sıvı yağda solüsyon şekilleri de pazarlanmıştır. İnjeksiyonluk şekiller tercihan s.k. veya i.m. injekte edilir. Başlıca kullanılış yerleri aşağıda belirtilmiştir: 1. Akut alerjik reaksiyonlar: Bronkokonstriksİyonun eşlik ettiği akut alerjik reaksiyonun başta gelen İlacı i.m. veya s.k. adrenalin injeksiyonudur. Erişkinlerde dozu 0.2-0.5 mg’dır ve 15-30 dakika ara ile, alman yanıta göre tekrarlanabilir. Böcek sokmasına aşırı-reaksıyon gösteren hastaların yanlarında adrenalin oto-injektörü bulundurma ları tavsiye edilir. Ciltaltına injeksiyonun mümkünse, bö ceğin soktuğu yere yakın yapılması, alerjenin absorpsiyonunu yavaşlattığından tavsiye edilir. Çocuklarda 0.3 mg dozunda injekte edilir; bu doz ge rekirse kan basıncı, nabız sayısı ve solunum fonksiyonu ndaki değişmeye göre 5-15 dakika ara ile 3-4 kez yinele nebilir. 2. Anafîlaktik şok, yaşamı tehdit eden anjiyoödem ve krup: Anafîlaktik şok ve yaşamı tehdit eden anjioödem durumlarında i.m. adrenalin injeksiyonu ilk yapılacak iş lemdir. Dozu 0.5-1 mg’dır; kan basıncı ve nabız izlenerek; düzelme olana kadar 10 dakikada bir tekrarlanır. Solüsyo nun damara kaçmamasına dikkat edilmelidir. Doz 1 yaşın altında, 0.05 mg, 1 yaşındakilerde 0.1 mg, 2 yaşındakiler 0.2 mg, 3-4 yaşlanndakilerde 0.3 mg, 5 yaşındakilerde 0.4 mg ve 6-12 yaş arasındakilerde 0.5 m g’dır. Bu acil durum larda hemen etki yapan i.v. injeksiyon düşünülebilinirse de bunun yararı, yapabileceği ciddi hipertansiyon ve kalp arit milerinden doğan zararına göre düşüktür. Şoka eşlik eden hipotansiyon, sadece adrenalinle düzelmeyebilir; hipovolemiyi gidermek için intravenöz sıvı tedavisi uygulanabilir. Ürtikeri tedavi etmek için birlikte bir antihistaminik i.v. in jeksiyonla verilebilir. İntravenöz glukokortikoid injeksiyo nu; her ne kadar etkisi geç başlasa da hastanın durumunun diğer ilaçlarla tedaviye karşın daha kötüleşebilmesi nede niyle ve özellikle hipotansiyon düzeltilemedi ise tavsiye
edilir. Hastanın durumu bu tedaviye karşın kötüleşirse ok sijen inhalasyonu, bronkospazma karşı i.v. aminofilin, nebülize beta2-agonist uygulanması, solunum desteği ve acil trakeotomi düşünülür. Hafif krup olgularında özgül tedavi gerekmez. Ağır ol gular kortikosteroid (örneğin ağızdan 150 mikrogram/kg deksametazon) uygulandıktan sonra hasta hastaneye sevkedilir. Orada ağızdan veya injeksiyonla deksametazon do zu tekrarlanır ya da nebülizörle 2 mg budesonid inhale et tirilir. Bu da yeterli olmazsa 1 mg/ml’lik adrenalin solüs yonu (en fazla 5 mg) nebülizörle uygulanır, gerekirse 30 dakika sonra tekrarlanır. 3. K alp durm ası (kardiyak arrest): Bu durumda be lirli bir erişkin yaşam desteği programına göre kardiyopülmoner resüsitasyon yapılır (Kayaalp, 2005). Buna gore torasik kalp mesajı uygulanır. Mümkün olan en kısa süre de defıbrillator temin edilir ve hastanın ritmine gore eğer ventriküler fibrilasyon veya nabızsız ventriküler taşikardi var ise defîbrilasyon yapılır. Böylece dakikada 100 masaj, 1 kez defîbrilasyon ile hastanın ritm ve nabzı dönene kadar devam edilir. En kısa zamanda ileri kardiyak yaşam deste ğine başlanır ve hava yolu açılması, solunum desteği ve damar yolu açıklığının sağlanmasından sonra adrenalin 1 mg İntravenöz yoldan her 3-5 dakikada bir hastanın ritm ve nabzı dönene kadar uygulanır. Asistoli veya nabızsız elek triksel aktivite ile arrest söz konusu ise defîbrilasyon dışın da diğer uygulamalar geçerlidir. Adrenalin verilmesi myokardiyal ve serebral kan akımını artırır, arterlerin kolapsını önler ve asistoliyİ bazen giderebilir. İntravenöz injeksiyo nu, 1 : 1 0 .0 0 0 ’lik solüsyonunu kullanarak yavaş bir şekilde toplam 1 mg (1 0 mİ) adrenalin ile yapılır. Adrenalin ince fibrilasyon kalıbım, daha kaba kalıba dönüştürür ve bu durumda fibrilasyon, kardiyoversiyona daha İyi yanıt verir. Asistoli halinde günümüzde atropin pek tercih edilmemekte, adrenalin uygulanmaktadır. Defıbrilasyondan sonra yukarıdaki şekilde uygulanan i.v. ad renaline de yanıt vermeyen kalp durmasındaki ventrikül fıbrilasyonu veya nabızsız ventrikül taşikardisİne karşı 300 mg amiodaron (bkz. 41. Konu) içeren ampul içeriği %5’lik glukoz i.v. infuzyon solüsyonu ile seyreltilerek i.v. injeksi yonla uygulanır. 4. Açık-açılı glokom: Adrenalin % 0.5’lik ve % 1’lik oftalmik solüsyon şeklinde, açık-açılı glokom olgularında göziçi basıncın yükselmesini önlemek amacıyla uzun süre günde 1 veya 2 kez her seferinde bir damla göze damlatılabilir. Adrenalin bu olgularda midriyazis yapmasına karşın göziçi basıncı düşürür. İrisi koyu renkli olanlarda %2 ’lik solüsyon kullanmak gerekir; bunlarda adrenalin iristeki melanin tarafından daha fazla tutularak inaktive edilir. Açık -açılı glokomda adrenalin, pilokarpin gibi parasempatomi metik bir ilaçla birlikte aynı solüsyon içinde kombine şe kilde uygulanabilir. Böylece daha güçlü etki elde edilir. Pa rasempatomimetik ilacın yaptığı akomodasyon spazmına bağlı myopinin sorun oluşturduğu genç hastalarda veya mi yozis nedeniyle görmesi bozulan kataraktlı glokomlularda
73. Konu
1016
kıda bulunur. Vazokonstriksiyon sonucu, renal kan akımı ve glomerüler fıltrasyon hızı düşer. İlaçtan önce varolan hipotansiyon ve ona bağlı refleks vazokonstriksyon sonu cu böbrek damarları zaten büzülmüşlerse, ilacm sayılan re nal etkileri daha da belirgin olur. Bu etkiler nedeniyle uzun süren kan akımı ve doku perfüzyonu azalması sonucu bar sak, myokard ve karaciğerde fokal nekroz ve kanama, böbreklerde akut tübüler nekroz ve el ve ayak parmak 5. Lokal anestezi ve diğer indikasyonlar: Adrenalin, 1 : 80.000’den 1 : 2 0 0 .0 0 0 ’e kadar değişen konsantrasyon larında gangren ve metabolik asidoz meydana gelebilir. larda lokal anestezik solüsyonlarına katılır (daha doğrusu İlacm intravasküler trombosit agregasyonu yapması, doku bu solüsyonlar adrenalin katılmış olarak üretilir). Adrena perfiizyonundaki azalmayı şiddetlendirebilir. Hastada pe lin, damarları büzerek lokal anesteziğin uygulandığı yerden riferik damar bozuklukları varsa, perfuzyon azalmasına absorpsiyonunu (“kaçmasını”) yavaşlatır, lokal anestezi sü bağlı komplikasyonlar daha sık ortaya çıkarlar. Hastanın resini uzatır ve sistemik toksik etkileri azaltır (bkz. 56. Ko ağır şok halinde olması da bu komplikasyonları şiddetlen direbilir. nu). adrenalin’in oftalmik solüsyonu parasempatomimetiklerinkine tercih edilir. Adrenalin akomodasyon spazmı yapmaz; fakat midriyazis oluşturur. Bu nedenle akut konjestif dar-açılı glokoma karşı, karbonik anhidraz inhibitörü ilaç tedavisi ile birlikte de kullanılabilir. Adrenalin solüsyonu oftalmolojide aynı konsantrasyonlarda midriyatik olarak da kullanılır.
Adrenalin hidroklorür’ün % 0.1 ’lik solüsyonu, burun ameliyatlarında veya bunun kanaması olgularında nazal dekonjestan olarak kullanılabilir. Erişkinlere 15 dakikalık süre içinde 1 mPden fazla lokal uygulama yapılmamalıdır. Etkisi kısa sürer; vazonstriktör etkisi geçtikten sonra burun mukozasında “rebound konjestiyon” yapabilir. Yan tesirleri, kontrindikasyonları ve etkiyi değiştiren durumlar Adrenalin injeksiyonu tremor, halsizlik, terleme, ank siyete, korku duygusu, taşikardi, palpitasyon, ektopik atış lar, prekordiyal ağrı, başağrısı ve başdönmesine neden olur. Ciltte solukluk ve soğuma yapar. Adrenalin’in en ciddi ve yaşamı tehdit edebilen yan te sirleri, kan basıncını yükseltmesi ve bazen ventrikül fıbrilasyonuna kadar gidebilen kalp aritmileridir. Kan basıncı aşırı derecede yükselmişse konvülsiyonlara ve serebral ve ya subaraknoid kanamalara neden olabilir. Adrenalin ve benzeri beta-mimetik ilaçlar kalpte taşiaritmi oluşturabi lirler. Aritmiler genellikle yüksek dozda ortaya çıkarlar. Hastada organik kalp hastalığı varsa veya ağır şok duru munda şokun yol açtığı ağır hipoksi ve elektrolit bozuklu ğu varsa, beta-mimetik ilaçların taşiaritmi yapma olasılığı artar. Uçucu hidrakarbon ve uçucu halojenli hidrokarbon inhalasyonu (genel anestezi sırasında veya zamk koklayıcılarda olduğu gibi) veya dijitalle tedavi, beta-mimetik ilaçların ve adrenal medulladan salıverilen adrenalin’in ventriküler taşiaritmi yapıcı etkinliğini artırır. Aşırı doza veya sözü edilen etkileşmelere bağlı olarak fatal ventrikü ler taşikardiler oluşabilir. Adrenalin, noradrenalin ve diğer vazonstriktör al fa-mimetik ilaçlann uzun süre uygulanması sonucu, dola şan plazma hacminde ve doku perfüzyonunda ciddi azalmalar olur ve bunlara bağlı bir dizi bozukluk ortaya çıkabilir. Plazma hacminin azalması (hipovolemi), postkapiler damarların büzülmesi sonucu kapiller basıncının yük selmesine ve transkapiler sıvı kaybının artmasına bağlıdır. Bu olay uzun süren vazokonstriktör ilaç uygulamasına son verdikten sonra ortaya çıkan rebound hipotansiyona kat
Adrenalin’in yaptığı aşırı kan basıncı yükselmesine karşı etkili iki antidot a-adrenerjik reseptör blokörleri (fentolamin gibi) ve nitratlardır (bkz. 40. Konu). Bu du rumda antidot olarak tek başına beta-adrenerjik reseptör blokörü ilaç kullanılmamalıdır; kan basıncının daha da yükselmesine neden olur. Tehlikeli aritmiler gibi beta-mimetİk yan tesirler belirginse alfa-blokör bir ilaçla birlikte beta-blokör ilaç da kullanılabilir. Fentolamin ve benzeri ti pik alfa-blokör ilaçlar halen Türkiye’de pazarlanmamıştır; prazosin ve benzerlerinin ise, injeksiyonluk şekli yoktur. İnjeksiyonluk alfa-blokör ilaç müstahzarları bulunmadığı zaman (halen Türkiye’de olduğu gibi) 25 mg klorpromazin (Largactil vb.) injeksiyonu düşünülebilir. GÖze lokal uygulandığında görece sık bir şekilde reaktif konjonktİva hiperemisi, alerjik konjonktivit, blefarit ve temas dermatİti yapabilir. Afakili kimselerin yaklaşık % 30’unda makula ödemi yaptığı bildirilmiştir; böyle kimse lerde mümkün olduğu kadar kullanılmamalıdır. Bazen paradoksik olarak göziçi basmcı yükseltir. Nadiren de olsa kirpik dökülmesi yapabilir. Gerek göze ve gerekse buruna lokal uygulanan solüs yondan absorbe edilen adrenalin İlk paragrafta belirtilen sistemik yan tesirlere neden olabilir. Adrenalin’in başlıca kontrindikasyonları şunlardır: (i) Koroner kalp hastalığı (stabil angina ve akut koroner sendromları (myokard infarktusu gibi), (ii) Konjestif kalp yetmezliği, (iii) Hipertiroİdizm ve hipertansiyon. Bu du rumlarda kalp-damar sistemi adrenalin’in etkisine fazla duyarlıdır. (iv) Taşiaritmiler, (v) Halojenli hidrokarbon tü revleri (halotan vb.) ile yapılan genel anestezi: Bu durum da adrenalin uygulandığında ventrikül fibrilasyonuna ka dar giden tehlikeli aritmiler oluşabilir, (vi) Gebelerde kul lanıldığında adrenalin fötusun kalbinde fonksiyonel bo zukluklar yapabilir. Konjenital malformasyon insidensini hafif artırdığı bulunmuştur. Bu nedenle gebelerde adrena lin injeksiyonu genelde tavsiye edilmez. Ancak inhalas yonla alman adrenalin aerosolunun teratojenik etkisi gös terilmemiştir. (vii) Yukarıda sayılan ve yaşlılarda görülme olasılığı fazla olan kontrindikasyonlar bulunmasa bile, ad
Sempatomimetik İlaçlar
renalin’in kardiyovasküler etkilerine duyarlığın genellikle artmış olması nedeniyle yaşlılarda adrenalin uygularken özellikle dikkatli olunması gerekir. Hipertiroidizm ve esansiyel hipertansiyondan başka, diabetes mellitus (diyabetik otonomik nöropati geliştiğin de), raşitizm ve familyal disotonomia gibi hastalık halle rinde de katekolaminlere karşı duyarlık artmış olabilir. Diyabette ve disotonomiada nöropatiye bağlı olarak geli şen ve denervasyon aşırı-duyarlığına bağlı olan bir durum sözkonusu olabilir. Yukarıda adrenalin için belirtilen yan tesirler ve kontrindikasyonlar, bu ilacın alfa-mimetik ve/veya beta-nıimetik etkisi ile ilgilidir. Bu nedenle, bu yan tesir ler ve kontrindikasyonlar, bir ilacm alfa-mimetik etki si veya beta-mimetik etkisinden birinin, diğerinin veya her ikisinin belirgin olmasına göre, diğer katekolamin ve katekolamin-olmayan ilaçlar için de kısmen veya ta mamen geçerlidirler. Aşağıdaki ilaçlarla tedavi sırasında katekolaminle re duyarlık artmıştır : (i) MAO inhibitörleri, (ii) trisiklik antidepresanlar ve kokain, (iii) rezerpin, guanetidin ve benzeri adrenerjik nöron blokörleri ve (iv) glukokortikoid ler. Anılan dört durumda duyarlık artması genellikle kate kolamin-olmayan ilaçlar (sempatomimetik aminler) İçin de geçerlidir. Ancak indirekt etki yapma özelliği belirgin olan sempatomimetik aminlere karşı duyarlık ikinci ve üçüncü durumda artmış değil, azalmıştır. Beta-adrenerjik reseptör blokörlerini alan hastalarda adrenalin ve noradre nalin gibi alfa-mimetik etkili sempatomimetik ilaçların hipertansif etkilerine karşı ve digoksin veya kinidin alan kalp hastalarında adrenalinin aritmı-yapıcı etkisine karşı duyar lık artmıştır; bu tür etkileşmelerden sakınılması gerekir. Aşağıdaki durumlarda katekolaminlere ve diğer sem patomimetik ilaçlara karşı duyarlık azalmıştır: (i) Metabolik veya respiratuvar asidoz, (ii) miksödem, (iii) adrenal korteks yetmezliği ve hipopitüvitarizm. Dipivefrin: Adrenalin’in diester türevidir (dipivaliladrenalin). Yüzde 0.1’lik solüsyonu kronik açık-açılı glokomun tedavisi için günde 2 kez göze damlatılarak kullanılır. Gözde daha yavaş parçalandığı için, adrenalin den kitlesine göre 10 kez daha güçlüdür; onun için 10 kez daha düşük konsantrasyonda kullanılır. Daha ufak miktar da kullanılması ve konjonktiva kesesinde di-ester türevi şeklinde bulunması nedeniyle, adrenalin ile gözde sık ola rak oluşan lokal dayanıksızlık reaksiyonlan (reaktif hiperemi, blefarit, kaşınma ve lokalize ağrı gibi) bu ilaçla oluş maz veya seyrek oluşur. Göz dokusu içinde hidroliz edile rek aktif adrenaline dönüşür. Adrenalinden daha seyrek ve daha hafif sistemik reaksiyona (aritmi ve kan basıncı yük selmesi gibi) neden olur. NORADRENALİN Adrenalin’in azot atomunda metil gurubu içermeyen N-metilsiz türevidir. Nor öneki, Almanca nitrogen olıne
1017
radikal (radikalsiz azot) deyimindeki sözcüklerin ilk harf lerinden oluşur. İlaç olarak, noradrenalin’in, bitartrat veya hidroklorür tuzundan hazırlanan injeksiyonluk solüsyonu kullanılır. Kardiyovasküler sistem üzerindeki etkileri adrenalininkiler ile karşılaştırmalı bir şekilde yukarıda belirtilmiş tir. Aritmi yapıcı etkisi, adrenalin ve izoproterenol’a göre zayıftır. Kardiyovasküler sistem dışında farmakolojik et kinliği fazla değildir. J32 tipi adrenerjik reseptörler üzerin deki etkinliği adrenalininkine göre çok düşüktür; bu ne denle bronkodilatör etkisi önemsiz derecededir. Metabolik etkileri ve SSS üzerindeki etkileri de adrenalininkilere oranla zayıftır. Adrenalinden farklı olarak, gebe uterusta ve doğum sırasında uterus kasılmalarını güçlendirir ve sıklaş tırır. Adrenalin gibi ağız yolundan alındığında etkisizdir. Vücutta inaktive edilmesinden 70. Konu’da söz edilmiştir. VazokonstriktÖr etkisi nedeniyle akut hipotansiyon ve şok hallerinde i.v. infüzyon suretiyle kullanılır. Mili litrede 2 mg oranında noradrenalin bitartrat içeren 4 ml’lik ampuller halinde bulunur. Bu tuz, ağırlığının yarısı kadar noradrenalin’e eşdeğerdir. Ampul içindeki solüsyon, 1 lit re izotonik glukoz veya sodyum klorür solüsyonu içine ka tılır. Elde edilen solüsyonunu 1 m l’sinde baz eşdeğeri ola rak 4 (ig noradrenalin vardır. Bu dilüe edilmiş solüsyon ge nellikle 2-4 |j,g/dakika (0.5-1 ml/dakika) hızında infüze edilir. Diğer özelliklerine ve kullanılışı ile ilgili ayrıntılara Kitabm 9. Baskı 2. Cildinde (bkz. s. 1190-91 ve ileride kli nik farmakoloji İle İlgili kısımda) değinilmiştir. Yan tesir leri adrenalininkilere benzer; bunlar kan basıncı yükselme si hariç genellikle daha hafif olurlar. Noradrenalin ve diğer alfa- mimetik vazokonstrilctör ilaçların uzun süre uygulanmasının ardından ilaca son ve rildikten sonra kan basıncında belirgin bir rebound düşme olabilir. Bunun nedeni intravasküler plazma hacminin azalmış olması (hipovolemi) ve bir süre için vasküler tonu sun kaybolmuş olmasıdır. İZOPROTERENOL (İZOPRENALİN) Beta-adrenerjik reseptörleri etkileyen en güçlü sempa tomimetik ilaçtır. Belirgin vazodilatör ve brankodilatör et kisi vardır. Vazodilatör etkisi, çizgili kasların ve splanknik bölgenin damar yataklarında özellikle belirgindir; buralar da kan akımını artırır. Böbrek kan akımını normal durum da azaltır; şoklu hastalarda ise artırır, p { ve p 2~adrenerjik reseptörlerin her ikisini de aynı derecede güçlü aktive eder; bu nedenle etkinliği selektif değildir. Eliminasyonu yönün den noradrenalin ve adrenalin’e kalitatif olarak benzer. Kardiyovasküler etkilerinden, adrenalinle karşılaştırmalı bir şekilde yukarda söz edilmiştir. Adrenalinkilere yakın derecede metabolik ve santral etki gösterir. Kalp bloğunun ve ağır bradikardinin kısa süreli acil tedavisinde kullanılır (bkz. 41. Konu). Kalp debisini artırması ve ayrıca bütün damar yataklarında vazodilatas-
73. Konu
1018
yon yapması ve kan akımını artırması nedeniyle i.v. infuzyon suretiyle şok tedavisinde kullanılabilir. Ancak halen Türkiyede pazarlanmamıştır. İzoproterenol’un mİ’de 0 .2 mg izoproterenol hidroklo rür içeren 1 ve 5 ml’lik ampulleri vardır; Türkiye’de pazarlanmamıştır. Şok tedavisinde 1-2 mg (5-10 mİ) ilaç, 500-1000 mİ %5’lik glukoz solüsyonu içinde seyreltilir ve genellikle 1-4 p.g/dakika hızında i.v. infüzyonla uygulanır. İnfuzyon hızı, gerektiğinde 10 |ag/d akik a’ya kadar çıkartılabilir. B radikardiye karşı veya ikinci veya üçüncü dere cede kalp bloklarında yukarıda belirtilen şekilde hazırla nan dilüe solüsyonu 0 .2 - 2 jj,g/dakika hızında i.v. infiizyonla uygulanır. Propranolol ve diğer b e ta - blokör ilaçların yaptığı akut zehirlenm elerde de aynı şekilde kullanılabi lir. Torsades de pointes türü tehlikeli ventriküler aritmiyi düzeltmek için kullanılabilir. Yan tesirleri taşikardi, ektopik atışlar, başağrısı, baş dönmesi, tremorlar, terleme ve ciltte kızarmadır; ciddi taşiaritmilere neden olabilir. Koroner yetmezliği olan kimse lerde angina nöbetine yol açabilir. DOPAMİN En basit yapılı katekolamindir. İlaç olarak kısıtlı sayı daki indikasyonlarda kullanılır. Periferde bazı damar ya taklarında (renal, mezenterik, koroner ve intraserebral da mar yatakları gibi) bulunan DAj* reseptörleri ve adrener jik sinir uçlarında bulunan ve noradrenalin salıverilmesin de inhibisyona yol açan DA2* reseptörleri etkiler. Ayrıca, dozu artırılınca adrenoseptörleri de etkiler. Bu etkisi kıs men indirekttir (adrenerjik uçlardan noradrenalin salıveril mesine bağlı). Beta-reseptörlerin esas olarak (3} tipi üzerin de etkilidir; p 2 tipi reseptörler üzerindeki etkinliği yok de necek kadar azdır ve bronkodilatasyon yapmaz. Yüksek dozda, adrenerjik sinir uçlarından yaygın şekilde noradre nalin salıverilmesine neden olabilir; bu doz düzeyinde a reseptörleri de aktive ederek vazokonstriksiyon yapar. En belirgin etkilerini kardİyovasküler sistemde yapar; oradaki etkileri kullanılan doz düzeyine göre değişir. Do pamin, noradrenalin gibi, sadece i.v. infüzyonla verilir. İnfuzyon hızı düşükse (0.5-2 |.ıg/kg/dakika), sadece dopaminerjik reseptörleri aktive eder ve yukarıda sayılan damar yataklarında kan akımını artırır. TPR’yi düşürür ve kalp debisinde belirgin bir artma yapmaz. Kan basıncını değiştirmez veya hafif düşme yapar. Özellikle böbrek kan akımında belirgin bir artma olur ve fıltrasyon hızı artar. Di üretik ve natriüretik etki gösterir, böbreklerden su ve Na+ itrahını artırır. Bu etkisinin böbrek kan akımı üzerindeki etkisinden bağımsız olduğu gözlemlenmiştir. Söz konusu renal etkiler de DA! reseptörler aracılığı ile olur. Damarla rın dopaminerjik reseptörleri, SSS’deki dopaminerjik re
septörlerden farklı özelliklere sahiptir. Butirofenonlar ve fenotiazinler gibi, santral dopaminerjik reseptörlerde güç lü blokaj yapan ilaçlar vasküler dopaminerjik reseptörleri zayıf bir şekilde ve kısa bir süre için bloke ederler. Metoklopramid ve bulbokapnin, vasküler dopaminerik reseptör leri güçlü bir şekilde bloke eder ve dopamin’in vazodilatör etkisini ortadan kaldırır. p 2 blokörler, antihistaminikler ve atropin, dopamin’in vazodilatör etkisini bloke edemezler. İnfuzyon hızı artırılırsa (2 - 1 0 (.ıg/kg/dakika), dopamin kalpteki p j-reseptörleri aktive eder; myokardın kontraktilitesini, atış hacmini ve debiyi artırır. Kalbin atış sayısı üzerindeki etkisi belirgin değildir. Kalpteki etkisi kısmen, adrenerjik sinir uçlarından noradrenalin salıvermesine bağlıdır. İnfuzyon hızı 10 }ig/kg/dakika sınırının üstüne çı karsa damarların a-reseptörleri etkilenmeye başlanır; yu karıda sayılanlar dışında kalan damar yataklarında gelişen vazokonstriktör etki sonucu bu yerlerde kan akımı azalır. Özellikle çizgili kasların damar yatakları bu İlacın vazo konstriktör etkisine duyarlıdır; dopamin çizgili kaslardan geçen kan akımını azaltır. İnfuzyon hızı çok yüksek oldu ğu takdirde bütün damar yataklarında vazokonstriksiyon oluşur; kan basıncı oldukça yükselir ve aritmiler ortaya çı kar. Dopaminin damarların dilatasyonuna yol açan p ^ r e septörler üzerine etkisi yoktur. Düşük hızda infuze edildiğinde myokardın oksijen tü ketimini artırmaz. TPR’yi ve kan basıncını yükselten doz da verildiğinde oksijen tüketiminde artma yapabilir. Dopamin mİ’de 40 mg dopamin hidroklorür içeren 5 ml’lik ampul halinde pazarlanmıştır. Bu solüsyon seyreltil dikten sonra i.v. infüzyon şeklinde, tercihan infuzyon pompası kullanılarak, uygulanır. Seyreltme 250 veya 500 mİ hacminde izotonik glukoz veya sodyum klorür solüsyo nu, Ringer veya laktatlı Ringer solüsyonu ile yapılır. Yük sek pH’de dopamin çabuk parçalandığı için kalevi solüs yonlar (bikarbonatlı Ringer gibi) kullanılmamalıdır. Kulla nılan solüsyon hacmine göre seyreltmeden sonraki kon santrasyon sırasıyla, 160 veya 80 mikrogram/ml olur. İn füzyon hızı başlangıçta 5 mikrogram/kg/dakika olacak şe kilde ayarlanır; daha sonra yeterli derecede doku perfüzyonuna olanak veren bir düzeye çıkartılır. İnfuzyon sırasında doku perfüzyonunun göstergesi olarak, idrar akımı, cildin rengi, kan basıncı, nabız ve arteriyel kan gazı düzeyleri iz lenir. Dopamin’in en önemli kullanılış yerleri akut myo kard infarktusu veya kalp cerrahisi sırasında ortaya çıkan kardiyojenik şokun ve ayrıca septik şokun tedavisidir; buna konunun sonunda değinilmiştir. Bu durumda i.v. in füzyonla 2-5 mikrogram/kg/dakika hızında uygulanır. Di jitale veya diüretiklere yanıt vermeyen düşük debili kon jestif kalp yetmezliğinin tedavisinde de kullanılır (bkz. 42. Konu).
* D Aj ve D A 2 yerine bazı kaynaklarda D j ve D2 simgeleri kullanılır. A ncak D j ve D2 simgeleri beyindeki dopamin reseptörleri için kullanıldığından ve periferdeki dopamin reseptörlerinin beyindeki benzerlerinin tam amiyle aynı olduğu kanıtlanm adığından DAj ve DA2 simgeleri daha uygun olur.
Sempatomimetik İlaçlar
1019
Yan tesirleri: En önemlisi kalpte oluşturduğu taşiaritmilerdir; genellikle, yüksek dozda kullanıldığında veya myokard iskemisi, metabolik asidoz ya da hipoksemi mev cutsa ortaya çıkar. Uzun süren infüzyonu ekstremitelerde gangren oluşturabilir. Dopamin solüsyonunun infüzyon yerinden doku içine kaçması, noradrenalin için belirtildiği şekilde, cilt nekrozuna neden olur; bu durumda aynı teda vi yöntemi uygulanır. İnfüzyon sırasında hipotansiyon ya pabilir; bu durum infüzyon hızını artırmak suretiyle düzel tilebilir. Bazen de hipertansiyon yapabilir. İnfüzyonun bir den kesilmesi hipotansiyon oluşturur; bu nedenle infüzyon hızım giderek azaltmak suretiyle ilacın kesilmesi gerekir. Dopamin infüzyonu bulantı,kusma, başağrısı, dispne ve angina nöbetine neden olabilir. Etkileşmeler: Dopamin, diğer katekolaminler gibi, vücutta MAO tarafından inaktive edildiği için, MAO inhi bitörü ilaçlarla etkileri potansiyalize edilir. Bu ilaçlarla te davi edilmekte olan veya kısa bir süre önce tedavi görmüş olan hastalarda kullanılmamalıdır. Fenotiazinler ve butirofenonlar ve diğer nöroleptikler dopaminerjik reseptörleri bloke ederek dopamin’in böbrek ve diğer bazı damar ya takları üzerindeki vazodilatör etkisini azaltabilirler. Bu ilaçlardan bazıları a-adrenerjik reseptörleri de bloke ede bildiklerinden dopamin’in vazokonstriktör etkisini de azal tırlar. Beta-reseptör blokörleri ise bu ilacın kalp debisi üze rindeki artırıcı etkisini ortadan kaldırırlar. DOBUTAMİN Sentetik bir katekolamindir. Kalpteki ppadrenerjik reseptörleri selektif olarak etkileyerek pozitif inotrop etki yapar. Myokardm özellikle kontraktilitesini artırır; fakat sinoatriyal düğüm üzerindeki hızlandıcı etkisi ve myokard üzerindeki aritmi yapıcı etkisi güçlü değildir. Myokardda P j-reseptörlerden başka a j-adrenerjik reseptörlerin de bu lunduğu ve dobutaminin bu reseptörleri de aktive ederek, belirgin derecede pozitif kronotrop etki oluşturmaksızm güçlü pozitif inotrop etki yaptığı ileri sürülmüştür; ancak rasemik bir karışım olan dobutaminin (+) yani dekstro izo merinin aj-reseptör antagonisti olması, karışımın, (-) ya ni levo izomerine bağlı alfa-mimetik etkinliğini azaltır, a j reseptör aktivasyonu, myokard hücrelerinde myozin hafif zincirini fosforile etmek (MHZ kinazı aktive ederek) ve hücrede alkalinizasyon yapmak (Na+/H+ antiportunu akti ve ederek) suretiyle myofîbrillerin Ca2+ ‘a duyarlığını ar tırır. Konjestif kalp yetmezliğinin ileri döneminde myo kardda beta-reseptör dansitesi azaldığında, bu ilacın alfa-reseptörler üzerinden de inotrop etki yapabilmesi etkin liğini korumasını ve tolerans oluşmamasını sağlar. Dobutamin’in diğer bir yararlı özelliği, diğer katekola minler gibi etkisinin kısa süreli olmasıdır; eliminasyon ya nlanma ömrü 2.5 dakika kadardır. İntravenöz infuzyona
son verilince etkisi kısa zamanda geçer. Bu özellik istenmiyen bir etki meydana getirdiğinde önem kazanır. Dobutamin aşağıdaki durumlarda ortaya çıkabilen akut konjestif kalp yetmezliğine karşı inotropik destek sağ layarak kalp atış hacmini yeterli düzeyde sürdürmek ve böylece bu durumu düzeltmek için kullanılır: (i) Kronik konjestif kalp yetmezliği (bkz. 42. Konu), (ii) Akut myo kard infarktusu sırasında veya kalpteki cerrahi girişim ler sırasında ya da sonrasında (iii) Septik şok ve kardiyojenik şok ve (iv) Çeşitli kardiyomyopatiler. Akut myo kard infarktusunda infarktus alanını genişletmez ve digoksinden daha güçlü akut pozitif inotrop etki oluşturur. Kon jestif kalp yetmezliği ile İlgili akut durumlardan başka, dijitale-rezistan ilerlemiş konjestif yetmezlik olgularında aylarca intermitent (aralıklı) uygulanarak denenmiş ve bu şekilde yapılan kronik tedavide de yararlı bulunmuştur. Ayrıca diğer nedenlere bağlı kardiyojenik şokun ve sep tik şokun tedavisinde yararlıdır. Hipotansif şokta tek başı na kullanılması hipotansiyon ve taşikardiyi arttırabilir. Bu nedenle kardiyak debinin azaldığı hipotansif şok durumla rında özellikle noradrenaline ek olarak uygulanır. Diğer farmakolojik özelliklerine dozlamına ve yan tesirlerine 11. Baskıda değinilmiştir (bkz. s. 984). Dopeksamin: Kalp kasını p 2 adrenerjik reseptörleri aracılığı İle stimüle ederek kasılma gücünü artırır; aynca damarlarda p 2 ve dopaminerjik reseptörleri aktive ederek vazodilatör etki yapar, renal kan akımını artırır. Kronik kalp yetmezliğinin ağırlaşması halinde veya kalp cerrahisi sırasında ortaya çıkan akut kalp yetmezliğinde geçici ola rak inotropik ve vazodilatör destek vermek için i.v. in füzyonla 0.5 mikrogram/kg/dakika hızında uygulanır; hız basamaklı olarak 15 dakikada bir artırılarak 6 mikrogram/kg/dakikaya kadar çıkartılabilir. *7^ 11. SEM PATO M İM ETİK A M İN L E R (K A TEK O LA M İN -O LM A Y A N LA R ) Bu bölümdeki sempatomimetik ilaçlar: (i) Alfa-mime tik ilaçlar, (ii) Beta-mimetik ilaçlar, (iii) SSS’ni stimüle edenler (amfetaminler ve amfetamin benzerleri) ve (iv) Di ğerleri olmak üzere dört ana gruba aynlırlar. Bunlardan en fazla kullanılanlar ilk iki grupta bulu nanlardır ve bu iki gruptaki İlaçlar kullanılış yerine veya kullanılış yeri ile ilgili temel etkilerine göre alt-gruplara ayrılırlar. Daha önce belirtildiği gibi alfa-mimetik ilaç lann az bir kısmı (fenilefrin, metoksamin, heptaminol ve lokal dekonjestanlar) ile beta-mimetik ilaçların hepsi sem patomimetik etkilerini, efektör hücrelerin adrenerjik resep törlerini direkt olarak aktive etmek suretiyle oluştururlar. Alfa-mimetik ilaçlann geri kalan büyük bölümü ile amfetaminler ve benzerleri karm a etkili sempatomimetik ilaçlardır; adrenerjik reseptörleri kısmen direkt olarak et kilerler ve aynı zamanda adrenerjik sinir ucuna girerek oradan salıverdikleri endojen noradrenalin aracılığı ile ad-
73. Konu
1020
renerjik reseptörleri indirekt şekilde aktive ederler (bkz. s.xl 105). Tiramin ve ilaç olarak kullanılmayan p~ feniletilamin maddesi sempatomimetik etkisini sadece indirekt mekanizmayla oluşturan az sayıdaki maddelerin örneğidir ler. Bu ilaçlar tarafından salıverilen noradrenalin adrener jik sinir ucunda sitoplazma içindeki M AOnun etkisine açık olduğundan indirekt etkili sempatomimetik ilaçların # etkisi; MAO inhibitörleri tarafından potansiyalize edilir. MAO, sitoplazmaya giren sempatomimetik ilacm kendisi ni de parçalar. İlaç olarak verilip dolaşıma giren sempatomimetik aminlerin vücuttaki inaktivasyonunda karaciğer ve diğer yerlerdeki MAO tarafından yıkılma önemli rol oynar. Ba zıları MAO’ya az veya çok dayanıklıdırlar. Fenil halkaları katekol şeklinde olmadığından, KOMT enzimine genel likle dayanıklıdırlar; şöyle ki bazılarının fenil halkasında, hiç hidroksil grubu bulunmaz, bazılarında bir tane bulunur ve diğer bir kısmında iki hidroksil bulunur ama 3 ve 4 nu maralı karbonlar üzerinde değildir ya da zaten metillenmiş durumdadır (bkz. Şekil 73.1). Fenil halkasında hidroksil ' bulunmayanlar (amfetamin, metamfetamin, efedrin ve fenilpropanolamin gibi) fazla lipofiliktir, SSS’ne girer ve santral stimülan etki gösterirler. Amin azotu üzerindeki radikalin büyüklüğü, a - veya P~ reseptörlere selektiflik derecesini etkiler. Etil zinciri üzerindeki radikalin türü (genellikle hidroksil veya metil) ve yeri, MAO’a dayanıklılık veya duyarlığı, reseptörler üzerindeki etkinlik derecesini ve kısıtlı ölçüde olmak üze re lipofılikliği (santral stimülan etkinliği) belirler. Değini len noktalarla ilgili yapı özelliğinin ilaçlar arasında fazla değişmesi nedeniyle, sempatomimetik aminlerin farma kokinetik profili geniş değişkenlik gösterir. Genel kural olarak bunlar ağız yolundan alınmaya elverişli olan, vü cutta katekolaminler gibi hızlı yıkılmayan ve daha uzun etkili olan ilaçlardır. Yapı-etki ve yapı-inaktivasyon ilişkilerine Kitabın 2. Baskısının 3. Cildinde ayrıntılı ola rak değinilmiştir. 1. ALFA-MİMETİK İLAÇLAR Bu gruptaki ilaçların bir kısmı saf alfa-mimetik etkin lik gösterirler. Geri kalanların beta-mimetik etkinliği de vardır, fakat egemen olan etkinlikleri genellikle alfa-mi metik olandır; bu tür karma etkinlik gösterenlerin kan ba sıncını yükseltmelerinde (vazopresör etkide), vazokonstriksiyona (a-m im etik etkiye) bağlı total periferik damar rezistansı artması yanında, kalp debisinin artması (be ta-mimetik etki) de rol oynar. Saf alfa-mimetik etkinlik gösterenler direkt etkili olanlardır. a) Antihipotansif olarak kullanılanlar Etkilerinin niteliği bakımından adrenaline ya da noradrenaline benzeyen ilaçlardır. Etki süreleri bu katekolaminlerinkine oranla çok uzundur. Ağız yolundan veya parenteral uygulanırlar. Presör etkileri i.v. verilişte genellikle
yarım saat kadar, i.m. veya s.k. verilişte 1-1.5 saat kadar sürer. Efedrin: Çin’de en az iki bin yıldan beri halk ilacı ola rak kullanılan Ephedra türü bir bitkiden ilk olarak 1920’lerde elde edilmiş olan bir alkaloiddir. Daha sonra sentezle yapılmaya başlanmıştır. Periferik etkinliğinin ni teliği bakımından adrenaline benzer; ancak gravimetrik etki gücü adrenaline göre düşüktür; fakat etki süresi daha uzundur. Esas itibariyle adrenerjik sinir uçlarından norad renalin salıvererek indirekt etki yapar. Sempatomimetik etkisi, dozlar tekrarlanırsa giderek azalır (taşifılaksi). Kalp üzerindeki stimülan etkisi nedeniyle kalp debisini artırarak ve ayrıca damar yataklarının çoğunda vazokonstriksiyon yaparak diyastolik ve özellikle sistolik kan basıncını yük seltir. Koroner, çizgili kas ve serebral damar yataklarında kan akımını artırır. Kalp atış hızında yaptığı yükselme, bastırıcı refleks etki nedeniyle pek belirgin değildir. SSS’ni stimüle eder. Bronkodilatör etkisi vardır; ancak astma tedavisinde kullanılan beta 2 agonisti ilaçlarınkine göre zayıftır. Spinal anesteziye veya epidural anesteziye bağlı hipo tansiyonun düzeltilmesi için m l’de 3 mg ilaç içeren sey reltilmiş solüsyonu yavaş i.v. injeksiyonla 9 mg’a kadar verilir, gerekirse 3-4 dakikada bir tekrarlanır, (maksimum 30 mg.). Nazal dekonjestan olarak sprey veya burun dam lası şeklinde %0.5’Iik (bebeklerde ve küçük çocuklarda % 0.25’lik) solüsyonu kullanılır. Enurezis nokturnayı önle mek İçin gece yatarken ağızdan 15-60 mg dozunda verile bilir. Akut bronşit olgularında kullanılan antitusif majistral formülasyonlara katılabilir. Diğer özelliklerinden ve yan tesirlerinden 52. Konuda söz edilmiştir. İlaç olarak sülfat veya hidroklorür tuzu kullanılır. Psikomotor stimülan etki si nedeniyle keyif verici olarak kötüye kullanılabilir; ayrı ca kaçak olarak metamfetamin yapımında prekürsör olarak kullanılır. Bu son durum nedeniyle, prekürsör maddelerin uluslararası kontrolü ile ilgili 1988 tarihli Birleşmiş Millet ler Sözleşmesi kapsamına sokulmuştur. Fenilefrin: Benzen halkasında 4-O H grubunun bu lunmaması dışında yapıca adrenaline benzer. Farmakolojik etki kalıbı yönünden İse noradrenalîn’e benzer, a j-adrenerjik reseptörleri direkt olarak güçlü bir şekilde etkiler. Vazokonstriktör etkisi nedeniyle TPR’yi belirgin şe kilde artırarak kan basıncını yükseltir. Kalp üzerinde belir gin derecede stimülan etki yapmaz, kalp debisini hafif azaltır. Kan basıncı yükselmesine bağlı refleks etkisiyle kalpte bradikardi yapar; bu etkisi atropin vermekle önlene bilir. Yüksek dozlarda bile kalpte nadiren aritmi yapar. Ko roner kan akımını artırır; diğer damar yataklarında ise kan akımını azaltır. Ağız yolundan alındığında absorpsiyonu düşük ve de ğişken bir oranda olur; barsak mukozası ve karaciğerde sülfat konjügasyonu suretiyle önemli ölçüde inaktive edi lir. Ağızdan alındığında böylece belirgin bir derecede ilk
1021
Sempatomimetik İlaçlar
geçişte (presistemik) eliminasyona uğrar. Ağızdan kulla nılması tavsiye edilmez. Eliminasyonu yavaş olduğu için etkisi görece uzun sürer; bu süre, i.v. verildiğinde yaklaşık 2 0 dakika, s.k. verildiğinde ise 1 saat kadardır. Hipotansif durumlarda kan basıncını yükseltmek için yavaş i.v. injeksiyonla 0.1-0.5 mg verilir; gerekirse en az 15 dakika sonra tekrarlanır. Subkütan ya da i.m. ola rak 2-5 mg dozunda kullanılır; gerekirse tekrarlanır. İntra venöz infüzyonla başlangıçta 180 mikrogram/dakikaya ka dar artırılabilen bir hızda uygulanır; alınan yanıta göre hız 30-60 mikrogram/dakikaya indirilir. Hidroklorür veya di nletinden maleat (antihistaminik) tuzu şeklinde burun dekonjestanı veya midriyatik olarak lokal uygulanmak sure tiyle de kullanılabilir. Metaraminol: Etki kalıbı bakımından adrenalin’den ziyade noradrenaline benzer. Sempatomimetik etkisi, önemli derecede direkttir. Kan basıncını yükseltmesi da mar yataklarında vazokonstriksiyon yapmasına ve böylece TPR’yi yükseltmesine bağlıdır. Myokardın kontraktilitesini artırır ve kalbin atış hacmini yükseltir; fakat kalp debi sinde artma yapmaz, bazen hafif azaltabilir. Refleks bradİkardi oluşturur; atropinden sonra bradikardi oluşturmaz ve kalp debisinde artma yapar. Pülmoner kan basıncını yük seltir. Acil durumlarda 0.5-5 mg dozunda i.v. injeksiyon su retiyle uygulanabilir. İlaç olarak tartrat tuzu kullanılır, bu nun 9.5 mg’ı 5 mg baz metaraminol’a eşdeğerdir. Müstah zarlarında doz, baz üzerinden belirtilmiştir. Metaraminol akut hipotansif durumlarda, özellikle myokard infarktusuna bağlı hipotansiyonda i.v. infüzyonla uygulanır. Bunun için 15-100 mg ilaç 500 ml fizyolojik şalinde veya %5’lik glukoz solüsyonunda seyreltilir; in fuzyon hızı yanıta göre ayarlanır. Metaraminol i.v. injeksi yonunun, ailesel Akdeniz ateşinde (FMF) nöbet oluşturdu ğu ve teşhis testi için kullanılabileceği bildirilmiştir. Metoksamin: Tamamiyle direkt sempatomimetik et kinlik gösteren selektif bir a-agonist ilaçtır; adrenerjik si nir ucuna girmez. SSS’ni etkilemez. Etki kalıbı yönünden fenilefrin’e çok benzer; bu nedenle farmakolojik özelli ğinden fazla söz edilmiyecektir. Daha uzun etkilidic^Atropinlenmiş ı-irn^r WrİPbradikardi vapar. Ventri kül kasının aksiyon potansiyelinin süresini ve refrakter periyodunu,diğer sempatomimetik ilaçların aksine, uzatır ve A -V iletimi yavaşlatır. Bu etkilerin ilacın zayıf (31-resep tör blokörü etki yapmasına bağlı olması olasıdır. İnsanda pilomotor kasları kasarak hindi derisi görünümü oluşturur; miksiyon isteği uyandırabilir. Fenilefrin’e göre etki süresi daha uzundur; doku içine injekte edildiğinde presör etkisi 60-90 dak kadar sürer. Hi potansif durumlarda veya paroksismal supraventriküler taşikardide 5-20 mg i.m. veya 5-10 mg yavaş i.v. injeksi yonla kullanılır. Spinal anestezi sırasında sık olarak ve ge nel anestezi sırasında bazen ortaya çıkan hipotansiyonun
tedavisi için, SSS’i stimülasyonu yapmaması ve anesteziklerin aritmojenik etkilerini artırmaması nedeniyle, tercih edilir. 1980 yılında AJB.D.’de tüketim hacminin yeterli bu lunmaması nedeniyle üretici firma tarafından pazarlanmasma son verilmiş ve anestezistlerden gelen ısrarlı istem üzerine yeniden pazarlanmıştır. Diğer ilaçlar: Vazokonstriktör özelliği nedeniyle kul lanılan ilaçlar etilefrin, norfenefrin, etilnoradrenalİn, hidroksiamfetamin, oksedrin, korbadrin (a-metilnoradrenalin), oktopamin ve heptaminol hidroklorürdür. Bunlara Ki tabın 7. Baskı 3. Cildinde kısaca değinilmiştir (bkz. s. 2248-50), b) Dekonjestan olarak kullanılanlar Burun mukozasındaki damarlan büzmek suretiyle, mukozada konjestiyona bağlı şişkinliği gideren ilaçlardır. Böylece burun tıkanıklığını gidererek hava geçişini sağlar lar; sinusların deliği kapanmışsa onu açıp drenaja ve sinusların havalanmasına da olanak verirler. Orta kulak iltiha bında tıkanmış Eustachİ borusunu açmak amacıyla antibakteriyel tedaviye yardımcı olarak ve seröz otit tedavisin de tek ilaç olarak kullanılırlar. Nazal dekonjestanlar burun ile ilgili olarak, nezle ve diğer solunum yolu infeksiyonlarına eşlik eden akut rinitte, saman nezlesi (mevsime bağlı alerjik rinit, polinozis), perenial rinit (mevsimle ilişkisi olmayan alerjik rinit), si nüzit ve diğer rinit şekillerinde kullanılırlar. Bu ilaçlarla birlikte, aynı müstahzar içinde veya ayrı olarak, antihista minik ilaç uygulanmasına genellikle gerek yoktur. Saman nezlesi dışında antihistaminiklerin rinit tedavisinde yeri yoktur. Dekonjestan olarak kullanılan ilaçlar, lokal kullanılan dekonjestanlar ve sistemik (oral) kullanılan dekonjestanlar diye İki gruba ayrılırlar. Efedrin ve fenilefrin dekonjestan olarak hem lokal ve hem de sistemik kullanılabilir. (i) Lokal Dekonjestanlar: Burun mukozasına veya konjonktivaya lokal olarak uygulanırlar. Bazıları lokal anestezik solüsyonlarına da ka tılır. Lokal dekonjestanlar genellikle saf alfa-mimetik et kinlik gösterirler ve çoğu, direkt etkili ilaçlardır. Kimyasal yapılarına göre ikiye ayrılırlar. İmidazolin türevleri: Yapıca ve etkileri yönünden, antihipertansif olarak kullanılan bir ilaç olan klonidin’e (bkz. 38. Konu) benzerler. Sadece a-reseptÖrlerİ ve özel likle bunların a 2 alt-tipini etkilerler. Elektriksel olarak sti müle edilen adrenerjik sinir ucundan noradrenalin salıve rilmesini azaltırlar. Beta-reseptörler üzerinde etki göster mezler. Bunlar nafazolin (2-naftilmetilimidazolin, Pivanol), tetrahidrazolin (Tyzine), ksilometazolin (Otrivin), oksimetazolin (İliadin) ve indanozolin (Farial)’dir. Lokal etkisi en uzun olan ksilometazolin’in yaptığı lokal vazokonstiriksiyon 8 - 1 0 saat kadar sürer.
1022
73. Konu
Alifatik aminler: İndirekt sempatomimetik etkinlik gösterirler; bazılarında sikloheksan veya siklopentan hal kası bulunur. Moleküllerinin alifatik zincir kısmında ge nellikle 7-8 karbon içerirler. SSS’ni stimüle etmezler. Bu grupta siklopentamin (Clopane), tuaminoheptan (Tuamine), metilheksamin (Forthane) ve propilheksedrin (Benzedrex) bulunur. Son üç ilaç baz şeklinde iken uçucu sıvıdır ve inhalatör içinden koklanmak suretiyle kullanılır. Alifatik sempatomimetik aminlerden izometepten (Octin) nazal dekonjestan olarak kullanılmaz, antispazmodik, midriyatik, bronkodilatör ve antimigren ilaç olarak kullanılır. Buna benzeyen diğer bir alifatik sempatomimetik olan metil-oktenilamin (Octinum) antispazmodik olarak bir za manlar kullanılmıştır. Lokal uygulama için aşağıdaki farmasötik şekiller kullanılır: (i) burun damlası, (ii) burun spreyi, (iii) inhala tör içinde buhar. Burun damlasının burun boşluğuna iyice yayılmasını sağlamak ve boğaza geçip yutulmasını önle mek için belirli bir tekniğe göre kullanılmalıdırlar. Şöyle ki: hasta ayakta veya oturur durumda iken baş olabildiğin ce arkaya eğilmiş şekilde (hiperekstansiyon) damlatma yapmak ve sonra birkaç saniye baş ve gövde yere paralel gelecek şekilde öne eğilmek gerekir. Eğer damlanın Eustachi borusu deliğine ulaşması hedef alınıyorsa yatan hastada baş, vücut hizasında ve 15° istenen tarafa dönmüş bir şekilde damlatma yapılması tavsiye edilir. Sprey uygulan ması ayakta veya oturur durumda iken yapılır; spreyle ila cı, damlatmaya göre, daha geniş bir alana yaymak müm kündür. Ancak ilk spreyde burun tıkanık ise burun boşlu ğuna fazla ilaç girmez ; bu nedenle 3-5 dakika bekleyip burun açıldıktan sonra hastaya sümkürmesi ve sonra ikin ci bir püskürtme yapması tavsiye edilir. Spreyle uygulama, daha fazla doz hatasına neden olduğundan, bebeklerde ve küçük çocuklarda kullanılmamalıdır. Damla veya sprey şeklinde kullanılan ilaçların nazal solüsyonlarımın konsantrasyonları Tablo 73.4'te gösteril miştir. Lokal uygulanan dekonjestanlar burun mukozasın da lokal ve ayrıca absorpsiyona bağlı olarak sistemik yan tesir yaparlar: (i) Lokal yan tesirler: Burun mukozasında, ilaç uygulandıktan sonra iğnelenme, yanma ve kuruma ya parlar. Mukozada büzülme geçtikten sonra “rebound” konjestiyon oluşur. Devamlı kullanılmaları burun muko zasında kronik şişmeye ve mevsimle ilişkisi olmayan aler
jik rinittekine benzeyen iltihabi duruma neden olur. Bu ne denle sürekli lokal dekonjestan uygulamaya 5 günden da ha uzun devam edilmemelidir ve daha uzun sürekli uygu lama gerekirse oral dekonjestanlara geçilmelidir (ii) Siste mik yan tesirler: Aşırı dozda ilaç uygulandığında görülür. Özellikle bebekler ve çocuklarda ortaya çıkar. Başlıca be lirtiler palpitasyon, taşikardi, solukluk, sinirlilik, bulantı, baş dönmesi ve bazen ruhsal eksitasyondur. İmidazolin tü revi dekonjestanlar, klonidin-benzeri etkileri nedeniyle (bkz. 38. Konu) bradikardi, uyuşukluk, uyuklama, aritmi, hipotansiyon ve aşırı dozda komaya neden olabilirler. Di ğerleri geçici kan basıncı yükselmesi yapabilirler. Nazal dekonjestan solüsyonları, burundaki bakteriler le çabuk kontamine olduklarından hastalık geçtikten sonra ileride tekrar kullanılmak üzere solüsyon şişesi saklanma malıdırlar. Hipertiroidizm, hipertansiyon, diyabet, koroner hasta lığı olan veya trisiklik antidepresan ilaç alan hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdırlar. MAO inhibitörü ilaç alanlarda kullanılmamalıdırlar. Klonidin: Alfa2 -adrenerjik reseptörlerin oldukça se lektif agonistidir. Lokal uygulandığında vazokonstriksiyon yapar. Bir zamanlar nazal dekonjestan olarak burun solüs yonu şeklinde kullanılmıştır. Sistemik olarak uygulandı ğında yaptığı antihipertansif etkisine 38. Konuda değinil miştir. Yüzde 0.125-0.5’lik solüsyonu açık-açılı glokom tedavisinde kullanılır. Aköz hümör oluşumunu azaltarak ve drenajını artırarak göziçi basıncı düşürür. Gözden absorpsiyonu sonucu kan basıncında doza-bağımlı bir düşme ya par. (ii) Sistemik dekonjestanlar: Ağız yolundan verilerek sistemik dekonjestan etki oluşturmak için sıklıkla kullanılan iki ilaç psÖdoefedrin ve fenilpropanolamin’dir. Efedrin, fenilefrin ve metoksamin de bu amaçla kullanılabilir. Oral uygulama, lokal uygulamaya göre daha geç başlayan ve lokal düzeyde daha zayıf olan bir vazokonstriksiyona neden olur. Oral uygulamanın üstünlükleri ise şun lardır: 0^Burun-boğaz mukozasının her tarafında (sinusların içi dahil) yaygın bir dekonjestiyon yapar.(^û))Dekonjestiyon daha uzun sürer; lokal uygulamada ilaç burun sal
TABLO 73.4 N azal d ek o n je stan lar ve solüsyonlarının k o n sa n tra sy o n u 1 İlaç N afazolin (Pivanol, Pervil) Tetrahidrozolin (Tyzine) Ksilometazolin (Otrivin) Oksimetazolin (İliadin)2
K o n san trasy o n (% ) 0.052 ve 0.1 0.052 ve 0.1 0.052 ve 0.1 0.52 -0.05
İiaç Indanazolin (Farial) Fenilefrin (Vibrocil) Efedrin M etoksamin Mefentermin
K o n san trasy o n (% ) 0.118 l 2-3 0.5 0.5 0.1252, 0.25 ve 0.5
1. İlaçlar genellikle hidrokiorür şeklindedir. Bazılarının hem burun damlası ve hem de burun spreyi vardır. 2. Pediatrik kullanılış için.
Sempatomimetik İlaçlar
gısı veya burun akıntısı içinde ve mukosiliyer transportla dışarı atılır, etki genellikle kısa sürer, (iii) Uzun süreli kul lanılış halinde burun mukozasında devamlı tahrişe bağlı kronik şişme, lokal uygulama durumuna oranla daha az olur. Öte yandan oral uygulama halinde, sempatomimetik ilaçların sistemik yan tesirleri daha sık ve daha güçlü ola rak ortaya çıkarlar. PsÖdoefedrin hidroklorür: Efedrin’in stereoizomeridir; efedrin gibi Ephedra türü bitkilerde doğal olarak bulu nur. İlaç olarak, sentetik üretilen rasemik ve dekstro şekil leri kullanılır. Efedrin gibi hem direkt ve hem de indirekt sempatomimetik etkinlik gösterir. Mide-barsak kanalından çabuk ve tam olarak absorbe edilir. MAO enzimine rezistandır; fakat sinir ucundan salı verdiği noradrenalin’in etkinliği MAO tarafından kısmen azaltıldığı için, indirekt etkili diğer sempatomimetikler gi bi; MAO inhibitörü ilaç almakta olanlarda veya son 15 gün içinde almış olanlarda kontrindikedir. Ağızdan alındıktan 1-3 saat sonra plazmada doruk konsantrasyona erişir. Ka raciğerde az bir kısmı, N-demetilasyonla norpsödoefedrin (katin)’e dönüştürülür. Büyük kısmı değişmeksİzin böb reklerden idrarla atılır. Sütte, plazmadakinden daha yüksek konsantrasyonda bulunur. Eliminasyon yarılanma ömrü 5-8 saattir. Alfa-mimetik etki gücü, efedrininkine yakın derece dedir. Hem p j, hem de p 2 reseptörleri aktive eder ve beta-mimetik etki gücü efedrminkmin yarısından daha dü şüktür. Hipertansif yan tesiri daha hafiftir. SSS üzerindeki stimülan etkisi de efedrininkinden düşüktür. Tek başına veya Öksürük şurupları içinde, burun mu kozasında ve solunum yollarının diğer kısımlarında dekonjestiyon yapmak için ağızdan 60 mg dozunda 6 saatte bir verilir. Alman yanıt yetersizse aralık 4 saate indirilebilir. 6-12 yaşındaki çocuklarda 30 mg, 2-5 yaşındakilerde 15 mg dozunda yukarıdaki aralıklarla verilir. 2 yaşından kü çüklere genellikle tavsiye edilmez. Bronkodilatör etkinliği zayıf olmakla beraber, bronşiyal ödemi azalttığından bu amaçla da kullanılabilir. Sistemik dekonjestanların kullanıldığı indikasyonlardan başka, mesanenin strese bağlı id ra r tutam am a/inkontinĞns (stress incontmence) durumunda (ilave bilgi için bkz. 72. Konu) kullanılır. Bu durumda, intraabdominal basınç artmasına (öksürük, ekzersiz vb. gibi) ve nörojenik ya da nörojenik-olmayan mesane intemal sfınkteri bozuk luğuna bağlı olarak istek-dışı idrar kaçırma olur. Psödoefedrin alfa-mimetik etkisiyle sfınkterin tonusunu artırır. Bu indikasyonda fenilpropanolamin de kullanılabilir. Ağız kuruluğu, anoreksi, uykusuzluk, anksiyete, tremorlar, huzursuzluk ve palpitasyon gibi yan tesirlere neden olabilir. Başta hipertansiyon olmak üzere kalp-damar has talığı olanlarda, hipertiroidizm, diabet ve prostat hipertrofısi ve emziren kadınlarda kontrindikedir.
1023
Fenilpropanolam in (rasem ik norefedrin) hidroldorü r: Oral nazal dekonjestan olarak en sık kullanılan vazokonstriktör ilaçlardan biridir. Etki kalıbı efedrininkine benzer, aralarındaki tek önemli fark fenilpropanolamin’in SSS’ni efedrine oranla daha az stimüle etmesi ve beta-reseptörler üzerindeki etkinliğinin daha zayıf olmasıdır. Vazokonstriktör etki gücü efedrininkine yaklaşık olarak eşit tir. Tek başına veya kafein ile birlikte (kombine tablet ve ya kapsül şeklinde), iştah kesici olarak da kullanılır; fakat iştah kesici etkisi, amfetamin bileşiklerine oranla oldukça zayıftır. Görece yüksek dozda fenilpropanolamin içeren ve akut hipertansiyon yapabilen bu tür müstahzarlar bazı ül kelerde yasaklanmıştır. Hemorajık inme riskini artırabilir; ancak aradaki ilişki zayıftır. Mide-barsak kanalından tam olarak absorbe edilir.. Kafein ile birlikte alındığında hinertansif etkinliği artar; insan deneklerde 75 mg’lık rötar tab letinin tek başına kan basıncını artırmadığı halde 400 mg kafein ile birlikte verildiğinde kan basıncını yükselttiği bu lunmuştur. Hipertansiyonlularda da kan basıncını yükselt me eğilimi artar. Fenilpropanolamin preparatları bazı ülke lerde reçetesiz (OTC) satılır; Özellikle kafein ile kombine preparatları reçetesiz satılmamalıdır. Nazal dekonjestan olarak 6 - 8 saatte bir 25 mg dozun da ağızdan uygulanır; günlük doz 1 0 0 mg' aşmamalıdır. 8-12 yaş arasındaki çocuklarda günde 3 kez 20-25 mg ve rilir. 8 yaşından küçük çocuklarda tavsiye edilmez. Yukarıda belirtilen dozun iki katını (50 mg) günde 3 kez vermek suretiyle 400 denek üzerinde 12 hafta süre ile yapılan bir incelemede (Noble, 1982) hipertansif yan tesir % 0.5 oranında görülmüştür. Terapötik indeksi düşük oldu ğundan, aşırı dozda alındığında akut hipertansiyon insidensi artar ve ayrıca aritmilere neden olur. Hipertansif enLsefalopati, intraserebral kanama ve buna bağlı ölüm bildi1 rİlmiştir. Olasılıkla böbrek iskemisine bağlı olarak seyrek de olsa akut böbrek yetmezliği yapabilir. Diyabet, glokom ve prostat hİpertrofîsini kötüleştirebilir. Bu ilaçla birlikte kafeinli içeceklerin fazla alınmaması tavsiye edilir. Diğer yan tesirleri, efedrin ve psödoefedrininkiler gibidir. Fenilpropanolamin, kafein ve efedrin içeren “sokak” müstahzarlan, bazı ülkelerde ^amfetamin yerine kötüye kullanılır; bunların kullanılması sonucu myokard zedelen mesi bildirilmiştir. 2. BETA-M İM ETİ K İLAÇLAR Beta-adrenerjik reseptörleri direkt olarak etkileyen se lektif ilaçlardır; alfa-mimetik etkileri yoktur veya önemsiz derecededir. Birçoğu bronş, damar, uterus ve diğer yapılar da bulunan ve gevşemeye neden olan p2-reseptörleri ol dukça selektif bir şekilde etkilerler. Kalpteki P-reseptörler üzerindeki etkinlikleri görece zayıftır. Son zamanlarda kalbin p j-reseptörlerine selektif agonist ilaçların da geliştiril mesi için çalışılmaktadır. Klinik kullanışa temel oluşturan ana etkilerine göre 4 alt-gruba ayrılırlar (Tablo 73.1):
1024
73. Konu
a) Bronkodilatör olarak kullanılanlar, b) Vazodilatör olarak kullanılanlar, c) Uterus gevşetici (tokolitik) olarak kullanı lanlar ve d) Myokard stimüİanı olarak kullanılmakta veya denenmekte olanlar (kardiyoselektif stimülanlar). Bazıları birden fazla alt-gruba girebilirler (salbutamol, terbutalin, fenoterol gibi). Bronkodilatör olarak kullanılanlara 52. Konuda değinilmiştir. Burada daha önce söz edilmeyen ve uterus gevşetici (tokolitik) olarak kullanılan ritodrin hidroklorür’e değinilecektir. Ritodrin hidrokiorür: Uterus düz kasındaki [^ -re septörleri görece selektif bir şekilde aktive ederek uterusu gevşetir. Fetusun doğduktan sonra yaşayabileceği bir ol gunluk düzeyine gelmesinden önce başlayan erken (prematür) doğum eylemini durdurmak ve gebeliği miyadına kadar sürdürmek için kullanılır. Bu işleme tokolizis ve bu amaçla kullanılan ilaçlara tokolitik ilaçlar adı verilir. Ri todrin, tokolitik olarak kullanılan diğer ilaçlar olan alkol ve magnezyum sülfat infiizyonuna ve prostaglandİn sentez inhibitörlerine genellikle tercih edilmektedir. Ağızdan alındığında karaciğerde Önemli ölçüde ilk-geçişte eliminasyon olayına maruz kaldığı için oral biyoyararlanımı düşüktür. Tokolitik olarak prematür doğum eylemini durdurmak için i.v. infüzyon ile başlangıçta, 50 mikrogram/dakika hızında ve daha sonra hastanın yanıtına göre hızı 150-350 mikrogram/dakikaya çıkarmak suretiy le uygulanır. İnfüzyon, uterus kontraksiyonları durduktan sonra 12-48 saat daha sürmelidir. İnfüzyon, yapılamayan durumlarda 3-8 saatte bir 10 mg dozunda i.m. İnjekte edi lebilir. Uygulama sırasında gebenin nabız sayının 140’m üstüne çıkmamasına dikkat edilmelidir. Parenteral uygula manın kesilmesinin ardından, önce 2 saatte bir 10 mg ve daha sonra 4-6 saatte bir 10-20 mg dozunda ağızdan veri lerek ilaç etkisi sürdürülür. Esas olarak bronkodilatör olarak kullanılan terbutalin ve salbutamol (albuterol) da tokolitik olarak kullanılabilir. 3. AMFETAMİNLER Amfetaminler denilince amfetamin (rasemik), dekstroamfetamin (deksamfetamin), metamfetamin ve hidroksiamfetamin anlaşılır; sonuncu ilaç tipik bir amfetamin ol madığından ve sadece sempatomimetik etkinlik gösterdi ğinden alfa-mimetik ilaçlar grubuna konulmuştur. Amfetamin-benzeri ilaçlann sayısı oldukça fazladır. Amfetaminlerin (hidroksiamfetamin hariç) hepsi ve amfetamin-benzeri ilaçlann bir kısmı kötüye kullanılma ve bağımlılık oluşturma potansiyelleri nedeniyle uluslararası ve ulusal kontrole tabi ilaçlardır. İndirekt nitelikli sempatomimetik etkileri yanında SSS’de psikomotor stimülan ve iştah kesi ci etki gösterirler. Santral etkilerine 67. Konuda değinil miştir. Hidroksiamfetamin sadece sempatomimetik (peri ferik) etki gösterir, kan-beyin engelini geçemediğinden be lirgin bir psikostİmülan etki göstermez.
4. DİĞERLERİ Bu grupta tiramin ve f3- feniletilamin bulunur; an cak, tiramin’in ilaç olarak değeri kısıtlıdır; diğeri ise ilaç olarak kullanılmaz. Bu iki maddenin ortak özellikleri sem patomimetik etkilerini sadece indirekt olarak yani adrener jik sinir uçlarından noradrenalin salıvermek suretiyle yap malarıdır. Tiramin’in fannakolojik özelliklerine ve kullanı lışına kitabın 5. Baskı 3. Cildinde değinilmiştir (bkz. s. 2298).
Sempatomimetik İlaçlann Klinik Farmakolojisi Sempatomimetik ilaçların kullanılış yerleri aşağıda kullanılışa esas olan temel etkilerine göre gruplandırılmıştır. Ancak, şok tedavisinde çok yönlü (vazokonstriktör ve ya vazodilatör ve/veya kalp stimüle edici) etkileri nedeniy le kullanılırlar. 1. rumlar
Vazokonstriktör etkileri için kullanıldıkları du
Genel anestezi, spinal anestezi, antihipertansif ilaçla rın ve gangliyon blokörlerinin aşın dozda alınması durum larında ve SSS’ni deprese eden ilaçlarla zehirlenmelerde gelişen hipotansiyonda metoksamin, fenilefrin, metaraminol, mefentermin, efedrin, hidroksiamfetamin, etilefrin vb. gibi ilaçlar i.m. veya i.v. olarak uygulanabilirler. Bu du rumlarda i.v. infüzyonla noradrenalin de uygulanabilir; an cak uygulamadaki zorluğu nedeniyle tercih edilmez. Yuka rıda sayılan sempatomimetik aminler bazı nörolojik hasta lıklara eşlik eden hipotansiyon durumlarında da parenteral veya ağız yolundan kullanılırlar. Noradrenalin veya adre nalin ile uzun süren i.v. infüzyona son verdikten sonra be lirgin bir hipotansiyon gelişebilir. Buna infüzyon-sonrası hipotansiyon denir. Nedeni iyice bilinmemektedir. Teda visi için, indirekt etkili sempatomimetik ilaçlar kullanılır. Akut hemoraji halinde tedavi kan vermek suretiyle ya pılır. Bunu yapana kadar geçecek süre içinde plazma hac mini genişleten İlaç solüsyonlarının i.v. infüzyonuyla (bkz. 47. Konu) ve gerekirse sempatomimetik aminlerin injeksi yonu veya i.v. noradrenalin infüzyonuyla kan basıncının fazla düşmesi önlenir. Nazal dekonjestan olaTrak kullanılmaları: Bundan daha önce söz edilmiştir. Lokal anestezik solüsyonlarına katılması : Lokal anesteziklerin vazodilatör etkilerini antagonize etmek ve injeksiyon yerinden absorpsiyon hızını azaltmak İçin adre nalin, noradrenalin, norefedrin, fenilefrin ve metoksamin gibi ilaçlar çok düşük konsantrasyonlarda lokal anestezik ilaç solüsyonlarına katılır (bkz. 56. Konu). Yüzeyel kanamalar: Cerrahi girişimler esnasında ve ya yaralanma sonucu cilt ve mukozalarda meydana gelen yüzeyel sızıntı şeklindeki, kapiler veya arteriyol kaynaklı kanamalarda kanayan bölgeye adrenalin solüsyonuna batı rılmış steril gaz bezi veya pamuk konulabilir. Bunun için
1025
Sempatomimetik İlaçlar
% 0.1 ’lik solüsyonu kullanılır. Toplam adrenalin dozu 1 mg’ı geçmemelidir. 2. Düz kas gevşetici etkileri için kullandıkları du rumlar Erken doğum eyleminin önlenmesi ve durdurulma sı: P2-reseptÖrler üzerine selektif etki yapan sempatomi metik ilaçlar (ritodrin gibi) erken doğum ağrılarını ortadan kaldırmak ve böylece fötusun sağlıklı olarak yaşamasına elverecek kadar olgunlaşmasını sağlamak amacıyla kulla nılırlar. Belirtilen ilaçlar içinde uterusa en selektif etkisi olan ritodrin’dir; diğerlerine göre daha az kardİyovasküler yan tesir yapar. Bu indikasyonda sözkonusu ilaçlar i.v. in füzyonla ve uterus konfeksiyonları durana kadar uygula nırlar. Sonra normal doğum zamanına kadar ağızdan idame tedavisi yapılır. Bu indikasyonda diğer selektif beta-agonistler olan salbutamol, terbutalin ve fenoterol da kullanı labilir. Erken doğum ağrıları başladığında, bu ilaçlarla birlik te, fotus akciğerlerinin surfaktan yapımını stimüle etmek için glukokortikoid ilaçlar da uygulanır. Böyle bir uygula manın beta-mimetik ilaçların hiprerglisemi yapıcı etkisini potansiyalize edeceğini hatırda tutmak gerekir. Erken doğumun ilaçla önlenmesine uterus kasılmaları başladıktan sonra hemen başlanmalıdır. Eğer tedavi sıra sında membran yırtılırsa ilaç kesilir ve doğuma olanak ve rilir. Tedavinin başlagıcında serviks 1 cm’den (özellikle 3 cm’den) daha fazla açılmışsa tedavinin başarı şansı azalır. Bir kalsiyum kanal blokörü olan nifedipin ve bir NSAİİ olan indometasin (intravajinal) bu indikasyonda denen mektedir. Dismenore tedavisi: Yukarıda adı geçen selektif etki li beta-agonist ilaçlar uterus üzerindeki gevşetici etkileri nedeniyle dismenore olgularında aspirin veya benzeri bir antiinflamatuar analjezikle birlikte ağızdan kullanılabilir ler. Enürezis nokturna : Efedrin, mesane sfınkterinin tonusunu artırdığı için ve uyku üzerindeki olumsuz etkisi ne deniyle çocuklarda yatağa işemenin tedavisinde kullanılır. Aynı amaçla trisiklik antidepresanlar ve parasempatolitik ilaçlar da kullanılabilir. 3. Kalp üzerindeki stimülan etkileri nedeniyle kul lanıldıkları durumlar Tam kalp bloku ve kalp durması: Bu durumlarda kalp masajı, ventriküler fibrilasyon ve nabızsız ventriküler taşikardi var ise defîbrilasyon, elektriksel kardiyoversiyon ve intratorasik kalp masajı gibi fiziksel manevralara başvu rulabilir. Bu manevralarla dolaşımı idame ettirirken bir yandan da i.v. injeksiyonla adrenalin veya izoproterenol uygulamak gerekir. Tek doz vazopresin uygulaması da var dır. Tam blok (Adams-Stokes) sendromıında nöbetleri ön lemek için ağız yolundan efedrinle tedaviye başvurulabilir. Tam blok halinde adı geçen sempatomimetik ilaçlar A -V iletimdeki engeli ortadan kaldırabilirler. Fakat kaldırma dıkları takdirde de yararlı olurlar; çünkü idiyoventriküler
ritmin hızını artırırlar ve böylece kalbin daha hızlı çalışıp daha fazla kan pompalamasını sağlarlar. Konjestif kalp yetmezliği: Dijitale-dirençli ilerlemiş olgularda veya akut myokard infarktusu sırasında gelişen akut konjestif kalp yetmezliğinin tedavisinde dopamin veya dobutamin i.v. infüzyonla kullanılabilir. Kronik kon jestif yetmezliğin tedavisinde ağızdan verilebilen vazodi latör ilaçlar ve dopeksamin ve benzeri pozitif inotropik ilaçlar kullanabilirler (bkz. 42. Konu). 4. Şok tedavisinde kullanılışları Şok çok çeşitli nedenlere bağlı olarak, (i) dokuların kanla perfüzyonunda yaygın ve fazla bir azalmanın tetiklediği, (ii) başlangıçta geri-dönüşlü (reversibl) olan ve giri şim yapılmazsa daha sonra geri-dönüşsüz aşamaya gelen ve (iii) doku zedelenmesine yol açan ve çoklu (multipl) organ disfonksiyonu ve yetmezliği ile ölüme götüren acil bir kardİyovasküler sendromdur. Çoklu organ yetmezliği durumu esas olarak böbrek, karaciğer, beyin, kalp ve akci ğer yetmezliğini kapsar. Erişkin solunumsa! sıkıntı send romu (“ARDS”) ve akut_böbrek yetmezliği şokun son döneminde sık görülen durumlardır. Genellikle arteriyel kan basıncı düşüklüğü, damar tonusunun azalması (septik şok hariç) ve refleks olarak geli şen sempatoadrenal aşırı etkinlik ile birlikte olur; doku hipoperfüzyonu asidoza (hiperlaktikasidemiye) yol açar. Or talama kan basıncı genellikle 60 mm Hg’nin altına düş müştür. Bunu değerlendirirken hastanın şoktan önceki kan basıncı düzeyi dikkate alınmalıdır; kronik ağır hipertansi yonu olan bir hastada ortalama kan basıncının 40 mm Hg’den fazla düşmesi, düzey 60 mm Hg’nin üstünde olsa bîle hipotansiyon kabul edilebilir. Kronik hipotansiyonu olan bir hastada ise hipotansiyon eşiği 50 mm Hg’ye iner. Şok tedavisinde amaç, yaşamsal organlara, yeterli perfîizyona olanak verecek derecede kan akımını sağlamaktır; bunu yaparken kan basıncı yükseltilebilir veya yükseltilmeyebüir. Meydana gelen bozuklukların seyrini izlemek ve tedavinin etkinliğini değerlendirmek için bazı hemodinamik parametrelerin (sürekli ortalama arteriyel kan ba sıncı, mümkün olan durumlarda santral ven basıncı, venöz oksijen satürasyonu, pulmoner arter kama basıncı, nabız basınç veya atım hacmi varyasyonu ve kalp debisi gibi), metabolik (kan laktat düzeyi gibi), respiratuvar (kan gazları ve arteryel oksijen satürasyonu gibi) ve renal (saat lik idrar hızı gibi) parametrelerin ölçümlerinin de yapıl ması ve E K G ’nin İzlenmesi gerekir. Şokta genellikle meydana gelen 2 Önemli kardİyovas küler olaydan biri olan yaygın vazokonstriksiyon, düşen kan basıncının tetiklediği refleks-sempatoadrenal sistem stimülasyonu, renin-anjiyötensin sisteminin aktivasyonu ve vazopresin salgılanmasının artmasına bağlı bir kompansatuvar reaksiyondur. Bazı dokularda (barsak ve parmaklar gibi) aşırı vazokonstriksiyona bağlı iskemik nekroz gelişir. Septik şokta isç birçok .damar yatağında vazodilatasyon vardır. Şoka genellikle eşlik eden ikinci kardİyovasküler olay olan kalp atış hacmi ve kalp debisinde azalma ise ön-yük (preşarj) azalmasına (oligemik şokta), kalbin sisto-
1026
lik fonksiyonunun azalmasına (kardiyojenik şokta), myokardın endojen faktörlerle depresyonuna (septik ve hemorajik şokta) veya ventriküllerin diyastolda dolmasının kı sıtlanmasına (ekstrakardiyak tıkayıcı şokta) bağlıdır. Sep tik şokta kalp debisi uzun süre yükselmiş olarak seyreder. Geri-dönüşsüz aşamaya geçen şokta Ölüm nedeni, akut böbrek yetmezliği, erişkin solunumsal sıkıntı sendromu, dissemine intravasküler koagülasyon veya çoklu organ yetmezliğidir. Şokta hastayı geri-dönüşlü dö nemde iken, acil ve enerjik bir şekilde, tercihan yoğun ba kım ünitesinde, tedavi etmek önemlidir. Etyopatojenezine göre 4 grup şok ayırt edilir ve bun larda ortak tedavi yaklaşımına eklenmesi gereken özel te davi yöntemleri farklılık gösterir: a. Oligemik (hipovolemik) şok: Kanama, diyare, kusma, yanık veya dehidratasyona bağlı sıvı deplesyonu sonucu aşırı kan hacmi azalması (% 20-25 ve daha yukarı azalma) halinde ortaya çıkar. Kalp debisi azalmıştır ve yaygın vazokonstriksiyona karşın hipotansiyon vardır; kan basıncım yükseltmek için vazokonstriktör ilaç vermek ve ya kalbi stimüle edici ilaç vermek bu durumda gereksiz ve genelde etkisizdir.. Bu tip ilaçlar intravasküler sıvı hacmi lu zlı bir şekilde yerine konulduktan sonar hipotansiyon devam ediyor ise uygulanır. Hemorajik şokun özellikleri ne 47. Konunun başında ayrıntılı olarak değinilmiştir. Tedavi, eksilen kanı ya da plazmayı kan transfüzyonu ile yerine koymak ve kanama yoksa eksilen sıvıyı fizyo lojik serum, ringer laktat gibi kristaloid solüsyonlar ve gerekir ise plazma hacmini genişleten kolloid solüsyonlar la (bkz. 47. Konu) yerine koymak suretiyle yapılır..Dehid ratasyon varsa, ayrıca dengeli solüsyonlar (bkz. 49. Konu), i.v. infüzyonla verilir. Bunlar yapıldıktan sonra, kan basın cı yeterli derecede yükselmedi ise Jkısıtlı bir süre için, sempatomimetik vazokonstriktörilaçlardan biri uygula nabilir. b. Kardiyojenik şok: Kalbin sistolik pompa fonksi yonunun, olguların yarıya, yakın bir kısmında akut myo kard infarktusu (AMİ) ye diğerlerinde mitral regürjitasyon? ventrikül anevrizması,, aorta stenozu ve diğer meka nik bozukluklar nedeniyle bozulmasına Jbağlıdır. Ayrıca onarıcı kalp ameliyatlarında yapılan kalbi durdurma süre sinin uzaması sonucu gelişebilir. Sistolik kan basıncı 80 mm Hg’nin ve kalp indeksi 1.8 (L/dak)/m2’nin altına düş müş ve sol ventrikül doluş basıncı yükseltmiştir (18 mm Hg1
-
-
i i
-
_
-
-
t t -
t t
Glukoneojenez
Ketojenez
Lipoliz
Proteoliz
t t t t î
t t t t t
t t t t t
t i t t
—
1. Ensinck ve Williams (1991)’den yararlanarak hazırlanmıştır. 2. î : artırır. 4-: azaltır. ~ : belirgin bir prim er etkisi yoktur, glukoz düzeyini değiştirmek suretiyle veya diğer şekillerde sekonder etki yapabilir.
İnsülin, Oral Antidiyabetik İlaçlar ve Glukagon________________________________________________________________________ 1087
Ekzersiz
Fosfoinozitid-3 kinaz + PO 4
Fosfoinozitidc bağım lı ki nazlar
Şekil 77.4. Çizgili kas ve yağ dokusu hücrelerinde insülinin G L U T -4 molekül lerini veziküllerden sitoplazma m em branına kaydırması olayının başlıca basamakları. İRes: insülin reseptörü; İRS: insülin reseptörü substratı (Stepherd ve Kahn, 1999'dan yararlanarak çizilmiştir).
E k sc rs iz e d u yarlı G L U T - 4 içeren ve z ik ü l
İnsüline duyarlı G L U T -4 içeren vezikül
rai membrandaki G L U T -2’nin yaptığı kolaylaştırılmış difiizyonla kapiller kanına transfer edilir. Glukozun hücre içine kolaylaştırılmış difiizyonla giri şini sağlayan membranal GLUT’ların yukarıda sayılan GLUT-1 ve GLUT-4 dışında kalanlar (barsak epitel hücrelerinin, karaciğer, hücrelerinin ve pankreas beta hüc relerinin membranında yerleşmiş GLUT2 gibi), insülinle stimüle edilmezler. Bu nedenle karaciğer, pankreas beta hücreleri, beyin ve diğer yerlerdeki sinir hücreleri, retina hücreleri, alyuvarlar, böbrek tubulus hücreleri ve barsak mukoza hücreleri gibi hücrelerin içine glukozun girişi pri mer olarak insüline bağımlı değildir. Ancak bu hücreler de serbest glukozu fosforile eden ve böylece glukoz kon santrasyon gradientini artırarak glukoz girişini ikincil ola rak hızlandıran heksokinaz enzim türlerinin sentezinin transkripsiyon düzeyinde artırılması insüline bağımlı dır. Heksokinazın, çeşitli hücre türlerinde, sentezi tek bir gen tarafından düzenlenen 4 çeşidi vardır (heksokinaz I, II, III ve IV). Glukoz metabolizmasında önemli rolü olan ka raciğer hücrelerinde ve pankreas beta hücrelerinde bulu nan 50 kDa molekül ağırlığındaki heksokinaz türü olan heksokinaz IV (diğer adıyla glukokinaz), insüline ba * E m bden-M eyerhof yolağı diye de adlandırılır.
ğımlıdır; oysaki bu hücrelere kolaylaştırılmış difiizyonla glukoz girişini sağlayan GLUT2 yukarıda belirtildiği gibi insüline bağımlı değildir. İskelet kası, myokard ve yağ do kusu hücrelerinde bulunan 100 kDa molekül ağırlıklı hek sokinaz II ve bu hücrelere glukoz girişini sağlayan GLUT4 de insüline bağımlıdır. Yukarıda sözü edilen heksokinaz enzimleri hücre için de glukozu 6 numaralı karbon atomu üzerinden fosfatlar ve bu olaya heksokinaz (karaciğerde glukokinaz) reaksiyo nu denilir: Glukokinaz
Glukoz + ATP------- >Glukoz - 6 - fosfat + ADP M g 2+
Bu olay tek yönlüdür ve oluşan glukoz-6-fosfat hücre membranından geçemediği için dışarı çıkamaz. Glukoki naz ve heksokinaz enziminin insülin tarafından indüklendiğİ gösterilmiştir. GIukoz-6-fosfat karaciğer hücresinde, aşağıdaki dört olayla değişmeye uğrar: (i) Büyük bir bölümü glikoliz yolağına* girer ve si toplazma içinde anaerobik bir şekilde piruvat üzerinden
1088
laktik aside yıkılır. Glikoliz esnasında oluşan enerji, ATP oluşumuna harcanır ve ATP şeklinde depolanır. Anabolik fazda glikoliz (glukoz-6-fosfatın piravata dönüşmesi) sti müle edilir; katabolik fazda ise glikoliz inhibe edilir ve ter si olay olan glukoneojenez (piruvatın glukoz-6-fosfata dönüşmesi olayı) artırılır. Ancak anabolik fazda eskiden zannedilenin aksine glukoneojenez olayı durmuş değildir. Glikoliz sonucu oluşan piruvat, intrasellüler oksijenlenme yeterli olduğunda mitokondrilere girer ve orada trikarboksilik asid siklusuna katılır. Böylece daha fazla ATP oluşma sını sağlar. Piruvat, hücrede oksidasyonla enerji oluştur mak için çok önemli oksidatif yakıttır. Ayrıca piruvat; pi ruvat dehidrojenazla asetil-KoA’ya dönüşmek ve trikarboksilik asid siklusu içinde sitrata dönüşmek suretiyle, trigliserid ve kolesterol sentezine indirekt olarak katkıda bulunur. Bu olay karaciğerde anabolik fazda glukozdan yağ yapılmasının temelini oluşturur. (ii) Glikojen yapımında (glîkojenez’de) kullanılır. Ancak, karaciğer hücresinde glikojen yapımında kullanı lan glukoz-6-fosfat’ın yaklaşık 1/3’ü barsaktan gelen be sinsel glukozdur. Bu hücrelerde glikojen yapımında kulla nılan glukozun büyük bir bölümünün (yaklaşık %70’inin) kaynağı ise, ekstrahepatik dokularda ve kısmen de karaci ğer hücresinde glikoliz sırasında glukozdan oluşan laktattır. Laktat karaciğerde glukoneojenez yolağı üzerinden glukoz-6-fosfata dönüşür. Aşağıda belirtildiği gibi çizgili kaslarda da glukoz doğrudan doğruya glukoz -6-fosfata dönüşerek glikojen yapımında kullanılır. Glikojen yapımı nın ilk basamağında glukoz-6-fosfat, önce glukoz-1-fos fata dönüştürülür ve sonra glukuronik asid yolağına girer ve uridindifosfoglukoz (UDPG)’ye çevrilir. UDPG, gliko jen sentaz enziminin etkisiyle, oluşmakta olan glikojen molekülüne katılır. İnsülin, glikojen sentazı defosforile et mek suretiyle aktive eder. Glikojen sentezindeki olaylar aşağıdaki şekilde özetlenebilir: glukoz-6-fosfat —> glııkoz-1-fosfat —» UDP-glukoz+(glukoz)n —» UDP+(glukoz)n+1 Sentez tamamlandığında ortaya çıkan glikojen, 270-3500 kDa molekül ağırlığı olan büyük bir glukoz po limeridir. (iii) Glukoz-6-fosfat, heksoz monofosfat şantı veya diğer adıyla pentoz-fosfat şantı (yolağı) üzerinden gliseraldehid-3-fosfat?a dönüşür. Bu alternatif yolak hücrede NADPH oluşmasına önemli katkıda bulunur. (iv) Glukoz-6-fosfataz enziminin etkisi altında glukoza dönüşür. Bu olaylar kısmen veya tamUmen diğer hücrelerde de meydana gelir. Sonuncu hariç yukarda sayılan olaylar insülin tara fından hızlandırılırlar; insülin eksikliğinde ise yavaşla mışlardır. İnsülinin, glikojen sentaz enzimi üzerin'deki et kisi etraflı bir şekilde incelenmiştir. İnsülin karaciğer hüc resindeki bu enzimin etkinliğini hem daha önce belirtilen şekilde aktive etmek ve hem de onun sentezini hızlandır mak yani indüksiyon suretiyle artırır. Yukarıdaki olaylar dan sonuncusunu katalize eden gIukoz-6-fosfataz enzimi insülin tarafından inhibe edilir; insülin’in bu etkisi, dolay lı olarak glikojen sentezini artırmasına yardımcı olur. İnsü lin eksikliğinde bu enzim inhibisyondan kurtulur.
77. Konu
Glukoz-6-fosfattan glikojen oluşumu çizgili kas, myokard, yağ dokusu hücreleri ve diğer bazı hücrelerde de olur. İnsülin, bu yerlerdeki glikojen oluşumunu da artırır. Glikojen yıkdması olayı (glikojenoliz) insülin tara fından inhibe edilir. Anabolik dönemde ortamda glukoz düzeyinin artması da glikojen fosforilazı inhibe ederek glikojenolizin inhibisyonuna katkıda bulunur. Glikojenoliz glukagon, katekolaminler, kortizol ve büyüme hormonu ta rafından aktive edilir. İnsülin, sayılan hormonların etkisini azaltır. Karaciğer glikojeni, glukoza yıkıldığından kan glukoz düzeyinin düzenlenmesine katkıda bulunur; gluko za değil laktik aside yıkılan çizgili kas glikojeninin böyle bir katkısı yoktur. Çizgili kas hücresinde glikojeni glukoza yıkan glukoz -6-fosfataz bulunmaz. İnsülin tarafından etkilenen diğer bir olay glukoneoj enezdir. Sadece karaciğer hücresinde meydana gelen bu olay piruvattan ve amino asidlerden glukoz yapımı ola yıdır. Laktat piruvata dönüştürülür. Plazmada laktat, piruvata göre 10 kez daha yüksek konsantrasyonda bulunur; başka bir deyişle laktat-piruvat İkilisinin ana öğesi laktattır. Karaciğer hücresinde glukozun glikolizle laktata ve onun da glukoneojenezle glukoza dönmesi Cori sikiusu diye adlandırılır. Glukoneojenezde kullanılan laktatın önemli bir kaynağı çizgili kaslarda ve myokardda glikoje nin yıkımı sonucu oluşan laktattır. Piruvatı glukoza dönüş türen glukoneoj enik enzimler olan piruvat karboksilaz, fosfoenolpiruvat karboksikinaz, fruktoz 1,6-difosfataz ve glukoz 6-fosfataz’m sentezi insülin tarafından baskılanır (glukagon tarafından ise indüklenir). İnsülin glikolitik en zimleri aktive ederken öte yandan glukoneoj enik enzim leri baskılamak suretiyle “glukoneojenik-glikolitik ge reksiz (futile) siklusu” önler. İnsülin eksikliğinde glukone ojenez hızlanmıştır ve bu durum hipergliseminin nedenle rinden bir diğerini oluşturur. Diyabetli hastada bir günde idrarla atılan glukoz miktarı, vücuda giren miktardan ba zen fazla olabilir; aradaki fazlalık, glukoneojenez sonucu oluşan glukoza bağlıdır. Çizgili kas ve myokard hücrele rinde glukoneojenik enzimler bulunmaz; bu nedenle yuka rıda sayılan öncül maddelerden glukoz yapılmaz. Yağ dokusu hücrelerinde glukoz, glikojenden başka yağ asidi ve trigliseridlere dönüştürülür. İnsülin bu olayı hızlandırır. İnsülin eksikliğinde glukozdan yağ yapımı azalmıştır. İnsülin ile glukagon arasındaki dengenin durumuna göre, glikoliz ile onun tersi olan piruvat kaynaklı gluko neoj enezden birinin diğerine göre öne geçmesi, 6-fosfofrukto-2-kinaz/fruktoz-2,6-bifosfataz (FFKaz/FB Faz) ’dan oluşan iki-işlevli (bifonksiyonel) enzim sistemi üzerinden sağlanır. Glukagon egemense kinaz etkinliği artar; olayın akışı glukoneojenez yönüne çevrilir. Glukoneojenezin, laktat-piruvat İkilisinden sonra gelen diğer bir substratı, gliseroldur; bu madde trigliserid hidrolizi sonucu oluşur ve glukoneoj eneze katkısı azdır. Diğer bir substrat amino asidlerdir. Bunların kaynağı çizgili kaslar ve myokard hücreleridir. İnsülin’in azalması ve olasılıkla kortizol, glu kagon ve katekolamin düzeyinin artması bu yerlerde proteolizİ aktive ederek amino asid (özellikle alanin ve glutamin) salıverilmesine neden olur. Amino asidlerin glukone-
İnsülin, Oral Antidiyabetik İlaçlar ve Glukagon
ojeneze katkısı, açlığın ileri döneminde önem kazanır; an cak bir veya birkaç gün süren uzun açlık esnasında yakıt metabolizmasının daha önce belirtilen “lipid rejimi”ne girmesiyle, bu metabolizmanın glukoza, glukoneojeneze ve onun substratı olan amino asidlere gereksinimi azalır. Diyabetli hastalarda hem açlık hiperglisemisi vardır ve hem de postprandiyal (yemek-sonrası) hiperglisemi sağlıklı bireylerdekinden daha fazladır. Açlık sırasında yani bazal durumda glukozun kandan hücrelere geçişinde “insüline bağımlı olmayan alım (uptake)” egemendir; bu durumda glukoz aliminin ancak %30’u insüline bağım lı tiptedir. Postprandiyal dönemde, glukoz alımmda nor mal olarak “insüline bağımlı uptake” egemen durumda dır; glukoz aliminin %80-90’lık bir bölümü bu şekilde olur. Yukarıda açıklanan nedenlerle diyabetli hastalarda gözlenen açlık hiperglisemisinin ve postprandiyal aşırı hipergliseminin mekanizmaları farklıdır. Birincisi esas ola rak hiperglukagonemi nedeniyle karaciğerde aşırı glukoz üretimine bağlıdır; İkincisi ise insülin eksikliği veya insü lin rezistansı nedeniyle, hedef hücrelerde insüline-bağımlı glukoz aliminin veya kullanımının azalmasına bağlıdır. Hiperglisemi, tip 2 diyabet patojenezinin temelini teş kil eden insülin salgılanmasındaki fonksiyonel anormalliği ve hedef hücrelerdeki insülin rezistansını şiddetlendirir (glukoz toksisitesi teorisi); hipergliseminin düzeltilmesi bu temel olaylarda iyileşmeye yol açar. Yağ ve kolesterol metabolizması üzerine etkileri: İnsülin adipositlerde trigliseridlerin serbest yağ asidlerine lıidrolizi’ni (lipolizi) sağlayan, hormona duyarlı İipoprotein lipaz enzimini baskı altında tutar. İnsülin eksik liğinde yağ dokusu hücrelerinde lipoliz olayı hızlanır ve plazmada serbest yağ asidleri düzeyi artar. Lipaz enzimi üzerinde katekolaminler, glukokortikoidler, büyüme hor monu ve tiroksin, anti-insülinik etki yaparlar: onun etkin liğini artırırlar. İnsülin etkisinin ve antagonizmanın siklik AMP üzerinde oluştuğu sanılmaktadır. İnsülin yağ hücre sinde siklik AMP oluşumunu inhibe eder. Yağ hücrelerinde ve karaciğer hücrelerinde triglise ridlerin sentezi (lipojenez), insülin tarafından artırılır. Trigliseridlerin sentezi için karaciğer hücrelerinde ilkel madde olarak asetil-KoA kullanılır ve asetik asid mole külleri birbirine eklenmek suretiyle yağ asidleri sentez edi lir (bkz. 44.Konu). İnsülin, trigliseridlerin sentezini aşağı da belirtilen temel etkileri ile artırır. Glukozdan trigliserid sentezi esas olarak karaciğer hücrelerinde ve az miktarda adipositlerde olur ve insülin tarafından artırılır. Glukoz kaynaldı lipojenez, aşağıdaki basamaklardan geçmek suretiyle olur. Glikolizle glukoz, laktat/piruvat’a dönüştürülür. Piruvat, sitosoldan mitokondrilere geçer ve piruvat dehidrojenaz kompleksi tara fından asetilkoenzim A ’ya (Asetil-Ko A, Ako A) dekarboksillenir. Ako A, oksaloasetatla kondense edilerek sitrat sentaz tarafından sitrata dönüştürülür. Sitratın bir kısmı mitokondriden sitosole geçerek orada tekrar Ako A’ya hid roliz edilin Ako A, Ako A karboksilaz tarafından malonil-Ko A ’ya dönüştürülür. AKo A’ya mitokondriler dışın da, yağ asidi sentaz tarafından ardışık olarak (peşpeşe),
1089
malonil-Ko A eklenmesiyle palmitik asid ve ondan da diğer uzun zincirli yağ asidleri yapılır. Glukagon, AKo A’nın malonil-Ko A’ya dönüşümünü inhibe ederek lipojenezi bozar. Karaciğerde yağ asidleri gliserolle esterleştirilerek trigliseridlere dönüştürülür ve onlar da çok düşük dansiteli lipoproteinler’e (ÇDDL’lere) katılırlar. ÇDDL’ler karaciğer hücrelerinden dolaşıma salıverilir ve kapillerden geçerken endotelin yüzeyindeki lipoprotein li paz tarafından koparılan yağ asidleri adipositlere transfer edilerek orada tekrar trigliseridlere dönüştürülüp depola nırlar. Adipositler barsaktan gelen eksojen yağ asidlerini de aynı şekilde depolarlar. İnsülin’in yağ metabolizması üzerinde ikincil önem deki etkileri de vardır. Yukarıda sözü edilen endotele-bağlı lipoprotein lipaz’m sentezini artırır. Yağ hücresi içinde “hormona duyarlı lipaz”ı inhibe ederek intraselüler lipoli zi ve böylece yağ hücrelerinin boşalmasını engeller. Trigliseridler enerjinin en verimli şekilde depolanma sına olanak verirler. Karbonhidrat veya proteinlerin 1 g ’ımn oksidasyonu 4 kilokalori enerji sağladığı halde, trig liseridlerin 1 g ’ı 9 kilokalori sağlar. Yetmiş kg ağırlığında ve şişman olmayan normal bir erişkinde yağ dokusunda trigliserid şeklinde depolanan enerji yaklaşık 100.000 kilo kaloriye eşdeğerdir. Tip A insülin rezistansı olgularında görüldüğü gibi, plazmada serbest yağ asidi konsantrasyonu fazla artarsa hücrelere glukoz alımı ve hücre içinde glukoz kullanımı artar (glukoz-serbest yağ asidi siklusu); insüline rezis tans ve hiperglisemi, sözkonusu olgularda bu mekanizma ile açıklanır. Bu durumda nikotinik asid vererek serbest yağ asidi düzeyinin düşürülmesi insülin rezistansını azaltır. İnsülin, hepatik kolesterojenezde hız kısıtlayan kade meyi teşkil eden HMG-Ko A reduktazı stimüle ederek ko lesterol sentezini artırır (bkz. 44.Konu). Protein metabolizmasına etkileri: İnsülin eksikliğin de protein sentezi azalır, protein yıkımı ise artar. İnsülin hücre membranı üzerindeki permisif etkisiyle bazı amino asidleri özellikle karaciğerden geçerken az tutulan lösin, valin ve İzolÖsin gibi dallanmış-zincirli (branched-chain) amino asidlerin, hücrelere girişini artırır. Bu, aşağıdaki di ğer faktörlerle birlikte insülin’in protein sentezini artır masında (anabolizan etkisinde) rol oynar. İnsülin hücre lerde: (i) mRNA ve tRNA sentezini artırır, (ii) Oksidatif fosforilasyonu ve dolayısıyla ATP oluşumunu artırarak amino asidlerin tRNA ile birleşmek suretiyle aktive edil mesini sağlar, (iii) Ribozomlarda peptid sentezini başlatan “başlama (initiation) komplekslerinin oluşumunu ve daha sonra amino asidlerin büyüyen peptid zincirine katılmasını kolaylaştırır. İnsülin’in protein sentezini artırıcı yöndeki etkileri, karaciğer ve çizgili kas hücreleri dahil pek çok hücre tülünde gözlemlenmiştir. İnsülin’in diğer bir önemli etkisi protein yıkımını (proteolizi) inhibe etmesidir. însülin eksikliğinde hücrelerde protein yıkımının art ması sonucu oluşan ve birçok hücre türüne girmeleri ve orada peptid zincirine katılmaları engellenen amino asidler, karaciğerde deaminasyon ve oksidasyon sonucu piru-
1090
vat, üre ve amonyağa dönüşür. Piruvat, glukoneojenez için öncül madde olarak kullanılır. Diyabetlilerde üre ve amonyak itrahı artar. Bu hastalarda yara iyileşmesindeki gecikmenin protein sentezindeki yavaşlamaya bağlı oldu ğu sanılmaktadır. Bu durum insülin tedavisi ile düzeltilebi lir. Ketojenez olayı ve insülinin antiketojenik etkisi: Diyabetli hastalarda veya aç kalmış normal bireylerde insülin eksikliği nedeniyle, glukagonun ketojenik etkisi in sülin’in baskısından kurtulur. Sonuçta plazmada keton ci simlerinin (f3--hidroksibutirik asid, asetoasetik asid ve ase ton) düzeyi yükselir (ketonemi). Bu durum, özellikle Tip 1 diyabetlilerde görece sık görülen dıyabetik ketoasidozun oluşmasına neden olacak kadar belirginleşebilir. Ketoneminin birbiri ile ilgili üç nedeni vardır: (i) İnsülin yetersizliğinde, yağ dokusu hücrelerinde trigliseridlerden serbest yağ asidlerinin oluşumunun artması (li poliz) sonucu bu hücrelerden kana bol miktarda serbest yağ asidleri geçer. Bunların büyük kısmı (2/3-3/4’ü) hüc reler tarafından doğrudan yakıt olarak kullanılır. Kalan kıs mı ise karaciğer hücreleri tarafından alınıp keton cisimle rine çevrilir, (ii) Anaboiik dönemde insülin salgısı yeterli ise karaciğerde keton cisimleri çok az sentez edilir; çünkü karaciğer hücresine giren serbest yağ asidleri esterleştirilerek trigliseridlere dönüştürülürler ve ÇDDL şeklinde dola şıma salıverilirler. İnsülin yetersizliğinde ve bu arada ka tabolik faz esnasında ise karaciğer hücresine giren ser best yağ asidleri mitokondrilere girerek beta-oksidasyonla asetil-Ko A (AICo A )’ya çevrilirler. Serbest yağ asidleri di ğer hücrelere de girip aynı şekilde oksidlenirler; fakat bu hücrelerde meydana gelen AKo A, trikarboksilik asid siklusuna girip su ve C 0 2’e oksidlendiği ve böylece enerji üretiminde kullanıldığı halde katabolik fazda veya insülin yetersizliğinde karaciğer hücrelerinde bu, pek olmaz. Ora da AKo A, hidroksimetilglutaril-KoA siklusuna girerek keton cisimlerine dönüşür, (iii) Glukagon AKo A’nm malonil KoA’ya dönüşümünü engelleyerek karaciğer hücre sinde AKo A birikmesine yol açar; ayrıca yağ asidlerinin trigliseridlere dönüşümünde ara basamağı teşkil eden yağ lı (fatty) asil KoA’yı, lipojenez yolağından oksidasyon yolağına çekmeye çalışan karnitin palmitoiltransferaz I (CPT I) enzimini, malonil-Ko A’nın inhibitör etkisinden kurtarır. Böylece yağ asidi oksidasyonunda hız kısıtlayan basamak disinhibisyonla stimüle edilmiş olur. Sonuç ola rak karaciğerde yağ asidlerinden aşırı miktarda keton cisimleri oluşur. Kan dolaşımına dökülen bu maddeler glukozun düzeyi veya kullanımı azaldığında, santral sinir sistemi, iskelet kası, myokard ve diğer dokular tarafından enerji kaynağı olarak kullanılırlar. Diğer etkiler: İnsülin, K+ iyonunun hücre içine girişi ni artırır. Bu etkisi glukozun hücre içine girişinden bağım sızdır. Hiperkalemi hallerinin tedavisinde insülinin bu etki sinden yararlanılabilir (bkz. 49. Konu). Aynı şekilde Mg2+ ‘un hücre içine girişini de artırır. İnsülin etkisi altında kanda fosfat düzeyi düşer. Bu, insülin’in glukoz metabolizması üzerindeki etkisi sonucu hücre içinde fosfat kullanımının artmasına ve ekstraselüler sıvıdaki fosfatın hücreye çekilmesine bağlıdır.
77. Konu
İnsülin’in yukarıda belirtilen metabolik etkilerden ba ğımsız bir mitojenik etkisi de vardır. Bu, IGF’lerde de bu lunan ortak etkidir. Mitojenik etki, polifosfoinozitidlerin oluşumunu katalize eden fosfatidilinozitol 3 '-kinaz enzi minin İRS-1 aracılığı ile aktivasyonuna ve ayrıca güçlü bir mitojen olan Ras onkoproteinin, R a f- l’i aktive ederek MAP (mitojenle-aktive edilen protein) kinaz kaskadının stimüle etmesine bağlıdır (Şekil 77.3). Ara metabolizmanın kontrolü için insülin ve glukagon arasındaki etkileşme Karaciğer, yağ dokusu ve çizgili kaslarda karbonhid rat, trigliserid ve protein yapımı ile ilgili enzimler insülin ve glukagon tarafından yukarıda belirtildiği gibi ters yön de etkilenirler. Biri tarafından aktive edilen bir enzim diğe ri tarafından inhibe edilir; bunun tersi de geçerlidir. İnsü lin’in karbonhidrat, trigliserid ve protein bilançosu bakı mından anaboiik etkinlik gösterip katabolizmayı inhibe et mesine karşılık glukagon katabolik etkinlik gösterir ve anabolizmayı inhibe eder. İnsülin depolanmayı teşvik ederken, glukagon yıkım ve yakımı körükler. Ara metabo lizma olayları bakımından önemli olan faktör, adıgeçen iki hormonun tek başma yaptığı etkinlikten ziyade insülin/glukagon oranıdır. Yeterli besin alma durumunda insülİn/glukagon oranı yüksektir ve insülin egemendir. Açlık veya diğer adıyla postabsorptif durumda ise bu oran düşer ve glukagon egemen duruma geçer. İki hormon arasındaki etkileşmeyle ilgili ilave bilgi 10. Baskıda verilmiştir (bkz. s. 1190). İNSÜLİN TÜRLERİ, İNSÜLİN MÜSTAHZARLARI VE UYGULANMASI Tıpta kullanılan İnsülin müstahzarlarının bir kısmı, mezbahalarda kesilen domuz ve/veya sığırların pankre aslarından ekstraksiyon ve saflaştırma suretiyle elde edi lirler. Domuz İnsülİnİ, sığır insülinine oranla insanlarda da ha az alerjenik olduğundan sadece domuz insülini içeren müstahzarlar sığır insülini içeren veya karma olan müstah zarlara tercih edilirler. İnsülin müstahzarlarının kaynaklarına ve saflaştı rılma derecelerine göre sınıflandırılması: Eskiden kulla nılan ve rekristalize insülin veya konvansiyonel insülin denilen müstahzarlarda, günümüzdeki müstahzarlardan farklı olarak, insülin yaklaşık %90 oranında saflaştırılmıştı. % 10’luk kontamİnasyon; insülin polimerleri, proinsülin, proinsülinden insüline geçerken oluşan ara-ürünler ve parçalanma ürünleri ile pankreas kaynaklı diğer peptidler olan VİP, glukagon, somatostatin ve pankreatik polipeptid’den ibaretti. Günümüzde ticari insülin türlerinin çoğunda, Sephadex kromatografîsine tabi tutulmak suretiyle insülinden daha büyük moleküller tamamen veya büyük ölçüde elimi ne edilmiş ve insülin %99 oranında saflaştırılmıştır. Sephadex kromatografısi ile insülin preparatı üç komponente (a, b ve c komponentleri) (bkz. 8. Baskı 2. Cilt s. 1257) ayrı lır. Saflaştırma işlemine iyon-değişim (ion exchange) kromatografısi yöntemini de eklemek suretiyle, yaklaşık olarak insülin büyüklüğünde moleküle sahip olmaları ne
1091
İnsülin, Oral Antidiyabetik İlaçlar ve Glukagon
deniyle Sephadex kromatografîsi ile uzaklaştırılamayan insülin türevlerinin de uzaklaştırılması mümkün olmuştur. Böylece yüksek derecede saflaştırdmış (highly purified, HP) insülin preparatları hazırlanmıştır; bunlar % 99’dan fazla insülin içerirler. HP insülin preparatları genellikle tek hayvan türünden hazırlanır. HP domuz insülini müstahzar ları hayvansal kaynaklı insülin müstahzarları içinde en az lokal ve sistemik reaksiyon yapanlardır. HP insülin preparatları Türkiye’de pazarlanmıştır (Velosulin, İnsulatard ve Mixtard adlı Nordisk firmasına ait insülin preparatları gi bi). Yüksek derecede saflaştırılmış insülin preparatları ye terli derecede stabil olduklarından, buzdolabı dışında, faz la sıcağa veya soğuğa maruz kalmamak koşuluyla, hafta larca saklanabilirler. Bu nokta gezideki hastalar için önem lidir. İnsan insülini: İnsan insülini müstahzarları 1982’de ilk olarak İngiltere’de piyasaya çıkarılmıştır. İnsan insülininin amino asidlerden başlayarak sentezi 1963 yılında ya pılmıştır; fakat maliyeti çok pahalı olduğu için bu yönte min ticari değeri yoktur. İki yöntemle endüstriyel ölçüde insan insülini yapılmaktadır; bunun maliyeti, mezbaha kaynaklı pankreastan üretilene göre pek yüksek sayılmaz. Birinci yöntemde; domuz insülininde, insan insülinînden farklı olan bir amino asid rezidüsü değiştirilmek (transpeptidasyon) suretiyle sentez yapılır. Bu yöntemle elde edilen insan insülinine yarı-sentetik insan insülini veya enzim-modifıye domuz insülini (enzyme modified porcine yani emp insülin) adı verilir. İkinci yöntemde DNA rekombinasyonu teknolojisi (recombinant DNA technology) sayesinde insülin geni klonlanmış E. coli bakterileri nin veya maya mantarlarının kültürlerinde A ve B zincirle ri sentez ettirilir, sonra bu iki zincir birbirine eklenerek rekombinant (biyosentetik) insan insülini yapılır. Bu yön tem A.B.D. de Lilly ve Gentech firmaları tarafından geliş tirilmiştir. İlginç olarak, ilk denemeler insan insülininin, yüksek derecede saflaştırılmış ve daha ucuz olan domuz insülini müstahzarlarına göre, diyabetli hastalarda gliseminin kont rolü yönünden bir üstünlüğü olmadığım göstermiştir; hat ta, insan insülini, domuz insülinine göre biraz daha az et kin bulunmuştur (açlık kan şekerinin daha yüksek kalması gibi). Regüler insan insülini ciltaltma injekte edildiğinde, çözünürlüğünün fazlalığı nedeniyle hayvan kaynaklı insülinlerden biraz daha çabuk absorbe edilir. İnsan insülininin en Önemli üstünlüğü immünojenisitesinin daha düşük olmasıdır. Bu nedenle diğer insülinlere alerji göstermiş olan veya böyle bir risk altında bulunan hastalarda, gebe lik diyabeti veya cerrahi strese maruz kalma gibi geçici du rumlarda ve ilk kez insülin tedavisi yapılacak hastalarda insan insülini tercih edilir. İnsan insülin ile antikor meyda na gelmesi sonucu zamanla insüline rezistans oluşması so runu da daha seyrek ortaya çıkar. Diğer insülinlerle tedavi edilip de antİ-insülin antikor oluşan hastaların insan insü lini ile tedaviye transferi durumunda antikorun kaybolma olasılığı fazla değildir. Az sayıda hastada, insan insülinine geçildiğinde hipogliseminin uyarıcı belirtilerinin daha silik olduğu saptanmıştır. Normal deneklerde eşdeğer
miktarda insan ve domuz insülinini i.v. infüzyonla vererek yapılan denemelerde domuz insülininin daha fazla adre nalin ve noradrenalin deşarjı yaptığı, daha fazla sempatoadrenal semptoma neden olduğu, fakat nöroglikopenik semptomlar ve antiinsülinik hormonların salgılanmasının refleks olarak artması yönünden aralarında fark olmadığı bulunmuştur. Yarı-sentetik ve biyosentetik insan insülininin regüler insülin, izofan insülin, lente ve ultralente insülin şeklinde ki müstahzarları çıkarılmıştır. İnsan insülini müstahzarlan ile, benzer nitelikteki yüksek derecede saflaştmlmış do muz insülini müstahzarlan arasında fazla bir fiyat farkı yoktur. Regüler ve modifiye edilmiş insülin müstahzarlan ve uygulanmaları İnsülin müstahzarları ya yukarıdaki şekillerde ve saf lık derecelerinde hazırlanmış, modifiye edilmemiş, kısa etkili insülin içerirler ya da onun yapısına başka bir mad de sokmak veya kristal büyüklüğünü değiştirmek suretiyle hazırlanan ve etki süresi daha uzun olan modifiye insülinleri içerirler (protamin çinko insülin, globin çinko insülin ve lente insülinler gibi). Modifiye edilmemiş insülin’e, bayağı insülin (regüler insülin veya ordiner insülin) adı verilir. İnsülin maddesinin elde edilmesi sırasında insülin genellikle çinko klorür içeren bir ortamda çöktürülür; böy lece kristal regüler insülin, diğer adıyla kristal çinko in sülin elde edilir. Kristaller, genellikle altı insülin molekülü içeren heksamerler şeklindedir. Çöktürme ortama çinko iyonu katılmadan yapılırsa amorf regüler insülin oluşur; günümüzde artık amorf regüler insülin kullanılmaz. Her heksamerde İki çinko iyonu bulunur ve bunlar insülin mo lekülü ile serbest karboksil grubu ve iki imidazol grubun dan biri aracılığı ile bağlanmak suretiyle koordinasyon kompleksi yapar. Regüler insülin solüsyonları, modifiye insülin süspansiyonları gibi bulanık görünüşlü değil, ber raktır. Regüler insüline çözünür (solübl) insülin adı da verilir. İnsülin’in izoelektrik noktası 5.3-5.5’tur. Sudaki so lüsyonunun pH’si bu değere yakınsa (pH 4.5 - 7 arası) in sülin çöker. Bu pH aralığı dışında kalan asidik veya bazik ortamda İnsülin çözünmüş durumdadır. Bazik ortamda ol dukça stabildir. İnsülin müstahzarlan miyadlıdır; miyadları genellikle iki yıl kadardır. İnjeksiyonluk regüler insülin solüsyonları eskiden fos fat tamponu ile pH = 3 olacak şekilde hazırlanırdı. 1970’lerin başından itibaren insülin’in kontaminasyon ürünlerinden temizlenmesine endüstriyel ölçüde olanak veren yöntemler geliştirilmesi sonucu, regüler insülin’in, pH’si 7 olduğu halde çökmeyen injeksiyonluk solüsyonu yapılmıştır; buna nötral insülin solüsyonu denilir. Nötral regüler insülin müstahzarı gerek injeksiyon yerinde ağrı ve gerekse diğer lokal reaksiyonları asidik insülin müstah zarlarına göre daha az yapar; ayrıca etkileri biraz daha ça buk başlayabilir. Asidik insülin preparatları artık kullanıl mamaktadır; onların yerini nötral insülin preparatlan al mıştır.
1092
Yukarıda belirtilen nitelikteki regüler insülin solüsyo nu ciltaltma ve gerektiğinde intravenöz injekte edilir ve ya intravenöz infüzyon yapılır. Kas içine de uygulanabilir; fakat bu yol pratik değildir. Modifiye insülinler, protamin çinko insülin ve lente insülinlerdir. Bunlar uzun veya orta etki süreli türlerdir. Diğer bir modifiye insülin türü olan globin çinko insülin artık kullanılmamaktadır. Çinko, kompleksin stabilitesini artırır ve etki süresini daha da uzatır. İnsülin’in protamin veya globin ile birleştirilmesi sonucu oluşan kompleksler, geniş bir pH aralığında suda çözünmezler ve süspansiyon oluştururlar. Bu preparatların pH ’si (7.1-7.5) vücut sıvıla rının pH’sine eşit veya ona yakındır. Süspansiyon şeklin deki preparatlar i.v. verilmezler, sadece cilt altına injek te edilirler. Doku içindeki injeksiyon yerinde insülin, kompleksten yavaş olarak açığa çıkar ve böylece yavaş absorbe edildiği için etki süresi uzar. İnsülinle kompleks oluşturmak için kullanılan protamin, Salmonide familya sındaki bazı balıkların sperminden elde edilen bazik bir polipeptiddir. İnsülin kompleksi süspansiyonlarında pH, regüler insülin solüsyonlarında olduğu gibi, fosfat tampo nu kullanmak suretiyle ayarlanmıştır. İnsülin, başka bir organik madde ile birleştirilmesine gerek kalmaksızın, asetat tamponlu ortamda aşırı mik tarda çinko klorür (100 Ü insülin için 2 mg Zn2+) karşısın da büyük kristaller halinde çökebilir. Bu işlem, gene asetat tamponu ile, fakat daha az çinko klorür kullanılarak ve yüksek pH’de yapılırsa insülin, amorf çinko İnsülin partikülleri şeklinde çöker. Böylece elde edilen insülinlerden hazırlanan preparatlara insülin çinko süspansiyonları ve ya lente insülinler adı verilir. Bunların etki sürelerinin uzunluğu, protamin gibi başka bir yabancı protein katıla rak sağlanmış olmadığından allerjik etkinlikleri daha azdır. Lente insülin müstahzarları, kendi aralarında veya regüler insülin ile aynı injektörde karıştırılarak uygulanabilir ler; fakat fosfat tamponu içeren diğer modifiye insülin müstahzarları ile karıştırılamazlar. Lente insülinlerle hazır lanan müstahzarlar da süspansiyon şeklinde olduklarından sadece ciltaltma injekte edilirler; i.v. yoldan injekte edil mezler. İnsülin’in injeksiyonluk solüsyonları ve süspansiyon ları 10 ml solüsyon veya süspansiyon içeren, ağzı kauçuk la kapatılmış viyaller İçinde bulunurlar. Bunların ml’sindeki insülin miktarı, 100 Ü ’dür. Eskiden beri kullanılan m l’de 40 ünite içeren müstahzarlar Türkiye’de 14.03,2000’den başlayarak piyasadan kaldırılmıştır. Yeni insülin müstahzarlarının m l’de eskilere göre 2.5 kez daha fazla insülin içerdiği unutulmamalıdır. Bütün ticari insülin preparatları stabildirler. Her ne ka dar buzdolabında saklanmaları gerekirse de oda sıcaklığın da bir aya kadar tutulduklarında etkinliklerini pek kaybet mezler. İnsülin, intravenöz infüzyonla verilen sıvıların şi şesi içine katıldığında, kısmen cam şişe çeperine ve kıs men de plastik boru çeperine bağlanır (sorpsiyon); böylece solüsyon içindeki insülin bazen %20’ye varan bir oranda eksilir. Ancak infüzyonu yapılan sıvı, protein içerirse, in sülin proteine bağlanabileceği için yukarda belirtilen şekil de eksilme azalır.
77. Konu
Önceden karıştırılmış (“premixed”) insülin müs tahzarları: Yakın zamana kadar NPH insülin ve regüler insülin’in kombine kullanılışı, injeksiyondan önce bunla rın kendi viyallerinden uygun miktarda çekilerek İnjektör içinde karıştırılması suretiyle yapılırdı. Artık insülinin flakon şeklindeki üretimi sırasında önceden karıştırılarak ha zırlanmış ve “NPH: regüler insülin oranı” 90:10, 80:20, 70:30, 60:40, 50:50 vb. olan insülin solüsyonları pazarlanmıştır. İnsülin’in injeksiyonu: İnsülin polipeptid yapısında olduğundan ağız yolundan alındığında mide-barsak kana lında sindirilir. Sadece parenteral yoldan kullanılır. Burun mukozasından absorbe edilebilir; bu yoldan uygulanan in sülin preparatı (spreyi) insanda denenmektedir. Modifiye edilmemiş insülin preparatlarının etki süresi kısa olmakla beraber bunlar 200 Ü veya daha fazlası gibi yüksek dozda ciltaltma injekte edilirlerse etki süresi modifiye insülinlerinkine yaklaşır. Kısa etki süreli insülin’in dozu arttıkça, etkinin maksimuma erişme süresi ve devam süresi o oran da uzar. Daha Önce belirtildiği gibi, insülin solüsyonları acil durumlar dışında ve insülin süspansiyonları her zaman cil taltma injekte edilirler. İnsülin’in ciltaltma injeksiyonu, kolda, göbek altında olmak üzere karında, uyluğun önyü zünde ve gerekirse herhangi bir yerde yapılabilir. Absorp siyon hızı bölgeye göre biraz değişiklik gösterir. İstirahat halindeki bir kimsede en hızlı absorpsiyon, karın derisi al tına injekte edildiği zaman olur. Yürüyen veya bacakların hareketini gerektiren başka türlü egzersiz yapan kimsede uyluk bölgesinde ciltaltından absorpsiyon belirgin şekilde hızlanır. İnsülin injeksiyonu, özel insülin injektörü ile veya insülin injeksiyon kalemi (NovoPen vb. gibi) ile yapılma lıdır. İnsülin İnjeksiyon kalemleri, injekte edilecek insülin dozunu önceden işaretlemek için bir ayar düğmesi ve ayrı ca, kalem injeksiyon için hazırlanıp iğnesi cilt altına yer leştirildikten sonra hastanın kendi kendine injeksiyon yap ması (self-injeksiyon) için bir tetik içerir. Kalem içine 100 Ü/ml insülinden 3 ml içeren bir kartuş (Penfill, Prefıll gi bi) yerleştirilir ve kalemin ucuna silikonla kaplı özel ince hipodermik iğne (NovoFine, Unifme gibi) takılarak kalem injeksiyona hazırlanır. İnsülin’in vücut dışında taşman pilli pompalar aracı lığı ile önceden programlanmış bir hızda gün boyu ciltaltına, i.v. veya intraperitoneal olarak sabit hızda sürekli in füzyonu yapılabilir; otomatik olarak sürekli verilen kısa et kili insüline ilave olarak, hasta düğmeye basmak suretiyle yemeklerden önce belirli miktarda insülini, karbonhidrat kalori sayımı yaparak bolus tarzında hızlı injekte eder. Pompanın insülin solüsyonu içeren kartuşunu belirli ara larla (iki hafta gibi) değiştirmek gerekir. Bu pompaların boyutları (yaklaşık cep telefonu kadar), elbise altında dı şardan farkedilmeyecek ve hastayı rahatsız etmeyecek ka dar küçültülmüştür. Yapay pankreas denilen bilgisayarlı pompalarda yapılmıştır; bunlar bir sensor aracılığı ile kan glukoz düzeyini izleyerek injeksiyon hızını glisemideki değişmelere göre sürekli ayarlar.
1093
İnsülin, Oral Antidiyabetik İlaçİar ve Glukagon
İnsülin analogları Kısa etkili analoglar. İnsan insülini molekülünde be lirli amino asidlerin yerine başkalarını sokmak suretiyle yapılan yapı-etki araştırmaları sonucunda elde edilen üç insülin, insülin lispro, insülin aspart ve insülin glulisin tıb bi kullanıma girmiştir. İnsülin lispro insan insülininin B zincirinde 28 ve 29 numaralı pozisyonlardaki lizin ve prolin’in birbirıyle yer değiştirmesi suretiyle elde edilir. İnsü lin aspart, insülin molekülündeki bir amino asidi aspartik asidle değiştirmek suretiyle elde edilir. İlk iki insülin s.k. veya i.v., insülin glulisin sadece s.k. uygulanır. Her üç in sülinin de ciltaltından injeksiyonunun ardından etkileri, regüler insülininkine göre daha erken başlar ve daha kısa sürer. Bu nedenle bu üç analog yemekten önce s.k. injek te edildiğinde yemek-sonrası (postprandiyal) hiperglisemi, regüler insülin injeksiyonuna kıyasla daha düşük olur; an cak açlık glisemisi ve daha sonraki yemekten Önceki preprandiyal glisemi biraz daha yüksek olur. Analog insülinler glİsemisini yemek bazında veya gerektiği zaman insü lin vermek suretiyle kontrol etmek isteyen görece hafif ol gular için elverişli olabilirler. Ayrıca, yemek sırasında ve hatta yemekten sonra da uygulanabilmeleri nedeniyle has talar tarafından daha fazla benimsendikleri ve hasta uyuncunun regüler insüline göre daha fazla olduğu gösterilmiş tir. Genel olarak kısa etkili analogların etkileri 5-15 daki kada başlar, 30-90 dakikada maksimuma erişir, etkinin sü resi toplam 3-5 saattir. Uzun etkili analoglar. İnsülinin B zincirinin karboksi terminalinin 2 arjinin rezidüsü ile uzatılması ve A21 pozis yonundaki arjininin, glisin ile yer değiştirmesi sonucu elde edilen “insülin glarjin”, ABD ve Avrupa’da 2000 yılında ve daha sonra Türkiyede ruhsatlandırılmıştır. Bu yapısal değişiklikle oluşturulan yeni analog, nötral doku pH’sında daha az çözünür. İnsülin molekülünün heksamer şeklinde stabilizasyonu, injeksiyon bölgesinde çözünme ve absorpsiyonu geciktirir. Böylece sağlıklı bireylerde doğal insülinle olana benzer şekilde görece sabit bir bazal insülin düze yi sağlanır, insülin glarjin, günlük tek doz injeksiyonla, insülin doruğu (“pik’Vtepe düzey) göstermeksizin 24 saat glukoz düşürücü etki yaratır. İnsülin glarjin, diğer müstahzarlarla asla karıştırılmamalıdır. İnsülinin etkisini uzatmanın bîr diğer yolu da insülin molekülünü albümine bağlanma özelliği olan esterleştiril-
memiş yağ asidleriyle birleştirmektir. İnsülinin bu şekil de, albumine bağlanması, molekülün absorpsiyonunu ge ciktirerek etkisini uzatabilir. İnsülin molekülünün yağ asidleriyle birleştirilmesi (açilasyon), genellikle B29 po zisyonundaki lizinin yan zinciri üzerinden gerçekleştirilir. Bu şekilde yapılan insülin detemir’in, NPH insüline göre etkisi daha yavaş başlayan ve uzun süre devam eden bir analog olduğu saptanmıştır. İnsülin glarjinin aksine, bu analog ile insülin doruğu (piki) gözlenmektedir; fakat pek belirgin değildir. Toplam etki süresi, insülin glarjinden bi raz daha kısadır (16-20 saat). Bu analog da rutin kullanım için FDA onayı almıştır, ülkemizde de ruhsatlıdır. İnsülin preparatlarının etki sürelerine göre sınıflandırılması İnsülin preparatları etki sürelerine göre kısa etkili, uzun etkili ve orta etkili olarak üç gruba ayrılırlar. Bu üç grup arasında sadece etkinin devam süresi bakımından de ğil, fakat doğal olarak, etkinin başlama süresi ve doruğa erişme süresi bakımından da fark vardır. Şurası vurgulan malıdır ki bu süreler yaklaşık değerlerdir ve hastadan hastaya büyük Ölçüde farklılık gösterirler. Ayrıca belirli bir hastada dozun büyüklüğüne, injeksiyon bölgesine, ekzersiz derecesine ve bazen kanda dolaşan anti-insülin antikor ların afinitesine göre ve tam olarak bilinmeyen diğer bazı faktörlere göre farklılık gösterebilirler. Yeni geliştirilip kullanıma giren insülin glarjin ve insülin detemİr gibi uzun süreli insülin analoglarının kan düzeyinin veya kan glukoz düzeyinde yaptıkları düşmenin zamana göre seyri, yukarda değinildiği gibi, doruk nokta göstermez. Kısa etkili insülin preparatları Etkileri ciltaltından injekte edildikten en geç 30 dak sonra başlar ve preparatm türüne göre 5-16 saat arasında değişen bir süre devam eder. Bunlardan biri nötral regüler insülin, diğeri semilente insülindir. Nötral regüler insülin: Berrak solüsyon halindedir. Solüsyonun pH’si 7 ’dir. Ciltaltından injekte edilir. İntra venöz verilebilen tek insülin türüdür. Modifıye insülin preparatları da (orta ve uzun süreli insülinler) aynı pH’de olduğu için, onlarla İstenilen her oranda karıştırılabilir. İn jeksiyon yerinde diğer regüler insülinlere (örneğin artık kullanılmayan asid solüsyon şeklindeki amorf veya kristal regüler insülinlere) göre daha az tahriş yapar. Nötral regü-
TABLO 77.3 İnsülin p re p a ra tla rın ın etki sü relerin e göre sın ıflan d ırılm ası ve bazı özellikleri Tür
P re p a r a t
E tk in in b aşlam a süresi
D o ru ğ a erişm e (sa)
Y aklaşık devam süresi (sa)
15-30 dak 3 0 -6 0 dak
1-3 4 -6
5 -7 12-16
Hepsi ile Sadece lente’lerle ve regüler ile
2 -4 sa 2—4 sa
8-10 8-10
18-24 18-24
Regüler ile Regüler ile ve lente’lerle
7 sa 7 sa
16-18 8-14
32-36 25-36
Regüler ile Regüler ile ve lente’lerle
K ısa etkili1 N ötral regüler insülin Semilente insülin Orta etkili
İzofan insülin (NPH insülin) K arm a lente insülin
Uzun etkili
Protam in çinko insülin U ltralente insülin
K a n şa b ilm e
1. Kısa etkili olan nötral regüler insülin solüsyon şeklindedir ve i.v. verilebilir; semilente insülin süspansiyon şeklindedir ve i.v. ve rilemez. O rta ve uzun etkili olanların hepsi de süspansiyon şeklindedirler ve i.v. verilemezler.
1094
ler insülin’in glisemi üzerindeki etkisi ciltaltma injeksiyondan 30-60 dakika sonra başlar. 2-4 saatte doruk düze ye erişir ve etkisinin devam süresi 5-8 saattir. İntramüsküler de verilebilir. İntravenÖz verildiğinde etkisi 30 dakika içinde geçer; onun için bu yoldan i.v. infüzyonla verilmeye elverişlidir. Ketoasidoz tedavisi ve cerrahi girişim sırasında kullanılabilecek en uygun insülin türüdür ve bu yoldan verilir. Aynı şırınga içinde %50’den daha dü şük oranda olmak koşuluyla, orta etkili bir insülin preparatı ile karıştırılırsa etki süresi ile ilgili parametrelerde belir gin bir değişme olmaz. Semilente insülin veya çabuk etkili insülin çinko süspansiyonu: Amorf lente insülin preparatıdır. Solüsyo nu bulanıktır. Etki süresi, kısa etki süreli diğer insülinlerinkinden daha uzundur. Sadece diğer lente insülinlerle ve re güler insülin ile karıştmlabilir. Uzun etkili insülin preparatları Etkileri geç başlar ve yaklaşık 36 saate kadar devam eder. Protamin çinko insülin: Oldukça fazla çinko içerir (100 Ü insülin için yaklaşık 0.25 mg). İçindeki protamin miktarı insülini nötralize etmek için gerekenin üstündedir. Bu nedenle serbest protamin içerir. Regüler insülinle karı şımı bekletilirse, protamin’in fazlası bu insülinle birleşir ve kısa süreli regüler insülinden beklenen çabuk etki geliş mez. Bunun için protamin çinko insülinle birlikte adı ge çen kısa süreli insülin preparatlarmı vermek gerekirse ya ayrı yerlere injekte edilirler veya karıştırma injeksıyondan hemen önce yapılır. Protamin çinko insülinin etkisi, injeksiyondan 7 saat sonra başlar. Bu preparat, glukozüriyi 24 saat boyunca ortadan kaldıracak dozda verilirse, genellikle bu sürenin sonuna doğru belirgin hipoglisemi yapar. Bu nedenle kısa etkili bir insülin preparatı ile birlikte azaltıl mış dozda verilir. Etki süresinin 24 saatin üstünde (36 sa at) olması pratikte sakınca teşkil eder. Bu tür insülin preparatı fazla kullanılmaz. Ultralente insülin: En uzun etkili kristal lente insülin süspansiyonudur. İnsülinden başka bir yabancı protein içermediği için, kombine insülin preparatlarma göre alerjenliği daha azdır. Semilente ve kısa etkili süreli diğer in sülinlerle karıştmlabilir. Orta süre etkili insülin preparatları Etkileri injeksiyondan iki saat sonra başlar ve 18-24 saat kadar sürer. Sık kullanılan modifiye insülinler bu gruptakilerdir. İzofan insülin (nötral protamin Hagedorn insülin, NPH insülin): İnsülini nötralize etmeye ancak yetecek ka dar protamin içeren ve olağan protamin çinko insüline gö re çok daha az çinko ile hazırlanan insülin preparatıdır. Gerçekte bir protamin çinko insülin türü olmasına karşın serbest protamin içermediği için, daha kısa etkili nötral re güler insülinle kolayca karıştmlabilir. En sık kullanılan modifiye insülin türüdür. Karma lente insülin: Lente insülinlerin iki türünün karışımından ibarettir. % 70 oranında ultralente ve % 30 oranında amorf semilente insülin içerir. Yabancı protein içermez.
77. Konu
İnsülinlerin karıştırılması: İleride diyabetin insülin le tedavisine değinilen bölümde belirtildiği gibi regüler in sülin ve modifiye insülin preparatları belirli oranlarda aynı injektörle karıştırılarak ciltaltma injekte edilebilirler. Kural olarak injektöre önce regüler insülin ve sonra modifiye in sülin çekilir. Önceden karıştırılmış müstahzarların çıkma sı, bu şekildeki bir uygulamanın gereğini azaltmıştır (bkz. 10. Baskı, s. 1194). İNSÜLİN TEDAVİSİNİN YAN TESİRLERİ Hipoglisemi: İnsülin tedavisinin en sık görülen yan tesiridir; tip 1 diyabetlilerde, tip 2 diyabetlilere göre daha sık ortaya çıkar. Bazen oral antidiabetik (sulfonilüre gru bu) ilaç alanlarda da (Özellikle yaşlı hastalarda klorpropamid veya glibenklamid gibi uzun etkili ilaçlar verilirse ya da karaciğer, böbrek fonksiyon bozukluğu eşlik ediyorsa) olur; bu nokta bilinmezse insülin almayan bu tür hastalar da hipoglisemi komasından kuşkulanılmaz, tedavi yapıl maz ve sonuçta ölüm oranı artar. Birçok inceleme yeterli dozda insülin ile tedavi edilen hastalarda ortalama 2 haftada bir, minör semptomatik hi poglisemi epizodlarının meydana geldiğini, bilinç kaybı gösteren hipoglisemi komasının ise 4 veya 5 hastadan bi rinde yılda ortalama bir kez ortaya çıktığını göstermiştir. Asemptomatik koma gece uyku sırasında görece sık görü lür. İnsüline bağımlı diyabetlilerdeki bütün ölümlerin % 3-5’inin hipoglisemi komasına bağlı olduğu bildirilmiş tir. Yukarıda belirtildiği gibi, sülfonilürelere bağlı koma ile yatırılan yaşlı hastalarda ölüm oranı görece yüksektir. Tip 1 diyabetlilerde hipoglisemi, insülin dozu ile besin ve ek zersiz arasındaki dengesizlikten ileri gelir. Yemeğin at lanması ve gecikmesi veya olağan-dışı fazla ekzersiz, bu hastalarda hipogliseminin en sık görülen nedenidir. İnsülin absorpsiyonunun bir günden diğerine değişiklik gösterme si, fazla antijenik insülinlerin kullanılması (eskiden), alkol alışkanlığı ve karaciğer hastalığı da hipoglisemi gelişmesi ne katkıda bulunur. Hayvan İnsülininden insan insülinine geçilmesinin, ikaz edici belirtileri azaltması nedeniyle hi poglisemi insidensini artırdığı bazı incelemelerde bulun muştur. Beta-blokör ilaç alınması da hipogliseminin ikaz edici belirtilerini ve insidensini artırır. Belirtiler, kan glukoz düzeyinin düşme hızına göre de ğişir. Bunların belirgin hale gelmesi için gliseminin 50-60 mg/dPnin altına İnmesi gerekir. Glisemi 35 mg/dl’nin altı na düştüğünde konvülsiyonlar oluşur. İleri derecede hiperglisemisi olan ve uzun süre tedavi görmemiş hastalarda hücreler yüksek glukoz düzeyine adapte oldukları için bunlarda insülin tedavisine başlandığında hipoglisemi be lirtileri yukarıda anılan değerin üstündeki konsantrasyonda bile belirebilirler. Klinik belirtilerin başlıcaları otonom si nir sistemi stimülasyonuna bağlı olanlar ve nöroglikopeniye bağlı SSS belirtileri olarak ikiye ayrılır. Düşme çabuk olduysa, refleks sempatik hiperaktivite belirtileri egemen durumdadır. Sempatik sinir stimülasyonu ve adre nal medıılladan adrenalin salıverilmesi sonucu taşikardi, terleme, kan basıncı yükselmesi, titreme, sinirlilik gibi be lirtiler gelişir. Açlık ve halsizlik duyumsanır. Seyrek olarak parasempatik eksitasyon belirtileri (bradikardi gibi) görü lebilir. Glukoz düzeyi yavaş düşerse, beyin hücrelerinin
İnsülin, Oral Antidiyabetik İlaçlar ve Glukagon
1095
yakıt gereksinmesinin, yeterince karşılanamamasma ait belirtiler tabloya egemen olur. Yukarıdaki belirtilere eşlik eden SSS belirtileri şunlardır: başağrısı, mental konfuz yon, abuk sabuk konuşma, görme bulanıklığı ve diplopi, amnezi ve motor koordinasyon bozukluğu. Glisemideki düşme devam ederse, nihayet koma ve konvülsiyonlar ge lişir; bu son belirtiler nadiren, ön belirtiler belirgin hale geçmeden, birden gelişebilirler. Hipoglisemi uzun sürerse beyinde organik lezyon ge lişir. Koma ve konvülsiyon oluşturacak derecede hipogli semi olmuş ve hasta kurtulmuşsa parkinsonizm, epilepsi, hemiparezi, ataksi, mental retardasyon gibi kalıcı bozuk luklar ortaya çıkabilir. Hipoglisemi komasının tedavisine başlamadan Önce, bunun diyabet kom asından (diyabetik ketoasidozdan) ayırt edilmesi gerekir. Bu iki durumun ayırt edilmesine yarayan bazı belirtiler Tablo 77.5’te gösterilmiştir. Ayırıcı tanıda şüpheye düşülürse hastaya i.v. glukoz verilir; bu, hi poglisemi komasında çabuk başlayan bir açılmaya neden olur. Diyabet komasında ise hastanın durumunu değiştir mez ve belirgin bir zararlı etki de yapmaz. Diyabetik ketoasidozun tedavisi için insülin kullanılır; bu, hipoglisemi komasında durumu daha da kötüleştirir. Hipogliseminin fazla ilerlemeden, çabuk tedavi edil mesi beyin zedelenmesini önlemek yönünden önemlidir. Hipoglisemi nöbetinin tedavisinde eskiden beri kullanı lan yöntem i.v. injeksiyonla 25-50 ml %50’lik glukoz so lüsyonu verilmesidir; uygulama büyük bir vene kalın iğne sokularak yapılmalı ve doku tahrişini önlemek için solüs yonun dokuya kaçması önlenmelidir. Daha düşük yüzdeli glukoz solüsyonları, büyük hacimde verilmelerinin gerek mesi nedeniyle tavsiye edilmez. Bu uygulama, bilincin (eğer bilinçsizlik saatlerce sürüp de beyin zedelenmesine yol açmamışsa), hemen normale dönmesini sağlar. Bunun ardından ağızdan karbonhidrat verilir veya devamlı i.v. in füzyonla 100-200 ml/ saat hızında % 10’luk glukoz solüs yonu verilir; bu son uygulama uzun etkili insülin veya uzun etkili sulfonilürelere bağlı hipoglisemide Önem kaza nır. Bilinci kaybolmuş hastalarda i.v. glukoz solüsyonu verme olanağı yoksa, ufak miktarda bal veya şurup, ağız mukozasına sürülerek uygulanabilir; aynca bunların 30 m l’si 500 ml ılık suda çözülerek rektal yoldan lavman şek linde verilebilir. İkinci yöntem, i.v. veya i.m. olarak 0.5 mg (çocuklarda 0.25 mg) glukagon injeksiyonudur. Bazı kaynaklarda glukagon’un 1 mg dozunda verilmesi tavsiye
edilirse de bu doz 2-4 saat sonra başlayan bulantı ve kus maya neden olur. Glukagon injeksiyonu karaciğer glikoje nini mobilize ederek hipoglisemiyi düzeltir ve bilinci nor male döndürür; glukagonun etkisi kısa sürdüğünden düzel meyi sürdürmek için ağızdan karbonhidrat verilmelidir. Glukagon injeksiyonu i.v. glukoz injeksiyonuna göre daha kolay bir işlemdir. Bu nedenle hastane dışındaki tedavide, epileptik nöbeti olanlarda veya damanna kolay girilemeyenlerde tercih edilir. Tip 1 diyabetli hastaların yakınları nın glukagon ampulu bulundurması ve injeksiyonunu öğ renmesi tavsiye edilir. Eskiden hipoglisemi nöbetinin teda visinde s.k. adrenalin injeksiyonu da tavsiye edilirdi; ancak bunun bir yararı olmaz; daha önce adrenal medulladan sa lıverilen endojen adrenalin bu maddenin yapabileceği ka dar glikojenoliz oluşturmuştur. Bu nedenle dışardan veri len adrenalinden daha fazla bir etki beklenemez. Koma başladıktan sonra 45 dakikadan uzun bir süre geçmişse ka raciğerde glikojen deposu ileri derecede boşalmış oldu ğundan glukagon da etkisiz kalabilir. Posthipoglisemik hiperglisemi (rebound hiperglise mi, Somogyi fenomeni): Aşırı dozda insülin verilmesi so nucu oluşan hipoglisemi; asemptomatik nitelikte olsa bile zıt düzenleyici hormonların salgılanmasını artırarak, hi poglisemiyi izleyen (“rebound”) lıiperglisemiye neden olabilir; bununla birlikte hiperketonemi gelişebilir. Bu du rum özellikle Tip 1 diyabet olgularında ortaya çıkar. Hi pogliseminin tetiklediği hiperglisemi diyabetli olmayan larda veya tip 2 diyabetliler gibi insülin rezervi bulunan kimselerde refleksle ilave endojen insülin salıverilmesi su retiyle önlenebilir. Pankreasta insülin rezervi olmayan tip 1 diyabetlilerde İse bu düzelme yapılamaz. Hipergliseminin, esas olarak adrenalin ve büyüme hormonu salgılanmasının artırılmasına bağlı olduğu bulunmuştur. Bu hormonların salıverilmekte olduğu sırada, son doz insülin’in sağladığı insülin plazma düzeyinin düşmekte olması, hiperglisemi üzerinde artırıcı etki yapar. Bet a-adrenerjik bloke edici ilaç verilmesi veya büyüme hormonu salıverilmesinin in hibe edilmesi rebound hiperglisemiyi hafifletir. Hiperglise mi gün içinde herhangi bir zamanda ortaya çıkabilir. Tip 1 diyabetlilerde asemptomatik gece hipoglisemisi pek sey rek olmadığından, bu durumda hiperglisemi sabahleyin or taya çıkabilir; bunu şafak fenomeninden ayırt edilmesi ge rekir. Tedavi için, olayı tetikleyen hipogliseminin ortadan kaldırılması amaçlanır. Bunun için insülin dozu azaltılır
T A B LO 77.4 H ipoglisem inin başlıca b e lirtileri O to n o m ik (ad ren erjik ) sistem le ilgili Taşikardi1 Palpitasyon Terleme Titreme Sinirlilik Anksiyete Bazen kan basıncı yükselmesi 1. Seyrek olarak bradikardi olabilir.
SSS ile ilgili Başağnsı A cıkm a Halsizlik Mental konfuzyon Letarji Abuk sabuk konuşma Görme bulanıklığı
Diplopi Amnezi M otor koordinasyon bozukluğu Konvülsiyonlar Koma
77. Konu
1096
TABLO 77.5 Hipoglisemi ve diyabet (ketoasidoz) komasının klinik belirtilere göre ayırıcı tanısı Parametre
Hipoglisemi
Ketoasidoz
Nefesin aseton kokması Cilt Solunum Kan basıncı Nabız Pupilla Tremor Babinski işareti
Yok veya az Islak ve soluk Derinliği normal, düzensiz N orm al veya yükselmiş Dolgun ve hızlı (bazen bradikardi) Midriyazis Var P ozitif (genellikle)
Çok belirgin Kuru ve kızarmış, turgor azalmış Derin ve düzenli (Kussmaul solunumu) Hipotansiyon Z ay ıf ve hızlı Normal veya miyozis Yok N egatif
Düşmüş Yok
Artmış
Laboratuvar bulguları Glisemi Glukozüri
veya diyetle karbonhidrat aliminin gün içindeki dağılımı ayarlanır. Alerjik reaksiyon: Çeşitli insülin müstahzarları; insü lin’in kendisi veya içindeki hayvansal kaynaklı insülin kontaminasyon ürünleri ya da modifikasyon için kullanı lan maddeye karşı (protamin gibi) İgE türü antikorlar oluş ması nedeniyle lokal alerjik (immünojenik) reaksiyon oluştururlar. Daha seyrek olarak kısmen İgG türü antikor lara bağlı sistemik alerjik reaksiyon olabilir. Tek başına domuz insülini içeren insülin preparatları, sığır insülini içerenlere göre daha az alerjik reaksiyon oluştururlar. Bu nun nedeni domuz insiilininin yapıca insan insülinine daha fazla benzemesidir. Sığır ve domuz insülinİnİ birlikte İçe ren karma insülin preparatlarının immünojenıtesi en fazla dır. Yüksek derecede saflaştırılmış insülin preparatları İle alerjik reaksiyon insidensi azaltılmıştır. Suda çözünmüş preparatlar, depo preparatlar göre ve nötral preparatlar asidik olanlara göre daha az immünojeniktir. İnsülin alerjisi insidensi; insülin türü, saflığı ve formülasyonu yanında hastanın genetik yapısına göre de değişir. Şöyle ki bazı HLA antijenleri olanlarda insüline antikor ve alerjik reaksiyon oluşturma insidensi artar; Örneğin HLA“ BW44 ve HLA-DR7 antijen kombinasyonu olanlar da olasılık % 90’a çıkar. İnsülin alenisinde rol oynayan antikorlar; eğer yüksek titreli bir şekilde oluşmuşlarsa, insülin etkisini immünolo jik olarak kısmen azaltırlar (immünolojik antagonizma) ve kısmi bir rezistansa yol açarlar. Bu durum, insülin dozu nun artırılmasına neden olur; öte yandan bir insülin preparatından daha az alerjik olan başkasına (örneğin sığır insülininden domuz insülinine veya insan insülinine) geçilme si halinde doz azaltılması gerekebilir. İgG’lerin kandaki yanlanma ömrü uzun olduğundan (21-28 gün, İgE’lerinkini ise 2 gün), İgG litresinin düşmesi yavaş olur ve doz azal tılmasını, rezistansta İgG’nin de rol oynayabileceğini dü şünerek yavaş yapmak gerekir. İnsülin tedavisini kesmek ve tekrar başlamak; anamnestik olarak, bazen insülin antikoru titresinin yükselme sine neden olabilir. Bu duruma bağh olarak alerji insiden si artar ve daha seyrek olarak immünolojik insülin rezis tansı da ortaya çıkabilir. Anamnestik reaksiyon nedeniyle;
Fazla
geçici olarak insülin tedavisi görmesi gerekenlerde (ge belik diyabetinde veya insüline sadece cerrahi girişim ne deniyle gereksinimi olanlarda olduğu gibi) en az antijenik olan insan insülini kullanılmalıdır. Aynı nedenle, insülin kullanmakta olup da bir süre için insülinsiz yapabilecek olanlarda, bu süre içinde gerekmese de insülin’in tama miyle kesilmesi değil, küçük dozda sürdürülmesi tavsiye edilir. İnsüline karşı olağan alerjik reaksiyon, injeksiyon ye rinde lokal şekilde olur. Bunun da en sık görülen şekli, lo kal gecikmiş reaksiyondur; bu, T lenfosit-aracılı tip IV reaksiyondur ve insülin tedavisine başladıktan sonra 10 gün içinde ve son injeksiyondan yaklaşık 8-12 saat sonra, kaşıntılı, batıcı, kızarık ve sert bir kabarıklık şeklinde orta ya çıkar. En seyrek görülen lokal reaksiyon ise ürtiker ve çevresinde oluşan hale’nin eşlik ettiği tip 1(İgE-aracılı) re aksiyondur; ilkinden farklı olarak son injeksiyondan sonra 5-10 dakika içinde başlar. Bu reaksiyon daha ziyade, yu karıda belirtilen gecikmiş reaksiyonla birlikte lokal bifazik reaksiyon şeklinde olur. Sistemik alerjik reaksiyonun yaklaşık % 0.2 oranında ortaya çıktığı kestirilmiştir. Daha ziyade tip 1 jeneralize alerjik reaksiyon şeklinde ve hafif olur. Anafîlaktik şok derecesinde ağır olması çok nadirdir ve insüline bağlı fatal anafîlaktik şok halen bildirilmemiş tir. Sistemik reaksiyon nadiren, serum hastalığını taklit eder veya sitoüzis ile (hemoliz veya trombositopenik purpura gibi) birlikte olur. Lipodistrofi: Lipoatrofi veya lipohipertrofı şeklinde olur. Lipoatrofinin lokal immün reaksiyona bağh olduğu sanılmaktadır; atrofık yerde lenfosit infiltrasyonu olur. Be lirli bir yere yinelenerek sürekli insülin injeksiyonu yapıl dığında ciltaltı yağ dokusunun atrofîye uğraması sonucu orada bir çukurluk meydana gelir. Önlenmesi için aynı yere sık olarak injeksiyon yapılmaması ve injeksiyon yeri nin sırayla değiştirilmesi tavsiye edilir. Yüksek derecede saflaştırılmış insülin veya rekombinant insan insülini preparatları ile bu yan tesirin insidensi düşük olmaktadır. Bazı hastalarda bir yere sık insülin injeksiyonu lipohipertroflye bağlı lipom oluşmasına neden olur. Allerjik (immün) bir reaksiyona değil, insülin’in lokal lipojenik et kisine bağlıdır. Saflaştırılmış insülin preparatları ile de olur. Lipom oluşan yerde ağrı duyumsanmadığı için hasta injeksiyonun buraya yapılmasını tercih edebilir; bu yere injeksiyondan sakınmak gerekir. Önlenmesi için injeksi-
İnsülin, Oral Antidiyabetik İlaçlar ve Glukagon
yon yerinin sırayla değiştirilmesi tavsiye edilir. Kilo alma: İnsülin’in anabolik etkisi nedeniyle, insü lin tedavisi, hastanın kilo almasına neden olabilir. Bu, gün lük doz yüksekse daha belirgin olur. Görme bozukluğu (presbiyopi): Uzun süre tedavi görmemiş ve glisemisi çok yüksek olan hastalarda insülin tedavisi ile glisemi düşürüldüğünde gözde osmotik denge bozulur. Bunun sonucu lenste bozukluk olur ve kırıcılığı değişir. Bu durum birkaç haftada kendiliğinden geçer. Yüzde veya ayakta ödem: Yüksek düzeydeki glise minin insülinle birden düşürülmesi sonucu plazmanın osmolalitesinin değişmesi nedeniyle oluşur. Karsinojenez: son dönemde insülin glarjinle ilgili meme kanseri riskini artırabileceğine dair iyi dizayn edil memiş bazı yayınlar ortaya çıkmıştır. Konu aydınlığa tam kavuşana kadar özellikle meme kanseri olan kişilerde kul lanılmaması, diğer kişilerde ise çok yüksek dozlara çıkılmaması (ör. Günde 50 ünitenin üzeri) önerilebilir. İNSÜLİN REZİSTANSI İnsülin rezistansı ya tip 2 diyabette ve bazı nadir görü len diabetes mellitus şekillerinde olduğu gibi doğal olarak gelişir ya da hastaların insülin ile tedavi sırasında zamanla artan miktarda kanda dolaşan İgG türü anti-insülin antikor oluşturması sonucu iyatrojenik olarak ortaya çıkar. Uzun süre insülin tedavisi yapılan hastalarda bu mad deye karşı antikor oluşması ve antikorun insülini bağlaya rak onu inaktive etmesi sonucu hastada insüline immün re zistans gelişir. Hastanın günlük insülin gereksinimi 200 Ü ’nün üstüne çıkmışsa hastada insülin’e rezistans gelişti ğinden söz edilir. Bu durumda genellikle kanda belirgin derecede anti-insülin antikorlar bulunur. İnsülin rezistansı nı belirleyen 200 Ü ’lik günlük gereksinim gerçekte itibari ve yüksek bir değerdir. Bu değer pankreasın bir günde sal gıladığı miktarın çok üstündedir. Pankreası çıkarılmış bir insanda günde 30 Ü insülin, eksikliği telafi etmeye yeterlidir. Nadiren o kadar fazla antikor oluşur ki hastaya günde 5.000 ünite insülin verilmesi gerekebilir. Rezistans geliş mesi için otuz günlük bir tedavi bile yeterli olmaktadır. Yüksek derecede saflaştırılmış domuz insülini preparatlarına ve insan insülini preparatlarına karşı antikor oluş ması ve buna bağlı rezistans gelişmesi nadiren olur. Rezis tans gelişen hastalarda yüksek derecede saflaştırılmış insü lin veya insan insülini kullanılması, bu tür insülinlerin mevcut antikorlardan daha az etkilenmesi ve antikor düze yini azaltması nedeniyle hastanın insüline duyarlığını artı rır ve günlük insülin gereksinimini azaltır. Klinik incele meler domuz insülininin, alanini enzimatik olarak koparıl mış alaninsiz şeklinin de rezistans gelişen olgularda gün lük insülin gereksinimini azalttığını göstermiştir. İnsülin rezistansı glukokortikoid veya immunosupressif (örneğin siklofosfamid) bir ilaçla tedavi edilebilir. Bu ilaçlar immünosüpresif etkinlikleri nedeniyle antikor olu şumunu azaltırlar ve böylece insülinin antikorla bağlanma oranını düşürürler. Gerçekte glukokortikoidler insülin’in çeşitli etkilerini antagonize ederler; fakat kanında yüksek miktarda antikor bulunan bir hastada antikor düzeyinin azalması sonucu insüline karşı duyarlığın ileri derecede artması, sözü edilen antagonist etkiyi fazlasıyla telafi eder.
1097
İnsülin rezistansının tedavisi için glukokortikoid ilaçlar yüksek dozda (örneğin günde 40-60 mg prednizon veya eşdeğeri) verilmelidirler. Tedavi edilmemiş tip 1 diyabet olgularında insülinle tedavinin başlangıcında ketoasidoz nedeniyle insülin rezis tansı vardır; daha sonra, insülin tedavisi ile bu durum orta dan kalkar ve insülin dozunu azaltmak gerekir. Hücre düzeyinde yapılan incelemeler, daha önce belir tildiği gibi doğal (iyatrojenik olmayan) insülin rezistansın da insülin reseptörü ve/veya glukoz transportör sistemi ve glukozun insülin etkisi altında hücrede metabolize edilme si basamaklarındaki bozuklukların da rol oynayabildiğini göstermiştir. ŞAFAK FENOMENİ İnsülin tedavisi altındaki tip 1 ve tip 2 diyabetlilerde sabah erken saatlerde ortaya çıkan geçici hiperglisemi durumudur. İnsüline karşı dokuların duyarlığının sabah 5 ile 8 arasında azalması olayıdır ve uykunun başlangıç dö neminde normal olarak salgılanan büyüme hormonu salgı sının daha sonra diumal artmasına bağlı olduğu sanılmak tadır. İnsüline bağlı bir yan tesir değildir (bkz. 7. Baskı 3. Cilt, s. 2390). Sabah ortaya çıkan posthipoglisemik hiperglisemi fenomeni ile şafak fenomeninin karıştırılmamaması gere kir. Birincide İnsülin dozunu azaltmak gerektiği halde, ikinci olayda artırmak gerekir. Bu iki fenomen, görece sık ve öngörülemez şekilde ortaya çıkan belirgin hiperglisemi ve hipoglisemi nöbetlerinin eşlik ettiği oynak (“brittle”) diyabetin birçok nedeninden ikisini teşkil ederler.
II. Oral Antidiyabetjkler ve İnsülin-dışı Diğer ilaçlar Bu bölümdeki ilaçların, peptid yapılı bir inkretinmimetik ilaç (eksenatid) dışında hepsi ağız yolundan kul lanılan oral antidiyabetik ilaçlardır. İnsülin’in diyabet tedavisindeki güçlü etkinliğine kar şın ağız yolundan alınamaması önemli bir sakınca oluştu rur. Bu nedenle oral yoldan etkili olan antidiyabetik ilaçla rın bulunması İçin uzun süre araştırmalar yapılmıştır. İlk olarak 1920’lerde bitkisel kaynaklı bir alkaloid olan dekametilendiguanid (Synthalin A) maddesi bulunmuştur. Bu madde, kan glukoz düzeyini düşürmesi yanında, belirgin hepatotoksik etki gösterdiğinden terkedilmiştir. Daha son ra bulunan bir alkaloid olan hipoglisin A maddesi de hi poglisemi oluşturmasına karşın, toksik etkilerinin fazlalığı nedeniyle revaç bulmamıştır. 1940’larm başında tifo teda visi için kullanılan bir sulfonamid türevinin hastalarda hi poglisemi oluşturduğu gözlemlenmiştir; bu maddenin kö peklerde belirgin bir hipoglisemi oluşturduğu ve pankreatektomiden sonra bu etkinin ortadan kalktığı bildirilmiş tir. Bu gözlemden, 1955 yılına kadar diyabet tedavisinde yararlanılmamıştır. Bu tarihte, karbutamid adlı sulfonilüre türevi ilaç tedaviye girmiş ve bunu daha az toksik olan diğer türevler izlemiştir. Daha sonra fenformin ve diğer biguanid türevleri tedaviye girmiştir. Bunu, 1990’larda sülfonilüreler gibi insülin salgılatıcı (sekretagog) olan, daha kısa etkili meglitinidler (repaglinid ve nateglinid) ve
1098
77. Konu
biguanidler gibi insüline duyarlılaştırıcı olan tiazolidindionlar (rosiglitazon ve pioglitazon) izlemiştir. Nihayet 2000’İi yılların başında önceki ilaçlara göre farklı bir mekanizma ile antidiyabetik etki yapan, insülin salgılatıcı ve glukagon salgılanmasını azaltıcı barsak hormonları olan inkretinlerin etkisini taklid eden inkretin-nıimetik anti diyabetik ilaçlar tıbbi kullanıma girmiştir. Bu bölümdeki ilaçlar aşağıda insülin salgılatıcüar, insüline duyarlaştırıcılar ve inkretin-mimetikler ola rak üç ana gruba ayrılarak sunulmuştur; her bir grup için de 2 alt-bölüm vardır. A. İnsülin salgılatıcılar (sekretagoglar) 1. SÜLFONİLÜRE TÜREVİ İLAÇLAR Yapıca antibakteriyel sulfonamidlere benzerler; fakat antibakteriyel etki göstermezler. Bu gruptan ilk bulunan ilaç olan karbutamid, paraaminobenzensulfonik asidin üre ile amid yapması sonucu oluşmuştur ve bu bileşikte ürenin amid bağı yapmayan diğer azotu butil grubu ile sübstitüe edilmiştir. Daha sonra bulunan ve karbutamİdin yerini alan tolbutamid, klorpropamid, tolazamid ve asetoheksamid, “birinci kuşak” sülfonilüre türevleridir. Bun lar polar nitelikte (anyonik) bileşikler oldukları halde, ikinci kuşak sülfonilüreler fazla lipofılik (apolar) bileşik lerdir; lipofılikliklerinin fazla olması moleküllerinde, sulfonilüre çekirdeğinin sadece bir ucunda değil, her iki ucun da da siklik karbon halkası içermelerine bağlıdır. Bu son ilaçlar mide-barsak kanalından, diğerleri gibi kısmen de ğil, tamamiyle absorbe edildiklerinden ve intrinsik aktiviteleri yüksek olduğundan ufak miktarda kullanılırlar. Ör neğin tolbutamidin günlük dozu 0.5-2 g olduğu halde, ikinci kuşak sülfonilüre olan gliburidinki 2.5-20 mg’dir. Ayrıca ikinci kuşak ilaçların gravimetrik etki güçleri ya nında, az da olsa etkililikleri (efıkasiteleri) de daha yük sektir ve birinci kuşak ilaçlarm etkili olmadığı veya onla rın etkinliğinin kaybolduğu durumlarda etkili olabilirler. Birinci kuşak sülfonilüreler artık pek kullanılmazlar. Sülfonilüreler, klinik farmakoloji ile ilgili kısımda be lirtildiği gibi, tip 2 diyabetli hastalarda glisemiyi koşullu olarak kontrol edebilmekle beraber, tedavi sırasında primer ve sekonder başarısızlık (bkz. s. 1068) oram görece yük sektir. Amerika Birleşik Devletleri’nde büyük sayıda hasta üzerinde, oral antidiabetikleı* ile ve diğer terapötik yöntem ler ile yapılan tedaviyi karşılaştırmaya yönelik geniş bir in celeme (UGDP incelemesi) sekiz yıl süre ile tolbutamid uygulanan hafif diyabetli hastalarda kardiyovasküler has talıktan ölüm oranı, tedavi görmeyen hastalardakinden da ha yüksek bulunmuştur. Aynı durum fenformin ile tedavi edilen grupta da ortaya çıkmıştır. Her ne kadar bu incele menin sonuçlarını doğrulamayan başka incelemeler varsa da, sözkonusu inceleme sonuçlarının 1970’lerin başında yayınlanmasından beri oral antidiyabetiklerin uzun sürede ki yarar/zarar oranlan hakkında ciddi kuşkular uyanmıştır. Sözkonusu incelemede ölüm oranında tolbutamid aleyhine olan fark, ancak dört yıllık uygulamadan sonra belirgin ha le gelmiştir. Laktik asidoz insidensini artırması nedeniyle biguanid türevi ilaçlardan fenformin, tıbbi değerini yitir
miştir ve halen kullanılmamaktadır. Ancak bir diğer bigu anid grubu üyesi olan metformin, güvenle ve yaygın olarak kullanılmaktadır. Bu ilacın laktik asidoz yapmadığı haliha zırda kabul edilmektedir. UGDP çalışmasından sonra Tip 2 diyabetlilerde sıkı glisemik kontrol sağlanmasının geç diabet komplikasyonlarına etkisini araştıran UKPDS çalış masında ise, sülfonilüre ve/veya diğer antidiabetik tedavi lerle yoğun tedavi gören grupta mikrovasküler komplikas yonlar %25 oranında azaltılmıştır. Makrovasküler kompli kasyonlar ise %16 oranında azalmasına karşın bu, istatis tiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Sülfonilüre bileşiklerinin hepsinin, etki mekanizması yönünden birbirlerine benzedikleri sanılmaktadır. Fakat kitlelerine göre etki güçleri, absorpsiyon dereceleri, meta bolizma hızları, itrah hızları ve bunlara bağlı olarak dozla rı ve etki devam süreleri bakımından farklılık gösterirler. Maksimum terapötik dozda verildikleri zaman oluşturduk ları maksimum hipogliseminin derecesi yani efıkasiteleri arasındaki fark fazla değildir. Farmakokinetik özellikleri Sülfonilüre türevi ilaçlarm farmakokinetik özellikleri ilaca göre değişiklik gösterir. İkinci kuşak sülfonilüreler tam veya tama yakın dere cede absorbe edilirler. Glipizid en hızlı absorbe edilen oral antidiyabetiktir; doruk düzeyine 1-2 saatte erişir; onu gliburid izler. Birinci kuşak ilaçlann gastrointestinal absorp siyonu daha yavaştır. Glipizidin absorpsiyonu besinler ta rafından yavaşlatılır. Oral antidiyabetikler genellikle ye meklerden yarım saat önce verilirler; günlük dozu bir kez de verilenler İse kahvaltıdan kısa sure Önce verilirler. Bütün sülfonilüreler plazma albüminine yüksek oranda bağlanırlar. Tolbutamid ve benzeri anyonik ilaç lar, albümin üzerindeki polar bağlanma yerlerine bağlan dıkları halde, ikinci kuşak sülfonilüreler gibi fazla lipofılik ilaçlar apolar gruplara hİdrofobik bağlarla bağlanırlar. Fenilbutazon, varfarin ve uzun etkili sulfonamidler gibi an yonik İlaçlar, tolbutamid ve benzeri birinci kuşak ilaçları albümin molekülü üzerindeki bağlanma yerlerinden sök tükleri halde, ikinci kuşak sülfonilürelerin plazma albümin moleküllerine bağlanmalarını bozmazlar. Klorpropamid dışında diğer sülfonilüreler karaciğer de önemli ölçüde metabolize edilirler; metabolitleri ge nellikle inaktif veya daha az aktiftir. Monoamin oksidaz inhibitörü İlaçlar, sülfonilürelerin metabolizmasını inhibe ederek onların etkinliğini genellikle artırırlar. Birinci ku şak sülfonilürelerin değişmemiş kısmı ve metabolitleri böbreklerden itrah edilirler. Klorpropamid plazma albümi nine görece yüksek oranda ve sıkı bir şekilde bağlandığı için itrahı yavaşlatır. Bu İlaç en uzun etki süreli sülfonilüredir. Yüksek dozda aspirin, klorpropamid’İn İtrahını azal tarak etkisini potansiyalize eder ve hİpoglisemik reaksiyo na neden olabilir. Aspirin yüksek dozda tek başma da gli semiyi düşürebilir. Alkol, anabolik steroidler, kloramfenikol, dikumarol ve propranolol da sülfonilürelerin yaptığı hipoglisemiyi artırabilirler; bu ilaçlara bağlı etkileşmelerin bir kısmı farmakokinetik nitelikte, diğerleri ise farmakodinamik niteliktedir. Glipizid, gliburid ve glibomurid karaciğerde büyük öl çüde metabolize edilmek suretiyle elimine edilirler. Glipi-
İnsülin, Oral Antidiyabetik İlaçlar ve Glukagon
zidin metabolitleri inaktiftir, gliburidinkiler ve glibomuridinkiler ise ana bileşiğe göre çok az aktiftirler. İkinci ku şak ilaçlar ve özellikle glipizid, karaciğerde elimine edil meleri nedeniyle, böbrek yetmezliği olan hastalarda genel de birinci kuşak ilaçlara tercih edilirler. Gliklazidin %20’den fazlası metabolize edilmez ve böbreklerden de ğişmeden çıkar; bu ilaç sözü edilen farmakokinetik Özelli ği bakımından klorpropamide benzer. Ağır karaciğer yet mezliği bulunan olgularda sulfonilürelerin çoğunun dozu nun ayarlanması gerekir. İkinci kuşak ilaçların intrinsik etkinliği yüksek olduğu için, terapötik plazma düzeyleri birinci kuşak ilaçlannkine göre oldukça düşüktür. Farmakolojik etkileri ve glisemiyi düşürücü etki mekanizması Sülfonilüreler pankreas beta hücrelerinden insülin sal gılanmasını artırırlar; böylece msülininkilere benzeyen et kiler oluştururlar. Bu artma hem bazal insülin salgısında ve hem de glukoz yüklemenin veya yemeğin yaptığı insülin salgısında olur. Beta hücrelerinde insülin sentezi üzerine etkileri yoktur. Sentez edilip veziküller içinde depolanmış insülinin salıverilmesini artırırlar. Glukoz gibi, beta hücrelerini depolarize ederler. Ca2+’un hücre içine girişini ve hücre içinden mobilizasyonunu artırırlar. Siklik AMP düzeyini yükseltirler. Sülfonilürelerİn beta hücrelerine Ca2+ girişini artırma ları, onları dolaylı şekilde depolarize etmelerine bağlıdır. Şöyle ki bu hücrelerin membranında bulunan ATP’ye-duyarlı potasyum (KATP) kanalları, hücre içinde doğal ola rak oluşan ATP tarafından inhibe edilir (kapatılır). Bu ka nallar beta hücrelerinin doğal uyaranı olan glukoz tarafın dan dolaylı bir şekilde kapatılır (bkz. s.xl!81). Kanal pro teininin yanı başında onunla allosterık olarak kenetlenen ve üzerinde sülfonilüreler için yüksek afiniteli bağlanma yeri bulunan sülfonilüre reseptör (SUR) proteini bulunur. Gerçekte kanal, bir potasyum kanalı alt-birimi (Kir6.2) ile bir reseptör alt-biriminden oluşur. Reseptör farmakolojisi bakımından sülfonilüre-benzeri olan repaglinid ve diğer glinidler (örneğin nateglinid) de bu reseptöre bağlanır. Aralarında bağlanma kinetikleri bakımından fark vardır. Sülfonilüreler, ufak konsantrasyonlarda bile (örneğin glibenklamid ile nanomolar konsantrasyonlarda), SUR alt-birimine bağlanarak allosterik etki ile bu alt-birimin yanındaki potasyum kanalım kapatırlar. Sonuçta depolarizasyona ve ona bağlı olarak Ca2+ girişinin artmasına neden olurlar. Pankreas beta-hücresi membranında bulunan SUR, SURİ tipi reseptör proteinidir. Başka bir gen tara fından sentez ettirilen SUR2A reseptörü, kalp ve iskelet kasındaki ve SUR2B tipi reseptör ise düz kaslar ve beyin deki KATP kanalları ile kenetlidir. Normal kimselerde glukoz infüzyonu ile veya yemek sırasında, stimüle edilen insülin salgılanma hızının başlan gıç dönemi (bkz. Şekil. 77.2) erişkin tip diyabetlilerin bir kısmında kaybolmuştur. Bu dönemdeki kısa süren insülin salgılanması, beta hücrelerinin labil insülin havuzundan olur. Bu havuz, bazı hastalarda kaybolmuştur; sulfonilürelerle tedaviye başlandığında bu havuz yeniden oluşur ve
1099
insülin salgısı yukarıda belirtilen şekilde stimüle edildiğin de, başlangıç dönemindeki hızlı salgılanma tekrar orta ya çıkar. Sulfonilürelerin, ikinci dönemdeki daha uzun sü reli insülin salgılanması üzerinde artırıcı etkisi yoktur. Deney hayvanlarında bu ilaçların akut etkileriyle pankreas dokusunda insülin düzeyini azalttıkları, pankreas veninde insülin düzeyini yükselttikleri ve histokimyasal yöntemlerle yapılan incelemelerde pankreas beta-hücrelerinde degranülasyon (insülin veziküllerinin boşalmasına bağlı) yaptıkları saptanmıştır. Sülfonilürelerİn pankreatektomi yapılmış hayvanlarda glisemiyi düşürememeleri de onların akut etkilerinin pankreas düzeyinde olduğunu gös terir. Ancak sülfonilürelerle birkaç aylık tedaviden sonra, bu ilaçların bazal ve stimüle edilmiş insülin salgılanmasın da yaptıkları artma ortadan kalkar. Aynı zamanda, sulfoni lürelerin i.v. injeksiyonunun yaptığı akut stimülan etkiye bağlı insülin salgısındaki geçici artma da kaybolur. Bu gözlemler, kronik tedavi sonucu, beta hücrelerinin membranındaki sülfonilüre reseptörlerinde downregulation oluşması (reseptör sıklığının azalması) ile açıklanır. Bu durumda plazma insülin düzeyi tedaviden önceki düzeye indiği halde, açlık glisemisindeki veya postprandiyal glisemideki düşme devam eder. Bu bulguya dayanarak, tedavi nin İleri döneminde Sülfonilürelerİn, beta hücreleri üzerin de değil, fakat pankreas dışında kalan (ekstrapankreatİk) yerlerde etkinlik gösterdikleri ileri sürülmüştür; bu etki, genelde hedef hücrelerdeki İnsülin etkinliğinin artırılma sıdır. Oral antidiabetiklerin, hedef hücrelerde insülinin et kinliğini artırdığım doğrulayan aşağıdaki deneysel bulgu lar elde edilmiş ve orada açıklanan yorumlar yapılmıştır (ancak bir kısmı in vitro incelemelerde gözlemlenen bu de neysel bulguların tip 2 diyabetin tedavisi sırasında belirgin derecede meydana gelmesi kuşkuludur): (i) Sözkonusu ilaçlar yeterli süre kullanıldıklarında hedef hücrelerde in sülin reseptörlerinin sıklığını ve insüline afınitesini artıra bilirler; ayrıca bu reseptörlerin insülin tarafından aktivasyonunu izleyen post-reseptör olayların verimini yükselte bilirler. İnsülin hedef hücrelerinde glukoz transportörlerinin sentezini artırırlar. (İi) Oral antidiyabetiklerin, damar endotel hücrelerindeki insülin reseptörlerinde, in vitro ko şullarda insülin ile temasa gelme sonucu mutad olarak olu şan “downregulatİon” (reseptör sayısının azalması) olayını önledikleri gösterilmiştir. İnsülinin dokularda kapiler endotelini aşıp hedef hücrelere erişmesi, reseptör-aracılı transport ile olduğundan, endotelde “downreguIation”un önlenmesi insülinin hedef hücrelere ulaşma hızını yeterli düzeyde tutar, (iii) Karaciğer hücrelerinde “recycling” (bkz. s. 1046) sırasında reseptör molekülünün sitoplazma içinde kalış süresini artırmaları da bu ilaçların hücre için de insülin etkinliğini artırmalarına katkıda bulunabilir. Özet olarak, sülfonilüre türevi ilaçlar tedavinin baş langıcında pankreastan insülin salgılanmasını artırmak su retiyle terapötik etki oluştururlar. Bu etkiye toleransın oluştuğu ileri dönemde ise hedef hücrelerin insüline du yarlığını artırmak suretiyle antidiyabetik etkinlik oluştura bilirler. İnsanda kısa süre verildiklerinde, Langerhans adacık larının alfa hücrelerinden glukagon salgılanmasını ve bu
77. Konu
1100
hormonun plazmadaki düzeyini etkilemezler. Uzun süre verildiklerinde ise glukagon salgılanmasını genellikle inhi be ederler. Deney hayvanlarında ufak dozda uygulandıkla rında, glukagon salgılanmasını artırdıkları, fakat yüksek dozda inhibe ettikleri gösterilmiştir. Glukagon salgısında yaptıkları inhibisyon, fazla salgılanan insülin’e bağlı ikin cil bir etki değildir; insülinden bağımsız olarak oluşur. Bu ilaçların pankreastan somatostatin salgılanmasını artırdık ları gösterilmiştir. Oral antidiyabetik tedavisinin, eksojen insülin tedavi sine göre bir avantajı, esas olarak portal insülin düzeyiniyükseltmesi ve salgılanan insülinin yaklaşık yarısının ka raciğerden ilk geçişi sırasında tutulması nedeniyle diğer dokulardaki insülin düzeyini pek yükseltmemesidir. İnsü lin injeksiyonu ise hem portal hem de sistemik dolaşımda ki insülin düzeyini aynı derecede yükseltir ve göreli bir sis temik hiperinsülinemi yapar, bu da insüline rezistans geliş mesini kolaylaştırır. Ancak, tip 2 diyabetli hastalarda çap raz ilaç verme yöntemi ile yapılan incelemeler, eksojen in sülin ve oral ilaçların hiperglisemide benzer derecede dü zelme yaptığını göstermiştir. Bu nedenle insülin rezistansı sorunu bu iki tür ilaçtan birinin diğerine üstünlüğü bakı mında önemli bir nokta sayılmaz. Sülfonilüreler, biguanid türevi ilaçlardan farklı olarak} normal kimselerde de diabetes mellitus’lu hastalarda ol duğu gibi, hipoglisemi oluşturabilirler. Biguanid türevi ilaçlar (metformin gibi) hiperglisemiyi, hipoglisemi yap maksızın azaltır. Sulfonilürelerin antilipolitik etkisi olduğu halde, metforminin lipolitik etkileri vardır. Sülfonilüreler dokuların laktat kullanımını artırırlar, biguanidler ise azal tırlar. Uzun süren sülfonilüre tedavisi hastada kilo almaya yol açtığı halde metformin kilo almaya neden olmaz. Klorpropamid, böbrek üzerindeki indirekt etkisiyle antidiüretik tesir yapar; vücutta su tutulmasına ve dilüsyona-bağlı hiponatremi oluşmasına neden olur. Bu etkisi, kısmen vazopresin’in böbrek toplayıcı kanal hücrelerinde ki su reabsorpsiyonunu artırıcı etkisini potansiyalize etme sine bağlıdır. Bu etki ile ilgili mekanizmalara 10. Baskıda değinilmiştir (bkz. s. 1201). Tolbutamid ve glipizidin de, klorpropamid kadar güçlü olmamakla beraber antidiüretik etkisi vardır ve aynı mekanizma ile oluşur. Klorpropamid belirgin antidiüretik etkisi nedeniyle, diabetes inspidus te davisinde kullanılır; fakat nefrojenik diabetes insipidus’ta etkisizdir. Gliburid, tolazamid ve asetoheksamid gibi, yapıca ti azid türevi diüretiklere benzeyen sulfonilürelerin antidi üretik değil, diüretik etkileri vardır; diyabetli hastalarda su itrahını (serbest su klerensini) artırırlar. Bunun meka nizması kesinlikle belli değildir.
CH3- ^ - S 0 2-N H .C -N H -C H 2-C H 2-CH 2-CH 3
İlaçlar Tolbutamid: Bugün kullanılan sülfonilüreler içinde etki süresi en kısa olan ve tıbbi kullanıma 1950’lerde ilk giren ilaçtır. Esas olarak karaciğerde, polimorfık bir enzim olan CYP2C9 ile metabolize edilmek suretiyle eliminasyona uğrar; eliminasyon hızı bireyler arasında fazla değiş kenlik gösterir. Az sayıda olduğu saptanan yavaş inaktivatörlerde yanlanma ömrünün, hızlı inaktivatör kişilerdekinden 9 keze kadar fazla olduğu bulunmuştur. Tolazamid ve asetoheksamid: Tolbutamid gibi, bu ilaçlar da aşağıda yazılı ikinci kuşak oral antidiyabetiklerin çıkmasıyla önemi azalmış olan ilaçlardır (bkz. 7. Baskı 3. Cilt, s. 2396). Klorpropamid: Etki süresi en uzun olan sulfonilüredir. Karaciğerde yavaş olarak oksidlenmek suretiyle birey ler arasında fazla değişiklik gösteren bir oranda inaktive edilir; yaklaşık % 6-60 kadarlık bir kısmı böbreklerden de ğişmemiş olarak atılır. Etki süresinin uzun olmasının ne deni, hepatik biyotransformasyonunun görece düşük oran da olması ve böbreklerden yavaş itrah edilmesidir. Elimi nasyon yarılanma ömrü ortalama 33 saat kadardır (bazı kimselerde 60 saat kadar). Maksimum hipoglisemik etkisi ağızdan alınışından 10 saat kadar sonra belirir; tek dozu nun etkisi 60 saate kadar devam eder. Vücutta birikir; bu nedenle, seyrek de olsa, diğer sulfonilürelere göre daha sık hipoglisemi nöbeti yapar ve bu, daha uzun sürer. Çok yaş lı hastalarda, yemek zamanı düzensiz olanlarda veya kara ciğer ya da böbrek yetmezliği olanlarda kullanılmamalıdır. Günlük dozu 100-500 mg (ortalama 250 mg)’dir; bir kez de ve kahvaltıdan yarım saat önce verilir. Klorpropamid, yukarıda açıklandığı gibi, antidiüretik hormon ile etkile şir ve onun toplayıcı kanallar üzerindeki etkisini potansi yalize eder. Su retansiyonuna ve hiponatremiye neden ola bilir. Hiponatremi çoğu zaman asemptomatik derecededir; özellikle birlikte diüretik İlaç veriliyorsa bazen semptomatik derecede (125 mEq/L>) olur. Genetik yatkınlığı olan larda disulfıram-benzeri reaksiyon yapar (bkz. 61. Konu). Gliburid (glibenklamid): İkinci kuşak oral antidiyabetiktir. Gravİmetrik etki gücü yani intrinsik hipoglisemik etkinliği en yüksek olan uzun etkili iki sulfonilüreden biri dir (diğeri glimeprid); günde 2.5 mg dozu ile bile glisemiyi kontrol altında tutar. Deneysel çalışmalarda pankreas dı şındaki dokularda (damarlar gibi) ATP’ye duyarlı ^ - k a nallarının ayırt edilmesi İçin kullanılır. Mide-barsak kana lından %80-85 oranında absorbe edilir. Plazma proteinle rine %99 oranında bağlanır. Karaciğerde metabolize edilir; metabolitleri çok düşük de olsa hipoglisemik etkinlik gös terirler. Metabolize edilmemiş ana bileşiğin plazmadaki yanlanma ömrü kısa (1-2 saat) olduğu halde, ilacın glise-
CH3-6 .0 -S C V N H -C -N H Asetoheksamid
Tolbutamid
Cl-
V
so
2- n h «c - n h - c h 2- c h 2- c h 3 Klorpropamid
Ö N= /
c h 2. c h 2- n h - ç - n h . ç
NH
- n h 2- h c i NH
Fenîormin
Şekil 77.5. Bazı oral antidi yabetiklerin kimyasal yapısı.
İnsülin, Oral Antidiyabetik İlaçlar ve Glukagon
mi üzerindeki etkisi 16-24 saat kadar sürer. Bunun nedeni, bu ilacm beta hücreleri içinde toplanması ve metabolitlerinin de etkin olmasıdır. Başlangıçta, sabah kahvaltıdan ön ce 2.5 mg’lık tek doz halinde verilir; alınan yanıta göre do zu giderek 30 m g’a kadar artırılır. Etkisi uzun süreli oldu ğu için hipoglisemi yapma potansiyeli görece yüksektir. Hepatik glukoz çıkışını baskılaması da hipoglisemi yapıcı etkisini artırır. Bu ilacın ve aşağıdaki diğer ikinci kuşak ilaçların klerenslerinin azalması ve hipoglisemi potansi yellerinin artması nedeniyle karaciğer veya böbrek fonksi yon bozukluğu olan hastalara verilmeleri kontrindikedir. Gliburid, yatkınlığı olanlarda disulfıram-benzeri reaksi yon yapabilir. Su retansiyonu yapmaz, aksine serbest su klerensini hafif artırır. Glipizid (glidiazinamid): Orta etki süreli ikinci kuşak oral antidiyabetiktir. Besinler absorpsiyonunu azalttığı için yemekten 30 dakika önce verilmelidir. Karaciğerde yakla şık %90 oranında metabolize edilerek inaktive edilir; % 10 kadarı böbreklerden değişmeksizin itrah edilir. Hipoglise mi riski arttığı için karaciğer veya böbrek fonksiyon bo zukluğu olan hastalarda kontrindikedir. Başlangıç dozu 5 mg’dir ve günde bir kez kahvaltıdan 30 dakika önce veri lir; doz alman yanıta göre giderek 15 m g’a çıkartılır. Daha yüksek günlük doz gerekiyorsa sabah ve akşam ikiye bölü nerek verilir. Maksimum günlük dozu 40 m g’dir. Glibornurid: Glipizid gibi orta etki sürelidir. Elimi nasyon yarılanma ömrü 8 saat kadardır. Günlük dozu 12.5-75 m g’dır; 1 veya 2 kezde verilir. Glipizid’e göre da ha sık hipoglisemi yaptığı bildirilmiştir. Gliklazid: Görece uzun etki süreli bir ikinci kuşak sülfonilüredir. Mide-barsak kanalından %90’dan fazla ab sorbe edilir. Karaciğerde kısmen metabolize edilir; vücuda giren miktarının %20’den fazlası böbreklerden değişmek sizin itrah edilir. Eliminasyon yanlanma ömrü erkeklerde yaklaşık 8 ve kadınlarda 11 saattir. Trombositler üzerinde antiagregant etkisi de vardır; diabetli hastalarda azalmış olan doku plazminojen aktivatörü etkinliğini artırır. ADVANCE çalışması ile, gliklazid bazlı tedavi ile sıkı glisemik kontrol (HbAlc *
100-125 I26
140-200 200
) bulunmuştur. Tirotropinin normal üst limiti laboratuardan laboratuara de ğişkenlik gösteir. Hipotiroidizm olgularında serum tirot ropin düzeyinde nadir isöisnalar hariç, meydana gelen yükselmenin derecesi ile hastalığın ağırlığı arasında korrelasyon vardır. Basit toksik-olmayan guvatrın patoj enezinde tirotropin önemli rol oynar; fakat bu tür guvatr olgulannda serumda tirotropin düzeyi genellikle artma mıştır. Olasılıkla follikül epitel hücreleri, tirotropinin etki lerine karşı aşırı duyarlılaşmışlardır. Tirotropin hipersekresyonuna bağlı nadir bir hipertiroidizm türü hariç, hiper tiroidizm olgularında serum tirotropin düzeyi normalin al tındadır. Sekonder (ön hipofiz yetmezliğine bağlı) ve tersi yer (hipotalamik yetmezliğe bağlı) hipotiroidizm olgula rında da tirotropin salgılanması ve serumdaki düzeyi düşer. Tirotropin’in normalde plazmadaki eliminasyon yarı lanma ömrü yaklaşık 35 dakikadır. Hipotiroidizm halinde yıkımı yavaşlar ve bu süre uzar. Hipertiroidizm halinde ya rılanma ömrü kısalır. Tirotropin’in yan tesirleri ve kontrindikasyonları, tiroid hormonlannkine benzer. Koroner yetmezliğini, kon jestif kalp yetmezliğini ve adrenal korteks yetmezliğini ar tırır. Bu hastalıkları olan kimselerde ve yeni myokard infarktusu geçirenlerde kullanılmamalıdır. Kullanılışı: Sığır hipofizinden elde edilen saflaştırıl mış tirotropin ilaç olarak hazırlanmıştır. Tirotropin preparatı, etkisine karşı kısa zamanda tole rans geliştiği (antikor oluşumu nedeniyle) ve tiroid hor monu preparatlarıyla daha kolay ve ucuz tedavi yapıldığı için hipotiroidizm tedavisinde kullanılmaz. Toksik gu vatr ve tiroid kanseri olgularında, tiroid bezinin daha fazla iyod tutmasını sağlamak ve böylece radyoaktif iyodun et kinliğini artırmak için, onunla yapılan tedaviden önce uygulanmak suretiyle yardımcı ilaç olarak kullanılır. Bu amaçla, birkaç gün, günde 3 kez 10 Ü dozunda tirotropin injekte edilir ve sonra radyoaktif iyod verilir. TSH stimülasyon testi: Hipotiroidizm olgularında ti roid bezinin fonksiyonel kapasitesini kantitatif olarak de
1164
ğerlendirmek amacıyla kullanılan bir testtir. Üç gün süre ile günde bir kez 5 veya 10 Ü i.m. TSH uygulanır. Son doz dan 24 saat sonra radyoaktif iyod uptake testi yapılarak, ti roidin yanıt verme kapasitesinde meydana gelen değişik lik, ilaçtan önceki ölçüme göre değerlendirilir. Hipopitüvitarizme bağlı hipotiroidizm halinde TSH, tiroid salgısını ve dolayısıyla iyod uptake’ini artırdığı halde, tiroid doku sunun harap olmasına bağlı olgularda iyod uptake’ini artır maz. TSH stimülasyon testinin diğer bir kullanılış yeri aşa ğıda belirtilmiştir: Hipertiroidizm bazı olgularda zamanla hipotiroidizme dönüşebilir. Bu hastalarda tedavi için kulla nılan antitiroid ilaçların bir yan tesiri olarak da hipotiro idizm ortaya çıkabilir. Doğal olarak oluşan hipotiroidizm ile ilaca bağh olan hipotiroidizm, TSH testi ile ayırt edi lebilir. Birinci durumda tiroid bezi TSH’ye yanıt verir. TSH stimülasyon testi, hipertiroidizm kuşkulanılan ol gularda tiroid sintigrafısinde inaktif gibi gözüken odakla rın fonksiyonel durumunu değerlendirmek amacıyla da kullanılabilir. Son yıllarda, tiroid kanserlerinde metastazın araştırıl masında kullanılan tüm vücut iyod taramalarının hazırlı ğında, rekombinant TSH enjeksiyonu giderek Önem arzetmektedir. Hastanın tiroksin tedavisinin kesilmesi ile maruz kalacağı hipotiroidiye bağlı yaşam kalitesindeki düşmeler, bu sayede azaltabilmektedir. Bu yöntemle yapılan tirog lobulin ölçümleri ve iyod taraması ile birlikte boyun USG ile yapılacak görüntülemenin, metastaz taramasında en yüksek öngörüsel değere sahip olduğu tespit edilmiştir.
79. Konu
nel anestezik ilaçların yaptığı depresyonu antagonize eder (analeptik etki). Ön hipofizden prolaktin salıverilmesini ve akromegalili hastalarda (fakat normal kimselerde değil) büyüme hormonu salıverilmesini de stimüle eder. TRH, tiroid hastalıklarında bir tanı testi olan TR H sti mülasyon testi ile ön hipofiz fonksiyonunun ve dolaylı olarak tiroid fonksiyonunun incelenmesi için kullanılır. TRH ile ön hipofızin tirotrof hücreleri stimüle edildiği za man, serum TSH düzeyinde oluşan artma, onun bazal se rum düzeyi ile doğru orantılı boyutlarda olur. TRH uygu lanması, TSH salgılanmasında mevcut eksikliği veya faz lalığı abartılmış bir şekilde ortaya koyar. Bu testin yapılı şına Kitabın 7. Baskı 2. Cildinde değinilmiştir (bkz. s. 2516). İlginç olarak m ajör depresyonlu (özellikle ünipolar depresyonlu) hastalarda TRH testine verilen TSH yanıtının normalin altına düştüğü yani küntlenmiş olduğu bulun muştur; aynı durum alkoliklerde de olabilir. Bu bulgunun majör depresyonun patojenezinde öneminin olup olmadığı bilinmemektedir. TRH, SSS’nin travm atik ve dejeneratif bozukluklarının tedavisi için kullanılmıştır; alman sonuç lar tartışmalıdır. Endokrin nitelikte olanların dışında önem li bir yan tesiri yoktur. MÜSTAHZAR ÖRNEKLERİ 1.
-
IV. Tirotropin Salıverici Hormon (TRH) Hipotalamustan salgılanan ve hipofiz ön lobundaki ti rotropin salgılayan hücreleri stimüle eden bir nörohormondur. Aynı yerdeki hücrelerin prolaktin salgısını da artırır. Hipotalamustan başka beynin diğer yerlerinde bulunmuş tur; hormonal fonksiyonu yanında nöromediyatör olarak da rol oynar (bkz. 54. Konu). Hipotalamustan salgılanma sı, tiroid hormonları ve sinirsel impulslar tarafmdan kont rol edilir. Beyinde noradrenerjİk yolakların stimülasyonu TRH salgılanmasını artını*; dopaminerjik veya serotonerjik yolakların stimülasyonu ise TRH salgılanmasını inhibe eder. Hipotalamusta, özgül opioid reseptörlerinin morfin tarafmdan aktivasyonu da inhibisyona neden olur. TRH’nin farmakolojik dozlarda plazma kortizol düzeyini yükselttiği bulunmuştur; bu, olasılıkla ACTH salgılanma sının artmasına bağlıdır. Kasaplık hayvanların beyin sapından saf olarak izole edilmiş, yapısı aydınlatılmış ve sentezi yapılmıştır. Bir tripeptid olup, kimyasal adı piroglutam ilhistidin-prolinam id’dir. İlaç olarak adı protirelin’dir; sentezle yapılır. TRH’nin deney hayvanlarında, farmakolojik dozlarda SSS’ni stimüle ettiği, EEG’de ve davranışta uyanca (arousal’a) ve motor aktivitede ve kas tonusunda artmaya ne den olduğu bulunmuştur; ayrıca sempatik hiperaktivite be lirtileri oluşturduğu saptanmıştır. SSS’ni deprese eden ge * Türk Farmakopesi 1974.
I. TİROİD HORMONLARI Levotiroksin sodyum müstahzarlan:
2.
Euthyrox Tablet (Merck İlaç): 25 meg, 50 meg, 150 meg, 200 meg levotiroksin sodyum, 50 tablet/kutu. Levotiron Tablet (Abdi İbrahim): 25 meg, 50 meg, 75 meg ve 100 meg levotiroksin sodyum, 100 tablet/kutu. Tefor Duotab Tablet (Merck Sharp & Dohme): 0,1 mg levotiroksin sodyum, 100 tablet/kutu.
Liyotironin sodyum müstahzarlan: Tiromel Tablet (Abdi İbrahim): 25 meg liyotironin sod yum, 100 tablet/kutu Bitiron Tablet (Abdi İbrahim): 12,5 meg liyotironin ve 50 meg levotiroksin, 100 tablet/kutu.
1.
II. ANTİTİROİD İLAÇLAR Propiltiourasil müstahzarları: Propyci! Tablet (Dr. F. Frik); 50 mg propiltiyourasil, 20 ve 50 tablet/ kutu.
2.
Metimazol müstahzarlan: Thyromazol Tablet (Abdi İbrahim): 5 mg metimazol, 100 tablet/kutu.
3.
Sodyum ve potasyum iyodür: -
1.
Müstahzarları yoktur; reçete ile eczanede "doymuş potas yum iyodür solüsyonu" veya "Lugol Solüsyonu (TF*)" şeklinde yaptırılabilirler.
III. DİĞER İLAÇLAR Tirotropin (TSH) müstahzarları: Thyrogen Flakon İ.M. (Genzyme): 0,9 mg tirotropin alfa, 2 flakon/kutu.
2.
TRH (protirclin) müstahzarları: TRH-Ferring Ampul İ.V. (Ferring) 0,2 mg protirelin/ml, 1 mİ x 1 ampul/kutu.
1165
80. Konu KALSİYOTROPİK İLAÇLAR: PARATİROİD HORMONU, D VİTAMİNİ, KALSİTONİN, BİFOSFONATLAR VE DİĞERLERİ Giriş • Kemik Dokusunun Temel Özellikleri • Kalsiyum ve Kalsiyum Homeostazı • I. Paratiroid Hormonu (PTH) ve türevleri • Teriparatid* II. D Vitamini ve Aktif Türevleri/Metabolitleri • Absorpsiyon, Dağılım Biyoaktivasyon ve Eliminasyon * D vitamini Resep törü • Fizyolojik ve Farmakolojik özellikleri • D Vitamini Preparatları ve Aktif Türevleri • Kullanılış • D Vitamini Zehirlenmesi • III. Kalsitonin • Fizyolojik ve Farmakolojik Etkileri • Preparatları • Kullanılışı • IV. Bifosfonatlar • Farmakokinetik özellikleri • Farmako lojik özellikleri • Kullanılışları • İlaçlar • Yan Tesirleri • Kontrindikasyonları • V. Kalsiyum Metabolizmasını Etkileyen Diğer Hormon ve İlaçlar • Estrojenler ve Androjenler * Büyüme hormonu ♦ Glukokortikoidler • Tiroid hormonları • Sodyum flüorür • Diğerleri • VI. Kalsiyum Bileşikleri • Kalsiyum Metabolizması Bozukluklarında Kullanılan İlaçların Klinik Farmakolojisi • Müstahzar Örnekleri •
Kalsiyotropik ilaçların etkilerinin, etki mekanizmala rının ve klinik önemlerinin iyi anlaşılabilmesi için bu ilaç lara değinmeden Önce hepsinin ortak hedef organları olan kemiklerin fizyolojisi ve kalsiyum ve kalsiyum homeostazı hakkında genel bilgi verilmesi uygun görülmüştür. Kemik dokusunun temel Özellikleri Kemiklerin iki önemli fonksiyonu vücuda destek ol maları ve kalsiyum rezervuarı olmalarıdır. Bileşiminin yaklaşık 2/3’ünü mineral ve 1/3’ünü organik maddeler oluşturur. Mineralin %95’ ini hidroksiapatit (Ca10 (P 04)6 (OH)2) şeklindedir. Kemikte bulunan kalsiyumun bir bölü mü vücut sıvılarındaki kalsiyum iyonu ile denge halinde dir. Kemiğin organik maddesinin büyük kısmı tip 1 kollajen halindedir; kollajen dışındaki önemli organik maddeler arasında osteokalsin ve “dönüştürücü (“transforming”) bü yüme faktörü (TGF)” bulunur. Organik matriksin %2’sinİ ise kemiğin yapılmasından, rezorpsiyonundan ve kemiğin yenilenmesinden (“remodelling”den) sorumlu olan kemi ğe özgü 3 tür hücre oluşturur. Bunlardan osteoblastlar, primitif mezenşimal hücrelerden türerler ve salgıladıkları maddelerle hem kemiğin matriksini oluştururlar ve hem de matriksi mineralize ederler. Osteoklast hücreler, prekür sör mononükleer hücrelerden türerler ve oluşmuş kemiği hem hücresel (özellikle H+-~ATPazlar aracılığıyla) ve hem de fızikokimyasal proçeslerle yıkarlar ve onun rezorpsiyonuna neden olurlar. Osteosit hücreler osteoblastlarm fark lılaşmış şeklidir ve kemik dokusunun beslenmesini sağlar lar. Kemik oluşumunun (osteoblastik etkinliğin) serumda ölçülen göstergelerinden biri kemiğe-Özgül alkalin fosfatazdır; bu madde osteoblastlarm sitoplazma membranm da bulunur ve osteoblastik etkinlik sırasında salgılanır. Di ğer bir madde osteoblast kaynaklı, K vıtaminine-bağımlı gama-karboksiglutamik asidli protein (kemik Gla protei ni) olan osteokalsin’dir; serumdaki düzeyi kemik mineralizasyonunun hızına paralel olarak değişir. Osteoblastlarm kemik matriksine kollajen fıbrilleri salgılamasının hızını yansıtan serum tip 1 prokollajen karboksi-terminal propeptidi (P1CP) düzeyi de diğer bir göstergedir. Osteoklastik etkinliğin (kemik rezorpsiyonunun) göstergele ri plazmadaki “tartrata-rezistan asid fosfataz (TRAP)”düzeyi, “idrardaki tip 1 kollajenin deoksipiridinolin çap
raz-bağlanmış (cross-linked) teleopeptid alanı” düzeyi ve idrar kalsiyum/kreatinin oranıdır (Cassidy ve diğ., 1995). Bebeklikten otuzlu yaşların ortasına kadar kemik olu şumu, kemik rezorpsiyonundan daha hızlı olur ve o yaşla ra kadar kemik kitlesi artar (kemik kitle birikmesi). Kitle artması prepubertal ve pubertal dönemde en hızlı olur. Anatomik bakımdan iki türlü kemik dokusu ayırt edilir: Kortikal kemik (som kabuk) ve trabeküler kemik (süngerimsi Öz). İskeletin eklenti (apendiküler) kısmındaki kemikler (ekstremitelerinki gibi), kortikal kemikten zen gindir. Vertebralar, pelvis ve kafa kemikleri gibi iskeletin eksen (aksiyel) kısmındaki kemikler ise trabeküler kemik ten zengindir. Trabeküler kemik, kalsiyum rezervuarı ola rak rezorpsiyona elverişli daha geniş bir yüzey alanı oluş turur. Gelişme çağında meydana gelen kemik modelleme (modelling) ve erişkin çağda yaşam boyu meydana gelen yeniden modelleme (remodelling) olayları, osteoblastla rm ve osteoklastların eşgüdümlü ortak çalışmaları ile olur. Osteoblastlar salgıladıkları faktörlerle osteoklastların sayılarını ve etkinliklerini artırabilirler. Kararlı durumda modelleme sırasında belirli bir zamanda oluşan kemik miktarı rezorpsiyonla kaybolan kemik miktarına eşittir. Rezorpsiyon ve kemik oluşumu olayları arasında bir kenet (“coupling”) vardır. Ancak rezorpsiyondaki artma veya azalmanın kemik oluşumuna yansıması birkaç haftalık latent süreden sonra olur. Kalsiyum ve kalsiyum homeostazı Paratiroid hormonu, D vitamini ve daha az derecede olmak üzere kalsitonin vücutta kalsiyum dengesinin dü zenlenmesinden sorumludurlar. Bu düzenlemeyi birbirleri ile karmaşık bir şekilde etkileşerek ve böylece biri diğeri nin etkisini tamamlayarak bütünleşik (integre) bir biçimde yaparlar. Kalsiyum metabolizmasının düzenlenmesine, yukarı da adı geçen üç ana düzenleyici hormona ilave olarak ikin ci planda olmak üzere estrojenler, androjenler, glukokor tikoidler, tiroid hormonları ve büyüme hormonu da katkı da bulunur (bkz. 78., 79. ve 84. Konular).
80. Konu
1166
Plazmada normal kalsiyum düzeyi oldukça sabittir; or talama 9.5mg/dFdir ve 8.5 ile 10.4 mg/dl (veya 2.1 mM ile 2.6 mM) arası gibi dar bir aralıkta değişir. Plazmada kalsi yum 3 fraksiyon halinde bulunur: (i) İyonize kalsiyum: Totalin %50’sini teşkil eder, (ii) Proteine bağlı kalsi yum: Totalin %40’mı oluşturur. Bu fraksiyondaki kalsiyu mun %90’a yakım albumine ve geri kalanı globulinlere bağlanmıştır. Kalsiyumun proteinlere bağlanması pH’ye bağımlı olduğu için kan pH’sinin değişmesi bağlı kalsiyu mun total içindeki payını değiştirir. Şöyle ki asidoz bağlan mayı azaltır ve iyonize kalsiyum düzeyini yükseltir. Allcaloz ise (hiperventilasyona bağlı akut respiratuvar alkaloz sırasında olduğu gibi), bağlanmayı artırır, iyonize kalsi yum düzeyini düşürür ve tetani belirtilerine yol açabilir. Hipoproteinemi durumunda plazmadaki total kalsiyum dü zeyi düşer; fakat iyonize kalsiyumun düzeyi değişmez, (iii) Suda çözünen kompleks şeklindeki kalsiyum: Plazma daki total kalsiyumun %10’unu teşkil eder; kompleks, kal siyumun plazmadaki fosfat, sitrat, bikarbonat ve benzeri anyonlarla birleşmesi sonucu oluşur. Bu fraksiyondaki kal siyum iyonize değildir. Birinci ve üçüncü fraksiyonlar kapillerlerin çeperinden difüze olabilir ve ikisi birlikte difüzyona veya ultrafiltrasyona elverişli fraksiyonu oluştu rur; bu fraksiyon ekstraselüler sıvıdaki kalsiyumla denge halindedir. İkinci fraksiyon difüzyona elverişli değildir. Kalsiyumun bir kısmı hücre içinde, membran, mitokondri ve endoplazmik retikulum gibi çeşitli hücre organellerine bağlanmış durumdadır; diğer kısmı ise sitosolda serbest durumdadır. Kalsiyumun başlıca fonksiyonlarına ve kalsiyotropik hormonlar tarafından etkilenen olaylar olan kemiklerde kalsiyum toplanması ve salıverilmesi (mobilizasyonu) bar sakta kalsiyum absorpsiyonu ve böbreklerden ve barsaktan kalsiyum itrahı olaylarına Kitabın 6. Baskı 3. Cildinde ay rıntılı olarak değinilmiştir (bkz. s. 2665-69). Kalsiyum dengesi: Kararlı durumda vücuttaki günlük kalsiyum bilançosu aşağıdaki şekildedir. Gelişmiş ülkele rin diyet düzeyinde, yiyecek ve içeceklerden günde ortala ma yaklaşık 1000 mg kalsiyum alındığı bulunmuştur. Bu nun yaklaşık 1/3 ’ü (360 mg) barsaklardan absorbe edilir ve ekstraselüler sıvı kompartmamna girer. Postmenopozal dönemde estrojen salgısının azalması göreceli D vitamini eksikliği yapar ve absorpsiyon oranını aşağı düşürür; bu nedenle bu dönemde kadınların, kalsiyum dengesini sıfır layabilmek (negatifleşmesini önlemek) için günde ilave olarak 500-1500 mg kalsiyuma gereksinimleri vardır. Normal erişkinlerde barsaktan absorbe edilen ortalama 360 mg kalsiyumun yarıdan biraz fazlası (190 mg), barsak salgı bezleri tarafından dışarı salgılandığından net absorp siyon 170 mg kadardır. Bu miktar idrarla bir günde itrah edilen miktara eşittir. Ancak büyüme çağında olanlarda giriş çıkıştan fazladır ve fazlalık kemik oluşumu için kan dan çekilen miktarı karşılar. Kalsiyumun büyük bir bölümü (yaklaşık 1000 g), ke miklere bağlanmış durumdadır; kemikler ana kalsiyum rezervuarını teşkil ederler. Kemiklerle vücut sıvıları ara sında devamlı kalsiyum alışverişi yapılır; kararlı durumda günlük giriş ve çıkış birbirine eşittir. Şöyle ki erişkinlerde
hergün 550 mg kalsiyum kemiklerden vücut sıvılarına sa lıverilir ve ona eşit miktarda kalsiyum ters yönde kemikle re transfer edilir. Kısaca belirtmek gerekirse, büyümesini tamamlayanlarda gerek vücuda günlük girişle çıkış ve ge rekse kemiklere günlük girişle çıkış kendi aralarında eşit tir. Kandaki difüzyona elverişli kalsiyum fraksiyonu ile denge halinde (konsantrasyonca yaklaşık ona eşit) olan ekstraselüler kalsiyum düzeyi, hücre içinde sitoplazmadaki kalsiyum düzeyine göre çok yüksektir (10.000 kez daha yüksek). Daha önce belirtildiği gibi hücrelerde kalsiyumun büyük bölümü sitoplazmada değil, çeşitli hücre organelleri içinde ve bağlı durumda bulunur.
I. Paratiroid hormonu (PTH) ve türevleri Paratiroid hormonu (1-84 PTH veya kısaca PTH) yak laşık 9500 dalton molekül ağırlığında ve tek zincir halinde dizilmiş 84 amino asid rezidüsünden oluşan lineer bir poHpeptid’dİr; paratiroid bezleri tarafından salgılanır. Parati roid hücrelerinde, kısmen daha uzun zincirli 115 amino asid rezidülü preproparatiroid hormonu ve 90 amino asid rezidülü proparatiroid hormonu şeklinde bulunur. Prepro- ve prohormon şekilleri salgılanmazlar ve inaktiftİrler. İlk 29 veya 34 amino asidden oluşan molekül parça sı sentez edilmiş ve tüm molekülünkine yakın derecede et kinlik gösterdiği saptanmıştır. Etki için önemli olan N ucundaki ilk 27 amino asiddir; İlk 34 amino asidden oluşan kısım hormonun etkinliğinin tamamını gösterir. Sığır ve domuz paratiroid hormonu molekülünde, bazı amino asidler insan hormonundakilerden farklıdır. Paratiroid bezleri dışında, överler, böbrekler, ve akci ğerler gibi bazı organların maliny tümörleri de paratiroid hormonuna benzer etkinlik gösteren polipeptidler salıve rirler. Paratiroid hormonu, plazmada değişik zincir uzun luğundaki parçalar (segmentler) halinde bulunur. Bunla rın çoğu bu hormona özgü immünoreaktivite gösterirler; fakat hormonunki kadar fazla biyolojik etkinlik göster mezler. Bu nedenle plazmada radyoimmünoeseyle ölçülen hormon etkinliği ile biyoeseyle ölçülen etkinlik arasında büyük fark vardır. Böyle bir farklılık diğer hormonların ço ğunda görülmez veya PTH için olduğu kadar fazla olmaz. Paratiroid bezinden PTH ile birlikte paratiroid hipertansif faktörü (PHF) adı verilen ve damar düz kaslarında kal siyum kanallarını açıp düz kası büzen bir peptid de salgı lanır. DNA rekombinasyonu teknolojisi İle üretilen teriparatid adlı PTH fragmanı postmenopozal osteoporoz teda visinde ilaç olarak çıkarılmış bu bölümün sonuna konul muştur. Paratiroid bezinde PTH sentezinin ve salgılanmasının ana düzenleyicisi kandaki iyonize kalsiyumdur. Kalsi yum sentez ve salgılanmayı negatif feedback mekanizma ile inhibe eder ve PTH salgılanma hızı ile plazma iyonize Ca2+ düzeyi arasında ters orantı vardır. Ca2+ düzeyi akut olarak düştüğünde PTH salgılanma hızı bazal hızın 5 katı na kadar, düşme kronik olduğu takdirde 50 katına kadar ar tar. Kalsiyum düzeyinin düşmesi salgılanmayı çabuk bir
Kalsiyotropik İlaçlar
1167
şekilde artırır; yükselmesi ise gene çabuk bir şekilde azal tır. Ca2+’un hormon biyosentezi üzerindeki etkisi ise yavaş gelişir. Uzun süren hipokalsemi bezde hiperplazi ve uzun süren hiperkalsemi atrofl yapar. Ca2+ düzeyindeki azalma ya bağlı salgı hızlanmasına, adenilil siklaz-sAM P siste minin aktivasyonu eşlik eder. Beta-adrenerjik agonist ilaçlar ve adenilil siklazı aktive eden diğer etkenler (prostoglandin E ’ler gibi) PTH salgılanmasını stimüle ederler; adenilil siklaz inhibisyonu yapan etkenler ise (alfa-adre nerjik agonistler gibi) aksini yaparlar. Ekstraselüler Mg2+ düzeyinin PTH salgılanması üzerindeki etkisi Ca2+,unki ile aynı yöndedir, fakat fizyolojik bakımdan daha az önem lidir. Magnezyumun barsaktan absorpsiyonu kalsiyotropik hormonlardan bağımsızdır ve serum magnezyum düzeyi esas olarak renal itrah eşiği ile düzenlenir. Hipomagnezemi şiddetli ise PTH salgılanmasını artıracağı yerde, paradoksik olarak azaltır ve hipokalsemi yapar.
Reseptörün hormon tarafından aktivasyonu adenilil siklazı stimülatör düzenleyici protein (Gs)’nin aracılığı ile stimü le eder. Bazı psödoparatiroidizm olgularında düzenleyici proteinde (Gs’de) bir bozukluk vardır ve GTP ile aktive edilemez; bunun sonucu hedef hücrelerde PTH’ye karşı di renç oluşur. Hedef hücrelerde PTH’nin etkileri sAMP aracılığı ile meydana gelir. Hiperparatirodizm halinde idrarla sAMP itrahı artar, hipoparatirodizm halinde ise sAMP itrahı nor malin altındadır. Hormonun, kemiğin osteoklast hücrele rinde, membrandaki adenilil siklazdan başka, hücre çe kirdeğini etkilediği ve orada mRNA sentezini artırdığı gösterilmiştir; aynca sitoplazmadaki mRNA’nın olgunlaş masını da artırır. Bu etkiler sonucu osteoklastlarda çeşitli proteinlerin sentezi artar. Fizyolojik ve farm akolojik etkileri
Plazm a fosfat düzeyindeki artm a, fosfatın serbest kalsiyumla kompleks yaparak onun düzeyini düşürmesi suretiyle, arteriy el kan p H ’sindeki değişm eler ise Ca2+’un plazma albuminine bağlanma oranını değiştirmek suretiyle PTH salgılanmasını indirekt biçimde değiştirir.
Paratiroid hormonunun en başta gelen görevi hipokalsemiyi önlemek ve meydana gelmişse düzeltmektir. İn sanda veya deney hayvanlarında paratiroid bezlerinin çıka rılması kan kalsiyum düzeyini düşürür. Bu durumda kalsi tonin etkisi egemen duruma geçmiştir.
Paratiroid hücrelerinde l,25-(OH)2 D3 reseptörleri vardır ve bunların aktivasyonu PTH salgılanmasını baskı lar. Kalsitonin salgılanmayı artırabilir; fakat bunun fizyo lojik konsantrasyonda önemi yoktur; ancak tiroid medüller karsinomunda salgılanan yüksek konsantrasyondaki kalsi tonin, PTH salgılanmasını artırır. Katekolaminler, beta-ad renerjik etkileriyle PTH salgılanmasını stimüle ederler. Prostaglandinler ve histamin de aynı yönde etki gösterir; bu endojen maddelerin PTH salgılanmasının düzenlenme sindeki fizyolojik önemleri kuşkuludur.
Dışardan paratiroid hormonu verilmesi ise kalsemiyi yükseltir. Paratiroid bezlerinin hiperplazisinde (hiperpara tirodizm) hiperkalsemi oluşur. PTH’nin kalsiyum ve fosfat metabolizması üzerindeki etkileri D vitaminlerininkinlere pekçok yönden benzer; tek önemli fark PTH’nin böb rekten fosfat itrahını belirgin şekilde stimüle etmesi, D vi tamininin ise bu olayı inhibe etmesidir. Etkilerinin yakın benzerliği nedeniyle PTH ve D vitamini, kalsiyum denge si üzerinde sinerjistik etkileşme gösterirler. Bu nedenle bu iki etkin faktörden birinin vücutta eksikliği halinde, di ğerinin etkinliğinde de azalma olur. Etkilerinin benzerliği nedeniyle, hipoparatiroidizm tedavisinde PTH preparatları yerine, yüksek dozda D vitamini veya olağan dozda, güçlü etkili kalsitriol kullanılır. PTH, D vitaminlerinin vücutta etkin şekilleri olan l,25-(OH)2 türevlerine dönüşmelerini hızlandırır; bunun nedeni böbreklerde la-hidroksilasyon yapan enzimi indüklemesidir.
Eliminasyon: Paratiroid hormonu böbreklerde ve ka raciğerde metabolize edilmek suretiyle inaktive edilir. Az miktarda hormon ve PTH segmentleri, değiştirilmeden böbreklerden idrara itrah edilir. Hormonun eliminasyonu oldukça hızlıdır; plazmadaki eliminasyon yarılanm a öm rünün 2-5 dakika arasında olduğu saptanmıştır. Paratiroid bezlerinin dördü birden çıkartıldığında kalsiyum düzeyin deki düşme bir saat içinde belirgin hale gelir. Paratiroid horm onu reseptörü ve etki m ekanizma sı: Böbrek tubulus hücrelerinden PTH’ye duyarlı olanlar da ve kemik hücrelerinde PTH’ye özgü reseptörlerin varlı ğı gösterilmiştir. Bunlar sitoplazma membranı üzerinde yerleşmişlerdir ve aynı yerdeki adenilil siklazla ilişkilidir.
->
Kemikten C a 2+ A mobilizasyonu []
Paratiroid hormonunun kan kalsiyum düzeyini yük seltmesi aşağıdaki etkilerine bağlıdır: (i) Kemiklerde paratiroid hormonu, osteositik osteoIizi ve osteoklastik kem ik rezerpsiyonunu adenilil siklaz /sAMP sistemi aracılığı İle stimüle ederek kalsiyum mobilizasyonu yapar. Osteositlerin stimülasyonu ve osteoliz
PTH salgılanm ası
Distal tübülden C . * reabsoıpsiyonu U
Böbrekte 1,2 5 (OH)2 D3 a sentezi u
t Plazm a
ince barsaktan
M î:
C a 2+ absorpsiyonu
Şekil 80.1 Plazm a kalsiyum düzeyi ile paratiroid hormon (PTH) salgılanması arasındaki ilişkiler ve PTH düzeyindeki değişmenin kemiğe, böbrekte ki Ca2+ reabsorpsiyonu ve 1,25-(O H )2D3 sentezine ve in ce barsaktan Ca2+ absorpsiyo nu üzerine yansımaları (kalın oklar yönüne göre artmayı ve ya azalmayı gösterir).
1168
birkaç dakikada başlar; lalcüner osteositlerin Havers kanal ları çevresindeki kemiği etkilemesi bu şekilde olur ve net bir kemik rezorpsiyonuna yol açmayabilir. İkinci olayda, önce prekürsör hücrelerin PTH tarafından mültinükleer osteokî astlara dönüştürülmeleri gerekir; bu nedenle osteoklastik kemik rezorpsiyonu saatler veya günlerle ifade edi len uzun bir gecikmeden sonra ortaya çıkar ve uzun sü ren PTH etkisi sırasında belirginleşir. Mobilize edilen kal siyum dolaşıma ve ekstraselüler sıvı kompartmanına geçer. Kemik rezorpsiyonu sırasında kemiğin protein matriksinin yıkımı hızlanır ve kemikten hidroksiprolin ve “deoksipiridinolin çapraz-bağlanmış teleopeptid alanı” maddesinin salıverilmesi fazlalaşır. Bu maddelerin idrarla itrahı artar. PTH fazla salıverildiğinde osteoblastları inhibe eder. İntermitent olarak verildiğinde ise osteoblastları aktive eder. Uzun süren hormon etkisi altında osteoblastlarm sayısı ar tar ve total etkinliği fazlalaşır. Bu durumda hem kemik oluşumu hem de rezorpsiyonu artmış, başka bir deyişle kemik turnover’i (remodeling) hızlanmıştır. Bu hormonun etkisi altında kemik dokusunda sitrik asid oluşumu artar; bu madde kalsiyumu suda çözünmeyen kompleks halinde bağlar. Bu olayın, hormon etkisi altında kemikten kalsiyumun mobilizasyonundaki önemi belli de ğildir. (ii) Paratiroid hormonu ince barsaktan kalsiyum ve fosfat absorpsiyonunu artırır. Bu etki PTH’nin böbrekte sentezini artırdığı kalsitriol aracılığı ile olur. D vitamini yetersizliği durumunda, diğer etkiler gibi bu etki de azalır veya ortadan kalkar. (iii) Hormon böbrek tubuluslarında üç önemli etki yapar: a) Ü1trafi 1trattaki Ca2+’un reabsorpsiyonunu nefronun distal kısmını etkileyerek artırır, b) Öte yandan böb reklerde proksimal tübüllerden fosfat reabsorpsiyonunu azaltır; sonuçta fosfatüri artar ve vücut sıvılarında hipofosfatemi gelişir, c) Gerek PTH ve gerekse hipofosfatemi, böbrek tubulus hücrelerinde la-hidroksilaz enzimini sti müle eder ve böylece D vitamininin en etkin şekli olan 1,25-dihidroksi türevinin sentez hızım artırır. PTH reseptörleri nefronun çeşitli bölümlerinde bulu nur ve özellikle proksimal tubulus membranı üzerinde yo ğunlaşmışlardır. Hormonun, kalsiyum reabsorpsiyonu üze rindeki etkisi kısmen, Henle kıvrımının çıkan kolunun ka lın kısmının kortikal bölümü düzeyinde olur (yeni sınıflan dırmada bu segment distal tubulusun bir parçasıdır). Hiperkalsemi halinde, glomerüler filtrattaki Ca2+ düzeyi art tığı için PTH’nn etkinliği azalır ve hiperkalsiüri önlene mez. PTH’nin nefron üzerindeki etkilerine de adenilil siklaz-sAMP sistemi aracılık eder. PTH böbreklerde sodyum ve bikarbonat reabsorpsiyo nunu azaltır; diüretik etki yapar; hafif hipokloremik asidoz yapabilir. Ürik asid itrahmı azaltır. Diğer etkiler : Hormonun etkisi altında süt ve salya içinde kalsiyum itrahı azalır. Hormon injeksiyonu kan ba sıncında kısa süren bir düşmeye neden olur; bunun böbrek ve karaciğer damar yatağında oluşan vazodilatasyona bağ lı olduğu ileri sürülmüştür. PTH, hücre membranındaki kalsiyum kanallarını inhibe etmek ve hücre içinde sAMP düzeyini artırmak suretiyle damar düz kaslarını gevşetir.
80. Konu
Fonksiyon bozuklukları Hipoparatiroidizm: Özellikle, tiroidektomi sırasında, tiroidin dört köşesi üzerine yerleşmiş ve ufak cüsseli olan paratiroid bezlerinin tiroid dokusu ile birlikte yanlışlıkla çıkarılması sonucu oluşur (post-şirürjikal hipoparatiroi dizm). Boyundaki maliny tümörlerin temizlenmesi sırasın da da aynı hata yapılabilir. Bazen otoimmün bir hastalık olarak gelişen atrofîye bağlı olabilir (idiyopatik hipopara tiroidizm). Hipoparatiroidizmi taklid eden ve nadir görülen bir klinik durum psödohipoparatiroidizm’dir. Konjenital olan bu hastalıkta paratiroid bezlerinde bir bozukluk ve salgı azalması yoktur. Fakat hedef organların (kemikler gi bi) hormona yanıt vermemesi söz konusudur. İskelet ve dişlerde yapı bozukluğu ve yumuşak dokuda kireçlenme olur ve kemikler yeterli derecede büyüyemez. Bu hastalı ğın patojenezinde anti-reseptör antikor oluşmasının öne mi vardır. Bazı olgularda, PTH reseptörünün hedef hücre membranmda adenilil siklazı aktive etmesine aracılık eden stimülatör düzenleyici protein (Gs) düzeyinde bozukluk ol duğu saptanmıştır. Hipoparatıroidizmde en önemli belirti hipokalsemidir; diğer belirtiler buna bağlı ikincil belirtilerdir. İkincil belirtilerin en önemlisi tetanidir ve ölüme neden olabilir. Hiperparatiroidizm: Başlıca iki şekilde oluşur: (i) Paratiroid bezlerinin selim veya malign tümörleri sonucu bez aşırı derecede hormon salgılar (primer hiperparati roidizm). (ii) Kronik hipokalsemi: Kronik böbrek hasta lıkları, D vitamini eksikliği ve bazı kronik barsak hastalık ları hipokalsemiye neden olabilir. Bu durum paratiroid bezlerinde sekonder hiperplazi ve aşırı salgılamaya yol açar. Primer hiperparatirodizm halinde kanda hiperkalsemi ve hipofosfatemi oluşur ve serum alkalin fosfataz düzeyi yükselir. Böbreklerden kalsiyum itrahı fazlalaşır ve idrar taşı (üroütİyazis) olasılığı artar. Kemiklerde osteoporoz ve deformiteler oluşur. Ekstraselüler sıvıda kalsiyum fazlalığı SSS’ni deprese eder, uyuklama ve koma hali gelişebilir. Kronik böbrek yetmezliğinde sekonder hiperparatiroidizİm gelişir. Bunun nedeni kalsitriol üretiminin azal ması sonucu oluşan hİpokalsemidir. Bu durumda plazma daki PTH segmentleri böbrekten ahlamadığından düzeyle ri çok yükselmiştir. Maliny hastalıkların hiperkalsemisinden ayrılmalıdır; bu son durumda büyüme faktörleri, İL—1 gibi tümör dokusundan salgılanan faktörler veya kemik dokusunun tümör tarafından yıkılması osteoklastik etkinli ği artırır. Kullanılışı Hipoparatiroidizmin rutin tedavisi için paratiroid hormonu değil, kalsiyum tuzlan, kalsitriol, yüksek dozda D vitamini veya yapıca ve etkice bu vitamine benzeyen bir bileşik olan dihidrotaşisterol kullanılır. Bunların paratiroid homıonu preparatlarına üstünlükleri şunlardır: (i) ağız yo lundan da uygulanabilirler, (ii) etkilerine karşı tolerans oluşmaz, devamlı kullanılabilirler, (iii) daha ucuzdurlar ve (iv) alerjik reaksiyon oluşturmazlar.
Kalsiyotropik İlaçlar
1169
PTH’nin yukardaki acil durum dışında tek indikasyonu, psödohipoparatiroidizmin tanısıdır; bu hastalıkta be lirli dozda PTH’nin yaptığı plazma kalsiyum düzeyi yük selmesi normalin altındadır. Teriparatid Paratiroid hormonu yapısındaki bir peptid fragmanının DNA rekombinasyonu teknolojisi ile üretilmiş şeklidir. Osteoporozda artmış olan kemik ıezorpsiyonunu inhibe eder. Posmenopozal osteoporozun, kemik kırığı riski art mış erkeklerdeki ostoeperozun ve kortikosteroidlerin yap tığı osteoporozun tedavisi için günde 20 mikrogram, ciltal tma injekte edilerek uygulanır. Postmenopozal kadınlarda osteoproza ve kemik kırıklarına karşı ikincil önlemede teriparatid aşağıdaki koşullara uyanlarda kullanılır: (i) alendronatın veya risedronatın veya etidronat m ya da stronsiyum ranelatm kontrindike olduğu ya da onları tolere edemeyenler, (ii) bu üç bifosfonat türünün bir yıllık tedaviye karşın yeterli bulunmadığı durumlar (diğer bir kırılganlık [frajilite] kırığı meydana gelmesi ve kemik mineral dansitesinin azalması gibi ve (iii) Kemik mineral dansitesi ölçümü, yaş ve kırık sayısı bakımından uygun olan kadınlar. Ağır böbrek yetmezliğinde, önceden var olan hiperkalsemide ve Paget hastalığı dahil metabolik ke mik hastalıklarında kontrindikedir. Tedavi süresi en fazla 24 aydır.
II. D Vitamini ve Aktif Türevleri/Metabolitleri Kaynakları bakımından farklı, fakat yapı ve oluşumla rı yönünden birbirine benzeyen iki türlü D vitamini var dır. Bunlardan biri kalsiferol (D2 vitamini) dir. Bu madde bir ön-vitamin olan bitkisel kaynaklı ergosterol şeklinde besinler içinde alınır ve ciltte toplanır. Cildin ültraviyole ışınlarına maruz kalması sonucu ergosterol, kalsiferol (ergokalsiferol)’a dönüşür. Bu madde karaciğerde ve böbrek lerde hidroksillenmek suretiyle etkin (hormon) şekli olan l,25-(OH)2 D2 (1,25-dihidroksi D2) vitaminine çevrilir. D vitamininin ikinci türü olan kolekalsiferol (D3 vita minindir. Bu madde dışarıdan alınmaz, vücutta sentez edi lir; bu nedenle gerçekte bir vitamin değil, fakat bir hor mon analogunun öncülü (prekürsörü) sayılır. Kolekalsi ferol, vücutta cildin stratum granulosum tabakasında sen tez edilip depolanan ve 5 16 a-h İd ro k si DHEA~
•>
16 a -h id ro k sı an d ro ste n e d io n 17-OH-SDH
A n d ro sten ed io n (AS-dion) 17-OH-SDH T e sto ste ro n
A rom ataz
Estron
17-OH-SDH A rom ataz
- > Estradiol
17-OH-SDH 16 a -h İd ro k sila z
A ro m ataz
Estriol
Şekil 8 2 .1. Androjenik öncüllerden (DHEAS ve ASdion’dan) estradiol sentezi yolağı (17-OH-SDH: 17-hidroksisteroid dehidrojenaz). Överdeki sentezde androj enik öncüllerin ana kaynağı “theca” hücrelerinden “gra nulosa” hücrelerine sızanlar dır. Adrenal korteksten dola şıma salgılanan aynı öncüller aromataz enzimini taşıyan di ğer dokularda lokal estradiol sentezini sağlarlar.
82. Konu
1206
yin, çizgili kaslar vb.) kadınlarda büyük kısmı adrenal korteksinden kan dolaşımına dökülen androstenedion ve tes tosterondan estron ve estradiol sentez ederler. Premenopozai dönemde vücutta oluşan estronun yak laşık % 25’i över dışı kaynaktan, % 75’i ise överlerden ge lir. Postmenopozal kadınlarda ise estroj enlerin ana kay nağı, yukarıda belirtildiği gibi, adrenal korteksinden salgı lanan androstenedion’dan oluşan estrondur. Yukarıda sayılan yerlerde androstenedion’dan estron veya testosteron’dan estradiol oluşumu arom ataz enzimi tarafından katalize edilir ve steroid içindeki A halkası aro matik (üç çift—bağlı) duruma getirilir. Arom ataz enzimi, över ve plasenta dışında, implante olmamış blastokistte, kadınlarda yağ dokusunun stroma hücrelerinde, erkeklerde Leydig ve Sertoli hücrelerinde ve hem erkeklerde hem de kadınlarda karaciğer, cilt, çizgili kaslar ve beynin çeşitli bölgelerinde bulunur. Projesteron, esas olarak överlerden ve siklik bir şekil de salgılanır. Överlerin projesteron salgısı menstrüel siklu sun ikinci yarısında (luteal dönemde) artar. Bu dönemde corpus luteum ’un theca intema ve diğer hücreleri projes teron salgılarlar. Daha az miktarda olmak üzere testisler ve adrenal korteksinden de salgılanır. Bu sayılan üç yerde projesteron, kolesterolden oluşan pregnenolon’dan sentez edilir. Sentez edilen projesteronun bir kısmı salgılanır, ka lan kısmı hücrelerde yerine göre estrojenlere, testosterona veya kortikosteroidlere dönüştürülür. Projesteron bu sayı lan hormonların hepsinin öncülüdür (bkz. 76. Konu Şekil 76.6). Gebelerde 7. haftadan itibaren plasenta tarafından giderek artan bir hızda projesteron salgılanır. Gebeliğin son üç ayında plasentadan bir günde salgılanan projesteron miktarı 200-300 mg’a çıkar. Bu miktar menstrüel siklusun luteal döneminde överlerden salgılanan miktara (günde yaklaşık 24 mg) göre oldukça yüksektir. Siklusun foliküler döneminde överlerden çok az (günde 1.5 mg) projesteron salgılanır. Gebeliğin ilk üç ayından sonra insanda överlerin veya corpus luteum’un çıkarılması gebeliğin sürdürülme sini etkilemez; bu yapılar daha önce çıkarıldığında ise pro jesteron eksikliği nedeniyle düşük olur. Özellikle gebeli
Siklusun günleri
ğin, ilk 8 hafta boyunca sürdürülm esi için projesteron gereklidir. Överlerde estradiol ve projesteron salgılanması, ön hipofızden periyodik olarak salgılanan gonadotropinler (FSH ve LH) tarafından düzenlenir. Gonadotropinlerin sentezi ve salgılanması, pulsatil nitelikte (bkz. 84. Konu) kısa süreli bir siklus gösterir. Ancak, gonadotropin puls’larının frekans ve amplitüdü sabit değildir ve normalde 28 günlük bir uzun siklusa uyan düzenli değişiklik gösterir. Buna uyarak överlerden estradiol ve projesteron salgılan ması da normalde 28 günlük (menstrüel) bir siklus gös terir. Böylece endom etriyum da menstrüel siklusu belirle yen siklik değişiklikler meydana gelir. Överlerden az miktarda testosteron da salgılanır. Ka dında testosteronun yaklaşık 1/3’ü över kaynaklıdır. Kalan kısmı adrenal korteksinden salgılanır veya androstenedion’un över ve korteks dışındaki dokularda testosterona dö nüşmesinden oluşur. M enstrüel siklus, itibari olarak menstrüel kanamanın birinci gününden başlar. Bu kanama aslında bir önceki sik lusun son bölümüdür. Siklusun ilk iki haftası, bir G raaf folikülünün geliştiği foliküler dönemdir. Bu dönem, geli şen folikülün yırtılıp içindeki ovumun periton boşluğuna atıldığı ovülasyon olayı ile son bulur. Yırtılan folikülün hücreleri luteinlenerek, folikül corpus luteuma dönüşür; bu döneme luteal dönem adı verilir. Döllenme olmadıysa korpus luteumun sürdürülmesi mümkün olmaz ve överlerden estradiol ve projesteron sal gılanması durur; böylece bu iki hormonun plazma düzeyi nin hızlı düşmesi endometriyumun bozulmasına, menstrü el kanamaya ve uterus boşluğu çeperinden kopan endometriyum parçalarının menstrüel kan içinde vajinadan atılma sına yol açar. Menstrüel siklus ve onu belirleyen yukarıdaki endok rin değişmeler ve endometriyum değişiklikleri, pubertede överlerin olgunlaşması ile başlar ve menopoza kadar de vam eder. Menopoz, överde foliküllerin işlevinin kaybolması sonucu menstrüasyonun geri dönmemek üzere durmasıdır.
Şekil 82.2 Menstrüel siklus boyunca estradiol (E2), projesteron (Prog) ve hipofizer gonadotropinlerin plazmadaki düzeylerinin siklik değişim inin şematik olarak gösterilmesi (Thorneycroft ve diğ., 1971’den yararlanılarak hazırlanm ış tır).
Estrojen, Projestinler ve Antagonistleri
Son menstrüasyonu izleyen 12 aylık bir araenore süresin den sonra, menopoz-sonrası (postmenopozal) dönemin başladığı kabul edilir. Ortalama menopoz yaşı ülkeye ve etnik gruplara göre değişmek üzere yaklaşık 48 yaştan 51 yaşa kadar değişir. Menopoz-öncesi dönemden menopo za birden geçilmez. Menopozdan önce perimenopoz dö nemi ayırt edilir; bu, genellikle son menstrüasyondan ön ceki 2-8 yıllık süreyi kapsar. Perimenopozun başlangıç ev resinde (erken perimenopoz evresi) överde folikül işlevini, bu arada ovülasyonu yürüten nörohormonal sistemlerin düzeninde bozulma olur, fakat bu bozukluk menstrüel siklusun düzenine açıkça yansımaz. Orta ve geç evrelerde ise menstrüel siklusta düzensizlik gelişir; kısa sikluslar ve uzun sikluslar karışık bir sıraya göre ortaya çıkar. Plazma FSH düzeyi bazı sikluslar sırasında postmenopozal düze yine yükselir; diğer sikluslarda normale döner. Estrojen, LH ve GnRH düzeyi de yükselebilir. Postmenopozal döne min olağan belirtileri olan sıcak basması ("hot flash"), kı zarma (flush) ve terleme ile lipidemideki bozulma perimenopozda ortaya çıkmaya başlar. Menopoz sırasında kadınların fertilitesi azalmış da ol sa bir süre daha devam eder. Şöyle ki 50 yaşın altındaki ka dınlarda son adet görmeden sonra 2 yıl ve 50 yaş ve üstün dekilerde 1 yıl daha gebe kalmanın mümkün olduğu kabul edilir. Postmenopozal dönemdeki kadınlarda veya premenopozal dönemde bilateral overektomi yapılanlarda, estrojenlerin hipotalamohipofızer eksen üzerindeki inhibitör baskı sı ortadan kalkınca GnRH, LH ve FSH aşın salgılanır. Bu durumda estrojenlerle hormon yerine koyma (replasman) tedavisine (HRT) başlandığında, LH düzeyi düşer ve nor male inebilir. FSH salgılanmasının kontrolunda estrojenlerin, över kaynaklı inhibin yanında ancak kısmi bir katkısı nın olması nedeniyle HRT, FSH düzeyinde daha az bir azal ma yapar. Bu durumda plazma veya kan FSH düzeyindeki düşme, HRT’nin etkinliğinin ve dozunun yeterliliğinin iyi bir ölçütü değildir; bu değerlendirme için LH düzeyindeki değişmeler yol gösterici olur.
I. Estrojenler Doğal estroj enlerin başlıcaları yukarıda belirtildiği gi bi estradiol, estron ve estrioldur. Bunlardan kadınlarda en fazla sentez edileni ve vücutta estrojenik etkinlikten en fazla sorumlu olanı estradiofdur. Bu bileşikler estran veya diğer adıyla 19-norandrostan diye bilinen 18 karbonlu bir iskelete sahiptirler. Estrojenler diğer steroid hormonlara oranla çok daha etkin bileşiklerdir; ufak miktarları ile etki oluştururlar. Bir günde sentez edilen ve salgılanan estradiol miktarı 0.5 m g’den azdır; diğer steroid hormonların günlük salgılanan miktarları ise çok daha yüksektir. Şöyle ki estradiolun gün lük salgılanan miktarı, salgılanma hızının en yüksek oldu ğu siklus ortası dönemde günde 25-100 p.g ve luteal dö nemdeki maksimum değeri ise günde 10-80 mg’dır. *
1207
Salgılanmanın siklik özellik göstermesi nedeniyle, plazmadaki estradiol konsantrasyonu da buna uygun ola rak değişir. Menstrüel siklusun ilk günlerinde plazma est radiol düzeyi 6 ng/dl kadardır.* Ovülasyondan önceki yük selme sırasında bu değer 33-70 ng/dl’ye ulaşır. Estron sal gılanması genel olarak estradiolunkine yakın bir hızda olur. Plazmada estronun taban düzeyi estradiolunkine ya kındır. Bu konunun başlangıcında belirtildiği gibi, gebe kadınlarda plasenta ve fötal adrenallerin de senteze katıl masıyla estrojen salgılanması çok artar. Erkeklerde estrojen düzeyi, kadınlarda yükselmeler dışında kalan zamanlardaki taban düzeye yaklaşık olarak eşittir. Dağılım ve metabolizma: Estrojen hormonlar, plaz mada albümin’e ve seks hormonu bağlayan globülin (SHBG) adı verilen bir beta-globüline büyük ölçüde bağ lanırlar. Estradiolun yaklaşık % 70’ten fazlası bağlı du rumdadır. SHBG karaciğerde yapılır ve sentezi estrojenler tarafından artırılır; artma sentez yapan enzimlerin indüksi yonu sonucu meydana gelir. SHBG erkeklerde testostero nu da bağlar ve testosterona karşı afmitesi estradiola göre daha fazladır; bu nedenle SHBG’ye testosteron-bağlayan globulin (TBG) adı da verilir. Estrojenler SHBG’ye yük sek afmitelİ bir şekilde bağlandıkları halde, albumin’e gev şek bir şekilde bağlanırlar. Ancak albumin, SHBG’ye göre çok daha yüksek kapasiteli bir bağlanma yeridir. Estradiol ve estron karaciğer hücrelerinde iki yönlü bir reaksiyonla birbirlerine dönüştürülürler (interkonversiyon). Estradİol’un estrona dönüşümünü yapan enzim 17p-hidroksisteroid dehidrojenaz enzimidir. Estron ve est radiolun karaciğer ve diğer bazı dokularda oluşan ilk ve en önemli metaboliti estrioldur; bu dönüşüm 16a~hidroksilaz enzimi ile, 16a~hidroksi estron üzerinden olur. Estradiol ve estronun estriol’a dönüşümü bunların estrojenik etkinli ğini önemli ölçüde azaltır. Estriol’un parsiyel agonist etki si vardır. Güçlü estrojenik etkinlik gösteren estradiol ile birlikte verildiğinde, estrojenlere duyarlı bazı yapılardaki estrojen reseptörleri estriol tarafından bloke edildiğinden estradiol’un etkinliği azalır. O halde estriol anti-estrojenik etkinlik de gösterebilir. Vajina ve servİkste estriol, estradi olun etkisini önlemez. Estradiol, estron ve bunlardan oluşan estriol, karaciğer de sülfürik asid ve glüküronik asidle konjüge edilerek inak tif duruma getirilirler. Bu konjügatlann bir kısmı safra için de itrah edilir; fakat safra içinde ince barsağa gelen konjügatlar enterohepatik siklusa girerler. Konjügatlann kalan kısmı böbreklerden idrar içinde atılır. İdrarla bir günde atı lan total estrojen miktarı siklus sırasında 20 ile 80 |xg ara sında değişir. Kadınlarda plazmada estrojenlerle birlikte androjen ler de bulunur; androjen metabolitlerinin de büyük kısmı idrarla atılır. Kadınlarda, dolaşan kandaki androjenlerin başlıcaları şunlardır: (i) adrenal korteks kaynaklı dehidro-
ng, nanogram m simgesidir. B ir nanogram, mikrogram ın (|ig) binde biridir.
16a-hfdrokslestron
epiandrosteron (DHEA), (ii) hem överden ve hem de adre nal korteksten salgılanan ve ayrıca bu bezler dışındaki do kularda esas olarak androstenedion’dan ve daha ufak ölçü de DHEA ile A5-androstenediol’dan oluşan testosteron. Testosteron, erkeklerde olduğu gibi, kadınlarda da fizyolo jik bakımdan androjenik etkinliği oluşturan ana hormon dur. FİZYOLOJİK VE FARMAKOLOJİK ETKİLERİ Estrojenler, dişi cinste projesteron ile birlikte: (i) pu berte sırasında dişiye-özgü sekonder seks karakteristik lerinin gelişmesi ve (ii) daha sonra bunların gelişmiş du rumda menopoza kadar idame ettirilmesi için gereklidirler. Bu iki tür etkiye gelişimsel etkiler denilir. Ayrıca menstrüel siklusun nöroendokrin kontrolunda gene projeste ron ile birlikte rol oynarlar. Bu iki ana etki türüne ek ola rak, projesteron ile etkileşme gerektirmeyen kendilerine Özgü çok sayıda büyüme ve kemiklerle ilgili etkiler, me tabolik ve diğer etkiler de yaparlar. Estrojen reseptörleri ve etki mekanizması: Estrojen ler hedef hücrelerdeki etkilerini bu hücrelerin estrojen resep törlerini aktive etmek suretiyle yaparlar. Hormon estradiol ve estrojenik ilaçların etkilediği estrojen reseptörleri diğer stero id reseptörler gibi hedef hücrenin sitoplazmasında çözünmüş özgül proteinlerdir. Estrojen ilaç molekülü ile bağlanmış re septör 76. Konuda açıklandığı gibi (bkz. Şekil 76.10) estro jen etkisine aracılık eden özgül genlerin düzenleyici bölge sindeki Mestrojen yanıt elementi" denilen DNA segmentine bağlanır ve o gendeki transkripsiyon (mRNA üretimi) olayı nı hızlandınr, bazen de yavaşlatır. Bu şekilde oluşan mRNA ve onun ribozomlarda sentez ettirdiği fonksiyonel proteinler (enzimler, reseptörler, büyüme faktörleri, yapıtaşı proteinler vb. gibi), estrojenlerin hedef hücre üzerindeki fizyolojik ve farmakolojik etkilerine aracılık eder. 1996 yılına kadar estro jen reseptörünün (ER) tek tipi olduğu sanılırdı. Yapılan araş tırmalar ER'Ierin a ve (3 diye adlandırılan iki tipinin oldu ğunu (ERa ve ERp) kanıtlamıştır. Bu tiplerin yapısı oldukça farklıdır; ligand (estrojen) bağlayan amino asid ardışımı kıs mında bile homoloji %58 kadardır. Eskiden beri kullanılan estrojenler bu iki tipe genellikle eşit afinite gösterir; fakat fı-
Şekil 82.3. Vücutta estron’un estradiol’a ve estriol’a dönüşümü.
toestroj enler, Örneğin genistein, (bkz. s. 1323), ERp'ya daha fazla afinite gösterir. Bu tipleri selektif olarak etkileyen ligandların geliştirilmesi için yoğun araştırmalar yapılmakta dır. Bu iki tip reseptörü sentez ettiren genler farklı kromo zomlarda (ERa , krö'da ve ERp, krl4’te) bulunur. ERa 'mn uterusun (endometrium dahil), ERp’nın ise bunlar dışında ka lan diğer dokuların ana estrojen reseptörü olduğu sanılmak tadır. Bu tip, kemikler, immün sistem, kardİyovasküler sis tem, beyin, üriner sistem, jenital sistemin uterus dışındaki bölümü (över ve erkeklerde prostat dahil), memeler, böbrek ve barsaklarda (Özellikle kolonda) bulunur. ERp geni silinmiş (knockout) farelerde dalak, özellikle erkek farede, aşın bü yür. Diğer bir gelişme, estrojen ER ile bağlandıktan sonra te tiklenen sİnyalleme kaskadının estrojen yanıt elementini dış layan alternatif bir yolak üzerinden de yürütüldüğünün gös terilmesidir. Bu yolakta ERa , özgül genler ile ilişkili ko-aktivatör proteinler (aktive edici protein-1 yani AP-1, antioksidan yanıt elementi ve Sp-1 elementi gibi) ile etkileşerek özgül genin bazal transkripsiyon mekanizmasını aktive eder. Bu iki tipin estrojenlerin farklı fizyolojik ve dolayısıyla far makolojik fonksiyonlarına aracılık ettiklerine inanılmaktadır. Bazı estrojene duyarlı dokularda ERp'nın antiproliferatif etki yaptığı ve orada estrojenlerin ERa üzerinden yaptığı proliferatif etkiyi dengelediği gösterilmiştir. Hedef organlarda ERp, ERa ’nın aracılık ettiği gen transkripsiyonunu inhibe eder. Bu antagonistik İlişkiye karşın ERa ’nm inhibe edildiği durum larda, ERp onun yerini kısmen tutabilir. Prostatta ERp, and rojenlerin proliferatif etkisini baskı altında tutar. Farklı özel likte ve işlevde iki ER tipinin bulunması dokuya veya orga na özgül etkili selektif estrojen reseptör modülatörü (SERM, selective estrogen modulator) ilaçların geliştirilme sini gündeme sokmuştur (bkz. s.1186). Gelişimsel etkiler: Bunların büyük bîr kısmı puberte sırasında dişi jenital kanalındaki yapıların gelişip büyü mesi ve dişiye özgü diğer sekonder seks karakteristikleri nin gelişmesi ile ilgilidir. Pubertede uterusun büyümesinden estrojenler so rumludur. Endometriyum ile ilgili etkilerden aşağıdaki ayrı bir bölüm halinde söz edilmiştir. Estrojen etkisi altında uterus düz kas hücrelerinde proliferasyon olur. Uterus kitlesinin büyük kısmını teşkil
Estrojen, Projestinler ve Antagonistleri
eden myometriyum erişkindeki boyutlarına erişir. Gebelik sırasında fazla artan estrojen düzeyine ve fotusun büyüme sine paralel olarak myometriyum kitlesi artar. Estrojenler myometriyumun kontraktilitesini de artırır ve oksitosine duyarlığını fazlalaştırırlar; bu etkiler projesteron ile baskı lanır. Siklusun ortasında plazma estrojen düzeyi arttığı za man, uterus serviksİnden fazla miktarda, sıvık ve yapışkan bir m ukus salgılanır. Bu salgı spermatozoidlerin mukus içine sokulup onu geçmesine elverişlidir, aynca onlann motilitesini ve döllenme yeteneğini artırır (kapasitasyon yapar) Vajinada epitelin kalınlaşmasını ve keratinizasyonunu sağlarlar. Estrojen etkisi altında epitel hücrelerinin bo yanma niteliği değişir; estrojen eksikliğinde bazofılik olan epitel hücreleri, estrojenlerin etkisi altında asidofilik duru ma geçerler. Glikojen içerikleri artar; glikojenin yıkılması sonucu oluşan laktik asid vajina ortamını asidleştirir ve Döderlein basillerinin çoğalmasına uygun bir ortam oluş turur. Bu durum vajinanın infeksiyona karşı dayanıklılığı nı artırır. Vajina salgısının sialik asid içeriğini azaltırlar. Prepubertal ve postmenopozal dönemde estrojen eksikliği nedeniyle vajina epiteli atrofiktir, vajina duvarı incedir, asidi te azalmıştır, vajina bezleri atrofık olduğundan salgı azalmıştır ve mukoza kurudur; vajinit olasılığı artmıştır. Vajinanın doğal lubrikasyonunun bozulması disparönia’ya (ağrılı ve zor koitus’a) neden olur. Projesteron, vajina epi telyumunda estrojene göre zıt tesir yapar. Kalınlaşmayı ve keratinizasyonu azaltır ve polimorfonükleer lökosit mfıltrasyonunu artırır. Kadınlarda vajina ile aynı embryolojik kaynaktan gelen u retra epiteli de adı geçen hormonlara vajina epiteli gibi yanıt verir ve taze idrar sedİmentİndeki epitel hücrelerinin incelenmesi ile vücuttaki estrojen etkin liğinin durumu hakkında bilgi edinilebilir. Postmenopozal dönemde uretra epiteli de bozulur. Pubertenin başlangıcında memelerin büyümesi esas olarak estrojenlerin direkt etkisine bağlıdır. Estrojenler özellikle laktifer duktuslarm ve stromanın gelişmesini artı rırlar. Projesteron ve hipofiz ön lobundan salgılanan pro laktin ise asinusların gelişmesini sağlar. Sonuncu hormon asinus hücrelerinde süt salgısını başlatır ve idame ettirir. Estrojenler hİpotalamusta, prolaktin salıverilmesini inhibe eden dopamin’in salgılanmasını inbibe ederler; bunun so nucu, ufak dozlarda verildikleri zaman ön hipofızden pro laktin salgılanmasını artırırlar. Puberte sırasında meme bü yümesinde estrojenle birlikte projesteron da rol oynadı ğından, plazmadaki estrojen/projesteron oram memenin düzenli bir şekilde gelişmesi için önemlidir. Fazla estrojen salgılanması sonucu bu oran artarsa asinuslann gelişmesi geri kalır ve stromada konjestiyon olur; böylece dokunun gerilmesi ağrıya neden olur. Bazı kadınlarda premenstrüel günlerde memelerde görülen duyarlığın nedeni de bu olay olabilir. Dışardan yüksek dozda estrojen verilmesi kadın larda laktasyonu durdurur, bu olay meme bezlerinin kıs men direkt olarak etkilenmesine bağlıdır; kısmen de prolakin salgılanmasını inhibisyonundan ileri gelir.
1209
Estrojenler puberte sırasında vulvanm dış dudakların da ve pubiste kıllanmaya neden olurlar; bu etkiye överden ve adrenal korteksten salgılanan androj enlerin de katkısı vardır. Vulvanın küçük dudaklannın bu sırada büyümesin den estrojenler tek başlarına sorumludurlar. Puberte sıra sında överlerden testosteron salgılanmasının olağan-dışı bir şekilde aşırı artması kızlarda bu dönemde akne oluşma sına neden olabilir. Kadınların morfolojik özelliğini oluşturan kalçalarda ve uyluklarda yağ toplanması ve böylece bu kısımların ge nişlemesi, estrojen etkisi altında cilt altı yağ dokusunun dağılımının düzenlenmesine (redistribüsyona) bağlıdır. Estrojen etkisi altında memelerde de yağ toplanması artar. Erkek çocuklarda ise puberte sırasında yağ kitlesinin değil, çizgili kas kitlesinin artması ön plandadır. Kızlarda kas kit lesindeki artma, yağ kitlesindeki artmanın gerisinde kalır. Yağ dağılımının düzenlenmesi sonucu kızlarda kalça ge nişliği artar. İlk menstrüasyon (menarş) ile aşağıda belirti len hızlı büyüme başlaması arasında kalan süre zarfında kızlarda vücut yağ dokusunda ortalama % 20’lik bir artma olur. Yağ kitlesinin artması teleolojik bakımdan, ileride ge beliğin ve laktasyonun gerektireceği enerjinin depolanma sını sağlar diye yorumlanabilir. Yukarıda belirtilen oranda yağ kitlesi artması yaklaşık 100.000 kilokalorilik enerji de polanmasına eşdeğerdir; gebeliği sürdürmek için gereken toplam İlave enerji gereksinimi ise 80.000 kilokalori ola rak kestirilmiştir. Bu hormonlar cildin ince kalmasına neden olurlar. Ka dınlarda cildin kalınlığı erkeklere göre daha azdır. Estrojenler kadınlara özgü genel davranış kalıbından ve libidodan da sorumludurlar. Libidonun oluşmasında testosteron salgılanmasının da katkısı vardır. M enstrüel siklus ile ilişkili siklik olaylar ve endom etriyum a etkileri: Estrojenlerin överlerden aylık bir periyod içinde siklik olarak salgılanmaları sonucu, menstrüel siklusa jenital kanalla ilişkili siklik değişmeler eşlik eder. Bunlardan en belirgin olanlar, endometriyum ile ilişkili olan değişikliklerdir. Bilateral overektomi yapılmış ka dınlarda, estrojenlerin ve projesteronun veya esterlerinin (fakat diğer sentetik projestinlerin değil), menstrüel siklus sırasındaki salınma hızını taklit eden dozlarda 21-25 gün lük periyodlarla verilmesi endometriyumda menstrüel sik lus sırasında görülenleri taklid eden siklik değişmeler ya par. Siklusun ilk iki haftası (foliküler dönem) sırasında, fo likülün granulosa hücrelerinde gonadotropin reseptör lerinin (adenilat siklazla ilişkili 7 transmembranal segmentli FSH ve LH reseptörleri) gonadotropinlerle stimü lasyonuna bağlı olarak estradiol salgılanması giderek artar; bu dönemde projesteron salgılanması minimal bir hızdadır. Bu sırada endometriyumda epitel ve stroma hücrelerinde estrojenlerin etkisi altında mitoz etkinliği artar; vaskülarizasyon fazlalaşır. Proliferasyon nedeniyle endometriyumun kalınlığı 3-5 kat artar. Endometriyum bezleri derinli ğine büyür, fakat düz boru şekillerini korurlar. Foliküler döneme endrom etriyum un proliferatif dönemi adı da
1210
verilir. İkinci dönemdeki endometriyal değişikliklerde ise projesteron, estradiol ile birlikte rol oynar. Endoraetriyum proliferasyonu, bu dönemde bezlerin gelişip spiral şekli al ması dışında, durur. Siklusun sonunda, gebelik olmamışsa corpus luteum atrofısinin başlamasıyla birlikte estradiol ve projesteron düzeyi birden hızlı bir azalma gösterir. Bu olay endometriyumda fokal nekrozlara, endometriyumun dö külmesine ve kanamaya neden olur. Estrojenlerin aşırı sal gılanması halinde endometriyumda hiperplazi olur ve siklus sonundaki kanama fazlalaşır. Aynı durum, estrojenik ilaçların tek başına bir süre verilmesi ile de oluşur; birlik te bir projestin ile kombine verilmesi bu durumu önleyebi lir. Menstrüel siklus sürecinin altında yatan siklik estradi ol ve projesteron salgılanmasının temel nedeni, hipotalamusun n. arcuatus’undaki “puls jeneratörü” tarafından te tiklenen nöronların akson ucundan hipotalamohipofızeal portal sisteme, gonadotropin salıverici hormon (GnRH’nin) salgılanmasının siklik nitelikte olmasıdır. Bu olay bir tarafta estrojen ve projesteron salgılanması ve di ğer tarafta GnRH, FSH, LH salgılanması arasında çalışan karmaşık negatif ve pozitif feedback mekanizmalara daya nır. Aynca, hipotalomohipofizeal eksenin adıgeçen üç hormonu salgılaması kısa süreli periyodlar (pulslar) ha linde olur. Şöyle ki puls generatörünün deşarj frekansı 70-100 dakika ara ile maksimuma erişir ve bu sırada GnRH salgılanma hızı en yüksek düzeye çıkar. Aynı ritm hipofizden FSH ve LH salgılanmasında ve bu iki hormo nun plazma konsantrasyonunda da görülür. LH’nin ve projesteronun egemen olduğu luteal dönem sırasında pulslar arasındaki süre, FSH ve estrojenin egemen olduğu foliküler dönemdekine göre daha uzundur; başka bir deyişle puls frekansı daha düşüktür. Bu, projesteronun puls jeneratörü üzerindeki inhibitör etkisine bağlıdır. Öte yandan, luteal dönemde her bir puls sırasında salgılanan toplam gonadot ropin miktarı daha fazladır; bu durum projesteronun, ön hipofîzde gonadotropin sentezi üzerinde estradiolun inhibi tör etkisini baskılamasına bağlıdır. Överden salgılanan bir peptid hormon olan inhibin, FSH salgılanmasını baskılar. Menstrüel siklusun ortasında (yaklaşık 13.-14. gün ler), estrojenlerin negatif feedback inhibitör etkisi, bu sıra da estrojen düzeyinin yaklaşık 36 saat sürecek bir hızlı art ma göstermesi (“fırlama”) ile birlikte pozitif feedback sti mülasyona dönüşür ve bunun sonucu hem FSH, hem de LH salgılanmasında ve bunların plazma düzeyinde kısa süreli bir ani yükselme görülür. Bu olay, 1-2 gün içinde olgunlaş mış Graaf folikülünün yırtılmasına ve ovülasyona neden olur. Feedback etkileşme kalıbındaki bu kısa süreli tersine çevrilmenin mekanizması belli değildir, hipotalamus düze yinde değil, ön hipofîz düzeyindeki duyarlık değişmesi ile ilişkili olduğuna inanılmaktadır. Yırtılan Graaf folikülü, ovülasyondan sonra överde corpus luteum’a dönüşür; pro jesteron salgılanması artar ve siklusun luteal dönemi baş lar. Döllenme meydana gelmemişse, corpus luteum, yaklaşık 2 haftalık ömrünün sonuna doğru LH salgılanma-
82. Konu
smdaki azalmaya paralel olarak ufalmaya başlar, estradiol ve projesteron düzeyi hızla düşer. Bu durumda endometri yumun idamesi mümkün olmaz, endometriyum uterus kavitesi çeperinden parçalar halinde kopar, kanama başlar; menstrüel kanla birlikte endometriyum parçaları vajinadan dışarı atılır. Estrojen +projesteron veya sentetik projestin kombine verilerek yapılan siklik ilaç uygulamasında her siklusun sonunda bu olay ilaç kesilme kanaması şeklinde, menstrüel kanamayı taklit eden biçimde ortaya çıkar. Hipotalamus veya hipofîz lezyonu ya da GnRH’nin sürekli infüzyonu veya uzun etkili GnRH analogu ilaç in jeksiyonu ile gonadotrof hücrelerde desensitizasyon geliş mesi, gonadotropin salgılanmasını durdurur ve amenore (menstrüel siklus ve dolayısıyla kanama olmaması) duru mu ortaya çıkar. Buna, ovülasyonun durması eşlik eder. Döllenme ve implantasyon meydana gelmişse, İmplantm (blastosistin) trofoblast hücrelerinden salgılanmaya başlayan ve daha sonra plasentadan çıkanla sürdürülen koryonik gonodotropin, korpus luteumun estrojen ve projesteron salgılamasını devam ettirir; ancak gebeliğin sonuna doğru estrojen ve projesteron sentezinde plasenta nın payı giderek artar. Myometriyum üzerine etki: Estrojenler yukarıda açıklanan endometriyum ile ilişkili etkilerden başka uterusta myometriyumun düz kas hücrelerinin çoğalmasını stimüle ederler. Gebelik sırasında uterusun (myometriyumun) büyümesinde rol oynarlar. Klinik durumlarda suprafizyolojik dozda verilen estrojenik ilaçlar myometriyum hipertrofısine neden olur. Büyümenin hızlanması: Bu olay, jenital organlar üzerindeki özgül gelişimsel etkisi dışında, en Önemli geli şimsel (“developmental”) estrojen etkisidir. Puberte sıra sında kızlarda uzun kemiklerde büyümenin yani boy uza masının hızlanması (büyüme fırlaması, “growth spurt”), büyüme hormonu yanında kısmen estrojenlerin etkisine bağlıdır. Daha sonra estrojen salgısının daha da artması epİfız plaklarının kemikleşmesine ve büyümenin durması na neden olur. Büyümedeki hızlanmanın, estrojenler ya nında, belki ondan da fazla ölçüde överlerden salgılanan testosterona bağlı olduğu da ileri sürülmüştür. Puberte baş larken büyüme hormonu salgılanması az, fakat pulsatil (epizodik) niteliktedir; uyku esnasında, tıpkı LH salgısında olduğu gibi, büyüme hormonu salgısı da artar. Pubertenin ilerlemesi ile büyüme hormonu salgılama epizodlarının boyutu artar. Kemikler üzerine etkileri: Estrojenler kemik matriksinin normal şekilde sürdürülmesi ve matrikse Ca2+ çök mesi için gereklidirler. Kemikte kalsiyum rezorpsiyonunu inhibe ederler (antirezorptif etki). Ca2+ metabolizması ile ilgili olan bu etki kemik dokusunda paratiroid hormonunu antagonize etmelerine bağlı olabilir. Estradiol puberte sıra sında kemiklerin lineer büyümesini artırır ve daha sonra epifız plaklarının kapanmasına yol açar. Postmenopozal dönemde estrojen salgısının durması, osteoporoza ve ke miklerin kırılganlığına (frajilitesine) neden olur.
1211
Estrojen, Projestinler ve Antagonistleri
M etabolik etkiler: Estrojenlerin başlıca metabolik et kileri şunlardır: (i) Karaciğerde lipoproteinlerin sentezini etkilerler. Antiaterosklerotik etkinlik gösteren yüksek dansiteli lipop rotein (YDLymn ve aynca çok düşük dansiteli lipoprotein (ÇDDL)’nİn sentezini ve plazma düzeyini artınrlar. ÇDDL düzeyinin artması kanda trigliserid düzeyini yükseltir. Öte yandan, estrojenler aterojenik nitelikli olan düşük dansiteli lipoprotein (DDL) sentezini ve onun plazma düzeyini azal tırlar ve buna bağh olarak plazmanın genel kolesterol düze yini düşürürler. Plazmada YDL/DDL oranı testosteron ta rafından azaltıldığı halde, estrojenler tarafından artınlır. Olasılıkla estrojenlerin plazma lipidleri üzerindeki bu etki leri nedeniyle, kadınlarda menopozdan önce ateroskleroz oluşması aynı yaştaki erkeklere oranla önemsiz derecede dir. Bu olayda estrojenlerin damar endotelinde, nitrik ok sid (bkz. 88. Konu) sentez ve salıverilmesini artırmalannın da katkısı olabilir. Projestinler, lipid metabolizmasını farklı şekilde etkilerler. Projesteron, antiestrojenik etkisi nedeniy le, sentetik projestinler ise antiestrojenik etkiye ilave olarak bazı türevlerin androjenik etkinliği nedeniyle, estrojenlerin plazma lipid fraksiyonu üzerindeki etkilerini antagonize ederler ve tersine çevirebilirler. Estrojenler, YDL düzeyini artırmalan sonucu dokulardan karaciğere kolesterol taşın masını artırmaları nedeniyle safra içinde kolesterol itrahmı hızlandınrlar. Sonuç olarak, safranın kolesterol doygunlu ğunu artırırlar ve kolesistopatiye, bu arada safra taşı oluşu muna (kolelitiazis’e) zemin hazırlarlar. Uzun süre estrojen lerle tedavi edilen postmenopozal kadınlarda kolesistektomi yapılma insidensi 2.5 kez artmış bulunmuştur. (ii) Estrojenler hücrelerde protein sentezini artınrlar ya ni anaboiik etki yaparlar. Bu etkileri androjenlerinki kadar güçlü değildir. Üreme organlannm estrojenik hormonlar ta rafından büyütülmesinde, hücre çoğalmasının artması ya nında protein sentezindeki artmaya bağh olarak hücre bü yüklüğündeki artmanın da katkısı vardır. Estrojenler bazal büyüme hormonu salgılanmasını ve karaciğer İGF-1 (insü lin benzeri büyüme faktörü-1) sentezini artırabilirler. Zeranol adlı benzoksasilotetradesin türevi non-steroidal estrojen besi çiftliklerinde hayvanlann et verimini artırmak için kul lanılır. (iii) Karaciğerde, çeşitli hormonları plazmada taşıyan a -v e (3- globülinlerin (transkortin, TBG, SHBG gibi), İGF-I bağlayan proteinler, metal taşıyan globülinler (serüloplazmin gibi) ve anjiotensinojen’in sentezini artırırlar. Buna karşılık albümin ve haptoglobülin sentezini azaltır lar. (iv) Karaciğerde faktör II, VII, IX ve X gibi koagülasyon faktörlerinin sentezini artırırlar. Antitrombin III sente zini azaltırlar ve plazma düzeyini düşürürler. K anın pıhtı laşmasını kolaylaştırırlar. Bu nedenle yüksek dozda estrojenle yapılan uzun süreli tedavide özellikle tedavinin ilk yılı içinde tromboembolizm oluşabilir; yerine koyma te davisi için kullanılan dozlarda, eğer hastada venöz trombo embolizm için risk faktörü (özgeçmişte ya da soygeçmiş-
te derin ven trombozu veya akciğer embolizmi bulunması, ilerlemiş varis, obezite, cerrahi girişim, travma, uzun süre hareketsizlik veya yatma gibi) yoksa böyle bir sorun orta ya çıkmaz. (v) Hücrelerde anti-insülinik etkileri nedeniyle glukoz ütilizasyonunu inhibe ederler, diyabetli hastada insüline duyarlığı azaltırlar. (vi) Böbrek tubuluslannda sodyum ve su reabsorpsi yonunu artınrlar; su ve sodyum retansiyonu sonucu vü cutta ödem eğilimi oluştururlar. Ancak bu etkileri, testos teronun aynı etkisine göre daha zayıftır. (vii) Böbreklerde renin sentezini artırabilirler. Yukarıda sayılan ve karaciğerde yapıldığı belirtilen proteinlerin sentezindeki artma, estrojenik ilaçlar oral yol dan verildiğinde, karaciğerin bu ilaçlara daha fazla m aruz kalması nedeniyle belirgindir; transdermal olarak (flaster/yama şeklinde) verildiklerinde ise daha az artma yaparlar. Hiperpigmentasyon: Estrojenler vulva ve meme baş lan ile çevresinde (areola’da) hiperpigmentasyon yaparlar. Gebelik sırasında yüzde oluşan pigmentasyon (chloasma gravidarum) estrojen salgılanmasının artmasına bağlıdır. A ntiandrojenik etki: Erişkin erkeklerde yeterli bir süre estrojen verilmesi testislerde atrofı yapar; spermatoje nez ve testosteron salgılanması durur, libido kaybolur ve impotens gelişir. Bu durumda vesicula seminalis kitlesinde belirgin bir ufalma olmaz; gerçekte epitel ve salgı bezleri atrofiye uğramıştır; fakat bağ dokusu ve düz kas hücreleri azalmamıştır. Prostatta da atrofı gelişir. Antiandrojenik et kinin nedeni, ön hipofizden FSH ve LH salgılanmasının estrojenler tarafmdan azaltılmasıdır. Ayrıca estrojenler er keklerde hedef, hücrelerde estrojen reseptörleri aracılığı ile meydana gelen direkt etkileriyle memelerde büyümeye, yağ dağılımında kadınlara özgü değişmeye ve metabolik etkilere neden olabilirler. Sesin incelmesine yol açabilirler. Hipotalamus ve hipofize etkileri (antigonadotropik etki): Aşın derecede estrojen salgılanması veya dışandan estrojenik ilaçlann verilmesi sonucu, hipotalamustan gonodotropin salıverici hormon (GnRH) salgılanması ve hipofızden gonodotropinlerin salgılanması baskılanır (süprese edilir). Overektomiden veya menopozdan sonra ise estrojen salgısının ileri derecede azalması sonucu, ön hipofiz üze rindeki negatif feedback inhibisyon ortadan kalktığından gonodotropinlerin düzeyi yükselir. Estrojenlerin ön hipofızi direkt olarak inhibe edebildikleri gibi hipotalamustaki nöronlarda kendilerine özgü reseptörleri aktive ederek indi rekt yoldan da inhibisyon yaptıklan saptanmıştır. Hipotala mustaki nöronların bu şekilde etkilenmesi gonadotopin salıverici hormon salgılanmasını azaltır; bunun sonucu, hipotalamusun ön hipofızde FSH ve LH sentez eden hücreler üzerinde yaptığı stimülasyon azalır. Estrojenler gebelik sırasında artan konsantrasyonlarda veya ilaç olarak dışardan verildiklerinde, hipotalamustan
1212
82. Konu
PİF salıverilmesini azaltarak ön hipofızden prolaktin sal gılanmasını artırırlar. Yüksek dozda verildiklerinde veya aşırı miktarda salgılandıklarında ise (gebeliğin son günle rinde olduğu gibi) prolaktin salgılanmasını inhibe ederler. Antiaterosklerotik ve vazodilatör etki: Estrojenler damar endotelinde nitrik oksid sentezini gen transkripsiyo nundan bağımsız (non-genomik) bir şekilde hemen artıra rak çabuk başlayan akut vazodilatasyon yapar; bu farma kolojik bir etkidir. Fizyolojik dozda veya düşük farmako lojik dozlarda uzun süre alındıklarında ateroskleroz geliş mesini yavaşlatırlar. Bunun lipid metabolizmasındaki olumlu etkileri ile ilişkisi vardır. Uzun süren estrojen teda visi antiaterosklerotik etkisi nedeniyle iskemik kalp hasta lığı insidensini azaltır; öte yandan tromboz eğilimi artar. Estrojenler ve projesteron arasındaki etkileşme: Projesteronun uterus üzerindeki etkileri için (endometri yumda luteal dönemin oluşması, nidasyona [döllenmiş ovumun endometriyuma yerleşmesine] elverişli değişik liklerin yapılması, gebeliğin sürdürülmesi gibi), ortamda estrojen bulunmasına gerek vardır. Projesteron tek başma bu etkileri yapamaz. Fallop borularının ovülasyondan son ra düzenli bir şekilde çalışması ve ovumun uterus boşluğu na itilmesi de bu iki hormonun sinerjistik etkileşmesinin örnekleridir. Diğer bazı yapılarda veya olaylarda ise bu iki hormon birbirini antagonize ederler. Estrojenlerle projeste ron arasında reseptör düzeyindeki etkileşmelere 76. Konu da (bkz. VI. Kısım) değinilmiştir. ESTROJEN İLAÇLAR Estrojen ilaçlar (diğer bir deyişle, estrojenik ilaçlar) doğal estrojenler, sentetik steroid yapılı estrojenler ve sen tetik steroid-olmayan estrojenler diye üç gruba ayrılırlar. Ancak üçüncü grupta olan dietilstilbesterol artık kullanıl mamaktadır; bu nedenle aşağıda ilk 2 gruba değinilmiştir. Bunlardan doğal estrojen ilaçlar (estradiol ve esterleri) ağızdan alındıklarında mide-barsak kanalından absorbe edildikten sonra karaciğerden ilk geçiş sırasında önemli oranda yıkılırlar; biyoyararlanımları düşük olur. Bu neden le yüksek miktarda verilmeleri (örneğin 2 mg’lık estradiol tableti gibi) durumu hariç ağızdan kullanılmazlar. Sentetik steroid yapılı ilaçlar ve steroid-olmayan ilaçlar ise yukarı da belirtilen sakıncayı göstermezler ve ağız yolundan kul lanılma üstünlüğüne sahiptirler. 1. Estradiol ve diğer doğal estrojenler Estradiol: Sulu steril süspansiyon halinde i.m. yoldan kullanılır. Etkisi kısa sürdüğü için hergün injeksiyon yapıl ması gerekir; yerine koyma tedavisi için günde 0.2-0.5 mg dozunda uygulanır. Oral yoldan verildiğinde sistemik biyoyararlanımınm düşüklüğünü telafi etmek için estradiol, parenteral dozunun yaklaşık 10 katı miktarda (günde 2-4 mg) ağızdan verilebilir. Türkiye dahil bazı ülkelerde, cilt üzerine 4 gün boyunca yapıştırılan ve sabit hızda günde 0.05 veya 0.1 mg ilaç salıverilen estradiol transdermal terapötik sistem (TTS, yama [“patch”], diğer adıyla flas
ter) şekli pazarlanmıştır (Estraderm gibi). Bazı ülkelerde estradiol TTS’nin haftada bir uygulanan şekli de pazarianmıştır. Estradiol’un, ağızdan alınabilen ileride yazılı türev ler şeklinde değil de flaster veya parenteral şekilleri gibi ilk geçişte karaciğere uğramayı gerektirmeyen şekillerde uygulanmasının aşağıdaki üstünlükleri gösterdiği ileri sürülmüştür: (i) estron gibi karaciğerde estradiol’dan olu şan ve etki kalıbı bazı farklılıklar gösteren daha az etkili metabolitin oluşması azalır ve (ii) karaciğerde yapılan ve yan tesirleri bakımından önemli olan proteinlerin (pıhtılaş ma faktörleri, anjiotensinojen gibi) ve aynca hormon-bağlayan çeşitli globülinlerin sentezini pek artırmaz. Öte yan dan, transdermal verilen estradiol’un DDL ve YDL gibi lipoproteinler üzerindeki elverişli etkileri oral verilen estrojenlere göre çok az olur veya hiç olmaz. Estradiol esterleri: Bunların bitkisel yağdaki steril solüsyonları i.m. olarak injekte edilir. İnjeksiyon yerinden yavaş absorbe edildikleri için etkileri uzun sürer; absorbe edilen ester karaciğer ve diğer yerlerde hidroliz edilir ve böylece etkin serbest estradiol oluşur. Estradiol valerat, iki haftada bir, estradiol sipionat ise 3-4 haftada bir injekte edilir. Yerine koyma tedavisi için birinci esterin bir kezlik dozu 2-20 mg, ikincininki İse 2-5 mg’dır. Diğer bir ester olan estradiol dipropiyonat haftada bir 1-5 mg dozunda injekte edilir. Estradiol benzoat, en kısa etki süreli esterdir. Günaşırı 5 mg dozunda i.m. İnjekte edilir. Estradiol valeratm tablet şekli, ağızdan günde 1-2 mg dozunda replasman tedavisi için (örneğin menopozal şikayetleri düzeltmek için) kullanılabilir. Konjüge estrojen karışımı (Premarin ve benzerle ri): Gebe kısrak idrarından ekstraksiyon suretiyle elde edi lir ve suda kısmen çözünen konjügatlar içerir. İçinde % 50-65 oranında sodyum estron sülfat ve % 20-35 oranın da sodyum ekvilin sülfat bulunur. Son madde atlara özgü bir estrojen türevidir ve az miktarda olmak üzere diğer estroj enleri (hepsi sülfat şeklinde olmak üzere ekvilenin, 17-hidroksİekvİlenin, 17a-estradiol, 17a-dihidroekvilenin gibi) de İçerir. Bunlardan ekvilenin uzun eliminasyon yarılanma ömürlüdür ve karaciğerde protein sentezini be lirgin şekilde artırır. Konjuge olmamış estrojenler karaciğerden geçerken genellikle hızlı bir şekilde yıkıldıklan halde, konjüge est rojenler fazla yıkılmazlar. Bu nedenle konjüge estrojen ka rışımı ağız yolundan da etkilidir. Ağız yolundan yerine koyma tedavisi için günde 0.625 mg dozunda kullanılır; günde 1.25 mg dozunda da kullanılabilir. Sudaki steril so lüsyonu i.m. ve gerektiğinde i.v. yoldan 0,2-20 mg dozun da injekte edilir. Aynca atrofik vajinit ve krausis vulvae’ye karşı kullanılan, lokal uygulamaya özgü övül, krem ve losyon şekilleri vardır. Epimestrol ve promestrien: Estradiol türevleridir. İl ki ağızdan günde 5 mg ve İkincisi ağızdan günde 10 mg, ve ayrıca vajinal krem şeklinde kullanılır.
Estrojen, Projestinler ve Antagonistleri
2. Sentetik steroid estrojenler Etinilestradiol: 17a-alkillenmiş estradiol türevidir ve karaciğerde 17(3-estradiol dehidrojenaz tarafından yıkıl maya dayanıklıdır. Oral kullanılan estrojenler içinde en et kin olanıdır. Oral verilişte sistemik biyoyararlammı yakla şık % 40’tır. Eliminasyon yanlanma ömrü 25 saat kadardır. Kitlesine göre, dietilstilbesteroldan 25 kez daha etkindir. Ancak oral verilen etinilestradiol karaciğer sinusoidleri içindeki kanda, periferik kandakine göre 4-5 kez daha yüksek konsantrasyonda bulunur; bu nedenle karaciğerde kan pıhtılaşma faktörlerinin ve lipoproteinlerin apoproteinlerinin sentezini artırıcı etkisi belirginleşir. Yerine koy ma tedavisi için günde ağızdan 0.005-0.015 mg dozunda kullanılır; bu doz ağızdan verilen günde 2-4 mg estradiola aşağı yukarı eşdeğerdir.Yüksek dozda estrojen verilmesi gereken durumlarda, günlük dozu 5 mg’a kadar çıkarıla bilir. Karaciğerde yıkılması hızlı olmadığından etkisi uzun sürer; günde tek doz halinde verilir. Mestranol: Etinilestradiol’un 3-metil türevidir. Vü cutta metil grubunu kaybedip etinilestradiol’a dönüştükten sonra etkinlik kazanır. Ana bileşiğindekine eşit dozlarda verilir. En önemli kullanılış yeri oral kontraseptif preparatlarıdır. Tibolon: Yapıca, sentetik projestinler olan noretİste ron ve noretinodrel’e benzer. Estrojenik (parsiyel agonist) zayıf projestojenik ve zayıf androjenik etkinliği vardır. Menopozal sendromun ve diğer estrojen eksikliği durumlannm (gonadotropin salıverici hormon analoglan İle teda vi gibi) sıcak basması, terleme ve başağnsı gibi belirtileri ni düzeltmek ve osteoporoz gelişmesini önlemek için gün de ağızdan 2.5 mg verilir. Hormona bağımlı tümörü olan larda ve kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olanlarda (tromboflebit ve tromboembolik hastalık dahil) kontrindikedir.
1213
da kullanılan kombinasyonlar: Bunlar endometriyozun, hipermenore ve hipomenorenin, disfonksiyonel kanamaların ve projesteron eksikliği ile ilişkili habitüel aborsiyonun te davisinde kullanılırlar ya da primer veya sekonder amenorelerde menstrüel siklus oluşturmak gibi diğer jinekolojik indikasyonlarda uygulanırlar. Fİtoestrojenler: Besinler içinde alınan bitkisel kay naklı doğal estrojenlerdir. Kimyaca difenolik bileşiklerdir. Bazı bitkisel kaynaklı ürünler bazı ülkelerde etkisi kuşku lu alternatif tedavi preparatları olarak pazarlanmıştır. Fitoestrojenlerle ilgili ilk gözlem özel bir yonca çeşidi ile bes lenen koyunlarda üreme bozukluğunun meydana gelmesi konusunda yapılmıştır. Kekik, meyan kökü, şerbetçi otu (biraya katılır), kızıl yonca, maydonoz, sarmısak, soya, pi rinç, buğday, kahve, keten tohumu, hurma, nar, vişne ve ki raz dahil, yaklaşık 300 kadar bitkiden veya bitki kısmından şimdiye kadar en az yirmi fitoesterojen niteliğinde bileşik elde edilmiştir. Bu bitkilerin bir kısmı yüzyıllardır halk ila cı olarak kullanılmaktadır (soya kaynaklı ürünlerin Doğu Asya ülkelerinde menopozal sıcak basmasına karşı kulla nılması gibi). Bunlar doğal estrojenler gibi yağda çözünür değil, suda çözünür maddelerdir. Bu nedenle vücutta hızla yıkılırlar ve dokularda depolanmazlar. Bu maddelerin en fazla İncelenenleri soya fasulyesi kaynaklı izoflavonoid yapılı maddelerdir; bunlardan ikisi, genistein ve daidzein, estrojen-benzeri etkinlik gösterir; ancak ilaç olarak kulla nılan estrojenlere göre zayıf etkilidirler. Bitkilerin fitoestrojen içeriği estrojen ve projesteron reseptöründen zengin doku homojenatları üzerinde radyoreseptör testleri ile öl çülmüştür. Bu incelemelere göre fıtoestrojenler estrojen reseptörlerine-bağlananlar ve projesteron reseptörlerine-bağlananlar olarak iki gruba ayrılmışlardır. Birinci gruptaki ekstreler, estradiol gibi estrojenik agonist niteli ğindedir, ikinci gruptakiler estrojen antagonisti veya nötraldirler.
Kombine estrojen ve projestin preparatları Estrojenik ilaç İçeren müstahzarların bir bölümü tek başına estrojenik ilaç içerir; diğer bölümü ise onunla bir likte bir projestin içerir. Kombine preparatlann, kullanılış amacı ve amaca uygun olarak içerdikleri steroidin farmasötik şekildeki miktarı bakımından fark gösteren 3 türü vardır: (i) Oral kontraseptif olarak kullanılan müstahzar lar: Bunlar suprafızyolojik dozda steroid içerirler (bkz. 83. Konu), (ii) Hormon replasman tedavisi (HRT) için kullanı lan müstahzarlar: Fizyolojik (görece düşük) dozda steroid içerirler (2 sayfa ileri bkz). Bunlar gebeliği önlemek için yetersiz kalırlar. Menopoz dönemine gelmiş olan kadınlann, son menstrüel kanamadan soma 2 yıl (50 yaşın altında iseler) veya 1 yıl (50 yaşında ya da daha fazla iseler) po tansiyel olarak doğurgan (fertil) oldukları kabul edildiğin den bunların HRT ile birlikte hormonal - olmayan bir ge belik önleme yöntemi (bkz. 83. Konu) kullanması tavsiye edilir, (iii) Farmakolojik dozda estrojen ve projestin içeren, bazılan parenteral uygulanan ve yukardaki amaçlar dışın
KULLANILIŞ Estrojenik ilaçlar çeşitli indikasyonlarda genel olarak aşağıdaki amaçlarla kullanılırlar: (i) endojen estrojenle rin etkisini taklit etmek veya pekiştirmek, (ii) överlerin gelişme bozukluklarında veya postmenopozal kadınlarda olduğu gibi eksilmiş olan hormonu yerine koymak (rep lasman) (iii) disfonksiyonel kanamalarda olduğu gibi estrojen/projesteron düzeyindeki dengesizliği düzeltmek, (iv) anormal bir proçesi baskı altına alarak düzeltmek (hirsutizm ve endometriyoz gibi) ve (v) gebeliği önlemek (kontrasepsiyon). Genel olarak uzun süre estrojen kullanılmasını gerek tiren bütün durumlarda, estrojenler, bir projestinle kombi ne olarak ve devamlı değil, siklik yani periyodik olarak kullanılırlar. Sık kullanılan bir siklik uygulama programı her ay üç hafta (21 gün) estrojen uygulanması ve ay m ka lan kısmında ilacın kesilmesidir; uygulama süresi 25 güne çıkanlabilir. Estrojenin kesilmesi sonucu bir hafta içinde,
82. Konu
1214
menstrüasyona benzeyen bir şekilde, kanama ile endomet riyum atılır; buna kesilme kanaması (withdrawal bleeding) adı verilir. Ertesi ay, bu siklik uygulama yeniden baş latılır. Hastanın siklik ilaç almasının düzenli olmasını teş vik etmek için uygulamaya her ayın ilk günü başlanır; böy lece her siklus, takvim ayma denk getirilir. Estrojene bağlı endometriyum hiperplazisi riski tek başma estrojen kul lananlarda, hiç kullanmayanlara göre yaklaşık beş kez faz ladır. Estrojenler endometriyum hiperplazisi yanında endo metriyum kanseri riskini de artırırlar. Estrojenik ilacın bir projestin ile kombine verilmesinin nedeni bu riski önle mektir. Projestin, estrojen ile tercihan üç hafta boyunca kombine edilebileceği gibi, sadece ayın son yarısında da kombine edilebilir. Son 10-13 gün minimum dozda projes tin verilmesi yeterlidir. Bu amaçla ağızdan günde 2.5-10 mg medroksiprojesteron asetat, 0.35-1.05 mg noretindron veya uygun dozda diğer bir projestin verilebilir. Birlikte projestin uygulanması, endometriyum hiperplazisini önle me yanında estrojen kesilmesine bağlı kanamanın daha dü zenli ve daha az olmasını da sağlar. Uygulamanın siklik yapılmasının nedeni, her siklus sonunda, fizyolojik durum da olduğu gibi, endometriyum atılmasını sağlamaktır; bu olay hiperplazisinin engellenmesine de katkı yapar. Hİsterektomi yapılmış kadınlarda projestin eklenmesine gerek yoktur, estrojenik ilaç tek başma verilebilir. Sözkonusu kanser tehlikesi nedeniyle, uzun süren te davide hasta en az 6-12 ayda bir tıbbi muayeneye tabi tu tulmalı ve bu sırada endoservikal kanal sıvısından yayma yapılarak tarama uygulanmalıdır. Estrojenlerin kullanıldığı başlıca tıbbi durumlar aşağıda belirtilmiştir. Menopozal ve postmenopozal bozukluklara karşı
hormon replasman tedavisi (HRl) Menopoz sırasında överlerden estrojen salgılanması nın durması, bu dönemde ve onu izleyen menopoz-sonrası dönemde başlangıçta belirtildiği gibi kadınların önemli ce bir kısmında (Batı toplumlannda yaklaşık %80'inde, ba zı Doğu Asya toplumlannda ise %10'unda) aşağıdaki me nopoz belirtilerinin ortaya çıkmasına yol açar: nöbet şek linde gelen sıcak basması (sıcaklık hissi, "flash"), yüz ve göğsün üst kısmında ciltte kızarma ("flush"), aşırı terleme ve diğer otonom sinir sistemi bozukluğu veya vazomotor instabilite belirtileri ve buna bağh uyku bozukluğu ve irritabilite, ve ayrıca sürekli olarak ortaya çıkan depres yon, diğer duygudurum bozuklukları, seksül işlevde azal ma, mesane inkontinensi, alt idrar yolu ve vajina atrofîsi. Bunlara estrojen eksikliğine bağlı metabolik bozukluklar (YDL kolesterolü düzeyinde azalma ve DDL kolesterolü ve total kolesterolde yükselme) ile bunlara bağlı aterosklerotik damar hastalıklarının insidens hızında artma, ay rıca kemik rezorpsiyonunun artmasına bağlı osteoporoz da (bkz. 84. Konu) eşlik eder. Nöbet şeklinde gelen belirtiler hasta için en sıkıntılı olanlardır ve genellikle menopozdan sonra ortalama beş yıl içinde azalır veya geçerler. Metabo lizma ve kemik düzeyindeki olaylar ilerleyicidir.
HRT yukarıda sayılan menopoza bağlı bozukluklardan esas olarak sıcak basması ve benzeri otonom sinir sistemi bozuklukları, vazomotor instabilite ve ruhsal bozuklukları kapsayan menopoz sendromuna, postmenopozal osteoporoza ve vajina atrofisine karşı kullanılır. Lipid meta bolizması bozuklukları ve ateroskleroz gelişmesine karşı kullanılmamalıdır. Koroner arter hastalığını önlemez, aksi ne hastalık riskini artırabilir. Osteoporozun önlenmesi ve tedavisinde bifosfonatlar gibi daha az riskli tedaviler ter cih edilir (bkz. 80. Konu). Vajina atrofisinin tedavisinde estrojenlerin vajinaya övül veya krem ya da pomad şeklin de lokal uygulanması daha uygundur. HRT, düşük dozda estrojen veya estrojen + projestin kombinasyonu vermek suretiyle yapılır. Projestin eklen mesinin nedeni esas olarak, estrojenin endometriyum kan seri yapma riskini önlemektir. Bu nedenle uterusu olmayan (histerektomi yapılmış) kadınlarda estrojen tek başına kul lanılabilir. Ancak uterus dışında endometriyum dokusu oluşmuş olan endometriyozlu kadınlarda estrojene bağlı endometriyum kanseri riski ortadan kalkmış değildir. Bu açıklamalara göre HRT’de yerine koyma, estrojen bağla mında yapılmaktadır; projestinin katkısı eksiği kapat maktan çok, estrojenin kanserojen etkisini engellemektir. Ancak daha önce açıklandığı gibi projestin katılması me me kanseri riskini azaltmaz, artırır. HRT, kadın yeterince uyunç gösterdiği ve bir kontrindikasyon ortaya çıkmadığı takdirde ileri yaşlara kadar sür dürebilir. Ancak 65 yaşını geçmiş kadınlarda HRT uygu lanması ile ilgili deneyim fazla değildir. Uygulama ağız dan her gün günde bir kez verilen estrojen ilaçla 25 gün lük (veya bazen 21 günlük) periyodlar (sikluslar) halin de ya da sürekli (kesintisiz) yapılır. Günümüzde sürekli estrojen uygulaması daha çok tavsiye edilmektedir. Daha önce belirtildiği gibi, pratik nedenlerle ilaç uygulama siklusu, takvim ayma uydurulur. Uygulama ister periyodik, İster sürekli olsun, projestin kısıtlı süre verilir (her ay 12 gün, ancak on günü tavsiye edenler de vardır). Buna göre periyodik uygulama sürekli ise veya 25 günlükse her ayın 16. ve 25. günleri arasında on gün veya 14. ve 25. günleri arasında, bu günler dahil 12 gün, günde bir kez projestin verilir. Yirmibir günlük uygulamada yukardakine esas ola rak benzeyen bir takvim uygulanır. Periyodik uygulamada her ayın sonuna doğru İlacın kesilmesi 83. Konuda oral kontraseptif uygulaması için açıklanan, menstrüel kanama yı taklit eden bir vajinal kanamaya neden olur; buna kesil me kanaması (“withdrawal bleeding”) adı verilir. Kanama bitmiş olsun veya olmasın izleyen ayın ilk günü, sonraki uygulamaya başlanır. Sürekli uygulamada estrojen veril mesinin kesilmemesine karşın, uygulamanın ilk yılında arada düzensiz zamanlarda aşikar vajinal kanama veya kü lotta lekelenme şeklinde hafif kanama olabilir. Bu durum ilk yıldan sonra genellikle kadınların yaklaşık %80'inde ortadan kalkar. Vurgulanması gereken önemli bir nokta HRT uygula masında kullanılan ve bir kezde verilen günlük estrojen ve
1215
Estrojen, Projestinler ve Antagonistleri
TA B LO 82.1
Avrupadaki kadınlarda HRT’nin kanser ve kalp-damar sistemiyle ilişkili başlıca riskleri, 1000 kadın başına olgu sayısı belirtilmiştir (BNF62, 2011’den alınmıştır)
Risk Türü Meme kanseri1 Endometriyum kanseri2,3 Över kanseri VTE (venöz tromboembolizm)4,5 İnme6 KKH (Koroner kalp hastalığı)7,8
Yaş dilimi . 50-59 60-69 50-59 60-69 50-59 60-69 50-59 60-69 50-59 60-69 70-79
HRT kullanmayanlarda Sadece estrojen içeren Kombinasyon (estrojen + progestojen) toplumdaki insidensi HRT’nin ilave olgu sayısı içeren HRT’nin ilave olgu sayısı S yıl
■
< Tromboksan
KAN DAMARLARI ---------------PROSTASlKLİN Proslaglandln (PGIj) sentaz X
scn(az
6-KETO-PGFja
ltc 4
5-HETE
ÇEŞİTLİ DOKULAR
T
H20
ltd 4
/
LTB, l t e 4-
•LT F,
PGEZ
kapasitesi değişiklik gösterir. Fosfolipidlerden araşidonik asid ve diğer yağ asidlerinin oluşumu, eikozanoid biyosentezinde hız kısıtlayan basamağı oluşturur. Araşidonik asid ve benzeri yağ asidlerinin vücut sıvılarındaki konsant rasyonu, bazal durumda sıfırdır. Bu maddeler oluşur oluş maz, sentezin ileri basamaklarına girerek kaybolurlar. Fos folipaz A 2 etkinliği hücrelerin membranından başka, arı ve yılan venomunda da bulunmuştur. Fosfolipaz A2’nin en az iki izoformu vardır. Bunlar dan, salgılanan (“secretory”) izoformu (sPLA2) ekstra selüler ortamda sitoplazma membranı fosfolipidlerinden araşidonik asidi koparabilir. İntraselüler eikozanoid üreti mini sağlayan sitosoltk PLA2 (cPLA2) izoformu ise hüc relerin Ca2 ile aktivasyonu sırasında perinükleer membrana transfer edilir (translokasyon); bu membrandaki fosfoli pidlerden araşidonik asidi koparır. cPLA 2 100-110 kDa molekül ağırlığında bir proteindir. Fosforile edilmesi kata litik etkinliğini artınr. ii) Fosfolipaz C yolağı: Bu prostaglandin sentez yola ğı hücre membranında oldukça yaygın bir sinyal transdük leme sistemi çeşidini oluşturan fosfoinozitid (fosfatidilinozitol) hidroliz sistemi (bkz. 70.Konu) ile kenetlenmiş tir. Fosfolipaz C, fosfolipidin fosfodiester bağım kırar; böylece meydana gelen 1,2-diasil gliserol (DAG, digliserid)’den digliserid lipaz enzimi tarafmdan araşidonik asid veya benzeri prekürsör yağ asidi kopanlır; sonunda digli serid, 1—asil gliserol üzerinden lizofosfatidik aside çevrilir. Başka bir olayla digliserid, digliserid kinaz aracılığı ile fosfatidik aside çevrilir. Fosfatidik asid fosfolipaz A 2 tara fından etkilenerek yeniden araşidonik asid oluşturabilir. Hücre membranında serin proteazlar, fosfolipaz A 2 ve fosfolipaz C enzimlerini aktive ederler. Glukokortikoid hormonlar ve glukokortikoid ilaçlar serin proteazlan inhi be eden bir inhibitör proteinin (lipokortin 1 , diğer adıyla makrokortin) sentezini artırarak, fosfolipaz A 2 ve fosfoli paz C yolaklarını inhibe ederler. Ca2+, histamin, bradiki nin ve türevleri ve anjiotensin II ve III, fosfolipazları sti müle ederler. Mepakrin ve bromfenilasetilbromür, fosfoli paz A2’yİ inhibe eder.
| PGF2ci
\ pgd2
i
6-KET'" O - P G E j
Şekil 89.2. Prostaglandinler, prostasiklinler, tromboksanlar ve lipoksijenaz ürünlerinin biyosentez basamakları. Sadece araşidonik asidden oluşan iki serisi-siklooksijenaz ürünleri ve dört serisi lipoksijenaz ürünleri gösterilmiştir. Eikozatrienoik ve eikozapentaenoik asidden oluşan monoenoik ve trienoik siklooksijenaz ürünleri gösterilmem iştir (açıklam alar için metne bakınız.)
Prekürsör yağ asidleri: İnsan, diğer memeliler ve di ğer hayvan türlerinde fosfolipidlerden hidroliz sonucu sa lıverilen ve eikozanoidlerin prekürsörü olan üç polidoymamış yağ asidi (eikozapolienoik asidler) vardır: i) Araşidonik asid (20:4n-6)* (kimyasal adıyla 5, 8 , 11, 14-eikozatetraenoik asid): Dört doymamış bağ içeren bu madde besinler (özellikle et) içinde dışarıdan alınır ve ya bitkisel yağlar içinde alınan 18 karbonlu ve iki doyma mış bağh bir yağ asidi olan linoleik asidden (18:2n-6)* vücutta desatüre edilme ve zincir uzatılması (elongation) sonucu sentez edilir. Bu sentez sırasında linoleik asid, delta- 6 -desaturasyon sonucu gama-linolenik aside ve o da zincirine iki karbon alıp uzayarak dihomo-gama-linolenik aside dönüştürülür. Bu son maddeden, delta-5-desatüraz tarafından araşidonik asid oluşturulur. (ii) 5,8,11,14,17-eikozapentaenoik asid (20:5n-3)* (EPA): Beş doymamış bağ içeren bu madde bitkisel yağlar içinde alınan polidoymamış 18 karbonlu ve üç doymamış bağlı yağ asidi olan linoîenik asid’in (18:3n-3) (diğer adıyla alfa-linolenik asid) vücutta molekülünün iki yerin den desatüre (delta- 6 ve delta-5 desatürasyon) edilmesi ve zincirinin uzatılması suretiyle sentez edilir. Bu şekilde olu şan EPA’nın bir kısmı zincirin uzatılması ve delta-4 desa türasyon sonucu 2 2 karbonlu ve 6 doymamış bağlı bir yağ asidi olan dokozaheksaenoik asid’e (2 2 :6 n - 6 )* dönüştü rülür. EPA ve dokozaheksaenoik asid bazı deniz balıklannda görece fazla miktarda bulunur ve onların yenilmesi so nucu vücuda girebilirler. (İİİ) 8 ,1 1 ,14-eikozatrienoik asid (20:3n-6)*: Bitki sel besinlerde bulunan linoleik asidden vücutta delta - 6 -desatürasyon olayı ile oluşturulur; bu olayı delta - 6 -desatüraz (D6 D) enzimi katalize eder. Bazı bitkisel yağlarda (zeytin yağı gibi) bulunan oleik asid (18:ln-9)* zincir uzatılması ve desatürasyon olaylanna maruz kalır, fakat yukanda belirtilen eikozanoid prekürsörlerİne dönüş türülmez. Öncül yağ asidierinden çeşitli eikozanoidlerin oluş ması: Yukanda belirtilen yağ asidleri, eikozanoidlerin bi yosentezi (onlara dönüşümleri) sırasında satürasyon sonu-
* Bu tür kısaltmalarda ilk sayı yağ asidinin toplam karbon sayısını, iki noktadan sonraki sayı toplam çift (doymamış) bağ sayısını gösterir, n ’den sonraki sayıya om ega sayısı da denilir ve yağ asidinin metil ucundan başlayarak yapılan numaralama sistemine gö re ilk çift bağın bulunduğu karbonun numarasını gösterir, n yerine co (omega) harfi de yazılabilir (örneğin 20: 4n- 6 yerine 20:4 cû - 6 yazılabilir). O m ega-3 yağ asidlerinde (n -3 ) ilk çift bağ 3. ve 4. karbonlar arasında ve om ega-6 yağ asidlerinde (n-6) ilk çift bağ 6. ve 7. karbonlar arasında bulunur.
1330
89. Konu
cu ikişer çift bağ kaybederler. Bu nedenle yukarıda sayılan bu da doğal hormon olan kortizol ve glukokortikoid ilaç üç öncül (prekürsör) eikozapolienoik asid türünden sı lardır. Glukokortikoidler C OX-l ’in transkripsiyonuna do rasıyla dienoik, trienoik ve monoenoik nitelikteki pros kunmazlar. taglandinler, prostasiklinler veya tromboksanlar meydana C O X -l mide-barsak kanalının epitel hücrelerinde, gelir. Hücre membranmda araşidonik asidin diğer iki yağ damar endotelinde, trombositlerde, böbrek glomerül ve tu asidine göre çok daha fazla bulunması nedeniyle vücutta bulus hücrelerinde ve vezikula seminaliste görece fazla en fazla oluşan prostaglandinler, prostasiklinler veya trom miktarda bulunur. Bu yerlerde koruyucu veya fizyolojik iş boksanlar dienoik (2 serisi) olanlardır. Bir ve üç serileri, lev görür; trombositlerdeki C O X -l tromboksan A 2 ve sik normal durumda az oluşurlar. Eskimolar gibi soğuk deniz lik endoperoksidlerin oluşumuna katkıda bulunarak hesularında yaşayan balıklarla beslenen insanlarda balık et mostaza yardım eder. yağındaki EPA oranının yüksekliği nedeniyle prostanoidleYakm zamana kadar C O X -2’nin patolojik olaylara rin trienoik türevleri vücutta önemli ölçüde oluşabilirler. katkısı olan ve C O X -l’in fizyolojik olaylara katkısı olan B. Siklooksijenazlar (COX’lar) ve serbest yağ asid ya da çok yalın bir görüşle COX-2’nin zararlı veya ilaçla lerinin siklik endoperoksidlere oksidlenmesi: Bu basa inhibe edilmesi gereken ve C O X -Tin ise yararlı, ilaçla makta araşidonik asid ve diğer yağ asidleri sikooksijenaz genellikle inhibe edilmemesi gereken siklooksijenaz izo (prostaglandin G/H sentaz) enziminin etkisine maruz kalır formu olduğu ileri sürülürdü. Bu görüş tam olarak doğru lar. Böylece, araşidonik asid siklik endoperoksidler olan değildir. COX-2’nin birçok organın veya yapının fizyolo PGG2 ve sonra PGH2’ye dönüştürülür. Sikooksijenaz pro jik fonksiyonuna katkıda bulunduğu, o organlarda konsti teini hem siklooksijenaz ve hem de peroksidaz etkinliği tütif olarak meydana geldiği ve duruma göre indüklendiği gösterir; birinci etkinlik araşidonik asidden PGG, oluşma anlaşılmıştır. Şöyle ki: (i) Santral sinir sisteminde ve böb sını, ikinci etkinlik ise PGH 2 oluşmasını katalize eder. rekte başta tubulus ve toplayıcı kanal hücreleri olmak üze 1990’ların başına kadar siklooksijenazın tek tip bir enzim re bazı hücrelerde COX-2 bazal (İndüklenmemiş) durum olduğu sanılırdı. Sonra farklı genler tarafından sentez etti da mevcuttur. Böbrekte macula densada da COX-2 bulu rilen iki tipinin, başka bir deyişle iki izoformunun olduğu nur ve tuz kısıtlanması durumunda indüklenir (bkz. 8 8 . moleküler biyoloji teknikleri ile kanıtlanmış ve C O X -l ve Konu). Tübüler fîltrattaki sodyum düzeyine göre renin COX-2 tipleri tanımlanmıştır. Sentezi kontrol eden genle salgılanmasının düzenlenmesine katkıda bulunduğu ve rin uzunluğu çok farklı olmasına karşın, iki COX türü de vazopresine zıt etki gösterdiği sanılmaktadır. Omurilikte 70 kilodalton molekül ağırlığındadır. Aralarında %59 ami arka boynuzdaki nöronlarda COX-2 bulunur; periferde no asid ardışım (sequence) homolojisi vardır. Substrat bağ inflamasyon veya ağrılı uyarılar omurilikteki C O X -2’yi lanma yerlerinin ve katalitik bölgelerinin amino asid kon- indükler. COX-2, substantia gelatinosa’da oluşturduğu formasyonu birbirine çok benzer. Ancak bu bölgelerdeki prostaglandinlerle ağrılı impulsların sinaptik aşırımını fa bir amino asidin farklı olması, COX-25de substrat bağlan silite eder. (İi) Antitrombotik bir prostaglandin türü olan ma yerinin daha geniş ve daha esnek olmasına yol açar. prostasiklin sentezinin katalize edilmesi esas olarak COXHer iki enzim de hücrelerde membranlarda yerleşmiştir. 2 tarafından yapılır, (iii) Gastrointestinal kanal mukoza Membranda çeşitli faktörlerin etkisiyle fosfolipidlerden sında epitel dışında kalan diğer hücreler COX-2 eksprese koparılan araşidonik asidi metabolize ederler. C O X -l ile ederler (örneğin makrofajlar, nötrofıller, myofıbroblastlar COX” 2 arasındaki en önemli fark COX-~rin esas olarak ve endotel hücreleri gibi). Bu hücrelerdeki COX~2’nin, konstitütif (yapısal) olması yani üretildiği hücrelerde sü mukozada egemen COX türü olan C O X -l gibi, “fizyolo rekli sentez edilmesi nedeniyle daima var olmasıdır. jik” prostaglandin üretimine ve sitoprotektif etkiye katkısı COX-2 ise indüklenebilir bir enzimdir. Başta endotoksin vardır. COX~~2 etkinliğinin, mide mukozasında Helicobac(bakteriyel lipopolisakarid), interlökin-la ve interlökİn-6 , ter pylori gastritinde ve özellikle ileum ile kolon mukoza tümör nekroz faktörü-a (TN F-a) olmak üzere inflamas sında ülseratif kolit ve inflamatuvar kolon hastalıkları sıra yon yapan etkenler, çeşitli büyüme faktörleri (PDGF ve sında arttığı bulunmuştur. Mide ülseri nedbeleşirken, ned EGF gibi), PAF, endotelin, koryonik gonadotropin, seroto beleşme sağlanmasında katkısı büyük olan ülser kenarın nin ve ayrıca mekanik bir uyarı olan sürtünme stresi tara daki prolİfere olan hücrelerde COX~2 ekspresyonu artar. fından indüklenir. COX-2 geninin düzenleyici bölgesinde C OX-2’nin inhibisyonu deney hayvanlarında ülserin ka bu faktörlere özgül bağlanma yerleri veya özel deyimiyle panmasını geciktirir. Deneysel olarak sıçanlarda oluşturu “yanıt elementleri” bulunur. Bütün bu faktörler ve madde lan kimyasal kolit modelinde, soğuğa bağlı mide ülseri ler genin, transkripsiyonu üzerinde artırıcı (körükleyici) et modelinde ve İskemi-reperfüzyona bağlı mide hasarında ki yaparlar. Prostaglandin ve diğer eikozanoidlerin salıve COX-2 inhibisyonunun lezyonlan daha kötüleştirdiği bu rilmesini artıran faktörler önce transkripsiyonu artırmak lunmuştun (iv) Överde gonadotropinlerin siklik etkileri ile suretiyle COX’ların ekspresyonunu artırarak eikozanoid ovülasyon yapmalarına över dokusunda COX-2 İndüksi sentezini artırırlar. İltihap dokusunda, çeşitli iltihap hücre yonu eşlik eder. Benzer bir şekilde gebelerde gebeliğin so lerinde COX-2 ekspresyonunun artması nedeniyle bol nuna doğru uterus kasında COX-2 indüklenir ve bunun miktarda prostanoidler oluşur ve sistemik infeksiyon ha doğum eyleminin başlamasında önemi vardır, (v) COX-2 linde ise bunların plazma düzeyi daha fazla yükselir. Kolo- damar çeperinde antiaterojenik ve antitrombotik etkili bir rektal kanser ve diğer bazı kanser türlerinde de COX-2’nin prostaglandin türü olan prostasiklin’in oluşumuna neden indüklendiği ve oluşturduğu prostaglandinlerle hücre olur, (vi) Vas deferens’te esas olarak konstitütif COX-2 apoptozunu engelleyerek kanser hücresi proliferasyonunu bulunur, bunun ejakülasyon olayına katkısı bulunabilir. Az teşvik ettiği görülmüştür. Aynı şekilde Alzheimer hastalı sayıda da olsa bazı etkenlerin konstitütif C O X -l’i de inğında beyindeki plaklarda da COX-2 indüklenmiştir. Pek- dükledikleri bulunmuştur. çok faktör C O X -2’yi indüklediği halde, bu enzimin COX~l ve COX-2 moleküllerinde, aspirin ve benzeri transkripsiyonunu inhibe eden nerdeyse tek faktör vardır; COX inhibitörü non-steroidal antiinflamatuvar ilaçların
Eikozanoidler ve D iğer Otakoidler
1331
3) Trombositlerde bulunan tromboksan sentaz enzimi bağlandığı inhibitör bağlanma yerlerinin genişliği ve konfıgürasyonu farklıdır. COX-2’de bağlanma kanalı bir PGH2’yi tromboksan A2’ye (TxA2 ’ye) dönüştürür. Trom cep içerir ve daha geniştir. İnhibitörler COX~l ’i hemen ve boksan A 2 ’nin, yanlanma ömrü sulu ortamda 32 saniye ka aspirin hariç diğerleri geri-dönüşlü (reversibl) olarak inhibe dardır. ederler. COX-2’ye inhibitör bağlanması yaklaşık 15 dakika Yukarıda siklik endoperoksidlerden 2 serisi prostag içinde oluşur ve bu sürenin sonunda bağlanma geri-dönüş- landinlerin, prostasiklin’in ve tromboksanın oluşumuna süz hale gelir. Aspirin dahil halen kullanılan non-steroidal değinilmiştir. Daha önce sözü edilen eikozatrienoik asid antiinflamatuvar ilaçlann çoğu, C O X -l’e COX-2’den faz den bu eikozanoidlerin 1 serisi türevleri ve eikozapentala afini te gösterir, başka bir deyişle C O X -l için İC50 değer enoik asidden 3 serisi türevleri aynen yukarıda belirtildi leri COX~2 için olan değerden daha düşüktür. Özgül ve ği şekilde oluşurlar. görece selektif COX-2 inhibitörlerine diğer inhibitör ilaç larla birlikte 6 6 . Konuda değinilmiştir. Salıverilme ve metabolizma (inaktivasyon) COX-l ve COX-2 dışında, C O X -l’in çeşitli varyant Prostaglandinler sentez edildikleri dokularda depolanları da tanımlanmıştır. Bunlardan birisi, Chandrasekharan maksızm salıverilirler. Herhangi bir etken tarafından sente ve diğ. (2002) tarafından COX-3 olarak adlandırılan fakat zin artırılması, salıverilmenin artmasına neden olur. Sente aslında C O X -l’in köpekte santral sinir sistemine özgül bir zin inhibisyonu ise salıverilmeyi azaltır. Aspirin ve diğer çeviri-sonrası kesip-yapıştırma (“splice”) varyantı olan en antiinflamatuvar analjezik ilaçlar siklooksijenaz enzimini zimdir. COX-3, parasetamol, fenasetin, antipirin ve dipi- inhibe etmek suretiyle dokulardan prostaglandİn salıveril ron gibi analjezik/antipiretik ilaçlarla selektif olarak inhibe mesini azaltırlar. edilmektedir. Bu ilaçlann periferde siklooksijenazı inhibe Prostaglandİn E ve F’ler sentez edildikleri dokuda bu etmemesine karşın ağn ve ateş üzerine etkili olmaları, lunan enzimler tarafından veya dolaşan kan İçinde akciğer beyinde COX-3 üzerine olan inhibitör santral etkileriyle il den ya da böbrek korteksinden geçerken, bu organlarda gili olabilir. yerleşmiş olan enzimler tarafından süratle inaktive edilir Gerek PGG2 ve gerekse PGH 2 stabil-olmayan madde ler. Bu prostaglandinlerin inaktivasyonunda en önemli or lerdir. Bu maddelerin oluşumu sırasında serbest (reaktif) ganı akciğerdir; akciğerden ilk geçişleri sırasında %95’e oksijen radikalleri oluşur. Serbest oksijen radikalleri kadar varan bir oranda inaktive edilirler. Bu nedenle doku hücrelere hasar verici maddelerdir (bkz. 53. Konu); bunla dan dolaşıma salıverildiklerinde belirgin bir sistemik etki rın iltihap oluşmasına katkıları vardır. PGG2 ve serbest yapmazlar. Hormon rolü oynamaları sözkonusu olmaz; sa oksijen radikalleri prostasiklin sentaz enzimini inhibe dece oluştukları yerde lokal etki meydana getirebilirler. ederler ve prostasiklin oluşumunu azaltırlar. PGE ve PGF’ler aşağıdaki biyokimyasal olaylar sonu C. Siklik endoperoksidlerden 3 pıostanoid türünün cunda inaktif tetranor (16 karbonlu) metabolitlere dönü oluşumu: Biyosentezin siklik endoperoksidlerden sonraki şürler: (i) 15-hidroksi-PG-dehidrojenaz (PGDH) tara basamakları prostaglandinler, prostasiklinler ve trombok fından C -15’te oksidlenme. (ii) Delta-13-PG redüktaz sanlar için farklıdır. Şöyle ki: (PGR) tarafından C -13’tekİ çift bağın indirgenmesi: Ön 1) Hücrelerde oldukça yaygın olarak bulunan endope- ceki olaya maruz kalan metabolitler bu olay sonucu 15-keroksid E-izomeraz enzimi PGH2’den PGE2 oluşturur. to-13, 14-dihidroprostaglandinler’e dönüştürülürler. PGH2, endoperoksid redüktaz enzimi tarafından 15-Keto-13,14-dilıidroprostaglandinlenn plazmada eliminasyon yanlanma ömürleri, prostaglandinlerinkinden PGF2a’a ya indirgenir. uzundur. Adıgeçen metabolitlerın plazma düzeyindeki de İnsanda sadece mast hücrelerinde ve trombositlerde ğişmeler izlenerek vücutta prostaglandİn oluşumundaki bulunduğu gösterilen endoperoksid D-izomeraz enzimi değişmeler izlenebilir. Ancak metiili prostaglandinler, bu hücrelerde PGH2’den PGD 2 oluşturur; PGD2, PGJ2 di PGDH ve PGR’ye dirençli olduklarından barsak çeperi ve ye adlandırılan aktif bir metabolite dönüştürülür. PGJ2’nin karaciğerden geçerken yıkılmazlar ve ağız yolundan kulla diğer bir prekürsörü 15-deoksi-A12~î4-PG J2’dir. Antiinf nılabilirler. (iii) p-oksidasyon. (iv) Omega oksidasyon: lamatuvar etkili olan bu üç ürüne siklopentenon prostag Son iki olay sonucu yan zincirden 4 karbon kopar ve 16 landinler denilir. karbonlu (tetranor) dikarboksilli asid metabolitler olan Karaciğerde ve diğer bazı dokularda varlığı gösterilen 2,3,4,5-tetranor-keto-13,14,dihidro-20-karboksil türevleri 9-hidroksiprostaglandin dehidrojenaz enzimi, PGF’leri oluşur. Bu metabolit, PGE2 ve PGF2a’nın idrardaki esas PGE’lere dönüştürebilir. PGE’ler 9-ketoredüktaz enzimi metabolitidir. PGD2, daha önce belirtildiği gibi, dehidranin aracılığı ile PGF’lere indirgenebilirler. Bu dönüşümle tasyona uğrayarak aktif bir metabolit olan PGJ2’ye dönü rin biyolojik önemi vardır; çünkü PGE’ler ve PGF’ler ba şür. zı sistemleri zıt yönde etkilerler. Dolaşımda PGD2’nin Prostasiklin (PGİ2) akciğerdeki prostaglandİn uptake PGF2a’ya dönüştüğü de saptanmıştır. sistemi tarafından alınmaz ve bu organda parçalanmaz; fa 2) Esas olarak damar ve kapiler endotelinde yerleşmiş kat karaciğer ve böbrek gibi yapılardaki hücreler tarafın bulunan prostasiklin sentaz enzimi PGH2’yi stabil-olma dan alınıp yukarıda PGE2 ve PGF2a için bahsedilen meta yan prostasiklin’e (PGİ2 ’ye) çevirir. Çeşitli maddeler en bolik değişikliklere maruz kalır. Bunun haricinde PGİ2, dotel hücrelerinde prostasiklin üretimini artırırlar; bunlara büyük ölçüde kanda dolaşan esas metaboliti olan 6 -keörnek olarak kalsiyum antagonistleri, kaptopril, dipirida- to-prostaglandin F la ’ya yıkılır; Bu, PGİ2’ye göre daha mol, furosemid ve tiazidler gibi diüretikler, nitrogliserin ve stabil olan ve onun etkilerini zayıf olarak gösteren veya ba diğer nitratlar, hidralazin, propranolol, streptokinaz ve zı etkilerini hiç göstermeyen bir metabolittir. Böbrek, kara ciğer ve bazı dokularda bulunan 9-hidroksiprostaglandin trombin sayılabilir.
1332
dehidrojenaz enzimi 6 -keto-PG Fla ’yı diğer bir stabil prostasiklin metaboliti olan 6-keto-P G E j’e çevirir. Bu sonuncu metabolitin kardiyovasküler ve antitrombositik etkileri insanda PGİ2’ninkilere göre oldukça zayıftır. PGİ2’nin idrardaki esas metaboliti 2,3-dinor-6-keto-PG F ia ’dır. Tromboksan A2’nin metabolik inaktivasyonunun oldukça karmaşık olduğu sanılmaktadır. TxA2, enzimatik -olmayan hidrolizle TxB2 adlı inaktif metabolite dönü şür ve bu olayın yanlanma ömrü oldukça kısadır. Yakın za mana kadar bu maddenin vücutta TxA 2 oluşumunun iyi bir göstergesi olduğuna inanılırdı. Ancak adıgeçen metabolit kan numunesi damardan alındıktan sonra da (ex vivo) oluşmaya devam ettiği için, bu artifektuel ilave değer, öl çümlerin gerçekten daha fazla ölçülmesine yol açar. Bu ne denle TxB 2 ölçümü tromboksan A2 üretiminin iyi bir gös tergesi değildir. TxB2, karaciğerde 11- dehidro trombok san B2’ye dönüşür ve bu metabolit onun plazmada en faz la bulunan metabolitidir. Adıgeçen metabolitin alınan kan nümunesi içinde oluşması sözkonusu olmadığından plaz madaki düzeyinin ölçümü, TxA 2 üretiminin ve plazma dü zeyinin en iyi göstergesidir. TxB2 kısmen, 2,3-dinortromboksan B2’ye dönüştürülür ve bu metabolit böbrek ten itrah edilir; idrardaki düzeyinin ölçümü vücutta TxA 2 biyosentez hızının diğer bir göstergesidir. FARMAKOLOJİK VE FİZYOLOJİK ETKİLERİ Prostaglandinlerin tümü gözönünde tutulduğunda, çok sayıda ve oldukça değişik etkilere sahip oldukları görülür. Bazılarının etki spektrumu görece dardır; örneğin prosta siklin esas olarak sadece trombositleri, damar düz kasları nı ve böbrekte renin salgılanmasını etkiler. Esas olarak mast hücrelerinden salıverilen prostaglandİn D 2 vazodila tasyon ve bronkokonstriksiyon yapar. Öte yandan, prostag landİn ETer ve PGF2a görece geniş bir etki spektrumuna sahiptirler. Belirli bir yapıda bir prostaglandİn türü, diğeri ne göre zıt tesir yapabilir. Genel kural olarak, diğer bazı otakoidler gibi prostaglandinlerin çoğu, damar düz kasları nı gevşetirler, diğer yapıların düz kaslarını (barsak ve ute rus gibi) ise kasarlar. Kardiyovasküler sistem: PGE’ler ve prostasiklin güçlü vazodilatör etkinlik gösterirler; etki güçleri plazma kininlerininkine yakın derecededir. Prostasiklinler bütün damar yataklarında vazodilatasyon yaparlar ve kan basın cını düşürürler. PGEj burun mukozasında vazokonstriksi yon yapar; fakat bu maddenin memelilerde damarlarda oluştuğu kanıtlanmamıştır. PGE 2 akciğerden geçerken önemli derecede inaktive edildiğinden, i.v. yoldan verildi ğinde hipotansif etki gücü prostasiklininkine göre 4—8 kez daha düşüktür. İntraarteriyel olarak verildiklerinde, bu iki maddenin vazodilatör etki gücü birbirine yakındır. Prosta siklin (PGİ2) vazodilatör etkisi bakımından 6 -k eto - PGE 1 metabolitinden daha güçlüdür; ancak 6 -keto PGEj ’in yarı lanma ömrünün uzun olması nedeniyle prostasiklin’in yap tığı in vivo vazodilatasyondan kısmen sorumludur. PGE2 ve prostasiklinlerin vazodilatör etkileri, esas olarak arteriyolleri ve prekapiler sfinkterleri genişlet melerine bağlıdır. Kapilerler ve venülleri de genişletirler. Endotel hücre kültürleri üzerinde yapılan deneyler, mikrovasküler endotel’in, araşidonik asidi PGİ2’den ziyade PGE2’ye dönüştürdüğünü göstermiştir. PGE 2 ve PGİ2 arter
89. Konu
şeritlerini gevşettikleri halde, insan ve sıçanda ven şeritle ri üzerinde etkisizdirler. Prostasiklin bazı arter şeritlerinde (köpek femoral arteri gibi) bifazik etki yapar ve yüksek konsantrasyonda kasılmaya neden olur. Prostasiklin ve PGE 2 adrenerjik sinir uçlarından noradrenalin salıverilme sini inhibe ederek dolaylı vazodilatör etki de meydana ge tirebilir. Prostasiklin pulmoner kan basıncını düşürür. Bu madde kan basıncını etkilemeyen ufak dozlarda i.v. infuze edildiğinde, böbreklerde kan akımını artırır ve su, Na+, K+ ve Cl_ itrahmı fazlalaştırır. Böbreklerde renin salıverilme sinde rol oynayan fizyolojik faktörün renal prostaglandin lerden ziyade, prostasiklin olduğunu gösteren kanıtlar elde edilmiştir. Normal durumda renal prostasiklin etkinliği be lirgin değildir ve indometasin verilmesi böbrek kan akımı nı etkilemez; fakat kanama, travma ve şok gibi stres hal lerinde renal prostasiklin etkinliği artar. Bu durumlarda in dometasin verilmesi renal kan akımını belirgin şekilde azaltır. PGD 2 sistemik dolaşımda (yüksek dozlar hariç) va zodilatasyon yaptığı halde, pulmoner damar yatağında da ima vazokonstriksiyon yapar ve pulmoner arter basıncını yükseltir. PGF2a insanda arteriyel kan basıncını genellikle de ğiştirmez. Bazen hafif yükseltir; bunun nedeni, venüllleri ve venleri büzmesi, böylece venöz dönüşü artırıp kalp de bisini artırmasıdır. Arteriyoller üzerindeki etkisi değişken dir; onları genellikle hafif büzer. Bazen arteriyolleri geniş letip hipotansiyona neden olabilir. Gebe kadınlara abortus yapmak için uygulandığı zaman, yan tesir olarak hipertan siyon ve daha seyrek olarak hipotansiyon yapabildiği göz lemlenmiştir. Tromboksan A2, bütün damar yataklarında güçlü va zokonstriksiyon yapar. Variant angina nöbeti sırasında ve akut myokard infarktusunda koroner sinustan alınan kan örneklerinde TxA2’nin metaboliti olan TxB 2 düzeyinin ve plazmada 11-dehidro- TxB2 ve idrarda 2,3, -dinor-TxB 2 düzeylerinin arttığı saptanmıştır. Ancak TxA2’nin spazm ve iskeminin nedeni mİ yoksa sonucu mu olduğu gösteri lememiştir. Adı geçen her iki klinik durumun ortak özelli ği koronerler içinde trombus oluşumu ve trombosit aktivasyonudur. Bu durumlarda kompansatuvar bir reaksiyon olarak PGÎ2 oluşumunun da arttığı görülmüştür. Öte yan dan stabil (klasik) angina krizi sırasında TxA 2 ve PGİ2 olu şumunda artma olmaz. İnsan veya deney hayvanlarına yeterli dozda indome tasin verilerek siklooksijenazın inhibe edilmesi, total peri ferik damar rezistansını yükseltir. Bu durum normal olarak dokularda oluşan vazodilatör prostaglandinlerin oralarda damar rezistansını düşürerek dolaşımın homeostazına kat kıda bulunduklannı gösterir. Bu etkiye bağlı olarak indo metasin, renin salgılanmasını azaltmasına karşın insanda kan basıncını hafif yükseltir. Hipertansiyonlu hastalarda da indometasin kan basıncım yükseltir; bu durum özellikle düşük-reninli hipertansiyonlularda görülür. Yüksek reninli hipertansiyonlularda ise indometasin kan basıncını ge nellikle düşürür. İndometasinin bu etkileri diğer nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar tarafından da oluşturula bilir. Siklooksijenaz enzimini inhibe eden NSAİİ’lerin ço ğu, hipertansiyonlu hastalar tarafından alınan diüretikler, beta-blokörler ve anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitör leri gibi antihipertansif ilaçlarm kan basıncını düşürücü et
Eikozanoidler ve D iğer Otakoidler
kilerini kısmen antagonize ederler. Bu durum indometasin, piroksikam, ibuprofen ve naproksen ile gösterilmiştir. Sulindak ve aspirin ile böyle bir etkileşmenin olmadığı görül müştür. Antiinflamatuvar analjeziklerin antihipertansif ilaç etkisini antagonize etmelerinin mekanizması halen kesin olarak bilinmemektedir. Vazodilatör prostaglandinlerin to nik etkinliğinin ortadan kaldırılmasının, sodyum retansiyonunun ve adrenerjik aşırımın güçlendirilmesinin bu olayda rol oynadığı sanılmaktadır. İn vivo deneylerde kalp üzerinde prostaglandinlerin direkt etkileri yoktur. Vazodilatör prostaglandinler ve pros tasiklİn, insanda refleks olarak taşikardi ve kalp debisinde artma yaparlar. İzole kalpte PGİ2 PGE 2 ve PGF2a pozitif kronotrop etki yaparlar. Ayrıca izole kalpte PGİ2 ve PGF2a düşük konsantrasyonlarda antiaritmik etkinlik gösterir. TxA 2 ve lökotrienler ise aritmojenik maddelerdir. Akut anafîlaktik şok sırasında kalpte TxA 2 , LTC4 LTD4 ve LTE4 salıverildiği bulunmuştur; bu patolojik durumda arit mi, kardiyak arrest ve myokard infarktusu oluşmasında, adı geçen aritmojenik ve vazokonstriktör eikozanoidler rol oynayabilirler. PGE, ve PGE 2 kapiler permeabilitesini artırır. İnsan da cilt içine injekte edilmeleri halinde histamin gibi Lewis’in üçlü cevabını oluştururlar. Bradikinin’in aynı yön deki etkisini potansiyalize ederler. Kapiler permeabilite artması, esas olarak postkapiler venüllerin permeabilitesİnin artmasına bağlıdır. Üreme sistemi: Üreme sisteminin çeşitli kısımlarında bol miktarda prostaglandin oluşur. İnsanda sperma sıvı sı içinde toplam prostaglandin konsantrasyonu, mİ’de bir kaç yüz p.g’dir. Koitus esnasında sperma içinde vajinaya dökülen prostaglandinler kadının sistemik dolaşımına ab sorbe edilir. Absorbe edilen prostaglandinlerin spermato zoidlerin uterusa ve tuba uterinaya geçmesini ve ovumu döllemesini kolaylaştırdıkları bir varsayım olarak ileri sü rülmüştür. Ayrıca bazı kısır erkeklerde spermada prostag landin konsantrasyonunun azaldığı saptanmıştır. İnsanda intravenöz olarak verilen PGE’ler ve PGF’ler gebelik olsun veya olmasın, uterusta oksitosik etki yapar lar; tonusu artınrlar ve ritmik kasılmalara neden olurlar. Ritmik kasılmalar, tonus üzerindeki etkiye göre daha uzun devam eder. Gebelik esnasında verilmeleri abortusa ve gebelik sonunda verilmeleri doğum eyleminin başlaması na neden olur (bak 85.Konu). Doğum eylemi sırasında gebenin kanında ve amniyotik sıvısında prostaglandin düzeyi yükselir. Bunun doğum ağalarının başlatılmasına ve sürdürülmesine katkısının ol duğunu sanılmaktadır. Ancak kesin bir neden-sonuç ilişki si kurulamamıştır. Gebeliğin son iki trimestresi sırasında bir süre aspirin verilmesi doğum eyleminin başlamasını geciktirir ve eyleminin süresini uzatır. Bazı memeli türlerinde ovülasyondan önce plazmada luteinleyici hormon düzeyindeki ani belirgin yükselmenin, bu olaydan önce oluşan PGF2a düzeyindeki artmaya bağh olduğu ve bu prostaglandinin hipofizden luteinleyici hor mon salgılanmasını artırdığı ileri sürülmüştür. Bu etki, ola sılıkla gonadotropin salıverici hormonun (GnRH’nin) ön hipofızin gonadotrof hücrelerindeki etkisini fasilite etmek suretiyle meydana getirilir. İndometasin ve aspirin gibi prostaglandin sentez inhibitörleri ovülasyonu inhibe edebi lirler.
1333
Prostaglandin F2a’nın üreme sistemi ile ilgili diğer bir endokrin etkisi, döllenme ve nidasyon olmayan durumlar da corpus luteum’un gerilemesine (luteolizise) neden olmasıdır. Bu etki histerektomiden sonra da görülür. İn sanda uterus, Fallop boruları ve överlerde oldukça fazla PGF2q, sentez edilir. Dışardan i.v injeksiyon suretiyle ye terli bir süre verilen PGF2q, da luteolizıs oluşturur ve plaz mada projesteron düzeyim azaltır. Bu etkinin, gonadotropik hormonlara karşı corpus luteum hücrelerinin duyarlığı nın azaltılmasına bağlı olduğu sanılmaktadır. LuteoIİtik et kili PGF analoğu prostaglandinlerin ileride belirtildiği gibi veteriner hekimliğinde İlaç olarak önemi vardır. Gastrointestinal kanal: PGEj, PGEj ve prostasiklİn insana i.v. olarak injekte edildiklerinde mide asid salgısını güçlü bir şekilde inhibe ederler. Gerek bazal salgılanmayı ve gerekse çeşitli faktörler tarafmdan (yemek, vagal stimü lasyon, gastrin, histamin, kafein ve insülin gibi) stimüle edilmiş salgılanmayı azaltırlar. Salgı hacmi, asid ve pepsin miktarı gibi üç parametre bakımından da azalma olur. Mi de asid salgısının azaltılmasında, adı geçen PGE’lerin ve PGİ2’nin aşağıdaki iki etkisi rol oynar: (i) paryetal hücre lerde siklik AMP oluşumunu inhibe etmeleri (histamin sAMP oluşumunu artırarak asid salgısını artırır) ve (ii) G hücrelerinden gastrin salıverilmesini baskılamaları. Intravenöz yoldan uygulandığında mide asid salgısını azaltma yönünden PGİ2, PGE 2 den birkaç kat daha güçlü etkinlik gösterir; ancak deneysel olarak intraarterİyel verilirse güç lülük sırası tersine döner. PGEj ve PGE^’nin analogları (rioprostil, mizoprostol ve enprostil gibi), asid salgısını PGE^ ve PGE2’den daha güçlü bir şekilde inhibe ederler. Prostaglandinler mide ve barsakta mukus salgısını ve pankreasın dış salgısını artırırlar. PGE’lerin ve PGİ2 nin ilk olarak midede gözlenen ve sonra diğer dokularda da saptanan diğer bir etkisi sitoprotektif (hücre koruyucu) etkidir. Bu etki hücrenin zedele yici ve öldürücü etkenlere karşı direncinin artırılmasıdır ve midede asid ve pepsin salıverilmesini inhibe edici (antisekretuvar) etkiden bağımsızdır. Prostaglandinlerin antiülserojenik tesirinde her iki etki de rol oynar. Sitoprotektif et ki, mide salgısını etkileyemeyecek kadar ufak olan kon santrasyonlarda da gözükür; örneğin mizoprostolun 25 |ig dozunda ağızdan verilmesi insanda midede sitoprotektif etki yapar; fakat asid salgısını etkilemez, bunun için mi zoprostolun 100-200 pıg dolayında verilmesi gerekir. Si toprotektif etki aşağıdaki temel etkilere dayanır: (i) mukus salgısının artması, (ii) mukozal HCO~3 salgısının artması, (iii) mukoza bariyerinin negatif elektrik potansi yelinin artırılması sonucu H+’nin geri dıfüzyonunun (backdiffusion) azaltılması, (iv) mukozadan geçen kan akımının arttırılması, (v) mukoza epitelinin rejeneratif kapasitesinin artırılması ve (vi) epitel hücrelerinin lizozom membranlarının stabilitesinin pekiştirilmesi. Prostaglandinler, prosta siklİn ve bunların analoglannın sitoprotektif etkinliği ol dukça yaygın ve kapsamlı bir olaydır; mide dışında da or taya çıkar. Örneğin bu etkinlik sayesinde adıgeçen mad deler dokuları (myokard, pankreas, karaciğer, beyin ve lö kositler dahil) iskeminin zedeleyici etkisine karşı da koru yabilirler. Prostasiklİn’in stabil analogu iloprost ile bu ko nuda yoğun çalışmalar yapılmıştır, iskeminin zedeleyici etkisine karşı koruma, direkt sitoprotektif etkiden ziyade, iskemi ve onu izleyen reperfüzyon sırasında dokudan ser best oksijen radikallerinin, TxA2 ve lökotrienlerin salı verilmesinin prostasiklİn ve benzerleri tarafmdan azaltıl masına bağlıdır.
1334
PGE2’nin metilli bir analogu olan ıuizoprostol antiülserojenik güçlü etki yapması nedeniyle, analjeziklere karşı mide mukozasını korumak için, Türkiye dahil bazı ülkeler de pazarlanmıştır. Aspirin ve benzeri ilaçların ülser yapma ları ve gizli veya açık mide kanaması yapmaları, midede koruyucu prostaglandinlerin oluşumunu azaltmalarına bağlı olabilir. Bu ilaçlar ağızdan mizoprostol (200 jig) ile birlikte verilirlerse ülser ve kanama yapıcı etkinlikleri aza lır (bkz. 95. Konu). Metilli PGEj analogu olan rioprostil peptik ülser tedavisinde kullanılmak üzere Avrupa ülkele rinde pazarlanmıştır. Prostaglandinler ve PGİ2 sitoprotektif etkilerini diğer yerlerde ülser oluşmasına karşı da yapar lar. Şöyle ki, kanserli hastalarda irradiyasyon veya antineoplastik ilaca bağlı ağız ülserleri üzerine, PGE2 solüsyonu sürülmesi kısa zamanda düzelmeye neden olur. Adı geçen prostaglandin analoglan; antiinflamatuvar ilaç alan ve mi de-barsak zedelenmesine yaşa bağlı olarak eğilim göste ren yaşlı hastalar için tavsiye edilirler. PGE, ve PGF2a (fakat PGİ2 değil), ince barsak muko zasında su ve sodyum absorpsiyonunu inhibe ederler, koleradakine nitelik yönünden benzeyen bir şekilde sulu di yare yaparlar. Bu prostaglandinlerin ve kolera toksini’nin adenilil siklazı aktive ettikleri ve barsak epitel hücrelerin de sAMP düzeyini yükselttikleri gösterilmiştir. Bu gözlem, kolera toksininin barsakta prostaglandinler aracılığı İle et ki yaptığı hipotezinin ortaya atılmasına neden olmuştur; fakat daha sonra bunun doğru olmadığı anlaşılmıştır. Ko lera toksini, stimülatör düzenleyici proteini (Gs’yi) stimü le etmek suretiyle enzimi aktive eder. İnsanda PGE’ler ve PGF’ler barsakların tonus ve motilitesini artırırlar. Bu etkileri direkt niteliktedir ve atropin ile önemli derecede azaltılmaz. Sonuçta barsak transit süresini kısaltırlar ve karın krampı yapabilirler. PGİ2 ve TxA2’nin barsaklardaki kasıcı etkisi zayıftır. Lökotrienierin ise güçlü kasıcı et kisi vardır. Bronşlar: Akciğerlerde damar yatağında oluşan esas prostanoid prostasiklin, bronşlarda oluşan ise prostaglandinlerdir. PGEj ve PGE2 bronş düz kaslarını gevşetirler ve bronkodilatasyon yaparlar. PGF2ct ise bronkokonstriksiyon yapar; bu etkisi insanda abortus yapmak için i.v. olarak verildiğinde de belirgin şekilde ortaya çıkabilir. Bazı astmalılarda aspirin ve indometasin gibi siklooksije naz inhibitörleri, bronkospazma neden olurlar, bu durumun adı geçen ilaçlar tarafından bronkodilatör etkili PGE’lerin sentezinin azaltılmasına bağlı olduğu ileri sürülmüşse de bu geçerli değildir. Diğer NSAİÎ’lerle de oluşabilmesine karşın “aspirine duyarlı astma” adı verilen bu hastalığın her ne kadar mekanizması açık olmasa da, aspirin ve diğer NSAİİ’lerle siklooksijenazın inhibisyonundan sonra dü zeyleri artan ve astmanın çeşitli semptomlarım oluşturabi len sülfıdopeptid lökotrienlerle (LTC4, LTD4 ve LTE4) iliş kili olduğu kabul edilmektedir. Kanın şekilli elemanları ve trombozun kontrolü: PGEj ve PGD 2 trombositlerin agregasyonunu güçlü bir şekilde inhibe ederler. Damarların lumene bakan yüzünde ki endotel hücrelerindeki siklik endoperoksidlerden oluşan prostasiklin de aynı etkiyi gösterir ve trombositlerin gerek damar endoteline yapışmalarını (adezyonu) ve gerekse birbirlerine yapışmalarını (agregasyonu) önler. Bu duru ma göre, damar endotel hücreleri trombus oluşumunu en gelleyen prostasiklin nedeniyle lokal bir savunma meka nizması ile donatılmışlardır. Bu mekanizma endotelden sa
89. Konu
lıverilen nitrik oksid ile pekiştirilir. PGF2a fizyolojik konsantrasyonlarda agregasyonu etkilemez, yüksek kon santrasyonda TxA2’yı antagonize eder. Prostasiklin trombosit agregasyonunu yani kümelen mesini önleyen maddelerin en güçlüsüdür; PGEj ve PGE2 bu yönden 2-40 kez daha az güçlüdür. Prostasiklinin, va zodilatör olarak az etkin bir metaboliti olan 6 -keto-PG Ej insanda bu bakımdan prostasiklinden 10 kez daha zayıf et kilidir. Prostasiklin’in agregasy on (trombosit-trombosit etkileşmesi) üzerindeki inhibitör etkinliği, adezyon (trombosit-damar çeperi veya trombosit-kolajen etkileş mesi) üzerindekinden daha güçlüdür. Prostasiklin ikinci olayı etkilemeyen konsantrasyonlarda birinciyi inhibe ede bilir. Prostasiklin trombositlerin agregabilitesini azalttık tan başka yeni oluşmuş trombosit agregatlarını dağıtır, bu nedenle i.v. injeksiyonundan sonra kandaki trombosit agregatları kaybolur. Kanama testinde kanama süresini uzatır. İçinden kan geçen plastik boruların çeperinde oluşan beyaz trorabusları dağıtabilir. Prostasiklin, PGEj ve PGD2’nin trombositlerin agregabilitesini azaltmaları, bu hücrelerin sitoplazma membranı üzerinde kendilerine özgü reseptör leri aktive ederek onların adenilil siklaz-sAMP sistemini stimüle etmelerine bağlıdır. Fosfodiesteraz inhibitörü dipiridamol ve teofilin bu maddelerin antitrombotik etkinli ğini artırır. Prostasiklin’in antitrombotik etkinliğine katkıda bu lunan diğer bir etkisi fibrinolitik etkisidir. Bu etkiyi in vi vo olarak oluşturur, in vitro oluşturmaz. Vücutta prostasik linden oluşan 6 -keto-PG Ej metabolitine bağlı bir etkidir. Prostasiklin veya iloprost’un i.v. injeksiyonu,doku plazminojen aktivatörünün plazma düzeyini yükseltir; ancak bunlann fibrinolitik etkinliği orta derecededir ve streptokinazmkİ kadar yüksek değildir. Siklik endoperoksidler, PGE2 ve tromboksan A2 ise trombosit agregasyonunun güçlü bir şekilde stimüle eder ler. Trombositlerin çeşitli etkenler tarafından aktive edil mesi ve parçalanması tromboksan A 2 salıverilmesine ne den olur. Böylece trombus oluşumu kolaylaşır. TxA2’nin trombotik etkisi, trombositlerde kalsiyum iyonunu mobiIize ederek adenilil siklazı dolaylı bir şekilde inhibe etme sine bağlıdır. TxA2, trombositlerin bazal siklik AMP düze yini azaltmaz; fakat prostasiklin ve benzeri maddeler tara fından stimüle edilen hücrelerde artmış siklik AMP düze yini düşürür. Trombositlerin agregasyonu sırasında TxA 2 salıverilmesine eşlik eden iki olay, ADP salıverilmesi ve PAF salıverilmesidir. PGE2, esas olarak TxA2’nin ve siklik endoperoksidlerin agregan etkisini potansiyalize ederek et ki yapar (proagregan etki). Bu bulgulara dayanarak, trombosit fonksiyonunun siklik AMP aracılığı ile etki yapan iki zıt faktör (prostasik lin ve tromboksan A2) tarafından düzenlendiği ileri sürül müştür. Tromboz oluşumunun kontrol altında tutulmasında prostasiklin/tromboksan A2 oranı önemli rol oynar. As pirin ufak dozda, trombositlerin siklooksijenaz enzimini oldukça selektif bir şekilde inhibe ederek, bu hücrelerde tromboksan A 2 oluşumunu azaltır ve tromboz oluşumuna engel olur. Bunun için üç günde bir 200 mg aspirin veril mesinin bile yeterli olduğu bildirilmiştir. Aspirin ve benzer ilaçlar myokard infarktusu geçirmiş hastalarda, bu tesirleri nedeniyle tromboza bağlı komplikasyonları ve yeniden infarktus oluşunu kısmen önleyebilirler (bkz. 45. Konu).
Eikozanoidler ve D iğer Otakoidler
Damar çeperinde prostasiklin sentaz içeren endotel hücrelerinin zedelenmesinin ateroskleroz plaklarının oluşmasına yol açtığı sanılmaktadır. Bu plaklarda oluşan lipid hidroperoksidler, prostasiklin sentazı inhibe ederler. Bu duruma göre prostasiklin sentezinin bozulması, tromboz yanında uzun vadede ateroskleroz gelişmesini de ko laylaştırabilir. PGEj, eritrositlerin deforme edilebilme yeteneğini (deformabiliteyi) artırır; PGE2 ise azaltır. Deformabilitenin azalması eritrositlerin ömrünü azaltabilir. PGE 2 oksijen den fakir kan nümunelerinde eritrositlerin orak şekli alma larını (“sickling”) kolaylaştırır. PGE’ler, T lenfositlerinin proliferasyonunu ve sitokinleri salıvermesini ve B lenfo sitlerinin, antikor sentez edebilen plazma hücrelerine dö nüşmelerini inhibe ederler. Bu etkilere bağlı olarak immünosupresif etkinlik gösterebilirler. Böbrekler ve idrar oluşumu: Böbreklerde glomerüllerde ve diğer damarlarda PGİ2, PGE2 ve PGF2a oluşur; interstisyel doku, tubuluslar ve toplayıcı kanallarda ise esas olarak PGE 2 oluşur. Böbrekte hemodinamik düzenle melerde rol oynayan siklooksijenazm C O X -l, su ve elekt rolit itrahının düzenlenmesinde rol oynayan siklooksijenazm ise esas olarak COX-2 olduğu saptanmıştır. PGE 2 en fazla distal tubulus ve toplayıcı kanalların epitelinde oluşur ve buralarda su ve elektrolit reabsorpsiyonunu bazolateral membrandaki Na+, K+-ATPazı inhibe ederek bozar. Prostasiklin’in bu transport olaylarına etkisi pek yoktur. Böb rekte PGİ2 damardan (glomerülden) zengin olan kortekste medulladakinden daha fazla bulunur. P G E ’ler ise medullada daha fazla bulunurlar. Bazal durumda renal prostanoid sistemi esas olarak kalikrein-kinin sistemi tarafın dan düzenlenir; hemoraji ve benzeri stres durumlarında ise düzenleme renin-anjiotensin sistemi tarafından yapılr. Prostaglandinlerin ve prostasiklin’in böbrekle ilgili başlıca fonksiyonel parametreler üzerindeki etkileri aşağıda belirtilmiştir. (i) Renal kan akımı: Daha önce kardivasküler etkiler bölümünde belirtildiği gibi damarların ve bu arada glomerüllerin çeperinde oluşan prostasiklin, böbrek kan akımını artırıcı bir etken olarak çalışır. PGE2, PGİ2 ve PGD2 böb rekte güçlü vazodilatör etki yaparlar ve kan akımının, kor tikal nefronlardan jükstaglomerüler nefronlara redistribüsyonuna neden olurlar. Ancak fizyolojik koşullarda böbre ğin endojen vazodilatör prostanoid sisteminin tonik bir et kinliği olmadığı sanılmaktadır; çünkü prostaglandİn ve prostasiklin biyosentezini inhibe eden NSAİİ’ler böbrek kan akımını değiştirmezler ve böbrekle ilgili zararlı etkile ri yoktur. Halbuki kanama, şok, travma, assitli siroz, böb rek iskemisi ve böbrek fonksiyonunun diğer tür bozukluk ları bulunan veya düşük sodyum diyeti ya da diüretik teda visi altındaki hastalarda, dolaşan kanda anjiotensin veya katekolaminler gibi güçlü vazokonstriktör maddelerin dü zeyi yükselir; bu durumda renal kan akımını normal dü zeyde tutmak ve vazokonstriksiyonu kompanse etmek için renal prostasiklin üretimi artar. Bu gibi kimselerde aspi rin, indometasin ve benzeri NSAİİ’Ierin verilmesi renal prostasiklin üretimini azaltır, böbrek kan akımını ve glo merüler fîltrasyon hızım düşürür; dekompansasyon sonucu böbrek yetmezliğine yol açabilir. (ii) Su reabsorpsiyonu: PGE2 toplayıcı kanal hücre leri üzerinde yerleşmiş bulunan, vazopresine -bağımlı ade nilil siklazı inhibe eder. Vazopresin etkisinin antagonize
1335
edilmesine bağlı olarak diüretik etki yapar. Vazopresin böbrekte prostaglandİn sentezini ve idrarla itrahmı artırır; böylece kendi etkinliğini frenler. İndometasin verilerek prostaglandİn oluşumunun azaltılması vazopresin etkinli ğini artırır, idrar osmolalitesini yükseltir. Bunda indometa sin’in, medüller kan akımını azaltarak medulladaki ekstra selüler sıvının “yıkanmasını” (wash-out) azaltması ve böylece medullanın hiperosmolalitesini artırması da rol oynar. Prostaglandinlerin vazopresin ile birlikte toplayıcı kanalların permeabilitesinin modülasyonunda rol oyna ması olasılıdır. (iii) Renin -anjiotensin sistemi ile etkileşme: Prostasikiin’in böbreklerde renin salgılanmasını stimüle eden esas prostanoid olduğu sanılmaktadır. PGE2’nin böb rek dilimlerinde renin salgılanmasını artırdığı, PGF2a’nin ise inhibe ettiği gösterilmiştir. îndometasin gibi siklooksi jenaz inhibitörü olan ilaçlar renin salgılanmasını İnhibe ederler. İnsanda prostasiklin infüzyonu PRE’yİ yükseltir. Anjiotensin II ve III’ün adrenal korteksinde aldosteron sentez ve salgılanması üzerindeki stimülan etkilerinin kıs men prostaglandinler aracılığı ile olduğu anlaşılmıştır. Siklooksijenaz inhibitörü ilaçlar, anjiotensinler tarafından aldosteron salgılanmasını kısmen inhibe ederler. PGİ2 böbrekten eritropoietin salgılanmasını da artırır. (iv) Na+ ve Cl" itrahı: PGE2, PGİ2, PGD 2 ve daha dü şük derecede olmak üzere PGF2a böbrek tubuluslarında Na+ ve Cl“ reabsorpsiyonunu inhibe ederek tuz itrahmı artırırlar, PGE2 Özellikle distal tubulus ve toplayıcı kanal larda oluşur. Sentezinin adıgeçen yerlerde lokalize olan kalikrein-kinin sistemi tarafından aktive edildiğine ve düzenlendiğine inanılmaktadır. PGE2 tarafından medulla kan akımının değiştirilmesi (redistribüsyon) da tuz reabsorpsiyonunun azaltılmasına katkıda bulunur. Lokal oluşan prostaglandinlerin böbreklerden tuz itrahına katkısı konu sundaki yayınlanmış bulgular oldukça çelişkilidir. Güçlü vazokonstriktör olan tromboksan A 2 ve endo peroksid analogları böbrek dolaşımı içine uygulandıkla rında renal damar yatağım büzerler, renal kan akımını, glo merüler fîltrasyon hızım, elektrolit ve su itrah hızını azal tırlar. Tromboksan A2’nin su ve elektolit itrahını azaltma sı; kan akımını azaltması yanında tubuluslar üzerindeki di rekt etkisine de bağlıdır. Periferik sinir sistem i: PGE’ler, PGD 2 ve daha ufak ölçüde olmak üzere PGİ2 sempatik adreneıjik sinir uçların dan noradrenalin salıverilmesini, kullanılan doza göre, genellikle inhibe ederler. Adrenerjik sinir stimülasyonu, noradrenalin İle birlikte prostaglandİn E ’lerİn salgılanma sına neden olduğundan, onların adrenerjik sinir uçlarından noradrenalin salgılanmasının feedback kontrolunda rol oynamaları olasıdır. PGE’lerin, sinir ucundan adrenerjik vezikül içeriğinin parsiyel ekzositozla çıkışı sırasında membranın delinmesi sonucu salıverildiği bir varsayım olarak ileri sürülmüştür. PGF2a ise adrenerjik sinir ucun dan noradrenalin salıverilmesini fasilite eder. Prostaglandinler, nöroefektör kavşaklarda, kolinerjik sinir uçlarından, asetilkolin salıverilmesini ise genellikle artırırlar. Otonom gangliyonlar ve adrenal medullası üze rindeki direkt etkileri in vivo incelemelerde belirgin bulun mamıştır. İnsanda cilt içine PGE’lerin injeksiyonu ağrıya ne den olur. Bu ağrı bradikininin yaptığı kadar şiddetli değil
1336
dir; geç başlar ve daha uzun devam eder. Prostaglandinler insanda intraarteriyel bradikinin uygulanmasının oluştur duğu ağrıyı potansiyalize ederler. Aynı şekilde deney hay vanlarında bradikininle oluşturulan “ağrılı” reaksiyonları ve otonomik refleksleri artırırlar. Göze, burun, boğaz ve alt solunum yolları mukozasına prostaglandin solüsyonunun lokal uygulanması tahrişe neden olur. LTB4 de, diğer et kenlerin yaptığı ağrıyı potansiyalize eder. Myokard iskemisinin lokal kalikrein aktİvasyonuna neden olduğu ve böylece oluşan bradikinin tarafmdan myokardda sentezi artırılan prostaglandinlerin bradikinin ile birlikte anginal ağrının oluşmasına katkıda bulunduğu ileri sürülmüştür. SSS: Prostaglandinler, diğer dokular gibi, santral sinir sisteminde de bulunurlar. Beyinde en fazla bulunan tür, PGE2’dir ve özellikle hipokampus, em inentia media ve pineal bezde yoğunlaşmıştır. PGİ2 serebrospinal sıvıda bulunur ve kaynağı damar endotelidir. İnsanda PGE2’nin metil ester analoglannın i.m. injeksiyonu üşüme, titreme ve sedasyona neden olur; antikonvülsan etki yapar. PGF2a injeksiyonu ise ateş ve başağrısı oluşturur; epilepsili hasta larda grand mal nöbetini tetikleyebilir. Prostasiklİn infuzyonu kısa süreli ruhsal depresyona neden olabilir. Henüz kan-beyin engeli oluşmamış birkaç günlük civ civlere verildiğinde PGEj sedatif ve antikonvülsan etkiye, PGF2ct opistotonus ve bacaklarda ekstansiyon gibi motor eksitasyon belirtilerine neden olur. Kedilerde beyin ventrikülleri içine prostaglandin Ej injeksiyonu, uzun süre spon tan hareketlerin durmasına ve katatoniye benzer bir durum oluşmasına neden olur; PGF2a ise etkisizdir. Esrarın aktif maddesi tetrahidrokanabinol (THC)’in kataleptik etkisinin oluşmasında beyin prostagîandinlerinin katkısı olduğu İle ri sürülmüştür. Striatumdaki prostaglandinlerin dopami nerjik etkinlik üzerinde selektif bir inhibitör etki gösterdi ği bildirilmiştir. Mikroiyontoforezle lokal uygulanan PGE’lerin beyin cikteki Purkinje hücrelerinde noradrenalinin yaptığı in hibisyonu antagonize ettikleri gösterilmiştir. PGF2a böyle bir etki yapmaz. Sıçanda PGE2’nin hipotalamusun belirli yerlerine veya üçüncü ventriküle injeksiyonunun sem pa tik hiperaktivite oluşturduğu ve kan basıncını yükselttiği gözlenmiştir. İndom etasin’in beyin prostaglandin düzeyini % 80 oranında düşürmesine karşın striatumda monoaminlerin turnover’ini etkilemediği görülmüştür. Öte yandan PGE2’nin beyin GABA düzeyini % 30-50 oranında yük selttiği bulunmuş ve antikonvülsan etkisinin buna bağlı olabileceği ileri sürülmüştür. İnfeksiyon hastalıklarında oluşan ateşte, bakterilerin salgıladığı pirojenin belirli sitokinlerin sentez ve salgılan masını artırdıkları, onların da hipotalamustaki termoregülatör merkezi PGE 2 oluşumunu artırarak etkilediklerine inanılmaktadır. Aspirin ve benzeri ilaçların prostaglandin sentezini azaltarak ateşi düşürdüğü ileri sürülmüştür (bkz. 6 6 . Konu). SSS’de bulunan bir diğer prostaglandin olan PGD2’nin uyku oluşmasındaki katkısı konusunda kanıtlar bulunmaktadır. Endokrin sistem : Prostaglandinlerin üreme ile ilgili endokrin etkilerine yukarıda değinilmiştir, PGEj yağ do kusunda antiiipolitik etki gösterir; adrenalin ve diğer lipolitik hormonların etkilerini antagonize eder.
89. Konu
TSH, tiroid bezinde tiroid hormonlarının sentezi ya nında prostaglandin sentezini de artırır. PGEj injeksiyonu, tiroid bezinde TSH’ninkine benzeyen stimülan etkiye neden olur ve hormon sentezi ile ilgili bazı olayları hızlan dım. Tiroidin medüller karsinomunda PGE 2 ve PGF2a sa lıverilmesi aşırı derecede artar ve bazı belirtilere neden olur. Prostaglandinler, kemikteki kalsiyum mobilizasyonu üzerinde paratiroid hormonunkine benzeyen artırıcı bir et ki yaparlar. Bu etkileri doku kültürlerinde de oluşur. Prostaglandinler ön hipofizden TSH, ACTH, büyüme hormonu, LH ve FSH salgılanmasını artırabilirler; ancak bu etkilerin adıgeçen hormonların salgılanmasında fizyo lojik öneminin olup olmadığı belli değildir. Adrenal korteksinde PGE2, tıpkı ACTH gibi, steroidojenezi hızlandı rır; kortizol ve aldosteron salgılanmasını artırır. Hipotala musta lokal prostaglandinlerin CRH salgılanmasında modülatör rolü oynayabilecekleri ileri sürülmüştür. Somatostatin ’in mide asid salgılanmasını inhibe etmesinde, hiç ol mazsa kısmen prostaglandinler aracılık eder; indometasin bu etkiyi kısmen bloke eder. Överlerde LH-benzerİ bir et ki ile projesteron salgılanmasını akut olarak artırırlar. PGF2a’mn luteolitik etkisine ileride değinilmiştir. Göz: İriste önemli derecede PGE2 ve PGF2a sentez edilir ve aköz hümör içine salıverilir. PGE’lerin ve PGF2a’nın ön kameraya injeksiyonu miyozis oluşturur. PGE’ler tavşanda, göziçi basıncını yükseltirler; fakat diğer memelilerde etkisizdirler. İlginç olarak açık açılı glokomu olan hastalarda aköz hümörde PGEj düzeyi belirgin şekilde yüksek bulunmuş tur. Buna dayanarak, anılan hastalığın etiyoloj isinde pros taglandin E j’in rol oynayabileceği ileri sürülmüştür. Göz içindeki dokuların bazı iltihaplarında da hümörde prostag landin düzeyi yükselir. Kemiklere e tk isi: Kemik kültürlerinde prostaglandin E ’ler paratiroid hormonuna yakın bir derecede etkinlik gösterirler ve kemik rezorpsiyonunu stimüle ederler; bu etkiye dokuda sAMP düzeyinin artm ası eşlik eder. Çeşit li solid tümörlerin neden olduğu hiperkalsemiye PGE’le rin aracılık ettiği ileri sürülmüştür. indom etasin’in ve asp irin ’İn bazı olgularda (hepsinde değil) tümöre bağlı hiperkalsemİyi düşürebildiği bulunmuştur. A ntim etastatik etki: Deney hayvanlarında oluşturu lan bazı malign tümör çeşitlerinde prostasiklİn’in metastas oluşmasını engellediği saptanmıştır; bu olayın prostasik lİn’in damar içinde trombosit agregasyonunu ve böylece kapiler tıkanmasını önlemesi ile İlgili olduğu belirtilmiştir. Eikozanoid reseptörleri ve eikozanoidlerin etki me kanizması: Prostaglandinlerin etkileri, hedef hücrelerinin membranlarmda bulunan Özel prostaglandin reseptörleri nin aktivasyonu sonucu oluşur. Kennedy ve diğ. (1982), ei kozanoid reseptörlerini, çeşitli agonistlerİn güçlülük sırası na bakarak DP, EP, FP, İP ve TP reseptörleri olarak sı nıflandırmışlardır; bunların doğal kaynaklı en güçlü ago nistleri sırasıyla prostaglandin D2, prostaglandin E2, pros taglandin F2a, prostasiklİn ve tromboksan A 2 ’dir. TP (tromboksan) reseptörleri, siklik endoperoksidler (PGG 2 ve PGH2) tarafından da aktive edilir ve bunlara tromboksan/endoperoksid reseptörü adı da verilir. Hepsi de hücre yüzeyinde yerleşmiş yedi transm em branal segmentli, G -proteini ile kenetlenen reseptörlerdir; bunları kodla yan cDNA’lar yapılmış ve bunlar klonlanarak reseptörler
Eikozanoidler ve P iş e r Otakoidler
eksprese edilmiştir. EP (prostaglandin E) reseptörlerinin EPj, EP2, EP3 ve EP4 alt-tipleri belirlenmiştir. EPj’Ier hücre içi Ca2 düzeyini yükseltirler ve PGEj ’nin düz kas kasıcı etkisine aracılık ederler. EP2’ler ise adenilil siklazı stimüle ederler ve PGE2’nin düz kas gevşetici etkisine ara cılık ederler. EP3 reseptörler farklı G proteinlerine kenetle nirler ve intraselüler Ca2+ düzeyini artırırlar veya adenilil siklazı inhibe ederler; düz kas kasılması, nöromediyatör salıverilmesinin inhibisyonu ve adipositlerde lipolizin in hibisyonu gibi çeşitli etkilere aracılık ederler. EP4İe r ade nilil siklazı stimüle ederler, vazodilatasyon ve T lenfosit inhibisyonu yapar. Damar düz kasları ile ilgili olanlar dışında kalan pros taglandin etkilerinin (endokrin bezler, dış salgı bezleri ve kan hücreleri üzerinde olanlar gibi) hücrelerde adenilil siklazın aktivasyonuna veya inhibisyonuna bağlı oldu ğunu gösteren çok sayıda bulgular vardır. Lökotrien reseptörlerine ileride değinilmiştir. FİZYOLOJİK VE PATOLOJİK OLAYLARDAKİ ROLLERİ Vücutta bir kısmının her yerde bulunması, hepsinin çoğu yerde güçlü etkinlikler göstermeleri ve salıverilmele rinin pek çok etkene bağlı olarak değiştirilmesi, prostag landinlerin bazı fizyolojik ve patolojik olayların mediyatö rü ya da modülatörü olduklarının ileri sürülmesine neden olmuştur. Tromboksan’m pıhtı ve tromboz oluşumundaki katkısına daha önce değinilmiştir. Çeşitli bulgular ve özellikle aspirin, indometasin ve benzerleri gibi antiinflamatuvar analjezik ilaçların kısıt lı sayıdaki etkileri dışında, fizyolojik fonksiyonların bozul masına bağlı belirgin farmakodinamik etki oluşturmamala rı, prostaglandinlerin vücutta normal durumda mediyatör olarak fazla bir katkılarının olmadığını telkin eder. Daha önce belirtildiği gibi, birçok olayda mediyatör rolü değil, fakat modülatör rolü oynamaları olasıdır. İnflamasyon: Prostaglandinlerin, prostasiklinin ve lö kotrienierin dokuda çeşitli etkenlerden ileri gelen lokal il tihap hallerinde iltihaplı bölgede konsantrasyonlarının yükseldiği bulunmuştur. Bu maddelerin iltihap oluşumuna önemli katkıda bulunmaları olasıdır. PGE’ler için bu olası lığı doğrulayan başlıca bulgular şunlardır: (i) PGE’ler lo kal uygulandıklarında damar permeabilitesini artırırlar, kızarıklık, ödem ve ağrı gibi belirtilere neden olurlar, (ii) Akut iltihaplı dokuda sentezleri artar, (iii) Lökositlerin doku içine infiltrasyonuna neden olurlar; başka bir deyişle, lökotaktik etki yaparlar, (iv) İltihaplı dokuda salıverilen histamin, serotonin ve bradikinin gibi otakoidlerin etkile rini potansiyalize ederler. Prostaglandinlerin inflamasyon olayına katkıları 6 6 . Konuda ayrıntılı olarak belirtilmiştir. PGE2, proİnflamatu var ve hiperaljezik etki yönünden en güçlü prostanoiddir. Lökotrienlerden LTB 4 bilinen en güçlü kemotaktik mad dedir. Lökotrienierin psöriyazis ve inflamatuvar kolon has talıklarında iltihap oluşmasında rol oynadığına inanılmak tadır. Dört serisi lökotrienler, astmalı hastalarda bronkos pazm ve bronş çeperinde iltihap oluşmasında rol oynarlar (bkz. 52. Konu). Eikozapentaenoik asid (EPA)’dan olu şan 5 serisi lökotrienierin proİnflamatuvar ve bronko konstriktör etkileri, araşidonik asidden oluşan 4 serisi lökotrienlerinkine göre çok zayıftır; EPA’dan oluşan TxA 3
1337
de zayıf etkilidir. Ayrıca EPA ve dokozapentaenoik asid, araşidonik asidin siklooksijenaz tarafından proİnflamatu var prostanoidlere dönüşümünü yarışma (kompetisyon) suretiyle inhibe edebilir. Bu nedenlerle EPA içeren diyet le beslenmenin alerjik reaksiyon, psöriyazis, romatoid art rit ve inflamatuvar kolon hastalığının (ülseratif kolit gibi) belirtilerini azaltabileceği ileri sürülmüştür. Prostaglandinlerin ve lökotrienierin yukarıda bahsedi len çeşitli parametrelerde proİnflamatuvar etkiler göster meleri ve siklooksijenaz enzimini inhibe eden NSAIİ'lerin yaygın olarak ve bazı özel durumlarda da 5-lipoksijenaz sentez inhibitörlerinin antiinflamatuvar olarak kullanılma larının yanında ilginç olarak çeşitli siklooksijenaz ve Hpoksijenaz ürünlerinin de antiinflamatuvar etkileri oldu ğu iyi bilinmektedir. Bu ürünler, özellikle İnflamasyonun rezolüsyonunda (ortadan kalkmasında) önemli roller üst lenmektedirler. İnflamatuvar rezolüsyon uzun yıllardır bilinmesine karşılık, inflamasyondan sorumlu proİnf lamatuvar mediatörlerin etkisinin ortadan kalkmasıyla meydana gelen pasif bir olay olarak yorumlanmıştır. Son zamanlarda inflamatuvar rezolüsyonun aktif bir olay oldu ğu ve bu olayda özellikle lipid mediatörlerin rolü olduğu ileri sürülmüştür. Bu mediatörler arasında daha önce belir tildiği gibi, siklopentenon prostaglandinler olarak bili nen PGJ2 ve 15-deoksi-D12-14-PGJ2 önemli yer tutmak tadır. Oluşumunda, lökotrienlerden farklı olarak sadece 5LOaz'm değil, 5-LOaz'ın yanında 15- veya 12-LOaz'ların da sorumlu olduğu ve daha sonra bahsedilecek olan lipoksinlerin deneysel inflamasyon modellerinde ve klinikte inflamatuvar rezolüsyonda önemli rolleri olduğunu göste ren çeşitli çalışmalar bulunmaktadır. Yine 3 serisi prostag landinlerin prekürsörü olan beş doymamış bağ içeren eiko zapentaenoik asid'den ve dokozaheksaenoik asid'den olu şan resolvinler İle sadece dokozaheksaenoik asid'den oluşan protektinler inflamatuvar rezolüsyonda önemli rol oynamaktadırlar. Proİnflamatuvar prostaglandinler ve lökotrienlerle İnflamatuvar rezolüsyon mediatörleri olan siklopentanon prostaglandinler ve lipoksinler inflamasyo nun gelişimi esnasında dinamik bir şekilde oluşmakta ve ayrıca birbirlerinin oluşumunu da etkilemektedirler. Metabolik inaktivasyona dayanıklı çeşitli lipoksin analoglanyla yapılan deneysel çalışmalar, inflamasyon tedavisin de rezolüsyon yapan ajanların tedavide kullanılabileceği ni düşündürmektedir. Dolaşımın lokal homeostazı ve hipertansiyon: Mikrosirkülasyonun düzenlenmesinde, lokal olarak salıveri len PGE2’nin önemli katkısı vardır. Prostasiklin ve onun daha az etkin metaboliti olan 6 -keto-PG Ej de, lokal ve sistemik etkileri ile bu olaya katkıda bulunur. Adıgeçen va zodilatör prostanoidlerin organların vasküler rezistansının düzenlenmesine katkıları bazal durumda, içi boş organlar (mide, ince ve kaim barsaklar gibi) hariç, belirgin değildir. Hipoperfüzyon ve hipoksi hallerinde belİrgenleşebilir Siklooksijenaz inhibitörü ilaçlar bazal durumda gastroin testinal sistemin kan akımında azalma yaparlar. Köpekler de digoksin’in splanknik kan akımında yapması beklenen azalma bu ilacm vazodilatör prostaglandin salıvermesi so nucu engellenir. Siklooksijenaz inhibisyonundan sonra ve rilen digoksin, splanknik kanı akımını azaltır. Böbrek arte ri içine uygulanan noradrenalin ve anjiotensin gibi vazo konstriktör maddelerin, bu organda prostaglandin sentezi ni 10 kez veya daha büyük bir oranda artırabildikleri gös terilmiştir. Sempatik adreneıjik sinir uçlarından noradrena-
1338
linle birlikte salıverilen PGE 2 bu nörotransmiterin hem sa lıverilmesini hem de vazokonstriktör etkisini tamponlar. Esansiyel hipertansiyon patojenezine eikozanoidlerin belirgin bir katkısı yoktur. Ancak dokularda prostaglandİn ve PGİ2 sentezini azaltan aspirin ve benzeri antiinflamatu var ilaçlar hipertansiyonlularda kan basıncını yükseltebi lirler. Diüretikler, beta-blokörler, hidralazin ve anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri gibi ilaçlann antihipertan sif etkilerinin oluşmasında prostaglandİn ve prostasiklin salıverilmesini artırmalarının kısmen sorumlu olabileceği gösterilmiştir. Tromboz ve ateroskleroz: Damarlar içinde trorabus oluşmasının önlenmesinde prostasiklin/tromboksan den gesinin önemine yukarıda değinilmiştir. Prostasiklinlerin antitrombotik etkisinin, endotelden salıverilen nitrik oksid ile birlikte (bkz. 8 8 . Konu), damar çeperinin normal du rumda tutulmasına katkısı vardır. Aterosklerotik damar segmentleri üzerinde yapılan in vitro incelemeler, onların prostasiklin oluşturma kapasitesinin azaldığını göstermiş tir. Prostasiklin/tromboksan dengesinin bozulmasının, ate roskleroz gelişmesinde önemli olduğuna inanılmaktadır. Bu durum bu hastalarda uygulanan antitrombotik tedavi nin teorik temelini oluşturur. İskemi sırasında myokardın kendisinden ve iskemik bölgede toplanan kan şekilli ele mentlerinden (polimorfonükleer lökositler gibi) TxA 2 salı verilir ve iskemik hücre zedelenmesini artırır. Prostasiklin’in antiaterosklerotik etkinliğinde, bu maddenin trombositlerin etkinliğini azaltması sonucu on ların intima proliferasyonuna yol açan mitojenleri (PDGF yani trombosit kaynaklı büyüme faktörü gibi) salıvermele rini inhibe etmesi ve damar düz kaslarında kolesterol ester lerini metabolize eden enzimlerin etkinliğini artırarak bu hücrelerde ve makrofaj larda kolesterol birikmesini engel lemesi rol oynar. Damar çeperinin prostasiklin üretme ka pasitesi yaşlanma ve ateroskleroz sonucu veya diabetes mellitus veya hiperkolesterolemi olgularında azalır; azal ma damar endotelinde nitrik oksid üretiminde de olur. Bu durumda damarlarda trombus oluşumu ve ateroskleroz ge lişmesi hızlanır. Prostasiklin/tromboksan dengesinin antitrombotik yö ne kaydırılmasının ilaçla ve diyetle sağlanmasına çalışıl maktadır. İlaçla erişilmesi öngörülen amaç ya tromboksan oluşumunun azaltılması veya prostasiklin oluşumunun artırılmasıdır. İlk yaklaşım, halen aspirm+dipiridamol te davisi şeklinde uygulanmaktadır (bkz. 45.Konu). Aspirin (günde 300 mg veya daha ufak dozlarda gibi) kullanıldı ğında damar endotelindeki prostasiklin sentaza dokunmaksızın trombositlerdeki tromboksan sentazı inhibe eder; yüksek dozlarda her iki enzimi de inhibe eder. Dipiridamol trombositlerdeki fosfodiesterazı inhibe ederek sAMP dü zeyinin artırılmasına katkıda bulunur. Diyetle tedavinin temelini oluşturan gözlem, Grönland’da yaşayan eskimolarda ateroskleroz ve tromboza bağlı akut myokard infarktusunun ve ayrıca diabetes mel litus, bronşiyal astma, psöriyazis ve multipl sklerozun insidensinin düşük olması ve bu kimselerde trombosit fonksi yonunun zayıflığıdır. Bu durum eskimoların balıkla bes lenmeleri nedeniyle fazla miktarda eikozapentaenoik asid (EPA) ve dokazaheksaenoik asid (DHA) gibi omega-3 polidoymamış yağ asidlerini almalarına bağlanmıştır (günde ortalama 5-11 g EPA ve DHA). O bölgede soğuk deniz
89. Konu
suyu içinde yaşayan balıkların yağının EPA ve DHA’dan zengin olduğu bulunmuştur. EPA’nm antitrombotik etkisi şu şekilde açıklanır: EPA vücutta prostanoid sentez zinciri ne girdiğinde ondan 3 serisi prostanoidler ve bu arada PGİ3 ve TxAj oluşur. PGİ^ vücutta mutad olarak oluşan araşido nik asid kaynaklı PGI2 kadar antitrombotik etkinlik göster diği halde TxA3, TxA2’ye göre trombosit fonksiyonu nun zayıf bir stimülanıdır. Böylece EPA’dan zengin di yetle beslenme prostasiklin/tromboksan dengesinin an titrombotik yönde değiştirilmesini sağlar. Ayrıca EPA trombositlerde, TxA 2 üretimini inhibe eder; fakat damar larda prostasiklin üretimini bozmaz. EPA, damar endotelinde nitrik oksid yapımını da artırır. Hollanda’da 852 orta yaşlı denekte yapılan 2 0 yıl süreli bir incelemede haftada bir veya iki kez balık yemenin, koroner kalp hastalığından kısmen koruduğu ve günde en az 30 g balık yiyenlerde bu hastalığa bağlı mortalitenin %50’den fazla azaldığı bulun muştur. Olgu-kontrol yöntemiyle yapılan bazı inceleme lerde trombosit membranının EPA içeriği veya yağ doku sunun linoleik asid içeriği ile stabil angina riski arasında ters orantı bulunduğu gösterilmiştir. Bu incelemelerden bi rinde (Wood ve diğ., 1987) linoleik asiddeki her % 1’lik ve EPA’daki her % 1’lik bir düşmenin stabil angina oluşması riskini ortalama 1.2 kez artırdığı kestirilmiştir. EPA’dan zengin balık yağı konsantratmın terapötik etkinliğine 4. Baskı, 2 . Cilt, 49. Konu s. 1311 ’de değinilmiştir. Myokard infarktusundan iyileşmekte olan 2 0 0 0 ’den fazla hastada yapılan bir incelemede (Burr ve diğ., 1989) haftada 300 g (yaklaşık 2.5 g EPA eşdeğeri) balık yemenin mortaliteyi yaklaşık % 30 azalttığı bulunmuştur; ancak non-fatal reinfarksiyon oranında değişme olmamıştır. Balıktan zengin diyetin koruyucu etkisinin olmadığını gösteren daha az sa yıdaki incelemeler de vardır. Koroner anjiyoplastiden son ra restenozu önleme bakımından balık yağı eklentisinin (süplemantasyonunun) önemi tartışmalıdır. Burada sözü edilen balık yağı, Türkiye’de balık yağı denilen ve morina balığı karaciğerinden elde edilen balık yağı (cod liver oil) ile karıştırılmamalıdır. Sözü edilen, balık etinin yağıdır. Linoleik ve linolenik asid gibi poli-doymamış esansi yel yağ asidlerinden zengin diyetle beslenme de trombosit agregasyonunu azaltır. Bu yağ asidleri bezir yağı içinde görece fazla bulunur. Karadeniz kıyılannın kırsal alanla rında yetiştirilen keten tohumundan elde edilen bezir yağı, bazı yerlerde bu yöre halkı tarafından mutfak yağı olarak kullanılır. Böbreğin su ve sodyum itrah fonksiyonunun dü zenlenmesi: Böbrek dokusundan fizyolojik durumda ka likrein-kinin sisteminin ve stres hallerinde renin-anjiotensin sisteminin kontrolü altında PGE2 ve prostasiklin salıverilmesi, böbreğin su ve sodyum klorür itrahında, böbrek kan akımının düzenlenmesinde ve medulla ile kor teks arasında uygun şekilde redistribüsyonunda rol oynar. Bu konuya böbrekler üzerindeki etkilerle ilgili olarak daha önce değinilmiştir. Glomerüler fîltrasyon hızının nefronun reabsorpsiyon kapasitesine göre ayarlanmasında (tübüloglomerüler feedback olayında), prostasiklinler ve anjioten sin aracılık ederler. C O X -l inhibisyonu böbrek kan akımım, özellikle stres durumlarında azaltır. COX-2’nin inhibisyonu ise su, sodyum ve potasyum tutulmasına neden olur. Bazı patolojik uyarılar böbrekte selektif olarak TxA2 üretimini artırır; bu durum ureter tıkanması, renal ven oklüzyonu ve bazı ilaçlara (doksorubisin gibi) veya immün
Eikozanoidler ve D iğer Otakoidler
kompleks çökmesine bağh böbrek zedelenmesi sırasında görülür. Sayılan patalojik bozuklukları olan hastalarda, TxA 2 sentez inhibitörleri, böbrekte aşırı derecede oluşan TxA2’nin vazokonstriktör etkisi altında azalmış olan kan akımını ve glomerüler filtrasyon hızını artırırlar ve proteinüriyi azaltabilirler. Bartter sendromu (hiperreninemik hiperaldosteronizm): Seyrek görülen bu herediter sendromda, böbrek lerde prostaglandin ve prostasiklİn sentezi artmıştır. Sendromun hiperreninemi ve buna bağh hiperaldosteronemi, hipokalemik-hipokloremik alkaloz gibi belirtilerinin oluşmasından ve presör etkenlere karşı damarların duyarlı ğının azalmasından böbreklerde aşırı miktarda prostasiklİn ve prostaglandin üretilmesi sorumludur. Bu sendromda be lirgin hiperprostaglandinüri vardır; idrarda özellikle PGE2, 6 -keto-PG Fj (PGİ2’nin ana metaboliti) ve bazen PGF2ot düzeyi yükselmiştir. Ayrıca idrarda kalikrein düzeyi ve plazmada bradikinin düzeyi artmıştır. Hiporeninemik lıipoaldosteronizm: İnsanda seyrek görülen bir hastalık olan ve mineralokortikoid hormon yet mezliği belirtileri ile kendini gösteren hiporeninemik hipoaldosteronizmin böbreklerde prostasiklİn sentezindeki devamlı azalmaya bağh olduğu sanılmaktadır. Diabetes mellitus: Diyabetli insan ve sıçanlarda TxA 2 ve PGİ2 oluşumunun bozulduğu ve trombositlerde TxA 2 üretiminin artmasına karşı endotel hücrelerinde PGİ2 üre timinin azaldığı bulunmuştur. Ayrıca trombositlerden salı verilen ve PGI2 üretimini inhibe eden beta-tromboglobulin’in salıverilmesinin arttığı saptanmıştır. Bu değişiklikle rin diyabetin mikrovasküler lezyonlarımn oluşmasında, ateroskleroz gelişmesinin hızlanmasında ve hiperkoagülabilitede rol oynadığı ileri sürülmüştür. İlginç olarak İnsülin verilmesi prostanoid üretimindeki sözü edilen bozukluğu düzeltir. Dismenore: Menstrüel siklusun luteal döneminde projesteronun etkisi altmda endometriyumda PGF2a üre timinin arttığı bulunmuş ve bu maddenin vazokonstriktör ve oksitosik etkileriyle endometriyumun atılmasına yol açarak menstrüel kanamayı sağladığı ileri sürülmüştür. Pri mer dismenore olgularında menstrüel sıvıda PGF2a düze yinin fazla yükselmiş olmasına dayanarak bu hastalığın uterus krampı, ağrı, başağrısı ve diyare gibi belirtilerinde, bu prostaglandin türünün üretimindeki artmanın rol oyna yabileceği bildirilmiştir. PGF2a ‘nm i.v. injeksiyonu bu hastalığın belirtilerinin çoğunu oluşturabilir. İndometasin, ibuprofen ve mefenamik asid gibi güçlü siklooksijenaz inhibitörleri dismenore semptomlannı düzeltirler; bunla ra göre daha zayıf bir inhibitör olan aspirinin bu hastalıkta terapötik etkinliği düşük bulunmuştur. Kansere bağlı hiperkalsemi: Prostaglandinler kemik rezorpsiyonunu ve böylece kemiklerden kalsiyum mobilizasyonunu artırırlar. Renal hücre karsinomu, akciğer ve pankreas kanseri ve uterus serviksinin skuvamöz hücreli veya indiferensiye karsinomlan gibi solid tümörlerin yap tığı hiperkalsemide tümör dokusunda aşırı prostaglandin E 2 üretiminin rol oynadığı ileri sürülmüştür. PGE2’nin ana metabolitinin (1 I-hidroksi~9,15-diketo-2,3,4,5-tetranorprostan-l, 2 0 -dioik asid) idrarla itrahının bu olgularda artması ve indometasin veya aspirinle hiperkalseminin normale döndürülebilmesi bu savı destekler. Ancak hiper kalsemi kemik metastazından ileri geliyorsa bu ilaçlar et kisizdir.
1339
Tümör dokusundan aşırı prostaglandin salgılan masına bağlı diğer durumlar: Karsinoid tümör, tiroidin medüller karsinomu ve pankreasın non-beta adacık tümö rü (Verner-Morrison sendromu) gibi durumlarda tümör dokusundan diğer otakoidlerle (kininler, VİP ve serotonin gibi) birlikte prostaglandin salgılanması artar ve diyare ve ciltte kızarma (flushing) gibi belirtilere yol açar. Bu belir tilerden prostaglandinler kısmen sorumlu olabilirler. Sistemik mastositoz ve benzeri durumlar: Sistemik mastositoz, mast hücrelerinin (mastositlerin) vücutta yay gın olarak proliferasyonunun eşlik ettiği bir hastalıktır. Kendini mast hücreleri içindeki otakoidlerin epizodik ola rak salıverilmesi sonucu ortaya çıkan hipotansiyon, ciltte kızarma (flushing), taşikardi, karın krampı ve diyare ile belli eder. Bazı kimselerde mast hücresi proliferasyonu ol maksızın normal sayıdaki mast hücrelerinden epizodik sa lıverilme olur. Hastalığın yukanda sayılan belirtilerinin oluşmasında histamin yanında ve görünüşe göre ondan da fazla, mast hücrelerinden salıverilen prostaglandin D2’nin rol oynadığı bulunmuştur. Tedavisi için antihistaminiklerle kombine olarak yüksek dozda aspirin ve diğer antiinflama tuvar analjezik ilaçlar verilir. Ancak sözkonusu hastalann % 5 kadarı aspirin ve benzeri ilaçlara aşın duyarlıdırlar ve onlarda bu ilaçlar salıverilme krizini tetiklerler. Bu neden le aspirin ve benzeri ilaçların ilk verilişi ufak dozla başla mak suretiyle ve hekim gözetiminde yapılmalıdır. Potasyum itrahının artırılması: Plazma potasyum düzeyinin düzenlenmesi esas olarak, bu iyonun hücre içine geçişini düzenleyen insülin ve katekolaminler ve onun böbreklerden atılmasını artıran aldosteron tarafından yapı lır. Aldosteron salgılanması ise dolaşan kandaki potasyum düzeyi ve anjiotensin II ile düzenlenir. Normal durumda prostaglandinlerin potasyum dengesinin düzenlenmesine belirgin bir katkıları yoktur; fakat potasyum itrahında rol oynayan organlann fonksiyonu azaldığında prostaglandin lerin sözkonusu olaya katkısı belirginleşir. Bu nedenle böbrek yetmezliği veya kalp yetmezliği gibi durumlarda ilaçlarla siklooksijenazın inhibisyonu hiperkalemi yapabi lir. Diğer durumlar: Doğumdan önce 15 saat içinde duc tus arteriosus kapanır; nadiren bir anomali olarak ductus arteriosus açık kalır. Açık kalma, prematürelerde uzun sü re devam eder ve dolaşımı tehlikeye sokar. Bunun nedeni bu damar segmentinde prostaglandin E2 etkinliğinin do ğumdan sonra da sürdürülmesidir. Bu durumda prostanoid sentezini azaltan indometasin, aspirin ve benzeri prostag landin sentezi inhibitörü ilaçlarla tedavi damarın kapanma sını sağlar. Bazı ülkelerde bu amaçla i.m. kullanılmaya öz gü indometasin müstahzarlan çıkarılmıştır (bkz. 6 6 . Ko nu). Mide mukosazında lokal PGE oluşumunun, kimyasal (asidin yaptığı gibi) ve mekanik travmaya karşı dokunun korunmasında rol oynadığı sanılmaktadır. Aspirin ve ben zeri ilaçlar lokal prostaglandinlerin sentezini inhibe ederek onlann “sitoprotektif’ etkinliğini ortadan kaldırırlar. Bu durum sözkonusu ilaçlann özellikle yaşlı hastalarda muko zada ülser ve kanama yapmalarını açıklayabilir. Astmalıların yaklaşık % 10’unda aspirin ve diğer sik looksijenaz inhibitörü analjezikler, akut bronkokonstriksiyona neden olurlar. Bu tür astmalıların 2/3’sinden fazlasın da burun polipi ve vazomotor rinit bulunur. Bronkokonstriksiyon sırasında veya ondan önce rinore, konjonktiva kı zarması, flushing ve karın krampları olur.
1340
Siklik endoperoksidlerin oluşumunda rol oynayan mikrozomal prostaglandin endoperoksid sentaz enzimi, tıpkı karaciğerdeki mikrozomal karma fonksiyonlu oksidazlar gibi ilaç ve diğer ksenobiyotikleri oksidliyebilir. Ör neğin bu enzimden zengin bir doku olan böbrek medullasının, araşidonik asidle birlikte asetaminofeni de oksidleyerek (ko-oksidasyon), onu toksik reaktif metabolitine dö nüştürdüğü ve böylece onun dokuya kovalent bağlanması nı artırdığı saptanmıştır; bu yapıda karma fonksiyonlu oksidazlar bulunmaz. Prostaglandin endoperoksid sentazın, karsinojenlerin oksidatif reaktif metabolitlerine dönüştü rülmesini hızlandırdığı da bulunmuştur. Ayrıca bu enzim sistemi, dokuda proİnflamatuvar oksijen radikallerinin oluşmasını da artırır. Kolon mukozasında COX-2 enziminin aşırı etkinliği kolorektal kanser gelişmesi için bir risk faktörüdür. Karsinojenlerle indüklenen kolon kanser hücresi proliferasyonu ve deneysel tümör büyümesi COX-2 inhibitörleri tarafın dan inhibe edilir. Bazı karsinojenlerin dokuda COX-2 en zimi ekspresyonunu artırdıkları gösterilmiştir. İLAÇ OLARAK KULLANILAN PROSTAGLANDİNLER Prostaglandinlerden bazıları ve onların inaktivasyona daha dayanıklı analoglan bazı ülkelerde ilaç olarak pazarlanmıştır; diğer bazı analoglar ise halen çeşitli indikasyon larda klinik deneme dönemindedirler. Halen ilaç olarak kullanılan maddeler ve kullanılma yerleri aşağıda belirtilmiştir. 1. Dinoproston (PGE2), karboprost (15-m etil PGF2a) ve gemeprost (PGEj analogu): Bunların terapö tik aborsiyon, doğumdan önce uterus serviksinin olgunlaş tırılması, doğum indüksiyonu ve obstetrikle İlgili diğer amaçlarla kullanılışına 85. Konuda ayrıntılı olarak değinil miştir. 2. Alprostadil: PGE| ’in ilaç olarak adı alprostadil’dir. Konjenital kalp hastalığı ile doğan ve hastalığı ductus arteriosus kapandığı takdirde daha kötüleşecek nitelikte olan bebeklerde (Fallot tetralojisi olanlar gibi) cerrahı düzeltme yapılana kadar geçecek süre içinde kullanılır. Ductus arteriosus’un kapanmasını önler. 500 jug ilaç içeren 1 ml’lik ampul şeklinde çıkarılmıştır; müstahzar adı Prostin VR Pediatric’tir. İntravenÖz infüzyonla 0.05-0.1 ja/kg/dak hızın da uygulanır. Gastrointestinal yan tesirlerden başka % 10 oranında apne yaptığı, ciltte kızarıklık, ateş yükselmesi ve konvülsiyon oluşturduğu bildirilmiştir. Alprostadil, Raynaud sendromu ve tromboangiitis obliterans gibi periferik vasküler hastalıkların tedavisi için de yararlı bulunmuş tur. Alfaprostadil, intrakavernozal olarak penise injekte edilerek erkeklerde erektil disfonksiyonun tedavisinde kullanılabilir (bkz. 39. Konu). 3. Epoprostenol sodyum: Prostasiklin (PGİ2)’nin ilaç olarak adı epoprostenoldur. Bazı ülkelerde klinik kullanım için onaylanmıştır. Vazodilatör ve antiagregan etkisi nede niyle pülmoner hipertansiyon, hipertansif kriz ve periferik damar hastalıklarında İncelenmektedir. Hemodiyaliz ve kalp cerrahîsi sırasında kullanılan ekstrakorporeal dola şım (pompa ve boru) sistemlerinde pıhtı oluşmasını ve trombosit kaybını önlemek için heparin yerine veya hepa rin ile birlikte kullanılmaktadır (bkz. 45. Konu, III. Kısım). Başlıca yan tesirleri mide krampı, ciltte kızarma, hipotan
89. Konu
siyon, başağrısı ve hiperglisemidir. Epoprostenol sodyum, ductus arteriosus’un kapanmasını önlemek için alpros tadil yerine kullanılabilir. Prostasiklin ve onun stabil analogu olan iloprostun i.v. infüzyonu ve ağızdan etkili stabil analog olan sikaprost (cicaprost) periferik vasküler hastalıkların tedavisinde uzun zamandan beri denenmektedirler ve yararlı bulun muşlardır. Ancak myokard infarktusundaki iskemiyi düzel temezler. 4. Mizoprostol, rioprostil, enprostil ve arboprostil: E serisi prostaglandinlerin metilli analoglarıdır; ana bile şiklerden farklı olarak barsak çeperi ve karaciğerden ge çerken inaktivasyona dayanıklıdırlar. Ağız yolundan veril diklerinde etkili olurlar. Midede asid ve pepsin salgılanma sını azaltmaları ve sitoprotektif etkileri nedeniyle peptik ülserli hastalarda denenmişler, fakat yerleşmiş ülser ilaçla rına (histamin H2-reseptör blokörleri gibi) bir üstünlükleri bulunmamıştır. Mizoprostol ve rioprostil; halen, antiinfla matuvar analjezik kullanan yüksek riskli yaşlı hastalarda gastrik erozyon, ülser ve mide-barsak kanaması oluşması nı önlemek için kullanılmak üzere pazarlanmış ve klinik kullanıma girmiştir; pahalı ilaçlardır. Mizoprostolun kulla nılışına 95. Konuda değinilmiştir. 5. Bimatoprost, latanoprost ve travoprost: Prostag landin analoglarıdır; göze lokal uygulandıklarında aköz tü mör drenajını artırarak göz-içi basıncı düşürürler. Açıkaçılı glokomda ve diğer oküler hipertansiyon durumların da diğer ilaçlara yanıt vermeyen ya da onlara dayanama yan olgularda kullanılır. Kahve rengi pigmentasyon yap tıkları için gözü açık renkli veya ebrulİ olanlarda göz (iris) rengini değiştirebilirler. Bu durum tek gözüne uygulayan larda özellikle sorun yaratabilir. Mililitrede 300, 50 ve 40 mikrogram İlaç içeren oftalmik solüsyon şeklinde günde 1 kez tercihan akşamları göze 1 damla damlatılırlar. 6. Luteolitik prostaglandinler: F serisi prostaglandin analogu olan aşağıdaki maddeler veteriner hekimliğinde luteolitik etkileri nedeniyle yararlı olurlar: kloprostenol sodyum, delprostenat, fenprostalen, fluprostenol, luprostiol ve prostalen. Söz konusu etkileri nedeniyle hayvan ye tiştiricileri tarafından çiftlikteki dişi besi hayvanlarının kızgınlık (çiftleşme) ve doğum zamanlarının senkronizas yonu ve verimliliğin artırılması amacıyla kullanılırlar. Yukarıda belirtilen ve terapötik yarar sağlama amacıy la kullanılan prostaglandinlerden başka, terapötik yararı olmayan, fakat araştırma aracı olarak kullanılan stabil tromboksan ve endoperoksid analoglan da vardır. Bun lar karbosİklik tromboksan A2 (CTA2), 9,11-metanoepoksiprostaglandin H 2 (U-46,619), U-46,609 ve EP 171’dir. Yan tesirleri İlaç olarak kullanılan prostaglandinlerin yan tesirleri 85. Konuda ve bu konuda, ilgili bölümlerde belirtilmiştir.
II. Lökotrienİer.ve Diğer Lipoksijenaz Ürünleri Araşidonik asidin ve benzeri poli-doymamış yağ asid lerinin lipoksijenaz enzimleri (5-, 12- ve 15- lipoksijenazlar) tarafından metabolize edilmesi sonucu meydana gelen ürünlerdir. Lipoksijenazlar tarafından bu ürünlerin meydana getirilmesi esas olarak trombositlerde ve lökositlerde incelenmiştir. Trombositlerde sadece 12-lipoksijenaz
1341
Eikozanoidler ve D iğer Otakoidler
bulunur. Lökositler de 5-lipoksijenaz (5-LOaz) araşido nik asidi 5-HPETE’ye çevirir. 5-Lipoksijenaz mast hücre lerinde de bulunur. Trombosit lipoksijenazı (12—lipoksi jenaz), araşidonik asidi, 12 -hidroperoksieikozatetraenoik asid’e (12-HPETE’ye) dönüştürür. Arteriyel endotel hücreleri 15-Iipoksijenaz enzimi içerirler. Bu enzim etkisi ile endotel hücresinde linoleik asidden 13~lıidroksioktadekadienoik asid (13-HODE) oluşur.Bu önemli metabolit, endotel yüzeyinde trombosit ve lökositlerin agregasyonunu engeller. 15-lipoksinejaz enziminin etkisi ile araşidonik asidden endotelde türeyen bir diğer ara metabolit 15-hidroksieikozatetraenoik asid (15-HETE) dİr. Bu metabolit bir taraftan lökositlerin en dotel yüzeyinde tutulmasını kolaylaştırırken, diğer taraftan anjiojenez sırasında yeni kapiller oluşumuna da katkıda bulunur. 5-LOaz, sitosolik bir enzimdir. Aktif duruma gelebil mesi için sitoplazmadan perinükleer membrana translokasyon yapılması gerekir. Aktivasyonda Ca2+ iyonu rol oynar ve bu iyonun etkisi altında, 5~LOaz, perinükleer membranda bulunan bir integral protein olan 5-lipoksije naz aktive edici protein (FLAP) ile birleşerek etkinlik kazanır. Aynı yerde bulunan cPLA2’nin fosfolipidlerden kopardığı araşidonik asid önce FLAP’a bağlanarak 5-LO az ile yıkılmaya elverişli duruma getirilir. Mutasyonla FLAP oluşumunun Önlenmesi 5~LOaz’ın etkinliğini orta dan kaldırır. Lipoksijenazların prekürsör yağ asidlerinden birinci aşamada oluşturdukları hidroperoksi türevi ara ürünler (HPETE’ler)’den hidroksi türevi ara ürünler (HETE’ler) ve onlardan da lökotrienler meydana gelir. Araşidonik asidden oluşan lökotrienler, tetraenoik (4 çift—bağlı) halkasız yağ asidleridir. 5-LOaz ürünleri ara sında LTA4 primer lökotriendir; diğer beş lökotrien ondan oluşurlar. LTB4, LTA4’ün bir epoksid hidroksilaz tarafın dan hidrolizi sonucu oluşur. “LTA4: glutation S-transferaz” enzimi, LTA4’e bir molekül glutation ekleyerek, onu LTC4’e dönüştürür. LTC4’ten gama -glutamil transpeptidaz (gama-glutamil transferaz) enzimi, bir molekül glutamik asid kopararak onu LTD4’e dönüştürür; LTD4, dipeptidaz enzimleri tarafından LTE4’e dönüştürülür. LTE4’e glutamik asid rezidüsü eklenebilir ve bunun sonucu olarak LTF4 meydana gelir. 5-lipoksijenazın 15-HPETE'yi ve daha seyrek olarak 12-HPETE'yi etkilemesi veya 15-lipoksijenazm 5HPETE'yi etkilemesi sonucu trihidroksilli ürünler (triHETEler) olan lipoksinler (lipoksin A4 ve lipoksin B4) oluşur. Lökotrienlerin oluşumunda sadece 5-LOaz sorum lu olmasına karşm, lipoksinlerin oluşumunda 5-LOaz'ın yanında 15- veya 12-LOaz da sorumlu olmaktadır. Bu enzimlerin farklı hücrelerde bulunduğu gözönüne alınırsa, lipoksinlerin birden fazla hücre grubunun katıldığı "transselüler" metabolizma sonucu oluştuğu anlaşılır. Sitokinler ve büyüme faktörleri, lipoksinlerin sentezini artırır. Bu
y-Glutamik asid ltc 4
grup maddelerin vazodilatör etkinliği vardır. Anti-inflamatuvar etkileri olduğu ve hemodinamik yanıtların düzenlen mesinde rol oynadığı ileri sürülmüştür. Monohidroksilli lipoksijenaz ürünleri olan 5-HETE ve 12 HETE ile dihidroksilli ürün olan LTB4 (kimyasal adıyla 5,12di-HETE) güçlü kemotaktik etkinlik gösteren güçlü proinflamatuvar maddelerdir. Çeşitli lökosit türlerinde, (polimorfonükleer ve eozinofıl lökositler gibi) ve bazı T hücresi alt-tiplerinde LTB4’e yüksek alınite gösteren BLT reseptörleri bulu nur. LTB4 tarafından bu reseptörlerin aktivasyonu löko sit ve monosit fonksiyonlarının ve doğal öldürücü (NK) hücrelerin stimülasyonuna ve kemotaksi, kemokinezis (migrasyon) ve agregasyona neden olur. Diğer lökotrienlerde bu özellik yoktur. Adı geçen LOaz ürünleri PGİ 2 sen tazı güçlü bir şekilde inhibe ederler. LTB4 kobay ak ciğerinde fosfolipaz A2’yi stimüle eder. Polimorfonükleer lökositlerin damar endoteline yapışması ve damar dışına migrasyonu onlann iltihap bölgesinde birikmesini sağlar. LTB4 , ayrıca vazokonstriksiyon yapar, kapiler permebilitesini artırır ve hiperaljeziye neden olur. LTB4 insanda bas kılayıcı (süpresör) T lenfosit! yapımını artırarak lenfosit fonksiyonunu modüle eder. LTB4 insan nötrofıl lökositlerinde süperoksid anyonu üretimini artırır; inflamatuvar re aksiyona bu nedenle de katkıda bulunabilir . Kükürtlü lökotrienler (sulfidopeptid lökotrienler veya diğer adıyla sisteinil lökotrienler) olan LTC4, LTD4 ve LTE4, SRS-A (slow reacting substance of anapnylaxis) adı verilen proinflamatuvar endojen maddenin üç öğesini oluştururlar. Bu madde derhal oluşan aşırı duyarlık (tip I alerji) reaksiyonları sırasında mast hücreleri ve bazofıl lökositlerden salıverilen bir lökotrien karışımıdır ve bu adı, lökotrienlerin bulunmasından önce verilmiştir. Aril sülfataz tarafından inaktive edilir. LTE4’ün çeşitli etkileri yö nünden etki gücü diğer ikisine göre düşüktür. LTC4 ve LTD4 etkileri ve etki güçleri bakımından bir birlerine benzerler ve LTB4 den aynlırlar. Hedef hücreler de LTC4, sisLT2 reseptörleri ve LTD4 ve LTE4 sisLTj re septörleri aracılığı ile etki yaparlar. Her iki reseptör de hem damar ve hem de damar dışı düz kasları büzer. LTD4 en güçlü bronkokonstriktör ve kapiler permeabilitesini artırıcı etkinlik gösteren bileşiktir. Postkapİler venüllerden plazma sıvısının dokuya sızmasına ve ödeme ne den olur. LTC4 yukanda belirtildiği gibi daha az etkilidir. LTD4 ortak etkiler yönünden in vitro ve in vivo koşullarda histaminden 1 0 0 - 1 0 .0 0 0 kez daha güçlüdür. İnsana aerosolle LTC4 uygulandığında, bronkokonstriktör etkisi 15 dakikada maksimuma erişir ve uzun sürer. Kobaylarda ve maymunlarda i.v. uygulandığında kan basıncında başlan gıçta kısa süreli bir yükselme ve sonra uzun süreli bir düş me yapar. Gerçekte adıgeçen hayvan türlerinde vazokonst riktör olmasına karşm kan basıncını düşürmesinin nedeni, koroner arter damar yatağını fazla büzerek negatif inotrop etki yapması, damar permeabilitesini artırarak hipovole mi oluşturması ve bu etkilerin sonucu olarak kalp debisi ni azaltmasıdır. İnsanda vazodilatör etkinlik gösterirler. Damar permeabilitesinin artması sonucu hipovolemi oluş ması, kan suyunun damar dışına kaçmasına bağlıdır. LTC4 ve diğer lökotrienler pulmoner kan basıncını artırırlar. So lunum yolu mukozasında mukus yapımını ve salgılan masını stimüle ederler. Kandaki lökosit sayısını düşürür ler. Kobay akciğerinde fosfolipaz A2’yi stimüle eder.
1342
89. Konu
Lökotrienlerin hipotalamusta GnRH salıverilmesini artırdıkları bulunmuştur. EPA’dan oluşan 5 serisi LT’lerin proinflamatuar et kinliği daha düşüktür. EPA’dan zengin balık yağı, proinflamatuvar kolon hastalıkları tedavisinde denenmektedir. Lökotrienler yukarıda belirtilen çeşitli etkilerini hücre membranında yerleşmiş kendilerine özgü reseptörleri aktive etmek suretiyle yaparlar. Lökotrien reseptörlerine ve bunların antagonistlerine aşağıda değinilmiştir. Şimdiye kadar yapılan incelemeler, aşağıdaki hasta lıklarda bu hastalıklarla ilgili organ ve yapılardaki patolo jik bozuklukların oluşmasında lökotrienlerin özellikle rol oynadığını ortaya koymuştur: bronşiyal astma, psöriya zis, ülseratif kolit ve diğer inflamatuvar kolon hastalıkla rı, romatoid artrit ve gut artriti Lökotrien reseptörleri ve blokörleri: Lökotrienler için hedef hücrelerde üç tür reseptör belirlenmiştir ve endojen agonistlerinin adlarına göre adlandırılmışlardır. Bunlar BLT, sisLTj ve sisLT2 reseptörleridir (eski adları na göre, sırasıyla LTB4, LTD4 ve LTC4 reseptörleri). sisLTj reseptörüne, LTD4’den başka LTE4 tarafmdan da aktive edilen ortak reseptör olduğu için LTD4/LTE4 re septörü adı da verilmiştir; ancak bazı dokularda bağımsız bir LTE4 reseptör türünün varlığını gösteren kanıtlar var dır. Lökotrien reseptörlerinin yapısı ve hücredeki konuş landırılması halen bilinmemektedir. G proteini ile kenet lendikleri sanılmaktadır.
III. Eikozanoid Sentezini ve Reseptörlerini Bloke Eden ilaçlar A. SENTEZ İNHİBİTÖRLERİ Halen bilinen sentez inhibitörleri prostaglandinlerin veya diğer eikozanoidlerin sentezini aşağıdaki şekilde in hibe ederler: (i) Fosfolipaz inhibisyonu: Hücre membranındaki fosfolipidleri hidroliz ederek, onlardan eikozanoidlerin prekürsörü olan yağ asidlerini açığa çıkaran fosfolipaz A2, mepakrin, klorokin ve bromofenasilbromür tarafmdan İnhibe edilir. Bradikinin ise bazı dokularda bu enzimi aktive ede rek prostaglandinlerin ve diğer prostanoidlerİn oluşumunu artınr. Bradikinin’in etkisi mepakrin tarafından ortadan kal dırılır. Glukokortikoidler, hücrede özel bir inhibitör prote inin sentezini artırmak suretiyle fosfolipaz A2’yi inhibe ederler (bkz. 78. Konu); bu ilaçların enzim inhibitörü etkin likleri ile antiinflamatuvar etkinlikleri arasında parelellik bulunmuştur. Lipokortin 1 (makrokortin) adı verilen ve glukokortikoidlerin antiinflamatuvar etkinliğinin oluşma sında aracılık eden bu proteinin, yapısı aydınlatılmıştır ve analoglannın ilaç olarak geliştirilmesine çalışılmaktadır. (ii) Siklooksijenaz inhibisyonu: Aspirin, indometasin ve diğer antiiflamatuvar analjezikler (bkz. 6 6 . Konu), bu enzimi inhibe ederek, siklik endoperoksidlerin ve onlardan oluşan prostaglandinlerin, TxA 2 ve prostasik lİn’in sentez ve salıverilmesini inhibe ederler, inhibisyo nun anılan ilaçların olağan dozları ile bile oluştuğu saptan mıştır. Bu olay, antiinflamatuvar analjezik ilaçların terapö tik tesirlerinin ve bazı yan tesirlerinin (peptik ülser oluşu mu, analjezik nefropatisi, trombosit agregasyonunun inhi bisyonu ve kanama gibi) meydana gelmesinde rol oynaya bilir. Düşük dozda aspirinle yapılan antitrombositik tedavi
ye ve profılaksiye daha önce değinilmiştir (bkz. 45. Konu). (iii) Siklooksijenaza karşı esansiyel yağ asidleri ile kompetisyona girmek suretiyle inhibisyon: Araşidonik asidin analoğu olan, 5, 8, 11, 14- eikozatetraynoik asid, enzimi bu şekilde inhibe eder. (iv) Endoperoksid izomeraz ve redüktaz enzimleri nin inhibisyonu: Bu enzimlerin birini veya diğerini selek tif olarak bloke eden bir ilaç PGE’lerin veya PGF’lerin sentezini birbirinden ayrı olarak inhibe edebilir. Halen bu tür seçici ilaçların bulunması için çalışılmaktadır. (v) Tromboksan sentaz inhibitörleri: Tromboksan sentaz farklı yapıda birçok madde veya bitkisel ekstre tara fından inhibe edilir. Bu maddelerden dazoksiben ve dazmegral antitrombositik ilaç olarak denenmiş ve yetersiz bulunmuştur. Dazoksiben, bir imidazol türevidir. İmidazol’un kendisi ve diğer bir imidazol türevi olan klotrimazol ve ayrıca nikotinik asid, sarmısak ekstresi, soğan ekstresi, burimamid ve tromboksan reseptör blokörü pinan TxA2 (PTA2) de tromboksan sentazı inhibe ederler. Tromboksan sentaz inhİbitörlerinin etkililiğini, klinik te antitrombositik tedavi için yetersiz kılan önemli bir nokta, TxA 2 ’nin, trombosit agregasyonuyla ilgili üç ana mekanizmadan sadece biri olmasıdır. Bu nedenle TxA 2 oluşumu engellendiğinde, diğer iki mekanizmayla yani ADP ve PAF salgılanması suretiyle trombosit fonksiyonu sürdürebilir (bkz. 45. Konu). (vi) Prostasiklİn sentaz inhibisyonu: Araşidonik asidden oluşan PGG 2 ve 15-hidroperoksİeikozatetraenoik asid bu enzimin doğal inhibitörüdür. Nikotin’in izole or ganlarda prostasiklİn oluşumunu azalttığı saptanmıştır; bu maddenin araşidonik asid metabolizmasını PGE yönüne çevirdiği bulunmuştur. Nikotin, öte yandan TxA 2 oluşu munu artırır. Böylece prostasiklin/TxA 2 dengesini iki yön den olumsuz etkiler. Prostasiklİn sentaz inhibisyonu teda vide istenmeyen bir durumdur ve yan tesir kaynağı olabi lir. (vii) Lipoksijenazların ve lökotrienlerin oluşumu nu katalize eden diğer enzimlerin inhibisyonu: Lipoksi jenaz ürünlerinin iltihap oluşmasındaki ve bronşiyal ast ma patoj enezindeki önemli rolleri nedeniyle sözkonusu enzimleri inhibe eden ilaçların antiinflamatuvar tedavide ve bronşiyal astma tedavisinde önemli yeri olabilir. İlti hap oluşmasına katkıda bulunan lipoksijenaz ürünleri daha ziyade 5-lipoksijenaz enzimi tarafından yapılan lökotrienlerdir. Sulfasalazin, benoksaprofen, zileuton, U-60.257, L -651.392 ve L-656. 224 maddeleri bu enzimi inhibe ederler. Sulfasalazin ve benzerleri inflamatuvar kalın bar sak hastalıklarında ve psöriazis’te antiinflamatuvar etkin lik gösterir (bkz. 37. Konu). Spesifik lipoksijenaz inhibitö rü olarak geliştirilen bir ilaç olan zilöton (zileuton) halen insanlarda bronşiyal astmada yardımcı ilaç olarak kullanıl maktadır (bkz. 52. Konu). LTA4-sentaz, lökotrienlerin oluşmasında kritik bir konuma sahip olan, fakat az incelenmiş bir enzimdir. Bir antihelmintik ilaç olan dietilkarbamazin bu enzimi inhibe eder; fakat spesifik bir inhibitör değildir. LTA4’den LTC4’ün ve dolayısıyla SRS-A’mn oluşumunu katalize eden LTA4: glutation S-transferaz enzimi, karaciğerde birçok detoksifîkasyon reaksiyonlarında rol oynayan kla sik glutation S-transferazlardan farklı bir enzimdir. Yuka rıda 5-lipoksijenazı inhibe ettiği belirtilen sulfasalazin bu
1343
Eikozanoidler ve D iğer Otakoidler
enzimi de inhibe eder. FLAP’ı (5-lipoksijenazı aktive nüştürülür. EET’ler güçlü vazodilatör etki gösterirler. Ayrı eden proteini) inhibe etmek suretiyle bu enzimi inhibe ca bir dizi temel biyolojik olaya (böbrek tubuluslarında eden maddeler de sentez edilmiştir (MK-571, MK-679 ve iyon transportu, damar düz kasının fizyolojik tonusunun MK-0476 gibi). Bunlar görüldüğü gibi tıbbi Önemlerinin düzenlenmesi, damar-içi fibrinoliz, peptid hormon salgı azlığı nedeniyle fazla incelenmemişlerdir ve kod adları ile lanması, inflamasyonun baskılanması, hücrelerin çoğalma sı, farklılaşması ve apoptotik ölümü gibi) önemli katkıları anılırlar. İlaçlar dışında, doğal siklooksijenaz ürünleri de li- nın olduğu gösterilmiştir. EET’ler epoksid grubu (bkz. 5. poksijenazlar üzerinde inhibitör etkinlik gösterirler. Bunun Konu) içeren araşidonik asid türevleridir. Bu grup yan ya tersi de geçerlidir yani lipoksijenaz ürünleri de siklooksije- na bulunan iki karbon arasında stabil olmayan oksijen köp nazı inhibe ederler; bu duruma göre iki enzim sistemi ara rüsünden ibarettir ve EET’ler bu grubun yerleştiği karbon sında bir negatif feedback ilişkisi veya “cross-talk” atomlarının numarasına göre adlandırılır. 5,6-EET, 8,9-EET, 11,12-EET ve 14,15-EET’nin varlığı gösteril (çapraz iletişim) vardır. mişlerdir. Diğer birçok araşidonik asid ürünleri gibi sta(viii) Diğer enzimler: PGE ve PGF’lerin kendi ara bil-olmayan, kısa ömürlü bileşiklerdir. Epoksid hidrolaz larında dönüşümlerini yapan 9-ketoredüktaz ve 9-hid- enzimleri tarafından kendilerine uyan diol bileşiklerine roksiprostaglandin dehidrojenaz enzimlerinin furosemid, (dilıidroksieikozatrienoik asidlere, kısa adıyla etakrinik asid ve indometasin tarafından inhibe edildiği bu DHET’lere) dönüştürülürler. DHET’lerin bir kısmı etkin lunmuştur. Bu bulguların sözkonusu ilaçların farmakoloji bileşiklerdir ve bu etki EET’lerinkine zıt yönde (örneğin si yönünden önemi belirlenmemiştir. damar büzücü etki gibi) olabilir. Disikloheksilüre (DCU) B. RESEPTÖR BLOKÖRLERİ Prostaglandin reseptör blokörleri: Prostaglandinle rin etkisini reseptörler düzeyinde bloke eden bazı madde ler bulunmuştur. İlk bulunan reseptör blokörleri polifloretin fosfat, N-0164 ve bir prostaglandin analoğu olan 7-okso-13,14~prostanoik asiddir. Aspirin ve diğer bazı antiinf lamatuvar analjezikler, PGF 2a ’nm bronkokonstriktör etki sini in vitro preparatlarda reseptör düzeyinde bloke edebi lirler. Adı geçen maddelerin prostaglandin reseptörleri üze rindeki inhibitör etkileri selektif ve kompetitif nitelikte de ğildir. Halen klinikte kullanılan bir prostaglandin reseptör antagonisti bulunmamaktadır. Tromboksan/endoperoksid reseptör blokörleri: TxA 2 ve siklik endoperoksidler (PGG 2 ve PGH2) hücreler de aynı (ortak) TP reseptörlerini aktive ederler; bu neden le biyolojik etkileri birbirine benzer. Terapötik amaçla tromboksan etkinliğinin azaltılması yönünden, trombok san sentaz inhibitörlerinin etki kapasitesinin, yukarıda be lirtildiği gibi, kısıtlı olması; tromboksan etkinliğinin art masına bağlı patolojik durumların tedavisi için sözkonusu reseptör antagonistlerinin (blokörlerinin) geliştirilmesini teşvik etmiştir. Böylece başta sultroban ve daltroban olmak üzere birçok madde sentez edilip denenmişse de yukarıda tromboksan sentez inhibitörleri bağlamında belirtildiği gi bi, TxA 2 etkisinin ortadan kaldırılması, trombosit agregasyonunu ve damar çeperinde trombus oluşumunu önleme bakımından yeterli derece etkili olmamıştır. Hemorajik şok, lupus nefriti, myokard iskemisi ve glİserolla oluşturu lan deneysel böbrek yetmezliği gibi TxA2’nin sentezinin artmış olduğu durumlarda vazokonstriksiyona başka mad deler de katkıda bulunduğundan TxA 2 reseptörlerinin blo kajı vazokonstriksiyonu ortadan kaldırma bakımından ye terince etkili olmaz. Bu nedenlerle sözkonusu ilaçların te rapötik ilaç olma potansiyelleri düşüktür. LÖkotrien reseptör blokörleri: Bunlara 52. Konuda astma ilaçları bağlamında değinilmiştir.
IV. Araşidonik Asid Epoksijenaz ürünleri (EET’ler) Araşidonik asid, CYP2J2, CYP2C8/9 ve CYP2C11 gi bi epoksijenaz (sitokrom P450 (CYP) enzimleri) ile (bkz. 5. Konu), epoksieikozatrienoik asidlere (EET’lere) dö
maddesi epoksid hidrolazlarm inhibitörüdür ve dokularda EETdüzeyini ve etkinliğini artırır. CYP2J enzim geni silin miş (knockout) farelerde hipertansiyon oluştuğu ve böb reklerde sodyum ve diğer iyonların reabsorpsiyonunun art tığı bulunmuştur. EET’ler böbrekte Henle kıvrımı çıkan kolunda elektrolit reabsorpsiyonunu bloke ederler ve da mar düz kaslarında hiperpolarizasyon ve buna bağlı gevşe me yaparlar. Araşidonik asidin sitokrom P450 enzimlerinin etkisi İle oluşan ve epoksid grubu içeren ürünleri son yıl larda önemli çalışma konuları arasına girmiştir. Yapılan ça lışmalar bazı damar segmentlerinde endotelde epoksidlerin kolayca oluştuğunu göstermiştir. Nitekim bradikinin koro ner damar segmentlerinde epoksidlerin oluşumuna neden olmaktadır. 1 l,12~Epoksi-5,8,14-eikozatrienoik asid (11,12-EET) damar düz kasında kuvvetli hiperpolarizan etkisi ile gevşemeye neden olmaktadır. Bu metabolitin söz konusu hiperpolarizan etkisi, kalsiyuma-bağımlı K+ ka nallarını açarak olmaktadır. Bu tür potasyum kanallarının inhibitörü olan apamin ve tetrabutilamonyum gerek bradi kinin ve gerekse 11,12-EET’nin vazodilatör etkilerini güç lü bir şekilde bloke etmektedir. Endotel kaynaklı hiper polarizan faktörün (bkz. 8 8 . Konu) bir EET olduğu ileri sürülmüştür; ancak bu iddia tartışmalıdır.
V. Araşidonik Asidden Oluşan Diğer Ürünler Araşidonik asidden, siklooksijenaz, lipoksijenaz ve epoksijenaz (sitokrom P450 İçeren monoksİjenaz enzimle ri) ile oluşan ürünlerden başka diğer bazı ürünler de oluş maktadır. Bu ürünlerden son yıllarda önem kazanan bir grupu isoprostanlardır. İsoprostanlar, araşidonik asidin serbest radikaller tarafından oluşturulan peroksİdasyon re aksiyonu sonucu nonenzimatik olarak oluşmaktadırlar. Ay rıca diğer ürünlerin oluşabilmesi için araşidonik asidin ser best hale geçmesi ilk koşulken, isoprostanlar membranda fosfolipid yapısındaki araşidonik asid serbestleşmesine gerek kalmadan oluşmakta ve daha sonra ortama salınmak tadır. Bu ürünler yapıca prostaglandinlere benzerler. İso prostanlar nonenzimatik olarak oluştukları için, siklooksi jenaz veya lipoksijenaz inhibitörlerinin bu ürünlerin oluşu mu üzerinde inhibitör bir etkisi bulunmamaktadır. Bu grup maddeler, organizmada serbest radikal hasarı (bkz. 53. Konu) sonucunda erken dönemde artmakta ve idrar veya
1344
89. Konu
plazmada düzeylerinin artması, serbest radikal hasarının iyi bir göstergesi olarak kabul edilmektedir. Hiperkolesterolemi, diabetes mellitus, çeşitli inflamatuvar hastalıklar gibi serbest radikal hasarı oluşan çeşitli klinik durumlarda isoprostanlarm düzeyinin arttığı gösterilmiştir. Çeşitli doymamış yağ asidlerinin ve bu arada araşido nik asidin etanotamin ile birleşmesiyle santral sinir siste minde noromodülatör işlevi yapan araşidonoyletanolamid (diğer adıyla anandamid), 2-araşidonoyl gliserol (2-AG), 2-araşidonoyl gliseril eter (2-AGE) ve diğer maddeler oluşmaktadır. Bunlar doymamış yağ asidlerinden türeyen etanolamidler adlı yeni bir madde sınıfı oluş tururlar. Nörokimya bakımından endokanabinoidler (“endocannabinoids”) adı verilen bu endojen ligandlann kana binoid (CB) reseptörlerine bağlandığı ve esrarın etkin mad desi olan delta-9-tetrahidrokannabinoPunkine benzeyen et kiler oluşturduğu bildirilmiştir. Esrar, etkilerini SSS’de CB! reseptörünü aktive etmek ve endokanabinoid nöromodülatörlerin etkisini taklit etmek suretiyle yapar. Endokanabinoidlere, kanabinoid reseptörlerine ve SSS’nin kanabinoiderjik sistemine 54. Konuda ayrıntılı olarak değinilmiştir.
VI. Diğer Otakoidler Otakoidler bölümünün girişinde belirtildiği gibi, bun dan önceki konularda (bkz. 8 6 ., 87. ve 8 8 . Konular) ota koid nitelikleri ağır basan ve farmakoloji yönünden önem li olan endojen maddelere değinilmiştir. Trombosit aktive-edici faktör (PAF, platelet-activating factor) Karbon atomlarının biri üzerinde alkillenmiş ve diğeri üzerinde asetillenmiş gliseril 3-fosfokolİn türevi yan zin cirler bulunan lipid kaynaklı bir otakoiddir. Alkil grubu uzun zincirlidir ve sabit uzunlukta değildir; zincirdeki kar bon sayısı 11 ile 17 arasında değişir ve bu nedenle PAF, benzer yapıdaki maddelerin bir karışımıdır. Kimyasal adı 1,0—al kil~2—as et il—sn—gl iser il—3 fosfokolindir. Biyosentezi: Trombositlerde, nötrofil ve eozinofil lökositlerde, monositlerde, damar endotel hücrelerinde, mast hücrelerinde ve böbrekte mezanjiyal ve interstisyel hücre lerde fosfolipidlerden iki basamaklı bir reaksiyon ile sen tez edilir. Farmakolojik etkileri: PAF çeşitli farmakolojik ve biyolojik etkinlikler gösteren bir otakoiddir; onun için PAF adı yanıltıcı sayılır. Güçlü vazodilatör ve hipotansif etki si vardır. Böbrekte belirgin vazokonstriksiyon yaparak böbrek kan akımını ve itrah fonksiyonunu düşürür. Yüksek dozda intravasküler trombosit agregatları oluşturmasından ve vazokonstriktör otakoidlerin salıverilmesine neden ol masından dolayı bazı organların kan akımını azaltır. Pul moner dolaşımda vazokonstriksiyon yapar. Kapiler ve venüllerin permeabilitesini artırır; cilt içine PAF injeksi yonu Levvis’m üçlü yanıtını (bkz. 8 6 . Konu) meydana ge tirir. Trombositleri stimüle ederek agregasyona ve TxA 2 sahverilemesine neden olur; trombosit yıkımını artırması nedeniyle trombositopeni yapar. Trombus oluşumuna kat kıda bulunur. Lökositleri, özellikle polimorfonükleer lökositleri, aktive eder; onlann degranülasyonuna, lökotrien, lizozomal enzim ve superoksid anyonu salıvermelerine ne
den olur, damar endoteline yapışıp bu hücrelerin damar dı şına kaçmalarını (lökodiapedez’i) artırır. Lökosit ve monositlerin agregasyonuna neden olur ve bu hücrelerin de kan daki sayılannı azaltır. Gastrointestinal, bronş ve uterus düz kaslarını kasar. Midede ülser oluşturur halen bilinen en güçlü ülserojenik maddedir. Endojen olarak oluşan PAF’ın överde folikülün ol gunlaşmasına, ovülasyona, fertilizasyona ve zigotun endometriyuma implantasyonuna katkısı vardır. Doğum eyleminin başlaması ile amniyon sıvısında PAF düzeyi yükselir; PAF’m uterusta PGE2 salıverilmesini artırarak doğum eylemine katkıda bulunduğu sanılmaktadır. PAF antagonistleri doğum eylemini geciktirirler. PAF’m, çeşitli sitokinler, lipoksijenaz ürünleri, IgE re septör ekspresyonu, granulosit-monosit koloni stimüle edici faktör oluşumu ile etkileşerek tip I alerji, inflamasyon, endotoksin şoku ve bronşiyal astma gibi patolojik olaylara değişik derecelerde katkısı olabileceğini gösteren kanıtlar giderek artan bir şekilde ortaya konulmaktadır. PAF çeşitli etkilerini hedef hücrelerde kendine özgü reseptörleri etkileyerek oluşturur. Beş bin yıl öncesinden beri bilinen ve Çin’de halen farmakopelere kayıtlı Ginkgo biloba ağacının yapraklan geleneksel olarak astma ve bronşit tedavisinde kullanıl mıştır. Bu bitkinin yaprak ve köklerinden PAF’ın etkilerini bloke eden çeşitli terpenler izole edilmiştir. Ginkgolidler diye adlandırılan bu terpenlerden (terpenlaktonlardan) BN 52020, BN 52021 ve BN 52022 en güçlü olanlandır. Gink go biloba yaprağı ekstresini içeren Tebocan ve diğer müstahzarların periferik ve serebral damar hastalıklarında, kan akımı ve beyinde kognitif işlevleri üzerindeki etkileri ne ve kullanılışlarına 39. Konuda değinilmiştir.
1345
XI. BÖLÜM VİTAMİNLER
1346
90. KONU
VİTAMİNLERLE İLGİLİ GENEL BİLGİLER, 1345
91. KONU
YADDA ÇÖZÜNEN VİTAMİNLER, 1354
92. KONU
SUDA ÇÖZÜNEN VİTAMİNLER, 1369
1347
90. Konu VİTAMİNLERLE İLGİLİ GENEL BİLGİLER Ahmet AKICI ve S. Oğuz KAYAALP Giriş • Vitaminlerin Kaynaklan • Vitaminlere Gereksinimin Genel Değerlendirmesi • Gereksinimin Sayısal Değerlendirilmesi • Vitamin Eksikliği • Vitamin Zehirlenmesi • Vitamin Suistimali • Tavsiye Edilen Günlük Rasyon Değerleri Tablosu * Vitaminlerin Sınıflandırılması
Vitaminler, vücutta metabolik olayların olağan koşul larda meydana gelmesi ve sağlıklı durumun sürdürülmesi için alınması gereken organik moleküllerdir. Eneıji kayna ğı veya temel yapı taşı olmamakla birlikte, vücutta yeter siz derecede sentez edilirler veya besinler içerisinde çevre den ufak miktarlarda, bazen öncül (prekürsör) madde şek linde alınırlar. Sağlıklı yaşam için besin içinde ufak mik tarda alınmaları gereken vitaminlere ve demir, çinko, ba kır, iyod, selenyum, krom vb. esansiyel mineral bileşikle rine mikrobesleyiciler (micronutrients) adı verilir. Besin lerin dö rt ana öğesi olan proteinler, yağlar, karbonhidrat lar ve başta sodyum klorür olmak üzere elektrolit dengesi için gerekli inorganik tuzlar gibi makrobesleyicıler saf olarak alındıklarında, yeterli miktarda vücuda girseler bile, sağlıklı durumun sürdürülmesini sağlayamazlar. Bunlarla birlikte vitam inlerin, esansiyel amino asidlerin, esansi yel doymamış yağ asidlerinin ve demir, çinko, bakır, iyod, selenyum, krom, magnezyum, manganez, molibden, vanadyum ve silisyum gibi esansiyel m inerallerin de alınması gereklidir. Deney hayvanlarını çeşitli vitaminler den veya esansiyel minerallerden yoksun deneysel diyetle beslemek suretiyle bu maddelerin eksikliğine bağlı patolo jik durumlar belirlenmiştir. İnsanlarda ise bazı vitaminlerin veya esansiyel minerallerin diyetteki eksikliği halinde pa tolojik durumların ortaya çıktığını göstermek her zaman mümkün olmamıştır. Kitabın bu bölümünde esas olarak, insanlarda ve diğer memeli türlerinde eksikliği durumunda patolojik bozukluğa yol açan vitaminlere değinilmiştir. Vitaminlerin fizyolojik olaylar üzerinde son derece önemli etkileri vardır. Bazı vitaminlerin metabolitleri hüc relerde ko-enzim ve kofaktör görevi üstlenir. A ve D vita mini öncüllerinden oluşan aktif metabolitler ise kendileri ne özgü reseptörler aracılığı ile belirli genlerin ekspresyonu üzerinde steroid-benzeri etki oluşturarak hedef hücre lerdeki temel olayları kontrol edebilirler. Bazı vitaminlerin besinler içinde doğal olarak bulunan veya öncüllerden vücutta oluşan ya da sentezle yapılan çe şitli şekilleri vardır. Bunlar nitelikleri bakımından birbirle rine benzerler, fakat aralarında nicel bakımdan fark vardır. Aynı vitaminin bu çeşitli şekillerine onun vitam erleri adı verilir. Örneğin D vitaminin D2 ve D3 vitaminleri olmak üzere en az iki vitameri bulunur; piridoksin'in piridoksal ve piridoksamin gibi vitamerleri ve K vitaminin çok daha fazla sayıda vitameri vardır. O halde belirli bir vitamin için bazen tek bir vitaminden değil vitamin alt gruplarından söz edilir. Vitaminlerin kaynakları Vitaminlerin çoğu bitkisel veya hayvansal besinler içinde dışarıdan alınırlar. Bazı vitaminler ise vücutta, ye tersiz miktarda da olsa sentez edilebilirler ve kısmen bu şe kilde kısmen de besinler içinde sağlanırlar. Bunun örnekle ri, vücutta 7-dehidrokolesteroldan sentez edilen D3 vitami ni, triptofan amino asidinden sentez edilen niasin ve kalın
barsak florasındaki mikroorganizmalar tarafından sentez edilen K vitaminleri, piridoksİn, niasin ve tİamindir (niasin kısmen barsak florasında da sentez edildiğinden bu tür vi taminler için de örnek oluşturur). B !2 vitamini insanda ka lın barsak florasında sentez edilirse de oradan absorbe edil mediği için bunun bir yararı olmaz. Askorbik asid (C vita mini) insan, maymun ve kobaylarda vücutta sentez edil mez; sadece besinler içinde sağlanır; diğer bazı memeli türlerinde karbonhidrat metabolizmasının bir ara ürünü olarak vücutta D-glukozdan askorbik asid sentez edilir. Dolayısıyla bu niteliğe sahip memeliler için askorbik asid vitamin sayılmaz. Suda çözünen vitaminler (B,2 vitamini hariç) ve yağ da çözünen E ve K vitaminleri genellikle bitkisel besinler (sebzeler, meyveler ve hububat türleri gibi) içinde bulunur lar. Yağda çözünen A ve D vitaminleri, vücutta bazı yerler de birikmeleri nedeniyle, et, karaciğer, et yağı, yumurta ve süt gibi hayvansal kaynaklı besinler içinde bulunurlar; an cak A vitamininin öncülleri olan karotenler bitkisel kay naktan sağlanır. Karbonhidrat, protein ve yağ gibi ana besin öğelerini yeterli miktarda ve özellikle, çeşitli kaynaklardan içeren besinlerle yapılan dengeli beslenme, bazı özel durumlar hariç vücudun günlük gereksinmesine yetecek kadar vita min sağlar. Dolayısıyla beslenme alışkanlıklarının düzen lenmesi, vitamin alimim da yakından ilgilendirir. A.B.D.’de 1940’larda çeşitli besin gruplarını içeren bir “daire” şeklinde başlatılan beslenme rehberleri, 1984’te “besin çarkı”na, 1992’de “piramid”e, 2005’de “bireysel pİramid”e ve son olarak 2011’de bir nevi başa dönmüşcesine dördü daireyi andıran bir tabak içerisinde ve diğeri bunun yanında çok daha küçük bir başka tabak içerisinde olmak üzere 5 farklı besin öğesi şeklinde yeni bir görsellle İfade edilmiştir. Kişiye özgü bu tabağın içinde besin öğeleri (i)“proteinler”, (ii) “tahıllar”, (iii) “meyve-ler” ve (iv) “sebzeler” ile bunlara küçük bir ilave (v) “mandıra ürünlerinden oluşan diyet ile kişinin günlük gereksinim lerinin dengeli şeklide karşılanabileceği savunulmaktadır. Besinler içindeki, yağda-çözünen vitaminler ısı, hava ve ışıktan pek etkilenmezler. Tiamin, folik asid, pantotenik asid ve özellikle askorbik asid gibi suda-çözünen vitamin ler ise, besin maddelerinin kaynatma ve kızartma gibi iş lemler sırasında ısıya maruz bırakılmaları sonucu kısmen (az veya çok) parçalanırlar. Yemek suyunun atılması, be sinler içindeki suda çözünen vitaminlerin bir kısmının yiti rilmesine neden olur. Riboflavin ve folik asid ültraviyole ışığına duyarhdır. Askorbik asid durmakla çabuk oksidlenir ve etkinliğini yitirir. Hava ve ışık etkisi ile bozulan vi taminleri içeren besinler taze değillerse vitamin değerleri genellikle düşüktür. Konserve yapma işlemi de besinlerin bazı vitaminlerden fakirleşmesine yol açabilir. Buğday ununun veya pirinç tanelerinin, kepeğinden (perikarbından) arıtılmak suretiyle beyazlatılması, onların tiamin içeriğini belirgin bir ölçüde azaltır.
1348
90. Konu
TABLO 90.1 İlaç-vitam in etkileşmeleri1 Etkileyen
Etkilenen
iiaç
vitamin
mekanizması
belirtileri2
Azot protoksid
B i2 vitamini
Metilkobolamin'in inaktivasyonu
Kemik iliğinde megaloblastik değişme
Fenitoin ve fenobarbital
Folik asid
Absorpsiyon azalması Vitamin koenzimlerinin kompetitif inhibisyonu Yıkan enzimin indüksiyonu Yıkan enzimin indüksiyonu (gebede)
Megaloblastik anemi
Raşitizm, osteomalasi Neonatal hemoraji Periferik nöropati
Vitamin eksikliği
D vitamini K vitamini Hidralazin
Piridoksin
Birbiri ile birleşme
İrritan pürgatifler
D vitamini
Absorpsiyonun azalması3
Osteomalasi
İzoniazid
Piridoksin
Itrahın artması Dokuda ütilizasyonun azalması Vitamin koenzimlerinin kompetitif inhibisyonu
Periferik nöropati, ve konvülsiyonlar Anemi (bebeklerde) Pellagra
Folik asid B]2 vitamini A,D,IC vitaminleri
Vitaminle kompleks oluşturma İntrinsik faktörün inhibisyonu Safra tuzlarının inaktivasyonu
Megaloblastik anemi Megalobiastik anemi Osteomalasi Hipoprotrombinemi
Niasin Kolestiramin
Kolşisin
B12 vitamini
Absorpsiyonun azaltılması
_
Kumarinler (varfarin vb.)
K vitamini
Kompetitif antagonizma
Kanama
Metotreksat
Folik asid
Dihidrofolat redüktazm inhibisyonu
Megaloblastik" anemi
Neomisin
B,2 vitamini
İnce barsak epîtelinin zedelenmesi ve absorpsiyon azalması ince barsak epitelinin zedelenmesi Safra tuzlarının inaktivasyonu
—
Absorpsiyonla ilgili enzimlerin inhibisyonu Folat-bağlayan makroglobülin sentezinin artması Enzim indüksiyonu Triptofan yıkımının artması Apoenzime karşı vitaminle yarışma
Megaloblastik anemi
A vitamini Oral kontraseptifler (estrojen nedeniyle)
Folik asid
Piridoksin
---
Depresyon
PAS
B ,j vitamini
Absorpsiyon azalması
Megaloblastik anemi
Penisilamin
Piridoksin Folik asid
İtrahın artması Absorpsiyon azalması
Periferik nöropati Megaloblastik anemi
Potasyum klorür
B I2 vitamini
İleum pH'sinin düşmesi
__
Pirimetamin
Folik asid
Dihidrofolat redüktaz inhibisyonu
Megaloblastik anemi
Salisilatlar
Folik asid C vitamini
— —
K vitamini
Proteine bağlanmasının azalması Trombosit ve lökositlere alımın (uptake'in) azalması Belli değil
Sulfasalazin
Folik asid
Absorpsiyonun azalması
Megaloblastik anemi
Tetrasiklinler
C vitamini
İtrahm artması
—-
Triamteren
Folik asid
Dihidrofolat redüktazm inhibisyonu
Megaloblastik anemi
Trimetoprim (ve ko-triınoksazol)
Folik asid
Dihidrofolat redüktazm inhibisyonu
Megaloblastik anemi
—
1. Etkileşme örneklerinin çoğu Översen (1979)'dan alınmıştır. 2. Bazı etkileşmeler klinik bozukluğa neden olmaz, sadece subklinik değişme yapar. Bunların karşısına tabloda çizgi konulmuştur.
Vitaminlere gereksinimin genel değerlendirmesi İnsanın günlük vitamin gereksinimi çeşitli faktörlere bağımlıdır. Yağda çözünen vitaminler genellikle vücutta depo edildikleri için bunların bir süre yetersiz miktarda alınmaları, daha sonra artırılmış miktarda alınmaları koşu luyla, vitamin eksikliği belirtilerine neden olmaz. Suda çö
zünen vitaminler genellikle bu özelliğe sahip olmadıkla rından, onların, günlük gereksinimi karşılamaya yetecek miktarlarda düzenli bir şekilde alınmaları gerekir. Vitamin gereksinimini etkileyen faktörlerin başlıcaları aşağıda belirtilmiştir: (i) Gebelik, laktasyon, büyüme (bebekler ve çocuklar) ve meslek ya da sportif etkinlik nedeniyle yapılan aşırı kas
Vitaminlerle İlgili Genel Bilgiler
çalışması gibi, vücutta metabolik olayların hızlandığı fiz yolojik durum lar: Bu durumlarda vitamin gereksinimi ar tırmıştır. (ii) Ağır (veya uzunca süren hafif) ateşli hastalıklar, travma, hipertiroidizm ve ağır doku yıkımı gibi metaboliz manın hızlandığı patolojik durum lar: Bu durumlar da vi tamin gereksiniminde artmaya yol açarlar. Bir haftayı ge çen diyarelerde ilave B vitamini verilmesi tavsiye edilir. Sürekli hemodiyaliz yapılan böbrek hastalıklarında he modiyalizle vücuttan önemli ölçüde uzaklaştırılın folik asid, piridoksin ve askorbik asid, günlük gereksinim değe rine eşit veya 3 katma kadar varan miktarlarda ilave veril melidir. (iii) Diyetin dengesi: Diyette ana besin öğelerinden (makrobesleyicilerden) birinin veya birkaçının miktarının değişmesi, belirli bir vitamine olan gereksinimi azaltabilir veya çoğaltabilir. Bunun çeşitli örnekleri vardır. Niasin'in kaynağı kısmen, proteinli besinler içindeki triptofan oldu ğundan, proteinden fakir diyetle veya mısır gibi az tripto fan içeren diyetle beslenme, niasin gereksinimini artırır. Doymamış yağlardan zengin diyet E vitaminine olan ge reksinimi ve bebeklerde proteinden zengin diyet askorbik aside gereksinimi artırır. Karbonhidrattan zengin diyet tİamine gereksinimi çoğalttığı halde, yağ ve proteinden zen gin diyet bunu azaltır. Selenyum ile E vitamini arasında sinerjistik etkileşme vardır; deney hayvanlarında selenyum alımı azaldığında E vitamini gereksimininin arttığı göste rilmiştir. (iv) Biyoyararlanım durum u: Mide-barsak kanalı ile ilgili bazı patolojik durumlar ve ağızdan alman bazı ilaçlar, belirli vitaminlerin barsaktan absorpsiyonunu azaltırlar; bu nedenle vitamin gereksinimini artırırlar. Yağ absorpsiyonunun bozulduğu malabsorpsiyon durumlarında, (örneğin çölyak hastalığı, tropik spru, safra yollan tıkanıklığı ve hepatik siroz gibi hepatobiliyer hastalıklar, kistik fıbrozis ve diğer pankreas hastalıkları) veya abetalİpoproteinemi ve laksatif olarak uzun süre sıvı parafın kullanılması gibi durumlarda, yağda çözünen vitaminlerin absorpsiyonu azalır ve bunlara gereksinim artar. Total gastrektomi yapıl mış olanlarda B !2 vitamininin oral biyoyararlanımı pratik olarak sıfırdır; bunlara parenteral B ]2 vitamini düzenli ola rak verilmelidir. (v) Genetik ve diğer kişisel özellikler: Belirli bir vi taminden yoksun diyetle beslemek suretiyle insanlarda ya pılan denemelerde bazı bireylerin diğerlerine oranla vita min eksikliğine daha dayanıklı oldukları ve bunlarda belir gin eksiklik belirtilerinin oluşmadığı saptanmıştır. Öte yandan az sayıda da olsa bazı kimselerde, bunlar toplum daki diğer bireyler için yeterli olan miktarda, hatta biraz fazlasıyla vitamin almakta olsalar bile vitamin eksikliği sendromunun oluştuğu gözlenmiştir. Bu olgular, vitamin gereksiniminin genetik anormallikler ve diğer bazı kişisel Özellikler tarafmdan değiştirilebileceğini telkin eder. Bu özelliklerin nedeni son zamanlarda aydınlatılmaya başla nılmıştır. Bazı kimselerde konjenital metabolizma bozuk luklarına bağlı olarak vücutta piridoksin ütilizasyonunun azaldığı saptanmıştır; bunlarda hücreye yeterli miktarda piridoksin girebilmesi için normal gereksinimin üstündeki miktarlarda piridoksin verilmesi gerekir. Vitaminlerin bar saktan absorpsiyonunda veya vücuttaki transportunda meydana gelen genetik kaynaklı bozukluklar da göreli vi tam in eksikliğine zemin hazırlayabilirler. Bu durum B,2 vitamini, folik asid ve E vitamini için insanlarda gösteril
1349
miştir. Bazı durumlarda vitaminin kofaktör görevi yaptığı enzim proteininin, yapısının bozulması nedeniyle, kofaktöre afınitesinin azaldığı bulunmuştur. (vi) İklim ve coğrafi bölge: Bu faktörler çevrede va rolan besin çeşitlerinin kısıtlı olmasına yol açarak besinler içinde alınan vitamin miktarını azaltmaları yanında, bes lenme dengesini de bozabilirler ve böylece vitamin gerek sinimini değiştirebilirler. Bu faktörlerle ilgili özel bir du rum D vitaminine olan gereksinimin değişmesidir. D vita mininin en önemli kaynağı cilttir. Güneşli bir çevrede, açık havada yaşayanlarda ciltte yeterli derecede vitamin sentez edildiği için bu vitamine gereksinim azalır. Kuzey ülkeleri veya subtropik ülkelerin derin vadi içlerindeki yerleşme yerleri gibi az güneşli yerlerde yaşayanlarda veya mesleki nedenlerle gündüz vaktini kapalı yerlerde geçirenlerde D vitamini gereksinimi artar. Güneşli ortamda yaşadığı halde geleneksel nedenlerle fazla örtünen kadınlarda da aynı du rum sözkonusu olabilir. (vii) Vitaminin depolanma durum u: Suda çözünen vitaminler vücutta kısıtlı bir ölçüde depolanırlar; bu neden le dokularda yeterli vitamin düzeyinin sürdürülebilmesi için sık olarak alınmaları gerekir. Bu vitaminlerin eksik alınması görece kısa bir sürede vitamin eksikliği belirtile rine yol açar. Oysaki yağda çözünen vitaminler karaciğer ve yağ dokusunda büyük ölçüde depolanırlar; eksik alın dıklarında klinik belirtilerin ortaya çıkması geç olur. An cak depolanma özelliği, bu vitaminlerle akut zehirlenme olasılığını artırır. (viii) Antivitamin (antimetabolit) niteliğinde olan veya vitaminlerin farmakokinetiğini değiştiren ilaçlarla tedavi (etkileşme): Bu nedenle oluşan vitamin gereksinimi art masının ve vitamin eksikliğinin birçok örnekleri vardır ve Karbamazapin, fenitoin, primidon, barbitüratlar gibi antie pileptikler D vitamini gereksinimini, valproik asid ise B ]2 vitamini gereksinimini artırırlar. Dihidrofolat redüktaz inhibisyonu yapan metotreksat gibi antimetabolit antineoplastikler ve trimetoprim, primetamin gibi antibi-yotikler folik asid eksikliği yoluyla megaloblastik anemiye yol aça bilirler. İzoniazid piridoksin itrahını artırarak peri-ferik nöropati yapar. Neomisİn A vitamini emilimini azaltır. İlaç-vitamin etkileşmeleri ve bunların klinik sonuç-Iarımn örnekleri Tablo 90.1 ’de verilmiştir. Öte yandan vitaminler le ilgili ilaç etkileşmeleri başka şekillerde de olabilir. Örneğin, tiazid grubu diüretikler D vitamini ile birlikte kullanıldığında, hiperkalsemi riskinde artışa yol açabilir. Retinoİdler A hipervitaminozuna yol açabilirler. Askorbik asid selenium emilimini azaltabilir. Piridoksin levodopanın etkilerini azaltır. E vitamini kumarinİn antikoagülan etkisi ni artırabilir. K vitamini ise kumarini antagonize eder. Gereksinimin sayısal değerlendirmesi İnsanlar üzerinde, eksik vitamin İçeren diyetle etraflı bir çalışma yapmanın getirdiği zorluklar nedeniyle çeşitli vitaminler için günlük minimal gereksinim değerlerinin kesin olarak saptanması mümkün olamamaktadır. Vitamin eksikliğine karşı dayanıklılığın kişiler arasında değişkenlik göstermesi de böyle bir incelemede sorun oluşturur ve so nuçların yorumunu güçleştirir. İngilterede yapılan bir ince lemede A vitamini içeren besin maddelerinden yoksun bir diyete 14 ay süre ile tabi tutulan gönüllü 23 denebireyinkten sadece 3'ünde, A vitamini eksikliği sendromunun en ha fif derecesi diye nitelendirilebilen gece körlüğü oluşmuş ve diğerlerinde belirgin bir bozukluk saptanmamıştır. Gece
1350
90. Konu
TABLO 90.2 A.B.D.'deki Ulusal Akademi (Institute of Medicine, National Academies) Besin ve Beslenme K urulu tarafından hazırlanan rapordaki vitam inler için “diyette referans alım” değerleri. (Food and Nutrition Board: Dietary Reference Intakes (DRIs):
Recommended Dietary Allowances and Adequate Intakes, Vıtamins, 2010’dan alınmıştır). Bebekler
Vitamin Yağda çözünen: A vitamini (fig RE)1 D vitamini (ng)2,3 E vitamini (mg a-T E )4 K vitamini (ng) Suda çözünen: Askorbik asid (mg) Folik asid (jig)5 Niasin (mg NE)6 Riboflavin (mg) Tiamin (mg) Piridoksin (mg) B 12 vitamini (ng)
Ç ocuklar
Erişkinler
0-6 Aylık
7-12 aylık
1-3 yaş
4-8 yaş
9-13 yaş
Erkek
K adın
Gebelik
400 10 4 2
500 10 5 2.5
300 15 6 30
400 15 7 55
600 15 11 60
900 15 15 120
700 15 15 90
770 15 15 90
1,300 15 19 90
40 65 2 0.3 0.2 0.1 0.4
50 80 4 0.4 0.3 0.3 0.5
15 150 6 0.5 0.5 0.5 0.9
25 200 8 0.6 0.6 0.6 1.2
45 300 12 0.9 0.9 1.0 1.8
90 400 16 1.3 1.2 1.3 2.4
75 400* 14 1.1 1.1 1.3 2.4
85 600* 18 1.4 1.4 1.9 2.6
120 500 17 1.6 1.6 2 2.8
Lastasyon
] .R E , retin o l e şd e ğ e r i, B u d eğ er leri ü n ite y e ç e v ir m e k iç in 5 ile çarp m a k gerek ir. 2 .K o le k a fsife r o l o la ra k , 10 n g k o le k a ls ife r o l = 4 0 0 U D v ita m in i h e sa b ıy la . 3. G ü n eş ış ığ ın ın y e te r s iz o ld u ğ u k o şu lla rd a 4 . A -T E : a -T o k o f e r o l e şd e ğ e r i, 5. D iy e tte k i fo la t e ş d e ğ e r i-D F E ) = 1 jıg d iy e tte k i fo la t. = 0 .6 (ig z e n g in le ş tir ilm iş g ıd ad ak i f o lik a sid . 6 . 1 N E (n ia s in e ş d e ğ e r i) = l m g n ia sin v e y a 6 0 m g d ie te tik triptofan . *- F o la t e k s ik liğ i fetu sta nöral tüp d e fek tle rin e y o l a ç tığ ı iç in g e b e k a lm a o la s ılığ ı b u lu n a n k a d ın la rın , fo la t ta k v iy e li g ıd a v e y a ila ç ü rü n lerin i g ü n d e 4 0 0 |i g k u lla n m a sı ta v s iy e ed ilm ek ted ir.
körlüğü olan bireyleri günde 1300 ünite gibi oldukça düşük miktarda vitaminle vermek suretiyle tedavi etmek mümkün olmuştur. Diğer bir incelemede, günde 10 mg gibi düşük miktarda askorbik asid içeren diyetle 14 ay beslenen denek lerde belirgin bir patolojik bozukluğun ortaya çıkmadığı görülmüştür. Aynı incelemede askorbik asidden tümüyle yoksun diyetle beslenen diğer bir gönüllü grubunda 17nci haftadan itibaren giderek artan bir şiddette eksiklik belirti lerinin ortaya çıktığı saptanmıştır. Bu olguları günde 10 mg gibi, normal bir kişi için tavsiye edilen günlük miktarın çok altındaki dozda vitaminle tedavi etmek mümkün olmuştur. A.B.D. ve İngiltere gibi bazı batı ülkelerinde yiyecek maddelerinin besin olarak değerlendirilmesine ve günlük diyetin düzenlenmesine esas olmak üzere her bir vitamin için diyette referans alım, DRA" (dietary reference intakes, DRIs) değeri saptanmıştır. Bu saptama günlük 2000 kilokalorilik besin alımına göre yapılmıştır. Bu rasyonlar o ülkelerin yerel özelliklerine göre ve teorik bir biçimde be lirlenmiş olup minimal günlük gereksinim'in çok üstün dedirler (genellikle 2-3 katı). A.B.D.'deki Ulusal Araştırma Kurumunun Besin ve Beslenme Kurulu tarafından yayınla nan günlük vitamin rasyonları çizelgesi, Tablo 90.2'de gös terilmiştir. Bu çizelgenin aslı, vitaminler yanında proteinler ve çeşitli mineraller için saptanan günlük rasyonları ve ay rıca günlük besinin sahip olması gereken toplam kalori de ğerlerini de içerir. îngilterede Sağlık ve Sosyal Güvenlik Bakanlığı tarafından kabul edilen günlük rasyon değerleri sözkonusu çizelgedekine yakından benzer. 1980'lerde bu iki ülke ile o zamanki Sovyetler Birliği, Fransa, Almanya ve Japonyada erişkin erkekler için saptanan "tavsiye edilen günlük rasyon" değerlerini gösteren bir tablo Kitabın 9. Baskı 2. Cildinde gösterilmiştir (bkz. Tablo 90.3). Bu tab lonun incelenmesinden anlaşılacağı üzere sözkonusu DRA değerleri, ülkeler arasında oldukça fazla değişkenlik göste rir, uluslararası bir standart yoktur ve rasyonu saptanan vi
taminlerin türü ve sayısı ülkeden ülkeye değişiklik göstere bilir. DRA’nm biyolojik olmaktan ziyade belgesel değerleri vardır. Bu miktarlar, o ülkelerde toplumun çeşitli kesimle rinin genel beslenme durumu ile ilgili koşullara bağımlıdır. Bu nedenle bir ülke için belirlenen değerleri diğerine uygu lamak hatalı olabilir. Günlük DRA çizelgeleri aşağıdaki durum lar bakım ından önemlidirler: (i) Toplumun çeşitli kesimlerinin beslenme durumunun değerlendirilmesine yö nelik çalışmalarda kıyaslama ve sonuca varma yönünden bir standart değer oluştururlar, (ii) Fazla personel çalıştıran fabrika ve diğer kuruluşlar, askeri birlikler ve yatılı okullar gibi geniş bir kitleye yemek veren yerlerde günlük besin rasyonunun değerlendirilmesini kolaylaştırırlar, (iii) Tarım ve besin politikasının ve aynca, vitaminlere ilişkin ilaç po litikasının saptanmasında temel oluşturabilirler. Yukanda belirtildiği gibi vitaminler için minimal gün lük gereksinim değerleri, kesin şekilde saptanmamış ol makla beraber, tıp ve beslenme ile İlgili kaynaklarda bazı ampirik değerler verilmiştir. Bu değerler ortalam a vita min gereksinim değerleri olarak da kabul edilebilir. Söz konusu değerler, genel bir kural olarak, DRA değerlerinin yarısı ile beşte biri kadardır. Günlük vitamin rasyonunun saptanması konusunda Dünya Sağlık Örgütü (WHO) ile Birleşmiş Milletler Örgü tü Besin ve Tarım Örgütü (FAO) tarafından yapılan incele meler de vardır. Günlük rasyonun saptanması ülke düzeyin de çok cepheli bir inceleme gerektirir. Sonuca varabilmek için örnekleme yapılarak bireylerin günlük kalori alımı, günlük diyet içindeki çeşitli besin türlerinin miktarı, bu miktarlara uyan vitamin içerikleri, kişinin günlük vitamin alımı kestirimi, serum vitamin düzeyi ve sağlık durumu gi bi parametrelerin incelenmesi gerekir. Ülkemizde günlük vitamin rasyonları çizelgesi, Tablo 90.3'de gösterilmiştir.
1351
Vitaminlerle İlgili Genel Bilgiler
TABLO 90.3 Türkiyede p ratik te genel kabul gören haliyle vitam inler için “diyette referans alım (DRA)" ve "güvenli üst lim it" (GÜL) değerleri. 4-8 yaş
0-4 yaş
Vitamin
19-65 yaş
14-18 yaş
9-13 yaş
65 yaş üstü
GÜL
DRA
GÜL
DRA
GÜL
DRA
GÜL
DRA
GÜL
DRA
GÜL
600
400
900
600
1700
2800
50
5*
50
50
50
900/ 700 10-15*
3000
5*
900/ 700 5-10*
3000
50
900/ 700 5*
200
7
300
11
600
15
800
15
1000
15
1000
TE4
55*
TE
60
TE
75*
TE
120*/ 90*
TE
120*/ 90/
TE
15
450
25
650
45
1200
75/65
1800
90/75
2000
90/75
2000
150
300
200
400
300
600
400
800
400
1000
400
800
6
10
S
15
12
20
16/14
30
16/14
35
16/14
35
0.5
TE
0.6
TE
0.9
TE
1.3/1
TE
1.3/1.1
TE
1.3/1.1
TE
0.5
TE
0.6
TE
0.9
TE
1.2/1
TE
1.2-1.1
TE
1.2/1.1
100
0.5
30
0.6
40
1
60
1.3/1.2
80
100
1.7/1.5
100
0.9
TE
1.2
TE
1.8
TE
2.4
TE
1.3-1.7/ 1.3-1.5 2.4
TE
2.4
TE
DRA Yağda çözünen: A vitamini 400 (HgRE)1 D vitamini 5* (Hg)2 E vitamini 6 (mg a-T E )3 K vitamini 30* (Mg) Suda çözünen: Askorbik asid (mg) Folik asid (Mg) Niasin (mg NE)* Riboflavin (mg) Tiamin (mg) Piridoksin (mg) B12 vitamini (mg)
50
* B e s in le r iç in d e y e te r li a lın ım durum u n d a. 1. R E , re tin o l e şd e ğ e r i. B u d eğ er leri ü n ite y e ç e v ir m e k iç in 5 ile çarp m a k gerek ir. 2 . K o le k a ls ife r o l o la ra k , 10 |i g k o le k a ls ife r o l = 4 0 0 Ü D v ita m in i h e s a b ıy la . 3. a -T E : a -T o k o f e r o l e şd e ğ e r i. 4 . T E : İste n m iy e n etk ileri h a k k ın d a k i v e r i y e te r siz liğ in d e n m ik ta r te s p it ed ilem em iştir .
Bazı kimselerin, dengeli ve yeterli beslenmeleri nede niyle ilave vitamin almaya gereksinimlerinin olmamasına karşın, daha sağlıklı yapması, daha güçlü hissettirmesi ve hastalıklara karşı koruması gibi yanlış inanışlar veya çevre sindekilere özenme nedeniyle gereksiz yere ilave vitamin (vitamin süplemantasyonu) alırlar. Amerikan Tıp Deme ğinin Bilimsel İşler Konseyi sağlıklı kimselerin, günlük vi tamin aliminin, "tavsiye edilen günlük rasyon"un %150'sini geçmemesi”ni tavsiye etmektedir. Sözkonusu eğilimin son yıllarda gelişmiş ülkelerden Türkiye'ye de geçmesi mültivitamin + mineral içeren müstahzarların sayı sı ve tüketimi artmıştır. Ancak nüfusun bazı kesimlerinde belli vitaminlerin eksikliği riski fazla olduğu için ilave vita min alımı sağlık makamlarınca teşvik edilmekte ve belirli besinlere vitamin katılmaktadır. Bunlara zenginleştirilmiş veya kuvvetlendirilmiş ("fortifıed") besin denir. Bunun örnekleri süte D ve A vitamini katılması, una (dolayısıyla ekmeğe) folik asid, tiamin, piridoksin ve duruma göre niasin katılmasıdır. Vitamin müstahzarlarının, mineral içerenler dahil, bir besin maddesi mi ya da reçetesiz (tezgah-üstü, over-thecounter/OTC) ilaç mı veya reçete ile satılması gereken bir ilaç mı sayılacağı ilaç düzenleme makamlarınca üzerinde durulan bir konudur. Bu ayınm için müstahzarın prospektüsünde indikasyonla ilgili iddiaya ve farmasötik şekildeki miktara bakılır. Tıbbi bir durumu düzeltmeye veya tedavi ye ilişkin bir iddia yoksa ve farmasötik şekil içindeki mik tar vitaminlerin günlük DRA değerini geçmiyorsa birçok AB ülkesinde bu şekildeki müstahzarlar reçetesiz ilaç veya besin maddesi ya da besin eklentisi/ takviyeedici gıda (suplementi) kategorisine girer. Tıbbi iddia taşıyanlar ve/veya
DRA değerinin belirli bir katını (örneğin, İtalyada 1.5 kat, Almanyada 3 kat) geçenler için genellikle reçete ile alınma zorunluluğu getirilmiştir. Türkiyede ise vitaminler için “güvenli üst limit'*- GÜL, (safety upper limit - SUL) değeri doğrultusunda işlem yapılmaktadır. Buna göre birim formulasyonunda vitamin miktarları GÜL değerinin altında olan preparatlar “gıda takviyesi” olarak Gıda, Tarım ve Hayvancılık Bakanlığından İzin alabilmektedir. Örneğin Gıda, Tarım ve Hayvancılık Bakanlığının hazırlığına giriş tiği “Takviye Edİcİ Gıdalar Tebliği” taslak metninde A vita mini için 4-10 yaş grubu çocuklarda 500 jıg, 11 yaş ve üze rindeki kişilerde İse 1000 \xg üst sınırını aşmayan A vitami ni ürünlerinin bu şekilde izin alabileceği dile getirilmekte dir. İçerdiği vitamin miktarları GÜL değeri ve üzerinde ise bu müstahzarların birim formulasyonuna ve kullanım ama cına göre “reçeteli ilaç” veya “ reçetesiz ilaç” olarak Sağlık Bakanlığından ruhsatlandınlmaktadır. Avrupa Birliğindeki "OTC" ilaçların Türkiyedeki eşde ğeri sayılan “reçetesiz İlaç”lann büyük kısmı Sağlık Bakanlığı tarafından daha önce “ara ürün" olarak kabul edilmekte idi. Bu konuda 2010 yılında yapılan yeni düzen lemeleri takiben 2012 yılı itibariyle bu nevi İlaçların çoğu “reçetesiz ilaç” kategorisinde işleme tabi tutulmaktadır. Türkiyede konu ile ilgili bir diğer uygulama biçimi ise, içerdiği vitamin miktarı “reçetesiz ilaç” ruhsatı gerektirme yecek ölçüde "düşük miktarda" olduğu kabul edilen bazı ürün veya besin eklentilerinin (yukanda belirtildiği üzere vitaminler için bu miktar GÜL’e göre belirlenir) Gıda, Tarım ve Hayvancılık Bakanlığından gerekli izni alarak piyasaya sunulabiliyor olmasıdır. Gıda Tüzüğü kapsamında değerlendirilen bu uygulama, üretici-lere ve otoritelere bazı
1352
90. Konu
ti vermeyen (subklinik) metabolizma bozuklukları ve diğer tür bozukluklar gelişir. Kronik hastalıklarla vita minlerin ilişkisine değinen ve 1996-2002 yılları arasında literatüre yansımış olan araştırmaları değerlendiren kap samlı bir derlemede bilhassa kanser, osteoporoz ve koroner kalp hastalığı ile vitamin eksiklikleri arasındaki ilişkiye vurgu yapılmıştır (Fairfıeld, 2002). Subklinik vitamin ek sikliği durumları; belirgin vitamin eksikliği sendromlarına (diğer bir deyimle avitaminozlara) oranla daha sık ortaya çıkarlar. Eksiklik, avitaminoz derecesine gelmişse bu du rumun düzeltilmesi için eksik olan vitamin veya vitamin lerin terapötik dozda verilmesi gerekir. Günlük terapötik doz, kural olarak, günlük DRA miktarının iki katı ka dardır; bazen daha fazla olabilir. Günlük diyette genel olarak gereksinime yeten miktar da vitamin bulunmasına karşın eksikliğe yol açan göreli vitamin eksikliği durumları içinde en sık görülenler gebe Vitamin eksikliği Aşağıdaki durumlar vitamin eksikliğine bağlı pato lik, laktasyon ve bebeklik halleridir. Gebelere ve emziren annelere ilaç şeklinde günde 400 ünite D vitamin, 0.8 mg lojik bozuklukların ortaya çıkmasına neden olabilirler: folik asid ve aynca 30 mg elementel demir verilmesi tav (i) Besin içinde kişinin gereksinimine yetecek kadar siye edilir. Normal bebeklere, anne sütü ile besleniyorlar vitamin bulunmaması: Fakirlik, kıtlık, bilgisizlik, yeme sa günde 400 ünite D vitamini, anne yeterli derecede C vi ve yemek hazırlama geleneği ve özel diyete tabi tutulma, parenteral beslenme gibi nedenlerle besin içinde yeterli vi tamini alamıyorsa 25 mg askorbik asid ve dört veya altın tamin alınamaması, vitamin eksikliği sendromlarmm oluş cı aydan itibaren 1-2 mg/kg/gün demir verilir. Anne sütün masına yol açabilir. Alkolizm, alkol lehine dengesiz bes deki demirin biyoyararlanımı yüksek olduğundan anne sü lenme nedeniyle çeşitli vitaminlerin eksik alınmasına yol tündeki demir azlığının bebeğe ilave demir verilmesini ge açar; bu durumda B vitaminlerinin absorpsiyonu da azalır. rektirmediğini ileri sürenler de vardır. Vitamin ile pekişti Gelişmiş ülkelerde vitaminlerin yetersiz alımma bağlı has rilmemiş mamalarla beslenen bebeklere, günde 400-800 talıkların en başta gelen nedeni alkolizmdir. Anoreksi ne ünite D vitamini, 35 mg askorbik asid (fazla protein alan deniyle veya zayıflama için ya da alışılmışın dışındaki bes larda 50 mg), 10-15 mg demir, 2000 ünite A vitamini (altı lenme biçimleri nedeniyle diyetin miktarca ve/veya çeşitçe aylıktan küçük olanlara 500 ünite) verilmesi gerekir. Kro kısıtlanması da vitamin eksikliğine yol açabilir. Aşırı veje nik ishal ve iştahsızlığı olan, yeterince gelişme gösterme taryen beslenme alışkanlığı diğer bir nedendir, (ii) Besin yen bebeklere günlük vitamin rasyonuna eşit miktarda B lerin sindirim ve absorpsiyonunun bozulması: Yağlı be vitaminlerinin eklenti (suplemantasyon) olarak verilmesi sinlerin sindirim ve absorpsiyonunun bozulduğu kronik tavsiye edilir. sindirim sistemi hastalıkları yağda çözünen vitaminlerin Vitamin zehirlenmesi eksikliğine bağlı sendromlara neden olabilir. Yaşlılık da bu durumun önemli bir nedeni olabilir. Kronik ishal, mide ve Vitaminlerin, besin öğesi olmaları nedeniyle, yüksek ya barsak rezeksiyonu ve malabsorpsiyon sendromu halle miktarda alındıklarında bile zehirli olmadıkları sanılır. Bu rinde ayrıca suda çözünen vitaminlerin absorpsiyonu da görüş bazı vitaminler İçin geçerli olabilir. Diğer bazılan ise azalır. Bazı ilaçlar da vitaminlerin barsaktan absorpsiyonu- yüksek dozda alındıkları takdirde, toksik etkilere neden nu azaltırlar. Bunlara 11. Konuda değinilmiştir, (iii) Ge olurlar. En ciddi zehirlenme halleri, yağda çözünen vita reksinimin artması: Gereksinimin artmasına yol açan ve minler olan A ve D vitamini tedavisi sırasında ortaya çıka bundan önceki kısımda sayılan durumlar (özellikle gebe bilir. A veya D hipervitaminozu diye de adlandırılan bu du lik, laktasyon ve büyüme) göreli vitamin eksikliğine neden rumlara adı geçen vitaminlerle ilgili bölümde değinilmiş olurlar. Bu gibi durumlarda, sadece dengeli ve yeterli bes tir. lenme ile günlük vitamin gereksiniminin sağlanması müm Yüksek dozda İ.v. yoldan verilen tiamin anafîlaktik şo kün olmayabilir. Örneğin prematürelerde 400-800 ünite D ka benzeyen bir durum oluşturabilir. Yüksek dozda niasin vitamini ve postnatal 2500 gr vücut ağırlığına ulaşıncaya vazodilatör etkisi nedeniyle yüzde kızarma, sıcak basması, kadar (veya postkonsepsiyonel 40ıncı haftaya ulaşıncaya kadar) 50|ng/gün folik asid verilir. Yenidoğan döneminde ciltte iğnelenme gibi farmakodinamik belirtiler meydana hemorajik hastalığın önlenmesi amacıyla profilaktık ola getirebilir. Niasin ve K vitaminleri hepatotoksik etki yapa rak doğumu takiben bebeklere lm g K vitamini im enjeksi bilirler. Folik asid fazla dozda alındığında, pemisyöz aneyonu yapılır. Anne sütü, çeşitli vitaminleri en az annenin mili hastalarda tanıya yardım eden hematolojik belirtileri plazmasındakine eşit konsantrasyonlarda içerir. Erişkinler düzelterek hastalığı gizleyebilir, bunun sonucu nörolojik de ağır işlerde çalışan kesimde veya sporcularda olduğu gi belirtilerin farkına varılmadan gelişmesine ve varsa, daha bi, günlük kalori aliminin (özellikle karbonhidrat aliminin) da kötüleşmesine neden olabilir. artması tiamine gereksinimi, orantılı bir şekilde artırır, (iv) Vitamin kötüye kullanımı ve mültivitamin Anormal metabolizma ve atılım sorunları: Genetik polipreparatlarının durumu morfızme bağlı metabolik sorunlar ve hemolidaliz hastala rında olduğu gibi vücuttan fazla atılım sorunları da vitamin Vitaminlerin en fazla kötüye kullanılan ilaç grubu ol eksikliğinin diğer önemli nedenleri arasında yer alırlar. duğu söylenebilir. Kötüye kullanılan ilaçların çoğu için ge Vitamin türüne göre değişmek üzere, uzun veya kısa çerli olan genel nedenlerin yanında, bazı özel nedenler de bir süre eksik vitamin alınması halinde, önce klinik belir vitaminlerin gereksiz yere geniş ölçüde kullanılmalarına kolaylıklar sunmakla birlikte, söz konusu ürünlerin üretim, pazarlama, güvenlilik ve denetim gibi aşamalarında yol açtığı karışıklıklar nedeniyle yeni düzenlemelere ihtiyaç duymaktadır. Belirgin derecede toksik vitaminler olan A vitaminini bir farmasötik şekil içinde (örneğin tabletinde) 10.000 üni teden fazla, D vitaminini ise 2000 üniteden fazla içeren vitamin müstahzarlarının mutlak surette reçete ile veril mesi tavsiye edilir. Vitaminlerin tavsiye edilen DRA değer leri Tablo 90.2'te sunulmuştur. Türkiyede bu konuda yapıl mış araştırma sonuçlarından elde edilmiş bilimsel veriler olmasa da benzer ülke koşulları ve Avrupa Birliği Direktifleri doğrultusunda hazırlanmış olan ve resmi olma makla birlikte, pratikte genel kabul gören DRA ve GÜL değerleri Tablo 90.3 ’te sunulmuştur.
Vitaminlerle İlgili Genel Bilgiler
yol açar. Bazı kişiler ve hatta hekimler vitaminleri tonik olarak kabul ederler. Belirli bir hastalık veya sendrom tü rüne uymayan ya da nörotik tipte şikayetleri bulunan has talarda, bazı hekimler bunları vitamin eksikliğine bağlaya rak veya bunlara karşı ilaç vermiş olmak için vitamin müs tahzarlarını reçetelerler; bu yaklaşım, doğru değildir. Askorbik asidin en sık görülen bir hastalık türü olan nezle ve gribe karşı etkili olduğu ve sinir sisteminin meta bolizmasında önemli fizyolojik rolleri bulunan tiamin ile B )2 vitamininin romatizmal ve nöropatik ağrılara iyi geldi ği şeklindeki yanlış iddialar da vitamin kötüye kullanımı na yol açarlar. Bu yanlış inanışın somut bir kanıtı olan "analjezik ilaç (örneğin dipiron) + yüksek dozda B vita minleri" içeren müstahzar çeşitleri Türkiyede bir zamanlar pazarlanmış ve yoğun olarak reçetelenmiştir; daha sonra bu kombinasyonlar yasaklanmıştır. Gerçekte vitamin eksikliğine bağlı olmayan çeşitli hastalıkların tedavisinde, yüksek dozda vitamin kullanıl ması diye tanımlanan megavitamin tedavisi geçmişte pek çok hastalık türüne karşı denenmiş ve yararsız bulunmuş tur. Öte yandan çok sayıda vitamini günlük DRA’yı geç meyen miktarlarda içeren klasik multivitamin preparatlarının zararlı olmaması, bazı kimselerde yararlı olabilmesi ve fiyatının görece düşük olması nedeniyle kullanılmasına bazı kaynaklar hoşgörüyle bakar. Bu preparatlarm kimler de kullanılacağına karar verirken en akılcı yaklaşımın kan düzeyi ölçümü olduğu akla gelir; ancak bunun bedeli yıl lık ilaç masrafına yaklaştığı için verimli bir yaklaşım sayıl maz. Bu preparatlarm: (i) gebeler ve gebe olma potansiye li olanlar, (ii) kronik alkol (günde bir, özellikle iki "içki bi rimi" veya daha fazla) alanlar (1 içki birimi 13 g [veya yaklaşık 16 ml] saf etil alkole eşdeğer içki hacmidir, bkz. 61. Konu), (iii) yaşlılar gibi en azından B12 ve D vitamini eksikliğinin sık görüldüğü kişiler, (iv) yeterli sebze ve meyve almayanlar ya da alma olanağı bulunmayanlar ve (v) vejeteryanlar gibi dengesiz beslenenlerde (özellikle B 12 eksikliğine açıktırlar) kullanılması tavsiye edilmektedir (Willett ve Stampfer, 2002). Multivitamin preparatları genellikle bir çok esansiyel minerali de içerirler. Ancak içlerindeki kalsiyum, demir ve magnezyum miktarı gerekenden çok daha azdır. Düzenli mineral süplementi alınmasının gereğini ve yararını des tekleyen çalışma sayısı premenopozal kadınlarda demir ve postmenopozal kadınlarda kalsiyum süplementi alınması dışında pek yoktur. Vitaminlerin sınıflandırılması Vitaminler yağda çözünenler ve suda çözünenler ol mak üzeri iki ana gruba ayrılırlar. Bu çözünme özelliği vi taminlerin farmakokinetik özelliklerini ve kullanılışları ile ilgili bazı niteliklerini belirlediği için, buna dayanan bir sı nıflandırmanın pratik önemi de vardır. Besinlerde bulunan bazı maddelerin (örneğin rutin ve hesperidin gibi biyoflavonoidler, kolin, İnozitol, metionin, p-aminobenzoik asid, tioktik asid veya diğer adıyla lipoik asidin) deney hayvan larında eksik alınmalarına bağlı patolojik durumlar tanım lanmış veya bu maddelerin bazı mikroorganizmaların ge lişmesi için gerekli olduğu bulunmuştur, insanda eksiklik belirtileri oluşmayan veya belirgin olmayan bu tür madde ler tıbbi farmakoloji yönünden vitamin sayılmazlar. Yağda çözünen vitaminler, A vitamini, D vitamini, K vitamini ve E vitaminidir. Bu vitaminlerin, besinler içinde
1353
veya vücutta, yapıca birbirine benzeyen ve genellikle, ben zer etkinlik gösteren değişik vitamerleri vardır. Suda çözünen vitam inler askorbik asid (C vitamini) ile tiamin (B, vitamini), riboflavin (B2 vitamini), niasin (B3 vitamini), piridoksin (B6 vitamini), biotin, kobalaminler (Bjj vitamini), folik asid ve pantotenik asiddir. Bu vitamin lerden askorbik asid dışında kalanlar B kompleksi vita minleri başlığı altında toplanabilirler. Vitaminlerin alfabetik harflere göre adlandırılmaları nın tarihsel değeri vardır. İlk zamanlar, kronolojik bulunuş sıralarına göre böyle bir adlandırma yöntemine başvurul muştur. Günümüzde vitaminlerin, diğer ilaçlar gibi genel likle kimyasal yapılarına dayanan genel adları ile anılma ları tercih edilmektedir.
91. Konu Y ağ da çözünen
v it a m in l e r
S. Oğuz KAYAALP ve Ahmet AKICI 1. A Vitamini ve Retinoidler • Genel Bilgi • Farmakokinetik Özellikleri • Fizyolojik Önemi ve Eksiklik Belirtileri • Dozun Belirlenmesi ve Günlük Rasyon * Kullanılışı • A Vitamini Zehirlenmesi • Sentetik Retinoidler • Tretinoin • İzotretinoin • Etretinat * Etretinit • Asıtretin, Motretinid ve Üçüncü Kuşak Retinoidler • 2. D vitamini • 3. K Vitamini • Genel Bilgi • Farmakokinetik Özellikleri • Fizyolojik Öne mi • K Vitamini Eksikliği • Günlük Gereksinim • Preparatları • Kullanılışı • Yan Tesirleri« 4. E Vitamini • Farmakokinetik Özellikleri • Fizyolojik Önemi, Farmakolojik Etkileri ve Eksiklik Halleri • Kullanılışı • Yan Tesirleri • Müstahzar Örnekleri *
1. A VİTAMİNİ VE RETİNOİDLER Besinler içinde çeşitli vitamerler ve prekürsörler halin de bulunan A vitamini, birkaç aktif molekülün ortak adlan dırması olarak kullanılır. Vitamerlerinden vücutta en yay gın olanı retinoldür (A, vitaminiydin Bu madde kimyaca, izopren birimlerinden oluşan doymamış bir alifatik zinci rin ucunda p-iyonon (sikloheksenil) halkası içeren ve yağ da çözünen bir primer alkoldür; kasaplık hayvanların ve deniz balıklarının etinde, özellikle karaciğerinde ve uzun zincirli yağ asidleri ile esterleşmiş şekilde “retinil esterle ri” olarak bulunur.. En fazla bulunan esteri retinol palmitat'tır. Diğer bir vitamer, retinolun bir doymamış bağ daha fazla içeren şekli olan 3-dehidroretinoIdür (A2 vitami nindir. Retinol insan vücudunda ve diğer hayvansal organiz malarda kısmen aldehid şekli olan retinal'e oksİdlenir; bu madde sadece retinada görme ile ilgili hücrelerde güçlü A vitamini etkinliği gösterir. Retinol ve retinal birbirine dö nüşebilirler (interkonversiyon). Retinol; kısmen, diğer bir etkin metabolit olan retinoik asid'e oksidlenir. Retinoik asid, retinolun etkilerinin tümünü değil, bir kısmını yapar. Şöyle ki vitamin A eksikliğine bağh görme ve üreme siste mi bozukluklarını bazı deney hayvanı türlerinde düzelt mez, fakat hücre proliferasyonunu stimüle etme ve epitel örtüsünü normal durumda idame ettirme bakımlarından çok güçlü bir etkinlik gösterir. Retinoik asid retinola ve retinale dönüşemez. Vitamerlerin, yan zinciri esnek bir konfîgürasyon gös terir. Yan zincirde çok sayıda bulunan, doymamış bağların etrafında meydana gelen konfîgürasyon değişmeleri sonu cu retinol ve türevlerinin birçok cis-trans (geometrik) izo merleri oluşur. Retinol ve retinoik asidin vücutta meydana gelen başlıca aktif metabolitleri 2 tanedir: (İ) hep trans (all-trans)-retinol ve hep trans-retinoik asid (t-RA) ve
(ii) 9-cis retinol ve 9-cis-retinoik asid. Cis ve trans izo merler vücutta kolayca birbirlerine dönüşürler. İlaç olarak kullanılan sentetik retinol hep trans izomeridir. Retinoik asidin her iki izomeri de ilaç olarak kullanılır; hep trans şeklinin adı tretinoin, 9-cis şeklinin adı izotretinoindir. Ayrıca hücrelerde 3,4-dehidro-retinoik asid, 14-hidroksi-4, 14-retroretinol ve benzeri aktif metabolitler de meydana gelir. Besinlerde bulunuşu: Bitkisel besinler içinde A vita mininin öncülleri (prekürsörleri) olan karotenoidler (A provitaminleri) bulunur. Bunların başlıcaları a - , 0 -, ykarotenlerdir. Karotenoidler içinde en etkini ve en fazla bulunanı, sarı renkli bir pigment olan p-karoten'dir. 40 karbon içeren (C40H56) bu maddenin A vitamini öncülü ol ma özelliği yanında biyolojik yönden önemli diğer iki özelliği lipid antioksidanı olması ve serbest oksijen ra dikallerini nötralize edebilmesidir. 3-karaten molekülü vücutta oksidatif kopma reaksiyonu sonucu iki molekül retinaie dönüşür. Retinol ve retinal hücrelerde birbirine dönüşebİldiklerinden birbiri ile denge halinde bulunurlar. Bu iki maddeden birinin diğerine dönüşümü retinen redüktaz enzimi ve NAD-NADH sistemi tarafından katalize edilir. Tatlı su balıklarının dokularında 3-dehidoretinol (A2 vitamini vardır). Adı geçen doğal vitamerler retinoik asid dahil, bazı hayvansal besinler içinde bulunurlar. Besinler içinde bulunan diğer karotenoid pigmentler olan a-karoten, y-karoten ve kriptoksantin'in, A vitamini öncülü olarak değerleri (3-karoteninkinden daha düşüktür. A vitamini bitkilerde karotenoidler, hayvansal besin lerde ise daha çok, retinol esteri halinde bulunur. Retinol ve diğer A vitamini vitamerlerini içeren hayvansal be sinler et, et yağı, balık eti, karaciğer, süt, tereyağı ve diğer süt ürünleri ve yumurtadır. A vitamini öncülü karotenoidleri içeren bitkisel besinler arasında sarı veya kırmızı
Yağda Çözünen Vitaminler
1355
renkli bazı sebze ve meyveler (havuç, domates, patates, el ma, kayısı, şeftali, balkabağı ve "kantalup" [cantaloupe] diye anılan bazı kavun türleri) ve bazı yeşil yapraklı sebze ler (ıspanak ve pancar yaprağı gibi) bulunur. A vitamini ısı ya dayanıksızdır, yukarıda sayılan çeşitli besinlerin kayna tılması veya kızartılması ile A vitamini inaktive edilir. Bit kisel yağlarda ve onların hidrojenlenmesi suretiyle elde edilen margarinlerde A vitamini bulunmaz. Bu nedenle ül kemizde bazı margarinler A ve D vitamini katmak suretiy le zenginleştirilmişlerdir. Bazı ülkelerde bu vitaminler sü te de katılırlar. Kuzey Atlantik Okyanusunda avlanan Gadus morhua (morina) ve Hippoglossus hippoglossus (halibut) balıkları nın karaciğerinden hazırlanan "balık yağı", yüksek kon santrasyonda A ve D vitamini içerir. Bu balık yağının asıl adı, "morina karaciğer yağı" (cod liver oil)'dır. Tıbbi amaçla kullanılan diğer bir balık yağı, omega-3 poli-doymamış yağ asidlerinden zengin olan balık et yağından ha zırlanan balık yağı (fish oil)'dır (bkz. s. 89.Konu). Bu iki balık yağı türünün kaynağından başka, bileşimi ve kulla nılma amaçları da farklıdır. Farmakokinetik özellikleri Hayvansal besinler içinde bulunan esterleşmiş retinol (retinol palmitat gibi), barsakta esterin pankreas enzimleri tarafından hidrolizinden sonra tamamiyle absorbe edilir. Bitkisel besinler içinde bulunan karotenlerin ise yaklaşık 1/3'üne eşit bir miktarı absorbe edilir; molekülleri barsak ta ortadan yarılarak kısmen iki molekül retinal’a dönüşür. Bunun için moleküler oksijene ve safra asidlerine gerek vardır. Barsakta ve diğer bazı hücrelerde retinalin büyük kısmı retinol'a indirgenir; az bir kısmı retinoik aside oksidlenir (Şekil 91.1). Besin içinde bulunan beta-karotenin kıs men absorbe edilmesi ve kısmen retinola dönüşmesi nede niyle, vitamin olarak biyolojik yararlanımı; kimyasal ola rak oluşturabileceği maksimum retinol miktarının ancak 1/6'sı kadardır. Diğer karotenlerde bu değer 1/12'ye düşer. Retinol ince barsak epitel hücrelerinde kolaylaştırıl mış difuzyon suretiyle absorbe edilir; bu olayda bir yağ asidi-bağlayan protein veya retinol-bağlayan protein rol oynar. Karotenoidler ise basit difüzyonla absorbe edilir ler. Absorbe edilen karotenoidler ve A vitamini kanda kilomikronlar içinde karaciğere taşınır ve orada depolanır. A vitamini ve diğer yağda-çözünen vitaminlerin bar saktan absorbe edilebilmesi için genelde yağların absorpsiyonunun normal olması gerekir. Steatore ve besindeki yağ ların absorpsiyonunun bozulduğu yağ malabsorpsiyonu durumlarında A vitaminlerinin absorpsiyonu azalır. Obezite tedavisi için orlistat kullanımında ya da laksatif
ilaç olarak devamlı sıvı parafin alan hastalarda ve bu mad denin deneysel olarak verildiği deney hayvanlarında A vi tamininin (ve yağda çözünen diğer vitaminlerin) absoıpsiyonu azalır; bunun nedeni, sözü edilen vitaminlerin absor be olmayan sıvı parafin içinde çözünerek barsak lumeninde tutulmalarıdır. Karotenin yeterli derecede absorpsiyonu için diyette yağ bulunması gerekir; retinolun absorpsiyonu için ise pro tein gereklidir. Yağdan fakir diyetle beslenen kişilerde ka raten absorpsiyonu azalır; besinsel yağlar karoten absorpsiyonunu artırırlar. Retinol kanda, retinol-bağlayan protein (RBP) adlı özel bir bir proteine bağlı olarak karaciğer dışı dokulara ta şınır (bu proteinin retinolla yaptığı komplekse holoretinolbağlayan protein adı verilir); retinol aynca plazmadaki lipoproteinlere bağlı olarak bulunur. Karaciğerde önemli ölçüde depolanır. Siroz gibi karaciğerin yıkımı hallerinde, vücutta A vitamini rezervi azalır. Bu vitaminin karaciğerde tutulmasında ve oradan mobilizasyonunda çinko İyonu önemli rol oynar. Vücutta çinko iyonunun azalması karaci ğer ve plazmanın A vitamini düzeyini azaltır. Retinolun normal plazma konsantrasyonu 30-70 p.g/100 ml'dir. Reti nol dokularda esterleşmiş şekilde bulunur. Kısmen retino ik aside oksidlenir. Retinoik asid, plazmada esas itibariyle albümine bağlı olarak taşınır. A vitamini türevlerinin vücuttan eliminasyonu yavaş tır. A vitamininden eksik diyete tabi tutulan insanlarda, ek siklik belirtilerinin ortaya çıkması genellikle bir yıldan ön ce olmaz. Fizyolojik önemi ve eksiklik belirtileri A vitamini insanda ve diğer memelilerde, birçok dokulann normal şekilde çalışabilmesi ve gelişebilmesi için ge reklidir. Özellikle görme, üreme, büyüme, epitelin farklı laşmış şekilde kalması, ekzokrin bez salgısı ve mukus sal gılanması gibi fizyolojik fonksiyonlarda önemli rol oynar. Retinol ve retinal birbirlerine dönüşmek suretiyle A vita mininin etkilerinin tümünü meydana getirirler. Fakat reti nal bu dönüşüme uğramazsa, başlangıçta da belirtildiği gi bi sadece retina hücrelerinde etki yapabilir. Retinoik asid bu maddelere dönüşemez ve A vitamini etkilerinin sadece bir kısmını (hücre proliferasyonunun ve farklılaşmanın desteklenmesi ve epitelin normal durumda sürdürülmesi gibi) meydana getirir; fakat dişi ve erkek cinsiyette üreme sistemi epiteli ile ilgili etkiler yapamaz ve görme pigmen ti işlevi yapamaz. Retinoik asid ve onun fosforile türevi, dokularda glikoprotein sentezine katkıda bulunur. Bu yol la doku büyüme ve farklılaşmasına yardımcı olur.
Retinoik Asit .GIutsmll-Karbok8İlaz HC-COCf
6oo“
bi karaciğer hücrelerinin endoplazmik retikulumundaki (mikrozomal fraksiyonundaki) ribozomlarda olur. Bu iki olayın birbirine bağımlı veya kenetli olduğu gösterilmiştir (bkz. 45. Konu, Şekil 45.2). Oral antikoagülanlar, esas olarak, K vitamini epoksidinden K vitamini hidrokinon’un rejenerasyonunu (epoksid redüktazı) inhibe et mek suretiyle aktif pıhtılaşma faktörlerinin sentezini bo zarlar. Bu noktaya 45. Konuda değinilmiştir.
HCH
Şekil 91.3. K -vitam inine bağım lı protein molekülünde bir glutamat rezidüsünün ga~ + KO + HgO ma-kartooksıllenmesı ve buna eşlik eden, K vitamini hidrokinonun (K H 2'nin), K vitamini epokside (KO'ya) dönüşümü.
Yağda Çözünen Vitaminler
için eksiklik halleri, bazı özel durumlar ha- riç, sık görül mez. Barsaktaki bakteriler tarafından da nere-deyse günlük ihtiyaç duyulan miktarın yarısı sağlanır. Bu yüzden besin ler içinde K vitamini bulunmaması halinde, barsak florası normal durumda olduğu sürece K avitaminozu gelişmez. K vitamin lahana, ıspanak, kamı-bahar gibi sebzelerde, kara ciğer ve yumurta sarısı gibi hayvansal besinlerde bol mik tarda bulunur. Vitamin eksildiği belirtileri genellikle aşağıdaki du rumlarda ortaya çıkar: (i) Yenidoğanlar: Karaciğerde pıhtılaşma faktörlerini sentez eden enzimlerin gelişmemiş olması ve barsak flora sının henüz oluşmaması (bebek doğduğunda barsaklann steril olması) nedeniyle yenidoğanlarm hepsinde ve özel likle prematürelerde K vitaminine bağımlı pıhtılaşma fak törleri düşüktür. Bu grup, bu vitaminin eksikliğine özellik le duyarlıdır. Doğumda K vitamini injeksiyonu yapılma yan bebeklerde ve özellikle meme ile beslenenlerde 2-12 haftalar arasında hemorajik hastalık yaklaşık 100.000'de 4.4-10.5 oranında ortaya çıkar. Normal bir yenidoğanda K vitaminine bağımlı pıhtı laşma faktörlerinin başlangıçtaki ortalama plazma konsan trasyonları, normal erişkindeki değerin % 30-60’ı kadardır. Konsantrasyon, doğumu izleyen 2-3 gün içinde başlangıç taki değerlerin yarısına düşer. Beslenmenin başlamasıyla bu değerler yükselmeye başlar. Anne sütü günlük K vita mini ihtiyacının yaklaşık beşte birini ancak karşılayabilir. Normal gözüken yenidoğanlarm az bir kısmında (% 0.41,7’sinde) pıhtılaşma faktörleri çok düşük düzeyde bulunur ve bunlarda yaşamın ilk günlerinde spontan kanamalar meydana gelir (yenidoğanlarm hemorajik hastalığı). (ii) Malabsorpsiyon sendromiarı ve safra yollarında tıkanıklık ya da fıstül nedeniyle barsağa safra akamaması. (iii) İyatrojenik K vitamini yetersizliği: Oral antikoagülanlarla tedavi sırasında göreli K vitamini eksikliği du rumu oluşur. Bu ilaçların dozları iyi ayarlanmadığı takdir de spontan kanamalar meydana çıkar (bkz. 50. Konu). Sa lisilatlar (aspirin gibi) yüksek dozda uzun süre kullanıldık larında, zayıf derecede olmak üzere göreli K vitamini ek sikliğine yol açabilirler.
1363
Pıhtılaşma faktörlerinin sentezi karaciğer hücrelerinde yapıldığı için, karaciğer sirozu, hepatit ve karaciğer kanse ri gibi durumlarda ve aynca bu faktörlerin yapımının herediter nitelikteki bozukluğu durumlarında da hipoprotombinemi ve diğer pıhtılaşma faktörlerinin plazma düzeyinde azalma ortaya çıkabilir. K vitamini girişinin eksildiği ile il gili olmayan bu durumlarda vitamin verilmesi hipoprotrombinemiyi veya kanamayı düzeltemez; tam kan veya uy gun bir kan ürünü uygulanır. Preparatları Fitonadion (Kt vitamini): Etkisi güçlüdür; çabuk başlar ve görece kısa sürer. Yağda çözünür; dispersiyon ya pıcı bazı maddeler (polisorbat ve propilen glikol) katılmak suretiyle su ile karışabilen kolloidal injeksiyonluk solüsyo nu hazırlanmıştır. Bu solüsyon 1 ml içinde 10 mg vitamin içerir. İntravenÖz yoldan % 5'lik glukoz veya izotonik sod yum klorür solüsyonu içinde seyreltilerek çok yavaş olarak (dakikada 1 mg'ı geçmemek üzere) uygulanır. K vitamini eksikliğine bağlı kanamalarda i.v. yoldan verildiğinde ka namayı 3-4 saat içinde durdurabilir. İntravenÖz injeksiyo nu yavaş yapılmazsa anafilaktoid reaksiyona neden olabi lir. Cilt altına veya kas İçine injeksiyonu ağrı yapar; doku içinden absorpsiyonu yavaş ve değişken olduğu için acil durumlarda bu yollardan verilmesi tavsiye edilmez. Solüs yon veya tablet şeklinde ağız yolundan verilebilir. Mutad günlük dozu erişkenlerde 5-25 mg'dir. Suda çözünen K vitamini türlerine göre bir diğer üs tünlüğü, yenidoğanda hiperbilirubinemi yapma potansiye linin daha düşük olması ve eritrositlerinde glukoz 6- fosfat dehidrojenaz eksikliği olanlarda ancak nadiren hemoliz yapmasıdır. Menadion (Kg vitamini, menafton): Suda çözünme yen sentetik bir ilaçtır. Diğer sentetik K vitaminleri gibi et kisi geç başlar. Tablet şeklinde ağızdan veya yağdaki so lüsyonu şeklinde i.m. yoldan kullanılır. Mutad günlük do zu 2-10 mg'dir. Oiasetomenafton: Farmakolojik özellikleri bakımın dan ana bileşik olan menadion'a benzer. Günlük dozu ağız dan 20-60 mg, parenteral 10-30 mg'dir.
(iv) Uzun süren antibiyotik ve kemoterapötik teda visi: Bunun sonucu barsak florası azaldığı için, hastalar besin içindeki vitamin eksikliğine duyarlı hale gelirler. Be sinle yeteri kadar vitamin alınmaması, bu durumda eksik lik belirtilerininin ortaya çıkmasına neden olur. Öte yandan molekülünde 3-metil-tiotetrazol yan zincirine sahip sefoperazon, sefamandol, maksolaktam gibi sefalosporin-ler varfarin benzeri etkileri ile hipoprotrombinemiye neden olabilirler. Maksolaktam diğerlerinden çok daha fazla kanama riski taşır. Dolayısıyla maksolaktam kullanacak hastalarda K vitamini proflaksisi ve kanama zamanı takibi önerilir. Riskli hastalarda yukarıda sayılan diğer sefalosporinler için de bu yol izlenebilir.
Menadiol sodyum difosfat: Suda çözünen ve hem ağızdan, hem de parenteral kullanılan bir K vitamini türü dür. Yağda çözünen türlerin aksine, malabsorpsiyon halle rinde ve safra yokluğunda mide-barsak kanalından absor be edilebilir. Günlük olağan dozu 5-15 mg'dir. Oral antikoagülanların oluşturduğu kanama hallerinde 75 mg dozunda injekte edilir ve bu doz gerekirse tekrarlanır.
K vitamini eksikliğinde spontan kanamalar meydana gelir. Kanama beyin, deri ve adrenal bez gibi dokuların içi ne olabildiği gibi burun, gastrointestinal kanal ve jenitoüriner kanal gibi vücut boşluklarında mukozalardan dışarı doğru da olabilir.
K vitamini müstahzarları, genel kural olarak, bu vita min eksikliğine bağlı hipoprotrombinemi ile ona bağlı kanamaların önlenmesi ve tedavisi için kullanılırlar.
Menadion sodyum bisülfit: Suda çözünür. Ciltaltı, i.m. veya i.v. yoldan injekte edilmek suretiyle sadece pa renteral kullanılır. Mutad günlük dozu 2.5-10 mg'dır. Kullanılışı
Kanama halinde, en çabuk etkili olan fitonadion'un bi le etkisi 3-4 saatten önce başlamadığı ve bazen etkinin or
91. Konu
1364
Menadion ve suda çözünen türevleri, eritrositlerinde glukoz 6-fosfat dehidrojenaz eksikliği olanlarda hemolize neden olur. Yenidoğanlarda K vitamini tedavisi yapıl Yenidoğanların hemorajik hastalığının profiiaksisi dığında en fazla korkulan yan tesir hiperbilirubinemi ve ve tedavisi: Hipoprotrombinemiye bağlı olan bu durumun kernikterus oluşmasıdır. Doğumdan önce anneye K vita önlenmesi için ya doğumdan 12-24 saat önce anneye 1- mini verilmesi de bu yan tesirlere neden olabilir. Bu yan te 5mg i.v. fıtonadion verilir ya da bebek doğduktan hemen sir, K vitamininin bilirubini plazma proteinleri üzerindeki sonra umbilikal ven içine veya daha iyisi doğumdan sonra bağlanma yerinden kovmasına ve yenidoğanda serbest bii.m. olarak lm g (lOOOgr ve altı doğum ağırlığındaki be lirubinin karaciğerde glüküronik asidle birleşip itrah edil beklere 0.5mg) injekte edilmek suretiyle bebeğe ilaç veri mesinin yavaş olmasına bağlıdır. Hemolİz oluştuğunda, bu nedenle de kanda serbest bilirubin düzeyi kolayca yüksele lir. bilir. Kernikterus yapacak derecede hiperbilirubinemi, fıHemorajik hastalığın tedavisi için ise bebeğe günde tonadion verilenlerde görülmemiştir. Menadion ve suda 0.5 mg i.v. fıtonadion uygulanır; i.v. injeksiyon güçlük ar- çözünen türevleri bu bakımdan oldukça toksik maddeler zediyorsa ilaç i.m. yoldan uygulanır. Acil olmayan durum dir. Doğumda K vitamini injeksiyonu yapılmasının, çocuklarda fıtonadion ağızdan günde 1-2 mg dozunda verilebilir. •luk çağında lösemi ve kanser insidensini artırdığı bildiril Oral antikoagülanların aşırı dozuna bağlı kanama mişse de böyle bir riskin olmadığı daha sonra saptanmıştır. ların tedavisi: Buna 50. Konuda değinilmiştir. Bu duru Siroz gibi ağır organik karaciğer bozukluğu bulunan mun özelliği nedeniyle K vitaminleri bu indikasyonda ol hastalarda, yüksek dozda fıtonadion veya menadion veril dukça yüksek dozda kullanılırlar. mesi karaciğer fonksiyonundaki azalmayı daha da kötüleş taya çıkması 24 saate kadar geciktiği için etkiyi çabuklaş tırmak üzere bu ilaçlarla birlikte, tam kan (taze kan veya banka kanı) ya da plazma transfîizyonu yapılması gerekir.
Oral antikoagülanların antidotu olarak, kısa etki süreli fıtonadion genellikle diğer K vitaminlerine tercih edilir. Etki süresi uzun vitamin türleri, acil durumu (kanamayı) düzelttikten sonra antikoagülan ilaçlarla tedaviye yeniden başlandığında bu ilaçların terapötik etkinliğinin ortaya çık masını geciktirirler; tedavi nedenini oluşturan kardİyovas küler hastalığa bağlı olarak tromboemboli meydana gel mesi olasılığını artırırlar. Obstrüktif sarılık ve karaciğer hastalıkları: Obstrüktif sarılık halinde barsaktan K vitamini absorpsiyonu olmadığından birkaç günde hipoprotrombinemi ve kanama eğilimi gelişebilir. Bu durumda injeksiyon suretiyle K vi tamini verilir. Suda çözünen K vitaminleri ağızdan veril mek suretiyle de tedavi yapılabilir. Obstrüktif sarılık için cerrahi girişim yapılmadan önce, K vitamini tedavisine başlanılması kanamaya bağlı ameliyat komplikasyonlarını azaltır. Karaciğerde hepatoselüler dejenerasyon veya hücre yıkılmasına bağlı durumlarda gelişen hipo-protrombinemiye karşı K vitamini verilmesi yukarıda belirtildiği gibi ge nellikle başarısız kalır. Malabsorpsiyon veya antimikrobik tedaviye bağlı hipoprotrombinemi halleri: Malabsorpsiyon halinde pa renteral yoldan ve olağan günlük dozda K vitamini veril mek suretiyle tedavi yapılır. Ağız yolundan suda çözünen ilaçlar da verilebilir. Uzun süren antimikrobik ilaç tedavisi sonucu ortaya çıkan durumlarda ağız yolundan tedavi ye terli olabilir. Yan tesirleri Erişkinlerde yan tesir insidensi oldukça düşüktür. İn travenöz yoldan, özellikle seyreltilmeden ve hızlı injekte edilirlerse, hipotansiyon, yüzde kızarma, dispne ve anafılaktik şok yapabilirler (özellikle fıtonadion). Bu nedenle 1.v. yoldan injeksiyona ancak acil durumlarda baş vurulma lıdır. Diğer parenteral yollardan verilmeleri lokal nitelikte olmak üzere reaksiyona neden olabilir.
tirebilir. 4. E VİTAMİNİ Besinler içinde en fazla bulunan ve en güçlü E vitami ni etkinliği gösteren türev a-tokoferoldur. Bu madde do ğal olarak D izomeri halinde bulunur; sentetik olarak rase mik şekli yapılır ve ilaç olarak bu şekli kullanılır. Fiziksel özellikleri bakımından bir sıvı yağdır. Tokoferol'un besinler içinde bulunan beta, gama, del ta, eta ve zeta türevlerinin E vitamini etkinliği, a-tokoferol’unkİne göre oldukça düşüktür. Tokoferollar, kimyaca izoprenoid zinciri ile sübstitüe edilmiş 6-hidroksikroman (tokol) türevleridir. Düşük derecede olmak üzere, besinler içindeki tokotrienollar da E vitamini etkinliği gösterirler. Kural olarak besinler içindeki E vitamini etkinliğinin yaklaşık %80'İnin a-tokoferola bağlı olduğu, geri kalan %20'sinin diğer tokoferol türevlerinden ve tokotrienollardan ileri geldiği kabul edilmektedir. Alfa-tokoferolun kimyasal olarak ölçümüne ait yerleş miş yöntemler bulunduğu ve diğerlerinin kimyasal olarak ölçümü zor olduğu için, besinlerin E vitamini etkinliği de ğerlendirilirken sadece a-tokoferol miktarı ölçülür; ayrıca, besin içinde diğer türevlerin varlığından ileri gelen ve a tokoferolunkinin % 25'ine (toplamın %20'sine) eşit değer de ilave bir E vitamini etkinliğinin daha bulunduğu kabul edilerek bu değer ölçüme eklenir. E vitamini hububat tanelerinde (bunların yağ fraksiyo nunda), mısır yağı, pamuk yağı, soya yağı ve diğer bitkisel sıvı yağlarda ve bunlardan yapılan margarinlerde, et, hay vansal yağ, karaciğer, balık eti, tavuk eti ve yumurtada bu lunur. Kızartma, kaynatma ve saklama sırasında önemli öl çüde parçalanır. Anne sütünde oldukça fazladır. Farmakokinetik özellikleri Absorpsiyonu ve kanda kilomikronlar içinde karaciğe re taşınması yağda çözünen diğer vitaminlerinkine benzer. Vücutta karaciğerden ziyade yağ dokusunda toplanır; de
Yağda Çözünen Vitaminler
polanan miktarı fazla değildir. Plasentayı zor geçer. Emzi ren kadınlarda meme bezleri tarafından süt içine görece fazla miktarda itrah edilir. Normal durumda plazmadaki konsantrasyonu bireyler arasında değişkenlik gösterir ve ortalama 0.4-0.5 mg/dl kadardır. Plazmadaki total lipid dü zeyinde meydana gelen değişmeler E vitamini düzeyine de yansır. Bu nedenle plazma E vitamini düzeyine bakarak yeterliliğin değerlendirilmesinde mutlak E vitamini kon santrasyonundan ziyade, plazma E vitamini/total lipid oranına bakılır. Oranın 0.B mg/g'nin altına düşmesi eksik lik belirtisidir. Malabsorpsiyon sendromlannda E vitamini absorpsiyonu, yağ absorpsiyonundaki bozulmaya paralel olarak azalır ve vücut sıvılarındaki düzeyi azalır.
1365
edilir. Aynı özellik beta-karotende de vardır. Olgu-kontrol incelemelerinde, bir eksiklik sözkonusu olmaksızın, plaz mada ve yağ dokusunda E vitamini ve beta-karoten düze yinin düşüklüğü ile stabil angina ve myokard infarktusu riskinin artması arasında ilişki olduğu saptanmıştır. E vitamini (Tok-OH), peroksidler üzerindeki nötralize edici etkisini, kendinin bir fenolik hidrojen atomunu peroksil radikaline (ROO*) transfer etmek suretiyle aşağıda ki şekilde iki basamakta yapar: ROO* + Tok-OH -» ROOH+Tok-O* ROO* + Tok-O* ROOH+Stabil vitamin metaboliti
İnsan eritrositlerinin hidrojen peroksid ile in vitro or tamda hemolizi, E vitamini tarafından önlenir. Eritrositle 20 mg/kg gibi yüksek sayılan bir dozda bir kez veril rin hidrojen perokside duyarlığının ölçülmesi esasına da mesinden sonra eliminasyon yanlanma ömrü 44 saat bu yanan in vitro testler, insanda E vitamini eksikliği olup ol lunmuştur. madığını ortaya koymak için kullanılırlar. Fizyolojik önemi, farm akolojik etkileri ve E vitamini m em bran fosfolipidlerinin peroksidasyoeksiklik halleri nunu engelleyen birinci sıra savunma hattını oluşturur. Yakın zamana kadar E vitaminin insan organizmasın Onu destekleyen gerideki savunma sistemlerinden glutat da fizyolojik bir öneminin bulunmadığı ve eksikliğinde be yon peroksidazm moleküllünde fonksiyonel önemi olan lirgin bir patolojik bozukluğun gelişmediği sanılırdı. Öte bir öğe selenyum iyonudur. Selenyum vücutta E vitami yandan, sıçanlarda eksikliği halinde çeşitli bozukluklar ge nini tasarru f ettirir ve E vitamini gereksinimini düşürür. liştiği eskiden beri bilinmektedir. Yeni verilerin ışığı altın Bunun başlıca nedenleri şunlardır: (i) Selenyum, glutatyon da E vitamininin, insanda fizyolojik öneminin olduğu ve peroksidazm fonksiyonel bir öğesi olarak bu enzimi aktif eksikliği halinde belirli patolojik bozukluklar oluştuğu durumda tutar ve peroksidasyona karşı savaşta E vitamini saptanmıştır. Günlük E vitamini gereksinimi kesin olarak nin yükünü azaltır, (ii) Pankreasın ekzokrin fonksiyonunu belirlenememekle birlikte; 3-15 mg arasında olduğu düşü destekleyerek yağların ve onlarla birlikte E vitamininin nülmektedir. Günlük tavsiye edilen rasyon çocuklarda 4-7 sindirimini ve absorpsiyonunu artını*, iii) Selenyum bilin meyen bir mekanizma ile E vitaminin plazma lipoproteinmg ve erişkinlerde 10-15 mg'dir. leri içinde tutulmasını destekler. Aynı şekilde kükürtlü Antioksidan etkisi ve hücre m em branının ve subseamino asidler de (sistein gibi) antioksidan etkinlik gösterir lüler m em branların stabilitesinin sürdürülm esi: E vita ler ve E vitamini gereksinimini azaltırlar. Gerek selenyum mininin önemli bir kimyasal özelliği olan antioksidan ve gerekse kükürtlü amino asidler deney hayvanlarında ya etkinliği, peroksidleri ve serbest oksijen radikallerini nöt pılan E vitamini eksikliği sendromununun bazı belirtilerini ralize edebilmesine imkan tanır. Bu etkinliğini insan vücu düzeltirler. dunda da gösterir. Hücrelerde membran fosfolipidlerinin E vitamini, A vitamininin barsaktan absoıpsiyonunu poli-doymamış yağ asidleri (linoleik asid ve araşidonik ve dokulardaki düzeyini artırır. Bu durum büyük bir olası asid gibi), spontan olarak veya oksidan metabolitlerin sa taşması (challenge) sonucu kolayca oksidlenebilirler ve lıkla, A vitamininin oksidasyonla kaybının azaltılmasına peroksid türevlerine dönüşebilirler. Bu olaya lipid perok- bağlıdır. E vitamini hücrelerde ubikinon'un da oksidlenmesidasyonu veya otooksidasyonu olayı adı verilir. Serbest sini önler. İlginç olarak E vitamini uygulanması A hipervioksijen radikalleri oluşmasının eşlik ettiği bu olay zinciri taminozu belirtilerini hafifletebilir. ni m em branda önleyen ve oluştuğunda nötralize eden en Farmakolojik dozlarda a-tokoferol, trombositlerin güçlü antioksidan faktör E vitaminidir; vücudun diğer an adezyon ve agregasyonunu azaltır, K vitaminine bağımlı tioksidan sistemleri (C vitamini, glutatyon peroksidaz ve pıhtılaşma faktörlerini inhibe eder. Ayrıca dam ar endoteP-karoten gibi) söz konusu olay üzerinde E vitamini kadar li'nden güçlü bir doğal vazokonstriktör lokal hormon olan etkili değildirler. E vitamini, hücre ve subselüler yapılann endotelin'in salıverilmesi üzerinde oksidlenmiş DDL'nin membran lipidleri üzerindeki bu etkisi nedeniyle bu mem- yaptığı stimülasyonu ve nitrik oksid üretimindeki inhibi branları oksidatif zedelenmeye karşı korur. Böylece erit tör etkisini azaltır. rosit membranının stabilitesini artırır; aynı etkiyi diğer Deney hayvanlarında gösterilen etkileri: Sıçanlarda hücrelerde de gösterir. Eritrosit membranı ve bronkoalve- E vitamininden eksik diyetle beslenme sonucu, dişilerde oler sistemin epitel hücrelerinin membranı gibi vücutta en gebelik sırasında fötusun rezorpsiyona uğradığı, erkekler yüksek parsiyel oksijen basıncına maruz kalan yerlerde E de spermatojenezle ilgili hücrelerin atrofîye olduğu ve vitamini konsantre olur. böylece kısırlık oluştuğu gözlenmiştir. Bu hayvanlarda vi Ateroskleroz gelişmesinde önemli bir risk faktörü olan düşük dansiteli lipoproteinin (DDL'nin) damar çeperinde ki hücreler tarafından daha yüksek riskli oksidlenmiş DDL şekline dönüştürülmesi E vitamini tarafından inhibe
tamin eksikliği aynca çizgili kas distrofısine neden olmak tadır; daha seyrek olarak myokardı da bozabilmektedir. Besinlerin E vitamini etkinliğinin biyoeseyle üniteleme su retiyle ölçüldüğü zamanlarda, E vitamininden yoksun di
1366
yetle beslenen dişi sıçanlarda gebeliğin normal şekilde sür dürülmesi için gerekli E vitamini miktarım saptama esası na dayanan biyoesey yöntemleri kullanılırdı. E vitamini eksikliğinde karaciğer hücrelerinde oksijen ütilizasyonu azalır. E vitamini ile birlikte selenyumdan da yoksun diyetle beslenen sıçanlarda bu kombine eksikliğin, karaciğer nekrozuna neden olduğu gösterilmiştir. Deneysel olarak meydana getirilen bu bozuklukların E vitamini ek sikliği halinde insanda oluştuğu gösterilememiştir. E vitamini in vitro deneylerde, yüksek konsantrasyon düzeylerinde, trombositlerin agregasyonunu inhibe eder. E vitamini katılmış veya E vitamini çıkarılmış diyetle besle nen sıçan gruplarında yapılan incelemeler, E vitamini ek sikliğinde trombositlerde membran fosfolipidlerinden ara şidonik asid salıverilmesinin ve buna bağh olarak, trombo sit agregasyonunun güçlü bir stimülanı olan tromboksan A2 sentezinin (bkz. 89. Konu) arttığını ortaya koymuştur. E vitamininden zengin diyetle beslenen sıçanların damar çeperinde antiagregan bir prostanoid olan prostasiklin sen tezinin arttığı bulunmuştur; bu olayın, araşidonik asidden prostasiklin sentezi sırasında oluşan siklik endojen peroksidlerin prostasiklin sentaz üzerindeki inhibitör etkisi nin (bkz. 89. Konu), E vitamini tarafından antagonize edil mesine bağlı olduğu sanılmaktadır. Ancak, insanda E vita mininin in vivo belirgin bir antitrombositik ve antitrombo tik etkinlik oluşturduğu inandırıcı bir şekilde gösterilmiş değildir. Aynı şekilde insanda yüksek doz E vitamininin koroner kalp hastalığı riskini azalttığına dair gözlemsel araştırmalar bulunmakla birlikte, randomize kontrollü kli nik araştırmaların sonuçları bunun aksini iddia etmektedir. Dolayısıyla E vitamininin kardiyovasküler hastalıklardaki koruyucu rolü tartışmalıdır. E vitamininin, varfarin'in antikoagülan etkinliğini ar tırma potansiyeli varsa da klinik anlamı ve önemi belli de ğildir. Alfa-tokoferol desteğinin prostat kanseri insidensi ni ve mortalitesini azalttığı “Alplıa-Tocopherol BetaCarotene” çalışması ile uzun yıllar önce dile getirilmiş tir. Nitekim bu tespit gözlemsel çalışmalarla da destek lenmiştir. Prospektif kohort çalışmalarda, E vitamini aliminin artması ile prostat kanseri riskinin özellikle de sigara içenlerde azaldığı bildirilmiştin İnsandaki eksiklik halleri: Yenidoğanlarda ve be beklerde beslenme veya absorpsiyon bozukluğu nedeniy le yeterli E vitaminin alınamaması, eritrosit ömrünün azalması, hemolitik anemi, makrositoz ve yaygın ödem ile karakterize bir sendromun gelişmesine yol açar. Bu sendrom ağız yolundan E vitamini vermek suretiyle düzel tilebilir. E vitamininden yoksun bir diyetle beslenme may munlarda da benzer tipte bir hemolitik anemi oluşturur. Diyet içinde fazla miktarda poli-doymamış yağ asidi alınması E vitaminine olan gereksinimi artırır. Böyle bir durumda, bebeklerde ve çocuklarda E vitaminin dokular daki konsantrasyonu hızlı azalır ve eksiklik sendromunun oluşması kolaylaştırılır. Bu nedenle diyette poli-doymamış yağın artması halinde E vitamini rasyonunun artırılması tavsiye edilir. Özellikle poli-doymamış yağ alımı, diyette
91. Konu
ki normal alım değerinin günde 120 g veya daha fazla üs tüne çıkarsa ilave E vitamini verilmesi uygundur. Dengeli bir beslenme için günlük diyet içinde mg olarak bulunan E vitamini miktarı ile gram olarak ifade edilen poli-doymamış yağ miktarı arasında 0.4 oranının bulunması gerektiği ileri sürülmüştür. Edinsel kronik yağ malabsorpsiyonu sendromu (ör neğin kolestatik karaciğer hastalığı, kısa kolon sendromu ve kistik fibrozis gibi) bulunan çocuklarda ve erişkinler de, ilerleyici yürüme ataksisi, arefleksi ve propriosepsiyon ile vibrasyon duyusunun distaldeki kaybı gibi bozukluklar dan oluşan bir periferik nöropatinin eşlik ettiği spinoserebeller dejenerasyon sendromu tanımlanmıştır. Bu kişile rin bir özelliği serum E vitamini konsantrasyonlarının çok düşük veya ölçülemeyecek kadar düşük olmasıdır. Perife rik sinirlerde ve yağ dokusunda da E vitamini konsantras yonu ileri derecede azalmıştır. Omurilikte dorsal traktuslarda dejenerasyon gelişir. Periferde büyük çaplı aksonlar da retrograd dejenerarasyon bulunmuştur. Spinoserebeller dejenerasyona benzeyen bir nörolojik sendrom otozomal resesif bir hastalık olan abetalipoproteinemililerde görülmüştür; akantozis sendromu denilen bu nadir hastalıkta, apoprotein B sentezinin bozulması ne deniyle lipidlerin ve lipidde çözünür vitaminlerin barsak epîtelİnden plazmaya transferi ve dolayısıyla absorpsiyonu bozulmuştur. Yüksek dozda E vitamini abetalİpoproteinemili hastalarda oluşan nörolojik sendromu önleyebilir ve tedavi edebilir. Sözü edilen sendromun; genel yağ malab sorpsiyonu olmaksızın, genetik bozukluğa bağlı olarak sa dece E vitaminini ilgilendiren selektif bir malabsorpsiyonun meydana gelmesi sonucu ortaya çıktığı da bildirilmiş tir. Söz konusu sendrom yağ malabsorpsiyonu nedeniyle kistik fibroziste de ortaya çıkabilir. Dozun belirlenmesi ve günlük gereksinim: Besinler ve müstahzarlar içindeki a-tokoferol miktarı, mg olarak ağırlık şeklinde ifade edilir. Miktar eskiden uluslararası ünite şeklinde belirtilirdi. Bir ünite, 1 mg DL-a-tokoferol asetatınkine eşit etkinlik gösteren miktardır. Doğal vitamin olan D-a-tokoferoFun 1 mg'ı 1.49 ünitelik bir etkinlik gös terir. E vitamini besinlerde yaygın olarak bulunduğundan ve özellikle, günlük besinin önemli bir kısmını oluşturan hu bubat türleri (buğday ve ondan hazırlanan besin maddeleri gibi) bu vitamini içerdiklerinden, erişkinlerde dengesiz bir diyet bile günlük gereksinimi karşılayabilir. A.B.D.'de günlük diyetin ortalama 7.4 mg a-tokoferol içerdiği ve bunun günlük gereksinim İçin yeterli olduğu saptanmıştır. Çeşitli ülkelerin erişkinler için "diyette refe rans alım” günlük E vitamini rasyonu 10-15 mg'dır. Türkiye’de tavsiye edilen değer 15 mg’dır (bkz. 90. Konu, Tablo 90.3). Günlük gereksinimin diyetteki poli-doymamış yağ miktarı ile ilişkisine yukarıda değinilmiştir. Ayrıca terapötik dozda demir verilmesi ve tiroid hormonu tedavi si, oral kontraseptifler, fenobarbital, karbamazepin, fenito in gibi antiepileptikler de bu vitamine olan gereksinimi ar tırır.
Yağda Çözünen Vitaminler
1367
Kullanılışı a-Tokoferol, bu ilacı alkol veya sodyum tuzu şeklinde içeren ve ağız yolundan kullanılan draje veya tablet şeklin deki müstahzarlar ve injeksiyonluk (ampul) müstahzar ha linde bulunur. Draje veya tableti, ağızda çiğnendikten sonra yutulur. Ampul i.m. injekte edilir. Klinikte E vitami ni beş indikasyonda tavsiye edilir. (i) Bunlardan biri yeni doğanlarda ve bebeklerde oluşan hematolojik sendrom'dur. Bu sendromun belirtile rine yukarıda değinilmiştir. (ii) İkinci indikasyon prematüre olarak doğması nede niyle oksijen tedavisi uygulanan çocuklarda gelişen bir göz komplikasyonu olan retrolental fibroplazi'nin profilaksisi'dir. Özellikle prematürenin ağırlığı 1250 g’m altında ise oksijen tedavisi ile birlikte E vitamini uygulanır. Böyle bir uygulama retrolental fıbroplazi insidensini istatistiksel yönden anlamlı bir şekilde azaltmaz; fakat daha sonraki haftalarda gelişen göz-içi lezyonlarm şiddetini ve körlük oranını azaltır. Belirtilen iki durumda E vitamini, tavsiye edilen gün lük rasyonun (bkz. Tablo 90.2 ve 3) 4-5 katına eşit dozda parenteral verilir. E vitamini duruma göre ağız yolundan da uygulanabilir. Günlük doz 1 yaşm altmda 50 mg ve 1 yaşın üstündeki çocuklarda 100 mg'dır. Erişkinlerde aynı doz kullanılır. Ancak, bu dozda ağızdan verilmesinin yenidoğanda nekrotizan enterokolit ve sepsis insidensini artır dığı ve bunun normal enzimatik olayların bozulmasına bağh olduğu bildirilmiştir. Retrolental fibroplazinin önlen mesi için prematürelerde uygulamaya, gözlerin olgun du ruma gelmesine veya devamlı aktif neovaskülarizasyon ol masına kadar devam edilir. (iii) Çeşitli malabsorpsiyon durumları: Kistik fibrozise bağlı malabsorpsiyon durumunda ağızdan günlük do zu 100-200 mg dır; bir yaşm altındakilere 50 mg verilir. Kronik kolestazın eşlik ettiği malabsorpsiyon durumunda bebeklerde oral dozu 50-100 mg/kg'dir. Abetalipoproteineminin eşlik ettiği malabsorpsiyonda günde çocuk ve eriş» kinlere ağızdan 50-100 mg/kg verilir. (iv) E vitamininin dördüncü indikasyonu, E vitamini eksikliğine bağlı spinoserebeller dejenerasyon sendromudur. Bu durumun tedavisinde parenteral olarak veya ağızdan yüksek dozda kullanılır. (v) Zamanla körlüğe götüren ve fotoreseptörleri tutan dejeneratif retina hastalığı olan retinitis pigmentosa'da günde 400 İÜ veya daha yüksek dozlarda yararlı olduğu bulunmuştur. Yeterince kanıtlanmamış onaysız indikasyonlar: Beyinde substantia nigra'da dopamin'in MAO B enzimi ta rafmdan oksidatif deaminasyonu sonucu meydana gelen serbest oksijen radikallerinin inaktivasyonunun azalması nın veya aşırı miktarda oluşmasının Parkinson hastalığı patoj enezinde rol oynadığı varsayım olarak ileri sürülmüştür. Uzun süreli DATATOP incelemesi, günde 10 mg selejiline (MAO B inhibitörü ilaç) ek olarak 2000 Ü E vitamini verilmesinin Parkinson hastalığında, ilave bir yarar sağ lamadığını göstermiştir (bkz. 69. Konu).
Erişkinlerde E vitamininin, günlük gereksinimin çok üstündeki dozlarda verildiğinde, çeşitli kanser türlerine ve hava kirliğinden ileri gelen akciğer lezyonlarma karşı insa nı koruduğu ve habitüel aborsiyon, kısırlık, kardiyomyopati, menopozal sendrom, inflamatuvar cilt hastalığı ve nörömüsküler bozukluklar gibi durumlarda terapötik değeri olduğu iddia edilmiş ise de bu durumların hiçbirinde etkin liği inandırıcı bir şekilde kanıtlanmamıştır. Günlük diyettekine ilave olarak, uzun süre E vitamini alınmasının ateroskleroz ve koroner kalp hastalığı riski ni azaltması halen tartışmalı bir konudur. Deney hayvan larında, oksidlenmiş düşük dansiteli lipoprotein'in (DDL’nin) makrofajların damar çeperinde köpük hücrele rine dönüşmesini artırdığı ve endotel fonksiyonunu bozdu ğu gösterilmiştir; ayrıca aterosklerotik lezyonlarda oksid lenmiş DDL’nin varlığı insanda gösterilmiştir. E vitamini, DDL'nin oksidlenmesini önler. A.B.D'de 87.000'den fazla orta yaşlı hemşirede 1980'de başlatılan Hemşireler Sağlık İncelemesi adlı bir gözlemsel incelemede ve erkekler üze rinde daha az sayıda denekle yapılan diğer bir inceleme de 2 yıldan fazla E vitamini suplemantasyonu alanlarda koroner hastalığı riskinin yarıya indiği bulunmuştur. Ancak daha sonra çok sayıda sağlıklı gönüllülerde, sigara içenlerde veya yerleşmiş koroner damar hastalı ğı olan hastalarda, günde 50 İÜ ile 800 İÜ arasındaki dozlarda E vitamini, ateroskleroz gelişmesini veya koroner damar hastalığı İle ilgili olay (myokard infarktusu gibi) in sidensini ya da total mortaliteyi azaltma bakımından, antioksidan özelliği nedeniyle ağızdan verilerek uzun süre de nenmiş ve genelde açık seçik bir yararı bulunmamıştır; ayrıca kısıtlı bir yararı görülen az sayıdaki incelemede ya rar bir yıl gibi uzun bir uygulamadan sonra ortaya çıkmış tır. 56591 hastayı kapsayan birçok klinik denemenin metaanalizi, kardİyovasküler nedenlere bağlı mortalitenin E vi tamini suplementi verilmesi ile azalmadığını göstermiştir (Hooper ve diğ., 2001). Bu İncelemelerin büyük kısmının sonuçlarına dayanılarak kardİyovasküler hastalıklarda ate roskleroz profilaksisi için E vitamini verilmesi halen ge nellikle tavsiye edilmemektedir. Amerika Kalp Birliği Bes lenme Kurulu bu ülkede nüfus çapında E vitamini suplementasyonunu uygun görmemektedir. Yan tesirleri E vitamini erişkinlerde 800 ünite ve daha yukarı gün lük dozlarda uzun süre alındığında bazen bulantı, kaslarda güçsüzlük, yorgunluk duyumsama ve görme bulanıklığı yapar. 2000 ünite veya daha yukarı, aşırı dozlarda gonadlarda bozukluk, kreatinüri ve gastrointestinal bozukluğa neden olur. Yüksek dozda, 1.5 kg’nin altındaki prematüre yenidoğanda nekrotizan enterekolit yapabilir. Uzun süre megadoz E vitamini alanlarda seyrek de olsa nekrotizan myopati oluşabilir. İntravenöz yoldan kullanılmamalıdır; ciddi reaksiyonlara (assit, hepatosplenomegali, sarılık, trombositopeni ve azotemi gibi) neden olur ve öldürebilir. Yüksek doz E vitamini kullanan hastalarda şiddetli baş ağ rısı ve romatizmal kalp hastalıklarının alevlenmesi gibi so runlar bildirilmiştir. Dolayısıyla aksi gerekmedikçe, düşük dozlarda tedaviye başlanmalı, dozu azar azar artırılmalıdır.
91. Konu
1368
MÜSTAHZAR ÖRNEKLERİ L A V İ T A M İ N İ ve R E T İ N O İ D L E R 1.
A v ita m in i (rc tin o l) m ü s ta h z a rla n :
2.
R e tin o ik asid (T r e tin o in ) m ü s ta h za rla rı:
-
3.
Avicap Yumuşak Kapsül (Koçak): 30.000 İÜ A vitamini, 30 kapsül/kutu. Vesanoid Kapsül (Roche): 10 mg tretinoin, 100 kapsül/kutu. Acnelyse Krem (Abdi İbrahim): % 0,1 retinoik asit, 20 g tüp/kutu. Tretin Krem (Akur): % 0,05 retinoik asit, 30 g tüp/kutu.
İzotretinoin müstahzarları: Roaccutane Kapsül (Roche): 10 mg ve 20 mg izotretinoin, 30 kapsül/kutu. Zoretanin Kapsül (Actavis): 10 mg ve 20 mg izotretinoin, 30 kapsül/kutu.
4.
-
-
E tre tin a t m ü s ta h za rla rı:
Türkiye'de halen müstahzarı pazarlanmamıştır.
5.
Asitretin müstahzarlan: Neotigason Kapsül (Actavis): 10 mg ve 25 mg asitresin, 100 kapsül/kutu.
6.
A d a p a le n m ü s ta h za rla rı:
Differin Jel (Taymed): % 0,1 adapalen, 30 g tüp/kutu. Palexil Jel (Koçak): % 0,1 adapalen, 30 g tüp/kutu.
mg D-biotin ve 46 mg nikotinamid, 10 flakon/kutu. Polivit Şurup (Abdi İbrahim): 1500 IU A vitamini, lmg B l vitamini, 1,2 mg B2 vitamini, 2 mg B6 vitamini, 7 mg nikotinamid, 3 mg D-pantenol, 25 mg C vitamini, 400 IU D3 vitamini ve 5 mg E vitamini, lOOml şişe/kutu. Polivit C Tablet (Abdi İbrahim): 15 mg B l vitamini, 15 mg B2 vitamini, 10 mg B6 vitamini, 0,01mg B12 vitami ni, 300 mg C vitamini, 25 mg kalsiyum pantotenat, 50 mg nikotinamid, 0,05 mg D-biotin, ve 1,5 mg folik asit, 30 tablet/kutu. Supravit Pediatrik Şurup (Bayer): 2500 IU A vitamini, 0,9 mg B l vitamini, lmg B2 vitamini, 1,3 mg B6 vitamini, 45 mg C vitamini, 400 IU D vitamini, 8,94 mg E vitami ni, 85 mcg D-biotin, 3,5mg dekspantenol ve 11 mg nikoti namid, lOOml şişe/kutu. Vitabiol Şurup (İ.E. Ulagay): 1250 IU A vitamini, 1,5 mg B l vitamini, 1,5 mg B2 vitamini, 1 mg B6 vitamini, 50 mg C vitamini, 400 IU ’D3 vitamini, 10 mg niasinamid ve 2,5 mg D-pantenol, 100 ml şişe/kutu. Vitabiol C Forte Draje (İ.E. Ulagay): 15 mg B l vitamini, 15 mg B2 vitamini, 10 mg B6 vitamini, 10 mcg B12 vita mini, 200 mg C vitamini, 50 mg niasinamid, 25 mg kalsi yum pantotenat, 150 mcg biotin ve 1,5 mg folik asit, 30 draje/kutu.
V I. M U L T İV İT A M İN + M İN E R A L M Ü S T A H Z A R L A R I H . D V İT A M İN İ
-
Bak. 80. Konunun sonu.
-
Ephynal Kapsül (Bayer): 300 İÜ alfa-tokoferil asetat, 30 kapsül/kutu. Evigen Ampul İ.M. (Aksu Farma): 300 İÜ alfa-tokoferil asetat /2 ml, 2 ml x 5 ampul/kutu. Evicap Kapsül (Koçak): 100 İÜ ve 200 İÜ alfa-tokoferil asetat, 30 kapsül/kutu. Evicap Fort Kapsül (Koçak): 400 İÜ alfa-tokoferil asetat, 30 ve 60 kapsül/kutu. Evicap Ampul İ.M. (Koçak): 100 İÜ alfa-tokoferil asetat /2 ml, 2 ml x 5 ampul/kutu.
-
H I . E V İ T A M İ N İ (a lfa -to k o fe ril asetat)
-
-
IV . K V İ T A M İ N İ M Ü S T A H Z A R L A R I 1.
F ito m e n a d io n ( K İ v ita m in i) m ü s ta h za rla rı:
Konakion Roche MM Ampul İ.V. (Roche): 10 mg fıtomenadion/ml, 1 ml x 5 ampul/kutu. Konakion MM Pediatrik Ampul İ.M./İ.V./P.O. (Roche): 2 mg fıtomenadion/0,2 ml, 0,2ml x 5 ampul/kutu. 2.
M e n a d io l s o d y u m b isülfît m ü s ta h za rla rı:
Türkiye'de halen müstahzarı pazarlanmamıştır. V. M U L T İ V İ T A M İ N M Ü S T A H Z A R L A R I (Y a ğ d a ç ö z ü n ü r ve suda ç ö z ü n ü r v ita m in le rin k o m b in a s yo n u n u iç e rirle r)
-
-
-
Becovital-C Yumuşak Jelatin Kapsül (Koçak): 15 mg B l vitamini, 15 mg B2 vitamini, 10 mg B6 vitamini, 25 mcg B12 vitamini, 200 mg C vitamini, 50 mg nikotinamid, 25 mg kalsiyum pantotenat ve 0,15 mg biotin, 30 kapsül/kutu. Becozyme-C Forte Tablet (Bayer): 15 mg B l vitamini, 15 mg B2 vitamini, 10 mg B6 vitamini, 0,01 mg B12 vitami ni, 1,5 mg folik asit, 200 mg C vitamini, 50 mg nikotina mid, 25 mg kalsiyum D-pantotenat ve 0,15 mg biotin, 30 tablet/kutu. Cemevit Enjektabl Flakon I.M./I.V. (Eczacıbaşı-Baxter): 3500 IU A vitamini, 220 IU D3 vitamini, 11,2 IU E vita mini, 125 mg C vitamini, 3,51 mg B l vitamini, 4,14 mg B2 vitamini, 4,53 mg B6 vitamini, 0,006 mg B12 vitami ni, 0,414 mg folik asit, 17,25 mg pantotenik asit, 0,069
-
Centrum Tablet (Pfizer): 500 mcg lutein, 800 mcg A vita mini, 1,4 mg Bl vitamini, 1,75 mg B2 vitamini, 20 mg niasinamid, 2 mg B6 vitamini, 2,5 mcg B12 vitamini, 100 mg C vitamini, 5 mcg D3 vitamini, 15 mg E vitamini, 30 mcg Kİ vitamini, 62,5 mcg biotin, 200 mcg folik asit, 7,5 mg pantotenik asit, 162 mg kalsiyum, 36,3 mg klor, 40 mcg krom, 500 mcg bakır, 100 mcg iyot, 5 mg demir, 100 mg magnezyum, 2 mg mangan, 50 mcg molibden, 125 mg fosfor, 40 mg potasyum, 30 mcg selenyum ve 5 mg çinko, 30 ve 60 tablet/kutu. Decavit Yumuşak Jelatin kapsül (Koçak): 10.000 IU A vitamini, 20 mg Bî vitamini, 5 mg B2 vitamini, 10 mg B6 vitamini, 0,005 mg B12 vitamini, 150 mg C vitamini, 500 IU D3 vitamini, 10 mg E vitamini, 50 mg niasinamid, 11,6 mg kalsiyum pantotenat, 0,25 mg D-biotin, 10 mg demir, 50 mg kalsiyum, 64 mg fosfor, 6,2 mg magnez yum, 0,5 mg mangan, I mg bakır, 0,5 mg çinko ve 0,1 mg molibden, 30 kapsül/kutu. Pharmaton Efervesan Tablet (Boehringer Ingelheim): 2 mg beta-karoten, 200 IU D3 vitamini, 10 mg E vitamini, 60 mg C vitamini, 1,4 mg B l vitamini, 1,6 mg B2 vitami ni, 18 mg nikotinamid, 2 mg B6 vitamini, 200 mcg folik asit, 1 mcg B12 vitamini, 150 mcg D-biotin, 100 mg kal siyum, 10 mg demir, 40 mg magnezyum, 1 mg çinko, 0,5 mg bakır, 50 mcg selenyum ve 40 mg panax kökü ekstresi, 20 tablet/kutu Supradyn Draje (Bayer): 3333 IU A vitamini, 20 mg BI vitamini, 5 mg B2 vitamini, 11,6 mg kalsiyum D-pantote nat, 10 mg B6 vitamini, 5 mcg B12 vitamini, 150 mg C vitamini, 500 IU D3 vitamini, 10 IU E vitamini, 250 mcg D-biotin, 50 mg nikotinamid, 1 mg folik asit, 10 mg demir, 23,8 mg fosfor, 51,3 mg kalsiyum, 21,2 mg mag nezyum, 0,5 mg mangan, 1 mg bakır, 0,5 mg çinko ve 0,1 mg molibden, 30 draje/kutu.
1369
92. Konu Su d a çözünen
v it a m in l e r
S. O ğuz KAYAALP ve A hm et A K ICI Giriş • 1. Askorbik Asid (C Vitamini) • Farmakokinetik özellikleri • Fizyolojik önem i ve Eksiklik Durumları • Günlük Gereksinim • Kullanılışı • 2. Tiamin • Farmakokinetik özellikleri • Fizyolojik Önemi • Günlük Gereksinim ve Eksiklik Durumları * Kullanılışı * 3. Riboflavin • Farmakokinetik özellikleri • Fizyolojik Önemi • Kullanılışı • 4. Piridoksin * Farmakokinetik Özellikleri * Fizyolojik Önemi • Günlük Gereksinim ve Eksiklik Durumları • Kullanılışı • 5. Niasin ve Niasinamid • Farmakokinetik özellikleri • Fizyolojik Önemi • Günlük Gereksinim ve Eksiklik Durumları • Kullanılışı • 6. Pantotenik Asid • 7. Biotin • 8. Kamitin * Müstahzar Örnekleri *
Bu grupta askorbik asid (C vitamini) ve B kompleksi vitaminleri olarak adlandırılan tiamin (Bj vitamini), ribof lavin (B2 vitamini), piridoksin (B6 vitamini), niasin (B3 vitamini), kobalaminler (B12 vitamini), folik asid, biotin ve kamitin bulunur. B 12 vitaminine ve folik aside anemi teda visinde kullanılan ilaçlarla ilgili olan XII. Bölümde deği nilmiştir. Kolin ve inozitol, belirgin bir eksiklik durumu, total parenteral besleme dışında görülmeyen besin Öğeleri dir; vitamin olarak kabul edilmezler. 1. ASKORBİK ASİD (C VİTAMİNİ) Askorbik asid yapıca, glukoza ve diğer altı karbonlu monosakkaridlere benzeyen bir ketolaktondur. însan ve diğer primatlarda ve kobaylarda vücutta sentez edilmediği halde, incelenen diğer memeli türlerinde glukozdan başla yarak L-gulonik asid üzerinden sentez edilir. Bu dönüşümü yapan enzim adı geçen türlerde bulunmaz. Dokularda bir enzimin katalitik aracılığı olmadan bile kolayca delıidroaskorbik aside oksidlenir. Oksidlenme askorbik asid molekülündeki enodiol grubunun diketo gru buna dönüşmesi ve doymamış bağın doymuş hale gelmesi suretiyle olur. Bu özelliği nedeniyle askorbik asid indirge yici nitelik gösterir; dehidro şekline dönüşmesi molekül başına iki hidrojen atomunun serbest kalmasına neden olur. Dehidroaskorbik asid ortamda iki hidrojen atomu almak suretiyle kolaylıkla askorbik aside indirgenir. Bu kimyasal özelliklerinden dolayı, askorbik asid ve dehidro askorbik asid vücut sıvılarında denge halinde bulunurlar ve birbirine kolayca dönüşürler; böylece redoks niteliği gös terirler. İki şekil de aynı derecede fizyolojik etkinlik göste rir. Askorbik asid en fazla limon, portakal ve greyfrut gibi turunçgil meyvelerde bulunur. Yeşil yaprak şeklindeki seb zeler (özellikle marul, ıspanak ve maydanoz), domates,
o=c
0=C
I
o=c
H O -C
II H O -C
I H -C -
O
O
o=c H -C
I H O -C -H
I C H 2O H A s k o r b ik
asid
H O -C -H
I c h
2o h
D e lıid r o a s k o r b ik
asid
kuşburnu bitkisinin meyvesi, yeşil biber, lahana, brokoli, üzüm, çilek, böğürtlen, kavun, karpuz, muz ve taze pata teste de vardır. Doğal portakal suyunun ml'sinde yaklaşık 0.5 mg askorbik asid bulunur. Piyasada nektar ve benzeri adlarla satılan paketlenmiş portakal suları dilüe edilmiştir ve daha az C vitamini içerir. Hayvansal besinlerin askorbik asid kaynağı olarak önemi yoktur. Vitaminler içinde kimyaca en labil olan vitamin türüdür. Ortamın asid olması askorbik asidin dayanıklılı ğım artırır. Askorbik asid içeren bitkisel ürünlerin bayatla ması, ısıya ve havaya maruz kalması ve doğranması vita min içeriğinin azalmasına neden olur. Madeni kaplardan pişirme suyuna eser miktarda geçebilen bakır ve diğer metaller de askorbik asidin parçalanmasını kolaylaştırırlar. Uygun şekilde konserve edilmiş sebzeler, içlerindeki askorbik asidin önemli bir kısmını koruyabilirler. Farm akokinetik özellikleri Askorbik asid mide-barsak kanalından doyurulabilir bir transport olayı ile kolayca absorbe edilir. Barsaktan absorpsiyonu ile ilgili mekanizma doygunluk gösterdiği için biyoyararlanımı non-lineerdir. Bir kerede alınan mik tar 1 g'nin altındaysa biyoyararlanım tam veya tama yakın dır; 1 g dozda absorpsiyon oranı yaklaşık % 75'tir ve bunun üzerindeki dozlarda ters orantılı bir şekilde biyoyararlamm giderek daha da düşer. Hücrelerin içi dahil vücutta geniş bir alana dağılır. Vücutta depolanır. Plazmadaki konsantrasyonu 1 mg/dl dolayındadır. Kanda lökositlerin ve trombositlerin içinde plazmadakinden çok daha yüksek konsantrasyonda bulu nur. Lökositlerin askorbik asid içeriğinin ölçülmesi, bu vitaminin eksikliğinin tanısında ve izlenmesinde test yön temi olarak kullanılır. Santrifüj edilmiş kanın dipteki löko sit tabakasındaki askorbik asid miktarının 100 ml kan başı na 0.1 mg'den aşağı düşmesi skorbütü kanıtlayan bir bulgu olarak kabul edilebilir. Günde 75 mg veya daha yüksek dozlarda C vitamini verildiğinde vücut bu vitamin bakı mından doymuş hale gelir. Doygunluk halinde plazmadaki C vitamini konsantrasyonu yaklaşık 1.4 mg/dl veya bunun üstündedir. Böbreklerden itrahında, tıpkı glukoz için oldu ğu gibi eşik değer söz konusudur ve bu eşik değer yukarı da belirtilen doygunluk konsantrasyonuna aşağı yukarı eşittir. Bu konsantrasyonun üstünde böbrek proksimal tübüllerinde reabsorpsiyon maksimumu aşılmış olur, glo merüllerden süzülen askorbik asidin fazlası geri emilemez ve idrarla hızlı bir şekilde atılır. Bu nedenle vitaminin fazla dozda verilmesinin bir yararı olmaz. İki hafta süreyle
1370
92. Konu
gönüllü bireylere günde ağızdan 3 g doz askorbik asid verildiğinde bıınun % 90'ının değişmemiş askorbik asid şeklinde ve % 6'smın dehidroaskorbik asid şeklinde idrar la atıldığı saptanmıştır; bunun yanı sıra günde ortalama 31 mg C vitamini kaynaklı oksalik asidin idrarla atıldığı bulunmuştur. Yukarıda belirtilen aşırı dozda alınma durumu hariç, C vitamininin vücutfan eliminasyonu yavaştır. Normal durumda vücuttan eliminasyonunun yarılanma Ömrü yaklaşık 16 gün olarak hesaplanmıştır. Bu durum ve C vitamininin depolanması, diyette C vitamini eksikliği olduğunda, skorbüt belirtilerinin niçin geç ortaya çıktığım açıklar. Askorbik asid karaciğerde kısmen oksalik aside dönüştürülür ve idrardaki oksalatın bir kısmından sorum ludur. Kısmen, sülfatlanmak suretiyle metabolize edilir; askorbik asidin sülfat metabolitinin fizyolojik önemi olma sı olasıdır. Fizyolojik önemi ve eksiklik durumları Yukarıda belirtilen kimyasal özelliği nedeniyle askor bik asidin kendi başına redoks sistem oluşturduktan başka, diğer redoks sistemleri ile birlikte (glutatyon, sitokrom c, piridin nukleotidleri ve flavin nukleotidleri ile kenetlenmiş olan redoks sistemleri gibi) hücrelerde oksidlenme-indirgenme olaylarında rol oynadığı gösterilmiştir. Ancak vücutta redoks sistemlerinin çeşitliliği ve sadece askorbik asidin rol oynadığı sisteme kısıtlı kalmaması, bu vitaminin sözü edilen temel etkisinin önemini azaltır. Askorbik asid hematopoietik dokuda, tetrahidrofolik asidin oksidlenmeden kalmasını sağlar. İnce barsakta demir absorpsiyonunu artırır. Askorbik asid, ekstraselüler sıvıda bulunan en Önemli antioksidan maddedir. Hücrelerin içinde de anti oksidan etkinlik gösterir. Süperoksid anyonunu, hidrojen peroksid, hipoklorit, hidroksil radikali, peroksil radikalleri ve singlet oksijeni güçlü bir şekilde bağlayarak inaktive eder. Plazma lipidleri ile yapılan incelemeler, peroksil radikali oluşmasını indükleyen maddelerin yaptığı lipid peroksidasyonunu inhibe eden en önemli plazma kompo nentinin askorbik asid olduğunu göstermiştir. Böylece biyomembranları ve DNA'yı peroksidatif zedelenmeden koruyabilir. Ayrıca tokoferol'un antioksidan etkinliğini güçlendirir. Folik asidin, tetrahidrofolik aside ve midede non-hem ferrik demir'in ferro demire indirgemesine katkı da bulunur. C vitamininin diğer bir önemli fonksiyonu, belirli hidroksilasyon ve amidasyon reaksiyonalarının koenzimi olmasıdır. Bu özelliği nedeniyle aşağıda belirtilen kolajen sentezinde, ksenobiyotiklerin mikrozomal metaboliz masında, hemoglobin sentezinde, nörohipofız hormonları nın biyosentezinde ve olasılıkla adrenal korteksteki steroid hormon biyosentezinde rol oynar. Kolajen sentezi: Bağ dokusu, kemik, kıkırdak ve dentin dokuları gibi mezenşimal kaynaklı dokuların matriksinin oluşumu ve normal durumda kalabilmeleri için askor bik asid gereklidir. Bu vitaminin sayılan dokuların yapımı
ve sağlıklı durumlarını sürdürmeleri ile ilgili temel etkisi nin, kolajen sentezindeki rolünden ileri gelmesi olasıdır. Askorbik asidin bu sentezdeki rolünü, kolajen öncüllerinin (prekürsörlerinin) moleküllerindeki prolin ve lizin rezidülerini hidroksiproline ve hidroksil izin’e dönüştürmek sure tiyle yaptığı sanılmaktadır. Kapiler endotel hücrelerinin birbirine bağlanmasını ve perikapiler matriksin oluşmasını da sağlar. Askorbik asid yara nedbeleşmesini hızlandırır; bu nedenle ağır yanıklardan ve travmalardan sonra lezyonların düzelmesini çabuklaştırır. Strese karşı reaksiyonla ilgisi: Askorbik asidin oldukça fazla miktarda bulunduğu ve miktarının fonksi yonla ilgili değişme gösterdiği bir doku, adrenal bezin korteksidir. ACTH tarafından bu yapının stimülasyonu ve steroidojenezin artması, bezde askorbik asid konsantrasyo nunda azalmaya neden olur. Deney hayvanlarına bakteri yel toksinler injekte edildiğinde adrenal korteksindeki vitaminin belirgin şekilde azaldığı gösterilmiştir. Bu gözlemlere dayanarak askorbik asidin ağır infeksi yon ve diğer stres hallerinde strese karşı hormonal reaksi yonun oluşmasında katkısının bulunduğu ileri sürülmüştür. Deney hayvanlarında ACTH injeksiyonundan sonra adrenal korteksinde askorbik asid miktarının azalması eskiden ACTH için biyoesey testi olarak kullanılırdı. C avitaminozu: Besinde C vitamininin uzun süren eksikliği skorbüt (scurvy) adı verilen hastalığa neden olur. Bu hastalıkta temel bozukluk, yukarıda sayılan mezenşi mal kaynaklı dokularda kolajen yapımının azalması ve yıkımının artmasıdır. Buna bağlı olarak kapiler firaj ilitesinde artma, peteşiler, ekimoz, doku içine kanama (hematom), dişlerin gevşemesi ve dökülmesi, diş etlerinde kana ma ve iltihap, ciltte perifoliküler hiperkeratoz, kemiklerde epifizin kalsİfıkasyonunun durması ve şişkinleşmesi, periostal kanamalar, kemiklerin kolayca kırılabilmesi, anemi ve yara nedbeleşmesİnin gecikmesi gibi bozukluklar görü lür. Yukarıda sayılan belirtilerden başka, C vitamini eksik liğinde kemik rezorpsiyonu artar; çocuklarda kemiklerin gelişmesi bozulur. Kas ve eklem içine kanamalar olur. Normositik veya makrositik anemi gelişebilir. Skorbüt tedavi edilmediği taktirde konvülsiyonlara, koma ve ölüme yol açar. Günlük gereksinim Bebekler doğduklarında genellikle yeterli miktarda askorbik aside sahiptirler. Anne sütü, annenin yeterli bes lenmesi koşuluyla, hayvansal sütlerdekinin birkaç katı vitamin içerir (litrede 30-55 mg). Anne sütü ile beslenen bebeklerde vitamin eksikliği meydana gelmesi olasılığı düşüktür. İnek sütünde C vitamini yok denecek kadar az seviyededir. İnek sütü ve mamalar ile beslenen bebelerde ilave C vitamini verilmediği ve sebze ve meyve içeren mamalara geçilmediği takdirde zamanla askorbik asid eksikliği belirtileri ortaya çıkabilir. Bunun için adı geçen
1371
Suda Çözünen Vitaminler
maddelerle beslenen bebeklerde veya yeterli miktarda süt veremeyen annelerin sütü ile beslenen bebeklerde günde 35 mg C vitamini verilmesi tavsiye edilir. Türkiye’deki tavsiye edilen rasyonu 90. Konuda gösterilmiştir (bkz. Tablo 90.3). Erişkinlerde günlük gereksinimin 75-90 mg kadar olduğu kestirilmiştir. C vitamini barsaktan kolayca absor be edilir. Vücutta depolanır ve bu deponun boşalması (dep lesyonu) yavaş olur. Erişkin denekler üzerinde, C vitami ninden fakir (günde 1 mg veya daha az) diyet vermek sure tiyle yapılan denemeler, skorbüt belirtilerinin dört aydan evvel ortaya çıkmadığım göstermiştir. Bu latent süre için de plazmadaki askorbik asid düzeyi çok önceden sıfıra inmiştir. İlk görülen belirtiler, kıl foliküllerinde hiperkeratoz ve genişleme olmuştur. Altıncı aydan sonra foliküller çevresinde kanama ve yedinci aydan sonra dişeti bozuk lukları ortaya çıkmaya başlamıştır; cilt üzerinde yapılan deneysel insizyonların nedbeleşmesinin geciktiği saptan mıştır. Bu deneylerde günde 10 mg askorbik asid verilme ye başlandığı zaman bozuklukların çoğunun 1-2 haftada, dişeti bozukluklarının ise çok daha sonra kaybolduğu göz lemlenmiştir. Gebelik ve laktasyon halleri ile ağır infeksiyon, trav ma ve cerrahi girişim gibi stres hallerinde ve hipertiroidizmde günlük gereksinimi artar. Erişkinlerde günlük C vitamini rasyonu 75-90 mg olarak saptanmıştır; bu, yüksek bir değerdir. Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda hiperkalemiyi önlemek için potasyumdan zengin sebze ve meyvelerin diyetten çıkarılması, bu besinler genellikle C vitaminden zengin oldukları için vitamin eksikliğine neden olabilir. Kullanılışı Askorbik asid müstahzarları tablet, draje, damla, efer vesan tablet ve ampul şeklindedirler. Bu farmasötik şekil ler içinde bazı müstahzarlarda 1 gram kadar askorbik asid veya sodyum askorbat bulunması gereksizdir. Yukarıda belirtildiği gibi günde yaklaşık 75 mg doz askorbik asid, doygunluk sağlar ve daha fazlası böbreklerden hızlı atılır; aynca bir kezde ağızdan alman doz aşırı ise biyoyararlanım oranı azalır. Skorbütün önlenmesi ve tedavisi: Askorbik asidin vitamin olarak yani özgül, biricik rasyonel kullanılış yeri ni oluşturur. Skorbütlü erişkinlerde günde 4-5 kez ağızdan 100 mg dozunda kullanılır; tedavi süresi 5-7 gündür. Bundan sonra diyet yeterli miktarda askorbik asid içerecek şekilde ayarlanır ve günde 10 mg'lık idame dozunda ilave askorbik asid (suplemantasyon) verilir. Bu doz tedavi ama cıyla da kullanılabilir; fakat iyileşme yukarıda belirtilen dozda yapılan tedaviye oranla daha geç olur. Üst solunum yolları infeksiyonlarmın önlenmesi ve tedavisi: Bu konuda oldukça fazla sayıda ve kontrollü nitelikte denemeler yapılmıştır. Bazı denemeler askorbik asid tedavisinin, nezle ve grip gibi durumlarda hastalığın süresini kısalttığını ve bazı semptomlarını hafiflettiğini göstermiş ise de bunun doğru olmadığını gösteren bulgular
da vardır. Bu nedenle söz konusu durumlarda tedavi edici değerinin olmadığı genellikle kabul edilir; profılaksi sağ ladığı iddiası da yeterli dayanaktan yoksundur. İdrarın asidleştirilmesi: Bazı bazik ilaçlarla zehirlen me durumlarında onların böbrekten itrahını hızlandırmak için ağız yolundan günde 2 g dozunda askorbik asid ver mek suretiyle idrar belirgin şekilde asidleştirilebilir. Aynı işleme idrar yolu infeksiyonlarmın tedavisinde de başvuru labilir. Methemoglobinemi: İdiyopatik veya ilaç ya da diğer kimyasal etkenlere bağlı methemoglobinemi lerin tedavi sinde tek başına veya metilen mavisine yardımcı olarak askorbik asid kullanılır. Bu kullanılış yerinde askorbik asi din indirgeyici özelliğinden yararlanılır; methemoglobin bu ilaç tarafından hemoglobine dönüştürülür. Bu indikas yonda askorbik asid 0.5-1 g i.v. dozunda kullanılır; ağız yolundan günde 0.3-0.5 g verilmek suretiyle tedaviye devam edilebilir. Ağır durumlarda daha güçlü indirgeyici etkisi olan metilen mavisi kullanılmalıdır. Yanıkların tedavisi: Ağır yanıklardan sonra yaraların nedbeleşmesinin hızlandınlması için günde 150-250 mg doz askorbik asid kullanılabilir. Diğer kullanılış yerleri: Askorbik asid, a-tokoferol ve beta-karoten gibi antioksidan vitaminlerin, yaşlanmaya bağlı gözde k atarak ta ve makula dejenerasyonuna karşı koruma sağladığım gösteren bulgular elde edilmişse de bunlar, söz konusu amaçla bu vitaminlerin kullanılmasını tavsiye etmek için yeterli değildir. Yan tesirleri: Askorbik asid, yan tesirleri oldukça az olan bir ilaçtır. Fazla miktarda (günde 2 g'nin üstünde) alındığında diyare ve karın ağrısı yapabilir. Yüksek dozla tedavi sırasında idrarda oksalat itrahı a rta r (oksalüria); idrarın asidleşmesi oksalatın ve sistin'in çökmesine neden olur. Bu durum oksalat nefrolitiyazisi olgularında istenil meyen bir durumdur. İdrarın asidliği önlense de oksalat taşı oluşmasına neden olabilir. Demir absorpsiyonunu artı rır; hemokromatoz, talasemi veya sideroblastik anemisi olan hastalarda bu nedenle sakıncalıdır. Eritrositlerinde glukoz-6-fosfat dehidrojenaz eksikliği olanlarda hafif hemoliz yapabilir. İdrarı asidleştirmesi diğer ilaçlarla etki leşmesine neden olabilir (bkz. 11. Konu). Aşırı dozda sis temik asidoz yapabilir. Yüksek dozda askorbik asid ile tedavi gören gebeler den doğan bebeklerde skorbüt oluşmasının kolaylaştığı saptanmıştır. Bu olay bebeğin intrauterin yaşam sırasında yüksek konsantrasyonda askorbik aside adapte olmuş olmasına bağlıdır. Uzun süre yüksek dozda askorbik asid alan erişkinlerin de bu vitamine adapte olduklan ve bu gibi kimselerde, günlük mutad miktarda vitamin almaya başladıklarında skorbüt oluşabildiği bildirilmiştir. İdrarda askorbik asid bulunduğunda bakırın indirgen mesi esasına dayanan glukozüri testleri yanlış pozitif sonuç verir. Fazla miktarda bulunduğunda, glukoz oksidazı inhibe ettiği için bu enzimle yapılan glukozüri testleri nin de yanlış negatif sonuç vermesine neden olur.
1372
92. Konu
Yüksek dozda askorbik asid hafif lıemakromatozlu hastalara verilirse, kardiyomyopati yapar; bunun nedeni, hücrenin demir deposunun fazla olduğu durumlarda askor bik asidin antioksidan değil, prooksidan etki yapmasıdır. 2. TİAMİN Kimyasal yapısı bakımında bir metilen köprüsü ile bir birine bağlanmış ve sübstitüe edilmiş pirimidin ve tiazol halkası içeren bir bileşiktir. Doğal olarak sentez edilen maddeler içinde tiazol halkası içeren tek maddedir. Isıya dayanıksızdır; özellikle kalevi ortamda çabuk parçalanır. Yiyecek olarak kullanılan bütün bitkilerde ve hayvansal dokularda az da olsa bulunur. Tane halindeki hububat tür lerinin (pirinç ve buğday tanesi gibi) özellikle kabuk (kepek) veya botanikteki deyimiyle perikarp kısmında görece fazla bulunur. Bu taneler veya unlar kepekten arıtılırsa tiamin içerikleri önemli ölçüde azalır. Karaciğer ve et içinde az miktarda bulunur. B vitaminlerinin çoğu gibi tia min de maya içinde oldukça fazla miktarda vardır. Beyazlatılmış (kepeksiz) undan yapılmış ekmek, makama ve benzeri besinlerin azalan tiamin içeriğini telafi etmek için bunların içine tiamin katılması tavsiye edilir. Vitamin bakımından zenginleştirme denilen bu yöntem bazı ülke lerde rutin olarak uygulanmaktadır.
adıyla tiamin pirofosfat)'a dönüşür. Tiaminin aktif şekli ni oluşturan bu madde, aktive edilmiş asetaldehid grupları nın bir molekülden bir başkasına transferini sağlayan enzimlerin koenzimi olarak işlev yapar ve vücutta karbon hidratların ara metabolizmasında önemli rol oynar. Başlıca aşağıdaki olayların meydana gelmesini sağlar: (i) a-Keto asidlerin (piruvat ve a-ketoglutarat gibi) oksidatif dekarboksilasyonu. Bir mülti-enzim kompleksi olan piruvat dehidrojenaz kompleksi tarafından katalize edi len bu olay sonunda piruvattan laktat oluşur. Benzer bir tiamin pirofosfatlı enzim, a-ketoglutarat'ın dekarboksilas yonu sonucu süksinil KoA'ya dönüşmesini ve ayrıca lösin, izolösin ve valin gibi dallanmış zincirli amino asidlerin ketokarboksilat türevlerinin oksidatif dekarboksillenmesini sağlar, (ii) Glukozun direkt oksidasyonunda (pentoz fosfat veya heksoz monofosfat şantında) rol oynayan transketolaz enziminin aktivasyonu. Bu olay sonucu pentoşekerlerden gIİseraldehid-3-fosfat oluşur. Adıgeçen metabolik şant, hücrede NADPH oluşmasına katkıda bulu nur. Tiamin eksikliğinde yukarıda belirtilen iki çeşit olay yavaşlar veya durur ve hücrelerde substratlar dönüşüme uğramadığı için birikir. Bu arada hücrelerde piruvat biri kir. Laktat azalır ve plazmada piruvat/laktat oranı yükselir; ayrıca pentoşekerler ve dallanmış-zincirli aminoasidlerin ketokarboksilat türevleri birikir. Günlük gereksinim ve eksiklik durumları
Tiamin vc tiamin pirofosfat
Farmakokinetik özellikleri Tiamin duodenumdan ve ince barsağın yukarı kısmın dan kendine özgül doyurulabilir bir transport olayı ile absorbe edilir. Besin içindeki vitaminin bir kısmı absorbe edilmeden feçesle atılır. Tiaminin, alil veya propil disülfur türevleri ile diasetil türevi barsaktan daha fazla absorbe edilir. Kalın barsaktan absorbe edilmediğinden, barsak flo rasındaki bakterilerin sentez ettiği tiaminin bir yararı yok tur. Alkolizm ve folik asid eksikliği tiamin absorpsiyonunu azaltır. Günde minimal gereksinmeye uyan miktarda tia min alındığında, eliminasyonu, önemsiz derecededir. Fazla miktarda alındığında ise vücutta tutulmaz, değişmemiş tia min veya pirimidin içeren metabolitler halinde böbrekler den itrah edilir. Tiamin eksikliği halinde, dışardan injeksiyonla verilen tiamin dozunun normal bir kimsede tutulana oranla daha büyük bir yüzdesi vücutta tutulur; idrarla atıl ma oranı azalır. Bu bulgu tiamin eksikliğinin tanısı için kullanılan tiamin yükleme testinin esasını oluşturur. Fizyolojik önemi Tiamin vücutta ATP'ye bağımlı pirofosfotransferaz tarafından fosfatlanmak suretiyle tiamin difosfat (diğer
Günlük tiamin gereksinimi başlıca iki faktöre bağımlı olarak değişir: (i) Metabolizma hızı ve günlük kalori alımı: Ağır iş yapma, sportif etkinlik, hipertiroidizm, ateşli hasta lıklar, gebelik ve laktasyon gibi bazal metabolizmanın yükseldiği ve karbonhidrat metabolizmasının hızlandığı durumlarda tiamin gereksinimi artar. Günlük kalori alimi nin her bir bin kilokalorisi yaklaşık 0.5 mg tiamin gereksi nimi yaratır. Gebelik ve laktasyon halinde normal gerek sinmeye ilave olarak günde 0.3 mg tiamin alınması gere kir. (İi) Kalori alımmda artma olmaksızın günlük diyet içindeki karbonhidrat oranının artması ve günlük kalori gereksiniminin karbonhidratlar veya alkolle karşılanması: Bu durumlarda da tiamin gereksinimi artar. Protein veya yağdan zengin diyetle beslenme ise tiamin gereksinimini azaltır. Parenteral olarak glukozla beslenen hastalarda da tiamin gereksinimi artmıştır. Kişi başına alkol tüketimi yüksek olan ülkelerde alkollü içkilere tiamin katılması önerilmiştir. Normal bir erişkinde günlük tiamin gereksinimi yukarıdaki koşullara göre değişkenlik göstermek üzere ortalama 1.0-1.5 mg kadardır. Tiamin eksikliğine bağlı patolojik bozukluklar: (i) besin içinde tiaminin yetersiz miktarda olması sonucu primer olarak meydana gelebilir, (ii) yukarıda sayılan durumlarda olduğu gibi gereksinimin artmasına bağlı olarak ortaya çıkabilir veya uzun süren kusma, gastrektomi, mide karsinomu, pilor tıkanması ve kronik ishal durumunda olduğu gibi, absorpsiyonun azal ması sonucu gelişebilir; bu durumlarda gelişen eksiklik sekonder niteliktedir.
1373
Suda Çözünen Vitaminler
Alkolizm hem primer ve hem de sekonder nitelikte tiamin eksikliğine yol açan önemli bir faktördür (bkz. 61. Konu). Alkoliklerde iştahın azalması ve günlük kalori gereksiniminin önemli bir bölümünün etil alkol şeklinde karşılanması bir yandan vitamin alımmı azaltırken, öte yandan vitamin gereksinimini artırır. Eksiklik halinde en belirgin bozukluk, periferik sinir sisteminde görülür. Santral sinir sistemi, kardİyovasküler sistem ve mide-barsak kanalında da organik ve fonksiyo nel bozukluklar ortaya çıkar. Hafif eksiklik halinde veya ağır bir eksikliğin başlangıcında çabuk yorulma, irritabilite, bellek zayıflaması, uyku bozukluğu, ağrı, iştahsızlık, sindirim bozukluğu ve konstipasyon görülür. Eksikliğin belirgin şekline beriberi adı verilir. Bu sen drom en fazla bozulan sisteme göre dört şekilde olur: (i) Kuru beriberi: Duyusal ve motor sinirleri ilgilen diren polinörite bağh belirtiler ön plandadır. Özellikle ait ekstremitelerde ağrı ve paresteziler gelişir; bacak kaslarına basıldığında ağrı duyulur ve bu kasları ilgilendiren kramp lar olur. Refleksler ve vibrasyon duyusu azalır veya kay bolabilir. İleri dönemde üst ekstremitede de benzer belirti ler başlar. (ii) Yaş beriberi: Kalp ve damarlardaki bozukluk ön plandadır. Yüksek debili konjestif kalp yetmezliği ve buna bağlı olarak yaygın ödem (özellikle akciğerlerde ve bacaklarda) ile assit oluşur. Hastalığın başlangıcında peri ferik damarlarda yaygın arteriyoler vazodilatasyon vardır; kalp yetmezliği oluştuğunda cilt damarlarında vazokons triksiyon oluşur. Beslenme yetersizliğine bağh beriberide sağ kalp yetmezliği egemenken, olduğu halde, alkolikler de gelişen beriberide sol kalp yetmezliği egemendir. Her iki durumda da yetmezlik ilerlediği takdirde kombine yet mezlik gelişir. (iii) Beyin beriberisi (Wernicke ensefalopatisi veya sendromu): Beyinde organik bozukluğa bağlı olarak progresif ataksi, spastik parapleji, dil ve göz kaslarında felç, mental konfuzyon ve Korsakoff psikozunda görülenlere benzer bellek bozuklukları ortaya çıkar. Koma ve ölümle sonuçlanabilir. Çiğ balık eti (tiamini yıkan tiaminaz içerir) ile beslenen, hayvanat bahçesi tilkilerinde meydana gelen "Chastek felci”nde beyinde oluşan fokal lezyonlar Wemicke ensefalopatisindeki lezyonlara çok benzer. (iv) İnfantil beriberi: Tiamin eksikliği olan annelerin sütü ile beslenen bebeklerde ilk yaş esnasında görülen kalp yetmezliği ve nörolojik bozukluklarla kendini gösteren bir beriberi çeşididir. Tedavi edilmezse ölümcül olabilir. Yukarıdaki bozukluklar tiamin eksikliğinden başka oldukça çeşitli nedenlere bağlı olarak da meydana gelebi lir. Tiamin eksikliğine bağlı olanlar, tiamin tedavisine hızla yanıt vermeleri ile, diğer nedenlere bağlı olanlardan ayırt edilirler. Gelişmemiş ülkelerde beriberi nedeni genellikle yetersiz beslenmedir, gelişmiş batı ülkelerinde ise alko lizmdir. Alkol direkt kardiyotoksik etkisiyle de konjestif kalp yetmezliği yapabilir (bkz. 61. Konu). Alkoliklerdeki beriberi, biranın diğer içkilere göre daha fazla karbonhid rat içermesi nedeniyle, özellikle bira içenlerde görülür.
Beriberinin tanısına yarayan basit bir test yoktur. Görece basit sayılan serum piruvat/laktat oranının saptan masına dayanan test yanıltıcı olabilir. En güvenilir test erit rositlerin in vitro transketolaz etkinliğinin ölçümü esasına dayanan transketolaz testidir. Kalp kateterizasyonu sıra sında i.v. tiamin injeksiyonundan sonra periferik damar rezistansının artması kalp yetmezliğinin beriberiye bağh olduğunu gösterir. Kullandışı Tiamin gereksiniminin arttığı hallerde beriberiden korunmak için ve bu hastalık geliştiğinde onun tedavisi için kullanılır. Beriberiye öncülük eden hafif belirtilere karşı günde ağızdan 10-20 mg dozda verilir. Beriberili hastaların teda visi için ilk günlerde günde iki kez 50-100 mg i.v. dozda ve daha sonraki günlerde i.m ve son olarak oral yolla aynı dozda tiamin verilir. Tedaviye hastalık belirtileri geçene kadar devam edilir; genellikle 4-6 haftalık uygulama yeter li olur. Alkolik hastalarda alkole maruz kalma, kötü beslenme zemini üstünde belirgin hipoglisemi ve komaya neden ola bilir. Bu durumda i.v. 50 g glukoz infuzyonu uygulanır; birlikte tiamin İnjeksiyonu yapılmadığı takdirde bu uygu lama söz konusu hastalarda, birlikte tiamin injeksiyonu yapılmadığı takdirde Wemicke sendromunu tetikleyebilir. Bazı kliniklerde bilinmeyen nedene bağlı koma olguların da hipoglisemi olasılığının yüksekliği nedeniyle rutin ola rak glukoz ve birlikte tiamin injeksiyonu yapılır. Tiamİnin önemli bir toksik tesiri yoktur. Ancak yüksek dozda i.v. verildiğinde hipotansiyon ve periferik dolaşım yetmezliği, karın ağrısı ve kusma yapabilir. Seyrek olarak, yüksek dozda intravenöz verildiğinde anafîlaktik reaksi yona yol açabilir. Gebelerde kötü veya yetersiz beslenme ya da gebelik kusması nedeniyle yeterli vitamin alamama sonucu gelişen gebelik nöriti, kuru beriberideki nörolojik belirtileri gös terir ve tiamin tedavisine yanıt verir. Aynı durum alkolik nöritinde de geçerlidİr. Çocukluk çağının kalıtsal ve ölüm cül bir hastalığı olan subakut nekrotizan ensefalomyelopati çok nedenli bir dejeneratif hastalıktır. Bazı olgularda, tiamin pirofosfatın sinir sisteminde tiamin trİfosfata dönüşmesini katalize eden enzime karşı kanda dolaşan bir inhibitör bulunması patojenezinde rol oynar; bu olgular tiaminle uzun süreli tedaviye iyi yanıt verirler. Hiperemezis gravidarum (gebelik kusması) hastaların da kusma fazlaysa ve uzun sürerse intravenöz sıvı ve elek trolit replasmanı ve kimi zaman da besinsel destek gerekir. Bu patolojik durumda bazen Wemicke ensefalopatisi geli şebilir. Bunu önlemek için ek tiamin verilir. 3. RİBOFLAVİN Molekülünde D-ribitol bağlanmış üç halka içeren ve sarı-yeşilimsi fluoresans gösteren ısıya dayanıklı bir pig menttir. Görülür ışığa maruz kaldığında çabuk parçalanır.
1374
92. Konu
Süt ve sütün fermantasyonu ile elde edilen besinlerde (peynir ve yoğurt gibi) fazlaca bulunur. Sütün pastörizas yonu uygun şekilde yapılmadığı takdirde veya süt şişe içinde ışığa maruz kaldığında içindeki riboflavin önemli ölçüde parçalanabilir. Fermentasyon yapan anaerobik bak teriler oldukça fazla riboflavin sentez ederler. Maya olduk ça fazla riboflavin içerir. Karaciğerde, böbrek, kalp ve et içinde de bulunur. Bitkisel besinler içinde (hububat türleri hariç) az miktarda, fakat yaygın olarak bulunur. Farmakokinetik özellikleri İnce barsağın üst kısmından doyurulabilir bir transport mekanizmayla absorbe edilir. Suda çözünürlüğü nispeten azdır. Vücutta önemli ölçüde depo edilmez. Metabolizma şekli iyi aydınlatılmamıştır. Büyük kısmı vücutta değişme den böbrekten hızlı bir şekilde itrah edilir; itrahı kısmen tübüler salgılama suretiyle olur. Fizyolojik Önemi Vücutta çeşitli maddelerin ara metabolizmasında rol oynayan ve flavoproteinler denilen çok sayıda enzimin, koenzim kısmını oluşturur. Aktif şekli, riboflavin fosfat (diğer adıyla flavin mononukleotid, FMN) ve flavin adenin dinukleotittir (FAD). Birinci türev, Warburg'un sarı enziminin, sitokrom C redüktazın ve L-amino asid dehidrojenazın koenzimidir, İkincisi ise yağların oksİdasyonunda ilk basamağı katalize eden asİl-koenzim A dihidrojenaz enziminin koenziminin bir bölümünü oluşturur; ayrıca D-amino asid dehidrojenaz, ksantin oksidaz ve diğer bazı enzimlerin koenzimidir. Riboflavin ve FAD'nin, barsakta besin içindeki çinkonun çözünürlüğünü ve absorpsiyonunu artırdığı gösterilmiştir; bu olayın fizyolo jik önemi belli değildir. Günlük gereksinim ve eksiklik halleri Günlük minimal gereksinim tiaminde olduğu gibi metabolizma hızına ve günlük kalori alımına bağımlı ola rak değişir. Minimal miktarın günde 1000 kilokalori başı na yaklaşık olarak 0,3 mg olduğu kestirilmiştir. Tiamin gereksiniminin arttığı durumlarda riboflavin gereksinimi de artar. Eksikliği en sık görülen vitaminlerden biri olarak kabul edilir, fakat eksiklik belirtileri oldukça hafif ve selim bozukluklar şeklindedir. Bazen tiamin eksikliğine bağlı bozukluklarla birlikte ortaya çıkarlar. Riboflavin eksikliği nin ilginç bir şekli, hiperbilirubinemi tedavisi için fotote rapi yapılan yenidoğanlarda, vücuttaki vitaminin ışıkla yıkımının artması sonucu oluşan riboflavin eksikliği belir tileridir.
dermatit: Burun, nazolabiyal kıvrım, göz kapakları, kulak kepçesi, skrotum ve vulva üzerinde, ciltte pullanma ve yağlanma gibi seboreik dermatit belirtileri, kızarma ve folikülit meydana gelir. Böbreklerde eritropoietin yapımının azalması nede niyle anemi gelişebilir. Kullanılışı Eksikliğine bağlı bozuklukların önlenilmesi için günde 2-4 mg verilmesi yeterlidir. Bu bozuklukların teda visi için ise günde ağızdan 10-30 mg dozda verilir. Parenteral yoldan da verilebilir; ancak eksiklik belirtileri fazla ciddi olmadığı için bu yoldan kullanılması genellikle gerekmez. Riboflavin avitaminozuna, genellikle diğer B vitaminlerinin eksikliği de eşlik ettiğinden tedavide ribof lavin ile birlikte diğer B kompleks vitaminleri de verilme lidir. Zaten tek başma riboflavin içeren müstahzarların bulunmaması da böyle bir uygulamayı zorunlu kılar. Yüksek doz kullanımına bağlı insanlarda herhangi bir önemli sağlık sorunu bildirilmemiştir. Ancak idrarda renk değişimi (parlak sarımtırak renkte idrar) görülebilir. 4. PİRİDOKSİN Hidroksillenmiş ve iki metilalkol grubu bağlanmış bir piridin türevidir. Besinler içinde ve vücutta piridoksin fos fat ve kısmen de aktif türevleri olan piridoksal S'-fosfat ve piridoksamin fosfat halinde bulunur. Besinlerde ayrıca piridoksin glikozid halinde de bulunur. Buna göre genel bir sınıflama yapmak gerekirse, piridoksal ve piridoksamin esas olarak hayvansal ürünlerde, piridoksin ise bitkilerde bulunur. Maya ve hububat (buğday ve mısır gibi) içinde görece fazla miktarda piridoksin ve türevleri mevcuttur. Yeşil yap rak şeklindeki sebzelerde, süt ve yumurtada daha az mik tarda bulunur. Barsak florasındaki bakteriler tarafından da sentez edilir ve bundan, absorbe edilerek yararlanılır. Farmakokinetik özellikleri
Besinlerdeki piridoksin fosfat ve diğer fosfatlanmış türevleri barsakta önce defosforile edilir (fosfatsızlanır) ve sonra pasif difiizyonla kolayca absorbe edilir. Karaciğer hücrelerinde piridoksin, piridoksal ve piridoksamin; büyük ölçüde, aktif koenzim şekli olan piridoksal S’-fosfat’a dönüştürülür. Ayrıca, piridoksal, inaktif bir metabolit olan 4-piridoksik aside oksidlenir ve bu metabolit idrarda piriEksiklik halinde başlıca aşağıdaki yerlerde lezyonlar doksin'in başlıca metabolitidir. Plazmadaki total piridoksin oluşur: ve türevlerinin % 75'i 5’-piridoksal fosfat şeklindedir. (i) Ağız ve dil (orolingual) lezyonları: Dudakların Vücuttaki piridoksin ve türevlerinin çok büyük bir kısmı birleştiği köşelerde mukoza iltihaplanır (keilit). Dil ve yanak mukozasında Candida infeksiyonuna bağh perleş çizgili kaslarda toplanmıştır. Açlık veya ekzersiz yapılma adı verilen beyaz benekler şeklindeki lezyonlar ve diğer sı kas "havuzumdaki piridoksin düzeyini düşürür. stomatit belirtileri ortaya çıkar. Glossit gelişebilir, (ii) Göz: Karaciğerde kaslardakinin yaklaşık l/40'ı kadar toplanmış Korneada vaskülarizasyon ve iltihap oluşur, (iii) Seboreik tır.
Suda Çözünen Vitaminler
1375
c h 2o h
Piridoksin
Fizyolojik önemi Piridoksinin aktif koenzim türevi (formu) olan piridoksal 5'-fosfat, amino asidlerin absorpsiyon, metabolizma ve transportunda rol oynayan çok sayıdaki enzimin koen zim kısmını oluşturur. Birçok hücrede piridoksin, piridoksal ve piridoksamini aktif piridoksal 5'-fosfata dönüştüren enzimler bulunur. Söz konusu koenzimin biyolojik fonksi yonlar ile ilgili en önemli özellikleri amino asidlerin amino grubu ile Schiff bazı oluşturmak suretiyle kolayca bağla nabilmesidir. Bu temel özellikleri nedeniyle amino asidle rin transaminasyonu, dekarboksilasyonu ve rasemizasyonu piridoksinden türeyen koenzimin aracılığı ile katali ze edilir. Bu koenzimi içeren enzimler vücutta aşağıdaki olaylardan sorumludurlar: (i) Tirozin, L-dopa, 5-lıidroksitriptofan, arjinin, glutamik asid ve diğer bazı amino asidlerin dekarbok silasyonu: Bu olaylarda piridoksal 5’-fosfat, kodekarboksilaz görevi yapar. İlk iki amino asidin dekarboksilasyonu katekolaminlerin sentezinde rol oynar; üçüncünün dekar boksilasyonu sonucu serotonin oluşur. SSS'dekİ bazı nöronlarda glutamat dekarboksilaz tarafından glutamik asidin dekarboksilasyonu sonucu önemli ve yaygın bir inhibitör mediyatör olan GABA meydana getirilir (bkz. 54. Konu), a-amino-p-ketoadipik asidin dekarboksilasyo nu sonucu delta-aminolevulinİk asid oluşturan dekarboksi laz da piridoksine bağımlıdır; bu olay hem sentezinin ilk basamağım oluşturur. (ii) Amino asidlerin transaminasyonu: Piridoksal fosfat bu olayı yapan enzimlerde kotransamİnaz görevi yapar. (iii) Triptofan metabolizması: Triptofanm bir minör metaboliti olarak vücutta oluşan kinurenin ve türevleri antranilik aside dönüştürülür. Bu dönüşümü yapan kinureninaz enziminin koenzimi olan piridoksal fosfattır. Antranilik asid ve türevlerinden niasin oluşur. Piridoksin eksikliğinde kinurenin; hidroksikinurenin ve ksanturenik asid halinde böbreklerden itrah edilir; bu metabolitlerin idrardaki miktarı önemli ölçüde artar. Ağız yolundan belir li miktarda (10 g) triptofan verilip idrarla atılan hidrosilrinurenin'in ölçülmesi esasına dayanan triptofan yükleme testi bu vitamin eksikliğinin tanısına yarar. Piridoksin eksikliğinde triptofandan niasin sentezi de bozulur. (iv) Kükürtlü amino asidlerin metabolizması: Serinin, metioninden kükürt transferi (transsülfürasyon) suretiyle sisteine dönüşümünü yapan enzim ile sistemden veya homosisteinden kükürdü koparan enzim de piridok sine bağımlıdır. Eksikliğinde homosistein'in yıkımı azalır ve kan düzeyi yükselebilir. Kapsamlı prospektif bir kohort
çalışma “diyet ile yüksek miktarda folat ve B6 vitamini ali minin koroner kalp hastalığı riskini azaltma ile ilişkisi olduğu”nu bildirilmiştir. Ancak bu ilişki, yapılan metaanaliz değerlendirmesi ile doğrulanamamıştır. (v) Amino asidlerin absorpsiyon ve taşınması: Bu maddelerin barsaktan absorpsiyonu ve vücutta hücreler içine taşınması ile ilgili olaylarda piridoksin ve türevleri önemli rol oynarlar. Diğer etkileri: Emziren kadınlarda süt salgılanmasını azaltabilir. Bu yan tesir, emzirme sırasında kanda yükselen prolaktin düzeyini düşürmesine bağlıdır. Piridoksinin, henüz aydınlatılmamış bir mekanizma İle, ön hipofizden prolaktin salgılanmasını inhibe ettiği gösterilmiştir. Bu yan tesir, mültivitamin preparatları içindeki ufak dozdaki piridoksinle de ortaya çıkar. Gelişmiş ülkelerde, annelerin oldukça sık bir şekilde şikayet ettikleri bebeğe yeterince süt emzirememe durumuna, bu ülkelerde gebelik sırasında rutin olarak kullanılan mültivitamin preparatlarına gebe likten sonra da devam edilmesinin yol açtığı bir varsayım olarak ileri sürülmüştür. Parkinson hastalarında pirİdoksin'İn levodopa tedavisi üzerindeki bozucu etkisine 69. Konuda değinilmiştir. Piridoksal fosfat çeşitli steroidal hormonların resep tör proteini ile bağlanarak bu reseptörlerin konformasyonunu, steroid hormon bağlamasını ve ligand-reseptör kom pleksinin DNA’ya bağlanmasını modüle eder. Final etkisi steroid reseptörü tarafından özgül proteinlerin sentezinin İndüklemesini baskı altında tutmak şeklindedir. Premenstrüel sendroma karşı etkili olduğu ileri sürülmüş se de sözü edilen sendromdaki etkinliğini incelemeye yönelik denemelerde pek etkili bulunmamıştır. Piridoksal ve piridoksal fosfat eritrositlerde hemoglo bin molekülüne bağlanırlar ve onun oksijene afinitesini değiştirirler; ancak bu olayın fizyolojik önemi halen belli değildir. Diabetes mellituslu hastalarda serum piridoksin düze yi normalden düşüktür. Bunlara yüksek dozda sürekli piri doksin verilmesi, diyabetlide uzun süre yükselmiş kan glu koz düzeyinin bir göstergesi olan eritrositlerdeki glikozil lenmiş hemoglobin (hemoglobin A lc) düzeyini düşürür. Kan dışında dokulardaki proteinlerin non-enzimatik glikozillenmesinin, diyabete bağlı çeşitli komplikasyonların ortaya çıkmasına katkıda bulunma olasılığı vardır. Ancak piridoksinin alyuvarlarda ve diğer yerlerde glikozillenmeyi azaltıcı etki yapmasının diyabet tedavisinde öneminin olup olmadığı bilinmemektedir. Piridoksin'in immün siste min normal düzeyde çalışmasına katkıda bulunduğunu gösteren kanıtlar bulunmuştur. Günlük gereksinim ve eksiklik durumları Vücudun, barsak florasındaki bakteriler tarafından sentez edilen piridoksinden yararlanmasından dolayı, besin içinde alınması gereken günlük piridoksin miktarının kesinlikle saptanması zordur. Bu durum nedeniyle ve gün lük gereksinimi oluşturan ufak miktardaki piridoksinin besinler içinde yeterinden fazla bulunması nedeniyle, nor
1376
92. Konu
mal koşullarda primer piridoksin gereksiniminin 1-2 mg kadar olduğu kestirilmiştir. Proteinden zengin diyet, meta bolizmanın hızlanması ve gebelik günlük gereksinimini artırır. Kırmızı et bir piridoksin kaynağı olduğundan, kır mızı eti azaltanlar diğer bir kaynak olan sebze alimim artır mazlarsa eksiklik gelişebilir. İzoniazid, hidralazin ve penisilamin, benserazid, karbidopa gibi ilaçlar ile tedavi edilen hastalarda, bu ilaçların, piridoksal ile birleşerek hidrazon oluşturması ve piridoksal-hidrazonun itrahının hızlı olması nedeniyle piridoksin kaybının artması sonucu veya malabsorpsiyon halinde absorpsiyon azalması sonucu piridoksin eksikliği belirtile ri ortaya çıkar. Çocuklarda genetik bozukluk sonucu piridoksine bağımlı enzimlerin yeterli derecede oluşmamasına bağh eksiklik halleri tanımlanmıştır. Bu çocuklarda günlük minimal piridoksin gereksiniminin 10 mg kadar olduğu saptanmıştır. Hem eksikliği hem de fazlalığı periferik nöropatiye yol açabilir. Piridoksin eksikliğinde başlıca aşağıdaki bozukluk lar görülür: (i) Periferik nörit: Periferik sinirlerde prote in metabolizmasının bozulmasına bağlıdır. (İi) Hiperirritabilite ve konvülsiyonlar: SSS'de inhibitör nöromediyatör olan GABA sentezinin azalmasına bağlıdır, (iii) Hipokrom mikrositik anemi: Hem metabolizmasının ve bunun sonucu hemoglobin sentezinin bozulmasına bağ lıdır. Kanda demir konsantrasyonu yükselmiştir, (iv) Cilt ve mukoza lezyonları: Riboflavin eksikliğinde görülenle re benzerler. Piridoksin eksikliğinin koroner arter hastalığı riskini artırdığı ileri sürülmüşse de bunun birlikte oluşabilecek folik asid eksikliğinden bağımsız olup olmadığı bilinme mektedir. Kullanılışı Piridoksin müstahzarlan tablet, draje veya injeksiyon luk solüsyon (ampul) şeklinde bulunur. Eksikliğine bağlı bozuklukların tedavisi ve profılaksisi: Primer ve sekonder eksiklik belirtilerinin düzeltil mesi için günde ağızdan 50-100 mg dozda verilir. İzoniazid ve benzeri ahti-piridoksin etkili ilaçları alanlara periferik nörit ve konvülsiyon meydana gelmesini önle mek için günde 50-100 mg piridoksin verilmesi tavsiye edilir. Bazı konjenital metabolizma bozukluklarına bağlı göreli piridoksin eksikliği halleri: Bu durumlarda meta bolik bozukluk nedeniyle piridoksin'in vücutta ütilizasyonu azalmıştır; bu nedenle günlük gereksinim normal kişi lerin gereksiniminin üstündedir. Bu tür bozukluğu olan bebeklerde diyetle normal kişilerin gereksinimine yetecek miktarda piridoksin alınmasına karşın hiperirritabilite, epileptiform konvülsiyonlar, anemi, homosistinüri ve ksanturenik asidüri görülür. Bu olgularda tedavi ve profılaksi için günde 10-20 mg piridoksin devamlı olarak oral yoldan verilir. İzoniazid zehirlenmesinin tedavisi: Tüberküloz tedavisinde kullanılan izoniazidin periferik nörit şeklinde ki yan tesirini önlemek için piridoksin, yukanda belirtildi
ği gibi, onunla birlikte kullanılabilir. Akut izoniazid zehirlenmesi sırasında gelişen konvülsiyonlann tedavisi için yüksek dozda parenteral kullanılabilir. Antidotal etkisi, glutamik asidin GABA'ya dekarboksilasyonunu artırmasına bağlıdır. Ancak deney hayvanlarında piridoksin’in aynı zamanda GABA yıkımını hızlandırması nede niyle izoniazidin konvulsif etkisini artırdığı da bulunmuş tur. Piridoksin'in i.v. yoldan 200 mg veya ağızdan 300 mg gibi aşırı dozlarda bile bir toksik tesir göstermediği sap tanmıştır. Gebelik kusması: Gebelik kusması ve radyasyon has talığında görülen kusmaya karşı parenteral olarak verilen 50-100 mg dozunda piridoksinin etkili olduğu bildirilmiş se de bunun plasebodan fazla bir terapötik değeri olduğu kanıtlanmamıştır. Bu amaçla kullanılması tavsiye edilmez. 5. NİASİN VE NİASİNAMİD Piridoksin gibi piridin çekirdeği içerirler. Niasin, piridinil karboksilik asiddir; niasinamid bu asidin amid türevi dir. Bu maddelerin kimyasal adı sırasıyla, nikotinik asid ve nikotinamiddir. Maya, et, karaciğer, süt, tavuk eti, yumurta, domates ve yeşil yaprak halindeki sebzelerde bulunur. Vücutta iki şekilde sentezi yapılır: (i) Barsak florasındaki bakteriler niasin sentez ederler ve bundan, absorbe edilerek yararla nılır. (ii) Karaciğerde triptofandan niasin sentez edilir. İnsanda 60 mg triptofandan 1 mg niasin sentez edildiği kestirilmiştir. Yukanda sayılan hayvansal besin maddeleri triptofandan da zengindirler. Buna karşılık mısır ve mısır unu hem niasin hem de triptofan bakımından çok fakirdir. Farmakokinetik özellikleri Niasin ve niasinamid barsaktan kolayca absorbe edi lirler. Düşük miktarları sodyum bağımlı kolaylaştınlmış difüzyonla, yüksek konsantrasyonları ise basit difüzyonla absorbe edilir. Niasin karaciğerde kısmen niasinamide dönüştürülür. Vücutta yaygın olarak dağılırlar; belirgin derecede birikme göstermezler. Dokularda NAD ve NADP gibi dinükleotid türevleri (koenzim) şeklinde bulunurlar. Karaciğerde büyük ölçüde metabolize edilirler. En önemli metabolitleri N-metilnikotinamid ve bunun oksidasyon ürünleridir; bu maddeler böbrek tubuslarmdan salgılanmak suretiyle itrah edilirler. Fizyolojik önemi, günlük gereksinim ve eksiklik durumları Hücrelerde oksidlenme-indirgenme olaylarında önem li rol oynayan ve birer redoks sistemi oluşturan iki koenzimin bileşimine girerler. Bunlar nikotinamid adenin dinükleotid (NAD) ile onun fosforile edilmiş türevi olan nikotinamid adenin dinükleotid fosfattır (NADP). Bu koenzimler molekül başına iki atom hidrojen ve elektron almak suretiyle kolayca indirgenmiş duruma geçerler. İndirgenmiş koenzimler sırasıyla NADH ve NADPH simgesiyle gösterilirler. Hidrojen ve elektron vermek sure tiyle oksidlenmiş duruma dönerler; oksidlenmiş koenzim ler sırasıyla NAD" ve NADP' simgesiyle gösterilirler.
1377
Suda Çözünen Vitaminler
Hücrelerde iki koenzimin de oksidlenmiş ve indirgen miş şekilleri denge halinde bulunurlar; çeşitli enzimatik olaylarda metabolitlerin dönüşümünde hidrojen ve elek tron donörü veya akseptörü görevi yaparlar. NAD ve NADP birbirlerine de dönüşebilirler. Bunların rol aldığı enzimatik olayların bir türü, karaciğerde sitokrom P450'ye bağımlı monooksijenazlar (CYP enzimleri) tarafından yapılan ilaç ve vücuda giren diğer ksenobiyotiklerin oksi dasyonu olaylarıdır (bkz. 5. Konu). Bu temel fonksiyonları nedeniyle niasin ve niasinamid sinir sistemi, cilt ve mukozaların normal durumlarını sür dürebilmeleri için gerekli vitaminlerdir. Alkolün, alkol dehidrojenaz tarafından asetaldehide oksidasyonu NAD-NADH sisteminin yardımıyla olur ve hücrede var olan koenzim miktarı bu olayda hız kısıtlayıcı etkeni oluşturur: CH3-CH2-OH + NAD+
CH3-CHO + NADH
Kısmen barsak florasından sağlanmaları nedeniyle, besin içinde alınması gereken günlük niasin veya niasina mid miktarım saptamak zordur. Günde 12-20 mg vitamin veya eşdeğeri olan miktarda protein alınması eksiklik belirtilerini önlemek için yeterli kabul edilmektedir. Kısmen, besin içinde alman proteinlerin bileşimine giren triptofandan vücutta sentez edildiği için günlük gereksinim bu fraksiyonu da dikkate almak suretiyle niasin eşdeğeri şeklinde belirlenir. Günlük besinle alman 60 mg triptofan yaklaşık 1 mg niasine eşdeğerdir. Diyetle protein alınması nın (özellikle triptofan içeren proteinlerin) azalması gün lük niasin gereksinimini artırır. Eksiklik halleri, besin içinde niasinin az olması yanında proteinlerin yetersiz olması durumunda da ortaya çıkar. O halde niasin eksikliği, genellikle aynı zamanda protein eksikliği hali demektir. Mısır tanesi daha Önce belirtildiği gibi, hem niasinden hem de triptofan içeren proteinden çok fakirdir. Bu nedenle niasin eksikliği, halkın mısır ununa dayalı diyetle beslendiği bölgelerde (örneğin ülkemizde Doğu Karadeniz bölgesinin kırsal kesiminde) daha sık görülür. Ayrıca, triptofanı niasin'e dönüştürme yolağının ara basamaklarından biri olan 3-hidroksikinurenin'den ara ürün olarak 3-hidroksiantranilat oluşumu, koenzim olarak piridoksal fosfat gerektirir; bu nedenle piridoksin eksikliği sekonder olarak niasin eksikliğine neden olabilir. Kronik diyare, alkolizm, karaciğer sirozu, parenteral glukoz solüsyonu ile beslenme, izoniazid tedavisi ve karsinoid tümör sekonder olarak niasin eksikliğine neden olur lar. Adı geçen tümörü olan hastalarda triptofanın serotonine dönüşmek suretiyle kaybı fazlalaşmış ve niasine dönüş me oram azalmıştır. Niasin, fakat niasinamid değil, vitamin olarak kullanı lan dozunun çok üstündeki dozlarda antilipidemik ilaç ola rak da kullanılır (bkz. 44.Konu); bu dozda belirgin vazo dilatör etki de yapar. Hafif eksiklik hallerinde iştahsızlık, hafif mide-bar sak ve cilt bozuklukları ile tiamin eksikliğinin erken döne minde görülen nörolojik belirtiler ortaya çıkar.
Eksikliğin en belirgin şekli pellagra adı verilen hasta lıktır. Bunun başlıca belirtileri üç D ile başlayan durumla rı (dematit, diyare ve demans) içeren aşağıdaki bozukluk lardır: (i) Dermatit ve stomatit: Çok çeşitli şekillerde olur. Ciltte eritematöz ve büllöz döküntüler, kavlama (deskuvamasyon), intertrigo, ciltte hipertrofi, hiperkeratoz, pigmentasyon ve bazen atrofı görülür. Dermatit güneşe, basınca ve friksiyona maruz kalan cilt bölgelerinde daha belirgindir. Dilde belirgin şekilde kızarma ve şişme ile kendini göste ren glossit hali vardır. Dil altında, yanak mukozasında ve alt dudaklarda ülserasyon olur. Bütün ağız mukozası kızar mıştır. Vajina ve üretra mukozası da bozulabilir. (ii) Gastrointestinal belirtiler: Diyare en sık görülen belirtidir. Bulantı, kusma, hipersalivasyon, karında distansiyon ve ağrı ve farenks, özofagus, mide ve barsak muko zasında ülserasyon gelişebilir. (iii) SSS bozukluğu: Amnezi, konfuzyon, mental dep resyon, dezoriyantasyon ve konfabülasyon gibi demans belirtileri ortaya çıkabilir. Belirgin nörolojik bozukluklar meydana gelebilir. İlerlemiş olgularda halüsinasyonlar görülebilir. Kullanılışı Tablet ve injeksiyonluk solüsyon şeklindeki müstah zarlan vardır. Genellikle B vitaminlerini içeren kombine müstahzarları şeklinde Türkiye'de bulunmaktadır. Pellegra: Niasin ve niasinamid ağız yolundan bölün müş dozlar halinde günde 300-350 mg dozda verilirler. Tam bir iyileşme için 4-6 haftalık uygulama yeteri idir. Kardiyovasküler yan tesirleri bulunmayan nikotinamid, pellagra tedavisinde niasine tercih edilir. Diyare varsa günde 2-3 kez 25-50 mg dozda i.v. yoldan verilir. İlginç olarak pellagranın sinirsel ve gastrointestinal belirtileri, tedaviye başladıktan sonra 24 saat gibi görece kısa bir süre içinde belirgin şekilde düzelirler. Pellegra ile birlikte tiamin veya piridoksin eksikliği belirtileri de varsa bu vitaminler de tedaviye dahil edilmelidir. Makrositik anemi varsa, bunlara folik asid de eklenir. Vazodilatör ve hipolipidemik ilaç olarak kullanılı şı: Niasin'in bu farmakolojik etkileri nedeniyle kullanılışı na 39. ve 44. Konularda değinilmiştir. Yan tesirleri: Belirgin vazodilatör etkisi nedeniyle niasin (fakat niasinamid değil) farmakolojik dozda yüzde ve boyunda kızarma ve vücutta kaşıntı yapabilir. Yüksek dozda insülin toleransını bozabilir. Günde 3 gram gibi, yüksek dozlarda (eksikliğinin tedavisinde değil de, hiperlipideminin tedavisinde gerekebilen doz) uzun süre uygula nırsa karaciğer fonksiyon bozukluğu ve sarılık görece sık ortaya çıkar. Diğer yan tesirlerine 44. Konuda değinilmiş tir. 6. PANTOTENİK ASİD Beta-alanin ile pantoik asidin amid bağı ile birleşme sinden meydana gelmiştir. Besinler içinde yaygın olarak bulunur. En fazla bulunduğu besinler hububat türleri ve leguminosa türleri (baklagilleredir.
1378
Nükleotid yapıda önemli bir koenzim olan koenzim A'nın (CoA. SH’nin) bileşimine girer. Koenzim A, asetilkoenzim A şeklinde karbonhidrat metabolizmasında, ase tilkolin sentezinde, kolesterol sentezinde, adrenal korteksindeki steroid hormonların sentezinde, ilaçların ve diğer ksenobiyotiklerin karaciğerde asetilasyonunda ve onların tiamin fosfatın da katıldığı oksidatif dekarboksilasyon suretiyle biyotransformasyonunda ve ayrıca, süksinilkoenzim A şeklinde sitrik asid siklusunda ve hem sentezinde rol oynar. Koenzim A'nın lipidlerin oksidasyonla yıkılmasında da önemli görevi vardır. Pantotenik asid içeren asil-taşıyıcı protein adlı bir koenzimin de yağ asidleri sentezine katkısı vardır. Pantotenik asidin yukanda belirtilen önemli metabolik fonksiyonlarına karşın insanda eksikliğine bağlı belirli bir patolojik bozukluk gösterilmemiştir. Eksiklik belirtilerinin diğer B vitaminlerinin (tiamin ve niasin gibi) eksikliği ile birlikte ve onların belirtileri tarafmdan maske edilmiş şekilde ortaya çıkabileceği bir varsayım olarak ileri sürülmüştür. Pantotenik asid antagonisti olan omega-metilpantotenik asidi insana vermek suretiyle halsizlik, yorgunluk, kasların koordinasyonunda yetersizlik, flatulans, karın ağrısı, bulantı, ruhsal durumda psikoza kadar giden bozuk luklar ve uykusuzluk oluştuğu saptanmıştır.
92. Konu
özel durumlar dışında eksikliği belirtileri oluşmaz. Deney hayvanlarında, barsak florasını azaltan antibakteriyel ilaç ların verilmesi kolayca biotin eksikliği oluşturulabilir. Günlük gereksinimi ölçülmemiştir; 60-75 |ig kadar olduğu kestirilmiştir. Kombine karboksilaz eksikliği ve holokarboksilaz sentaz eksikliği adı verilen konjenital meta bolizma bozukluğu olgularında günlük gereksinim 10 mg'ye kadar yükselir. Nadir görülen bu olgularda beslensel biotin eksikliğine duyarlık artmıştır. Belirtilen karboksilaz eksikliklerinde primer bozukluk, biotin'in barsaktan absorpsiyonunda ve/veya vücutta transportunda ve hücre ler tarafmdan ütilizasyonundadır. Biotin aşağıdaki koenzimlerin karboksilasyonunu yapan biotin-içeren karboksilazların sentezi için gerek lidir: (i) asetilkoenzim A: özellikle yağ asidlerinin sente zinde önemlidir, (İi) propiyonilkoenzim A: propionat oksidasyonunda önemlidir, (iii) 3-metilkrotonilkoenzim A: lösin'in oksidasyonunda önemlidir, (iv) piruvat karboksi laz: glukoneojenez sırasında piruvat'ın metabolize edilme sinde rol oynar. Söz konusu karboksilazların sentezinde, biotin’in apoenzimlerin uygun bir lizil rezidüsüne bağlan masını holokarboksilaz sentaz enzimi sağlar.
Biotin eksikliği sendromunun belirtileri esansiyel yağ asidi veya çinko eksikliğinde görülenlere benzer. Alopesi, ciltte kavlama (deskuvamasyon) ve grimsi soluk bir renk alma, ağız ve burun çevresinde eritem, keratokonGerçek bir eksiklik tablosu olmadığından günlük jonktivit, letarji, ruhsal depresyon, halüsinasyon, iştahsız gereksinim belirlenmemiştir. Gerekliliği kanıtlanmadığı lık, parestezİler, hiperestezi, kas ağrıları ve laktik asidoz halde multivitamin preparatlarına D-pantotenik asid veya ortaya çıkar. Holokarboksilaz sentaz enziminin konjenital rasemik şekli kalsiyum veya sodyum tuzu ya da dekstroeksikliğinde, bunların substratı olan metabolitler (laktat, ppantotenik asidin alkol şekli olan dekspantenol halinde 510 mg dozda katılır. Dekspantenol, karaciğerde D-pantote metilkrotonat, P-hidroksiizovaleret ve p-hidroksipropionat nik aside dönüşür. Cilt ve mukozaların ülser ve iltihap hal gibi) vücutta birikirler ve idrarla itrahları artar. Bu tür leri ile güneş yanığına karşı kullanılmak üzere çıkanlmış enzim eksikliği olan çocuklarda dermatit, büyüme gecik pastil ve %2-5 ilaç içeren cilt merhemi ve solüsyonu şek mesi, alopesi, kas kontrolünün kaybı ve bazı olgularda linde dekspantenol müstahzarları varsa da bunların özgül immün yetmezlik durumları görülür. bir terapötik değerlerinin olduğu kanıtlanmamıştır. Cilde Kullanılışı uygulanan müstahzarlar seyrek de olsa temas dermatitİ ve Uzun süre total parenteral beslenenler ve çiğ yumurta diğer lokal alerjik reaksiyonlara neden olabilir; dekspante tüketenler hariç biotin eksikliği nadirdir. Tedavisinde nol, uygulama yerinden kısmen absorbe olabilir. günde 60-100 (xg dozda kullanılır. Yukarıda sayılan konje nital metabolik bozukluklarda biotin'in absorpsiyonu 7. BİOTİN ve/veya transportu ve iitilizasyonu bozulmuş olduğundan İnsanlar için vitamin olup olmadığı uzun yıllar tartış bu tür biotin eksikliği olgularında günde 10 mg gibi yük ma konusu olmuş bir maddedir. 1924'te insanlarda deney sek bir dozda kullanılır. Konjenital metabolizma bozuk sel olarak biotin eksikliği sendromu oluşturulmuştur. luğuna bağlı biotin eksikliğinin başlıca iki tipi vardır: (i) Bunun için bireylere günde 200 g kurutulmuş çiğ yumurta Akut neonatal tip: Kombine karboksilaz eksikliğine bağlı akı diyete katılarak verilmiş ve 5 haftalık uygulamadan dır. (ii) İnfantil veya juvenil tip: Esas olarak holokarboksi sonra eksiklik belirtileri ortaya çıkmıştır (çiğ yumurta laz sentaz eksikliğine bağlı olması olasıdır. akında bulunan, fakat yumurta kaynatıldığında denatüre olan avidin adlı protein, biotini sıkıça bağlayarak onun 8. KARNİTİN barsaktan absorpsiyonunu engeller). Daha sonra spontan Kimyaca, beta-hidroksi-gama-trietilamonyum butibeslensel biotin eksikliği olguları ve konjenital metabolik rat'tır. Et, süt ve süt ürünlerinde bulunur ve diyet içinde alı bozukluk zemini üzerinde oluşan biotin eksikliği olgulan nır. Ayrıca, vücutta, proteinler içindeki lizin'den sentez yayınlanmıştır. edilir; bu olay için C vitamini, niasin, piridoksin, demir ve Biotin besinler içinde yaygın olarak bulunmakla bir S-adenozilmetionine gereksinim vardır. En önemli fonksi likte barsak florasındaki bakteriler tarafından da göre yonu hücrelerde yağ asidlerinin oksidasyonu için gerekli ce fazla sentez edilir. Bu nedenle parenteral beslenme, bar olmasıdır; bu olay için yağ asidlerinin karnitin asil transsak rezeksiyonu ve belirli bazı metabolik bozukluklar gibi ferazlar aracılığı ile asilkarnitin türevi haline geçmesi ve
1379
Suda Çözünen Vitaminler
bu şekilde mitokondrilere girmeleri (translokasyonları) gerekir. Kamitin mitokondrilerde oksidatif fosforilasyon olayını ve karbonhidratların aerobik metabolizmasını artı rır. Kamitin'in diğer bir fonksiyonu, organik asidlerin böb rekten itrahım kolaylaştırmasıdır. Birincil (prim er) karnitin eksikliği, nadir görülen bazı kalıtsal hastalıklarda ortaya çıkar; yağın iskelet kası ve kalp kasında depolanmasına, myopatiye, kardiyomyopatiye, karaciğer bozukluğuna, ketoj enezisin bozulmasına ve açlık sırasında hipoglisemiye neden olur (hipoketotik hipoglisemiyle seyreden ensefalopati). İkincil (sekonder) karnitin eksikliği, böbrek tubulus lezyonlan veya hemo diyaliz nedeniyle kamitin kaybının aşırı derecede artması na bağlı olarak veya bazı kalıtsal metabolizma hastalıkla rında kanda organik asidlerin artması sonucu kamitin kul lanımının artmasına bağlı olarak gelişir. Diyette günlük rasyon değeri, eksikliğinin seyrek görülmesi nedeniyle saptanamamıştır. Eksikliğine, erken doğmuş düşük doğum ağırlıklı prematür bebekler duyarlıdır. Proteinlerden fakir, hububat esasına dayanan diyet, lizin ve metioninin eksik alınması nedeniyle, kamitin eksikliğine yol açabilir. Primer eksikliğine bağlı bozuklukların düzeltilmesi için L-kamitin (levokamitin); ağızdan günde 200 mg/kg dozunda verilir, bazen 400 mg/kg verilmesi gerekir; gün lük doz 2-4 doza bölünür. İntravenÖz yoldan 3-4 doza bölünerek günde 100 mg/kg'ye kadar verilebilir. Sekonder eksiklikte ağızdan günde 1 g verilir; diyaliz hastalarında başlangıçta her diyaliz seansından sonra i.v. injeksiyonla 20 mg/kg verilir. Doz kan kamitin konsant rasyonuna göre ayarlanır. Koroner arter hastalıkları, konjestif kalp yetmezliği gibi myokard bozukluğu durumlarında veya periferik damar hastalıklarında ya da çizgili kasta kamitin azalması olan ve enerji metabolizmasının bozulduğu durumlarda bir yararının olduğu halen inandırıcı bir şekilde gösterilme miştir.
*
6.
Bepanthen Pastil (Bayer): 100 mg dekspantenol, 20 pas til/kutu. Bepanthen Krem ve Merhem (Bayer): % 5 dekspantenol, 30 g ve 100 g tüp/kutu. Bepanthen Plus Krem (Bayer): % 5 dekspantenol ve % 0,5 klorheksidin hidroklorür, 30 g ve 100 g tüp/kutu. Bepanthen Steril Ampul I.M./I.V./S.C. (Bayer): 500 mg dekspantenol/ 2 ml, 2 ml x 5 ampul/kutu. Müstahzarlar Pantotenik asidin öncül şekli olan dekspante nol içerirler.
Kombine B vitamini müstahzarlan: -
-
-
Apikobal Tablet (Santa Farma): 250 mg B1 vitamini, 250 mg B6 vitamini ve 1 mg B12 vitamini, 30 ve 50 tablet/kutu. Becovital Şurup (Koçak): 5 mg B1 vitamini, 2 mg B2 vita mini, 2 mg B6 vitamini, 3 mg dekspantenol ve 20 mg nikotinamid / 5ml, 100 mİ şişe/kutu. Becozyme Şurup (Bayer): 5 mg B 1 vitamini, 2 mg B2 vita mini, 2 mg B6 vitamini, 3 mg dekspantenol ve 20 mg nikotinamid / 5ml, 100 ml şişe/kutu. Bevitol Tablet (Münir Şahin): 250 mg B1 vitamini ve 250 mg B6 vitamini, 20 ve 50 tablet/kutu. Neurovit Enterik Tablet (Bilim): 250 mg B1 vitamini ve 250 mg B6 vitamini, 50 tablet/kutu. II. C V İT A M İN İ (Askorbik asit)
1.
Sadece C vitamini içeren müstahzarlar: -
2.
Ester Vit-C Tablet (Bilim): 500 mg C vitamini, 50 tablet/kutu. Redoxon Çiğneme Tableti (Bayer): 500 mg C vitamini, 20 tablet/kutu. Redoxon Efervesan Tablet (Bayer): 1000 mg C vitamini, 20 tablet/kutu. Redoxon Ampul İ.V. (Bayer): 500 mg C vitamini/ 5 ml, 5 ml x 5 ampul/kutu. Vitabİol C Ampul İ.M./İ.V. (İ. E. Ulagay): 500 mg C vita mini/ 5ml, 5 ml x 5 ampul/kutu.
B kompleks +C vitamini müstahzarlan: -
Bak. B vitaminleri III. M Ü L T İV İT A M İN M Ü S T A H Z A R L A R I
B a k .: 91. Konunun sonu. IV. M Ü L T İV İT A M İN + M İN E R A L M Ü S T A H Z A R L A R I
MÜSTAHZAR ÖRNEKLERİ I. B V İT A M İN L E R İ
1.
Tiamin (B1 vitamini) müstahzarları: -
2.
Riboflavin (B2 vitamini) müstahzarları: -
3.
Kombine B vitamini müstahzarları içinde bulunur; Türkiye'de tek başına müstahzarı şu anda pazarlanmamaktadır.
Niasin ve niasinamid müstahzarlan:
-
5.
Kombine B vitamini müstahzarları içinde bulunur; Türkiye'de tek başına müstahzarı halen pazarlanmamıştır.
Piridoksin (B6 vitamini) müstahzarlan: -
4.
Kombine B vitamini müstahzarları içinde bulunur; Türkiye'de tek başına müstahzarı şu anda pazarlanmamaktadır.
Com Cols Kapsül (Com İlaç): 60 mg niasin, 30 kapsül/kutu. Niascor ER Kontrollü Salım Tableti (Koçak): 500 mg, 750 mg ve 1000 mg, 28 ve 98 tablet/kutu. Niasinamid, kombine B vitamini müstahzarlan içinde bulunur; Türkiye'de tek başına müstahzarı halen pazarlanmamıştır.
Pantotenik asid (B5 vitamini) müstahzarlan: Kombine B vitamini müstahzarlan içinde bulunur; Türkiye'de tek başına müstahzarı halen pazarlanmamıştır.
-
Bak. : 91. Konunun sonu.
1381
XII. BÖLÜM ANTÎANEMİK İLAÇLAR
1382
93. KONU 94. KONU
ANTÎANEMİK İLAÇLAR I: DEMİR, 1335 ANTÎANEMİK İLAÇLAR II: MEGALOBLASTİK ve DİĞER TÜR ANEMİLERE KARŞI KULLANILAN İLAÇLAR ve ERİTROPOÎETİN, 1348
1383
93.Konu ANTÎANEMİK İLAÇLAR I: DEMİR Beslensel Faktörlerin Eksikliğine Ait Temel Bilgiler • Demir Eksikliğine Bağlı Anemiler • Pemisyöz Anemi ve B12 Vitamini Eksikliğine Bağlı Diğer anemiler • Eksiklik Anemilerinde Tedavi İlkeleri • Demirin Farmakolojik Yönü • Vücutta Bulunuş Şekilleri ve Fizyolojik ö n e mi • Farmakokinetik özellikleri • Günlük Gereksinim • Demir Preparatları • Kullanılışı * Yan Tesirleri * Akut demir zehirlenmesi • Kro nik demir zehirlenmesi (kronik demir yüklenm esi)• Müstahzar Ö rnekleri»
Anemilere ve beslensel faktörlerin eksikliğine bağlı anemilere ait temel bilgiler Anemi, kanda (i) alyuvarların total sayılarının veya (ii) kan hacmine göre kıyasla sayılarının (hematokritin) ya da iii) total hemoglobin içeriklerinin (veya kanın hemoglo bin konsantrasyonunun) azalması şeklinde nitelendirilen ve bütün ülkelerde oldukça sık görülen bir kan hastalığıdır. Anemik hastalarda hematokrit’teki ve hemoglobin kon santrasyonundaki azalmalar birbiriyle çok sıkı bağıntı (korrelasyon) gösterdiği için bunlardan sadece biri üzerin den değerlendirme yapılabilir. Alyuvarlarla ilgili ölçüm ve değerlendirmelere temel teşkil eden alyuvar sayısı, hematokrit, hemoglobin konsantrasyonu ve ortalama hücre hac mi değerlerinin normovolemik erişkinlerde normal aralık ları Tablo 93.1’de gösterilmiştir. Tabloda görüleceği üzere, androjenik hormonların hematopoietik etkisi nedeniyle, değerler erkeklerde ve kadınlarda farklılık gösterir. Yüksek irtifada yaşayanlarda düşük oksijen basıncına adaptasyon nedeniyle aralığın üst sınırları daha yüksektir. Bazı gelişmekte-olan ülkelerde belirli nüfus kesimlerinde çoğunlu ğun anemik olduğu ve bazı gelişmiş ülkelerde hastaneye başvuranların en az 1/3’ünde anemi bulunduğu saptanmış tır (Linderbaum, 1992). Anemi, kendi başına meydana ge lebileceği gibi altta yatan başka b ir hastalığın gösterge si veya belirtisi de'olabilir. Anemi klasik kitaplarda hematokritin erkeklerde %41’den (hemoglobin’in 13 g/dl’den) (dl=desilitre, 100
ml) az olması, kadınlarda ise bu değerlerin sırasıyla %35 ve 12 g/dl’den az olması diye tanımlanır. Anemiler fizyopatolojik temele göre Tablo 93.1’de gösterildiği gibi kan üretiminin azalmasına ve kan yıkımının/kaybının artması na bağlı olanlar şeklinde 2 ana grup halinde sınıflandırılır. Her bir sftııfın alt gruplan vardır. En sık görülen tipi, beslensel (nütrisyonel) faktörle rin eksikliğine bağh olan anemilerdir. Bu faktörlerden en önemlileri demir, B 12 vitamini ve folik asıddir. Kısaca belirtmek gerekirse demir hemoglobin yapımı için, folik asid DNA sentezindeki önemi nedeniyle kemik iliğindeki öncül (prekürsör) hücrelerin gelişip bölünmesi için ve B I2 vitamini hücrelerde folik asid ütilizasyonu için ve dolayı sıyla DNA sentezi için gereklidir. Demir eksikliğine bağlı anemi, diğer iki faktörün eksikliğine bağh anemilere göre çok daha sık görülür; gelişmekte olan ülkelerde en sık gö rülen anemi türüdür ve genelde de sık görülen hastalıklar dan biridir. Demir eksikliği, kemik iliği içindeki ana hüc relerin gelişmesini önemli derecede bozmaksızın onların hemoglobini az retikülositleri ve eritrositleri kana salıver melerine yol açar. Etkileri birbirine bağımlı olan folik asid ve/veya B t2 vitamininin eksikliği ise kemik iliğinde bulu nan, alyuvar yapımı ile görevli kırmızı seri (eritroid) öncül hücrelerin çoğalma ve gelişmelerini önemli derecede bo zar. Bu durumda kemik iliğinde normoblastlar, megaloblastlara dönüşürler; demir eksikliği olmadığı sürece he moglobin yapımı bozulmamıştır.
TABLO 93.1 Anemilerin fizyopatolojik temellerine göre sınıflandırılması (Linker, 2005’ten alınmıştır). A» Kan üretiminin azalmasına bağh olanlar: • Hemoglobin sentezi azalmış: dem ir eksikliği anemisi, talasemi, kronik hastalık anemisi • DNA sentezi azalmış: megaloblastik anemiler Kök hücre azalmış: aplastik veya hipoplastik anemiler, m yeloproliferatif lösemi • Kemik iliği tüm ör hücreleriyle infıltre olmuş: kanserler, lenfomalar • S af alyuvar aplazisi
B. Kan yıkımının/kaybının artmasına bağlı olanlar: •
Kan kaybı (kanama) İntrinsik (alyuvar-içi nedenlere) bağlı hem oliz sonucu oluşanlar: - Alyuvar mem branı bozulmuş: kalıtsal sferositoz, elliptositoz - H emoglobin bozulmuş: orak hücre anemisi, stabil-olm ayan hemoglobin anemisi - A lyuvarlarda glikoliz azalmış: piruvat kinaz eksikliği - A lyuvarlarda oksidlenm e artmış: glukoz-6-fosfat dehidrojenaz eksikliği anemisi Ekstrinsik (alyuvar-dışı nedenlere) bağh hem oliz sonucu oluşanlar - İmmüniteye (alyuvar yıkıcı antikorlara) bağlı anemiler - M ikroanjiyopatiye bağh olanlar: trom botik trombositopenik purpura, hemolitik-üremik sendrom, kalp kapakçığı protezine bağh anemi, paravalvüler (kalp kapakçığı çevresinden) sızmaya bağh anemi - İnfeksiyona bağh (klostridium, barsak parazitleri) - Hİpersplenizme (splenomegaliye) bağlı
1384
Anemiler klinik bakımdan iki kategoriye ayrılırlar: (i) Anemiye karşı kemik iliğinin yanıtının uygun olduğu yani alyuvar üretiminin arttığı anemiler ve (ii) Anemiye karşı kemik iliğinin yanıtının yetersiz olduğu yani alyuvar üretiminin artırılamadığı anemiler. Bu iki kategorinin ayı rımı için kullanılan kriter, birinci kategoride kemik iliği nin hiperaktif olmasına bağlı olarak kanda mutlak retikülosit sayısının artması, İkincisinde ise kemik iliği yetmezliği ne bağlı olarak bu sayının artmaması (normal düzeyde kal ması veya azalması) dır. Birinci kategoride, kan kaybına bağlı akut veya kro nik hemorajik anemiler ile hemolize bağlı olan akut ve kronik hemolitik anemiler bulunur. İkinci kategorideki anemilere, kemik iliği yetmezli ğine bağlı anemiler adı verilir. Bunlar arasında etyolojilerine göre ayırt edilen aşağıdaki anemi türleri bulunur, (i) Aşağıda açıklanan beslensel faktörlerin eksikliğine bağ lı anemiler, (ii) Kemik iliğinin kimyasal etkenler tarafın dan depresyonu, organik lezyonları, veya kronik böbrek yetmezliğinde olduğu gibi böbrekte yeterli eritropoietin yapılamaması ve ilikte alyuvar yapımının azalması ile iliş kili aplastik.veya hipoplastik anemiler ve böbrek hasta lığı anemisi, (iii) Kronik infeksiyon (tüberküloz ve akciğer absesi gibi), kanser, romatoid artrit, lupus eritematosus ve inflamatuvar kolon hastalığı sırasında ortaya çıkan birçok temel bozukluğa bağh anemiler de bu gruba sokulurlar. Bu bölümde yukarıda sayılan beslensel faktörlerin eksikliğine bağlı anemilerin tedavi yönünden önemli ba zı özellikleri üzerinde durulacaktır ve bundan önce çeşitli anemilerde eritrositlerdeki temel değişikliklere ve semptomatolojiye kısaca değinilecektir. Çeşitli anemilerde eritrositlerdeki temel değişiklik ler: Etiyolojilerine göre ayırt edilen başlıca şekilleri yuka rıda belirtilen anemilerde temel bozukluk, eritrosit üreti minin azalması veya eritrosit ömrünün kısalması ya da hemoraji ile vücuttan eritrosit kaybolmasıdır. Anemi olgula rında eritrositlerin durumunu değerlendirmek için önce üç parametre ölçülür; bunlar kanın hemoglobin oranı (g/L), hematokrit (%) ve eritrosit sayısıdır (sayı/mm3). Bunlara dayanarak üç gösterge hesapla bulunur: (i) ortalama alyu var hacmi (OAH, “mean corpuscular volüme”), (ii) ortala ma alyuvar hemoglobin içeriği (OAHb, “mean corpuscular hemoglobin”) ve (iii) ortalama alyuvar hemoglobin kon santrasyonu (OAHbK) (bu değerin normal, düşmüş veya artmış olmasına göre aneminin sırasıyla normokrom, hipokrom veya hiperkrom nitelikte olduğu söylenir). Erit rositlerdeki, bu üç göstergeye yansıyan temel değişiklikle re göre üç tür anemi ayırt edilir: (i) Normositik anemi: Bu durumda üç gösterge normal sınırlar içinde olmasına karşın eritrositlerin dokulara oksijen taşıma kapasitesi dü şüktür. (ii) Mikrositik hipokrom anemi: Her üç gösterge de normal sınırın altındadır, (iii) Makrositik anemi: OAH . ve OAHb artmıştır; fakat OAHbK normaldir. Anemilerde kemik iliğinin üretim hızı ve etkinlik düzeyi hakkında kan da retikulosit sayımı yapılarak bilgi edinilebilir. Retikülo-
93. Konu
sit sayısı eritrosit sayısına kıyasla onun yüzdesi olarak be lirlenir; normal değeri, % 0.5 ve 1.5 arasındadır. Ayrıca, mutlak değer (sayı) üzerinden değerlendirme yapılabilir. Retikülosit sayısı artmışsa anemi rejeneratif niteliktedir, düşmüşse hiporejeneratiftir. Anemilerin ortak klinik belirtileri: Anemilerde te mel fızyopatolojik olay, alyuvarlardaki nitel ve/veya nicel bozukluklar nedeniyle kanın akciğerlerden dokulara oksi jen taşıma kapasitesinin azalması ve sonuçta doku hipoksisi gelişmesidir. Demir eksikliği anemilerinde ayrıca, do ku solunumunda rol oynayan hemli enzimlerin düzeyi azalmıştır. Bu temel değişmeye bağh olarak ilerlemiş ane milerin ortak belirtileri olan çabuk yorulma ve güçsüzlük (asteni), baş dönmesi, tinnitus, çarpıntı (palpitasyon), taşi kardi, eforla gelen dispne, zonklayıcı baş ağrısı, uyku ka lıbının bozulması, libido azalması, çabuk sinirlenme, duy gudurum bozukluğu ve zihinsel konsantrasyonun bozul ması meydana gelir. Hastalarda ayrıca, iştahsızlık, uyuşuk luk, bayılma eğilimi, görme alanında lekeler görme ve mi de ve barsakta şişkinlik duyumsama gibi yakınmalar da olabilir. Anemi ağırlaşırsa doku hipoksisi, belirgin bir pe riferik damar dilatasyonuna ve periferik damar rezistansın da azalmaya neden olur. Hipertansiyonlu bir hastada bu durum normotansiyona yol açabilir; fakat anemi tedavi edilince hipertansiyon geri gelir. Buna karşılık, anemi ge lişmesi; periferik damar hastalığı, koroner kalp hastalığı ve demensiyanm semptomlarını kötüleştirir. Ağır anemik has taların bir kısmında; myokardda oksijenlenmenin bozul ması ve kalp debisinin artması nedeniyle yüksek debili konjestif yetmezlik gelişebilir. Hematokrit % 20’ye veya daha aşağıya düşmüşse anemililerde kalp debisinde belir gin artma olur. Yukarıda sayılan kardİyovasküler adaptasyon olay ları anemi yavaş geliştiğinde meydana gelirler. Akut kan kaybına (yaralanma, masif gastrointestinal kanama vb. gi bi) bağlı akut anemilerde ise kardİyovasküler adaptasyon ve ayarlamalara zaman kalmaz; bu durumda belirgin bir TABLO 93.1 Erişkinlerde alyuvarlarla ilgili ölçülerin normal aralıkları1 Ölçüm A lyuvar sayısı (|uPde)
Erkek 4.500.000-6.000.000
4.000.000-5.400.000
40-52
36-48
13.5-17.7
12.0-16.0
80-100
80-100
H em atokrit (%) H em oglobin (gram /dl) O rtalam a hücre hacm i (fem tolitre) 1.
Kadın
Lindenbaum, 1992’den alınmıştır. A .B.D ’de deniz düzeyin de yaşayan sağlıklı beyazlarda Coulter elektronik sayacı ile yapılan ölçüm lerin 2 Standard hatasının ortalamaya eklen mesi ve çıkarılması ile aralıkların sınırları belirlenmiştir. Halen T ürkiye’de bu standarda uyan bir şekilde aralık de ğerler saptanmamıştır. Hacettepe Ü. Hastaneleri K linik Pa toloji Laboratuvarlarmın kabul ettiği aralık sınırlan yukardakilere çok yakın veya eşittir.
1385
Demir
hipovolemi, ciddi postüral hipotansiyon, terleme, susa ma,hava açlığı, huzursuzluk, terleme ve kanın ciltten iç or ganlara yönlendirilmesi nedeniyle belirgin solukluk ortaya çıkar. Yaşamı tehdit eden bu acil durumda intravasküler hacmin en kısa zamanda düzeltilmesi gerekir; bu, genellik le kan veya konsantre alyuvar süspansiyonu verilerek ya pılır. Kronik anemili hastalarda ise intravasküler hacim normal ve normale yakm olduğu için kan transfüzyonuna genellikle gerek yoktur; böyle bir uygulama, santral kan hacmini artırarak, Özellikle yaşlı kalp hastalarında konjestif kalp yetmezliğini tetikleyebilir veya onu kötüleştirebi lir. Ağır anemili hastaların olağan fiziksel muayene bul gulan, cilt ve mukozalarda solukluk, orta derecede taşi kardi, nabız basıncında artma,sistolik ejeksiyon üfürümleri, venöz “hum’Mar ve hafif periferik ödemdir. Kronik ane milerde plazma hacmi, kan hacmini normal düzeyde veya normale yakm tutmak için artar. Hipoksiye bağlı olarak 2,3-difosfogliserat (2,3-DPG)’mn eritrositlerdeki üretimi ve düzeyi artar; bu madde oksijenin hemoglobinden kop masını kolaylaştırır, hemoglobin disosiyasyon eğrisini sa ğa kaydırır ve böylece kan dokulardan geçerken oksijenin dokuya daha hızlı transferini sağlar. Demir eksikliği veya B 12 vitamini ve folik asid eksik liği anemilerinde, anemi eksikliğin sadece kemik iliğine yansımasını gösterir; bu durumlarda, aşağıda belirtildiği gibi, eksikliğin diğer organ sistemlerine yansımasına bağlı özgül bozukluklar da ortaya çıkar. Demir eksikliğine bağlı anemiler Bu tür anemiler ülkemizde ve dünyanın diğer bölgele rinde en sık görülen hematolojik hastalık türünü oluşturur lar. Demir eksikliği anemisine en elverişli nüfus kesimi ge be kadınlar ve bebeklerdir; gelişmekte olan ülkelerde bu kesimde hastalığın oranı % 29-40 kadardır; gelişmiş ülke lerde ise % 10’un altındadır. Demir eksikliği anemilerinde eritrositlerin cüssesi, normal kimselerde olduğundan daha ufaktır, içlerindeki hemoglobin miktan ve konsantrasyonu azalmıştır. Bu nite likleri nedeniyle demir eksikliği anemileri m ikrositik hipokrom tiptedir. Eritrositlerin, hipokrom olarak nitelendi rilmelerinin nedeni, hemoglobin azlığından dolayı mikros kopta (özellikle ince veya çukur olan orta kısımlarının) so luk olarak görülmesidir. Diyette demir alımı azaldığında, ilk zamanlar kanda mutad olarak ölçülen kimyasal ve sitolojik parametreler normaldir; fakat demir depoları boşalmaya başlamıştır ve diyetle alımdaki eksiklik depoların mobilizasyonu ile kompanse edilir. Daha sonraki dönemde eritrositlerin gö rünüşü ve hemoglobin konsantrasyonu normal olduğu hal de depolar boşalmıştır, kemik iliğindeki demir düşmeye başlamıştır, kemik iliğinde sideroblastlar azalmıştır. Kanda transferin düzeyi yükselmiştir ve satürasyonu azalmıştır; plazma demir düzeyi yarının altına inmiştir. Bu iki subklinik dönemden geçtikten sonra demir alımı hala eksik dü
zeyde ise mikrositik hipokrom eritrositler ve demirle ilgili tüm biyokimyasal parametrelerde bozukluğun eşlik ettiği klinik anemi tablosu ortaya çıkar. Demir eksikliği anemisinde kem ik iliği hiperaktif durum dadır; polikromatik normoblast hücreler çoğalmış tır. Bu aşırı etkinliğe karşın kana yeterli sayıda retikülosit (dolayısıyla eritrosit) verilemez. Periferik kanda alyuvar sayısı azalır. DNA sentezi ve çekirdek bölünmesinde bîr engel bulunmadığı için kemik iliğinde megaloblast oluş ması sözkonusu değildir. Eritrositlerin her birinin norm al ortalam a ömrü 120 gün kadardır; başka bir deyişle bu hücrelerin her gün 1/120’si yıkılmak suretiyle kandan kaybolur. Alyuvarların kandaki toplam sayılarının normal bir düzeyde sürdürül mesi için hergün kaybolan eritrositlerinkine eşit sayıda ye ni eritrositlerin kemik iliğinden kana salıverilmesi gerekir. Bu salıverilen eritrositler retikülosit adı verilen genç hüc relerdir. Kemik iliğinde retikülosit oluşumu ve salıverilme si azaldığı için kanda alyuvarlar yanında bu hücrelerin sa yısı da azalmıştır. Biyokimyasal param etrelerde ortaya çıkan en önem li değişiklikler şunlardır: (i) kanda hemoglobin konsant rasyonu azalmıştır (11 g/dl’nin altında) ve ayrıca serum demir düzeyi azalmıştır (normal düzey 90-140 |ag/drdir). (ii) Serumun demir bakımından doygunluğu (transferrin satürasyonu) azalmıştır (% 20’nin altında), (iii) Serum, demire karşı açtır ve total dem ir bağlam a kapasitesi art mıştır (normalde kapasite 250-400 jag/dl’dir). (iv) Vücu dun demir deposu azalmıştır (normali erkekte 13 mg/kg ve kadında 4 mg/kg). Bunun bir göstergesi olan serum ferritin düzeyi azalmıştır (12 jıg/L’den düşük), (v) Serumdaki demir konsantrasyonu ile ters orantılı bir biçimde barsak tan dem ir absorpsiyonu hızlanmıştır (absorpsiyon bozuk luğu halleri hariç), (vi) Alyuvarların protoporfirin içeriği artmıştır, (vii) Serumda “transferrin reseptörü” konsantras yonu belirgin derecede fazlalaşmıştır. Demir eksikliği anemileri başlıca aşağıdaki durum lard a ortaya çıkarlar: (i) Kronik kan kaybı sonucu demir deposunun boşalması: En başta gelen nedeni oluşturur; ka dınlarda fazla ve sık menstrüasyon bu nedenle demir ek sikliği anemisine götürür, (ii) Gereksinimin arttığı durum lar: Gebelik sırasında, çabuk büyüme nedeniyle bebeklik döneminde, ve kronik ateşli hastalıklarda demir gereksini mi artmıştır. Laktasyon sırasında süt içinde demir kaybı ol makla beraber bu sırada menstrüasyonun kesilmiş olması kaybı kısmen telafi eder ve gereksinim pek artmaz, (iii) Absorpsiyonun azalması: Aklorhidri, kancalı kurt infestasyonu, kronik ishal, total veya subtotal gastrektomi, bazı ra şitizm olguları ve antasid ilaçlarla uzun süren tedavi gibi durumlarda demir absorpsiyonu azalır. Çay içilmesi, yeni len besinler içinden demir tuzlarının absorpsiyonunu azal tır. Bu olayın çay içindeki tanin’in demirle kompleks yap masına bağlı olması olasıdır. Bununla beraber, devamlı çay içmenin demir eksikliği anemisine yol açtığı gösterilme miştir. (iv) Besin içinde demir azlığı: Yeterli derecede be
1386
93. Konu
sin alamama, karbonhidrattan zengin ve proteinden fakir diyetle beslenme gibi durumlarda görülür. Kepeksiz buğ day unu ve ondan yapılan ekmek az demir içerdiğinden ba zı Batı ülkelerinde ekmek, içine yaklaşık olarak yüzbinde 3-4 oranında demir katılarak zenginleştirilmiştir. Ekmeğe dayalı diyet, ülkemizde Batı ülkelerindekine göre çok da ha yaygın olduğu için böyle bir uygulama Türkiye’de halk sağlığı yönünden daha da önemlidir. Pernisyöz anemi ve B12 vitamini eksikliğine bağh diğer anemiler Pernisyöz anemi daha ziyade 50 yaşından yukarı kim selerde görülen ve oluşmasında genellikle otoimmünitenin rolü bulunan makrositik nitelikte bir anemidir. Bu hasta lıkta primer lezyon mide mukozasındadır ve otoimmün gastrit oluşmuştur; mukoza atrofiktir veya tümör dokusu tarafından istila edilmiştir. Histamin veya betazol injeksiyonuna yanıt vermeyen bir aklorhidri mevcuttur. Mide mu kozasından asid salgılanması yanında, intrinsik faktör di ye adlandırılan endojen maddenin mide içine salgılanması da durmuştur. Normal durumda, besinler içindeki B12 vita mini (eski adıyla ekstrinsik faktör), midenin fiındus kıs mından salgılanan intrinsik faktörle kompleks yaptıktan sonra ince barsağın ileum kısmından absorbe edilir. İntrin sik faktör yokluğunda besinler içinde kısıtlı miktardaki B {2 vitamini absorbe edilemez (B12 vitamini malabsbrpsiyonu gelişir) ve zamanla pernisyöz anemi gelişir. Total ve ya subtotal gastrektomi de pernisyöz anemiye neden olabi lir. Pernisyöz anemili hastalarda günlük besin içindeki B 12 vitamini miktarı eksik olabilir veya olmayabilir. Pernisyöz anemi dışında diğer bazı durumlarda da B 12 vitamini eksikliğine bağlı makrositik nitelikte anemi geli şebilir. Bunun örnekleri malabsorpsiyon sendromu, B 12 vi tamini içeren hayvansal kaynaklı besinleri yememe, rejyonal ileit (Crohn hastalığı), mide ve ileum rezeksiyonu gibi durumlardır. Barsak divertikulozisi ve mide-barsak kanalı üzerindeki cerrahi girişimle oluşturulan kör-kangal gibi durumlarda kalın barsak florası ince barsağa kadar uzanır; flora içindeki mikroorganizmalar intrinsik faktör-B12 vita mini kompleksini ayrıştırarak vitaminin absorpsiyonunu engelleyebilirler. Ülkemizde görülmeyen bir barsak tenya sı türü olan Diphyllobotrium latum da aynı nedenle B 12 vi tamini eksikliği anemisine neden olur. Azot protoksid ile uzun süre anestezi edilen hastalarda kemik iliğinde megaloblastik değişikler oluştuğu ve bu maddeye uzun süre maruz kalan kimselerde, myelonöropati ile kendini gösteren B 12 vitamini eksikliği hali ortaya çıktığı son zamanlarda bildirilmiştir. Azot protoksid, B 12 vitamininin kobalt atomunu oksidleyerek vitamini inaktive eder. Pernisyöz anemi ve benzeri B 12 vitamini eksikliği hal lerinde alyuvarların cüssesi normalden büyüktür ve he moglobin içeriği artmış olabilir. Serumda B 12 vitamini dü zeyi ileri derecede azalmıştır. Demir metabolizmasında ve hemoglobin yapımında bir bozukluk yoktur. Kemik iliği
hiperplastik durumdadır; normoblastların yerini megaloblastlar almıştır. Kemik iliği yönünden megaloblastik bir anemi sözkonusudur. Kemik iliği hücrelerindeki te mel bozukluk B j2 vitamini eksikliği nedeniyle, folik asid ütilizasyonunun bozulması ve buna bağh olarak, hücre çoğalması için gerekli DNA sentezinin ve mitozun yavaş lamasıdır. Eritroid seri hücreleri frajildir ve kemik iliği içinde erken olarak yıkılırlar (“intramedüller hemoliz”). Anemiye eşlik eden önemli bir bozukluk SSS (özellik le omuriliğin arka ve yan yolaklarında) ve periferik sinir sisteminde gelişen organik lezyonlara bağlı nörolojik sendromdur, Bu sendrom anemili olguların yaklaşık yarı sında görülür. Sindirim kanalı mukozasında epitel hücre lerinin yenilenmesinin yavaşlamasına bağlı olarak genel bir malabsorpsiyon sendromu, glossit ve benzeri bozuk luklar oluşabilir. Folik asid eksikliğine bağlı anemi Besinler içinde yeteri kadar folik asid alınamaması ya da alkolizm veya askorbik asid eksikliği gibi durumlarda olduğu gibi folik asidin vücuttaki biyotransformasyonunun bozulması ve barsaktan, absorpsiyonunun azalması (ma labsorpsiyon sendromu ve fenitoin, fenobarbital ve diğer bazı ilaçlarla tedavi sırasında olduğu gibi), gebelik, kronik karaciğer hastalıkları ve folik asid antagonisti olan metotreksat, pirimetamin, trimetoprim (ve onu içeren ko-trimoksazol) ve benzeri ilaçlarla tedavi, folik asid eksikliği ane misine neden olabilir. Folik asid eksikliğinde alyuvarların folat düzeyi 125 mg/L’nin altına inmiştir. Hematolojik bozukluklar, folik asid ile B 12 vitamini arasındaki ilişki nedeniyle pernisyöz anemide görülene benzer; makrositik nitelikte bir anemi vardır. Nörolojik bozukluklar genellikle görülmez. Folik asid pernisyöz aneminin hematolojik bozukluklarını düzeltir; nörolojik bozukluklarına dokunmaz veya daha kötüleştirir. Folik asid eksikliğine bağlı anemide pernisyöz anemi den farklı olarak, kemik iliğinde eritroid serinin hücrele ri yanında, myeloid serinin hücreleri de belirgin bir bi çimde bozulmuşlardır; İlikte megaloblastlar yanında dev metamyelositler de belirir. Kanda lökopeni olur; polimorf lökositlerin çekirdeklerinin segmentasyonu fazlalaşmıştır. Trombositopeni de gelişebilir. B 12 vitamini eksikliğinde ise myeloid hücrelerdeki bozukluk fazla belirgin değildir. Folik eksikliği anemisinde de kemik iliği hiperplas tik durumdadır. Gastrointestinal bozukluklar gelişebilir; fakat aklorhidri olmaz. Eksiklik anemilerinde tedavi ilkeleri Yukarıda belirtilen üç tür anemide sadece eksik olan faktörü vermek suretiyle tedavi yapılır. Bu faktörlerin sa dece birinin eksikliğine bağlı anemide diğerlerinin de ve rilmesi gereksizdir; hatta zararlı olabilir. Tedaviden önce aneminin tipini ve etyolojisini belirlemek gerekir; polifarmasiye kaçan tedavinin bugün varolan tanı yöntemleri kar şısında anemi tedavisinde yeri yoktur. Eksik olan madde
Demir
1387
nin saptanmasından sonra onunla tedaviye başlandığında kan tablosundaki düzelme çok çabuk (genellikle birkaç gün içinde) başlar. Eksikliğin ikincil nitelikte olduğu durumlarda müm künse birincil bozukluğun düzeltilmesi gerekir. Eksiklik anemilerinde kullanılan ilaçlara bundan son raki iki konuda değinilmiştir.
Demirin Farmakolojik Yönü İnsan ve diğer pekçok canlı türü için demir esansiyel bir elementtir. Kanın en önemli fonksiyonel komponentini oluşturur; dokuya oksijen taşınması ve böylece dokudaki oksidasyon olaylarının sürdürülmesi için gereklidir. Vü cutta ve besinler içinde büyük kısmı organik maddelerle birleşmiş durumda bulunur. Besin maddeleri arasında en fazla demir içerenler, ka saplık hayvanların karaciğer, böbrek, kalp ve dalak gibi iç organları, yumurta sarısı ve bira mayasıdır. Bitkisel besin lerden kuru baklagil tohumlan (kuru fasulye gibi) ve buğ day jermi de fazla demir içerirler. Sayılan besinlerin 100 g ’ında bulunan demir miktarı 5 mg’ın üstündedir. Daha az oranda olmak üzere tavuk, balık ve diğer deniz ürünleri da hil bütün et türlerinde, kabuğundan (veya kepeğinden) ay rılmamış buğday tanesi ve ondan yapılan unda, yulafta, ye şil sebzelerde, incir, ceviz ve fındıkta da bulunur. Buna karşılık sütte, sütten yapılan ürünlerde ve yeşil olmayan sebzelerin çoğunda demir içeriği düşüktür (1 mg/100 g ’dan az). Vücutta bulunuş şekilleri ve fizyolojik önemi İki değerli demir iyonu, hem’in fonksiyonel (prostetik) grubunu oluşturur. Hemoglobin şeklinde, kanın oksi jeni akciğerlerden dokulara taşımasını sağlar. Hemoglobin 64.5 kilodalton molekül ağırlığında bir proteindir ve mole kül başına 4 ferro iyonu (Fe2+) içerir. Normal insanda, al yuvarlar içinde 100 ml (bir dİ) kanda erkeklerde ortalama 15 g ve kadınlarda 14 g kadar hemoglobin bulunur. He moglobin, gramı başına 3.4 mg demir içerir. Başka bir deyişle kanın mililitresinde yaklaşık 0.5 mg demir bulu nur; bu değeri eritrositlerin kitlesine göre belirtmek gere kirse, hematokrit ölçümü sırasında çöktürülmüş eritrositle rin mililitresinde 1.1 mg demir vardır. Kandaki toplam hemoglobin’in ortalama miktarı, normal cüsseli (70 kg) erişkin erkekte 650 g ve kadında 600 g kadardır; bu, erkek lerde yaklaşık 2.2 g ve kadınlarda 2.0 g demire eşdeğerdir. Hemoglobin şeklinde tutulan demir, vücuttaki toplam de mirin erkeklerde yaklaşık % 60’ını ve kadınlarda % 75’ini oluşturur. Vücuttaki demirin erkeklerde yaklaşık % 25’ini, ka dınlarda % 15’ini dokularda yerleşmiş fonksiyonel de mir oluşturur. Bu, çizgili kas ve özellikle myokard hücre lerinde bulunan myoglobin’in ve dokularda yaygın olarak bulanan hemli veya hemsiz demire-bağımlı enzimlerin içerdiği demirden ibarettir. İskelet kasları ve myokardda normal cüsseli bir erişkin erkekte 40 g kadar myoglobin
bulunur ve 130 mg demir içerir; bu değerler kadınlarda yaklaşık % 20 daha düşüktür. Hemoglobin gibi hem bileşi ği olan myoglobin, oksijen tüketim hızı görece yüksek olan ve duruma göre daha da yükselebilen sözkonusu ya pılarda hücre içinde oksijenin gereksinmeye uygun bir şe kilde kullanılmasını ve oksijen açığının kısmen kompanse edilmesini sağlar. Demirli enzimlerin içerdiği toplam de mir, erişkin bir erkekte 300 mg kadardır; bunun büyük bir kısmı hemli enzimlerde (sitokrom c, katalaz, peroksidaz gibi) ve daha az bir kısmı hemsiz enzimlerde (ksantin ok sidaz ve mitokondrilerin a-gliserofosfat oksidazı gibi) bu lunur. Bu enzimler hücrelerde oksidasyon, enerji oluşumu ve enerji transferini gerçekleştirirler ve çeşitli metaboütlerin yıkılmasını sağlarlar. Vücutta varolan depolanmış demirin büyük bir kısmı başta retiküloendotelyal sistem ve karaciğer hücreleri olmak üzere dokularda depo edilmiştir; az bir kısmı plaz mada transferrin-demir kompleksi şeklindedir. Dokular da demir, ferritin adı verilen bir proteine bağlı olarak de polanır. Ferritin görece cüsseli bir moleküle sahiptir; apoferritin kısmının molekül ağırlığı 450 kilodaltondur. Ferri tin molekülü, kitlesinin yaklaşık % 30’una varabilen bir oranda ferrik oksid fosfat türevi şeklindeki demir bileşiği içerir. Hücrede toplanan demir miktarı arttığında, ferritin molekülleri kümeler (agregatlar) oluştururlar ve böylece hemosiderine dönüşürler. Dokulardaki depo demirin nor mal durumda 1/3’ü hemosiderinle, 2/3’ü ferritin ile birleş miş şekildedir. Vücutta demir birikmesi olursa oran, hemosiderin’in lehine olarak değişir ve hemakromatozis geli şebilir. Erkekler bu duruma kadınlardan daha elverişlidir. Depo demirin direkt bir fizyolojik fonksiyonu yoktur; vü cutta yedek demir görevi yapar ve demir aliminin azaldı ğı durumlarda eksikliği bir süre telafi eder. Farmakokinetik özellikleri Demir gerek besinsel madde ve gerekse ilaç olarak, farmakokinetik özellikleri yönünden, diğer maddelere gö re önemli ve ilginç farklılıklar gösterir. Kısaca belirtmek gerekirse vücuda girişi ve özellikle vücuttan çıkışı çok kı sıtlanmış olan bir maddedir; organizmada varolan demir stoku kapalı bir devre İçinde tekrar tekrar kullanılır (“recycling” yapılır). Tek sözcük ile hücreler için “ sırnaşık” bir metaldir. Absorpsiyon: Besinler içinde demir, daha çok ferrik (Fe3*) demir şeklindedir ve genellikle organik maddelerle tuz veya şelasyon yapmak suretiyle bağlanmış durumda dır. Midenin asid ve pepsin salgılaması aşağıdaki olaylar nedeniyle demir absorpsiyonunu artınr. Midenin asid or tamı, proteinlerin pepsin tarafından sindirimi ile oluşan amino asidler ve besinler içinden serbest kalan diğer asidik maddeler, bağlı demiri, serbest ferrik demir haline veya daha kolay-aynlabilir ferrik demir haline getirir. Proteinle rin kısmi sindirimi sonucu midede oluşan amino asidlerin diğer bir katkısı: (i) demirle suda çözünen şelatlar yaparak ve (ii) ferrik demiri ferro demire indirgeyerek onun absorpsiyonuna yardım etmeleridir . Açıklanan nedenlerle
93. Konu
1388
proteinden zengin olan etli yiyecekler ve askorbik asid de mirin barsaktan absorpsiyonunu kolaylaştırır. Etin yaptığı etki, kısmen mide asid salgısını artırmasına bağlıdır. Be sinler içinde hem şeklinde bulunan demir, aşağıda belir tildiği gibi ayrışmaksızın mukoza epitel hücrelerine girer. Besinler içinde bulunan demir, iki şekildedir; şöyle ki (i) et ve diğer hayvansal besinlerin çoğunda hem demiri şeklindedir, (Ü) başta bitkisel besinler olmak üzere diğer besinlerde hem-olmayan (non-hem) şekildedir. Demirin barsaktan absorpsiyonu iki ayrı yolak üzerinden olur: (i) hem absorpsiyon yolağı ve (ii) mide-barsak kanalında ferro veya ferrik demir tuzu haline gelmiş demirin ab sorpsiyon yolağı. Hem demiri; hayvansal besinlerin içindeki hemoglo bin, myoglobin, ve diğer hemli proteinlerden kaynaklanır. Mide suyu içindeki aside ve proteazlara maruz kalma, hem’i apoprotein’inden koparır. Serbest kalan hem, gast rointestinal epitel hücreleri tarafmdan hızlı bir şekilde ve yüksek bir oranda içeri alınır (uptake yapılır). Bu nedenle hem demirinin biyoyararlanımı, hem-olmayan demirinkine göre daha yüksektir ve besinler tarafmdan pek etki lenmez. Besinlerdeki hem-olmayan demirden mide-barsak kanalında oluşan ferro veya ferri tuzlarının biyoyararlanımı ise düşüktür ve önemli ölçüde değişkenlik gösterir. Şöyle ki midenin asidik ortamında ferro demir de, ferri şeklinde olan da suda çözünür durumdadır. Gastrektomililerde veya başka nedenlerle aklorhidrik olanlarda demir absorpsiyonu azalır. Duodenumda lumendeki sıvının pH ’si yükseldiği için ferrik demir kısmen, suda çözünmeyen fer rik hidroksidlere dönüştürülür ve absorpsiyon olanağını kaybeder. Ancak ferrik demirin bir kısmı, orada hidroksilli veya dikarboksilli organik asidler, amino asidler ve şe kerler tarafından suda çözünen ferrik şelatlara dönüştürü lür. Aynca, besinlerde bulunan askorbik asid veya prote inlerin hidrolizi sonucu salıverilen metionin ve sistein gi bi indirgeyici maddeler asid ortamda ferrik demir iyonu
\ B esin d ek i
mide
\ / Fc«
S (Çözünmüş) y
Fc+3
DUODENUM (pH=6)
Besin
(Çözünm üş + İndirgenm iş)
nu kısmen, ferro demir iyonuna indirgerler. Ferro demir iyonu, daha az asidik veya nötral bir ortamda da suda çö zünür ve dolayısıyla absorpsiyona daha elverişli durumda dır. Hem-olmayan demirden türeyen demir tuzları kısmen; ince barsağın mideden daha az asidik olan ortamında (pH’si yaklaşık 5-7), besinlerde bulunan fosfatlar, oksalat lar, taninler, hububat türü besinlerde bulunan fıtik asid, nötral deterjan nitelikli lifler ve diğer bazı maddeler tara fından, büyük bir kısmı suda çözünmeyen kompleksler ha linde çöktürülür. Buğdayın görece fazla fıtik asid içermesi nedeniyle, undan yapılan besinler içindeki demirin ancak % 5’i absorbe edilebilir. Normal bir diyette bulunan demi rin ortalama % 6 ’sı hem demiri olduğu halde, yukarıda be lirtilen durum nedeniyle absorbe edilen demir içinde hem demirinin payı beklenilenden çok daha yüksektir (% 37). Sonuç olarak demirin absorpsiyonu duodenumda ve jejunumun duodenuma yakın bölgesinde olur; biraz da midede absorbe edilir (Şekil 93.1). Demirin, yukanda belirtilen yerlerdeki mukoza epitel hücreleri içine alınması, enerjiye bağımlı ve düzenlene bilir bir şekilde aktif transportla olur. Bu transportun hı zı, vücudun gereksinimine uygun olarak çalışan bir meka nizma ile düzenlenir. Mide-barsak kanalının epitel hücre lerinde etkinlik gösteren ve demir absorpsiyonunu kısıtla yan bu mekanizma “mukoza bloğu” diye adlandırılır. Sö zü edilen durum nedeniyle, demir ilaç olarak yeterli dozda verildiğinde, ilk dozdan sonra gelen diğer dozların biyoyararlanımı (absorpsiyon oranı) daha düşüktür ve dozlar tek rarlandığında giderek daha da azalır. Ancak dozlar arasın daki interval uzun olursa azalma pek belirgin olmaz. Mukoza epitel hücresi içine alman demirin oradaki yazgısı, İkİ seçenekten birine uyar. Birincisi demirin sitosoldaki ferritin’in içine katılmasıdır; bu şekildeki demi rin çoğu dolaşıma geçme olasılığını yitirir ve barsak epitel hücresi 3-5 günlük Ömrünü tamamlayıp lumene dökülün ce ferritin içindeki demir de lumene atılmış olur. İkinci seŞekil 93.1. Duodenumda demir absorp siyonunun şematik gösterilişi. Midede besin içindeki demir, serbest Fe3+ haline geçer; duodenumun daha az asidik orta mında ise büyük kısmı suda çözünme yen demir bileşikleri halinde çöker. Hidrofılik şelatör maddeler olan hidroksilli asidler (OH-A), dikarboksilli asidler (DA), amino asidler (AA) ve şekerler (Ş) tarafından , çözünmüş Fe3+ şelat ha line getirilir. C vitamini, metionin vb. maddelerle Fe2+Iye indirgenir. Barsak epitel hücresinin lumene bakan yüzünde KAN membran içinde yerleşmiş bir taşıyıcı Fc-Trf moleküle (T) bağlanarak aktif transport la hücre içine almır. Orada kısmen apoferritin ile (ApoF) birleşerek ferritin • Fc+ 2 -y/ halinde depolanır; kısmen de Fe2+ halin de hücreden dolaşıma geçer ve kanda T rf transferrin (Trf) ile bağlanarak taşınır.
Demir
çenek demirin ferritin’e katılmadan serbest kalmasıdır; bu şekildeki demir mukoza kapilerleri içinde dolaşan kana transfer edilir ve orada ferrik demir halinde transferrin ile birleşir. Serbest demirin hücre içinde lumene bakan apikal yüzden, serozal yüze nasıl taşındığı belli değildir; hücre içinde transferrin-benzeri bir molekül tarafından ta şındığı ileri sürülmüştür. Günlük demir absorpsiyonu, günlük ortalama kay ba kural olarak eşittir. Şöyle ki normal durumda erkekler barsaktan günde yaklaşık 1 mg ve kadınlar yaklaşık 1.4 mg demir absorbe ederler. Bu miktar, günlük diyetteki demirin kabaca % 5-10’una eşdeğerdir. Günlük demir gereksinimi, erişkin sağlıklı erkeklerde 5-10 mg ve pre menopozal kadınlarda 7-20 mg kadardır. Vücutta demir eksikliği varsa, demir depolan boşalmışsa veya eritropoiez hızlanmışsa, besinler içinden absorbe edilen günlük demir miktarı bir tavan değere kadar (normaldekinin beş katma kadar) artar. Demir depolarının çok fazla boşaldığı ağır demir eksikliği anemilerinde tavan 40 mg’ın üstüne yük selebilir; her gün bu miktar demir absorbe edildiğinde söz konusu klinik durumda kemik iliğinde alyuvar yapım hızı normalin 2-3 katına çıkabilir. Doğaldır ki besinler içinde veya ilaç içinde bu kadar demir yoksa absorpsiyon hızı art mış olsa bile günlük absorpsiyon bu değere ulaşamaz. Öte yandan, demir depolarının aşın yüklendiği durumlarda ve ya eritroid hipoplazi varsa, absorbe edilen günlük demir miktarı normaldekinden daha düşük olur. Demir’in absorpsiyonunda ikincil bir mekanizma, ilaç şeklinde ağızdan fazla miktarda demir verildiğinde et kinlik kazanır. Bu durumda demir pasif difüzyonla kont rolsuz bir şekilde absorbe edilir ve fazla demir yüklen mesi sonucu vücutta hemosideroz oluşabilir. Demir tuzlan, yavaş (kontrollu)-sahmlı tablet veya kapsül halinde verildiğinde mide-barsak kanalındaki suda çözünmüş demir konsantrasyonu fazla yükselmediğinden bulantı, kusma, epigastrik ağn, diyare ve konstipasyon gi bi lokal etkiye bağlı belirtiler aym miktar demirin klasik hızlı-salımlı farmasötik şekilde verilmesine göre daha sey rek görülür. Böyle bir uygulamanın demirin absorpsiyon yapan barsak segmentine daha düşük konsantrasyonda arzedilmesi gibi bir sakıncası varsa da pasif difüzyonla bu segmentin ötesinden olan absorpsiyon, sözkonusu sakınca yı telafi edebilir. Nitekim yapılan incelemeler, kontrollusalımlı farmasötik şekilde alman demirin, absorpsiyonunun azalmadığını, hatta besinlerle birlikte alınma duru munda bu şekildeki demirin, klasik şekilde almana göre daha fazla absorbe edildiğini göstermiştir. Aynca kontrollu-salan şekillerin bazıları, barsağın hızlı absorbe eden böl gesi olan duodenumda daha fazla salıveren hedeflendi rilmiş (targeted) salimli şekillerdir. Ağızdan demir bileşikleri ile birlikte antasid ilaçlar alınmamalıdır; bu ilaçlar demirin büyük bir kısmını bar sakta suda çözünmeyen kompleksler halinde çöktürürler. Tetrasiklinler ve fluorokinolonlar gibi antibiyotikler de mirle şelat oluşturarak onun absorpiyonunu azaltabilirler.
1389
Demir sülfat, ağızdan birlikte alman tiroksinle suda zor çö zünen bir kompleks yapar ve tiroksin’in biyoyararlanımını ve terapötik etkinliğini düşürür. Dağılımı: Absorbe edilen ferro demir, kanda oksidlenerek ferrik demir halinde, transferrin adlı demir bağla yan bir a.j-glikoprotein ile kompleks yapar ve plazmada bu şekilde taşınır. Kanda demirin oksidlenmesi, bakır bağ layan bir globülin olan seruloplazmin tarafından katalize edilir.Transferrin’in molekül ağırlığı 76 kilodalton’dur ve molekül başına 2 tane Fe2+ bağlayabilir. Plazmadaki transferrine bağlı demirin çok az bir kıs mı barsak mukozasından gelir. Büyük bir kısmı (% 95’ten fazlası), makrofajların zedelenmiş veya yaşlanmış eritro sitleri fagositlemesinden (yutmasından) sonra onlar içinde serbest kalan ve tekrar kana verilen (“recycling” yapan) demirdir. Eritrositlerin normal ömrü 120 gün olduğundan makrofajlar tarafından günlük demir alımı, kandaki total hemoglobin demirinin 1/120’si veya kabaca % 1’i kadardır (20-22 mg/gün). Sözkonusu makrofajlar dalakta, karaci ğerde ve diğer bazı organlarda retiküloendotelyal sistem içinde bulunurlar. Bunların içinde hemoglobin demiri, fer rik demire oksidlenir ve sonra hem ile globin birbirinden ayrılır. En sonunda demir ve biliverdin oluşur. Normal ko şullarda makrofajlar, aldıkları demire yakm miktardaki de miri kana verirler ve bu demir transferrin ile kompleks ya par. Ancak, demire karşı değişen gereksinimi karşılamak için makrofajlar fagositledikleri eritrositlerden gelen demi rin bîr kısmını ferritin ve hemosiderin şeklinde depolarlar. Akut hemoraji ve sonrasında olduğu gibi, kaybı karşıla mak için yıkılandan daha fazla demiri kana verirler. Aplastik anemide olduğu gibi yıkılana göre daha az eritrosit üretİliyorsa makrofajlar İçinde tutulma artar. Plazmada transferrin konsantrasyonuna bağımlı olan total demir bağlama kapasitesi 250-400 jj.g/100 mFdir ve sekse göre farklılık göstermez. Oysaki normal erişkin lerde plazmada proteine bağlı total demir, kadınlarda 90-120 ng/100 ml ve erkeklerde 120-140 p.g/100 ml ka dardır. O halde normalde kapasitenin yaklaşık 1/3’ü dolu veya doyurulmuş durumdadır. Demir eksikliği anemile rinde üç özellik göze çarpar: (i) proteine bağlı demir kon santrasyonu azalır, (İİ) total bağlama kapasitesi (transfemn konsantrasyonu) artar ve (iii) boş kalan (doyurulmamış) kapasite fazlalaşır. Transferrin karaciğer hücrelerinde ya pıldığından hepatoselüler zedelenme hallerinde plazmanın total demir bağlama kapasitesi azalır. Bu durumda plazma nın demir konsantrasyonu da düşer. Plazmada demir dinamik bir denge halinde tutulur. Barsaktan gelen demirle yeni transferrin-demir kompleksi oluşurken, öte yandan, plazmada transferrin ile birleşmiş şekilde taşınan demirin büyük bir kısmı (yaklaşık % 80’i), retikülositler dahil kemik iliğindeki öncül hücrelere ve ge ri kalan kısmı depolanmak üzere karaciğerdeki retikuloendoteliyal hücrelere ve hepatositlere transfer edilir. Plazmadan demir-transferrin kompleksi (diferrik transferrin) alımı (uptake’i) yapan yukarıda adıgeçen
1390
93. Konu
Şekil 93.2 Demirin vücuttaki yazgısı (recycling, demir döngüsü).
hücrelerin yüzeyinde, bu kompleksi yüksek afiniteli bir şe kilde bağlayan transferrin reseptörleri vardır. Komplek sin bu hücrelere girişi, reseptör-aracılı endositoz olayı ile olur. İnsan retikülosİtlerinin herbirindeki reseptör sayısı yaklaşık 300.000’dir ve kemik iliğindeki gelişmekte olan hücrelerde daha da büyük sayıda reseptör bulunabilir. Hüc re içine giren kompleks orada non-lizozomal asidik bir ve zikül içine alınır ve demir kompleksten koparılır; geriye kalan apotransferrin-reseptör kompleksi membrana geri döner ve tekrar kullanılır (recycling). Transferrin alımı ya pan hücrelerin sitoplazma membranında reseptör dansitesi (sıklığı) adaptif değişmeler gösterir. Demir eksikliği ve ya hemolitik anemide reseptör dansitesi artar, buna paralel olarak serumda transferrin reseptör fragmentı düzeyi yük selir ve bu olaydan tanıda yararlanılabilir. Demir, eritroid hücreler içinde iki olaya maruz kalır: (i) mitokondrilere transfer edilerek orada protoporfırine katılır ve sonuçta hem’e dönüştürülür ve (ii) ferritin ile birleştirilerek depo edilir. Bu son şekildeki demir, olasılıkla hem sentezinde kullanılmaz. Eritroid öncül hücrelerde, hücrenin demir gereksinimi arttığında sitoplazma membranı üzerindeki reseptörlerin sıklığı da artar; diğer hücrelerde reseptör sıklığı değişme göstermez ve onların demir alım kapasitesi kısıtlıdır. Hemolitik anemilerde kemik iliğindeki eritroid hücrelere de mirin giriş hızı bu sayede 5-10 kat artar; aplastik anemide ise bunun tersi olur. İntravenöz yoldan radyoaktif demir (5ûFe) vermek su retiyle insanlarda yapılan incelemelerde, dışardan verilen demirin normal deneklerde plazmadaki yarılanma ömrü nün yaklaşık 1.5 saat olduğu bulunmuştur. Demir eksikliği anemilerinde ve kemik iliğinin hiperplastik olduğu diğer anemi türlerinde bu süre ileri derecede kısalır. Aplastik
anemilerde ise uzar. Bu durum da plazmadaki demir den gesini etkileyen en önemli kayıp (drenaj) yerinin kemik iliği olduğunu gösterir. Depolama: Yukarıda açıklandığı gibi dalak ve diğer bazı organların retiküloendotelyal sistemindeki makrofaj lar içinde, karaciğer hücrelerinde (hepatositlerde) ve ke mik İliğindeki öncül hücrelerde demir ferritin şeklinde ve ondan türeyen hemosiderin şeklinde depolanır. Ferritin, bütün memeli hücrelerinde bulunmuş ve demir depolan ması ile ilgili olan hücrelerde daha fazla olduğu saptanmış tır. Depolanmayı sağlayan molekül, demire-bağlanmamış ferritin (apoferritin) makromolekülüdüı* ve içindeki boşluğu (santral kaviteyi) çevreleyen 24 alt-birimden oluşan küresel bir proteindir. Her bir apoferritin molekü lünün, santral kavitesi 4.500 demir atomu depolayabilir. Bu nedenle yüksek kapasiteli bir bağlanma yeri teşkil eder; diğer bir önemli özelliği de demiri oldukça çabuk bağlayıp, çabuk salıvermesidir. Hücrelerin içinde ve plaz mada ferritin, kısmen apoferritin (demirsiz) durumdadır. Plazmadaki ferritin, reaktif protein Özelliği gösterir; infeksiyon ve diğer stres hallerinde düzeyi artabilir. Ferritin’in plazmada demirin taşınmasındaki katkısı, transferrin’inkinin yanında çok düşük kalır. Plazmadaki transferrin’i dü zeyi, vücuttaki demir depolarının durumuna paralel değiş me gösterir; bu nedenle demir eksikliği anemilerinde düze yi çok düşer, aşırı demir yüklenmesi halinde ise artar. Erit roid hücrelerin içindeki ferritin agregatları, kemik iliği yaymaları Prusya mavisi ile boyandığı zaman, “ siderotik granüller” halinde ışık mikroskobunda görülebilir. Demir eksikliği anemisinde eritroblastların bu granülleri kaybo lur. Depolanmış toplam demir miktarı (demir rezervi), erkeklerde 13 mg/kg (yaklaşık 1 g) ve kadınlarda 4
Demir
1391
mg/kg’dır. Bu duruma göre depo demiri (ferritin+hemosiderin şeklindeki demir) vücuttaki toplam demirin, erkek lerde % 20-25’ini ve kadınlarda % 10-15’ini oluşturur; demirin kalan kısmı hemoglobin ve myoglobin içinde, hemli enzimlerde ve transferrin şeklinde plazmada bulu nur. Eritrosit üretiminin, yıkımına göre daha fazla olduğu durumlarda depo demir mobilize edilir ve ferro demir halinde plazmaya geçer; ancak ferritin şeklinde dokuda tutulan demirin mobilizasyonu, plazmada transferrin ile kompleks yapmış demirinkinden daha yavaştır. Vücuda dı şardan aşırı miktarda demir girdiği takdirde bunun bir kıs mı karaciğerde lıemosiderin halinde toplanır. Hemosiderin, demir/protein oranı yüksek olan ve suda çözünmeyen demir agregatından oluşur; ferritinden türer. Ancak ferri tin’in hemosiderine dönüşmesi ile ilgili kimyasal reaksi yonlar halen aydınlatılmamıştır. İnsandan, yinelenerek kan alınırsa dokulardaki hemosiderin depolan mobilize edilir. Ancak, demirin hemosiderinden ayrılması, ferritinden ay rılmasına göre daha zordur. İtrah: Vücuda günlük demir girişi, günlük kayba gö re düzenlenir. Normal durumda günde 1-1.5 mg dolayında demir kaybı olur. Demir plazmada transferrin’e çok sıkı bir şekilde bağlandığı için, normal durumlarda böbrekler den, karaciğerden veya ter bezlerinden çok az miktarda it rah edilir. Ancak proteinüriye neden olan böbrek hastalık larında, idrarda protein ile birlikte demir de itrah edilir ve bu, demir eksikliği anemisine yol açacak miktarda olabilir. Demirin vücuttan kaybı esas olarak; demir (ferritin) içeren hücrelerin dökülmesi sonucu olur. Alışıldık an lamda bir itrah, yukanda belirtildiği gibi, pek sözkonusu değildir. Şöyle ki barsaktaki epitel hücrelerinin ömrü 3-5 gün kadardır yani her gün bu hücrelerin 1/5-1/3’ü lumene dökülür; onlarla birlikte vücutta demir kaybı olur. Üriner kanaldaki hücre dökülmesi ve cildin üst tabakasının dökül mesi de demir “itrahı”na katkıda bulunur. Kadınlarda her bir menstrüasyon esnasında yakla şık 35-75 ml kadar kan kaybı olur; bunun demir olarak eş değeri, 17-37 mg kadardır. Bu miktar bir aym günlerine yayılırsa kadınlarda günde yaklaşık 0.5-1 mg’lık bir ge reksinim fazlalığı bulunduğu sonucuna varılır.
Günlük gereksinim Günlük demir gereksinimi, normal kişilerde diyete, yaşa, sekse ve diğer bazı faktörlere bağlı olarak değiş kenlik gösterir. Erişkin erkekler ve postmenopoz dönemindeki kadın lar demir gereksinimi en düşük olan grubu oluştururlar. Menstrüasyon nedeniyle üretken çağdaki kadınlarda ge reksinim daha fazladır. Gebelik durumu, o sırada menstrüasyonla demir kaybı olmamasına karşın, gelişen fötusun çektiği demir nedeniyle gereksinimi önemli ölçüde artırır. Laktasyon sırasında da menstrüasyon kesilmiş olduğundan bu yoldan demir kaybı olmaz; bu durum sütten olan kaybı kısmen telafi eder ve gereksinim gebelik sırasında olduğu kadar fazla artmaz. Süt içinde kaybolan demir miktarı gün de ortalama 0.5 mg kadardır. Bebeklerde çabuk büyüme nedeniyle, vücudun cüssesine ve kan hacmine göre demir gereksinimi görece epey fazladır. Çocuklarda gereksinim, erişkin erkeklerdekine aşağı yukarı eşittir. Karbonhidrattan zengin diyet, az demir içermesi ve absorpsiyon oranım düşürmesi nedeniyle, ilave demir alın masını gerektirir. Bu nedenle bazı batı ülkelerinde una kg başına 29-36 mg demir katmak suretiyle demirden zen ginleştirilmiş un kullanılır. Süt ve süt ürünleri ile besle nenlerin de günlük demir alımı düşük kalır; bebeklere, hem hızlı büyümeleri nedeniyle ve hem de günlük diyet içinde sütün ağırlığı nedeniyle ilave demir verilmesine ge rek vardır. Proteinden zengin diyet, özellikle etten zengin se, etin gerek görece fazla demiri içermesi ve gerekse, da ha önce belirtildiği gibi demiri, biyoyararlanımı yaklaşık beş kez daha yüksek olan hem-demiri şeklinde içermesi nedeniyle yeterli demir alınmasını sağlar. Demir gereksinimi, diyetin nitel ve nicel durumu ne deniyle ülkeler arasında değişiklik gösterir. A.B.D. ve İn giltere’de ilgili resmi kurulların tavsiye ettiği günlük demir rasyonlan bu konuda genel bir bilgi vermek için basitleşti rilmiş olarak Tablo 93.1’de ve daha ayrıntılı olarak Kitabın 5. Baskı 3. Cilt s. 3008’de gösterilmiştir. Besinlerin demir le aşm derecede zenginleştirilmesinin erkeklerde hemokromatozise yol açabildiği İsveç’te saptanmıştır. Demir preparatları Demir eksikliği anemilerinin tedavisinde kullanılan demir preparatları genellikle ağız yolundan kullanılırlar;
TABLO 93.1 Tavsiye edilen günlük demir rasyonlan (“recommended daily aIIowances”, mg elementel demir olarak)1 Yaş ve durum Bebekler 0-6 ay 7-12 ay Çocuklar 1-10 yaş Erkekler 11-18 yaş 19 ve yukarısı
Miktar (mg) 6 10 10
Yaş ve durum
Miktar (mg)
Kadınlar 11-50 yaş 51 ve yukarısı Gebeler Emzirenler
15 10 30 19
12 10
1. NAS/NRC, Besin ve Beslenme Kurulu/Food ve Nutrition Board, 1989’dan alınmıştır (referans için Tablo 90.2'nin başlığına bakınız).
1392
93. Konu
draje, tablet, eliksir veya şurup halinde üretilirler. Parente ral kullanılmaya özgü demir bileşikleri de yapılmıştır. Demir bileşiklerinin değerlendirilmesinde ve karşılaş tırılmasında bileşiğin kitlesinin demir eşdeğeri olan ele mente! d em ir m iktarın d an yararlanılır. Ağız yolundan ilaç olarak kullanılan demir bileşikleri nin belli başlıları ve demir içerikleri Tablo 98.2’de göste ri lmişir. Bu bileşiklerde demir, genellikle ferro d em ir h a lindedir. Suda fazla çözünen ferrik amonyum sitrat ve ferri hidroksid polimatoz hariç diğer ferrik demir tuzları ağız dan anem i tedavisinde kullanılm azlar. Çünkü suda çözü nürlükleri ve absorpsiyon dereceleri daha düşüktür; sindi rim kanalında genellikle kuvvetli astrenjan ve tahriş edici etkileri vardır. Demir tuzlan ağızdan günde 3 kez ve tercihan yem ek lerden so n ra alınırlar. Daha sık verilmeleri halinde muko za bloku nedeniyle biyoyararlanımları azalır. Aç kama ve rilmeleri, biyoyararlanımlarmı artırır; fakat bu durumda mide-barsak kanalı üzerindeki tahriş edici etkileri de artar. Çay, demir tuzlarının absorpsiyonunu azaltır; çay içindeki tanin’in demirle kompleks yapmasına bağlı olduğu sanılan bu durum nedeniyle demir preparatları çayla birlikte alın mamalıdır. C vitamini demir absorpsiyonunu artırır; bu ne denle bazı demir müstahzarlarına katılmıştır. Günlük doz, elementel demir üzerinden erişkinlerde ortalama 200 mg’dır; çocuklarda 6 mg/kg’dır. D em ir sülfat h e p ta h id ra t (F e S 0 4.7H 20 ) En ucuz demir tuzudur. Suda çözünür; absorpsiyonunun, elementel demir hesabıyla diğerlerine oranla fazla olması bu özelliği ne bağlıdır. Lezzeti hoş değildir. Hava İle temasta çabuk oksidlenir, bu nedenle müstahzarına antioksidan madde katılır. K u ru dem ir sülfat: Kristal suyu içermeyen ve demir yüzdesi heptahidrat şekline göre %50 daha fazla olan fer ro sülfattır. D iğer dem ir bileşikleri: Diğer demir bileşiklerinin demir sülfata göre bir üstünlükleri yoktur. Fumarat ve glu konat tuzlarının demir sülfata göre mide-barsak kanalım daha az tahriş ettiği iddia edilmişse de çeşitli bileşikler eşit elementel demir içeren miktarlarda alındıklarında bu fark belirgin sayılmaz. İndirg en m iş d em ir: Toz edilmiş metalik demirdir.
Mide-barsak kanalında kısmen, suda çözünür bileşiklere dönüşerek absorbe edilir. Absorpsiyon derecesi partikül büyüklüğü ile ters orantılıdır. Diğer demir preparatlanna göre tek üstünlüğü toksisitesinin düşük olması ve aşırı doz da alanlarda akut zehirlenme yapma olasılığının bulunma masıdır. Günde 3 kez 0.5 g verilir. P a re n te ra l d em ir p re p a ra tla rı
Demir eksikliğinde oral preparatlarm aksine, parente ral demir preparatları, rutin olarak kullanılmazlar. Seyrek olarak uygulanmaları gerekir. Kan tablosunda yaptıkları düzelme, ağız yolundan yeterli dozda demir verildiğinde olana göre belirgin derecede daha ç ab u k değildir.
Aşağıdaki özel d u ru m la rı olan olg u lard a kullanılır lar: (i) Ağızdan demir alması sakıncalı veya y ararsız olan h a sta la r: Mide-barsak rezeksiyonu yapılmış olması, kronik gastrit veya enterit ya da sindirim sisteminde kana ma yapan ülser halleri ve malabsorpsiyon gibi durumlarda ağızdan demirli ilaç alınması, absorpsiyon azlığı nedeniy le yararsızdır veya lokal tahriş edici etkisi sonucu iltihap ve ülseri kötüleştirmesi nedeniyle sakıncalıdır, (i i) Günlük d em ir kaybı, barsaktan absorbe edilen demirle karşılana mayacak kadar fazla olan kronik kanamalı hastalar, (iii) Ağız yolundan düzenli b ir şekilde ve yeterli süre dem ir alacağına güvenilm eyen hastalar (uyunç sorunu yaratan hastalar), (iv) G ebelik sırasın d a geç olarak farkedilen ağır demir eksikliği anemisi, (v) A ntasid ilaçlar ve tetrasik linler gibi mide-barsak kanalında demirle etkileşerek onun absorpsiyonunu azaltan ilaçlarla uzun süre tedavi edilmesi gereken hastalığı bulunan anemili olgular. İnjeksiyonluk solüsyonlarda demir, iyonize-olm am ıştır; organik maddelerle kom pleks yapm ış durum dadır. İyonize demir, astrenjan (protein çöktürücü) etkisi nede niyle, daha az tahriş edici olan ferro tuzu şeklinde bile,do ku içine veya damara injekte edilmez. Aynı zamanda hem parenteral ve hem de oral demir preparatı kullanılmaz. Böyle bir uygulama gereksiz oldu ğu gibi, oral demir plazmanın demir bağlama kapasitesini doyurarak, parenteral yoldan verilenin toksisitesini artırır. Hasta ağız yolundan demir verilmesi suretiyle tedavi edil mekte ise parenteral demir uygulanmasına başlamadan en az iki gün önce ağızdan ilaç verilm esi kesilir. Parenteral kullanılan iki demir preparatından biri olan d e m ir-d e k stra n kom pleksi (Ferrum Hausman Ampul gi bi), ferrik hidroksidin kısmen hidrolize edilmiş dekstranla birleştirilmesi suretiyle elde edilen kolloidal solüsyon ha linde bulunur. Mililitresinde 100 mg elementel demir eşde ğeri kompleks içeren 2 m l’lik ampuller halinde hazırlan mıştır. Prezervatif olarak fenol içeren şekli sadece i.v. ve rilir. Fenol içermeyen şekli derin olarak kas içine de 2-5 ml dozunda İnjekte edilebilir; injeksiyon yerinden absorp siyonu oldukça yavaştır. İntravenöz injeksiyon yavaş olarak veya i.v. infüzyon şeklinde yapılır. Bazen hastanın total gereksinmesi olarak hesaplanan miktar bir kezde İ.v. infüzyonla verilebilir. Anafîlaktik reaksiyon olasılığı nedeniyle, tedaviye başlamadan önce hastanın dayanıklılık derecesi ufak doz da ilaç injekte edilerek denenmelidir. Diğer bir parenteral demir bileşiği d e m ir-so rb ito l kom pleksi (Jectofer gibi)’dir. Mililitresinde 100 mg ele mentel demir eşdeğeri kompleks içeren solüsyon halinde hazırlanmıştır. Sadece intramüsküler yoldan ve derin şekil de uygulanır. Demir-dekstran kompleksinden daha hızlı bir şekilde absorbe edilir. Plazmada serbest demire dönüş mesi hızlı olduğu için ona göre daha toksiktir. İntravenöz yoldan verilmez.
D em ir
1393
TABLO 93.2
Oral kullanılan demir bileşikleri, yüzde olarak elem en tel demir içerikleri ve olağan günlük dozları (absorpsiyon oranı, demir deposu tükenmiş (deplete) durumda olan bireylerdeki yaklaşık değeri gösterir). Bileşik D em ir (ferro) sülfat (heptahidrat) Kurutulmuş dem ir sülfat D em ir flımarat D em ir glukonat D em ir askorbat Dem ir (ferri) hidroksid polimaltoz Ferrik amonyum sitrat
Demir yüzdesi
Absorpsiyon oranı
20 30 33 12 12 33 12
% 20 % 30 % 33 % 11.5-39 ? ? ?
K ullanılışı
Demir bileşikleri demir eksikliğine bağlı anemilerin özgül ilacıdır. Diğer nedenlere bağlı mikrositik hipokrom anemilerde yararlı değildirler. Demir eksikliğine yol açtığı bilinen durumlarda aneminin önlenmesi için de kullanılır lar. Ağır anemili hastalarda oral yoldan yapılan rutin teda vide, verilen dozun başlangıçta % 25-30’unun absorbe edi leceği kabul edilir ve hastaya günde 25 mg demir absorbe etmesine olanak verecek dozda ilaç verilir. Ancak uygula mada müstahzarların tavsiye edilen günlük dozları gerek siz derecede yüksek tutulmaktadır. Tedavi ilerledikçe de mir depolarının dolması ve mukozal blokun artmasıyla günlük absorbe edilen demir miktarı giderek azalır; ayrıca hafif anemili olgularda absorbe edilen demir miktarı baş langıçta bile, yukarıda ağır anemililer için belirtilen mik tardan düşüktür. Eğer hemoglobin düzeyinin, 3 g/dl’den daha fazla bir boyutta azalmasına neden olacak derecede orta veya ağır bir anemi varsa, olağan terapötik dozda ve rilen demir, hemoglobin düzeyini başlangıçta, aşağıda be lirtilen latent süreden sonra günde 0.2 g/dl miktarında artı rır. Hastanın tedaviye yanıtının değerlendirilebilmesi için en az 7>-4 hafta ilaç verilmelidir; eğer bu süre içinde teda viye bağlı olarak kan hemoglobin içeriği 2 g/dl’lik veya daha fazla bir artma gösterdiyse hastanın yeterli yanıt ver mekte olduğu kabul edilir. Aksi takdirde hastanın uyuncunun yetersiz olduğu veya tanının hatalı olduğu düşünülme lidir. Terapötik dozda ilaç verilmesine, hemoglobin düzeyi normal sınıra çıkana kadar devam edilir. Hemoglobin dü zeyindeki ve hematokritteki artm a, tedavinin ilk haftası nın sonuna doğru, yani gecikme ile başlar. Bununla bir likte hafif bir retikülositoz gelişir. Tedaviye başlamadan önce kanda varolan mikrositik hipokrom alyuvarlar nede niyle, alyuvarların görünümündeki değişme daha geç be lirginleşir. Hemoglobin konsantrasyonu normale döndükten son ra, demir depolarının dolması için tedaviye yarı dozda de m ir verilerek en az iki ay daha devam edilir. Depoların dolması yavaş olduğu için toplam tedavi süresi ağız yolun dan ilaç verildiğinde ortalam a altı ay kadardır. İkincil olarak demir eksikliğine yol açan durumlarda primer neden düzeltilemiyorsa demir küründen sonra ila
Günlük doz 0.3 g 0.2 g 0.2 g 0.6 g 0.55 g 0.305 g 1g
günde günde günde günde günde günde günde
3 3 3 3 3 3 3
kez kez kez kez kez kez kez
cın kesilmesi, yeniden aneminin ortaya çıkmasına neden olur. Böyle durumlarda ağızdan ufak dozda demir verilme sine, birincil neden ortadan kalkmadığı sürece devam edi lir. Gebelik ve malabsorpsiyon sendromu gibi durumlarda aneminin altında yatan neden, demir eksikliği ile birlikte folik asid eksikliği olabilir. Demir tedavisi ile eritrosit ya pımının hızlandırılması folik asid yetmezliğini gizli halden belirgin hale getirebilir. Onun için sözkonusu durumlarda demir ile birlikte folik asid de verilmesi tavsiye edilir. Parenteral tedavide dozlamın saptanm ası: Parente ral tedavi gereken durumlarda önce, bir dİ (100 ml) kanda eksik olan hemoglobin miktarına (hemoglobin açığına) göre kür boyunca verilecek toplam dem ir dozu hesap edi lir. Bu hesaplama için özel empirik formüllerden yararlanı lır. Basit b ir formül aşağıda gösterilmiştir. İnjekte edilecek total doz (mg demir) = (15— Hasta nın Hb’si, g/dl) x vücut ağırlığı, kg x 3 Bu formülde “ 15— hastanın Hb’si” değeri hastanın hemoglobin (Hb) açığını gösterir. Toplam doz bir tek i.v. infüzyonla verilebilir ve böylece tedavi bitirilebilir. Bu ya pılmadığı takdirde toplam doz, günlere bölünerek günde bir kez i.m. olarak veya i.v. infüzyonla verilir. Günlük mu tad parenteral doz erişkinlerde 100-250 mg kadardır; be bek ve çocuklarda 5-6 mg/kg’dır. Parenteral dem ir tedavisinde toplam dozun önceden hesaplanması, gereğinden fazla demir verilerek hemosideroz oluşturma tehlikesini önlemek bakımından önemlidir. Ağız yolundan yapılan tedavide vücuda demir girişi mu kozal blok tarafından kontrol edildiği için toplam dozun önceden hesaplanmasına kesin bir gerek yoktur. Yan tesirleri Ağız yolundan demir tedavisi uygulandığında en sık görülen yan tesirler bulantı, epigastrik ağrı ve özellikle diyaredir. Bu gastrointestinal yan tesirler olguların % 5-10’unda ortaya çıkarlar. Dozun azaltılması ve ilacın ye meklerden sonra alınması ile önlenebilirler. Feçeste kalan demir, kalın barsakta demir sülfür haline geçerek feçesi si yaha boyar. Bu durum, yanlış olarak sindirim kanalında kanama olduğu izlenimini verebilir; ayrıca feçeste gizli kan arama testlerini bozar.
1394
Parenteral yoldan demir uygulandığında olguların yaklaşık % 0.5’inde akut anafılaksi belirtileri ortaya çıkar. Ayrıca ensefalopati belirtileri görülebilir. Bu nedenlerle parenteral uygulamadan mümkün olduğu kadar kaçınmak gerekir. Demir komplekslerinin intramüsküler injeksiyonu lokal ağrı ve iltihabi reaksiyona neden olabilir. İnjeksiyon derin yapılmazsa, kastan, ciltaltına sızan demir orada koyu renkli kalıcı leke yapabilir. A k u t d em ir zehirlenm esi: Genellikle draje veya şu rup gibi çekici farmasötik şekillerdeki demir preparatlarının çocuklar tarafından aşırı miktarda alınması sonucu olur. Acil girişim gerek tiren ciddi b ir zehirlenm e şeklidir. İlacın alışından sonra bir saat içinde kusma, şiddetli karın ağrısı, kanlı ishal, metabolik asidoz, dehidratasyon ve kardİyovasküler kollaps gelişir, 4—5 saat içinde koma ve ölüm olabilir. Fakat olguların çoğunda, sayılan belirtiler kısa zamanda düzelir. Bazen düzelme dönemi geçici olur ve 8-16 saat devam eder. Hasta bunun ardından karaciğer yetmezliği, kardİyovasküler kollaps ve konvülsiyonlar ile kendini gösteren zehirlenmenin üçüncü dönemine girer ve bunun sonucu ölebilir.
Şiddetli tahriş, barsak mukozasında nekroz ve ülsere neden olduğundan akut zehirlenmeyi atlatan olgularda za manla nedbeleşmeye bağlı barsak tıkanıklığı ortaya çıkabi lir. Demir mide-barsak mukozasına ilave olarak karaciğer ve beyinde de organik lezyonlara neden olur. A k u t zehirlenm enin tedavisi: Demirin antidotu deferoksam in (desferrioksam in) adlı ilaçtır. Bu madde vücut
ta iyon halindeki demiri kuvvetli bir şekilde şelasyon yap mak suretiyle bağlar ve böbreklerden atılmasını sağlar. Ağız yolundan (lokal) ve parenteral (sistemik) olarak aynı zamanda uygulanır. Flakon (viyal) içinde kuru toz halinde 500 mg desferrioksamin mezilat içeren Desferal adlı injek siyonluk müstahzarı vardır. Mezilat türevi suda çok fazla çözünür. İki gram deferoksamin’i 1 litre suda çözerek hazırla nan solüsyonla m ide yıkanır. Mide sondası çıkarılmadan önce, 10 g ilacm 50 ml sudaki solüsyonu midede bırakıl mak suretiyle deferoksamin lokal uygulanır. Bu şekilde verilen ilaç absorbe edilmeden kalır ve mide-barsak kana lındaki demiri bağlar ve onun kana geçmeden feçesle dışa rı atılmasını sağlar. D em irin ab sorpsiyonunu önlem enin ucuz b ir yöntem i, sodyum bikarbonat veya fosfat solüs yonu ile mide yıkanarak mide-barsak kanalındaki demirin çöktürülmesidir. Bu lokal uygulamalara ilave olarak 15-40 m g/kg (erişkinlerde 1-2 g) dozunda i.v. infüzyonla veya i.m . yoldan p a re n te ra l deferoksam in uygulanır. Bu doz ge rekirse 12 saat sonra tekrar edilir. Deferoksamin, sistemik olarak verildiğinde hipotansiyon, ürtiker, kaşıntı ve ciltte yaygın eritem gibi akut alerjik, bazen de anafîlaktik belir tiler oluşturabilir. Ayrıca, karın ağrısı, diyare, ateş, dizüri, bacak krampı ve taşikardi yapabilir. İnsanda terato jen ik etkisi vardır; gebelerde veya gebelik olasılığı bulunan ka dınlarda kullanılması kontrindikedir.
93. Konu
Elde deferoksamin yoksa, kalsiyum disodyum EDTA 12 saat ara ile 25-35 mg/kg (erişkinlerde 1 g) dozunda i.v. infüzyonla verilir. İnfuzyon yapmak için bu ilacın injeksiyonluk solüsyonu 250-500 ml izotonik glukoz veya sod yum klorür solüsyonu içinde dilüe edilir ve en az bir saat sürecek şekilde yavaş uygulanır. Buna ilave olarak, demiri mide ve barsakta çöktürmek için mide yıkama sondası içinden % l ’Iik sodyum b ik a rb o n a t solüsyonu, yumurta akı veya süt verilir. K ro n ik d em ir zehirlenm esi (k ro n ik d em ir yüklen mesi): H em osideroz diye de adlandırılır. Ciltte bronz ren ginde diskolorasyon yapacak derece ise hem okrom atozis
adını alır. Vücuda kronik olarak aşırı miktarda demir gir mesi ve dokularda depolanmasına bağlı bir sendromdur. Bu durumda demir, hemosiderin pigmenti halinde karaci ğer ve diğer bazı organların parenkima hücrelerinde ve retiküloendotelyal hücrelerinde toplanır. Kronik demir zehirlenmesi, demir eksikliği bulunma yan anemilerin gereksiz yere demir ile tedavisi, demir ek sikliği anemilerinde ise aşırı dozda ve gereğinden uzun sü ren tedavi veya talasemili ve diğer tür hemolitik anemili veya aplastik anemili hastalarda fazla sayıda kan transfüzyonu yapılması ya da genetik bozukluğa bağlı olarak bar sakta blok mekanizmasının bulunmaması gibi çeşitli du rumlarda ortaya çıkar. Parenteral demir preparatları ile aşı rı dozda tedaviden sonra da meydana gelebilir. Hemokromatozis tedavisi hastadan aralıklı olarak 500 ml k a n alın m ak suretiyle yapılabilir. Bu miktar kan alın ması vücuttan yaklaşık 250 mg demir kaybolması demek tir. Aralıklı kan almanın kontrindike olduğu olgularda te davi için günde bir 0.5-1 g i.m. injeksiyon şeklinde defe roksam in uygulanır. Ciltaltına 8-12 saat boyunca infuzyon suretiyle haftada 3-7 kez de uygulanabilir. Toplam doz ve bir kezlik doz vücuttaki demir yükünün derecesine göre değişir. Olağan günlük doz aralığı 20-50 mg/kg’dir; baş langıçta düşük tutulur. Bu madde güçlü bir demir şelatörüdür ve dokudaki demiri mobilize edip kendine bağlı olarak böbreklerden atılmasını sağlar. Uzun süren deferoksamin tedavisi sonucu seyrek olarak nörotoksisite belirtileri ve gözde katarakt geliştiği bildirilmiştir. Aynı zamanda ağızdan günde 200 mg (bebeklerde 100 mg) askorbik asid verilmesi, deferoksaminin mobilize etti ği demirin böbrekten atılmasını hızlandırır. Ancak askor bik asid, besinlerden demir absorpsiyonunu da artırdığın dan yemekler dışında aç kama verilmelidir. Askorbik asid kalp fonksiyonu bozuk olanlarda kalp yetmezliğini tetikler, kullanılmamalıdır. Askorbik aside desferoksamin tedavi sinden 1 ay sonra başlanır. Talasem ia m a jö r’lu hastalarda, aşırı demir yüklenme sinin tedavisi için, deferoksaminin kontrindike olduğu ve ya tolere edilemediği olgularda kullanılmak üzere, ağızdan alınabilen bir demir şelatörü olan d eferipron da kullanıma girmiştir. Bu ilaç erişkinlerde ve 6 yaş üstündeki çocuklar da günde 3 kez 25 mg/kg dozunda verilir; tabletleri ikiye bölünebilir 500 mg tablet şeklinde olduğundan ilacın kg başına hesaplanan dozuna en yakından uyan sayıda tableti
D em ir
1395
ve gerekirse ilave olarak yarım tableti verilir. 6 yaşın altındakilerde kullanılmaz. Halen 6-10 yaş arasmdakilerde kul lanımı ile ilgili kısıtlı deneyim vardır. Kan bozuklukları, özellikle agranülositoz yaptığı bildirildiğinden tedavi sıra sında haftada bir nötrofil sayımı ile izleme yapmak ve nötropeni olduğunda ilacı kesmek gerekir.
5.
-
Desferoksamin diyaliz yapılan hastalarda, vücuttan alüminyum yükünü atmak için de kullanılabilir. Vücutta depo demirin artmasının erkeklerde bazı kanserlerin (kolon, akciğer, mesane ve özofagus gibi) ris kini artırdığı epidemiyolojik incelemelerde bulunmuştur; kadınlarda da böyle bir ilişki bulunabilir. Sözkonusu duru mun bir nedeninin, demirin karsinojenik oksijen radikalle rinin oluşmasını katalize etmesi olduğu ileri sürülmüştür. Diğer bir neden, fazla demirin kanser hücrelerinin bölünüp gelişmesini teşvik etmesi olabilir. Bu son nedene benzer bir nedenle, demir fazlalığının infeksiyon gelişmesi şansı nı da artırdığı ileri sürülmüştür.
1.
A. ORAL MÜSTAHZARLARI
Demir (ferro) sülfat ve demir glisin sülfat müstahzarlan: * Demir (ferro) sülfat müstahzarları: -
-
-
*
Demir (Ferro) glisin sülfat müstahzarları:
-
Ferro Sanol Oral Damla (Adeka): 170 mg demir glisin sül fat /ml, 30 ml şişe/kutu. Ferro Sanol B Şurup (Adeka): 112,5 mg demir glisin sül fat, 0,43m g riboflavin sodyum fosfat, 0,32 mg B 1 vit ve 0,63m g B6 vit, 150 ml şişe kutu. Ferro Sanol Duodenal Kapsül (Adeka): 567,7 mg demir glisin sülfat, 20 kapsül/kutu. Gyno Ferro Sanol Enterik Kapsül (Adeka): 567,7 mg demir glisin sülfat, 0,5 mg folik asit ve 2,5 mcg B12 vitamini, 30 kapsül/kutu.
-
-
2.
Demir (ferro) fumarat müstahzarlan:
-
3.
Feramat Kapsül (Tripharma): 100 mg demir fumarat, 30 kapsül/kutu. Vi-Fer Kapsül (Deva): 175 mg demir fumarat, 30 mcg vit B12, 0,45 mg folik asid, 75 mg askorbik asid, 3,5 mg tia min mononitrat, 3,5 mg riboflavin, 15 mg nikotinamid, 2 mg pridoksin HC1, 5 mg kalsiyum patotenat, 30 kapsül/kutu.
Demir (ferro) glukonat müstahzarları: -
4.
Türkiye’de tek başma müstahzarı halen pazarlanmamıştır. Gyno-Tardyferon Retard Draje (Pierre-Fabre): 80 mg demir(II)sülfat, 0,35 mg folik asit ve 80 mg mukoproteaz, 30 draje/kutu. Gynoferon Retard Draje (Koçak): 80 mg demir(II)sülfat, 0,35 mg folik asit ve 80 mg mukoproteaz, 30 draje/kutu. Tardyferon Retard Draje (Pierre-Fabre): 270 mg demir(II)sülfat, 80 mg mukoproteaz ve 30 mg askorbik asit, 30 draje/kutu. Oroferon Retard Draje (Koçak): 270 mg demir(ll)sülfat, 80mg mukoproteaz ve 30 mg askorbik asit, 30draje/kutu.
Türkiye'de tek başına müstahzarı şu anda pazarlanmamaktadır. Ferrozinc-G Şurup (Berko): 40 mg demir glukonat ve 15 mg çinko glukonat, 30 tablet/kutu
Ferrik amonyum sitrat müstahzarlan: -
Ferro Aroma Şurup (Aroma): 150 mg Ferrik amonyum sit rat/ 5 ml, 150 ml şişe/kutu.
Ferrum Haussmann Oral Damla (Abdi İbrahim); 50 mg ferro III hidroksit polimaltoz/ ml, 30 ml şişe /kutu. Ferrum Hausmann Şurup (Abdi İbrahim): 50 mg ferro III hidroksit polimaltoz/ 5 ml, 150 ml şişe/kutu. Ferrum Hausmann Fort Film Tablet (Abdi İbrahim): 100 mg ferro III hidroksit polimaltoz ve 0,35 mg folik asit, 30 tablet/kutu.
B. İNJEKSİYONLUK MÜSTAHZARLAR Demir-dekstran kompleksi müstahzarları: -
Cosmofer İron Dextran Ampul İ.V. (Say): 625 mg demir dekstran kompIeksi/2 ml, 2 ml x 5 ampul/kutu.
2.
Demir-sorbitol kompleksi müstahzarları;
3.
Demir (ferri) hidroksit polimaltoz kompleksi müstahzarları:
Türkiye'de halen müstahzarı pazarlanmamıştır. -
MÜSTAHZAR ÖRNEKLERİ 1.
Demir (ferri) hidroksit polimaltoz kompleksi müstahzarları: -
1,
C. DEMİR ANTİDOTU Deferoksamm müstahzarları: -
2.
Ferrum Hausmann Ampul İ.M. (Abdi İbrahim): 100 mg ferro III hidroksit polimaltoz !2 ml, 2 ml x 5 ampul/kutu. Santafer Ampul Î.M. (Berksam): 100 mg ferro III hidroksit polimaltoz /2 ml, 2 ml x 5 ampul/kutu. Vegaferon Ampul İ.M. (Farmako): 100 mg ferro III hidro ksit polimaltoz 12 ml, 2 ml x 5 ampul/kutu.
Desferal Flakon İ.M./İ.V. (Novartis): 500 mg deferoksamin metansülfonat, 10 flakon/kutu.
Deferipron müstahzarlan: -
Ferripox Tablet (Chiesi): 500 mg deferipron, 100 tablet/kutu. Ferripox Şurup (Chiesi): 100 mg deferipron/ml, 500 ml şişe/kutu.
1396
94. Konu ANTİANEMÎK İLAÇLAR II: MEGALOBLASTİK VE DİĞER TÜR ANEMİLERE KARŞI KULLANILAN İLAÇLAR VE ERİTROPOİETİNLER
I
B j 2 Vitamin (Kobolaminler) • Giriş • Fizyolojik Önemi • Farmakokinetik Özellikleri • Günlük Gereksinim ve Eksiklik Durumları • Preparatları • Kullanılışı * 2. Folik Asid • Fizyolojik Önemi • Farmakokinetik Özellikleri • Günlük Gereksinim ve Eksiklik Durumları • Kul lanılışı • Kalsiyum Folinat • Etkileşme • 3. Aplastik, hipoplastik ve hemolitik anemilerde kullanılan ilaçlar • 4. Eritropoietin (Epoetin) • Diğer Hematopoietik Faktörler * Müstahzar Örnekleri •
1. B12-VİTAMİNİ (KOBALAMÎNLER) Molekül ağırlıkları 1400 dalton dolayında olan çeşitli türevler halinde bulunan, karmaşık yapıya sahip kırmızı renkli bir vitamindir. Çok ufak miktarları ile etki yapması yönünden, en güçlü etkinlik gösteren vitamin olarak kabul edilir. Molekülü üç bölümden oluşur: (i) Bir kobalt atomu ile onu saran indirgenmiş ve sübstitüe edilmiş dört pirol halkasından oluşan çekirdek kısmı. Korrin adı verilen bu kısım kimyaca ve mikroorganizmalar içindeki biyosentez biçimi bakımından porfırinlere benzer. Pirol halkaları planar niteliktedirler yani aynı düzlem üzerindedirler. Bütün B j2 vitaminlerinde ve koenzimlerinde kobalt tek değerli iyonize kobalt (Co+) şeklindedir, (ii) Düzlemin altında ka lan hem kobalt atomuna ve hem de, fosfatlı bir zincir ara cılığı ile pirol halkalarından birine bağlı olan nukleotid grubu: Bu grup tipik bir nukleotid değildir ve riboza bağ lanmış bazik bir madde olarak 5,6-dimetilbenzimidazol içerir, (iii) Düzlemin üstünde bulunan ve koordinasyon ti pi bağlarla kobalt atomuna bağlı olan aşağıda yazılı ufak bir grup: Vitamin etkisi için bu gurubun mutlaka bu lunması gerekmez. Bundan yoksun olan ve sadece diğer iki cüsseli gruptan oluşan bileşiğe kobalamin adı verilir; bu sözcük Bj^ vitamini ile eşanlamlı olarak kullanılmakta dır. Kobalamıne sözkonusu üçüncü grubun bağlanması, daha etkin olan esas B 12 vitamini türevlerinin (vitamerlerin) oluşmasını sağlar. R
Şekil 94.1. B 12 vitaminlerinin kimyasal yapısı.
Başlıca 4 kobalamin türevi ayırt edilir ve bunlar kobalamine bağlanan ufak (üçüncü) grubun adıyla belirle nir: syanokobalamin, hidroksokobalamin, deoksiadenozil-kobalamin ve metilkobalamin. İlk İkisi stabil bile şiklerdir ve ilaç olarak kullanılabilirler; deoksiadenozilkobalamin ve metilkobalamin, B ^ vitamininin dokularda bulunan aktif koenzim şekilleridir. Hidroksokobalamin vücutta da fazla stabildir. Elimi nasyonu syanokobalamine göre daha yavaştır, ancak plaz mada taşıyıcı proteini olan transkobalamin ile yaptığı komplekse karşı antikor oluştuğundan ve bunun sonucu et kisine tolerans meydana geldiğinden, ilaç olarak pek tavsi ye edilmez. Bu nedenle ilaç olarak daha çok, syanokoba lamin kullanılır. B j 2 vitamini diğer vitaminlerin aksine bitkiler içinde sentez edilemez. İlaç olarak kullanılan B 12 vitamini, Streptomyces griseus kültürlerinden izolasyon ve saflaş tırma suretiyle elde edilir. Bu mikroorganizmadan strepto misinin üretimi İçin de yararlanılır. İlk zamanlar B j, vita mini elde etmek için kasaplık hayvanların karaciğeri Kulla nılmıştır. B j, vitaminleri nötr ve asid ortamda ısıya dayanıklı dırlar; besinin ısıtılması sonucu fazla kaybolmazlar. pH’si 9 olan veya daha kalevi olan ortamda ısıtılırlarsa çabuk parçalanırlar. Besinsel kaynakları: Diyet içinde alınan B j, vitami ninin kaynağı esas olarak hayvansal besinlerdir. En fazla, sığır karaciğer ve böbreğinde bulunur (40-50 jig/100 g). Et, yumurta ve süt ile peynir ve yoğurt gibi sütten yapılan yiyecekler, daha az oranda olmak üzere, B 12 vitamini içe rirler. Kasaplık etlerin ve iç organların içindeki vitamin kaynağı, hayvanların midelerinin geviş getirmeyle ilgili olan rumen bölümündeki mikroorganizmalar tarafından yapılan ve barsaktan absorbe edilen vitamindir. İnsanda kalın barsaktaki barsak florasının mikroorganizmaları gün de yaklaşık olarak 3-6 (ig B ,2 vitamini üretirler. Günlük gereksinimi karşılamaya yetebilecek olan bu miktar vita minden, absorbe edilememesi nedeniyle yararlanılamaz. Su içinde bulunan bazı saprofit bakteriler az miktarda vita min sentez edebilirler. Bu nedenle, su B 12 vitamini bakı mından minör bir kaynak sayılabilir. Bitkisel besinlerde, baklagil türleri hariç, normal ola rak B 12 vitamini bulunmaz. Baklagil türü bitkiler ise kök lerinde simbiyotik bir şekilde yaşayan toprak bakterileri nin yaptığı B 12 vitaminini asimile ederler. Sadece bitkisel kaynaklı yiyeceklerle beslenenler B 12 vitaminini bu tür bitkisel besinlerden (fasulye ve benzerleri gibi) ve sudan sağlayabilirler. Ancak, bitkisel kaynaklı besinler (özellikle hububat türleri) mikroorganizmalar tarafından veya böcek ler ve onların feçesi ile kontamine edilmişlerse B 12 vitami ni içerebilirler.
M egaloblastik Anemilere Karşı Kullanılan İlaçlar ve Eritropoietin
Anne sütü bu vitamini genellikle plazmadakinden da ha yüksek bir konsantrasyonda içerir. Vitaminin ufak mik tarları ile etkili olabilmesi nedeniyle bu kaynaktan alınan vitamin bebekler için genellikle yeterlidir. Fizyolojik önemi B j2 vitamininin en önemli temel fonksiyonu, folik asid ile birlikte hücre bölünmesi veya çoğalması için ge rekli DNA sentezini desteklemesidir. Bu vitaminlerin ek sikliğine en fazla duyarlı olan sistem, hücre çoğalma (turnover) hızının en yüksek olduğu hematopoietik sistemdir. Hematopoietik sistemin bölümleri içinde adıgeçen vita minlere en duyarlı olanı eritropoietik bölümdür. B 12 vita mini kemik iliğinde eritrosit yapımı ile görevli normoblast hücrelerin normal şekilde gelişmesi ve bölünmesi için gereklidir. Bu hematopoietik etkisi, dolaylı bir meka nizma ile oluşur; B 12 vitamini, DNA sentezi için normoblastlara gerekli olan folik asidin ütilizasyonunu sağlar. Aynı mekanizma aracılığı ile B j, vitamini, kemik iliğinde lökosit ve trombositlerin öncülü (prekürsörü) olan ana hüc relerin gelişmesinde de rol oynar. Ayrıca, barsağm epitel hücreleri gibi, hızlı çoğalmaları ve hızlı “tumover”ları ne deniyle kemik iliği hücrelerine benzeyen hücrelerin çoğal maları ve yenilenmeleri için de gereklidir. İkinci önemli etkisi, santral ve periferik sinir siste mindeki bazı nöronların normal yapı ve fonsiyonlarmı sür dürmelerini sağlamasıdır. Hematolojik ve nörolojik etkilerin birbirinden bağım sız olduğuna genellikle inanılmaktadır. Bunu destekleyen başlıca olgular şunlardır: (i) Pernisyöz anemi v e B p vita mini eksikliğine bağlı diğer megaloblastik anemi olgula rında anemi ile birlikte her zaman nörolojik bozukluk bu lunmaz. Nörolojik sendrom, bazen belirgin bir hematolojik bozukluk olmadan da meydana gelebilir, (ii) İki tür bozuk luğun birlikte bulunduğu olgularda bunların şiddeti arasın da genellikle bir paralellik yoktur, (iii) Folik asid B 12 vita mini eksikliğine bağlı anemilerde hematolojik bozukluğu düzelttiği halde nörolojik bozukluğu genellikle iyileştir mez, hatta bazen kötüleştirebilir. Hücre içinde folik asid ütilizasyonunun sağlanması ve DNA sentezi: Folik asidin etkin şekli olan tetrahidrofolattan hücre içinde sentez edilen THF türevleri, DNA sentezi ve purin ve pirimidin bazlarının sentezi için gerek li tek-karbon ekleme reaksiyonlarını gerçekleştirirler. Bu türevlerin sentezi, B J2 vitamininin aktif koenzim şekli olan metilkobalamin aracılığı ile yapılır. Metiltetrahidrofolat’ın tek-karbon donorü olan diğer türevlere, diğer adıy la folat kofaktörlerine (5,10-metilentetrahidrofolat ve benzerleri gibi) dönüşebilmesi için önce, metil grubunu kaybederek tetrahidrofolat haline getirilmesi gerekir. Bu olay homosistein’in metionin’e dönüştürülmesi olayına kenetli olarak, ileride folik asid bölümünde gösterildiği şe kilde olur. Bu reaksiyona metionin sentaz reaksiyonu adı veri lir. Folat kofaktörleri birbirlerine ve sonunda tetrahidrofolata belirli bir düzene göre (folat kofaktörleri siklusu) dö nüşürler (Şekil 94.2). Bu siklus, DNA yapımı için gerekli olan timidilat’m sentezi, DNA yapısındaki purin ve pirimi din bazlarının sentezi ve serinden glisin oluşumu reaksi yonlarına kenetlenmiş bir şekilde sürdürülür. B j2 vitamini eksikliğinde; hücre içine dışardan alman veya tetrahidrofolatın metilkobalamin tarafmdan metiİlen mesiyle hücre içinde oluşan metiltetrahidrofolat, yaşam sal önemi olan folat kofaktörlerine dönüştürülemez ve hüc
1397
re içinde birikir. Bu olaya “metilfolat tuzağı” adı verilir. Bunun sonucu folat kofaktörleri siklusu ve ona kenetli DNA sentezine yönelik olaylar yavaşlar veya durur. Bu du rum kemik iliğinde B 12 vitamini eksikliğinin yol açtığı, normoblastlarm megaloblastlara dönüşümü olayının temelini teşkil eder. Eritrosit öncülü olan ana hücrelerde (“stem celis”) çekirdeklerin bölünmesi yavaşlar, fakat sitoplazmamn olgunlaşma hızı bozulmamıştır. Sonuçta anor mal yapılı büyük hücreler oluşur ve normoblastlarm ye rini alır (megaloblastik eritropoiez); bu arada bazı hüc reler ölür. Kemik iliğinden kana geçen hücreler de anor maldir. Böylece kanda makrositik ve poikilositik alyu varlar ve hücre fragmentleri ortaya çıkar. Alyuvarlar bü yük hacimli (110 femtolitrelik sınırın üstünde) ve genellik le hemoglobinden fakirdir. B 12 vitamini eksikliği, çok faz laysa kemik iliğinde granülosit ve trombosit üreten ana hücrelerin proliferasyonu da bozulur ve sonuçta sadece anemi değil, fakat pansitopeni meydana gelir. Süksinilkoenzim A oluşumu: B 12 vitamini içeren bir izomeraz enzimi (metilmaloni! KoA mutaz), memeli hüc relerinde metilmalonil KoA’nın süksinilkoenzim A’ya dö nüştürülmesini katalize eder. Bu enzimin koenzimi, metil kobalamin değil, deoksiadenozilkobalamin’dir. Metilmalonik asid bazı amino asidlerin (valin, treonin, izolÖsin vb. gibi) propionik asidle birleşmesi sonucu oluşur. B 12 vita mini eksikliğinde metilmalonik asid vücutta birikir ve böb rekten itrahı arttığından nıetilmalonilüri gelişir; ağır ek sikliğe bağlı olarak birikme fazla olursa, ketoasidoz olur. B l2 vitamini İle tedavi, metilmalonilüriyi ve ona eşlik eden bozuklukları düzeltir. Metionin ve myelin sentezi: Yukarıda belirtildiği gi bi, B j2 vitamini içeren koenzimler homosistein’den metio nin sentezi için gereklidirler. Buna bağlı olarak SSS’de ve periferik sinirlerde sinir liflerinin myelin kılıfının sentezi İçin B 12 vitamini gerekir. Bu vitaminin eksikliğinde insan da esas olarak omuriliği ve serebral korteksi tutan ve demyelinizasyon ve artmış nöron yıkımının eşlik ettiği bir nörolojik bozukluk olan subakut kombine dejenerasyon gelişir. Bu durumun temelinde yatan neden, metionin ve onun türevi olan S-adenozilmetionin oluşumundaki azal ma sonucu myelin’in ve nöron membranı fosfolipidlerinin transmetilasyonunun bozulmasıdır. Santral sinir sisteminde B 12 vitamini eksikliği sonu cu gelişen bozukluklara bağlı semptom ve işaretlerin başlıcaları şunlardır: eller ve ayaklarda paresteziler, vibrasyon ve pozisyon duyumsamanın azalması ve buna bağlı hafif ataksi, derin-tendon reflekslerinin azalması. Bunlar esas olarak omuriliğin bozulmasına bağlıdırlar. Tedavi yapıl mayıp vitamin eksikliği uzarsa, serebral kortekte dejene rasyonlar başlar. Buna bağlı olarak bellek kaybı ve konfuz yon olabilir; ayrıca halüsinasyonlar ve delüzyonlar ortaya çıkabilir. Bu psikoz belirtileri gelişen hastalarda B 12 vita mini eksikliği düşünülmeli ve gerekirse plazma B 12 vita mini düzeyi ölçülmelidir. Yukarıda belirtilen sinirsel bo zukluklar, uzun süre tedavi yapılmadan kalırlarsa, beyin ve omurilikteki dejenerasyon geri-dönüşsüz (irreversibl) dö neme geçebilir. Sözkonusu bozukluklar, anemi ile birlikte olabilecekleri gibi onsuz bir şekilde de ortaya çıkabilirler. Anestezi indüksiyonu için kullanılan azot protoksid gazına devamlı olarak maruz kalan anestezist ve diş he kimlerinde seyrek de olsa; B l2 vitamini eksikliğinde görü len kemik iliği, kan ve sinir sistemi bozukluklarının eşlik ettiği bir hastalık durumu gelişir. Bu madde, aynı durumu deney hayvanlarında da meydana getirebilir. Azot protok-
94. Konu
1398
HÜCRE
Mctionin
C H j-T H F
M c tio n in s tn lc ln z a p a c n z im l
+
C ll-O H -K bl.
-
'C H j - K b l
4 77
B eta -a g o n ist bronkodilatörler, 624
B om aprin hidroklorür, 9 4 6
depresyon, 823 hastalık, 7 9 8 , 8 0 7 , 8 1 8 , 823
Boşaltm a lavm anı, 1433 B otulinum A tok sin i-h eın aglu tin in kom plek si, 733 B otulinum toksinleri, 7 3 3 , 7 4 0 , 9 4 7 , 961 Bozentan, 4 0 3 B ozu k balık kokusu sendrom u, 127
zehirlen m esi, 4 8 7 , 1116
B ipolar I bozukluk, 8 0 2
+ antianginal ilaçlarla k om binasyonu, 4 2 7 ,
B ipolar II bozukluk, 8 0 2
B ozu lm u ş a çlık g lu k o zu , 1107
Bir aşam alı m utasyon, 163
B ozu lm u ş g lu k o z toleransı, 1106
B eta -C C E , 7 4 5 , 748
Bireyler-arası d eğişm e, 123
Böbrek hastalığı an em isi, 1384
B c ta -g lik o z id a z (b eta-glü k üronid az), 45
Birikm e, 296
429
B etahistin hidroklorür, 1290, 1452 B cta -ışın la rı, 1161
göstergesi, 70 Birinci derece k in etiği, 14, 60
H astalığında D iy et M odifikasyon u (M D R D ) Ç alışm a Grubu, 62 hastalıkları, 9 5 , 1137
Beta-karoten (pro-vitam in A ), 6 4 6 , 1354
faz enzim atik olaylar, 45
kan akım ı, 1034
B eta k so lo l, 485
faz reaksiyonları, 4 2
y etm ezliğ i, 7 1 , 2 4 0
Beta-L aktam Antibiyotikler, 182
liste, 147
yetm ezliğ in d e d oz ayarlanm a, 61
Beta-laktam azlar, 183, 187, 2 0 6
sıra nöron aksonları, 955
Beta-laktam az indüksiyonu, 188
v e ikinci kuşak klasik antihistam inikler, 1292
inhibitörleri, 195
B irincil (primer) direnç, 335
zed elen m esi, 879 Böbreklerden itrah, 53 Böbreklerin konsantrasyon y eten eğ i, 1267
am enore, 1216
Böbrekte transportör çeşitleri, 55
asetat, 1132
lıem osfaz, 509
B ö cek sokm aları, 1295
sodyum fosfat, 1132
kam itin ek sik liği, 1379
B ö lg esel blok, 7 2 0
valerat, 1132
över yetersizliğ i, 1217
Bradiaritm ilcr, 4 5 7
Parkinson h astalığı, 9 3 6
Bradikardi, 1005, 1035
B etam etazon, 1132
B eta -m im e tik ilaçlar, 1008, 1023 B etanaftol, 327
Bİsakodii, 1430
B radikinezi, 935
B etaııek oi, 982
B isop rolol, 4 7 5 ,4 8 3
Bradikinin, 1316
B ctanidin, 1041
Bit (P edicu lu s), 308
Bradikininler grubu, 1316
B eta zo l, 1291
yumurtaları (sirkeleri), 3 0 9
B rcntuksim ab, 3 3 8
B cvasizum ab , 3 3 8 , 354
B iti k açırıcı ilaç, 30 9
Brctilyum , 455
B ey a zla tıcı (“b lcaching”), 326
Bitİonol, 306
B rinzolam id, 568
B ey in abseleri, 197
B itk isel karsinojenlcr, 117
B rom azcpam , 753
an ksiyete sistem i, 745
Bivaiuridin, 516
Brom heksin klorür, 6 1 5
beriberisi (W em ick e en sefalop atisi v ey a sen -
B iy o fa z , 33
Brom okriptin m ezilat, 7 8 0 , 9 4 2 , 1259, 1260
drom u), 1373
B iyoflavonoidler, 53 9
B ro n k o d İla tö r İlaçlar, 6 1 9
isk em isi, 1Î37
B iyoin ak tivasyon , 4 0 , 1170
B ronkokonstriksiyon, 6 1 0
natriüretik peptidi, 462
B iyok im yasal tok sik tesirler, 114
B ronkoprovokasyon testleri, 6 2 0
ö d em i, 7 6 3 , 1128, 1137, 1Î45
B iyolojik değişk en lik , 100
B ronkospazm , 9 8 2
psödotüm örü, 2 2 9 , 1358
yanıt, 85
tüm örleri, 332
yam t m od ifiye ed iciler (im m ünoterapötikler),
ze d e len m esi, 1095 B ezafıbrat, 5 0 0
3 4 1 ,3 5 7 yaş, 93
B ronş d üz kasları, 9 9 9 m ukoza öd em i, 1014 B ronşiyal astm a (astım ), 619, 119, 1137, 1295 p atojenezi, 6 2 0
Biyorİtmler, 9 6 , 1060
B rucella türleri, 170
B iap en em , 2 1 4
B iyotek n oloji ürünü ilaçlar, 6
Brugada sendrom u, 119
B ifa zik haplar, 1232
Bıyotransform asyon, 110
B rugia m alayi, 3 0 2
B ifo n a zo l, 2 6 4
B iy o y aradanım , 1 9 ,9 6
B ru selloz, 2 2 7 ,2 3 7 , 243
B ifo n k siy on cl a lk illey ici, 350
B izm ut b ileşikleri (antidiyareik), 1438
BSEP, 57
B ezold -Jariseh etk isi, 1304
B ifo sfo n a tla r, 1165, 1 İ7 8 , 1184
p otasyu m subnitrat, 1419
B udesonİd, 6 2 8 , 1132, 1137
B ig em in i, 4 4 3 ,4 7 1
sub salisilat (P e p to -B ism o l), 1438
Buhar, 17
B iguanid türevi ilaçlar, 1100, 1102
subsitrat, 1419
- f a z ı, 331
B ikalutam id, 3 5 7 ,1 2 0 3
B lastom ik ozis, 265
Bukkal (a ğ ız -iç i) uygulam a, 18, 2 6
B ikarbonat-karbondioksid sistem i, bkz. karbonik
B le o m isin sülfat, 34 6
B uklizin, 1292
B lister am balaj, 142
B ukolingom astikatuvar sendrom , 7 9 2
B ileşik reflek s ak siyon p otansiyeli, 735
B lo k e ed ici repSasman rejim i, 1159
Bulantı v e kusm a, 904, 1442
B ilg in in k azan ılm ası, 670
B oğm aca, 2 1 9
B ulbospina! y o la k , 680
B old in , 1457
Bulbus (m edulla oblongata), 955
B o ld o bitkisi, 1457
Bum etanid, 5 7 2
asid-bikarbonat sistem i
retansiyonu, 670 B ilgisayarlı pompalar, 1092 veritabanları, 120 B ilin çli sed asyon , 751
B om b ezin , 9 1 3 , 1283
B upivakain (M arcaine), 7 2 0
B o m b ezin eıjik nöronlar, 1410
Buprenorfın, 8 3 9 , 845, 866
1562
İndeks
B upropion, 812, 859, 9 1 1 , 1049, 1047
C C K -A alt-tipi reseptörler, 913
C orynanthe y oh im b e ağacı, 1039
Burkitt lenfom a, 3 1 3 , 332
C D 28 v e C D 1 5 4 türü m oleküller, 3 6 6
C orynebacterium diphteriae, 171
Burun dam lası, 17
C D 4 + lenfosit sa y ısı, 317
diphteroides, 2 4 4
B uscrelin asetat, 1252
C D 4 + tipi T lenfositler, 3 1 6 , 365
parvum (C P) adjuvantları, 3 7 4
B uspiron, 7 5 6 , 1310
C d c42, 1070
a şısı, 3 5 7
B usulfan (M yleran), 344
C D T A , 331
türleri, 2 4 4
Butakarb, 995
C E R C A 2a, 1323
Butam irat dihidrojen sitrat, 613
Cerrahi ablasyon, 3 5 6
m inutissim um , 265 Countercıırrent m ultiplier” m ek an izm ası, 1264
B utesin pikrat, 723
girişim , kanserde, 358
B utirilkolinesteraz, 961
m alzem en in d ezenfek siyon u , 3 2 9
inhibitörleri, 8 9 0
Butirofenonlar, 786
perikard drenajı, 1026
görece seçici inhibitörleri, 891
B ü n y esel (k onstitü syon el) büyüm e geriliği, 1198
şok, 1136
B üyük parça çıkarılm ası, 115
tedavi (ep ilep sid e), 933
C oxıefla b um ettii, 1 7 1 ,2 2 5
tedavi (Parkinson hastalığında), 9 4 6
C PD -adenin m ikstürü, 5 5 6
B ü yü m e, 1195 faktörleri, 3 3 6 , 337, 3 5 4 , 6 2 1 , 1070, 1165,
C O X -2 en zim i, 1311
özgü l inhibitörleri, 8 9 0 , 1412
Cezalandırm a (punishm ent), 743
Crack, 861
1318
Cezalandırm aya karşı aldırm azlık, 667
C R E B (cA M P resp on sive elem en t binder) ,6 2 1 ,
reseptörleri, 337
C hagas h astalığı, 29 0
horm onu (so m a to tro p in ), 3 5 7 , 1170, 1181, 1254 horm onu ek sik liği, 1256
C hastek felci, 1373 C hcm oreceptor trigger z o n e (C T Z ) , 3 3 9 , 7 8 5 , 9 4 0 , 1035
6 2 4 , 6 2 8 , 806, 1067 C R E -B P 1 (C R E -b in d in g protein 1), 1067 C reutzfeldt-Jacob sendrom u, 1254 CRF, 806, 1261
horm onu reseptör antagonisti, 1256
C h e y n e -S to k es solu m ası, 603, 833
CRF-1 reseptörleri, 805
horm onu reseptörleri, 1152
C hlam ydia traehom atis, 2 1 9 , 2 5 0
Criglcr-N ajjar sendrom u, 98
horm onu salıvcrici horm on (G H R H ), 1254
Christm as h astalığı, 1197
Crohn h astalığı, 3 6 6 , 3 7 1 , 1 438, 1145
v e farklılaşm a, 1357
C hurg-Strauss sendrom u, 633
C ss,7 1
C ıva b ileşikleri, 3 2 4 , 3 2 9
C-tipi ilaç reaksiyonları, 121
hızlanm ası, 1210
Ciddi stafilok ok infeksiyonları, 2 4 4
C ush in g hastalığı, 1134
in hibisyonu, 1129
ters ilaç reaksiyonları, 121
B üyüm enin baskılanm ası, 1140
iz len m esi, 1129
Cilt hastalıkları, 1135
sendrom u, 1139, 1143, 1218 -b en zeri belirtiler, 3 6 9
B Z reseptör agonistleri, 748
için e İnjeksiyon, 17
C Y P 1 A I, 4 9 , 98
antagonistleri, 748
layşm an yazisi, 2 9 0
C Y P 1 A 2 ,4 6 , 4 9 , 9 0 6 , 9 2 2
B Z reseptörleri, 743
m astositozu (urticaria p igm en tosa), 1290
BZ ters (in verse) agonistleri, 748
testleri, 200
C Y P 2 A 6 polim orfizm i, 126
yaşlan m ası, 1360
C Y P 2C , 43
BZ1 reseptörleri, 745 B Z 2 reseptörleri, 745
polim orfizm i, 126
C iltaltı abseleri, 247
C Y P 2C 17 aleli, 126
C iltatm a in jek siyon , 28
C Y P 2C 19 p olim orfizm i, 125
C iltte atrofi, 1140
C Y P 2C 19, 4 6 , 1 1 1 ,3 0 0 , 5 2 5 , 1414
C avitam inozu, 1370
kalınlaşm a, 346
C Y P 2C 8 p olim orfizm i, 126
C k ategorisi, 118
kızarma (“flu shin g”), 9 9 9
C Y P 2C 9 p olim orfizm i, 126
C peptidi, 1079
C in sel yo lla bulaşan hastalıklar, 198
C Y P 2 C 9 ,4 3 , 4 6 , 4 9 , 2 7 5 , 9 2 2
C l: tek karbonlu radikaller., 1398
C is-etk îy en (cis-a ctin g ) elem an, 1 072, 1073
CYP2C19, 4 3 , 4 9
C - 2 4 asid d clta -5 desatüraz, 273
Cİs-trans (geom etrik) izom erleri, 1354
C Y P 2 D 6 ,4 3 , 4 6 , 4 9 , 9 8 , 8 0 8
C a2+ bağlanm a yeri, 713
C -K it reseptörü, 1285
C a2+/ k alm od u lin ’e b ağım lı protein kinazîar
C-K.İT, 3 5 1 , 352
C Y P 2B 1, 4 9 , 5 1 , 771
C l- salgılanm ası, 1424
C Y P 3 A 4 , 4 3 , 4 6 , 4 9 , 51, 98, 107, 108, 2 7 5 , 367,
(C a2+/C aM kinazlar), 1068 C a 2 + -k a lm od u lin sistem i, 1068
C l \ H C 0 3‘ antiportu, 561
C a2+ -k a lm od ü lin e b ağım lı (C aM ) protein kinaz
CIVHCO 3 d eğiş tokuş çusu, 565
p olim orfizm i, 125, 8 0 8
3 6 8 ,4 3 4 ,4 9 8 , 9 2 2 , 1104, 1034 p olim orfizm i, 126
Clark form ülü, 93
C Y P 1 7 ,43
C ade o il, 327
C lavicep s purpurea, 1034
CYP19, 43
C aduet, 391
C litocyb e, 984
C ytom egalovİrus, 171
Calabar baklası, 988
C lo-benpropit, 1286
C am pylobacter enteriti, 2 19
Clostridium d ifficile, 171, 2 2 3 ,2 4 4
II, 961
fetus, 253
tetani, 2 4 4 , 246
-ÇÇabuk başlayan mantar zehirlen m eleri, 984
jeju n i enteriti, 252
C-M ET, 351
Ç alışm a b elleğ i, 8 6 2
jeju n i, 1436
C N G (c y c lic n ucleotide gated) kanalları, 1321
Ç alm a fen om en i, 4 1 2
C aN kinaz, 2 5 9 , 960
C ockcroft form ülü, 61
Ç am katranı, 3 2 7
Candida albicans, 2 6 1 , 265
C od liver oil, 1174
Ç am aşır su la n , 3 2 6
infeksiyonları, 261
C om bivir, 2 7 0 , 317
Çapraz duyarlılaşm a, 854
sep tisem isi, 265
C onocybe, 984
ekstansör refleksi, 7 3 5
C apping o la y ı, 319
C oom bs sım flandırm as, 119
kendi ne-verm e testi, 8 6 7
C aptagon, 908
C oom bs testinin p o zitifleşm esi, 9 4 2
-b a ğ ım lılık , 7 4 2 , 855
C assava bitkisi, 1158
C opelen d ia, 984
-reak siyon lar, 1074
Catha ed u lis, 865
Cori sik lu su, 1088
-rez ista n s, 2 3 4 , 342
CB1 v e C B 2 reseptörler, 912
Corpus k avem osum , 9 7 8
C CK 2 reseptörler, 1410 C C K - 8, 9 1 3
luteum , 1210 Cortinarius grubu mantarlar, 985
-to le ra n s, 7 4 2 , 8 5 4 Ç ek ilm e sendrom u (“w ith draw aF ), 851 Ç ekirdek eğ itim program ı, 152
İndeks
1563
Ç eşitli kalp blokları, 443
D vitam ininin anabolik etk isi, 1172
Dchidrocpiandrostcron (D H E A ), 1119, 1191
Ç eviri (tTanslasyon), 1063
D abigatran eteksiiat, 5 1 7
7 -d eh id rok olesterol, 1169
Ç ev iri-so n rası m od ifik asyon , 1063
D ağ hastalığı, 1137
3-dehidroretinol, 1354
Ç evreden alınm ış infeksiyonlar, 176
D ağılım , 109
D eiyod in asyon , 1151
Ç evresel faktörler, 9 7 , 117, 123 tok sikoloji, 114 Ç ık ıcı (asandan) retiküler ak tive ed ici sistem , 746 Ç ift yum urta ik izleri, 123
hacm i, 90
D ekam etonyum bromiir, 733
h ızı, 34
D ekanoat, 7 8 7
k in etiği, 38 D ağılm a dönem i (alfa dönem i), 61
D ek om presyon h astalığı, 6 4 7 , 648 Dekonjestanlar, 1021
Ç iğ n em e tableti, 17
D akarbazin, 354
lokal, 1021
Ç inko iyon u , 676
D akin solü syon u , 32 6
sistem ik , 1022
oksid m acunu, 330 pom adı, 3 3 0
D aklizum ab, 372
D ekontam inasyon, 136
D aktinom isin (aktinom isin D ), 3 4 6
D eksam etazon, 4 1 7 , 9 8 5 , 1131, 1135
parm ağı, 1072
D -A L A sentetaz, 133
sülfat, 330
D alteparin, 513
tu zlan , 3 3 0
D am ar spazm ı, 667
undesilenat, 266 Ç inkonizm , 2 9 8 , 4 4 9
baskılam a testi, 1139 sodyu m fosfat, 1131 D eksbrom feniram in, 1292
endotel hücreleri, 1327
D eksfenfluram in, 9 0 7
grefti yerleştirm e operasyonu (b aypas), 5 3 4
D eksketoprofen, 886
D am la, 17, 144
D eksklorfeniram in, 1292
g likojeni, 1088
D am ping sendrom u, 1307
D ekslansoprazol, 1414
spastisitesi, 7 3 6
D anazol, 1195, 1197
D eksm edetom idin, 7 0 8
tipi n ikotinik reseptörler (N M), 962
D antrolen, 739
D ekspantenol, 1378
Ç izgili kas, 1014
Ç izg ili kaslarda erim e, 1129
D antron, 1430, 1432
Dckstran 70, 552
Ç izg ili kasların g ev şem esi, 6 9 0 , 1154
D apson, 277
Dekstran 4 0 , 5 5 2
Ç ocuk, 9 2
D aptom isin, 245
D ekstroam fetam i», 9 0 7
Çocuklarda büyüm e, 1125
D a r S p e k tr u m lu A n d a n a er o b ik İla çla r, 2 4 2
D ekstrom etorfan hidrobromür, 1 2 5 ,6 1 1
D a r S p e k tr u m lu A n tista fiİo k o k a i İla çla r, 2 4 2
D ekstropropoksifcn, 8 3 9
Çocukların febril tutarıkları, 922
D a r-a çılı glok om , 9 4 2 , 9 8 3 , 9 9 8 , 1004, 1029
D ekstroz so lü sy o n u , 5 9 1
Ç ocukluk sarkom ları, 332
Darbe şek lin d e (pulsatil) salgılanm a, 1060
D ekubitus ülser, 247
Ç oğalm a fraksiyonu, 333
D arbepoetin alfa, 1405
D eliryum , 9 8 4
Ç oğul-güçlit (pluripotcnt) hem atopoietik kök
Darrovv so lü syon u , 5 9 4
d o z hesaplanm ası, 93
hücreleri, 1404
Darunavİr, 317
trem ens, 7 8 0 D elta (O P 1) reseptörler, 829
D asatinîb, 3 3 8 , 353
D elta dalgalı uyku, 768
Datura stram onıum yaprağı, 8 6 4
D eltam ctrin, 309
Ç ok hızlı m etabolizör, 124, 125
D aunorubisın, 3 4 6 , 361
D elü zy o n , 7 9 4
Ç o k -d ü şü k -d o z heparin uygulam ası, 515
D avranış tedavisi, 9 1 5
D em an s, 948
Çoklu (m ultipl) organ d isfon k siyon u , 1025
D avranışsal in h ib isyon sistem i, 7 4 3
Ç ok düşük dansiteli Hpoprotcinler (Ç D D L ), 493, 1089
ilaç direnci ile ilişkili protein tip 2 (M R P -2), 53 o v ü la syon , 1227 seriy e etkili H BF, 1404 tirozin k inaz inhibitörü, 352
sürdürülm esi, 6 6 7
-h ed eflere y ö n elik (“m ulti-targeted”) protein
L ew y cisim cik li, 9 4 9
terapi, 948
D em ekaryum bromür, 991
tolerans, 853
D em ek losİklin , 2 2 9 , 1268
D ayanıksızlık , 119 reaksiyonları, bkz. A şın -d u yarlılık reaksiyonları
-ila ç direnci (m u ltip le drug resistance, M D R ) proteinleri, 335
belirtileri, 1377
D B İ (diazepam bağlanm ası inhibitörü), 7 4 5 reseptörleri, 4 9 5 , 501
D em eto n -m erk a p to fo s, 994 D em ir (a n tia n e m ik ), 1383 içeren hücrelerin d ö kü lm esi, 1391 absorpsiyonu, 1385 ek sik liği anem ileri, 1389
D D L , bkz. D üşü k d ansiteli lİpoproteinler
ek sik liğin e bağlı anem iler, 1385, 1389
g österen falciparum ve v iv a x sıtm ası,301
D D L -k /Y D L -k oranı, 4 9 4
preparatları, 1391
-rezistans, 164, 272
D D T, 97
rezervi, 1390
tirozin k inaz inhibitörü, 352
M .tu b ercu losis, 279
D e novo sen tez, 48
sülfat heptahidrat, 1392
stafılok ok lan n yaptığı infeksiyonlar, 243
D eaferentasyon ağrısı, 8 2 6
-d ek stran k om pleksi (Ferrum H aussm an),
tüberkülozun ted avisi, 279
D eagregasyon , 20
Ç ökm e, 146 Ç özünür (solü b l) insü lin , 1091
-D D k ategorisi, 118
1392
D cb rizokin, 125, 1041
D em ire-bağlan m am ış ferritin (apoferritin), 1390
D ebulking, 334
D em irin F a r m a k o lo jik Y ü n ü , 1 387
D efek a sy o n , 1418
D em irin vücuttaki y a zg ısı (d em ir d ö n g ü s ü ),
D eferipron, 1394 D eferok sam in (desferrioksam in), 1394
1388, 1390 D em ir-so rb ito l k om pleksi (Jectofcr), 1392
D efib rilasyon , 4 5 7
D em ir-transferrin kom pleksi, 1389
ek sik liği, 9 2 2 , 1173
D efıb rinasyon , 531
D em iy elin iza sy o n , 3 7 2 , 1397
preparatları, 1174
D efosforilasyon suretiyle a k tive ed ilen enzim ler,
D em u lsen t ilaçlar, 613
D vitam ini bağlayan protein, 1064
ve a k tif türevleri/m etabolitleri, 1169 zehirlen m esi, 1176 D V ita m in i, 1165
1085 D egranülasyon, 1285 D eğiştok u şlu [exch a n g e] g eç iş, 138
D enervasyon sup ersensitivitesi (a şın duyarlığı), 6 8 0 ,1 0 3 1 D en ey sel ağrı, 828
D eh alojen asyon, 45
d epresyon m odelleri, 8 0 2
D vita m in i-b ağlayan protein, 1170
D ehidratasyon, 5 7 1 , 5 8 6 , 5 9 0
k a lp -a k ciğ er preparatları, 4 6 7
D vitam inine b ağım lı raşitizm in tip 11 şek li, 1076
D ehidratasyonlu hiponatrem i, 588
reseptörü, 1171
dirençli h ip ok alsem i, 1175
D ehidroaskorbik asid , 1369
toksikoloji, 114 D en g e sabiti K , 8 4 , 87
1564
İndeks
D en g eli a n estezi, 7 0 7 , 842
D ışa-atım ( e f f lu x ) , 25, 35
D ijita l-d ışı inotropik İlaçlar, 4 7 4
b eslen m e, 1347
p om palan , 53
D ikkat b ozukluğu, 6 6 7
solüsyonlar, 590
sistem leri, 251
D ikkat ek sik ü ği/h ip eraktivite h astalığı, 9 0 9
D enosum ab, 1182 D ental işlem ler, 199
D ışa -y ö n e lik doğrultucu potasyum akımları (İK’I e r ),4 3 9
D ik lofen ak sodyu m , 886 D ik lofen am id , 567
D eok sigu an ozin trifosfat (dG TP), 313
D ışa -y ö n e lik plato potasyum akım ı (İK p), 4 4 0
D ik iorvos, 3 0 7
D ep o demir, 1391
D ışsal kinazlar, 82
Dikum arol, 1362
D iab etes Control and C om plications Trial
D ilok san id furoat, 2 8 8
m edroksiprojesteron asetat (M PA) solü syon u , 1233 preparatlar, 798 vezik ülleri, 959 sulfonam idler, 256 D ep o la n m ış demir, 1387 D ep olarizasyonlu blok yapan ilaçlar, 730
(D C C T ), 1111 D iab etes insipidus, 5 8 1 , 1101 ted avisi, 1266 D iab etes m ellitus, 1101, 1339 tipleri, 1107
D iltiazem , 3 9 1 , 3 9 4 ,4 3 3 ,4 3 5 , 534 D ilü sy o n segm en ti, 563 D ilü sy o n el hiponatrem i, 9 2 4 , 1268 D im enhidrinat, 1292 Dim er, 82
D iabctik ayak in feksiyonları, 198
5 , 6 - d i m etilb en zim idazol, 1396
D ialilsulfid , 51
D im etilfen ilpipcrazin yıım , 1049
D iam in ok sid az ( D A O ) , 4 6 , 1286
D im etilksantin, 9 0 4
D ep resif bozukluklar, 801
D iasctoınenafton, 1361, 1363
D im etinden, 1292
D eprcsif-m anik hastalık, 8 0 7 , 823
D iasii gliresol, 1068
D in len tisel m adde kullanıcılar, 847
D cp resyon -patojeneziyle ilg ili varsayım lar, 802
D iasi Igliserol (D A G ), 78, 1313, 1410
Dinoprost, 1279
Derin ven trom bozu, 120
D iazepam , 7 0 8 , 737, 750, 753, 926
D inoproston (prostaglandin E2), 1279, 1340
D ep olarizasyonsu z blok, 727 yapan ilaçlar, 728
Derm atitler, 1145
D iazok sid , 4 0 2 , 1117
D io k sitin fosfat, 4 1 3
D erm atofıt mantarlar, 259
D idaııozin, 317
D ioksokarb, 9 9 5
D erm atofitozlar, 2 5 9 , 2 6 2 , 265
Didrojesteron, 1224
D io n in , 612
Derm atopati, 1155
D ietanolam in fusîdat, 245
D ip alm ito y lfo sfa tid ilk o lin (D P F K ), 6 1 6
D cscn sitizasyon (duyarsızlaına), 100, 2 0 0 , 356,
Dietiîkarbam azin sitrat, 305
D ipeptidil pcptidaz-4 (D P P -4 ) inhibitörleri, 1105
D ietilpropion, 907
D ipeptidil sentetaz, 160
D escrebrasyon rijiditesi, 735
D ietilstilbestrol, 1219
D iphyllobotrium latum, 3 0 2
D esfluran, 701
D ietiltolu am id in , 29 5
D ipiridam ol, 526
D esipram in, 81 i
D ifen ad îon , 520
D ipiron, bkz. M etam izol sodyum
D esm etiid iazep am , 749, 751
D ifenhidram in hidroklorür, 611, 6 1 3 , 7 6 4 , 9 4 6 ,
D ipivefrin, 1017, 1029
364, 7 2 7 , 9 8 8 , 1251, 1252
D esm opresin (D N A V P ), 5 4 6 , 1263
1292
D esm opresin asetat (D D A V P ), 1266
D ifen ok silat, 8 3 8 , 1437
D ip sojenik etki, 1314
D cstck ley ici ön lem , 335
D iferan siyel blok, 71 0
D irekt etk ili periferik vazodilatörler, 4 1 2
tedavi, 135 D esüliu rasyon, 45 Deterjanlar, 328 anyonik, 328 katyoııik, 328 n oniyonik, 328 D etok sifık asyon , 839, 844
D ip loid durum, 115
D iflukortolon valerat, 1Î32
faktör X a inhibitörleri, 5 1 6
D İflunisal, 881
g ö ze tim altında tedavi, 2 7 2
D ifosfogliserat (D P G ), 6 4 2 D ifteri, 219 portörlüğü, 2 19 D ifliz toksik guvatr (G raves~B ased ow hastalığı), 1 1 5 5 ,1 1 6 0
yolak, 9 3 7 D irenç (rezistans), 162, 165 g elişm esin in ön len m esi, 165 g ö ze tim ağları, 172 plazm idleri, 163
buprcnorfin ile, 839
D igok sin , 4 3 3 , 472
m etadon ile, 839
D iğ e r A n tifu n g a l İlaçlar, 2 5 9
D iren çli (refrakter) d epresyon, 823
naltrckson ile, 841
D ihidroarîem isinin, 3 0 i
D iritrom isin, 221
D etok sik asyon , 4 0 D ctrusor sfınkter dissinerjisi, 9 9 0 , 1005 D ctrusor kası, 982
+ piperakin kom binasyonu, 301 D ihidrocrgotam İn (D H E ) m ezilat, 521 tartrat, 1036
prevalanst, 165
D is fon ksiyon el uterus kanam aları, 1218, 1225 D isik lo m in hkl, 1001 D isin tegrasyon , 2 0 , 2 4
D ev m etam yelositler, 1386
Dİ hidroergo toksin, 1034
D isk , 17
D ev a zep id , 913
D ihidrofolat (D H F ), 2 5 6 , 3 4 7
D iskin eziler, 9 3 9 , 941
D ezam in ook sitosin , 1275
D ihidrofolat redüktaz (D H F R ), 2 5 6 , 3 4 7 , 1401
D tsk oid lupus eritem atozus, 292
D ezen fek siyon , 308
D ihidrofolat sentetaz, 2 5 6
D iskrim in atif stim ulus (ayırdettirici stim u lu s),
D ezenfektan, 157
D ihidrofolatpoliglutam atlar, 3 4 7
D ezojestrel, 1222, 1224
D ihidrokodein bitartrat, 613
D iskrom atopsi, 2 7 5
D ezo k sik o lik asid, 1455
D ihidroksialum inyum am inoasetat, 1416
D islip id em İ, 4 9 0 , 502
D czoksikortikosteron, 1143
sodyu m karbonat, 1416
D ezok sitim id in m on ofosfat (tim idilat), 1398
D ih id rok sieik ozatricn oik asid, 1343
Dezoksiuridİn m on ofosfat (uridİİat), 1398
D ihidropiridin (D H P ) türevi ilaçlar, 3 9 1 , 4 1 3 ,
D H E A , 1120, 1122 sülfat (D H E A S ), 1119
4 3 2 ,4 3 3 ,4 3 4 D ihidropirim idin dehidrojenaz p o lim o rfızm i, 126
DHET, 1343
Dihidropteroat sentetaz, 2 5 6
D H F redüktaz, 256
D ilıidrotaşisterol, 1175
D ış duvar, 159 porini, 251
D iiıidrotestosteron (D H T ), 1191 D ilıo m o -g a m a -iin o le n ik asid, 1329
D ış salgı b ezleri, 58
D iiyod oh id rok sik in , 291
D ışa y ö n elik katyon akım lan (kalp potasyum
D iizopram in, 1457
akım ları), 439
Dijestanlar, 1455
867
D ism en ore, 1 217, 1225, 1339 ted avisi, 1025 D iso d y u m E D T A , 1184 etidronat, 1180 hidrojen fosfat v e potasyum fosfat k anşım ı, 1184 hidrojen sitrat, 605 pam idronat, 1180 D is o siy a tif a n estezi, 705 durum, 705 D issem in e intravasküler k oagülasyon (D İK ), 5 3 8 , 541
1565
İndeks
D isso lü sy o n , 20
ligand, 745
reseptörler, 6 5 6
öldürücü lenfositler, 3 6 7
D İ, 656
D istal protein kinazlar, 1070
penisilinler, 184
D 2, 656
D istal tübüller, 5 5 9 , 563
surfaktan, 616
D 3, 657
h ızı, 2 0 , 24
D istig m in , 9 8 6 , 989 D istim ik b ozukluğu, 823
D oğru reçete yazm a becerileri, 152
D isulfıram , 46
D oğrudan (direkt) g ö ze tim li tedavi (D G T /D O T ),
D isu lfo to n , 994 D iş h ip op lazisi, 2 2 9
D 5 , 657
457
D istoniler, 946
-b en zeri reaksiyon, 2 4 8 , 984
D 4 , 657
D oğru akım la elektriksel k oııversiyon kontraşok,
277 D oğrultm a (rektifıkasyon) yapan potasyum akım lan , 4 3 9
reseptör agonistleri, 9 4 7 D opeksam in , 4 7 4 D o ping, 908 ilacı, 1195, 1201 D orip en em , 2 1 4
D iş iy e -ö z g ü sek ond er s ek s karakteristikleri, 1208
D oğu çıbanı, 2 9 0
D orm ant, 2 7 2
D işlerd e plak (bakteri film i), 3 2 9
D oğu m ey lem i, 1274, 1276, 1333
D orsal dem et, 661
D iu m a l ritm, 667
başlam ası, 1274
D iü r e tik İlaçlar, 559
indüklenm esi, 1276
D orsal raphe, 8 0 6 çekirdekleri, 805
etki yerleri, 566
D oğu m kontrolü, 1231
D orsal v e ventral tegm ental yolaklar, 6 6 9
freni, 565
D oğum a b ağlı t “hap”a b ağlı ölü m kestirim leri,
D oruk (m aksim um ) konsantrasyon, 67
ilaç etk ileşm eleri, 582
1238
karşılaştırılm ası, 582
D oğuştan tolerans, 853
klinik farm akolojisi, 577
D ok ozaheksaen oik asid (2 2 : 6 n ~ 6 ) , 5 0 2 , 1329
D iyab et k om ası, 1095 tedavisinin ana ö ğeleri, 1108 D iyab etik ayak in fek siyon u , 253
Doksapram , 9 0 6 D ok sazosin m ezilat, 398 D ok sep in , 812
im potens, 978
D oksilam in , 7 6 4 , 1292
k etoasid oz, 1095, 1113
D oksisik lin , 2 2 5 , 2 7 7 , 2 2 8 , 2 9 6 , 2 9 9 , 3 0 0 , 1360
ted avisi, 1113 nefropati, 1106 nöropati, 9 2 4 , 1106, 1115 retinopati, 1106 D iyab etin klinik belirtileri, 1108 kronik k om plik asyonları, 1111, 1115
D oksorubisin, 3 4 5 , 361 D oku faktörü, 5 1 0 , 5 3 9 h ip ok sisi, 1404 kalikreinleri, 1317 osm olaritesi, 117 p aylaşım (partisyon) katsayısı, 174
D iyab etli gebeler, 1074
plazm inojen aktivatörleri, 5 3 1 , 1265
D iyab ctojen ik etki, 1255
renin-anjiotensin sistem i, 1311
D iyab ette acil durumların ted avisi, 1112 tedavi ilkeleri, 1108
şizon tosid leri, 2 9 4 D okuda depolanm a, 3 6
D iyafragm a v eya servikal kep, 1243
D okunun korunm ası, 1339
D iyalizab l transfer faktörü, 3 6 4 , 375
D ok u ya-özgü l m ast hücrelcri, 1285
D iyare, 8 4 2 , 1154
D oku zat k alsiyu m , 1427
oluşturan etkenler, 1436 D iyarenin ö zg ü l tedavisi, 1438 D iy a sto lik d isfon k siyon , 4 1 8 ,4 6 3
potasyum , 1427 sodyu m , 1427 D olasetron , 1310
kalp yetm ez liğ i, 463
D olaşan trom bosit yık ım ı, 5 3 7
perluzyon basıncı (D P B ), 421
D o la şım şoku , 1128
D iy a sto l-so n u ven trik ü l-içi b asın cı, 4 2 İ
D om inant D vitam in in e-d iren çli raşitizm (h ip ofosfatem ik raşitizm ), 1173
D iy et, 97
süresi, 67 D oru ksu z (p ik siz) insülin a n aloglan , 1109 D orzolam id, 568 D o seta k sel, 351 D O T S , bkz. D irekt gö zetim altında tedavi D oygun lu k , 33 eğrisi, 641 sın ın , 62 D oym a (satiation), 9 1 2 m erkezi, 9 0 8 , 9 1 2 noktası, 6 4 D o y m u ş potasyum iyodür solü syon u , 1160 y a ğ asidi v e k olesterol alım ı, 4 0 7 D o z dam pingi, 2 4 b ağım lı kinetik, 62 intervali, 6 9 k ısıtlayıcı yan tesir, 334 şid d etlen d irilm esi, 3 7 4 yam uklam ası (“tapering”), 752 D ozd an b a ğ ım sız kinetik, 62, 173 D o z -e tk i ilişk isi, 72 D o z-k o n sa n tra sy o n ilişk isi, 65 D o z -K o n sa n tr a sy o n -E tk i İlişk isi, 6 5 D o zla m ağırlığı, 235 D o zla m ayarlam a yöntem leri, 241 D o z -ö n c e s i konsantrasyon, 6 9 D o z -s o n u akinezi si, 941 D o z-to k sik yanıt eğrisi, 334 D ö llen m e, 1210
d en g esi, 1349
D om peridon, 3 3 9 , 9 4 0 , 9 4 4 , 1039, 1449
D ö n em e ö zgü -olm ayan ilaçlar, 3 3 3 , 338
m od ifik asyon u, 4 0 6
D om u z gribi (“sw in e flu ”), 3 1 8
D ö n em e-ö zg ü ilaçlar, 3 3 3 , 338, 347
u ygulam ası (d iyab ette), 1109
in sülini, 1091
D örtlü antibakteriyel tedavi, 1419
D iyette referans alım (D R A /D R I), 1350
D onak alım (ak in ezi), 935
D örtlü k om bin asyon , 318
D izanteri, 286
D ondurarak-çöktürülm üş plazm a, 5 4 4
D örtlük d izi (train o f four), 7 2 6 , 731
D izopiram id, 450
D ondurulm uş eritrosit süspansiyonu, 555
D -pantotenik asid, 1378
D izo silp in , 920
D o n e zep il, 6 7 0 , 9 4 9 , 9 8 9
D P P -4 (dipeptidil peptİdaz-4) en zim i, 1104
D -lizerjik asid dietilam id, 1309
D op a dekarboksilaz, 938
D R A , bkz. D iyette referans alım
D N A jiraz, 250 D N A rekom binasyonu tek n olojisi, 6, 3 5 8 , 320, 1166, 1091 D N A viruslan , 312
inhibitörü, 939 D OPA ’ya yan ıt veren distoni, 9 4 7
D racunculus m e di nen si s, 3 0 2 Draje, 17
D opam in (ilaç), 1018
D ronabinol (antiem etik), 3 3 9 , 1202, 1451
D opam in, 4 7 4 , 6 5 6 , 1027
Dronedaron, 4 5 4
b eta-h id rok sila z, 965
D rospirenon, 1223
D N A ’ya bağlanan b ölge, 1072
geri-alım ı, 813
D S Ö /Ü N IC E F ORT form ülü, 1440
D obutam in, 4 7 4 , 1019, 1027
reseptör agonistleri, 9 4 2
D SÖ K anser A ğ rısı Tedavi Ş em ası, 843
D o d ek aetilen glik ol m onolorat, 1243
transportörü (D A T ), 6 5 6 , 860
D -T übokürarin klorür, 728
D o fetilid , 455
tum overi, 9 3 6
D u B o is v e D u B o is form ülü, 91
D o ğ a l akciğer surfaktanı, 616
varsayım ı, 7 9 6
D ual innervasyon, 9 7 4
sen tezi v ey a replik asyon d önem i, 336
antikoagülan m ekanizm alar, 511
D op am in e a şın duyarlık, 7 9 6
kortikosteroidler, 1124
D op am in eıjik etk in liği artıran ilaçlar, 9 3 6
D uctus arteriosus, 1339 kapanm ası, 1340
1566
İndeks
D uloksetin, 8 1 5 , 1005
E ğiticilerin eğitim i, 152
D uodenum ülseri, 1298, 1414
E ğitim in etk ililiği, 152
D urm uş pubcrtenin ted avisi, 1252 D urum a-özgü tolerans, 853 D utasterid, 1203
kalitesi, 152 Eğri altındaki alan, 60 alanın yü zölçü m ü , 6 7
Ekstrinsik (d ışsal) kinazlarla ilişkili reseptörler, 82 Ekstrinsik faktör, 1386 Ekstrinsik sinirler, 958 Ekstron, 1063
D uyarlık artması (sen sitizasyon ), 861
E ik ozan oid reseptör blokörleri, 1343
E k to p a r a z itlc r c K a r şı İla çla r, 3 0 8
D uyarlık testleri, 165
Eikozanoid reseptörleri, 1336
Ektopik doku, 1064
D uyarlılaşm a (sen sü iza sy o n ), 8 54
D P ’ler, 1336
D uyarsızlam a (d esen sü iza sy o n ), 364, 8 0 5 , 1075
E P ’Ier, 1336
E kzersiz program , 4 0 7 , 9 1 5
F P ’ler, 1336
E k zersize toleransın a zalm ası, 4 8 6
D u y g u d u r u m B o z u k lu k la r ı, 801
k alsifik asyon , 1178
D uygudurum bozukluklarının türleri, 801
E ik ozan oid sen tez inhibitörleri, 1342
E kzojen yolak , 4 9 6
D uygudurum d en g ele y ici ilaçlar, 816
E ik o za n o id ler, 1327
E k zo silo z o layın ın m olekü ler tem eli, 9 6 0
D uygudurum sal aldırm azlık, 782
E ikozapentaenoik asid (2 0 :5 n -3 ) (E P A ), 502,
E L A M -1 , 873
D uygudurum u d cn g cic y ici ilaçlar, 801
1329
D uygudurum un d en geli sürdürülmesi, 670
E ik ozap olien oik asidler, 1329
D uygu sal artma (sen sory enhaneem ent), 667
8, 11, 14-eik ozatrien o ik asid, 1329
D uyusal sinir uçlarının nosiseptörlerin, 870
Ejakülasyon, 9 7 9 , 1034
D üşük basınç barorescptörier, 1262 D üşük dansiteli lipoprotein (D D L , b ela-lip op rotein ), 493 D üşük d o z varfarin ted avisi, 519 D üşük m olekül ağırlıklı heparin türleri (D M A H ), 513
gü çlü ğü , 1053 y etm ezliğ i, 1198 E k efalineıjik ara-nöronlar, 8 2 7 EKG , 445
E lastin, 623 E lektriksel akım la stim ülasyonu, 946 altem aııs, 4 4 5 b eyin aktivitesinin E K G ’y e yan sım ası, 4 4 5 k onversiyon , 4 5 7 y ön tem , 4 5 8 Elektro fi lik (elektron çeken) m erkezler, 4 8 reaktif m etabolitler, 114
bozuklukları, 595
Elektrojenik N a + /C a 2+ d eğ iş-to k u şu , 4 3 0
üzerine etkileri, 471
Elektrojenik sodyu m pom pası, 559
D üşük sodyu m diyeti, 4 0 6 , 592
Q T intervali, 43 9
E lektrokardiyogram ın dalgaları, 4 4 6
D üşük tehdidi, 1226
QTc uzam ası, 7 9 4
E lektrokim yasal gradient, 83
D üşük tuz sendrom u, 1262
E kgonin-m etil, 860
E lektrokonvülsiyon tedavisi (E K T ), 804, 821
D üşük voltajla aktive ed ilen kanallar, 4 2 6 , 427,
Ekinokandin, 262
E lcktrokortikogram , 6 9 2
Ekivalan (1 0 0 0 m Eq), 5 9 0
Elektronik reçete, 149
D üşü k -kap asiteli m esan e olguları, 1005
Eklenti (İ.v. aditîf), 146
Eletriptan, 1308
D üşünm e b ozukluğu, 794
E konazol, 264
Eliksir, 17
D ü z en ley ici etkiler, 1173
Ekotiofat, 9 8 7 , 991
E lim in asyon , 3 8 , 137
D ü zen siz re-entry, 444
Ekrin ter b ezleri, 99 8
dönem i (beta dönem i), 61
D üzen sizlik
E ksem estan, 356
hızı, 60, 66
4 2 8 ,4 2 9 , 431
sendrom u, 795
Eksenatİd, 1105
-EE vitam ini, 646, 1364 n ısyon u, 1366
sabiti, 55
E k sfoliyatif derm atit, 1136
ilg ili ana olaylar, 59
E ksiklik anem ilerinde tedavi ilkeleri, 1386
k in etiği, 59
Eksitabl hücrelerdeki C a2+ d en gesi, 4 2 5 , 4 2 8 ,
organlarının hastalıkları, 95
429
tasarruf ettirici etki, 1365
E ksitasyon Üe salıverilm e arasındaki kenet, 9 6 0
total lipid oranı, 1365
E ksitasyon, 984
organlarının y etm ez liğ i, 179 y an lan m a öm rü, 2 4 , 5 5 , 6 0 , 6 9 E lim in a sy o n K in e tiğ i, 5 3 , 59
E. h istolytica, 289
E k sitasyon -d ep olariza sy o n keneti, 3 9 0
Ellerin tem izlen m esi (“serub”), 3 2 4
E .co li, 169, 283
E ksitasyon -k on trak siyon keneti, 3 9 0 , 4 3 0 , 725
Em aks (m aksim um etki), 73
E 2F transkripsiyon faktörü, 337
E k sitasyon -salıvertlm c keneti, 725
E m bolizm , 411
E A A (eğri altında kalan aîan), 2 6 , 37
Eksitatör am ino asid (E A A ) reseptörleri, 6 7 6 , 775
E m briyotoksİk etki, 3 3 9
E C 50 (y ü zd e elli etkin konsantrasyon), 691
Eksitatör am ino as idi eri e (EAA* Iarla) etk ileşm e,
E ch in o co ccııs granulosus, 302
920
E m bryoletalite, 117 E m ekli S and ığı, 9, 140
E cstasy (M D M A ), 909
Eksitotoksinler, 677
E m e tik İla çla r, 1442, 1444
E czacılık eğitim i, 151
E k sitotoksisite, 677
E m etojenler (kanser ilacı), 3 3 9
E drofonyum klorür (T en silon ), 9 8 6 , 989
E k sizyon la onarım , 115
az, 339
E EG , 6 9 2 , 762
Eksonlar, 79
gü çlü , 3 3 9
tablosu, 1000
E k sp ek to rım la r, 6 0 9 , 613
E E G ’y e yan sım ası, 917
Ekstrafüzal lifler, 73 9
orta dereceli, 3 3 9 E m ezis, 3 3 9 , 1442
E favircnz, 318
Ekstrakardiyak şok, 1026
akut, 3 3 9
Efedrin, 1020, 1028
Ekstrakorporeal d olaşım , 1340
b ck len tisel, 3 3 9
Efektör hücreler, 953
Ekstrakorporeal sirkülasyon, 523
Efektör m akrom olekülleri, 9 5 7 , 958
Ekstraksiyon oranı, 51, 9 6
E m igrasyon, 873
E fervcsan (köpüren) tablet, 17
Ekstranöronal uptake (uptake2), 9 6 8
E m ilim in en g ellen m esi, 136
Efferent y olak , 937
Ekstrapiramidal
E m inentia nıedia, 1245
g ecik m iş, 3 3 9
E fıkasite, 87
bozukluk, 785
E m isyon, 9 7 9
E fluks trasportörlerinin farm akogenetiği, 128
sistem , 670
E m od in ’lcr, 1431
E flüks protein (P -glik op roteiu ), 164
yan tesirler, 791
Em trisitabm , 3 1 8
Eforla oluşan angina, 420
Ekstraselüler s ıv ı, 32
E m ü lsiyon , 17
E G b 7 6 1 ,4 1 6
Ekstraselüler sin y a lie-d ü zen len en k in a z-y o la ğ ı
E m ziren kadınlarda kontrindike ilaçlar, 59
E G TA , 331 E ğilim in artması, 1111
(E R K ), 1069 Ekstre, 1430
Enalapril, 4 6 5 Enantiyom er, 84
İndeks
1567
E ndem ik tifüs, 171
Entekavir, 321
E poprostenol (p ro sta sik lin ), 4 0 3 ,4 1 6 , 1340
E ndobiyotik, 114
Enteral uygulam a, 18
E pstein-B arr virusu, 3 1 2 , 3 1 3
E n dobiyotiklerin m etab olizm ası, 41
Enterik k aplı granül kapsülü, 1414
Eptifıbatid, 5 2 6
Endojen histam inin fiz y o lo jik rolü, 1289
kaynaklı bakteriler (Enterobacteriaceae), 169
ErbB reseptörleri, 351
Endojen kreatinin klircnsi, 55
sinir sistem i, 9 5 8 , 1443
Erdostein, 6 1 6
nitrovazodilatör, 423
Enterobacter, 170
op ioid peptidler, 6 8 0 , 829
Enterobacteriaceae türleri, 2 5 0 , 2 5 6
patojenik İgG , 322
Enterobius (O xyu ris) verm icularis, 3 0 2
E reksiyon, 9 7 8 g ü çlü ğ ü , 1053, 1198 Erektil d isfo n k siy o n (im p oten s), 1198
pirojcn, 871
E nteroglukagon, 1115, 1283
tiol b ileşikleri, 423
Enterohepatik dolanım , 5 6 , 9 8 5 , 1401
E rgokalsifcrol (D 2 v itam ini), 1169
Endokanabinoidler, 686
Enterohepatik sik lu s, bkz. Enterohepatik d olanım
Ergolinler, 9 4 2
Endokannabinoid sistem , 912
E n teroinvazif E. c o li, 1436
Ergom etrin m aleat, 1278
Endokardiyal rezek siyon , 458
Enterokokuslar (grup D ), 6 9 , 2 2 3 , 169, 253
E rgonovin m aleat, 1036
E n d o k in in A ,, 1316
Enterokolit, 247
Ergosterol, 2 6 2
Enterokrom afin hücreler, 1303, 1 3 0 7 ,1 4 4 7
Ergot (çavdar m ahm uzu) alkaloidleri, 117, 1034,
B „ 1316 Endokrin bozukluklar, 1077 fon ksiyon , 1057
-b enzeri hücreler, 1285, 1410 Enteropatojen viruslar, 1438
tedavisi, 4 1 5
1278 am ino asid li, 1034
fon ksiyon u n d ü zen len m esi, 666
Enteropatojenik E. co li, 1436
hastalıklarda tanı aracı, 1139
Enterosit, 1424
Ergot alkaloidi türevi ilaçlar, 9 4 2
E n d o k r in S iste m F a r m a k o lo jis i, 1057
Enurezis n oktum a, 1005, 1025
Ergotam in, 1034, 1036
E n d oksifen, 98
E nzim aktivasyonu, 51
E rgotizm , 1038
am inii, 1034
Endolenfalik hidrops, 581
indüksiyonu, 111
Ergotoksin, 1034
E n d om elriyoz, 1225
in hibisyonu, 110
E risipel, 197
reaktivatörleri, 9 9 3
E rispeloid, 197
ted avisi, 1197 E ndom etriyum
Enzim atik m od ifik asyon , 164
h iperplazisi, 1218
olay sın ıflam ası, 4 5
kanseri riski, 915
-o lm a y a n biyotransform asyon, 4 2
Erişkin solu n sal sıkıntı sendrom u (“A R D S ”), 1025 Erişkinlerdeki büyüm e horm onu ek sik liğ i, 1256
kanseri, 1215, 1226
E nzim in intiharı, 313
Eritem a nodozum leprozum , 2 8 2
m itotik etkinlik, 1221
Enzim lerin genetik p olim orfizm i, 124
Eritrazma, 2 5 9
E ndoperoksid an aloglan , 1335
Eotaksin 1, 2, v c 3 ., 621
Eritroblastozis fotalis, 3 7 2
E ndoperoksid izom eraz v c redüktaz enzim leri,
E ozin, 330
E ritrom isin, 2 1 7 , 1448
E ozin ofıl lökositler, 6 2 2
etil süksinat (ester), 219
Endoplazm ik Ca2+ p om pası, 4 3 0
E ozin ofıli, 1128
gluseptat, 219
E ndoplazm ik retikulum , 4 8 , 7 8 ,4 3 0 , 1063, 1064
E ozinop en i, 1014
laktobionat, 2 1 9
Endorflnler, 680
EPA içeren d iyetle beslen m e, 1337
preparatian, 2 1 9
E ndoskopik in celem e, 1005
E pidcm ik tifüs, 171
stearat, 2 1 9
E ndotel hücreleri, 35
Epiderm al büyü m e faktörü (E B F /E G F ), 9 8 , 3 3 6
v e türevleri, 221
1342
E ndotel işle v bozukluğu (d isfon k siyon u ), 4 0 0 , 1324 Endotel kaynaklı hiperpolarizan faktör (E D H F), 1326 E n dotelin (E T )
reseptörü, 35 f Epiderm al büyü m e faktörü-2 (H E R 2), 3 5 4
1405
Epiderm al u ygulam a, 17
Eritropoietin v e interlökinler, 3 7 4 , 1404
Epidural an estezi, 71 7
Eritropoietinler (Epoetinler), 1396
morfin an aljezisi, 8 4 2
dönüştürücü en zim (E D E ), 1319
E p ifiz p lak lan , 1255
reseptörleri, 1319
Epigenetik (n on -gen otok sik ) kanserojenler, 116
sen tezi, 1319
Epilepsi hakkında b ilgi, 9 1 7
E ndotclinler, 1319
h astalan, 1128
E ndotelyal lök osit ad ezyon m olekü lü -1
m od elleri, 920
(E L A M -1 ), 1126
Eritropoietin (E PO ) sen tez eden böbrek hücreleri,
türlerinin sın ıfla n d ın lm a sı, 9 1 8
indik asyonlan, 1405 Eritrosit konsantratlan, 551 sed im en tasyon h ızı, 8 7 8 süspansiyonu, 555 “ turnover”i, 3 4 2 deform abilitesi, 1335 Erİtrositoz, 1199
E n d otok sem i, 550
E pileptojenez, 9 1 9
E R K y o la ğ ı, 351
E ndotoksik şok , 6 8 5 , 1128, 1320
E pim estrol, 1212
E rkek “klim akteryum u”, 1198
E ndotoksin (L P S ), 1126
Epirubisin, 346
Erkek psödoherm afroditizm i, 1193
Enfluran, 701
Epitel hücresinde D vitam ini reseptörü, 1172
E rkeklerdeki h ip ogon adizm , 1197
E nfuvirtid, 318
Epitel kaynaklı g ev şetici faktör (E pD R F), 1326
Erken protein sen tezi, 311
Enginar bitkisi, 1457
E plerenon, 4 6 6 , 5 6 6 , 5 7 3 , 5 7 4
Enkainid, 4 5 2
Epoetin alfa, 1405
s ifîliz, 198 Erlotinib, 3 3 8 , 353
E nkcfalin pentapeptidler, 827
beta, 1405
E ro z if özofajit, 1299
Enkefalİnlcr, 955
teta, 1405
Ertapenem , 2 1 4
Enoksaparin, 513
zeta, 1405
E n vin ia chrysanthem i, 355
E noksasin, 252
Epoksid, 114
Erythroxylon coca, 8 6 0 E sa n siy el am ino asidler, 1347
E noksim on, 4 7 4
hidrataz, 4 4
eN O S (N O S -3 ), 1322
hidrolaz en zim leri, 4 6 , 1343
E nprostil, 1340
olu şu m u , 4 4
hipertansiyonda tedavi, 4 0 4
E nsefalopati (d iyaliz d em en siası), 1418
redüktaz, 1362
m ineraller, 1347
Entakapon, 945 E ntam oeba h istolytica, 2 2 7 , 2 8 6 , 1438
türevleri, 4 4 E pok sieik ozatrien oik asid (E E T ), 1343
d oym am ış y a ğ asidleri, 1347
tremor, 668, 9 4 7 E sdepallctrin, 3 0 9
1568
İndeks
E ski bağım lılara dcğerlcndirtm e testi, 868
gücü (p oten ey), 7 4
Farm asötik eşd eğer müstahzarlar, 142
Eskim o d iyeti, 1338
süresi ile d o z ilişk isi, 76
Farm asötik etkileşm eler, 104
E slikarbazepin, 928
E tk ileşm elerle ilg ili g en el kurallar, 2 6 9
E sm o lo l, 4 2 8 ,4 8 3
E tkileşm enin g en etiğ e g ö re d eğ işm esi, 132
E som ep razol, 1414, 1415
E tk ililik (e fik a s ite ), 8, 7 5 , 1232
Faropenem , 2 1 4
Esrar (m arihuana) tipi b ağım lılık , 8 5 6 , 862
Etkin m adde, 142
F ascioia hepatica, 3 0 2 , 3 0 6
b ağ ım lılığın öze llik te n , 863 E ssitalopram , 814
g eçim sizlik , 145 şekiller, 17, 2 4 , 142
m etabolit, 41
Fasiit, 1111
olm ayan m etabolit, 41
Fasikülasyonlar, 730, 731
E stazolam , 753
Etkinin başlam ası (indüksiyon), 695
F a sio liy a zis, 307
Ester yapılı lokal anestezikler, 722
Etnik gruplar-arası d eğ işm e, 123
F avizm , 130
Esteratik nokta, 9 6 1
Etodolak, 891
Faz 0, 441
Ester-glüküronat, 47
Etoksidiam inoakridin (R iv a n o l), 3 3 0
F az 1 ,4 4 1
E stetik düzeltm e, 7 3 4
E tokszolam id, 567
Faz 2 ,4 4 1
Estradiol, 1207, 1212
Etom idat, 705
Faz 3, 441
esterleri, 1212
Etonorjestrel, 1224
Faz 4 ,4 4 1
sipionat, 1212
E lop ozid, 3 5 0 , 361
Faz denem eleri, 7
transdermal terapötik sistem i (yam a, flaster),
E tosüksim id, 924
Faz g ec ik m esi, 1121
Etretinat, 1360
Faz I blok, 7 2 6 , 731
vajinal tableti, 1216
Eucarbon, 137
Faz II blok, 7 2 6 , 731
valerat, 1212
E vd e oksijen uygulanm ası, 6 4 4
Fazik (b eyaz) kaslar, 7 2 6
v e diğer d oğal estrojenler, 1212
Evre 1 hipertansiyon, 4 0 4
Fc reseptörleri, 322
1212
E vre 2 hipertansiyon, 4 0 4
F c-ep silon R C T reseptörleri, 621
Evrim (“prom otion”) dönem i, 116
FcR n, 3 2 2
Estriol, 1207
E w in g sarkom u, 33 2
F D A risk kategorileri (g eb elik te), 118
Estrojen + projestin kom binasyonu, 1214
Exp eri m en ter, 847
Febril konvü lsiyon, 8 9 9
E stro jen A n ta g o n is tle r i, 1205, 341
E ylem planı, 151
Estram ustin, 345 fosfat, 344
tutanklar, 9 2 6
ilaçlar, 1212
Ezerin, bkz. Fizostigm in
Febuksostat, 895
reseptörleri, 1208
Ezetim ib, 4 9 7 , 502
F cksofenadin, 1292
yanıt elem en ti, 1208
Felbam at, 928
-F-
v c androjenler, 1181
Felipresin (Oktaprcsin), 7 1 6 , 1266
E stro jen le r, 12 0 5 , 3 4 1 , 356
F değeri, 26
Felod ip in , 3 9 2 , 3 9 4 ,4 1 3
Estron, 1207
F sim gesi, 19
Fenatnik asid türevleri, 888
E ş u y a n , 365
F agositoz, 12
Fcnasetin, 881
E şdeğer konsantrasyon, 106
Fakir eritrosit süspansiyonu, 555
Fenbufen, 885
E şdeğerlik, 8
Faktör V L ciden, 120
Fendim elrazin, 9 0 7
b iyoeşd eğerlik , 8
Faktör V II, 491
Fenetilin (C aptagon), 9 0 7
farm asötik, 8
Faktör V III İnhibitörü nü bayp asi ayan fraksiyon,
terapötik, 8
5 45
E şit-etk in (eq u iactive) dozlar, 74
Faktör V IH , 1265
E ş-u y a n n a/k o-stim ü lasyon , 36 6
Falciparum sıtm ası, 2 9 5
Et verim ini artırmak, 1195
k om ası, 297
Etam butol, 275
F alloid in , 984
E tam silat, 547
Fallop borusu, 1221
Etanersept, 893
Falsİparum sıtm ası, 2 9 6 , 3 0 0
Etanol ok sid leyici sistem (M E O S), 771
Fam otidin, 1297
Fenfluram in, 907 Fenilasetik asid hardalı, 3 4 4 türevleri, 886 Fenilefrin, 1020, 1028 Fenilctanolam in N -m e til trans feraz (FN M T ) en zim i, 6 6 2 , 965 Feniletılam in b ileşikleri, 9 0 7 türevi, 9 0 7 Fenilm erküri asetat, 3 2 9
Etanolam idlcr, 686
Fam siklovir, 315
Etavcrin hidroklorür, 4 1 3 , 1004
Fansidar, 2 9 7 , 299
Fenilpropanolam in, 9 0 9 , 1023
Eter, 701
Farklılaşm a, 117
Fenilpropionik asid türevleri, 884
E ter-glüküronat, 47
Farm akodinam ik değişm eler, 9 4
Etil alk ol, 326
etkileşm eler, 104
nitrat, 3 2 9
Fcnindion, 5 2 0 Fenipentol, 1457
toksik tesirler, 114
Feniram idol, 7 3 7
akut zehirlen m esi, 776
F arm akoepidem iyoloji, 120
F enitoin , 2 7 4 , 9 2 0
b a ğ ım lılığı, 777
F a r m a k o g e n c tik , 123, 98
etkileri, 772
etk ileşm eleri, 776
testler, 132
farm akokinetiği, 7 7 0 , 772
Farm akogenom ik, 5, 123
k ontrindikasyonlan, 776
Farm akokinetik etkileşm eler, 104
sendrom u, 933 v e benzerleri, 9 2 0 yan tesirleri, 921 Fenklofenak, 887
Etilefrin, 1021
profili, 4
Fenm etrazin, 9 0 7 , 9 0 9
Etilen o k sid , 331
tolerans, 853
Fenobarbital, 9 2 3 , 9 3 2 , 9 4 7
Etilendiam intetraasetik asid (E D T A ), 3 3 1 Etilenim inler, 344 Etinil estradiol, 1203
Farm akolojik antagonizm a, 105
türevleri, 9 2 0 , 922
başarısızlık dunım ları, 175
Fenofıbrat, 5 0 0
bilim ler, 4
F enok sib en zam in , 4 1 4 , 1032
E tinodiol diasetat, 1224
Farm akolojinin dalları, 4
F en ok sim etilp en isilin , 191
E tiok olan olon , 1192
F a r m a k o lo jiy e G iriş, 3
Fenok sip en isilin ler, 183
Etionam id, 277
Farm akovijilans, 120
F enol, 3 2 7
Etki, 77
etkinlikleri, 114
katsayısı, 325
1569
İndeks
F enolftalein, 1432
Fiavoksat hkl, 1001, 1005
F om ıoterol, 625
F enolik bileşikler, 327
Flavopiridol, 338
Form otion, 9 9 4
Fenoperidin, 838
Flekainid, 452
Fosam prenavir, 3 1 7
Fenoprofen k alsiyum , 886
FLT-3, 351
Fosfatazlar, 1085
Fenoterol, 625
Fludarabin, 348
F osfatid ilin ozitol (Ptdİns) 3 ’-k in a z , 1084
Fenotiazin türevleri, 7 8 4 , 786
Fludrokortizon asetat, 1132, 1143
F osfatid ilin ozitol 3 -k iııaz [P İ-3K ]-A K T y olağı,
Fcnotipik m ekanizm alar, 164
Flufenazin, 948
Fenprobam at, 738 Fenproporeks, 907 Fensik lidin , 864 b a ğ ım lılığı, 865
351
dekanoat, 786
F osfatid ilin ozitol 4 ,5 -b ifo sfa t, 8 1 7 , 1068
hidrokiorür, 786
F osfatidilkolin (PC ), 1069
Flukonazol, 263
F osfatildinozitol 3 ,4 ,5 -lr ifo sfa t (İP3), 1085
Flum azenil, 754
F osfod icstcraz (F D E ) en zim leri, 4 1 3 , 4 1 5 , 4 7 4 , 6 2 9 , 1323
Fcntanil, 7 0 6 , 838
Flum etazon pivalat, 1132
Fcnterm in, 907
Flum etrin, 309
F osfod iesteraz tip 3 ,4 7 4
Fention, 994
Flunarizin, 413
Fosfoenolpiruvat karboksikinaz, 1085, 1088
Fentolam in, Î039
F lunisolid, 1132
F osfofruktokinaz en zim i, 2 8 9
Feokrom ositom , 4 8 5 , 1041
Flunitrazepam , 7 5 3 , 7 5 4
F o sfo in o zitid h id rolizi, 1410
tanısı, 1290
Fluoksetin, 666 , 813
Ferritin, 1388, 1390
Fluoksuridin, 349
Fcrrodoksin ok sidorcdüktaz (PF O R ) en zim i, 246
Fluorodeoksiuridilat, 348
Fesoterodin, 1002
F lu o r o k in o lo n la r, 2 5 0 , 2 8 2
Fcsotropium , 1005
Fluorourasii, 3 6 1 , Î403
FF K az/FB Faz, 1088
Fluorouridilat, 348
FG FR 3, 351
Flupentiksol, 787
Fırlam a (upstroke) fazı, 441
dekanoat, 786
Fibratlar, 4 9 7 ,4 9 9
Flurazepam, 753
Fibrilasyonu, 4 5 4
Flurbiprofen, 886
Fibrin, 5 1 1 ,5 4 0
F lusin olon asetonid, 1İ32
m onom erler, 510
F lusitozin (5 -F lu o r o sito zin ), 2 6 6
yapıştırıcılar, 540
Flutam id, 357, 1203
Fibrinojen, 4 9 1 ,5 1 0 , 524 reseptörleri, 543
Flutikazon propionat, 6 2 8 , 1132 Fluvastatin, 4 9 9
Fibrinolitik ilaç ted avisi, 528
Fluvoksam in, 8 1 4 , 9 0 6
Fibrinoliz olayı, 532
Flüktüasyon (dalgalanm a), 68
Fibroblast büyüm e faktörü (F B F /F G F ), 336 fam ilyası, 352 Fibronektin m olekü lleri, 337
g en liğ i, 69 Fobik nörozlar, 7 4 2 , 756, 757 Fokal ad ezyon (yap ışm a), 3 3 7
Fibrozis, 6 2 3 , 9 4 2 , 1315
distoniler, 947
F ick ’in d ifiizyon yasası, 11
nekroz, 1016
Figlu itrah testi, 1402 Filaryalar, 305 karşı ilaçlar, 304 Filgrastim , 374, 1406
Folat kofaktörleri, 1397, 1400 sik lu su, 1397 Folik asid , 3 0 0 , 3 4 7 , 1400 Folik asid analogları, 3 4 İ
rejenerasyonu nun b ozulm ası, 817 F o sfo in o zitid a z (fo sfo lip a z C), 78, 9 5 8 , 1068 F o sfo lip a z A 2 ( F L A 2 ) , 871, 1126 y o la ğ ı, 1328 F o sfo lip a z C (FL C /P L C ), 806 y o la ğ ı, 1329 F o sfo lip a z in hibisyonu, 1342 Fosforam id hardalı, 343 F osforilaz a, 1066 b, 1066 kinaz, 1066 F osinopril, 4 6 5 F osk am et sodyu m , 315 Fotodinam ik tedavi, 355 Fötal alkol sendrom u, 774 Fötal büyüm e gecik m esi (rötardasyon), 117 Fötoplascntal sistem , 1205 Fraksiyonel absorpsiyon, 15 hücre öldürm e varsayım ı, 333 sodyu m itralıı, 565 Fram ingham Kalp İncelem esi, 4 0 5 Francisella tularensis, 170 Frcebase, 861 Frconlar, 6 3 8 Freund adjuvantlan, 374 Friedvvald form ülü, 4 9 4 Fruktoz, 1109
Film kaplam a, 24
antim etabolitleri, 3 4 7
Film kaplı tablet, 17
ek sik liğ i anem isi, 1386
Fumarat redüktaz, 3 0 4
İ , 6-d ifo sfa ta z, 1085, 1088
Finasterid, 1041, 1203
ek sik liğin e b ağlı durumlar, 1402
Furazolİdon, 2 8 4 , 2 8 5
Fislı o il, 1174
ütilizasyonunun b ozu lm ası, 1386
Furosem id + sıv ı tedavisi, 1184
Fitom cnadion, 520
yetersizliği, 1401
Furosem id ile zorlu diürez, 5 9 8
Fitonadion (K İ vitam ini), 1363 F ixed ratio den eyleri, 861 F izik sel b ağım lılığın d erecesi, 852 oluşum u, 855 F izik sel etki, 116 perform ans, 908 F izo stig m in , 9 8 6 , 991
Folikül stim ü le ed ici horm on (F S H ), 1246 preparatları, 1249 Folik ülojen ez, 1248
Fusidik asid, 2 4 5 Fusobactcrİum nuclcatum , 170 Füzyon, 115, 9 6 7
F o lil-p o li-g a m a -g lu ta m a t sentaz, 1401
gen i, 3 5 5
Folinik asid, 347
v e porus oluşum u, 960
Folitropin alfa, 1246
-G-
beta, 1246 Folkodin, 612
G hücreleri, 1410
antagonistler, 3 5 6
Fom ep izol, 4 6 , 781
G proteini [GTP (guanozin trifosfat) bağlayan
rezerv, 95
Fondaparinuks, 517
sıv ı kom partm anlan, 32
Fon k siyon el hipotalam ik am enore, 1252
G proteini ite kenetlenen reseptörler, 957 G proteini ile kenetli reseptör kinaz (G R K )
F izyolojik antagonizm a, 105
F K -bağlayan protein 12 (F K B P -1 2 ), 368
F ood and D rug A dm inistration (F D A ), 1 i 8
F lakon /viyal, 17, 27
Forat, 994
F laslıback, 865
Form aldehid, 117, 2 8 5 , 3 2 7
Flaster (T T S ), 17, 720
salıverenler, 327
d üzen ley ici protein], 77, 9 5 7 , 962
en zim i, 102 G1 (D N A sen tezin e hazırlık) dönem i, 335 G 2 d önem i, 3 3 6
Form estan, 356
G 6 PD ek sik liğ i, 2 5 7 , 2 9 6 ,2 9 8
Flatulcnt d isp ep si, 1448
Form im inoglutam ik asid (fîg lu ), 1402
G A B A (gam a-am inobütirik a s id ) , 3 0 5 , 672
Flavin m onookstjenaz p olim orfizm i, 127
Form ol, 327
k esisi, 30
transam inaz, 672
•
1570
İndeks
G A B A a reseptörü, 6 7 4 , 7 7 5 , 7 3 8 , 1128 -k lo rü r kanalı k om plek si, 6 9 3 , 744
risk faktörü, 118
G erilim le aktive ed ilen iyon kanalları, 1311
tanı testleri, 1247
G ev şek arefleksik m esan e, 1447
G e b e lik Ö n le m e Y ö n te m leri, 1231
Ghrelin, 9 1 2 , 913
G A B A -aracılı in h ib isyon olayları, 673
G eb elik le ilg ili patolojik durumlar, 1307
G H R H , 912
G A B A g reseptörleri, 674
G ebelik te antiepileptik kullanılm ası, 933
G A B A -b en zo d ia zep in etk ileşm esi, 743
G ecik m e süresi, 67
GIR K tipi potasyum kanalları, 1326
G A B A C reseptörleri, 674
G ecik m eli (retard) tablet, 2 4
G i/o, 973
G A B A eıjik nöronlar v c yolaklar, 6 7 2 , 675
G ecik m iş (“d elayed ”) doğrultucu akım , 4 3 9
Giardia lam blia, 2 9 0 , 2 9 1 , 1438
/b en zod iazep in reseptör k om plek si, 9 0 7 , 919
sistem in blokajı, 920 Gabakulin, 674 G abapentin, 927 G A B A -T en zim i, 920 in h ib isyon u, 674
alerji, 1126 tipte aşın -d u y a rlık reaksiyonları, 3 6 6 G eç aleıjik reaksiyon, 555
reseptörleri, 9 1 3
G iles de la T ourette sendrom u, 9 4 8 G ingiva hipertrofısi, 9 2 2 G ink go b ilob a yaprağı ekstresi, 4 1 6 , 1344
başlayan inhibisyon, 1121
G inkgolidler, 1344
başlayan mantar zehirlenm eleri, 9 8 4
GİP (g lu k oza-b ağım lı insülinotropik peptid
Gadus morhua (m orina), 1355
başlayan p oiinöropati, 993
G aifen ezin, 614
m R N A sen tezi, 311
G alanin, 9 1 2 , 979
oluşan aşın duyarlık reaksiyonları, 3 6 7
Glandüler tip reseptör, M 2, 9 6 4
G alantam in, 6 7 0 , 9 4 9 , 989
sifıliz, 198
G lanzm an trom bastenisi, 537
G alerina grubu mantarlar, 984 Gam a kangalı, 736 m otor (fuzim otor) nöronlar, 7 3 5 , 736
G eçici isk em ik nöbetleri, 5 2 9 reseptör potansiyeli, 610 screbral isk em ik nöbet, 523
[G İP]), 1104 G k, 973
Glatiram er asetat, 3 7 5 G lia hücreleri, 6 5 2 katm anı, 35
m otor aksonlar, 711
G eçim sizlik (inkom patibilite), 2 3 3 , 3 2 8
G libenklam id, 443
-g lo b ü lin , 3 2 3 , 375
G efitinib, 353
G libom urid, 1101
-glutam ilkarboksilaz, 1362
G elişim sel etkiler, 1208
Gliburid (glibenk lam id), 1100
-ışın la n , 357, 1161
G elişm e horm onu, 1173
G likidon, 1101
-karboksiglutam at, 1362
G ell sınıflandırm a, 119
G liklazid, 1101
-rijid ite, 735
G em cprost (PG E 1), 1270
G likojen depolanm ası, 1125
G am etojenik etki, 1249 G am etositler, 293
analogu, 1340 G em fibrozil, 500
fosforilaz, 1088 sentaz en zim i, 1088
G am etositosidler, 294
G em sitabin, 349
sentaz kinaz-3b (G S K -3 b ) en zim i, 8 1 7
G a n g liy o n B lo k e E d icilcr, 1043, 4 0 0 , 1053
G en, 337
sentezindeki olaylar, 1088
G a n gliyonlan Stim üle Eden M addeler, 1049
duplikasyonu, 125
G angren, 1016, 1035
erken yanıt, 33 7
yık ılm ası, 1088 G lik ojen ez, 1088
G anireliks, 1253
gecik tirilm iş yanıt, 3 3 7
G lik ojen le ilişk ili protein f o s f a t a z - l, 1085
Gardneralia vagin alis, 287
klonlam a, 6
G lik ojen oliz, 1014
transkripsiyonu, 7 9 , 83
G lik o liz y o la ğ ı, 2 8 9 , 1087, 1088
G asping sendrom u, 542 Gastrik inhibitör polipeptid, 1283 uyarılar, 1409 Gastrin, 1283, 1410 sa lg ısı, 1416 G astroenteropankreatik endokrin tümörler, 1257 G astrointestinal dekontam inasyon, 136
G enel ad, 6
G likopeptid antibiyotikler, 2 2 3 , 2 4 4
G e n e l A n e ste zik le r, 6 9 0
G likopirolat (glikop ironiu m ) bromür, 7 0 8 , 1003
G e n e l A n e ste z in in F a r m a k o lo jik Y ö n ü , 6 9 0
G lİkoprotein Ilb/IIIa reseptörleri, 5 2 6
G enel an estezinin am acı, 6 9 0
G lik o zillen m iş h em oglob in , 1375
dönem leri, 691 G enetik faktörler, 98
d ü zey i, 1107 G lim epirid, 1101
strom al tüm örler (G İST ), 352
farklılığa bağlı reaksiyonlar, 120
G lip izid (glidiazin am id ), 1101
terapötik sistem ler, 24
farklılık, 123
G lisem İk hedefler, 1109
Gastrokinetik ilaçlar, 709
k ısa boyluluk, 1198
Glİsentİn, 1115
G astro-özofageal refluks hastalığı (G Ö R H , ref-
m ateryel, 162
G iisera id e h id -3 -fo sfa t, 1088
p olim orfızn ıe bağlı d eğişk en lik , 4 3
G liserilrisinoleat, 1243
p red isp ozisyon , 116
G liserol (G liserin), 1428
luks özofajiti), 7 1 2 , 1418, 1299, 1414, 1442, 1447 G astroparczi, 1115, 1447
G eniş spektrum lu beta laktamazlar, 2 0 6
G atiflok sasin , 254
beta-Iaktamaz, 187
G auclıer (E w ald ) tübü/borusu, 985
en zim , 206
Gault form ülü, 61
penisilinler, 186, 192
G liserol, 1088 G lisin, 6 7 5 , 7 3 8 , 9 0 7 bağlanm a yeri, 6 7 6 G lisin A reseptörleri, 9 0 7 , 1128
G auss eğrisi, 74, 123
G enom ik-olm ayan etkiler, 1128
G lisin eıjik reseptörler, 7 3 8
G ayakoPlar, 3 2 7 , 615
G enotipe özgü l d oz u ygulam ası, 98
Glİsİretinik asid, 1122
G az karışım ının dansitesi, 696
G enotoksik kanserojenler, 116
G lisirizin , 1122
G a z O ta k o id le r, 1 3 1 1 ,1 3 2 2
G entam isin, 2 3 5 , 23 8
G lobus patlidus, 6 8 4
G az, 17
G erçek yaşam koşulları, 120
G lo k o m , 4 8 5 , 9 9 0
Gazların absorpsiyonu, 694
Geri öd em e, 9, 140
açık—açılı, 9 9 0
G azlı gangren, 247
G eri-alım (re-u p tak e), 7 9 , 6 5 4
d ar-açılı akut, 9 9 0
G ebe kısrak serum u gonadotropini, 1246 G ebelik, 99
inhibitörleri, 663 G eri-dönüşlü inhibitörler, 9 8 6
diyabeti (jestasyonel diyabet), 1106, 1108
kolinesteraz inhibitörleri, 9 4 9
kusm ası, 1294, 1376, 1453
S-nitrozoproteinler, 1323
nöriti, 1373
G eri-dönüşsüz hava y o lu obstriiksiyonu, 9 0 4
öd em i, 580
inhibitör, 987
ö n lem e etkinlik dereceleri, 1233
M A O inhibitörleri, 8 1 6
kronik, 9 9 0 ik in cil, 9 9 0 krizi, 9 8 1 ,9 9 1 , 1140 ted avisi, 5 8 2 , 1028 G lom erüler fıltrasyon lıızı (G F H ), 5 3 , 3 5 0 m ikroanjiyopati, 1106 G lom erüllerden fıltrasyon, 53
1571
İndeks
G lom erülonefrit tipleri, 3 6 6
Glüküronik asid lc b irleşm e, 4 7
Grip aşıları, 3 1 8
G lom erülonefritle ilişk ili n efrotik sendrom , 1137
G lüküronozit transferaz (U G T -1A 1) polim orfizm i,
G rip -benzeri belirtiler, 321
G lukagon injeksiyonu, 1095 G lu k a g o n , 1 0 7 8 , 1083, 1115 G lukagon-benzeri p ep tid -1 [G L P -1], 9 1 3 , 1104, 1082 agonistleri, 1105
127 GnR H (gonadorelin) analogları, 3 4 1 ,3 5 6 , 1226, 1251
G S H (indirgenm iş glutation) transferaz, 4 4 G S H peroksidaz, 9 4 4
G lukokortikoid (antiem etik), 1451
G olim um ab, 893
hastalıklar, 1136 v e m ineralokortikoid reseptörleri, 1122 yanıt elem an ı (G R E ), 1123 G lukokortikoidler, 3 4 1 , 3 5 6 , 3 6 8 , 6 2 6 ,9 9 2 , 1124, 1074, 1130, 1138, 1181, 1184
Grup D enterokoklar, 2 4 4
G nR H , bkz. G onoadotropin salıverici horm on G nR H ’y e eşlik ed en peptid, 1259
ilaç türleri, 1130
Grup A beta -h e m o litik streptokoklar, 2 4 4
GnR H (gonadorelin) an tagonistleri, 1253
G lukokinaz, 1081, 1087
ilaç kullanılabilen en d okrin -olm ayan
G riseofu lvin , 2 6 6
redoks sik lu su, 115 -konjügatı, 4 4
Gom pertz eğrisi, 333
GTP, 81
G on ad orofin -sah verici horm on antagonistleri,
G T P 'y e-b a ğ ım lı d ü zen ley ici proteinler, 77
3 4 1 , 1251 G onadotropin salıverici horm on (G nR H , gonado-
Guanadrel, 3 9 9 G uanetidin, 3 9 9 , 1041
rclin), 1251
G uanilil sik la z, 1069
analogları, 1251
Guar gom u, 1428
G onadotropinler, 1246
G uillain-B arre sendrom u, 373
b iy o sen tezi, 1120
k ullan ılışı, 1250
Gut ted avisin d e kullanılan ilaçlar, 8 9 4
lokal kullanılm ası, 1138
preparatları, 1249
Guvatr, 1163
G luk on eojen ez, 1085, 1086, 1088, 1116 y o la ğ ı, 1088 G luk on cojen ik enzim ler, 1088 G lukortikoidlerie yapılan uzun süreli tedavi, 1201 G luk oz 6 -fosfat dehidrojenaz (G 6PD ) ek sik liği, 130, 2 8 5 , 2 9 4 , 1364 G lu k o z 6- fo s fa ta z , 1085, 1088
G on ok ok -d ışı uretrit, 2 1 9
G uvatrin, 1158
G oserelin asetat, 1252
G uvatrsız (atrofık) otoim m ün tiroidit, 1076
G örece sık görülen ep ilep si türlerinde kullanılan
G üçlü em etojenler, 3 3 9
ilaçlar, 931 G üreli kolinerjik hipoaktivite, 6 7 0
kısa etk ili opioidler, 7 0 6 m ikrofılarisid, 305
G örm e b ozukluğu, 1140
G üldürücü gaz, 7 0 0
G ö z am eliyatları, 898
G üm üş b ileşikleri, 3 3 0
dam lası, 17
nitrat, 3 3 0
kaynaklı lipojenez, 1089
hastalıkları, 1136
nitrat, 541
m etab olizm ası, 8 7 9 , 9 7 9 , 1125
-d ib i (fiındus) m uayeneleri, 1005
proteinat (Protargol), 3 3 0
G lu k o z alım ı (uptake), 1125
sensörü, 1081
G özetim li rejimler, 2 7 1 , 2 7 7
tok sisitesi teorisi, 1089
G ö z etim siz rejim ler, 2 7 7
transportör (G L U T ) m olekü lleri, 7 8 , 1081,
G öziçi b asın cı, 9 8 1 , 1014, 1130, 1336
1085 yü k lem e testi, 1106
G ö z-içi basınçta artma, 1140 G ö zlem sel çalışm alar, 118
G lu k o z - 6 -fo sfa ta z, 1088
G PK R , bkz. G proteini ile kenetlenen reseptörler
G lu k o z - 6 -fo s fa tm d eğ işm esi, 1087
G -p rotein i ite k en etlenen reseptörler (G P K R ’ler),
G luk oza dayaneın azalm ası, 4 8 6
653
sulfadiazin, 2 5 7 ,3 3 0 v itcllinat (A rgyrol), 3 3 0 G ünaşırı iki günlük d o z uygulam a, 1130 uygulam a, 1129, ,1 1 3 3 G ünde 3 d ozluk uygulam a, 2 3 6 tek d o z uygulam a, 2 3 6 G ü n -iç i ritm, 9 6 , 1121, 1259 G ünlük dem ir absorpsiyonu, 1389
G lukoza ö zgü reseptörler (glukoreseptörler), 1081
G -proteinleri, 7 7 , 82
dem ir gereksinim i, 1389, 1391
G luk oza-b ağım lı insülinotropik peptid, 1082
G q /1 1 ,9 7 3
dem ir rasyon lan , 1391
G luk ozam in hidroklorür, 891
G R geni silin m iş fareler, 1124
folik asid gereksinim i, 1401
G lu k ozid az inhibitörleri, 1105
G raaf folikü lü , 1205, 1210
insülin gereksinim i, 1097
G lu k o z-ser b e st y a ğ asidi sik lu su , 1089
Graft versus h ost h astalığı, 3 6 6 , 3 7 4
m inim al gereksinim , 1349
G lukozüri, 1107
G r a ft-v e rsu s-h o st reaksiyonu, 3 5 5 , 367
siklus, 1060
G L U T -1, 1084, 1087
Graham kanunu, 6 9 6
tiam in gereksinim i, 1372
G L U T -2 , 1087
Gram - n eg a tif bakteri m enenjiti, 2 3 7
tuz alım ı, 4 0 6
G L U T -4, 1084, 1087
sep sisleri, 5 5 0 , 1138
Glutam at, 675, 676
basiller, 169, 2 4 2 ,2 5 0
N M D A a ntagonistleri, 9 4 4 N M D A reseptörü, 7 4 0 varsayım ları, 797 Glutam erjik reseptörler, 675 sinir, 675
in fek siy onları, 2 4 8 kokuşlar, 169 G ram -p ozİtif basiller, 170, 2 4 6 kokuşlar, 244 Graııd m al ep ilep sili, 1140
vitam in g erek sinim i, 1370 G Ü S , bkz. G ü ven li üst sınır G üvenli üst sın ır(lim it), 1351 G ü ven lilik , 8 aralığı, 7 6 İndeksleri, 691 oranı bkz. Terapötik indeks
G ranisetron, 1310, 1450
G ym n op ilu s, 9 8 4
kortikokortikal, 677
G ranulom atöz lezyonlar, 119
G yrA /gyrB gen leri, 251
kortikostriatal, 677
G ranulosit k olon i stim ü le ed ici faktör (G -C S F ),
Gyrom itra türleri, 9 8 5
yolaklar, 677
talam okortikal, 6 7 7 G lutam ik asid, 675
3 7 4 ,1 4 0 6
-H-
Granül, 17
dekarboksilaz (G A D ), 672
G ranülositler, 1404
H . in flu en zae m enenjiti, 197
rezidüsü, 1362
G ran ü losit-m on osit (v ey a m akrofaj) koloni
H . pylori in fek siyon u , 1411
G lutaraldehid, 327
stim ü le ed ici faktör (G M -C S F ), 3 7 4 ,
H +, K + ’a -b a ğ ım lı ATPaz, 1409
G lutation, 4 8 , 115
1406
H + ’in g eri-d ifü zy o n u , 1412
ile k onjü gasyon , 48
G r a v es-B a se d o w h astalığı, 1 076, 1155
H1 reseptörler, 1286
perok sid az (G P O ), 6 4 6
G ravim etrik etki gü cü , 2 6 , 74, 691
H 2 reseptörler, 1286
redüktaz (G R ), 646
Greypfrut suyu , 109
H 2 -resep tö r blokörü ilaçlar, 1006
S -transferaz,*44, 4 8 , 335
Gri bebek sendrom u, 9 2
H3 reseptörler, 1286
G rigler-Najjar sendrom u, 127
H 4 reseptörler, 1286
G luteal kas, 29
1572
İndeks
Habitüel aborsiyon, 1226
H eksam in, 285
H enry yasası, 695
H acim d ep lesyon u , 5 7 1 , 1112
H eksilrezorsinol, 32 7
“ Hep vey a h iç” şeklindeki etk i, 73
H aem ophilus in flu en zac m enenjit, 243
H eksokinaz en zim türleri, 1087
Heparan sülfat, 511
Hagem an faktörü (Faktör X I I ) , 5 4 3 , 1317
reaksiyonu, 1087
Heparin, 4 2 4 ,5 1 2 , 521
H alazepam , 753
H ek soz m o no fosfat şantı, 1088
aşırı dozu, 5 1 6
H alazon, 326
H ek soz m on ofosfat şantı, 1372
düşük m olekül ağırlık lı, 5 1 4
H ale (“ flare”), 1287
H elicobacter pylori, 170, 198, 2 4 7
kalsiyum , 5 1 4
Halka (“ring”) blok, 717 dönem i, 2 9 4 , 301
in fek siyon u , 1410, 1414
klinik farm akolojisi, 521
H elicobacter pylori eradikasyonu, 1298
rezistansı, 515
Halkın sağlık eğitim i, 153
H elicob acter’i eradike eden ilaçlar, 1420
sodium , 5 1 4
Halojenler, 325
Hclm intifüj ilaç, 30 2
standart, 513
H alojenli 8-hidroksikinoiinler, 289
H elm in tiyazis, 302
g en el an estezikler, 698
ü n itesi,'51'4
Helm intler, 302
H eparin-benzeri ilaçlar, 5 1 6
H alojen sizlenm e, 45
H elsin ki Heart Study, 5 0 0
Heparinoidler, 516
H alom etazon , 1132
H elyu m , 647
H epatik alk ol dehidrojenaz, 126
H aloperidol, 7 8 7 , 948
H em a lfa l ve hem d e a lfa 2 ’y i bloke edenler b lo-
dekanoat, 7 8 6 , 788 H alotan, 698
körler, 1032 H em dem iri, 1388
am ib iyazis, 2 8 6 ekstraksiyon oram (E ), 51 ensefalopati, 2 3 7
oksijenaz-1 (H O -1), 1325
g lik o jen o liz, 1086
H alsizlik, 1140
ok sijen az-2 (H O -2), 1325
klirens, 51, 55
H alüsinasyon, 984
peroksidaz, 46
k olesterojenez, 1089
hepatiti, 699
porfiria, 132
H alüsinojen (L S D ) tipi bağım lılık , 856, 864
H em akrom atozis, 1387
H am am eiis ek stresi, 541
H em aîokrit, 5 5 1 , 1406
Hap uygulam aya b aşlam a, 1236
H em atopoieik sistem , 1127
Hepatit A virusu in fek siy o n u , 3 2 2
H aplotip, 124
H em atopoietik büyüm e faktörleri (H B F ), 3 3 4 ,
Hepatit B viruslarına etk ili ilaçlar, 3 1 9
Hapten, 118 Hareket bozuklukları ted avisin d e kullanılan ilaçlar, 9 3 5 , 946
33 8 , 3 7 4 , 1404 hakkında gen el b ilgi, 1404 H em atopoietinin farm akolojisi, 1405
safra, 5 6
Hepatit B virusu, 317 in fek siyon u , 171, 3 2 2 H epatit C virusu, 1 7 1 ,3 1 7 in fek siyon u , 3 2 2
Hareket eden m otor k om pleks, 1443
H em atopoicz (kan yapım ı), 1404
H ashim oto tiroiditi, 1157
H em ik o lin iu m -3 , 9 5 9
Hasta bakım ı belirteçleri, 151
H em ısferektom İ, 933
H epatit, 2 6 3 , 281
H em li v ey a h em siz d em ire-b a ğ ım lı enzim ler,
Hepatorenal sendrom , 5 7 9
u yun çsu zluğu , 144 H astalığı m od ifiye eden anti-artritik ilaçlar, 891, 37 0 , 371 Hastane am balajı, 143 eczan eleri, 143 infeksiyonları, 176 Hastanın im m ünitesi, 335 kan grubu, 552
1387 H em od iyaliz, 59, 137, 181, 5 5 3 , 1405 h astalan, 1405 H em ofili, 538, 1266
viruslarına etkili ilaçlar, 3 1 9
H epatositlerde protein sen tezi, 1125 H epatotoksik etki, 879 I-Iepatotoksisitc, 3 4 0 , 3 6 7 H E R -2/n eu (E rbB 2), 351
A , 543
H erediter anjioödem , 1319, 1198
B , 544
H em ili v ey a anevrizm alı hastalar, 1434
Takip Karnesi, 148
H eroin, 837 Herpes g en italis, 313
sa ğ lık gü ven cesi, 143
H em ofilik faktör konsantratı, 5 4 4
uyuncu, 798
H em ofîltrasyon , 137
keratiti, 313
H em oglob in , 1387
labialts, 313
H aşiş, 862 Hava em b olisi, 555
a çığ ı, 1393
sım p lek s virusu, 312
H avale, 899
konsantrasyonu, 1385
sim p lek s (H S V ) tip 1 ,3 1 3
H ayvan m odellerinde k endinc-verm e, 848
H em oglobinüri, 555
sim p lek s (H S V ) tip 2 , 313
Hazırlam a (“prim ing”), 960
H em okinin-1, 1316
sim p lek s en sefa liti, 3 1 4
H azne (spacer), 638
H cm olitik anem iler, 3 6 6 , 1384
sim p lek s keratiti, 3 1 5 , 1136
H b A lC , 1107 H C O j- /H 2C 0 3 oranı, 600
kullanılan ilaçlar, 1403
sim p lex, 171
H em oliz, 555
H crpesviruslar, 313
H c m -o lm a y a n dem ir, 1388
H erpetik g in givostom atit, 3 1 4
H e d e f (u ç) organ zedelen m eleri, 4 0 2
H em operfü zyon , 137
H eterolog d esen sitiza sy o n , 102
H e d e f g en v e d üzen leyici b ölgeleri, 1072
H em ophilus in flu en zae, 170
H eterophyes h eterophyes, 3 0 6
Hem orajik anem iler, 1384
H eteroreseptörler, 9 6 8 , 1007
salgılanm ası, 1424
hücrelerde protein sen tezi, 1073 İN R değerleri, 518
inm e, 530
H eterotipİk ad ezyon , 873
noktalar, 337
kom plikasyonlar, 5 3 4
H eterotopik o sifık a sy o n , 1180
şok, 5 5 0 , 685
H eterotrim erik sodyu m kanalı, 713
H ed efe yön len d irilm iş ilaç veriş sistem leri, 334 H edeflen d irilm iş (targeted) salim li şekiller, 1389
H em oroid, 1434
H eterozigot a ilesel h ip erk olesterolem i, 4 9 7
H edeflen en sabit h em oglob in d ü zeyi, 1406
H em osiderin, 1387, 1390, 1391
H ıçkırık, 7 3 9
H edeflen m iş tedaviler, 371
H c m o sta tik İlaçlar, 5 3 7
H I V 2 ,3 1 2
H edonik etki, 848
H c m o sta tik K a n Ü rü n leri, 5 3 7
H ız kontrollü farm asötik şek iller, 24
H ekim in hastaya davranışı, 103
H em ostaz, 878
H ızlı elektriksel yanıt veren yapılar, 441
Heksadim etrin, 516
d en gesi, 1324
H eksaklorobenzen, 133
H em şireler S ağlık İn celem esi, 1367
H cksaklorofen, 3 2 4 , 327
H enderson-H asselbach d en klem i, 13, 5 9 9 , 7 1 4
H eksam etonyum (C 6), 1053
H enlc kıvrım ı, 559, 562
hücreler, 441 m etabolizör, 124 sodyu m akım ı (İN a), 4 3 9 H idatid h astalığı, 3 0 6
1573
İndeks
Hidralazin, 4 0 1 , 468 H idrazon, 1376 Hidrojen p eroksid, 3 2 7 , 645 Hidrojen sülfür (otak oid ), 1325
H iperkalem i, 5 7 3 , 59 4 ted avisi, 595 H iperkalsem i, 1138 ted avisi, 1178, 1184
H ipogon ad izm , 1201, 1216 H ipogonadotropik h ip ogon adizm , 1217, 1252 H ipokalem i, 5 7 1 , 5 9 2 , 5 9 3 , 1014 tedavisi, 593
Hidrojen sülfür sen tezi, 1325
Hiperkapnik durumlar, 9 0 4
H ipokalsem i, 1170^ 1184
H idrojen v e elektron donörü v ey a akseptörü
Hiperkeratotik cilt hastalıkları, 1359, 1360
Hipokam pus, 669
Hiperkeratoz, 346
H ipoklorcm ik a lk aloz, 571
H idroklorik asid, 1456
H iperkinetik d olaşım , 1324
H ipoklorik asid, 3 2 6 , 645
H idroklorotiazid, 381
H iperkoagülabilıte, 5 3 8 , 5 4 2 , 1140
H ipokondriyak belirtiler, 8 2 2
H idrokodon bitartrat, 613
H iperkolesterolem i, 5 0 3 , 5 0 6
H ipokrom anem i, 1384
H idrokoleretik etki, 1457
d iyetle ted avisi, 505
görev, 1377
H idrokortizon (k ortizol), 113, 3 5 5 , 1130 asetat, 1130 hidrojen süksinat, 1130
H ipokrom m ikrositik anem i, 1376
Hiperkrom anem i, 1384
Hipoksantin, 895
H iperlipidem i, 3 6 7 ,4 9 0 ,4 9 3
H ipoksi, 6 4 2
profılaksi, 503
durumları, 6 4 2
2 -H id r o k s i-s -s a k lo fe n , 674
H ipcrm agnezem i, 598
H ip o k siy le indüklenebilir faktör 1-a, 1404
H idroksi türevi ara ürünler (H ETE, 1341
H ipem atrem i, 5 8 6 , 58 9
H ip o lip id e m ik İla çla r, 4 9 0
H idroksiam fetam in, 1028
Hiperoksik zed elen m e, 6 4 4
H idroksiapatit, 1165
Hiperosm olar hipergiisem ik n o n -k eto tik kom a,
H idroksietil nişasta (H E S ), 551
1114
sın ıflan d ın İm ası, 4 9 5 H ipom agn ezcm i, 5 9 7 H ipom ani, 802 tedavisi, 581
5 -H idroksiind oIasetik asid, 6 6 2 , 1303
Hiperparatiroidizm , 1168
5-H idroksitrip tofan, 662
H iperpigm entasyon, 3 4 6 , 1211
H iponatrem i, 5 7 1 , 5 8 7 , 5 9 2 , 8 0 9
Hidroksikarbam id (hidroksiüre), 355
Hiperplastik endom etriyum , 1225
H ipoparatiroidizın, 1168, 1175
8-H id ro k sik in o lin türevleri, 2 6 6
H iperplazm inem i, 53 9
Hipopitüvitarizm , 1197
H idroksiklorokin, 892
H iperprolaktinem İye bağlı kısırlık, 1260
H ipopitüvitarizm e bağlı h ip ogon adizm , 1197
H ipersalivasyon, 981
H ipoplastik v e aplastik anem iler, 1403
H idroksil radikali (OH*), 645
H iperseksüalite, 1202
H ipopne sendrom u, 7 6 6
H idroksilasyon , 45
H ipertan sif kriz, 397
H ipoproteinem i, 553
sülfat, 297
H idroksilaz, 4 6 H idroksilazlarm konjenital yetersizliği, 1121 H idroksillen m e, 1120
tedavisi, 402 H ipertansiyon, 3 6 7 , 3 7 9 , 9 0 8 ile ilg ili sınırlar, 4 0 3
H ipoprotrom binem i halleri, 1364 bağlı kanamalar, 1363 H iporeflcksi, 690
H id ro k sim etilglu taril-K oA sik lu su, 1090
Hiperterm i, 6 6 7 , 899, 908, 9 9 9
H iporcninem ik hipoaldosteronizm , 1339
H idroksiprojesteron kaproat, 1223
H ipertiroidizm , 4 8 4 , 1155, 1160, 1371, 1076
H ipotalam ik (hip ofizyotropik) hormonlar, 1058
H idroksiprolin, 1168 H idroksistilbam idin, 2 9 0
ted avisi, 1162 Hİpcrtonİk dehidratasyon, 5 8 6 , 5 8 7 , 5 8 9
H ipotalam ohipofizeal portal v en sistem i, 1144, 1245
glu k o z solü syon u , 595
H ipotalam o-pitüviter-adrcnal (H PA) eksen, 806
H idroksokobalam in, 1396, 1399
m anitol solü syon u , 4 1 7
H ipotalam ospinal yolak, 658
H idrom orfon, 837
sodyu m laktat solü syon u , 6 0 4
H ip o ta ia m u s H o r m o n la rı, 1 245
H idroksizin, 7 6 4 , 1292
H ipertrigliseridcm i, 5 0 3 , 5 0 6
H ipotaiam us, 6 8 4 , 7 8 5 , 9 1 2 , 1058
H ipertrofık obstrüktif k ardiyom yopaii, 4 8 5
H ipotalom ohipofizcal eksen, 1210
Hidrotalsit, 1417
H iperürisem i, 3 4 0 , 3 6 7 , 383
H ipoterm i, 6 6 7 , 7 8 5 , 833
H im ekrom on, 1457
H iperventilasyonun d ü zeltilm esi, 1114
H ipotiroidizm , 1154, 1156, 1163
H int (kastor) y a ğ ı, 1432
H ipervolem ik hip oton ik hiponatrem i, 5 8 7
H ipotonik dehidratasyon, 5 8 7
H iperak tif çocuk , 909
H ip n osed atif b ağım lılığ ı, 7 4 7
H ipovantilasyon, 1226
H iperaktivitc v e dikkat ek sik liği b ozukluğu, 1048
H ip n o s e d a tif İla çla r, 7 4 !
H ipovolem i, 1033
H iperaldosteronizm , 1143
H ip n o s e d a tif İlaçlar, 761
H ipovolem ik hipotonik hiponatrem i, 587
H iperaljezik ağrı m ediyatörlcri, 870
H ipnosedatif/nÖ roleptik karşılaştırm ası, 758
H iperandrojenizm , 1075
H ipnotik benzodiazepinler, 7 5 3
H ipovotem inin d üzeltilm esi, 552
Hidropcroksi türevi ara ürünler (H P E T E ’ler), 1341
şoklar, 5 5 0 , 5 5 2
Hiperbarik ok sijen u ygulam ası, 646
H ipnotiklerin K lin ik Farm akolojisi, 7 6 5
Hirsutizm , 1202, 1218
Hiperbarik ok sijen le tedavi, 647
H ipnoz, 782
Hirudin, 5 1 6
Hiperbarik so lü sy o n , 718
H ipoaibüm inem i, 5 5 0
H iperbilirubinem i, 1364
H ipobarik solü syon , 718
H is d em eti, 4 3 8
H iperbolik fon ksiyon , 72
H ipodopam inerjik etkinlik, 7 9 6
H ista m in H t R e se p tö r B lo k ö rleri, 1285
H iperdinaınik kalp sendrom u, 1154
H ip ofiz aden om lan , 1260
H ista m in H 2 R e se p tö r B lo k ö rleri, 1296, 1413
H iperdopam inerjik etkinlik, 796
H ip ofiz h ip ofon k siyo n u , 1255
H ista m in , 1285, 9 9 9
H iperfıbrinoliz, 541
H ip o fiz H o r m o n la n , 1245
N -m etil Iransferaz (H M T ), 1286
H ip ofizek tom i, 1141
preparatlan, 1290
H iperfosfatem inin eşlik ettiği h ip ok alsem i, 1184
H ip ofizer cü celik , 1256
reseptörleri, 6 7 1 , 1286
H iperglisem i, 1013, 1089, 1140
H ip ofosfatem i, 1416
durum ları, 5 3 8 , 539
H iperglu k agonem i, i 0 8 9 H ipergonadotropik h ip ogon adizm , 1217
eşlik ettiği h ip ok alsem i, 1184 H ip oglisem i, 1094, 1096
H ipertiıdratasyon, 591
b aşlıca belirlileri, 1095
Hiperhidroz, 1005
kom ası, 1094, 1113, 1116
H ipcrim m ün (yü k sek titreli) globülinler, 3 2 2 , 375 H iperinsülinem ik ö g lise m i, 138 H iperinsülinizın, 1108
uyarıcı belirtileri, 1091 H ip oglisem i v e diyabet (k etoasid oz) kom asının a y ın cı tanısı, 1096
a n aloglan , 5 1 6
H j, 671 H2, 671 H3, 671 H4, 671 salıverilm esi, 7 2 8 , 1410 H istam inositler, 1410 H istidin dekarboksilaz, 1285 H istop lazm ozis, 265
1574
İndeks
H istrelin, 1252
siklusunun d ü zen ley icileri, 3 3 6
m erhem i, 331
H İV p 2 4 antijeni, 316
Hücre-aracılı im m ün yanıt, 363
İkam cli d etok sifık asyon , 8 4 4
H İV -1 (A İD S v ey a H İV in fek siyon u ), 171
H ücrede aşırı C a2+ birikm esi, 115
İki allostcrik durum, 87
H M G -K o A redüktaz inhibitörleri (statin’ler), 4 9 6
H ücre-dışı m atriks, 3 3 7
durumlu reseptör m o d eli, 87
H odgkin lenfom a, 332
H ücrescl im m ün yanıt, 1127
ek spon en siyelli cebirsel fon ksiyon , 39
H o d g k in -d ışı lenfom a, 332
im m ünite reaksiyonları, 3 6 9
horm onlu/biJıorm onal kontrolü, 1115
H olokarboksilaz sen taz ek sik liği, 1378
Hüm oral im m ün yanıt, 1127
katına çıkm a süresi (“d oub lin g tim e”), 333
Hom atropin hidrobromür, 1001
H yalüronik asid v e türevleri, 891
kom partm anlı dışarıya açık m od el, 38
H o m o lo g v e h eterolog duyarsızlam a,
H ym en olep is nana, 3 0 2 , 305
kinetik, 60
d esen sitizasyon , 102, 1075 H om osistein, 1375 d ü zeyi, 1402
-işle v li (b i fon ksiyon el) en zim sistem i, 1088
H yocyam us niger, 9 9 7 H yosin butilbromür, 1002 H ypericum perforatum , 109
İkili (dual) yarar, 4 0 8 -ça rp ım (double produet), 421 İkinci el dum an, 1052
m etion in ’e dönüştürülm esi o layı, 1397
-I-
H om otipik ad ezyon , 873
faz reaksiyonları, 4 2
Isı alerjisi, 1289
kuşak antihistam inikler, 1292
H o m o zig ot, 123
İsı üretim i ile ısı kaybı arasındaki d en ge, 871
kuşak k alsiyum an tagonistleri, 3 9 2
Horm on, 1076
Isı ürtikeri, 1289
kuşak nöroleptikler, 7 8 9
antagonistleri, 341
Islak belirtiler, 836
kuşak projestinler, 1224
etk ileşm eleri, 1076
Işığa duyarlık, 229
H om ovan ilik asid (H V A ), 656
replasm an tedavisi (H R T), 1214, 1216, 1225 b aşlıca riskleri, 1215, 1225 reseptörleri, 1065
kuşak retinoidler, 1360
-i-
ön cü lü , 1063 i.v. sıvı tedavisi, 146 İbandronik asid, 1180 İbotenik asid, 6 7 7 , 9 8 4
İkinci liste, 147 sıra nöronlar, 9 5 4 ulak (D A G / d ia silg lisero l, 82 İkincil (sekonder) direnç, 3 3 5
rezervuarı, 1074
İbritumomab, 354
aldosteronizm , 592
salgılanm asının aşırılığı, 1075
İbuprofen, 884
kam itin ek sik liğ i, 1379
salgılanm asının d ü zen len m esi, 1059
İbutilid fumarat, 455
hem ostaz, 509
İC A M -1 , 873
hem ostazın b ozu lm ası, 5 3 8
duyarlı lipoprotein lipaz, 1089
İç duvar, 159
hiperlipidem iler, 507
rezistans, 1076
İç kulaktaki d en ge organı, 1443
kanser gelişim i, 3 3 9
H orm ona duyarlı lipaz, 1116
parkinsonizm , 9 3 6
H orm onal ilaçlar, 333
İçe yön elik anyon ( C l- ) akım ı (İC1), 4 4 0
H o r m o n a l K o n tra sep tifler, 1 2 3 !
İçe yön elik ikinci y a vaş akım (İsi), 4 3 9
İKr (h ızlı İK, potasyum a k ım ı), 4 3 9
H orm onal renin-anjiotensin sistem i, 1311
İçe yön elik katyon akım ı, 4 3 9
İKs (yavaş İK), 4 3 9
H o rm onal-olm ayan kontrasepsiyon yöntem leri,
İç e -y ö n e lik doğrultucu p otasyum akım ı (ix 2 ), 4 4 0
İKur (çok h ızlı İK), 4 3 9
İçki birim i, 770
İL—1, 621
İdame dozu, 71
İL -1 3 , 621
1242 H orm onal-olm ayan” kontraseptif preparatlar,
İdam e elektrolit gereksinim i, 585
İL—2 reseptörü, 3 6 7
Horm onlar v e hormon antagonistleri, 341
İdarubisin, 346
İL -2 , 3 5 8 , 3 6 7 , 1127
Horm onların b iyosen tezi, 1062
İdeal vücut ağırlığı (İV A ), 6 1 , 2 3 5
İL -2 5 , 621
H orm onom im etik ilaçlar, 1077
İdiopatİk hipcrkalsiüri, 5 8 2 , 1187
ÎL -3 , 3 6 7 , 873
1231
m em branöz nefropati, 1137
İL—4, 3 6 7 , 6 2 1 , 8 7 3 , 1127
Horm onu yerine k oym a (replasm an), 1213
nefrotik sendrom u (İN S ), 1137
İL -5 , 6 2 1 , 1127
H orm onun ekspresyonu, 1063
sik lik ödem , 58 0
İL - 6 , 8 7 3 , 1127
trom bositopeni, 1138
İL -9, 621
H sp 90, 1323
trom bositopenik purpura, 3 2 2 , 3 7 3
İlaca b ağım lı k onstipasyon, 1434
5-HT1 reseptör grubu, 1306
trom botik purpura, 3 6 6
m addeler, 1077
parçalanm ası, 1074
benzeri reseptörler, 1306 5 -H T 1 B /D reseptörler, 664
İdiyosenkratik (v ey a intrinsik) astm a, 6 2 0 reaksiyon, 120
5-H T3 reseptör blokörleri, 1310
İdiyosenkrazi, 120
5-H T 5A reseptörler, 665
İdoksuridin, 315
5 -H T 5 B reseptörler, 665
İdrar kalsiyum /kreatinin oranı, 1165
bağlı A dd ison h astalığı, 1133 b ağlı astm a, 6 2 2 bağlı ülser riski, 8 7 7 yanıtı etk iley en faktörler, 9 1 İlacın am pirik seçilm esi, 165 çözünürlüğü, 21
H u n i-a ğ tok sini, 4 3 1 , 960
p H ’s in in d eğişm esi, 112
d isp o zisy o n u , 61
H ücre bölü n m esi ile ilgili olaylar, 335
p H ’sinin düşürülm esi, 2 8 4
dozunun “ titrasyonu”, 9 8 9
retansiyonu, 73 9
g eçi rilgenl İği, 10
eşlik eden olaylar, 337 H ücre duvarı, 158
tutamama (inkontinens) , 9 9 0 , 1005
intrinsik klirensİ, 52
H ücre içi (intraselüler) renin-anjiotensin sistem i,
yo lu infeksiyonları, 198
klirensi, 9 0
1311 H ücre için d e folik asid ütilizasyonu, 1397 H ücre iskeleti (“cytosk leton ”), 961 ölüm ü, 335 proliferasyonu, 1315
İdrarın asidloştirilm esi, 1371 k alevileştirilm esi, 283 Ifosfam id, 344 İgE, 119 reseptörü, 1285
m etab oliti, 4 0 p laseb o etk isi, 102 s e ç ic iliğ i, 7 6 tek d oz verilm esi, 66 İlaç alerjisi, 118
proliferasyonunun dönem leri, 336
İgG , 322
alerjisinin k lin ik tipleri, 119
sik lu su, 3 3 5 , 336
İgM , 119
alternatifleri, 154
siklusu n eg a tif d ü zen leyicileri, 336
İğnelem e (prick) testi, 200
siklusunun d önem in e ö zg ü ilaçlar, 333
İhtam ol (Ichtyol), 331
arama davranışı, 847 İla ç B a ğ ım lılığ ı, 8 4 6
İndeks
1575
ÎJaç bültenleri, 153 dircnci (rezistans), 335 d isp o zisyon u , 39
İletim b ozu lm ası, 443
İm pentam in, 1286
İlk geç işte elim in asyon, 2 5 , 52
İm plant koym a, 29
h ızı, 94
İm plantasyon, 1210
Endüstrisi İşverenler Sen dik ası, 153
İ lk -d o z senkopu, 398
İmplantlar, 1234
etk ileşim i, 93
İloprost, 403
İm potans, 1053
etkisinin basam aktan, 691
İltihabi reaksiyon, 115
İm prom idin, 1286
farm akodinam isinde gen etik faktörler, 130
İltihap m ediyatörü sitokinler, 873
İm puls (dürtü) kontrol b ozu klu klan, 941
form ülerleri, 152
İltihap oluşum unda prostaglandin h ip otezi, 871
İm puls a şın m ı, 7 2 4
kanam ası, 1210
İm atinib, 3 3 8 , 3 5 2 , 353
iletim i, 7 1 0
kesilm esi sendrom u, 3 9 7 , 793
İm etit, 1286
kalıbı (pattem ) teorisi, 826
k om binasyonu, 3 5 9
İm idazolin İl reseptörleri, 3 9 9
İm putsif davranış, 6 6 7
İla ç K ö tü y e K u lla n ım ı, 8 4 6
İm idazolin türevleri, 1021
İn vitro deney, 77
İlaç kullanım ı hataları, 121
İM İG preparatlan, 32 2
fertilizasyon, 1250
İm ipenem , 213
ilaç incelem eleri, 7 2
olarak kullanılan prostaglandinler, 1340 p o litikalan , 151
İmipramin m etabolizm a y o la k la n , 808
ilaç m etabolizm ası in celem eleri, 4 8
r e z e m i an, 3 3 , 36
İm ipram in, 810
pıhtılaşm a testleri, 511
salan stent, 366
İm m ün glob ü lin G preparatlan (İV İG ), 3 2 2
sanayisi ile ilişkileri, 153
İm m ün gözetim (“im m une surveillan ce”), 3 5 8
seçim i yön tem i, 867
İm m ün hastalıklan, 3 6 9
seçim i, 359 kanserde, 359 uygulam a konusunda pratik bilgiler, 30 İ la ç U y g u la m a Y o lla rı, 16
İn v iv o deney, 77 incelem eler, 72 İnak tif prekürsör (ö n cü l) ilaç, 4 0
reaksiyon, 363
İnaktive ed ici en zim p olim orfizm i, 124
savunm a m ekanizm alan, 117
İnatçı (perseveratif) davranış, 667
savunm a sistem i, 365
İnce barsakta g lik o zid h idrolizi, 1429
İm m ü n S iste m B o z u k lu k ta n , 3 6 3
İnce barsaktan k alsiyu m v e fosfat absorpsiyonu, 1168
lokal, 16
sistem in çalışm asının düzen len m esi, 1173
sistem ik , 16
sistem in u ygun su z etk in liği, 365
İnce hipoderm ik iğ n e (N o v o F in e, U nifın c), 1092
vaskülitlere bağlı rom atizm al hastalıklar,
İndandion türevi ilaçlar, 5 1 9 , 5 2 0
v c Tedavi K om iteleri, 152
1135
İndanozolin, 1021
besin etk ileşm esi, 104
yanıt, 363
İlaç ürünü, 3 , 142
İndapam id, 381
dışı tedavi seçen ek leri, 154
antikor-aracılı, 363
İndinavir, 3 1 7
ilaç etk ileşm eleri, 8 9 , 104
hücre-aracılı, 363
İndirekt antiviral etki, 321
İla ç la r A r a s ın d a k i E tk ile şm e ler, 104 arasındaki g eç im sizlik , 145 küratif, 2 9 4 süpresif, 2 9 4 İlaçların ad lan , 6
yetm ezlik hastalıkları, 373
yolak, 9 3 7
yetm ez lik sendrom u (A İD S ), 311
İndirgenm e, 4 5 ,4 7
yetm ezlik virusu (H İV ), 315
İndirgenm iş dem ir, 1392
İm m üniteye dayalı iltihap o la y ı, 119
glutation (G S H ) ,1 1 5 , 6 4 6
İm m ünoescy, 1247
İndolasetik asid türevleri, 887 İndoletilam İn, 8 6 4
bağım lılık yapm a p otan siyeli, 867
İm m ünofarm akoloji, 363
jen erik ad, 6
İm m ünoglobülin E, 119
İndom etasin, 8 8 7 , 1336
kim yasal ad, 7
İm m ünokom petans, 3 6 4
İndoprofen, 886
sahipli ad, 7
İm m ünolojik antagonist, 3 5 4
İndüklem e m ekanizm aları, 50
sa h ip siz ad, 6
İm m ünolojik antagonist, 371
İndüklenebilir nitrik oksid sentaz, 1126
İla çla rın B iy o tr a n s fo r m a s y o n u , 40
g eb elik tanı testleri, 1247
İndüksiyon, 7 0 2 , 7 0 4 , 705
İ la çla rın D a ğ ılım ı, 32
replasm an, 364
İnegy, 5 0 2
sataşm a (“ch allen ge" ), 3 7 2
İnfantil beriberi, 1373
diyare oluşturm asında tem el etkiler, 1426 ekstraksiyon oranı, 52 İla çla rın E tk i M e k a n iz m a la r ı, 77 etki süresi, 68 İla çla rın E tk isin i D e ğ iştir e n F a k tö rler, 90
İm m ünom odülatör etkiler, 1289
İnfeksiyon gelişm esin in k olaylaşm ası, 1140
İm m ü n o m o d ü la tö r İla çla r, 3 6 3
İn fe k siy o n T ed a v isi, 157
İm m ün op otan siyalizasyon , 3 6 4
İnfeksiyonlar, 1111
İm m ünopotansiyasyon, 3 6 4
İnfeksİyöz m on onü k leoz, 313
g e ç işi, 35
İm m ünopotansİyatör, 373
İnfekte m antarım sı tümörler, 2 4 7
hepatik elim in asyon u , 52
İm m ünoprofılaksi, 27 9
İn fek tif endokardit, 1 9 7 ,2 3 7
î mmü no reaktif in sü lin , 1080
İnfestasyon , 3 0 2
iyon izasyon u , 12
İm m ünostim ülan İlaçlar, 3 7 3
İnfiltrasyon a n estezisi, 717
kaynakları, 5
İm m ün osü presif etki, 1127
İnfıltratif oftalm opati, 1155
kusturma m ek an izm ası, 1443
İm m ün osü presif ilaçlar, 3 6 4 , 3 6 6
İnflam atuvar akne, 222
İla çla rın İtra h ı, 53
d iğerleri, 366
barsak hastalıkları, 1138
santral sinir sistem in e g e ç iş i, 34
İL -2’yi in h ib e edenler, 3 6 6
genler, 621
sınıflandırılm ası, 6
purin /pirim idin sen tez inhibitörleri, 3 6 6
kalın barsak hastalıklan, 372
İla çla rın M e m b r a n la r d a n G e ç iş i, 10
İla çla rın T ok sik T e s ir le r i, 114 vazopresin salgılanm asın a etkileri, 1267
sitok in genlerini baskılayanlar, 3 6 6 sitok in nıodülatörleri, 3 6 6
m y elin sizle y ici polinöropatiler, 373 İnfliksim ab, 893
İm m ünosüpresyon, 3 3 8 , 3 6 4
İnfluenza (grip), 3 1 8
İla Ç 'R esep tör İ liş k is i, 8 0
İm m ünoterapi (im m ünoterapötikler), 341
İnfluenza A H İ N İ virusu, 318
İla çsız değer, 73
İm m ünoterapi (kanserde), 3 5 7
İnfluenza, 3 1 2
hepatik klirensi, 51
virüs A , 171
İlaçtan tem izlen en sanal kan hacm i, 51
adoptif, 357
İlave risk (added risk), 403
aktif, 357
virüs B , 171
İlave etkili (hibrid) beta blokörleri, 4 7 8 ,4 8 2
p asif, 3 5 7
viru slan , 3 1 8
İleri yaşam d esteği, 135
İm m ünotolerans, 3 6 4
İnfundibulum , 6 8 4
İndeks
1576
İnfıizyon hızı, 55, 72
salgılatıcılar (sekretagoglar), 1098
İntertrigo, 265
İngiliz D em ek leri Ortak R isk Ö ngörm e Tabloları,
salıverilm esi, 1086
İııtcstinal in v a zif a m ib iyazis, 2 8 6
506 İnhalasyon, 17
salıverilm esin in düzen len m esi, 1082 sinyal transdüklem e m ekanizm aları, 1083
kalbindin, 1172 uyarıları, 1409
sinyalinin transdüklenm esi, 1084
İntihar eden inhibitörler (suicid al inhibitors), 51
İnhalasyonla ilaç uygulam a, 30
tedavisinin yan tesirleri, 1094
İntraabdominai infeksiyonlar, 197
İnhalatör, 17
türleri, 1090
İntraarteriyel injeksiyon, 28
İnhibin, 1061
yetersizliği, 1090
İntraartiküler injeksiyon, 18
anestezi klerı, 694
İnhibitör titresi, 173
İnsü iin/glukagon m olar oranı, 1116
İntrafüzal kas lifleri, 7 2 6 , 7 3 9
İnici a ğrı-bask ılam a yolakları, 827
İnsülin/glukagon oranı, 1090
İntragastrik basınç, 732
İnjeksiyonluk solü syon , 17
İnsüiin’in in jeksiyonu, 1092
İntrakardiak injeksiyon, 18
İnjektör, 28
İnsüiin’in protein sentezini artırmasında
İntrakavem öz injeksiyon, 4 1 6
İnkretin-m im etik ilaçlar, 1098, 1104 İnm e (h em ip leji), 4 1 7 , 5 3 0 , 6 6 7 , 7 3 7 , 7 9 4 , 1215 İn ııo v a tif ilaç, 9 İııocybc, 984 İııokulum tesiri, 176 İnorganik fosfat sistem i, 599 nitrit iyonıı, 423 iN O S , N O S -2 , 1322 İnotropik sem patom im etik ilaçlar, 474 İnozipleks, 364 İnozitol 1,4,5-trifosfat), 82 nikotinat, 413 trifosfat (İP3), 78, 1081, 1410 İnozitol trifosfat (1P3), 1068 İnput nukleuskırı, 937 İNR , bkz. U luslararası norm allenm iş oran İnsan G enom u Projesi, 123 insülini, 1091 interferonian (İFN ), 374 koryonik gonadotropini, 1201 koryonik gonadotropini, 1246 kuduz im m ün glob ü lin i, 322 m en op ozal gonadotropini, 1246 norm al im m iin globülini (H N IG , gam a g lo bülin), 322 norm al im m ün glob ü lin i (İV İG ), 322 norm al im m ün globülini, 373
(anaboiizan etk isi), 1089 İnsüiin’in tem el etkileri, 1086 İnsü lin-b en zeri büyüm e faktörleri (İG F), 1074 İnsü lin-b en zeri büyüm e faktörü-1 ve - I I , 1080 İnsü lin-b en zeri etkinlik (in su lin -lik e activity, İLA ), 1080
İntraperitoncal uygulam a, 18
İnsüline d u y a rla ştırıcıla r, 1103
İntraselüler ad ezyon m olekü lü -1 (İC A M -1 ), 1126
İnsülinem i, 1107 İnsü lini’nin kim yasal y ap ısı, 1080 İnsülinin antiketojenik etk isi, 1090 İnsülinin etkileri, 1085 İnsülinle tedavinin esasları, 1109 İnsülinlerin karıştırılm ası, 1094 İnsülinom a, 1258 İntegre viral gen om , 3 1 2 İntegrin “upregulation” , 873 İntegrin m olekülleri, 622, 873, 1126 reseptörleri, 33 7 İııterkalasyon, 330 İnterferojen ilaçlar, bkz. İnterferon İndiikleyici İlaçlar İnterferoıı alfa, 3 1 9 , 3 5 7 , 3 7 4 alfa-2a, 3 2 0 , 35 7 alfa-2b , 320 beta, 374 b e ta -la , 374
g a m a -lb , 374
İnskripsiyon, 141 İnstabilite b ozukluğu, 804 İn sü lin , 1 0 7 8 ,9 1 3 , 1079 analogları, 1093 A ntidiyabetik İlaçların K lin ik Farm akolojisi, 1106
injeksiyon, 29 İntranazal uygulam a, 17
İntraplevra! uygulam a, 18
b c ta -lb , 374
organofosfatlı, 993
y ü k selm esi, 5 8 0 , 7 6 3 , 1140, 1137 İntramüsküler im m ün glob ü lin G, (İM İG ), 3 2 2
İnsüline b ağım lı olm ayan alım (uptake), 1089
im m ün glob iilin i preparatları, 322
karbamatlı, 993
self-stim u lasyon u , 6 5 9 , 6 8 4 , 8 0 4 , 868
İnsüline b ağım lı uptake, 1089
papillom avirıısu, 171
İnscktisidler, 993
İntrakranyal basınç, 5 7 6 , 7 3 2
gam a (İ F N -g ), 873
s ıv ı, 3 2 İntraserebroventriküler injeksiyon, 671 İntrastriatal kolinerjik nöronlar, 936 İntratekal uygulam a, 18 so lü sy o n , 17 İntrauterin (ra h im -içi) araçlar, 1242 injeksiyon, 18 yalnız-projestinl i araçlar, 1234 İntravajinal uygulam a, 18 İntravenöz b olu s, 28 g en el anestezikler, 7 0 2 İgG preparatı (İV İG ), 3 7 3 infuzyon, 28 injeksiyon, 28 interm itent uygulam a, 515 lipid em ü lsiyon u , 138 p yclografı, 1267 sedatif, 704 İntrinsik (iç se l) kinaz etk in liğ i gösteren reseptörler, 82 İntrinsik (iç se l) sem patom im etik etkinlik (İSE), 478
gam a üretim i, 1126 gam a, 367, 1173 İnterferon ilaçlar, 321 indiikleyici ilaçlar İntcrferonlar, 364 İnteriktal dikenler (spayklar), 9 1 8
İntrinsik faktör (İF) ,1 3 8 6 , 1398 - B 12 vitam ini k om pleksi reseptörü, 895 İntrinsik k oagüiasyon kaskadı, 1319 kolinerjik ara-nöron şeb ek esi, 6 7 0 sinirler, 9 5 8
İntcrkalasyon, 342
İııtron, 79
İnterkolikülcr (m id -k o lik ü ler) k eşi, 735
İn v a zif am ipler, 2 8 6 barsak am ib iyazisi, 2 8 7
aspart, 1093
İntcrlökinlcr, ayrıca bkz. İL
aşırı salgılanm ası, 1116
İnterlökin-1 beta, 1318
baskılam a (süpresyon) testi, 1080
İn terlö k in -1, 1126, 1145
İnvoliisyon el osteop oroz, 1185
çinko süspansiyonları, 1092, 1094
İntcrlök in -2 (İL -2), 3 6 4 , 3 6 6 , 3 6 7 , 1127, 1145
İodofenpropit, 1286
detem ir, 1093
inhibe edenler, 366
entcropatojenler, 1436
İp uçları (“cu cs” ), 853
İntcrlök in - 6, 873, 1127, 1145
İP3, 82
gerek sinim in i d eğiştiren faktörler, İ l i l
İnterlökinler, 337, 1186
İpeka (tpekakuanha), 6 1 4 , 1444
glarjin, 1093
İnterm edyolateral, 955
şurubu (T F), 136, 6 1 4
glu lisin , 1093
İntermitent k lodikasyon, 4 1 2
ek sik liği, 1089
tozu, 6 1 4
injeksiyon kalem i (N ovoP eıı), 1092
p o z itif basınçlı v en tilasyon , 9 0 4
İpratropium bromür, 6 2 9 , 1000, 1003
lispro, 1093
rejim, 279
İpsilaleral n o sise p tif refleksler, 735
nazal spreyi, 1092
tedavi rejimler, 273
İri cndotelin, 1319
preparatları, 1091
İntem alizasyon , 1065, 1074
İrinotekan, 353
reseptör substratı-1 (İ R S -1 ), 1084
İntcrselülcr g eçiş, 11
irritabl kolon sendrom u, 1459
reseptörü, 1083, 1084
İnterstisyel pnöm oni, 315
İ R S -1 , 1084
rezistansı, 1097
sıvı kom partmam , 32
geni silin m iş fareler, 1085
İndeks
1577
-J -
İSİ (uluslararası duyarlık in d ek si), 518 İskem i/repcrfiizyon oia y ı, 645
K albin elek tro fizy o lo jisi, 4 3 8 K albin, 4 2 2
JAK fam ilyası, 1070
İskem ik inm e, 530
Jak/stat y o lağı, 82, 351
art-yükü, 4 2 2
İso ly te, 591
JA K 1, 1070
ön-yükü, 4 2 2
İsradipin, 392, 4 3 4
JA K 3, 1070
İstirahat (G o) d önem i, 335
Jalap, 1432
K alem inin E K G ’y e yan sım ası, 5 9 4
İşgal oranı, 88
Javel suyu, 326
Kaletra, 2 7 0
İşlen m iş antijen, 1127
Jel, 29
K alıcı bozukluk, 115
m R N A , 1063 İştah k esici (anorektik) etki, 666 , 907 İticili injektör, 29 İtrah (atılm a), 9 3 , 94 h ızı, 112
verim i, 1012
kısırlık, 3 7 0
Jelatin süngeri, 539
K alıtım katsayısı, 123
Jelatin, 552
K alıtsal m eth em oglob inem i, 130
süngeri, 540 Jelatinler (H aem accel), 551
K alidin (lizil-bradikinin), 1316
Jeneralize anksiyete b ozu klu ğu, 7 5 6 , 7 5 9
K alikrein, 1318
İtrakonazol, 5 0 , 264
distoni, 947
K alik rein-k in in sistem i, 1317, 1318
İ U A v e y a R İA , 1242
epilepsiler, 917
K allozotom i, 933
İvabradin, 4 3 6
m yastenia, 992
K alm odulin, 1067
İverm ektin, 3 0 4 , 305
tutarıklar, 918
K alorijenik etki, 1014, 1153
Jeneratör, attırıcı, 1060
K alp durm ası (kardiyak arrest), 1015, 1025
hava em b olizm i, 647
Jenerik İlaçlar, 9
K alp glikozid leri (D ijitaller), 4 6 9
im m ün yetm ezlik , 373
Jenital lıerpes sim pleks in fek siyon u , 3 1 4
K alp hastalığında risk faktörleri, 503
K vitam ini yetersizliği, 1363
Jenitoüriner hastalıklar, 898
K alp indeksi, 4 5 9
ncoplazm alar, 3 6 9 , 372
Jerm isid etkinlik, 325
İyatrojenik C ushing sendrom u, 1139
kapakçığı protezi, 5 3 0
İyi R eçete Yazm a K ılavu zu , 31, 154
Jcstoden, 1222, 1224
verim i, 4 6 9
İyod B ased ow , 1160
Jestonoron, 1203
y etm ezliğ i, 4 5 9
d en g esi, 1147
Jestrinon, 1197
a d aptif değişm eler, 4 6 2
tentürü, 325
Jiardiyazis, 2 4 7 , 290
A D E inhibitörteriyle tedavi, 4 6 6
İyoda bağlı hipertiroidizm , 1161
Jigantizm e, 1255
A R B ’lerle tedavi, 4 6 4
İyodla indüklenen hipertiroidizm , 1160
Jinekom asti, 263
dijitalle tedavi, 4 6 9
İyodlu tuz, 1157
JN K v e p 38, 1070
diürctiklerle tedavi, 4 6 6
yağ, 1157 İyodoforlar, 325 İyodok inol, 289
JNK: Jun N -term inal k in az, Î0 7 0
fizyopatolojisi, 4 5 9
Juvenil osteop oroz, 1187
ilaçlar, 4 5 9
Jükstaglom erüler aparat, 1311, 1314
kom pansasyon m ekanizm aları, 461
İyodoklorhidroksikin (k liok in ol), 289
-K -
İyodotironin 5 ’-d eiy o d in a zla r, 1151 İyodotirozil rezidüleri (M İT v c D İT ), 1149 İyodotirozinlerin k en etlen m esi, 1149 İyodür (antitiroid etk isi), 1160 girişini inhibe eden ilaçlar, 1162 tedavisi, 1162 İyodürün iyoda dönüşüm ü v c organikleşm esi, 1149 İyon kanalı açıp-k ap ayan reseptörler, 957 kanalları, 7 8 , 652 tuzağı olayı, 36 İy o n -d eğ işim (ion cx clıa n g e) krom atografîsi, 1090 İy o n iza sy o n -etk i ilişk isi, 714 İyonotropik reseptörler, 653 İzoam inil, 613 İzobol tek n iği, 106 İzofan insülin (N PH in sü lin ), 1093, 1094 İzofluran, 7 00
sınıflandırılm a, 4 6 3
K (kappa) OP2 reseptörler, 6 8 2 K + konduktansının artırılm ası, 8 3 0 salıverilm esi, 1014 K + , H + -A T P a z, 1414 K vitam ini, 5 1 7 , 5 4 7 , 1361 ek sik liği, 538 ep ok sid i, 1362 günlük gerek sinim , 1362 sik lu su, 5 1 8 , 1362 K vitam inine b ağım lı pıhtılaşm a faktörleri, 5 1 7 , 5 4 5 , 1362 protein, 1172 K vitam ininin antim etaboliti, 7 9 K İ vitam ini (fıtonadion), 1361 K 2 vitam ini (m enakinon), 1361 K a’nın hesaplanm ası, 15
vazodilatörlerle tedavi, 4 6 7 K a ip Y etm ezliğ in e K a r şı K u lla n ıla n İla çla r, 459 K alpte b eta ]-a d ren eıjik reseptörlerin kspresyonu, 1154 Kalpteki cksitabl hücre çeşitleri, 4 3 8 K alsifed io l (25-h id ro k sik o lek a lsifero l), 1174 K alsifık asyon inhibitörü, 1179 K alsinörin inhibitörleri, 3 6 6 K alsipotriol, 1175 K alsitonin g en iy le—ilişk ili peptid (C G R P), 6 8 0 , 1176, 1316 K a lsito n in , 1165, 1167, 1170, 1176, 1184 K alsitriol [l,2 5 -(O H )2 D 3 ], 1171 K a lsiy o tr o p ik İla çla r, 1165 K alsiyum d en gesi, 1166
K abazitakscl, 351
b ağım lı proteaz, 645
K abergoîin, 9 4 3 , 1260, 1 259, 1035
folinat, 3 4 7 , 1403
K açak m adde üretim i yapan laboratuvarlar, 8 5 6
fosfat, 5 9 6
İzoflurofat, 987
K adem eli d o z -e tk i ilişk isi, 72
h om eostazı, 1165
İzokonazol nitrat, 2 6 4
K adın p rezervatifi, 1243
iyon u ek sik liğ i, 5 9 6
İzo le organlar, 72, 80
Kadınlarda alk ole b a ğ lı-o lm a y a n siroz, 1137
kanal blokörleri, 4 1 3 ,4 3 5 ,4 5 5
İzom erizasyon v e d eh idrojenasyon, 1120
Kadınların p elv ik inflam atuvar h astalığı, 198
kanalı türleri, 4 3 4 , 693
İzon iazid, 2 72, 675
Kafa travm ası, 763
N tipi, 431
hepatiti, 274
K afaya m aksim al elektroşok uygulanm ası, 9 2 0
P tipi, 431
zehirlen m esi, 1376
K afein, 9 0 4 , 999
T tipi, 431
İzoniazidin asetillen m esi, 94
sodyu m benzoat, 9 0 6
klorür, 5 9 6
İzopropil alkol, 3 2 6 , 327
K ahve, 98
lev o fo lin a t, 1403
İzoproterenol (izopren alin ) ,4 7 9 , 1010, 1017,
K ainat reseptörleri, 67 6
m etab olizm ası, 1129
1027
K ainik asid, 6 7 5 , 677
p olikarbofîl, 1428
İzosorbid dinitrat, 468
K ala azar h astalığı, 29 0
p om pası (“S E R C A ”), 725
İzotonik dehidratasyon, 5 8 6
K alam in, 3 3 0
rezervuarı, 1165
losyon u , 330
sensörü reseptörler fam ilyası, 81
İndeks
1578
K a lsiyum la ak tive olan p otasyu m kanalları, 1323 K am ilofın dihkl, 1004
K aplanm ış çukurlar, 1075 veziküller, 1075
K ardiyoprotektif etkinlik, 4 8 4 K a rd iy o sclek tif b eta-b lok örler, 4 8 1 , 483 ilaçlar, 4 7 7
K am potesin, 3 5 2
Kappa (K ) (O P 2) reseptörler, 8 2 9
K an basıncında ü ç fazlı d eğ işm e, 1304
K apreom isin, 277
K an basıncının postüral h om eostazı, 1033
Kaprilik asid, 266
K ardiyoversiyon, 4 5 7
Kan değiştirm e, 138
K apsaisin, 6 8 0 , 7 2 3 , 1287, 1316
Karnı kram pı, 1004
K ardiyovasküler risk faktörleri, 4 0 5
içindeki d ağılım , 32
K apsazepin, 680
K a n n -iç i infeksiyonlar, 2 4 7
kaybının d ü zeltilm esi, 552
K apsül, 17, 24
Karıştırıcı faktörler, 9 7
m erkezleri, 553
K aptopril, 4 0 2 ,4 6 5
Karma b ipolar hastalık, 8 0 2
p H ’si, 27
Karaciğer absesi, 2 8 6
Karma etkili sem p atom im etik ilaçlar, 1019
pıhtılaşm ası, 1362
am ib iyazisi, 2 8 7 , 2 8 8
fon ksiyon lu oksidazfar, 4 2 , 4 4
sin ü soidleri, 5 6 , 57
fon ksiyon testleri, 4 9 8
hiperlipidem i, 5 0 6 infeksiyonlar, 2 4 5 , 3 0 3
şizon tosid leri, 2 9 4 , 295
glikojeni, 1088
transfüzyonu reaksiyonu, 1295
hastalıkları, 96, 1137
transfiizyonu, 5 5 4
hücre kordonları, 5 6
ürünleri, 549
kanseri, 1199
Ürünleri R eçetesi, 148
m ikrozom al enzim leri, 4 8
Karm aşık a sid -b a z bozuklukları, 601
lente insülin, 1094 Karm aşık (k om plek s) k ısm i tutarıklar (tem porai lob tutarıklan), 9 1 7 , 9 1 8
sirozu, 579
Karm ustin, 3 4 4 , 345
C B 1 ,8 6 3
transplantasyonu, 3 6 7 , 3 6 8
Karnitin, 1378
C B 2, 863
tümörü, 1199
K anabinoid (C B ) reseptörleri, 6 8 5 , 863
K anabinoideıjik nörom odülatör sistem i, 685 Kanabinoidler, 862 K anam a, 1016 K anam alı hastalıklar, 537 K a n -b ey in en geli, 35
Karaciğerde glu k on eo jen ez, 1125 lipoproîeinlerin sen tezi, 1211 K araciğerden elim in asyon h ızı, 51 safra, 56 Kararlı dutum a, 68
K a n -B O S en g eli, 35
erişm e h tzı, 70
Kanda fosfat d üzeyi, 1090
erişm e süresi, 7 0
asetil transferaz 1, 1116 palm itoiltransferaz I (C P T I ) en zim i, 1090 K a m o fsk y perform ans skalalan , 335 K arotenoidler, 1354, 1355 Karsinoid krizi, 543 sendrom , 1299 tümör, 1 307, 1319, 1339 Karsinojenik (on kojenik) etk i, 116, 333
Kararlı durumdaki konsantrasyon, 71
Karsinojenik m addeler, 117
Karasinekler, 309
K arşılaştırm a tabanı (com parator), 103
Karayolları Trafik Y ö n etm eliğ i, 773
Karşılıklı iletişim kurma (“crosstalk”), 337
Kandidial lökoplaki, 260
Karbakol, 982, 991
K arteolol, 485
K andiyazis, 2 6 3 , 265
Karbamatlı insektisidler, 995
Kartikain (artikain), 721
Kanın fibrinolitik etk in liği, 1265
Karbam azepin, 2 7 4 , 7 9 8 , 8 2 0 , 8 2 4 , 9 2 3 , 9 2 4
K arvedilol, 4 7 5 , 4 7 8 , 485
retikülosit krizi, 1399 Kandaki alkol konsantrasyonu, 772 çözünürlük d ereccsi, 695
koagülasyonu , 1014
Karbanolat, 995
K as g lu k o z u ptak e’i, 1086
v isk ozitesi, 411
Karbapenem , 213
K as iğ c iğ i, 711
Kanrenon, 574
Karbaril, 3 0 9 , 9 8 7 , 995
aferentleri, 7 2 6 , 735
K anser ağrıları, 8 4 2 , 8 9 8 , 924
K arbenisilin, 201
İskelet kaynaklı spazm lar, 7 3 6
K anser ağrısının basam aklı tedavi, 8 4 2 , 843
Karbetapentan, 613
spastisitleri, 7 3 8
K anser gelişm esi riski, 370
Karbidopa, 940
taban plağı, 7 2 4
K anser ilacı geliştirm ek , 337
K arbim azol, 1159
tipi (N M ) n ikotinik reseptörler, 7 2 4
K a n s e r K e m o te r a p isi,3 3 2
Karbinoksam in, 1292
tonusunun supraspinal kontrolü, 736
K anser tedavisinde kullanılan kom binasyonlar,
Karbofuran, 995
y a p ıc ı-b o d y builder etki, 1201
K arboksipenisilinlcr, 183, 194
Kaskara sagrada, 1430
A B V D , 360
Karbon d iok sid karı, 2 9 1 , 6 4 2 , 6 4 7
Kaspas 3, 3 3 7
CAF, 360
Karbon donörü, 1401
8, 3 3 7
CHOP, '360
Karbon m on oksid (otakoid), 1325
9, 337
C H O P -b leo , 360
Karbon m on oksid , 4 3 , 98
360
CM F, 360
d iffu zyon testi, 3 4 6
COPP, 360
zehirlen m esi, 6 4 7
Kaspazlar, 1323 K asp ofun gin, 2 6 0 , 2 6 2 K astrasyon, 1194
FA M , 361
Karbondİoksidle doyurulm a (karbonasyon), 7 1 4
K aşe, 17
M A C O P -B , 360
Karbonik anhidraz en zim i, 5 6 9 , 1409
K aşık, 144
P V B , 361 VAM P, 3 6 0
inhibitörleri, 5 6 6 Karbonik asid-bikarbonat sistem i, 5 9 9
K atabolik etki, 1125 faz, 1078
K arboplatin, 350
K atakalsin, 1176
Kansere b ağlı hiperkalsem i, 1339
K arboprost (1 5 -m e til P G F2alfa), 1340
K atalepsi, 7 8 2 , 7 8 4
K aolin , 1438
Karboprost, 1279, 1280
Katarakt v c retina ze d e len m esi, 647
K aotik iletim kalıbı, 444
K arbosistein, 616
Katartik sendrom u, 1434
Kapalı k a zeö z lezyonlar, 272
Karbutamid, 1097
Katartikler (m üshiller), 137
K apasitasyon, 1209
Kardeş krom atid d eğiş-tok uşu , 116
K atekolam inler, 1007, 1008, 1009, 1062
K ap asitatif Ca2+ kanalları, 4 3 0
K ardiovertör-defıbrilatör, 4 5 7
K apasite ile k ısıtlı elim in asyon , 52
Kardiyak beriberi, 7 7 8
Kanser türlerinde 5 y ıllık sağkalım , 332
kardiyovasküler etkileri, 1013 K a te k o l-O - m etil transferaz (K O M T ), 969
K apiler en d otelini zed elem eleri, 1035
M 2 reseptörler, 9 6 4
Kateter koym a, 9 9 0
K apiler perm eabilite, 1314, 1287
tok sisite, 3 4 0
K athepsin G , 1312
Kapiler sızm a sendrom u, 3 5 8 , 5 5 0 , 374
Kardiyojenik şok, 5 5 1 , 1018
Katin, 9 0 7
K apiler tomurcuklar, 337
K ardiyom yopati, 3 3 4
Katkı m addeleri, 9 8
İndeks
K atyonik deterjanlar, 3 2 4 , 328
1579
K etoasidoz, 1096
K irallik (kiralite), 100
nokta, 986
K etojenez, 1086
K iskalat, 6 7 6 , 6 7 7
proteinler, 622
K etojenik horm on, 1116
K istik fibrozis, 1366
transportörler, 53
K etokon azol, 5 0 ,2 9 0 , 2 6 2 , 1143
hidatid hastalığı, 3 0 4
K alz, 101
K eton cisim leri, 9 2 0 , 1090
K işisel (k) tedavi, 154
K aviter lezyonlar, 272
K etonem i, 1090
K itle etk isi yasası, 33
K avşak -aştrı (transjunctional) aşırım , 968
K etoprofen, 886
K itle oluşturan laksatifler, 1427
Kavşaklar, 956
Ketorolak trom etam ol, 888
Kitre zam kı (tragacanth), 1428
K e y if artması (“iıigh ” ), 861
K ivexa, 2 7 0
Khat, 865
K K H , bkz. K oroner kalp hastalığı
nöroefektör, 956 K az derisi, 836 K azanılm ış im m ün yetm ez lik sendrom u, 373
tipi bağım lılık , 856, 865
K ladribin, 3 4 8
K ıllanm a, 1194
K lam idia p nöm on isi, 2 1 9
K azantranol, 1432
Kınakına alkaloidler, 2 9 7
K lam idya grubu m ikroorganizm alar, 171, 2 2 5 ,
K e m iğ e -ö z g ü l alkalin fosfataz, 1165
K ın lm a sız b az m od ifik asyon u, 115
K em iğin yen ilen m esi (“rem od ellin g”), 1165
K ırm ızı hücre serisi, 1404
K laritrom isin, 2 2 0 , 2 7 7 , 1448
K em ik dansitesi azalm ası, 1052
K ırm ızı reçete, 835
K lasik h em ofili, 1197
K ısa duyusal nöronlar, 958
K lastojenler, 115
tolerans, 853
dansitom etrisi, 1129 dokusunun tem el özellik leri, 1165 K em ik iliğ i baskılanm ası, 2 3 2 , 3 4 2 , 893
etkili insü lin preparatları, 1093
K lavulanik asid, 195
interm itent rejimler, 2 7 9
K leb siella pneum oniae, 169
transplantasyonu, 3 7 4
periyodlar (pulslar), 1210
y etm ezliğ in e bağlı anem iler, 1384
süreli d tşa -y ö n elik potasyum akım ı, 4 4 0
K em ik m atriksinde azalm a, 1125 m ineral dansitesinin düşü k lü ğün e dair kanıt
227
K ısırlık, 8 8 1 , 1225 ted avisi, 1250
p nöm on isi, 2 5 3 K lidinium bromür, 1003 K lindam isin, 2 2 1 , 2 2 2 , 2 9 7 , 2 9 9 , 3 0 0 K lin ik d en em e, 7
lar, 1179
K ısm i (parsiyel) epilepsiler, 9 1 7
m um u, 541
K ışkırtılm ış kortikal potansiyeller, 6 9 2
farm akoloji, 5, 150
rezorpsiyonu, 1165, 1172, 1336
K ıvrım diüretikleri (N a+-K +-2C 1- sim portu inhi
kür, 2 9 5
tu m o v er’i (r e m o d e lin g ), 1154, 1168
bitörleri), 570
tüm örleri, 332
tiazidlerle k om binasyonu, 5 7 2
v e ek lem in fek siyon ları, 198 K em iklerde dem in eralizasyon , 1111 K em iklerin gelişm esin in b ozu lm ası, 1370 m ineralizasyonu, 1172
K ız çocuklardaki b ün yesel erken puberte, 1226 aberrant büyü m e durum ları, 1217
etk ililik göstergeleri, 17 4
rehberler, 151 K lio k in o l, 2 6 6 , 331 K lirens, 7 0 , 90 kavram ı, 55
K ızam ık, 3 2 2 , 1358
KLkr değerinin hesaplanm ası, 61
K ızam ık, kızam ıkçık , kabakulak a şısı, 3 1 2
K lobazam , 7 5 3 , 9 2 7
K em okinler, 3 6 4 , 621
K ızam ıkçık, 322
K lobetazon butirat, 1132
K em oprofilak si, 176, 279
K ilo azaltılm ası, 4 0 6
K lobutinol hidrokiorür, 613
K cm oprofilak si, 279
fazlalığı, 914
K lofarabin, 3 4 9
K em oreseptör stim ü lasyonu , 644
K ilo K a y b e ttir e n İlaçlar, 9 0 3 , 9 1 0
K lofazim in, 2 7 7 , 278
K em oreseptör tetikleyici b ölge (K T B /C T Z ), 1442
K il om ikron, 493
K lofed ian ol hidrokiorür, 613
K em otaktik etk i, 873 K em oterapi (kanser), 338 adjuvan, 338
k alıntısı, 493
K lom ifen sitrat, 1227
K im az, 1312
K lom ipram in, 811, 9 4 8
K im yasal ablasyon, 3 5 6
K lon oluşturm a, 119
kem o-radyoterapi (eş zam anlı), 338
antagoııizm a, 105
K lonazepam , 6 1 3 , 9 2 6 , 9 3 1 , 9 3 2 , 9 4 7 , 9 4 8
ncoadjuvan, 338
karsinojenezis, 116
K lonidin, 3 9 9 , 8 4 4 , 866 , 1022, 1028, 1254
K em oterapi, 4 , 157
kindling, 862
K lo n id in -b en zeri etki, 1035
K cm otcrapinin ana ilk esi, 157
p nöm oni, 1137
K lonik kasılm a (“ kiek in g”), 8 3 6
kanser tedavisindeki yeri, 338 K em oterapötikler, 4 kom binasyonları, 3 6 0 seçim i, 165
sataşm a, 41 savaş, 987
konvülsiyonlar, 903 tutarıklar, 9 1 7 , 9 1 8
tepkim e (reak siyon ), 84
K lonor, 3 0 7
ulak, 78
K lonunun proliferasyonu, 363
K end i-k en d in e tedavi, 148
K inagolid , 1259, 1260
K end in e-verm e (self-ad m in istration) testi, 867
K inakrin, 291
K enetlen m e olay, 94ı, 1158
K inapril, 465
K lopidogrel, 5 2 5 , 533
K en etsizlen m e, 1075
K inaz inhibitörü proteinler, 3 3 6
Klor, 3 2 4 , 3 2 6
K enod ezoksik olİk asid, 1455
kaskadı, 8 2 , 1090
tetiklenm esi, 3 6 3 K lonus, 7 3 9
çek im i, 3 2 6
K en o d io l (k en od ezok sik olik , 1458
K inazlarla-il işk ili mem bran reseptörleri, 3 3 6
K epek, 1428
K indling, 918
Kloram busil, 3 4 4 , 3 7 0
K eratolitik etki, 3 2 8 , 330
K inidin, 1 2 5 ,4 4 8
K loram inler, 3 2 6
K eratom alasi, 1357
sen kop u , 4 4 9
K loral hidrat, 7 6 4
K lorazepat, 7 5 3 , 9 2 6
K em ik tcn ıs, 1364
K inin peptid reseptörleri, 1317
K esilm e (“w ith d r a w a r ) d önem i, 861
K inin peptidler, 1316
K lorfeniram in, 1292
K inin sülfat, 297
K lorfenoksam in, 1292
kanam ası, 1214 sendrom u, 487
id iyosen k razisi, 2 9 8
K lordiazepoksid, 7 3 7 , 7 5 2
K lorfenterm in, 9 0 7
K ininaz II, 1312
K lorfen vin fos, 9 9 4
K etam in hidrokiorür, 6 7 6 , 705
K ininin alternatifleri, 2 9 7
K lorheksidin, 3 2 9
K etanserin, 1310
K in olin ik asid, 677
K lo ıjilin , 815
K etiapin, 7 9 1 , 821
K inurenin, 1375
KJorkinaldol, 331
tardif d isk in ezisi, 792
İndeks
1580
K lorlanm ış kireç, 326 su, 1399
esteraz, 1120 geri transportu, 4 9 6
K onjenital adrenal hiperplazi sendrom ları, 1121, 1134
sen tezi basamakları, 4 9 6
adrenal hiperplazi, 1133
Kloroforlar, 326
total (T -k ), 4 9 0
adrenojenital sendrom , 1134
K loroform , 701
yü ksek d ansiteli, 4 9 0
kalp defektlcri, 4 1 6
K lorlu -flu orlu hidrokarbonlar, 638
kalp h astalığı, 1340
K lorokin, 2 8 8 ,2 9 5 , 2 9 6 , 2 9 9 , 892
K olestip ol, 50 !
K lorok in c-rezistan fatciparum sıtm ası, 2 9 7 , 300
K olestiram in, 137, 1438, 1458
ö v er d isjen ezi (T um er sendrom u), 1216
K oifoseril palm itat, 616
repolarizasyon b ozukluğu, 4 3 9
P. falciparum , 2 9 6 K lorokrezol, 327
K oiik asid, 1465
Klorprom azin, 784
K olin, 668
K o n jestif kalp y etm ezliğ i, 4 0 1 , 4 0 2 , 4 2 3 , 5 5 1 , 5 7 4 , 578, 1025
Klorpropam id, 1100
asetiltransferaz, 9 5 9
Klortalidon, 381
esterleri, 9 8 2 , 983
K onjonktiva hiperem isi, 1028
Klorür kanal aktivatörü, 1433
sen tezi, 1401
K onjonktivaya uygulam a, 17
transportörü, 668
K onjügasyon olayları, 4 7 , 4 8 , 164
kanalı, 565 k aym ası, “chloride shift”, 642
K olinerjik “rebound” sendrom , 793
d erecesi, 4 6 4
K onjüge estrojen karışım ı, 1212 estrojen preparatları, 5 3 9
K lorzoksazon, 737
a lt- bölüm , 95 4
K lotrim azol, 264
bulbospinal y o la ğ ı, 6 7 0
K lozapin, 790, 1306
etk in liği azattan ilaçlar, 9 3 6
K onkanavalin A , 1075
Km sabiti, 60
kriz, 992
K onsantrasyon gradiyenti, 14
K o - transmiter, 979
nöronlar v e yolaklar, 6 6 9
K o -a g o n ist, 676
reseptörler, 668
K onsan trasyon a-b ağım lı kinetik, 173 K onsantrasyon-etki ilişk isi, 72
estrojenler, 1216
profili, 65
K oagü lasyon faktörlerine karşı antikorlar, 539
tipleri, 963
K oagü lasyon inhibitörü, 511
sem patik lifler, 975
K onsantrasyon-yanıt ilişkisi, 85
K oagülopati, 555
sinaps v ey a kavşaklar, 9 5 6
K onsantre eritrosit süsp an siyonu , 555
sistem , 959
K onstipasyon (k abızlık), i 4 2 3
K O A H , bkz. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı K O A H ’ta 1. v e 2. basam ak tedavi için kullanılan ilaçlar, 638
K olin om im ctik ilaçlar, bkz. Parasem patom im etik ilaçlar
K ontradaptasyon (“countcradaptation” ), 8 5 1 Konlraktür, 727
K o-am oksiklav, 196, 270
K olistim etat sodyu m , 248
K on trasep tif etkinin m ekanizm aları, 1237
K obalam in, 1396
K olistin (P olim ik sin E), 2 4 8
K ontraseptifler, 1232
K obalt atom u, 1396
sülfat, 249
kullanım daki etk ililik, 1232
K o -b en cld op a, 940
K ollajenlcr, 337
teorik etkililik, 1232
Kodal a n estezi, 717
K olloid güm üş (C ollargol), 3 3 0
v e kanser, 1240
K odein, 611, 831, 836, 1437
K olloid al bizm ut b ileşikleri, 1419
Kontrol noktaları, 3 3 6
solüsyonları, 5 5 1 , 1392
noktası 1 ,3 3 6
fosfat, 612 K o-dom inant kalıtım , 123
K olon kanseri riski, 915
K oenzim A , 1378
K olonda p olip ozis v e kolorektal kanser, 876
K o-enzim ve kofaktör g örevi, 1347
K o io n -d ışı şek illeri,, 2 8 6
K o -fiuam p isil, 270
K oloni stim ü le ed ici faktörler, 3 5 7 , 3 6 3 , 621
noktası 2 , 3 3 6 Kontrollü h ipotansiyon, 4 2 7 , 1054 • ven tila sy o n , 707 K o n v ü lsiy o n , 2 9 6 y ap ıcı ilaçlar, 903
K o g n itif fonksiyonlar, 667
K oloni stim ü le-e d ici fa k tö r -1 (C S F -1 ), 873
Kohort çalışm aları, 120
K olon ik am ib iyazis, 288
K opm a, 4 5 , 4 7
K okain, 722, 1007, 1028
K olon izasyon , 176
Koprin, 9 8 4
sa lv osu , “b in ge”, 854
K olorektal kanserin ö n len m esi, 898
K or p ulm on ale, 4 7 3
tipi bağım lılık, 8 5 6 , 860
K olşisin , 894
Korbadrin, 1021
K ok ain e tolerans, 861
K om a, 741
Kore (koreiform d isk in ezi), 9 4 1 , 9 4 8
Kokanserojenter, 116
K om b in asyon anestezileri,. 706
K orcoatetoz, 948
K o-k areld opa, 940
tipi haplar, 1235
Korİnantin, 1039
K o k sid io id om ik ozis, 2 6 1 , 265
tipi uygulam a, 1232
Kornea ülseri, 1140
K oku körlüğü, 130
K om binasyonlar, 2 7 0
K o la g o g ilaçlar, 1457
K om b in e estrojen v e projestin preparatları, 1213,
K olajcn kaybı, 1130
1225
K oroner anjiyoplasti, 529 baypas, 529 çalm a (coronary steal) o la y ı, 421
horm onal kontraseptif preparatları, 1231
h astalığı riski, 915
K olajenaz, 1124
içeren vajinal halkalar, 1234
kalp hastalığı (K K H ), 4 9 0 , 504, 1215
K olaylaştırılm ış diffü zyon , 12
levodop a müstahzarları, 9 4 0
kalp hastalığı riski, 10 y ıllık , 503
K olek alsiferol (D 3 vitam ini), 1169
tedavi, 318
kalp hastalığı risk kategorileri, 5 0 4
sen tezi, 1370
K olera tok sini, 1334 K oleretik ilaçlar, 1456, 1457
K om p etitif antagonist, 86 anîagonizm a, 88
trom boliz, 5 3 3 , 5 3 5 Korrin, 1396
K o lesev ela m , 501
K om plem an-aracılı reaksiyonlar, 119
K o rsa k o ff p sik ozu , 1'373
K o lesistokinin (C C K ), 6 8 5 , 9 1 3 , 1283, 1410,
K om plem anın birinci kom ponentinin inhibitörü
K orteks atrofisi, 1129
1457 oktapeptid (C C K - 8)
(C l inhibitörü), 1319 K O M T (katekoI-O -m etiltransferaz), 9 7 0 , 1020
Kortikal teori, 9 1 7 K ortik o-retik ü ler teori, 9 1 7
K olesistopati, 1218
K onağın (organizm anın) özellik leri, 116
K o r tik o ste r o id a n ta g o n istle r i, 1119
K olestatik sarılık, 1199, 1240
K onak hücresinin kinazları, 313
K ortikosteroid bağlayan g lob ü lin (K B G ), 1064,
K olesterol, 490
K ondrotoksik etki, 8 8 0
1122
absorpsiyonu, 502
Konduktans, 712
K o r tik o ste ro id le r, 1119, 6 2 6
düşük dansiteli, 4 9 0
K onflikt, 743
K ortikosteroidlere bağlı glok om , 130
İndeks
1581
K ortikosteroidlerin antiinflam atuvar v e sodyum
alum inyum intoksikasyonu, 1418
K uvaterner am in türevleri, 1002
bakteriyel g ö z iltihapları, 1 136
K u zey Karelia Projesi, 503
böbrek y etm ezliğ i, 5 7 9 , 1168, 1315
Küçük cerrahi girişim ler, 705
çin k o hidroksid süsp an siyonu , 1145
böbrek y etm ezliğ in e bağlı anem i, 1406
Küçük hücreli ak ciğer kanseri, 3 3 2
injeksiyonluk solü syon u , 1145
bronşit, 227
K üçültm e (d ebulking), 359
sahverici horm on (C R H ), 913
bronşitin akut a levlen m eleri, 197
Kükürt, 2 6 6 , 331
dem ir zehirlen m esi, 1394
Kükürtlü am ino asidler, 1375
tutucu güçlerinin karşılaştırılm ası, 1131 Kortikotropin (A C T H ), 1144, 1246
K ortizol, 1120, 1121, 1122 miktarı, 1122
ergot zehirlen m esi (ergotizm ), 1036
y etersizliği, 1125
hepatit B, 3 1 7 , 3 2 0
K ortizon, 1124, 1130, 1133 asetat, 1130 K oruyucu enzim ler, 115 reseptör, 322
tedavisi, 321 hepatit C, 3 1 7 , 3 1 9 , 321 kanser ağrısı, 718 konstipasyon, 1434
lökotrienler (sistein il lökotricııler), 1341 m erhem , 3 1 0 K üm e (“cluster”) başağrısı, 1038, 1039, 13 0 9 K ü m ü latif norm al eğri, 7 4 toksik etkileri, 338 Kür (tam şifa ), 3 3 2
K oryogonadotropin alfa, 1246
ienfositik lösem ili hastalar, 3 2 2
Kür (tedavi program ı), 2 8 7
K oryokarsinom a, 332
m ikrobik dermatitler, 1135
K ürar-benzeri etki, 728
K oryonik gonodotropin, 1210, 1249
m iyeloid lösem i, 355
K üratıf ilaçlar, 2 9 4
K o-stim ülatör ligand m olekü lleri, 366
nıukokütanöz kandidiyazi, 263
Kütle korunum ilk esi, 84
m yeloid lösem i (K M L ), 3 5 2
K -v ita m in in e b ağım lı proteinler, 517
reseptörleri, 366 K oşullandırılm ış tolerans, 853 K oşullandırm a d en eyi, 853 K otinin, 1044
obstrüktif akciğer hastalığı (K O A H ), 6 1 9 ,
-L -
6 2 3 , 6 3 8 , 9 0 4 , 1051 o k lü z if arter hastalıkları, 411
L tipi lıeterooligom erik kalsiyum kanalı proteini,
K o-fransm iterlcr, 6 5 2 , 9 5 4 , 967
pankreatit, 1299
K o -tr im o k sa z o l, 2 5 6 , 2 5 7 , 2 7 0 , 2 9 0 , 2 9 1 , 297
red reaksiyonu, 3 6 5 , 3 6 7
L tipi k alsiyum kanalları, 431
K ovalcnt m od ifik asyon , 102
tiroidit (H ashim oto tiroîditİ), 1155
Labbaraquc solü syon u , 3 2 6
K ozal (n cd en e-d öııü k ) profilaksi, 295
vitam in zehirlen m esi (hipervitam inoz), 1358
L abctolol, 4 7 8 , 1039
K ozalitc araştırılm ası, 122
yağ m alabsorpsiyom ı sendrom u, 1366
L akosam id, 9 2 8
K ök hücre nakli, 334
yorgunluk sendrom u, 823
L a k s a t if —P ü r g a tif İlaçlar, 1423
K ök hücreler, 1404
zayıflatıcı hastalık, 1201
K öpük hücrelcri, 491 K örükleyici (prom oter) b ö lg e ( k ıs ım ) , 1072, 1073
K ronikleşm iş olgu , 2 8 0 K ronolojik yaş, 93 Krotamİton, 310
43 2
alışkanlığı, 1434 pürgatifleriıı sınıflandırılm aları, İ432 L aktasyonun inhibisyonu, 1238 ön len m esi v c k esilm esi, 1260
K örük lcyiciler (prom oters), 116
Krup, 636
Laktatlı R ingcr solü syon u , 591 Laktik asid, 554
K ötüye K ullanılan M addelerin K aynağı, 851
Kryopresipitat, 544
K ötü ye kullanılm a, 747
Ksantin ok sid az ( X O ) , 4 6 , 6 4 5 , 895
K R A S g en i, 354
Ksantin, 895
Laktik asid oz, 3 1 8 , 1114
Krcatin fosfokinaz, 732
K senobiyotikler, 4 5 , 114
Laktitol m onohidrat, 1429
Kreatinin d ü zeyi, 4 9 8
tarafından histam in salıv erilm esi, 1289
d üzeyi, 1014
Laktuloz, 1429
klerensi, 235
K seroftalm i, 1357
Lam el, 991
klirensiniıı (KLkr) hesaplanm ası, 61
K silom etazolin , 1021
Lam ina term inalis’in organum vaskuiozuınu,
K reozot, 3 27
Kuazepam , 753
Kretinizm , 1153, 1154, 1156, 1163
K uduz virusu, 312
L am ivudin (3T C ), 3 1 7 , 3 1 8 , 321
K rezollcr, 327
Kuİnupristİn/dalfopristin, 2 2 3 , 2 2 4
Lam otrijin, 8 2 0 , 9 2 0 , 927
K rim inel davranış, 667
K ulak dam lası, 17
Lanreotid, 3 5 7
Kripta epitel hücresi, 1424
K ullanım talim atı (İnstrüksiyon), 144
Kriptik reseptörler, 1075
K ullanım a-bağım lı blok, 431
Lansoprazol, 1414, 1415
Kriptokokal m enenjit, 263
K ullanım daki etkililik, 1232
Lapatİnib, 3 5 3
K riptokokozis, 265
K um am oto çalışm ası, İ l i l
Larenks öd em i, 1014
K risantaspas (asparajinaz), 355
Kumarin türevleri, 5 Î 9
L-arjinin, 1322
Kristal p olim orfizm i, 21
Kurtarma” (“salvation ” ) ted avisi, 3 4 7 , 3 5 8 , 3 6 8
Laron cü celiğ i, 1255
regüler insülin, 1091
Kuru beriberi, 1373
Larva m igrans, 3 0 2
şek li, 21
Kuru dem ir sülfat, 1392
L asidipin, 3 9 2 , 3 9 4 , 4 3 4
v iy o le, 330
Kuruluşun belirteçleri, 151
L assa ateşi, 3 İ 9
1262, 871
asetat, 1256
K ristalize p en isilin G , 985
Kurutulmuş faktör V III, 545
K ristaloid solü syon lar, 55 î
Kurutulmuş faktör X III, 5 4 6
Latanoprost, 9 9 1 , 1340
Kritik periyod, 117
Kurutulmuş fibrinojen, 545
Latent tcm pocu odaklar, 4 3 8
K rizantem ik asid, 309
K usm a, 1442
Lateral parabrakiyal nukleus (L P B N ), 9 1 2
K rizofanik asid, 1431
m erkezi, 1442
virusu, 171
tegm ental alan, 660
K rom afın hücreler, 955
Kusturm a, 136
K rom atid kırılm ası, İ 15
Kuş gribi (“avian flu”), 3 1 8
K rom ograninler, 9 5 5 , 965
Kutunun k açlığı, 142
L audanozin, 728
K rom om cm brin A fraksiyonu, 965
Kuvanta! d oz, 72
Lavm an, 17
tegm ental noradrenerjik sistem , 661 Latince kısaltm alar, 145
K rom ozom 15’tcki kalıtsal bozukluk, 1256
d o z -e lk i ilişk isi, 73
L ayşm anisid etki, 2 8 9
K rom ozom al m utasyon, 1 6 4 ,2 3 4
salıverilm e, 960
L D 50 (ortanca letal doz), 74
Kronik ağrı, 841 a k tif hepatit, 1137
Kuvantum , 724
L -d o p a ’nm m etab olizm ası, 935
Kuvartana sıtm ası, 2 9 4
L eflunom id, 3 7 0 , 893
1582
L egioneila pneum ophila, 170 in fek siyon u , 243 Lcishm ania donovan i, 2 6 1 , 2 9 0 , 291 infeksiyonları, 2 8 9 tropica, 2 9 0 , 29 !
İndeks
Lipidde çözünür hormonlar, 1059 L ipiodol U llrafluid preparatı, 1157
Lokal etki, 116 fibrinotiz, 531
Lipoatrofi, 1096
hem ostatikler, 5 3 9 , 541
Lipodistrofi, 1096
hormonlar, 1283
sendrom u, 317
L enaiidom id, 3 4 1 , 355
Lipofılik m isel, 56
lezyonlara bağlı epilepsiler, 933 o steop oroz, 1185
L enfadenopati, 924
L ip ofılik lik, 10
reaksiyon, 3 4 0
L enfokinler, 357
Lipohipcrtrofi, 1096
u ygulam a yolları, 16
L enfolitik etki, 3 5 6 , 3 6 9 , 1127
Lipokortin (m akrokortin), 1329
L enfosit imimin glob ü lin i, 373
Lipokorlin 1, 1126, 1329, 1342
L om efloksasin , 2 5 2 , 254
L enfositler, 1127
L ip ok sijen az ürünleri, 3 7 2 , 1340
L om ustin (C C N U ), 3 4 4 , 3 4 5 , 361
L en fositoz, 1128
5 -lip o k sijen a z, 1341
L operam id, 1437, 838
L enfotoksin, 357
aktive cdici protein (FL A P), 134!
Lokom otor duyarlılaşm a, 868
Lopinavir, 317 Lorakarbef, 208
L enograstim , 374
L ip oliz, 1014, 1086, 1116
L ensin refraksiyon hataları, 1005
Lipom , 1096
Loratadin, 1292
Lente insülinler, 1092
Lipoprotein (a) [L p (a )], 4 9 1 , 495
Lorazepam , 753
Lepirudin, 516 Lepra tedavisi, 281 Leptiıı, 913 reseptörleri, 913 Leptospira, 171
fraksiyonları, 4 9 2 Lipoprotein lipaz, 4 9 3 , 1089
L oroyl tetrapeptid (LTP), 3 7 4 Lovastatin, 4 9 8
reseptörleri, 49 2
L ökopeni, 1386
sentezini azaltan ilaçlar, 4 9 6
L ök osit konsantratkır, 5 5 1
Lipoprotein, 493
Lökotrien reseptörleri, 1341 reseptör blokörleri, i 343
L cptospiroz, 198, 227
çok düşük d ansiteli, 493
Leptotrichia b ueealis, 170
düşük dansiteli, 493
Lökotrienler, 3 7 2 , 1127, 1340
Lerkanidipin, 3 9 2 , 3 9 4 , 434
orta d ansiteli, 4 9 3
L ökovorin (fo lin ik asid) ile kurtarma, 1403
Letrozol, 356
tipleri, 493
L ösem i, 2 3 2
L evam izol, 3 0 4 , 3 6 4 , 373
yüksek d ansiteli, 4 9 4
L S D , 864, 865
Levetirasetam , 929 L evob ım olol, 4 8 5 , 486
Lipozom al am foterîsin B , 2 6 1 dokorubistn, 345
b ağım lılığı, 865 L-sitrülin, 1322
L evobııpivakain, 721
L ippes spirali, 1242
L evodopa, 938
Lipresin, İ266
L T A 4-scntaz en zim i, 1342
Liraglutid, 1105
L-tipi kalsiyum kanalları, 1323
L evodopanın d opam in ’c dönüşüm ü, 939
Litİk durum, 535
L -triptofan, 7 4 7 , 8 2 1 , 8 2 4
L cvodropropizin, 613
Litokolİk asid, 1458
Lubiprostan, 1433
L evofioksasin , 252, 278
Litotripsi, 1458
Lubrikanlar (k aydın cılar), 1426, 1427
L evofolin at, 1403
Lityum , 798, 8 1 6 , 8 2 4
Lugol so lü sy o n u , 1160
tedavisi, 1375
LTA4: glutation S -tran sferaz en zim i, 1341, 1342
L cvokabasliıı, 1292
akut toksik tesirleri, 8 İ9
Lum efantrin, 301
L cvopropoksifeıı, 613
k esilm esi, 819
Lum ina! am ibisid, 288
L evosetirizin , 1292
Liyotironin sodyu m , 1155, 1156
L evotiroksin sodyu m , 1155, 1156, 1157
Lizerjik asid , 1034
L e\v is’in üçlü yanıtı, 1287, 1318
Lizin an tim etaboliti, 5 4 2
L ezyon için e uygulam a, 18
8-liz in vazopresin, 1261
L uteİnieyici horm on (L H ), İ246 L uteolitik etki, 1336
L ibido, 1194
Lizinopril, 465
Lidokain (X y lo ca in e ), 4 5 0 , 720
L izoi, 327
L ieberkühn kripta hücreleri, 1424
L izozom m em branı, 1126
L igand, 80 bağlam a, 83 Ligandla a çılıp kapanan katyon kanalları, 962 çalıştırılan iyon kanalı, 83
stabilizasyon u , 8 7 4 Lizozom lar, 1126
Lııpus antikoagülanı, 539 benzeri sendrom , 893 sendrom u, 4 0 2
prostaglandinler, 1340 Luteotrop horm on, 1259 Lutropin alfa, 1246 L ü tein leyici horm on preparatları, 1249
Lizurid, 943, İ035
-M-
Loa loa, 302
Lim bik serotonerjik hipoaktivite, 667
Lobelia inflata. 1049
M (m ü) OP3 reseptörler, 6 8 2
L im bik sistem , 6 6 5 , 918
Loeus cocru leu s, 6 6 0 , 828
M . avium k o m plek si (M A C ), 272
L ofek sid in , 844
M ab, bkz. m onoklonal antikor
L ineer p eptidogiikan zincirleri, 159
Log d oz-etki ilişkisi, 73
M A C infeksiyonları, 2 2 0 , 2 7 7
L inestrcnol, 1224
L og konsantrasyon-etki, 73
M A C , M. avium k o m plek si, 2 7 2
L in cz o lid , 2 1 7 , 223
L og plazm a k onsantrasyon-zanıan grafiği, 60
M acula d ensa, 563
yapıları, 796
L inkom isin, 222
eğrisi, 37
hücreleri, 1311
Lokal anestezi şek illeri, 7 1 7 , 721
M adde b a ğ ım lılığı, 8 4 6 , 8 5 0
L inoleik asid, 1329
L ok al A n esteziU ler, 7 1 0
M adde b ağım lılığınd a k işisel zarar, 855
Lipid A , 159
Lokal an esteziklerin k om binasyonu, 7 1 6
L in k o za m id A n tib iy o tik ler , 2 1 7 , 221
Lipid antioksidanı, 1354
adrenalin, 716
so sy a l zarar, 855 tedavi, 866 M adde kötüye kullanım ı, 8 4 6
hidroperoksidler, 115
felipresin, 716
m etab olizm ası, 492
fenilefrin, 716
peroksi radikaller, i 15
levonordefriıı, 7 1 6
peroksidasyonu, 6 4 5 , 1365
noradrenalin, 7 1 6
4 8 /8 0 m addesi, 1285
rejim i, 1078, 1089
ortalama süresi, 7 1 6
M afenid asetat, 331
-su partisyon katsayısı, 10, 40
yapıları, 714
Magaldrat, 1417
ile m ücadele, 856 kullanım a yatkınlık, 8 5 0
1583
İndeks
M ason tipi diyabet, 1108
M cnadiol sodyum d ifosfat, 5 2 0 , 1363
iyonu ek sik liği, 596
M ast hücrelcri, 6 2 1 , 1014, 1285
M enadion, 1361
karbonat, 1417
M ast hücresi büyüm e faktörü (M G F ), i 2 8 5
M agn ezyum b ileşikleri, 1417
oksid v e hidroksid, 1417 sitrat, 1428 sülfat, 4 5 6 , 142S trisilikat, 1417 Majistral form ülasyon, 141 ilaç, 141 reçete, 141
stabilizatörleri, 1299 Matriks G la proteini, 517 m etaloproteinazı, 3 3 7 , 6 2 2 M aya mantarları, 261
K3 vitam ini, m enafton, 1363 sodyum bisü lfıt, 1363 M enengokokal m enenjit, 243 M eniere h astalığı, 1293, 1295, 1453 sendrom u, 581
M c N -A 3 4 3 , 1049
M enotropin, 1246
M -C S F (makrofaj k olon i stim ü le ed ici faktör),
M enstrüasyon, 1391
1186
M enstrüel sik lu s, 1210
M ajör d ep resif bozukluk, 801
M D R 1 ,5 7
M ajör d epresyon, 6 6 1, 6 6 5 , 822
M D R 3, 57
M ajör histokom patibilite k om pleksi (M H C ), 119,
M D R 1 transportör, 56
M epakrin, 2 9 1, 2 9 2
M ebeııd azol, 303
M eperidin, 7 0 7 , 7 0 8 , 8 3 7
M ebeverin hkl, 1004
M epiram in (pirilam in), 1292
M A K , bkz. m inim um a lv e o ler konsantrasyon
M cdazcpam , 753
MEPP (m inyatür so n -p la k p otansiyeli), 9 8 8
M akrobeslcyiciler, 1347
M ed ik olegal yaklaşım , 139
M ep robam at, 7 3 7
Makrofaj m igrasyon inhibitörü faktör (M İF), 1126
M edrojesteron, 1203
Merbromin (m erkurokrom ), 3 2 9
M akrofajlar, 276
M edroksiprojesteron asetat (M PA ), 1223
Merhem , 17
Makrokortin (iipokortin 1), 1127
M edula Eczane P rovizyon S istem i, 142
M a k ro lid A n tib iy o tik le r , 2 1 7
M cdyal lem niskus, 827
Makropartikiil, 27
M edyan raphe, 663
M akrositik anem i, 1384, 1386
M efenam ik asid , 888
M akııla dejenerasyonu, 1371
M efenczin , 737
M akula densa, 1312
M cfenok salon , 738
M alabsorpsiyon, 1364
M eflok in , 2 9 5 , 2 9 6 , 3 0 0
365 nörotransm iterler, 954
durumları, 22
M cfobarbilal, 9 2 2 , 923
scndrom ları, 107, 1363, 1386
M egakaryosit üretim inin azalm ası, 5 3 7
M alarone, 2 7 0 , 2 9 6 , 2 9 9 , 300 M alarya, bkz. Sıtm a
M e g a lo b la stik A n e m ile r e K a r şı K u lla n ıla n İlaçlar, 1396
M alation, 3 0 9 , 987
anem i, İ386
M alform asyon , 117
değişikler, 1386
y ap ıcı etki, 117 M align hiperterm i, 733, 7 4 0 , 899
eritropoiez, 1397 M egaloblastlar, 1386
o titise k stern a , İ l i l
M egavitam in tedavisi, 1353
tersiyana sıtm ası, 294
M egiitinidler, 1097, 1102, 1117
tümörler, 1138
M eglum İn antim onyat (G lucantim e), 2 9 0 , 291
v e kas rijiditesi, 131
M ejeslrol asetat, 3 5 6 , 1202
M align ite ile ilişkili hum oral hiperkalsem i, 1187, 1179
M EK , 8 2 , 1070 Mekamİlamİn hidroklorür, 1054, 6 7 0
M a lo n il-K o A , 1089, 1116
M ekanik ven iilasyon , 9 0 4
M aloprinı, 299
M ekanizm aya dayalı inhibitörler, 5 1
M andclik asid, 285
M ekitazİn, 1292
M aninin am in varsayım ı, 804
M eklizin, 1292
M annitol, 5 7 6 , 1429
M ekloretam in, 3 4 2 , 3 4 4
M antar in fck siyon lan , 2 5 9 , 265
M eksiletin , 451
M antar zehirlen m eleri, 9 8 3 , 984
M elan kolik (endojen) d epresyon, 8 2 2
boyunca horm on d üzeyi, 1206 ile ilişkili siklik olaylar, 1209
Mcrkaptopirüvat sülfür transferaz (M P ST ), 1325 Merkaptopurin, 348
6 -m erkaptopurm , 98, 370 Merkaptürik asid, 4 8 M erkezi, y em e (b eslen m e), 9 0 8 M eropenem , 2 1 4 M erozoitler, 2 9 3 , 294 M esalazin (5 -A tn in o sa iisila l), 2 5 7 , 3 7 2 , 876 M esane, 9 8 2 , 9 9 9 dctrusor kası, 9 8 2 kanseri, 332 sfınkter kası, 9 8 2 spazm ı, 1005 trigon kası, 982 yıkam ası (irrigasyontı), 237 M csna, 343 M esterelon, 1197 M estranol, 1213 M etabolik alkaloz, 6 0 1 , 6 0 2 , 603 asid oz, 6 0 1 ,6 0 2 , 1016 etkiler, 1222 sendrom , 4 0 5 , 507 M etabolizm a, 9 2 , 9 4 kalıbı, 4 8 M ctabotropik glutam at reseptörleri, 81, 6 7 6 , 677 reseptörler, 653 M etadon, 6 1 3 , 8 3 8 , 866 idam e program ı, 844
çabuk başlayan, 984
M elanokortin-4 reseptörleri, 9 1 3
fazla in celen m em iş, 985
M elarsaprol, 292
ikam esinin sübstitüsyonu, 839, 844
g e ç başlayan, 984
M elfalan (A lkeran), 3 4 4
polik lin ik leri, 844
M antoux testi, 279
M eloksikam , 891
M etakolin, 982
M anyetik rezonans görüntülem e, S06
M elperon, 788
M etaksalon, 7 3 8
M A O (m onoam in o k sid a z îa r ), 9 4 4 , 9 7 0 , 1020
M em antin, 949
M etal b ileşikleri, 3 2 9
M em bran depolarizasyonu, 83
M etaloproteİnazlaı; 337
A , 815 B , 815 inhibitörleri, 5 0 , 942
fosfolip id lerin in p erok sid asyon u , 1365 M em branal Ca2+ p om pası, 4 3 0 steroid bağlanm a yerleri, 1128
M AP, 82 k in a z kinaz, 1070 M A P K (m itojen le ak tive ed ilen protein kinaz), 1070 M aprotilin, 812 M aravirok, 318 M arfanil, 2 5 7 , 330
M em e kanseri, 1215, 1219
inhibitörleri (T IM P), 3 3 7 M etam izol sodyu m , 883 M etapirilen, 764 M etaram inol, 1021, 1027
riski, 915
M etarbital, 9 2 2
tedavi, 356
M etastabil şekiller, 21
M em e, 3 3 2 , 1221 büyüm esi, 1209 M em eli taşikinin reseptörleri, 1316
M etastatik k alsifik asyon , 1189 M etastaza bağlı k em ik v e ek lem ağrıları, 897 M etazolam id , 567
M arjinasyon, 873
N K -A (N K 2 ), 1316
M etenam in, 2 8 5 , 3 2 7
M A R S (M olck üler adsorban resirkülasyon
NK.-B (N K 3), 1316
M etform in, 911, 1103
N K -P (N K 1), 1316
M eth cm oglob in cm i, 1371
sistem i), 138
İndeks
1584
M ctidation, 994 M etil alkol, 781
M czokortikolim bik dopam inerjik sistem (M K L D S ), 665
M ilriııon, 4 7 4 M im ik azalm ası/bradim im i, 935
tert-butil eter (M T B E ), 1458
M ezolim b ik sistem , 796
M ineral y a ğ (sıv ı vazelin ), İ4 2 7
y eşili, 330
M ezolim b ik vc m ezokortikal yolak, 657
M ineralokortikoid, 1141 hipertansiyonu, 1142
M ctilam fetam in, 907
M g2+ bağlanm a yeri, 676
M ctildopa, 4 0 0 , 942
M ısır ununa dayalı diyet, 1377
M inik haplar, bkz. yalnız-projcstinli haplar
M etilen m avisi, 3 3 0 , 423
M ianscrin, 812
M inik -h a p uygulam ası, 1233
M etilcn d iok siın etam fctaın in (M D M A , Ecstasy),
M ich aelis-M cn tcn kinetiği, 5 1 , 54
M inim al beyin zed elen m esi, 9 0 9
8 64, 909
sabitesi, 113
d eğ işm eli glom eru lon efrit, 1137
5, l O -m etilcntetrahidrofolat, 1397
Microarray, 124
günlük gerek sinim , 1350
M etilergom etrin, 1278
M idazolam , 704, 753, 932
alv eo ler konsantrasyon (M A K ), 6 9 1 , 694
M ide antrumıı, 1411
etkin konsantrasyon (M E K ), 68 , 75
M etilfenidat, 9 0 9 , 910
M ide asid salgısın ın düzen len m esi, 1409
inhibitör konsantrasyon (M İK ), 158
M etilfolat tuzağı, 1397
M ide b oşalm ası, 2 3 , 107
m aleat, 1036, 1278
M etiiheksam in, 1022 M etii-histam in, 1286
boşalm a h ızı, 108 M ide kanseri, 332
toksik konsantrasyon (M T K .), 6 9 , 7 6 M inok sid ii, 4 0 2 M inosik lin , 2 2 8 , 1360 M inyatür son plak potansiyeli (M E P P), 724
M ctiiim id azol asetik asid, 1286
suyu pH, 107
M etilkobalam in, i 398
ülseri, 1298, 1414
Mirtazapin, 814
M ctilksaııtin türevi alkaloidler, 904
ve duodenum ülseri, 1419
M isctizm , bkz. M antar zehirlenm eleri
yıkam ası, 137
M itojenik etki, 1090, 1315, 1320
ilaçlar, 906 M etilksantiııii içkiler, 906
fıındus b ö lg esi, 1409
M etilli prostaglandinler, 1331
fundus vc antrum bölgeleri, 1411
M etilm alonil K oA m utaz, 1397
M ide-barsak ep iteli, 108
M etilm alonilüri, 1397
horm onlan, 1082
M etilm elam inler, 345
m otilitesi, 1154
M etilprednizolon, 1135
m otilitesinin fiz y o lo jisi, 1443
asetat, 1131 sodyum süksinat, 1131 M etilselü loz, 916, 1428, 1438
M idriyatik ilaçlar, 1005, 1028 M idriyazis, 998 Mifamurtİd, 3 4 !
M etiltestosteron, 1197, 1216
M ifepriston, 1229
M etiltetraiıidrofolat, 1397, 1400, 1401
M iglitol, 1105, 1106
M etim azol, 1159
M igren, 4 8 5 , 667, 1037
M etiokarb, 995
oralı, 1037
M ctio n il-b iiyü m e horm onu, 1254
orasız (bayağı), 1037
M etionil-lizil-bradikinin, 1316 M ctionin, 1388
M igren jeneratörü, 1037 nöbeti, 1447
sentaz reaksiyonu, S3 9 7 , 1400
nöbetlerinin profiiaksisi, 1038
vc m yelin sen tezi, 1397
nöbetlerinin tedavisi, 1037, 1038
M ctipranolol, 485
M igren palojcnezinin vasküler varsayım ı, 1308
M etirapon, 1143
MİK.90, 158
M etisilin c-rezistan stafilokokiar, 2 2 3 , 243
İVlikobakteri İn fe k siy o n la r ı, 271
M ctitirozin (A lf a - m etil-p -tiro zin ), 1041
M ikob ak teri ler, 2 4 3 , 2 7 2
M etizerjid, 1309
M ikofcnolat m ofetil, 3 7 0
M etokarbam ol, 737
Mikoİİk asid, 273
M etoklopram id, 3 3 9 , 7 0 9 , 1039, 1305, 1310,
M ıkonazol nitrat, 26 4 Mikroalbümİnüri, 1115
1446
M itojenle aktive edilen kinazları (M A P K ), 1313 M itojenle aktive edilen protein kinaz (M A P kinaz) sistem i, 3 3 6 , 806 M itojenle aktive edilen p roteinler (M A P p ro tein leri), 8 2 , 1070 M itokondri ler, 1İ42 M itokondriicrin o k sid a tif m etab olizm ası, 1152 M itokondriyal yolak , 337 sitokrom o k sid az, 6 4 6 M itoksantron, 346 M itom isin , 3 4 6 , 361 M itotaıı, 355 M itoz dönem i (M dönem i), 3 3 6 M itoza hazırlık dönem i, 3 3 6 M ivaküryum , 7 2 9 M iy clo to k sisitc, 3 3 4 , 338 M iyotik ilaçlar, 991 M iy o zis, 9 8 1 , 1034 M izoprostol, 1280, 1340, 1419 M -k lo ro fen il pip cıazin (ııı-C P P ), 664 M L S fam ilyası, 2 1 7 M ob ilizasyon , 359 M od afm il, 9 1 0 M o d em kanser kem oterapisi, 342 M o d ifiy e Dnkin solü syon u , 3 2 6 M o d ifiy e insiilinler, 1091, 1092 polisakkaridler, 551
M etoklorotiazid (Enduron), 381
M ikroanjiopatik hem olitik anem i, 3 4 0
R inger solü syon u , 591
M etoksam in, 1021
M ikroanjiyopati, 1106
salim li tablet, 17
3 -m cto k si-4 -h id ro k sifcn ilc tilc n g !ik o l (M H PG ),
M ikrobesleyicilcr, 1347
salim li, 2 4
660
M ikrodiyaliz tek n iği, 8 5 4
testosteron türevleri, 1196
M etoprolol, 4 7 5 , 483
M ikrofıbriler kolajen hem ostat, 5 3 9 , 5 4 0
M odülatör transmiterler, 9 5 4
M etotreksat, 3 4 7 , 361, 3 7 0 , 1403
M İkroiyontofercz, 6 7 0
M ok lob em id, 8 1 5 ,8 1 6
M etotrim eprazin, 889
M ikronuklcus testleri, 116
M oksaverin hki, 10 0 4
M etrifonat, 307
Mikropartikül, 27
M ok sifiok sasin , 254, 278
M etronidazol, 2 4 6 , 2 4 7 , 2 8 7 , 2 8 7 , 2 9 1 , 3 0 4 , 305,
M ikropelet kapsülü, 1414
M ok sisilit, 4 1 4
M ikrositik hipokrom anem i, 1384
M ok sonid iıı, 4 0 0
1419 M etskopolam iıı bromiir, 1002, 1003
M ikrotübülleri, 3 0 3 , 304
M olar ilaç konsantrasyonu, 73
M evsim sel alerjik rinit, 1136
M ikrozom al en zim indüksiyonu, 48
M olck üier seçicilik , 85
ritnı, 1060 M eyan balı (liquiritiae), 6 1 3 , 1122, 1420
inhibisyon, 50
M olgram ostim , 3 7 4 , 1406
fraksiyon, 48
M om etazon furoat, 6 2 8 , 1132, 1137
M cycr-O vcrton kuralı, 692
M ik rozom ai-olm aya n enzim ler, 4 6
M onoam in ok sid az (M A O ) inhibitörleri, 4 0 0
M ezanjiyal hücreler, 1320
M iksiyon , 1005
M onoam in ok sid az (M A O ), 4 6 , 6 5 6 , 9 6 9
M ezen sefalon , 955
M iksöd em , 1155, 1156, 1163
inhibitörleri, 815
M czlo silin , 195
M iktar ölçüleri, 144
M AO A , 46
M ezokortikal sistem , 796
M ilnasipratı, 815
M AO B, 46
İndeks
1585
M onobaktam , 213 M on ofazik haplar, 1232, 1235
M uskarinik presinaptik reseptörler, 961 reseptörler, 668 , 962
N ervus glo sso fa rin g eu s, 9 5 5 N ervus ocu lom otoriu s, 955
M o n o g en ik h ip erk olesterolem i, 503
M l reseptörler, 963
N ervus vag u s, 955
M onoh id rok silli lipok sijen az ürünleri, 1341
M 2 reseptörler, 9 6 4
N a+ - Ca~+ d eğiştok uş (exch an ger) sistem i, 4 6 9 ,
M otıokinlcr, 357
M 3 reseptörler, 9 6 4
M on ok lon al antikorlar, 6 , 3 4 1 , 354
M 4 reseptörler, 9 6 4
Na'h - H + d eğiştok uşu , 4 7 0
M 5 reseptörler, 9 6 4
N a+ filtresi, 712
M on ok lon al antikor, antineoplastik, 338 M on ok rotofos, 994 M onom ikrobik infeksiyonlar, 245 M on ook tanoin , 1458
tipleri, 9 6 3 , 964
N a+ -g lu k o z kotransportu, 1439
M utajenik etki, 1 1 5 ,3 3 9
N a+- H + değiştok uş sistem i, 4 6 9
maddeler, 116
N a+ kanalı inhibitörleri, 575
M onosinaptik reflek s, 735
M utant gen , 115
M onosit/m akrofajlar, 3 6 6 , 1404
M utlak biyoyararlanım , 2 6
M onositler, 1127
470
pom pası, 1425
insülin ek sik liği, 1107
N a+, C i' sim portu, 5 6 i N a*, H + antiportu, 561
M uz, 1307
N a +, H C 0 3' sim portu, 561
M o n o sito z, 1128
M ü (m )(O P 3) reseptörler, 8 2 9
N a +, K+ -A T P a z, 4 6 9 , 1152
M on osodyu m glutam at, 677
M üge, 265
N a+, K+, CI- sim portu, 561
M o n o zig o tik ikizlerde uyum u, 7 96
Mü koku tan ö z mantar infeksiyonları, 2 5 9
N a+, K+’a-bağım lı A TPaz, 4 7 0 , 9 6 9 , 1425
M ontaj v c olgu n laşm a d önem i, 311
M üller kanalı, 1194
M oııtelukast, 633
M ülleryen inhibe ed ici m adde, 1194
M O PG , 9 7 0
M ültifazik haplar, 1232
N a+/K + d eğ iş tokuş unu 11 elektrojenik ö ze liğ i, 9 2 0
M ültifazik haplar, 1235
N a M ıid r o jen (H + ) d eğ iş-to k u şu , 5 6 3 , 1425
fü zyon u, 1173
M OPP, 3 6 0 M or reçete, 148 M oraxella, 253 M orbid şişm an, 914 M orfazinam id (m orinam id), 277 M orfin, 7 0 7 , 831
6-gliik ü ron at, 832 eşd eğeri d o zla n , 835 (o p io id ) tipi b ağım lılık , S 56, 857 M orfine tolerans, 836 M orfinin intratekal verilm esi, 835 y a n -se n te tik türevleri, 837 M orina balığı (G adus m orhua), 1174 karaciğer yağı (cod liver o i l ) , 5 0 2 , 1355 M otilin, 1283, 1448 M otor akson, 725 koordinasyonu, 750 M P O W E R Program ı, 1052 M PT P (N —m etil—4—fen il—l , 2, 3, 6-tetrahidropiridin ), 937 M R C ü nitesi, 1176 m R N A ek spresyonu , 79 MRP, 57 M R P2 transportör, 56 M R P4 transportör, 56 m T O R en zim i, 368 M ukokinetik ilaçlar, 614 M u k o litik İlaçlar, 609, 615
inhibisyonu, 1426 N a+/C a3+ d eğ iş-to k u ş m ek an izm ası, 4 2 9
M iiitipl endokrin n eop lazi (M E N ), 1284
N abilon, 8 6 3 , 1452
M ültipl m yeiom , 1186
N abum cton, 886
skleroz, 7 3 7 , 73 9
N A D H -sito k ro m b5 redüktaz en zim i, 42
M ültivitam in preparatları, 1352
N adir feuotipler, 124
M üsilaj, 1427
N A D P H -sito k ro m P 4 5 0 redüktaz, 4 2
M iiskülotrop etki, 99 6
N adroparin, 513
vazodilatör]er, 4 Î 2 M yastenia gravis, 3 6 6 , 3 7 3 , 7 2 8 , 9 8 9 , 9 9 1 , 9 9 2 , 1129
N a farelin, 1252 N afazolin , 1021 N a fsilin sodyum , 192
jen eralize, 992
N aftazoıı, 539
krizi, 992
Naftidrofuril oksalat, 4 1 3
oküler, 992
N aled, 9 9 4
M ycobacterium aviu m -in îercellu lare infeksiyonu, 253
N alidikstk asid, 2 5 1 ,2 8 3 ,2 8 5 N alok son , 7 0 7 , 840, 1268
îeprae, 171
N alorfin, 852
M ycobacterium tubercıılosis, 171, 2 3 4 , 2 5 0 M ycoplasm a pneıım oniae, 171, 2 2 5 , 2 2 7 M y elin li lifler, 710
N altrekson, 841, 8 4 5 , 866 idam e program ı, 841 N ane (M entha piperita), 1459
M y e lo a b la tif tedavi, 374
ya ğ ı, 1004
M yelod isplazi, 1197
N ane, 1459
M ycloflb rozis, 1138
N aproksen, 885
M yeloid lösem i, 332
Naratriptan, 1308
M yelojen lösem i, 1290
N arkotepsi, 9 0 9
M yclonöropati, 1386
N arkotik analjezikler, bkz. O pioid analjezikler
M yenterik plek su s (A uerbach p lek su s), 9 5 8 , 1306, 1409, 1443
ilaç reçeteleri, 146 İlaçlar Tek S ö zle şm e si, 146
M yokard dona kalm ası, 5 3 4
ilaçlar, 847
M yokard infarktusu, 4 2 4 , 1033
m afyası, 8 5 6
M u k osiliyer transport, 609
ST y ü k selm eli (Q d algalı), 4 3 6
N arkoz hali, 6 9 0 , 8 2 6
M ukoza b loğu , 1388
ST yü k selm esiz, 4 2 4 , 4 2 5 , 4 3 6
N -a setiİ muram ik asid, 159
M u k oza ile ilişk ili lenfoid tüm ör (M A LT), 1412
Myokard infarktusuııda insülin, 1114
N -a setİ İlenm e, 4 7
M ukozal plek su s (M eissn er p lek su su ), 1409
M yok lon ik tutarıklar, 9 1 8
N -asetiIprokainam id, 4 4 3
M u k ozitis, 3 3 4 , 3 3 8 , 343
M yok lon u s, 6 6 7 , 948
N -a setilsistein , 115
M ukus, 1 209, 1409
M yom etriyum d üz kasları, 1221
N -asetiltransferaz 2 (N A T -2), 124, 9 0 4
sa lgılanm ası, 6 İ 0
M yopati, 1140
N atriüretik etki, 5 6 5 , 1221
tabakası, 1412
M yoton ik distrofi, 1201
N atriüretik peptidler, 1320
M ultipl m yelom a, 3 5 5 , 1187
M yotrop etki, 996
atriyal (A N P ), 1320
M upirosin, 245
M yozit-b en zeri sendrom , 4 9 8
b eyin (B N P ), 1320
M uram il dipeptid (M D P ), 374
C tipi (C N P ), 1320
-N-
M urein, 159, 184 hidrolazlar, 160
N tipi Ca2+ kanalları, 9 6 7
peptid reseptörleri, 1321 salıv erilm esi, 1320
M urom onab C D 3 , 373
N u cleu s caudatus, 93 7
M u sim ol, 6 7 4 , 984
N u cleu s caudatus’a transplantasyon, 9 4 6
sprey, 17
M uskarin, 9 8 3 , 984
N ervus facialis, 955
stafilok ok portörlüğü, 2 3 7
N a za l dekonjestanlar, 1022
İndeks
1586
N azogastrik em ine (“su clion ”), 603 m id e kateteri, 137 N C E P ATP III (2 0 0 4 ) K ılavuzu, 506 N -d ea lk ilasyon , 45 N eb iv o lo l, 4 7 8 , 4 8 3 , 485
sakızı (çik leti), 1047
N om ogram lar, 92
replasm an tedavisi, i 0 4 7
N o n - gonokokal iiretrit, 198
terapötik kullan ılışı, 1047
N o n - S tcro id a l A n tiin tla m n tu v a r İla çla r
N ik otin am id adenin dinükleotid (N A D ), 1376 foslat (N A D P ), 1376
N ebiilizör, 17
N ik otin am id , 500, 1376
N eca to r am ericanus, 3 0 2 , 303
N ik otin ik asid (niasin), 5 0 0
N ed en se! (cau sative) polim orfizm , 124
N ik otin ik reseptörler, 669, 962, 1045
N efrojenik d iabetes insipidus, 131, 1266 N efro litiy azis, 1187 ted avisi, 582
tipleri, 962 N ik talop i, İ35S
(N S A İ İ ’lc r), 8 6 9 ilaçlarla ilişkili peptik ülserler, 1414 ortak yan tesirleri, 877 sınıflandırm a, 874 N o n -a d ik tif kullanım , 861 N on-adrenerjik n on -k o lin erjik (N A N K ) sinir lif leri, 9 5 4
N ilotinib, 338, 353
N o n -d iza n tcrik kolit, 2 8 6
N ilutam id, 357
N o ıv -g en o m ik etkiler, 1124, 1153
N efrotik sendrom , 3 6 6 , 5 7 9 , 893
N itvad ip in , 434
N o n - in v a z if am ipler, 2 8 6
N efrotok sik etki, 334
N im esu lid , 889
N oniy o n ik deterjanlar, 328
ilaçlar, 239
N im od ip in , 413
N o n -k n lsiyotrop ik etkiler, 1173
N istatin , 261
N o n k o m p etitif antagonizm a, 89
Nitrat redüktaz, 423
N o n -iin e e r iiaç m etab olizm ası, 63
türleri, 1189
N efrotok sisite, 340, 367 N e g a tif feedback düzenlem e, 1060 inhibisyon, 106, J 1210 N e g a tif kooperativite, 1075 N e g a tif pekiştiri, 7 5 5 , 848 N e g a tif sem ptom lar, 794, 795 sodyu m d en gesi, 565 supersarm ai, 251
Nitratlara toleransın m ekanizm ası, 4 2 6
N o n -m ito k o n d riy el enerji üretim i, 874
N itrazepam , 7 5 3 , 754
N o n -N M D A reseptörler, 6 7 7
N itrendipin, 393, 41 3
N o n -o b e z (şişm an olm ayan ) kişiler, 1108
Nitrerjik sinir, 415 sistem , 974 Nitrik oksid (en do tel-kayn ak lı g cv şetici faktör), 4 19
N cisseria m en in gitidis, 169, 2 4 2 , 250 N ekrotizan m yozit, İ l i l
N itrik oksid (N O ), 7 8 ,4 1 5 ,4 2 3 , 511, 648, 9 8 1, 1322
N ek ro z (infarktus), 4 1 9 N ekroz, 115, 337 N elarabin, 349 N clfim ıvir, 317 Nem atodlar, 3 0 2 , 305 N em len d irici ilaçlar, 1426, 1427 Neoadj ııvan kem oterapi, 338 N co m isin , 239 N eonatai m enenjit. 197 N eop lazm a g elişm esi riski, 365 N co stig m in , 9 8 6 , 989 N covn sk ü larizasyon, 354 N ep rilisin , 1317 N esiritid , 4 6 8 , 1321 N et su birikim i, 1425 N E T transportörü, 969
olu şu m u , 337 salıverilm esi, 979 sen taz (N O S ), 1322 N itriloiriasetik asid (N T A ), 331 N itritoid -kriz, 893 Nİtro grubunun am in grubuna dönüşüm ü, 45 N itrofııral, 331 Nitrofuran türevleri, 117, 2 8 4 , 3 3 0 N itrofurantoin, 2 8 3 , 2 8 4 N itrofurazon, 2 8 4 , 2 8 5 , 331 N itrogliserin , 4 2 4 , 4 6 8 N itroim id azol, 246 5-N itroim id azollar, 2 4 6 , 2 8 7 N itrom ersol, 329 N i tro vazod i 1a tö rle r, 4 2 2 , 1324 N iir o za tif stres, 1323
N etilm isin , 2 3 5 , 239
N ü rozilasyon , 1323
N c w York Heart A ssociatioıı Sınıflandırm ası, 41
N itrozotiol b ileşiği, 423
N iasin ek sik liği, 1377
N ilrozoüreler, 343, 344, 345
eşd eğeri, 1377
N izatid in , 1298
N iasin am id , bkz. N ikotinam id
N izoldipİn, 3 9 2 , 393
N icotiana n ıstica (M araş otu), 1043
N M D A aracılı stim ülasyon, 866
N ifcd ip in , 3 9 2 , 4 0 2 ,4 1 3 , 433
N M D A reseptörleri, 6 7 6 , 7 9 7
N ifu rok sazid , 285
antagonistleri, 8 6 7 , 9 2 0
N o n o k sin o l, 1243 N o n -sp esifık iiretrit, 171 N oradrenalin, 9 1 2 , 9 5 5 , 9 6 5 , 1010, 1017, 1027 b iyosen tezi, 965 depolanm ası, 9 6 6 g eri-alım ı, 813 geri-alım transportörlcri, 968 O K T 1, 968 O K T 2, 968 O K T 3, 968 havuzlan (p o o ls), 9 6 6 salıverilm esi, 967 tipi depresyonlular, 803 v ezik ülü, 9 6 6 Noradrenerjİk reseptörler, 6 6 0 yolaklar, 661 N ordazepam , 752 N oreljestrom in, 1224 N oretinodrel, 1224 N oretisteron, 3 5 6 , 1224 enantat, 1224 N orflok sasin, 2 5 2 N orjestrel, 1224 N orm al d ağılım , 74 eşd eğ er sapm a (N E D ), 7 4 insan im m ün glob ü lin , 365 kalp ritm inin sürdürülm esi, 441 otom ati s ite, 4 4 2 N onn etan cfrin , 9 7 0
N ifu rok sim , 284, 285
N -m c til-D -a sp a r ta t, 6 7 6
N orm oblastlarm m egaloblastlara dönüşüm ü, 1397
N ifurtim oks, 292
N -m c ti ilenm e, 47
N orm okrom anem i, 1384
N igrospinal yolaklar, 658
n N O S (N O S - l), 1322
N orm ositik anem i, 1384
N igrostriatal dopam inerjik yolak , 783
N O inhalasyonu, 1325
Nortriptilin, 811
N ikardipin, 3 9 2 ,3 9 3 ,4 1 3
N O - v e PG İ2-oiınayan hiperpolarizan faktör,
N o sise p tif inflam atuvar m ediyatörleri), 870
N iketam id, 907
1326
N osiscptin/O rfanin FQ (N /O F Q ) sistem i, 682 reseptörleri, 683
N ik lozam id, 305
N O vericisi m addeler, 1324
N ikorandil, 413
y etersizliği, 1324
N o zo k o m iy a l infeksiyonlar, 176
siiperoksid radikali, 1323
N ö b et (ep ilep si), bkz. Tutarıklar
N ik o tin v c D iğ er G a n g liy o n S tim ü le E d icilcr, 1043 N ik o tin , 1043, 1048 d ilaltı tableti, 1048
N ocard ia asteroides, 171 N o d a l hücreler, 441 taşikardi, 454
Nöra! boru (tüp), 1402 b ozukluğu, 933 N öralji, 314 N öram in id az inhibitörleri, 3 1 8
flaster, 1047
N ok sitiolin , 327
inhalnsyon kartuşu, 1047
N okta m ııtasyonu, 115
N öroadaptasyon, 861
nazal spreyi, 1048
N oktürnai hipovantilasyon, 7 6 6
N örob lastom a, 3 3 2
nikotin sakızı, 1048
m yok lon u s, 765
N öroefektör kavşak, 9 5 3 , 9 5 4
İndeks
1587
N örofıb riler yum aklar (“tan gles”), 948
N u k lcozid TT inhibitörleri, 318
O k sim etazolin , 1021
N ö ro h ip o fiz (arka h ip ofîz), 1245
N u k leozid -olm ayan TT inhibitörleri, 316, 318
O ksim orfon, 8 3 7
N ük leer faktör-kappa B , 3 3 8 , 1069, 1323
Oksitetrasiklin, 2 2 8
N ü k leer reseptörler, 82
O k sito sik İla çla r, 1273
N ü k leo filik “atak”, 9 8 6 , 9 9 3
O ksitosin (O T ) reseptörleri, 1274
vazopresin satgı Sanması, 1262 N örojenik h ip otan siyon, 719 illihapa, 1037, 1308 m esane, 1005
grup, 48
burun spreyi, 1275
m esane bozuklukiarı, 990
sald ın , 993
duyarlık testi, 1276
N örokininler, 679
N ük s (“relapsc”) olg u , 2 8 0
A , 1316
-o-
B , 1316
ile karşılaştırm a, 1279 injeksiyonluk so lü sy o n u , 1275 salgılanm asına ilaçların etk isi, 1274
N ö ro lep t analjezi, 7 0 7 , 7 9 9 , 842
OAT, 57
N ö ro lep t a n estezi, 7 0 7 , 7 9 9 , S42
O AT 1 ,5 7
N öroleptik ilaçlar (antiem etik)
O A T M B 1, 58
Okskarbazcpin, 8 2 0 , 9 2 4
N ö r o le p tik İlaçlar, 7 8 2 , 7 0 8 , 7 5 9 , 764, 821, 1445
O ATP, 57
O ksoiam in fosfat, 613
m align sendrom u, 135, 794
O A T P1B 1, 57
O ksolin ik asid, 2 8 5
sendrom , 7 8 2 , 784
O A T P1B 3, 57
O ksotrem orin, 983
O b ez (şişm an), 1108
O ktreotid, 3 5 7 , 1307, 1416
N öroleptiklerin eşd eğer dozları, 798 K linik Farm akolojisi, 794 N örolojik hastalıklar, 1138, 1386, 1400 N örom ed iyatör b iyosen tezi, 654 N örom ediyatörler, 651 N örom ediyatörün geri-alım ı, 654 Nörom odülatörler, 6 5 1 , 652 N ö r o m ü sk ü le r B lo k e E d ici İlaçlar, 7 2 4 , 690, 9 9 1 , 708 N öron al histam in, 1285 tip (N N ) n ikotinik reseptörleri, 963 N öronlar arasındaki iletişim , 651 N öronlar, CRH salıveren , 1144 N öron lan n p lastisiteleri, 918 Nöropatik beriberi, 924 postüral h ip otan siyon, 1115 N örop ep tid gam a, 1316 Y (N P Y ), 9 5 4 , 9 6 5 , 967 NÖroteıısin, 1283, 1410 N örotok sik etki, 2 4 0 etkinlikler, 321 N örotoksinlcr, 663 N örotok sisitc, 3 6 7 N örotransm itcrler, 651 reseptörleri, 652 N örotrofinler, 688 , 806 N ötral regüler in sü lin , 1091, 1093 N ötropeni, 3 3 8 , 3 7 4 , 1128 N ötropenik ateş, 338 hastalar, 198, 2 3 7 , 253 N PH insülin, bkz. N ötral protam in H agedom insülin N R E M dönem i, 767 uyku, 666 , 7 6 8 , 746 N S A İİ, bkz. N o n -ster o id a l anliinflam atuvar ilaçlar N ST E M İ, bkz. S T -yü k sclm csiz m yokard infarktusu
O b ezite, 5 0 3 ,9 1 4 , 1076 O bezitenin ted avisi, 9 0 9 , 915 yol açtığı kiinik durumlar, 9 1 5 O bidoksim klorür, 9 9 4 O b se sif-k o m p u lsif bozukluk, 667, 7 5 9 Obstetrik analjezi, 84 2 O bstrüktif arter hastalıkları, 4 1 2 sarılık, 1364 O bstrüktif uyku apnesi/h ip op nesi, 7 6 6 , 9 1 0 O CT, 57 O C T 1, 57 Oddi sfinkteri, 834 O -d ealkilasyoıı, 45 O flaksasin , 2 5 2 , 2 5 3 , 2 7 8 O ftalm ik lıerpes sim pleks in fek siyon u , 3 1 4 Oksalat itrahı, 1371 O ksalıplatin, 351 O ksam nikin, 307 O k sazepam , 753 O ksazolidtndion, 2 2 3 , 9 2 6 O k sd em eton -m etil, 9 9 4 Oksibuprokain, 722 O ksibulinin, 1001, 1002, 1005 O k sidan/antioksidaıı d en g esi, 6 4 6 O k sid asyon, 42 fosforilasyon keneti, 1078 stresi, 944 O ksid atİfd ek arb ok sİlasyon , 1378 stres, 6 4 5 , 1313, 1323 zed elen m e, 1365 O k sid len m c, 45
sitrat, 1275 O ksiyuriyazts, 3 0 3 , 3 0 4
asetat, 5 4 7 , 1256, 1258 O küler m yastenia, 9 9 2 O lanzapin, 7 9 0 O leik asid, 1329 O lgu-kontrol çalışm aları, 118, 120 O ligod in am ik etki, 3 3 0 O lsalazin ,2 5 7 , 3 7 2 O lum su z tcp k i-v cric i, 103 O m ega 3 marin trigliseridlcr, 502 O m ega sa y ısı, 1329 O m e g a -3 p olid oym aın ış y a ğ asidleri, 502 O m ega-3 v c -6 y a ğ asidleri, 1329 O m ega-3-asid etil esterleri, 5 0 2 O m e g a -a g a to k sin -İV A , 4 3 1 , 9 6 0 O m e g a -k o n o to k sin -G V İA , 4 3 1 , 9 6 0 O m ega-m etilpantotenik asid, 1378 O m eprazol, 1414 O -m e tillen ın c, 4 7 O m uriliğin sakral k ısm ı, 955 O m urilik hasarı, 7 3 7 hastalıkları, 7 3 7 lezyon ları, 7 3 9 zed elen m esi, 1054, 1137 Onarım m ekanizm aları, 115 O ncocerca v o lv u lu s, 3 0 2 , 305 Ondansetron, 1310, 1449 O n ik om ik ozis, 2 6 5 O ııkogen, 116 O n -olT (artış-dü şü ş) olayı, 941 O p io id A n a ljezik ler, 8 2 6
O k sid len m iş D D L , 1365
agonist -a n ta g o n ist, 8 3 0
O k sid len m iş selü lo z, 5 3 9 , 5 4 0
agonist, 8 3 0
O k sid leyici m addeler, 3 2 4 , 3 2 7
analjeziklerin sınıflandırılm ası, 831
O k sifen sik lim in hkl, 1001
antagonistleri, 830, 840
O ksijen apnesi, 644
ilaç ab stinensi, 661
NTCP, 57, 58
inhalasyonu, 64 4
ilaç bağım lılarının tıbbi bakım ı, 844
N u cleu s accum b en s, 659
kapasitesi, 641
ilaç tüketim inin kontrolü, 8 4 4 klinik farm akolojisi, 841
kabuk (“sh elt”) b ö lg esi, 849
m etabolitleri, 64 5
arcuatus, 1060
paradoksu, 433
O pioid nöropeptidler, 680, 9 1 2 , 955
b asalis M eynert nukleusu, 669
tüketim i, 1153
O pioid reseptörler, 6 0 9 , 6 8 0 , 6 8 2 , 8 2 9
g igan tocellu laris, 671
zehirlen m esi, 6 4 4
O pipram ol, 811
interpcdincularis’e giden kolinerjik yolak, 6 70
O k s ije n , 641
O pistorkiyazis, 3 0 7
O k sijen -h em oglob in d iso siy a sy o n eğrisi, 641
Opiyatlar, 612
raphe m agnus, 828
O ksijenli su, 327
rcticularis gigan tocellu laris, 828
O ksikam lar, 889
reticularis paragigantocellularis, 828
O k sik lorozen , 326
traetus soütarii, 912
O k sik od on hidroklorür, 613
op ioid ler (antidiyareik), 1437 O portunistik virüs, 311 infeksiyonlar, 365, 372 O ptim um d o z yoğu nlu ğu, 335
İndeks
1588
O steoblastlar, 1165
Ö vü l, 17
alkaloidleri, 831
O s te oka İs in, 5 1 7 , 1165, 1172
O v ü la sy o ıı in diiksiyonu, 1250
lentürii, 1437
O stcoklastik etkinlik, 1129
O zm olal açık, 134
Opyum (a fyon ), 612
Oral A ntidiyabetikler, 1097 Oral antikoagülanlar, 5 1 7 , 52 i , 1362 antikoagiilanlann aşın dozu, 1364
k em ik rezerpsiyonu, 1167
O zon ( 0 3 ) , 331
O steoklastlar, 1166, 1177
-ö-
sayısı, 1172
fan nak olojisi, 521
O steom alasi, 1175, 1185, 1418
Ö d em p a p ü lü , 1287
klinik farm akolojisi, 521
O steonekroz, 1052, 1139
Ödcm li hastalıklar, 5 7 7
eritrom isin + oral n eom isin kom binasyonu,
O steop en i, 1129
2 38 farm asötik şekiller, 19 injektör, 144 kaııdidiyazis, 229 Oral kontrasepsiyon, 1216, 1231 kom bine preparatlar, 1235 Oral kontraseptiflerİn yararlı etkileri, 1241 Oral rehidratasyon sıvıları/soîüsyon ları (O R S),
Osteoporotik kırılganlığın (kem ik frajilkesinin) birincil ön len m esi, 1179 O steop oroz, 1139, 1185, 1198
durumlarda diüretik kullan ılışı, 578 Ödül ek sik liği sendrom u, 849 Ö d ü llend inn e (revvarding), 6 5 9 Ö düllendirm em e (nonrew ard), 743
nedenleri, 1187
Ö fori, 9 0 7
profîlaksisi ve tedavisi, 1186
Ö ğrenilm iş tolerans, 853
tedavisi, 582
Ö ğrenm e v e b ellek olayları, 670, 677
tam kriteri, 1185
Ökatropiıı hkl, 1001
O steoradyonekrozun tedavisi, 647
Öksürük m erkezi, 609
O steosit hücreler, 1165
m erkezinin in hibisyonu, 611
so lü syon , 17
O steositik o steo liz, 1167
o la y ı, 6 0 9
süsp an siyon, 17
Ostvvald katsayısı (kan/gaz partisyon katsayısı),
reseptörlerinin duyarlığının azaltılm ası, 611
5 9 1 , 1439, 1441
tuzları (O R T), 1439 yoldan uygulam a, 19
695, 697
ted avisi, 6 1 0
Otakoidler, 1283
Ö lçm e-d eğerlen d irm e sistem leri, 152
OTC, 148
Ö lçü iem ey eıı anyonlar, 601
m atıiks, 1165
O tizm , 799
Ö lçülü d o z inhalatörü, 638
nitratlar, 4 2 2
O toanlikor olu şm ası, 99
Ö lçüm param etreleri, 151
O tofarm akolojik maddeler, 1283
Öldiirii eğrisi (kili cıırve), 173
Organik beyin sendrom u, 799
Organların otonom ik innervasyonıı, 955 tonusu, 99 O rganofosfatlar, 987 genel fon nü lii, 988
O toim m un trom bositopenik purpura, 1197
Öldürücü akut karaciğer nekrozu, 8 8 2
tedavisi, 1127
Ö lüm y o la ğ ı, 337
savaş zehirleri, 991
O toim nüin reaksiyon, î 19
zehirlen m esi, 993
O toim m ün sendrom lar, 893
O rganojenez dönem i, 117
O toindüksiyon, 2 4 3 , 9 2 4
Organoklorlu pcdikulisidler, 308
O toinfeksiyon , 303
Orlistat, 9 1 1
Otokrin fon ksiyon , 1057
O rnidazol, 2 4 6 , 2 4 7 , 288
oranı, 173
hastalıklar, 3 6 6 , 367, 3 6 9
İletişim , 1283
reseptörü y o la ğ ı, 3 3 7 Ön h ip ofizin A C T H rezervini ölçm ek , 1143 endokrin fonksiyonu, 6 8 4 Ö nceden karıştırılm ış (,'prem ixed”) insülin m üs tahzarları, 1092 Ö ncül h on n o n , 1064 m R N A (P r c - m R N A ) , 1063, 1064
O rofarengeal kandidiyazis, 259
Otoİİzİn, 160
O rotioglu k oz, 892
O toiog kan m iktarını artırma, 1405
Ö n göriilcm cycn etkileşm eler, 104
O rotiom alat, 892
O tolog kok hücre nakli, 3 3 4
Ö ıı-hipertansiyon, 4 0 4
ORT form ülleri, 1439
O toiog LA K hücresi, 3 5 8
Ö n -il aç, 4 0
O R T ’nin isiıal-d ışı kullanım ı, 1441
süspansiyonu, 357
Ö n-yük (afterload), 4 6 7
Orta dansiteli lipoproteinler (O D L ), 493
O tom atisitenin b ozu lm ası, 441
Ö tektik karışım (E M L A ), 717
Orta süre etkili insülin preparatları, İ094
O to n o m S in ir S iste m i, 953
Ö v o lem ik hipotonik hiponatrem i, 587 Ö zel antikorların salıv erilm esi, 363
Ortak Teknik B e lg e , 7
ilaçları, 953
Ortalama alyuvar hacm i (O A H ), 1384
nörotransm iterleri, 953
diyabet tipleri, 1108
sinir sistem in in bölüm leri, 9 5 4 , 9 5 9
in fü zyon pom pası, 2 9
alyuvar h em oglob in konsantrasyonu (O A H b K ), 1384
O tonom ik gan gliyon hücrcleri, 1000
ilaç konsantrasyonu (C ss ort), 70
hipcrrcflcksia, 1054
istenm iyen g eb elik sayısı, 1232
İlaçların gen el etki kalıpları, 9 7 4
Ortamın (“m ilieu ”nün) d eğiştirilm esi, 99
İlaçiarnı sınıflandırılm ası, 9 7 4
Ortanca (m edyan) etkin d oz (E D 50), 7 4 , 122
ilaçların tem el etki m eknaizınaları, 975
ietai d oz (L D 50), 122
nöropati, 1115
toksik d oz (T D 50), 122
stim iilasyonun organlardaki etkileri, 9 7 6
toksik etkiler, 115 Ö zgül antidotla tedavi, 138 antîvİral im m ün globiilinler, 322 hiperim m ün globülinler, 375 Ö zgüllük (sp e sifisite) taşm ası (spillover), 1074 teorisi, 8 2 6 Ö zgü l-o İm aya n C O X inhibitörleri, 890 Ö zo fa g u s, 3 3 2
Ortostatik h ip otan siyon, 1033
O to oksid asyon u olayı, 1365
Oruç tutan hastalardaki uyunçsıızluk, 103
Otoradyografi, 745
O seltaınivir, 319
Otoreseptör, 9 6 1 , 1007
O sm olalite, 584
Ototoksik etkiler, 2 3 5 , 2 3 9
P glikoprotein p om pası, 2 9 6
O sm otik diüretikler, 5 7 5 , 580
O tozom ai kalıtım , 123
P m addesi (sııbstance P), 6 7 9 , 806, 827, 9 5 5 ,
diürez, 1112
ko-dom inant kalıtım , 127
hom eostaz, 1263
r e se sif D v itam in in e-b a ğ ım lı tip I raşitizm ,
hom eostazın sağlanm ası, 1263 klirens, 566 laksatif-pürgatifler, 1428 O stcitis d efon n an s, 1189 Osteoartrit, 8 9 7 , 1135 O steoblastik etkinlik, 1129
1173 r e se sif tip II raşitizm , 1173 Output nııkleusları, 9 3 7 Över, 3 3 2 , 1221 kanseri, 3 3 2 , 1186, 1215 O visidal etki, 309
-P1283, 1316 P l (ad en ozin ) reseptörleri, 6 8 7 P l 10 katalitik proteini, 1084 P21 proteini, 3 3 6 P2X reseptörler, purinerjik, 6 8 7 P2Y reseptörler, purinerjik, 687 P 4 5 0 en zim lerin i kodlayan genler, 43 P 4 5 0 sitokrom oksidazlar, 3 6 7
İndeks
P 53 g en i, 3 36 proteini, 337
1589
P a r a se m p a to m im e tik İla çla r, 9 8 0 klinik farm akolojisi, 9 9 0
p A 2, 88
Parasetam ol, 842, 881
PA B A (p -am in ob en zoik asid ) ,256
Paratifo, 252
Paget hastalığı, 1178, 1179, i l 89
Paration -m ctil, 994
Paket için de tek dozlu k toz, 17
Paratiroid h ip ertan sif faktörü (PH F), 1166
Paklitaksel, 351
Paratiroid horm onu (PTH)
P eflok sasin , 2 5 2 , 2 5 4 Pegfilgrastim , 3 7 4 Peginterferon alfa, 3 2 0 alfa-2a, 3 2 0 , 321 alfa-2b, 3 2 0 Pegvisom ant, 1256 Pekiştiriye karşı duyarsızlık, 8 0 4
Palivizutnab, 319
salgılanm asın ın kontrolü, 1060, 1165
P ekiştirm e (k on solid asyon ) ted avisi, 3 4 9
P alm itik asid, 1089
fizy o lo jik antagonisti, 1177
Pelagra, 1307, 1377
Palonosetron, 1310, 1449, 1450
ile ilişk ili peptidler, 1179
P ellet (im plantat), 1252
P a ly a tif ted avi, 4 , 936
reseptörü, 1167
P e lv is -iç i iltihaplar, 2 2 7
Pam ukçuk, 259
v e türevleri, 1166
Panaeolus, 9 8 4
infeksiyonlar, 2 4 7
Paraventriküler nukleus, 912
P em etreksed, 348
P a n -B C R -A B L inhibitörü, 352
Paravertebral gangliyonlar, 9 5 4
P em fıgu s, 1136
Panik b ozu klu ğu, 7 5 6 , 7 5 9
Paregorik eliksir, 1437
P em olin , 9 0 9
Parenteral dozlar, 25
P ençe ödem i, 8 7 2
reaksiyonları, 7 4 3 , 7 5 6 , 926 v e an ksiyete bozuklukları, 666
dem ir preparatları, 1392
Peni s i lam in, 893
Panipenem , 2 1 4
dem ir ted avisi, 1393
P enisilin + a m in oglikozid k om binasyonu, 2 3 8
Panitum um ab, 354
dem ir ted avisin d e dozlam ın saptanm ası, 1393
P enisilin bağlayan protein (P B P ), 160, 184, 186
Pankreas
ilaç u ygu lam a,17, 18, 2 7
Pankreas, 3 3 2 , 1306
kullanılan sefalosporinler, 2 0 9
P enisilin V, 191
yaln ız-projestin li kontraseptifler, 1233
P en isilin a z-sa lg ıla y a n stafılokoklar, 243
enzim leri, 1455 insülin salıverilm esi, 1081
G d ep o türevleri, 190
Parikalsitol, 1175, 1184
Penisi tin e-r ezis tan Staph. aureus, 2 1 9
Pankreatik p olip ep tid , 1283
Parkinson artı (+ ) sendrom lan, 9 3 6
P e n isilin le r, 182, 283
Pankreatin, 1455
Parkinson h astalığı, 9 3 5 , 1006, 1048, 1367
aşırı-duyarlık testi, 200
Pankreatit, 3 4 0 , 543
ana belirtileri, 935
farm akokinetiği, 189
Pankreozim in, 1457
gen el b ilgi, 935
sınıflandırılm ası, 183
Panküronyum bromür, 7 2 9 P ansitopeni, 1397 Pantapon (papaveretum ), 837 Pantoprazol, 1415
ted avisin d e kullanılan ilaçlar, 9 3 8 Parkinson hastalığında nigrostriatal dopam inerjik sistem , 936 P a r k in so n H a sta lığ ın ın T ed a v isin d e K u lla n ıla n
yan tesirleri, 199 P enisiloik asid, 183 Penisin erektil dokusu, 9 7 8 Pensiklovir, 3 15
Pantotenik asid, 1377
İlaçlar, 9 3 5
P entaglisin köprüsü, 160
Papaverin, 412
sendrom u, 792
Pentam erik yapı, 83
-b enzeri etki, 4 1 3 , 1002 -benzeri ilaçlar, 1004
v e çevresel toksinler, 9 3 7 Parkinsonizm , 792
Pentam idin, 291 izetionat, 2 9 0
Para -a m in o fen ol türevleri, 881
Pam aparin, 513
Pentapeptid yan dalı, 159
Para-am inosalisilik asid (PA S), 2 7 7
Paroksetin, 814
Pentilentetrazol (m etrazol), 9 0 7
Parabenler, 3 2 7
Paroksism al supraventriküler taşikardi, 4 5 4 ,4 5 6
Paradoksik fem in izasyon a, 1193
Parsiyel agon ist etkinlik, 1035
trom boz, 513 Parafilia, 1202
şoku , 9 2 0 Pentok sifılin (o k sp en tifilin ), 4 1 4 , 1202
agonist, 86
Pentolinium tartrat, 1054
basın ç farkı, 695
Pentostaîin, 3 5 5
Parafoliküler hücreler, 1147
Parsiyel ek zo sito z, 6 5 2 , 6 5 4 , 9 6 0 , 1064, 1147
P e n to z -fo sfa t şantı (y o la ğ ı), 1088
Paragonim iyazis, 307
Parsiyel trom boplastin zam anı (aPTZ ), 5 1 1 , 513
Pepsin, 1456
Para-klorofen ilalan in (PK FA ), 747
Partikül büyüklüğü, 21
Peptid horm onlar, 1058, 1063, 1065
Parakrin faktörler, 1410
Partisyon oranı, 695
yapılı nörom ediyatörler, 678
fon ksiyon , 1057
Paryetal (ok sintik ) hücreler, 9 9 9 , 1409, 1413
P e p tid Y apılı O ta k o id le r, 1311
iletişim , 1283
P a sif d ifu zyon , 11, 32
P eptid-b en zeri im m ünoreaktivite, 678
Paraksantin, 9 0 6
sigara içm e, 1052
Peptidil dipeptidaz, 1312
Paraldehid, 7 6 4
Pastil, 17
Peptıdli (v ey a am ino asidli) alkaloidler, 1034
Param etadion, 926
P atella reflek si, 735
P eptidoglikan, 159
Paranoid düşünm e, 7 9 4
P atlıcan, 1043
Peptidom im etik inhibitörler, 3 1 7
Patolojik a ğ n , 828
Peptik ülser hakkında gen el b ilg i, 1409
sendrom , 799 şizofren i, 908 Paranoya, 7 99 Paraoksonazlar, 987 p o lim o rfızm i, 127
kum ar oynam a eğ ilim i, 941
ilaçlarının sınıflandırılm ası, 1412
zayıflam a, 1201
nedenleri, 1410
P avlov d en eyi, 853 Pazarlam a izni, 7
oluşum u, 1140 P e p tik Ü lse r d e K u lla n ıla n İla çla r, 1409
Parapleji, 7 3 7
korum a, 9
Perasetik asid, 3 2 8
Paraselüler geçiş, II
-sonrası gözetim , 868
P erenyal alerjik rinit, 1136
Parasem patik den ervasyon , 996
P azopanib, 353
n o n -a leıjik rinit, 1136
ga n g liy on hücreleri, 958
P C R E B , 806
P erfu zyon la-k ısıtlı anestezik, 6 9 6
sinir sistem i, 9 5 3 , 955
P D G F R , 351
P ergolid m ezilat, 9 4 3 , 1035
tonus, 996
P ediku lisid , 308
Periakvadukta! gri madde, 684, 827
P ed ik u lozis (b itlenm e), 308
Perianal abse, 1434
Pedunkulopontin çekirdekler, 7 4 6
Periartiküler iltihap dokusu, 8 9 7
P a r a se m p a to litik İlaçlar, 9 9 6 ,1 4 3 8 klin ik farm akolojisi, 1004
İndeks
1590
Pilli pom palar, 1092
P lasm od iu m ’ların yaşam sik lu su, 2 9 4
blok , 717
Pilokarpin, 9 8 2 , 9 9 0 , 991
Plastik değişm eler, 6 7 7
duyusal nöropati, 3 5 1
Pilor stenozu, 1004
endokrin b ez horm onları, 1058
Pilül (hap), 17
Periferik arter hastalığı, 5 2 3 , 530, 4 1 1 ,4 1 7 , 1040
kaşık, 103 Platin b ileşikleri, 3 4 1 , 3 5 0
kom partman, 38
Pim ckrolim us, 368
Plato fazı, 441
nörit, 2 7 3 , 1376
Pim inodin, 838
Plato tipi azalm a, 333
nöropatiler, 3 3 4 , 826
Pim ozid, 7 8 8 , 948
P la zm a H a c m in i G e n işleten S o lü sy o n la r, 5 4 9
n örotok sisite, 340
Pinaverium bromür, 1003, 1004
Plazm a, 5 5 2
vasküler hastalıklar, 488
P in e a lb ez, 1306
kalikreini, 1317
P e rifer ik V a zo d ila tö rlcr, 411
P inositoz, 12
konsantrasyonu-zam an eğrisi, 2 5 , 6 5 , 66
P erifom ikal hipotalam us, 912
P ioglitazon, 1103, 1104
oranı, 9 2
Perikapiler sıvı dolanım ı, 32
PİP2, 817
protein fraksiyonu (PP F), 553
Perikardiyosentez, 1026
PİP5K: fosfatid ilin ozitol-4-fosfat 5-kinaz, 1070
proteinine bağlanm a, 3 4 , 109
P erik on sepsiyon cl folik asid u ygulam ası, S401
Pipazetat, 613
proteinleri, 33
Perindopril, 465
PipenzoSat bromür, 1003
Perioperatif kanam a, 542 m edikasyon, 708 profılaksi, 178, 237 Periplazm ik aralık, 160, 164, 187 Pcristaltizm , 1443 Peritonitler, 198 Periyodik gü ven lilik gü n ccllcm e raporları, 120 solu n um , 833 Perklorik asid, 326 Perkütan koroner girişim , 533 koroner revaskülarizasyon, 5 2 8 , 529 Pcrleş, 265 Perm eabilitc bariyeri, 1412 Permetrin, 2 9 5 , 309 P c m io (soğuk vuruğu), 4 1 1 P e m isy ö z anem i, 1399 tanısı, 3400 Pcroksidasyon kaskadı, 115 Peroksidlcr, 3 2 7 , 1365 Peroksil radikali (R O O ), 1365 Peroksinürit radikali (O N O O -), 645, 1323 P croksizom proliferatörlcri, 50 ile aktive ed ilen rescptörleı^PPAR’ler), 50, 8 3 ,4 9 9 , 1104, 1316 Persistant veya donnan! bakteriler, 176 Petidin, bkz. M eperidin Peynir reaksiyonu, 816 PG D 2, 1331 PGE1 v e P G E 2’nin an aloglan , 1333 PG F2-alfa, 1332 PG J2, 1331 P-glikoprotein (P -gp ), 22, 3 5 , 5 0 , 108, 113, 335 Ph (Philadelphia k rom ozom u )-p ozitif kronik m ye-
ürünleri, 5 4 9
Piperakin, 297
Plazm a v ey a serum daki g lu k o z düzeyleri, 1107
Piperasilin, 195
Plazm aferez, 3 2 2 , 5 5 3 , 3 6 4 , 373
+tazobaktanı kom binasyonu, 196 Piperazinli fenotiazinler, 786 Piperidolat hkl, 1001 Pipcronal, 309 Pirantcl paınoat, 303 Pirasetam, 929 Pirazinam id, 276 Pirenzepin dihidroklorür, 1003 Piperazin, 304 Piretrinler, 309 Piretroidler, 309 Piretrum ç iç e ğ i, 30 9 ekstresi, 309 Piribedil, 415 Piridoksin, 9 4 2 , 1374, 1403 ek sik liği, 1377 ütilİzasyom ı, 2 7 4 P iridostigm in bromür, 9 8 9 , 9 9 2 Pirinıctam in, 2 9 1 , 2 9 2 , 2 9 8 , 2 9 9 Pirim idin an aloglan , 3 4 1 , 3 4 8 Pİroglutam ilhistidin-prolinam id, 1164 P irojensiz olm a, 27 Piroksikam , 889 Pİroiİzis, 1049 Piruvat, 1089 karboksilaz, 1088 kaynaklı glu k o n eo jen ez, 1088 /laktat oram, 771 Piruvattan v e am ino asidlerden g lu k o z üretim i, 1088 Pitiriazİs (tinea) versikolor, 2 5 9
Plazm anın o sm o la litesi, 1262 Plaznıinojen (profıbrinolizin), 531 aktivatör inhibitörü—1 v e - 2 , 531 aktivatörleri, 5 4 2 Plciotropik etki, 1356 Plikam isin (M itram isin), 1182 P n eu m ocystis carinii, 171, 2 9 0 ,2 9 1 infeksiyonları, 290 pnöm onisi, 2 9 0 Pnöm okokat m enenjit, 243 Pnöm onitis, 334 P o ikilositik alyuvarlar, 1397 Polakrileks, 1044 Polar gruplar, 54 Poliam in bağlanm a y eri, 6 7 6 Poliam inler, 6 7 6 Poiiartiküler jü v en il idiyopatik artrit, 371 Polien, 2 6 0 Polietilen g likol-elektrolit so lü sy o n la n (M akrogollcr), 1429 Polİgala, 615 Poligenİk h ip erk olesterolem i, 503 Poliglutam at türevleri, 347 P olim eraz zincir reaksiyonu (PC R ), 124 P olim ik sin B , 248 sülfat, 2 4 8 P oiim odal d ağılım , 123 P olim orfik ventrikül taşikardisi, 4 4 9 P olim orfizntler, 124 P olinörit, 2 8 4
P itofen on hkl, 1004
Polinöronal innervasyon, 9 5 6
Piyasadan kaldırılm ış ilaçlar, 121
Poiinöropati, 993
pH ’y e göre partisyon (paylaşılm a), 13, 36
P izotifen hidrojen m aleat, 1309
P olİoviru s’lar, 3 1 2
Philadelphia krom ozom u, 352
PK C, 1069
P o lip ep tid Y apılı A n tib iy o tik le r , 2 4 2 , 248
P h ysostigm a ven en osum , 988
p-K loroam fetam in, 1303
Polipeptidler, 2 6 0
loid lösem i, 320
Pıhtılaşm a (k oagülasyon ), 5 0 9 , 5 1 0 , 1265 faktörleri, 510
p-K lorofenilalanin, 1303
P oliribon u k leotid -p ep tid k om plek si, 375
Plakh p söriyazis, 3 7 1 , 1174
P olisiklİk arom atik hidrokarbonlar (PA H ’ler), 50, 9 7 , 117
kaskadı, 510
Plantago türü (isp aghu la) tohum u, 1428
yolakları, 510
Plasebo, 102
P olisinapfik reflek s y o lla n , 735
ekstrinsik, 510
P laseboya tep k i-v crici, 103
P o lisi tem i, 1404
intrinsik, 510
Plasenta, 1205
P o lo-benzcri kinazlar, 3 3 6
ortak, 510 Pıhtının erim esi (fıb rinoiiz), 512 P İ-3-A K T y o lağı, 353 Pikrik asid, 327
atılm ası, 1278 Plasm odium falcipam m , 2 2 7 , 2 9 8 , 2 9 9 sıtm ası, 2 9 4
P o lo k sa m er-iy o d , 325 PO M K sistem i, 681 Ponatinib, 352 Ponstaki retiküler çekirdekler, 746
Pikrotoksin, 7 3 8 , 907
m alariae, 299
Porfım er sodyu m , 355
Pikrotoksinin, 9 0 7
ovale, 2 9 9
Porin kanalları, 2 3 4 , 251
vivax, 2 9 8 , 29 9
Porphyria turcica, 133
bağlanm a yeri, 907
İndeks
1591
Porsolt y ü zm e testi, 802
pekiştiri, 659, 6 8 4
biliyer siroz, 1458
Portal h ipertansiyon, 4 8 6
pekiştirici (“k e y if artırıcı”) etkileri, 848, 867,
doku d önem i, 2 9 4
Portasistcm ik (hepatik) en sefaiop ati, 940
9 0 7 , 1046
ek so -eritro sitik dönem , 2 9 4
Portörlük, 2 8 6
Pozitron em isy o n tom ografisi, 8 0 6
P osak onazol, 266
PPAR g, bkz. p erok sizom proliferatörünce aktive
Postanoksik m yok lon ik tutarıklar, 926
ed ilen reseptör-gam a
Postantibiyotik etki, 1 7 3 ,2 5 2 , 270
PPD ( - ) , 281
Posterior hipotaiam us, 671
PPD (+ ), 281
subkapsüler katarakt, 1140 P o stgan gliyon ik aksonlar, 955
hiperparaliroidizm in ted avisi, 1218 in fek siyon , 271 karaciğer kanseri, 1219 kem oterapi, 3 3 8 , 3 5 9 p olid ip si, 1266
PP D ’y e (tüberküline) reaksiyon, 2 7 9 , 2 8 0
Prim idon, 9 2 2 , 9 2 3 , 9 4 7
PR intervali, 4 7 1
Prim ing o la y ı, 1076
Pralidoksim , 9 9 3 , 99 4
Probenesid, 189, 895
Posthcpatik salgılam a h ızı, 1081
Pram ipeksoi, 944
Problem çö zm e süreci, 154
Postherpctik nöralji, 924
Prasugrel, 525
Prodinorfin sistem i, 681
P osth ip oglisem ik hiperglisem i (S om ogyi
Pravastatin, 499
Proenkefalin sistem i, 681
Prazcpam, 753
Profenler, 8 8 4
P o st-in fa rk siyon , 4 2 0
Prazikuantel, 2 8 9 , 30 6
Proguanil, 2 9 9 , 3 0 0
P o stin fek tif sekcllcr, 286
Prazosin, 3 9 7 ,4 1 4 , 1041
Postkapilcr vcnüllcr, 1287
Preanestezik m edikasyon, 7 0 7 , 7 9 9 , 842, 1005
Proguvatrin, 1158
P ostkoital u ygulam a, 1234
Prednikarbat, 1132
Prohorm on-konvcrtaz en zim i, 913
P ostm en op ozal osteop oroz, 1185
Prednizolon, 3 6 9 , 1131
Proinflam atuvar etki, 8 7 2 , 1315
sem patik sinirler, 958
fen om en i), 1095, 1097
ön len m esi, 1178 P ostop eratif ağrılar, 898
asetat, 1131 butilasetat, 1131
bulantı v e kusmalar, 1452
pivalat, 1131
hiponatrem i, 5 9 0
sodyu m fosfat, 1131
infeksiyonları, 178
sodyu m hem isüksinat, 1131
kanam a, 878
Prednizon, 3 6 9 , 1131, 1135
Postpartum kanama, 1278
Pre-eritrositik doku d önem i, 2 9 4
Postprandiyal (y cm ek -so n ra sı) h ip erglisem i, 1089
Prefrontal korteks, 796, 9 3 7
Postranslasyonel (çeviri -s o n r a sı) m od ifik asyon ,
Pregabalin, 927
311 Post renal azotem i, 578 P ost-resep tör olaylar zinciri, 1066, 1068, 1071, 1085
Pregangliyonik aksonlar, 9 5 5 parasempatik sinirler, 9 5 8 Pregnonolon olu şu m u , U 2 0 Prehormon, 1063, 1064
Post-santral girus, 827
Prekalikrcinlcr, 1317
Posttctanik potansiyalizasyon , 7 2 6
Prckürarizan d oz, 731
Posttranskripsiyoncl işlem e (p roccssin g), 1063
Prekürarizasyon, 731
Post-travm atik stres b ozukluğu, 7 5 6 , 759
Prekürsör proteinler, 317
Postüral bozukluklar, 935
Prematürite anem isi, 1405
instabilite, 935
Prem edikasyon, 6 9 9 , 1 000, 1295
P osyon , 17
Prem enstrüel gerginlik, 1226
P otan siyalizasyon, bkz. Potansiyasyon
Preparatın güciî, 1138
P otan siyasyon (sup ra-ad itif etk ileşm e), 105, 106
Preproendotelin, 1319
P otasyum asetat, 5 9 4
Preprohormon, 1063, 1064
kom binasyonu, 2 9 6
sitokinler, 3 6 4 Proinsülin, 1063, 1079 Projesteron, 1220 reseptörleri, 1222 ve türevleri, 1223 yanıt elem anı, 1222 P ro jestin ler, 1205, 1220, 1222 Pıokain, 7 2 2 Prokainam id, 4 4 9 Prokain-penisilin G , 191, 201 Prokarbazin, 355 Prokinetik (gastrokinetik) etki, 1447 sinirsel tem eli, 1446 P r o k in e tik İlaçlar, 1442, 1433, 1445 P rokonvütsif etki, 785 Proksim al tübüller, 5 5 9 , 561 Prokuazon, 8 8 9 Prolaktin, 1164, 1170, 1258 Prolaktinom a, 1260 tedavisi, 1035 Prolil hidroksilaz (D P H ), 1404 Prom etazin, 7 6 4 , 1292 Prom il, 773 Prom İyelosİtik lösem i gen i, 355
d en g esi, 592
Preproinsülin, 1079
ek sik liği, 5 9 1 ,5 9 4
Preprokalsitonİn, 1176
Propafenon, 451
ek sik liğin in d ü zeltilm esi, 593
Pre-propeptid, 680
Propandıol türevleri, 737
fosfat solü syon u , 594
Prepubertal h ip ogon adizm , 1197
Propantelin, 1003
gayak olsu lfon at (tiok ol), 615
Prerenal azotem i, 5 7 1 , 578
Proparatiroid horm onu, 1166
itrahının artırılm ası, 1339
Presinaptik heteroreseptörler, 9 6 1 , 9 6 8
Propifcnazon, 883
Proopiom elanokortin, 1063
iyodat, 1157
op ioid reseptörler, 8 2 8
Propilheksedrin, 1022
iyodür, 3 2 5 , 615
otoreseptörler, 968
Propiltiourasil, 1158, 1159
kanal açıcı ilaçlar, 4 0 0
Presipite kükürt, 310, 331
Propivertn hkl, 1001, 1002, 1005
kanalları, 693, 958
Presistem ik elim in asy o n , 25
Propofol, 705
klorat, 328
Pretibial m iksödem , 1155
Propranolol, 4 5 2 ,4 7 9 , 947, 1162
klorür solü syon ları, 593
Prevertebral gangliyonlar, 9 5 4
PropranoloFa duyarlığın ırksal d eğ işim i, 128
perm anganat, 328
Priapizm, 1199
Prospektüste farm akogenom ik b ilgi, 133
replasm anı, 1113
Prilokain (Ç itan est), 721
Prostaglandİn E l, 8 3 4
retansiyonu, 573
Primakin, 2 9 5 , 2 9 8 , 3 0 0
Prostaglandİn reseptör blokörleri, 1343
tutucu diüretikler, 5 6 6 , 573
duyarlığı, 130
v e k alsiyum alım ı, 4 0 7
fosfat, 299
P o v id o n -iy o d , 2 6 6 , 325 P o z itif fccdback d ü zen lem e, 1061
Primer adrenal korteks y etm ez liğ i (A ddison hastalığı), 1133
gatin g şarjı, 712
analjezik, 699
hücre siklusu d ü zen leyicileri, 336
başarısızlık, 1108
kooperativite, 1073
b azofil hücre hiperplazisi, 1134
Prostaglandinler, 8 6 9 , 870, 1186, 1279, 1288, 1327, 1412, 1419 P ıostan oik asidin tem el yapısı, 1328 Prostasiklin (P G İ2), 4 1 9 , 511, 526, 8 7 0 , 1331, 1334 Prostasiklin inhibisyonu, 1342 sentaz, 1331
1592
İndeks
Prostasiklin/trom boksan A 2 oranı, 1334
Psödokolinesteraz, 127, 729, 961
R adyoligand bağlam a, 80
Prostat hipertofîsi, 1004
Psö do m em branöz kolit, 2 4 7 , 1438
R adyom im etik ilaçlar, 342
kanseri, 3 5 7 , 356 sp esifik antijeni, 1317 Protam in sülfat, 516
Psyllium , 502
R adyoterapi, kanserde, 3 5 8
tohum lan, 1428
R af, 82
Pteroyl-gam a-glu tam ilkarbok sip ep tid az, 1401
R a f-1 , 1090
Pteroylpoliglutam atlar, 1401
R ahim -içi araçlar, 1231
Proteaz inhibitörleri, 3 1 7 , 3 1 8
PTH ile ilişk ili peptidler, 1186
R alok sifen , 1229
Proteazlar, 115
P -tip i kanallar, 724
Raltcgravir, 3 1 8
Proteazom in hibisyonu, 338
Puberte gecik m esi, 1198, 1217
Raltitreksed, 3 4 7
çinko insülin, 1093, 1094
aracılı protein yık ım ı, 354 Protein C, 511, 517 Protein k inaz A , 7 8 , 1075 C,
78, 1069
G (P K G ), 1323 Protein kinazlar, 78
başlangıcının gecik m esi, 1217
Ram ipril, 4 6 5
sonrası g elişen hipogonadizm , 1197
R anitidin, 1297
Pııbis biti, 308
bizm ut sitrat türevi, 1419
Puerperal sep sis, 1278
R anolazin, 4 3 6
P ulm oner arteriyel hipertansiyon, 3 8 0 , 4 0 3 , 6 4 8
R aphe sistem i, 663 dorsalis, 663
atelektazi, 644 Puİs jeneratörü, 1210
R aphe-striatal serotonerjik yolak , 6 6 7
Protein m atriksinin sen tezi, 1129
P ulsatil (darbeli) salgılanm ası, 1251
R A R reseptörleri, 1356
Protein tirozin kinaz (PTK ), 351
P u lse (darbe) tedavisi, 1138
R A R -R X R reseptörleri, 1356
Proteine bağh iyod (PB İ), 1151
Pupiller blok, 981
R as proteinleri, 3 3 6 , 1070, 1090
Proteoglikanlar, 337
Purin analogları, 3 4 1 , 3 4 8
R asajilin, 945
inhibitörleri, 3 5 1 , 353
Proteolitik lizozom al en zim leri, 874
bazları, 895
Rasburikaz, 896
Proteoliz, 1086
v e pırim idin sen tezi inhibe edenler, 3 6 9
R A S -M A P (m itojenle aktive ed ilen protein) y o la
Proteus m irabilis, 170 vulgaris, 284
Purinerjik nörom odülatör sistem , 6 8 7 Purinerjik reseptörler, 973
ğ ı, 3 5 1 , 353 R astgellenm iş kontrollü denem eler, 7
Protirelin, 1164
P 1 ,9 7 3
R aşitizm , 1173, 1185
Proton p om pası, 5 6 1 , 1409
P2, 973
Rauvvoifıa alkaloidleri, 1041
Purinlerin sen tezi, 1401
Raynaud sendrom u, 4 1 1 , 1310
Protoonkogen, 1070
Purkinje l i f şeb ek esi, 4 3 8 , 441
Rb proteini, 3 3 6
Protoporfırin, 1385
Pürgatif etkide N O ’nun rolü, 1431
R eak tif (serbest) oksijen radikalleri, 6 4 4 , 6 4 5 , 6 4 6
Protozoon in fck siy o n la n , 291
Pürüzlü en d oplazm ik retikulum , 1063
inhibitörü ilaçlar (PP İ’lcr), 1006, 1413
ara ürünler, 50, 697 R eboksetin, 8 1 4
Protriptilin, 811 Protrom bin, 5 1 0 , 1362
-Q -
R ebound asid salgılanm ası, 1416, 1418
k om plek s konsantresi, 5 2 0 , 546
Q ateşi, 231
hiperglisem i, 1095
zam anı testi (PZ ), 5 1 3 ,5 1 8
Q d algası, 4 3 6 , 527
hipotansiyon, 1016
Provirus, 312
Q k oen zim i, 1361
k onjestiyon, 1022
Prukaloprid, 1433, 1448
Q dalgası, 4 3 6 ,4 4 6 , 527
olayı, 4 8 7
Pseudom onas aeruginosa, 170, 2 3 4 , 2 8 3 , 326 in fek siyon u , 237
QRS k om pleksi, 446
uykusuzluk, 755
Q T intervali, 119, 44 6
R ecy clin g , 1075
Pseu d om onas p seud om allci, 170
QTC (hıza göre düzeltilm iş Q T m esa fesi), 4 4 8
P sik oak tif ilaç reçeteleri, 146
Qutck testi, 518
yapan dem ir, 1389 R eçete hataları, 144
Psikojenik ağrı, 826
örnekleri, 144
-R -
ereksiyon, 978
R e ç e te Y a zm a K u ra lla rı, 140
R plazm idieri, 163
R eçctelem e b elirteçleri, 151
Rab3a, 960
R eçetcli ilaç, 1351
stim ülan etki, 1046
R abd om yoliz, 4 9 8 , 9 3 2
R eçetesiz ilaç, 1351
yavaşlam a, 782
R abeprozol, 1414, 1415
Psikom otor reaksiyon h ızı, 750 retardasyon, 822
satılm ası, 153
R ac, 1070
Red (rejeksiyon ) reaksiyonu, 3 6 5 , 1137
ilaçlar, 907
R adikal (k ökten) tedavi, 3 , 2 9 4 , 2 9 5
R edistribüsyon, 3 6 , 7 0 6
m adde b ağım lılığı, 859
R adyasyon tiroiditi, 1161
R edistribüsyonia uzak laştın lm a, 753
Psikostim ülan etkinlik, 905
Psikoterapi, 948
R adyasyona bağh diyare, 876
R e-entraııt aritmiler, 4 4 4
Psikotik durum , 822
R adyasyonla tüm ör ted avisi, 6 4 7
R e-enlry o la y ı, 4 4 3 , 4 4 5 , 4 4 8
R adyoak tif dem ir (5 0 F e), 1390
R e-en try ’niıı kaldırılm ası, 4 4 5
m ajör d epresyon, 822 P sikotoksik reaksiyon, 863
fosfor (32P ), 35 7
R e-e n tr y ’y e bağh aritm i, 4 4 3
Psikotom im etik m addeler, 864
iyod (1321), 3 5 7 , 1160, 1161
R e-ep o k sid len m e, 4 4
Psikotrop M addeler S ö zle şm e si, 146
iyod uptake (R A1U ) testi, 1161
R eferans ilaç, 9
P silo cy b e, 984
izotop, 80
P silo sib in , 8 6 4 , 984
kobaltla (57 C o ) işaretlenm iş B !2 vitam ini,
P silo sin , 9 84
1400
ürün, 8 R eflek s erek siyon, 978 Refrakter (D vitam inine d irençli) raşitizm , 1175
P sişik ek sitasyon, 907
Radyoduyarlandırıcı, 3 3 8
öd em , 553
Psoriyatik artrit, 3 7 1 , 897
Radyofrekans “ablation” y ö n tem i, 4 5 8
periyod, 471
P söriyazis, 3 6 6 , 1360
R adyoim m ün oesey yön tem leri, 6 7 8 , 1247
P sö d oatrop in -benzilat hkl, 1001
Radyoim m ünokonjügatlar, 3 5 4
R egü ler insülin, 1091
Psödoefedrin hidroklorür, 1023
R adyoizotop la işaretlenm iş m onoklonal
Regürjitasyon, 7 0 9 , 1442
Psödohipoparatiroidizm , 131, 1076, 1168 tanısı, 1169
antikorlar, 3 5 4 R adyoizotoplar, 3 4 1 , 357
(dirençli) status epileptikus, 9 3 2
Rehidratasyon, 1436 R eifen stcin sendrom u, 1193
İndeks
1593
R cin, 1431 -9 -a n tr o n , 1431 R cinfarksiyon, 534 R ekanalizasyon, 533
R esm ettin, 309
R isin oleik asid, 1432
Respiratuvar alkaloz, 6 0 1 , 6 0 2 , 6 0 3 , 6 4 7
R isk faktörleri, 4 0 3
asid oz, 602 R esüsitasyon , 719
R ekom binant (b iyosen tetik ) insan insülini, 1091
RET, 351
R ekom binant ak tive faktör V lla , 545
R etep laz, 533
y ön etim i stratejileri, 120 Risk/yarar oranlan, 898 h esaplanm ası, 120 R isperidon, 7 9 0 , 821
D N A tekniği, 1077
R etigabin, 928
faktör VIII, 545
R etiküler form asyon, 7 3 6 , 828
R itanavirli lopinavir, 3 1 7
d ep o, 7 8 6
faktör V illa , 545
R etikülosit, 1385
R itm bozu klu ktan , 921
faktör, 544
R etik ü lositoz, 1393
R itodrin hidroklorür, 1024, 1025
m onoklonal antikorlar, 79
R etikülospinal yolak , 735
R itonavir, 3 1 7
sıtm a aşılan , 295
R etinal, 1354
R ituksim ab, 3 3 8 , 3 5 4
R ektal ilaç uygulam a, 17, 18, 26
Retinen redüktaz, 1354
R ivanol, 3 3 0
Rekürrent ateş, 308
R etinitis p igm en tosa, 1367
R ivastigm in, 6 7 0 , 9 4 9 , 9 8 9
R E M d önem i, 767
R etinoid reseptörleri, 1356
Rizatriptan, 1308
R EM uykusu, 6 6 1 , 666, 7 4 6 , 768
Rctinoidîer, 3 5 5 , 1354
R N A p olim eraz II en zim i, 9 8 5 , 1072
R em ifcntanil, 7 0 6 , 838
Retinoidlerin teratojenik etk isi, 1358
R N A p olim eraz IP y i aktive ed en ak tivasyon
R em isy o n (kanserde), 3 5 9
R etinoik asid, 1354
gü çlend irilm e (in ten sifık a syon ), 359 indüksiyonu, 3 4 9 , 359
R etinol, 1355 dönüşüm ü, 1355
oluşturulm a (in d iik siyon ), 359
R etinol-bağlayan protein (R B P ), 1355
pekiştirilm e (k on solid asyon ), 359
Retrobülber n örit, 2 7 5
R E M -N R E M siklusları, 768
Retrotcntal fıbroplazi, 6 4 4
R em o d ellin g, 4 6 5 , 1314, 1315
R e-u ptak e, 6 5 4
R enal asid oz, 601
R evaskülarizasyon, 5 3 4
b asınç natriürez ilişk isi/eğ risi, 1314, 1315
Reviparin, 513
klirens, 55, 95
R ey e sendrom u, 881
m etabolik asid oz, 581
R ezerpin, 3 9 8 , 1041
o steod istrofi, 1173, 1175, 1188
R ezerv antibiyotik, 2 3 9
R enin inhibitörleri, 389
Rezİdüel sanal k onsantrasyon-zam an eğrisi, 39
R enin salgılanm ası, 395
R ezidü eller yön tem i, 15
R en in -anjioten sin -a ld o stero n sistem i, 4 0 6 , 571, 5 77 ile etk ileşm e, 1335 R enin-anjiotensin sistem i, 3 7 9
R ezistan P s. aeruginosa, 2 4 8 R ezistan -falcip aru m sıtm ası, 2 9 7 R ezistans, bkz. D irenç R ezorsİnol, 3 2 7
R enovasküler hipertansiyon, 1315, 1318
R G D an aloglan , 52 6
R enzaprid (B R L 2 4 9 2 4 ), 1305
RhO antijeni, 372
R cok lü zyon , 534
R hG -C S F , 3 7 4
RepagJinid, 1102
RJıo A/RJıo k inaz sistem i, 82
Reperfiüzyon, 533
Rho G T P az’lar, 1070
aritm ileri, 433 R eplasm an ted avisi, 79 d o z d ü zeyi, 1133 R eseptör “d ow nregulation’’u, 6 2 4 , 1177
R ho kinaz, 8 2 , 1070 R iam et, 2 9 9 , 301 Ribavirin (tribavirin), 3 1 9 , 1373 5 ’-trifo sfa t, 31 9
b ö lg esi, 1072 R N A v iru slan , 3 1 2 , 3 1 6 yaşam sik lu su, 311 R odanaz en zim i, 4 0 2 R odop sin fam ilyası, 81 sik lu su , 1356 R ofek oksib , 891 R oksitrom isin, 2 2 0 R oküronyum , 729 R om atik ateş, 876, 897 kardit, 1135 R om atizm al durumlar, 1135 hastalıklar, 1125 R om atoid artrit, 3 6 6 , 3 7 1 , 3 7 2 , 8 9 6 , 1145, 1135 erişkin tipi, 8 9 6 ju v en il tipi, 8 9 6 poliartikülcr, 8 9 6 posiartiküler, 896 sistem ik , 896 R om atoid faktör (R F), 896 R opinirol, 943 R opivakain, 721 ROS; rea k tif ok sijen radikalleri, 1070 R osiglitazon , 1103, 1104 Rostral ventrolateral m edulla oblangata (R V LM O ), 3 9 9 , 661 Rosuvastatİn, 4 9 9
R esep tö r- G proteini etk ileşm esi, 957
R ibonükleozid redüktaz, 355
R esep tör kuramı, 84
R ib ozil im idazol asetik asid, 1286
R otavirus, 3 2 2 , 1438
R ib ozim , 79
Row fand denklem i, 5 2
R ick etsia prow azeck ii, 171
R ozase, 1135
R eseptör p olim orftzm ierı, 131 rezervi, 85 sık lığı, 99
typhi, 171
Rubarb bitkisi, 1430 R uhsal durum, 102
sık lığın da artma (u p -regu lation ), 101, 1075
R ifabutin, 2 7 5 , 2 7 7 , 2 7 8
sık lığın ın azalm ası (d ow n regulation ), 1075
Rİfam id, 2 4 2
Ruhsat başvurusu, 7
tirozin kinaz, 8 2 , 351
R ıfam isin, 2 4 2 , 274
R utin, 5 3 9
-a ra cılı en d ositoz, 12, 1401
R ifam isinler, 242
R VLM O , 3 9 9
- b a ğ ım lı k alsiyum kanalları, 431
R ifam pin, bkz. rifam pisin
R X R reseptörleri, 1356
-e fe k tö r m akrom olekül k om plek si, 94
R ifam pisin, 2 4 2 ,2 7 4
R yanodin reseptörü (R Y R -1 ), 7 2 5 , 7 3 9
R ijidite, 7 0 6 ,7 3 2 , 7 3 7 , 935
R yanodin reseptörü-2, 1323
-kalsiyum salıverm e kanalı k om plek si, 725 R eseptörle çalıştırılan iyon kanalları, 957
R ik etsiya infeksiyonları, 2 2 7 , 231
R eseptörle kaynaşm ış iyon kanalları (ion channel
Riketsiyalar, 171
-S-
R ılu zol, 740
S d önem i, 3 3 6
R esep tö rler , 80
Rim antadin, 3 1 9
S.k. interm itent uygulam a, 515
R eseptörlerin dağılım ı, 1074
Rim onabant, 912
Sabit d o z-o ra n lı kom binasyonlar, 8
intrinsic to the receptor), 957
R in ger solü syon u , 5 9 0
Sabit kararlı durum konsantrasyonu, 55
R escptörlü tirozin kinaz, 806
R in oviru s’lar (n ezle), 3 1 2
S aç d ö kü lm esi, 3 4 3
R eseptörün yapısal (konstitütif) etk in liği, 87
R iop rostil, 1340
Saçaklı hücreli lö sem i, 358
R esiniferatoksin, 680
R isedronat sodyu m , 1180
Safra asidi bağlayan reçineler, 501
ikincil fonksiyonları, 1074
1594
İndeks
Safra asidleri, 1455 için e itrah hızı, 94
jap onicu m , 3 0 2 , 3 0 6
M A O A inhibitörleri, 8 1 6
m ansoni, 3 0 2 , 3 0 6 , 307
olm ayan blokörler, 1032
kanaliküllcri, 56, 57
Seh lem m kanalı, 1028
kanalları, 999
S cilla (ad asoğan ı), 615
k esesi, 999
S-dealk ilasyon , 45
k o liğ i, 834
S eçici E D E inhibitörleri, 1320
taşını çözeb ilen ilaçlar, 1457
S eçicilik , 8 3 , 84
S elenyu m iyonu, 1365
Sağ v e sol dallar, kalpte, 438
Sed asyon , 7 4 1 , 742
Self-adm inistrasyon deneyleri, 8 4 8
Sağkalm ı (“survival”) reseptörü, 337
Scfadroksii, 208
S clf-m ed ik a sy o ıı, 148
Sağlam kişilerde profılaksi, 177
Sefaklor, 208
S elim hepatik adenom a, 1219
Sağlık Bakanlığı Sıtm a S avaş Daire Başkanlığı,
S efaleksin , 207
prostat hipertrofısi, 1203
S efalosp orin az, 206
sıtm a, 2 9 5
296 S ağlık bakım masrafları, 9
S efa lo sp o rin lc r, 2 0 3 , 283
serotonin geri-alım inhibitörleri (S S R İ’ler) 813 S elektin “upregulation”u, 873 m olekü lleri, 873
tedavisi, 1040
Sağlık U ygulam a Tebliği (S U T ), 143
beşin ci kuşak, 205
Seliprolol, 4 7 8 , 483
Sahte (“ factitious”) hiponatrem i, 587
birinci kuşak, 20 4
S elü loz, 5 3 9
Sakarin sodyu m , 1109
dördüncü kuşak, 2 0 5
Sakinavir, 317
ikinci kuşak, 20 4
S em ilen tc insülin, 1093, 1094
Saksagliptin, 1105
üçüncü kuşak, 2 0 4
Sem patik m erkezlerin in hibisyonu, 395
yan etkileri, 212
Sem patik sinir sistem i, 9 5 3 , 9 5 4
Salbutam ol, 625 S algılanm ak suretiyle itrah, 54
S efalosp orm lere direnç, 205
Salıverilebilir vezik ü l havuzu, 9 60
S cfalosporinlerin sınıflandırılm ası, 2 0 7
Salıverilen noradrenalin’in elim in asyonu , 968
S efalotin, 209
Salisilat zehirlen m esi, 881
S efam andol, 2 0 9 , 21 0
S alisilik asid, 2 6 6 , 3 3 0 , 876
Scfam isinler, 2 0 4 , 20 9
S a lisilizm , 879
S efazolin , 209
Salkatonin, 1176
Sefdinir, 209
Salm etcrol ksinafoat, 626
Sefditoren piroksil, 2 0 9
Salm cterol, 625
S efep im , 211
S alm on ella infeksiyonları, 231
S efık sim , 208
S alm on ella typhi, 170
S efm en ok sim , 211
Salm on ella, 1436
S efm etazol, 210
Salm on ella, 2 5 0 , 252
S efod izim , 211
Saman n ezlesi, 1295
S cfok sitin , 210
sA M P ’y c-b a ğ ın ılı fosfodicsterazlar, 78
S efoperazon, 211
protein kinaz, 9 5 , 1066, 1067
S cfotak sim , 210
Sanal dağılım hacm i, 37, 60
S cfotctan d isod yum , 2 1 0
Santral a lfa-agon istler, 399
S efp od ok sim proksetil, 2 0 9
blok, 717
S efp rozil, 208
etkili antikolinerjik ilaçlar, 945
Sefradİn, 212
noradrenerjik etkinlik, 908
SeRarolin fosam il, 21 2
nörotoksisite, 340
S eftazidim , 211
ob ezite, 4 0 6
S eftizok sim , 211
sem patik stim ülasyon, 1314
Seftobiprol m edokartl, 212
S a n tr a l E tk ili K as G ev şc ticilcr, 735
Seftriakson, 210
S a n tr a l S in ir S iste m i F a r m a k o lo jisi, 651
Sefuroksİm , 2 0 9 , 212
infeksiyonları, 197
ak setil, 208
S a n tr a l S in ir S iste m i S tin ıü h m lsırı, 903
S eg menfa i distoniler, 947
Santral tremor, 935
S ekestrasyoıı (depolanm a), 36, 102, 1075
Sarafotoksinler, 1319
S ek nid azol, 288
Sarcoptes, 308
Sekonder başarısızlık, 1108
poİı—(siilfirik asid esteri), 1243
sinir stim ülasyonu, 1007 stim iilasyonun etkileri, 9 7 6 tonus, 1033 ve parasem patik gangliyonlar, 953 Sem patik ve parasem patik sistem lerin sinapsları, 956 Sem patoadrenal sistem , 3 7 9 , 9 5 3 , 965 stim ü lasyon, 705 S e m p a to litİk İlaçlar, 1031, 1162 adreneıjik nöron blokörleri, 1031 adrenerjik reseptör blokörleri, 1031 Sem patom im etik am inler (k a tek o la m in -o lm a y a n lar), 1008, 1019 S e m p a to m im e tik İlaçlar, 1007 direkt etkili (katekolam inler), 1007 indirekt etk ili, 1007 karma etkili, 1007 klinik farm akolojisi, 1024 Scm ptom atik hem olitik anem i, 1403 Sem ustin, 345 Senil o steop oroz, 1185 plaklar, 948 Senkronizasyon tedavisi, 359 Senna (sinam eki), 1430, 1431 a n gustifoliae, 1431 ekstresi, 1431 yaprağı, 1431 S ennidin A v e B , 1430, 1431 S en okot, 1430 S en o zid A ve B , 1431 aglikonları, 1431 “ S en se” yak laşım ı, 7 9
Sarı o b ez fare, 9 13
erkek sek s karakteristikleri, 1194
Sarin, 9 8 7
hiperparatiroidizm , 1188
dopam inerjik ilaçlar, 943
Sarkoplazm ik retikulum , 725
olarak jen eralize olan kısm i tutarıklar, 9 1 8
glukokortikoidler, 1130
m em branı, 131
Sekretin, 1283, 1410, 1457
Sentetik dopam in D 2 agonistleri, 943
GnR H (gonadorelin), 1251
Sarm ısak, 502
S ekreiin/glukagon reseptör fam ilyası, 81
insan kalsitonini, 1177
Satietin, 913
S eks horm onu bağlayan glob ü lin ( S H B G ) , 1064,
o p io id agonistler, 8 3 7
Savunm a m ekanizm aları, 115
1192, 1207
projestinler, 1221
SB Sıtm a Tedavi Ş em ası, 298
S ek s, 96
retinoidler, 1359
S B T überküloz Tanı ve Tedavi Rehberi, 278
S ck se-b ağlı kalılım , 123
so m o n kalsitonini (salk otin ), 1177
Sbk inhibitörleri, 336
S ek sü el d isfon k siyon , 7 9 3 , 809
steroid estrojenler, 1213
S eh ild , 89
S elejilin , 815, 9 4 4
d en klem i, 89 Sch illin g testi, 1400 S clıistosom a haem atobium , 3 0 2 , 306 infeksiyonları, 289
T H C (dronabinol), 863
S elek ok sib , 891
S ep had cx krom atografisi, 1090
S ele k tif estrojen reseptör m odulatörleri
S ep sis, 555
(S E R M ’ler), 356, 1228 glıık okotik oid reseptör aktivatörleri, 6 2 6
Septik artritler, 198 şo k , 1018, 1136
1595
İndeks
Septohipokam pal kolinerjik yolak , 6 7 0
Sezaryen k esi, 1277
S ik look sijen az-2 (C O X -2 ), 8 6 9 , 8 9 0 , 1127, 1330
Serbest (aktif) ok sijen radikaller, 115, 938
sG M P (sik lik guanozin m on o fo sfa t), 1323
S ik look sijen azın y en i baştan (“d e n o v o ”) sen tezi, 872
ilaç fraksiyonları, 33
SH d ep lesyon u , 4 2 6
kolesterol olu şu m u , 1120
SH 2 alanı içeren proteinler, 1084
S iklopentam in, 1022
PT K m olekü lü , 351
Shigella, 2 5 0 , 2 5 2 , 1436
Siklopentenon prostaglandinler, 8 7 2 , 1331, 1337
-su klirensi, 5 6 6 , 1128
Shohl solü syon u , 60 5
S iklopentolat hkl, 1001
Serebeller tremor, 9 4 7
S H -P T P 2, 1085
Stklopiroks oiam in, 2 6 6
Serebral em b olizm , 4 1 7
S ıcak çarpm ası, 899
S ik loscn id , 6 2 8
isk en », 1324
S ığır safra ekstresi, 1456
S ik ioserin, 2 7 7 , 2 7 8 , 675
m alarya, 1137
Sıkı kavşakh endotel, 35
Siklosporin, 3 6 6 , 3 6 8
paralizi (“p atsy”), 7 3 7
Sık ışm a inkotinensi, 1005
S iklotim ik bozukluk, 823
sistiserk oz, 306
S ık lık dağılım histogram ı, 123
S ik lo v a lo n , 1457
veya spinal isk eın i, 677
S ın ıf 1 antiaritmik ilaçlar, 4 4 7 , 5 5 0
S ik lu s içindeki ilaçların zam anlam ası, 3 6 0
Serebrovasküler hastalıklar, 4 1 1 , 5 2 2 , 1137
S ı n ıf ll antiaritmik ilaçlar, 4 5 2 , 5 5 0
Siklusun luteal dönem i, 1210
S eriy e (silsile y e )-ö z g ü l HBF, 1404
S ın ıf 111 antiaritmik ilaçlar, 4 5 3 , 5 5 0
Silazapril, 4 6 5
Serm orelin, 1254
S ın ıf IV antiaritmik ilaçlar, 4 5 5 , 5 5 0
S ild en afıl, 4 0 3 ,4 1 5 ,4 1 6
Serotonerjik a şın etkinlik, 667
Sıtm a, 293
Silibin in , 9 8 5
bulbospinal yolak , 666
m align, 293
Silim arin, 9 8 5
reseptörler, 784
nöbeti, 294
S ilostazol, 415
selim , 293
S ilyb u m nıarinum , 9 8 5
Serotonin 5-H T lB /D -resep törler, 1307 agonistleri v e antagonistleri, 1307
Sıtm ada Tem el Tedavi, 2 9 4
Sim etidin, 1297, 1459
agonistleri, 663
S ıvağ, 27
Sim vastatin, 4 9 9
d üzeyin i yükseltenler, 663
S ıv ı esrar, 862
g eri-alım ı, 813 reseptörleri, 7 8 4 , 1305 5-H T 1, 6 6 5 , 1305
parafın, 1427
S inapsin 1 v e H, 961 Sinapslar, 653
S ıv ı v e elektrolit açığın ın tipik boyutları, 1113
Sinaptik aşırım , 651
S ialik asid, 318
Sinaptobrevin v e rab3a m olekülleri, 9 6 0 Sinaptofizin, 9 6 0
5-H T 2, 6 6 4 , 1305
analogu, 318
5-H T 3, 6 6 4 , 1305
Sibutram in, 911, 1029
Sinaptotagıninler, 9 6 0
5-H T 4, 6 6 5 , 1305
S ideroblastik anem i, 1403
Sinariıı, 1457
5-H T 5, 6 6 5 , 1306
S id ofovir, 315
Sinarizin, 4 1 3 , 1292
5-H T 6, 6 6 5 , 1305
S ifıliz, 1 9 8 ,2 1 9 , 227
Sindirim enzim leri, 1439
5-H T 7, 1305
Siflutrin, 309
S in d irim S istem in i E tk ile y en İlaçlar, 1455
S igara (tütün), 1049
Sinek k açırıcı, 295
salıvcriciler, 663 sendrom u, 135, 668
b ağım lılığı, 1050
S in ek alset, 1184
tipi depresyonlular, 803
dum anı, 98
Sinerin I, 3 0 9
transportörü (SER T), 662
dumanda karbon m on oksid , 1050
S e r o to n in , 13 0 2 , 6 6 2 , 913 -noradrenalin geri-alım (re-u p tak e) inhibitör leri, 949
II, 309
dumanın katran fazı, 1050
Sinerjistik etk ileşm e, 2 6 8 , 1167
içenlerin respiratuvar sendrom u, 1051
S inerjizm a, 268
içm e v e kontraseptif kullanm a, 1239
S in g let oksijen, 645
Sert lensler, 329
sigara bıraktırma program ı, 1047
S inir bloğu (b ö lg esel lokal an estezi), 717
Sertolizum ab p egol, 893
tiryakileri, 859
Sinir lifleri, 826
Sertoparin, 513
tiryakilerinin d etok sifık asyon u , 1054
Sertralin, 813
v e sağlık , 1049
Serum albüm ini solü syon u , 553
verim i, 1050
gruplandırtlm ası, 711 son plak, 725 Sinirsel tonus, 1031 Sınkarsinojenezis, 117
ferritin d ü zeyi, 1385
S igarayı kesm e klinikleri, 1047
gonadotropini, 1249
Sİgm oİd, 73
Sinoatriyal düğüm , 4 3 8 , 441
h astalığı, 1295
S ik lik A M P (sA M P ), 7 8
S in ok sasin , 285
ilaç d ü zeyi, 172
endoperoksİdler, 1328, 1331, 1334
kreatinin konsantrasyonu, 5 5 , 367
G M P ’y e özgü l-fo sfo d iestera z, 1356
tip 1 prokollajen karboksi-term inal propeptidi (P1C P) d ü zeyi, 1165 transam inazları, 321
guanozin m on ofosfat (sG M P ), 78 S ik lin A , 336 B , 336
S e s siz iskem i nöbetleri, 4 1 8
D , 336
m iyokard isk em isi, 424
E, 3 3 6
N a + , K + - ATPaz (sodyu m p om pası), 1142 Sestodlar, 302, 306
S intaksinler A v e B , 960 S inüs bradikardisi, 4 8 6 S in yal peptidi, 1063 saptanm ası, 120 transdüklem e sistem leri, 8 5 5 , 1066 transdüklem e, 83 S in yailem e kaskadı, 365
S ik lin e b ağım lı kinazlar, 3 3 6
Siper ateşi, 3 0 8
Siklinler, 336
Sipcrm etrin, 3 0 9
S ik lofılin , 366
Siprofıbrat, 5 0 0
Setilpiridinyum klorür, 3 2 8 , 329
S ik lofosfam id , 3 4 3 , 3 4 4 , 3 6 1 , 3 7 0
S ip roflok sasin , 2 5 2 ,2 5 3 , 2 7 7 , 278
S etirizin, 1292
S ik logu an il, 300
Siproheptadin, 1292, 1309, 1439
Setrim id, 328, 329
S iklom etikain sülfat, 723
Siproteron asetat, 3 5 7
Sctrim onyum bromür, 328
S ik look sijen az ( C O X - l v e C O X -2 ), 869
Sirkadiyen ritmler, 9 7
Setroreliks, 1253
S ik look sijen az en zim leri, 6 2 2 , 8 7 2
Sirkum ventriküler organlar, 1142, 1262
karşı ilaçlar, 305
S etuksim ab, 3 3 8 , 3 5 3 , 354
in hibisyonu, 1342
S irolim us (R apam isin), 368
S ev in , 987
ürünleri, 1327
Sisaprid v e benzerleri, 1448
S evofluran, 701
S ik lo o k s ije n a z -1 (C O X -I), 869, 890, 1330
Sisatraküryum , 7 2 9
1596
İndeks
S isplatin, 3 5 0 , 361
Skualen ep ok sid az, 2 6 4
Sistation beta sen taz (C B S ), 1325
S N A P -2 5 m olekü lleri, 9 6 0
S om a to sta tin -2 8 , 1256
gam a liy a z (C SE ), 1325
S -n itro zo tio l türevleri, 423
Som atropin, 1254
Soda laym , 698
S om on kalsitonini, 1176
S odyu m asid fosfat, 283
S o n plak, 7 2 4
S istcin , 1388 konjügatı, 48 oksoglutarat am ino transferaz (C AT), 1325 Sistem ik biyoyararlanım , 19 etkili olm ayan antasidler, 1416
biborat (boraks), 3 3 0 bikarbonat, 2 8 3 , 1418, 1417 solü syon u , 5 9 5 , 9 0 4
S o m a to sta tin -1 4 , 1256, 1416
potansiyeli (SPP), 7 2 4 Sorafenib, 3 3 8 , 353 Sorbinil, 1106
hclm intiyazis, 302
dehidrokolat, 1456
Sorbitol, 1109
ilaç u ygulam a y o lla n , 18
den gesi bozukluktan, 5 8 6
S o sy a l anksiyete, 7 5 9
lupus eritem atosus, 3 6 6 , 5 3 9 , 1137
dibunat, 613
S o sy a l çevre, 102
mantar infeksiyonları, 2 6 0 , 263
fenitoin, 932
S o sy a l fob i, 7 5 6 , 7 5 9
m astositozis, 1290, 1339
flüorür, i 182
S o sy a l G üvenlik Kurum u (S G K ), 9, 140
m ikozlar, 2 6 0 , 265
fosfen itoin , 921
S o sy a l Sigortalar Kurumu (S S K ), 9, 140
S istiserk ozis, 304
fusidat, 245
Sosyokültürel etken, 850
Sistit, 1005
glim id in (glikod iazin ), 1101
S o ta lo l, 455
S istolik d isfonk siyon , 4 1 8 , 469
hidroksid, 326
S ö n m e (ek stin ksiyon ) dönem i, 861
S itagliptin, 1105
hipoklorit, 326
Spartein, 125
Sitalopram , 814
iştahı, 1314
Spastik “at ayağı spazm ı”, 7 3 4
Sitarabin, 3 4 9 , 361
iyodür, 615
Sitokin m odülatörleri, 3 7 0 , 893
kanalı proteini, 7 1 2
Spastisıte, 735, 7 3 9
reseptörleri ailesi, 3 7 0 , 1070
klodronat, 1180
Spayk p otansiyeli, 7 1 2 , 724
salıverilm esi sendrom u, 354
klorosulfam idobenzoat, 1243
Spazm , 7 3 5
sinyalinin transdüklenm esi, 1071
klorür solü syon u , 591
S pazm ojenik etki, 8 3 4
tipi büyüm e faktörleri, 364
krom oglikat (krom olin), 6 3 2
Spazm olitik ilaçlar, 4 1 2
tortikolis, 7 3 4
nitroprusiat, 40 2
Spektinom isin, 237
büyüm e faktörleri, 363
perborat, 328
Sperm atojenez, 1194, 1365
interferonlar, 363
p om pası, 4 7 0 , 5 6 1 , 563
S pcrm isid ilaçlar, 1231
interlökinler, 363
salisilat, 8 7 5 , 8 7 6
Spinal a n estezi, 7 1 7 , 7 1 8
kem okinler, 363
siklam at, 1109
Spin oretik ü lod iensefalik polisinaptik yolak , 827
Sitokinlerin sen tezi, 1126
sitrat, 6 0 5 , 615
S pin oscreb cllcr dejenerasyon, 1367
Sitokrom c, 337
stiboglukonat, 2 9 0 , 291
Silokrom P 4 5 0 2C en zim i, 1326
sülfat, 1428
Sitokinler, 81, 357, 3 6 3 , 2 9 4 , 611, 6 2 2 , 1179
sendrom u, 1366 Spinotalam ik traktus, 827
Sitokrom P 4 5 0 2J e n z im i, 1326
tiyosülfat, 2 6 6 , 331
Sitokrom P 4 5 0 enzim leri {bkz. C Y P ’ler), 42
tu zlan , 1428
Spiram isin, 2 2 1 , 291
sup crfam ilyast, 1062
valproat, 9 2 5 , 933
Spirokctler, 171
enzim lerinin substratlan, 46
varfarin (C oum adin), 5 2 0
Spironolakton, 4 6 6 , 5 7 3 , 5 7 4 , 5 7 3 , 579
genleri superfam ilyası, 43 S itom cgaloviru s (S M V ), 3 1 2 ,3 1 3 im m ün glob ü lin i, 322 S itom cgaloviru sa etkili ilaçlar, 315 Sitoplazm ik m em branının perm cabilitesi, 248
aştn dozlam ın ted avisi, 5 2 0
yolak , 827
an aloglan , 1223, 1225
Sodyu m /potasyu m /2 klorür sim portu, 563
Splanknik kan akım ı, 24
S oğu ğa b ağlı ürtiker, 1289
S plen ek tom i, 199
S oğuk aîeıjisi, 1289
Spontan erek siyon, 1199
algın lığı (n ezle), 1295
mikrotübüller, 303
S -o k sid a sy o n (sülfoksid o lu şu m u ), 4 5
m obil havuz, 967
kanamalar, 1363 raporlama sistem leri, 120
Sokulm a v e soyunm a, 311
Sporcular tarafından k ötü yc-k u llan ılm a, 1201
Sitostatik etki, 356
S ol ventrikül hipertrofisi, 4 0 5
Sporlar, 328
S itotoksik (“killer”) hücreler, 1127
S olan ase alkaloidleri, 9 9 7
Sporontosidler, 2 9 4
antibiyotikler, 3 4 1 , 3 4 5 , 346
fam ilyası seb zeleri, 1043
Sporatrikozis, 265
C D 8+ tipi T hücreleri, 366
S olid tüm örlerin tedavisi, 3 5 0
Sporozoitler, 2 9 4
granüller, 622
Sotifen asin , 1002, 1005
SR C JA K -STAT y o la ğ ı, 3 5 3
ilaçlar, 3 4 1 , 342
S olu n sal sin sisy el virüs, 1 7 1 ,3 1 2
SRE: steroid yan ıt elem an ı, 1072
öd em , 417
im m ünglobülini, 3 1 9
SR İFİ reseptörü, 1257
tipte lıip oksi, 4 0 2
in fek siyon ları, 3 1 9
SR İF2 reseptörü, 1257
Sitozin arabinozid trifosfat, 349 Sitrat, 5 5 4 , 1089 sentaz, 1089 Sitrik asid siklusu, 1378
Solunum m erkezi, 9 0 5 , 908 depresyonu, 76 2 stim ü lasyonu , 9 0 3 , 1222 Solübl gu anilat sik laz (sG S ), 4 0 2 , 4 2 3 , 1323
solü syon u , 605
Som a, 1254
Sivrisinek, 2 9 3 , 294
Som an, 987
S S R İ’ler, bkz. S ele k tif S erotonin geri-alım (reuptake) inhibitörleri SSR l-b en zeri ilaçlar, 8 1 4 S S S depresyonu, 1222 ile endokrin sistem etk ileşm esi, 1061 S S S ’nin nitrerjik sistem i, 687
Som atik hastalıklar, 765
nörosteroid sistem i, 688
Skabisid etki, 310
Som atom ed in C (İG F -I), 1254, 1255
peptid nörom ediyatörleri, 679
S kabisid, 308
Som atom edinler, 1255
Skopolam in (h yosin ), 7 0 8 , 864, 9 9 7 , 1006, 1445
Som atostatin, 3 5 7 , 5 4 7 , 1283, 1410, 1416, 1449
sokm ası, 295
Skorbüt, 1370 ö n len m esi, 1371
travm atik v e d ejen eratif bozu klu ktan , 1164 S S T 2 , 1257
an aloglan , 3 4 1 , 3 5 7 , 1256
St. John’vvort (H ypericum p erfo ra tu m ), 109, 815
reseptörleri, 1257
Stabil angina, 4 1 8 , 4 1 9 , 4 2 0 ,4 3 4 , 4 3 5 , 4 8 4
İndeks
1597
S ta b il-o lm ayatı angina (“unstable” angina), 4 1 9 , 4 2 0 , 4 2 4 ,4 2 7 ,4 2 8 ,4 3 5 nöbeti, 4 2 4
Striatum (nucleus caudatus + putam en), 9 3 6 , 6 5 7 , 684
Sumatriptan, 1308 süksinat, 1307
Striatumdaki dopam in reseptörleri, 9 3 7
Sum itrin (fenotrin), 3 0 9
Striatumun b eyin korteksi ile ilişk isi, 9 3 7
Sunitib, 3 3 8 , 353
Striknin, 738, 907
Sunum un azaltılm ası, 8 5 6
Standard 6 aylık tedavi rejim leri, 275
Strom elizin enzim leri, 1124
Süperoksid anyonu ( 0 2 - * ) , 6 4 5
Standart klirens, 91
Stron gyloid es stereoralis, 3 0 2 , 3 0 5
Süperoksid dism utaz, 6 4 6
Stronsyum 89, 357
Suprakiazm atik nukleus, 1144
Stafilokokal beta-laktam azlara dayanıklı p en isilin ler, 183
(anı/tcdavi kılavu zu , 152 vü cu t ağırlığı, 91 yitilik li preparatlar, 1236 Staph. aureus, 169, 2 3 4 , 242 epiderm idis, 242 Staph yloccu s saprophyticus, 283
ranelat, 1182 Strychnos n u x -v o m ica , 9 0 7
Supraspinal analjezi, 8 2 8 in ic i-y o la k , 8 2 7
S T -yük selm esiz m yokard infarktusu, 4 2 4
Supraventriküler taşikardifer, 4 4 3
Su (laksatif-pürgatif), İ433
S U R İ tipi reseptör, 1099
Su açığı (su d efisiti), 589
S U R 2 A reseptör, 1099
aspirasyonu sonucu p nöm on i, 1137
S U R 2 B reseptör, 1099
çiçeğ i, 322
Suram in, 2 9 2 , 3 0 4
STAT’lar, 6 2 1 , 1071
den gesi, 5 8 5 , 1128
Surfaktan (replasm anı), 6 1 6
Statinler, 4 0 6 ,4 1 7 ,4 3 7 , 496
gereksinim i hesaplanm ası, 585
Status astm atikus, 6 2 7 , 926
içm e davranışı, 685
Starling eğrisi, 460 yasası, 4 6 0
ted avisi, 9 2 6 , 931 Stavudin, 3 1 7 , 318
v e elektrolit absorpsiyonu (barsakta), 1424 S u v e E le k tr o lit D en g esi B o z u k lu k la r ı, 5 8 4
preparatları, 6 1 6 üretim i, 6 1 6 S u r fa k ta n la r , 6 0 9 , 6 1 6 Susturucu (silencer) kısım lar, 1072, 1073
ST E sonuçları, 152
v e elektrolit salgılanm ası, 1424
Sübstitüe biantrasen dikarboksilik asid, 1431
ST E M İ, bkz. S T -yiik selm eli m yokard infarktusu
v e sodyu m retansiyonu, 1211
S ü k sin ilkocnzim A , 1378, 1397
S tcn otik scgm cn t, 419
v e tuz d en gesi, 5 5 9
Süksinim İdler, 9 2 4
S ten o z, 491
v e tuz retansiyonu, 5 9 0 , 1034, 1199, 1218
S ülfasyon faktörleri, 1255
zehirlen m esi, 1268
Sülfat ile k onjü gasyon , 4 7
sonucu olan tıkanmalar, 411 Stcntler, 528
Subakut kom bine dejenerasyon, 1397
S ü lfen ik asid, 1323
ilaçlı, 5 2 8
m y e lo -o p tik nöropati (S M O N ), 2 8 9
S ülfıdril gruplan, 115
S ten tlem c, 528
nekrotizan en sefalom yelop ati, 1373
Sülfın ik asid, 1323
Stcrculia g o m ’u ekstreieri (N orm acol), 1428
kanam aya b ağlı b ey in isk em isi, 1137
S ülfon ik asid, 1323
S tereoizom er, 4 0 , 84
Subendokardiyal b ö lg e, 4 1 9
Sülfon ilü re reseptör (S U R ) proteini, 1099
Steril hem orajik sistit, 343
fîbrozis, 1307
Sülfotransferaz, 4 7
Steroid hormonlar, 1058, 1065
p erfu zyon , 421
S üp erinfeksiyon, 1 7 6 ,2 0 1 ,2 2 6 ,2 2 9
horm on reseptörleri, 1071
S u b fom ik al organ (SFO ), 1262
Süperskripsiyon, 141
horm onlar arasında etkileşm eler, 1065
Subkapsülerkatarakt, İ l i l
Süplem anter m otor alan, 9 3 7
kataraktı, 1140
Subkütan injeksiyon, 17
Süpozituvar, 1 7 ,2 7
yanıt elem anı (S Y E /S R E ), 1072, 1073
Sublingual uygulam a, 2 6
Sürekli ciltaltı in fü zyon , 29
-tiroid horm on reseptörleri superfam ilyası,
Subm ukozal plek su s (M eissn er plek su su ) , 9 5 8 ,
1356
1443
rejim , 2 7 9 salim li tabletler, 2 4 tıp eğ itim i (S T E ), 150, 151
Steroidlerin kim yası, 1120
Subskripsİyon, 142
Steroidoj en ez, 1062
Substantia gelatin osa, 8 2 7
Süt için de salgılanm a, 58
Steroller, 2 6 0
Substantia nigra, 6 5 7 , 9 3 6
Süt—alkali sendrom u, 1418
S tim ulus gen elleştirm e ola y ı, 868
S u d a Ç ö zü n e n V ita m in le r, 1 3 6 9
S ü t-p la zm a konsantrasyon oran, 58
S tim ülan laksatif-pürgatifler, 1429
horm onlar, 1059
S yanojenik glikozidler, 1158
S tim ü la syon -salgılam a keneti, 1064
Sufentanil, 7 0 6 , 838
S tom atit, 198
Sukralfat, 1418
Streç reflek si, 735
Sukraloz, 1109
Şafak fen o m en i, 1097
S trep tococcus p neum on iaee, 169, 185, 2 4 4
Sulbaktam , 195, 1 9 6 ,2 1 1
Şap, 541
-ş-
Sulfadiazİn ,256
Şark çıbanı, bkz. D o ğ u çıbanı
S tr e p to g r a m in A n tib iy o tik ler , 217, 223
S ulfam etok sazol ,2 5 6
Şartlanm ış sakınm a reaksiyonu, 7 8 2
S treptokinaz, 532
Sulfapirim idinler, 157, 291
Şeker kaplam a (draje), 2 4
Streptokokal lenfanjit, 197
S uîfasalazin ,257, 3 7 2 , 8 9 3 , 1342
Ş ela sy o n y ap ıcı m addeler, 331
Streptom isin, 2 3 5 , 2 3 8 , 276
S ulfasetam id ,256
S trep tom yces griseus, 1396
S ulfasetam id , 256
Stres durumları, 1132
S u lfizo k sa zo i ,256
viridans, 169
yapm a, 107 Şiddet İndeksi, 174 k ullanılan intihar eğ ilim i, 6 6 7
bağh idrar inkontinens, 1023
S u lfo n a m id ler, 2 5 6 , 2 7 7 , 2 8 4 , 2 9 1 ,2 9 7 , 2 9 8 , 2 9 9
Şiddetli öksürük, 8 4 2
inkontinensi, 1005
Sülfon ilü re türevi ilaçlar, 1097, 1098
Ş isto zo m isid , 2 8 9
karşı korum a, 1129
Sulfonlar, 2 9 8 , 299
Ş işe için de çoklu/m ültipl dozlu k ilaç, 17
karşı reaksiyon, 1370
Sulindak, 888
Şişm an (o b ez) tanım ı, 9 1 4
reaksiyon lan , 661
S ulk onazol nitrat, 2 6 4
ülseri (akut erozyon lu gastrit), 1418
Sulpera 2 on, 2 7 0
Şişm anlıkla ilg ili tanımlar, 9 1 4
ülseri v e asid aspirasyonu sendrom u, 1415
Sulpirid, 7 8 9 , 948
Ş izo a fe k tif bozukluk, 7 9 9
ülseri v e kanam a, 1299
Sulproston, 1279
Ş izofren i, 6 6 5
yaratan durumlar, 1121
Sultam isiiin, 196
e tiy o lo jisi, 7 9 6
S um asyon, 268
ted avisin d e tem el kavramlar, 7 9 7
Striatonigral dopam inerjik sistem , 665
fare, 9 1 3
1598
İndeks
g eçim sizlik , 146
Ş izo g o n i, 2 9 4
Taurin, 646
Şizontlar, 2 9 3 , 294
Tavan değeri, 839
ilaç izlem e, 6 2 , 69
Ş ok, 1027, 1040
T avsiye ed ilen günlük rasyon, 1351
indeks, 69, 122
anafîlaktik, 1027
Tavşan beyni trom boplastini, 518
indeksi, 178
ekstrakardiyak tıkayıcı, 1026
Taxus brevifolia, 351
pencere, 75, 76, 3 3 4
h ip ovolem ik, 1026
Taze dondurulm uş plazm a, 520, 5 3 5 , 544, 552
sistem ler, 2 4
kordiyojenik, 1026
Taze kan, 553
süre, 174
septik, 1026
Tazobaktam , 196
ted avisi, 1025, 1027
Tazosin, 2 7 0 T B G ’nin doygunluğunun d erecesi, 1151
Şurup, 17
-TT h ilcrcsi (T C ) reseptörleri, 3 6 5 , 366
yaşanıb içim i d eğiştirilm esi (T Y D ), 505 T eratojencz, 117, 5 2 0 ön len m esi, 118
T D 5 0 değeri (ortanca toksik d o z), 7 4
Teratojenik etki, 117, 2 9 6 , 3 6 9 , 7 9 4 , 1241
T ebipenem p iv o k sil, 2 1 4
Teratojenik risklerine göre ila çla n sınıflandırm a,
T ebocan, 1344
118
Tedavi baş an sizliğ i, 2 7 1 ,2 8 0
Terazosin, 1041, 398
T lenfositlerin nükleer faktörü” (N FA T), 366
Tedavi Gazları, 641
Terbinafın, 2 6 4
T d algası, 446
T edavinin h afifletilm esi (step dow n ), 4 0 7
Terbutalin, 625
T3 reseptörleri, 1153
T edavisi zor infeksiyonlar, 176
Terebentin, 6 1 4
tiroloksikozu, 1155
T ed aviye ara verip dönen o lg u , 2 8 0
Terfenadin, 1292
- r e z in uptake, 1151
T ed aviye direnç, 810
Teriparatid, 1166, 1169
Taban (b azal) d eğer v ey a tem el hattı, 73
T egaserod, 1310, 1448
T erizidon, 278
Tablet, 1 7 ,2 0
T eikoplanin, 2 4 4
T erkonazol, 2 6 4
Tabun, 987
Tek karbon donörü d iğer koenzim ler, 1400
Terlem e, 9 8 2
nükleer faktörü, 365
Tadalafil, 4 0 3 ,4 1 6
kom partm anli m od el, 38
Terlipresin (g lip r e s in ), 5 4 7 , 1266
Tadrolin, 327
nükleotid polim orfizm leri, 124
Term inal buton, 9 5 6
Tahmin ed ilen gtom erüler filtrasyon h ızı (tG FH ),
oton om ik innervasyon, 974
62
y an lan m a ömrü, 61
yön lü blok, 4 4 4
Term ojenez, 9 7 9
yum urta ik izleri, 123
Term oregülatör m erkez, 870
Takm a diş stom atiti, 2 6 0
-a şa m a lı m utasyon, 251
Tcrpin, 6 1 4
Takrolim us, 368
-k a rb o n donör türevleri, 1397
Ters olaylar ( T O ) , 120, 121
Taksanlar, 3 5 1 ,3 6 1
-k arb on ek lem e reaksiyonları, 3 4 7 , 1397
Ters (in vers) agonistler, 87
T akviyeli prokain-penisilin G , 191
-k arb on lu radikaller, 1400
kreatinin klirensi (tKLkr), 61
agon izm a, 4 7 8
Talam okortikal d ifiiz projeksiyon, 6 6 9 , 6 9 2 , 827
T elbivudin, 321
T alasem ia majör, 1394
T elitrom isin, 221
a gonist, 745
Talebin (istem in) azaltılm ası, 856
Telm isartan, 1316
hıza—b akım lılık, 4 5 4
T alidom id, 2 8 2 , 3 5 5 , 374
T em as derm atiti, 119
transkriptazı (T T), 3 1 6
Tam agonist, 86 kalp bloku, 1025
faktörleri, 510 laksatif-pürgatifleri, 1430
(reverse) transkriptaz, 3 1 1
inhibitörleri, 316 yön lü iletim , 4 4 4
kan, 5 3 5 , 553
T em asla taşı çö zeb ilen ilaçlar, 1458
Tcrsiyana sıtm ası, 294
karsinojenler, 116
Tem azepam , 7 5 3 , 75 4
T ertatolol, 4 7 8
şifa oluşturulan ncoplazm alar, 332
T em el fizy o lo jik kavramlar, 559
Test d ozu , 3 4 6
T am am lanm am ış aborsiyon, 1276
T em el ilaç listesi, 151
Testiküler fem inizasyon, 131, 1076, 1193
T am oksifen, 9 8 , 1228
T em el yaşam d esteği, 135
Testis, 3 3 2
benzeri ilaçlar, 1228
T em izlem e lavm anı (“elea n sin g enem a”), 1433
sitrat, 3 5 6 , 1227
Tem oporfin, 355
karsinom ası, 3 3 2 Testosteron b iy o sen tezi, 1191 ,• 1 192 cnantat, 1196
Tam pon (buflfer), 599
T em ozolom id , 3 5 4 , 355
T am ponlayan ikin cil olaylar, 100
Tem po tutucu (“p acem aker”), 9 1 7
fenilpropiyonat, 1196
T am sulosin, 3 9 8 , 1041
Tem pocu iç e -y ö n e lik akım ( İ x l) , 4 4 0
preparatları, 1196
Tanı testi olarak insülin kullanılm ası, 1112
Temporal lob ek tom i, 933
bukal tablet, 1196
Tanısal testler, 134
Tendinit, 254
depo, 1196
Tanıtım Faaliyetleri H akkında Y önetm elik, 153
Tendon yırtılm ası, 25 4
ester karışım ı, 1196
Tannik asid, 541
Tenekteplaz, 533
flaster (T T S), 1196
Tardif d isk in ezi, 7 9 2 , 948
Tcnİa saginata, 3 0 2 , 3 0 6
Tarımsal savaşım aracı olarak kullanılan organofo sfa tla rl, 994 Taşıt tutm ası (hareket h a sta lığ ı), 1006, 1293, 1295, 1452
soliu m , 3 0 2 , 306 Tenia so liu m ’a bağh sistiserk oz, 3 0 6
sen tezi, 1192
Tcnofovir, 3 1 8 , 321
sip iyon at, 1196
T enoksikam , 889
türevi sentetik projestinler, 1224
T aşıyıcı (transport) vezik ülleri, 1063
Tentürdiyod (Teinture d ’iod e), 3 2 5
Taşiaritmiler, 484
T eofilin , 92, 9 0 4
tedavisi, 446 tedavisinde kullanılan ilaçlar, 447 T aşifilaksi, 100, 101 Taşikardi, 908 Tat bozuklukları (d ysgeu sia), 893
kapsül, 1196 propiyonat, 1196
zehirlen m esi, 631
undekanoat, 1197 Tetanik zayıflam a (“ fade”), 7 2 6 Tetanos, 227
Teorik etk ililik, 1232
T ctraetilam onyum , 1053
Ter b ezleri, 975
Tetrahidrazolin, 1021
ile sodyu m atılm ası, 1142 Terapötik aborsiyon, 1277
Tetrahidrobiopterin (B H 4 ), 1322 Tetralıidrofolat (FH 4), 2 5 6 , 3 4 7 , 1397, 1401
TATA kutusu (TATA b ox), 1073
alternatifler, 9
Tetrahidrokanabinol (T H C ), 1336
Tatula (Stram onium ), 997
d o z aralığı, 63
T etraiyodotiroasetik asid (T E T R A C ), 1151
İndeks
1599
Tetrakain (P an tocaine), 722
T iok olşik ozid , 738
Tiyoaınid, 1158
Tetrakozaktid (tetrak ozak trin), 1144, 1145
T iok on azol, 264
T iyoglikozidler, 1158
T etram etilam onyum , 1049
Tioktik asid , 985
Tiyokarbam id türevleri (tiyou reylen ler), 1158
Tetrametrin, 309
T iopental, 7 0 3 , 7 0 7 , 932
T iyoüre türevleri, 1158
Tetrasiklin, 291
Tioperam id, 1286
T izanidin hidroklorür, 7 3 8
Tiopurin m etiltransferaz, 98
T -k/Y D L -k oranı, 503
+ streptom isin v ey a gentam isin k om bin asyo nu, 238
p olim orfizm i, 127
Tm aks h esaplam ası, 6 7
T etr a sik lin ler , 2 2 5 , 2 9 7 , 300
T iotepa, 345
T N F -a lfa , bkz. T üm ör nekroz faktörü alfa
Tetrodotoksin (T T X ), 712
T iotropium bromür, 1000, 1003
Tobram isin, 2 3 5 , 2 3 6 , 2 3 8
T czgah-ü stü ilaçlar, 148, 153
T ioüre b ileşikleri, 1158
Tokluk (“satiety”), 9 1 2
T ezoscntan, 1320
Tip 1 diyabet, 1107, 1108
T G F -alfa, 1186 TG FH , 62
m erkezi, 9 1 2
insü lin le tedavisi, 1109
Tokolitik ilaçlar, 7 7 4 , 1024
v e tip II diyabetin karşılaştırılm ası, 1107
Toksik adenom , 1162
T h l hücreler, 621
Tip 1 kollajen, 1165
deliryunı, 8 6 4
T h2 hücreler, 621
Tip 2 diyabet, 915, 1101, 1107, 1108
m egak olon , 1439
T H C , bkz, dclta-9-tctrahidrokanabinol TlıeslefT, 101
insülinle / oral an tidiyabetiklerle tedavisi,
1110
m etabolitler, 41 m ültinodüler guvatr, 1155, 1161, 1162
T H F türevleri, 1397
Tip 4 fosfodiesteraz inhibitörleri, 633
p sik oz, 7 9 4
T h om testi, 1145
Tip 5 fosfodiesteraz inhibitörleri, 4 1 5 , 1325
sataşm a, 115
Tıbbi ab orsiyon , 1229
Tip A insülin rezistansı, 1089
balık yağı (m orina karaciğer y a ğ ı), 1174
ve tip C insülin rezistansı diyabet, 1076
sendrom , 134, 135 Toksikodinam i, 114
kastrasyon, 1252
Tip B rezistans, 1076
Toksikokinetik, 114
katranlar, 327
Tip I (anafilaktik) reaksiyonlar, 119, 2 0 0
T oksikoloji, 4
müstahzar, 3 orşiektom i, 1252 overek tom i, 1252
sendrom , 795 Tip II (sitotok sik) reaksiyonlar, 119
T o k sik o lo jin in T em el K a v r a m la rı, 114 T oksisitesiniıı pazarlaına-sonrası araştırılm ası,
120
sendrom , 795
T iabendazol, 304
Tip ila hipcrlipidem İ, 501
T ok sop lazm ozis, 2 2 0 , 2 9 0
Tiagabin, 9 29
Tip ila , Ilb v c IV hiperlipideıııi, 501
Tolazam id, 1100
T iam fcnikol, 2 3 2
Tip III hiperlıpoproteinem iler, 5 0 0
T olazolin, 1039
Tiam in, 1372
Tip IV (gecik m iş tipteki) reaksiyonlar, 119
Tolbutam id, 1100
piro fosfat, 1372
Tİpratıavir, 317
Tolerans, 100, 164, 6 2 4 , 747, 8 5 2 , 8 5 3 , 1053
y ü k lem e testi, 1372
TİR, bkz. Ters İlaç reaksiyonları
davranışsal, 853
Tiramin, 816, 1024
durum a-özgü, 853
T ianeptin, 821 Tiaprofenik asid, 886
v c histam inden zengin besinler, 2 7 4
kazanılm ış, 853 koşullandırılm ış, 853
T iasctazon, 2 7 7 , 278
Tİrofiban, 526
Tiazid grubu diıiretiklcr (tiazidler), 3 8 0 , 3 8 1 , 4 6 6 ,
T iroglobulin, 1156
Tolerojenlcr, 3 6 4
Tiroid bezinin parafoliküler hücreleri (C h ücrele
Tolkapon, 9 4 5
568
ri), 1176
Tolm etİıı, 888
T iazolidindionlar, 1098, 1103, 1118
ekstresi, İ 156
Tolnaflat, 2 6 6
T ib olon , 2 7 0
fırtınası, 1155
Tolrestat, 1106
T ifo , 2 5 2
fonksiyon bozuklukları, 1154
Toltcrodin, 9 9 9 , 1002
T ifü s, 2 3 1 , 308
hormon preparatları, 1155
T olu balsam ı (baum c de tolu), 615
T ig esik lin , 228
hormon reseptörleri (T R ), 1152
Toluen koklam a, 866
benzeri ilaçlar, 381
T İK - 6, 2 0 1 1 -2 0 1 2 Form üleri, 152
T ir o id H o r m o n la r ı, 1147, 9 1 5 , 1181
Toluidin m a v isi, 5 1 6
Tikagrclor, 526
b iyosen tezi, 1147
Tolvaptan, 1268
Tikarsilin, 195, 201
sen tezinin basam akları, 1148
Tonik (kırm ızı) kaslar, 7 2 6
sen tezinin otoregülasyonu, 1149
konvülsiyonlar, 9 0 3 , 907
Tikler, 9 4 8
-b a ğ la y a n glob ü lin , 1064
tutarıklar, 9 1 8
T ilidin (tilidat), 838
-b a ğ la y a n prealbüm ın, 1064
T iludronik asid, 1180
sem patik sinir sistem i ile ilişkileri, 1 15 4
+ klavulanat k om binasyonu, 196
T im crosal sod yu m , 329
T ir o id İla çla rı, 1147
-k lo n ik (grand m al) tutarıklar, 9 1 7 , 9 1 8 Topik karbonik anhidraz inhibitörleri, 568 Topiraınat, 7 8 0 , 911, 928, 9 3 2
iyodür uptake, 1149
Toplam dem ir d ozu , 1393
kanseri, 1161
T oplayıcı tübüller, 563
T im idin kinaz, 316
m edüller kars ino mu, 1339
T oplum dan-edinilm iş pnöm oni, 253
T im oksam in (m oksisİIit), 4 1 4 , 1039
peroksidazı (T P O ), 1149, 1158
T opoizom eraz 1 ,3 5 3
T im ol, 3 2 7
stim üle ed ici im m ü n oglob ü lin ler (T S İ), 1155
T im idilat, 3 4 8 , 1401 sentaz, 3 4 8
inhibitörleri (kom potesinler), 3 4 1 , 3 5 2
T im olep tik ilaçlar, 801
Tiroidektom i, 1162
T opoizom eraz H en zim i, 2 5 0 , 2 5 1 , 3 3 5 ,3 5 3
T im o lo l m aleat, 4 8 5
Tiroksin (T 4), 1147
T op oizom eraz IV, 2 5 0
T im osin , 375
b ağlayıcı glob ü lin (T B G ), 1151
Topotekan, 353
T im us horm onları, 3 6 4
T irotoksik oz krizi (“tiroid fırtınası”)» 1159, 1160
Torasem id, 5 7 2
T inea, bkz. D erm atofitoziar
T irotoksikoz, 1155
T orasentez, 18
Tiner, 866
T ir o tro p in (T S H ), 1147, 1162, 1261
T orem ifen, 3 5 6 , 1228
T in id azol, 2 4 6 , 2 4 7 , 288
T ir o tro p in S a h v c r ic i H o r m o n (T R H ,
Torsades de p oin tes, 1 19, 4 3 9 , 4 4 9 , 4 5 4 , 4 5 6 ,
Tinzaparin, 513 T ioguanin (A M L ), 361
p ro tîr elîn ), 1147, 8 2 8 , 1164, 1261, 1264 Tirozin kinaz, 82
1295 T orsiyon (burulm a) d istonileri, 947
İndeks
1600
T ositum om ab, 3 5 4 , 372
Triad nokta, 431
Tosuncuk, 1074
Triam sinolon, 1131
Total dem ir bağlam a kapasitesi, 1385, i 389
aktivasyonu, 725
Total klirens, 55, 60, 70
asetonid, 1131
k olesterol, 496
diasetat, 1131
/Y D L kolesterolü oranı, 4 9 0
Triamteren, 575
Tromboksanlar, 1327 endoperoksid reseptörü, 1343 sentaz, 1331 inhibitörleri, 1342 Trom bolitik ilaçlar, 531 k linik farm akolojisi, 533
Triazofos, 994
Trom bom odulin, 511
vücut klirensi, 37, 95
Triazolam , 7 5 3 , 754
Trom boplastin, 541
vücut suyu, 584
Trichinella spiralis, 302
Trom bosit tasarruf ettirici etki, 543
Trichom onas vagin alis, 2 4 6 , 2 8 7 , 2 9 0 , 291
Trom bositler, 5 0 9 , 1306
periferik damar rezistansı (T PR ), 1010
Tourette sendrom u, 1048 T oxop lasm a gon dii, 2 9 0 , 291
vajiniti, 2 8 9
ad ezyon u , 5 0 9 , 523
Trabcktcdin, 355
Trichophyton, 265
agregasyonu, 5 0 9 , 523
T R A İL m addesi (tum or n ecrosis factor-alfa-rela-
Trichostrongylus, 3 0 2 , 3 0 4
ak tivasyonu, 509, 523
Triciıuris trichiura, 3 0 2
aktive ed ici faktör (PA F), 1126, 1344
ted ap optosis-iııd u cin g ligand), 337
antagonisti, 4 1 6
Train o f 4 , bkz. D örtlük dizi
Trifazik haplar, 1232
Trakea intübasyonu, 7 2 9 , 730
T rifosfoinozitol-k in az (Pİ-3K ), 8 0 6
ad ezyon dcfektleri, 5 3 7
T rakeobronşiyal düz kaslar, 1288
Trigem ini ola y ı, 443
agregasyon dcfektleri, 537
Trigem inus nöraljisi, 9 2 1 , 9 2 4
ak tivasyonu, 509, 5 2 3
Trigliseridler, 1089
dalakta sek estrasyonu, 5 3 7
yolu n tem izlen m esi, 609 T ram adol, 840 Trandolapril, 465
birikm esi, 115
d isfonk siyon u , 5 3 7 , 538
Traneksam ik asid, 542
hidrolizi (lip oiizi), 1089
glikop roîcin Ilb/IIIa reseptör antagonistleri,
T rans-aktivasyon, 626
sentezi (lip ojen ez), 1089
Transdermal ilaç u ygulam a, 29 terapötik sistem (TTS, flaster), 2 9 , 1234 Transdüksiyon (transdüklem e), 164 y o la k la n , 3 3 7 , 351
526
Triheksifenidil, 946
konsantratı, 544, 5 4 6 , 551
T riiyodotiroasctik asid (T R IA C ), 1151
salıverm e defektlcri, 537
Trİiyodotironin (T 3 ), 824, 1147 Trikarboksilik asid sik lu su, 1088
T ran s-etk iyen (tran s-aetin g) faktörler, 1072, 1073
Trikiorctanol, 764
Transferrin, 1389, 1391
Trikîorctilen, 701
serisi, 1404 T rom bositopeni, 3 3 8 , 5 1 4 , 515 bağh durumlar, 5 3 7 Trom bositten (platelct)-türeycn b üyüm e faktörü (T T B F /P D G F ), 3 3 6 , 3 5 2
reseptörleri, 1390
Triklorfon, 994
satürasyonu, 1385
Triklosan, 327
Trom botik trom bositopeni, 515
bağlı demir, 1389
T rikofiton ’lar, 265
T rom bositopenik purpura, 5 4 4
Transform asyon, 164
Tri kornon iyazi s, 247
T rom boz (trom bus o lu ş m a s ı) , 3 7 4 , 511, 1218
T ransfuzyon, 544
Trim ebutin m aleat, 1004
T rom ctam in so lü sy o n u , 605
Transketolaz testi, 1373
Trim etadion, 926
Tropik horm onları, 1059, 1245
Transkobalam in II (TC II), 1398
sendrom u, 933
T ropikam id, 1001
Transkortin (K B G ), 1124
Trim etafan kam silat, 1054
T ropisetron, 1310, 1450
T ranskripsiyon faktörleri (T F ’ler), 621
Trim etilksantİn, 904
Trospium , 1002, 1005
olayı, 1063
Trim etobenzam id, 1450
Truvada, 2 7 0
- d ış ı m ekanizm alar, 50
T r im eto p rim , 2 5 6 , 2 5 8 , 2 8 3 , 2 9 8
T rypanosom a brucci, 2 9 0
Transm embranal ak tif transport sistem leri, 79
Trim etreksat, 291
cruzi, 2 9 0 T S H konsantrasyonu, 1151
iyon kanalları, 79
Trio rtokrczil fosfat, 9 9 3
transdüklem e sistem leri, 80, 652
Triparsamid, 292
ö zg ü reseptörler, 1163
transport sistem leri, 559
Tripelenam in, 1292
reseptörlerine karşı antikor, 1076
7-Transm embranal segm en tli reseptörler, 81
Tripotasyum disitratobizm utat, 1419
stim ü lasyon testi, 1163
Transm embranal sin yal transdüklem e sistem leri,
Triprolidin, 1292
957 T ranspeptidasyon, 160
T T S, transdermal terapötik sistem , 17
Triptofan, 1303
T uam inoheptan, 1022
Transport pom paları, 53
hidroksilaz, 66 2
Transportör m olekü lü , 35, 53, 5 7 , 112
m etab olizm ası, 1375
proteinlerin farm akogenetiği, 128 Transpozonlar, 163
testi, 1164
Triptanlar, 1038, 1307
Tuberoİnfundibuler yo la k , 6 5 8 Tubuluslarm dan salgılanm a, 5 4
Triptorelin asetat, 1252
Tularem i, 2 2 7 , 2 3 7
Trisiklik antidepresan ilaçlar, 99, 9 4 6
Turist diyaresi, 2 2 7
Trans-represyon, 626
-b en zeri antidepresanlar, 812
T um er sendrom u, 1256
Transseliiler d ifü zyon , 56
+ M A O inhibitörü kom binasyonu, 8 2 4
Turuncu reçete, 148
Trastuzum ab, 3 3 8 , 354
zehirlen m esi, 8 1 0
Tutunm a v e fü zyon , 311
Travoprost, 991, 1340
Tritokalin (tritoqualine), 1285
T u viç tipi kasılm aları, 7 2 6
T razodon, 812
Trizivir, 2 7 0 , 318
T uz ekspektoranlar, 615
Trematodlar, 302
TrkB, 806
T uz v e su retansiyonu, 8 7 9
Trofozoitler, 2 8 6 , 2 9 3 , 2 9 4
T uza duyarlı hastalar, 4 0 6
Tremor, 935
Troglitazon, 1103
T uzlu su lavajı, 1433
Trenbolon, 1195
Trom bin, 5 4 0 ,5 1 1 , 1303
Tüberkülin duyarlığı, 1140
karşı ilaçlar, 306
Treosulfan, 345 T reponem a pallidum , 171 Tretinoin (hep trans-retiııoik a s id ) , 3 5 5 , 1359
inhibitörleri, 51 6 T rom boem bolizm , 3 6 7 pred isp ozisyon , 522
T ü b e r k ü lo z , 2 7 1 , 2 7 9 , 1140 Tanı ve T edavi R ehberi, 2 8 0 tedavi rejim leri, 2 7 9
TRH reseptörleri, 1163
Trom boflebit, 555
ted avisi, 2 3 7 , 2 3 8 , 2 4 3
TRH v e T SH salıverilm esi, 1154
Trom boksan A 2, 1332
m enenjit, 2 7 3 , 2 7 6
İndeks
1601
T übüler reabsorpsiyon, 54, 112
U terin terapötik sistem (U T S ), 1242
V aksinia (çiçek aşısı virüsü) im m ün glob ü lin i, 322
U teroplasental kan akım ı, 117
salgılanm a, 53 T übülin sen tezi, 351 -m ikrotübül d en gesi, 351 T ükrük (sa lya) için d e salgılanm ak, 58
Uterus düz kas hücreleri, 1208
V alasiklovir, 3 1 3 , 314, 3 1 5
Uterusun büyü m esi, 1208
Valetam at bromür, 1003
in volü syon u, 1278
V algansiklovir, 315
T üm barsak irrigasyonu, 137
U yanç (“arousal”), 743
Valproik asid , 821, 926, 9 3 2
T üm ör baskılam a gen leri, 116
U yanıklık halinin sürdürülm esi v e uykunun REM
Valsartan, 391
d önem i, 670
b iy o lo jisi, 333
V am idation, 9 9 4
g elişim i, 1320
U y g u la m a Y erin d en A b so r p siy o n , 16
V anililm andelik asid (V M A ), 9 7 0
liz is sendrom u, 3 4 0 , 3 5 4
U ygulam alı farm akoloji, 5, 150
V aniloid reseptörleri, 6 8 0 , 7 2 3 , 863
n ekroz faktörü reseptörü (T N F R ) süperfarail-
U ygu n su z A D H salgılanm ası sendrom u, 1268
Vaniloid T R P V 4 (transient receptor potential)
ilaç seçim i, 145
y ası, 337 n ek roz fak törü -alfa (T N F -a lfa ), 2 9 4 , 357,
reseptörleri, 1326
U yku , 6 6 1 , 7 4 1 , 7 6 8 , 1254
V ankom isin, 2 4 4
bozuklukları, 765
V antilasyonla-kısıtlı an estezıkler, 695
T üm öre in filire olm u ş lenfositler, 358
fiz y o lo jisi, 6 6 6 , 7 4 6
V ardenafıl, 4 1 6
T üm ör-iiaç etk ileşm esi, 333
N R E M d önem i, 768
Vareniklin, 8 5 9 , 1049, 1047
T üm örle ilişk ili osteolitik k em ik h astalığı, 1179,
REM d önem i, 768, 1000
Varfarin, 79, 2 4 8 , 517
3 7 1 ,8 7 3 , 1126, 1202
U ykusuzluk, 908
1186 hiperkalsem i, 1184
sendrom u, 5 2 0
U yk u ya dalm anın latent d önem i, 768
Varfarin'e tolerans, 130
T üm örle ilişk ili—olm ayan hiperkalsem iler, 1180
U ysallaştırm a, 782
Variant angina (Prinzm etal anginast), 4 2 0
Tüm örün p roliferasyon h ızı, 333
U yuklam a (som nolans), 741
V aricella zoster virusu, 171
T üretilm iş parametreler, 692
U yun ç, 93, 103, 1 5 3 ,2 7 1
V arikoziteler, 9 5 6 , 9 5 9 , 9 6 6
Türk Farm akopesi, 142
Uyuşturucu reçetesi, 147
V arisella- zoster im m ün g lob ü lin i, 3 2 2
T ürkiye A d li Tıp Kurumu, 134
U yuşukluk, 741
T ürkiye Farm akovijilans M erkezi (T Ü FA M ), 120,
U yu z, 308
868
virusu, 3 1 2 , 313 Vaskulitler, 1135
etkeni (Sarcoptes scab iei), 3 0 8
T ürkiye Toraks D e m e ğ i U lu sal A stım Tanı v e Tedavi Rehberi (2 0 0 0 ), 6 3 4
U zam ış Q T sendrom u, 8 1 2
Vasküler b aşağnları, 1309 endotelyal büyüm e faktörü (V E B F /V E G F ), 336, 337, 352
U zun etk ili insü lin preparatları, 1094
yatağın rezervi, 411
T ü rk iye’de K ızılay Kan Bankaları, 322
etk ili tiroid stim ülatörü (L A T S), 1155
T ürkiyede standartlaştırılm ış tüberküloz ted avisi,
kontraseptif steroid preparatı, 1233
V azoak tif intestinal peptid (V İP ), 9 5 4 , 1283
servikal halka, 1216
V azodilatörlerle tedavisi, 4 6 7
T ürkiyede tütün kontrolü, 1052
kangallı n eg a tif gcrib estem /feedb ack , 1312
V azom otor m erkez stim ülasyonu, 9 0 4
Tütün (N icotiana tabacum ), 1043
Q T sendrom u, 119, 4 5 2
V azom otor rinit, 1295
Tütün a m b liyop isi, 1052
süreli d epresyon, 1324
V azopresin, 5 4 7 , 1100, 1314
280
dum anı, 117, 1049
süreli p otansiyalizasyon , 1324
antagonistleri, 1268
K ontrolü Ç erçeve S ö zle şm e si, 1052
süren apne, 732
preparatları, 1265
M am ülleri Kanunu, 1052
süren sük sin ilkolin apnesi, 127
reseptörleri, 1263
tipi b ağım lılık , 8 5 6 , 858
zincirli y a ğ asidleri, 1089
T Y K 2 , 1070
tannat, 1266 V azopresinin u ygun su z salgılanm ası, 1268
-Ü -
-UU A D H S sendrom u, 587
Ü çlü k om binasyon, 3 1 8 k om plek s (tem ary co m p !ex ), 9 5 7
U b en im ek s (bestatin), 375
Ü lser kaynaklı m ide/duodenum kanam aları, 1418
V azospastik angina (variant angina), 4 2 4 , 4 2 5 , 4 2 8 ,4 3 4 hastalıklar, 411 V azospazm ın ön len m esi, 1040
U bikinon, 2 9 0 , 1361
Ü lsera tif k olit, 3 6 6 , 1438, 1048, 1004
V azovagal refleks, 7 1 9
U ç-organ hasarı, 403
Ü nim odal d ağılım , 123
V d , 37
U çu cu solven t tipi b ağım lılık , 8 5 6 , 866
Ü nipolar depresyon, 818
Veba, 2 2 7 , 2 3 7 , 2 3 8 , 253
U D P -g lü k ü ro n o zil transferaz, 4 7 , 98
Ü nitelendirm e, 186
Vektör, 3 0 8
U D P -N -a setilm u ram ilp en tap ep tid , 159
Ürat kristallerinin fag o sito zu , 8 9 4
Veküronyum bromür, 7 2 9
U lak R N A (m essen ger R N A ), 160
Ü rem ik nöralji, 924
V enlafaksin, 8 1 4
U lipristal asetat, 1224
Ü rik asid, 6 4 6 , 8 7 9 , 895
V en öz trom boem bol izin, 1215
U ltralente insülin, 1093, 1094
Ü rikozürik etki, 895
(V T E ) kontraseptife bağlı, 1239
ilaçlar, 894
V entilasyon hacm i (“ tidal v o lü m e”), 6 3 4
U luslararası norm allenm iş oran, 518 U nd ek oyliyu m k lorü r-iyod , 325
Ü rin c r İn fc k siy o n la r ın T ed a v isi, 2 8 3
y etersizliğ i, 9 0 4
U n d esilen ik asid, 2 6 6
Ü rofolitrofin, 1246
/p erfüzyon (V /P ) İlişkisi, 641
U nited K ingdom Prospectİve D iab etes Study (U K P D S )” çalışm ası, 1111
Ü rokinaz, 5 3 2
Ventral dem et, 661
Ü rotensin II, 1321
m ezen sefa lo n dokusu, 9 4 6
U O K /JN C 7 Raporu, 4 0 4
Ürtiker, 1027
U ptake (nöronal uptake v ey a re-uptake), 968
Ü st solu n um yolu infeksiyonları, 196, 2 5 3
trasportörlerinm farm akogenetiği, 129
tegm ental alan, 657
ön len m esi, 1371
Ventrikül fibrilasyonu, 598, 1295 Ventriküler aritmiler, 1295
U rasilli tegafur, 3 4 9
taşikardi, 5 9 7
-V-
U reaplasm a urealytıcum , 171, 225
Ventrikülün d iyastoİ-son u gerilm esi, 4 2 1
Uretra ep iteli, 1209
V agal sinir stim ü lasyonu , 9 0 4 , 933
Ventrolateral alan, 9 1 2
U ridilat, 3 4 8
Vajinal k and idiyazis, 2 6 1 , 2 6 4 , 265
Verapam il, 3 9 1 , 3 9 4 ,4 3 3 , 4 3 5 , 4 5 6 , 821
U rsodiol (u rsod ezok sik olik asid), 1457
krem , 1216
Veratridin, 7 1 2
U -şe k lin d e ilişki, 915
sperm isid u ygulam ası, 1243
Veratrum alkaloidleri, 4 0 0
İndeks
1602
V - c r b - A proteini, 1073 - B proteini, 1073
Yan tesirleri, 1277
kaynaklan, 1347 sınıflandırılm ası, 1353
tesirlerinin insidensi, 9 6
Verem Savaş D aire B aşkanlığı, 280
V K O R C 1, 126
Yanaşm a (“d ock in g” ), 9 6 0
Veri korum a, 9
V M A , 970
Yanık olguları, 3 3 0
tek ellen m işliği, 9 V eriliş y o lu , 96 zam anı, 96
tedavisi, 1371
V M A T 2, 969 Voltaj duyargası (sensoru), 712, 713
Yanıt büyüklüğü, 85
Voltaj kıskacı (volta g e elam p), 4 3 8
Yanıttaki dalgalanm alar (fliiktüasyon), 941 Yapay d ö llem e, 3 7 0
V em cr-M orrison sendrom u, 1339
tekniği, 83
Vertigo, 1453
-b a ğ ım lı kalsiyum kanalları, 4 3 0 , 8 3 0 ,9 6 0
Veteriner toksikoloji, 114 V czam ikol, 959 V ezikan (doku nekrozu yap ıcı) etki, 343 V ezikül m em branı, 960 kaynağı, 960 V czikülcr amin pom pası (transportör), 3 9 8 , 959, 967 uplakc, 969
Von W illebrand faktörü, 5 2 4 h astalığı, 5 3 7 , 543
tatlandıncı, 1 109 tem pocu (“p il”), 4 5 8 itrah yön tem leri, 59 Yapısal aktive reseptörler, 351
V orikonazol, 2 6 0 ,2 6 4 (G plb) reseptörleri, 543
toksik tesirler, 114
V T E (v en ö z trom boem bolizm ), 1215
Yapıştırıcı (a d lıesive) proteinler, 337
V ücut biti, 308
Yara in fek siyon u , 2 3 7
kitle indeksi (V K İ), 62, 4 0 6 , 5 0 3 , 9 1 4 , 1201
n ed b eleşm esi, 8 7 9 , 1370
sıvtlarının b ileşim i, 585
n ed beleşm esin d e g ecik m e, 1140 n ed beleşm esin in hızlandırılm ası, 647
V ezonisam id, 928
y a ğ kitlesi indeksi, 914
Vibrio cholerae, 170
y a ğ sız kitle indeksi, 9 1 4
Yarar/risk oranı, 5
y iizey alanı, 91
Yardım ed ici T lenfositler, 3 6 7
parahem olytieus, 170 vu ln ificus, 170 Vigabatrin, 674, 927
V ücuttaki ortalama ilaç miktarı (A ss ort), 70
Yardımlı vcn tiiasyon , 7 0 7
V ytosin, 502
Yarık dam ak, 1402 dydak, 1402
V iidagiiptin, 1105
-W -
V illus epitel hücrcsi, 1424
Y ars-m aksim um inhibisyon, 73
V inblastin sülfat, 350
W agner-N clson yöntem i, 15
Y arı-sentetik insan insülini, 1091
V inecnt anjini, 198
W a(son-C rick baz çiftleri, 79
Yaş beriberi, 1373
V indcsin sülfat, 350
W hipplc h astalığı, 2 2 7
Y aşam biçim ini değiştirm e ( T Y D ) , 4 0 6 , 504
Vinka alkaloidleri, 350
W H O G uide to G ood Prescribıng, 31
Yaşlılarda ilaç kinetiği, 93
W IN 5 5 ,2 1 2 -2 , 686
Yatırılarak tedavi, 280
W ilkinson pom adı, 3 1 0
Y avaş asetillcyicilcr, 124, 273
v e etop ozid , 341 Vinkristin, 361
W İlm s tümörü, 332
dalgalı uyku, 768
V inorclbin, 350, 361
W o lf kanalı, 1194
elektriksel yanıt veren yapılar, 441
V iom isin , 277
W o lff-C h a ik o ff b lo ğ u , 1149, 1160
hücreler, 441
VİP, 834
W ol fî-P ark i n s o n -W h i te sendrom u, 4 5 6
m etabolizör, 124
V İPerjik aksonlar, 978
W uchereria banerofii, 3 0 2
salim li levodop a preparatları, 941
sülfat, 350
salim li m orfin tabletleri, 8 3 4
Viral aspartat polim erazı, 317
-X -
D N A polim eraz, 3 1 2 , 313 D N A sen tezi, 317
X - ışını İle ışınlam a, 291
gen om ik R N A , 316
X*-ışınları, 357
Yavru (k ız) hücreler arasında eşitsiz bölüşüm , 115 Y D L d üzeyi, 4 9 9
genom un transkripsiyonu, 31 i
-Y-
infeksiyonlar, 312 latent tipte, 312
salim li tabletler, 2 4 Y avaşlam a (retardasyon), 9 2 4
Yağ asidi sentaz, 1089
kolesterolü, 3 6 7 , 4 9 1 , 5 0 0 -d ış ı k olesterol, 4 9 4
asidleri, 266
Y D L , bkz. k olesterol, yüksek dansiteli
proteinler, 3 1 1 , 321
asidlerinden keton cisim lerinin üretim i, 1116
Y edek dem ir, 1387
R N A ’lar, 321
asidlerinin b eta -o k sid a sy o n u , 9 2 0
ters transkriptaz, 316
dokusu içinde birikm e, 3 6
tim idin kinaz, 312
fraksiyonu (Y F ), 91
litik tipte, 312
reseptörler, 85 v ezik ül havuzu, 961 Y edi transmembranal segın cn tli (heptahelikal) reseptörler, 9 5 7
V irilizasyon (m askü lizasyon), 1194
kıvrım ı k alın lığ ı, 9 1 4
V irion, 321
kitlesi indeksi, 9 1 4
Y em e m erkezi, 9 1 2
m etab olizm ası, 1125
Y em ek saati, 9 7
V inıslar, 171 infeksiyonları, 311
Y ağda Ç ö zü n e n V ita m in ler, 1354
yaşam sik lu su, 311
Y ağlı (fatty) asil K.oA, 1090
yükü, 316
Y ağsız (“ fat-free) kitle, 9 1 4
V isenıl laym an yazis, 290 V ital kapasite, 634 V itam in ek sik liği, 1352
vücut ağırlığı (Y V A ), 91, 9 4 Yakıt m etabolizm asının iki fazı, 1078 m etabolizm asının özellik leri, 1078
depolanm ası, 1349
Yalancı başarısızlık, 175
kötüye kullanım ı, 1352
Yalın a sid -b a z b ozukluğu, 601
rasyonları ç iz e lg e si, 1350 siiplem antasyonıı ek lentisi, 1351 zehirlen m esi, 1352 -ila ç etk ileşm eleri, 1348 V ita m in ler, 1347 V itam inlere gereksinim in değerlendirm esi, 1348 V itam inlerin biyoyararlanım , 1349
Y em eyi artıran fizy o lo jik faktörler, 912 azaltan fizy o lo jik faktörler, 913 Yeni “dönm eler”, 2 8 0 antiepileptik ilaçlar, 927 o lg u , 2 8 0 Y enidoğan, 92 solunum depresyonu, 9 0 6 hem orajik h astalığı, 1363
gastroenterit yapanlar, 9 8 4
Y enilikçi (in n ovatif), 8
toksik tesirler, 114
Yerine koym a (replasm an) ted avisi, 1156
Y alm z-projestinli haplar, 1235 hom ıon al kontraseptif preparatlan, 1231 Yama (“pateh”), 17 (“pateh”) klam p tek n iği, 83 Yamuk la m a (“tapering” ), 9 3 0
Y ersinia enteroeolitiea, 170, 2 2 7 , 1436 Y ersinia p estis (veb a), 170 Y eşil kart, 9 reçete, 147, 748 Y ık anm ış eritrosit preparatı, 5 5 6
İndeks
1603
Y itilik , 142 Y oğun kem oterapi, 3 7 4 Y ohim bin, 1039 Y okluk (null) h ip otezi, 85 Y oksunluk (ab stincns) sendrom u, 4 0 0 , 8 3 6 , 839, 8 4 8 , 8 5 1 , 852, 868, 9 2 6 g id erm e testi, 868 şid d eti, 852 Y um uşak doku bozuklukları, 897 Yum uşatıcı laksatifler, 1426 Y ü k le m e d o zu , 71 Y ü k sek b asın ç baroreseptörleri, 1262 dansiteli iipoproteinlcr (Y D L ), 4 9 0 , 494 d o z kem oterapi, 334 etk ili antiretroviral tedavi (H A A R T ), 3 1 8 S ağlık Şurası’nın K asım İ9 9 7 tarihti kararı, 147 tavanlı diüretikler, 566 titreli (ö z g ü l) hepatit B im m ün globülini (H B İG ), 322 voltajla ak tive ed ilen kanallar, 4 2 9 ,4 3 1 Y ürüm e, 9 3 5 Y ü r ü y e n -z em in li ergom etre, 4 1 2 Y ü z d erisinin erken k ırışm ası, 1052 Y ü z k a d ın -y ıl için oranı, 1233 Y ü zey d e a k tif maddeler, 248 Y ü z ey el a n estezi (topikal blok ), 7 1 7 , 860 dcrm atofitozlar, 265 kanamalar, 1024 k a nd idıyazis, 262 m ik ozlar, 2 6 4 Y ü zey in g eçirgen liği, 11
-zZafırlukast, 633 Z aleplon, 7 5 6 Z alsitabin, 3 1 7 , 318 Z am k, 866 Zanam ivir, 3 1 9 Z ayıflam a (fa d e), 731 Z ed eley ici (ü lscr-y a p ıc ı) etkenlere karşı direnç, 1 412 Z ehir D a n ışm a M erkezleri, 1 3 4 ,1 3 8 Z ehirlenm e öyküsü, 134 Z en g in leştirilm iş ( “fortifîed”) besin, 1351 Zeranol, 1195 Z evkten çatlam a (“rush”), 860 Z ıt-d ü z e n le y ic i (“counter regulatory”), 1078 Z idovudin (azidotim idin, A Z T ), 316, 3 1 8 Z ilöton, 6 3 3 Zolantidin, 1286 Z oledronik asid, 1180 Z o llin g er-E llison sendrom u, 1298, 1410, 1411, 1 4 1 4 ,1 4 1 8 Z olm itriptan, 1308 Z olpidem tartrat, 756 Z om epİrak, 886 Z ona fasciculata/reticularis, 1120 Zona z o s te r lezyon lan , 314 Z o n isa m id , 911, 928, 929 Z opiklon, 7 5 6 Z orunlu anaerob bakteriler, 2 4 6 Z u k lo p en tik sol, 787 asetat, 787 d ekanoat, 786
![Akılcıl Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji 1-2 [2, 13 ed.]
9786055270100 [PDF]](https://pdfs.asia/img/200x200/aklcl-tedavi-ynnden-tbbi-farmakoloji-1-2-2-13nbsped-9786055270100.jpg)
![Akılcıl Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji 1-2 [1, 13 ed.]
9786055270100](https://pdfs.asia/img/200x200/aklcl-tedavi-ynnden-tbbi-farmakoloji-1-2-1-13nbsped-9786055270100.jpg)
![Rasyonel tedavi yönünden tıbbi farmakoloji [10 ed.]
9759534150, 9789759534158](https://pdfs.asia/img/200x200/rasyonel-tedavi-ynnden-tbbi-farmakoloji-10nbsped-9759534150-9789759534158.jpg)
![Tusdata Farmakoloji Konu Kitabı [2]](https://pdfs.asia/img/200x200/tusdata-farmakoloji-konu-kitab-2-l64f598904287b.jpg)
![Tusdata Farmakoloji Konu Kitabı [2]](https://pdfs.asia/img/200x200/tusdata-farmakoloji-konu-kitab-2.jpg)
![Goodman ve Gilman’ın Farmakoloji ve Tedavi El Kitabı [2 ed.]
978-975-277-676-0](https://pdfs.asia/img/200x200/goodman-ve-gilmann-farmakoloji-ve-tedavi-el-kitab-2nbsped-978-975-277-676-0.jpg)
![TUS DERS NOTU - FARMAKOLOJİ [2]](https://pdfs.asia/img/200x200/tus-ders-notu-farmakoloj-2.jpg)
![Hipofiz Hastalıkları Tanı, Tedavi ve İzlem Kılavuzu [12 ed.]](https://pdfs.asia/img/200x200/hipofiz-hastalklar-tan-tedavi-ve-zlem-klavuzu-12nbsped.jpg)
![MEB İslam Ansiklopedisi 12/2 [12/2]](https://pdfs.asia/img/200x200/meb-slam-ansiklopedisi-12-2-12-2.jpg)