3 0 3 MB
PROSES BIOTRANSPORT OBAT DALAM TUBUH
Drug in dosage form Release
Drug particles in body fluids
Pharmacologic effect
Dissolution Drug in solution
Degradation Peripheral Tissues
GI Absorption Liver Excretion
Distribution Central Compartment Free Bound
Mekanisme : • Absorpsi (tahap awal); penembusan zat aktif →(efek farmakologi); saat mencapai target mel.perantaraan darah → perubahan hayati (metabolisme) → eliminasi • Penyerapan; penetrasi • Distribusi/metabolisme; difusi
Kesamaan
Berbeda utk setiap bahan aktif
perlintasan melalui membran biologis
MEMBRAN BIOLOGIS Definisi halangan/sawar yang dilalui zat aktif sebelum mengalami proses ADME
Bentuk
-sawar dpt mrp susunan beberapa lapisan sel (kulit) - atau hanya satu sel basal (epitel sel usus halus) - atau bahkan berukuran lebih kecil dari sel itu sendiri (membran antar sel atau pembatas organ intraseluler spt inti atau mitokondria)
merupakan satu kesatuan struktur yang sama utk semua membran (hewan, manusia, tumbuhan)
Sifat Membran Konsep dikembangkan oleh: - Overton → lapisan tipis, bahan menyerupai lemak
- Stain and Danielli → tdd 2 lap lemak (fosfolipid & kolesterol), kutub hidrofob menghadap ke bgn dlm dan kutub hidrofil mrp basal protein berada difase berair. - Singer & Nicholson (Mozaik cair) →lap.ganda
muskolipid yg tdk sinambung yang salah satu sisi nya disisipi protein - Pratt & Taylor → membran tdd 2 pori (diameter 10 nm dan 50-70 nm); air, ion dan zat terlarut dpt melintasi membran
polar
non polar
protein
Struktur Mosaik (konsep Singer&Nicholson)
Membrane Characteristics 1. Membrane Composition Membrane Type General 40%
Phospholipid 60%
Protein
Inner mitochondrial 20-25% 75-80% Myelin 75% 25%
phospholipid{ non-polar tail
polar head
Membrane Characteristics 2. Membrane Structure
Fluid-mosaic model of Singer and Nicholson (Science 175:720-731, 1972
MEMBRANE COMPOSITION • Structure of Lipid Bilayers
MEMBRANE STRUCTURE
Terdiri atas : 2 basal lipid monomolekular fosfolipid dan kolesterol •Kutub hidrofob ke bagian dalam •Kutub hidrofil pada bagian luar
Struktur Membran Sel (lanjutan) Tebal 75 A ° 2 kutub hidrofil mengandung protein dan ujung fosfolipid yang polar susunan statis
Model dinamik yang banyak diterima : Mosaik Cair – Matrik membran terdiri dari 2 lapisan lipid protein globular yang tidak berkesinambungan dan saling menyesuaikan – Gugus polar terletak pada permukaan membran dan non polar di dalam – Tebal pori ± 85 A°
Membran sel barrier permeasi obat, semipermeable Faktor yg mempengaruhi obat melintasi membran A.Komposisi membran sel B. Sifat fisikokimia obat Ukuran & bentuk kelarutan Derajat ionisasi Kelarutan lipid
Characteristics of Cell membrane – Lipid bilayer: bergerak scr horizontal, flexible, & mgd seny polar yg tinggi. – Molekul protein yg berfungsi sbg reseptor atau ion channels di tempat obat bekerja.
Drug Characteristics •molecular weight, shape, size Tissue jejunem ileum
Estimated Pore Radius
cell
7.5 A 3.5A
•lipid solubility •ionization
unstirred layer
•solubility in unstirred layer around cell
MECHANISMS OF BIOTRANSPORT • Difusi Pasif • Transpor Aktif
• Transpor dipermudah (fasilitasi) • Vesikuler (Pinositosis dan Fagositosis) • Transpor pasangan ion
• Filtrasi
MECHANISMS OF BIOTRANSPORT Biotransport Translokasi zat terlarut dari satu sisi barrier biologi ke sisi lainnya dlm bentuk utuh.
Passive Diffusion External
Internal
semi-permeable membrane
DIFUSI PASIF Transpor dari kadar tinggi ke rendah Gaya pendorong : gradien konsentrasi V = P (Ce - Ci) V = D A K (Ce - Ci) X Laju difusi tergantung pada : – – – – –
Tetapan difusi obat dalam bahan lipid (D) Luas permukaan membran (A) Koefisien partisi (K) Tebal membran (X) Gradien konsentrasi
Pergerakan molekul obat
Molekul obat berpindah scr acak dari satu titik ke titik lain
Proses ini disebut difusi pasif Tidak ada energi yg dibutuhkan utk mengangkut molekul
Passive Diffusion
High concentration in this area
Pergerakan acak dr daerah kons. Tinggi ke kons. rendah
Molekul obat terdistribusi secara merata (equilibrium)
Passive Diffusion
Molekul obat dpt berpindah dari satu sel membran ke sisi lainnya scr difusi pasif
C e l l M e m b r a n e
Tapi molekul obat hanya dpt berpindah scr difusi pasif jika mrk terlarut dlm membran
Proses transport paling umum absoprsi obat pd difusi pasif. – Tergantung proses difusi melalui phospholipid bilayer – Harus ada perbedaan/gradien konsentrasi melintasi membran – harus senyawa larut lemak – Harus dlm btk tdk ter-ion
TRANSPOR AKTIF ➢Arah absorpsi dari konsentrasi rendah ke tinggi
➢Diperlukan carrier dan energi • Carrier merupakan konstituen membran, enzym yang mampu membentuk komplek dengan zat aktif dipermukaan membran selanjutnya memindahkannya dan dilepaskan ke sisi lain, lalu carrier kembali ke tempat semula
Active Transport
Melibat sebuah carrier molecule
C e l l
Molekul obat bertemu dg molekul pembawa
M e m b r a n e
Sel memerlukan energi untuk membawa & melepaskan molekul bat ke sisi yg lain
Active Transport C e l l
Melibat sebuah carrier molecule
M e m b r a n e
Molekul obat bertemu dg molekul pembawa Sel memerlukan energi untuk membawa & melepaskan molekul bat ke sisi yg lain
Active Transport C e l l
Melibat sebuah carrier molecule
M e m b r a n e
Tidak seperti difusi, transport aktif tdk tergantung gradien konsentrasi
Semua molekul dpt berakhir di sisi ini
TRANSPOR DIPERMUDAH (DIFUSI TERFASILITASI) Mekanisme seperti transpor aktif tapi tidak butuh energi
Facilitated Diffusion
molekul tdk dpt melewati membran tanpa bantuan
C e l l M e m b r a n e
Molekul obat memerlukan carrier utk menembus membran
Facilitated Diffusion C e l l
Protein pembawa molekul dlm membran
M e m b r a n e
Ketika molekul obat bertemu carrier, ia akan “membawa” melintasi membran
Facilitated Diffusion C e l l
Protein pembawa molekul dlm membran
M e m b r a n e
Ketika molekul obat bertemu carrier, ia akan “membawa” melintasi membran
Facilitated Diffusion C e l l
Protein pembawa molekul dlm membran
M e m b r a n e
Ketika molekul obat bertemu carrier, ia akan “membawa” melintasi membran
Facilitated Diffusion
Protein pembawa molekul dlm membran
C e l l
Molekul pembawa kemudian me-reset diri sendiri
M e m b r a n e
Tdk ada energi sel yg digunakan
Hanya bergerak dg gradien konsentrasi
Transport aktif & Transport dipermudah: – Memerlukan carrier yg spesifik – Proses akan jenuh pd substrat kons. tinggi – Substrat bisa bersaing pd penyerapan 5-fluorouracil, obat antikanker, akan diserap oleh sistem transpor pyrimidine Timbal akan diserap 0leh sistem tranport calcium
EXAMPLES OF TRANSPORTERS
TRANSPORTER
Examples of drugs transported
Amino acids transporter
Gabapentin, methyldopa, Dcycloserine
Oligopeptide transporter
Cefadroxil, cefixime, cephalexin, lisinopril, captopril
Phosphate transporter
Fosfomycin
P-glycoprotein efflux
Etoposide, vinblastin
Monocarboxylic acid transporter
Salicylic acid, pravastatin
CHARACTERISTICS OF CARRIERMEDIATED TRANSPORT Facilitated Diffusion
Active Transport
Gradien konsentrasi
tidak
√
Energi
tidak
√
Exhibits saturation
√
√
Example substances
riboflavin, Vit B12
5-flurouracil
VESICULAR TRANSPORT • Vesicular transport is a process of engulfing particles or dissolved materials by the cell • Pinocytosis: engulfment of small solutes or fluids • Phagocytosis: engulfment of larger particles or macromolecules (proteins) • Endocytosis: moving into a cell
• Exocytosis: moving out of a cell
PINOSITOSIS • Proses memungkinkan absorpsi molekul-molekul obat melewati membran dikarenakan kemampuan membran membalut bahan obat dengan membentuk sejenis vesikule yang menembus membran
• Contoh : Absorpsi Vit A, D, E, K
Phagocytosis and Pinocytosis Partikel asing
Cell
Phagocytosis – sel mengalir disekitar partikel besar & menelannya
Pinocytosis – cell takes in molecules through invations in the membrane
TRANSPORT PASANGAN ION • Transport senyawa-senyawa terionisasi sangat kuat pada pH fisiologis • Pembentukan kompleks netral (pasangan ion) dengan substansi endogen seperti mucin memungkinkan difusi pasif dengan melewati membran
Filtrasi / konvektif • Melalui pori membran (secara pasif) yang disebabkan gradien tekanan hidrostatik atau osmotik • Transpor obat BM kecil (< 150) larut dalam air • Laju absorpsi dipengaruhi oleh laju absorpsi air, ukuran molekul dan ukuran pori