Faktor Intrinsik Dan Ekstrinsik Ketoksikan-1 [PDF]

Citation preview

FAKTOR INTRINSIK DAN EKSTRINSIK ZAT BERACUN DAN MAHLUK HIDUP



Penentu ketoksikan Keefektifan antaraksi



Keberadaan



Dipengaruhi Faktor



Intrinsik ZB dan MH



EFEK TOKSIK



Ekstrinsik



FAKTOR INTRINSIK ZB dan MH ZAT BERACUN 1. FAKTOR KIMIA a. Sifat fisika-kimia b. Struktur kimia 2. KONDISI PEMEJANAN 3. Pengolahan, Pengawetan, Pegemasan



MAKHLUK HIDUP 1. Fisiologis 2. Patologis 3. Kapasitas fungsional cadangan 4. Penyimpanan racun 5. Genetika 6. Toleransi & Resistensi



FAKTOR KIMIA ZAT BERACUN



SIFAT FIS & KIM Kimia-Fisika



KIMIA



 Ionisasi  Keterlarutan



 Struktur



Translokasi obat



Reaksi / Interaksi



Efektivitas Translokasi Aksi Kimia



Toksisitas Obat



Spesifik / selektif



Tak spesifik



Reseptor spesifik Menyeluruh



Biotransformasi



Sifat Metabolik



• Contoh Sifat Fisika-kimia: Asam benzoat lebih mudah diabsorbsi dari lambung daripada usus (kaitannya dg pH dan pKa) • Contoh aksi spesifik: paration dan metilparation ketoksikan (LD50) lebih besar paration, berkaitan dg penghambatan enzim asetilkolinesterase lebih besar paration shg asetilkolin menumpuk • Contoh yang tak spesifik: Asam dan basa kuat mampu merusak sel, mungkin dg cara presipitasi protein yang berakibat denaturasi protein • Larutan pekat dari pelarut organik, eter, kloroform, CCl4 aksinya tak spesifik.



Apa pengaruh ionisasi dan keterlarutan didalam lipid atas translokasi dan ketoksikan zat beracun? Zat beracun (pka) pH medium



[Tak terionkan ]



ionisasi



+



[ terionkan]



Larut Lipid Lipid Translokasi mudah



membran



Bagaimana cara memperkirakannya ? Asam = pKa +log [tak terionkan]/[terionkan]



SIFAT FISIKA-KIMIA • ZB umumnya asam lemah atau basa lemah • Ionisasi & kelarutan  keefektifan translokasi racun • pKa racun & pH medium  ionisasi (Henderson Hasselbach) Asam lemah : pKa – pH = log (tak terion)/(ion) Basa lemah : pKa – pH = log (ion)/tak terion Contoh : Asam benzoat Lambung (pH = 2), tak terion : ion = 100 : 1 Plasma (pH = 7,4), tak terion : ion = 1 : 2512 Usus (pH = 6)  absorpsi di lambung > usus



Ionisasi asam benzoat dan anilin pada pH 2



STRUKTUR KIMIA • Menentukan aksi atau antaraksi ZB • ZB mempunyai afinitas dan aktivitas intrinsik ZB



LD 50 dermal tikus (mg/kg)



Paration



21 67



Metilparation



(S)-thalidomide



(R)-thalidomide



Thalidomide is racemic: it contains both left- and right-handed isomers. The (R) enantiomer is effective against morning sickness. The (S) is teratogenic and causes birth defects. The enantiomers can interconvert in vivo. The (S) enantiomer intercalates (inserts) into the DNA in G–C (guanine – cytosine) rich regions.



Apa hubungannya antara biotransformasi dan t o k s i s i t a s z a t b e r a c u n Sistem enzim



ZB-induk



Metabolit



terubah



Sifat Aktif (toksik)



In aktif (tdk toksik)



> Tak polar



> polar



Resirkulasi/ redistribusi



Sel sasaran



Ekskresi



Toksisitas



Induksi Biotransformasi zat beracun ZB-Induk



Sistem enzim



Metabolit >>>>>>>>



induktor



Toksik >>>



Toksisitas meningkat



Tidak toksik >>>



Toksisitas menurun



Parasetamoll



Inhibisi Biotransformasi zat beracun ZB-Induk



Sistem enzim



Metabolit >>>>



? Ketoksikan >>>>>>>>



PENGAWETAN • Pendinginan (lemari es) : contoh : mematikan/menonaktifkan mikroba. Pencairan kembali  mikroba tetap hidup  toksik



• Penggaraman : resiko tercemar bakteri halofilik dan ragi • Kadar gula tinggi : resiko tercemar ragi • Sulfurdioksida, benzoat, sorbat : resiko tercemar Saccharomycetes bailli & Candida krusei



PENGEMASAN Contoh : Migrasi dietilftalat (DEP) dari wadah plastik ke isinya, plastik 64 dm2 pada 400C Produk Buncis Serbuk puding Garam Mustard Sagu Serbuk susu skim



Jumlah (g) 676 496 1199 760 667 288



Migrasi DEP (mg/dm2) 0,4 3,5 0,8 2,3 0,7 2,0



Faktor Intrinsik makhluk Hidup



= Kondisi Makhluk Hidup 1.Keadaan Fisiologi 2.Keadaan Patologi Jenis Kelamin Berat Badan Umur Suhu Tubuh Kecepatan pengosongan Lambung Kecepatan aliran darah Status Gizi Kehamilan Genetika



Jenis kelamin Kloroform : Tikus betina : tidak toksik Tikus jantan : nefrotoksik Tikus jantan (dikebiri/diberi estrogen) : nefrotoksik berkurang Pengaruh metabolism e



Berat Badan • Menentukan keberadaan racun • BB besar  kadar racun cenderung kecil • Dosis  keberadaan racun di sasaran



Umur Pestisida Umur Tikus Malation Baru lahir Sebelum disapih Dewasa DDT Baru lahir Sebelum disapih Dewasa Metabolisme, fungsi organ



LD 50 (mg/kgBB) 134,4 925,5 3697 > 4000 437,8 194,5



Suhu Tubuh • Hipotermi / hipertermi  mempengaruhi translokasi racun • Menentukan ketersediaan racun pada sasaran



Kecepatan Pengosongan Lambung • Menentukan keefektifan absorpsi racun • Faktor yang mempengaruhi pengosongan lambung : – jenis makanan padat, – jumlah cairan, – kekentalan isi cairan cerna, – pH, – posisi tubuh, – adanya tekanan (stress), – antaraksi zat kimia



Kecepatan aliran darah • Menentukan translokasi racun, karena perfusi jaringan tergantung pasok darah • Faktor yang mempengaruhi aliran darah: kondisi istirahat, hipotermi, syok, gangguan jantung  mengurangi aliran darah olah raga  meningkatkan aliran darah



Status Gizi • Defisiensi asam lemak & protein biasanya menekan aktivitas MFO • Heksobarbital & aminopirin didetoksikasi oleh MFO. Tikus & mencit yang kurang nutrisi: meningkatkan toksisitas heksobarbital & aminopirin



Kehamilan • Tikus hamil lebih rentan terhadap aktivitas karsinogenik etilnitrosourea.



Pengaruh hormonal  metabolisme



Genetika • Mutasi DNA : mengubah struktur protein pembawa, reseptor, enzim pemetabolisme • Mempengaruhi keefektifan ADME serta keefektifan antaraksi. • INH : Slow acetylation (homozigot resesif gen) : Eskimos & Japanese (10-20%) Blacks & Eropa (40-60%) Rapid acetylation : asetilisoniazidasetilhidrazin (kovalen dg makromolekul sel hati)  liver nekrosis



GENETIKA • Mempengaruhi target aksi racun (enzim, reseptor, protein) • Mempengaruhi proses disposisi racun (metabolisme, ekskresi, distribusi) Contoh : P450 Malation malationdiasam (tak toksik)



Genetika Tempat aksi Obat Protein



Reseptor



Protein nir enzim



Ciri Model genetika Cacat



Jumlah