Kinetik Lengkap [PDF]

Citation preview

PENGANTAR FARMAKOKINETIK



Tujuan § Mahasiswa mampu menganalisis dan menetapkan parameter farmakokinetika obat berdasarkan data kadar obat dalam darah dan urin.



Reference •



•



•



Shargel, L and Yu, Andrew, 2005, Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics, 5th ed, Appleton and Lange, New York. Ritschel, W.A., 2004, Handbook of Basic Pharmacokinetics, Drug Intelligence Publications, Inc., Hamilton, Illinois. Gibaldi, M and Perrier, D., 2007, Pharmacokinetics, Informa Healthcare USA Inc., New York.



Biopharmaceutics is the science that examines this interrelationship of the physicochemical properties of the drug, the dosage form in which the drug is given, and the route of administration on the rate and extent of systemic drug absorption.



Pharmacokinetics After a drug is released from its dosage form, the drug is absorbed into the surrounding tissue, the body, or both. The distribution through and elimination of the drug in the body varies for each patient but can be characterized using mathematical models and statistics. Pharmacokinetics is the science of the kinetics of drug absorption, distribution, and elimination (ie, excretion and metabolism). The description of drug distribution and elimination is often termed drug disposition. Characterization of drug disposition is an important prerequisite for determination or modification of dosing regimens for individuals and groups of patients.



How drugs act in the body? l Absorption



Drug



l Distribution l Metabolism



Pharmaco kinetics



l Excretion



l Drug concentration in systemic



circulation l Drug concentration at site of



action Pharmaco dynamics l Adverse effect



l Therapeutic



effect



Effect as a function of time. From a graph such as this we can see the relationship between drug concentration and drug effect. If a drug has to reach an effective concentration at a receptor site this will be reflected as a required blood concentration.



Drug fate in the body Other body fluids and tissues



Site(s) of action



Free Drug



Absorption



Excretion



Drug-Protein lites



o etab



M



Free Drug



Metabolism



Definisi Kelompok Studi WHO: Ilmu yang mempelajari tentang absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi obat. Kelompok peneliti dalam Annual Review of Pharmacology: Aplikasi matematik dan permodelan data yang terkumpul di dalam studi absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi obat. Ilmu yang mempelajari tentang kinetika obat di dalam tubuh meliputi absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi



Manfaat dan aplikasi Farmakokinetik Pengembangan Obat Baru, Untuk mengetahui bagaimana, berapa banyak dan kecepatan ADME obat  Dosis dg Kadar Obat  modifikasi ? Pengembangan Formulasi sediaan obat, Mempertimbangkan bentuk dan formula sediaan (biofarmasi) yang paling optimal menghasilkan profil ADME obat  efektivitas terapi Industri Farmasi,  Penentuan bentuk, formula baru, regimen dosis yg tepat pd populasi penderita



Manfaat dan aplikasi Farmakokinetik Monitoring Kadar Obat (Therapeutic Drug Monitoring), Memonitor kadar obat dlm spesimen hayati sehingga dpt digunakan merancang regimen dosis individual pd berbagai kondisi patologik agar terapi tercapai. (farmakokinetik klinik). Mencegah – mengatasi interaksi obat-obat, obatmakanan, obat-minuman. Dari studi Farmakokinetik dpt diketahui apakah obat boleh diberikan bersamaan dg obat lain, makanan, minuman atau perlu jeda waktu Pengawasan Mutu obat oleh Lembaga Pemerintah



Pharmacokinetics: drug concentrations in plasma over time Plasma drug concentration Cmax



Minimum Toxic Concentration



Kel and T1/2 AUC



Tlag



Tmax



Minimum Effective Concentration



Sub-therapeutic concentrations



Time



Model Farmakokinetik • Model digunakan untuk menggambarkan dan menginterpretasikan data yang diperoleh dari eksperimen. • Model di dalam farmakokinetika adalah struktur hipotetik yang dapat digunakan untuk memberi gambaran nasib obat dalam tubuh, yang diberikan dengan cara dan bentuk sediaan tertentu. • Dibuat dengan menggunakan data pengukuran kadar obat dalam tubuh



Kegunaan Model Farmakokinetika 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.



Estimasi kadar obat dalam plasma, jaringan dan urine pada berbagai regimen dosis. Menghitung regimen dosis optimum untuk tiap penderita secara individual. Menghubungkan konsentrasi obat dengan aktivitas farmakologik dan toksikologik. Estimasi kemungkinan akumulasi obat dan atau metabolit. Menilai perbedaan kecepatan atau tingkat availabilitas antar formulasi (bioekivalensi). Menggambarkan perubahan faal atau penyakit yang mempengaruhi absorbsi, distribusi atau eliminasi obat. Menjelaskan interaksi obat.



Model Kompartemen   



Tubuh merupakan suatu susunan / sistem dari kompartemen-kompartemen yang berhubungan secara timbal balik satu dengan lainnya. Model kompartemen tubuh merupakan model kompartemen terbuka. Kegunaan: 1. Merumuskan persamaan differensial untuk menggambarkan perubahan konsentrasi obat dalam masing-masing kompartemen. 2. Memberikan suatu gambaran nyata dari kecepatan proses. 3. Menunjukkan berapa banyak tetapan farmakokinetik yang diperlukan untuk menggambarkan suatu proses secara memadai.



Macam-macam model kompartemen 1. Model Mammilary 2. Model Caternary 3. Model Fisiologik/Model Aliran Darah/Model Perfusi



Model Mammilary • Paling umum digunakan dlm farmakokinetika • Model ini terdiri atas satu atau lebih kompartemen perifer (1,2,3,…) yg dihubungkan ke suatu kompartemen sentral • Model 1 & 2 kompartemen paling banyak digunakan • Kompartemen sentral mewakili plasma & jaringan2 yg perfusinya tinggi dan cepat berkesetimbangan dgn obat i.e ginjal, hati



Model Mammilary



Kompartemen Satu terbuka



Intravaskular



Ekstravaskular



Kompartemen Dua terbuka



Intravaskular



Ekstravaskular



Model kompartemen satu terbuka • Asumsi : obat terdistribusi secara merata dlm tubuh dlm satu kompartemen • Model sesuai utk obat2 yg cepat terdistribusi antara plasma & jaringan (fase distribusi cepat) • Perubahan kadar obat dlm plasma  jaringan



Concept of Open One-Compartment Model



Drug in Dosage Form at Administration Site



Input



Body Volume Concentration



output



Drug in Urine Feces, Expired Air, Sweat, Milk



Model kompartemen satu intravaskular  Tdk ada proses absorpsi  100% obat yg diinjeksikan berada dlm sirkulasi sistemik/plasma  Fase distribusi tjd cepat antara plasma & jaringan  Equilibrium/steady state cepat tercapai  Laju pengurangan konsentrasi obat tgt proses metabolisme dan ekskresi



Characteristic of the Open One-Compartement Model (1)



Intravaskuler



Characteristics • No absorption, all injected drug is in system circulation, rapid distribution of drug between blood stream and tissue; • equilibrium (steady state) is instantly ob tained; • fall of drug concentration depends on excretion and metabolism



Model



D



BODY Vd



Blood Level vs. Time Curve kel



C



D = Dose administered Vd = Volume of Distribution C = drug concentration in plasma Kel = elimination rate constant



LOG CONS.



Application



NUMERIC TIME



• Tjd proses absorpsi shg tdk 100% obat bisa masuk sirkulasi sistemik • Pada t=0, tidak ada obat yg berada dlm sirkulasi sistemik • Selama proses absorpsi, konsentrasi obat dlm sirkulasi sistemik meningkat sampai puncak diikuti pengurangan kadar obat yg disebabkan metabolisme dan ekskresi



LOG CONS.



Model kompartemen satu ekstravaskular



NUMERIC TIME



ka D.f



kel BODY Vd



C



Characteristic of the Open One-Compartement Model (2)



Ekstravakuler



Characteristics • Absorption proceeding according to drug liberation and absorption mechanism; at time 0 no drug is in systemic circulation; • as absorption proceeds drug concentration in systemic circulation increase to peak and then decreases according to elimination (excretion and metabolism); • not necessarily all of the administered drug is absorbed.



Model



D.f



ka



BODY Vd



Blood Level vs. Time Curve kel



C



D = Dose administered f = percent of drug absorbed ka = absorption rate constant Vd = Volume of Distribution C = drug concentration in plasma Kel = elimination rate constant



LOG CONS.



Application



NUMERIC TIME



Model dua kompartemen terbuka • Asumsi : Obat didistribusikan dgn laju yg tdk sama ke berbagai kelompok jaringan yg berbeda (perfusinya berbeda) • Jaringan dgn perfusi tinggi = kompartemen sentral • Jaringan dgn perfusi rendah = kompartemen perifer



Concept of Open Two-Compartment Model



Peripheral Compartment Volume Concentration Distribution Rate Constant



Drug in Dosage Form at Administration Site



Input



Central Compartment Volume Concentration



output



Drug in Urine Feces, Expired Air, Sweat, Milk



Model kompartemen dua intravaskular  Tdk ada proses absorpsi  Fase distribusi tjd lambat antara plasma & jaringan  Pd grafik, penurunan curam pada tahap I disebabkan proses distribusi. Penurunan tahap II tgt pd distribusi balik dari kompartemen perifer, proses metabolisme dan ekskresi



Characteristic of the Open Two-Compartement Model (1)



Intravaskuler



Characteristics • No absorption, all injected drug is in the systemic circulation, slow distribution of drug between blood stream and tissue; • equilibrium (steady state) is obtained some later time after administration; • steep fall of first part of blood level curve due to distribution; • decline of second part of blood level curve depends on backdistribution of drug from tissue to blood, excretion and metabolism.



Model



Blood Level vs. Time Curve



PC k12



k21 k13



CC



D Vc



C



D = Dose administered CC = Central Compartment PC = peripheral Compartment K12,k21= distribution rate constant K31 = elimination rate constant from central compartment Vc = Volume of central compartment C = drug concentration in central compartment Β = overall elimination rate constant



LOG CONS.



Application



β



NUMERIC TIME



 Tjd proses absorpsi  Pada t=0, tdk ada obat dalam sirkulasi sistemik  Selama proses absorpsi, kurva kadar meningkat sampai puncak, lalu diikuti penurunan yg curam disebabkan distribusi yg lambat sampai steady state tercapai  Selanjutnya tjd kurva penurunan eksponensial yg tergantung distribusi balik dari jaringan ke darah, proses metabolisme dan ekskresi



LOG CONS.



Model kompartemen dua ekstravaskular



Time k12



ks



kp k21



k



Characteristic of the Open Two-Compartement Model (2)



Ekstravaskuler



Characteristics • Absorption proceeding according to drug liberation mechanism; • at time 0 there is no drug in systemic circulation, as absorption proceeds drug concentration in systemic circulation rises to a peak, followed by a steep fall due to slow distribution until equilibrium (steady state) is obtained; • mono exponential decline of curve depends on back distribution of drug from tissue to blood excretion and metabolism.



Model



Blood Level vs. Time Curve



PC k12 D.f



ka



k21 k13



CC Vc



C



D = Dose administered CC = Central Compartment PC = peripheral Compartment ka = absorption rate constant K12,k21= distribution rate constant K31= elimination rate constant from central compartment Vc = Volume of central compartment C = drug concentration in central compartment Β = overall elimination rate constant



LOG CONS.



Application



β



NUMERIC TIME



Summary of Compartment Models, Route of Administration and Blood, Serum or Plasma Concentration Equations BLOOD LEVEL (on semi-log paper)



ROUTE OF ADMINISTRATION



LOG CONS.



Intravascular (intravenous, intra cardiac, intra-arterial)



COMPARTMENT MODEL



BLOOD LEVEL EQUATION (µg/ml)



Open one



Ct = Co . e-kel . T



Open one



Ct = B . e-kel . t – A . e-kel . t



Open two



Ct = B . e-β . t + A . e-α . t



Open two



Ct = B . e-β . t + A . e-α . t - Co . e-ka . t



NUMERIC TIME LOG CONS.



Extra vascular (oral, per oral, rectal, intramuscular, subcutaneous, intra cutaneous)



LOG CONS.



NUMERIC TIME



Intravascular β



(intravenous, intra cardiac, intra-arterial)



LOG CONS.



NUMERIC TIME



Extra vascular β NUMERIC TIME



(oral, per oral, rectal, intramuscular, subcutaneous, intra cutaneous)



Model Caternary • Model yang terdiri atas kompartemenkompartemen yang bergabung satu dengan yang lain menjadi satu deretan kompartemen. k12



ka 1



k21



k23 2



k32



3



Model Fisiologik/Model aliran/ Model Perfusi



• Model yang didasarkan atas data anatomi dan fisiologis yang diketahui Jantung Otot Darah Vena



SET



Qc Qmc Qst Qrt



ku



RET Ginjal



kh



Hati



Qr



Darah Arteri



Qh



INJEKSI INTRA VENA Q



= kecepatan perfusi darah ke jaringan



SET



= Slowly Equilibrating Tissue (Jaringan yang berkeseimbangan dengan lambat



RET



= Rapidly Equilibrating Tissue



Analisa Farmakokinetika • Analisa untuk memperoleh parameter farmakokinetika



Analisa Farmakokinetika Obat : • Dosis



Sistem Biologis



• Rute Pemberian • Bentuk Sediaan



• Manusia



• Hewan



Data Waktu-KonsentrasiKurva semilog



Faktor internal Faktor eksternal



Sampel Biologis • Darah, urin, saliva, ASI, dan lain-lain. • Jadwal sampling



Data kadar obat



Metode Analisa Data



Analisa Data Model Kompartemen Model Residual



Nilai Parameter



Penafsiran Data



Parameter Farmakokinetika • Besaran yang diturunkan secara matematis dari hasil pengukuran kadar obat/metabolit dalam darah atau cairan hayati.



Parameter farmakokinetika •



Tetapan kecepatan absorpsi (ka) Parameter yang menggambarkan kecepatan absorpsi, yaitu masuknya obat ke dalam sirkulasi sistemik dari tempat absorpsinya (saluran cerna pada pemberian oral, jaringan otot pada pemberian intramuskular)



•



Klirens Kemampuan tubuh untuk membersihkan darah dari obat yang ada di dalam tubuh (Vd) persatuan waktu Cl = klirens total Clh = klirens hepar Clr = klirens renal



•



Volume distribusi (Vd) Parameter yang menghubungkan konsentrasi obat dalam darah dengan jumlah total obat dalam tubuh. Contoh: Obat yang dimasukkan dalam tubuh 1000mg, konsentrasi obat dalam darah 10 mg/L, maka volume distribusi 100 L.



Parameter farmakokinetika • Waktu paruh eliminasi (T ½) Waktu yang diperlukan agar kadar obat dalam sirkulasi sistemik berkurang menjadi separuhnya. • Tetapan kecepatan eliminasi (Kel) Menunjukkan laju penurunan kadar obat setelah proses kinetik mencapai kesetimbangan. Pada saat eliminasi berlangsung, absorbsi dan distribusi mungkin juga masih berlangsung. • Area Under Curve (AUC) Parameter yang menggambarkan derajad absorpsi, yaitu banyaknya obat yang diabsorpsi dari sejumlah dosis yang diberikan



Satuan-Satuan yang Umum digunakan dalam Farmakokinetika (1) Parameter Laju



Tetapan laju orde Nol



Simbol



Satuan



Contoh



dD -----dt



Massa ----------Waktu



mg/jam



dc -----dt



Konsentrasi ---------------waktu



µg/ml jam



Ko



Konsentrasi ---------------waktu



µg/ml jam



Massa ----------Waktu



mg/jam



1/jam atau jam-1 mg



Tetapan laju order kesatu



K



1 ----------Waktu



Obat



D



Massa



Satuan-Satuan yang Umum digunakan dalam Farmakokinetika (2) Parameter Konsentrasi Konsentrasi obat dalam plasma Volume Area di bawah kurva



Simbol



Satuan



Contoh



C



Massa -----------Volume



µg/ml



Cp



Obat -----------Volume



µg/ml



Volume



Ml atau liter



Konsentrasi x Waktu



µg jam/ml



V AUC



Fraksi obat terabsorpsi



F



Tanpa satuan



0–1



Klirens



Cl



Volume -----------waktu



ml/jam



Waktu



jam



Waktu paruh



t1/2



Model Farmakokinetika



Model Farmakokinetik 











Model digunakan untuk menggambarkan dan menginterpretasikan data yang diperoleh dari eksperimen. Model di dalam farmakokinetika adalah struktur hipotetik yang dapat digunakan untuk memberi gambaran nasib obat dalam tubuh, yang diberikan dengan cara dan bentuk sediaan tertentu. Dibuat dengan menggunakan data pengukuran kadar obat dalam tubuh



Kegunaan Model Farmakokinetika 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.



Estimasi kadar obat dalam plasma, jaringan dan urine pada berbagai regimen dosis. Menghitung regimen dosis optimum untuk tiap penderita secara individual. Menghubungkan konsentrasi obat dengan aktivitas farmakologik dan toksikologik. Estimasi kemungkinan akumulasi obat dan atau metabolit. Menilai perbedaan kecepatan atau tingkat availabilitas antar formulasi (bioekivalensi). Menggambarkan perubahan faal atau penyakit yang mempengaruhi absorbsi, distribusi atau eliminasi obat. Menjelaskan interaksi obat.



Model Kompartemen 



 



Tubuh merupakan suatu susunan / sistem dari kompartemen-kompartemen yang berhubungan secara timbal balik satu dengan lainnya. Model kompartemen tubuh merupakan model kompartemen terbuka. Kegunaan: 1. Merumuskan persamaan differensial untuk menggambarkan perubahan konsentrasi obat dalam masing-masing kompartemen. 2. Memberikan suatu gambaran nyata dari kecepatan proses. 3. Menunjukkan berapa banyak tetapan farmakokinetik yang diperlukan untuk menggambarkan suatu proses secara memadai.



Macam-macam model kompartemen 1. 2. 3.



Model Mammilary Model Caternary Model Fisiologik/Model Aliran Darah/Model Perfusi



Model Mammilary Paling umum digunakan dlm farmakokinetika Model ini terdiri atas satu atau lebih kompartemen perifer (1,2,3,…) yg dihubungkan ke suatu kompartemen sentral Model 1 & 2 kompartemen paling banyak digunakan Kompartemen sentral mewakili plasma & jaringan2 yg perfusinya tinggi dan cepat berkesetimbangan dgn obat i.e ginjal, hati



Model Mammilary



Kompartemen Satu terbuka



Intravaskular



Ekstravaskular



Kompartemen Dua terbuka



Intravaskular



Ekstravaskular



Model kompartemen satu terbuka 











Asumsi : obat terdistribusi secara merata dlm tubuh dlm satu kompartemen Model sesuai utk obat2 yg cepat terdistribusi antara plasma & jaringan (fase distribusi cepat) Perubahan kadar obat dlm plasma  jaringan



Concept of Open One-Compartment Model



Drug in Dosage Form at Administration Site



Input



Body Volume Concentration



output



Drug in Urine Feces, Expired Air, Sweat, Milk



Model kompartemen satu intravaskular  



  



Tdk ada proses absorpsi 100% obat yg diinjeksikan berada dlm sirkulasi sistemik/plasma Fase distribusi tjd cepat antara plasma & jaringan Equilibrium/steady state cepat tercapai Laju pengurangan konsentrasi obat tgt proses metabolisme dan ekskresi



Characteristic of the Open One-Compartement Model (1)



Intravaskuler



Characteristics • No absorption, all injected drug is in system circulation, rapid distribution of drug between blood stream and tissue; • equilibrium (steady state) is instantly ob tained; • fall of drug concentration depends on excretion and metabolism



Model



D



BODY Vd



Blood Level vs. Time Curve kel



C



D = Dose administered Vd = Volume of Distribution C = drug concentration in plasma Kel = elimination rate constant



LOG CONS.



Application



NUMERIC TIME















Tjd proses absorpsi shg tdk 100% obat bisa masuk sirkulasi sistemik Pada t=0, tidak ada obat yg berada dlm sirkulasi sistemik Selama proses absorpsi, konsentrasi obat dlm sirkulasi sistemik meningkat sampai puncak diikuti pengurangan kadar obat yg disebabkan metabolisme dan ekskresi



LOG CONS.



Model kompartemen satu ekstravaskular



NUMERIC TIME



ka D.f



kel BODY Vd



C



Characteristic of the Open One-Compartement Model (2)



Ekstravakuler



Characteristics • Absorption proceeding according to drug liberation and absorption mechanism; at time 0 no drug is in systemic circulation; • as absorption proceeds drug concentration in systemic circulation increase to peak and then decreases according to elimination (excretion and metabolism); • not necessarily all of the administered drug is absorbed.



Model



D.f



ka



BODY Vd



Blood Level vs. Time Curve kel



C



D = Dose administered f = percent of drug absorbed ka = absorption rate constant Vd = Volume of Distribution C = drug concentration in plasma Kel = elimination rate constant



LOG CONS.



Application



NUMERIC TIME



Model dua kompartemen terbuka 











Asumsi : Obat didistribusikan dgn laju yg tdk sama ke berbagai kelompok jaringan yg berbeda (perfusinya berbeda) Jaringan dgn perfusi tinggi = kompartemen sentral Jaringan dgn perfusi rendah = kompartemen perifer



Concept of Open Two-Compartment Model Peripheral Compartment Volume Concentration Distribution Rate Constant



Drug in Dosage Form at Administration Site



Input



Central Compartment Volume Concentration



output



Drug in Urine Feces, Expired Air, Sweat, Milk



Model kompartemen dua intravaskular  







Tdk ada proses absorpsi Fase distribusi tjd lambat antara plasma & jaringan Pd grafik, penurunan curam pada tahap I disebabkan proses distribusi. Penurunan tahap II tgt pd distribusi balik dari kompartemen perifer, proses metabolisme dan ekskresi



Characteristic of the Open Two-Compartement Model (1)



Intravaskuler



Characteristics • No absorption, all injected drug is in the systemic circulation, slow distribution of drug between blood stream and tissue; • equilibrium (steady state) is obtained some later time after administration; • steep fall of first part of blood level curve due to distribution; • decline of second part of blood level curve depends on backdistribution of drug from tissue to blood, excretion and metabolism.



Model



Blood Level vs. Time Curve



PC k12



k21 k13



CC



D Vc



C



D = Dose administered CC = Central Compartment PC = peripheral Compartment K12,k21= distribution rate constant K31 = elimination rate constant from central compartment Vc = Volume of central compartment C = drug concentration in central compartment Β = overall elimination rate constant



LOG CONS.



Application



β



NUMERIC TIME



  







Tjd proses absorpsi Pada t=0, tdk ada obat dalam sirkulasi sistemik Selama proses absorpsi, kurva kadar meningkat sampai puncak, lalu diikuti penurunan yg curam disebabkan distribusi yg lambat sampai steady state tercapai Selanjutnya tjd kurva penurunan eksponensial yg tergantung distribusi balik dari jaringan ke darah, proses metabolisme dan ekskresi



LOG CONS.



Model kompartemen dua ekstravaskular



Time k12



ks



kp k21



k



Characteristic of the Open Two-Compartement Model (2)



Ekstravaskuler



Characteristics • Absorption proceeding according to drug liberation mechanism; • at time 0 there is no drug in systemic circulation, as absorption proceeds drug concentration in systemic circulation rises to a peak, followed by a steep fall due to slow distribution until equilibrium (steady state) is obtained; • mono exponential decline of curve depends on back distribution of drug from tissue to blood excretion and metabolism.



Model



Blood Level vs. Time Curve



PC k12 D.f



ka



k21 k13



CC Vc



C



D = Dose administered CC = Central Compartment PC = peripheral Compartment ka = absorption rate constant K12,k21= distribution rate constant K31= elimination rate constant from central compartment Vc = Volume of central compartment C = drug concentration in central compartment Β = overall elimination rate constant



LOG CONS.



Application



β



NUMERIC TIME



Summary of Compartment Models, Route of Administration and Blood, Serum or Plasma Concentration Equations BLOOD LEVEL (on semi-log paper)



ROUTE OF ADMINISTRATION



LOG CONS.



Intravascular (intravenous, intra cardiac, intra-arterial)



COMPARTMENT MODEL



BLOOD LEVEL EQUATION (µg/ml)



Open one



Ct = Co . e-kel . T



Open one



Ct = B . e-kel . t – A . e-kel . t



Open two



Ct = B . e-β . t + A . e-α . t



Open two



Ct = B . e-β . t + A . e-α . t - Co . e-ka . t



NUMERIC TIME LOG CONS.



Extra vascular (oral, per oral, rectal, intramuscular, subcutaneous, intra cutaneous)



LOG CONS.



NUMERIC TIME



Intravascular β



(intravenous, intra cardiac, intra-arterial)



LOG CONS.



NUMERIC TIME



Extra vascular β NUMERIC TIME



(oral, per oral, rectal, intramuscular, subcutaneous, intra cutaneous)



Model Caternary 



Model yang terdiri atas kompartemenkompartemen yang bergabung satu dengan yang lain menjadi satu deretan kompartemen. k12



ka 1



k21



k23 2



k32



3



Model Fisiologik/Model aliran/ Model Perfusi 



Model yang didasarkan atas data anatomi dan fisiologis yang diketahui Jantung Otot Darah Vena



SET



Qc Qmc Qst Qrt



ku



RET Ginjal



kh



Hati



Qr



Darah Arteri



Qh



INJEKSI INTRA VENA Q



= kecepatan perfusi darah ke jaringan



SET



= Slowly Equilibrating Tissue (Jaringan yang berkeseimbangan dengan lambat



RET



= Rapidly Equilibrating Tissue



Model Kompartemen Satu Terbuka



INJEKSI INTRAVENA BOLUS



Asumsi Model Kompartemen Satu Terbuka 1. Tubuh sebagai satu kompartemen 2. Kadar obat dalam berbagai jaringan dan cairan pada setiap saat tidak sama. Kadar obat merupakan fungsi dari waktu.



3. Perubahan kadar obat dalam plasma/darah menggambarkan secara proporsional perubahan kadar obat dalam jaringan. 4. Seluruh obat/dosis masuk ke dalam tubuh. 5. Eliminasi obat mengikuti kinetika orde satu



Bolus intravena



Dosis Tunggal



Div



k el



Vd Cp



Gambar Model 1-Kompartemen terbuka. Obat diberikan secara intravaskuler dengan dosis tunggal, terdistribusi sangat cepat di dalam tubuh dan dieliminasi dengan proses orde-pertama dDb   k .D dt



Dbt  Div .e  kt



Cp 0 



ln Cp  ln Cp  kel .t t



0



Div Vd



Cpt  Cp 0 .e  kt



ln Cp  ln Cp  kel .t t



0



Analisis Farmakokinetika Obat : • Dosis • Rute Pemberian • Bentuk Sediaan



Sistem Biologis • Hewan • Manusia



Data WaktuKonsentrasi-Kurva semilog



Faktor internal Faktor eksternal



Sampel Biologis • Darah, urin, saliva, ASI, dan lain-lain. • Jadwal sampling



Data kadar obat



Metode Analisis Data



Analisa Data Model Kompartemen Model Residual



Nilai Parameter



Penafsiran Data



Parameter farmakokinetika



1. Tetapan kecepatan absorpsi (ka) : Parameter yang menggambarkan kecepatan absorpsi, yaitu masuknya obat ke dalam sirkulasi sistemik dari tempat absorpsinya (saluran cerna pada pemberian oral, jaringan otot pada pemberian intramuskular) 2. Klirens : Kemampuan tubuh untuk membersihkan darah dari obat yang ada di dalam tubuh (Vd) persatuan waktu ClT = klirens total ClH = klirens hepar ClR = klirens renal 3. Volume distribusi (Vd) : Parameter yang menghubungkan konsentrasi obat dalam darah dengan jumlah total obat dalam tubuh. Contoh: Obat yang dimasukkan dalam tubuh 1000mg, konsentrasi obat dalam darah 10 mg/L, maka volume distribusi 100 L.



Parameter farmakokinetika



4. Waktu paruh eliminasi (T ½ ) Waktu yang diperlukan agar kadar obat dalam sirkulasi sistemik berkurang menjadi separuhnya.



5. Tetapan kecepatan eliminasi (Kel) Menunjukkan laju penurunan kadar obat setelah proses kinetik mencapai kesetimbangan. Pada saat eliminasi berlangsung, absorbsi dan distribusi mungkin juga masih berlangsung. 6. Area Under Curve (AUC) Parameter yang menggambarkan derajad absorpsi, yaitu banyaknya obat yang diabsorpsi dari sejumlah dosis yang diberikan.



100



Cp(t )  140,8xe0,126xt 10



Ln Cp(t)



1 0



2



4



6



8



10



0.1



t (jam)



12



14



Contoh soal Obat diberikan secara IV bolus (intravena cepat) dengan dosis 100mg pada subyek. Dua dan 6 jam kemudian sampel darah diambil dan dianalisis, kadar masingmasing adalah 50 dan 25 mg/L : Ditanyakan : Hitung Tetapan kecepatan eliminasi, k



ln Cpt  ln Cp0  kel.t 50 ln( ) 25 kel  62



Parameter A.



Kadar Plasma (Cp)



C pt  C p0 .ekel .t B.



Volume Distribusi (Vd)→volume cairan tubuh dimna obat terlarut



Vd 



Div C p0



Koefisiendistribus  C.



Vd BB



Eliminasi (kel) = km + kc Biotransformasi (km) Ekskresi (kc) 0,693 0,693 Kel = ---------- atau T1/2 = -----------T1/2 Kel



Parameter D. AUC→Jumlah total obat utuh yg tidak berubah yg mencapai sirkulasi sistemik Cp 0 AUC  k el E.



Klirens→Volume cairan tubuh yg dapat dibersihkan dari darah persatuan waktu



Cl  kel .Vd 



Div AUC



F. Waktu paruh t 1 →waktu yg diperlukan untuk terurainya suatu obat/senyawa 2 menjadi separuhnya (100%→50%)



t1  2



0,693 k el



VOLUME DISTRIBUSI



Div Vd  0 Cp



Vd bukan volume sebenarnya  Volume Model  Volume Distribusi Semu Vd : 1.Parameter Primer, nilainya dipengaruhi secara langsung oleh faktor2 faal ( ikatan obat dengan komponen darah dan jaringan, ukuran tubuh, vaskularisasi jaringan) 2.Bermanfaat untuk menghitung dosis muatan (loading dose, Dl = Css x Vd) 3.Dari persamaan , Div Vd 



C p0



Bila Div tetap, Co < maka Vd > mengapa? Obat berada / terikat oleh komponen jaringan atau cairan ekstravaskular.



Bagaimana bila obat terikat protein darah ?



Jadi, ikatan obat oleh darah atau jaringan mempengaruhi nilai Vd Keadaan Udem, air tubuh total dan cairan ekstravaskular meningkat, Vd  >> (obat hidrofilik) Bagaimana dengan obat lipofilik ? Keadaan Udem tidak berpengaruh, obat berikatan dengan protein plasma. Vd meningkat karena faktor kegemukan



WAKTU PARO ELIMINASI



MERUPAKAN PARAMETER ELIMINASI, TERMASUK PARAMETER SEKUNDAIR



Dalam pemberian berulang, waktu paro eliminasi digunakan untuk menentukan interval pemberian obat sehingga dapat mencegah keadaan toksikasi / subterapi Waktu paro eliminasi tidak tergantung dosis obat



t1/ 2



0,693  kel



LUAS AREA DI BAWAH KURVA, AUC AUC Model



AUC Trapezoid, dihitung berdasar rumus trapezoid, ½ tinggi x alas AUC bukan merupakan jumlah obat yang diabsorpsi, hanya menggambarkan jumlah obat yang masuk dan diabsorbsi ke sirkulasi sistemik.



C p0



mg. jam AUC   kel L Harga AUC dan kadar obat dalam darah berubah secara proporsional dengan perubahan dosis obat



KLIREN, Cl



Kliren parameter eliminasi , pembersihan obat dari volume darah Satuan = volume / waktu Rumus -rumus



Div Cl  AUC



Cl kel  Vd



t1/ 2



0,693.Vd  Cl



Nilai kliren tidak berubah dengan perubahan dosis obat, karena perubahan dosis diikuti dengan perubahan nilai AUC secara proporsional



Nilai Kliren dapat berubah pada kondisi patologik (perubahan aliran darah sistemik, disfungsi hati, disfungsi ginjal, interaksi obat terkait organ eliminasi).



Nilai Vd juga dapat berubah pada kondisi patologik atau interaksi obat



Jadi untuk menilai ada tidaknya perubahan pada eliminasi obat, lebih tepat digunakan parameter Cl (kliren) dari pada waktu paro.



Suatu obat diberikan secara iv dosis tunggal 1mg/kg BB pada subyek dg BB 50 kg. darah diambil pada serial waktu tertentu dan dianalisis, hasilnya sbb :



Waktu (jam) 1 2 3 4 6 9 12 15



Kadar Obat darah (µg/mL) 125 110 96 85 66 45 31 21,5



Gambar, tulis persamaan, hitung parameter disposisi



100



Cp(t )  140,8xe0,126xt 10



Ln Cp(t)



1 0



2



4



6



8



10



0.1



t (jam)



12



14



Question 1.



Given that a drug follows linear one compartment pharmacokinetics, with kel = 0.17 hr-1 and V = 29 L, What is the initial plasma concentration and calculate a suitable i.v. bolus dose to maintain plasma concentrations of the drug above 4 mg/L for 12 hours? Hint : Ln Cpt = Ln Cp0 –k.t



Kel = 0.17 hr-1 V = 29 L Cpt = 4 mg/L t = 12 hr Cp0 =…………? Dose =…………? Ln Cpt = Ln Cp0 – k.t Ln 4 = Ln Cp0 – 0.17 hr-1.12 hr 1.38629 mg/L = Ln Cp0 – 2.04 Ln Cp0 = 3.42629 mg/L Cp0 = 30.76 mg/L



Dose = Cp0 . V = 30.76 mg/L . 29 L = 892.04 mg



2.



Given the data in Table below collected after a 500 mg i.v. bolus dose, calculate kel, Cp0, Vd, t1/2, clearance (CL) and AUC. Verify that the drug follows linear one compartment pharmacokinetics!



Time (hr)



Concentration (mg/L)



1



30



2



20



6



3.8



12



0.26



100



Cpt= 47.63e-0.432t R²= 0.999



10



1



0



0.1



2



4



6



8



10



12



14



C  C .e t p



0 p



 kel .t



C  47,63.e t p



0, 432.t



o o



o o o



Ln Cpt= ln Cp0 - Kel.t Ln Cp0 = A = 3.863561 mg/L Cp0 = Inv Ln 3.863561 = 47.63 mg/L Kel = 0.432 hr-1 T1/2 = 0.693/Kel= 0.693/0.432 hr-1 = 1.61 hr Vd = Dose Concentration (Cp0) = 500 mg = 10.49 L 47.63 mg/L



 Clearance (CL)



CL = Kel . Vd = 0.431 hr-1 . 10.49 L = 4.52 L/hr  AUC (Area Under Curve) AUC = Cp0 = 47.63 mg/L Kel 0.432 hr-1 = 110.51 mg.hr/L



3. Seorang wanita dgn berat badan 50 kg diberi obat dgn dosis tunggal iv 6 mg/kg. Konsentrasi obat (Cp) ditentukan dalam fraksi plasma dari tiap cuplikan dan diperoleh data :



Waktu (jam)



Cp (µg/ml)



0.25



8.21



0.50



7.87



1.0



7.23



3.0



5.15



6.0



3.09



12.0



1.11



18.0



0.40



a.



b. c.



Berapa harga K, t1/2, Vd untuk obat ini secara perhitungan dan menggunakan grafik? Obat antibakteri ini tidak efektif pada konsentrasi plasma 4 µg/ml. Berapa lama kerja obat ini? Berapa lama waktu yg diperlukan untuk mengeliminasi obat sampai 99.9%?



4.



a. b. c. d.



Suatu antibiotika baru diberikan dalam injeksi bolus tunggal 4 mg/kg kepada 5 orang dewasa (berat rata-rata 75 kg). Kurva kadar dalam plasma waktu untuk obat ini sesuai dgn model kompartemen satu. Persamaan dari kurva yg paling sesuai dengan data adalah Cp = 85e-0.231.t Tentukan hal berikut dgn menganggap satuan µg/ml untuk Cp dan jam untuk t. Berapa t1/2? Berapa Vd? Berapa kadar plasma dan obat yg tertinggal setelah 6 jam? Kapan saudara akan memberikan dosis berikutnya dengan menganggap obat tidak efektif lagi bila kadar menurun menjadi 4 µg/ml?



FARMAKOKINETIKA DATA URINE



Fakultas Farmasi Universitas Pancasila



Analisa Obat / Metabolit dalam Urine Parameter farmakokinetika obat dapat ditetapkan dari pengukuran obat/metabolitnya dalam urine. Penggunaan sampel / cuplikan urine dapat lebih baik dari pada darah, terutama jika obat diekskresikan ke dalam urine dalam bentuk tidak berubah, karena: Data urine mengukur langsung jumlah obat yang ada dalam badan Kadar obat dalam urine > darah Volume > darah Variabilitas kliren renal dapat diabaikan



Keterbatasan Penggunaan Data Urine Sulit diperoleh pengosongan kandung kemih yang sempurna Ada kemungkinan terjadi dekomposisi obat selama penyimpanan Ada kemungkinan terjadi hidrolisis konjugat / metabolit yang tidak stabil dalam urine Hal tersebut dapat mempengaruhi jumlah total obat tak berubah yang diekskresikan dalam urine dalam waktu tak terhingga



Pada umumnya ekskresi obat ke dalam urine mengikuti kinetika reaksi orde pertama.



Validitas Data Urine Obat tak berubah yang diekskresikan dalam urine harus banyak Cara analisis harus spesifik dan selektif Frekuensi pengambilan cuplikan urine harus cukup (minimal 7 x T1/2 obat) Pengosongan kandung kemih harus sempurna pH dan volume urine berpengaruh pada kecepatan ekskresi obat



Penetapan Kel Berdasarkan Data urine Asumsi : Obat model kompartemen satu terbuka intravena 1. 2.



Metode Ekskresi Renal Metode Sigma Minus atau ARE (Amount Remaining to be Excreted)



METODE EKSKRESI RENAL



dAu = ku. Abt dt



Abt = Ab .e 0



− kel .t



dAu = ku. Ab0 .e − kel .t dt



Au : jumlah obat diekskresikan ke urin ku : tetapan kecepatan ekskresi renal Abt : jumlah obat dlm tubuh saat t



Ab° = Div



dAu = kecepatan ekskresi obat lewat urine(tidak dapat dt diukur secara eksperimen segera setelah pemberian obat, Du/t vs t mid)



t midpoint



Kecepatan ekskresi urin dAu/ dt : tdk bisa ditetapkan, krn merupakan kec ekskresi setiap saat → rata-rata jumlah obat diekskresikan dlm tiap interval → t midpoint Fraksi Dosis bioavailable yg diekskresikan dalam urin = Fel Fel =



ku kel



Studi Kasus ◼



Suatu Obat A diberikan dengan dosis tunggal intravena kepada seorang wanita dengan dosis 1000 mg. Sampel urin diambil secara berkala dan ditentukan kadar obatnya. Diperoleh data kadar obat dalam urine sebagai berikut: Waktu (jam)



Au (mg)



0,25



160



0,50



140



1,00



200



2,00



250



4,00



188



6,00



46



Analisalah data tersebut, kemudian: a. Tentukan Kel obat A (dengan metode Ekskresi renal dan Sigma Minus)! b. Tentukan ku (konstante kecepatan ekskresi urin)! c. Tentukan T1/2 obat A tersebut!



Tabel untuk Analisis No



T



Au



∆T



1



T1



Au1



T1 – 0



2 3 4



T2 T3 T4



Au2 Au3 Au4



T2 - T1 T3 - T2 T4 - T3



Au ∆T



T mid p



Au1



0 + T1



T1 - 0



2



Au2



T1 + T2



T2- T1



2



Au3



T2 + T3



T3- T2



2



Au4



T3 + T4



T4- T3



2



dst… n



Tn



Aun



Tn - Tn-1



Aun Tn- Tn-1



Tn-1 + Tn



2



Waktu (jam)



t mid (jam)



Au (mg)



Au/ dt



mg/jam



0,25



0,125



160



160/0,25



640



0,50



0,375



140



140/0,25



560



1,00



0,750



200



200/0,50



400



2,00



1,50



250



250/1,00



250



4,00



3,00



188



188/2,00



94



6,00



5,00



46



46/2,00



23



t mid vs ln dAu/dt bila dipakai exponensial :



dAu = ku. Ab0 .e − kel .t dt



t mid vs dAu/dt



dAu = 697,7887.e −0, 6797.t dt



2. Metode Sigma Minus atau ARE (Amount Remaining to be Excreted) 0 k . A Aut = u b (1 − e − kel .t ) kel



Au = jumlah kumulatif obat tidak berubah yang diekskresikan dalam urin.



Jumlah obat tidak berubah yang akhirnya diekskresikan dalam  urin, Au , dapat dibuat dengan membuat waktu t tak terhingga sehingga , e − k el .t dapat diabaikanA dan diperoleh persamaan



ku . Ab0  Au = k el  u



Substitusi



 u



A − A = A .e t u



 u



A



k u . Ab0 untuk , dihasilkan k el



− k el .t



ln( Au − Aut ) = ln Au − kel .t



Metode Sigma Minus atau ARE (3) (Amount Remaining to be Excreted) Au∞ - Aut



Ae Kel : slope garis regresi linier antara T vs ln (Ae∞ - Aet )



1000-0,693 T1/2 =



Ae∞ -100 --



ARE 30 --



Kel



Ae∞-Ae1 Ae∞-Ae2



20 --



Ae∞-Ae3 10 --



Ae∞-Ae4



10 -Ae∞-Ae∞



1



2



3



4



5



1



2



3



4



5



6



Studi Kasus ◼



Suatu Obat A diberikan dengan dosis tunggal intravena kepada seorang wanita dengan dosis 1000 mg. Sampel urin diambil secara berkala dan ditentukan kadar obatnya. Diperoleh data kadar obat dalam urine sebagai berikut: Waktu (jam)



Au (mg)



0,25



160



0,50



140



1,00



200



2,00



250



4,00



188



6,00



46



Analisalah data tersebut, kemudian: a. Tentukan Kel obat A (dengan metode Ekskresi renal dan Sigma Minus)! b. Tentukan ku (konstante kecepatan ekskresi urin)! c. Tentukan T1/2 obat A tersebut!



Waktu (jam)



Au (mg)



Au − Au



Auk (kumulatif)



0,25



160



160



824



0,50



140



300



684



1,00



200



500



484



2,00



250



750



234



4,00



188



938



46



6,00



46



984



0



 Plotkan t vs ln Du − Du



Au − Aut = Au .e − kel .t Au − Aut = 1025,50.e −0, 7686.t



Tabel untuk Analisa No



T



Aui



Auk



Au∞ - Au



1



T1



Au1



Au1



Au∞ -Auk1



2



T2



Au2



Au1-2



Au∞ -Auk1-2



3



T3



Au3



Au1-3



Au∞ -Auk



4



T4



Au4



Au1-4



Au∞ -Auk



Tn



Aun



Au1-n



Au∞ -Au∞



dst… n



Dalam hal ini Au1-n = Au∞



Menghitung Parameter setelah pemberian Intravena bolus Obat diberikan dg intravena dosis tunggal, 20mg/kg kpd wanita dengan bb 50kg. Darah dan urin dicuplik secara periodik untuk penetapan kadar obat utuh, datanya : Waktu (jam)



Cp t (µg/mL)



Au (mg)



0,25



4,2



160



0,50



3,5



140



1



2,5



200



2



1,25



250



4



0,31



188



6



0,08



46



Hitung (1) kel, Cp° dan (2) ku (3) Fel ? simpulkan terkait data darah n urin



Jawaban Studi Kasus METODE EKSRESI RENAL No



T (jam)



Au (mg)



∆T



Au / ∆T mg / jam



1



0,25



160



0,25



160 / 0,25



640



0,125



2



0,50



140



0,25



140 / 0,25



560



0,375



3



1,00



200



0,5



200 / 0,5



400



0,750



4



2,00



250



1



250 / 1



250



1,50



5



4,00



188



2



188 / 2



94



3,00



6



6,00



46



2



46 / 2



23



5,00



T mid p (jam)



Jawaban Studi Kasus METODE SIGMA MINUS / ARE



No



T



Aui



Auk



Au∞ - Aui



1



0,25



160



160



824



2



0,50



140



300



684



3



1,00



200



500



484



4



2,00



250



750



234



5



4,00



188



938



46



6



6,00



46



984



0



An adult male patient was given a single IV bolus of an antibiotic (dose 300 mg). After dose administration, the patient saved his urine specimens for drug analysis. The drug assays gave the following result : Calculate the elimination half-life and urinary excretion rate



T (hr)



Amount of drug in urine (mg)



4



100



8



26



T (hr)



Au (mg)



Au/ ∆T



T*



4



100



100/4 = 25



2



8



26



26/4=6.6



6



INFUS INTRAVENA



Keuntungan Infus Intravena Pada keadaan sakit obat dengan mudah diberikan melalui botol infus intravena bersama dengan cairan elektrolit/makanan. Kecepatan infus intravena dapat dengan mudah diatur sesuai dengan kebutuhan penderita. Stabilitas fluktuasi puncak (maksimum minimum) kadar obat dalam plasma. Penting untuk obat dengan indeks terapi sempit.



Kadar obat dalam plasma Cp



Css



Cp



R



Css



3R



Css



2R



1R



Css



Waktu



Waktu



Infus Intravena Infus diberikan dengan kecepatan konstan (R), orde nol Obat akan terakumulasi sampai tercapai kadar plateau atau kadar tunak atau kadar steady state (Css) kadar steady state (Css): Kadar obat dalam plasma di mana kecepatan obat meninggalkan tubuh sama dengan kecepatan obat memasuki tubuh (infusi). Kecepatan perubahan kadar obat = nol



Infus Intravena Waktu untuk mencapai Css tergantung pada T1/2 eliminasi. Perkiraan waktu untuk mencapai Css berdasarkan T1/2 Cp 90 % Css 95 % Css 99 % Css



T 3,32 T1/2 4,32 T½ 6,65 T1/2



Infus Intravena Untuk tujuan terapetik, diperlukan lebih dari 95% Css dalam darah yang dapat dicapai dalam waktu 6 x T1/2 Jika obat diberikan dengan kecepatan infus lebih tinggi, akan diperoleh Css yang lebih tinggi, tetapi waktu yag diperlukan untuk mencapai Css tetap sama.



Kadar Obat dalam Plasma (Model Kompartemen Terbuka Infus Intravena) Persamaan Kadar Obat dalam Plasma Cp =



Ri Vd . Kel



Ri = Rate of Infusion (Parameter Maintenance Dose)



x (1 – e-Kel . t)



Cp Infus dihentikan



Css Kel T



Ri selalu konstan



Pada Waktu Infus Dihentikan Kadar obat dalam plasma saat tercapai steady state = Css Css dapat dicapai pada waktu yang tak terbatas (t = ∞) setelah infus mulai diberikan Cp =



Css =



Ri Vd . Kel Ri Vd . Kel



Ri = Css . Vd . Kel Ri = Css . ClT



x (1 – e-Kel . t)



t =∞



x (1 – e-Kel . ∞)



Css



=



Ri Vd . Kel



Infus dengan Loading Dose (Dosis Muatan) Dalam terapi, loading dose obat sering digunakan untuk memperoleh kadar obat steady state (Css) secepat mungkin. Loading dose sering disebut juga initial dose (dosis awal). Infus sering dikombinasi dengan bolus intravena sebagai Loading dose atau Dosis Muatan (Dm) Dm = Vd . Css



Dm = Vd



Dm =



Ri



Vd . Kel Ri Kel



Studi Kasus (1) ❑ Suatu antibiotika mempunyai volume distribusi 10 liter dan kel = 0,2 / jam. Konsentrasi tunak dalam plasma yang diinginkan 10 µg/ml. a. Berapa kecepatan infus untuk mempertahankan kadar tunak? b. Jika penderita mengalami uremia dan tetapan kecepatan eliminasi menurun menjadi 0,1 / jam, tentukan kecepatan infus untuk mempertahankan keadaan tunak! c. Berapa klirens total antibiotik?



Studi Kasus (2) ❑Pada pemberian infus, kadar obat dalam plasma yang diinginkan sebesar 99 % Css. Buktikan bahwa kadar tersebut dapat dicapai setelah 6,65 T1/2 !



Studi Kasus (3) ❑Jika obat diketahui memiliki volume distribusi 50 liter dan konstanta kecepatan eliminasi 0,2 / jam, maka: a. Hitunglah dosis dan kecepatan infus untuk mendapatkan dan mempertahankan kadar obat setimbang dalam darah 15 µg/ml! b. Jika diketahui sediaan infus obat 5 mg/ml dan 1 mLinfus setara dengan 20 tetes , berapa tetes per menit infus diberikan?



Studi kasus (4) Seorang penderita wanita (35 thn, 65 kg) dgn fungsi ginjal normal diberi obat dgn infus iv (t1/2 obat 7 jam dan volume distribusi 23.1% berat badan). Kadar tunak dalam plasma yg diinginkan sebesar 10 µg/ml. a.Berapa lama waktu utk mencapai 95% Css setelah infus dimulai (bila tanpa dosis muatan)? b.Berapa dosis muatan yg tepat? c.Berapa laju infus dan klirens tubuh total? d.Bila penderita mengalami gagal ginjal sebagian, berapa lama waktu utk mencapai Css yg baru? e.Jika klirens tubuh total menurun 75%, berapa laju infus yg anda sarankan pada dokter untuk mempertahankan kadar tunak 10 µg/ml?



Studi kasus (5) Suatu antibiotika dengan dosis 1000 mg diberikan secara infus intravena kepada seorang pasien umur 25 tahun dengan berat badan 40 kg selama 3 jam. Farmakokinetika antibiotika tersebut mengikuti model kompartemen satu terbuka intravena dengan kecepatan eliminasi melalui ginjal 0.12 jam-1 dan volume distribusi obat 0.250 L/kg.BB. Jika kadar steady state antibiotika dalam darah yang diinginkan 100 µg/mL, hitunglah: a. Berapa tetes/menit maintenance dose infus harus diberikan? Jika kadar sediaan obat yang ada 0.5% b. Berapa loading dose obat harus diberikan agar kadar steady state antibiotika dalam darah dapat segera tercapai? c. Berapa kadar obat dalam plasma segera setelah infus dihentikan?