![Banker Modern Pharmaceutics-4th Ed PDF [PDF]](https://pdfs.asia/img/200x200/banker-modern-pharmaceutics-4th-ed-pdf.jpg)
5 0 8 MB
Modern Pharmaceutics Fourth Edition, Revised and Expanded edited by
Gilbert S. Banker University of Iowa Iowa City, Iowa
Christopher T. Rhodes University of Rhode Island Kingston, Rhode Island
Marcel Dekker, Inc. TM
Copyright © 2002 by Marcel Dekker, Inc. All Rights Reserved.
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
New York • Basel
# !"$"$% &# !"'()()
!!"
* + , ) - '! .+)! / 0 1
# )!"!"!')'% &# )!"!"!''$" ! # 2 3 4 5 2 2 0 0 - , 4
" #$ # # %&! ''( &) *!! +$ +,) 6 26 2 6 2 6 6 2 2 , 6 , 2 72 ,
, 6 6 2 ,
6 2 2
, 2 . , 8 , 9# ! $ ' " ( ) : ! -+. . /. .*. 01 *%+"*
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
DRUGS AND THE PHARMACEUTICAL SCIENCES Executive Editor
James Swarbrick PharmaceuTech, Inc. Pinehurst, North Carolina
Advisory Board Larry L. Augsburger University of Maryland Baltimore, Maryland Douwe D. Breimer Gorlaeus Laboratories Leiden, The Netherlands
David E. Nichols Purdue University West Lafayette, Indiana Stephen G. Schulman University of Florida Gainesville, Florida
Trevor M. Jones The Association of the British Pharmaceutical Industry London, United Kingdom
Jerome P. Skelly Alexandria, Virginia
Hans E. Junginger Leiden/Amsterdam Center for Drug Research Leiden, The Netherlands
Felix Theeuwes Alza Corporation Palo Alto, California
Vincent H. L. Lee University of Southern California Los Angeles, California
Geoffrey T. Tucker University of Sheffield Royal Hallamshire Hospital Sheffield, United Kingdom
Peter G. Welling Institut de Recherche Jouveinal Fresnes, France
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
Preface
7 !$'
!$'$
!$$( , 2 6 & , 2 6 2 2 02 , 7 2 ; 6 < , , 2
< ,
= , , 76 6 = , 22
,, 6 2, 2 = 2 6
2 , 2 2 2 , 6
2 6 6
2 2
2 , . ! , 6 , ,
, ,
, 22 1 , 2 6 4 6 . , " ,
2
, ,
, , . 2
2 , 2
, 1 6 2
2
7 , , . ' , !" ,
, 2 , 2 6 6 , . ! , ' , 4 6 , , 21
,
&2 , 2 1
, ,
, 7 , 2 2 & 2 , , 1 26> , 6 2 2 6 ; , 1 2 ? 6 , 7
, =
, 2 ,
, , 2
, 1 6 ,
2 , , 2
2 26 5 & ,
, 2 6 , 1 , , , 2 , 6 2
@ A
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
4 5 6 , 1 , 2 2 61 6 2
, 2 = & 2
6 & 6
2 7
& 6 B
, 6 6 2 * / B > , , 2 !$ 7 2
, 2 2 , 4 6
2 = 22 , 2 2 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
Contents
! , - # B 2 C 6
0
5 , 6 06 2 - ,
: - 2 ! ) 5 D , ,
, 6
" # $ % ( @3 B 2
,
& $ % " . 2 E
, 0 6 ' ( ) - 2
' ' .
2 6 < -
06 2 6 $ * $ 06 2 ) "+ , - , ' .
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
!
, 5 2 ' (
+/
!!
+
0 0 . $ $ ! . .
!
- - ' $ 0
!:
,
@ ; 2 - 2 - ' $ ., + , , ' , 1 ' , ! /
!)
6 , 6 - 2 6 B ! ' #
!(
0
. B , 6 06 2 / ' 2 '
!"
, ; , 6 06 2 31 (
!
-, , - 2 , 5 2 ' !
!'
; 21 4 - 2 5 2
- , ' / 2, + -4, . $
!$
5
, F 3 , - ,
+
@ B , , - - B 2 - 2
/
!
-
* - 2 ( (
/ ,6/ - 2 , ( + , 0
:
- 2
G 6 - 2 , 5 2 ' $
)
6 0 2 (
(
/ 4 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
"
, 2
# 2 #
, .
- 2 6 , 2 '
'
G 5
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
Contributors
. 3) * ( - ) ) E H 6
2 5 -, 2 0 ,- , B
4# 4) *$ $( - ) ) 0 , -
- 26
- 2 2 - 2 0 0 - 26 A 6 6
/ 2 6
- ? , 2
BI 0 ,6 *&02 E . , -
6
) ( - ) )
5! ) '( - ) ) @2
H F F , - , 6 @2 . , - 26 A 6 . 6 / 2 . = F6
4 ! '( )6)%)
4! 7) ( - ) ) - / 2 0 0 - 26 A 6 . 0 5 . , ) *) ( - ) ) . 6 ;2 3 ") #!( - ) )
- - 26 . , - 26 A 6 ;2 ;2
- 2 . *
3 .) "( - ) )
- @2 0 - 26 A 6 = =
% *) " 8 ( - ) )
. 2 - B F 5 = &
-! +) ! % ( - ) )
- ? , 2
BI 0 ,6 *&02 E . , -
6
%& ! ( - ) ) B
. , 2 - 26 0 H + 0 -
9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
9
"
!! +) &( - ) ) . 6
- .
2 - 26 A 6
5 4) 1!#( - ) ) - - 2 0 2 - 2 0 . , - 26 A 6 ,
,
3! %) 5 ( - ) ) . 6
- 2 .
2 - 26 A 6
3) : 5!! #) - ) ) . 6
- @2 - 2 . , - 26 A 6
* # 3) &'#( - ) ) .
- 0 - 26 A 6 . . +
# ( - ) ) - 2 / 2 0 0 - 26 A 6 . 0 5 . . , - 26 5 A J / / * 2 6
+; 3( - ) )
0 2 - 2 B F 5 = &
58 %) 3( - ) ) - 2 / 2 0 0 - 26 A 6 . 0 5 . 0!' -'!( - ) ) - - 2 ,6 5 6 - 26 0 A 6
6
5 ) -&'( - ) ) -
- 26 F 6 2
-6 - 26 0 - 26 - A 6 = F6
+ !! - ( - ) ) . 6
- - 2 0 . , - 26 A 6
" .) + ( - ) ) - 2 - 2 0 A 6 B
E , B
3 +) + ( - ) ) =
- - 26 0 - 26 A 6 =
-) + ,( - ) )( )*)).) = & + ) + ( - ) )K = &
2 &,6 B F 5
G - 2 , B , 6 3 B F 5
) : # + ( - ) ) G - .
A ,6 - ? 2 F
, 2 - ? , 2
BI 0 ,6 *&02 E . , -
6 8 %) +&( - ) )
- 2 . * , 6
+ $ 4) & ( - ) )
- . , - 26 - -
6
3 ) & 8 6 3 2 & 6 2 , 6 2 8 !9 , 2
, ,
LL > >> 2 6 , 2 6, 2, 2, 6 2 6
2 2 2 2 2 6 A 0 " 6 5, O(P , , 2 2 = @ 6 A 0 , & 6
, ,
2 6 1 6 6
85, :
)9 O(P !$ & 6 ()! 6 6 & " 6 8 : 6 2
6 ' 6 2 9 & 6 2 &
, 8 '9 , , ,2 6 , , , 6 & 6 5, ( + ,
& 6 26
, 7, , 6 , 6 5, : 2 6 & F & 6 & 6 :M ) & 6 2 $
2 , '( +
1$) 8
! 6 9 2 6 A 0 !$)M
2 , 6 2 A 0 6 0 2 5, ) , & 6< 6 , "( , A0 2 !$" 6 , , O"P :( 2 A 0 , "( 2 6 : , 2 2 , 2 =2 6 "N "(
6 2 , 2 , 6 2 6 ) 6 2 :(N !!N 6 8'N ")N 9 2 6 , 2 , 2 0 0 6
6 &
, ,
2
26 6 & 2 2 , 6 6 2
, 2 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 ,
, 6 2 + 2 6 6 2? &
, & 6 02 6 2 6 2 4 6
6 2 < 6 2? 6 , , 6 , 2 2
6 6 , 2 6
, 2 6 2 , 4 6 2 6 6 +
2 6 A 0 6 , 6 2
2 2 , , = 6 3 6
, , 2 6 4 1 2 2 1 ; 2 6 4 , 2 1 2
6 ; 6 , , 6
1$) @ @& 6 A 0
4 , 6 6 6 2 2 6
, 2 ; 2 4 6 6 , 2
2 2 , 6 2 * 2 2 6 = = 8!$:$M!$)(9
,
, 6 , 2 6 2 2 1 , , 2 , ,
2 ,
, 7 * ,6
,
, 6 , 2 2 6 =
6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 6 7 2 6 6 6 2 6 2 6% 2 ; 2 2
6 , 6 2 2
6 , 6 , 85, "9 2 3 6 2 2 6 ,
3 , , , 6 6 2 ! 4 2 2 6 , , , 6 2 , 5, , 6 , 6 !( 2 6
2
2 2 22
: 2 2 2 , , 2 6
1$)
- , A0 "( 6 !$"M 85 2 B (9
, 0
2
2 , , , $M$(6 - 2 6 & 2? 2
2 6 , 6 2
) +/5 * +/5 -+0 /". C/*4.A * . 6*4/*.0 *) + 2 $ - & C!# C 4 6 , 2
6 2 2
& 2
, 6 2
, , 4 6 , # 89 1 , 3 2 2 % 89 6 ,
, % 89 , ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 7 3 2 , 26 4 , % 8 9 , 62 6 % 8 9 2 , LL2&2 2 >> 8.9 , %
89 3 2
, , 7
, 3 ,
2 8LL 6 >>9
6 6 4
,
6
4 6
, 6 2 6 2 2 5 2 2 6 6 6 6 2 2 6 7 , 2 2 6 6 6 2 6 6 2
2 8 , ,9
; 3 ,
1$) D
6 & 6 , !$"(M!$M!$$
66 2 2 > ,
4 6 ,
2 4 4 6 2 6 6 , 6 , 2 2 & 6 6 2 6 , ? 2 6 2
6 7 &
6 , 2
8;.9 , , 2 (N 6> , 2 8*-9 8 &
,
9 6 !)N *- 6 &
A 0 R!
6 2 6
D , ,# 89 2
2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
4 , 2 % 89
6
2
6
2 &
89 4 6 2 2 , ,, , &
, !N 2 6 !(M 6 = &
2 , 2 = + ; , 1 8=+;9 A 0 6 : !$! 2 1 OP 7 , A 2 2 > 6 2 2 & 6 4 6 6 2 6 2 7
6 2 2 5 6 0
0 , 0 ;2
H 2 2 0 / 2
1$) , ? A 0 2 6 &
6 8
9 !$)M!$$" 8. 6 . + 0 9
=+; 2 6 ,
&
6 6 2 & 27 6 A 0 :
!:N ,
2 A E , 2 !'
6 ('N = , 6 2 , 6
6 2
6 2 6 =+; 6
, ; 6 6 A0 , , 2 2 ,
6 & 6 A 0 2
1
=+; 6 22 ,
A 0 , LL & 2 6 >> 2 6 , 6 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 , 6 , A0 , 2? 6 &
< 2 , = 26 8
9 6 2 , &
8$M!N 9 26 2 ,
6 26 2
2 61
2 2 21 2 2 0
7
6 , 2 < 2
6 / 6 , 7 6
6 , 2 6 , 2
2
6 26
' F 6
1$)
. ! @
, , 6 2 2 6 6 2 8.G9
- .
2 0 ? A 0
&2
&2
2 8R 9
2 2
2
1 2 > 2 . . , . 6
) ): !) ' )$ !:$ !" !(
! ()" " ! $(" (: $'
) ' ! :() ! :' ! "
+6 ; 01 0
( ! !( )
:! !:' : )::
! !$ ! !$
A
0 , , 5
+ F ,
/ 2 . 0 6 2 +
2 +
+
,
E 6 2 +
; 5
+ 2 +
0 # +G0 6 . ! -B +6 2 # -B
2 2 , , 2 &
, , !$$: 6 !:: 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
A0 , 2 !$$$ 6 !$N , R ,
$N 6 O'P
; 2 , 2 !:N 8 9 "'N
!$NO'P , 2 6 2 6 , , 2 , 1 2 , , , , , A0
8
2 & 9 2 , 6 , 2 D ,
, 26 , , 2 3 2 6 , O$P# ( , , 2 )N
, (!N 8;.9 ,
"(N 6 /6 ( :N 2 ( 2 6 , , , , & +; .
5 2 2 4 , 4 2 ,
,
6 , 6 26 2 6 , , ,
3 2 2 6 2 6 2 6
6 ,6 , , ;. ,
4 , 4 6 , ,
3
, 1
2 2 6 2 2 ,6 , , , 4 6
2 , 1
) . - &= + !# + ! $ - & !&
") # , ! 2 $ $ - &
2 6 6 4 6
, . @ 2 - 2 8 0 9# LL 2
, ,
2 , 4 6 2
4 6 >> - 2 4 6 , 2 ? ,2 , 4 6
,
, 2
, 2 2 6 22 22
LLS>> 6 6 , 2 >
, 6 2
3 2 >
,
, 2 6 26
2
, 6 62 , 5 6 2 2 , & ,
,
3 , , 4 6 - 2 4 7
2 ,
2 , 2 2 3
, 2 , 2
2 6 3 , , 6
@ 6 2
26 2 6 6 ,
,
6 O!M!)P 6 . O!P F 0 F 6 0 2 6 O!!!P , , 0 A0 , 2 , 6 2 ,
2 A0 26 6 O!(M!P 0 26 , 26 O!'!$P 6 A0 - + 0 2 2 26 OP 6 2 6 , 26 = 6 ,
, & 2 2 ) 6 2 ,
, 2 ( 6 / 6 6 6 7 , 2 2 6 4
2 5 , ) 6 , , 6 @ 6 @,6 6 LL ,>> ' 2 2 !) 3 2 2 2
, 2 , , 2 2 & 2 6 / ,
2 , 6 2 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
. !
-
@ + 6 2 ,
, - 5 ,
/.
2
, ! !' !'( !$ !$" !$:' !$)(M!$"(
2 26
2
- 2 6
* , 6
!$" ,
!$ !$'
- 2
!$'M / ,6 ,
,
, &
6 + , . @
, 8 7 9 - 2 2 2 6 , 2 ! 6 2 6 D
6 2 6 LL >> 2 6 2 2 , 2 2 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
= B , 2 5 2
2 8A09 5 A0 , 2 2 6
= 6 <
, 0
2? 5 ,
2 8 9 E + 2
2 , 2 2 6 , 6 6 2
, , 6 , < G , 5 2 2 6
, 6 2 21 , 6
6 5 2 + 2
+ 2 , 2 , *
- 2 2 6 2 ,2 , 0 4 , 2 , 2 * 6 , A 2 2 +, , , , .2 2 6 ,6
2 , ,
2 2 6 6 85, '9 6 2
2 2, O!P , 6 5, ' 2 & 6
, , 2 !(M *
2 - 2 ,
,
6% 2 6 2 * * * ,
, 2 , 7 LL >> , 2 2 22
1$) @&2
8 9 2 , 6 2 6 @ 2 5 ,
.2 !$" 85 2 B !9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
& & 2 822
9 !(N
6 2
, 2 2
2 LL 6>>
?6 ,
6 F6 - 2 , , , 5 ,
. 2 !$"
2 2 6 6 4 , , , 2
6 6 2 , !$:' 4 , 2
2 !$" 4 2 6 2 6
3 80 . !$ 2 , 9 ; , 6 &2 , ,
, 4 6 61 , ,
, 6 6 , 6 8 )9 6 2, , 2 4 6 2 2 2 , 6 ,
, , , 2 6 ,
,
!)( 6 , ,
, , 6 4 6
, 2
6 8 )9 ,
, 2 , (M" 6 2 7 )6 6 , 2 8 . '9 67 6
,6 7 6 2 2 6 6 ,
) " 2 $ $ - & C!# .2
, 2 , 4 , ;. 2
6 6
6 5 2 !$ 8 )9
6 8 6 9 6 8 , 2 9
6 O6 2 ,
, 2 , 2 , 89
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
P , 7 , 4 6 4 6
,
A0 5
, 2 859 ,
6 ,
, 2 2
, 6 7 4 6 = , 4 6 6 D 4 6
2
4 & , LL4 6>> , , 2 7 4 # . 4 6 , 2 2 7 . 2 4 6 , 2 , & / 2 & 6 6
A 2 , , 6 2 6 7 4 6 6 6
6 7 6 6 2 8 , 2 2 ,
6 , 69
7
, 1 , 26
, , 2 ,
6 , 2 2 6 , 6
6
, 7 , 2 0 6 6 2 6 , 26 6 ,# !
-6 , , 2 82 , 6 , & , , ,, ,
9 -6 , , 8 2 6 62 9 : . 2 , , & 8 7 ,
, 2
9 26 2 4 4 6
6 = 4 4 6
6 , , 2 & 3 6 , , , , 4 6 3 , 6 2
8 , 2 2 6 2 2 6 ,9 2 ,
3
6 6 2 6 2 6 22 , , 4 6 4 6 ,89
& 8
,
9 2 2 2 4 6 2 4 6
2 #
. ! D
! , 2 , 8 , , 6 6 + , 2 , , , 2 9 2 89 2 :
7 4 6 4 6 ,
2 6 ) B
2
, 02
,
,4 6 , ( G 6 2
2 , 3 , 2 ,
D , ,4 6
5 ,
- +,C 6 , -
;
2 , 2 ,
@
2 -6 2 , - 2 1 ,
0 6
, 2 ,
5 2 6 2 ;?
, 2 , = 2 , . 2 , 4 @ 6
4 2 E , 4 6 2 B 2 - , 5 . 2
-6
/,
2 ,
2 4
, 2 B
2 C 6 -
0
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
B 6 0 6 -6 . 2 , / 6 - 2 ; ,
. @ , 4 6 . 2
. 2
7 , 4 6 , 2 , 2 21 , , 2 21 ,
, 6 6 2 &
6) . +/5 -+0 /". * * 46+A A.% *) $ - &( $ !,# #( . & # , 7 6 & 6 2 4 2? 6 , & , 6 , , 22 6 6 26 6 = & , , , 2 22
,
, 1 S6
& O F( 8
(N ? 9 @( 8 3 (N ? 9P , 6 7 6 2 ,
2 7 2 2 6 , , 6 3 6 2
, 5 3 ,
# , 6 6 2 , ,
2 2 2 , G 6 2 ,
& -6 2 , .
2 , 89 . , 2 , !$)
6 !$( 2? 2 ,
2 6
2 , 2 6 , ,
, 4 4 6 , 2 !$" 2 LL , 6>> 2 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 2 , 6 ,
, ,
2 , 2
? , ? 2 , 6 , 6 2 , , S 6
3 , 6 2 , 3 ,
2 7 3 !$ 6 2
, ,
2 # 6 2 ? 6 2 21 , 6 6 ,
, , 6 2 6 6 2 7 6 # 89 LL , 22 >> 6 2 < , , LL, 2 >> 2 2 2 , 2 2 26 2 6 8 6 1 9 6
6 2
, % 89 LL & 6 , 22 >> 6 2 < , 2 ,
, , 8 2, , 9 2 & 6
6 2 , 2
6%
89 LL , 22 >> 6 2 6 6 , 7 &2U 6 , 26 6 , , 6 0 6
6 4 , , 6 26 2 , 2 6>
, D , 2 , 26 & 2 6 2 5, ! , , * ,
2 ,
, , , * ! 2 2 , 2 ? ? 2
2 , "N , * 2 6 ,
6
D
1$) ? , 22 , 8
2
, 9 , , 8 7 2 B )9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
. ! ? &2 F , G B , + 2 * B ,
2 H ? 2 2 F ,
F , 829 : ) :" $M!(
8 !M F9 *
, ' F D 6 ; 6 !M 2F 6
, S ,
*) & , 2 2 2 6 , 2& ,
, 2 6 ,
2 6 , 2
2 8 29 2 6 2 & 2
2 26 2 6 #
6
2 8 6 9 5, , 2 , , &2 2 2
6 , 2
,
8 29 2? 2& , 2
2 2 , 2 6 ,
6 , 2 6 2
,
22 2 22 2 * 6 / ,
, 2 8
,9 2 2 2 2
6 2 , 2 % 2
2 2 6 6 2 2 , 2 6 , , 2
1 6 6 2 & , ,
F , D 6 , 2 2 6 , , 6 2 2 2 2 6 6 ! :
6 . , 6 2 !M!( 22 2 2 2 6 2 6 , , & , 2 2
, 6 2 2 2 2 22 2 6 ,
2& ,
2 2 , 2 2 2
6 6 ,
2 2 7
62 D ,
2 2
, 2 2? , 6 *
2 G
2 * ,
2 2 , 2 ,
) !!
1$) , 22 2
2 , 8 7 2 B (9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2
2? , * 2 2 , 2 ? ? 2
2 4 2 , 6 2 6 ,
2 2 2 2 6 , 6
1$) @ 89 - 2 , 2 , ? 2 82, 7
(9 , 8/9 - 2 , , 2 , , 6 2
, 8 9 82, 7 )9 8.9 - 2 , , 2 2 , 82, 7 ::9 85 2 B "9
3 2
2 2 6
? 2 2 E , F , 7 , ? &
, 2 , , 2 ( !( 22
2 !M) 4 22 2 - ? , 2 7 2 8 , , ! 229 7 , 2
&2 6 " 2 , 2 , B 2 6
2 3 6 : :
" 6 , 4 ,
U 6
2 , 5, : , 2 2 5, ) 2 2 6 2 2
6 2 2
1$) , 22 2 , ? 2 8 9
2 , 8 , 9 8 7 2 B 9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
1$) D , 22 8 7 2 B '9
:M!
2 2 2 2
2 2
, 2 2 2 6 6 ,
62
7 2 , , 2 2 6 , , 2
8 6 9 2
2 2 2 2 2 2 ; 2 2 8 9 2 2 2 2 2 6 2 2 2 5, ( 2 6 2 , LL >> , 2 , 7 72 2 6 2 6 ,, , 26 6 2 2 ,
, 2
, 3 2 2 , 2 2 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 6
, 6 6 2 2 6 2 26 D @& 1 ,
6 & , 8 ,
9
") 4$ , 2 6 #
6
,
2 2 , , 2 2 8 " 29
? 2 2 2 D 2 2 2 5 2 , 26 &2 2 6 2
,
,
2 2 2 2
, 2
, 2 , 8 5, !9 2 , 6 ( 2F D 2 862 9 6
1$) 89 0
, 2 , 2 , 8 % 2, 7 "9 85 2 B $9 8/9 0 2 , 2 , , , 8.9 @ , 2
/ 8
/ 2 7 2 B !9
2 2 6 , , ,
7 6 2 2 S ( 2F 26 , , &2 6 ' 2F 2 2 , 2 0 6 , 2 2 , 2 2 2 2 2 2
, 6 5, " 2 ,
, 22 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
) - 8# 2 $ * ; , 2 = 2
6 2 , 8 69
22 2 8 , + , 2
, 2 2 9 2 , , 2 , 2 2 2
, 2 2 2 , 2 2 3 2 ,
D 2 2 2 7 , , LL2 2 >>
, 2 , * D
6 2 2
,
, 2 7 %
, 6 2 8 6
9 2 7 5 2 , 2 * D 6
2 ,
2 26 & 2 , , * D 2 1 0
2 LL2 2 >> 2 , 2 2 2 2 2
2 1 2 , 2 2
2 3
, 2 2 2 6
, * 2 D 2 2 2 2 2 , 2 & 6 2 2 6 2 6
7 6
6 2 2 & LL2 2 >> , , 2 2
D ,
6 2 2 , 2 LL 2 2 >> 5 , 2 2 *
, 8 6 9 2 3 6 , ? 2 6 , , ,
# 6 2 2
2 * D
, 2 2 , 2 2 6 7 , & 6 , 2 , 2 2
2 , ; , , 26 3 , 6 2 2
6
2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
62 5, ) , 6 2 2 6 2 6 , 2 62 ,6
6 6 2 / D * 2 &2 6 (M! 2 , 62 D , 62 6 2 , 2
2 2 6 2 2 2? & , 8
2 & 9 & 2 6 , S 8,
!( , (9 /6 , 62 D 6 , D , 62 6 2 26 2 2 2 6
62 2 2 2 ,
2
6 2 2 2 6 , 2 2 2 4 , 62 2 2 2 & 2 ,6 2 7 2 62 , 8 ( 2 2 9
) -A"0"%"*4 1*".0+ 506+5 +/5 *0+-.0 *) 0! - " E& " &! & & & 2
2 6 6 2
, D ,
, 2 2 7 E & 1 , D
2 6 E
+ D
2 , 2 , , D , 2 2 , 2 2 8 , , *9 % 26 2 , 2 4 2
2 2 2 , &
2 6
2 , 2 & , 2 2 2 4 2 2 6 ; &2 2 , 2 3 , , 2
+ , 2 2 6 , ,
2 D
2 2 6 + , 2 6 6 2
6 6 ; 7 , 2
2 S ,, , 2 2 A , 2
; > 6 &
, 6 2 2 2 2 & E & 2 2 8 , 2 22 9 ,, 2 2 , 6 2 7
LL >>% 2 2 , 2 2 2, 2 6 , , 2 2 2 2 , 4 LL >> 5 O!!P 2 3 M'(
:M:' V 2 ? ? 2
2 6 26 1 < 2 ,
, 2 ; , , 2 2 6 6 2 , 6 2 , 2 2 2 2 2 6
6 O!!:P 2 2
5, LLD 2>> 2 2 2 2 & 7
, 2 2 22 1 2 , ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
1$) , 22 D 2 2 2 2 2 2 6
8 , 9
8
LL >>9 2 2 6 2 2 8 , 9 2 2 8
9
6
2 8 9 8 7 2 B !)9
E 2 O!(!"P &2 E ; 6 & 6 O!M!$P &2 6 2 , , 6 2 6
2
6 26 ,
,
2 6
. ! D ;= - . 7 8E 9 2 B .2
G 2 F 2 2 + & 0 - .6 / 6 - /
E ; ;= : (' ' . 2= ! ( ' !:$ !! !( )' )$
- , '( " )) ) : ) ) : ! !
2 2 6 2 2 3 8 2 , 9 2 2 2 2 2
2 2 &
2 2 D D % 2 3 2
2 2 , 2
2 D D , , @& 2 6 & 2 2 2 3 , 2
2 2 2 6 2 2
2 , 3 6 & , 2 2 2 2
, 2 , , 3 3 2
2
D S 89 D S 2 2 6 2
2 2 , 2 2
D S % 2 2 2
S 1 A , 2 = ,
2
O!M!$P 2 2 , 6 2 6
, 2 2 2 6 E , 7
, 2 & ,6 2
2 2 2 6 & E
2 2 2 2 2 6 & E
6
2 2 2 6 4 LL >> 2 2 2 6 2
2 2 6 , 6 , , 2 2 8 1 , 9 &
LL >> 6 2 2 6 6 2 1 2
7 2 2 2, 2
6 2 6
2 2 2 6 E 2 6 : 3
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
. ! @ D . F , 2 - 2 6 0 +2, 0 .2
A 6 @ 6 - 6 / 6 0 * 6 22 6 2 6 2
B D S $ () $ $: $ : ! ' (!
D 7 7 &
2 6 2 2 2 2
2 2 2, B 2 2 2 2
2 6 7 2 2 2 2 2
, 2 2 & 2 6 ,6 2
& 2 2 ? 2 ,6 8 6 7,
6 6 9 2
2 2 2
,
, 2 3 2
4 6 D 2 4 , 8 E 9 = & 2 2 2? 6 2
, , , 2 2 2 2 2 6 2 2
E 6 2 , 2
2 2 & 4
6 2
2
4 2 2
2 2 2 , 2 2 2 2 2 6 6
&2 , 2 6 2, 2
D
, 2 6 2 , 1 D , 2 4
2 2 8 ,
= 9 2 2 2
6 , 6 2 6 2
, 6 ,
2 6 2 , 6 4 6 , 2 6 4 ) 2 2 1 2 , 7
, 2
= , D , 2 2 2 > 6 2 6 ,
= 2, 2
7 2 2 2 6 2 2 2 - 2 6
& 2 2 8 9
, , D ,
2 6 6 2 2 4 6 6 2
6 , 2 ,6 LL ,>> E
2 2 2 6 , 2
, LL >> 4 6 , , 6 / 6 2 2 , F
2 LL (>> 89 26 2 , 6
6 2 2 6 2
6
6 2 2 2 6 !
2 ( 6 ,
2 ! 6 ,
: 2 , , ( ) F, E , ( ( 6 6 2
, 2 2 2 2
4 6
, 8 , B !9 0
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
& 2 6 6 , ,
, 2 2 6 LL 2 ,>> 6 , &2 1 2
& , ,
) : , 2 1 & 2 6 2
> E
+ , D
2 1
,
1 2 , , E
1 2
E 2 2
2 2 1 & D + D 2 2 1
, 7
, 6 ; +
, D & 6 ; , 2 2 D + , ?
222
O:P 6 1 , 1 , O)P &2 D + 2 2
, &2
2 1 ( 2,, 6 + '(
) 2 % 2 + ! &
2
, , ,2
2 8 2 9 2 6 2
2 6
1 2 8 , D +9 2 1 2 8 +9
2 2 2
, & 6 !$) H O(P 2 +
+ 4 +
E 2 2 1 2
@& & 2 6 , , 6 !$( O!""M:P 4 2 6 2 , D
+
E , 2 * LL+
6 >> 6
1 2
, 2 2 2 6 1 2 8 3 9 , 2 + E 2
2 + E ( O:!P , 2
2 2
8 , 6 9 6 2 6 1 3 6 & & ,, LL 2 2 +>> 8(:9 3 2 + 3 +
2 , , 1
, , 26
3 + 22 2 2 3 2 + , 2 2 , & 2
, 2 6 , 2 26 ; 6 4 7 +
6
2 6 &
,
, 2 , D 2
, 2 6 2 D
2 1 2 2 6
1 2 +
, *
2
2 , 1
1 8 , +9 2 2 , , , , &2 " 2 2 2
&2 , # !
/6 2 , , + :
+ "
+ , % , 2 6 2 , 2 6 2 6 2 + 8 + "9
, 2 6 2 2 2 6 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
: , 2 6 2 8+ "9 , 1 2 , + , 2 8+ :9 , 2 6 3 ,6 6 , , + 6 / O:P 7
, : + 6 , , ,
,
2 & 2 6
2 &2 , , 2 , + E
, 6 2 6 2 2 6 1 , 1 2 2
6 2 2 ,
3 5 2 6 2 , 26 , ,
2 , 2 ,
2
, 3 *
, ,
2 2 6 2 2 , ,
") %& 2 $ * , 2 2 . ) = 2 8/ /!
.9
8 , 2 2 9 6 1 2 2 = & 2 2 2 6 F
8 , 2 2 9 6 , 2 6 3 2 2 - 3
2
2
4 , 2 2 26 6 6 2
6 2 2 2 2
2 3 , 2 2 ,
82 6 6 , 9 2
2 2 2 2
. !
D . 2 0 2 - 2 6 0 0 6
0 ,
D 2 2 2 6
.2
@&2
;&6,
, ,
- @ 6 ,62 6 !-
.+:.+.+;+ .+:M;M.+.+;+
!(
.+:.+;+.+;+
')
-
! !
(+ & (+ &
($
!- ! !(-
+ ;+ ,
, 2 6
') $( ) '"
@ ,
+ ;+ ,
, 2 6% 6 2 , 2 6 2
2 6 2 ,
2
.+:.+.+;+ .+:.+;+.+;+ .+;+.+;+.+;+ .+:.+;++.+;+.+: .+:.+;+.+.+;+ .+;+.+.+.+;+
. 6 , E 8M.;9 6 8M+.;9
- !- *6 :/ !:/ !)/
@ , 8;9
89 6 , , 2 6
2 ;+ , 89 2 +
2
? ;+ , , 2 6 2 2 2
? ;+ , +
2 + ;+ ,
, 2 6
6 &6 , 8;+9
:! !
2 ,
. , 2 6
6 ,
-
@ 6 ,62 6
' !(
- 2 ""
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2
2
( , 2
6 2 2 ,
/ 62 !)/
) '"
- 6
'$
- 2 !2
"" '$
!:-
$
!"
!,6 *6 ,6 6 ,6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
"$ $( ! $
!
2 6 &
$
D 7 7 &
2 6 # B !M!$
!
89 0 2
, (
2 2 2 2 6
, &6, 2
% +
2
2 &6,
, 89 0 & 8B0;9 2
, 8B.;9 , +
2
/
0 , 0 2 &6,
2
2 6 2 2 2
2 2
, 6 &6
A
. ! D D + , 2 02 B
. ! D + , 2 0 2
B
- , , ( 6 06 66 / 1 / 2 6 C
E
+ )
+ (
+
+ '
: : :( )
) ") )! "
:( :"
: < :(
! < (
)" ( (: ')
) ! : $
)' :( ) !!
(' )' "( )!
"! ( ") ()
, , : 2
, , 2 2 4 ! 2 2
2 2 26 2 2 6 6 5> 7 3
27 6 B,, O::P
6 / O:P 9 . ! : ! . ;
4 , 82 2 9 , 3 2 , D 8.9 89 & , 4 6 899 , 2 62 , 2 , 8
9# 3 S
, , 2 2 8 2 9% ! , 2 2
, 3 8 9% : S , 2 2
4 , D 8 9% . , 2 2 , 3 , 8 69 , D 8. 9
, 8 9
82 2 9%
; 2 2 8 , 9 4 6 & 6 , 6
2 2 3
, & 2
2 2 2 2 5 2 , 2 2 4 D S 8 : 9 2 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
7
82 !9 , 06 / 0 / - 1 + 2 6
0 2 + "
+ "
!( $ )
(: " :
'( :
'
" )! )"
: '
+ :
, * 7 , 2
,
E = + 3 6 , 2
@4 8!9 + , , 2 1 : , + , 6 , 1
, 6 2 2 2 3 1
1 2 . 6 5 6 26 3 1
1 2 2
5 , ,
2 2
7
@4 8!9 2 2 26 , 89 2 6 S # 9 . .
! :
;
2 W 2 , D 2 0 2 , 26 2 , 2 , D 2
, * 6 2 , 6 2 .
LL
>>
, 6 2 , 2 @4 89 26 27 # 9 . : .
@4 8:9 2 3 4
, 7
, , 6 7
6 , * D 5, '
2
@4 8:9 6 26 & , 2
2 0 &2 , 6 , 6 ,
, 2
6 3 7 , 02 6 , 2 6 ,
, 8 "9 7 2 S 2 289 , 2 , 61 , 2 8 2 9 6 2 , 7
5 2 2 2 4
1$) D
2
,, 7 ,
2 B !(
, 2 , E 6# 8 9 6 % 8*9 % 8&9 2 2
. ! D . G 0 2 0 B .2
.
829
- ,
" $ ! !' )
$ !$ ! !'
" $ ! !' )
()! "( " ()) (((
A
@ 6
2
/ B !( / B !" / B $
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
"" !: !$' ")
!"$ !"' !"( !')
.2
.
829
- ,
06
! !
! ! !:
! !
)) ):
/ 1
! !
! ! !:
C
! ! !
('
! !
() ($ ()
6 2 . : 2 2 2 , 2 2 2
, ,
2 ,
7 7 02 2
2 , 2 2 6 , 7
2 4 4 2 , , 2 2 O:)P
S 8E 9 , 2 2 2 2 , 2 2 2 3 + 2 2 E 2 6 , , 3 26 , 2 2 4 3 6
, 2 2 2 2
, 6 2 2 , 2 2 2 2 , 2 2 2
2 , 3 , 4 6 ; 2
, , , 2 2 , , 2 & 6 6 2
& 2 4 2
2 4 2 2 6 2 2 6 2 2 2 ,
7 , 4 O:(P
2 1 6 2
8 9 2 8 , 2 2 , 2
9 6 2 6 , 82 9
7
2 8 , 2 2 2 9 3
6 , , 2 6 3 8 7 9 2 6 6 2 , , 4 2
E
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
1$) 0 2 , 2 2 2 2 , 82 9 * 2 2
2 89 2 2 , 8/9 - 2 2 8.9 0 1 2 89 . 2 X & , 8.6 , # 0,
- 2 9
8 !
!( 9
5, $ 2 , , 2 2 8 9 , 2 2 2 2 8E !9 26 & ? , ? , , , 85, $/9 2 1 3 ( O:"P 0 2 6 8 , 2 2
2 9 6 S ,, 2 * + 4 2 2 1 2 2
2 2
4 2
7 2 0 . ) 2 2 2 5, $. 6 1 2 2 8 2 9 & , 2 6 8(D
( 2 9 O::'P 26 LL >> 2 6 2 1 2 2 &2 2 D
2 26 & 2 2 2
6 2 2 2 8 2 9
, , , 8 , 9 , 1 8 9 4 2 2 2 26 2 , S , 8 2 , 2
9 2 ,
,
62 , ; 6 D
5, !
. ,, ,
2 2 2 O:$)P 2 162 2 26 2 2 8E2
G2&9 2 5, !/
< , , 5
,
1$) ? A 6 & D 8 /9
8. 9 2 *
.
,, 1 * /
, 2
S 6 8*
. B :$
, /
B )9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 2
,
S 6 ,, O)P 2 2 ,
S 6 2 2 , , 0 , ,, F 8F 6
&6 6 9 26 2
, , 2 , O)!P 2 2 2 ,
2 6 1 2 2 26 2 6 F
, 6 2 2 2 8 29
, 1 2 2 6
F
, F 6
6 2 O)):P F 6 2 1 2 2 2 O))P
2 , F D 6
2 , , 6 1 2 8 , 2 & 9 O)(P ,, 2 2 2 & 2 8 , 2& 9 O)"P
2 8 , 7&2 9 O)P 2
2 ; 2
4 26 7 2 , 6 2 8 , , 9 O)'P 26 2
, , , , ,6 8 , 9 2 , 2
S 6 * . 2
2&
7&2 O)")P 26 2 2 8 2
9 1
, LL X & >>% 2 2 , 2 & 2 2 , O)$P 2 2 & 2 , 6 2 , * , 6
O(P ,6 8-,6 % -,9 2 , 8B9 X & 2 2
, , 26 ,66 2 2 -
, 8/.9 5, $ ,6 , 2
, 2 2 LL X & >> * , 7 2
,
6 8 , B (!(9 0 ,
2
O(!P# , 8 , 6 &
9% , 8 , ,& 6 4
29% 22 8 , 6
2 9% 6 26 4 -, 26
X & 26 2 2 6 , ,
,
2 76 S 4 6 2 -, 2 2 , , 2 1 , 162 6 & 2 2 6 2 -)( 26 8. -)(9 = 26 2 , 7 162 . -:) 8 LL 2 >> 162 9
(N , ,
, -,
. -:) 2
6 2 4 2 2 & X & 162 &2 6 , 8 , 1 9 26 -, X & . -:) 2 6 O((:P 2 6 2 3 -, 6
, 3
, 7 -, 3 ,
6 -, , 2 -, , , , 2 & 2 8
A.
2 2 9
, & 8&9 2 2 O()P
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, , ,
,& O((P 2 , 7 ,&
2 8
A.9
. -:: 3 26 -, 26 2 ,&
6) -A0405"*4 1*".0+ 506+5 +/5 *0+-.0 *) " - 2 5 ! 1! 4 * D
, & & 2 D , 2
, 6 6, D , 2 D , 2 D , 4 * D
7 6 D & , ; 2 6 * D + 6 , , , D ,6 6 , , 2 + ! :( 6 , 6 D , 2 ,
D , , 6 2 6 , * D + , 6 ,
6 & D , 2 + ! ( O("P ? * D +
, , ?
, 6 ,
, 6 A * D +
,
, +
2 , 2 2 2 - 8M' 2F 69 , 1 , D , 2
, + D , 1 , D 2 2 2, 2 162
6 + + D , 6 2 , , , 2 &2 6 ( 6
&2 ? ? 2 D , , 6 +
' * D + 26 D , 6 6 0 2 ,
4 6 2
D 6 +
2 , 2 6
+
6
. " , 2 6 2
,
D 2 , D / , 2 6
, , D 2 D 0
4
6 6 , + & 2? D 5 2 2? , 2 2 6 , 8 , 6 2 1
1 29 2 7
, D 2
D
, 2 , 2
, 2 D 6 + 6
2 8 ,
, , , 9 6 + 0
8 , B (9
7 , &2 7 &
, 2 ,
2
, & 2 2 6 D 0
&
, 6
, 2 2
D ,
, 8 , 6 26 9 , D
,
D 6 2 2 6 + D 1 , + 6 , 2 2 , E
+ 2 6 * 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 & 2 , 72 2 2 , 2 & &2 2 2 8 9 O('($P
O"P 2 D , 26 & 3 , 6 , ,
+ * D 2
D 6 162
2 / ,6 26
& 6 , 6 , * D 3 & 2
, 8 , 6 9 6 , , 6 2 O"!"P 26 D ,
, , 1 , ,
2 6
2 ,
0
, 2 % 2 7
, 2 / 26 , 8 , 26
26 9 , 2 2 & 0 D , 162 , & 162
2 , - 162 6 61 2 2 -
6 6 0 6 ,
2 ; , , 6 3
, 2, S 6 6 6 162 , 6 , , 2 , , , , 2 6
2 ,
, 76 8 , 4 6 22 2 2
9
6 26 6
2 ,
2
26
, 3 , 2 2
) 5& #$ -6, 2 6 6
D , 2 6 ,
, 6 2 2 , ; , 2 6 , 2 , 2 2 6 6 2 2 , 2 2 2 D 8
6 & 9
2 2&2 2
2,
6 , 2 6 , 26 2 , , ; 6 , 6 1 2 , , 2 & 6 , * 2 6 , 2 6 4 , 4 2 2 * 2 6 , 4 6 2 2 , 2 6 , 2 2 6 , 2 8 (N9
2 6 , @2 6 , 2 2 2 2 6 2 @2 6 , 2 2 2 2 6 @2 6 , 2 2 6 , 2 6 8 , 2 2 6 , 2 9 * 2 6 ,
3
2
,
, 2 , 2 , O":P * 2 6 , 6 3
, 2 6 2
, 4 , 2, , 2 8 26 9 2 & 8.9 O")P 2 & , ,
, &2 2
, 2 7 , 2 2 6 ! 0 , :M)( 2 1 6 , , 6 , , & 6 , (M!( 2 2 6 , 2 , ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 2 2 LL >> , , 6 , ,
, & 6 8 !9 6 , 2 , 2 6 2 2 2 2
2 , , 2 , 2 6 2 (M!( 2 8 , ,
, 9 , 8 ,
9 , , 2 6 , 6 , 2 26 & 2 ?
2 4 , 2 LL , 2 6 2>> = 4 22
? , , 2 , ,
2 6 2 6 ? 2 2, , 2 2 &
2 6 2 2 2 6 ,
4 6 ,
6 4 , 2 , 6 2 6 , 2, , 2 2 & G 4 1 , 2 6 , , 2 B 4
, 6 2 , 2<
,
,
= , , , 2 8 ,
9 6 6 2 2 6 2 D 8 9 1 8 2
2 9
6 , 2 6 , , , 2 6 ,22 , 6 8 ,22 2 , 2 ,
& 6 2 ,22 2 9 , 6 2
, , 2 2 , 26 2 - , (M 22 26 2 6 , 1 2 6 2 2 ,
3 , 2 ,
3 6 1 6
2
, 6 2 2 2
, 2 S 2 * ,
&
2 @& 2 , 2 , D , 8 , 2 9
, 2 2 @ , , 2, , 2 2 & * 2 6 , 4 6 2 & 6 2 2
2 2 B , 2 2
? ? 2 , , 2 6 , 2 2
% 2
2% 2 2
6 6
2 % ? ? 2%
F 6 , 6 , 6 2 8 & 2
26 2
9 + 2 , 2 6 , 6
, 2 , 2
6 , & 22 2 A , 2
2 6 7
2 2& , 2 D 2 2 ,
6 2 * 2 6 , , , 2 4 , 6 - ,
, 6
2 2 6 2
6
&2 2 & 22 2 &
2 , 6 2 22 6 , ,
2 @2 6 , 2 6
6
2 6 , , 6 , , * 2 6 , D 2 6 6 2 2
2 2 6 2
2 6 , 5 6 2
? , , 2 6 , , 6 D 2 2 , 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, , 2 6 , 2 6 , :M" 2 , 2 6 , 6 , ; 2 2 , , 2 6 , 8 , 2
69 2 , 1 D 2 6 , 6 , , 3 2 6 , 5 &2 ,
, , 2 6 , 2 2 , & 2
, , 1 # 6
8 6 , 9 6 8 69
2 8 , , 9
8
6 2 9 26 2 , < 6 , , O"(P 2
? 6 , , 2 ,, , 2 , 2 6 ,
& ,
? 6 , , 26
6 2 2 8 9 & 3 2 6 , 26 6 , & 6 , , 6
2 6 , ,, , 2 6 , 6 & 8 7 9 , 2 2 , 2 2 , 2 6 , 6 6 6
2 &2 & 2 2 6 , 8 (N9 + O""P ,, 4 2 2 , 2 2 26 6 6
4 2
2 61 , , 2 6 , O"P * 2 6 , D 6 ,
2 6
, 2 6 , 2 , 3
3 A
6 2 2 6 , D
, , , 2 6 , 6 2? D , 2 2 6 , , 2 & 2 D ,
2 &2 , , 2 6 6 , 2 6 , 2 6
2 , 0 , 2 2 2 6 , 2 2 , 2 6 2 2 2 6 , 6 6 5 2 , 2 , 6 7 2 & ,
, , 2 /6 O"'P 2 , /0;)
,6 &2 2 6 , 2 ? 6 2 ( , 2 6 2 6
, 2 2 2 2 ; 6 2 , 2 6 ,
, 2 , 2 2 (N
$N 2 6 ,
, 2 !
:M:( 6 O"$P 0 3 , 2 OMP 3 ,
, 2 &
2 2 = 6
,
,
2 & 6 6 * 26 6 ,
7 3 , S
, 2 , 2 2 3
& , 2 , = 2 , 26 3 , ,
, 2 4 ,
, A0 5
, 2 859 , 1 2 & 6
4 , 2
22 6 , 8 , 2 9
, 3 6
2 LL* >>
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
8 5 , < , 9 4 2
2 26 LL 2>> ,
2 , 26 & 6 O:)P &
6 2 , 8 , 4 6 S
6 , D 9 , , 2 2 , 2 , 2
6 2 5, !! 22 1 3 4 , 6 2 6
2 6
; , 6 2 , , 3
, 2 6 3 , D , 5, !! & 6 2 6 &2 , 2 5, !!
2 2 2 , , ? 2
/ 2 .7 06 2 8/.09 6 2 2 6 , 2 4 6
2 2 2 6
2 7 2 6 , , , 2 5 , , , 6
,
, 2
, /.0 6
2 2 6 2 & 5, ! , 4 6
2 2 2 6 26 6
G 3 2
7 , /.0 ,6 O!P
6 ,, . 2
, 6
2 6
, 6 3 2 , , , 7 8 , 2 6 2 2
D22 6 , 29 , & D
1$) ?? D 3 4 , * , 6 2 6
2 8.6 , # 0, - 2 9
, 26 6 6 4
, 2 6 , 2 2 2 , . 4 6 8 , 2 2 2 69
6 3 ,
& 2 2
5
5, !! D + 2
6
8 6 6 9 2, & 6
6 3 .2
21 6
,& ,
5 & & 6 , 7 3
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 2 6 2
2
6 2 2
1 , & 6 2
8, &2 9 6 6 6 , 2 6 ,
2 2 ,
, . , 4 6 2 2 2 6 8 , 2
2 9 5
2 6 & D , 6 3 2
1$) ? / 2 .7
06 2 8/.09 7 ,
4 6 2 2 2 6 8.6 , # 0, - 2 9
2 2 2 6 2 2 2 8 , , 1 9 6 2
6 7
2 2 4 6 26 3 2 ,
, 2&2 5
2 , D 26 , 7 6 3
, , * 2 2 0 2
. G , 4 6
2 2 2 6
,
2 ; 2 26 5 &2 26 , 6
1 , 2 2
3 3 , , 6 , 8 ' 19 6 ,
D ,
= , 2 6 2 8 , 9
7 , , 2
, 8 ,
6 1 9 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 6 1 2 2 8 , D
9
2
8 , , D 9 5 2
22
,
, , 2
6
, 2 O("P BD
6 1 , 2 , 2 6 , 6 6 O:$P 2 2 ,
2 2 S 8 9 D 2 5, !: , 2 S6 6 2 ,
, 6 6 , 2 6 2 6 O"!"P 2 , 2 6 , 6 2 6 6 , &2 , , 26 , O'P
1$) ?@ 89 D D 8/ 29 D
? 8/ 2 B :$
9
, , 26
2 LL 6>> 6 & 6 2 , 6 2 6 , 2 2 * 2 6 , 2 F 6
O$P , 26 , ? ? 26 & 2 ,
, 2 2
6 4 ,
2 02
O''!P 5 2 6 , 2
, 2 6 ,
2&2 2
, 2 6 ,
2 4 2&2 2 5, !)
/ D 8 9 , 2 6 ,
2 85, !).
9 2 , 6 2 , = , 2 6 , 6 8
6 & 9 , 2 2 2 6 , , 2 26 2 5 &
2 , 2 2 7 & , D , 2 6 , 26
& 02 6 , 6 2 , 2 2 , 26 &
; ,
2
, 2 6 , , 2
2 2 , 1 D S6 7 2 , 6 , 6 2 2 , 6
, 26 2 2, . ,
, :M( 2 @, 6 , 2 D ? O')'(P 6 2 O'"P
6 , , 6 , 2 D
?
, ,
") ! . ; , 2 2 2 2
2 &
1$) ? 8 /9 &2 2 2 2 82&9
2 82&9 , 2 6 , 2 85 2 B '9 8.9 - 2 2 2 2 8 9
2 2 8*9 2 ? 89 2
2 ?
8.9 ! 2, 2 8.
2 B ':9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 6 3 2 2 6 0 2 2 6 , , 2 , , 2 2 , , D
2 2 6 6 2 2 #
2& , - 2 2 , 6 6 62 2
2 , 2 2 2 2
, 2 , 2
; 6 , 2 6 2
2 2 6 2 2 , 2 , 6 8 , 9 4 2 8 , 9
, 6 2&2 6 , - !M 2 - 6 2 , D & 6
2
2 6
& , 2 2 2 , , , ,2 , 2 , 2& , 2 2 2 2 , , 2 2
6 , 3
2 2 2 ,
, LL2 ,>> 62 D 2 62 6 2 2& , 2
2 , 6 8
6 & 9 6 6 , 8/.0 .
G9 0
, 6 2& , 2 2
6 D
6 2 2
2& , ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 2 2
2 , 2 6 , 6 , + 2 2
2 3 26 , D
3
,
, 2 2 2 2 2 , , 6 6 3 , , 6 2
8 , D 9 6 1 , 2
6 2 2 6 , 2
, 2 3 , 2 6 , , 6
6 ;
, 6 2 , 2 & 26 2 , , 2 6 , 02 , 26 D , , 8 ,
9
, , 2 6 ,
= , 2 6 ,
6 2
2
6 & 6 6 , , , 2 , 6 , 2 4 3 6 6 2 2 2 , 2 ; 2 2 2 2 8
9 2 , 2
: = 26 , 2 ! " 2 6 2 , 2 ? O'P G 2
2 2 , 2
6 2 84
1 9 2 2 5 2 D , 2 6 , 2 6 2 , 2 2 6 ,
2
2 2 6 , 6 ,
, 2 8 62 9
2 2 , 2 2
2 8 9 , 2 26 2 ,
, , 2 8 6 , 9 6 2 2 , 26 D 2 2 , 2 , 2 ,
3 2 O''P , , 2 2 , O'$P 26 2 , 6 2 6 , ; 2 , D 6 &
, 6 O$M$P * 8 5, !9 2 6
6
, 2 , & &2
, , 2& ,
2 2 6
,, F , 2 ,2 , 2 , 2 ,
, , , 2
2 2
S . 6 6 LL2 2 2 >> 6 2 6 , 2
7 D & , 2 2 , * 6 2 2 , ,
D 2 6 . 2 6 ,
*
2 2 , (M" , 1 6 2 2
, 6 )$ 6 ? , 2 :( , 2 3 , # !!
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 8
,9 !! 8
,9
! ,2 O$:P D 6 1 8 9 2 ,6
, & 8 , 2 ( 22
, ' !: 9 O$)$(P 5 2 , 6
2 3 2 2 , 2 2 2 2 2 O$"P 6 3 2 ,
,
2
D ,
, 2 ? 2 + , , # , + !% + )% + (% ,2 + )% 2 + 2 , ! ? 82 , () 6 9
6 2 , 2 8+ " , 9 O$P &2 2 + ""
2 2 + ) +
? 162 6 2 , ,
6 , , 2 7 6 8 , B ":$'9 . , , 2 , 2 + 162 6
, 2
, 6 2 , , # 2 6 D 2 8 , , 9
, 2
, 2 2
6 2 , 2 2 7 , 6 , 2 , 2 , 2 86 , , 2 29
, 8 9 , 6 ( 6 6 2 6 2
26 3 , 2 6 ,
8 , , 9 , 2 , & !M!( &2
, , , 6
& 8
,
,9 2 6 2 !N% 2 , 2 O$$P 6 2 2 !(N , , ? ? 2 O!P / 1 6 , :N
O!!P 5, !( 2 M 2 7 , , , , G- 6 !
!N 2
, 8
? ? 9 2 6 B 2 2 2 O!P 0 2 2 2 & :N 2 8
? ? 9 O!:P 6 2 , * 5 2 2 2 , ,
, 2 26 D 2 8 , 3 & 6 2 2 2 3 2
9
2
2 2,6 & 2 , , 2 = 4 6 26 2 & 6
2 2 2 , 6 6 2 2 , * 6 # 2 , D
2& , 2 2
5 2 26 3 6 2 0
&
2 , 2 2 26
, 2 2 O!)P
) ! 1! 8 * ,6 1
6 2
1$) ?D 89 B 2 2 , 2 2 ? ? 2 2 @ 2 , ? 8
9 8/
B !9 8/9 / 1 2 2 , 6 2 ) ) @ 2 M!: ? 8/ B !!9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
* 'N
D
, , 6 2 , 7 , 2 6 , 2 2 6% , 26 2 1 & 6 6 2
LL7 >> 3 6 2 2
2 2 6
, 6 * 6 2 2 S 6 2 6 LL >> 2 A
2
, , , 2 , A 6 D 2 , * 6 , 2 8 6
9 2
> 6 2 , 2 D * 26 D , 2
6 1 2 2 4 2 2
&
2 ,6 6 D
&6, 6 26
2
6 O!(P 2 , 2
6 2 2 8 , 2 6 S 9 26 +
D 2
6 2 @& O!"!P 6 2
D 6 2
D & 2 6 2 2
D D
D , D /6 , D , D O!'P 5, !" , &2 D D , 6 B
O!$P , ? 2 , 2 , ? ,6 2
2 ? ,
1$) ? 89 , 2 D 8/ 2 B !'9 8/9 2
D 8/ 2 B !9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
: 6 2 &66 1 O!!P 2 & , 6 6 2 & 2
6 , , * 6 ,
, , 1 6
26 , , , D ,
, D , 26 D 5 &2 ,, ,&
2 , 2 2 O!!!P D
O!!P 6 2
/ D * 6 2
26 ,
, 2 D 5 6 2 , 2 26 & 2 , 0 6 & D
26
6) "0%-4"*.5 1*".0+ +/5 *0+-.0 *) $1 $ $ & 6 26 3 & 2 6 6 2 6, 2 -6 2 , 2
6
2 6 * -6, 2 8 , 2 6 ,
9
D
, 2 2 / 2 162 6 * ,
,
, 6 2 , , 2 2 6 , 26 2 2 * 5 26 & 6 , 2 6 , 6 2 2
, D
, 2 , ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 5 2 ,
,
3 , 2 2 , 26
, D
, &2 D
, 2 6 , , 6 2 1 2
2 1 6 8 6 9 6 8 9 , 2 2 D & 6 2 & 6 6 2 1 & 6 162 6 2 = 6 , , 2 6 , 8 , , 9 , 2 1 O!!:P 0 2 2 62
2 2 O!!)P 2 , 7 2
F 26 2 2 2 , O):P 6 6 2 6
6 , 2, 2
2 2 O!!(M!!P
1
6 O!!'P 5, ! 6 2
2 & ; 6 3
, 2 2 6 6 &2 6 6 2 26 D 2 & ,
6
, 6 2 &
2, 8 2 &
6 9 , 6 , 6 ; 2
2 6
6 2 & 6 & 2 D
2
26 ,
2 & 2 &
6 2 2 & , 2 2 & , 6
1$) ? 89 2 6 2 2 & ? , 2 6 6 2 E 6# ! 2 8 6 9% % : !! , , % ) ) 2F 2% ( ) 2F 2 8/ 2 B !!9 8/9 6 2 2 & ? , 6 8 4 ) 2, 2 9 E 6# ! % , % : 8/ 2 B !!'9
2 & , D * 6 2 & 2 6 D & , 2 & 2 2 , 2 , 2 2 6 6 , , &2 , 2 &
2 2
2 &62 6 2 6
O!!$P - 6 6 ,6 ) O!P , 2 2
2 6 , 0 , 6 2 2 2 26
, 6 2 8 1 9 6 2 / 2 2 2 2 2 , 3
, 2 2 D , 2 D , ,
6 2 , , , 2 4 2
2 6 26
2 6 6 ' 8 '9 2 2
O!!!P 0 2 1 6 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
D 2 2 2 2
2 & 3 02 , 2 , , 7 2 6 ,
2 3 2 D ,
2 2 , 2
, 6 , , 1 , 7&1 , 6 , 6 ' & 1
, 2 6 % , 2 8 9 O!:P 2 6 6 2 26 ,
, 2 2 &
2 1 3
, , D
2 , = 4 6 6
3 & 2? & 2 6 , 2 *
& ,
,
2 , 3 2 6
2 2
2 6
, , , D
, 2 , 6 2 , , 2 2 6 8 , &2 9
2 , 4 6 2 , &2
2 ,
, D 6 0 6 O!)P ,
, 6 & F 26
&2 , 2 6
O!(P 6 2
,
, & , 6 2
, , 6 2 26 , 6 26 2 21 6 2 , , 2
2 2 , , 6 = 6 , 2 2 , 2
, 2
2 O)")P 6 2 6 , , 2 2 , S 6
8 9 , , ,
6 , 8 , 9 , ?
, 6 ,
, 6 2 87 9 2 2 8 9 6 & & 2
6
- > 2 2 LL 7 & 2 6 2
>> , 6 O!"P & 2 2 , &2 D 2
2 , 2& 8
69 , ? 2
< &2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 0 2
2 6
, 2 , , 2 , ? 8 U9 6
2 , 2 289
62 2
O!!'P =
,
26 , , ,
, 2? ,2 1 , 162 6 6 2 -)( :) 8. -:)9 162 , LL 2 >> 8 2 9 22
2 1 6 , , 2 0 162 2 2 2 6 , 2 6
, ,
, 162
2 6 162
2 8 6 9 * ,
, 2 2 02 2 89 , ? . -:) 162 ,
6 2 , 2 2 , , 6 , = 6 , D , ? 2 2
2 2 2 6 162 O!$P @ 162
& 162 6 8 , 69% 162 6 , 7 * 26 2
, ,
, 2 , 2 6 2
. -:) -,6 8-,9 X & 2 2 * 6 ,, ,
, ? D & O!P / . -:) 2
-, X &
, 6 2 2 ,
2 2 2 , 2
8 ,9 2 , 6 2
. ! , E * H # 2 , 2# 2
. # 1 2
2 . 0# 21 1 2 2 12 12 ; # 2 # 21 @ , # 6 *# 22 # 6 2
' , 3 , , ? O!:P , 1 2
6 , 8 , 1 9 , . -:)
-,
2 26 , , , 3 6 2 , 2 2 2
# B !:
) % ! O!:P
6 6 2 2 66 2 6 , ? 6 6 2 6 , ,
,
, 2 26 26 2 6 , * ,
, D ,
6 2 , 2
5, !' 0 &2 162
1$) ? , 22
, , * , 26 26 162 6 2 1 8.6 , # 0, - 2 9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, , D 6 * D 4 6 162 2
,
, 2 ,
2 , 2 8 , 6 26 9
,
3
,
+ , D 6 ,
2 , 2 2 . 2 2 7 , 6 &2 2 26 2 D 2
, 6 , & 2 , 2 7 6 61 2 2 1 A 6 6 , D 2 0 2 6 1 2 &2 6 6 4 2,6 2 + , D
, 2 6 , 2
D & 3
7 1 * 0 2 6 1 2 , + 2 6
6 + O!:!P , 2 , , , 7 , 2 2 2 6 , 6 6 4 , , 2 2 , 2 , , 2
2 6 ? ? 2
2 , 162 6 , 2 , * 2 2 2 2 6 2 , 2 , 2 2 6 2 2 2 2 , , 6 2
2 6 ,
6 2 2 3 , 2
26 6 2 2 S 6 , , 6 6 ,
, 2 2 , , '
2 , 2 62 2 1 2 1 F
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
1$) ?
62 2 2 8A.9 2 62 @ , 7 ? 8/ 2 B !::9
F 2 1 6 &6 162 , 2 6 , , 2 , 2 6 , 2&2 , 2
O!:P 062
2 1 , &2 6 , 2 2
3 , D 6 2 2 , 5, !$
62 2 M 2 8A.9 2 62 O!::P 26 &
, , , 6 6 ,, 2 2 6 2 2 2 , 2 1 ,
, ? , , 2 2 7 @& , ,2 && 5, !$ ,
LL ,>> &2 162 6 2 8 !M!( , 6 2 9 6 2 2 , ,
, 2 , 162 6 2 D , 6 2 ,
2 D 6 , 2
, 2 6 , 2 2 6 162 6 2 2 , 2 , ,
2 , , 2 6 , 2 6 2 62 , 2 , , 2 62 2 6
, 2 62 8
9 2 2 2 8 ? , 9 2 6 , O!:)P ; 2 2 2 1
6
, 2 6 , , ,
2 2 8 6
9 O!:(P , &2 , 2 2
,
3 5 2 , , 2 2 , 2
,
6 2 3 @ 2 1 6 6 , , 2
162
2 4 2 162 , , 2 1 2 2
4 , @ 2 ,, 2 $!N
2 "!N 2 O!:"P @ ,, 6 , 6 6 , 2 8 ( 6 , 9 6 2
O!:P ; & 2 7 2 2
3 O!:'P , 2 D , 2 2 *
2 2 ? 2
&2 2 2
2 2 , 2 . , 2
6
, 2 , 2 D 2 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 2
2 =
2 D
2 , 2 2 6 , , 2
2 , 2 6 ,
2 , , 2 2
*
2 6 6 , 6 2 , 2 , 2 * 6 2 2 2 , 2 2
2 6 , 0
2 6 2
, 2 6 2 6 G
, , 6
? , 6 , 162 , 26 2 G , ? , 26 2 6
? , 6 162 8 , ,6 ? , 9 , 2
, 26
2 2 , 26 , 2 & 2 & 2
6 &62 2 62 &2 O!:$P 061 6 8 1 9 , , &2 , 2 2, , 2 1 (2 6
6
2
? ,
, 2 2 & , , D 6 , 2
2 2 D ,
6 2 , 2 26
D
3
, 5 &2 2 6 6 , 2 , 2 26 , 2 , 2 1 2 6 2 2 26 6
6 , , 2 , 2 , , 6 2 , 7 2
2 4 2 7 8 6 3 9 *6 2
)
6 2 6 2 8*6 29
2 , 2 8 9 2 6
6 8 % , 2 29 2 6 7 3 8 9 0 2 &2 !
(
( *6 2 ( 8 (N
6 2 9
2 *6 2 , , , ( , D ,
, D , 2 2 , D ,
, D 6 &2 ( 3 22 & , 7 2 & 8@B9 26 *6 2 ! @B, ! @B, " ! @B, ! @B , @B 6 3 6 26 6 2 , 5 &2 , ? . -:) 2 2 2 6
, 2 3 6 2 , 6 162 , & 6 @B,
4 *6 2
2 2 , 2 4
6 6 2 ,
& 8 R! 6 A 0 9 6 22 6 8 4 9
22 , 5 2 2 6 LL >>
6 3 8 6 6 2 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
LL >>9 0 &2 , , ? , , , , 2
6 2 86 29 , 2 0 H > 2 6 2
-,
. -:)
2 O!)P 2 2 & , 7 6
8 ,
9 2 6 2 3 2
' 8 , 3 ' 0 H > 9
") *
D , , 2 & ,6
2
A 6 2 6 6 ,
D ,
6 , 6 2? 6
6 2
2 2
2 M 2 8A.9 2 4 6 , 6 , A. 2 2 , 3 ? 2 ? , 2
2
2 A.
2 6> 6 2 ,
8 A. 9 3
2 2 6
? ? 2 2 2 8 6 9 A. , 26 6 2 , 3 ?
, 2 6
, 6 D ,
, O!)!P @ , + ? 6
6 2 + 3 6 6
, 6 , 2 2 O!)!):P 1 &
6 8 9 6 , 7 , + , , 6 , , , + 2 6 2 6 D . , , 2 6 , & D
6 & 6 @2 6 , 26 6 2
, , 6 6
BD 6 6 2
6 6 2
, 2 6 ,
O!))P
26 ,
2 ,
O!)(P ,&
2 2 ? & 6 2 O!)"P 2
6 , ,&
1 O!)P , 2 , 8 , 9 26 6 2 G 2 6
2 D ,
,6 , 6
2 26 & D S6 , + 1 O!)'P ,&
2 6
2
S 6 , 2 ,& 6 2 6
2 D 2
2 , 2
6 6
, - &62 6 O!)$P
2
& 2 , O!(P 6 D , , 6 7 6
. > 4 6 ,
, 2
2 , 7
, 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
O!)!P 2 , 2 2 6 , 2 2 6 D %
6 , 2 26 3 7
, ,
6 , 6 2 2 6 2
&2
, 6 2 & 6
,
, , 26 , 2 2 6 2 , 6
5 2 2 6
2 , 6
,
2 ; & 6 O!(!P 26
, 2 , 6 8!M "
! 2 9 , 2 , 7 , 6 2 , 6 >
, &
2 6 ,
7 2 , 2 , 6 21 2 * 2, 2 , 2 6
2 2 2 6 2 , 6 2&2 2 2 , , 6 , 2 =
S 6 2 6 , 2 2 8 , 2 9
) *$ 2? 6 2
2 , 2 6 , 6 8 6 2 9 6 2 , ?
, 2 8
, 9 5 6 &
, 3 2 6 , % 6 2 2 , 2 8
9 6 S ,
& 2 2 2 , 6 D 6 & 2 8 , M) 9 6
, 2 2 2 M 2 2 , 2 2 2 , ,2 0
6 2 2 &
2 ,
, 2 , 6 ,
6 2 * D
2 , 2
2 2 + 2 6 , , D + , 2 , D 2 26 D
6 , , 2 6 , , " 2 , &2 ,, 6 &2 D ( 6
!2 O!(P 2&2 2 6 & 6 , &
, ,, 2 , 2 5 6 ,, 2 6 ,
8 D 6 1 , 2 9
,
26 2 7 6 6 ,
,
D * 2
26 D S 6 = , 2 2
2 2 2 0 2 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 , 2 26 2 S 6 6 , 2 6 , 2 2 21 6 , , 2 ; 6 6 6 , 2
, , 6 , 2 , ,6 , 2 2
, , 6
2 2
4 6 2 2 , , 2 2 8 , 6 , 2 , , , 6 3 2 2
6 2 2 9 6 2 &
6 . 2 , & 2 ,
6 02 7 , , 6 ,
? O!(:!()P 2 2 3 * 6 2
S 6 , , ,, 2 2 &6 , 2 2 6 , &2
6 ,
2 6 5, &2 &6 O!((P
6 &6 6
, 8 /
.9 ,,
, + 2
8 9
& 6 2 6 &6 F 6 6 8 9 ,,
, 2 2 6
? 8, , :M'( 6 9
&6 6
, O!("P
+1+"
1$) - , &6 , ( , 89 ( , 8/9
( , 8.9 F 6 8 9 ( , 8 &
, 9 062 2 3
85 2 B !((9
, 6 6 , 6 26 D
, O!(:P , , 6 , 2 6 , , D
2 ; &2
, + 26
2 2 , 6 O!(P 6 2 6 2
2 @ , + 6 8
2 6 6 ,9 2 6 2 , , 2 6 6 ? 2 ; 26 D , *
,
, , 26 3 , , 2 2 , 2 4 6 6 , & O!(:P 2 4 7 7 ,
? 5 &2 ,
, 7 2 2 8 ,
9 26 2 6 4 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
! H G 3 +@ /
* / H / +@ H , , 5=+ / 2
, , 2 2 @ H , - 2 !(#':M$: !$$ - =
H E - 2 @ - 6 F 0 2 H/ B , 6
2 # - 2 - 0 A0 $#!::M!:' : H/ B 0 * , C F E , @ E -F * - =
- E . ? , , ,2 6 # 6
D22 "#!(:M!( ) H= + + 2 26
-6,6
4 # =2 . / .2 6 !$'! )!) ( + F . & + 2 26 G ) # 2 - !$$: !: " 5 ? E H , 0@ .
# , 0 !$'! ! !: !$ H= + # 0@ .
# , 0 !$'! ):$ ' H0 ,6 2 2 # .5 . +
-6,6 G = , .# 2 -6, 0 6!$"' !!:: $ 5 ? E H , # .5 . +
-6,6 = , .# 2
-6, 0 6 !$"' !:( ! *H - , - 26
-6,6 " # +
B !$$ !! H0 5 5. B H 5 @ 0 H E
6 - 2 6 2
2 H . ))#!$:(M!$)) !$"( ! H5 + 6 2 6 72 H . .2 -6 (#)$(M(' !$:( !: + H5 - 2 6 2
# .2 , A 6 - !$( !) F. H 4 H . B; E 6 / + ,6 " @ .#
F , !$'$ : !( B + H + @& 2 , 2 H . .2 -6 !#)!M) !$: !" F0 0 , 2 H - 2 @& !"#':M$ !$($ ! @ = , H 2
- 6 2 6 - B6 0 / !#:M( !$"$
!' @ = , H 2
- 6 2 6 - B6 0 / !#M! !$"$ !$ H 2
@ = , , , 6 2 , 2 2 - B6 0 / !#:M:!" !$"$ . F 5 F2 /= 2 6 -5 5 6 @& 2
2 2 6
2 6 , 6
2 , , B :#:M( !$$ ! 2 E 6 0 , H - 2 !#)M( !$': 02
2 S 6 H 2 #!"M!$ !$!' : H 5 , 6
, H 2 !#!"")M!""( !$:: ) H D 6 , 2 2 H - 2 @& "$#!M:: !$) ( + H 02 2 6 6 . 0 , + 062 C / '#:M:$$ !$) " - 0 // / . +, , ,# + 6 H - 2 @& !!$#:"!M:"$ !$( F0 0 - 0 // / . +, , 2 2 H - 2 @& !#('M(:$ !$( ' . +, F 0 H // / , 2 2 2 H - 2 @& !#()M()( !$( $ F0 0 H // / . +, , 2 2 H - 2 @& !:#'!M' !$(' : . +, H // / F0 0 ; 2 2 , H - 2 @& !(#(M' !$($ :! H 5 / F= @ 0 , HG 0 6 , , 4 6 , H - 2 0 ('#!!$"M! !$"$ : FQ / / 2
, , # @H , , G ) # 2 - !$: "M' :: 0 B,, 2 -6 , - 2 / 2 # =2 I = !$": !'!M!'( :) *F 56
0E 6 H B 2 2
2 # H - 2 0 ":#)$M (! !$) :( 6 , H . - 2 #":)M":' !$'
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
:"
:
:'
:$ )
)!
) ):
))
)( )"
)
)'
)$
( (!
F + 0 6 * = F *3 = H 6 B @ 2
B
0 3 1 2 6 D 6 6 6 8 6 ,69
H - 2 0 '# ""M":: !$$' F0 0 HH H 3 6 ,
6 2 2 !$#M' !$"! 5 @ +* B
2 , 2 2 / 2 - 2 !!#:!M:" !$" * F 6 =H H 5 3 , D 2 H - 2 0 ((#'(M'$ !$"" 6 2 2 2 @ H - 2 !$#!)M!) !$ * * *. . 1 / 3 , 2 2 H 2 "#((M(' !$: = - HF F )#)":M)"( !$: + = - 6
6 2 2 - > .
- 2 !#:"'M:( !$! + F
0 4 F E FE -1 3 F 6 , ? ? 2 / H . - 2 :(#:):M ( !$$: H Q22 2 & 2
/ 2 - 2 ):#:M:': !$$ H5 = H+
. . 2&
6 2 H - 2 @& ((#:!M:! !$$ . /
H5 = H+ B 5 . . 7 7&2 6 6 2 # 2 6 2 2 , . 2 :"#)"M)" !$$ /+ 0 B E , -B 2 / 2 2 ,
6 , 6 ,
, 2 - 2 B !#"M'! !$$: * 2 - / 2 6 2 , 2 6 2 ,
B / 2 "#:'(M) !$$: , B ,6 , , #!:M!) HG ;G , H+ / ? 2 , ,6 2 - 2 B :#)$M):( !$$'
( G = H 0 2 Q , FQ / B ,6
6 2 -)(: 2 ,
22 H - 2 0 '#!:M!:: !$$' (: H = F 0 FQ /
6 , 2 2 , , B #$$M!! !$$" () 0 2 H A 6 + 0 H= 02 E5 ? - / =H ? H+ / ? ; , F2 6 &
& 8&9 6 ,6 - 0 A0 $)#:!M:( !$$ (( E = =
* 2
0 * 5 Q B ; / , +E E 2 = 0 ,2
; 6 ,&
6 # 2 ,6 . - 2 "'#"M ! (" H/ 2 *F 2 . B G- 0 , , , # 22 , 2 - 2 B !(#!!M !$$' ( B / H , . = + B , +
2 22
H - 2 0 ":#"):M")( !$) (' * F 6 / 0 .2 , 2 2 66
66 2 H - 2 0 (!#('M" !$" ($ * F 6 H - A
72 2 H - 2 0 (!#$) !$" " .@ / 1 HF F HE * 6 02
2 H + - 2 #(::M(:$ !$ "! B* . + 2 2,6 , 3 , H 2 :#($M(:: !$"! " E 2 H / * , @3 1
, 2 . H / 2 -6 )#!))$M!)(! !$" ": H * , 2 . B , . 06 !#!):M!$( !$$: ") + 2 B= . 2 6,6
6,6 , 2 6 , 2 * '"#!($M!"! !$') "( * B .+ G5 . B /0 E * = .5 * , D 2 6 2
/ H . - 2 :)#::M::" !$$ "" + , 2 6 ,# H -6 !'#!))M!)$ !$"" " H @3 H B 6 H+ 6 6 , 2 6 , * ,6 ':#!:"M!:! !$'
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
"' B+ /6 * * B
2
2 H - 2 !:!#"M!" !$($ "$ . /, * @ F 0 * 2 6 ,
66 2 2 , @ H . - 2 #(M"! !$' - = , @3 ,
B !"#:':M)!( !$$" ! 5 . F Q F+ - E 2 , 2
2 D , , 2 . - 2 :"#::M() !$$$ = . 2 .H+ - 0 H/ 2 -6 2
6, 2 2 3 , #
+ H - 2 0 '"#"$M' !$$ : F +
= , * 1 + F G , 5
L 2 ,> 2 6 6 6 & 6 . '#('M"( !$'( ) *
, 2
. 0 1 @ 3 : 3 6 6 2 & H . - 2 :(#("(M(! !$$ ( B / H 0 4 G 2 @3
. - 2 !"#":M"' !$) " + B , B / D
6 . - 2 #M: !$" 0 , 6 H/ B 2 # D
F 0 '#((M(!! !$'! ' .= , 6, H 2 !"#!')M!')( !$(' $ H 5 2, 0 ;> 6 @3 , 2 6 06 ::#")M"( !$ ' 0 ; H H 66 6 2
, 2 0
H * )#"$M: !$"$ '! E E -6 ; H + 02 H H 0 2 2 6
2 2
2 H . - 2 (#$M!) !$! ' B. + , H 22 F5 - -
2 , 2 6 , / H - 2 )#)!(M)! !$: ': F5 - =0 22 B. + , , # * * 2 02 , / 2 # 2 !$ )( ') E0 .
H G ? @3
2 , / H '(#! !$'
'( + + 6 5 H , E 0 + + =2 , ; , & 22 6
/ H '(#!!M!$ !$' '" E0 .
.H. B @3 6 , 2 . - 2 :#M" !$'( ' 00 H* + 6 H= 5 2 , 2 , 2 * #''"M'$ !$'" '' HF @3 ,
,
6 2
& , 2 , 0 :#!()'M!((: !$$ '$ H. - 00 B = , 3 7 , 2 ,
2 H - 2 "#!:M!)! !$$! $ 5 - . , 2 6 2
, * '#)'"M)$ !$" $! . * 6 / + 2 -6,6# 2 5
2 - # =/ 0
!$! )' $ @ - 6 B 0 . 2 2 , 6 H ; *6 #$M$! !$ $: 05 - B Q 2 BF . 6 B= / /* =3 027 2 ,2 * ,6 $#)M) !$' $) -H = F / E- 0 .* = B. 0 . . 1 2 , 2 , 2
3
H - 2 '#!(M! !$$ $( 00 B 0 B = , . 3 1 6 ? H . B :#!)M!(" !$$: $" H. - 00 B 0 B = , 3 2 2 , # 2 , 6 - 2 B !#M" !$$: $ .H , B = , - 0 F HH . . 2 + 2 , 0 :'#()M()( !$$: $' B 5
. 7 , 6 , B #!)$M!$$ !$$! $$ E+ G 0 - / H + B 5& F E6 . 2 2 . 0 ':#"M":! !$$ ! 5 =2 *5 = + 1 + + H + 2
F2 FH + D , , 6
- 2 B $#!!$M !!$) !$$ !! EE+ . / B *1 G H =+ / 0 3 , 1 6 - 2 B !!#):M): !$$)
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
! F >,6 5? - - +,
, ; - H. B2 6 4 ! 2 ' ,
2 3 , , 2 @ H . - 2 ))#):M)" !$$: !: -@ = EFB / @E + 6 *@ = + 1 E+
HB - 0 2 2 3 , 2
, - 2 B !#!:'M!): !$$( !) * / 5 F*H F / 2 B , 2 # 2 . - 2 #'(M:!! !$' !( =
D D F
6 2 ? ? 2 - 2 #!!:M!:' !$: !" =
5 2
, D H / #!M!' !$ ! =
H B 2 6 D
H - 2 - 2 #")M")! !$ !' =* . 2 F 2
F= H , G D 2 D , , H - 2 0 ")#"")M"! !$( !$ B
0 B , 2 - + 0 03 2 , 2 4 H - 2 0 "!#:$M:'( !$ !! @ E , 2 - 2
# @H -6 . 2 , @2 # - ,2 - !$"' ":M!!: !!! *. ; B 12 B 5 D , ,& # ; 0 062 2 , ;# *6
5 , !$: ::"M:) !! F / 1 @3 2 # 6, # FQ / H* * , - 2 / , 2 # B - !$') '$M!: !!: 0H /
2 F = 5 , 6 2 1 6 2 ? . 0 #!::M!)! !$") !!) * F 6 1 - 2 6 2 2 2 H - 2 @& !("#'(M$: !$" !!( E@ - Q Q H H. +* F 3 2 . 2 #"M"'' !$( !!" E@ - Q Q H H. +* F 0 6
!!
!!'
!!$ !
!!
!
!:
!)
!(
!"
!
!'
!$
&6 6 . 2 #"'$M! !$( H 0 = 2 @& 2 6 ,
3 26 0 , *6 ; !!)#$M!) !$" -H + 6 3 6 2 @ H . - 2 #:(M:" !$) H* =, / 2 # H - 2 0 (#:($M:' !$"! - 0 , HE * 6 0 FQ / G / @3 , , @3 6 6 ,6 ) H - 2 0 ((#":M"' !$"" 0 B , 2 =H . H 2 - 2 0 @ )#!:M! !$(' 0 B , 2 =H .
2 H 2 - 2 0 @ )#!M!:: !$(' E E 2 0
& , TTG @3 , 2 . 2 - 2 / !:#$"M$'( !$"( F 0 6 @3 , 7 21 6 ,
H - 2 0 ()#"M"': !$"( H* =, ,
6 2 2 . H - 2 0 !#((M"' !$"" * / 6 H 0 . 1 H; ?
F ::#"'M"$ !$$! 0 + E@ 22 -/ = E0 F FQ / 5 - BB 6 E , * / 6 BH 5 0 = ,
6 2 2 7 & , #!"!M!"" !$$$ * / 6 H; H 0
# , ? , # B+ F 6 E@ 22 =@ , - + @ 2 , # # F =2 I = ""!M"" - 02 B H @ @ 5 122 E + E0 F - = B2 E@ 22 H 5 -5 + , -/ = 2 6 . -:) 6 , # 6 . -:)
2 2 6 2 , (#!'M!:: !$$
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
!: *E * / 6 0* . * ? 6 . - 2 "'#'M:) !:! .= 11 B = H B 0 E . , 2 2 2
, + H - 2 / 2 (#:M :$ !$ !: F B .22 . ? H- , F F, HB /
2 2 F 6 2 2 @ H . !#:!:M: !$! !:: F 5 *B
6 B + 1 H 11 0 2 62 # 6
? 3 . - 2 !$#)(!M)(' !$" !:) * F 6 1 - 2 6 2 2 H - 2 !("#'(M$: !$" !:( 0H /
2 F = 5 , 6 2 1 6 2 ? . 0 #!::M!)! !$") !:" 5 11 . - * -11 @ / .0 F +,
2 # , 6
,
7 2 2 @ , H :#$(M$$ !$$ !: +E 0 1 * @, A 02 B = B @ 6 - , += *
H-
= , + 2 , 6 , 6# 3 , &
2 * :)#!)::M !): !$$: !:' E 2
7 2 2 . - 2 (#:M:: !$$: !:$ BF 02 , D
2
2 # 062 2 2 & 6 = , # 2 !$! 'M)) !) / 0 , * E A E B +. 0 -H E 5 , 0 H >
,6 WB!
. -:)( . - 2 "'#($'M ") !)! = B D
6 # -* = , 5F0 0G , - 2 / 4 # !$$! "M!!( !) - E 2 H . H / 0 6 6 6 . - 2 :#)"M) !$' !): +B ; H * +H , 6 / , 26 H - 2 / 2 "#$(M:: !$' !)) * F 6 + * 6 H - BD
6 - (#'$"M$ !$
!)( F5 - * , . 2 ('#$M$!" !$) !)" =H H B . - E 16 H * B 0 1 ,& 2
& # 3
2 H 2 :#!(()M!((( !$) !) *+ 0 H * /F F6 * , H0 + 2 1 = 02 B 0 @3 2 6 ,
2 H . - 2 !'#:''M:$" !$' !)' = + 1 = 02 0@ * 7 ,
,& 2 6
2 @ , H '(#(M($ !$! !)$ @ B. - &62 6
!#":M"( !$"' !( H 0 0 + E 2 1 E. + 2
&
, . - 2 !:#'$M''" !$ !(! H- E22
+ E / F 2 1 H@ + 2
6 2
6 6 . - 2 $#!"'M!" !$')
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
!( =H H E
* F 6 F 0 0H 3 BD
& - )(#$)(M$)$ !$ !(: 6 0 2 6 # =@ @ HH 0 , =H H - 2 # - , , : G =# !$$ $!M$): !() 6 - 2 6 @ + - ! 8 !!9#!!$M!) !$$) !(( 6 LL&6 >> , 6# 2 H * :#:M:( !$' !(" 0F H 6 E . * , # &6 6 ? . - 2 :'#::!M::( !$'( !( F B BB / HF / F ;>0 H* =, H/ 2 + , 6 2 6 - 2 B !!#!:"M!): !$$)
Chapter 3 Pharmacokinetics David W. A. Bourne 7 - , - , -
) .+0 /".0 , 6 6 2 = , 2 6 7 2
2 2
& 8@9 ,
2 6 LL@ >> 2 2 , 6 2 2 6 2, , 2 , 6
2 3 , + 6 6 6 , 2 ,
6 , 2 2 ; 6 7 , 6 6 2
6
6 , 2 2 , 0 6 26 6 2 & 6 2 2 2 7 2, 6 2 , 6 2 2 6 , 6 2 6 2 6 , 5 6 6 2 2
6 6 2
, 2 , 2 2 6 2 2 6 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 6 , 2, 2 2 2 6
,
,
6 D
, ,
26
2 ,
6 ? 2 2 , 2 2 2 89 2 2 , 2 2
2 , 6
89 , ,2 , ?
2 6 3 & 6 2 6 ? ,
2 2
2 2 6 , 2, 2 2
2 6 7 ; 2 6 , 2, 2 2
2 2 2 2 4 2 , 2 26 6 7
2 26 4
6 2 6 4 2 , 2
# 2 , 2
B 2 & 2 2 & 2 2 O!M(P
# 2 ,
) -+"-4 01 1+.0+ + :." *) F " && 2 10 - & 2 2
; 2 22
6 7
2 6 2
&2 6 6 8 2 2 2 9 6 2
6 2 , 26 2 2 6 #
6
26 # B 6 6+ @
"
K 7 + 4 8 7 K
6 & # K O;+ P9 5 6 2 @ 7 < 6 2 6 , & , 5 &2 2 , 2 6 26 # 2 3 3 2 @ 162 % , 6 7 7 6 2 2 % 7 6 7
4 5 6 4 +% 5 6
,% 1 & ,
6
!
6 , & , 6 2 , 7 26 2
27 2 , 7
B 6
6
) G! + 9
B 6 6
6 7 . 2 6 ,
2 6
2 , 2 5 &2 6 6 3
6 & # @ ;+
:
6 6 26 & # B 6 6 @ ;+
)
B 6 6 @ ;+
(
6
/ 3 6 2 O;+ P , + 6 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6
6 6 2
6 2 ,
2
6 2 , 6
2 , 2
5, ! 6 2 6 2, & , 2
/ 5, ! 2 6 , ,
&
2 7 2 /6 , 3 & 6 2 7 26 2 , 89 7 26 2 2 8 9 ,
7
@4 8!9 1 2
,
!!
@4 8!!9 , & 7
, 4
, 2 2 4 , #
1$) ? - 2 , 2 7 8 , 69
B
'
, , , 2 , @4 8'9 3 & 7 6 2 , 2 6
, 6 + S 2 6
2 2 2 6 , , &
,
5, , 8 9
8 9 0 22 6 2 % 2 , 2 7 7
, 5, 26 , , 4 #
!
!
!
+ 6 + ! 3 8( .9 !
: 2,2F 2,2F .
") $ + 9 '$ @4 8'9 ,
, # Z Z
$
!
, 2 8 9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
1$) - 8. 2 ,9 2 7
7 6 6 6 + ! 8( .9 : ! !$$ "$: ! )" ! )" ! 2 2 2 8
6 ! ! 2 ! ! 9 , 4 6 , , @4 8!!9 #
!:
@4 8!:9 , 2 6 6 5 &2 4 2 2 8 9 + 5 6 6 6 8 )" ! 9 : 2,2F !( 2,2FY
: )" !(
)" "$: )"
!! !( 2,2F ( 2,2FY
!( )" (
, )"
!! 2 4
, , &2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
. ! ? .2 , + F 2 ! : ) ( "
2 , 8N9
LL.2 >> 8N9
! ( ( !( "( :!: !(" '
( ( '( $:( $"' $')) $$
7 7 , % 2 7 6 2
6 5 2 7 26 2 2 $(N 2 2 ! 7 2 2 , 2 6 26 2 7 8 $N 2 9 2 2 &2 6 ? 2 S 2 , 2 LL >> 2 7 6 2 0
2 6 26
#
=
! ! "$: !
"$:
!
!
"$:
!) !(
) 9! 2 "!&! @4 8!:9 8!)9
8!(9 6 2 , 7
6 2 , &2 #
< *
2 2 + , ( 2F ! 6 = 6Y "$: "$: "$ 6 !
! ! 6
( 2F "$ 6 ! 6 )':
( )': )': !" :' 2F
= *
2 4 7 + !
6 + , 6 $N 6Y
"$: :: 6 ! ! 6
!N :: $N
: 6
,
Y
!( 2,( 2F : 6 ! 2,( 2F
) 6 !
!
"$: $) 6 ) 6 !
5 6 2 , 2 2 # 89 7 2
,
89 2
2 6 , 2 6 : , 6 6 2 2 26 6 2 & 2 2 , 2 , 2
6
2, 2 ,
, 6 7 2 , @4 8!)9 + 6 + $( 3 8( .9 6 2 2, 2 , 5, : . 7 6 6 6 + $( 8( .9 /6 7 , , 8LL 7 >> 9 ,
5, : 8 6 6 , , , 9
& ,
. ! 2 89
6 *
7 2 + 6 !( 2,( 2F ! 2 , 6
! 2,( 2F =
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
) " ' ! ! !"
6 @ 6 . 82,2F9 0 !': !( !! $ (' :: " !' ) ! :! " !
&
2 , , 2 5 &2 2 , &2
2 6 2 , 5, : 8 . 9 2 6 2 , 6 8 9 3 , 2 &2 , @4 8!9 2 6 7 2 ,
, 2
@4 8!9
1$) @ 0 2, 2 2 6 6 6 8 ;
6 9
:!: 2,2F 2 4 !( 2,2F
6 ) , 6
"$: "$: '$ !
! )
2 6 2 , @4 8!9 5, : !
! 2 LL 7 >> :!: 2,2F ! 2,2F
!$$ #
) 1+.0+ + -*+%*"0:." +/5 4%*.0 10440 5 +*- .+*60/ 3".0 2 6 , 2
2 6 2 6 7 , 2 6 8G9 ? 2& , 6 D 2 2 6 2 2 , 6 26 2 2 2 , 6
2 2 2 5, ! 2, 2
!
! :!: ! '$ ! !$$
0 2, 2 , 6 2 2 6 , 2 , 2 &
& 8 5, :9 ; , 2 , 2 6 2 5 &2 , !': 2,2F 2, 4 , , 2 !':
, . 6 , & 2 6 6 , , 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
1$) 0 2, 2 2 2 , 2 6 ?
2 2 ,
2 2 6 2 , 2 6 2& 6 D 6 2 6 2, 2 2 5, ) 7, 2 & 2 , 2 @4 8!)9
8!(9 0 , 2 2 2 7 2 6 6 6 2 , 4 O@4 8!!9
8!:9P
2 , 2 + ( 2, 6 2 6 G ? 2 8 9 ( ,2F ) 2 !'$ ,2F = , 8 ! 9 6
Y ( )
!'$ ' "$$ ! ) "$:
! $$! "$$ !
, 2 # 89 , 2 6 7
89 , 6 LL 2 >> 2 6 , , 6 2 2 6 , 2, 2 2 , , 6 , G ? 2 2 2 2 2 , 2 , 6 6 6 6
2 2 2 26 6 2 2 2 2 2 2 2 2 6 2 2 6 2 2
2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 6 2 2 3
26 , # G 2
2
6 3 2 2 8 2 2 2 2 9
6 3
!"
+ . 3 &2 % 3
( 2, ( ,2F
3 ! F # 0 ! ,2F ! 2,F ,
2, 2 6 2 2 , 2 2 , 3 2 , 6 6
6 6, 2
2 , , 6 5 &2 ! F 2 , , &2 2 , 2 2 8 : F9 2 8 " F9
8 ,9 2 % , & D 2 8!$ F9
6 8) F9 2 , 2 / 3
6 2 6 & D 2 6
2 &2 +,6 , 6 2 & 2 6
2 = 2 6 4 6
& 6 2 6 6 2 2 6 2 2 4 2 3 2 6 2 ,
, 2 8 9 2 , 6 5 , 2 2 , 6 , , 3
6) -*+%*"0:." **4A 01 /+ *.* ; 6 2 6 , 2 26 , ,
2 1 6 , 2 2 26
0 2 !
& ?
2 2 , , 8 7 9 2 2 2, 2 , 2 , 6 8 9 2 5, ( 2 ,
, 6 8 7 9 4 8 9
6 2 2 ,
6 8 9 , 8 7 9 4
8 9 4 ,
1$) D - 2 2 , 7 8 9
2 , 6 8 9 2 , 0 2 !
7 7 7 , , Z Z 7 7 7
7 / 7 7 2 7 7 7 7 7
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
1$) 0 2, 2 2 , 2 , & 8B@9 7 7 2
Table 3 Drug Excreted into the Urine Versus Time Time Amount Cumulative amount D1 U DU (mg) interval (h) excreted (mg) excreted, DUa (mg) 0.0–0.5 0.5–1.0 1.0–1.5 1.5–2.0 2.0–2.5 2.5–3.0 3.0–6.0 6.0–12.0 a
37.5 18.5 10.0 5.2 1.8 1.3 1.0 0.0
37.5 56.0 66.0 71.2 73.0 74.3 75.3 75.3
37.8 19.3 9.3 4.1 2.3 1.0 0.0 0.0
D1 U ¼ 75:3 mg. 1 0 lnðD1 U DU Þ þ lnðDU DU Þ ¼ kel t
of elimination, and it can be directly related to the physiological function of these organs. For example, the renal clearance rate (RCR) of a drug can be calculated using the following equation: RCR ¼
ð18Þ Example. In the example plotted in Fig. 6, the amount of drug excreted over the 0- to 0.5-hour interval was 37.5 mg. If the plasma concentration at 0.25 hour (the middle of the interval) was 10 mg=mL, what was the renal clearance rate? From Eq. (18), 37:5 mg=0:5 h 10 m g=mL ¼ 7:5 L=h ¼ 125 mL=min
RCR ¼
Since D0U ¼ 0 (there is no drug in urine when t ¼ 0), 1 lnðD1 U DU Þ ln DU ¼ kel t 1 lnðD1 U DU Þ ¼ kel t þ ln DU
amount excreted in urine per unit time plasma concentration
ð17Þ
Equation (17) is in the form of the equation for a straight line ( y ¼ mx þ b), where t is one variable (x), kel is determined from the slope (m), ln D1 U is the constant (b), and ln (D1 U DU ) the other variable (y). Thus a plot of ln (D1 U DU ) versus time is a straight line with a slope providing a value of kel and an in1 tercept of ln D1 U . Since DU is the total amount excreted and DU is the amount excreted up to time t, D1 U DU is the amount remaining to be excreted (ARE). A typical ARE plot is shown in Fig. 6. Example. The plot in Fig. 6 was constructed using the data shown in Table 3. Note that the concentration of the drug in each urine specimen is not the information analyzed. The total amount excreted over each time interval and throughout the entire study must be determined. As a result, the experimental details of a urinary excretion study must be very carefully chosen, and strict adherence to the protocol is required. Loss of a single urine specimen, or even an unknown part of a urine specimen, makes construction of an ARE plot impossible.
The glomerular filtration rate (GFR) in normal males is estimated to be 125 mL=min, and the results of the example calculation suggest that the drug is cleared by GFR. If the RCR had been less than 125 mL=min, tubular reabsorption of the drug would have been suspected. If it had been greater than 125 mL=min, tubular secretion would have been involved in the drug elimination. Drugs can be cleared from the body by metabolism as well as renal excretion, and when this occurs it is not possible to measure directly the amount cleared by metabolism. However, the total clearance rate (TCR), or total body clearance, of the drug can be calculated from its pharmacokinetic parameters using the following equation: TCR ¼ kel Vd
ð19Þ
Example. The biological half-life of procaine in a patient was 35 minutes, and its volume of distribution was estimated to be 58 L. Calculate the TCR of procaine. kel ¼
0:693 ¼ 0:0198 min 1 35 min
TCR ¼ kel Vd
V. CLEARANCE RATE AS AN EXPRESSION OF DRUG-ELIMINATION RATE A clearance rate is defined as the volume of blood or plasma completely cleared of drug per unit time. It is a useful way to describe drug elimination because it is related to blood or plasma perfusion of various organs
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
¼ 0:0198 min 1 58 L ¼ 1:15 L=min When a drug is eliminated by both metabolism and urinary excretion, it is possible to calculate the metabolic clearance rate (MCR) by the difference between TCR and RCR:
.B .B B.B
B.B 2 2
2 , @4 8!'9
.B 2 2 2 2 , @4 8!$9 6 B.B 6 2 6 , .B 6 & , # B.B .B
!
2 , , , 2 1 .B # .B ! .B
+ 0 1 2 , !"
2
F 0& 6 , , . .B B.B
.B 1
"$: ):: ! !"
.B 3 ):: ! F '"" F !)) 2F2
B.B .B " !)) 2F2
'") 2F2
.B ! .B ! " !)) 2F2
(" 2F2
21 2 6 , , , , 2 1 26 , 2 2 , @4 8!9
89 /6 2 , , 2 2 1 , 6 6 2 ,
&
6 & , ,
2 2 7 &
2 2
2 , , 6 LL >> , & , 6 2 6 , 2 2 80 2 9 2 , 2 6 2 6
3 2 #
:
2 8 9 2 6 & 8 9
2 2 8 9#
)
5 , 2 1
& , 2, 2 2 2 A 4 2
4 4
& 5 2 0 2 3 4 , , 2 6 26 #
, , 4
O @4 8!9P#
6) -*+%*"0:." 01 +/5 4%*. A %/4.*0/ %.*04% * B"+.0 , 2 , & , 2 6 2 6 2 2 A 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, , 6 &
(
@4 8(9 2 , 4 2 2
& 8 9 2
26 & & & 1 , 7 5 &2 & !
= ! & ! (
( = &
& 8 9 2 ! 2 2 6 2
2 , 6 4 & 8 9 @& & , 4 6 3 4 , 5 &2 2 0 2 3 4 , , , 26 # 7
(
, @4 8(9 @4 8(9 , # 7 & 7 & , 6 # 7
, , 2 6 7 7 7
@4 8'9 @4 8!9
2 , & , 8 7 7 9 2 2 , & 8B@9
@4 8'9 B@ , , 2 , ,
, 6 2 6 2 2 8 5, "
9 A , @4 89
2 , , & 8 7 9 2 @4 8)9 0 2 6 6 & , , + 5
2, 2 , 2 G 2 6
2 , , 2 ) , 8 )9 .
, 8 7 7 9 , 2
5, ! 2 2 5,
&
'
"$: (' ! !
5 2 @4 89#
7
& !% 4 8 9
7
! &
"
2 2 2 , & , 8 7 9
, @4 8"9 # 7
!
7
@4 89 , , , 8 9 4 O 4
, @4 89
2 2 6P 0 , @4 89 @4 8"9
, , , # 7 7 7 &
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
1$) 0 2, 2 2 , , 2 , & 7 7 2 , 0 2
Table 4 Time interval (h)
Drug Recovered in Urine Cumulative Amount excreted amount excreted D1 unchanged U DU unchanged, DUa (mg) (mg) (mg)
0.0–0.5 0.5–1.0 1.0–1.5 1.5–2.0 2.0–3.0 3.0–6.0 6.0–12.0 12.0–24.0 a
75 55 40 30 40 40 10 0
75 130 170 200 240 280 290 290
215 160 120 90 50 10 0 0
D1 U ¼ 290 mg.
D1 ke U ¼ 0 DB kel 290 mg ke ¼ 500 mg 0:578 h 1 ke ¼ 0:335 h 1 From Eq. (24), kel ¼ ke þ km km ¼ 0:578 0:335 ¼ 0:243 h 1 It is important to reemphasize the following assumptions inherent in this type of calculation: 1.
It must be assumed that urine collections were accurately timed and that complete urine specimens were obtained at each collection time. It is also assumed that the assay procedure is accurate and reproducible. 2. It is assumed that all processes of elimination obey first-order kinetics. 3. It is assumed that any drug not appearing unchanged in urine has been metabolized. Furthermore, if the drug is not administered by IV injection, it must also be assumed that the dose is completely absorbed. (The IV route was chosen for the preceding example specifically to avoid the need to introduce this assumption.)
person was 1.2 hours. If the same drug were administered to a person with no kidney function but with a normal liver, it would be impossible for this individual to excrete unchanged drug. They would, however, be able to metabolize the drug at the same rate as a normal individual. The net result would be that the overall kel would be reduced to the value of km , and the biological half-life would increase to 0:693 0:693 ¼ ¼ 2:85 h km 0:243 h 1 Thus, the biological half-life of a drug can increase dramatically when the organs of elimination are diseased or nonfunctional; it may increase to varying degrees if these organs are partially impaired. At the present time no simple relationship exists between clinical measurements of liver function and the value of km . Fortunately, kidney function can be measured quantitatively using standard clinical tests, and it is directly related to ke for a number of drugs. Great success has been achieved in using kidney clearance measurements to predict the biological half-lives of a number of drugs. This is best illustrated with a drug that is eliminated exclusively by urinary excretion. Example. Kanamycin is a member of the aminoglycoside class of antibiotics, all of which are eliminated exclusively by glomerular filtration. Creatinine is a natural body substance that is cleared almost exclusively by glomerular filtration, and creatinine clearance rate is frequently used as a diagnostic tool to determine glomerular filtration rate. The relationship
A. Significance of ke and km in Patients with Kidney or Liver Disease In the foregoing example, the drug was administered to a healthy subject who had normal kidney and liver function. The estimated biological half-life in this
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
Fig. 8 Plot of kanamycin clearance rate versus creatinine clearance rate.
26
5, ' . 2
, 26 2 6 5, ' 0 3 O @4 8!$9P
26 26
2 6 , 6 3 26 2 N > 6 , , 2
S 6 2 6 ) 4 4 2 2 0 6 2
6 6 1 6 2 , 6 , < 2 2 2
= 2
2
26 5, $ 4
5, $ E 26 89
26 89 6 , , 8 9 6 2 6 , 2 8
2,! 2F9 6 :
6) :." 01 +/5 *0+-.0 5 22 6 2 & , 2 6 D
3 , 2 2 2 2 & &
7 , 2 2 22 & = 6 , , 2 , 6 6 7
1 6 , , 2 2
*) . % 2 qq+!== xqq1 $== ",z = 7 2 26 0 2 :#
: 2
2,! 2F
& @
, 8, 9 , 6 + 2 , 7 2 3 4 , , 2 0 2 : #
1$) - 26 2 2 6 , , 8 9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
$
:
+
:!
2 2 2 2 6 , @4 8:9
, & & 5 , @4 8$9 , &
:
2 , , , ,
2 9 0 , @4 8:9 @4 8:9 , &
::
, @4 8::9 26 2 F 2K
& &
:)
2 , 6 , 2 & 2 6 3 & 2< , 2 &
, & , @4 8:)9 6 3 6
4 2 2 # & & 3
:(
@4 8:(9 5, ! 2, 2 6 2 , 6 7 , ,
2 , , " & @4 8:(9 A " &
2 & D 2 " 6 2 D 2
2 3
2 , 8 , 2 7 2 , 9
& 2 @4 8:(9 1 2 2 6 7 & 2
, @4 8:(9
& 3
:"
1$) ? 0 2, 2 2 8 9
LL >> 8 9 2 6 2 , 6 7
! & ! 2 . , , 2
!
:
" 2, 2 5, ! 2 ,
2 2 2 , 26 6
2 2 LL >> 2, 2 2 , & 2 7 2 , 2 2 5, ! , , ,# 5, ! " , 6 ! ! & ! & , "
& 8 9 " , 6 ! & 3 8LL >>9
& 8 9 " , 6 B ! ! & . , ,#
K 5 , 26
6 * 2 H - 2 @ :)# "' !$ @4 89
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
!
:'
. ! D -2 .
LLB >> G 2 2 89
; 8,2F9
@& 8,2F9
B 8,2F9
( ( ( ! !( ( : ) " ' ! !' )
:' ( (' "' ! ! "$ " )' :( !$ ' :
!!' !!) !$ !" !! $) ' '! ( ") )' :( !$ ' :
!!' $ ! (" ): " !" ! " < < < <
> 2 2 , , 2 , 7 2 2 2 89 ? = 6 & , 2 26 2 6 D S6 ,
2 26 6
") . % 2 qq& == / 6 4 6 2 , ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
& %
& 0 :
26 2 2 LL, 4 >> 6 2 , 6
S6
> , 7 5
2 2 , 6 2 6
6 6 6 2 2 , 7 6 3 2
> 6 2 , 2
2 2 , 2 , 2
61 , 2 4 6
5 6 = O"P
B) %/4.-4 05 +5% x+-..6 05z , 4 6 ,
3 6 , 2
, 3 6
D22 6 , 2 , ,2 2 6 2 , , & 0 ,2 6 , 2 2 , = , 2 2 , ,2 8 7 9 2 , 2 6 2 2
, 2 , 6 8 6 2 9 2 2 2 , 2 G
5, !) 5, !) 2
2 2&2 2 82&9
2 2 2 82 9
@4 8)'9
8)$9 27 ! ! 2
7
,
! ! 2 ,
,
, 2 # ! ! : ! ! ! : ! ! ! 1$) ? - 2 2 , 2 , 2 ?
2 ,
,
, , 6 , #
? , , , ,2 2
? 8@.9
2& 8.9
/ ,
, ! ! ! ! !
*) +, , $ 2 5, !) # 2 @4 8(9 2
7 , , 6# ! ! &
)'
22 6
, 2 ! ! ! & !
)$
7 2 2 2
6 , % , 6 , 4 # &
(
0 G ! ( 5, !) ,
% 2
, ,
, ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
(! @
!
!
! :
! (
0 6 2 ! 2 2 5 &2 ( ! ! , 2 @4 8(!9
8(9 2 ,,
, , 7 6 & 6 2 , 2 , + 2&
2 8 5, !)9 7 2 ,
,
6 , 8 9 = @4 8(!9
8(9 2 2&
!
(:
!
2 2&
! !
()
2&2 2
2 2 2 2 G , ,2
, 89 2 8 9
2 8 9
+ , , ) 5 , G ? ! 2,
! ,2F . 2&
2 !2, G
6 " 2 "$: !: ! ) & & !: "
& )(!
2& 2
:() ! ,W2F !(( ,W2F ! :() !(( ,W2F :() ()$ ,W2F
+
! ( 5, !) 2& 2
! (
( ! (
2 6 2&
2 2& 4
&2 6 2
, ,2 % 2 2 6
,2 2 2&
2& 5, !)
&2 6 7 4 2 , 6 , 2 6 6 26 4 2 , >
6 26
2 ,
, 22 6 2 ,
2 2
5 G 2 6 2 , 2
2& 5 & 2 2& ,2F
! 2, , ! ,2F , 2, , ,2F
2& , 6 2 ! 2, 6 2 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 6 ,
,
, , ,2 2 6 ,2 , 2 + E 26 2 ,6 & & 3 , 2 2 :( ,2F 8.9 6 , 2 , 26 2 2 2 3
8@.9 26 2 2 ! ,2F 2 , 2 , 26 &2 ,
& 6 , ,2 6 8
2 ,6 9 = 26 2 G ( 2,, 6 ( ,2F
: = , , ,2 26 Y 0 ( ,2F @. . , ( 2,, 2, ,
6 8: 9 2 !( ,2F 0 ? @.
( ,2F 2 :( 2,, 2 = :( 2,, 2
6 : 2& ( ,2F
2 !( ,2F 2 2 , + 26 2 2 ,, 6 # 2& :( ,2F
2 ! ,2F 5 2 @4 8(:9
8()9 26 # ! 2& ! :( ,2F! !
2 ! ! ,2F!
:( ,2F!
! ,2F!
! '" :(
! &
"$: ! :! :
"' & :! !( :! ()! ,
, ! :( ,2F
O 2 @4 8!"9P#
! ! ( 2,, 2,, ( ,2F :( ,2F F , !( 2,, 2 , 2 , 6
7 , 2 6 2 2 # ( 2,, 2,, ( ,2F ! ,2F 2 2 , : 2,,
!( : 2,, ( 2,, ,2 , !( 2,W , 6 2 ( 2,, 6 ()! ,2 6 2 2&
2
2 , 6 7 6 2&
2
, ,2
) +, 9,&! $ , 4 2 6 2 2 & G 2&
2 , 2 6 & 4 4 26 # 4 , 2 2 , & 2 6 @4 8:(9 26 # ((
2
*
2 * @4 8:(9P
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 = , 8 2 9 2 &
& 2 ,,6 2
@4 8("9 27
* 3 & & ! & ! & (
2 2 , 3
,
2 2 ,
#
* & & 3
, 2 7& 2 89 2 ,
, 6 * ! & & 3 ! & ! & & (" ! &
@4 8(9 2&
2 2 6 ,
LL >>
LL 6>>
2& 8 2 9 @4 8(9 , 2& # * 3 & 2& & 2& ! & ! &
2&
('
8 2 , 9 @4 8(9 , 2 # 2
* 3 ! ! ! & ! &
($
+ , 26
2 6 85 !9 3 F : !
2 ! 8 :) ! 9 ' 2, 26 2 6 " 2&
2 2 Y 2&
! ' 2, :) ! F :) : ! & : ! & :) ! ! & : " ! & :) "
:( ,2F
5 2 @4 8($9 2
! ' 2, :) ! F :) : ! " # ! ! ! & : " ! ! & :) "
'" ,2F # &8 9 6 7 ,8 9 , , &2 2 2 , ,2 2&2 2
2 2 2 2 / @4 8("9 2 6 2 ,
, ,2 , 2 &
6
6 & , 22
2 @4 8("9
2 2 , , ,2
6 2 & &2
+ , 2 @4 8("9
,
6 2 , , ,2
8 5, !(9
# D & % 2 6 2 2 2 2 @4 8("9 , 22 6 # !
2
2 2 2 2 U 8 2
6 ( , 2 % 0 G.9 2 2 6 2 & : 2 & 6 ,
3 , ? ,
, 2 ) 0 , 6 ,
1$) ?D 0 , 2 2 & , @4 8("9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 , , 2 ( 2 , 89
8 9 2 2 2
" ; 2 2 89
, , 6# 89 2 2 7 , ,2
6 ,
, 7 ,
!
2 6 , 89 2 2 7 ,
6 , ( 2
2& 2 6 , 2&2 2
2 2 2 O # = ( 2 , 2 @4 8("9 2 @4 8(9 , @4 8(9 8('9
8($9 2 ,
2 P
89 2 2 7 , 2
, 8 9 ( 8 6 , 2 9
O@4 8("9 2 @4 8((9P + . 4 6 7 ) 26 , ,2
7 &2 6 # + 2 : + 5 6 , 4 2 0 ? , ) , 5 ! F , ' 2, ' 2, , " 2 ( 2 2 ) 5, !" 2&
2 2 &2
+1+" ! = / 2 , - 2 F -# 2 - , .2 6 !$$( B@ / 2
. - 2 ) !$' : B
1 . - 2
- -# F I 5 , !$'$ ) F 0 , /. / 2
- 2 ) @ 0 2 .# I F , !$$$ ( @ = / . - 2 : G =# !$$) " =H = ,
6 2 # H 0 . . - 2 0 # , 5 2 ,
/ 6 - -# F I 5 , !$: 1$) ? - 26 2 8 9 2 , 2 ? , @4 8("9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
Chapter 4 Factors Influencing Drug Absorption and Drug Availability Betty-ann Hoener and Leslie Z. Benet 7 , * ,
) .+0 /".0 &2 , 2 , 6 6 2 &2 2 , 2 , 6 A 6 , 2 4 7 6 . + 6 , 26 , 8*9 D
3 6 , 2
2 , 6 3 6 7 , 2
, 2 , # 7 6 , %
, , , % 2 2 , , 2 2 , 8*9%
7 6 2 2 , 6 2 , @ + 7 %
, 26 , 2 . ,
2 6 , 2
, 2
& 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 2 , 2 D 6 2 6 6 2 ,
,
, 2 2 , 2 2 6,
, 2 2 2 2 ,
, 2 4 6 4 7 D 2
, 6
) 5..5 . +/5 .0 . . 01 *0+-.0 = , 2 6 , , 85, !9 , , , 2 , 2
6, . 2 2 3 , 6 , 2 , 2 7 6 , & ! 3 2 D 2
, 2 2 ,
2 6 3 , * 8 . 9
1$) ? , 2 , , + 85 2 B !9
*) 5& #$ 0 6 2 2
2 2 2 2 2 6 ,
, , 2 , 7 6 3 + , 2 6 , 26 2 ,
, . , 6 6 2 2 2 6 , & 6 2 6 , O:P 6 , 2 2 , O:P 2 2 2 6 , O:P
2 ,
26 , 2 6 , O)P ; , 26 3 2 2 6 , 6 D , * 2 6
6 2 6 2 6 ,
6
, 2 2 & 2
2
3 6 + 2 2 6 6 2
26 &
2 6 2 6 ,
2 O:P 5 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, , , 3 2 2 6 , 2 2
2 2 2 6 , O:P 2 , 2 2 , , , D
6 & , 6 , , 6 2 26 6 , 6 2 6 , + 3 & 6
6 5, 2
2 2 , 2 (2, 2 & 2 6 O(P 2 6 2
, 5 ,
7 6 6 2 & 2
6 , 2 + , 7 ,
, & 6 2 & 2 5, :
& 6 6 26
(2, 6 26 , 2 ( 2F ( 2F 22 6 , ,
, 6 2 O"P 6 6 3 6 8 2 &2 6 2 ,9
, 2 2 6 , 2 , 6 26 2 , 6 6 2 & 6 2 6 2, 2 & ,
2 6 , 2 2 , 8 3 2 9 6 & 6 ,
5, ) + 2 2 2 1
& , 2 + 6 2 , ! 2, , " 6 2 8 9 , ! 2, , 6 2 84 9 8 , 7 2
2 6 2 9 , 2 ) 2F
1$) 2 2 & 6 (2, # , 2% * 85 2 B (9
2 6 2 8 629 22 6
8 629 6 2
, 2
6 + & 6 , 2 , 2
6 2 2 , & ) 6 , , * , 6 , 2 2 * D 2
,
2 22 6 6 2 2 6 ,
26 6
, 2 , 2 & 6 , 26 3 6 2 2 2 2 2 , , 2 2 2 F , ?
, , , 2
6 2 4 3 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 4
2 22 2 O'P , 2
2 6 6 2, , 2 2 & 8.9 . 6 : 2 O$P + 2 . 2 2 O'P 6 , 2 , 2
, 6 2 2 2 2 3 1 6 , 2 , 2 26 26 3 & 6
) 5 ! % !# ; 26 3 * 2 6
6 & 6 , 2 6 6 2 .
, 6 6 ,
2
26
1$) @ 2 6 26 6 , ( 2, 6 26 2F 8m9 ( 2 89 ( 2F 2 2 6 , 6 2 ( 2F 22 6 , 2 8*9
( 2F 22 6 , 2 85 2 B "9
* 2 6 ; , 6 26 3 * 2 6
6 3
& 6 , 6 26 * 2 6 6 , , , 0 , * 2 6 26 3
& 6 , 2 , 2 , 2 ,& 6 2 , :( 2, ,& 6
, 2 5, ( = , 6 !2, 2 2 , * 2 6 2 ,& 8 5, (/9 6
, & ,&
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 & 6 S 2 ,& 2 , 2 D 2 2 2 2 6 , * * 2 6 6
& 6 , 5, " 2 2 2 !2, & 6 2 = , ! (2, 2 2 , 6 8 2 9 & 6 , 7 6 3 2 2
6
2 2 6 , 2 , , 2 6 , 7 6 3 2 , , . , 6 26 2 6 * 5, (. , ,
,& 2 6 2 , :( 2, ,& 6 2 , 6 !(2, , * 2 6 > 2 ,& , 7 6 0
,& 2 , 2 6 , 2 2 2
, ,& 6 , & 6 B , 5, " 2 !(2, !( 6 6 , & 6 O!!P & 2, 2 2 , , 2 2 , / 2 2 (, 2 &1 2 5, 8@ ? , : 2F , 6 , 9 = !(2, : 2 2 &1 ,
& 6
, 2 , 2 8 5, 9 + , , , , * 6 , ,
1$) 2 6 & 2 !2, 2 6 ,
, 8*9 ?
!2, 2 6 , 8&9
, 89 ? G
2 85 2 B 9
1$) D G 2 ,& 6 2 , 2 ,&
2 2 85 2 B !9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
1$) 2 & 2 !2, ( 2, 2 2 8*9 : 2, 89 85 2 B !!9
, * 2 6 26
6 ,
6 26
3 & 6 , , 3 , * 2 6 6
3 6
,
6
2 , , 6 2 , 2 6 26 3 & 6
, 2
2 ,
, 2 2 , * 2 0 , 2 6 , , 7 6 3 6 , 2,
, , 2 & 2 & 6 5, 6 2 &1 6
, , 26 0 2 2 2 , 2 6 02 ,
2 6 , 2 6 26 3 6 O)P 2 , 6
2 , , 6 , * 2 6 2 6
1$) / 2 1 2 &1 , 2 ! , (,
3
85 2 B !9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 6 2 , ,6 6
") $ 5 ! .& 6 , * , 26 , 2 1 . 2 , 6 +
1 , D * , 6 2 6 6 26 6 16 2 , O:P , 2 4 2 * * 2 D 2 , 2 2 1 , 2 6 , O!)P
D
2 D * 26 , 6 26 2 7
& 6 3 6 , O)P 2 2 2
, , * 2 6 & 6 2 26 6 5 &2
26 2
26
+. 2 2 , , 2
26 +. 2 6 6
61 * 2 , 2 6 6 2 O!:P
26 2 2
, , 2 2 2 , 26
,
* 2 . 4 6 , 2 2 ,
* & 6 2
, 2 , , 26 2 6 2 6 ,
, 2 , 6 6 2 ,
2 2 6 2 2 6 ; 6 2 6 6 26
6 , 26 6 6 2 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 2
) 5..5 . +/5 .0 04/.0 1*".0+ *11".5 . +*. 01 04/.0 ; , 2 2
, 5, ' ,
, , 2 , 2 5, $
2 2 6 6 2 26 2 , , 2
6
2 6 6 2 , 2
, 2
,
, 2
, 2
LL >>
, 6 7 6 , , + 4 2 , , 6 ;
6 6 6 4
, S6 2 6
2 & +
6 26 2 5, $ 26 &
2 4 6
/
O!"P 6 6 3
6 2 # 9 .
!
9 2 ,
2 3 S , 1 , D * 3 , 6 6
, 6 , 6 6 . , D * , 4 2
, 26 2
1$) 5 3 , , 2 , 85 2 B !(9
2
2 1
2
2
1 5, ! 2 6 2 @4 8!9
21 2 2 6 2 & 2 6 & 2 , 2 2 2 , @4 8!9
*) G&, 2& * 2 $( 2 2 , , , 2 , 8 , ! ,9 @4 8!9 1 5, !! 7 2 & 2 , 2 4 6 , ,
, % 7 1 ,
, 2 , 7 2 1
+ &2 6
, 2 6 2 2 , ,
8 . $ 9 6 6 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
3 2 ! 0 +. 8 5, !9
6 6 ,
, 1
, @4 8!9 + , '
! 0 +. 2 2 1 8
5, !9
, 1 6 , 6 ? 8 6
, D 9 2
2
6 D 2 2 = ,
2 2 2 2 6 2 3 5, !! ,
6
6 , , &2 3 5, !: 2 , 2 1
2 , 2 2 6 ,
1$) - , , , * 26 + 6
2 6 6 2? 6 , 2 , 2
,
, 2 , 2
6 6 6 4 , S6 85 2 B !(9
1$) ? 0 2 , 2 85 2 B !9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, ? 2 2 * ? 6 ) 6 2 2 &2 6 6 2 , ? , 6
6 , = 6 , 2 2 , 6 , 6 , 2 ,
6 , 2
, + , 6 6 , 2 2 6 2
1$) ?? @3 1
, 2 , ,
, 1 !!M!( 22% 1 !(M! 22% m 1 !M: 22% 1 :M( 22% * 1 (M! 22 85 2 B !9
2 2 3 , 2 6 - 2 2 3 1
5, !) + 6 !(, 4 2 6 2
& 6 1 0 , 6 6 , 2 26 , * 2 = '
, 2
& 6 2 , 6 5, ! 6 3 1 6 5, ) 2 6 2 8! 29 2 6
2 6 2 , 2
2 6 2 8)M! 29 2 , 2 2 6 6 3 1
& 6 2 , ,, 2
1
6 22 6 3 , 2 3 26 6 66 , 1 6
, 6 7 , 2 6
, , 2 2 , 2
. ... , , 2
1 , ,, , 2 ,
1$) ? @3 1 * 1 !!M!( 22% 1 !(M! 22% m 1 !M: 22% 1 :M( 22% & 1 (M! 22% < 2 2 ! 0 +.%
2 2 ! 0 +. , N ' 85 2 B !9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
1$) ?@ B 2 ,
, ? 80 ) 6 2% + !'(9 - - % m - * % * - 85 2 B !9
, 6 2 , 2 , 2 , . ! B , , , , 2 6 +
1$) ? 2 & , 2 !(, 8 4 , 2, 2 9 85 2 B !'9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 , 2 26 6 , 6 , 02 , > * 2 = 2 2 2 , , 6 6 26 26
, 02 6 2
, 2 - 2 2 2 6 2 2 , 2 6
, 2 6
. : 5, $ , 2 , , , 2
,, , 6 7 + ,, , 26 2 ,
. 2 2 2 2 6 ( 2,
3
2
5, !( ,, , 2
2 / .
& 6 2 2
, 2 , , , ! 22 1 3 + 6 2 3
, ! 2, 2 6 -
1$) ?D 2 , 2 ? , , (, 8 (2, 9 2 # / . G
2 85 2 B !$9
. ! ?
G . .22 - 6 0 2 . 2 (N 82 9% , 7 809
0 6 2 !( 2F ! 0 +.
!( 2F ! 0 ;+ !( 2F ! 0 +. : 2
!( 2F ! 0 ;+ !( 2F ! 0 +. : 2
!( 2F ! 0 ;+
+
-
- /
!
)) 8("9 :)$ 8("9
!: 8:9 ' 8"9
:" 8!)9
( 8'"9
7 F 6+6 2 (( 2 ! . 2
;+% (N +. 8 B
2 2 + 2 2 6 2 +
- /
7 = +
6 + 7 0 6 6 6 2 6 6 2 6 0 , ,, , 2 2 6
& + 2
6 6 , 2
6 ; , , 6 6
, 2 4 2 2 , 6 6 , , ,
, ,
, 2 5, ! , :(2, 6 2
, 2 4 6
, 2 , 2 4 6
+? . G 2 , 3
6 , 3 , @
2
2 . $ 3
, 6 , , , , 2 8 0 9 F , ,
, 2 2 7 , 2 , 2 6 = 6 , , 2 6
:(2, 6 ! 0 +. 2 6 ,
5, !" 6 2,
2
3 6 6
6 6 , 6 2 6 2 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
1$) ? @3 6 2 :N 2, 2 % * % :N 2 6 85 2 B !9
1$) ? @3 ,
6 2 (N% * !N% N , 85 2 B 9
3 2 , , 2& , 2 22 1 5, !' 2 26 2 , 6
8- 5, !' 69 ;
, 26 6 6 2 8 5, !'9
, & 2 2 , 2 6 2 5, !' 5 2 2 6 2 26 3 2
, 2 , 6 5, !$ 26 3 , 8 7
1$) ? @3 2 0 & & 85 2 B !9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
9 2 , 2 O:P 5 6 , 2 8 5, !$9 ,
6 3 5 6
, 2 8 5, !$9 , , 6 3 ,
6 3 , 2
3 2 ,
, 5 2 6 2 6 2 , 2 , 2 7 , 2 = , 2 , 7 2 2 6 ,
6 2 ,
, 2 - 2 3 LL >> ,
2 , 2 6 6 , 26 6
, 6
) ! !# 2 $( & 2 @4 8!9 2 6 ,
D 6
2 ,
+ 2
6 , *
6 6
2 , 2 2 7 6
* . 0 2 , 2
4 2 2 2 , , 1 2 , + 6
% , 6 2 2
2 ,
1 2
, 6 , 6 6 , 2 6 8-09 2 2 2 6 1 -0 ! ," 2F % E-0 ! ,! 2F% .-0 ! , 2F%
-0 ! , 2F + 6 , 2 ( 2F , ) , -0 , ) ,
1$) ? D , 6 , 2 2 , D , ,# :(( 2, % ,# ) 2, 89 , .+-;)% 89 , .+-;) (N 2, 2 85 2 B :9
8 , "M' , -09 O)P 2 8 ), -09 2 5, , 6 , 7 6 3 6 2 2 6 1 -0 , 7 & 5 2 & 6 2 6 N 2
, , 26 2 6 , 2 2 , * 0 22 , 2 8 0 9
& 6 -0 26 & 6 3 6
# +?
1 2 , 2 1 2 4 D * 7 3 , , 1 , 2 6 6 O(P
2 O"P 2
2 6 A 6 & , 2 2
1
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
1$) 2 , , 2 ! ? , 2 3 2 6 8-09 , 6 ,
4 ) , 85 2 B )9
. ! . B /, 2 2
6
+ 2 82, 2 !9
, 2 & 82,9 2
,
, ,
! 0+. 2 , D
+ 3 2 D
!
:
2 0 2 2 6 6 +.
! 8 9 !"$ 8 9 " 8 9 )! 8 9
:! 8 9 '"' 8 9 ! 8 9 ' 8 9
( ! :
"( !( !
! !! :: )
F , , 82,! 2F9 ! ( $!
, & & 2 6 6 6
2 & 2 &6 2 2 8 B (
"
2 , 2 2 ,
6 2 6 2 6
, 6 , , 2 , 2
1 2 8 1 6 9 2
2 2 ,
4 6 & 5 , 2 6 + * D
2 , 1 1
, + /
@4 8!9 4 26 9 .
(
(
+ +
+ ( + ! +
( ! +
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
+
9 ( ! . +
:
+ 02 6 # (
/ + ; /+
(
/+ /+
/+ / + / ! (
/
+ ! (
9
, 7
6 ,
6 6 6 +% ,
, 4 6
1 6 ,# + ; +
9 + ! . (
)
+ B , 2 + 6 @4 8:9
6 6 6 @4 8)9 + 2 2
,
, + @4 8!9 8)9 + &
2 2 1
,
3 6 / O!(P
2 2 2
1 , , 2 2 1 %
1 , , 2 2 1 %
1 , , 2 2 1 %
1 , 2 ,
1 - 6 , 2 , 1 2 2 & 8 98 9
8 98 9
8 98 9 2 2 2 , @4 8!9 8:9
8)9 6 , 3 6 , 3
, + 4 2 22 6
, % , 6 6 , 3 3 6
2 6 , 7 2 6 ,
, 2 7 2 2 , 2 , 5 4 6 2 , 2 2 , 6 6 , 3 , , , 6 1 3 3 6
, 6 + 2
3 6
6 6 7 1 ,
D 2 , # 89 % 89 2 D 2 2% 89 7 2 6 F OP 2 , 2 G , 2
, & 6
2 + < 2 2 66 O'P 2 O$P
2 1 2 O:P < 2 ,
4 2 1 2 72
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
- 72 3 6 , ,, , 2
26 & 6 3 + 3 6
, 2
2 6 2 / 2 1 2 , 4 6
, 4 2 + 6 6 3 6 % ,6 3 3 6 8 9 & 2 ,
+ 3 6
3 2 & 6 1 3 6 6 , ,
3
6 2 3 6 3 +
3 6 2 +
3 + 3 6
. 2 2 @4 8!9 8:9
8)9 /
. 2 @4 8!9 8:9
8)9
6 , & 8 98 9
8 98 9 1 ,
2
D & 2 6 O:!P ,
8 98 9 2 2
5 &2 2 1 + "': 3 ! 2,! 2 2 $' 2,! 22 2 + !( .
,
' 2 ( !' 2 6
'! (( 2 1 2
, & 8 98 9
6 & O::P , &
7 6
, 6 26 2
, , 8 9 8 9 8 98 9
2 2 1 ,
2
+ 3 6 , , 2 , B , ! +
3 22 2 6 OP 5
+
2 5
6 2
+ 02 2 , 22 , 2 8 :9 ( @4 8:9 +
2 2 5 2 6
, ! 2, 2 6 2 & 2 5 , ! 2, 2 6 2 , + + , + 6 2 , 2 6 2 , 2 , 2 , 2 ,6
2 , 6 80 2 5, $9 2 + D 26 D + 6 3 6 , , 2
6 26 + 2 2 , 3 6 ,
7 6 , , + D 6
3 , , , 2 2
. ! @ @ + +F 2 .22 , 5 2 : . 82 9 .22 , 2 4
.2 *
+ !!
+
!( 8!9 $ 8!$9 ! 8))9
") 8:)9 !" 8:(9 !" 8)9
2 2 , 2 6
7 2 809 5 , 2 6 ! 2 , 5 , 2 6 ! 2 ,
, 2 6 8)M! 29 , 8 B :
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 3 26 + D * 3 + 3
6 + , , 0 3 6 1 2 3
8
9 O::P F 2 & 3 6 3 O:)P +6 3
3 & % 6 3
6 6 3 6 7 , 22 6 3 + , 2 , 2
89 + * D % 89 , , 2 % 89 6 2 , 2 2 5 2 6 6 , , , 2 3 3 6 6 2 - 2 6 6 6 ,
+ 3
, 6
6 2 6 3 , 3 2
, 2 * D 6 A 6 , 2 2 4 6
, & + , 26 2 2 2 26 0 &2 0 2 2 2
6 & 2 2 2 & 2, 3 8 , , 9 2 ! 2 + 6 2 , 1 2 2
, 2, 2
* D 6 , 2 , 0 6 6
2 , , 6 3 6 26 3
3 + 3 26 6 , 7 O:(P
6 , 26 3 6
6 6 , & 62 2 O:"P% 6 2 3 6 . 2 2 3 2
/ / 2 2 5, ! 2 2 2 2 2 2 2 2 , 4 !( , 2 O:P / 2 2 2 , 2 N !N F 0 & 6 2
& 6 , , / 2 , , 6 , 2 62 2
6 26 , 2 26
2 2 62 , , 26 , 7 6 3 6
, & , 62 2 - 2 2
2 6 , 4 2 , 6 2 ,
1$) ? .2 2 2 2 2 , 6 ,
/ 62 , ,
4 !( , 2 - , 62 / # N% (N% ; (N% - (N%F !N 85 2 B :9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2
2 , ,
0 &2 3 2 & 2
& , 6
, 26 2 &
& , 2 2 & 26 , 2 1 , D
, 2 & 26 2 ,
& 6 21 2
, 6 , 2 6 , 2 4 O:'P + 6 2 6 2 )( 2F ) 1 8! F9 6 21 2 , 2 & 2 = 2 21
& 6 + 21 , 2 & , 21 2 & 2, 2 & 2 &
2 , 2 2 & 2
2 & , , 2 , 26 2 & 2 * 2 162
6,
2 D 26 , , D 6
,
6 2 ,
, 2
. 2
, , 6 2 26 7 2 ; , 26 6
, 2 , 2
" ) - , ,
6 , 5 2 6 6 2 2
2 O:$P , @4 8!9 2
1 + & 2 6 2
6 , 26 1 6 6 E
4 O)P# 2 & ( 6 2 2 6 , 82 9 ,
1 , D , , 2 , , 6 2 , 2 5, , , ,
, M 2 6 * , O)!P 0 2 & 2 7 66 , 1 , 6 2 1 @4 8!9 , 4 2 6 0
6 2& ,
,
2& 2 , 6 , 86 2 & 2 2 &2 9 5 6
2& 6 6 / , 6 @4 8(9 & 2 6 2 > * 2 6 &
, /
4 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 1 2 6 2 2 5 2 2 6 2 6 2& 3 2
1 2 6 2 6
2 O):P 1 2 2
2 5 2 2 2 + 6 6 6
, 6 2 @4 8!9 3 S , 5 , 2
"
/ 12
> 2 2
6
/
" 6 , 2 ? 2 6 * D 6 , 6
, 6 2 , 2 6 , 6 6 , 6 , , 2 * D
3 - 2, , 2 2 4 + & 2 6 4
6 2 2 6 , 22 6
, 6 , 6 26 D , 6
6) 5*.+0..*4 %%+* .+*-0+. ; , 2 2 , * 2 2
, . 5> # 9 . ! 4 " ;
. - &6 , . 2 4 6 , 2 , 2 2 . 2 , D 2 21 @4 8!9
& 4
. D * 4 . 6 , % 4 ,
4 D * * 2 2 B 6 F
, 2 6 B ( 8 )9 O))P , ,
,
2 6 6
6 2 6 , 6 , 3 * 2 2 2? 2 , & 6 .
2 * 02
, 26 6 6 .
6 X & 2 -,6 8-,9 6 6
, O)(P
6
,2 1 , 162 6 6 2 -)(:) 8. -:)9 2 1 , 7
2 2 , O)"P 2 2 , -,
. - :) O)(P , 2 2 2 * 26 2
2 1 6 2 6 , , , -,
. -:) ,
, 6 ,
O)(M)'P - 2
, , 2
, 2 2&21 , 3 . ! B (# , + 0 F 6 / - 6 ! 2 ( +
8 & 2 ;+
+9 2 ! +
8 & 2
;9 : , ( ) , - ( ( .2
, & 8 B ))
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6) %065 . +/5 * *A 1+0% . . 01 *0+-.0 26 D , 2 , , 6 2 , * 2 2 2 6 2 D O(P @4 8"9 D , 4 6 .
, * D 2, 2 6 , O(!(P D 6 6 2 , 6 &6, =
; O(P
=
O(:P 2
4 * , D
& , 6 5 ,
27 4 2 7 @4 8"9 O(P# 9 . . ! ! ! /5 4 ;
D , ,
* 2 2 /5 * D 2 7 .
2 @4 89 , * 2
=
B 2 6 O()P 87
2 2 9# 89 , , 2
6 82 6 2 2 9
89 , 6 5, :
D D , 2 ? ? 2
,6 2 2 O 2 7 2 2 @4 89P 6 3 D M2 . 6 , 1 6 2 2 2 6 O , 7 2 2 @4 89P 26
D 5 2 5, : 26 6 2 6 D , *
1$) 2 6 , ! D ; # , 2 2 # 2 D 2 2 @ , , 85 2 B ("9
1$) @
D 6 =
B 2 6 ( 22F
, ? ? /
(N 7 85 2 B ()9
2 2 , S 6 6 3 6 , D , & 2 @4 89 2 D 2 D 2 D , =
O(!M()P D
6 2 , 2 . 2 O((P
2 D , +
O("P , , , 2
,
6 6 , D
2 , &
,& , , 5, ) , & 2 ,6 2
3 D ,& , D + 2 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
D @4 89 3 D
, 2
2 D
2 2 26 3 , - , 6 &
D , D @4 89 2 2 ,
, 26 O(P ;
6 6 D * OM)P 2 2 3 D 6 6
,
6) -A"0"%"*4 6+/ 0"%"*4 1*".0+ 14/"5 +/5 *0+-.0 * +/5 *6*4*4.A . & , 6 * 26 6 * & 6 , , 2 2 *
6 , *# #
* * * *#
'
5 , 2 2 2 8 2 6 . -:
162
, 6
, 0 9 5 2 2 6 & , 2 3 * 4 6 D , 2 2
2 2 6 , , , 2 2
, , 162 X & 2 2
, 2 26 6 6 , 162 O)$P 6 2
8 ,
6
3 9 2 6 3 * 2 @4 8'9 + 6 2 , , 2 6 ,
, 2 6 3 5
, * 2 2 * & 2 2 , * 2 2
6 162 , 7 , *#
6) /%%*+A , 6 , , 26 , # 89 , , , 89 , , , 89 2 , , , 2 2 *
8 9 2 , , 6 2 , ,
D6
.
( 0 2 D , , 2 , 2 2?
2 2
/
4 , 4 O@4 8!9P
2 7 2 26 6 6 2 , 2 2 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 2 6
2 /
4 2? 2
2
6 2 2 ,
, 2 6 2
,
, ,
6 , 6 2 76 * , , 2
, ,
6 2 2 , = 2 2
6 , 6 6 2 ? , 2 2 6 2
7
E ,
, 2 2 , , 26 S , 2 A
2 26 22
2 S
+1+" ! @ . . ) " : @ B - !$': = + / -6,6
, 6,6 2 . . 062 !! !M' 8!$($9 : + = * ,
2 6 ,# . . : @ / - ., !$! !":M!! ) F Q /
/ + - , 2
6 2 .
= ) . ! . 8F - 9 @ , !$': !((M!"( ( * E1 H G H . E
H / H 3 2 & 2 6 B 2 :( "!M") 8!$$9 " - * = , + + , - 5 +
F F F6 / 6 6 26 # D
D 2 H - 2 0 " ")M"" 8!$'9 B / H 0 4
G 2 @3 . - 2 !" ":M"' 8!$)9 ' H = 5 -6, 2 # * 2 6 ,
, 2 . = ) . ! , . 8F - 9 @ , !$': !))M!(
$ . - 6 . F 1
H @ G 1 G 6 2, , 2 2 & 2 , 0 : :M' 8!$$9 ! G
H ?
E ? ,& ,
2 2 F ! :$'M) 8!$:9 !! . * B , - F
,
/ - 3 2 2
6 2
/ 2 , $M' 8!$'!9 ! H H F 0 , @ 0 ,
* / @3 , 26
,
, , 2 2 H . - 2 ( !M!( 8!$!9 !: = + /
0 B , 2 ,
2 2 .2 2
2 6 6,
H - 2 0 ($ !()M!": 8!$9 !) B B 0 2 , 2
6 , 2 , 2 - 2 B ( )(!M(: 8!$:9 !( F Q / / 2 ,
, . . G ) 8@ H 9 2 - !$: !M:( !" =
@ /
Q -6 . 2 ) (M! 8!$)9 ! - 5 D 2 . 8F H F
H . 9 26 - 2 0 2 - 2 = , . !$) !"M!)" !' F 5 - B 5 0
= B 5 1
2 - 2 !! )$"M() 8!$9 !$ H *1 = E = . ,
@ F +2 3 2 2 2 ? . - 2 $ )M)': 8!$"'9 E *
* F 6
2 66 . H - 2 0 ( '$M$ 8!$9 ! * F 6
B + * 2 @3 2 , H - 2 0 (!!:$M!!)! 8!$":9 * F 6 H H -
. = @3 2
, * 1
2 H - 2 0 ( !)M!(! 8!$":9 : H . 026
= H , 2 & 2 2 H - 2 0 ($ !"$M!( 8!$9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
) 0 + = - H -
F 1 3 / 6 2 6
2 2 H - 2 0 ": 'M!! 8!$)9 ( @ D
6 H 2 - 2 0 @ )' $"M!: 8!$($9 " @ @ F E = @ +2
H * =, D 2 ,
2 2 H - 2 0 (! ($M(!) 8!$"9 . . F B ; 5 2 B .
E . . *
2 G
. 2 ' :()M:" 8!$('9 ' * F 6
/ 0 .2 , 2 2 66
66 2 H - 2 0 (! ('M" 8!$"9 $ B ;>B 6 @
* F 6 -6 2
6, 3 , 2 H - 2 0 (( ):(M): 8!$""9 : = +,
= @ +2 B , 2 , # / 1 2 2 H - 2 0 ( ((M($ 8!$":9 :! @ .2
2 H 2 - 2 0 @ ) $M$$ 8!$('9 : B / H , . =
+ B , +
2 22
H - 2 0 ": "):M")( 8!$)9 :: * F 6 H B F
H - 2 4 6 2 , 2 H - 2 0 () !!$M! 8!$""9 :) E H
@ . 2 , 3 , , H - 2 0 "! !:M!:: 8!$9 :( H = - * ; H 0 H 5 6
0 / B 2 -6 2 D , 6
6 2 2 . B ! $M:: 8!$"'9 :" H +
= . - 2 62 2 H - 2 0 (' $!!M$$ 8!$"$9 : H , H E = E
H . 026 @3 62 2 2 2 H - 2 0 (" ')M'(: 8!$"9 :' F 0 6 @3 , 7 21 6 ,
H - 2 0 () "M"': 8!$"(9 :$ E . E
H 2
, 6 6 4 H - 2 0 (' !!$M!!$: 8!$"$9
) @ +
= +,
5 + + 4 "
)
@ 8F F2 + F 2
H F E , 9 F I 5 , - !$" !($ )! + * , *
H F E , ,
, ,
2& @& 2 , H - 2 0 (( )'M)$ 8!$""9 ) * , , . 8 H F
H . 9 26 - 2 0 2 - 2 = , . !$) !)M!" ): F Q / # 6 2 . 8 H F
H . 9 26 - 2 0 2 - 2 = , . !$) $M( )) . F 5 F2 / = 2 6
- H 5 6 @& 2
2 2 6
2 6 , 6
2 , , B : :M( 8!$$9 )( G H = F 0
F Q /
6 , 2 2 , , B $$M! 8!$$"9 )" = @ @
G B , - 2, 2# , , 2 0 '" )'M)$! 8!$$$9 ) H H / 2 0 / F ,
B - 2
,& & 2 0 H > 8# 9 . - 2 "" ::'M:)( 8!$$$9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
)' 0 . - + / . B
H 5
0 H > F :(( ()M()' 89 )$ G H = H 0 2 Q ,
F Q / B -,6
6 2 -)( : 2 ,
2 2 H - 2 0 !! !:M!:: 8!$$'9 ( F Q / *
= * , +? . "
8F Q / 9 26 - 2 = , . !$" ::M( (! F
=
,
B - 2 !! (M 8!$!9 ( =
+ ; 2 E B / J , , 2 , H / !) $:M:!( 8!$"9 (: =
D & , H / (: !)(M!" 8!$"9 () =
H B 2 6 D
H - 2 - 2 ")M")! 8!$9 (( = * . 2 F 2
F =
H , G D 2 D ,
, H - 2 0 ") ""!M"! 8!$(9 (" + + F 2
- 2 ,6
D @ H - 2 !$ :""M: 8!$9 ( H 5 0 @ / 6 + ; = @ B - ,
B + 6 3 ,&
. : ()M(: 8!$"(9
Chapter 5 The Effect of Route of Administration and Distribution on Drug Action Svein éie and Leslie Z. Benet 7 , * ,
) . 011"*"A "% = 2 8 LL >>9
, 6 2 , 6 ,
2
, 2 S
2
& , 6, 26 , - 2
, 2 , 6 2 89 , 6 , 2 , 2 6
5, ! 6 , 6 6
5, ! 2&21 3
2 21 3 , , + 6 6 2 2 2 6 6 5, ! , 6 6 2 &2 6 2 , 2 2 , ,
6 D 6 2 6 6 2 , 6 ,
, 2
, , 2 2 - , 6 6 2 26 21
2 D
,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 2 , , 2 2 0 4 7 , 6 6 2
21 ; , , 2 2
2 ? , , , , 6 2
. : , 8 2 9 , , 2 2 A 6 , 2 , S 6 , 4 4 6 , 4 , 6 D 6
, 2 6 26 2 7 6 4 7 2 2 6
4 6 2 6 , 2 2 A 6 , 6 7 6 , ,
, 6 6 2
, , , , 26 & 3 2 2 6 , 2 , 6
1$) ? 2 S6 ,
6 2 6 , S6 2 3 , & , 6 6 2 4
, , 4 , 8 5, ! 9 , 6 6 2 LL >> , ,
S , , 6 6 8 , 6 ,
9
2 6 2
&
+ ,
S 6 7 5, ! ,
, , 6 /6
2 3
, , 2 ,
2 2 2%
6 3 2, 2 2 6
, 6 ; ,
, 2 2 /6 , , 2 , 2 2 6 2 6 2 6 2 2 6 2 2
6 &
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 , 2 5, !
) -A0405"*4 "0 +*.0 10+ . 6*+0/ +0/. * -*. *A 01 +/5 -/. *) $ "! 2 *& 5, 2 , 6 6 2 6 , 6 O!P G , 2 , # 6
%
, % 2
2 %
2
@ , 2
4 7 2 , 2
S , 2 , , 2 2 89
? 5 &2 2 2 26 , 7 3 2 D22 ? 6 3
, 6 5 2 4 3 2 , 6 6 2 , 2
1$) G
6 6 , 26 LL >> 6 , 21 , & , , 2 6 & , 7 3 , , , 2 2 2 2 7 ,
? 2 2 6 & , 2 85 2 B 9
6 2 26 D22 6 , ,2 6
6 , 2 2 2 6, 6 . !: 02 6 , 2 2 6 6 6 ; 2 S 2 , 2 26 3 2 6
26 , 2 5 &2 2 2
6 % , 26 2 2
& 0 2
, 22 2 2 2
,
2 26 , , , 2 2 , 6 2 6 2 , LL2 >>
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
,
6 6, 2 2 ,
, , 6
, 6 2 6 , 6 2
; 2 , 2 6 6 2 @2
, , , 6 6 2 26 2 6 6 4 2 6 , , 2
6 , , - 2 6 82 9 6 , 2 D % ,2 , , 2 , % 6 6 , 6 % 6 , 6 &2 6 6 2 , 6
2 2 2 2 6 , 2 7 6 , 5, , 2 & 2 6 2 , , 2
2 2 7 , ,
8 9
6 , , D , 6 2 , 2 6
3 6 2 2 . 2
D , 2 6 , 6
2 2 6 A 2 , 8 , 2
9 2 6 7 6 & 2 8 , 2, 7 , 9 , 6 2 6 , & , 7 6 , 2 6 6 , 6 2 / O!P , 6 6 2 S 2 26
2 , 5 &2 &
6 6 2 , 6 6 2 , , , 7
6 2 5 4 6 , 7 , 2 8 6 X D 9
, 6 6 2
, 5 , 6 6 2 S6 6 2 2 , 6
, 2 S6
) $ #& "&! 2 , 2? 6 & , , , 6 , % 6
, 6 2 , 6 6
, , 6 6 2 2 22 6 2 2 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 6 2 , D , , , , 26 2 & 2 , 0 6 , , 2 ,
2
2
! 8 ) ; 5, 8G9 2 6
2 2 , + ? 2, 26
2 2 , ,
/6 2 , , , 6 , , 6 D 6 2 , 7 6 2
4 6 2 , 6 2
, , 89
, ,
D ,
, , 6 6 , 2 , 2 2 G 2 ,
6 , ? 6 4 6 6 2 2 , G 2 2 2 ,
2
, 2 2& , , 2 2 6 2 6 2 , , , , , , 5, 21 , & , , , , 2 2 2 6
2
& 2 2 6 , 2 , 2 2 7 , 2
, 6 & , 2 6 O:P
26 2 , O)P & 6
2
, ,
, 2 6 , 2
, 6 2
6 , , , 7 , 2 26 , 6 G ? 2 2
7 , 6 2
2 2 6 , , 6 6 2 , 2 , , , ? , , 6 G 26 6 2 6
, 2 6 , , ,
O(P 2, LL , 7 3 >> , , 26 1 6 , 5, : 7, 6
3
2 , F 2 2 2 , 2 6 8 6 3
7, 9 ,
2 , , , 6 6 5, )# 6 , 6 , 2 2 ,
, 6 , 2
, 2 2 6 D 2 , & 2 2 6 D 9
2 , $
2
, 8 9 & & +
$ $ $ 9 $ 9
!
2 5, : 2
,
M2 , , 4 2 , 2 , O"P , 3 2 26 , . 7 2 , 7 , 8 & , 9
1$) @ 6 6,
2 .2 2 2 2 22
2 1 ,
2 2 2 ! , 2 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
1$) 5 2 2 , , , 6 6 , D .F
22 6 2& , , , 6 , 2 8.F . 9 6 & , D
, 2 , 6 2 , 2 2 , , , & 2 ,
2
6 ,
, 6 , 6 2 2
! 8 5, 2 89
80.9 ? 26 2 5, : , 2
0.
, , , 6 + , 2 , ?
, 2 6 &
6
26
6 2 2 ? 5 &2 , ? 6 2 2 2 5, :
2 2 2 , 2
2 6 D 1 8 2 9 , @
OP 2 , 2
2 D , , 2&2
2 2 D , 7 6 , , 2 D , 2 / 2 22 6 ?
, 2 2, & 3 , , ? F , , 3 ? O'$P ? , , , ? , , , ? 0 1 O$P 2 2 6
? @ OP LL 2 ?
D 2
2 6 >> F , 2 6 6 ? D 2 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
F 26
& 6 , ? 1 6 2 , ? 2 2 2
5, : 2 , ,
5, ) , 6 6 # 6 , , 6 , 2 6 2 2 2
, 2
?
2 , 2 2 , , 6 2 2 26 6 6
, , 26
& , 2 5 &2 , 2 6 O!P 2
6 M'N 2 2 2 G 2 6 & , 26 2 26 162 6 ?
2 6 26 5 &2 2 6 2
& 2 G = 6
F O!!P 2 , 6
2 , 6 6 , 6 , 2 ,
- ! * " +? * = , 2 2 6 , 2
6 , + 3 162 2 , D
26 , & 6 ,
, 4 , 2 2 6 , 2 2 2 2
.
# 8 $ 5,
: , 2 , 2 , , 2
6 , 2 1 & 2 , 2 , 6
, ,
89 & , ,
6 ,
, , 5 2 6 , 2 7 , 2 & , +# 6 , , & 2
2
, ! 7 2 6 2, 2 , ,
, ,
2
8* 9 , 2 , 6 6 & , 2 , . ) 6 2 1 , 2 2 8+ 9
2 1 & , , , 8+# 9 +
+# & ,
6 2 , 2 6 2 ,
, , , , , 2 2 4 ? , A
2 1 8*# 9 , 2 4 ! +# , 2 7 B
O!P *# , 7 26 D 89# 9
G , 8$# 9 *# ! +# !
$# 9#
. ! ? , 0 + +, + @&
B 66 . 5 F ,6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 F - 1 2
&
2 2 -
1$) D 6 7 , & G , 8*9
8&9 G
2 85 2 B !:9
7 3 6 /6 O!:P 5, ( 6 ? , 8 , 9 6 & 2
, , 8 6 2 , 6 3 6 , ,
D 2 2 9
8A.9 2 2 & 6 , 6 "N
, 8 *# "9 LL >> 6 , , 2
2 6 < 6 , 6
+,
F 2
2 6
2 6 2 . B , . 06 :(M$ 8!$$9 ) H H 0
8H / 0 H @ 9 H / F - !$ 'M:' ( B F
E / /3 - 2
7 6 . 2 @ , - , 062 0 ") :M)) 8!$"'9 " = = ,
& , ,
, H -6 !' !$M) 8!$":9 E / /3
B F 2 H - 2 0 ( !:)M!:( 8!$"'9 ' H * =, * " , , - +2 F !$( )M" $ 5 / * + H / H F G = 4
H- 2 - 2 6 2 !( 2 ! ,6 . - 2 !! ::"M:) 8!$'"9 : . * *2 ,
F .
F 6 , 2 ! ,6 8 2 9 H @& !)' (M(! 8!$'9 :! = *
0 @3 2
, 4 H - 2 @& !( !"(M!! 8!$'9
: 5 / -
,
,
. - 2 :M)) 8!$9 :: 0
H + , /
, , 2 Y > 21
6 ,
,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
0 ! 6 6 6 &6 , 2 2 . 7, 6 80 9 2 2 4 2 O)"P = 7, 6 6
21 2 1 2
2 2, , 7 ;
2 6 2 2 , 7
26 , O)P
) . 2 2 , 2 2 , 2 ,
2 ? 4 6 &2 , , 2 6 2 ,6 26
, 26 6 G 2& 2 2 &
6 6 O)'P , 26
, , 2 2
6 , , 26 , " / 2 8.9 , , 26 8*09 .*0 '#! , 26
) 2
, 2 6
,
7 .2 6 , , 2 & 2 0 ?
, & 2 6 , 2 , & O)$P 6 2 2 , 2 , 22 6 , , : 2 2 2
6 2
LL,6 >> 6 &6 , , , 6
2 , 03> ; 2 1 6 2
2 6
6 2 2 , 2 , % 2 ? 2 6 O((!P
. ! @ 02 - , 2
6
, 7 2 6
2 5 &2 2 6
, ,6 , , 4
2
2
2 6
. O(P & 4 2
O(:P
- . ; 2 6 &6 6 6 , , 5 &2 6 2
26 !N &
2 6 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
& 2 2
? 2 ) . 2 6 6 2 2 , & , 2 6 , O()P
) - #&! $, + -62 3 6 2 2 2
O((P 6 6 6 6 1 , 2 3
+ & ,
2 2 6
22
6 , , 2 ,
2 26 62 2
0 2
6 2 62 O("P ,
* 6 O(P 2 4 6 62 2 2 2 6
2 & 6 2 2 2 , 2 ,
62 62 2 2 , 6 ,
2 6 2 6 , 2 , 6
,
6 2 6 0 62 3 2 6 , 2 , 2 8
, 9 6 2 = 62
8 2 6 9
6 26 2 4 2 & D O('P -62 26 & , 7 3
2 6 2 2 6
2 , O($P 2 62 2 , 2 26 , 6 , &2 2 2 6 2 8 2 9 2 8 2 G9
, 2 4 O"P , , 2 62 2 2
6 1 2 2 6 . 2 6 6
, 5 &2 2 2 2 21 6
, 3 6 -6&2 !') 2 O"!P 6 6 3 6
2 6 2 , 6 6 2 2
2 6, 6 6
2 2 , 6 O"P &2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 62 O":P 2 2 2 2 - &6 H -
B B, 6 2 2 2 2 O")P
3 2 02 ,
2 ? S 6 , 2 2 1 2?
, 5 2 6 6
8 2 , 9 26 2 2 2
2 4 6 &2 2 LL , >> 6 ,6 " 22 .
:! 22 $: . O"(P 0,
7 , 2 , ,
!$ 5 , , , 6 26 , , ,6 O""P B
6 , ,6 ,
, 2 2 6 2
2 2 6 6 ,6 6 66
2 6 LL 1 >> ,6 , O""'P 6 & ,6 6 , 2 H 2 ,6 6
6 5 O"'P = 8 1 9 ,6 ,
, , 6
, , ,6 2 , ,6
, 2, 2
2 6 ,
AA!..44 2 ,
, , 6 6 2 , 2 , 6 2 LL, ,>> , ,
,
, 2 6
2 2 & 6 2
, ,
, 2 O"$P 0 ,
26 2 ,
, , LL, >> , 2 26
, , 6
, &2 2 6
/ 6
B E ,2 OP 2 , 2 2 6 2 2 2 ) , . F 2 , 2 2 , 2
& , 2 , 2 6 6 2 2 , 6 2 2 6
6 6 ,6 2 , 2 ) . !( 2 LL, ,>> , 2 O!P
,
2 2 6 5 &2 . 2 OP 2 4 'N 2 6 M' 2
2 6
3 M , , 2 8 D9 6 2 2 ,
, 2 2 ,
! , ,6 , , 1 2? 2 , 2 2 2 6 6 8-G.9 5 &2 (N ,
,6 -G. , 6 2 2 O:P 2 , , 2
6 , 82 9 02 6 2 )N 4 , , 2 -G. 2 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 , ,
, O)P 6 , ,
1 2 O(P O"P OP
O'P -G. 6 , 7 S ,
S 6 , 6 -G. 8 :9
6 4
2 2
) # . 6 2 2
2 4 2 6 . O$'P
2 , , 6 6 H . O'!P / 6 O'P 6 2 , 2 6 , , O':P
) C/*..*.0 01 +*. 01 5+* *.0 /
, 2 2 2
6 2 4 6 , 4
2 , 6 1 ,
6 6
2
6 4 6 6 02 6 , 2 6 O')P 6 - = O'(P
6 , 6 5 !$' O'"P
2 ) H !$$' O'P
*) :& .
/
!
/
2 S
, , 6 &
6 3 /
, 6 , ,
, 2 8 9 3 2 ,
,
2 8 9
/
6 4 2 6 #
! ! / ! !
+ & 2 2 6 2 2 89 2 2 /6 , 6
/ &
/ /
:
@4 8:9 , 2 4 /
, 2
/ 2
/ 2, 5 2 6
26 6
/ 6
/ /
)
6 22 6 7 2 & , 6 2 6
6 6 6 7 @&
, 2 2 & 2 & ! ?
7
7 / 2 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
0
6
, 2 , 5 &2
86 69 2 6 4 2 & 2 +
#
+ +
(
( 2 6 6 ,
, ( 0 !!' (( 4 , , 7 6 2
,
+ +
"
6 7
1 % 7
7 6 2 6 & 6 2 6 , 6
& , 6 2 2 , , 6 , 3
02 6 , 2 6 , , , & 4 2 ,
4 6 & 2, 2 - , 2
2 2 2 2 2 , 2 4
, , 22 6 1 7
22 1 ) O
Table 4 Rate Expressions for Zero-, First-, and Second-Order Reactions Second-order
Differential rate expression Integrated rate expression t1=2
Zero-order
First-order
a ¼ b ¼ c0
dc ¼k dt c0 c k¼ t c0 2k
dc ¼ kc dt 1 c0 k ¼ ln t c 0:693 k
dc ¼ kc2 dt 1 1 ¼ kt c c0 1 c0 k
a 6¼ b dc ¼ kca cb dt 1 bða xÞ ln k¼ tða bÞ aðb xÞ
(i) When x ¼ 0:5a 1 0:5ab ln kða bÞ aðb 0:5aÞ (ii) When x ¼ 0:5b 1 bða 0:5bÞ ln kða bÞ 0:5ab
t90%
c0 10k
0:105 k
0:11 c0 k
(i) When x ¼ 0:1a 1 0:9ab ln kða bÞ aðb 0:1aÞ (ii) When x ¼ 0:1b 1 bða 0:1bÞ ln kða bÞ 0:9ab
theory is also extensively exploited in pharmacokinetics; for further information on this subject, see Chapter 3.] The concentration symbols in Table 4 are defined as follows: c is the concentration of the drug at any time t and c0 is the initial concentration. In the last column describing a second-order reaction in which the reactants A and B do not have the same initial concentrations, these are designated as a and b, respectively; x is the concentration reacted at time t.
In a reaction of either zero-order or second-order, the time to reach a certain fraction of the initial concentration, for example, t1=2 or t90% [the time required for the drug concentration to decrease to 90% of its original value (i.e., 10% degradation)] is dependent on c0 . This is illustrated in Fig. 1, in which a zero-order reaction (Fig. 1a) and a second-order reaction (Fig. 1b) are plotted with two initial concentrations. It is readily seen that for a zero-order reaction, the t1=2 increases
Fig. 1 Effect of initial concentration on the half-life of (a) a zero-order and (b) a second-order reaction. In (a), k ¼ 2 mg=yearmL; curve A, initial concentration c0 ¼ 10 mg=mL, t1=2 ¼ 2:5 years; curve B, c0 ¼ 5 mg=mL, t1=2 ¼ 1:25 years. In (b), k ¼ 0:5 mL=mg-year; curve C, c0 ¼ 1 mg=mL, t1=2 ¼ 2 years; curve D, c0 ¼ 0:5 mg=mL, t1=2 ¼ 4 years.
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, . 6
! , 5 6 , 7 ! $N
* "- 2 6 , 26 , , 2 6#
, 2 2 ! : 6 2 2
OP 2
2 6 S 2 6 2 , , 5 & 2 / 6 2
/ 2 7 6 / 2 , # '
! / / ! /
$ !
! +: . * "- " 6 6 @4 8!!9# !!
/ 2 #
! ! ! !
!
/
! ! ! !
!:
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
/ !
!)
! /
!(
* - 2 2 2 & 2 1 7 . O''P 6
, 2 4
1
7 , 6 4 2 2 , 7
2 & 6 O'$P - > & 2 , 2 /0. , , , 2 7 2
) $& 2 +& , 6
2
/ 2 .
, T# (
! / !
! /
2 ! , @4 8!)9
!
, @4 8!(9#
T . /
!"
+ ( 2 6 2 4 2 & O@4 8!9P 6 S T
/ O@4 8!'9P# T ( ! / (
T T / /
!'
T
!$
6 .2 , @4 8!'9
8!$9 6
( / / T
6 S 2 6 7 ( /
!
/ / 12
> - >
2
/ (
/ (
:
3 ,
( !
)
0 ( #
(
# 6 @4 8"9
6 2 , @4 8)9
8(9# #
"
4 , 6 @4 89 + ,6 # +
; 2 , @4 8"9
89
# +
'
2 6 2 2
,6
6 6 2 , , # (
/
$
# +
/
:
2, 2 6 2 2 #
2 2 , 2 2 , 2 6 2 ,6 2 2 6 , 2 2 @4 8'9 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
,6 6 2 2 6 " 2 6 4 6 8 2 , 4 ,6 6 9 2
4 2
2
, 2 5 2 1 , 6 5 2 2 , 5 & 2 6 6
6 6 ( 6 D , 2 221
, , O$P
6) . *++/ C/*.0 * *""4+*. .*4.A ..5 6 , 3 2 2 6 ,
2 4 6 , ,
? 6 , 6 2 4 , 2
4 4 89 26 ,
@4 8:!9
8:9 + ! + ! !
!
:! :
+
!
3 2
! ! , @4 8:!9 +
2
& 2 2
2 2 6 & 22 6 6 , 2 2 2 2 6
+ 6 , 5 &2
+ ( 2 2 ( )( . , !) 2 ? 2 2 + ! 2 2, + 2
+6 6 66 + !M: 2 &
6 2 , O$!P 2 2 22 6 ) (
" . ? 2 2 6 ; 6 , 2 2 , 2 &2 6 6
2 , , 2 2 &2 , : 6 " . 6 , & . 2 6 2 , 2 2 ,
6 , 2 4 2 2 , 2 8 +
2 9 0 6 , 2 26 26 , 2 8 66 :( . 2 .9 S 6 2 & 2 ,
6 & 2 2 2 O$P 2 & , 26 2 , % F O$:P 2 4 6 D , 7 D
> &2
2 6 2 O$)P 26 2
6 , 6 2 2
O$(P 2 , , 2 2
1 , 0
0 , O$"P !N 2 2 (N & , , ) & 2 6 !)N . 2 "N .
!N ( . 6 1 2 4 6
6
, 5 &2 2 2 2 2
6 O$P
6 1 85, 9 2 6 6
, 2 6 6
6 )6 &6 1 1 6 0 O$'P
, 7
4 1
1
6 2
6 6 &
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
1$) @3 2 2 2 3 2
1 , 2 85 2 B $9 B 2 .6 , 2 . 2 0 6 # !$(
2 2 2 1
6 - O$$P ,
,
26 , 6 4 2 , & 2 1 2 26 , + 1 , 5
2 O$P M
2 6 &
M 2 3 , + 1 , M 2 3 + ' + :(
2 6 , + $ + (( 1 , & 2 O!P 2 2 , 2 2 2
2 2
6
6 + ,
, 6 1 - 6 , + , , 6 , ,
, + -
2 O!!P ? 2 2 + 6 2 2 , 3 + 26 2 , 61 6
26 ,, ,
, 6 4 6 , 2
, , 2 2
, 2 O!P " . ,, , ! 8!F!9 4 7 :N
, 2 , (( . ,, ,
2 7
2 8
9 O!:P . , 6 , ,
2
2 6 5 , 8 9 5 6 , O'"'P ,, & ) 2 26 , , 6 6 2
) . (N 2 6 2 6 , 6 , 2
, , 2 O!)P
6) 6+0%.*4 1*".0+ .*. *11". +*".0 +*. 6 6 , , , 2 , 2 , 6 3 6 3 2 %
+
6 , 26 6 3 @4 26 3
*) + , 26 6 2 3 6
,
2 2 , 2 !
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
26 2 ? + = , 2 + 7 2 2 + 6 6 + 7 2
6 6 2? 6 + 7 1 ,
2
, 6 ,
6 &
61 + , 1 6 , ! = , 1 6 6 6 O@4 8::9P# , 6 7 6 6 7 2 @4 8::9 6 6 8
29
7 6 8 29#
! + : ;+
::
@4 8::9 , ,
! + : ;+
:)
!
:
7 + 7 6 , 2
2 , # = ! + : ;+ ! +
, , ! + :( = ! + : ;+
, ,
:"
= : ;+ ! + : ;+
, , : +
:
@4 8:(9 , 8:9
5, :
7&
2, 5 &2 : ;+ ! + , + 7 5, : 26 ;
! +
: ;+ 2 , , + 7 26 2 5, : =
! + : ;+ , + 7
1$) @ , + 7 1 ,
2 2, 5, :%
! + : ;+ +
= , 2 2 4 2 @4 8:)9 + 2 2 , +
2 2 8 , +
, + , 9#
! + + + : ;+ + ) + ( " ;+ +
+ + + + (
:$
( + + (
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
)
, @4 8:'9 61 6 ,
2 + 0 2, +
2, (
+ 2
# 89
+ ( 89 + (
89
+ ( 8 (9 , + 7 2 5, ) , 6 ( "
! ! : () ! ( " ! .2 5, : 7 5, ) , ! 2 89 4 2 8 9
2 89 4 2 8 9
6
+ 8 (
5, )9 2 6 4
, 2 & @4 8:'9 2
6 2 , + 7 6 , 2 6 2, 2 + , @ , + 7
. ! D E @& @ 2 @4 8:'9 ,
F, 2 2
= + (
= + (
, ! + +
, ! +
,
, +
,
, : ;+ +
, : ( +
,
: ( (
,
, ) +
, ) (
,
) (
, ) +
, (
, ( ( +
,
(
, (
, " ;+
, " ( ( +
,
" ( (
, " ( +
2 2 , 4 6 6 2 2 2 5, ( 6 , , + 7 & O!(P
! ( ,
= ( + ! + ( , + (
,
: ( (
66 O!"P 6 6 & 8 5, (9 + 1 6 4 + ( " ;+ 8 29 6 6 66
1$) , + 7 2 @4 8:'9# ! ! : ) ! ( " !% ( ! " @ 2 &
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
1$) D 89 + , 6 6 7 & " . 8 9
2 89 + , 6 6 7 66 8 9
2 2 B !(
!"
8 5, (9 6 6 , 2 ! + + ) + ( " ;+ 02 2
& + 2&2 2 6 O!P
,2 2 2, D 26
5
8+ 9 2 8+ 9 2 + O+ P 2&2 2 + 8(! ( 8 2 9 =
D 2 3 2 6 6 * 61 6 :"8 2 62 2 69 O!'P 6 & 2 5 6 2 +
, 7 6 + O!$P
.
O!!P
) !, 2 6 2 , 2 26
6 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
1 , , 6 2 , 6 ,6
,6 62 6 6 ,6 0 3 4 2
S
, 6 S 2
, 6 2 26 , 2 , 6 2 2 (
6
6 3 ,
2
6 26 , 26 , 2& , , 162 2 &
, 6 6 61
, 2 1 2& 8(M$N 9 6 2 6 6 61 6 (( $ O!!!P , , & 2 , 6 66 O!!P ;
, 26 , 1 2
6 6 " (N
" (N ,6 O!!:P
1$) D
6 3 2
6 2 6 2 O!!)P 2 2 , 2 2 6
2 2 4 6 7
6 B O!!(P
2 6 2 2 3 .
> & 2 O!!P , 3 , 2 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
89
& 2
1 2 2 2 2
") ! !# 2 6 4 6 6 6 2 , 2 1 , 4 , 2
2 2 6 , 2 , 6 6 &2 2 6
1$) 0 6 3 , 6# , 2 ! 2,2F 8 ! ! 6 9% / , 2 6 ! 2,2F 8 ! : 6 9
5, " 6 , 2 ! 2,2F 8 9
, 2 2 , 6 ! 2,2F 8 /9
,
, 7 , ! 2 , , , 1 2 & 7
) *, ? 2 6 , 6 3 2 2 2 2 + 3 3 ,
, 2 6 5 2 6 3 3 6 S 6 , , , )! ! 2 2/ 2
2/ ,
/ 6
! 4
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
( . , @4 8)!9 6 &2 6 4 2 2/ 6 6 , 2
2/ ,
2
, 2 2 2 6 , 2 , 2 2 / 2 , 2 6 4 2 O!!P / 3 &
6 3
, 6 5 2 (
5, ( 1 ,
( , 6 2 6 6
6 3 2, ( , , 85 3 , 2 6 &2 2 2 B !!"9 F 6 3 2 , ,
, , , 6 &
2 ,
3 2 ,
3 2 S 6 , 6 6 3 2 6 / #
(
/ 6 ,
6 6 E
E/
1 6
/
2 O!! !!'P
, 6 O!:P & 2 2 2 , 4 2 , 6 6 & 1
1 2 O!)M!"P ; 6 < 2 & 26 6 3 2 6 , 6 6 ,
, 6
! . !.
, 26
, , / 2 6 26 2 162
2 O!!$P O!P 0 1
, ,
6 2 4 6 &2 3 6 6
6 , 8+ "M'9 6 2 6 2 622 2 2
6 2 , 2 61 8+ $9 61 6 2 2 2 2 6 6 ,
2 , 6 6 ? 1 &6 ,
2 2 2 1 2
2 2 4 O!!P
&
, ,
, , & 6 2 & 6 2 2 7 2 2 7 2 7 2 7 2 2 6 16 ,6
,6 , , 6 6 & 1 6
, & 2 , &6,
, , & 6 &6, , &
2 &6, 6 6
6 2 &6,
2 O:P - 2 6 & 6 , + 6 6 2
2 2 22 6 2 6 & 6 6 &6 8/+9 6 6 &6 8/+9 8 2 @9
6 , . , , 6 2 , 2 & 6 2 4 & , , 2 6 2
/ / (/
)
. !. +,
F2 O!P 2 , , 6 6 2 & 6 2 1 4 & 3 1 6
6 &2 6 7 (N 3 6 2 2 & 3
2 - E .
2 & 2 2 2
, 2 & 2 >
2
: .(NB+ : .)NB+ LL0, 7 , >> 7 , 0 , 2 6 2
4 6
2 2 2
2 2 6 4 ,
2 6 F, 2
4 , 2 6 , 0
,6M 22 4 6
7 6 2
2 , , 2
, 6
+: . 4 2 6 3 2 6
, 2 6 2 6 , 2 4 2 , 6 ; 6 , 2 , 6 2 6 D 2 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 O!):M!)"P
6
, , , 2 , 6 2 2 6 ,
4 , , !N , . . 6 26 , ,
6 2 6> 2 ,6 6 6 2 6 6 , FF ,
6 , 2 2 6 2
2 6 2 . @4 2
2 , + ; 2
2 2 6 , , . 6 7
,
6 , 6 2 2 , 2 2 , & 2 , 2 02 2 2 2 ,
. ,
2 , 2 2 ,
2 , 2
2 2 ? 2 2 6 ,
, 6 2
26 ,
, 6 6 2 6 2 2 6 6 2 6 2
8 69 2 6 26 2 S 2 2 1
2 7,
) - $ 2 6 6 , 2 2 , 2
8 9
, 6 2
2 , , 2 , 6
2
, 2
2 26 2 2 . , 6
2 2 6> 6 , 2
22 26 1 ,
2 & , 6 , 2 , 5 2 2 2
5 6 , O'P
.+ , O!)P , , 2 , 2 ,
7 2 , 2 * 6 2 ,
< 2 2 2 > O!)P
LL0 6 06 2>> O!)'P 6 2 2 , , 22
6 2
, 6
,
0 6 2 , 6 6 O!)$P
") +$! # " & . * , - O!:(P 4 2 2 , 6 , 2
4 2 2 , 2 & 6
O!:)P &
* ! ,
6 , 2
, 2 !$' O'"P !$$' O'P , , 6 21 ,
, , 6 7 22
, 2
. 6 6 22 6 2 , , 6 6 , 6 2 0 2 2 2 2 ? 89 2
? 89 2 ? 89 2 6 2 ,
,
2 , 2
,
6 89
6 2 , ? 6 22 6 2 6 , 2 2
, 2 2 , 2
7 2 22
6 , O'P 7 , 2 6 2 2 & 2 6
, 7 2 1
2 , , 7, ,
2 , 2 ,6
6 , 2 & , , 2
, 2 2 6 2 &
6 7 0 6 2
2 6 , 2 6 2 6 & 2
2 LL 6>> 22 6
* 2 -
22 2 2 , LL >> & 6 & & 6 2 , 2 7 2 6 5 , -
22 2 5 6 22 2 2
7
6 2 2 8 9 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 2 , 7 2 0 2 ,
6 , 0 0 0 2 6 , 6 , 6
2 , 2,
,
7 , 7 2
3 , 2 6 7 2 , 2
7 5
! / ; , 5 2 , 2 6 7 22
6 2 , 6
6 2
5 /6 2 , , ,
2
, ,
2 , 2 7 6
+1+" ! F -
@ F . 6 - 2 H , ) !$$ 8!$$9 @ + . 8H H =
= F / @ 9 A 6 @& A 6 = = !$ $ : E H E
+ +
H - 2 !! 8!$$!9 ) - H * . * H / ? , +
,
E = * 2 H - 2 ! !: 8!$'9 ( E = + 0 ,
F = F $'" 8!$'9 " G H 0 H
H - . 8B F H @ 9 ;& A 6 - !$' 6 , 6 B !$ !:! 8!$$"9 ' E .
* F 2
G H 0 "
8 ! #
= 6 !$'" $ + * / @ ! > . " + G 2 - 0 , ! 5 - /64
. B . 2 !! !! 8!$$9
!! E .
-. ! = 6 !$ ! 0 1 - *
5 + / H - 2 0 (! (: 8!$"9 !: G E E
E + H 2 . 2 0 " $" 8!$:'9 !) F . 6 B *
-, H . 2 0 - : 8!$$:9 !( B 0 / H /
+ 0 . 2 B ( )'! 8!$$9 !" + / H
* B 1 ! G ) 8- H @ ,
E 3 @ 9 = 6 !$ ! . + F
B = . 2 B $! !"( 8!$$!9 !' F - +22 -.
* + !$ !$ / .
0 - 0.. - 2 !$" E
0 E *2 H . 2 E ! )!$ 8!$'(9 ! B ,
/
- 2 B !! ') 8!$$)9 B @ F
2 0 -
- E = H - , :) ( 8!$'9 : H
F . * &
& + " . H 0
H . /6 @ !$'' )!(M))$ ) .
F . 1 H - 2 0 " : 8!$'9 ( - 5 + E F E6 16
+, H - 2 0 (( !):( 8!$""9 " H 0 1
E+ / - 2 : ' 8!$'"9 B +2 , @ 11
- 2 + ( ! 8!$(9 ' H = * 6 H + F F G H - 2 0 ") :(" 8!$(9 $ H = * 6 B - + 4
H + , .22 (( 8!$"9 : @ H * , 0 - B = / + B F . F
B /22
H - 2 0 '$ " 89 :! / , E , H F *
E , . 2 :$ !) 8!$$'9 :
E 5 ? . 2 - 2 / :$ )' 8!$$!9 :: B 5
H / H - 2 !!) !! 8!$$(9 :) -,
. 0J H - 2 0 '$ )): 89 :( H 5 H / H
0 + B H - 2 0 "( )) 8!$"9 :" E 2
B E - 2
() ((! 8!$$9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
: H = E
/ = H - 2 0 "! :! 8!$9 :' 5 G , +
1 H 0 4 H B? * 5
G 4 1 & 0 !' (: 8!$$$9 :$ 5 B , "8$(9 !!(M! 8!$$9 ) - 2 5 2 " :') 89 )! @ 0 +F 5 , ; H - 2 0 " $! 8!$:9 ) @ 0
+, H - 2 0 ( '! 8!$":9 ): E B 0 6
8+ * / @ 9 !$$$ !: )) 5 H2 B 5 - H - 2 0 ' "$( 8!$'$9 )(
@ / 2
+ H - 2 0 ": !" 8!$)9 )" * 0 . 6 ) !!! 8!$$9 ) B /
- . @ 2 !) 8!$$9 )' F H B3
* * H !: '' 8!$9 )$ 0 ?
/ B * * 5 0 B E B
0 G H - 2 0 '' "$" 8!$$$9 ( B G 6
/ H - 2 /2 :'( 8!$$$9 (! = 0 = / B H 0 B 0 E +
0 * ,, H - 2 0 ' :! 8!$$'9 ( @ - + . / B / ,2 +
B = H - 2 /2 ! !:(( 8!$$)9 (: B @ 8 :
$ H = 6 I 0 !$$" () 0 / , H 0 1
0 .21 22 ! (( 8!$$9 (( H +
= . H - 2 0 (' $!! 8!$"$9 (" E /
J ! - ,2 - ;& !$! :M) ( 0 0 ,
H E * 6 H - 2 0 "! " 8!$9 (' H + B E
H / H - 2 0 " !)'( 8!$!9 ($ + * / @ !$$$ " H A0 - "!( $ !$() "! 0 F - 2 ) ! 8!$$9 " 0 B /6 B B - 3
H * 0 " .
00. = F6 !$$$ (" ": B E
H E * 6 H - 0 ) $ 8!$$'9
") H -
B B, - 2 B !) !:$ 8!$$9 "( 0 / @ ) !! I . B 6 H !$'$ "" 5 B , : !($($ 8!$9 " +F 5 , 0 E
. B H - 2 0 ": !'! 8!$)9 "' 0 5 H - 2 0 " ! 8!$:9 "$ Q . - 2 " 8$9 ) 8!$'9 . H / 6
H H B E ,2 - 2 + (! !'" 8!$"9 ! 0 + H / , F F
. B H - 2 0 "( !)" 8!$"9 - / . 2 B 026 H / - / 0 B 0 H -
+ B 6. H - 2 0 "( ($ 8!$"9 : / F 3 @ 5 3
+F 5 , 2 H + - 2 :" !: 8!$$9 ) 0 ; * B =
B 2 H + 06 - 2 (: "(( 8!$$"9 ( = - @
. 0 2 H + - 2 :" (( 8!$$9 " H + H + =
B / 2 2 H + - 2 :' $$( 8!$'!9 - . 2
0 B @ H . - 2 !$ !'! 8!$'!9 ' @ E 0 B + /
@ - 2 H + - :' !:' 8!$'!9 $ .
F G .2 ,
- 2 ! !!( 8!$')9 ' . ,
- 2 ! !:: 8!$')9 '! H .
. B . , : ' 5 / +* 02
* = 2 2 :: !!! 8!$$$9 ': 0 B /6 B B - 3
H * 0 " .
00. = F6 !$$$ ') F .B. . B . 2 ' (( 8!$$9 '( - = +1 5 @ E E 22
H ;, ,
- 2 : ) 8!$$9 '" * 0 2 , 2 0 6 + 2 ,
/, 5 6 !$' . ,
/, 5
, 2 B ' *
6# 0 6 , , 0
, - # * H !$$' . , @
B
. /, @
B A 0 2 +
+ 2 0 5
, 2 B '' H . H - 2 0 ": ! 8!$)9 '$ = H ( . , " @ 0 2 2 !$$
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
$ = - H +2 . * + !$"$ (!: $! F F2 - F
H E
6 , ) : 8F F2 + F 2
H F E , @ 9 F I 5 , - !$'" "" $ +F 5 ,
0 - E , " 456 . - , 0 ,7 ;B !$': $: E H F H . 2 @ )$ :): 8!$9 $) H - F F
H @ F , H - 2 0 "" !:! 8!$9 $( H =
+ @ . = , , .22 ! !'( 8!$)9 $" B 0
B 5 0 , 2 H + - 2 ' () 8!$!9 $ 5
0 B
2 H , 5 . 2 ! $" 8!$:9 $' B 0? G / 0
. H - 2 ' : 8!$$9 $$ B @ - . 2 B $ 8!$"$9 ! - @
5 5 . 6,6 ' :") 8!$$!9 !! . ,
- 2 !' !:!! 8!$$9 ! = = , H - 2 !'( !$ 8!$$$9 !: F . * @ @ J
+0 . , - 2 B ' )'( 8!$$!9 !) +F 5 ,
0 - E , " 456 . - , 0 ,7 ;B !$': !( F H B . 02 5 Q
H H * H - 2 0 (: !" 8!$")9 !" @ B * H 2 . 2 0 $ :)! 8!$(9 ! H = @ + F = 0 & @ ,
!$'' !' 0 1 H - 2 0 (: !):: 8!$")9 !$ ; * H + B F H + / ? /
= H A
, H - 2 !(( !: 8!$$9 !! E .
( 8 " G.+ - !$$ :M$ !!! F *
B * 0 6 H - 2 " $$ 8!$$9 !! @ B * H ; , . 2 " :"" 8!$"!9 !!: E 2
0 - 2
) !' 8!$'(9 !!) 5 0 2 +? 2 - !$"" !!( . B +? -.
G.+ G ,, 2+ = 2 !$'' !!" H . H - 2 0 ($ !!) 8!$9 !! / * .& H E ,
- @ 0 . 2 0
) 8!$''9
!!' H E , . 2 0 B )( 8!$:9 !!$ . /
* 0 ! -. G 8G *
/ @ 9 2 - ;
5F !$'" !:M:$ ! 0 ; H / 5 @ ,
H . E H 2 . 2 0 ! $(! 8!$$'9 !! H / & H . 2 :( !:( 8!$'9 ! +,
F F2 H 2 - 2 0 @ )) (! 8!$((9 !: E .
. 8 H = 6
0 !$' !) H G 0
B B? - 2 B !) ((" 8!$$9 !( ; H 2 . B , . 06 !) ! 8!$$9 !" F , 0 6 ! 8!$$(9 ! +6 , 0 ;, 0
H - 2 0 ': (: 8!$$)9 !' +
H F
-
H - 2 /2 $ )): 8!$$!9 !$ *
A = E , H - 2 0 "" "" 8!$9 !: H . ,
- 2 !) !$ 8!$''9 !:! .
* Q, 7 H - 2 " ' 8!$$9 !: . ,
- 2 !' !:!! 8!$$9 !:: H +, 2 ,
- 2 !) ) 8!$''9 !:) . 5 B , ! 5
, - !! . , 2 , 7 2 0 * !!!: @& , !:( . 5 B , ! 5
, - !! . , 2 , 7 2 0 !!!"" 0 6 , !:" . 5 B , ! 5
, - !! . , 2 , 7 2 0 !!! B 02 !: . 5 B , ! 5
, - !! . , 2 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
!:'
!:$
!)
!)!
!)
!):
!))
!)( !)" !) !)' !)$
7 2 0 H !!!$) F 6 B . 5 B , ! 5
, - :!) 5 2 , , 0 / :!)( .
2 . 5 B , ! 5
, - :!) 5 2 , , 0 / :!) 0 2
, . 5 B , ! 5
, - :!) 5 2 , , 0 / :!)'! ; 2 , .+ @& = , * C! 0 6 , , 0
- . + 2 B 4 2 B , - 2 + 2 A !$$) .+ @& = , * C! 8B9 0 6 , , 0
- 8 9 . + 2
B 4 2 B , - 2 + 2 A * 0 2 , 02
6 G 5 6 !$' . ,
/, 5
, 2 B .+ @& = , * C/ G 6 - # ,6 . + 2 B 4 2 B , - 2 + 2 A !$$" @ H - / @ *
H . 0 - 2 "8$9 !M!: 8!$'9 A 0 - 2 ) !( G
.2
!)$M!( 0 6 F 2 , -; /& ):( * . ':" 0 6 06 2 0 0 -; /& :: . $'! B 5 13 - 2 !"8(9 8!$$9
Chapter 7 Preformulation Jens T. Carstensen 7
, ,
) .+0 /".0 + 6 2 !$(
6 !$" 2
2 2 A 2 !$( , 2 2 , , 2
, , 8 6 9 6 2, 6 6 2
2 6
, 6 2 6 2 ,6
, 2
2 2 6 2 7 , 2 2,
2 LL 2 >> 0 6
, 2 6
2 6 =
2 2 , 2 2 6 !2 2, 2 6 , , 2 2 , & 8 , , 22 & 9 6 2 6 , , 2 2 6 2 !$(
!$" - 2, 2
2 ,
2 2 + 6 8 2
, 29 2 2 , 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 2 6 2 6
2 6 2 2 ,
6 2 S 4 2
O!P# , - 2 5
, 4 2
6 2 , = , , 6 4 2 2 6 2 4
,
, , 2 2 2 2 ,6
, , 2 , 2 6 2 , 0 ,
,
2 6 6 6 2 4 6 7
, 2
, 2 -6 , , 2 62 6 2 &2 = , 6 7 2 2 2 2
) .%5 * 50*4 01 -+10+%/4*.0 , , 2 8!9 6 6 2 2
, 89 2 7
8:9 6
8)9 2 6 22 & 8 2 9
, 2 2 ,
,
2 , 82 , , 2 2 9# ! :
)
(
"
, 6 1
2, ,
S 6 , 6 0 S 4 6 6 1 89 2 & 6 89 6
89 2 ; & 6 8 2,69 ,
2 8 , 26 6 2 9 -
, ,
, 8 6 9 2, 2 7 1 2 2
8 9
) -A"0"%"*4 -*+*%.+ -6 2 6 ,
6
, 8!9 ( 8 , 9 89 6 8:9 2 ,
62 2 8)9 8 6 1 9 8(9 8 2 9
8"9 6, 6 A 6 2
2 6
7 2 # 2 2
2 , 2 2 , , , 7 7, , 2 LL ,>> 6 2 7 2
, 2 6 6 7 2 % 7
, 7 2 2 2 2 2 2 26 D 2 / 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 2 2 6 (
6
*) ! !# ; 2 , 2 3
2 2 , , 5 4 6 , S 6
&2 ? 0
2 6 & , & 4 4
6 , 4 2
6 , "M
4 2
2 , 6 A 2
2 0
2 6 2 8 , 6 1 ,
, + +9 2 8 69 1 OP , , # 8!9 1
89 8 69 1
)2 5 &6 8+9 , 2 ( 6 2 5 &6 6 8AG9 ,
2 2 6 O:P% +
3 , 2 , ,
8
2 , 9
2
+
!
+ 2 3 3 + + E
6 , + ,O8 98+9P 6 +
+ # + ( , +
3 &
1 ,
( 2 5 (
02
1$) ? 6 LL >>
2 LL >>
LL >> 3 1 3 LL >>
LL >>
? , E D 1
, 8 9 S 2 3 6 85, !9 6 , 1 + A 6 O)P
5, ! LL 3 >> E + 1 8 D 9 + 6 26 6
2 , 6 + 8 +9
8 , 9 , + 8 , + !9 , + 2 6 & 2 # +
!
)
2 O:P 5 4 6 6 2&2 2 8 6 5,
O!P 21 6 6 6 2 , % 2 2 2
O!!P
:
6 2 2 2 , +
@4 89 5 , 2 4 6 6
(
2 6 2 , , 2 , 8 , 9 /6
, 3 , 8 , ( ! !( N9 & N 2 4 ( 0 6 7 , +
6 * O(P
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
5 6 8 69 1 O , 7
+ , ! ! 8 , 1 29P 6
6 2 6
2 6 6 3 6
O"P 4 6 OP
6 O'P , 2 2 6 , 5 6 6 2 26 26 2 6 , , O$P 5, 6 6
6 4 6 ,
+
1$) 04 # 0 6 !:6 ( 6 +! ) 1 1 )& 4 6 ,6 8 2 B $9 . # 0 6 1 1 8A 9
- 2 5 4 6 6 2 @&2 M 6 ,6M 16
M 6 ,6M 6 7 6 6 6 , 2 O!P 6 , 2 6
2
2 % 6 , 2 6 2 2
2 2 6 6 2 4 , + , 2 6 21
, 2 6
5, :
) 7 6 6 26 2 6
1$) @ 6 , 2 6 2
6 2& 6 8 9 .
, 2 / 2 /
2 2 2 , 6
1$) 6 , 2
6 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
! !! ! !
(
4 &2 , 7, @4 (
4 + 6 & 2 2 8 1
, 29 7
2 O 2 2 @4 8(9P
5, ) , 6 , 7, + , 6 &2 6 ! !! ! ! !
"
2 ! !
2
0 2 + ,
2 9 4 ::! 2
, 4 8 2 9# ,
(":$ ::( ($!):) :')):9) (!(:"9 !'))9 :)("$9) :!':(9 !("!9 !$''! !("'$0 !)! ):' ($::(! ):(3 !:!"'! !'' -! "! -! '
; 2 6 6
) 2 2 O!P
+ 21 6 7 8 2 9 & 2 1 8 , (9 , 2 3 +
2& 6 2 6 , O!:P
2 2
6 , 6 = 6 O!'P%
, , 2 6 6 , & 2 6 2 6 2 6 6 2
6 O!)M!"P !$ 4 6 2 1
2& 27
2 , 0 +
4
2 6 2 6 / O!P 2 2 6 8 2 V )
22 6 % 9 4 2 4 , &6 , 2% 9 4 2 4 , &6, 2% 3 2 2
V 4 2 % % = 2 , -! 6 2 ! 2 2 ,
6 , 2 ! 2 2 , 6 , 2 !
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
3 !
2 3 4 2
2 829 ! , 6 2 , @4 89 ,
2 , & 2 8 , , = > O!$P9 2 2 2 , 2
, &
& , 6
2 2 & , & 2 @4 89 26 , , ! !3
'
! & !3!
$
6 , @4 8$9 LL.>> 5, (
85, "9 = 2
, # ! & &
!
8 5, "9 , 2
, &
, , 2
2
3 2 % , 6 6 2
1$) D 7 2 6
2 62 2 2 , 2 6 :! 2,2F / 7 2 2 6 )" 2,2F 6 8 9 2 6
2 6
6
2 / . 6 7 2 2
7 C 2
4 + , & 4 4 6 2 2 2
, 6 2 ,2> 2 26 & 2 & 2 2 4 2
OP 2 2 2 2 ,
1$) ,2 2 5, (
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
-62 2 2 6 , ; 2 62 8
2 9 2 6 7 62 5, (% 2 6 :! 2,2F / 7 2 2 6 )" 2,2F 6 8 9 6
2 6
6
2 / ,2 2 6 85, "9
6 62 ; 2 2 62 26 & 6 , 6
, O@4 89P + 6 2 O!P
0 & 2 2
6 2
OP 2 A 6 2 2 6 7
, 2 2 6 2
O:P 2 6
, 6 2 , 6
7 6 6 6 2 6 OP , 2
6 & , 2 6 2 2 62 2 - 3 & 6 6
0. 2 2 , 62 0 , 6 & 6 6 O)P , 2 2 , 6
6 7
3 3 2 ; 6
, 4 1 0 O(P 6 , 2 , 2 6 3 2 6 , 6 2 2
& 62 2 2 2 8669 2% & , 2 ! 2 2 6 2
6 2 8 * ,6% 2 ,
2
62 9 ; 2
3 62 6 6 6 1 , 2 2 3
2 S 2 8
6 2 9 2
6 1 2 E , 62 2 2 2 6 2
2 2 2 8 2 6 29 . 6 2 2 2 2 7
,
O@4 8$9P 6 62 2 , 6 2
2 5, + 2 2 2 . 2
&
1$)
6
89 2 89
2 2
89
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2
2 6 2 , 2 2 2 2 5 2 26 & 2 8 , 2 9 2
,6 2 + B !
!!
!
2
2 2 2
2 2 , 2 8 9 3 & 2
& 2
2 2 6 2
, 2 , LL >> 62 8 9 2 62 6 26
2 62
2 , 6 2 2 26 4 6 62 2
2 2 , 2
62 2 6 2 1 2 , 1 6 ,
2 + 2 2
, 6 2 , 2
, 2
2 6 , , ; 2
5, ' 8 9 2 , 8 9 ,
2 2 , 6 6 1
2 2 2 O 8 9 5, 'P 2 2
2 ,
, 2 26 2 0
& 6 3 6 , , 6
3 2 5 6 6
6
85, $9 2
2 5, ( 62 2
26
6 2 S & 3! 2: 4 3 2:
2 2 4 ! 3! 3 S , 6 ( 3! !
1$)
0. , 62 5,
!(
2 2 2 S 2
26 S 2 6 , 8 2 6 6
9# ( !
!"
) 6 -
1$) 0 6
2 6 2 & &
") - " E& - S
8 , 9 2 2
, 2 O"P S 2
& 2 2 , 6 ( !
!
& 2 4 2 ( !
!:
) 2& " &&
!)
, 26 , 6 D , 8D 9 . 6 26 6 1
, , ! ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 2 2 6
2
26 S 6 , 89 2 S & 6 2
2 6 2
89 & 2
, 2 OP , 6 2 , S 6 6 , , 2 2
, , 6 2 , 2 6 2
2 , 2 O'P 6 , 2 6 , 2
2 , , A , , 2 6 2 + 2 2 6 2 2
26 2 2, 4
, O$:P
3 8 9
26 2 ,6%
, 6 1
2 6 2 6 2 3 O:!P , , 2
, 6 , 2 , ,
2 2
2
& 2
2 & , 2 4 2 , 26 , 2 2 7 8! 2,9 , 2
* 0 ,
3 2 6
2 , 6 2 ,
, 2 2 2 2 6 2 2 , 2 8 , ! 2 2 9 6
Z2& 0 ! v ( : !
7 O:::P 22 6 2 v 2 2 2 v #
!
2
6
1
2 &
# !! ! ! ! :
S !! ! !
!
&2 5, ! Z2& !! 0 v
*
v v :v
1 2
(
2 8 2 2 2 6 , &2 9
2
2 2 2 2 2 2
2 8 9 2 0 6 2 2 2 O:::)P 2 2
2
: 0 v :
:
2
2 6 , 2 2
: 22 6
!
02 6 26 7 2
2 #
!'
2 4 6 , 6# 3 : 0!: v v : !
!$
2 6 2
2 6 2 O::M:P# (
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
1$) ? & 2 6 6 6 2
O:'P S
@4 89 Z2& ! :0 ( v
:( 0 v ! )
2
! 7 22 6 6
2 O:'P
S & Z2& ! :0 ( v
:(0 v
(
2
22 6
6 O:'P , 6# !
"
S 2 , 6# Z2& ! 0 ( v
(: 0 v
:
2
2 6 6 21 # Z2& !
!
'
2
@4 89 26 , 6 !!
2# ! :
$
S S ! 6 S 2
: @4 8$9 , 6 , 4 # ( :
:
( ! :
:!
(: :
:
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6
2 , ,
, 1 6
, 6 , ( 2
7 6
6 2
2 2
1 6 6 2 6 @4 8$9 , 8:9 5 2 S
, 2 2 6 22
: /6 , 0
2
6 , 2 6 2 2 2
O:)P E , ( 2
8 , & 6 9
7 6
6 2
2 22
LL 2 , 7 >> 2 , O::$P
2 4 7 , 6 2 2 6 @4 8$9 22 !
: 2 @4 8:9 , 8:9 4 26 7 2 4 7 , 2
1
( + 2 2 26 , 2 6 2 2 6 6 2, , 4 K , 5, !!
! &2 8
6 &2 69 5, !! 2, 2 ,
2
5, !! 2 4 2 0
, , 1 . , 1 6 4 &2 ,
K &2 & 6 2 A 2, , . 2, ! 0 )'" "" .2 8 0 9 +22 .)+ / = . .2 8.. .2 . 9 0 6 !$ -G!$): . A-( 80 69 . - F ) !
2, 7
2 LL2 , >> 8 , 9 , 2
2
2 , 1 2 2
2 , @4 8!'9 26
8 2 26 3 2
5, !!9
2 2
1$) ?? , 7 , 2
2 4 6 , , , 6
,
2 4 ,
2 2 4 , 6# 0 . :
::
:
2 O)P 2
2 26 , , 6
1 , 2
1 2 2 2 5 2 1 2 2 6 O)!P 26 , 2, , 4 6 2 1 , 2
2 6 O)P = 1 , 2 6 2 , 4 , 3 6 2 2 2 2 v 2 6 2 2 6 8 , 5 0 0 01 9 7 O)!P , 6 v "3!
:)
3 2 2
! , 2 ! 6 6# ! " !
P
/
:(
6 8,2: 9 2
2 2
/ , 6 , !!
:"
, 6
2 ,
2 = 2 6 2 , 2 1 , , O):P =
4 O))P 6 , 6 1$) ? 5 , 5, !! 4 7 4 O0P "(( ':( O.P
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
:!
:
:
, , 0 2 6 , 2 !) , 8 2 6 9 2 6 2 2 2 6
2 3 8 6 9
2 O
, 6 @4 8!9P 1
, 2
# . +6, 6 2 ,6 6 2
6, 6 6 O)()"P , 6 2 LL6, 6>> O)M)$P 6, 6 & 2 2 6 6 & , , 2 2 6 8 , , 9 @ ,
2 6 8B+9
26 , 2 2 2
2 2 2 8 , , 9
, 2 8 , 3 2& , , & 9 O(P S 6 , , 8, +;, 9 2 6 6 $ ! B+ B+
:'
B+ , 2 6 6 2 % 6 & 2 ; , 6 ! ;
:$
> 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
& 2 6 6
6 2 , 2 6, 6 2 2 2
2 6 6, 2 2
2 & ,6
6) .*4.A 0 6 ,
2 , 2
2 , 4 6
, 6 2
,6
? 2 2 2 2? 2 7 6 O(!P
6 6 6 & 2 +, 2 4 2 , 6 8+-F.9 2 2 26 , LL >> 2 6 2 , 6 8F.9 2 6 O(P , 21
, , 2 6 2 2
,
; 7 2 2 7 2
2 22 & , 2 / 2
4 , 2
*) " !# . 2 ! $ 1 2 2 , &
02 2 2 2 , 2, 2
, 2 O(:P 2 2 6 2 2 2& , & O()((P
2
& 8
2 6 9 &
2 2 . 22 & 6 ! 2 4
. ! ? . , .2 06 2 =
!M 2 ! 6 ( . (( . ( . (( .
, 6 !( (N +; $ , 2 6 !" !( (N +; . 2 6 !: (N +; ! 0 6 !( (N +; 6 !) (N +; ! 6 ! (N +; ! F 6 ! $ (N +; .+-;) 6 6 ! $ (N +; . 6 ! (N +; !
6 ! (N +; ' 6 !) !! (N +; 0 , )& 6 ! $ (N +;
) '
! :
:' )$
:! :'
: )
! !
:) ):
: :(
) (
: :
: :'
: :(
( !!
) "
:! :'
( '
!
:' )(
: :)
' $
!
)) )$
:! :(
(
: )
:' "(
: ("
" '
:
)" ""
:" (:
( (
: (
:$ )
:) :
: (
:$ )
:! )(
" "
:
)! (
' )(
"
)
)! ":
:) "!
# B ()
&
O((("P
2 2 (N 2
, (( . 8 &
2 )( . 9 26 2 2 66 8!9 , 89 4 8:9
8)9 , 2
6 6 F. +-F.
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 , 6 4 6 5 2 O!P ; 2 , 2 , 6 2
26 7 2
22
82 9 F. 2 , 2 2
6 6 6 + , & , 2 2 2 6 8 & , & 2&9
6 ,
2
8 (( .9 2 & 6 , 2 6 2 6 2 , 8 2 7
, 2 2 6 , 2 9 4 2 2 8 , 3 2 9
26 6 2 ;
8 , 2
, 9 6 5 6 , 2 8 6 2 2 9 6
( . , 2 8 6 O(P .9 6 6 , 61 6 6 6 2
, 2 7
,
) :& - F! 2 6 ,
2 2 2
, 89 3 3 6 89 3 3 89 3 + , 8 9 3 2
8 9 3 2 6 , S 2 2 2 , 6 2 2 O('P 3 2 26 2 6 2 2 6 & 5 4 6 6 2 2 2 2 % 4 6 LL 2 >> O($P
, & LL , >> LL
, >> LL4 , >> LL ,
, >>
LL, , >> 7 6 5 6 2
2 6 2 2 , 2 3 6 & + 7 6 2 2 ,
, + 2 , 2 6 2 , 2
2 6 6 &2 + 7 O"P 6
2 , 2 ?
+
, 3 , 6 = 2 6 , , 2 6 6 , 2 + ;
)
0 6 , 82 9 2
7 &
(
)!
( 7 , 2 (
)
+ 2, , 2 85, !:9 , , 2 ( / 2 61
1$) ? / 3
'( . , ( 8* 2
B "!
"9
6 3 6 6 ,
6 6 &6 ( 2 ( + ;+
):
3
2 & 2 6 7 + , 3 , 85, !)9 89 + + 8 6
&6 , 9 @4 8):9 2 ( +
))
5, !) , ( +
)(
2 3 3 8 2 3 9 , ! , 2 @4 8)(9 , , ( + ,
)"
2 , 2 , + , ( + !) , 1$) ?@ - 7 2 '( . , ( 8* 2
B "!
"9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
)
& 6 & 2 + 7 85,!(9 2 6 O"!":P
1$) ?D E + 7 8 9
, 84 9 + '( . 8* 2 B "!
"9
1 61 @4 8):9 + 7 &2 & +
8 2 9
3 ) 6 2 2 26 2 21
21 6 +
3 O"P F , 2 + 7 2
3 6
2 &2 LL >> + 7
, 2 + ! + !! O"!M")P
") 4 " ! + 7 2 2 4 2 + 2 6 2 4 8 6 9
0 G 4 6 , O!P LL ,, ,
, #
+ , &6,
, 2
, ,
1 >>
,, LL ,
2 8 , ( ( ( .9>>
!: , 6 ,
,
8
6 9 6 2 8 , , 9 & 8 &6,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
1$) ? , + ) 8* 2 B "!
"9
, 2 9 A 6 D
2
2 6
4 6 & , &
6 2 2 4 ? 2 @& , 4 6 6 ? 2 5 , , 2 2 2 6 ,6 6
3 6 6 6 , ,6 + 2 85, !"9 2
6 4 , 6 2 6 , 6
6 %# % & +
)'
2 , 2 % +!
)$
0 : $: = 2 , 2 , , 2 2 LL 2 >> &
62 8 , 6 6 62 9 2 , 2 6 4
8 , 9 , ? = > O!$P , 4
6 6 2
, 6 2 ,
& , D & 8 !9 4 8 6 ! +.!9 6 A
O""P 829 6 @4 8'9
K 8 !(N 9 2 !3 1$) ? 0 2 D & 2
2 2 2 2
2 2 8 , 9 2 , 2 2 O"(P D & '
!' !' 2 !'2 2
(
'2 2 2 5, ! 7 D & 8 2 2 9 , , ' 2 2 , , ' 2 ' !! !
(!
' 2 !!
(
'2 2 3 , 6 6 6 ,
, 2 6 4 7 0 2 6 3 , 6 6
, 2
6) 04/.0 01 +/5 /.*" * 0*5 10+% 2 , 2 8 9 2 6 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
(:
,, O"P
+ , !M' : . A0- 6 6 @4 8(:9 ( 2
8G9 , ! 2, 2 ! 2 , , M2 2 ;
! 2 7
6
2
!3 !M! 2, 2 ! 2 , 6 5 2
6 4 6 &
7
, 2 8 29 5 2 2 2 8
2 2
9 6 , 2 O"'P
2 , 2 2 2 6 8 6 2, 61 9
2 6 4 O:$P# ! !:
()
2 2 ? 6 6
2 LL >> 2 26 2 6
6 2 , 3 2 6 ,
4 2
6 0 O"$P
K0 6 ,
2 2 6 & 2 = !
!(N = , 8 , , 9 2 26 2
*) &&! *& ; 2 , , 2 2 , 2 2 2 6
2 6 , 2 2 6 , ,
, 26 , 2
2 F( 6
2 & 6 2 ,
2 , 2 2
) 6, .$ , , 2
,
, , 2 5 4 6 , 6 4 OP + ,2 2
3
6, D , , 8 4 9 7 , , 3 : .
&6, , , 6 , 2 . 2 2 2 ,2 O!P
, 6 ; 2 ,, 6 OP &
2 3 + 1
1 , 2 ,
4
") 6, .$ 5 2 2 2 , 6 2
, 2 6 , , 7 7 ,2 8 , , , 2 9
85, !'9 2 & 2
,
27 6
*
2 D6 2 6 6
, 85, !'9 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
1$) ? / , 6 89
6 89
89
7 !N O:P
, 6 26 2 7 2 2 6 & 8 6 2 9 2 , , 3 8
5, !'9 5 6 , 2 6 8 , 9 , , 5, !'
6 !
8 4 9 !! 6 !! S 6 , 2 , 2 , 2 , , 2
2 2 6 2 2
26 4 , 2
6 , 6 , 2 ? 2 2
, 2 S 6 6 6 , 27 2 # 2
, , 809
, 2 O)(P @
2 2 , 2 , 2 2 0 0 &
((
6 2 6 4 6 ! & ! &
("
! 2
5, !' & )$) & '!:
(
))' & ) & '(
('
! 2 6
3 '! '(
($
2
,
9 9 !! !
"
5, !' $) , 2:
!" 2 S 6 $)!" ("N 6
2
2 2 2
+1+" ! B . 0 1 0 6 , 5 2 5
6 , = , . ; !$':% 0 6 * . , B 6 !$') B , 1+ - A 6 = !$') : = H = A
,
+ F , 2 H - 2 0 ((: 8!$':9 ) -
= . 2 ( ") 8!$()9 ( * * /
. / H - 2 !$ )! 8!$$$9 " 0 E /
0 1 H - 2 0 !) 8!$':9 0 + 6
0 . G H - 2 0 $! 8!$':9 ' = @
H + B6 , H - 2 0 $: 8!$':9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
$ H . E 0 0 -
+ 2 / - , ( !$: 8!$!9 ! -
0 H - 2 0 () !::) 8!$")9 !! * . 5 - &
H . H - 2 0 "' )) 8!$$9 ! 0 6 B /
H = H - 2 0 ( !!)$ 8!$":9 !: 0 , B 5 ,
B - - 2 ) (! 8!$$$9 !) 0 + 6 * F 56
* F 2 H - 2 0 "! $': 8!$9 !( * F 2 0 + 6
0 F , H - 2 0 ": !'(' 8!$)9 !" 0 + 6 * F 2 * Q, 7
* F 56
H - 2 0 ") )' 8!$(9 ! / Q * 6 . E = , H 2 . 2 0 !!! :': 8!$'$9 !' 6
= = 6 H 2 . 2 0 : "'$ 8!'$9 !$ H + = * .
0 F 2 H - 2 0 ( $" 8!$":9 + ,2 ,
0 1 . 2 - 2 / !) :$ 8!$""9 ! 0 + E E 2 E
H - 2 0 !):" 8!$':9 H . ! ! !! !!' : H . ! ! ) - H .&
H F = H - 2 !$) !) 89 ( * 0 H - 2 0 '$ $(' 89 " 0 + 6 0 . G
H B 2 H - 2 0 '"" 8!$':9 -
F F H - 2 0 "( !"$ 8!$"9 ' H .
B E H - 2 0 !$( 8!$'!9 $ -
0 0 -
H . H - 2 0 '( :'! 8!$$(9 : ; 1 ;,
E 22 ,
- 2 " "): 89 :! H . . * = 6 !$ " )! : H
- 2
- , . !$)' !) :: H .
H - 2 0 "! : 8!$9 :) H . ! ! $M' :( G
H . - 2 B !: !(( 8!$$"9 :" . @ 2
E F H - 2 - 2 ! !$: 8!$)(9
: H .
- H - 2 0 ") ! 8!$(9 :' . /
F 5 ! ) = 6
0 !$"! :$ +&
H .
@ , . 2 : $: 8!$:!9 ) H .
5 ,
- 2 !' '( 8!$$9 )! / E6 * ! # . 8@ 9 H = 6
0 . !$'$ " ) H . . * H = 6 !$ (" " ' ): H .
T - + H - 2 0 ) )"" 8!$'(9 )) @ + = -6 B ! : 8!$!9 )( H . . * = 6 !$ !!M!( )" F G .2 * Q, 7
H . H - 2 ( ! 8!$'9 ) F G .2 * F 2
* Q, 7 H - 2 0 !:'! 8!$':9 )' F G .2 * F 2
* Q, 7 H - 2 0 !:'' 8!$':9 )$ F G .2 * F 2
* Q, 7 H - 2 0 !:$) 8!$':9 ( H .
5 A H - 2 0 ) !$: 8!$')9 (! - H H H B 2 0 = / * * . 2 . H E 2 0 B
E H - 2 0 '$ ''( 89 ( F F? ,, G
+ + H - 2 ! 89 (: + F H @ -
G / 0
H - 2 ) 89 () H . H / H = G
H G H - 2 0 (: !( 8!$")9 (( E H + * 0 = / B H = F * - @ . B . , - E 0 ,
B @ = - 2 ( :: 89 (" - B -
A = E , H - 2 0 ! 8!$':9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
( 5 6 , 2 6
). 8H . / H + H @2 B 62
5 2 @ 9 =
. @& @ ,
:'$M(): (' Q Q
0 H - 2 !'! 89 ($ H @ / H B . = + H @ -
@ . 0 H - 2 0 (:( 8!$':9 " H . 5
E @ H - 2 0 '! :: 8!$$9 "! H . . !$$! " " F H B @ 0 B -
@ * 2 H - 2 0 " !(' 8!$'9 ": . = @ G F =
B @ E H - 2 !$ ! 8!$$$9 ") / Q . 6 . H 0
. . ,
0 * 6 H - 2 $ 89 "( = . - B E 6 . + ,
- - 0 ,
- 2 $"' 8!$':9 "" H . . 8F F
H . 9 26 - 2 0 2 - 2 = , . !$) ( " 0 B , 2 , , 2
C 6 . 26 - 2 0 5 .22 2
- 2 !$$ :! "' E @
H . ,
- 2 ! 8!$$!9 "$ . H 0 0 0 0 B 0 0 0 H 0 E
- / 0 H - 2 !$ !$ 8!$$$9 + =
* = 2 H -6 !: !!" 8!$()9 ! B E .
+ = H -6 ! !)( 8!$('9 H 5 / F = @ H 0 ,
H G 0 6 H - 2 0 (' !!$" 8!$"$9 : H . . * = 6 !$ $$ !! ) H . H F = , E = /
H 0 H - 2 0 " )' 8!$'9 ( H . H F = , E = /
H 0 H - 2 0 " $' 8!$'9
Chapter 8 Cutaneous and Transdermal DeliveryÐProcesses and Systems of Delivery Gordon L. Flynn 7 . , ! !, .
) .+0 /".0 2 6> 2 , 6 ,6 2 2 2 , 3 2 6
2
6 6 6
,
6 , & ,
26 2
/ 6 2
,
2 6
2
, 6 &
,6 6 2
2, ? 6 ,
26 , 0
2
, & 6 2, 2 ,
> 2 & 2
2 2
2 6
6 2 , 2 , 2 2
6 ,
2 2 D &
D & 6 2
6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 ,
2 2 & 6 2 2 2 O!P 6 2
6 2 2 2 2 6 ,2
2
2,6 2
6 , 0
. 6 2 6 6 & 6 6 , 8 ,
, 2 7 , 9 6 6 , , 6 , 86 , 4 9 LL >> 4 6 & 6 8
? 2 2 9 & 2 , 2 8 2 9 2 , , 2 LL 2 ,>>
6 LL & 6>> ,
& 2 2 2 6 6 6 , 2
,
& 6 ,
6 26 & . 4 6 2 6 , & 2 6 2 2
A 6 , & 6 , 2
, 2 6 2 , ,
, 6 2 6 2 2 , , 2
6 6 , 2 6 , , 7 & 6 - 2 , &,
7 2 2 6
, 6 6 2
/ 6 2 2 6
3 5> 6 6 2 , ? 5 6 , 6 , 6 2 > . 4 6 , 2 > ,
, 6 6 2 2 , 6 , 6 2 2 ,
22 6 6 6 6 2
2 6 , , 4 , 2 Y ,
, 2 Y 2 2 Y 2 6 , Y 6 6 , 2 6
2 6 LL >> 6 7 4 2 2
@ , 2 2 7 6 , , 2 ,
, 2 ,
,
) . .+/"./+ * 1/".0 01 : 4 , ,
2 26 2 , 2 2 , 2
6,
2 2
6 2 02
, 3 6
2, 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, > 6,6
6 , 2
B 6 , ,
*) ' 1& * ! 2
, 2 2 ,
6 2 , 02
& 6 5 2
2 & , 2 6 D
, 2
2 3
1 F
2 2 . 5, ! 6 , 6 2 # ! 2 6 3
1 2 6 2 2% ! 2 2%
! 2 8! 22 9 2 7 6 2 2 6
. ! ? 5 0
. 2 6
- 2 2 & 2 8 9 . 2 B 2 @ B & 2 8 9 -
2 B , 6 2 06
2 2 2 8 , 9
8 9 / ,
8 B
:
1$) ? 0
, 6 , 2
1
, 6 ,
, 89
,
8 ,
9 89 ,
89 ,
8 9
7 ,
@
, 4
6
, & 2 6 ,6 2 &
2 2
&
6 2 2 , 6 2
/ D ,
2 2 62 , 2 2 6 2 62 6 2 2 2
) " 2 6 , & 2 5, !89 2 2 8 6 6 9 2 6 2 6 2 6 D &, M , 2 2 , ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 !(M( 2 6 OP 2 2 6 , 2
2 2 2 & , 3 ,
2 2 6 82
9 + 2 6 2 6 ! 2 2 6 7
6 O)P !) ,2: 6 2 2 2 2 2 6
2 D 84 2 9 , 2 ,
2 2 6 6 , ,6 6 2
O(P 2 , 2 2 , & 6 6 8 2 , 2 6 9 2 . 6 , & 6
, 7 2 6
6 ,
6 6 ,, 5, ! , , 2 2 D 6
2 6 1 6 3 6 6 6 1
6 7 , 2
6 , & 2, 2 2 &
2
, 6 2 , , 6 5, 8> 2 ,. , , 9 6 6 , , , 6 2 ,
B 2 , 2 2
2 7,
, 2
, 6 7 7
6
, 6 2 6 3 6 6
2 6 2 6 2& 2 2 , 6 3 6 6 2 3 , 2 2 2 , 2 26 2 2 2 , 2
6 26 2 , 2 F 6 1 , 6 > 2 2 2 , 6 , 2 2 , , ,
,
, 2 LL , , >> , 2 2 2
&6 6 LL2 >> 2 6 G 6 2 2 2
. !
, 4 6 6 2 , O"P 6 2 2 2
6 2 & 8 9 2 2
, 6 22
7
2 6 6 N 2 2> 6 ,
,6 (N , 8 9 O(P 2 6 2 6 2 2 2 & !(MN 6 , OP 6 4 0 2 ,, 6 , 8 9 2 > 6 , 6 2
2 3
2 2 2 2 2 , , 2 6 6 2 6 2 6 2 , 2 > 6 , , 6 2 2 . 4 6 2 3 , , 6 6 2 26 & , 6 6 6 2
, 2 . 6 2 2 2
A 6 6
7 , , 22
2 2 6 2 , 2 2 6
.2 0 2 . 2
2 . 2 2 ;
; = 8 2 6 9 = 8 6 6 9
* 2
- , 6 ,
F
6 2
6 5 8"(MN9 8 9 8(M!N9 = 8!N9 8"(N9 8(N9
( ( M' !M A ! !(M A :
8 2 B
)
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 72 2 , 6
22 7 8 9
2 ! 2 7 2 , 2
,6 O'P 2 2 , 2 2
& 2 . 2 2 2
, 2 6 2 6 6 , 2
6
6 2 3 , 8 2 6 , 9
2 ( 2F 6 4 2 6 8 ( 2,29 O$P 2 6 6 ( 2
,6 ( 2 . 4 6 ( 2F 8' 19 6 6 2
2 0 2 , 2 2 ! 2F2 , 6 2, @ & 6 6 S 6
, 6 6
6 2 6 2
") 6 ! 2 2 2 2 2 6 2 2 85, !9 = 6 26 2 , 2 , , 6 2 . 4 6 2 , , 3 7 8 9 2 ,
2 6 2 6 7 2 # 89 6 8 , 2 29 , 6 2 2 89 2 6 8 29 &
89 , 6 8 , 29 6 6 2 2 , 6
6
, 8 29 6 D , 3
2 LL >> 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6
2 6 4 ,6 . 8$N .9
6
6 2 2 6 ,
2 2 2 2 D + 2 82
9 6 6 ,
2 7 & , 6 2
, , , 6 8 , 7 , 9 2 6
,
2 , , , 2 6 &
, 2 6 6 6 ,
85, !9 = 76 ? , ,
, , , 2
!M( 2 O!P E 6 2 2 ; 7
F , , 6 , , 8-.9 > 22 , , 2 6 ,6
2 ? 2 2 ?
8 :9 ,
D 2 6 2 , 2 80+9 6 1
,2 , , 2 4 6 6 2 , , 2 ,
626
. ! @ . 0
. 6 . 2 E 6 F , 6 , 626 . 2 5 / @
, 8 2 B
!!
-
5 2 1 ,
-,2 6 , 22 5 6 ,
2 5 2 0
6
0 2 2 1
) 2 5, !
,
6 , 2
, 6 2 & , 6 2 7 , 2
7 7 2 6 , ,
OP &2
) 2 , 2 ! 22 8! 29 ( 22
O!!P 7 , 6 6 6 2 7 6
6 &
2 6 2 2 , 7 2 & 2 6 2 2 ; 2 2 6 2 2 6 6
, 8 2
9
& 62 5 6 1 7
OP
7
2 8 :9 , 6 1 ,
6 2 2 2 ,6
) '= "&! # # , 2 2
3 2 & ? 2 O!!P / 2 6 6 ,
,
/ 2 & ,
. !
.2 2
.2 .,
@
B
*
8 2 B
!!
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
&2 N 2
( ) )
2 2 , 6 , 2 & ( 2 2 6 & 2
6
, 2 2 6 & 6 , 6 2 2 2 , 1 , 2 6
2 & O!!P 2 22
6 . , 6 2
2
= 6, 6 6 , 6 6 2 5 6 2 2 , 6 2
& ,
2 2 2, !M 2 4 2 2 2 ( 2F D , 2 , 2 6 2 O)!P 0 S
!( 2 > S 6 2 6 6 , OP / 3 6 8 , , 9
6 8 , 9 6 8 ,9 2 5 2 , O!:!)P 6 D
6 , , D
62 6 2 &
6 6 2 D 2 62
O!!P F62
6 2 0 2 2 ,
626 6 , , > 62
1) ' *$ +
,
8 ,
9 ,
,
7 ,
, +
6
& 2
8 2 9
& , 2 2 2 + 3 2 6 2
2 6 2 6
%
6
% 2
6
& 6 8
29 OP 8 9 2 , 2 5, ! @ , , @ 6
2
, , @
,
6
2 2 2 . 2
, 2 6 , , 2 2 2
2 2 2 2 , 7, D, 2 6 6 3
2 8 9 2 + 2
2 2 1 . 6 6
> O!!(P 2 7 6 @ 2 D ,
85, !9
, ? > ,
6 , 22
3
/ 6
, 6 2 ,
2& 7 2 6 2 0 2
2 & 2 , , 2 2 8 229
, 6 O!!P *
, ,
, 2 2 6
= !
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 ,6
@ ,
8 6 ,
9
6 & ,
6 &
, 2 6 , 2 + ,6 ! 2 2 85, !9 O!!P /6 2 !(
" ,
2 6
, 6 O!"P 6 6 2
,
& ) ,
2 + 2 6 ,
2 2 2 2 6 , @ ,
&2 6 2 2 7 2 ,
, &2 6
> O!P @ 86 9 , 6 8+( 9 4 2 6 2 , 2 2 & @ 6>
6 0 ,
6
2 6 2 , 2 2 6 8 226
9 ,
6 & 8 2 9 , ,
,
6 & ,
6 = 6
2 6
, 2 2 6 & 6 2 6 2 6 F ,
6 ,6 ! 2 , 6 &
6 O!!P @ ,
% / 2 2
2 2 , > & 2 2 2 ,2 = 26 6
2 2 6
) : 1/".0 > 2 6,
! ; 2 ,
, , 4 , 2, 3 , 2 , 2 @ 7
2 6 > 6 2
6 2
*) " 2 76 6 7
6 ,
2 2 , 2 2 2 , 7 2 OP ; 6
, 6 6
6 6 2 4 6 , 2 , & 6
, 2 , 7
,
,
@ 7
,
&
, , , 2 7
, @ 6 2 6
6 6
F 6 , &
& 8AG9 8 , 9
,
2
2 ; 6 6
2 2 6> 7 , 2 2>
, , OP -
6 , 2
S 6 ? , 6
7
& 6 6 2
8
9 ,
& 4 , 2 2 2
2 2 6
2 2
7 , , 2 6 2 2 , 6 6
6,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
?
= 1 , ,
,6 !(N 2 2 4 6 6 2 2
, 6 6 & ,
2 , 7
, 6 2 2
2
& , 7 2 2 6 &6
, 2 6 > 2 ,
2 2> 2 2
, 2 6 1 2 72 2 & 3 2 6 ,
62
) %& ! 2 2 2 6
2 2 6 6 2 3 6 2 , 2 2 ,
2 , 2 2 2 6 , 2 2 8 4 2 9
2 6 6 2 , 2 ,
2 2
0 , 7 , S 2 2
, ,
, 2 , 2 ,
,
2
2 2, . 4 6
6 26 1
/ 6
6
2 , /
, +
2 6 2 , 2 8+(9 O!"P 2 6 0 2 2 ,
6 , &
O!P > 6 3 2 ,
2 >
, 2 7 , 6 2 , *
7 6 2 ,
6
, 6 @&
6 6 , 1 6 3 , 6 - ,
2 2 6
*
7 2 2
6 2
6
4 8 2 2
9 0 ,
6 1 + ,
6 6
, 6 , 3
8 2 , 6 9
6 ,
2 , 6 2 , , 2
, , 2 6 7 26 6 2 ,, ,
") " &! 2 2 2 , 3 2, ,
2 2 6 @& 6 2 6 2 2 6 3 , ,
, 6 2
3
6 2
>
,2 / , 3 2 , & > 2 ,
) + A , $M:! 2 2 AG/
2, , 6 6 2 6 7 > & 22
2, , 6
6 2 2 2 2 21
2 2 A
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 6 6 6 , ,6 6 : 2 2 6 2 2 ? ,2 2
> 6 , 2 6 2 , ,2 , 2, , ? 2
6 6 , ? , 2
3 2 AG 6 2 , 2
6 , ,6 1
, 2 6
, 7 & 2, , & 2
2
, 2 8 9 0 , 6 = 3
6 , - 2
2 !(M 2 2 6 8!# 2 :# 29 7 & , 5 O!'P 2 &
, @& 2 6 6 !( 2
6 )(2 , 6 4 ?
6 6 ,2
, ;
>
2 6 ,
,
) !&&! 6 3 , 2 D
O:P 0 , 6 6 2 , 6 2 2 & 6 6 > 2 , 2 2 2 2 6
, 2
, 2 . 4 6 , , 2 >
> 6 2 * 2
, , , 6
4 2 2 2
1) . ! # . +$! 6 6 2 6 2 7 : . 8$'" 59 2? 6
2 2 = 6 & , 2 2
6> 2 , . 6 6 2 6, 2 6 , > 2 2 6 2 & 6 6 2 O:P 6 2 > 6 6 6 2 & 2 3 6
, ,
F
6 2 5 6 22 2 6 2 2 6 @ 6 2
,
, , 6 , = 6 2 ,6 6
, , > 6 2&21 ,
, , 2 6 , & @& , 2 S
2 = 6
, 8 1 9 , > 5 , D
6 , F 2 6
2 2
, > 2 - 2 , 2 . , 6 2 2 , 6
, , 2 26 6 2 6 & & 2 6 2
6) +*.0*4 10+ .0-"*4 ; > , , 2
, 6 , 1 , , 5 2 6 & ,2 8 (9 0
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
. ! D / ,2 6 - - 6 0 @2 - 6
/ 3 @ ,2 2 1 2 2
2 , , ,2 2 / 2
2
, 6 2
6 2 - 2 2 6 ,
2 4 , 2 @
,
, 2
2 2 6 -
, 6 2 2
,> 6 2
2,6 4
6 2 2
,6 , 7 ,> 6 2 3 3 2 2 , ,
, 6 6 2 3 2 6 2 6 2 2 6 , ,6
2 26 2
2 = 2
,
2 2 6 3 & 2 , , 2 6 4 6 6 2 7 2
, 8*9 2 6 6 2 ,6 2
, 6 3 3 2 6 2 62 2 1
*) . & F& 2 ' + , 1 , 3 Y ; 6 , , D22 Y @ 2 , 2Y - 2 Y 0 ,
Y - &
2 Y B , , 2 4
2 2 , 2 3 , , ; , 6 . 6 ,
4 6 , 7 1 0
6 , , & # 8!9 8 & , 9 89 2 2 8:9 6 2 8)9
2 8(9 6 ,
2 8"9 26
2 ,
89 ,
8'9 ,
8$9
, 6 2 8!9 6 2 , 2 ,6 2 6 2 2
4 6 4 6 6 2 7 ,
, 6 6 2 2 6
2,
, 6 . 2,
26 6 2, ,
6 , 6,
, 2 6 2 26 26 2 4 2
2 6 5 & 6 2 2 2 2 8 9
6 2 2 6 , 2 6 2 + 2
3 2 6 2 4 & 6 2 2 22 X "
2
6, 2 & &
2 , 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 D22
22 4
, 2
2 ,
2 , 2 , 2 2 2 2 &2
2 22
2
6
2 , 2
2 6 2 22
2 6 62 2 -6 4 24 2 6
+
& 6 2 2
6 2
6 - 6 , 2
4
) 2& G& ; 2 6 2 , , 2 6 0 2 , , 2 0 2 , 6 2
2
6,6 , 6 , 6 2 2
5 &2 1 &
2 , 2 6
2 2 2 , 2
, 72 , , M , 2 F 2
6
8 2 2 9 72 , 6
6 , 2 2
6 6 , 6
, 2
2 >
2 6
8 , 9
6
+ 26 7 6 6 , , 72 6 2 ,
. ! .22 D # / ; .22 2 ,
; .22 0 - 2 0 2 * 2 -6 2, ! / 2 0 2 : 0 , , ) + ( A
" / . 2 2, ! . 2 . ,6 : 0 &
2 2 0 2 2 ! , , ,
, +6 6 : +6 , 2 , 1
/ G 2 ! . 2,
22
5
: 2 , 8 9 ) , , 6 ( +6 2 1
" , 6 2 2
2 2 6 2 ! +6
+6
: 2 , ) , 6 / 2 2 ! F , 2 ; , 6 6 . 2 ! G 2 , 6 : 2 62 1
G 2 ,
8
, 9 + ! +6 6 +6 6 / 0 ,
! +6 6 ;
. @ ,
! +6 6 ; 22
G / / 5 , . G - 1 8 B !"
!$
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
@&2
. . 2 / 8! : 9 0
4 , 2 8,, 9 - 6 .2 2 LL
>>
6 . ,
- @1 2 , 2 / E F - @ 2
, 2 G , 2 2 6 2 = A 0 0 2 6 2
+ 2 0 2 +6 8 6 9 . 89 > , 2 . & 2 & 8 9 2
. ! - 6, 2# / 7 0 - 6, 2 2
7
22 6 ,
1 6 2 2
6 F , . , 6
- , 2 % 22
2 2 6 , 6 2 , 2 22 6 6 ,
2
2 6 1 6 6 ,
6 6 6 2 2 2 , * , ,
6 6 , 22 6 , 2 22 2 6 %
,
22 ,
1 6 2
,
6 & , 02 02
1 6 2 6 6 & 6 8 9 02
,
,2 , 2
6 ,
2 6 &
, .
1 6 2 , 6
,
02 , % 2 1 6 2 , 8,2 9
/ .2 .2 8! 2 9 2 2 2
@1 2
+ 2 6
E E F F 6 2
- -
- 0 2
0 A
G G ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
/ 6 2
, 2 6 > 2 D , 2 D
2
7 2 , 2 & 1
6 2 2 0 2 , , 72
5 6 &
, ,6 ; 2 26 626&
,
6 & 2 6 , 8 , 9 26
, 2 2 3 22
, 2 , 2 , 6 7 ,
& 8 2 9
, , , 26
") " G& 2 2 2 6
, 2 6 2 6 , 6 2 , 2 1 ,
6 2 ,
2 6 6 , 2
3 .22 , 6
& 6 6 , , 6 , , ,
, , 2 6 2 2
2
4 6,
2 O!$P 026 ,
,
2 1 8 2 69 + 2 6 2
&6 2 8 , 29 2 2 6
6 7 2
6 6 , 3 1 , 6 , 2 6 2
6, ,6
6
,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 2 1 ,
, 2 2 , 2 2 1 , 2 2 6 , 6
6 , 2 6 2 02 6 M , 2 2 4 , 2 ,
6 2
6 26 2 6 & 2 , > 2 2
2 6 , , 2 , 8 (9
) $ *& '= 5! 2 >
, 8
9 , 6 2 2 2 6
7 ,
O!P 2 D , 2 2 & ,
,6 , 7 6
,
, 7 2 76 2 , 2 2
6 6 6 4 0 ,
2 6 , , 3 6 , , 2 6 2 6 OP 6 + , &
2 6 22 ,
2 , 2 6
,
4 ,
, ,
2 0 , 2 1 , 2
, , 0 2 , 2
, ,
, , 8 9 26 2
7 & 8 9 26 6
6 ,
, 6 , 26 ,
, 2 , , , , 8 9 0
2 0 2 2 7
2 , 2 , 2 = 2 2 & 6
/
6 2
2 2 , 2 ,
2 6 , ,
, 3 2 2
D , 6 2 B
2
3 , 2 D , 6 6 2 + & 6 6
6 2
, 6 +
,
, 6
6 26 2 2 8 9 , 2 2 2
+ 26 2 & 6,6 , 2 2 , 2 + 2 2 2 6
1 + 2 6
6 2 2 26 ,6 , ,6 2 , 6
, , 2
, 5
2 6
) G& . $ , . , = , 6 2 2 , 6 2 S
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 2 2 6 6 , 7
6 6 4 6 2 6, , 2
4 5 &2 2
2 6 D22 %
D22 6 , 62 2 .
, D22 6 2 2 6
> 2 6 2 O:P - ,
, 6 ; 8;.9 1
, +6 4 , & 6 ,2 6 & 1 , 2 2 (D 8(5A9 2,
2 OP
&2 6 6 , 2 , , 2 2
06 2 2 , 6 2 6 2 2 2 2
6
, 6 4 6 +
8 29 2 2 H 2
6 2 2 6 2 2 2 & ,6 , , 6 , 6 2 ,
6 , 2,
&
6 6 2 , 2 4 6
2 6
2 6 2, , , 6 2 & 6 2 , 6 , 2
,6 3
, , 8
9 2 3 & , 6 , ,6 , 6
,6 7 6 2 !$
,6 2 , 2 , 2 0 2 6 2 ,6
2 6 ,
,6 2 8
9 , 6 , 2 & 2
& 6
3 2 , ,
,6 > 2 2 6 , 2
, 8 , 9 . 4 6 ,6 2 2 7 22 6 6 2 6 6 2 / 2 , 6
3 6
, 3 6 2 2 6
, 0 !$' 2 6 2 82 9
,6 8 , 62 29 8 , 9 82 62 29 6 8 9 82 , 9
86, 29
2 O)M"P 7& 6 , 6 , , 2
6 8 ,6 9 8 9 , 6 2 , 6 6 6 2 ,6 2 4 7 , 2 6
6 2 , 2 2 6 , 2 2 , 2 2 , 2 2 , 6
2 , 6 6 , 2 6 6 , , 7 2 2 6 2 2 2 6 , 2 2 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 6 2
7
6 S 6 6 = 6 2 , , , , 2
, 3 2 , , 6 26 , 7 , 6 & 2
B , 6 3
2
? 4 , 6 2 , , 2 6 26
, 6 2 , 6 2 2 , OP @ 2 , 26 3 6 2
* !? . * . 2 4 6 6 2 6 26 2 !
6 , , , 6 , 2 6
+ 2 3 , ,
, D 2 6 2
, 2, 2 , ,
6
6 1 6 2 2 O'P + 2 6 2 2 7 2
2
6 2 6 2 6 6
6 2 O$P *
3 2 2
2 3 , 6 2 6 + 3 2 = 6 6 .
/ 4 2 6
2 6 O:P 4
2 O::!P + 2 6
2 3 2 6 , 6 , 2 6 ;
,
3 6 6 6
, 6 2
2 2 6 , 2 6 & , 6 6
& 2 2 2 D 2 6 6
6, 6 5 , 3 2 6 2 2 '
!( 2 O):P 2 2 6 ! . , 2 O::P
6 , 2 2
> , 6 2
6
> 2 6> : . 2 0
6 , 6 2 D D D 2, & 2 & 2 D 4 S 6 2
2
2 6
6,
2 6 . 4 6
&,, /
, 2 6
, 2 2
2
2 2
> 2 6 ,2 0 2 6 , 2 1 G 6 2
, 2 , 7 , &
D2 2 2 6 2 ,
6 6 6
2 2 4 6 O:)P /
6 2 2 2> , & , 6 & , 6 6
6 ; 2 2 6 6 2 6 2 6 8 2 6 2 9
26 *
, 2 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2
2 2 6 , ,
,
6 6
2 6 2
2 6 Y 02 2 2 3
0 4
, 6 2 2
6 6 D , , 2 2 26 2 , 2, 26 6 2 , 6 2 O:(P 5 2 2 6 2 , ,
2 2 2 ? ; 2 6
2 2 6
2 , 6 5 2 , 2 6 , 2 6 22 6 , , , 2 ' . 2 2 O:"P + , 2 ( . , 6
2 2 6 /
2 2 2
, ,
6
6 , , 2 6 6 22 6 , 2 ,6 4 2 , 6 , 2 6
26
6
2 S , 2 2
6
,, & 2 & 6 2 2
6 2? , N 2 6 . 2 0 6 1 2 6 2
, 6
2 2 , 6
, 5 6 , 6 6 3 162 6 ,
, , , ,
02
3 4 6 6 2 2 ,
F , ? , 6
4 , ,
2 ,6 2 , 6 6 3 2 6 2 2 &
2, .
, 2 6
? @ 2 3 & 2 2> , 6
1 2 , ,6 2 2 6 2 6 6 2
7 1 2
, S , , 4
,
! C = , 6 2 6 , 3 6
, 2 2
2 27 ,
3 2 2 2 2
2 6 6 , > 2 , 6 6 6 D
6 , 6 2 2
2 ! 2 ,6 1
&2 6 2: 4 2 ( , 8!"( 9 ( 2: 6 , 6 2
& ! . 4 6 6 2 , 6
4 6 , 2 2 , + 2 6 8"N 6 9 6 2 2 5 6 2 &
6 , 6 O:P 6
2 2 2 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 , 6 2 2 , , 26 ,
6
, 2 6 2 6 2
6 2 6 , 6 & , ,
, , 72 5, 2
3 ,
7, # 89 2 3 6 2 2
89 3 , , 2 6 .2 6 ,
3
,
, 4
2 2
2 . 2 2 6 2 2 3
O)P 0, 2 6
6 2 6 = 2 2 , 3 2 2
> 2 6 & & 6 2? 5 &2 & 2 6 6 2 2 2 , 6 , 22 6 2 2
6 , 6 / , 2 2 & & 2 6 2 , . 2 6
6
, 7 6 02 6 6 2 2 2
, 2 2 6
1$) @ , ,
4 6 7 6 , 5, : 2 6 2 2
2 2 D & 2 2 2
, , 8 6 2 , 9 , O:'P @ 6 2 2 3 6 89 6 3 2 6 D
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
3 S 8 9 6 6 6 1 6 & S 8(9
6 2 2 6 3 8 9 2 4 O:$P
,
26 6#
( !
1$) @ 0 2 2
2
, 1 , 8 69
3 8D & 9 , 8 3 , , ,
9
0 & 24 2 6 , 2 2
,
6
6 ,
6 2 6 6 5 2 6 ! 2 , , , 2 2
6 2 2 2 , 3 / , 6 7 6 6 26
6 2
2
2 6
3 @ 2 3 S 2
2 ! 2 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 D , 6 3 2 & 6 , ,2
6 2 & 2 , ! ! !: 2 ! ! $ 2 2 , 6 8 69
& 2 6 , 6 O)P 6 , 2 2 6 ! ! : 2 8! 29 2 & , 2 6 2 2> S ( S , ,6 2 , , , , 6
2 , , , 6 , 2 2
! 2 8! ! 29 - 2 2
, 2 6 = 2 3 S , 2 2,
2 2
, , O)P
61 2 6 6
O)P 6 , + , 2
, 2 2 7 , 6 , , 2 2 5 6 2 2 2 2 6 , 3 S 4 4 2 , 2
2 ,
2 2 O)!P 0 2 S , , 2 & , ,
2 2 2
,
2 6 2 2 26 2 2 6 2
6 ,
6 ,
4 6 6 , 6
2 2 6 6
6, 2 6 6 , 4 2 7
6 O:$P 2 2 2
6 2
2 = 2 2, , 6 2 6 2 #
02 6 # 5 5
:
0
2 , 2 #
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
! @
! ! 5
! @ 5
)
(
02 6 2 6 S
# @ 5
"
5 6 2 2 & 2 6 2 6 S ,6 2 6 , 3 6
S 4
,6 6 . , 6 6 , 2 2 , 2 6 2 6 , , 6 / , 7
, 6 2 6 2 2 6 2 , 2 0 , S
3 S , 1 , S
6 2 6 , &
2 6 S # ( @ ( @ ( 5 ( 5 5 6 , & , 6 D & 2 2 # !
@ 2 2 2 26 @ @
2 S 8 2 6 S 9
2
@4 8)9 #
'
4 D & 8 2 2 2 6 2 9 8!9
3 & 2 2 & 2 D & & 2 6 2 2 !
7& , & 2 2 6 S 2 & 2 , @4 8'9 2 6 S , 7
2 2
D & 4 6 8 4 , 4 , 9 2 6 S 2 829
, , 6 2 , 2 2 2 & 6 2 2 2,
2 2
2 2 2 2 6 S
? & =
# ( ! @ ( @ ( 5 $ ( 5 !
2 2 > 3 6 &2 6 6 6 6 2
2 , 2 6 D , @4 8$9 7 6 D & 2 66 2 , 2 26 2 2
82 9 2 , 7 2
, 2 , 1 6 2 2 @4 8$9 ,, 4 02 2 2 , ' 3 S
' 2 &2 % 2 2 , B , 2 2 2 6 ,, , , 3 S
' ! $ 2 2 2 ! 2 2
! " 2
2 2 . 2
6 2 6 S 2 6 2 8 29 = @4 89 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
. !
B - 2 - 3 S 829 O)'P
0 2 2 = 86 9 ! 8 6 9 02 6 - , . +6 5 8 29 G
! $M! !: ! $ ! $ ! ! ! $M ! ! ! !! ! ! ! !: ! M ! $ ! " 829 O'!!P
0 2 2 2 6 8 2 9 +6 8 6 9 - ,
G 2
2
! M: &2 6 2 , 2 2
!(M 89 5 * O)'P ! ! : ! )
(
0 2 2 0 2 G 4 4
5 2 ! ! 5 2 # ! ! ! 5 2 # ! !
2 6 & 2 8 2 29 6 2 2
2 8 9 6 , 6 2 ,6 &2 +,6 &2
, D 7 6 2
, 2
6 2 ,
6 2
2 829
6 D & , 2 ?
: 2 , , 6 , , 4 K ,, , , 2 3 6 6 S 3 2 . 6 ,
, 2, 6 2 A 6 6 2 2, S 02 , 2 2 2 84 9 6$ 2 6 , , 2 2 3 , D & 2 6 ,6 ,6
, & , , 2 2 , 0 2 1 3 2 2 , 6 6 2 6 2 2 6 26 2 6 2
; 2 6 D26 ,
, 2 2 2 2 2 2 6
O)'!P , 2 2
2 7 , &2 . 4 6 , 2 , 6 6 ,2 , & +2, 2 6 &
, ,
6 2 , 6
8W 9 S 6 2, , & 6 ;
2 6 2 2 , 8 2 6 2
9 2 6 S 6 , ,8 S 9 , 6 ,
6 , 4
2 6 8.+9 , ,( , 6 2 4 , 2,
6 ( , 2 , 4
S 6 ! 6
K@ 6 , 4 2 ( 4 ( $ 6 7
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 6
6 = , " & , , 6 /
2 , 2 8
2 6 , 9 2 2 2 , 6 : O)P , 6
2 6 , ,, 2 2> 6 2 , ,
2 6
2 2 , 2 6 , 6 , 2 2> , 2 6 , 2 , 4
S 2 6 6 ,, , ,
6 2 6 6
2 6 O)!)P > 2 3 1 2 ? , , 2 , 6 2 ( , , 6 , , 2, 2 3 6 2 , . 4 6
( 2 6 ;
, 2 ( ( 2 , 2 2 - 6 ( , 6
2 O)P 3
2 2 2 3 S 6 2 ! !: 2 2 2
! $ 2 , 6 , ,, , , 2 2
2
2 6 2 2 2 6 @4 8$9 2 , 2 2 6 2 2 2, 2 & 2 2, 6 1
4 2 , 2 2 A
2 2 6 S &
2 27 @ @ 2 2 ! , 2
2 2 + 2
& 2 6 ,,
2 6 ? ( 2 2 2> , 2
2 2 4 2 6 , 2 2,
& 6 2
2 2 6 2
6 2 & ! 2 6
2 6
, 6 , ! 2 4 2 6 6 2 , , 2 2 2 2 - 2 2
, 1
, , 2 0 6 6
2
/ 2 , 2 2 2 2 , 2 2 6 2 2 ,
26 2 2 6 2 6 1 6 , 2
5, )K 6 26 2 2 2
O):P =
6 & 6 2 , 2 2 2
26 ,
6 , 2 6 6 6 6 =
2 , 2 F & 2
3 , , 2 7 2 2 #
F
"
!
K , 2 6 & , 6 2 2 , 2 2 &
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
7 2 2 >
2
> 3 S 4
, 2
3 &
3 = 6 2 , 2 2
2 3 S
2 ' , , 2 2 ? , 2 2 2 6 2
6 2 1
;
, 2 , , 2
2 , 6 2 , 2 6 7 2
2 6 , 2 ,, 6 , , 6 2 + , 2 , 6 , 2 2 6 3 6 6 2 , 6
6 6 2 A
2 2 , 2
6
6 2 @4 8'9
8$9 2 , , , 2 2 ,6
3 1 8 9 , 6 , - 2 , 1
6 2 , 6 2 2
6 2 & 6 ,
& 2 4 6 2
6 , 6
6 , , 2 , 2 / , 2 & , / , 6 6 62 6 , + & , 2
& , D22 6 6 6 2 6
, ,
1$) * 1 2 7 5 2 , 2 , 2 (
: . 6 , 2 D & 8 9
, 2
& 6
6 2 & 2 2 6 6 , , 2 2 , 2
, 2 6 6 , 2
6 2 2 1 6 U
. = 2
2
2 6 > , 2 6 S 2 6 36 2 3 , 2 6 2 ,
6 2 @ 2 & 02
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 , &2 , 6 ,6
,6 4 2 2 6 2 , 6 2 , ,
2 2 6 2 6 4
2 6 2 6 3 ,
) 2,2 2 2 4 6 (M ! 2,2 6 O)P . 4 6 2 6 6 !
2,
, O)P 2 , 6 6 4 2
( . 2 2 2 2 6 6 2 2 0 , 6
,
- , , 6 ! 2,2 6
2 LL 6>>
3 ,
6 2
3 7 66 ( 2,2 ,
6 & 2 D & & 2
6 2 2, + 6 4 2 1
6 6 3
2 2 2 2 2 6 6
,
2 2? & 6 /6 6 2 ,6
, 2 , 2 6 , 2 2
2 , 2 ,6 2 6 2 2 6 6 2 2, & =6 26 ,Y 6 6 2
2 , 6 6 6 2 6
6 , & 0 2 , 6 6 ,6 /6 2 6 2 6 6 2
6 4 8 4 9 , 6#
#
!!
6 # 2 , 8 2 9 & 2 2 8 2 6 ( .9
, 8!$' 2 , 9 A 6 6 2 , 2 , ! .
( 2 8 H29 ,6 6 2
7
6 ,2 6
, 6 ) 2, 2 2 ,6 2 . , 4 6 6 )N 4 ) ,2 6 , 2 ,6 ! 2, 0 2
, 4 6 6 ! 2, , 6 , 2 8 ,6 B 1 9 2
6 & 6 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 2 6 2 2 , 6 6 6 6 B , 2 2 6 & 2 , , 6 2
,> 6 6 2 ,>
,
6 2 , , 6 6 , 2
2 2 2 6 26 @ 6 , , 4 2 , 2
6 4 2 6 , 6 7 2 6 6 , 6 S # ;
!
; 2 7 2 , 7 2 B >
,> 6 S 2 6 S 26 2
6 &
6
4 6 .2 , 4 ;
#
!:
,
@4 8!:9 6 , 7
,> 2 , 2 2 6 6 + ,> 6
6 S
4
6
2 , @4 8!:9 > , 8 , 9 6 S . 4 6 6 2
2 & 8 !
; B 6
6 S , 6 2 , 6 6
6
2 3 , 2
& 3 3 +
2 6 2 6 2 6 , , 6 6
6 2
6 , 2 2 6 , 8 2 6 29 & D . & 2 ,
, 2
6 2 6 , 6
,
2 2 3 , 2 6 2
2 2
6 2 . 6 6 6
, 2 2 6 6 1
6 O)))(P = & 2 2 6 S 8 2 $ 2
9 ? 2 , 6 -
* 6 , , 2 2 4 O)(P# , ! , ! , !( =
!)
6
2 N & 6 2 2 6 S & 6
3 2 1
, S 4 !) 6 6 2 , 1 2 2 8 2 1 D 2 , 29 2 , 3 6 (
S 2
S , 2 6 2
2 , , 2
> 2 2 S ( 6 , ( ( , 2
6 3
S 2 1 2 2 & 7 2 6 S O))P#
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, ! ": !( "! = !( @4 8(9 6 2 2 6 S 2 + 6 2 2 6
2 LL , >> 2
, 2
,
6) /C/ -A"0"%"*4 A.% / .0-"*44A , 7
2 6 2 6 6 2 0 22 6
6 2 , 2 6 6
21 6 2 ,
2 2 , @2
2 2
2 -
, , , 2 6
2 D 2 .
4 ,
2
2 2 2
6 6 2 , 2 2 4 1 6 2
2
2
2 6
6
; 2 2
, 4 6 0 2 6 2 7 6 , 6 , 6 , 3 3 D 6 2 6
6
3 02 6 6 , 2 6
2 6 2 4 2
4 6 &
6 2 6 2
4 6 2 6
6 26 6 2
*) 5! , 2 ! 2 2 4 , F 6 2 6 6 6 2 7 ,
, 2 2 7 2 B 2 2 2
2 66 1 6 6 , 2 2 6 , 2 2 72 , 6 2 6 2 2 2 S 2
6 2 6
,
2 6 2 2 6 2
7 2 2 7 2 D ,
, 2
6 , 3 2 6 6 2 6 6 ,
2 ; 6 &
6 2
2
) 0 A & 6 2 6
2 ,
, 6 2 D 6 .!" .: ,
7 6 2 & 6 , 2 , 6 , 2 , 6 2 2 2 , , 6 O)"P &
7 2 3 2 6 2 6 2 4 6
, 6 2
6 6 6 2 D 6 2 , 6 ,
, 6
; 6
6 2 &2 6 2 0 2 2 , 6
2 ; 2 2 6 , , 2 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
& 2 84 29 , 2 A , , & 6 2
6 2 -6 6
, 2 , 2
O)P 6 6 6 4 6 , 2 & 6 6 , 6 2 2 D 2 2 2 2 2 2 6 , 2 . 4 6 3 , , 2
, 2 ,
2 6 2 O)'P - 804 9 22 6 6 6 , 2 & 2 2 6 , - 2 2 , ,
, 4 2 2 6 2 2 6 2 2 2 , 2 6 2 6& , 6 &
2 02 6 2
3 , 22 ; 2 7
2 , 6 6
2 , 6
, 2 , 6 2 6
, 6 2 , 2 ,6 , 2
, 6 6 2 6 , 3 2 6 2
6 2 6 6 6 2 2
, , 2 2 7
4 6 2 2
4 2 2 , ,
0 2 2 6 7 & 2 2 2
2 2 2 LL >> 6
, 6 6 , 2 ¥J 7
6 2 2 ! 6
, 2 2
26 4
2 6 6 2 , 8
2 7 9 26
, 6 2 -6 6 ,6 6 2 D 6&6 6 62 86 6 ,69 6 ,2 , , 6&6 6 62 8. & A . 9 2 6 ,
2 6 2 6 F4 6 6 ,6 6 2
2 6 , 2 6 2 & 2 ,
6 8 69 2 2 6
& 6 , , 0 6 6 ,6 ,6 2 2 2 6 3
2
,
") - - 6 2 , ,
< 2 2 (N 6 , 2 & 6 2 2 3 6 2 ,
6 , 4 6 , 1 & 2
- 2 6 ,
2 , 72 6
6 1 & 2 6 & 6 6 2
6> 2 6 822 Y9 2 6 F 2 2 6 2 2 72
2 % 2 72 4
3 6
, - 6 , 6 2 D 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
) " . 2 2 2 6 2 , 26 D , 2 2 7 2 2 2 F , 2 & 2 , 2
2 , 2 7 8 2 9
2 6 2 6 26 6 3 6 2 26 F,6 7 6 2 6 2
2 LL 2>> & 6 2 6 2 2 2 7
2 , 2 6 !(N 4 G , 2
7 6 4 2 , 2 % , 2 2 2 2 2 / 4
&6 2 4 6
2 7 0 S 2 7 2
2 & 4 2 4 7 2 , 2 N 1 , 2 - &6
&6 1
2 6 2 2 6
2 , , 4 6 O)$P 2 2 &
2
6 7 2 2
2
2 7 2 &
4 . 2 2 3
, 2 1
2 , &6 2 O)$P = 26 2 , 2 2 ! )N 6 , 0 3 2 2 4 2 6 , , 2 & , 2 7 4 ,
, , , 2 , 2 ,6 4
2 2 6 22
6 2
1 2 2 2 6 , 7 4 6 , 6 2 6 2 6 , 0 6 2 6
6 3
, 6 , A 2 2 26 2 2 'N 6 2
6 0 2 6 , , 2 2 6 2 , 6
6 6
6
2
2 2 , 2 2 , , 2 2 , 72 , 2 , 6 , , 4
, 6 , 2 , ? 6 , 6 2 ; 2 2 72 2 6 ,
6 2 6 ,6
2 6 2 2 = ,
72 6 , 2 2 ,
& 2 ;
? , , 1 4 2 72 2
4 7 6 2 &6
,
72 2 6 6 6 2 2 7 2
7 4 2 2 2
2 2 2 8 9 72
2
2 1 2
6 6 , . 2 2 , 2 6 ,
2 6,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 > 6
2 , 2 3 2 6 2 6 2 6 2 , 2
2 2 2 2 , &6 8 6 .!"% 6 .!'9 , 826 .!)% 2 .!"% .!'9 , 82 9 ,
2
& 2
2 , - 6 , 2 , , 6 6 2 ,
6 , 6
6 3 6 , 2
6 1 ,
) 5! x3!!z * 2 6 2 4 , 2 62 2 & 6 , 2 ,
, 6 2 , 62 6 (MN 2 22 6 , 6 2 02 6 2 6 , ; 62 ,, , , . 6 , 2 , 6 16 2 , , 2 6
& 2 , , 2 6 2 2 2 6 2 6
,
, 2 2 ,
62
E 62 2 2
, /
62
2 2
, 2 6 66 62
2 6 , 6 6 1
2 6 , 62
, , 7& ,
6 , 6 O(P F &
, , 2 2 2 2 & , 6 2 ,
6 2 2 2
, 2 6 , 2 62
6 2 ,6 62 2 , , 2 , , ,
,
6
26 2 2 6 6 &6 6 & 62 6
&662 6 8 &6 62
2 . / 5 * 9 * ? 2 6
2 , , 6 ,2 ? 2 0 D , 6 , 3 , % 6
, 2 72 & , 6
2 , O(!P * , D22 6 D22 6 2
2 , 6
1) +$ 1 52 6 2 2 , 2 7 4 3 , 6 2 , 2 2
D 2 , 2 6 3
&2 2 F
6 2 6 2 6 2 , 2 & , . 4 6 , S
2 6 2
2 , , 2 = 2 22 &2 6 6 2 + 6 D 2 2 3 , 2
2 4 , 2 &2 2 6
2
1 2 6 , , &
5) " " 2 ! $&! - 0 2 6 2 2
6 2 6 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 6 2 2 2 3 2 22
2 2 2 2 2 $ 3 ,2 2 2 , 2 2
6 6 2 , 2
2 , , & ; 6 6 2 , 26
6 , , 2
, , 2 0 , & 2 2 & , 2 , ; 7
, , 2 2
, 2 2 5 8 , 2 , 7 2 9 4 6 2 , 2 6 0
2 ? , , 2 2 2
, F , 6 6 6 2 6 7 > , 6 2
7 2 8
2 9 2 ? 2 2 , 6 7 , @ , 4 4 ? 2 , 6 2
) 5! % 2 - 2 . &! # , 2 2
2
6 , 2 02 2 , 2 6
, 4
2 2 ,
, , 6 2 6 ,
? 2 2 , 2 , 2& 6 2 2 2 2 5 6
, 6 7
. !
- 6 5 2
; 2 8 2 A0-9 = 2 = & &
2% , 4 2 2 . , , + , , , 8 2 9
6 , , 2 86 2 A0-9 = 2 0 6 = & . 6 &
8 2 9
2
, 4 2 2 . , , = 2 86 2 A0-9 = 2 0 6 - 6 ,6 0 2 6 6
- 6
- 6
2 8 2 9
2 ( . + ( .
2 6 6 ,6 2 6
6
4
, G = 2 86 6 ,6 2 A0- !)9 -6 6 ,6 ) 8. & )9 -6 6 ,6 ) -* )
4 -* ) . , , G . 2 8 2 5 !)9 ; , 0 2 = & 2
4 0 2 0 , 5 - A0 2 B 5 2
& 2
2
, . 2
, = 2 ( . * 6
4 , . )( . ,
2 8 9 0 8 6 2 2 , 2 2 2 2 2
2 6 1 , 2 G . 2 8, 6 9 ; , 0 6 / & 0 2 4 0 N A0-6 '
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
$(N 8 9 (N
'"N 8 9 :N 'N :N
(N 8 9 (N !N !N (N !(N :N
(N (N
!(N !N ((('N (N (N !"(N N
!(N 'N !(N (N :(N
. ! 8 9 6
- 6
- 4 +
.
6 4 , 2 2 . (( .
2, 1 . , , G . 2 8 , 29 ; , 0 0 6 . 6 4 *6
6
- 6
- 2 6 & - 4 +
"( .
6 4 , 2 2 . ( .
2, 1 . , , 0 8 2 2 6 , G - 81 & A0-9 Q & 0 .2 = 2 4 2 1 &
26 2 6 , 2 , , , , 2 2
, , , T * 8 , ? 69 $ +. ) . $:) - 6 ,6 6
0 2 6 & 4 - 4 )2 8' M$ .9 . , , . $:) 2 ? +
6
, !N 2 6 & 8 ! 2 4 ! 29
, 2 ) 2 = 2 6 6 ,6 & . $:)
6 ,6 ,
7 2 22 6 2 2 , 6 2 2 6 2 . 2 6 , 2 6 2
, , 7 6 2 2 , 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
(N !(N !N
!:N !N !N !N !N (N $N !N
(N (N (N !N
'N )N !"N !!(N + !N
26 2 . 6 6 6 - 804 9 2 2 2 2 &
, , 2 , 2
"
' .
, 2
2& 2 2 D 1 . , 3 , 2 & , 2 ,
?
2 2
, , 6 2 , 2 , 8 2 2, 1 2& 9 2 6
2, 1 2 2 & 2 6 6 2 06 2 6 2 , 6 7 , 2 , 2 2 7 2 , 0 , 2 21 & ,
6 6 , 6 2 B 2 2 6 2 7 , $ 2
2 6 2 2 , 2 2 2 & 4
6 2 "
' . , ( . 2 , , 2 , &6 ,
( . 2 2 7 , 2 7 = , 4
, 6 2 6 , 6
6 2 2 2 7
4
2 2 6
6 2
, , 2& 2 7 6
2 5 , 2 , , , , , 2 6 6 2 6 )
( . 2 2
6
, 6
& , 2 7 + 2 6
2
26 6 2 6 , 2 6 6 6 , 6 2 6 2 2 6 , , 2
2 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, , 2
2& 2 ,6 4
6 2
2 8, 2 9 , 26 , , 2 6 ,
2 72 2 2
, ,
2& , 7 , , 26 2 , 2 2 0
2 , 2 2
6 2 6 2 2 2 2
2 1
2 6 , 2& 2 6 2 , G 2 2 6 , , 2 , 2 6 62 ,
2
, 2 6 ! , 4 6 7 4 2 , ,
2 2 2 & 2 6 , 2 6 ,6 2& , 2
, , , 2 /6 6 . , 6 2 , 6 1 , 2 2 6 1
&6 ,
62 1 6 , 62 ; , , . 62 , 2 1 0 6 , 2 ,
$ , 2 4 2
2 , 2 , 7 6 2 2 2 2
, 2 6 6 , 6 4 2 7
2 6 ,
6) -+10+%*" 01 .0-"*4 .+*-/." A.% , 2 2 2 2
, 2
6 2 ,
6 6 86 6 29 6 2 8 , 9 6 2 2 2
, F 2 2 2 6
6 2 2
*) ,! !# , , 6 , 2
2 + , 2 6 6
4 6 , 2 , 2
2 ,
2
2 2,
, S , , 6 , 1 . 6 2 2
0
6 S 6 2
26 , ,6 , 6 2 3 , 6 S 6 . 6 2 , 6 , & 6 2 4 6 & &2
, / & 6 6 6 6 4 2 ! 2,
2 4 "
! 2, 6 2 6 2 6 6 26 2 2 6 2 &2 A 2 2 2 2 6 , 2, 2 6 2 ,6 6 7 ,
2 2 6 ,> 6 2 & 2 , , D 6 6 0 2 2 6 7 3 5 &2 2 2 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 6 2
26
4 7 , , 2 2 2 6 2
2 2
2 6 7 = 2 2 6 8 9 , ,> S
,> 3 S
. , 2 6 1 & 3 S + 3 , 2
6 3 6 ,
,
26 2 2
2 ,
, , 6
, 3 2 2 O(P 5 &2 ! 6 2 6 S , !' 2 6 O(:P *
, , & , 6 2
2 2, & > 2 2
2 S 2 2 6 , 6 ! 2 , ! . . 4 6 6 1 4 6 6 6 O()P = S 2 6 S 6 2 2 3 6 6
, 2 O((P + 6! , 2 6 &
8.: .) . . ..9 , , 6 , ,6 6 , . 4 6 2 , 2 6 2 ) . !!! . , O()P 6 "$ . & , 7
& / , 6 6 6
, , 2 6 4 , 2 6 6 , 6 6 2 2 6 2 , 6
1$) D 6 6 D22
3 &
6 2, 2 2 6 6 2 O()((P 2 , &2 2, 27 6 , 6 5, ( 6 6 D22
6 6 2 6
6 , O("P 2 2
3 6 , & 8 & 9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 ,
, 2 6 3 & 6 2 ,
6 5, " E 1
2 2 ! !!
! S 2
O(P G ,
& > 2 6
6 2 , &2
1$) G 2 26
7
! , / 2& 2 S !
! O(:P ,6
6 , 7 6 2 2
S 6 3 ,
, 6 4 6 & D 3 2 6 2&2 ,
2 ,6 2 2 6 6 6 , , 85, "9 & # , , 2 2 7 4 2, & 6 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, &
O('($P = 2 , , 6 2
6 6 6 2 2 6 ,
, O($P , S 3 6 6 6 & 6 3 & 6 , 6 2 2
2 6 2 2 6 22 6 2 O!:"P ; ,
2 2 2 2 2, 2 2
4
, 86 69 2 & 6 D & 2, 4 6 2 O"P 3 2, 2 6 2
6 26 2 , , 2 2 8 9 , 2 & 2
2 6 2 . 6 6 2 , 6 = 2 21
2 B 6 , 6 2 2 6
, 6 2 6 6
2 6 @& ,, 2 ! 2 2 6 26 , 2 , 6> 2 2 6 6 ,
3 ! 6 6 2&2 D & 2 2 2 , , 6 > , 2 ,
; 3
, ,
26 2 6 2 , , , 6 , ,> 6 ?
2
,
,>
& 2 6
,
3 , 2 6 , O"!"P
,> 2, 6
, , 2 , 2 2 2
, 2 ,6
7 ,
& ,
2&2 6 2 , 2&2 6 , 2 2 & 2 6 ? , 6 2 , 2 2 3 ,
2
6 2 6 ,6
2 0 6 , 6 ,6 2 2 , 2
, 6 4 6 7
6 ,6 8(M!(N9 2
2 6
6
,> 6 = 2 6 , 6
2 2 2 2 , 6
2 @& 2 2& , 22 &2 ,
, 2 2 2 ,
, 6 6 3 6 6 , 6 2 O":")P 6 D 6 , 6 2 2 2 2 2 7 2 6 , 3 , 6 6 6 26 6 , 2 2 2 26 2 6 , 2 2
, , 8
,9 , 6 2 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
,
, 3 2 6 2 , , 2 2 6 1 , 72 2 , 6 , 2 6 2 ( ! , 2 6 ,
7 O"(P 4 6 2 , , 2 , , =
,
= , 2 + 2 6 6 ,
2 2 26 6 , O""P ,, 2 2 2 2 2 2 6
2 26 6 2 1 , 2 2 2 , 6 2 > ? ,
2 2 , ,
> . 2 2 6 6 2 2 O"P 2 , 6 2 2 2 4 6 2 O"P 6 2 6 6 8
6
9
O"'"$P A
2 6 7
, 2 2 2 6 & 80;9 2 6 2 89
6 2 8@@9 6 & 2 0; , @& 2
6 ,
2 & , 2 O"'"$P 0; & 2 6 @ ,6 0; 2
, 6 2 2 , 6
OP
, 6 , 2
, , 3
, & , D 0; 8 9
8 9 0; 2 2 2 6 ,
6 ; 0; 2 2 2 &
4 2 0;
6 8M: 29 & 2 3 6 26 2 2 2 , O::P 6 2 2 6 2 2 2 2 6 6 6
,
4 , 8 , 2 6 9
6 6 2 2 2 , . , + 2 8 , 2 6 ,6 6 2 6 ,6 2 9 2 , , 2 6 2 , 6 1 ; 2 829 3 2 2 6
72 2 2
2 2> 2 2 2 6
, 6 & 2 2> , 3
, & ,
,
O!M:P 4 6 6 6 6 2 2 2,
6 , 3 6 6 8.! .!9
6
, 2 2 , , 4 2 2 4 2 0 2 2
2 6 2 6 6 &2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 0 616 81 19
2 6 6 & @ 2
6 81 .!% 6 2 6 & .!9 ,6 , 2
, 2 2 2 ; 2
1 2 1 2 ,6 , 3
2 6
%
2 2 2 ,6 6 , 2 O)P &2 1 2 6 3 2 3 O(P 6 ,
2
3 2 6 2 6 6 6 2 . & 6
6 6 , 2 2 2 , 6 2 2 3 2 2 26 26 ,
, , 2 2 2 & 6 2 &
2 2
, 2 ,6 2 6 6 , , 2 2 , 2 2 26 6 , 2 2 , &, 0; 2, 1 26 6 2 6
&, = 6 & 6 26
, &
, 6 2 2 ,
, &
C!
= , 2
2
6 6 2
D 2 ,
2 6 2 76 6 2
2 , ? 6 3 , 2
O"P 2 6 2 , 6 26
, 6 2 , 2 6 6 6 ,
,
, 6 2 3
7 6 8
9 . 4 6 , 2 ,
6 , 6 6
1 ,
, 2 2 6 6 2 , , 2 ! , & 2 6 2 2 , 2
26 2 2 6 2 2 2 , 5 2 ,
, 6
6 2 ,
, 4 6 5 2 2
, ,6
2
. ! ? 2 ; 2 - ; .2 6 06 2 1 8 9 2 0
4 ,6 6 * 6 , 6 6 6 6 1 0 2 6 / 4 6 2 8 9
A 4 6 6 2 & 6
= 6 2 2 6 6 8 6 ,
9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 2
= 6
, , , 2 6 2 2 2
2 , 3 , , 2 2 2 62 , 3 6 2 6 6 , 6 2 2 . 4 6 , , 2 , 2 6 1 ; 6
6 2
2 6 26 6 2 2 , 2 6 7& 6 2 2 22 6 2
6 & 6 2
2 2 .2
1 6 6 2 , 2 2 2 6 , 2 , ,
6 2 6 , ,6
2 6 2 , & , ,> 6 2 6 ; 6 2 ,
(N > 6
, 2 , 6 & 8 , 69 S 2&2 2 66
6 2 , 2 & (N 6 6 2 6 2 2 2
62 , 2
26 0 1 , 8 , 9
8 , 6 ,6 2 9 26
26 , 2 6 , 6 2 , 2 2 6 2 , 6
2 , 2 &
6 1 2 ,
2 2 6
26 6 , 6 6 7& 0 2 3 , , 4 2
3 1 , 6 2 6 7 22
8 6 76 , ,6 U9 A
/ 6
2
,6 ,
6 6 6 2 6 > 2 6 2 6 2 2 , 6 6 , , 2 2 2 , 2
6 2 ,6 2 & 2 6 2 , 2 2 , 6 2 6 0 6 2 ,
, 4 2
2
4 2 ,> 6 2 6 2 , 6 &
6 2 2 , 4 6 2
6 2 2 ,
2 6 2 5 1 2 6 4 2 , 2 2
6 2,2 2 , ? 2 2 , 7 2 2 6 2 2
6 2 8 9 .2 , 2 2 6 6 2 , 2 / 4 6 3 6 2
7 , 6 2 2 6
6 > , , ,
6 6 6 26 2 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
C!
6 6 2 7 2
6 !N
2 2 !(N , 2 , 6 26 86 26 9 6 ,
& 6 2 2 2 2 6 2 & , 6 2 & , 2 , 2 6 & / 6 2 2 ,
6 6 2 2 2 2 , 2 2 6 6 2 , , ,
& , 6 6 2 2 2
, 2 4
2 2 2 , 26 6 , 2
6 !! =
2 , 2 2 , 2 2 ,
2 6 6 2 , 2
. ! ?? 2 ; 2 , 5 2 ;
@&
2 6 & , 0 >
; , 6 +,6 6 4
2 ,6
1 , F 6 A 2,
6 4 6
06 2 6
2 6 6 ,
06 2 2 <
6 6 8 6 2
, 9
2 2
2 , ; , 2 6 2 & 6 6 2 , 2 6 2 6 ,
, 2 6
22 @ 2 1 , 2 2 , 2 2
? 2 72 6 , 6 3 6 6 2 26 0 , , ,
6 2 2
2 6 ,6
1 0 4 02 , 6 2 2 ? 72 6 2 2 = 2 2 6 2> 6 6 ,
2 8 9 6 8
9 62 6 6 , 2 B 2 6
. 6 2 & 5 2 6 2 6 6 2
6
2 26
26 2 6 2
6 S 6
6 2 2 , 6 B 2 6 , 2 2
2 6 2 6 , ;
6 2 2 6 - 6 2 6
, 2 6 6 2 ; 7 6 2
72 2 , ,
3 > . 2 6 6 , , 2 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 6 , !N B ,6 ! 2, 2 2 2 , , , 3 6 , . 4 6 6 , 6 0 7 6
6 6
, , 0
, 6 4 7 & , 2 , , 7 , ,2 2 , 2 B
, ,2 6 2 & 6 & 6 2 & .2 , , 6 2 6 2 2 'M'(N & 6 2 6 F
,
, 6
4 6 , 6 6 2 2 72
2 2 , ? , 2 , 6 6
6 , 2 2 4 2 72 6 OP 6 , 2 2 O'P , 2 , , 72 2 2 2 6 @ , 2
2
2 2 2 6 ,6 O("P =
3 6 6
, 0 21 2 , , 6 2 ,
6 2 , A 6 6 2
2 6 2 , 2
, 2 6 , &
6 6 2 0 2 6 2 6 2 2
, , 6 2 5 2
6 2 ,
6 2 6 , 0
, 2 2 72 , 2 2 6 , ,6
6 2 6 6 (M!(N 6 ,6
2 6 2
? 22 6 6 , 2 , 3
, ,
6
2 2 2
, 2 4
6 2 , ,
6 6
, 2 ,
6 2 2 , 2 6 , A 2 6
& 6> ,6
6
6 26 6 2 2 ,
, 21 ,
,
, 2 6 72 2 6 &2
, 6 6 2 5 , , 8 9 , 8 9 , 8 9 O$P
) *& 2 - #&! " &! !# . 6
2 , 6 6 2 3 , 2 + 2 4
, 2
2 6 2 6 2 2 2 , ! 2 6 8 7 9
2 2 2 8 > 9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
. ! ?
5 @ 0 2
0 6 , 89 0 6 ? G . ; 8 2 , , 9 G 6 & 6 F
2 - 82, 6 ,9 - 1 + &
8 , , 9 - 2
2
6 8
9 B
6
2 , ,
6 ? 2 2 > 2 2
0 2 6 2 2 , 5 2 26 2 & ? ,
,
? 2 2
6 > , 2 6 2
6
S 6 , 61 2
, , ,
, 2 6
6 , 2 2
, 2 A
2 2 6 26 , 6 2 / 26 6
6 2 6 , ? 02 4
2 6 2 2, 2 8 ,
69
2 3 ; 6 , & ,
22 6
, @& & 6 2 8
7 9 2 6 2 , ; 26
& , - 2
6
2 , 2 & , 2 . ,
+
2 2 2 6 6 6
2 2 , 2 26 , 6
2 , + 2 6
6
, , ,6
2 & , 2 2 6 2 6
2 , 2 4 2 , 6
2
6 + 26 7
&4 6
2 6 4 6 6
2 & 2 2 & 2 , 7 2 1 6 2 , 2
/ 7 2
2 2
6 , 2 2 2 6 , 4 2 6 8 9 6 6 6 2 ,
, 2 2 , 2 2 2
2 2 6 2
26 6 2& , 2 0 , , , 6 6 . ,
2
- 26 2 2 , 6 6 2 6 , < 2
2 > 2 2 2 , 2
@ 6
,
4 4 1 2 & = 2 , 2
%
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 2 , 2 6 2
, 6 , 2 2 2 2 4
8 ,9 6 , , 2 2 4 2
6 , 2 & , 6
2 2 - 2 2 , 1 1
2 6 4 6 , , 6 6 2 2 62 2 6 6
, 6
6 2 & , , 6 66
2 22 6 , 2 2 , , , D 2 , , 02 3 , ; 7
2 6 2 2 4 6 2 6 2 2 + 26 6 ? 2 ,
, 2 0 2 3
2 36
, 6
, , A
D 2 26
6 2 2 2 6 2
, , 2 1 2 - 2 & 2 * , 6 6
, , 6 6 6 6 &2 6 ,
, ?
, .
4 , 6 6 3 , 2
2
, , 2 . 22 , 4 6
2
, 1 & > & , ,
,
, 6 D 26 2 , 6 1
, , 2 & = , 6 6
, 8 , 6 2 , 9 ; 6 2
, 2 6 , , 2 2
2 2 2 2 , 8 , , 9 5 7 , , 6 2
,
,
") 1 2 " 2 7 6 - &2 2 2 (N 2 2 2 - 2 6 6
2 , 4
2
2 + 2 ,
6 6 2 > , 6 6
1 2 6 2
2 7 6 2 , , 2
,
( 2 , 2
6 6 6 6 2
! 2
, . 6 2 2 2 6 2, 1 0 6 2 2 2 ; 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 2 D , 8 6 2
,9 2
2 2 6
6 , , , 1 02 2 6 ,
, 2 6 . 4 6 ? & ,6 , 6
? 7 , 2 6 2 26 , , 6 2 ,
6 5 A 0 - 2 5 2 6 8A0- 59 2 2 2 4 7 , 2 8'( .9
7 6 , - 2 , 6 2
, : 2 2, 7 4 2 2 2 ( 2 , 6 2 & ( !
2 '
, -
2 2 2 22 2 2 2 & 2 6 2
2 - 2 ,
,
> A0- TT 2 2 2
8 9 - 6 A 0 2 , 6
,
2 2 2 6 4 2 2 , , 2 !$" & 2 6 6 0
2 , , 2 , 2 2 2 6 , 2 ,
2 ,
4 6 O'P - , , 2
2 , 2 6 2 ,
, 2
2 2 6
6 2 6 , 2
2
A 0 2 2 2 @ 2 ,
2 , , 2 ,
, 2 A 2 2
, 6 , - 4
62 2 02
, 2 , 2 6
2 F 2
2
, , , & 2 6 - 2 2 06 2 , 2
2
@ , 2
, 2 6 , 2 2 - 6 6 2 4 3 2 6
2 , 2
4
+ , 6 6 6 2
2 6 2 &
6 3 , 2 6 2 7 2 3 6 2 2 6 A0- ,
) - &&! !$& 2 , 6 2 26 7 2 2 2 , 2 82 9
72 6
6
6 , 6 . 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2
6 , 6
6
4 6 72 & 2 1
, 2
2
2
6 2 6 2 0
,6 D 6 2 26 6 , 6 0 2 6 2
26 6
2, 7 , 6 6 , 4 6
, 2 5 2 6 3
6% , 3 ,
, 6 2 , 2 , 2
2 6 ? , 2 2 2 2 6 6 , &6 2 8 &
29 D 2 82 7& 9 * ,
5 2 , &
2 6 2 2 D 0 2 4 2 ,2 , &6 2 2 2
, 2 6 6 2 2 2 72 6 72 & 2 6 2
, 6 3 2 21 , , = 2 &6 ,
6 6 6 72 0 2 , 2 6 2 6
6 6 ;
6 ,6 26
2
, 1
,
2 6 2 6 6
, 2 ,
, , ,
2 ,6 . 2
2 2 , 2
2 , & = 6 2
2 2 6 2 6 6 6 2 1 7 1 &
2 + 2
2
2 6 0
6 6 8,2 9
& , ,
& , 6 @ 2 , 2 76 4 6 & 2 6 2 ,6
3 , ? 2 2 & - 2 6
) ' ,#~* &F& . 9& ! $&! " & ; 2 2 2 6 ,
2 6 O'!P 2
6 ,
, 2 6 G 6 6 + 8 2
69 ,
26 F , 22 , 6 ,
8 9 F , 2 6 6 62
, 62
6 2 1 6 , , 2 , 62 6 8 , 9 ; 1 4 3
, 2 8 9 D22
6 26
2 6 2
, 6 1
2 6
22
, 6
6 , 2 6 22
,6 3
,
7 2 , 6 &
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
,
2 ,6
,
2 , 2 , , 2 6
; 2
2 4 , , 2 2 , 6 6
+1+" ! - F 2 , # 0" . 2
- 2 = , . !$: !"! * F = /
B + = .B. . B / , , )(: 8!$:9 : E 5 B 2 E H E / H 0
* 5 ;
0 !() :): 8!$""9 ) B H 0
+ / -6 B (! " 8$!9 ( = , * : 2 - !$) " - @ 0 * 6 F2 F =2
/ @ / 8B
* - , 9 0 , G , !$': (:M" H = , @ =
+, H 2 - 2 ) !' 8!$('9 ' B H 0 H 2 ) ::) 8!$"(9 $ + /
E,2 2 $" ))! 8!$"9 ! B H 0 H 2 )' $ 8$"9 !! B = + # ! ;& A 6 - !$"( " ! 0 B 2 . A 6 ., - ., !$() " !: @ E 1 2 '" "!! 8!$"9 !) B / 0 , 0 H (( !!:) 8!$"9 !( * 01 / 0 : ! 8!$"9 !" E 1
/ H - # + "
. , 0/ G ' 8/ / /
H * 9 0 , G , !$ !: ! 0 -
= B B 2 06 (" "! 8!$)9 !' B F,, - . H 6 ! (" 8!$)9 !$ / H 0 .2 . 2 ) !$ 8!$:9 E F 2 - 2 .2 ' 8!$"9 ! H B # 0" . 2
- 2 = , . !$: $ B / 0 , . - 2 !" '"$ 8!$)9
: H H G @ 0
@ B + . - 2 !" $!$ 8!$:9 ) = B * ,
5 :( 8!$'"9 ( * = . 6 ! G ! 8B 0 F ,
F = 9 .B. - / B 5F !$': :M(! " = . 0 . !$' !)$M! H - 6 B + * 6
+ " !
8B F / ,
+ 9 !$'$ (!!M($ ' . B / + /
* F 56
! 8B F / ,
+ 9 !$'( !':M! $ F / 5 !
8B F / ,
+ 9 !$'$ !:M : = ,
. +6, H B *6
H + , H 8G
- F1 9 2 - !$' !M:( :! = ,
. +6,
H B *6 H 2 " (": 8!$)9 : + + 2 * F 56
= +,
. B / H - 2 0 "$ '! 8!$'9 :: * F 56
@ @ F
E / , 2 0 E *
0 @ + " . G .B. - / B 5F !$' :) . * .
85 1
+ 9 + 2 - , !$': !"M!': :( 0 B
H 0
@ H - 2 - 2 : )'" 8!$'9 :" + - / F * 2
F / H 2 " !( 8!$!9 : H E H ! !! 8!$!9 :' * F 56
! 8 C . C .
8B / ,
+ 9 !$'$ M(! :$ * F 56
0 + 6
H B2 H - 2 0 ": )$ 8!$)9 ) B H 0
B F / , . G 8F * 2 9 ;& A 6 - !$': !((M!$( )! +,
0 0 H - 2 0 ($ !:" 8!$9 ) 0 0 +,
H + B6 , - 2 0 ) : 8!$)9 ): B H 0 + / * H /
H 5 H 2 ( ": 8!$"$9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
)) * F 56
" " + " ! 8 B * 6
. H + 6 9 @ !$$ $:M!' )( B ; -
B + * 6 - 2 B $ "": 8!$$9 )" Q @ . 1
; / H . 0 ' :" 8!$"'9 ) -
. 5& H 0 .2 . 2 !" :($ 8!$"(9 )' 0 5 @ = +,
F = / H 2 - 2 80 @ 9 ) !: 8!$(!9 )$ / = / 6 H - 2 - 2 ! (:: 8!$"$9 ( 0 2 5 2 = @ 0 . B
B H / $ "$ 8!$)9 (! 4 ' @
2 ; H !$) !)" ( * F 56
H B 2 H - 2 0 " !' 8!$!9 (: * F 56
H - 2 0 " :)( 8!$!9 () +, # # "! "= 1.0 mm
Characteristics of system
Examples
Particles invisible by electron microscopy; pass through semipermeable membranes; generally rapid diffusion Particles not resolved by ordinary microscope but visible by electron microscopy; pass through filter paper but not semipermeable membranes; generally slow diffusion Particles visible by ordinary microscopy; do not pass through normal filter paper or semipermeable membranes
Oxygen molecules, potassium and chloride ions dissolved in water Colloidal silver sols, surfactant micelles in an aqueous phase, aqueous latices and pseudolatices Pharmaceutical emulsions and suspensions
6 2 22 6 7 , 6 6
2 2 6 S 6 8 , 6 62 6 6 1 9 2 2 6
&
4 6
6 6 2
8 , 4 9 2 2 2 6 B , 2 , 7 6
2 2 6 6 2 2 6
, 2 6 26 ;
6 6 2 , 6 2 6
6 2 6 2 , 6 22 2 2
, 1 6
7 2 &
6 2 @&2 6 2 2
2 2 & D 6 2 6 2 2 , 2 2 6 2 7 ,, , 2 2 8 9 6 2 2 , 2 2 26 2 2 ,
62 2 6 2 2 , 2 2 ,, , 2 4
) - &&! *!& 6 2
6 26 OP F4 2
, , 6
D &6 2 , 2 6 2
6 8 2 9
2 1 , 6 2 , 7 , ,
6 6 2 , 2 , , ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
O:MP 2? 2 6 , , 2
, 4 , 4
2 1
, ,
1 , , 2 2 6 6 2 , O'M!!P , 2 2 6 2 , . 6 2 & 6
26
, 6 . 26
2 ,
8 , !$' $$2
9% ? , 22 3 , 8 , & 9%
, 8 , 9 O!P .
, 2 3 2 O!:P .
3 , 2
6 , 6 6 2 2 6 2 ,
1 6 2 2 & 2
. , 6 6 2 2 6 6 6 6 , , ,
, O!)M!'P 6 , 2 2 & ,
2 &2 6 &6 6 8+@09 6 2 &
4 62 &
&
6 62 , M 6 2 , 2 ,
, O!$MP - 6 2 2 6 2
, 2 ;
, , ? & 2 2 2 6 2 , 2 O:M'P 2 M & 2 , , ,
, 2 4 6 8;=9 2 2 = 6
2 2 6
, , 2
2 , ;= 2 2 8=;9 2 6 2 6
2
3 0 2 2
2 4
6 @2 2 6 2 6 4 2 2
2 6 O$M:"P 0 6 2
2 2 , & 2 2 6 7 2 6 6 2 4 6
6 , O:P 0 4
, 26 2 , 2& ,
, 2 ,
, 6
4 ,
4 7 , 4 , 6 2 O:':$P 2
, 2 , 6 , 6 - 2 , 2 6
X 6 , , 2
2 7 4 0 , , 8 , 9 6 52 , 2
, ; 6 2 5 2 6 2 2 2 , , 2 6
26 1 8 , 2 , 2 9 , 2 , 2 2 1
2 & , 0 62 62 , , 2 , 2 2 6 6 2
; ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
62 4 62 , 2 , 2 , 2 2 6 2 ,
7 2 , 6 , 2 1
) 1/ *%.*4 -+0-+. *) -&! - 2 , 7 1
/
, 6 2
6
2 2 2 1
3
, 2 , , 6
6
6 . 6 2 1 3
, 2 , 2 2 6 6 6
6 2
2 , 2 , 6 6
6 2 2
,6 2 85 2 4
4 2 6 2 1
0 G9
, 2 & 2
2 , 2 2
1
7 5 &2
2 22 , 6
26 6 , ,
,6 , - 2 6 26 & , , 2 2 , , 2 ,, ,
, 6
2 ,6
7
3 6 O)P 22
2 6
6 @2 7 2 21
5 &2 62 & 6 66 6 2 62 1
62 1 1 2 2 2 O!)!P -62 & 2 2 62 6 2 7
, G 2 & & 2 , 2 6 2
, 2 2 02 6 , , ,
&, , ,
6 26 . 1 , 6
6 2 6 2
2 2 3 6 2 2 1 6 + 6 S
2 S
,
D O)P 2 6 2
, , ,
8 9 26 2 , 2 8 , , 6
, 9
>
6
6 - , 6 7 , 2 2 4 2 * 1
0
O):P 2
1 2 6 3 , 6 ,
1 , 6 6 3 , 8 , 72
29 6 0622 2
, , 622 2 2 6 O))P 6 3 6 0 2 6 6 6 2 , , 6 2
6 D ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
,
& 2&2 2 &
2 2
2
6 ,6 - D 2
2 3 6 ,
2 2 1
1 6 2 , 4 ,
, 6
6 2 1 , 7 6 , O")(P .
6 , 2 4 7 1 , &2 , , 6 !M( 2
, ! 2 1 6 &
2 2 = 622
4 2 1 2 , 2 8 2 9 2 2 8 2 2 9 2 2 8 ? 2 9 O)"P 1 26 & , 0 > 2 4
, , 2 2 2 ; 6 6 2 D 2
4 2 26 2 , 1 0 6 6 6 8 2 2 6 2 1 9 6 6 2 1 1
1 6 ,
, 2 = 2 , 6 , 1 , , 1 , 2 1 , 8 , 29 4 6 O!:P 6 2 ,
1 , 1 6 ,2 2 4 6 5 2
2 1
& 6 6 26 2 G
2 *
, 2 2
6 2 4 7 2
+ 2 2 6 2 2 4 6 4
, 2 4 22 6 5 &2 ,
2 1 ,
, O))P 0 2
1 2 , 2 - , 26 2 2 2
2 G
2 6 , 4 2 6 , 6 6 2 , 2 . 2 2 2 , , 4 2 2 , + . 4
) 2& - 2&! - ; 2 6 2 &
2 2 O)'M(P = ,
2 # 7 ,6 1
7 %
, 2
2
, 6 6 2 , ,
) 7
6 4
4 4 2 6
2 6 ; 6 4 , 829 , !6 2? 2 , 2 , , , ,6
6 2 2 6 26 ,6 2 ! #
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
$ !
$$ !
!
$
$$
4 2 2
4 4 6 G 6 2 ,6 , 6
, 2 ,6 6 2 4 2
26 2 6 6
) 2 2
2 2 2 & ,6 0
1
2 ,
2 2 6 2 6 2 6 2 4 , , 2 2 26 2
6 /
2
,,2
, 6 6 2 2 2, 6
2 G 6 ,# 89 E 2 89
6
89
M
F
8 9 , , , 3 6 , ,
,
1 5
3 6
89M89 , = 2 2, 6 , 6 6 , 6 " @ , 6 6 = 6 ,
, 7 , 2 2
4
2 6 6 2 0 .
+ ) 2 4 , 4 2 2 , 26 2 2 2 5 &2
1 , &6 2 , ,
& 1
+
2 2 5 2 ,
6 6 2 8 , 62 2 & 9 , 5 &2 6 &6 , 2 2 6 & ,
2 6 , 26 2 , 6 ,
2 6 6 2 1 , 8-Q.9 +
, 1 , , 26 6 7 0 , 6 5 &2 , ;= 2 & , , 2 , 6 , 7 6 26 , 6 2 6 & , , 2 , :
6 6 0) , 7 , 02 6 2 , & , # , 6 6 6 : = , 2 2 ,
, 5 , 2 O!:P B ,6
4 6 , # 7 6 , , 6
6 2 3 1
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
7 8 , 6 2 2 6 2 9
, LL >> LL >> , ?, F
G 6
; 6 , , , ,6
O(!M(:P 6 FG; 6 6 6 2 6
, , 6 2 2 ,, , ,, ,
4 6 2
3 6 6 2 , FG; 6 2
, 2 O()M("P
;= 2 =; 6 2 2 & 2 5, ! O!:P 6 ,6 ,
# ,6 3! ,6 3
,6 3 ,6
1$) ? FG; 6# , 8 ,6 3!% ,6 3%
,6 39
3 7 2
, # 3 3! 3
5 2 2
,6 2 2 2 3 , ,6 3 2 6 , =
,6
6 2 2 2 3 2 2
2&2 2 32& 6 6 2
6 , 2&2 2 ,6 32& ,6 2 2 S 6 6 2 6 ,6 2 2 2 , , 2 6 6 2 2 2 ,6 ,6 / 12
2 32& 6 !M
1 &2 6 ( 2G O)!P
6 2 2 2 , 8 ( , 9 2, 2
D D 0 D
6 2 2 2
2 ,6 2 2 2 2 2 ,6
,, , 6 6 / 2 , FG; 6 6 2 2 ,6 S 2 ,6 32& 6 6 2 , , ,6
, ,6 32& 2
89 1 , 6
6 89 2 6
89 8 , 9 2 2 6 2 , 6 ,6 3 , ,6
, 6 6 2 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 2 6 , 2 ! ! V
, , 6 2 6 8 , 6 9 2 6
2 2 2 , 6 4 D , , 5 &2 : 4 D 2 6
0 1 + 6 O!:P
4 6 6 4 D 6 ! 2 6 , 6
6 , , 5 2 S 6 6 ,
& 6 6 6
+2 6 , , 6
, S 6 , 6 5 & 2 2 . B +) F
/ 0 . ,
. , 2 6 6 4 6 2 8 9 2
2 7 ,
2
6 6 2 2 2 , A , 6 4 2 2 ; 6
6 6 4 2 6 2 6 @& 2 6
, , 6 , , 7 6
, 4 , 2 4 2 , # , 4 , 4
, ,
&
4 2 6 6 4 - , ,
$ , , $ 7 , 4
6 , !' 6 4 +6 6 6 4 , , 2 , ; 6 26 , 7 6 6 4 6 2 ;
6 6 6
4 6 6 6 4 6 2 2 , 2 4 6 2& , 6 , 6 7 , +6 2 & 2 6 S
, 2 4 ,
2 26 ? D 4 , 6 5 6 3
6 26 2 2 6
, 2 2 2 2 2 , 6 , 4 , , 2 2
6 6 4 2 2 3 & 2 2 2 S 6 , , 5 &2 6 ,
, ,
2 , 6 4 2 , 6 3 , , 6 , , , 1 , 1 , * , , 6 , 2 , , 1 , , 4 6 2 3 2 2 S 6 , , 8 , 9
6 4 2 6 2#
D 2 7 2 4 2 2
2 6 2 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
!
6 2 2 3 2
, 2 4 , 26 ,
26 4 , 4 4 4 , 2 LL >> ,
LL , >> , 2 # 89 6 6
7
6 ,6
89 2
7
, ,6 ; 4 ,
2 4 4 4
4 0 , 2 2 72
, 8
2 9
8 9 6
, 2 6 2 6
2 2 6 2 2 2 6 2 26 , 2 2 & 2 2 6 6 2
2 , 3 6 , ,6
6 ,, , 2
1 6 2 , 7 6
3 2 , 6 ,
? , 6 , 6
2 , 6 - 62 2 -62 2 26 6
, 62 6 4 2 2 6 2 4
2
2 ,6
2
, 62 6 62 2 1 , 6 1 2 O)!P @ 1 , 62 6 ? , 2
,2 2 2 62 ,
, 6 ,
, 2 6
, 6 2 2 2
2 62 6 2 2 62 ,2
2 , 62 2
D & D &
S 2 ,,2 , & , D
,, , ; 2 ,, ,
,,2 6 62 85 2 2
0 G
G 69 , 6 2 2 6 26 6 2 2 LL >> , 2 2 6 26
, ,6 26 6
,
2
&2 6 6 2 2 , S 6 , , =
, 6 4 , , 2 2# 89 2 ,
% 89 2 , 2
") ! !> 2 2 D
,6 4 D , 2 LL >> 85, :
/9 2 2 26
,,2 2 6 2 , 62 A
,
1$) @
# 89 D 7 % 89 6 7 85 2 B "(9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, = 62 & 2 2 2
D , - D
2 2 , , , 62
2 , D LL >> 85, :
9 @&2 , 1 62 , ,6 ,2 6 2
4
*/ - D 4 & LL6 >> 85, :
.9 6 & 2
/ 6
2 , 2 4 6 8 / ,2 4 9 6 6
2 8 / ,2 4 9 6 4 8. 4 9 - D
D
*/ 2 6 , 6 2 2 2
& 6 2 4 6
6 2 7 2
6 * 6 2 , , 2 & 2 2 2 & 6
2 , , &2 , 2 & 2 , 5, ) O!:P + , * 2
6 6 # 8 6 2 9 8 2 9 , , %
4 6
, ,
6 , 6 2 6 6 2 2 , 2
1$) 5 6 2 & , & 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 6 , M 6 2 26 , D , ,
6
7 ,6 4 2 %
2 ,6 2 6 2 2 ,
, 6 2 LL >>
) 10+%/4*.0 * .6 *) 2& , = 7 2
LL 2 2 , 6
>> 5 &2
6 6 6 8 9
.;; , 6 8 9 / , 2 6 2 6 O""P 3 6 2 , & 2 86 4 9 8 9 0 2 , 6 6 2 6 4 6 , 2 2 , 6 6 2 6 26 6 2 / 1 , S 6 D , 2 2 6
6 = 6 , 6 4 &2 6 &2 & 2 + , 6 2 8 2 ..9
2 .. 2 ,, , 2 2 /6 ,
, 2
6
2 , 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 2 2 26 2 , 6 &,
2 4 6 % 2 6 6 2 F4 6 2 6
2 2 6 2
2 0 7 , 6
6
6
6 2
.5 8.2 , +
9 6 , & , # , , 2 6 , , 2 6 1 , ,
, , 2 7 6 0 7 , 6 2 S 7 2 6 6 6 6 7 2 , > , 6, 3 , 2
6 7 6 , 7 6 2
,
6 , , # 2 81 9
6 , ,
, , 2
0 6 6
. 6 , 6 , , 2 6 2 6 @&2 4 6 22 2 2
6 2 622 2 2 . 2 2 6 2
, ,
0 600 2 6,6
, A
6 6 + ,
6 06 6&6 6 , 2 .+:8.+98;.+.+9 ;+ !
!'
"
" , &2
- 6 6 7 6 8+F/9 6 2 O""'P 6 * S O"$P ( 6 , 2 +F/ 6 * S > , 7 +F/ , 86 , 9 6 6 ( 6 2 2 , # +F/
N 6 (
'
* S 2 6 6 & 8@;9
6 LLN @;>> LLN 6
>> 0 2 +F/ 6 2 2 6 6 1 2 6 , , 8 G/ 2 +F/ 6 2 7 4 2 7
2 9 5 6 2 , 6
2 6 , , 2 6 2 72
, - 6 6 2 ;= 2 2 6 6 2 =; 2 2
2 4 6 26 6 8 2 2 9
, 2 82, 2 2 2 9 2
6 4 6 4 6 ? & 2 22 2 2 ( (N
6
6 2 , ,
1 6 2 2 2 6 2 6 2 2 & 72 , &2 0 6 2 . O!P
) - &, " !! 6& #$ *$ - 6
2 : 7 2 , 2
6 62 , , OP - , ,
,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 2 6 , , O:)P *
2 2 1 , 2 6 62
&
, 2 2 1 2 6 , , 2 6 4 2 , , 2 6
, 4
6 2 + 2 , 6 + ,
6
6 3 6 , , , 2 2 2
6 , / 6 6 6 2 ,
, , 2 6 , ,
62 , , 06 2 &62 6 6 &6 6 6 &6 6 2 6
2 6 , 6
7 8 , 2 , 9 62 6 8¨!N9
6 6 , 8©!N9 0 ,
, 7 6 , 2 2
A 2 6 62
2 6 2 = 2 6 6 & = 62
6
, , 22
2 , ,
2 6 , 3 = , 2 26 , 1 ,
& 6
2
2 , 2 6 &
6 & 6
6 , 2 2
") " !!$ *$ 6 2 6 2 & 6 6 ,
. ! @ .7 - . 8, 2
62 9 , ; , .7
; ,
-
&
0 &
0 &
2
-
& 5 & *
@& 6
0
=
06
0 & - 2
,
.6 2 &
- E 6 , 2 , , 2 * 2 * , 2 F , 2 -6 2 C . ,
, , F , 2 - 0 T , 2 &
.
*
E
0 . # 2 6 2 &6 2 6 * 6 62 -6 62 6 6 & 62 02 6
, 6 +6 5 2
8 B
+ 7 + 4 6 2
2 + , 4 3 6 2 , 1 , + D 6
6 3 , 6 2 & 2 2 , 6 ,
3 6 6 2 ;2 8 , 2 9
1 8 , 2 9 26 6 , 6 & 2
1 ? 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 6 6 , 6 4
, 2 ? 6 2 5 2 6 1 6 6 2 2 2 6 2 +
62 6 , ,6
+ 6 2 5 &2 6 6 & , 2
2 6 2 +
6 2 + , )M! 26 D
& 2 +
&2 + 6 4 , 6
, +
6 2
) -,, - , 2 , 2 6 2 6 2 6 2 , 2
2 6
2 , 6 6 2 O(P 4 4 2 2 2
& 2 8 , 6 6 9 & 2 2 , 2 , 2 / , 1 2 2 , 8 9
& , 26 & .
6 2 6 D 26 2
D 1 4 6 2 , 2
, .
+ A0-
2 22
7 2 2 , 2
2 2 +
6 2 .
@2 6 2 6 ,
6 . 2 26 2 , 2 5 4 2
6 2 2 6 6 0
6 2 1 62
O"P 2 , 4 6 22 2 2
8 , 1 2 9
2 6 6 26 6 2 2
6 26 , .6
, 4 6 2 , 6 2
?
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, ,
2 6 , 2
26 2 6 1 6 , 7 2 , 4
26 , 7 2 2 4 0 2 , 2
, 2 3 6 ;= 2 5 2 2 6 2 6 &6 1 8 9 2 6 0 2 , 2 22
, 3
2? S 6 , 2 2 , 2 6 8 9 & 6 1 , 3 2 6 ,
, 2
; 7 26 8 , & 2 9 +
2 2 6 , 8 2 9
8 9 , , 2 O'P 5 6 2 2 ,
2
* , - 8*-9 ,
S 6 6 2 2
) * 9 6 2
, & , , ? & 1 2 &6, G 2
2
& 1 6 2 6 , 7 6 2 2 ,
2 , 26 6
, 22 6 2 ? &
4 2 &
6 , 6 6 6 2 2 & , 89 89 &6,
& 0 &
2 ,
,
2 &6, 6 2 , & 7 2 , 7 , 2 , & 6 & 6 ,
, @&2 6 , 6 6 &6 8/+9
6 6 &6 8/+9 6 22 6 , , 2 ! !N &
, 2 , , , & , 6
2 6 & 1 6 26 @&2
2 2 , 2 2 7
6 , 2 & 6 , , 4 ,
, , & 3 2 & 6 , 6 2 61 & 6 , 2
&
6 & 6 S 6 2 6 ,
2 & , 2 6 4 2 2 7 ,6
6 6 ; & 6 , 6 2
6 6 &6 G 2 @ & ? 2 6
6) /-0 7 6 2
2 2 4 5 &2 8
9
26 ,
, 2 2 8
, 9 & 2 2 2 , 6 2, , , 7 , 1 .
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, ! 2 1 2 ( 2 2 2 , 2 !
( 2 = 2 , , 2 6
2,6 6 2 2 0 , , 2 6 2 4 , 4 6 , 2 B 6 6
& , 6 , 2 4 2 6 2 , 4 6 0 2 , , , ,
2 2 2
2 2 2 6 , , 2 76 6 , 4 , 2 ;
2 , 2 6
, 6 6 2 6 6 0 2
2 2 , 4 6 2 6 6
4
6 6 2 , 2 , 2
+ 2 ,
2 , , 6 , 2
*) '= 48 2 4 S
2 , 0 2 6 2
, 6 2 26 26 , 6
S 6 2
1 2 2 ,
2 2
, 2 2 2 LL/
2 >> 2 2 , 6#
:0
$
, 2 2 0 , > 2 6
2 , 5 6 , 6 2 7 LL 2 2 >> 8 09 / 2 S 2 2 0 6
6
6 6 2 ,
/ 2 2 2
2 2 2 2 , , 6
, 4 , 2 2 0 > 6 2 v # v
. ! . ! $ !'
!
2 !
2 2 6 . 6 , 6
6 2 2 , 6
2 ,,2
D 2 6
0 , 6
6 6 , 2 6 2 2 2 2 0 , 6
,
2 , 2 26 & 2 , 8;= 6 9 2 , 8=; 6 9 2 ,
3
& 0 > , 6 6 2
6 6
26 S 6
2 2 O$P ; 6 4 6 6 22 2
2 2 2 2 6 7 + 4
2 6 2 , 2
, ? 2 2
2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
0 2 , 1 1 7 6 + ,
& 2 , 7 6 7
6 2 2 , 2 26 6 6 , 6 / 6 2 5 2 0 > 6
3 2 2
6 + 2 6 !:
, , 6
6
S 6 6
, , 02 & 3 6 6 6 6 ;
2 6 6
6 * 6 6 6 2 6 ? 6 6 ,
7 2 7 2 2 ? 2 2 6 1 2 6 1
6 6 2 , 2
,
) 1! &&! &&! - 1 2
, 2 2 = 6 , 6 & ,6
6
LL D >> 6
2 6 2 , 6 2 , 6 6 , 2 2 2 2 6 2
2 S 2 6 , . D 2
,,2 , 6 2 6
, 6
6
, , 1 M 2 , , , 6
S 6 2
2 A
26 6
2 ,,2 2 LLD>> LLD >> LLD >> 8LLD >> 6 29 = 2
D D 6
2 , 2 2 2 D 6
26 6 2 2 , . D 6 2 6 2 6 2, 2
, , 6 6
2 6 2 6 6 5 , , 2 6 , 1
, @&2 2 8!M!N9 2 8 , 2 2 9
8 , 2 2 9 O'M':P ? 6 2 + 3
D , , . D 6
62 + , , 2 6 O'!P D 2 6 2 D , , 2 2
, 6 ,
, 1
A
1 1
2 , &2 2&2 2 D
1 2 S 6 , D D 2&2 2 2 2 2 D 2 26
?
62 2 2 2 D 4 62 2 6 , 6 , &6 2 6
26
6 1
6 . 2 6 2 6 D , ,
62 2 = 2 , D 6 2 2 2 26 D , , 62 1 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 < 6 6
66 < , 6 6 A ,
6% 6
6 2 D , 6 % 6
") "#! 5 8 - !# , 2 , 6 ,
4 , 1
6 O')M'$P 6 , 6 2 26 2 , 2 2# ; , 2 ,
62 2 ; , , , & 2 3
6 6 , 1 ,6 2 ,
, 2 6 2 , , , , 2
, , , 5> 3 2 3 2 2 2 2 , , 6 1
, 2 2 2 , 2 , , 02 D 2 3 02 , &
2
6 1 & , , 2
2
2
1 2 , & 6 , # ,
::
!!
6 2 % 6 , 4 2 2
2 2 2
2 6 2 2 8 !! ! " 9 6 2 !:N !N 2
,, 2
,
. 6 , 2 D
, , 2 6 ? 2 6 , . 2 3
2, 2 , 2
3 2 ,> 6
4 6 1 6 & 6 6 , 6 6 2 2 6 , , 6 , ,
, &
, ,
1
2 ; + 3
2 6 , , 6 6 &
6 2 2 2 6 2 , 2 , 6
6 , 6 , , , 2 D 8 9 2
2 3 2
26 2 , -62 2 3 6 26 2
, 26
, , 2 2 6 2 2 2 62 2 6 2, , , 6 2
6 , , 5 &2 , 6 6 ,
26 6 6 2 6 2 26 & 3 2 ,
& 6 3 , 2
, 2 2 , 6 62 89 G , & 3 6 2 2 8 ,
9 2 2 2 2 2 -62 , , 2 = ? 6 1 4 6 6 4 2 , 6 2 3 26
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 ? 7 2 1 +, 6 , 26 2 , 2 ,6 2 , & , 7 6 , 6
, 6 2 O')P
1 6 ,
,
, 3 & , 3 3 ,6 , 22 6 ,
,
1 2 ,
4 26 26 O$'$P# 89 1 , % 89 2 6 2 ,% 89 , ,6 2 , , 1 % 8 9 , , 8 , 9
8 , 2 , 72
9% 8 9 6
4 6 , %
89 2 & 2
, ,
) - &&! 66 2 2 2 2
2
7 89 2
, 6 2 , , , D , , D , ,
89 2
, 8 & 9 , + ,
3 2 , ,D , ,
4 2 , 6
6 6 6 6 2 ; 6 2 , , 8 , 4 , 9 2? 22 2 26 6 6 5 &2 26 !(M( 2, , ( 2F 26 2 2 , 6 !M 2F 4 6 , 2
2 2
, &2 6 , 2
7
2 2 2 , 6 , 4
4 6 6 2& 2 , * 6 6 2& 2 6 6 ,
,
7 4 6 8 , 9
2 2 O$P 66 , A0- 6 2 LL5 ; 0 >> 6 26 , LL; 0 >> 6 2& , D 8 , 2 9 1 , , 8 , 2 9
, , 8 , , , 2 & , 2 2 6 9
8 , 2 1 9 2 6 2 S 6 2 , 6 4 6 2 5 2 4 , 2 , & 2 & 2
& , O$M$:P 2 & ,
2 & , 2 2 -
6 2 /6 4 , 2 & & ,
, 2 & 2 , , 62 6 6 ,6 ) 6 , , 62 6 O$)$(P
4 8 2 2 , , 2 &9 , 2 + , 2 , 4
, 4 6 3 6 2 8 9 , 2 6 2
6 , 2 & 2 8 , +
6 * 9 & , 6 2 6 , & , , , 2 6 &2 6 & O &1 -
@&
B 0 8-
9P
& 6 0
2 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
&2 / 6
& 6 2 2 , 6 2 6
, , 2
2 6 4 , 6 6 (
(N & 2 26 & :N , 2 2 ? 06 , 6 2 ? , 2 6 S 6 ? .22
, 6 , ; 2
6 2 2
6
4 2 . !
) % 2 ,!$ 0 , 6 1 81 9
,
2 4
2 , 0 G 2 , 2 76
, 2 2 2 6
7 , 6 2 2 2 2 2 , 2 & , 6
, 8!M! 2F9
7 4 2 2 2 3 2 3 *
3 3
!
* ,
2 6 2 5 &2 ! 2F 2 , 6
7 , 2 2F * 26
, * 2
= * ! 2
,
6 , 2 4
2 , 6 6
2 , D
D 6 2 , 2 2 2 , , O$"P
D $N , 8* $9
6 6 , D 7 2 2 D * 2 2
D * & #
* *
!:
, D &
2 2 , 2 D 5 &2 ( 2 2 2 D 6 2 7 2 D 6 , D * 2 & , , 6
2 2 LL 3 >>
3 , 2 2 2 D 0 2
6 , >
2 2 , 6
2 6 2 , 4
2 2 G 6 5 &2 ! 2F , 6
,
2 , :" 2
, 6
2 2 6 2 6
,
, 2 2 7 2
2
,
9 , 8 9 4 8 & 9 , 6 1 6 2 6 , , O'!$P @2 6 2 6 #
O$'M!P , O!!!P
, O!:M!$P 2 O!!M!!)P
2 O!!(M!!$P G 6 4 6 2
2 2 6 , W 2 - 2 2 6 6 2 ,
, , @2 2 2 2 2 2 2 2
2
6 # 2 , 2 809 6 2
*) .# 2 ! /
2 2 6 2 2
, 4
6 2 2 0 ;= 2 , 6 2 4 2 )(N ,
6 2 7 . 6 4 6 2 2 =; 2 , 6 2 4 )(N ,
2 7 * 6 ;= 2 2 =; 2 2 7 6 6 , 2 2
2 ;= =; 6
, ;= 2 2 ,
, 2 =; 2 26 2 6 2 6
2 2 2 6 2
, 7 6 3
2 2 2 , 2
6 22 1 ) O!P
+ 6) %/40 2 6 2 , 22 4 8 4
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 2 2 & 6 2 2 2 6 2
. ! 2 6 2 8=; ;=9 -
6 6
.
6
;
- 2 ,
2 2
2 2 6 4 6 6 2
2 , 2 6 22
& 2 & , 2 2 6
2 2 5, ( 2 6 =;= 2 O!!:P ! 4
6 , A 2& , =; 2
2
=; 2
4 , 6 A 2& , 2 =;= 2 2 = 8=;=9
6 2 8;=;9 6 2 2 B 6 2 2 , , , ,6 , 2
6
, O!)P S 6 6 2
=;= ;=; =;;
=;;; 2 O!(P .2 6 , 2 2 2 1 , 2 , 7 ;=
=; 2
!$($ H + 0 2 2 LL2 2 >> 2 2 6 2 O!"P /6 2 2 6 2
, 2 , & 2 2
5, " O)P 4
2 2 2 6 0?J2 O!P 2 2 2 2 6
2 6 26 O!' !$P 2 ?
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 4 , O!:M !:P + 6 , & 6 2
2 ,6 2 2 2 1 6 2
2 2 2 6 2 2
2 2 26 3 1 # 2 2 2 1 , 8 66 !M! 29 2 8 2 2 2 9 2 2 ,
$ F2 6 2 2 , , ( 2
2 6 2 2 2 6
, 4 2 2 6 2 , 2 2
, 6
3
2 2 6 G 2 O!::P , 3 6 85, 9 O!:)P 6 2 6 , 6
, , , O!:(M!:P 5 6
, 6 6 2 . !(
!"
) * . 0 6 2 7 6 / 2
O!:'M!)P 6 6 2
1$) D 0 2 =;= 2 85 2 B '9
2 ;; ;= 2 / , 4 0 6 2 6 ? 2 6 6
4 6 2 2 2 6
6, D 0 6 2 2 ,
, 62 2 2 2 7
& 6 4 ,
2 1 2 ;; ;= 2 A 4 6, D 62 , 62
7
, 2 2 2 , 2 ,
5 2 , ,
, 2 2? , ,6 2
2 2
, 2 2 6 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
) 1 ! - .& 2 ! 4 2 6
, , 2 ,
4 2 8 0 T9 @ 2 4 ,6 6 2 6 2 , 1 , 6 2 4 4 2
4
,, 2 7 2 6
2 , 2 2 , 3 2 6
7 2 2 2 6 2 4 2 6 , , 89
8 9 89 7 2 , 6
2 ,
1$) , 2 , & 2 2 85 2 B )9
3 2 2 2 2 , 6 D 2 2
2 , 4 6 , 6 7 2 2 ,
(N 6 2 , 2 2 + 2 2 6 , ,
, ,6 2 2 6 !N 6 2 . 6 , , , 82 N9 6 & 8 2 2 29
+ . !. @2 2 6 26 6 2 + , 2 6 , ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
8 2 7 9 6 6 2 , 7 6 6 2 7 6
6 , 2 8 6
, , 9 26
&
& @2 6 , , 7 , , # ! 0 2 2 2 72
2 2 2 2 2 2 72
;= 2 6 4 6 & 6 2 6 , ,
3 , 6
2 2 + 6 3 2 , , ? 6
6
+
1$) 3 6 2 85 2 B !:)9
:
G 6 7 6 4 4 2 , 72
, .
6 3 6 1 , > 1 2 6 2 2 2 1
2 & , 8 9
6 O!)!P
2 6 , ,
2 &
6 2 7 2 4 4 2 72 6 2 2
B , 2 2 7
6 6
5 4 6 2 2 2 6 , , OP 89 4 6 89 S 6 , 72
89
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 6 & . 2 2 6 3 2 7 5 &2 , 2 6 , , , 6
, 2 0 7 , 6 8+F/9 6 2 O!)P 6 * S 8 0 9 +F/ 6 2 6 6 8+F/ , 2
, , 6 69 27 2 7
, ( +F/ 2 2 6 0 +F/ 8"9
=; 2 % , +F/ 8'9
1 ;= 2 " , 2 , 2
, +F/ +F/ 4 2 7 22 6
& 2 , O!):P
. ! D +F/ G 0 .22 6 A - 2 - 0
+F/
0 2 80 9 0 2 2 80 )9 0 2 80 "9 0 2 80 '9 0 2 80 '(9 -6&6 6 89 2 8 9 -6&6 6 89 2 2 8 )9 -6&6 6 89 2 8 "9 -6&6 6 89 2 8 '9 -6&6 6 6&6 6 62 8- -&2 9 2 F 8 2 ,, 6 6 9 +6 ,
0 2 6 /
+F/
6 2& , 4 , +F/ 2& 8
/9# +F/
+F/ ! +F// !)
5 &2 2& :N 0 ' 8+F/ ):9
N ' 8+F/ !(9 +F/ +F/ : ): !( !!'
. ! B / A 0 - - 2 , 5 2 6 =
+F/ G +F/
6
!M) :M" "M'
- 6
,
0 26
'M! !M!: !:
.
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
0
=; 2 = , , = , , % ;= 2 ;= 2 ;= 2 % 1 , ,
'" " ) ): !' !" !(" !)$ !( $ M! M! ) M(
3 ") . !. 6 2 2 6 6 6 & , 6 2 ,
6
@&2 6 62 , , ,
&62 6 6 6 6 6 &6 6
2
+ > : 4 2 7 2
6 / OP
2 7 2
2
, 2& , 6 3 1 6
6 7 2 B ,6 2 7 2
, # !
& ? , 6 2 - 4 # &
5 &2
;= 2 4
5 =; 2 2
. !
B 4 +F/ G @2 7 ;
=& .22 6 A - 2
.2
0 ! F ; B . 6 0 6 6 / & . . & . . . . 0 !
+F/
.2
+F/
!(M!" !" ! !" !" !(M!" !) $ !" !( !) " ' "
@ 6 1 6 26 6 2 E F 6 2 - & - 2 - B 0 06
!: ! ! ! ! ! ! $ ! M' !" "
"
0 6
8 2 B !):
2
2 6 2
2
;= 2 4 2 2 2 2 2
&2 .
4 4 6 2 5 6 6 8 , , 2 6 9
2 ;= 2 : & , 2 , 2 4 6 2
2 )
2 6 , , 2
6 2 2 7 4 6 2
") ! !# ) 5 2? 2 6 6 2 # D 2 ,
, 85, '9 O!))P
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
* 7 2 2 , ,, , 6 , 8 G/9 5 , 6 ,
3 2 2 6 72
2 6 D
2 6 ,
2
2
,6 2 6 6 O!)(P .
D 2 2 2
D , * 6 2 2 , 6 , , , 0 > 2
5 2 , 2 2 6
2 B , 1
, 2 21 2 , 2 2 6 6 2 S 2 , 6 , 85, $9 O!))P
7 6 . 82 9 . 6 2 72 , 2 2
1$) 0 2 3 6 6 2
2 6 ? 6 , 6 2 6 2
2 ,
2 6 2
2 ,
6 , 2 2 2 6 6
6 2 2 2 6 , ,
2 6
2 2
0
2 2 6 6 , , 2 0
26 26 , 6 2 2
,
1$) 0 2 D
2 85 2 B !))9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
4 ! . 2 2 2 + , 6 6 > 6 2 2 , 5 2 , 2 2 2 3 , 2 6
2 6 2 2 6 4 @2 6 2 2 2 &% 6 2, 2 89 2
2 7 89 , , 6 , 2 89 2
, , 2 ,
,
8 9 2
2 26 2 6 6 2
2 O!))P 2 1 ) . 2 6 ) , 2 2 2 O!:)P
2 26 2 7
2 6 O!)P * , 26 4 6 , 4 2
2 6 2 2 2 2 , , O!)!P / O!P
, :( 2 ! 2 , ( 4 3 , 6 6 , 2 2 2 , , 2 , , 2 O!)P , , 2
4 26 6 2
+ + 2 2 22 6 2 3
2 , 6 2
6 2 2
1 6 &2 2 26 6 , 2 , D
2 2 2 , 4 2 S , 6 , 6 6 2 26 4 6 2 2 2 2 ,
2 2 , 4 2 6 6 B O!)"P
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
. ,6 2 2
2 , 6 6 1
, D 4 6 6 , 0 2 2 6
2 6 6 2 + ,
1 82 , 9 2 7 2
6 6 2 , 7 6 D
8 0 .9 B 6 2 2 2 , 2 O!) !)'P
6 2 3 , ,
3 2 2
2 2 , 7 ;= 2 2 & , 2 6 O!)$ !(P 2 6 2 > 6 6 2 1 2 2 1 2 8 0 G9 ; 2 6 , 2 2 , 4 6 2 , , ! 2 6 , , 3
2 2 2 , 2 1 O!(! !(P
6) "0440 * "0440 *4 -+0 7 6 2 , 1 , ! 2 ! 2 O!(:P ; 2 2 2 2 6 2 7 , 6 6 6 6 2 2
1 , 6 2 ,, , 1 , 8 6 29 6 6 2 6 6 ,
2 , 6 2 , 2 6 7 , 6
, 6
2
6 6
, 2 2 , 2 ' O!P 6 6 2 2 6 , 4 62
8
9
,
!
*) 4& - !& 4 62 6 7 6 2 2
2 2 62 6
, 2 M: 2 , 2 4 62
, # 8 9
6 62 1 2 7 2 2
4 , 2 6 62 1 2 2 , 3 2 7 4 8 9 2 2 2 7 ,
2 7 1 2 2 2 , 62 2 & 6
2
62 1 2 2 6 21 , 62 1
2 6 2 5 , 2 22 6 O)!P# !
2 7 # 62 22 , 8 2& 9 62 2 2 7 , 4 , 2 6 2 2 7 # 6 2 22 , 8 2& 9 62 2 2
, 6 8 , 9 , 2& , 4 2
2& 6 4 , =; 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
;= 2
4 , 2 6 2
O!() !((P : 0 2 7 # 62 2 2 7 26 6 8 , 2 9 8 , &69 ,
6 2
, 2 7 F
6 , 2 , 2
2? , 2 , 4 ,
) &!
6 2 1 , ! ! 2 2
2
8 6 29 2 & 6 2 , 6
8 , 4 62
1 9 4 62 7 , 2 2 62 , 62 1
6 2 2 2
62
6 2 , , 2 , 6W2 6 2
, 6 5 2 , 2 2 6 6 , , , , S , 6
6
0
")
62 62 , 2 7 4 ;= 2 2, 1
, 2, 1 4 2
. !
@&2 . A - - 2 , 5 2
. 2 , / . 2 . 2 . &62 6 . . &
@ 6 *
* , 2 +6 &6 6 6 -&2 !'' -6 6 ,6 -62 6 0 & 0 ,
A @2 2 2
, , 2 62 , , ,
0 1 , , ,
, , 62 , , @2 , , ,
, , @2 , , ,
, , ,
@ , , /
, 0 1 62 , ,
1 , , , G 62 , , 2 2
2
, ,
, , G 62 , , 1
G 62 , , 2 2 , , , @2 62 , , , , ,
, ,
, , , , @2 1 , , , , , 2 , , * , , 2 , , 1 52 , 2 , ,
F
62 , , 6 , , /
, @2 62 , ,
, ,
8 2 B !
8 , 2 D 1 9 62 1 , 1 , O!("M!($P , 2 7 M 2 2 , A 7
, & , S , & 4 , 2 7 1 7 2 6 1 2 7 62 M ,M
2, 1 4 2 6 2, 1 O!P 6
O!(M!($P
6 2 D 1 O!($P = 2 D 1 1 , ,
, 2 6 O!($P 1 3 6 6
6 , 62
4 O!($ !"P
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 4 2 7 3 2 2 ? 2 2 O!"!P E 2 O!"P 2& 6 2 2 6
-F*
2 2 2 , % 6 22 ,
,
4
3 4 , 62 -F
-F 62 6 8 9 6 LL 62 2 2>> O!":M!""P
2 22
, 62 2& 62 ,
22 2
&
4 4 , 2 , 6 2&
, , , , 2 7 2 LL , >> O!"M !P 6
,
4 6 6 62
, 2 ,
,
;= 2 2 0 , 4 2 6
6 ,
2
;= 2 2 2 2? , , 2
22 6 2
0 # 6 62 8 , 2 , 6 9 6 =; 2 7 4 2 2 O!:M!"P + , 2, 1 4 2 ! 2 2
2 1 , /6 4 62 2 7 & 2 2 , 6 2, 1 A 2 62 6
6 , 1 , 62 , 2 , 6 , , ,
2 , S , 2
& *
6 2 6 , ,
8:N9 6 , , 2 6 , , , 2 , O!P =; 2
, 4 , . 6 6 6 , , 0 6 2 2 6 2 6 , 4 & O!'P , ,
4 2 7 6
2 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 , 6 2 6 2 6 , 4 6 6 2 7 4 =; 2 7 2 , 2 & 2 2 6 , , 6 2 , , ,
,
6 2 7 4 6 1
*
2
, 2 2 6 8 , 2 22 2 9 O!$M!'P
2 2 2 1 , , 2 2 2 6 2 & , 6
21 2 2 2 , O!':P LL2 , >> 6 , 62 66 2 4 , 7 2 2 , 2 2 26 , 2 , 6 , , , S 7
, , 62
6) -*+.+*4 -+ A.% , : 6 , 7 2 2 2 2 2 4 6
6 6 2 6 , O!') !'(P 0 2 6 2
3 6 , ? B 2 2
, ,
, O!'"M!'$P
*) -! ! F 2 4 6 , &
and stable. Unique to parenteral emulsions are the requirements for droplet size and surface charge [190], since the parameters have a direct effect on both toxicity and stability.
Particle Size The British Pharmacopoeia (1980) states that the diameter of emulsion globules for intravenous administration may not exceed 5 mm. Emulsion globules larger than 4–6 mm are known to increase the incidence of emboli and may cause changes in blood pressure [32, 190]. However, lipid particles larger than 7.5 mm have been reported to deform and pass through the pulmonary vasculature without difficulty [191]. In general, emulsions that contain globules 200–500 nm in size tend to be most physically stable. Smaller emulsions are utilized by the body more rapidly than larger ones [190].
Surface Charge A reduction in the electrical charge is known to increase the flocculation and coalescence rates. Sufficient high zeta potential (> 7 30 mV) ensures a stable emulsion by causing repulsion of adjacent droplets. The selection of suitable surfactants can help to optimize droplet surface charges and thus enhance emulsion stability. Lipid particles with either positive or negative surface charges are more stable and are cleared from the bloodstream more rapidly than those with neutral charge [192, 193].
Ingredients Oils. Among many investigated oils, soy oil, middlechain triglycerides (MCT), safflower oil, and cottonseed oils are favoured for use as the oil phase due to their low incidence of toxic reactions. Purity is regarded as an important criterion for parenteral use. Undesirable contaminants such as hydrogenated oil, saturated fatty materials, pigments, or oxidative decomposition products should be minimized. Emulsifiers. Natural lecithin is one of the most widely used emulsifiers because it is metabolized in the body. However, type I allergic reaction to soybean lecithin emulsified in lipid solutions has been observed [195]. Among the synthetic emulsifying agents, block copolymers of polyoxyethylene-polyoxypropylene (poloxamer) have attracted increasing interest for parenteral emulsions. Other examples of emulsifiers commonly found in parenteral formulations are given in Table 9 [190].
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
Table 9 Most Commonly Used Emulsifiers in Parenteral Emulsions Emulsifiers
Range
Egg lecithin Soyabean lecithin Phosphatidylcholine Glycerol=propylene glycol Glyceryl fatty acid esters Pluronic F68, 88, 108 Poloxamer 401 (Pluronic L121) Polysorbate 80
1–3% w=w 1–3% w=w Approximately 50% 30–70% w=w individually 3% w=w 1.5–10% 5% 4%
Source: Adapted from Ref. 190.
Additives. Additives are used to adjust the tonicity and pH of emulsions and to increase emulsion stability. Glycerol is a commonly used isotonic agent for parenteral emulsions. The pH of the emulsion should be also adjusted close to a physiological pH of 7–8 by adding aqueous solutions of NaOH or HCl. Tocopherols and oleic acid may be added as antioxidants and stabilizer, respectively. Some commercially available fat emulsions and their compositions are listed in Table l0 [144].
Sterilization Autoclaving can be used for the sterilization of parenteral emulsions, provided the required sterilization conditions do not lead to significant product degradation. Alternatively, parenteral emulsions can be Table 10 Compositions of Some Commercially Available Fat Emulsions Trade name (company)
Oil phase
Emulsifier
Intralipid (Kabi-Vitrum) Lipofundins
Soybean oil 10–20% Soyabean oil
(Braun) Lipofundins
10–20% Cottonseed oil
(Braun) Liposyn (Abbot) Travemulsion (Travenol)
10% Safflower oil 10–20% Soybean protein 10–20%
Lecithin 1.2% Soyabean lecithin 0.75–1.2% Soyabean lecithin 0.75% Lecithin 1.2% Lecithin 1.2%
Source: Ref. 144.
Other components Glycerol 2.5% Xylitol 5% Sorbitol 5% Glycerol 2.5% Glycerol 2.5%
1 6 7 2 , , 7 5 2
7 2 2 2 ,22 26 + ,22 1 3 2 6 6
2 ,
2, 2 6 , 2 , 2 7
) -! - , 6 2 , 4 4 2
2 , 2 , ,
2 D O!$"M!$'P @& 6 ,
&
26 5 ,
, , 2 , 2
6
, 2 = ? 2 6
2 2 2 2
4 2 6
6 @& 2 4 16 1 ,6 6 6 6 ,6 ,6
O!$$P 1 2 2 6 1 6 6 , 61 6 & ,
6
,22 1 2 2 , , 6 2 2 2 + 7 6 , 2, 1 OP 1 2 4 !M ( 2 , 2 O!P * 2 2 , . !
6) "*+*".+7*.0 01 -+ A.% *) -&! 2 8 7 , 2, 9 5 > 2 8
2 2 7 , 2 7& 9
? 2 8 7 2 , 2
9 = 6 4 S 6 , 2 4 6 2 6 ,
2 , 4 , X 2 ; , 2
2
,, , , ,
,, , , 2 2 6 8 9 2 , ,
% 2
,
2 2 8:M(9
, 2
2 2
@ 2 , 4 2 1 2 , 1 2 2 2 , ,6 , , , ! V = 2 2 6 ?
2 , &2 6 ( V 0
,
2 6 80@9 7
7 2 ,6 6 2
2 6 8@9 OP
! 0 6 6
6 / 0
2 , 6 , 2 7 )) 2 8 :( 9 0
6 ,
2 , 4 2 $ ( 2 6 , 5 2
1 , , 8 6 2 9 ,
7 2 2 61
2
2 2 6 , , 2 2
, 2 2
&2 2 2 & 4 6 2 4 6 6 0 , 2 2 , ,
6 , O:P 0 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
1 , 2 2 0
, 2 26
1 3 2
2 0 > 8 0 G9 - 4 2 2
2
.
2
2 , , 2 , 2 02 2 2 ,
2 2 6
6 ,
, , . 2 6 2 , 2 ; , 2 2 6 / 2 1 , 6 , ( 2 2 ( 2 , 2 26
6 2 , 3
3 2 2 , 2 2 , 7 , 2
+ . . . . 2
2 2 6 26 6 2 2
2 4 2 2 v 6 4 2 2 6 1
2 2 , , 1 , 7 , 2 7 D , , , 2
27 , 26 2 , &2 6 )
,
1 6 2 @ 6 ,
,
2 @&2 . .
@ 1 . . @ 2 2 2 1 , 2 . ) 61 , 1 , :M: 2 2 2 ,
3 S
$.
. 4 , , 4 8C@F09 6 8-.09 , ,
26 2 2 2
1 86 69 F, ,
5 66
3
6 2 2 , 1
0 , 26 2 6 6 , , , = 62 2 6 , , 2 , 2
1 F, ,
6 6 62
6 B 6 O) (P C@F0 , 2 3 S
1 0 > 2 , 2 2 2 2
2 , , 8 6 $ 9 C@F0 &2 ,, , 22 2 2 , 1 , , 2 ( 2 &2 6 : 2 1 , & /
2 2
, 4 2 2 D
6 , -.0
1 6 2 , 6 2 2 6 2 , 2 7 D
C@F0 1 1
# . 2 6 , , 2
&2 ! 2 - 3 1 3
1
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
) 2 !&&! - 2 2 ,
? 4
6 , 2 # 2 2
2 , @ 2 2 , , 4
D
3 2
6 1 7 = 2, 6 , , ? 6 2 2
/ 2 6 2 2 2 6 4 6
2 - 2 2 1 6 6 6 2, v 7 , 1
6 6 2 2 4 6
2 2 2 6 2 ,
&2 6 !M!( 2 , 2 2
, 5 2 2 6 2 6 8 7 v+ + , 9 @ 2 6
22 6 2 , 6 , 4 2 , , 2 2 D 4 , , 2
@ 2 2 , 1 0 2 , 3 2 2 6 , 4 D , , 0 2
2 ,
, 2 2 1 6 2 2 , ,
2, ,
3 6 6 2 8 0 /9 O(" "M'P 2 2 6
,, , 1 , 2 2
2 O$ !P 2 2 2 6 2 2 6 6 , 2 61 8Q - 61 2 2 . 9 2 ,
8+6 F
.9 2 8 2 9
2 2 1 6 2 , 2 6 , 7 8Q B E2 0
% Q F Q - E 2 .9 7
2 , , 1 6 2 , , 2 2 2 6 2
") + ! $&! % B , 2 2 &
, 6 2 4 6 6 2 5 &2 4 6 6
4 6 , 2 62 , , 7 2 6 , 6 , 2 62 6 , 2 , 2 6 3 > 6
, 1
1 D 6
6 2
D , , D , G 6 26 6 6 6 , 2 6 2 6 6 2 , , 4 2 2
& 6 6 6 2 6 62 2 ,
,
2 +,6 , , 2 , 62
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 2 8 , , 2 2 9 , , 6 2 6 6 , , 2 4 , , 2
2
2 G2 7 ,
2 & 2 2 4 2 2 6 26 6 , ,
6 2 2
2 2
6 D
, 6 .
5 A
; 2 2 2 2 2 , 2
2 , 6 6 , 2 ,
2 2 , 2 &
2 , 2
6
6 G2 6 6
2 6 2 02 2 0 2 2 . 2
/ 7 2 / 7 2 2 , 4 2 2 , ,
2 2 6 ,
2 , 2 2 D
2 2 , , 2 2
,
6 6 4 2 , S 2 2 2 & 1 , D 6 2 2 5, &6
2 , 2 6
6
, 6 6
2 2 6 0 6 2
. 6 2 . 6 2
,
6
6
0 2 2 2 + B 6 .
2 ,
24 6 2 2 ( 2F 26 6 , ,
& 2 6 2 6 !M: 0 2 1 6 2 2 6 2 6 ,
2 , , 2 2 , , 2 ,
2 , 6 ,
) . 5, ! . 6 2 ? 6 2 , ,
1 ,
, 8 , ( . ) . ) 9 & , 2 2 8) .9 , 6 6 26 4 & 2 , ,> 6 0, 7 2 , 26 ,
4 , 6 2
6 ,
, 6 , , , 26 2 , , , ,
& & 2 2 2 , 6 6
, , , 2 2 ;
6 2 , , , 2 6 2 2 ? 2 6 6 2 0 G.
B) %*/1*"./+5 * C/-%. 6 6 2 2 # , 1 , , 2 2
7 6 1 , 26 4 6 2 6 8 , 2 9 6 6 2 6 0 6 , 7 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 5 2 2 1 6 2
2 ; 2
& 2 , 7
, !M( 2 1 2 1 1 , 2 2 S , 1 2
5 7 D ,6 ,
, 2 2 ? 2 , 2 1 , 4 3 /6 , , 6 2 2 7 2
7 2 1 , 6
6 2
, ,2
1 2 1 , 26
2 - & 2 6 2 2 26 6 6 6 , 4 O!!P 2 D , 6 2 2 6 ; 4 2 1 2 2 , 2 , 1 8
,, , 9 2 2 2 &
1 6 2 , 2 2 2 , , 2 2
2 5 &2 7 8 9
0 6 6 1 6 , , 2 2 2 , 6 6 6 6 , 4 , ,
1 , ; 2 , 7 , 2
+ ? 2 0 2 3 , 2 6 2 , . 2 2 2 , =
2 2 2 2 2 2
80 G/ , 2 22 6 4 2 6 2 9 0 6
2 1
2
0 26 6 , , 2 2 6
,
, 6 1
2 6 2
2 2 +2, 1 26 4
; 6 , 26 2 2
2 2 4
0 G/ 5 2 ,
6
, = & 2 2 , 2 , 6 2 ;
2 ,
, , 2
, , 2 , 1
, 0 2 2
2 , 2& , 2 6 ; 2 2, 1 2 6 &6 ; 2 2
26 22
26 4 6 2 6 8 0 G/9 ; 6 BI 6 2
2
2 , 2 2 26 2 2& ,
2 O! !:P
+1+" ! 0@ . B 6 2 # *0 / . B : # !$$" $$M::! H* 6 2 # H 0 H. /6 + . G ) # !$$ !M : B/ - HB - . B,, G- 0 GE - 0 -* = , / 6 6 1 2
H - 2 0 :#:($M:"( !$')
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
) -H 0 0 + H= , 2 # H 0 H. /6 + . G ) # !$$ !"$M!$ ( B 5 , / 6 , 2 # + F 2 B , *0 / . * 8 G !
# !$$" :!(M:" " H= , 0 + E 2 7 7 6 , H - 2 0 89#!$M!$: !$': E + + 2 0 6 , , ? G# 2 4
H - 2 0 8(9#(M(( !$' ' B - 2 # + F 2 B , *0 / . * 8 G ! # !$'' (!M!$' $ E - F E
B0 F - 2 # F F2 + F 2 HF E , ) : - # F I 5 , !$'" )$M(! ! H 0 . # B *
. 8 !$ @ -
6 # - , . !$$( 'M$! !! H 5 1 6 # + F 2 B , *0 / . * 8 G ! # $$' !:M)' ! H / , .
, 6 6 2 # H 0 H. /6 + . G : # !$$ :M") !: ) - # F I 5 , !$$: :$:M) !) H , ,6 # 0 . + / 3 # !$$" :M) !( B / 2 - -62 , # + F 2 B , *0 / . * 8 G :
# !$$' 'M!' !" 5 H , @ B * 6 # @ 1 + . " G # H = 6 I 0 !$$$ ")!M"") ! H0 F /= J B+ J -62
2 < D
H - 2 ":#!':M!'' !$$ !' B+ J /+F /J2 # B+ J 0 / /+F /J2 +
!$
!
:
)
(
"
'
$
:
:!
0 * . 0 , # 2 0 7 - !$$' !)$M) = 6 .B 0 , F & 2 , 6 # H= * 6 !: " . . *
# !$$ !M() B + * 0 4 62 , 2 7 , 2 # H= * 6 !: . "
.
# !$$ '!M! E;B F 2
. 2 6
62 6 , 6 2 # H= * 6 !: . .
# !$$ !!M!" H = , * 0 4 62 72 2 # + F 2 B , *0 / - 2 , 5 2# 06 2 G :
# !$$' !$M!"! / - 2 2 # + F 2 B , *0 / . * 8 G ! # !$'' !$$M)) * @ @2 # H 0 H. /6 + . G ( # !$$ !:M!'' / 6 2 # EH F + + . , ) # !$) $!M:( B , @2 # F F2 + F 2 HF E , )" : - # F I 5 , !$'" (M(: F+ / - 2 2
2 2 # + F 2 B , *0 / . * 8 G # !$$" )M!! * 2 2
2 . 0 # -6 2 @ , !:M!)#::M)" !$$ 0+ E , - 0 / @2 , M 2
# B+ J 0 / /+F /J2 + 0 * . 0 , # 2 0 7 - !$$' :!M' / F
, - , 2 1 6 2& H - 2 0 ':8!9#M( !$$) - / 2 B0 0 22 H F ++ 2 F 2
2 6 - 2& H - 2 "'#M' !$$!
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
: H/ /6 .= ? 2
# + F 2 + B , *0 / . * 8 G # !$'$ :$M)!" :: -H / = + E2 .0 0 6 @2
2 6 # H 0?J2 + + # !$$" :M'" :) H - 2 0 6
6 6 2
2 # B+ J 0 / /+F /J2 + 0 " * . 0 , # 2 0 7 - !$$' !:!M!) :( B3 0 1 2 2 # + F 2 B , *0 / "
. * 8 G :
# !$$' !M) :" E = = -6 2 1 2 2 H - 2 0 '!8'9#M'" !$$ : . F H 2 2 , , 6 6 , @ H - 2 / 2 (8!9#)M" :' HH 0 # B *
. 8 !$ @ -
6 # - , . !$$( !""M !"$ :$ H . H 6 0 -6 2 , , 2 2
2 6 H - 2 0 '$8$9#!!"!M !!"$ ) - 1 2 2 # H. =2 / . F
# .2
+ !$( )! H= G
3 0 @ 6 # + F 2 B , *0 / "
. * 8 G !
# !$$" $!M!( ) + + 6 062 2 1 6 . 2 @ , 0 (#!)M) !$) ): * 1 0
5 2 # @3 1
. 2 @ , 0 :#)M)! !$( )) + 6 - 3 , , , .2
!(#)M)( !$$ )( / . 6 J2 -6 2 , G 1
7 , H - 2 )#:M:! !$'' )" ) - # F I 5 , !$$: ):M)( ) - 2 F G HB . 2 2
2 & 6 2 # *F 2 - F @
)' )$
(
(! ( (: ()
((
("
(
('
($ "
"!
"
":
# -. + 2 1 " ,
# !$'" +
E 612 , 2 # H 0 H. /6 + . G ' # !$$: !:!M!) * Q, 7 2 # B *
. 8 !$ @ -
6 # - , . !$$( )!M(! @H= G 6 H* ; $ 2 2# @ !$)' / ?, F F
-6 .2 A00B !)#"": !$)! / ?, F F
H @& -6 A00B !!#' !$)! / . B A ?, F
G 6
; 6 2 6 H - 2 0 ($#(!M(( !$ H/ E6 - 2 # 1 2 2
6 H - 2 - 2 $#!$$M) !$ , G * - 5 * 1® 1. 6
6 # 5
2 ,6 H - 2 0 $#$M!' !$$ 5 -62 # 1 2
# @ 2
*
HG * . # !$$$ :M!! BH 6 F . B ,6
6 6 62
, 6 H 0 .2 . 2 !#!M!! !$($ - 0 2 D 2 H - 2 - 2 !"#!M( !$") H . G # . # 2 - !$: !M'$ @ 2 B ,6 6 2 # + F 2 B , *0 / "
. * 8 G ! # !$'' :"M(!) B2 B @3 , 2 6
2 D 2 H - 2 0 $#$$M$:: !$$ -@ @2 ,6# 2
# F . # !$$: :!:M:
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
") . G , - , 6 ,6 2 7 6 2 # F . "
# !$$: :!M)! "( + ® ,6 # F . # !$$: $M:: "" B , 0 # + F 2 B , *0 / . * 8 G !
# !$$" !!M'" " B* F , +F/ 2 2 6 2 H 0 .2 . 2 :#:!M:' !$'! "' + 0 0 6 2
6 H - 2 0 :#$M$ !$') "$ =. * S .7 , 6 LL+F/>> H 0 .2 . 2 !#:!!M:" !$)$ =. * S @2 # B@ E 5 ; 2 + . G ( # !$( "$M!' ! / * 5 2
@2 0 =2 , # - . !$(: . B ,
# F . # !$$: ((M!( : HF Q 1 HH / 6 2 G 62 , , 6 2 # + F 2 B , *0 / . * 8 G # !$'$ !!M) ) H B / 0 -62 2 & # + F 2 B , *0 / . * 8 G :
# !$$' ):M'$ ( ./ , B - F + -
6 2 # + F 2 B , *0 / . * 8 G !
# !$$" :M):( " @ +, 5 F @ 6 &6 1 # HH E . "
# !$') ":M =/ + , - 2
2 # HH E . # !$') !$M!!: ' H . 6 5 2 3 , 6 # HH E . # !$') :($M:'' $ E0 &
H 11 2 G A
, 2
'
'! '
':
')
'( '"
'
''
'$
$
$!
$
$:
$) $(
$"
2 2 6 H - 2 0 $#)!M)" !$$ B. H / . B -6 6 , H - 2 0 ($#(!'M( !$ ) - # F I 5 , !$$: )M(!! HF Q 1 F 0 1 - 0 5 2 1 6 62 H - 2 0 "'8!9#!)$!M!)$) !$$ *. H 3 6 B+ ; B ,, , - D 2 6 6 2 2 . -62 0 ""#!:M!$ !$'' +, 02 6 2 2 H 2 - 2 0 @ )#"(M "" !$(' EH 5 - 2
2 2 H - 2 0 (#(:!M(:( !$"! / .
2
. H - 2 0 "#$M :) !$! H@ .
6 , 4 H - 2 - 2 !#":M":$ !$"' 0 , * / - , 4 # D ,6
6 H - 2 "#:(M)! !$$ / 0 // 0 @3 62
2 , H - 2 0 "(8!!9#!"!'M!": !$" . ; BF 0 H/ 0 1 B # + F 2 B , *0 / . * 8 " G # !$'$ :!M::) B / 2 ; - 0
, 2 2 # * 0 - . # !$$) !):M!( E 2 2 + -
1 2 ,
6 H - 2 (#(M:" !$$! B 0?J4 . * 3 @2 = 0 H=
6 2& 2 7 - 2 B !89#!M!" !$$: B, 8 -
. 9 A0 - )!' 8!$'9 B, F 2 ; + = / 6 0 , 6 6 2 # & , 6 2 6 2
, H - 2 0 #:$M:') !$'! H@ , -6 6 , 2 H - 2 0 (:8'9#$((M$" !$")
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
$ 5 / G @2 6 # - / + + . G ! # !$': !$M'( $' H G 1 . 1 2
2
6 , 6 0@
.F0 . 0 # -6 2 @ , !)8!M9#:M:" $$ /B E 2 B B
6 G 6 E 2 6 62 2
, 2 , 2 @ -62 H :"89#!(:M!(! ! . 02 2 . 0 # -6 2 @ , $#(M !$$) !! Q H Q H - 2 2 7 2 6 ,
, . - /
8:9#):M( ! 0 0 , * B 2 2
=;= 2 1 6 62 H . B ::8!9#!M! !$$( !: B 5 6
2 6 < 5 B ::8!9#:M!) !) E + 1 2
E 5 A , 1 ,
6 , 4 2 2 7 2 & 6 . 0 /# / !8:M"9#:M$ !$$$ !( - -4 , , 2, 1 # 3 , 2
6 6 H $8:M"9#:$M::( !$$$ !" 0 H 6 * , 5 2 , 2 2 2 7 #
, 2 H 5 @ , :$8!9#($M") !$$$ ! + *3 . . 2 B 6 H 8"M9#:":M:: !$$ !' H . 2
6
,
5 0 "8$9#$:M$$ !$$( !$ - 0 / .
B , . 1
, 26
H 5 @ , :(8)9#)$M)! !$$' !! F 2
):8!9#!M!: !$$$ !!! 0 , B 2 2 , 6 - 2 0 6 !8'9#:'M::( !$$' !! . *, 5 E 1
22 6 2 6#
!!8)9#::$M:)) !$$( !!: + ; -
=;= 6 2 , 26 , B )(8!9#(M" !!) 5 * H- F, . 5
1 + @2 2 # 6 D 2 & 2 , ,
- 2 89#!($M!"" !$$"
!!( * @ . 0 / ; 6 2 7 6 2
2 H - 2 !''89#::M)! !$$$ !!" . * , H 5 B ,6 2
2 . ; . 0 )8)9#''M$: !$$$ !! @ = . , + +32
;= 2 2 1 6 6 ,6
, . 0 # -6 2 @ , !(8!M9#!((M!" !$$$ !!' B . .2 2 # += + # # - ,2
- !$": !(M) !!$ /= / 6 . * # !$': $"M:( ! - / , 2 # + "
# B - . !$( :'!M)$ !! - . H / - 5 - & / B4 @ 5 2 ,6 ,
2 ,
, , B '#'(M$" !$$ ! * 2 1 6 2 2
"(#:M"$ !$$" !: * 2 2
2 . 0 # -6 2 @ , !:M!)#::M)" !$$ !) H + 2
B / 2 / , 2
, 2 6 4
4 2 @ H - 2 / 2 )(8!9#(M' !$$' !( -/ ;>
H= * 6 - 2 6 4 , B '8!9#(M) !$$ !" 5/ B F4 6 # 2 2 2 H 0 .2 . 2 !$#('! !$"' ! H 0?J2 B F
, 0@ 5 , 2 4 1
2 . 0 "(#!(M' !$$" !' + / , F F A , 2 2 , 6 - 2 !!#)"M() !$' !$ + =
J2 ; 0J 2 A ; / F
2 2 2 2 . 0 # -6 2 @ , !:M!)#!:M"% !$$ !: = B 2 2 2 , 5
@& . - 2 !:#(M !$$! !:! + 0 E 2
1
2 2 @ H - 2 / 2 ):89# !$M!': !$$
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
!: / . * G / ®
1 F C H 6 B+ * 6 6 6 , 2 2 2 6 2 @ H - 2 / 2 ):8!9#:M) !$$ !:: 0 G 2 . B -
1 2 6 6 2# - 2 + 89#$(M!!! !$$( !:) / - . @ 5 2 , # 2 6 - , B @6 B !$89#!:!M!) !:( . 11 B . @ @ B *2 / , / * 5 . F 2 - 6 H . B "'89#:M)$ !:" . = 1 = + 0 B B = B 5 , , , ,
, 6 , 2 H - 2 !$"89#(!M ( !: . 0 E J J A/ 0 6 0® 06 2 6 2 ,
, , 2 / 2 /6 /2 2 !)":8!9#!)M!( !:' B / 2 6 2 - =; $'((! 8!$$'9 !:$ = 2@2 * / 1 H= 02 B / 2 0 , 6 ! 2 ? , 2 , 2 809 6 2 -0 - 20 0 2 8)9 -0
, !) = 2@2 B / 2 , 2 2 , 2 8096 2 , -0 - 20 0 2 8)9 -0
, !)! 0@ 5 , F0 C F + 6 2 # + F 2 B , *0 / . * 8
G ! # !$$" (:M$ !) @B * 0 6 2 H - 2 0 ()8!!9#!((M!( !$"( !): E 0 + E - 2 # -
+F/ # - / + + . G ! # !$': ::M:"' !)) * - 2 2 2
2 2 # 0 / " ) ! "
# !$$" )!!M(:) !)( / E/ - E 6 5
2 1 2 . 0 # -6 2 @ , !(#!"!M!"' !$$$ !)" B @2 2 , 2 . ; . 0 (#"(M
!) / 6 H * = @ , 2 6
6 2 2 H - 2 "#M! !$$! !)' / 6 H * = @ 0 22
2
6 2 2 2 2 , 6 ;= 2 - 2 !)89#!':M!$) !$$( !)$ E ;H 112 B ;2 @2 6 , /0 3 , 2 ,
6 4 5 +6 !)#)'(M)$ !( 5 / 5 + 1 0 B ,
2 . 0 # -6 2 @ , !#::M)" !(! = / 2 , 1
6 6 2 , 2 6 6 ; !$#:M': !$' !( F / C C 6 - / F 4 1 2 2 # 1 , 2
- , @ ,6 .2 0 8:9#"M:" !$$" !(: @ * 0 6 * # 0 - !$' !() BE . , . + HB B 4 , 4
2 6 2 6 - 2 !!8:9#("M"' !$' !(( EF -6 2 ; 61 . 1
0 1 # H= , 6 !: . " . * # !$'$ ::M:( !(" B * 6 - + , *0 / 2 ,
? , ,
- 2 #!M( !$'! !( +H E 0 1 - B -6 , 6 6 2 , H - 2 # !)(M!(( !$'( !(' 5 E B+ J 00 . 2 6 86 &6 6 9 2 6 H . B $#!)$ !$'$ !($ B / 2 + .
2 62 6 2 D 1 H . B !#:M:: !$$ !" - 0 * .2 F 2 00 G . 2 6 8 ,6 9 2 7 , 6 H . B (#!)(M!(: !$$: !"! 0 / 1 @ E 0 , 6 2 / 2 /6 )):#"$M ":) !$:
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
!" + + E E 2 - ,
,
,6 62 6 2 7 3 2
, H . B (#'$M$' !$$: !": + 5 5 - & H- , - 6 2 & > 2 @
) $"! 8!$'9 !") 22 6 + 5 H- , & - B* / @3 D 6 2
2 6 8 66 6 9
68 9 H - 2 - 2 )#(('M("! !$$ !"( 22 6 + 5 H- , 4 0 / H ? 2 , 6
2
2 68 9
68 66 6 9 - 2 B '#!!M!( !$$! !"" 22 6 + 5 H- , 5 - & 0 /
2 2 6 8 9 H - 2 0 $8$9#":M" !$$ !" . /
B * 6 @ - , 62 4 ,
1 0 - !)$'' 8!$''9 !"' + 2 . /
@ - / B * 6 !$$! .
2 2 ,, 6 + H - 2 #!!M!$ !$$! !"$ + 2 . /
@ - / B * 6 4 6 , H - 2 '#:$M)" !$$ ! @ 2
B * 6 @ - 4 62 6 , D 2
1 H - 2 '#)M(: !$$ !! @ 2
H. F & B * 6 @ &
, 6 8 9 6 , - 2 B !8!9#!:M!: !$$: ! @ 2
@ B * 6 , 6 8 9 6 , # 7 ? , 2 @ H - 2 / 2 :$#!:M!' !$$ !: / @2 0?J2 2 2 2 #
/ 2 !(#(!!( !$" !) 5H 2 2 #
2 1 # EH =
B * " +2 . 8 - . +2 . . ;
# 2 - !$'( :M!'
!( =@ F , @- * , +6 2 2 # EH =
B * +2 . 8 - . +2 . . ;
# 2 - !$'( !'M" !" @ 2 HH / , , 2 2 # EH =
B * +2 . 8 - . +2 . . ;
# 2 - !$'( M): ! + 0 + 0 1 0 7 6 2 26 .
,#
2 , H - 2 '#!:!M!)! !$'! !' @@ + B. - H * ; 21 2 2, 2 , , & 1 - 2 B $#:$M:$ !$$ !$ HH 6 B. ; 2 - 0
, 6 6 2 - 2 + (:#!M !$' !' @02,6 - B 2 , 6 6 2 2 - 2 + (#! !$' !'! @02,6 - B B ,
, 6 6 2 H - 2 - 2 :(#(:M(:$ !$': !' B. ; 2 0 , 6 6 2#
H - 2 '#!M:) !$'! !': B? 6 . G * . 1 5 - & - . 2 , 2 2 , H - 2 0 '8$9#$!M$ !$$: !') =B - 2 T F H + *B .H 5 HE F 0 H , 6 H 0 6 . + 0 H 3 @ 6
8 9# , 6 2
H - 2 8!9#M:$ !'( 5 / /B / -6 2 6 6 2
2& H - @ )8!9#!(M !'" +0 H@ ; E+ F * - / ,
, & -F* ? , - 2 B !"89# !!!)M !!!' !$$$ !' B+ J E J 0 * 0 80F 9 , 6 @ H - 2 / 2 (8!9# !"!M! !'' 0 + B+ J 2 2 @ H - 2 / 2 )$8!9#)!M)" !'$ -- . EH F2 E / 0 0 F? = / = 1 E = 0. C 6 5 2 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
!$
!$!
!$
!$:
!$)
!$(
!$"
!$
!$'
!$$
!
:
)
2 6 7 1 2 & - 2 B !89#!(M!' * 56 2 2 - 2 0 6 8)9#!:)M!): !$$$ G0 E -5 E B F , + 2 - 1 2 2 Y H - 2 !:)#:(M:' !$$" * . B F6 G - 0F + 2 @3 , 6 2
, 2 1 H - 2 0 ''8)9#)(:M)(' !$$$ G F . 0 , = + 2 6 B 0 BH F 6 ,
# 3 2 7 H - 2 0 '8!9# !$M!:) !$$' H 2 /= J 3 2
2, 1
6 2
6 2 H - 2 !":8!M9#'!M'$ !$$' E 2 6
8F/9
, 7 62 6 > , H 22 2 !'8)9#)!M)$ !$$" *. +H 0 /; B?, -6 6 6 1 6 2 1 - 2 B !"8)9#("$M () !$$$ E = / 0 2
, , 2 1
H - 2 !(!8!9#:(M)( !$$ H 5 #
2 2 H - ))M )(#!M !$$" H 0 , 6 A 4 H - 2 0 (8!9#$M$ !$": B+ J E - 2 6 , - 6 1 4 H - 2 !"89#$M: !$$' E - 0 F 1 0@ E / + + B@ J 0 @ - 12
S6 2 6 2 2 H 2 . 2 )(8!9#M': -. 02 0
6 2 6 2 ,6 # H 0 H. /6 + . G !$ # :!!M:(" H= 0 , 2 # H 0 H. /6 + "
. G !) # !$$" ":M'" H B 6 - B G. , * ,, , 22 2 , H - 2 0 "# :!)M:!' !$'
( H B 6 - B 5 * @&2 2 , , , 22 2 H - 2 0 '#!)M!' !$'$ " H/ E6 - 2 # 2 H - 2 - 2 $#!":M !"' !$ G * F Q ; H* ® 2 2 6 H - 2 0 '$#!!:)M !!) ' E B+ J E 2
2 , 6 1
1 6 < ,6 6 6 H - 2 0 '$#!:!M !:) $ H . 22 D 2
, 6 6 2 H - 2 0 :#!(($M!(": !$')
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
! + E 2 0 F @ 2 &1 2
, H - 2 0 #:M:( !$'! !! H E 0 6 6 ,
6 , , 2 # H 0 H. /6 + . G !) # !$$" M ! F+ / 0 6 2#
# + F 2 B , *0 / . * 8 " G :
# !$$' :":M:$) !: B G 6 2 # + F 2 B , *0 / " . * 8 G :
# !$$' ):M(!
Chapter 10 Tablet Dosage Forms Mary Kathryn Kottke , ) , $ . ,
Edward M. Rudnic ! , .,
) .+0 /".0 , 2
6 2 2
2 6
6 2 &
4 , 2
6 / , 2 2 6 6 6 2 7 2 , 2 2 2 2 6
D 6 'N , A 0 2 6 2 3 2 , 2 .2 , 2 2 > , 2 6 2 ,
2 % 6
2 82 2 2
, 9
) 5 * 10+%/4*.0 01 "0%-+ .*4. *) 5! " 2 22 , 2 2 6 26 7
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 2 2 6 2 2& 2 , , 6 2 22 6
,
2 2 , 8*9 22 6 6 , , 6 A 0 2
2 6 6 , 4 6 7 6 6 2 3
2 , ,
2 21 , 02 , 2 8 9 6 2 6 , 6 26
6 2 8 , 1 , 9 6
, ,
, 8 , 9
, 2 8 9
6 , 2 / ,
, & 2 2 6 7 3 8 , ,6
9 B 6 1 , LL >> , 2 6 8; 19
, 8 419 , 2 1 , 2 2 2 2 6 6 2 , 6 ,> 6 02 ,6
, 6 2 LL , 6 6 2>> 0 , 6 ? . !( , 6 2 +
, 2 2 2 5 &2 , , 4 2 2 2 ,
, ,
& 2 6 6 6 , & & 6 2 2 2 2 6 2 62
,
, , 02 2
, - E 1 8E 6 - 2 9 2 2 6 6 , 6 6 62
6 , , 2 6 8..9 2 & 2 21 * 22 6 6 2 2 , 2 &2 , 2 ,6 , , , , 2 7 2
7 2 2 2 ? 6 2 2 , 2 2
,
2 , ,
, - 2 2 6 , 2& ,
2
= 2& 8 , 9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
4 1 , 8 6 2
9 2
6 & 2 2
2 - 2 , 7 , 2 , 2 , 6 , 2 2, 2 0 6 , , 22 2 2 4 2 2 2 6 2
6
, 2 2
2 , 2 2 2 6 2 21 , S , 2 , & 2 ,
2 2 S 2 ,
, ,
, , 6 , , 2 , 6 4 D 7
D 2 , 2 2 6 2 6 3 2 2 2 2&
, 6
, , D 6 2 6 , 6 ,
2 % D , %
6 , , , 2 D ,
6 2? , 2 26 6 6 2 6 2 , 2 , 2 , 4 , 2 2 2& , , 4 , 6 2 , = , 2 2 2 & ,
2 , 2 6 2 , 2 2 2
, 2
22 6
2
, 4 2 2
2
, 2 6 ,
) ! - 2 +8 %! 2 2 2 2 2 6 & 6 , 2 6 , 2 2 26 2&
6
6 2 , , 2 21
, 2
2& D ,
2
2 ,
2& , , 6 2 , 2 1
6 6 , 5 6 , , 2 1
, 2 2 LL7 >> 8 ( 29
2 2 2 , - 1
, 2 6 5 2 6 , 6 2 6 2 26
, 2 1 O!P ,, ,
7
2 , + S 6
, 6 7 6 , 2 6 2 , 2 2 2 2 2 1 5
, 1 ,
6 2 OM(P 6 2 21 6 D 6 26
, 2 2 ;
2 2 ,& 6 6 2 1 4 3 4 2 O!P ,, 2 ,
, 26 3
,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
3 1 2 2 2 , & ,
, 2 D6 6 2 O:P
, 2 2 2 2 ,> 1 2 2 6 2 , 2
, , D 2 ,, , 2 , 2 8 , 6
9 O"P 2 , , ,
2 2
& 2 , 2 2 1
66 , 26 , & /6 2 LL >> LL
2>> 2& , 1
7 OP
; 2 , 7 2 , 2 6 2 2 , 2
, D
6 3
6 2 3 5 &2 ,
,, 2 26 6 2 21 , 2 , 2
3 2 ,
26 5 &2 5, !
1$) ? 3 2 2 6 6 85 2 B '9
3 2 2 6 6 O'P 2 6 6 , 2 6 6 2 , 2 2 2 6 , 2
, 2 6 , ,
6 2 , 2
3 2 6 1 6 6
O$P
6 2 6 , 2 6
6, 2 8 , 6 6 ,6 "9 2 6 2
, 7 6 6 2 6 2 ,6 & , 2 2 2 2 76 3 2 .. , ? , 2 6 2 & 2 O!P
3 &
2 22
.. 6 4 2 2 2 : & 2 6 , 2 2 2
# " + O!!!P
*
0 2 2 2 6
2 2 5 &2 2 2 O!:P , 7 6 6
6
2 2 O!)P 5 2 3 62 2
6 26 D 6 2
, 3 6 & 0 , , 2 , 2 -62 2 , &2 , 7 2 O!(P 6 , 7
6 , , 6 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
. ! ? 02 , A
, -62 =
, / . . 2 . +. 6 2 +.
1 & +. - - 0 12
2 62
2 62
: : ) ) :
! ! : ! ! ( : ! !
# B !"
2 + 2
, & 62 2 3 7 6 .
2 ,
, 62 2 2
O!"P 02 !
5,
2 62
6 D 2 6
2 , 2 6 2 2 O!"M!P 2 2 6 & 6
6 ,,2 3
, 7 3 & 6 ,,2 8 5, :9 O!P ; ,
2 2 2 ,
6 , 2 OP 62 , 26
3 2 2 ,
2 , 2 2 ? 2
> 6 62 2
# . ) 2
6 2 6 +
7 2 4 6 6 2 2 O:M'P
1$) - , 3 LL 2 >> 2 85 2 B !"9
+
,
& 809 2 6 ,
2 2
,
& 8/9 2 2 > 6 2
, 2
&
& 8/59 2 2
2
2
,
& 5 2 2 , 2 , 5 &2 6 26 2
6
2 ; / 2, & 6 ,
, + 6 ,
& , 2
, ..
6 ,
&
,
& & 6 ,
2 3 ; ,
=2
*
6 , 2 6 2 6 6 6 2 O$P 2 2 2 ,
3 3 2 6
O::!P
,, 2 , , 4 6 , 2 O!P ? : 3 2, 2 6 6 2 O:P -
@ 7 2 , 7 3 & 3
3 2, 2 O::P * 3 2, 2 , ,
, 2 6 21
6 2 , 2 2 6 7
1$) @ 2 6 ,,2 & 8 9
& 6 ,,2 3 85 2 B !9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
B 2 6 , 2 ,
2 , , 6 , 1 6 , 6 4 2 2 2 6 ? ,
, 2 , 5 2 2 6 66 6 8 5, )9 O:)P 2 , 2 , 2 , D6 2 2
. ! +
.2
02 ,
@&
. . 2 2 5 2 @ 6 26 6 +6 &6 6
/ . F A0 6 +6 5 5 +6 +6 6 0 6 /
/ 2 6 6 5 -+ ! 8 9 -+ !! 8 9 - A00 5 0 5 .
- , 1 - , 1 2 8 !(9 0 5 / .
/
, / 0
&
&
& !( !: !: !$ !"
!" :) !( $' )
!!! !$ :$ !!: !: !
!$ !'
( ( )(
$' !(! !!
' ) " "
!$ ! )(
!) ! !" !
" (
!' !
!) !'!
' ( !" )(
!$ !( $' "
!' " ') :
): :: ! $
) ) ) !"
: : !
) !' ! !(
" !)
)' ' :
! ' (
:( ) (:
!)( !$ !((
. ! @ , - 0 , 2 0 0 A 0 * /
* 2 6 6
01 829
0 82,9
- 8V9
!(M: !M( )!M"$ ((M$!
!:) ! ) )"
( "' "! :"
# B :
, ,
2 6
; 7 , & 2 , & 2
& 2 6 ,
2 O:M:$P 2 2 2 , 6 & . 2 , 6
D ,
O:P 6 ,,
, 2 6 2 ? LL2 2 >> 2 , , &
# B :M'
2 , O:(:"P 2
; 2 3 2
2 2 4 6 , 2 2
, , O:(P , , 2
, , , 7 6 , 6 , ,
2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
1$) @3 66 6 2 6
85 2 B :)9
") . ! " . , 2 # ,
, , , 2 , 6 , 6 , 6 , 2 6 , , , , , 3 ,
, , 6 2 ,
& 6 2 * , = , , 2 2 2 , , , , , 2 LL M >> 2 2 2 LL , >>
& , , 2
4 6
4 6 2 6 , 2 4 ,
, 2 , 2 &2 ,
, 2 , 2 2
, 2&21 G 6 2 , 2 6 , , 8 5, (9 2
, & 2 2 2 6 7 6 ) E 2
2 6 , . & &
, , 6 6 & 6 6
6 , ; & 2 7 2 6 2 6 , 2 , 2 , 6
, 2 2 2 , + 2 6 2 2 LLE 2 >> / 2 2 6 2 2 2 2 2 , 2 6 7 2 26 2 6 2 6 3 &
5 &2 ( 2 LL2 >> &
, , 4
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
1$) D , 2
6 LL >> &
& & 6 LL
>> 2 & 22 6 ?
! ). , 2
3 ,
2 , 2 . 2 6
, 6 2 6 2 , ,6 2
6 2 8 , 9 + 3 ,> 2 2
, , 3 ,> . ! , A 5 2
, 8 ,9 5 /
8 6
9 , , F *
2 5 , , . , , = , , & -
. ! D
02 A @& 5 2
@& 2 @ 6 !M:N !M:N *6 6 2 M(N !M(N +6 &6 62 6 8+-.9 6 M(N M!N (M(N , 2 2 2 M!N M!N 6 8..9 M'N M(N (MN (MN (M$(N -6 6 ,6 M!N M!(N (M)N -682 6 9 M!N (MN !M(N (M!N -68 6 6 9 8- -G-9 (M!(N (M!N (M:N !M:(N 0 :M!(N (M(N (MN
02 2 , 3 2 ,6 , 26 3 2& ,
, 2 1 , 26 6 , , 6 2 2
* , 2 , ,6
6 , 1 8 2 2 2 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
A = 6
. , F . &
= 6
52 2 . & /
, 2 2 * , /
F 2
. & 52 2 . & 5 . , & =
. , & , . & ,
, =
,
: 229 6 , 2 0 2 2 ,
, , 4 26 2 2
3 6 , D , , .22 6 7
2 "
6 ,
, 2 7
, 2 2 6 6 , 6 > 2 ,
. ! .2 - 02 6 .2 5 5
.2 6
5 6
0 6
,
+6, 6
F 6
0 6
: : ) ( ) : : (
( ) : ) : ! ) !
) ) ) ) ( ( !
: ) ) : ) ) )
! ! ! ( ! ) : : !
! : )
: ) ) ) : ) : ) ( (
& 0 6 5 5 6 @2 & 8 & 9 0 0 0 !( 2 8..9
* 2 ( 8, ,9 ! 8 9% 2
A 6 D 6 ,
2 6 2 ; 2 , , 2 > 6 , , 26 6 3 02 , , , 2 2
6 2 , 2 7 &
2
6 2
6 2 , 6
, , , LL >>
6 O)!P 0 7 2 2 2 6 6 , , , + 2 7 0 B& !(
!((! 8 6 6 61 , 1 9 2 2
3 , 2 ,
, . , 7 02 22 &2 , 2 2 , 2
2 2 & 6
6 7 ; 2 22 6 6
2 = 6 /
F O)P
0 , O"P 2 4 2 6 2 6 2
2 2
1 ,
2 6 6 ,,2 2 6 6 !N 2 2 0 6 6 , D 2 4
.. +
6 2 ,,2 5 5 8 5 6 9 2 6
6 2 2 2 2 6 ,,2 O)!P 6 6 2 2 2 6 , 6
6
, , , 6 6 2 , . ! .2 - 02 , 5 5 . 2 2 . 2 , 2 0 2
6
0 6
6
F 6
: (
) (
(
: ) ( ) !
/ / / /
! :
! !
* 2 ( 8, ,9 ! 8 9% 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 2 & 8 5, "9 + 6
2 , 6 ,
7 &2 2 , , 5
2 6 4 2 & 26 & 2
2 2 2 , A 26 2, 3
2
. *
1$) ,& , 3 7 8 2 , D : .9 85 2 B )(9
2 6 2 6 , D 6 2 O)!P 2 2 , 6
2 , + : 5 ? 6 6 , 2 8.-9 5 ? ,
.- ,6 2
2 2 6 6 O)!P 0 2 2 2 2 ,
2 @22 1
(MN 2 , 2 2
, 2 O"))P 6 0
2 O):P
@22
2 6 ,
, 2 ,
2 2 26 6 3 7 , O))P D 2 , 3 7 5 0 O)(P 2 , 2 2 & 26 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
,
62
2 22 6 66 , 6 2 2
6 2& ,,2 2 , 2 7 , 21
& 2 5,
2
8 6 , , D 9 3 , 7 6 3 , 1 O)"P 2
, 2
1$) @3
2
, 1 85 2 B )"9
, , D
3 > 2 ,
, 2 O)P 02 22 6
' 0 , O)'P
, 26 6 6 , , 2 6 2 ,
6
6 ,
6 6 , 2 , , , 2 6 6 1 2
6 2 0 , D -G- , , 2 ,
..
.. , 8 6 2 9 ,6
, , 2 , 8 9 O)'P . 6
, +
2 2?
, 26 4 2 , , D
2 +
26 2 ,
6 , 2 O)$P 6 O(P , 3 , 2 6 &6 6 2 6 8+-.9 ,
68 66 9 8- -G-9
2 + +-. , , 7 2 1
2 6
6 &6 6 8+-.9
6 O(M(P 2 , 2 .. -G-
O(P
, +-. 7
O(P
3 6
, O(!P
F O((:P , 2 ,
, 6 , 6
, , 8 $9 ;
3 6 3 6 2 2 , O((:P
3 6
, , 2
3 ,
. 5 2 6 2 , 2 6 2 22
& ,
0 6 , 6 3 2 2 26 , # 89
6 , 4 4 89 89 ,
. ! 02 .22 6 A = /
* , 5 2
0 , 8N9
.22
!M( (M!
- , +-. 2 22
6 6 2 * 2% , % 1 , %
2 2 2 0 , % 26 , 2 6 = , , 6 , ; ,
% 2 0 ,6 % 26 , 2 6 - , 6 6 2
2 , . @ *
!M
* 6
(M(
- 0 2 ,
(M!( (M!
0 6
"(M'(
, 2 , =
!M
6
6 2 7 4 +6 &6 62 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
. !
. , 02 -
66 2 6 2 6 2 6 . 2 . 2 . 2 2 8 29 . 2 2 8 29 1 2 ,&
2
F , 2 - 6 1 - - 0 0 2 6 2
. , 89 ) ) :( ! !!( ($ ! !' ': )$ $ : !! !$ ): ": $' ( )'
# B (
(:
8 9 6
6 162 2
, ,
, 8 , 9 8 & , 9 , , 8 5, '
$9 O()P & ,
1$) @3
85 2 B ()9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
1$) @3
, 2 85 2 B ()9
, ,
7 1 , , , , &
,
(N , & 5 &2 (N ,
!(N & , , 2 2 O((P 7 ,, 6 6 , 2 6 2 6 2 2 2
6 6 6 2 6 3 , , 2 2 2
4 D B 6 , 2 & .
, 2 &
,
(
N 22 = 2 2 2 , E
B
, O("P 6
6 8 ,9 S
, =
6 ?
+ 2 O(P 2 2 , 6 ,2 O('P 6 6 ,
, 0 7 , 2
?6 6 O($M""P 2 6 ,
6 , 6 O(M":P ; O"P 6 6 &6 , 2 2 6 6 2 2 ,, D 2 ,
, , 2 ,6 6 6 O"":"(P G , , , & , 1 26 2 2 1
2 6 8 , 9 02 2 .. ,6 , LL ,>>
6 2 , 2 , , 7
, 6 &
2 , 7 6 2 , 2 2 ; , , .. 2 26 6 3 , 2
, , & , 67 6 6 6 & ? , .2 , 6
2
02 , , 6 3
,
0 2 ,6
& , &2
& 6 6 E
B O(""'P
2 6 2 &6 2 6
2
6 2 , 2
6 , 2
, 2 , 2 3 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
? , 2 2 2 ,6 , &62 6
2 ,6 6 / 1 O"$P 2 &62 6 2 6 6 2 ,6 2 3 , . & , ,
, , &2 6 2 2 2 %
3 2 , , 6 /. - 2 6 , 2 2 , , 2 , 2 &
, 4 6 O"!P + 6 2 2 , 6 2 , , 6 6 2 2 2 , 2 6 , 6 2
2 2
, S 6 ,2 2 ,
2 6 , 2
6 O('P 7 6 , OM)P 5, ! 6 4 7 ,
6 2 6 &
62
1$) ?
/ ,
/ 2 2
, 6 B
8 2 9
, S 6 O)P
6
,
2 , , , 6
6 , 2 , , , 2 6 ? 2 1 2, 6 , 2 2
2 , 6 ,
, 2 , , , 2 6 & , ,
2
2 22 6 2 & , 2 & 6 6 , &
6 2
, 2 & ,
22 , ,, , , ; , 2 , , , 2 6 , 6 , 2 2 , 6 2 21 , 5 &2 2 , 2 , 6 , 6 2 ,
2&2 2 6 3 6 &2 6 (N , / 6 6 & 6 2 , 2
4 & + ,
2 S , 2 2 2
) (N 4 2 , 4 2 2 , 2 , S 6 2 7 2 2 ,6
, G , 2 6
&62 6
2 2 6 6
, 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
* , , 6 , 6 2 4 OP 6
,
2 2 2 2 2 , 2
, 2 2 2 , , , 4 2 , 2 6 5 ,
22 6 2
2 2 6
6
2 .2 2 3 2 22 , 2&
2 6 , , , 4 6 , , , . & &6,
6 2 , & +2 = 6 6
2 6 , ,
'
2 4 162 26 S ,
, 2, 2 & , LL ,>> D - * @5;B; &
2
,
2 6 6 + 2
, 2 2
, ,
, 2 , O")P +
2 2 & = 2 6 5 6 2 O(P 2 , 6 , 2 , & 6 2 , 2 ; 6 2
2 3 2
-B.F@ B@-AF0; +@;B 6 , 2 & , 2 LL >> * 6 + 2
B , 6 2 26
, O""P 6 6 , , 2
3 6 2 2 ,
4 , ,
6 , 2 6 2 2 , +@ ;5 =@ * 2 7 , , 2 2 O"P + , & , & 2
1 , 2 6 & & 2 6 6 ,
2 2
, , , F
112 OP 2
, , 7 , , +
6
,
, 2 -B.F@ 0Q@ -6
, 1 2 , 2 2 , 8 , ,
9 0 2 1 , S 6 02 O'P 3 1 , 6 , 6 , 6 , 1 2 S ,
7 , 1 2 , , 2 6 B O)$P 7 2 6
,
2 2 ,6
1 6 6 S 6 22 2 ;[email protected]B 0BA.AB@ 2 6 2 289
, 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
1$) ?? @3 26
, 2 85 2 B "9
2 , 0 1
Q O"(P 7 6 &2
26
26 6 62 26 , 26 2 6
, 8 5, !!9 / 6 0 1
Q 2 2 , 6 3 26
26
, 2 2 . 0 , 7 2? , 2
2 , O"P 6 ,
62 ; , < 2 ,6 > 2 2 2 6 6
2 6 2 4 1 , 2 , ,2
2 , 4 2 2 LL ,, ,>> , LL >> 2 8 5, !(9 2 , 2 1 - 66 ,
2 ,
, 6
& D - 6 2 , 89 6 , 2 8 9 89 & , 2 , , 2 2 7
, LL
>> 1 , ,
1$) ?D
6
89 2& ,
,
, 2 2 ,
- 1 6 &
1 2 2 1 2 22 2 2 , 6 O!'P
3 2
) . ! - = & , 6 2 , 4 2 , 6 , 2 6 2 2 2
6 2
, 89 89 2 89 ,
26 *-
8 9 2 2 , + ,, 26 , 2 2 2 & ,
22
6 , 2 6 2 2 2 6 , 7 2 2
6, + 6
, 6 2 E 2 LL ,>>
7
6
,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 26 2 < 6 2 , 2& ,
, LL ,>> 2 , # !
, ,< LL , >> 8 LL , >>9 LL >> , > 8 LL 6>>9 5, !(
!" 22 6 2 6 6
, 2 2 6 2 6 3 2
2 2 2 , 6 6 , 6 22 , 6 2 8 2 2 69 6 2
6 2 8 2 9 2 7
2 6 BI , , 2
. 22 6 , 6 2 , 6 8 5, !"9 7 , 2
? 2 2 6 2 2 1 , 2 2
1$) ? 0 , 6
, % 2 , 2 6
2 & 2 2 , 2 2
, ? 2 2
2 2 2 6 & 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, , 2 2 , 22 2 ' 2 8-9
& , 2&2 2 ) 8 !"9 6 2 6 2 6 2
, 2 , LL 2 >>
2 , 2 , 6 2 , 6 2 2 2
. ! ?
&2 0 7 02 02 0 , 0 F 6 -
# 2 # &2 2 8 2 9 &2 2 2 8229 &2 2 8229 &2 2 8 9 8+-9 = , 8,9 &2 2 829
5 @& !
E
0-:
E @E;0
6 5:
( !( !" !( ( ( !::
' !' !" ( !! : !(
" : ( !
'( ! ) )" !!'
6 2 , 6
2 7 , 2
? 3 2 ,
22 1 5, !( 76
2 , 2 6 3 0& 22 6 2 (
! -
2 !( 22 - 2, , 6 7 6
6 2 26 7
2 2 6 7
& ? 2 .2 2 2 2 , 6 3 2 @? 2 6 2 2 2 6 , 2
3 , 26 & 6 6 , 2 22 , 2 6 . 6 6
2 , 4 2 , , , # !
, 3 2 8 2 9 , 2 : , 2 2
) , 2 8 9 @ ,
,
2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2
,
, 2 * 6 , 2 LL 6>> 6 6 , , , 8, G . 9 6 8 , , 2 2 2
4 6 , 2 9 ,
2 !! , 8 !9 6 2 7 6 2 6 LL 6>> 2
4
") . ! %& 4 2 4 2 S 2 ,
, 7 2 2 2 26 S 2 D
2 6 , 2 6 2 2 2
3 2
2 6 6 2 , 2 , 2 89 2 6 2 6 2
2 6 6 , 2 2
4 6 O!$M!!!P 6 2 2 2 6 2 , , 2 ?
2 2
. ! ? .2 0 7 02 +,; - # #
5 -:$
E * 2
E -+ '
6 B
&2 2 8 2 9 2 &2 2 8 29 &2 2 2 8229 &2 2 8229 &2 2 2 8 9 - 2 8 9 , 8,9
!"( $ !" :) !' ! ! )(
! " ' ( !" ' ' :$
!':" '( !' :) ' ' )
!::" ( '$ ( " ! ! :
2
3 2 2 2 3
, 3 2
2 , 2 2 6 2 > 2 2
2 ,
4 6 2 ,
2
2, 6 1 4 LL 6 >> 2 , 2 4 6 O!$M!!!P
) , 2 # 89 2 2 6 2 LL2 >>
89 2 , 2 2 LL >> 2 1
,
2 LL ,>> 2 = &2 6 , , , % 2 2
2 6 2 2
2 2 , 7 2 2 2 6 3 7 2 , , 22 6
?
,
2 LL ,
>>
7
6 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
? 2 S 6
! - ) 2
2
6
2 6 , 2 6 7 2 , , *!
6 + , 2 + &
6 ,
2 6 2 ( 2 6 2
2 O'!!P +
( 6 6 , 5 4 & ,
6 2
2 2
, 8 , 69 2 7 # (! 6 8! 9
( 6 /6 , ,
, 4 , #
!
( ! !
!
! !
2 , 2 2 O!!:P
2 6+ O!!!!)P 5, ! 2
2 @ 2 2 , 1 2
5, ! 2 2 2 2 2 2 S 2 , 8 2 2
9 5, ! 2 2 6 2 6 + , 1 6 6
2 2
6 ( &2 6 6 +, 8 6 9
, 6 2 , 2 0 4 O!!(!!"P 6 2
D ,
2 + > 2 O!!"!!"P
1$) ? 6+ # 89 2
, ,
2 % 89 2
, ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 2 2 , 2 8*" 9 O$$P 0 2 2 ,6 6 2 2
, 2
# Z * * = 2
2 W 2 2
5, !'
, 2 , 2
2 6 > 6 2 , 2 6 , 2 , 2 , 6 3 2 , % * 2 , 6
0 2 , *" , 6 2 6
.& O!!P 02 &
2 , 2 , O!!"P , 4 #
1$) ? 6 2 *
2 , % 6% 0 2 2
/
2 2 6 2 6 2 #
6 , ,
2 3 2 4 , 2 ,6 2 2 , ,
, , , 2 3
26 ,
2 2
2 2 26
2 2 2 2 D & *! 2 6 * , 2
2 2 , , 2 LL2 7 >> 5, !$ 26 2 6 2 2 6 ; 7 , , 6 4
2 6 2 ; , , 4 2 2 2
6 / 2 2 2
. 2 2
2 , 5 2 . 2 6 ,
6
0 / 2
0 /.
@ 2
0 /.
. 6 F ;.
;@ 8 9 B=5
; /. ,6 2 2 3 .
@
* 2 2
,
?
2
O!!'M!P 2 ,
, 2 6 2 2 2 2 2 , ,
& 22 6 2&2 2 ; &
6 D
& LL D >> O!!!P . , O!P
D 2
2
, 4 # ! *! ! * * 2 ,
2 , D
1$) ? .2 7
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
,
, 6 4 # ! *! ! * ,8*9 2 6 2 D , 8 2 D 9
2 ,
!$ B O!:P 2
2 27 2 6 6 22 , 6 , 6 2 , 2 6 2 6
D , ,
6 6 2 2 5 , 2 2 , 2 2 6 D % 2 6 2 , , 6 2
2 D & 2 , 7 6 2 ;
6 4 6 , 2 ,
2 6 2 2 2 6 ,
2 , 6 2 2 2
, 6 2 2 2 2 ,
& 2 2 2
6 2
2 , 2
6 , 4 2 , 2 2 2 A !$$ 6 2 2 A 0 # 02 E / 2
6 2 2 A0 B , . , - 26 0 22 LL2 >> , -.0! 2 . .2 , - 2 .2 , .
-! *0. * G 2 5 0 2 2 2
, 2 , 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
O!)!(P 2 & 2
, 2 2 2 , O!!!P
6 O!"P 6 ? 2 66 1
, ,
4 2 7 2 + 7 2 6 85@9 4 2 7 O!"P *
4
, 2 6 O!"P 2 2 6 2 6 2 2 O!"P , 7 , 2 2 3 , 2
, , 2 2 ,
2 ? 2 6 2 6 2 2 2 4 8 5, 9
6) "0*. .*4. , 2 26 6 , ,
2 6 4 72 ,
2 , . , 2 6 , 2 , 6 6 - , 2 , 3 & 2
,
4 &
,
6 2 6 2 2
*) $ " $ , , , 6 , 2 6 2 , 6 6 6 , ,
6 , 3 6 2 , , , 2 6 2 , S 6
> , 5, !
1$) 2 , 6 8. 6 5 2 9
+ 26
, & 2 2 ,
,
2 , O!P . 2 , 6 2 4 ,
3 2 , ,
F ,
2 2 4 , 2 6 2 1 . 2 & 2 21 , , 2 2 2 2
2 , / 4 2 26 6 2 , 1 &2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
1$) ?
, , 2 6
6 , 8 , 9 6 6 , + 6 2 -G- 1 6 62 2 8.-9
68 6 9 8-G-9 2 7 2 & 2 21 , ,
, 4 2 & , , , 2 ,
, 3 6 26 7 2 6 8 ,
, 9 6
26
6 2 6 6
6 8 , 2 2
9 6
6 6 6 2 , , S
, 6 6 & LL2 ,>> LL, ,>> , ,
2 2 6 @
1 26 2 6 2
2 26
6 6 2 2 2 , 26 7 7 , , 2 6 , 6 , 6 6 , 6
, 7 , 6 2 H,, , 8 6 2 2 , 2 , 9 6
, 6 6
, & 8 , &
2 9 ,6 , ,
6 26 LL >> 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
,
, 2 6 ,
,
6 , 2 & 6
2 2 ,
1 6 3 2 , 4 2
2 2 2 , 2
) 1! " $ 52 , 6 2 72 2
2 2 , , , , 6 M"N 2 (N , ,
2 2 6 , 4 7 2 ,
6 72 2 6 6 62 2 72 , 2 6 2 4 2 , 72 2 & 6
6 7 72
, , 6 , 6 72
,2 72 2 ,
2
2
02 2 22 6 2 2 , !' , 2 2 2? , 26 , # 89 2
2
89 2 3
22 6 = , , 2& 2 , 72 2 2 , 6 26 1 2 2 72 2 2 , 4 , O!'P 02
!$ / 6 6 6 2 6 , 62 62 2
, 1
72 62 F 2 6 , 6 , & 2 , 6 2 26 2 6 D 4 6 72 O!$P
21 2& 6
6 76
2 72 6
. ! ? 02 .22 6 A 52. , 5 2
6
.
. * ,
@ 6
@.
@ ,
+6 &6 6
+@.
=
*
66 &6 6
+@.
*
+6 &6 6
+-.
+6 &6 62 6
+-.
. * , 6 . * 2 2 6 6
0 2 &62 6
..
=
,
-
-G-
= *
-
-6 6
-@*
= * 2 ,
@ 0
0
4 +
.
.-
6 - + "
-6 6 +6 &6 62 6 -682 6 9
-G+-.-
+ ( + )( @ , F + " @ , 0 +
+, 2 , , 6,
, , , B2 - 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
.22 A 62 4 2% 6 , .
6
* % 26 2 , - 2 . , 02 +-. , 6 2 6
,
6 , @& 2 2
6 , *% 6 , , +* 8 9 2
2 . ,
6 ,% 2& % 6 F 2 , , 2 6 2 2 6 1 6 6 ,% , 6
2% 4 1 % 2 6, , , 2 &2
2 0 1 2 % 2& LLF>>
LL0>> ,
. ! ?
02 .22 6 A 52 - 1
- .
- 6 ,6 -6 6 ,6 *6
7 2 2 2 2& 2
, 4 2 , 2 6 , , 6 A 6 6 6
2 , 2 4 6 6 + , , 6 ,
4 72 , 6 2 62 26 6 26 2 , , , 6 4 6 2 6 62 26 & 8 2 9 & 8 9 4 2 2 ,
, 6 2 + 72 2 , 6 2
,,2 ,,2 4
, 1 6 2 2 72 - O!:P 2 , ,6 2 2 6 76 O!:!P 1
4 4 72 ,
LL D 2 &>>
7 2 2 2 2 72 , 2 6 6 LL >> , 6
,
,2 2 2 6 , 72 2 , 62 72 2 .2 2 , 6 2
7 6
, 4 6 2
6
") % F +! " $ , 26 2 6 , 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 6 2 7 ,#
2 + 2 2
6 , 2 + 6 2 21 , 2 6 ,
, 6 , ? . , . !( 2 22 2 , + 6 8 , + 2 + )(9 2 6 , , !' 2 3 6 , , 162 6
, 2 2 2 0 2
, , 6 2 6 ,
) " $ . , , &, 8 5, 9 , , , 2
,
& 26 &2 6 )( 1
6 (
) 2 8 29
, 2 ; 2 7 2
6
1 6 , 6 2 , 2 6 D , 5, : 7, 6
2 6 . 8 69
+. 8G . 9 85, )9 D ,
, 8 29 D 2 ,
, 8 , 69 * . 8* 4 9 2 D 2 , , , , 6 6 2 6 , 2 ? 76 , 6 # 6 6
6 6 2 , 11 8 6 ,9
21 6 6
2 , 2 6 , 21 6 2
6 2 6 , , ,
6 D 1 =
, 6 2 , 2
2 6 , 6 6 ,
6 2 6 , 1 5, ( 6 ? 2
, 6
2 , & , 2
.
1$) . ,
? 6
2 6 6
2 , , , D ? 7 ; 2 2 2 11
2 6 , 1 ; , 2 , 22 2 ,
, ,
72 ,
, , &
2
2 6 26 2 6 D , 3
2 7 2
. * 2 5 1 ,
4 6 = 3 ,
6 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 O!:P 2 , ,
LL >> , 6 , 2 6 2
2 , 6 , 6 , 2 , 2 1 , , ,
2 2 7 5 2 2 4 2 , 2
, 2 2 7 D , , ,
, 4 - 22 6 8 69
- 8E 9 2 2 6 , 2 6 - , 8 0(9 7 2 !( 6 , - 2
4 2
,
, 26
,
, 2 , 26 2 6 2 6 , ,
, 2 6 , 2 , 8 , 6
&
2 9 6 .2 ,
6 , 2 6 2 / 8 69 , 22 6
1$) @ 6
$ 6 2 6 2 ,
8 9 6 , 2
6 2 4 2 7 , 0 , 2
2 2
, 2 &
, 2 7 2 & 2
6 2 2 , 6 4 2 2
0 , , 6 22 6
6) 6*4/*.0 01 .*4. A
, 6 2? , # 4 2 S 2
2
, S 6
22 1 2 2 ,
0 LL >> 6 2 , 2
2 , ,
2
, , , 4 2
? ,6 2 2 LL 2 >>
*) 0E&! 1$) . , 7,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2
6 A 0 - 2 8A0-9
1$) D
, 2 = , 2
5 2 6 8 59 , 2 , 2
2 .
6 2 6 6 6 2 , ,
7 . 7 2 6 2 6 3 , # ,
7 2 &
, 2 6 A0- 2 , 2 6 2 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 , 89 26 6 , 7 6 2 , 2 6 , 2 4 6 , 2 6 , 6 2
( 2, 2 , , 2 (N 2 , 2 2 , 7 2 ,
6 2 2 ,
8 2 6
9 ; 6 7 2 26 2 7 6
, 6
2
. 2 6 A0- , 2, 6 6
6 2 2
8B09 A0- 2 2 6 '(M!!(N 2
B0 , "N - 2
2
, 2 2
. . 2 2 , 22 2 D 4 2 2 2
2 6 6 5 2 6 6 6 2 2 2 , = , 1 2 , 6 < 4 2 A0- , 6 2
2 , 2 / D6
& 6
6 ( 2
, (:M( 2 $M: 2 D 2 :¯ . . , 6 , 2 2
6 6 , 2
, 2 , 2 8 ,2 ,9
2&2 2 2 , 7
2 2 2 2 ,
2 4
, 6 2 , S 7 2 0 2 7 S 2 ,,
,
O!::P , 2 26 2 6 3 6 2 ,
,W , 2
2 ,, 6 O!:)M!:"P
- ,
, 3 6 , 2
, , 7 6 > 7 O!:P
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
) / E&! . . 2 , 2 6 2 ,
6 , 7 2
6 2 , 6 O!:'P O!:$P O!)P , , O!)!P
D & , , O!)P @ 2 , 2 6 6 , 7 2, 02 , 6 2
26 , 6 7 2 6 2 2 , 2 6 , 2 # 2
6 , 6 . . 6 , , O!::!:'M!)!P
6 2 , 2 >
2 6 , , /
, , LL 2 2 6 ? >> O!)!P 2 7&
2 6 2 2 , , 6 6 22 6 , 0 8 9 0 ,. -71
@
0 , 8 + 9 / > , , 2 2 6 6 .2 3 6 2 2 2 2 O!:!)!!):M!)(P , , O!:P 8 5, "9 , $ , & 8 > 2 9 8 5, 9
4 2 , > D & , , O!)!)P , 4 2 ,
2 = , 2 2 #
1$) , , , # 89
, D & , % 89 2 2 85 2 B !)(9
1$) @3 , 2 , , 2 3 85 2 B !:9
* #
, * 4 2 # , 5 2 > D & , 8 9 2 , 4 #
:* ) #
, * 4 2 2 2 2 # , D &
2 ,
, ,
, 2 , 2 , 26 O!)P 6 26 # 1
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6
, 2 2
2 , ,
D 26 2 2 1 , 2 2 0
-71 6 , , , , ,
26 2 3 O!)!!)(P , 6 0 ,. , 6 2 ,
2 2 6 , 2 @
0 , , 2 ,
LL2 >> 6 2 , 6 2
, 2 2?
2 , .2 7 2
6 26 , 2 2 2 6 2 , 2 , , , , , 2 6 2
26 ,
,
, 2 4 , 2 , , 2
; 2, , , 8*9 89 26
, 2 O!:)P 5 &2 , 26 # * , !
! + 2 , 2 2 !( - O'!!:(P
, , 6 2 5 &2 # * + ! ! + 6 (
N 2 , , 2 2 ,
, 2 8 9 * !
! = , , , 2
2 6 2 6
, , ,
, , , 2 , LL
>> 26 2 , 6 4 O!:'!)"!)P 2 ,
? ,
, 7 2 , , 6 , 2 76 , ? 7 , 7& , 2 6 7 2 6 , 2 6 6 & , , # ! !
2, , 6 2 2 B 5 2 22
2 O!)P
2 2 2 " , 8 9
, ! ,
2 !
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2
2 , 2 ,
2
, 0 6 ? G 2 ' !N 4 6 4 6 2 O!)P
, 2 7
LL/ >> 2 2 6 2 O!)'P 2
, 2 > 6 6 5 2
7 ,
, 2 6 , 1
6 , 2 2 6 D 6
S 6 ,
A 6 2 2
< 2
6 6
2 ; 2? 3 , 6 8 69
0 6 ,
7 2 2
6 7 2 6 2 7 , 2 2 2 2 2 26 2 2 2 ; 2 2 2 6 2
3 6 0
1 2 2 6 2
2 89
2 2 89 6 4 , , 6 4 #
)
4
,
4 ; , 6 2 2 6 6 ,
4 6 + , 6 2 4 2 6 , 4 , +, 2 6 2 , , 6 &2 2
6 4 2
2 6 *
0 O!)$P
, 1 , 4 2
, 6 2 & 6 ..
2 6 .. 3 6 ,% ,
6 1 O:'P B 6 2 2 2 O!(P
$: 4 6 , 4 2 , W 2 0 , 2 , 6 2
2
+ = ,6
6 6 2 2 , 6 2 /
, 2 2 , 6 2 A0 6 6 , 2 6
2 ,
, 3 , 6 2 2 6 2 7 , 2 , , O!(!P 2 , 2 2
2
2 , 4 2 2 2 6 2 6 2 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2
2 O!(!(:P & 2 6
O!()P H2 1. 2 2
2 2
, & 2&2 ,
62 O!((P
0 ") !$$ , 8 B9 6 2 6 O!("M!('P B 6 6 6
2
B B 2
6
2 2 2 2
7 2 2 6 2, 6 2& , ,
1 O!("P B 6 3 2
, ,
2 7 , , O!(!('P 2 2 2 2
6 ,
6) +". 640-%. .*4.5 *) +!# $$ . !
2 @ O!($M!"P
2 , 2 22 A 0 2 , , # Q6 1 80 09 F61 85 269 =;=1 8 2 9 1 5 85 1 , 9 ; 0 1 8.9
0 1 8.9 2 6 4 6 , ,
2 , 2
6 , 6 2 , , 6 2
6 ,
,
6 2 2
2 ,
, , LL >> O!":M !"(P 1 8 , 22 2 9
6 2 2 2 1 2 6 1 6 , , = 6 ,
2 , 2
2 2 ,
, F6
Q6 1 6 , ,
) . ! -$ . ! 5 6 2 , 2 6
6 7 , 26
2 , 8:-9 2 6 , 6 6 ? 6
6 , O!""!"P 0 2 6 2 2 :- , 89 22
&
, , 2 +
89 6 2 , , , 2 89 6 2 & , ,
8 9 22
&
, , 2
O!""P
")
#
6 2 B F 6 8 LL >>9
,
2& ,
2 O!"'P 6 2 6 D &
2 22
, + 2 6 6 2
2 !$'
6 , 7
6) 1/./+ +".0 , 2 =2 /
> 2 !'): + 6 2 2
2 , 6 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 2 2 2 2 6 2
S 6 2 2 , 2 6 , 26 2 6 6 , ,6
,6 6 2 - , , , 2& ,
2
6 , 2 , 2 2 , 2
S 6 . , , 2 , 2
6 3 2 S 6 2 2 2
2 2 , 6 2 6 2
2 + 2 6 2
6
S 6 , , , 2 2 , 2 2 2 , 2 67 6
, 2
2 4 6 2 2 , 2 BI
2
S 6
+1+" ! 5 @ * 0
H / 0 H - 2 - 2 " )$ 8!$)9 - 22 / , ,6 H = 5
+ 0 ,
- 2 ! !$: 8!$'"9 : E E 2,
H . 2 - 2 / :" (:! 8!$''9 ) / + H - 2 - 2 " ('- 8!$)9 ( 0 G B / H . * 6
* 6 + 2
,
- 2 !' (:$ 8!$$9 " B 5 0 , H = =
5 / - 2 !! !:" 8!$'9 H = * 6 . E B / 2
B + ,
- 2 !! '$! 8!$'(9 ' H 0
H . - ,
- 2 ! " 8!$$!9 $ +
E6
+ ;1 ,
- 2 !' )(: 8!$$9 ! - = 0 + ,
H 0 H - 2 - 2 ) :" 8!$''9
!! H . . * = . 6 @ * E
B ,
- 2 ' :(( 8!$'9 ! =
- H = 8 9 +
- 2 @&
- 2 - = , . !$$) !: .
H - 2 ) 0)) 8!$""9 !) H = -
. E / H - 2 0 ( !$)( 8!$"'9 !( ; = 5,
5 2 0 !! " 8!$("9 !" + E .
@ ,
- 2 !! :!( 8!$'(9 ! 0 E . / 6 @ * 5 E
@ H - 2 - 2 )! $ 8!$'$9 !' ; 2
E H - 2 - 2 )! "" 8!$'$9 !$ 2 E 0 +,
; H - 2 - 2 ): ) 8!$$!9 . B F
+ G 2 - 2 0 ) " 8!$'9 ! - ,
- 2 !' " 8!$$9 = +, - /
0 . H - 2 0 (" 8!$"9 : @ +
H /
@ 0 1 H - 2 0 " (' 8!$!9 ) @ +
. / - H - 2 0 ": "( 8!$)9 ( @ +
H @ = . / -
H 5 ; H - 2 0 "" (! 8!$9 " @ +
02 - :' !)( 8!$')9 @ +
H - 2 0 ) "' 8!$'(9 ' @ +
- 2 ! ( 8!$'"9 $ B ; =2
H = *
6 ,
- 2 !) !': 8!$''9 : H B2 * F
. B - 2 + "" :) 8!$$!9 :! C . , . H . /6
F / + H - 2 - 2 ): ))) 8!$$!9 : + * / ,
- 2 !( ': 8!$'$9 :: 0 -
H F @ ,
- 2 ! $! 8!$$!9 :) + /
, H - 2 - 2 " (:( 8!$)9 :( E @ 2
- B ; - 2 + "" $' 8!$$!9 :" + F - 2 !" )' 8!$$9 : .
,
- 2 !( !!( 8!$'$9 :' + 64 ,
- 2 ! $(: 8!$'"9 :$ Q .
F+ . H - 2 0 ( (:) 8!$'"9 ) * E /
. 5 F - 2 = !' )"$ 8!$:9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
)! H = = H .11
B 5 0 , - 2 $( 8!$':9 )! E / , - 2 )8(9 :) 89 )! @ Q ,
H / 0 1 ,
- 2 "89 "! 89 ) H .
. @ ,
- 2 !" !!! 8!$$9 ): + 0
0 2 ,
- 2 ! )$( 8!$)M!$(9 )) E E
. B . 2 ,, !($ !(' 8!$:9 )( 0 B -6 + @
. H H - 2 0 ": ::$ 8!$)9 )" * > 1
B @ ;>.
,
- 2 !" !$:! 8!$$9 ) ; 0 2 +2 0 2 E 62
, ,
- 2 !' !$$ 8!$$9 )' + 0 , - H B / H B6
HE = H - 2 - 89 )! 8!$'!9 )' @ + E ?
+ 0 )$ Q . - 2 !89 " 8!$''9 ( B 6 F F , ,
- ,
- 2 !$8$9 $'! 8!$$:9 ( 0 E H ? = = + 2 * = 0
- @ / 2
H+ * ,
- 2 (8!9 !!$ 8!$$$9 ( . 1F 1 H F *2 121 -
1- . 0
. H - 2 !$8!M9 ! 89 (! - H - 2 !) ! 8!$':9 ( . 5 F F, H - /
- / 2 H - 2 0 "" !)' 8!$9 (: . 5 F F, H 5
- H - 2 0 " $:( 8!$'9 () @ 0
* 0 F H - 2 - 2 ) $' 8!$9 (( + B
/ 6 H - 2 - 2 " !)- 8!$)9 (" E E
. B H - 2 0 ") !"" 8!$(9 ( ?
B * + - 2 " )' 8!$'9 (' + ,2 , @ 5
0 . 2 - 2 / ! !)( 8!$"$9 ($ B 5 0 , . 2 ( 8!$'"9 " + /
. - , H - 2 - 2 ": 8!$(9 "! F . . H 2 - 2 0 @ )) !" 8!$((9 " B -
B @ + H - 2 0 (( !"( 8!$""9 ": E 0 H - 2 0 (' "!" 8!$"$9 ") + + - 2 !! () 8!$'9
"( H / 0 1
H Q ,
- 2 ) )": 8!$'9 "" * 6 + 2
H B , ,
- 2 !(( 8!$'!9 " = F
H + = H - 2 0 " ' 8!$:9 "' E E
. B H - 2 - 2 : "! 8!$!9 "$ H 5 / 1 B /
5 B , .22 ! ::! 8!$)M!$(9 = F H - 2 0 "! !"$( 8!$9 ! H F E ,
@ B - 2 ' ( 8!$')9 * ,
0 22 ,
- 2 " (!! 8!$'9 : - G * -
H . H - 2 0 '8!$9 '$$ 8!$$!9 ) @ B . B 0 =
- /
,
- 2 ' ' 8!$'9 ( . 5 2 -G (' 8!$")9 " + 2 , Q $ ": 8!$($9 - + F
G 112 ,
* 2 6 !"! 8!$$9 ' H 02 * E /
. 5 F - 2 = 0 @ : ! 8!$'!9 $ @ B H F B .2
. B ,
- 2 " $! 8!$'9 ' @ B H F E ,
. B H - 2 0 ) ") 8!$'(9 '! @ 0
. F H - 2 - 2 !" !!! 8!$")9 ' + . .
= H = H - 2 0 "! $') 8!$9 ': 2
0 +6 H - 2 0 "( !!(( 8!$"9 ') H E
E 2 ,
- 2 !! ')( 8!$'(9 '( 0
. B ,
- 2 !" )$ 8!$$9 '( . G
F 1*
- 2 (8!9 (: 89 '" - = 0 + , F 0 . =
0 + , ,
- 2 !" $(! 8!$$9 ' F 0 . =
- = 0 + , - 2 + " !"$ 8!$'9 '' F 0 . =
- = 0 + , - 2 + "! !( 8!$'"9 '$ + 0 F . E
0 5 2 H - 2 0 ! !:' 8!$'9 $ F =
@ F - ,
- 2 !' !( 8!$$9 $! F =
@ F - ,
- 2 !' "( 8!$$9 $ F =
@ F - H - 2 0 '! )(: 8!$$9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
$ F 5 B
H @4 ,
- 2 "8:9 $ 89 $ F 5 B
H @4 ,
- 2 "8)9 )"( 89 $ B + 1 + = + 0 2
F @
E E ,
- 2 "8(9 (!: 89 $ * /
@ 2 @ H - 2 0 !8!9 89 $: H . G 2 - !$: $) H + 6 H - 2 - 2 ": !"'( 8!$"9 $( + 0 - 2 :M) 89 $" - H H 1
@ F - H - 2 0 (: 8!$':9 $ . 6
B @ E , H - 2 0 "! !!! 8!$9 $' +, @
F = / H 2 - 2 0 @ ): :)) 8!$()9 $$ H - 2
. H / 6 5 2 ' !!! 8!$!9 ! . H / 6
H - 2 - 2 = !( )! 8!$9 !! . H / 6 / =
H - 2 - 2 = !" '$: 8!$!9 ! B 5 F22 H - 2
. H / 6 H - 2 - ! " 8!$$9 !: H .6 6
* . = H - 2 0 ": (: 8!$)9 !) / 2
+ Q - 2 :' 8!$'"9 !( +, F @
F = / H 2 - 2 0 @ ): "'' 8!$()9 !" B H B
B . B H - 2 - 2 :' (" 8!$'"9 ! ; =
0 - 2 . 2 0 @ " ! 8!$'9 !' + H - - . , - 26 !$: !$ H H =2
0 - 2 ' " 8!$')9 !! H / 0 1 - 2 ( ! 8!$'!9 !!! E - 2 ": 8!$':9 !! B = + 0 @ ! "!!! 8!$"!9 !!: H + 6
H @ B : $" 8!$!9 !!) F 5 6 / 2 - * , !) ! 8!$:9 !!( B H B
H @ B H - 2 - 2 : ") 8!$'9 !!" .
E ,
- 2 !( ($ 8!$'$9 !!" 5
* - 2 B !8'9 $)$ 89 !!" E 22 F 0
E 5 22 , @ H - 2 / 2 )$8:9 ( 89
!!
.& ,
- 2 ) !( 8!$'9 !!' 0 F , H @ .
/ = / H - 2 0 (" ''' 8!$"9 !!$ @ 0
/ ; H - 2 - 2 ( :- 8!$:9 ! H . H- 6 5 - &
+ 5 H - 2 0 8!$'!9 !! @ * B
= H - 2 0 )" 8!$'!9 ! 0
F F , , H - 2 0 "" !(( 8!$9 !: H @ B H + 6
@ . H - 2 - 2 ")0 8!$9 !) E 6
* - ,
- 2 ' : 8!$'9 !( E 6 * -
H + 6 H - 2 ! !!: 8!$'9 !" - B , 6= ) H = 6 I 0 !$'' !" . 0
0 = +, - 2 B !)8$9 !!"! 8!$$9 !" + T * H + 2
H H - 2 !'"89 $$ 8!$$$9 !" . H / 0 1 B H =,
E H - 2 !$'8!9 !!: 89 ! + 0 , - H B / H B6 H E =
*2 H - 2 - " ! 8!$'(9 !' 0 / ,
B * , 0
! 8!$($9 !$ * 0 / H - 2 0 (( '! 8!$""9 !: 0 . - , .2
!: )" 869% !:! )) 8H 9 8!$'!9 !:! F E
0 H 5 - 2 ) 8!$')9 !: B . = - 2 H ! '( 8!$()9 !:: F F E
H E H - 2 0 (! ' 8!$"9 !:) +, B F = /
H G 0 6 H 2 - 2 0 @ ) !$) 8!$(:9 !:( +, F @
F = / H 2 - 2 0 @ ): "'( 8!$()9 !:" E . E 5 ; 0
H 2 - 2 )" :" 8!$(9 !:
@ F - ,
- 2 !" !'! 8!$$9 !:' 02 - 2 H !": !$) 8!$)$9 !:$ . 2 H /
B H 2 - 2 0 @ )) ': 8!$((9 !) . H @
= F
+ * H - 2 0 ( :): 8!$"!9 !)! / /
E H - 2 0 ( )'! 8!$"'9 !) 0
F F , , H - 2 0 ": $:: 8!$)9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
!): + H 5
5 H - 2 0 ( $"" 8!$"!9 !)) H 5 / 1 B / H E
5 B H - 2 0 " !( 8!$:9 !)( 5 = * H B 1
5 . , H - 2 0 " $ 8!$:9 !)" + /
. - , H - 2 - 2 ": 8!$(9 !) @ * @ 0 @ * =
. @ @ , H 2 - 2 0 @ )( !!) 8!$("9 !)' E B , 6 @
- + B H - 2 - 2 0 8!$9 !)$ *
/ 0 H - 2 - 2 :)( 8!$9 !( + E 6
E ;2 . 2 - 2 / :' ( 8!$$9 !(! 2
, . 2 - 2 / $ '! 8!$'!9 !( * - 5
- H . B ( !$ 8!$'9 !(: G 0 . G 0
H E F ,
- 2 ! '$ 8!$$!9 !() 5
- ,
- 2 !) ': 8!$''9 !(( B H2 1. + Q
. B H - 2 '$ : 8!$$:9 !(" E
. B - 2 !$$ " 8!$$9 !( H B ; H-
2
H - 2 (89 $ 89 !(' H+ * * = 0
= = + 2 H -
F * = 6 ,
- 2 (8!9 !" 8!$$$9 !($ @
* @ H B 2 D22 '8!9 $) 8!$'9 !" = A ,
2 . 2 - 2 / 869 )8!9 !)(! 8!$$$9 !"! / 1
+ 0 H - 2 0 ''8!9 !) 8!$$$9 !" T / + 0 1
E ? ,
- 2 (8(9 (! 8!$$$9 !": 0 . 6
H - B 2 ,
- 2 (8$9 !( 8!$$$9 !") 0 . 6
H - B 2 H - 2 !"" "( 8!$$9 !"( 0 . 6
H - B 2 H - 2 !: !)$ 8!$$'9 !"" . = B = @ E B -11 / * , - ,
H .2 H . B ""8!9 !! 89 !" = @ E B -11 . = B / * , - ,
H .2 H . B ""8!9 ! 89 !"' 0 1 ,, B 1
@ 0 F 6 A 0 - )!$'$ 8' !$'9
Chapter 11 Hard and Soft Shell Capsules Larry L. Augsburger , 7 , ,
) .0+"*4 640-%. * +04 * * 0*5 10+% . , 2 , , 6 2 2 , 26 , LL >>
, 6 6 2
, 2
6 , 26 4 0 , 6 2 2
6
2
D , 4 6 6 2 6 , 2
, , 2
,
6 26 . 26 7
, 0 ,
82 2 LL , >>9 2 2 2 D & 1 , 72 , 6
% 2 ,
, 2? 6 2 6 ,
6 ; 6 O!P 2 1
, , 2 & , ! 7 2 , 5 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
/ !':) OP , 6 1 7 6 LL , >>
2 , 2 6 4 6 , 6 2 6 2 2 , 2 , 2 2 , 2
OP 2 2 6
6 , 2 2 ,
2& 7
2 , O:P 6 , 26 2 1 , 6 2 2 22 6 6 6
6 2 7
, = & , 7 , 4 1 , 6 2 6 , 2#
6 , / 4 2 ,4 6 2 , 2
, 2
, 2 , 6 1
6 ,
6 6 % 1 26 , 2 ! )' 2 2 8!" 2 2 ! 2F9 O:P , 7 7
2 6 , 2 6 !': OP +
2
2 6
2 2 2 ,
, OP 7 , 6 H . F 6 2 5 , !')" OP 2 2 , ,
6
F 6> 2 6 ,
2 , 8!')9
2& , , 8!'(9 OP 7 2 2 , H2 , / !')'
2 , / , 6 ,, 6 , F 6 OP A , , 2
7 2 6 ; , 6 6 2 6
, , 2 2 2 , 2& 6 , 72 , 2 2
? , 2 , OP 6 6 2 2 2
6 2 2 6 2 5 2 , , 1 , , 2 6 2 !: : 2F 66 6 , % 2 2 2 2 , , 66 7 , 7 , 26 7 , 2 , 3 2 2 , 2 6 2 7 , 4 2 2 7 2 2 7 , 4 2 2 6 22 &2 5 , , 6 , 2
, 2
6
6
6 6
,
,
2 ? , 2 2 , 2 6
6 , 0 2 26 6 , , 2 + 2 2 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
. , 8 -71 9 7
6 2 6 ?
2 , ,6 2 2 , !:M!)N
O)P 2 , !)M!$ . 6 2 D 6 , 2 2 A ,
? 6
2 , 2 7 , . , ,6 2
7 , = - 2 0 8F -9 B*1 ,6 7 6 B* 6 2 , 0 2 2 6 &6 62 6 8+-.9 80
, C . F = .% . , -71 * 0.% G , , 2 +2 -
= B 0 ,7 A9 +-. 2 ,
, ,6 2 , +-. , 6 4 2 2 ,
26 6 6 & & 2 6 2
,
,
) *+ 54*. "*-/4 *) *,$ + 2 6 6 2 2 , 6
3 , , 1 2 2 2 7 , + ? 6 2 2 2 6 2 O(M'P + , D & 6 2 # 6 2 4 2 2 2
, + 2
,
2, 6 D 6
7 , 2 2 6 2
2
6 6 26 7 6 8 2 9 2 , ,
, 2 6 7 , 4 2 3 D & 6 6 2 , 2 7 , 6 2 , , 2 2 3 2 6 , 2 , 2 2 6 , , 2 2 7 , 6
6 , , 6 2 7 6 26 7 2 2 2 , 6 6 , + , 4 6
6 2 6
, / 4 2 26 6 LL
>> 6 , 4 , 7 @ 26 , 6 , 2 ,
) ,$ 5 2 2 2 , 2 , 2 7 , 2 7 6 2
, * 6 ,
2 6 % 3
2 ? , 6 , 2 ,
2 O$P 5 2 26 , 6 , , +,6 8 , 2 9 , 6 ,
26 , 2 , ,
1 2 ,
26 2 , , , 1 , , 8 &66 2
2
9 26
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2, O!P O!P 2 4 , 2 2 , , 2 ,
2 ,6 + 2 , 6 8 2 ,9 D 7 6 + 6 O!!P , 2
,6 !! 6 ? > 8
, 6 , 9
2 8( ! 2F9 , , 2? 6 8"N9 2 S 6 , 2 # 2 6 ,
,
, , 6 2 2 4 6 ,
2
2 D , 7
, + 6 , , 22
2
, $
2 ,
6 ! 2F 6 , 6 , 2 M7 , .
G ? O!P
" ( & ,% 6 : , , , ,
, @
B O!:P 2 2
,
6 , 5 O!)P , 3 6 2
6 2 2 , , 6 3
,
") . %2& 2 5! "! , 2 0 , C 8= .9 . , -71 8* 0.9
B- 0 + 8=
; 9 2 6 ,
2 ,
2 6 ,
2 , 4 2 ( 6 , 6 . O!(P
* 2 2 , 2 26 * 6 6 6 , 2 2
, 6 6 6 6 !' 2 2 ,6
* 6 2
6
, ,
2
& 6 , 6 6 6
6 2 2 6 2 6 / , 6 6 6 2 2 6 2 2 6
3 6 8)'M( 6 /
M$ 6 9
6 6 ,
72 2 , @ 6 , 26 2
, 21 O!(!"P / ,
7 2 , 6
6 6 2 , 2 2 2 ,
6 /2 , 2 , , 2 ,
7 2 , 2 /2 * 2 2 , , 2 4
, 7& " :N ,
, 2 7 & 2 , 2 , /2 , , !(M' , 6 , 72 G 6 2
" :N " .
6
, 6 , :M" 2 .22 6 6 6 8LL
6 >>9
,2 .22 6 ,2 &
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
. 6 6 6 , 26 6 2 , 2 , 26
5 &2 /
.S O!$P
, 7 6 2 , < , %
, 3 % , 6 2
- : . !. 2 & 26
4 ;4 26 26 , , = 26
+ 2 1 , 6 :M)N
, , G 2 26 2 2 - 2
2& 6 , 4 , 6 , 2
? 6
. 2 5, ! 6 2 2 2 , # !
, 85, 9 2
) . 1!!$ 2 5! "! 6 7 , 2 2
6 22 , # !
B 7 # 2 6 2 6
, 2 ,
? , ,
6 , ,
2 8 1 6
6 9 6 , 6
,
7 0 2 #
3 2
6 + 7 6
7 , 7 , , 2 2 , 2 , 2 , ,
& 7 , : , 7 2 # G 2 26 ) B 2
? 7 #
6 , ? - 7
, .2 26 ? 2 26 2 2 6 2 0 2 2 2 6 ' 2 8 , . , > . '
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 9 4
2
, 2
1 , 7 2 7 , 2 6 !M !" ' 6 6 2 2 2 2 7 2 6 02 2 7 , 2 2 7 , 2 26 7 2 2 2 2 2 & 7 , 4
& , 2 & . 2 2 & 6 2
2 & 2 , 2 2 2 O)P , 7 , 2 26 6 6 , ,
, 2 3 2 2 2 2 6 2
/ *. . 7 , 4 2 ? O!' )M)(P 5 2 , 2 26 7 7 ,# . ! 0 2 . 5 ,
/ *E5 )0 *E5 0 *E5 : Q " Q ) " ! * 5 *" *!
,
,
) !( !'
. .
" ) " !
. . .
)' " !
/ 2 /F 06 2 .
2 5 7 .
* 2 5 7 H 2 . .
B 6 8 9
! . * 2 6 7 6 2 2 2 4 2 6 , , & 27 6 6 ' 2 8 5, 9 2 6 7 , ,
7 2 6 2 / , 2 6
. 4 6 2? 7 , 7 , ,
5 , 7 , 2
O)"P 2 & 2 D , , ,
, , 7 , 8:M "N , 2 9
2
S , 8 (N 2 , 9 2 4 2 6 2 ? 2 2 , D
4 2 D 2 * 26 O)"P , 3 , . , 6 ' 7 , 2 6
2 2 2 2 2 , 8 &2 6 (N % &2 6 N 9 A , 2 @ 2 B O)P :N , 2 N 2 6 , 7 , 61 6 2 , 6
2 7 ,
2 1
1$) 6 ' 2 2 7 , 2 89LL0
>>
6 ,
7 2 6 G 2 2 , 2 89 / 6 ,
7 , 89 7 ,
6 , ?
, , , & 2 6 , ,, 8 9 ,
, ?
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 7 2 = ,
2 7 2 D 6
,
1 F 2, 2
4 , 7 , ,
2 , 3 * ; 2 85, '9 1 6 2 2 O)')$P 2 6
2
1$) ; 2 B!'; 2 7 , 2 8. 6 0 60 -
. = 2 -9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
7 ,
D 1 6
D , O)$P 7 , 6
6 , 6
2 7 2 2 7
? 2 3 & 2
2 , = 6
26 6 , LL 7>> + , 2
2 6 , 2 = &
6 3 6 , , 2 3 2 , 2 ,
3 6 2 6 7 , = , 2 D E
O)'P 7 , ;.5! 2 6 2 2 2 7 2 , 6 2 2 2 7 2 ,6 D , , 2 4 2 2 % 6 26
,
, " 7 2 2 6 2 7 2 , , 6 2
, 82 2 LL ,>>9
? , 2 6 2 , (M (M! 6 2 + , 4 6 6 6 2
2 7 6 2 7 # 2
, 2 6 4 2
2 , 6 2 4 6 , 2 !'N 2
, , 6 6 7 , 2 O(P
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 6 2 & 27 6 / *E5 2 8 2 6 +D, E ,9
+ +D, E5 2 8 5, $9 , 7 ,
O(!(P
5, !
, 2 , 7 , 2 2 , LL >> , 2 , 3 2 , , 2 2 6 , 5 8/ *E5 2 9 2 2 ,
&
7 , 2 7 2 6 7 2 6 & 3 ,
& , 2 6 6 ? 6 6 , 8 6 9
2 , D 2 ,
,
, 6 ,
& , /X 2 2 + , *E5 2 :: 0 O(P 2 , 2 7 2 , 3 E
O)'P
7 , 6 , 2 % 2 2 2 , S 7 , , 6 , , S 2 6
2
& , 2 , 6 D 2
2 + , 2 2 , 2 ,
2 2 6
, 2 2 , 3 D *E5 ) 2 + O(P
. .2 6
& 8.9 !'¨.N¨: 2
, - 6 D , 8.N©:9 2
1$) +D, E , 2 *E5 !( 2 7 , 2 8. 6 B / . -, , 6 0 - 7 H9
? . .2 6
& 2
6 O(:P# .N
F !
!
F
6 B 6 ,
D 6 2 2 D 6 6 .N
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 2 , 6 4 2 4 6 S , ? 72 ,
6 , 2 26 2 02 , 2 6 2 ,
S ? + 26
2
2 6 & 2 O):P + +D, 2 2 / *E5 2 & 26 6 2 , + , 2 ,
1$) ? ,M 7 , # 89 , , % 8/9 8 ? 9 , , , 2 2 , , 2 2 ,
, ?
8 & 9 85 2 B :9
4 & ; 3 7 , 2 6 , 2 2 2 & 27 6 Q
*
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
5, !!
! 5, !: 6 O()((P 6
, 7 2
, 7 2 8,
1$) ??
Q $ 2 7 , 2 8. 6 2 5 7 .9
2 LL 6>>9
, 2 6 ,
, , 6 , , -
, 6 2 , 82 2 2 LL 2 >>
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
O()P9 , 2 , 2 , , , , 2
2 2 6 6 ? ,
2 2 6 ,
? , O("P 2 6
1$) ? * 5 2 7 , 2 8. 6 * 2 5 7 H9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
1$) ?@ 7 , 85 2 B )'9
7 , 8 , ,9 , ,
6 , , , Q 2 0 6 O((P ,, 2 , 7 ,# !
5 6 2 2 ,
2 S , 6
, 2 6 2 2 2
,
, : F 6 2 6
S ? , ) 5 2 2
6 ,, 6 2 26
, 2 , 26
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 D
, Q 2
5 &2 O(P 2 , 7 Q FQ") 2 2 2 3
2 3 D ? , , D 2 * 6
D 2 2 7 , .
. O('P 2
S 8
9 ,
2 , (N !(N , !N (N 2, 2
4 7 Q 2 - D 2 2 8 9 6 6
#
,
3 3 3
3 2 3 2 ,
,2 5
2 3 2 7 ,
2 6 6 6 O($P , Q Q( , 6
7 , 2 2 2 ,
6# ,
:
6
2 # $$ #
,
$ , 8 9 4 , 2 7 , 6 , , 6 H3 O""!P 4 2
, , 2 2 , 2 2 2 2 ; 6 ,
7
, 5 &2 2 6 D , 4 , 2 2 2 2
2 2 2 2 , 2 , 2 2 , 2 H3
& 2 2 , 2 6 D , , 1
2 1 , 6 O"!P .2 , 3 7
, 6 , 2 2 6 3 1 6 , , 4 , , O"!P + O(P
2 2 .
& 8.N9 2 2 2 , Q FQ ") 2 (
:( - , .N 8©:9 , , , 5 2 6 D , , .N ¨ , 2 8!(M 9 26 4 2
0/ *. 2 7 , 2 3 2 D & 6 2 7
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 7 , 2
4 6 2 ;
3 7 , 2 2 26 2 3 7 ,
6 6
? 0 , 2 &2 2 , 3 3 8 22
2 7 9 2 ,
2 / 26 6 6 , 6 6 D , 2 7 2 6
7 2 , 2 7 , 2 2 6 26 ,
7 , 2 4 4 6 , 7 2 2 , 2
2 2 2 6 2 , 2 6 7 6 , 6 8 , / *E59%
2 8 , Q 9 2 2 7
6 2 2 , 2 6 1 2 , 2
, 2 6
1
, 3 26 , , 2 , 26
2
D ,
, 2 2 66 ,
26 4 2 6 - 2 4 7
6 4 ,
) 2 "!1!!$ %& . + ! 1 ! ,! 2? 2 2 ,6 2 4 6 2
, 2 ?
2 , , 6 2 2 2
2 , 2 , O"":P
2 2 7 ,
, 2 2 , 2
?
* 2 6 ,
7 2 2 2 6 , 2 2
4 7 , 2 , 6 2 2 2
2 O")P .
6 O"(""P 7 , 2 2 7 , 2 6
, , Q FQ") / 2 4 2 7 6 6 , 6 2 , , 2 7 2 2
?
, , 2 6 89 2 , , 2 6
, 89 , , ?
89 ? , 02
, , O()P 2 2 2 Q
, , , 6
, 2 6 2 2 , 2 26 6 .
6 O""P 2 2
, & 2
6 , 6 2 6 2 2 7 5, !)
!( 2
2 , 2 6 .
6 O""P 02
, , O()P , , 2 # 89 2
89 2 6 2 , 2
6 2 2 Q 7 , F .
6 02
, ,
? 6 6 , , 6 02
, , 6
, 2
2 6 6 2 , 2 6 6 O()P ,
2 ,
1$) ? 0 , ,
Q 85 2 B :'9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
1$) ?D 2 Q FQ") , 2 6 , 2 # 89 , , , % 8/9 2 6 85 2 B :'9
, , ? 26 4 2 6 , 8 9 , 02 2 02
, , 5, !" A , 2 02
, , O"P 6 2
4 2 Q FQ") 7 82 6 , 1
6 9 - , , 2
6
2 3 ? , 6 & , 4 2 , 1 2 6 .2 , 2, 2 2 2 2 ? !N 6 (N 2 6
!N , 1 ,
2 6 2 6 2,
2 7 S 2, 2 7
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
1$) ? 6 M 2 2 2 Q FQ") 2 7 , 2 -. 2 , 2 , % . 2 , 2
2 ,% B % @? ? % , , , 85 2 B :'9
2, ?
3 6 2 , 2 ?
2 + ,
2 ?
, , 5, ! 6 ,, 6 2 , 2 , 2 4 2
, , O"'P 2 , 2 8FG9 6 2 Q FQ") 2 O()P 2 2
1$) ? @3 , ,
2 , ? 2 Q FQ ") 2 7 , 2 8 , 1 (N 2, 2 9 7 2 - , 8229# &( !(% $( !)% !:% * ! - , 8229% 6 :% , ( 85 2 B (!9
2 2 , 2
? ? 2 2 7
3 2 , 2 ? O"$P 5 , 02
, , O()P * , OP , , 2 , Q 2 82 Q"9 2 2 2 26 , , 2 , 6 2 4 , 4 6 ! , , / 1 O!P 2 6 2 6 ! , , 26 - 1 2 2 7 , 2 6 OP 2 Q BGW($ 6 7 , 1
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 2 6 ,
2 ? , 2 2 2
? 2 2 , 2
4 2 , 6 2 2 B 6 O:P 2 , 2 1 ? Q FQ") 2 2 ? 3 2 2
, 6 OP + , , 4 2 , 2 2 2 6 2 , LL >> 2 6
2 , 2 7 6 0 O(P *E5 :: 8+D,
E ,9 7 , 2 2 , , , 2 2 , 2 , 2 ,
? 85, ! !'9 2 6 6 2 & 6 2 , 7 7 , A ,
2
2 4 4 0 O)P 2
2
2 ° 2 ,
4 6 , 2
° 3
2 ,
, , 2 6 ,, , 7 , 6 2 6 & 2 7 , 2 2 ,
2 2 6 7 3 2 ,
2 2 , , , , 4 2 O(P . O"P 2 2
6 2 6 0 O)P 6 2 2 , 3
, 7 , 6 - 1 OP 2 / *E5 )0 , 2 , 6 2 2 , 7 1 2 6 2 , 26 2 2 , 7
2 7 , ,
, 2 5 2 6 4 6 2
2 2 2 , , * , OP 7 , 2 2 , LL >> 2 6 2 , , , ,
,
, , , + , 6
! F 2 , 2&2 2
, , D & O)'$P ,
1$) ? 0 , , 2 +D, E , 2 :: 2 7 , 2 85 2 B :9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 2 2 , 6 , , 2 , = 2
2&2 2 4 , , 6 !
1) "!1!!$ %& ! 2 , 22 2 2 , 7 2 0 6 , 22 2
3 6 ,
6
4 6 2 4 2
2
2 2 3 , 2
2 O'P . 6 , 22 2 2 7 , 2 , ,
2 2
7
, 2 , 7 ,
6
2 6 * 6 2 , , 2 2 2 2 2 2 , 0 6 , 2 , 2 4 2 , 22 6 2 3 2 , 5 &2 0 O'!P , Q 7 2 G
O'P * , 2 , 7 2 6 6 2 H3 O':P 2
* 7 , 2 2 26 7 , 2 *:" 2
2 2 2
2 ; 26 2 6
, , ,
6 2 7 2 , 2 2
2 2 A , H3
O')P 3 , 2 7 ,
2
? 1
,
, 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 , 2 2 2 2 , , 7 6 6 D , 1 5 , 2
, 2 D , 6 2 6 H3
6 11
&
, O'(P
6 2 6 D 2 7 ,
, O'"P &
& O'M'$P
6 3 2 , 7 ,
, 6 O$P
, 6 O$!P /
/ O$P 7 2 2 2 !: 7 , 2 2 6
; 2 6
, , 82 , , , 2 9
2 6
2
, ? 6
? , D FG 2 2 2
0 2
, , 2
2 2 ,
, , , 2 , 1
6 2 4 6 2
-. 2
O$:P . 2&2 2
( 22
" 22 6 O$:P 6 2 6 (N , !: + , 6 , Q Q 2 26 2 2 2 O$:P A , 6 2 / O$)P 7 2 2 , 6 + 2
, 2 , , 22 2 2 O$P 2 7 , 2 2 ! 2 ,
22 ,
3 , , 2
, 2 , 2 , 2 ! 22 2 6 6 , 6 & 2 , 2 2 *E5 :: , 2 6 2 4 , , 2
2 , 22 2 2
5) $ 2 5! "! 1 ! 2 - 8 1!! F 6 , 2 ." &
, , 2 3
2 , . 6 ,
, 2 2 2 , 26 2
8 , 22 2 7 9 + , 2 2 , 2 2 6 2 6
6 /
2 & 6
2 6 6 2 ,
& , 2 &
2 2 S 3 4 1
6
2 6 , 2 & 2 - 6 2 ,
, 2 , 2 , 2 , 1 6
6 6 2 + 2 1 S ; , " : = 2 , 26 2 , 5 & 2 & 6 2 S 2 6 6 , 2 22 2
, , 2 4 6 4 21 2
6 2 ,
, 22 2 ,
, 2 7 , 4 2 2 2 6 7 , 6 2 6
2 6
D 6 6 2 6 5 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 2
26 & D , 2 6 2 2 2 , = 22 D : . , 7
6 ,
O$($"P D 2 , ,
,, , 2
& , S 6 ,
6 2 6
D
,
,, ,
2 6 , , 7 6 3 6 , 2
2 7 , 0 2
7
,
, , 2
3 ,
! ). ,
6 2 , 2 2
6 , D 1
2 & 2 F , , 2 , 26 2 6 7 & , , D 2
, , , 6 , 6 & 2 2 5 , 6 26 , 6
6 S 6 26 3 , 6
, D 6
, , 3 6 6 , , @ 6 ,
2 6
6,
S 6 2 2 4 , 2 ? , 6 2 4 2 6
, 2 O$P 7 , , LL, 6>> , 2
( 2F 8 9 , 6,
+ , !M' : . , LL 6>> , 2 ( 2F 4 , 6 +
, : . 2 2 ( 2F 2 2 2 2 , 2 2 2 22
, , 2
, 2 6 4 6 O$'P / 6
6 , , ,> 2 6 ? ? 2 6 M) ! ) 2 2 2 ? 6 , O$P 5 2 6 ,
2 6
$N 2 O$P / 2 .7 06 2 8/.09
, 7 2 : 7 /.0
2
, /.0 2 2 2 ,
, 6 6 0 /.0 , 2 6 2 6
6
2 6 , 2 , , 6 2 / , 6
2 6 . , & & 6 2 + . , 8 6
, 2 69 &
M2 ;
. , 8, 6
2 69 6 & 2 M2 . G , 8 6
2 69
. ! @
/ 2 .7 06 2
+, 6 8% ( 2F 4
,
+ , !M' : 9 F 6 8 ( 2F 4
,
+ , !M' : .9 # B $M!:
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6
2 26 2 1 2 4 7 2 M7 , 2 . 6 6 , /.0 , 2 ,
2 , 2 A0 5
, 2 859 /.0 , 6 , LL22 B 0 ; , 5 2% 0 A
- . , # . 2 6 ,
. % ) 3 ,% ) 3 / 4 2 >> O!)P 0A-.B , 7 ,
22
4 2 2 4 6
2 , 2 , 2 , 8 1 4 2 9 2 8 & 9 2 - , , 2 S 4 2
2 , 2 2 ,
4 , 2 2
0A-. B , 6 7 , , F , 6 6 2 4 6
2 F , , 7 2 4 6
2 F : , 6 ,
7 2 4 6
2 , 2 ! : , ,
7 , 4 2 ? 6 , 5 ,
7 , 4 2
2 7 , , 4 2
+, 2 6 8 " $N9
F 2 6 8 $N9
- +.
- &2 &
B .2
G 5 2 +6 1
, 26 ? 6 F !
2 , , 2 ,
, 2 + ,
6 2 6 ,> /.0 8. G & 9 +, 6, 2 6 , 4 , ,
, 4 , 6 2 6
,
2 , , 4 6, 2 6 , F : 2
, 4 2
4 ? 6 , 2 , O!:P
/.0 5
6 , 2
, , 2 6 , 6 6 , 22 ,6
,6 2
, 6 5
& , , , + , 2 ,> 6 2 !M( 5 , LL .>> 7 '(N , 2 : 2 $ 2F 8 9 # 02 * 5 A0- 8 162 9 + )( 3
+ "' 3 02 5 A08 162 9 @ A0- ! 2 A0- ( 2 26 , 6 6 2 1 - 1
, , 6 , 2 5 5 O!(P 3 1 1 2 ,
2 1 , , / 2
* O!"P , 1 2 6
2 2 , ! 2, ,
!( 2, 2 1 , 2 26
,, , , 6 , 3 6
B 6 O!P
4 , 1 6 , 2 , 2 , 2 1 6 2 1 , 3 , ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, , 2 7 2 6
, 6 O!P 5 2 2 , 2 2 26 2 1
, D 02 , 2 6 D , , 0
D 2 2 2 1 , 7 ; 6 3 , , , 7
D , = 2 1 2 , 2 2 2 6
, 2 , 6 2 2 1 O!P 8
22
, 9
* 5 8 9 2 2 22
, ,
2 2 , 2, 2
2
2 7 7 D 6
2 6 6 , , 2 2 7 , 2 @&2 , 1 80 !(B% . = - -9 6 85 5B F % 5 2 = / =9
2 2 6 8 B% B - / . 2 . 0 .% @22 B% - . - 9 5 2
2 26 2 2 7 2 , 2 6 2 6 8 B% 5. . 5
- 2 - - - @2 B% - . - 9 6 , , , 2 2
6
, 2 ? 6 , 26 LL 3>> , ? 6 , 2 6 2 2
, 2 A , Q Q( 2 -
- O!'P 2 6
2 2
1 , LL, LL & ; '
6 -+ !! -+!:
@2 2 7 , 5 2 , 2 26 6 7
, 5 O!$P 2 6 2 2 2 , 6 2 (N + , 2 = 6
O!!P
'N 2 6 , 2 3
(N ,, 2 6
2 , 6
3 7 6 , 6 O!!!P 6
2 & , 6 & 6 , 2 6 2 , , 7 2 2
6 7 3 26 6 , 6 / 2
* O!"P
6 26 2
2
,, 2 2 ,
(N 2 3
2 O!!P ;
(N
2
2 % 3
2 O!!P ( 8 2 4 (N , 9 (#(
2 ' $ 2 2 2 ! $(N 2 ( ( 2 , , 2 (#( 2 2& 2 % , 2 8!:(N9
( , 8)$ ( 2 9 7 2 ) 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
. ! B 0 5 82, 2 ! 2 : .9 6 - < !$ F 2 6 - < !) 2 6 ! +. < " ! +. < $ 6 2 ! +. < (: ! +. < "$ . 2 6 ! +. < !!( ! +. < ( # B !!:
2 6 2 &
6 2 6 ; +
6 2 7 2 6
0 7
& 6 6 ,
6 6
* 7 6 6
2 2 4 2 D * S 6 7 1 * , D 6 2 8
9 6 2 2 2 O!!)!!(P# 89 , , 6 7 , , 89 , 6 66 , 89 2 6 , , 8 9 , 2 ,
8 9 , , A 6 2 2
D 5 N 2 2 ,
26 ?
O!!)!!"P @& , 6 2 2 D 6 , D *
2, 2 O!!(P , 3 6 2# 7 2, 2 7
$ . 2 6 4 ?
2 F ? , 72 ,
2
, 2
2 2 3 6 2, 2 2
, 2 2 6 O!!!!'P F , 6 6 , , 6 6 ,6
2 6 2 3 O!!'P , 6 2, 2 , 6
, 6 2 , 2 2 6 O!$!!$M!!P F2
82, 2 2 9 LL2& , >> A
, 2& , 2 6 ? , 2 72 O!M!)P
S , 2
2 ,
, O!!P * 6
2 2 2 2 2 6 M( 2 & ,
2 2, 2
, 2 2 7 , 2
2& ,
, 2 5 &2 O!(P 2& , 2, 2 * 2 , 2 6 2& , .2 7 8
, 2 9 , 2 6
, 2 : 2 2, 2 !N = 2, 2 (N 4
6 :2 7 , B 2 2, 2 2 6 0 ;= 82, 2 2 6 9
2 6 2 6 A O!"P 2 ,
& 2 6 2 6 2 Q FQ")
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2
, !N 2, 2 A *E5 !( ,
2 & , 7 6
Q 2 5 6 ,, , , 2 , , , 2, 2 A , 6 2& ,
2 , 7 , 2 :N 2, 2 (
!! , 8 9 1
6 ,6 & 0 O'!P 3 2, 2 2
, D 2
2 2
6 7 0 7 & , 2 , +
7 2 7 6 , 6 3 6 2, 2 5 2 6 2
2&21
, , O'P ,, 2 , , 26 6 2
7 3 , 6 , LL LL 6 2 , , D & A , 6
1 , , 2 2 "N
, 8 "9
, , 7 (M(N 2, 2
2 2 , 2 = 2 6 " 2 (( ! 2 - , 2 , , 2 ') , = " 2 ! !' 2 , , , 6 ,
, 7 6 8 (9 2 !' !: , 5 2 6 ,, 6 6 6 2 3 6 , 6 2
2 ,, ,
2 2 3 2, 2 6 2 2 , O!P
. , , , 2 2 6 6 6 6 & 6 2&
6
7 O!!'!$P . 7 6 2 3 2 8 , , 2 9 2
, , 3 , + 6 7 , 2 6 2 , 2 , ,
2 ,
, 2 2
, LL
, LL O!:!:!P 2
2 6 80B% 5. . 5
- 2 - - -9 2 ,6 8- 2? B% * 2 . H% @& B% - . - 9
8-6 B TF% 0- . =6
H9 5 / 1 O!:P 2 , , !N
N , 2 M 7 2 Q FQ") 2 2 2 6 1
2 6 85, !$9 , S 6
, 6 , M )N 2 3 , 4 )M"N 2 , 6 2, 2 = 2,
2 8 2 N (N9 2 , 8 2 9 6 1 2 & 2 3 85,
!9 O!:P 6 O!::P 3 ,
6 1 2 8 6 9
LL LL 8 2 9 7 2 3
2 , 8 2 Q FQ") 2 9 0 6 2 6 2
1$) ? @3 , 6 1 2 , 87 2 % !N 2, 2 9 85 2 B !:9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
1$) @3 6 1 2 , 87 2 %
, 2 2 6 9 85 2 B !:9
, 7 + 6 , ,
2, 2 5,
: , , 3 2 , , 2 7 3 2 2 7
,
,
, 6 , 2 0 7
, 7 3 , 2 , 2 2 2 M 2 , 6 26 6 2 , 2 3 , , , 3 6 % 2 2
6 3
0 26 2 , 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, LL 7 ,>> 3 6
26 3 6 2 7 3 ,
,, ,
, O!!$ !!$!$P / 1 O!P 2 4 , .22
26 2
2 6
2 F M (N 6 S 85, )9 ; , O!:)P
6 3 2, 2 2& , 2
!#( 8 9 2 0 6 2 6 6 2 & 2 !'' 66 2
2 6 ,6 6 2
2, 2 2& , 3 1 3 6 6
1$) ? @3 2 2 8 6 9 , 2 , 87 2 % !N 2, 2 9 85 2 B !:9
3 2 , 6 3 2, 2 26 6 , .2 , , 2 / 1 O!P
= ,
. O!:(P
, 4 2 2 2
3 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 2
, ,
, 3 & , 2 , 6 6 , , 3
, 2 & , 1 2 3
1$) , 3 ,
2 6 1 2
2 85 2 B !::9
3 O!:"P , 2 2 6 ; , O!:)P
= ,
. O!:(P /
2& ,
, 2 6 2& , ,,
2, 2 26 ,6 , 2,
2
, &
# 2 2 , 6 6 , ,
6 62 F O!:P 6
& 2 , , 6 , 2 6 6 &6 6 6 1
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
1$) @ , 3 ,
2 6 1 2 6 85 2 B !::9
6 62 , , 2&
2&
7 ,
6 2 2 6 6
&
6 6
F O!:'P 6 6 6
1 2 6
2
, 2 , ! 2 2 , 2 , 2 6 7 , 6
8
2 9 6 , + 7
26 4 7 , 7 3 6 1 , 6 2 , 2 + 2 6 & , 6 O!:$P 7 6 1 & , 6
1$) 3 , 2 6 2 6 1 2 , 2 7 (N 2, 2
7 2 : 2 , 87 2 $ 2F ! +. ( 29 8 2 B !9
, 1 6 & 62 6
6 6 6 2 6 72 - 26 , D ,,2 7 2
2 2 6 , = ,
4 8
9 6 , 26
2
, 2 = 2 ,,2 2 6 , , LL >> , 6 , , , 4
, * 2 2& , 3 2
& 6 2 , 26 2 , 6 , 6 ,, , 2 2 6 2 2 2 ? , , 6 6
, 6 1 ; 4
, 2 2& 26 2 6 , ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
4 6 ,
7 2& ,
6 ,
) #& 1 ! ,! *!# 2 "&! 6 !
2 2 , 6 2 , 2
21 , 2
, 2 , / 2 , .7 06 2 21
2 , ,
2 6 2 ,
2 , 2 , 26 6 2 6 2 6
2 ,6 O!!)P
7 , O!)!M!))P
! ; &2 6 6 2 2, &2 O!P - &2 /.0 . , 8 6
, 2 69
6 6 2
2 8 9 2 2 ? G 2 8 9 & 2 , 2 2 7 2 8
9 6 2
/ 1 2 ( ,
,
7
( 3 &2 1 6 2 , &2 2 LL 2 >> 2 &2 2 2 LL2 >> 7 , Q FQ") 2 7 , 2 2 2 , 2
7 , 2 7 8N &2
2 9 , 2 A0- TT 2 , &2 / 6
&2 1
2 6 2 2 3 , &2 ! 2 + 2 3 , )( 2 , , 2 6 6 6 &2 1 ,
7 )( 2 26 2 ,6 2, 2
, 2 ,
7 2 , , 7 3 ,
. ! D - &2 0 6 @& 2 ,
F G
F
2
+,
0 2 6 , 2 , 2
, 2 5 # N
6 2& 2 6 N 8)$! ,9 &2 6 2& 2 8!$ ,9 &2
N (N 2
(N !N ! 2
!N !(N !' 2
N
(N
!N
N
(N
!N
# . 8, 9
2 ,6 8 , 9 7& !N
(N 6 # B !
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
&2 , 6 & 6 6 2 6 2 6 6 2, 2
6
, 2 ,6 26 2 6 6 3 , 2 1 3
5 &2 5, ( 6 2 6
! 2 2 &2 2 2 6 2 6 3 !2 , 2
26 2 6 , , 7 &2 2
2 * , -
2 , 2
2
> 2 6 6 O!P , 2 6 &2 3 2 &
&2 2
- O!P , 6
O!)(P 2 # ! ! ! * ! * ! ) * ! ! 4 *
, 2
2 , 7 2 ! 7 * 2 2 2 2 2 # 7 2 6 7
, , 2 ,
7
, 2 2 2 2
, 2 ; 2 ! 2 2 ,
, & 2 # !
2 , 2 2
2
, " /.0 . , , M2
Fig. 25 Response surfaces for the effect of formulation variables on percent of piroxicam dissolving from capsules in 10 minutes. (From Ref. 100.)
examination of Table 6 generally indicates a " 1 such that piroxicam is generally dissolution rate limited, which is consistent with piroxicam’s BCS Class II classification. For the slow formulation, a ¼ 6:50, indicating that dissolution was severalfold, dominating over permeability in controlling overall piroxicam absorption. These data also point up the role of
Table 6
formulation. The fast capsule was formulated using the milled piroxicam, 1% sodium lauryl sulfate, and lactose, which promoted dissolution such that kd ffi k1p . Indeed, because of formulation design, the fast product is slightly more permeability rate limited than dissolution rate limited, overcoming piroxicam’s biopharmaceutic properties.
Apparent Permeability and Dissolution Rates for Piroxicam Capsules
Formulation
Apparent permeability rate constant, k1p SE; h 1
First-order dissolution rate constant, kd SE; h 1
a ¼ kpd SE
7.26 1.12 7.17 1.10 10.7 2.6 11.3 3.8 9.00 1.14
8.10 0.60 4.66 0.10 3.13 0.20 1.75 0.05
0.896 0.138 1.54 0.24 3.42 0.84 6.50 2.17
Fast (Q45a ¼ 95) Moderate (Q45 ¼ 87) Innovator (Q45 ¼ 80) Slow (Q45 ¼ 65) Mean SE, Standard error. a % of labeled content dissolving in 45 minutes. Source: Refs. 100 and 102.
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
k1
, 8A0-9 2 &2 2
2
4
O!P 2
3
3 , , &2 O!)"P
+ * & 6 2 8@09 2 , 2 2 & ,
& 7 2 8 9 6 2 , & 2 2
2 6
2 , 8 , 6 1 D /.0 7 9
6 7 4 2 8 , & 2 2 1 9
& 6 2 ,, 2 = , & 6 2 2 2 2 2 2 , ,
2
,
& & 26 6 , 2 , 26 + @0 6
2
,
6 , 6 F O!)P
/ 2 O!):P & 6 2 2
) 01. 54*. "*-/4 @(?
?D *) *,$ 0 , , 2 4
, 4 1
4 0 4 7 2
2 2 2 , , 6 ,
2
, , , 2, 6 4 6 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 6 :N O:P , 2 6 , 2 4 7 6 26 2
, +2
O!(!!(:P 2 , 2 ,
,
6 6 ,6 )
6
2
2 0
2 7 3 6
, 2 , O!)$!(P 5 &2 , 2 2 , 21 2 7 ,
6 6 ,6
, ,
2 , , 7 O!()P &2 ,& , 6 6 ,6 ) 6 ,6
7 , , 2 2 2 , 7 2 4 22 O!((P
!) 2 , , 2 0 , 2 6
4 2 , , 2 4 6 4
, 6 , ? 2 & 26 2 6
, 2 +2 O!("P , 3 &6, 0 , 6 1
0 6 , 2 8 2 2 9 2 8 2 9 O:P
) ,$ ; , , 2 2
2 7 2 , 6 7 , 4 2
& 2 , 6
2 2 2 7 , ,
4 6 2 26 4
0 , & , 2 6 2 2 O:P 2 2
4 &
67 , 6 5 6
2 6 & 6 3 , % 3 , 6 6 6 6 ,6 O:P , 2, 2 6
6
S
O!(P 0 6 , )6 &6 1 2 , O!(P
2 , 6 , 4 2 % 2
6 , 6 2 '$N , 2
2 26 2 , 6 , O!(P 2, , 2 , ,
, 3 , 2 O:P 5 6
2 ? , , , 2, , , 26
, =
2, ,, 7 , 2 , 2 6
, O!(P ,
, 2 ,
2 7 , "M!N ; 6 2 7 2 6 LL >> = 2 6 2 ? 6 G 2 O!('P ? 2 2 6 6 2
6 , 2
) 1 ! 2 2 5! "! @(? 2 , 4 ,6 , 6 2 2 2&2 2 6 3
2 S 6 O:P 0 , , 4 2 2 4 , 4 , 4 4 2 3 , + 4 (
( F4 2 +
, 6 6 6 , / 4 + (
6 6 6
, , 4 2
7 6 3 /
O!($P 4 2
, , 2 2 6 4 6 6 ,6 )
,6 4 ; 4
8(N 9
2 , 6 6 , 2 , # !
") " 2 !! @ F , 2 , , %
1 6
,6 6 ,6 ; 2 26 6 7
D 6 1 6 , 2 LL >>
6 2 :M 6 M' 6 A (N , 26 , LL >> 4 6 , 2 2 1 72 6 ,
)M" 1
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
= 22 2 6 4 , 2
6 82 9 2 2 ,6
6 ,6 = 2 4 2 , 6 6 ,6 8-@*)
-@*"9 2 6 2& 6
, 4 7 , 2 D 6 , 6 2 :( . , 2 , 72 :M) .
2 , 1
6 2 22 2 1 8 29 2 , 6
, , 6
& 8(N9 S & 8(N9
2 8M"N9 0
, , 6 -@* )
" 8M(N9 8!N9 ,6 8!N9 F 6 2 7 , ,
) %2& 2 2 5! "! @(? 22 2 2 6 2 2 @4 2 , , 89 , 1 , , 2 89 2 89 7 , 4 8 9 , , 7
8 9 , LL
>>
2
7 6 !$:: 6 B - 0 2 , 6 2 , ,,
M:N , 2? 2 2 8 9
2 % ,
2 , 2 1 ,
8 2 9 6
2 6 4 7 6 2 2 ? 2 ,
,
6 , , 2 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
7 5, "
2 5,
! . 2 , 7 ,
6 F F !$)$ , 6 , 89 2 , 89
89 , 2 , 6
, , 7 2 2 ,
2 1
2 2 ,
2 , 7 , , ,
, 2 -
,
6 2 , 2 6 LL 2 >> O!)'P
2 6 , 2 ,
2
4 2
4 ,
4 2 2 2 , 2
, , , 7
2 ,
6) 01.4C/ 144 *+ 54*. "*-/4 - 2 2 , 2
4 7 6 , 2 ,
, 4
,
, , , 2 , , 6 7 2 4 2 7 , , 2 6 O!"P , 6 22 &2 6 G B +. 8@ F6
.9
* , 8 0 , 9
1$) 6 8. 6 B - 0 2 . 5F9
0 , 2 6 3 , ,
2 7 , 2 2 2 7 , 4
2 ,6 , , 6 , 6 O!"P , 6 2 7 2 6 3 , 6 * 6 7 2 2 2 2 , , , , 6 7 , O!"!!"P# !
& 2 # 6 2 &
, ,
2 , 6 2 6 , 6 , , 2 , 2 # & 4 7 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 , 6 , : & 2 & 6 2# 2 , 26 1 2 2 , 6 2 2 , 4 22 & 6 , , 6 2
4
6 ! , 2 2 6
, 26 , , 2
2 , , 6 , , &
6 6 ,6 82 , M9 5 & 6 2 4 & &2 O!"P 4 7 2 2 , 6 2 6
, :N
1$) B 6 2 89 B , 2% 8/9 % 8.9 7 , % 89 ? 2 2% 8@9 6 % 859 % 8*9 6 8. 6 B - 0 2 . 5F9
8 , 9 6 6 ,6
&2 O!"P 2 @ 7 & 6 2 6
, &2 6 "N 8 , 9 &
2
& - , 26
& 2 , 6 2
, 2 6 , & 6 , 6 8+F/9 6 , 26 O!"P
5+*4 +1+" G + HC / . + # F F2 + F 2 H F E , 6
-
- 26
- # F
5 , !$" :'$M)) E B , 6 @ + . 2
,6 F
# - 2 - !$' H- 0 6 . 0 , # F F2 + F 2 H F E , 6
-
- 26
- # F
5 , !$" ))M)
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
+1+" ! B 6 0 6 , 2 - 2 @& 8:9#:) !$' /@ H 6 22 , - 2 H !:#"!)M"! !$) : H- 0 6 . 0 , # F F2 + F 2 HF E , 6
-
- 26
- # F I 5 , !$" ))M) ) F @ B5 0 5 = 2 ? 2 , 6 6 2 . 2 ('8!9#! !$' ( F 5 2 0 E . 6 & ,
2 2 ,
- 2 !!#!!M!: !$'( " E * * F 6
2 66 . H - 2 0 (8)9#'$M$ !$ H , F = 0 5 H@ Q 2 @ 6
2 ,
6 2 2 H - 2 0 (#!'))M!'( !$"'
' H *1 = E =. , @F +2
3 2 2 2 ? . - 2 $#)M)) !$"' $ 6 6
2 2 @ - . @ F6 I .
!$! @) ! , , - 26 :#$)M$" !$' !! + + 6 5 H , + + =2 , ; , & 22 6
/ H '(8!!9#!!M!!$ !$' ! E0 .
H G ? @3
2 , / H '(8!!9#! !$' !: @ * B = ,Y F 8; 9#!:M!:$ !$" !) H 5 @,
2 H + - 2 )#$)"M$)' !$': !( *= 6 H - 6 ,
2 2 , , 7 , 062 2 . , 0 6 , @ , - - H 6 :! !$' !" F. F 2 , B
2 0 2 , . 6 H ; ' !$() ! *= 6 H 2 2 , , .22 # :$ !$)M( !' /@ H + ,
2 2 - 2 $8$9#!"M!' !! !! !$'( !$ F= / E@ .S , , & 6
1
2 H . -6 2 #)(M)' !$' * 7 . , , B !!$$$ / /0: @ . , -71 * 0. !$$$ ! . 0 B < , , 2 / /0!!@ A0 . , -71 * 0. !$' B 0 FF , , ;&6, 2
, 8 9 - 2 B "#0M(( !$'$ : 5 = 2 2 , , - 2 8"9#)M$ !$'( ) 0 B 0 FF , , 2 2 ,
, H - 2 ')#)$M(' !$$ ( E0 6 * 0 .
6 , 2 H - 2 0 '#!!:M!" !$$: " E 0 E, 6 0 ,
=
. 2 - 2 / !#!!:)M!!: !$"$
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
= 0
H =
3 , , H - 2 0 (!#!M!( !$" ' 2 G 4 4 H 2 - 2 0 @ $#!:" !$) $ H+ / 0 H@ 6 2 3 , 2 2,6 H - 2 - 2 ( 8 9#$"-M!:- !$: : H E 6 . * 2 6 2 2 H - 2 ()#$M'( !$'$ :! * Q, 7 *- *
7 H E 6 =
- 2 2& # H - 2 )#M'' !$'' : HB 0 ** . EH + F B6 # < 6 1 , , - 2 !8(9# 'M$ !$$: :: E0 6 @
/ 5 1 6 - # 3 & ,, ,
- 2 !:8:9# M'" !$'$ :) E0 6 B* B H / 5 1
6 - #
, - 2 !:8"9#(:M(' !$'$ :( + 2 B B & 0 H @
2 4 2 2 , 6 6 @ 0- - 2 8!9#(:!M(:( !$'" :" @
2
, 6 5 #!)::M!):" !$"' : F 0 2 3
2 , & , 2 6
- 2 B '#)!M)!) !$$! :' + 2 H B B & - , HE @ 2 4 2 2 , 6
6 G @ 22 0- 2 :8(9#)M)!! !$'" :$ 2 F , , / 6 .
2 , ,
, , 162 , 2 - 2 5 2 )8(9#)(M( !$$' ) * . . 7 , . 2 @ , 8F
9 :'#):M ): !$' )! FF , , - , 2 # F= 0 > 2 - 26 -
# - H/ F !$) :!M:): ) + . 2 +* 4 2 , , 0 : . , * .+) / 0 1
): E B , 6 H/ . . 7 , 2 6 - 2 H !#'!M'( !$: )) . 2 )'89#" !$ )( G + HC / . + # F F2 + F 2 HF E , 6
-
- 26
- # F I 5 , !$" :'$M)) )" E 0 E, 6 0 ,
7 ,
3 , 6 , 7 , 2 2 . 2 - 2 / !#!!:'M!!)( !$"$ ) * B B . 0 B 5 =, @
3 ,
, 0 2 2 2 H - 2 0 (#""M""" !$"' )' E E @3 D 6
7 , , . 2 - 2 / "#!(M!(" !$' )$ ; B!' / ; 2 , . ; ($! H ( - + 2 6 2
4 2
, 02 , 2
& 6 2 2 , - A 6 6
/ 2 !$$' (! *E5 5 ,
0 , + *
. +D, E , / +E*E5)' @ B / . -, , 6 0 - 7 H ( E/ 0 FF , , F@ 02 *- - 2 , 2 7 , 2 - 2 8)9#)M() !$': (: H = - 2 - 2 # -6 2 - , 0 . @ ,
# @ + F !$'' $M! () F@ 02 FF , , 2 2 7 , 2 H - 2 0 ""#()M ($ !$ (( F@ 0 6 H @ 1 2 2 - ,
- 26 0 - !!:
, T !$"" (" !:
!: / /, 6 ( * *H FH B @ 2 @3 D 6
6
, , 7
2 7 , 2 H - 2 0 ($#()M(( !$ (' Q . - . - D -
7 , , H - 2 )#:! !$' ($ 6 02 H 5 E ? E + - , 2 , 1, :)#: !$)
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
" * H3 H HE = 7 , 2 , - #!'$M!$( !$' "! * H3 H - 2 7 , 6
11 6 2 H - 2 - 2 :)#$:M$' !$' " H/ 0 1 2 #
- 2 (8$9#!M!: !$'! ": E 2
7 , 2 - 2 8:9#"'M' !$': ") FF , , 2 7 , 2 #
2
- 2 "8$9#!!!M !! !!) !!M!!$ !$' "( *. . * 6 2 2 8 9 H - 2 - 2 )8 9#!- !$ "" *. . * 6 2 1 FQ") 7 , 2 H - 2 - 2 #:(:M:(' !$( " F@ 02 FF , ,
4 2 2 7 , 2 ,
- 2 )#:)(M: !$' "' FF , , 02 2 2
2 2 7 , 2 H - 2 )#:)M:(! !$' "$ FF , , C 2 2 7 , 2 - - 0 - 26 - 2 0 !'
- , 0 F !$'! B * , @3 Q" 7 , 2 , ,
- , '' , 2 . 2 @ , 0 !! - - H 'M! !$' 85 $9 ! H@ / 1 0 2 2 , , 2 - A 6 6
/ 2 !$'( . 6 . 02 * . 2 2 2, , !$ . , * / 0 1
: H B 6 B +
6 = - 22 2 2 7 , 2 2 , : . - ,6 - !$': ) E/ 0 FF , , E , 2 D , , 2
7 , , 6 2 7 , 2 H - 2 0 (#$!M$" !$'" ( E/ 0 FF , , E 2 , 3 , 2 7 , 6 2 7 , 2 H - 2 0 "#":$M")( !$' " H= . FF , , E 02 2 , 2 ,
2
'
$
'
'!
'
':
')
'(
'"
'
''
'$
$
$!
$
859 +D, E , 7 , 2 H - 2 !#!M!:" !$$! 5 - 1 2 2 27 , 2 # 2 / *E5 )0 2 @ H - 2 0 !#"M ) FF , , 2 6 6 3 , , 2 , 7 2 7 , 2 H - 2 #:M::) !$'! -E + 5T FF , , . 7 , 2 2 # F 2 6 , 2 - 2 )89#$M!$ !$$$ . E A 2 2 6 2 ,
- 2 !(#('M ' !$'$ * 0 H= * H 2 , 8 D 9 2 ,
2 H - 2 - 2 :!#!M" !$$ - G ,
4 2 2 , 2 , 7 , 2 - 2 5
!#!$M( !$$! * H3 H . ,
2 2* 7 , 2 2 H - 2 - 2 :)#:M:( !$' * H3 H , 1
2 , 7 , 2 2* 2 H - 2 - 2 :)#)!(M)!$ !$' * H3 H 3 11 & 7 , 2* 2 H - 2 - 2 :(#M!! !$': 0/ H - D 6
7 , 2 H - 2 "!#!)(M !(( !$$ 0/ H D &
,
H - 2 ")#M :) !$$ 0/ H . 7 , 2 11 3 & H - 2 ""#M!! !$$ 0/ H 2 2 2 4 2 ,
11 , 7 , H - 2 ":#(M' !$$ 0/ H D 2 , 7 ,
, 6 H - 2 ""#:M' !$$ 0/ H ;
& , 6 11 6 2 H - 2 ""#':M'' !$$ HB / / 2
7 , 2 2 H - 2 !#B(MB' !$$!
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
$: HB / / 2 , .
2 2 7 , 2 2 - 2 B !#!$"M !$$( $) HB / / 2 , 0
, 2 , 2 7 , 2 H - 2 - 2 )'#)$M() !$$" $( F , G ; , 2 , , - # , 2 2 , , 2 - 2
)#)(M)" !$' $" F , G ; , 2 , , - (# D 2 , , - 2
):#!''M!$ !$'! $ *F 2 + F
G- 0 HB . 2 , 7 # ,
6 - 2 B !#)!:M) !$$( $' 0 + .6 , 6 ,# /.0 , # *F 2 HB B BF =2 0 7 5
B , , , - , G#-0 - !$$ !$M) $$ *0 B @
, H 5 - 0 1 FH F FF , , @
2 22 2 - 2 8!9#!!M) !$$ ! - 0 /, . - 0 *
0 1 F F F , , , 2 2
,
4 &2 - 2 :8)9#)):M)( !$$' !! @
, FF , , HF F H 5 FH F G- 0 *0 B 7 2
2 , D
6 6 - 2 :8)9#(:(M() !$$' ! H@ - 6 M # *F 2 HB B BF =2 0 7 5
B , , , - , G# -0 - !$$ ::(M:(! !: = 6
4 22 , 2 2 7 6 2 . , @
B 5
, 2 ' ':! # , ,
& 2 !) 22 , 2% 0
, # 2 6 2 ,
% ,% 4 2 2 !$$( . , @
B 5
, 2 # , ,
& 2
!( H+ 5 H* 2 + / @3 1 , 7&1
, H - 2 0 ()#)M' !$": !" 0 / 2 H * 02 D , 6 2 2 H - 2 #!(!M!") !$' ! H * B 6 ; , 2 , H - 2 - 2 #!": 0M !"' 0 !$ !' B - 5 - 1 , 3 6
2 6 7 , H - 2 !'#!:M! !$$" !$ H * B 6 H5G 2 3
, 2 ,
H - 2 - 2 :#)(M)(: !$! !! BH = 6 . 6 H - 2 0 ('#!!M!!" !$"$ !!! H+ 6 H @ H 0
= + / H )#!M: !$ !! - 0 3 2 , 2 , ,
- 2 "#"(M" !$' !!: E FF , , B5 0 , 7
D , 2 2 - 2 B #'M'" !$$ !!) FF , , B5 0 , @3 ,
, H - 2 0 ((#)!'M): !$"" !!( - , 4 2 , 3 , D 6 2 H - 2 0 ")#!!"M!! !$( !!" + 0 HF ; +F 02 0 ; 6 6 2 , - 2 "89#):M" !$' !! B5 0 , 2 H 6
2
2
- 2 !#:M )) !$$: !!' / H , # & @ - 2 @ 8!9#(M:) !$$( !!$ H * B 6 H5G 2 5
3
, 2 , H - 2 - 2 :#!("0M!"0 !$! ! H. 026 = H , 2 & 2 H - 2 0 ($#!"$M!( !$ !! E0 6 H. 026 @3 2& ,
, 2 , H - 2 0 ""#!!(M!!$ !$ ! - - 2 H - 2 )!#!M!$ !$'' !: . 0 B 1 2 # D &
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
!)
!(
!"
!
!'
!$
!: !:!
!:
!::
!:)
!:(
!:"
!:
!:'
!:$
2& , ,
2 H - 2 0 ""#!:M!:'! !$ B / .5 F 52 2 , , 2& , - 2 :#!:M !$ 0 / B 0 G = 2 -6 2, 2
,
3
H - 2 $!#!M" !$$: A *H = 6 0 , 6
2
2 ,
,
- 2 !'#'$(M$! !$$ + , @3 1 2
2, 2 2
2 , , Q !#!!!!M!!! !$' - 0 =@ 2 2 & 2 6 H - 2 0 ($#!:)M!:" !$ 5= * B+ .6 5. ,
,
2
H - 2 0 "#:)M:! !$: B5 0 , ? 0 , - 2 )8!9#)$M( !$' B5 0 , H= = 5 / ,6
6 & 2 # - - 2 (8!9#)) )" )' ( ( () (" (' " !$'! H@ / 1 F@ 02 FF , , @3
, , 2 7 6 2 7 , 2 H - 2 !#:)!M:)$ !$' H@ / 1 FF , , , , H - 2 - 2 :#M') !$') H+ ; , Q . *H 02 , & , 2 2& , G B H - 2 $"#:!M) !$$: F+ = , Q . , & , 2 2& , G B 2 6 H - 2 "#"!M' !$$ ; . , + 6 0 2
6 2 # H 0 H. /6 @ 6 - 2 ,6 G !) # !$$" $(M::! .5 F F, H 5 - @3 6
1 6 , 2 H - 2 0 "#$:(M$:$ !$' .5 F F, F F + - / 2 E Q 2
6 6 1 6 2 H - 2 0 "'#":)M": !$$ F, +H. = * = , - .5 F 2 ,
2 2 - 2 + ((#!!)M!!$ !$'
!) H +, - 0 5 - 1 H , , 7 ,
, 2 , , 2 6 - 2 B !:#$))M$)$ !$$" !)! 0 + T B H
2 , 2 2 - 2 B '#!)'M!( !$$! !) 0 F 5 - 1 H B 2
& 6 2 2 2 - 2 @ '8; 9#"M"( !$$" !): 0 / 2 H G B * 0 F , 2 2
, 6 2 - 2 8:9#!) !' !' !' !') !$$" !)) B. B BH B 7 , 2 2 # 2 ,
2 , , , -0 !8(9#M( !$$' !)( H@ - HB . *F 2 6 M H - 2 0 '(#(:M" !$$" !)" + / - FF , , B 0 , F F G 0 , 3 2,
2
.2& 4 8 9 2 - 2 0 '
, ;
5F 2 !$$: !) =B @ 0 , # 4 , 2 - 2 !8!9#))M( !$ !)' *
2 2 , ,
. 2 :#":M"" !$"! !)$ B / 6 2 , 6 ,
,.
!::8:9#:::!!(M!'!$': !( B / 6 ; , 2 - 2 @ , (8(9#!(M!$ !$'( !(! 50 +2 HH @ , , , 2 , F & 0 '8!9#!'M" !$!
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
!( + 0 , 0 , # 2 6 , 2 - 2 $8$9#') '" '' $ $ $) $" $' ! ! !) !$'( !(: 50 +2 HH ; , 2 ,
D , H - 2 0 ($#'M': !$ !() FH 5 * / G 2 F 5 * , + 2 2
6 21 2 2 ,
@ H . - 2 !#:':M:'" !$ !(( /5 H . /6 * H * 0 6 2 6 ,& . - 2 !$#)"M( !$" !(" 50 +2 0 G =B @ 0 , ;&6, 2 6 6 H - 2 0 ")#'(!M'( !$( !( 2 , E. H2 =EF - , , 2 , ,
3
6 H - 2 - 2 :"#:"!M :"( !$') !(' 0 G 2 2 , 7 2 , 2 ,
- 2 !#)$M)) !$') !($ E+ / / 4 2 7 , ,
- 2 !#"$$M! !$') !" 5 /@ H , . 2 (8:9#: :' )! !$$ !"! 0@ = H * 6 E / @ 7 , 2
& 2 , H - 2 - 2 :#:'$M:$: !$' !" + . = 0 . @ -
. @ F6
.
Chapter 12 Parenteral Products James C. Boylan , , )
Steven L. Nail 7 ,
$
, )
?) .+0 /".0 7 S ? 82 9 8/-9 !'" !'$'
/- 1 2 6 7 S ? 26
0 * 8 59 !$" , , 2 5
7 8A0-9 1 6 !$!" 2 , 2 A0- !$) A0- 2 , ( ? O!P - 2 , 6 8G9 2 89 80.9
2 , 6 2
, ,# 3
6 2 6
, 8*9
2 ,
*
, 2 6 2 2
6 3 2&21 ,
6 , 2 3 2 21 2 5
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, , 4
2 ? 6, LL >> 1
, 2 ,
6 8 6 69
6 6 , 2 6 G 2 ?6 , 2 6
6 22 89
2 4 89 , 2 , 2 6 6 89 2 2 2
, 1 , G 6 8 9
2 6 2
2
8 9 & 6 2 6 2 , 6 , 2 2 ,
2 ,6 ,
, 2
, ,
, 6
2 6 6 , , 2 2 2
6 , 6
2 , 6 G 2& , 2 , ,
, 6 /6 6 &
6 6 2 2 ,
2 ,
>9 %
89 2 1
, 2 , 7 2 4 6 7 2 7 , ,
, 7 2 2
2 2
& 1 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 1 6 , 2 2 2 2
! 02 , 6 , 6 2 2 6 2
2, 6 1 , 1 6 , , 2, 2 21 6 , , 2 2 ; 6 ,
6 8 6 2 O'P9 1 6 ,
2
2 2
1 6 , : 5 1 6 , 6 & 6 , , 2 6 , , 2 1 6 , 7 6 85, :9
6 7 1 6 1 6 D 2 , :( )( . ,
26 = 7 S 6 1 6 2 2
1$) @ G 66 61 ,
6 , 2 , D A
2 6 2 , 2
6
2 4 , 2 5, ) 3 1 6 ,
6 , 2 , 6 , 6 , 2 4 5 1 6 , 4
& 4 2 1 6 , ,
6 1 6 . , 2 6
2 ,
6 2 2 6 6 ,
6 , 6 2 6
1 , 1 , 2 " .
2 6 3
2 6 6 1 6 6 1 , 2 6 6 ,
6 6 , 6 2 2 2
2 5, ( 2 2 ? , 1 4 6 2 6
,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
@&2 4 6 6 , 2 , 6
2
1$)
- , 2
1$) D - , 1 6 6
2
2&21 S 6
2 21 6 , 2 6 3 , 4 6 , 2
,6 2
# 2 8 .9 ) : !
G 822+,9 $" '" " !$( )($
1 6 , , 2 2 1 2
2 - 2
4 1 , 6 2 1 ,
6 , 2&2 2 2 2 6 6 , O!P 2 2 1 6 , 2& <
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 2&
6 2 , 2
< 6 6 1 1 @ 2 , 6 2 6 3
, 2 6 80.9 O:P &2 6 2 ,6
2&
6 2 ,
2 0. 2, 2 85, "9
2 ,
2 &2 2&2 2 2 , 2 6 6 , 2 , 2 :( . 2 2
, 2 2 ,
, @&2 2 22 2 , 2 O:P#
0 . 2 .
- 2 0 2 0 2 0 2
@ 2 8 .9 (! ! ! ! !' !( (
1$) 0. 2, 2 , 2 1 2, 2 2
2 , 2 , 6 2
+ 2 6 6 1 , 1 , 2 ,6 2& 1 @&2 , < 2 > , ,6 ,
6 6 , 2 6 D 6 2
,6 , 2 2 6
6 6 , 2 2 2 , 1 6 6 2 , , , 1 , 6 - 2 2 3 ,
6 6 ,
7 2 O:P .2 2 D
6 6 , 4 6 4 6 2
6 6 1 6 2 = 1 2 , , 2 , 2 , 2 6 6 , 2 , 6 ; 2 , 2 , , , 2 % 2 2 2 2 ! 2 / *" . 6 1 2 6 2 4 + 6 2 , 4 6 7 6 2 6 6 1 , 6 , 6 1 6 1 ,
7 , 2 2 7
< 6 7 ,<
, 6 1
, 6
6
6 2 6 , 6 , 26 6 2
, 6 6 7 , 4 2
7 , 2 / 6 6
6 1
, 6 6 2 4 6 6 1
7 , , , 2
,
6 6 , 7 2 7 , 2 6 , 6 2 2 7 , 4 " . , 7
2 6 , 2 , 21 2
4 85, '9 2 2 ,< 6 4 6 , , 2 2 7 , 7 , 4 2 0 6 6 , 26 2 2 1 6 , , 4 7 6 , 2 ,
2 , 6 6 6 1 2 6
1$) 0 2 , 6 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 7 ,
6 ,
, , 4 6 , - 6 2 4 6
* 7 ,6 , 6 5 A 0 2
8+ 2 @ F69 !$' 2 , 6
!$$$ 6 R! , & , & / ,6 2 , 6
,6 6 4 2
, 0 2 2
, 2 6 , 1
2 6 8 2 4 9
6 8
, 9 6 8 , ,2 2 , 2 9
2 4 6 8
2 2 9 , ,6 2
6 6 26 2 6 F 2 , 6 & 6 2 26
2 4 2 & 6 , , 8, , , 9 &
6
26 2 , 2 6 , 0 2 ,6 , 26 2 , 2 , 2 5 &2 , , 2 , , , , &
,, ,
F 6 ,
7 2 , ; 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2
, , 2 + ,
, 2
2 6 6 , 6 , ,
2 6 6 & 7 & , 2
21 5 2 , 1 22 6
8 , 2 2 9 2
2 21 7 6 6 , , , 26 2 2 7 2 ? , 6 6 ,6 S 6 4 2 1
2 1
2 4 1 , 8 +
, 1 ,9 6 6 , 5 2
,
66 &6 2
6
6 B 2 26 6 O::P
0 * 22 6
, 2 . !( ? & 6 6 . O:)P . , 6 , , 6 2 2
2
2 . 6 2 2 2 2
2 , 6 2
,
6 , 7 , , 2 2 A 3
6 6 , 4
3 2
6 6 2 2 D 7 , 26 2 2
6) -*":*55 . 2 2 , 6 2 6 3 6 6 & 6
6 - , 2 6 6 4 2 , , 2 2 6
6 2 , 2 .22 2 6 ,
8 9 26 , 2 , 6
6 6
,
,
2 , - , , 2
,
,
6 ,
6 , 2 * 6 6 6
, 6 ,
2 6 6 6
6 7 G D -, 6 2 2
G , 2 , 2& ,
0 1 6 2 ,
7 6 2 21 , 2 , 2& - , , 2 . !
6)
.*4.A
2 6 , 2 6 , 2 , 6
, 6 2 2 , 6
, 6 - , ,
6 6 , 6 2 , 6 2 ,
2 , , & , 2 2 4 2
$M$(N 6 7 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 + 26 2 5 &2 , 26 2 6 2 2 6 2 , 26 ? 6 6 6 , 2 , , 7 ,
6 2 6 2 1 2 6 6 2 , 5 2 + 2 2 , 6 6 + 26 3 6 2 6 2
6 2 0 26 4 6 4 4 6
2 6 6 2 6
2 3
2 4 , 2 , 2 6 E 5 6 , 6 2
2 0 3 26 2 21 2 2 , , , B 2 < 2 2 4
> LL 1 !(M 2 !!M!) .9 2 ,
1 7 4 2
,
1 ,
2
6
26 . , 1 7 7 ,
, 2
- 2
2
, 2
2 D 4 6 6 6 2 , 2
6 2 2 21 6 2 6
2 , 6
4 - 2 6 , 2
2 2 6 1 &2
7
+ . . 2 2
4 6 4 6
2 2
2
2 2
2 4 6
, 2 + 2 2 21 6 4 2 6
6 2 2 , 2
6 7 7
2 7 6 2 2 2?
2 , , S 6 8+@-9 7 2 $$$N : 2 , 2 , 2 2 D 2 2 7 F2 D 1 +@- 7 2 2 2 , 2 2 26 1
26 7 2 F2 D 2
7 ,
, 4 2
2 B , 2 2 2 2 6 2 2 D
2 2
, , 2 ; 2 2 2 2 21 2 2 , 6
,6 , .22 6 2 2 , 4 ,# ! .# - , 2 , , 2 7 , 2 LL , >>
7 4 6 , 2 6 , 2 ! ! .# 2 , 4 D 2 2 6
2 .22 2 , 2 , 2 2
, 8B 9 2 !" > # @ M2 , 2
1 2 2 7 7
2 , ( 2 2 .2
+.B6 22 2 2 ,9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
.# . 8 B 9 , 2
. 6 2 , 8 9
7 ? # 3 2 2 2 2
3 ? 2 . 2 2 , ? 2 D 6 6 2 3 2 2
") - & .$ ,! C 6 ,
2 6 2 , 2 2 ,
7 , 2 , 2 , , 2
, , 2 - 6 , ? 8A0-9 2 7
6 ,
, 2
, 6
5 6 6 6
6 - 4
6 6 , 6
6
, 2 ,
. 6 2 6 7 A0- 6 ,
2 1 4 O!P A0- S 8 9 2
2 2 7 2 6 , 6 A0- 6 6 6 2 2 4 , ! 26 2 2 1 02 1
, , 2 2 , , !
6 2 , 6 6 2 6 M 2 ! : 2 ,
6 2 6 6 2 S 6 . 7 6
? 1 3 B 6 2 2 2 ,
2 4 2 , 2 , 1 , 4 2 2 2 6 2 6 2 2
,
2 , 2 2
6 ,
. . -6 , 2 6 6 2 2 2 , 2% 6 26 -6 , 6 , 2 , , 6 2 2 6 , 6 2
2 ,
, F ,
6 -6 , 6 2 , 2 6
, , 2 6 7 0 4 2 2 2 ? 6 , , 2 6 4 2
2 , 2 , 6 , 26 6 6 , ? , , ; 6 , 2 4 , 6 3 7 2 8& 9 , , 2 ; 6 , 4 , 6 , ? 2 : 6 2 2 , 2 6 , 2 2 6 6 8FF9 2 2 6 6 2 $ 6 , , 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 2 6 ,
& 2 2
2
$ . . 3> 2 6 2 2 2 6 22 , 2 6 !N 2 6
6 , ( 8") 29 2 2 2 2 !( 2 2 6 2&2 2 & 2 2 2 , , 4 6 6 2 6 .2 6 H
2 02 , 6 2 , 6 , ,
2 , 6 2 O))P /
? 2 D & 6 +
2 26 2 6 , 6
LL 22 >>
= , 2 , , 6 ,
6 ,
2 2 , , 2 6 7 , , 2 2
& , , , 6 2# 89 , 89 22 , 89 2 , 8 9 6 222 , 22 , 22 6 , 2 6 , 6 22
, , 2 0 , ( )M( . 22
. ! . 6 7 4 6 , 6 . 6 2 ? 6 ,
& . 6 7 , A0- ? ?
2 2 , - 2 8. 2 2 ; / F9
6
8 , : 9
D 6 2 6 , , , &
6 2 2 , 2 6 , 8 9
7 A0- &
2
, 6 2
2 A0- , 2 ?
2 2 ? 2 ,
6 2 - , , 7
D 6 7 6
2 2
, ,
2 2 ,
, , , 2 2 22 2 4 2
2 6 2 , 2
, 2
, , 7 2
2 , & 3 2
6 2 2
5 1 2 ,
0 2 2 ,
7 , 4 2
2 2 0 2 6 , 6 26 2 2 3 2 , 2 2 7
6 ,
, 2 2 6 + 2 2 2 ,
0 2, ? 2 2 1 , @ 6 6 6 2 , 3
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 , 4
1 2 6 2 2 6 A0- 2 ? 1 2
, 2 O!P
$ . ,
, , 2 ,
, 2 ,
6 6 ,
, ,
6 2 2 6 6
2 , 2 - , S 2
6 2 2 6 02 2 ,6
+1+" ! :
)
(
"
'
$ ! !!
7 ) @ A 0 - 2 . B 0 . * ) F I 5 , - !$$) 0 5 2 -6 2 D , , 2 2 / - , ' (:M": 8!$)9 0
0 , "
@ " . * 8 G ! 8E @ + F 2
F F2 9 !$$ !!(M! E 0 F H
. H 0 1 - 2 G# 6 , , 2 / - , ( )M( 8!$!9 * @ ,
B - 3 @ F6 I .
H E + . 1
6 2 7
2 H - 2 0 ") !"$M!'' 8!$(9 H - F F H @ F ,
E H * C 6 6 2 2 6 2 6# 6 H - 2 0 " "M: 8!$'9 F / , ) 0 , G , !$' )! F . 0 0 2 & H - 2 0 ( '$!M$! 8!$"!9 F F2 - / 0
A 6 F
2 H - 2 0 (: !!M!' 8!$")9
!
!:
!)
!(
!"
! !
!' !$
!
:
)
(
"
'
0
. . 7
2 2 , 2 2 6 / - , " !":M!! 8!$9 H 5 . 0 H - H , 6
1 , 1 ,
6 , * 8H F .
B F , @ 9 .0 062 2 0 (" 2 . 2 0 = , . !$$) !:)M!) H 5 6 H 0
H H B H 5
1
D 1 # 2 ?
7
4 2 , H - 2 0 "( !:!M!:!( 8!$"9 H 0 ,
6 A 4 H - 2 0 ( $!M$ 8!$":9 0 F + 2 B / , * 0 /
H - -, , .22 ! )!M) 8!$)M(9 - - 2 7
2 2 H - 0 )! !!M!!) !$' H F 5
B F B 5 2 , I 2 H - 0 )! ''M$" 8!$'9 H . /6 / - , !$ $' 8!$"(9 H . /6
B F B B , 6 * H - 2 0 ( !$"M!$ 8!$"'9 - E 1 6 2 1 6 , % / 0
:" (!M" 8!$9 5 5 5 1 6 ,# 2 2 2
6 . 6 F !! $:M!! 8!$$9 0 F
F * . * 8
G 8E + F 2
F F2 9 !$$: F +
0 F 2 , 1 6 3
, 2 6 - 2 B !! ()M($ 8!$$)9 =2 F * - -
H
, 3 ,
, , 1 2
H - 0 ) !:(M!)! 8!$'"9 F *
- - F E 1 H - , :) :$'M)' 8!$'9 H 0 H 5 .
= B
- 2 6 6 , , 6 , 2 61 2 - 2 B : 89 ;, 5 1 , ,
6 6 2 B &6
2 2 6 . 2 - 2 / : :''M:$! 8!$'$9 H . F .
H . 1 ,
6 2 Y 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
$
:
:!
:
::
:)
:(
:"
:
:'
:$
) )!
) ): ))
2 2 1 , . 6,6 !$M:! 8!$$9 H - 0 0 0
H @ F , -6 2 6 1 6 ,# 2 2 2
1 4 6 2 4 H - 2 0 ":(M"( 8!$':9 H - F B6
0 0
1 6 , 2 # H - 2 0 : !)M!: 8!$')9 0 F 3 2 1 6 , H - , :) :('M:"' 8!$'9 H - 0 0 F B6
B - 2
6 6 , , 1 6 ,# 6 ,
2
2 H - 2 " :M! 8!$$9 H
H
, - / . - 2 - !$$ = . 0 . 8 * "
, , !"
!$' !$M$ H
B
3 8/ F
B 9 !$') $M$ @ H F ! ! ., +" . G ! 8H 0
H /6 9 !$'' :$:M)!) 5 *
H * # " 2 . , + "
. G ) 8H 0
H /6 9 !$$! ))M)') B B B
H / , + - 2 , + " . G ( 8H 0
H /6 9 !$$ :!(M::" + 1 * * , + . G " 8H 0
H /6 9 !$$ (!M$! 0 H 6 +1 - / - , ' !$M) 8!$)9 B H 2
H " . * 8 G 8E @ F F2
+ F 2 9 !$') :( + @ + 2 F , 2 / - , : ''M$( 8!$"9 B /2 0 6 H - 0 :' !':M!'$ 8!$')9 H 9 8 , ., , . ) . . G ! 8H B B 9 !$'( M$
Chapter 13 Design and Evaluation of Ophthalmic Pharmaceutical Products John C. Lang, Robert E. Roehrs,* Denise P. Rodeheaver, Paul J. Missel, Rajni Jani, and Masood A. Chowhan ! $ , *
,
) .+0 /".0 6 2 & ,
2 4 6
4 2 2 , 2 6
6 6 , 2 , 6 , , 2 6 2
, = 2 2 2 85, !9 2 85, 9 2 , , 6
2
2 , D
2, 6 , 2
2
6,6 , 2,
, , 6 2 , , , , , 2 = 1 2
6 , 6 2 6 6 3 , , ; 2 2 , 2
6 , , 2, 6 6 2 22 6 KB
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
26 2 , 2
2 , 2 , 6
7 A 0 - 2 8A0-9
&
, 2 2 ,
6 < , , 2 , 6 2 ?
2 .22
2 , 2 4 2 6 7 6
& 6
2 2 , 2 6 ,
2 2 A0- 2 4 2 , LL 2 O P 6 2 ,
6 2
, 6 >> LL 2 O P 4
6 >> O!P ; 2 4 2
, 2 1 2 , 7 2 2 2 2 ,
2 2 4 2 LL , >>
LL2 >>
LL 2 2 >>
4 2 4
1$) ?
2 2
/
6 , 2
2
2 2 6 2 6 2 2 3 , 6 6
S6 6 2 , /
6 1 , 2 2 , 2 & 6 2
2 , ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 2 6
6 6 2
6 &2 D 2 , 6 2
6
,
1$) 0 2 3 ,
6 , 2 6 ,6 2 ,6 2 , 7 -
2 2 , 2
6 , +G0 F 2 2 2 2 2 2 6
, , 2 2 , , 6 , 6 & , , 2 6 6 2 6 , 2 , 2
2 6 , 2 & 6 6 , , ,
, 4 6 , , 2 2 2
6
3 62 6 2
, 2 4 , 2 OMP 2 ,
2 2 6 , 2
4 2 2 2 2 2 , , 2 , 6
2
4 2 , 6 2 6
S6 6 , 2 6 6 2 7 6 2 2 ,
, 6 A0 5
, 2 859 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 6 6
3 6 2 , , ,
, 1 2 2? 6 2 6
, , 2
6 2 , 2 2 , , 62 2 2 6
7 6 8 6 6 9 2 , ,
2 2 , , 2 , 62
2 ,
) .0+"*4 *":5+0/ LL 6 2 2? , O 2 P 1
, > 6 , 1
, > 6 >> / 6 , LL , > 6 , > 6 6 3
>> , , & 2 ' E , +22 > . , ! /. ,
2 , 2 6 F O'P 2 . +22 6 2 6 6 2 ,
, 0 2 2 7 6 ,
, :! /. @,6 2
2
6 ,
6 2 2 7 3 , , O$P
02 -6 8 &2 6 ! /.9
2 6 222 2 S 7
3
5 & 2 , 2 & 5 2
? O B. 8 , ,
9P
7 , 2 6 6
6 27 2 , 6 6 2
6 26 2 2 2 % " 2 2 6 4 'N O:P 2 & 2 , , , 6
26 3 6 , ,
7 ,
2 2 O)(P 5 , 6 2 ,
, , ? 2 6 , , 6 162
2 26 2 2 26
, 6 , , 2 ,
, , , 2 D 2 6 6
,
, 2 2 6 , ,
2,6
2 6 B , 6 ,
, 2 D , , 2 ( N O"P D 2 , O'P 2 6 1 ? , , 2 ( (N O$P 0 6 6 6 6
,
6 2 , ,
, 7 , , 2 ! )N O:P 2 6
6 ,
5 , 2 2 & 6
2 ?
O:!P , , 2? 2 , ;
, 2 , 2 6 6 6
2 2 1
2 2 , ,6
,62 ,6
2 & 2 2 6 6 26 2 , 6 2 6 ,
6 , O:P 2 8+6 5 9 2 22 , 2 , 62 2 6 6 , 2
6
3 , 6 6 3
, 6 O:::)P , 2,6 , 2 , 2 , 2
6) 5+*4 *1.A "0 +*.0 *) !# @ 6 2 2 2
7 O:(:"P
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
0 6 ,
2 6 2
2 > 6 = 2? 6 2 2
, 2 2 6 6 6 S 6 ,6 2 1 6 A0- , 1 & 2 , # 89 2 1 89 6 1 89 , 1 8 9 1 6 1 , 8 9 1 6 7
89 , O:P 5 2 , 6 2 2 2 & 2 6 5 &2 2
26 1 6 6 & ,22 %
26 1 6 6 ,22 6 & %
4 2 26 1 6 7 2
, 2
; 6 2 & 6 6 2 , 2
2 2 6 2 2 , 2 2 : : 8!N9 A 2 6 2 > 6 6
S6 2 ,
6 3 2 & 6 6 , 1 , 1 , 5 2 1 6 2 1 8 1 7 , 2
9 1 6 2 6 6 !" , . 6 ,, 7 2 1 # 89 1 6 , 89 6 1 6 " . 89 6 & 8 9 1 , 8 ,22 9
8 9 1 6 7 , 2 2 6 26 7 2 7 ,
2 2 , 7 , 0 ,, , 2
2
1
7 = 2 1 82 M 9 1 6 7
,
2 2 . 1
2
7 6 7 1 . / 1 7 . / , 2 1 # 6 ! 2 1 6 2
% 6 2 1 6 6 2 . 4 2 2 2
2 2 2
: 2 2 7 , . / 4 6 , 2 1 , 6 2 ( :
, 1
2 6
) 0&! . 9&# 2
& 6 2 & 2 6 2 2 8;.9
2 @& , O:'M)$P B 7 2 6 , ? 2
1 2 2 6 , 6
6
6 80B9 6 2 & 3 2 2
, O)!M(P
, 2 2 &2 ? O(!M()P O)((M(P O)('!P ,
2
,
, & 6 6 6 ? , , 2 3 2, 6 2 2 , 2 , 2 ,
, 2 6
6 2 2 6 & 6
2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 = 2
2 2 2 & 6 6
2
6,
, 6
, 2
, 2 ,2 6 6
, ?
, 2 O:$P 2 6 3
2 2 , , 2 7 ,
8+ ,
9 6 6 , 2 2 O(:($M"!P 3 / 2 > 2 2 1 O)P
,
2 3 2 , 6 2 ,
2 2 2 2 6 O($"P +
S 6
, 2
6
26 2 6 , 2
, 26 2 ,2 G , 2 , , 6 O"!"P , 2 2 2 2 & 2 2
2 26 6 6 6 , 2 > 6 2 76 , 6 2 2 6 , 6 , , 2 , A0- , ,
& , , 2 .
1 7 , 2 6 , , 6 2 5 +1 0 85+09 2 7 1 O":M"(P S 2 6 O""P 2 2 3 6 7 2 # 89 2 2 2 6
? O"P
89 2 , 4 6
, , 2 2 &2
D
, O:$")"(P = 6 O"'MP . , & 6 2 2 ,
2
O:$P 2 26 &
$ 2
& 6 6 2 & 6
2
6 2 & 8 & 9 2 6 6 2 & 2 6 2 2 2 ,
26 6 2 6 2 A0
,
2 O!P
,
22 1 2 O:$:)P 2 6 8
0 T9 7 , 2 6
2 6
? O(P 2
4 , 6 ! 6 6
26 6 6
26 2,
6 & 6 & 6 1 8 , 69
7 4 O(MP S 2 4 2 2? 6 , , 4 2 H 6 2 2 & = 6 2 & 6
6 2 , 6 2 6 ,
2 26
2
2 O'P 5
, 2
6 , 7 , 22 , & 26 & 2 6 7 2 6 2
, 2 & 6 , H ,2 2 6 2 6 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 2 6 O$P
,6 2 , 7 6
,6 , ,2 6 ,
2 2 6 , 6 , 2 , ,
6 2 6 6 2 , 2
2 2 & 2
? 6 ,
,
&
2 , 2
2 5, )M" 3
2 , 6 5, ) 2
: B , > 5, ( 2 : B , > , ,
2 ,
, 2 D 5, " 2 :
, 2 D 6 4 ; , 22 6 , 6 ,6 , 22 6 2 2 ,2 6
O'P A0- , 1 2
76 ,
O'!'P , 1 &
, , 2
6 2 2 4 6 6 ; 6 26 2
1 ,6 , = 26 2 ? 6 4 26 6 5 2 6 6 6 ,6
6 ,6 26 2 3
, +6 2 26 2 2 6
1$) + 2
2 , : B , > # 89
, 2 , 8! 9% 89 2 2 , 8$! 9 8. 6 + @ 9
26 2 , & 22
6
2 2 +
3 6 0 2 D 84 2 9 6 2 3 , 6 2 + 6, , M) , 6 3 , 6 4 2 6 2 2 ;
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
4 2 2 6 , , 2 6 6, , , 3 , , 4 2 , 2 , 3 2 2 6 2 O'P . 2
2, & , 2 2 6 2 6
1$) D + 2
2 , : , B , > # 89
, 2 , 8!$( 9% 89 2 2 , 8')( 9 8. 6 + @ 9
2 , 2 2 6 2 0 22 D 2 2 4 2 6 , & 2 4 2
, 2 2 26 , 2 2 , ,2 , 2 2 ,
, G 6 1
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, ,
6 , , 2 2 7 6 2 2 2 ,
, 2 6 2 6 4 6 . 2 6 6
4 & 2
2 2
26 , ,
2 & 2
1$) + 2
2 , : # 89
,
2 , 8! 9% 89 2 2 , 8$! 9 8. 6 + @ 9
& 2 , 2
6 , , 6 26 2 , 2 2 2
, 2 2 26 , 2 4 , 6 , 6
2
, 6 2 6 & & 2 1 2
6 2 1
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 2 6 2 2 1 6 2 6 0
2 4 ,
, , 2
&2
2 &2
6 2 ? , , ? , ? , ? , 4 8 2 9 D 2 6
6
6 D , O:$!:P ; 2
2 4 2
,2 ,
, 2 2 6 6
6 2 6 2 2
6
, O':M$P 2 ,6
2 2 -
, 6 3 O$:$)P 6 & 6 O$(M $$P
3
, O!M!P 2 22 6
, ,2
3 6 2 2 + 2 2 , & 6
2 6 , & 6 2 2
") -, -,, !$(: 5 2 4 2 2 2 O!)P - 2? 2 2 6 2 6 2 , 6 2 -, , 2 6 2 6 2 2 LL >> 2 26 2 2 2 , 2 6 2 21 1 2 1 2, 7 6 6
, M 2 6 , 6 , 26
6 M 26 2 6 2 2 2 1 2 6 , , 2 2 , , 6 8 9 0 ,
, , 8 , 2 , 69
2 & 8(M 2F9 4
6 & ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 1 2
, , A0- 2 3
2
6 4 2 A0- 5 O!(P 6 2 ,
, 4 6 , 2 2 2 4 . !. . + .
" 0
1 , 2 !(M!" 2F 2 , 2
, 2 ( . ' 6 &2
6 !) !
' > 3 89 2 !N 6 6 !) 89 6
2 2 , 7 !) 6
89 2 , 2 2 , , 2
' 6 2 6 2 2 2 6 2 2 2
2 2 , 2 ,
6 2 6 2 6 6 2 . 2 3 , , 2 2 6 , 22 2
2
2 6 6 2 2 6 2 6 2 6 6162
162 = , 2 6
. , 6 6 ,
2 , 2
2
2 6 2 6 2 D
2,
2 , 6
6 2 6 <
, 6 2, , D , 4 .
26 6 2 LL >> 2 , (M!) 2 , 2 , , 2 ,
, 2 ,
6
1 2 . 2 8 , 9 2 , 2 ) )'
; 2 2 , , 2 6 86 9 6 0 7 , 6 5
, 1 2
3 2 6 4
, , 2 2 , , ,
0 T 2 22
5 &2 , 2 % , 2 , , 2 O!"P
, 2 6 2 O!P 26 3 2 S6
2 6 , 6 2 2 , / & 2 2 , 3 2 2 4 6 2 O!'!$P + , S6 26
, 2 2 2 = 2 2 , 26 2 2 2 6 ,
, 2 6
3
, 2 , 6
8 2
9 2 6 2
6
3 1 2 2 2 6
6 6 &
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
64 2!
62 6 , , , 2 8@9 2 2 6 ,
6 1 2 . & 2 , 2 , , 2 2 , ,2 O!'(!'"P 6
1$) - 2 2
2
2 26 3 4 , 3 6
6 2
,
2 2
6 , 2 6 2 ,
, 2 6 O!(P
6 72 7 , , 2 ,
2 6 # 2 6 2 6
2
2 6 3
6 2
2 &2 6 ) 2 , 2 O!$)P , 2 ,, 6 26 O!$(!$"P 2 6 6, D , , ,
4 2 5 6 2
,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
4 2 2 3 6 / 2 & 6 , 2 2
2 ,6 2 2 ,
2 6 2 6 2 ? 2 ,6
6 7 , , 2 2, 2 , 6 - 2 6 2
26 , 6
4
, , 21 2 2 6 - 2 6 2
26 6 3 , , 2 ? < 6
? 2
4
2
2 6 2 6 2
6 3 ,
,
7
2 2 , ,
2 ,
1$) ? .2
& 2 4 2 , 2
5 &2 2 2 , 6 2
6 2 2 6 O!$!$'P 5 2
2
2 2 6 ,
,62 ,6 2 2 6 2 , 7 , 1 6 , 2 , 1 6 3 , 7 66 ( 2 2 6 7 , ,6 ,
2 , 7 2 2 2
2
, 1
6 2 O!$$M!P 2 2 6 6 2 ,
D D
2 , 2 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 2 3 D 3 7 D D
3 2 , ,
6 D
3 2
2 7
2 8 D 6 6 9
3 2
6 3 2 D 6 2 3 2 % 2 3 2 6 , ,6 6 2 3 1 , 2
2 , 2
6 @
- 1 O!$P 6 2 3
2 2 , 2?
, 6 2 3 , , ? 3 D
6
, 1
2
2 6 , 6
6 6 3
6 , 2 6 ?
2 , 2 6 2 6 2 2 , 2 6 2 , 3 6
, 2 2 3
D 6 2
2 2 6 2 2 24 , 2 = 2
6 7 2
, , 2
,
2 , , 6 ,
2 6 6 2 S6 , 6
") -, * &! !,# )Q . . . ! 5 2 , , 6 4 2 7 6 2 , , 2 89 26
2,6 89 &
6 2 89 S 6 , 7 6 2 2 6
& 6 2 6 , 8 9 ,
2 6
,6 62 2
8 9 S 6 2 , 2
& 3 2 7 ; 2
2 2 4 ,6 6 2 7 6 2
, , 4 2 5 &2 2 2 , & 6 2 , , ,
2 ;
4 2 3
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 2 , 7 2
6 2
, 2 , 2 6 6 2 , , 6,
2, 02 , 6 6 &2 , D ,
, 2 , 2 2
& O!"P @S6 D 6 2 21 , 2 6 7 ,
, 6 , 2 7 6 , , 2 6
2 6 2 ,
2 2 2 6 2 &2 6 F
, 2 6 22 2 : F , 2 7 =
2 2 ( F N 2 2 & 2 6 6 D , 2 ! F
$N 2 2 & 7 2 O!"'!"$P 6 , 2 2 6 , , 2 2 , , 2 2 D , 6,6
22
5 & 2 2 6 2 2 2 6 , 6
, 2 5 6 6 2 2 2 6 6 6 , , 2 & D , 6 6 2 6
3 6 7 2
2 , 4 6 , , 5 2 , 6 6 4 8 9
, , 6
, 6 6 2 D ,
2 S 2
6 6
,
6 6
2 , ,
6 ?
? 2 2 2 6 D 5 &2 & 6
? 2 2 2
, , , O!P /
, , & 62 2 6162 2 S6 & 2 ,
2 3 6 / 4 2 , , 2 2 2
2 & 5 6 2 , , 2 6 3
, 2 2 7 , 2 , , , 6 , 6
2 2 , 6 2 , 7 6
2 & 2 6 , 2 , O!'M!'!$!M!$:P @ 2 2 , 7 4 2 6
! 2 . : ; 6 2 , 2
2 6 D & 6 2 6 S 2
2 86 2
2 4 LL >> 6 2 4 & 2 6, 9
2 4 85, !!9
2 6
2 2 O!'$P
, 6 , 2 2 6 3 , 6 2 2 2 2 2 OP
2 2 6 O:)P 5 2 2 1 2 6
8 9 S , 6 2 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
1$) ?? 0 2 , 2 6 2 2 %
6 6 & ' &2 6# / '
:
/ , 2
6
, 3 S S 2 6 S ( ? D & 6 / 2 6 S 2 7
, 2 2
, 2 7 2 6
5, ! , 6 , !) ! $ 2
! " 2 ) ! : 2
:" ! 2 O(P 3 S 2 4 ,
2 2
1$) ?
- & 2 2 6 S
2 2 3 S
&2 2 &2 , 3 2 1 , 2 ,6 , 0 2 ,
3 S 62 6 4 O"P 2 2 2 , 89
3 S
#
)
A , , 6 (
3 2
)) ( ! 2
( ! ( 2 O!$P , 3 2 2 8 9
S
2 6 5, !: ; 2 6 S ,
,
2 2 2 6 2 6 2 2
26 4 , 3 2
1 2 26 2 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 , 2 & 6 2 3 6 2 2 3 2
, 3
2 2 6 2 2 , , 7 @& 2 2 3 2 2 6 , , 6 , 2 D , 2 2 2 2 4 2
2 2 2 2 2 , 2 & 2 2 2 2 2 7 O!'P & & 2 & 2 1 , O!''M!$!P 2 , , 2 2 2 2 2, O!$P
7 2 3 2 6 O!$:P , , 2 2
& 2 6
5, !)
& 2 2 6 S 2
, 6 F O'P
0
+ , O!$!P 1 6 2 O(P .
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 > < ! , 2 2 6 S ? 2 3
S O @4 8)9 2 6 P 4
, 3 2 6 2 , &2
, , 2 2 3 2 2 7, 85, !:
!)9 , 7 6 / D & 6 2, , 7 2 2 26 2 6
S 6 3
6 D & 6
6 6 2 6 ,
, 7 3
6
& 2 2 26 , 2 2 2 , , S
, 4 6 + 4 2 , 8 2 2 , 6
1$) ? - # 6 2 2 6 S 2 , D
D & , 6 , D & 6 2,
. ! - 2 6 , / . 2 2
,
S
( K!@( 2
(2 K!@( 2W
.!'+' ;) .!(+: ; .!)+ ;: .!'+$ ;: .+ ;: .!"+: ; .!$+) ;: .!+( ;: .!(+( ;: .!+ ;) .!(+: ;: .!'+$ ; .!"+! ; .!+ ;:0 .!:+) );:0
::"): )$:) "":) :)) :)()) "!:" :')! $!:$ ":' :$) "(:) $!)) ($:) :" :!")
!(' '$ : ": !()' ) (( !$! !( )$ ::'') )!"$ " !$
' $ ' :' ' $$ "$ ! !' :" : )
'( '" "' : "" ) !): !) ) ! ( ": (( !" !:
.2
/ & / / F F ;& - - 0 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
S 9 2 2 D & , - 2 2 4 2
, , 2 2 6, 2 4 2 2 ,
2 * 6 2
1 2 2 , 6 , 6 2 .
? 6 , 2 2
6 6 2
& 2 7 2 2 , 6 6 2 6
, , 2 ,
, 6 O!(P
, 2 6 6 2 , 6 , , ,
6
, 3 ,
6 , ,
, 6 , . ,
, 6 /
3 , , 2 ,
, , ,
, 2 , 2 , 2 B 62 6 2
2 -62
2 6 6 ,
, 2 2 6 6
6 2 2 6 62 2 6 1 6 +
2 6 ,
6 ,
7 6 2 1 , 2 2 D 6 2 2 6 -62 &
, 2 , 2 2 2 , 26 2 2 2 4 , 6 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
) *&, . ( - ! %& 2 &F& & 2 , 6 2 , 2 3
, 6 6 6 & 6 , 6 ,
6
2 , 2 , , 2 3 2 6 O$!P
, 26 , 2 O!'P 2 , 4 2
2 , , , 2 , 6 2 & 6 5 2
, 7 2 6 2 7 4 8 ,
6 9 2 2 2 &6
?
2 2 , 26 6 , D & 7 O!!M!"P . 2 ?
7 76 ,2 2 8B-@9 2 6 2 ,
2 & 4 2 ,
, 2 7 6
4 2
,6
2 6 8 69 D &
6 2 6 2 6,
2 , 6 , 6 2
222
5 , , &
26 6 , 2 2 ,
2 , + , 2 2 , 26 4 2 , & 2 5 &2 D & & 2
#
'2& ( ' (
!
(
'2& 2&2 2 D & 2 (
( 3 2 O!)P (
( 2
% 2
( 2 , , 6 2 2 6 2 2
) . 02 2 2 6 6 2 5 &2 2 F , & 6 2 ; 2 2 ? 6 2 F ,
6 6 2 2 & 6 2, , ;
6 D22 2 &2 0?J , > 6
2 , , 2 , 2 2 6 D 2 2 ? 26 , 2
2, & 2
6 2 F
2 ,6 ? D & 2 ? , 6 2
&2
2 2 &
2, 3 2 , S6 ,
2 , 3 6 ? 26 7 2 & 2 ,
, !$) O!'P 2 2 2 G 1 8 6 . 6 06 29 6 2 O!$P )( 2, , , 6
6 2 , 8.G9 4 22 7 6 6
2 809 6 3
,
6 2 6 2 OMP 0 2
, ,
O:P 5 &2 2 G , 85, !(9 , % 7
, 2 6 , & O(P , 6 , 2 2
) !,# 6 - $ 2 , 7 2 6
6 2 O!P A 6 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
1$) ?D , , 2 2 2 6 85 2 B )9
, S
3
2
2 2 6
, ;
2 2 2 6 3
6 D D 8 , B "9 , 2
6 , 2 2 ? 2 2 2 D 26
2
, ? OP 0 & 2 2 6 , 2 , 6 ? 2, 7 D
, O:P
W 6 D , O'P = ? 2 , 2 2 2 21 = D 6 62 ? 6 62 4 6 62 2 , O$P ,, 6 6 ,
3 2? 2 , D 6 & , @2 2 6 6 1 6 ? , D 2
&2 , 1 6 O:P 2? 2 6 2 6
6 1 6 ? D & , 22 6
85, !"9 .2
D6 2 , & 6 3
4 6 2 6
D 4 2
, 6 D 6 & 62 6 2 2 85, !"/9 G &2 2
D 2
6 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 2 2 2 6 2 6 2 O:!M:)P 6 2 2 2 , 2 2
6 , 6 2 6 ? 2 6
2 6 2 3 2
, & 2 5 O:(M :$P / , 2 6 7 2 2 2 , 6 6 26
2 , D 6 2
2 O)M )(P 2 6
, , 6 5, ! 7 2 6 2 & 2 B : 85 &-@ 29 = 2 6 , 2 & 2 D , 22 6
= 6 6 , 6 2 2 2 62 , 6 ; 6,
2 6 6 2 4 2 O)!P D 6 2 O))P
6 2 , , O)(P 2 2 2 2 , , 2 2 & O)")P
21 ,
, ,
1
4 1 2 6, , ,
26
6 S6
O)')$P &2 2 5, !' 6 , 7 6 , 2 6 7& &2 2 6 )( ! " 2
3 S " ! " 2 , , 6 O))P D 6
6 2 4 2 &2 6 6 , 2 6
6
6
, ! 2 , , ,, 6 5, !' 5
, 6
1$) ? . D 6 1 6 , !( F ? 2 6% ?
, 2 # !( , ? N 2 D % !) 6 , ? !N 5. & 2 , "" 85 2 B :9
2,
, &2 6 2
,
& , 6 2 26
26
, & & 0
3 , , , , , , 2 2 2 , 2
, , 6 2 ,
6
6 6 2 6 , , 2
3
6 2
, 2 5 6 2 6 2 2 , , 2 , 7 2 , , , , 2 2
*) %2&$ , 2 , 6 6 S6
6 +
3 6 2? , 2 2
6 6 S6
2 2 & , 2 . A0
* , - 8*-9 O(P 6 , 2 6 2 ,
2 2 ? 2 1 2 6 2 2 4 2 !
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
& 7 ,
, , 2 2 4 2 ! O(!P
7 5 0
$@ !
! 2 ! ! 6 2 ( 2 , / 0
($( !$'$ 7 2 2 ; , 2 D O((:P 7
3
5 0
$ 2 , LL >> 2 7
6
2
6 ,
2 . !
6 , 2 7 6
4 . !
6 1 +@- 8, S 6 9 7 2 D
,
1$) ? 5 2 2 , 6 7 2 6 O)!P 2 6 2 6 89 % 89 6 8 9% , 2 . &1
&6 , &1 7 2 2 6 8 9% 84 3 9 6 , 8 2 B ))9
2 2 2 , ! 2 D 7 , 2 , + , 2 , 2 6 4 2
82 2 69 26 2 2 2 2 2, , , , 2 2 ,
, 2 2 ,
, 2 6 2
2
6 &2 2 , 2 O()P 0 2 2 26 2 , 7
2 6 1 2 , 7 O((P = , 2 2 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6
,
,
4 2
, ,
6 6
2 21 & 2 2
,
21 2
2 2 2 2 ,
, -
2 2 , ,
, , 2
4
2 , - , S / 6
, , 72 ? 2&21
2
2 21 , , 2
, 2 2 2 )
"N
, 2 2 7 8 2 3 H 6 ! !$$ @ 9 B ":
1$) ?
) %2&$ .& , 4 2 2 6 2 ,
&
1 6 6 1 , 7 , 2 2 7 2 2 2&
4 2 6 1 62 , ,
, 7 2
4 2 2 2
& , , 7 2
6
6 6 & 6 &
1 , 8,22 9 6 7
6 1
6 6 7 , 2 4 , 7 2 / 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, ( 2 2 2 7 1 6 2
7 2
7 1 7
2 6 2 6 2 2 , 6 6
6 ,
6 , 2 O("P 26 4 2 7 1
= 2 2 2 2 2 2
2
, 2
4 1 6 7 1 , 2 1 6
6 7 2
2 & , 2 2? 2 2 2
6 1 , 89
&
6 = 2 2 26 , 6 1 2 4 2
2
2
7 6 1 .22 6 26 2 1 , , 2 & 6 & ,
". 8,229 = ? 2 ,
2 , & 2 6 2
6 2
2 , , 26 2 6 , , 6 & 2 6 , 6 & , 1 , = 6 & 2 , , 2 ,
6 4 2 2 6 , 6 , =
2 ,89 6 2,
7 2 27 2 , 2 2 6 7 7 & 6 , 2
2 6 , 2 2 7
7 6 ,
, ,6 O(M"P 2 F4 -, , 8= F9 ,
/ 50 2
2 A 0 + 8/ - "9 2 4 2 @
") +8 %! 2 2
, 2 2 2 , 4 6 .2 2 7 2 2
7 2 6 2 2 2 S 6
6 4 6 , , ,6 2 6 4 6 & , @& 2 2 7 2 , 4 2 8A0- - 2 @ H - 2 9 = 2
2
, 6 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
1 , 2 2 2 2 6
1 2 2 6 1 2 2 , 2 8!(M!9 2 , 2 2 2 2 1 2 2 6 2 2 6 1 2 6
7 7 2 8
9 4 2 , 2 A0- ) LL 7 >> 2 S 4 &
2 O")P 5
2 A0- ) 4 ? 8=59 ? ? 2 / 2 2 2 2
,
8 , 2
2 2 , ,
LL ,>> 9 2 , =5 2 , 6 , ,
& , 2 4 2 02 2 2 2
2 , 2 =5 26 , , , 2 26 2
6 , 6 2 2 , 2 4 2 =5 6 A0- O")P
, 6 2 6 5 * , - , ,
2 2 O"(P / D6 , 6 6 2
,
6 , 2 ' . 8
6 6 ) 9 4 2 , 4 6
) , 4 2 2 2 , ? 2 , 2 2 2 2
, 2 , , 6 :) :!"
7 2 6 6 , 2 22 2 O""P . , 4 2 4 2 ,
1 5 4 2 7 , 7 ,
, 2 , 6 4 2 2 , , 2 2 = , 6 2 2
6 4 2
6
2 2 2 , 7 ,
, 2 21 4 2 , 2 6 2
2 D 22 2
7 , , , 4 2 2 2 8
29 2 2
4 2 , ,6 6
.8 9 .;- 8 9 2 ,
, 6 , : 0
6
6 6 A0 - + 0 O"P 02
2 , ,
6 7 2 26 4 , 2
,
, W 7
W ,
6) "4* 01 0-.*4%" -+0 /". *) . &! # ! . , 2 6 & 2 2 6 2 2? 2 2 2 2 6 2 6 , 6 ,
, ,
6 , ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 2
6 2 4 2 2
26 2 7 + 6
, 2 S 6 2
26 4 2
2
, 2 ,
2 6
6
,
2 #
% 6
, 6 % 4 1 , D , ,% ? , % 22 2 6 6 ,
S 6 26 > , D D
, > 7 26 > ,
, , >
, >
6
2
4 2 6 2 26 & 4 2 6 - 6 , 6 2 3 2 2 D
2 2 6
D 6 ,
2 ,6 6 D 2
, 6 2 2 2 , -
2 22 6
6 6 , 6
, 7 , 6
6 , 2 @6 , 2 2 6 & 2 , , 6 2 ,6 2 2 , 4
6 2, 2
6 2 2 6 % ,
, 2 6 , S %
,
, 2 2 6
, 2
, 2 1 +
Y 2 2 F
, ! F 6 &2 6 ! F 2 !"N 2 2 2 .22 2
:M( F 2 26 2 , 6
D
2 6 6 , 2 2 2 2 ! 2 D 2
6 2 2 6 2 6 3 2
6 2 ! 2 : (2 , 02 26 2 !
!
6
. * 2? 6 2 6
4
6 2? 2 , 2 2, 3 , 2 6 ,
6
2 7 , 2 2
6 4 & 6 3 + 6
3 6 2 6 2
6 6 , , , 8
2 9 2 22 2 6
06 6 2
5 , 2 2
2 3 2 , & 27 6 : 2 !#!
&6
. ! @
, , 3 , 1
6
26 , , 2 3 6 2 6 6, +
%
6 2 6 "* . < ; , 6 2 6 2 2 , 6
2 4
6 ,
D
2 6 2 ,
3 2 4 ,
6 6 2
6 6 , 62 89 2 6
2 289 ,, , , 6 2 2 2 2 6 , , 2 + 6 , D 6162 D 26 6 2 2 , 6 , 2 , 6 2 , 6 , ,
? 2 2
+ 6 2 26 2 , 4 , 6 2 6 6 * 2 , 2
6 5 2 2 8;-9
2 , 2 , 2 2 2 2 6 4 6 , 2 = , 2 , ;- , S6 &
2 ! )
4 6 6 , &
S6 2 , 2 ,
@ 0 5 2 - -
0 2 @ 6 @ @
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2
+ ,
/ 3 6
2 , , , , ; 6 2 , ,
(M)( :M) ((M(
2 +, F
7 , 2 , 21 T@ 6 , , 2
, , , D 8A0 - )'"!"9 , , 6 2 O:M(P
8 2 2 9 6 & , 2 , , ,
, D 6162 8A0 - "!)()9 , S 6 2 26 2 6 6 S6 2? 2 D22 6 , &2 D 2
2 & =
&2 % 6 6
6 2 , 2 7 2% 6 $(N 2 2 ! 2
2 , 6 0 2 6 6 26 , 6 , 6 + , & 2 6 2
6 6 6 4 6 - 2 2 , 2 2 2 6 6
2 2 , 2 2 6 6
6 6
6
2 2 26 6 , + 6 6 4 , 2 6 6 & 4 6 & 2 , 2 , 6 6 , ,2 S
2 D , 6 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6
8$(N9 2 6 2
6 6
6
,
, 2 1 , 6 2
6 , 6
, 6 , 2 62 6 , 2 ,
, 2
2 2 , 6 , &6 6 62 , D 2 &
, 6 , 6 6 6
26
2 6 8A0 - ()"!'!9 2 26 , , 2
2 2 , 2 7 &
2 2 2 6 6 2 , 2 6 0 &2 & +.F 3 ;- , , 6 , 7 6 , 2 6 2 = 2 , 2 2 & 2 1 , , , , 6 S6 2 6 6 2 2 2 & 8/ 109 2 , 2 , 6 62 2
& , 21 6 & , 4 4 S6 , 2 6
2 , 7 6 & , & , 2
2 D ,
, ,
6 8A0 - )$!!$9 / , 6 2 6 4 2 6 2
, 2,6
, 62 6
8- 19 1 +. 8B @6 19
6 819 6 2 6 61
, 2 , 2 ,
6 , ,
6 1
, 6 ,
2
2
6 , 2 6 2 , 1 6 , 2 8A0 - :"'!)$(9 6 1 6 , 2 6 , , , , 2 6 ,
26
4 4 2 6 6 2 2
2 2 6
,
& , 7 21
) ). 6 , 2
, 2 6 2 2 , # ?
6 3
? + 1 , , 2 6 2 6
6 ,
, 6 2 D ,
6 6
2 2 6 2 6
/ 4 2 , , 6 2 , 2 6 6 2 3 2 , 6 2
5 , , ,
2 , ,, , 6 ,
2 , 2
4 , ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
"!1 . !. , 2 , 2 ? 6 2 6 8 & 2 4 D , 6 , 4 $N .9 2
, 6 2 2 6 6
? 1 6 , (M N . 4 6 2
, M!(N 2 2 2 ? 2
6 2
, ,
, , 2, 6 2 2 :(N , !M:N 5 6 6 2 6 6 G & ? 6
2 0 O"'P 22
2 , 6 & 2 2
, .22 6 ? , , . E. 3
& ,6 6 ,6
2
# !1 ? +
3 , 2 6 4 2 6 2 22 6 2 , , 6 6 + 2 2 2
6 , 6
2 6
,
2 > 2
2 2 2 ,
6 - 4 , , 6 6 6 ,
& 6
2, 5 1 , 2 6 1 6
, 6 1
, 2 6
*, 4 26 , 2 & 1 6 2 2 6 ,
2 , 6
S
6 3 + ? 2
D 2 6
6 .2 ? 8 26 , , ,9 @6 26 2 6 D 8 2 29 2 6 ,
,6
2
D 2 6
2 2 26
O!(P 6 6 3 + ) 2 6, + D , 2 2
2 2 6 G & 2 2 6 3 + , , , 1 , 2 6
, 2 6 2 3 6
6
1 + 4 6 &
, 1 - 6 6 2 2 6 6, + 2 2 ,6 3 O"$P + 3 "" ) 6 , 7 3
2 OP + 2 ? ,
= 6 6 3 4 6 2 6 , 6 3 4 6 , , + 6 6 , , 0 3 6 2 6 3 3 3 6 2 < 2 6 6 , 6 3 + ,
2 2 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
+
3 6 2 2 2 , +
, 3 6 @ 6
6 2 , 2 + : 6 6 S 6 2 6 2 6 6 2 + 6 , 3 6
2 2 2 D22 6 , , 7 , ,
,
2
, .3 &
2 , 7 6 2 , 8- 19 6 2 , 2 & 0 8A0 - )(($:):9 2 0 1 ,
2 2 , & 1
2 2 2 6 ,
& 1
, 0 2 7 2 7
:N 6
@ + , ((M(
3 2
S , 2 & 0 & 6 2 76 2
66
2 7
'6 &64 3 & , 0 2 2 2 , 6 2 , 2
& 6
0 6 ,
2
6 6 8-6
'9 62 &6 6 6 86&9
6&6 )
2 3 S6
, 6 2 2 2 3 2 2 O!P 2
6&6 )
6 6 ,6 1 (N 2 4 2
1
4 -6 &6 6 1 G 1 8 29 2 8A0 - )$"$$9 3 ") . !. -6 6 2 6 6 &6 6 2 6 6
&6 6
, 2 , 62 6 . 2 OP 22 6 6 2
, 6
, 7 6 2 6 7 2 6 , ,
, , 6
6 7 62 , 3 , 6 ? 2 6 ; , 62
6 6 72 6
6 % 6 2 6 , 2 2 , 6 2 2
2, 3 6 6 , 3 ,
2
/ ,
. O!P , 2 6
2 ( 8 9
, 3 (( - F
H OP 2 & 2 , 6 2 6
2 ( (N
, "M : - , , ) .
B O:P
, !M!( -
. !
@ G 6 - . 2
6 8N9 ( ( ! (
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 6 , 62 89 " $ !) ! ((
6 ,
6 , !(M! -
, ,
72 1 2
4 2 , 4 2 , 2, , 4 2 2 6 ! 2 , !M( -
6 ! ! - 0 2
2 6 2
, , 6 , D 6 3 , 6 6 4 7 2 , 2 D 2 O)P ,
,6
6 2 6
, D
& 3 2 , , 4 , ,
3 2
2 6 & , D
2 2 , 2? 22 6 &6 6 2 6 8 1 9
6 6 8F4 721 9 2 (N
, 2 ! : -
6 F4 D2 )M" -
!)N 62 , 6 , 2 2
6 2 6 2 6 62
6 2 , ;. 2 6 6
, 6 4 2 ;.
5 . 5 B , 8!.5B:)$9
2 @ !! # 0 . 22 6 2 ?
2 6 & 4
, 2 , 2 / 2 6 7
, 26 2 6
& , 3 ; 2 & 4 D , 7 A0- = ? 4
- 7 2 , A0-
26
6 1 2 2 2
; 6 & 2 6 2 6 +. 6 6 4 !N - (=
, 4 2 = 2
2 4 2 6 6 2 2 = 2 D 6 2 , 6 G ,
2 & 2 2
, ? 6
2 6 02 22 1 , , 2
.. @6 , 2 6
1 !$( 2 , 6 2 ,
2 6 , 6 2 ,
, , , 26 2
4 1 , 6 2 , 6
, 6 2 D ,
, ,
= 6
2 , 6 2 26 & 2 , 2 % 2 6 & 2 2 6 , 26
, 2
6 6 6 8F-@9
6 D & 6
/ 2 , 6 2 6
6 2
6 ,
2
2 2 A0- ,
2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 F-@ 2 6 , ,
2 2
,
2 6 G ,
6 6 2,
6 2 ,
2 6 6 6 , 7 2 , 2 3 2 2 , 7 6
& 2 2 26
, > 2 2 , 2 3 26
6 , 2 2 2 8 , 2 2 69 2 , 6 2 , , 7 1 4 2 2
, 6 F-@
, ,
, 26 4 6 ,
, 6 , , 2 & 6 , 4 & 6 , @& 2 6 , ,
26 4 2
2 . 2 & 6 % 22
B 6 26
, 2 5
2
6 &
2 3
3 , 7 26 , 2
2
2 2 2 2 & ,
,
.
2 # / # # * 6 # /
. 6 #
; ,
2 2 6 , 2 2
6 2
2 , 2
F-@
,
6 1 6 ". ,22 6 & , , 6 2 ,
2 6 2
6 6 6 6
1 6 ,22 6 & , & 2 ,
, 6 6 2 2 = 1 , , 7 ,
1 6 2
!! . , & 2 6 &6,
2 2 S 6 - , , 6 , 1 6 , , A0- 6 2&2 2 2 6 1
, 2 6 6 2 1 2 , ,
, , 26 6 6 6 , 1 2 6
6 6 6 2 26 2 , F-@
2 6
2 % 6 2 26 6 ,
2 .. 7 2 26 2 & 6 2 6 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, , ,
2 2 2 5 , 2 4 2 , , ,
2
3 4
2 21 1 , 2 2 , 8!.5B (9 2 2 7 , 2 7 2 , 2 2 2 2 ! 2
2 2 & 2 6 2 7 6 26 6
6 , 2 2 , 7 6
, 2 2 6 ,
) ! $ 1 0 !& 0 5! * 2 , 2 2,6 6 2 2 2 6 2& 2
2 2
2 ,
2 6 6 , 2 2
6
2 2 2 , ; 2 2 , 4 4 6 ,
6 6 & 6 , O(P , 3
6 2 2 2 2
, & 6 6 2 2 6 +
O"P 2 , 2 2
& (N 2 OP * 2 4 , , &
6 ? 2 2 O'P , 2 2 , 6
, 6 2 ? , 2 6 6 2 , 6 , 2
S 6 ,
, 2
; 2 2 & 6 2 ,
D22 2 , , 6 6 6 6
2 , 26 2 2 ,
6 6
, , , 2 2 , 1
3 ;. 2 8!.5B :)$!)9
2 ;. 2
!! # 0 . 6 2 26 2 2 2 , 6 4 , 4 -6 &6 )
6 6 ,6 :
2 1 2 1 6 7 2 6 8 9 2 2 ,6 6 4 2 ,
6
2 2 2 2 6 2 2 7 O$P 4 ,6 6 6 ,6 , 2 & 2 * 11 !:$
. 1 $) @6 2
2 4 , 6 2 6 , 6 4 2 , , 7 6 , 2
, 6
6 26 , 6 , , 2 , 62 , 6
2 2 , , ; 6 6 62 4 , 2 $(N 0 O'P 2 4 62 ,
2 3 , 7 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 62 , 2 6 6
6 62 2 , 7 6 , 3 , 3 2 2
, )N +.M , 2 , 2 ) 8;-9 2 6 4 4 , O'!P 2 , 2
4 , 8- 1 +0 * 9 , 6 6 2 ;- , 7 & ,
6 6 , 2 ? 2 2 2 2 62 ,
6 2
6 6 8 1 9 O'P 6 6 6
2 6 1 6 7 6
4 4 4 7 6 2 2 , 2 2 , &
2 4 6 , 62 2 2 6
0 ; !$: 5 , 4 A0 2 2 , 4 2 6 2 2 2 2
0
A E , 2 6 , 2 2 6 !$: 5
' 2 2 2 2 !" 2 , ' , 2 2
6 2
6 O':P 2 , 2 , 4 2 6 2 2
6 2 2 6 26 26 2
2 6 2 , 2 6 2 2 7
2 6 2 6 2 , 6
2& , 6 2 , 2
6 , 2
2 2 , 2 , 2 1
26
2 , 2 8A0- )9 0 1 O')P 22 2
2 & 6 2 6 6 6
4 2 2 2 , 2 2 6 2 6 2 3 6 A0- ) , 2 ,6
2 4 8. , 6 !9 4 8. , 6 9
6 2 2 2 6 2 !)
' 6
.. ; 2 2 , 2 6 , :( , 2 , , 2 2 2 2
26 6
6 2 2 A ,
,6 2 2
6 , , - 2 2 D & F-@ 2 6
2 - 6 ,
26 3
2
2
, 6 2 2
, 2
6 2 6 6
6 2 ,
, , 6
, 2 2 2
F2 6 2 6
& 5 26 6 , 2 1
" . ' , & 2 4 6 6 2 2 2
2 6 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 6 -6 6 2 1 2 26 , 1 2 4 2 2
26 2 6 ,
,
, 6 = 1 6 2 2 D , 6 7 2 2
2 6 1 A0
2 2 2 2 2 2
: 2, 7 ( 2 , 6 2 4 2 2 2 ! 2 (
2
2 '
") ! $ 1 0&! 2 2 ,6 ,
6 , 6 6
6 4 D 2
, 2 2 , , 6 7 2 , , , 2
0 - ) !$( 7 , 2 2 A 0 6 1 . Q3 O'(P 1 6 2 , , , 2 2 , , , 22 7 6 0 2 , 6
2 &
6 2 6 , 2 6 2
6 6 2 , ; 1 -
-) ; 06 2 2 2
D &
,
6
6 6 6 , , 2 6 1
2 6 2 , 2? 2 # 89 , 89
, 6 2
89 2 ; -
-) 6 2 , 6 2 89 , 8 9
2 , % 89 6 6 8@G9 62 2 2 % 89 ,6 %
8 9 6 62 2 2 2 2 ; @G 62 2 2 ,
, 2 2 2 , 2 & 2 6 2 ; 5, !$ 2 & 6
A & 2 6 6 2 2 2 6 2 & 2 , 7 2 A 2 6 2 2 6 2 2 % ,6
2 @G 6 62
1$) ?
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 2 O'"P 2 ; 6 1 3
2 , 6 , 2 ; & 6 , 2 2 6 3
& 6
;- 2 6 2 ;- 2,
6 ; 2
2 2 2 6 + & 2
; 2 2 8 6 69 2 6 6 2 , , B 2 2
3 6 & ; 6 2 & 6 , 6
2 7
, ; 6 , ,
@ 2
2 ; 6 2
0 2 2 6 2
, , , , , 6 6 7 6
2 6 2, 6 6 8 9
2 6 2 , 0 6 2 2 , 2 2 2
+ - ) 0 62
6
, 2 2 72 62 , 6 2 72 6 2 , 6
, 3 ; 2 62 2 D
6
, , , , 2
, , 2 , 6 2 , 2
4 , ,
, 6 26 2 6
6 2 3 - , S 6 , 1
, 6 2 & ,
2 6 26 4 1 6 2 2 6 6 6 2 6 26 4 2 1
26 6 3 6
, . , 6
O'M$!P
, 6 6 2 2 , 62 F 1 2 2 2 6 6 6
2
6 22
62 2 7 2 ( 2, 6 &6 6 2 ! 22 2 6 :( 22 , 6 6 4 , ?
7 2 2
2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 2 , 6 62
72
62 2 6 6 6 6 . 2
,
, , , 6 6 6 26 ., ,
, 6 6 6 2 6
,
, 6 , , 6 6 , 6 2, O$P ., 6 2 (N 6
222
2?
,
2 6
6
6 2
, 6 2 2 , 2 , 2 6 .,
, 2 6
, 2 6
6 6
6 'M , 6 3 2 6 , 6
2 , , 2 !
2 , 2 6 6 ,
, , 6 6 & ,
) &! $ 1 ; 2 6 2 6 , , 6 4
,6 2 , 2
, , ,
2 2 6 2 , 8.G9 22 0 &
? , 2 6 6 6
6 2 2
6 ; 2 , 6 6 6 6
, ,2 2, 2 , 6
, 7
2
2
2 , 7 2 ,2 , 6 6 , 6 2 6 4 6 6
, 7 2 2 4 6 , , 2 2
76 2
, 2 2 , , ?
?
) ). . 2 , 6 2 6, 2
, &
,2 6 @& 6 2 2 , , > 6 6 4 D
2
2
B , >
6 6 , 2 6 6 2 D !$"
76 ,
2 6 7 # 2 2 2 2, 2
2 3 6
2 2 4 2 8 :( 2;29
, 6 6, + O$:M$(P / 8/001 9 2 , , % , 4 , 6
, , 2 , ,
, , 2 6 &
6, 2
, ,
8/001 - 9
6 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
/00
, 8& 1 9
& ,6 6 , 3
3 6 2 2 , + 6, , O$"$P /00 2 2
6 6 , /00 6 2 22 6 6 , 6% 6 2 ? , 6 2 , 2 , 2 2
2 6, +
2 6
2
2, 2
& 1 ,
& 2 , 2 , 6 2 2
2 2 3 6
, 2 7 , 7 6 , 7 > 6, + ; 6 2 ) , " 6 - , 6 2
6 2 6
2 2 7 2 / 6 2 ,
& + , :M( . , , 2 , 2& , 2 2 6, +
2 6
2 2 , , 6 2 + , 2 , 6 ! , G
1 4 6 , 2 , + , ,
, G , 2 2 21 ,
& 6 ! ,
, 2 2
6 , 2 , , 4 & 6 6 6
2
O$'$$P
, 6
S
6
,
, 6 2
6 , 4 , ? 8=59 , ,
6
, 6 + 2
,
, , , 6
& 6 6 ,
2 6 , 2
A 2 22 ?
2 7
+
& 6 ,
2 ( , O:P 5 , /00 , 4 6
7 2 2& , , > , 3 2 2 , 2
61 6 &
, 2 , 2
6 , 6,
) )1 G 6 ? , 2 76
6 5 + 2, , 2
, 6
6 6 6 2 2 3
2 6 > 2 + , 6 2 6 ? ?
6 6 ? 6 6 O:!P 5 ? 2
, ? 2 8 1 9
6 81 9 ? 2
, 6
2 . 2 /00 ? 6, +
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, , 6 6 2 6
61 2
2 2 7 /00 ? 2 ? / , 7
2 6 , 2 & 2 6 6 & 1
6 , 2 , 2
3 +,6 7 2 6 2 2 , ?
6 ? ,2 6 , , 6 2
2 ;F 26
6 , 6 , , 6 6 2
, 2 2 2
, 6
2 ;F
2, 2 ,2 , 6 6 2
2 2 2 2 6 2
, 6 26 6 2 6
;- 0 2 6 , 2 , 6 6 , 6 2
2 2 , 7 2 2 ,6 7 2 ,
,
D22 6 6 7 2 6 , 6 2 6 6 2 ,
,
, 6 , 2 6 1
6 , 6 , 7 8+ 1 - G1 2 1 9 .
8G 1 G1 9 2 2 6 , , 26
, ,
2 6 , 2 7 22 2 2 , 6 6 ;F 2 6 , 6 &6 6 2 6 , 2 , 6 8; . 1 9 2 2 7 6 ;F 2
, 2 62 6 2 2 ,6 7 2 , 6 , , 6
;. 0
, 2 2 2 6 2 ,
) )1 ) 4 0 .G 6 6 2 2 , 1
2 6 2 , , 7 2
.G 8G 1 0 "
5, !(9 2 , 2, 2
, 6 6
6 6 62 ,6 2 6 , ( '2 = 2 6
, ,6 2
2 2 6 ,
,
, 2 62 , , 2,
,
, , 2 .G 2 6 ? 5 2 2 , .G ,
2 2 2
, 8G 1 9 2 6 6 2 , :, , 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
< ,
2 ,6 2
2 4 6 ? , 6 M)
B) "0.*". 4 "*+ -+0 /". . 2 2 62 62 1 , 2 2 5 6 . 2 6 2
.
*) , ! 2 " & 4 !(' F G !'' 6 @ 5 6 Q % 5 2 6 * 2 6%
@ E 6
5 ; ,
*6 6 2 2 62 6 2 6 8-9 !$: E 6 7 , !$)'% 2 - 2 O:P , 6
3 26 2 , F 2 2 66 &6 6 2 6 8+@9 6 !$ 0 , 7
, 2 2
, O::P . 4 6 2 ,
2 6 , 2 2 2 62 1 -
2 &
D 2
) " 2 " & 4 . 6 7 - , , 2 8B*-9
6 , 8+@9 6 26
, 62 1 2
, , > 6 F 2 2
2 62 6 O:)P 6 , +@ 22 6 2 2 + , 2 & , 2 6 2 2 , 2 6 2 6
2 2 .2 2 , , 7 6 3 2 +@ 5 &2
6 +@
02 2 2 66
, 0 1 2 , . 6 ,6 2 6
16 & 2
62 1
6
2 B 6 2 2 +@
2 2 6 ,
, 2 62 O:(P ( , 2 2 2 2
, 3 62 !$'( 5 7 6
* ,
,
2 " 4 &6,
6 2 2 2 2 O:"P F 6 ,
, &6, , 2 O:P * 6 &6, 2 6 6 +6& 3 , 2 6 2 1 62 , 2
2 6 &
B 2 6 6 , 2 2 , &6, 2 6 ,
2 6 6 , , &
&6, 8,9 2 6 , . 2 2 - 2 6 2 2 , O:'P - D & , 2 , ,
, !$' 2 2 6 8./9 2 , 2
D & 2
0 , S 6 2 , ./
O:$P F 2 2 D
2 D 2 6 2 6
6 6 D & 6 6
, 2 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
* , , , 2 6 5 !$'$ , 2
&6, 2 , , 2 8B*-9 2 O:!P
") " !& 2 " & 4 2 " - &
F , 2 2 > 6, 2
7 2
2 6 2? 2 .2 , , 2 6, 2
7 6
, 4 2
+ , 2 6 2
, 2 & 2 2
72 6
6 # 4
2 O:!!P @ 6 72 2 7 2 6
6
&
4 6 4 6 $'N
N 6 2 6 6 8 E . , .
+.; : 9 6 8
, 9
? 72 ' 6
,6
, 4 2 72 .2 6
=
2
2 & 26 6
2 2 2 6 2 & 6
> 6,6 ,6 F6162 2? 2 6
, O:!P . 2 O:!:P
O:!)P 4 2 , , , 2 2&
2 O:!(:!"P F & 2 2
, 2
,
2 2 6 4 6 5 2 2 , 2 3 6 2 ; 6 6 , 2 .
6
. ! D .22 6 A 2 .2 2
. F . F -62 2
6
/ 6 2 6
/
. 6
./
2 6 &
0
6 &
-0
@ 6 6 2 6
@;@
@ 6 ,6 2 6
@*
*6 6 2 6
*
+6 &6 6 2 6
+@
6
6 2 6
6 6 &
-0
6 6 &
G0
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
F 5 & 6 +6 6 + 6 < B 6 < 6 6 , 2 = 6 0 5 & 6 +6 6 < = 6 * 2 6 . 6 = 6 * 2 6 -6 6 +6 6 = 6 * 2 6 -6 6 +6 6 = 6 * 2 6 -6 6 5 & 6 0 +6 6 = 6 * 2 6 +6 6 = 6 = 6 * 2 6 +6 6 6 5 & 6 = 6 * 2 6 0 6 + 6 = 6 * 2 6 +6 6 + 6 = 6 * 2 6 +6 6 +6 6 * 2 6 +6 6
. ! D
8. 9
2
0G 6 6
G-
0& 6 2 6
0
. !
F * 2 6 +6 6 = 6 6 . 6 + = 6 * 2 6
5 * , 0 +6 F
* 2
* ! F 8 (N+ ;9
62
* +, 8 (N+ ;9
62
* : F 8 (N+ ; 62
* ) +, 8 (N+ ;9 62
8:'N9
F 8N9 F / 8$N9 0 8)N9 G 8((N9 0 8!N9 T6 8"N9
@ 8):N9
/ 8((N9
/ 8)(N9 8):N9 8)N9 - 8:'N9 ; 8))N9 8::N9
- 8!N9 @ 8('N9 ; . 8((N9 - 8((N9 / 8('N9 8((N9 G 8((N9
8):N9 * 8:$N9 2 8:'N9 + 8):N9 + / 8):N9 - 8:N9 8:"N9 -62 8:'N9 8::N9
) .# 2 4 " - & . , #
2 6 2
6
, 6 ? 8*-.9
4
62 2 2 2
& 6
2 & 2 , 2 2 O:!P , 2 2
2 , 2 , 2 2 2 , 6
S6 O:!'P 6
6 26 2 , 2 , , 22 6 6 $ 0 , , , 2 , , 26
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
0 89 62 89 89
2 & , , 89 2 2 1 ,
2 6 2 6 , 6
6 2 & 2 2 89 O:!$P
2 2 2 6 6 / & 6
,
0 1 , , 62 6 .2 & , , 6 2 O:P 6
, 6 ,
6
, 2
2 2
. ! 5 * , +6 +
B, *- 2 F F 2 . 6
/ 6 6 0
/ 6 6 6 5 6 5 6 0 6
* 2
. - - / @ 2
- 5 - - - / - . / 2
!( !( !( !( !( !( !( ! ! " :M$ !) !" )( !) " !(M)( )
. ! ? - 52 2
8N9
5
F6162
:M)
F
M:
2 , , / 22 6 22 6 22 , 22 6
2
22 ,
:M) !
6 , 5 6 , 2 , 6 , , 7 , , , B , 66 2 ! ( , 2 , 2 , 2 $ ( , 2 , 2
,
, 2 : ( , 2 , 2 6 , 6 !" 6 2 , 8 92F O:P 2 , , O:!P 6 , 66 B 62 , 62 2, 02 4 2 26 2 3 62 2 6 2
2 & , , 6 2 , 6 , 2 ,
2 , 4 2 , @ 162 162 2 2 2 , 2 -
2 , 2 162 26 1
2 6 O:P 22 6 162 ! 162 3 2 , 2 O::P 6 2 6 7 61 , 2
. ! . , , .22 6 A 6 . . .2 & , , 0
0 8 9
0 8 9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2
. 2 2
6 !! 0 . 6 - 6 ,6 + &2 6 ,6 ! ' 6&
!!2
0 & +6 &6: &6 - !- "+ & -6 ! -6 ' )8:: 2 6 69 62 2 6
& -&2 -&2 .2 &6,6
-
. ! ?
@ 162 .22 6 A = 6 .
2
; ,
-
,
+
- F . 6 -
' "M (
2 8- 9
- F 26 -
0 0 /
- 869 , 2 , 2
- -
'M! 'M!
2 , 2 8 7 162 9 8 7 162 9
26 86 7 162 9 0 162 61 2 <
2 ,2 D 2 , 6 6 2
D , 6 , 2, 2 2 6 2 2 O!)!$P F
> & 6 6 2 2# ! & '3
)
3 , 2 5 2 @4 ! 3 2 1
, F
> &
2 , , 2 6
2 6 &2 2
& 2 , 2
6 ((N 2 !
( 2 & $N
!N S 6 6 6 A 0 2 @ ,6 .22
2 . * 2
+6, , )
6 , ,
& 2 ,
26
OP - 3 6 , 7 2 + , 2 2 6 3 , /
2
D 2 , 2 6 2 2 ,
6 , 4 # 0 :(
(
. ! B 5 , 6 2 . * 2
+6,
A0 2 @ ,6 .22
6 2
2 829
B 8N9
B 8N9
! ( : ( $! $
M ( M ! M
! ' ( ) !
.*+ 8!$$9 A0@. 8!$"!9
, 2 8E 9 0 , > 2 2 6
2 3 6 2 2 S 6 , & , 26 , , 2 2 6 + 2? 2 , 7 2 2
& , 1 2
, , 2 6 , 2
) %& 2 $ "!& - & '& 2 7 7
1 , 2 2 2 &2 6 ( 6 , 6
, 6 2 6 5 , 6 , 2 2 2 6 2 2 2 26 2 6
2 2
2 D 2 2 2 2 2 2 , , 5 , , D22 &
2 , 2, 7 5 ,
6 26 , 2 2, 2
26
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
26 6 26 , , 2 6
6 2 2
2 2 , 2 , 5, : ,
6 ,
2 6 , 7, 6 6 2 6 ,
2 62
2 6
, 6 &2 6 ) 2 , 6 , 6 6 2 , 86 6 , 6 2 , 9 2
2 2 2 0 D & , 2 , 2 6 2 2 , 2 , O!P , 82 !9 , , 2 , , !!M!) 2 , !M!( 6 O!P 2 3 8
, 2 ,
2 9 - & , 2 6 , 6
2 6 ? 6 2 , ,6 , 2 2 6 , , 2 6 22 , , , 2 6 ,
2 , , , 2 , 2 8
,9 . 26 2
,
2 2 , OP
O:P 2 , 6
2 6 , ,
2 , , 6 , , 4
2 , ,
6
2 &2 ,6 D 6 2 ,
2 , 2
1$) @ 0 , 6 &
2 6 ,
6 , O)P
) "*.50+ 01 *+004 46+A 6" / , , 6 2 2 26 1
2
4 ,
7 , +
6 2
2 - 2
2 1 6
6 2 1 , O(P
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 2 , , 2
, - 2
6 ,
2 2 6 , 6
, 7 1 , ( 2 ,
6 6 6 ,
26 2 O"P 2 , 4 6
26 ? , ,6 ? 2 ,
4 6 26 2 2 2 2 4 , 6 7
,
; 2
D 2 2 6 1 , 2 D 6 & OP
2 3
2 6 26 2 , 2 6 ( 6 2 22 +6 2 , , D22 6 2 , 7 2
2& O'P 66 26 ,
, 2 2 8
9 26
6 2
6
, 7 6 , , 6 2 1
4 2 2 B >
> 26 2
B > 8 9 4 8 9
2 8;9 2 , O$P#
*) - !! , % ! 2 6 2 # 89 ,
- 26 2 3 6 # .5. 6 D 8+59 2 2 2 2 6 2 26 6 D , , 2 , 6 2 2 2 2
26 # , & 2 , , !!) 2 2
, 2 , , !!) 2 2 6 , 2 , 2 , , !!) 2
2 62 2 6 2 # 2 622 2 , , !:)
;
"
2 6 2 8
9#
4 2 26 2 #
;
2 2 ,
2
2 7&
2 6
;
2 2 2
6 > 8 9 4 2 2 . . .
6 26 2
2 2 2 , 2
. ! D -6 2 - . D
+6 D - - 8 9 !! 8..:59 ! 8..59 !!) 8.. 5)9 !:)8.+5.5:9 8.+5.5(9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
8,29
G 8 ( .9
!:) !$ !$ ! !
!:) $)( " $" "
/ , 8 . ! 29 :' $' :' "( !:
6 8,2 :³( .9 !)' !:! !)" ! !)
2 2
2
21
2 O:P , &
9
! !
'
,
4 6
1 9 2 &
2
, 4 6 D 1 , 1
! 2 , 7
2 6
, 2 2
6 & 2 O:!:P 2
@ 2 2? 6 2 , 2 2 1
5, ) 2 2
2 2 2 , 2 , 6 2 2 & 2 , 2 2 , 5, )/ 2 2 ,
2 6
2 2 - 1
2 2 4 , 2 2 , 6 2 D 2
2 6
6
2 5 , 26
2 ,
4 1 4 2 F 2 7 , 2 6 , 2 2 2
- 7 ,
6 2 2 4 2 2 2 , O::P
) # - 8 ! D
2? =
6 O:)P
1$) 89 - 2 8/9 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
G = 2 ,6 2 3
2 F
> 6 # : 3 " )
$
1 6 - >
4 6 /
,
6 6 2 F
M = , , 2 , ,
22 2
& +2 ! 2 7 6 2 !
# 7
!! !2!
!
*!
2 +2 , 6# !
!!
!
2
F
M = 2 2 +2 !!!
! # !! !!! ! (
!
@4
8!9 26
2 # ! ! 2 4 6
3 , @4 8!9 2# *
! 7 2 !2
!:
*
+2
2 * 26 6 , ! , 2 6 +2 6 , , 0 6 , 7 = 6 2
0 , ,
2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
@ 2 =
, 2 2
, 2 ? ,
,, , -
, , ,
, , 3 , , 3 3 2, 2 6 2 , 4 2 ,
6 , , ,
4
, , ,
26 & #
:
!)
: ,
,
2 2 . 2 4 , , *
? , # ! ! * : ! !( ( !"
: ,
2 6 2 . 2 1 2 2 , , 6 2 2 2 6 6 3
3 , 6 7 # *
7
!"
. 6 2 6 8B+9 2 ,
"(N B+ D
? 4 , ,
5 2 & # *#
!
2 6 , F4 ,
6 3
6 2 F > 4 !! !
!'
4 , !
2 2 2, 2 , D ,, ,
2 6
26 2 6 6
3 1 , , 6
, 2 6 O:(P ; , 2 = 6
2 , -
& 4
6 2 6 = 2
6
6 ; 26 , 2 6 , 6 26 2 , @4 89 2 , 6 6
26 22 6 2# 2 ,
6 2 , 2 , 6 2 6 , 2 6
7 , 2 - 2 2 , 6 2
26 2 2
2 6 2 2 6
D 2 2 22 D 6 , 6 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 D 6 O:"P B 6 , , 1
2 2
5 O:P , 4 6 , 2 5
6 2 0 O:'P , 6 2 , , 5, ( &2 6
6 2 A 0 6
D 6 " 2? 2 2 6
2 2 6
2 6 2
2 % 6
") ! 2 (N S 6 6 7 7
6 6 6 8! , 2 :9 6 2 6 2 2 D , 2 6 7 89 &2 2 6
1$) A # 89 D % 8/9 , 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
1$)
89 * 2 , , ? 8/9 * 1 S 6
2 , 2 2 2 & 2 , , 7 , O)!P
, , O)P 0 2 , 2 6 2 5, $ @
2
1 2
1 2 , 7 2 , 2 , & #
1$) 89 @& , 2
, , 8/9 G , 7 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
"9::
9 2 D
4 6 1 2 = 6 2
2 , & # ::
:
2 1 2
, 2 , 2 , & # (
)
# , 6
2
4 6 4
6
1$) ?
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 , 6# ::
(
2 2 6 6 2 6 2 S 6 2 , 2 S
O):P 5, '/
S 6 & 26 2 , 1 , 3 , 2 & . , 4 0 > 2 6 1 0 >
2 ? 5, !
, , 2 3 2 $ (' ) :: ! !!
) 2
7 8 29 ': F2 5, !/ , 4 2 ,
89
, , 2 8/9 5 , 4 2 ,
3 2 !:: " :
! 2 " F2 2 , D 26 6
, 2 O:(P , D 6 2 2
/ 6 & , 2 !( F2
, , 2 ': F2 8! .59 2 , 2 2 S 2 , , A0- , ,
2 , O))P =
2 , 2 2 6 7 , 2 6 2 2 2 22 6 > 6 D
, S 6 2 2 2 D
D 2 " F2
D : 8':9
$ F2 2 6 @ 2 2 D 26 2
7 2 , 8) 9
8) -9
,, 3 , 2
& 2 2
, 2 2 ,
, , 2 6 2 1 6 D 6 7& D
. !
2. 2 1 , 2
' 2
- 2 0
5 *
2 2 7 2 2 6 26 2
+ 2 6 2 2
2 , 2
, 6 , O))M)"P ; 2 2 2, ,
2
26 , 2 2 6 1 2 2
) 3 2 2 2 2 &,
1 , 6 6 & 2 O)P + 2 2
, 2 6 2 S . , 2, 22 , 2 2 ; 6 , 2 , , 4
* 01 ,
01 , 4
6 2, 6
F, 0@
2 , 2
2 2 ,
B, , , , - 22 6 F
2 , +, 6 2, ,
- 2 . 2 2 - 2 . 2 2 - 2 - , 6
2 , LL ,>> , , 26 2 6 4 6 D 6 3 D 2
7, O('P
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
01 , 829 !M: M: M M (M) ( !M' )M! :M! (M!
F2
B
02 ,
)$
2 2 02 ,
& F2 2 , ; 2 , . 2 , ; 2 , ; 2 ,
( (!
( (: () (( (" (
2 . 4 6
X
26 , , 5, !! X 8-
. 6 - -9
2 6 , , O)'P 02 6 , 2
6 4 0 2 2
2 7 2
2 *22 ,
, 2
1$) ??
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 2, 6 2, , 2 , 2 *22 , 6 2 2 2 2 O($"P
2 , 2, 26 , 4 2
, , 2 , , 6 4 4 6 26 , ,
-
. 6 X
. !
@&2 -6
B 2 F ,
-6 F 1 , 2 M , 2 ! 2 ' ,
.
- 6 2
* 6 6M 2 , + 2 , 2 ! 2
22 , *
= ,
2& 89
!" !$ :)!' )!$ ( !'" !$ )( "' !(
! ( ( ( ( !( " ( ! !"
# B ")
") E&&# 6 7 2 6 2? ,
, , , ,
D22 6 , 8 26 29 O"!P , ,
, 62
62 6 2
62 2 2 0
6 , 2 2 6 D22 , D22 . 26 2 D22 6 2 6 1 , 2 2 , 6
F , , , 2
2
2 7 , D
6 7 2 , 6 2 , 2 , 2 2
D22 6 3 , 2 26 ,
, , 6 2 6 , 2 2
2 6 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
O"P 2 6
2 2 , 2 O":P 2 -
4 6 6 2 , 6 2
$
, ,
6 6 2 , 2 ( O")P
6) "0"4/0 , 6 6 1 6 , , 2 ,
2 6 26 2 6 2 , 2 2 6
, 0 , 2 6 2
2 6 2 6
405+*-A F ?
- E * ) " !$$ - B /6 . .B. / B 5F !$$ +
* + # " .B. - / B 5F !$$(
- *
H + 6 "$ . ) 5 ! -
!$") *
H . G.+@ + !$' H + 6 ) ! . !$$ H + 6 ) ! !$$" = . +
! .
H = 6
0 !$$$ E - H /
. * - ! , ) . !$$! + F ! 2 + 2 - , . !$'$ 0 - 2 +? ) ! / B.; 8 6 0B9 F
0 !$': 0 -
H = * ) . 2 - / 3 * F !$$' - B ! .
@ !$$:
+1+" ! HH 0 - 2 # F F2 + F 2 HF E , 6
-
- 26 - # F
5 , !$ "(M":' .* 5 2 0 > 4 .5. # > 6 6 2
, - & 1 # B 6 , 6 G !$$" !!(M!: : H 50 B
0 D 2 # 2 61 1 )$#!'! !$) ) - 0 ;1 F6 " !F !()! !$' ( H + 6 . 2 2 ,6 - 2 !#!!"M!( !$$ " *
, , 6 # H + 6 - 2 ,6 # !$$ "!M' - 01 2 ) F
# .2
+ !$$: ' ;* B 6 2 1 2 H - . "#'("M'" !$" $ =. +
,6
# H = 6
0 !$$$ ! * 5 * ; B +
, @ 2
1 , 2
6 6, , H #!M': !$'$
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
!! H + 6 / / 6, 2
D 6
- 2 B !#!M !$$: ! @B = 2 6 + 2 F , / # 0 , G , !$": !: E + 7 H = , / ,
, B -6 ":#$M! !$'" !) = 5
AJ 1 F
2 F ,
2 , * -6 :"#:" !$:( !( / E 1 E 5 H + 6 A 6 6 7 2 , - 2 B $#!":)M!":$ !$$ !" 5 + - * -6 6 # - 2 6
B # 2 - !$") M): ! G= .3 0 , 6 6 2 # @. 6 + 2 +
F 6 2 0 .
# .B. - !$) ::M: !' B5 - H ; 2 6 6 , 4 2 B B !'#0!M0) !$': !$ + F
; 2 6 2 6 , / /6 !#): !$( .B- - "" + 2 6 2 ,
.B- )#!M: !$$) ! B @3 *B 2 2 6 2 6 2 B B !(#0($M0"( !$': -B /6 - , 2 , 2 6 , H - 2 0 (#)::M):' !$'" : *
, 2 6 B 6 # , @3 , F H - 2 0 #:)M:)" !$'' ) * + 0 0 1 BH * 1 1B + 0 - 2 6 , , * # + D 6 5 2 Y B 6 , 6 G + + 0. !$$' )(M( ( H + 6 F ,
2 # = 2
&,6
6, Y 0 !'#$M:) !$$: " G , - G , - - .2 6
6
2 6 2 1 2 2,6 H - 2 :(#!:$M!)) !$' 0 G ; 0 6 6 ,
D , 4
# -6
/, / 6 !$$"#::M:')
' B 6 +6 2 # H 0 H. /6 @ 6 - 2 ,6 # !$$: !"!M!' $ H 0 .22 -6 - 26 : - # F I 5 , !$': : B . 2 B 6 , 6 - F , , A 6 ,6 AE !$$! :! . - = H5 & 2 , 6 2 ,
, 4 H !#:(!M:"' !$$ : . - = H5 , 6 2 21 0 6 #)!M):" !$$ :: . 0
H- G H + 6 7 , 4 2 1 2 2 # H + 6 - 2 ,6 # !$$ !'M! :) H + 6 . G ; B - 1 5 D , 6 - 2 !'#('M") ' !$$) :( . H + 6 - +1
1 2 6 E; !"#M)) !$$' :" B . + ,
6
6 < 2 , H "#$$M!! !$$: : EF = # 2 , 6 - 2 B (#("M(' !$'' :' . 26 < , / # 5 . !$: :$ G 02
6 2 H 0 $#!(M!:) !$' ) - G ,
2 #
2 2 H 0 #"M $ !$'$ )! B / ,
/ + F * 2
@ 0 #!)M!( !$: ) -B /6 H + 6 0
, ,
6 , 2 S ,
H - 2 0 "#"M") !$' ): . G -B /6 -6 6 2 6
.5. ,6 H !:#!(M!!( )) A0-) ¨"!©
6 - A 0 - 2
5 2 6 !'$(M!$! )( *
6 < 0 6
0 0
0 6 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
)"
) )'
)$
( (! (
(:
() ((
("
(
('
($
"
"!
"
- . 2 6 ,
. 6 " !$$$ *
6 89
6 - 8-9 , - . 2 6 ,
. 2 !: !$$' /EH F , &,6
,6
#
0 !$'! . G ; E H + 6 - 2 6 # 6
2 2 6 2 3 - 2 B !"#'::M':$ !$$$ B @ 2 , 1
2 ,6 , 2 6 - 2 !#!)"M!( !$$: 0 - 1 2 2 - 2 !"#'M'" !$$ -H 6 2 1 , < 2 , 2 - 2 !"#"M: !$$: - H, * 0 - 2 - 1 2 2 , , , , , - 2 !#!M! !$$: H B 5. . - 22 6# 4 2 , 2 1
6 - 2 !#"M) !$$: H B 6 2 2 1 6 , 3 - 2 !"#!$M!!) !$$ B= 6 2 1 , , 2 D, 2 2 - 2 !#M' !$$: =* * 2 5 . 1 2 , , 6 - 2 !#:)M: !$$: H + 6 B @ , 2 2 # H + 6 # !$$" )!M):$ . H + 6 0 2 3 , 1 1 4 6 2
2 6 @ H - 2 / 2 )'#!!M! !$$$ F ,
0 !'#:M) !$$: G , H - G , - G 0 + - 2 6 $$2 2 6 2 2
2 2 0- - 2 0 )#$M : !$$) E -H / .* - 2 - ,6
2 !$$! ? H * - 2 6 6
,# 3 1 6
6 2 - 2 B #("(M("$ !$$ ": H0 - H / 0 , ? , B :(#:(M) !$$$
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
") -B /6 H0 - , 6 6 H #)$M( !$$)
Chapter 15 Sustained- and Controlled-Release Drug-Delivery Systems Gwen M. Jantzen and Joseph R. Robinson , 7
, ,
) .+0 /".0 ; : 6 &
2 2 , , 2 , , , 6 , 2 , 6 6 2
, 2 , 6 , 1 2 6
2 6 3 2
6 & 3 , 2 6 3 6 2 2
, , , ,
6 6 2 4 6 , 3 , 6 1 , 4 , 2 , 6 2, , 6 6 2 4 4 5 , 2 6 2 6
0
6
6 6 2 21 , 2 , 3 26 6 7 1 7 6 2, 6 6 6 2 , , 4 2 3
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
3 , , 7 7 2 ?
2 2 , . 6 6 6 , 2 , 6 6 2 6
,
6 6 2
6 2 , 2
2 26 2 , 3 6 2 2
, 6 ,
6 2 6 , 6
,6 D 6 2
) .+%0405A 2 6 2 6 2
, 2
, 2 LL 2 >>
LL , >> , & 2 7 6 , 5
6 6 , 2 2
&
2
6 2 2 2
6 2 2 , , 6 ,, 6 2
6 2 , , , 2 2 , &
6 2 6 2 , 2" 2 , 2 Q
, 2 , 2
2 , 6 6 2 8 9 0 6 2 , 6 6
6 6 22 1 6 , , 7 8
9 06 2 , ,
2 , 6 B
2 2
, , 2
6 6 2 26 , , 2 2 , , 2 2 2 .22 6 ,
6 , , @ &2 6 , 2
. , , 1
6 6 2 26 2 2 1 ,
2 6 2 , 6 1 , " > 6 2
. " 6 2 2
6 6 , & 2 , 2 6 &2 6 2 6 2 &2 6 , 6 , &
2 % 2 , , 6 2 4 2 2 2 6 2 2 2 2
& 2 # 6 & 6 ,
0 2 , 2 7 , 7 2 , & &
2 2 6 B 2 3 , 3 2
2 , 2 2 6 ; & ,
6 S 6 2 8 , 9 6
1$) ? , 2 7 , 3 1 7
2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
5, ! 2 7 2 2
, 2 6 ,
, 2, 3 , 2 , , - 2 , 6
,
7 6 , 6 6 ,
, 2 , 2 2 2 6 % 6 2 2 , , 22 6 2 / ,
, 6 6 2 , 6 26 ,
2
. !) , , 6 6 2
) 0+*4 A.% + 6 2
2
,
6 6 2 2 6 6
2 6
6 2 26 2 6 6 6 2 2 2 D & 6 , , 6
2, 2 & 2 21 / 3 6 , 2 6 , 2 &2 = 2 6 2 , , ,
2 6
6
, 2 ,
6 8 & , 2
, 2 9 5 2 6 2 26 6 2 ,
, 2 , ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
& 6 &
> , 6 6 6 2 6
2 2 6 , 2 2 , , 2
, 2 2 6 6 2
, 2 6 , 6 2
*) ! $&! 1& &$ 0! +! $ 1 $ . # " , 2 &
, 2
&2 6 2 2
2 4 6 6 8 ! 9 @ , 2 2 2 , 2 2 6 &
2 6 2 , 2 2 2
&
, 4 6 + 2 , 6 26 4 & 6 , 2 , , 2 3 ,
, 2 2 2 ,6 , , , 2 O!P
.2
, 2 ' , 6 , 2 3 6 ,&
6 2 &2 O!P 5 2 2 2
, 2 , 8*9 8 2 ? 9 'M 2 ,
S 2 6
2 2 ; 6 2 26 , 6 )
! , , 6 3 6 0 2 ,
6 6 2
6 2
2
2 2 ,
* 'M! 2&2 2 &2 6 :M) % , , 2
2 2 2
!M: ! , 'M$(N 2 O:P
6 > , 2 , 2 .2
2 6
, 6 2 , , 2
, 6 2 , 2 5 2 6 2
, 6 2 7 , 26 , &2 2&2 ? ? 2
2
2 2 , , , 7 O(P ; 2 , 2 2
6 2
6 2 2 2 , 2 4 2 , 3 O"P , 2 ,6 3 2 2 2 ; 2 2 6 OP O'P D , ? 6 , 2 O$P , , 2 1 , 2 * , O!P , 6 2 6 7 2 2 6 , 2 O!!P 2 2 62 , S 6 , 2 6 2 O!P /
2 6 2 6
, 2 22 6
, 6 6 2 , * , 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 2 7 , 2 6 2 6 6 , , . & 6 26 2 2 , 2 6 , 7 6 6 2 , , 76 2
, , 7 6 2 1 2 6 2 , , 2 162 6 2 , , , 162 , 7 , 2 2 , 2 5 &2 2 & 6 2 1 , O!:P +, &6 2 3 O!)P 2 , 2 , 2
&6 162 2
5 2 162 6 2
,
) - #& & &! 1& &$ 0! +! $ 1 $ 2 5 6 2 6 2 2 1 2
, , (M! , 2& 2 , 2 O!(P , 2 2
4 , , 1 2 2 , 2 2 2 4 6 2 2 , 6 2 , 2 , ,
)2 , ( , !: , 0 , 2 , 6 2
2 2 2 ( 2
2 2 6 , , , 2 , , 2 A 6 2 2 2 & 6 ,> 4 6 , 6 6 , 2 6 6 2
3
6 , 4 2 . , , 2 2 2 , , + 2 ,
2 2 3 + 2 7 5 2 6 2
2&2 2 , &2 , , 6 2
, 5 , 2 , , 6 6 2
+ 5 3 , 2 2 , 2 2 2 , 6
, 26 , 2, , .2
6 6 8! 2,W2F9 6 2 , 2 * 2 6 , @&2 , 2 6 ,& O!"P , O!P
62 O!'P 2 6 , 2 6 2 ! 2,W2F O!$P 6 2
2 2 2 26 6 6 2 3 6 2 , 6 , , 3 ,>
W = , 2 * 2 6 , 2 2 3 6 22 2 2 % S , 2 2 2 , 3 2 2 W , 6 7 ,
? 4 ,6 2
6 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
S 2 6
4 6 6 4 6 5 2 2
6 6 , 6 1 2 2 - 1 6 2
OP .2
6 S
S 6 , 2 2 , 6 5 2 , 3 6 4 6 3 , 62 2 2 3 2 , 2 2 2 , 6
, ,
; 6 2 , ? 6 6
162 , , , % 2
6 2 5 , 2 6 2 , 6 * 7% 6 2 6
, 2 2 .2
2 26 2 6 2 2 , , 2 2
, 2
? , - O!P
OP &2
,
") 0! " !!+! - & /
2 2 6
3 6 2 6 2 6 2
6 2 6 2 2
2 6 2 6 2 2 ,
) ! " !! # 2 6 ,
2 , , 2 6
, , 2 6 , , , , 6 , 2
. ! ?
@ -
- ; 0
1 0 . !
0 4 2& 0 4 2 - 2 . 2 B 21 B - 2 B
, 89
- 6 2 6 2 2 . 21 6 - 6 2 6 2 2 2 6 2 662 &6 6 6 12 - 6 . 2 2 . 2 2 6 6 & 2 2
02 E / 2
, 6 , B , 6 2 !
6 2 2 , 3 6 /6 , 6 , ,
5, 6 6 4 6 , , , 6 4 6 , , 6 2 , 3 2 2 2
, , , 3 . !
02 E / 2 02 E . 2 -
F F B B 0 , 0 , 0 ,
85, :9 0 3 , , 2
6 2 , 2 2 , 0 2 6 02 E / 2
3 6 & 6 , 3 2 , 4 72 2 , 6 6 6 = 6 4 #
& -
- 8 9 2 @& 2 @&
@&
C & @& 2
.
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 89
/ 2 2 2 / 2 2 2 6 6 6 2 6 - 662 2 6 2 C -6 ,2 2 6 6 & 2 2 2
B B
B
B . 0 ,
! !
!
W 3 S 6
4 3 S 6 3 6 8 W9 @4 8!9 6 , 2 # 89 89 3 S 89 3
6
8 9 3 2 6 2 6 5 , , %
2
@4 8!9
4 # !:
!:
1$) @ 0 2 2 & 6 2 , , , 2 , , 2 &
,
,
2 2 , 2 6
) G ! # 3 6 2 1 6 , ,
3 ,
2 2 A 6 62 , 6
3 6 2 , 1 #
2 & 6
B 2 2 1 6 ,
6 62 2 2 2 2
2 , 2 6 2 2 ,
5, )
6 2
: 3 , 6 6 4 7 6 5 O:P 7 2 , , 3 4 , ' 1$) 6 6 6 2# 89 , 6 , ,
, 6 % 8/9 , ,
3 , ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
;
:
D & ' , 2 W 2 3 S , 2 2 W 2 D
, 2 > 6 3 ,
1$) 0 2 3
, 2 2
? , 85 2 B $9
( S S
, 2 2 , 2 2 4 2
, 6 2 6 2 2 6 2
6 62 , 2 2
3 6 3 , 2 ,
( @4 8:9 ,
27 , '
2 1
, S 26
O)P% , S
, , , 2 6 2 6 O(P W; ,
; 2 2 2 2 ,
2 2 4 2 2 2 4 2 2 2
, 5, ) , ? 2 2
? ,
6 , & # (
)
(
(
. ! @
(
"
3 2 2 7 6 , 6
, , 2 6 6 2 2 6 2 , 2 6 5, ( @4 8"9
! (
2 , 2 6 2
! @4 2 2 , 2 6
O"P 0 @4 89 6 2 6 2 1 6 , @4 89 2 3 3 3 , 3
3 S 4 6 2 6 S 2
. B 06 2
, ,
,
6 62 2 2 Q 6 B 62 6 06 2 2 66 2 2 2 , 2 , 2
* 6 , - & 6 6 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
1$) D , 22 7, 3 6 2
2 , 3 6 , ; 62 26 3 6 , 2 2 0 , 62 2 2 , 3 ,
3 S , , 5 &2 62 3 , 6 , 3 , 2 2 3 S , , 2 2 62
, , , 62 , S & 2 2, 2 0 S , 2 2 & 6 , S 4
3 6 6 2 5 3 3 6 2 S 6 S , !
, 62
, 2 7 , 3 6 2 6 6 2 26
OP 5 6 2 6
2 , 2 2 , 3 2 2 2 ;
6 2 2 3
, 2 2 2 , 2, 3
3 , 8 2 2 9 5, " , &2 2 6 6
8 3 9
6 2 8 2 ,9 B 3 6 2 , , 2 6
3 1 , 6 , , 62 2 ,
6
, 62 6 2 2 2 2 2 6 , 2 , 2
2 6 2 2 6 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
1$) - , 6 &
8 3 9
6 2 8 , 2 9 85 2 B $9
6 , 3 , 2
7 6 O'P 5 6 2 , 7 2% , 2 & 2 2
, 2 , ,
, 2 , 6 2 6
, 6 6 2, , 2 6 & & 6 & , 2 2 , , , 2 ,
, , & 6 ) , , 26 , 3 6 2
2 & 2 2 ,
2, 6 , 62 2 & 5, 2 , 6 & , 7
3 2 & ,
, 2 , ; 6 6 2 3 , 2 & 2 2 3 , , 2 & 2 2 2 6 2 , 2 O$:P# 89 6 2 , , 89 2 ,
. !
B -
- ) / .
, 89
- 6 ,6
- 6 ,6
66
H H
B´ - B B 0 , =
, , 3 , 2 & 89 ,
2 8 9 3 S , 2 & 2 8 , 62 2 &9 & 4 , 2 & 6 2 6 +, O$P , 4
5, :#
'
, 2 , , 1 2 & ,
2 , 2 2 & , 2 & 5 2 3 6
$
3 S 2 & @4 , @4 8'9
8$9 , ,
, , # !
!
= 2 , &
!
!!
2 , 4 2 2 2
, 2 , 2 & 6 h i! ! 6 2 & 6 6 , 2 2 3 S 2 2 6 2 , 6 3 2 2 & 6 2 , 2 & , D 7
, 62 6 5 2 @4 8!!9 8!9
! 1$) & 3 6 2 , 8 2 9
, 8 2 9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
!:
2 , 4 2
. ! D . & 06 2
,
,
+2, , 62 2& @ . , 2 , 2
.
1 B 2 2 , 2 & 6 2 6 2
, 2 2 & 3 6 +, 2 26 , 2 2 , 2 & 6 2 6 6 , , 2 O:!M:(P# 89 , 2 & 89 6 89 6 8 9 62 6 2 2 , 2 &
8 9 6 , & 6 2 3 , 6 , 6 2
2 , 2 , 2
0 ,
2 & 6 2 , , 2 6 , 6 , 2 & 2 2 6 , 6 2 2 , 2 & LL, >> 2 2 ,
, 1 4 2 3
, 6 2 6
, 2 1 6 2 22 1 (
, , "
1) ! " G ! # 0 6 , 6 2
6 3 6
+ , , 6 2 2 2 2 6 2 2
2 2 2 , 7 M2 3 / , 6 2 2 2 4 2 & . 6 6 2 6 6 2 5, ' 2 2 2 2 6
O:"P 2 &
, 2 ! ! !) : 6
! 6
, 6 2 , 2
2 7 2 2 6 2 2 3
2 & 2
, 6
, 3 , 2 2 6 2 & 6 2 2 &
, 2 & 6 6 2 2 62
3 , , 26 , 6 2 ,
6
3 6 2 Q 6
, 2 , 6 2 6 2 &
, 2 & , 2 & 6 2
2 6 3 ,
,
62 2 2 6 2 , 6 62 6
. ! & - - 8 9 &6 * 2 5 * 2 52 -/Q0B - 0B . 6 0
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 89
2 2 6 5 + &6 2 2 6
2 - 2 6 ;& 6
* ,6 - -
. !
. / & 06 2
,
,
2, , 2 & , 2 &
6 2 B 2 2 2 6 , 2 - & 6 , 62 2
2
O:P * 6 , 2 62 6 6 6 162 2 2 , 6 2 6 6 , , , 2
, 6 2 2 6 6 6 1 2 3
, 2 & O:'P + , 62 , 6 2 6 2 , 62
,
3
2 & 6 2 ,6
62 , , 6
1$) B 2 & 6 2 , 2 & 2 2 6 , 3 2 &
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 2 & O:$P 6 2 6 2 21 3 62 , 2 ,
5) 0 &!!# " !! # 6 2 2 , , , . 2 2 2 2 2 , , ,
6 2 2 5, $ = & 6 6 D D , 2 3 D 3 3 !
!(
2 2 2 6 ! 2 2
1$) , 22 6 2 6 6 2 6 2 , 6 / , D & , 2
,
2 2 2 3 6 3
. ! . ;2 6 .
6 2 , 6 3 2 5, $ 7 , , 6 6 2 , 6 , 2 3
6 2 , 2 2 2 2 6
, / 6 2 , 2 , 2 2 ,
7 &2 , 2 6 6 2 , , , 02 6
&2 , 2 2
2 2
, 2 , 6 2 , , , 6 2 6 3 2 ,,
@4 8!(9 2 3 !
!"
, D , 6 2 6
2 2 , , 7 4 D 2 , 2 6 , # 3
!
;2 6 2 2, 2
, 6 6 2 , 6 1 2 89 2 , , C 6 2 6 2 2 & 6 , 2 3 6 2 2 6 2 6 2 2 6 2 2 , , 2 , , 6 O)P , , S 2 2 2 6 2 , 6 , 2
2 7 2 , 6
,> O)!)P
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
,
,
,
6 2 2 2 2
, 6 2 Q B 2 4
, B ,
2 6 2 06 2 2 2 & C 6 2 &
2
, 2 , 2 6 , , 6 2 6 &
4 2 5 , 6 2 26 , 2 2 &
06 2 22 1
'
) 9& $ # & , 6 2 , 6 2 62 62 2 , , , 62 ,
6 & , , 6 , & , , B , T T , 6 B ,
,
T
*
, 3 ,M
2 & 6 & , 2 , 6 2 6 , , 3 , 6 3 3 ,
, 6 2 , , 6 2 , , ,6 , 6 162 3 2 2 6 2 6 ,
. !
@& , -
- / 2 &
2 62
, 89
2 2 & 2 2 +6 2 - 2 & 2 6 2
5 5 -
2 2 , * 2 2 O!(P , 3 6 6
, & , , $ 2 2 6 2 & , 6 2 , 6 2 6 & O):P 6 2 6 62 , , 6
6) .*+5. 46+A A.% , 6 2 & , 6 6 2 6 2
2 2 2
0 , , 6 2 2 , 6
2 6 , , 6 6 2 2 2 6 6 & ?
, 2 6
2 2 S6
6 2
2 O))P ,
2 2 ,
6 2 2 6
, 6 2
,
*) 4 F2
, 6 6 2 2
, 2 5, ! F2 26 2 6 2 2 2 6 6 4 2 , 6 6 2 22 6 2 2 8FG9
2 , !M( 2 0 FG
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 2 80AG9 2 , M' 2 , 6
4
F , 2 8FAG9 2 6
, 2 2 !M 2 5 & FAG , 2 2 7 0AG 2 6 6 2 ,
, 2 +6 2
6 4 6
2 6
6 2
+ ,
O)(M)P , 6 2 2 2 6
, 6 2 2 2 6 , 2 2 , 6 , 2 2
6 6 2 6 O)'P , , 6 , 6 3 2 6 2 O)$P 2 2 6 O(P 6 ,
, 2 D 7, , 3 , 6 26 4 , , 6 , 2 6 2% 2 , , 7 &2 6 O(!(P 02
2 2 6 2 2 , , 2 2 6 O(:P 6
3 1 , 2 2
2 , , , O()P 6 , , O((P 2
1$) ? 0 2 2
6 O("P 2 6 , 2 6
, 2
6 4 6
6 2 F2 2 2 2
2
6 3 2 2 85, !!9 O(P ;
6 , , 3 , 6 2
6 !
* / 5 2 ! / 5 2 2 6 3 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2
2 2 : + 2 2 , 3 2 6 2 2
2 2 2 , F2 2 6 6 &
, 2 6 O('($P - , , 2 O""!P 6 2 &
2 80 2 9 O"P 2 6 ,
26 6 6 ,
1$) ?? 0 2 2 2 2
F2 , 6
2 6 ; 6 2 2 2 2 , 2 2 2 2 ,
2 # 89 6
6% 89 , 6
, 2 % 89 , , %
8 9 1
, , S 6 , 2 , 6 , 6 , + 6 2 62 1
2 2 O":P
,
, , 2 6 3 2 - , 26 , 2
, 6 6 6 22 1 6 2 26 6 , , 6 2 ,6 , G ? , &
6 2 ,
, , , & 6 O")P
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 ,6 2 ,
, 2 6 , S6 , , , 2
& 6 O"(P B 2
, , ,
2 , & 2 @& 2 , 2 6 2, 2
2, , 6 2 2 6 , 6 ,
7 6 , O""P 2
2 2 &
26 2 O"P , , , 2 6 2 2 , 2 6 2 A , , 2 2 2 , 2 O"'P
) - $ . 2
, 2 2 2 7 ,6 2
2 6 162 6 6 , 2 6 2 , , 2 6 6 2 , 6 2 2 2 6 2
, 6 2 , D 2 1 , 2 , , 6 2 2
2 7 O"$P 6 , 2 7 2
2 162 6 6 7 3 * OP 0 , 2 2 ,% &2
D22 6 ,
2 , , 162 8.@9 6 , 6 6 2 22 , 6 6 , O!P , 2 6 &6 &6 , 2
6 6 ; 26 2 &
+
, 2 , 2
, OP 0 7 6 6 , 6 2 6 7 162 O:P 0 , 6 , ,
, , , 2 2 & 2
62 2 2 2 O)P , 8 ,9 26 2 6 , 2
O(P 5 &2 , 7 6 2
, 2 85, !9 - , 6 2 6 , , 62 , , 6 62 6 6 2 2 ,, , 2 @ , ,
2 26 O"P &2 2 B , 2 , 6 6 2 62 , 6 2
, , O'P 2 , , 6 & 2 2
7
2 2 7 7 ,
6 , 2 , 6
4 &
6 2 6
S6
") &! 0 , ,
1 2 ! ! 2 6 , , 6 O$'P 2 1
1$) ?
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 2 6 ?
2 , , 2 , 6 6 6
, O'!'P - 6 6
3 6 2 2
4 6 2 62 1 % 62 1
2 2 2 22 6 6 62 6 6 6 62 62 6 6 66 6 2 , 6
6
, 1 2
, O':M'(P 6 6 6
2 2 O'"'P 6 , , 6 26
6 62 1 , 6 , 62 1 ,
> 62 2 & O''P
, S 6 62 , 6 2 6 & , 26 8 26 9 O'$P (D O$$!P
& O$$:P
2 & O$)P 6
&2 , 2 M , O$($"P , 2 , 2 2 2 , , 2
2 , 6
6 & 6 O$P
,
,
, 2 2 7 , 6 O$'P
) +! # &# = 6 2 6 , 2 2
2 & ,
& 2 B ? 2 6 , 2 2 4 6 (N , 162 O$$P
2 4 6 2 , 6 6 6 4 6 22 6 2 2
6 2 2 2 ? , 7 , 2 , , , 6 6 2 O!P# !
6 ,
22 , 6 2 7 , 2
, 8 2 2 2, , 9 : @ , 2 22 ,
& 162 , ) 6 2 6
6 2 , 8
4 2 2 7 9 , 26 , , 6 6
, 6
2, 4 6 2, 2 7 2 2 6 O!!P ,
, O!P 2? , 6 6 , / ,
, 6 6 2 , 6 26 ,
2
. !" , , 6 6 2
) * #.$ # , 6 6 2 2 2 2 2 6 , 2 2 , 2 2 , 6 2 , 6 7 6 , 6 2 , 2 2 2 2
, ,
3 6 , 6 6 6 O!:P 2 2
6 , 2 O!)!(P 85, !:9 . 2 , 6 6 S
2 ,
, 6 O!"!P 6 , 6
2 , 3 , 6>
, 6 ? , , 22 2 ,W 6 O!'!$P 0 2 & 6l, 2 O!!M!!P 6 , ? , ,2 , 26 O!!:P 6 O!!)P 2 O!!(P 2 O!!"P
O!!P = , , 6
1$) ?@ , 22 6 6 , 6 2 , 6 6 6 2 , 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 2 2 6 O!!'P , & 6 2 2 6
,
2 , 22 2 < 2 , , ? , 6 ,2 > 6 2 6M 2 2 , , O!M!P
, 2 O!:M!(P , 6 , 6 2 , 2 , 1 6 2 , 3 6 & 2 6 , 6 O!"!P 6 2
6 , , 6 6 2
, ,
6) .*4 A.% .
, 6 6 , 2 2 2 6 2 6 2 , & O!'M!:P D& O!:!M!::P
2 1 O!:)P 3 6
2 4 6 6 D O!:(!:"P 6 6 2 72 2 , O!$!:P 62 O!:P 2
0 6 , 6 6
2 ,
3 0
2 , 2 , 3
3 2 O!:$!)P -62 2 , 7 6
, O!)!P 2
, 6 6 , 6 , 2 7
, 2, 7 6 6 &6 6 62 O!)P + % 3 6 6 ; - 5, !) 6 2 , 2 2
, , , D & 2
2 6
? 0 2
6 , 72 ,
O!):P . ,
, 1 6 2 2 6 2 6 , , 6 2 2
2 , 2 , 2 2 2
, 6 2 S 6
2 2 2 6 , ,2 6
, 2 O!))P 0 3 6 6
2
2
, 2 , 2 ,
6) 0"/4*+ A.% 6 4 , 7 2 2
, 4 6 2 , 2
6 6 2 3 2 2 6 O!:P A 6 !N 6 6 , 6 2 O!:'P , 3 , 2 6 6 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
1$) ? 0 2 , 2 ;
; , 2 2
6 8 9 6 @ 6 ,
,6 2 1 , 2 &2 6 ! 2 3 ,
6 , 4 2 O!))!)(P 5 , 6 2 6 , 6 O!)"!)P 6 , 1 , 6# 2 O!)'!)$P
O!(P O!(!!(P ,
5 O!(:!()P O!((P 6 O!("P O!(P
& O!('!($P , , ,
6 F2 , 6 , O!"P O!"!M!":P
O!")P / , 2 & , 6 ,2 O!"(!""P - , 6 62 O!"P 2 2 2 O!"'P 2 62 ,
&
1 O!"$P , 6 O!P (D O!!P
? & 8 26 9 O!P 6 + 6 2 2
?
6) .+* +%*4 A.% 2 , 2 3 , 2 6 5 2 6 26
, 26 6 ,
, 7 3 O!:P
6 2 6 , , 2 , 6 , / 2 2
& 0 2 6 D 6 2
& 162
, O!:P 2 &2 , ,6 2 , 6
26 7 2 2 ; ,
2 6 O!)P 6 O!(!"P O!P
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 6 2 , ,
2 2 6 ,
, , 0 2 6 2 , 4 2 7 6 6 2 6
6 2 ; 2 6 , 2
6 , 4 , , 3 S 2 6 2 , , 2 2 4 6 2 6
, 3 , , 6
, 6 6 2> 6 2 2
,
3 6 2 , . 2 6 2
7 6
2 # !
2 2 6 2
, 2 6 62 2 2 # 20 8 2 % .* ,69 6 6 2 2 , , 62 2 2 % ,
62 # 8 ,6 % =6 9 : & 3 6 2
, 2, 6 6 62 % 3 2 2 & # 8 ,6 % 69 ) 6 2
2 ,
62 2 &# 8 ,6 % 0 9 2 6 2 62 2 2 6 % 20 5, !(
, 2 6 3 22 6
, 2 6 O!'P 6 2 , , ,6 2 2 & 2 , 2 2 2
& , 2 2 ,
2
2 6 2 & 8 ;9 2 2 , ,
,
2 6 2 , ; 2 2 2 8 ; , 29 O!'P
6) 6*5*4 * /.+ A.%
1$) ?D 0 2 , 2 2
6 2
, 2 2 7 D ,6 2 2 6
, 6 3 ,
. 4 2 2 2 2 , , 2 22 3 2 , , 2 2 ,
2 ,6 . 6
, 2 , 6 , 6 4 , 6 2 ; 2
, , 7 2 2 2 , 6 2 , 6 )M'
6 6 2 ,6 26 6 6 2 ) 6 2 2 6 ,6 2
6 2 O!$P 2 4 , 22 , , , 2 2 6 , , 2
O!'P 2 , 2
2 , 6 , 6 ? 2 , ? 7 , 8M! 2 2 9 2 6 O!'!P
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
0
, 6 ,
2
6 2 , 2 6 2 ; 2 G 0 : $" 8!$$!9 ! B
0 , , B + 5 H 02
- ; 2 !!! : 8!$$:9 !! F /
H 02 H / - -
- ; 2 G 0 : $" 8!$$!9 ! H E2 ;, +
B =
0 + +6 ; 2 G 0 :: :):" 8!$$9 !: 0 E .
= /6
H @ 0 H - 2 0 " !: 8!$'9 !) /- A E
@ , F $): 8!$'"9 !( H B H B 2 B =6 - +
= 0 22 / H " "!) 8!$''9 !" 5 ; + 6
. 0 / H " "' 8!$''9 ! = + E + 5 -
-2 @ H . - 2 :! )!$ 8!$'"9 !' 0 E .
+ /
H A 4
8H B B 9 !$' (' !$ B * ,
A E
H - 2 !$:8!9 ( 8!$$$9 !' ; - G B -
B - , 5
, @& . - 2 !8:9 $ 8!$$$9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
!'! F / . B , . 06 2 !"8)9 ::! 8!$$$9 !' H / + = H
/ ?2 . 0 !8)9 :$( 8!9 !': - / 1,
H @ , B !) !: 8!$':9 !') H / / , @ ; 2
0 F !8':"$9 !! 8!$')9 !'( @ 1 6
/ F
, $."! . 8* Q H 0 H H 0
H H 0 9 + I B !$') !'" = . . 8B F H 9 ;& A 6 - !$' ) !' * , H6 B / B B
F B / $."! . 8* Q H 0 H H 0
H H 0 9 + I B !$') !'' 0 G 0 * = F B 0 ,4
B 0 0 !" 8B F2 9 .B. - / B 5F !$') !'$ - F 2 + E 2 F - ; F 2 E B
H
! 8B F2 9 .B. - / B 5F !$') !$ H * B = E6
. / H ; *6 $$ ' 8!$$9 !$! 5 B = F @ B
B H 2 H ; *6 $$ ' 8!$$9 !$ G 6 H /
Q E 1 - ,
) '$ 8!$$9 !$: = 0 12 H E 0 B 2
- + / / , "8:9 (: 89 !$) = ; 2 2 H ; *6 ' ))" 8!$($9 !$( 2 2 / '$ 8!$($9 !$" 2 E, 2
02 .6 !) :( 8!$9 !$ B
= / 0
- !$: !!! !$' 1 . - . !$$ G -
/ / - H B !: "" 8!$)9 B 1 B2 / / -
H 1 2 5 0 ( :' 8!$)9 ! / E / / -
022 , . ' $$ 8!$:9 A F H 5 !$ ! 8!$)9 : 022 , ; *6 ): "$ 8!$)9 ) Q3 @
( 80 !'(9 ): 8!$)9 ( G -
/ / - H B !: "" 8!$)9
" B H H + B 1
@ . $ :$ 8!$)9 / 0 *
022 , 2 H ; *6 !$ (:" 8!$!9 ' B F , . 2 @ , .22 " !8!$'9 $ 0 2 ) 8!9 !) !:' 8!$'!9 ! . E
0 =6 . - =2 + : " 8!$$9 !! + . 4 B F F ,
52 $ :$ 8!$'9 ! = .
@ - E F H - 2 0 "( )'' 8!$"9 !: 0 F7 1 5 0 ! )" 8!$9 !) . /
E 0
2 . $ 8!$9 !( - = /2 ! ( 8!$$!9 !" @ - B 0 1
= 0 12 / B (!( :$ 8!$$9 ! H 0 H 0 - E ?
-6 B )! !(! 8!$$9 !' 5 E
H B, . 2 6 ! 8!$$!9 !$ 0 F F ,
/ , 5 F / . B ) ! 8!$$:9 +2 = 5
, H - 2 - 2 )( $) 8!$$:9 ! B / E G
F 0
H :$ 8!$$9 0 H * *
F ; 3
B 6 , ; 6 , !!" $ 8!$$9 : ;>+, B,2 H - * + H 3 6 . - =2 0 0
0 H .2 22 ,6 : :$ 8!$$!9 ) ;>+, + H 3 6 H B H - *
0 0 G $ "' 8!$$!9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
(
"
' $ : :! : :: :) :( :" : :' :$
) )!
= . 0 . 8 H B 2
0 Q 9 !$' 2 2 2 2 - 2 0) $ 8!$')9 0 +
B F , 8 H B 2
0 Q 9 !$': H F .
, 6
B 6 . ; / !89 8!9 / E 2
H * B !: ' 8!$$$9
H + H . B ")8M:9 ( 89 E E2
H / , H - 2 - 2 (:8!9 : 8!9 ; + E +
* F 2 - 2 / ! ($M'' 8!$$$9 @ 5 62 E A 2
E 6 H - 2 ) 8!M9# M!( 89 G . * . @
/ -
5 0 7 H - 2 8!M9# !:M!! 89 B E , = E F G
*
H , , , " 89# !$M!)$ 8!$$'9 @ 0 H . B :$ :M::$ 8!$$"9 H H , 0 F H ,
E , H - 2 0 '$ 8(9 ($)M((" 89 B B F *, - 5 H =
@ + ; 7 H , '$ 8)9# "!"M" 8!$$'9 B B F B H = - 5 F 0 *
@ + ; 7 H , '$ 8)9# "!M "!( 8!$$'9 @ @2 ,
H + E - , / B !' ::M:: 89 0 +
+ / . B , . 06 2 !" 8)9# :'(M): 8!$$$9
Chapter 16 Target-Oriented Drug-Delivery Systems Vijay Kumar and Gilbert S. Banker 7 )/ , )/ , )/
) .+0 /".0 , , , 7 6 7 2 6 , 6 @ O!P + 6 6 7 2 , 2 ,
7 , 2 6 4
,
% 2 , %
7 6 ,
, 2 7 , , 2 ,6
, 2 2,6
2 ,6 6 , 2 6
7 6 ,6
, 8 , 2
, , 2
4 7 , 9 OP 5 ,
2 , 8 , , 9
4 1 6 6 , 4
S
3 2
, 6 6 , 7 6 6 , 2, 6 3 2 3
6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 7 , 6 6 2
,
D , , ,
2 6 ,
, 7 6 6 2
2 ,6 2 , 2 2 6 , , , 2
6 , , 7
) +*.0*4 10+ .*+5. +/5 46+A , 2 22 , 2 6
, 6 66 , 6 , 2, 5, ! 2 2
2 , 26 6 6 , 7 6 5, ! 2 2 6 , 5 &2 , 6 82 , 2 6 9 2
, D
+ , , 8*9 , 162 ,
2 2 6 2 D 6 26 , 2 2 * , ;
1$) ? 2 , 6
6 2 2
& 87 3 9 3 89 , 2 6
2, 89 , 2 4 2 , 6 * 2
2 2 ,
& 6 4 6 5 2
, 26 , 2 2
, 4 2 6 6 2 6 2 2
,
2 4 ,
4 2 ,
& 2 2 2 2
3 B 2 , 6
, ! O:P , , 6 6 2 26 6 , 6 89 89 2
2&2 2 6 8 ,
2 , 9 , , , ,
, 6 2 5 ,
&
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
8 & 9 , ,
6 26 3 2 6 , ; 4 2 , , 6 89
6 6 2 26 8 &9 22 ,
66
2 6
% 89 2 , 6 2 2%
89 6 6 2 2 3
6 2
. ! ? B 0 0 7 6 , - 2 , 6 2 2
0 6 / 2 F
+, 2 2
, /, 6 - 2
2 6 2 0 F , 2
F 6 . F
& 2 .22 ,
# B :
) 0405"*4 -+0" * 6. 6046 +/5 .*+5.5 , , , 7 6 # 89 7 , , < 6 , % 89
, , < , , 7 6 89 , 8 , 2 2
6 E 3 9%
89 , , < 2 6 7 2 2 , 8 , 62 9 O)P /6 , , , 7 ,6 ,
6 82, @ 9
2,6 2 , , 2 6 2 162
8 , 9 1 ,6 2 2 6 2
, 7 6 2
3 82, , 2 9 B , S6 , , 6 6 2
2 6 6 , 2 , 89
2 , 6 2 , 2 6 5, 2
2
6, 6 , 26 , 89 O(P 7, , 6
2, 6 6 - 6 2 ,M , 6 2 M , 1 , ,
89 8LL2 ,>> LL >> 9 7 , 6 G ,
, , , ,
,
*) "!!! /' - &$ 5 , 2 , 4 6 , 2 2
, , 89 G
2 2 6 , 5, O(P 6 3
6 , , 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
F 2 , , , 6 2 3 , , 6 6 2 2 2 2 2
6 2 6 6
6 @
6
7 2 1
2 2 2 2 , 2 & 2 8 D 9 ; 2 , , 3 2 2
, 7 7 , @
6 6 # ,6
6 85, :9 2 2 , 2 D -,6 6 1 2 ,6 6 2 8-09 ,6 2 6 7 2 O , 2 2 , 8,9 * 2 2 .:
7 P
2 , & , 1
6 2
1
2 , 2 2 2 5 &2 , 6 1 6 ,*
6 ,6 6 5 62 2 1 6 .:
, 2 2 2 2 . , ,6 26 1 2
4 6 2
6 O"P - , 6
, 1 &
& ,6 OM!P 2 , , 2 ,
6 2 8B@09 , , 6 , 6 7 , 6 ,, 6 1
6 , O!!P
2 6 2 2 2 O!P 5 , , ,6 8 ,2 9 2 62 2 ,62 8
6 62 9 8 5, :9 , 6 62 6 8 , ,6
9 2 , , &
1$) 2
6, 6 7 6 85 2 B (9
3 + 62 )(
(( .2 ,6 6 2 , ,6 A ,6 2 6 2 6 4 6 & 2 - 6 6 # D 6
6 8 5, :/9 5 6 7
, , 2 2 , 2
6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
1 2 2
2 2 2 2 ,
26 7 6 +
7
2 6 / 2 2 1 6 2 2 2 . 6 2 ,
; 1 6 2 , 2 ,
2
1$) @ 89 -,6
8/9 6 ,
62 @
2 6
- 2 8 62 9 2 + (
(( 2 +
M , 2 & , 6 , @
2 , 1 1 2
2 6 62 8 9 , 6 6 2 8 ,
9
2 , 62 2 2 6
6
, 2 O!:P 6 62 ,* , 62 , 6
6 8FF9
6 62 2 2 6 6
6 62
, 2
, 2 2 7 6
1 82 ,
7, 9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
,
6 6 6 -6 2 2 6 6
2 , 2
2 2 O!)M!"P 6 3 1
6 6 2 1 6 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
6 7 6 6, ,
2 2 22 ,
, 8 ,
& 9 0
2 7
.2 ,6 D 6 2 6 , 6 2 2 & D
1 82 , 9 2 2 % 2 , , 2 , 2, 6 6 , D
6
2 2
. ! 02 @
2 B 8G 0 9 . + 6 ,
F 6 / 2 . ,
,2
5
22 6 @ 6
/
B * 6 62 , * 8 9 2
6 FF 2 , M - 2 & 8-.9 . 2 2 2 .: , ,@ 2
2 , FF 2
" 2 -. 2
* ,* 2 , 2 M/!
# B (
) . *& ! ,
6 2 6
,
6 2 , , 2 2 2 4 2 6 2 , 3 & 2 6 2 2 & 1 2 ? 8 , ? 1
, ? 9 6 D 2 , 8 69
2 2 22 , 6
, ,6 , 2 2 2
2 2 ,6 . 2 6 2 , / 6
2
2 6 2
2 , ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 2 2 6 6 2 6 7 , 2 8 , , , 2
29 ,6 82 9 6 , 162
2
,
2 6 1 6 , 6 & (N , 2 2 6 , @ , 'M! 2 2 , :M)(
F 2 , , 6 6 &62
, 6 2 , , 2 ,
G 6 , , 3 2 6 2
6
6 2 , , ? 8 9 + ,, 2 2 8
9 ,
6 2 2 2 , 2 6 26 , 4 22
2 2 2 /
6 ,6
6 26 2 6 - 6 ,
2, 2
, 6 + O!P 2 2 86 9 !MN 2
, 2 ,
6 2 , 6 82 92 2 ,
! 2 2 6 2 S 2
2 & O!'P F , 2 O , , 6 6 2 , 8*.059 2 , 2 P 4 8 ,
9
0 ,
D & 26 3 2
2 6 2 & , 2 B 6 6 & O!$P
OP , 7 6
2 2 , 6 2,
2 2 2 6 2
& 6 2 2 2 26 6 , D 6 1 8 2 9
6 O!P OP 2 2 , 6 , 2 , 6
2 1 2 2 2 E 3 2 2 62
62 & B 666 6 2 : 2 1 ,,
, 6 O:P
- 6 > ,, & 2 2 2 1
, 8 3 9% 2 2 & % %
2 2 2 62 O!)P 5 2
6 2 , 62 D
6 626 ,, 62 D 6 2 62 2 O)P 0 - 6 > 2
, 6 ,
6 , , 6 26 6 , 7 6 ,
O(P G D , , , 2 * 6 O"P : 2 2 , 2 6,
2 , , + 162 ,2 , 2 D
2 6 2
2 2 , 8 , 6 2 6 0 6 ,
2 9% 26
6 8 , 2 6 6&6 6 $ 6
6 &6 6 6 9% 6
8 , 2 2 2
6 9%
6 2& 2 O'$P 3 , * 3 6 , 6 ,, # 2 2 2 - ,,
. ! @ 5 D , , , 829
, + 8 , 9
!! $
") 8('M!9 (" !( 8!M:(9 "$ 8"(M"9
F
, , W 2 829
6 @, 0 2 2
!(M! (( !( ((
H ? 2
:(
"
"$ 8":M:9
2
:(
"
" 8"$M$9
. 2 .
B 2
!M: !(( !(M!$(
8 B
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
( ( !(
8(M'9 $( 8$M'9 8(M'9
@ 162
- 6 2 2
-
+. / 6 62 6 26 2
@ 26 2 F
2
D , 2
$M!( (M)( !:
!M) (M! )M!" !M!!: M'
2
!N 6 O:P 6 ,, 2 2 2 O:!P
2 6 7
, , , , 2 O:P 6 2 O:)P , 7
62
2 2 6 , 2 2 2 M 2& 2 6
2, 2 2 2 O:P , , , 6 3
6 2 2 2
") 9, 6 2 6 6 2
, & 3 2 , 2
& & & , 89 & , &
, 6 2 6 6 2 , 2 6 6
2
8 96,
62 6 -6 2 2
2 & 2 1 ,
6 8+F/9 6 2 &
3 ,
, 6
? , 6 ? @
, M) 2 , !M!( 2
!M ( 2
!M!( 2 2 22 , 1 "
' 2 2 N 2
2 , 6 2 -2 22 6
2 2 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
!
5 2 22 2
2 8!M 29 6 ,62 ,6
, 6 2 22
1
, & 2 6 2 2
3 , , , 6
; &
2 6 ( ' 2 2 2 2 / 2 6
2
, & 6
, 7
, 2 ,6
6
6
2 2 2 6 #
6
)
2 3
5, ) O:(P . 22
6 6 6 & ,
?
2 2 2 5
2 , M' 2 , , 2 2 2 2 2 0
, !( 2
, , 2 2 8 , 9 2 2 8 ,
2 9 0 2 , 2
6 5 2 6 6 6
,
6 6 6 , ,6 ,6 2 2 2 8
9 3 2 6 5 & 2
8! 29 4
:N ? , " 2
6 , ?
22 , ? 6
2
. !
. @
2 G
.
.
2 .
2 8
2 9 , , 2 6
2 5 E 6 ,2 * 2 &
,
2 & 0 F 2
6 ,
2
6,
6 , ? .22 , , 2
2
6 @
2
8!2: G0 !$2:9 , ,
6 5 2
2
2 2
2 O:":P 2 2
2 6 7 D 6
, ? 8 29 2 2 2 % & 2 6 6 ,
8M' 29 ? % 2 2 )M" 2% 2 2 2
H !( 2 2 2 2
2
6
, ,
? , 6 2 6 2 - & 3 6 , 3 6 , 2
1 2
6 2 2 2 , 2 2
2 , 6 2 1 6 , 1 2 ,
, 2 2 2 : 2 2
2
2
6,
O)P
1$)
85 2 B :(9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
5 , , , ,2
2 2 , "
2 , , 2 6 6 ,
& . 6 62 6 66 8-G-9 & 6 6 ,6 8-@*9
086 &6 692 62 8+-9 & 2 , 6 6 2 2 2 2 ,
4 6 2 , , ,2 7 8( -G-% ( & %
)( +-9 O:'P /
2
,66& 6 2 2 , 7 6 & 2
2 2 E
0 O:$P
2 6 2 6 6 2 2 2
2 2 2 ,
6
6 2 B , 3 6
2
1 2
2 D & 2 2 2 O)P 5 &2 , , 6 , 6 , 2 6
4 6 , & B
2 2 2 2 ,
,6 & , 2 2 , 6
2 , 1
2 2
2 , ,6 , 2 2 & 6 2 , 2 6 ,
3 2 2 2 " 2
2 2 "
!:( 2 O)P ,
2
! 1 (M! 2 2 , 2 2 % 622 2 ( 2 2 2 2 : !! 2 O)!P 0 2
26
& 2 2 1
2 ,
6 2 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 6 6 , 8 , & 9
2 2 & D 6 6,
2 2 ? 6 6 22 6 2
2 ? 6 6 ,
6 6 26 2 2
& 2 2 , 2 6 D22 3 2 6
6 2 O:"P 6 6
3 ,
, 2, , , 8 , , 1 '
!) 29
2
6 2 : & 2
& 2 2 2
!( & 2 6 2 &
2
,, D2 ,
,66& 6 S ,
4 6 &
2 2 , 2 , &6, &
+ , 2 2 3 & 0 2 2 2
2 6 2 2 2 2 D
2 6 3
6
2 B 2 6 2 D
6 6 2 ) 2 2 6 * O)P , ( 2 , 2 7 7
,
&2 8 ,
,29
6
2 6 2 6
& 6 D F 6 ,
6
,
6 0
6 , ,
7 2 2 2
2
) 4# & /' 5 , & , 2 2 6 6 , 6
2 O):P 62 6 2
62 8 D 9 85, (9 , 2 6 2
2
6 2 6 62 6 2 8 5, !9 2 , 62
5, " O))P
5, " 62 6 2 ,
7 , 6 2 , 8 3 9 &
6 2 62
8 3 9 2 6 62
2 2? 62 8 ,
9 7 6 6 02 62 , 6
? , 6 ? 2 2 ! 2 , , (
2 2 62
6
2 6 6
6 6
4 6 & 6
8 , 9 /6 2
6 6
2
2 , 8!9 + & & 2 & 62 2 & D
62 62 6 2 , 62 , D 62 2 2 62 D 6 2 O)(P 5 , 6 62 86 , 62 9 , 62 626
62 &
7 6 , 5 D , 2 , & 2 1
2 2 2 2
+ D
2 0
2 2 2 : 2 62 6 2 2 , ( 2
2
, ,
1$) D 0 2 &
62 , 85 2 B :'9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
1$) 0 2 62
6 2 85 2 B ))9
62 6 2 0 2 , 62 , % 2 2 , 2 2 6 & 2 2 2 22 6 2 2 6
8@-B9 3 , 2 2 26 & 6 6 2 6 162 ,
6 , 2 2
, - & 2 2 6
6 0 62 O:'P 6 , 62 2, 62 62
6) -*+%*"0:." * -*+%*"0 A*%" "0 +*.0 2 6 2 26 2 2
, 6 6 2
6 6,
2 =
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 2 6 2 2 6 2
, , 8 2 2 9
, 8 & 6 2 2 9 2 3
& 6
, 2 & 3 , , 6 6 2 , 2&21 6 , , 6 2, 89 0
2 6 , , O)")P 89 ,
, 6 2 89 ,
, 89 , 2 , , 8 9 2 8 2 9 , ,
, 2 , 8 9 3 , ,
, 2 ,
89
62 D
2 , 2 2 2 2 6 /
6 O)"P 2 6 5, , 2 , , 6 6 2 26 6 6 2 2 2 6 & 2 8 , + 2
1$)
2 2 2 2 , , , 6 85 2 B )"9
162 9 ,
, 2 2 162 2 ,
6
162 7 2 ,
, , , ,
6 89 2 , , 2 6 S 2 , 26 , 2, 3 O)"P , , 6 ,
D 2 , 6
, 2
2 6
D
62
2 ,
, 2 , , , 7 ,
6 6 D
6 2 2 , 2 2 2
2 2 ,
, , , 6 6 2 , , 2 5 , 6 2
, 26 3 2 4 3 F 6 O)'P
2 , ,
6 2 , 6 8 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
7 9 6 3 89 , 2
2 , 4 6 2 2 , 2 2 6 % 89 , 2 6 2
4 6 , 2 2 2, 3 2 , , , 6 2 ,%
89 , 2
& 8 , 9 2 6 2 , 6 6
3 2 , , 2 , F 6 O)'P , 3 , 2 2
2 6 3
6 2 2
2 , 2 2 , 6 , 6 2 , , 6 6 2 6 2 2, 3 , 6 + , , , 6 2 , 6 2 2 6 , , , 6 6 2 2 , 4 6 2 , 2 6 O)'P 6 2, , 2 6 , 2
3 2 2
2 & , , 6 6 ,
,
82 4 , 6
, 9
2 , , 4 ,
, 6 6 2 6 *
+ , O)$P ,, , , , S 6 8 9 6 6 6 2 , 8 9 2 , 80 9 6 , , & # !97 ! N P ! !97 0 8!97 9
2 , 899 2 9 6 2 6 9 3 8 9 , 2
3
2
, 6
6) .*+5. +/5 46+A A.% 0 , , , , 7 2,6 2 82, 9% 2,6 , 6 8
,9%
,6 6 2 6 , 7 6 82, , W2 , 9 ,
, M 6 6 2
*) - $ , 2,6 2
, 2
, 2 2
6 2
162 & 3 6
, 6 O(P 0
+22 O(!(P 6 , 7 6 5 , 7
6 2 & 4 2, 89 162 2 , , , 2? 6 6 , 5 2 162 4 6 4 , 2 2, 3 5 6 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 2 ,
6 2 3 , ,
2 2 2
6 7 3
& 6 - , 2 2 2
2
( 2 22 6 6 ,
2 , O(:P 6 , 2
6 162 - , ,
2
, 6 6 , , 26 , 4 6 6 ,
3 6 , , , 8 , (
B ()
((9 2 , 2 , 3 - ,
2 2 7 6 F:) 6 &6 6 8F 9 O("P 6 6 O(P , 26F 6 O('P , &2
O($P 2 6 6 7
2 2 , O"!"P
O":P & O":P
6 2 O":P 2 6 ,
, , ; 6 ,6 , - , , 6 6 26 ,
6 5 & 2 F 2 2 6 6 , 6 , 2 2 2 6
3 , 2 6 3 2 6
2 2 2
&6 8
6 2
F 2 2 9
6 2 ; , 6 2 6 /
. ! D - , 7
B ,
, B;+ 8
9
B.;;+
B + B +
B:
B.+;
. ; B.8;9 +
2
- ,
B , 2
6
-
0 6 6 2 6 6&66
. 2 6
,6 6 6&66
6 &6 6&66 8;&!: & 696 2
2 @ 2 0
&1 2
+6 &62 6 +6 &62 6 0 4 6 22 2 . 2 @ 1
&1 +6 &62 6 +6 &62 6
@ 162 @ 162 @ 162 @ 162 @ 162 @ 162 @ 162 @ 162 @ 162 @ 162 . 2 @ 162 . 2 @ 162 @ 162 @ 162 @ 162 . 2 . 2 @ 162 . 2
# B (:
1$) 0 2 6 6 6 2 & 6 6 2 85 2 B ""9
02 85, '9 O")P
6 6 6 6 6 & 1
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 4 6 ,
S 6 , 2
2 4 6
6 2 6 6 2 2 , 7 4 6
, 7 6 2 & 6 . 2 162 6 6 4 6 8 9
6 , D , 2 2 @&2 , , ,
&2 86 &2 2 6 9 O"(P 6 62 O""P 2 O"P : 1 :
&6 81
9 O"'P : 1 : &6 6 2 8Q% 1 9 O"'MP
& 2
) $"
!,# # , M 6 6 2 26 ,6 2 2 , ,
6 6 #
2 2
, 6 2 , 2 6 2 & 6 2 2? , , M 6 6 2
, 6
6 2 , 2 , , 2 6 ,
6 6 2 2 2 2
2 2
6 7 6 2
" , , , 6 2 6 #
6 O:':P - , ,
,M , 6 2 5 &2 2 ( 2 2 6 2 2 6 2 , B@0 2 6 26 2 2 B@0 6 , , 2 , 6 ? , 6 2 7 , (M 2 6 6 , & , , , 6 6
, , 6 /6 , , , , - , , 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 6 2 6 ,
6 8 , 3 , * 6
? , , 2 6 9 3 6 2 4
, , , 26 6 2 7
,M , 2 , 1 ,
, 7 , 6 7 6 2 26 , 2 1 , 7 2 7 ,
O:P -6 , , 6 6 2 , 6 & 7 2 2 , + 2 & 2, 7 O:P
2 2 6 6 2 ,
." , , 6 , 2 , , 2 ,
B@0 8
2 9
62 , &2
- , , 1 2 : 2
, , , / 2 1 ,M 6 6 2
6 6 ? , 6 2 2 &2 6 ?
? 6 2 6 ,
0
2
, 62 6 2
, 62
02 ,, , 6 6 2 , , , O)P - , 6 6 2 2 8 , 2 2& ,
2 9 8 ,
6 2 9 2 8 , 2 9 6 8 , ,9 , 6 6 2
1 ,
6 6 1
, , , ? 2 6
. ! . - 2 2
. A / 0 2
- /
0 0 7 , 6 06 2 0 7 6 - 2 2 -
! - 6 @ 6 1 8 , , 9 / . 1
! 6 . 2
: 01 ) 01
( . , ,, ,
" 6 0 , 2, 6 2 2 # -62 F,
0 . 6 ! , , 6 , : B , 0 6 ! . , 2
, - 2 , # . 2 6 . 6 0 6
6 . 8 , ,, , 1 , 9 0 8 , 2
9 0 6 2,6 8 2 9 * ! * 6 0 6
6 , 6 ? ,
& 6 / - & ! -0 A 1 22 : & -0 / 2 /
22 ,
+ 2 ,
& ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
. ! 8 9 0 7 6 ) F -0 26 +6 2 , 2 2 , . / # 5 8
6 2 9 , 6 ! +6 2 ,
# 2 + 2 2
82 9 . 2 * 6 -6 , 0 5 1 5 22 , 6 . 6 +6 6 , 6 2 22 2 & - -0 & 6 0 6 ! , 2 2
2 6 ,
- ,6 62 6
2 22 6 + -,6
22 22 & 6
, , 6 .2 2
, 2# 2 2 8 , 9
, 2 2 2 # / 8 9 ; ,
@&
. !
8 9
0 7 6 G @6# ? 2 6 2 , 6
6 # 2
2 & A 1 0 ,
6 2 , , 2 2 F ,
/ ,
. 2,6 2 # 2 % , , , # % %
, 8 6 4 2 6 6 2
,
2 9 G @&
2 # B &,6 . &,6 0 2 2
2 2 2 2 2 . 2 , # B )
5, $ O:P 2 , 2 26 2 6 7 6 2 , 8 !( 2 2, 6
, , !: 2 & 2 O)P9
2 2 2 8
29 26 2 , 6
6
F , ? 6 + 7 6 87 , ,9 5 &2 2 2 6 2 2 , 6 6 5 , 2 26 1 2 - (
2 1 6 2 2 6 2 , 8 2 6 6 E 3
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
9 B@0 2 @& 6 2 , B@0 $N , ! 2 , , 3 2 8 2 9
, 8
9 / 2 E 3 B@0 6 2 2 , 2 0
2 2 ! 2 2 ! 2 ,
2 1
2 , 6 , 2 6 2
O(P 6
6 2 6 % ,
2 2
O"P , , , 6 B@0 8 , 62 2 2 6 9 & 6 6 , 2 OM'P 7 ,
8 , 6 O'!P ,6 O'P 22 , O':P ,, , 22 , O')P9 6 > 8 , 6 , O'(P OP9 6 , 1 6 B@0 , , 8 , ,9 O:P . , 2 , 2 ,
4 6
6 5 &2 , , 2 , 62 , , 6
8 , &2 9 62
2 6
6 6 1 , 7 6 6 B@0
6 6 26 1 8 '9 OP ; B@0 2, 2 &6
5 :;) O'"P% 2 O'P%
8 , 9
, ,
, ,
, , , 2 O''P + O'$P
, 2, 2 6 2 6 2
O$P
. ! 02 A - , 6 06 2 , 8- 1 9 2
2 2 8(M! 29 @6 F , H * /
. 2
8(M! 29 0 2 , 2 , 8!M! 29
; 8!M! 29
. , 8!M! 29
. 6
8 ! 29 @& , ,
8!M! 29
8!( 29 / 2 2 2 - 62
8 ( Y 29 @& 8 (M( 29 . # B )
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6
,6 . > 22 1
2
F62 , , 8 , 2 9 - , 162 , % 22 % , 6 . % % , 6 8 2 6 9% 22 8 ? 9% % 2# 2 % % 6
, . % 26 2% 2# , ,
2 8 ,
6 9
0
F B 2 2, 6 26 2 , 6 . , , 8 , , 69
2 , 6 6 2 & 2, 7 6 0 1 O'P 2 GTQ 2
6 6, 2 6 , 7
2 , 2 6 6, 2 26 M, 2 M 2 .6 6, 2 , 2 S 2 2 6 6 , 6 5 26 3
2 , 6 2 , , , # 0 . , , 1 !
! 2 8! 29 ,
! 2 2 , 2
8 , , 2 , , 9 2
6 2
2
$ O:P 1 , 2 , 2
,, , , , 2 22 6 2 2
2 2
62 1
2 62 1 2 , 2& 2 2
, 89 4 4 8 26 6 & 2 9
1 G, , 26 , 2 2 2 ! 2 6 ! 2 2 1 ,
,
6 @&2 6 2 6 2 62 1 682 6 2 6 9 & & ? O$!P
666 6 O$P , 2 , 2
62 1 , 2 , 6 2 6 2
2 2? ,
6 2 2 2 62 1 3 2 2 62 1 6 2 2
, 89 2
. !
A -6 6 8" 2 2 9 B ; , 5 , G ?
06 2
F
0
/
5 2
)) " 89 :( !! 89 :
!( "( 8)9 :$ !( 89 :"
: ' 89 :$ () 89 !"
($ 8:9 !) : 89 )
A . &2 ::' .
/ 2 "( 2! , 6 , - , ! # B
2 6 62 1 22 6 6 1 6 2 1 62 1 2 2 22 4 72 2 7 4 , 2 2
2 4 6
2 2 2 3
62 1 2 72 , 62 1
2 2 2 6 2
2 4 , 2
6 2 '(N
, 2 & 6 1 6 , 2 2
5 , 2 2 ,, 2 , , 6
1$)
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, , 1 D , 6 , !N 2 6 26 6 2 2 2? 2
, 2, 2 2 6 2 62 6 2 2 6 6 6 62 6 2 6 6 2 O'P B 6 , 6 2
2 2, , , 6
, , , 7 O$:P
62 ,
6 6 6 ,6 , 2 6 , 6 3 , , 6 ,
, , 8 )(N , 9
2 S 6 $(N ,
, , 85 2 B :9
. ! - , 6 06 2 & 2
2 829
.62
F 6
!M( !M(
+, 6
M!
-666 6
!:
5 2, -68 66 6 9
-682 62 6 9 -62 -6 62
!M! "M! : !' :" (M:
-6 6 &
F6
(M(
0 & ,
.
!( :'M$ :M'
@ 6
( 82 9
5 2, 6
:
)M!"
*
:! !" !$
' * &
? , ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
!(
,, 6 6
?
F62 ?
/ , , ?
/ , 0 & , G 6 ; 2 2 162 6 F62 ?
162 8 , * > 9 / , 0
6 0 6 0 2 2 2 ; 2 . 2 22 0
6 6 2 22 6 6 6
@& , 2
, 82 9 0 6 , ?
62 6 862 9 2 2
6 6 6
?
F , ?
,, 2 5 G & , * 2 , 6 2 8 , 26 & 9 2
O:+P 26
G F F , F ,
@ 162
- 8 , F , 9 % C 1 , F 2 (5 .. A 2 & 26
26
&
2 (5
/ 26 , 26 & ? ,
. !
8 9 2 829
& 1 6 &62 6
0 2 , 2 62
!M:
2 6
& % 2 26
'
;
2 2 6 2 , ;
2 6 2 ;&6,
- ? 2 2
6 @& 2 , 2 G ?
G 22 6# B@0 8 , 2 6 9 ?
6 8B@09 6 2
+ 2,
-6 6 , 0 80 &9
(M" :M( )
5 2,
!M(
2
!M!
!"$ "" !M: ! !( !M 1
!M)
5 2, 2
!M !M% M)% :M !
# B
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
,,
,, 2
& 2
6 , , 2
2 26 2 8G9 2 G 6#
0 2 , 6 , 6 6 2 6 2 6 & , 6 ,% 6 6 - ,
22 ,
, 6
+ 2,
26
(5 /. A 26
@ 2
2
2 2
O!).P '6
2 O:+P(5 & 26 ( 2 & 0 2 2, 8. 26 29 F 6 , , 2 , % % 2 6 % % % 6,6 2% % 2 , % 2 2 $
&
&
6
0 6 2 , , 2 2 O$)P -6 6 ,6M 66 6 6 , , 6 6 , , 6 , , , , , O$(P 0 2 , , ,
O$"P 6 1 8M 29
8 6 , 9 , 2 O$P 1
G D , 2 ! , 6 3 6 , 6 86 2 162 9
, 2 2 % 6
. ! ? 5 , B , 2 - . , - , -6 2 .
,
% 2 % & , - 6
2 2 2 01
6 . 2 @&
6 ,%
62 1
- ? 0 %
, , @ 2 +6 ,
- 6 , - 162 2 , 2 F, # B :
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
7 85, !9 O$'P , 6 , , 2 2 O$$P 2 8 2 9 2 2 2 , & :N 6 , 8 ,9
, , 8 9 62
1 2 , , , , 62
4 6 ,, , 2 2 2 &
, 2 6 6 62 , 5, ! 3 2 1
1 2 , , , 26 2 8 2 2,6 9 2 2 2 3 0 1 O'P , 2 26 , ? , 2 26 , 2 2 , 2 6 6 , ? , ,
2, 2 , 6
, 2, 7 4 6 O!P 2
2, O!!P
2 62 O!!)P
2
& 6 6 E 2 O!(P $ F2 S
6 2 & 6 6 2 6 & 2 6 2 6 2 2 6 , 2
, 2 , , , ,
2
2 $ . 6 * , O!"!P O!'M!!!P O!!M !!"P
O!!M!)P 2 ,6 ,
2 6 2 , 1
26 . $ 2 2 , # 89 6 ,6
2 6 , % 89 6 & 6 , 6 6 , 6
2 2 2 % 89 6
1 2 ,
, 4 2
1$) ? B 26 2 8 2 2,6 9 2 2 2 2 2 , M 2 4 (N , 6 , , 2 2# + 3 85 2 B $'9
, % 8 9 6 6 6
, , 162 2 2
6 , % 8 9 , 2 66 2 2
, 6 & 2 8 , 162 9%
89 2 , 3 , , , , 2
6 2 , , 2
,
66 6 , 1 89 ,
4 6 6 6 2 , 2 , 6 , 2 6 4 6
2 S 6 2 2 /6 2 , 2 , 1 6 2 S 6
, 2 !M(N (M'N
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
+ 6 , O!(P , 8 9 , , 7 6 2 6 , 2 , , 6 8 69 , * 1 O!"P 2 S 6 2 !N 2 "N , 2 2 S 6 2 2 + , 5 &2 2 + 22 , , , , 2 + 2 , 6 , 8 ,9
2 , O!P B 6 6 6 2 , , (M '(N 2 6
2 , , , 1
3 , , O!!'P - ,
2 6 , 2
, 8 , 9 ,
8 , 62 9 2 2 2 O!)!'!$P 2 2 6 2 2 2 6 6 B@0
2 6 8E 3 9 2 2 26 , 2 2 2 6
,
2
1 2 , 2 2 80AG9 2 , 2 2 8FG9
, 2 8FAG9 , 6 , 2 2 6 2
, 6 , 2 6 , , 6 , 2 2 0AG ! 2
2
8 9 ,
2 O!:P
6 , 62
2 , , ! 2
2
26 FG
FAG 2
4 6
2 &
2 O!:P - , 2 2 6 , B@0 26 2
, 1 2 ? 6 6 2
,, 2 2 6 6 2
6 6 62 6 F ? , 2 4 2 ? ,
, 3 02 2
62
6 2
0 B@0 , 2 & 6 , 2
B@0 , 8 , ,9 / 1 O!:!P 2 , 2 6 3 , * >
1 , 7 6 3
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 2
, 162 , 3 6 2 7
, 3 , ,6 , 6 , 2 26,6 2 O!:P @ 2 , 2 S6 6 ' ! 2 , , & 2
2 O!::M!:(P / = , O!:"P
$ S6 , 2 2 2 2 2 , $ . F2 , 2 2 2 , , 2 , , 22 ,6 2 & 2 2 2 , 6 , 2 6 , 2 2 5 O!:P 62 82 , , 9 2 26
2 26 2 ,6 3
, 2
2
2 ,
2
2 2 2 ,
2&2 2 2 , ,
7 6 4 6 O!:'M!)P B O!!:P (M"N 2 6 2 26 2 2 , , /!" 2 2 , , 2&2 2 6 :N 6 & 6 ( ! 2 26
6 & 6 2 5 O!)!!)P
0 O!):P
2 ,
2 2 6 , 2 ,
2 , , 4 ,6 2 6 , )M' 2 6 & O!:$P
2 , 4 , , 2 6 2 , 2 22 2 , , , O!))P F2 6 , 6
B 2 O!)(P
2 2 , &
8 26 9 ! 2 2 3 2 , , 2 (" 2 F2 2 / & 2 6 & , , 2 & 6 2 6 O!)"P B , O!)P
/ O!)'P 2 , , 2 2 6 2 & 2 ,, 2 F2 , 7 , , 2 2 7 M 7 ,
8 , ,6
2 , 9 2 O!)P 7 , , 2
6 6 6 2 2 2
, 4 , , 2 3 , 7
, , 6 2 2
+ 2
, , , , 2 6 2
2
D22 OP 2 , 6 2 , 4 6 2 2 6 2 2 6 , ,
2
2 2 6 = O!)$P , 3 ,
O:+P2 & 2 2
#: 8 9 2 6
6 6 2 F!! 2 2
2 6
!)N O:+P2 & 2 2 2 2
, , &
2 2
, .:+/ 2 O!(P
6 8 22 29 6 2 O!(!P + 2 2& ,, 6
062 , ,, 4 2 3 6 1 2
06 2 , 2
+ 3 OP F2 3 , 2 O!(P
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 2 , , , 2 ? 6 & ,
2 , 7 & 2 6,6 2 B 6 2
, 2 22 7 6 8+G9 O!!:P
, ,6 8, !9
.) 626
, 1 8 : &66 9( O!(:P
1 8Q9 O!()P 2
2, 2 2 & 6 2, 7 6 2 6 6 , 7 , 6 O!((P
2 ,
6 6 6
6 O!("P ; , , , 6 2 2 O!(P ; 2 , 6 ?
6 2 + 62 1 2
62 2 2 ,
, , & 6 6 B,
O!('P 0 2 , 2 2 6 2 6 4 , 2 O!($P , 2 6 2 6 , 2 8.--9 v v
7 2
, 6
6 , 2 O!"P .-- ( 2 2 (
! 2 6
2 6,6 6 O!"!P , 6 6 O!"P O!":P
6&6 6 6 O!":P 02 2 2 2 , 2 2 2 6
2 6 2
6 6 2 , 1 , 3 2
2
2 6 O!")P 2 2 6
4
,
, 2 , ,
& 2 2 6
2 2 O!")P 86,6 9 26
2 5, !! 0
, ,
, 6 162 = 2 , 2 2 2 & ,
6 2 6 2 & , 2 2
2 &
2 2 2
6
& 2 & O!"(!""P -6 ' 2
2 2 2 & S6 2 2 & 2 O!""P ,, 3 , , , 2 6 (D O!"P 6 & 0!' 2 8 2 9 2 , 2
6 B, O!"'P , 2 , 2 ,
(N
, , 2 2 , , , 2 ,
" 2
,
2 , ,, , 2 2 , 2 6 2 2 8 ,
:N 9 , , 3
, 2 , 2 2 5 , S6 O!"$P $
, 2 2 ,
6
,6
6 2 6 2
2 2 2 2 6 87
D 9# 62 6 6 8GFF9 6 8FF9
, 6 8+F9 3 1 2 ,
6
3
2 8 !!9 2 2 2 2 < 6 ,
2 6 162 2 2 2 5, ! O!P .62 6 1
6 2 6 6 61 6 162
1$) ?? 0 6,6 2 8K
, 2 ,6 9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
. ! ??
-6 2 -
.2 + 2 F
F
.62
6 8,29 01 8 29 , .2 8N9 - . . ,6 -
?
$( 'M! !$
GFF
FF
+F
!" :M$ ! !"
!!$M!": M( : !"
!":M!! 'M! :
:M" !M: M) 'M$( !M
!(M )M' !"M )(M"( "M!
!'M) "M' )(M( )M' !'M
"M: :M( !(M M )(M((
G /)' . . . @
/! . . . @
/!
@
@
. . .
. . . @
, /
. , , , 2 6 # B ! (
8F-F%
9 62 2 2 2 6 7 2
62 GFF 6 5 , GFF
, 2 2 6
, 62 , GFF 2
2 6 2 2 1 FF 2? 6 , 2 FF 2 2 2 6 6
2 & 6 +F
1$) ? 0 2 2 2 85 2 B !9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 1
6
2
2 , 62
GFF
, 2
6 162
2
+F 2 +F 6 162 66 8F.9
, 6 +F 2 2 6 FF 7 2 6 7 ,S 6 +F
, 6
+F 2 2 7 O!!P F ,, , 89 6 2 2
6 22 , % 89 6 2 6
6 2% 89 6 ,S 6 % 8 9
2 ,6
2 , ,6 , 2 , % 8 9 , 2 2 ,
2 2
,%
89 , 3 7 6 ,
89
, 0 2
, 2 22 6 O!P# 89
4 , % 89 , 2 8 , , , 2 6 9 %
89 2 &6 , 6 , 2 2 , FF
, , , O!!P 2 O!:P 2 6 , , 62 2 6 7
2, , 'N 62 2 M 2 ( 2 2 :!N 2 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 2 2 , FF 6
2 , 2 2 2 & , 2 FF
6 , FF 02 / O!)P FF
$2 &6
2 , 26 6 6
6 & 2 , 6 , , F!!
-:'' 2 2 F!! 6 ,FF 2 & & 6 6
FF 2 2 FF , 2 & , 6 & 6 , 7 2 2 7 2 , , FF &
, FF 6 O!(P
6 2 FF 6 ,
6
E 2 O!"P 6 1 6 , , *. 89 1 , 2 2 2 ,, 3 , * . 2 FF
+F 2 2
4 6 5, !: , * . 7 , 6 2 FF
+F 26 2 7 , 2 6
6 , 6 O!!P F 6 FF
+F
, ,
6 ,
, 8, 6, 9
2 6 6 FF 6 6 FF = ? 6 6 FF
+F
6 FF 6 2 6 8 !9 F 6 FF 76 6 E 3 6 +F 2 6 6 62 6 FF , 2
62 E 3 6 +F
, 62 6 FF 26 22 2
,
1$) ?@ 3 *. 89 8 ( !:
,9
2 6 !( FF
8/9 !(+F 8 ,9 2&2 2 85 2 B !9
E 3
62 6 FF
, ,
, 62
/ E 3
2
+G O!P ! L N
22 6 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, , 2 & 6 2 4 2 , 4
2 22 6
2 0
4 8' 2,2F9 2 2 &
. ! ? 6 FF F 6 FF
F 6 +F ; F . 6 - , :
- 62 E @
6 FF
F 6 FF
F 6 +F
:''¯(' )¯! (:'¯(
:!'¯)$ (!¯!$ !!!¯:
$'!¯" !¯( $¯
# B !
?
62
2 1
, = 2 2 6
O!'P 2 26
6 $¯)'N
!¯:N
B , > 6 M( 2 2 2 26 3 & 6 M 2 ,
2 , 2
2 2 8F(9 2 = 2 6 M 2 , M2 26 8 4 ( 2, 2 26 9
2 2
2
62 6 2 2 , 62 2 2
, ! 2 2 62 6 2 2 , ,, , 2 M2 26 62
2 , 62 , 2 26 6 2 , 2 +!: , 2 2 26 M
2 26
5, !) !: 2 26 2
6 , 2 26 6 62 6 2 O!'P
1$) ? 26 , +!: 2 8 # 2,,
% 2 26 % 2 26 % (9 85 2 B !'9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
. ! ?@ 26 . 82,,9 2
; , 2 26 M .
26 0 0 8 # 2,,9 26
2 ? 82 9 2 , 2 2 2 2 2 2 2 0
B 2 F , +
(
:
"
!
$
26 M
)
(
:
"
!
)
$( " ! !(
(( :( "! $ '$
$ !) ' ! "
!: ' :" !) ""
!: : )" ' $"
/ 2 6 8( 2,,9 # B !'
0 ,
2 26 ? , 2 6 6 62 6 2
6 , 62
, 6 , O!'P 2 2 6 O!$P , 2 M2 26
2 2 26 , 7 62 2 2 26 2 6 2
/ 2
6
6 2 (N 1 2 6
, ? 2 26 M , 7 3 / 2
G 6 +, , 6 2 , 62 , , - 7 2 , ,
2
2 O!'P 2, 62 6 2 22 2 2 3 & , 2 , @ 6 6 6 6
7
,, ,
, 6 , 6 6 2
, 7 6 2 , 162
2 8
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
162 M 2 2 69
, 6 1
2 3 2 2
/
, 6 ,
2, 6 2 2 2 6 2 , 2 , 6 ) .
6
, , 2 2
2 2 0 6 6
6 , 2 5 O!'P
6 O!'!P 76 2 , 162 2 , 2 162 7 6 O!'!':P @B +B;. @0 @ 6 6 8 9 2 6 2, &6, 6 , 6 6 , 2
6 & , &6, , 2 6 6 ( 2
2 " 2
' 2 2 6 6 &2 6 :$M(( 2 F 2
)!M" 2
F 2 6 6 ! 6 6 6
6 2 2 2 22 4 , 82? 2 #
,6 9
8,6 6
)!9 2 2 2 & 6
6 2 2 6 6 2 6
6
,26 , 6 & D
6 6 ? 2
*6 6 2 2 2 22 6 @ 6 6 , , 8 , &6 , 9 6 6 2 ,, , ,*
2 2 2 6
2 , @ 6 6 ,, 2 ,6 , ,
162 O!')M!'"P 6 ,
, 6 2 7 2 , , 7 6 8 , , , 2 O!'P , 2 6 6
& 2 O!''P , , D22 @& 2 , 2 6 6
,, , 7 6 6 !)
2 162 , , , 2 &2 / 2 62
. ! ? @&2 @ 6 6 , , 6 06 2 , , ,
6: 6 &6 , 2 6 5 T 2 &2 .
6 . - 2,
&66 ( , , .
B 26
26
26 &
26
&
/ 26
* 2
1
06 6 2 * , 2 2 - 2 +
@ 2 2
,
0 ,, , , F 2 0 2 2 +6 , 2 - 6 + 2 / @& 6 , + 6 2 6 2 . 6&
2 2 H0 F 2 -:'' F 2 2 F 2 F
, 2 F 2 F 2 B@0 B@0 & % / , / , / * > F 2 F 2 2 22
% 6%
6 % 2 /% % , % ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6& , 6 6 6
, 162 7 6 O!'(P @ 6 6 2 2 6 B@0 6 6
0 2 &, 6 6 O!'(P 6 26
6
2 26 , 2 / ; 6 26 2 22 6 , 6 , , 2 = 82 9 &
& 2 2 0 & 2 2 2
2 6 6 2 2 B , 6 6 2 2
6 , : .
2 2 ,
S 6 2 , 8 !:9 2? , 2 # 89 4 6 , 2 , 2 8 , , & 2 2 2 2 9% 89 , 6 6 162
2, , 6% 89 2 , , & 2 2 26 , 7 2 2 8 , 2 2 6 9
4 6 6 6 0 2 7 , , 2 86 269 2 2
, ? 5 &2 162
2, , 6 6 , 6
, 26 6 6
6 6 6 6 , 6 6 "N . ? , 2 6 26 2 ,
, 6 6 6 6 261 ,
, 6 6 6
6
, ,
4 6 6 6 6 2 2 ; , 6 2 # 89 2
& % 89 , 2 , 6 2 S %
89 6 6 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, , , 0 D 2
,
, 6 6 6
6 21 , 2 3 , 2 6 6 3 2 2
, 26
, 2 ,
6 2 6 6 , 6 6 + 26 66 M) . !M! 2 2 , 2 6 2 2 2 : . ,
, 2 2
2 2 6 6 6 2 2 2? , 2 1 , 6
2 6 2 2 6 2 6 , 2 2
4 LL2, >> 6 6 O!'$P , , 6 6 6
6 66 , 6 6 : 2 : . 6 , 2 2 2 , 24 21 3 , 6 6 6 , 2 7 O!$P 6 7 , 6 6 2 / 2 2 : 2 : .
2 : 2 : . 2 , 6 6 2 2 ; 2
2
6 O!$!P
, O!$P 2
6 B 6 2 6 , , 2 O!$:P -F@F@0 -
, 2 ,2 , 6 2 , 66 2 , 2 !( 2 @
6 2 2 2
6 2 6 8 , 9
6 2
2
, 62 & 2 ,6,
6 2
2 , 2 !( ) !! F ; 6 ! 6 , 2 6 , 2 , 6 22 D22 2 , 6
8 ,
9 O!$)!$(P - ,
, 2 , 2 2 , O!$)P - 2 , 6 . , , 6 2 2 8
9
2 6
7 2 26 22 1 6 6 O!$"P
6 6 : .
5 , 2
,
> 2
: 2 6
2 , 4 2 , , 2 2 6 2 2 6 4 2
, ,
6 6 2 , 2 22 26 2 O!$P 22 6 2 1 ,*
6 2 ,
2, 2 ,6 6 2 8 , 2, 6 B 2 6
2 6 2 2 6 2 2 6 ,6 62 6
,6 , 2 9 O!$'MP F@AE;. @0 F 6
2 , 2 , , 2 6 , # 62 6 2
2 6 626
2 6 ;
626 ,,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
"M'N 6 6 2 , , !
!( 2 "M 6 6 , , 162
A 6 6 2
2 , 2 1 6 6 6 8 , 6 ! !!! 9
,6 2 2 2 6
, 0 ,
O!P
, !!! & 2 & 2 2 6
D22 6 2 * 6
, OP 6
D22
, 3 2 6 , ,
0 &
O:P 2
N 6 , 2 , , ) )
: . =
2 6 , ! 2 2 2
D22 F626 1 # 2 626 2 "M' 2
, 626 2 !' 2 6
6 62
6 6 F , 626
/ 626 6 7 , 626 26 6 2 6 2 6 6 F626 ,, , 2 2 6 F 2 , &,
626 6
2
- ." 0 2 2
6 , , = 2 2 2 89 2 2
6
2 6 , 6 6
2
6 , ,
, 2 % 89 6 6
2
,6 4 & 2 %
89
2 6 8 6 2 6 B@09 2 2 2
2 62 2 6 2 2 6
B6 O):P 2 , , 6 # 89 62 , < 2 2 2 6 2 , 6
62 6 , , 2 % 89 2 2 , , < , 4 2 2 2 7 % 89 2 2 , 8 2 2 , ? , 9 < , 2 2 2 2 , 89 & 3 %
8 9 6 2 2 M , 2 & 6 2 2 M , ? , , 7, 2 2
, ? , 5, !( O"P ,
2 2 8 62 9 6 6
26
, 2 8 5, !(9 , 2 2 , ? , 26 2 , 8 , 7 ,
9
,
2 6 , 6
2 ? , 2 , 2 2 7,
, S
, 2 , ,
2 2 6 2 6 2 2 , ? , 2 22 6 , 5, !" -
2
? , , , 6 ,
&6 , 2 2
2
, 6 2 2 -6 2
, 6 6 2 , 6 6 & ? , 66 6 , 0 2 6:86 6 9 80-9 , 2 , , 6 3 6 ,
1$) ?D 2 2 2 , ? , 85 2 B "9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
1$) ? .22 6 , 2 2 2 , ? , 5 ,
,
2 2 ,
2 2 , ? ,
2 , 2 2 2 , ? ,
2 , 7,
6, 2 , B@0 , , 6
, / 2 6 2 6 2 2 2 2 2 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 - ,, , 2 2 , 2 2 6
, , 0 & 2 2 , 6 2 O):":'):P 2 2
?
, , , 6 2 ,
O"'P# 89
, 2 , 8 2 69 2 &
,
, 6 , , 89 2 4 , , 6% 2 , 2 7& , 89 2 2 , 8 9 2 , , , 2 ,2 7 2 , 6 8 9 , ? , 2 7 6 ,
2 2 , 6 , , 89 89 , ? , 2 6 D 6 , & 2 2
62 8,9 5 62 , 6 2 2 2 2
4 5 2 2 2 , , 2 6 6 , 6 7 62 162 G
6 2 2 , , !( 62 2 8 2 , 9 ,
, 6 2 , , 26
2 , 62
, , 22 , 06 62 . ! ?D
6 22 ,
2 2 7 8 2 1 , 6 6
6 , , 21 9 06 62
, 4 6
, 6
2 6 , 2
6 2
2 , 2
, , 7 , , 62 22 62 6 62 2
B
, ,
,
, 6 7 6 O$P 2
6 6 2 ! , 2 , , 6 6 2 3
/ 626 76 , 2 82
2 , 9 2
2 7 2 6 2 2 6 , ,* , , ,@
, ; ,* 2
(N 2 22 ,
6 2 2 ,
6 6 2 6 , 2 22 , 2
0 ,, 0 2 ,M 6 06 2
A
. - % 6 ,2 8 , ,
, & ? , 9 2 , ? , % ,6 F F + 2 8 & , 2 ? , 9 & 8 , 162 , & ? , 9 &6 862 9 06 62 -6F6
6, 2 -6F -6 2 ? , +- -6 62 # B )
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 6 ? % 2 + 6 , 8 6 9 F %
, * , ,
2 2 . . , , +6 61 , , F , , ,% 2 , , F62 6 & F62 6 &
6 8 ,9 2 , (
, 8 9 2 , : 85, !9 , 6 6 7 , @ 7 ,
, 2 4
, 2 4 , , 2 , 6
26 2 6 ,
, 8 &6
9 6 2 5 ,
, 5 2 6 7 6 6 2 6 2 4 , 2 ,
6
, 2 8 +9 2
, , , , , 7 6 , , 1 O!M !)P 6 & 6 &
,
, , , &
, 2 7
, 7 6
,6 7 2
6 2 2 6 22 1 , 2 2
2 6 6 1 , 26 2
4 6 , 6 2 2
6 22 1 , 2
, 6 , , ,
, 2
S 6 , , , , 2 2 , , , 6 7 , 2 2 6 6 , 7 6 2 7 6
, 8 , 2 9 162 6 5 , 2 8 5, !9
, , , 6 & , , , 6 , , 8 , 2 O!(P 2 O!"P
6 2 2 O!P% 2 8 , 2 & O!'!$P9% 2
, 8 , 26 O!P9%
& 8 , &
9
, , 6 , ? , 6 2 O!P 2& 6 , 6 OP 2 , 8 5, !"9 & , 2 8 , , 6 9 8 , 6 9 , , 7 , 6 , 0-- , , 6 2
3 6 2 2 , ? , 6 + 2 2 6 26 6 2 8
9 ? ,
1$) ? 0 2 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 6 B
O:P
2 , 1 , 3 2 2 , ? , , 1
M2 6 ? , , 6 ? , 6 , 2 :#! !#!
, 6 , 6
M2 ? , "#! $'N ? , , 6 )#! 6 N 6 02 O)P 2 2 & M 2 , 86 , 2 9
S 6
76 ,
, ? / 6 7 2 , ,0 6 2 8* ! )* ! )*! 2 9
6 3 , 2 & , ,0 6 2 O(P 6 6 6 2 2 O!)P 6 6 O"P
2
6 , 2 7 6 ! &6 8 9 ,,
, , S 6
2 6 2 4 2 , 6 & 162 & 6 , 2 6 2 2,
89 2 & , 62 , 6 2 89
6
6 , 6 62 6 %
89 2 2 2 & ,
6 6 6 B@0 , 2 & 6 2 6 O'P 2 2 & &
8 26 B9
8 B9 &
B , 6 2
6 3 # B 2 &
B 2 2
2 %
, S 6 B !' 2 , B O$P
B 2 & 2 B B B 6 2 2 B 2 & ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 , 6 2 02 2 2 2 6 2
2 & 6
2 , 2 ? , 2 , O:P 2 2 , 2 1 = 2 ,
, & 6
, S6 2 2 O:!P 2? , 2 6 2 , 2 & S6
, 2 &
6 2
6 2
2 & &6 6 2
6
2
2 2 2 $/ . F 2 , 6162 6 ,, , , , 6 O:P
, 2 6 6
& 6 2 &2 6 O::P 5 , ,2 7
6
62 6 6 2 6 62 162 , , , 6 2 6 3 7 6 6 6 O:)P *6
, , 6 , @ , 2
2 , & 4 6 , 3 ,6 , 2 2 6 2 6 2 162
2 = , 2 , ,6 6 , 1
6
, , & + 6 , 1
1 2 6 ,
0 6, 2 M 2 ,6 E 3
, 1 2
0 6, 2 M 2 ,6 E 3
6
2 , , ,6 6 , , , 6 7 O:(P B 6 6 ,6 ? , 8
,6 9 2
6 2 6 2 , 6 68F6 9
5 8 6 6 9
, 6 686 &62 6 62 9 O:(M:P
,6 6 , 1 6 6
, , 6 ,6
,6 ? , !" , ,6 , , 8 , 2
, 9 , 1 ,
626
, , , ! 2 ,6
2 2
& & 6
, , 6 2 &
6 , O2 7& 8(D &6 9
6 86 9P 2 , 2
6 , , 2 , + 6 2 7 2
6
6 6 2 , 6 2 2 , 6 62 162 , , 2 8
2 9M2 & ? , , 6 2 2 & 6 2 & 2 , , ,
2 , 2
& , = 2 6 F!! 2 , 2 2 & 2 ? , 1 2 & D
2 & O:':$P 2 3 2 ,
, 2 2 2 8.(/F" /95 2 , 6 2 F , 2 O)P = 6 O)!P &2 2 2 6 ? , , 2 & M B 2 +:( 6
2 , ,, , 6 ? , , , , & 2 2 ? , 7 6 2 5 2 & 2 &
6 8+0.9 2 , 6 2 , +
. ! ? , , , F *6
*6 ? , , , 2 6 2 -@ . 0 62 26 , , 26
, , 2 2 FF +F & 6 , A 2 &
0 & 2
*6 ,6 ? ,
0
F 2 +0 * 6 6F6
6 6F6 * 2
&62 6 &
6 /0
= O$P O$:P O$)P O$(P O$"P
6 6F6
O$P
B O$'P
F 2 /
* 6
B O$$P B O$$P
-66
* 62
6 +0
6 2
B O:P B O:!P B O$:P
# . 6 - E 5 ? A 6 . - 26 A 6 * , * ,
; &2 , , , ,6
,6
B :(
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
7 , 3 6 6 +0. 7
, 2 2 7 2
" 6 ,
2 26 3 2 2 2 S 6 7 O)P ? , , , E 3 O):P 2 , 6 6 8 , 6 , 6
2
69 2 , 26
6 2
, O:(:P 2 , , 6 , 2 62 6 2 6
2 , +G! , O))P # + 2 2 , 2 , 2 ,
2 ,, & 8 ,
& 9
, 8 , 26 9 4 6 2 % , 6 2 6 , ; # 89 2 6 26 2% 89 6
6 5 2 , %
89 6 , 2 2 3 6 2 O)(P - & 85, !'9 6
2 , 6 2 , 2 F 26 6 6 2 , & - 2
2 2 & 3 2 , 6 6 6
& & , D
3 6 .
& )
!! 2 , 2 2 , , O)"P 22 , 6 & , 2 ,
, & 2 , 4 2 )( 2 6 & )' , 2 2 , , )( 2 , + 6 6 6 B@0 & 6 6 61
, 8 2? , 2
2 9 6 &
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
1$) ? 0 &
162
2
B@0 O)P 2 2 ,
& , 2 & 6
,
162 , 2 , 8 , 2 26
6 9 6 , O , 2 26 2 & 26 26
6 86 ! 9P , 8 ,
2 9
8 , , &6
26
9 162 8 , 6 9 O)'P
, O)$P , 162 &
6 , 8 , 2 6 2
6 9 2 2 2 6 , 2 2 2 8 5, !"9
,
,
2 7 , & , & 6 6 61 , 2 S , , & ? , , 6 61 , 0
, 6 8)M" 2
, 2 69 , 7 6 6 6 & ? , ,
6 , 6 & 6
6 8 , , ,9 2 6 & 2 26 ? , , /!" 2 2
2 ,
O(P 7 & , ? , 6 , 2 6 6
2 2 , 2 !' 2 2 2 4 6 2 2 2 2 , 2 6
2 ? , 2 , , , !
( 6 , 2 2 8 , 2 9
6 2 3 2 2 6 , 2 ? , 2 .6 &
2 & 6 & , O(!P ; 6 ,, , , ,
2 6
,6 6 2 !#! 2&
&2 85, !$9 22 6 ,62 ,6 8**9
, 6 2 22 ,
, 6 &6
,
2 6
6 6 &6 ,
, 2 0 6 2 2 ** 26 , O(P --2 626 6 2 06 62
3 2 , ,
& , 6 ; 2 6 6 62 682 9 O68F6 9 68F 9
68, 2 9P 686 &6 62 62 9 6 2 86+-9
2 6 62 , & 6 6 2 2 -;F 8 ; .09 / O , 68F 9
68, 2 9P
O , 6OF6 9P 682 9 , , , -68F6 9 262 , , F6 & 2 S 6
2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 6 , 2 2 6 2 & ? , 68F6 9 6 2 2 . 2 6
2 3
, O(:P 686 9M2 & ? , 6 3 , 6 162 , 68F6 9M2 & ? , 2 3 , 7 2 2 7 626 O()P -682 9 6
6 !) 2 , O((P 2 2 7 2 , 2 6 , = 2 , 68F 9M ? , 6 2 & + F 2 3 , -:'' 2 * 2
0 2
, ? , 68F6 9 2 6 6 2 2 , 68F6 9 ? , 2 68F 9 ? , O((P + 1 O("P 6 1 68, 2 9 26 & , , 2 622 3 2 3 , 2 622 -68F6 9 ,, 7 62 , 2 , 2 6 6 O(P -;F 8+ B;T -B;- F@+.B F@9 .;-;
-686 &6 62 62 9 62 86+-9 85, 9 ,
22 , 2 62
& 6 , 2 &
6 6 M 2 , 8 , &
9 6 , , 8 , 6
2 9 " 86 9
2 2 8(2 6 9 O('P 2
, 2 , 2 , 2 , & )( , 2 , F , 62 2 6 B@0
, 2 2 2
F @B
1$) ? 0 ,62 ,6 # 89
) % 8/9 % 8.9 2 % 89 6 % 8@9
" % 859
-6+- , 6 , 6 , 8 , *6- F *69 OP
,
D 62 162 , , , 6 , 6 62 162
,
, 4
# 2 , , , 62 , , 2 *6- F *6 4 7
62 , 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, , 7 2 6 , M 7 ,
6+- 6+- 1 ,66,66, 2 8*6*6* +9
? 2 6 S 6 2 6 2
62 ; 6 (M!N 6 &6 6 2&2 , , O'P 0 6 , , 2&2 2 , , 2 & , ,
1$) 89 0 6+- 62
8/9 2 6+- 62
6 2 2 6 2 , 2 O($P
O'P , 2 6+- 6 86+- 62 , 9 2 , 82 , , ,2 7 9 6+- 6 2 , , 6 4
, 8 5, /9 OP 02 M 6+- 2 2 , M
2 , 62 'M) 2 B 6 6+- 62 , , 2 M " 86 9
6 ! 6M " , 62 , O"P =
2 6+-M " 6 +-M, 2 M " ? , 2 , 2 2 8-F. -B5(% &
9 6+-M 6 ! 6M " ? , 6 < 6 2 , 6
6 & 1 6 / , 6 2 6 , ? , 6+-M 6 ! 6M " ? , 6 & 1 6 2 6 2 3 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6
2 6 6 2 6 F@. + B@ .;-;F @B0 @&2 , 6 M2 6 809
6 M2 6 8G@9 62 85, !9 / 0
G@ ,,
1 8 .09 6 , 2
2 , .0 2 2 6 2 , 8 , 2 26
& 9 2 82 , !9
2 , 6 & 2 5 , 2 2 , ,
6 , 2 6 .0
6 89 7
89 6 ! !' 2 6 6 & , 2 O"!P 6 1 6 M2 6 ? , .0 6 , 2 , 8 , , !
F6 9 .0 6 , 0 + '( !M! .2 .0 0 .0 ? , , 8 ! !' 2 2 9
4 6 2 2 .0
2 86 ,
1$) ? 0 89 0 .0
8/9 G@
1$) 89 -2 0 .0
.0 2 ? 8/9 2 0 .0 .0
2 26 8.9 0 .0 & 2 ,
2 , 2 .
.0 , , ! 2,, , GT 2
86 6 69 85 2 B "(9
2 !'9 85, 9 0 .0 ? , 3 , 62 2 O"!P G , 2 &
4 6 0 .0 2 O"P 2 - 0 .0 2 6 2 2 F 8 6 6 ! :N
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 62, , 9 2 H !$$ 2 , ( , 2 2 7 6 8 2 ))9 2 , $(N O":P ; ! $ )M$$N 2 2 !M( 2
& 6 2 , !' 2 2 : 2 6 ) 2 2
0 .0 2 6 O")P , 2 " $ 2 ) ) 2 ,
! : ,
2 0 .0 2 ,
,22 O"(P G@ .0 ? , 6 & 6 & 6 8 2 9 , ,
2 2 .0 O""P & 6
! , F( ? , .0 0
? , .0
2
2 &
, , 6 G@ .0 2 2 , .0 / & 6 G@ .0 ! 2 , 2 6
.0 8 ( 22 ? 9 ,
3 2 G@ .0
.0 6 2 6 G@ .0 2 0 .0 2 O""P G@ 62 6 2 & O"P 62
6 2 & 2 62 6 6 6 G@2 & ? , 82 , 9 2 3 , F!! 2
F , 2 2 4 G@ .0 2 G@
.0 G@ ,
6 , 2
, ,
D22 6
2 , 2 , / , & 6 G@ 2 , F 2 , 6 2 ,6 , 2 , 62 62 2 2 2 , O"'P
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6) .*+5.5 . 5*.+0..*4 .+*". * .0 0.+ %/"0*4 /+1*" 2 6
, 2 6 2 , , ,
, , 2 ,
* 89 & 3 7 * 8 B " * 9 89 6 2 , , 1 , 7 , 2 6 , 3 6 * D + D 162
2 D , , * 2 6 , 6 2
2 , 2 6 , D , , ,
2 6 B OP
; O"$P
, * , , 6 / 62
72 6
, 2 6 OP 62 , &
6 , 3 , 2 2 , @&2 62 22 6 6 &6 6 6 6 8. 9
2 &62 6 @ 62 8 , 6 &6 6 6 6 2 6 M2 6 62 6 2 62
9 2 2
, +
, 2 @ , , 2 , 6 , D
162
, 2 2 , , B 6 E /
5 O!P 2 , 6 6 2 , 2 , , 2
, , , 6 2 , 6 6 26 8D ,9 , 2 / 6 , 2 6 6 2 6 , , 2 6 , , 6 6 2 D 2 8 2 ,7 6 2 9 8 ,
9 2
, , D 6 6
, , 2 6 4 , , , 2 , 6 6 , OP 6 , 2
6
2 6 2
, 2 , * 6 2 6 , , 162 O:M(P 62 2 2 2 72 6 , 2
2 162
, 2 6
, 2 D % 4 6 72 , , , , 26 , 7 6 6
, 162
, , * 8 :9 , , 6 2 6 2 B 6
, , 2 2 , 6 2 5 6 2 , ,
, 2
6
, , 4 , 2 2 8 !M!( 2 29 , , , 2
, * , 2, , O"P 2 D , , 7 , 2, , 2 2 2 2, 2 ,
2, 2, 7 2 6 ,
2 6 O"P , 2 , 2 6 6 6
6 62 6 2 8 ,
6 6 2
& D
2 2 9 6 6 - 6 > , - 6 > 2 , 6 22 =2
OP , 2 2 2 6 6
&
2 , 8 2 6
69
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
22 2 2 , 85, :9 2 2 2 22 , ? ;>+, 2 2 22 , 6 62 8(( 2
2 9 O'P 68 66 6 98: 2
! 29 O$P
68 F ,6 O'M 'P
, 7 6 6 ,
6 2 ,* 6 2 , , 2 = 6 6 8 6 , 9 , 6
O':P ,
1$) @ 0
2 , 8 2 6
69 , 6 2 , "
& 8 , % 2 2 9 8 6 9 85 2 B 9
1$) 89
8/9 5A0 ) 2 2 8. 6 9
2 ?
, 2 22
6) %"*"*4 -/%- 2 2 26 2 2 2
2
,
6 = 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 6 3 , # 89 , % 89 6 , 2 6
, 2 % 89 ,
6 , , 4 %
8 9
, 6 6 , , 6
8 , 2 6 2
2 6 2 2
2
6 9 0 & , ,
2 2 , 6 6 6 O')M$P , 2 5A0 ) 2 - 2 6 8 9 5, ) , D& 8(D &6 9 O$!P
1 8: 1 :
&6 62 Q9 O$!P , 2 2
6) /%%*+A 7 , , 6 , 6
0 6 6 2
6 , , , & 2 ,
62 2 2 M , 6 6 2 - , 2,6 2 , 2 2 8 ,9 6 2
162
, 2 , , , 2 6 . 6 &2 & 2 7 , 6 -62 2 2 M , 6 6 2 6 #
2 2 - , 6 6 2 , 2 6 B@0 6 2 3 , 2 2 , 8 , 2 9 B@0 6 2 0 6 2 8 , , , M 2 2 6 * > 9 6
, , G , 6 B@0 26 , ,
B@0 0 2 2 8
6 9 6 2 4 6 62 , / 6 & 6
& 6 & ,
2 6 6 2 ,6
, 2
6 , , 7
,
6 , 6
2 ,
7 6 6 2 0 6 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 3 2
2 % 8 , 0. 0 H
6+- 62 M 6 ? , A E , 2 2 , 9
, ,
, 2 2 , 6 2 6 , ,
3 2 , , & 6 2 , , 2
4 7 ,
2 6 & 6
+1+" ! - @ H = 6 I 0 F
!$" . :" @ 2 H - 2 - 2 )) 80 !9 !) 8!$$9 : @ 2 H - 2 - ) )$ 8!$':9 ) E H =
@ 0 6
5 B
6 - 2 . 2 !" !: 8!$$9 ( @ 2 8- 96,6
2
, 6 " > . . , , ! 8@ 2
0 0 9 H
= 6 I 0 . !$'" ! " . H G . 5 *2 - /
H B / 22 .22 : :$ 8!$)9 0 0 0 H , F 2 - @ H @
B + , ,
. . . / 8* * , H 0
* - 9 - 2 - !$'" !: ' F 2 0 0
- @ H -62 - ( 8!$'"9 $ F 2
0 0 F 0 ) !((: 8!$'9 ! E 0 H
+,
E . 2 - 2 / :" )!' 8!$''9 !! 0 ,2 . H - 0 F 2
0 0 / 2 /6 B .22 ! '"! 8!$$!9 ! H +
B F H /2 /6 )!! 8!$'9 !: . B + 0 7 , 6 <
, " > . , . , ! 8@ 2
0 0 9 H
= 6 I 0 . !$'"
!) B + . . 5 B6 H
H / F6 / 2 0 ! !") 8!$')9 !( B + . . - B ?2
H E /2 /6 $$ ! 8!$')9 !" E 2 H = / 2
* /2 /6 ":! ):$ 8!$'9 ! 0 + / 2 2 80 0 F 2
@ 2 9 - 2 - !$'" !$! !' F 2 5 5 ? + . 6
0 0 H - 2 )" "! 8!$''9 !$ = H H + 2 H 0 * B2 6 H . G
5 = + - 2 B ( 8!$$9 5 5 5 ? ;>+, H * / B H 0 0
F 2 H - 2 ) !) 8!$$!9 ! - 1 , B : !( 8!$'$9 E 03 + * . B = +
+ . H B
0 :: ": 8!$':9 : . 2, 2 * / + 1 G
H - , H - 2 :" !! 8!$'9 ) / 2 , B ! ' 8!$'9 ( = B 5
@& . - 2 !: ( 8!$$!9 " H / 2 - / = B B 5
B
/ Q H - 2 0 ' '( 8!$$:9 = B 5
@& . - 2 !: :!: 8!$$!9 ' G + F F
22 , B ) !! 8!$$9 $ 0 . B , . 06 ! 8!$$9 : 0 0 H - 2 - 2 )) 80 !9 !'" 8!$$9 :! + - B
H 0
= 0 ,
6 # . 80 0 F 2
@ 2 9 - 2 - !$'" !($ : = B * / B / @ . B
- = F 5
@& . - 2 ! ")( 8!$''9 :: H F B - 0 = 2
F 2 H - 2 !" $ 8!$'$9 :) 0 0 E +
2 @
62 2 2
. 80 0 F 2
@ 2 9 - 2 - !$'" ! :( 0 0
F 2 . 6 6 2 < 6
, " > . " 8 . ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
:" : :' :$ ) )!
) ): ))
)(
)" ) )' )$ (
(! (
(:
()
((
! 8@ 2
0 0 9 H
= 6 I 0 . !$'" $: = H H6
5 E , B ) :!$ 8!$$9 E -
- *
, B : !$! 8!$'$9 F = 0 62 . B , . 06 !$ !:( 8!$$9 5 E
H 0 50@/ H : !:$ 8!$'$9 * H
E * . .2 : :$ 8!$9 @ 6
* , @& , 2 2 2 # . " - ! 8@ B
. . 9 = 6 - / 2 !$') )" F * 5&2 02
0 2 H . / ! !:) 8!$'"9 H
5 B6 -62 0 ( 8!$')9 H 3 6
5 . . $ , $ $ 2 - F
!$ H * + 62 6 2 , , ,#
. . . ! " . 8* * ,
* - 9 - 2 - !$'( !( /
6
F , B : !(( 8!$'$9 /
6 F
E - - 2 B " :" 8!$'$9 * F 6 - 2 B ) : 8!$'9 - E *
. + , H - 2 (" ! 8!$'$9 B @ - , # 6
- 2 . 8+ /
, / +
+ E 9 , . , !$' !! G H 0
E H +22 H . 2 : !( 8!$'9 G H 0
E H +22 . 4 ,
7 , 6 - 2 . , ! 2 1 - 1 F /,
Q / / 2 ' ! 8!$$'9 A / @ Q - 2 B ! 80 9 8!$'$9 + H F =
06 G0 ! ! 8!$'!9 A Q22 2
Q, ! !! 8!$'9 E
E + . B ) !:(! 8!$'9 / H / 5 B . 2
B + /2 /6 ):: () 8!$"9 - 0 F 5 + = B /
B 02 A /2 /6 )! : 8!$(9 E 1 0 , , . + 2
/ H , , !!: 8!$$$9 F *
H / 2 . .
!$( !$" !$ !$'
!$$
! : ) ( "
'
$ ! !!
!
!:
!)
8H F * 9 @ W +
/2
- 2 2 !$" : H = @ , H $: (:! 8!$(9 0 H H /6
= H + , @ , H $' !!! 8!$'9 0 = H + , H H /6 F -
H . H )$ !'$ 8!$':9 0 = H + , H H /6 0 . F .6 H .
F - / (' !:) 8!$'!9 0 -
6 0
@ . E
6 . )$ !$)) 8!$'9 0 = B 0 E * . E * B
F 5 0 . )" ("" 8!$'"9 = 0 , F B
H - F
F !(" 8!$"9 * 6
B , . $ ! 8!$')9 0 0&
H / 2 /6 B .22 !'" '" 8!$$9 * B + *
5 = 0 - 0 A0 "": 8!$:9 A Q22 2
H G
* - / 2 / , :: 8!$'9 + 0 1
+ . B , . 06 ! ! 8!$')9 H E
B -68086 &6 692 62 9 2 2 , 6 2 . " 8F 2
0 0 9 = , / !$' !( H / F6 0 62 , , . * : 8- H
H * F6 9 @ +
G.+ G ,, .
= 2 !$' $( E E 2 B Q 2
E . ; 0 / $ (: 8!$$$9 . / 6 ; :! $! 8!$$9 E @ + 2 + 2
* @ * 2 , 6 . " 8 * ! 8H B B
G + F 9 !$' ": E 0
, , , . . . ! . 8* * ,
* - 9 - 2 - !$' "$ G B 16 . 7 02 /6 = + F 0 1 / 5
0 - 0 A0 $" :$ 8!$$$9 5 ? + 1 ; A E = 62 + 0 H E
+ 0? . B ($ !' 8!$$$9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
!( + /
* @ H . !( !:( 8!$$9 !" * H * B B B22
+ / . 22 22 !: !'( 8!$'9 ! * 5 B
* H ;>
F . 2 6 ' !! 8!$9 !' G -22 B B H @2 5 H H 2 .
B = / / H . "! (' 8!$$9 !$ E * ; E ,
E , ) !: 8!$'$9 F , H 02 * F ?2 @
/ F , . 22 22 : !( 8!$$9 ! 5 + 1 + B B -
B = / / ? , . 2 ! !$ 8!$$9 -, .
F 2 B ! :(: 8!$$9 : * 5 B
B * 022
H B 5 . - / 5 : :( 8!$':9 ) * - 02 02 G B 16 0 - 2, 6
G 02 5@/0 F !() ($ 8!$':9 ( F A
0 +2 H / . 2 (( !($ 8!$'9 " + * @ 0 * E / E
0 / . - 2 ) : 8!$'"9 * 0 - 2, 6 @ E G B 16 ; ; 6 G 0 * 5
G 02 5@/0 F !$' !(( 8!$'"9 ' .2 B / + 6
Q &6 2 , . . 8* * , 9 2 - F
!$$ ' $ . 2 "
8B H E 9 *
I / !$' !( : . - H F 2 A * *
. - , !! !) 8!$'$9 :! H H
5 G + F62 2 6 1 " # Y 8+ / 9 +
2 2 !$" (!$ : @ H 5 B * 2 2 H G 5 Q
E 5 ? - 2 B ' !: 8!$$!9 :: G H 0 E H 5,
0, 2 E 6 !" (! 8!$$9 :) B H E 5 * ? B / = 5 Q E ? H - 2 @& '' '! 8!$$$9 :( E 5 ?
- G 0 ? - 2 B " !( 8!$'$9
:" * 2 B = H B - 5 .
E 5 ? / 2 - 2 ) ": 8!$$9 : . B - & G -2 @ , B 6
, 6 B G !)! ): 8!$$9 :' / . 5 .
H = 6 - 2 !: ' 8!$9 :$ H + + E ; 0 E2
. E E2 H - 2 !'' :$ 8!$$$9 ) / . 5 .
H = 6 H . " 8!$$9 )! H = 6 Q 2
H * - 2 !$ (( 8!$'!9 ) F / ? * 2 / = + /
2 - ; , * * E ?
E - + ,6 $ !)'" 8!$$$9 ): F 5 2 . /
5@/0 F !(: " 8!$':9 )) - H 0 F / ? @ E . 02 -
E ? / 2 - 2 (' !)( 8!$$$9 )( H G ,
+ 2 , . . 8@ - * , 9 H = 6 I 0 !$': : )" B
, , . - 2 !' 8!$')9 ) F & , . . 8* * , 9
2 - !$$ ( )' @ 0 -6 2 2 , , . 8F 2
0 0 9 = , / !$' !:! )$ * - - , 5 - / .
B 11 @T0 ' :( 8!$$$9 ( 0 2 +
+ 0 1 . 2 - 2 / :: $)! 8!$'(9 (! 0 , = F . - 022 3
F / , . 2 F ! " 89 ( B 5
0 - , B B (: 8!$'9 (: = . 0
+ H - B6 - 2 !" "!) 8!$$9 () / . 5 .
0 / + / 2 - 2 : ()( 8!$'!9 (( 5 Q * 0 5 * B *2 B 0 0
* - 11 @ H . . ; )! 8!$')9 (" @ + 1 =
H - H / 2 ( 8!$'9 ( - .2 * *
H *
/ 2 /6 : "" 8!$'9 (' H E H . B !! $ 8!$$9 ($ F = 0 62 E ;>+ B H 0 2
E A / H . ": '' 8!$$!9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
" H E / B
F E H . B !" !: 8!$$!9 "! +
2
2 2 , , 2 6 2 8 . * "
8E E2 9 @& 6 !$'$ ) " 2 E E 22
+ H H . B ) '( 8!$''9 ": E
+ , , 2 6 2# 2 0 .0F 0 $ 8E ;
E * 9 0 , G , !$' :): ") E
, , 2 6 2 6
6 , 6 2 6 , "
8 . * 8E E2 9 @& 6 !$' ' "( + , B " !'! 8!$$!9 "" + 22 ; + 0 ,
+ @ H . " (: 8!$$9 " - 166 @ 5 + B ,
0 Q 2 . 2 !$ !!$ 8!$'9 "' 0 / @ @
B , )" !" 8!$:9 "$ ; + E +
* F 2 - 2 / ! ($ 8!$$$9 G F
B * 6 . .B. - / B 5F !$$ ! E E /
= 5 H . B !( !( 8!$$!9 * . G
B .2 - : :) 8!$$'9 : 03 * 0 E 2 . 0 H . / 2 5 =2
0 :: !'! 8!$'"9 ) @ - E H 02
H H . B () $( 8!$$'9 ( @ - E H 02
H H . B ( $! 8!$$'9 " B 0
, H - 2 "! !$ 8!$$9 =2
H - E 0
B 5 22 ,6 () !'$ 8!$'(9 ' ;>+, E - 0 0 -
0?2 G )! 8!$'$9 $ ;>+, E H -
0 0 G !: 8!$'$9 ' ;>+, B2 H - * + H 3 6 . - =2 0 0
0 H .2 22 ,6 : :$ 8!$'$9 '! 0 H .2 B2 + H 3 6 0 0
;>+, 22 ,6 " !") 8!$$9
' ;>+, B2 + H 3 6 0 0
0 H .2 H - 2 !' !:: 8!$$)9 ': H 5 = 6 H , , :( 89 ') / =, 5 2 B
+ / 0; H :' )() 8!$$9 '( + /
B 0; H :' 8!$$9 '" H F 0 2 - 5 F 22
. !( ' 8!$$9 ' H F 0 2 + 2 B ) 80 9 !)) 8!$$9 '' H F 0 2
. . !: $(( 8!$$9 '$ - H /
B + 1 / 2 /6 $ $: 8!$'$9 $ - H / 2 2 6# . . "
, * : 8- H
H * F6 H 9 @ + . !$' !:$ $! H * 0 1, @ = + 0 = H = H H B
0 . / , H - 2 0 '! !! 8!$$9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
$ -1 F 5 2 / 5 1 + ,6 !) !" 8!$$!9 $: B = H H E E ? H G /
E ? + ,6 !' !)" 8!$$:9 $) F 5 2 * 0 . /
/ 2 - 2 ) "): 8!$$)9 $( - & @ , . B / 2 /6 B .22 !" !)) 8!$$9 $" 0 E * 3 0 * * G
. B H - 6 , 6
H - Q 2 ) ): 8!$$)9 $ @ , F . 0 + , 6 . B B 6
+22 2 , . 2 :" ' 8!$$9 $' E
0 , . 2 - 2 / :$ $$$ 8!$$!9 $$ H G / H E E ? - . 02
E/? , , ( ( 8!$$!9 : G E , B,
* = . . 2 - 2 " $: 8!$$9 :! @ H 5 B = H G ,
E ? / 2 - 2 )( !!( 8!$$:9
Chapter 17 Packaging of Pharmaceutical Dosage Forms Thomas J. Ambrosio ." . ) , (/ , 0/ '
2
, 2?
2 5 6 , , 2 , 2 2 2 2 2 . 4 6 22 2 2 2 6 , 3 2 > 6 2 6 , > 3 , , &
,
6 , 2
2 2 6
, - 2 , , 2 , 7
2 2
, 2 6 2 2 2 2
. , 6 , , 6 2 2 6
, # = 2 8 9 2 , , , 2 Y . ,
, , 2 3 , Y = 2 ,6
& 2 2 , Y = , , 2 6 , 3 2 Y
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
=
6 4 6 2 , , 6 2Y = , , 6 Y . 2 2 ,
2 1
4 6 6 , , 6 2Y
) 54*~. *04/. *+++ * 2 , 2 2 6 2
6 4 3 2 2 O!P 5 2 6 6 , 2 2 , ? 2
,
*) /- "!F& A 0 - 2 8A0-9 7 , 6
- , 2 2 , 6 8 2 9
7
OP 6 , 2 % 6 2 6 , 2 , 1 6 2 7 2 6 4 6 , 2 , 2 ,
, , 2
* 2 LLD >> , 2 , 5 2 , , 7 6 2 : 2 , 2 , , 2 , 6 & ) 2 0 2 6 ,
3 , , 2
3 , , D , 2 , , ? , A 6 2 , 6 8
4 6 , 9 , 6 3 6 2 , O:P 2 2 4
2 2 3 3 + , 6 , 5 2 A0- , , A0- 6 2 , = ? 3
4 , 2 1 2 2 2 6 , 6 , = 2 6 4 6 2 26 2 6 2 2 , 2 2 6 , , 2 & + 2 & , + 6 , 26 6
O)P A0- 6 2
+ 6 6 2 2 3 6 6 4 6
6 , 2 , 4 2 2 6 2 A0- 6
, , 2 6 4 6 2 3
4 2 6 , 6 1 7 6 , 6 1
7
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
) 0 1& ; , # 2 & 26 2 2 , 1 6 , 6 , D 2
2 2 2 , 2 & , 1 6 2 , 2 & 2 02
D , 2 # . 1
6 , # 2 2 , , 1
2 , 2 , 1 6 , 2 & ,
7 6 O(P # , 2 . ,# 0 ,
= ,
2 6 ,
0 1 7 . ,
, - 2 # 6
+ -6 2 ,
) 4*.0%+" "40/+ 2 , , 2 26 , @ 2 , , 6 2 6
, 2 6 7
, 6 2 6 2 2 !M) ,
, , 4 6 2
2 6 7
Table 1 Typical Elastomeric Formulation Ingredients Elastomer Curing agent Accelerator Activator Antioxidant Plasticizer Filler Pigment
Base material Form cross-links Type and rate of cross-link Efficiency of accelerators Antidegradant Processing aid Physical properties Color
Table 2 Typical Thermoset Rubber Formulations
Chlorobutyl Calcined clay Paraffinic oil Titanium dioxide Carbon black Thiuram Zinc oxide Hindered phenol AO Total
PHR
%
100 75 8 2 0.25 0.35 3 1 189.60
52.7 39.6 4.2 1.1 0.13 0.18 1.6 0.53 100.0
Table 3 Typical Thermoplastic Rubber Formulation
Kraton G Paraffinic oil Calcined clay Total
PHR
%
100 10 30 140
71.4 7.1 21.5 100.0
Table 4 Rubber-Curing Agents and Accelerators Metal oxides Resins Peroxides Amines Dithiocarbamates Thiurams Sulfenamides Thiazoles
elastomers for specific applications in all cases because of the multiplicity of product and end-use situations.
A. Mechanical Properties of Elastomers For the most part, these are formulation-specific parameters and cannot be assessed on individual
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
closures [6]. These include tensile strength, elongation at break, and modulus of elongation. These last two properties are important in compound selection in the area of coring and during needle penetration. The more an elastomer stretches before the needle punctures it, the smaller the core and resultant penetration hole. Compression set and durometer hardness are also important mechanical properties. Compression set is defined as the amount by which an elastomer fails to return to its original thickness after being subjected to a standard compressive load or deflection for a specified time at a specified temperature. A low percent compression set typifies a more compression resistant elastomeric formulation. Compression set of a closure on a sealed vial is a factor in maintaining the sterility and potency of the drug itself. Compression set of a plunger in a syringe or cartridge system is critical. The plunger fits snugly against the side of the barrel, maintaining a seal. If the compression set percentage is too high, there may be potential problems of leakage, loss of sterility, or potency loss. On the other hand, if the compression set percentage is too low, the break-loose force or the travel force may be too great. These can sometimes be adjusted with external lubricants prior to assembly. The detachment force of the plunger rod from the syringe plunger tip may also be too low. In addition to normal compression set test conditions, usually 22 hours at 70 C in a hot air oven, pharmaceutical elastomeric closures may be subjected to compression set conditions simulating steam sterilization cycles in an autoclave for 30 minutes at 121 C. Also, sterilizing cycles employing ETO, radiation, or dry heat are used. Comparison data between formulations are used to develop compression set values that will identify potentially acceptable compounds under these conditions. Durometer hardness is defined as the measure of resistance to indentation using either a macro- or microhardness tester. To the pharmaceutical drug manufacturer, hardness is important because of its relationship to ultimate mechanical properties — particularly modulus. In general, softer compounds of the same elastomer base have better coring and reseal properties, whereas harder compounds tend to process better on high-speed filling lines. An additional consideration under mechanical properties is the characterization of formulation performance by measuring solvent resistance. This parameter is defined as the ability of an elastomeric closure to retain original mechanical and physical properties without undue dimensional change, decomposition or
, 22 7 2 7 2
2 0 )!M , 2 , 2 1 22
7
2
2
, 2 2 2 , , 2 6 2 2 6 6
26 2 , 2 6 ,
,2
2 , , 6
) 1& ! - 2 ! . , 7 , 2 , 6 2 , 2 ,2 5 , 6 , 2 , 2 8 9
2 6 , 8 &
9 - , 2 2 7 6 , 6 2 , 2 2 2 6
2 6 6 2 , 8 1 9 3 G 2 2 6
2 2 2 6 2 2 4 2 2 , 2 6 6 2
6 2 4 , 2 6 2
6 @ 2 2 2 , 8&6, ,
, 9 6 2 2 , , 6 61 4 ?
2 6 &6,
") + " ! .& /6 26 , 2
6 4 & 2 2 & , 2 4 6
, 2 6 1 O'P 2 ,
2
S & 7 4 0 7 2 & 6 , 6 2 2 2 7 , & , & 2 2
6 . ) . , 1 6
2 6 2 3 , 6 + 6
2 , , 26 , , 6
2
, 2 6 2 2 , 2 26 2 , , , 6 2
6 22 , , 2
, O$P 2 6 2 , 2
7 6 2 , 2 , 2 M7
3
2 , # !
0 , # @& , 6 , , , , , 2 0 22 , # @& , 6 22 , , 2 : 0 2 , # @& 2
2 6 2 , ) 6 2 22 , # @& , 6 22
, , 2 2
2 6 2
, , 26 , 2 2 6 8 , 9 6 2 , A0- . '
'' /, B 6 G
G 2
2
OP
R ! B 2 # !
, @2 , # ./ < ,
0 , , . 6 2 0 , , - 1 B 2 . Q , . - +, & . B 2 , 0 2 7 . , /
5 F 4 - 5 0 2 2 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
= ,# -, , 6 26 2 2 , 2 6 2 ,D O!!P : B 6
1 - ? 2 , ,22 M 2
2 6
4 6
) -4*."
2 6
6 - 6 2 6 D &
2 2 6 ,
, , 0 62
, 5 2 62 ,6 , 6 26 2 2 62 2 , 2 2 6 6
, , 2 , 2 6 &
26 2?
3 , ,
, 2 6 ,
3 2 ,
, % 2
2 , 2, , 6
( . 5 B , ! , . * , - - , -, , + , 4 LL
2 , ,
6
& , 7 6 3 6 , 4 6 6 ,
4 , 2 >> 5 # . 2 , . 6 6
. ,
, 02 2 2 2 2 2
. ! D
-
6
-
@&2
! F
2 6 0 - & -@ & 0 1 B ,
@&6 2
; , & 2 : - 1 @ & 6 - 6 2 ) & - & +
,
8/+9 2 2 - ( 21 C 6 , , 22 2 2
" 0 , 21 6 6 6 .
,2
, , 2 ,
*) 0 7
, 6 2 2
2 , 2 6 2 6 2 , 4 2
2
O!!P , 6 2 6 , 6 , 2 6 , 7 5 2 2 , + 6 2 2
2 62 2 6 , , 2 6 ,
, 2 6 2 ,
) , 2 , 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 & 6 & 4
A0- 8' ''
:'!9
7 6 , 6 O!:P = 4
2 , 2
& D 6 6 2 +
2
, ,
, 2 & 6 2 ,
O!)P
") - . 6 , 2 , 2 2 2 6 , 6 2 6 2 ,
, @& , &6, , 2
26
66 , 4 2 6 7 4 2 , O!(P , 2
6
, , 2
2 , 2 & , 6 , , 2 2 2 2 2 , , 4 , ,
, , , 2 02 6 D
2 2 26 2 , 2
) - $ , 2 , 2
, ,6
6 , 2 & 8AG9 , 2 , 6 62 2 :M ) 2 , 5 , 2 62 6 8.;9
2 , AG ,
6 & B , , 6 6 &6
& 6
AG
3 AG , 2
6 , 62
D 6 , 2 2
[14]. If a product is light sensitive, appropriate measures to protect it must be taken. This can take the form of addition of opacifying agents to the plastic, use of aluminum foil laminations, or employing light-resistant secondary packaging.
E. Polymer Modification Interactions affecting the properties of the plastic container, as a consequence of contact with the drug preparation, are also of importance. To a large extent, the protective or functional aspects of a plastic container are directly related to its mechanical properties. While this can be satisfactory initially, changes resulting from interactions can occur gradually and require evaluation as part of the stability testing program. Polyethylene and polystyrene are examples of plastics subject to environmental stress cracking. Crack resistance tests have shown that surfactants, alcohols, organic acids, vegetable and mineral oils, and ethers provide an active environment for stress cracking of polyethylene. Table 6 lists typical sterile devices and plastic materials used to fabricate them, while Tables 7–9 list the potential effects of sterilization processes on polymeric materials. The effect of gamma irradiation on elastomeric closures has been studied by the Parenteral Drug Association [15].
Table 7 Gas Sterilization — Effects on Polymeric Materials Advantage: low temperature sterilization Considerations: ETO reactivity with polymer=product ETO penetration=aeration varies with polymer ETO and degradation product toxicity Impact on seal integrity
Table 8 Steam Sterilization — Effects on Polymeric Materials Curling=aging effect Viscoelastic effects and impact on functionality Solubility changes of polymer Dimensional effects Moisture content in polymer
Table 9 Ionizing Radiation — Effects on Polymeric Materials Free radical and excited ion formation Bond scission=cross-linking Cosmetic effects Drug=polymer reactions Effects vary with geometry=additives
Table 6 Parenteral Drug Administration Devices
Recent advances in plastics development include: Sterile device Containers for blood products Disposable syringes
Irrigating solution containers
i.v. Infusion fluid containers
Administration sets
Catheter
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
Plastic material Polyvinyl chloride Polycarbonate Polyethylene Polypropylene Polyethylene Polypropylene Polyvinyl chloride Polyethylene Polypropylene Polyvinyl chloride Nylon (spike) Polyvinyl chloride (tubing) Polymethylmethacrylate (needle adapter) Polypropylene (clamp) Teflon Polypropylene Thermoplastic elastomers
Fewer extractables Greater biocompatibility Cleaner materials Specialty laminates Gamma irradiation resistance
IV. METAL Materials used for various pharmaceutical drug-delivery systems include tin-plated steel, mild steel, stainless steel, tin-free steel, and aluminum and its various alloys.
A. General Properties Metal is strong, opaque, and impermeable to moisture, gases, odors, light, bacteria, etc. It is resistant to high and low temperatures. Malleable and ductile, metal is usually used in thin sections.
) ,$
6
4
- ,
4 26 6 , 6 6 &6 6 6 & ,
") "
) . ! " & 2 . &! -
6 & 0 ,
,
2 6 , ,
, 2 6 6 ,
2 2 , 2
2 6
6 , 2
, 2 ,
2 2 , 4 2 6 6 2 2 2
+ , "(M' &6 ,
2 2 2 2
) " 1 & 6 6 2# ,
2 ,
) . 0 2 2 2
6 0 2
2 6 26
8=9
8B9 0 2 26 6 2 & 8 ,
D & , 2 2
9
1) *! 1 ! 5 ( 2 8! 9
, 6 22 6
, ,
D & , 2 2 , , ,
, -
, 2 2 6
2 2 2 2 2 2 6
,
2 6 , 2 2 2 2 6 , , 7 , 6 , , 4 6 , " 2 , ,
, 5
2 , 6 , + 8 9 !'M( 2 & 0 6 6 2, 2 2 ,
5) & - &, " $ 2 2 8 6 9 - , 2 , 6 3 , 6 6 3
6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
) 0 %! *!& ; 2 # . & , . 2 2 2 / ,
2 .
& ,
,
6) -*-+ * 0*+ *) " -
2 6 2 2 2 2 , 7 8 9 2 2 2
, 2 2 2 ,
2 7
7 2
2
, <
7 6 2 7 4 6 7 6
7 , G 7 , ,
1 ,
, = 2 6
7 2 6 & # 5 2 8 , 9
6
2 /
, 7 2 89
8.9 80 # = 6
(N 7 :N , !"N 6
)N
9
) - 2 - -
&
2
, , 6
, , , 2 87 &
9 6 6 6 6 7 , 6 4 8, , 2 9 6 6 8 2 9 - 2 2
, 6 2 7 2 -
6
, 2 72 2 6 2 - , , 2 6
7 2 6 &
2
") " , - & 2 - %! - ,
2 6 2 6
2 O!"P . , 2 , ,
2
2 6 89 , 6 26 & ,
8 D 6 9 2
, 6 0 2 26 , , 7 8 9 &
, 7 2 , 8 6 9 7 6 6 2 ,
4 6
) 0 -&'$ /$ - %! # = , 2 5 2 . 2 <
,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
F 6 2 , & , , , 2 F 0 , 8 , , 22 9 . 6
, , D
F2
) +$ "!!! B , 72 8B.59 6 2 = 22
2 7 4 6 & , ,
, 72
1 ,6
2 B.5 , /
, 6 , 6 6
B.5 2 6
2 , 2
, , 2 . 4 6 2 , 6
2 , 72 & 8B6 9
6) -"*4 -*":*55 *) .+ -&'$$ ; 2 , O!P 4 2 2 , # 2 , ,
6 2 ,
6 & 2 2 , 2 2 ,
6 4 6 , 6 6 , 2 , 26 22 8
9 6 2
6 8 9 6 2 6 2 6 2
, , 6 2 2 2
2
, 2
6
6 , 4 , #
@ , 4 2 2 6 2 7 2 , , 2 4 3 2 , 2 ,
, 4 2 , 1 2 , 2 2 2 7
2 , 2 6 2 2 2 2 2
6
,
6 &2 6 !N "( 6 /6 2 !"N "( 4 LL 6 >> O!'P / , 6
22 2
1
) " !+ -&'$$ !$ - - -, , LL, , ,
S 6 ,
2
S 6>> @ , 3 D & 1 , 6 2 2 &
2 2 S , O!P - - -, , !$ 6 3 , 3 6 , , , 6 2
, 4 , 7 , , , ! !!
!
!: , 4
!) , , 4 , , , 1 , 2
2 2
7 & 2 ( 5 , 2 , LL >>
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
. ! ? . B -, , . . 2 0 6 .22 - 8.-0.9 .
.-0. . .-0.
; ; 4
. ! ?? . - -
.
8(N 2 (N 2 9 , )M(! 2 ( 2 ( 2 2
'(N ( 2 'N
( 2 6 ? (
. ! ? 0 - 2 , 2 89 .
! 8N 2 :N 2 9 ( M 6 ( 2
! 2 $N 2
6
. ! ?@ 0 , A @ ! 8( M 6 9 6 2 !2 ,
,
, & N , 0A@ 8 9 - 2
2 $N ,
A 4
. ! ? - B 4 , . B -, , ;. 86 9
2
B& -
2 , @& 2 -6 2 - .-0. & 2
6 6 5 2 ,6 , 2, , 2, ? B , 3 6 , , , , 2 1 2
") " !& -&'$$
, 2 , 2 S6
2 2 2 2 , , 2 2 6 .2 , , OP 2 , 7
2 1 ,
2 = 3
2 2 2 , , , .2 , , 7 , 2 6 2 2
6 ,
6 , , 6 , , , , ,
6 6
, 2
2 2 .2 , , 2 6 #
2 2 2 2 6 2 O!P 2 , ,
,
, 2 2 7 2 .2 , , 2 6
6 3 2 , , / 6 2 , 2
2 2 6 ; 6 6 2 2 6 4 , 2 2 , ,
, 6 .2 , , 6 6
, ,
,
2 2 , 2 ,2 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
-, , , , 2
2 LL2 , >> 6 2 6 2 , ,
22
2 2 &
7 LL >> 6
2 2 , 2 2 2 , ,
2
6 2 2 6 &2 2 , , 2 , , LL >>
, , 6 2 2
2 D 8 .-.9
6) **4A * "0.+04 01 -*":*55 %*.+*4 - 6 2 6 2
2 4 7
, , 2 4 2 , 6
, , 2
2 2 6 6 6 6 2 , 7 , , 2? 6 2 6 2 2 2
D ,6 6 2 2 1 2 2 ,6 6 6
, , 2
2 , , , 6 2 , 4 , , , 2
2 , ,
, , 4 6 2 4 26 , , # 0 2 6 . 2 , 2 2 6 4 * 2 6 -6 2 4
*) & # 0 6 , , 2 2 4 7 6 !$" 2 D 6 8B9 2 6 D 2 6
6
, D = 2 D , D , 4 2
2 - 2 6 2 2
6 , , 0 6 2
6
2 B 6 , 7 , 3 , 2 , , 3 2 2 6
, , 6 2 , 2 0 2 , 1 2 , & & O!)P B 4 27 , 2 6 2 2 , , 2
2 2 7
2 2 ,
2 B
2 1 , 4 3 ,
7 D & , , 62 6 6 8-G.9 6 6 8-G .9 6 8/ &9
.5@ 8 9 OP
) " $ & % . 2 , 2 6 2 6 , 0 6
&,6 2 62 2 2 , 2
& 2 22
2 ,6 2 2
O:P
") . ! *!# .& 1 62 6 2 2 , , 2 02 2 4 6 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
62 6
6 2
, 2 2 6
, , 2 2 7 & 6
2 7 6 6 2 2 6
, , 2 2 2 6 89 2 6 , 2 2 2 2 2 D , 2 6 LL7 , >> 2
2,
2 2, 2
, 2 > 6 2
) 5 . *!# 2 3 2
4 6 , , 2
6 6 , 2 2 , &6, &
6 & 2
, 2
2 , , , ,
2 , 2 2 3
) 4' & 2 & 6 , , , 2 O!!P
2 , 2 6 7 , , & &
6 . & 8.;9 , 2 , 4 2
1) - #&! . % -6 2 7 ,
, , 2 , , 2
2 ,
,6 ,
, 2 , 2 2
,
,
G 2 , 6 6 2 2
, 6
6
2
, , 2 6 ,
2 2 2 2 4 , 2 8 , 9 4 &
, , , 2 2 2 , 2
2 6 ,
6 6 , 2
, 2 0 , 6 6 6 6 7 ,
, 2 2 , O)P
5) B+# 1! && *!# T 6 D 6
2 61 2 4 6
4 6 7 2 2 2 D , 2
2 T 6 , 6 4 2 + 2 2 2 T 6 D , 2 /6 D 2 61 , 6
6 2
) 0 % 5 & -, , 8!$ G 2 = 0 ( = , .9
2 , D & , , 2 2 , 2
6 2 0 6 ,
809 2 6 1 , , 2 2
6 7 0
6 26
!(
6) 4.+ * .+- -*":*55 *) . ! -&'$ / , 2 , , 2 #
, 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
. ! ?D 6 - -, , *
& 85 < 2
&9 . 6 2 6 , =
; 2 +1 * .2 5 & 1 2 2 B 8 2 9 +, * 2 / , 0 , , 5 ,
,
0 !:'
:':( $ $(( (
!: !: (: 8 8
":'9 "$( $9 (" !' '( !):
:": :$ ) !)) : ") "): ):"
D & 2 , 6
, D & 2 D & ,
2 , 72
, 2 , 2 , 2 2 4 , ,
2 6
,
4 2 , 8 2 2
69 , ,
2 , 72 2 , 72 2 6 -G. 2 2 , 3 2 , 72 2 , , 2 , 2
- 2 , 72 -G. 6 6 8--9
6 8-@9 2 2 2 , 2 2 2 5 2 , 72 6
+ , 4 , 4 2 , 72 26
B, -G. 6 2 6 2 , 72 2 2 , 6 2 2 , ( 2 8! 29 -G. , 2 = 4 2 2 -G. 2 2 / 2 2 -- 2 , -G. 2
6 2 6 6 2 -@ -G . -G. > 2 6 6 (M! , 3 , 4 2 -G. ,
6
, 2 0 6 , 6
6
F2 2 2 -G.
D 6 8.5@9 2 6 2 , , .2 ( 2 -G. 2
2 -G.M!$ 2 .5@ 8' 2F -G.M' 2F .5@9 !( 2 6 2 6 , .5@ 2
2 6 5, ! 3 D
2 2 2 3 -G. -- 2 , , 2 2 -G . -G. 2 + , -- 2 2 , 4 2 2 , --
2 4 , 2 6 -- , , 2 2 -G.
-G. 2 2 6 , , 2 2 -G.
-G. 2 2 -@ 2 3 6 -G. 2 , , ,
1 , 3 + 2
2 6 -G . 2 6 2 2 -G. 8;- 2 2-G.9 2 3 2 2 2 = 2 ( 2 ;- )( 2 2 2 " 2 -G. 8! 2F ;-M!' 2F 2 2M) 2F -G.9 2 2 6 2 2 6 O(P
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
B , -G. -- 2 2
2 2 2 2 2 , 2 2 0 , 4 2 , , 2 2 72 , , 2 2
2 1 F
, 4 2 2 2
, 2 , , , 4 2 26 5
. 5 B , 8.5B9
, , , , 6
, , 6 2, , 2
2 . 5 B ,
, !# - !) O:!P , 2 , ,# . !!!' ,
B @ 2 , H 0 . 2 . 2 : ' 80 W; !$'!9 + H / 0 1
H * 6 , - 2 8 9 : 0
0 ;1 2 0 - 2 0 "" ! 8!$9 ) B 0 E H E , E B H / 0 1
. * 2 - 2 26 - 2 0 2 , !$( ( * B / B 0 E .
H 5 , - 2 " :!! 8!$'9 " F .
* B / H . 2 , ($ ! 8!$':9 @ 0 , H / 0 1 ; G ? = H
B + 2 ,
- 2 $ )( 8!$':9 ' B @ ;>.
B /
H / 0 1 ; 21 6 . 6 B - ! - , = , . M" !$'" $ B @ ;>.
, B 2
; 21 6 . - 06 2 - - . , - 26 I 0 !$' : E B =
H / 0 1
- 2 ,6 0 2 - 2 26 - 2 0 0
2 , !$' :! H / 0 1 H 0 .2 . 2 : ' 0 W ; 8!$'!9 : B F
B - B , - 2 , 2 - 2 26 - 2 0 6 !$'! :: B 0 = 2
- 2 26 - 2 0 F G , 2 , !$' :) 0 @ / B&- . H !$') :( B / 5 B
H / 0 1 ,
- 2 ( !$( 8!$$9 :" H / 0 1 H B 521
B + - H - 2 0 " !(!' 8!$:9
: * @ - /&
E / = 0 B 0 0 0 / 8 ,9 !: ! 8!$()9 :' * @ - /&
B + . H = 6 I 0 !$' :$ B + 6 . 6 I / / !$! ) * E 2 F F E
E @ ! . ! - " -=0E / !$'' )! + / 8 9 "! * G.+ !$$ ) B 5 1 . H @ /
B F # . * 8 "
G !
!$$"
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
): 0 . - B - G
. B .
,2 - 2 !8!9 " 8!$$9 )) 5 E . 1
H - B 2 - (8!9 !'$ 8!$$$9 )( G - ?
0 .
- / 2 :" :! 89 )" = = - H .
B Q , - "89 !! 89 ) H * 6 2
F
- "8:9# ( 89 )' * 5 B 5 . 5
1
+ ,
- 2 "8:9 :)$ 89 )$ - E 0 2
H . ,
- 2 "8:9 :( 89
Chapter 19 Food and Drug Laws that Affect Drug Product Design, Manufacture, and Distribution Garnet E. Peck , 7 ,
$
, )
Rolland Poust , . , 7 )/ , )/ , )/
) %-*". 01 . 100 * +/5 4* *) &! -&, G& 2 ? *& $ - & 2 6
3 6 ! E , H
!')
, A 0 !')' 2 , < 4 6 , < 4 6 2
& 2
!'( .
! 6 * B !'$M!$( , ( 6 2 !
, . , !'$ . . 2 - . . 2 6 A0 2 , , , ,
, % , 6 22
2
,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
@ ,
7 @ , , ,
O!P 6 A 0 # + 6 = 6 2 2 A0 / . 2 6 !'': , 6 , A0
, + >
, + 6 2 7 5 5 ,
.2
, 2 > 7 , 2 OP ,
A 0 , 6
4 6 2 6 4 2 , 2 2
,
6 !$ . , /, .
, 2
2 3 2 2 .22
5 , .22 7 , 5 5 ,
.2 !$" OP , 6 - B H : !$" O:P
2 6 , 6
2 ,
2 2 &
, 6 A 0 6 6 26
,
6
, 6
2
, 2 2
6 6
4 6
, & 2 , . - !$ 4 ,
! , O!P D
6
, 7
, 2 2 , , , 4 , 0
6 ,, 2 2 , 2
/ !$:'
!$" 2
2 ,, 2
!$:
, 2 2 & 6 ,6
6 ,6 ! O)P , 6 2? 5 5 ,
.2 , 6 !$:' , O(P# @&
, 2
B 4 6
, @2 0 6 2
2 4 2 ,2
, - 1
6 4 6
7 1 6
2 6 ? 2 1
6 , &
2
2
6 2 ,
4 6
,
7 8A0-9
0 * 8 59
6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 2 22 6 ,
, 7 A0- !'::
7 5 !'' O"P 6 !$ & 7
6
2 , 2 , 22
2 ,
2 - 2 !$) 22 2 , 1 . .22 22 > &2 2
6
2 ,6
OP . .22 2 4 6 - 2
, 2 2 ,
6> 2 2
, 6 ,
2 0
) . ! 7
!$)
, 6 2 6 S 2
8A0-
59 . .22
, , 4 6 2 6 !$) A0 5
, 2
859 2 A0 2 , 5 0 6 , 6 5 .22 5
,
2 O!P !$)( 5 ,
.2 2
4 7 6
S6
2
2 6 2 6
& 2? 2 !$(! 2 2 + 2 6 2
2 4 , 2 # LLF ,
, 26 2 6
, >> !$(( 22
5 &
2
2 , 2 . 1 2 2 !$"
2
2 5 6 ,
,
2
4 2 2 6 6 6 ,
, & 6 , !$" E M+ , 2
2
4 2 , , 6
, , , 2
= @ .
2 & A 0 , 2 2 6 , 2 + - 2 6 , 2 6 , 2 5 &2 6 !$"! 6 2 9 . ) 2 , 2 6 2
2 , , 4 6 OP 5 2 ,
, A 0 4 6 3
, 4 6
2 6 < , 6
6 2? , 2
) 1& 0$
, ,
2 2 Q
& 2 2 6 ? 2 6 , , 6 A0 5 ,
, , , 2 4
, ,
2 ,
, 2
) 4* 506+5 6*4/*.0 01 +/5 -+0 /". *) "! ,$ ! 9 2 8 $ = 5 5 ,
.2 !$:' , 2 , ,
, 4 2 , > 2 , 4 6
2 2 2 4 2 2 ,
4 6 6 " 6 6 5 6 , O'P !$" E M+ 2
2 4 , 6 2 , 6 3 2
, O!P 5 7 2 6 , 7 2 , 1
, 2 5
, 2 2 2
6 , , 8 6
1$) ? ; , 1 A0 5
, 2
, , 2 & , ,9 S6 .2 , & 2 , 85 2 5 !(!9 , 0 (( O$P LL
,>> 6 , 1 6 & 7 2,6 ,
3 6 7
, * .
, 6 O!P LL >> , 26 # !
, 6 2 , & , 2 , 2 2
, : , 2 , 2 , , ) , , , , 2 , , ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
3 6 , ,
, 3 6 ( , 2
2
22
, , , , , , , 2 2 3
, 2 2 , ,
, 7 6
2
6 2 ! 2
2 6 6 4 , 7
2 ,
6 2 &2 2
2 , 2
2 2 2 7 5
: 6 ,
1$) ; , 1 . , @
B
6 5 ,
?
6 5 , 26 , , 2 LL. # , < F2 6 5 8 A 0 9 F , A >> 2 2 , 6 , % 2 6 2
6 , - 2 , , 6 ,
2 !$" 2
2 4 2 5 2
6
/ 2 2 6 6 2 2 6 , , 7 2 , 2 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 6
, , O!P 26 !
?
6 2 -
2 2,6 ,
2 - , 2 2 2 2 6 3
, 2 2 & 6 , ,
&
6 - &
, , 6 3
2 ,
7 , 2 8 2
9 4 2 2 , , 4 7 B
1$) @ ; , 1 . /, @
B
LL /
>> 2 2 22 6 6
2 4 , 6 ? 8 9 ? 7 6 , , , ,
) 8 $ *!& ; , 6 , 6
7 , , - 8 9
2 2 LL0/ . ! >> 80 ! * 6^_#9 2 26
7 2 , , 2
& 6 &
2,6 2 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 , 2 2 , ,
2 , 4 2 / 6> 26 , 2 2 2 2
2 1 6 6 / !$" 6 2 6 2 O!!P 6 22 ? 7 2 6 2 2 8 9 2 26
2 2 6 2 6 4 2
, 2
2 , 8 6
, 9 6 02 2 , 7 2 5 &2 2 , 6 2 2 22 22
,
6 ,
1$) ; , 1 . G 6
2 , , 2 2
, , 6 5 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
7 22
O!P , 2 26 ,6 6 ; , , 7 2
6
. ! ? ! : ) ( " ' $ ! !! ! !: !)
.2 .2 , @& 2 , 8 9
/ 2 ,
2 .2 2 , C 2 ,
6 , 2 2
, 2 2 ,
6 26
. 6 , 6 0 ,
& 4 6 , .2 2 , , ,
& ; 6
,
5
, 2 , , @& 6 , 2 , 6 , 2 6 : 6 6 5
, 2
2 & 2
,
, , 6 , 4 2
3 2 , , 6 , 2 6 , 2 6 4 2 & 4 2
7 ,
& 2
2 7 2 26 4 2
2 7 4 6 8 69 6 7 , , 4 2 , 2 6 2
6 , 6 5 2 2 , , , 6 , 6 2 6 & , , 6 5 6 , , , 2 , 2 2
. ! .2 , 8 , + 2 A 9 ! : ) ( " ' $ ! !! ! !:
0 22 6 @ 6
.
, , 2 , 8 9 2 ,
6
6 2 2 , 2 2 , 2
2 ,
, , 02 ,
2 5 , 2 ,
F , 5 , 2 ,
2 2 , , 6 2 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 , , , , 6
S6 , 2 6 , 2
2 2
2
, 2 2 6 2 2 2 ,
,> 6 2 2 2 2 6 ; 2 2 2
6 6
2 7 2
2
2
6 6 , , 2 6
6 2 S6 4 2 6
S6 , 2
6 2 , 6 2
2 , 6 S6 2 , 6 2 S 2 2 , , 2 5 7 7 2
2 6 & 2 & 5 2 & , 6 7 2 6 2 ; 6 5 , 6 2 4 , 2 6 4
2 6 5 26 , 2 6 , 6 ,
3 ; 2 , 2
. 6 2 2 6 2
2 , , 6 ! 6 , 2 ,
") $ E&&# # !$"" 5 .22 0 26
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
0 M B . 8 0M B.9 , , 2
, !$:'M !$" O!:P &2 6 , 2 , 6
) , : 6 3 2 , , 2 0 ,
4 2 !$" 2
2 , 6 2 3 H2 *
, 0M B. 22
2
, -6 6 .22 7 2 2 2 2 4 2? 2 ,
2 7
, @ 6 2 6 , 1 6 2 , 6 , 6 2 F
02 2 2 , ,6 ,6
6 2 ,6
7 7 2 , 6 * 6 -6 6 .22
, 7
/6 ; !$"" , 2 2 6 , 1
6 , , , 2 , @& 2 2
6 ; 2? 2 , 6 2 , , 5 3 , # 89 3 89 6 3 89 6 3
8 9 3 2 6 , 2 2 'N , 6 2 0M B0 6
3 , 1 6 6 5 * . 8 S , 2
, 9 2 6 2 , 6 2 3 6 6 02 89 22 2 6 2 89 , 4 6 3
, 2
89 , ,
6 , 1
2 2 6 , 1 , , 2
? , 2 0 6 2 2 2 6 2 , 6 S6 02 6 & , ,
1 , 2 2 % 2
, 6 2 2
D 1%
2 6 , 2
6 7 2 ,
) * , 8 $ *!& , 8 9 * . H !$( O!)P 2 ,
2 6 4 7 5 5> 2 21 3 , , 2 2 6 , 4 2 26 2 2
, 6
3 , 89 2 2 6 6 0 2 6 2 , ,
6 6 S6 26 26 6 2 , 7
, 4 6 2 4 6
,
2 , 2 , ,
6 4 6 ,# 2
2 , 2 2 % 2 6 , 2 % 2 , %
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 26 7 % 2
,% 7 , 2 2 *- 7 6 , % ,%
< 7 < 4 ,> , 6 O!(P , , , 2 2 2
, , 6 & 6
6
6 S 2 6 6 , 2 , , , 6 5 & 2 2 2 S 2 5 , 6 , 4 & 2 6
, , 2 2 , 2 , 6 2 2 2
6
6 2
2 & 2 2
2 , 2 ,
2 , 6 6 2 2 2 !$') 2
2 5 ,
.2 , - .2
- 2 B !$') O!$P
2 !$' ,
& 2 =&2 M+ 2
2 2
2 2 6 ,
2 2 2 2 2 3 2 6
2 4 6 2 OP 2 4 6 6 6
6 , - B
&
2 ,
7 2
, , 2
2 26 2 2 , , 2 , , 7 4 2
6 2 4 6 2 , 2
2 , 2 ,
2 ,
,
) 4* 506+5 -+-*+*.0 * .+/.0 01 B.5 -+0 /". *) " 5 %2&$ -&& ; H !$": 5 , , , LL , 2 , >> 8*-9 LL2 , , , ,
, 7 2 >> O!"P , S *-
4 6 2 6 , 1
2
2 2 2 4 2 , 4 6 *- * . 8 ! !$'(9 O!P 7 - !# LL. * , - , - , -, , + , ,# * >>
7 7 7 LL2 >> LL >> 2 LL >> 2 2 2 LL , >> 2 , 2 2 2 2 LL , >> 2 2 LL2 >> 2
2 LL , >> 2 6 2 2 2 , 6
7 &2 , , , 2 2 % 6 ,
6
- !! LL. * , - 5 - 2 >> O!'P# 0 # * - 0 /# ; , 1
-
0 .# / ,
5 0 # @4 2 0 @# . .2
, - .
. 0 5# -
- . 0 *# -, ,
F , . 0 +# + ,
0 # F 6 . 0 H# B
B 0 E# B
0 , , -
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 2 , 8.*-9 , , 22 2 , , 6 , , &
, 7 2 ,
2 5 2 , 0 ! 5
, * . - !!
=>
6 LL- . >>
LL. - >>9 4 2 8
B , 9
, 6 , 4 2 , 6 2 6 2 2 ; & 2 4 2 + , &
, 2 , &
, , 2 , 6 ,
2 6 2 , 2
2
6 , , 4 2 6 2 , 2
2 2 02 3 2 2 + 6 , 6
? 7 2 2 / ? 6 7 6 , , 6 + Y
@ , 2 2 6 2 6 2 2 . + 7 2 6 2 >> LL >> @ * *
4 2 , 6 S 6 6 , 6 , + 2 2 4 2 , 6 , Y ; 6 & , 6 , # = , 6 4 6Y + 4 , 6Y + 6 3 2 ? Y + & & 2, 2
, 6 , < @ - 2 B 8@-B9 @@ 8 9 , . 1
6 @ , 6
, B , 8 , 2 2 2 6 2 2 ,9 8 2 2 ,9 2 2 2 2
26 6 1 , 3
4 2 2, 6 2 ,
,6
2 5 2 1 26 2 2
2 2 , & , 4 2
2 6 , 2
@-B
> & @ , 6 6 2 8 &
2 ( 6 9 , 2 , & , ,
@-B
) 45*4 * 01 %*+:.5 */.0+7*.0 . /+0-* "00%" *+* x*z *) *!& - & # & %'$ * > 802-.9
3
? 2 1 F & 2 ?
B , 2 6
, 6
4 2 6 , 1 6 , 6 ,
@@ 2 2 1 2 2 6 2
4 , =
4 6 2 2 6 2 6 6 , , 2 2 8 , 6 6 , 2 B , 9
2 2 8 ,
69 B , 5 * 8 2 , 6 S @@ F
6 .-2 ,9 0 2 2 &
2 2 6
, B , 7 . 1 - 7 6 8
& B , 9
; , 7 6 ; , .2 2 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 2 .--
2 2 6 2 2 3 , 6 , 6 2
2 2
4
, 2
, 4
2 2 2 .--
2 6
7 2 2 .-- LL; >> @ .22 8 7 6 2 @ * 9 ; 8 ,6
,9 , 2 2 . 1 2 2 @ @
2
) 4$! 2 *!&
@ , 2 2 22
, 2 2 ,
4 2 2 2 , 1
"("(@@. 8 2
9 > 4 2 2 2 &
2
") 4$!, + 2 ,! - && = 2 2 4 2 (:!'@@. 8 2
9
& 2 - ) 8, . + 7 G 2 ! " $. 8 # 79 = , 4 2 2 # LL)! & , 2
& 7
& 6 7
2 2 , ? 7 >> , 4 2 6
2
2
&
2
, 4 2 (:!'@@. 2
3 2
4 2 6 2 4 6
2 6 2 ,
, 2 4 2 ,
6 , .+ @@ .22 > 2
) . +C/+%. 10+%*. * "0.. 01 *--4"*.0 *) & *!& 2 2 2
2 , 1
, 6 , 6 .22 8@ * 9
0 ! 2 , 2 ,, 2 4
, , 2 # - 8 , 2 ,
2
@& B 9% - 8 2
2 , 9% - 8
9%
- G 8 9 ,, 2 @& B
2 ,, 6 2 @& B 4 2 @ 2 , 6 6 2
@& B 2 6 22 6 ,
2 @& , 6 4 4 2 2 B 2 2 2 # @& B 2 2 B
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
4 2 - 2 2 # !
& 2 2 ,
26 6
6 2 2 2 6 ,
? 7 2 : 2 2
< , 2 @& B & , 8 ,,
2 2 9# !
, 2
2
6
6
6 2 =
, 89 , 2
6 2 3 6 2 26 26 7 2 , 89 2
, 7 : &
, 8 , 2 & . . .9 2 & S6 , ,
, ) B , , 89 &2 2 22 2 @& B , 2
, 4
2 & 21
2 4 2 6 2
2 ? 2 2 6 6 2 2 22 , , 2 6 2 , , 6 2
7 8 6 6 9 22 6 2 , , , = 4 & 2
2 , 6 4 6 - 2
2 2
2 , @& 2 26 4 , 2 , , 2
2 4 6 6 2 , 4 2 7 6 4 6 2
) . " .& &! & B 26
.+ 2 , ,
1 .22 2
22 2 8
2 & 9 2 , 1 ? 6 .+ 8H @@
A 0 9 2 , 2 22 =
2 2 2
2 2
4 , 2 2 , 1 / 2
2 2
2
, , 6 4
7 2 6 < ? 6 ,
2
6 3 2
, 8 , 3 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 2 9 , 6
4 6 2 2 & 2 , . , 6 2
2 , 2 3 8 6
2 ,9
3 2 2& 2& ! A.
.F 2
2 2&
A. 8 $N 7 9 ; 2 , 2
2 2 2
, 8
, 9 , 6 2
6
, & 26 2 2 7 &
26 3 2 2 ,
2 26 D 6 2
4 6 21
6 7 - 1
, 2
&
? 7 , & -, , 2, 3 4 6 2 G
, , = , , LL >> 2 , , 7 , 2 , , 2 , 6 , 2 , 2 2 6 , 6 ,
? 7 B , ? 7 -6 2 2
, +
, 2 1 ,, , 3 62 2 ,
, , 2 2
6 5
2 ,
2 , 2 2 5 2
3 6 2 2 5
2
, 6 6 2 A
, 8 , 9 2 2 6 ,
& 8
, , 2
9 2
, 6 6 2 2, 3 2 , 6 1
62
2 ,6 , 6 2 7 ,
2 8 , 6
2 , 9 2 2 6 , , - 2 6 6 2M
,
2
6 6 2 2 2
, 2 6
,
6 2 6 2 2 6 2 6 . 2 4 4 7 , 7 2
2 ,6 8 , 2
2
2 9 6 4 4 24 , 2 6
6 2 7 26 S F 2 4
6 , , 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
4
6 , ,
2
6) /+0-* 5/ 4 *) ,! - && , , 2 2 6 7 6 2 2 G 2 : . 2 2 .-- .G- 7 , # :C! 8 6 .-- !$'' <
2 2 , 9 .-- C=-!(($" 8 6 .-- H 6 !$$'9 .--C=-()$' 8 6 .-- 5 6 !$$$9
@@.G-:!($' 7 8 6 .G- , !$$$9 , 2 2 , 7
6 2 7 ,
, 2 2 ,
2 2
2 , 1 0 4 2 2 / 2 & 2 2 6 6 , 2
2 6 7 6 2
2 , 8 6 1 9 6
, 2 , 4 2 6 7 22
? 7 , 2 4 S6 @ - 2 2 , 2 , 8 , 2 , 9 2 2 2
2 , 89 & 6 2
7 8 ,9
6 2 26 6 2 , 2 ,
8*-9
, 4 2 2 7 , 2 6 *- 2 *- 2 , 2 2 22 6 @ *
- 2 . M- 2 . 0 2 8-.-.09
.+
! ). ! 2 6 , ,
& 2 - 2 6 2 - 2 6 6 6 26 , 6 8 2 9 , 2
2 5 &
6 6 2
2 1
1
8 26 3 6 2 6 6
69 62 2 = 6 2 2 2, 6 7 2 4 6 7
2 26 , 7
6 2 , 7 26 7 2 26
6 2 2 , 7
+ - ! 0 ). &
2
@&2
2 16 1 ?
7
2 7 ,
6 2 ? 7 4 & &
2 ? 7 .2 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 2
& 7 &2 , ? 7 2 2 2 6 2 0 , 6 26 S ; 6 & 26 4 7 & 8
S 6
9 2 6 2 = &
& , 2 2 6 2
2 3 &
6 2 4 , , , 2
6 & 2 2 & ,
2 6 & & , 2 6
2 6 2 6 2 2 4 6 & 4 6
6 8
9 - , 2 8 9 3 2
, 6 , @ - 2 8- @ 9 2 26 & 2 L> 2 < , 2 , & , L/> > , ,
2 1 7
, 61 2
2& ,
, = 2 26
2
26 4
5 2 2 2
2 & 6
2 , , 2 7 .--C=-)'"$( 8 !$$"9 2 2
, 2 , 2
2 2
, 7 2 *- 6 7 2 2 , G 1
? 7 , 2 , 2 , 2 , 8 , 9
6 8 , 2 6
&
6 + ? 2 9 @& ,, , 2 , # A
2 & , < 26 2 (N ,
2 !N & , ,
6 ? 7 = 1 , 2 2 ? 2 6 ; ,
? 7 2 2 , 2 , 2 6 4
6 2 , 2
,
2 6 , & , 6 2
6 , 2 6 6
2 ,
, 2 2 2 G
26 6
2 6 2 6 7
, 8 , 2& , , 2 7
2 1 9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
7 6
26 , &
D 2 ,
8
2 9 4 - 6 7 , 2 7 7 . 2 , 2& , 26 4
2 4 6 2 2
,
4 6 2 7 7 , 2 8 , 2 6
2 9 1 - @ 6 2 1 7 # ? 7 1
2 = - @ 2 3 2
2 2 B 2 7 , 6 & 1
1 6 2 2 2
2 8 9 5
6 4 2 7 7 , 2 5 2 !! .!( 2 8 29 !" .! 2 8 6 9 2 4 2 2
2 G
26 4 26 4 5
2
4
2 1
6 6 & 1 2 2 &
# 1
, 2 ,
2 & , , & 2 2
2 6 &
, & 6
6 &
= 1 6 7 2 2 4 2&2 2 2 1 7
2 ! ! 2F 8 6 7 9 2 7
6 7 8 , , 2
! , 2F% 2 ! ! 2F9 6 7
2 1 6 2 , 6
, , 1
7 , # 6 & 1 8:C: !$$)9
1 8:C)
!$$9 @ 6 & 2 2
1 7
A 6 6 & , & ,
? 7 6 , 4 6 &
6 5 2 2 2 !
( ,, 6% 7 !
( ,, 6 8 6 3 , ? 2 2 9%
2 !
( ,2F 2 6 26 2 2
1 2 , 2 , , 2 2 7 4
6
4 1 2 6 , 2
, 6 2
2 ! G 2 3 , ,
2 ,
, ,
2 6
2 2
2 2 2 4
2 ,# .--C=-:!($$ 8 22 9
@ B" 8 22 9 2 *
- 2 . M- 2 . 0 2 8-. -.09 - @ 2 6 2 2 1 8 2 6
9 1 2 6 2
2
2 2 6 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
4 6 2 8 , 2 , , 2 , 2 ,
6 ,
6 2 6 ,9 - 2 6 2 ,
4 6 2 , 2 ,
2 7 *- 4 2 2 ,
2 , 2 ,
2 , 2 ,
7 , + 4 , 2 *-
6 2 , 22 2 2 , 4 6 6 2 5
2 4 2 2
21 8 6 , 2 9 6
6 7 & 8 9
2 *- 4 2
6
7
6
2 , 6 , 6 . 6 2 2 6 2 8, 2 6 , 6 7 6 6 2? , 2 2 6 , 9
2 1 6
2 7 2 2 2 , S 6
1 , 4
8 6 2 2 2 2 9
4 *
, 2 6
, 2 . 2
26
26 & , 1 8 , 6 2
6 , 2 9 6 2 2 ,
7
2 4 6
8 2 6
69 1 2 2 2 , 6 ( *6 F
4 8 69
4 .2 4 2 *- ,
1 & @ 2 6 6 , 7 6 4 2 7 7 , , 2
2 4 2 + 6 2 , & , 2 2 , 1
6) B-+" . +5/4*.0+A *--4"*.0 *) & @-B @@> 2 , 2 " @-B 2 2 &2
2 2 2 (
2 2 2 @-B 6 02 7 , LL 2 2 >> 2 & , 2 2 2 3 6 2 2 2 2 2 , 2 ,
6 , 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
) . !( 5! "!( 2 5! "!( 5! 2 2 , 2 6 2 , , 2
6
@-B 6 , 6
2 , 2 2
2 @-B 3 3 6 2 6 , 62
3 2 6 2 = 3 , , 2 2 2 0 ,
2 2 < 2 , 2 2 2 4 2
) 0 $ 1 @-B 6 0 7 2
2 21 2
2
? 7
2 1 6 , ,
& 2 . , 2
, 2 8 , 2 9 2 - 1 2 @-B 2 ,
& 2 2 ,
& , 2? 2 6 D , 2 , 6 2 2 ,
6
4 2
2 7 , 2
G 2 0 C C . G 2 / 0 C C G 2 . 0 C C . . .22 @ .22 F & 2 , !$$'!$$' !$$$ 8
2
2 9 @ * > 8 9
") 5! ) B * , - . + 7 G 2 : C C9 . :C! :C :C:
:C)
6) 0"/%. / .0 -+-*+ . "*-.+
:C$
*) 4$!
:C!
. + 7 G 2 ! . C .22 @ .22 F & 2 , !$$' @ * > # ,: , "("(@@. 8, :M!9 (:!'@@. 8, !:M)9
) " 5& 1 " 2 *!& 2 %'$ * !. 6 2
F,6 , & = 7 ( 6 $(N 2 !$ 6 2 , 2 , 3 2 6
S6 , A0 5
, 2 859 7 7 , , @ , 2, 2 2
, 2 5 7 ! , 7 2 , /
, 2 2 1 , ,
, ,
, , O!P
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
7 ! 1 , . 2 & , 2
6 ,
,
, 7 6 3 2 2 3 6 7 &
> + - . 7 LL 6 ,
, >> OP ,
7 4 2, 1 6 , , ? , 2
O:)P 2 2 , LL6 , >> LL 6>>
. ! ? 5 .7 6 , - -
, ,
.
. / ! 2 ! 2 6 6 6 ; 6
. ! @, 6 6 , 5 6 5
- , 2
) . - *.+" -0-/4*.0
,
*) . G& 2 % ! " $ $
" " "(
- , 2 ; 2 G + ,
2 - , 2 TG
6 2 ,
7
2 , 6 , 5 2 6 6 "(6 LL > 6 (>> 26 2 4 (6 & ,6 . !. /
6 S LL >> , 2 6 = , 2 2 6 7 , , , 6 6
, 2
, , 4 : 2 7 6 2
O(P , 6 2 6 6 A0 / . 2 2 76 6 O"P . * !. 2 2 , 2 , 2 , , 6 2 , 6 6, 6,
2 . .
, 2 O:)'P
,
, 4 2 &
, 2 6 , 2 6 O:'P
. ! @
.22 6 A 1 , .7 06 2
, 86 9 "(M) (M') '( # B (
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
. , 6 ,M
M ; M
6 , ,
, , 2 : 6
2 , , , 2 , 3 , 2 2
2
O$M!)P ,, , 2
, 2
! , 3 6 6, , * , !
: 6 * 6 : 2 , , 2 2 6 ) 2 , O!(P @ , D , O!"P , , 1 , 6 6 6 6 6 , O!P * 2 6 , 2
2 * 2 6 , 2 D 6 ,
,
6
4 6 , O!P , 2 6 , , 2 6 , , 6 6 "M' 2 , " 6 , O!'P , 2 6 , 7
, 7 3 & 6
2 2 6 6 6 , ? 7 3 ,
, , , 26 6 2 6 &2 6 : 6 , 6 2 ? , - 162 6 6 2
F 6 7 $ 2 0
, 6 6 6 . 1
2 6 , D M) 6 , O!$P 6 ,&
6 , , 6 2 2 6 & OP 2 E
2 & 2 D , ,6
O!P ; 2 , 3 & ,
6 6 6 OP 2 6 2 OP * 2 26 2 21 O:P 0 2 6 , 2 4 2
0, 7 , 6 2 ! ,6
2 2 , O)P 2 , , 7 2 O("P , 6 6 O)P 6
& O!P )N , , , 7 6 2
! ,6 OP
, 2 6
6 2 , , 2 , 7 6
, 6 - &
, ,
2 , 6
2 6
4 , 2 ? 2
, 26 D , 6 OP
6 , , 162 6 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 3 OP , &
2 6 6 6 6 )M" 2 , 2 OM:P . ? , 6 ,
: ) 6 , 0 6
6 6 5 , ? 2 2 6 6 2 S 6 6
2 , 6 O:!P 2 2
8 , 2 9 6 ? , 2 O:P
! 6 , 6 S 2 1 ,
26 6 4 ,
6 , ? 2
, O::P ; 2 6 2 !M! 6 6 2 6
, 6 26 6 2 2 % , , 4 O:)P 6 6 2 1 , 2 O:(P
+ & ,
,2 7
,2 7 7 !) 6 O:"P ,2 7 6
'" 2F2 !: 2 6 : 2 , . :M!: 6 ,
, !:) 2F2 !: 2 O:P
" 2 O!!P 2 6 2 6 6 D 6 +
O:'P
2 , , , 3 2 , 7 " 2 +
2 7 : 6
2 ,
6 , - , 2 6 2 2 , , 6 ,
, ,
) - & #& G& 0 , -& - , 6 2 2
, ,
+ 2 6 ,
3 ,
2 2
6
2 O:$P
, 6 2 8. 09 2
6 2 6 & 2 6 2 3
, 2 6 2 O:$P .
, , O))!P . 6 , 7 6 6
,& O)P , , 7 6 3 2 % , 2 6
2&2 2 6 3 , 6 2 " 6 O):P 6 1 , 6 6 , 6 7 , O):P
22 2 6 O)"P 3 2 O)P 3 6 3 & 2 & ,
6 , & & . 0 2 , 2 2 062 2
&
1 6, & 7 2 8;.9 ,
22
6 , B , & 3 2 ,6 & 6 2
O:$)'P 2 6 ,, & , ,
2 , , & O)$P 6 2 , ? 6
,
8B9 2 , 2 !' :N ,
26
3 ,
, & O(P 6
2 O(!P , 7 2 & ;. , % 2 , 26 , 4 6 3 , , ;.
26 2
") $ !,# # " !&
!
) ).
, 3 6
/ 2 2 2 6
26 3 2 6 & 6 4 6 2 2
6 & 6 , 2 2 6 , O)))(P 3 4 26
; " & 6 5 LL , >> , 5 , 2 B 2 , , ) ). 5 4 , & 2 , , , 6 , & 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 26 , , 6 &
, 7 & , 0 , & , 2 2 2 & , & ,
2 0 ,
6 1
, 7 , 6 & 0 ,
2
B , 2 2 1
O((:P ) &
6 4 6 &
, 2 / 16 1 2 6 ,6
6 & O(M()P F , 2 , !(N 16 2
, 2
2 16 , 2 $$ :) 2,, 6 O((("P 3 & 2 ,
22 6
. 0 3
, , 2 6
6 ,6 O(P
6 2
6 , 1 6 1 85I. 6 (9 ;.
2 O('P
2 2
2
, 6
+6 6 1 6 6 5I. (
" 1
22 6
2 , O($P
, , 2 6 6 6 6 NO"P%
2 , 1 6 ,, , , , 1 6
2 O"!P 1 6 1 6 6 6
2
/ 0 22 6
2 6 0 2 . 26 M"N
4
. ! @& B . B .
B 2
2 1 6 8 1 9 / 1 2 .
;
A , 2 /
/ 16
G
& 6
F
;
- -6 '
- 6 , - 6 ,6
; G G
2
F ,
+6 6 F
6 , 2, 2 0 1 6 2 6 2 +6 6 2 6 & 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
;
B
; ; G
B ! !! ! !: (( (" !) !( !" ! !' ( !$ !! !!! !!
26 '(N 6 ! 4 ; 6 O"P 4 26 ,
7 2 , 2 6 8 , 2 1 9 ; 4 6
6 , , 2 4 2 , , 2 & 4 2 2 O":P & 6 6 2 6 4 2 , 2 , !(N , 7 6 +%
6 + O")P 2
4 6 , , 7 6 + O"(P G 2 , 6 2
, 2 6 0 66 , 6 !$ 4 , 2 , 6 , )N O""P
7 2 :( N 8!(M:" ,2F9 0
2 , 6 6 , , 6 4 2 2 O"P 6 , 2 6 6 0 6 2 &
, 6 $ , O"'P 2 2 ,
26 6 , = , 2 , 8*9 3 S 6 , 2 & 6 & 6
2
6 1 % 2
0 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
* 2 6
, 2 2 6
2 /
4 , 2 26
0
, , : 2 6 2
8)(M' 2, 9
2
0 6 !( 4 , 8!(M:: 2,( 2F9 O"P 0 2 , O()P 22
6 2 ! ,
2 6 , (M(N
2 O"$P + 6 6 , 2 2
2 22
2&2 2 2 6 / , , 22
OP 2 6
2 6
, , 2 2 ,
2 6 O()P
3 @ , 26
2 0
D , ,
6 4 ,, 26 2 , O!P + 2 2 6 , 2 6 2 1
6 &6 @ &
( 2, F 2 &2 6 "( FW, , 2F !N ( 2, F :
2 26 - 8-9 .22 , 22
2 2
( 2, F , , 2 6 2 22
!$$
, 6 2 OP# !
2&2 2 !N
! 6
2&2 2 (N
"M! 6 , : F (N
" 6 , @& 2 , 2 22 6
= 2 2 2 22
& 2 4 , 2 O:P
2
, 2 O)P
! . *
- ! ; 2 2 , 2 ,
6 , ( 6 , , S 6 , 2 4 2 2 6 22 6 4 , 2 2 F4
& % 2 2
2 2 6 .
2 6 6
8 : 6 O(MP 6 6
2 - 2 2 6 , 6 2 O'P ! 2
, 6 , 2 8 9 6
& O$P D & 6 7& 2 2 , 2
6 , 2 2 O'P
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
B 2 , 6
, ! 2 2 2 2
2 6 2 & 2 O'!P - 2
2
? & 6 & , 2 6 2 2 2 2 6 7 2 ! 2 , 2 89 ?
, 2 2 2
4 2 O!:'P 6
' 6 " 6 , 2 2 2
, 7 6 3 2 2 O':P + 6 2 , 2 2 6
6 7 2 , 2 ? 6
,
2 ? > 22
7 2 & , ? > 2 2 2 6 4 , 2 ?
, 7 , 2 2 2 2 , 6
, 2 ? 2
O')'(P 6 O')'('(P 2 / . , 0 - , 2 2 , 4 6 2 2 ? 6 6 2 8 2 29 )N O'"P 0 2 6 2 7 4 267
? 6
S 6 2 2 ? 2? 2
, / 6
! 2 O'''P
6 2 2
. @
,
6 6 3 2 2 , 2 , 6 2 8 & 9 21 , 6
6 , 2 2
6 , 4 2 # (M ! 2F 6 , % !M 2F O'$P - 1 6 6 26 , 6 , ,
, 6 2 1
, 6 6 O$P 6 6 2 . D 2 , 6 D
, 3 7 2
2 2 6 O$P 6 2 6 2 2? 6
6 7 2 6 2
& 2 6 O$!$P F , 2 2 7 1 6 7 1 , . , 6 O$:$)P .6 2 26 2 6 1 5 O$(P 06 2 2 6 6 2
) 8 =
2 6 2
, ,
26 2 2 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
,2 O$(P 2
6 2 , 2 2 22 6 26 2 4
2 2
, 2 , 2 , 2 0
6 6 ,
, " 6 2
6 6 6 6 F 2 , , 02 &
2 2 , 2 6 &
;. 2 D 6
6 &
D
& , , 7 6 3 2
O$P " 3 D ,
2 OP . 6 2 22 6 D , ,
2
D , , 6
, 2
2 O$'P 2 6 2 26 S 2 , B , D , 6
O$'P
) 1 & @3
, 6
, 2
2 6 2
, , 2
6 7 !$$$ 5 , 2 3 4 , ,
, 6 2 2
O$$P 5 4 , 62 , , 4 6 ,
6 2 2
, 7 2
2 6 2 2 6
- 2
2 6 2 6 6
, 6 3 , 6 6 2 02 2 2 , , 6 2 6 ;. , 2 , 2 6
6 6
6 2
) . 4 +4A -0-/4*.0 *) 2 - #&! 1& G& $ = 2 22 6 , 6
, 6 3 6 2 6 , 2 2
2 6 2 6
3 2 2
2 2 & , ,2
6 6 6 2 2 , 6 26
6 2 2 2
, 6 2 6 2
, & 4 6 5, ! 6 , , A 0 LL , 2 >> 2 LL 22
, 6 2 ,
1$) ?
6 6 >>9 O!!:P 7, !$$" , "( LL
6>> 2 "N , 2 A 0 , 6 6 !N 6 ,, 2 , O!!:!!)P 3 , , , , , 2 , 6 6
2
2 7 / , , , , 2 5
2 ,
6 S 4 6 & , 0
2 , , ,
6 2 2 2
6, ,
, 2 , 3 , , 2 8 2 2
2 9 O!!(M!)P 2 ( 6 2 6 2 , 2 4 5 ,
+
6 O!!"M!P
22 6 6 6
- , 2 6 , # A 0 !$$(M!$$" 85 2 B !!:9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
. ! D
. , - 2 - ; , ,
-
2
@2
. ,
@3
* +
*@BY . 5 6 2 0 2 2
+ F 1 - 2 2 6
B *5B B0 ,
B
3 , 3 , 3
,
! 6 & ,
! 6 & ,
# *@B , 2 6 , # 3 2 # # *5B ,2 7 # B0#
6
26 , O!:!"M!'P 26 3 2 6 6 , , 2 + 26 2 2 6 2 2
26 & , + & 2 26 2 6 2
2 2
6 , D 6 26
O!!"!!!:!"!P 2
6 & 6 2
6 8 , D 9 O!"!'P , , 2 2 8 , 9 26 6 & 6 , , , , , 2 6 , 8*@B9
* 2 6 3 6 , , O!!"!! !)!"!$M!:)P
,,
*@B 6 , *@B 2 6 6, 2 , 2
*@B 26 4
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 2 2 D *
6
6 *@B , 7 D &
2 2 S O!:P 2 2 26 2
*@B 4 6 , , 2 26
, , , 2 6 2 2 , 6 6 , , 2 O!!(M!!!!$!) P " 2 2? , 6 6 , , 6
D & 2 6 4 6 O!!(M!!P / 6
6 6 3 6
, 6 2
8 , 1 9
6 26 , 6 O!!(M!!P ! ,
6 ,
. ! - 2 6 2 . , ; , , & 6 6 ,
, 8 , 9 & , B 2 6 , 8 9 O!!(M!!P = & 2 2 S 6 2 6 6 2 O!!(P ,
2 6 6
6 , 7 6 2 , 2 2 6 2 O!!(!!"P
, 2 , 6 2 O!!"!:(M!:P / 2 2 6 2 , 6 , , &
!
-
= , , 2 2 6 , , 6 6 , 2 , , 6
O!)!!:'M!))P 6 2 6 6 2 26 2 S 6
. ! . ,
; . 6 ; , ,
0 6 ,
0 6 ? 6 6 6
2 6 6 , 6 6 162 6 2 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, ,
2 6 , ,
, ,
6 ,
! = , 2 2 6 2
6
, , ,
3 , , . 6 6 2 6 , 6 6 2 8 , 2 % 9
2 6 21 , , 7
6 76
6 O!)(!)"P ' , , , O!)(M!)'P B ,
, 8 , 2
9 1 , 2 , , , 2 , 2 ,
26 2 O!)(!)"P A 6
, 2 0 7 6 6 6 2
6 O!)(!)"P 2 ,
, 2 6 6 , , ,
$ $ !
,
6 O!:"P 6
6 2 ,
. ! . , 0 . ; , , 6
F 6 2
,
, 2 2 2
2 2 2 Y
. !
! . .
A 0 !$$M!$$
"(M) 6
"( 6
; 2 2 . 0 +6
, + , 2 2 + . 2 +
+6
+ , 2 2 + ; 2 2 . .
,
+ , 2 2 +6
+ ; 2 2 . . G 2 2
B ! : ) ( " ' $ !
# B !:"
2 85, 9 O!:(!:"P
& , 2 > 6 , 8F9 O!!)!:(!:!)$!(P 2
2 2 > 6 6 2 2 & 6 26 2 6 6 ,# 89 ):N 6 3 2 2 2 O!:"P% 89 2 6 6 & 2
- 2 , %
89 6
2 6 6 , ,
, 2 6 22 2 , 6 6 !:N 6 2
S 6
, 2 ? 8 , 9 O!)$P , 2 6 2 )N 6 & S 6 ,
2
6 2 2 , 2 O!:P
1$) F2 6 6
# A 0 !$$ 85 2 B !!)9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
1$) @ 2 2 6 , # A 0 !$$ 85 2 B !:"9
3 6 & 6 , 85, :9 O!:(P 2 26
> 6 2 2 F ! 2 3 2 6 02 2 3 6 2 # 89 6 6 2 4 % 89 6 6 %
89 6 3 6 2 8 , ,
6 9 O!:!(!M!(:P . ! ? 02 G ; , , * 6 -
6 , 6 ,6 , , 6 2 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
/ /. /.
, , 6 8 "9 26 6 > 6
5 & 2 6 2
2 , T 2 26 6 6 ,
# 89 6 2 4 2 4
6 % 89 2 6 6 LL2 >> 2 6 %
89 6 2 , , 3 8 ,
9 O!)!):!()M!("P - & , & 2 S 6 , 6
, 2 6 O!)!!(M!"!P
, 22 2 , 6
26 3 6 % 2
6 6 , 2 O!!$P 6 6 2 2
O!!:'!:$!))P
2 , O!))P
6 2 (N 6 A 0 6 8 9 O!!:$P 6
> 6 , D 6 2 2 6 O!P
) $ " # *! - # ! $# 8 *$$ 2 2
2 , ,
, , 2 6 80 :9 5 2 2
,
, & 2 2 8 ,
1 2 2
1 9 6 & 2 6 6 6 8 , 2 2 ,6
,& 9 O!!)M!!) P
, ,6
8 , 9 26 2 , 6 2 2
4 , LL >> , O!!)M! !)P 0 2 , , 6 26 , ? , ,6 , 6
2 ,, , ,2 , O!"P
") $ !,# # " !& , & , , 26 3 > 6 2 , 6 6 2 & , 6 2
& , 6 6 2 2 6 , 2#
, 2 , 6 2 2
. * 0 , 2 6 6 2 A 0 6 6 6 2 6 6
2 4 5, ) 4 6 6 2 6 2 , 2 O!"P
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
1$) , 2 22 6 6 6 85 2 B !"9
- . * . 6 2 6 & 6 S 6 O!(!:!:'!):P 6 ,
22
6 6 8 6 9 !((M!":!")P 2 6 4 2 , , 8 , , 2 2 , 6 2 9 0 2 ,
S 2 6 7 , 2 26 6
6 6
26 6 O!((P 0 ,
/ , ,
8 , ,6 9 6 2 6 6 6 2 3 , , 26 6 , 2 O!:"M !)P - 6 2 2 @ 6 3 2 6 2
26 7
, ,
26 2 2 26 2 6 26 , ? 2
, 2 2
. 2 , 3 2 ,
, 2 2 6 6 , 2 O!(M!"P
& 2
, 2 , 6 2
26 2 O!(!!)! !(:M!((P , 6 26 & 2 6 2 ,
, 8 , 6 9 O!($P F4
0 4 2 , , 2 2 2 2 2 2
4 2 26 2
6 S 26 , - 3 , 2 2 2 2 , 6 6 2 6 2 G 2 2 2 S
2 2 6 6 2 2 2 6 2 & 6 , 2 26 3 > 6
2 2 ,
2 4
S 6 6 2 2 - 2 26
, LL0 = >>
& 2 , 6 2 . 6 6
2 , , 26 4 2
, ,
2 , 6 26 3 2 , 2 2 , 6 6
2 , & 6 2 6 6 ,
26 2
26 6 O!):M!)"P 0 2 26 2 ,
26 2 2 6 ,
6 4 6 6
2
2 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 26 6 2 , 0 26 3 , 6 4 , 6 2 6 3 6 6 6 2 . * ) -
, 6 2 6 2
6 2 2 2
2 2 6 2 A 6 6 2 2 !! , 1 2 6 2 2 >
2 > 6 2 2 2 2 2 6 , 2 + ,
2 LL >> , 2
2 26 6
! , 6 2 & S 2 , 6 6 2 6 2 6 26 2 , 2 6 2 76 , , 22 6 6 26 3 , 26 2 , , 2 , , ,
6 6 , . ! ?? - - 2 - 6 .
2 - 2 B
2 6
4 F2 1 0 1 6 - 2 2
2 6 .2 & 2 , . 2 2
, , ,
2 2 , ,2 ! 6 2
6 , 1 2 6 2 ,
2 2
2 ,2 O!!(!()!((!"!")M!:P
, 2 5 6 , 6 .
-
- - 6 2 O!"!"$!)M!"P , 6 2 7 2 , 5 2 2
! F , 6 2
2 3 2 6 , , 7 8A0-9 , 2 , - - O!"P 2
A0- 2 2 2 & ,
26 S , 8
6 2
, , 9 6 2
6 , , 6 6 , 2 , 2
O!!(!"!!!P 6 2 , , ? 8 2 6
2 2 9 G 2 7 , 2 , 6 2 ,
, 8
& 2 > 2 2
9 O!!!P A 6 , 2
, , 2 2 2
2 , & 2 6 2 - . * ,
, 2 6 6 6 6
2 6 , 2 2 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 2 , 6 6 26 26
O!P , 2 2 6 2 ,
6 , 2 O!$P , 2 2 2 , 6 6 2 O!!(M!(P , 2
, 6 6 * * 6 2 2 , 6 O!":!")P 6 , 2 6 2 S 6 , 26 6 2 6 6 6 2 6 2 4 6 3 6 , , 2 6 , 26 - 2 26 , 26 , , 2 2 & 6 26 S 6 , = 2
, 2 2 , 4 2 + 3 ,
, D & 6
1 , 2 . , 6 , 3 , 2 , 6 , 2 , 2 8 , 9 O!((!(M !"P
3 26 2 2 6 22 6 LL >> O!($M!"!P 6 3 ,
6 S 6 , 0 2 6
2 2 , , 6 @3 @3 2 6 , 2 6 6 2
6 6 , 8 2 6
9 + 2 2 2 & , 3 2 2 26 6 6 2 ,6 2 & 6 2 O!'M!'P , 2 2 6 2 & 2 2 4 6 , 2 , 6 , , 4 3 2 2 2 & 6
2 2 6 , 2 6 2 3
26 2 6 6 , 0
2 @ O!':!':P
2 , 2 22 A 0 ;. 2 , , # Q6 1 80 09% F 1 85 2669% =;=1 8 2
9% 5 1 85 1 , 9% ; 0 1 8.9%
0 1 8.9 2 6 4 6 , , ,
3
3 , 2
6 , 6 2 , , 6 2
6 ,
,
6 2 2
2 , , , LL >> O!')M !')P 1 8 , 22 2 9
6 2 2 2 1 2 6 1 6 , , = 6 ,
2 , 2
2 2 ,
, F61
Q6 1 1 6 , , * - 02 H , 2 , ? 6 6 2 S 6 ,
O!')M!') P
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 2 6 , 2 2 ,6 , , ,
7 1
, 2 & 6 2 2 & 6 O!'(P 6 02 E I 5 F F @ 6 , , 2 6 , D 6 2
6 2
& 6 6 7 6 3 2 2 ;
, 6 6 2 , 2
. ; 0 -
, 26 2 2 2 ( 2F 8 , 1 . ; 0 B&
9 2 , 2 , 6 & , S , 0 2&
6 2 26 2 2 2 6 2 2 2 , ,
- . * . , 6 > 6 3 S 6 2 2 , 3 > 5 , 26 4 2 6 26 7
2 ? 6 6 2 2
2 , 2 6 2 ?
2 , , 6 >
3
& 6
6 , O!!:)!:'!'"!'P 2 , 2 , 3 A 6 , 2 , 6
6
S , 6 O!!:)!:'!'"!'P . 2 ,
, , 2 26 , O!:'!'P 5 &2 2
2 & 6 , 2 O!'P
. $ . ; 2 2 , 6
, 6 ,
,
6 , 2 , O!"P 5 2 , , S 6 2 6 2 6 2 / 2 , , 2 , 6
6 , ,
;. 2 6 2 , , ,
= , , 2 6 2
2 & 6
2 , 6 F
! 2 ,, 26
, , > O!(!(:!"(!""!''!'$P 2 , S ,
2
6 6 2 2
& 6 ,, , , 2 .
- 26 2 O'P 2
2 6
S 2 , 6 , , 8 , ,9 O!"!(P
6 6 , , 8 .-
9
. ! ? 0 ,, F , A 6 @ 6 - A 2 2 21 , F, ,
2 , ,
A , ,
A
& 2
6 4 , 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
;. 26 5 .22
5 2 6 0 3 6 , ,
,
, ;. 6
6) -*+%*"/."*4 1*".0+ 0+*4 0*5 10+%/4*.0 10+ 4". -0-/4*.0 / 6 2 6 ,
& 2 = 2 , 6 2
2
6 , & 6 6
*) -&! > , 2 - $$ "' 8!$$9 - / . 02 F
H B B +2
F +2 / 16 & 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
(" (
(' ($
"
"! "
":
")
"(
""
" "'
"$
!
: )
2 H - ! '' 8!$')9 * F
- / 16 # & ,
- :(" 8!$':9 E 2
* . 6 2 & 6 , 6 ,6 H - $: (!( 8!$'9 ( 8 1 9 , , 5 , / $ !' 8!$$9 B - B / B /
G , ,6 1 2 H -6 6 !)) : 8!$'9 B = +32 B
+ 1
6 1 6
2 H ,6 . 22 ") : 8$$9 B /
F 1 ; , 1 H :( !!!! 8!$"9 @ + . 5 1
. 5 0 22 4 2 2 H + - )( !:( 8$''9 F 0
+ * , 2 2 # , 2 - !" !(: 8!$'$9 B 5 , H
. , 4 2 - "' )!" 8!$'!9 - F H /
@ 0
+ ,
4 6 , 2 0
H B ': $ 8!$(9 F 2 * 0 = ,
H 0 4
- 2 "$ 8!$$:9 = 0 ,
B $ !"! 8!$'$9 G 2 @& 6 26 # .-
- 2 ) ': 8!$$9 .
+ * F , 2 & 6 2
2 & - 2 ( !!: 8!$'9 E 2 = 6
/ 2 0 D ,
6 - ' :( 8!$$!9 B E6
* F 6 @3 6 H - 2 0 ": '$ 8!$)9 2 ;. , , !' 8!$$9 - B @& 2 , A0 - 2 $#+! 8!$')9 22 !$$:
( 0 B2 / 6 B E 32
* E .2 6 - H !8!9 !!! 8!$$'9 " . . ,, 0 * / * B2 5 G
* F2 .2 2 6
21 @ :) !(' 8!$$:9 H .6 B E . H 0 / ; , H H
B B 22 .2 6 2 6
H - ! ":) 8!$$9 ' H / 2 5
2 2 - H !'8!9 !!: 8!$$$9 $ / /
* B 2
- () : 8!$)9 ' * * 6
B / 5 2 2
/ H :) "" 8!$$9 '! B * 6
0 6
.
@ 80 3
H
9 = / 0
- !$$ ' H - 6 02
02 * 2
2 H . !" ): 8!$:9 ': 5 0
F
2
1 H / *
. 2 2 2 2 @ , H :!: )! 8!$'(9 ') H / 6 F .2,
= 6
* - 2
6 2 ? &
. - 2 !! $"! 8!$$9 '( @ 0 1
H * .2 6
6 2 & 2
- 2 : !: 8!$$"9 '( B 0 6 .22 # 6
6 & 2 & 4
- 2 :! (! 8!$$9 '" - 11
, 2 ? < @ , H :) !'$ 8!$$!9 ' B + - 2 , 2 + "" 8; !$$9 '' * E Q / 66
* , 2 - ')' 8!$'"9 '$ . H @
, 6 - @2 , . ' $) 8!$$9 $ + 6 5 D ,
2
3 1 1 - 2 80 !$$9 !!'M !
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
$ H 0
F + @3 , , 7 2 2 2 6
2 B $8 9 $ 8!$$'9 $! / 0,,
F 02 , 2 H . - !$ :!: 8!$""9 $ / 0,,
F 2 6 7 . ): )) 8!$"'9 $: * A
,
, 2 ,
- 2 " !('$ 8!$$9 $) F H
F + 2 ,6 6 7 .-
- 2 ) !! 8!$$9 $( / B F B2 6
H 0 6 6 2 , 2 2 6
+ - 2 B !)8$ 9 : 89 $" H 5
6 - 5 2 B3
@ . 2 2 ,2 2 2 H . !:$ '$ 8!$'(9 $
. H 1 . > ;. 2 # 6 D 2 - 7 6# F .2 , !$$! $' B 3 0 H /
H G 2 , #
2 22 , - H ! : 8!$$!9 $$ 5 B , ": 8:!9 """!! 8!$$'9 ! + =
. & ; 1 , 2# @3
6 . ,6 !) '! 8!$')9 !! 5 .
* 0 2 6 5 I . 6 H ,6 ) "( 8!$"9 ! B . @& 2 1 2 F () 8!$'"9 !: . / 6 - B3 6
0 +, / 1 2
F ! 8!$'"9 !) -, @ F
H 2 B 3 2 H . ( )" 8!$9 !( H F
E1 F 7 LL ,
>> @ , H $$ :!) 8!$'9 !" E2 0 6 @ F
+ =6 6 6 6 6 2 2 6 . - 2 ! )"$ 8!$'9 ! = / 5
E / F 2 @ , 6 - ' (: 8!$'"9 !' 1 / G 1
@ 2 2, 2 6
. & !( : 8!$$9 !$ * ,
. , . ,6 2 6 ,6 . 2 !$ 8!$'!9
!! + ,6# , 1 2 G ( ($ 8!$9 !!! H B6 - = * =
=
6 & 6 , 2 , H - !) :!! 8!$')9 !! + 6 * . = 2
B 2 F , 2 & 2 6
6,22, 2 / H ! 8!$$9 !!: 0 0
. 2 6 . 0 6 !$$(M$" 0 22 6 . + 0 G + 0 !:8!)9 8!$$$9 !!) . + 0 # , 7 , =TTT / ! # +6 !!( H B
- 2 6 2 , 6 . * ) ! 8!$''9 !!" B @ G , 6# 2
, !" :(' 8!$'9 !! F B - + /
= / 2 * 2,6 . . ) !: 8!$'"9 !!' H . 2 6 6 - 2 H :( (!! 8!$'(9 !!$ 5 - . F / B F 0 * F 0 22 - 0
F 0 , - 2, - 2 ( :!) 8!$'(9 !!$ B E?2 0 , 1 5
0 1 @3 , , ,& & 6
- 2 :)8)9 )" 89 ! H . E ;> 6
+ 0 - 2 6 . - 2 ! ' 8!$"9 !! = 5 E
= = / - 2 0 6 0 , H ' :': 8!$'9 ! 0 / H 2 B G = 6 H * @ @& 02 . 5 * , +2 + + + B @ * H B @ B
H - E @ 0 0 / = * =2 * *
+ 6 H B . -6 F
!' 8!$')9 !: 6 , 6 85 / - 9 2 . , - 26 &
G !$'" $(M$!! !) 0 -6, , , ,M , 6 , . + 8 . 8 B .
-
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
E , 9 - 2 - , $'" (M() !) E , A +2
A E 1 @ 162
6# 3 2 2
2 6 2 . - 2 "8(9 (! 89 !) E *
5 / , ,
, ,# 2 6 . - 2 :'8:9 ! 89 !) E /2
B H / H 3
6 6 , , , !(8:9 :( 8!$$$9 !) * E H 0
* / 6 - 2 2 6 2 4
6 2 -)( :) . - 2 :'8!9 )! 89 !) / 0 / * + 6
E 0 2 3 2 2 6 , , , !"8:9 !"( 89 !) E *
5 / , ,
, ,# 2 6 . - 2 :'8:9 ! 89 !), H 0 . , @3 , * ((89 () ($ ": 89 !) * E * / 6
0 * . * ? 6 . - 2 "'8!9 ' 89 !( . . . G
E B62
3 , , , 2 , , , , " !:' 8!$9 !" - - *
. H = *
"
85 / - 9 2 . , - 26 &
G !$'" !M ) ! = 0 6 , 6 2
6 G 80 B *2 9 - 2 - , !$'" !' . *
/ H + , , , 2 H 0 , !! ''! 8!$"$9 !$ - B + * , 6 2 H * '! ): 8$'"9 !: 0
G F ,/ * 2 6 6 H 2 * 0 : :'" 8!$')9 !:! H * . 6 - @ .
5 F 1 @3 , , 2 6 , 4 2 2 , 0 ' :) 8!$':9 !: @ @ H ,, . , * /
+ . 6 * 2 6 , 6# 2 , 6 H 2 * 0 ) ! 8!$'!9 !:: @ * / @ H ,, . , + . 6
- - * 2 6 ,
!:)
!:)
!:(
!:"
!:
!:' !:$
!)
!)!
!)
!):
!))
!)(
!)"
!)
6 2 6 6 - ,6 :! !'' 8!$'!9 - ?
- + G @3 ,
, , 2
, # - 2 - 2 B ( ":$ 8!$''9 - * 6 * + 2 @ F6 E = / 2 + H
- + 2
, , 2 6 ,#
2 , 2 @ H 8"9 ") 89 - 5 2
G / . 2 2 + 0 6 !$$! . + 0 G + 0 ! 8!')9 8!$$:9 H * . -
# A 0 !$$M!$$ . + 0 G + 0 !8!$)9 8!$$9 H . + 6 / / ; H ; 6
B / = 8 9 + "
+ . + A0 * 2 - , ;S = , . !$'" / 5 , 6, , , , 2 5 ; -6 " ! 8!$'9 . + 0 + A 0 !$$$ +
, , . +6 !$$$ 0 E2
F / E2 , ,
G 80 B *2 9 - 2 - , !$'" * B
8 @& 02
5 = 9 . F , !$'( + + 2
+ / 0 ,
6
& H ; 6 , !( !) 8!$'"9 + / 6 / 6 B 01 ,
* 2 T 2 6# - , 2
2 * ,6 ) 8!$'(9 / H / 2
F / , ,
2 # @ 2 2 , H B " 8!$':9 @ .
E,2 - , ! . G " 8= , 9 - 2, - !$") !":M!( . H / + /
* F 56
D , , . G 8 5 E6
/ / 9 .B. - / B 5F !$'' !$M!: E,2 -
2
, ,6 H 2 : :$ 8!$$9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
!)' . + 6
* 5 ;
, ,
2 2 H 2 : ': 8!$9 !)$ 0 E 1
- , 2
& F * , ! 8!$9 !( F * /
0 E 1 6 2 , 22 6 6 2 H - + ) "" 8!$')9 !(! . . 6 6 ,
, 6 -6 ; * ( :! 8!$'9 !( = E F = E E B
B 0 G , 6 , H * ): -": 8!$''9 !(: H . , & H * ) 8!$'(9 !() - - F26 ; 2 # , H 2 * 0 :8 9 0"$ 8!$'9 !(( - - F26
, 85 / - 9 2 . , - 26 &
G !$'( !:!M!: !(" . . 5 * , , 85 / - 9 2 . , - 26 &
G !$'( '!M'' !( E E * 0 0 B B 2
. B - 2 6 6 , 2 H * , ( 8!$$9 !(' , , H - 2 : $) 8!$')9 !($ E 0 .
H - G ? 3 2 , H - 2 - 2 : !" 8!$'(9 !"
B? 2 @3 , 2
2 , , H - 2 0 !:) 8!$':9 !"! + + 6
H H , ; , & 22 6
/ H :( !! 8!$'9 !" 0 2 H / 1
+, . # " 2 - 2 = , . !": B / = , 1 6# - 2 6 . 7 C 80 B
B = 9 - 2, - $'( 'M'( !") B * +
- - F26 , 2 , 6 . + 8 " . 8 B .
- E , 9 - 2 - , !$'" ::(M:(:
!"( H @ 5 2 ; ,
2 6 2 6 6# H * , ! : 8!$'"9 !"" H =2 B * 02
F @ / 6 ,
, + 8 ! ! ;- - , F
!$' !" = 02 .2 , 6 " + 8 ! . 7 - / 2 !$') M$ !"' - - F26 - 2 ": ! 8!$'9 !"$ H F B - 2
, ,2 2 , 6 H .2 + . ! :: 8$'"9 ! / =
/ , , 6 6 H !! ) 8!$'"9 !! @ 0 2 .2 , 6
# . # , F I 5 , - !$': ):M( ! B / +
F * , * >
, , 2 / H - 2 - " " 8!$')9 !: B / +
F * , * >
, , 2 - / H - 2 - " ) 8!$')9 !) / 0 = ,
. 2 @
2 .
/ -
3 , 2 , H 2 * 0 :( ! 8$'9 !( 0 E 2
@ =2 C 6 ,
S & , 2 H 2 * 0 :" !$' 8!$''9 !" H B -
, , , 6 H + - 2 :! !' 8!$:9 ! A 0 - 2 . * 7 C 0 * A 0 - 2 . B !$'' )$M( !' A0 / . 2,
2 , , A 0 " "=6, 0 .2 & + 2 ? , G , #
2 6 8+9
/ @ @ 22 & .
B 2 @ , / + / *&02 E + / @-;*@ @ 2, %
2 2 -B;.B 6 2 6 2 6 ; / *
02
- 2 I A?
0 , 2 6 * *+ , 0 - , 2 6 * 5 + 2 2 , 0 5 2 6 2 + 2,
@ F6 + 2 2 W . - 2 2
,
=
2 & 2 + 2 02
@ F6 + 2 , 2 6
+ 2
B 2
@ F6 ,
! 2,
2 0 ,- , + 6 2 , 0 E> 2 . / 2, 2 2 622 ? 2 6 E*@ 2 /6
2 2 F 0 , 2 2 8*.059 22 & , 2
, 2 2 6 , 21
F @ & F62 *&02 E 22 1 , F62 2 , ;
* - 2 6
26 @A-;*@ 5, 2 8*.059 2,
. 2 6
2
,
02
* 2 4 6
0
., G / , 2 /
02
* * 2 4 6
;B+;.F; @ 2.: ; / B 6 ? ;E :
?
- - 2 F 22 1 ? , 2 -
8 9 .
B 2 2 2 2 -
+ 2 , 2 * *+ 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
* *
. ! ? . 2
- 2
- 2162 B 2 B 2 & +/ B
2 2 + / 2
* /& % * *
B
B , & B 2 B - B B &
F
/ 2
12 &2 B B &2
+ B ; . . / , % . *
B
+2 F B
01
0 2
02
02
0 0
02 06 ,
/12 - 1 2
22
E
*
G =
Q &
. ?
! 1 2
* 0 *& = 2 +2 F B
.6 + 2 + /
+ 2 ,
, 6& 2 +
26 6 F & 2 6 . > - , 2 26
2 6 , . / + , 622 + 6 2 0 E> 2 26 , 2 . , 2 6 0 12W +G - 6& , 8 9 ?
- 6& 6 6 B0G B 2 6 26
.6 2 , 0 2 . - 6 ?
# , W W W 2
0, 7 6 2
6 2 4 , 2 7 2 2
, 2 2 6 4 3 6
6 , 2 2
2
*) - & 2 &&! 2 +& * .& ! $# ,6 66 , 6 2 2 , & : 2 B 2 ,6 6 6 2 6 , , ,
,2 O$!P ,2 6 2 2 2 , 4 85, !9 27 , 4
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
4 2 2 /6 , 2 7 4 26
,6 7 2
) +& 2 $&# 2 . & - 7
2 2 ,6 2 2 6 6 2 ,6 2
2 2 , 6 2
,6 2 2 6
2 6 2 22 2 2 6 8+9
2 2 6
, 1 LL , >> 6
,
, 3 2 , 2 2 , 4
1$) ? 0 2 26 6 , 6 2 6 6 2B 2 2 6 262 , ,6
, 2 2 +
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
E
O!!P 6
, , , 2 2 LL 2 >> & , , 4 2,6 2 ; 7 &2 22 , 6 2 6 2 .: 2 6 8;E:9
22 , / , 2 , 6 ,6 22 , O!P LL 2
1 >> 2 6 2 7 6 , 7 6 22 , O!:P 2 22 , 6 ,
2 6 6 , 2 ,6 2 2
2 6 , 2 , , O!)P 2 LL 2 1 >> , , 6 2 2 6 2 , , 8.B9 2 2 , O!(!"P ; 2 LL 2 1 >> 2 6 2, 2 6 , , 2 , ,2 O!P 2 2 , , ,
6 2 1 2 , 2
, 6 O!'!$P 2 22 6 22 2 2 , 6 2 6
6 - OP
, , 5 2
6 & , 6 ! ,WF 2 2 , S
2 B
2 , 6 6 , , 2 , , 2 1 2 2 2 2 6 6 2 6 , 2 6 8/0@9 /0@ ? 6 6 , 6 ,
2 2 6 2 , , , 2 OP . 6
6 2 2 2 2, , , 2
6 2 7 2 2 2 6 , 2
2 2 2 S
2 , & 2 , , , ,6 ,
& 7 2 6 6 2 2
2
, ,6 0 2 , 1 ,
4 6 2 6 2 , ,
") 9 # 2 . & -
) -+0. .+/"./+
2 S
& 6 2 2 6 2 22 2 . 2 6 8.+;9
2 26 2 8 0;9 - 6
2 +
6 & 22 & 6 2
222 , 2 2 6 ,66 , 6 B 2 6 2 &2 4 ,66 & 2 2 , 6 O!P *66 2 6 , 2 6 ? , 6 2 2
2
2 2 , ,
2
4 2
6 , 6 -
62 2 ? 6
66
2 O:)P 5, 2 6 4 2
6
7
0
6 2 2 &
&2
6 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
1$) 0 2 6 82 4 9
6 8 & &2 9 6 8 26
6 2 9
4 6 8 3 2 9 85 2 B ""9
2 6 -
6,
2 6 8 2 9 2 2 2 ,6 4 , - 2 6 6
, 1 2 6 4 6 6 ,
, 2 6 2 6 2 2 , , 6 2 ,6 , 2 ,66 2 6 2 2 & , 3
,66 2 O!P ,6 2
2 , 6
# 6 =
6 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
7 ,
2 , 2
26 6 2 , 2 2 6 7 2 6 & 6 6 2 26 , 6 6
2 ,
6 6
2 O(P = & 2
, ,
4 66 & 6 2 , 6 6 6 2 , 2 + , 2 ,6
, 6 & !( W2 O(P 2 , 6 6 2 2 , , + ,
2
,6 2
, 6 ,
, 6
,
2 ,
, , 2
6) %"*% * "*/ 01 -+0. .*47*.0 2 & 6 26 6 2 1 , 2 2 , , 26 26
, 2 22 6
5, :
D6 , 2 2
1 O"M:P
*) " ,! - !> + 1 , 89
, , 2 4 6 , 2 , ,66 0 2 4 @5
6 2 ,
,
2 00 , 6 6 , 2 2 6 4 6 , OP
2 2 2 22 6 6 2
4 6 8.@9 7 , 2 2 6 .@ 4
2 3 2 2 , 2 2
3 6 6 6 1 8.Q@9 6 , 8@59 6 , 00 800.*@9 6 8-9
2 6 2 , 6 8@..9 ; , .@ , 6 00-*@
@5
22 6 , 4 6 2 , 7 2 6 62 , , 00-*@
@5 6 ; 2 , .@ , 6 6 6 2
6 2 OP 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
@5 6 2 4 6 2 7 6 +
2 6 ./' 2 2 2 6 , . O'P
6 = 1, O$P @5
.Q@ 2 6 2 , 6
6 2 , 2
2 2 2 , 1
,,
6 6 2
4 6 2
) # ! $&! *&,# *# /6 6 2 7 6 6 3 , 6 2 2 2 ,6 2 /6 26 , 6 , 2
2
6 4 , , 8 9
/, F 8/F9 B , 6 , 22 2 , 6 2
6 2 ,6 O('P /6 2 , 6
,6 , 4 6 2 , 3 O'P , , 6 6 ,6 7
4 6 , 6 6 S 2 .6 O'!P
6 6
6 5 6 2 6 26
, 2 2 , 6 /, 6
, 2 2
2 2 2 ,
S 2 6 5 6 2 2
6% 2 2 26 ? 6
6 2 S 2
6 6 7
, 6
, , @&2
6 6 6 2 , 2 8*+9 2 6 6 21
2 , ,
6 *+ 6 1 2 6
6 E
6 *+
6 O'P A ,
6 2 6 2 6 6
7 6 6
6 2 6 ,, , 8 2 9 2 *+ ? 6 2 , , 6 6
6 *+ &2
6 *11 0
2 2
6 & 6 6 2 , 4 6 . 2 6 O':P 6 3 6 , . / 2 2
6 & 6
6
6 & 6 / 2 2 , 2 6 2 6 2 2 2 6 2 2 26 , 6 6 2 2
0 O')P 4
, , , 8 2 2
9 162 22 6 8@F09 2
6 @F0 2
,6
, ,
4 7 @F0 6 2 ,
6 @F0 66 2 4 6 2 ,
2 7
, 2 6 ,, 2 , , 22 6 7 2 2 7
, , 7 6 , % 6 4 6 2 2 6 + 2 6 2 6 26 2 , 6 , 6 2 26
2 6 7 6 , 6 , 7 22 6 4 6 2 @F0 26
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
4 6 2 2
7 2 7
, , 66 , 22 6 162 0 &2
4 O'('"P
) 0 .&
, , 2 4 26 , &
, 1 , 2 2 3
, 2 6 80.9 6 2 , , &
6 6 & 1 2
O'''P 2, 8 B9 6 6 2 2
6
,
6 2
O'$P F O$P 2 2 2 , 0 2 2 2 6 6
, ,, ,
- & , 2 5 2 & , 6 1 2 ,
,, ,
. 2 2 6 1 ,66 O$!P @ 162 , 26 61 6 2 ,
7 ,2 2 2 1 - 2
, 6 O$P 6 , 2 , 2 2 6 +-F.
2 2 6 2
& 1 2 2 & D ,
6) 10+%/4*.0 *--+0*" .0 -+0. .*47*.0 2 2 2 , ,
2 26 2 2
- 6 2 , ,
2 , 6 5 2 2 , 2
2 0 G - 2
2 , 6
&
, 6
, O$:$)P 6 & 1 , &2 2 2 7 22 1
2 , O$($"P 4 1 2 2 2 ,6 1 , 6
8 & 9 , 2 ,
, 5 2
, 2
66 2 6 , , 2 + 2 6 6
26 , 2 , M' . 1 6 , 61 26 ,
&2 2 2 6 2 , 2 2 , 6 ,
*) - ! & + 2& 2 6 26 , 6 2 *6
6
2
, , 6 1 2 2 & 26 2 3
1 , 1 , ,
&
2 8 1 ,9
6
8 1 ,9 6 6 @ 2
,
26 ,6 D 6
2 6 : 7
5
& 2 5
1 26
,
, .
2 6
2 , 6 , / 2 6
2 3 O!(P ,
2 2 & , 2 2 * 62 1 = ,
+ O!"P 2 2 1 6 2 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 2
: 6 2
2 2 + 2 2 , 2 2 2 2 O!!'P
& 7 6
26
6 2 2 , + 2 2 2 2 2
2 ,
2 2 6 , ,6 2 # 6
) - !> 2 6 ,
6 6 6 ,
, 4 2 ,
O!:)M!:"P 6 5 2 B 6 2 6 ,
,
1 , 6
, 4
, 6 , O!!P , 2 61 2 2 2 4 2 ,6 2 & , . 6 1
6 2 6 ,
, 1
2 1 1 , 2 61 6 2 3 , 6 2 6 4 6 2 6 2 3 . 2 = 1
. 2 O!)!:!:'P , 2 6 6 , , 6 2 2 . ,6
2
6 6 , 61 2 2 2 2
A 6 2 7 2 6 66 2 61 2 & N O!:$P 2 2 2& 2 2 6 2 2 6 @& 1 1 , 2 , & 6 66 8-G-9 6 6 ,6
2
02 1 ,
, 2 2 , 6 2 8 9 6 61 2 , 2 61 6 2 , 2 26 , . 2 2 6 6 2
6 / , , 22 6
61 2
2 2 / , , 6
6 , , 2 2 6
6 2 3 , 2
6 6 6 .
. , O!)P
4 2 1
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 22 1 # 89 6 2
, 2 2 21 , 61 89 2 , 2 , , 2 89 2 7 2 6 8 6 !N9
8 9 2
2
2 21 2 , 61
B !)!M!):
) # #$ 2 - - &&! = 2 6 6 , , 6 7
1
6 2 0 4 26 , 6 6 , 6 1
6 , 2 , 61 D
62 0 6 6 , , D
1
, 1
2 6 & 6 1 2 2
61 0 G. 6 6 2
, , 6 6 , ,
7 2
6 , 21 & ,
6 W
6
0 G/ 2 6
6 , 6 1 , 6 6 ,
6 6 & 3 0 6
6 ' 2 2 6 1
- O!))!)(P
3
2 6
6 6 , , 6 6 , 6
6 6 2 1 6 , 6 6 1 , ,
2 1
2 O!)"P
O!)P 6 6
6 , 2 , 2 8*+9
2 , 8 -9
!N 8 W 9 6 *+ 2
,, , , 6 6 , 6 M '(N / O!)'P 3 ,
2 6 , , 6 , & 2 +, 6 , 2 , & 2 1 2
, 6
F O!)$P 6 6 , 8F+9 , 6
6 ,
, 2 2 ,
!N 6 ' F+ 4 W
6) +5/4*.0+A *-". 01 0."0405A* -*+%*"/."*4 2? 6 2 !$$ = , 2
2 , 2
, , , ,
, 6 , 6 , , 2 6 , 7 LL,>> 4 ,
- + 0
2 26 , . 5 B , ! - "M"' B , 6
,6 , & 2
2 6 . /, @
B 8./@B9 A0 5
, 2 859 B , 6 , 2
, 8/F9 ./@B
, 8 9 2 2 2 6 . , @
B 8.@B9 5 /, 6 ./@B 7
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
7 2 2 6 @ ,
2 2 7 4 2 2 2 2 5 2
5
26 5 % 6 , 2
26 2 2 6 5 /F 6 22 2 , 2 22 1 6 8-9
6 5 2 , 2 2 2 ,
. 5 B , 8.5B9 , 2 , 5 2 , LL >> , 6 ./@B , , 2
, LL >> ,
& ./@B , 6 2 2
2 6 , , 7 5 2
LL >> , 2
6 2
, 6 , A 0
- 2 2 ./@B
# - . . 1 . F A - /, 8!$$9 - . -
, ,
/, - 6 B 2 ,6 8!$'(9
- .
, + 2 A 8!$$9 6 , 6
6
2 2 2 1 , 6 4 2 3 , 2 1
22 , 76 2 1 2 2 3
. + 2 1 8.+9 , 1 6
2 1 2 , 6
6 2 , , # A 0 @
A
H 3 2 ,
,
22
@&2 , 89 .+ C"/ 0 7 #
,W,
89 .+ C(# G 6 ,6 2 2 2 , * 6 2
0 G O (('P , , , 6 2 26 6 2 ./@B # #WW , W W, 2 22 6
, ,
,6 OP
6) 640-%. -+0. +/5 46+A 2 , &
2 6 , , 2 1 &
6 6 2
2 , ,
, 6 D 6 O!(M!()P 66 2 6 2 6 2
? 2
2 6 2 02 2 2 , 2 22 1 6 2 7 2 7
W 22 , 6
& -2 & 26 , 26 2 6 , 2 2, 6 , 2 ; 22 6 , , & 6 6 ,6 8-@*9 2 7 2 2 , O!((P -@* 2 7 8-@*6 9 2
22 , 6 2 6
2 ,6 O!("P 2 2 -@*6 26
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 6 2 2
-@* 2 , , ,2 7 6 6
, > 4 2 2
& 2 2 -@*6
, , , 6
162 -@*6 2 8-@*9 7 2 2 2 7 6 6
2
7 , 5 -@*6 2 2 , 6 6 2 , 8-@* * .059 O!(P &2 6 6 , 2 , 6 O!('P , ,6 62 M 2 6 6
7 5 6 2 ? 68 ,6 9 2 2
2 : 6 2 , 2 , 2 6 2 2
2 , 2 6 2 2 6 6 2 O!($M!"!P
6 , 6 6 2 , 2
6 0 2 , 6 2
&
2 , +
, 2
D 6 ,
6 2 6 ,
& 6 6 6 ?
2 ? 6 2 6 2 = ? , , 2
6 2
7
2 ,6 2 6 6 , 2 4 8 6 69 - 6 , 2
2 6 5 6 # 2 6
162
2 % 2 6
, 2 6 2 6 & , , ,
,
S 2 2 O!"P 6 2 2 , 2 6
162 2 6 , 2 1 , 2 M , 2 8F+MB+9 , 8 2 &6
9 2 6 6 , 2 , , !
26
& 6 , 2 2 O!(:P - 2
O!":P
6 ,
2 2 6 , 6 6 5,
B ;>E
6 5 6 1 < / $ :(! 8!$$!9 $ H - + , F F ,? E F 0 B 0
5 ; 0 , , , 6 1 6
2 6 ! /!: /: /
/: - @ , 89 !( 8!$''9 $' B 6 =
/ 0 . , 0
2 1 8+ 9 2
0 () ) 8!$''9 $$ + 5 5 E 2 - -
- 2 . 2
# 2 6 2 ,
1 / 2 / 6 "( !)" 8!$''9 ! H H B B .8 9 , 8 9
. 2 , 6 2? 2 & 2 6 6 6 / 2 H ("8!9 ( 8!$''9 !! . + 0 0 6
2 / ,6 ' :' 8!$$9 ! B - 2
+ , 6 5 2 , 2 # + 2 , 2
2 , "
8 * , . . 8
F 9 . 0 , + F 6 . 0 , + !$'$ :M:! !: T F2 H ,
H F .
& 2 &
2 2 6 +@B H - 2 0 '"8!!9 !( 8!$$9 !) / G
E 21 ,
* 8 ! ! 8 @ . , 9 BF - ;& !$'$ !M) !( 0 2 3 0 1 6
"
- /# ) 3 / . . 2 8 H
.
, 9 - 2 - !$$ "(M'( !" H = ,
+ - 2
# 0 6
1 H - 0 ) 8 9 0 8!$''9 ! B - 2
, 6 - 2
, H - 2 - 2 )) 8 !9 !' 8!$$9 !' +
0 E @ B 2 2 - /# ) 3 / . . 2 8 H 2
.
, 9 - 2 - !$$ $M::
!$ . F
@ 0 2 6
H - 2 0 '' )'$ 8!$$$9 !! + B . B F ,
E 0 ,, ,
2 6
H - 2 0 ': !"" 8!$$)9 !!! 5 5 B + + 6
+ F 5 2 2 6 2 6# . 1 , 2 /6 . 2 :! : 8!$''9 !! 26 ; B 0 2 62
H H 2 5 1 162
. 6,6 ))" 8!$'(9 !!: - F - . .B. . B / 2 / ( '! 8!$$9 !!) . + + , 6 , / * E / 6
B - 2 0 < 6 6 2 , , 61 6 2 , , 2 - 2 B ! "$ 8!$$(9 !!( E 1 0
@3 2
6 6 1 162
, 1 6 , . 2 - 2 / 869 ) ( 8!$$)9 !!" / E + 0 F
B
@ '
2 6
, 2 , . 2 2, H - 2 0 ' !" 8!$$'9 !! B , = H + 2 . , @ / 6
. 22 D &
6 &6 6 6 &
6 1 2 ,* 2 6 8 !9 - 2 B $ "" 8!$$9 !!' 0 H -
H 5 . 0 1 ,
6 ,
61 , 7 1 0 , 6 / 2 /6 :: )"( 8!$$:9 !!$ H 5 . F .
H + . 0 1 , , 1 6 ,# . 1 /2 /6 $: !$ 8!$'9 ! H 5 . / F .
H + . 0 1 , 6 , ,
, W 2 2& . 6,6 ) )(( 8!$'9 !! H 5 .
H + . 6 6 / 2 6 ' :$!" 8!$'$9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
! H + . H 5 . F .
H , 6 1 ,
6 2 Y 2 2
1 , 2 . 6,6 !$ 8!$$9 !: 5 5 F , 2 1 , / ,6 ! (: 8!$$)9 !) . , 5 2 , 2 4
62 0 " !$) 8!$$(9 !( 0 -
- B @3 , 2 6 61 2 , 2 6 - 2 B !)8(9 ($! 8!$$9 !" H + . H 5 .
F . 7 6
B -6 " : 8!$$'9 ! @ ; = - 3
. . + F61 2 # , D , 2 6 6 ,
2 H - 2 0 ''89 "'' 8!$$$9 !' 0 F
F * 5 1 6 ,# -
. * 8 " G 8E@ + F 2
F2 9 !$$: !":M:: !$ + B . E * . 4 B . 2 . +
E * @3 & 6
6 1 2 , 2 H - 2 0 ' !)! 8!$$'9 !: E 1 0
@3 2
6 6 1 162
, 1 6 , . 2 - 2 / 869 ) ( 8!$$)9 !:! E 1 0
0 E?2 1 , 3 2 & 1
6 , 6 , 8F+9 6
, 2 - 2 B ! ':' 8!$$(9 !: = B
- & , 61 # @3 6 H - 2 0 '"8!!9 !!$' 8!$$9 !:: / F / + / 2
+ F , @3 2
,, , 1 " 8F"9 61
, - 2 : :: 8!$$'9 !:) H + . F .
H 5 . - , 6 2 # 2 6 /- 2 "8!9 ' 8!$$:9 !:( 0 ,
H 5 . . , 3 6
6 2 6 ,
6
,, ,
, 1 , 6 ,
6 /6 H ! 8!$$"9
!:" 0 = B
.
, E
H 5 . @3 6 , 2
#2 2 6
2,
/ 2 /6 :(' !! 8!$$'9 !: F B6 H - @ . B
6 3 2
2 6 1 2 6 ? , # =F5 , 6 / 0
) :: 8!$$!9 !:' / . +
* Q, 7 , 2
2 2 - 2 B !! )! 8!$$)9 !:$ F
@ + , 4 6 61 - 2 .2 C 6 ! 8!$$'9 !) H 5 .
/ 0 . , F61 2 . " ., ., " 8E
G = 9 2 - / 3 * F# !$$" !$$M") !)! = = , F61
2 2 H - 2 : ! 89 !) F B 6
H 6 *2" .q$ 2 . !$$$ !): - 5 1 6 , # - 2
6 * 8H .
B F , 9 .0 062 2 0 (" !$$: !M!:: !)) 0 1
0 H - 6 6 6 , , 6 6 ,# @3 H - 2 0 ''8:9 :(! 8!$$$9 !)( 0 1
0 H - 3
& 6 1 , 3 H - 2 0 ''8:9 :" 8!$$$9 !)" 2 . . +
B - 2 5 6 6 6 6 , 2 # 2 2 , 2
6 2 , - 2 B !!8!9 ! 8!$$)9 !) 5 - , 6
0 = + 0 6
6 , 4 2 2 , 2 H - 2 0 '89 !( 8!$$'9 !)' H / 0 E B +
. B 3
2 6 , H - 2 - 2 )"8"9 )(' 8!$$)9 !)$
* F 0 6
6 6 , 6 H - 2 0 ''89 !$$ 8!$$$9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
!( - F 02 = . *
* = B 6# . < 8(9
, B ' (: 8!$$9 !(! H 0 -
B - 1 B , 6# 89 2 6 6
6 2 , B ' !$ 8!$$9 !( B F ,
- , 6 6 2 /2 @ , 0 / !" : 8!$$9 !(: 0 0 6 6 2 2 H - 2 - 2 )) 8 !9 !'" 8!$$9 !() G + F . 8 ! ) !$$ !(( E ? , 6 6 ,6
62 , , B ! $! 8!$$:9 !(" F 0 F . . . 0 =
5 - , , ,
5 ? , 6 6 ,6# 2 ? , 2
2
/ ? , . 2 ! $: 8!$$$9 !( ; / E / 2 0 F F * -, H / +2 ,
H . 1
6 2 6 -@*6 *.05 - 2 B !: $$" 8!$$"9 !(' ; - 0 .
B F , . 2 6 6 2 68 9W
2 - 2 B $ : 8!$$9 !($ H F .
H H 0 2 2 2 , 2
2 , 2 - B !:8!9 !)") 8!$$"9 !" E * . 4 + B . B . . . +
E * ; 2 2 , 2
72 6 , 62 H - 2 0 ''89 !"" 8!$$'9 !"! / 2 E
@ 5 D ,
2 , 6 2 H . B ! !$ 8!$$9 !" . H / 2 ;
0- - 2 0 :! 8!$$9 !": F - 2
0 0 . - 2 : : 8!$$9 !") *
2 6 , 6 H - 2 0 '$89 $) 89 !"( . + 6 0 6 . 2 @ , '8:'9 )$ 89
Chapter 23 The Pharmacist and Veterinary Pharmaceutical Dosage Forms J. Patrick McDonnell * . ! # , , )/
Lisa Blair Banker ! ,
$
, )
) .+0 /".0 *) 6# - &~& & 0,,8 2 6
2 2 2 6 2 2
2 , # !
@ 2 , 2 + > 8+9 2 0 0 6 2 A 0 !$$$ R): 2 > O!P B + 2 2 2 2 R)$ 2
2 &2 6 N
, 2
:N , : Q 2 26
6 2 , , 80 . !9 2 2 6
6 22
6 2
2 &2 6 ('N A 0 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
G 6 > !$$ 6 OP 2 2 A 0 # . # ($ 2
,# (: 2
/ # !" 2
+ # ) 2
5 , 8 29 2 6
2 2 2 A0 2 , , 0 0 !$$$ , 2 # +,# ('! 2
.
# $' 2
6 # ' 2
- 6# 2
2 , LL >> ,
) 1 *, 2 , 2 2 2 ,6 2
, , 2
2& 8 6 / 2 9 5
2& 8 6 2 9 2
,
& 2 26 6 2 2 2 6 6 2 , 6 , 2
, 26 , 2 6 , 8 ,
6 9 2 + 2? 6 , 2 2 6 2 2 2 2 2 2
2 , 2 2> 6 2 2 2& 2 , , 2 22 2 2& 1 , 8 , , 2 2 2 ,
2 2
,9 , , 6
6 , 2 7 ,
6 2
2 26
, D
,
, , ,
& 2, 2 2 2 &
2&
1 6 2 2 , & 1 , 6 2 2 2 ,
4 2 6 , 2 2& & (N 2 2 6 , 6 2
6 O!:P @&2 2 ,
2 2 D
,
6 & 2
2& 6
, 4 6 2 4 6 2& 2&
, @&2 2 5
6 5 2 , 2&
# !
:
)
(
"
, 2& , 7 # , 2&
, !( 2 4 ,
#
, 2 ? , 2 2 ,
6 , 26 4 @ , # 7 , , , 1
D , 2
, 6 2 , 2 21 2& ,
, 2&
4 + & 2 # 4 6 2 6 2 1 2& 2 2 2 1 2& 5 # 2 2 2&
4 2 2 2 / , , 8 , 1
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 D 9
2& 2 2 2&
2 2 , 2 6 2
2& , 2 2& !$$$ 6 2 2& 6 , 2
2 6 2& 8 6 / 2 9 2 , 2 26 6 4 6 , 2 2 2 , 2
, 6
@ 26 2 2 ,
") '$
%&
22 2 2 , 2 D , , 2 2 # 89 6 4
,
6 , 89 6 , ?
, , 2 , , 2 , , , 6 2 6 26 , 2 2 2 6 6
, 2 6 0 2 2 6 2 ,
6 26 2 2 2 6 2 2 , 2 , , 2 2 2 2 2 2 , 6 2 2 6 2 22
A 0 D 8 4 , 9 ! , D , = 2 6
, 4
2 2
, 2 2 3 , 2 , 3 6 +
6 6
6 , 6
6 6 2 , & 26
,
, , &
2 O!)P 2 6 2 , 2 2 2 2 , ,
( .
:M) . 2 , 8, 1 6 2 9 2
O!(P
, 6 , 4 , , 2 O!"P . , 2 , 4 , 6 6 1
, 2 2 2 , ,
, ,
) 0! - 5! -
, 2D 2 2 2 D & 6 , , 1 , , , , 2
& 2 2> 2 6 4 2 2 , 2 6
6 2 , 2
6 , 6 , 6
6 , 2 6
, . 2 O!P# !
: ) (
= 2
82 9 2
, = ? 2 6 , D 1 2 ? , 2 ; 6 2 2 2 & 2 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 2 , , 4 ,
, 4 &
& 6 2 ,
2 *6 ,6
6 , 2
62 6
6 2 6 , 22 2 4 , 2 2 6 & ; , , , 2 2 2
& , 2 2 2
*6 6 ,6
6 6 ,6 &6 6 62 8. &2 59 , . , , 2 ? 6 2 2 2 6 ,
6 2
2 2 , ,
2
2
2 6 4 02 2 2 2 6 6 , 2 2> 2 3 6
) & . $ - & + 2 2 6
, ,
2
>
4 2 LL ,>> 2 6 2 &2 6 ! D 2 2 D , , 8 " ! :' 9 "
= , , D ,
, ,
2
D 2 2 , 2 6 , 4 2 2> LL ,>> 6 ,
, , 6 4 , 2 6 , , 2 2 2 , 2 , ,
1 2 , 2 , 2? 2 26 2 , , 2 2
, ,
& 2 , 2 7
2 2
, , 2
,
2 4 2
1) . &! $ 1 4 , 2 2 5 6 2
, # 89 89 , 89
8 9 D
2
&
"- "- ! 4 3 6 2 6 , 2> 2 2 02 2 2 2 D
, 6 D
2 , 2& > 6 & , 2 6 ,
+ 8 2 9 2 2 6 2 , 2 ,
2 6 &
2 6 , 2 O!'P# !
: ) (
B 2
2 , 2, ?
8 9 2 4
6 2 6 6 6 8 4 1 9 0 6 2 2 6 6 2 , 0 2 4
. . , , , 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 2 , , , 6
,
, , , 2 2 2 6 , 2 ,
, 6 , 5 , , 6 , 6 5 6
, , 2 ; , 2? 6 , 2
5 2 2
, & 6 2 2 , , ,
, , 2 2 ,
, 22 2 2 , , 2 6 2 2 ,
2 6 , ,
2
2
& 2 & O!$P , 2 ,
2 2
* , 2 2 2 2 2 2 8 ,
9
2 , 2
2 6 D
, #
, /
1 2 6 , 4 2& , 6
7 2 ? 2>
2 , , 0 6 2 2, 2 6
2 , LL2>> 2 ,
D
2, , 2 6 6 6
- , , 6 2 2 , 6 829 &
,
D OP
5) %&!! $ 1 02 ,
, 2 1 2
6 2 26 2
- 2 2
, 2 2 6 02 2 6
2 > 26 1
,
2 2 E 6 2
1 2 - 2 2 5 6 ,
4 3 A 6 4 & 2
6 , 6 , 0 , 2
, 6 26 > , 6 2 = 2 , 3
2
, 6 2
) 0, " $ 02 ; . 8;.9 , 2 2 6 2 2
3 , 6 2 , 6 3 2 D22 6 ,
5 & 2 , 26 2 2&2 2
:( 2, :M:(
6 , ,
6 2 , 2 6 )M" . 26 , 4 :( 2, < 6 2 1 6 6 2 0 - /21 2 6 , 2 4 6 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
;. , ,6 & 2 2 6
6
, 6 2 6 2 2 ,
, 6
2 8/ 619 , , !M 2,
6 , : 2
6 2 , 2 , . 2 , , , , . 2 2 2 , 2 2 , - /2
22 2 1 8 2 9 2 , , F 2 2 26 6 2 8. 09 & , 2 6 , 2 6 26 3 2 2
2, 2 62 6 6 2 6 , 2 2 2 2 , !M)
, , 6
2 = 26 2 ,
& - 2 , 6 2 2 26 2 2
,
2 3 2 2 F 4 & 2 , 3 , 2 62 2 2
5 2 &
2 &
6
2
26 , ? , 2> 6 . 2
26 2 , 6 3 6
2 !
22
, 4 ,
2 2
) /)) +5/4*.0+A +C/+%. 10+ *%*4 +/5 A 0 . G 6 5
, 2 859
. ! ?
0 , A 02 2
, 2
E
2 6 6 2 . 2 2 . 2 - & 2
, /2 6 F 2 8& 9
5
.
.
!M( 2, 4 )' ! 2,, 6 ( 6 !( 2, 4 ' M) 2,, 8 !( 2,9 4 ' M) 2, ! 2,, M) 2,, 6 !M 2F, 4 )M" !M 2F, 4 )'M 'M!" 2,, M! 2F
!M!( 2,, 4 'M! !M( 2, 4 ! 2,, 6 ( 6 !(M( 2, 4 ' M) 2,, 4 ' )M' 2,, < (M!( 2, A ( 2, < 4 !M 2F, 4 )M" !M 2F, < 4 !M 2,, < M" 2F
# 02 2,, 2, 2 # 5 2 B ' 2 2 7 22
, 4 6
6
2
, &,6 2,6
2 , , 2 6 + 2 5 0 6 2 2
2 , , 2 5 2 5:(" 2 , 8 9 2 , , 2 6 2 5 2 5 !$ 2 5 4 2 5I.
. 5 B , O!P / 7 2 , . G 6 26 4 2 , - * , - , OP , 6 2 2 5 4 2 6 2 , 4 2
2
, 2 2 2 4 6 2 , & 2 2 6 ,
2 , 6 , 6 2
, ,6 22
2 6 2
, 5
, .2
, & , , 2 6 , , 5 2
, 2 , 89 , 2 2 89
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, ,2 89 , 2 6 2 2 8 9
3 & 4 2
26 , 2 2
, 6 , 2 26 2
, . ,
2 2 2 , 2 6 8@09 2 1 1 1
26 0 , 2 6 , , 2
4 2 F , 2 2
6
, 2 2 2 O:P# ! 2
, 89 :
& ) ( . 6 2 " = 2 2 , 2 2 ,, 2 2
26 2
, 2
6) "0"4/0 2 , , 2 2 &
, 2 2
6 4 2
4 222
6,6
2 , , , 2 6,6 6 , 1 2 6 , 6 2 2 2
6 26 2
6 2 2 82 29 2, 82 29 8 2 9
2 8 , 29
2 2
6 6
26 2 2
26 6 6 , 2 2
,
6 , , 6 , , 2
22 6 6
!
!! !
!: !)
!(
!"
*":0 4 5%. , B 2 6 , 2
0 5 F , - ,
!
+1+" !' ! 5 3 2 + - 0 B !$$$ 8:9 H ( ( A 0 - ; 2, 0 / G !$$ : - 0 G !' ! 80 , !$"$9 ) H -
. , - 26 0 6 F B - , 2 - 2 ) ! 8!$"$9 ( A 6 / . , !$M " 0 ;2 0 A 6 0 - 26 / M! ! A 6 . , - 26 G ) 80 , !$''9 ' 0 5 F , G 6 .22 6 - 26 - - !
.22 6 - 2 $8)9 : 8H 6 , 9 $ H -
G 6 2 , 2 * 0
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
!$
!
:
/
. B !$$( 'M'' H /,,
0 / /
, 2 * 3 " . *
8* , 6 @ +
H 2
/,, @ 9 !$$' $M / 5 5
2 , ., F !$" H / , 5 2 , , 5 2 2 5 2 G 6 , 5 2 8H / , 9 !$': !:$M!) = F F * & , ,
5 0 / B 6 H !$" ! = F F 5 2 , * 5 = 5 2 G 6 , 5 2 8H / , 9 !$': !$ , 0 6 * . G 6 5
, 2 5 B !$$ M: + F 2
@ B 2 + , 5 2# 0 6 B 4 2 2 + - ,
@ 8 . 9 2
- 2 = , . !$' !:: H / , 5 2 , , 5 2 2 5 2 G 6 , 5 2 8H / , 9 !$': !(' * - 0 1 , @4 2
5 2 G 6 , 5 2 8H / , 9 !$': $$ * - 5 2 G 6 , 5 2 8H / , 9 !$': !!M! * - 2 + 0 1 6 06 2 2 + - ,
@ 8 . 9 2 - 2 = , . !$' 'M$ . 5 B , ! - (!) 2 , ! . 5 B , ! - !! . * , - 5 - 2 ! * H , .2
, 2 < 6 H - 2 .2
, !8)9 8H 6 , !$$9
Chapter 24 Dietary Supplements Teresa Bailey Klepser * 7 , . , .
) .+0 /".0 / > , 2
6 2
6 2 - 2 , 2
7 3 2
2 6 6 2
6 2 3
8;.9
6 , 2 , , ,
2 6 4 2
, , ? , , 4 6 , , 3
F 6 2 2 ,
) 1.0 *) *!, %& LL 2 >>
4 6 , 2
2 LL2 2 6 2 >> LL 2 >> LL 2 >> 02 , 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2
6 6 2
& 2 , 2 2
2 , 2
O!P
) # ! 6 0 2 +
@ !$$) 7 6 2 # 89 8 9
2 2 ,
6 , # 2 2 2 % 89 6 2 6 , 6 % 89 2 & 2 6 , 6 2 2
, 2 , , , OP
") "$ 6 2 2 6 , , 2 2 2 2
6 - 26 2 6
@&2 2 , , , , ,
0 H > 2
2 2
, , 2 2 ,
2 7
) !,# 1 6 2 6 6 2 &
0& 6 , 2 &2 6 , O:P &2 , 0 -2 .2 & 6 -6 - 2 @ , , 6 2
2 2 2 O)P
, , 2 @ A 0 = & 26 2
26 , 6 , ,
, &2
22 , 6 2
D 2
26 3
&2 2 O("P 6 , 6 , 22
, 2 2 , 2 ,
&2 4 & O("P +6 & 2 , 2 +6 & 6 , +6 & , 1 D &
,
2 02 26
26 , 4
2 3 2 , &2
& O("P *6 ,6 &
, ,6
LL , >> , ,6 2 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2
,6 26
4 , *6 & O(P 02 26 2 6 , 2
2 26 3 , B 22
, M: , & , 2 6 M: , , 2 6 ( , , 4 OP 22
8(M( 2F9 2 6
) - 02 2 2&
3
+
1 (N ,2 6 2 2 2
. .
. . O"P 0 S6 6 6 2 , O"P 02
1
1 , , 0 H >
1 :N 6 , ,
1 )N D ,6
"N +
1 , 2 2 89 7 6 6 26 6 S6
2 6 2
O"P 3
5 2 2 3 % 2? 6 , > 3 , "M! , , &2 6 M( 2, , !' 2, , ! , , 6 3 O"P + 3 , ;
( , , , 4 3 !M , 6 , , O"P + 26 6 1
6 , 6 , 5 1 3 62 2
, 2 2
6 2 3
O"P ; 2 3
) -+6*4" *) *!, %& 6 2 , 6 !$$: @ ,
, 2 6 A 0 & 2 2 2 O'P 6 2
3 6 ,
, 6 2 , , 2 , 2 ,
22
2 , 2 +
5 2 , 7 6 ,
2 ,
2 ,
R:( , (M)$ 6
, 2 , A 6 6
7 , 6 2 1 &2 2 , 6
, 2
2,
, 7 6 &2
A 0 O$P 2 2
, 2 ::'N !$$ )N !$$ O$P & , 2 2, 6 2 , 2 , 2 ,6 ,
2 6 O$P 5 2 2 2 A 0 &2 6 R(! !$$ O$P 6 , 2
2 2 &2 6 !( 2 2 6 2 , 6
2
) # ! , R:) !$$ O!P 2 >
, R() 6 2 O!P !
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
!$$(
, , ,
2
, , , , 2 2 , 0 , ,
6 O:P 0 2 2 !$$$ !
, , , 0 H > , , , , 2 6 , , 6
O!!P
6) .0+A 01 + 6
2 A0 2 2
2
2 2 2 , 6 2 02 2 ,& 2 . 2 + 6 2 2 .
2 2 6 3 6 6 6 , !$ + 6 , 6 A0 5
, 2 859 ,
6) /)) +5/4*.0 *) 1! 1 ( $( " & *& 2 ? @ :2, $ * 2 ? 5 5 ,
.2 85.9 !$:'
E + , 2
2 !$" 4 2 2 2 6
S6 2 , , - 2 , 6 2 2 , , 2 & 6 2 6 6 6 2
6 2 ,
. ! 5 , , 2 6 2 2 6 2 , 6
S6 2 , 2 2 + 2, 6 , 2 6 2
2
6
76 , 2 S6
) # ! *& 2 ?
6 0 2 +
@ 80+@9 !$$) 7 6 2 6 2 2 6 2 S6 6 2 3 6 6 2 2 6 2 3 A
2 2 &2 0 H > 2 , , , 6 6 ,6 2 0 H > , , , 6
2 2 2 S6 2
2 2 6 0 6 +
+ 2 0 : 6 2 , 2 , 6 2 4 , 2 # LL 2
6 5
, 6 >> 0 6 +
+ 2 0 2 2 2 2 6 1 O!P
2 2 , 2 2 , 2 2
7 2 66 2
2
2 ;S 6 0 2 +
7 6 2
") 8 4 !$ 2 # ! H 6 " 5 ,
W 2 6 2
7 7 O!:P
7 LL 6 2 2 2 2 6 , 6 2 6 2 6 2 , 62 2 , 6 2 2 >> O!:P 7 LL 2, , 6 2 6
6 , % & , 2
7 7 >> O!:P 6 2 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 2, , 2 , 5 &2 2 26 2 2 26 2 2 2 , 6 2 ,, 2
2 , 0+@ @&2 , +
B6 < + ,,
B6
,, B6 > O!:P 02 2 6 26 W 2 02 ;. 2 , & 2
, 2
) 1 *= # ! $# x?A -!z /6 6 ! 5 , 6 , 2 6 2 2 0+@
6 , 7
3 ,
6 2
2
6) +5/4*.0 0.+ "0/.+ *) " A
. , 6 6 2 . + - / , , 6 2 2 6 S6
1
6 2 2 2 4 6
2
6 6 , 7 2 8 9 A A0 5
2 7 6 , 6 , , 6 . , 6 2 7 O!)P ; 6 , ,
2 1 . 6& 2, O(P
) 5# 2 , , 2 2 A 0
. = @
2 2 !$' * 2 5 + , 6 * 2 .22 @ , 6 6 2 6 6
S6
7 * 2 .22 @ 2 : 2 , @ , 6 2 / . 6 * 2 .22 @ 22
6
A 0 =
& 2 * 2 2 .2 6 , * 2 6 , 6 A 6 2 6 A 0 O!(P 6 * 2 6 4
3 6 2
1
") $ : $ , 2 !$'$ + , E , , 2 = , - 6
2 22
. 8.9 O!"P 0 = , - 6 2 22
, , , . . 2 , 2 ,
, . 2 ,
. ,
O!"P = , - 6 7 :! . 2 , 3
6) .*+A /--4%. "0"+ / 6 2 & 2 2 , 4 , 2 , 6
, , 6 7 2 6 6 2 5 2 6 6 , , 2 2 , 2 2
2 O!P 6 ,
,
6 2 6 2 2 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
*) /2 # ! 6
2? 6 2 6 ? 3
3 2 O!P 2? 6 , , 2 S 6 8(:N9 6 8"(N9
8('N9 O!P + 6 26
6
, 02 , & O!'P + , , 8 . W 9 2 8! 9 8 . 9 2 6 8 9 8 9
8 " 9 O!'P & 2
6 1 2 2 * 2 5 + , 6 , , , 2 6 1 26 6% 2
A 0 , ,
A 0 6 2 6 1 2 , , 6 0
2 2 , 2 A 0 O!'P + 2 & 8$ 9 , 2
8 9
8 9 O!'P . , ?
, 2 6 2 162
? 6 2 6 O!$M!P 0,
62 2 26 6 : 2 , , O!P F 8 2 . 9
6 2 = , , 2 26 2 26
,6 2
6 2 6
3 2 21 * 2 .22 @ 22
, )M"
6
6 6 2 , 6
OP ,
6 A 0 6
6 + , 8+ 9 6 2 A 0 .2 6 + , 2 2
D 62 2
2
2 O:P + , &2 6 !N
2 6 O)P + S &
6 2 + , 6 + ,
6 6 , 2 2 & , + , 26 2
, 6
,6 / , 2 , + , 2 3 , 0 + , 2 11 D , , , 2 , 6
26 O!')P / 2
3 7 , + , 6
2 02 2 2 + ,
0 H >
LL >> LL- >> 2 2 2
D 2 , LL+ >>
3 , , 2 D 2 + LL >> 2 , 6 + ,
0 H > 5 2 LL >>
) *&, $ 6 !$ A0 - 2 5 2 6 & 4 6 ,
,
O(P - 2 , A0 - 2 8A0-9 5 2 6 8 59
22
A0-
,
6 5 6 6 A0- 5
, 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
5 6 A0- , 6 , 1 6 & 6 6 2 26 A0- 5 2
2 2 A0-
O"P 2 4 6 6 2 , , 26 2 LL
>> 2 ,
, O!"P - 6 2
3 6 6% , ,
, ,
3 3 , 2
% 2 % 6 ,% , %
,%
2 2 , , 26 6 & , ,
2 6 , 3 , 6 , 4 3 , , , , OP . , 2
, (M" 6 , 6 2 , 2
6 , , 7 6 D , 7 % 6 , , , 2 , , OP ' , O'P# B! B) B! B B: B! B B: 2 6B! 2 6B B 2 6B B 2 6B B B B B,! B, B,: B, B,: B! B B! B B! B @ , 3 2, 3 6 2 6 2
6 6 2 OP 3 , , , 3 6 5 &2 B! 3 6 2 B,! 2 6 3 O'P B!
,, 2 B,! 3 OP B! B B B
B O'P * 2 6 2 ,
O'P B,! 2
6 2 B! B 6 O'P ,
D22 6 3 2 , O'P +6
6 3 3 , OP
* , B, 6 3 ,, , 2
B 6 7 , 7 OP 2 , , 2 26 D 3 89
2 2 , , & 2 6 , 6 3 6 2 O'P
") , ,
2 2 2 4 6 @ 6 2 26 6
, 2
,
2 02 4 6 7 6 6 2 , 6 2 2 ; )) !) 8:N9
2 2 2 N 8 , 9
! 8N9
6 O:P * 2 , 8*-9 2 7 4 6
2
,
*- 76 6 2 , 2 5 . 5
&2
,
O$P 02 1
1 6 3 , 6
6 2 O:!P 5 2 2 6 ,, , 6 22+, 2 8$(N . (M!9 F ( 22+, , , 8$(N . :)M$"9
6 2 6 2 6 , 7 , 2 < 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
: 2, F 8$(N . $ !9 8 !9 5 6 2 , 8E 1 9K , , 2 " $ 2, 6 8 4 !'M , 6 , 9 !M! 2 E 2 2 6 A 0 2 2
2 S6 6 22
A 6
A 0
21
2 @
6 !"$ 2 2 , 6
21 2 $ 8- 2& 1 9 !" 2, 6 8$N
N 7 6 9 7 ( 2, 6 " 2 O:P 2 6
6 - 2& 3 2 2 2
62 2 , 6 2 7 0 - 2& A 0 22
2 - 2&
1 & 2 , '(M$(N
6 O!'P . 2 F2
, 2 6 6 2 2
1 2 6 2 8, , 2 , ,9 2 8 2 .9
8, 2
0 9 -
2 * 2 ,
. 2 F2 O::P
) 4 !$ - 26 6 6 + 26 2 6 2 7 , ; 26 2 6 < , , 26 2
82 9 8 9 , , , O:)P 02 26
2
K E 1 < 2 # F - 2 *2+ / * 2 6 $ - 2& 1 < 2 # - 5 5
) %& 2 *& 6 2 2
, 2 2 5 &2 2 2 2 2 ,, 2 6 2 2 #
, 6
, O:(P
( 162 6 O:"P
2 2 26
, (&6, 2 , , 6
2 6 O:"P 0 2 26 2 2 2 7 < (
2 2 89 89 & 162
, &
89 162 162
+* 162 * > 6 2 3 +* 162 2 6
2 2 2 8 9 , 2 , 3
1) " 02 6 2 2 6
22
, , 6 6, 2 2 2 D22 , , 6
O:P 6 6 2
, 6 6 26 22 ,, 6 2 , 2 02 22 ,, ,
O)P 0 H >
, 6 22 ,,
02 26 2 2 - 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
1 1
. 22
, , , 2 , 4 ,
02 6 2 > 3 7 0 H > 26
6%
& , , ,
5) *, G& 6 2 26 22
26 2 ,
, + 26 3 , , 22
26 ,
6 2 , & 2 7 2 , & 6 1
2 6
& 6 2 0 3 26 2
2 2 O:)P + 2 2 26 3 +6
2 2
, , 2 , , , : , , , 6 O:'P 0 3 , & 6 2
G & 6 , & 6 6 2
2 & O:$P * , , 6
% 6 2
6 2 , , , , ) 2, 6 O)P + 6 2 :( 2, 6 , : 6 ::6 2
2 2 , , , " 2,
6 6 O)!P 0 , 7 2 6
2 2
, 2 3 O)!P 6 2
2 2 , , , ( 2, 2 6 "M 2 O)P 2 6 2 22 6 3 , , ,
11
, ; & , ( , ,
1
O:P A 6 2 6 2 2 1
6 2 3 , 6 , 6 7
) $
# ! & , 2 6 2
26 , 7 , 2 , 2 0 4 , 2 1 26 2 &
6 ,
6 , 2 6 6 2 2 ,, B 6 2 6 0 H > M , . , 62 2 6
2 0 H >
2 6 2 2 &
& 0 H > 26 & 3 1 1
0 H > 26 6
,&
6 62 2 2 2 6
, 1 6 , , O):))P B
21 8 B9 26 , ,
, O)(P 6 6 2 6 26 , 6 , 5 6&6,
26 ,
3 ; 2 6 2 , , , 2 @ 2
2 , 26
2 , 2
26 2 86 2
9 6 , 4
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
) # ! 9 .
26 2 , 6 2 22 7 6 8+G9M
, R!' 2 8 , RM!(9 O)"P A 6 2 A0 2
6 2 ; & 2 = F .2 6 0 . 3 LL- - >> 2 O:)P * 2 6 6 6 6 O:)P
3) *& ! - & * & 2 + - 6 7 LL, 2 2 >> LL
. @ >> 02 22
, 6> 02 22
, ,
F ,
, , 6 6
6 , 2
2 O)P B 22
2&2 2 , 2 2 : 2, 6
6) +*+" *) " & A 6 2 6 , S6 6 2 D 02 D
21 ,
1 2 2 1 2
6 7
& 6 , 2 6 2 = , 2 # 89 2 8 , 4 & & 4 & 9 76 &
4 O)'P
02 2 6 2 , 2 5 & 2 0 H > 2 2 6 + , 2 6
2 2 22
2 2 6 @ , 6 . B
5 2
) /)) ! " . 2 26 7 2 2
21
S6 + 2 4 6 0 2 !$$) 6 2 2
2
+ 26
2 & 7 2 , 2 & A0 - ($"()' 2
2 2 , 6 2 , & 6 , & 2 2
, , O)$P 6 F H , 2 2 ,6 . = O(P
") /)) - &&! " 02 2 2 /6 = F2
2 +2 - 2 6 2 /6 .
; 6 0 1 0 2 . 0 / 0 ,
+ = F2 C 2 C 0
C - . 2 + , , , ,
0 H > 2 6 2
+2 - = 2? 2 2
2 , 2 6 2 &
,
, *-
*F- , ; 6 2 62 80 9 2 , 2 E - 2 O(!P ; 6 2 2 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
- 2 21 2 1 ,
) ! 2 ! !$$) 6 0 2 ;S 6 0 2 8;09 + 8 +9
7 6 2 ;0 ,
1
62 7 6 2 S ;S + ;0 6 6
, , ;0
, - 2
. 2 0 6 6 ;0
,
A0 6
, , 7 ,
. + O(P
B) -*+%*".= +04 *) & ! " &
, 6 2 . , - 26 A 0 3 ,
, , 6 $ 26 , 2 2, 6 2 O(:P 6 , !$ 2 6 , 2 6 2 2, 6 )N 3 ,
% 6 4 5 2 ,
, ' 8 , !M'9
6 :'N
, 2 2 4 6 4 2 2
> 4 , , 2 - 2 2 , , 6 2
- 2 , , , 2
, 2 . , , 2 3 ,
26 , 1
. , - 26 / 6 A 6 E 2 = , 3 , > , 2
! 7 2,6
2 ,
) + & 2 6 2 &
, 6
6 2 , - 2 2
, 2
O()P !
:
)
( "
' $
= 2 Y
6
6 2 2 6Y 26 2 = 2 Y 6 Y = Y 2 26 +
Y 6 6 2 2 6 6 6Y 2 2 2 2 Y 6 76 2 Y 2 Y 2 , , 2
1 2 Y
22
4 26 Y , 2 #
2 2
3 ,
Y
& 2
") 4 !# F , 6 2
02 6 2 6 2
2 22
, O((P - 2 26
6 2
,, ,, 2 # 89
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 6 &
% 89 2
% 89
2 ? 6%
8 9 2, 2 6 2 2 , 2 & , 2 O"P 2 22
6 2 2 2
22
6 2 6 2 2 26 2 ,, 22
6 > 2 2 2 , 6 22
6 O"P A
( 2 8
22
2 9 & 2 > , 22 , , 2 . 2 1 7
, , , A 6
2 6 2 , 6 = , 2 2 , , !" ( 02 2 22
, , 0 6 2 2 , ,
& - 2 2
, 3
6 2 5. 7 , LL
, 2 , 2 >>
LL 8 9
3 6 6>> 2 ,
2 O"P 2 26 5. 22
6 2 2 < 2
,
, + 2 , 5. 2 , 26 2 , 6 2 3 , , 2 , 5. , 6 ,
2
B , , 0+@ 2 26 6 26 0+@ 2 66 2 6 2
7 O"P 0+@
6 2 6 5 .22 85.9 ,
6 2 , 5. LL >> 2 6 2 2
2 26 26 2 > O"P
) " !$ 6 2 26 &
2 + 6 2 , 4 6
S6 A 6 2 6 2 6 2
3 2 2 6 2 0 6 2 26 4 6
62 6 6 2 2 6 2 , , A 6 ,, 6 2 86 2
9 2 O$P 6
2 2
6 2 4 A 6
2
2 , 2 + ,6 6 2 &
2 2
2
, ,
2 6 6 6 6 & 2 ,
6 2 2 B ,
, S6 , 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 ? , 6 , 6 2 2 , 6 , 2 2
- 2 ,
6 2 4
? ,2 2
, 4 , 2 6# !
= 2 6 6 ,Y = 2 6 ,Y : = 6 2 2 2
6 ,Y = 6 2 , 4 O("P# ! : )
=6 6 Y = , 6 Y 6 , ,Y =
2 6 6 ,Y ( = 6 Y = 6 2 ,
# 4 , 4 6 6 S6 3
2 3 2
S , 6 , 2 6
,
, LL > >> , 2 , 6 2 + 6 , LL > 2 7
>> B 22
,
# 7 2 4 6 2
2 2 2
& =
1 , 89 22
22 6 &
6 2 , 6 O(P
) 5 4 0 6 2 6 , 6 2 6 2 + 21 2 , 6 2 2 + 6 26
, & 2 6 2 + , 7 2 2 26 ,
6 2 O(P * 6 6 2 , 6
2 2 > 6 2 89 6 2 2 ,
2 6 6 O$P - 6 22
6
, 5 6 6 2
3 B 6 5> !'5!'' 5 0 @ , 06 2 80 @09 LL #
6 2 2
2 >> -
1 , 89 22
6 2 2 22
B) "0"4/0 6 , 6 2
3 2 2 , 2 =
2 2 2 - 2 6
& 6 ,
6
3 ? 1 >
6 2 , 6 6 2 B 2 ,
6 2 , , 26
/ + - 2 F
# / + !$$" / 2 * , / 2
H + @&
* 2 .22 @ , T# 2 / . 5
.2 B - 0 F # 5
.2 5 .= HB - > +
.2 2 6
0 , -# 0 , . ! 5 0 !! + F
.;# - !$$' H H .2 0 .# B 5 6 ! FG H/ E 6 F + @/ - B = - * + ;+# F &.2 * S / 0 6 +
# * 0 A
F , +
.22 !$$ F
F - H + # * + . - !$$" -6 > B -B + H# @ 2 .2 6 !$$$ B H@ 6 G@ + . # A -6 2 # + - !$$$
A0- 2 2 - , , # & 6 2 , 2 , 6 6
& 2 #,'22 2 2
+1+" *-- B * +0/+" 3 ! + * 2 2 / .
' / 6 - / + .2
2 F
# / + !$$
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
! * H0 2
26 6 2 52 -6 ()89#(M! !$$" # , 2 : / - A0 2 + * 2 :"#)$M( !$$" ) 6 G@ + . # A -6 2 # + - !$$)
( * .@ / 6# 2 - 26 2 "8!!9#'!M$ !$$" " / 5 G 3 # 6 2 6 7 + * 2 )"#:"M( !$$$ / * + ,
-6 2 # +
- 0 7 /
# .B. - !$$) ' @ , E B. 5 . 5@ . B F A 2
A 0 #
@ , H :'#)"M( !$$: $ @ , B/ @ 0F
2 A 0 !$$M !$$# 6 H '#!("$M !(( !$$' ! H / ; > 2 # 2 2 R:) + * 2 )#)$ !$$ !! / 2 + 2 7 6 2# !$$$ 2 2 2 6 !!N
7 !$$$ ((N !$$' + * 2 )#")M"( !$$$ ! !: . ,
0 0 6 0 2 +
@ !$$) B !:M!) = , .# !$$)#!M)$ !: F / 2 5 7 2 6 2
0+@ + * 2 )'#:M:' !) / 2 2
, , 6 + * 2 #!' :( !$$ !( 6 G@ - , ! 6 @ / )8:9#$M'' !$'" !" . E , 6 2 , 0 6 !8)9#$M!( !$$ ! / H 0 . = ,6 @ @ 3
, B 2
;. 2 / H .
- 2 )(#)$"M( !$$' !' 6 G@ = 2 2 H 2 - 2 0:"8!9#$M: !$$" !$ 2 0 E 0 * 0 . , # 7 2
6
, , , 6
6 H . * !$8:9#)M) !$$) F 6 G - + , 2
8 2 2 69 2 # 2 & 6
!!89#!$M!: !$$ ! / - H .
6 , 2
: * . / !8!9#$($M$" !$$: = /B @ .B= F
6
6
2 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
: ) (
"
' $
:
:!
:
:: :) :(
:"
: :' :$ )
)!
& @
. 2 :89#:($M: !$$) 5
.2 B -
0 F # 5
.2 !$$ 5 0 + + F
.;# - !$$" ( 2
2 + * 2 )#:M: !$$! BB B , 6
, , 6 2 - 26 - , 2 :)$$!+) A0 - 2 !$$$ / 0 , =- @ ,, , , 0 !'8)9#$M)' !$$) . , 0E5 ; 1 G* * ,#
2 Y - , H ")#')!M')" !$'' F* + 2 + H @ E 21 H . S H0 . =5 E =
- 2 6 89#'M'$! + 0 , G0 / E
E , = 6 H -
6 8 2 2 8!9 0 1/9 @ 2 22
H - 2 - 2 ))#:$!M:$( !$$ 0,6 . += 2 6 3 , H +6 !#)":M)"' !$$) . H. B6 H- E * .2 6 6 8- 2& 9 7 2 , 6 #
21 6 !$' - )#:!M) !$$" / 2 . 2 F2 , ,
2 + * 2 )'#"" = F. E H + 2 !('#!$M!$$ !$$' . @ / 6 5 5 /
, - 2& 2 , 6 6
, H 0 / 2 #(!M(: !$') - *F / , B 0 8- 2& 9 2,6
S6 , 6 , , , $8(9#:$M :$( !$$" + . * ,#
+ + #:(M:' !$$ 0 , BE * , 6
2 # 2 H )!8!(9#!"!)M!"!( !$$ + . G < + * 2 !#!$M:) !$'$ B
H 0 6 2 , , , & @ , H ::"#!!' !$$ B H F 0 0 2 2 , , , ,6 )"#!(M!" !$$"
) * *H * , 8 9 ,6 )'8)9#!!: !$$ ): 0 B * H - 1
2 2 # 2
D H . -6 2 (89#"( !$'( )) H / B , , 1 H . -6 2 8:9#!M !$' )( H 16 E - -
, , 2 H + 06 - 2 ()#"$M"$: !$$ )" E =H / - * B 2 6 2 22 7 6 !(!#'!M'' !$$! ) * S 0 , 6 6
6 + * 2 )'#)M): )' F , 0 7
# = 6 ,
,Y + * 2 )'#":M") )$ E 2 2 , , + * 2 )'#
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
( E 5 # , 2 + * 2 ):#( !$$' (! F 6 0 # > 6 ,
, , !):8!)9#)) !$$$ ( # , 2 (: F* 6 =H + A 0 26 2 H - 2 @ "!#!"M!" !$$ () F , . * , , 21 , 2 2 H + 06 - 2 ("#!M!) !$$$ (( G, B @& 3 , , - 26 6 )#!) !$$' (" HF . E - 2 22 2 2 H . :#!(:M ! !$$ ( =2 H0 =6
. , #
26> , !):#"$M' !$$$
Chapter 25 Bioequivalency Christopher T. Rhodes 7 ) , (. , )
) .+0 /".0 *) 2 &! +,8 = , , 6 2 , 2 2 2 , & 2
& 6 26 2 : 0 2 6
26 & 6 2 M 2 7 , , 6 2 26 , 6 , / 4 6 26 4 7 6 2 2 A. 8
2 M 2 9 2& 8 2 2&2 2 2 9
2& 82&2 2 2 9 0 4 2 , 2 , 6
2
8 6 , 7 2 6
9 , 2 6 , 4 6 , 4 6 2 , , 6 2 , 3 2 , + 2 4 6 7 2
4 6 2 8 9 26 4 2 2 ? LL, ,>> 2 6 6 2 6 26
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 3 6 2 2 , 4 2 , 6 8+-F.9 !$ 2 4 6 4 7 2 6 , , 6 & 6
6 2 4 6 - 2 6 3
2 2 2 , , 4 8 2 26 , , 2 6 6 + , 2 ,W2 2 D & 6 2 , 9 A 6 2 , , 7 , 2 6
,6 2 4 6 , 2 6 , 2 ? 6 4 2 ? 6
2
4 6 , 7 26 & 2 6 ,
2 4 6 2
2
? , 2 6 2 6 , 4 6 ,
2 :
,
) ,! 5& ,!& O!P , 2
, 4 2 4 6 , 6 6 2 ,
2 2 , 6 A0 5
, 2
859 ,6 , 2 6 2 6 ,
2 , + 6 2 2 ,
7 3 2 3 26 2 ,6 2 4 6 2 , 3 26 ,
4 6 F 6 &2 , 2 , = , 5! 2
2 : 2 5
2 : 5 6
2 2 5: 5 , 8 9 ,
4 5! 5
5: 4
2 8 6 9 2 5!
5 2 , 5: 2 6 2 4 6 , , 2 5! 5 5: 5 2 5!
5 2
, 4 6
, 3 2 , M 26 6 6 2
2 4 6 26 4 , 4 6 5 &2
4 6 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 6 2 4 7 , 4 6 = 26 6
, 4 6 2 2 4 6 8
? 4 6 2 9
2 4 6 2 6 7 2 2 2
, 2 2 6 4 6 6 4 4 , 4 6
2 4 6 , ,
6 6 6 2 S 2 2 4 6 2 6 5 S ,2
22 2 6 ; 6 2 4 6
2 ? &2
, 5!
5:
5
5: , 2 5!
5 6
S6 5:
,
3 5!
5:
5
5: 4 , 6 2 6 2 26 & 2
2 6 2 2 2 2 26
&2 , 26 2 S 2
2 4 6 . 6 26 4 2 2 4 2 , , 4 6 , 4 6 3 2 , 26
2 2 2 &2
2 5: 6 5: 6 2 + 6
& 2
2 26 2 5 , 8 9 , 2 2 6 ,
2 5: 26 2 , 2 6
5: 2 , 6 2 5: *! * *: 8 *! *
*: , 2 9 , 2 6 6 2 6 S6 , ,
, 6 2 26 5: *! * *: 2 * *: *! *: 6 2
") . & 2 ,!& / 4 6 2
, ? 2 , 2 2
&
, 2 2
0 A0 . , !$') , - .2
- 2 B 8 =&2 + 9 2 2 6 , 2
2 4 2 2 5 ; ,
, ?6 2 6 6 4 2 6
, 6
& 2
7
, 2 2 2 , , LL >> , ,
1 6 7 2 2 , & 6 2
2 2 2 ; 26 , 2 , S , 2 , 4 6 5 , 2 2 4 6 , 2 2 ,
- 2 7 5 @& 6 .22 , 4 6 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 &
7 2 2 , 4 7
, 6 2 2 2 , , 7
,
2 2 6 4 6
, ? 6 2 , 4
) "/++. %.0 01 C/*.1A5 0C/6*4" 2 4 7 , 4 , 7 6 !( 6 6
6 2 7 6 , 1
2 1
1 2 2 4 3 ?
*) " 0, 2 22 2
2 , , 4 , 6 , ;S * , 5 2 LL>> 6 , 4 6
2 ,
, 6 , , 6 4 6 , , 2 2 ) 2
4 , ; 7 6 6 , , 8
>9
, , , 8 9 / 2 2 ? 2 2 , , 2 2 6 2 6 6
8 , +-F.9 , 6 , 2 , 2 ?
5 , 2 7 ? 26 & & 2 6 , 2 ? ; 6
2 ? ? LL >> , 7 2 ,
, , ? ? 6
2 1 , 6 7 2 2 2 7 , 6 3
2 ? > 6 6
, ,
2 , 6 4 6 ?
, 2 , 7 , 6 , ,
2 162 6 2 2 2 = 26 , 2 , M 2 7 ,
, 4 6
6 + 6 4 2 ? ,
) -!!! , 4 6 2 5 &2 , 6 , 4 2 26 2 ; 6 4 2 , ? 6 6 , 2
4 6 6 6 :2 6 7
, 7
2 ?
,
, 26 4 ?
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, ; ,
,
? 8 9 26
6 6 , 2 ? , 6 2 ,
") # ,!&# 2 4 2
, 2 6 , 5 &2 , ? > 2 4 6 2 , 26 6 6 ? 2
2 , 6 2, 7
, 2 6 ! 2, ( 6 6 6 ,
D 2 2 2
2&2 2 2 822 6 ,9 2& 8 2 2 ,9 6
6 2 6
26 6 2 , 2
2& : 6
,
6 2 2, 6 &
, 2 , 4
6 4 6 , , ? > 6 , 6 6 2 , 2
, 2 4 6 , LL 2 >> ? 4 6
2 , 6 4 6 0 6 , 2 &
2 2 ,
2 2 ? ,
) ;& !& 2 ,!&# 6 6 , 6 , !'
) 6 !N 6 , , , 2 2 2 6 , , 8 ,
;.9 ? 4 6 0 6
, LL 2 >> 2 4 6 + 2 , , 4 6 2
26 , - ,
, 2 26 & 2 4 6 2 ? 6 6
2 , 6 2 8 9 ?
, 8 9
) *!# 2 ! 6 6 2 2 2 8 , ( ! !( : " $ ! )
:" ,9 2 6 , 8
6 2 9 5 6 6 2 6 +-F. 2 4 7
2 6 , 2
6 & 2
26 , 2& 6 4 7 - 2 6 4 2 4 7 2 6 2 2 6 6
2 6 2 2 5 &2 6 , 2 2 , 6 & 6
? 6 2 + 6 , 8 ,
9 6 6 2 2 6 2 6
2
) +04 01 6*+0/ .. */+5 0C/6*4" 01 +/5 -+0 /". *) . / - & A 0 - 2 8A0-9 8 , 2 9
, 2 ,
,
02
6 4 6 5 A0-
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
26 4 6 $
!!N 2 0
2 6 2 , 2 2
8 , 2&2 2
"N9 A0- 2 ,6 7 2 6 4 2 2 6
D , A0- 7 2 , 2 6 2 , A0- 2 6 ,
2 , 6 ,
2 6
2 6 4 7 , 6 D 4 4 6 6 A0- S A 0
'
) . /)) 1! 1 $ * A0 5 5
, 2
859 6 2 2 4 6 ,
7 4 6 5 , 6 A0 , 2 , , 2 6 2 2 2
, A 0 D
1 4 6 , , 5 ;S * , 7 4 6 2 2 , 2 2 2 2 , 2
? 2 , 6 6 22
6
6
6 > & 2 2 5 @& 6 22
, 2
6 5 , 2
2 2
2 26 4 6 , 2 6
! 0/ . ! = , 2 2 , 8 9 4 6 ,6 6
2 2 2 C 6 4 6 2 , , 2 5 , , , 6 !$') =&2 + , 6 2 6 7 &2 A0 . , 2 , 2 2 ,
, 2 2 , 4 & 5 2 2 2 6 , -B 8- 2 B 9 =&2 + 2 2 , , 6 5 , 2 2 6 , *- 8* - 2
6 9 - 8 - 2 9 , 6 2 7 6 5 , 2 , 4 2
, 2 6
2 6 6 2 , 2 , 2 4 ,
&
2 2 , , , 6
S6 , ,2 .@ 4
. . 5 2 4 &
, LL , >> 6 6 * , - 8*-9 , , 8 , * F 6 - *F-9 2 = 4 6 *- , 2
, 6 2 2
>
, 2
6 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
) * ! / 2 , 2
7 6 6 5
6 , S , O:P
,
2 4 4 6
- * ! )
7 5
, 6 6 + 2 2 4 6
2 6
5 , 2 LL 5
,>> 85 2 )':9 2 6 2 2 6
, )': & 6 6 )':
& 6 2 = 2 2
8 , , 2 9 5 B , 6 F ? 2 , 6 2 ? 7
") 0 , 2 6 2 2 2 2 , 4
, &
2 , 6 02 8 , H 6
9 2 , 7 ; B
0 2 6 - 2 6
6 ,
2 , , 2 6 , , 02 22 4 6 LL
, >> 5 2 , 4 6 ; 5 6
,
, , 2 6 6 2
2 2 6 5 26 , 6 2 , +
2 , 6 6 6 5 6 ; 26
, 6 , &
& 4 6 5
) - 2 !( .( - 0$> 2
3 6 2 6
6 7 4 6 , 5 &2 4 2 2 6 ,
2
6 3 , 2
, 6 , 22 6 2 ,6 5 &2 ; , 1 =2
8 ;=9 2 2 2 5 2 3 2 > , 4 6
, 3 6 > ,
2 6 , 1 E , 6 , = , , 8
6 ,
2 9 26 6 8
6
, 9 4 6 ,
2
6) 0% *-". 01 0C/6*4"A "/++.4A / + "/0 6
2
4 6 2 , , 2 6 2 6 7 2 26 2 6 2 4 26 6 26 4 6
&
7
*) " !! +! - & 2 , 2 ,6 , 6 , = 2 = , 6 6 2 6 , 2 8 2 9 2 6
2 ,
M 2 4 6 2 , ,
6 6 2 , 8 , 9 , 5 6 2 , ? , 6 5 &
, 2 6 , 2 2 26 2 &
, 4 6 6 (N 5 &2 M , 4 2
6 ) 2 &
, 4 6 ' , 6 &
, 6 , 4 6 , 2 7 M 26 D
&
6 4 6 3 + 6 6 & , 2 7 B , 6 6 2 , , 2 5 6 6 6 2 M ,
2, , 6
2 @ 2 7 4 6 4 2
2 A. 2&
2& 2 4 6 26 S , ) 8 2 )
9 2 , 2 2 6 2, ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 2 2& 6 4 6 22 2 2 , 5 &2 /
O)P 2 # ! :
B 2 2& WA. - 2 8 2 (N 2& 9 ) . 8 2 2 , 2 9 2 02 6 2, 2 , 26 2 , 26 O(P
) " ! $ 2 622 2 , 22 2 2 , 2 2& , 26 6 2 6 2 8 2 9 2,
& 2 2 6 8 .@9 ,
& 6
, 6 5 6 2 2 ,
2 , 6 6 2 , 2 2& 2 6 2 , 6 B 0 2
2 2& B
0 2 4 6 N 0 2 , B 2 6 4 2
# 2 4 7 4 6 6 , ,Y 5 2 4 8
3 2 9 2 26
4 6 , 6 , 2 2 = 6 & 6 3 B 0 2 & , 2 2 2 , 2 2 3
2 + 6 ,
7 3 8
'M!(N 7
, 2 9 , 6 6 2, 4 4 6 2 5 , 4 , 2 & 2 2
82 6 2 2& 2 , 2
2, , 2 2& B
0 (W(9 2 4 6 26 2 6 6 2 B
0 2 + 6 , 7 3 B 0 6 6 2 3 O"P
") . 9& $ = 2 2 ? 4 6 2 ,
B / 8B/9 4 6 6 2 ,
6 2 , , & 2 2 ? 2
, , 2 , 6 2 2 7 6 2
, 2 LL 2 >> , 4 6
2 , 6 , 2 4 6 8 6 , , 9 & 2 ? 2 + 2 6 = , , 2 6 26 2
& 2 02 2 , 2 , 5 , 2 2
2 , 6 6
) $ 8 4 $ !24, 6 2 4 7
, 6 D 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 , 6
4 7 , 6 6 2 6 2 6 6 ,
6 2 2 , , , 2 6
) % F& 2 # $ 6 2 6 2 4 6 2 2, , 2 6
, 6 2 7 5 &2 4 6 6 2 2 A.
$N A. 2 7 6 & O'P 0
2 2 6 , , 2 !$$$
O'M!P
1) ,!&# 2 $ 8 *&, % ! 6 , 2 2 2 2
2, 6 , 2
6 6 6 3 2 , 0 2 26 2 , 7 8 &9 & LL 2 >> , 2, ,
6 2
6 4 6 ,
6 , 7 2 6 , 4 6 , 6 , 2 , 6 6 2 , 26 S 6 4 6 W 2 7 , + 4 6 6 4 6 2, , 2 2 26 2 4 6 2 , 5 &2 , 2 , 2 6 26 6 S 4 6 , , ? 7 4 6 2 ,
, 2 , 7 2 2
2 3 , 8 'M !(N , , 2 9
6 , 7 3 W 2 7 2 =
26 & 4 2 4 7 2 4 6 6 2 6 ? 7 2 26 , 6 2 , 4 4 7 2 ,
6 6 2 , 2 02 4 6 , , , 2
O!M!P
5) ;& 6 !# 4 6 , 6 6
, ?
4 6 2 ,
!$$ , 5 &2 ) ? 4 6 6
2 2 , *
> B 2, 7
, A. * B !:N 7
''M!!'N ,6 4 6 ,
4 6 + , A.
? ? ( A. N
? !( !:N 6 &2 2 2 2, , ? 6 &
2 &2 ,, 2 & , 2 OP , ? 6 4 6 ? 6 O$M)P + 4 2 26
2 6 , 6 26 2 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 8 , ;.9
6 , 2 2 2 4 ? 7 , ? 4 6
, ? 6
2 2 6 4 2 , 6 , = , & 6 , 6 6 2 2 6 , 2 2 & S 6 2 6 + 6 2 26 A0- 7
4 6 7 2 7 , 6 2 & & 26 2 6 2 , 6 6 2 26 2 2 + ,
> 2 1 , 2 +
6 2 2, , , , + 2 , + ,
6 3 2 2 , 2, 2 0 , , + 2 2, 6 6 2 2,
2 8 6 , D , 9 ,
> + , 6 !M$ 2, 2 2 + O"P
) ;& !& 6 ? 4 6 6 , 2 !'
) 6 , !N 6 ,
2 6 2? 2 2 LL4 6 >> 4 6 2 6
, ? 6
2 , A , 6 6 , ? 8 2
2 9 6 2 , 2 4 + LL 2 >> ,
4 6
2 6 , ? 2, ,,
, 6 , ? 2, 2 , ; 6 2 6 2 ?
6
,6 , 2 , 2 O'P
? 2& 6
) ,!&# 4 "&! " $ 2 4 6 2 6 ? 6 'M!(N , 2
,
4 , & , , 6 2 2 4 LL 1 7 >> 4
. 6
3 , 3 2 6 2
2
, 6
, 2
, 4 2 , 1
&,
, 2 , 2, , 2 &
8 , M!:N9 , 2, 4 ,
8 , $M!!N9 A 6 2 , , 4 6
6 7 3 6 6 , 6 , 4 6
5 &2 , !$$'M 2 6 2 A 0
2
, 2, & 5 , 2 , 2 6
6
6 ! ' # ,
7 3 2 B 8 , 1 2 = 9 , , ,
2 4 2 /6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, , 2 O$P ;
6 , LL
&>> LL , >> 8 B9 , 6 , 4
3 2 7 3 , , , 6 ? 7 2 B , 2 , 4 6 2
6 2 2
W , 6 2? 2 ,
26 ? 7 + 2 2 , , , 4 6
6 , 7 3 , 6 = , &2 ,
, B
4 2 6 , 4 6 2 4 , , 4 6
2 2 D & 8
9 2 6 2
2 6 2 , 2 B 6 2 6
, B
5 &2 / O:P , B ,
22
& , , 4 6 B ,
6 4 02 6 H
LL
,>> 2 22
4 ? 4 O:!P G4 1
O:P & 2 ,
/
E O::P , 6 6 > , 2 /
*6 O:)P & 4
& , 2 , 6 ,
O:(P 6
O:"P
O:P
& 8 9 ,
6 7 5
&,, ? - 2 , , , & , 2 6 2 6 O:':$P 5 6 2 2 6 6 6 ' ! ! 6 2
2 2 6 2 , 2 , , 5 , , 6 2 , 4 O)P
3) - & #& % ,!&# .$ ; 6 2 4 6 , , 22 2 26 & 2 4 7 4 6 2 2 6 2 2 2 4 7
6 7 ,
6 , 2 2 , 6, 2 2 + 2 6 , 2 6 4 6 2 6 2 2 26 6 2 &
O)!P 0 4 2 ? 6
2 2 4 6 2 2
5 &2 , 2 6 2 2 , 2 26 2 4 7
2 2 2 ? 6
W
6 6 2
:) " - &&! !$$ 5
, 2
1 859 76 , 1 , 2 2
2
1 2 5 @& 6 .22
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
.2
, - , 2 6 6 2
, 2 O)P . & 2 2
6 2 ? *- ,
4 6 2 6 O):P . 6 2
, &
6 6 4 6 2 2 2 2 6 2
4) 6# - & G 6 2 , 2
A 0
2 6 85 2 2 6 9 , 4 6 5 . G 6 6 2 6 . , @
B , 6 2 2 O))P = 2 2 2 2 , 2> 4 6 26 6 2 2 7 2 O)(P ; 6 4 2 6 2 2 S 2 4 6
6
2 , 22
O)"PY 26 4 2 & 2 6
O))'P
%) ,!& 2 &!( ! !( & , ! - &
4 2 , 4 6 2 , , 6 , 5 + 2 4 6 26 , 2 + 2
6 2 2 2 6 ; , , 5 &2
, 6 2 , , , 26 , ,
, 6 2 2 2 LL >> C 4 4 , 2 6 , 2 6 ? , O)$(P
) 8, 5 2 2 2 , - > 0 + , 2 2 ,
2 6 4 6 6 +-/ 8+ - / 9 .
A0- A 0 , 2
,6 ,
, 6 2 6 , 6 6 26 2 , , 6 , 2 2 D &
2 , 6 22 2 6 , 8 6 2? 69
& , 26 2 6 , 6
. , 6 &
,
4 2 A0- 6 4 2 , 2 6 2 8+ 6 2 , 1 6 A0- 9 D & 6 8 , 2 9 22
D , +
4 2 ¥J & , 2 7 &
, 6 2 W
2, 7 , , 5 2, 6 2 2 4
6 ,
0
2, 2
2 8 M 9 , ? 2, 26
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2
, ; ? 7 < 2 2 > O(P
2 , 2
6 7 /2 2 7 , !$ ,
7 6 % 7 @ 0 3 0 A 6 # 6 , 7 7
21 2 21 , ,
2 , 2 2 2 2 ,
2 , O"P , 2 , 2
2
6 / ,
2 2
, 2
*) 2 : 8!$ 8
7, 9 , 2 8 , 1
7, 9
2 , ,
8 2 , 2 9 , ! # . OP LL 2 >> 6 ,
LL , >> 26 ,
&
6 2 , E , %
, 2 ,
6 ; 6 2 6 2 ,
6 2
2 H 6 !$' . # LL= , 2 , >> O'P = ? , , , 2 ,
2 , 2 ,
2 2 2 , & LL 2 >> 8B-9 , ® 2 6 O$M!P = 6 , 2 2 2 2
, > 2 : 6 5 , F O(P , 7 G - + 2 6 !( 22 6 2 O!:P 0 22 6 ,
, 2 26
2 2 , ,
, 6 , 6
2 6 6 &,6 2
2
, D ,
2 2 6
2 & ; 6 6> 7 , 1 2 6
3
# ? ,
& , 2
2 , , 5 , 8, 9 , 2 , 2 2
6 6 ,
. 2
2 ,
, 4 , H , , Y = 2 2 &
2 2 ? 2 .
O!"P !$": 2 2 2 ? 2 6
!$'! . 22 , O!P 2 2 2
? < 2 6 F 6 2
2 6 2 !$": O!"P
2 , ) 2 6 6 !$' O!'P ; 6
7 ? 2 6 ,
& ,
, 2 6 2 6 , 6 2? ?
& , +!+ !$) ' 2 2 ) 2 ?
O!$P + $)0+ !! 2 ? 2 ): ? !$"" : , , OP ) +
& 2 :(
? O!P +" !+
+ $)0+
, )
6 . ! , , !( 2 2 !$"$
& 2 ( ? OP B , 2
"
!
& '
2 !" 2 O:P
-. 6 2
, 6 2
C
2 2 6 6 2 6 6 O!:P B
2 6 , @ , 6 % 2
6 O!:P '"N + $)0+ @ , , , , 6 (N A 0 OP 0 ,
2 & =
, 2
2 , 7 6 ,
2 , - 2 7 2 2 , ; , 1 !$$ . + 2 1 , @ A H
A 0 22 LL 2 2 , , 4 6
3 2
,
2 S
3 2
2
6
2
2 21 2 , 2 2 , , 6 , 6
3 >> O)P .
2 2
,6 2
A 0
2 6 @& , , 6 6 6
,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
A0 5
, 2 859 , 22
, , 6
2 ,
& O(P * 6,
,
2 , 2 2 2
2
, , 6 . 6 2 2
2
7 2 2 , 2 !$" ; 2 7 , . )
") * 2 , !2+8! 2
, 2 5
2 , , 6 2 2 02 2 2 2 2 % 6 2
6
2 2
+
2 6
,
2 .22 !$( 4 6 O"P# ; 6 2 , 6 26 /. 6 2 , , , 2
, 2
1
, 1 , , ,6 2 ,
2 2 , ,
2
26 7 2 , 6 2
4
+ , 7 26
, 6 2 .22
4 # 2 7 2 ,
, OP > O'P
, 2
,6 3 6 2 2 , 2
2 , , 6 2 2 2
) !& 2 - &# 6 2
2 6 , 0 , 2
, 1 # B 2 26
6 6 M@ , , , 26 4 2
?
6 2
1 2
2 , 6
7 6 2 2 2 2
, F ,
, 2 0
4 4 6 2 2 0
2 2 3 2 , 2 2
2 , 2 .2
) .+/"./+ * "*+*".+." 01 . +/5 4.+*./+ 5 2
, 2 S 6
7
2
2 6
6
6 D , 7
2 , 2 7 , 7
2 & , , ? 5, ! 1 6 2
2 1 2 O$P 2 ,
2 % 2 2 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
+ 6 6 B 6 4 , ,6 & 6
O:P
2
& , , , 2
2 , 6 6 , 1 , 6> 2 , , 2 2 6 22
&
? 5 2 26 2
2
. ) , ! O:!P !$ = O:P 2 , 6 2 2 6 2 , 6 2
6 ,
, , 2 2 6 8 6 9 B 8 6 9 6 2
2 2
*) -# 4 2 6 7 , 2 1 2 6 6 ,
6 6
$ ,
2 6
2 6
7 7 22
26 26 ;
2 22 ,
2 2
22 26 6 & 7 6
7 22 26 2 - 2 26 2 , , 2
?
6 2 &
26 6 2 6 F
$ 2
?
1$) ? 1 6 8 2 @ 6 F 6
2 0 G " !$$
F 2
+- #WW ? W W W W 6 2 W!'W . 6
+ - F 2
H + 0 9
2 ,
26 7 ?
' $ 2 22 ? : 6 , /
5 O::P 0 2 2 2
2 7
?
2
2 6 6 2 , 2 6 !'' )(
( 2 ? , O:)P
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 2 ? , !" O:(P , 7 2 6
, 3 2 6 - O:"P !$" , ?
& 2 ? "MN 6 ,
, 1 6 !M!( 6 B 2 ,, & , , 6 2 6 2 & 6 , 2 O:P ? 2 6
6 2? , ? @
, 6 !$$
6
!$$ 4 2 ? 6 6 2 2 ? 2 , 2 2
6 @ 8 9 2 2 ?
2 7 @ 2 6 2 2 ,
? . 2 2 2 6 ,
2 2, & 6
& LL >> 22 , ? H 2 2 , 22
B , 2 ? , 4 6
6 6 ; ? ,
* 7 O:'P 2 (M"N ? , 6 6
6 !( ? (N 2 7
, ,, , 2 6
? 6 2 2 ? 6 ? O:(P B D , F 6 > ,
& 89 O:$P ! ?
!$$$ /
+ 0 F
? 2 22
!)( ? O)P
) & # 4 ) . ! . @21 , 2 , , O'P &2 #
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
LL0 2 2 2
, 2 & 2 7
6 >>
& ,
, & 2 & 2 6 ? ; , 1 2 S 2 6 , , , 2
&
6 2 2 6
2 6
,
& , 2 2
&
8 & 9 6
,
& ,
6 F 6 > ) 7 !'$ O)!P * 1
6 6 2
&W + 2 , 2 6 2
;
6
2 2 > , 2 2
2 ! . ! +!+ ) ) )! + $)0+
) @ , , 6 2 2 2 2 !$" , , , 1 2 2 2
F 2 06 2> F;* 06 2 2 . > ;B/
/, B 0 8/B09 .B; ,6 !$'
& 2 2 , ,
6 , , &
+ .2
& , 2
2 ? ,
6
& 5 2 > 2 2
, 26 ,
2 2 , 2 ,
& ? , 6 , 2 F2 , > ?
21 6 , 6 2 6 6 + 2 6> & 2
6 . , 2 , 2 6 , 6 2 6 , 2
, , ,
6 2 6
6 6 , 6 6 8 2 9
6 , 6 , 2 6 , 6 , 1
4 6 2 .2 , 2 6 ,
2 + 6 ,
2 & 6 ! ' ! ' O)P 6 ? 2 &
, 26 2 ,6 ,6 6 6
, 6 ! ' 6 ! 2 ? , , , &
6 6 2 ,
2 , , 2 2 , 6 22 1 LL
>>
22 6 & ! ' + + O):P 2 2 !
22 2 ! '
+ " 8 9
& . .
, .B; 22 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
$ $ O))P / , 6 6 2 3 2 6 . . . 2 6
21 2 21 & & 4 6 2 6 2 6 7
, 2 2
6 ! / +? 2
, 6 2 . , 2
2 ,
$ 22 6 .B; + " + " " O)(P 22 1 26 2 2 , , 6 ,6 ,6 6 6
,6 22 6 6 & ( 2 ? 6 2 ! ' + " 22 6 %
. 0 2
) +. 0 ,
& 6
2 4 6 ,, ,6 ,
2 2 = = = 8===9
&
8 )!$- + $)0+ ) )9 / , / , 2 2 > 2 2 ,
, 2 2 === , 2 & 2 ,
, , , 6 2 O)"P - 2 4 6
289 2
2 4 6 289
2 2 2 2
26
W , , 2 , , , 2 2 , 2 61 & 2 2 2 , 2 & 2 , === , 26 , 2 2 2 /
, , 2 , 2 .
& , === , 4 ,
=
, , 2 4 2
& ,
&
2 2
& , 26
2 26 2 , , 26 2 6 2 LL >> LL >> 6 , = 2 6 2
=== 2 , === , , 6 1 = !$$$ 2 6 F
* O)P ' 2 , + 2 6
& = ,
26 2 6 = , O)'P F
* O)P 2 2 & 2? , 6
& !"N =
2 , , 6 6 )N = , , 2 , 2 , O)'P 6 , 6 2 , = 2
, , 6 2 === ,
& 2
& 6 2? , 2 6
6 & 2 , , 8+F9 & 2 O)'P 2
7 2 5 = = -
> - 2 5 2 8 9 , 6
& , ,
& , LL >> =
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
7 &2 = 2 A 2 B F 8ABF9 #WW 2W
0 #WW, , W, W
2 O)$P =
& 6 2 7
2
& 2 2 2 6 = , , 6 2 , 2 6 6 7 6 2 2 , 2 2
% 2 = ,
2 6 8 2 2 2 9 F 6 2 76 , 6 21 6 2
4 O(P + , 26 2 S 7
2? , 6 2 = 0 =
1 , 0 1 ,
& , 6 7 ?
2
2
& , 26 6
6 O(!P 0 1 , 2
6
,
& 1
& 0 @ , * #WW ,
, 2W 0 @ , = #WW , 2W
") .# 4 LL 6>> 6 0 O(P
. ) 2 2 , 6
2 7
2 6 2 ,
? / , 2 2 2 6 6 6
2 2
/ ? 6 2
2 2 2 , 6
B
, 6 LL 2 6>> ? , 6 6 22 1 , 1
2 2 ,
, , / F 6@ B 0 2 . , - 26 2 !! + O(:P , ,
2 26 7 2 , 2 2
2 2
26 ,
2 0 . 8 *.9 6 , 6 + B
C 6 8+BC9
2
89
2 + - 8+-9 O()P E 6 2 *. 8 22 9 ,
2 6 2 , 2 , 6 2 6 , , 2 ,, , 2 6
3 & ,
, 2
!... $ 2
4 6 2 , , 2 < ,, ,
-
6 2 , , 2 ,, ,
, 2 2 2 , 6 , 2
6 8 9 , 2
,, , @ , 2 2 6 6 2
& , & % & , , 6%
&W
, & 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
& = 6
2 , 2 , 2 & , 2 6
6
6
, 2
, 2
)-+ +; .B;@@T O((P , ( & 2 ,
7 &,6
, 6 2 .B;@@T
.B;@@T 06 2 22 6 6 2
2 w 0 UB O("P 2 2 : 2
, 2 & 2
, & 22 6 6 2
) . -".+/% 01 +/5 10+%*.0 , 2 , 2 6 2
2
,
2 = 2
7
22 2 - 5, ! 6 D ,
, 2 , 2 2
2 , 6 , 2 , , , 5
, 2
& 6 2 2
6 2
6 6 LL , >> = 6 , , ,>
6 -
6
S 2
6 & 2
21 O(P
, 7 O('P = 7
, 26 7 = , 6 ,
7 , 2
O($P = 2 ?
, 2 , 7 , 2 O"P , 2
2 , 3
2
2 7 2 6 8 , 9
6 8
& ,
, 9
6 8 &
2 9
, 6 2 6 2 % &2 ? 26 8
6 > ? 9 - 2 6
6
6 , 2 , 2 2 & 2 , 2 6
*) +& ,! -&!&! $ 2 2
, 1
2 2
2 , 6 1 6 6
7 , 2 2
2
> 2 6
6 26 ,
= 2
26 2 6 , ,
6 , 2 6
6 2
26 - , 2 2 , O"!P 2
6 2 2 2
& 6 2
/ 2 8 : 2 9
, 2 8 6 9
, 2 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 6
, 2 2 26 -
8 0 /9 6 2
2 , 6
2 2
!) 7 - 6 A0 F 6 !) 7 O"P 6 2
, , 6 , 0
2 !) )!$ @ ,
2
2 2 6 62
2 .0 B , 6 2 2 2,
6 2
2 > 2 , 2 , 6 !) )!$
!) 7 #WW 2 , W, 2 , F O":P
, , 2 6 2 "'')'( 8:W9 ,
2 2 # -. 2 ! ? , 2 6 , !$ 22 6 2 ! . ! . O:P
,
2 2 2 ( , 2 !" ,
,
) 4 ! . 22 6 2 2 . 2 0 6
2 { +.. 0/ L{+0N, " O")P , 2 2 , , , 4 2
.0 B , 6 2 . 2 , /6 , 26
2 2
2 5 &2 7 2
, 2 6 2
2 6 6 2
2 6 , 2 2 2 . 2 0 6 * * = 0 O"(P === , 2 , 2 2 2
, 2 6 / * = 0 2 2
, ===
&
, 6 6
2 2 ( 4
& * = 0
2 :( 0 , 6 2 2 .0 2 2 2 2 , , * = 0 ! ! L!N O:P 2 2 6 !" 2 ?
2
!-$ : 2 2 !$M!$"" 0 ! 2 ' ? ,
2
! $ S
!"N ! &2 6 ( 2 2 ! 22 6 2 2 . 2 0 6 2 ) - 6 A0 F 6 ) O"P 6 2 #WW 2 2 , W 2 W
2 6 7 7 2
F 6 8 F9 ) ,
2 F
:)$ 2 (" 2
6 2 6 62 .0 , 6 2 2 2 7
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
' 2 , : O""P , 2
(( ,
2 2
2 22 6 2 0 +@F+ * 0 + O"P 2 , , , , ( , , ?
8 2 " ?
9
& , + : 2 22 ?
, 2 , 2 !$ , , ? 7 2
, , 8!(N9 2
, 8!N9 6 8!!N9
22
8!N9
, , 8"N9
2 , , 8"N9 + 22 6 2 @ ,
, 2 ) ) O"'P
6 2 ,
, 2 ! 2 , @ 2 , , 2 , 6 2
? 2
6 , ,
, 2
6 2
2 6 , 7 2
2 2 22
, 2 2
2 . 2 0 8.09 B , 6 2 2 2
, 6
& 6
22 2 2
2
2 2 .0 B , 6 2
, 6, 6
2 6 6 2
2
, 2 2 6 2
& 2 , ; , 2 B
& 22 6 .B;
2 0) 0 ) . L0)N O"$P 2
6 6 2 #WW , W 2 6W
2 2 6 0 0
B - , 2
6 2 , 1 6 2 6 2 2 6 2 2 .0 , 6
2 ,
,
2 , 2 2 2 6
, 2 6 0
0
B - , 2 . +? . +? L+N OP &, 2 2 2
6 ; 0 6
+ 8 ;0+9 ; 0 6
+ !$ 2
, 2 B@.0 !:: 2 ;0+ 7 2
LL &
& 6 >> , , *;G B ¹. 8*B.9 #WW , , 6 6 6 7 7!0 ) . 0 7 O!P 2 2 2
2 , A0 2 8A0 9
6 2 8 9 , 2
2
, 2 7 7!0 ) . 0 ')
6 , 2 5 , 1
6 , 2 A 0 22 6 2 2 A 0 - 2 .
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, , , A0 -
2 ;S 8-;9 6 6 , LL , & 2 2 , , 3 , ,>> A 0 LL2 ,>>
A 0 OP -; 7 6 8
69 , 8 2 9 8 & 6 6 9
6 , 80B9 - , , 5 &2 . (!) LLBA* /;55@. * /; B@ * .;-;0; 0>> !$'# LL2 >> 7 6 2
6 2
, 2 A 0
2
, 2 -; 7 6 7 2 2 7 A0 -
2 ;S 22
6 &2
> 6 2 2 5 2 22 - 6 8 9 2 2 6 2
2
6 + 2 6 2
2 2 ? 26 , 7
2 , , 2 89 ,
6 2 , , 6
2 ,
2 22 6
6 ,
, 2 , 2
26 2 2, 2 2 2 2
> 2
, 6
2 , 26 6 , 2 , , S 2
,> , 2 2 > , 6 2 5> , , 2
5 , 6 6 2 2 # 2 " . , % . 2 W2 %
2 , O:P , 8 9 2
, 2 , 2 2 2 89
, , , 6 2
6 2
8
& 69 - . 8 9 2 7 -W -
2 ;S 8-;9 OP 3 = = = #WW , W2 W 2 , 2 7 6 2 26 2 7
& 7 26 2 7
H 6 ! !$" & , 8 , > 2 > , >
2 9
2 & 2 , 6 2 -; 2 , !$! 2 -
2 6 F - !$! , -; -
2 6 F .22
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
) 0 / ) 0 / L)0N O)P 2 ,
2 2, 6 A0 - I 2 ;S 8A0-;9 = - 6 ; , 1 8=-;9 @ - ;S 8
, 9
H - 2 ; , 1
8,
69 , 22 / / 8/9 2 !$(' !$$ ,
, B / 0 , ,
, 5 A0
)0 6 LLF , / >> 6 , , ; 2
6 , 2 ,
6
2
6 ) 0 /
0 8 ) 9 3 ?
2 ? / ) * * 7 * / ) * * L )*N O(P 2
6 ) , , 2 ! 2 !$": )* 7 * " L7"!N O(P 7"! & 2 2 6 A0 -
2 ;S !$" )*
7"! 22 = / ) / ) L )N O"P 2
2 ! 2 2 2 2
4
2 ) 22 6 , # F;* C ;
0 - 2 2 !$": ,
6 2 2 !$"(
62 2 !$"" 2 6 2 !$
2 , , 2 !$)
2 ,
, 2 !$) , , 2 6 , 2 6 26 2
6 , 26 7 2 22 2 2 ,
@ 6 26 2 , , ,
2 , , 6 2 , ?
& , , - ,
2 , 26
2 LL ,>> B 2 , , 6 2 2 6
26 26 6 ,
> 6 6 , , 2 2
& 6 22 , 1 8 9
A A 6 2 2 2 LL , >> 2 7 6 6 ? LL >> LL2 , >> LL >> , 6 2 <
2 6 2 6
02 , LL2 >>%
, 7 2 , , A 6 2 6 2
2 A S A & A & .6 8AA.-9 O'P ! ). ). O$P , )( ,
6 2 2 , 6 2 &
22 6 2 ! { ). 2 ! { ). O$P , 7 , 2 2
.0 , 6 2 , , 1 89 8 , 9 , 6 8 6 ,> 2 9 6 82 2
9 2 , 2 6 6
F 2 / > , 22 2
7
, , 6
6 2 F0
, ; :(
2 22 6 2 !) )!$ L!) N !) )!$ O'P 2
0 & 2 2
5> ,
, 8 9 , !) )!$ 2 ,
, , , 0 +G
0 2 8-.-9 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 ,6
8 9 6 + 8 +9 2
M +
, , S6 6 5 2
!) )!$ , ,
&
2 ,2 26 2
!) 7
2 , , !) )!$
!) 7 0 . 2
0 8.09 !) )!$
!) 7 #WW 2 , W, 2 , F 2 6 2 )-) )-) O'P 22 2 A0@ @
,
2
2 6 22 )-) AE B . > + 2 * 2 , - ? MB .
2 / ,6
/, 0 B . 8//0B.9
, , )-) 2 22 , ,
O'!P 6 2
2
S 2 6 22 6 LL >> 6
2
,
6
, 2
, , === 62 2 . 6 2 2 ? ? 3 6 2 . 2 6 / A 6
. 2 6
-6 * F 2 F 6 2 , #WW 2 W 2 2 85 2
2 ,
2 - * ,> 6 2 ($#!)"M!)' !$$:9 . . O'P
2 2 2 ,
+ , F 6 8 F9 +
5 6 &2 6 ( 2 6 6 +
2 ,
2
6 . , !$$ , 4 2 +
+ 2
0 , + > 2 , 6 , , 6 6
6
LL , ,
>> 80 !!: LL 2 - , 2 . 0 F , >> 5
, 2 1 !$$ - F !(M!!(9 . #WW , ) > 1 ) > 1 L)N O':P 2
6 2 , 2 2 2 2 ?
, 2
6 + 2 +
+ 2 0 , 6 & 2 ? ,
, 2
2 6 6
6 +
, 2 , 6 2
2 ,
6 . .
- 8..9 5 + B
0 2
8+B09
, 6 + . -6
B 8+.-B9 . 7
2 ? 8
2 2 , 2 , 2 9 , 8 , 9 6 2 ?
2 , 2 2 2
8-
- G9 .
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2,
2
) 2 2 , 2 +
5 )
#WW 22 , W W 6
O')P 2
,
& , 6
6 2 2 6 ? , ,
2
( , 6 2 2 - 2, 2 2 ? ,
6 22 6 .B; 2 - 0
6 2 * . * . L*+ )N O'(P 2 , , 6
? 7 6 , ,
*+ ) !( 2 6 - ? , 6 ? 6 2 2 , 2 ,
, , 1 22 6
, B
, , 6 ,, 6 2
, 6 , ,
&
2 2 2 2 6
! ! O'"P 2 !" 2
2 >
2 ! ,
@ 6 )
!
, 2 ,
, 7 A0 !'"! . 2 !$' :( 6 . 2 > 2 !$'' !( & 2
2 22 6
2 2 2 9 . 2 7 , 2 , 2 !$$ { * O""P 2 ,
2 2 2 S6
2 2 6 , , , , 2
, 1 7
22 , 2
6 6 6 2 2
6 6 { * 22 6 2
) $ 2 2 - ( ( ( . 8 $ *!& ( - & * ,!4& 5 ,
.2 !$:' 2 ,6
, , 2 -
O'P / ,
2 ,
, 2 -
7 2
> 6
S6 2 2 2 , 2
?
2 O"!P
, , 2
,
6
!$:'
2 2 , 2 , 2
4 6 , 6 , 2 -
26 4 6
), )), ))) 7 2
2 - , 2 - ,
, - 2
> 2 2 , , 8 9 5
2
2
6 2 , 1 2
>
7 , 2 , , 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 6 - 2
> 6 - , 6 M ! ? 26 6 , 2 2
> 2 2 6
2
6 7 3
6 0 ? 2 - , , 2 4 6 - 6 2 2 F - 2 , 2
, 2&2 2
, , 6 , , -
- O''P / , 6
S6 2
- - O"!P - , 2
> S6
6 7
2 2 6 2 , - 6 6 1 2 S6 26 ,> 6
S6 82 4 6 ,
21 - 69 ; 6 2
- , - O"!P - &
, 2
> 6
S6 0 2
!M) 6 , 6
6
S6 2
6 , 6 & - ? / , 4 3 26
2 4 , 6
26 - O'P - 6 ,> 6
S 6 ,
,> ,
, . 26
, 2 > 2 , 8 9 2
5> % - &2 6 M:N 2
- 2 5 6 N , 2 O"!P
2
,
, -
& 2 6 2 2 22 6 5 2 6 , -
26
6
, 2 2 , 2 - -
- 2 2
>
26 2 ,
2 6 2 7
22 + 22 , 6 5 2 . . O'$P , 2 / , 2 . @ - ;S 5 * 2 6 * / H 0 0 1
A E , 2 A 0
= - 6 ; , 1 2 6 , 7 2 ; 82 !( ? 9 , 82 : 2 ,
69
2 > 22 82 ! 2 2 9 . 22 6 2 6
2 . * O$P
, 2 , , 2
2
, 6 2, 2
2 2 &,6
6 2 2 2 2
2
2 2 2 2,
2
. * 22 6 2 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
. 0/ { . 0/ { O$!P , 2,1
2 , 2
2 0
2 2 , &
. 0/ { 22 6
2
, 85 )((9
0 87 -B -9 @ @T-B@00 82
,
@ 2 . 0/ { 9 , 85 )("9
0 85 -B@9 + + O$P , 2 - 0 ? O . 8 2 !$''9 . * 8 !$$9 . 0/ { 8 !$$9P
2 2 !' 2
, 6 ,
2 , 2 6 , 2 2
2 .0 B , 6 2 2 2 2 2 2 6
2 289 2 8 2
6 2
9 8 9
2 2, 0 , + 2
2 2
22 6
.B; ) . . ) . . 6 L) 6N ) . . 2 2 7 2 ,
22 , 2 ) 6 2 ,
2 2 7 , 22 6 0 ! 0 ! 4 O$)P 2 , 2 ? 2
6
2 2 5.
B !' 6 22 &
, 2 5. B >
!
0/ . ! , 8 9 4 6 , 2
2 , O"!P , & 2
, 2 2
2 , , , 8 9 . !$
,
5 , 5 , 2 5 2 2 , 1 2 2 2,6 2 6
2 ,6 5 26
6 22 2 & 5 26 6 ( . /, @
B 8./@B9
!' . , @
B 8.@B9 6 22 5 6 22 22
, 6 6 2 2
2
5 6 22 > 2 , / 5
,>
,> 6
S6 2 , 22
22
, 2 , ,
2
5 & 2 6
2 ,
,> S6
6 - 2 6 26 26
6 5 , 2
B , , 6 5 !$$ *
0 O$(P
6 )$N !:
, ? , 6 ,
,> !!N
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
7 2 , = 2 ! . 5 B , - :!)): 2 22 6 5 5 , 6
3 6
22 6 6
3
2 2 5 , 5 H 6 ! !$( .5B 4 0 22 6 / 80/9 2 0 :!)): 6 & 2 2
2
2 ,
6 , 6
6 2 6 2
22 5
,
, , 7 6 5 , # 26 0/
2 5
5 26 0/ 0 !$( 2 , 2 2 4 7 0/
5 2 5> 7 2 !$' 5 , , 6 0/
2
0/ 7 2 5 , 2
2 LL0 22 6 / 4 >> 5 , 6 0 22 6 / 4 2 & 6 B 6
2 2 6 5 -, 4 2 0/ 22 6 6
3
2 6 5
, 0 22 6 / 4 -, , 6 2 6 , #
5 5 2 :(" 8 , /, , + 2 A 9 F F ,2 F , - 2 . 7 @& 6 0 2 2 6 , 0 - - ;S > B 0 B I @
. 2 6 ,
. .@B F ,
2 .22 . - 2,6/ 2 , > B - 2 B . , 6 2 @ 2 2
5
, 0, 7 2 .
I B . - 0/ , 6 . . O$"P 2 & & , 0 22 6 / * ! * ! #WW , W 2 2 6 , 6 2 , 5 2 ,
2 2
2 2 2
02 0 22 6 /
2 , 5 2 O$P 5 ./@B
.@B 6 22 6 22 2 ,
,
2 , -
2 26 22 2 5 5 , 22 2 2
7 , 2 2 ,> )/ . ) , )/ . ) L) )N O$'P
& 5 0 22 6 / 2 6 0/
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
7
& 0/
! $ 0 6 2
5 * ! 2 % , 2 2 6
26 2
2 22 2
2
> 26 6 ' . . O$"P & 5 2 , 6 , 6 6 .22 5 * = , F , 0 22 6 / 0 22 0 6
@3 B 8B9 0 22
- F , (!89
2 8-9 ,
. & , 6 = ,
/ 2 # * { . $
, . . $
, { . $
, + . {
$
, 5 & # * ! . { ! , * ! . , * ! + 5 * . 22
. , . $ . $ O""P
2 , 2 6 6 " 0 2 , 2? 2 @ 6 2 , 2 , 2 2
6 22 6 2 *" " ! ! O$$P , A0 ,
2 5 8 , 2
9 1 2 6
, 6
LL >> , 22 6 2 1 O!P 2 , 6
2 , ,
BI < &2 6 " 6 2 2 , !$ , 7 6 1 6 ; 1 ( ,
, !$' , 6
2
, 2 2 7 , 1 2
7
7 1 !!
2 6 7 2 6
, 2 02 6
6 - 7 !$$ , 1 > 7 6 2 22 6 2 0/ - 6 0/ O!P 22 2 2 BI , 6 2
7 22 6 2
") - 6 - ' $ 2 5 , 26 22 & , 2 O!!P = 2 6
S 6
, 6 2
,> 6
S6 2
6 , 2 3 2
0 - G - G 76
,
& 26
- G 22 2 2 4 6 4
, & & 6 & 7 6 , ,
, , 2 S6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
&
2 2 2 2 , - G 8 & 2 9 2 , 5 ,
, ,
2 6 5 26 4 - G 6 7 2
,> S6 5 S6 26
5 1 !$$ 4 2
, , 6 ; ! - G 5
2 4 2 6 , - G 6 22 2 ?
6
6
O!P 0 , - G 6 4 2 2 2 5 6 , 2 6 - . 1 > + B * O!:P - G 6 22 2 ! 2 H 6 !$$(
2 !$$$ 2 2 !$$$ . , , 6
, 6
3 2
89 , 2 M 6 85, !9 2 2 6 , 6
6 , 2 = & -
- 2, A 0 6 6 , 6 & , 2 A 6 , , 2 > 2
, , 2 6 , 6
2 , , 1 , 2
, , 7
6 , 2 , & & , A
2 , 7
2 , 6 , , . ! , +!+, ) ), )!, + " $)0+
) , , -W ,>
26 2 6 & 2
, ,> 0 22 6 / 8 -, 9 6 2 5 , . ) )
, 5 6 22 , 2 5 2 2 , & , ,> S6
6
6
3 2 , 2
2 2 ,>
6 2 , , 2
= , ,
, B
6 2
6 , &
2 , , , 6 , , , , 2
> 2 2 6 2 2 6 02 2 > & )-) )-) OP &2 6 (( 2 6 2 2 6
? 2 ,
, "( 2 )-) 2 6 2 2 , !: 2
!$$$ 2 . ! 2
. ! 8B B ,9 2
. ! . ! 2 7
, ,
2 , ,6 6 1,6
2 ,6 & 2
6 2 ,6 2
, 6 7 2 6 6
, , )-) 22 6 2 +!+ +!+ O!$P @&
2
2, , 2
, ? 2 )
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 ? 2 @ ,
& , 2
% 'N +!+ +!+ ' 2 2 !$) ))(
6 A 6 +!+ 22 6 # 0 F;* F@T0W @T0 ; ;
0 +!+
2 4 + $)0+ !$""
+!+ +!+ !: 2 F , 0 8@ 0 9 @F 8 2 - 9 F E 80 , G ,9 E , ; H
,
4
)/ . ) ,
& ) ) O$'P
2 @ , , , ? 2 ! 5 0 22 6 / 2
&
& A 2 6 )( 2 !$"" , 6
&
"N > ) ) 22 6
2 7 2
2
0 F;*
) ! ) ! O!)P 2 2 6 ,
& ,
2 )! &2 6 2 2 2
)! 2 2 0 6 + 06 2 - 2 >
6 .
+2 +
F , 2 . , , 26 ?
2 - 2
2 . , . - 26 2 , )!
3 .@ )! 22 6
2 + $)0+ + $)0+ L $ , ! , -N OP !! 2 ? 2 2
!$"" . 2 2 ): ? 6 : , , % ) , , ? !$"" (N
A 0 % 6 '"N
@ ,% "N @ ,
6 A 6 &2 6 ' 2
0 6 H 6 , ; 8 )
6 9 + $)0+
, F 6 8 F9 2 , #WW 2 ,
, F 3
6 2 + $)0+ 2 ,6
4
2 F 0 6 2 &,6
O!(P 8 2 9 ? F 5 6 , 6 . / ,6 2
8 ./9 A0 F 6 8 F9
2
6 ! , ? - 6
LN 6 , , ? 2 2
, ? & 2 6 26 6
B ?
2 2 6 26 - 2 6 ? 26 2
2 26 6 7
2
22 2 , 6 F 2 & ,
26 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
) ) L)N O!P
, 2
:( 6
? , 2 !( ) + 2 , 0
2 ( ? ) , 4 0
, 3 ? 6 ,
& 2 6 6 !$)( ) 22 6 F;* 0
0
6) 1 5 /1/4 10+%*.0 E ,
= ? 7
2
02 H 2 H2 / $ ' !' !(
@ , 6
& , 6 & 4 7
6 7
6> ,6 6 2 2 , 2
<
F62 O!"P 2 !M &6 8 &6 ,,6 9 4 2 , 6 < ( 2 ,6 6 , 6 2 ,
6 - :N 2 , LL , 2 >> , 26 7
, , 2 2 6 , 2 , 2 2 2 -
7
2
2 . , 2 @& 2 6 6
2 6 2 22 & , O!P -6 4 6
, 2 O!'P =
2
7 22 6 2 2 2 6 4 2 &
2 , , 7 LLB >> , 26 , 6 2 B 6 6 2 6 2
6 2
2 2 O!$P 0
O!!P , 6 . 6 O!'P 6 , 4 O!!!!!P# A 6 2
8 9 8 69 8 9
B D 2 2 6 2 , 5 &2 2
6
> B % 7 2 > - 2 6 2 2 , 2 6 2 6 4 6 2 , 2 , 2 ,
G 6 6
D
2 2
2 6
6
6 2 = &
2 , 2 2 2 2
2 2 6
4
2 0
2
6 2 , 6
4
7
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
*) " &$ & 4 6 , 6 / O!!:P
2 2 6 ,
,6 / > 2 2 7 # ! : )
( "
7 2 ; &2 % 2 2 7 0 2
, @ , 6 6
,
6 , 06 2 1 6 2
2
7 , 2 , 6 2 2 21
2&21
6 % D &
? 4 0 " 6 2 ,
>
2 LL6
7
, 1 6 4 >> , 2 4 7 2 2 2 6
2 , 2 6 4 7 , , , 2 , .2 & 2 26 S
02 2 , 2 ? ,
2 S
& ,
, 0 , 2 S 4 & 6
- 2 + @& 6 2 > 6 7
2 4 6 , , 2 .22 ,, ,
2 6 0
6
D 6 6 26 2
2 6 2 2 6 2 ,
, 2 2
, 2
, 2
,
1
2
6 2 =
2 2
=== === 4 6 6 2
, , 7 5, !
B ,
, 6
2 ,
6 2 6 O$:P 6 2 ? 22 6
6
6
, 6 2 0 6 , 2
26 3 = O:P , 6 4 & A 6 LL, 2 >>
& 22
,
, 4 6 , 2
&
6 2 , 6 LL ,>>
2
7 6 2 5 , , 26
& 2 2 @ , 6
2 6 ,
6 F , ,
+ 6 4
2
6
& 6
2? ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
7 $ 6 LL
>> 2 2 6 2 2 2 , 2 2 E , 6 ,
& 6 6 , 6 , A 6
& < , 2 2
2 < 6 ,
&
1 ,
& 2 LL >> , 2 6
,,
2 =
2 5 4 6 7
8
? 2 9 & , 4
, 6 7 6 7
2Y 4 6 6 7 ,
, 2 6 7
LL
>> 7 & >
& 6 26
2
2 6 6
2 7
89 26
5 , 2 26
) , B 2
& 289 , 02 3 22
LL7
>> 2
+ . / 0/ @ , 7
2 2 7 2 6 LL, 2 >> 2 B 6
6 2
, 3
2 0
, , 2 6
2 &
> 6 5 , 6 , 6 7 ; 6 2
< 6 > 2 7 2 ? , , ,
7
2 2
, 26 2 2 , % 26 2 > , 6 2 6 2 2
7 6 2
,
2 6 , , , . + / , 7 6
3
6 & 6
6 22 6 2? , # 8 & 2
9
22 1 O!!)P ; , , 0 22 1 2 2 2 2 6 2
6 22 6 2 , 2 22 6
,
, , > 2 , 2 6 & 2 6 2 2 2 6 Y
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
4 2 6 , 0 6 ,
2 , 6
& 6 2 , 1 7 A , , ,
, 6 . @ / O!!(P ;& @ ,
2 6 6 6 , , , , F
21
6 2
21 % F / 2
% F . %
F & ,
1 6 ,6 2 , ,
2 6 6 ,
,
@ / = , * O!!"P LLA > , 2 >> '!! LL 6 , 2 >> 0!
21 , 2 ? , 2
5 , 0!
21 , , 6 2
21 ,
21 6 2
, 2 2 , 6
, 2 2
7 6 6,
6 2 A 0 - 2 . 8A0-9 LLA0- >> O!!P = , A0- 2 G F , , = F
21 , 6 2 6
2, F 2 , 2 , D F
F G
, 4 6
+
6 , O!!'P 2 2 S 2 4 6 ? , 4 6 4 6 , 6 7 4
0! 3 6 6 8 69 , &
21 22 6 &
21 86 2 2 69 , ;
21 ,
, &
= 4 6 2
2 /
,
, + 2 , 2 @ / = , * O!!$!P
O!!!P * 1 , 7 , 2 7 6
, >
. /
2 6 2 1 , 66 , ,
, 6 ,
, 2 6 6
&
2
/, / O!:P . O!)P @
- . B , 8 22 6 2 0 B 0 9 O!(P F 6 O!"P / O!P
0 > O!'P ,
2
, ,
!
, 2 2 2
2 2 , , 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 2 , 2 6 6
7 3 2 , = = = 2 S 2 , , . 6 , =
2 2 6 2 ,
,
& = 6 6 2 6 4 , 7 7
4 D 2
6 , 2 0 " 6 6
6) %**55 +/5 10+%*.0 LL- 26 , 6 2 2
>> O!$P - 2
26 , , 6 2
2 ,
, 6 2 0 7
2 0 1
, 6# LL! , : 6 2 ,
4 >> O(P 2
2 ,
2 2 , 4
, , , 2 , 2
& ; , , 6 , 1 , 6 ,
2 , S 6 2 , 2
*) $$ 2 /$ 4 - 2 ! 0 6
6
, ; 6 2 4
< 7
4 : 0 7 2 6 ) , 2 1 & ,
1 2 6 S 6
(
6 2
4 6
6 6 "
6 2 6 , 2 / 2 < , 1
6 ' A , 2
) $$ 2 :$ / 8 4 2
, 2
, > ? 6 O!:!:!P = ? Y . , , ?
6 # = ? , 2
6
Y & 6 ? 6 = 6 ? , 2
Y . ,
6 ? 2 6
, &
2 6 < 2 6
6 F2 2 ? 6 6 6 , , A LL 6>> 8 9 3 4 6 6 6 6 7 6
2 , 0 , 2 6
$ "
O!:P 2 6 ? ? ! ' 0
2
7 2 , 3 2 6 2 6 2 , 2 5 >
2 6
6
> 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
") %$$ 2 A +, 7 ! ) , 2
2
, 2 2
7
?
2 6 , , 1 7 , 6 2 2 ,
4 2 , - 6 2 LL , 1 >> 7 , 6 2 6 6 7
4 7
2 /, 8 0 G9
&
?
2
, ,
2,
& 2 6 , ? 2 4
6 , +!+, ) )
+ $)0+
& 2 , 2 6 6 2
& ,
2 6 2
! , 2 6
2 7 , 6 2
2 4 @ 6 6 2 @ 2 , 2 6 2
S 6 4 ,
2 7 , 2 , 2
> 4
, @6 O!::P 2 , LL , ,
S 7
2
2 ,
2 2 2 2 ,
, 1 , 2 2 2 , 2 , >> ;
6 2 4 6 & 2
,
F , ,
, 6 , 2 ,
, 2
, 7 2 2 , 2
, - 2 2
, 2 4 , , 6
S 2 S
2
4 4 , 2 , , ,
, , 2 2 6 . O!:P LL 2 >> ,6 4 ,
, 2 2 4 4
2 , 2 , ,
6 , , < 2 < 2
2
+1+" ! . / =5 * H F
26 2 H + - 2 )'#(:"M() !$$! 0 6 .22 - 26 - 2 5 # B 0 6 .22
- 26# .22 6 2 . , - 26
# + 2 - !$( : =* 2 . ? , 2 , H '#$!M$" ) B 6 L , 6 . , B
B , > 6 0 22 B , 1
; , 1 0 .22 * 2 ; !$": (
2, , 2 H + - 2 #M$ " ? ? # 2 2 ? ABF# #WW 2 ,W2 W2W 2 2 ) 2 + , 6 @ , F , , @ G / # + ,
X .2 6 !$$ ' H ,
# 2 , ; F # = / !$' )
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
$ F + , 0 , . < 2 # , , 2 6 2
,> 2 E ""#!M !$$! ! =. B .;
B- 8 2 9 6
2 + + "$#' !$$( !! . 0 0 2 + + !#):M)) !$$ ! H 2 , Y
6 = )'#!$ !$$$ !: , 6 2 6 + + + 2 6 G - A 0 2 2 H + - 2 #)M" !$"( !) 2 # 2 , H = 0 H O$$P / !$$ !( -5 - . 0 6 # + . - !$$: ' !" B5H .
@ 0 * 0
6 ? 2
, 7 H . 2 )#!)M!(: !$") ! . 22 , F 6 # E0 = . , /2 F - 2 0
. # - , - !$'! !"!M!'! !' .F / 6 ., .22 # ; 2 , B , ; = .# * - :$ !$ @/0@ O P ABF# #WW W W W W(WW:W:WW'W $: @F @ 5 0 O P ABF# #WW 2 , W W W2 2 !) ! 0 .
&# 0 O P ABF# #WW 2WW W W !) /;00 O P ABF# #WW ,W 2 ¹ & 2 $! : .0 . 2 0 2 , O
P ABF# #WW ,W !( ) . + 2
4 2 , 2 2 O P ABF# #WW 2 ,W! 2 !( ( . + 2 % *
@ 5 6 5 , . % 6 ABF# #WW ,, W ¹ W ,W$'"! 2 !! !( " 0 6 .22 - 26 = 26Y # - 2 # 0 6 .22 - 26# 22 6 2 . , - 26
# + 2 - !$( !:
0 6 .22 - 26 26 # - 2 # 0 6 .22 - 26# 22 6 2 . , - 26
# + 2 - !$( !' ' *= - , 2 /H #!!:M!!" !$(" $ E 0 2 62 0 7 # E + F =Q @ 6 F 6
2 0 # !$$ :"M()' : E /
+- F 2
, , & = = = # - ,W
062 2
.2 . # @
@ @ , !$$( '''M'$ :! / 0 , 2 # * . B F 2 # 0 - !$$$ : . = - / 2 , 1 #
22
# .= / ;F = =5 0 1 . - 26 - - # F I 5 , !$ :)M)" :: .. / ,
, 2 ?
!!:#:$'M) !$$ :) 0 H 2 2 & # 2
& , @FB0 / F ($#$)M$' !$! :( B
2 ? F :(#0!'M0 !$$' :" 0 - 2
2 # E0 = . , /2 F - 2 0
. # - , - !$'! :M!" : +5 H 0 2
H #$M$) !$$) :' @ * 7 . 6 ? 0 !'#)!M)$ !$ :$ ,
& 89 H O P ABF# #WW 2 , W W2 2 !!) ) B + /
+
? 2 2 6 / F '#!)(M!"$ !$$$ )! 0 6 .2 F 6 5 - ::#!!M !!' !$) ) .- H . O P ABF# #WW ,W ,W? W? 2 ! !) ): / @ O P ABF# #WW ,W ,W W ¹ 2 ! !)
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
)) . F 6 O P ABF# #WW 22 W W W W 2 !!( )( @ / O P ABF# #WW ,W ,W? W 2 2 !!) )" 0@ 5 2 0 , # E @ 6 F 6
2 0 G ") # !$$$ !'M ): ) 0 F .F * 6 2
)#!M!$ )' . , , 6 , 1 2 ; )8!9#:(M) )$ 0 , ; )8)9#(M" ( *
, 4 , ; )8:9#:(M) (! E , 0 1 , , , 6 ; )8:9#"M) ( = 0 * , 2 +2 F# +2 - !$" M: (: / B .22 F 6@ B 0 .- / B - 2 @ O P ABF# #WW ,WB WB W/¹B W ¹ ¹ 2 !! () * . , O P ABF# #WW , , W
& !!!( (( .B;@@T 06 2 O P ABF# #WW 2 2 &2W ! (" 0 UB O P ABF# #WW
2W ! ( -H @ H / B * B - F ::#'"M ' !$$! (' E .F 5 D , 5 2 H "#:)M:' !$$ ($ / 2 @* .2 0
. E0 F = ,
2 @ 2 6 6 H #!)M!' !$$ " 5 0 , @ 0 * 6 F 6 ? , )#:M$ !$$$ "! , 2 - # 0 2 , B O P ABF# #WW , W W
W
2 $ " F 5 0 < F 6 0 ? ABF# #WW 2 , W W W ? 2
": / O P ABF# #WW 2W ") .+@. .F;-@ O P ABF# #WW ,W 26W "( . 25
O P ABF# #WW 27
2W "" 0 +@F+ * 0 O P ABF# #WW 2,2W
& 2 " @ .2
& O P ABF# #WW ,W , W4W , ¹, "' 0 /
& B 6 H# - , * !$$" "$ =* -H F 2 0 . 2 6 = / O P ABF# #WW , W 2 6W B , 6 & @3 . 2 0 8B@.09 O P ABF# #WW , WW '!$( 2 !!) ! A0 - 2 O P ABF# #WW ,W 2 2 A 0 -
2 ;S O P ABF# #WW , W !!! : @ ; , / , - @4 @ O P ABF# #WW , W WW 2 $ ) - 6 O P ABF# #WW 22W ! ( - 526 = O P ABF# #WW , 2W 2 W W W W ! :!)! " = -
& O P ABF# #WW 2W , A
- O P ABF# #WW 2W
& 2 $ ' /;0. O P ABF# #WW W $ F O P ABF# #WW 2W
& 2 ' 0BF0 80 . 9 O P ABF# #WW 2 , W W W 2 '! . 2 -6 - O P ABF# #WW 2 W 2 2 ' . , O P ABF# #WW , W W, ': .2 B 2 0 7 - ? .B0- O P ABF# #WW 22 , W W ! ') .0 O P ABF# #WW 2W
W W 2 : '( 5 B - , 85@B-9 O P ABF# #WW, , W 2 !
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
'" - C , O P ABF# #WW 22W W ¹4
' B 2 . 7 ,
5
2 + H !:$#0!::M0!:( '' B . HH 0 2 0 7
1 2 > # , , 6 @ H . - 2 )'#)!M)' !$$( '$ , B O P ABF# #WW 2W W? W
2 : $ , 5 O P ABF# #WW 2W? W 2 : $! , I - O P ABF# #WW 2W W? W 2 : $ @ 2 O P ABF# #WW 2W
W 2 W 2 2 : $: , , 8 9 O P ABF# #WW ,2W W
:W 2 2 : $) - O P ABF# #WW 2W
& 2 $( /- * ++ 0 A0 5 22 6 80/9 &
1 - - 26 = . , >$'
@& +,
!$$' $" ;*@ @0 O P ABF# #WW 2W 2 $ $ , 2 O P ABF# #WW , W 2W W '!$ $' , 2 0 809 O P ABF# #WW W W $: $$ 5. B O P ABF# #WW 2W
& 2 ! -H/ - F O P ABF# #WW ? W !! -
- 8--"!9 B 2 , 2 - ,
, ) 22 2 ABF# #WW , W W2W"! :!! ! E 6 5 = - G B O P ABF# #WW ,W W W0 2Y !$)) ! !: F 0 - F 0 = ,
6> 2 7 , 2 , 8- G9 - . 1 > + B * O P ABF# #WW 1 ,W ,W-A/F.; 0W!( 2 )!) !) - 2 O P ABF# #WW ,W $:
!( . / ,6 2 - . ABF# #WW 2 , W :!! !" - F62 +B G H
0 6, E 0 , + 2 2 Y O P ABF# #WW 2 6 W 2 W !' ! H ,
# 2 , ; F # = / !$' !$) !' 0- . 6 - .
6 @. B -6 > 2 , # 2 6 2
7
, , !#:!M)! !$$ !$ = *32 ,6 2
2 # E0 = . , /2 F - 2 0
. # - , - !$'! :!M)" !! . 0 5 0 , 6 = 2 Y 5 & , 2 /H :!)#$) !$$ !!! . 0 5 0 , 6 H+ /
/ 2 , 2 2 2 # , , , 6 , H 52 - :'#((M(!: !$$) !! . 0 5 0 , 6 F = 2 Y /H :!)#$: !$$ !!: 5 / F 6 4 , # 0 , . 2 F
. 2 6 0 = , # 2 . 2 0 6 !$(! !)"M!( !!) 0+ * , F # * + !$$: :! !!( F @
* B 22
O P ABF# #WW 2? & W W 2 !: !!" *+ * 6 B/ +6 BQ H H . F * . 6 . = =0 B A > , 2 # TTG @
2 # 6 , > , @ / = , * H ')#!$M!$" !! A0-
. F @ - / O P ABF# #WW ,W 2 2Y #WW ,W W WW ¹: 2° !:!
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
!!' - H = B / @,, 1 , 4 6 2 6 H '#!()M!" !$$$ !!$ F F5 *+ * 6 0 B A > , 2 # TG + 6 6 @ / = , * H $#()(M()$ !$$' ! 5 0@ 0 *+ * 6 B/ +6 A > , 2 # TT , ,
@ / = , * H ':#'$M':" !! F +2 , / 2 . 2 , 1 Y !#:)M:" !$$( ! - *1 * * 6 F 0 6 ,
6 2
.- H . !$#!(!" !$$' !: / O P ABF# #WW 2W !: !) ; 2 F . O P ABF# #WW 2W
& 2 !: !( 0 B 0 O P ABF# #WW 2W !: !" F 6 O P ABF# #WW 2W !: ! / O P ABF# #WW 2W !: !' 0 > O P ABF# #WW 2W !: !$ 0 6 .22 - 26 0 22 6 7
,
22
# - 2 5 # B 0 6 .22
- 26# .22 6 2 . , - 26
# + 2 - !$( !:$M!): !: H . ; - 5 +
, . . )#!(M!"' !$$" !:! 5 0 , 6 EE / . 0 + , 2 2 H + 06 - 2 (#!!!"M!!!' !$$( !: 0 7 2 . . O P ABF# #WW 2WW W !!!( !:: H= @6 H ; 3 EH 5 , F .2 . G HF F , , , 2 4 H 52 - )(#:'M:'' !$$
Chapter 27 Managed Care and Pharmacotherapy Management Julie M. Ganther and William R. Doucette 7 )/ , )/ , )/
2 , 2
2 2 6 A 0 2 M(N A0 2 2 , , 1 8.;9 O!P 7 2 , 1
, 1 , 6 26 2 , , 2 7
6 * 2 , 2
6
2 2 6 2 , 2 7 2 , 2
6 .;
2 , , 76 2 6 =
2 ,
2 6 2 , 2
) 06+6
01 %**5 "*+
, 7 , ,
, 1 6 , & , 2 !$:: 6
, 6 R( 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, F , 4 LL 6 2 >> 3 2
2 2 6 6
+ 6 E 2 6
,
, E - 2 6 , 7 2 , 1
8+;9 A 0 OP , E - 2
2 6 .; 2 2 2 A 0 2 !$) 2 !$' + 2 , 1 , 6 7 , 1 2 62 2 2 &2 2 , + ; , 1 !$: 2 2
& +; , +; 2
2 6 26 3
+;
, 2 +; O:P +
6 !$' +; 2 ,
, +; 2 6 6 6 , &
, 2 +; 2
+; 6 !$'
!$$ 85, !9
1$) ? + 2 , 1 2 A 0 85 2 + B , . , 0 +;--; , !$$$9
*) . %$ " % !
2 ,
,
62 2 2 2
2 6 2 , 2
6 6 ,
6
2 2 6 6 7 2 2 & 6 & + 6 , + , 26
2 !$' 6
2 6
2 85, 9 2
8 26 9 6 2 2 2 6
2 2 2 6
2 2 2 6 6 D 6 !$'! $(N 26 6 O)P
2 6 2 2 2 & 2 6 , 2
, 2 2 6 , 2
1$)
2 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 + , 2 ,
S 6 6 2 2 2 2 S 6 ; ,
, 2 ,
2 6 6 2 , 6 , &
2 , , 6 2 6 6 6 D M & , 6 2 , 2
& 2 , & , 85, :9 .; 2 , 2 , , 1 2 , 2 , 4 6 , , 1 6 6 D ,
6 . 6 .; , 6 2 , 2
6 , # ,
1 2 , 2 - ,
2 6 - >
6 26 6 , , 2 + ,
1$) @
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 , , 1 , 2 2 , 2 2 , , 1
2 2 , ,
1 2 , 2
2 6 2 4 6 2
, 6 .; 26 ,
1
O(P B ,
, 2 , ; 22 2 , . 2 2 2 62 7 2 , 1 6 2 62 , 2 62 2
2 & 62 7 2 2 2 6 2 62 2 6 , W & ? 2 6 1 ? 2 ? 2 O"P / 2 6 6
26 , 2 , 2 2 22 2 6 6 6 2 , , 1 :N 2 2
, 2
2 2 2 6 6
!'N 2 2 2 2 O(P 62
, 2 26 6 2 8 , 2 6 6
9 26 & 6 5 &2 62 2 6 6 26 , , , 1 26 , , 2 , 2 62 62 6 62 A
, 2 6 66 & 62 1 7 A
, , 2 2 62
6 1 6 7 6 2 , 6 ,
2 6 6 OP
,
1
26
26 6 , 26 6 2 6 26
2 , 6 2 6 2 , , 1 1
2 , 2 ; 6 1 2 , 2 4 , 2 6 2 , LL, >> A
6 , 2 2 , , 8 6 2 6 6 9 5 &2 6 2 6 2 6 6 2 , , 1 6 6 2 , , 1 'N +; 4 2 6 6 O(P ; &2 1 2 , 2 1 1 2
6
, 6 & 2 , 2 ,
1
; 2 1 6 7 , 6 7 , , &
> 6 -6 , , 7 6 2 , , A 1 2 , 2 6 2 2 , 2 2 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
) .# 2 %$ " 0$> .; 2 , 2 S , 3 6 .; = 2
6 .; , 1 S 6 7 6 2 6 22 2 .; 3 3 6 +; 6 2 2 6 .; E 6 +; 6 , 6 , 6
6 4 , , +; 7 3 2 , 2 2
8-9 2 , , 3 2 +; 6 26 +; 6 +; 22 8 5, )9 , 2 +; +; 2 , 2 +; 2 , +; 2 , 2 22 , 2 +; 2 , 22 - 2 +; 6 2 , 6 +; + 2 , 1 2 6 2 , , 1
2 +; 6 , 7 , 8-;09 -;0 2 2
+; F +; 6 6 2 6
6 2 62 , -;0 3 2 +; , 2 6 + 6 2 2 6
2 6
1$) - +; 6 +; 6 85 2 + B , . , 0 +;--; , !$$$9
2 2 2 2 O'P A 0 -;0 , 2 N 26
!$$: N !$$' O'$P 2 6 2 , , 1 , 1 8--;9 --; 7 LL , 2 6 6 , 7 , 2 >> O!P 6 3 -;0
--; --; 66 2 2 -;0 2 2 , , 2 - --; 6 2 6 --;
21 1
2 , 2 2 2 S , -;0
--; --; 6 2 2 2 2 , A0 --; 2 N !$$: :)N !$$' O'$P
) -*+%*"0.+*-A %**5%. - , &
, 8 5, (9
.; ,, ,
, , , & +; 2 !)N !$$" !:"N !$$' O!P 2 6
, 2 2 , 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, , 2 6 6 ,
2 4 6
2 - 2 6 2 , 2 7 ,
6 2 , , 1 , , 1 0 , 2 6 2 , 2 7 2 , # ,
1 2 , 2
*) - , 8 ' ; ,6 .; 5 2 6 66 2
.; 6 3 26 , 2 2 7 .; 2 26 26 .; 2 ,
2 , , 2 6# 89 LL >> 26 6 .; 89 26
89 26 7 2 , 8-/9 , 1 1 2 , , 26
, 2 6 2 , 2 + , -/ 2 2 LL >> 26 7 !$$' &2 6 ''N +;
:N --; -/ O!P .; 26 22 ,6 2
1$) D , &
A 0 85 2 + . 5 , 2 9
, 26
26
2 4 2
.; -/ 66 , 26
B 2 2 , 6 , 8=-9 2 2 , 2 , 3 2
2 6
2 6 2 6 26
2 2 2 6 2 2 .; -/
26 6 4 26 , 2 2 , 26 , 2 2 7 6 5 , , 4 26 2&2 2 8.9 , 2 2 . 2 26 6 , , 2 2 7 .; -/
26 66 26 , 2 3 , !M:N O!!!P 2, 3
, , .; & - 2
S , , 6 2 2 , , + .; 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 2 4
26 6 & , 2 26
) +' $ 0 - , &, B , 66 6 , ,
, 26 2 6 6 8-.-9 !$$' :N +; , -.- O!:P 26 , 1 62 26
6 , & 7 !$$' :"N +; 1 6 26 , O!P
6 6 , &
, 26 ,
") /! , &
26 2
, 6 .; ,
> , 6
6 , ,
, 1 O!)M!P 26 , 6 , O!'P . , 26 , 7 6 , 8 , , 2 6 ,9 2 , 2 ,
2
, , , O!$P .22 6 , 62
62 7& 2 &2 R!( 62 6 D
, , 26 3 62 3 6 , 22
2 , 62 , ,
2 ,
6 2 6 2 2 , 6 2 A
62 62 , , &
2 , 2 6
, 62 2 6
2 , !$$' , 62 R!" R'$:
R($: 2 6
2 , 2 6
2
,
, , 6 O!P 2 62 7 2 6
, . 2 , , A
6 7& , , - 2 , 6 6 2 , , 5 &2 N 6 R , R! 6 6 R) , R 7& 2 8 , R!9 2 6 2 , 6 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 62 5 R!
N 6 7 R! ,
6 N , .; 26 2 2 & , & 6 6 , 2&2 2 , 7 A
6 7 6 ,
2 7 7 5 &2 .; 26 2&2 2 7 R(
* . 5 2 6 2 , 2 , ,
2 , , 1 > 26
2 3
, 6 2 2 2 6 2 , 2 ,
2 , 2 6 2 6 2 ,
2 , , 1 , 2 6 66 6 2 , 5 2 22 1 2 , 2 ,6 .; $N +;
!"N --; , , 2 !$$' O!P 6 6 2 , , 2 6 26
22 8-I 22 9 2 , , 1 -I 22 6 2 6 2
2 , -I 22
,
2 , , 1 2 6 2 , 2 6 2 , 2 2 , , 2 6 , 6 -I 22 , 6 2
, 2 6 3 & 6 3 2 , O!P 2 6 -I
6
, 2 , &
2 ,
, -I 22 2 , , 2 6 2 , , -I 22 2, 3 # 6 2 , 2 ,
6 OP 6 2 , 2 2 2 , 4 6 S6
4 4 4
, , 66 2 , 4 , 4 2 , , 2 4 2 , , , 6 S6 4
2 , 8 , 2 9
7 7 4 7
3 , 3 ,
6 6 2 , , ,
,2 ? 2
2 21 , 4
,
6 2
, , = , , , 6 2 2 6 2 , OP . 6 4 7 , , 6 S6
4 , 2 4 ? 6 2
21 2 3 6
6 @ 6 4 2 4 6 2
-I .22 1 , 2 4 2 2 6 2 ,
2 4 6 2 2 ,
2 , 2 6 ; 2 , 2 , , 1 , 5 &2 6
2 , 2 2 2 2 6
2
7 2 3 6 .; 5 - 2 +; 26 , , 2 , , 2 6 3 2 +; 2 -I .22 2 2 2 3 -6 2 6 2 6 6
6 6 2 2 2 , , 2 6 6 2 3 , 1 22 2 2 2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 6 2 , 2 ; 2 2 6 6 2 , , 2 6
26 2 .; , 2 , , 1 2 6 02 6 2 2 , , 2 6 , 2 6 2 ,
2 , 2 6 S
3 2
2 6 2 #
2 6 , 6 , 6 2 6 : ,
, 2 2 4
6 8 6 9 2 6 ,
, 2 6 2 , 2 6 -I 2 2 2 6 66
! ,
, 2 6 2 6 3
5 &2 26 6 26 6 , 62 2 6 , !$$' )')N +; 2 6 5 2 , 1 6 , 2 6 2 6
6 , 6 2 6 O:P 2 6 2 6 6 , 2 6 26 2 2 6 , -I 22
2 6 6 , 2 2 6 2 6 , 2 6 2 6 6 , 2 22
6 2 6 , & 2 22 02 , 2 6 , 2 O)P 2 3 2 6 6 2 26 4 6 2 2 , .; ,
, , , 6 2 , 2 2 2 .; , 7 , 6 7 .; , 2
26 D 2 6 2 1 , 2 2 2
, 2 ,
3 6 2 6 &2 6 ')N +; 2 , 2 !$$' O!P A, 2
4 6 2 6 6 .;> 7
, 2 , , 2 = , 2 6
66 6 2
, , 26
, , , , ,
2
-I 22
2 2 6 , LL 2 2>> 3 ,
2 , , 3 2 , 2 2 2 2 2 2
2 2 , LL >> S , 26 2
, 2 2 2 & , ,
6 .; 2 , 2 6 , , - , 6 2 6 2 , 7 2 O(P , 66 ,
- , 6 ")N +; !$$' O!P ,
, , 3
2 & 6 % 2 3 2 7
1 .; 2 2 6 , , 2 - ,
2 2
6 .;
, ,
, 5 &2 2 & 6 8
6 2 9 , D ,
, 6
2 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
O"P -6
2 22
6
, 6 , - , 2 ,
= 6 2 2 4 7 6 2 2 2 , 22
5 &2 2 2, 2 6 6 2 / ,6 2 6 26 4 6 6
7 , OP
2 , 6 21 3
2 2 . 6 2 2 7 , 2 6
2 2 3 + 2 2 2
6 3 , = 6 2 6 2& 2 6 2 , 2 6 0 2 , 6 , 7 5 &2 2, 4 6 2 2 , 2 & , 2 0 6 "'(N +; !$$' O!P , 6
6 2 , , 1 7 2 , , 2 6 , 2 2 2 , 6 2
, 2 2
, 2 6 O'P , 2 , , 1 6
2 , .;> 2
4 6
9 ) 2 6 , 4 6 2 2 8C9 6 2
2 4 6
.; 7 C 6 2 2
, 2 6 # 6 2
2 2 4 6 1 6
O$P 0 8 ,
4 2 9
8 , 6
2 9
, 1 8 , 2 9 -
, 6 , = 2
2 ; 2
2 2 8 ,
4 6 9 2 , ,
1 4 6 2 2 , 2 C , 2 4 6 8C9 C 6
7 2
6 2 2 , 7 2
2 2
2 , O:P C , 2 7 2 2
2 2 2 2 /6 , , 2 2 C 4 6 2 2 = C
C , 2
4 6 2 .; 4 6 , 2 2 6 , 1 8AB9 , 1 1
, , 2 61
, , 2
O:!P AB , 2 .; 2 2
, 2
, AB 6 4 2 ;2 / , B !$$ 8;/B >$9 4 AB 6 2 2 6 26 , 2 2 AB .;>
2 , 6 .;> 7 2 , 2 2
2
2
2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 6 6
5 &2 > 4 6 7 6 , 2 2 AB 2, 6 > , & ;
7 26 5 &2 6 26 , 22 6 & 2
, 6 > , , .; 2 AB 2 , 2
2 , 2 ; 6 2 6 = 7
, 2 2 , , 2 6 4 2 22 ,
,
+ ! 2 6 4 2 , , 2 6 .;
2 , , .; ,6 , 5 &2 22
2 7 , AB 0 2 6 , , 2 6 .; , 2 2 2 2 2
, , , 2 2
2 B , 2 2 2 2 8 4 AB 9 0 , 2
2 8 , 6 9 0 2 ,
, 2 62
- 2 2
+ , 2 6 2 2 2 6
6
2 6 , 5 2 66 ; 2
? , 6
6 2
, 7 2 5 &2
2,
2 2 / 2 26 ,
6 & /
22 2 , S 2
2 66 , & F
62 6 , 2 , 2
8 , .;> , , 9
8 , .;> ,
9 , 2 22 6 , 4
6 2
2 ; 6 3 6 0 2 6 2 , O:::P 2
, 66 1 8 , 6 2 9 2 > , 2 6 , 3 2 , 6 2 2 6 , ,
7 > 2 5 &2 6 , , 7 6 , 2, 0 2 , 6 , , 2 2 6 , ? , 2
) "/++. .+ * / %**5 "*+ ;
2 , 2 6 2 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
8 7 2 6 69
8 7 , "(
9 7
2 , , 2 !))N !$$: (:"N !$$' O:)P , 2 ,
, 2 6 !"N 7 2 , O:)P @ 2
2
, .; 5 , 2 2 7 26 4 .; 7
2 6 6 7
2 2
.; , 26 6 2 ,
2 2 6 2 , 2 , 26 , .; 6 4 3 , 7 2 6 6 2 + +; 2 2 &
2 +; 26 6 6 , 2 , , 7 2 2
, 2 6 , 7 S 3 , .; 02 7 26 +; ? , , 7
, 6 , 7 + 2 , 6 2 LL2 , 2 >> 7
4 2 2 6 2 , 2 4 6 .;
-/ .; 22 2
3 , ,
2 7 2 LL2 , >> 2 2 , , 1 , , 6 ,
6 , 6 . 2 6 2 , , 1
, 2 6 , 1 26 6 ,
.;
; , , , .;
, 7 .;
& 2 , , LL , >> , , .; , , A0 0 &2 ,
7 4 , 2 2 2 6 6 2 2 2 , , 2 4 6 , , 2 2
, , 7 , & .; 2 , 4 6 6 O:(P
2 2 4 6
; &2 +@0 8+ - @26
2 0 9
1 2
2 6 .22 C 6 +@ 0 2 26
26 3 ; 6 2 2 +@ 0
2 2
,
6
4 6
6 2 2 2 7
2 2 , .; --;
-;0 6 6 2 2
26 + 66 , 2 2
, 2 2
, 2 4 , 6 2 2 6 2 , 2 62 , 2 6 2 2 6 , 6 2 &2
3 ,
2 , 6 2 6 - , A 0 , 6 ! 6 85, (9
? R!! 6 6 O:"P ; , 2 &
, , 6 , 2 R!$ , !$$( R$ , !$$$ O:P & , 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 22 2
.;> , , 6 + , 6 26 6 2 .; 2 2
&2 3 , .; 2
, 2 2
2
6 2 , , 2 .; , 2 2 6 , 2 2 & 2 6 , 1 + ,6 26 2 26 2
7 2 , 2 2 , 2 2 .; ,6 , 2 6 , 4 , 2 , 2 , 2 , ; 2 , ,2 LL 2 , >> 7
2 , 6 2 2 , 2 6 A 0 2 6 2 , +
6 2 , , + 2 A 0 2
6 , .; --;
-;0 - 2 6 2 , 2 , .; 6 26 6 3 2 , 6 26 2
2 , 7 @ 6 6 .; 6
2 6 2 6 2 , 2
+1+" ! +;--; , E . 6 ;# + B !$$$ E - 2 = 2 , H 6 : 4 6 2 H '8)9#($M" !$$' ) -H 5 + -6 # @ 2 - + B 2
.,# + 2 - A-+ - !$$$ !$:M
%$ " - & # %$ ( * F F B + 6 B / /
# 2 , 2 2 ,
6 . B B (8:9#:M:)! !$$( " . .
2 2 6 6 2 2 / 7 C :#M !$$: +2 5 6
+; @H :!89#!):M!)' !$' ' 0 / + = , .# + 2 !$$$ $ F@ / @ ,
2 , A 0 - + B (#!$:M)) !$$ ! * F 6 B H * +H * 1 - , 1 6 4 6 )#!M !:( !$' !! H * + E , @3 , 6 2 2 , 2 , H 2 - 2 :$8:9#:)"M:( !$$$ ! B # , ,
, 1
+
+ 2 0 !:M!) !: 26 7 !$$$ !) F 1 =*
, H- 2
, , 0 0 !8!9#!":M!"$ !$'( !( .@ B = 3 62 , 2 1
. 8'9#)M:" !$') !" /F + 0 , F B 3 , 62 1
2 2 , 1 . '8!9#$M$! !$$ ! / 5&2 B/ G 1 E F * * , H B+ / 3 , 2 6 # 2
21 H .
)8(9#)$M): !$' !' .@ B 3 2 62 , 4 6 8)9#:$"M): !$'( !$ H- = F6 0 E. + 2 2 , , + !8!9#!)$M!() !$$! H * + E , 3 2 2 , 2&2 2 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
??
!
:
)
(
"
' $
: :! : ::
:)
:(
:"
:
, , ,# 4 & 2 , A 0+- * 2 6 6 2 2 , 2 2 H + - 2 )$#")'M"( !$$ G0 . + 2 ,
, 3 2 6 6 2 + 5 2 '8; 9#'($M'" !$$: @. + 0 5 2 6
2 , 1 H 0 - 2 !!8!9#()M(" !$$) 0 + - 0 6 6 .@ + / H2 5 *
4 +; 2 , # 2 2 , 2 ? 2 H , . #(:M") !$$" E F # 0 ,6 C 6 G ! 26 - !$$ B . 2 - 2 , 4 6 , 2 , 2 H C 8 9#!M!( !$$ F H,, 3 6 2 2 , 2 2 H + 06 2 - 2 (:85 !9#:!!M:!: !$$" @
6 , H ":#'M$ !$$ @& C 6 2
,# 7 C 6
2 G !
# + 2 - !$' E F B+ / C 6 2 2 / 0 #(':M" !$') . / , 1
, 2 H - + )"#!: !$ .0 0 2 ,# > 2 Y H , . - 2 8 9#''M$ !$$" E/ 5 E , F 02 B. ; 6 ,
, , AB ? - 2 B !:8!9#!))(M!)( !$$" + . 5 , 2 + . @&
, 0 /0 5 H/ 0 *@ B 2 2
2 ,
, , + 0 !89#(M($ !$$ 0 02 5
0 + X E & 6
,# Y + 3 !8(9#!'M!) !$$' , , 26 7 < ,
6 ,
B
Chapter 28 A View to the Future Gilbert S. Banker 7 )/ , )/ , )/
Christopher T. Rhodes 7 ) , (. , )
) .+0 /".0 *) /, - $
!
= , 6 2 2 , ,
, 67 6 2 , 3 22 6 .+ 8 .22
+ 2 1 9 8 2 @
H 9 , 2
2
& ! , $N > 2 67 2
2
6 6 6 2 , , , 7 ,2 7 2 6 ,
2 6 , 6 , 6
2 6 2 , 6
2 2 6 8 , 2 09 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 2 7 2 2 6 2 , 5 &2 .+ 2 1 8
9 6 6 26 2 2 + & 6 6 , 2 6 ,
2 2 26 , @4 6 *8, 2 9 6 2 6
, 1
2
& , 2 2 & ,
, 6 6 6 , 3 0 2 0
. ! + ,6 2 6 2 4 6 2
, 4 , , , 67 6 A 6 ,6 3 2
4 2 6 2
. ! ? .2 65 * - 2 B
2 6 . 6 !$$ A 0 H
* 2 6 5 A E , 2 0 1
0
6
:"N !$N !N $N N (N :N :N 'N
# . B !$$$
6 , > , 2 , , &
2 6 &2 , 6 6 , & 2 2 , , > , , , , > , 1 2 6 8 ,9 ,
, 1 6 !'M!! 2
1 5, ! 2 &
1 !$$ .2 , 2 7, 2 2 &
. ! * -
- 2 0 86 9 6 B , !$$
B ,
2 @ H
F 2 @
*
8N9
*
, 8N9
B
(M" !: M: (( $ : !:
: : ! 'M$ ' !
"M) : (M'( !(M!" '$ " '
# B !
, 5 &2 H ! 2 , , 8 9% , ! H > 2 &
R:)' 2 5, ! R) / !:N >
H
6 (N !:( ( 2 R) 4 &
R(! > 2 &
- 2 , 2 , 2 2 > 2 &
2 R:( 6 &
2 6 R(
1$) ? - 2 &
1 - 2 K!$$" 85 2 ;@. + !$$'9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 3
> , 6 = + 26
, O:P
7 LL 6 2? 6
2 4 2
, 2>> = + ; , 1 8=+;9 2 > , 8
2 , 2 !$'9 , > , , 6
, , 2 , 2 6 , 6 !(
, =+; : , $N 3
6 = / 7
2
, 2 &
2 2 7 O)P , , , , , , O(P -71 H 6 LL - + .
/2 B >> 22 2 &
O"P , , ,4 6 , 2 2 . !
) " $ 1 & " " ! - !&! 2 /,! *,! !# @ 26 , .+ , 6 , 7 , 2 2 6 4 2 , , 2 2 , 2 2
26 , , ,6 2 2 2 2 LL 2 >> 6
? 76 , 2 , . 6
2 , ?6 2 6 2 6 ? 6 0 2 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2
6 6 , , 2 , 6 D 6 , 1 , 6 6 , , 6 2? 6 ,
,6 6
2 4 6
& , 6 , ,6 $N 2 ,
6 2
6
2 , 6 2
6 2 2 ? 76 26 , 6 7
2 2 6 6 , 2
2 & , , 26 6 , > 2 . 6 & , 6
, 2 >
,
6 , 6
") . " ,$&( 5! ! 8) 2 9 - >
8!( 2 9 ?
O!"P 0 0 2 2 7 2 - >
26 7 6 7 2 6
,1
, 2 6 ,
2 2 2 , , ,
O!P @ 6 2 7 2 7 , , 2 7
2 6 2 6 2
, 1 , 6
6
1) && & 2 6 2 2 , 6 7 6
6 7 2 , ,
6 , 22 2
2 ,6 O!'P 6 ,
, 7 2 B 6 2 2 7
2 2 - >
6 , & ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 3 , ? 6
2 ,
&2 , , &2 O!'P - , , 2 ,
, + , > 7 8 2 6 9 , , 2 6 2 , , , , O!'P * 2 6 7
2 2 1 2 >
162 ,22 2 2 1 2 2 / 8/9 + , 2 W 2 2
, , , , , , 6 2
/ / , +
, 6 7 , 6
, 2 ,22 O!$P &2 , , 2 , , 3 2 6
S
6 ; 2 , 2 2 & 2? , 2 3
67 6 ? 89 3 !N A0 , 2 2 , 2 6 2 !:N
! 2 O!P 2 22 6 6
2 6 ,
, 6 22 OP &
, 6 O:)P , 2 6
2 6 O(P !(N , 2 2 6 , 6 O"P 6
, 1
OP - 2 , 6
6 2 , 21 , 2 6
H
OP
2 6
5) 0$ $ . ! * & 2 , 2 6 6 2 , , 7 6 ,
22 ,6 2 , 0 7 6 , 6 O'P 0 6 +
!$$) 0 , !
, 2
, .;) 3 2 6 G 0 ,
A 0 @
0 , 6 O'P = 2? , 2
6 3 0
6 6
) !,# & . & 6 4 6 6 2? , 6 6 6
, 2 , , 6 2 6 6 ? 02
, , 6 2 2 , 2 2
8 2 2 2 622
29 6 O$P . ,
, , 6 4 2 7 , 2 , 6 S6
2 O$P &2 2 6
6 , , , 7 ,
. !(
!"
2 ? - 4 26 , 2 = 2 , 8
& 69 6 2 3 2 6 2 6 , , 6 2 6 6 + , 2 6
6 2 ,6 6 , , 2 2 , 2 2 , , , 6 > 6 ,
2 S6
& 3
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6
, 6 0 , 6 6 2 , , 2 5 2 8 , , 9 6 2 6 0 , 6 6 2 . 6 , 6 , 6 , 2 ) + , 6 6 2 6 6 , , 6
, 6 2 22 6 6 2 2
) +& *! .$ = 6 , 7 2 3 2 2 , 4 2 4 6 2 5 &2 6 !$$ A0
2, 2 , 4 S 2 6 2 2 6 2 , 2 6 , 2
6 , , , 6 2 , & 2 2 , ,6
6 2 ? 7
6
+ 6 4 & 2 , , 2 6 2 6 2 2 ? 7
6 2 - 2
3) 2 & / 2 & , 7
6 6 ,6 67 6 / 2 2
, ,6
6 0 2 2
: 2 2 2 2 / 2 6 7 2 , , 6 , 2 ? , ,
, , , ,
6 7 6 2 7 ,6 , 2 , 2 , 2 2
2 , / 2
6 ,
, 6 6 =
6 2 7 O:P 2 6 2
7
02 2 6 2 6 2 2 , , 2 2 6 2 8 2 2 9 , , , , , 2 6 2
2 2 6 2 ,
, 2 ,
, 1 2 2
3
, , 2 2 2
O:!:P 8 , 2 . "9 5 6 2 2
2 2
, 2
2
2 ? 0 8 , ) "
. 2 , 2 26 O::P9
) . -*+%*"/."*4 /.+A *) . /)) - &&! # , , 2 6 8!$$$ 9 R 6 :N 2 -7 1 = F2 2 , ,
R!$ 6 , "N 2 O:':$P
, 2
,6 4 , ,6 2 2? 2 ,
4 ,
, , ,
6
2 , 2 6 2 , 26 S
,
; 2 ,
= LL >> , 8 & R! 9 & 2 6 26 2 2?
7 , 2 , D , 2 , 2 2 2 6 , 6 2 , 6 2 S
2 , = 2 , , 2 6 , 6 , 2 1
2 2 6 2 ,
"M 6 = 2 , 2
6 6 > ,
) . +& , *$ 2 " !!$ 0 ,6
& 2 6 . ! 6 2 ,6
& 67 6
2 2
2 4 6
, 6
6
2 2 6 &2 ,
2 O)P 2 , 2 & LL
6
6 6
,
% 2 ,>>
, 2 , , 2 , , 2
6 6 , , ,6 S ,
2 & ,6 6 , 2 , 7 6 &
2 2 2
2 6 2 2 4 6
,
7 , , B
2 7
2 2
2 6 67 6 2 2
2
, O)P#
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
0
, 2
, +
,
2 2 2 2 2 6 , 6 , & 2
0 , 6 A 0
=
6 6 6 2 6 D
6 , 6
2
6
4 6 ,
2
6 ; 2? , 2
2 2 2 = , 2
, 6 2 ,
, & , ,
& 6 $N , 2 2 ,
6
, G 6 , , .
2 2 2 6 7 6 , 6 2
6 , - 2 , , , , ,
, ,
2 2 6 6 6 2 2 & LL A 0 , 6 2
2
6
6 + A0 ?6 2 2 4 6 2
6
2 2 <
, , < 6>> O)P 6 26 2
7 2 2 2 6 6 - 2
6 6 S 2 2 6
") . 5& $ # * , , 2 !'N A 0 !$') )N
!$$' O)!P , 6 )(N 6
, 6 2 LL >>
, 2 3
, , 2 2 , , 6
, ,
6 6
2 , , 2 2 , 2 2 3
* - 2 , = , . 2 6 2 2 2 6 2 2 , 2 , 2 O)P , 7 2
,
6 6 2
2 2 , 6 ,
6 2 6 ,
6 & 2 2
, 2 2 2 2 2 2 6 7 & 2 / 2 , 4
6 , 2
2 2 2 -B 8 - 2 B
2 6
, 2 - 6 6 8 9
,
,
A 0
2 ,
3
1$) , 2 2 2 , 6 85 2 . 0 6 , 2 !$$'9
6 @,6
0 !$$ . , , ( 6 2 , & 6 !$$' , 2 ,
, 2 6 . , , 2 , 2 & ,
. 22 2
& , O)P & O):P 2 , , 2 , , , O))P 2 , 2 2 2& , , 2 2
, 7 , 2 2& O)(P 6
6 2
6
& , ,
2 2
6 !$$$ R! , 6 , 2 O)"P 2 ,
6
&
2 6 , 2 , 2
2 2 6 , , 6 , 2 2 2 622 6
, , 5 , ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
, 2
2 2 2 2 2
, 2 &2 , 7 , &
-
2 1 , 2 6 Q 2 6 2 2 2 A 0 !$$( + 2, 6 809 2
2 &
= , 2 2 1 !$$$ R($ 2 6 6 8092 2 1
2 & 2 , , 6 , Q , 2 7 2 > , , ? 2 2 , 6 6 O)"P 6 2 , , 7 , 0 1 2 2 ,, 6 , 6 6 1
2 6 2? , , 6 2
, 2 , 2 6 , , &2 2 6 0
6 D & 2 6 @ F6 - 1 809 2 2
6 2 6 F6 0 2 R 2 R 2 2 62 2
6 , 5 8
9 F6 6 6 0 6 2 O)"P , 2 7 2 % F6 ,
2 & 6 - 1
0 2 2
S 7 2 7 2 1 , , 2 , , 2 , & 1
) # *&& " , 5> 6
, 6 2 2 4
, 85, :9 8 2 2
7, 2 2 2
9 , 2 , 6 !$$" , $ 6
2 26
2 6 3 , 2 5
6
, ? 3 , , 2 2 6 2 4
2 5, ) 4 ,
, , 8 9 !'6 , ($ 6 4 ,
!$$"M!$$' 7 4 2 6 O)P . 6 2 6 ,M 2 2? S 6 5
6 ,
!$$
!$$ 5
, 2 &
, ,M 2 2 A 6 , 2 5 , 6 2 , , R: 2 , 6 7 ( 6 , 2 8!$$:M$'9 5
O)'P 4 5
6 3 ,
!$$( , 26
, , 2, ,
6 , 6 2 ,
!$$"
!$$$ 2 ,
1 - C 6 B 8-CB9 7 & & 2 6 G , 2 6 , 1 # LL0 2 2
6
5 6
2 4 6
2
>> 2 - 2 0 8-09 , 6 ,
1$) @ 2 , 2 7 , !$'M!$$$ 85 2 A0 5
, 2 9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
1$) , 2 4 , 2 !$M' !$$)M$( 85 2 / . , * !$$:
B ("9
-CB
-CB S 6 66 -0 S + -0 , -CB , 6 7 7 , 1 -CB 5, (
, 22
22 7 6 # , , 2 2 , 2
= , ,
22 5, ( , 2
, , 1 -CB 0 , .22 , 2
- 2 0 8-09 * - 2
6 8*-9 - 2 8 -9 - 2 8 -9 . 2 + - 8.+-9 - ,
1$) D ; , 1 - C 6 B 8-CB9
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
8-9 - 2 B
2 8-B9 A 0 - 2
A0 5
, 2 /6 6 , , , , -CB , 2 2 , 6 2 S 2 6
, 2
4 6 , ,
6 82 2 , 2
6
, 2 9 / 22
26 2 5 , , 2
2 , 5 26 26
6 5 2 2 4 , 0 2 !$$ 5
6 6 2
2 3 2 6 22 , 2
6
2 6 , , 2
3 2 ,
1) 0 . - &&! # ;
, ,
6 6
,#
0 . 7. 0 ") 6 2
, 2
7
2 2 6 2 6 2 2 6 . 6 ,6 2 6 2
2 A 3 6 2 6 ,
)"7 + = & 2 C.C 6 4 6 2 2 2 6 , 6 , 6 2 6 2 2 , 2 , 4 6
2
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 0 2 , 26 6 2
,
2 6
,1 , = & 2
2 ,2 6 2 2
26 6 2 6 ,
. - - " .8 LL3 >> . , 6 6
6 2 , 4 22
6 2 2 6 6 4 2 2 4 6
, 6 , 6 2 2 6 2 2 2 26 2 ,
, 26 6 2 , 2 2 2 26
2 LL >> 2 2 6 4 2
2 , 26 2 6
! 2 2 2 , 2 , 2
6 2 2 6 &
, 6 5 , 1 ,
2 2 , 6
26 2 2 , , 2 6 2 6 , ,
8 , 2 29 2 6 2 , ; 2 4 6 2 2 2 ,
4 4 6
4 6
! 7: # $ ! 2 . 2 0 6 4 LL - 2 . 6>> 2 3 4 6
, 2 # 6 . 2 6 . 2
@ , , , 6
6> . 2 (, 8 # ,9 # 6 6 , 2
, 2 , 2
, , 2 7 LL 26 , 6
>>
, 6
6) "0%%/.A * ../.0*4 -*+%*"A -+*"." , 2 6 , 2 26 , , 2 ,
2 , D 6 ,2 26
2 , 8B . , 2 6 6 2 , D 26
6 9 6
, 7
, 2 6 2? 26 , 2
8. "9
2 2
?
, - 2 6
2 ,
, 2
4 6 ,
, , ,
2 2 6 D 2
2 2 2 7 26 4 6 2 2 - 2
2 , 2 ? 6 2 & & 6 , , , & 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
2 2 2 2 6 ,6 7
2
6 6 6 D 26 , F , 2 ,6
,
6 , 6 2 26
6
,6 , 2 , 6 , 1 , ,
6 , & 6 6 26
, ,
22 6 2 3 , 2 , 2
, , : = 2
,
6 2 , &
, 2 , 2 , 2 , , 2 & , 2 6 ; 6
22 6 2 ,
) ; , 2 , , , 4 3 6 2 6
2 2 , 6 2 6
. ! @ 0 22 6 0 , 2 0 ;
0 5 . , , 2
, / 2 , 0 , 0 2 , 0 22 1
0 , 2 , 0 0 0 # B )$
, , 8N9 " ) ( " : ! (: !! $ ! (
. ! 0 22 6 ; - . 0 -
0 .2
,
2 , + 2 +2 2 + , ; 26 0 , 1 F , 2 + .
, 2 G 6 26 - 2 , 2 0 2 +2
, , , 8N9 ': "$ "( ") ): ): :$ :$ :' : " " !$ $
# B )$
, )
6 0 1 , 26 2 1 26 4
66
, 2
, 1 ,
2 02 6 26
,
6
) LL >> , ;
, 1 6 6 2 26 5 2 , 2 , 8;.9 2 ,
, 02 6 , 2
6
, , 5 ;. 0 2 2 D & 6 , 2 6 ; 6 2 , 1 , , , , , 6 2 , , &
6 2 , , 6 2 ,, 2
,6 2 , 2 6
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
6 6 , ,
,
, , F 6 2 2 , 6 , 2 2 ,6 2 26
,, 7
,
, 2
2 7 3 6 , , 3
2 2
2 2 6 26
6
2 6 , 2
26
2 , , 6 , 26 7 2 , O)$P = 6 (N , & , 6 6 6 26 2 26 = 2 , 0 , 7 2 , 2
22 , 6 , &
6 2 26 6 2? , 7
2
2 1 , & 26 S < 2 - 26 2? 6 2 , , 2 6
2 6
!$$( 6
& 6 6 O(P 2
, 2 6
2 6 , 2 , 2 8B-9 2 6 , R"" @, B/
, ,
2 , , , , ,
,
2
2 , &
2 B- 2 6 , 2 2
6 !$$( B- 2 R!) 2 !$$( O(!P 6 # , 2
2
B- , , 2 6
2 6 , 6 B- , , 2 6 6 26
2
2? 6 26 6 2
6) "*5 -*+%*". %05+*-" * /--4A 6+/ %* , 2
,
2
26 6 2 , ,
2 , 26 22 6
2 , 6 2 6 2 4 2 > O((:P
2
6 ,
, , , 2 6
2 6 4 26 2 6 + 2 2 2 Y = 2 S , 4 6 4
? , 3 6 26 6 2 2Y &2 , 26> 2, 2
26 ,
6 O()P 2 2
2 26 -6 2
, 6 2
2,
, , 2 - & 2 O()P 2 6 , , A 0 = 2 26 6
2 , 4
2 , 2 2
6 !$$ O((P
, 8 ,
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
!$'
9 , - 2 , , 2 2
2
2 2 , 6 6 2
6 , 2
26 , 2 A0 , 6 2 2 , !": ""
:(' !$$ !$$'
!$$$ 6 2 M' A0 26 , 6 O()P = - 2 2 4 6 /- : 2 , 2 , A 0 6 1 2 2 , 8 9 2 6 6 6
2
, , , & , 2 / !$$
!$$" 2 26 , A 0 , 6 2 ! ' 2 , ) !$$' & ' , (
2
'(M'!: , ! O()P , 26 2
2 8!9
!! , 6 2 (! (" ,
2 ,
,, 2 2 , 2 !$' ! )( ! O()P 3 , 2 6 4 2 , , ,
2 2 26 6 2 , 2 6
, ,
, ,
2 2 2 2 2 !$$! &2 6 :N 2 2 /6 : (N 2 2
6 & 2 2 6 :"N 26 6 2 2 2 2 26> & 6 2 , ? 4 6 26> 2 2 , , ,6
2
& 2 , 6 & 2 6 ,
6
!!M!$N
!$$(
2 , 6 6 6 & =
26
,
, , , ,
2
2 & , 67 6 & 2 2 6 - 2
, 6
, , , , 2 6 2, 2 , 6 , 6
6
& , 2 6 2 2
+1+" ! 0 + 8!$$$9 2 ,
6 $$ 2 A @ , 8 F @ ,9 =+; 0 '' @, B =+; @& .22 =+; * !$$' : B B + -6 ' :$ 8!$'9 ) 0 6
B !$$' A .@5 . , !$$$ ( B B , , , 0 ' !$$M !$'! 89 " A
, / * - -71 H * @ G ! ! -71 Q . - ,
2 2 2 1 &
2 - 2 : ") 89 ' B , 6
, , 2
6 - 7 - 2 B
2 = , . M) $ =
H 6 G 6 2 1 - 2 ) ' 89 ! . + 6 2 6 . 2 @ , ; : '( 89 !! B 5 0 0 , 2 3 , 0 ' !$() 89 ! 2 , 2 , + / B !: @ F - 2, 2
2 , * @ , ! 8!9 !) 0 F 0 ,
6 , 6 , 6 0 ' !$") 89
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
!( 0 B , 2 6 , H 5 ) 89 !" 0 2
% !
7 0 ' !)! 89 ! 0 , 0 2 , 0 !) 89 !' @ B E
F B 04 # ,
7 6
2
0 $ !!!: 89 !$ / 2 1 2 162 , . 2 @ , H 6 ! (" 89 +
= H
?
2 # H 2 - 2 ) (( 89 ! B . E E * , 0 Q F 2
!2 0 B 6 A 0 B 2 .2 6 0 6 * -6 6 (! ' 8!$$)9 0 2 / A F 2 & 6# 2 =+; 6 6, 2 6 / H -6 6 !"$ 8 :9 :' 8!$$"9 : . H F 6
F 1 * / # .2 2 6
6 2 ?
B 5 !$$
- ? + 0 - + = + ; , 1
= / / !$$" ) . H F 6
F 1 ? 2 6
6 6 !$$M# , 6 F :)$ !)$' 8!$$9 ( B ,
2 # 2 2 > ! 6 2 2 H - + '$ !:$ 8!$$$9 " 2 -6 ,
0 ) 2 -6 = , . !$$) :M:)( !(M!' = 2
; 2 # 2 0 "$ $$ 8!$$(9 ' H . 0 2 6 0 $! !"'" 8!9 $ 5 , 6 * @ , ! ! !' $ 8!9 : E H = / 2 . 2 @ , 5 !$ $ 8!9 :! . 02 / 2 , 2
2 0 !) " 89 : @22 2 0 !) ! ! ! !$ 89 :: 2 , 2 0 $! !!:' 8!9 :) ,
6 - 7 -B = , . ''M$"
:( 0 , BI ,
, H 5 : 89 :" BI / 5
, 5 / . 2 ;
2,2 : BI < 6
6 - 7 -B = , . :' , 2 , 0 : 89 :$ /, ,, ,, ( !$( 89 ) 2
2 -71 H :89 ) 8!$$$9 )! * !
, 2
6 2 A0 - 2 ) * 6
6 - 7 -B = , . ): * 0 /
. B
- 2 : !$$" )) B = ,
5 H . B B , 3 ! ! 8!$$:9 )( H B2
. B . 6 : ! 8!$$!9 )" 0 . 0 . , . 2 @ , ; : (( 89 ) , 2
, H :) ! 89
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
)' 0 / 5
6 2 0 " ! 89 )$ .-- 2 , 6 A0
22 6 2 !$$$ - 2 . H
.22 6 - 2 &
G ( H H
H F / 2 , 2 6
2 6# 2 (( !$)$ 8!$$(9 (! 5 B @
H * 11 , 2 6
2 6# , 2 H 2 - 2 )! !$ 8!9 ( / 5 , , # B- , , 6 , !)) 8!9 :' ) 89 (: "( 5 B , !)'''$ 89 () 0 E * H .
E E E + 2 6 2 Y / + - - ? 0 6 H 2 - 2 ) 8"9 ( 89 (( G B - 26 - ? # 0
0 6 B G B
!$$) (" . - , 2 # 2 , 5 , F H ( 8!$$9
![Modern Prens [1 ed.]](https://pdfs.asia/img/200x200/modern-prens-1nbsped.jpg)
